ORGANISATION MONDIALE  
DU COMMERCE  WT/DS320/R/Add.4 
31 mars 2008 
 
 (08-0902) 
 Original:   anglais 
  
 
 
ÉTATS-UNIS – MAINTIEN DE LA SUSPENSION 
D'OBLIGATIONS DANS LE DIFFÉREND 
CE – HORMONES 
 
Rapport du Groupe spécial 
 
Addendum  
  
 Le présent addendum contient l'annexe D du rapport du Groupe spécial qui se trouve dans le 
document WT/DS320/R.  Les autres annexes sont reproduites dans les addenda suivants: 
 
 - Annexe A: Add.1  - Annexe B: Add.2  - Annexe C: Add.3  - Annexe E: Add.5 
 - Annexe F: Add.6 
 - Annexe G: Add.7   WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-1 
 
 
  ANNEXE D 
 
RÉPONSES DES EXPERTS SCIENTIFIQUES AUX QUESTIONS 
POSÉES PAR LE GROUPE SPÉCIAL 
 
 
A. DÉFINITIONS GÉNÉRALES  
1. Veuillez donner des définitions brèves et él émentaires des six hormones en question 
(œstradiol-17 β, progestérone, testostérone, acétate de trenbolone, zéranol, et acétate de 
mélengestrol) en indiquant, le cas échéant, la source de la définition. 
M. Boisseau  
1. L'œstradiol-17 β, qui est la plus active des hormones œstrogènes, est produit principalement 
par les follicules ovariens en développement chez les mammifères femelles, mais  aussi par les glandes 
surrénales et les testicules.  Cette hormone stéroï dienne à 18 atomes de carbone est principalement 
administrée comme telle ou sous forme de benzoate  ester, seule (24 ou 45 mg pour les bovins) ou en 
association avec la testostérone propionate (200 mg pour les génisses), la progestérone (200 mg pour 
les génisses et les bouvillons) et la trenbolone (200 mg et 40 mg d'œstradiol-17 β pour les bouvillons) 
au moyen d'un implant sous-cutané placé à la base de  l'oreille pour améliorer le poids corporel et 
l'indice de conversion alimentaire des bovins.  Au moment de l'abattage, l'oreille est éliminée. 
2. La progestérone  est une hormone produite principalement  par le corps jaune de l'ovaire des 
mammifères femelles adultes.  Elle est administ rée aux bovins, en général par doses de 200 mg en 
association avec l'œstradiol-17 β ou l'œstradiol benzoate (généralement 20 mg) au moyen d'un implant 
sous-cutané placé à la base de l'oreille pour amélio rer le poids corporel et l'indice de conversion 
alimentaire des bovins.  Au moment de  l'abattage, l'oreille est éliminée. 
3. La testostérone  est une hormone produite principalement  dans les testicules des mammifères 
mâles adultes.  Ce stéroïde à 19 atomes de ca rbone a de puissantes propriétés androgènes.  La 
testostérone est administrée sous forme de te stostérone propionate (200 mg) en association avec 
l'œstradiol-17 β ou l'œstradiol benzoate (20 mg) au moyen d'un implant sous-cutané placé à la base de 
l'oreille pour améliorer le poids corporel et l'indi ce de conversion alimentaire des bovins.  Au moment 
de l'abattage, l'oreille est éliminée. 
4. L'acétate de mélengestrol  est un progestatif de synthèse actif par voie orale, environ 30 fois 
plus actif que la progestérone.  Il est utilisé pour am éliorer le poids corporel et l'indice de conversion 
alimentaire des bovins femelles de boucherie.  Il  est ajouté aux aliments des génisses, par doses 
quotidiennes de 0,25 à 0,50 mg, en général pe ndant les 90 à 150 jours précédant l'abattage. 
5. L'acétate de trenbolone  est un stéroïde de synthèse doté de  propriétés anabolisantes plusieurs 
fois supérieures à celles de la testostérone.  Il  est administré seul (300 mg pour les génisses) ou en 
association avec l'œstradiol-17 β (20 mg pour les veaux et 40 mg pour les bouvillons) au moyen d'un 
implant sous-cutané placé à la base de l'oreille pour améliorer le poids corporel , l'indice de conversion 
alimentaire et la rétention azotée des bovins.  Il est administré aux animaux entre 60 et 90 jours, ou 
plus, avant la date d'abattage prévue.  Au moment de l'abattage, l'oreille est éliminée. 
6. Le zéranol  est un myco-œstrogène naturel dérivé de  la zéaralénone produite par diverses 
espèces de moisissures du genre Fusarium.  Cet anabolisant non stéroïdien est administré aux bovins 
soit seul (36 mg), soit en association avec l'acétate de trenbolone (140 mg) au moyen d'un implant 
sous-cutané placé à la base de l'oreille pour amélio rer le poids corporel et l'indice de conversion 
alimentaire des animaux. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-2  
 
  M. Boobis
1 
7. L'œstradiol-17 β est la plus puissante des hormones œstrogènes des mammifères.  Il est 
produit dans l'ovaire, le placenta, le test icule et peut-être le cortex surrénal ( ChemIDPlus Advanced, 
National Library of Medicine (http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus) ). 
8. L'œstradiol-17 β est le plus puissant des stéroïdes œstrogènes des mammifères.  Chez la 
femme, il est produit principalement par les ovaires au  cours du cycle ovarien, et par le placenta.  Il 
est également produit par les tissus adipeux des hommes, et par les femmes ménopausées ( PubChem, 
National Library of Medicine (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) ). 
9. La progestérone  est la principale hormone progestative du corps;  elle est sécrétée par le corps 
jaune, le cortex surrénal et le placenta.  La progestér one a pour fonction principale de préparer l'utérus 
à la réception et au développement de l'œuf fécondé .  Elle a une action antiovulatoire lorsqu'elle est 
administrée entre le 5ème et le 25ème jour du cycle menstruel ( ChemIDPlus Advanced ). 
10. La progestérone  est le principal stéroïde progestatif sécrété principalement par le corps jaune 
et le placenta.  La progestérone agit sur l'utérus, les glandes mammaires et le cerveau.  Elle est 
nécessaire à la nidation de l'embryon, au maintie n de la gestation et au développement du tissu 
mammaire en vue de la production de lait.  La progestérone, obtenue par transformation de la 
prégnénolone, sert également d'intermédiaire dans  la biosynthèse des hormones stéroïdes gonadiques 
et des corticoïdes sécrétés par la corticosurrénale ( PubChem ). 
11. La testostérone  est un puissant stéroïde androgène et le principal produit sécrété par les 
cellules de Leydig du testicule.  Sa production est st imulée par l'hormone lutéinisante de l'hypophyse.  
La testostérone exerce à son tour un rétrocontrôle sur la sécrétion d'hormone lutéinisante (LH) et 
d'hormone follico-stimulante (FSH) par l'hypophyse.  Selon les tissus, la  testostérone peut faire l'objet 
d'une transformation supplémentaire aboutissant à la dihydrotestostérone ou à l'œstradiol ( PubChem ). 
12. L'acétate de trenbolone  est un stéroïde de synthèse qui est utilisé en tant qu'anabolisant en 
pratique vétérinaire ( Martindale:  The Complete Drug Refe rence (2006), Pharmaceutical Press, 
London ). 
13. Le zéranol  est un métabolite naturel de la zéaralén one, mycotoxine produite par un certain 
nombre d'espèces de champignons du genre Fusarium.  La présentation commerciale contient 
spécifiquement l'isomère α.  Le zéranol est un anabolisant non stéroïdien.  ( JECFA (1988a).  
Évaluation toxicologique des résidus de certains mé dicaments vétérinaires dans les aliments:  Série 
de rapports sur les additifs alimentai res de l'OMS 23, OMS, Genève, Suisse ). 
14. Le zéranol  est un œstrogène non stéroïdien utilisé dans le traitement des troubles 
ménopausiques et menstruels.  Dans la pratique vé térinaire, il est également utilisé comme activateur 
de croissance ( Martindale:  The Complete Drug Reference ). 
15. L'acétate de mélengestrol  est un acétate de la méthyl-6 progestérone, actif par voie orale, dont 
l'activité glucocorticoïde a été observée et qui agit sur l'œstrus ( PubChem ). 
16. L'acétate de mélengestrol  est un progestatif qui, mélangé a ux aliments fournis aux génisses, 
permet d'améliorer l'indice de conversion, d'accélér er le gain de poids corporel et de supprimer 
l'œstrus ( Martindale:  The Complete Drug Reference ). 
                                                      
1 On trouvera à l'Appendice 1 une liste complète des références mentionnées dans les réponses de 
M. Boobis.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-3 
 
 
  M. Guttenplan  
17. Œstradiol-17 β:  hormone sexuelle œstrogène qui, ch ez la femelle, agit au cours du cycle 
ovarien et assure la salubrité de l'utérus.  Chez le mâle, inhibe la synthèse de la testostérone.  Fait 
partie des corps dénommés stéroïdes (qui, d'un point de vue chimique, sont composés de trois cycles 
hexaniques et d'un cycle pentanique). 
18. Progestérone :  anti-œstrogène stéroïdien utilisé en tant que contraceptif et dans le traitement 
des anomalies du cycle menstruel. 
19. Testostérone :  hormone sexuelle androgène stéroïdie nne qui, chez le mâle, régit la production 
des composants du sperme.  La testostérone joue également un rôle important  dans le développement 
des caractères sexuels secondaires. 
20. Acétate de trenbolone :  hormone anabolisante (stimulatrice de croissance) de synthèse 
souvent utilisée sur les bovins. 
21. Zéranol :  activateur de croissance  non stéroïdien de synthèse souvent utilisé sur les bovins . 
22. Acétate de mélengestrol :  activateur de croissance stéroïdi en de synthèse souvent utilisé sur 
les bovins.  Également utilisé pour la synchronisation de l'œstrus chez les bovins. 
 (Avis du CSMVSP, 1999 (pièce US-4, 1ère partie)) 
 
2. Veuillez fournir des définition s des termes suivants dans la  mesure où ils ont trait aux 
hormones en question, en indiquant, le ca s échéant, la source de la définition:  
anabolisants, stéroïdes, œstrogènes stéro ïdiens, composés d'origine/métabolites, 
métabolites à structure catéchol, mitogénicité, mutagénicité, activité 
androgène/œstrogène, génot oxicité, potentiel génotoxique, cancérogénicité et 
tumorigénicité.  Dans vos réponses, veille z à signaler et à décrire toute différence 
pertinente entre les termes. 
M. Boobis  
Anabolisant  
23. Composé chimique complexe formé dans l'organism e à partir de composés inférieurs de taille 
plus réduite (par exemple formation de protéines à partir d'acides aminés), accompagnée généralement 
d'une dépense d'énergie.  Cf.:  catabolisme, métabolisme.  Stedman's Medical Dictionary (2000), 
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.  
24. Testostérone, ou hormone stéroïde ressemblant à la testostérone:  stimulatrice de la croissance 
ou de la production de tissus corporels.  Taber's Cyclopedic Medical Dictionary – 20th Ed (2005), 
F. A. Davis Company, Philadelphia, PA.  
25. Anabolisme:  ensemble de processus du métabo lisme menant à la synthèse de composants 
cellulaires à partir de précurseurs à bas poids moléculaire.  IUPAC (1997).  Compendium of Chemical 
Terminology, 2nd Edition (http://www.iupac.org/public ations/books/author/mcnaught.html).  WT/DS320/R/Add.4 
Page D-4  
 
  Stéroïdes
 
26. Importante famille de substances chimiques, comprenant un grand nombre d'hormones, de 
constituants organiques et de médicaments, qui co mportent toutes le squelette tétracyclique du 
cyclopenta[a]phénanthrène.  Stedman's Medical Dictionary.  
Œstrogènes stéroïdiens  
27. Composés (stéroïdiens) qui provoquent le com portement d'œstrus ("partie ou phase du cycle 
sexuel de la femelle qui se caractérise par sa prédisposition à accepter le mâle").  Hughes, C. (1996).  
Are the differences between estradiol and other estrogens merely semantical?  (Lettre à l'éditeur).  
J. Clin Endocrinol Metab 81:2405.  
28. Une définition biochimique plus stricte pourrait être la suivante:  composés à structure 
stéroïde qui suscitent des effets endocriniens qualitativement similaires à ceux de l'œstradiol-17 β et 
agissent par l'intermédiaire d es récepteurs des œstrogènes. 
Composés d'origine/métabolites  
29. S'agissant de composés exogènes, le composé d' origine est le composé auquel est exposé un 
individu.  Le rapport entre le composé d'origine et le métabolite est le suivant:  le composé d'origine 
sert de substrat à la biotransformation (c onversion enzymatique) pour générer un produit 
chimiquement différent, le métabolite ( A. Boobis ).  En ce qui concerne les métabolites des 
médicaments vétérinaires, il est possible que les résidus  qui subsistent dans la viande comprennent, au 
moins en partie, un ou plusieurs métabolites du médica ment utilisé dans le traitement des animaux.  
L'ingestion de ces métabolites peut entraîner leur métabolisation chez l'homme.  La relation composé 
d'origine/métabolite subsiste donc , même pour de tels composés. 
30. Métabolite :  toute substance intermédiaire ou pr oduit formé au cours du métabolisme.  
National Library of Medicine (1993).  Glossary for Chemists of Terms Used in Toxicology 
(http://www.sis.nlm.nih.gov/enviro/glossarymain.ht ml;  Pure Appl Chem, 1993, 65, 2003-2122). 
31. Métabolisme:  dans un sens plus restreint, s'ag issant des médicaments, le métabolisme est un 
mécanisme de clairance, c'est-à-dire la transforma tion biochimique irréversible d'un composé en une 
autre substance chimique (le métabolite).  Le méta bolite est généralement plus polaire (hydrosoluble) 
et donc plus facile à excréter que le composé d'orig ine.  De ce fait, le métabolisme favorise l'excrétion 
des médicaments.  Absorption Systems (2006).  Glossary T erms (http://www.absorption.com/Site/ 
Glossary/Default.aspx). 
Métabolites à structure catéchol  
32. Toute substance intermédiaire ou produit r ésultant du métabolisme (transformation 
enzymatique) et contenant la structure de base benzène-1,2-diol.  IUPAC (1993).  A Guide to IUPAC 
Nomenclature of Organic Compounds, Bl ackwell Science, Oxford, UK.  
Mitogénicité  
33. Propriété permettant à un agent de déclencher la mitose et la multiplication cellulaire.  La 
mitose est le processus par lequel un noyau cellulair e se divise en deux noyaux fils, dotés chacun du 
même patrimoine génétique que la ce llule mère.  La division nucléaire  est généralement suivie de la 
division cellulaire.  (NLM Glossary for Chemists of  Terms Used in Toxicology).   WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-5 
 
 
  Mutagénicité  
34. Capacité d'un agent physique, chimique ou biologique de provoquer des modifications 
transmissibles par voie héréditaire (mutations) dans le génotype d'une cellule par suite d'altérations ou 
de pertes (totales ou partielles) de gènes ou de chromosomes. 
35. Mutation:  toute modification relativement st able, transmissible par voie héréditaire, du 
matériel génétique qui peut correspondre à une transformation chimique d'un gène particulier 
(mutation génique ou ponctuelle) modifiant sa foncti on, ou au réarrangement, à la perte ou à l'ajout 
d'une partie d'un chromosome, parfois visible au mi croscope (mutation chromosomique).  La mutation 
peut être germinale et héritée par les générations suivantes, ou somatique et transmise par la lignée 
cellulaire, du fait de la division des cellules.  NLM Glossary for Chemists of Terms Used in 
Toxicology.  
Activité androgène  
36. Capacité d'interagir avec les récepteurs des androgènes des tissus cibles afin de provoquer des 
effets similaires à ceux de la t estostérone.  Selon les tissus cibl es, les effets androgènes peuvent 
s'exercer sur la différenciation sexuelle, les organ es reproducteurs mâles et la spermatogenèse, les 
caractères sexuels secondaires, la libi do, le développement de la masse, de la force et de la puissance 
musculaires. 
37. Capacité de stimuler le développement et le  maintien des caractères sexuels masculins.  
National Library of Medicine, Genetics Home Refe rence (http://ghr.nlm.nih.gov/ghr/glossary/Glossary). 
Activité œstrogène  
38. Activité biologique similaire à celle d'un œstrogène. 
39. Les œstrogènes provoquent l'épaississement de la  muqueuse de l'utérus et du vagin au cours 
de la phase initiale du cycle ovulatoire, ou menstrue l.  Chez les animaux inférieurs, la sécrétion 
cyclique d'œstrogènes produit en outre l'œstrus ou "chaleur".  Les œstrogènes sont également 
responsables des caractères sexuels féminins secondaires te ls que la pilosité pubienne et les seins.  Ils 
affectent d'autres tissus dont notamment les organ es génitaux, la peau, les cheveux, les vaisseaux 
sanguins, les os et les muscles pelviens.  The Columbia Electronic Encyclopedia (2003), Sixth 
Edition, Columbia University Press, New York City, NY.  
40. Plusieurs mécanismes permettent de provoque r une activité œstrogè ne:  l'imitation des 
œstrogènes naturels et l'interaction avec les r écepteurs des œstrogènes, l'action sur les voies 
métaboliques sensibles aux œstrogènes par quelque  autre mécanisme et la modification des 
concentrations d'œstrogènes endogènes du fait de  la modification des taux de synthèse ou de 
dégradation des œstrogènes.  Lintelmann J, Katayama A, Kurihara N, Shore L, et Wenzel A (2003).  
Endocrine disruptors in the environment  (IUPAC Technical Report) Pure Appl Chem, 75, 631–681.  
Miyamoto J et Burger J (Editors) ( 2003).  Special Topic Issue on the Implications of Endocrine Active 
Substances for Humans and Wildlife .  Pure Appl Chem, 75:1617-2615.  
Génotoxicité  
41. Capacité de provoquer des lésions du matériel génétique.  Ces lésions peuvent relever d'un 
effet mutagène et/ou cancérogène.  NLM Glossary for Chemists of Terms Used in Toxicology.  
42. La mutagénicité est une forme de génotoxic ité.  Toutefois génotoxicité ne signifie pas 
nécessairement mutagénicité.  On pe ut citer en exemple la formation d'adduits à l'ADN et les lésions WT/DS320/R/Add.4 
Page D-6  
 
  de l'ADN qui ne conduisent pas à une modification du pa trimoine héréditaire.  S'il est vrai que la 
formation d'un adduit peut entraîner une mutation, la présence d'adduits en soi est un indice de 
génotoxicité et non de mutagénicité. 
Potentiel génotoxique
 
43. Caractéristiques qui, selon des considérations telles que les résultats de tests in vitro , 
permettent d'affirmer qu'un composé est  génotoxique (généralement in vivo ).  Il reste à déterminer si 
la génotoxicité s'e xprime véritablement in vivo , c'est-à-dire si le potentiel se matérialise 
(Interprétation de A. Boobis de l'usage  du terme par le JECFA et ailleurs ). 
Cancérogénicité  
44. Processus d'induction de néoplasmes malins pa r des agents chimiques, physiques ou 
biologiques. 
45. Néoplasme malin:  population de cellules présenta nt à la fois une croissance incontrôlée et 
une tendance à envahir et à détruire d'autres tissus.   La malignité met en jeu le pronostic vital. 
46. Néoplasme:  formation nouvelle et  anormale de tissu sous forme de tumeur ou de croissance 
due à une multiplication cellulaire plus rapide que  la normale qui se poursuit après la disparition du 
stimulus initial qui a donné nais sance à cette multiplication.  NLM Glossary for Chemists of Terms 
Used in Toxicology.  
Tumorigénicité  
47. Processus d'induction de tumeurs, par exemple toute tuméfaction ou croissance tissulaire 
anormale, qu'elle soit bénigne ou maligne.  NLM Glossary for Chemists of Terms Used in Toxicology.  
48. En conséquence, s'il est vrai que les cancérogè nes produisent des tumeurs (qui sont malignes), 
les agents tumorigènes ne provoquent p as nécessairement des néoplasies malignes. 
M. Guttenplan  
49. Anabolisants :  agents qui, chez les animaux, stimulent généralement l'augmentation de la 
masse musculaire.  En biochimie, substances qui favorisent la formation de molécules complexes à 
partir de molécules plus réduites. 
50. Stéroïdes :  métabolites du cholestérol contenant trois cycles hexaniques et un cycle 
pentanique. 
51. Œstrogènes stéroïdiens :  œstrogènes comportant le système des cycles stéroïdiens. 
52. Composés d'origine/métabolites :  dans une conversion chimique, on appelle "composé 
d'origine" la substance chimique initia le, et "métabolite" le produit obtenu. 
53. Métabolites à structure catéchol :  les catéchols sont des composés comportant un cycle 
benzénique doté de deux groupements hydroxyles sur le noyau.  La convers ion de ces produits en 
composés différents donne naissance à des métabolites à structure catéchol. 
54. Mitogénicité :  activité qui concerne ou cause la division cellulaire.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-7 
 
 
  55. Mutagénicité :  activité qui concerne ou cause une modi fication de la composition de l'ADN.  
Peut également se rapporter à une modi fication de la structure protéique. 
56. Activité androgène :  activité similaire à celle d' une hormone sexuelle masculine. 
57. Œstrogène :  qui se comporte de façon simila ire à une hormone sexuelle féminine. 
58. Génotoxicité :  activité qui concerne ou cause des lésions de l'ADN. 
59. Potentiel génotoxique :  capacité de provoquer des lésions de l'ADN. 
60. Cancérogénicité :  activité qui concerne ou cause un processus conduisant au cancer. 
61. Tumorigénicité :  activité qui concerne ou cause la form ation de tumeurs.  Ce terme fait 
référence à la formation de tumeurs alors que le terme "cancérogénicité" peut également englober le 
processus d'induction ( Codex – Évaluation des risques microbiologiques ). 
B. TECHNIQUES D 'ÉVALUATION DES RISQUES  
3. Veuillez énumérer les document s internationaux d'orientation ayant un rapport avec la 
conduite d'une évaluation des risques liés aux résidus de médicaments vétérinaires.  Depuis quand ces documents sont-ils disponibl es?  Veuillez également indiquer si des 
travaux sur ce thème sont en cours au sein du Codex. 
M. Boisseau
 
62. À ma connaissance, il n'existe aucun documen t international d'orientation ayant un rapport 
avec la conduite d'une évaluation des risques li és aux résidus de médicaments vétérinaires.  
Actuellement, il n'existe aucun document d'orie ntation du Codex concerna nt la conduite d'une 
évaluation des risques associés aux résidus de médica ments vétérinaires.  La situation est similaire 
dans l'Union européenne.  Le CMV a évalué toutes les substances pharmacologiquement actives 
utilisées en médecine vétérinaire sans publier de dir ective écrite en matière d'évaluation des risques. 
63. Voici environ 15 ans, j'ai proposé au Comité  du Codex sur les résidus de médicaments 
vétérinaires dans les aliments (CCRVDF) d'élaborer et d'adopter une orientation relative à la gestion 
des risques comprenant notamment une politique d' évaluation des risques.  Pendant sa dernière 
session, qui s'est tenue au mois de mai 2006 à Canc ún (Mexique), le CCRVDF a décidé de proposer 
au Comité du Codex sur les principes généraux (CCG P) et à la Commission du Codex une ébauche de 
projet concernant une justification de l'analyse de  risques que devrait mettre en œuvre le CCRVDF.  
Cette ébauche est composée de deux parties:  1) une  procédure décrivant les interactions entre le 
CCRVDF, chargé de la gestion des risques, et le Comité mixte FAO/OMS d'experts des additifs 
alimentaires (JECFA), responsable de l'évaluation des risques, et comportant en annexe le formulaire 
que les États membres devraient utiliser pour établir un profil de risque;  2) les principes d'une 
politique d'évaluation des risques. 
M. Boobis  
Documents internationaux d'orientation  
64. Les documents internationaux d'orientation di sponibles ayant un rapport avec la conduite 
d'une évaluation des risques liés aux résidus de  médicaments vétérinaires sont les suivants: WT/DS320/R/Add.4 
Page D-8  
 
   OMS (2001):  Résidus de médicaments vétéri naires dans les aliments (version actuelle, 
janvier 2001). 
 Règles de procédure de l'OMS pour le Co mité mixte FAO/OMS d'experts des additifs 
alimentaires. 
 OMS (1996):  Résidus de médicaments vétéri naires dans les aliments (version actuelle, 
août 1996).  Directives pour l'élaboration de do cuments de travail dans le domaine de la 
toxicologie pour le Comité mixte FAO/OMS d'experts des additifs alimentaires. 
 Résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments (septembre 2002). 
 Règles de procédure de la FAO (2002) pour le  Comité mixte FAO/OMS d'experts des additifs 
alimentaires. 
 Procédures pour recommander des limites maxima les de résidus – Résidus de médicaments 
vétérinaires dans les aliments (1987-1999) (FAO, 2000a). 
 Environmental Health Criteria (EHC) 70:  Principles For The Safety Assessment Of Food 
Additives And Contaminants In Food  (PISC, 1987 ). 
 Environmental Health Criteria (EHC) 104:  Principles For The Toxico logical Assessment of 
Pesticide Residues In Food (PISC, 1990 ). 
65. Il est également possible de consulter les sections  pertinentes des consid érations générales des 
rapports du JECFA, qui décrivent les orientations élaborées par le Comité au cours des années et qui 
mettent à jour en permanence les procédures d'évalua tion des risques (volumes pertinents de la série 
des rapports techniques de l'OMS). 
66. Le Codex publie un Manuel de procédure qui c ontient une orientati on générale sur les 
politiques d'analyse et d'évaluation des risques.  Ce  manuel est mis à jour de façon régulière.  La 
dernière (15
ème) version a été publiée en 2005.  Commission du Codex Alimentarius (2005).  Manuel 
de procédure, 15ème édition, OMS et FAO, Rome, Italie (ftp://ftp.fao.org/codex/Publications/ 
ProcManuals/Manual_15f.pdf).  
67. Le Codex met actuellement en place une politiq ue d'évaluation des risques en vue de la 
recommandation de limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments.  À 
ma connaissance ce projet se trouve encore à l'état d'ébauche (voir JECFA, 2006a). 
 CCRVDF (2005).  Méthodologies de gestion des ri sques, y compris les politiques d'évaluation 
des risques, au sein du comité du Codex sur l es résidus de médicaments vétérinaires dans les 
aliments 
 (ftp://ftp.fao.org/codex/Ccrvdf16/rv16_10f.pdf). 
 JECFA (2006a).  Summary and Conclusions of Sixt y-sixth meeting (Residues of veterinary drugs), 
Rome, 22-28 février 2006 
 (http://www.who.int/ ipcs/food/jecfa/summaries/summary66.pdf).  
4. Les Communautés européennes affirment qu'il n'existe "aucune norme du Codex 
concernant de façon spécifique l'évaluation des risques liés aux effets des résidus de 
médicaments vétérinaires", mais une no rme générale relative à l'évaluation 
microbiologique.  Cela est-il exact?  Sur quels  principes ou lignes directrices se fonde le 
JECFA pour réaliser ses évaluations de risques en ce qui concerne les hormones en  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-9 
 
 
  question?  [voir le paragraphe n° 192 de la  communication présentée par les CE à titre 
de réfutation (affaire États-Unis)] 
M. Boisseau  
68. Les Communautés européennes ont raison d'affi rmer qu'il n'existe "aucune norme du Codex 
concernant de façon spécifique l'évaluation des ri sques liés aux effets des résidus de médicaments 
vétérinaires".  Pour mener l'évaluation des risques liés aux hormones en question, comme dans le cas 
de toutes les autres substances pharmacologiquement  actives utilisées en médecine vétérinaire, le 
JECFA a appliqué les principes généraux suivis par l'ensemble des pays qui ont évalué la sécurité 
sanitaire des résidus de médicaments vétérinaires.  Ces principes ont fait l'objet d'une harmonisation à 
l'échelle internationale grâce à des conférences scientif iques, et il est permis d'affirmer qu'il existait un 
accord international non écrit à leur sujet.  Néan moins, au cours des années 80, le Programme 
international sur la sécurité chimique (PISC) a parrainé l'élaboration et la publication de la 
monographie n° 70 de la série Environmental Health Criteria  (EHC), intitulée " Principles for the 
safety assessment of food additi ves and contaminants in foods " (Principes régissant l'évaluation de la 
sécurité sanitaire des additifs et contaminants alimenta ires dans les aliments).  Par la suite, le JECFA a 
régulièrement développé et consolidé, au cours de ses réunions, les principes de la monographie EHC 
n° 70, mais n'a jamais publié les résultats de ce  travail dans un document officiel ou une monographie 
sur l'évaluation des risques liés aux résidus de médi caments vétérinaires, exception faite toutefois des 
risques microbiologiques. 
M. Boobis  
Normes du Codex pour l'évaluation des risques  
69. La signification de l'assertion des CE, selon laquelle il n'existe "aucune norme du Codex 
concernant de façon spécifique l'évaluation des ri sques liés aux effets des résidus de médicaments 
vétérinaires", mais une norme généra le relative à l'évaluation microbiologique, n'est pas claire.  Il est 
assurément vrai que le Codex n'a publié aucun manuel  d'orientation détaillé sur l'évaluation des effets 
des résidus de médicaments vétérinaires, mais il existe des principes directeurs, qui étaient déjà en 
vigueur en 1999.  Ceux-ci concernent les procédures  d'évaluation des risques, les répercussions et la 
signification des doses journalières admissibles (DJA) et  les procédures permettant de déterminer les 
limites maximales de résidus (LMR).  Comme cela a été indiqué ci-dessus, le JECFA s'est basé sur un certain nombre de documents pertinents pour établir ses procédures d'évaluation et a mis au point une 
méthode novatrice d'évaluation des risques associés  aux résidus d'antimicrobiens qui n'était pas 
décrite en détail dans cette orientation.  Une or ientation spécifique a donc été élaborée par le JECFA 
et adoptée par le Codex.  En revanche, les méthode s utilisées dans l'évaluation des hormones se sont 
fondées sur les principes établis pour l'évaluation des risques liés aux composés toxicologiquement 
(par opposition à microbiologiquement) actifs. 
M. Guttenplan
 
70. Il est exact d'affirmer qu'il n'existe "aucune  norme du Codex concernant de façon spécifique 
l'évaluation des risques liés aux effets d es résidus de médicaments vétérinaires". 
71. Une monographie intitulée " TOXICOLOGICAL EVALUATION OF CERTAIN VETERINARY 
DRUG RESIDUES IN FOOD " (Évaluation toxicologique de certains résidus de médicaments 
vétérinaires dans les aliments), Série de rapports sur les additifs alimentaires n° 43, élaborée par la 
52ème réunion du Comité mixte FAO/OMS d'experts d es additifs alimentaires (JECFA), décrit les 
données utilisées pour déterminer les DJA pour l'œstradio l, la progestérone et la testostérone.  Les 
principes de l'évaluation des risques (décrits ci-dess ous) ont été appliqués dans la détermination de ces 
DJA. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-10  
 
  5. Veuillez décrire brièvement les trois volets du processus d'analyse des risques 
(évaluation des risques, gestion des risqu es et communication sur les risques), et 
expliquer en quoi ils diffèrent. 
M. Boisseau
 
72. La brève description des trois volets du pro cessus d'analyse des risques proposée ci-dessous 
concerne les résidus de médicaments vétérinaires susc eptibles de se trouver dans les aliments d'origine 
animale. 
73. L'évaluation des risques  est une procédure effectuée par des personnes possédant les 
compétences scientifiques et techniques appropriées.  Elle a pour objet de déterminer la probabilité 
pour un effet imprévu et indésirabl e de se produire par suite de l'in gestion de résidus de médicaments 
vétérinaires susceptibles de se trouver dans des aliments  d'origine animale, et la gravité de cet effet 
pour le consommateur.  Seules des données scientifiqu es pertinentes pour ce qui concerne l'évaluation 
de ce risque doivent être prises en compte dans cette procédure.  Dans la procédure du Codex, le 
JECFA est chargé de réaliser l'évaluation des ris ques pour les résidus de médicaments vétérinaires. 
74. La gestion des risques  est une procédure effectuée par les responsables politiques ou 
administratifs.  Elle a pour objet de mettre les consommateurs à l'abri de tout problème de santé 
publique associé à la présence éventuelle de résidus  de médicaments vétérinaires dans les aliments 
d'origine animale.  Des critères autres que l es critères scientifiques, par exemple économiques, 
sociologiques, culturels, etc., peuvent être pris en c onsidération pendant cette pr océdure.  En général, 
la procédure aboutit à des décisions réglementaires et/ou administratives. 
 La procédure de gestion des risques se déroule habituellement en quatre étapes: 
 1) Évaluation des risques: 
  - identification d'un problème de sécurité alimentaire; 
  - établissement d'un profil de risque;   - classement des dangers pour définir les priorités d'évaluation des risques et de 
gestion des risques; 
  - définition d'une politique d'évaluation des risques; 
  - demande d'une évaluation des risques;   - examen des résultats de l'évaluation des risques.   2) Évaluation des diverses options de gestion des risques:  
  - identification des diverses options possibles de gestion des risques; 
  - sélection de l'option préférée de gestion des risques;   - décision finale relative à la gestion des risques.   3) Mise en œuvre de la décision relative à la gestion des risques. 
 
 4) Suivi et réexamen:    - évaluation de l'efficacité des mesures prises;   - suivi de la gestion et/ou de l'évaluation des risques selon que de besoin.  
75. La procédure de gestion des risques a été an alysée par une consultation mixte d'experts 
FAO/OMS en 1997.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-11 
 
 
  76. Dans la procédure du Codex, celui-ci est chargé  de la gestion des risques liés aux résidus de 
médicaments vétérinaires. 
77. Bien qu'il soit souhaitable et utile que les res ponsables de l'évaluation des risques soient en 
communication avec les personnes chargées de la gestion de ces risques, les scientifiques qui 
exécutent la procédure d'évaluation doivent être en  mesure de réaliser leur travail sans aucune 
influence de la part des responsables politiques ou administratifs.  Afin de préserver leur 
indépendance, les scientifiques sont  très souvent amenés à réaliser le urs travaux au sein d'organismes 
spécialisés à l'échelon national ou régional.  Le JE CFA est un comité d'expert s indépendant du Codex 
à la demande duquel il effectue, entre autres choses, l'évaluation des risques associés aux résidus de 
médicaments vétérinaires.  Le Codex, notamment le  CCRVDF et la Commission du Codex, intervient, 
en même temps que les États membres, dans la g estion des risques.  Les évaluateurs de risques 
doivent publier les conclusions des évaluations r éalisées.  Le JECFA élabore à cet effet des 
monographies concernant l'évaluation toxicologique et les résidus, qui sont publiées respectivement 
par l'OMS et la FAO.  Les évaluateurs de ris ques peuvent présenter, dans leurs conclusions, des 
recommandations aux personnes/organism es chargés de la gestion des risques, mais ils ne sont pas 
compétents pour prendre des décisions réglementaires ou administratives. 
78. La communication sur les risques  est un processus interactif d'échange d'informations et 
d'opinions sur les risques potentiels associés aux résidus de médicaments vétérinaires susceptibles 
d'être présents dans les aliments d'or igine animale, dans lequel interviennent: 
 1) les évaluateurs de risques; 
 
 2) les gestionnaires de risques; 
  3) d'autres parties prenantes, telles que:    - les consommateurs, 
  - les vétérinaires, 
  - les zootechniciens,   - les éleveurs,   - l'industrie de la santé animale,   - l'industrie agroalimentaire.  
 La communication sur les risques doit notamment: 
   - promouvoir la prise de conscien ce et la compréhension des enjeux 
spécifiques pris en compte pendant l'analyse des risques; 
 
  - promouvoir la cohérence et la tr ansparence dans la formulation des 
options/recommandations de gestion des risques; 
   - fournir une base solide pour la compréhension des décisions de gestion des 
risques proposées; 
 
  - améliorer l'efficacité globale de l'analyse des risques. 
 79. Les scientifiques chargés de la procédure d'év aluation des risques sont responsables de la 
communication concernant les questions associées à l'évaluation des risques, et les décideurs 
politiques ou administratifs doivent se charger de la  communication relative aux questions associées à 
la gestion des risques. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-12  
 
  80. La communication sur les risques a été anal ysée par une consultation mixte d'experts 
FAO/OMS. 
M. Boobis
 
Volets de l'analyse des risques  
81. Les trois volets du processus d'analyse des ri sques peuvent être décrits comme suit. 
Évaluation des risques  
82. Processus ayant pour objet de calculer ou d'estim er, compte tenu des incertitudes inhérentes à 
l'évaluation, le risque que présente, pour un orga nisme, un système ou une (sous-)population donnés, 
l'exposition à un agent particulier, eu égard a ux caractéristiques intrinsèques de l'agent jugé 
préoccupant, ainsi qu'aux caractéristiques du système cible spécifique. 
 Tiré de PISC (2004).  Risk Asses sment Terminology, OMS, Genève 
(http://www.iseaweb.org/ipcsterminologyparts1and2.pdf). 
Gestion des risques  
83. Processus, distinct de l'évaluation des risques, consistant à mettre en balance les différentes 
politiques possibles en consultation avec toutes les parties intéressées, en tenant compte de 
l'évaluation des risques et d'autres  facteurs ayant une importance pour  la protection de la santé des 
consommateurs et la promotion de pratiques commerc iales loyales et, au besoin, à choisir les mesures 
de prévention et de contrôle appropriées. 
84. La gestion des risques comprend trois éléments:  l'évaluation des risques, le contrôle de 
l'émission et de l'exposition et le suivi des risques. 
 Tiré de Commission du Codex Alimentarius, Manuel de procédure, 15ème édition (2005) . 
Communication sur les risques  
85. Échange interactif, tout au long du processus d'analyse des risques, d'informations et 
d'opinions sur les risques, les facteurs liés aux ri sques et les perceptions des risques, entre les 
responsables de leur évaluation et de leur gest ion, les consommateurs, l'industrie, les milieux 
universitaires et les autres parties intéressées, et notamment l'explication des résultats de l'évaluation 
des risques et des fondements des décisions prises en matière de gestion des risques. 
 Tiré de Commission du Codex Alimentarius, Manuel de procédure, 15ème édition (2005) . 
86. L'évaluation des risques  est un processus scientifique au cours duquel les données sont 
évaluées et sur cette base, compte tenu du poids de la preuve et de l'appréciation des experts, une 
conclusion est atteinte concernant la nature des dangers, le risque potentiel pour  les individus exposés, 
et la mesure dans laquelle l' exposition (mesurée ou estimée) se ra pproche des niveaux considérés 
comme ne présentant pas de risque décelable.  L'év aluation des risques aboutit, dans le cas des résidus 
de médicaments vétérinaires dans les aliments, à une valeur guide fondée sur des critères sanitaires:  
la dose journalière admissible (DJA).  Un aspect important de l'évaluation des risques consiste à 
identifier et à décrire les incertitudes associées à ce tte évaluation.  La limite maximale de résidus 
(LMR) est un niveau d'exposition compatible à la fois  avec la protection de la santé et avec les bonnes 
pratiques vétérinaires.  La DJA ne détermine pas la LMR recommandée par le JECFA et soumise à la 
considération du Codex.  Toutefois, au cours de  l'étape de caractérisation des risques du processus  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-13 
 
 
  d'évaluation, la comparaison entre l'exposition b asée sur les bonnes pratiques vétérinaires, conduisant 
à certaines LMR, et la DJA, permet de vérifier  si l'exposition est compatible avec une protection 
adéquate.  Si ce n'est pas le cas, l'évaluation des ri sques peut être améliorée, mais on peut également 
conclure à l'impossibilité d'établir une LMR gara ntissant que l'exposition sera cohérente avec la 
protection de la santé publique. 
87. La gestion des risques  n'est pas un processus scientifique mais, en ce qui concerne, dans le cas 
présent, l'utilisation et l'acceptabilité d'un médicam ent vétérinaire, une pro cédure par laquelle sont 
mises en place des politiques comp atibles avec la protection du public, les bonnes pratiques 
vétérinaires, l'efficacité, et l'app lication de pratiques commerciales loyales.  En conséquence, le 
résultat de l'évaluation des risques constitue un apport à la prise de décision en matière de gestion des 
risques.  Ce n'est toutefois pas le seul, comme cela a été indiqué plus haut.  Certains aspects, tels que 
la nécessité du produit pour les soins vétérinaires,  ou la sécurité des disponibilités alimentaires, 
peuvent également entrer en ligne de compte.  No rmalement, le gestionnaire de risques accepte le 
résultat fourni par l'évaluateur dans la mesure où il s'agit de la conclusion des experts scientifiques 
dans le domaine considéré.  Il doit y avoir une sép aration claire entre l'évaluation et la gestion des 
risques.  Cela ne signifie pas qu'il ne doit existe r aucune communication, mais les évaluateurs de 
risques doivent être seuls responsables de leurs conc lusions et ne doivent pas être influencés par les 
contraintes politiques du gestionnaire de risques.  De  la même façon, le gestionnaire des risques doit 
accepter les conclusions de l'évaluate ur, sauf s'il existe une raison éviden te de les contester.  Si le 
gestionnaire des risques choisit une ligne d'action plus, ou moins, prudente que celle qui serait 
justifiée sur la base de l'évaluation des risques, les raisons de son choix doivent être claires, et 
distinctes de l'évaluation. 
M. Cogliano  
88. On entend par évaluation des risques  l'utilisation de données scientifiques pour décrire les 
effets néfastes causés par une e xposition à des agents dangereux.  On appelle communication sur les 
risques  l'art d'expliquer ces risques à différ ents publics.  La gestion des risques  s'entend du processus 
qui consiste à analyser un risque en même temps que  d'autres facteurs (mandats statutaires, faisabilité 
technique, coût, capitaux, normes collectives, par exem ple) et à prendre une décision concernant la 
nécessité et la manière d'atténuer ce risque.  Il s'agit de trois activités distinctes qui sont mises en œuvre dans des buts différents. 
M. Guttenplan
 
89. L'évaluation des risques  s'entend du processus à base scientifique comprenant les étapes 
suivantes:  i) identification des dangers, ii) caract érisation des dangers, iii) évaluation de l'exposition 
et iv) caractérisation des risques.  Son ob jectif essentiel est d'évaluer le risque. 
90. La gestion des risques  s'entend du processus consistant à mettre en balance les différentes 
politiques possibles, à la lumière des résultats de l'év aluation des risques et, au besoin, à choisir et à 
mettre en œuvre les mesures de contrôle appropri ées, y compris des mesures réglementaires.  Elle 
s'intéresse essentiellement au danger,  en général pour réduire le risque. 
91. La communication sur les risques  s'entend de l'échange interactif  d'informations et d'opinions 
sur les risques et sur la gestion des risques entre les responsables de leur évaluation et de leur gestion, 
les consommateurs et les autres parties intéressées.  Elle a pour objet principal de faire connaître les 
risques aux parties intéressées et/ou affectées.  (Codex – Évaluation des risques microbiologiques). 
6. Veuillez donner une brève description des qua tre étapes de l'évaluation des risques 
(identification des dangers, caractérisation d es dangers, évaluation de l'exposition et 
caractérisation des risques) signalées par le Co dex, en indiquant les sources pertinentes. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-14  
 
  M. Boisseau
 
92. La brève description suivante des quatre étapes de la procédure d'évaluation des risques est 
donnée pour ce qui concerne les résidus de médicame nts vétérinaires susceptibles de se trouver dans 
les aliments d'origine animale.  Ces quatre étapes  sont:  1) l'identification des dangers;  2) la 
caractérisation des dangers;  3) l'évaluation de l' exposition;  4) la caractérisation des risques. 
93. L'objectif de l'identification des dangers  est 1) d'identifier tous les résidus des médicaments 
vétérinaires à l'étude susceptibles de poser des probl èmes de santé aux consommateurs.  Les résidus 
jugés préoccupants, dans le cas d'un médicament vétérinaire, comprennent non seulement le composé 
d'origine mais aussi tous les métabolites pharmaco logiquement actifs qui en dérivent;  2) de 
déterminer les concentrations de tous ces résidus dans les différents tissus comestibles et dans les 
produits obtenus à partir des animaux traités par le médicament vétérinaire;   3) de déterminer 
l'évolution dans le temps des concentrations de to us ces résidus dans les différents tissus comestibles 
et dans les produits obtenus à partir des animaux trai tés par le médicament vété rinaire;  4) d'identifier 
le résidu marqueur à utiliser pour effectuer un suivi d es résidus afin de s'assurer que les concentrations 
de résidus présentes dans les produits obtenus à pa rtir de ces animaux et destinés à l'alimentation 
humaine ne dépassent pas les LMR établies pour le médicament vétérinaire. 
94. L'objectif de la caractérisation des dangers  est d'effectuer une évaluation qualitative et 
quantitative de tous les effets néfastes associés aux résidus des médicaments vétérinaires qui sont 
susceptibles d'avoir une incidence négative sur la santé des consommateurs ou sur l'environnement.  
Un élément important de cette étape consiste à vé rifier s'il est ou non possible d'établir une relation 
dose-effet et un seuil qui représente la quantité de rési dus en deçà de laquelle on ne peut s'attendre à 
aucun effet adverse pour la santé des consommateurs.  L'objectif de cette étape est, si possible, 
d'établir une dose sans effet indésirable observé (D SEIO) à partir de la base des données scientifiques 
disponibles, et d'en tirer une dose journalière admissible (DJA) en appliquant un facteur de sécurité approprié dont la valeur dépend du profil toxicologique des résidus.   La DSEIO est la quantité la plus 
élevée du médicament vétérinaire en question qui n'a été associée à aucun effet indésirable au cours 
des essais de toxicité effectués sur des animaux ou des études menées sur des personnes humaines.  
La DJA représente la quantité maximale des rési dus jugés préoccupants du médicament vétérinaire 
examiné qui peut être ingérée quotidiennement pa r les consommateurs pendant toute leur vie sans 
aucun risque pour leur santé.  Les DSEIO et les DJA sont exprimées en μg/kg/jour. 
95. L'objectif de l'évaluation de l'exposition
 est d'évaluer quantitativement l'exposition aux 
résidus des médicaments vétérinaires examinés à laque lle sont soumis les cons ommateurs du fait de la 
consommation d'aliments d'origine animale.  Cette exposition est définie grâce à un assortiment 
alimentaire type, déterminé par le JECFA, et comp renant principalement 500 g de muscles, 100 g de 
foie, 50 g de graisse, 1,5 l de lait et 100 g d'œufs. 
96. En termes généraux, le but de la caractérisation des risques  est d'évaluer qualitativement et 
quantitativement la probabilité et la gravité d' un danger particulier pour  une population humaine 
exposée à ce danger.  Cette évaluation se fonde sur les conclusions des trois étapes précédentes:  
identification des dangers, caractérisation des dangers et  évaluation de l'exposition.   Dans le cas précis 
des résidus de médicaments vétérinaires, cette étape n'existe pas dès lors que l'objet de l'analyse des 
risques pour ces composés n'est pas d'évaluer qualitativ ement et quantitativement la probabilité et la 
gravité des effets indésirables des résidus de médi caments vétérinaires sur la santé des consommateurs 
qui y sont exposés par le biais des aliments d'or igine animale, mais de protéger la santé des 
consommateurs contre tout effet indésirable associ é à ces résidus.  Pour ce faire, des LMR sont 
établies, lorsque cela est possible.  Les LMR repr ésentent les concentrations les plus élevées des 
résidus jugés préoccupants, dont la présence, dans  les différents tissus et produits comestibles 
provenant des animaux traités par le  médicament vétérinaire à l'examen, peut être acceptée sans que la 
quantité de résidus ingérée quotidiennement pa r les consommateurs dépasse la DJA établie.   WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-15 
 
 
  L'établissement de limites maximales de résidus, qui vise à apporter une protection efficace de la 
santé du consommateur, est donc une composante de la gestion des risques.  Dès lors, lorsqu'il 
propose des LMR au CCRVDF, le JECFA intervient ég alement dans l'un des volets de la gestion des 
risques de la procédure d'analyse des risques.  Toutefois, étant donné que ces limites maximales de 
résidus doivent être adoptées par le Codex (CCRVDF et Commission), c'est à celui-ci, en même 
temps qu'aux États membres, qu'incombe la responsabilité de la gestion des risques. 
M. Boobis  
Quatre étapes de l'évaluation des risques  
97. Les quatre étapes de l'évaluation des risques sont décrites ci-dessous ( PISC (2004).  Risk 
Assessment Terminology ): 
Identification des dangers  
98. Identification du type et de la nature des effe ts néfastes qu'un agent a la capacité intrinsèque 
d'occasionner dans un organisme, un système ou une  (sous-)population.  Il s'agit des propriétés 
toxicologiques intrinsèques du composé. 
Caractérisation des dangers  
99. Description qualitative et, chaque fois que cel a est possible, quantitative de la propriété 
intrinsèque d'un agent ou d'une situation susceptib le d'occasionner des effets néfastes.  Cette 
description doit, autant que possible, inclure une  évaluation de la relation dose-réponse et les 
incertitudes inhérentes à cette évaluation.  Elle impl ique en outre que l'on dé termine s'il existe ou non 
un seuil pour l'effet toxicologique, c'est-à-dire une  dose en deçà de laquelle il ne se produit aucun 
effet. 
Évaluation de l'exposition  
100. Évaluation qualitative et/ou quantitative de l' ingestion probable d'agents biologiques, 
chimiques et physiques par le biais des aliments ainsi que par suite de l'exposition à d'autres sources, 
le cas échéant ( Commission du Codex Alimentarius, 2005 ). 
Caractérisation des risques  
101. Détermination qualitative et, chaque fois que cel a est possible, quantitative, compte tenu des 
incertitudes inhérentes à l'évaluation, de la probabili té de la fréquence des effets néfastes connus ou 
potentiels d'un agent sur un organisme, un syst ème ou une (sous-)population donnés, dans des 
conditions d'exposition définies. 
M. Guttenplan  
102. L'identification des dangers  s'entend de l'identification des agents biologiques, chimiques et 
physiques susceptibles de provoquer des effets adverses pour la santé et qui peuvent être présents dans 
un aliment donné ou un groupe d'aliments.  Elle s'inté resse à la détection d'agents susceptibles d'être 
nocifs.  La caractérisation des dangers s'entend de l'évaluation qualitative et/ou quantitative de la 
nature des effets adverses pour la santé asso ciés au danger.  L'évaluation de l'exposition  s'entend de 
l'évaluation qualitative et/ou quantitative de l'ingest ion probable d'agents biologiques, chimiques et 
physiques par le biais des aliments, ainsi que pa r suite de l'exposition à d'autres sources, le cas 
échéant.  Elle a essentiellement pour objet d'estimer la quantité de l'agent à laquelle les individus ou 
les populations sont exposés.  La caractérisation des risques  s'entend du processus consistant à WT/DS320/R/Add.4 
Page D-16  
 
  déterminer l'estimation qualitative et/ou quantita tive, compte tenu des incertitudes inhérentes à 
l'évaluation, de la probabilité de la fréquence et de  la gravité des effets a dverses connus ou potentiels 
sur la santé susceptibles de se produire dans une pop ulation donnée, sur la base de l'identification des 
dangers, de la caractérisation des dangers et de l'éval uation de l'exposition.  Par exemple, le risque de 
cancer du poumon est de un sur dix chez les fumeurs.  (Codex – Évaluation des risques 
microbiologiques). 
7. Veuillez formuler des observations concernan t la déclaration des CE figurant au 
paragraphe 140 des réponses des CE aux quest ions posées par le Groupe spécial, selon 
laquelle "quelle que soit la méthode d'évalua tion des risques suivie, toutes sont fondées 
sur une approche déterministe de la cara ctérisation des risques, et présentent de 
sérieuses limitations dans des situations no n linéaires, comme dans le cas présent en ce 
qui concerne les hormones".  À votre avis, l'o rientation actuellement proposée par la 
Commission du Codex Alimentarius en matièr e d'évaluation des risques apporte-t-elle 
une solution à ces situations?  Les évaluations de risques concernant les hormones en cause, effectuées par le JECFA en 1988 et 1999, étaient-elles adaptées à ces situations?  
[voir les observations du Canada, au par agraphe 72 de sa communication présentée à 
titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
103. La déclaration des CE figurant au paragra phe 140 des réponses des CE aux questions posées 
par le Groupe spécial, selon laquelle "quelle que soit la méthode d'évaluation des risques suivie, toutes 
sont fondées sur une approche déterministe de la caractérisation des risques (le niveau d'exposition est 
proportionnel au niveau du risque pour un danger donné) et (de ce fait) présentent de sérieuses 
limitations dans des situations non linéaires, co mme dans le cas présent en ce qui concerne les 
hormones" fait référence à l'effe t génotoxique de l'œstradiol-17 β et indique que, de l'avis des CE, il ne 
devrait pas être fixé de seuil pour cette hormone.  Cette situation est abordée dans les orientations 
concernant l'évaluation des risques, qui font actue llement l'objet de débats au sein du CCRVDF.  Lors 
de l'évaluation de l'œstradiol-17 β, en 1987 et 1999, aucune orient ation concernant l'évaluation des 
risques n'était disponible sur cette question.  Néan moins, le JECFA était parfaitement conscient des 
situations non linéaires de ce type.  Ainsi, en 1987 et 1989, bien que les bases de données pertinentes 
aient été incomplètes, le JECFA a estimé que pour  des composés comme le Chloramphénicol, associé 
à l'anémie aplasique, et les composés génotoxiques de la classe des nitroimidazoles, comme le Dimétridazole et le Ronidazole, il n'était pas possibl e d'établir une relation dose-effet, et décidé de 
fonder ses conclusions sur une évaluation qualitative des risques, à la suite de quoi le JECFA n'a pas 
recommandé de DJA pour ces composés. 
104. Au cours de sa 32
ème réunion, en 1987, le JECFA n'a pas abordé ce type de situation non 
linéaire pour l'œstradiol-17 β car il avait conclu que l'effet tumorigène associé à ce composé était lié à 
son activité hormonale et qu'il était donc po ssible, dans ce cas, d'envisager un seuil. 
105. S'il est vrai qu'en 1999, la 52ème réunion du JECFA a admis que l'œstradiol-17 β possédait un 
"potentiel génotoxique", elle a néanmoins conc lu que la cancérogénicité de l'œstradiol-17 β provenait 
probablement de l'interaction de ce produit avec les récepteurs hormonaux.  De ce fait, le JECFA n'a 
pas pris en considération la situation non linéaire dans son évaluation des risques et a décidé de 
confirmer ses conclusions de 1987 en fixant une DJA de 0 à 0,05 μg/kg de poids corporel.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-17 
 
 
  M. Boobis  
Évaluation détermin iste des risques  
106. Cette question présuppose un résultat spécifique de l'évaluation des risques, à savoir qu'il 
n'existe pas de seuil pour les effets toxicologiqu es des hormones.  L'évaluation des risques du JECFA 
a abouti à la conclusion que la relation dose-réponse pour tous les critères d'évaluation était non 
linéaire et qu'il existait une dose seuil au-dessous de laquelle il n'y avait aucun risque appréciable en 
cas d'exposition au produit pendant toute une vie.  Dès lors, une approche déterministe, mettant en jeu 
l'établissement de doses journalières admissibles, était appropriée, conformément aux procédures appliquées par le Comité.  Si le Comité avait conc lu que la relation dose-ré ponse était linéaire et qu'il 
n'y avait pas de dose au-dessous de laquelle il n'ex istait pas de risque appr éciable, deux options se 
seraient présentées.  La première aurait été de re fuser d'établir une DJA au motif qu'aucune exposition 
ne serait acceptable.  La deuxième aurait consisté  à établir une marge d'exposition au-dessous de 
laquelle les expositions auraient été considérées co mme posant un risque minimal (bien que non nul).  
Une approche de ce type a été formalisée récemment ( PISC (2005).  Draft ECH, Principles for 
Modelling Dose-Response for the Risk Assessm ent of Chemicals, OMS, Genève, Suisse ) et a été 
utilisée par le JECFA pour évaluer certains contaminants en 2005 ( JECFA (2006b).  Evaluation of 
Certain Food Contaminants, Série de Rapports techniques de l'OMS , 930, OMS, Genève ).  En 
pratique, dans la mesure où les résidus de médi caments vétérinaires présents dans les aliments 
peuvent être évités par la non-utilisation du médica ment, il est probable que le Comité aurait refusé 
d'établir une DJA. 
8. Veuillez décrire la procédure suivie par le  JECFA pour fixer des doses journalières 
admissibles et élaborer des recommandations en  matière de limite maximale de résidus.  
Veuillez signaler et décrire les éventuell es mesures prises au  cours du processus 
d'évaluation des risques pour incorp orer une marge de sécurité dans la 
recommandation finale. 
M. Boisseau
 
