NORMA TÉCNICA N°129:  
 
GUÍA DE  ESTABILIDAD                                           
DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS   
 
 
Versión 1. 1  DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  1 GENERALIDADES  
1.1 Introducción y ámbito de aplicación  
La presenta norma tiene como objetivo , el entregar el conjunto mínimo de 
datos de estabilidad  necesarios  para la obten ción de la autorización para la 
utilización de  un principio activo  (PA) y el registro sanitario de un producto 
farmacéutico terminado (PFT).  
 
Esta norma también entrega las direct rices para la renovación ,  autorización y 
modificaciones relacionadas a la estabilidad del PFT , así como lo necesario para 
establecer las condiciones de almacenamiento de los productos con el fin de 
que mantengan su calidad y eficacia durante  todo su perio do de vida útil.    
 
Es importante recalcar , que e l diseño de los estudios de estabilidad para el PFT 
se debe basar en el conocimiento adquirido de las propiedades del  PA, 
información proveniente de los estudios de estabilidad del mismo  y de la 
experiencia durante el desarrollo de los estudios de preform ulación e 
investigación del PFT.  
1.2 Objetivos  
El análisis de los resultados de los estudios de estabilidad realizados sobre el 
PFT, permite:  
  
 Establecer  de la vida útil de este . 
 Establecer  las condiciones de almacenamiento del PFT y donde sea 
necesario (por ejemplo,  productos para reconstituir antes del uso), las 
condiciones para antes y después de la apertura del envase.  
 Estandarizar  los requisitos mínimos de los estudios de estabilidad 
presentados a solicitudes de registro y modificaciones posteriores a la 
aprobación del registro sanitario.  
1.3 D efiniciones  
Periodo de eficacia provisorio: Es aquella  fecha de vencimiento provisoria 
que se basa en los datos acelerados aceptados y los datos a largo plazo 
disponibles para el PFT que será comercializado en el sistema de envase-cierre 
propuesto.   
Especificación de liberación:  Combinación de pruebas físicas , químicas, 
biológicas y microbiológicas y criterios de aceptación que determinan la 
idoneidad de un principio activo o PFT en el momento de su liberación.  
Fecha de  reanálisis: Aquella  después de la cual se debe reexaminar un 
principio activo para garantiz ar que el material aún cumpla con la 
especificación y, por lo tanto, siga siendo adecuado para su uso en la 
fabricación de un PFT.  
Periodo de reanálisis: Es aquel  durante el cual se espera que un principio 
activo permanezca dentro de su especificación y, p or lo tanto, se puede utilizar 
en la fabricación de un PFT determinado, y siempre que el principio activo se 
haya almacenado en las condiciones definidas. Después de este período, un 
lote de principio activo destinado para el uso en la fabricación de un PF T debe 
ser reanalizado para verificar el cumplimiento de las especificaciones y luego 
usarse inmediatamente. Un lote de principio activo puede analizar varias veces  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  y una porción diferente del lote utilizado después de cada reanálisis, siempre y 
cuando sig a cumpliendo con las especificaciones. Para la mayoría de las 
sustancias que se sabe que son lábiles, es más apropiado establecer una vida 
útil que un período de reanálisis. Lo mismo puede aplicar  para ciertos 
antibióticos.  
Envase semipermeable:  Envases qu e permiten el paso de un solvente, 
generalmente agua, mientras previene la pérdida de solutos. El mecanismo 
para el transporte del solvente ocurre por adsorción en la superficie del 
envase, difusión a través del material del envase, y desorción de la otra 
superficie. El transporte es impulsado por un gradiente de presión parcial. 
Ejemplos de envases semipermeables incluyen bolsas de plástico y bolsas 
semirrígidas de polietileno de baja densidad (PEBD) para parenterales de gran 
volumen y ampollas, frascos y viales de PEBD.  
Vida útil : Período de tiempo durante el cual se espera que un principio activo 
o PFT, si se almacena correctamente, cumpla con las especificaciones según lo 
determinado por los estudios de estabilidad en varios lotes. La vida útil se usa 
para establecer la fecha de vencimiento de cada lote.  
Especificación de vida útil:  Combinación de pruebas físicas, químicas, 
biológicas y microbiológicas y los criterios de aceptación que un PFT debe 
cumplir a lo largo de su vida útil. En ciertos casos exce pcionales, un principio 
activo inestable podría tener una especificación de vida útil .  
Cambio significativo : En general, un "cambio significativo" para un PFT se 
define como:  
1. Un cambio de 5% o más en la valoración respecto del contenido 
inicial de él o los principios  activos, o el incumplimiento de los 
criterios de aceptación de la potencia cuando se utilizan 
procedimientos biológicos o inmunológicos. (Nota: se pueden aplicar 
otros valores a ciertos productos, como multivitaminas y preparados 
de hierbas, s i están justificados).  
2. Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de 
aceptación.  
3. Incumplimiento de los criterios de aceptación como apariencia , 
atributos físicos y prueba de funcionalidad (por ejemplo, color, 
separación de fases, resuspendabi lidad, aglutinamiento, dureza, dosis 
entregada por actuación). Sin embargo, pueden esperarse algunos 
cambios en los atributos físicos en condiciones aceleradas , como por 
ejemplo, el ablandamiento de supositorios, fusión de cremas o péresa  
parcial de adhesión para productos transdérmicos . 
4. Incumplimiento del criterio de aceptación p ara pH o  
5. Incumplimiento de los criterios de aceptación para la disolución para 
12 unidades de dosificación.  
Méto dos indicadores de estabilidad: Procedimientos an alíticos validados 
que pueden detectar los cambios en el tiempo de las propiedades químicas, 
físicas o microbiológicas de un principio activo o PFT, y que son específicos 
para que el contenido del principio activo, productos de degradación y otros 
componen tes de interés se puedan medir con precisión sin interferencia.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Estudio de estabilidad:  Estudios a largo plazo y acelerados (e intermedios) 
realizados en lotes primarios o posteriores  de acuerdo con un protocolo de 
estabilidad prescrito para e stablecer o confirmar el período de reanálisis (o 
vida útil) de un principio activo o la vida útil de un PFT.  
Prueba de estrés (del principio activo): Estudios realizados para elucidar la 
estabilidad intrínseca del principio activo. Dichas pruebas son part e de la 
estrategia de desarrollo y normalmente se llevan a cabo en condiciones más 
severas que las utilizadas para las pruebas aceleradas.  
Prueba de estrés (del PFT):  Estudios realizados para evaluar el efecto de las 
condiciones severas en el PFT. Dichos e studios incluyen pruebas de 
fotoestabilidad y pruebas específicas en ciertos productos (por ejemplo, 
inhaladores de dosis medidas, cremas, emulsiones, productos líquidos acuosos 
refrigerados).  
Datos de estabilidad de soporte: Datos complementarios, tales c omo datos 
de estabilidad en lotes de escala pequeña, formulaciones relacionadas y 
productos presentados en envases que no necesariamente son los mismos que 
los propuestos para comercialización, así como los  fundamentos científicos que 
respaldan los procedi mientos analíticos, el período de reanálisis propuesto o 
vida útil y condiciones de almacenamiento.  
Periodo d e utilización: Lapso  durante el cual se puede usar una preparación 
reconstituida de la forma de dosificación terminada en un recipiente multidosis 
sin abrir.  
Estudio de estabilidad acelerado: Estudio de estabilidad diseñado para 
aumentar la velocidad de degradación química o los cambios físicos de un 
principio activo o un producto farmacéutico en su envase primario propuesto, 
usando condiciones de almacenamiento severas, de temperatura y humedad, 
como parte de un programa de almacenamiento formal, durante un 
determinado periodo de tiempo según el principio activo en evaluación y cuyos 
resultados permiten establecer su estabilidad por determinado per iodo. 
Estudio  de los Extremos:  Diseño de un esquema de estabilidad tal que solo 
son controladas las muestras en los extremos de ciertos factores  de diseño, 
por ejemplo: potencia y tamaño del envase -cierre , en que se prueban todos los 
puntos de tiempo como en un diseño completo. El diseño asume que la 
estabilidad de cualquiera de los niveles intermedios está representada  por la 
estabilidad de los e xtremos.  
Cuando se prueba un  rango de potencias el estudio de los extremos es 
aplicable si las potencias son idénticas o están muy estrechamente 
relacionadas en la composición (por ejemplo, para gama de comprimidos 
fabricadas con diferentes niveles de dureza de  una misma base de granulación, 
o un rango de cápsulas fabricado con diferentes niveles llenado de la misma 
composición, utilizando cápsulas de diferentes tamaños). El estudio de los 
extremos se  puede aplicar a diferentes tamaños de envase o diferente s niveles 
de llenado en el mismo sistema de envase -cierre . 
Zona climática: Las zonas geográficas en las que se divide el planeta  en 
función de la prevalencia anual de sus condiciones climáticas (ver Anexo 1 ).  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Lotes de estabilidad  post autorización : Lotes de producción de un PA o PFT 
para los cuales los estudios de estabilidad se inician o completan después de la 
aprobación de la solicitud para cumplimiento de  las obligaciones regulatori as 
del titular de registro . 
Siste ma de envase -cierre : Componentes de embalaje que, en conjunto, 
contienen y protegen el producto (PA o PFT). Esto incluye el envase  primario y 
los componentes de empaque secundario o embalaje si es que estos últimos 
están destinados a proporcionar protección adicional del PFT. Un sistema de 
empaque es equivalente a un sistema de envase -cierre . 
Fecha de expiración, vencimiento o caducidad : La indicada por el mes y 
año ca lendario y en algunos casos, además por el día, conforme a lo aprobado 
en el respectivo registro sanitario; más allá de la cual no puede esperarse que 
el producto conserve su estabilidad.  
Envases impermeabl es: Envases que proveen una barrera permanente al 
paso de gases o solventes, tales como;  pomos de aluminio sellados para 
semisólidos, ampollas de vidrio para soluciones y blíster de aluminio /aluminio 
para formas farmacéuticas sólidas.  
En uso : Ver Período d e Utilización  
Estudios  de estabilidad de largo plazo : Ensayos sobre las características 
físicas, químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de un PA o 
PFT, durante y después de la vida útil y durante el periodo de almacenamiento 
de las muestr as en las condiciones esperadas en el mercado previsto. Los 
resultados se utilizan para establecer los periodos de re -análisis o la vida útil, 
para confirmar el período de re -análisis proyectado y la vida útil, así como  para 
recomendar (establecer) las con diciones de almacenamiento.  
Estudios Matriciales: Diseño de un esquema de estabilidad de manera  que 
se selecciona un subconjunto del total de muestras posibles con todas las 
posibles combinaciones de factores y se prueba en un punto específico de 
tiempo. E n un punto de tiempo posterior se prueba otro subconjunto de 
muestras para todas las combinaciones posibles de factores. El diseño supone 
que la estabilidad de cada subconjunto de muestras probado representa la 
estabilidad de todas las muestras en un punto  de tiempo dado (determinado). 
Las diferencias en las muestras para el mismo PFT deberían ser identificadas, 
por ejemplo, abarcando diferentes lotes, diferentes potencias (dosis), 
diferentes tamaños del mismo sistema de envase empaquen  y posiblemente en 
algunos casos, diferentes sistemas de envase -cierre . 
Estudios de estabilidad en curso : Aquellos que son  llevado s a cabo por el 
fabricante sobre lotes de producción de acuerdo a un esquema predeterminado 
con el fin de monitorear, confirmar y extender el período de re -análisis 
proyectado (o vida útil) de un PA, o confirmar o extender la vida útil del PFT.  
Lote escala piloto : Lote de un PA o PFT elaborado  mediante un procedimiento 
completamente representativo del que se utilice en la fabricación de un lote de 
producción completo. Por ejemplo, para formas orales sólidas, un lote escala 
piloto, generalmente es 10% como mí nimo de un lote a escala de producción o 
100000 comprimidos o cápsulas, cualquiera que sea más grande, a menos se 
justifique adecuadamente  de otra manera.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Lote primario : Lote de un PA o PFT usado en un estudio de estabilidad, a 
partir del cual se presentan  los datos de estabilidad en una solicitud de registro 
con el fin de de establecer un período de re -análisis o vida útil, según sea el 
caso. Un lote primario de un PA debe ser al menos del tamaño de lote escala 
piloto. Para un PFT, 2 de los 3 lotes deben s er al menos del tamaño de lote 
piloto, y el tercer lote puede ser más pequeño si es representativo respecto de 
los pasos críticos de fabricación. Sin embargo, un lote primario puede ser un 
lote de producción.  
Lote de producción : Lote de un PA o PFT fabric ado a escala de producción 
mediante el uso de equipos de producción en la instalación de producción como 
tal y como se especifica en la solicitud de registro.  
   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  2. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD  
2.1 Principio activo (PA)  
2.1.1 General  
La información de estabili dad del PA es una parte integral para la evaluación de 
estabilidad. Los atributos potenciales a ser probados en un PA durante la 
prueba de estabilidad se enumeran en los ejemplos de parámetros de prueba 
(Anexo  2).  
El período de reevaluación o vida útil asignado al PA por el fabricante del PA 
debe derivarse de los datos de  la prueba de estabilidad.  
2.1.2 Prueba de estrés  
Las pruebas de estrés del PA pueden auxiliar en la identificación de  los 
probables productos de  degradación, lo que, a su vez, puede ayudar a 
establecer las vías de degradación y la estabilidad intrínseca de la molécula , 
además de  validar la potencia indicadora de estabilidad de los procedimientos 
analíticos utilizados. La naturaleza de las pruebas de estrés dependerá del PA 
individual y el tipo de PFT involucrado.  
Para un PA, se pueden usar los siguientes enfoques:  
 Proporcionar los datos relevantes publicados en la literatura científica 
para apoyar los productos de  degradación identificados y sus  vías 
cuando esté disponible, es aceptable ; 
 Realizar pruebas de estrés  cuando no hay datos disponibles.   
La prueba de estrés se puede llevar a cabo en un solo lote del PA. Debe incluir 
el efecto de la temperatura [en incrementos de 10 °C (por ejemplo, 50 ° C, 60 
°C, etc.) por encima de la temperatura utilizada para la prueba acelerada ], 
humedad (por ejemplo, 75% humedad relativa (HR) o mayor) y, cuando sea 
apropiado, oxidación y fotólisis en el PA. Las pruebas también deben evaluar la 
susceptibilidad del PA para la hidrólisis en un rango justificado de valores de 
pH cuand o está en solución o suspensión.  
La evaluación de la necesidad de pruebas de fotoestabilidad debe ser una parte 
integral de una estrategia de prueba de estrés . Se pueden encontrar más 
detall es en las guías ICH.   
Los resultados de estos estudios formarán parte integral  de la información 
proporcionada  al Instituto de Salud Pública de Chile.  
2.1.3 Selección de lotes  
Los resultados  de estabilidad deben ser presentados para  al menos 3 lotes 
prima rios del PA. Estos  deben ser fabricados como mínimo de escala piloto por 
la misma ruta de síntesis que los lotes de producción y usando un método de 
fabricación y procedimiento que simul e el proceso final que se utilizará para los 
lotes de producción. La c alidad total de los lotes de PA consignada  en los 
estudios de estabilidad debe ser representativa de la calidad del material que 
se hará en una escala de producción.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Para aquellas  sustancias activas existentes que  tengan datos que respalden 
que su estabilidad , deberán proporcionar estos al menos respecto de 2 lotes 
primarios.  Lo anterior no aplica para principios activos nuevos, en los cuales 
siempre se debe evaluar la estabilidad en al menos 3 lotes.  
2.1.4 Sistema de envase -cierre  
Los estudios de estabilidad deben realizarse en el PA contenido en el sistema 
envase -cierre  propuesto para almacenamiento y distribución , o bien uno que 
sumule dicho embalaje.   
2.1.5 Especificación  
Los estudios de estabilidad deben incluir ensayos de aquellos atributos de l PA 
que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento , siendo probable 
que influyan la calidad, seguridad y/o eficacia. Las pruebas deben cubrir, 
según corresponda, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. 
El Anexo 2 contiene  ejemplos de  los atributos potenciales a ser ensayados en 
los estudios de estabilidad.  
Se deben  aplicar procedimientos analíticos validados, indicativos de 
estabilidad. Dependerá de los resultados de los estudios de validación, si se 
requiere y en qué medi da, deberá realizar la replicación de las pruebas.  
2.1.6 Frecuencia de las pruebas  
Para estudios a largo plazo, la frecuencia de los ensayos debe ser suficiente 
para establecer el perfil de estabilidad del PA. 
Para lo s PA con un período de reevaluación pro puesto o una vida útil de al 
menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en condiciones de 
almacenamiento a largo plazo normalmente se debe realizar cada 3 meses 
durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año, y anualmente a 
partir de entonces  durante todo el p eríodo de reanálisis propuesto durante  la 
vida útil.  
Para los estudios en condiciones aceleradas debe presentar se un estudio de 6 
meses con un mínimo de 3 puntos temporales que incluya el tiempo inicial y 
final (ejemplo 0, 3 y 6 meses). Cuando existe una sospecha, basada en la 
experiencia adquirida durante el desarrollo, acerca de que los resultados de las 
pruebas aceleradas se aproximan al criterio de cambio significativo, se 
recomienda incrementar el número de muestras, ya sea añadiendo muestras 
en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio.  
 
