OF: 09/09/2015  
PROYECTO  de Norma Oficial Mexicana PROY -NOM -164-SSA1 -2015, Buenas prácticas de fabricación 
de fármacos.  
MIKEL ANDONI ARRIOLA PEÑALOSA, Comisionado Federal para la Protección contra 
Riesgos  Sanitarios y Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento 
Sanitario,  con fundamento en los artículos 39, de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 4, 
de la Ley  Federal de Procedimiento Administrativo; 3o ., fracciones XXII y XXIV, 17 Bis, fracción III, 17 Bis 
2, 194, último  párrafo, 194 Bis, 195, primer párrafo, 197, 201, 205, 210, 212, 221, 222, 225, 226, 227 y 231, 
de la Ley  General de Salud; 3o., fracción XI, 38, fracción II, 40, fracciones I y XIII, 41 , 43, 47, fracción I y 51, 
de la LeyFederal sobre Metrología y Normalización; 28 y 33, del Reglamento de la Ley Federal sobre 
Metrología y  Normalización; 8, 9, 10, 11, 15, fracción V, 18, 100, 109, 110 y 112, del Reglamento de Insumos 
para la Salud;  2, apa rtado C, fracción X, 36 y 37 del Reglamento Interior de la Secretaría de Salud, y 3, 
fracciones I, letra b y  l, y II, 10, fracciones IV y VIII del Reglamento de la Comisión Federal para la Protección 
contra Riesgos  Sanitarios; he tenido a bien ordenar la p ublicación en el Diario Oficial de la Federación, del  
PROYECTO DE NORMA OFICIAL MEXICANA PROY -NOM -164-SSA1 -2015,  BUENAS PRÁCTICAS DE  
FABRICACIÓN DE FÁRMACOS  
El presente proyecto se publica a efecto de que los interesados, dentro de los 60 días naturales 
siguientes  al de la fecha de su publicación en el Diario Oficial de la Federación, presenten sus comentarios 
en idioma  español y con el sustento técnico suficiente ante el Comité Consultivo Nacional de Normalización 
de Regulación y Fomento Sanitario, ubicad o en Oklahoma número 14, planta baja, colonia Nápoles, 
código  postal 03810, México, Distrito Federal, teléfono 50805200, extensión 1333, correo 
electrónico  rfs@cofepris.gob.mx.  
Durante el plazo mencionado, los documentos que sirvieron de base para la elabo ración del proyecto y 
su manifestación de impacto regulatorio (MIR), estarán a disposición del público para su consulta en el 
domicilio  del Comité.  
ÍNDICE  
0.     Introducción.  
1.     Objetivo y campo de aplicación.  
2.     Referencias.  
3.     Definiciones.  
4.     Símbolos y abreviaturas.  
5.     Sistema de Gestión de Calidad  
6.     Gestión de Riesgos de Calidad  
7.     Personal.  
8.     Instalaciones y equipos.  
9.     Calificación y validación.  
10.   Sistemas de producción.  
11.   Laboratorio de Control de Calidad.  
12.   Retiro de Producto del Mercado  
13.   Actividades Subcontratadas  
14.   Destrucción y destino Final de residuos  
15.   Distribuidores  
16.   Fabricación de fármacos para uso en estudios clínicos.  
17.   Concordancia con normas internacionales y mexicanas.  
18.   Bibliografía.  19.   Observancia.  
20.   Vigencia.  
       Apéndice normativo A. Clasificación de áreas de fabricación.  
       Apéndice normativo B. Revisión Anual del Producto.  
  
PREFACIO  
En la elab oración de la presente Norma participaron las siguientes Unidades Administrativas 
e Instituciones:  
SECRETARÍA DE SALUD.  
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL.  
Comisión Interinstitucional del Cuadro Bás ico de Insumos del Sector Salud.  
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.  
División Institucional de Cuadros Básicos de Insumos para la Salud.  
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO.  
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO.  
Facultad de Química.  
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL.  
Escuela Nacional de Ciencias Biológicas.  
CÁMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA DE LA TRANSFORMACIÓN.  
Sección 89.  
Sector médico.  
CÁMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA.  
ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS, A.C.  
ASOCIACIÓN FARMACÉUTICA MEXICANA, A.C.  
COLEGIO NACIONAL DE QUÍMICOS FARMACÉUTICOS BIÓLOGOS MÉXICO, A.C.  
PRODUCCIÓN QUÍMICO FARMACÉUTICA, A.C.  
ASOCIACIÓN MEXICANA DE  LABORATORIOS FARMACÉUTICOS, A.C.  
ASOCIACI ÓN MEXICANA DE INDUSTRIAS DE INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA, A.C.  
ASOCIACIÓN NACIONAL DE FABRICANTES DE MEDICAMENTOS, A.C.  
0. Introducción  
La salud es un eje fundamental para el bienestar y desarrollo, en este contexto los fármacos son uno 
de los elementos más importantes en la fabricación de medicamentos, los cuales son esenciales para el 
cuidado  de la salud. La fabricación de fármacos incluye las operaciones que se realizan desde la recepción 
de los  insumos, la producción, empaque, etiquetado , control de calidad, liberación, almacenamiento y 
distribución y  el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación es indispensable para asegurar la 
calidad y pureza de  los fármacos.  
1. Objetivo y campo de aplicación  
1.1 Objetivo.  
Esta Norma establec e los requisitos mínimos necesarios para el proceso de fabricación de los fármacos 
o principios activos comercializados en el país o para fármacos en desarrollo para uso en investigación 
clínica.  
1.2 Campo de aplicación.  
Esta Norma es de observancia obliga toria, para todos los establecimientos dedicados a la fabricación 
de fármacos o principios activos comercializados en el país o fármacos en desarrollo para uso en 
investigación  clínica y almacenes de distribución de fármacos o principios activos.  2. Refere ncias  
Para la correcta aplicación de esta Norma, se sugiere consultar las siguientes normas oficiales 
mexicanas  vigentes o las que las sustituyan:  
2.1. Norma Oficial Mexicana NOM -002-SCFI -2011, Productos preenvasados -Contenido neto -
Tolerancias  y métodos de  verificación.  
2.2. Norma Oficial Mexicana NOM -052-SEMARNAT -2005, Que establece las características, 
el procedimiento de identificación, clasificación y los listados de los residuos peligrosos.  
2.3. Norma Oficial Mexicana NOM -001-SEMARNAT -1996, Que estable ce los límites máximos 
permisibles  de contaminantes en las descargas de aguas residuales en aguas y bienes nacionales.  
  
2.4. Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM -127-SSA1 -1994, Salud ambiental. Agua para 
uso y consumo humano. Límites permisibles d e calidad y tratamientos a que debe someterse el agua para 
su potabilización.  
2.5. Norma Oficial Mexicana NOM -059-SSA1 -2013, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.  
2.6. Norma Oficial Mexicana NOM -073-SSA1 -2005, Estabilidad de fármacos y medicamen tos 
2.7 Norma Oficial Mexicana NOM -062-ZOO -1999, Especificaciones técnicas para la producción, cuidado 
y uso de los animales de laboratorio.  
2.8 Noma Oficial Mexicana NOM -253-SSA1 -2012, Para la disposición de sangre humana y 
sus componentes con fines terap éuticos.  
3. Definiciones  
Para efectos de esta Norma se entiende por:  
3.1 Acción correctiva , a las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fin de corregir 
una desviación o no conformidad.  
3.2 Acción preventiva , a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de 
una desviación o no conformidad u otra situación potencialmente indeseable.  
3.3 Aguas madres , a los líquidos obtenidos a partir de las separaciones efectuadas para la obtención 
de productos intermedios y productos terminados, que contienen cantidades recuperables y/o 
reusables  de materia prima, producto intermedio y/o producto terminado.  
3.4 Acuerdo técnico , al documento en el que se formalizan las condiciones en que serán llevada s a 
cabo  actividades o servicios prestados entre las partes y en el que se describen claramente las 
obligaciones  y responsabilidades de cada una de ellas.  
3.5 Almacén , al área donde se guardan materias primas, materiales, intermedios y fármacos, 
en condici ones controladas de orden y limpieza.  
3.6 Autocontención , al conjunto de condiciones físicas y operacionales que evitan la liberación 
de partículas de alto riesgo al exterior, lo cual incluye barreras físicas, colectores y sistemas de 
aire independientes y  dedicados, así como el tratamiento de efluentes, aire de extracción y materiales 
residuales  antes de su disposición final.  
3.7 Buenas  prácticas  de fabricación , al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre 
sí, destinadas a asegurar que los fármacos elaborados tengan y mantengan las características de 
pureza  y calidad requeridas para su uso.  
3.8 Calibración , al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones específicas, la 
relación  entre los valores indicados por un instrumento, sis tema de medición, representados por una 
medición material  y los valores conocidos a un patrón de referencia.  
3.9 Calificación , a la realización de las pruebas específicas basadas en conocimiento científico, 
para demostrar que los equipos, instalaciones, pe rsonal y proveedores cumplen con los 
requerimientos  previamente establecidos, la cual debe ser concluida antes de validar los procesos.  
3.10 Calidad , al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso.  
3.11 Campaña de produc ción,  a la manufactura de una serie de lotes del mismo producto en un 
periodo  definido de tiempo seguido por actividades de limpieza y/o sanitización, antes de iniciar la fabricación de otro  producto. Los productos diferentes no son producidos al mismo tiempo pero si utilizando el mismo 
equipo.  
3.12 Certificado de análisis , al resumen de los resultados obtenidos de las determinaciones efectuadas 
a muestras de productos, materias primas, materi ales o cualquier otro insumo, las referencias de los 
métodos  de análisis o de prueba utilizados y la determinación del cumplimiento a especificaciones 
previamente  establecidas, avalado por la persona autorizada.  
3.13 Certificado de Buenas Prácticas de Fabr icación , al documento emitido por la Autoridad 
Sanitaria  de un país, posterior a una visita de verificación sanitaria realizada a un establecimiento, para 
confirmar su  estado de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación conforme al marco regulato rio 
sanitario  aplicable.  
3.14 Componente , a todas las sustancias que intervienen en las diferentes etapas de la 
fabricación  del fármaco.  
3.15 Contaminación,  a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables.  
3.16 Contaminación cruzada , a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas 
indeseables,  procedentes de otros procesos de fabricación.  
  