107. La procédure suivie par le JECFA pour établir des DJA et recommander des LMR comprend 
trois étapes. 
108. Établissement d'une dose sans effet indésirable observé (DSEIO).  Cette DSEIO est établie 
après que le JECFA a examiné les données obtenu es à partir de toutes les études de toxicité in vivo  
réalisées sur des animaux de laboratoire, et de toutes les études épidémiologiques et observations 
effectuées sur des personnes humaines.  Le JECFA tient compte, en outre, de tous les essais in vitro  
disponibles, tels que des batteries d'essais de mu tagénicité, qui pourraient  permettre de mieux 
appréhender le mécanisme d'action des effets toxicologiques du médicament vétérinaire examiné.  
Pour chacune de ces études, à l'exception des essais in vitro , le JECFA établit une DSEIO, c'est-à-dire 
la dose la plus élevée du médicament vétérinaire examiné qui n'est pas associée à l'observation d'un 
effet indésirable sur l'homme ou les animaux.  Ap rès avoir examiné l'ensemble de ces études, le 
JECFA adopte, parmi les différentes DSEIO, la dose définitive qui, après application d'un facteur de 
sécurité approprié, conduira à la DJA la pl us prudente, c'est-à-dire la moins élevée. 
109. Établissement d'une DJA (dose journalière admi ssible) chez l'homme.  La DJA est la quantité 
maximale de résidus du médicament vétérinaire exam iné qui peut être ingéré e journellement par les 
consommateurs pendant toute leur vie par le biai s d'aliments d'origine animale, sans poser de 
problème de santé.  Le JECFA calcule cette DJA en affectant la DSEIO d'un facteur de sécurité.  La 
valeur de ce facteur de sécurité  dépend de la nature de l'effet toxique associé à la DSEIO adoptée en 
définitive par le JECFA.  Si la DSEIO a été définie à partir d'une étude toxicologique réalisée sur un animal de laboratoire, la valeur du facteur de sécur ité est généralement de 100 dans la mesure où elle WT/DS320/R/Add.4 
Page D-18  
 
  combine deux facteurs de 10.  Le premier facteu r de sécurité correspond à l'extrapolation à l'homme 
des résultats de l'étude sur cet animal de laboratoi re, car on estime, pour des raisons de prudence, que 
l'homme peut être dix fois plus sensible à l'effet t oxique que l'animal de laboratoire sur lequel a été 
effectuée l'étude.  Le deuxième facteur de 10 pre nd en compte la diversité  de la population humaine, 
due au sexe, à l'âge, à la race, qui peut entraîner des variations de la sensibilité à l'égard de l'effet 
toxique considéré.  Si l'on considère que l'effet t oxique associé à la DSEIO finalement adoptée par le 
JECFA est grave mais reste toutefois compatible av ec une situation linéaire et l'établissement d'un 
seuil, la valeur allouée au facteur de sécurité peut être plus élevée et atteindre 1 000.  En revanche, si 
l'effet indésirable associé à la DSEIO adoptée en définitive par le JECFA provient uniquement 
d'observations réalisées sur des personnes humaines, la  valeur du facteur de sécurité, dans le cas par 
exemple d'un effet physiologique révers ible, peut être de 10.  En conc lusion, la valeur d'une DJA est 
généralement 100 fois plus faible  que celle de la DSEIO corres pondante, mais peut aussi être 
beaucoup plus faible. 
110. Proposition de LMR (limites maximales de rési dus)  Dans la mesure où la DJA est le 
paramètre ultime de la procédure d'évaluation des risques, il est nécessaire de disposer d'un outil 
opérationnel qui permette, de manière pratique, d'être sûr que la DSEIO ne sera pas dépassée.  C'est la 
raison pour laquelle sont établies des LMR, dont la définition a été donnée dans ma réponse à la 
question n° 6.  Ces LMR donnent aux laboratoires d' analyse la possibilité de vérifier que les quantités 
de résidus du médicament vétérinaire examiné présentes dans les aliments d'origine animale n'entraînent pas un dépassement des doses journalières admissibles établies.  Pour établir ces LMR pour tous les différents tissus et produits comestib les provenant des animaux traités à l'aide du 
médicament vétérinaire à l'examen, le JECFA fait appel à une estimation très prudente de la 
consommation humaine de ces tissus et produits, ce qui constitue un important facteur de sécurité 
supplémentaire.  Cet assortiment alimentaire type a dé jà été décrit dans ma réponse à la question n° 6.  
Ainsi, les LMR sont calculées de telle manière que les quantités de résidus qui sont susceptibles d'être 
ingérées chaque jour conformément à cette consomma tion théorique des aliments d'origine animale ne 
dépassent pas la valeur de la DJA correspondante.  En outre, lorsqu'il n'est pas possible, pour un 
médicament vétérinaire à l'étude, d'identifier et de quantifier tous les résidus associés avec l'effet 
toxique jugé préoccupant, le JECFA introduit un fact eur de sécurité additionnel en estimant que tous 
les résidus issus de ce médicament vétérinaire possède nt la même toxicité potentielle.  Par ailleurs, 
tous les résidus dont la non-biodisponibilité après ingestion orale n'est pas avérée sont classés parmi 
les résidus jugés préoccupants.  Cela est particuliè rement important pour les trois hormones naturelles 
dont la biodisponibilité par voie orale est faible. 
111. En résumé, pour établir une marge de sécurité  dans ses recommandations finales, le JECFA 
incorpore, à différentes étapes de son évaluation d es risques, les facteurs de sécurité suivants: 
 1) établissement de doses journalières admissibles:  l'homme est dix fois plus sensible 
que les animaux pris en compte dans les essais de toxicité les plus sensibles;  
certaines personnes peuvent être dix fois plus  sensibles que d'autres à l'effet toxique 
concerné;  la valeur du facteur de sécurité pe ut être augmentée en cas d'effets néfastes 
graves; 
 2) évaluation de l'exposition:   la consommation humaine de s aliments d'origine animale 
est définitivement surestimée; 
 3) établissement de limites maximales de résidus:  tous l es résidus pour lesquels il n'est 
pas clairement démontré qu'ils ne sont p as associés à l'effet toxique sur lequel est 
fondée la DJA sont considérés comme étant aussi toxiques que le métabolite responsable de l'effet toxique en cause.  Tous les résidus pour lesquels il n'est pas 
clairement démontré qu'ils ne sont pas biodisponibles par voie orale sont également inclus dans la dose journalière des résidus jugés préoccupants.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-19 
 
 
  M. Boobis  
Procédure appliquée par le JECFA pour établir les doses journalières admissibles et les limites 
maximales de résidus  
112. La procédure qu'a adopté le JECFA pour établir des doses journalières admissibles est celle 
qui est exposée en termes généraux dans les lignes directrices relatives aux principes de l'évaluation 
des risques ( Commission du Codex Alimentarius (2005) ;  voir également ma réponse à la 
question n° 3, ci-dessus).  Plus précisément, l'iden tification des dangers a fait intervenir un examen 
systématique d'études réalisées sur des animaux d' expérience, d'études sur des humains lorsqu'elles 
étaient disponibles, ainsi que d'études in vitro  suivant le cas.  L'importance de celles-ci était variable 
selon l'hormone:  elle était plus élevée dans le cas des hormones naturelles que pour les hormones de 
synthèse.  Les études sur les humains comprena ient des recherches épidémiologiques, des essais 
cliniques et des études expérimental es.  Cette évaluation a permis d'id entifier l'étendue des effets des 
composés.  Pendant l'étape de caractérisation des dangers, le mode d'action et la courbe dose-réponse 
correspondant aux critères toxicologiques d'évaluation ont  été déterminés, dans la mesure du possible.  
La compréhension du mode d'acti on a permis de mieux interpréter la relation entre la dose et la 
réponse.  En conséquence, une fois que le Comité a conclu, compte tenu du poids  de la preuve, que les 
effets cancérogènes observés étaient très probablem ent causés par un mode d'action endocrinien, il est 
devenu légitime de définir un seuil dans la relati on dose-réponse.  L'analyse des données a permis de 
déterminer la dose à laquelle aucun effet n'a pu être observé (DSEIO) pour chaque critère 
d'évaluation, ou, sinon, de définir la dose minimale  ayant un effet indésirable observé (DMEIO).  Ces 
données ont servi de point de départ au calcul des DJA.  Afin de tenir compte des variations 
attribuables à une sensibilité (dynamique) ou à une cinétique différentes entre les individus, un facteur 
de 10 a été appliqué.  Lors de l'extrapolati on à l'homme des études réalisées sur les animaux 
d'expérience, un nouveau facteur de 10 a été appli qué pour tenir compte des éventuelles différences 
interspécifiques en matière de dynamique et de cinétique.  En cas d'attribution d'une DMEIO, un 
facteur additionnel pouvant aller jusqu'à 10 a été a ppliqué, en fonction de l'espacement des doses, de 
la forme de la courbe dose-réponse aux doses dépassan t la DMEIO et de l'intensité de la réponse.  
Enfin, s'il existait un sous-groupe identifiable pouvant raisonnablement être considéré comme plus 
sensible que le groupe dans lequel les données avaien t été obtenues, par exemple un groupe d'enfants 
par rapport à des adultes, un facteur supplémentaire a été appliqué.  L'évaluation de l'exposition a été 
fondée sur la détermination des résidus présents dans des tissus comestibles à la suite d'essais contrôlés sur des bovins d'élevage.  En cas d'u tilisation du marquage radioactif, sauf preuve du 
contraire, tout matériel radioactif a été considér é comme étant le composé d'origine et comme étant 
biologiquement actif (cas, par exemple, de l'acétate de mélengestrol (voir JECFA (2000a).  Residues 
of Some Veterinary Drugs in Foods And Anim als, FAO Food and Nutrition Paper 41/13, FAO, 
Rome ).  Il s'agit d'une hypothèse de prudence dans la mesure où quelques-unes ou même la plupart 
des substances identifiées à l'aide d'un marque ur radioactif sont souvent des métabolites 
biologiquement moins actifs ou inactifs (voir JECFA (2004).  Residues of Some Veterinary Drugs in 
Foods And Animals, FAO Food and  Nutrition Paper 41/16, FAO, Rome ).  Une relative prudence a 
également été de règle dans le choix des chiffr es de la consommation alimentaire standard pour 
différents segments de la population.  Ces données ont  permis d'obtenir une prévision de l'exposition 
des grands consommateurs, c'est- à-dire de l'apport journalier maxi mal théorique (AJMT).  Au cours 
de la caractérisation des risques, la comparaison en tre l'exposition estimée (AJMT) et la DJA a permis 
de définir si une exposition aux doses prévues pend ant toute la vie pouvait être associée à un risque 
appréciable d'effets indésirables.  Cette estimati on a été effectuée pour différentes tranches d'âge au 
sein de la population.  Pour toutes les hormones à l'étude, la dose journalière  estimée était largement 
inférieure à la DJA et une utilisation conforme aux bonnes pratiques vétérinaires n'entraînerait donc 
pas de risque appréciable.  Les mesures prises po ur incorporer une marge de sécurité dans la 
procédure ont été indiquées ci-dessus.  Toutefois, il est important de mettre l'accent sur certaines 
d'entre elles:  l'évaluation des risques est fondée su r le critère d'évaluation le plus sensible et suppose 
une consommation élevée pendant la vie;  en outre , elle suppose souvent que tous les résidus sont WT/DS320/R/Add.4 
Page D-20  
 
  aussi actifs que le composé d'origine;  les facteurs  de sécurité implicites utilisés sont généralement 
définis avec prudence. 
9. Veuillez confirmer la déclaration suivante  du Canada ou formuler des observations à 
son sujet:  "il est reconnu que le JECFA attribue seulement une DJA pour un additif alimentaire ou un médicament vétérinaire à l'examen lorsqu'il estime que la base de 
données scientifiques est complète et qu'il n'y a pas de questions scientifiques en 
suspens".  [voir le paragraphe 68 de la communication du Canada présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
113. La déclaration du Canada selon laquelle "il est reconnu que le JECFA attribue seulement une 
DJA pour un additif alimentaire ou un médicament vétérinaire à l'ex amen lorsqu'il estime que la base 
de données scientifiques est complète et qu'il n'y a pas de questions scientif iques en suspens" est 
exacte. 
M. Boobis  
Influence de l'exhaustivité de la base de donn ées scientifiques sur l'établissement d'une DJA  
114. Je qualifierais la déclaration selon laquelle " il est reconnu que le JECFA attribue seulement 
une DJA pour un additif alimentair e ou un médicament vétérinaire à l'examen lorsqu'il estime que la 
base de données scientifiques est complète et qu'il n'y a pas de questions scientifiques en suspens" de 
la manière suivante:  cela est certainement le cas, en général, mais il existe des exceptions.  Le 
problème déterminant est de savoir si une dose impl icite suffisamment prudente peut être adoptée en 
l'absence de certains renseignements.  Il est possi ble, par exemple, qu'une étude ne signale pas de 
DSEIO mais qu'il soit jugé acceptable de définir une DMEIO en appliquant un facteur de sécurité 
supplémentaire de 10.  De façon similaire, il es t possible que la nature des résidus ne soit pas 
parfaitement définie et que l'on décide alors que les résidus dans leur ensemble sont aussi actifs que 
leur portion la plus active, qui est souvent le comp osé d'origine.  Dans la mesure où une partie des 
résidus est composée de métabolites moins actif s ou inactifs, cette supposition est généralement 
prudente.  C'est pourquoi le JECFA exige une base de données complète, à moins qu'il ne puisse 
adopter des hypothèses implicites susceptibles de condui re à une évaluation des risques encore plus 
modérée qu'elle ne le serait autrement. 
10. Aux paragraphes 129 et 168 de leurs réponses aux questions posées par le Groupe 
spécial, les Communautés européennes décla rent que "selon son mandat habituel, le 
JECFA n'est pas autorisé à examiner tout es les options de gestion des risques 
disponibles mais doit se borner à proposer ou à ne pas proposer des LMR".  Le Codex 
dispose-t-il, en matière de gestion des risqu es, d'autres options que 1) de fixer une LMR, 
2) d'établir qu'aucune LMR n'est nécessaire ou 3) de ne formuler aucune recommandation? 
M. Boisseau
 
115. Comme je l'ai déjà écrit dans mes réponses aux questions n° 5 et n° 6, le JECFA est 
responsable uniquement de mener l'évaluation des ris ques, et le Codex est chargé de la gestion des 
risques.  Toutefois, le JECFA intervient aussi, en partie, dans la gestion des risques lorsqu'il propose 
des LMR au Codex.  À ma connaissance, en ce qui c oncerne les résidus de médicaments vétérinaires, 
le Codex n'a aucune autre option de gestion des risques que 1) de fixer une LMR, 2) d'établir 
qu'aucune LMR n'est nécessaire, ou 3) de  ne formuler aucune recommandation.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-21 
 
 
  116. Néanmoins, comme je l'ai déjà mentionné dans  ma réponse à la question n° 7, lorsque le 
JECFA a décidé qu'il n'était pas possible de prop oser une DJA pour le chloramphénicol et les 
composés de la classe des nitroimidazoles, il a suggé ré que des efforts devaient être mis en œuvre 
pour remplacer ces médicaments vétérinaires ou en prohiber l'usage. 
11. À votre avis, quels devraient être les volets d'une évaluation qualitative des risques, par 
rapport à une évaluation quantitative des risques?  [voir le paragraphe 82 de la 
communication du Canada présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau  
117. Une évaluation qualitative des risques devrait comporter les volets suivants:  1) identification 
des dangers, 2) caractérisation des dangers et 3) évaluation qualitative de l'exposition.  Une évaluation 
qualitative des risques peut être appliquée à un médica ment vétérinaire s'il a été démontré que 1) selon 
l'étape d'identification des dangers, ce médicament laisse des résidus dans les aliments d'origine 
animale, 2) selon l'étape de caractérisation des da ngers, certains de ces résidus sont responsables d'un 
effet indésirable a) qui, comme la génotoxicité, ne peut pas être associé à une relation dose-effet, b) qui peut s'exprimer chez l'homme c) pour le quel il n'est pas possible d'établir un seuil en deçà 
duquel une quantité, même très réduite, des résidus ne peut pas générer cet effet indésirable chez les 
humains, 3) selon l'étape d'évaluation de l'expos ition, il est probable que des consommateurs 
ingéreront ces résidus par le biai s d'aliments d'origine animale. 
118. Comme je l'ai déjà signalé dans ma réponse à la question n° 7, le JECFA a fondé ses 
conclusions sur une telle évaluation qualitative des ri sques pour le chloramphénicol, le dimétridazole 
et le ronidazole, et n'a pas recommandé de DJA pour ces composés. 
M. Boobis
 
Évaluation qualitative et évaluation quantitative  
119. Selon le paradigme d'évaluation des risques, il n'est pas approprié de mener une évaluation 
qualitative des risques a priori .  La raison en est qu'une évaluation de ce type exige une connaissance, 
expérimentale ou conjecturale, des dangers et du mode d'action.  Par conséquent, une évaluation 
qualitative pourrait être mise en œuvre après une éval uation classique au moins partielle des risques, 
lorsqu'il serait apparent, ou que l'on estimerait, qu' il n'est pas d'exposition susceptible de ne générer 
aucun risque et qu'il est, dès lors, impossible de fi xer une dose ne présentant pas de danger (une DJA). 
120. Une évaluation qualitative des risques doit donc  comprendre les quatre étapes du paradigme 
classique d'évaluation des risques, mais avec certaines différences.  L'identification des dangers est encore nécessaire, ainsi qu'une certaine forme de  caractérisation des dangers.  Lors de la 
caractérisation des dangers, le mode d'action doit être  déterminé par des considérations mécanistes, si 
cela est possible, et son importance éventuelle en ce qui concerne le risque pour l'homme doit être 
prise en compte.  Lorsqu'il est impossible d'établir le  mode d'action, on doit supposer, en l'absence de 
preuve du contraire, que le risque  concerne l'homme.  Certains modes d'action sont considérés comme 
ne présentant pas de seuil fondé sur le danger intr insèque (génotoxicité des agents réagissant avec 
l'ADN, notamment).  Pour les composés qui présente nt de telles propriétés, on suppose qu'il n'existe 
pas de seuil pour la réponse.  Dans ces circonsta nces, une pratique très répandue, notamment à l'OMS 
et dans l'Union européenne, consiste à estimer qu' il n'est pas approprié de calculer une valeur guide 
fondée sur des critères sanitaires (la DJA), dès lo rs que n'importe quelle exposition est réputée 
présenter un risque.  La nécessité d'une analyse déta illée de la relation dose-réponse serait discutable.  
Pourtant, l'évaluation des risques, contrairement à leur gestion, exige de faire preuve de rigueur 
scientifique.  C'est pourquoi le fa it de conclure que l'exposition est sans importance en raison de la 
nature de l'effet constitue une décision relevant de la gestion des risques.  S'agissant de l'évaluation WT/DS320/R/Add.4 
Page D-22  
 
  des risques, même si l'établissement d'une DJA es t considéré comme inappropr ié, une estimation de la 
marge d'exposition permettrait de dé terminer l'importance probable du ri sque et constitu erait donc une 
indication très utile pour les gestionnaires de risqu es.  Cette mesure exigerait une évaluation de 
l'exposition.  Il serait ainsi possible d'analyser le risque relatif, par rapport à l'exposition naturelle, en 
particulier pour les composés qui sont produits de manière endogène.  Enfin, la caractérisation des 
risques serait nécessaire pour examiner la pertin ence pour l'homme des observations expérimentales.  
Il peut exister des facteurs cinétiques ou dynamique s permettant d'affirmer que, même si, en théorie, 
aucune exposition ne présente un ri sque nul, dans la pratique ce risque serait minimal et donc 
acceptable (voir, par exemple, l'avis du groupe scientif ique PPR sur le daminozide qui a contribué à la 
décision de l'Union européenne d'approuver l'incl usion du composé sur la liste de l'annexe 1 ( PPR  
(2004).  Opinion of the PPR Panel related to the eva luation of daminozide in the context of Council 
Directive 91/414/EEC (May 2004) (http://www.efsa.e u.int/science/ppr/ppr_opinions/453_en.html; 
Official Journal L 241, 17 /09/2005 P.  0051 – 0056) ). 
M. Cogliano
 
121. Les volets de l'évaluation qualitative des risques s ont:  1) l'examen critique des informations 
scientifiques pertinentes relatives à un agent, et 2) l'évaluation du poids de la preuve indiquant que 
l'agent est susceptible de modifier le  risque d'effet(s) indésirable(s). 
122. Le paragraphe 82 de la co mmunication du Canada présentée à titre de réfutation semble 
manquer de clarté en ce qui concerne le rôle de l'analyse de la relation dose-réponse dans une 
évaluation qualitative.  Une évaluation qualitative des risques peut tenir compte de la présence ou de 
l'absence de relation dose-réponse pour évaluer l es données épidémiologiques et expérimentales.  
C'est de cette manière, par exemple, que les monogr aphies du Centre international de recherche sur le 
cancer (CIRC) évaluent la possibilité qu'un agent modifie l'incidence du cancer chez l'homme.  Cela 
n'a rien à voir avec l'estimation de la dose de l'agent susceptible de produire un effet indésirable d'une intensité spécifique.  Cette procédure fait partie de  l'évaluation quantitative des risques et on peut la 
considérer comme une activité di stincte de l'évaluation qualitative. 
12. De quelle manière est abordée l'incertitude scien tifique dans les évaluations de risques, 
en général?  S'agissant de l'évaluation des risques découlant de la consommation de 
viande traitée aux hormones de croissance en cause, comment l'incertitude scientifique 
a-t-elle été prise en considération par le  JECFA/le Codex?  Comment diffère cette 
approche de celle qu'ont adoptée les Comm unautés européennes dans leur évaluation 
des risques découlant de la consommation de  viande traitée aux hormones de croissance 
en cause? 
M. Boisseau
 
123. Dans l'évaluation du risque pour la santé humai ne découlant de l'exposition à des résidus de 
médicaments vétérinaires, le JECFA tient compte de l'incertitude scientifique en introduisant les 
facteurs de sécurité dont la liste a été donnée dans  ma réponse à la question n° 8, ci-dessus, où est 
décrite entre autres choses la manière dont le JECFA intègre une marge de sécurité dans ses 
recommandations définitives. 
124. S'agissant des activateurs de croissance hormona ux, le JECFA a estimé que, compte tenu de 
la qualité et de la quantité des données disponibl es, il était possible d'effectuer une évaluation 
quantitative complète des risques.  Pour établir  des doses journalières admissibles et des limites 
maximales de résidus des trois hormones de synthèse, le mélengestrol, la trenbolone et le zéranol, le 
JECFA a appliqué la procédure habituelle concernant les facteurs de sécurité.  Pour les trois hormones 
naturelles, l'œstradiol-17 β, la progestérone et la testostérone, le JECFA a décidé que la marge de  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-23 
 
 
  sécurité donnée par les valeurs des DJA établies et un apport estimé maximal de résidus était telle 
qu'il n'était pas nécessaire de fixer des LMR. 
125. Pour l'œstradiol-17 β, les Communautés européennes n'ont pris en considération aucune 
incertitude scientifique, puisqu'elles ont décidé qu'il n' était pas possible, pour des raisons de principe, 
d'établir une DJA pour un composé génotoxique.  Pour les cinq autres hormones en cause, les 
Communautés européennes n'ont à vrai dire tenu compte d'aucune incertitude scientifique dans la 
mesure où elles ont décidé que les données disponibl es, trop limitées, ne permettaient pas d'effectuer 
une évaluation quantitative complète des risques. 
M. Boobis  
Traitement de l'incertitude scientifi que dans l'évaluation des risques  
126. L'incertitude scientifique est traitée de diverses manières dans l'évaluation des risques.  On 
trouvera une description de certains des problèmes posés, dans le projet de rapport du groupe de 
travail sur la variabilité et l'incertitude en toxicol ogie (VUT), constitué par le Comité de toxicité des 
substances chimiques présentes dans les aliments, les produits de consommation et l'environnement 
(COT) du Royaume-Uni, à l'adresse http://www.food.gov.uk/multimedia/pdfs/vutdraftreport.pdf.  
127. Une manière de tenir compte de l'incertitude est  de choisir systématiquement le cas le plus 
défavorable en l'absence de toute preuve du contrair e.  De ce fait, l'évaluation des risques se fonde sur 
le critère d'évaluation pertinent le plus sensible appliqué à l'espèce la  plus sensible.  En extrapolant à 
l'homme, un facteur implicite de 10 est appliqué pour tenir compte des différences interspécifiques, ce 
qui suppose que l'homme est plus sensible que les esp èces expérimentales.  Un nouveau facteur de 10 
est ajouté pour tenir compte des différences entre les individus.  Ces différences peuvent être dues au 
sexe, à des aspects génétiques, à l'étape du cycle de vie ou à d'autres facteurs.  Dans une certaine 
mesure néanmoins, elles ont déjà été prises en co nsidération lors du choix du critère d'évaluation, 
puisque les données proviennent des espèces les plus sen sibles et représentent l'étape du cycle de vie, 
le sexe et, jusqu'à un certain point, les aspects géné tiques les plus sensibles.  Lorsqu'il existe des 
incertitudes supplémentaires, telles que l'absence d'une DSEIO ou d'une étude non essentielle, un 
facteur de sécurité additionnel est appliqué.  Ce fact eur est en général une mesure de précaution;  en 
effet, le facteur de sécurité approprié, appli qué après réception des données manquantes, est presque 
toujours inférieur à celui qui avait été fixé en tena nt compte des lacunes.  On peut supposer que les 
résidus dans leur ensemble sont aussi actifs que leur  portion la plus active, ce qui est habituellement 
une supposition prudente.  L'apport nutritionnel est fondé sur des données raisonnables en matière de 
consommation alimentaire.  On suppose également que toutes les viandes susceptibles de contenir des 
résidus de médicaments vétérinair es contiennent effectivement les résidus, et que ceux-ci sont 
présents en quantités proches des lim ites supérieures (LMR ou autre selon le cas).  En ce qui concerne 
la DJA, la supposition est que la dose se maintient à un niveau élevé pendant toute la vie, alors qu'en 
réalité, la consommation de viande est occasionnelle ment faible ou nulle, et  la viande consommée 
contient parfois une quantité de r ésidus inférieure à l'estimation, ou même nulle.  Lors de l'évaluation 
des risques associés aux hormones, le JECFA a a ppliqué toutes ces méthodes pour tenir compte de 
l'incertitude. 
128. Le traitement donné à l'incertitude scientifique dé pend en grande partie de la compétence de 
l'évaluateur des risques.  Des aspects tels que la  cohérence biologique, la question de savoir si les 
effets proviennent ou non du composé, la per tinence pour l'homme, la fiabilité des systèmes de 
modélisation dans la prévision des effets  in vivo , ont tous une incidence sur l'interprétation des 
données.  Au sein de l'Union européenne, il apparaît cl airement que des différences existent aussi dans 
l'interprétation des données, comme l'illustrent les différences entre les conclusions du Comité des 
médicaments vétérinaires – CMV (1999) et celles du Comité scientifique des mesures vétérinaires en 
rapport avec la santé publique – CSMVSP (1999).  Si les CE n'ont pas inclus certaines des WT/DS320/R/Add.4 
Page D-24  
 
  considérations du JECFA en matière d'incertitude dans  leur évaluation des hormones, c'est en partie 
parce qu'elles ont jugé que les informations étaient insuffisantes pour déterminer l'existence d'un seuil 
pour les effets cancérogènes.  Toutefois, pour certains composés, cette position était fondée sur les résultats d'un nombre réduit de tests non standard  de génotoxicité pour lesquels des réponses 
ambiguës ou très faibles avaient été obtenues.  On ne sait pas bien si les CE ont appliqué une 
approche basée sur le poids de la  preuve tenant compte de la totalité des données disponibles pour 
évaluer la génotoxicité de tous les composés, comme cela a été le cas pour le JECFA. 
 CMV (1999).  Report of the CVMP on the Safety Evaluation of Steroidal Sex Hormones in 
particular for 17 β-Oestradiol, Progesterone, Altrenogest, Fl ugestone acetate and Norgestomet in the 
Light of New Data/Information made available by the European Commission.  EMEA/CVMP/885/99 
(http://www.emea.eu.int/pdfs/vet/srwp/088599en.pdf) 
 CSMVSP (1999).  Avis du comité scientifique  des mesures vétérinaires en rapport avec la 
santé publique:  Évaluation des risques pour la santé humaine liés à la présence de résidus 
d'hormones dans la viande de bœuf et les produits à base de viande bovine (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scv/out21_en.pdf)  
C. É
VALUATION DE L 'ŒSTRADIOL -17Β 
13. À votre avis, dans quelle mesure l'évaluation des risques effectuée par les CE 
détecte-t-elle la possibilité que les résidus d'œstradiol-17 β décelés dans les viandes issues 
d'animaux auxquels cette hormone a été administrée à des fins anabolisantes, conformément aux bonnes pratiques vétérina ires exercent des effets indésirables, 
notamment cancérogènes ou génotoxiques, su r la santé humaine?  Dans quelle mesure 
l'évaluation des risques effectuée par les CE évalue-t-elle l'éventuelle apparition de ces 
effets indésirables? 
M. Boisseau
 
A. POTENTIEL CANCÉROGÈNE DES RÉSIDUS D'ŒSTRADIOL-17 Β 
129. Il est reconnu à l'échelle inte rnationale que l'œstradiol-17 β a un potentiel cancérogène qui 
découle de son interaction avec les récepteurs hormonaux. 
130. Ainsi, le JECFA a fait observer, lors de sa 52ème session, qui a eu lieu en 1999, que "dans les 
études à long terme de cancérogénicité chez les animaux, analysées au cours de la 32ème réunion, 
l'administration orale et parentérale d'œstradiol-17 β a entraîné une augmentation de l'incidence de 
tumeurs uniquement dans les tissus hormono-dépendants,  notamment dans le re in du hamster de Syrie 
mâle", et a conclu que "la can cérogénicité de l'œstradiol-17 β est très probablement un résultat de son 
interaction avec des récepteurs hormonaux".  Exam inant par ailleurs des études épidémiologiques 
menées sur des femmes traitées aux œstrogènes, seu ls ou en association avec des progestogènes et des 
androgènes, le JECFA a conclu que "les données disponibles semblent indiquer que l'augmentation 
des cancers du sein et de l'endomètre observé e chez les femmes qui ont subi une thérapie 
postménopausique de subs titution de l'œstrogène est due à l'ef fet hormonal des œstrogènes".  En 
conséquence, le JECFA a jugé approprié de fi xer une DSEIO fondée sur les modifications de 
plusieurs paramètres hormono-dépendants chez les fe mmes ménopausées et, à partir de cette DSEIO, 
de calculer une DJA en appliquant deux facteurs de s écurité de 10, le premier pour tenir compte de la 
variation normale entre les individus, et le deuxième pour protéger les populations humaines 
sensibles. 
131. Dans son rapport de 1999, le CMV a égalem ent conclu que les "cancérogènes hormonaux 
chez l'homme et les animaux expérimentaux se caractérisent 1) par une action tumorigène intéressant  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-25 
 
 
  habituellement divers organes et/ou tissus sensi bles aux hormones et 2) par la nécessité d'une 
exposition prolongée à des concentrations élevées avan t que les effets tumorigènes n'apparaissent". 
132. Dans son rapport de 1999, le CSMVSP a aussi c onclu que "s'il est cl air que les œstrogènes 
exogènes, présents dans les contr aceptifs oraux ou utilisés dans la th érapie de substitution hormonale 
chez les femmes, sont responsables d'une augmentati on du risque de cancer de  l'endomètre et, dans 
une moindre mesure, d'une certaine augmentation du ri sque de cancer du sein, il n'y a aucune preuve 
directe concernant les conséquences de l'apport d'œstradiol-17 β exogène provenant de la 
consommation de viande traitée". 
B. POTENTIEL GÉNOTOXIQUE DES RÉSIDUS D'ŒSTRADIOL-17 Β 
133. Les quantités de substances qu'il est nécessaire d' utiliser dans les études toxicologiques sont, 
en général, supérieures de très lo in aux concentrations de résidus susceptibles de se trouver dans les 
aliments provenant d'animaux traités à l'aide de mé dicaments vétérinaires.  Si ces études avaient été 
réalisées sur des doses infimes de substances, tell es que celles qui correspondent aux concentrations 
de résidus dans les aliments, elles auraient invari ablement abouti à des résultats négatifs.  C'est pour 
cette raison que ces études sont pratiquement toujou rs effectuées sur les substances d'origine et non 
sur les résidus, et que l'on suppose que ceux-ci possèdent le même potentiel toxicologique que les 
substances d'origine.  Quant aux tests de génotoxi cité, ils sont mis en œuvre principalement pour 
comprendre le mécanisme des effets cancérogènes, si tant est qu'ils exis tent, de la substance 
examinée.  Même les tests in vivo  (car c'est évident pour les études in vitro ) ne sont pas prévus pour 
déterminer une relation dose-réponse et fixer un seuil.  Par conséquent, lorsque les tests de 
génotoxicité donnent des résultats pos itifs, il est seulement possible de conclure que le caractère 
génotoxique de la substance d'origine elle-même a ét é démontré dans les conditions de ces tests, et 
que les résidus de cette substance, compte tenu de leur très faible concentration dans les aliments 
d'origine animale, sont également susceptib les de présenter des propriétés génotoxiques. 
134. L'ensemble des scientifiques s'accordent actuellement à reconnaître que l'œstradiol-17 β est 
associé à un effet génotoxique. 
135. Par conséquent, tout en admettant que l'œstradiol-17 β ne donne pas des résultats positifs dans 
tous les tests classiques qui ont été mis en œuvre pour démontrer sa génotoxicité et sa mutagénicité 
(l'œstradiol-17 β n'a pas causé de mutations géniques in vitro , et donne, dans certains autres essais, des 
résultats positifs sporadiques mais non conf irmés), le JECFA a conclu lors de sa 52ème réunion, 
en 1999, "que l'œstradiol-17 β [était] potentiellement génotoxique". 
136. Dans son rapport de 1999, le Comité des médicaments vétérinaires (CMV) de l'Agence 
européenne des médicaments (EMEA) a publié les conc lusions suivantes:  "les œstradiols et/ou les 
produits de synthèse analogues sont dépourvus de la  capacité d'induire des mutations géniques ou des 
aberrations chromosomiques in vitro ".  Les études de Rajah et Pento (1995) et de Thibodeau et al.  
(1998) sont considérées comme peu probantes et des expériences additionnelles sont donc nécessaires 
avant de formuler toute déclaration selon laquelle l'œstradiol-17 β provoquerait une résistance au MTX 
et/ou des mutations géniques entraînant une défici ence de l'enzyme HPRT.  Tsutsui et Barret et 
Tsutsui et al. ont émis l'hypothèse que les œstradiols seraient susceptibles de provoquer l'aneuploïdie, 
suivie d'une transformation maligne, et les études de Abul-Hajj et al ., Paquette, et Anderson et al . 
donnent à entendre que l'œstradiol-17 β et/ou ses métabolites causent des lésions de l'ADN ou une 
instabilité génomique.  Toutefois, il reste à démont rer que les effets de l'indicateur observé sont 
représentatifs d'une mutagenèse à l'échelon du gène  ou du chromosome et se produisent également 
dans les cellules somatiques in vivo .  Cela n'est pas probable, dès lors que la plupart des études 
antérieures ont indiqué que les hormones ne gé nèrent pas de micronoyaux ni d'autres types 
d'aberrations chromosomiques in vivo .  À l'exception de l'étude mentionnée par Dhilon et Dhillon, les 
données récentes confirment les découvertes antérieu res et indiquent clairement que les hormones WT/DS320/R/Add.4 
Page D-26  
 
  et/ou les produits de synthèse analogues ne sont  pas associés à des propriétés génotoxiques dans les 
tests de micronoyaux de la moelle osseuse in vivo . 
137. Le sous-groupe du Comité des produits vétéri naires (VPC) du Royaume-Uni a conclu dans 
son rapport de 1999 qu'"actuellement aucun ré sultat obtenu grâce à des systèmes d'essais 
internationalement acceptés n'indique de manière concluante que les hormones considérées dans le 
rapport possèdent des propriétés génotoxiques". 
138. Dans son avis de 2002, le Comité des mesure s scientifiques en rapport avec la santé publique 
(CSMVSP) a signalé une série de nouvea ux essais dans lesquels l'œstradiol-17 β et/ou ses métabolites 
provoquent des résultats positifs.  Il est à noter tout efois que tous ces essais ont été réalisés dans le 
cadre d'études in vitro  sur des cultures cellulaires et qu'aucun n'a été mené in vivo . 
139. S'il existe actuellement un certain c onsensus sur le fait que l'œstradiol-17 β est associé à un 
effet génotoxique, il n'y a néanmoins pas d'accord sur le fait que ce potentiel génotoxique pourrait 
s'exprimer in vivo , témoignant de la capacité du produit d'agir comme un cancérogène complet, 
responsable de l'initiation et de la promotion des tumeurs. 
140. Le CMV, citant le JECFA (1999) et le CIRC ( 1999), en conclut que les éventuelles propriétés 
génotoxiques des composés (hormones et en particulier œstradiol-17 β) ne s'expriment pas in vivo  
et/ou ne jouent aucun rôle dans l'activité tumori gène.  Cela signifie donc réellement que même si 
l'œstradiol-17 β a été considéré comme potentiellement génot oxique, l'activité tumorigène de cette 
hormone n'est pas liée à ce potentiel géno toxique mais à son activité hormonale. 
141. S'il est vrai que le CSMVSP, dans son rapp ort de 1999, fait part de sa préoccupation en 
concluant que "finalement, eu égard aux d onnées récentes sur la formation de métabolites 
génotoxiques de l'œstradiol qui donnent à penser que l'œstradiol-17 β est un cancérogène complet qui 
exerce un effet initiateur et un effet promoteur des tumeurs … aucune estimation quantitative du 
risque lié aux résidus se trouvant da ns la viande n'a pu être présentée", il reste que le Comité ne 
fournit aucune donnée indiquant que l'œstradiol-17 β est associé à une augmentation des tumeurs dans 
des tissus ou des organes qui ne sont pas hormono-dépendants. 
142. En conclusion, l'évaluation des risques des CE n'a pas apporté la confirmation que, malgré le 
potentiel génotoxique de l'hormone, les résidus d'œstradiol-17 β peuvent jouer un rôle d'agent 
initiateur et promoteur des tumeurs chez l'homme. 
C. AUTRES EFFETS NÉFASTES SUR LA SANTÉ HUMAINE 143. Dans son avis de 1999, le CSMVSP a également signalé que les substances dotées d'une 
activité hormonale pourraient être associées à d'autres effets néfastes affectant, par exemple, le 
développement intra-utérin et périnatal, la croissan ce et la puberté chez l'homme, ainsi que le système 
immunitaire.  Cependant, ces données n'ont pas ét é utilisées par les Communautés européennes pour 
effectuer une évaluation quantitative des risques su sceptible de conduire, pour ces effets associés aux 
propriétés hormonales des activateurs de croissance, à la fixation de seuils et de DJA différents de 
ceux qui ont été proposés par le JECFA. 
M. Boobis  
Évaluation effectuée par les CE des risques liés à la présence de résidus d' hormones dans la viande  
144. Les CE n'ont pas identifié d'effets indésirabl es sur la santé humaine pouvant résulter de la 
présence de résidus d'œstradiol dans la viande prove nant d'animaux traités.  La raison en est que 
l'analyse effectuée était orientée principalement vers  l'identification des dangers.  Peu d'efforts ont été  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-27 
 
 
  réalisés concernant la caractéri sation des dangers, et aucune éval uation indépendante de l'exposition 
n'a été effectuée.  Des données de l'évaluation du JECFA ont été utilisées, en même temps que des 
suppositions à caractère spéculatif concernant l'us age impropre ou abusif du produit.  Aucune 
évaluation adéquate de l'exposition résultant d'une utilisation conforme aux bonnes pratiques 
vétérinaires n'a été réalisée.  En conséquence, il n' a pas été possible de mener à son terme la phase de 
caractérisation de l'évaluation.  Pour l'essentiel, l'év aluation réalisée par les CE a pris fin une fois qu'il 
a été conclu que les effets de l' hormone ne permettaient  pas d'établir des seuils (cancérogénicité 
génotoxique et effets hormonaux).  Aucune tentative n'a été faite pour  estimer l'apparition éventuelle 
d'effets indésirables chez l'homme par suite d'une exposition aux hormones, à des concentrations telles 
que celles qui se trouvent dans la vi ande provenant d'animaux traités. 
M. Guttenplan  
145. Je pense que les CE ont réalisé un travail appr ofondi d'identification des éventuels effets 
indésirables sur la santé humaine de l'œstradiol-17 β trouvé dans la viande provenant d'animaux ayant 
reçu cette hormone.  Elles ont recensé un certain nombre d'effets de l'œstradiol-17 β potentiellement 
néfastes à l'homme.  Elles ont établi les voies métaboliques pertinentes pour ces effets, et examiné 
leurs mécanismes.  Elles ont effectué en outre des études détaillées des concentrations de résidus dans 
les animaux et dans l'environneme nt.  Les preuves perm ettant d'évaluer la survenance des effets 
indésirables sont faibles.  Les modèles animaux sont  très limités et la coïncidence entre les organes 
cibles des animaux et ceux de l'homme n'est pas bonne.  Il n'a été réalisé pratiquement aucune étude 
épidémiologique visant à comparer des populations  appariées consommant de la viande d'animaux 
traités et de la viande d'animaux non traités.  En conséquence, peu de conclu sions peuvent être tirées 
concernant l'éventualité de l'apparition des effets indésirables.  L'existence de ces effets semble une 
possibilité raisonnable.  (52ème réunion du JECFA, Série de rapports sur les additifs alimentaires de 
l'OMS 43, Avis du CSMVSP 1999, 2002). 
14. À votre avis, l'évaluation des risques menée par les Communautés européennes sur 
l'œstradiol-17 β applique-t-elle les lignes direct rices du Codex sur l'évaluation des 
risques, notamment les quatre étapes de la procédure:  identification des dangers, 
caractérisation des dangers, évaluation de l'exposition et caractérisation des risques 
ayant trait à l'œstradiol-17 β? 
M. Boisseau  
146. Les Communautés européennes n'indiquent nulle part dans leur communication qu'elles n'ont 
pas l'intention de suivre les lignes directrices du Codex sur l'évaluation des risques, notamment les 
quatre étapes d'identification des dangers, de caract érisation des dangers, d'évaluation de l'exposition 
et de caractérisation des risques.  Au contrair e, les remarques qui suivent indiquent que les 
Communautés européennes envisagent cette même approche pour évaluer le risque associé aux 
résidus d'activateurs de croissance.  Elles soutiennent  seulement, en se fondant sur l'avis publié par le 
CSMVSP en 1999 (dans la mesure où les deux avis ultérieurs du CSMVSP publiés successivement en 
2000 et 2002 n'ont pas modifié cette conclusion adoptée en 1999), qu'il n'est pas possible de réaliser 
une évaluation quantitative des risques pour ce qui concerne les six hormones en général, et 
l'œstradiol-17 β en particulier.  Pour les Communautés européennes, une telle évaluation quantitative 
des risques ne peut être effectuée parce que "c ompte tenu des inquiétudes récentes concernant la 
méconnaissance des périodes critiques de la cr oissance pendant la vie humaine, compte tenu 
également des incertitudes concernant les estima tions des taux de production d'hormones endogènes 
et de la capacité de clairance métabolique, en pa rticulier chez les enfants prépubères, aucun seuil et 
donc aucune DJA ne peuvent être établis pour ces six hormones". 
147. Après le réexamen de 17 études engagées au dé but de 1998 et l'analyse de documents récents, 
le CSMVSP a adopté, dans son avis publié en 2002,  des conclusions qui ne contestent pas les lignes WT/DS320/R/Add.4 
Page D-28  
 
  directrices du Codex sur l'évaluation des risques.  Parmi ces conclusions, le CSMVSP affirme, entre 
autres, que 1) "la conséquence de la conso mmation d'esters lipoïdiques de l'œstradiol-17 β doit être 
examinée dans une évaluation des risques", 2) "les expériences menées sur les génisses, qui constituent l'un des groupes d'animaux cibles les plus importants en ce qui concerne l'usage des hormones, ont indiqué une augmentation reliée à la dose des concentrations de résidus de toutes les 
hormones, particulièrement au site d'implantati on";  "les études épidémiologiques menées sur des 
jumeaux de sexes opposés portent à penser que l' exposition du cojumeau de sexe féminin à des 
hormones in utero  entraîne une augmentation du poids à la na issance et, par voie de conséquence une 
augmentation du risque de cancer du sein à l'âge a dulte".  (Selon ces deux déclarations, il devient 
nécessaire d'affiner l'évaluation de l'exposition aux résidus d'hormones.) 
M. Boobis
 
Adhésion de l'évaluation effectuée par les CE a ux lignes directrices du Codex sur l'évaluation des 
risques  
148. Comme indiqué ci-dessus, l'évaluati on des risques liés à l'œstradiol-17 β ne respecte pas les 
quatre étapes du paradigme d'évaluation des risqu es du Codex.  Même si l'on avait conclu que 
l'œstradiol est un cancérogène génotoxique, les quatre étapes devraient avoir été respectées, pour les 
raisons exposées dans la réponse à la question n° 11 , ci-dessus, et comme cela est expliqué plus en 
détail dans la section suivante. 
M. Guttenplan  
149. Les CE ont appliqué strictement les lignes dir ectrices du Codex concernant l'identification des 
dangers, et elles ont été très rigoureuses en ce qui a trait à l'évaluation de l'exposition.  La 
caractérisation des dangers est plus limitée car un seul modèle animal est bien caractérisé:  le rein du 
hamster.  Étant donné que le rein n'est pas une cible connue de l'œstradiol chez l'homme, 
l'extrapolation vers l'homme est incertaine.  La car actérisation des risques est très qualitative, dans le 
meilleur des cas.  Il existe également un modèle d'utérus de souris, qui  n'a cependant pas été 
caractérisé en ce qui concerne la relation dose-ré ponse et le mécanisme d'action.  Des données plus 
limitées sont disponibles pour certains autres modèles animaux, mais elles proviennent d'études plus 
anciennes pour lesquelles il n'a pas été signalé de ré pétition.  Il n'existe auc une étude épidémiologique 
de l'incidence ou de la prévalence du cancer dans des populations consommant de la viande traitée 
aux hormones par rapport à des popula tions consommant de la viande  non traitée.  Par ailleurs, 
comme cela a été indiqué ci-dessus, la caractérisation des dangers est limitée.  En conséquence, dans 
l'ensemble, les lignes directrices du Codex ont été appliquées de façon imparfaite dans cette 
évaluation des risques. 
[Les références concernant les deux questions ci-d essus sont les suivantes:  paragraphe 77 des 
réponses des CE aux questions posées par le Groupe spécial et avis figurant dans les pièces US-1, 4 et 17;  paragraphes 194 à 207 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant les États-Unis), paragraphes 115 à 127 de la communication des 
CE présentée à titre de réfutation (affaire con cernant le Canada), paragraphes 85 à 91, et 134 
à 153 des réponses des CE aux questions posées par le Groupe spécial;  paragraphes 35 à 40 de la communication des États-Unis présentée à titre de réfutation, paragraphes 72 et 73 de la réponse des États-Unis aux questions posées par le Groupe spécial, paragraphes 140 à 160 de la première communication des États-Unis;  par agraphes 70 à 111 de la communication du 
Canada présentée à titre de réfutation et paragraphes 88 à 106 de la première communication 
du Canada.]   WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-29 
 
 
  D. CONSOMMATION DE VIANDE C ONTENANT DES HORMONES  
a) Cancérogénicité 
15. Le fait que l'œstradiol-17 β ait été identifié comme étant un agent cancérogène pour 
l'homme signifie-t-il que ce composé est suscepti ble d'exercer des effets indésirables sur 
la santé humaine lorsqu'il est consommé dans la viande d'animaux traités aux hormones 
à des fins anabolisantes?  Votre réponse dé pend-elle du fait que les bonnes pratiques 
vétérinaires aient été respectée s?  [voir les paragraphes 206 et 207 de la communication 
des CE présentée à titre de réfutation (a ffaire concernant les États-Unis), le 
paragraphe 121 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant le Canada), les paragraphes 97 et  98 de la réponse des CE aux questions 
posées par le Groupe spécial, les paragraphes 76, 77, 150, 155 et 156 de la première 
communication des États-Unis, les paragraphes 35 à 40 et le paragraphe 46 de la communication des États-Unis présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
150. Étant donné ma réponse à la question n° 13, il est légitime de conclure:  1) que le potentiel 
cancérogène de l'œstradiol-17 β est une conséquence de son activ ité hormonale, 2) qu'il est possible 
d'établir une DSEIO et, en appliquant un facteur de  sécurité adéquat, de calculer à partir de cette 
DSEIO une DJA qui représente la quantité maximale d'œstradiol-17 β ne produisant aucun effet 
hormonal chez l'homme et n'ayant donc aucun effet cancérogène.  À ce titre, il est possible de conclure, en accord avec le JECFA, qu'il est improbable que l'œstradiol-17 β produise des effets 
indésirables sur la santé humaine lorsqu'il est cons ommé dans la viande d'un animal traité aux 
hormones à des fins anabolisantes, même s'il est ad mis que ce composé est susceptible de générer des 
tumeurs. 
151. Ma réponse dépend de la mise en œuvre efficace de  bonnes pratiques vétérinaires.  Il doit être 
clairement entendu que si ces bonnes pratiques vétérina ires ne sont pas appliquées ou si les conditions 
d'utilisation des médicaments vétérina ires dans l'élevage sont différentes de celles qui ont été prises en 
considération dans les évaluations des risques du JECF A, tout le travail mené depuis des années par le 
JECFA et le Codex pour définir des LMR dans le but de garantir la qualité  sanitaire des aliments 
d'origine animale et de protéger la santé humaine contre les résidus de médicaments vétérinaires est 
vain. 
M. Boobis
 
Importance de la cancérogé nicité de l'œstradiol-17 β 
152. L'évaluation des risques est entièrement fondée su r le fait qu'il existe une relation entre la 
dose et l'effet.  Cela est vrai même pour les com posés dont la courbe dose-ré ponse ne présente pas de 
dose seuil.  Dans ce cas, plus la dose est grande, plus le risque est élevé et, en corollaire, plus la dose 
est réduite plus le risque est fa ible.  L'une des questions essentielles de l'évaluation des risques est de 
savoir si la relation dose-réponse comporte un seuil.  Dans la négative, s'il es t vrai que le risque 
diminue en même temps que la dose, il ne devi ent nul que lorsqu'il n'y a plus d'exposition (dose 
nulle).  Toutefois, dans le cas de  l'œstradiol, le problème se complique du fait que le composé est 
produit naturellement dans l'organisme.  En consé quence, la question de savoir si les quantités du 
produit provenant de la consomma tion de viande d'animaux traités ont une incidence sur la 
concentration de l'hormone en circulation constitue un facteur additionnel de l'évaluation des risques 
liés à ce composé.  Si ce n'est pas le cas, il ne  devrait pas y avoir de variation du risque. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-30  
 
  153. Le JECFA a conclu que même si l'œstradio l est un agent cancérogène pour l'homme, son 
mode d'action est tel qu'il ne saurait présenter un risque appréciable de cancer à des expositions 
inférieures à la DJA.  Le risque de cancer par suite d'expositions dépassant la DJA dépendrait de la 
durée de l'exposition, qui devrait être relativemen t prolongée (de l'ordre des années plutôt que des 
mois), et du degré d'exposition.  Il est probable qu'en cas d'expositions légèrement supérieures à la 
DJA le risque serait minimal.  Toutefois, il est impossible d'estimer avec une quelconque précision le 
niveau d'exposition à partir duquel le  risque deviendrait appréciable.  Cela pourrait également varier 
suivant les individus.  L'exposition due à la vi ande d'animaux traités conformément aux bonnes 
pratiques vétérinaires est très inférieure à la DJA et  donc au seuil marquant le s effets cancérogènes.  
Si les bonnes pratiques vétérinaires ne sont pas respectées, la possibilité d'un risque cancérogène 
dépendra de l'éventuel dépassement de la DJA et de l'ampleur de ce dépassement.  Néanmoins, même 
si la DJA était dépassée, il faudrait que ce dépassement se produise de façon régulière.  Comme cela a été indiqué plus haut, une exposition occasionnelle à d es doses supérieures à la DJA, comme cela peut 
se produire si les bonnes pratiques vétérinaires ne s ont pas suivies, ne saurait être associée à une 
quelconque augmentation du risque de cancer. 
M. Cogliano
 
154. Le fait que l'œstradiol-17 β ait été identifié co mme étant un agent cancérogène pour l'homme 
signifie que ce composé est susceptible d'exercer des e ffets indésirables sur la santé humaine lorsqu'il 
est consommé dans la viande d'an imaux traités aux hormones à des fi ns anabolisantes.  Cette réponse 
ne dépend pas du fait que les bonnes pratiques vétérina ires aient été respectées.  Elle dépend de la 
présence de l'hormone dans la via nde consommée par la population. 
M. Guttenplan  
155. Si l'on estime que l'expression "susceptible de" implique une possibilité, alors on ne peut 
exclure les effets indésirables.  Ceux-ci sont tout efois improbables si les bonnes pratiques vétérinaires 
sont respectées.  Si elles ne le sont pas, la possi bilité d'effets indésirables peut être considérable.  
(52ème réunion du JECFA, Série de rapports sur les a dditifs alimentaires de l'OMS 43, Avis du 
CSMVSP 1999, 2002). 
16. Les preuves scientifiques sur lesquelles rep osent les Avis du CSMVSP corroborent-elles 
la conclusion selon laquelle les effets can cérogènes des hormones en question sont liés à 
un mécanisme autre que l'activité hormonale?  [voir le paragraphe 148 des réponses des 
Communautés européennes aux questions po sées par le Groupe spécial et les 
paragraphes 35 à 40 et 46 de la communication des États-Unis présentée à titre de 
réfutation] 
M. Boisseau  
A. ŒSTRADIOL-17 Β 
156. Compte tenu de ma réponse à la question n° 13, les preuves scientifiques sur lesquelles 
reposent les Avis du CSMVSP ne corroborent pas la conclusion selon laquelle les effets cancérogènes 
de l'œstradiol-17 β sont liés à un mécanisme autre que l'activité hormonale. 
B. PROGESTÉRONE 157. Lors de sa 32
ème session, le JECFA a conclu que "bien que des résultats ambigus aient été 
signalés concernant l'induction de cassures monocaténaires dans l'ADN et que certaines études aient fait mention de la prés ence d'adduits à l'ADN in vivo  et in vitro , la progestérone n'est pas mutagène … 
la progestérone n'est pas potentiellement génotoxique".  Le Comité a également conclu que "ces effets  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-31 
 
 
  sur la production de tumeurs se sont présentés uniquement avec des doses de progestérone 
occasionnant des effets hormonaux évidents … les e ffets de la progestérone sur la production de 
tumeurs sont directement liés à son activité hormonale". 
158. Dans son rapport de 1999, le CSMVSP a conclu , à propos de la cancérogénicité de la 
progestérone que "les données sont actuellement in suffisantes pour réaliser une quelconque estimation 
du risque découlant de l'exposition à des résidus pr ésents dans la viande".  En conséquence, les 
preuves scientifiques sur lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne corroborent pas la conclusion 
selon laquelle les effets cancérogènes de la progestér one sont liés à un mécanisme autre que l'activité 
hormonale. 
C. TESTOSTÉRONE 
159. Lors de sa 32ème session, le JECFA a conclu que "l'a ugmentation de l'incidence des tumeurs 
prostatiques et utérines observée chez des rongeur s ayant reçu des doses élevées de progestérone 
provient de l'activité hormonale de la testostérone".  Lors de sa 52ème session qui s'est tenue en 1999, 
le JECFA a conclu qu'"il n'a été trouvé, dans les cellules de mammifères, aucune aberration 
chromosomique, aucune mutation chromosomique et au cun adduit à l'ADN à la suite d'un traitement à 
la testostérone … la testostérone n'est pas potentiellement génotoxique". 
160. Dans son rapport de 1999, le CSMVSP a conclu , à propos de la cancérogénicité de la 
testostérone, que compte tenu de l'insuffisance des données disponibles concernant la génotoxicité et 
la cancérogénicité sur l'homme, il n'était pas possible d'effectuer une estimation quantitative 
concluante du risque découlant d'une ingestion excessive du compo sé dans la viande d'animaux 
traités.  En conséquence, les preuves scientif iques sur lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne 
corroborent pas la conclusion selon laquelle les effets  cancérogènes de la testostérone sont liés à un 
mécanisme autre que l'activité hormonale. 
D. MÉLENGESTROL 161. Lors de sa 54
ème session, le JECFA a conclu, à la suite de l'examen d'une série de tests in vitro  
et in vivo , que l'acétate de mélengestrol ne possédait pas de propriétés génotoxiques.  Le Comité a 
également convenu qu'"il n'a pas été possible de pa rvenir à une conclusion ferme concernant le 
potentiel cancérogène de l'acétate de mélengest rol sur des souris ICR … on a supposé que 
l'augmentation de l'incidence des tumeurs maligne s dans le groupe de s ouris C3Han/f prépubères 
ayant reçu les doses les plus él evées était due non pas à un effet cancérogène direct de l'acétate de 
mélengestrol mais à l'effet promoteur de l'au gmentation des concentrations de prolactine". 
162. Dans son rapport de 1999, le CSMVSP a conc lu, à propos de la cancérogénicité du 
mélengestrol, qu'"étant do nné l'absence de données sur la mutagé nicité/cancérogénicité et sur les 
interactions avec l'ADN et en considération d es études de cancérogénicité menées sur une seule 
espèce animale, l'information est inadéquate pour év aluer le potentiel cancérogène du mélengestrol".  
En conséquence, les preuves scientifiques su r lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne 
corroborent pas la conclusion selon laquelle les effets cancérogènes du mélengestrol sont liés à un 
mécanisme autre que l'activité hormonale. 
E. TRENBOLONE 163. Lors de sa 32
ème session qui s'est tenue en 1987, le JECFA a conclu, sur la base d'études de 
cancérogénicité chez les animaux, que "les hyperplasi es et tumeurs hépatiques chez les souris … et la 
légère augmentation de l'incidence des tumeurs la ngheransiennes du pancréas chez les rats sont dues à 
l'activité hormonale de la tr enbolone".  Lors de sa 34ème session, en 1989, le JECFA, après avoir 
analysé une batterie exhaustive de tests à court term e, a conclu qu'"il n'est pas probable que l'acétate WT/DS320/R/Add.4 
Page D-32  
 
  de trenbolone possède des propriétés génotoxiques" et a décidé d'entériner sa précédente conclusion et 
de fonder l'évaluation de l'acétate de trenbolone et  de ses métabolites sur la dose sans effet hormonal. 
164. Dans son rapport de 1999, le CSMVSP a conclu , à propos de la cancérogénicité de la 
trenbolone, que "compte tenu de l'absence de tests de  mutagénicité et de génotoxicité à court terme in 
vitro  portant sur les métabolites autres que la α-trenbolone, et compte tenu également du fait que les 
tests de transformation cellulaire et les études in vivo  ont donné des résultats ambigus, les données ne 
sont pas suffisantes pour mener à bien une évaluati on quantitative du risque".  En conséquence, les 
preuves scientifiques sur lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne corroborent pas la conclusion 
selon laquelle les effets ca ncérogènes de la trenbolone sont li és à un mécanisme autre que l'activité 
hormonale. 
F. ZÉRANOL 
165. Lors de sa 32
ème session qui s'est tenue en 1987, le JECFA a conclu que le zéranol et ses 
métabolites, la zéaralanone et le taléranol n'étaient pas mutagènes dans divers essais pratiqués sur des 
systèmes bactériens et mammaliens, tout en fai sant remarquer que le zér anol donnait un résultat 
positif dans l'épreuve Rec et que le taléranol donnait un résultat positif dans l'épreuve sur les cellules 
ovariennes de hamster chinois en l'absence d'activat ion mais un résultat négati f dans l'épreuve avec 
activation.  Après avoir analysé les études de cancérogénicité chez les animaux, le JECFA a conclu que "l'effet tumorigène du zéranol était lié à ses propriétés œstrogènes". 
166. Dans son rapport de 1999, le CSMVSP a conc lu, à propos de la cancérogénicité du zéranol 
que "compte tenu de l'absence de données relatives à la mutagénicité/génotoxicité et la preuve 
évidente d'une induction d'adénomes et de carcino mes hépatiques dans une espèce animale, aucune 
évaluation de l'éventuelle cancérogéni cité du zéranol ne peut être e ffectuée".  En conséquence, les 
preuves scientifiques sur lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne corroborent pas la conclusion 
selon laquelle les effets cancérogènes du zéranol sont liés à un mécanisme autre que l'activité 
hormonale. 
167. Pour conclure, compte tenu de ma réponse à la question n° 13 ci-dessus, les preuves 
scientifiques sur lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne corroborent pas la conclusion selon 
laquelle les effets cancér ogènes de l'œstradiol-17 β sont liés à un mécanisme autre que l'activité 
hormonale.  Par ailleurs, étant donné les conclusi ons du JECFA et le fait que le CSMVSP fonde 
invariablement ses réserves sur l'absence d'information plus que sur des données établissant la 
génotoxicité des cinq autres hormones (progestéron e, testostérone, mélengestrol, trenbolone et 
zéranol) et leur capacité d'agir en tant que cancér ogènes complets, on peut affirmer que les preuves 
scientifiques sur lesquelles reposent les Avis du CSMVSP ne corroborent pas la conclusion selon 
laquelle les effets cancérogènes de ces cinq hormones sont liés à un mécanisme autre que l'activité hormonale. 
M. Boobis
 