Cuando se realizan pruebas en condiciones de almacenamiento intermedias 
como resultado de un cambio significativo en la condición del almacenamiento 
acelerado se debe evaluar  un mínimo de 4 puntos temporales, incluyendo el 
punto inicial y final  de un estudio de 12 meses , (por ejemp lo, 0, 6, 9 y 12 
meses).   
2.1.7 Condiciones de almacenamiento  
En general, un  PA debe ser evaluado  bajo condiciones de almacenamiento (con 
tolerancias apropiadas) que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, 
su sensibilidad a la humedad.  Las condiciones de almacenamiento y la duración  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  de los estudios elegidos deberían ser suficientes para cubr ir el almacenamiento 
y el transporte . 
Las tolerancias para las  condiciones de almacenamiento se definen como las 
variaciones a ceptables en la temperatura y  humedad relativa de las 
instalaciones de almacenamiento para los estudios de estabilidad. El equipo 
utilizado debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento 
dentro de los rangos definidos en esta Norma Técnica . Las condiciones de 
almacenami ento deben ser monitoreadas y registradas  documentadamente.  
Los cambios ambientales a corto plazo debido a la apertura de las puertas de 
la instalación de almacenamiento son aceptados como inevitables. El efecto de 
las excursiones debido a fallas en el equ ipo debe evaluarse, abordarse e 
informarse si se considera que afecta los resultados de estabilidad. Las 
excursiones que superen las tolerancias definidas durante más de 24 horas se 
deben describir en el informe del estudio y se deben evaluar científica y 
técnicamente sus efectos.  
Para nuevos PA, l as pruebas a largo plazo normalmente deben realizarse 
durante un mínimo de 12 meses para el número de lotes especificados en la 
sección 2.1.3 en el momento de la presentación y deben continuarse durante 
un período  suficiente de tiempo para cubrir el periodo de reanálisis o vida útil 
propuesta. Para PA existentes que en razón de la literatura científica disponible 
o experiencia de uso, se sabe que  son estables, se pueden presentar datos que 
cubren un mínimo de 6 meses. No obstante, para principios activos nuevos se 
deben presentar datos que cubran como mínimo los 12 meses.  
Los datos adicionales acumulados durante el período de evaluación de la 
solicitud de registro deben enviarse al Instituto de Salud Pública a p etición  de 
este. 
Los datos de las condiciones de almacenamiento acelerado y, si corresponde, 
de las condiciones intermedias de almacenamiento se pueden usar para 
evaluar el efecto de las excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de 
almacenamiento  de la etiqueta (como las que pueden ocurrir durante el 
transporte).  
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, aceleradas y, cuando 
corresponda, intermedias para el PA se detallan en las secciones 2.1.7.1 - 
2.1.7.3. El caso general aplica si el prin cipio activo no está específicamente 
tratado en una sección posterior de esta guía. Se pueden usar condiciones de 
almacenamiento alternativas si se justifica.  
Si los estudios a largo plazo se realizan a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR y 
se produce un "camb io significativo" en cualquier momento durante los 6 
meses de pruebas en condiciones de almacenamiento acelerado, estos 
requerirán  pruebas adicionales en la condición de almacenamiento intermedio 
y los resultados obtenidos deben ser contrastados contra los  criterios de 
cambio significativos. En este caso, las pruebas en condiciones de 
almacenamiento intermedio deben incluir todas las pruebas a largo plazo, a 
menos que se justifique lo contrario, y la presentación inicial debe incluir un 
mínimo de 6 meses de  datos de un estudio proyectado a 12 meses en la 
condición de almacenamiento intermedio.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  "Cambio significativo" para un principio activo se def ine como el 
incumplimiento de sus especificaciones.  
2.1.7.1 Caso general  
Estudio  Condición de almacenamiento  Periodo de tiempo 
mínimo cubierto por los 
datos de la solicitud  
A largo plazo a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR o 
30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR o 
30 ° C ± 2 ° C / 75% HR ± 5% HR  12 meses o 6 meses como 
se describe en el punto 2.1.7  
Intermedio b 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR  6 meses  
Acelerado  40 ° C ± 2 ° C / 75% HR ± 5% HR  6 meses  
a Si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR o 
30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 2 ° C / 75 % RH ± 5% HR está determinado por 
la condición climática bajo la cual se pretende almacenar el principio act ivo (ver A nexo 1). Las 
pruebas en condiciones más severas a largo plazo pueden ser una alternativa a las condiciones 
de prueba, es decir, 25 ° C / 60% de HR o 30 ° C / 65% de HR.  
b Si 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH o 30 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH es la condición a 
largo plazo, no hay una condición intermedia.  
2.1.7.2 Principios activos  destinados al almacenamiento en 
condiciones refrigeradas  
Estudio  Condición de almacenamiento  Periodo de tiempo 
mínimo cubierto por los 
datos en la solicitud  
A largo 
plazo 5 ° C ± 3 ° C  12 meses  o 6 meses como 
se describe en el punto 2.1.7  
Acelerado a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR o  
30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR o  
30 ° C ± 2 ° C / 75% HR ± 5% HR  6 meses  
a Si los estudios de estabilidad acelerada se realizan a 25 ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 
2 ° C / 65% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 2 ° C / 75% HR ± 5 % HR se basa en una evaluación 
basada en el riesgo. Las pruebas en condiciones más severas a largo plazo pue den ser una 
alternativa a las pruebas de almacenamiento a 25 ° C / 60% de HR o 30 ° C / 65% de HR.  
Los datos sobre el almacenamiento refrigerado se deben evaluar de acuerdo 
con la sección de evaluación de esta  Norma Técnica , a excepción de lo indicad o 
explícitamente a continuación.  
Si se producen cambios importantes entre las pruebas de 3 y 6 meses en las 
condiciones de almacenamiento acelerado, el período de reanálisis propuesto 
debe basarse en los datos disponibles en las condiciones de almacenamiento a 
largo plazo.  
Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de 
prueba en condiciones de almacenamiento acelerado, se debe proporcionar 
una discusión para abordar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de las 
condiciones del almacenamiento indicado  en la etiqueta,  por ejemplo, durante 
el transporte o manipulación. Es ta discusión puede ser respaldada, si  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  corresponde, mediante pruebas adicionales en un solo lote del principio activo 
por un período inferior a 3 meses, pero con pruebas más frecuentes que las 
habituales  de las señaladas en el punto 2.1.6 . Se considera inne cesario 
continuar probando un principio activo durante los 6 meses completos cuando 
se ha producido un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses.  
 
