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DRS -IC-523-09 
 
DECRETO EJECUTIVO No  
LA PRESIDENT A DE LA REPÚBLICA  
Y LA MINISTRA DE SALUD  
 
Con fundamento en los  artículos 11, 140 inciso 3), 8), 18) y 20);146,  de la Constitución  Política del 7 
de noviembre de 1949; los artículos 11, 25, 27, 28, párrafo 2, inciso b de la Ley General de la 
Administración Pública, Ley Nº 6227 del 2 de mayo de 1978; la Ley General de Salud, Ley Nº 5395 de 
30 de octubre de 1973 ; la Ley del Sistema Nac ional para la Calidad, Ley Nº 8279 del 2 de mayo del 
2002; y, la Ley de Aprobación del Acta Final en que se incorporan los resultados de la Ronda de 
Uruguay de Negociaciones Comerciales Multilaterales, Ley  Nº 7475 del 20 de diciembre de 1994., Y  
 
  
CONSID ERANDO:  
 
1°   Que es función del Estado velar por la protección de la salud de la población y garantizar  el 
bienestar de los ciudadanos . 
 
2º   Que la obligación de este Ministerio es proteger la salud pública y en este caso específico en 
materia de medicamentos biológicos, para garantizar a la población la calidad  de tales productos  se 
hace necesario establecer requisitos específicos para el regi stro de este tipo particular de medicamentos.  
  
 2 3°    Que mediante Decreto Ejecutivo No. 28466 -S del 08 de febrero del 2000, publicado en La Gaceta 
No. 42 del 29 de febrero del 2000, el Poder Ejecutivo publicó el ―Reglamento de Inscripción, Control, 
Importa ción y Publicidad de Medicamentos.  
 
4º—Que revisado dicho reglamento por las autoridades sanitarias de la Dirección de Regulación, se 
determinó que el mismo no contempla los requisitos correspondientes para el registro de medicamentos 
de origen biol ógico, por lo que se hace necesario emitir la respectiva regulación.  
Por tanto;  
 
DECRETAN:  
La Publicación del Reglamento Técnico: RTCR 440: 2010 Reglamento de Inscripción y Control 
de Medicamentos Biológicos  
 
Artículo 1º. - Aprobar el siguiente Reglamento Técnico:  
 
 
RTCR 440: 2010 . Reglamento de Inscripción  y Control  de Medicamentos  Biológicos . 
 
1. OBJETO Y AMBITO DE APLICACIÓN  
El presente r eglamento tiene como objetivo establecer los requisitos y trámites necesarios para la 
inscripción  y control  de medicamentos biológicos  de uso humano  y aplica a todos a los productos de 
este tipo producidos dentro del territorio nacional y a los importados.  
 
2. REFERENCIAS  
Este reglamento se complementa con :  
 3 2.1. Reglamento de Inscripción, Control, Importación y Publicid ad de Medicamentos .  Decreto 
Ejecutivo  Nº  28466 -S publicado en el Diario Oficial La Gaceta No.  42 del 29 de febrero del 
2002  y sus modificaciones y adiciones.  
2.2. Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.01.02:04 Productos Farmacéuticos. 
Etiquetado de Pro ductos Farmacéuticos para uso Humano. Anexo de la Resolución No . 142-
2005 (COMIECO -XXXII). Decreto Ejecutivo No. 33416 -COMEX -SALUD -MEIC del 10 de 
agosto de 200 6 publicado en el Diario Oficial L a Gaceta No. 218 del 14 de noviembre de 
2006.  
2.3. Reglamento Técnico Centroamericano RTCA  11.03.39:06 Productos Farmacéuticos. 
Reglamento de Validación de Métodos Analíticos para la Evaluación de la Calidad de los 
Medicamentos. Resolución No. 142 -2005 (COMIECO -XL). Decreto  Ejecutivo  No. 33725 -
COMEX -SALUD -MEIC  publi cado en el Diario Oficial La Gaceta No. 80 del 26 de abril de 
2007.  
2.4. Reglamento para los Estudios de Estabilidad de Medicamentos Requeridos para su Registro 
Sanitario ante el Ministerio de Salud.  Decreto Ejecutivo  Nº 33850 -S publicado en el Diario 
Oficial La Gaceta No. 133 del 11 de julio del 200 7 y sus modificaciones y adiciones . 
2.5. Reglamento Técnico Centroamericano RTCA  11.03.47:07 Productos Farmacéuticos. 
Medicamentos para Uso Humano. Verificación de la Calidad.  Resolución No. 214-2007 
(COMIECO -XLVII) . Decreto Ejecutivo  No.34480 -COMEX -SALUD -MEIC publicado en  el 
Diario Oficial L a Gaceta No . 85 del  05 de mayo de 2008   
 
3. ABREVIATURAS  
3.1 ADN:  Ácido desoxirribonucleico .  
 4 3.2 ELISA: Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA por las siglas en inglés de 
"Enzyme -Linked ImmunoSorbent Assay" ). 
3.3 EMA: Agencia Europea de Medicamentos   (EMA  sus sigla s en inglés) . 
3.4 FDA:   Administración  de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA su s sigla s en 
inglés)  
3.5 ICH:  Conferencia Internacional sobre la Armonización  de Requisitos Técnicos para el Registro 
de Medicamentos de Uso Humano (ICH su s sigla s en inglés)  
3.6 RIA:  Radioinmunoensayo  (RIA por las siglas en inglés de ― Radioimmunoassay ‖) 
3.7 UI: Unidad Internacional  
3.8 VIH : Virus de la inmunodeficiencia humana  (VIH).  
 