Mécanisme de la cancérogénicité de l'œstradiol-17 β 
168. Il ne fait aucun doute que certaines des hormones qui font l'objet du différend sont 
génotoxiques et mutagènes dans certains essais in vitro .  La conduite et l'interprétation de ces essais 
demandent néanmoins des compétences d'expert.  Pour certains critères d'évaluation, les positifs 
artéfactuels, dus, par exemple, à la cytotoxicité, so nt fréquents, et même un vrai positif peut être le 
résultat de conditions du système in vitro  éloignées des conditions physiologiques ( Greenwood et al., 
2004;  Kirkland et al., 2005 ).  C'est pourquoi les lignes directrices  relatives aux tests de génotoxicité 
exigent qu'un résultat positif in vitro  soit confirmé par un essai in vivo  approprié ( CMV, 2004 ).  Les 
tests sur les métabolites ou les métabolites prés umés constituent un facteur additionnel.  Ces  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-33 
 
 
  composés peuvent être testés in vitro  sans qu'interfèrent les processus de détoxication ou d'excrétion.  
Par contre, in vivo  certains métabolites ne se forment pas en  concentrations suffisamment élevées et 
pendant une durée assez prolongée pour générer des ef fets génotoxiques.  La  formation de dérivés 
réactifs de l'oxygène est un exemple majeur de cette  situation.  Alors qu'il s'agit d'un mécanisme de 
mutagénicité bien connu in vitro , il y a très peu de preuves de cet effet in vivo  (Bianco et al., 2003;  
Brusick, 2005 ).  Par ailleurs, il existe un seuil pour ce mécanisme, du fait de l'efficacité des systèmes 
antioxydants endogènes ( Aria et al., 2006;  Russo et al., 2004 ).  La raison en est que la production 
endogène de dérivés réactifs  de l'oxygène au cours du métabolisme  intermédiaire est considérable et 
que, de ce fait, des systèmes de protection se s ont mis en place pour sauve garder l'intégrité des 
cellules  (Russo et al., 2004 ).  C'est pour cela que les études in vitro  impliquant des métabolites mis en 
jeu dans le mode d'action d'un cancérogène doivent être ratifiées par des études mécanistes in vivo .  
En particulier, les preuves de la formation de ces métabolites et de leurs effets génotoxiques doivent 
être recherchées in vivo .  Il existe des preuves adéquates de la génotoxicité de certaines des hormones 
dans certains essais in vitro , mais des données appuient l'existe nce de mécanismes autres qu'une 
réactivité directe sur l'ADN.  La possibilité d'un cycle d'oxydo-réduction de certains métabolites, lié à 
la genèse de dérivés réactifs de l'oxygène qui pe uvent donner lieu à une h ydroxylation en position 8 
de la guanine, a été examinée plus haut (voir également Yagi et al., 2001 ).  Le cycle 
d'oxydo-réduction peut engendrer des adduits par d'autres mécanismes, tels que la formation 
d'aldéhydes ( Lin et al., 2003 ).  Il existe des seuils clairement définis pour ces interactions (voir 
ci-dessus).  Les preuves vont à l'encontre d'une inte raction directe de l'œstradiol ou de ses métabolites 
avec l'ADN ( Chen et al., 2005;  Hurh et al., 2004;  Huez et al., 2004 ).  Les propriétés génotoxiques 
de l'œstradiol peuvent être causées par des effets autres qu'une interaction directe ou indirecte avec 
l'ADN, notamment par l'induction de micronoyaux ( Fischer et al., 2001 ) et l'accroissement de 
l'instabilité de l'ADN ( Stopper et al., 2003 ).  Pour ces deux effets, il existe des seuils. 
169. Les effets cancérogènes de l'œstradiol semb lent être une conséquence de son activité 
endocrine.  La réactivité aux hormones des tissus cibles,  la concordance entre l'effet cancérogène et la 
puissance œstrogénique, l'absence de preuves fiabl es de génotoxicité, notamment en matière de 
fixation d'ADN, dans les tissus cibles, constituent des preuves à l'appui de cette hypothèse.  Il 
convient de noter que l'antagonisme spécifique entr e le récepteur d'œstrogè ne, chez les femmes, et 
certains médicaments comme le tamoxifène réduit no tablement le risque de cancers liés à l'œstrogène, 
comme le cancer du sein chez les femmes présentant un facteur de risque élevé en raison de leur état 
endocrinien ( Fisher et al.,  2005 ).  Dans la mesure où ces études permettent de l'estimer, cela donne à 
penser que les effets de l'œstradiol sont influe ncés par l'activation du r écepteur de l'œstrogène.  
L'importance du récepteur  de l'œstrogène (RE α) dans les effets cancérogènes de l'œstradiol est 
confirmée par les résultats des études expérimentales effectuées sur des souris génétiquement modifiées ( Tilli et al., 2003 ). 
170. Comme indiqué ci-dessus, les études dans les quelles des résultats positifs ont été obtenus 
pour la génotoxicité de l'œstradiol et sur lesquell es se sont fondées les conclusions des CE en ce qui 
concerne le mécanisme devraient avoir été évaluées sur la base du poids de la  preuve.  Plusieurs des 
études présentaient des insuffisances notables;  par ailleurs, un certain nombre d'études bien conduites 
portant sur divers critères d'évalua tion auraient dû être prises en compte dans une telle évaluation. 
 Arai T, Kelly VP, Minowa O, Noda T et Nishim ura S (2006).  The study using wild-type and 
Ogg1 knockout mice exposed to potassium bromate shows no tumor induction despite an extensive accumulation of 8-hydroxyguanine in kidney DNA.  Toxicology 221:179-186. 
 Bianco NR, Perry G, Smith MA, Templeton DJ  et Montano MM. Functional implications of 
antiestrogen induction of quinone reductase:  inhibition of estroge n-induced deoxyribonucleic acid 
damage (2003).  Mol Endocrinol 17:1344-1355. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-34  
 
   Brusick D (2005).  Analysis of genotoxicity and the carcinogenic mode of action for ortho-
phenylphenol.  Environ Mol Mutagen, 45:460-481. 
 Chen ZH, Na HK, Hurh YJ et Surh YJ (2005) .  4-Hydroxyestradiol induces oxidative stress 
and apoptosis in human mammary epithelial cells:  possible protection by NF-kappaB and ERK/MAPK.  Toxicol Appl Pharmacol, 208:46-56. 
 CMV (2004).  Studies to Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in Human Food:  
Genotoxicity Testing, European Medicines Agency, London. 
 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, C ecchini RS, Cronin WM, Robidoux A, Bevers TB, 
Kavanah MT, Atkins JN, Margolese RG, Runowicz CD, James JM, Ford LG et Wolmark N (2005).  Tamoxifen for the prevention of breast cancer:  current status of the National Surgical Adjuvant 
Breast and Bowel Project P-1 study.  J Natl Cancer Inst, 97:1652-1662. 
 Fischer WH, Keiwan A, Schmitt E et Stopper H (2001).  Increased formation of micronuclei 
after hormonal stimulation of cell proliferation in human breast cancer cells.  Mutagenesis, 16:209-212. 
 Greenwood SK, Hill RB, Sun JT, Armstrong MJ, Johnson TE, Gara JP, Galloway SM (2004).  
Population doubling:  a simple and more accurate estimation of cell growth suppression in the in 
vitro assay for chromosomal aberrations that reduces irrelevant positive results.  Environ Mol 
Mutagen 43:36-44.  Erratum in:  Environ Mol Mutagen, 2004, 44:90. 
 Hurh YJ, Chen ZH, Na HK, Han SY and Sur h YJ (2004).  2-Hydroxyestradiol induces 
oxidative DNA damage and apoptosis in human mamma ry epithelial cells.  J Toxicol Environ Health 
A, 67:1939-153. 
 Huetz P, Kamarulzaman EE, Wahab HA et Mavri J (2004).  Chemical reactivity as a tool to 
study carcinogenicity:  reaction between estradiol  and estrone 3,4-quinones ultimate carcinogens and 
guanine.  J Chem Inf Comput Sci, 44:310-314. 
 Kirkland D, Aardema M, Henderson L, Muller L.  Evaluation of the ability of a battery of 
three in vitro genotoxicity tests to discriminat e rodent carcinogens and non-carcinogens I.  
Sensitivity, specificity and relative predictivity (2005).  Mutat Res 584:1-256.  Erratum in:  Mutat Res, 
2005, 588:70. 
 Lin PH, Nakamura J, Yamaguchi S, Asakura S et Swenberg JA (2003).  Aldehydic DNA lesions induced by catechol estrogens in calf thymus DNA.  Carcinogenesis 
24:1133-1141. 
 Russo MT, De Luca G, Degan P, Parlanti E, Dogliotti E, Barnes DE, Lindahl T, Yang H, 
Miller JH et Bignami M (2004).  Accumulation of the oxidative base lesion 8-hydroxyguanine in DNA 
of tumor-prone mice defective in both the Myh and Ogg1 DNA glycosylases.  Cancer Res 
64:4411-4414. 
 Stopper H, Schmitt E, Gregor C, Mueller SO et Fischer WH (2003).  Increased cell 
proliferation is associated with genomic inst ability:  elevated micronuclei frequencies in 
estradiol-treated human ovarian cancer cells.  Mutagenesis, 18:243-247.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-35 
 
 
   Tilli MT, Frech MS, Steed ME, Hruska KS, Johnson MD, Flaws JA et Furth PA (2003).  
Introduction of estrogen receptor-alpha into the tT A/TAg conditional mouse model precipitates the 
development of estrogen-responsive mammary adenoc arcinoma.  Am J Pathol, 163:1713-1719. 
 Yagi E, Barrett JC et Tsutsui T (2001).  The ability of four catechol estrogens of 17beta-
estradiol and estrone to induce DNA adducts in S yrian hamster embryo fibroblasts.  Carcinogenesis, 
22:1505-1510. 
M. Guttenplan  
171. Les Avis du CSMVSP (Avis du CSMVSP 1999, 2002) indiquent effectivement qu'un 
mécanisme autre que l'activité hor monale est possible:  "en tenant compte des découvertes récentes 
relatives à la génotoxicité d'origine métabolique du 17 β-œstradiol (voir le chapitre 2.5 du rapport), on 
doit désormais considérer comme dépourvue de validité l'hypothèse selon laquelle le pouvoir 
cancérogène dépend uniquement de l' activité hormonale".  Toutefois, les États-Unis et le Canada 
citent d'autres rapports indiquant que les effets génotoxiques des œstrogènes sont improbables.  Il est 
à signaler également que des rapports plus ré cents soutiennent l'existence d'un mécanisme 
génotoxique par lequel les hormones contribuent au cancer (Avis du CSMVSP, 2002). 
17. Pourriez-vous formuler des observations co ncernant la déclaration du Canada selon 
laquelle "par ailleurs, les études réalisées à la demande des Communautés européennes 
n'ont permis de découvrir aucune preuve de la présence de "métabolites à structure catéchol" – c'est-à-dire de métabolites de l'œstradiol considérés comme étant la source 
de son potentiel génotoxique – dans la  viande d'animaux traités"?  Quelles 
répercussions aurait l'absence ou la présence de  métabolites à structure catéchol?  [voir 
le paragraphe 102 de la communication du Canada présentée à titre de réfutation, 
pièce EC-51A] 
M. Boisseau
 
172. L'affirmation du Canada selon la quelle "par ailleurs, les études réalisées à la demande des 
Communautés européennes n'ont permis de découvrir  aucune preuve de la présence "métabolites à 
structure catéchol" dans la viande d'animaux trait és" semble exacte si l'on examine l'étude signalée 
dans la pièce EC-51A.  Il est écrit à la page 15 de ce rapport que, dans une étude in vivo  du 
métabolisme, 1) la présence de méthoxy-œs trogènes provenant de l'activité de la 
catéchol-O-méthyltransférase (COMT) sur des catéchol-œ strogènes n'a été démontrée ni dans le foie 
ni dans le rein … 2) les résidus … sont à peine détectables 12 jours après l'injection d'œstradiol-17 β;  
cela pourrait s'expliquer par un fort taux de reno uvellement de métabolites liés par covalence aux 
macromolécules (s'ils existent dans la réa lité), qui seraient différents des adduits de 
catéchol-œstrogènes dans les protéines …  3) toutefoi s, des concentrations tr ès faibles de conjugués 
glutathion ou glucoronide de catéchol-œstrogènes pourra ient se trouver dans des extraits de foie ou de 
rein et correspondre à des pointes inférieures aux valeurs minimales qui ont été isolées mais qu'il n'a pas été possible d'identifier en raison des infime s quantités purifiées …  Néanmoins, un métabolite 
secondaire, dérivé de l'acide gluc uronique et d'un méthoxy-œstrone, a été identifié dans l'urine d'un 
bouvillon, ce qui prouve qu'il existe une biosynthèse d es catéchol-œstrogènes, bien que très faible …  
4) aucune trace d'adduits de catéchol-œstrogènes n'a pu être détectée dans cette fraction" (page 16), en 
même temps que dans des études in vitro  … "Aucun métabolite issu de la biosynthèse des 
catéchol-œstrogènes n'a pu être isolé" (pag e 18), "Des études de métabolisme effectuées in vivo  … et 
in vitro  … n'ont pas réussi à mettre en évidence une ac tivité significative d'hydroxylation aromatique 
susceptible de produire des métabolites dérivés des catéchol-œstrogènes". 
173. Pour conclure, 1) on peut affirmer que cette ét ude n'a permis de découvr ir aucune preuve de 
l'existence de métabolites issus de la biosynthèse d es catéchol-œstrogènes.  On ne peut toutefois WT/DS320/R/Add.4 
Page D-36  
 
  exclure la possibilité que cette biosynthèse des catéchol -œstrogènes existe, bien que très faible;  2) si 
l'on avait démontré la présence de quantités notable s de métabolites à structure catéchol, ce qui n'est 
pas le cas, il serait nécessaire de prendre en consid ération le potentiel génot oxique de ces métabolites 
lors de l'évaluation du potentiel génotoxique de l'œstradiol-17 β. 
M. Boobis
 
Importance des métabolites à structure catéchol  
174. Les données analytiques indiquent clairement que les concentrations de métabolites à 
structure catéchol dans la viande des animaux trait és sont inférieures aux limites de détection de la 
méthode.  Ce résultat est en accord avec la rapidité  de la détoxication et de l'élimination de ces 
métabolites in vivo .  Les répercussions pour l'évaluation des risques liés à l'œstradiol dépendent des 
suppositions de fond concerna nt les effets cancérogènes du composé.  Pour que les catéchols aient de 
l'importance, il faudrait qu'ils soient responsables des effets cancérogènes de l'œstradiol, et il serait en 
outre nécessaire qu'il n'existe pas de seuil pour que ces effets se produisent, ou que les doses ingérées 
dépassent le seuil si celui-ci existait.  L'œstrad iol à doses élevées est lui-même cancérogène pour 
l'homme.  L'effet cancérogène n'est donc pas néces sairement soumis à une exposition à des catéchols 
préformés.  Ces métabolites, s'ils sont nécessaires à la cancérogénicité, peuvent être formés in vivo  en 
quantités suffisantes.  Cependant, comme cela a été indiqué ci-dessus, il n'existe pas de preuves 
solides de l'intervention des catéchols dans les e ffets cancérogènes des hormones.  En outre, comme 
cela a également été analysé plus haut, tout e génotoxicité de ces composés due au cycle 
d'oxydo-réduction se heurterait aux sy stèmes antioxydants endogènes.  En conséquence, s'il est vrai 
que l'absence de quantités détectables de catéchols da ns la viande des animaux traités est rassurante, 
la découverte de faibles concentrations de ces mé tabolites n'aurait aucune incidence sur l'évaluation 
des risques. 
M. Cogliano  
175. La présence de métabolites à structure catéchol renforcerait l'éventualité de l'apparition 
d'effets indésirables.  L'absence de ces métabolites pourrait signifier soit 1) que le composé d'origine 
n'a pas généré une quantité détectable de métabo lites à structure catéchol, soit 2) qu'une certaine 
concentration de ces métabolites s'est formée, mais que la sensibilité des méthodes de test utilisés n'a 
pas été suffisante pour les détecter. 
M. Guttenplan  
176. Il est vrai qu'uniquement des quantités très rédu ites de métabolites à structure catéchol ont été 
détectées dans la viande des animaux traités.  Toutefois, il a été découvert des concentrations 
significatives d'œstradiol et d'œstrone qui, ch ez l'homme, peuvent être métabolisés en catéchols 
(Rogan EG.  Badawi AF.  Devanesan PD.  Meza JL .  Edney JA.  West WW.  Higginbotham SM. 
Cavalieri EL.  Relative imbalances in estrogen met abolism and conjugation in breast tissue of women 
with carcinoma:  potential biomarkers of susceptibil ity to cancer.  Carcinogenesis.  24(4):697-702, 
2003 ).  À la différence de l'homme, les bovins ne mé tabolisent pas l'œstradiol en catéchols de façon 
efficace, ce qui explique les concentrations très faib les de catéchols dans la viande.  En conséquence, 
l'absence de catéchols ne signifie pas que la via nde des animaux traités aux œstrogènes ne présente 
pas de risques de génotoxicité. 
18. Veuillez formuler des observations concernant l'argument des États-Unis selon lequel 
les Communautés européennes n'apporten t pas de preuves scientifiques de la 
génotoxicité de l'œstradiol-17 β.  Votre réponse aurait-elle été différente lorsque la 
directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi?  [voir 
les paragraphes 118 et 119 de la communication  des CE présentée à titre de réfutation  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-37 
 
 
  (affaire concernant les États-Unis), les par agraphes 123 et 124 de la communication des 
CE présentée à titre de réfutation (affaire co ncernant le Canada), les paragraphes  87 à 
91 et 153 à 156 de la première communication des États-Unis, les paragraphes 35 à 40 et 
46 de la communication des États-Unis présentée à titre de réfutation et les paragraphes 90 à 97 de la communication du Canada présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
177. La question du potentiel gé notoxique de l'œstradiol-17 β a déjà été abordée dans ma réponse à 
la question n° 13.  Je voudrais en outre formuler une observation concernant les paragraphes 118 et 
119 de la communication des CE présentée à titre de réfu tation (affaire concernant les États-Unis).  Il 
est vrai que le JECFA, étant donné les conclusions  de son évaluation des risques, n'a pas jugé 
nécessaire, en 1988, d'établir une DJA pour les trois hormones naturelles.  Postérieurement, lors de sa 
52ème session, qui a eu lieu en 1999, le Comité, non parce qu'il avait modifié son évaluation 
concernant ces trois hormones, mais pour présenter les conclusions de cette évaluation de manière 
plus convaincante, a décidé d'établir une DJA pour chacune des trois hormones naturelles et 
d'indiquer que la dose estimée de résidus repr ésentait de 2 à 4 pour cent de la DJA pour 
l'œstradiol-17 β, 0,03 pour cent pour la progestérone et 0, 05 pour cent pour la testostérone.  Par 
ailleurs, en prenant en considération ma réponse à la  question n° 8, il faut rappeler que cette dose de 
résidus estimée théorique est d'autant plus prudent e qu'elle néglige la très médiocre biodisponibilité 
orale de ces hormones. 
178. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis  
Génotoxicité de l'œstradiol-17 β 
179. Ce point a été examiné en détail dans ma réponse à la question n° 15.  Pour rappeler ce qui a 
été exposé, bien que des études sérieuses démontrent la génotoxicité de l'œstr adiol dans certains essais 
in vitro , les preuves vont à l'encontre de toute génotoxicité in vivo .  On est fondé à penser que 
certaines, voire la totalité, des propriétés génotoxiques observées in vitro  présentent un seuil, en 
particulier celles qui font intervenir les dérivés réactifs de l'oxygène.  Ma réponse aurait été la même lorsque la directive des CE a été adoptée, en septembre 2003. 
M. Cogliano
 
180. Les CE apportent assurément des preuves scien tifiques de la génotoxicité de l'œstradiol-17 β.  
La question est cependant de savoir si cette gé notoxicité est susceptible de se manifester aux 
concentrations que l'on tro uve dans les résidus présents dans la viande.  Le dernier argument présenté 
par les CE (au paragraphe 124 de la communicati on des CE présentée à titre de réfutation, affaire 
concernant le Canada) selon lequel la cancérogénicité de l'œstradiol-17 β est due à une combinaison de 
génotoxicité et de multiplication cellulaire n' est pas contredit par les arguments soutenus 
précédemment par le Canada et les États-Unis.  Par ailleurs, les CE n'ont pas établi que la génotoxicité 
et la multiplication cellulaire seraient indu ites par les concentrations d'œstradiol-17 β trouvées dans les 
résidus présents dans la viande, ajoutées aux c oncentrations préexistantes chez les personnes 
exposées. 
M. Guttenplan  
181. Les CE ont fait allusion, en 2003, à des preuves scientifiques de la génotoxicité de 
l'œstradiol-17 β:  "l'œstradiol-17 β induit des mutations dans diverses  cellules de mammifères cultivées.  WT/DS320/R/Add.4 
Page D-38  
 
  Le métabolite réactif, l'œstradiol-3,4-quinone, indui t également des mutations dans la peau de la 
souris in vivo .  Les quinones de catéchol-œstrogènes form ent des adduits à l'ADN dans les cellules 
cultivées et dans la peau de la souris" (note de  bas de page 82, communication présentée à titre de 
réfutation, affaire concernant les États-Unis).  En comparaison avec de précédents rapports, ces 
preuves étaient plus concluantes.  Toutefois les pr euves sont actuellement en core plus formelles.  
(Rogan EG.  Cavalieri EL.  Estrogen metabolites, conjugates, and DNA adducts:  possible biomarkers for risk of breast, prostate, and other hu man cancers.  Advances in Clinical Chemistry.  
38:135-49, 2004.)  
19. Les Communautés européennes affirment que "…  de l'avis général, pour les produits 
potentiellement génotoxiques (comme c'est le cas de l'œstradiol-17 β) il n'est pas possible 
d'identifier un seuil.  On ne peut donc pas affirmer qu'il existe une concentration 
inoffensive, en-deçà de laquelle l'ingestion de résidus devrait être considérée comme ne 
présentant aucun danger.  Par conséquent, le fait que les doses utilisées pour stimuler la 
croissance soient faibles n'est pas pertinent" .  Les preuves scientifiques auxquelles font 
référence les Communautés européennes étayent -elles ces conclusions?  Votre réponse 
aurait-elle été différente lorsque la directiv e des CE a été adoptée, en septembre 2003?  
Dans l'affirmative, pourquoi?  [voir le pa ragraphe 201 de la communication des CE 
présentée à titre de réfutation (affaire concern ant les États-Unis), les paragraphes 120 à 
122 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant le 
Canada), les paragraphes 73 et 86 à 98 de la  communication du Canada présentée à titre 
de réfutation, les paragraphes 87 à 91 et 153 à 156 de la première communication des 
États-Unis et les paragraphes 35 à 40 et 46 de la communication des États-Unis 
présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
182. La question du potentiel gé notoxique de l'œstradiol-17 β a déjà été abordée dans ma réponse à 
la question n° 13.  L'affirma tion des Communautés européennes sel on laquelle "de l'avis général … 
n'est pas pertinent" est exacte du moment qu'e lle fait allusion à l'évaluation de résidus de 
xénobiotiques.  Les preuves scientifiques me ntionnées par les Communautés européennes ne 
démontrent pas que cette affirmation puisse égal ement s'appliquer dans le cas de l'œstradiol-17 β, de la 
progestérone et de la testostérone, dès lors que ces trois hormones naturelles sont produites aussi bien 
par l'homme que par les animaux de boucherie.  Par conséquent, même en  l'absence de toute 
consommation d'aliments provena nt d'animaux traités aux hormones de croissance, l'homme est 
exposé naturellement et continuelle ment à ces hormones naturelles, du fait notamment 1) de sa propre 
production hormonale qui peut être très élevée, par exemple dans le  cas des femmes en ceintes, 2) de 
la consommation de viande de bovins d'élevage non tra ités, 3) de la consommation de viande d'autres 
animaux de boucherie, 4) de la consommation de lait et d'œufs.  À ma connaissance, aucune étude 
épidémiologique n'indique que cette exposition c ontinue de l'homme à ces hormones naturelles 
constitue un risque sanitaire identifié. 
183. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis  
Potentiel génotoxique et absence de seuil  
184. Ce point a été abordé en partie dans les répon ses ci-dessus.  Pour évaluer les risques liés aux 
composés dont la cancérogénicité est due à un méca nisme (ou mode d'action) génotoxique, l'Union 
européenne et le JECFA supposent qu'il n'existe pas de seuil, c'est-à-dire qu'il n'y a pas de 
concentration en-deçà de laquelle l'exposition est considérée comme ne présentant pas de risque.   WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-39 
 
 
  Dans ces circonstances, il n'est donc pas établi de DJA (dès lors que cela signifierait qu'il existe une 
concentration "inoffensive").  Dans le cas présen t toutefois, la préoccupation essentielle concerne 
l'effet cancérogène et non la génotoxicité in vitro .  Bien que la génotoxicité in vivo  sans 
cancérogénicité puisse constituer un motif de pr éoccupation, la cancérogénicité due à un mode 
d'action autre que la génotoxicité , pour laquelle il existe un seuil démontrable et biologiquement 
plausible, ne rentrerait pas dans  cette catégorie.  En conséquen ce, quoique que l'œstradiol puisse se 
révéler génotoxique dans certains essais in vitro , la question de savoir si cette caractéristique exige 
d'adopter une méthode d'évaluation des risques dans laquelle aucun seu il n'est fixé dépend 
essentiellement a) du mécanisme de génotoxicité et b) de la pertinence des résultats obtenus in vitro  
pour les effets in vivo .  Les CE ont admis que pour certain s mécanismes de génotoxicité, comme 
l'inhibition de la formation du fuseau achromatique, il existe un seuil ( CE, 2005a ).  Les effets 
génotoxiques des composés rédox-actifs présentent également un seuil ( Brusick, 2005 ).  En outre, les 
CE ont admis qu'il peut parfois se présenter in vivo  des facteurs cinétiques qui ne permettent pas au 
potentiel génotoxique d'un composé, qui est positif in vitro , de s'exprimer in vivo  à des niveaux 
d'exposition normaux, et qu'il existe dès lors un seuil de facto  (par exemple l'exposition orale au 
phénol;  Bureau européen des substances chimiques, 2006 ).  Il n'existe aucune preuve concluante 
indiquant que l'œstradiol est génotoxique in vivo  ou qu'il provoque le cancer par un mécanisme 
génotoxique.  En fait, les preuves indiquent le contra ire.  En conséquence, les preuves scientifiques ne 
soutiennent pas sur ce point les conclusions des CE  lorsqu'elles affirment que les concentrations 
d'hormones dans la viande des anima ux traités ne sont pas pertinentes. 
185. Ma réponse aurait été la même lorsque la dir ective des CE a été adoptée, en septembre 2003. 
 CE (2005a).  Journal officiel L 241, 17 septembre 2005, pages 0051 à 0056.  
 Bureau européen des substances chimiques (2006).  European Union Risk Assessment Report 
on phenol.  CAS No. 108-95-2.  EINECS No. 203-63 2-7.  1st Priority List, Volume 64.  
EUR 22229 EN . 
M. Cogliano  
186. La déclaration des CE selon laquelle il n'est p as possible d'identifier un seuil est révélatrice du 
point de vue des Communautés concernant les mécanismes génotoxiques, tout comme la déclaration contraire, affirmant qu'il existe un seuil et que cel ui-ci est supérieur aux concentrations découvertes 
dans les résidus présents dans la viande, est révélatr ice de la manière dont le Canada et les États-Unis 
considèrent les mécanismes génotoxiques.  Aucune des deux déclarations n'a été confirmée par des 
preuves scientifiques.  Elles constituent plutôt d es suppositions différentes que  chaque partie utilise 
pour interpréter les informations disponibles. 
M. Guttenplan
 
187. Les données mentionnées par les CE appuient la théorie d'un mécanisme génotoxique aussi 
bien que celle d'un mécanisme hormonal.  Il est vr ai qu'il n'y a aucune raison de s'attendre à ce qu'il 
existe un seuil pour une substance chimique génotoxique .  Bien qu'une réparation de l'ADN puisse se 
produire, il est vraisemblable que cette réparation s' opère quelle que soit la dose, et que la fraction 
d'ADN endommagée et réparée ne change pas aux concentrations physiologiques car il est peu 
probable que les enzymes de réparation soient saturé es.  La déclaration selon laquelle "le fait que les 
doses utilisées pour stimuler la croissance soient faib les n'est pas pertinent" n'est pas nécessairement 
exacte (paragraphes 118 et 119 de la communication d es CE présentée à titre de réfutation, affaire des 
États-Unis).  Pour toute toxine, le risque est déte rminé par la dose.  Lorsque  l'exposition est très faible, 
le risque est très faible.  On peut toutefois déba ttre sur la définition du mot "faible".  Il convient 
également de remarquer que lorsque les concen trations de cancérogènes génotoxiques sont très 
basses, la diminution du risque est plus que proportionnelle à celle de la dose appliquée. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-40  
 
  188. Mon opinion concernant les effets génotoxiques aurait été moins assurée en 2003, mais mon 
opinion sur l'existence et la signification des seuils ne se serait pas modifiée. 
20. À votre avis, quel est le rapport entre les conclusions des Communautés européennes 
mentionnées ci-dessus et la conclusion du Codex selon laquelle "il n'a pas été jugé nécessaire de fixer une dose journalière admi ssible et une limite maximale de résidus 
pour une hormone d'origine endogène que l'on peut trouver chez l'homme à des 
concentrations variables"?  À votre avis, da ns quelle mesure la conclusion du JECFA 
selon laquelle l'œstradiol "a un potentiel gé notoxique" a-t-elle eu une incidence sur les 
recommandations de cet organisme concernant l'hormone? 
M. Boisseau
 
189. Il existe un rapport évident entre les conclusi ons des Communautés européennes mentionnées 
à la question n° 19 et la conclusi on du Codex selon laquelle " il n'a pas été jugé nécessaire de fixer une 
DJA et une LMR pour une hormone d'origine endogè ne que l'on peut trouver chez l'homme à des 
concentrations variables".  La réponse donnée à la qu estion n° 19 explique ce rapport et la raison pour 
laquelle les conclusions des Communautés européennes sont contestables. 
190. La réponse donnée à la question n° 13 est applicable  à la deuxième partie de cette question.  
Les conclusions du JECFA selon lesquelles l'œstradiol-17 β "a un potentiel génotoxique" n'ont pas eu 
d'incidence sur les recommandations de cet organisme concernant l'hormone. 
M. Boobis  
Pertinence de la production endogène d'œstradiol-17 β pour l'évaluation des risques  
191. Les conclusions des CE dépendent jusqu'à un cer tain point du concept de risque différentiel 
selon lequel une exposition e xogène devient une source de préoccupation selon le degré d'exposition 
endogène ou naturelle sous-jacente.  Certains soutiennent que dans  le cas d'un composé pour lequel il 
n'existe pas de seuil, toute augmentation, même infime, de l'exposition est préoccupante, alors que 
d'autres affirment qu'une variation minimale en pour centage n'a pas véritablement d'incidence sur le 
risque (voir par exemple CIPR, 2003 ).  Toutefois, avant d'examiner la question du risque différentiel, 
il est pertinent de se demander si un faible ni veau d'exposition a un quelconque impact sur la 
concentration d'hormone en circulation.  La production d'œstradiol est soumise à un contrôle 
homéostatique qui régule la synthèse et la  dégradation de l'hormone (révisé par Fotherby, 1996 ).  En 
outre, la biodisponibilité de l'œstrad iol ingéré par voie orale est très faible (inférieure à 10 pour cent) 
en raison de la métabolisation présystémique du produit ( Kuhnz et al., 1993 ).  En conséquence, il doit 
exister une fourchette d'expositi ons pour lesquelles des modifica tions compensatrices de la 
concentration endogène perme ttent à l'organisme de conserver le mê me taux d'œstradiol.  Il est prouvé 
que de faibles expositions à l'œstradiol, supérieu res toutefois aux doses qui sont présentes dans la 
viande d'animaux traités, n'en traînent aucune modification mesurable du taux d'œstradiol en 
circulation ( Mashchak et al., 1986 ).  La concentration d'œstradiol endogène varie selon l'état 
physiologique.  Les effets endocriniens d'une c oncentration donnée d'œstradiol varient donc selon 
l'état physiologique spécifique.  En  conséquence, il est concevable qu'une augmentation différentielle 
modeste de la concentration d'œstradiol, due à une exposition exogène (supéri eure à la DJA), puisse 
perturber les effets endocriniens, en fonction de  l'état physiologique.  Cependant, les effets non 
endocriniens, comme la génotoxicité, dépendent de la concentration d' œstradiol en circulation et ne 
varient pas selon l'état physiologique.  Il s'ensuit que les variations naturelles du taux d'œstradiol en circulation devraient avoir un effet beaucoup plus important sur une éventuelle réaction génotoxique 
que la modification bien plus limitée qui pourrait découl er de la présence de l'hormone dans la viande 
d'animaux traités, quelle que soit la concentration r ésultant de l'utilisation de cette hormone en tant 
qu'activateur de croissance.  En fait, cette obser vation est applicable, indifféremment du mécanisme  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-41 
 
 
  de cancérogenèse.  En conséquence, les conclusi ons des CE relatives à l'absence de sécurité à 
n'importe quel degré d'exposition c ontredisent quelque peu le fondeme nt de la conclusion du Codex 
concernant la nécessité d'une DJA et d'une LMR. 
192. Je ne crois pas que la conclusion du JECF A selon laquelle l'œstradiol a un "potentiel 
génotoxique" ait eu une incidence sur ses recomma ndations concernant cette hormone, qui étaient 
fondées sur l'existence d'un seuil pour ses effets ca ncérogènes.  La conclusion du JECFA concernant 
la génotoxicité était basée sur des résu ltats positifs obtenus dans certains tests in vitro , mais les 
preuves allaient à l'encont re d'une réaction mutagène in vivo . 
 Fotherby K (1996).  Bioavailability of orally  administered sex steroids used in oral 
contraception and hormone replacement therapy.  Contraception, 54:59-69 
 CIPR (2003).  The evolution of the system of radi ological protection:  the justification for the 
new ICRP recommendations.  J Radiol Prot, 23:129–142 
 Kuhnz W, Gansau C et Mahler M (1993).  Ph armacokinetics of estradiol, free and total 
estrone, in young women following single intravenous and oral administration of 17 beta estradiol.  
Arzneimittelforschung (Drug Res), 9:966-973 
 Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF et 
Mishell DR Jr (1986).  Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations.  
Am J Obstet Gynecol, 144:511-518 
M. Cogliano  
193. À mon avis, les conclusions des CE semblent  dénoter une préoccupation concernant le 
caractère variable des concentrations de l'hor mone endogène (la variabilité des concentrations 
d'hormones produites de façon endogène est admise par le Codex).  À mon avis, les CE semblent 
soutenir qu'il n'est pas possible de fixer un seuil pour les doses supplémentaires auxquelles l'homme est exposé en raison des résidus présents dans la viande, parce que cette exposition additionnelle est 
susceptible de présenter un danger pour certains secteurs de la population. 
M. Guttenplan
 
194. Les conclusions des Communautés européenn es mentionnées ci-dessus sont en désaccord 
avec celles du Codex.  La conclusion du JECF A selon laquelle l'œstradiol "a un potentiel 
génotoxique" a eu un certain effet sur les conclusi ons des Communautés européennes.  Toutefois, 
comme les CE l'ont également fait remarquer (Avis du CSMVSP, 2002), des méthodes d'analyse plus récentes ont permis d'identifier de nouveaux domai nes de préoccupation concernant notamment les 
effets des hormones sur le développement.  Les con centrations d'hormones présentes dans la viande 
peuvent en effet représenter un accroissement si gnificatif d'hormones endogènes chez les enfants 
prépubères. 
21. Les preuves scientifiques auxquelles font référence les Communautés européennes 
démontrent-elles que les cinq hormones autres que l'œstradiol-17 β sont potentiellement 
génotoxiques lorsqu'elles sont consommées en  tant que résidus dans la viande?  Votre 
réponse dépend-elle du fait que les bonnes pratiques vétérinaires aient été respectées?  
Votre réponse aurait-elle été différente lors que la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquo i?  [voir entre autres les Avis du CSMVSP 
et les paragraphes n° 63, 83, 89 à 91 et 93 de la première communication des États-Unis, et les paragraphes 131 à 136 de la communication du Canada présentée à titre de réfutation] WT/DS320/R/Add.4 
Page D-42  
 
  M. Boisseau
 
195. La réponse que j'ai donnée à la question n° 16 est applicable à la première partie de cette 
question. 
196. Le fait que les bonnes pratiques vétérinaires so ient appliquées ou non n'a pas d'incidence sur 
le potentiel génotoxique de ces hormones. 
197. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis  
Génotoxicité des cinq hormones autres que l'œstradiol-17 β 
198. Il n'existe pas de preuve du pot entiel génotoxique de la testostér one et de la progestérone.  Il 
n'existe aucune preuve concluan te de la génotoxicité de l'acétat e de trenbolone, de l'acétate de 
mélengestrol et du zéranol qui ont donné des résultats négatifs dans une série de tests de génotoxicité.  
Ces composés se sont révélés faiblement positifs à un test des micronoyaux, à des concentrations 
élevées (potentiellement cytotoxiques).  La trenbolon e a également généré une faible concentration 
d'adduits à l'ADN mesurée par pos t-marquage au phosphore 32 ( Metzler et Pfeiffer, 2001 ).  Comme 
cela a été indiqué plus haut, des micronoyaux  peuvent se former du fait d'un mécanisme non 
génotoxique, en particulier à des c oncentrations susceptibles d'avoir causé une certaine toxicité.  En 
outre, la technique du post-marqua ge au phosphore 32 n'est pas spécifique et les données citées 
ci-dessus donnent à penser que la formation d'addui ts à l'ADN peut être due à d'autres mécanismes 
que l'interaction directe avec l'ADN.  En aucun cas les composés n'ont généré de réaction mutagène.  
Ces données sont insuffisantes pour corroborer la conclusion selon laquelle ces hormones sont 
potentiellement génotoxiques in vivo .  Il n'existe donc aucune pre uve de la génotoxicité de l'une 
quelconque des hormones in vivo  aux concentrations trouvées dans la viande d'animaux traités.  
Même si les bonnes pratiques vétérinaires n'étai ent pas appliquées, le niveau d'exposition aux 
hormones serait tel que l'on ne devr ait prévoir aucun effet génotoxique in vivo . 
199. Ma réponse à cette question aurait été la même lo rsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
 Metzler M et Pfeiffer E (2001).  Genotoxic potential of xenobiotic growth promoters and their 
metabolites.  APMIS, 109:89-95.  
M. Guttenplan  
200. Les CE n'ont présenté aucune preuve concluan te de la génotoxicité potentielle des cinq 
hormones autres que l'œstradiol-17 β lorsqu'elles sont consommées en ta nt que résidus da ns la viande.  
Il existe quelques preuves indiquant que certain es des hormones ont un poten tiel génotoxique, mais ce 
potentiel est généralement faible.  Les tests de génotoxicité menés sur la testostérone et la 
progestérone sont négatifs.  Le zéranol peut i nduire une transformation des cellules épithéliales du 
sein en culture avec une efficacité similaire à celle  de l'œstradiol, mais le  mécanisme n'en est pas 
connu et le produit se révèle négatif ou marginalem ent actif dans d'autres essais.  Les tests de 
génotoxicité in vitro  effectués sur la trenbolone se révèle nt négatifs ou montrent une activité 
marginale.  Les tests de génotoxicité sur l'acét ate de mélengestrol sont négatifs.  Tout effet 
génotoxique des cinq hormones devrait être réduit par l'observation des bonnes pratiques vétérinaires.  
Ma réponse concernant les hormones n'aurait pa s été différente en septembre 2003 (Avis du 
CSMVSP, 2002).  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-43 
 
 
  22. Comment définiriez-vous les mécanismes de réparation in vivo  de l'ADN?  Quelle est 
l'efficacité ou l'importance de ces mécanismes  au regard des effets potentiellement 
génotoxiques des résidus des hormones de cro issance en cause lorsqu'ils sont consommés 
dans la viande?  Votre réponse dépend-elle du fait que les bonnes pratiques vétérinaires 
aient été respectées lors de l'administration de ces hormones?  Dans quelle mesure la 
documentation scientifique mentionnée pa r les Communautés européennes tient-elle 
compte de ces mécanismes dans son évaluati on de l'éventuelle apparition d'effets 
indésirables causés par des résidus d'ho rmones anabolisantes?  Votre réponse 
aurait-elle été différente lorsque la directiv e des CE a été adoptée, en septembre 2003 et, 
dans l'affirmative, pourquoi?  [voir les pa ragraphes 40 et 46 de la communication des 
États-Unis présentée à titre de réfutation, la note de bas de page 107 de la première 
communication des États-Unis et le par agraphe 89 de la communication du Canada 
présentée à titre de réfutation] 
M. Boobis  
Mécanismes de réparation de l'ADN  
201. Les mécanismes de réparation de l'ADN comprennent une série de systèmes enzymatiques 
capables de détecter divers types de lésions de l'ADN et de les réparer.  Il existe différents systèmes 
selon le type de substance chimique modificatric e de l'ADN (par exemple groupements alkyles de 
faible poids moléculaire, groupements aromatiques volumineux, dommages oxydatifs), le site de la 
lésion (sites O6 ou N7 de la base guanine, par ex emple) et la nature du dommage (modifications 
covalentes, pontages interbrins, cassures monocaténaires, etc.) (révisé dans Dip et al., 2004 ;  Huffman 
et al., 2005 ;  Sharova, 2005 ).  On estime que les processus endogènes sont responsables d'importants 
dommages oxydatifs de l'ADN, mais il est rare que ceux-ci provoquent des modifications héréditaires 
de la cellule ( Shigenaga et al., 1989 ;  Pollycove et Feinendegen, 1999 ).  Cela est dû dans une large 
mesure au fait que l'organisme a développé un pr ocessus de réparation de l'ADN extrêmement souple 
et efficace.  Les lésions de l'ADN causées par d es agents exogènes (génotoxines) sont réparées grâce à 
des mécanismes similaires.  C'est pourquoi la forma tion d'adduits à l'ADN peut être détectée à des 
doses beaucoup plus faibles qu'une mutation ( Williams et al., 2004 ).  La partie basse de la courbe 
dose-réponse n'étant pas linéaire, il est nécessaire que la capacité de réparation de l'ADN soit 
submergée pour que la mutagénicité croi sse comme une fonction linéaire de la dose ( Williams et al., 
2004 ).  L'identification d'un seuil pour de tels effe ts constitue cependant une  difficulté majeure de 
l'évaluation des risques associés à ces composés.  L'explication tient au  fait que ces effets se 
produisent avec une incidence faible et que l'effi cacité statistique des études expérimentales est 
insuffisante pour déterminer la position du seuil  avec un quelconque degré de confiance.  Par 
conséquent, bien qu'il reconnaisse que l'existence d' un seuil est vraisemblable, même pour des effets 
génotoxiques ( Williams et al., 2004 ), l'évaluateur de ris ques se trouve dans l'impo ssibilité de le placer.  
La solution de prudence consiste à supposer que la ré ponse est linéaire et qu'il n'existe aucune dose en 
deçà de laquelle l'exposition est sa ns danger (voir par exemple, UK Committee on Carcinogenicity, 
2004 ). 
202. Comme cela a été indiqué ci-dessus, les preuves vont à l'encont re d'une modification directe 
de l'ADN in vivo  par les hormones présentes dans la viande  d'animaux traités, ou par des métabolites 
de ces hormones produits in vivo .  Des modifications indirectes provoquées par des dérivés réactifs de 
l'oxygène sont concevables.  Les processus de répa ration de l'ADN agissant sur ces modifications sont 
parmi les plus efficaces ( Arai et al., 2006 ;  Russo et al., 2004 ), et même si une modification de ce type 
se produisait, il est à prévoir qu'aucun changement héré ditaire n'en résulterait, du fait de la réparation 
de l'ADN ( Arai et al., 2006 ).  Cela serait vrai, même aux ni veaux d'exposition qui pourraient se 
produire au cas où les bonnes pratiques vétérinaires n'auraient pas été respectées. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-44  
 
  203. Ma réponse aurait été identique au moment de  l'adoption de la directive des CE, en 
septembre 2003. 
 Dip R, Camenisch U, Naegeli H (2004).  M echanisms of DNA damage recognition and strand 
discrimination in human nucleotide excision repair.  DNA Repair (Amst), 3:1409-1423 
 Huffman JL, Sundheim O, Tainer JA (2005) .  DNA base damage recognition and removal:  
new twists and grooves.  Mutat Res, 577:55-76 
 Sharova NP(2005).  How does a cell repair damaged DNA?  Biochemistry (Mosc), 
70:275-291 
 Shigenaga MK, Gimeno CJ, Ames BN (1989).  Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a 
biological marker of in vivo oxidati ve DNA damage.  Proc Natl Acad Sci U S A,  86:9697-9701 
 Pollycove M et Feinendegen LE (1999).  Molecular biology, epidemiology, and the demise of 
the linear no-threshold (LNT) hypothesis.  C R Acad Sci III, 322:197-204 
 UK Committee on Carcinogenicity (2004).  Gui dance on a Strategy for the Risk Assessment of 
Chemical Carcinogens, Department of Health, London (http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/COC/guideline04.pdf) 
 Williams GM, Iatropoulos MJ et Jeffrey AM (2004).  Thresholds for the effects of 
2-acetylaminofluorene in rat liver.  Toxicol Pathol, 32, Suppl 2:85-9. 
M. Guttenplan
 
Comment définiriez-vous les mécanismes de réparation in vivo  de l'ADN ? 
204. On entend par réparation in vivo  de l'ADN la capacité de l'organisme de supprimer des 
portions d'ADN endommagées ou ayant subi des modifica tions chimiques, et de les remplacer par de 
l'ADN non endommagé. 
Quelle est l'efficacité ou l'importance de ces m écanismes au regard des effets potentiellement 
génotoxiques des résidus des hormones de croi ssance en cause consommés dans la viande ? 
205. Les processus de réparation qui interviennent pour les lésions causées à l'ADN par des 
métabolites d'œstrogènes ne diffèrent en rien de ceux qui sont mis en jeu pour des lésions 
occasionnées par de nombreux autres agents nuisibles à l'ADN.  La plupart des dommages causés par 
un agent, quel qu'il soit, sont réparés, et il existe  une redondance considérable dans les réparations de 
l'ADN, ce qui garantit leur efficacité.  Il est cep endant inévitable qu'une petite partie des dommages 
échappe aux réparations.  En fait, une  course se joue entre les réparations et la division cellulaire.  Si 
la division cellulaire survient avant la réparation, un e mutation ou la mort cellulaire peut survenir.  La 
plupart des processus de réparation de l'ADN des an imaux entiers (l'homme y compris) ne sont pas 
saturés;  en effet, un niveau aussi élevé d'activité ser ait vraisemblablement le signe de la présence de 
concentrations extrêmement toxiques de cancérogè nes.  Certains processus de réparation de l'ADN 
sont imparfaits (sujets à erreur).  Ils permettent à la cellule de survivre à des lésions de l'ADN 
susceptibles de causer leur mort, mais ils entraînent un accroissement du taux de mutation dans la cellule.  L'augmentation du taux de mutation renforce le risque de can cer.  Il n'y a aucune raison de 
supposer que les processus mis en œuvre pour réparer les lésions de l'ADN causées par les 
métabolites d'œstrogènes sont plus, ou moins, efficaces que ceux qui interviennent dans les 
réparations des dommages d'autres cancérogènes.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-45 
 
 
  Votre réponse dépend-elle du fait que les bonnes pratiques vétérinaires aient été respectées lors de 
l'administration de ces hormones ? 
206. NON. 
Dans quelle mesure la documentation scientifi que mentionnée par les Communautés européennes 
tient-elle compte de ces mécanismes dans son év aluation de l'éventuelle apparition d'effets 
indésirables causés par des résidus d'hormones de croissance ? 
207. Dans sa grande majorité, la documentati on scientifique évoquée par les Communautés 
européennes n'aborde aucunement le sujet des répa rations de l'ADN.  Toutefois, étant donné qu'il n'y a 
probablement aucune différence entre les dommag es dus aux œstrogènes et les autres types de 
dommages, cela n'a pas vraiment d'importance.   Les Avis du CSMVSP mentionnent certaines 
informations selon lesquelles il peut se produire d es réparations susceptibles d'erreur de certaines 
lésions causées par des œstrogènes. 
Votre réponse aurait-elle été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en septembre 2003 
et, dans l'affirmative, pourquoi ? 
208. NON. 
 Lindahl T. Wood RD.  Quality c ontrol by DNA repair.  Science.   286(5446):1897- 905, 1999.  
Paragraphes 40 et 46 de la communication des États- Unis présentée à titre de réfutation, note de bas 
de page 107 de la première communication des État s-Unis et paragraphe 89 de la communication du 
Canada présentée à titre de réfutation.  
23. Dans quelle mesure est-il nécessaire ou possibl e de tenir compte de la "longue période de 
latence" du cancer dans la conduite d'une éval uation des risques, qui est censée évaluer 
les effets cancérogènes de ces hormones lorsqu' elles sont consommées dans la viande?  
Les hormones en cause dans le présen t différend ont-elles été utilisées comme 
activateurs de croissance pendant un nombre d' années suffisant pour qu'une évaluation 
de leurs effets à long terme sur la santé d es personnes puisse être effectuée?  [voir le 
paragraphe 149 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire 
concernant les États-Unis) et le paragraphe  143 de la communication des CE présentée à 
titre de réfutation (affaire concernant le Canada)]  
M. Boisseau  
209. Je ne pense pas qu'il soit possible ni utile de te nir compte de la "longue période de latence" du 
cancer pour évaluer de manière appropriée et précise  les effets cancérogènes des résidus d'hormones 
naturelles résultant uniquement du traitement de boucherie au moyen d'hormones anabolisantes.  À 
mon avis, des études épidémiologiques menées su r l'homme pendant une durée suffisante pour tenir 
compte de cette "longue période de latence" du cancer  ne seraient pas en mesure de discerner, dans le 
cas d'une augmentation éventuelle mais limitée des tume urs, si cet effet est attribuable 1) aux résidus 
d'hormones issus du traitement a ux hormones anabolisantes d'animaux de boucherie, 2) aux résidus 
d'hormones provenant de la produc tion endogène de ces animaux, ou 3) à d'autres composantes de la 
ration alimentaire et notamment à d'autres additifs et contaminants alimentaires.  C'est la raison pour 
laquelle, à ma connaissance, bien que les hormones en cause dans ce différend aient déjà été utilisées 
comme anabolisants pendant un nombre d'années suffisant, les études épid émiologiques menées sur 
l'homme dans ce domaine n'ont réussi à déceler aucun rapport entre la survenue de tumeurs 
hormonodépendantes et la consommatio n de viande contenant des résidus à activité hormonale issus 
du traitement des animaux par les activateurs de croissance. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-46  
 
  M. Boobis
 
Période de latence du cancer  
210. La période de latence est un élément important da ns l'évaluation des risques, aussi bien pour 
la conception des études que pour l'interprétation de  leurs résultats.  Ainsi, la durée d'exposition des 
animaux de laboratoire ou des suje ts d'une étude épidémiologique do it être suffisamment longue pour 
permettre d'évaluer les effets à longue période de latence.  La plupart des formes de cancer 
appartiennent à cette catégorie.  Les études d'ob servation sur l'homme (con cernant par exemple les 
traitements hormonaux substitutifs ou les contraceptif s oraux) et les études expérimentales sur les 
animaux ont couvert une période su ffisamment prolongée pour tenir comp te de la période de latence 
de n'importe quel effet cancérogène des hormones (voir CIRC, 1999 ). 
211. Les études à long terme relatives aux hormones réa lisées sur des animaux de laboratoire et sur 
l'homme ont mis en jeu des doses très supérieures à ce lles qui pourraient résulter de la consommation 
de viande d'animaux traités aux hormones anabolisantes.  Le risq ue maximal associé à des niveaux 
d'exposition aussi faibles est si réduit, même en  supposant que la relation dose-réponse est linéaire 
pour le cancer, que des populatio ns extrêmement nombreuses devraient être étudiées pour détecter 
une augmentation quelconque de l'in cidence du cancer, en particulier si l'on tient compte du fait que 
les cancers les plus probables sont relativement cour ants.  La raison en est que plus le risque est 
faible, plus le nombre de sujets nécessaires pour le détecter est élevé, en fonction de la puissance de 
l'étude qui prend en compte l'ordre de grandeur du risque et la différence avec le taux naturel 
(Hunter, 1997 ).  En conséquence, il est douteux qu'une au gmentation du risque, si tant est qu'elle se 
produise, puisse être détectée dans les populations e xposées, dans le cadre de l'évaluation des risques 
liés aux hormones utilisées comme ac tivateurs de croissance.  Toutef ois, la nécessité d'assurer une 
protection contre un tel risque subsiste.  L'évalua tion des risques associés aux hormones réalisée par le 
JECFA a donné à entendre que les risques sont inexis tants à des niveaux d'exposition inférieurs à la 
DJA respective.  Même si la dur ée de l'exposition était suffisamment  longue (habituellement de 20 à 
25 ans pour des tumeurs solides), une augmentatio n du risque ne pourrait probablement pas être 
détectée.  Un résultat négatif obtenu par une étude d'observation de ce type ne résoudrait donc pas le 
problème. 
212. Un deuxième aspect, en ce qui concerne la latence, est l'importance qu'elle a pour 
l'interprétation du schéma d'exposition.  Lorsque la  latence est longue, et qu'une exposition régulière 
est nécessaire avant qu'une réponse cancérogène ne se  manifeste, comme cela se mble être le cas pour 
les hormones en question ( Coombs et al., 2005 ), des expositions sporadiques à des doses supérieures à 
la DJA ne représentent aucun risque supplémentaire ( Larsen and Richold, 1999 ).  La latence est donc 
importante pour l'évaluation des risques provoqués par différents types d'exposition. 
 Coombs NJ, Taylor R, Wilcken N, Fioric a J et Boyages J (2005) .  Hormone replacement 
therapy and breast cancer risk in California.  Breast J, 11:410-415 
 Hunter DJ (1997).  Methodological issues in the use of biological markers in cancer 
epidemiology:  cohort studies.  IARC Sci Publ, 142:39-46 
 CIRC (1999).  IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 
Vol 72.  Hormonal Contraception and Post-me nopausal Hormonal Therapy, CIRC, Lyon, France 
 Larsen JC et Richold M (199).  Report of workshop on the significance of excursions of intake 
above the ADI.  Regul Toxicol Pharmacol, 30:S2-12.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-47 
 
 
  M. Cogliano  
213. Il faut sans aucun doute tenir compte de la pé riode de latence du cancer dans la conduite d'une 
évaluation des risques.  À cet égard, les li gnes directrices relatives à l'élaboration des Monographies 
du CIRC  font observer que "l'expérience acquise en ce qui concerne le cancer humain indique que la 
période qui s'écoule entre la pr emière exposition et l'apparition du cancer clinique dépasse parfois 
20 ans;  des périodes de latence très inférieures à trente ans ne peuvent pas fournir la preuve d'une 
absence de cancérogénicité".  [Centre internati onal de recherche sur le cancer, Préambule aux 
Monographies du CIRC , http://monographs.iarc.fr] 
M. Guttenplan  
214. La période de latence est extrêmement importa nte lorsque des données épidémiologiques sont 
utilisées pour réaliser une évaluation des risques.  En général une période de 20 ans est adoptée pour 
le cancer, mais cela varie selon le cancérogène.  De fait, il est nécessaire de déterminer l'incidence ou la prévalence à divers intervalles à compter du début de l'exposition.  Toute tentative visant à effectuer 
une évaluation des risques fondée sur des données ép idémiologiques obtenues trop rapidement après 
le début de l'exposition peut se sold er par une grave sous-estimation du risque.  En ce qui concerne les 
hormones présentes dans la viande, il semble qu'e lles soient maintenant consommées depuis un 
nombre d'années suffisant pour que des augmentations  fortes ou modérées du risque puissent être 
observées.  Toutefois, si l'augmentation du risque es t faible, il peut être difficile de disposer d'une 
population identifiable, suffisamment nombreuse, et qui ait été exposée pendant une longue durée. 
 Lagiou P. Trichopoulou A. Trichopoulos D.  Nutritional epidemiology of cancer:  
accomplishments and prospects.  [Lectures] Proc eedings of the Nutrition Society.  61(2):217-22, 
2002.  Paragraphe 149 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire 
concernant les États-Unis), paragraphe 143 de la communication des CE présentée à titre de 
réfutation (affaire concernant le Canada). 
24. Dans quelle mesure est-il possible d'iden tifier d'éventuels facteurs de confusion 
provoquant le cancer et de les attribuer à des sources identifiées?  Quelles sont les 
répercussions de ces facteurs sur la conduite  d'une évaluation des risques visant à 
estimer les effets indésirables causés par la présence de résidus d'hormones anabolisantes dans la viande?  Votre répo nse aurait-elle été différente lorsque la 
directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi? 
M. Boisseau
 
215. D'une manière générale il est très difficile d' identifier d'éventuels facteurs de confusion 
provoquant le cancer et de les attribuer à des s ources identifiées.  La réponse donnée à la question 
n° 23 s'applique également à la question n° 24. 
216. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis  
Facteurs de confusion dans l'attribution du cancer  
217. Bien que les causes de nombreux cancers ne soient toujours pas connues (ces causes sont 
vraisemblablement plurifactorielles), d'importants fa cteurs de risque ont été détectés pour un certain 
nombre d'entre eux.  Les principaux cancers hormonodé pendants sont les cancers du sein, des ovaires 
et de l'endomètre chez la femme, et les cancers d es testicules et de la prostate chez l'homme ( CIRC, WT/DS320/R/Add.4 
Page D-48  
 