2.1.7.3 Principios activos farmacéuticos destinados al almacenamiento 
en un congelador  
Estudio  Cond ición de 
almacenamiento  Periodo de tiempo mínimo 
cubierto por datos de la 
solicitud  
Largo plazo  -20 ° C ± 5 ° C  12 meses  o 6 meses como se 
describe en el punto 2.1.7  
 
 
En el caso poco frecuente en el cual un PA de origen no biológico esté 
destinado al almacenamiento en un congelador ( -20°C), el período de 
reanálisis o la vida útil debería basarse en los datos obtenidos en la condición 
de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una condición de 
almacenamiento acelerado para los principios activos de stinados a 
almacenarse en un congelador, se debe probar en un solo lote a una 
temperatura elevada (por ejemplo, 5 ° C ± 3 ° C, 25 ° C ± 2 ° C o 30 ° C ± 2 
° C) durante un período de tiempo apropiado para abordar el efecto de 
excursiones a corto plazo fuera  de la condición de almacenamiento de l 
etiquetado  propuesto , así como por ejemplo  durante el transporte o 
manipulación.  
2.1.7.4 Principios activos farmacéuticos destinados a almacenamiento 
por debajo de   -20 ° C  
Los principios activos destinados para el a lmacenamiento por debajo de -20 ° 
C deben tratarse caso a caso.  
2.1.8 Obligaciones  para evaluar  y mantener actualizados los datos de  
estabilidad . 
Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles en lotes primarios no 
cubren el período de reanálisis propuesto otorgado en el momento de la 
aprobación de la solicitud, el titular de registro sanitario deberá  continuar los 
estudios de estabilidad después de la autorización provisional  a fin de 
establecer el período de reanálisis o vida útil definitiva . Lo anterior formará 
parte de las obligaciones del titular de registro sanitario respecto de mantener  
actualizado s los datos de registro sanitario  y se indicará en la respectiva 
resolución de autorización inicial.   
Cuando la presentación incluya datos de estabilidad a largo plazo sobre el 
número de lotes de producción especificados en la sección 2.1.3 que cubra n el 
período de reanálisis propuesto, se considera innecesari a la obligaci ón 
anteriormente señalada . De lo contrario, debería realizarse  lo siguiente :  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  • Si la solicitud incluye datos de es tudios de estabilidad sobre el número 
de lotes de producción especificados en la sección 2.1.3, se debe 
continuar estos estudios durante el período de reanálisis propuesto.  
• Si la solicitud incluye datos de estudios de estabilidad con menor 
cantidad de lotes de producción que los especificados en la sección 
2.1.3, se debe continuar estos estudios durante el período de reanálisis 
propuesto , así como  a utilizar al menos 3 lotes de producción adicionales 
en estudios de estabilidad a largo plazo a través del periodo de 
reanálisis propuesto.  
 
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios a largo plazo para 
evaluar  estabilidad debe ser el mismo que el de los lotes primarios, a menos 
que esté justificado científica y técnicamente.  
2.1.9 Evaluación  
El objetivo del estudio de estabilidad es establecer, sobre la base de probar un 
mínimo del número de lotes  de principio activo  especificados en la sección 
2.1.3, la evaluación de la información de estabilidad  un período de reanálisis 
aplicable a todos los lotes futuros del principio activo fabricados en 
circunstancias similares  (incluyendo, según corresponda, los resultado s de las 
pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas), . El grado de 
variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un lote de 
producción futuro permanecerá dentro de la especificación durante todo el 
período de reanálisis asi gnado.  
Un enfoque para analizar los datos de un atributo cuantitativo que se espera 
que cambie con el tiempo es determinar el momento en que el límite de 
confianza unilateral a un  95% para la curva media intercepta con el criterio de 
aceptación. Si el anál isis muestra que la variabilidad de lote a lote es pequeña, 
es ventajoso combinar los datos en una estimación global. Esto se puede hacer 
aplicando primero pruebas estadísticas apropiadas (por ejemplo, valores p 
para el nivel de significación de rechazo de  más de 0,25) a las pendientes de 
las líneas de regresión e intercepciones de tiempo cero para los lotes 
individuales. Si no es apropiado combinar los datos de varios lotes, el período 
general de reanálisis debe basarse en el tiempo mínimo que un lote pued e 
permanecer dentro de los criterios de aceptación.  
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará si los datos 
deberían transformarse para el análisis de regresión lineal. Por lo general, la 
relación puede representarse mediante una funció n lineal, cuadrática o cúbica 
en una escala aritmética o logarítmica. En la medida de lo posible, la elección 
del modelo debe justificarse mediante una lógica física  y/o química y también 
debe tener en cuenta la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia 
para garantizar una predicción robusta). Se deben emplear métodos 
estadísticos para probar la bondad de ajuste de los datos en todos los lotes y 
lotes combinados (cuando corresponda) a la línea o curva de degradación 
asumida.  
Se puede llevar a c abo una extrapolación limitada de los datos a largo plazo de 
la condición de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado 
para extender el período de reanálisis  o vida útil, si está justificado. Esta 
justificación debe basarse en lo conocido  sobre el mecanismo de degradación,  
Página 13 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  los resultados de las pruebas bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste 
de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote y la existencia de datos 
que sustenten la estabilidad. Sin embargo, esta extrapolación supon e que la 
misma relación de degradación continuará aplicándose más allá de los datos 
observados.  Mayor detalle se encuentra disponible en las guías ICH.  
2.1.10 Declaraciones y etiquetado  
Debe establecerse una condición de almacenamiento que debe ser especi ficada 
en el rotulo basada  en la evaluación de estabilidad del PA. Cuando proceda, se 
deben proporcionar instrucciones específicas, en particular para los PA que no 
pueden tolerar la congelación. Se deben evitar términos como "condiciones 
ambientales" o "temperatura ambiente" y describir condiciones especiales del 
producto de forma clara y precisa.  
Debe existir una relación directa entre las condiciones de almacenamiento en 
la etiqueta y la estabilidad demostrada del PA. La fecha de caducidad debe 
aparece r en la etiqueta del envase.  
   