3.17 Control de proceso , a la verificación que se lleva a cabo en los procesos con el objeto de 
asegurar  que está ocurriendo lo especif icado.  
3.18 Cosecha posterior , al producto recuperado a partir de las aguas madres.  
3.19 Desviación o no conformidad , al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.  
3.20 Documento maestro , al documento autorizado que contiene la información pa ra realizar y 
controlar  las operaciones de los procesos y actividades relacionadas con la fabricación de un producto.  
3.21 Especificación , a la descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los parámetros 
de calidad, sus límites de aceptaci ón y la referencia de los métodos a utilizar para su determinación.  
3.22 Etapa  crítica , a la etapa de producción que debe ser especialmente controlada para asegurar que 
el producto intermedio o producto terminado cumpla con sus especificaciones.  
3.23 Fabricación , a las operaciones involucradas en la producción de un fármaco desde la recepción 
de insumos hasta su liberación como producto terminado.  
3.24 Fármaco , a toda sustancia natural, sintética o biotecnológica que tenga alguna 
actividad  farmacológic a, y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, 
que no se  presenten en forma farmacéutica y que reúna las condiciones para ser empleada como 
medicamento o  ingrediente de un medicamento.  
3.25 Fecha de caducidad , a la que  indica el fin del periodo de vida útil del fármaco.  
3.26 Fecha de reanálisis , a la fecha límite para utilizar un fármaco o intermedio; para continuar 
usándolo  deberá ser nuevamente muestreado y analizado con la finalidad de confirmar que continúa 
cumplien do las  especificaciones de calidad establecidas.  
3.27 Gestión de riesgos de calidad,  al proceso sistemático para la valoración, control, comunicación 
y revisión de los riesgos a la calidad de los fármacos.  
3.28 Instructivo de trabajo , a la descripción detallada, secuencial y específica de una tarea.  
3.29 Insumos,  a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material de envasado 
y producto en cualquiera de sus etapas que se reciben en una planta.  
3.30 Liberación de  lote, al dictamen que indica la disposición del producto a partir de una 
revisión  sistemática para asegurar la calidad desde todos los aspectos, particularmente los de las Buenas 
Prácticas  de Fabricación.  
3.31 Limpieza , al proceso para la disminución de part ículas no viables a niveles establecidos.  
3.32 Línea Celular , al tipo de población celular originada por subcultivos consecutivos de una 
población  celular que puede ser almacenada.  
3.33 Lote , a la cantidad específica de cualquier materia prima o insumo, qu e haya sido elaborada en 
un ciclo de producción, bajo condiciones equivalentes de operación y durante un periodo determinado.  3.34 Materia prima , a la sustancia de cualquier origen natural o sintético que se use para la 
elaboración  de fármacos.  
3.35 Material impreso , a cualquier etiqueta, instructivo o material de acondicionamiento presente en 
el producto final.  
3.36 Muestra , a la cantidad de material cuya composición es representativa del lote que va a 
ser examinado.  
3.37 Número de lote , a la combina ción alfanumérica que identifica específicamente un lote.  
3.38 Orden de producción , a la copia de la orden maestra de producción, a la cual se le asigna 
un número de lote y se utiliza como guía y registro de las operaciones para cada lote de producción.  
3.39 Orden maestra de producción , al documento que indica las especificaciones y cantidades de 
cada  uno de los componentes utilizados, así como las condiciones a seguir para la fabricación del producto.  
3.40 Periodo de caducidad , al tiempo durante el cual un  fármaco contenido en su envase 
de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta, permanece dentro de 
las especificaciones establecidas.  
3.41 Periodo de reanálisis , al tiempo durante el cual un fármaco o intermedio que es conser vado en 
las condiciones indicadas por el fabricante, permanece dentro de las especificaciones de calidad 
establecidas  para su uso.  
  
3.42 Política , al conjunto de criterios generales que establecen el marco de referencia para el 
desempeño  de las actividade s en materia de la presente Norma y debe ser autorizada por el mayor nivel 
jerárquico de  la organización.  
3.43 Procedimiento normalizado de operación (procedimiento estándar de operación) , al 
documento  que contiene las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una 
operación.  
3.44 Proceso de fabricación , a la realización de las operaciones necesarias para llevar a cabo 
la transformación de las materias primas a productos intermedios y/o finales.  
3.45 Partida (sublote) , a la parte de un producto o cantidad de un producto intermedio o fármaco que 
es producida en una sola operación de fabricación y que se identifica por una clave.  
3.46 Producción , a las operaciones involucradas en el procesamiento de insumos para transformarlos 
en un pro ducto intermedio o fármaco.  
3.47 Producto intermedio , al material parcialmente procesado que será sometido a etapas posteriores 
de producción, antes de convertirse en producto terminado.  
3.48 Producto terminado , al fármaco o principio activo que ha cumplido con todas sus 
etapas  de fabricación.  
3.49 Protocolo , al plan de trabajo escrito que establece los objetivos, procedimientos, métodos y 
criterios  de aceptación, para realizar un estudio.  
3.50 Recuperación , al tratamiento de materiales mediante un proceso para hacerlos adecuados 
para su uso. 
3.51 Registros , a la evidencia de las acciones realizadas para demostrar cumplimiento 
de las instrucciones.  
3.52 Remanente , a la cantidad de producto que queda en un equipo de proceso y/o en un envase 
como  consecuencia de su manipulación durante el proceso de producción y/o envasado.  
3.53 Reporte , al documento de la realización de operaciones, proyectos o investigaciones específicas, 
que incluye resultados, conclusiones y rec omendaciones.  
3.54 Reproceso , a la repetición de una etapa o la totalidad de un proceso de fabricación para lograr que 
el producto cumpla con las especificaciones establecidas.  
3.55 Retención temporal o cuarentena , al estado de los insumos y productos que impiden su 
disposición  para una etapa posterior y/o liberación, y que puede evidenciarse a través de la separación física 
u otros  medios.  3.56 Retrabajo , al proceso diferente a los procesos de fabricación establec idos para lograr que el 
producto  cumpla con las especificaciones.  
3.57 Revisión de la calidad del producto , al análisis histórico de la calidad de un producto, el cual 
toma  como referencia todos los documentos regulatorios vigentes, los criterios internaci onales 
reconocidos  generalmente, así como los lineamientos internos de cada empresa.  
3.58 Sanitización , a la acción de eliminar o reducir los niveles de partículas viables por medio de 
agentes  físicos o químicos, posterior a la actividad de limpieza.  
3.59 Sistemas críticos , a aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o productos.  
3.60 Sistema de Gestión de Calidad , a la manera como la organización dirige y controla las 
actividades  de su organización asociadas con la calidad.  
3.61 Transferencia de tecnología , al procedimiento sistemático que es seguido para pasar 
el conocimiento y la experiencia durante el desarrollo y/o comercialización a otra unidad responsable 
y autorizada. La transferencia de tecnología incluye la transferencia de documentación y la 
capacidad  demostrada de la unidad receptora del desempeño efectivo de los elementos críticos de la 
tecnología  transferida hasta la satisfacción de todas las partes y cumplimiento de la normatividad vigente.  
3.62. Trazabilidad,  a la ca pacidad de reconstruir la historia, localización de un elemento o de 
una actividad, por medio de registros de identificación.  
3.63 Validación , a la evidencia documental generada a través de la recopilación y evaluación 
científicas  de los datos obtenidos en  la calificación y de las pruebas específicas, a lo largo del todo el ciclo 
de vida de un  producto,  cuya finalidad es demostrar la funcionalidad, consistencia y robustez de un proceso 
dado en cuanto  a su capacidad para entregar un producto de calidad.  
  
4. Símbolos y abreviaturas  
Cuando en esta Norma se haga referencia a los siguientes símbolos y abreviaturas se entenderá por:  
4.1 BPD  Buenas Prácticas de Documentación.  
4.2 BPF  Buenas Prácticas de Fabricación.  
4.3 BPL  Buenas Prácticas de Laboratorio.  
4.4 °C Grados Celsius  
4.5 CAPA  Acciones Correctivas, Acciones Preventivas (por sus siglas en inglés 
CorrectiveAction and Preventive Action).  
4.6 COFEPRIS  Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
4.7 EMSF  Expediente Maestro del Sitio de  Fabricación.  
4.8 FEUM  Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.  
4.9 HEPA  Filtros de Aire de alta Eficiencia (por sus siglas en inglés High 
EfficiencyParticulate Air).  
4.10  HR Humedad relativa.  
4.11  HVAC  Sistema de Aire Acondicionado y Calefacción (por sus siglas en inglés, 
ProcessAnalytical Technology).  
4.12  ± Más menos.  
4.13  > Mayor que.  
4.14   Mayor o igual que  
4.15   Menor o igual que.  
4.16  m3 Metro cúbico  
4.17  µm Micrómetro  4.18  mm Milímetro  
4.19  n.a. No aplica.  
4.20  Pa Pascal  
4.21  PIC/S  Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme.  
4.22  PMV  Plan Maestro de Validación.  
4.23  % Porcentaje.  
4.24  RAP  Reporte Anual de Producto.  
4.25  Secretaría  Secretaría de Salud.  
4.26  UFC  Unidades formadoras de colonias.  
  
5. Sistema de Gestión de Calidad  
5.1 Generalidades.  
5.1.1  El Sistema de Gestión de Calidad, debe contemplar el conjunto de medidas adoptadas de 
manera  planificada y sistematizada, con el objeto de garantizar que los fármacos son de la calidad requerida 
para el  uso al que están destinados. La Gestión de Calidad debe incorporar, por lo tanto, las normas de 
BPF, BPD,  BPL y los principios de la Gestión de Ri esgos, incluyendo el uso de las herramientas apropiadas.  
5.1.2  La Gestión de Calidad, debe aplicarse a todos los estadios de la vida del producto, desde 
la fabricación del fármaco en fase de investigación, la transferencia de tecnología, su fabricación 
comercial,  hasta la discontinuación del fármaco. La Gestión de Calidad debe extenderse al periodo de 
desarrollo  farmoquímico, debe favorecer la innovación y la mejora continua, y fortalecer la unión entre 
el desarrollo  farmoquímico y las actividades de fabric ación.  
5.1.3  Es responsabilidad de la alta dirección asegurar que se implemente y mantenga el sistema 
de gestión de calidad, determinando y proporcionando recursos apropiados (humanos, financieros, 
instalaciones  y equipos adecuados) para mejorar continuame nte su efectividad.  
  