  1999 ).  Chez les femmes, certains facteurs génétiques, en particulier les gènes BRCA1  et 2, ont une 
forte influence sur un petit nombre de cancers du sein ( Wooster et Weber, 2003 ).  Un certain nombre 
d'aspects du mode de vie, qui agissent générale ment sur les concentrations d'œstrogènes en 
circulation, ont une incidence sur les cancers du sein et de l'ovaire ( Amant et al., 2005 ;  Henderson et 
Feigelson, 2000 ;  Vogel et Taioli, 2006 ).  Parmi eux figurent notamment la parité (le nombre 
d'enfants), l'âge au premier accouchement, l'âge à la première instauration des règles, l'état 
ménopausé.  Il existe en outre des associations entre les cancers hormonodépendants, chez l'homme et 
chez la femme, et le régime alimentaire, par exemple la consommation de graisse et de viande ( Colli 
et Colli, 2006 ;  Gonzalez, 2006 ;  Kushi et Giovannucci, 2002 ;  Rieck et Fiander, 2006 ;  Shirai et al., 
2002 ;  Wakai et al., 2005 )  L'exposition exogène à des concentrations élevées d'hormones telles que 
l'œstradiol peut provoquer un cancer ( JECFA, 2000b ;  CIRC, 1999 ).  Toutefois, s'il est vrai que 
l'hormonothérapie de substitution et les stéroïde s contraceptifs oraux représentent, en matière 
d'exposition, des ordres de grandeur supérieurs à ceux qui sont produits par la consommation de 
viande d'animaux traités, le ri sque relatif (RR) reste relativem ent faible (RR de 1,3 pour une 
hormonothérapie de substitution faisant in tervenir uniquement des œstrogènes ( Beral, 2003 ), RR de 
1,24 chez les femmes prenant des stéroïdes contraceptifs oraux combinés ( Collaborative  Group on 
Hormonal Factors in Breast Cancer, 2006 ).  Ces risques n'ont été détectés que parce que des 
populations très importantes sont en jeu. 
218. Un certain nombre de ces facteurs sont suscep tibles de biaiser l'analyse des effets de la 
présence d'hormones anabolisantes dans la viande (ils ne devraient pas avoir d'influence sur 
l'évaluation des risques, mais sur l'interprétati on des données utilisées dans cette évaluation).  Par 
exemple, les différences socioéconomiques et dém ographiques qui interviennent dans le choix du 
mode de vie et le régime alim entaire risquent de dénaturer en tièrement les comparaisons des 
expositions aux hormones anabolisantes présentes dans  la viande.  La cons ommation de viande, que 
celle-ci provienne ou non d'animaux traités aux hormones anabolisantes, constitue en soi un facteur de 
risque pour un certain nombre de  cancers hormonodépendants, notamment  pour le cancer du sein chez 
la femme et le cancer de la prostate chez l'homme ( Colli et Colli, 2006 ;  Gonzalez, 2006 ).  L'âge 
moyen de la première grossesse, qui est un choix de  mode de vie, est notoirement plus élevé dans 
certains pays que dans d'autres ( Beets, 1999 ;  Commission économique des Nations Unies pour 
l'Europe (2003) ), de même que le statut socioéconomique ( Robert et al., 2004
).  Ainsi, tout effet 
apparent de l'exposition aux hormones anabolisantes présentes dans la viande d'animaux traités peut 
être parasité par d'autres facteurs de risque connus .  Il est parfois possible d'éliminer les biais de 
confusion, mais, lorsque le risque  que présente le facteur confondant est notablement plus élevé que le 
risque lié à l'exposition d'intérêt, ce qui est probablemen t le cas ici, il est très di fficile de tenir compte 
de tous les facteurs de confusion (voir par exemple Toledano  et al. , 2005).  Des facteurs de confusion 
résiduels risquent encore de fausser le  résultat, occultant une différence nulle. 
219. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
 Amant F, Moerman P, Neven P, Timmerman D,  Van Limbergen E et Vergote I (2005).  
Endometrial cancer.  Lancet, 366:491-505 
 Beets G (1999).  Education and age at first birth.  DEMOS, 15 (Special Issue)  Beral V (2003).  Million Women Study Collaborators.  Breast cancer and 
hormone-replacement therapy in the Million Women Study.  Lancet, 362:419-427.  Erratum in:  
Lancet, 2003, 362:1160 
 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996).  Breast cancer and 
hormonal contraceptives:  collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-49 
 
 
  cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies.  Lancet, 
347:1713-1727 
 Colli JL et Colli A (2006).  International compar isons of prostate cancer mortality rates with 
dietary practices and sunlight levels.  Urol Oncol, 24:184-194 
 Gonzalez CA (2006).  The European Prosp ective Investigation into Cancer and Nutrition 
(EPIC).  Public Health Nutr, 9:124-126 
 Henderson BE et Feigelson HS (2000).  Ho rmonal carcinogenesis.  Carcinogenesis, 
21:427-433 
 JECFA (2000b).  Toxicological Evaluation of Certain Veterinary Drug Residues in Food:  
Who Food Additives Series 43, OMS, Genève, Suisse 
 Kushi L et Giovannucci E (2002).  Dietary fat and cancer.  Am J Med, 113, Suppl 9B:63S-70S 
 Rieck G et Fiander A (2006).  The effect of lif estyle factors on gynaecological cancer.  Best 
Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 20:227-251 
 Robert SA, Strombom I, Trentham-Dietz A, Hampton JM, McElroy JA, Newcomb PA et 
Remington PL (2004).  Socioeconomic risk factors for breast cancer:  distinguishing individual- and 
community-level effects.  Epidemiology, 15:442-450 
 Shirai T, Asamoto M, Takahashi S et Im aida K (2002).  Diet and prostate cancer.  
Toxicology, 181-182:89-94 
 Toledano MB, Nieuwenhuijsen MJ, Best N, Wh itaker H, Hambly P, de Hoogh C, Fawell J, 
Jarup L et Elliott P (2005).  Relation of trihalom ethane concentrations in public water supplies to 
stillbirth and birth weight in three water regions in England.  Environ Health Perspect, 113:225-232 
 Commission économique des Nations Unies pour l' Europe (2003).  Trends in Europe and 
North America 
 Vogel VG et Taioli E (2006).  Have we found the ultimate risk factor for breast cancer?  
J Clin Oncol, 24:1791-1794 
 Wakai K, Tamakoshi K, Date C, Fukui M, Suzuk i S, Lin Y, Niwa Y, Nishio K, Yatsuya H, 
Kondo T, Tokudome S, Yamamoto A, Toyoshima H et Tamakoshi A ;  JACC Study Group (2005).  
Dietary intakes of fat and fatty acids and risk of breast cancer:  a prospective study in Japan.  Cancer 
Sci, 96:590-599 
 Wooster R et Weber BL (2003), Breast and ovarian cancer, N Engl J Med 348:2339-2347 
M. Cogliano  
220. Il est généralement possible d'identifier les facteurs de conf usion dans une étude 
épidémiologique.  [À noter que la questi on mentionne des "facteurs cofondateurs" ( co-founding 
factors ).]  Toutefois, il est souvent difficile de déterm iner si les tumeurs observées sont attribuables à 
l'agent qui fait l'objet de l'étude ou à un facteur de  confusion.  Lorsqu'une interprétation causale est 
crédible mais qu'il est impossible d'exclure des fact eurs de confusion, le CIRC estime qu'il existe une 
preuve limitée de cancérogénicité . WT/DS320/R/Add.4 
Page D-50  
 
  M. Guttenplan
 
221. La question mentionne le terme cofondateurs ( co-founding ), selon les documents présentés, 
mais il s'agit probablement de  facteurs "de confusion" ( confounding ), c'est-à-dire de facteurs autres 
que celui qui fait l'objet de l'e nquête mais qui peuvent également avoir une relation avec la maladie 
cible à évaluer.  Par exemple, si les personnes qui mangent de la viande sont également obèses, les 
effets observés peuvent provenir de  l'obésité et non de la consomma tion de viande (bien qu'il puisse y 
avoir une liaison entre les deux).  Il serait très difficile  d'identifier tous les fact eurs de confusion dans 
une étude portant sur le rapport entre la consommati on de viande et le cancer, même si de nombreux 
modèles ont été élaborés concernant les effets des agents nutritionnels sur l'incidence du cancer.  Il 
faudrait pour cela disposer d'un groupe de consomma teurs de viande traitée aux hormones et d'un 
groupe de consommateurs de via nde non traitée, les deux groupes ét ant parfaitement appariés et 
partageant le même "mode de vie".  Cela est probablement difficile à réaliser dès lors que les individus qui consomment de la viande non traitée aux hormones sont certainement des personnes qui 
font très attention à leur santé ou qui habitent dans  une région géographique différente.  De fait, il est 
possible de détecter un certain nombre de facteurs de confusion (âge, race, sexe, médication, par 
exemple), mais l'on ne peut jamais être sûr de l es avoir identifiés en totalité ou même en majorité.  
Ces considérations sont importantes pour l'évaluati on des risques d'effets indésirables causés par la 
présence de résidus d'hormones anabolisantes dans la viande, dans la mesure où les effets des 
hormones (s'ils existent) sont probablement faibles et  susceptibles d'être masqués par des facteurs de 
confusion.  Cette réponse n'aurait pas été différente en 2003. 
 Potter JD. Colorectal cancer:  molecules and populations.  [Review] Journal of the National 
Cancer Institute.  91(11):916-32, 1999 
25. Dans quelle mesure les trois études récente s auxquelles font allusion les Communautés 
européennes confirment-elles l'existence d'un risque dû à la consommation de viande 
d'animaux traités aux hormones anabolisantes pour la santé des personnes?  Veuillez 
également commenter la déclaration des CE selon laquelle une des études "a été réalisée 
après l'adoption de l'interdiction d'utiliser de s hormones à des fins anabolisantes en 
Europe, ce qui signifie que les sujets doiv ent avoir été exposés à des viandes dépourvues 
d'hormones dans leur régime alimentaire.  Ce la peut signifier en outre que l'on ne peut 
exclure la possibilité d'une augmentation du ri sque de cancer en cas de consommation 
de viandes traitées aux hormones anabolisantes."  [voir les paragraphes 145 à 148 de la communication présentée par les CE à tit re de réfutation (affaire concernant les 
États-Unis), les paragraphes 139 à 142 de la communication présentée par les CE à titre 
de réfutation (affaire concernant le Canada ), la note de bas de page 97, au 
paragraphe 147 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant les États-Unis) et les pièces EC-71, 72 et 73] 
M. Boisseau
 
222. Mon commentaire concernant le zéranol, qui figur e dans ma réponse à la question n° 13, est 
applicable à la première étude relative au zéra nol mentionnée dans la présente question n° 25. 
223. Ma réponse à la question n° 23 peut être u tilisée pour répondre à la demande de commentaire 
concernant la deuxième étude relative au risque de cancer colorectal mentionnée dans la présente 
question n° 25. 
224. Les commentaires demandés sur la déclaration des CE selon laquelle une des études "a été 
réalisée … aux hormones anabolisan tes" peuvent être dérivés des conclusions très prudentes tracées 
par le CSMVSP dans son rapport de 1999, qui indiquen t que "le lien, si tant est qu'il existe, avec la 
consommation de viande traitée aux hormones ne peut être, actuellemen t, ni confirmé ni réfuté … il  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-51 
 
 
  existe des preuves modérément convergentes indi quant que l'augmentation de la consommation de 
viande … est associée à l'accroissement du risque de cancer du sein … il a donc été conclu que les 
régimes alimentaires à forte proportion de viande peuvent  augmenter le risque de cancer de la prostate 
… il existe des preuves faiblement convergentes indi quant que la consommation totale de viande est 
associée au risque de cancer de la prostate.  Da ns le cas de la viande rouge, les preuves sont 
modérément convergentes".  Pour conclure, cette  déclaration des CE exprime simplement une 
préoccupation, mais n'apporte aucune preuve scientifique à l'appui de cette préoccupation. 
225. La troisième étude sur le traitement des femmes post-ménopausiques mentionnée dans les 
références de cette question n° 25 ne correspond pas au sujet traité. 
M. Boobis  
Les trois études publiées récemment auxquelles font a llusion les CE (à noter que les pièces pertinentes 
des CE sont respectivement les pièces EC-062, 071 et 072 ) 
 a) Liu S et Lin YC (2004).  Transformation of MCF-10A human breast epithelial cells 
by zeranol and oestradiol-17beta ( Transformation des cellules épithéliales 
mammaires humaines de la lignée MCF-10A  par le zéranol et l'œstradiol-17 β).  
Breast J, 10:514-521 
226. Ce document décrit les effets de l'œstradiol-17 β et du zéranol sur la lignée de cellules 
mammaires cancéreuses MCF-10A.  Cette lignée de  cellules est dépourvue de récepteurs des 
œstrogènes α (ER α) et possèdent peu ou pas de récepteurs des œstrogènes β (ERβ).  Les données 
montrent qu'à la suite d'expositions multiples,  les deux composés ont produit des modifications 
caractéristiques d'une transformation maligne dans les cellules.  Il c onvient toutefois de remarquer que 
la malignité des cellules n'a pas été testée par inoc ulation sur des animaux, qui constitue la preuve 
définitive qu'une transformation complète s'est pr oduite.  Les doses de composés utilisées étaient 
élevées, en particulier pour les effets ob servés sur les cellules MCF-7 (cellules ER α positives) pour 
lesquelles la EC50 pour la prolifération est d'envi ron 2 pM (voir concentration minimale avec effet 
nocif observé de 15 nM dans la présente étude).  Il ne s'est pas produit de modification de la réponse 
selon la concentration dans les cellules MCF-10A.  Aucune démonstration de la capacité métabolique 
des cellules n'a été donnée par les auteurs ou par d'autres chercheurs.  La puissance des deux 
composés était la même dans les cellules ER α négatives (MCF-10A) que dans les cellules ER α 
positives (MCF7).  Cela est quelque peu surprenant  étant donné la différence bien connue de la 
puissance œstrogène ( Le Guevel et Pakdel, 2001 ) et de la puissance génotoxique ( Metzler et Pfeiffer, 
2001 ;  Stopper et al., 2003 ) des deux composés. 
227. Toutefois, les deux composés semblent produire une réponse positive dans les cellules, ce qui 
est en accord avec les études antéri eures sur cette lignée cellulaire ( Russo et al., 2002 ).  Il est 
cependant bien établi que les œstrogènes peuvent  se révéler génotoxiques dans certains systèmes 
d'essais in vitro , très probablement comme conséquence d'un cycle d'oxydo-réduction avec génération 
de dérivés réactifs de l'oxygène.  Des preuves de ce mécanisme ont été apportées récemment par 
Cuendet et al. (2004) .  Comme cela a été indiqué ci-dessus, la génotoxicité due à ce mécanisme 
devrait présenter un seuil.  Par ailleurs, cette gé notoxicité est freinée par les systèmes de défense 
antioxydants et du fait de l'efficacité des mécani smes de réparation des dommages causés à l'ADN par 
les oxydants.  L'étude de Liu et Lin (2004) ne  confirme donc pas le risque que présente la 
consommation de viande d'anima ux traités aux hormones anabolisantes pour la santé des personnes. 
 Cuendet M, Liu X, Pisha E, Li Y, Yao J, Yu L et Bolton JL (2004).  Equine estrogen 
metabolite 4-hydroxyequilenin induces anchorage-indep endent growth of human mammary epithelial 
MCF-10A cells:  differential gene expression.  Mutat Res, 550:109-121 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-52  
 
   Le Guevel R et Pakdel F (2001).  Assessment of oestrogenic potency of chemicals used as 
growth promoter by in-vitr o methods.  Hum Reprod, 16:1030-1036 
 Russo J, Lareef MH, Tahin Q, Hu YF, Slater C, Ao X et Russo IH(2002).  17Beta-estradiol is 
carcinogenic in human breast epithelial cells.  J Steroid Biochem Mol Biol,  80):149-16. 
 b) Norat T, Bingham S, Ferrari P, Slimani N, Jenab M, Mazuir M, Overvad K, Olsen A, 
Tjonneland A, Clavel F, Boutron-Ruault MC, Kesse E, Boeing H, Bergmann MM, 
Nieters A, Linseisen J, Trichopoulou A, Trichopoulos D, Tountas Y, Berrino F, Palli D, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Engeset D, Lund E, Skeie G, Ardanaz E,  Gonzalez C, Navarro C, Quiros JR, 
Sanchez MJ, Berglund G, Mattisson I, Hallma ns G, Palmqvist R, Day NE, Khaw KT, 
Key TJ, San Joaquin M, Hemon B, Saracc i R, Kaaks R et Riboli E (2005).  Meat, 
fish, and colorectal cancer risk:  the Eur opean Prospective Investigation into cancer 
and nutrition ( Viande, poisson et risque de can cer colorectal:  Étude prospective 
européenne sur le cancer et la nutrition ).  J Natl Cancer Inst, 97:906-916 
228. Ce document rend compte des résultats d'une étude épidémiologique prospective sur la 
relation entre le régime alimentaire et le cancer colorectal.  L'étude, menée sur un grand nombre de 
sujets, confirme de précédents rapports faisant ét at d'une association statistiquement significative 
entre la consommation de viande rouge et le ris que de développement de cancer colorectal.  Cette 
association est connue depuis un certain temps (voir, par exemple, Modan, 1977 ).  Il s'agit, de plus, 
d'une observation relativement cohére nte, indépendante de la zone gé ographique (sous réserve de la 
prise en compte d'éventuelles interféren ces dues à des facteurs de risque connus) ( Marques-Vidal et 
al., 2006 ).  Un certain nombre d'explications plausibles ont été proposées pour cette association, 
notamment la formation de mutagènes pendant la cuisson de la viande ( Sinha et al., 2005 ), et la 
création de composés nitreux dans  le côlon par suite des effets du fer héminique.  La variation 
géographique du risque est en accord avec la thèse se lon laquelle la consommati on de viande joue un 
rôle dans la survenue du cancer colorectal, mais e lle apporte peu de soutien à celle de la contribution 
des hormones présentes dans la viande du fait de leur  utilisation en tant qu'activateurs de croissance.  
Cela est dû au fait que l'association est exactem ent la même dans les régions du globe où les 
hormones ne sont pas utilisées et dans celles où elles le  sont.  Les taux normalisés de cancer colorectal 
selon l'âge chez les hommes et les femmes sont de 48, 2 et 36,9 en Australasie, de 44,4 et 32,8 en 
Amérique du Nord, de 37,5 et 26,4 en Europe du Nord et de 35,9 et 23,5 en Europe du Sud ( CIRC, 
GLOBOCAN 2002 ).  En comparaison, la consommation de viande exprimée en protéine est la 
suivante:  Australie 40,3 g/jour, États-Unis 40,2 g/jour et Europe 25,2 g/jour ( FAO, 2003 ). 
229. L'étude de Norat et al.  (2005) ne confirme donc pas le ri sque que présente pour la santé des 
personnes la consommation de viande d'animaux traités aux hormones anabolisantes. 
 Cross AJ, Pollock JR, Bingham SA (2003).  Ha em, not protein or inorganic iron, is 
responsible for endogenous intes tinal N-nitrosation arising from red meat.  Cancer Res, 
63:2358-2360 
 FAO (2003).  FAOSTAT (http://faostat.fao.org/)  CIRC (2002).  GLOBOCAN (http://www-dep.iarc.fr/)  Marques-Vidal P, Ravasco P et Ermelinda Camilo M (2006).  Foodstuffs and colorectal 
cancer risk:  a review.  Clin Nutr, 25:14-36 
 Modan B (1977).  Role of diet in can cer etiology.  Cancer, 40 (4 Suppl):1887-1891  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-53 
 
 
   Sinha R, Peters U, Cross AJ, Kulldorff M, We issfeld JL, Pinsky PF, Rothman N et Hayes RB 
(2005).  Meat, meat cooking methods and preservation,  and risk for colorectal adenoma.  Cancer Res, 
65:8034-8041 
 c) Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, 
Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, J ohnson KC, Kotchen JM et Ockene J;  
Writing Group for the Women's Health In itiative Investigators (2002).  Risks and 
benefits of oestrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:  principal 
results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial ( Risques et 
bénéfices de l'association œstrogène-pr ogestine chez les femmes post-ménopausiques 
en bonne santé:  principaux résultats de  l'étude contrôlée randomisée de la WHI ).  
JAMA, 288:321-333 
230. Cet article donne les résultats d'un essai cont rôlé randomisé sur l'usage d'une association 
d'œstrogène et de progestine en tant que traitement  hormonal substitutif.  Le risque relatif (HR) de 
cancer du sein dans le groupe recevant des hormones ét ait de 1,26 (IC de 95 pour cent:  1,00-1,59).  Il 
s'est produit une réduction du risque de cancer colorect al (0,63;  0,43-0,92), mais aucune modification 
du risque de cancer de l'endomètre (0,83;  0,47-1 ,47).  Cette étude confirme un certain nombre de 
rapports antérieurs concernant le fait que  l'exposition des femmes post-ménopausiques à une 
combinaison œstrogène-progestine augmente le  risque de cancer du sein (voir ci-dessus;  Beral, 
2003 ).  Le JECFA a pris acte de cette conclusion dans son évaluation des risques concernant ces 
hormones ( JECFA, 2000b ).  Toutefois, la pertinence de cette découverte pour le risque lié à la 
présence dans la viande de résidus d'hormones en rais on de leur utilisation en tant qu'activateurs de 
croissance dépend des conclusions de l'évaluation des risques.  En conséquence, comme cela a été 
expliqué ci-dessus, le poids de la preuve i ndique que les hormones causent le cancer par un 
mécanisme qui présente un seuil.  Tant que l'expos ition ne dépasse pas systématiquement la DJA, il 
ne devrait pas y avoir de risque  appréciable pour la santé des personnes.  À ce propos, les doses 
auxquelles ont été soumises les femme s faisant l'objet d'un traitement  hormonal substitutif dans le 
cadre de cette étude étaient plusieurs fois s upérieures aux doses auxquelles des consommateurs 
seraient exposés en cas de consommation de viande  d'animaux traités aux hormones anabolisantes. 
231. L'étude de Rossouw et al.  (2002) ne confirme donc pa s le risque que présente la 
consommation de viande d'anima ux traités aux hormones anabolisantes pour la santé des personnes. 
232. L'importance du fait qu'une des études ( Norat et al., 2005 ) ait été mise en œuvre après 
l'interdiction de l'utilisation d'hormones à des fins anabolisantes en Europe, comme l'ont déclaré les 
CE, dépend de l'interprétation de l'évaluation des ri sques.  Si la consommation de viande d'animaux 
traités aux hormones ne présente aucun risque, comme le  soutient le JECFA, le fait que l'étude ait été 
menée avant ou après l'interdiction n'a aucune importance et le risque ne varie pas.  Si le risque n'est 
pas nul, comme l'insinuent les CE, il est certain qu'il pourrait se présenter un risque supplémentaire en 
cas de consommation de ces viandes.  Toutefois, co mme je l'ai indiqué ailleurs dans mes réponses, les 
preuves vont à l'encontre d'une augmentation du ri sque du fait de ces expo sitions.  En outre, la 
déclaration des CE n'est pas défendable d'un point de  vue scientifique.  Le risque de cancer associé à 
la consommation de viande d'animaux traités n'a pas été mesuré.  De ce fait, il est impossible de déduire quoi que ce soit de ce risque s'il ne se prod uit pas d'exposition.  Cette remarque est fondée 
uniquement sur des conjectures, et les CE auraient pu la faire en l'absence de toute étude. 
M. Cogliano  
233. L'étude de Norat et al.  (2005) indique un risque pour la santé des personnes lié à la 
consommation de viande.  Les deux autres études é voquent un risque pour la santé des personnes (le 
verbe "évoquer" a été choisi de préférence au ve rbe "indiquer" parce que les degrés d'exposition pris 
en compte dans ces études sont supérieurs à ce ux que l'on trouve dans les résidus de viande).  WT/DS320/R/Add.4 
Page D-54  
 
  Lorsqu'une étude de nutrition comporte des expos itions à des viandes dépourvues d'hormones, le 
niveau de risque observé s'en trouve réduit.  Il s'ensuit que le risque lié à l'exposition à des viandes 
contenant des hormones est probablement plus élevé que ce qui a été indiqué dans l'étude. 
M. Guttenplan
 
234. La première étude évoque un ris que lié au zéranol.  Cette observation n'avait pas été signalée 
auparavant.  Toutefois, les résultats ont été obtenus dans des cellules en culture et leur applicabilité à 
l'exposition des personnes à la viande  traitée aux hormones ne peut pas être extrapolée de cette étude 
en raison de la myriade d'incertitudes que ferait na ître une telle extrapolation.  L'étude donne bien à 
entendre que des essais additionnels sur le zéranol de vraient être effectués.  Il existe également 
certaines preuves de dommages oxydatifs induits pa r un métabolite du zéranol (la zéaralénone) dans 
des cellules en culture.  Encore une fois, cependant , cet éventuel effet génotoxique ne peut pas être 
extrapolé à la consommation de viande.  Les deux autres études n'apportent pas de confirmation de 
l'existence d'un risque lié à la viande traitée a ux hormones.  La déclaration selon laquelle une des 
études a été réalisée après l'adoption de l'interdic tion d'utiliser des hormones à des fins anabolisantes 
en Europe ôte toute pertinence à la connexion éventu elle entre la consommation de viande traitée aux 
hormones et le cancer. 
26. Les preuves scientifiques, en particulier les études épidémiologiques, auxquelles font 
référence les Communautés européennes mette nt-elles en évidence un rapport entre le 
cancer et les résidus d'activateurs de croissance hormonaux?  Dans leur évaluation des risques de 1999, les Communautés européennes font allusion aux taux plus élevés de 
cancers du sein et de la prostate observés aux États-Unis par rapport aux Communautés 
européennes.  Est-il possible d'établir un lien entre ces statistiques et la consommation 
de viande d'animaux traités à l'aide des hormones mises en cause?  Votre réponse 
aurait-elle été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi?  [voir les pages 17 à 19 de l'Avis du CSMVSP de 1999 et les tableaux connexes A4 et A5, pages 83 à 91] 
M. Boisseau
 
235. Mes réponses aux questions n° 23 et 25 s'a ppliquent également à cette question n° 26. 
236. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis  
Importance des études épidémiologiques pour le risque lié aux hormones  
237. Des informations concernant cette question fi gurent dans mes réponses aux questions n° 24 et 
25 ci-dessus. 
238. Aucune preuve scientifique ne démontre l' existence d'un lien entre la consommation de 
viande d'animaux traités aux hormones anabolisantes et le risque de cancer chez l'homme.  Certaines 
études vont dans le sens d'un tel lien, mais leurs résu ltats peuvent avoir plusie urs autres explications, 
dont certaines constituent des causes plus plausibles que la présence d'hormones dans la viande.  En 
outre, il existe un certain manque de cohérence da ns les études épidémiologiques entre les liens 
observés et l'utilisation des hormones anabolisantes. 
239. Un nombre appréciable d'études signalent un lien en tre le risque d'apparition de certains types 
de cancer, notamment de cancer du sein et de cancer de la prostate, et la consommation de viande  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-55 
 
 
  (Colli et Colli, 2006 ;  Norat et al., 2005 ;  voir aussi  Avis du CSMVSP, 1999 ).  L'incidence du cancer 
du sein est similaire dans les pays développés d'Europe de l'Ouest, d'Amérique du Nord et d'Australasie.  Il existe une forte corrélation entr e ce cancer et la consommation de viande, mais peu 
de rapport avec le fait que la viande provienne ou non d'animaux traités aux hormones anabolisantes.  
Ainsi, les taux observés en Islande (87,2/100 000), où ces hormones ne sont pas utilisées, ne sont pas 
différents de ceux des États-Unis (101,1/100 000), où e lles le sont.  Les taux de cancer de la prostate 
sont de 124,8/100 000 aux États-Unis et de 90,9/100 000 en Suède ( CIRC, 2002 ).  Comparativement, 
la consommation moyenne journalière  de viande (en tant que protéi ne) en 2000 était la suivante:  
États-Unis 40,2 g/jour, Islande 29,5 g/jour, Suède 24,8 g/jour ( FAO, 2003 ).  Le risque de cancer du 
sein ou de la prostate est donc lié beaucoup plus étroitement à la consommation de viande qu'à 
l'utilisation d'hormones anabolisantes pour traiter les an imaux.  Par ailleurs, il est important de ne pas 
attacher une importance exagérée aux variations  d'origine géographique des taux d'incidence du 
cancer.  Il faut en effet tenir compte de ce que  l'on nomme le sophisme éc ologique, qui consiste à 
supposer qu'une corrélation entre des variables obtenues à partir de données correspondant à des 
agrégats sociaux ou autres (unités écologiques) es t applicable au niveau des individus (unités 
individuelles)  (Society for Risk Assessment, 2004 ).  Le problème tient au grand nombre des facteurs 
qui varient entre les populations, notamment l'ethnic ité, la génétique, le niveau économique et le 
niveau de santé, le régime alimentaire, le mode de  vie et l'environnement.  Même si l'on ne tient pas 
compte de l'existence éventuelle de facteurs de confusion, ce type de données écologiques n'est 
utilisable que pour avancer des hypothèses ( Morgenstern, 1995 ).  Celles-ci doivent être évaluées au 
moyen de recherches plus structurées dans lesquelles les variables parasites sont soumises à un 
contrôle plus rigoureux. 
 Morgenstern H (1995).  Ecologic studies in epid emiology:  concepts, principles, and methods.  
Annu Rev Public Health, 16:61-81 
 Society for Risk Assessment (2004).  Glossary of Risk Analysis Terms. 
(http://www.sra.org/resources_glossary.php) 
240. Ma réponse aurait été la même lorsque la direc tive des CE a été adoptée, en septembre 2003.  
Bien que certaines des études men tionnées ci-dessus n'aient pas été publiées à cette époque, il existait 
des informations suffisantes pour mettre en lu mière la correspondance manifeste entre la 
consommation de viande et le risque de cancer du sein ou de la prostate , indépendamment de la 
situation en matière d'utilisation d'hormones anabolisantes. 
M. Cogliano
 
241. La différence entre les États-Unis et les Co mmunautés européennes en ce qui concerne les 
taux de cancers du sein et de la prostate a presque certainement des causes multiples.  Il est possible 
que les différences d'exposition aux hormones exogènes soient l'une d'entre elles, mais les données ne sont pas suffisantes pour établir un lien entre ces observations. 
M. Guttenplan
 
242. Les études épidémiologiques ne font pas apparaître de relation entre le cancer et les résidus 
d'activateurs de croissance hormonaux.  Les affi rmations selon lesquelles les taux de cancers du sein 
et de la prostate observés aux Ét ats-Unis sont plus élevés que da ns les Communautés européennes ne 
sont guère convaincantes dans la mesure où ces taux varient consid érablement dans les diverses 
régions géographiques.  Par ailleurs, les différences d es taux de cancers du sein et de la prostate entre 
les États-Unis et les Communautés européennes s ont relativement faibles.  Il n'y a aucun moyen 
d'établir de façon catégorique un lien entre ces données statistiques et la consommation de viande 
d'animaux traités à l'aide des hormones en cause, en  raison de l'existence de nombreux facteurs de 
confusion possibles et des faibles différences entre le s taux de cancer.  Toutefois, les résultats ne sont WT/DS320/R/Add.4 
Page D-56  
 
  pas incompatibles avec un effet év entuel des hormones sur le cancer du sein et le cancer de la 
prostate.  Ma réponse n'aurait pas été différente en 2003. 
Pages 17 à 19 de l'Avis du CSMVSP de 1999 et tableaux connexes A4 et A5, pages 83 à 91. 
b) Analyse des résidus 
27. En quoi les résidus présents dans la viande de bovins traités à l'aide des trois hormones 
anabolisantes de synthèse diffèrent-ils des résidus présents dans la viande de bovins 
traités à l'aide des trois hormones an abolisantes naturelles en cause? 
M. Boisseau
 
243. Les résidus présents dans la viande de bovins traités à l'aide des trois hormones anabolisantes 
de synthèse diffèrent de ceux qui se trouvent dans la viande de bovins traités au moyen des trois 
hormones anabolisantes naturelles parce que les su bstances d'origine sont des produits chimiques 
différents, possédant des propriétés toxicologiques et physiologiques spécifiques et que, de ce fait, les 
résidus qui en sont issus sont eux-mêmes des produ its chimiques différents, associés à des propriétés 
toxicologiques et physiologiques spécifiques. 
M. De Brabander  
244. Les résidus des trois hormones anabolisantes de synthèse sont des substances exogènes:  elles 
ne sont pas présentes dans l'organisme d' un être humain ou d'un animal en bonne santé. 
245. La structure des hormones de synthèse est différente de celle des hormones naturelles.  Le 
mélengestrol et la trenbolone pourraient être c onsidérés respectivement co mme des dérivés de la 
progestérone et de la testostérone, tandis que la structure du zéranol est complètement différente. 
28. En quoi les hormones naturellement présentes chez les animaux, dans la viande ou chez 
l'homme diffèrent-elles des résidus des troi s hormones naturelles utilisées à des fins 
anabolisantes présents dans la viande? 
M. Boisseau  
246. La définition des résidus désigne aussi bien la substance d'origine que l'ensemble des 
métabolites qui en sont issus.  Par conséquent, pour  ce qui concerne la partie des résidus d'hormones 
naturelles qui est composée de substances d'origin e, il n'y a aucune différence entre les hormones 
présentes naturellement chez les animaux de bouche rie, dans la viande ou chez l'homme.  Les 
métabolites de ces hormones naturelles présentes chez l es animaux et dans la viande sont évidemment 
les mêmes.  À ma connaissance, aucune preuve sci entifique n'indique que les principaux métabolites 
des trois hormones naturelles existant chez les bovi ns et chez l'homme ne sont pas semblables. 
M. De Brabander  
247. À première vue, il n'existe aucune différence entre les résidus des trois hormones naturelles 
utilisées à des fins anabolisantes présents dans la viande, et les hormones naturellement présentes chez 
les animaux, dans la viande et chez l'homme.  Toutefois … 
• l'utilisation des trois hormones naturelles à des fins anabolisantes déclenche dans 
l'organisme animal et humain un mécanis me de réaction susceptible d'aboutir à 
l'apparition d'autres substances qui ne sont pas  naturellement présentes.  La  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-57 
 
 
  conversion de la testostérone  en boldénone en est une illustration.  La boldénone est 
une hormone très puissante utilisée par les culturistes; 
• les hormones "naturelles" utilisées à des fins anabolisantes sont synthétisées 
(élaborées) à partir de matériel végétal.  Le rapport C 13/C12 des végétaux est différent 
du rapport C 13/C12 des animaux.  Des recherches en cours démontrent que 
l'application d'hormones dites "naturelles"  à des fins anabolisantes modifie la 
combinaison hormonale (voir la question n° 32, ci-dessous); 
• les résidus des hormones naturelles chez les bovins prennent la forme 17 α (forme 
inactive) tandis que l'utilisation des hormon es anabolisantes dites "naturelles" peut 
conduire à des résidus ayant la forme ß (forme active);  
• les résidus (des esters) des hormones naturelles s'accumulent dans le poil des 
animaux. 
29. Dans quelle mesure les données figurant dans l'évaluation des risques liés aux résidus 
des trois hormones de synthèse trouvées dans la viande, dont font état les Avis du CSMVSP, correspondent-elles aux concentrations réelles de ces résidus?  Des références spécifiques sont-elles fournies concernant la manière dont les données relatives aux 
résidus sont liées à l'application ou à la non-application des bonnes pratiques 
vétérinaires?  Comment ces concentrations se situent-elles par rapport aux LMR fixées 
par le Codex?  [voir les paragraphes 165 à 176 de la communication des CE présentée à 
titre de réfutation (affaire concernant les États-Unis), les pages 55 à 68 de l'Avis du CSMVSP du 30 avril 1999 dans la pièce US -4, le paragraphe 144 de la première 
communication des États-Unis, les pièces US-6 et  7, la note de bas de page 46 de la 
communication des États-Unis présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
248. Les concentrations de résidus sont prises en c onsidération à la troisième étape (évaluation de 
l'exposition) de la procédure d'évaluation des risques,  après l'établissement d'une DJA à la fin de la 
deuxième étape (caractérisation des dangers) de cette  procédure.  Dès lors que, dans son rapport de 
1999, le CSMVSP concluait qu'"aucune  valeur seuil et, par conséquent , aucune DJA ne peuvent être 
établies pour les six hormones" (y compris pour les trois hormones de synthèse), il ne lui était pas nécessaire de réaliser une évaluation quantitative de l'exposition des consommateurs aux résidus des 
activateurs de croissance hormonaux, et notamment de déterminer les concentrations de résidus 
présentes dans les aliments provenant d'animaux traités et l'incidence de la non-observation des 
bonnes pratiques vétérinaires sur ces concentrations, ni de comparer ces concentrations avec les LMR 
définies par le Codex. 
M. De Brabander
 
249. Dans le cas des trois hormones de synthèse, l' évaluation du risque réalisée par le CSMVSP, 
qui porte sur des concentrations réelles de résidus, est moins complexe que dans le cas des hormones naturelles. En effet, étant donné que ces hormones ne sont pas produites naturellement, les niveaux 
endogènes chez l'homme et dans l'environneme nt doivent être considérés comme nuls. 
250. Chaque administration de ces trois hormones augmen te la concentration de la substance chez 
l'homme, donnant lieu à un certain nombre d'effets mentionnés par le CSMVSP et suscitant des doutes 
concernant de nombreux effets en core inconnus.  De plus, certaines données "anciennes" relatives aux 
concentrations de résidus sont util isées dans l'évaluation des risques. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-58  
 
  251. D'après mon expérience personnelle, il faut être extrêmement prudent en ce qui concerne les 
publications de concentrations de résidus.  Les c oncentrations mentionnées (par exemple au tableau 8 
– Concentrations de résidus de trenbolone alpha et bê ta dans les tissus de bétail traité, page 56, pièce 
US-4) sont extrêmement faibles (par exemple, 10 ng/kg (= 10 ppt)), et l'on peut avoir des doutes 
sérieux quant à leur précision.  Au moment où ell es ont été publiées (1987), on ne disposait d'aucune 
méthode analytique permettant de quantifier adéquatement ces résidus à un tel niveau de 
concentration (méthodes GC-MS/MS ou LC-MS/MS).  La capacité de détection et le mode de 
validation de la méthode analytique ont beaucoup ch angé au cours des 20 dernières années.  Il est 
possible que les concentrations soient gravement sous-estimées, ce qui rendrait l'évaluation des risques encore plus risquée. 
252. De plus, toutes les études attachent une importance exagérée aux seuls  effets directs sur la 
santé des personnes (DSEO, DJA, LMR).  Comme cela a été démontré dans plusieurs documents, une 
partie importante des hormones utilisées est excrétée  via les fèces (près de 75 pour cent pour l'acétate 
de mélengestrol) à partir desquelles elles se ré pandent dans l'environne ment et provoquent de 
nombreux effets incontrôlables.  Dans le cas des trois hormones de synthèse, les données concernant 
leurs métabolites, les éventuels produits de transitio n et les effets sur l'abondante vie aquatique qui 
nous entoure sont insuffisantes. 
253. Les LMR fixées par le Codex sont élevées par rapport aux limites définies par les méthodes 
analytiques modernes (normalement ≤ 1 µg/kg). 
Trenbolone et zéranol Bovins - Muscle   2 µg/kg 
  Bovins - Foie  10 µg/kg 
 
Acétate de mélengestrol Bovins - Foie     5 µg/kg   Bovins - Graisse   8 µg/kg  254. Compte tenu de leur relation avec la santé des personnes sous tous ses aspects, et également 
d'un point de vue analytique, ces LMR ne sont pas acceptables. 
30. Dans quelle mesure les données figurant dans l'évaluation des risques liés aux résidus 
des trois hormones naturelles trouvées dans la viande, dont font état les Avis du 
CSMVSP, correspondent-elles aux concentrations réelles de ces résidus?  Est-il possible de comparer ces concentrations aux DJA recommandées par le JECFA en 1999?  Des 
références spécifiques sont-elles fournies co ncernant la manière dont les données 
relatives aux résidus sont liées à l'application ou à la non-application des bonnes 
pratiques vétérinaires?  [voir les pa ragraphes 120 à 123 et 155 à 164 de la 
communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant les 
États-Unis), les pages 33 à 54 de l'Avis de 1999 dans la pièce US-4, le paragraphe 144 de 
la première communication des États-Unis et le 52
ème rapport du JECFA dans la pièce 
US-5] 
M. Boisseau  
255. Ma réponse à la question n° 29 s'appli que également à la présente question. 
M. Boobis  
Évaluation de l'exposition dans les Avis du CSMVSP  
256. Le Comité scientifique des mesures vétérinaires en rapport avec la santé publique n'a pas 
évalué lui-même les données mentionnées dans ses Avis de 1999 et de 2002 concernant les  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-59 
 
 
  concentrations de résidus des trois hormones naturell es dans la viande, lors de  l'évaluation des risques 
liés à ces résidus.  Dans son Avis de 1999, le Com ité cite des données classées par le JECFA, mais 
calcule ensuite une exposition basée sur les toléra nces américaines, ce qui aboutit à des estimations 
d'exposition supérieures aux apports maximaux journa liers théoriques (AJMT) calculés sur la base des 
concentrations de résidus obtenues par le JECFA, en 1999.  Il existe dans cet avis une certaine 
confusion entre les DJA et les tolérances (qui sont  équivalentes aux LMR).  Les tolérances sont fixées 
pour permettre de déterminer la mi se en conformité.  Toutefois, l' exposition aux valeurs tolérables ne 
peut pas être assimilée à un risque pour la santé.  C'est la DJA qui détermine si une exposition donnée 
présente un risque sanitaire.  Dans l'Avis de 2002, le Comité ne revient pas sur l'exposition résultant 
d'un usage conforme aux bonnes pratiques vétéri naires.  En revanche, il examine l'exposition 
éventuelle découlant de plusieurs cas d'usage in approprié.  Cette analyse est fondée sur une série 
d'études expérimentales visant à déterminer les c onséquences d'un certain nombre de mauvais usages 
précis sur les concentrations d'hormones dans la vi ande.  Toutefois, bien que ces données puissent être 
utiles dans une évaluation des risques, leur intérêt est  limité du fait de l'abse nce de tout renseignement 
concernant la fréquence de ce type de mauvais us age des produits en question dans une pratique 
vétérinaire normale.  Il aurait été possible de comparer les estimations d'exposition du CSMVSP aux 
DJA calculées par le JECFA, mais cela n'a pas ét é fait.  Les DJA auraient été supérieures aux 
estimations d'exposition pour les trois hormones.  Da ns les deux avis, la comparaison a été faite avec 
la dose estimée correspondant aux tolérances américaines. 
257. Des références sont fournies concernant une série  d'études sur l'effet de différents cas de 
mauvais usage sur les concentrations de résidus.  Toutefois, aucune référence n'est donnée sur les 
effets que l'application ou la non-application d es bonnes pratiques vétérinaires peut avoir sur les 
concentrations de résidus dans une pratique vétérinaire normale. 
 CSMVSP (2002).  Opinion of the Scientific  Committee on Veterinary Measures Relating to 
Public Health:  Review of previous SCVPH opi nions of 30 April 1999 and 3 May 2000 on the 
potential risks to human health from hormone  residues in bovine meat and meat products 
(http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scv/out50_en.pdf) 
M. De Brabander  
258. Dans le cas des trois hormones naturelles, l'év aluation du risque réalisée par le CSMVSP, qui 
porte sur des concentrations réelles de résidus, est  plus complexe que dans le cas des hormones de 
synthèse.  Différentes données concernant les c oncentrations endogènes des trois hormones chez 
l'homme et les animaux d'élevage figurent dans la documentation. 
259. L'argument souvent utilisé pour autoriser l'u sage d'hormones naturelles est que la proportion 
des résidus de ces hormones dans la viande repr ésente seulement une petite partie des hormones 
produites naturellement dans l'organisme humain  (JECFA, 1987).  Là aussi, certaines données 
"anciennes" relatives aux concentrati ons de résidus sont utilisées dans l'évaluation des risques et l'on 
peut avoir des doutes sur leur précision. 
260. Comme pour les trois hormones de synthèse, toutes les études attachent une importance 
exagérée aux seuls effets directs sur la santé des personnes (mesurés sur la base des DSEO, DJA, 
LMR et autres).  Comme cela a été démontré dans  plusieurs études, une partie importante des 
hormones utilisées est excrétée via l'urine et les fèces, et l'administration d'hormones naturelles à un troupeau entraîne une augmentation de la concentr ation de ces hormones dans l'environnement.  Il a 
été démontré récemment dans notre laboratoire que  les asticots sont en mesure de convertir des 
concentrations élevées d'hormones naturelles en de  puissants anabolisants, comme la boldénone et le 
boldione. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-60  
 
  261. Il convient en outre de ne pas négliger le  rôle de phéromones que peuvent jouer ces 
hormones.  L'androsténone (la phéromone du verrat ) en est l'exemple le plus connu.  Le jeudi 
10 février 2005, les informations de la BBC ont  indiqué que des essais réalisés sur un aérosol 
produisant une augmentation du plaisir sexuel chez les femmes avaient été c ouronnés de succès.  
L'aérosol, développé par la sociét é australienne Acrux, contient de la testostérone, hormone sexuelle 
masculine.  Conçu initialement à l'intention des femmes post-ménopausiques, le produit s'est 
également avéré actif sur des femmes jeunes ayant une  faible libido.  L'aérosol a été testé sur une 
durée de quatre mois en trois doses, sur 261 femmes ayant une pulsion sexuelle faible et un niveau réduit de testostérone. 
262. Les tests effectués sur ce type d'aérosol ont illustré l'incidence des hormones sur le 
comportement humain.  M. Geoff Hackett, de la Société britannique de médecine sexuelle, a indiqué 
qu'il était important d'administrer l'aérosol uniquement à des femmes ayant été soumises à une évaluation approfondie et présentant un faible niveau de testostérone.  M. Hackett a également signalé 
qu'une augmentation exagérée du niveau de testostér one est liée à des effets parasites tels que la 
croissance de la barbe, la chute des cheveux,  l'apparition d'acné et la peau graisseuse. 
263. Outre le produit ci-dessus, il faut égalemen t mentionner le ZMA (commercialisé par un 
laboratoire bien connu aux États-Unis et sur In ternet).  Le ZMA est une formule minérale 
anabolisante conçue scientifiquement.  Ce produit, entièrement naturel, contient de l'aspartate de 
monométhionine de zinc, de l'aspartate de magné sium et de la vitamine B6. Il a été prouvé 
cliniquement qu'il provoque une augmentation notable des concentrations d'hormones anabolisantes et 
de la puissance musculaire chez les athlètes entraînés.   Dans les tests, le groupe ZMA a présenté une 
augmentation de 30 pour cent des concentrations de t estostérone libre et totale, alors que le groupe 
placebo présentait une diminution de 10 pour cent.  Le groupe ZMA a également présenté une légère 
augmentation  des concentrations du facteur de croissan ce de type insuline (IGF-1) contre une 
diminution  de 20 pour cent dans le groupe placebo. 
264. Je n'ai trouvé, dans les études relatives aux con centrations de résidus d'hormones naturelles, 
aucune indication sur l'influence de ces formul ations de ZMA (ni sur un synergisme avec les 
implants).  Toutefois, il est bien connu que des élém ents comme le zinc et le magnésium jouent un 
rôle important dans les réactions enzymatiques. 
31. Veuillez faire des commentaires sur la décl aration des États-Unis selon laquelle "les 
concentrations d'œstradiol-17 β dans la viande des bovins tr aités ne varient pas de façon 
significative par rapport aux concentrations ch ez les bovins non traités, c'est-à-dire que 
les concentrations de résidus dans la via nde des bovins traités aux hormones sont 
largement comprises dans la plage physiologique des concentrations de résidus des bovins non traités.  Bien que les concentrations d'œstradiol-17 β dans les tissus des 
bovins traités puissent être légèrement supérieures à celles des bovins non traités, cette différence est très inférieure aux importantes variations observées chez les femelles 
(reproductrices) en cours de cycle et en gestat ion, et les concentrations se situent donc 
amplement dans les limites des valeurs observée s naturellement."  Dans votre réponse, 
veuillez tenir compte du 11
ème rapport des États-Unis sur la cancérogenèse, où il est 
déclaré que "la viande et le lait peuvent co ntenir des œstrogènes.  L'usage vétérinaire 
des œstrogènes stéroïdiens (pour stimuler la cro issance et traiter les maladies) peut faire 
passer le taux d'œstrogènes dans les tissus des animaux de boucherie à un niveau 
excédant les niveaux normaux", et la décl aration des Communautés européennes selon 
laquelle "la consommation de viande de gé nisse gestante est exceptionnelle, car ces 
animaux ne sont généralement pas abattus".  [voir les paragraphes 51 et 144 de la première communication des États-Unis et le s pièces US-6 et 7, le paragraphe 98 des 
réponses des CE aux questions posées par le Groupe spécial, la pièce EC-101, et le 
paragraphe 2.3.2.3 de l'Avis de 1999 du CSMVSP]  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-61 
 
 
  M. Boisseau  
265. La déclaration des États-Unis selon laquelle "les concentrations … valeurs observées 
naturellement" est certainement exacte si l'on estime que les concentrations d'œstradiol-17 β et de 
progestérone qui se produisent pendant la gestation s ont comprises dans la plage physiologique de ces 
hormones chez les bovins.  Il est également vrai que  la viande et le lait des bovins non traités 
contiennent des résidus de ces deux hormones naturelles.  L'observation des Communautés 
européennes selon laquelle "la consommation de viande de génisse en gestation est exceptionnelle, car 
ces animaux ne sont généralement pas abattus" est également vraie.  Même si, conformément à l'essentiel de l'observation des CE, il est possibl e de limiter les concentrations physiologiques 
d'œstradiol-17 β et de progestérone chez les bovins, il faut néanmoins admettre que 1) les 
consommateurs sont exposés à ces deux hormones naturell es du fait qu'ils consomme nt de la viande et 
du lait provenant d'animaux de boucherie et principa lement, au moins en ce qui  concerne les femmes, 
du fait de leur production endogène, 2) cette expositi on ne peut pas être évitée.  Par conséquent, 
l'utilisation du concept de seuil dans l'évaluation de s risques liés aux résidus d'hormones naturelles est 
légitime et l'apport supplémentaire de résidus de  ces hormones naturelles par la viande d'animaux 
traités doit être examiné dans ce contexte et non pas conformément à une affirmation théorique 
soutenant qu'"aucun apport additionnel  de résidus n'est acceptable". 
M. De Brabander
 
266. La déclaration des États-Unis selon laque lle "les concentrations d'œstradiol-17 β dans la 
viande des bovins traités ne varient pas de façon significative par rapport aux concentrations chez les 
bovins non traités, c'est-à-dire que les concentrations  de résidus dans la viande des bovins traités aux 
hormones sont largement comprises dans la plage physiologique des concentrations de résidus chez 
les bovins non traités" peut sembler exacte à première vue.  Toutefois,  les femelles gestantes ne sont 
normalement pas abattues et même si un cas se présen te, la consommation de viande provenant de ces 
animaux est infime.  Au contraire, si tous les animaux sont traités à l'œstradiol-17 β, il risque de se 
produire une augmentation significative d'œstradiol dans l'alimentation hum aine.  La viande et le lait 
sont susceptibles de contenir des œstrogènes (d'a utres denrées alimentaires peuvent également en 
contenir sans que cela pose de problème si le niveau  de consommation alimenta ire reste normal) et il 
est donc inutile d'en ajouter par des moyens artificiels. 
267. De plus, l'usage des hormones n'est pas seu lement contesté du point de vue du risque 
alimentaire: 
• il faut tenir compte également de l'incidence sur le bien-être des animaux, qui 
constitue un aspect important.  Un gra nd nombre de publications indiquent que 
l'usage des hormones a un effet sur le com portement des animaux (et de l'homme).  
Les animaux traités aux hormones peuvent devenir plus agressifs ou éprouver des 
sensations pénibles.  Cela n' est pas toléré actuellement; 
• il faut tenir compte de l'incidence sur l'environnement.  Toutes les hormones 
naturelles, aussi bien que les hormones de synthèse, aboutissent à l'environnement.  Une quantité exagérée d'hormones peut infl uer sur la vie et le comportement de 
certains poissons et invertébrés, et modifier le déroulement normal de la vie.  De 
nombreuses recherches sont en cours dans ce domaine; 
• enfin, la majorité des consommateurs europ éens ne souhaitent pas que la viande qu'ils 
consomment proviennent d' animaux traités aux hormone s (et souhaitent également 
que l'usage de médicaments vétérinaires so it le plus réduit possible).  Cette tendance 
de la consommation s'est affirmée au fil d es ans et a été reprise par les chaînes de 
distribution qui décident en fin de compte des produits qui sont mis sur le marché. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-62  
 
  32. Veuillez faire des commentaires sur les conclu sions de l'évaluation des risques effectuée 
par les CE (Avis du CSMVSP d'avril 2002) selon lesquelles des méthodes ultrasensibles permettant de détecter des résidus d'horm ones dans les tissus animaux sont à présent 
disponibles mais demandent une validation suppl émentaire.  Quelle est la portée de cette 
affirmation pour ce qui regarde la possib ilité d'établir si les hormones naturelles 
présentes dans la viande proviennent de la pr oduction endogène ou s'il s'agit de résidus 
d'hormones utilisées à des fins anabolisantes? 
M. Boisseau
 
268. Il est systématiquement exigé de toute méthode d'analyse, employée, entre autres choses, pour 
détecter des résidus, qu'elle ait été validée avant l'utilisation.  Cette validation doit être menée 
conformément à des critères bien définis et acceptés à l'échelle internationale.  Dans la mesure où ces 
méthodes ultrasensibles auxquelles font allusion l es Communautés européennes ne sont pas encore 
adéquatement validées, des efforts restent à fourni r dans ce domaine.  Il faut rappeler néanmoins 
qu'une fois que des LMR ont été fixées pour une subs tance donnée, il n'est plus nécessaire de disposer 
de méthodes d'analyse extrêmement sensibles, mais  d'une méthode validée dont la sensibilité doit être 
compatible avec les valeurs des LMR établies.  En  outre, s'il est vrai que les méthodes d'analyse 
ultrasensibles demeurent utiles pour contrôler l'usag e de médicaments vétérinaires interdits comme les 
activateurs de croissance dans l'Union européenne, el les le sont moins dans le cas des trois hormones 
naturelles, qui sont produites de faç on endogène par les animaux de boucherie. 
M. De Brabander  
269. Les méthodes de détermination des hormones s'améliorent constamment et il est prévisible 
que cette tendance se poursuivra pendant un certain temp s.  Au début de ma carrière de chimiste, à la 
faculté de médecine vétérinaire (1973), la méthode  de choix était la chromatographie sur couche 
mince (TLC) avec détection de fluorescence.  Cette méthode a été utilisée (avec succès) pendant un 
certain temps jusqu'à l'appariti on du couplage chromatographie en  phase gazeuse – spectrométrie de 
masse (GC-MS même remarque, c'est le sigle a nglais qui est utilisé systématiquement dans la 
documentation française) (mis en pratique à la fi n des années 80).  Postérieurement, des spectres 
MS-MS et même MSn ont pu être utilisés en tant que méthodes de détection très sélectives.  Au milieu 
des années 90, des systèmes abordables couplant la chromatographie en phase liquide et la 
spectrométrie de masse (LC-MS) sont arrivés sur le marché. 
 
 
 
Figure 32.1:  Évolution de la disponibilité des techniques d'analyse dans le temps 
 1970 1980 1990 2000LC-MS GC-MS TLC 
??  MSnHPLC  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-63 
 
 
  270. Le couplage LC-MS est encore en pleine évol ution.  Cette tendance est illustrée dans la 
figure 32.2 qui présente l'évolution des limites de détection des méthodes GC et LC-MS. On observe 
la diminution considérable des limites de détection au cours des dernières années. 
 