Página 14 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  2.2 PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO (PFT)  
2.2.1 General  
El diseño de los estudios de estabilidad para el PFT debe basarse en el 
conocimiento del comportamiento y propiedades del PA, en la información de 
estudios de estabilida d del PA y en la experiencia obtenida de los estudios de 
preformulación y de los PFT de investigación.  Deben establecerse los cambios 
probables en el almacenamiento y la justificación para la selección de los 
atributos que se probarán en los estudios de es tabilidad.  
2.2.2 Pruebas de estrés  
Las pruebas de fotoestabilidad, que son parte integral de las pruebas de 
estrés, se deben realizar en al menos un lote primario del PFT, si corresponde. 
Si se indica "proteger de la luz" en algunas  de las farmacopeas reco nocidas 
oficialmente para el PA o PFT, es suficiente indicar "proteger de la luz" en el 
rotulo en lugar de estudios de fotoestabilidad, cuando se demuestra  que el 
sistema de envase -cierre  es protector de luz . Se pueden encontrar más 
detalles en las guías I CH.  
Para ciertas formas farmacéuticas puede ser apropiado realizar p ruebas de 
estrés adicionales, como por ejemplo,  en estudios cíclicos para productos 
semisó lidos o estudios de congelación -descongelación para productos líquidos.  
2.2.3 Selección de los lotes  
Los resultados de estabilidad deben ser obtenidos en al menos 3 lote s 
primarios del PFT. De estos, dos deben ser a l menos a  escala piloto y un tercer 
lote puede ser más pequeño, si se justifica. Cuando sea posible, los lotes de 
PFT deben ser fabricados usando diferentes lotes del PA.  
Los lote s primarios deben tener la misma formulación y estar contenido s en el 
mismo sistema de envase -cierre  que se propondrá para la venta. El proceso de 
manufactura utilizado para los lotes primarios deberá simular a aquel que será 
aplicado a los lotes de producción y deberá proveer un producto de la misma 
calidad y cumplir las mismas especificaciones que aquel destinado a la 
comercialización.  
Para el caso de formas farm acéuticas de liberación convenc ional con PA  de 
estabilidad conocida  sometidos a registro simplificado , se podrán entregar los 
resultados de al menos 2 lotes primarios  Lo anterior no aplicará a productos 
que se sometan a registro ordinario, escenario en el cual  deberán presentar 
siempre los 3 lotes primarios . En casos particulares el ISP podrá evaluar otras 
formas de selección de lotes según lo determinado en la reglamentación 
vigente.   
Debe realizarse estudios de estabilidad para cada potencia, forma 
farmacéutica, tipo y tamaño de envase  del PFT, a menos que se utilicen 
diseños  de extremos ( bracketing ) o matriciales  (matrixing) . 
2.2.4 Sistema envase -cierre  del producto   
Página 15 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Las pruebas de estabilidad deben realizarse en la forma farmacéutica envasada 
en el envase primario d el sistema de envase -cierre  destinado para su 
comercialización. Si el sistema de empaque secundario tiene propiedades de 
protección  adicionales , el rotulo debe indica r claramente que debe almacenarse 
en el primario y secundario (por ejemplo, "Mantener los comprimidos en su 
blíster dentro de la caja "). 
Cualquier estudio disponible  llevado a cabo en el PFT fuera de su envase 
primario o envasado con  otro material de envase solo será de utilidad para el 
ensayo de estrés de la forma farmacéutica o será considerada como 
información adicional, respectivamente.  
2.2.5 Especificación  
Los estudios de estabilidad incluyen la evaluación de aquellos atributos del PFT 
que sean susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que tengan la 
probabilidad de influir en su calidad, seguridad y/ o eficacia.  Los ensayos 
debiesen cubrir apropiadamente aquellos atributos químicos, físicos , biológicos  
y microbiológicos, contenido de preservante (ejemplo : antioxidantes o 
preservantes antimicrobianos) y  ensayos de funcionalidad (ejemplo : el sistema 
de liberación de dosis) según corresponda. Para estos fines v er ejemplos de 
parámetros a evaluar en los estudios de estabilidad en Apéndice  2.  Los 
procedimientos analíticos deben estar completamente validados y ser 
indicativos de estabilidad. Dependerá de lo s resultados de los estudios de 
validación, si se requiere y en qué medida, deberá realizar la replicación de las 
pruebas.  
Los criterios de aceptación de vida útil deben obtenerse considerando toda la 
información disponible de estabilidad. Puede tenerse  una diferencia justificada 
en los criterios de aceptación de liberación y de  vida útil basado s en la 
evaluación de la estabilidad y los cambios observados durante el 
almacena miento . Cualquier  diferencia entre el criterio de aceptación de 
liberación y de vid a útil del producto para el contenido de preservante  
antimicrobiano , debe estar respaldada  por medio de una correlación validada 
del contenido químico y la efectividad del preservante  antimicrobiano . Esta 
debe ser  demostrada durante el desarrollo del producto farmacéutico con el 
producto en su formulación final  destinado a su comercialización, en el cual 
solo se modifica la concentración de preservante . Para evaluar la efectividad 
del preservante antimicrobiano al final de la vida útil propuesta s e deb e 
evaluar u n lote primario de estabilidad del PFT  (además del contenido de 
preservante) , independientemente de si existe una diferencia entre el criterio 
de aceptación de liberación y de vida útil par a el contenido del preservante.  
2.2.6 Frecuencia de la e valuación  
Para estudios de largo plazo, la frecuencia de los ensayos debe ser suficiente 
para establecer el  perfil de estabilidad del PFT.  
Para productos que proponen una vida útil de al menos 12 meses, la 
frecuencia de los ensayos en condiciones de almace namiento de largo plazo se 
debe realizar cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y 
anualmente hasta llegar al tiempo de vida útil propuesto.   
Página 16 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Para los estudios en condiciones aceleradas debe presentar se un estudio de 6 
meses con un mínimo de  3 puntos temporales que incluya el tiempo inicial y 
final (ejemplo 0, 3 y 6 meses). Cuando existe una sospecha , basada en la 
experiencia adquirida durante el desarrollo, acerca de que los resultados de las 
pruebas aceleradas se ap roximan al criterio de ca mbio significativo, se 
recomienda incrementar el número de muestras , ya sea añadiendo  muestras  
en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio.  
Cuando existe un cambio significativo en un estudio de condiciones de 
almacenamiento aceleradas, se debe realizar pruebas en condiciones de 
almacenamiento intermedias . Para ello se debe e valuar un mínimo de 4 puntos 
temporales, incluyendo el punto inicial y final  (por ejemplo, 0, 6, 9 y 12 
meses), de un estudio de 12 meses.  
La fecha inicial de almacenamiento debe considerar el tiempo 0 y los puntos 
temporales de estabilidad deben definirse respecto a la fecha del  tiempo 0.  
Para cada punto temporal se permite tomar  muestras dentro de 7 días para 
luego ser analizados en los siguientes 30 días. En todos los casos se deberá 
registrar la fecha real de muestreo y las desviaciones deben ser registradas y 
justificadas.  
Si se justifica , se pueden realizar diseños abreviados , como por ejemplo, 
diseños matriciales o de extremos , donde se reduce la frecuencia de los 
ensayos o cierto factor de combinaciones no se evalúan completamente  (según 
recomendaciones de las guías ICH  Q1D). 
 
