Décision du xx xx 2009 relative aux bonnes pratique s de fabrication des médicaments 
vétérinaires 
 
Le Directeur général de l’Agence française de sécur ité des aliments, 
 
Vu la directive 91/412/CEE de la Commission europée nne, du 23 juillet 1991, établissant les 
principes et lignes directrices de bonnes pratiques  de fabrication des médicaments 
vétérinaires ; 
 
Vu la directive 98/34/CE du Parlement européen et d u Conseil du 22 juin 1998 prévoyant une 
procédure d’information dans le domaine des normes et réglementations techniques, et 
notamment la notification 2009/xxx/F ; 
 
Vu la directive 2001/82/CE du Parlement européen et  du Conseil du 6 novembre 2001 
modifié par la directive 2004/28/CE du Parlement eu ropéen et du Conseil du 31 mars 2004 
établissant un code communautaire relatif aux médic aments vétérinaires ; 
 
Vu le code de la santé publique et notamment les ar ticles L. 5142F3, R. 5142F1 et R. 5142F42 ; 
 
Vu la décision du 22 septembre 2008 relative aux bo nnes pratiques de fabrication des 
médicaments vétérinaires ;  
 
Décide : 
 
Article 1 er . 
 
L’annexe de la décision du 22 septembre 2008 relati ve aux bonnes pratiques de fabrication 
des médicaments vétérinaires est ainsi modifiée : 
 
I. la ligne directrice particulière I est remplacée  par les dispositions figurant à l’annexe I de la 
présente décision. 
 
II. Après la ligne directrice particulière XIX, il est ajouté une ligne directrice particulière XX 
figurant à l’annexe II de la présente décision. 
 
Article 2 
 
Le directeur de l’Agence nationale du médicament vé térinaire est chargé de l’exécution de la 
précédente décision ainsi que de son annexe qui ser ont publiées au Bulletin officiel  de 
l’Agence française de sécurité sanitaire des alimen ts. 
 
 
Fait à MaisonsF Alfort, le xx xx 2009 
 
 
Le directeur général 
de l’Agence française 
de sécurité sanitaire des aliments 
 
Marc MORTUREUX 1 
 ANNEXE I 
 
Note : les recommandations portant sur le scellage des flacons sont applicables à compter 
du 01 mars 2010. 
 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE I 
 
FABRICATION DES MEDICAMENTS STERILES 
 
PRINCIPE  
 
La fabrication des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de 
réduire au minimum les risques de contamination mic robienne, particulaire et pyrogène. La 
qualité dépend dans une grande mesure du savoirFfai re, de la formation et du comportement 
du personnel impliqué. L'assurance de la qualité re vêt ici une importance particulière et ce 
type de fabrication suit strictement des méthodes d e fabrication et des procédures 
soigneusement mises au point et validées. La garant ie de la stérilité et des autres aspects de la 
qualité des médicaments ne repose pas uniquement su r les choix de traitement terminal ou des 
tests réalisés sur les produits finis. 
 
Note : Le présent guide ne contient pas les méthode s détaillées permettant de déterminer la 
propreté microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Pour cela, il faut se référer à 
d'autres documents tels que les recueils de normes EN/ISO. 
 
GENERALITES  
 
1.  La fabrication des médicaments stériles s’effectue dans des zones d'atmosphère 
contrôlée ; l'entrée dans ces zones se fait par des  sas réservés au personnel et/ou au matériel et 
aux substances. Les zones d'atmosphère contrôlée so nt maintenues à un niveau de propreté 
approprié et alimentées en air filtré sur des filtr es d'efficacité correspondant au niveau de 
propreté requis. 
 
2.  Les différentes opérations de préparation des acces soires, de préparation du produit et 
de répartition sont effectuées dans des locaux sépa rés au sein de la zone d'atmosphère 
contrôlée. Les opérations de fabrication sont divis ées en deux catégories : premièrement, 
celles où la préparation est stérilisée dans son ré cipient final et, deuxièmement, celles qui sont 
menées de façon aseptique à certaines ou à toutes l es étapes de la fabrication.  
 
3.  Les zones d'atmosphère contrôlée destinées à la fab rication des produits stériles sont 
classées selon les qualités requises pour leur envi ronnement. Chaque opération de fabrication 
requiert un niveau approprié de propreté de l'envir onnement « en activité » de façon à réduire 
au minimum le risque de contamination particulaire ou microbienne des produits ou des 
substances manipulés.  
 
Afin de satisfaire aux conditions requises « en act ivité », ces zones doivent être conçues de 
manière à atteindre des niveaux définis de propreté  de l'air « au repos ».  L’état « au repos », 
est l’état où les locaux sont opérationnels avec le  matériel de production en place, sans que les 
opérateurs soient à leur poste. L’état « en activit é », est l’état où les locaux et les équipements 
fonctionnent selon le mode opératoire défini et en présence du nombre prévu d'opérateurs.  
 2 
 Les états « en activité » et « au repos » sont défi nis pour chaque zone d’atmosphère 
contrôlée.  
Pour la fabrication de médicaments stériles, on dis tingue quatre classes de zones à 
atmosphère contrôlée : 
 
Classe A : Pour les points où sont réalisées des opérations à haut risque, tels que le point 
de répartition, les bols de bouchons, les ampoules et flacons ouverts, les points de 
raccordements aseptiques. Les postes de travail sou s flux d'air laminaire garantissent 
normalement les conditions requises pour ce type d' opérations. Les systèmes de flux d'air 
laminaire délivrent de l’air circulant à une vitess e homogène de 0,36 – 0,54 m/s (valeur guide) 
dans les systèmes non clos. Le maintien de la lamin arité du flux est démontré et validé.  
 
Un flux d’air unidirectionnel et des vitesses infér ieures peuvent être utilisés dans les 
isolateurs clos et dans les systèmes clos type « bo îte à gants ». 
 
Classe B : Pour les opérations de préparation et de remplissag e aseptiques, cette classe 
constitue l’environnement immédiat d’une zone de tr avail de classe A. 
 
Classes C et D : Zones à atmosphère contrôlée destinées aux étapes m oins critiques de la 
fabrication des médicaments stériles.  
 
CLASSIFICATION DES ZONES ET DES DISPOSITIFS D ’ATMOSPHERE CONTROLEE  
 
4. Les zones et les dispositifs d’atmosphère contrô lée sont classés conformément à la 
norme EN/ISO 14644F1. 
Leur classification est clairement distincte de la surveillance de l’environnement « en 
activité ». La concentration maximale autorisée pou r les particules en suspension dans l’air est 
donnée dans le tableau ciFdessous. 
 
 Nombre maximal autorisé de particules par m 3, de taille égale ou 
supérieure aux tailles précisées  
 Au repos En activité 
Classe 0,5 µm  5 µm 0,5 µm  5 µm 
A 3520 20 3520 20 
B 3520 29 352000 2900 
C 352000 2900 3520000 29000 
D 3520000 29000 Non défini Non défini 
 
5. Lors des essais de classification des zones d'at mosphère contrôlée de classe A, un 
volume minimal d'échantillon de 1 m 3 est prélevé à chaque point d’échantillonnage. Pour  les 
zones de classe A, la classification particulaire c orrespond à une classification ISO 4.8 basée 
sur la limite fixée pour les particules ≥5,0 µm. Po ur les zones de classe B (au repos), la 
classification particulaire correspond à une classi fication ISO 5 pour les deux tailles de 
particules considérées. Pour les zones de classe C (« au repos » et « en activité »), la 
classification particulaire correspond respectiveme nt à une classe ISO 7 et 8. Pour les zones 
de classe D (« au repos »), la classification parti culaire correspond à une classe ISO 8. 
 
Pour les essais de classification, la méthodologie EN/ISO 14644F1 définit le nombre 
minimal de points d’échantillonnage et le volume de s échantillons en se basant sur la 3 
 concentration maximale admissible pour la plus gran de taille de particules considérée ainsi 
que la méthode d’interprétation des résultats obten us. 
 
6. CompteFtenu du taux élevé de particules supérieu res ou égales à 5,0 µm susceptibles de 
sédimenter dans les tubes de prélèvements longs, de s compteurs de particules portables 
équipés de tubes courts sont utilisés pour la class ification des zones et des dispositifs 
d'atmosphère contrôlée. Des sondes isocinétiques so nt utilisées sous les flux d'air 
unidirectionnels. 
 
7. La classification « en activité » peut être démo ntrée pendant les opérations de routine, 
des opérations simulées ou pendant la validation du  procédé de fabrication à l'aide d'un milieu 
de culture puisqu'il est demandé à cette occasion d e reproduire les situations les plus 
défavorables. La norme ISO 14644F2 fournit des info rmations sur les essais à réaliser pour 
démontrer le maintien de la conformité aux classes de propreté définies. 
 
SURVEILLANCE DES ZONES ET DES DISPOSITIFS D ’ATMOSPHERE CONTROLEE  
 
8. Les zones et les dispositifs d'atmosphère contrô lée sont surveillés « en activité » de 
façon systématique et les emplacements de prélèveme nts sont définis sur la base d'une analyse 
de risque documentée et des résultats obtenus penda nt les essais de classification des locaux 
ou des dispositifs d'atmosphère contrôlée. 
 
9. Pour les zones de classe A, la surveillance part iculaire est conduite pendant toute la 
durée des étapes critiques y compris pendant le mon tage des équipements sauf dans les cas 
justifiés où des contaminants générés par le procéd é sont susceptibles de détériorer le 
compteur de particules ou de présenter un risque, d û par exemple à des organismes vivants ou 
à des risques radioactifs. Dans ces cas, la surveil lance des opérations de montage des 
équipements ne peut être entreprise que préalableme nt à l’exposition au danger. Une 
surveillance est également réalisée pendant des sim ulations de procédés de fabrication. Les 
zones de classe A sont surveillées selon une fréque nce et avec des volumes de prélèvements 
tels que toutes les interventions, évènements trans itoires et toute défaillance du système 
puissent être détectés et les alarmes activées si l es seuils d’alerte sont dépassés. Il est admis 
qu’il est difficile de démontrer de faibles niveaux  de particules ≥5,0 µm au point de 
remplissage du fait de la génération de particules ou de gouttelettes à partir du produit luiF
même.  
 
10. Il est recommandé d’appliquer des principes sim ilaires de surveillance pour les zones 
de classe B, toutefois la fréquence de l’échantillo nnage peut être diminuée. Le niveau de 
surveillance particulaire est déterminé en fonction  de la conception de la zone, notamment des 
dispositions mises en place pour séparer la zone de  classe A de la zone de classe B.  
 
 Les zones de classe B sont surveillées avec une fr équence et un volume de prélèvement 
adéquats de telle façon que toute modification du n iveau de contamination et toute défaillance 
du système soient détectées et que les alarmes soie nt activées si les seuils d’alerte sont 
dépassés.  
 
11. Les systèmes de surveillance des particules en suspension peuvent être des compteurs 
de particules indépendants  ou un réseau de points d’échantillonnage en accès séquentiel 
raccordé à un compteur unique ou une combinaison de s deux. Le système retenu est adapté à 
la taille de particule recherchée. Lorsque les comp teurs de particules sont éloignés des têtes 4 
 d’échantillonnage, les longueurs des tubulures et l es diamètres de chacune des tubulures des 
systèmes d’échantillonnage sont pris en compte quan t aux risques de perte de particules dans 
la tubulure. Le choix du système de surveillance pr end en compte tous les risques présentés 
par les matières utilisées en production, par exemp le celles qui entrent dans les productions 
d’organismes vivants ou de produits radiopharmaceut iques.  
 
12. Les volumes d’échantillons prélevés par des sys tèmes automatisés pour la surveillance 
des zones, sont fonction de leur vitesse d’échantil lonnage. Il n’est pas nécessaire que le 
volume d’échantillonnage soit le même que celui uti lisé pour la classification des zones ou 
des dispositifs d’atmosphère contrôlée. 
 
13. Dans les zones de classe A et B, la surveillanc e de la concentration en particules ≥5,0 
µm revêt une importance particulière car elle const itue un indicateur précoce des défaillances. 
La détection ponctuelle de particules ≥5,0 µm peut être attribuée à des faux comptages liés au 
bruit de fond électronique, aux interférences lumin euses et autres artéfacts. Toutefois, la 
détection répétée ou régulière de faibles quantités  de particules est le signe d’une éventuelle 
contamination et nécessite une enquête. De tels évè nements peuvent indiquer précocement 
une défaillance du système de traitement d’air, de l’équipement de répartition ou peuvent 
également révéler des pratiques non satisfaisantes lors des montages de l’équipement ou lors 
des opérations de routine.  
 
14. Les limites particulaires indiquées dans le tab leau « au repos » sont atteintes après un 
bref temps d’épuration de 15 à 20 minutes (valeur g uide) en l’absence du personnel et après la 
fin des opérations de production. 
 
15. La surveillance des classes C et D en activité est réalisée conformément aux principes 
de gestion des risques qualité. Les exigences et le s seuils d’alerte et d’action sont fonction de 
la nature des opérations réalisées, mais les temps d’épuration recommandés sont respectés. 
 
16. D’autres paramètres comme la température et l’h umidité relative dépendent du produit 
et de la nature des opérations réalisées. Ces param ètres ne doivent pas interférer avec les 
standards définis de propreté. 
 
17. Le tableau ciFdessous fournit quelques exemples  d’opérations qui sont réalisées dans 
les différentes classes. (voir aussi les paragraphe s 28 à 35). 
 