 
 
Figure 32.2:  Évolution des limites de détection dans le temps 
 
271. L'amélioration des limites de détection par LC  est plus prononcée que par GC-MS et se 
poursuivra avec l'introduction de nouv elles méthodes de séparation et de détection.  Par ailleurs, la 
chromatographie en phase gazeuse et  le couplage chromatographie en phase liquide – spectrométrie 
de masse devraient être utilisés de façon complément aire.  Un exemple illustre cette remarque:  le 
principal métabolite du stanozolol (un stéroïde anabolisant de synthèse) chez les bovins est le 
16-hydroxystanozolol.  Il n'a été possible d'observe r cette substance qu'en analysant les échantillons 
par LC-MS après l'analyse par GC-MS.  De fait, la structure du 16-hydroxystanozolol rend 
extrêmement difficile, voire impossible, sa détection par GC-MS. 
 Multi-laboratory study of the analysis and kinetics of stanozolol and metabolites in treated 
calves. H.F. De Brabander, K. De Wasch, L.A. van Ginkel, S.S. Sterk, M.H. Blokland, Ph. Delahaut, 
X. Taillieu, M. Dubois, C.J.M. Arts, M.J. van Baak , L. G. Gramberg, R. Schilt , E.O. van Bennekom, 
D. Courtheyn, J. Vercammen, R.F. Witkamp The Analyst, 123, 12 (1998) 2599-2604. 
 272. En conséquence, toutes les données concernant le  métabolisme du stanozolol obtenues avant 
l'utilisation de la méthode LC-MS ( 1998) ont peu d'intérêt dès lors que  le principal métabolite n'avait 
pas été détecté.  Il existe de nombreux cas an alogues pour lesquels les données d'analyses "anciennes" 
devraient être utilisées avec prudence.  Il faut ajout er que lorsque des appareils permettant d'obtenir 
une meilleure séparation et/ou des limites de détectio n plus faibles deviennent disponibles, il n'est pas 
toujours possible de réaliser de nouveau des expé riences coûteuses sur les animaux pour mettre les 
données à jour. 
273. Il existe à ce sujet, entre l'Europe et les États-Unis, une différence importante, clairement 
mesurable si l'on considère la documentation cit ée.  Étant donné qu'un nombre réduit de chercheurs 
travaillent, aux États-Unis, sur la dé termination de résidus de substances interdites (car elles n'y sont 
pas interdites), les publications sur ces thèmes (la con ception de méthodes) ne sont pas souvent citées 
aux États-Unis, ce dont témoigne l'index des citations.   0,01   0,1   1   10   100   1 000    10 000    100 000    
1985 1990   1995 2000 2005 2010 2015   2020 Année    LC-MS GC  - MSfg   WT/DS320/R/Add.4 
Page D-64  
 
  274. Cette question concerne également l'utilisati on de la chromatographie en phase gazeuse 
couplée à la spectrométrie de masse de rapport isotopi que (GC-C-IRMS).  Comme je l'ai indiqué dans 
ma réponse à la question n° 28, les hormones dites "n aturelles" utilisées à des fins anabolisantes sont 
synthétisées (élaborées) à partir de matériel végétal.  Le rapport C
13/C12 des végétaux est différent du 
rapport C 13/C12 des animaux.  Il existe à présent des données récentes démontrant que l'application 
d'hormones "naturelles" à des fins anabolisantes modifie la combinaison hormonale. 
275. Les méthodes évoluent encore fortement, aussi  bien dans les laboratoires de contrôle 
antidopage que pour les analyses de résidus.  Dans  la pratique, les nouvelles méthodes et les nouveaux 
instruments demandent un certain temps pour que certains aspects techniques puissent être mis au 
point et la robustesse du matériel améliorée.  La validation des méthodes exige donc un temps 
considérable. 
33. Pourquoi les trois hormones naturelles on t-elles été réévaluées par le JECFA en 1999?  
Les données relatives aux résidus des troi s hormones naturelles utilisées en 1999 
sont-elles les mêmes que celles qui avaient été utilisées en 1988?  Quels sont les renseignements additionnels utilisés pour l'évaluation des trois hormones naturelles 
effectuée par le JECFA en 1999 qui n'étaient pas disponibles en 1988?  En quoi les 
conclusions ont-elles été différentes?  Quel est  le motif qui a conduit le JECFA à établir 
des DJA pour les trois hormones naturell es?  Quelles sont les répercussions de 
l'établissement d'une DJA?  Pourquoi le Comité du Codex sur les résidus de médicaments vétérinaires dans les a liments n'a-t-il pas tenu compte des 
recommandations les plus récentes du JECFA?  Qu'en est-il de ces recommandations?  
[voir les paragraphes 96 et 97 de la communication des CE présentée à titre de 
réfutation (affaire concernant les États-Unis) et les paragraphes 79 et 80 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant le Canada)] 
M. Boisseau
 
276. Comme cela a déjà été mentionné dans ma répon se à la question n° 29, il est inutile d'établir 
des LMR en l'absence de DJA.  Dans la mesure  où le JECFA a conclu, à sa session de 1988, qu'étant 
donné le résultat de son évaluation des risques liés aux trois hormones naturelles il n'était pas 
nécessaire d'établir de DJA pour protéger la santé  des personnes, il était inutile d'établir des LMR 
(voir la réponse donnée à la question n° 18 qui s'app lique également à la présente question n° 33).  
Pour les raisons expliquées dans ma réponse à la question n° 18, le JECFA a décidé en 1999 d'établir 
des DJA pour ces trois hormones naturelles.  Habitu ellement, l'établissement de DJA conduit à fixer 
des LMR.  Dans le cas de ces trois hormones nature lles, le résultat de l'évaluation de l'exposition des 
consommateurs effectuée par le JECFA en 1999 a démontré, comme cela a été indiqué dans ma 
réponse à la question n° 18, que l'apport maximal es timé de résidus était si faible par rapport aux 
valeurs des DJA correspondantes qu'il n'était pas néce ssaire d'établir des LMR pour protéger la santé 
des personnes. 
277. Les données relatives aux résidus prises en comp te en 1999 pour évaluer l'exposition sont 
celles qui avaient déjà été utilisées lors de la 32ème session du JECFA. 
278. Bien que les termes des conclusions adoptées par le JECFA aient été différents dans la forme, 
le fond de ces conclusions est resté identique. 
279. L'établissement de ces DJA n'a eu aucune réperc ussion particulière dans la mesure où aucune 
LMR n'a été fixée.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-65 
 
 
  280. Ces nouvelles recommandations n'ont pas été prises en compte par le CCRVDF parce que 
celui-ci n'avait pas demandé au JECFA de ré évaluer ces hormones et parce que les nouvelles 
propositions du JECFA n'ont pas modifié le fond des précédentes. 
M. Boobis  
Raisons de la réévaluation des hormone s naturelles effectuée par le JECFA  
281. Les hormones ont été réévaluées par la 52ème session du JECFA, sur le conseil du Secrétariat 
de cet organisme et en raison de la publicati on de nouveaux renseignements dans la documentation 
parue postérieurement à l'évaluation précédente ( FAO, 2000 ).  Cette suggestion a été appuyée par la 
onzième session du CCRVDF du Codex à l'occasion de la révision de la liste des substances à 
réévaluer en priorité ( CCRVDF, 1998 ). 
 CCRVDF (1998).  Rapport de la onzième session du Comité du Codex sur les résidus de 
médicaments vétérinaires dans les aliments, 15- 18 septembre 1998, Washington, D.C.:  Alinorm 
99/31 (http://www.fao.org/docrep/meeti ng/005/X0203E/x0203e00.htm#Contents) 
282. Je ne suis pas en mesure de faire des comment aires sur le fait que les données relatives aux 
résidus aient été ou non les mêmes que celles qui avaient été évaluées en 1988. 
283. Un certain nombre d'études additionnelles ont été publiées concernant l'évaluation 
toxicologique et les effets sur l'homme des expos itions thérapeutiques aux hormones (sous forme de 
contraceptifs oraux ou de traitements hormonaux subs titutifs, par exemple).  Ces études n'étaient pas 
disponibles en 1988. 
284. La conclusion de la session de 1999 du JECF A a consisté à étab lir des DJA pour les 
hormones évaluées, alors qu'en 1988 il n'avait pas été jugé utile d'attribuer de DJA, ni même 
d'élaborer des monographies toxicologiques sur les ho rmones.  Cela est vraisemblablement dû au fait 
qu'à cette époque, il n'était pas jugé nécessaire de  mener une évaluation toxicologique détaillée de 
substances produites de façon endogène.  Toutefois, pe ndant le temps écoulé entre la première et la 
deuxième évaluation, il est devenu clair que l'ex position aux hormones naturelles, bien qu'à des 
concentrations notablement supérieures à celles qui se  trouvent dans la viande des bovins traités, peut 
avoir des effets néfastes sur l'homme.  Il en a été conclu implicitement qu'il était nécessaire d'établir 
des DJA qui pourraient servir de valeurs guid es fondées sur des critères sanitaires. Ces DJA 
pourraient ensuite servir de repères pour la co mparaison avec l'exposition provenant du régime 
alimentaire.  De l'avis du JECFA, une exposition jour nalière à des concentrati ons inférieures ou égales 
à la DJA pendant toute la durée de la vie ne présen terait pas de risque appr éciable (définition de la 
DJA donnée par le PISC;  définition aussi de la DJ A de résidus de médicam ents vétérinaires donnée 
par le Comité des médicaments à usage vétérinaire (EMEA 2005)). 
285. "Dose journalière admissible (DJA):  estima tion du résidu, exprimé en microgrammes ou en 
milligrammes par kilogramme de poids corporel, qui pe ut être ingéré quotidiennement tout au long de 
la vie sans risque sanitaire appréciable." 
 EMEA (2005).  Volume 8:  Notice to applicants and Guidance:  Veterinary medicinal 
products.  Establishment of maximum residue lim its (MRLs) for residues of veterinary medicinal 
products in foodstuffs of animal origin (http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceutic als/eudralex/vol-8/pdf/vol8_10-2005_.pdf) 
286. Les données utilisées pour établir les DJA de l'œstradiol et de la progestérone en 1999 
provenaient d'études sur l'homme réalisées après 1988. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-66  
 
  287. Selon le rapport du CCRVDF, ces recommandations n'ont pas été prises en compte parce que 
la révision n'avait pas été demandée et que le Co mité n'a trouvé aucun fondement à une modification 
de sa précédente décision selon laquelle il n'éta it pas nécessaire de préciser des LMR pour les 
hormones naturelles. 
"Estimant que le Comité n'avait pas demandé  la réévaluation de ces substances et que 
les nouvelles LMR recommandées par le JECFA, à sa 52
ème session, ne différaient 
guère des LMR en vigueur, le Comité a d écidé de ne pas examiner ces nouvelles 
recommandations."  ( CCRVDF, 2000 ) 
 CCRVDF (2000).  Rapport de la douziè me session du CCRVDF (ALINORM 01/31) 
 Washington, D.C., 28-31 mars 2000 
 (http://www.codexalimentarius.ne t/download/report/217/Al01_31e.pdf) 
 
288. Le JECFA établit des DJA mais recommande les LMR.  Le CCRVDF a adhéré à la 
recommandation selon laquelle il n'était pas nécessaire de spécifier des LMR pour les hormones naturelles. 
289. En conséquence de cette décision, la situa tion actuelle des LMR du Codex correspondant aux 
trois hormones naturelles est que ces substances so nt répertoriées comme étant "non nécessaires" en 
ce qui concerne les tissus provenant des bovins (l'espèce sur laquelle ces hormones sont utilisées). 
M. De Brabander
 
290. L'incertitude plane, à mon avis, sur la force motrice qui a poussé le JECFA à réévaluer les 
trois hormones naturelles.  La pensée scientifique  a évidemment évolué, puisque le JECFA, qui 
jugeait "inutile" d'établir des DJA et des LMR pour  les trois hormones naturelles en 1988, a changé 
d'opinion en 1999. 
291. À ma connaissance, les données relatives aux rési dus utilisées par le JECFA en 1999 étaient 
les mêmes que celles de 1988.  Ces données ont été générées par des dosages radio-immunologiques qui, selon la Décision 2002/657/CE sont autorisés uniquement en tant que méthodes de dépistage et il 
est permis d'avoir des doutes sur la procédure de validation des méthodes.  Les renseignements 
additionnels auraient dû provenir de tests sur des animaux de laboratoire et des êtres humains.  
Toutefois, le rapport de la 52
ème session du JECFA ne renvoie à aucune documentation non classifiée. 
292. Les conclusions sont différentes en ce sens que des DJA ont été établies, ce qui constitue une 
reconnaissance du danger que présentent les hormones pour la santé et le bien-être des personnes. 
293. En ce qui concerne les dernières questions (Pour quoi le Comité du Codex sur les résidus de 
médicaments vétérinaires dans les aliments n' a-t-il pas tenu compte des recommandations plus 
récentes du JECFA?  Qu'en est-il de ces recommandations?), il est hors de mon pouvoir d'y répondre. 
34. Veuillez faire des commentaires sur l'argum ent des CE selon lequel les conclusions du 
rapport de 1999 du JECFA sont fondées a) sur des données caduques concernant les résidus, et b) non sur des preuves provenant de résidus présents dans la viande mais sur 
des études réalisées avec des animaux de la boratoire et sur des études générales du 
CIRC.  Si les données n'étaient pas récentes, le JECFA a-t-il tenu compte de ce fait dans son évaluation?  Quelles sont les répercussion s de l'utilisation de ce type de données aux 
fins de la mise en œuvre d'une évaluation  des risques?  Quelle est la fiabilité de 
l'extrapolation des résultats d'études sur anim aux à d'éventuels effets indésirables sur 
l'homme?  Cela est-il comparable avec le type de données et d'études utilisées en ce qui 
concerne d'autres médicaments vétérinaires?   [voir le paragraphe 120 de la  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-67 
 
 
  communication des CE présentée à titre de ré futation (affaire concernant les États-Unis) 
et le paragraphe 102 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant le Canada)] 
M. Boisseau
 
294. Comme je l'ai mentionné dans ma réponse à la question n° 33, il est vrai que 1) les données 
relatives aux résidus prises en compte par le JE CFA en 1999 pour évaluer l'exposition étaient celles 
qui avaient déjà été utilisées lors de la 32ème session, en 1987, 2) certaines de ces données n'ont pas été 
publiées dans des revues scientifiques examinées par d es pairs.  C'est un truisme d'affirmer que des 
données récentes sont fournies au JECFA lorsqu'il  lui est demandé d'évaluer des médicaments 
vétérinaires mis sur le marché récemment, et que  ces données sont plus anciennes lorsqu'il s'agit de 
médicaments vétérinaires commercialisés depuis longt emps.  Quoi qu'il en soit, la qualité et la 
quantité des données disponibles sont plus importantes que  la date à laquelle elles ont été produites.  
Pour réaliser l'évaluation de l'exposition aux résidus  et établir les LMR adéquates pour les substances 
en cours de réexamen, le JECFA doit examiner les données disponibles concernant les résidus.  S'il 
estime que la qualité et le nombre de ces données, ainsi que la validation des méthodes d'analyse 
utilisées pour les obtenir, sont satisfaisantes, le JE CFA évalue l'exposition et établit des LMR.  S'il 
estime que ces conditions ne sont pas remplies, le JECFA n'établit pas de LMR et demande des données supplémentaires.  Dans le cas des hormon es, le JECFA a considéré que la qualité et le 
nombre des données disponibles relatives aux résidus étai ent satisfaisants et donc que l'ancienneté des 
données n'avait pas d'incidence spécifique sur l'éval uation.  Par ailleurs, la marge de sécurité 
considérable existant entre l'e xposition des consommateurs aux résidus  d'hormones et la valeur des 
DJA fixées n'a pas soulevé de problème grave dans  ce cas (voir ma réponse à la question n° 18). 
295. Je ne comprends pas vraiment la signification de la deuxième remarque  des CE selon laquelle 
"les résultats toxicologiques figurant dans le rapport de 1999 du JECFA … ne sont pas fondés sur des preuves concernant des résidus présents dans la viande des animaux traités avec ces hormones à des fins anabolisantes".  Comme je l'ai déjà menti onné dans ma réponse à la question n° 13, les études 
toxicologiques sont toujours effectuées à l'aide de quantités de substances supérieures à celles qui 
correspondent aux résidus, et on suppose que les rési dus ont le même potentiel toxicologique que les 
substances testées.  Lorsqu'il existe, parmi ce s résidus, un métabolite associé à un potentiel 
toxicologique spécifique suscitant des préoccupations  en termes de santé publique, le JECFA peut 
fonder son évaluation des risques sur ce métabolite si cela est approprié et techniquement possible.  En outre, il est normal, pour évaluer le potentiel toxicologique d'une substance, de prendre en 
considération des études in vivo  sur des animaux de laboratoire, des études in vitro , ainsi que des 
rapports déjà publiés par des organismes scientifiqu es de réputation internationale comme le CIRC. 
296. L'extrapolation des animaux à l'homme en ce qui concerne le potentiel toxicologique des 
substances à l'examen est inévitable dès lors qu'il n' est pas possible d'effectuer des expériences sur les 
êtres humains.  Il incombe au JECFA d'évaluer da ns quelle mesure cette extrapolation a un sens pour 
les produits à l'examen. 
297. Pour évaluer les activateurs de croissance, le JECFA a utilisé la même procédure que pour 
tous les autres médicaments vétérinaires. 
M. De Brabander
 
298. Je pense que l'argument des CE selon lequel le rapport du JECFA est fondé sur des données 
caduques est exact.  Je n'ai pas pu trouver, dans les sources scientifiques publiées, beaucoup de 
données récentes concernant les résidus.  En outre, le s laboratoires qui sont en mesure de produire ce 
type de données et de les publier sont rares.  Étan t donné que les hormones sont interdites en Europe 
et que les expériences sur les animaux d'élevage sont  rendues de plus en plus compliquées par toutes WT/DS320/R/Add.4 
Page D-68  
 
  sortes de règlements, la fréquence de ces expérien ces diminue progressivement depuis les années 80.  
Aux États-Unis, les données récentes sur l'analyse des r ésidus sont encore plus rares.  Seuls quelques 
chercheurs américains participent aux princi pales conférences sur les résidus qui ont lieu 
régulièrement en Europe. 
299. Je n'ai vu aucune incidence d'études du CIRC dans le rapport du JECFA.  De telles études 
sont pourtant disponibles:  ainsi, sur le site Web du CIRC, figure un communiqué de presse récent 
(communiqué n° 167 du 29 juillet 2005) indiquant que le programme des monographies du CIRC 
classe les contraceptifs œstroprogestatifs et l' hormonothérapie ménopausique  comme cancérogènes 
pour l'homme .  Ce communiqué illustre le danger des hor mones et également la problématique du 
synergisme:  peu d'études mettent en jeu des associ ations d'hormones utilisées en tant qu'aides à la 
production (par exemple l'association d'œstradiol et de progestérone). 
300. On trouvera ci-dessous une citati on du communiqué de presse du CIRC: 
"Le risque de cancer du sein et de cancer de l'endomètre est accru.  Les études 
épidémiologiques montrent de façon concor dante l'accroissement du risque de cancer 
du sein chez les femmes utilisant une  hormonothérapie ménopausique.  
Essentiellement limité aux utilisatrices actue lles ou récentes, ce risque augmente avec 
la durée d'utilisation et est supérieur à celui que courent les femmes utilisant une 
hormonothérapie ménopausique basée sur les œs trogènes seuls.  Le risque de cancer 
de l'endomètre dépend du nombre de jours où des progestatifs sont inclus dans la 
thérapie combinée.  Lorsque les progestatifs s ont pris moins de dix jours par mois, le 
risque de cancer de l'endomètre est accru, ma is lorsqu'ils sont pris  tous les jours, le 
risque est semblable à celui des femmes qui n'ont jamais utilisé de thérapie 
hormonale.  Le groupe ne disposait pas d'indications  suffisantes permettant de 
conclure que l'hormonothérapie ménopausique  avait un effet protecteur pour une 
localisation particulière de cancer. 
Les risques et les bénéfices globaux doi vent être soigneusement pesés.  Des effets 
bénéfiques et des effets secondaires néfast es autres que le cancer ont été établis pour 
l'hormonothérapie ménopausique combinée œstroprogestative.  Comme pour les 
contraceptifs oraux, une analyse rigoureuse des risques par rapport aux bénéfices 
serait utile pour mettre ces différents e ffets en perspective et évaluer les 
conséquences globales en termes de santé publique. " 
301. Du fait de la non-utilisation de ces données (récen tes), les résultats de l'évaluation des risques 
sont faussés et favorisent une "tolérance" vis-à-vis des hormones.  Il demeure difficile de donner une 
réponse sur la fiabilité de l'extrapolation des résu ltats d'études sur animaux à d'éventuels effets 
indésirables sur l'homme.  C'est pourquoi on utilise un facteur de sécurité. 
302. Concernant la comparaison avec d'autres médicaments vétérinaires (LMR), on pourrait tenir 
le raisonnement suivant:  les médicaments vétérinair es (et humains) ne sont pas appliqués sur chaque 
animal (à la différence des hormones qui servent d' aide à la production) mais uniquement en cas de 
besoin (maladie).  Les situati ons sont totalement différentes. 
35. Veuillez faire des commentaires sur l'allé gation des Communautés européennes selon 
laquelle presque toutes les études mentionnées dans le rapport de 2000 du JECFA sur le 
MGA datent des années 60 et 70.  Cela est-il exact?  Les rapports suivants du JECFA, antérieurs ou postérieurs à l'adoption de la  directive, reposent-ils également sur ces 
études?  [voir le paragraphe 171 de la co mmunication présentée par les CE à titre de 
réfutation (affaire concernant les États-Unis ), le paragraphe 161 de la communication 
présentée par les CE à titre de réfutatio n (affaire concernant le Canada), le  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-69 
 
 
  paragraphe 55, y compris la note de bas de page 60, de la première communication des 
États-Unis et les pièces CDA-20, 33, 34 et 35] 
M. Boisseau  
303. Il est exact de dire que presque toutes l es études mentionnées dans le rapport de 2000 du 
JECFA sur le MGA datent des années 60 et 70.  L es commentaires qui peuvent être faits sur ce point 
sont similaires à ceux qui ont été faits précédemment , dans la réponse à la question n° 34.  Le JECFA 
a pris en considération une importante série d'étude s toxicologiques dans son évaluation;  il a utilisé 
comme critère d'évaluation une relation dose-effet de  loin plus prudente qu'une DSEIO fondée sur un 
effet tumorigène, et a adopté un facteur de sécurité  de 200 pour calculer une DJA à partir de cette 
DSEIO. 
M. De Brabander  
304. Je pense que l'allégation des Communautés eu ropéennes selon laquelle presque toutes les 
études mentionnées dans le rapport de 2000 du JECFA sur le MGA datent des années 60 et 70 est exacte.  J'ai fait une recherche de documentation portant sur l'expression "acétate de mélengestrol", 
sur les sites Web scientifiques, et n'ai trouvé que 257 réponses.  Sur ces documents, 213 ont été 
publiés en 1980 et ultérieurement. 
305. Seules quelques-unes de ces publications font a llusion à l'usage de l'acétate de mélengestrol 
sur les bovins en tant qu'activateur de croissance et, parmi ces publications, un petit nombre seulement provient d'auteurs américains. 
 Une sélection de ces ouvrages est reproduite ci-dessous: 
 Tepfer AJ, McFee RM, Bott RC, et al. 
 Feeding melengestrol acetate (MGA) to bulls during the peri or pre-pubertal period induces 
differences in endocrine profiles which may lead to alterations in testis size. 
 BIOLOGY OF REPRODUCTION:  225-225 Sp.  Iss.  SI 2005 
 Merritt DA, Wilson EM, Martin RA, et al. 
 Metabolism of melengestrol acetate (MGA) in th e bovine:  Biological activity assessment of 
tissue residues and implications for human food safety. 
 ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 228:  U102-U102 
118-AGRO Part 1 AUG 22 2004 
 Schiffer B, Totsche KU, Jann S, et al. 
 Mobility of the growth promoters trenbolone a nd melengestrol acetate in agricultural soil:  
column studies 
 SCIENCE OF THE TOTAL ENVIRONMEN T 326 (1-3):  225-237 JUN 29 2004 
 Lange IG, Daxenberger A, Hageleit M, et al. 
 Non-invasive screening for treatment of heifers with the anabolic steroid melengestrol acetate 
(MGA) by feces analysis 
 JOURNAL OF IMMUNOASSAY & IMMU NOCHEMISTRY 24 (3):  265-272 AUG 2003 
 Schiffer B, Daxenberger A, Meyer K, et al. 
 The fate of trenbolone acetate and melengestrol acetate after application as growth 
promoters in cattle:  Environmental studies 
 ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES 109 (11):  1145-1151 NOV 2001 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-70  
 
   Hageleit M, Daxenberger A, Meyer HHD 
 A sensitive enzyme immunoassay (EIA) for the de termination of melengestrol acetate (MGA) 
in adipose and muscle tissues 
 FOOD ADDITIVES AND CONTAMINANTS 18 (4):  285-291 APR 2001 
 Daxenberger A, Meyer K, Hageleit M, et al. 
 Detection of melengestrol acetate residu es in plasma and edible tissues of heifers 
 VETERINARY QUARTERLY 21 (4):  154-158 OCT 1999 
 Karg H, Meyer HHD 
 Update evaluation of trenbolone acetate, zeranol and melengestrol acetate as growth 
promoters (considerations concerning the "hor mone issues" between EU and USA at the 
WTO) 
 ARCHIV FUR LEBENSMITTELHYGIENE 50 (2):  28-37 MAR-APR 1999 
 Henricks DM, Brandt RT, Titgemeyer EC, et al. 
 Serum concentrations of trenbolone-17 beta and  estradiol-17 beta and performance of heifers 
treated with trenbolone acetate, melengestrol acetate, or estradiol-17 beta 
 JOURNAL OF ANIMAL SCIENCE 75 (10):  2627-2633 OCT 1997 
 CAMPBELL HM, SAUVE F 
 LIQUID-CHROMATOGRAPHIC DETERMIN ATION OF MELENGESTROL ACETATE IN 
FEEDS 
 JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL 76 (6):  1163-1167 NOV-DEC 1993 
 NEIDERT EE, GEDIR RG, MILWARD LJ, et al. 
 DETERMINATION AND QUALITATIVE CONFIRMATION OF MELENGESTROL 
ACETATE RESIDUES IN BEEF FAT BY ELECTRON-CAPTURE GAS-CHROMATOGRAPHY AND GAS-CHROMATOGRAPHIC CHEMICAL IONIZATION MASS-SPECTROMETRY 
 JOURNAL OF AGRICULTURAL AND F OOD CHEMISTRY 38 (4):  979-981 APR 1990 
 CHICHILA TMP, EDLUND PO, HENION JD, et al. 
 DETERMINATION OF MELENGESTROL ACETATE IN BOVINE-TISSUES BY 
AUTOMATED COUPLED-COLUMN NORMAL- PHASE HIGH-PERFORMANCE LIQUID-
CHROMATOGRAPHY 
 JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY-BIOM EDICAL APPLICATIONS 488 (2):  389-406 
MAR 24 1989 
 KRZEMINSKI LF, COX BL, GOSLINE RE 
 FATE OF RADIOACTIVE MELENGESTROL ACETATE IN THE BOVINE  JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY 29 (2):  387-391 1981 
306. Par ailleurs, les trois fichiers pdf relatifs à l'acétate de mélengestrol qu'il est possible de 
télécharger sur le site du "Portail international de séc urité sanitaire des aliments, et de santé animale et 
végétale" (http://www.ipfsaph.org/servlet/C DSServlet?status=ND1jdGh0dHB3d3dmYW9vcmdhb
 
3NpcGZzYXBoaW5mb3JtYXRpb25zb3VyY2Vq ZWNmYS5KRUNGQUVWQUxtZWxlbmdlc3Ryb
2xhY2V0YXRlJjY9ZW4mMzM9Zm9ybWFsX3RleHQmMzc9aW5mbw~~ ) contiennent uniquement 
des références "anciennes" (antérieures à 1980).  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-71 
 
 
  c) Relation dose-réponse 
36. Comment décririez-vous une évaluation de la relation dose-réponse?  Est-il "largement, 
sinon universellement, admis que les effets i ndésirables découlant d'activités hormonales 
dépendent de la dose", comme le donne à en tendre le Canada au paragraphe 78 de sa 
communication présentée à titre de réfutation?  L'évaluation de la relation dose-réponse 
est-elle un élément nécessaire de la caractérisation des dangers?  Ou bien existe-t-il une 
autre approche susceptible de remplacer l'éval uation de la relation dose-réponse?  Une 
évaluation de la relation dose-réponse est-e lle faisable/nécessaire pour des substances 
qui se révèlent génotoxiques ou qui s'avèrent posséder un potentiel génotoxique?  [voir 
le paragraphe 153 des réponses des CE aux qu estions posées par le Groupe spécial, le 
paragraphe 200 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire 
concernant les États-Unis), les paragraphes 143, 154 et 156 de la première communication des États-Unis, les paragraphes 70 à 74 des réponses des États-Unis aux questions posées par le Groupe spécial, et le paragraphe 34 ainsi que les paragraphes 37 
à 40 de la communication des États-Unis présentée à titre de réfutation, et les 
paragraphes 76 à 82 de la communication du Canada présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
307. Le commentaire du Canada sur la relation dose-ré ponse est exact.  L'évaluation de la relation 
dose-réponse est un élément nécessaire de la car actérisation des dangers et il n'existe, à ma 
connaissance, aucune autre approche susceptible de la remplacer.  Une évaluation de la relation 
dose-réponse n'est pas réalisable pour des substanc es qui se révèlent génotoxiques ou qui s'avèrent 
posséder un potentiel génotoxique si, comme cela a ét é indiqué dans la réponse à la question n° 19, 
ces substances sont des xénobiotiques et si l'on pe nse que ce potentiel génotoxiq ue peut être exprimé 
dans des conditions in vivo . 
M. Boobis  
308. L'évaluation de la relation dose-réponse s'entend de l'analyse de la relation qui existe entre la 
quantité totale d'un agent administré, pris ou absorbé par un organisme, un système ou une 
(sous-)population, et les modifications subi es par cet organisme, ce système ou cette 
(sous-)population en réaction à cet agent, ainsi que des conclusions de cette analyse applicables à 
l'ensemble de la population ( PISC, 2004 ).  Dans une évaluation de la relation dose-réponse, les 
renseignements recherchés comprennent l'existe nce d'éléments prouvant qu'il se produit un effet 
dépendant du composé et, si tel est le cas, la  gamme de doses produisant cet effet, la relation 
quantitative entre la dose et l'ampleur ou l'incidence de  l'effet, la pente de la  courbe dose-réponse, la 
sévérité ou l'incidence de l'effet maximum observé, l'existence d'un seuil et, si c'est le cas, son emplacement, et l'espace qui existe entre la dose sans effet indésirable observé (DSEIO) et la dose minimale ayant un effet observé 
(DMEIO). 
309. Il est généralement admis que les effets indésirables découlant d'activités hormonales 
dépendent de la dose ( IUPAC, 2003 ).  Il faut avertir que cela est vrai lorsque la réponse met en jeu les 
mécanismes physiologiques de l'hormone, via l'occupa tion des récepteurs.  Toutefois, même si cela 
n'était pas le cas en raison d'un mode d'action gé notoxique, la réponse dépendrait de la dose.  La 
différence se trouverait dans la forme de la courbe dose-réponse.  Dans le premier cas, il existerait un 
seuil, une dose au-dessous de laquelle il ne se produira it aucun effet (DSEIO).  Dans le deuxième cas, 
il n'existerait pas forcément un tel seuil.  En con séquence, malgré une diminution du risque à mesure 
que la dose diminue, il est possible que ce risque ne soit jamais nul. 
 IUPAC(2003).  Special Topic Issue on the Im plications of Endocrine Active Substances for 
Humans and Wildlife, Pure Appl.  Chem., Vol. 75, Nos. 11-12 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-72  
 
  310. Dans le processus d'évaluation des risques, l' évaluation de la relati on dose-réponse constitue 
une partie essentielle de la caractérisation des da ngers dès lors qu'elle fo rme la base du calcul des 
valeurs guides fondées sur des considérations san itaires, comme la DJA, avec lesquelles l'apport 
alimentaire peut être comparé.  L'unique excep tion serait une approche fondée sur le danger, 
c'est-à-dire donnant lieu à des recommandations re latives à la sécurité potentielle basées sur la 
capacité intrinsèque d'occasionner un dommage plutôt  que sur la probabilité de la survenue d'un 
dommage.  Dans le premier cas l'identification des dangers est suffisante alors que le deuxième exige 
une caractérisation des dangers et une évaluation de l' exposition.  Le cas le plus fréquent d'orientation 
de la sécurité fondée sur le danger est celui  qui concerne les substances génotoxiques ou 
potentiellement génotoxiques.  Des réserves sont cependant de mise dans la mesure où toutes ces 
substances ne sont pas traitées de cette manière.  Cela est analysé dans ma ré ponse à la question n° 19, 
ci-dessus.  Il peut y avoir des raisons cinétiques (cas du phénol après exposition orale, par exemple, 
Bureau européen des substances chimiques, 2006 ) ou dynamiques (par exemple inhibiteurs du fuseau 
achromatique comme le thiophanate-méthyl, CE, 2005a ) pour lesquelles la relation dose-réponse d'un 
composé génotoxique présente un seuil.  De façon si milaire, la courbe dose-réponse des composés qui 
sont génotoxiques du fait de la form ation de dérivés réactifs de l'oxygène est également dotée d'un 
seuil ( Brusick, 2005 ).  De tels effets pourraient être tra ités de la même manière que des effets non 
génotoxiques, c'est-à-dire qu'une DJA pourrait être ét ablie à partir de la dose seuil (DSEIO), après 
application de facteurs d'incertitude appropriés.  Lorsque le mécanisme de  génotoxicité n'est pas 
connu, on suppose que le composé réagit sur l'ADN.  Toutefois, pour les composés dont l'on sait, ou l'on croit, qu'ils sont génotoxiques du fait de leur réactivité sur l'ADN, le potentiel génotoxique doit 
normalement être confirmé in vivo  avant que ce critère ne soit u tilisé comme base d'évaluation des 
risques ( CVMP, 2004 ).  Pour de tels composés, à moins qu'il n'existe des preuves solides du contraire, 
on suppose que la courbe dose-réponse ne comporte pas de seuil. 
311. L'approche, à l'égard des composés dont l' on sait, ou l'on suppose, que leur courbe 
dose-réponse ne présente pas de seuil, varie selon les régions du globe.  En Europe, et en général au 
sein du JECFA, une fois qu'un composé a été identif ié en tant que mutagène réagissant avec l'ADN in 
vivo, ou en tant que source de réaction cancérogène  suivant un mode d'action génotoxique, on 
considère qu'aucune exposition n'est dépourvue de risque. En conséquence, une recommandation 
visant à maintenir l'apport à un niveau aussi bas que  raisonnablement praticable (ALARP) peut être 
émise, sans aucune considération de la relation do se-réponse.  Dans le cas d'un résidu de médicament 
vétérinaire, la manière la plus simple d'obtenir  le niveau ALARP serait de ne pas utiliser le 
médicament dans la pratique vétérinaire.  Dans d'autres régions comme les États-Unis, une évaluation 
appropriée de la relation dose-réponse est effectué e selon une approche qui suppose une absence de 
seuil (fonction linéaire, extrapolation aux faibles doses).  Dans cette approche, si l'apport est inférieur 
à celui qui est associé à un risque très faible (co rrespondant souvent à un taux d'incidence de 1 sur 10
6 
de population), l'exposition peut êt re considérée comme acceptable ( US EPA, 2005 ;  US FDA, 2005 ). 
 US FDA, Guideline No. 3, 2005.  General Principles for Evaluating the Safety of Compounds 
Used in Food-Producing Animals (http://www.fda.gov/cvm/Guidance/GFI003.htm) 
 US EPA, 2005.  Guidelines for Carcinogen Risk Assessment 
(http://oaspub.epa.gov/eims/eim scomm.getfile?p_dow nload_id=439797) 
M. Cogliano  
312. L'évaluation de la relation dose-réponse est une  caractérisation quantitative de la relation 
existant entre la dose d'un agent et la survenue d' effets indésirables.  À mon avis, il est largement 
admis que les effets indésirables découlant d'activité s hormonales dépendent de la dose;  c'est-à-dire 
que l'intensité de l'effet dépend du  niveau d'exposition.  L'évaluati on de la relation dose-réponse n'est 
cependant pas un élément nécessaire de la caractérisation des dangers.  Sans elle, il est possible de conclure qu'un agent est susceptible de modifier le  risque que se produisent un ou plusieurs effets  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-73 
 
 
  indésirables.  Son exécution permet toutefois d'estim er, en outre, dans quelle mesure le risque peut 
être modifié pour un niveau d'exposition donné. 
37. Les documents du JECFA et du Codex confir ment-ils la déclaration formulée par le 
Canada au paragraphe 80 de sa communicati on présentée à titre de réfutation, selon 
laquelle "… bien que les techniques internationales d'évaluation des risques donnent à 
penser que l'évaluation de la relation dose-réponse est facultative pour les agents 
biologiques ou physiques lorsqu'il est impossible d'obtenir les données, une évaluation de la relation dose-réponse devrait toujours être effectuée pour les agents chimiques…"?  [voir la pièce CDA-25] 
M. Boisseau
 
313. Le JECFA a toujours établi des DJA pour les médicaments vétérinaires sur la base d'une 
évaluation de la relation dose-réponse.  Comme je l'ai  déjà indiqué dans ma ré ponse à la question n° 7, 
le JECFA n'a pas établi de DJA lorsqu'il n'était pas possible de réaliser une évaluation de la relation 
dose-réponse, comme c'est le cas pour  les composés xénobiotiques tels que le chloramphénicol et les 
nitroimidazoles. 
M. Boobis  
L'évaluation de la relation dose-réponse est-elle facultative ? 
314. La documentation du Codex et du JECFA exige cl airement l'exécution systématique d'une 
évaluation de la relation dose-réponse dans le ca dre de l'évaluation des risques liés à un agent 
chimique ( CAC, 2005 ;  PISC:  EHC 70, 1987 et EHC 104, 1990 ;  PISC, 2005 ;  OMS, 1996 et 2001 ).  
Le JECFA ne serait pas en mesure de recomma nder des LMR (ou de conclure qu'il n'est pas 
nécessaire de les spécifier) s'il ne disposait p as de renseignements quantitatifs sur les niveaux 
d'exposition jugés sans danger (provenant d'observati ons sur l'homme et/ou d'études sur des animaux 
de laboratoire) et d'une estimation de l'exposition réelle à laquelle sont soumises les personnes.  S'il 
aboutit à la conclusion qu'il n'est pas possible de défi nir le seuil de toxicité d'un composé parce qu'il 
s'agit d'un cancérogène génotoxique susceptible d'affecter la santé des personnes (supposition 
implicite), le JECFA peut décider qu'il est in approprié de recommander des LMR et, dans ces 
circonstances spécifiques, une évaluation de la relation dose-réponse peut être jugée inutile.  
Toutefois, il est très improbable que cela se produise dans le cas d'un médicament vétérinaire dès lors que les fabricants ont généralement tendance à éliminer les composés génotoxiques pendant le 
processus de développement.  Cela ne signifie pas que ce type de médicament n'existe pas, mais 
simplement que les procédures mises en place rédui sent considérablement la probabilité que cela se 
produise. 
d) Populations sensibles 
38. Veuillez décrire la plage de concentratio ns physiologiques (ou naturelles) des hormones 
sexuelles chez l'homme et préciser les variati ons de ces concentrations en fonction de 
l'âge, du groupe sexuel et des étapes physiologiques. 
M. Boisseau
 
315. Selon plusieurs publications scientifiques me ntionnées par le CSMVSP dans son Avis de 
1999, les concentrations endogènes d'hormones st éroïdiennes chez les fe mmes et chez les hommes 
sont les suivantes: WT/DS320/R/Add.4 
Page D-74  
 
  Hormone Femmes 
prépubères Femmes en phases 
folliculaire et 
lutéale Femmes post-
ménopausiques Hommes 
prépubères Hommes 
adultes 
Œstradiol pg/ml 8-23 10-375 0-28 5-14 6-44 
Œstrone pg/ml 19 15-250 15-55 16 15-65 
Progestérone ng/ml 0,1-0,4 0,2624  0,1-0,3 0,3-0,5 
Testostérone ng/ml 0,1-0,2 0,4-0,8 0,4-0,8 0,1-0,2 3-9 
 
316. Selon les données mentionnées par le JECFA à l' occasion de sa trente-deuxième réunion, en 
1987, et par le CSMVSP dans son Avis de 1999, l es taux de production quotidienne d'hormones chez 
les femmes et chez les hommes sont les suivants: 
Hormone Femmes 
prépubères Femmes en phase 
folliculaire Femme enceintes Hommes 
prépubères Hommes 
adultes 
Œstradiol μg/jour  445 37 800 6,5 48 
Progestérone μg/jour  418 94 000 150 416 
Testostérone μg/jour 32-65 140-240  32-65 6 500 
 
317. Selon l'Avis de 1999 du CSMVSP, de nouvea ux dosages biologiques ultrasensibles, 100 fois 
plus sensibles que les méthodes radio-immunologiques utilisées pour obtenir les données reproduites dans les tableaux ci-dessus, conduiraient à des valeurs inférieures, à savoir 0,6 pg/ml et 0,08 pg/ml d'œstradiol-17 β respectivement pour les filles et pour les ga rçons prépubères.  Il  serait important de 
savoir si ces nouveaux dosages biologiques ont été adé quatement validés, ce qui n'est pas rapporté par 
cet avis du CSMVSP, et si les données obtenues par ces méthodes pour les hommes et les femmes 
sont totalement différentes de celles qui ont ét é obtenues par les méthodes radio-immunologiques. 
39. Veuillez faire des comm entaires concernant l'Avis du CSMVSP selon lequel "toute 
exposition excessive à l'œstradiol-17 β et à ses métabolites consécutive à la consommation 
de viande ou de produits carnés peut rep résenter un risque pour la santé publique, 
s'agissant notamment des groupes de la population qui sont reconnus comme 
particulièrement sensibles, comme les enfant s prépubères."  [voir le paragraphe 147 des 
réponses des CE aux questions posées par le Groupe spécial] 
M. Boisseau
 
318. Comme je l'ai dit précédemment, dans ma ré ponse à la question n° 31, il est nécessaire 
d'intégrer au commentaire du CSMVSP une év aluation quantitative du risque associé à cette 
exposition excessive pour les groupes de la populati on qui sont reconnus comme particulièrement 
sensibles, comme les enfants prépubères.  Cette  exposition excessive des populations sensibles doit 
être évaluée et comparée à l'exposition résultant de la consommation quotidienn e de viande de bovins 
non traités aux activateurs de croissance, d'autres alim ents et produits d'origine animale, et de leur 
propre production d'hormones. 
M. Sippell2 
319. L'Avis du CSMVSP selon lequel "toute exposition excessive à l'œstradiol-17 β … enfants 
prépubères" s'appuie sur un nombre croissant de preuves issues de données scientifiques publiées 
récemment dans la documentation internationale, au ssi bien européenne qu'américaine.  Du fait des 
                                                      
2 On trouvera dans la pièce jointe n° 2 une liste co mplète des références mentionnées dans les réponses 
de M. Sippell.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-75 
 
 
  concentrations sériques presque 100 fois inférieures d'œstradiol-17ß (E 2) trouvées par les techniques 
de dosage modernes ultrasensibles (Klein  et al ., 1994,  Larmore  et al ., 2002) chez les enfants 
prépubères, par rapport aux dosages conventionnels d'E 2, le risque potentiel résultant de l'exposition à 
l'E2 du fait de la consommation de viande et de pr oduits carnés a été multiplié au moins par un facteur 
de 160 si l'on compare les estimations de la dose journalière maximale admissible (DJA), qui passe de 
65 ng/jour (ancienne estimation) à 0,4 ng/jour ( nouvelle estimation) chez les garçons prépubères 
(Andersson & Skakkebaek, 1999).  Cette DJA seuil rectifiée serait atteinte après l'ingestion de 
seulement 10 g de viande bovine traitée à l'E 2 (Daxenberger  et al ., 2001).  De plus, dans cette 
comparaison, il a été tenu compte uniquement de l'E 2, à l'exclusion de ses nombreux métabolites 
œstrogènes, conjugués glucosidiques et esters d'acides gras (Maume  et al ., 2001). 
320. Des études réalisées in vitro  et in vivo , ainsi que sur l'homme, parues dans de nombreuses 
publications scientifiques, indiquent que les enfa nts en bas âge et les jeunes prépubères sont 
extrêmement sensibles à l'accroiss ement des concentrations d'E 2 qui a pour effets un développement 
prématuré des seins (Schmidt et al., 2002), une accélération de la croissance (Lampit  et al ., 2002), une 
maturité sexuelle précoce chez les filles,  en particulier aux États-Unis (Sun  et al ., 2002 , WU et al. , 
2002) et moins en Europe (Muinck-Keizer & Mul, 2001), et l'incidence notablement plus élevée, et 
bien connue, de la puberté précoce chez les filles que chez les garçons (Teilmann et al., 2005).  Une 
exposition accidentelle de garçons prépubères aux œstrogènes a entraîné une gynécomastie et une 
accélération de la maturation osseuse (Felner & White, 2000). 
321. Effets tardifs:  il existe de plus en plus de preuves épidémiologiques de l'augmentation du 
risque de cancer du sein à l'âge adulte par su ite d'une exposition à des concentrations élevées 
d'œstrogènes pendant les premiers moments de la vie (avant et après la naissance) (Ekbom et al ., 
1997, Swerdlow et al. , 1997,  Weiss et al., 1997, Halakivi-Clarke et al., 2000), alors que les conditions 
associées à de faibles concentrations d'E 2, telles que la pré-éclampsie , semblent avoir un effet 
protecteur (Innes & Byers 1999).  En outre, des preuves indirectes portent à croire que certains troubles de la reproduction chez l'homme (cancer du testicule, cryptorchidisme, hypospadias, qualité 
spermatique médiocre) peuvent aussi avoir pour  origine des troubles hormonaux induits par l'e
2 et/ou 
par des substances œstrogènes au cours de la vie fœtale (Skakkebaek  et al ., 2001) et également 
pendant l'enfance (Higuchi et al., 2003, Ramaswamy 2005). 
 Andersson AM & Skakkebaek NE (1999) Exposure to exogenous estrogens in food:  possible 
impact on human development and health.  Eu r. J. Endocrinol.  140, 477-485. 
 Daxenberger A, Ibarreta D & Meyer HH (2001) Po ssible health impact of animal oestrogens 
in food.  Hum. Reprod. Update.  7, 340-355. 
 Ekbom A, Hsieh CC, Lipworth L, Adam i HQ & Trichopoulos D (1997) Intrauterine 
environment and breast cancer risk in women:  a popul ation-based study.  J. Natl.  Cancer Inst. 89, 
71-76. 
 Felner EI & White PC (2000) Prepubertal gy necomastia:  indirect exposure to estrogen 
cream.  Pediatrics 105, E55. 
 Halakivi-Clarke L, Cho E, Onojafe I, Liao DJ & Clarke R (2000) Maternal exposure to 
tamoxifen during pregnancy increases carcinogen-i nduced mammary tumorigenesis among female rat 
offspring.  Clin. Can cer Res. 6, 305-308. 
 Higuchi TT, Palmer JS, Gray LE, Jr. & Ve eramachaneni DN (2003) Effects of dibutyl 
phthalate in male rabbits following in utero, adolescent,  or postpubertal exposure. Toxicol. Sci. 72, 
301-313. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-76  
 
   Innes KE & Byers TE (1999) Preeclampsia and breast cancer risk.  Epidemiology 10, 
722-732. 
 Klein KO, Baron J, Colli MJ, McDonnell DP & Cutler GB, Jr. (1994) Estrogen levels in 
childhood determined by an ultrasensitive recombinant  cell bioassay.  J. Clin. Invest 94, 2475-2480. 
 Lampit M, Golander A, Guttmann H & Hochberg  Z (2002) Estrogen mini-dose replacement 
during GnRH agonist therapy in central precocious puberty:  a pilot study.  J. Clin. Endocrinol.  
Metab 87, 687-690. 
 Larmore KA, O'Connor D, Sherman TI, Funanage VL, Hassink SG & Klein KO (2002) Leptin 
and estradiol as related to change in pubertal st atus and body weight.  Med. Sci. Monit. 8, 
CR206-CR210. 
 Maume D, Deceuninck Y, Pouponneau K, Paris A, Le Bizec B & Andre F (2001) Assessment 
of estradiol and its metabolites in meat.  APMIS 109, 32-38. 
 Muinck-Keizer SM & Mul D (2001) Trends in pubertal development in Europe.  Hum. 
Reprod. Update.  7, 287-291. 
 Ramaswamy S (2005) Pubertal augmentation in juvenile rhesus monkey testosterone 
production induced by invariant gonadotropin stimul ation is inhibited by estrogen.  J. Clin. 
Endocrinol.  Metab 90, 5866-5875. 
 Schmidt IM, Chellakooty M, Haavisto AM, Boisen KA, Damgaard IN, Steendahl U, 
Toppari J, Skakkebaek NE & Main KM (2002) Gender difference in breast tissu e size in infancy:  
correlation with serum estradiol.  Pediatr.  Res.  52, 682-686. 
 Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E & Main KM  (2001) Testicular dysgenesis syndrome:  an 
increasingly common developmental di sorder with environmental asp ects.  Hum.  Reprod.  16, 
972-978. 
 Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK, Skakke baek NE & Juul A (2005) Prevalence and 
incidence of precocious pubertal development in Denm ark:  an epidemiologic study based on national 
registries.  Pediatrics 116, 1323-1328. 
40. Les Communautés européennes affirment que  "les niveaux de production endogène des 
hormones chez les enfants prépubères sont beaucoup plus faibles qu'on ne le pensait précédemment et cette constatation, qui est  postérieure au rapport de 1999 du JECFA, 
jette des doutes graves sur la validité des co nclusions de cet organisme concernant la 
relation dose-réponse …"  Veuillez faire d es commentaires sur la méthodologie utilisée 
par le CSMVSP pour appuyer la conclusi on selon laquelle les concentrations 
d'hormones sont plus faibles qu'on ne le pensait précédemment, et en particulier sur la 
validité de cette méthodologie et des conclusions atteintes.  Vos conclusions auraient-elles été différentes lorsque la  directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003? 
M. Boisseau
 
322. Le commentaire que j'ai donné à la fin de la question n° 38 répond à cette question. 
323. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-77 
 
 
  M. Boobis  
Production d'hormones chez les enfants prépubères  
324. Il existe assurément certaines preuves indiquant  que les concentrations  endogènes d'hormones 
chez les enfants sont plus faibles qu'on ne le pen sait auparavant.  Toutefois, la suggestion selon 
laquelle cette différence est de plusieurs ordres de  grandeur n'est pas étayée par les données.  Un 
groupe a signalé de très faibles concentrations d'œstradiol chez les enfants de sexe masculin, 
0,08 pg/ml ( Klein et al., 1994 ), mais, dans une étude ultérieure , ce même groupe a fait mention de 
concentrations quelque peu supérieures, 0,27 pg/ml ( Klein et al., 1998 ).  La fiabilité des dosages de 
Klein et al.  reste à déterminer.  Le dosage est particulièreme nt sensible à l'œstradiol, mais il n'existe 
aucune explication évidente à ce fait dès lors qu'il  repose sur l'affinité vis-à-vis du récepteur des 
œstrogènes.  Le diéthylstilbestrol (DES) est un œs trogène puissant, qui se montre pourtant beaucoup 
moins sensible que l'œstradiol dans le dosage.  Klein et al. (1994)  ont signalé que des facteurs non 
identifiés dans le plasma et les tubes de prélèvem ent de sang peuvent interférer avec le dosage.  En 
revanche, Coldham et al. (1997)  ont trouvé, grâce à un dosage similaire à base de levure, que 
l'œstradiol et le DES ont des puissances analogues, et  d'autres chercheurs ont déterminé que, s'il existe 
une différence, le DES se révèle plus pui ssant que l'œstradiol dans de tels dosages ( Folmer et al., 
2002 ).  Le moins qu'on puisse dire, c'est que les résulta ts obtenus grâce au dosage du gène rapporteur 
de levure ne sont guère cohérents et que l'utilisati on de telles données dans le cadre de l'évaluation des 
risques exige une validatio n adéquate du dosage. 
 Coldham NG, Dave M, Sivapathasundaram S, McDonnell DP, Connor C et Sauer MJ (1997).  
Evaluation of a recombinant yeast cell estrogen screening assay.  Environ Health Perspect, 
105:734-742 
 Folmar LC, Hemmer MJ, Denslow ND, Kroll K, Chen J, Cheek A, Richman H, Meredith H et 
Grau EG (2002).  A comparison of the estrogeni c potencies of estradiol, ethynylestradiol, 
diethylstilbestrol, nonylphenol and methoxychlor in vivo and in vitro.  Aquat Toxicol, 60:101-110 
 Klein KO, Baron J, Colli MJ, McDonnell DP et Cutler GB Jr (1994).  Estrogen levels in 
childhood determined by an ultrasensitive recomb inant cell bioassay.  J Clin Invest, 94:2475-2480 
 Klein KO, Baron J, Barnes KM, Pescovitz OH et Cutler GB Jr (1998).  Use of an 
ultrasensitive recombinant cell bioassay to determin e estrogen levels in girls with precocious puberty 
treated with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist.  J Clin Endocrinol Metab, 
83:2387-2389 
325. Toutefois, des études réalisées par deux autres groupes à l'aide de méthodes plus spécifiques 
que le dosage radio-immunologique originel ont signal é des concentrations plutôt supérieures.  La 
technique très sensible de dosage imm unologique en deux étapes utilisée par Ikegami et al. (2001)  
s'est avérée spécifique et sensible.  Elle a permis de mesurer des concentrations moyennes d'œstradiol 
de 1,85 pg/ml (6,8 pmol/ml) chez les garçons prépubères.  Paris et al. (2002)  a utilisé un dosage du 
récepteur des œstrogènes recombinant dans une li gnée de cellules de mammifères, qui applique un 
principe similaire à celui du dosage de Klein et al.   Les concentrations d'œstrogènes chez les garçons 
prépubères mesurées par cette étude étaient de 1,44 pg/ml.  De nombreux problèmes affectent ces 
mesures, en particulier la présence de protéines de liaison, une spécificité et une sensibilité relatives.  
Aucun des dosages n'est entièrement spécifique pour l' œstradiol.  Autant le récepteur des œstrogènes 
que les anticorps utilisés sont susceptibles de réact ions croisées avec des composés structurellement 
liés.  Selon la façon d'effectuer le dosage, la lia ison à des protéines peut réduire la concentration 
d'hormone détectable du fait de la séquestration de l'hormone de la cible du dosage.  Il convient 
toutefois de noter que si la liaison aux protéines pl asmatiques est susceptible de réduire la clairance, 
elle réduit également la dose biologiquement active.  En général c'est la c oncentration en hormone WT/DS320/R/Add.4 
Page D-78  
 
  libre qui détermine l'activité biologique ( Teeguarden et Barton, 2004 ).  En conséquence, un taux élevé 
de protéine SHBG chez les enfants tendrait à réduire  la concentration d'hormone libre et, de ce fait, 
l'effet d'une concentration totale  équivalente dans le plasma. 
326. Les dosages de récepteurs recombinants présen tent l'avantage de mesurer le matériel 
biologiquement actif, alors que les dosages immunologiques peuvent inclure des métabolites à 
réaction croisée moins actifs, ou inactifs.  Bien que  les dosages de récepteurs recombinants puissent 
inclure des substances dotées d'activité hormonale dis tinctes de l'analyte spécifique, ils permettent 
d'obtenir une indication de ce à quoi l'organisme est exposé in vivo .  En conséquence, tout compte fait, 
les données de Paris et al. (2002)  sont sans doute les plus valables à ce jour.  Elles font 
vraisemblablement apparaître la to talité du matériel œstrogène actif circulant, mais non les œstrogènes 
liés à des protéines. 
 Ikegami S, Moriwake T, Tanaka H, Inoue M, K ubo T, Suzuki S, Kanzakili S et Seino Y (2001).  
An ultrasensitive assay revealed age -related changes in serum oestradiol at low concentrations in 
both sexes from infancy to puberty.  Clin Endocrinol (Oxf), 55:789-795 
 Paris F, Servant N, Terouanne B, Balaguer P, Nicolas JC et Sultan C (2002).  A new 
recombinant cell bioassay for ultra sensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children.  
J Clin Endocrinol Metab, 87:791-797 
 Teeguarden JG et Barton HA (2004).  Com putational modeling of serum-binding proteins 
and clearance in extrapolations across life stages and species for endocrine active compounds.  Risk 
Anal, 24:751-770 
327. Une concentration plasmatique supposée de 1,44 pg/ml ( Paris et al., 2002 ) serait équivalente 
à une production quotidienne d'œs tradiol de 2 µg/jour.  Ces données donnent à penser qu'une 
exposition à des concentrations d'œstradiol proch es de la DJA de 50 ng/kg fixée par le JECFA, 
équivalente à 1,3 µg/jour (en supposant un poids co rporel de 26 kg) pourrait entraîner des apports 
proches de la production quotidienne d'œstradiol ch ez les garçons prépubères, c'est-à-dire dans le 
groupe considéré comme étant le plus en danger.  Toutefois cette exposition se produirait par la voie 
orale, et la biodisponibilité par cette voie est  très faible (inférieure à 5 pour cent) ( Fortherby, 1996 ).  
En outre, une très petite partie de l'hormone absorbée serait libre puisque plus de 95 pour cent de cette 
hormone est liée à des protéines plasmatiques comme la protéine SHGB.  Cette liaison réduit l'activité 
biologique de l'hormone ( Teeguarden et Barton, 2004 ).  En conséquence, la DJA fixée par le JECFA 
semblerait appropriée pour tous les groupes de la popul ation.  Cette conclusion aurait été la même au 
moment de l'adoption de la directive des CE, en septembre 2003. 
M. Sippell
 
328. Il ne fait aucun doute que la mise au poi nt d'un dosage biologique  ultrasensible de l'E 2 sur des 
cellules recombinantes (technique RCBA:  recombinant cell bioassay ) par Karen Klein, 
Gordon Cutler et leurs collaborateurs des National In stitutes of Health (NIH) de Bethesda, États-Unis 
(Klein et al., 1994) a constitué un bond prodigieux dans la méthodologie des dosages de l'E 2.  Cette 
technique a ouvert une nouvelle voie qui nous pe rmet de mieux comprendre certains phénomènes 
physiologiques fondamentaux, tels que la raison pour laquelle la p uberté normale commence de façon 
tellement plus précoce chez les filles que chez les garçons, ou la raison pour  laquelle la maturation 
osseuse des enfants est si différente selon le sexe.  La validité du RCBA du NIH est à présent confirmée par un nouveau dosage RCBA de l'E
2 développé par le groupe de Charles Sultan, à 
l'Université de Montpellier, France (Paris  et al ., 2002).  Malheureusement, la complexité du RCBA 
fait encore obstacle à un usage généralisé de cette t echnique pour des mesures de routine sur de petits 
échantillons de sérum prélevés sur des enfant s en bas âges et des jeunes prépubères.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-79 
 
 
  329. Étant donné que les endocrinologues pédiatriques et  d'autres chercheurs de ce domaine ont 
entendu parler et discuté de ces découvertes décisi ves dès 1993/94, et une nouvelle fois en 2001/02, 
mes conclusions auraient certainemen t été identiques en septembre 2003. 
 Klein KO, Baron J, Colli MJ, McDonnell DP & Cutler GB, Jr. (1994) Estrogen levels in 
childhood determined by an ultrasensitive recombinant cell bioassay.  J. Clin.  Invest 94, 2475-2480. 
 Paris F, Servant N, Terouanne B, Balaguer P, Nicolas JC & Sultan C (2002) A new 
recombinant cell bioassay for ultra sensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children.  
J. Clin.  Endocrinol.  Metab 87, 791-797. 
41. Pourquoi les individus présentant les plus faibles concentrations d'hormones endogènes 
seraient-ils le plus en danger?  De quelle  manière les risques découlant des hormones 
naturellement présentes dans la viande seraient-ils différents, pour ces individus, des 
risques générés par les résidus d'activateurs de croissance hormonaux? 
M. Boisseau  
330. Les individus présentant les plus faibl es concentrations d'hormones endogènes sont 
considérés par le JECFA comme étant en plus grand danger en raison du principe posé par cet 
organisme selon lequel il est nécessaire, dans le ca s des hormones naturelles, d'éviter que tout apport 
excédentaire de résidus dotés d'activité hormonale ait une importance significative par rapport au taux 
de production quotidienne d'hormones, de manière à év iter tout trouble physiologique.  À cet égard, le 
but poursuivi est de faire en sorte que les apports de résidus hormonaux ne représentent pas plus de 1 pour cent du taux de production jour nalière de n'importe quel groupe de la population humaine.  En 
conséquence, plus la production endogène d'hormo nes est faible chez un groupe humain donné, plus 
l'apport excédentaire de résidus dotés d'activité hormonale doit être réduit pour les individus du 
groupe. 
331. D'un point de vue qualitatif, pour ces individus, l es risques générés par les résidus provenant 
de l'usage d'activateurs de croissance hormonaux sur les bovins ne diffèrent pas des risques liés aux 
résidus d'hormones naturellement présentes dans la viande.  Le problème éventuel qui risque de 
survenir est uniquement d'ordre quantitatif. 
M. Boobis
 
Rapport entre les concentrations d'hormones endogènes et le risque  
332. La raison pour laquelle les pe rsonnes présentant les plus faibles niveaux de production 
d'hormones sont considérées comme étant le plus en danger est imputable au fait que pour une 
exposition donnée, elles connaîtront la  variation la plus élevée de le ur concentration d'hormones en 
circulation.  Il existe des preuves indiquant que les concentrations sont normalement faibles chez ces 
sujets pour que l'effet biologique assuré ne soit pas s upérieur à ce qui convient à leur sexe et à leur 
âge.  En conséquence, l'ampleur de la réacti on biologique reflète probablement l'augmentation en 
pourcentage des concentrations d'hormones.  Par a illeurs, certains systèmes biologiques sont plus 
sensibles aux déséquilibres hormonaux avant qu'après la puberté ( Caruso-Nicoletti et al., 1985 ;  
Miyamoto and Burger, 2003 ). 
 Caruso-Nicoletti M, Cassorla F, Skerda M, Ross JL, Loriaux DL et Cutler GB Jr (1985).  
Short term, low dose estradiol accelerates ulnar gr owth in boys.  J Clin Endocrinol Metab, 
61:896-898 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-80  
 
  333. Rien ne porte à penser que l'effet des activateurs de croissance hormonaux puisse être 
différent de quelque manière que ce soit de celui  des hormones naturellement présentes dans la 
viande, à des niveaux d'expos ition interne équivalents. 
M. Sippell
 
334. J'ai répondu ci-dessus (voir ma réponse à la questio n n° 39), en grande partie, à cette question 
relative à la vulnérabilité spécifique des jeunes enfa nts qui ont les concentrations les plus faibles 
d'hormones endogènes (œstradiol, testostér one, progestérone et leurs métabolites). 
335. À ma connaissance, le risque encouru par l es enfants du fait des hormones naturellement 
présentes dans la viande, comparé au risque lié a ux résidus d'activateurs de croissance hormonaux, a 
été estimé uniquement pour l'E 2 et exclusivement dans la viande de bœuf (Daxenberger  et al ., 2001).  
La teneur moyenne en E 2 de 500 g de viande était de 4,3 ng et  de 20 ng respectivement pour la viande 
bovine non traitée et la viande traitée (consomma tion journalière standard de 300 g de muscle, 100 g 
de foie, 50 g de rognons et 50 g de graisse sel on le JECFA).  Le nouveau seuil de 0,4 ng d'E 2/jour 
serait donc atteint après l'ingestion de 47 g de viande non traitée et de  seulement 10 g de viande traitée 
aux hormones.  Les auteurs mentionnés ont égalem ent estimé que la conso mmation de viande bovine 
traitée à l'E 2 augmentait la dose journalière d'E 2 d'origine alimentaire de 38 pour cent par rapport à la 
viande non traitée.  Cette proportion et, de ce fait, le risque sanitaire potentiel, augmenteront de façon 
considérable si l'apport alimentair e provenant de la viande de porc  et de volaille, des œufs et des 
produits laitiers issus d'animaux de ferme traités à l'E 2 est pris en compte. 
336. Il a été démontré que les activateurs de croissances hormonaux de synthèse tels que le zéranol 
et ses métabolites sont aussi puissants que l'E 2 et le diéthylstilbestrol (DES) pour augmenter 
l'expression des gènes associés à l'action des œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein humain 
(Leffers  et al ., 2001).  D'un autre côté, l'androgène de  synthèse trenbolone et le gestagène 
mélengestrol se lient avec une affinité élevée resp ectivement aux récepteurs humains des androgènes 
et de la progestérone (Bauer  et al ., 2000).  Une exposition pendant la grossesse risque d'entraîner une 
virilisation transplacentaire du fœtus femelle. 
 Bauer ER, Daxenberger A, Petri T, Sauerwein H & Meyer HH (2000) Characterisation of the 
affinity of different anabolics and synthetic horm ones to the human androgen receptor, human sex 
hormone binding globulin and to the bovin e progestin receptor.  APMIS 108, 838-846. 
 Daxenberger A, Ibarreta D & Meyer HH (2001) Po ssible health impact of animal oestrogens 
in food.  Hum. Reprod. Update.  7, 340-355. 
 Leffers H, Naesby M, Vendelbo B, Skakkebaek NE & Jorgensen M (2001) Oestrogenic 
potencies of Zeranol, oestradiol, diethylstilboestrol,  Bisphenol-A and genistei n:  implications for 
exposure assessment of potential endocrine di srupters.  Hum.  Reprod.  16, 1037-1045. 
42. À votre avis, dans quelle mesure le JECFA a -t-il tenu compte de la situation particulière 
des populations sensibles, notamment des en fants prépubères, dans ses évaluations de 
risques concernant l'œstradiol-17 β?  Veuillez comparer les do nnées d'origine relatives à 
la production endogène d'hormones naturell es par les enfants prépubères sur laquelle le 
JECFA a fondé son évaluation, avec l es données utilisées pa r les Communautés 
européennes dans leur évaluation des risques.   Selon vous, la documentation scientifique 
mentionnée par les Communautés europée nnes exige-t-elle une révision de la 
recommandation du Codex concernant l'œstradiol-17 β?  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-81 
 