2.2.7 Condiciones de almacenamiento.  
Un PFT debe  evaluarse en las condiciones de almacenamiento con las 
tolerancias e stablecidas  que prueben su estabilidad térmica y, si procede, su 
sensibilidad a la humedad o potencial pérdida de solvente. Las condiciones de 
almacenamiento y la duración de los estudios  elegidos deberán ser suficientes 
para cubrir el almacenamiento, el transporte y el uso posterior, teniendo en 
cuenta las condiciones climáticas en las que se pretende comercializar el 
producto.  
La orientación del producto durante el almacenamiento, es dec ir, vertical o 
invertida, debe ser incluida en un protocolo en el que se puede esperar que el 
contacto del mismo  con el sistema de envase -cierre  afecte la estabilidad de los 
productos contenidos (por ejemplo, líquidos y semi -solidos) o cuando se haya 
generado  un cambio en el sistema de envase -cierre  de este. 
Las tolerancias de las condiciones de almacenamiento se definen generalmente 
como las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa de las 
instalaciones de almacenamiento para los estudios de estabilidad.  El equipo 
utilizado debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento 
dentro de los intervalos definidos en esta  Norma Técnica.  Las condiciones de 
almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas. Los cambios 
ambient ales a corto plazo debido a la apertura de las puertas de la instalación 
de almacenamiento se aceptan como inevitables. El efecto de las excursiones 
debido a  las fallas  del equipo debe ser evaluado, abordado e informado si se 
considera que afecta los resul tados de la estabilidad. Las excursiones que  
Página 17 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  excedan las tolerancias definidas por más de 24 horas deben ser descritas en 
el informe del estudio y evaluarse de forma científica -técnica los impactos que 
genere sobre los resultados del  estudio.  
Las pruebas a  largo plazo deben abarcar un mínimo de 6 o 12 meses al 
momento de la presentación , en caso de una solicitud de registro ordinario 
debe siempre abarcar 12 meses como mínimo,  y deben prolongarse durante un 
período de tiempo suficiente para cubrir la vida út il propuesta.  
Los datos adicionales acumulados durante el período de evaluación de la 
solicitud de registro deberán presentarse a l Instituto de Salud Pública de Chile 
si así se solicita. Los datos de la condición acelerada de almacenamiento y de 
las condi ciones intermedias, cuando sea apropiado, pueden usarse para 
evaluar el efecto de las excursiones a corto plazo fuera de las condiciones de 
almacenamiento establecidas (como podría ocurrir durante el transporte ). 
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, aceleradas y, en su caso, 
intermedias para los PFT se detallan en las secciones siguientes. El caso 
general se aplica si el PFT no está específicamente cubierto por una sección 
posterior (2.1.7.1). Se pueden utilizar condiciones de almacenamiento 
alternativas si se justifica.  
2.2.7.1 Caso general  
Estudio  Condición de almacenamiento  Periodo de tiempo 
mínimo cubierto por los 
datos de la solicitud  
A largo plazo 
a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR o  
30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR o 
30 ° C ± 2 ° C / 75% H R ± 5% HR  12 meses o 6 meses como 
se describe en el punto 2.2. 7 
Intermedio b 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR  6 meses  
Acelerado  40 ° C ± 2 ° C / 75% HR ± 5% HR  6 meses  
a Si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% HR o 
30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 2 ° C / 75 % RH ± 5% HR está determinado por 
la condición climática bajo la cual se pretende comercializar el PFT (Anexo 1) . Las pruebas en 
condiciones más severas a largo plazo pueden ser una alternativa a las condiciones de prueba, 
es decir, 25 ° C / 60% de HR o 30 ° C / 65% de HR.  
 b Si 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH o 30 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH es la condic ión a 
largo plazo, no hay una condición intermedia.  
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 ° C ± 2 ° C / 60% de HR ± 5% de HR 
y se presentan "cambios significativos" en cualquier momento durante los 6 
meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado, se debe llevar 
a cabo  un estudio de estabilidad en condiciones intermedias y deben ser 
conducidos y evaluados en función de criterios de cambios significativos. En 
este caso, la solicitud inicia l debe incluir un mínimo de 6 meses de datos de un 
estudio de 12 meses en la condición de almacenamiento intermedio.  
En general, el "cambio significativo" para un PFT se define como:  
• Un cambio del contenido inicial de PA del 5% o más detectado en la 
valora ción, o el incumplimiento de los criterios de aceptación de la 
potencia cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos. 
(Nota: Pueden aplicarse otros valores, si se justifica, a ciertos productos, 
como multivitamínicos, fitofármacos u otros a fines).  
Página 18 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  • Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación.  
• Incumplimiento de los criterios de aceptación de apariencia, atributos 
físicos y pruebas de funcionalidad (por ejemplo, color, separac ión de 
fases, resuspendibilidad, compactación, dureza, liberación de dosis por 
actuación . Sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los 
atributos físicos en condiciones aceleradas (por ejemplo, ablandamiento 
de supositorios, fusión de cremas, pérdida parcial de adherencia para 
productos transdérmicos).  
También, según sea apropiado para la forma de dosificación:  
• Incumplimiento del criterio de aceptación de pH; o  
• Incumplimiento de los criterios de aceptación para la disolución de 12 
unidades de dosificación.  
2.2.7.2 PFT’s envasados en envases impermeables  
Los parámetros necesarios para clasificar los materiales de envase como 
permeables o impermeables dependen de las características de estos, tales 
como el sellado,  el espesor y el coeficiente de permeabilidad. La idoneidad del 
mater ial de envasado utilizado para un producto en particular se establece por 
las características del mismo .  
La sensibilidad a la humedad o el potencial de pérdida de solvente no es 
relevante para los PFTs contenidos  en envases impermeables que proporcionan 
una barrera permanente al paso de humedad o disolvente. Por lo tanto, los 
estudios de estabilidad para productos contenidos en envases impermeables 
pueden llevarse a cabo bajo cualquier condición de humedad relativa 
controlada o ambiente.  
2.2.6.3 Productos Farmacéuticos Terminados (PFTs) contenidos  en 
envases semipermeables  
Los productos en base acuosa contenidos en envases semipermeables deben 
ser evaluados respecto de la pérdida potencial de agua, además de la 
estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Esta evaluación se puede 
llevar a cabo bajo condiciones de baja humedad relativa, como se señala  a 
continuación. En última instancia, se debe demostrar que los PFTs de base 
acuosa almacenados en envases semipermeables pueden soportar ambientes 
con baja humedad relativa.  
Otra aproximación comparable puede ser desarrollada y reportada para 
productos basa dos en solventes no acuosos.  
Estudio  Condición de almacenamiento  Periodo de tiempo  
mínimo cubierto  con los 
datos  presentados  
A largo plazo  a 25 ° C ± 2 ° C / 40% HR ± 5% HR o  
30 ° C ± 2 ° C / 35% HR ± 5% HR  12 meses  o 6 meses como 
se describe en el punto 
2.2.7  
Intermedio  b 30 ° C ± 2 ° C / 35% HR ± 5% HR  6 meses  
Acelerado  40 ° C ± 2 ° C / no más de 25% HR  6 meses   
Página 19 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  a La selección de la condición de almacenamiento (25 ° C ± 2 ° C / 40% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 
2 ° C / 35% HR ± 5% de HR) es determinada por la condición climática bajo la cual el Producto 
Farmacéutico Terminado está destinado a ser comercializado. Pruebas en  30 ° C / 35% HR 
puede ser una alternativa a la condición de al macenamiento a 25 ° C / 40% HR.}  
b Si 30 ° C ± 2 ° c / 35% HR ± 5% es la condición a largo plazo, no hay una condición 
intermedia.  
Los productos que cumplen las condiciones  aceleradas y las con diciones  de 
almacenamiento a largo plazo , apropiadas para el mercado previsto  y según se 
especifica en la tabla anterior, h an demostrado la integridad de los envases 
semipermeables. Un cambio significativo en la pérdida de agua solo en la 
condición de almacenamiento acelerado no requiere ensayos en la condición de 
almacenamiento intermedio. Sin embargo, se debe proporcionar datos para 
demostrar que el producto farmacéutico no tendrá una pérdida de agua 
significativa a lo largo de su periodo de vida útil  propuesta si se almacena a 25 
° C / 40% de HR o 30 ° C / 35% de HR.  
Para los estudios a largo plazo realizados a 25 ° C ± 2 ° C / 40% HR ± 5% HR, 
que fallan en las pruebas aceleradas con respecto a la pérdida de agua y otros 
parámetros, deben realizar se ensayos adicionales en la condición de 
almacenamiento "intermedio" como se describe en el caso general para 
evaluar el efecto de la temperatura a 30ºC.  
Una pérdida del 5% de agua respecto de su valor inicial se considera un 
cambio significativo para un prod ucto contenido en un envase semipermeable 
después de cumplir con un almacenamiento de 3 meses a 40 ° C y no más de 
25% HR. Sin embargo, en el caso de los pequeños envases (1 ml o menos) o 
productos de dosis unitaria, se puede justificar una pérdida de agua  del 5% o 
más, después de un almacenamiento equivalente a 3 meses a 40 ° C / no más 
de 25% HR.  
Una alternativa a los estudios con baja humedad relativa como se recomendó 
en la tabla anterior (para ensayos a largo plazo o acelerados) es realizar los 
estudio s de estabilidad bajo humedad relativa más alta y obtener la pérdida de 
agua a baja humedad relativa mediante cálculo.  Esto se puede conseguir 
determinando experimentalmente el coeficiente de permeación del sistema de 
envase -cierre  o, como se muestra en el  ejemplo siguiente, utilizando la razón 
calculada de las tasas de pérdida de agua entre  dos condiciones de humedad a 
la misma temperatura. El coeficiente de permeación para un sistema de 
envase -cierre  puede determinarse experimentalmente utilizando el peor  de los 
casos (por ejemplo, el más diluido de una serie de concentraciones) para el 
PFT propuesto.  
Ejemplo para determinar la pérdida de agua  
Para un producto de un sistema de envase -cierre  de tamaño de envase y 
llenado determinado, una aproximación apropi ada para obtener la tasa de 
pérdida de agua a una baja humedad relativa  resulta de  multiplicar la tasa de 
pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a la misma 
temperatura, por una tasa de pérdida de agua mostrada en la tabla siguiente. 
Debe demostrarse una tasa lineal de pérdida de agua a la humedad relativa 
alternativa utilizada durante el período de almacenamiento.   
Página 20 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Por ejemplo, a una temperatura dada de 40 °C la tasa calculada de pérdida de 
agua durante el almacenamiento a no más de 25% HR  es la tasa de pérdida de 
agua medida a 75% HR multiplicada por 3,0  que corresponde a la relación de 
pérdida de agua.  
Condiciones de 
prueba de  baja 
humedad  condición de 
prueba  
alternativos  Relación de las 
tasas de  pérdida 
de agua  Cálculo  
25 ° C / 40% HR  25 ° C / 60% HR  1.5 (100-40) / (100 -60) 
30 ° C / 35% HR  30 ° C / 65% HR  1.9 (100-35) / (100 -65) 
30 ° C / 35% HR  30 ° C / 75% HR  2.6 (100-35) / (100 -75) 
40 ° C / no más de  
25% HR  40 ° C / 75% HR  3.0 (100-25) / (100 -75) 
 