Classe  Opérations sur des produits stérilisés dans leur ré cipient final (voir 
paragraphes 28 F30)  
A Répartition de produits, si l'opération présente des risques inhabituels 
 
C Préparation de solutions, si l'opération présente  des risques inhabituels. 
Répartition de produits. 
 
D Préparation de solutions et d'accessoires aux fin s de répartition 
 
 
 
 
 
 5 
  
  
Classe  Opérations sur des préparations aseptiques (voir pa ragraphes 31F35) 
 
A Préparation et répartition aseptiques 
 
C Préparation de solutions destinées à être filtrée s 
 
D Manipulation d'accessoires après nettoyage 
 
 
 
18. Les opérations aseptiques sont fréquemment surv eillées par des méthodes utilisant des 
boîtes de Pétri, des échantillons volumétriques d'a ir et des prélèvements de surfaces 
(écouvillons et géloses de contact, par exemple). L es méthodes d'échantillonnage utilisées en 
activité ne doivent pas interférer avec la protecti on des zones. Les résultats de la surveillance 
sont pris en compte lors de la revue des dossiers d e lots en vue de la libération des produits 
finis. Les surfaces et le personnel sont contrôlés après chaque opération critique. Une 
surveillance microbiologique supplémentaire est éga lement nécessaire en dehors des phases 
de production, par exemple après des opérations de validation, de nettoyage ou de 
désinfection. 
 
19. Recommandations pour la surveillance microbiolo gique des zones à atmosphère 
contrôlée durant la production. 
 
Limites recommandées de contamination microbiologiq ue (a) 
 
Classe Echantillon d'air  
 
ufc/m 3 
 Boîtes de Pétri 
(diam. : 90 mm) 
ufc/4heures (b) 
 Géloses de 
contact 
(diam. : 55 mm) 
ufc/plaque 
 Empreintes de 
gant 
(5 doigts) 
ufc/gant 
 
A <1 <1 <1 <1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 F 
D 200 100 50 F 
 
Notes : 
(a) Il s'agit de valeurs moyennes. 
(b) Certaines boîtes de Pétri peuvent être exposées  pendant moins de quatre heures . 
 
20. Des seuils d'alerte et d’action appropriés sont  définis pour les résultats de la 
surveillance particulaire et microbiologique. En ca s de dépassement de ces limites, des 
procédures opérationnelles imposent des mesures cor rectives. 
 
ISOTECHNIE  
 
21. Le recours à l'isotechnie en vue de diminuer le s interventions humaines dans les zones 
de fabrication peut réduire sensiblement le risque de contamination microbiologique au 
contact de l'environnement des produits fabriqués d e façon aseptique. Les isolateurs et les 6 
 dispositifs de transfert peuvent être de conception s très variées. La conception de l'isolateur et 
du local dans lequel il se trouve permet d’obtenir la qualité d’air requise dans chacune des 
zones. Les isolateurs sont construits à partir de m atériaux divers plus ou moins sujets à la 
perforation et aux fuites. Les dispositifs de trans fert peuvent être équipés d'une porte simple, 
de double portes ou de systèmes entièrement herméti ques intégrant des techniques de 
stérilisation.  
 
22. Toutes les opérations de transfert vers l'intér ieur et vers l'extérieur de l'isolateur sont 
une des plus importantes sources potentielles de co ntamination. D'une manière générale, les 
manipulations à haut risque se déroulent à l'intéri eur de l'isolateur, bien qu'il soit admis que 
les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d'air laminaire. 
  
23. La qualité de l'air requise dans le local dépen d de la conception et de l’utilisation de 
l'isolateur. CelleFci est contrôlée et correspond a u moins à la classe D en cas de fabrication 
aseptique. 
 
24. Les isolateurs ne sont installés qu'après une v alidation appropriée. Cette validation tient 
compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et notamment la qualité 
de l'air à l'intérieur et à l'extérieur (local) de l'isolateur, la stérilisation du système, le procéd é 
de transfert et l'intégrité de l'isolateur. 
 
25. Une surveillance en routine est effectuée et co mprend des essais fréquents de fuite sur 
l'isolateur et sur le système manchettes/ gants.  
 
TECHNOLOGIE DE FORMAGE / REPARTITION  /SCELLAGE  
 
26. Les unités de formage/  répartition /scellage sont des machines spécifiquement conçues 
pour façonner des récipients à partir de granulés t hermoplastiques, les remplir, puis les sceller, 
en une chaîne continue et automatisée d'opérations.  Une unité de formage/  répartition /scellage 
pour la production aseptique équipée d'une douche d ’air efficace de classe A peut être 
installée dans un local de classe C au moins, pour autant que des vêtements de protection de 
classe A/B soient utilisés. « Au repos », le local est conforme aux limites microbiologiques et 
particulaires et « en activité » aux limites microb iologiques seulement. Le matériel de 
formage/  répartition /scellage utilisé pour la fabrication de produits d estinés à être stérilisés 
dans leur récipient final est installé dans des loc aux de classe D au moins. 
 
27. En raison de la spécificité de cette technologi e, il convient notamment de prêter une 
attention particulière aux points suivants : 
F conception et qualification du matériel ;  
F validation et reproductibilité des opérations de ne ttoyage et de stérilisation en place ; 
F classe du local dans lequel le matériel est install é ;  
F formation et tenue vestimentaire de l'opérateur ; 
F interventions dans la zone critique de la machine, et notamment toute opération 
d'assemblage aseptique préalable à la répartition . 
 
PRODUITS STERILISES DANS LEUR RECIPIENT FINAL  
 
28. La préparation des accessoires et de la plupart  des produits est effectuée au moins dans 
un local de classe D en vue d'obtenir de faibles ni veaux de contamination microbiologique et 
particulaire compatibles avec les opérations de fil tration et de stérilisation. La préparation est 7 
 effectuée dans un local de classe C s'il existe un risque important ou inhabituel de 
contamination microbiologique du produit (qui serai t dû, par exemple, au fait que celuiFci 
constitue un milieu favorable à la croissance des m icroForganismes, que sa stérilisation 
n’intervient pas avant une longue période ou qu'une  partie seulement de sa fabrication fait 
appel à des récipients en système clos).  
 
29. La répartition des produits destinés à être stérilisés dans leur r écipient final est réalisée 
dans un local de classe C au moins. 
 
30. Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contam ination du produit au contact de 
l'environnement, en raison par exemple, de la lente ur de l'opération de répartition , de la largeur 
d'ouverture des récipients ou de la nécessité d'exp oser les produits pendant plus de quelques 
secondes avant de les sceller, la répartition est effectuée à un poste de travail de classe A dan s 
un local de classe C au moins. Pour les pommades, l es crèmes, les suspensions et les 
émulsions, la préparation et la répartition avant stérilisation finale sont généralement effect uées 
dans un local de classe C. 
 
PREPARATION ASEPTIQUE  
 
31. Après nettoyage, les accessoires sont manipulés  dans un local de classe D au moins. La 
manipulation des matières premières et accessoires stériles qui ne seront pas soumis 
ultérieurement à stérilisation ou à filtration stér ilisante est réalisée à un poste de travail de 
classe A dans un local de classe B. 
 
32. La préparation de solutions qui subissent ultér ieurement une filtration stérilisante est 
effectuée dans un local de classe C ; sinon, la pré paration du matériel et des produits se fait à 
un poste de travail de classe A, dans un local de c lasse B. 
 
33. La manipulation et la répartition des produits fabriqués aseptiquement sont effectuée s à 
un poste de travail de classe A dans un local de cl asse B. 
 
34. Le transfert, avant bouchage, de récipients par tiellement clos, tels que ceux qui sont 
utilisés pour la lyophilisation, s'effectue soit à un poste de travail de classe A dans un local de 
classe B, soit dans des chariots de transfert scell és dans un local de classe B.  
 
35. Pour les formes stériles telles que les pommade s, les crèmes, les suspensions et les 
émulsions, la préparation et la répartition se font à un poste de travail de classe A, dans un 
local de classe B, si le produit est exposé et s'il  n'est pas filtré ultérieurement. 
 
PERSONNEL  
 
36. Le nombre de personnes présentes dans les zones  d'atmosphère contrôlée est réduit au 
minimum ; ceci est particulièrement important lors des fabrications aseptiques. Les 
inspections et les contrôles s’effectuent, dans la mesure du possible, de l'extérieur des zones. 
 
37. Toutes les personnes (y compris le personnel de  nettoyage et d'entretien) employées 
dans ces zones reçoivent une formation continue por tant sur les bonnes pratiques de 
fabrication des médicaments stériles. Cette formati on comporte des éléments d'hygiène et de 
microbiologie. Si du personnel extérieur n’ayant pa s bénéficié d’une telle formation est amené 8 
 à pénétrer dans ces locaux (par exemple du personne l de sociétés d'entretien ou de 
construction), il convient d’assurer leur informati on et leur supervision. 
 
38. Lorsque du personnel a participé à des opératio ns de fabrication faisant intervenir des 
substances provenant de tissus animaux ou de cultur es de microForganismes différents de 
ceux utilisés pour la fabrication en cours, il ne p énètre dans les zones consacrées à la 
fabrication de produits stériles, qu’après avoir su ivi des procédures d’entrée précises et 
rigoureuses. 
 
39. Une propreté et une hygiène personnelle de haut  niveau sont essentielles. Il est 
demandé aux membres du personnel participant à la f abrication de médicaments stériles de 
signaler toute affection qui pourrait entraîner la dissémination de contaminants en nombre ou 
de types anormaux. Des contrôles médicaux périodiqu es sont souhaitables en vue de 
rechercher ces cas. Les actions à entreprendre visF àFvis des opérateurs qui pourraient présenter 
un risque microbiologique excessif sont décidées pa r une personne compétente, désignée à cet 
effet. 
 
40. Les montresFbracelets, le maquillage et les bij oux sont exclus des zones d’atmosphère 
contrôlée. 
 
41. Le changement et le lavage des vêtements sont e ffectués selon une procédure écrite 
destinée à minimiser la contamination des vêtements  portés dans les zones d’atmosphère 
contrôlée ou l’apport de contaminants dans ces zone s. 
 
42. Les vêtements et leur qualité sont adaptés aux fabrications et aux classes des zones de 
travail. Ils sont portés de façon à protéger le pro duit des contaminations. 
 
43. Les vêtements requis pour chaque classe sont dé crits ciFdessous : 
 
Classe D : les cheveux et, le cas échéant, la barbe  sont couverts. Un vêtement protecteur 
normal et des chaussures ou des couvreFchaussures a daptés sont portés. Des mesures 
appropriées sont prises en vue d’éviter toute conta mination provenant de l’extérieur de la zone 
d’atmosphère contrôlée. 
 
Classe C : les cheveux et, le cas échéant, la barbe  et la moustache sont couverts. Un 
vêtement constitué d’une veste et d’un pantalon ou d’une combinaison, serré aux poignets et 
muni d’un col montant, ainsi que des chaussures ou couvreFchaussures adaptés sont portés. Le 
tissu ne libère pratiquement pas de fibres ou de pa rticules. 
 
Classe A/B : une cagoule enferme totalement les che veux et, le cas échéant, la barbe et la 
moustache ; cette cagoule doit être reprise dans le  col de la veste ; un masque couvre le visage 
pour éviter l’émission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de plastique, stérilisés et 
non poudrés, ainsi que des bottes stérilisées ou dé sinfectées sont portés. Le bas du pantalon 
est enserré dans les bottes, de même que les manche s dans les gants. Ce vêtement protecteur 
ne libère pratiquement pas de fibres ou de particul es et retient les particules émises par 
l’opérateur. 
 
44. Les vêtements personnels ne sont pas introduits  dans les vestiaires menant aux locaux 
de classe B et C. Un vêtement protecteur propre et stérile (stérilisé ou désinfecté 
efficacement) est fourni à chaque opérateur en zone s de classe A/B, lors de chaque séance de 9 
 travail. Les gants sont régulièrement désinfectés p endant les opérations ; les masques et les 
gants sont changés au moins à chaque séance de trav ail. 
 
45. Les vêtements des zones d'atmosphère contrôlée sont nettoyés et manipulés de façon à 
ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui po urraient être libérés ultérieurement. Ces 
opérations s’effectuent selon des procédures écrite s. Il est souhaitable de disposer d'une 
installation de nettoyage réservée à ces vêtements.  Certains traitements inadaptés peuvent 
endommager les fibres et accroître le risque de lib érer des particules. 
 
LOCAUX  
 
46. Dans les zones d'atmosphère contrôlée, toutes l es surfaces apparentes sont lisses, 
imperméables et sans fissure afin de réduire la lib ération ou l'accumulation de particules ou de 
microForganismes et de permettre l'usage répété de produits de nettoyage et, le cas échéant, de 
désinfectants. 
 
47. Pour diminuer l'accumulation de poussières et p our faciliter le nettoyage, il n’y a pas de 
recoins difficiles à nettoyer. Les saillies, les ét agères, les placards et le matériel sont réduits au  
minimum. Les portes sont d'un modèle ne présentant pas d'anfractuosités difficiles à nettoyer. 
Les portes coulissantes ne seraient donc pas souhai tables pour cette raison. 
 
48. Les faux plafonds sont scellés pour éviter les contaminations provenant de l'espace 
supérieur. 
 
49. Les canalisations et les gaines sont installées  de façon à ne pas créer de recoins, 
d'orifices non scellés et de surfaces difficiles à nettoyer. 
 