4. DEFINICIONES  
Para efectos de interpretación  y aplicación  del presente Reglamento se establecen las siguientes 
definiciones:  
4.1 actividad biológica:  Habilidad o capacidad específica de un producto para desarrollar un efecto 
biológico definido. La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biológica.  
4.2 ADN recombinante:  Molécula  de ADN  formada por la unión de dos moléculas heterólogas , es 
decir, de diferente origen. Generalmente se aplica este nombre a moléculas producidas por la unión 
artificial y deliberada, in vitro , de ADN proveniente de dos organismos diferentes que normalmente no 
se encuentran juntos. Al introducirse este ADN rec ombinante en un organismo se produce una 
modificación genética  que permite la adición de un nuevo ADN al organismo conllevando a la 
modificación de rasgos e xistentes o la expresión de nuevos rasgos. Este proceso es mediante técnicas 
de ingeniería dirigida y difiere de la recombinación genética  que ocurre sin intervención del hombre 
dentro de la célula .  
 5 4.3 adyuvante:  Componente inerte de un medicamento biológico  que estimula el efecto de los 
restantes componentes.  
4.4 agente adventicio:  Material contaminante (químico, bioquímico o microbiano) introducido 
accidenta lmente y que no es parte del proceso de manufactura del principio activo o del producto final.  
4.5 agente conservante:  Agente químico incluido en los medicamentos  para prevenir el deterioro 
por oxidación (antioxidantes) o para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos introducidos 
accidentalmente durante el proceso de manufactura o su uso (conservantes antimicrobianos).  
4.6 aminoácidos:  Ácidos carboxílicos, alifáticos y aromáticos con un grupo amino sustituido 
presentes en forma libre o combinados entre sí como constituyentes de las proteínas.  
4.7 anticuerpo:  Proteína perteneciente a la fracción de las gammaglobulinas: inmunoglobulina (Ig) 
formada o secretada por  los linfocitos B y las células plasmáticas en respuesta a un estímulo antigénico, 
que según la teoría de selección clona l es muy específica contra éstos.  
4.8 antígeno:  Denominación para cualquier sustancia (xenógena, alógena, isógena o autóloga) con 
grupos q uímicamente característicos que el organismo considera extraña y que posee la capacidad de 
desencadenar una respuesta inmunitaria. Es también la denominación de sustancias con capacidad de 
desencadenar una reacción inmunitaria (reacción antígeno – anticuer po) pero sin capacidad 
inmunógena.  
4.9 antígeno HBs: Antígeno de superficie  del virus de la hepatitis B.  
4.10 antitoxina:  Preparación de inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas fraccionada 
del plasma de personas o animales inmunizados con toxinas  
4.11 antivene no: Preparación de inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas fraccionada 
del plasma de animales inmunizados con venenos  de serpientes y otros animales ponzoñosos . 
4.12 banco de células de trabajo: Cultivo de células derivado de un banco de células maestro que 
son destinados a la preparación de los cultivos de producción.   
 6 4.13 banco de células maestro: Cultivo de células caracterizadas, de origen conocido, que son 
distribuidos en contenedor o envases, en  una misma operación, de tal manera que se asegura su 
uniformidad y estabilidad durante el almacenamiento.  
4.14 caracterización:  Técnicas analíticas utilizadas para la determinación de las propiedades 
fisicoquímicas, la actividad biológica, las propiedades inmu noquímicas, la pureza e impurezas de los 
productos biológicos.  
4.15 cepa: Grupo de organismos de una misma especie que poseen una o pocas características 
distintivas; las cuales se mantienen artificialmente con propósitos de domesticación, para experimentos 
genéticos o para el control de calidad de medicamentos.  
4.16 cepa vacunal: Cepa utilizada para la fabricación de una vacuna particular.  
4.17 citomegalovirus  (CMV) : Forma de Herpes  virus . Su nombre alude al aumento de tamaño que 
se observa en las células infectadas producto del debilitamiento del citoesqueleto. El CMV 
principalmente ataca a las glándulas salivares y puede ser una enfermedad grave o fatal para los fetos . 
La infección por CMV también puede poner en peligro la vida de los pacientes que sufren 
inmunodeficiencia  (paciente con VIH o trasplante de órganos recientes). Los virus del CMV se hallan 
en muchas especies de mamíferos . 
4.18 cosecha  o cultivo celular : Resultado del crecimiento in vitro de células aisladas a partir de 
organismos multicelulares.  
4.19 ejercicio de biosimilitud:  Proceso que describe las actividades, incluyendo el diseño y 
conducción de estudios (preclínicos, clínicos y de calidad), y evaluación de l os datos, para demostrar 
que un medicamento biosimilar tiene un perfil similar en términos de calidad, eficacia, seguridad e 
inmunogenicidad que el medicamento biológico  de referencia.  
4.20 eliminación viral:  Remoción física de las partículas virales o inactivación de la infectividad de 
un virus específico  en un producto  o principio activo .  
 7 4.21 estabilizador:  Sustancia empleada para la conservación del estado genuino de un material 
biológico evitando las alteraciones enzimáticas . 
4.22 estudio clínico: investigación realizada en seres humanos destinada a descubrir o verificar los 
efectos clínicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos de un producto e n investigación , y/o identificar 
reacciones adversas relacionadas con  un producto en investigación, con el fin de generar información 
que permita valorar su seguridad y eficacia. Los términos ensayo clínico y estudio clínico son 
sinónimos.  
4.23 estudio de eficacia clínica:  Estudio sobre el poder o capacidad del medicamento de pr oducir el 
efecto deseado.  
4.24 estudio de inmunogenicidad:  Estudio de calidad, no – clínico o clínico para determinar la 
reacción inmune que puede desarrollar  un producto . 
4.25 estudio de seguridad: Estudio que evalúa el riesgo médico asociado al uso del medicamento . 
4.26 estudio farmacocinético:  Estudio de la manera en que  se absorben, distribuyen y eliminan del 
cuerpo  los medicamentos . 
4.27 estudio farmacodinámico:  Estudio de la forma en que se produce el efecto terapéutico de un 
medicamento . 
4.28 estudio preclínico:  Estudio para  evaluar la actividad y los efectos del medicamento en animales  
enteros, órganos aislados o modelos in Vitro . 
4.29 factores de coagulación:  Proteínas  que están involucrad as con el mecanismo de la cascada de  
la coagulación  de la sangre . 
4.30 fermentación:  Proceso de crecimiento de microorganismos para genera r diferentes productos 
químicos o compuestos farmacéuticos.  
4.31 guía internacional: Documento o directriz elaborada por instituciones internacionales.   