5.1.4  La Gestión de Calidad debe asegurar que:  
5.1.4.1  La fabricación de fármacos se lleva acabo siguiendo un sistema de calidad soportado por 
una política de calidad y por un sistema de documentación que ha sido diseñado, planificado , 
implantado,  mantenido y sometido a mejora continua, que permita que los productos sólo podrán ser 
comercializados o  suministrados una vez que hayan sido liberados por la Unidad de Calidad con los atributos 
de calidad  apropiados.  
5.1.4.2  El conocimiento d el producto y del proceso se gestiona a través de todo el ciclo de 
vida del producto.  
5.1.4.3  Los fármacos se diseñan y desarrollan teniendo en cuenta los requisitos de las BPF.  
5.1.4.4  Las operaciones de producción y control se describen claramente y adop tan las BPF y BPL.  
5.1.4.5  Las responsabilidades de la gestión del sistema se deben especificar claramente.  
5.1.4.6  Se toman las medidas oportunas para que la fabricación, suministro, utilización de materias 
primas,  materiales de acondicionamiento, la sele cción y seguimiento de los proveedores sean correctos y 
que se  verifique que cada entrega proviene de la cadena de suministro aprobada.  
5.1.4.7  Existen procedimientos o acuerdos de calidad para asegurar la gestión de las 
actividades  subcontratadas.  
5.1.4.8  Se establece y mantiene un estado de control de la ejecución del proceso y la calidad del 
producto  mediante medidas de monitoreo y los resultados de dichas medidas se tienen en cuenta para la 
liberación del  lote, para la investigación de las desviaciones,  y para llevar a cabo acciones preventivas que 
permitan eliminar  la recurrencia.  
5.1.4.9  Se llevan a cabo todos los controles necesarios sobre los productos intermedios, así como 
los controles en proceso y las validaciones.  5.1.4.10  Se facilita la mejora c ontinua.  
5.1.4.11  Existen medidas implantadas para la evaluación prospectiva de cambios planeados así como 
su aprobación previa a la implementación, considerando la notificación y aprobación por las 
autoridades  regulatorias cuando sea necesario.  
5.1.4.12  Tras la implementación de cualquier cambio planeado, se lleva a cabo una evaluación 
para confirmar que se han alcanzado los objetivos de calidad.  
5.1.4.13  Durante la investigación de desviaciones, sospechas de defectos de productos u otro tipo 
de problemas,  debe aplicarse un análisis de la causa raíz. Este análisis puede determinarse en base a 
los principios de gestión de riesgos. En los casos en los que la causa(s) raíz no pueda determinarse, 
debe  considerarse la causa o causas más probables, y abordar ésta s. Deben identificarse y adoptarse 
acciones  correctivas y/o preventivas adecuadas (CAPA) en respuesta a las investigaciones realizadas. La 
efectividad  de estas acciones debe monitorearse y evaluarse, en línea con los principios de gestión de 
riesgos de  la calidad.  
5.1.4.14  Ningún fármaco se vende o se suministra sin que previamente una persona calificada 
haya  certificado que cada lote de fabricación se ha producido y controlado según los requisitos de liberación. 
En el  caso de los antibióticos deberán apega rse a las disposiciones jurídicas aplicables.  
5.1.4.15  Se adoptan medidas que aseguren que los fármacos se almacenan y se distribuyen de tal 
modo  que la calidad se mantiene íntegra durante el periodo de vigencia.  
5.1.4.16  Existe un procedimiento de autoins pecciones y/o de auditorías de calidad que 
evalúa  regularmente la eficacia y la aplicación del Sistema de Gestión de Calidad.  
5.1.4.17  Los elementos mínimos que contendrá el sistema de gestión de calidad son:  
5.1.4.17.1  Manual de calidad.  
5.1.4.17.2  Sistema de Auditorías.  
5.1.4.17.3  Gestión de Quejas.  
5.1.4.17.4  Manejo de Producto fuera de especificación o no conforme.  
5.1.4.17.5  Manejo de desviaciones y sistema CAPA.  
5.1.4.17.6  Retiro de producto.  
5.1.4.17.7  Control de cambios.  
5.1.4.17.8  PMV.  
  
5.1.4.17.9  RAP.  
5.1.4.17.10  Transferencia de Tecnología.  
5.1.4.17.11  Gestión de Riesgos.  
5.1.4.17.12  Control de documentos.  
5.2 Documentación.  
5.2.1  Generación de la documentación.  
5.2.1.1  Los documentos deben definirse y apegarse a lo establecido. Los requisi tos aplican de 
igual  manera a todas las formas de medios de documentación. Los sistemas electrónicos de generación 
de documentos necesitan entenderse, estar bien documentados, validados y disponer de controles 
adecuados.  
5.2.1.2  Todos los documentos del si stema deben estar escritos en idioma Español. Algunos 
documentos  pueden existir en forma híbrida, por ejemplo, en dos idiomas o parte en formato electrónico y 
otros basados  en papel.  
5.2.1.3  Los documentos que contienen instrucciones deben redactarse de ma nera ordenada y ser 
fáciles  de comprobar. El estilo y lenguaje de los documentos debe concordar con su intención de uso.  
5.2.2  Control de la documentación.  5.2.2.1  Las relaciones y las medidas de control para los documentos maestros, las copias oficiales, 
el manejo de datos y registros se tienen que establecer tanto para los sistemas híbridos como para 
los homogéneos.  
5.2.2.2  Tienen que implementarse controles adecua dos para documentos electrónicos tales 
como  plantillas, formularios, y documentos maestros. Debe disponerse de controles adecuados para 
asegurar la  integridad de los registros a lo largo del periodo de retención.  
5.2.2.3  Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse de acuerdo a lo 
establecido  en el sistema.  
Deben cumplir con las partes aplicables de las especificaciones de producto. La reproducción 
de documentos de trabajo a partir de documentos ori ginales no debe permitir la introducción de ningún error 
en el  proceso de reproducción.  
5.2.3  Resguardo de documentos.  
5.2.3.1  Debe definirse claramente el lugar de resguardo de todos los documentos relacionados a 
la fabricación de los fármacos. Deben impl ementarse medidas de control que aseguren la integridad de 
los documentos durante todo el periodo de resguardo y evaluar dichas medidas.  
5.2.3.2  Debe mantenerse en resguardo el expediente de fabricación de cada lote fabricado al menos 
un año después de su fecha de caducidad o para el caso  en que se le asigne fecha de reanálisis, al menos 
tres años después de que fue distribuido en su totalidad.  
5.2.3.3  Para otro tipo de documentos, el periodo de conservación dependerá de la actividad que 
la documentación su stente. La documentación crítica, incluyendo los datos primarios (por ejemplo relativos 
a validación o estabilidad), que respalde el periodo de caducidad o reanálisis debe conservarse mientras 
el fármaco esté  comercializándose. Puede considerarse aceptable  retirar cierta documentación (por 
ejemplo,  datos primarios para respaldar un informe de validación o de estabilidad) cuando los datos se 
hayan  reemplazado por un nuevo paquete completo de datos.  
5.2.3.4  Se debe documentar una justificación para esto y ten erse en cuenta los requerimientos 
de conservación de la documentación de lote; por ejemplo, en el caso de datos de procesos de validación, 
los datos primarios acompañantes deben conservarse por un periodo al menos tan extenso como el 
de los registros de to dos los lotes cuya liberación se apoya en ese ejercicio de validación.  
5.2.3.5  Cualquier tipo de resguardo distinto al tiempo mencionado debe fundamentarse con base en 
las disposiciones jurídicas aplicables.  
5.2.4  BPD.  
5.2.4.1  Los documentos que contienen instrucciones deben ser aprobados, firmados y fechados. Todos 
los tipos de documentos deben definirse y apegarse a lo establecido. Los requisitos aplican de igual manera 
a todas las formas de medios de documentación.  
5.2.4.2  Los documentos del Sistema de G estión de Calidad deben revisarse periódicamente y 
mantenerse  actualizados.  
  
5.2.4.3  Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los documentos requieran 
la introducción de datos, debe dejarse espacio suficiente para permitir la realización de dichas entradas.  
Los registros escritos a mano en documentos, deben realizarse de forma clara, legible e indeleble.  
El registro de actividades debe realizarse al momento  de la actividad respetando el orden cronológico.  
5.2.4.4  Cualquier corrección al registro de una actividad o a un documento debe ser firmado y fechado 
y permitir la lectura de la información original.  
5.2.4.5  Cuando se requiera una explicación del motivo de la corrección debe documentarse; 
estos  registros deben contener la fecha e identificar quién realizó la actividad.  
5.2.4.6  Debe existir un mecanismo que permita identificar las firmas y rúbricas del personal que 
ejecuta  la operación.  
5.2.5  Tipos de docu mentos.  
Los documentos que conforman el sistema de documentación incluyen pero no se limitan a:  
5.2.5.1  Manual de Calidad.  Se debe contar con un Manual de Calidad o documento que contenga la descripción del sistema 
de gestión de Calidad, incluyendo las res ponsabilidades de la dirección.  
El Manual debe asegurar la revisión periódica del Sistema de Calidad.  
5.2.5.2  EMSF.  
5.2.5.2.1  Se debe contar con un EMSF, que describa las actividades relacionadas al cumplimiento de 
BPF,  el cual deberá ser entregado a la CO FEPRIS.  
5.2.5.2.1.1  Las actualizaciones del EMSF se harán de conocimiento de la COFEPRIS 
mediante  escrito  libre.  
5.2.5.2.1.2  A efecto de proporcionar el contenido del EMSF además de lo descrito en el punto 5.2.5.2, 
los destinatarios de esta Norma tendrán disponible para la elaboración del EMSF la página de 
internethttp://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20productos%20biologicos/Certific
adoBuenasPracticasFabricacion.aspx.,  en la que se incluyen las Nota s explicativas para los fabricantes 
farmacéuticos  sobre la preparación del EMSF, establecidas por la PIC/S.  
5.2.5.2.2  Mantenimiento del EMSF.  
Cualquier cambio técnico al contenido del EMSF deberá ser evaluado mediante el Sistema de Control 
de Cambios, trat ándose de un cambio mayor se deberá actualizar el EMSF y notificar a la COFEPRIS 
mediante  la actualización del documento.  
5.2.5.2.2.1  Se consideran cambios mayores los que se describen a continuación, de manera 
enunciativa  mas no limitativa:  
5.2.5.2.2.1.1  Cambio del Responsable Sanitario, del responsable de la unidad de producción 
y/o responsable de la unidad de calidad.  
5.2.5.2.2.1.2  Cambios en sistemas críticos.  
5.2.5.2.2.1.3  Modificaciones en las instalaciones que impacten la calidad de los fármacos.  
5.2.5.2.2.1.4  Inclusión de nuevos fármacos que ameriten nueva validación de limpieza.  
5.2.5.2.2.2  Si existen cambios menores, el EMSF deberá actualizarse al menos cada dos años 
y notificarse a la COFEPRIS.  
5.2.5.3  Especificaciones.  
5.2.5.3.1  Deben existir especificaciones para las materias primas, materiales de envase y empaque 
y producto terminado.  
5.2.5.3.2  Especificaciones de materias primas, materiales de envase y materiales de empaque.  
Estas especificaciones deben incluir al menos lo siguiente:  
5.2.5.3 .3 Descripción de los materiales: Nombre, código interno, referencia (Farmacopeas 
o especificaciones del fabricante).  
5.2.5.3.4  Fabricante aprobado para las materias primas.  
5.2.5.3.5  Fabricante aprobado del envase primario.  
5.2.5.3.6  Proveedor aprobado de  los demás insumos.  
  