50. Les éviers et les canalisations d'évacuation so nt exclus des zones de classe A/B 
utilisées pour des fabrications aseptiques. Dans le s autres zones, des systèmes antiFretour sont 
installés entre les machines ou les éviers et les c analisations. Les évacuations au sol des zones 
d'atmosphère contrôlée de classe inférieure sont éq uipées de siphons ou de gardes d'eau pour 
éviter tout reflux. 
 
51. Les vestiaires sont conçus et utilisés comme de s sas en vue de fractionner 
physiquement les différentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination 
microbienne et particulaire des vêtements protecteu rs. Ces locaux sont efficacement ventilés 
avec de l'air filtré. La dernière partie du vestiai re relève, « au repos », de la même classe que 
la zone à laquelle il mène. L'utilisation de vestia ires distincts pour l'entrée et la sortie de la 
zone d'atmosphère contrôlée est parfois préférable.  De manière générale, les laveFmains ne 
sont installés que dans la première partie des vest iaires. 
 
52. Les différentes portes d'un sas ne sont pas ouv ertes en même temps. Un système de 
blocage alterné ou une alerte visuelle ou sonore es t utilisé en vue d'empêcher l'ouverture de 
plus d'une porte à la fois. 
 
53. Une alimentation en air filtré maintient en tou tes circonstances une pression positive et 
une circulation d’air par rapport aux zones voisine s de classe inférieure et ventile 
efficacement la zone. Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes 
différentes sont de 10 à 15 pascals (valeurs guides ). Une attention particulière est apportée à 
la protection de la zone de plus haut risque, c'est FàFdire à l'environnement immédiat auquel 10 
 sont exposés les produits et les accessoires propre s destinés à être en contact avec eux. Les 
différentes recommandations concernant l'alimentati on en air et les différences de pression 
peuvent au besoin être modifiées lorsqu'il s'agit d e locaux contenant du matériel ou des 
produits pathogènes, hautement toxiques, radioactif s ou contenant des virus ou bactéries 
vivants. Des moyens de décontamination de la zone e t le traitement de l'air extrait de la zone 
peuvent s'avérer nécessaires dans certains cas. 
 
54. Il est démontré que le schéma aéraulique ne pré sente pas de risque de contamination. Il 
faut, par exemple, éviter que la circulation de l’a ir n'entraîne les particules provenant d'une 
personne, d'une opération ou d'une machine, vers un e zone de plus haut risque pour le produit. 
 
55 L'alimentation en air est munie d'un système d'a larme détectant toute déficience. Les 
zones entre lesquelles il est important de mainteni r une différence de pression sont équipées 
d'un indicateur de différentiel de pression et ce d ifférentiel de pression est régulièrement 
relevé ou consigné de toute autre manière. 
 
MATERIEL  
 
56. Les tapis roulants ne peuvent franchir les paro is entre une zone de classe A ou B et une 
zone de classe inférieure, sauf dans le cas où le t apis roulant luiFmême est continuellement 
stérilisé (ex. : tunnel de stérilisation). 
 
57. Dans la mesure du possible, le matériel, les ap pareils et les installations techniques sont 
conçus et installés afin de permettre que les inter ventions, l'entretien et les réparations 
puissent être effectués de l'extérieur de la zone d 'atmosphère contrôlée. Si une stérilisation 
s'impose, celleFci est effectuée, dans la mesure du  possible, après la remise en état. 
 
58. Lorsque l'entretien du matériel a été effectué au sein de la zone d'atmosphère contrôlée, 
et s'il apparaît que les conditions de propreté req uises ou de stérilité n'ont pas pu être 
maintenues pendant les opérations d'entretien, cett e zone est nettoyée, désinfectée et 
éventuellement stérilisée avant toute nouvelle fabr ication. 
 
59. Les installations de traitement et de distribut ion de l'eau sont conçues, construites et 
entretenues en vue d'assurer de façon fiable une pr oduction d'eau de qualité appropriée. Elles 
ne sont pas utilisées auFdelà de leur capacité nomi nale. L'eau destinée aux préparations 
injectables est produite, stockée et distribuée de façon à inhiber la croissance de microF
organismes, par exemple par une circulation constan te à une température supérieure à 70°C. 
 
60. L'ensemble du matériel, tels que les stérilisat eurs, les systèmes de conditionnement et 
de filtration de l'air, les filtres évents et les f iltres à gaz, les systèmes de traitement, de 
production, de stockage et de distribution de l'eau , est validé et entretenu de façon planifiée. 
La remise en service est approuvée. 
 
DESINFECTION  
 
61. La désinfection des zones d'atmosphère contrôlé e est particulièrement importante. Elles 
sont minutieusement nettoyées, conformément à un pr ogramme écrit. Lorsque des 
désinfectants sont utilisés, il convient d'en emplo yer plusieurs et de différents types. Une 
surveillance microbiologique régulière est nécessai re en vue de détecter tout développement 
de souches résistantes. 11 
  
62. Les désinfectants et les détergents sont contrô lés sur le plan de la contamination 
microbienne ; leurs dilutions sont conservées dans des récipients nettoyés au préalable et ne 
peuvent être stockées pour une durée déterminée à m oins qu’elles n’aient été stérilisées. Les 
désinfectants et détergents utilisés dans des zones  de classe A et B sont stériles. 
 
63. La fumigation des zones d'atmosphère contrôlée peut s'avérer utile pour diminuer la 
contamination microbienne dans les endroits inacces sibles. 
 
Production 
 
64. Des précautions sont prises aux différents stad es de la production, y compris avant la 
stérilisation, pour diminuer les contaminations. 
 
65. Des médicaments d'origine microbienne ne sont p as préparés ou ne font pas l'objet 
d'une répartition dans les zones utilisées pour la fabrication d'autres médicaments ; cependant, 
la répartition de vaccins à base de germes tués ou constitués d'extraits bactériens peut 
s'effectuer, après inactivation, dans les mêmes loc aux que ceux utilisés pour la répartition 
d'autres médicaments stériles. 
 
66. La validation des procédés de fabrication asept ique comprend la simulation du procédé 
à l’aide d’un milieu de culture (test de répartitio n aseptique). Le choix du milieu de culture 
dépend d’une part de la forme pharmaceutique du pro duit et d’autre part de la sélectivité, de la 
limpidité, de la concentration et de l’aptitude à l a stérilisation du milieu nutritif.  
 
67. Le test de simulation du procédé de fabrication  se rapproche le plus possible des 
procédés de fabrication aseptique habituels et en c omprend les étapes critiques. Il prend 
également en compte les diverses interventions susc eptibles d’avoir lieu pendant les 
productions normales ainsi que les situations consi dérées comme les cas les plus défavorables. 
 
68. Les tests de simulation du procédé sont réalisé s pour la validation initiale avec trois 
essais de simulation consécutifs conformes pour cha cune des équipes et sont répétés à 
intervalles réguliers et après toute modification s ignificative du système d’alimentation en air 
filtré, des équipements, du procédé ou du nombre d’ équipes. Les tests de simulation sont 
normalement répétés deux fois par an, pour chaque é quipe et chaque procédé.  
 
69. Le nombre de contenants utilisés pour la réalis ation des tests de simulation permet 
d’évaluer correctement le procédé. Pour les lots de  petite taille, le nombre de contenants 
remplis est au moins égal à la taille d’un lot de p roduction. L’objectif est de « zéro contenant 
contaminé » et les règles suivantes s’appliquent :  
 
F Quand le nombre d’unités remplies est inférieur à  5000 contenants, aucun contenant 
contaminé n’est détecté. 
 
F Quand le nombre d’unités remplies est de  5000 à 10 000 unités : 
a) une unité contaminée conduit à une enquête inclu ant la possibilité de répéter le test 
de simulation 
b) deux unités contaminées entraînent une revalidat ion après enquête. 
 
F Quand le nombre d’unités remplies est supérieur à  10 000 unités :  12 
 a) une unité contaminée conduit à une enquête 
b) deux unités contaminées entraînent une revalidat ion après enquête. 
 
70. Quelle que soit la taille du lot, des contamina tions microbiennes sporadiques peuvent 
indiquer un faible niveau de contamination qui doit  faire l’objet d’une enquête.  
 
L’enquête menée suite à des non conformités avérées  intègre l’évaluation du risque de 
nonF stérilité des lots fabriqués depuis le dernier  test de simulation de répartition aseptique 
conforme.  
 
71. Il convient de veiller à ce que les validations  n'entraînent aucun risque pour les 
fabrications. 
 
72. Les installations de traitement d'eau, ainsi qu e l'eau en amont et en aval de cellesFci 
sont régulièrement contrôlées. Ce contrôle porte su r la contamination chimique et biologique 
et, si nécessaire, les endotoxines. Les résultats d es contrôles et de toutes les mesures prises 
sont consignés et conservés. 
 
73. Les activités sont limitées au minimum dans les  zones d'atmosphère contrôlée, et 
particulièrement lors de fabrications aseptiques. L es mouvements des opérateurs sont mesurés 
et méthodiques pour éviter l’émission de particules  et d'organismes lors de mouvements trop 
vifs. La température ambiante et l'humidité ne sont  pas trop élevées en raison du type de 
vêtements portés dans ces zones. 
 
74. La contamination microbienne des matières premi ères est minimale. Les spécifications 
comportent des normes de propreté microbiologique l orsque les contrôles en ont démontré la 
nécessité. 
 
75. Les récipients et les produits susceptibles de libérer des fibres ne sont pas introduits 
dans les zones d'atmosphère contrôlée. 
 
76. Des mesures sont prises, le cas échéant, pour m inimiser la contamination particulaire 
des produits finis. 
 
77. Après le dernier processus de nettoyage, les ac cessoires, les récipients et le matériel 
sont manipulés de façon à ne pas être recontaminés.  
 
78. L'intervalle de temps entre le lavage, le sécha ge et la stérilisation des accessoires, des 
récipients et du matériel, ainsi qu'entre la stéril isation et l'utilisation, est le plus court possibl e. 
Une durée limitée est fixée en fonction des conditi ons de stockage. 
 
79. L'intervalle de temps entre le début de la prép aration de la solution et sa stérilisation ou 
sa filtration sur un filtre antimicrobien est le pl us bref possible. Une durée limite est fixée 
pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de stockage. 
 
80. La biocharge (contamination microbienne) est co ntrôlée avant la stérilisation. Une 
valeur limite est fixée pour la contamination micro bienne immédiatement avant la 
stérilisation, limite qui est fonction de l'efficac ité de la méthode utilisée. La détermination de 
la biocharge est réalisée sur chaque lot qu’il soit  produit aseptiquement ou stérilisé dans son 
conditionnement final. Quand des paramètres de stér ilisation excédant les valeurs 13 
 stérilisatrices recommandées (« surdestruction ») s ont définis pour les stérilisations finales, la 
biocharge peut être surveillée à une fréquence préF établie et justifiée. Pour les produits 
autorisés en libération paramétrique, la déterminat ion de la biocharge est réalisée sur chaque 
lot et considérée comme un contrôle en cours de pro cédé. Le niveau de contamination en 
endotoxines est contrôlé si nécessaire. Toutes les solutions et notamment les préparations 
injectables de grands volumes, sont filtrées sur un  filtre antiFmicrobien, si possible 
immédiatement avant la répartition.  
 
81. Les accessoires, les récipients, le matériel et  tout autre article nécessaire en zone 
d'atmosphère contrôlée lors de fabrications aseptiq ues sont stérilisés et introduits dans la zone 
par des stérilisateurs à double porte, scellés dans  le mur ou suivant une procédure garantissant 
une non contamination. Les gaz non combustibles pas sent au travers d'un filtre antimicrobien. 
 
82. L'efficacité de toute nouvelle procédure est va lidée et la validation vérifiée à intervalles 
déterminés sur la base de résultats antérieurs ou l ors de toute modification significative du 
procédé ou du matériel. 
 
STERILISATION  
 
83. Toutes les méthodes de stérilisation sont valid ées. Une attention particulière est portée 
aux méthodes de stérilisation non décrites dans l'é dition en vigueur de la Pharmacopée 
Européenne, ou lorsque la méthode est appliquée à u n produit autre qu’une simple solution 
aqueuse ou huileuse. Lorsqu'elle est envisageable, la stérilisation par la chaleur est la méthode 
de choix. Dans tous les cas, le procédé de stérilis ation est conforme à l’autorisation 
d’ouverture de l’établissement et à l’autorisation de mise sur le marché. 
 
84. Avant d'adopter une méthode de stérilisation, i l faut démontrer au moyen de mesures 
physiques et le cas échéant, d'indicateurs biologiq ues, qu'elle convient au produit et qu'elle est 
capable de réaliser les conditions nécessaires à la  stérilisation pour tous les types de charge à 
traiter. La validité de la méthode est contrôlée à intervalles déterminés, au moins 
annuellement, et après chaque modification importan te apportée au matériel. Les résultats 
sont consignés. 
 
85. Pour qu'une stérilisation soit efficace, la tot alité des produits est soumise au traitement 
requis. La conception du procédé garantit une bonne  exposition au traitement. 
 
86. Des schémas des chargements validés sont établi s pour chaque méthode de 
stérilisation. 
 
87. Les indicateurs biologiques sont considérés com me un moyen supplémentaire de 
contrôler la stérilisation. Ils sont stockés et uti lisés conformément aux instructions du 
fabricant. Leur qualité est vérifiée à l’aide de té moins positifs. Si des indicateurs biologiques 
sont utilisés, il convient de prendre toutes les pr écautions en vue d'éviter qu'ils soient à 
l'origine de contaminations microbiennes. 
 