 8 4.32 hibridoma:  Célula híbrida cultivable in Vitro  de forma in definida, obtenida por fusión in Vitro  
de cél ulas plasmáticas tumorales ( de mieloma) con células normales productoras de anticuerpos 
(Linfocitos B) de animales previamente inmunizados.  
4.33 impureza: cualquier componente presente en el principio activo o en el  producto terminado que 
no corresponde con el producto deseado , con sustancias relacionadas al producto o con los excipientes , 
incluyendo aquel los comp onentes de la solución amortiguadora . Tal impureza puede estar relacionada 
con el proceso o con el produc to. 
4.34 inactivación viral: Inhibición de la actividad biológica de los virus, básicamente a fin de 
obtener vacunas, por medios físicos (rayos UV, ultrasonidos, radiaciones ionizantes), físico -químicos 
(calor húmedo, pH extremos, tanto altos como bajos, y dese cación) o químicos (formol, oxidantes, 
enzimas proteolíticas).  
4.35 inmunogenicidad:  Capacidad de un antígeno para desencadenar una respuesta inmunitaria , que 
puede neutralizar la actividad biológica de un medicamento, afectar la respuesta clínica, impactar 
negativamente el tratamiento subsiguiente o causar reacciones adversas potencialmente fatales . 
4.36 inmunoglobulinas:  Proteínas plasmáticas que actúan como anticuerpos para la defensa 
específica del organismo.  
4.37 institución internacional: Institución abierta a las instituciones competentes de por lo menos 
todos los miembros de la Organización Mundial de Comercio (de conformidad con el Anexo 1 del 
Acuerdo de Obstáculos Técnicos al Comercio).  
4.38 líneas celulares:  Tipo de población celular que se  origina por el subcultivo  en serie de una 
población de células primarias, que pueden ser almacenadas.  
4.39 medicamento de ADN recombinante o biotecnológico:  Proteína o ácido nucleico que se 
obtiene a partir de un organismo modificado con tecnología de ADN reco mbinante (ADNr), tecnología 
de hibridoma o líneas celulares transformadas.   
 9 4.40 medicamento biológico:  Producto farmacéutico que ha sido elaborado con materiales de 
partida (de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo) de origen biológic o, tales 
como microorganismos, órganos y tejidos de origen animal o vegetal, células o fluidos (incluyendo 
sangre y plasma) de origen humano o animal, y los diseños celulares (sustratos celulares, sean o no 
recombinantes, incluidas las células primarias); así como los productos de origen biotecnológicos, los 
relacionados con la terapia génica o celular, y los de naturaleza compleja o alta complejidad molecular 
de origen biológico que en el futuro se considerarán a la luz de los conocimientos científicos y l a 
experiencia reguladora obtenida hasta ese momento.  
4.41 medicamento biológico de referencia : Producto innovador que fue registrado en Costa Rica 
con toda la información de calidad, eficacia y seguridad . 
4.42 medicamento biosimilar: Medicamento biológico que ha demostrado mediante el ejercicio de 
biosimilitud que es similar en términos de calidad, seguridad y eficacia al medicamento biológico de 
referencia.  
4.43 medicamento hemoderivado:  Medicamento obtenido por procedimientos industriales, cuya 
materia prima sea la s angre o el plasma humano; dichos medicamentos incluyen, en particular, la 
albúmina, los factores de coagulación y las inmunoglobulinas de origen humano.  
4.44 medio de cultivo:  Sustancia sólida o líquida utilizada para el cultivo, el aislamiento, 
identificación o el almacenamiento de microorganismos , células o tejidos . 
4.45 modificaciones postraduccionales:  Modificaciones postraduccionales: son las modificaciones 
que la célula le introduce a una proteína luego de que esta ha sido sintetizada en el ribosoma –retículo 
endoplásmico rugoso -; estas modificaciones pueden ser glicosidaciones, fosforilaciones, acilaciones o 
formación de puentes disulfuro. Estas son llevadas a cabo en el aparato de Golgi y son muy 
dependientes del tipo de célula.   
 10 4.46 parvovirus B19:  Familia de los virus ADN , monocatenario, sin envoltura, de simetría 
icosaédrica y pequeño tamaño (de 16 – 26 nm) , aislado en el hombre y que se asocia a diversos tipos de 
anemia hemolítica y a eritema infeccioso infantil o Quinta  enfermedad.  
4.47 plasma:  Porción  líquida que queda tras la separación de los elementos celulares de la sangre 
total anticoagulada, mediante centrifugación, sedimentación o plasmaféresis.  
4.48 plasmaféresis:  Procedimiento que consiste en extraer sangre total de un donante, separar el 
plasma de  los elementos celulares y devolver las células sanguíneas al donante.  
4.49 preservante : Agente químico agregado para prevenir el deterioro por oxidación (antioxidantes) 
o para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos introducidos accidentalmente duran te el 
proceso de manufactura o su uso (conservante antimicrobiano).  
4.50 principio activo ( para medicamentos biológicos):  Sustancia o mezcla de sustancias de origen 
biológico responsable s de un efecto farmacológico específico.  
4.51 prueba ELISA:  Inmunoensayo  sobre fase sólida para un análisis cuantitativo en el cual uno de 
los reactivos está enlazado con una enzima y ésta cataliza una reacción cuyo producto puede ser 
medido espectrofotométricamente. . 
4.52 prueba RIA:  Método radioinmunológico para la determinación cuantitativa de cantidades de 
sustancias a escala de nanogramos . 
4.53 reactogenicidad:  Reacciones adversas locales o sistémicas  que se considera que se han 
producido en relación causal  a la aplicación de una vacuna . 
4.54 seroconversión : Aumentos predefinidos en las concentraciones de anticuerpos  específicos , ya 
sea porque se correlacionen con la transición de seronegativo a seropositivo , o con un  aumento 
clínicamente significativo de niveles preexistentes de anticuerpos . Este parámetro proporciona 
información sobre la inmunogenicidad de vacuna s.  
 11 4.55 sustancia auxiliar  (excipiente) : Sustancia que a las concentraciones presentes en una forma 
farmacéutica, carece de actividad farmacológica , sin embargo se añade intencionalmente al principio 
activo para asegurar la estabilidad, biodisponibilidad, aceptabilidad y facilidad de administración del 
producto terminado . 
4.56 sustrato celular:  Células utilizadas para la manufactura de un producto.  
4.57 terapia génica o celular : Procedimiento médico que consiste  en reemplazar, manipular o 
complementar los genes no funcionales con genes sanos para que puedan funcionar con normalidad.  
4.58 trazabilidad: Capacidad de rastrear cada unidad individual  de sangre  o componentes 
sanguíneos derivados de sde e l donante hasta su destino final, ya sea un receptor, un fabricante de 
medicamentos o su eliminación, y viceversa.  
 