5.2.5.3.7  Una muestra de los materiales impresos.  
5.2.5.3.8  Instrucciones para el muestreo y pruebas a realizar.  
5.2.5.3.9  Los límites de aceptación para las determinaciones cuali y cuantitativas.  
5.2.5.3.10  Condiciones de almacenamie nto. 
5.2.5.3.11  Periodo de reanálisis y número de reanálisis.  
5.2.5.3.12  Precauciones para el manejo del material.  
5.2.5.4  Especificaciones de producto intermedio.  
5.2.5.4.1  Deben existir especificaciones para producto intermedio, incluyendo el tiempo y la s 
condiciones  de almacenamiento.  
5.2.5.5  Especificaciones de producto terminado deben incluir al menos lo siguiente:  5.2.5.5.1  Nombre genérico del producto y código interno asignado.  
5.2.5.5.2  Fórmula química del producto.  
5.2.5.5.3  Forma física en que se comercializa y envase primario.  
5.2.5.5.4  Instrucciones para el muestreo.  
5.2.5.6  Método de análisis.  
5.2.5.6.1  Límites de aceptación para las determinaciones cuali y cuantitativas.  
5.2.5.6.2  Condiciones de almacenamiento.  
5.2.5.6.3  Periodo de caducidad o reanálisis del producto.  
5.2.5.6.4  Precauciones para el manejo del producto.  
5.2.5.7  Orden maestra de producción.  
5.2.5.7.1  Deben existir por escrito una orden e instrucciones maestras de producción por cada producto 
y tamaño de lote  a fabricar, estos documentos maestros servirán para generar los documentos de trabajo.  
5.2.5.7.2  La orden de producción debe incluir al menos:  
5.2.5.7.2.1  Denominación genérica del producto y un código interno asignado.  
5.2.5.7.2.2  Forma física.  
5.2.5.7.2 .3 Concentración o presentación.  
5.2.5.7.2.4  Tamaño de lote.  
5.2.5.7.2.5  Lista de materias primas, materiales, código y cantidades, incluidas aquellas que no 
aparezcan  en el producto terminado.  
5.2.5.7.2.6  Rendimiento esperado con los límites de aceptación  para cada etapa del proceso.  
5.2.5.7.3  Las instrucciones de producción deben incluir al menos:  
5.2.5.7.3.1  El área en que se realiza cada etapa del proceso.  
5.2.5.7.3.2  Los equipos a utilizar.  
5.2.5.7.3.3  Los métodos o las referencias cruzadas para la pre paración de los equipos críticos del 
proceso  de producción como son las operaciones de limpieza, armado, calibración, esterilización, entre 
otras.  
5.2.5.7.3.4  El despeje del área a utilizar que asegure que esté libre de productos anteriores, equipos 
y mate riales no necesarios.  
5.2.5.7.3.5  Verificación de que el área está en condiciones de limpieza para iniciar la 
producción  del producto.  
5.2.5.7.3.6  Instrucciones detalladas de cómo realizar cada etapa del proceso, los parámetros críticos 
del proceso como son tiempos, temperaturas, condiciones específicas.  
5.2.5.7.3.7  Los controles en proceso a realizar, la frecuencia y los límites de aceptación.  
5.2.5.7.3.8  Condiciones específicas necesarias para el manejo y almacenamiento, de acuerdo a 
la naturaleza del producto.  
  
5.2.5.8  Orden de envasado y etiquetado.  
5.2.5.8.1  Debe existir una orden e instrucciones maestras para el envasado y etiquetado para 
cada  producto y por cada tamaño de lote, estos documentos maestros servirán para generar los 
documentos  de trabajo.  
5.2.5.8.2  La orden de envasado debe incluir al menos lo siguiente:  
5.2.5.8.2.1  Denominación genérica del producto, código interno asignado.  
5.2.5 .8.2.2  Lote del producto.  
5.2.5.8.2.3  Forma física.  
5.2.5.8.2.4  Presentación final.  5.2.5.8.2.5  Descripción y tamaño del envase primario.  
5.2.5.8.2.6  Lista completa de todos los materiales necesarios para el envasado del producto y 
su embalaje, que incluya  códigos, cantidades y si aplica la referencia cruzada a sus especificaciones.  
5.2.5.8.2.7  Rendimiento esperado con los límites de aceptación para cada etapa del proceso.  
5.2.5.8.3  Las instrucciones de envasado debe incluir al menos lo siguiente:  
5.2.5.8.3 .1 Representación gráfica del embalaje del producto o la referencia cruzada para su consulta.  
5.2.5.8.3.2  Despeje del área de trabajo que asegure que está libre de productos anteriores o 
materiales  no necesarios.  
5.2.5.8.3.3  Verificación de que el área est á en condiciones de limpieza para iniciar el 
envasado  del producto.  
5.2.5.8.3.4  Instrucciones detalladas de cómo realizar cada etapa del proceso, incluyendo los 
parámetros  críticos del proceso y el equipo a utilizar.  
5.2.5.8.3.5  Los controles en proceso a realizar, instrucciones para el muestreo, la frecuencia y los 
límites  de aceptación.  
5.2.5.8.3.6  Instrucciones para la conciliación de materiales impresos.  
5.2.5.8.3.7  Condiciones específicas necesarias para el manejo y almacenam iento, de acuerdo a 
la naturaleza del producto.  
5.2.5.9  Expediente de lotes y de partidas.  
5.2.5.9.1  Debe existir un expediente de producción por cada lote de producto, y contener la orden 
e instrucciones de producción con el registro de actividades realiz adas para la elaboración del producto.  
5.2.5.9.2  Este expediente debe contener al menos lo siguiente:  
5.2.5.9.2.1  Orden e instrucciones de producción.  
5.2.5.9.2.2  Cuando el lote este en distintas partidas, deberá señalarse a cuál corresponde el número 
total de partidas.  
5.2.5.9.2.3  Número de lote del producto.  
5.2.5.9.2.4  Números de lotes y cantidades surtidas de todos los materiales incluidos en la fórmula.  
5.2.5.9.2.5  Fechas y horas de inicio y término de las etapas más importantes de la producción.  
5.2.5 .9.2.6  Identificación de quién ejecutó la operación con la inicial del nombre y primer apellido, 
esta información debe ser trazable a un registro de operadores y supervisores de las áreas de producción.  
5.2.5.9.2.7  Registros de la supervisión.  
5.2.5.9.2.8  Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas que 
lo realizaron (inicial del nombre y primer apellido).  
5.2.5.9.2.9  Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de producción.  
5.2.5.9.2.10  Cualquier desviación a la s instrucciones de producción debe ser registrada, 
investigada,  clasificada y evaluada. La investigación debe ser concluida para la liberación del lote.  
5.2.5.9.2.11  Cada expediente de producción debe estar firmado de conformidad por el 
Responsable  Sanitario o Persona calificada que certifique que el producto fue producido cumpliendo las 
BPF.  
  
5.2.5.9.3  Expediente de envasado y etiquetado.  
5.2.5.9.3.1  Debe existir un expediente de envasado y etiquetado por cada lote y partida de producto 
y contener las instrucciones y el registro de las actividades realizadas para el envasado.  
5.2.5.9.3.2  El expediente de envasado del lote debe contener al menos lo siguiente:  
5.2.5.9.3.2.1  Orden e instrucciones de envasado.  
5.2.5.9.3.2.2  Número de lote y partida del producto.  
5.2.5.9.3.2.3  Cantidad del producto.  5.2.5.9.3.2.4  Números de lote y cantidades de los materiales de envase primarios y secundarios.  
5.2.5.9.3.2.5  La conciliación de materiales de envase y empaque para determinar la cantidad utilizada, 
la enviada  a destrucción y los materiales devueltos.  
5.2.5.9.3.2.6  Fecha y hora de inicio y término de las etapas del envasado.  
5.2.5.9.3.2.7  Identificación de quién ejecutó la operación, esta información debe ser trazable a un 
listado  de firmas de operadores y supe rvisores de las áreas de acondicionamiento.  
5.2.5.9.3.2.8  Registros de la supervisión.  
5.2.5.9.3.2.9  Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas 
que lo realizaron.  
5.2.5.9.3.2.10  Rendimientos obtenidos durante las disti ntas etapas de acondicionamiento.  
5.2.5.9.3.2.11  Cualquier desviación a las instrucciones de envasado debe ser registrada, investigada 
y evaluada. La investigación debe ser concluida para la liberación del lote.  
5.2.5.9.3.2.12  Rendimientos obtenidos durant e las distintas etapas de envasado.  
5.2.5.9.3.2.13  Cada expediente de envasado debe estar firmado de conformidad por el 
Responsable  Sanitario o Persona Autorizada de que el producto fue envasado cumpliendo las BPF.  
5.2.5.10  Métodos analíticos y de prueba.  
5.2.5.10.1  Deben existir procedimientos escritos que describan los métodos, equipos e 
instrumentos  utilizados para el análisis o evaluación de los insumos y producto en las diferentes etapas de 
fabricación.  
5.2.5.10.2  Se debe conservar el registro de los análisis y evaluaciones realizadas.  
5.2.5.11  Muestreo.  
5.2.5.11.1  Deben existir procedimientos escritos para el muestreo de los insumos utilizados en 
la fabricación de los fármacos, éstos deben incluir la metodología de  muestreo, equipo, utensilios, 
cantidades a  muestrear e instrucciones para el manejo del material que eviten la contaminación del insumo 
a muestrear o  alteren la calidad del mismo.  
5.2.5.12  Otros documentos relacionados al cumplimiento de BPF.  
5.2.5.12.1  Otros documentos relacionados al cumplimiento de BPF.  
5.2.5.12.2  Debe estar disponible documentación escrita relacionada al cumplimiento de BPF para 
el personal responsable de las actividades descritas en éstos, esta documentación debe corresponder al 
nivel asignado en el Sistema de Gestión de Calidad y pueden estar en forma de políticas, 
procedimientos,  protocolos, instructivos de trabajo, reportes, entre otros.  
5.2.5.12.3  Debe existir la evidencia documentada de la utilización de estos documentos o la real ización 
de las actividades que en ellos se describan.  
5.2.5.12.4  Debe existir documentación escrita para las siguientes actividades o procesos, esta lista no 
es limitativa y pueden existir más documentos relacionados:  
5.2.5.12.5  Limpieza y sanitización de áreas, equipos y sistemas críticos.  
5.2.5.12.6  Operación y mantenimiento de equipos e instrumentos.  
5.2.5.12.7  Calificación y validación de equipos, procesos y sistemas críticos y computacionales.  
5.2.5.12.8  Capacitación, calificación y verificación de la efectividad de la capacitación del personal en 
BPF,  higiene, vestido y temas técnicos relacionados a su actividad.  
5.2.5.12.9  Lista de firmas del personal involucrado en la fabricación de los fármacos en todas sus etapas.  
5.2.5.12.10  Transferencia de tecno logía.  
  