88. La distinction entre les produits déjà stérilis és et ceux qui doivent l'être est évidente. 
Chaque panier, chariot ou autre dispositif de trans port de produits ou d'accessoires est étiqueté 
de façon claire et porte le nom du produit, son num éro de lot et l'indication de sa stérilisation 
ou non. Des indicateurs comme les bandes pour autoc lave peuvent être utilisés le cas échéant, 14 
 pour indiquer si un lot (ou un sousFlot) a été ou n on soumis à un processus de stérilisation, 
mais ils ne garantissent pas la stérilité du lot. 
 
89. Les enregistrements de chaque cycle de stérilis ation peuvent être consultés. Ils sont 
approuvés dans le cadre de la procédure de libérati on des lots. 
 
Stérilisation par la chaleur 
 
90. Chaque cycle de stérilisation par la chaleur es t enregistré sur un diagramme indiquant 
le temps et la température sur une échelle suffisam ment grande ou par tout autre dispositif 
suffisamment juste et précis. La position des sonde s permettant l'enregistrement ou le contrôle 
de la température est déterminée au cours de la val idation. La température est, s’il y a lieu, 
contrôlée grâce à une seconde sonde de température indépendante située au même endroit. 
 
91. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuven t aussi être utilisés mais ne 
remplacent pas les contrôles physiques. 
 
92. Il faut prévoir un temps de chauffage suffisant  pour que la totalité de la charge atteigne 
la température requise avant de commencer à mesurer  le temps de stérilisation. Ce temps est 
déterminé pour chaque type de charge à stériliser. 
 
93. Après le plateau de stérilisation d'un cycle, d es précautions sont prises pour éviter la 
contamination de la charge stérilisée au cours du r efroidissement. Tout fluide ou gaz de 
refroidissement en contact avec le produit est stér ile, sauf s'il peut être démontré que tout 
flacon non étanche sera refusé. 
 
Chaleur humide 
 
94. La température et la pression sont toutes deux utilisées pour contrôler le procédé. Le 
système de pilotage est normalement indépendant du système de surveillance et des 
enregistrements. Les systèmes de pilotage et de con trôle automatiques sont validés pour 
garantir le respect des exigences liées aux étapes critiques du procédé. Les défaillances du 
système ou du cycle de stérilisation sont enregistr ées et contrôlées par l'opérateur. Les 
résultats des enregistreurs de température indépend ants de l’autoclave sont comparés en 
routine à ceux enregistrés durant le cycle de stéri lisation. Pour des stérilisateurs munis d'une 
évacuation dans le bas de la chambre, il peut aussi  s'avérer nécessaire d'enregistrer la 
température à cet endroit, tout au long du cycle de  stérilisation. La chambre subit 
régulièrement des tests d'étanchéité lorsque le cyc le comprend une phase de dépression.  
 
95. Les produits à stériliser, à l'exception des ré cipients scellés, sont emballés dans un 
matériau qui permet la sortie de l'air et la pénétr ation de la vapeur, mais qui protège de la 
recontamination après stérilisation. Toute la charg e est en contact avec l’agent stérilisant, à la 
température et à la durée requises. 
 
96. La vapeur utilisée pour la stérilisation est de  qualité convenable et ne contient pas 
d'additifs en quantité telle qu'ils pourraient cont aminer le produit ou le matériel.  
 
 
 15 
 Chaleur sèche 
 
97. Le procédé comporte une circulation d'air dans la chambre et maintient une surpression 
pour empêcher l’entrée d'air non stérile. Tout air entrant passe sur un filtre à haute efficacité 
(HEPA). Lorsque la méthode est aussi utilisée pour la destruction des pyrogènes, la validation 
comporte l'utilisation d'endotoxines. 
 
Stérilisation par irradiation 
 
98. La stérilisation par irradiation s'utilise prin cipalement pour la stérilisation d’accessoires 
et de produits sensibles à la chaleur. Compte tenu que de nombreux médicaments et certains 
articles de conditionnement sont sensibles aux radi ations, cette méthode n'est acceptable que 
si l'absence de détérioration a été démontrée expér imentalement. Le rayonnement ultraviolet 
ne constitue pas normalement une méthode acceptable  de stérilisation. 
 
99. La dose d'irradiation est mesurée pendant le pr ocessus de stérilisation. Dans ce but, des 
dosimètres mesurant la dose réellement reçue par le  produit luiFmême, indépendamment de la 
dose d'irradiation, sont utilisés. Les dosimètres s ont introduits dans la charge en nombre 
suffisant et suffisamment rapprochés, pour qu'il y ait toujours un dosimètre dans l'irradiateur. 
Lorsque l'on utilise des dosimètres en plastique, i ls sont employés dans les limites de validité 
de leur calibration. Les dosimètres sont lus peu de  temps après leur exposition aux radiations.  
 
100. Des indicateurs biologiques peuvent être utili sés comme un moyen de contrôle 
supplémentaire. 
 
101. Les procédures de validation démontrent que le s variations de densité des 
conditionnements ont été prises en considération. 
 
102. Des procédures permettent d'éviter les risques  de confusion entre produits irradiés et 
non irradiés. Chaque conditionnement porte un indic ateur radioFsensible montrant s'il a été ou 
non soumis au traitement radioactif. 
 
103. La dose totale d'irradiation est administrée e n un intervalle de temps prédéterminé. 
 
Stérilisation à l'oxyde d'éthylène 
 
104. Cette méthode n’est employée que lorsqu’aucune  autre méthode n'est utilisable. Au 
cours de la validation, l'absence d'effets nuisible s sur le produit est démontrée et il est prouvé 
que les conditions et le temps prévu pour la désorp tion permettent d'abaisser le taux de gaz 
résiduel et les produits de réaction jusqu'à des li mites acceptables pour le type de produit ou 
de matériel considéré. 
 
105. Le contact direct entre le gaz et les microFor ganismes est essentiel. Des précautions 
sont prises pour éviter la présence d'organismes su sceptibles d'être inclus dans certaines 
substances telles que des cristaux ou des protéines  déshydratées. La quantité et la nature des 
articles de conditionnement peuvent influencer la s térilisation de façon significative. 
 
106. Avant l'exposition au gaz, les produits atteig nent le degré d'humidité et la température 
requis par la méthode. Le temps nécessaire à l’obte ntion de cet équilibre tient compte de 
l'exigence de diminuer le temps avant stérilisation . 16 
  
107. Chaque cycle de stérilisation est surveillé au  moyen d'indicateurs biologiques 
appropriés, utilisés en nombre convenable et répart is à travers la charge. L'information ainsi 
obtenue fait partie du dossier de lot. 
 
108. Les enregistrements de chaque cycle de stérili sation comportent la durée du cycle, la 
pression, la température, l'humidité et la concentr ation en gaz dans la chambre ainsi que la 
quantité totale de gaz utilisée. La pression et la température sont enregistrées sur un 
diagramme durant la totalité du cycle. Ces enregist rements font partie du dossier de lot. 
 
109. Après la stérilisation, la charge est stockée selon une méthode établie et dans un 
endroit ventilé, pour favoriser l'élimination du ga z résiduel et des produits de réaction jusqu'au 
niveau requis. Ce procédé est validé. 
 
FILTRATION DES MEDICAMENTS QUI NE PEUVENT  
PAS ETRE STERILISES DANS LEUR RECIPIENT FINAL  
 
110. La filtration seule n’est pas considérée comme  suffisante lorsqu'il est possible 
d'effectuer une stérilisation dans le récipient fin al. Parmi les méthodes actuellement 
disponibles, c'est la stérilisation à la chaleur hu mide qui est préférée. Si le produit ne peut pas 
être stérilisé dans son récipient final, les soluti ons ou les liquides peuvent être filtrés sur un 
filtre stérile à pores de diamètre nominal de 0,22 micron (ou moins) ou sur un filtre possédant 
des propriétés de rétention microbienne au moins éq uivalentes, puis, recueillis dans un 
récipient stérilisé. Ces filtres peuvent retenir le s bactéries et les moisissures, mais pas tous les 
virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager d e compléter la filtration par un traitement 
ultérieur à la chaleur. 
 
111. Etant donné que la filtration comporte plus de  risques que les autres méthodes de 
stérilisation, une seconde filtration sur filtre an timicrobien stérile, immédiatement avant la 
répartition, peut être recommandée. La filtration s térilisante finale est effectuée aussi près que 
possible du point de répartition. 
 
112. Les caractéristiques des filtres sont telles q ue le relargage de fibres soit minimal. 
 
113. L'intégrité des filtres stérilisés est contrôl ée avant usage et confirmée immédiatement 
après usage par une méthode appropriée telle que le s tests de point de bulle, de diffusion ou 
de maintien en pression. La durée de filtration d'u n volume connu de solution et la différence 
de pression entre l'entrée et la sortie du filtre s ont déterminées pendant la validation et toute 
divergence significative durant le processus habitu el de fabrication notée et examinée. Les 
résultats de ces contrôles font partie du dossier d e lot. L'intégrité des filtres évents et des 
filtres à gaz situés aux points critiques est confi rmée après usage. L'intégrité des autres filtres 
est confirmée à intervalles de temps appropriés. 
 
114. Le même filtre n’est pas utilisé pendant plus d'une journée de travail sans que cette 
pratique n'ait été validée. 
 
115. Le filtre n’altère pas le produit, ni en absor bant ses constituants, ni en relargant 
d'autres substances. 
 
 17 
 DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION  
 
116. Les récipients lyophilisés partiellement bouch és sont maintenus sous classe A jusqu’à 
ce que le bouchon soit entièrement inséré. 
 
117. Les récipients sont fermés selon des méthodes convenablement validées. Les 
récipients fermés par fusion, par exemple les ampou les de verre et de plastique, sont soumis à 
100% à des essais démontrant leur intégrité. Pour l es autres types de récipients, le test 
d’intégrité est réalisé sur la base d’un échantillo nnage, selon des procédures appropriées. 
 
118. Pour les récipients répartis de façon aseptiqu e, le système de fermeture n’est pas 
complet tant que la capsule d’aluminium n’a pas été  sertie sur le bouchon. Le sertissage de la 
capsule intervient le plus rapidement possible aprè s l’insertion du bouchon. 
 
119. Comme l’équipement utilisé pour le sertissage des capsules peut générer 
d’importantes quantités de particules nonFviables, il est situé dans un emplacement séparé et 
équipé d’un système d’extraction d’air adéquat.  
 
120. Le sertissage des capsules peut être considéré  comme partie intégrante du procédé 
aseptique utilisant des capsules stérilisées ou com me une opération réalisée en dehors de la 
zone stérile. Dans ce dernier cas, les récipients s ont protégés par un flux d’air de classe A de 
la sortie de la zone stérile jusqu’au sertissage de  la capsule. 
 
121. Les flacons dont le bouchon est manquant ou ma l placé sont rejetés avant le sertissage 
de la capsule. Quand l’intervention d’un opérateur est nécessaire au niveau du sertissage, des 
mesures appropriées sont utilisées pour éviter le c ontact direct avec les récipients et pour 
minimiser les risques de contamination microbienne.   
 
122. Des dispositifs de protection ou des isolateur s peuvent permettre d’assurer les 
conditions requises et de limiter les interventions  humaines directes pendant les opérations de 
sertissage.  
 
123. Pour les récipients scellés sous vide, le main tien du vide est vérifié après un délai 
approprié et prédéterminé. 
 
124. Après la répartition, les produits à usage par entéral subissent un contrôle individuel 
destiné à détecter tout corps étranger ou autre déf aut. Lorsque ce contrôle est effectué 
visuellement, il est fait dans des conditions appro priées de lumière et d’arrièreFplan 
préalablement déterminées. Les opérateurs effectuan t ce contrôle subissent des examens 
oculaires réguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et ont droit à des pauses 
répétées. Lorsque l'on utilise d'autres méthodes de  contrôle, le procédé est validé et le bon 
fonctionnement de l'appareillage contrôlé régulière ment. Les résultats des contrôles sont 
enregistrés. 
 
CONTROLE DE LA QUALITE  
 
125. L'essai de stérilité appliqué au produit fini est considéré comme le dernier d'une série 
de mesures permettant de garantir la stérilité. L'e ssai est validé pour le(s) produit(s) 
concerné(s). 
 18 
 126. Si une libération paramétrique a été autorisée , il convient de prêter une attention 
particulière à la validation et au contrôle en cont inu de l'ensemble des étapes de fabrication. 
 