También se pueden utilizar razones  de tasa de pérdida de agua válidas en 
condiciones de humedad relativa distintas de las indicadas en la tabla anterior.  
2.2.7.3 PFT destinado para su almacenamiento en condiciones 
refrigeradas  
Estudio  Condiciones de almacenamiento  Mínimo período de tiempo 
cubierto por los datos en el 
momento de la solicitud  
A largo plazo  5 ° C ± 3 ° C  12 meses  o 6 meses como se 
describe en el punto 2.2.7  
Aceleradoa 25 ° C ± 2 ° C / 60% HR ± 5% de HR o  
30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% de HR o  
30 ° C ± 2 ° C /75% HR ± 5% HR  6 meses  
a Si los estudios de estabilidad acelerada se realizan a 25 ± 2 ° C / 60% HR ± 5% de HR ó 30 ° 
C ± 2 ° C / 65% HR ±5% de HR ó 30 ° C ± 2 ° C / 75% HR ± 5% HR está basada en una 
evaluación de riesgo. Pruebas en una condición acelerada más extremas  puede ser una 
alternativa a la condición de almacenamiento a 25 ° C / 60% HR o 30 ° C / 65% de HR.  
Si el PFT está contenido  en un envase semipermeable se debe proporcionar la 
información adecuada para evaluar el grado de pérdida de agua.  
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la 
sección de evaluación de esta  norma , excepto cuando se indique 
explícitamente lo que se describe a continuación.  
Si se p roduce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de pruebas en la 
condición de almacenamiento acelerado, la vida útil propuesta debe basarse en 
los datos disponibles de la condición de almacenamiento a largo plazo.  
Si se produce un cambio significativo den tro de los primeros 3 meses de 
prueba en la condición de almacenamiento acelerado, se debe proporcionar 
una discusión para tratar el efecto de las excursiones a corto plazo fuera de la 
condición de almacenamiento del rotulo , como por ejemplo, durante el  
transporte y la manipulación. Esta discusión puede ser apoyada, si es 
apropiado, mediante pruebas adicionales en un solo lote del PFT por un período 
de menos de 3 meses, pero con una mayor frecuencia de mu estreo que la  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  habitual . Se considera innecesario segu ir probando un producto a lo largo de 6 
meses cuando se ha producido un cambio significativo en los 3 primeros meses 
de estudios acelerados en la condición específica elegida de acuerdo con el 
análisis de riesgo.  
2.2.7.5 PFT destinado para el almacenamient o en un congelador  
Estudi o Condición de 
almacenamiento  Período mínimo cubierto por los 
datos presentados  
A largo plazo  - 20 ° C ± 5 ° C  12 meses  o 6 meses como se 
describe en el punto 2.2.7  
 