5.2.5.12.11  Monitoreo ambiental.  
5.2.5.12.12  Control de plagas.  
5.2.5.12.13  Investigación de desviaciones o no conformidades.  
5.2.5.12.14  Reporte de Quejas.  5.2.5.12.15  Control de cambios.  
5.2.5.12.16  Devolución de productos.  
5.2.5.12.17  Retiro de producto del mercado.  
5.2.5.12.18  Autoinspección.  
5.2.5.12.19  Auditorías a proveedores.  
5.2.5.12.20  Compra de insumos.  
5.2.5.12.21  Recepción e inspección de insumos.  
5.2.5.12.22  Almacenamiento.  
5.2.5.12.23  Distribución.  
5.2.5.12.24  Revisión de la  calidad del producto.  
5.2.5.13  Se debe contar con la evidencia documental del uso cronológico de áreas, equipos, 
instrumentos,  métodos, calibraciones, mantenimiento, limpieza y cualquier actividad que impacte la calidad 
del producto y  que requiera de un r egistro; estos registros deben contener la fecha e identificar quién realizó 
la actividad.  
5.2.5.13.1  Cada establecimiento debe contar con los siguientes documentos legales:  
5.2.5.13.2  Licencia Sanitaria o Aviso de funcionamiento.  
5.2.5.13.3  Aviso de Respo nsable Sanitario.  
5.2.5.13.4  Certificado de BPF vigente.  
5.2.5.13.5  Un ejemplar vigente de la FEUM y sus suplementos correspondientes.  
5.2.5.13.6  Expediente de cada fármaco que contenga al menos:  
5.2.5.13.7  Especificaciones, métodos analíticos, órdenes maestras de producción, orden maestra 
de envasado y etiquetado.  
5.2.5.13.8  Debe existir una relación de todos los documentos que operan dentro del Sistema de 
Gestión  de Calidad.  
5.3 Auditorías.  
5.3.1  Deben exis tir procedimientos que establezcan el proceso de ejecución de una auditoría 
que contenga al menos:  
5.3.1.1  El alcance de cada tipo de auditoría.  
5.3.1.2  La calificación del grupo auditor incluyendo:  
5.3.1.2.1  Experiencia, entrenamiento, habilidades, disponibilidad e independencia.  
5.3.1.2.2  Proceso de ejecución: planeación, responsabilidades, requisitos, registros, reporte.  
5.3.1.2.3  La frecuencia de auditorías y el establecimiento de un programa permanente de auditorías.  
5.3.2  Para efectos de esta Norma las auditorías se clasifican en: auditorías Internas 
(autoinspecciones),  auditorías a proveedores y auditorías de las agencias regulatorias.  
5.3.2.1  Internas (autoinspecciones):  
Debe existir un sistema de autoin spección para la evaluación del sistema de gestión de calidad y del 
nivel de cumplimiento en BPF.  
5.3.2.1.1  Las auditorías de autoinspección deben ser conducidas por personal independiente al 
área auditada. Estas también pueden ser realizadas por personal externo.  
5.3.2.1.2  Los siguientes aspectos deberán evaluarse siguiendo un programa preestablecido para 
verificar  su conformidad con los principios del Sistema de Gestión de Calidad.  
5.3.2.1.3  Todas las autoinspecciones deberán quedar registradas. Los infor mes incluirán todas 
las observaciones realizadas durante las inspecciones y, en su caso, las propuestas de medidas correctivas 
y/o preventivas deberán registrarse en el sistema CAPA del establecimiento.  
  
5.3.2.1.4  Los resultados de las autoinspecciones de ben ser comunicados al personal involucrado.  5.3.2.2  Auditorías a proveedores.  
5.3.2.2.1  Los establecimientos deben determinar con base en una evaluación de riesgos 
aquellos  proveedores de insumos que tengan un impacto en la calidad, seguridad y eficacia d el fármaco.  
5.3.2.2.2  Debe existir un procedimiento para la ejecución de auditorías para proveedores de 
insumos,  prestadores de servicios de análisis, prestadores de servicios a sistemas críticos y equipos y 
maquiladores de  procesos de fabricación.  
5.3.2.2 .3 Debe existir un programa de auditorías periódicas, así como, contar con evidencia 
documental  para demostrar el cumplimiento del mismo.  
La periodicidad de las auditorías a proveedores debe establecerse con base al nivel de riesgo en 
el proceso, el impact o y en los reportes de calificación previos.  
5.3.2.2.4  Los reportes de auditorías a proveedores deben formar parte del expediente de calificación 
del proveedor, y deben incluir la clasificación de los hallazgos, no conformidades o desviaciones 
encontradas,  así como las fechas compromiso para su corrección. En caso de detectar desviaciones críticas, 
dichas  desviaciones deben ser investigadas y generar acciones inmediatas con base al nivel de riesgo.  
5.3.2.2.5  La aprobación del proveedor debe incluir una evaluación que proporcione evidencia 
adecuada  (por ejemplo, el historial de calidad) que el fabricante puede proporcionar de forma consistente 
insumos que  cumplan las especificaciones establecidas.  
5.3.2.2.6  La información de la calificación y auditoría a proveedores debe estar disponible para su 
revisión  por la Secretaría.  
5.3.2.3  Auditorías de las Agencias Regulatorias.  
5.3.2.3.1  Debe existir un procedimiento para la atención de auditorías de las Agencias Regulatorias 
que incluya y no se limite a:  
5.3.2.3.1.1  Recepción de la auditoría por el responsable sanitario o su delegado (Represente de la 
Unidad  de Calidad).  
5.3.2.3.1.2  Prepa ración de información a ser presentada.  
5.3.2.3.1.3  Registro, evaluación y cierre de no conformidades durante una auditoría de las 
Agencias  Regulatorias.  
5.3.2.3.2  Los resultados de las auditorías por Agencias regulatorias deben ser comunicados al 
personal  involucrado en la ejecución de las acciones así como a la alta dirección.  
5.4 Gestión de quejas.  
5.4.1  Debe existir un responsable de la gestión de quejas.  
5.4.2  Se deben investigar conforme a un procedimiento todas las quejas referentes a la calidad 
del fármaco, reportadas por vía oral o escrita.  
5.4.3  Cuando se requiera se debe hacer extensiva la investigación a lotes fabricados 
anteriores  o subsecuentes.  
5.4.4  Se debe llevar un registro de quejas que contenga al menos:  
5.4.4.1  Nombre, dirección, teléfon o o cualquier información de contacto de quien reporta la queja.  
5.4.4.2  Descripción de la queja.  
5.4.4.3  Fecha de la queja.  
5.4.4.4  Acciones correctivas y preventivas llevadas a cabo y quién las realizó.  
5.4.4.5  Respuesta enviada a quien reportó la queja.  
5.4.4.6  Conclusiones de la investigación y destino final de lote o lotes del fármaco.  
5.4.4.7  Se debe realizar un análisis de las tendencias, frecuencia y motivos de las quejas de 
calidad  reportadas.  
5.4.4.8  Se deben implementar las medidas correctivas y preventivas que resulten de este análisis.  
5.5 Manejo de producto fuera de especificaciones y/o no conforme.  
5.5.1  Los fármacos en cualquiera de sus etapas que no cumplan las especificaciones establecidas o 
que sean fabricados fuera de los procedimientos e stablecidos deben ser identificados y colocados en 
retención  temporal o en cuarentena.    
5.5.2  Debe emitirse un reporte de desviación o no conformidad para definir el nivel y la extensión de la 
no conformidad,  así como para establecer las acciones correcti vas tal como si puede ser 
reacondicionado,  recuperado, reprocesado, retrabajado o rechazado.  
5.5.3  Los procesos de recuperación, reproceso o retrabajo deben ser autorizados por el 
Responsable  Sanitario o su delegado.  
5.5.4  Debe existir un procedimiento que  describa:  
5.5.4.1  La identificación del producto no conforme.  
5.5.4.2  El control del producto no conforme incluyendo la segregación y la prevención del uso 
inadvertido  del producto o de la instalación.  
5.5.4.3  Las acciones a tomar en los casos de reacondi cionado, recuperado, reproceso o retrabajo de 
lotes.  
5.5.4.4  El personal responsable debe establecer la disposición final del producto.  
5.5.5  Los lotes recuperados deben ser sometidos a análisis de calidad y la documentación debe 
demostrar  que la calidad del lote recuperado es equivalente a la del proceso original.  
5.5.6  Los reprocesos en fármacos se permiten por una sola ocasión. Cuando el reproceso sea 
repetitivo,  debe incluirse como parte de la operación y ser nuevamente validado.  
5.5.7  Los lotes retrabajados deben ser sometidos a análisis de calidad y a estudios de estabilidad 
de acuerdo con la norma oficial mexicana correspondiente y la documentación debe demostrar que cumple 
con las especificaciones del producto original.  
5.5.7.1  Los lotes reprocesados deben ser sometidos a análisis de calidad y de acuerdo a la valoración 
de riesgo podrán o no someterse a estudios de estabilidad de conformidad con la norma oficial 
mexicana  correspondiente, para demostrar que cumple con las especifi caciones del producto original.  
5.5.8  Los productos rechazados deben ser identificados y segregados hasta su disposición o destino 
final.  Esta debe llevarse a cabo de acuerdo al procedimiento establecido para tal efecto.  
5.5.9  Debe emitirse una orden e ins trucciones de retrabajo, recuperación o reproceso específico  para 
cada  lote. 
5.5.10  En el caso de reprocesos se debe asignar un número de lote diferente al del lote original, lo 
cual debe ser autorizado por el Responsable Sanitario.  
5.6 CAPA.  
5.6.1  Debe ex istir un sistema para la implementación de las CAPA resultantes de las no 
conformidades,  quejas, devoluciones, fuera de especificaciones, auditorías, tendencias, y las que defina el 
propio sistema.  
5.6.2  Debe existir una metodología para el manejo de desvi aciones que evalué el evento de acuerdo 
al riesgo asociado, clasifique el evento, determine oportunamente las acciones para eliminarla y verifique 
la efectividad de las acciones tomadas. Las Desviaciones Críticas y Mayores deben ser investigadas 
utilizando  herramientas técnicas para determinar la causa raíz. La investigación y sus conclusiones 
deben  ser documentadas.  
5.6.3  Seguimiento y efectividad de las CAPA establecidas.  
5.7 Control de cambios.  
5.7.1  Debe existir un sistema documentado de control de camb ios que incluya la evaluación e impacto 
del cambio propuesto sobre los procesos, proveedores, sistemas críticos, sistemas computacionales, 
áreas,  servicios, equipos, métodos analíticos, especificaciones, documentación, disposiciones regulatorias 
y calidad  del producto.  
5.7.2  Los cambios no planeados deben considerarse como desviaciones o no conformidades.  
5.7.3  Debe conformarse un Comité o Grupo Técnico integrado por representantes de las 
áreas  involucradas y por el responsable de la Unidad de Calidad, quie nes revisarán, evaluarán y aprobarán 
el cambio propuesto.  
5.7.4  La propuesta de cambio en las especificaciones internas de calidad del intermedio o sustancia 
activa  debe ser evaluado.  5.7.5  Debe existir un procedimiento de clasificación del tipo de cambio, de acuerdo a la valoración 
del riesgo, para determinar el nivel de pruebas, validación y documentación necesaria para justificar los 
cambios  en un proceso validado.  
5.7.6  Los cambios pueden  clasificarse como menor o mayor en función de la naturaleza y el alcance de 
los cambios, y los efectos que  éstos pueda ocasionar en el proceso.  
  