127. Les échantillons prélevés pour l'essai de stér ilité sont représentatifs de l'ensemble du 
lot, et comportent en particulier des échantillons provenant de certaines parties du lot que l'on 
considère comme davantage à risques, par exemple : 
 
a) pour les produits qui ont été répartis de façon aseptique, des échantillons sont 
prélevés parmi les récipients répartis au début et à la fin de l'opération, ainsi qu'après 
chaque intervention importante.  
 
b) pour les produits qui ont été stérilisés par la chaleur dans leur récipient final, il 
faut envisager de prendre des échantillons provenan t de la partie potentiellement la plus 
froide de la charge. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 19 
 ANNEXE II 
 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XX 
GESTION DU RISQUE QUALITÉ 
 
 
Contexte et objectifs 
 
La ligne directrice 20 correspond au guide ICH Q9 r elatif à la gestion du risque qualité. 
Elle propose des recommandations pour une approche systématique de la gestion du risque 
qualité permettant l'amélioration de la conformité aux bonnes pratiques de fabrication ou à 
d'autres exigences qualité. Elle décrit les princip es à mettre en œuvre et les différents 
procédés, méthodes et outils qui peuvent être utili sés lors de la mise en application de la 
gestion du risque qualité. 
 Par souci de cohérence, le chapitre I des bonnes p ratiques de fabrication relatif à la gestion 
de la qualité a été révisé afin d’inclure les notio ns de gestion du risque qualité dans le cadre 
des systèmes qualité. Une révision similaire est pr évue pour les bonnes pratiques de 
fabrication des matières premières à usage pharmace utique. D'autres chapitres des bonnes 
pratiques de fabrication seront modifiés pour tenir  également compte des notions de la gestion 
du risque qualité à l'occasion de leur révision res pective. 
Avec la révision du chapitre I des bonnes pratiques  de fabrication, la gestion du risque 
qualité devient une partie intégrante du système qu alité des fabricants.  
La ligne directrice 20 n'a pas été conçue pour crée r de nouvelles exigences réglementaires, 
elle donne un ensemble de méthodes et d’outils de g estion du risque reconnus 
internationalement avec une liste d’exemples d’appl ication laissée à la discrétion des 
fabricants. 
Il est admis que la norme ICH Q9 a été initialement  développée pour la gestion du risque 
qualité des médicaments à usage humain. Avec la pub lication de la ligne directrice 20, ses 
dispositions sont également utilisables dans le sec teur vétérinaire. 
Alors que les bonnes pratiques de fabrication étaie nt initialement adressées aux fabricants, 
la norme ICH Q9 peut s’appliquer à d’autres domaine s de la qualité et comporte des 
paragraphes destinés aux autorités compétentes.  
Toutefois pour des raisons d'harmonisation et d'exh austivité, la norme ICH Q9 a été 
intégrée en totalité dans la ligne directrice 20 de s bonnes pratiques de fabrication. 
D’autres considérations réglementaires, telles que la révision de la « Compilation des 
procédures communautaires relatives aux inspections  et à l'échange d'information » et 
certaines lignes directrices qualité, publiées par l’EMEA suivront au cas par cas. 
 
1.  Introduction 
Les principes de la gestion du risque  sont utilisés efficacement dans de nombreux 
domaines des affaires et de la politique, tels que la finance, les assurances, la santé au travail, 
la santé publique, la pharmacovigilance et par les autorités compétentes. Bien qu’il existe 20 
 quelques exemples de l’utilisation de la gestion du  risque qualité  dans l’industrie 
pharmaceutique, ils sont limités et ne sont pas rep résentatifs des possibilités offertes par la 
gestion du risque qualité. En outre, l’importance d es systèmes qualité est reconnue dans 
l’industrie pharmaceutique et il devient manifeste que la gestion du risque qualité est une 
composante importante d’un système qualité efficace .  
 
Il est couramment admis que le risque  se définit comme l’association de la probabilité 
d’apparition d’un dommage et de sa gravité. Cependa nt, il est difficile de développer pour 
l’application de la gestion du risque qualité, une approche commune aux différentes parties 
prenantes dans la mesure où la perception du dommag e potentiel, de sa probabilité 
d’apparition et de sa gravité peut être différente.   
 
En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bi en que la diversité des parties 
prenantes soit large, puisqu’elle comprend les pati ents, les professionnels de santé, ainsi que 
les autorités politiques et l’industrie, la priorit é est donnée à la gestion du risque qualité 
limitée à la protection du patient. 
 
La fabrication et l’utilisation d’un médicament, y compris ses composants, entraînent 
nécessairement un certain degré de risque. Le risqu e qualité n’est qu’un des éléments du 
risque global.  
 
Il est important de comprendre que la qualité du pr oduit doit être maintenue pendant son 
cycle de vie, afin que les spécifications important es pour la qualité du médicament restent 
conformes à celles déterminées lors des études clin iques. Une approche efficace de la gestion 
du risque qualité peut permettre de garantir un hau t niveau de qualité du médicament pour le 
patient en donnant des moyens proactifs d’identific ation et de maîtrise des dommages 
potentiels pendant le développement et la fabricati on. Par ailleurs, les prises de décisions liées 
à des problèmes de qualité pourront être améliorées  par l’utilisation de méthodes de gestion 
du risque qualité. Une gestion efficace du risque q ualité peut permettre une meilleure prise de 
décision, donner aux autorités compétentes des gara nties accrues quant à la capacité d’une 
entreprise à traiter les risques potentiels et peut  influer sur l’étendue et le niveau de 
surveillance directe exercée par les autorités comp étentes. 
 
L’objet du présent document est de proposer une app roche systématique de la gestion du 
risque qualité. Il sert de base ou de document ress ource indépendamment des autres 
documents qualité ICH, tout en les étayant, et comp lète les pratiques, exigences, normes et 
lignes directrices qualité en vigueur dans l’indust rie pharmaceutique et dans le domaine 
réglementaire.  
 
Il fournit en particulier des indications sur les p rincipes et sur certains outils de gestion du 
risque qualité pouvant permettre une prise de décis ion plus efficace et cohérente, à la fois par 
les autorités compétentes et par l’industrie, en ce  qui concerne la qualité des substances 
actives et des médicaments tout au long de leur cyc le de vie. Il ne vise pas à susciter de 
nouvelles attentes auFdelà des exigences réglementa ires actuelles.  
 
Il n’est pas toujours approprié ni toujours nécessa ire d’employer un processus formel de 
gestion du risque (à l’aide d’outils reconnus et/ou  de procédures internes, par ex. procédures 
opérationnelles). Des procédés de gestion des risqu es basée sur des outils empiriques et/ou 
des procédures sont également acceptables.  
 21 
 Un usage approprié de la gestion du risque qualité peut faciliter, sans pour autant occulter, 
l’obligation pour l’industrie de se conformer aux e xigences de la réglementation et ne 
remplace pas la communication entre l’industrie et les autorités compétentes.  
 
2.  Champ d’application 
La présente ligne directrice fournit les principes et des exemples d’outils de gestion du 
risque qualité pouvant s’appliquer aux différents a spects de la qualité pharmaceutique. Ces 
aspects incluent notamment les étapes de développem ent, de fabrication, de distribution ainsi 
que l’inspection et la soumission/révision des proc édés tout au long du cycle de vie des 
substances actives, des médicaments, des produits b iologiques et biotechnologiques (y 
compris l’utilisation des matières premières, solva nts, excipients, articles de conditionnement 
et étiquettes des médicaments, les produits biologi ques et de biotechnologie). 
 
3.  Principes de la gestion du risque qualité  
 
Les deux grands principes de la gestion du risque q ualité sont : 
F L’évaluation du risque qualité repose sur la conn aissance scientifique et, au final, est 
étroitement liée à la protection des patients, et 
F Le degré d’effort, de formalisation et de documen tation du processus de gestion du 
risque qualité est adapté en fonction du niveau de risque considéré. 
 
4.  Processus général de gestion du risque qualité  
 
La gestion du risque qualité est un processus systé matique d’évaluation, de maîtrise, de 
communication et d’examen des risques qualité du mé dicament tout au long du cycle de vie 
du produit. Un modèle de gestion du risque qualité est esquissé dans le diagramme (figure 1). 
D’autres modèles peuvent être utilisés. L’accent mi s sur chaque étape du diagramme peut 
varier d’un cas à un autre, mais un processus robus te prendra en compte l’ensemble des étapes 
avec un niveau de détail adapté au risque considéré . 
 22 
 Figure 1 : Aperçu d’un procédé de gestion du risque  qualité classique 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Outils de gestion du risque Communication sur le risque 
Revue du risque Inacceptable  
Maîtrise du risque Appréciation du risque Initiation  
du processus de gestion du risque qualité 
Identification du risque 
Analyse du risque 
Evaluation du risque 
Réduction du risque 
Acceptation du risque 
Conclusion/ Résultats du  
processus de gestion du risque qualité 
Revue des évènements 23 
 Les étapes de décision ne figurent pas dans le diag ramme précédent parce qu’elles peuvent 
intervenir à tout moment du procédé. Ces décisions peuvent amener à revenir à l’étape 
précédente et à collecter des informations compléme ntaires, à ajuster le modèle utilisé ou 
même à clore le procédé de gestion du risque. 
 
Remarque : la mention « inacceptable » dans le diag ramme ne fait pas seulement référence à 
des exigences, législatives ou réglementaires, mais  aussi à la nécessité de revenir sur l’étape 
d’évaluation du risque. 
 
4.1.  Responsabilités  
 
Les activités de gestion du risque qualité sont hab ituellement, mais pas toujours, prises en 
charge par des équipes pluridisciplinaires. Lorsque  les équipes sont formées, elles devraient 
faire appel à  des experts dans les domaines concer nés (par ex. service qualité, développement 
commercial, ingénierie, affaires réglementaires, op érations de production, vente et marketing, 
services juridique, statistique et clinique) ainsi qu’aux personnes compétentes en matière de 
gestion du risque qualité. 
 
Les personnes en charge de la décision : 
• assument la responsabilité de coordonner la gestion  du risque qualité au travers des 
diverses fonctions et services de leur organisation  ;  
• veillent à ce qu’un processus de gestion du risque qualité soit défini, déployé et 
examiné et que les ressources nécessaires soient di sponibles. 
 
4.2.  Mise en place d’un processus de gestion du risque q ualité 
 
La gestion du risque qualité comporte des processus  systématiques conçus pour 
coordonner, faciliter et améliorer le processus déc isionnel fondé sur les connaissances 
scientifiques, en lien avec le risque. Les étapes p ossibles employées pour mettre en place et 
planifier un processus de gestion du risque qualité  peuvent comporter les éléments suivants : 
 
• Définir le problème ou la question relative au risq ue, y compris les hypothèses 
pertinentes identifiant le potentiel de risque ; 
 
• Réunir les informations contextuelles ou les donnée s sur le danger potentiel, le 
dommage ou l’impact potentiel sur la santé humaine et animale, utile à l’évaluation du 
risque ; 
 
• Identifier un responsable et allouer les ressources  nécessaires ; 
 
• Préciser le calendrier, les modèles de rapport et l e niveau de prise de décision adapté 
au processus de gestion du risque potentiel. 
 
4.3.  Appréciation du risque 
 
L’ appréciation  du risque  consiste en l’identification des dangers et l’anal yse et 
l’évaluation des risques  associés à l’exposition à  ces dangers (tels que définis ciFaprès). 
L’évaluation du risque qualité commence par une des cription très précise du problème ou de 
la question liée au risque. Lorsque le risque en qu estion est bien défini, un outil de gestion du 24 
 risque potentiel approprié (cf. exemples de la sect ion 5) et les types d’information nécessaires 
à la résolution du problème lié au risque seront pl us facilement identifiables. Pour aider à 
définir précisément le(s) risque(s) à des fins d’év aluation, trois questions fondamentales sont 
souvent utiles : 
 
1. Qu’est ce qui pourrait mal tourner ? 
2. Quelle est la probabilité que cela tourne mal ? 
3. Quelles sont les conséquences (gravité) ? 
 
L’ identification du risque  est l’usage systématique d’informations pour ident ifier les 
dangers afférents à la question liée au risque ou à  la description du problème. Ces 
informations peuvent inclure des données historique s, une analyse théorique, des opinions de 
personnes bien informées et les préoccupations des parties prenantes. L’identification du 
risque potentiel aborde la question « Qu’est ce qui  pourrait mal tourner ? », y compris 
l’identification des conséquences possibles. Ceci f orme la base des étapes suivantes du 
processus de gestion du risque qualité. 
 
L’ analyse du risque est l’estimation du risque associé aux dangers iden tifiés. C’est le 
processus qualitatif ou quantitatif qui consiste à lier la probabilité de la survenue des  
dommages et leur gravité. Avec certains outils de g estion du risque, la capacité à détecter les 
dommages (détectabilité) prend également en compte l’estimation du risque.  
 
L’ évaluation du risque  compare le risque identifié et analysé à des critè res de risque 
donnés. Les évaluations de risque tiennent compte d e l'importance des données recueillies 
pour chacune des trois questions. 
 
Dans une évaluation efficace des risques, la fiabil ité des données est importante car elle 
détermine la qualité des résultats. La déterminatio n des hypothèses et des sources raisonnables 
d’incertitude renforcera la confiance dans ces résu ltats ou aidera à identifier ses limites. 
L’incertitude est due à l’association de connaissan ces non exhaustives relatives à un processus 
et à sa variabilité prévisible ou non. Les sources habituelles d’incertitude sont notamment les 
lacunes dans la connaissance en science pharmaceuti que et dans la connaissance des 
processus, les sources de dommage (par ex. modes de  défaillance des processus, sources de 
variabilité) et la probabilité de détection des pro blèmes.  
 
Le résultat d’une évaluation des risques est soit u ne estimation quantitative du risque soit 
une description qualitative d'une étendue du risque  potentiel. Lorsque le risque est exprimé de 
façon quantitative, une cotation numérique est empl oyée. Autrement, le risque potentiel peut 
être exprimé à l’aide d’adjectifs qualificatifs com me « haut », « moyen » ou « bas », qui sont 
définis, le plus précisément possible. Parfois, une  « notation du  risque » est employée pour 
définir de façon détaillée les adjectifs de classem ent des risques. 
  