5. REQUISITOS PARA EL REGISTRO SANITARIO DE LOS MEDICAMENTOS 
BIOLÓGICOS : 
 
5.1. Cuando científicamente no proceda la presentación de alguno de los estudios o documento s 
mencionados en el presente Reglamento , el solicitante deberá presentar la justificación para su 
valoración por parte del Ministerio.  
5.2.Para el registro sanitario de l os medicamentos biológicos  se debe  presentar  un expediente siguiendo 
el formato y el conte nido establecido en el artículo 27 del  Decreto No. 28466 -S  Reglamento de 
Inscripción, Control, Importación y Publicidad de Medicamentos , publicado en La Gaceta Nº42 del 
29 de febrero del 2000, y sus reformas ; excepto lo mencionado en el numeral 27.2.14. Información 
relativa a seguridad y eficacia  de dicho Reglamento , que en el caso de los productos biológicos 
deberá atender  lo dispuesto en los siguiente s numerales.   
 12 5.3. Información sobre el estatus regulatorio del producto a nivel internacional. Listado de au toridades 
sanitarias que  tienen registrado el producto a la fecha del trámite ante el Ministerio y de las que  han 
realizado inspecciones en los últimos dos años a los laboratorios fabricantes de los productos 
terminados.  
5.4. Información relativa a segurid ad y eficacia  para los medicamentos biológicos . La documentación 
científica presentada, referida a los informes concluyentes de los estudios clínicos, debe haber sido 
elaborada en un período no mayor a diez años. En caso de que los estudios mencionados anteriormente, 
se hayan realizado hace más de 10 años, el solicitante deberá presentar la justificación para su 
valoración por parte de la Autoridad Reguladora . Todos los informes concluyentes  de los estudios 
clínico s deben referirse al mismo producto y forma farmacéutica que se presenta para su registro 
sanitario.  
5.4.a. ) Para productos biológicos que contienen principios activos no comprendidos en la 
formulación de un producto registrado previamente en Costa Rica:  
i) En caso de productos que contengan entidades químicas no comprendidas en la 
formulación de un producto previamente registrado:  
• Informes concluyentes de los resultados de los estudios preclínicos (incluyendo la 
información de parámetros farmacodinámic os in vivo e in Vitro) .  
• Informes concluyentes de los resultados de los estudios clínicos fases I, II y III 
(incluyendo estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y estudios clínicos y 
estudios de inmunogenicidad) .  
Nota: La entidad química presente en los productos biológicos será considerada 
como no previamente registrada , cuando no haya estado presente en un producto 
previamente registrado , o cuando tenga un proceso de fabricación distinto, una 
materia prima de naturaleza diferente o un a estructura mo lecular  distint a a la del  
 13 producto ya registrado y por tanto, cuando se presente para registro, deberá 
aportar la Información relativa a seguridad y eficacia  mencionada  en el numera 
5.4.a.i . 
ii) En caso de productos farmacéuticos que contienen entidades químicas incluidas 
en productos previamente registrados cuyo principio activo corresponde a nuevos  
derivados, tales como los pegilados u otros, deberán presentar :  
• Informes concluyentes de los resultados de los estudios clínicos fases I, II y III.  
5.4.b) Para productos farmacéuticos que contienen principios activos comprendidos en la 
formulación de un producto previamente registrado en Costa Rica pero que presentan:  
i. Nuevas combinaciones fijas de principios activos:  
• Informes concluyentes de los resul tados de los estudios clínicos fases I, II y III . 
Tales i nformes deben comparar la proporción o dosis existente y la nueva,  
incluyendo estudios de biodisponibilidad.  
ii. Nueva forma farmacéutica con una vía de administración ya registrada:  
• Informes conc luyentes de los resultados de estudios de biodisponibilidad .   
iii Nueva forma farmacéutica con una nueva vía de administración:  
• Informes concluyentes de los resultados de estudios preclínico s y estudios 
clínicos fases I, II y III .   
iv. Nueva forma farmacéutica con una nueva forma de liberación:  
• Informes concluyentes de los resultados de estudios clínicos fases I, II y III .  
v. Nuevas potencias o concentraciones de principios activos previamente 
registrados:  
• Informes concluyentes de los resultados de estudios de biodisponibilidad y 
clínicos fases II y III .  
 14 vi. Nuevas vías de administración con una forma farmacéutica ya registrada:  
• Informes concluyentes de los resultados de estudios de biodisponibilidad y 
clínicos fases II y III . 
5.5. Además de los requisitos mencionados en el numeral anterior, para el registro de los medicamentos 
biológicos, se deberán adjunta r al expediente los documentos  establecidos en los apartados 
siguientes  en el orden en que se mencionan .  
5.6. Para los medicamentos ADN recombinantes  se debe presentar : 
5.6.a. Información  de calidad relacionada a las propiedades fisicoquímicas, biológicas e 
inmunológicas del principio activo:  
i) Descripción, estructura química,  secuencia de aminoácidos, modificaciones 
postraduccionales, propiedades fisicoquímicas , biol ógicas e i nmunológicas . 
ii) Descripción del proceso de fabricaci ón, de los  controles durante el proceso , del control del 
sustrato celular , del control de las etapa s críticas  y de los productos intermedios  y de la 
validación de los procesos . 
iii) Descripción de la metodología para la caracterización, incluyendo la elucidación de la 
estructura química y  las impurezas  relacionadas con el producto y el proceso y contaminantes . 
iv) Descripción de los controles del principio activo, incluyendo especificaciones, métodos 
analíticos  y validación de los métodos analíticos . 
v) Descripci ón de los patrones o material es de referencia . 
vi) Descripción del sistema cierre -envase . 
vii) Descripción y resultados del e studio de estabilidad . 
5.6.b. información  de calidad relacionada a las propiedades fisicoquímicas, biológicas e 
inmunológicas del producto terminado:  
 i)   Descripción del producto y de su composición .  
 15 ii)   Descripción del proceso de fabricación, de los controles durante el proceso, del control de 
las etapas críticas y de los productos intermedios  y de la validación  de los procesos .  
iii)   Descripción del c ontrol  de calidad , incluyendo especificaciones, métodos analíticos, 
validación de los métodos analíticos, análisis de los resultados de los lotes utilizados para las 
especificaciones, caracterización de impurezas y contaminantes y justificación de las 
especificaciones  que garanticen la uniformidad lote a lote.  
Cuando está involucrado más de un fabricante indicar en que paso interviene cada uno.  
iv)   Descripción de los patrones o materiales de referencia . 
v)   Descripción de la evaluación de la seguridad frente a infecciones por agentes adventicios . 
Detalles sobre la inactivación y eliminación viral.  
vi) Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post -comercialización.   
 