5.7.7  Tras el cambio implementado, debe haber una evaluación de los primeros lotes 
producidos  o probados bajo  el cambio.  
5.7.8  Si el cambio afecta el periodo de caducidad o periodo de reanálisis debe ser evaluado, las 
muestras  de fármaco o del intermedio producidos por el proceso modificado se pueden colocar en un 
programa de  estabilidad acelerada y/o se pueden a ñadir al programa de seguimiento de la estabilidad.  
5.7.9  Deberán dar seguimiento a la implementación de los cambios aprobados y asegurar su cierre 
de acuerdo a lo previamente establecido.  
5.8 Devoluciones.  
5.8.1  Se debe establecer un procedimiento para el  manejo de los productos intermedios o 
fármacos  devueltos y determinar el destino final de éstos.  
5.8.2  Los productos intermedios o fármacos devueltos no deben ser incorporados a contenedores 
con productos intermedios o fármacos aprobados.  
5.8.3  Cuando exi sta duda de la calidad de los productos intermedios o fármacos devueltos, éstos 
deberán  reprocesarse, retrabajarse o destruirse.  
5.8.4  El reproceso o retrabajo de las devoluciones no podrá ser realizada por los distribuidores.  
5.8.5  Se deben llevar registros de los productos intermedios o fármacos devueltos que consideren 
al menos los datos del cliente que realizó la devolución, nombre del producto intermedio o fármaco 
devuelto,  número de lote, partida, cantidad devuelta y motivo de l a devolución.  
5.8.6  La evaluación para probar que el producto cumple con las especificaciones, estándares 
de integridad, seguridad, identidad, calidad y pureza debe incluir: el análisis de la ruta de distribución 
y devolución, condiciones de almacenamiento  del producto devuelto, condiciones del etiquetado, y la 
decisión  y destino final del producto.  
5.8.7  No está permitida la recuperación de producto devuelto si durante la evaluación las condiciones 
del contenedor, los estuches o cajas, o los textos del etiquetado generan dudas de la integridad, 
seguridad,  identidad, concentración, calidad o pureza del producto.  
5.8.8  No está permitida la recuperación de producto devuelto caduco, o cuyo periodo de reanáli sis no 
esté cubierto con estudios de estabilidad de largo plazo.  
5.9 Revisión Anual de Producto.  
5.9.1  Debe existir una revisión sistemática anual de la calidad de cada fármaco. El Responsable 
Sanitario  debe asegurar la implementación del sistema de RAP y designar a la persona responsable de su 
ejecución  y difusión.  
5.9.1.1  Los objetivos de la Revisión Anual del producto son los de la verificación del desempeño 
del producto, la consistencia del proceso de fabricación y la determinación de la necesidad de re validación 
de los  procesos de fabricación.  
En la Revisión anual del producto se determina la necesidad de llevar a cabo cambios en el proceso 
de fabricación, en los controles en proceso y en las especificaciones.  Éstos incluyen la identificación de 
mejoras  al producto y al proceso de fabricación, basados en el análisis de tendencias y evaluación de 
riesgos.  
5.9.1.2  No se permite la agrupación de productos independientemente de que durante su producción 
se empleen procesos y equipos similares.  
5.9.2  Debe exi stir un procedimiento para llevar a cabo la RAP que contenga los objetivos para 
determinar  y justificar las áreas seleccionadas en la revisión,  así como la posible extensión de la revisión.  
El formato de la revisión anual del producto se especifica en el A péndice B normativo adjunto a la 
presente  Norma.  5.9.2.1  Los resultados de la revisión Anual de producto deben ser evaluados y determinar si debe 
llevarse  a cabo alguna acción correctiva y/o una revalidación. Las razones para realizar dichas medidas 
correc tivas deben estar documentadas. Las medidas que se determinen deben ser completadas de manera 
oportuna  y eficaz.  
5.10 Transferencia de tecnología.  
5.10.1  La Transferencia de Tecnología deberá tener un enfoque planificado y documentado, en el que 
se conside re personal capacitado, requisitos de calificación y validación, sistemas de fabricación y control 
de calidad, y debe ser formalizada a través de un acuerdo técnico o protocolo según aplique.  
  
6 Gestión de Riesgos de Calidad.  
6.1 El establecimiento debe contar con un Sistema de gestión de riesgos de calidad que asegure de 
forma  científica y sistemática las acciones para identificar, mitigar y controlar las potenciales fallas en los 
sistemas,  operaciones y procesos que afecten la ca lidad de los productos.  
6.2 La metodología para el Análisis de Riesgo en los sistemas, las operaciones y los procesos 
deberán  estar sustentados en herramientas de análisis comprobadas que aseguren la gestión efectiva y 
lógica de las  prioridades y estrategi as para la gestión orientada al sistema de calidad.  
6.3 Debe existir un conjunto de procedimientos que evidencie la implementación, capacitación 
y calificación del personal encargado del Sistema de Gestión de Riesgo de Calidad y su aplicación.  
6.4 Las valo raciones de riesgo realizados deberán ser documentados de forma tal que sean la base 
para la elaboración del PMV, así como la evidencia técnica para las desviaciones y cambios críticos de 
sistemas,  operaciones y procesos y ser el soporte de evaluación de A cciones Preventivas y Correctivas.  
6.5 Deberá existir un método eficiente de comunicación que asegure que el análisis y 
acciones  documentadas en la Metodología de Riesgo es del conocimiento de la organización como parte 
del Sistema  de Gestión de Calidad.  
6.6 Se deberá establecer un ciclo de vida para la verificación continua del resultado del proceso 
de Gestión de Riesgos de Calidad que garanticen su vigencia y la robustez del Sistema de Gestión Calidad.  
6.7 Para la implementación de la Gestión de Riesgos d e Calidad podrá consultarse la siguiente 
dirección  electrónica 
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20productos%20biologicos/CertificadoBu
enasPracticasFabricacion.aspx., donde están disponibles en idioma español para su consulta el  Anexo 20 
de la Guía para las BPF de medicamentos de la PIC/S.  
7. Personal.  
7.1 Generalidades  
7.1.1  Es responsabilidad del fabricante contar con el número suficiente de personal calificado para llevar 
a cabo todas las actividades requeridas para la fabricació n de fármacos. El personal debe recibir inducción 
en BPF desde su contratación, estar entrenado en las actividades que va a realizar y continuamente 
capacitado.  
7.1.2  El personal que participa en cualquier aspecto de la fabricación con impacto en la calida d 
del producto debe contar con el perfil requerido y ser continuamente capacitado y calificado.  
7.1.2.1  Además de la capacitación básica en la teoría y práctica en el sistema de gestión de calidad y 
en las BPF, el personal de reciente contratación debe rec ibir una capacitación adecuada previa a la 
ejecución de  las tareas que le sean asignadas.  
7.1.2.2  El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminación, como las zonas limpias o 
zonas  donde se manejen sustancias muy activas, tóxicas, infecciosas o sensibilizantes, debe recibir 
formación  específica.  
7.1.3  Debe existir un organigrama, autorizado y actualizado, en el que se establezcan claramente 
los niveles de autoridad y las interrelacio nes de los diferentes departamentos o áreas. Las 
responsabilidades  deberán estar claramente indicadas en la descripción del puesto.  
7.1.4  Debe existir un responsable sanitario de conformidad con las disposiciones jurídicas aplicables, 
el cual debe ocupar e l mayor nivel jerárquico de la Unidad de Calidad y reportar a la máxima autoridad 
de la organización.  7.1.5  El Responsable sanitario es responsable de la calidad del producto, de manera conjunta con 
la máxima autoridad de la organización tiene la responsab ilidad de asegurar que se cuenta con un Sistema 
de Gestión de Calidad. El Responsable sanitario debe tener la formación académica, conocimiento y 
experiencia  suficiente para la toma de decisiones en aspectos de BPF.  
7.1.6  Delegación de funciones.  
El Respon sable sanitario puede designar por escrito a la(s) persona(s) que atenderá(n) diversas 
tareas  cuando éste se encuentre ausente o bajo circunstancias especiales por ejemplo proyectos 
concurrentes,  carga de trabajo, entre otras.  
La(s) personas designadas ten drán que cumplir con los requisitos establecidos en las 
disposiciones  jurídicas aplicables para responsables sanitarios.  
El equivalente al Responsable Sanitario en plantas instaladas fuera del país es la Persona 
Autorizada,  Director Técnico o Representante  de la Unidad de Calidad.  
  