Dans les évaluations quantitatives du risque, une e stimation du risque permet d'évaluer la 
probabilité de survenue d’un dommage lié à un conte xte susceptible de générer un risque. 
Ainsi, l’estimation quantitative du risque s'appliq ue à un dommage donné. D'autre part, 
certains outils de gestion du risque font référence  à une estimation globale du risque en 
combinant plusieurs niveaux de gravité et de probab ilité d'apparition. Lors du processus de 
notation du risque, les étapes intermédiaires peuve nt également aboutir à une estimation 
quantitative.  
 25 
 4.4.  Maîtrise du risque 
 
La maîtrise du risque  inclut la prise de décision visant à diminuer ou a ccepter des 
risques. L’objectif de la maîtrise du risque est de  ramener le risque à un niveau acceptable. 
L’ampleur des efforts mis en œuvre pour la maîtrise  du risque doit être proportionnelle à 
l’importance du risque. Les personnes en charge de la décision peuvent utiliser des processus 
différents, y compris une analyse coûtFbénéfice, po ur appréhender le niveau optimal de 
maîtrise du risque. 
 
La maîtrise du risque peut se focaliser sur les que stions suivantes : 
 
F Le risque dépasseFtFil un niveau acceptable ? 
 
F Que peutFon faire pour diminuer ou éliminer les r isques ? 
 
F Quel est le juste équilibre entre les avantages, les risques et les ressources ? 
 
F La maîtrise des risques identifiés génèreFtFelle de nouveaux risques ? 
 
La réduction du risque  s’attache aux processus permettant de diminuer ou d'éviter un 
risque qualité lorsqu’il dépasse un seuil spécifié (acceptable) (cf. figure 1). La réduction du 
risque peut comprendre des mesures prises pour dimi nuer la gravité et la probabilité des 
dommages. Les processus qui améliorent la détectabi lité des dangers et des risques qualité 
peuvent également être utilisés dans le cadre d’une  stratégie de maîtrise du risque. La mise en 
œuvre de mesures de réduction du risque peut introd uire de nouveaux risques dans le système 
ou accroître l’importance d’autres risques existant s. En conséquence, il peut être approprié de 
revoir l’évaluation du risque pour identifier et év aluer tout changement possible en matière de 
risque après mise en œuvre d’un processus de réduct ion du risque.  
 
L’ acceptation du risque  est une décision prise pour accepter un risque. L’a cceptation du 
risque peut être une décision formelle d’accepter u n risque résiduel ou peut être une décision 
passive dans laquelle les risques résiduels ne sont  pas précisés. Pour certains types de 
dommages, même les meilleures pratiques de gestion du risque qualité peuvent ne pas 
éliminer complètement le risque. Dans ces cas, il p eut être accepté qu’une stratégie adaptée de 
gestion du risque qualité ait été appliquée et que le risque qualité soit ramené à un niveau 
spécifié (acceptable). Ce niveau acceptable dépend de nombreux paramètres et doit être 
décidé au cas par cas.  
 
4.5.  Communication relative au risque  
La communication relative au risque  est le partage d’informations sur le risque et la 
gestion du risque entre les personnes en charge de la décision et d’autres intervenants. Les 
parties peuvent communiquer à toute étape du proces sus de gestion du risque (cf. figure 1 : 
flèches en pointillé). Le résultat du processus de gestion du risque qualité est communiqué et 
documenté de façon appropriée (cf. figure 1 : flèch es continues). La communication peut 
comprendre les échanges entre les parties prenantes  : par ex. les autorités compétentes et 
l’industrie, l’industrie et l'utilisateur, les écha nges au sein d’une entreprise, d’une industrie ou 
de l’autorité compétente, etc. Les informations fou rnies peuvent être liées à l’existence, la 
nature, la forme, la probabilité, la gravité, l’acc eptabilité, la maîtrise, le traitement, la 
détectabilité ou d'autres aspects des risques quali té. Il n’est pas nécessaire de communiquer 26 
 sur chacune ou sur toutes les acceptations d’un ris que. Entre l’industrie et les autorités 
compétentes, la communication sur les décisions de gestion du risque qualité peut être 
effectuée par les voies existantes, précisées dans les règlements et les guides.  
 
4.6.  Examen du risque 
La gestion du risque fait partie intégrante du proc essus de gestion de la qualité. Un 
système d’examen et de suivi des événements est mis  en œuvre.  
 
Les résultats du processus de gestion du risque son t examinés pour prendre en compte les 
nouvelles connaissances et l’expérience. Une fois l e processus de gestion du risque qualité 
initié, il continue à être utilisé pour les événeme nts qui peuvent avoir un impact sur la 
décision initiale de gestion du risque qualité, que  ces événements soient planifiés (par ex. 
résultats de revue des produits, des inspections, d es audits, de la maîtrise des changements) ou 
non  (par ex. cause/ origine déterminée par les inv estigations menées sur les anomalies 
rappels). La fréquence de tout examen repose sur le  niveau de risque. L’examen des risques 
peut inclure une nouvelle évaluation des décisions d’acceptation du risque (section 4.4). 
 
5.  Méthodologie de gestion du risque  
La gestion du risque qualité s’appuie sur une appro che scientifique et pratique de la prise 
de décision. Elle utilise des méthodes documentées,  exhaustives et reproductibles pour 
réaliser les étapes du processus de gestion du risq ue qualité sur la base des connaissances 
actuelles portant sur l'évaluation de la probabilit é de survenue, de la gravité et, parfois, de la 
détectabilité du risque.  
 
Habituellement, les risques en matière de qualité o nt été évalués et maîtrisés par des 
moyens divers et informels (procédures empiriques e t/ou internes) reposant, par exemple, sur 
la compilation d’observations, d'analyses de tendan ces et d’autres informations. De telles 
approches fournissent des informations utiles qui p ourraient étayer des domaines comme le 
traitement des réclamations, la gestion des défauts  de qualité, des dérives et l’affectation de 
ressources. 
 
En outre, l’industrie pharmaceutique et les autorit és compétentes peuvent évaluer et 
maîtriser le risque à l’aide d’outils de gestion du  risque reconnus et/ou de procédures internes 
(par ex. procédures opérationnelles). La liste non exhaustive ciFdessous récapitule certains de 
ces outils (des informations supplémentaires figure nt en annexe 1 et au paragraphe 8) : 
 
F Méthodes de base pour faciliter la gestion du ris que (diagrammes,  formulaires de 
vérification, etc.) ; 
 
F Analyse des Modes de Défaillance et de leurs Effe ts F AMDE (Failure Mode Effects 
Analysis F FMEA) ; 
 
F Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets  et de leur Criticité F AMDEC 
(Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – F MECA) ; 
 
F Arbre des défaillances (Fault Tree Analysis – FTA ) ; 
 
F Analyse des risques et maîtrise des points critiq ues (Hazard Analysis and Critical 
Control Points F HACCP) ; 27 
  
F Analyse de risques et d'opérabilité (Hazard Opera bility Analysis F HAZOP) ; 
 
F Analyse préliminaire des risques (Preliminary Haz ard Analysis F PHA) ; 
 
F Classement et filtration des risques « risk ranking and filtering  » ; 
 
F Outils statistiques complémentaires « supporting statistical tools  ». 
 
Il peut être approprié d’adapter ces outils pour le s utiliser dans certains domaines liés à la 
qualité des substances actives et des médicaments. Les méthodes de gestion du risque qualité 
et les outils statistiques peuvent être combinés (p ar ex. évaluation du risque par probabilités). 
Une utilisation combinée d’outils facilite l’applic ation des principes de gestion du risque 
qualité. 
 
Le degré de rigueur et de formalisme de la gestion du risque qualité doit refléter l'état des 
connaissances et être proportionné à la complexité et/ou la criticité du problème à résoudre. 
 
6.  Intégration de la gestion du risque qualité aux act ivités de l’industrie et 
de la réglementation 
 
La gestion du risque qualité est un processus qui r epose sur des décisions scientifiques et 
pratiques lorsqu’elle est intégrée à des systèmes q ualité (cf. Annexe II). Comme le souligne 
l’introduction, une utilisation appropriée de la ge stion du risque qualité ne supprime pas 
l’obligation pour l’industrie de se conformer aux e xigences de la réglementation. Pour autant, 
une gestion efficace du risque qualité peut facilit er une meilleure prise de décision plus 
étayée, peut fournir aux autorités compétentes des garanties supérieures quant à la capacité 
d’une entreprise à traiter les  risques potentiels et peut influencer la pression de contrôle des 
autorités compétentes. En outre, la gestion du risq ue qualité peut faciliter un meilleur usage 
des ressources par toutes les parties. 
 
La formation du personnel de l’industrie comme des autorités compétentes aux processus 
de gestion du risque qualité offre une meilleure co nnaissance des processus de prise de 
décision et améliore la confiance dans les résultat s de la gestion du risque qualité. 
 
La gestion du risque qualité doit être intégrée au fonctionnement habituel de la structure et 
documentée de façon appropriée. L’Annexe II donne d es exemples de situations où la gestion 
du risque qualité peut fournir des informations sus ceptibles d'être utilisées dans diverses 
activités pharmaceutiques. Ces exemples sont fourni s à titre d’illustration et ne doivent pas 
être considérés comme une liste exhaustive ou fermé e.  
 
Ces exemples n’ont pas pour objectif de susciter de  nouvelles attentes auFdelà des 
exigences actuelles de la réglementation. 
 
Exemples d’opérations pour l’industrie et les autor ités compétentes (cf. Annexe II) : 
F Gestion de la qualité.  
 
Exemples pour les activités industrielles (cf. Anne xe II) : 
F Développement ; 
F Locaux, équipements et infrastructures ; 28 
 F Gestion des équipements ; 
F Production ; 
F Laboratoire de contrôle et essais de stabilité ; 
F Conditionnement et étiquetage.  
 
Exemples d’opérations pour les autorités compétente s (cf. Annexe II) : 
 
F Activités d’inspection et d’évaluation. 
 
Alors qu’en matière de réglementation les décisions  continueront d’être prises au niveau 
local, une interprétation et une application commun es des principes de la gestion du risque 
qualité pourraient favoriser une confiance réciproq ue et une harmonisation des décisions entre 
les autorités compétentes basée sur les mêmes infor mations. Cette collaboration peut jouer un 
rôle important dans l’élaboration de principes et d e lignes directrices permettant d'intégrer et 
de promouvoir des pratiques de gestion du risque qu alité. 
 
7.  Définitions 
Acceptation du risque : 
La décision d’accepter un risque (Guide ISO 73). 
 
Analyse de risque : 
Appréciation du risque associé aux dangers identifi és. 
 
Appréciation du risque : 
Dans le cadre d’un processus de gestion du risque, cela comprend l’identification des 
dangers ainsi que l’analyse et l’évaluation des ris ques associés. 
 
Communication relative au risque : 
Partage des informations relatives à un risque et à  sa gestion entre la personne en charge de 
la décision et les autres parties prenantes. 
 
Cycle de vie du produit : 
Toutes les phases de la vie d’un médicament jusqu'à  l'arrêt de sa production, comprenant 
son développement initial et sa commercialisation. 
 
Danger : 
Source potentielle d’un dommage (ISO/IEC Guide 51).   
 
Détectabilité : 
Capacité à mettre en évidence ou identifier un dang er.  
 
Dommage : 
Dommage pour la santé lié à un problème qualité ou de non disponibilité d’un 
médicament.  
 
Évaluation du risque : 
Comparaison d’un risque estimé avec des critères de  risque donnés en utilisant une échelle 
quantitative ou qualitative pour déterminer l’impor tance du risque.  
 
 29 
 Examen du risque : 
Examen ou surveillance des données provenant du pro cessus de gestion du risque en tenant 
compte, le cas échéant, des nouvelles connaissances  scientifiques et de l’expérience liée à ce 
risque. 
 
Exigences : 
Les besoins ou attentes explicites ou implicites de s utilisateurs ou de ceux qui les 
représentent (par ex. professionnels de la santé, a utorités compétentes et législateurs). Dans ce 
document, le terme « exigences » recouvre ces besoi ns et attentes et pas seulement des 
exigences administratives, légales ou réglementaire s. 
 
Gravité : 
Mesure des conséquences possibles d’un danger. 
 
Gestion du risque : 
Application systématique de la politique, des procé dures et des pratiques de gestion de la 
qualité lors de l’appréciation, de la maîtrise, de la communication et de l’examen du risque. 
 
Gestion du risque qualité : 
Processus systématique pour l’évaluation, la maîtri se, la communication et l’examen des 
risques en matière de qualité d’une substance activ e ou d’un médicament tout au long de son 
cycle de vie. 
 
Identification du risque : 
Utilisation systématique d’informations permettant d’identifier les sources potentielles de 
dommages (dangers) se rapportant à un risque ou un problème donné. 
 
Maîtrise du risque : 
Actions mises en œuvre pour appliquer les décisions  de gestion du risque (Guide ISO 73). 
 
Parties prenantes : 
Personne, groupe ou organisation qui peut influer s ur un risque, être concerné ou se sentir 
concerné par un risque. Les personnes en charge de la décision peuvent, elles aussi, être des 
parties prenantes.  
 
Dans le cadre de cette ligne directrice, les princi pales parties prenantes sont les utilisateurs, 
les professionnels de santé, les autorités compéten tes et les industriels. 
 
Personnes en charge de la décision : 
Personne(s) ayant la compétence et l’autorité pour prendre des décisions appropriées dans 
le domaine de la gestion du risque qualité. 
 