NOTA 1:  Estos requisitos aplican para el medicamento innovador y en el caso de biosimilares de berán 
de presentar además, el ejercicio de biosimilitud  relacionado a la calidad en comparación al  
medicamento biológico de referencia  para determinar que las diferencias no tiene n implicaciones en su 
seguridad y eficacia. En la documentaci ón aportada debe quedar especificado el nombre del 
medicamento al que se pretende ser biosimilar, y el nombre del laboratorio que lo fabrica.  
 
NOTA 2:  El ejercicio de biosimilitud deberá hacerse tanto para el producto terminado como para el 
principio activ o, tal como se detalla en el numeral 5.11. y para ello se seguirán las guías internacionales 
y en ausencia de éstas, se podrán utilizar las emitidas por la FDA, EMA o ICH. No obstante lo anterior, 
se podrán adoptar como oficiales las guías de otros países, una vez que la autoridad competente 
compruebe que son de aceptación internacional y sean oficializadas mediante Resolución  
 16 Administrativa que se deberá publicar en e l Diario Oficial La Gaceta y colocadas en la página Web del 
Ministerio.  
 
5.7.Para los productos hemoderivados y las vacunas se debe presentar el método de fabricación que 
debe contener la siguiente información:  
5.7.a. Fórmula maestra, incluyendo el tamaño de l ote.  
5.7.b. Descripción de los materiales de partida de origen biológico tales como: cepas, líneas celulares, 
microorganismos, donaciones de plasma o componentes de sangre, células o sustratos celulares y 
medios de cultivo.  Incluyendo: especificaciones d e control de calidad , métodos de análisis validados y  
métodos  para la exclusión de agentes adventicios.  
5.7.c. Descripción del proceso de fabricación:  
i) Diagrama del flujo de fabricación señalando los controles del proceso y cuando participe 
más de un fabricante, indicar en qué paso interviene cada uno.  
ii) Descripción completa de todo el proceso, métodos de fabricación y sus controles.  
Información sobre los pasos de fermentación, cosecha y purificación, si la fabricación del 
producto los aplica , incluyendo los criterios de aceptación y rechazo.  
iii) Especificaciones de control del proceso y los métodos analíticos emitidos por el fabricante, 
los cuales deb en estar validados . 
iv) Criterios de reproceso para cada etapa.  
v) Especificaciones de calidad que incluyan la caracterización y pureza del producto obtenido 
en cada etapa y las técnicas analíticas utilizadas para su comprobación.  
vi) Descripción de  o los proceso s de doble inactivación  viral, agente empleado y método para 
verificar la efectividad del proceso , según aplique .  
 17 vii) Documento en el que el fabricante indique que su proceso de manufactura logra para todos 
los lotes fabricados, una reducción máxi ma de la infectividad por priones, de acuerdo con el 
estado actual del conocimiento.  
5.7.d Certificados analíticos , deben contener las especificaciones de calidad de Principio(s) activo(s), 
Sustancia(s) auxiliar(es), Producto en proceso, Producto terminado y Material(es) de referencia. Los 
resultados analíticos de los componentes  del medicamento  se deben  expresar en un idades de peso, o de 
actividad biológica según proceda.  Estos certificados deben incluir:  
i) Nombre de la sustancia o  producto  
ii) Etapa de elaboración  en caso de productos en proceso . 
iii) Fecha y lugar de fabricación.  
iv) Número del lote . 
v) Tamaño del  lote. 
vi) Parámetros de calidad físicos, químicos, biológicos y microbiológicos con sus límites y 
resultados.  
vii)  Fecha de vencimiento cuando proceda . 
viii) Fecha y lugar de análisis, nombre del responsable del análisis y decisión de conformidad 
de acuerdo con las especificaciones . 
ix) Referencia del método oficial utilizado o indicación de que se utilizó el método validado 
del fabricante.  
 