7.1.7  El Responsable Sanitario debe autorizar los documentos maestros que garanticen el 
cumplimiento  de BPF y los documentos básicos del sistema de gestión de calidad, los documentos 
generados a partir de  éstos podrán ser firmad os conforme a lo declarado en su sistema de documentación.  
7.1.8  El propietario del establecimiento será responsable solidario con el Responsable Sanitario para 
el cumplimiento de la presente Norma y las demás disposiciones jurídicas aplicables.  
7.1.9  La U nidad de Fabricación y la Unidad de Calidad deben ser completamente independientes 
dentro  de la estructura organizacional, no dependiendo o reportando una a la otra.  
7.2 Gestión de Recursos.  
7.2.1  Generalidades  
El personal debe conocer y comprender clarame nte sus responsabilidades y funciones, así como 
los principios de las BPF vigentes que le apliquen.  
7.2.2  Deben establecerse por escrito el perfil, descripción y responsabilidades de cada puesto y 
ser congruentes a las operaciones y a la aplicación de las BPF.  
7.2.3  Debe existir un sistema de selección, capacitación, evaluación y calificación, que garantice que 
el personal cuenta con la formación académica, conocimientos y experiencia necesarios para que 
desempeñen  sus funciones y responsabilidades de acuerdo a lo previsto en el perfil.  
7.2.4  Debe existir un programa anual de capacitación que incluya temas de BPF, operaciones 
específicas  al puesto, higiene y seguridad, se debe conservar evidencia de su aplicación. La  capacitación 
debe incluir  temas específicos para el personal que trabaja en áreas donde existen riesgos de contaminación 
o manipulación de materiales o productos altamente activos, tóxicos o sensibles.  
7.2.5.  La efectividad de la capacitación debe evaluar se periódicamente, a través de pruebas 
de competencia que demuestren la habilidad o pericia del personal en las tareas asignadas.  
7.2.6  El personal que ejerza cargos de responsabilidad debe tener la autoridad suficiente para cumplir 
con sus responsabilidad es, para ello debe poseer la formación y conocimiento técnico -científico y la 
experiencia  práctica en la fabricación, control y aseguramiento de la calidad de los fármacos que le permita 
tener un  criterio profesional independiente, basado en la aplicación de principios científicos en la solución 
de problemas  prácticos que pudieran presentarse en la fabricación y control de los fármacos.  
7.2.7  Los responsables de las unidades de producción y calidad deben ser profesionales en el 
área farmacéutica, química y/ o biológica, autorizados para ejercer en términos de las disposiciones 
jurídicas  aplicables. El responsable de la unidad de calidad debe cumplir las disposiciones aplicables a 
los responsables sanitarios.  
7.3 El responsable de la Unidad de Fabricación debe : 
7.3.1  Asegurar que los productos se fabriquen de acuerdo a las instrucciones escritas con la finalidad 
de obtener la calidad preestablecida.  
7.3.2  Aprobar las instrucciones relacionadas a las operaciones de fabricación y asegurar su 
cumplimiento.  
7.3.3  Asegurar que el expediente de fabricación de cada lote de producto incluya todos los 
registros  relacionados a la fabricación y control del producto.  7.3.4  Comprobar que ha sido efectuado el mantenimiento de áreas, equipos y servicios relacionados a 
la fabricación incluyendo la calibración de instrumentos.  
7.3.5  Asegurar que se realizan las calificaciones y validaciones programadas a los sistemas, 
procesos,  equipos y servicios.  
7.3.6  Asegurar que el personal ha recibido la capacitación de inducción y la capac itación 
periódica  necesaria para la ejecución de sus funciones.  
7.4 El responsable de la Unidad de Calidad debe:  
7.4.1  Aprobar o rechazar los insumos, productos intermedios, productos a granel y productos 
terminados.  
7.4.2  Asegurar que se lleven a cabo todas las determinaciones y pruebas establecidas.  
7.4.3  Asegurar la evaluación de los expedientes de fabricación de cada lote de producto antes 
de su liberación.  
7.4.4  Aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestre o, los métodos de pruebas 
y determinaciones analíticas.  
7.4.5  Asegurar que los análisis llevados a cabo por contrato son confiables.  
  
7.4.6  Verificar que se lleve a cabo el mantenimiento a las instalaciones, equipos e instrumentos de 
las áreas analíticas.  
7.4.7  Asegurar que se efectúen: la validación de métodos analíticos no farmacopeicos, los estudios 
de aplicabilidad de métodos farmacopeicos, la calificación de equipos y calibración de instrumentos 
analíticos.  
7.4.8  Asegurar que el personal ha recibido l a capacitación de inducción y la capacitación 
periódica  necesaria para la ejecución de sus funciones.  
7.5 Consultores.  
Los consultores que asesoran sobre la fabricación y control deben tener un nivel comprobado de 
su formación académica, conocimiento y exp eriencia que les permita asesorar sobre el tema específico en 
el que  fueron contratados  
Deben mantenerse registros en los que figure el nombre, la dirección, las calificaciones, y el tipo 
de servicio suministrado por estos consultores.  
7.6 Higiene y Seguri dad. 
7.6.1  Deben establecerse programas de capacitación en prácticas de higiene, seguridad e 
indumentaria  del personal que ingresa a las áreas de fabricación y control de calidad.  
7.6.2  Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de su in corporación. 
Es responsabilidad del fabricante asegurarse de que se pongan en conocimiento del personal, los estados 
de salud que puedan tener un impacto sobre la calidad de los productos. Tras el primer examen médico, 
deben  realizarse otros, siempre que s ea necesario para el trabajo y la salud del personal. El personal que 
realice  inspecciones visuales debe someterse a estudios de agudeza visual periódicos.  
7.6.3  El personal que sufra de una enfermedad infecciosa o tenga lesiones expuestas en la piel, y qu e 
sea determinado por un examen médico o por observación, suspenderá sus actividades hasta que esta 
condición  se corrija o el personal médico calificado determine que la persona no pone en peligro su propia 
seguridad y la  calidad de los productos. El perso nal debe ser instruido para reportar esta condición.  
7.6.4  El personal debe portar ropa limpia y adecuada para la actividad que ejecutará, con 
las características requeridas para la protección del personal y del producto.  
7.6.5  Los requerimientos de indumentaria para cada área de fabricación, almacenes y control de 
calidad  deben estar definidos por escrito.  
7.6.6  Deben existir instrucciones escritas del lavado de la indumentaria, incluyendo aquélla utilizada en 
las áreas de fabri cación de productos de alto riesgo, en las que se indique su tratamiento y/o disposición 
final.  
7.6.7  En el caso de usar indumentaria desechable se debe contar con un procedimiento para 
su disposición final.  7.6.8  El personal no debe fumar, comer, beber, m asticar y almacenar alimentos y medicamentos en 
las áreas de fabricación, almacenes y laboratorio de control de calidad.  
7.6.9  El personal no debe usar joyas ni cosméticos en las áreas de fabricación, incluyendo los 
laboratorios  y el bioterio.  
7.6.10  Debe instruirse al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las áreas de producción.  
7.6.11  El personal debe evitar el contacto directo con los productos intermedios y/o fármacos.  
7.6.12  El ingreso de visitantes a las áreas de fabricación y control  de calidad debe controlarse y 
no comprometer la calidad del producto. Los visitantes deben seguir las instrucciones relacionadas con la 
higiene  y seguridad personal, incluyendo el uso de indumentaria, estas disposiciones aplican también para 
empleados  temporales, contratistas, auditores o alguna otra persona previamente autorizada a ingresar a 
las áreas. Los  visitantes deben estar acompañados en todo momento por personal de la empresa.  
8. Instalaciones y equipo.  
8.1 Generalidades.  
8.1.1  Las áreas y equipos deben ser localizados, diseñados, construidos, instalados y mantenidos 
en condiciones que permitan su correcta operación y limpieza.  
8.1.2  Las áreas, equipos de fabricación y sistemas críticos que impacten directamente en la calidad 
del producto deben ser calificados y validados.  
8.1.3  Se deben contar con sistemas alternos de suministro de energía, para mantener las condiciones 
de las operaciones críticas del proceso de fabricación.  
  
8.1.4  Las áreas de producción, muestreo, pesadas, env asado primario y todas aquéllas donde 
se encuentren expuestos componentes, productos y sus servicios inherentes (particularmente los sistemas 
de aire) de productos penicilínicos, cefalosporínicos, citotóxicos, hormonales esteroidales de los 
grupos  andrógenos, estrógenos y progestágenos, deben ser completamente independientes y 
autocontenidas.  
8.1.4.1  Los productos inmunosupresores que demuestren que no tienen alta actividad farmacológica o 
alta toxicidad, podrán ser fabricados en áreas comunes, prev ia autorización de la Secretaría, la cual se 
basará en  la valoración del riesgo de los productos, implementación de precauciones específicas para el 
manejo común  de productos, fabricación por campaña y la validación de limpieza correspondiente.  
8.1.5  Las á reas de fabricación deberán clasificarse  y cumplir  con los criterios establecidos en  el 
apéndice  normativo A.  
8.1.6  Deben establecerse e implementarse controles adecuados para prevenir la contaminación 
cruzada  de personal y materiales.  
8.1.7  Si el fármaco,  materiales o producto intermedio tienen especificaciones microbiológicas, 
las instalaciones deben ser diseñadas de tal manera que limite la exposición a contaminantes 
microbiológicos.  
8.2 Instalaciones.  
8.2.1  Consideraciones.  
8.2.1.1  El diseño y construcc ión de las áreas de fabricación, laboratorio y otros cuartos que 
estén  involucrados en la fabricación (incluyendo las áreas destinadas para el manejo de animales) deben 
ser de  materiales  adecuados al uso y  que permitan su limpieza, mantenerlos libres de po lvo, insectos, plagas 
y facilitar su mantenimiento, a fin de minimizar riesgo de contaminación.  
8.2.1.2  Deben efectuarse actividades de mantenimiento en las instalaciones y edificios bajo un 
programa  para asegurar que las operaciones de reparación y manten imiento no representen riesgo a la 
calidad  del producto.  
8.2.1.3  Todas las instalaciones y edificios deben ser sujetos a instrucciones escritas para su limpieza 
y cuando aplique su sanitización.  
8.2.1.4  La iluminación, temperatura, humedad y ventilación  de las áreas  deben ser adecuadas a 
las actividades que se realicen en cada una de ellas y no deben afectar directa o indirectamente al 
producto,  equipo y personal.  8.2.1.5  El ingreso de personal a las instalaciones o áreas debe controlarse de acuerdo a las  
actividades  que en ellas se realicen. Las áreas de producción y envasado no deben usarse como vías de 
paso para el  personal e insumos.  
8.2.2  Áreas de producción.  
8.2.2.1  Las áreas de producción de etapas finales del fármaco deben tener acabado sanitario; todos 
los servicios como son: lámparas y tuberías, puntos de ventilación y extracción, alimentación de energía, 
deben  ser diseñadas e instaladas para evitar acumulación de polvos y facilitar su limpieza.  
8.2.2.2  El diseño y ubicación de las áreas debe ser tal que el flujo de personal, insumos, producto 
en proceso, producto terminado y desechos se efectúe en orden lógico y secuencial de acuerdo al proceso 
de fabricación; evitando flujos cruzados, minimizando el riesgo de mezclas, confusiones, omisiones de 
etapas,  contaminación al producto y considerando los niveles de limpieza adecuados.  
8.2.2.3  Se debe demostrar que el tamaño y número de áreas está acorde a la capacidad de 
fabricación,  equipos, diversidad de productos y tipo de actividades que se realicen en  cada una de ellas 
evitando mezclas,  confusiones, omisiones de etapas y contaminación.  
8.2.2.4  El diseño de las áreas de fabricación de etapas finales debe contemplar cuartos para el acceso 
de personal, cambio de ropa de acuerdo a la clasificación del Apén dice normativo A.  
8.2.2.5  Las tuberías deben estar identificadas, de acuerdo al código de la norma correspondiente 
vigente  y en los casos en que aplique la dirección del flujo.  
8.2.2.6  Las tuberías por las que se transfieran materias primas, productos inte rmedios o a granel, 
deben  ser de un material inerte no contaminante y éstas deben estar identificadas.  
8.2.2.7  Los drenajes de las áreas de producción deben contar con trampas o algún dispositivo 
que prevenga contraflujo o contaminación. En las áreas ISO c lase 5/6, usadas para producción aséptica 
están  prohibidos los drenajes.  
8.2.2.8  Deben contar con áreas para el almacenamiento de los accesorios de surtido o muestreo 
de materias primas y accesorios de los equipos de fabricación. Las áreas deben mantener d ichos accesorios 
en las mismas condiciones sanitaras de acuerdo al área en la que se utilizan.  
  