 
  M. Boisseau  
337. Les individus présentant les plus faibl es concentrations d'hormones endogènes sont 
considérés par le JECFA comme étant en plus grand danger en raison du principe posé par cet 
organisme selon lequel il est nécessaire, dans le ca s des hormones naturelles, d'éviter que tout apport 
excédentaire de résidus dotés d'activité hormonale ait une importance significative par rapport au taux 
de production quotidienne d'hormones, de manière à év iter tout trouble physiologique.  À cet égard, le 
but poursuivi est de faire en sorte que les apports de résidus hormonaux ne représentent pas plus de 1 pour cent du taux de production jour nalière de n'importe quel groupe de la population humaine.  En 
conséquence, plus la production endogène d'hormo nes est faible chez un groupe humain donné, plus 
l'apport excédentaire de résidus dotés d'activité hormonale doit être réduit pour les individus du 
groupe. 
338. D'un point de vue qualitatif, pour ces individus, les risques qui découlent de résidus provenant 
de l'usage d'activateurs de croissance hormonaux sur les bovins ne diffèrent pas des risques liés aux 
résidus d'hormones naturellement présentes dans la viande.  Le problème éventuel qui risque de 
survenir est uniquement d'ordre quantitatif. 
M. Boobis
 
Prise en considération des populations sensibles par le JECFA  
339. Conformément aux principes du JECFA en matière  d'évaluation des risques, la DJA établie 
par cet organisme devait être calculée de manière à protéger tous les segments de la population, y 
compris les enfants prépubères ( PISC:  EHC 70, 1987 et EHC 104, 1990 ;  PISC, 2005 ;  OMS, 1996 et 
2001 ).  C'est pourquoi, en fixant la DJA à partir de la  DSEIO dans une étude sur l'homme, le JECFA a 
utilisé un facteur de sécurité de dix pour protéger les populations sensibles, ajouté à un facteur de dix 
pour tenir compte des variations interindividuelles au  sein de la population humaine adulte.  Pour une 
évaluation de l'incidence sur l'évaluation des ri sques des différences dans  la production endogène 
d'hormones estimée par le JECFA et les CE, voir ma réponse à la question n° 40 ci-dessus. 
340. À mon avis, les documents mentionnés par l es Communautés européennes ne justifient 
aucune révision de la recommandation du C odex en ce qui concerne l'œstradiol-17 β. 
M. Sippell  
341. Pour autant que je sache, la situation partic ulière des populations sensibles, notamment des 
enfants en bas âge et prépubères, n'a pas été prise en compte de façon adéquate par le JECFA en ce 
qui a trait à l'E 2. 
342. Les données d'origine sur les enfants prépubèr es utilisées par le JECFA ont été contestées 
dans de nombreuses publications récent es (Andersson & Skakkebaek 1999, Maume et al ., 2001 , 
Partsch & Sippell 2001), eu égard à la nouvelle DJA ba sée sur la détermination ultrasensible de l'E 2 
chez les enfants par la technique RCBA.  Une comp araison des données a déjà été fournie dans la 
réponse aux questions n° 39 et 41. 
343. À mon avis, la documentation scientifique à laquelle font référence les Communautés 
européennes exige sans aucun doute une révision de  la recommandation du Codex concernant l'E 2. 
 Andersson AM & Skakkebaek NE (1999) Exposure to exogenous estrogens in food:  possible 
impact on human development and health.  Eur.  J.  Endocrinol.  140, 477-485. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-82  
 
   Maume D, Deceuninck Y, Pouponneau K, Paris A, Le Bizec B & Andre F (2001) Assessment 
of estradiol and its metabolites in meat.  APMIS 109, 32-38. 
 Partsch CJ & Dr. Sippell WG (2001) Pathogenesi s and epidemiology of precocious puberty.  
Effects of exogenous oestrogens.  Hum.  Reprod.  Update.  7, 292-302. 
[Pour les questions comprises dans la présente section, voir les paragraphes 121 et 122 de la 
communication des CE présentée à titre de réfuta tion (affaire concernant les États-Unis), les 
paragraphes 103 et 104 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire 
concernant le Canada), les pièces EC-88 et 99, les paragraphes 42 à 45 de la communication des 
États-Unis présentée à titre de réfutation, les paragraphes 84 et 159 de la première 
communication des États-Unis, et, pour les tr avaux du JECFA, les pièces CDA-11, 16, 17, 18 et 
39.] 
e) Biodisponibilité 
43. Veuillez donner une définition de la biod isponibilité. Veuillez faire des commentaires 
sur l'importance de la biodisponibilité pour l'é valuation des risques, et sur le degré de 
biodisponibilité des résidus des hormones en  cause lorsqu'ils sont consommés dans la 
viande, en tenant compte des divergences d' opinion des parties à ce sujet.  [Voir les 
paragraphes 123 et 124 de la communication des CE présentée à titre de réfutation 
(affaire concernant les États-Unis), les par agraphes 105 et 106 de la communication des 
CE présentée à titre de réfuta tion (affaire concernant le Ca nada), le paragraphe 100, et 
les paragraphes 155 à 159 des réponses des CE aux questions posées par le Groupe spécial, les paragraphes 32, 41 et 42 de la communication des États-Unis présentée à 
titre de réfutation, les paragraphes 69, 71, 88, 89 et 146 de la première communication 
des États-Unis, et le paragraphe 134 de la  communication du Canada présentée à titre 
de réfutation.] 
M. Boisseau
 
344. La biodisponibilité s'entend de la  capacité d'une substance de pénétrer dans la circulation 
sanguine générale et de se répandr e dans l'ensemble de l'organisme de l'animal ou de l'être humain 
auquel cette substance a été administrée.  Les ca ractéristiques physico-chimiques des substances et 
leurs voies d'administration à l'homme ou aux anima ux sont d'une importance primordiale pour ce qui 
concerne leur taux de biodisponibilité .  La voie orale, qui est celle de  l'ingestion des résidus, n'est pas 
la plus efficace.  Elle est même très mé diocre pour les trois hormones naturelles. 
345. La biodisponibilité des résidus doit être prise en  considération dans l'évaluation des risques, 
en particulier à la troisième étape qui concerne l'évaluation de l'exposition aux résidus.  Les résidus 
non biodisponibles ne posent pas de problèmes de sant é publique si le potentiel toxicologique de la 
substance est systémique.  Les résidus dont la biod isponibilité n'a pas été déterminée sont tenus pour 
totalement biodisponibles.  Ceux qui ont été reconnus comme n'étant pas biodisponibles peuvent être éliminés de l'évaluation des risques. 
346. La biodisponibilité des hormones naturelles chez l'homme est notoirement faible:  
l'œstradiol-17 β est inactif par la voie orale, la biodisponi bilité de la progestérone et celle de la 
testostérone sont respectivement de moins de 10 pour cent et d'environ 4 pour cent. 
347. La biodisponibilité des résidus de mélengestrol,  de trenbolone et de zéranol n'a pas été 
déterminée.  Tous les résidus de ces composés sont, de ce fait, considérés comme étant totalement biodisponibles.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-83 
 
 
  M. Boobis  
348. La biodisponibilité peut être définie comme étan t la fraction d'une dose qui est disponible à la 
circulation systémique.  Sa valeur varie de zéro, aucune biodisponibilité systémique, à 1, disponibilité 
de 100 pour cent.  On l'estime normalement en comp arant l'aire sous la courbe des concentrations 
plasmatiques en fonction du temps (ASC), corrigée selon la dose, après administration du produit par 
la voie d'intérêt, par exemple par la voie orale, avec l'ASC corrigée selon la dose, après administration 
par voie intraveineuse du produit (supposé complètement disponible)  (Rowland et Tozer, 1995 ).  La 
biodisponibilité exprime le degré d'absorption, ai nsi que tout métabolisme présystémique susceptible 
d'intervenir.  Dans le cas de la voie orale, le mé tabolisme présystémique peut survenir au niveau du 
tractus intestinal et/ou du foie. 
 Rowland M et Tozer T (1995).  Clinical Phar macokinetics:  Concepts and Applications, 
Lippincott Williams and Wilkins, London. 
349. D'une manière générale, seule la fraction biodi sponible de la dose est importante du point de 
vue toxicologique.  Des exceptions peuvent se produir e lorsqu'une partie ou la totalité de la portion 
non biodisponible est transformée en un métabolite biodisponible et biologiquement actif, ou lorsque 
les effets qui posent problème se produisent au ni veau présystémique, ce qui est le cas des effets 
locaux sur la muqueuse gastro-intestinale, par exemple.   Dans le cas des hormones naturelles, la faible 
biodisponibilité est due à un métabolisme présyst émique aboutissant à des produits présentant une 
activité hormonale très réduite;  la  biodisponibilité des hormones naturelles est inférieure à 5-10 pour 
cent ( Christiaens et al., 2005 ;  Hoogenboom et al., 2001 ;  JECFA, 2000 ;  Jockenhövel, 2002 ;  Kuhnz 
et al., 1993 ;  Stanczyk, 2003 ).  Les effets qui posent problème sont systémiques.  En conséquence, la 
signification toxicologique de la faible biodisponibili té des hormones est que le risque est inférieur à 
celui qui est généré par la dose équivalente produi te de façon endogène ou administrée par une autre 
voie permettant une biodisponibilité supérieu re (implant sous-cutané, par exemple). 
 Christiaens V, Berckmans P, Haelens A, W itters H et Claessens F (2005).  Comparison of 
different androgen bioassays in the screening for envi ronmental (anti)androgen ic activity.  Environ 
Toxicol Chem, 24:2646-2656. 
 Hoogenboom LAP, de Haan L, Hooijerink D, Bor G, Murk AJ et Brouwer A (2001).  
Estrogenic activity of estradiol and its metabolit es in the ER-CALUX assay with human T47D breast 
cells.  APMIS, 109:101-107. 
 Jockenhövel F (2002).  Practical aspects of  testosterone substitution.  Aging Male, 
5 (Suppl 1):21-46. 
 Stanczyk FZ (2003).  All progestins are not created equal.  Steroids, 68:879-890. 
350. Toutefois, une faible biodisponibilité n'augmente  pas nécessairement la marge de sécurité (le 
rapport entre la DJA et l'exposition réelle).  Cela s'explique par le fait que les effets qui posent 
problème sont habituellement déterminés à la suite d'une exposition par la voie d'intérêt, dans ce cas 
par la voie orale.  La DJA représente donc une "biodisponibilité ajustée", tout comme l'apport 
journalier maximal théorique (AJMT).  En conséquen ce, tout ce qui est susceptible d'augmenter la 
biodisponibilité réduit de ce fait la marge de sécurité  et, inversement, tout ce qui est susceptible de 
réduire la biodisponibilité augmente  la marge de sécurité.  Dans le cas des hormones naturelles, les 
variations de la biodisponibilité proviennent pr obablement de modifications des enzymes du 
métabolisme dans le foie et/ou l'intestin grêle. 
351. Pour autant que je sache, la biodisponib ilité des hormones non naturelles (acétate de 
mélengestrol, acétate de trenbolone et zéranol) chez  l'homme n'est pas connue.  Elle est probablement WT/DS320/R/Add.4 
Page D-84  
 
  inférieure à 100 pour cent, mais on ne dispose d'aucu n renseignement précis.  Il convient toutefois de 
noter que dans l'évaluation des risques liés à ces hormones effectuée par le JECFA, la caractérisation des risques mettait en jeu une comparaison entre l' apport journalier maximal théorique et la DJA.  
Aucune correction n'a été apportée pour tenir compte  de la biodisponibilité.  La situation est donc 
probablement semblable à ce qu'elle est pour les hormones naturelles, c'est-à-dire que des 
modifications de la biodisponibilité  par rapport à la valeur normale entraîneraient des modifications 
de la marge de sécurité. 
M. Guttenplan
 
352. La biodisponibilité est définie comme étant la fraction d'une substance chimique administrée 
par voie orale qui atteint la circula tion générale, par rapport à la fracti on qui atteint la circulation après 
introduction par injection intraveineuse. 
353. On suppose que les effets indésirables (ou le s effets quels qu'ils soient) sont produits 
uniquement par la substance chimique biodisponible , de sorte qu'en ce qui concerne l'évaluation des 
risques, seule la fraction biodispon ible de la dose est importante.  (Toxicokinetics in the National 
Toxicology Program.  NIDA Resea rch Monograph.  173: 273-304, 1997)  
354. Les États-Unis et le Canada soutiennent que  l'œstradiol (la plus importante des hormones 
potentiellement nocives) ingéré par voie orale est  essentiellement inactif en raison de sa faible 
biodisponibilité. 
355. Selon les États-Unis (paragraphe 41, comm unication des États-Unis présentée à titre de 
réfutation):  "les CE affirment que l'argument des États-Unis, suivant lequel l'œstradiol-17 β est 
généralement inactif quand il est administré pa r voie orale, quoique "bien connu", est toujours 
controversé et n'est pas unanimement accepté par la communauté scientifique."  Au contraire, la faible 
biodisponibilité orale de l'œstradiol trouve un appui  international auprès du Codex et du JECFA ("en 
général l'œstradiol-17 β est inactif quand il est administré par voie orale parce que ce produit est 
inactivé dans le tractus gastro-intestinal et dans  le foie"), tout autant qu'auprès du Comité des 
médicaments à usage vétérinaire, au sein des Co mmunautés européennes, qui fait remarquer que "la 
biodisponibilité des esters d'œstradiol-17 β après administration orale est faible (3 pour cent, tout 
comme l'œstradiol non modifié) , mais pourrait être supérieure si  l'on incluait l'œstrone, un métabolite 
œstrogénique".  Les États-Unis font également mention du fait que dans un modèle de culture 
cellulaire (cellules intestinales huma ines immortalisées (cellules Caco-2)), les œstrogènes ne pénètrent 
pas à l'intérieur de la cellule, bien que le métabolite  convertible de l'œstradiol ait été détecté dans les 
cellules.  Les États-Unis soutiennent que ce fait s outient l'hypothèse selon laque lle l'œstradiol ne peut 
pas traverser la paroi intestinale  Cette dernière  découverte semble paradoxale dès lors que, d'une 
manière ou d'une autre, l'œstradiol a été converti en œstrone, de sorte qu'il a dû pénétrer dans la 
cellule. 
356. Par ailleurs, les CE soutiennent (communica tion des CE présentée à titre de réfutation, 
paragraphe 123) que "des faits récents mettent en doute les conclusions du rapport de 1999 du JECFA 
en ce qui concerne la biodisponibilité des résidus  de ces hormones.  Le CSMVSP, selon ses rapports 
de 1999 et de 2002, a découvert que les données sur lesquelles le JECFA a fondé ses conclusions sont 
inexactes ou insuffisantes."  Par exemple, "l'étude du métabolisme de l'œstradiol-17 β administré par 
voie orale montre qu'une dose de 2 mg d'E 2 micronisé est absorbée dans une proportion qui atteint 
20 pour cent, avec une demi-vie dans le sérum qui va de deux à 16 heures ( Zimmermann et al., 1998 ;  
Vree et Timmer, 1988 ;  Ginsburg et al., 1998 ), et cette étude indique que selon le rapport 
susmentionné la biodisponibilité de l'œstradiol-17 β en fines particules administré par voie orale était 
égale à 5 pour cent de celle que permettait d'obt enir une dose de ce composé administrée en 
intraveineuse.  Il est également souligné (com munication des CE présentée à titre de réfutation, 
paragraphe 124) que les esters lipoïdiques (métabo lites d'œstradiol) présentent une biodisponibilité  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-85 
 
 
  élevée et peuvent s'accumuler dans les tissus adip eux.  Aucune donnée n'est fournie à l'appui de 
l'hypothèse de l'accumulation, bien que celle-ci paraisse raisonnable. 
357. Il semble que la biodisponibilité des œs trogènes soit faible mais non négligeable 
(probablement entre 5 et 20 pour cent s'il est tenu compte également de l'œstrone:  l'œstrone est facilement convertible en œstrogène et réciproque ment).  Des calculs, présentés dans le document 
mentionné plus haut, portent à croire que même av ec de faibles pourcentages de biodisponibilité des 
œstrogènes, les concentrations présentes dans la  viande pourraient aboutir à des œstrogènes 
biodisponibles approchant la production journa lière d'œstradiol chez les enfants prépubères 
(communication des CE présentée à titre de réfutation,  paragraphe 122).  Cela constituerait un facteur 
de risque (communication des CE présent ée à titre de réfutation, paragraphe 122). 
f) Bonnes pratiques vétérinaires 
44. Veuillez donner une définition des expressi ons "bonnes pratiques vétérinaires" et/ou 
"bonnes pratiques d'utilisation des médicaments vétérinaires".  Quelles sont les normes, 
directives ou recommandations pertinentes du Codex concernant ces pratiques?  
Veuillez faire des commentaires sur l'affirmation des Communautés européennes selon 
laquelle la définition des bonnes pratiques d'utilisation des médicaments vétérinaires est 
"circulaire et, partant, problématique". [voi r le paragraphe 88 des réponses des CE aux 
questions posées par le Groupe spécial] 
M. Boisseau
 
358. Il existe plusieurs définitions des bonnes pratiqu es vétérinaires, et la suivante, adoptée par le 
Codex, est satisfaisante:  "Les bonnes pratiques en matière d'emploi des médicaments vétérinaires 
constituent l'usage officiellement recommandé ou auto risé, y compris les temps d'attente à respecter, 
approuvés par les autorités nationales, des médicame nts vétérinaires administrés dans les conditions 
pratiques." 
359. Néanmoins, à ma connaissance, la seule direc tive de la Commission du Codex portant sur les 
bonnes pratiques vétérinaires a été adoptée en juillet 2005 dans l'intention de réduire au minimum et 
de maîtriser la résistance microbienne.  La Co mmission n'a adopté aucune  directive sur les bonnes 
pratiques vétérinaires visant à réduire au minimum la présence de résidus de médicaments vétérinaires 
dans les denrées alimentaires d'origine animale. 
360. L'observation des Communautés européennes conc ernant les bonnes pratiques vétérinaires 
n'est pas claire.  Je suppose que les CE veulent dire que les conditions d'usage des médicaments 
vétérinaires, même officiellement approuvées, sont susceptibles de varier de façon très notoire d'un 
pays à un autre. 
M. De Brabander  
361. Très probablement, plusieurs définitions peuvent être a ppliquées à l'expression "bonnes 
pratiques vétérinaires".  Je propose ci-d essous celle des vétérinaires d'Europe 
 Fédération vétérinaire européenne:  code de bonnes pratiques vétérinaires 
 Les vétérinaires jouent un rôle important dans la  protection du bien-être et de la santé des 
animaux, de la santé publique, ainsi que de l'en vironnement, et fournissent une large gamme de 
services. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-86  
 
   Le présent code de bonnes pratiques vétérinaire s est une norme spécifiant l'éthique et les 
principes de conduite européens en matière vété rinaire, ainsi que les prescriptions relatives au 
système de gestion de la qualité au sein d'un e organisation vétérinaire, lorsque celle-ci: 
1. souhaite améliorer son aptitude à fo urnir des services en conformité avec: 
• la législation en vigueur, 
• le code de déontologie professionnelle en vigueur, 
• les exigences de la clientèle, 
• les principes éthiques concernant les service s fournis et/ou les animaux placés à sa 
garde; 
2.  doit démontrer sa capacité de fournir des ser vices qui soient en acco rd, à tout moment, avec 
les exigences de la clientèle et la législation en vigueur. 
362. Une sélection de paragraphes sur la santé publ ique et l'environnement est également donnée 
ci-dessous: 
2. G Le vétérinaire et la santé publique 
• Le vétérinaire doit chercher à garantir la me illeure protection de la santé publique. 
• Le vétérinaire doit, chaque fois que cela  est approprié, donner des conseils à ses 
clients concernant les mesures à prendre pour réduire au minimum les risques d'exposition aux agents zoonotiques, aux age nts pathogènes d'origine alimentaire, 
aux résidus, aux contaminants (agents biolog iques et chimiques), et pour réduire la 
résistance aux antimicrobiens. 
• Le vétérinaire doit faire en sorte que les propr iétaires d'animaux prennent conscience 
de leurs responsabilités vis-à-vis du public. 
2. H Le vétérinaire et l'environnement 
• Le vétérinaire doit tenter de diminuer la pol lution de l'environnement et à cet effet 
éviter les déchets, pratiquer le recycl age, utiliser, le cas échéant, des articles 
réutilisables, et éliminer les déchets de façon adéquate. 
• Le vétérinaire doit s'efforcer de réduire la  pollution de l'enviro nnement en utilisant 
les désinfectants, les produits médicaux et les autres substances chimiques avec prudence et opportunité. 
• Le vétérinaire doit s'appliquer à respecter l'environnement en veillant à utiliser 
l'énergie et l'eau de façon économique. 
• Le vétérinaire doit mettre en place les équipements nécessaires à la sélection des 
différents types de déchets afin que ceux- ci puissent être envoyer aux centres de tri 
appropriés. 
• Le vétérinaire doit encourager ses clients à évacuer leurs déchets vétérinaires avec 
prudence.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-87 
 
 
  363. Cette sélection illustre l'importance des vétérina ires en matière de diminution de la pollution 
de l'environnement et le lien entre l'analyse des résidus et les sciences environnementales.  Cela 
s'applique également à l'usage des hormones. 
364. Selon la définition du CCRVDF , on entend par bonnes pratiques d'utilisation des médicaments 
vétérinaires l'usage officiellement recomm andé ou autorisé, y compris les temps d'attente à respecter, 
approuvés par les autorités nationales, des médica ments vétérinaires administrés dans les conditions 
pratiques  (document:  Code d'usages international reco mmandé pour le contrôle de l'utilisation des 
médicaments vétérinaires  cac/rcp 38-1993;  cxp_038e ). 
365. La déclaration des Communautés européenn es selon laquelle la définition des bonnes 
pratiques d'utilisation des médicaments vétérinaires est " quelque peu  circulaire et, partant, 
problématique" fait allusion au fait que les autorités nationales exercent une grande influence sur cette 
norme dite internationale et pe uvent agir sur son application. 
366. Ni les bonnes pratiques vétérinaires ni les bonnes pratiques d'utilisation des médicaments 
vétérinaires ne permettront de rédui re le risque inhérent à l'utili sation des hormones, pour plusieurs 
raisons.  L'éducation joue également un rôle impor tant dans ce domaine.  Voici deux ans, nous avons 
reçu quelques étudiants en médecine vétérinaire am éricains dans le cadre d'un programme d'échange:  
leurs connaissances concernant "les hormones", leur u sage aux États-Unis et les risques impliqués, 
étaient presque inexistantes. 
45. Lorsqu'on procède à une évaluation des risques liés à des médicaments vétérinaires 
spécifiques, quelles sont les hypothèses envis agées, s'il en est, en ce qui concerne les 
bonnes pratiques vétérinaires?  Comment sont examinés, si tant est qu'ils le sont, les 
risques susceptibles de se présenter du fait de l'inobservation de ces bonnes pratiques 
dans l'administration de médicaments vétérinaires? 
M. Boisseau  
367. Les données sur les résidus dont tiennent compte l' ensemble des comités, tels que le JECFA, 
le CMV et autres, proviennent toujours d'études dans  le cadre desquelles les médicaments vétérinaires 
à l'examen ont été administrés aux animaux de  boucherie cibles conformément aux conditions 
d'utilisation approuvées officiellement pour ces médi caments.  Les LMR adoptées par le Codex n'ont 
donc un sens que dans les pays où les bonnes prati ques vétérinaires sont effectivement mises en 
œuvre.  Par ailleurs, il ne serait pas approprié, pour les évaluateurs de  risques, d'examiner un dossier 
dans lequel les médicaments vétérinaires analysés n'auraient pas été utilisés selon les bonnes pratiques 
vétérinaires.  Cela ne serait pas approprié parce que les évaluateurs de risques n'auraient pas la 
possibilité d'identifier tous les détournements/abus  d'utilisation envisageables et d'obtenir les données 
relatives aux résidus issus de ces mauvais usages.  Pa r ailleurs, cela ne serait pas approprié parce qu'il 
ne serait pas éthique, si l'on disposait de ces donn ées, qu'elles permettent d'affirmer, pour conclure 
l'évaluation des risques d'un médicament vétérinaire en examen et compte tenu, le cas échéant, d'une 
ample marge de sécurité, que l'apport excédentaire de  résidus liée à ce détourne ment/abus d'utilisation 
n'entraînerait aucun problème de santé publique.  Cela encouragerait tous ces détournements/abus 
d'utilisation.  En conséquence, il n'appartient pas aux évaluateurs mais aux gestionnaires de risques de 
prendre en considération ce problème de bonnes pr atiques vétérinaires et de détournements/abus 
d'utilisation. 
M. De Brabander  
368. Lorsqu'on procède à une évaluation des risques associés à des médicaments vétérinaires 
spécifiques, on présume que les bonnes pratiques vété rinaires ont été appliquées.  Toutefois, est-il 
possible de le garantir? WT/DS320/R/Add.4 
Page D-88  
 
  369. Dans le document intitulé "Noti ons élémentaires concernant les hormones présentes dans la 
viande bovine" (" A Primer on Beef Hormones ") en date du 26 février 1999, texte publié par le Groupe 
spécial interministériel des États-Unis sur les hormones dans la viande bovine ( U.S.  Interagency Task 
Force on Beef Hormones ), on pouvait lire le passage suivant: 
"En outre, le dosage prescrit correspond à la  concentration qui produit la réponse 
économique maximale chez l'animal – selon la  loi des rendements décroissants – de 
sorte qu'il n'y a, pour un éleveur, aucune incitation économique à utiliser de nouveaux implants.  Il existe aux États-Un is un système de contrôle permettant de 
s'assurer que les concentrations hormonales des animaux sacrifiés sont normales.  
Ainsi, aucune incitation, économique ou autre, ne pousse les éleveurs à utiliser les 
implants à mauvais escient. " 
370. Toutefois, approximativement à la même da te, on pouvait trouver des études concernant 
l'utilisation simultanée du zilpatérol (puissant bêta-a goniste de troisième génération) et du Revalor 
(les animaux témoins et les animaux de laboratoire r eçoivent des implants de Revalor).  Cela illustre 
le fait que les éleveurs (et les vétérinaires) reçoivent effectivemen t des incitations économiques qui les 
encouragent à faire un usage inapproprié des s ubstances anabolisantes (implants ou autres). 
371. À ma connaissance, aucune étude de santé publique  n'a été réalisée sur l'association entre le 
zilpatérol et les substances contenues dans le Re valor.  Les animaux utilisés pour cette expérience ont-
ils été détruits? 
372. Compte rendu, Section Ouest, Société américaine de zootechnie, volume 50, 1999 
INFLUENCE DU BÊTA-AGONISTE ZILPATÉROL SUR LES PERFORMANCES DE 
CROISSANCE ET LES CARACTÉRISTIQUES DE CARCASSE DE BOUVILLONS À 
L'EMBOUCHE. 
A.  Plascencia
1, N. Torrentera1 et R.A. Zinn2 
1 Universidad Autónoma de Baja California, Mexicali (Mexique) 
2 University of California, Davis 
RÉSUMÉ:  Cent quarante bouvillons croisés (373 kg) ont été utilisés dans une expérience mettant en 
jeu un dispositif en blocs randomisés (14 enclos, di x bouvillons par enclos) pour évaluer l'influence 
d'un supplément alimentaire de 6 mg/kg (sur la base de l'aliment en l'état) de zilpatérol, apporté en sus 
de la ration d'engraissement à base de blé roulé à la  vapeur pendant les six dernières semaines de la 
période d'embouche, sur les performances de croissan ce et les caractéristiques de carcasse.  Le 
zilpatérol supplémentaire n'a pas eu d'effet (p > 0,20) sur l'ingestion de matière sèche (8,55 par 
rapport à 8,45 kg/jour), mais a amélioré (p < 0,01)  le gain moyen quotidien (27 pour cent, 1,42 par 
rapport à 1,94 kg/jour) et l'indice de transformation (28 pour cent, 6,08 par rapport à 4,37).  Selon l'ingestion d'énergie nette observée, le gain moyen quotidien des bouvillons n'ayant pas reçu de 
supplément correspondait à 99 pour cent des prévisions .  En revanche, le gain moyen quotidien des 
bouvillons ayant reçu le supplément de zilpatérol a été de 29 pour cent plus élevé (p < 0,01). 
Procédure expérimentale: 
Cent quarante bouvillons croisés d'un an (373 kg) ont  été soumis à un essai d'engraissement de 
42 jours.  Les bouvillons ont été constitués en blocs en  fonction de leur poids et distribués de façon 
aléatoire, au sein de groupes de poids, dans 14 encl os (dix bouvillons par enclos).  Les enclos de 
510 mètres carrés étaient dotés d'une zone abrité e du soleil de 64 mètres carrés, d'abreuvoirs 
automatiques et de mangeoires situées le long d'une clôture de 17 mètres.  L'essai a commencé le 
22 juillet 1997.  Les traitements se composaient d'une  ration d'engraissement à base de blé en flocons 
préparés à la vapeur (tableau 1) augmentée d'une qua ntité de 0 à 6 mg/kg (sur la base de l'aliment en 
l'état) de zilpatérol (Zilmax, Hoechst Roussel Vet, D.F., Mexique).  Au début de l'essai un implant de  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-89 
 
 
  Revalor (Hoechst Roussel Vet, D.F., Mexique) a ét é appliqué aux bouvillons.  Les animaux pouvaient 
accéder aux rations expérimentales à volonté. 
46. Dans quelle mesure les risques découlant des détournements ou des abus d'utilisation 
ont-ils été estimés par le JECFA dans son é valuation des hormones en cause?  S'agissant 
des trois hormones de synthèse en cause, quelle importance ont les bonnes pratiques 
vétérinaires pour l'établissement des LMR par le JECFA? 
M. Boisseau  
373. Ma réponse à la question n° 45, ci-dessus, s'appli que également à la présente question.  Cette 
réponse porte également sur les trois hormones de synthèse qui ne soulèvent aucun problème particulier dans ce domaine. 
M. Boobis
 
Évaluation par le JECFA des risques liés a ux détournements ou aux abus d'utilisation  
374. Lorsqu'une évaluation des risques permet de c onclure qu'il est approprié d'établir une DJA 
pour protéger la santé publique (par exemple si les effets critiques présentent un seuil), les niveaux 
probables d'exposition ne sont pas pris en compte.  La DJA est fondée entiè rement sur les effets 
toxicologiques et les autres effets biologiques pertin ents de la substance, effets qui déterminent le 
point de départ (en général la D SEIO), et le facteur d'incertitude (ou de sécurité) appropriés.  Le 
facteur d'incertitude adopté doit tenir compte de toute extrapolation interspécifique, des différences 
entre les individus, des sous-populations sensibles, de l'absence de DSEIO, et de toute lacune non critique de la base de données (voir ma réponse à la qu estion n° 8, ci-dessus).  Lors de l'établissement 
de LMR (pertinentes ici uniquement pour les trois hormones de synthèse), les études appropriées sont 
celles qui portent sur les résidus obtenus après un usage normal des hormones, c'est-à-dire 
conformément aux bonnes pratiques vétérinair es.  Toutes les agences et organisations qui 
interviennent dans ces activit és partagent cette politique ( CEE, 1990;  EMEA, 2005;  FAO, 2006 ) 
(voir ma réponse à la question n° 62, partie intitul ée:  "Implants multiples, doses multiples").  L'étape 
de l'évaluation des risques au cours de laquelle les détournements ou les abus d'utilisation sont 
importants est celle de la caractérisation des risqu es, qui consiste à compar er l'exposition potentielle à 
la DJA.  En conséquence, bien que l'apport journa lier maximal théorique soit estimé dans le cadre 
d'un usage des hormones obéissant aux bonnes pratiqu es vétérinaires, il est concevable d'envisager 
d'autres scénarios d'exposition dans lesquels l es hormones seraient utilisées à mauvais escient ou de 
façon abusive.  Au cas où l'exposition dépasserait la DJA, les implications toxicologiques de ce 
dépassement dépendraient d'un certain nombre de f acteurs (voir la réponse à la question n° 62, 
ci-dessous).  Ces facteurs sont les suivants: 
• la probabilité d'infractions ou d'utili sation non conforme au résumé des 
caractéristiques du produit; 
• les concentrations de résidus présentes apr ès un tel détournement ou abus d'utilisation; 
• la mesure dans laquelle l'exposition à ces résidus entraînerait un dépassement de la 
DJA; 
• la fréquence ou la durée probable de dépassement de la DJA; 
• les conséquences à court terme du dépassement de la DJA; 
• la sévérité du critère d'évaluation sur lequel est fondée la DJA; WT/DS320/R/Add.4 
Page D-90  
 
  • la pente de la courbe dose-réponse corresponda nt au critère d'évaluation sur lequel est 
fondée la DJA. 
375. Le JECFA a bien tenu compte des détournements d'utilisation du zéranol lors de l'évaluation 
de ce produit en 1988 ( JECFA, 1988b ) et examiné les effets de doses allant jusqu'à 20 fois les doses 
approuvées d'acétate de mélengestrol sur les concentrations de résidus ( JECFA, 2000a ).  Le Comité 
ne semble pas avoir analysé explicitement les détour nements ou les abus d'utilis ation de la trenbolone.  
Les répercussions des détournements et des abus  d'utilisation de ces hormones sur la santé des 
personnes sont analysées plus bas (question n° 62).  Ces détournements/abus d'utilisation n'auraient eu 
aucune répercussion sur les LMR recommandées.  Le Codex aurait dû décider de la manière de traiter 
les éventuels dépassements de DJA résultant de dét ournements ou d'abus d'utilisation, dès lors que des 
décisions de gestion des risques étaient en jeu. 
 CEE (1990).  Règlement du Conseil (CEE) n°  2377/90 du 26 juin 1990 établissant une 
procédure communautaire pour la fixation des li mites maximales de résidus de médicaments 
vétérinaires dans les aliments d'origine animale.  JO L 224 du 18/08/1990, pages 1 à 8.  
 FAO (2006).  Updating the Principles and Methods  of Risk Assessment:  MRLs for Pesticides 
and Veterinary Drugs, Rome, Italie 
(http://www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pesticid /JMPR/DOWNLOAD/bilthoven_2005.pdf).  
 JECFA (1988b).  Les résidus des médicaments vétérinaires dans la nourriture et les animaux, 
volume 41/1, FAO, Rome, Italie. 
M. De Brabander
 
376. À ma connaissance, le JECFA n'a pas évalué (ni rejeté) les risques découlant d'un 
détournement ou d'un abus d'utili sation dans son évaluation des hormones en cause.  Comme l'illustre 
l'exemple des expériences faisant intervenir le zilpatérol (qu estion n° 45), les bonnes pratiques 
vétérinaires sont très importantes pour l'établisseme nt des LMR par le JECFA.  En cas d'utilisation 
d'autres substances (comme le zilpatérol, le ZMA ou autres) ou d'un usage inapproprié des implants, 
le principe de l'établissement de limites maxima les de résidus par le JECFA est assurément dépourvu 
de validité. 
47. Les différences entre les bonnes prat iques vétérinaires appliquées dans les 
Communautés européennes, aux États-Unis et  au Canada sont-elles importantes et 
jusqu'à quel point?  L'évaluation des risques effectuée par les Communautés 
européennes tient-elle compte des mécanismes de contrôle pertinents en vigueur aux 
États-Unis et/ou au Canada relativement aux bonnes pratiques vétérinaires?  Dans l'affirmative, quelles en sont les conclusions? 
M. Boisseau
 
377. J'ai indiqué dans mon message électronique du 26 avril 2006 que je ne pensais pas être en 
mesure de répondre à cette question.  Néanmoins, en  ce qui concerne les activateurs de croissance, il 
me semble que le principal problème, pour les Co mmunautés européennes, est que ces produits sont 
en vente libre, sans aucune prescription vétérinaire, aux États-Unis et au Canada. 
378. Comme cela a déjà été mentionné, dans la me sure où les Communautés européennes n'ont 
effectué aucune évaluation quantitative des risqu es liés aux activateurs de croissance, il n'est pas 
possible d'affirmer qu'elles ont tenu compte des mé canismes de contrôle pertinents en vigueur aux 
États-Unis et/ou au Canada, relativem ent aux bonnes pratiques vétérinaires.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-91 
 
 
  M. De Brabander  
379. L'interprétation des règles de bonnes pratiqu es vétérinaires peut varier selon les pays.  
S'agissant du différend relatif aux hormones, la gr ande différence est évidemment qu'en Europe 
l'utilisation d'hormones en tant qu'aides à la produc tion n'est pas autorisée (et donc pas envisagée dans 
les bonnes pratiques vétérinaires). 
380. Quant aux mécanismes de contrôle pertinents en vigueur aux États-Unis et/ou au Canada 
relativement aux bonnes pratiques vétérinaires, il fa ut savoir qu'un mécanisme  de contrôle, quel qu'il 
soit, fondé uniquement sur des audits et des documen ts administratifs n'emp êchera pas les agriculteurs 
soit d'utiliser de façon inappropriée les aides à la  production officiellement autorisées, soit d'utiliser 
d'autres activateurs de croissance  illégaux, facilement disponibles a ux États-Unis et au Canada via 
Internet. 
381. Par exemple:  le 21 avril 2006 (donc très récemment), Santé Canada a averti les 
consommateurs de ne pas utiliser de produits no n autorisés contenant des stéroïdes anabolisants 
(avis 2006-17).  http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/ media/advisories-avis/2006/2006_17_f.html  
382. OTTAWA – En raison de risques potentiels gr aves pour la santé, notamment des troubles 
hépatiques et des problèmes cardiaques, Santé Canada  avise les citoyens d'éviter de consommer cinq 
produits contenant des stér oïdes anabolisants illégaux.  Ces cinq pr oduits sont les suivants:  Anabolic 
Xtreme Superdrol, Méthyl-1-P, Ergomax LMG, Pr ostanozol et FiniGenX Magnum Liquid.  Leur 
vente est interdite au Canada comme médicaments ou produits naturels.  Les Canadiens qui utilisent 
ces produits ou tout autre supplément contenant ces stéroïdes anabolisants doivent cesser immédiatement et consulter un professionnel de la santé. 
383. Tous ces produits, principalement destinés au cu lturisme peut-être, mais également utilisables 
pour engraisser les bovins, sont disponibles via Internet. 
384. Existe-t-il des méthodes et des laboratoires su sceptibles de contrôler l'usage abusif de ces 
substances? 
385. Il est à noter que Santé Canada admet (avec justesse) le danger de ces produits. 
48. Dans quelle mesure les preuves scient ifiques mentionnées par les Communautés 
européennes évaluent-elles les risques que présentent pour la santé des personnes les 
résidus provenant d'implants de l'une ou l'autre des six hormones qui ont été mal placés ou mal administrés, c'est-à-dire administrés de façon autre que les indications données 
sur l'étiquette du fabricant ou contraire aux bonnes pratiques vétérinaires?  Votre réponse aurait-elle été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003?  Quels sont les dangers potentiels, s'il en est, de l'utilisation de 
quantités importantes, ou de doses supérieures aux doses recommandées, de l'une quelconque des six hormones en caus e pour la santé des personnes? 
M. Boisseau
 
386. Une fois de plus, la réponse donnée à la question n° 45 est applicable à cette question.  Le 
résultat d'une évaluation des risques liés à des résidus  de médicaments vétérinaires, notamment des six 
hormones en cause, n'est pas applicable en cas de détournement/abus d'utilisation, par exemple en cas 
d'application de dosages supérieurs aux niveaux approuvés, d'utilisation d'associations non autorisées, 
d'administrations répétées du produit, d'application par injection intramusculaire profonde au lieu de 
l'implantation de pastilles, etc.  À cet égard, l es Communautés européennes ont raison d'affirmer que 
l'exposition des consommateurs peut  être radicalement différente en  cas de détournements/abus WT/DS320/R/Add.4 
Page D-92  
 
  d'utilisation de ce type.  Encore une fois, cette situation n'est pas propre aux hormones puisqu'elle 
s'applique à l'ensemble des médicam ents vétérinaires qui ont déjà été évalués par le JECFA, l'Union 
européenne, les États-Unis, et dans d'autres parties du monde. 
387. Cela dit, étant donné que les Communautés européennes n'ont pas effectué d'évaluation 
quantitative des risques liés aux activateurs de croi ssance, on ne peut pas affirmer que les preuves 
scientifiques qu'elles mentionnent apportent une éval uation des risques liés aux résidus issus de ces 
détournements/abus d'utilisation pour la santé des personnes. 
388. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
389. Les DJA sont établies pour empêcher que les effets toxicologiques/physiologiques associés 
aux DSEIO correspondantes ne se produisent.  En cas de détournements/abus d'utilisation, l'exposition 
des consommateurs aux résidus est susceptible d' augmenter à un point tel que l'ingestion de ces 
résidus peut devenir supérieure à la DJA et que les effets toxicologiques/physiologiques que l'on 
voulait éviter peuvent se produire. 
M. Boobis
 
Évaluation du risque que présente pour la sa nté des personnes un détournement ou un abus 
d'utilisation des hormones, dans les preuves scientifiques mentionnées par les CE  
390. Les preuves proprement dites sont analysées en dé tail à la question n° 62, ci-dessous.  Aucune 
tentative n'a été faite pour évaluer les risques li és à l'exposition résultant d'un détournement ou d'un 
abus d'utilisation, que ce soit dans les articles cité s ou dans l'évaluation de ces études réalisée par le 
CSMVSP (2002).  De fait, le CSMVSP (2002) s'est lim ité à faire remarquer qu'"en conséquence, ces 
données doivent être prises en compte dans toute procédure d'évaluation quantitative de l'exposition", 
sans mettre en œuvre une telle procédure.  Toutefois, il convient de souligner que les CE avaient auparavant adopté le point de vue selon lequel il n'existait pas de seuil pour certains des effets 
critiques des hormones et qu'il n'était dès lors pas a pproprié d'effectuer une évaluation quantitative des 
risques ( CSMVSP, 1999 ).  L'opinion du CSMVSP n'a pas changé  sur ce point dans l'évaluation des 
nouvelles données, en 2002. 
391. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
392. À mon avis, les dangers potentiels découlant de l'utilisation en grande quantité des six 
hormones en cause sont ceux qui dépendent de leur activité endocrine, et ils comprennent le cancer 
dans les tissus sensibles aux hormones.  Toutefois,  j'insiste sur le fait qu'il s'agit là des dangers 
potentiels que présentent ces substances.  Le risque po tentiel, c'est-à-dire la probabilité que des effets 
se produisent, dépend de plusieurs facteurs dont, no tamment, l'intensité et la durée de l'exposition, 
ainsi que le stade du cycle de vie de l'individu e xposé.  Compte tenu de la fourchette d'expositions à 
laquelle on peut s'attendre du fa it de détournements ou d'abus d'utilisation, les risques sont 
vraisemblablement très faibles (voir la question n° 62). 
M. De Brabander
 
393. La réponse à cette question a déjà été donn ée à propos de la question n° 47.  Une 
administration incorrecte ou un mauvais placement d es implants peuvent être  dangereux pour la santé 
des personnes.  Il faut ajouter, comme cela a déjà  été mentionné, que les dangers potentiels pour la 
santé humaine ne sont pas le seul facteur dont il fa ut tenir compte dans le débat sur l'utilisation des 
hormones pour stimuler la production.  Il faut également considérer:  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-93 
 
 
   - le bien-être des animaux:  que sentent les animaux lorsque les implants sont 
incorrectement administrés ou placés? 
 - l'environnement:  l'excrétion d'un excès d'hormones à la suite d'une administration 
inappropriée ou d'un mauvais placement des implants trouble l'équilibre hormonal de 
l'eau de surface. 
 - la transformation des hormones:  les réactions enzymatiques sont des réactions 
équilibrées (l'enzyme joue seulement un rôle  de catalyseur de la réaction);  l'excès 
d'hormones peut orienter une réaction en zymatique dans une nouvelle direction 
(exemple de la formation de boldénone à partir de la testos térone).  Ce phénomène est 
encore mal connu. 
394. Il est difficile de savoir si ma réponse aurait ét é différente au moment où la directive des CE a 
été adoptée, en septembre 2003.  Le fait est que ma réponse actuelle tient compte du nombre de plus 
en plus élevé de données scientifiques qui soutienn ent l'interdiction d'utiliser les hormones.  Les 
profits économiques découlant de l'utilisation de  ces produits ne contre balancent pas le danger 
potentiel dans tous ses aspects. 
49. Quels méthodes d'analyse ou autres moyens techniques de détection des résidus 
existe-t-il pour s'assurer que les six horm ones en cause ont été utilisées à des fins 
anabolisantes conformément aux bonnes pratiques d'élevage et/ou aux bonnes pratiques vétérinaires?  Quels moyens existe-t-il pour  s'assurer que les éleveurs utilisent les six 
hormones en cause à des fins anabolisan tes conformément aux bonnes pratiques 
d'élevage et/ou aux bonnes pratiques vétérinaires? 
M. De Brabander
 
395. Un grand nombre de méthodes d'analyse perme ttent de contrôler l'utilisation à des fins 
anabolisantes des six hormones en cause.  De nouve lles méthodes sont régulièrement présentées lors 
de conférences internationales et dans la documenta tion librement accessible.  En Europe, un système 
de laboratoires communautaires et nationaux de référe nce a été installé afin que les analyses réalisées 
par les laboratoires de campagne se maintiennent au niveau des normes en vigueur.  Je pourrais, le cas 
échéant, fournir au Groupe spécial la liste d'un gran d nombre de méthodes, mais je ne pense pas que 
cela soit l'objet de la question. 
396. De nombreux outils sont disponibles pour contrô ler l'utilisation des six hormones en cause à 
des fins anabolisantes par l es éleveurs.  Par exemple: 
 - la recherche d'hormones légales et illégal es dans l'urine;  les fèces, les poils, les 
aliments pour animaux et l'eau potable; 
 - l'inspection de l'exploitation pour y rech ercher des substances légales ou illégales, 
quelles que soient leurs formules; 
 - le contrôle du gain de poids des anima ux de l'exploitation par comparaison avec les 
gains de poids normaux; 
 - l'inspection du troupeau visant à détecter certains symptômes (hypothyroïdie, par 
exemple); 
 - l'inspection des animaux au moment du sacr ifice (pour détecter des sites d'injection 
par exemple). WT/DS320/R/Add.4 
Page D-94  
 
  50. S'agissant de l'utilisation des hormones en cause à des fins anabolisantes, les 
Communautés européennes disposent-elle s d'autres mesures (différentes de 
l'interdiction totale) qui leur permettraient de se protéger contre les risques découlant d'un détournement d'utilisation ou de l'inob servation des bonnes pratiques vétérinaires?  
Votre réponse aurait-elle été différente lors que la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi? 
M. Boisseau
 
397. J'ai indiqué dans mon message électronique du 26 avril 2006 que je ne pensais pas être en 
mesure de répondre à cette question. 
398. Néanmoins, je voudrais dire que, dans un pays donné, la mise en œuvre de bonnes pratiques 
vétérinaires et l'élimination des détournements/abus  d'utilisation de médicaments vétérinaires doivent 
être placées sous la responsabilité des autorités officielles du pays, lesquelles devraient être à même 
de démontrer que 1) les médicaments vétérinaires sont effectivement utilisés en conformité avec les 
bonnes pratiques vétérinaires, 2) les médicaments vétérinaires associés à des problèmes de santé 
publique sensibles sont utilisés sous contrôle vétérinair e, 3) les contrôles officiels de la mise en œuvre 
de ces bonnes pratiques vétérinaires, notamment la su rveillance des résidus, sont efficaces.  Au cas où 
il peut être établi qu'un pays exportateur n'est pa s en mesure de garantir que les médicaments 
vétérinaires sont effectivement utilisés en conformité  avec les bonnes pratiques vétérinaires, tout pays 
importateur devrait être libre de prendre les mesures appropriées susceptibles de protéger la santé de sa population.  L'interdiction est l'ultime mesure possi ble si toutes les autres options échouent ou se 
révèlent inefficaces.  Dans le cas des activateurs de croissance hormonaux, en raison de la tentation, 
pour les éleveurs, d'utiliser ces produits d'une manière autre que celles qui sont approuvées afin 
d'obtenir un avantage économique additionnel, un accor d devrait être conclu entre le pays exportateur 
et le pays importateur sur la tene ur des bonnes pratiques vétérinaires en  ce qui a trait à l'utilisation de 
ces produits.  Ces bonnes pratiques pourraient mett re en jeu une surveillance vétérinaire ou des 
prescriptions vétérinaires.  Un mécanisme appropr ié de surveillance des résidus pourrait également 
être mis en place.  En outre, si cela est autorisé pa r la loi et techniquement réalisable, il pourrait être 
envisagé de fournir des renseignements appropriés aux consommateurs du pays  importateur grâce à 
un étiquetage clair.  En effet, il existe actue llement une demande croissante des consommateurs pour 
un traçage des aliments au moyen d'un étiquetage in formatif, même en ce qui concerne les additifs 
alimentaires autorisés. 
399. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. De Brabander
 
400. À ma connaissance, les Communautés européennes ne disposent pas de mesures autres qu'une 
interdiction totale qui leur permettraient de se prot éger contre les risques découlant d'un détournement 
d'utilisation et de l'inobservation des bonnes prati ques vétérinaires pour ce qui concerne l'usage des 
hormones en cause à des fins anabolisantes. 
401. Ma réponse est aujourd'hui plus ferme que celle  que j'aurais donnée au moment de l'adoption 
de la directive des CE, en septembre 2003. 
51. La documentation présentée par l es Communautés européennes au sujet du 
détournement ou de l'abus d'utilisation des hormones en cause aux États-Unis et au Canada met-elle en doute l'éventuelle applicabilité des normes du Codex aux 
importations de viande de bovins traités aux hormones en provenance de ces pays?  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-95 
 
 
  M. Boisseau  
402. Les réponses données aux questions n° 45 et 48 s'appliquent également à cette question. 
M. De Brabander  
403. La documentation présentée par les Communautés européennes au sujet du détournement ou 
de l'abus d'utilisation des hormones en cause aux Ét ats-Unis et au Canada met effectivement en doute 
l'éventuelle applicabilité des normes du Codex au x importations de viande de bovins traités aux 
hormones en provenance de ces pays.  Depuis qu'ont été effectuées les expériences "anciennes" sur lesquelles sont fondées les LMR (pour les trois hormones de synthèse) et les DJA (pour les trois hormones naturelles), les connaissances scientifi ques relatives aux résidus, à leurs liens avec le 
bien-être des animaux et à leur incidence sur l'envi ronnement se sont considérablement élargies.  Ces 
aspects, déjà examinés dans les réponses à d'autres qu estions, indiquent clairement que les avantages 
économiques obtenus du fait de l'utilisation d'hormones pour stimuler la production ne 
contrebalancent pas les dangers présents et potentiels.  En outre, la plupart des consommateurs ne sont 
pas préparés à prendre ce risque. 
404. De nouveaux résultats dans le domaine des résidus sont publiés régulièrement.  Les 
constatations de notre propre laboratoire sur les asticots de Lucilia Sericata , une mouche à viande, en 
sont un exemple.  Nous avons pu démontrer que les asticots de Lucilia Sericata  sont capables de 
convertir la testostérone en bol dénone (2,2 pour cent), en boldione (ou ADD, 1 pour cent) et en AED 
(15 pour cent), lorsqu'ils sont exposés à l'hormone. 
 Boldenone formation by maggots of Lucilia S ericata K. Verheyden, H. Noppe, J. Vercruyss, 
E. Claerebout, V. Mortier, C.R. Janssen, H.F. De Brabander Anal.  Chim Acta 2006, submitted. 
405. Il s'agit là seulement d'un exemple des nombreu ses réactions, encore inconnues, qui peuvent 
se produire, et d'une illustration du danger que représ ente l'introduction de substances susceptibles de 
troubler l'équilibre des réactions enzymatiques da ns le corps des animaux ou des êtres humains 
(s'agissant dans ce cas de l'équilibre hormonal).  Je doute sérieusement que dans toutes les études 
"anciennes" qui ont mené à l'établissement de DJ A et de LMR pour ces substances, ces réactions et 
des réactions analogues aient été pr ises en compte et que, par exemple, la boldénone et l'ADD aient 
été mesurés. 
[Pour les questions concernant les bonnes pratiq ues vétérinaires, voir les Avis du CSMVSP dans 
les pièces US-1, 4 et 17, les paragraphes 125 à 127 de la communication des CE présentée à titre 
de réfutation (affaire concernant les États- Unis), les paragraphes 107 à 109 de la 
communication des CE présentée à titre de réfu tation (affaire concernant le Canada), le 
paragraphe 154 des réponses des CE aux questions  posées par le Groupe spécial, les pièces 
EC-12, 67, 68, 69, 70, 73, 96, 102, 103, le pa ragraphe 32 et les paragraphes 54 à 65 de la 
communication des États-Unis présentée à titre de réfutation, le paragraphe 75 de la première présentation des États-Unis, les paragraph es 107 à 111 de la communication du Canada 
présentée à titre de réfutation, la page 40 de la pièce CDA-27.] 
g) Autres 
52. L'évaluation des risques effectuée par les Communautés européennes, ou toute autre 
documentation scientifique mentionn ée par les Communautés européennes, 
démontre-t-elle que la consommation de viande  de bovins traités au moyen de l'une ou 
l'autre des six hormones en litige à des fins  anabolisantes pourrait avoir des effets 
négatifs sur la santé des personnes?  Dans l'a ffirmative, pourquoi?  Dans la négative, 
quelle sorte de preuve serait nécessaire pour démontrer que ces effets négatifs WT/DS320/R/Add.4 
Page D-96  
 
  pourraient se produire?  Votre réponse aura it-elle été différente lorsque la directive a 
été adoptée, en septembre 2003? 
M. Boisseau
 
406. Comme je l'ai déjà indiqué dans ma ré ponse à la question n° 16, les Communautés 
européennes n'ont pas effectué, à proprement parler, une évaluation des risques,  mais elles ont fourni 
des données scientifiques et des hypoth èses à l'appui de leurs préoccupations concernant la sécurité de 
ces six hormones pour la santé des personnes.  Les Communautés européennes ont donc conclu 
qu'étant donné le potentiel génotoxique de l'œstradiol-17 β, il n'était possible d'accepter aucun apport 
excédentaire de résidus de cette hormone dans la mesure où ces résidus seraient susceptibles de 
provoquer un problème sanitaire pour les consommateur s;  elles ont également conclu que les données 
disponibles pour les cinq autres hormones n'étaient p as suffisantes pour effectuer une évaluation des 
risques.  S'agissant des trois hormones naturelles,  les Communautés européennes auraient dû intégrer 
dans leur évaluation des risques l'exposition d es consommateurs à ces mêmes hormones, provoquée 
par la consommation de résidus hormonaux issus d' animaux non traités aux activateurs de croissance 
hormonaux, et par la production quot idienne de ces hormones par l'organisme humain.  À mon avis 
donc, les Communautés européennes n'ont pas démont ré que la consommation de viande de bovins 
traités, à des fins anabolisantes, au moyen de l' une ou l'autre des six hormones en litige pourrait avoir 
des effets négatifs sur la santé des personnes.  P our démontrer que ces effets négatifs sont susceptibles 
de se produire il serait nécessaire d'apporter des preuves telles que:  1) des données toxicologiques indiquant que les valeurs des DJA établies par le JE CFA ne sont pas suffisamment prudentes;  2) des 
données sur les résidus présents chez les bovins tra ités/non traités et sur la production journalière 
d'hormones chez les individus sensibles indiquant que l'apport de résidus hormonaux associé à la 
consommation de viande de bovins traités est te l que les DJA fixées ser aient dépassées en cas 
d'utilisation d'activateurs de croissance. 
407. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis
 