5.7.e. Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post -comercialización.   
 
5.8.Para los productos hemoderivados se debe presentar además de la información de l numeral 5.4. los 
siguientes requisitos :  
 18 5.8.a. Certificado de registro sanitario vigente del producto emitido por la FDA, la EMA o cualquier 
otra Autoridad sanitaria  competente que realice la Certificación del Archivo Principal del Plasma 
(Plasma Master File o PMF por sus siglas en inglés) posterior a la realización de la correspondiente 
evaluación científica y técnica . 
5.8.b. Información sobre la selección y control de los donantes.  
5.8.c. Descripción de los procedimientos utilizados para garantizar la trazabilidad del producto 
terminado hasta  los donantes y viceversa. Esta descripción debe acompañarse de un Diagrama 
detallado.  
5.8.d. Resultado de las pruebas realizadas para detectar anticue rpos de VIH 1 y VIH 2, anticuerpos 
para hepatitis C y la prueba de ELISA o RIA para hepatitis B que detecte 0.5 UI por ml de antígeno 
HBs o menos.  
5.8.e. Información sobre los centros  en los que se obtiene el plasma , localización de los centros de 
obtención del plasma, información sobre las inspecciones realizadas en dichos Centros y sobre la 
Política de cuarentena. Detallar el tipo de plasma obtenido (donación o plasmaféresis) , el t ipo de 
donación (altruista o retri buida) , datos del porcentaje de seroconversión de los donantes habituales  y 
datos de marcadores en primera donación. Incluir además información sobre las condiciones d e 
almacenamiento y de  transporte del plasma  establecidas por el fabricante . 
 
5.9.Para las vacunas se debe presentar además de la información de l numeral 5. 4: 
5.9.a.  Estudios clínicos de reactogenicidad e inmunogenicidad  y de eficacia.  La falta de estudios de 
eficacia deberá justificarse.  
5.9.b.  Información sobre los Sistemas de Bancos de Células:  
i) Preparación, descripción y controles realizados al Banco de Células Ma estro  (BCM) y 
Banco de Células de Trabajo (BCT).   
 19 ii) Descripción de los controles utilizados para verificar la ausencia de agentes adventicios.  
iii) Descripción y caracterización de esta bilizadores, adyuvantes y conservantes .  
iv) S ecuencia del ácido nucleico de la cepa y su estudio comparado con otras cepas , incluidas 
las cepas vacunales . 
 
5.10. Para las vacunas combinadas se debe presentar adicionalmente  de la información de l numeral 
5.4. los siguientes requisitos : 
5.10.a.  Estudios clínicos de reactogenicidad e inmunogenicidad.  
5.10.b.  Información sobre los Sistemas de Bancos de Células:  
i) Preparación, descripción y controles realizados al Banco de Células M aestro  (BCM) y 
Banco de Células de Trabajo (BCT).  
ii) Descripción de los controles utilizados para verificar la ausencia de agentes adventicios.  
iii) Descripción y caracterización de estabilizadores, adyuvantes y preservantes.  
5.10.c. Información sobre la caracterización y controles de cada antígeno individual, los que deben 
cumplir los mismos requisitos que se establecen para su empleo en vacunas simples.  
5.10.d. Información sobre las pruebas realizadas después de la combinación con vistas a estudiar la 
posible interacción entre los antígenos.  
5.10.e. Información acerca de los efectos de los adyuvantes y los agentes conservadores sobre la 
estabilidad y la actividad del producto terminado . 
5.10.f. Estudios de reactogenicidad e inmunogenicidad que demuestre n la seguridad en comparación 
con la de las vacunas por separado, pero administradas simultáneamente.  
 