Para PFT’s  destinados al almacenamiento en un congelador, la vida útil debería 
basarse en los datos a largo plazo obtenidos en condiciones de 
almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una condición de 
almacenamiento acelerado para los PFT destinados a ser almacen ados en un 
congelador, el ensayo en un lote único a una temperatura elevada (por 
ejemplo, 5 ° C ± 3 ° C o 25 ° C ± 2 ° C o 30 ° C ± 2 ° C) durante un período 
de tiempo apropiado para tratar el efecto de las excursiones a corto plazo 
fuera de la condición d e almacenamiento de l rotulado propuesto.  
2.2.7.6 PFT destinado para el almacenamiento por debajo de -20 ° C  
Los PFT destinados a almacenamiento a temperaturas inferiores a -20 ° C 
deben tratarse caso a caso.  
2.2.8 Lotes para evaluar  estabilidad  
Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizado sobre los 
primeros lotes no cubran la vida útil garantizada en el momento de la solicitud, 
se debe rán continua r  los estudios de estabilidad posterior a la aprobación de 
la solicitud , con el fin de establecer fielmente la vida útil definitiva del 
producto.  
Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo 
provenientes de lotes de producción , como se especificó en la sección 2.2.3, 
que cubran la vida útil propuesta, no serán necesarios  los estudios posteriores . 
De lo contrario s e debe cumplir lo siguiente , según corresponda:  
1. Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles en los lotes 
primarios no cubran la vida útil propuesta concedida en el momento de 
la aprobación, se debe rán continuar los estudios de estabilidad después 
de la aprobación , para establecer la vida útil  definitiva.  
2. Si la presentación incluye dat os de estudios de estabilidad con  menos de 
los lotes de producción especificados en la sección 2.2.3, se debe rán 
continuar los estudios a largo plazo durante toda la vida útil propuesta y 
los estudios acelerados durante 6 meses, además  colocar los próximos 
lotes de producción adicionales, hasta un total de al menos 3, en 
estudios de estabilidad a largo plazo durante toda la vida útil propuesta 
y en estudios acelerados durante 6 meses.   
Página 22 de 30 
 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  El protocolo utilizado para los estudios referidos  debe ser el mismo que el de 
los lotes primarios, a menos que se justifique técnica y científic amente de otra 
forma.  Con todo, dicha justificación será evaluada por el Instituto de Salud 
Pública de Chile.  
2.2.9 Evaluación  
Debe adoptarse un enfoque sistemático para la presentación y evaluación de la 
informa ción sobre estabilidad que debe  considerar , según proceda, los 
resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, 
incluidos atributos particulares de la forma farmacéutica (por ejemplo, 
velocidad de disolución para formas farmacéuticas solidas orales).  Se debe 
adicionalmente,  presentar un resumen del protocolo y resultados del estudio 
de estabilidad . 
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, basándose  en pruebas a 
un número mínimo de lotes del PFT como se especifica en el apartado 2.2. 3, 
una vida útil y las ins trucciones de almacenamiento que serán aplicados a los 
rótulos  los futuros lotes del PFT fabricados bajo circunstancias similares. El 
grado de variabilidad de los lotes individuales afecta a la confia bilidad  de que 
un futuro lote de producción permanecerá dentro de la especificación a lo largo 
de su vida útil.  
Cuando los datos reflejan muy poca degradación y variabilidad , que resulta 
evidente al observar los datos, es posible prescindir del análisis estadístico . Sin 
embargo, se puede establecer una vida úti l provisional de acuerdo a lo 
establecido en el Anexo 4: Árbol de decisiones para proyectar un periodo de 
eficacia . 
Una aproximación para analizar los datos sobre un atributo cuantitativo que se 
espera que cambie con el tiempo consiste en determinar el mom ento en que el 
límite de confianza unilateral a un 95% para la curva media intercepta el 
criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad de lote a lote 
es pequeña, es ventajoso combinar los datos en una estimación general. Esto 
puede hac erse aplicando primero las pruebas estadísticas apropiadas (por 
ejemplo, valores de p para el nivel de significación del rechazo de más de 
0,25) a las pendientes de las líneas de regresión e intercepciones de tiempo 
cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar datos de varios 
lotes, la vida útil general debe basarse en el tiempo mínimo que se puede 
esperar que un lote se mantenga dentro de los criterios de aceptación.  
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará si los dat os 
deben transformarse por análisis de regresión lineal. Normalmente la relación 
puede representarse por una función lineal, cuadrática o cúbica en una escala 
aritmética o logarítmica. En la medida de lo posible, la elección del modelo 
debe justificarse po r un fundamento físico y/o químico y también debe 
considerar la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia para 
asegurar una predicción robusta).  
Se deben emplear métodos estadísticos para comprobar la bondad de ajuste 
en los datos de todos los  lotes y lotes combinados (cuando corresponda) a la 
presunta línea o curva de degradación.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Si se justifica, puede realizarse una extrapolación limitada de los datos a largo 
plazo de la condición de almacenamiento a largo plazo más allá del rango 
observado para extender la vida útil. Esta justificación debe basarse en lo que 
se conoce sobre el mecanismo de degradación, considerando los resultados de 
las pruebas en condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo 
matemático, el tamaño del lote y  la existencia de datos de estabilidad de 
respaldo. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de 
degradación continuará aplicándose más allá de los datos observados.  
Cualquier evaluación debe considerar no sólo los ensayos sino también l os 
productos de degradación y otros atributos apropiados. Cuando proceda, 
debería prestarse atención a la revisión de la idoneidad de la evaluación 
vinculada a la estabilidad y el "comportamiento" de la degradación del PFT 
durante las pruebas.  
No obstante lo anterior, la máxima vida útil de un producto farmacéutico no 
deberá exceder los 60 meses, de acuerdo a los datos presentados al momento 
de la solicitud.  
2.2.10 Condiciones y etiquetado  
Debe establecerse una condición de almacenamiento que debe ser espec ificada 
en el rotulo,  basándose en la evaluación de estabilidad del PFT. Cuando 
proceda, se debe proporcionar instrucciones específicas, en particular para los 
PFT que no pueden tolerar la congelación. Se debe evitar el empleo de 
términos como "condiciones  ambiental es" o "temperatura ambiente" y describir 
condiciones especiales del producto de forma clara y precisa.  
Debe existir una relación directa entre las condiciones de almacenamiento 
consignadas en el rotulado  y la estabilidad demostrada del producto 
farmacéutico terminado. La fecha de caducidad debe aparecer en el rotulo  del 
envase.  
Las indicaciones de l rotulo  recomendadas para su uso serán dispuestas de 
acuerdo a lo especificado por el Instituto de Salud Pública de Chile , siempre y 
cuando estén respaldadas por los estudios de estabilidad.  
En principio, los PFT deben ser contenidos  en envases que aseguren la 
estabilidad y lo protejan del deterioro. Una condición de almacenamiento no 
debe utilizarse para compensar el embalaje inadecuado o insufic iente. Podrían 
utilizarse condiciones adicionales de etiquetado en los casos en que los 
resultados de los estudios de estabilidad demuestren factores limitantes , de 
acuerdo a lo especificado por el Instituto de Salud Pública de Chile.  
2.2.11 Estabilidad en  Uso 
El propósito de las pruebas de estabilidad en uso es proporcionar información 
para el rotulado  de la preparación , las condiciones de almacenamiento y el 
período de utilización de los productos multidosis después de la apertura, 
reconstitución o diluci ón de una solución, como por ejemplo,  una inyección 
antibiótica suministrada com o un polvo para reconstitución.  
En la medida de lo posible, se debe diseñar la prueba para simular el uso del 
producto en la práctica teniendo en cuenta el volumen de llenado d el  
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  contenedor y cualquier dilución o reconstitución antes del uso. A intervalos 
comparables a los que ocurren en la práctica, se debería remover cantidades 
apropiadas con los métodos de extracción normalmente utilizados y descritos 
en la literatura del pro ducto.  
Durante el período de la vida útil en uso propuesta, se debe determinar las 
propiedades físicas, químicas y microbiológicas  del PFT  que son susceptibles a 
cambio durante el almacenamiento. Si es posible, la prueba debe realizarse en 
puntos intermedi os de tiempo y al final de la vida útil en uso propuesta en la 
cantidad final del producto farmacéutico restante en el contenedor. Se necesita 
estudiar parámetros específicos, como por ejemplo, para líquidos y 
semisólidos, conservantes, por contenido y efe ctividad.  
Se debe presentar  a prueba un mínimo de dos lotes, al menos lotes de escala 
piloto. Al menos uno de estos lotes debe elegirse hacia el final de su vida útil. 
Si tales resultados no están disponibles, se debe probar un lote en el punto 
final de lo s estudios de estabilidad presentados.  
Esta prueba debe realizarse en el PFT reconstituido y diluido , según 
corresponda,  durante todo el período de uso propuesto en lotes primarios 
como parte de los estudios de estabilidad en los punt os de tiempo inicial y  
final. Si los datos a largo plazo no están disponibles antes de la presentación, 
se debe realiza r a los 12 meses o al último punto de tiempo en q ue los datos 
estén disponibles.  
En general, esta prueba no necesita repetirse en los lotes de estabilidad  (ver 
2.2.8).  
También se deben considerar la realización de estudios de estabilidad en 
tiempo de espera de productos a granel de acuerdo a los lineamientos que se 
dicten para estos efectos por la Autoridad Sanitaria.  
2.2.12   Modificaciones post-aprobación  
Una vez que el producto farmacéutico ha sido registrado, se requiere presentar 
estudios de estabilidad adicionales cada vez que se realicen variaciones que 
puedan afectar la estabilidad del principio activo o del producto farmacéutico, 
tales como variaciones mayores.  Como e jemplos de tales cambios  puede 
señalarse , entre otros,  los que siguen : 
 cambio en el proceso de fabricación;  
 cambio en la composición del producto farmacéutico;  
 cambio del envase primario;  
 cambio en el proceso de fabricación de un principio activo  
En todos los casos de variaciones, el solicitante debe rá investigar si el cambio 
previsto tendrá o no un impacto en las características de calidad del principio 
activo y del PFT cuando corresponda y, por consiguiente, en su estabilidad.  Se 
podrán encontrar mayores lineamientos en la Norma Técnica para la 
presentación y evaluación de modificaciones post -registro sanitario.  
El alcance y diseño de los estudios de estabilidad para variaciones y cambios 
se basan en el conocimie nto y la experiencia adquirida en el principio activo y 
en el PFT.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Los resultados de estos estudios de estabilidad debe rán someterse a 
evaluación ante el  Instituto de Salud Pública de Chile  por el mecanismo que 
este disponga.  
2.2.13 Estudios de estabilidad  en curso  
Después de que se haya otorgado el registro sanitario , se debe monitorear la 
estabilidad del producto farmacéutico de acuerdo con un programa apropiado 
continuo que permit a la detección de cualquier problema de estabilidad 
asociado con la formula ción en el sistema de envase -cierre  en el que se 
comercializa , como por ejemplo, cambios en los niveles de impurezas o el perfil 
de disolución . El propósito del programa de estabilidad en curso es supervisar 
el producto durante su vida útil y para determin ar que el producto permanece, 
y se puede esperar que permanezca, dentro de las especificaciones, bajo las 
condiciones de almacenamiento en la etiqueta.  
Esto se aplica principalmente al producto farmacéutico en el sistema de 
envase -cierre  en el que se sumin istra, pero también se debe considerar su 
inclusión en el programa de productos a granel. Por ejemplo, cuando el 
producto a granel se almacena durante un largo período antes de ser envasado 
o enviado desde un sitio de fabricación a un sitio de empaque, por lo que se 
debe evaluar y estudiar el impacto en la estabilidad del producto envasado. En 
general, esto formaría parte de los estudios de desarrollo, pero donde no se ha 
previsto esta necesidad, la inclusión de un estudio único en el curso del 
programa de estabilidad podría proporcionar los datos necesarios. Se p ueden  
aplicar consideraciones similares a productos semielaborados que se 
almacenan y usan durante períodos prolongados.  
El programa de estabilidad en curso debe describirse en un protocolo escrito y 
los resultados deben formalizarse como un informe.  
El protocolo para un programa de estabilidad en curso debe extenderse hasta 
el final del período de validez y debe incluir, entre otros, los siguientes 
parámetros:  
 Número de lote (s) por potencia y difer entes tamaños del mismo , si 
corresponde.  Se debe registrar el tamaño del lote, si se emplean 
diferentes tamaños;  
 Métodos físicos, químicos, microbiológicos y biológicos relevantes  con el 
criterio de aceptación o referenciado a las especificaciones establec idas; 
 métodos de análisis  utilizados ; 
 descripción del (los) sistema (s) de envase y empaque ; 
 frecuencia de análisis;  
 descripción de las condiciones de almacenamiento (se debe usar 
condiciones estandarizadas para pruebas a largo plazo como se describe 
en es te documento , y consistentes con el rotulo  del producto); y  
 otros parámetros aplicables específicos del PFT. 
El protocolo para el programa de estabilidad en curso puede ser diferente al 
del estudio inicial de estabilidad a largo plazo presentado en el exp ediente de 
registro sanitario , siempre que esto esté justificado y documentado en el 
protocolo (por ejemplo, la frecuencia de las pruebas o cuando se actualiza para 
cumplir recomendaciones).   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  El número de lotes y la frecuencia de las pruebas deben proporcio nar datos 
suficientes para permitir el análisis de tendencias. A menos que se justifique lo 
contrario, se debe incluir en el programa de estabilidad al menos un lote por 
año de producto fabricado en cada potencia y cada tipo de envase primario, si 
correspo nde, (a menos que no se fabrique durante ese año). Se pueden aplicar 
los principios de los diseños de estudios de extremos ( bracketing ) y de 
estudios matriciales ( matrixing ), si están científica y técnicamente justificados 
en el protocolo . 
En ciertas situaciones se debe incluir lotes adicionales en el programa de 
estabilidad. Por ejemplo, un estudio de estabilidad en curso debe ser llevado a 
cabo después de cualquier cambio significativo o desviación significativa al 
proceso o sistema de envase-cierre . También se debe considerar incluir en el 
programa, cualquier reelaboración, reprocesamiento  o recuperación de la 
operación.  
Se debe investigar los resultados fuera de especificaciones o las tendencias 
atípicas significativas.  
Cualquier cambio significativo confirmado, resultado fuera de especificación o 
una tendencia atípica significativa se debe notificar inmediatamente al Instituto 
de Salud Pública  de Chile. Para lo anterior, se debe considerar el posible 
impacto en los lotes en el mercado en  conjunto con la Autoridad Sanitaria para 
tomar las medidas que se estimen pertinentes.  
Se debe escribir y mantener un resumen de todos los datos generados, 
incluidas las conclusiones provisionales sobre el programa. En suma,  debe ser 
sometido a revisión p eriódica . 
   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  ANEXO N°1:  CONDICIONES DE ENSAYO IDENTIFICADAS POR LOS 
ESTADOS MIEMBROS DE LA OMS PARA EVALUAR ESTABILIDAD A 
LARGO PLAZO.  
Para poder reducir la cantidad de pruebas de estabilidad requeridas, el número 
de condiciones diferentes debe ser reducido  a una cantidad  suficiente. Este 
enfoque fue propue sto por Paul Schumacher en 1972  y por Wolfgang Grimm 
en 1986 y en 1998  quienes definieron cuatro condiciones diferentes de pruebas 
a largo plazo, las que coinciden con la condición climática del mercado objetivo 
clasificado en solo 4 zonas climáticas diferentes. Este concepto está descrito en 
guías regulatorias y en las farmacopeas y se ha convertido en un estándar 
establecido en el desarrollo de PFT.  
En la cuadragésima reunión del comité de expertos en e specificaciones para 
preparaciones farmacéuticas de la OMS, realizada en Geneva en octubre de 
2005, se recomendó dividir la actual zona IV (caliente y húmeda) en dos 
zonas: Zona climática IVA – para la cual 30°C/65%HR se mantendrá como la 
condición a largo  plazo estándar – y la zona climática IVB para la cual, si se 
justifica, 30 °C/75% se convertirá en la condición de prueba a largo plazo. El 
criterio y las condiciones de prueba a largo plazo propuestas se listan en la 
tabla 1.  
 