Risques pour l'homme découlant de la consomma tion de viande d'animaux traités au moyen 
d'hormones anabolisantes  
408. Cette question est complexe.  Une évaluati on de risques ne va pas sans une certaine 
interprétation des données.  Il faut, par exemple, estim er si un effet est lié à un composé, si un effet est 
indésirable, s'il existe un seuil et quelle en est alors la valeur, si les effets observés in vitro  
apparaissent in vivo , si les associations décrites par les études épidémiologiques peuvent faire l'objet 
de distorsions ou se voir contaminées par des facteurs de confusion ( PISC:  EHC 70, 1987 et 
EHC 104, 1990;  OMS, 1996 et 2001 ).  En conséquence, le fait qu'une évaluation des risques 
démontre ou non que la consommation de  viande de bovins traités à l'aide de l'une ou l'autre des six 
hormones en litige à des fins anabolisantes peut a voir des effets négatifs sur la santé des personnes 
dépend des auteurs de cette évaluation.  Quant à sa voir si les informations scientifiques sur lesquelles 
cette évaluation des risques est fondée, ou to ute autre documentation mentionnée par les CE, 
démontrent cette possibilité, cela est une autre affaire.   À mon avis, aucune information fournie par les 
CE ne démontre que l'une quelconque des six horm ones présentes dans la viande des bovins sur 
lesquels elles ont été utilisées à des fins anabolisan tes est susceptible de produire des effets négatifs 
sur l'homme aux concentrations auxquelles les conso mmateurs de cette viande seraient exposés.  Les 
études de génotoxicité n'apportent aucune pre uve convaincante d'éventuels dommages chez les 
consommateurs.  Le poids de la preuve indique que les hormones ne sont pas génotoxiques in vivo , 
même à des doses très supérieures à celles qui subsiste raient dans la viande d'animaux traités.  Les 
effets cancérogènes observés sont entièrement compatibles avec un mode d'action hormonal qui  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-97 
 
 
  présente un seuil très supérieur à l'apport découlant de la consommation de viande d'animaux traités.  
Les autres effets des hormones, observés sur des animaux de laboratoire ou des sujets exposés, se 
produisent à des doses beaucoup plus élevées que les doses auxquelles la viande de bovins traités 
exposerait les consommateurs.  À ce titre, il ne devrait y avoir aucun risque pour que de telles 
expositions provoquent ce type d'effe ts sur l'homme.  La possibilité d'effets endocriniens dus à de 
faibles expositions aux hormones, par exemple à l'œs tradiol, fait l'objet de nombreux débats.  Les 
rapports les plus importants sont toutefois unanimes à conclure que, malgré des lacunes statistiques, 
rien ne prouve qu'un faible niveau d'expositi on occasionne des effets néfastes pour l'homme. 
409. "En soi, l'analyse des données relatives à l'homme , bien qu'elle suscite des préoccupations, n'a 
apporté à ce jour aucune preuve solide de liens de causalité entr e l'existence d'un faible niveau 
(niveaux mesurés dans la populatio n générale) d'exposition à des modul ateurs du système endocrinien 
et des résultats défavorables pour la santé."  ( Damstra et al., 2002 ) 
 Damstra, T., Barlow, S., Bergman, A., Kavl ock, R., et Van der Kraak, G. (2002).  Global 
Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine  Disruptors.  Publication n° WHO/PCS/EDC/02.2 
de l'OMS.  Organisation mondiale de la santé, Genève, Suisse. 
410. "Toutefois, il est relativement rassurant de voi r qu'après les recherches considérables menées 
au cours des dix dernières années, aucune constatati on concluante ne permet d' affirmer que de faibles 
niveaux d'exposition environnementale aux modulateu rs endocriniens ont un caractère pathogène."  
(Miyamoto and Burger, 2003 ) 
411. La question relative au type de preuve néce ssaire pour démontrer que ces effets négatifs 
pourraient se produire présuppose qu'ils sont démont rables.  Pour démontrer que de tels effets 
surviennent ou non, il serait nécessaire de mener des études sur l'exposition systémique humaine 
résultant de la consommation de vi ande de bovins traités.  De telles études exigeraient des méthodes 
d'analyse très sensibles, capables d'établir, en pr emier lieu, s'il se produit une quelconque modification 
des concentrations d'hormones circulantes.  Des études devraient être réalisées sur des 
sous-populations pertinentes, de mâles prépubères par exemple.  Des enquêtes épidémiologiques dans 
lesquelles l'exposition et le résultat seraient soigneus ement évalués seraient égal ement nécessaires.  Il 
convient toutefois de souligner que, considérant les informations dis ponibles, j'estime que le risque 
d'effets indésirables pour le consommateur de viande de bovins traités est minimal. 
412. Ma réponse à cette question aurait été la même lo rsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Guttenplan  
413. Les calculs présentés (communication des CE présentée à titre de réfutation, paragraphe 122) 
semblent indiquer que même avec de faibles pour centages de biodisponibilité des œstrogènes, les 
concentrations présentes dans la viande pourraie nt aboutir à des œstrogènes biodisponibles dépassant 
la production journalière d'œstradiol chez les enfant s prépubères.  Bien que les États-Unis et le 
Canada contestent la précision du test employé à l' origine pour mesurer les faibles concentrations 
d'œstrogènes trouvées chez les enfants, des rapports récents (Wang, S., Paris, F., Sultan, C. S., 
Song, R. X., Demers, L. M., Sundaram, B., Se ttlage, J., Ohorodnik, S. et Santen, R. J.   Recombinant 
cell ultrasensitive bioassay for me asurement of estrogens in postmenopausal women.  J Clin 
Endocrinol Metab, 90:  1407-1413, 2005 et références citées) indique nt que les concentrations 
utilisées par les CE, qui ont été mesurées récemment, s ont exactes.  En outre, les concentrations chez 
les femmes postménopausiques sont ég alement très faibles.  Cependant, d'autres approximations sont 
utilisées dans ce calcul.  Pour les enfants prépubères,  malgré la faible biodisponibilité des œstrogènes 
et leur concentration réduite dans les viandes, il semble possible que les concentrations ingérées et le 
taux de production journalière soie nt du même ordre de grandeur, c' est-à-dire supérieurs aux DJA WT/DS320/R/Add.4 
Page D-98  
 
  définies par la FDA, ce qui semble indiquer un certa in risque pour cette population.  Si l'œstradiol 
provoque des effets génotoxiques chez les enfants, ce s effets risquent de se manifester pendant toute 
leur vie, car les mutations dues à des dommages caus és à l'ADN sont permanentes.  Il semble que les 
méthodes d'analyse plus précises actuellement di sponibles pourraient être utilisées pour mesurer 
l'effet de la consommation de vi ande de bœuf traité aux hormon es sur les concentrations sanguines 
d'œstrogènes des enfants et des femmes postménopaus iques.  Si elles étaient réalisables, ces 
expériences seraient importantes pour corroborer ou réfuter les arguments des CE. 
414. La justesse du test de mesure des taux sériques d'œstrogènes n'ayant pas encore été confirmée 
en 2003, ma réponse n'aurait p as été aussi assurée à l'époque. 
53. Veuillez faire des observations sur la d éclaration des Communautés européennes selon 
laquelle la progestérone et la testostéro ne, hormones naturelles, sont utilisées 
uniquement en association avec l'œstradiol-17 β ou avec d'autres œstrogènes dans les 
produits commerciaux.  L'utilisation sy stématique de ces hormones mélangées à des 
hormones de synthèse serai t-elle susceptible d'avoir des répercussions sur la manière 
dont les expériences scientifiques et les é valuations du risque devraient être menées?  
Dans l'affirmative, la documentation sci entifique mentionnée par les Communautés 
européennes ou les rapports pertinents du JECFA tiennent-ils compte des éventuels 
effets synergiques de tels mélanges sur la sa nté des personnes?  [voir les sections 4.2 
et 4.3 de l'Avis du CSMVSP de 2002, pièce US-1] 
M. Boisseau
 
415. Il est vrai que, comme cela est écrit à la section 4.3 de l'Avis du CSMVSP de 2002, les 
données relatives à la génotoxicité des hormones s ont obtenues grâce à des tests menés uniquement 
sur chacune des substances, comme cela a toujours ét é le cas pour les études de toxicité dont il est 
tenu compte, en tous lieux, dans l'évaluation des ri sques des résidus de médicaments vétérinaires.  
Étant donné qu'il a été établi que la progestérone et la  testostérone ne sont pas génotoxiques, il est peu 
probable que des essais sur des mélanges de progest érone ou de testostérone et d'œstradiol-17 β 
permettent de détecter des effets synergiques diffé rents des effets obtenus séparément pour chaque 
substance. 
M. Guttenplan  
416. Selon les données présentées, il est vrai que la progestérone et la testostérone sont utilisées 
uniquement en association avec l'œstradiol-17 β ou avec d'autres œstrogènes dans les produits 
commerciaux (sections 4.2 et 4. 3 de l'Avis du CSMVSP de 2002). 
417. En principe, l'utilisation de mélanges complique les évaluations du risque et les expériences 
scientifiques dès lors qu'elle rend nécessaire l'évalua tion ou l'étude de chaque composant isolément et 
en association.  Cette opération est d'une grande co mplexité car les effets de chaque agent peuvent 
s'ajouter, s'inhiber ou former des synergies.  Ils peuve nt aussi être inexistants.  Les preuves présentées 
démontrent que les œstrogènes constituent, de loin, le  facteur de risque le plus important et, vu le 
niveau insignifiant des concentrations de l'ensemb le des hormones dans la viande de bœuf, il semble 
peu probable que celles-ci aient une incidence sur la puissance de ces œstrogènes.  Toutefois, aucune 
expérience ne paraît avoir été menée sur les effets  des mélanges, de sorte qu'une certaine incertitude 
subsiste à ce sujet. 
54. Quel est le niveau acceptable de risque indiqué dans les normes du Codex pour les cinq 
hormones en cause?  Est-il comparable à l'objectif fixé par les Communautés 
européennes selon lequel il ne doit exister "aucun risque lié à une exposition à des 
résidus additionnels superflus présents dans la viande d'animaux traités aux hormones à  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-99 
 
 
  des fins anabolisantes"?  [voir le paragra phe 149 de la communication présentée par les 
CE à titre de réfutation (affaire États-Unis)] 
M. Boisseau  
418. Le niveau acceptable de risque indiqué dans les normes du Codex pour les cinq hormones en 
cause, comme pour toutes les autres substances déjà évaluées, est exprimé par les DJA établies pour 
ces substances.  Selon le principe  de la procédure d'évaluation des risques adoptée par le Codex et 
mise en œuvre par le JECFA, la DJA représente la  quantité de résidus qui peut être absorbée 
quotidiennement par les consommateurs pendant toute leur vie sans occasionner de risque pour la santé.  
Cette approche est évidemment différente de l'obj ectif fixé par les Communautés européennes selon 
lequel il ne doit exister "aucun risque lié à une e xposition à des résidus additionnels superflus présents 
dans la viande d'animaux traités aux hormones à des fins anabolisan tes", ce qui signifie que, pour que 
cet objectif soit atteint, ces cinq hormones ne devrai ent pas être utilisées.  Cette déclaration s'appuie 
probablement sur l'idée selon laquelle les activateurs  de croissance soulèvent un problème particulier 
en ce qui concerne l'évaluation du rapport avantage/r isque associé à leur utilisation.  Dans le cas des 
médicaments vétérinaires utilisés à des fins thérapeuti ques, le risque est exprimé en termes de santé 
humaine et les avantages en termes de santé animale, ce qui peut être considéré comme une position 
éthique.  Pour les activateurs de croissance, l'av antage est "uniquement" économique, ce qui explique 
pourquoi les Communautés européennes ne peuvent  accepter aucun risque, même théorique, associé à 
un usage de ces activateurs de croissance dont le  seul objectif est d'augmenter des profits 
économiques. 
M. Boobis  
Niveau de risque acceptable  
419. Les normes du Codex concernant les horm ones en cause font état d'une "exposition 
quotidienne pendant toute une vie sans risque appr éciable" (définition de la DJA par l'OMS, 1996, 
2001 et par le CMV, 2005).  Cette définition est fondée sur la conclusion du JECFA selon laquelle 
tous les effets potentiellement néfastes des hormon es présentent des seuils.  À l'aide d'une DSEIO, ou 
d'un substitut comme la DMEIO si cela est nécessaire, et de facteurs d'incertitude (ou de sécurité) 
appropriés, un niveau d'exposition est défini, en deçà duquel le risque est considéré comme minimal;  ce niveau est la DJA (voir mes réponses aux questions  n° 7 à 12, ci-dessus).  Le niveau du risque 
résiduel n'a jamais été quantifié, mais il est jugé acceptable pour la société.  La norme du Codex est équivalente à l'objectif établi par les CE selon le quel il ne doit exister "aucun risque lié à une 
exposition à des résidus additionnels superflus pr ésents dans la viande d'animaux traités aux 
hormones à des fins anabolisantes" et, de fait, cet te norme est identique à la définition de la DJA 
donnée par le CMV (2005).  L'explication tient au  fait que les CE utilisent le même paradigme 
d'évaluation des risques employé par le JECFA pour fixer les DJA et, donc, que si les données sont interprétées de la même manière, il ne devrait pas y avoir de différence quant au niveau de risque 
détecté par l'évaluation.  D'un point de vue scientifi que, la différence découle de variations dans la 
manière d'interpréter les données et, en l'espèce, de  la conclusion concernant l'existence ou l'absence 
d'un seuil pour les effets jugés préoccupants. 
420. Toutefois, il est indispensable de mettre l'accent sur la distinction entre l'évaluation et la 
gestion des risques (voir ma réponse à la question n° 5, ci-dessus).  Le fait d'invoquer ou non le 
principe de précaution est une décision qui relève de la gestion des risques.  Une analyse détaillée de 
ces aspects dépasserait la portée de mes réponses.  L' un des éléments sur lesquels repose une décision 
de gestion des risques est le résultat de l'évalua tion des risques, une partie de cette évaluation 
consistant à estimer l'incertitude associée au résultat.   La gestion des risques doit mettre en balance 
l'évaluation des risques et un certain nombre d'au tres facteurs pour parvenir à une décision.  En WT/DS320/R/Add.4 
Page D-100  
 
  conséquence, le problème, en partie, n'est pas tant de savoir quel est le niveau de risque acceptable, 
mais de déterminer le niveau d'inquiétude que susciterait une estimation inexacte du risque. 
M. Guttenplan
 
421. Le Codex a fixé des DJA pour les hormones (à l'exception du MGA que je n'ai pas pu 
trouver), mais a déclaré qu'il n'était pas nécessai re d'établir des LMR dès lors qu'il était peu 
vraisemblable que la viande d'animaux élevés conformément aux bonnes pratiques zootechniques 
constitue une menace pour la santé des personnes (p ièce jointe n° 22 du Canada, liste des normes du 
Codex).  Cela ne concorde pas avec l'objectif déclaré par les CE qui soutiennent que, pour les 
œstrogènes et éventuellement les autres hormones, il ex iste un risque potentiel.  La question du niveau 
de ce risque n'a pas été abordée par les CE. 
55. Les avis des Communautés européennes et les autres documents scientifiques 
mentionnés par les Communautés européennes é valuent-ils la mesure dans laquelle les 
résidus d'hormones anabolisantes présents dans la viande contribuent à ce qu'elles appellent les "risques additionnels résultan t d'expositions cumulées de l'homme à des 
risques multiples, s'ajoutant à la production  endogène de certaines de ces hormones par 
les animaux et les êtres humains"?  Votre réponse aurait-elle été différente lorsque la 
directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi?  [voir le paragraphe 151 des réponses des CE aux questions posées par le Groupe spécial, les 
paragraphes 43 et 44 de la communication des États-Unis présentée à titre de réfutation, les paragraphes 83 à 85 de la communication  du Canada présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
422. Les Communautés européennes n'ont pas évalué de  façon quantitative la mesure dans laquelle 
les résidus d'hormones anabolisantes présents dans  la viande constituent des risques additionnels 
résultant d'expositions cumulées de l'homme à des risques multiples, s'ajoutant à la production 
endogène de certaines de ces hormones par les anim aux et les êtres humains.  D'ailleurs, les 
Communautés européennes reconnaissent ce fait lors qu'elles affirment, au paragraphe 151 de leur 
réponse aux questions du Groupe spécial que "ce qu'il fa ut, ce n'est pas tant comparer (si cela était 
seulement possible!) les deux situations (résidus d'ho rmones présents dans la viande de bovins non 
traités aux hormones anabolisantes et résidus présents dans la viande traitée), puis essayer de quantifier la mesure dans laquelle l' une est plus risquée que l'autre".  Il est donc permis de penser que 
la position des Communautés européennes est une positi on de principe.  Cette position est influencée 
par des considérations de gestion de risques et par la mise en œuvre du principe dit de précaution. 
423. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis
 
Risques additionnels  
424. Deux questions différentes se présentent ici.  La  première est celle du risque dit combiné, 
défini comme étant "la probabilité de la survenue d' un effet néfaste sur la santé découlant de toutes les 
voies d'exposition à une substance unique" ( US EPA, 2001 ).  La question consiste donc à savoir dans 
quelle mesure l'exposition aux hormones naturelles présen tes dans la viande des bovins traités s'ajoute 
aux concentrations endogènes de ces hormones, ainsi qu'à l'exposition à ces mêmes hormones 
provenant, par exemple, d'un agent thérapeutique, ou de toute autre source.  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-101 
 
 
  425. La deuxième est celle du risque dit cumulé, défi ni comme étant "la probabilité de la survenue 
d'un effet néfaste sur la santé découlant de t outes les voies d'exposition à un groupe de substances 
partageant un mécanisme commun de toxicité" ( US EPA, 2001 ).  La question ici consiste à savoir 
dans quelle mesure des composés produisant des effe ts similaires devraient êt re cumulés les uns aux 
autres, ainsi qu'à d'autres substances similaires d'origine exogène ou endogène. 
 US EPA Office of Pesticide Programs (2001).  Ge neral Principles For Performing Aggregate 
Exposure And Risk Assessments (http://www.e pa.gov/pesticides/trac/science/aggregate.pdf ). 
426. Les avis des Communautés européennes et les autres documents mentionnés par celles-ci ne 
quantifient pas la mesure dans laquelle les résidus d'hormones contribuent à des expositions 
combinées ou cumulées à plusieurs dangers.  Le ri sque combiné dans leque l l'une des principales 
expositions provient d'une substance présente à l'ét at endogène est très courant pour les minéraux 
essentiels et les vitamines.  Toutefois les expositi ons en cause dans ce cas sont principalement 
exogènes du fait qu'il n'existe pas de production e ndogène pour la plupart des vitamines et des 
minéraux (voir CSAH, 2000 ).  Il y a cependant quelques exceptions, comme la vitamine D.  Dans ce 
cas, le CSAH (2002)  a pris en compte le taux de producti on endogène pour estimer un niveau d'apport 
supérieur tolérable.  Une attention particulière  a été apportée à la mesure dans laquelle les 
concentrations circulantes de la vitamine activ e sont modifiées par une exposition exogène.  Le 
JECFA (2000b)  a adopté une approche plus ou moins anal ogue pour les hormones naturelles, dès lors 
que l'exposition a été jaugée en fonction des do ses qui occasionnent ou n'occasionnent pas de 
modifications des concentrations circulantes de l'hormone étudiée. 
 CSAH (Comité scientifique de l'alimentation humaine)  (2000).  Guidelines for the 
development of tolerable upper intake levels for vitamins and minerals.  SCF/CS/NUT/UPPLEV/11 
Final (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out80a_en.pdf). 
 CSAH (Comité scientifique de l'alimentation humaine)  (2002).  Opinion of the Scientific 
Committee on Food on the Tolerable Upper Intake  Level of Vitamin D.  SCF/CS/NUT/UPPLEV/38 
Final (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out157_en.pdf).  
427. La question du risque cumulé est plus comple xe.  En effet, ce type d'approche n'est 
actuellement appliqué que dans des circonsta nces très limitées, pour les dioxines et les 
organophosphorés par exemple.  Au sein de l'Union européenne, aucune évaluation du risque cumulé 
lié à la présence de résidus de pesticides ou de médicaments vétérinaires dans les aliments n'est 
effectuée de façon habituelle.  De fait, il n'existe actuellement aucun accord quant à la méthode 
appropriée à utiliser (voir CE, 2005b ), et de telles évaluations ne sem blent pas prévues dans un proche 
avenir pour les résidus de médicaments vétérinaires .  Les évaluations de risques sont donc réalisées 
individuellement sur chaque composé.  Il c onvient toutefois de souligner que tout groupe 
d'évaluations de risques traiterait les substances au cas par cas et que l'absence d'accord en ce qui 
concerne la méthode ne signifie pas nécessairement que le risque cumulé ne serait pas examiné d'une 
manière ou d'une autre si ce risque était considér é comme une préoccupation importante et immédiate. 
 CE (2005b).  Règlement (CE) n° 396/200 5 du Parlement européen et du Conseil du 
23 février 2005 concernant les limites maximales app licables aux résidus de pesticides présents dans 
ou sur les denrées alimentaires et les aliments pour  animaux d'origine végétale et animale et 
modifiant la directive 91/414/CEE du Conseil (http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ/ site/fr/oj/2005/l_070/l_070 20050316fr00010016.pdf). 
428. L'importance du risque combiné et du risque cu mulé dépend essentiellement de la présence ou 
de l'absence d'un seuil dans la relation dose-réponse.   L'un des arguments des CE est que les hormones 
peuvent causer le cancer par un mécanisme génotoxique qui ne présente pas de seuil.  Si cela était vrai, il serait assurément exact d'affirmer que  toute exposition additio nnelle produit un effet WT/DS320/R/Add.4 
Page D-102  
 
  différentiel sur le risque, si l'on suppose que la relation dose-réponse est une fonction linéaire 
dépourvue de seuil, ce qui est l'hypothèse implicite da ns ces circonstances.  Le risque différentiel 
dépendrait de la mesure dans laquelle l'exposition globale est m odifiée par l'exposition additionnelle 
causée par les hormones présentes dans la viande de  bovins traités, par rapport aux concentrations 
endogènes en présence.  Par contre, s'agissant de composés dotés du même m écanisme d'action mais 
présentant un seuil pour tous les effets biologiqu es en cause, une exposition additionnelle ne serait 
préoccupante que si l'exposition totale corrigée en f onction de la puissance était supérieure au seuil (la 
DJA) ( Silva et al., 2002 ). 
429. Ma réponse aurait été identique au moment de  l'adoption de la directive des CE, en 
septembre 2003. 
 Silva E, Rajapakse N, Kortenkamp A (2002).  Something from "nothing"--eight weak 
estrogenic chemicals combined at concentrations below NOECs produce significant mixture effects.  
Environ Sci Technol, 36:1751-1756. 
M. Guttenplan
 
430. En général, les CE ne tentent pas d'évaluer les "risques additionnels résultant d'expositions 
cumulées de l'homme à des risques multiples, s'aj outant à la production endogène de certaines de ces 
hormones par les animaux et les êtres humains".  Toutefois, comme cela a été indiqué dans ma 
réponse à la question n° 52, il a été présenté une comparaison estimative entre la quantité 
d'œstrogènes apportée par la consommation de viande  de bovins traités aux hormones et la quantité 
normalement produite par des enfants prépubères. 
431. Je suis plus à l'aise avec cette estimation mainte nant que je ne l'aurais été en 2003, du fait des 
améliorations apportées aux techniques d'analyse. 
56. Le JECFA/le Codex ont-ils tenu compte de ces "risques additionnels" dans leur 
évaluation des risques liés aux cinq hormon es?  Existe-t-il des directives reconnues au 
niveau international concernant la mise en œuvre d'évaluations de "risques additionnels"? 
M. Boisseau
 
432. Le JECFA/le Codex ont tenu compte de ces "r isques additionnels" dans  leur évaluation des 
risques liés aux hormones naturelles, et ont conc lu qu'étant donné l'importante marge de sécurité 
existant entre l'apport estimé maximal de résidus de ces hor mones et les DJA correspondantes 
établies, l'ingestion estimée de ces résidus ne  présentait pas de risque pour la santé des 
consommateurs.  Le JECFA/le Codex n'ont pas tenu compte de ces "risques additionnels" dans leur 
évaluation des risques des activateurs de croissan ce hormonaux de synthèse.  À ma connaissance, il 
n'existe aucune directive reconnue au niveau international concernant  la mise en œuvre d'évaluations 
de "risques additionnels". 
M. Boobis  
Prise en compte d'effets additionnels par le JECFA/le Codex  
433. Le JECFA/le Codex ont effectivement tenu compte du risque combiné découlant de 
l'exposition aux hormones naturelles lorsque celles-ci sont présentes sous forme de résidus dans la 
viande de bovins traités.  Il a été estimé que l'exposition à ces produits représentait une augmentation 
insignifiante de l'exposition globa le aux matières dotées d'activité hormonale provenant d'autres 
sources exogènes et surtout de sources endogènes ( JECFA, 2000 ).  Le JECFA/le Codex n'ont pas  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-103 
 
 
  utilisé de méthode formelle pour évaluer le risque cumulé lié à l'exposition aux hormones.  Toutefois, 
le JECFA a considéré que toutes les courbes dose -réponse correspondant aux effets néfastes potentiels 
dus aux hormones présentaient des seuils et qu'il existait une marge d'expos ition considérable entre 
l'AJMT et la DJA pour toutes les hormones.  Le JECFA en a conclu que l'exposition à d'éventuels 
résidus provenant de la viande de bovins traités ne présenterait p as de risque supplémentaire par 
rapport au risque naturel.  Dans  une évaluation des risques cumulés, le schéma d'exposition doit être 
pris en compte.  Il n'est pas normal de supposer  que l'exposition à chaque substance équivaut à 
l'apport journalier maximal théorique, car cela exig erait une exposition chronique au niveau maximal 
à chacune de ces hormones.  Pour éviter que l'éval uation ne soit effectuée avec une prudence aussi 
exagérée, des approches probabilistes de l'estimation de l'exposition sont utilisées lors des évaluations 
des risques cumulés ( US EPA, 2002 ). 
434. Le JECFA a mis au point une méthode spécifique pour évaluer les risques associés aux 
dioxines et aux substances liées partageant un même mécanisme d'action ( JECFA, 2002a ).  Des 
approches ponctuelles ont été mises en œuvre de façon très limitée pour certaines combinaisons de pesticides et de médicaments vétérinaires, par exemple dans les cas où ces produits partagent un 
même métabolite.  Il n'existe toutefois aucune dir ective internationale concernant la mise en œuvre 
d'une évaluation complète des risques cumulés.  L'une des difficultés consiste à obtenir des données 
représentatives sur la consommation des substances  utilisées pour produire les denrées alimentaires.  
Certains des problèmes en cause, ainsi que les approches méthodologiques qui ont été conçues, ont été examinés par Wilkinson et al. (2000).  Il convient toutefois de remarquer que ces méthodes sont 
applicables aux composés qui partagent ce qui a été défini comme un mécanisme commun, 
c'est-à-dire lorsqu'il existe un risque cumulé.  Auc un accord international ne définit la manière de 
réaliser une évaluation des risques combin és liés à des composés u tilisant les mécanismes 
cancérogènes dont les CE font mention pour les hormones, c'est-à-dire à des composés dont la génotoxicité est due à une interaction directe ou indi recte sur l'ADN.  Si l' on supposait que l'effet est 
dépourvu de seuil et que l'on appliquait le princi pe ALARP, aucune évaluation des risques cumulés 
liés à ces composés ne serait nécessaire. 
 JECFA (2002a).  Safety Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants:  
Polychlorinated Dibenzodioxins, Polychlorinated  Dibenzofurans, and Coplanar Polychlorinated 
Biphenyls.  Série de rapports sur les additifs  alimentaires de l'OMS 48, OMS, Genève. 
 US EPA (2002).  Organophosphate Pesticides :  Revised Cumulative Risk Assessment 
(http://www.epa.gov/pestic ides/cumulative/rra-op/). 
 Wilkinson CF, Christoph GR, Julien E, Kelley JM, Kronenberg J, McCarthy J and Reiss R 
(2000).  Assessing the risks of exposures to multiple chemicals with a common mechanism of toxicity:  
how to cumulate?  Regul Toxicol Pharmacol, 31:30-43. 
M. Guttenplan
 
435. J'ai pu trouver des évaluations de risques a dditionnels liés aux hormones dans les documents, 
et je n'ai connaissance d'aucune direc tive reconnue au niveau international. 
57. Le Canada fait l'observation suivante:  " une simple molécule, jugée très dangereuse par 
les Communautés européennes lorsqu'elle est présente dans la viande issue d'animaux 
traités au moyen d'activateurs de croissance hormonaux, perd subitement ce caractère dangereux lorsqu'elle est consommée dans la viande provenant d'animaux traités à des 
fins thérapeutiques ou zootechniques.  Les préoccupations des Communautés 
européennes à l'égard du potentiel génotoxique de l'œstradiol-17 β disparaissent de façon 
soudaine et inexplicable."  Dans quelle m esure les traitements hormonaux des bovins à 
des fins autres que la stimulation de la croi ssance, par exemple à des fins thérapeutiques WT/DS320/R/Add.4 
Page D-104  
 
  ou zootechniques, sont-ils pris en compte, si  tant est qu'ils le sont, par les Communautés 
européennes dans leur évaluation des effets  cumulés de la consommation de viande 
contenant des résidus des hormones en cause?  Votre réponse aurait-elle été différente 
lorsque la directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi?  [voir le paragraphe 97 de la communication du Canada présentée à titre de 
réfutation, les paragraphes 17 à 20 de l'exposé liminaire des États-Unis] 
M. Boisseau
 
436. L'observation du Canada selon laquelle "une simp le molécule […] disparaissent de façon 
soudaine et inexplicable" fait allusion à l'hypothèse théorique selon laquelle un contact entre une seule 
molécule de composé génotoxique et le matériel génétique humain serait susceptible d'endommager 
celui-ci et donc d'induire un processus cancérogène.  Cette préoccupation vient, dans une certaine 
mesure, à l'appui de la position des Co mmunautés européennes sur l'œstradiol-17 β.  En conséquence, 
faisant fond sur cette hypothèse théorique et quelque peu extrême, le Canada conteste l'autorisation, 
accordée par les Communautés europ éennes, d'utiliser l'œstradiol-17 β à des fins thérapeutiques et 
zootechniques.  Il convient de noter que, selon la directive 2003/74/CE, l'utilisation de l'œstradiol-17 β 
n'est autorisée que pour trois indications thér apeutiques précises, et, uniquement jusqu'au 
16 octobre 2006, pour l'induction de l'œstrus.  Les Communautés européennes estiment qu'étant donné 
les conditions de ces utilisations de l'œstradiol-17 β (nombre limité d'animaux traités, utilisation 
limitée pendant la vie de ces animaux et très faible probabilité de les voir sacrifiés après traitement), l'exposition des consommateurs à des résidus d'œstradiol-17 β issus de ces utilisations peut être 
considérée comme négligeable.  Cette conception des CE est acceptable, mais elle soulève néanmoins 
un problème de principe dans la mesure où elle constitue une exception à la position très stricte des 
CE selon laquelle il n'est possible d'accepter auc une augmentation de l'e xposition des consommateurs 
à des résidus d'œstradiol-17 β.  Dès le moment où les Communautés européennes acceptent de 
considérer comme négligeables les résidus de l'œstradiol-17 β utilisé à des fins thérapeutiques et 
zootechniques, elles s'engagent dans une proc édure d'évaluation quantitative, ou au moins 
semi-quantitative, de l'exposition à ces résidus d'œstradiol-17 β et n'ont, dès lors, aucune bonne raison 
de contester un élargissement de l'évaluation de l'exposition à l'ensemble des résidus issus des 
différentes sources d'œstradiol-17 β.  Cette observation a déjà été faite dans ma réponse à la 
question n° 31. 
437. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis
 
Exposition combinée et exposition cumulée aux hormones  
438. Comme je l'ai indiqué plus haut (dans ma réponse à la question n° 56), l'ensemble des 
expositions à une même substance provenant de  plusieurs sources répond à la définition de 
l'exposition dite combinée, tandis que l'exposition à plusieurs composés agissant selon un même 
mécanisme répond à la définition de l' exposition dite cumulée.  Pour au tant que je sache, les CE ne 
tiennent aucun compte des traitements hormonaux des bovi ns à des fins autres que la stimulation de la 
croissance (par exemple à des fins thérapeutiques)  dans leur évaluation des effets combinés ou 
cumulés des hormones dans la viande des bovins tra ités en vue de la stimulation de la croissance.  
Cette réponse exige cependant un éclaircissement.  Tout d'abord, comme indiqué ci-dessus (dans ma 
réponse à la question n° 56), la question du risque combiné et du risque cumulé dépend de certaines 
hypothèses sur la nature de la relation dose-réponse.   Ensuite, bien que cela soit peu probable au vu 
des opinions des CE sur les hormones anabolisantes, la nécessité de tenir compte d'autres expositions 
de cet ordre dépendrait de l'écart estimé entre l'e xposition et un seuil éventuel, c'est-à-dire de la marge  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-105 
 
 
  d'exposition.  Ma réponse aurait été identique au mo ment de l'adoption de la directive des CE, en 
septembre 2003. 
M. Guttenplan  
439. Dans leurs évaluations des risques, les CE ne pr ennent pas vraiment en compte les traitements 
hormonaux des bovins à des fins autres que la stim ulation de la croissance, telles que les fins 
thérapeutiques ou zootechniques.  Leurs raisons sont résumées dans la communication des CE 
présentée à titre de réfutation (affaire concernant les États-Unis) au paragraphe 114:  "Les seules 
exceptions à l'interdiction frappant la viande de bovins traités au moyen d'hormones concernaient 
l'utilisation de certaines de ces substances à des fi ns zootechniques et thérapeutiques, lorsque aucune 
alternative viable efficace ne se mblait exister.  Cette exception était fondée sur l'estimation selon 
laquelle, du fait de la nature et de la durée limitée des traitements, des faibles quantités administrées et 
des conditions strictes imposées pour empêcher tout ma uvais usage, cette utilisation ne constituait pas 
un danger pour la santé publique." Cette réponse est raisonnable.  Ma réponse n'aurait pas été 
différente en 2003. 
58. Veuillez faire des observations sur l'affirmat ion figurant au paragraphe 94 des réponses 
des CE aux questions posées par le Groupe spécial selon laquelle "tout ce que l'on peut 
inférer à partir des données scientifiques disponibles est que plus l'exposition aux résidus de ces hormones est élevée, plus il est probable que le risque est grand", en tenant compte du paragraphe 105 de la co mmunication du Canada présentée à titre de 
réfutation. 
M. Boisseau
 
440. Ma réponse à la question n° 55 s'appli que également à la présente question. 
M. Boobis  
Dépendance du risque à l'égard de la dose  
441. Une fois encore, cela dépend essentiellement de la  conclusion concernant la nature de la 
relation dose-réponse.  Le JECFA a conclu qu'il ex istait un seuil pour tous les effets indésirables 
potentiels des hormones et qu'il était possible d'étab lir des DJA.  En conséquence, comme cela a été 
indiqué plus haut, une exposition inférieure à la DJA est considérée comme ne présentant pas de 
risque appréciable.  L'exposition estimée, due à la  consommation de viande  de bovins traités, 
entraînerait des apports d'hormones très inférieurs aux DJA respectives;  dans le cas de l'œstradiol, cet 
apport représenterait seulemen t 1,5 pour cent de la DJA ( JECFA, 2000a, b ).  Dès lors, dans des 
limites relativement larges, une exposition plus élev ée n'entraînerait aucune augmentation du risque.  
Cela serait le cas jusqu'au dépassement de la DJA.   Il convient également de remarquer que pour les 
résultats finals en cause dans l'évaluation du JECF A, notamment pour le cancer, le risque ne serait 
significatif qu'après une exposition prolongée ( Coombs et al., 2005 ).  Une exposition occasionnelle, 
même supérieure à la DJA, ne serait donc pas considérée comme un risque appréciable. 
M. Guttenplan  
442. Cette affirmation des CE manque vraiment de force.  Toutefois, l'alternative serait de 
proposer un risque qui pourrait être extrêmement inexact en raison des limitations imposées par l'absence de données fiables relatives aux concentra tions d'hormones dans la viande.  Une meilleure 
approche aurait peut-être été de proposer plusieurs sc énarios.  Ceux-ci auraient alors pu être confirmés 
ou infirmés par des études ultérieures. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-106  
 
  59. Les preuves scientifiques mentionnées par les Communautés européennes font-elles état 
d'éventuels effets indésirables sur le syst ème immunitaire dus à la consommation de 
viande provenant de bovins traités aux hormones anabolisantes en cause?  Votre 
réponse aurait-elle été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi?  [voir le paragraphe 132 de la 
communication du Canada présentée à titre de réfutation] 
M. Boisseau
 
443. Les preuves scientifiques mentionnées par l es Communautés européennes permettent 
d'identifier des effets indésirables sur le sy stème immunitaire dus à des substances dotées d'une 
activité hormonale.  Néanmoins, dans la mesu re où ces données n'ont pas été utilisées par les 
Communautés européennes pour procéder à une éval uation des risques susceptible d'établir, pour ceux 
de ces effets qui sont associés aux propriétés hormonales des activateurs de croissance, des seuils et des DJA différents de ceux qui ont été proposés par le JECFA, on ne peut conclure que ces preuves 
scientifiques permettent de détecter des effets indésirables sur le système immunitaire associés à la consommation de viande de bovins traités au moyen des activateurs de croissance en cause. 
444. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis
 
Effets sur le système immunitaire  
445. Les preuves relatives aux effets immunitaires d' hormones, telles que l'œstradiol, auxquelles 
font référence les CE ne mettent en évidence aucun effet indésirable sur le système immunitaire qui 
serait dû à la consommation de vi ande de bovins traités.  D'un e manière générale, les preuves 
évidentes d'effets immunitaires ont été observées un iquement à hautes doses.  Il n'existe aucune 
preuve indiquant que des doses telles que celles qui  sont occasionnées par la consommation de viande 
issue d'animaux traités aient un effet quelconque sur le système immunitaire ( JECFA, 2000b;  CMV, 
1999 ).  Il convient également de noter le caractèr e essentiel de l'exposition aux concentrations 
endogènes dans le cas des effets  immunitaires.  Compte tenu de  la marge d'exposition importante 
relative aux apports que l'on peut a ttendre des résidus présents dans la viande d'animaux traités, aucun 
effet sur le système immunitaire n'est prévisible, d ès lors que la modulation immunitaire dépend de la 
dose et qu'il existe des seuils pour les effets de ce type ( Barton et Clewell, 2000;  Kroes et al., 2004 ). 
446. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
 Barton HA et Clewell HJ 3rd (2000).  Eval uating noncancer effects of trichloroethylene:  
dosimetry, mode of action, and risk assessment.  Environ Health Perspect, 108 (Suppl 2):323-334. 
 Kroes R, Renwick AG, Cheeseman M, Klein er J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, 
Schlatter J, van Schothorst F, Vos JG et Wurtzen G;  European branch of the International Life 
Sciences Institute (2004).  Structure-based thresholds  of toxicological concern (TTC):  guidance for 
application to substances present at low levels in  the diet.  Food Chem Toxicol, 42:65-83. 
M. Guttenplan  
447. La relation entre les œstrogènes et les affec tions auto-immunes fait l'objet d'une attention 
considérable (Avis CSMVSP, 30 avril 1999, section 2.4).  Il est prouvé que les œstrogènes peuvent 
jouer un rôle dans le lupus, la polyarthrite rhumatoï de, la thyroïdite.  En out re, le développement des  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-107 
 
 
  allergies est considéré comme étant au moins partie llement lié aux œstrogènes.  Les études réalisées 
sur des animaux de laboratoires n'ont pas permis de dé tecter d'effets relatifs au système immunitaire;  
toutefois, on ne sait pas vraiment si les types d'effets susceptibles de se produire chez l'homme 
seraient détectés sur des animaux de laboratoire.  Aucune étude n'a établi avec certitude de relation 
entre l'apport provenant de la viande d'anima ux traités aux hormones et les troubles mentionnés 
ci-dessus. 
448. Ma réponse n'aurait pas été différente en 2003. 
60. Les preuves scientifiques mentionnées par les Communautés européennes 
indiquent-elles si les effets indésirables pote ntiels sur la santé des personnes découlant 
de la consommation de viande de bovins traités aux hormones à des fins anabolisantes 
diffèrent suivant que ces hormones sont admini strées sous forme d'additifs alimentaires 
(MGA) ou implantées?  Fournissent-elles, le cas échéant, une évaluation de cette différence?  À votre connaissance, existe-t-il des différences? 
M. Boisseau
 
449. Je ne comprends pas cette question, dès lors  que le MGA est utilisé uniquement en tant 
qu'additif alimentaire et que les cinq autres horm ones ne sont pas utilisés sous cette forme.  
Concernant l'évaluation de l'exposition, le ris que est potentiellement supérieur dans le cas des 
activateurs de croissance implantés qui présentent plus  d'"options" en matière de détournements/abus 
d'utilisation.  Néanmoins, à cet égard, les pr euves scientifiques mentionnées par les Communautés 
européennes n'indiquent pas si les effets indésira bles potentiels sur la santé des personnes découlant 
de la consommation de viande de  bovins traités aux hormones à des fins anabolisantes diffèrent 
suivant que ces hormones sont administrées sous fo rme d'additifs alimentaires (MGA) ou implantées, 
et ne fournissent aucune évaluation à cet égard. 
M. Boobis  
Importance de la méthode d'utilisation des hormones  
450. Les preuves scientifiques mentionnées par les CE n'indiquent pas si les effets indésirables 
potentiels sur la santé des personn es découlant de la consommation de  viande de bovins traités aux 
hormones à des fins anabolisantes diffèrent suiv ant que ces hormones sont administrées sous forme 
d'additifs alimentaires ou implantées.  Je n'ai p as connaissance de telles différences.  Aucune n'est 
prévisible dès lors que, dans tous les cas, l'apport maximal serait très inférieur à la DJA.  Il existe 
cependant une situation qui pourrait, au moins hypothétiquement, donner lieu à une différence des 
effets.  Il s'agit du détournement ou de l'abus d' utilisation des composés lorsque ceux-ci sont utilisés 
en tant qu'activateurs de croissance.  Par exemple, une erreur de site d'impl antation, ou l'introduction 
au sein de la chaîne alimentaire de tissus conten ant l'implant (l'oreille de l'animal, par exemple), 
pourrait entraîner une augmentation de l'apport.  Toutefois, s'il est vrai que cela augmenterait 
l'exposition, il demeure de toute manière improbable que celle-ci puisse dépasser la DJA, surtout pendant une durée prolongée.  Il est également pe u vraisemblable que cela se produise si l'on tient 
compte de la manière dont les hormones sont utilisées et contrôlées. 
M. Guttenplan
 
451. Cette question ne semble pas viser un produit sp écifique, mais le MGA est la seule hormone 
qui peut être administrée par les deux méthodes.  L'éventualité d'un excès d'exposition au MGA existe par les deux voies (orale et implantatoire), mais il est impossible d'affirmer – pour autant que je 
sache – qu'une de ces deux voies a plus de chances que l'autre de contribuer à la présence de 
concentrations élevées de cette hormone dans la viande (CSMVSP, section 4.1.4). WT/DS320/R/Add.4 
Page D-108  
 
  61. À votre avis et compte tenu des renseignements fournis par les parties ainsi que des 
travaux réalisés par le JECFA et le Codex, l es preuves scientifiques dont disposaient les 
Communautés européennes au moment où elles ont adopté leur directive (septembre 2003) leur permettaient-elles de procéder à une évaluation (quantitative ou 
qualitative) de l'éventualité d'effets indésira bles pour la santé des personnes découlant 
de la consommation de viande de bovins traités au moyen a) de progestérone, b) de 
testostérone, c) de trenbolone, d) de zérano l et e) d'acétate de mélengestrol?  Votre 
réponse serait-elle différente à la lumièr e des preuves scientifiques fournies après 
l'adoption de la directive? 
M. Boisseau
 
452. Il est difficile de répondre à cette question car je ne sais pas vraiment quelles étaient les 
données dont disposaient les Communautés européennes au moment où elles ont adopté leur directive 
(septembre 2003).  D'un autre côté, il est toujour s possible de réclamer des données supplémentaires 
pour clarifier de nouveaux aspects, de sorte que la  volonté d'éliminer toute incertitude scientifique 
risque d'aboutir à un processu s d'évaluation interminable. 
453. Ma réponse n'aurait pas été différente à la lu mière des preuves scientifiques fournies après 
l'adoption de la directive des CE en septembre 2003. 
M. Boobis  
Disponibilité de données pour l'évaluation des risques avant septembre 2003  
454. À mon avis les CE disposaien t d'une information suffisante pour procéder à une évaluation 
des risques pour la santé des personnes découlant de la consommation de viande de bovins traités au 
moyen de l'une quelconque des six hormones en ca use (voir les observations ci-dessus pour obtenir 
des détails sur le fondement de cette réponse).  Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la 
directive des CE a été adoptée, en septembre 2003. 
M. Guttenplan  
455. Les données indiquent effectivement que toutes le s hormones sont susceptibles de générer des 
effets indésirables.  Toutefois, la possibilité de procéder à une évaluation (qualitative ou quantitative) 
des risques varie selon les composés. 
456. La progestérone et la testostérone ont fait l'obj et de recherches approfondies et l'évaluation, 
fondée sur la concentration sans effet et sur un fact eur de sécurité, semble valable (réunion du JECFA, 
52ème rapport – WHA TRS 893). 
457. Les données disponibles concernant la trenbolone et le zéranol sont plus limitées et la 
majorité d'entre elles ont été obtenues in vitro  (avis de 2002 du CSMVSP) ou moins récemment (par 
exemple réunion du JECFA, 34ème rapport, 1989, et 32ème rapport, 1988).  Toutefois, les deux 
composés semblent posséder des propriétés œstr ogènes potentielles marquées.  Les méthodes 
expérimentales et analytiques se sont améliorées, mais il ne semble pas possible d'établir des DJA 
précises à ce stade.  Des études sont encore nécess aires sur des animaux de laboratoire et sur les 
concentrations présentes dans la viande de bœuf.  Cela dit, les données disponibles au moment où la 
directive a été publiée ne permettaient pas d' exclure l'éventualité d'effets indésirables. 
458. Acétate de mélengestrol.  L'évaluation relative à l'acétate de mélengestrol semble valable.  
Des études détaillées ont été réalisées sur le méta bolisme et les propriétés œstrogènes du composé.  
Les concentrations réelles dans la viande de bœ uf n'ont pas été fournies.  (JECFA 62 FNP 41/16)  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-109 
 
 
  459. Mon avis n'aurait pas été différent en 2003. 
62. Les preuves scientifiques sur lesquell es se fondent les Communautés européennes 
corroborent-elles l'assertion des CE selon la quelle les dernières études scientifiques, 
entreprises à partir de 1997, ont mis en éviden ce de nouvelles et importantes lacunes, 
insuffisances et contradictions dans les données scientifiques et les connaissances 
actuellement disponibles sur ces hormones, de sorte que de nouvelles études scientifiques 
sont nécessaires avant que le risque que p résente pour la santé des personnes la 
consommation de viande de bovins traités au moyen de ces hormones à des fins anabolisantes puisse être évalué?  Votre réponse aurait-elle été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en septembre 2003?  Dans l'affirmative, pourquoi? 
M. Boisseau
 
460. Les preuves scientifiques sur lesquelles se fondent les Communautés européennes apportent 
assurément de nouvelles données intéressantes qui peuvent  être utiles pour évaluer les risques liés aux 
résidus d'activateurs de croissance.  Malgré cel a, ces nouvelles données ne font apparaître aucune 
lacune, insuffisance ou contradiction importante dans les données scientifiques que le JECFA a 
utilisées pour ses évaluations de risques.  Pour décide r si de nouvelles études scientifiques sont ou non 
nécessaires avant que le risque que présente pour la  santé des personnes la consommation de viande 
de bovins traités au moyen de ces hormones à des fins anabolisantes puisse être évalué, il serait 
indiqué de procéder à une évaluation provisoire des risques avec ces nouvelles données et de voir si 
les conclusions de cette évaluation provisoire diffère nt de façon significative de celles du JECFA.  Si 
c'est le cas, il serait alors nécessaire de préciser les études supplémentaires à réaliser de manière à 
clarifier toutes les questions en suspens et à achever l'évaluation des risques liés aux résidus 
d'hormones utilisées en tant qu'activateurs de croissance. 
461. Ma réponse n'aurait pas été différente lorsque la directive des CE a été adoptée, en 
septembre 2003. 
M. Boobis  
Renseignements additionnels apportés par les études entreprises à compter de 1997  
Techniques d'analyse et dosages biologiques de dépistage  
462. Le CSMVSP (2002) a estimé que les études con cernant la conception de méthodes d'analyse 
améliorées n'étaient pas concluantes. 
463. "Malgré les nombreux résultats analytiques positifs de cette étude, le faible nombre 
d'échantillons ne permet pas une validation qualifi ée des caractéristiques types comme la sensibilité, 
la spécificité, la précision et la reproductibilité (étude  n° 1, étude n° 8)."  Je partage cette conclusion. 
464. "Les résultats obtenus semblent indiquer que  l'utilisation de levure recombinante et 
d'hépatocytes de truite arc-en-ciel pour détecter les composés œstrogènes n'est pas justifiée étant 
donné leur manque de sensibilité" (étude n° 9).  Je pa rtage cette conclusion.  Il convient de noter que 
malgré l'utilisation de stratégies similaires, la li mite de sensibilité du dosage du gène rapporteur de 
levure utilisé par Le Guevel et Pakdel (2001) dans l' étude n° 9 était très inférieure à celle du dosage 
utilisé par Klein et al. (1994). WT/DS320/R/Add.4 
Page D-110  
 
  Métabolisme de l'œstradiol-17 β chez les bovins et puissance œstrogène des résidus
 
465. Parmi les constatations qui  peuvent être pertinentes, il faut  mentionner la découverte d'esters 
d'acide gras de l'œstradiol produits par les bovins à la suite du traitement (étude n° 3).  L'étude de 
Hoogenboom et al. (2001) a montré que l'œstrogénicité intrinsè que de ces esters est très inférieure (de 
25 à 200 fois) à celle de l'œstradiol.  Paris et al. (2001) ont montré que, très vraisemblablement en 
raison de différences cinétiques, l'œs trogénicité des esters d'acide gras in vivo  est jusqu'à dix fois plus 
élevée que celle de l'œstradiol.  Toutefois, il est manifeste que la différence de puissance par rapport à l'hormone d'origine n'est pas très élevée, ni même apparente, à faibles doses, lorsque les effets sont 
minimaux.  Étant donné que les esters ne constituent pas le principal résidu présent dans la viande des 
animaux traités, étant donné, par a illeurs, que dans certains tissus, comme les tissus musculaires, les 
concentrations sont très inférieures à celles de l'œstradiol (Maume et al., 2001), et que l'exposition 
totale est très basse (JECFA, 2000), en particulier si l'on tient compte de l'équilibre de la ration, ces 
constatations ne soulèvent auc une préoccupation supplémentaire c oncernant les éventuels effets 
sanitaires indésirables des hormones lorsqu'elles sont utilisées pour traiter les bovins.  Il faut 
remarquer en outre que, dans toutes les études me ntionnées ci-dessus sur les esters d'acide gras de 
l'œstradiol, les concentrations sont exprimées en unités de masse par litre ou par kg.  Toutefois, dans 
la mesure où seule la fraction œstradiol est dotée d'une activité  hormonale (Hoogenboom et al., 2001), 
cette méthode tend à surestimer la puissance du compo sé par rapport à celle de l'œstradiol (le facteur 
de surestimation est de 2, en raison de la diffé rence de masse moléculaire par rapport à celle de 
l'œstradiol). 
 Maume D, Deceuninck Y, Pouponneau K, Paris A, Le Bizec B et Andre F (2001).  Assessment 
of estradiol and its metabolites in meat.  APMIS, 109:32-38. 
 Paris A, Goutal I, Richard J, Becret A et Gueraud F (2001).  Uterotrophic effect of a 
saturated fatty acid 17-ester of estradiol-17bet a administered orally to juvenile rats.  APMIS, 
109:365-375. 
Implants mutiples, doses multiples
 
466. L'étude n° 5 a permis de déterminer l'incide nce des mauvais usages et  des doses multiples sur 
les concentrations résiduelles d'hormones dans la vian de.  L'application de doses allant jusqu'à dix fois 
la dose approuvée a entraîné, dans certains tissus, une augmentation des concentrations de certaines 
hormones conduisant à un dépassement de la limite maxi male de résidus, dans les cas où celle-ci avait 
été établie par le Codex.  S'agissant des hormones pour lesquelles aucune LMR n'avait été fixée, des 
augmentations se sont également pr oduites dans certains tissus (Lange et al., 2001). 
467. "Le traitement au zéranol et au propionate de testostérone, même après plusieurs applications, 
n'a occasionné aucun problème en ce qui a trait au dépassement des concentrations seuils." 
468. "Un dépassement de la LMR a été observé dans le foie d'un animal sur deux à la suite de 
l'application d'une dose trois fois supérieure à celle de l'implant d'acétate de trenbolone de 200 mg, et 
dans celui de deux animaux sur deux après l'applicat ion d'une dose dix fois s upérieure à celle de cet 
implant."  Aucun dépassement n'a été constaté dans les tissus musculaires, rénaux ou adipeux, même 
après l'application d'une dose dix fois plus élevée que la dose approuvée. 
469. Concernant l'œstradiol, l'augmentation maximale  observée, quel que soit le tissu, n'était pas 
plus que proportionnelle à la do se appliquée.  En conséquence, même en cas de dose dix fois 
supérieure à la dose approuvée, l'apport resterait largement inférieur à la DJA.  Ces conclusions 
doivent être nuancées par le fait que tous les tissu s ne présentaient pas des concentrations aussi 
élevées, et que la probabilité de consommer de faç on régulière des concentrations aussi importantes  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-111 
 
 
  de résidus est minimale.  Il convi ent également de noter que le Code x a jugé inutile de fixer une LMR 
pour l'œstradiol. 
 Lange IG, Daxenberger A et Meyer HH (2001).  Hormone contents in peripheral tissues after 
correct and off-label use of growth promoting hormones in cattle:  effect of the implant preparations 
Filaplix-H, Raglo, Synovex-H and Synovex Plus.  APMIS, 109:53-65. 
470. Dans l'étude portant sur le choix err oné du site d'implan tation (Daxenberger et al., 2000), des 
quantités substantielles d'hormone r ésiduelle ont parfois été découvert es au site d'implantation lorsque 
celui-ci n'était pas conforme aux recommandations .  Toutefois, pour que ces résultats aient une 
signification pour le consommateur, il faut teni r compte d'un certain nombre de facteurs, dont 
notamment la probabilité d'une utili sation non conforme au résumé des caractéristiques du produit, 
l'impossibilité de détecter le site d'implantati on, l'utilisation du site d'implantation à des fins 
alimentaires, l'introduction de viande contaminée da ns les aliments et la fréquence de ce type de 
contamination.  Aucune donnée n'est présentée sur la prévalence d'une contamination importante de 
ce type occasionnée par l'usage des hormones à des fins vétérinaires.  De fait, il n'est présenté aucune 
preuve indiquant que ce type de détourneme nt d'utilisation se produit avec les conséquences 
mentionnées par les auteurs. 
 Daxenberger A, Lange IG, M eyer K, Meyer HH, Daxenberger  A, Lange IG, Meyer K et 
Meyer HH (2000).  Detection of anabolic residues in misplaced implantation sites in cattle.  J AOAC 
Int, 83:809-819. 
471. Les études concernant le MGA (Daxenberger et al., 1999) ont permis d'observer une hausse 
des concentrations tissulaires parallèle à l'augmenta tion de la dose, surtout dans la graisse.  Cette 
hausse est approximativement proportionnelle à celle de  la dose dans la graisse, mais notablement 
inférieure dans les autres tissus (muscle, rein, foie).  Si l'on se fonde sur les valeurs obtenues dans 
l'étude de Daxenberger et al . (1999) après l'application d'une do se équivalente à dix fois la dose 
maximale approuvée, la consommation des quatre ti ssus (foie, rein, graisse et muscle) suivant les 
quantités fixées par le JECFA (300 g de muscle, 100 g de foie, 50 g de rein et 50 g de graisse par jour) 
aboutirait à un léger dépassement de la DJA (2,5 µg c ontre 1,8 µg).  Il convient toutefois de noter que, 
pour cela, tous les tissus devraient provenir d'anima ux traités au moyen de cette dose élevée et que 
l'exposition devrait être prolongée.  La probab ilité que cela se produise est extrêmement faible. 
 Daxenberger A, Meyer K, Hageleit M et Meyer HH (1999).  Detection of melengestrol acetate 
residues in plasma and edible tissues of heifers.  Vet Q, 21:154-158. 
472. L'un des objectifs de l'évaluation des risques est de déterminer s'il est possible de fixer des 
valeurs guides fondées sur des critères sanitaires (la DJA, par exemple) et des niveaux supérieurs 
d'exposition (valeurs de références ou limites maxi males de résidus).  Si cela est possible et 
nécessaire, ces valeurs doivent être établies.  L es LMR sont définies à la suite d'une utilisation du 
médicament conforme aux bonnes pratiques vétéri naires (ou aux bonnes pratiques d'utilisation des 
médicaments vétérinaires).  Toutes les agences et or ganisations qui interviennent dans ces activités 
partagent cette politique ( CEE, 1990;  CE, 2005b;  FAO, 2006 ).  Il est permis, en outre, de se 
demander quelles sont les conséquenc es des abus ou des détournements d'utilisation.  Toutefois, ce 
type d'activité inadéquate ne pe ut pas servir de base à l'établissement des limites maximales de 
résidus.  En effet, il est possible de prévoir et  de réglementer des usages conformes aux bonnes 
pratiques vétérinaires, mais il n'est ni possible ni approprié de réglementer tous les détournements ou 
abus d'utilisation concevables, qu'ils soient réels ou hypothétiques.  La stratégie de gestion des risques 
qui permet normalement de traiter ces situations consiste à assurer une surveillance adéquate des 
résidus et à mettre en place un système de sanctions en cas d'infraction.  Les médicaments vétérinaires sont traités de cette manière dans toutes les régions  du globe où ils sont soumis à une autorisation de 
mise sur le marché, notamment dans l'Union europée nne et aux États-Unis.  Du point de vue de la WT/DS320/R/Add.4 
Page D-112  
 
  santé des personnes, l'objectif de l'évaluation des risques liés à des abus ou à des détournements 
d'utilisation est de savoir si les résidus qui découl eraient de ces agissements seraient susceptibles de 
générer une exposition supérieure à la DJA.  Le dépassement de la LMR ou d'un autre niveau de 
tolérance nominale des résidus a des répercussions en ce qui concerne la détection des abus ou des 
détournements d'utilisation dans les programmes de surveillance, mais n'a pas de lien direct avec 
l'existence éventuelle d'un danger san itaire.  Par exemple, les concentrations des résidus issus d'une 
utilisation de zéranol conforme a ux bonnes pratiques vétérinaires produi raient des apports journaliers 
maximaux théoriques inférieurs aux DJA.  Des LMR ont été définies en conséquence, de sorte qu'il 
existe une marge à l'intérieur de laquelle les rési dus peuvent dépasser les LMR tout en générant des 
apports inférieurs aux DJA ( JECFA, 1988a, b ). 
473. Lors de l'examen des conséquences des abus  et des détournements d'utilisation, il est 
nécessaire de tenir compte des aspects suivants: 
• la probabilité d'infractions ou d'utili sation non conforme au résumé des 
caractéristiques du produit; 
• les concentrations de résidus présentes après ces détournements ou abus d'utilisation; 
• la mesure dans laquelle l'exposition à ces résidus entraînerait un dépassement de la 
DJA; 
• la fréquence ou la durée probable de dépassement de la DJA; 
• les conséquences à court terme du dépassement de la DJA; 
• la sévérité du critère d'évaluation sur lequel est fondée la DJA; 
• la pente de la courbe dose-réponse corresponda nt au critère d'évaluation sur lequel est 
fondée la DJA. 
474. Si l'on tient compte de tous ces facteurs, les données générées par l'étude de l'Union 
européenne en question ne fournissent aucune indication selon laquelle il serait impossible de 
procéder à une évaluation des risques liés aux horm ones utilisées en tant qu'activateurs de croissance.  
Elles ne permettent pas non plus d'affirmer que les résidus découlant des détournements ou abus 
d'utilisation qui ont fait l'objet de l'étude donne raient lieu à des risques indus, puisque l'apport 
dépasserait difficilement la DJA, et cela en de rares occasions. 
Modification de l'expression géné tique par les composés œstrogènes
 
475. L'étude à laquelle il est fait allusi on (étude n° 17), mentionnée dans Leffers et al. (2001) , a 
montré qu'un certain nombre de composés œstrogène s ont une incidence sur l'expression de plusieurs 
gènes de la lignée cellulaire de cancer du sein MCF7 dotée du récepteur des œstrogènes ER α.   La 
sensibilité de cette lignée cellulaire aux œstrogènes es t bien établie.  Il est intéressant d'observer que 
toutes les modifications rapportées par Leffers et al. (2001)  ont été bloquées par l'antagoniste sélectif 
du récepteur ER α, ICI82.780.  La pertinence des effets obser vés dans une lignée cellulaire en culture 
vis-à-vis de la situation in vivo , dans laquelle l'importance de la  réaction est influencée par des 
facteurs cinétiques et métaboliques, n'est pas c onnue.  De la même manière, on ne sait pas quelle 
importance ont les modifications de l'expression gé nétique pour la toxicité des hormones.  De 
nombreuses modifications peuvent correspondre à la réaction de prolifération à un stimulus 
œstrogène.  Toutefois, les données toxicogénétiques,  en l'absence de toute information sur les 
conséquences fonctionnelles, ne s ont généralement pas considéré es comme une base saine, utilisable 
pour une évaluation des risques ( PISC, 2003 ).  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-113 
 