Qualité : 
Le degré de conformité d’un produit, d’un système o u d’un procédé aux exigences 
demandées dans la norme ICHQ6A. 
 
Risque : 
Combinaison de la probabilité d’apparition d’un dom mage et de sa gravité (ISO/IEC Guide 
51). 
 30 
 Réduction du risque : 
Mesures prises pour diminuer la probabilité d’appar ition d’un dommage et la gravité de 
celuiFci. 
 
Système qualité : 
L’ensemble de tous les aspects d’un système qui met  en œuvre une politique qualité et 
veille à ce que les objectifs soient atteints. 
 
Tendance : 
Terme statistique se référant à la variabilité d’un e ou de plusieurs donnée(s).  
 
8.  Références  
 
ICH Q8 Développement pharmaceutique. 
 
ISO/IEC Guide 73:2002 – Gestion du risque F Vocabul aire – lignes directrices à employer 
dans les normes. 
 
ISO/IEC Guide 51:1999 – Aspects liés à la sécurité F lignes directrices à inclure dans les 
normes. 
 
Process Mapping by the American Productivity & Qual ity Center , 2002, ISBN 
1928593739. 
 
IEC 61025 – Analyse de l'arbre des défaillances (Fa ult Tree Analysis – FTA). 
 
IEC 60812 Techniques d’analyse de la fiabilité des systèmes – Procédures d’analyse des 
modes de défaillance et de leurs effets.  
 (Analysis Techniques for system reliability—Proced ures for failure mode and effects analysis 
F FMEA). 
 
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution , 2 nd  Edition 2003, 
D. H. Stamatis, ISBN 0873895983. 
 
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (F MEA) for Medical Devices , 2003 
Dyadem Press, ISBN 0849319102. 
 
The Basics of FMEA , Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. B eauregard 
1996, ISBN 0527763209.  
 
WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazrdr Analysis 
and Critical Control Point (HACCP) methodology to p harmaceuticals . 
 
IEC 61882 F Analyse de risques et d'opérabilité (Op erability Analysis F HAZOP). 
 
ISO 14971:2000 F Application de la gestion des risq ues aux dispositifs médicaux.  
 
ISO 7870:1993 – Cartes de contrôle. 
 
ISO 7871:1997 F Cartes des sommes cumulées.  31 
  
ISO 7966:1993 F Cartes de contrôle pour acceptation .  
 
ISO 8258:1991 F Cartes de contrôle de Shewhart. 
 
What is Total Quality Control? ; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Traduit par David 
J. Liu), 1985, ISBN 0139524339.  32 
  
ANNEXE I : METHODES ET OUTILS DE GESTION DU RISQUE  
 
L’objet de cette annexe est d’offrir un aperçu géné ral de la gestion du risque et des 
références à certains principaux outils qui peuvent  être employés par l’industrie et par les 
autorités compétentes pour gérer le risque qualité.  Les références sont données pour aider à 
améliorer les connaissances et fournir des informat ions détaillées, sur un outil particulier. Il ne 
s’agit pas d’une liste exhaustive. Il est important  de noter qu’aucun outil ou jeu d’outils n’est 
applicable à toutes les situations dans lesquelles une procédure de gestion du risque qualité est 
employée. 
I.1 Méthodes de base de simplification de la gestio n du risque 
Les techniques simples couramment utilisées pour st ructurer la gestion du risque en 
organisant les données et en facilitant la prise de  décision, sont, entre autres : 
F Les diagrammes ; 
F Les formulaires de vérification ; 
F La cartographie de processus ; 
F Les schémas de cause à effets (aussi appelés diag rammes Ishikawa ou diagrammes en 
arêtes de poisson). 
 
I.2 Analyse des modes de défaillance et de leurs eff ets (AMDE) 
 
L’AMDE (cf. IEC 60812) permet une évaluation des mo des de défaillance potentielle des 
procédés et de leur effet probable sur les résultat s et/ou la performance du produit.  
 
Une fois les modes de défaillance établis, la réduc tion du risque peut être utilisée pour 
éliminer, contenir,  réduire ou maîtriser les défai llances potentielles. L’AMDE s’appuie sur la 
connaissance des produits et des processus. L’AMDE décompose l’analyse de processus 
complexes en étapes  maîtrisables. Il s’agit d’un o util puissant pour résumer les grands modes 
de défaillance, leurs causes et leurs effets probab les. 
 
Cas possibles d'utilisation 
 
L’AMDE peut être employé pour établir les priorités  en matière de risque et suivre 
l’efficacité des activités de maîtrise du risque. 
 
L’AMDE peut s’appliquer aux locaux et équipements e t peut être utilisée pour analyser 
une opération de fabrication et son impact sur un p roduit ou processus. Elle identifie les 
éléments/opérations au sein du système qui le rende nt vulnérable. Les résultats de l’AMDE 
peuvent servir de base à une nouvelle analyse ou gu ider le déploiement des ressources. 
 
I.3 Analyse des modes de défaillance, de leurs effet s et de leur criticité (AMDEC) 
 
L’AMDE peut être étendue pour intégrer une enquête sur le degré de gravité des 
conséquences, leurs probabilités respectives de sur venue et leur détectabilité, devenant ainsi 
une Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effe ts et de leur Criticité (AMDEC, cf. 
IEC 60812). Pour pouvoir effectuer une telle analys e, les spécifications du produit ou du 
processus sont établis.  
 33 
 L’AMDEC peut identifier les domaines où des mesures  préventives supplémentaires 
peuvent être appropriées pour minimiser les risques .  
 
Cas possibles d'utilisation 
 
L'AMDEC est essentiellement utilisée dans l’industr ie pharmaceutique pour les 
défaillances et risques associés aux procédés de fa brication. Toutefois, elle ne se limite pas à 
cet usage. L’issue d’une AMDEC est une « cotation »  de risque relatif donnée à chaque mode 
de défaillance, utilisée pour les classer sur une b ase de risque relatif.  
 
I.4  Arbre des défaillances (FTA) 
 
L’arbre des défaillances  (cf. IEC 61025) est une approche qui prend pour hyp othèse la 
défaillance de la fonctionnalité d’un produit ou d’ un processus. Cet outil évalue une par une 
les défaillances du système (ou du sousFsystème), m ais peut associer plusieurs causes de 
défaillance en identifiant les cascades de causes. Les résultats sont représentés par des 
pictogrammes sous la forme d’un arbre des modes de défaillance. À chaque niveau de l’arbre, 
les combinaisons de modes de défaillance sont décri tes à l’aide d’opérateurs logiques (ET, 
OU, etc.). L’arbre des défaillances repose sur la c onnaissance des experts sur les processus 
pour identifier les causes de défaillances.  
 
Cas possibles d'utilisation 
 
L’arbre des défaillances peut servir à établir le l ien avec la cause principale de la 
défaillance. L’arbre des défaillances peut être uti lisé pour enquêter sur des réclamations ou 
des dérives afin de mettre en évidence la cause pri ncipale et pour veiller à ce que les 
améliorations prévues résolvent complètement le pro blème et n’en entraînent pas d’autres 
(c’est à dire résoudre un problème en causant un pr oblème différent). L’Arbre des 
défaillances est un outil efficace pour évaluer l'i mpact de facteurs multiples sur un problème 
donné. Les données résultant d’une analyse de risqu e par arbre des défaillances présentent les 
modes de défaillance sous forme de graphique. Cette  méthode est utile à la fois à 
l’appréciation du risque et au développement de pro grammes de surveillance. 
 
I.5 Analyse des risques et maîtrise des points criti ques (HACCP) 
 
L’HACCP est un outil systématique, proactif et prév entif destiné à garantir la qualité, la 
fiabilité et la sécurité d’un produit (cf. Série de  Rapports techniques de l’OMS, N° 908, 2003 
Annexe 7). Il s’agit d’une approche structurée qui applique des principes techniques et 
scientifiques à l’analyse, l’évaluation, la prévent ion et la maîtrise du risque ou de(s) 
conséquence(s) de dangers dus à la conception, au d éveloppement, à la production et à 
l’utilisation de produits. 
 
L’HACCP se compose des sept étapes suivantes : 
(1)  mener une analyse des dangers et identifier les mes ures préventives pour chaque 
étape du processus ; 
(2)  déterminer les points de contrôle critiques ; 
(3)  établir les limites critiques ; 
(4)  créer un système de surveillance des points de cont rôle critiques ; 
(5)  élaborer l’action corrective à entreprendre lorsque  la surveillance montre que les 
points de contrôle critiques ne sont plus maîtrisés  ; 34 
 (6)  établir un système de vérification de l’efficacité du fonctionnement du système 
HACCP ; 
(7)  mettre en place un système d'enregistrement. 
 
Cas possibles d'utilisations 
 
Il est possible d’utiliser l ’HACCP pour identifier et gérer les risques associés  aux dangers 
d’origine physique, chimique et biologique (y compr is la contamination microbiologique).  
 
L’HACCP  est plus utile lorsque la connaissance des produits  et des processus est 
suffisamment approfondie pour aider à l’identificat ion des points de contrôle critiques. Les 
données résultant d’une analyse HACCP donnent une i nformation sur la gestion du risque qui 
améliore la surveillance des points critiques, non seulement au cours du procédé de 
fabrication, mais aussi pendant les phases du cycle  de vie. 
 
I.6 Analyse de risques et d'opérabilité (HAZOP) 
 
Le concept d’une analyse HAZOP (cf. IEC 61882)  par t de l’hypothèse que les risques 
proviennent de dérives par rapport à la conception ou la conduite des processus. Il s’agit 
d’une technique de brainstorming visant à identifie r les dangers à l’aide de « motsFclés ».  
 
Ces « motsFclés» (par ex. Non, Plus, Autre que, Par tie de, etc.) sont appliqués aux 
paramètres pertinents du processus (par ex. contami nation, température) pour aider à identifier 
les dérives potentielles par rapport au déroulement  normal du processus ou à sa conception. 
Elle est souvent menée par une équipe d’experts en matière de conception ou conduite du 
processus ou de conception du produit. 
 
Cas possibles d'utilisations 
 
L’HAZOP  peut être appliquée aux procédés de fabrication, y compris à la sousFtraitance de 
production et de développement, ainsi qu’aux fourni sseurs, aux équipements et aux locaux 
utilisés pour les substances actives et les médicam ents. Elle a initialement été utilisée dans 
l’industrie pharmaceutique pour évaluer les risques  liés à la sécurité des procédés. Comme 
c’est le cas avec l’HACCP, les données résultant d’ une analyse HAZOP donnent une liste des 
opérations critiques pour la gestion du risque. Cel a améliore la surveillance régulière des 
points critiques du procédé de fabrication. 
 
I.7 Analyse préliminaire des risques (PHA) 
 
L’analyse préliminaire des risques  est un outil d’analyse basé sur l’expérience et la 
connaissance d’un risque ou d’une non conformité, d ’une part pour identifier des dangers, des 
situations de risque ou des évènements susceptibles  de générer des dommages et d’autre part 
pour estimer leur probabilité d’apparition pour une  activité, un produit, des locaux ou un 
système donnés. 
 
L’outil se compose de :  
1) l’identification de l’éventualité d’apparition d ’un risque,  
2) l’évaluation qualitative des conséquences possib les sur la santé publique, 
3) un classement du danger en combinant la gravité et de la probabilité d’apparition, 
4) l’identification des mesures correctives possibl es. 35 
 Cas possibles d'utilisations 
 
L’analyse préliminaire des risques peut être utile pour analyser des systèmes existants ou 
identifier des dangers dans les cas où le recours à  une méthode plus spécifique n’est pas 
possible. Elle peut être utilisée d’une part dans l e cadre de la conception de locaux, de 
procédés ou de produits, d’autre part pour évaluer les différents types de dangers liés à un 
type de produit, une classe de produits ou à un pro duit particulier. L’analyse préliminaire des 
dangers est couramment utilisée dans les premières étapes du développement d’un projet 
lorsque peu d’informations ou de détail ou de procé dures opératoires sont disponibles ; ainsi, 
elle est souvent utilisée lors d’études préliminair es et précède d’autres analyses. 
 
En règle générale, les dangers identifiés dans l’an alyse préliminaire des risques  sont réF
évalués avec d’autres outils de gestion du risque c omme ceux qui sont cités dans ce chapitre.  
 
I.8 Classement et filtration des risques (Méthode “ Risk ranking and filtering ») 
 
La méthode de classement et filtration des risques « risk ranking and filtering » est un outil 
de classification et de comparaison des risques ent re eux. La classification des risques dans les 
systèmes complexes nécessite l’évaluation de multip les facteurs quantitatifs et qualitatifs liés 
à chaque risque. L’outil décompose le risque initia l en plusieurs composants qui permettent 
d’identifier les facteurs de risques. La combinaiso n de ces facteurs de risques permet une 
cotation qui sera utilisée pour classer les risques . La cotation du risque est ensuite pondérée à 
l’aide de différents filtres qui permettent de posi tionner le risque par rapport à un objectif 
donné.  
 
Cas possibles d'utilisations 
 
La méthode de classement et filtration des risques « risk ranking and filtering » peut servir 
à établir les priorités en matière d’inspection/aud it de sites de fabrication par les autorités 
compétentes ou les industriels. Les méthodes de cla ssement des risques sont particulièrement 
utiles pour les situations dans lesquelles l’ensemb le des risques et leurs conséquences sont 
difficilement gérables avec un seul outil d’analyse .  
 