5.11. Para los antivenenos y antitoxinas de origen animal  se debe presentar el método de fabricación 
que debe contener la siguiente información:   
 20 5.11.a. Fórmula maestra, incluyendo el tamaño de lote.  
5.11.b. Descripción de los materiales de partida de origen biológico tales como: venenos y  plasma o 
componentes de sangre.  Incluyendo: especificaciones de control de calidad, métodos de análisis 
validados y  métodos para la exclusión de agentes adventicios.  
5.11.c. Información sobre el control de los lotes de veneno utilizados para la inmunización del animal 
donador.  
i. Certificación firmada por el regente biológico de la o las especies de serpientes utilizad as 
en las extracciones de veneno para las mezclas de inmunización, que incluyan los  nombres 
científicos y comunes de las serpientes empleadas : Esta certificación debe incluir  un mínimo de 
10 ejemplares utilizad os por especie para cada lote de veneno y la f echa de extracción.  
ii. Diagrama de flujo  que describa  la manipulación y almacenamiento de las mezclas de 
veneno para inmunización, incluyendo las condiciones de almacenamiento..  
iii. Resultados de pruebas biológicas y bioquímicas que certifiquen la consis tencia de los 
venenos (perfil cromatográfico HPLC y actividad toxicológica DL50 específicamente) . 
5.11.d. Información de los lotes de plasma obtenidos de los animales inmunizados:  
i. Información de pruebas de endotoxinas, potencia neutralizante de l a mezcla de plasma 
para un lote  y contenido de proteínas . 
ii. Información de lo s venenos empleados en la inmunización, fechas de sangría, fechas de 
inmunización e identificación de los caballos para un lote específico . 
iii. Perfil de identificación de los caballos participantes de un lote específico de plasma, con 
su respectiva raza, sexo, edad y peso.  
5.11.e. Descripción del proceso de fabricación:  
i) Diagrama del flujo de fabricación señalando los controles del proceso y cuando participe 
más de un fabrica nte, indicar en qué paso interviene cada uno.   
 21 ii) Descripción completa de todo el proceso, métodos de fabricación y sus controles. 
Información sobre los pasos de purificación, incluyendo los criterios de aceptación y rechazo.  
iii) Especificaciones de cont rol del proceso y los métodos analíticos emitidos por el fabricante, 
los cuales deben estar validados.  
iv) Criterios de reproceso para cada etapa.  
v) Especificaciones de calidad que incluyan la caracterización y pureza del producto obtenido 
en cada etapa y  las técnicas analíticas utilizadas para su comprobación.  
vi) Descripción de o los procesos de doble inactivación viral, agente empleado y método para 
verificar la efectividad del proceso, según aplique.   
vii) Documento en el que el fabricante indique que su proceso de manufactura logra para todos 
los lotes fabricados, una reducción máxima de la infectividad por priones, de acuerdo con el 
estado actual del conocimiento.  Esto aplica para aquellos antivenenos o antitoxinas derivados de 
animales en los que se ha demostrado la infectividad por priones.  
5.11.f. Certificados analíticos, deben contener las especificaciones de calidad de Principio(s) activo(s), 
Sustancia(s) auxiliar(es), Producto en proceso, Producto terminado y Material(es) de referencia. Los 
resul tados analíticos de los componentes del medicamento se deben expresar en unidades de peso, o de 
actividad biológica según proceda.  Estos certificados deben incluir:  
i) Nombre de la sustancia o  producto  
ii) Etapa de elaboración en caso de productos en pro ceso.  
iii) Fecha y lugar de fabricación.  
iv) Número del lote.  
v) Tamaño del lote.  
vi) Parámetros de calidad físicos, químicos, biológicos y microbiológicos con sus límites y 
resultados.   
 22 vii)  Fecha de vencimiento cuando proceda.  
viii) Fecha y lugar de anál isis, nombre del responsable del análisis y decisión de conformidad 
de acuerdo con las especificaciones.  
ix) Referencia del método oficial utilizado o indicación de que se utilizó el método validado 
del fabricante.  
 
5.11.g. Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post -comercialización.    
 
5.12. En cuanto a la Información relativa a seguridad y eficacia y para medicamentos biosimilares no 
registrados previamente en Costa Rica y para los biosimilares ya registrados , se debe presentar el 
ejercicio de biosi militud que incluya:  
5.12.a. Estudios preclínicos (in vitro e in vivo) que deben ser de naturaleza comparativa y diseñados 
para detectar diferencias significativas entre el biosimilar y el biológico innovador de referencia.  
5.12.b. Estudios clínicos compar ativos con el medicamento biológico de referencia para cada una de 
las indicaciones que solicita . Deberá presentar : 
i) Estudios farmacocinéticos.  
ii) Estudios farmacodinámicos.  
iii) Estudios de eficacia clínica.  
iv) Estudios de seguridad.  
v)  Estudios de inmunogenicidad . 
El tipo y la cantidad de estudios dependerán del conocimiento que se tenga del medicamento biológico 
de referencia y las indicaciones terapéuticas que se estén solicitando, para esto se seguirán las guías 
internacionales y en ausencia de estas, se podrán utilizar las emitidas por la FDA, EMA e ICH  caso por 
caso.   
 23 5.12.c. Carta de aprobación de los estudios clínicos indicados en este reglamento emitida por el o los 
Comités ético -científicos debidamente legalizada y consularizada.  Dichos comités deberán estar 
reconocidos por la autoridad sanitaria del país donde se realizaron estos estudios.  
5.12.d.  Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post -comercialización.  Cualquier requisito 
de monitoreo específico de seguridad impuesto al producto de referencia deberá considerarse en el plan 
de manejo de riesgo del producto biosimilar.  
 
6. RENOVACIÓN DEL REGISTRO SANITARIO  
Para la renovación del registro sanitario de los medicamentos biológicos descritos en el presente 
reglamento, se debe presentar un expediente con los requisitos  establecido s en el  artículo 34 del 
Decreto No. 28466 -S  Reglamento de Inscripción, Control, Imp ortación y Publicidad de 
Medicamentos, publicado en La Gaceta Nº42 del 29 de febrero del 2000, y sus reformas , adjuntando 
además  y en caso de que no se hayan presentado en trámites de registros previos, los requisitos 
establecidos en este reglamento.  
Para medicamentos biosimilares que en trámites anteriores  no lo hayan presentado , deberán presentar el 
Ejercicio de biosimilitud que contemple lo establecido en el presente reglamento.  
 
7. LIBERACIÓN DE LOTES DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS . 
La Dirección de Atención al Cl iente  autorizar á la liberación de cada lote de los producto s biológico s (a 
excepción de los productos biotecnológicos  que por su naturaleza no se les aplica  la liberación  lote a 
lote) una vez que constate la correspondencia entre la documentación del exped iente de registro con los 
siguientes requisitos:   
 24 7.1.Certificado de Liberación de Lote emitido por la Autoridad Reguladora  del país productor.   Para los 
laboratorios nacionales, el Ministerio de Salud revisará sus archivos para verificar el cumplimiento 
de este requisito.  
7.2.Carta de compromiso, proveniente del fabricante o del titular del producto , en la que se garantice el 
cumplimiento en todo momento de las condiciones de almacenamiento  establecidas en el etiquetado  
del lote importado, desde el laboratorio f abricante hasta la droguería en Costa Rica.  
7.3.Certificado original firmado por el responsable del laboratorio fabricante en que conste que el 
producto está libre de virus VIH -SIDA, citomegalovirus, parvovirus B19 y virus de la hepatitis B y 
C, sólo en caso d e derivados sanguíneos de origen humano o de medicamentos que los contengan.  
 