 
   PISC (2003).  Toxicogenomics and the Risk Asse ssment of Chemicals for the Protection of 
Human Health (http://www.who.int/entity/ipcs/ methods/en/toxicogenomicssummaryreport.pdf). 
 Leffers H, Naesby M, Vendelbo B, Skakkebaek NE et Jorgensen M (2001).  Oestrogenic 
potencies of Zeranol, oestradiol, diethylstilboestrol,  Bisphenol-A and genistei n:  implications for 
exposure assessment of potential endocrine  disrupters.  Hum Reprod, 16:1037-1045.  
Constatations récentes concernant la mutagéni cité et la génotoxicité de l'œstradiol-17 β 
476. Les rapports récents (étude n° 3 et étude n° 8) sur la mutagénicité confirment que l'œstradiol 
peut provoquer une réaction toxique in vitro  dans certains tests.  Des preuves ont été obtenues 
indiquant que cela est dû, au moins partiellement, à la formation de dérivés réactifs de l'oxygène.  Les 
travaux ont été réalisés en grande partie avec des concentrations de métabolites relativement élevées, 
ajoutées de façon exogène.  Pour certains critères d' évaluation de la génotoxicité, l'œstradiol et les 
métabolites ont donné des résultats négatifs lors  des tests.  L'une des études mentionnées ( Chakravarti 
et al., 2001 ) a permis d'analyser les effets du métabolite 3,4-quinone in vivo .  Une dose assez élevée a 
été administrée dans la peau d'une souris.  S'il est  vrai que des renseignements mécanistes intéressants 
peuvent être obtenus en utilisant une voie autre que la voie en cause (en l'occurrence la voie orale, 
pour les résidus d'origine alimentaire), on peut crai ndre, dans ce cas, que des différences cinétiques, 
particulièrement en ce qui concerne le deveni r d'une quinone, ne compliquent l'interprétation des 
résultats.  En outre, le mécanism e de la génotoxicité observée n'a pas été établi, et les auteurs 
admettent qu'elle peut être due à un cycle d'oxydo-réduction.  Comme cela a été indiqué précédemment, un tel mécanisme présente normalement un seuil (voir la réponse à la question n° 19, ci-dessus).  On sait que les effets génotoxiques de certains composés comme les quinones peuvent 
présenter des différences notables selon la voie d'administ ration.  De fait, plusieurs autorités, dont les 
CE, ont accepté un seuil pour la génotoxic ité de certains de ces composés in vivo  à la suite d'une 
administration orale ( Bureau européen des substances chimiques, 2006 ).  Il est intéressant d'observer 
que les mutations observées in vivo  par Chakravarti et al. (2001)  dans la peau de souris impliquaient 
l'adénine et non la guanine.  Cela est important dans la mesure où l es adduits situés sur l'azote N7 de 
la guanine "sont considérés comme jouant un rôle  essentiel dans l'initiation des tumeurs dépendantes 
des œstrogènes" ( CSMVSP, 2002 ). 
 Chakravarti D, Mailander PC, Li KM, Higginbotham S, Zhang HL, Gross ML, Meza JL, 
Cavalieri EL et Rogan EG (2001).  Evidence that  a burst of DNA depurination in SENCAR mouse 
skin induces error-prone repair and forms mutations in the H-ras gene.  Oncogene, 20:7945-7953. 
477. La génotoxicité et la mutagénicité de l'œstrad iol et plus particulièrement de ses métabolites 
in vitro  étaient déjà bien établies.  Aucune nouvell e preuve du potentiel génotoxique de l'œstradiol 
in vivo  n'a été apportée.  L'étude portant sur l'applicati on d'une quinone sur la p eau de souris n'apporte 
aucun élément nouveau à l'évaluation d es risques liés au composé.  Aucune preuve de la génotoxicité 
in vivo  de l'œstradiol – ou, d'ailleurs, de l'un quelconque de ses métabolites – par suite d'une 
administration par voie orale n'a été fournie. 
Constatations récentes concernant les effets biol ogiques de la testostérone et de la progestérone
 
478. Le CSMVSP (2002) conclut dans son rapport que, selon les articles les plus récents, "il 
n'existe aucune preuve du poten tiel génotoxique de la progestérone ou de la testostérone". WT/DS320/R/Add.4 
Page D-114  
 
  Constatations récentes concernant les effets  biologiques de la trenbolone et du zéranol
 
Biotransformation  
479. Le métabolisme du zéranol et de la trenbol one a fait l'objet de nouvelles recherches 
(étude n° 4).  Il semble que ces données n'aient pas été publiées dans la documentation examinée par 
des pairs à ce jour. 
480. Les données relatives à la trenbolone montrent que l'énantiomère alpha observé dans des 
coupes de foie de bovin est présent majoritairemen t sous forme conjuguée et donc inactivée.  Les 
microsomes hépatiques humains convertissent une par tie de l'isomère alpha en isomère bêta actif, 
mais la cinétique de la réaction et le degré de  conjugaison n'ont pas été déterminés.  Aucune donnée 
n'a été présentée sur les concentrations de l'énan tiomère alpha dans la vi ande provenant de bovins 
traités.  Toutefois, ces données n'ont pas d'incidenc e sur l'évaluation des risques liés à l'acétate de 
trenbolone.  La raison en est que:  a) les études toxicologiques ont été menées sur des animaux qui devaient avoir été exposés aux métabolites en cause, b)  le JECFA a tenu compte des résidus aussi bien 
de l'énantiomère alpha que de l'énantiomère bêta pour recommander les LMR de l'acétate de 
trenbolone. 
481. L'étude concernant le zéranol semble indique r que certains des métabolites peuvent subir une 
auto-oxydation.  Toutefois, l'ampleur d'une telle ré action dans des cellules intactes et la détoxication 
probable des produits formés n'ont pas été analysées.  Il peut être plus important de souligner que c'est la toxicologie du zéranol et de ses résidus qui est en cause, et que les preuves ont permis de détecter une dose seuil pour tous les effets préoccupants. 
Liaison à la globuline de transport des hormones sexuelles
 
482. Cette étude (étude n° 10), qui ne semble p as avoir été publiée dans la documentation 
examinée par des pairs, a permis d'examiner l'inte raction entre les hormones utilisées pour stimuler la 
croissance et la liaison de la testostérone aux prot éines du plasma.  Certaines des hormones, mais non 
le zéranol, ont pu déplacer partiellement la testosté rone et cela uniquement à des concentrations très 
supérieures à celles qui pourraient être obtenues par suite de l'ingestion de viande de bovins traités 
aux hormones anabolisantes, même à très hautes doses.  En conséquence, ces observations sont sans 
importance pour l'évaluation des risques liés aux hor mones.  Bien que l'affinité de la liaison du 
zéranol aux protéines du plasma ait semblé faible, la  DJA a été établie sur la  base de la dose exogène 
sans effet.  La fraction liée aux protéines devrait être  la même pour la DJA et l'AJMT.  Le fait que le 
zéranol se lie ou non à des protéines plasmatiques n' a donc pas d'incidence sur l'évaluation des risques 
liés à cette hormone. 
Mutagénicité et génotoxicité  
483. L'étude n° 4 rend compte d'observations récent es sur la génotoxicité et la mutagénicité du 
zéranol et de la trenbolone.  Des tests de muta génicité, à savoir l'inducti on de mutations du gène lacI 
d'E. coli et de mutations du gène hprt dans les cellules V79, réalisés pour les deux composés ont 
donné des résultats négatifs.  Le zéranol n'a pas pr oduit d'adduits à l'ADN dans les hépatocytes du rat, 
alors qu'un faible niveau de ces adduits à l'ADN a ét é observé dans le cas de la trenbolone.  Ces 
composés se sont révélés faiblement positifs à un test  des micronoyaux, à des concentrations élevées 
(potentiellement cytotoxiques).  Comme cela a ét é indiqué plus haut (voir ma réponse à la 
question n° 21), des micronoyaux peuvent se fo rmer du fait d'un mécanisme non génotoxique, en 
particulier à des concentrations susceptibles d'avoir ca usé une certaine toxicité.  En outre, la technique 
du postmarquage au phosphore 32 n'est pas spécifique et les données citées ci-dessus donnent à penser 
que la formation d'adduits à l'ADN peut être due à d'autres mécanismes que l'interaction directe avec 
l'ADN.  Si l'on tient compte du nombre d'études ad équatement réalisées qui ont abouti à des résultats  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-115 
 
 
  négatifs concernant ces composés, ces données sont insuffisantes pour modifier la conclusion 
indiquant que ni le zéranol ni l'acét ate de trenbolone ne sont génotoxiques in vivo .  De fait, le 
CSMVSP (2002)  a conclu que "les deux composés n'ont présen té que de très faibles effets" dans les 
tests in vitro  au cours desquels des effets positifs ont été observés. 
Constatations récentes concernant les effets biologiques du MGA  
Biotransformation  
484. L'étude n° 4 rend compte de résultats prél iminaires non publiés relatifs au métabolisme 
in vitro  du MGA.  L'étude apporte des preuves de la formation de plusieurs métabolites du MGA dans 
le foie des êtres humains, des rats et des bovins.  Ces constatations n'ont cepe ndant pas d'incidence sur 
l'évaluation des risques liés au MGA, dès lors que a) les études toxicologiques ont été menées sur des 
animaux qui devaient avoir été exposés à tous les métabolites en cause, b) lorsque les LMR ont été 
proposées en 2002, le JECFA a posé comme principe que tous les résidus présents dans la viande des 
animaux traités au moyen du MGA possédaient la même activité hormonale que le MGA (JECFA, 2002b ).  La prudence de cette décision a été démontrée postérieurement, puisque les résidus 
ne se sont pas tous révélés aussi actifs que le MGA proprement dit ( JECFA, 2006c ). 
 JECFA (2002b).  Residues of some veterinary drugs in animals and foods.  Étude FAO 
Alimentation et nutrition 41/14, Rome, Italie.  
 JECFA (2006c).  Residues of some veterinary drugs  in animals and foods.  FAO, Rome, Italie 
(sous presse).  
Liaison du MGA à la globuline de transport des hormones sexuelles
 
485. L'étude n° 10 présente, de façon assez médioc re, des données préliminaires sur l'interaction 
entre le MGA et la liaison de la testostérone a ux protéines plasmatiques.  À des concentrations 
considérablement plus élevées que celles qui résulte raient de la consommation de viande d'animaux 
traités au moyen de l'hormone, le MGA a exer cé une certaine action de déplacement de la 
testostérone.  Le CSMVSP (2002) a fait des observations sur l'absence de données relatives à la reproductibilité de ces études, et indiqué que da ns certaines expériences, aucune courbe de 
concentration n'avait été élaborée.  En conclusion,  ces constatations ne modifient pas l'évaluation des 
risques liés au MGA. 
Mutagénicité et génotoxicité du MGA
 
486. Selon l'étude n° 4, les tests d'induction de mutations du gène hprt dans des cellules V79, 
d'induction de micronoyaux dans les cellules V79 et d'induction de mutations du gène lacI dans 
E. coli  se sont révélés négatifs pour le MGA.  Le MGA pur n'a pas eu d'effet sur l'apoptose, ce qui 
pourrait susciter des erreurs d'interprétation d' études utilisant des cellules V79.  Des études 
préliminaires réalisées sur des coupes de foie de  rat, mentionnées dans un résumé mais non encore 
publiées dans la documentation examinée par des pairs, semblent indiquer que le MGA pourrait 
produire des adduits non identifiés à l'ADN.  Comme cela a été indiqué précédemment, il existe des mécanismes de formation d'adduits  qui n'impliquent pas d'interaction directe entre le composé 
inducteur et l'ADN.  Globalement, la mention d' une liaison covalente présumée à l'ADN, observée à 
l'aide de la technique du postm arquage au phosphore 32, n'est pas suffisante pour passer outre aux 
résultats négatifs systématiques obtenus dans une sér ie de tests visant à mesurer la mutagénicité du 
MGA.  En conséquence, les résultats de l'étude n°  5 ne donnent aucune raison de modifier l'évaluation 
des risques liés au MGA. WT/DS320/R/Add.4 
Page D-116  
 
  Données récentes relatives aux effets endocri niens et développementaux des hormones
 
Études expérimentales sur les lapins  
487. À la demande des CE, une étude a été entrepri se sur les effets de l'exposition de lapins 
in utero  aux trois hormones exogènes:  le MGA, l'acétate de trenbolone et le zéranol (étude n° 11).  À 
ce jour, les seuls renseignements publiés concernent le métabolisme et le devenir de ces composés 
(Lange et al., 2002 ).  Compte tenu du temps écoulé depuis la publication de cet article (présenté en 
septembre 2001), il est quelque peu surprenant que les données du reste de l'étude n'aient pas été rendues publiques. 
488. L'article de Lange et al . (2002) apporte la preuve du transfert transplacentaire des trois 
hormones.  Cela n'est pas surprenant si l'on tient compte des propriétés physicochimiques des 
composés (liposolubilité, caractère non polaire, taille des molécules) ( Syme et al., 2004 ).  En outre, on 
sait que les hormones endogènes traversent le placen ta.  Il faut souligner que dans l'étude de 
Lange et al., les concentrations fœtales des hormones et de leurs métabolites sont similaires ou 
inférieures, parfois très inférieur es, à celles des tissus ma ternels correspondants, ce qui donne à penser 
qu'il n'y a pas d'accumulation nette des composés dans les tissus fœtaux.  Il convient également de 
remarquer que le nombre d'animaux étudiés était tr ès faible, ce qui a été signalé par les auteurs 
eux-mêmes. 
 Lange IG, Daxenberger A, Meyer HH, Rajpert-De Meyts E, Skakkebaek NE et 
Veeramachaneni DN (2002).  Quantitative assessment  of foetal exposure to trenbolone acetate, 
zeranol and melengestrol acetate, following maternal dosing in rabbits.  Xenobiotica, 32:641-651. 
 Syme MR, Paxton JW et Keelan JA (2004) .  Drug transfer and metabolism by the human 
placenta.  Clin Pharmacokinet, 43:487-514. 
489. La partie non publiée de cette étude était une  recherche concernant les conséquences 
sanitaires potentielles de l'exposition in utero  des lapins aux trois hormones.  Selon les 
renseignements fournis, l'exposition in utero  à de faibles doses a o ccasionné des modifications 
limitées de certains paramètres, mais n'a pas été as sociée à des effets cancérogènes, ni à des effets 
négatifs sur la capacité de reproduction.  Aucun ch angement du compte spermatique n'a été observé.  
On ne sait pas au juste si les modifications observ ées étaient cohérentes, et donc liées au composé, car 
une seule dose a été utilisée pour chaque composé.  Par ailleurs, il n'est pas certain que l'ordre de 
grandeur de toutes les modifications analysées ait été statistiquement significatif (les modifications ont souvent été qualifiées de "légères", et aucune mesure de la variance n'a été fournie).  Les doses utilisées dans cette étude auraient dû produire des niveaux d'exposition beaucoup plus élevés que les 
niveaux auxquels on pouvait s'attendre de résidus présents dans la viande.  Dans le cas de l'acétate de 
trenbolone et du zéranol, l'exposition s'est eff ectuée par voie sous-cutanée, évitant donc le 
métabolisme présystémique de l'intestin et/ou du foie .  Dans le cas du MGA, la dose orale administrée 
était plus de 16 500 fois supérieure  à la DJA.  En conséquence, même si les effets observés étaient 
importants du point de vue toxicologique, la DJA as surerait une marge de prot ection plus qu'adéquate. 
490. Dans l'ensemble, on ne peut pas dire que cette  étude confirme que la consommation de viande 
issue d'animaux traités au moyen de ces hormon es présente un risque pour la santé des personnes. 
Exposition in utero  et cancer du sein:  une étude sur des jumeaux de sexes opposés
 
491. Cette étude ( Kaijser et al., 2001 ;  étude n° 13) a révélé une association entre le poids à la 
naissance et le risque de cancer du sein.  Cette  observation est en accord avec l'hypothèse selon 
laquelle l'exposition in utero  aux œstrogènes constitue un facteu r de risque de cancer du sein.  
Toutefois, l'étude n'établit pas cette relation.  L es auteurs remarquent que "bien que statistiquement  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-117 
 
 
  significatives (p = 0,03), ces estimations sont fondées sur de petits nombres appartenant aux 
catégories extrêmes.  Toutefois, lorsque les données sont distribuées en groupes de tailles analogues, les associations sont similaires et conservent leur signification statistique, les estimations ponctuelles 
étant toutefois moins élevées".  L'étude ne comporte aucune mention spécifique concernant l'exposition aux hormones présentes dans la viande d' animaux traités.  En ce qui concerne l'hypothèse 
proposée par Kaisjer et al. (2001), le risque d'une te lle exposition dépendrait du mode d'action et de la 
relation dose-réponse.  Une étude récente ( de Assis et al., 2006 ) donne à entendre qu'un poids plus 
élevé à la naissance peut, en soi, augmenter le ris que de cancer du sein.  Toutefois, la validité pour 
l'homme de cette étude, réalisée sur des animaux de  laboratoire, reste à déte rminer.  Étant donné que 
l'exposition à l'œstradiol provenant de la viande d'animaux trait és serait extrêmement faible, en 
particulier par rapport aux concentrations d'horm one endogène, qui augmentent au cours de la 
grossesse (voir par exemple Weiss, 2000 ), les constatations de  l'étude de Kaisjer et al. ne fournissent 
aucune preuve du risque découlant de l'exposition à des résidus d'œstr adiol présents dans la viande 
d'animaux traités. 
 De Assis S, Khan G et Hilakivi-Clarke L (2006).  High birth weight increases mammary 
tumorigenesis in rats.  Int J Cancer (sous presse). 
 Kaijser M, Lichtenstein P, Granath F, Erland sson G, Cnattingius S et Ekbom A (2001).  In 
utero exposures and breast cancer:  a study of  opposite-sexed twins.  J Natl Cancer Inst, 93:60-62. 
 Weiss G (2000).  Endocrinology of parturition.  J Clin Endocrinol Metab, 85:4421-4425. 
492. Dans l'ensemble, on ne peut pas dire que cette  étude confirme que la consommation de viande 
issue d'animaux traités au moyen de ces hormon es présente un risque pour la santé des personnes. 
Étude rétrospective concernant les effets à l ong terme d'une exposition pr ésumée à de la viande 
contaminée par des œstrogènes sur les enfants  
493. Cet article ( Chiumello et al., 2001 ;  étude n° 12) examine l'incidence accrue de gynécomastie 
chez des enfants mâles qui a été observée pendant une  période déterminée da ns une école de Milan 
(Italie).  Tenant compte du fait que l'œstradiol est un facteur connu de gynécomastie, les auteurs ont 
émis l'hypothèse que des œstrogènes,  provenant peut-être de la via nde d'animaux traités, avaient pu 
jouer le rôle d'agents responsables de ces effets.  To utefois, cette explication relève entièrement de la 
conjecture dès lors qu'il n'a été obtenu aucune donnée indiquant qu'une expositio n de cette sorte aurait 
pu se produire.  En outre, il n'a même pas été possibl e d'établir si des œstrogènes étaient impliqués, 
puisqu'il existe de nombreux autres facteurs de ris que de la gynécomastie.  De fait, le CSMVSP 
(2002) a conclu en ces termes:  "Étant donné que l'on ne connaît toujours pas la cause de cet incident, 
la pertinence de ces données demeure incertaine." 
 Chiumello G, Guarneri MP, Russo G, St roppa L et Sgaramella P (2001).  Accidental 
gynocomastia in children.  APMIS 109 (Suppl 103):  S203-S209 
494. Dans l'ensemble, on ne peut pas dire que cette  étude confirme que la consommation de viande 
issue d'animaux traités au moyen de ces hormon es présente un risque pour la santé des personnes. 
Conclusion sur les preuves apportées par les études engagées depuis 1997  
495. Peu de renseignements corroborent l'asserti on selon laquelle les études scientifiques 
entreprises par les CE depuis 1997 ont permis de  détecter de nouvelles et importantes lacunes, 
insuffisances et contradictions dans les données scientifiques et les c onnaissances relatives aux 
hormones, et qu'il est nécessaire de procéder à de nouvelles études avant de pouvoir évaluer les risques sanitaires liés à la consommation de bovins traités.  Bien que des données additionnelles WT/DS320/R/Add.4 
Page D-118  
 
  concernant un certain nombre d'aspects des horm ones en question aient été obtenues, elles sont 
souvent peu concluantes, manquent parfois de pertinence et, dans certains cas, confirment ou 
développent des connaissances préalables.  Les données obtenues n'ont permis de découvrir aucun 
nouveau motif de préoccupation concernant le risq ue d'exposition aux résidu s d'hormones dans la 
viande de bovins traités à des fins anabolisantes. 
496. Ma réponse aurait été la même au moment de  l'adoption de la directive des CE, en 
septembre 2003. 
M. Guttenplan
 
497. Oui, j'observe plusieurs lacun es importantes.  Par exemple: 
498. On ne sait pas si la consommation de viande provenant de bovins traités aux hormones fait 
augmenter de façon notable les concentrations sanguines d'œstrogè ne/œstrone chez les enfants 
prépubères.  Ce point pourrait certainement faire l'objet d'une recherche. 
499. On ne sait pas si la consommation de viande provenant de bovins traités aux hormones fait 
augmenter de façon notable le niveau  d'activité œstrogène dans le sang. 
• Des expériences sur l'identification, la quantification, la biodisponibilité et 
l'accumulation des esters lipoïdiques des œstrogènes chez l'homme et les animaux de 
laboratoire devraient être réalisées. 
• Il n'a pas été signalé d'enquê te épidémiologique comparant les effets néfastes sur des 
populations appariées d'enfants consommant  de la viande de bovins traités aux 
hormones et d'enfants consommant de la viande de bovins non traités. 
[Voir les références suivantes pour les deux questions ci-dessus: 
- paragraphes 58 à 94 et 125 à 129 de la première présentation des États-Unis, 
paragraphes 28 à 32 de la communication des États-Unis présentée à titre de réfutation; 
- paragraphes 116 à 124 de la première prés entation du Canada, paragraphe 74 et 
paragraphes 130 à 135 de la communication du Canada présentée à titre de réfutation 
(pièce CDA-23); 
- paragraphes 108 et 147, paragraphes 162 à 169 des réponses des CE aux questions 
posées par le Groupe spécial, paragraphes 143 à 174 de la communication des CE 
présentée à titre de réfutation (affaire conc ernant les États-Unis), et paragraphes 148 
à 166 de la communication des CE présentée à titre de réfutation (affaire concernant le Canada); 
- la pièce CDA-32 fournit un tableau détaillé expo sant les grandes lignes de la chronologie 
de l'évaluation de ces hormones par le JECF A, ainsi que la documentation générée.]  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-119 
 
 
  APPENDICE 1 
 
Références mentionnées dans les réponses de M. Boobis 
 
 
Absorption Systems (2006).  Glossary Terms 
(http://www.absorption.com/S ite/Glossary/Default.aspx ) 
 Amant F, Moerman P, Neven P, Timmerman D, Va n Limbergen E et Vergote I (2005).  Endometrial 
cancer.  Lancet, 366:491-505 
 
Arai T, Kelly VP, Minowa O, Noda T et Nishimura S (2006).  The study using wild-type and Ogg1 knockout mice exposed to potassium bromate s hows no tumor induction despite an extensive 
accumulation of 8-hydroxyguanine in ki dney DNA.  Toxicology 221:179-186 
 
Barton HA et Clewell HJ 3rd (2000).  Evaluating non cancer effects of trichloroethylene:  dosimetry, 
mode of action, and risk assessment.  E nviron Health Perspect, 108 (Suppl 2):323-334 
 Beets G (1999).  Education and age at fi rst birth.  DEMOS, 15 (numéro spécial) 
 Beral V (2003).  Million Women Study Collaborators.  Breast cancer and hormone-replacement 
therapy in the Million Women Study.  Lancet, 362: 419-427.  Erratum in:  Lancet, 2003, 362:1160 
 Bianco NR, Perry G, Smith MA, Templeton DJ et Montano MM.  Functional implications of 
antiestrogen induction of quinone reductase:  inhi bition of estrogen-induced deoxyribonucleic acid 
damage (2003).  Mol Endocrinol 17:1344-1355 
 
Brusick D (2005).  Analysis of genotoxicity  and the carcinogenic mode of action for 
ortho-phenylphenol.  Environ Mol Mutagen, 45:460-481  Bureau européen des substances chimiques (2006) .  European Union Risk Assessment Report on 
phenol.  CAS No. 108-95-2.  EINECS No. 203-632-7.  1st Priority List, Volume 64.  EUR 22229 EN 
 
Caruso-Nicoletti M, Cassorla F, Skerda M, Ross JL, Loriaux DL et Cutler GB Jr (1985).  Short term, 
low dose estradiol accelerates ulnar growth in boys.  J Clin Endocrinol Metab, 61:896-898  CCRVDF (1998).  Rapport de la onzième session du Co mité du Codex sur les résidus de médicaments 
vétérinaires dans les aliments, 15-18 septemb re 1998, Washington, DC:  Alinorm 99/31 
(http://www.fao.org/docrep/meeting/005/X0203E/x0203e00.htm#Contents
) 
 CCRVDF (2000).  Rapport de la douzième s ession du CCRVDF (ALINORM 01/31) Washington, 
D.C., 28-31 mars 2000 (http://www.codexalimentarius.ne t/download/repor t/217/Al01_31e.pdf
) 
 
CCRVDF (2005).  Méthodologies de gestion des ris ques, y compris les politiques d'évaluation des 
risques, au sein du Comité du Codex sur les résidus  de médicaments vétérina ires dans les aliments 
(ftp://ftp.fao.org/codex/Ccrvdf16/rv16_10e.pdf ) 
 
CE (2005a).  Journal officiel L 241, 17 septembre 2005, pages 0051 à 0056 
 CE (2005b).  Règlement (CE) n° 396/2005 du Parl ement européen et du Conseil du 23 février 2005 
concernant les limites maximales applicables aux résidus de pesticides présents dans ou sur les WT/DS320/R/Add.4 
Page D-120  
 
  denrées alimentaires et les aliments pour animaux d' origine végétale et animale et modifiant la 
directive 91/414/CEE du Conseil (http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ /site/en/oj/2005/l_070/ l_07020050316e n00010016.pdf
) 
 CEE (1990).  Règlement du Conseil (CEE) n° 2377/ 90 du 26 juin 1990 établissant une procédure 
communautaire pour la fixation des limites maximal es de résidus de médicaments vétérinaires dans 
les aliments d'origine animale.  JO L 224 du 18 août 1990, pages 1 à 8  Chakravarti D, Mailander PC, Li KM, Higginbotham S, Zhang HL, Gross ML, Meza JL, Cavalieri EL 
et Rogan EG (2001).  Evidence that a burst of DNA depurination in SENCAR mouse skin induces 
error-prone repair and forms mutations in  the H-ras gene.  Oncogene, 20:7945-7953 
 ChemIDPlus Advanced, National Library of Medicine (http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/
) 
 
Chen ZH, Na HK, Hurh YJ et Surh YJ (2005).  4-Hydroxyestradiol induces oxidative stress and 
apoptosis in human mammary epithelial cells:  pos sible protection by NF-kappaB and ERK/MAPK.  
Toxicol Appl Pharmacol, 208:46-56  Chiumello G, Guarneri MP, Russo G, Stroppa L et Sgaramella P (2001).  Accidental gynocomastia in 
children.  APMIS 109 (Suppl 103):  S203-S209 
 
Christiaens V, Berckmans P, Haelens A, Witters H et Claessens F (2005).  Comparison of different 
androgen bioassays in the screening for environmen tal (anti)androgenic activity.  Environ Toxicol 
Chem, 24:2646-2656  
CIRC (Centre international de  recherche sur le cancer) (1999).  Monographies du CIRC sur 
l'évaluation des risques de cancérogénicité pour l'homme, volume 72.  Hormonal Contraception and 
Post-menopausal Hormonal Therapy, CIRC, Lyon, France  CIRC (Centre international de recherche sur le cancer) (2002).  GLOBOCAN (http://www-dep.iarc.fr/
) 
 
CIPR (2003).  The evolution of the system of radi ological protection:  the justification for the new 
ICRP recommendations.  J Radiol Prot, 23:129-142  Coldham NG, Dave M, Sivapathasundaram S, McDonnell DP, Connor C et  Sauer MJ (1997).  
Evaluation of a recombinant yeast cell estroge n screening assay.  Environ Health Perspect, 
105:734-742  Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996).  Breast cancer and hormonal contraceptives:  collaborative reanalysis of indivi dual data on 53 297 women with breast cancer and 
100 239 women without breast cancer from 54 ep idemiological studies.  Lancet, 347:1713-1727 
 
Colli JL et Colli A (2006).  International comparisons of prostate cancer mortality rates with dietary practices and sunlight levels.  Urol Oncol, 24:184-194  Commission du Codex Alimentarius (2005).  Manuel de procédure, quinzième édition, OMS et FAO, 
Rome, Italie 
(ftp://ftp.fao.org/codex/Publica tions/ProcManuals/Manual_15e.pdf
) 
 Commission économique des Nations Unies pour l'Europe (2003).  Trends in Europe and North America  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-121 
 
 
   
Coombs NJ, Taylor R, Wilcken N, Fiorica J et Boyages J (2005).  Hormone replacement therapy and breast cancer risk in California.  Breast J, 11:410-415  Cross AJ, Pollock JR, Bingham SA (2003).  Haem, not protein or inorganic iron, is responsible for 
endogenous intestinal N-nitrosation arisi ng from red meat.  Cancer Res, 63:2358-2360 
 CSAH (Comité scientifique de l'alimentation humai ne) (2000).  Guidelines for the development of 
tolerable upper intake levels for vitamins  and minerals.  SCF/CS/NUT/UPPLEV/11 Final 
(http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out80a_en.pdf
) 
 
CSAH (Comité scientifique de l'alimentation humaine ) (2002).  Opinion of the Scientific Committee 
on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D.  SCF/CS/NUT/UPPLEV/38 Final 
(http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out157_en.pdf ) 
 
CSMVSP (1999).  Opinion of the Scientific Comm ittee on Veterinary Measures Relating to Public 
Health:  Assessment of potentia l risks to human health from hormone residues in bovine meat and 
meat products (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scv/out21_en.pdf
) 
 CSMVSP (2002).  Opinion of the Scientific Comm ittee on Veterinary Measures Relating to Public 
Health:  Review of previous SCVPH opinions of  30 April 1999 and 3 May 2000 on the potential risks 
to human health from hormone residue s in bovine meat and meat products 
(http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scv/out50_en.pdf
) 
 Cuendet M, Liu X, Pisha E, Li Y, Yao J, Yu L et Bolton JL (2004).  Equine estrogen metabolite 
4-hydroxyequilenin induces anchorage-independent growth of human mammary epithelial MCF-10A 
cells:  differential gene expr ession.  Mutat Res, 550:109-121 
 CVMP (1999).  Report of the CVMP on the Safe ty Evaluation of Steroidal Sex Hormones in 
particular for 17 β-Oestradiol, Progesterone, Altrenogest, Flugestone acetate and Norgestomet in the 
Light of New Data/Information made available by the European Commission.  EMEA/CVMP/885/99 
(http://www.emea.eu.int/pdfs/vet/srwp/088599en.pdf
) 
 CVMP (2004).  Studies to Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in Human Food:  
Genotoxicity Testing, European Medicines Agency, London  
Damstra, T., Barlow, S., Bergman, A., Kavlock, R., et Van der Kraak, G. (2002).  Global Assessment 
of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors.  WHO publication no. WHO/PCS/EDC/02.2.  Organisation mondiale de la santé, Genève, Suisse.  Daxenberger A, Lange IG, Meyer K, Meyer HH, Da xenberger A, Lange IG, Meyer K et Meyer HH 
(2000).  Detection of anabolic residues in mispla ced implantation sites in cattle.  J AOAC Int, 
83:809-819 
 Daxenberger A, Meyer K, Hageleit M et Meyer HH (1999).  Detection of melengestrol acetate residues in plasma and edible tissues of heifers.  Vet Q, 21:154-158 de Assis S, Khan G et Hilakivi-Clarke L (2006).  High birth weight increases mammary tumorigenesis 
in rats.  Int J Cancer (sous presse) 
 Dip R, Camenisch U, Naegeli H (2004).  Mechanisms of DNA damage recognition and strand discrimination in human nucleotide excisi on repair.  DNA Repair (Amst), 3:1409-1423 
 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-122  
 
  EMBL-EBI (European Bioinformatics Centre) ChEBI (Chemical Entities of Biological Interest) 
(http://www.ebi.ac.uk/chebi/
) 
 EMEA (2005).  Volume 8:  Notice to applicants  and Guidance:  Veterinary medicinal products.  
Establishment of maximum residue limits (MRLs) for residues of ve terinary medicinal products in 
foodstuffs of animal origin 
(http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceutical s/eudralex/vol-8/pdf/vol8_10-2005_.pdf
) 
 FAO (2000).  Procédures pour recommander des li mites maximales de résidus – Résidus de 
médicaments vétérinaires dans les aliments (1987-1999) 
 
FAO (2002).  Règles de procédure pour le Co mité mixte FAO/OMS d'experts des additifs 
alimentaires.  FAO (2003).  FAOSTAT (http://faostat.fao.org/
) 
 
FAO (2006).  Updating the Principles and Methods of  Risk Assessment:  MRLs for Pesticides and 
Veterinary Drugs, Rome, Italie (http://www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pestic id/JMPR/DOWNLOAD/bilthoven_2005.pdf
) 
 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Cecchini RS, Cronin WM, Robidoux A, Bevers TB, 
Kavanah MT, Atkins JN, Margolese RG, Runowicz CD , James JM, Ford LG et Wolmark N (2005).  
Tamoxifen for the prevention of breast cancer:  current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study.  J Natl Cancer Inst, 97:1652-1662  Fischer WH, Keiwan A, Schmitt E et Stopper H ( 2001).  Increased formation of micronuclei after 
hormonal stimulation of cell proliferation in hum an breast cancer cells.  Mutagenesis, 16:209-212 
 Folmar LC, Hemmer MJ, Denslow ND, Kroll K, Chen J, Cheek A, Richman H, Meredith H et Grau 
EG (2002).  A comparison of the estrogenic potencies of estradiol, ethynylestradiol, diethylstilbestrol, 
nonylphenol and methoxychlor in vivo and in  vitro.  Aquat Toxicol, 60:101-110 
 
Fotherby K (1996).  Bioavailability of orally administ ered sex steroids used in oral contraception and 
hormone replacement therapy.  Contraception, 54:59-69  Gonzalez CA (2006).  The European Prospective I nvestigation into Cancer and Nutrition (EPIC).  
Public Health Nutr, 9:124-126. 
 
Greenwood SK, Hill RB, Sun JT, Armstrong MJ, Johnson TE, Gara JP, Galloway SM (2004).  
Population doubling:  a simple and more accurate es timation of cell growth suppression in the in vitro 
assay for chromosomal aberrations that reduces i rrelevant positive results.  Environ Mol Mutagen 
43:36-44.  Erratum in:  Environ Mol Mutagen, 2004, 44:90  
Henderson BE et Feigelson HS (2000).  Hormona l carcinogenesis.  Carcinogenesis, 21:427-433 
 Hoogenboom LAP, de Haan L, Hooijerink D, Bor G, Murk AJ et Brouwer A (2001).  Estrogenic 
activity of estradiol and its metabolites in the ER-CALUX assay with human T47D breast cells.  
APMIS, 109:101-107 
 
Huetz P, Kamarulzaman EE, Wahab HA et Mavri J (2004).  Chemical reactivity as a tool to study carcinogenicity:  reaction between estradiol and estrone 3,4-quinones ultimate carcinogens and 
guanine.  J Chem Inf Comput Sci, 44:310-314   WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-123 
 
 
  Huffman JL, Sundheim O, Tainer JA (2005).  DNA base damage recogn ition and removal:  new 
twists and grooves.  Mutat Res, 577:55-76  Hughes, C (1996).  Are the differences between estr adiol and other estrogens merely semantical?  
(Letter to the Editor).  J Clin Endocrinol Metab 81:2405 
 
Hunter DJ (1997).  Methodological issues in the use of biological markers in cancer epidemiology:  
cohort studies.  IARC Sci Publ, 142:39-46  Hurh YJ, Chen ZH, Na HK, Han SY et Surh YJ  (2004).  2-Hydroxyestradiol induces oxidative DNA 
damage and apoptosis in human mammary epithelial cells.  J Toxicol Environ Health A, 67:1939-153 
 Ikegami S, Moriwake T, Tanaka H, Inoue M, Kubo T, Suzuki S, Kanzakili S et Seino Y (2001).  An 
ultrasensitive assay revealed age-rela ted changes in serum oestradiol at low concentrations in both 
sexes from infancy to puberty.  Clin Endocrinol (Oxf), 55:789-795 
 
IUPAC (1993).  A Guide to IUPAC Nomenclature  of Organic Compounds, Blackwell Science, 
Oxford, UK  IUPAC (1997).  Compendium of Chemical Terminology, 2
nd Edition 
(http://www.iupac.org/publications/books/author/mcnaught.html ) 
 
IUPAC (2003).  Special Topic Issue on the Implicat ions of Endocrine Active Substances for Humans 
and Wildlife, Pure Appl. Chem., Vol. 75, Nos. 11-12  JECFA (1988a).  Évaluation toxicologique des résidus  de certains médicaments vétérinaires dans les 
aliments:  Série de rapports sur les additifs al imentaires de l'OMS 23, OMS, Genève, Suisse 
 JECFA (1988b).  Les résidus des médicaments vétéri naires dans la nourriture et les animaux, 
volume 41/1, FAO, Rome, Italie  JECFA (2000a).  Les résidus des médicaments vétéri naires dans la nourriture et les animaux, Étude 
FAO Alimentation et Nutrition 41/13, FAO, Rome 
 JECFA (2000b).  Évaluation toxicologique des résidus de certains médicaments vétérinaires dans les 
aliments:  Série de rapports sur les additifs al imentaires de l'OMS 43, OMS, Genève, Suisse 
 
JECFA (2002a).  Safety Evaluation of Certain F ood Additives and Contaminants:  Polychlorinated 
Dibenzodioxins, Polychlorinated Dibe nzofurans, and Coplanar Polychlorinated Biphenyls.  Série de 
rapports sur les additifs alimentair es de l'OMS 48, OMS, Genève 
 JECFA (2002b).  Les résidus des médicaments vétérina ires dans la nourriture et les animaux, Étude 
FAO Alimentation et nutrition 41/14, Rome, Italie 
 
JECFA (2004).  Les résidus des médi caments vétérinaires dans la nourriture et les animaux, Étude 
FAO Alimentation et nutrition 41/16, FAO, Rome  JECFA (2006a).  Summary and Conclusions of Sixt y-sixth meeting (Residues of veterinary drugs), 
Rome, 22-28 février 2006 
(http://www.who.int/ipcs/food/jecfa/summaries/summary66.pdf
) 
 JECFA (2006b).  Evaluation of Certain Food Contaminants.  Série de rapports sur les additifs alimentaires de l'OMS 930, OMS, Genève WT/DS320/R/Add.4 
Page D-124  
 
  JECFA (2006c).  Residues of some veterinary drugs in animals and foods.  FAO, Rome, Italie (sous 
presse) 
Jockenhövel F (2002).  Practical aspects of testoste rone substitution.  Aging Male, 5 (Suppl 1):21-46 
Kaijser M, Lichtenstein P, Granath F, Erlandsson G, Cnattingius S et Ekbom A (2001).  In utero 
exposures and breast cancer:  a study of opposite -sexed twins.  J Natl Cancer Inst, 93:60-62 
Kirkland D, Aardema M, Henderson L, Muller L.  Ev aluation of the ability of a battery of three in 
vitro genotoxicity tests to discriminate rodent carcinogens and non-carcinogens I.  Sensitivity, 
specificity and relative predictivity (2005).  Mu tat Res 584:1-256.  Erratum in:  Mutat Res, 2005, 
588:70 
Klein KO, Baron J, Colli MJ, McDonnell DP et Cutl er GB Jr (1994).  Estrogen levels in childhood 
determined by an ultrasensitive recombinant cell bioassay.  J Clin Invest, 94:2475-2480 
Klein KO, Baron J, Barnes KM, Pescovitz OH et Cu tler GB Jr (1998).  Use of an ultrasensitive 
recombinant cell bioassay to determine estrogen leve ls in girls with precocious puberty treated with a 
luteinizing hormone-releasing hormone agonist .  J Clin Endocrinol Metab, 83:2387-2389 
Kroes R, Renwick AG, Cheeseman M, Kleiner J, Mange lsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schlatter J, 
van Schothorst F, Vos JG et Wurtzen G;  European br anch of the International Life Sciences Institute 
(2004).  Structure-based thresholds of toxicologi cal concern (TTC):  guidance for application to 
substances present at low levels in the diet.  Food Chem Toxicol, 42:65-83 
Kuhnz W, Gansau C et Mahler M (1993).  Pharmac okinetics of estradiol, free and total estrone, in 
young women following single intravenous and oral administration of 17 beta estradiol.  Arzneimittelforschung (Drug Res), 9:966-973 
Kushi L et Giovannucci E (2002).  Dietary fat and cancer.  Am J Med, 113, Suppl 9B:63S-70S 
Lange IG, Daxenberger A et Meyer HH (2001).  Horm one contents in peripheral tissues after correct 
and off-label use of growth promoting hormones in  cattle:  effect of the implant preparations 
Filaplix-H, Raglo, Synovex-H and Synovex Plus.  APMIS, 109:53-65 
Lange IG, Daxenberger A, Meyer HH, Rajpert-De Meyts E, Skakkebaek NE et Veeramachaneni DN 
(2002).  Quantitative assessment of foetal exposure to trenbolone acetate, zeranol and melengestrol 
acetate, following maternal dosing in rabbits.  Xenobiotica, 32:641-651 
Larsen JC et Richold M (199).  Report of workshop on the significance of excursions of intake above 
the ADI.  Regul Toxicol Pharmacol, 30:S2-12 
Le Guevel R et Pakdel F (2001).  Assessment of o estrogenic potency of chemicals used as growth 
promoter by in-vitro methods.  Hum Reprod, 16:1030-1036 
Leffers H, Naesby M, Vendelbo B, Skakkebaek NE et Jorgensen M (2001).  Oestrogenic potencies of 
Zeranol, oestradiol, diethylstilboestrol, Bisphenol -A and genistein:  implications for exposure 
assessment of potential endocrine disrupters.  Hum Reprod, 16:1037-1045 
Lin PH, Nakamura J, Yamaguchi S, Asakura S et Swenberg JA (2003).  Aldehydic DNA lesions 
induced by catechol estrogens in calf thymus DNA.  Carcinogenesis 24:1133-1141  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-125 
 
 
  Lintelmann J, Katayama A, Kurihara N, Shore L, et Wenzel A (2003).  Endocrine disruptors in the 
environment (IUPAC Technical Repor t) Pure Appl Chem, 75, 631-681 
Liu S et Lin YC (2004).  Transformation of MCF-10A human breast epithelial cells by zeranol and 
estradiol-17beta.  Breast J, 10:514-521 
Martindale:  The Complete Drug Reference (2006), Pharmaceutical Press, London 
Marques-Vidal P, Ravasco P et Ermelinda Camilo M (2006).  Foodstuffs and colorectal cancer risk:  a 
review.  Clin Nutr, 25:14-36 
Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P,  Nakamura RM, Brenner PF et Mishell DR Jr 
(1986).  Comparison of pharmacodynamic properties of  various estrogen formul ations.  Am J Obstet 
Gynecol, 144:511-518 
Maume D, Deceuninck Y, Pouponneau K, Paris A, Le Bizec B et Andre F (2001).  Assessment of 
estradiol and its metabolites in meat.  APMIS, 109:32-38 
Metzler M et Pfeiffer E (2001).  Genotoxic potent ial of xenobiotic growth promoters and their 
metabolites.  APMIS, 109:89-95 
Miyamoto J et Burger J (Editors) (2003).  Special Topic Issue on the Implications of Endocrine 
Active Substances for Humans and Wildli fe.  Pure Appl Chem, 75:  1617-2615 
Modan B (1977).  Role of diet in cancer etiology.  Cancer, 40 (4 Suppl):1887-1891 Morgenstern H (1995).  Ecologic studies in epidemiology:  concepts, principles, and methods.  Annu 
Rev Public Health, 16:61-81 
National Library of Medicine, Genetics Home Reference 
(http://ghr.nlm.nih.gov/ghr/glossary/Glossary
) 
 
National Library of Medicine (1993).  Glossary for Chemists of Terms Used in Toxicology 
(http://www.sis.nlm.nih.gov/enviro/glossarymain.html );  Pure Appl Chem,1993, 65, 2003-2122 
 Norat T, Bingham S, Ferrari P, Slimani N, Jenab M, Mazuir M, Overvad K, Olsen A, Tjonneland A, 
Clavel F, Boutron-Ruault MC, Kesse E, Boeing H, Bergmann MM, Nieters A, Linseisen J, 
Trichopoulou A, Trichopoulos D, Tountas Y, Berrino F, Palli D, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Engeset D, Lund E, Skeie G, Ardanaz E, Gonzalez C, 
Navarro C, Quiros JR, Sanchez MJ, Berglund G, Mattisson I, Hallmans G,  Palmqvist R, Day NE, 
Khaw KT, Key TJ, San Joaquin M, Hemon B, Saracc i R, Kaaks R et Riboli E (2005).  Meat, fish, and 
colorectal cancer risk:  the European Prospective Investigation into cancer and nutrition.  J Natl 
Cancer Inst, 97:906-916 
OMS (1996).  Guidelines for the preparation of toxi cological working papers for the Joint FAO/WHO 
Expert Committee on Food Additives 
OMS (2001).  Procedural guidelines for the Join t FAO/WHO Expert Committee on Food Additives 
Paris A, Goutal I, Richard J, Becret A et Gueraud F (2001).  Uterotrophic effect of a saturated fatty 
acid 17-ester of estradiol-17beta administered or ally to juvenile rats.  APMIS, 109:365-375 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-126  
 
  Paris F, Servant N, Terouanne B, Balaguer P, Nico las JC et Sultan C (2002).  A new recombinant cell 
bioassay for ultrasensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children.  J Clin 
Endocrinol Metab, 87:791-797 
PISC (1987).  Critères d'hygiène de l'environnement (EHC) n° 70:  Principles For The Safety 
Assessment Of Food Additives And Contam inants In Food, OMS, Genève, Suisse 
PISC (1990).  Critères d'hygiène de l'environnement (EHC) n° 104:  Principles For The Toxicological 
Assessment of Pesticide Residues In Food, OMS, Genève, Suisse 
PISC (2003).  Toxicogenomics and the Risk Assess ment of Chemicals for the Protection of Human 
Health (http://www.who.int/entity/ipcs/methods/en/toxicogenomicssummaryreport.pdf
) 
 
PISC (2004).  Risk Assessment Terminology, OMS, Genève (http://www.iseaweb.org/ipcsterminologyparts1and2.pdf
) 
 PISC (2005).  Draft ECH, Principles for Modellin g Dose-Response for the Risk Assessment of 
Chemicals, OMS, Genève, Suisse 
(http://www.who.int/ipcs/methods/harmonization/draft_document_for_comment.pdf
) 
 Pollycove M et Feinendegen LE (1999).  Molecular biology, epidemiology, and the demise of the 
linear no-threshold (LNT) hypothesis.  C R Acad Sci III, 322:197-204  
PPR (2004).  Opinion of the PPR Panel related to the evaluation of daminozide in the context of 
Council Directive 91/414/EEC (May 2004) (http://www.efsa.eu.int/science/ppr/ppr_opinions/4 53_en.html;  Official Journal L 241, 17/09/2005 
P. 0051 – 0056 ) 
 
PubChem, National Library of Medici ne (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ) 
 Rieck G et Fiander A (2006).  The effect of lifestyl e factors on gynaecological cancer.  Best Pract Res 
Clin Obstet Gynaecol, 20:227-251  Robert SA, Strombom I, Trentham-Dietz A, Ha mpton JM, McElroy JA, Newcomb PA et Remington 
PL (2004).  Socioeconomic risk factors for breast cancer:  distinguishing individual- and 
community-level effects.  Epidemiology, 15:442-450 
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, 
Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM et Ockene J;  Writing Group for the Women's 
Health Initiative Investigators (2002).  Risks and be nefits of estrogen plus progestin in healthy 
postmenopausal women:  principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled 
trial.  JAMA, 288:321-333 
Rowland M et Tozer T (1995).  Clinical Pharmacoki netics:  Concepts and Applications, Lippincott 
Williams and Wilkins, London 
Russo MT, De Luca G, Degan P, Parlanti E, Dogliotti  E, Barnes DE, Lindahl T, Yang H, Miller JH et 
Bignami M (2004).  Accumulation of the oxidative base lesion 8-hydroxyguanine in DNA of 
tumor-prone mice defective in both the Myh and Ogg1 DNA glycosylases.  Cancer Res 64:4411-4414 
Russo J, Lareef MH, Tahin Q, Hu YF, Slater C,  Ao X et Russo IH(2002).  17Beta-estradiol is 
carcinogenic in human breast epithelial cells.  J Steroid Biochem Mol Biol, 80):149-16  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-127 
 
 
  Sharova NP (2005).  How does a cell repair da maged DNA?  Biochemistry (Mosc), 70:275-291 
Shigenaga MK, Gimeno CJ, Ames BN (1989).  Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a biological 
marker of in vivo oxidative DNA damage.  Proc Natl Acad Sci U S A, 86:9697-9701 
Shirai T, Asamoto M, Takahashi S et Imaida K (2002).  Diet and prostate cancer.  Toxicology, 
181-182:89-94 
Silva E, Rajapakse N, Kortenkamp A (2002).  So mething from "nothing"--eight weak estrogenic 
chemicals combined at concentrations below NOECs  produce significant mixture effects.  Environ Sci 
Technol, 36:1751-1756 
Sinha R, Peters U, Cross AJ, Kulldorff M, Weissfeld JL, Pinsky PF, Rothman N et Hayes RB (2005).  
Meat, meat cooking methods and preservation, and ri sk for colorectal adenoma.  Cancer Res, 
65:8034-8041 
Society for Risk Assessment (2004).  Glossary of Risk Analysis Terms. 
(http://www.sra.org/resources_glossary.php ) 
 Stanczyk FZ (2003).  All progestins are not created equal.  Steroids, 68:879-890 
Stedman's Medical Dictionary (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 
Stopper H, Schmitt E, Gregor C, Mueller SO et Fisc her WH (2003).  Increased cell proliferation is 
associated with genomic instability:  elevated micronuclei frequencies in estradiol-treated human 
ovarian cancer cells.  Mutagenesis, 18:243-247 
Syme MR, Paxton JW et Keelan JA (2004).  Drug transfer and metabolism by the human placenta.  
Clin Pharmacokinet, 43:487-514 
Taber's Cyclopedic Medical Dictionary - 20th Ed (2 005), F. A. Davis Company, Philadelphia, PA 
Teeguarden JG et Barton HA (2004).  Computa tional modeling of serum-binding proteins and 
clearance in extrapolations across life stages and species for endocrine active compounds.  Risk Anal, 
24:751-770 
The Columbia Electronic Encyclopedia (2003), Sixt h Edition, Columbia University Press, New York 
City, NY 
Tilli MT, Frech MS, Steed ME, Hruska KS, Johnson MD, Flaws JA et Furth PA (2003).  Introduction 
of estrogen receptor-alpha into the tTA/TAg conditio nal mouse model precipitates the development of 
estrogen-responsive mammary adenocarcinoma.  Am J Pathol, 163:1713-1719 
Toledano MB, Nieuwenhuijsen MJ, Best N, Whitaker H, Hambly P, de Hoogh C, Fawell J, Jarup L et 
Elliott P (2005).  Relation of trihal omethane concentrations in public  water supplies to stillbirth and 
birth weight in three water regions in En gland.  Environ Health Perspect, 113:225-232 
UK Committee on Carcinogenicity (2004).  Guidan ce on a Strategy for the Risk Assessment of 
Chemical Carcinogens, Depa rtment of Health, London 
(http://www.advisorybodies. doh.gov.uk/COC/guideline04.pdf
) 
 
US FDA, Guideline No. 3 (2005).  General Principl es for Evaluating the Safety of Compounds Used 
in Food-Producing Animals WT/DS320/R/Add.4 
Page D-128  
 
  (http://www.fda.gov/cvm/Guidance/GFI003.htm
) 
 US EPA Office of Pesticide Programs (2001).  General Principles For Performing Aggregate 
Exposure And Risk Assessments (http://www.epa.gov/pesticides/trac/science/aggregate.pdf
) 
 
US EPA (2002).  Organophosphate Pesticid es:  Revised Cumulative Risk Assessment 
(http://www.epa.gov/pesticides/cumulative/rra-op/ ) 
 US EPA (2005).  Guidelines for Carcinogen Risk Assessment 
(http://oaspub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_download_id=439797
) 
 Vogel VG et Taioli E (2006).  Have we found the ultima te risk factor for breast cancer?  J Clin Oncol, 
24:1791-1794  
VUT (2006).  Draft report of the Working Group on Variation and Uncertainty in Toxicology 
(http://www.food.gov.uk/multimedia /pdfs/vutdraftreport.pdf
) 
 Wakai K, Tamakoshi K, Date C, Fukui M, Suzuki S,  Lin Y, Niwa Y, Nishio K, Yatsuya H, Kondo T, 
Tokudome S, Yamamoto A, Toyoshima H et Tamakoshi A;  JACC Study Group (2005).  Dietary intakes of fat and fatty acids and risk of breast can cer:  a prospective study in Japan.  Cancer Sci, 
96:590-599 
 Weiss G (2000).  Endocrinology of parturition.   J Clin Endocrinol Metab, 85:4421-4425 
 Wilkinson CF, Christoph GR, Julien E, Kelley JM, Kronenberg J, McCarthy J et Reiss R (2000).  
Assessing the risks of exposures to multiple chemical s with a common mechanism of toxicity:  how to 
cumulate?  Regul Toxicol Pharmacol, 31:30-43  Williams GM, Iatropoulos MJ et Jeffrey AM (2004).  Thresholds for the effects of 2-acetylaminofluorene in rat liver.  Toxicol Pathol, 32, Suppl 2:85-9  
Wooster R et Weber BL (2003), Breast a nd ovarian cancer, N Engl J Med 348:2339–2347 
 Yagi E, Barrett JC et Tsutsui T (2001).  The ability of four catechol estrogens  of 17beta-estradiol and 
estrone to induce DNA adducts in Syrian hamster embryo fibroblasts.  Carcinogenesis, 22:1505-1510  WT/DS320/R/Add.4 
 Page D-129 
 
 
  APPENDICE 2 
 
Références mentionnées dans les réponses de M. Sippell 
 
 
Andersson AM & Skakkebaek NE (1999) Exposure to  exogenous estrogens in food:  possible impact 
on human development and health.  Eur. J. Endocrinol.  140, 477-485 
Bauer ER, Daxenberger A, Petri T, Sauerwein H & Meyer HH (2000) Characterisation of the affinity 
of different anabolics and synt hetic hormones to the human androgen receptor, human sex hormone 
binding globulin and to the bovine progestin receptor.  APMIS 108, 838-846 
Daxenberger A, Ibarreta D & Meyer HH (2001) Possible health impact of  animal oestrogens in food.  
Hum. Reprod. Update. 7, 340-355 
Ekbom A, Hsieh CC, Lipworth L, Adami HQ & Tr ichopoulos D (1997) Intraute rine environment and 
breast cancer risk in women:  a population-b ased study.  J. Natl. Cancer Inst. 89, 71-76 
Felner EI & White PC (2000) Prepubertal gynecom astia:  indirect exposure to estrogen cream.  
Pediatrics 105, E55 
Halakivi-Clarke L, Cho E, Onojafe I, Liao DJ & Clarke R (2000) Maternal exposure to tamoxifen 
during pregnancy increases carcinogen-induced mammary tumorigenesis among female rat offspring.  
Clin. Cancer Res. 6, 305-308 
Higuchi TT, Palmer JS, Gray LE, Jr. & Veeramachaneni DN (2003) Effects of dibutyl phthalate in 
male rabbits following in utero, adolescent, or pos tpubertal exposure.  Toxicol. Sci. 72, 301-313 
Innes KE & Byers TE (1999) Preeclampsia and br east cancer risk.  Epidemiology 10, 722-732 
Klein KO, Baron J, Colli MJ, McDonnell DP & Cutle r GB, Jr. (1994) Estroge n levels in childhood 
determined by an ultrasensitive recombinant ce ll bioassay.  J. Clin. Invest 94, 2475-2480 
Lampit M, Golander A, Guttmann H & Hochberg Z (2002) Estrogen mini-dose replacement during 
GnRH agonist therapy in central precocious puberty:  a pilot study.  J. Clin. Endocrinol.  Metab 87, 
687-690 
Larmore KA, O'Connor D, Sherman TI, Funanage VL, Hassink SG & Klein KO (2002) Leptin and 
estradiol as related to change in pubertal status and body weight.  Med. Sci. Monit. 8, CR206-CR210 
Leffers H, Naesby M, Vendelbo B, Skakkebaek NE  & Jorgensen M (2001) Oestrogenic potencies of 
Zeranol, oestradiol, diethylstilboestrol, Bisphenol -A and genistein:  implications for exposure 
assessment of potential endocrine disrupters.  Hum. Reprod. 16, 1037-1045 
Maume D, Deceuninck Y, Pouponneau K, Paris A, Le Bizec B & Andre F (2001) Assessment of 
estradiol and its metabolites in meat.  APMIS 109, 32-38 
Muinck-Keizer SM & Mul D (2001) Trends in pube rtal development in Europe.  Hum. Reprod. 
Update. 7, 287-291 
Paris F, Servant N, Terouanne B, Balaguer P, Ni colas JC & Sultan C (2002) A new recombinant cell 
bioassay for ultrasensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children.  J. Clin. 
Endocrinol.  Metab 87, 791-797 WT/DS320/R/Add.4 
Page D-130  
 
  Partsch CJ & Dr. Sippell WG (2001) Pathogenesis a nd epidemiology of precocious puberty.  Effects 
of exogenous oestrogens.  Hum.  Reprod. Update. 7, 292-302 
Ramaswamy S (2005) Pubertal augmentation in juvenile rhesus monkey testosterone production 
induced by invariant gonadotropin stimulation is inhibited by estrogen.  J. Clin. Endocrinol.  
Metab 90, 5866-5875 
Schmidt IM, Chellakooty M, Haavisto AM, Boisen  KA, Damgaard IN, Steendahl U, Toppari J, 
Skakkebaek NE & Main KM (2002) Gender difference in breast tissue size in infancy:  correlation 
with serum estradiol.  Pediatr. Res. 52, 682-686 
Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E & Main KM  (2001) Testicular dysgenesis syndrome:  an 
increasingly common developmental disorder with en vironmental aspects.  Hum. Reprod. 16, 972-978 
Sun SS, Schubert CM, Chumlea WC, Roche AF, Ku lin HE, Lee PA, Himes JH & Ryan AS (2002) 
National estimates of the timing of sexual matura tion and racial differences among US children.  
Pediatrics 110, 911-919 
Swerdlow AJ, De Stavola BL, Swanwick MA & Mac onochie NE (1997) Risks of breast and testicular 
cancers in young adult twins in England and Wales:  evidence on prenatal and genetic aetiology.  
Lancet 350, 1723-1728 
Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK, Skakkebaek NE & Juul A (2005) Prevalence and incidence of 
precocious pubertal development in Denmark:  an epidemiologic study based on national registries.  
Pediatrics 116, 1323-1328 
Weiss HA, Potischman NA, Brinton LA, Brogan D, Coates RJ, Gammon MD, Malone KE & 
Schoenberg JB (1997) Prenatal and perinatal risk factors for breast cancer in young women.  
Epidemiology 8, 181-187 
Wu T, Mendola P & Buck GM (2002) Ethnic differences in the presence of secondary sex 
characteristics and menarche among US girls:  th e Third National Health and Nutrition Examination 
Survey, 1988-1994.  Pediatrics 110, 752-757 
__________