La classification des risques est utile pour évalue r des risques qui ont été appréciés de 
façon quantitative et qualitative au sein d’une mêm e organisation. 
 
I.9 Outils statistiques complémentaires 
 
Les outils statistiques peuvent intervenir en tant qu’aide et support à la gestion du risque 
qualité. Ils peuvent permettre une estimation effic ace des données, aider à déterminer 
l’importance des données et fiabiliser la prise de décision. Une liste des principaux outils 
statistiques couramment utilisés dans l’industrie p harmaceutique figure ciFaprès : 
 
i) Cartes de contrôle, par exemple :  
• Cartes de contrôle pour acceptation (cf. ISO 7966) ; 
• Cartes de contrôle avec moyenne arithmétique et lim ites de surveillance (cf. ISO 
7873) ; 
• Cartes des sommes cumulées (cf.ISO 7871) ; 
• Cartes de contrôle de Shewhart (cf.ISO 8258) ; 
• Moyenne mobile pondérée. 36 
  
ii) Plan d’expériences ; 
 
iii) Histogrammes ; 
 
iv) Diagrammes de Pareto ; 
 
v) Analyse de capabilité des procédés. 
 37 
 ANNEXE II : EXEMPLES D ’APPLICATION DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE  
 
L’objectif de la présente annexe est d’identifier l ’utilisation que l’on peut faire des 
principes et outils de la gestion de la qualité dan s l’industrie et par les autorités compétentes. 
Cependant le choix d’outils spécifiques de gestion du risque dépend du cas considéré et de 
son contexte. 
 
Ces applications sont données à titre d’exemple pou r illustrer les différentes utilisations 
possibles de la gestion du risque qualité. 
 
Cette annexe n’a pas pour but de créer de nouvelles  exigences réglementaires. 
 
II.1 Intégration de la gestion du risque qualité da ns les systèmes qualité 
 
Documentation 
 
Examiner les exigences réglementaires actuelles et la façon de les appliquer ; 
Vérifier les règles et procédures existantes et env isager leur révision. 
 
Formation et connaissances 
 
Déterminer le besoin en termes de formation initial e et continue en se basant sur les 
connaissances, l’expérience et les habitudes de tra vail du personnel, ainsi que sur une 
évaluation périodique des formations précédentes (p ar ex. leur efficacité) ; 
 
Mettre en évidence la formation, l’expérience, les qualifications et les capacités du 
personnel à exécuter une opération avec fiabilité e t sans impact négatif sur la qualité du 
produit. 
 
Défauts qualité 
 
Donner les principes permettant d’identifier, d’éva luer et de communiquer sur l’impact 
qualité d’un défaut potentiel, d’une réclamation, d ’une tendance, d’un écart, d’une enquête, 
d’un résultat analytique hors spécifications etc. ;  
 
Améliorer la communication relative au risque et dé terminer les mesures appropriées à 
mettre en œuvre pour traiter les signalements de do mmages, conjointement avec les autorités 
compétentes (par ex. rappel). 
 
Audit/Inspection 
 
Définir la périodicité et le champ des audits, inte rnes et externes, en prenant en compte des 
facteurs tels que : 
F Les exigences réglementaires existantes ; 
 
F Le statut de conformité global et l’historique de  l’entreprise ou du site ; 
 
F La robustesse de la gestion du risque qualité men ée par une entreprise ; 
 
F La complexité du site ; 38 
 F La complexité du procédé de fabrication ; 
 
F La complexité du  médicament et son importance th érapeutique ; 
 
F Le nombre et l’importance des dommages (par ex., rappel de lot) ; 
 
F Les résultats des audits/inspections précédents ;  
 
F Les changements substantiels intervenus en matièr e de locaux, d’équipements, de 
procédés, de personnel clé ; 
 
F L’expérience en matière de fabrication d’un médic ament (par ex. fréquence, volume, 
nombre de lots) ; 
 
F Les résultats des contrôles effectués par des lab oratoires de contrôle officiels. 
 
Revue périodique 
 
Sélectionner, évaluer et interpréter les tendances issues des données collectées lors de la 
revue qualité des produits ; 
 
Interpréter les données obtenues (par ex.  pour éta yer la nécessité d’une revalidation ou 
d’un changement en matière d’échantillonnage). 
 
Gestion du changement / Maîtrise du changement 
 
Gérer les changements en tenant compte de l’expérie nce et des informations disponibles 
provenant du développement pharmaceutique ou de la fabrication ; 
 
Évaluer l’impact des changements sur la conformité du produit fini ; 
 
Évaluer l’impact sur la qualité du médicament des c hangements intervenus en matière de 
locaux, d’équipement, de matières, de procédé de fa brication ou de transferts de technologie ; 
 
Déterminer les actions nécessaires à la mise en œuv re d’un changement, par ex. contrôles 
supplémentaires, (re)qualification, (re)validation ou communication avec les autorités 
compétentes.  
 
Amélioration continue  
 
Mettre en œuvre l’amélioration continue des procédé s tout au long du cycle de vie produit. 
 
II.2 Intégration de la gestion du risque qualité pa r les autorités compétentes 
 
Inspection et évaluation 
 
Aider à allouer les ressources, par exemple dans le  cadre de la périodicité et de la 
planification des inspections, et du contenu des in spections et des évaluations (cf. la section 
« Audit » de l’Annexe II.1) ; 
 39 
 Évaluer l’importance, par exemple, des défauts de q ualité, rappels de lot potentiels et 
conclusions des inspections ; 
 
Déterminer l’opportunité et le type de suivi admini stratif ou réglementaire d’une 
inspection ; 
 
Évaluer les informations soumises par l’industrie, y compris les informations relatives au 
développement pharmaceutique ; 
 
Évaluer l’impact des changements ou des modificatio ns demandés ; 
 
Identifier les risques qui doivent faire l’objet d’ un échange entre les inspecteurs et les 
évaluateurs pour  évaluer la manière dont les risqu es peuvent être ou sont maîtrisés (par ex. 
libération paramétrique, concept PAT (Process Analy tical Technology)). 
 
II.3 Intégration de la gestion du risque qualité da ns le développement 
 
Concevoir un médicament et son procédé de fabricati on pour obtenir de façon constante la 
qualité attendue (cf. ICH Q8) ; 
 
Renforcer la connaissance d’un médicament au traver s d’un large éventail de spécifications 
(par ex. granulométrie, teneur en eau, fluidité), e t des paramètres du procédé ; 
 
Évaluer les spécifications clés des matières premiè res, solvants, substances actives (Active 
Pharmaceutical Ingredient ou API), excipients ou ar ticles de conditionnement ; 
 
Établir les spécifications appropriées, identifier les paramètres critiques des procédés et 
établir les contrôles en cours de fabrication (par ex. en utilisant des informations provenant du 
développement pharmaceutique en fonction de l’impor tance clinique des spécifications 
qualité et l’aptitude à les contrôler pendant la fa brication) ; 
Diminuer la variabilité des spécifications qualité : 
F réduire les défauts des matières et du produit ; 
F réduire les défauts de fabrication. 
 
Évaluer le besoin d’études complémentaires (par ex.  bioéquivalence, stabilité) lors du 
passage au stade industriel et pendant les transfer ts de technologie ; 
 
Utiliser le concept d'espace de conception « design  space » (cf. ICH Q8). 
 
II.4 La gestion du risque qualité pour les locaux, équipements et utilités 
 
Conception des locaux et équipements 
 
Déterminer la conception des locaux, en tenant comp te par ex. : 
 
F des flux de matières et de personnel ; 
F de la maîtrise de la contamination ; 
F des mesures de lutte contre les nuisibles ; 
F de la prévention des contaminations croisées ; 
F des types d’équipements : clos ou non ; 40 
 F de l’utilisation de zones d’atmosphère contrôlée ou d’isolateurs ; 
F des locaux ou équipements dédiés ou isolés. 
 
Déterminer la qualité des matériaux pour les équipe ments et conteneurs en contact avec les 
produits (par ex. sélection de la qualité d’acier i noxydable, des joints d’étanchéité, des 
lubrifiants) ; 
 
Déterminer les utilités nécessaires (par ex. vapeur , gaz, source d’énergie, air comprimé, 
chauffage, centrales de traitement d’air (CTA), eau ) ; 
 
Déterminer le niveau de maintenance préventive pour  les équipements associés (par ex. 
stock de pièces détachées nécessaires). 
 
L’hygiène dans les locaux 
 
Protéger les produits des dangers environnementaux,  y compris des dangers chimiques, 
microbiologiques et physiques (par ex. en détermina nt un habillage approprié et des règles 
d’hygiène) ; 
 
Protéger l’environnement des dangers liés au produi t fabriqué (personnel, risque de 
contaminations croisées). 
 
Qualification des locaux, du matériel, des utilités   
 
Déterminer la portée et l’étendue de la qualificati on des locaux, des bâtiments et des 
équipements de production et/ou instruments de labo ratoire (en incluant les méthodes 
d’étalonnage). 
 
Nettoyage des équipements et contrôle de l'environn ement 
 
Déterminer le niveau de nettoyage en fonction du co ntexte (par ex., équipement dédié ou 
non, production en continu ou par lot) ; 
 
Déterminer des limites acceptables pour la validati on de nettoyage. 
 
Étalonnage/maintenance préventive 
 
Déterminer une fréquence adaptée pour les opération s d’étalonnage et de maintenance 
préventive. 
 
Systèmes informatisés et automates 
 
Sélectionner le modèle de matériel et de logiciel i nformatique (par ex. module, structure, 
tolérance aux défaillances) ; 
 
Déterminer l’étendue de la validation, par ex. : 
F identification des paramètres de performance crit ique ; 
F détermination des besoins et du modèle ; 
F examen des codes sources ; 
F étendue des tests et méthodologie ; 41 
 F fiabilité des enregistrements et des signatures é lectroniques. 
 
II.5 Intégration de la gestion du risque qualité po ur l’évaluation et l’agrément des 
fournisseurs, des sous-traitants 
 
Fournir une évaluation détaillée des fournisseurs e t des sousFtraitants (par ex. audit, 
contrats qualité passés avec les fournisseurs). 
 
Matières premières 
 
Estimer les risques qualité liés à la variabilité d es matières premières (par ex. limite de 
validité, voie de synthèse). 
 
Utilisation des matières 
 
Déterminer la possibilité d’utiliser des matières e n quarantaine (par ex. utilisation en 
fabrication) ; 
 
Déterminer l’opportunité des retraitements ou de ré utiliser des produits retournés. 
 
Stockage, logistique et distribution 
 
Évaluer les dispositions prises pour les conditions  de transport et de stockage des 
médicaments (par ex. température, humidité, type de  conteneurs) ; 
 
Déterminer les conséquences possibles sur la qualit é d’un médicament d’une déficience 
des conditions de stockage ou de transport (par ex.  gestion de la chaîne du froid) 
conjointement avec d’autres lignes directrices ICH ; 
 
Entretenir les infrastructures (par ex. capacité à garantir des conditions correctes 
d’expédition, de stockage intermédiaire, de manipul ation de produits dangereux et de 
substances réglementées, de stockage sous douane) ;  
 
Fournir des informations sur la disponibilité des p roduits (par ex. classification des risques 
de la chaîne d’approvisionnement). 
 
II.6 Intégration de la gestion du risque qualité da ns la production 
 
Validation 
 
Identifier le champ et l’étendue des activités de v érification, de qualification et de 
validation (par ex. méthodes analytiques, procédés de fabrication, procédures d’utilisation et 
de nettoyage des équipements) ; 
 
Déterminer les actions de suivi nécessaires (par ex . échantillonnage, surveillance et 
revalidation) ; 
 
Différencier les étapes critiques et non critiques des procédés pour faciliter la conception 
d’une étude de validation. 
 42 
 Échantillonnage et contrôles en cours de fabricatio n 
 
Évaluer la fréquence et l’étendue des contrôles en cours de fabrication (par ex. pour 
justifier un contrôle allégé) ; 
 
Évaluer et justifier l’utilisation de technologies PAT (Process Analytical Technology) dans 
le cas d’une libération paramétrique et d’une libér ation en temps réel. 
 
Planification des productions 
 
Déterminer une planification appropriée de la produ ction (par ex. production par campagne 
ou non, et production sur des équipements dédiés). 
 
II.7 Intégration de la gestion du risque qualité da ns les laboratoires de contrôle et pour 
les essais de stabilité 
Résultats analytiques « hors spécifications »  
 
Déterminer l’origine d’un résultat analytique hors spécifications et les actions correctives 
nécessaires.  
 
Date de recontrôle / date de péremption 
Evaluer les fréquences de recontrôle des matières p remières, excipients et produits 
intermédiaires en fonction de leurs conditions de s tockage. 
 
II.8 Intégration de la gestion du risque qualité po ur le conditionnement et l’étiquetage 
 
Conception des conditionnements 
 
Concevoir le conditionnement secondaire pour protég er le produit dans son 
conditionnement primaire (par ex. pour garantir l’i nviolabilité du produit, la lisibilité de 
l’étiquette). 
 
Système de fermeture du récipient 
 
Déterminer les paramètres clés permettant de choisi r un système de fermeture du récipient. 
 
Contrôle des étiquettes 
 
Concevoir les procédures de contrôle des étiquettes  pour prévenir le risque de confusion 
entre les étiquettes de différents produits ou entr e les différentes versions d’une même 
étiquette.