NOTA:  El trámite de liberación de los lotes para medicamentos biológicos por parte de la Dirección de 
Atención al Cliente del Ministerio de Salud, se realizará en la droguería importadora o en el laboratorio 
fabricante nacional en un periodo de 5 días hábiles contados a partir de la notificación al Ministerio de 
Salud .  
 
8. CONTROL DE LOS MEDICAMENTOS BIOL ÓGICOS . 
 
8.1. Lo consignado en las declaraciones de registro y el cumplimiento de los requisitos exigidos, lo 
realizará la Dirección de Regulación de la Salud, mediante inspección y toma de muestras en el 
mercado, en el laboratorio farmacéutico o en aduana de acuerdo co n lo establecido en la Ley General 
de Salud y la Ley de Promoción de la Competencia y Defensa Efectiva del Consumidor.  
El primer control de calidad que se realice a los medicamentos biológicos  se efectuará durante el 
primer año de comercialización, sin des merecer los controles que eventualmente ordene la Dirección de 
Regulación de la Salud.   
 25  
8.2. En el caso de demostrarse el incumplimiento  o la falsedad de lo declarado en el registro ante el 
Ministerio, la autoridad sanitaria detendrá, decomisará o retirar á de circulación el producto respectivo o 
se cancelará su registro según corresponda previa notificación al representante legal, quien deberá 
asumir los costos de la medida sanitaria aplicada. Lo anterior sin perjuicio de otras sanciones que 
establezca la Ley de Promoción de la Competencia y Defensa Efectiva del Consumidor y de la 
legislación relacionada en con la materia.  
La autoridad de salud procederá a la aplicación de estas medidas especiales con fundamento en lo 
establecido en el artículo 386 de la Ley General de Salud, sin menoscabo de la responsabilidad civil o 
penal que hayan incurrido las personas físicas o jurídicas responsables del tal incumplimiento y sin 
perjuicio de cualquier otra sanción que proceda de conformidad con la legislación vigente .  
 
9. BIBLIOGRAFIA  
9.1. España. Real Decreto 1345/2007 por el que se regula el procedimiento de autorización, registro 
y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. 
Boletín Oficial del Estado Nº 267, noviembre 2007.  p. 45652 -45698.  
9.2. CPMP/BWP/ CPMP /5136/03.  EMEA CPMP Biotechnology Working Party . Guideline on the 
investigation of manufacturing processes for plasma -derived medicinal products with regard to 
VCJD risk. London 21 October 2004.  
9.3. World Health Organiz ation . Expert Committee on Biological Standarization. Guidelines on 
Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs). en l ínea 
http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_therapeutics/BS2110Dft_guide
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 26 9.4. CPMP/ 437/04 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on 
Similar Biological Medicinal Products.  London. October 2005.  
9.5. EMEA/ CHMP/BMWP/42832/2005. Committee for Medicinal Products for Human Use 
(CHMP). Guideline on Similar Biological Medicinal Products  containing Biotechnology -
Derived Proteins as active substance: Non clinical and clinical issues. London. February 2006.  
9.6. EMEA/ CHMP/BMWP/42832/2005. Committee for Medicinal Products for Human Use 
(CHMP). Guideline on Similar Biological Medicinal Products  containing Biotechnology -
Derived Proteins as active substance: Non clinical and clinical issues. Lon don. February 2006.  
9.7. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 .  Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 
Guideline on Similar Biological Medicinal Products  containing Biotechnology -Derived Proteins 
as active substance: Quality issues. London. February 2006.  
9.8. Organización Mundial de la Salud. Serie de Informes Técnicos 771, 1988 Normas para los 
interferones humanos producidos mediante técnicas del ADN recombinante . 
9.9. World Health Organization . Technical Report Series 822. 1992 Annex 2: Guidelines for 
national auth orities on quality assurance for biological products . 
9.10. Roitt, I. and Delves, P. Roitt’s essential immunology . 10th edition. Blackwell science 2001. p  
111-115. 
9.11. World Health Organization. 2010. WHO  Guidelines for the Production, Control and Regulation 
of Snake Antivenom Immunoglobulins.  
 
10. CORRESPONDENCIA  
Este reglamento no tiene concordancia con ninguna otra norma o reglamentación nacional o 
internacional.   
 27 Artículo 2.  — Será el Ministerio de Salud a quien le corresponderá la autorización de la publicidad o 
promoción al público de  los medicamentos biológicos y estará sujeta a la fiscalización previ a de 
conformidad con la normativa específica vigente . 
 
Transitorio I: Para medicamentos biosimilares registrados o en trámite de registro previo a la entrada 
en vigencia del presente Reglamento, contarán con un plazo de 6 meses para la presentación de los 
estudios de biosimilitud una vez publicado este Decreto.  
Transitorio II: Para medicamentos biosimilares cuya renovación proceda después de la entrada en 
vigencia del presente Decreto, deberá cumplir con lo establecido en el numeral 5.12. 
Artículo 3.  — Vigencia. Rige seis meses después de su publicación  en el Diario Oficial La G aceta . 
Dado en la Presidencia de la República. —San José, a los días del mes de del dos mil once . 
 
LAURA CHINCHILLA MIRANDA  
 
MARIA LUISA AVILA AGÜERO  
MINISTRA DE SALUD