Tabla 1. Criterios y condic iones propuestos de pruebas a largo plazo  
Zona 
Climática  Definición  Criterio:  
Promedio anual de la 
temperatura medida al aire 
libre/Promedio anual de la 
presión parcial de vapor de agua  Condiciones de 
ensayo a largo 
plazo  
I Clima temperado  ≤15°C / ≤11 hPa 21°C / 45% HR  
II Clima subtropical 
y mediterráneo  > 15 a 22°C / > 11 a 18 hPa  25°C / 60% HR  
III Clima caliente y 
seco > 22°C / 15 hPa  30°C / 35% HR  
IV A Clima caliente y 
húmedo  > 22°C / 15 a 27 hPa  30°C / 65% HR  
IV B Clima caliente y 
muy húmedo  > 22°C / > 27hPa  30°C / 75% HR  
 
Condiciones  de pruebas adicionales, como por ejemplo, aceleradas y -si aplica - 
intermedias, deben ser usadas como se describen en estas guías.  
La selección de las condiciones para las pruebas de estabilidad se basa en un 
análisis de riesgo. La evaluación de condiciones a largo plazo más severas 
pueden ser una alternativa al almacenamiento a 25 °C / 60% HR o 30 °C/65% 
HR.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  ANEXO N°2: EJEMPLOS DE PARÁMETROS A EVALUAR EN LOS ESTUDIOS 
DE ESTABILIDAD  
Sección I: Principios activ os (PA) 
En general, aspecto,  identidad,  valoración y productos de degradación deben 
evaluarse para todo PA. Otros parámetros de este  que pueden ser susceptibles 
de cambio también deben estudiarse cuando corresponda.  
Sección II: Productos farmacéuticos terminados ( PFT) 
La siguiente lista de parámetros para cada forma de dosificación se presenta 
como una guía para los tipos de ensayos que se incluirán en un estudio de 
estabilidad. En general, a specto , identidad,  valoración y productos de 
degradación deben  evaluarse para todas las formas de dosificación, así como 
para el contenido de preservantes y antioxidantes, si corresponde.  
Debe controlarse la calidad microbiana de las formas de dosificación estériles y 
no estériles de dosis múltiples. Las pruebas de d esafío deben llevarse a cabo al 
menos al principio y al final de la vida útil. Tales pruebas se realizarían 
normalmente como parte del programa de desarrollo, por ejemplo, dentro de 
los estudios de estabilidad primaria. No es necesario repetirlos para estu dios 
posteriores de estabilidad a menos que se haya realizado un cambio que tenga 
un impacto potencial sobre el estado microbiológico.  
No se espera que todas las pruebas enumeradas se ejecuten en cada punto 
temporal de la prueba de estabilidad. Esto se apl ica en particular a las pruebas 
de esterilidad que pueden realizarse para la mayoría de los productos estériles 
al principio y al final del período de prueba de estabilidad. Las pruebas de 
pirógenos y endotoxinas bacterianas pueden estar limitadas al momen to de la 
liberación. Las formas de dosificación estériles que contienen materiales secos 
(productos llenos de polvo o liofilizados) y las soluciones envasadas en 
ampollas de vidrio selladas pueden no necesitar pruebas microbiológicas 
adicionales más allá d el punto de tiempo inicial. El nivel de contaminación 
microbiológica en líquidos envasados en recipientes de vidrio con sellos 
flexibles o en recipientes de pl ástico debe probarse al menos al principio y al 
final del per íodo de prueba de estabilidad; si los datos a largo plazo 
proporcionados a las autoridades reguladoras para el registro de la 
autorización de comercialización no cubren el período de validez completo, 
también debe proporcionarse el nivel de contaminación microbiana en el último 
momento.  
La lista de pruebas presentadas para cada forma de dosificación no pretende 
ser exhaustiva, ni se espera que todas las pruebas enumeradas se incluyan en 
el diseño de un protocolo de estabilidad para un PFT en particular (por 
ejemplo, una prueba para el olor debe realizarse solo cuando sea necesario y 
teniendo en cuenta la seguridad del analista).  
La orientación de almacenamiento del producto, es decir, vertical versus 
invertida, puede necesitar ser incluida en un protocolo cuando se pueda 
esperar que el conta cto de este  con el sistema de cierre afecte la estabilidad de 
los contenidos, o cuando haya un cambio en el sistema de cierre del envase.  
Consideraciones:   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS   Cuando sea necesario se debe realizar Uniformidad de Unidades de 
Dosificación durante el estudio de estabilidad, por ejemplo, cuando el 
producto farmacéutico posee un estrecho margen terapéutico.  
 Los ensayos de disolución utilizados deben poseer un poder 
discriminador adecuado.  
 Las especificaciones de los ensayos ejecutados deben ser indicativos 
de esta bilidad.  
 
Sección II.1: Pará metros por formas farmacéuticas  
Comprimidos: Disolución, contenido de agua , dureza y friabilidad, este último 
cuando aplique.  
Cápsulas : Se consideran pruebas dependiendo del tipo de capsula, según lo 
indicado a continuación:  
 Cápsulas de gelatina dura:  fragilidad, disolución, contenido de agua y 
nivel de contaminación microbiana.  
 Cápsulas de gelatina blanda:  disolución , nivel de contaminación 
microbiana, pH, fuga y formación de película.  
Soluciones orales, suspensiones y emulsi ones : Formación de precipitado, 
claridad (para soluciones), pH, viscosidad, volumen extraíble, nivel de 
contaminación microbiana.  
Además, para las suspensiones, deben considerarse la dispersabilidad , las 
propiedades reológicas, el tamaño medio y la distrib ución de partículas. 
También se puede examinar la conversión polimórfica, si corresponde.  
Adicionalmente para las emulsiones, se debe evaluar la separación de fases, el 
tamaño medio y la distribución de los glóbulos dispersos.  
Polvos y gránulos para soluci ón oral o suspensión: Contenido de agua y 
tiempo de reconstitución.  
Los productos reconstituidos (soluciones y suspensiones) deben evaluarse 
como se describe anteriormente en " Soluciones orales, suspensiones y 
emulsiones ", después de la preparación de ac uerdo con el etiquetado 
recomendado, durante el período máximo de uso previsto.  
Inhaladores de do sis medidas y aerosoles nasales: Uniformidad del 
contenido de dosis, número de actuaciones de dosificación por envase que 
cumple con la uniformidad del conteni do declarada, distribución de tamaño de 
partícula aerodinámico, evaluación microscópica, contenido de agua, tasa de 
fuga, nivel de contaminación microbiana, entrega de la válvula (peso del 
disparo), extraíbles /lixiviables de componentes plásticos y elasto méricos, 
pérdida de peso, bomba entrega, partículas extrañas y extraíbles / lixiviables 
de componentes plásticos y elastoméricos del contenedor, cierre y bomba. Las 
muestras deben almacenarse en las orientaciones verticales e invertidas / de 
costado.  
Para aerosol de suspensión, examen microscópico de apariencia de los 
componentes de la válvula y el contenido del contenedor para partículas 
grandes, cambios morfología de las partículas, extensión de los aglomerados, 
crecimiento de cristales, partículas extra ñas, corrosión del contenedor o 
deterioro de las uniones.   
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 DEPTO. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS  Aerosoles nasales: soluciones y suspensiones : Claridad (para soluciones), 
nivel de contaminación microbiana, pH, material particulado, uniformidad del 
contenido de la dosis de aerosol por unidad, nú mero de actuaciones por 
suministro de la bomba, evaluación microscópica (para suspensiones), 
partículas extrañas y extraíbles / lixiviables de los componentes plásticos y 
elastoméricos del contenedor, cierre y bomba.  
Preparaciones tópicas, oftálmicas y óticas : En esta categoría se 
encuentran los ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, soluciones, gotas 
para los ojos y aerosoles cutáneos.  
• Las preparaciones tópicas deben ser evaluados los siguientes 
parámetros: claridad, homogeneidad, pH, suspensibilid ad (para 
lociones), consistencia, viscosidad, distribución del tamaño de 
partícula (para suspensiones, cuando sea factible).  
• La evaluación de productos oftálmicos u óticos (por ejemplo, cremas, 
ungüentos, soluciones y suspensiones) debe incluir los siguien tes 
atributos adicionales: esterilidad, material particulado y volumen 
extraíble.  
• La evaluación de aerosoles cutáneos debe incluir: presión, pérdida de 
peso, peso neto dispensado, tasa de administración, nivel de 
contaminación microbiana, patrón de pulveri zación, contenido de 
agua y distribución del tamaño de partícula (para suspensiones).  
Supositorios : Intervalo de ablandamiento, desintegración y disolución (a 37 ° 
C). 
Parenterales de volumen pequeño: Color, claridad (para soluciones), 
material particulado , pH, esterilidad, endotoxinas.  
Los estudios de estabilidad para polvos deben incluir el monitoreo del color, el 
tiempo de reconstitución y el contenido de agua. Los parámetros específicos a 
ser examinados a intervalos apropiados en el máximo previsto de vida útil, 
para el producto reconstituido en las condiciones recomendadas en el rótulo, 
deben incluir; claridad, color, pH, esterilidad, pirógenos/endotoxinas y material 
particulado. Puede ser apropiado considerar el control de la esterilidad después 
de la reconstitución en un producto, por ejemplo,  Jeringa de doble cámara, 
donde se declara que la reconstitución se puede realizar sin comprometer la 
esterilidad.  
 Los estudios de estabilidad para suspensión inyectable deben incluir, 
además, distribución del ta maño de partícula, dispersabilidad y 
propiedades reológicas.  
 Los estudios de estabilidad para la emulsión deben incluir, además, la 
separación de fases, la viscosidad, el tamaño promedio y la distribución 
de los glóbulos de fase dispersa.  
 
Parenterales de gran volumen: Color, claridad, material particulado, pH, 
esterilidad, pirogénos/ endotoxinas y volumen.  
Parches transdérmicos : Tasas de liberación in vitro, fugas, nivel de 
contaminación / esterilidad microbiana, adherencia y fuerzas adhesi vas.