8.2.2.9  Deben contar con áreas o gabinetes específicos para guardar herramientas propias del 
área,  sustancias o materiales requeridos para el mantenimiento de los equipos de fabricación. Dichas áreas 
o gabinetes deben cumplir con las mismas condiciones de limpieza del área en la que se 
encuentran  los equipos.  
8.2.2.9.1  Para el caso de herramientas o mat eriales que se usan para mantenimiento o reparación de 
los equipos, que no sean propias del área, debe existir un procedimiento de limpieza  para su introducción 
al área.  
8.2.2.10  En instalaciones multiproducto debe de contarse con áreas separadas para cada uno de 
los procesos de fabricación simultáneos; en caso de procesos en los que se efectúen más de una 
operación  unitaria de manera continua debe efectuarse  la valoración de riesg o y justificar con ésta el diseño 
de las áreas.  
8.2.2.11  Las áreas donde se realiza el muestreo y/o pesado de materias primas deben ser definidas 
y evitar mezclas, confusiones y contaminación cruzada, así como conservar las especificaciones de las 
mismas.  
8.2.2.12  Se debe contar con un área específica para órdenes surtidas que asegure la calidad 
de los insumos.  
8.2.2.13  Las áreas, equipos de fabricación y procesos deben contar con los sistemas críticos 
requeridos  por el tipo de proceso, tales como: HVAC, ai re comprimido, agua para uso farmacéutico, vapor 
puro,  entre  otros.  
8.2.2.14  Se debe evitar que la instalación y el acceso para mantenimiento al HVAC, agua y sistemas 
de soporte sea una fuente de contaminación para el producto.  
8.2.2.15  Las áreas de produc ción deben contar con tomas identificadas de los sistemas 
críticos  empleados.  
8.2.2.16  El sistema HVAC debe estar diseñado y conformado de acuerdo a las consideraciones 
mínimas  establecidas en laFEUM  de forma que le permita cumplir con la clasificación del  área requerida de 
acuerdo al  Apéndice Normativo A.  8.2.2.17  Deben contar con un sistema de monitoreo de las variables críticas  en cumplimiento con 
lo establecido en la FEUM y el Apéndice Normativo A.  
8.2.2.18  Las áreas de producción en las que se generen polvos (muestreo, pesado, mezclado u 
otro proceso) deben contar con sistemas de extracción y colección de polvos que por su diseño 
eviten  contaminación cruzada y al medio ambiente.  
8.2.2.19  La producción de cua lquier otro tipo de productos que no se consideren fármacos o 
intermedios  para la producción de un fármaco como por ejemplo herbicidas y pesticidas, no debe realizarse 
en instalaciones autorizadas para la producción de fármacos.  
8.2.2.20  Las áreas de produ cción que requieran condiciones de ambiente controlado deberán 
clasificarse  con base en el Apéndice Normativo A.  
8.2.2.21  Por las características o naturaleza del producto o proceso se requiere una condición 
de temperatura de HR distinta a las establecidas  en el Apéndice Normativo A, deberá justificarse en 
la documentación técnica relacionada.  
8.2.2.22  Debe asegurarse que los equipos e instrumentos que se utilicen para realizar los controles 
en proceso no se vean afectados directa o indirectamente por el pr oceso y viceversa.  
8.2.2.23  Las operaciones de envasado deben realizarse en un área específica, diseñada y localizada 
de forma tal que el flujo de personal, insumos y producto en proceso evite contaminación, confusión y 
mezcla  de productos e insumos.  
8.2.3  Áreas de almacenamiento.  
8.2.3.1  Las áreas de almacenamiento deben  ser diseñadas y construidas para asegurar las 
buenas  prácticas de almacenamiento, deben cumplir con condiciones de limpieza, temperatura y HR 
requeridos por el  tipo de insumos y/o producto s y llevar a cabo su monitoreo y/o control y verificación.  
8.2.3.2  El área de recepción de insumos y productos debe ser diseñada y construida de tal forma que 
los proteja del medio exterior, que permita su inspección y limpieza.  
8.2.3.3  Deben contar con un  área de embarque que asegure la conservación de las propiedades de 
los fármacos e intermedios.  
8.2.3.4  Deben contar con áreas delimitadas para el almacenamiento de insumos y productos, 
recuperados  o devueltos. Los productos rechazados deberán estar en áre as segregadas e identificadas.  
8.2.3.5  Los insumos o productos clasificados como estupefacientes y psicotrópicos (controlados) 
deben  contar con un área segregada, segura y con acceso controlado y restringido.  
  
8.2.4  Áreas de control de calidad.  
8.2.4.1  El laboratorio de control de calidad debe estar separado físicamente de las áreas de producción 
y almacenes.  
8.2.4.1.1  Deben contar con sistema de inyección y extracción de aire a fin de contar con  presión 
positiva  respecto al medio ambiente externo.  
8.2.4 .2 El diseño y construcción del laboratorio de control de calidad debe contar con instalaciones 
y espacio suficiente para las pruebas y análisis efectuadas en ellos, para evitar mezclas y contaminación.  
8.2.4.2.1  En el caso de productos de alto riesgo, deb e de contar con las instalaciones para el 
manejo  seguro de las muestras que eviten la exposición del personal y la contaminación al medio ambiente.  
8.2.4.3  Las áreas destinadas a pruebas biológicas, microbiológicas e instrumentales deben 
estar  físicamente separadas entre ellas.  
8.2.4.4  Si en el área de instrumental cuentan con instrumentos sensibles a vibraciones, 
interferencia  eléctrica, humedad o que requieran condiciones especiales, debe tenerlos en cuartos 
separados o que  aseguren las condiciones recome ndadas por el fabricante para su protección.  
8.2.4.5  Debe contar con un área específica para las muestras de retención de producto terminado 
que cumpla con las condiciones preestablecidas de almacenamiento.  
8.2.4.6  Debe contar con un área específica e independiente para el manejo de muestras para análisis 
de fármacos, producto en proceso y producto terminado considerados como de alto riesgo.  8.2.4.7  Se consideran fármacos o intermedios de alto riesgo a los penicilíni cos, cefalosporínicos 
y hormonales esteroidales de los grupos andrógenos, estrógenos y progestágenos; así como aquellos 
fármacos  de alta actividad farmacológica o alta toxicidad.  
8.2.5  Áreas auxiliares.  
8.2.5.1  Las áreas destinadas al servicio médico y com edores deben estar separados de 
áreas  de fabricación.  
8.2.5.2  Las áreas destinadas para ropería, vestidores, lavado, duchas y servicios sanitarios deben estar 
en lugares de fácil acceso y su tamaño debe de estar en correspondencia con el número de trabajad ores.  
8.2.5.3  Los servicios sanitarios no deben comunicar directamente, ni localizarse en vías de paso con 
las áreas de fabricación.  
8.2.5.4  Las áreas de mantenimiento deben estar separadas y fuera de las áreas de fabricación. Si 
se requiere un área de mantenimiento dentro de las áreas de producción, ésta deberá cumplir con 
las condiciones sanitarias del área donde se encuentra.  
8.2.5.5  Las instalaciones destinadas para el manejo de animales de laboratorio deben estar aisladas 
de las áreas de fabricación y cumplir con las disposiciones jurídicas aplicables.  
8.2.5.6  Se debe contar con áreas para el aseo del personal, éstas deben estar separadas de las áreas 
de producción, deben tener sanitarios y duchas, las regaderas deben contar con a gua caliente y fría.  
8.2.5.7  Se debe contar con un programa para la prevención, control y erradicación de fauna nociva.  
8.2.5.8  Deben existir procedimientos escritos para el uso de raticidas, insecticidas, fungicidas y 
agentes  fumigantes, de limpieza y des infección para impedir la contaminación de equipos, materias primas, 
material de  envasado/etiquetado, intermedios y fármacos.  
8.3 Equipo.  
8.3.1  El equipo de fabricación debe ser diseñado y localizado para cumplir con el uso propuesto y 
evitar  riesgo de con taminación, deben permitir su desmontaje/montaje, limpieza, mantenimiento y 
esterilización  si aplica.  
8.3.2  Se debe establecer un sistema de identificación que permita visualizar el estado de limpieza y 
el contenido del equipo.  
8.3.3  El equipo de producció n sólo se debe utilizar dentro de su  rango de operación calificado.  
8.3.4  Se debe establecer un sistema de identificación de los instrumentos críticos y equipos que 
permita  conocer y verificar su estado de calificación o calibración actual.  
8.3.5  La ubicac ión de los equipos de fabricación no debe obstaculizar los movimientos del personal ni 
las rejillas del sistema de ventilación. Deben facilitar el flujo de materiales, asegurar el orden de los procesos 
para controlar el riesgo de confusión o mezcla de algu na etapa del proceso.  
  
8.3.5.1  Cuando el equipo requiera ser instalado en un espacio abierto, éste debe proveer la 
protección  adecuada al proceso de producción, esto aplica principalmente a sistemas cerrados o de 
contención.  
8.3.6  Los sistemas de control deben estar en lugares accesibles y ser acordes con la clase de área en 
la cual será operado.  
8.3.7  Los materiales que se consideren para el diseño y construcción de los equipos de fabricación y 
los accesorios que estén en contacto directo con el fármaco no deben alterar las características y la calidad 
de éste o sus intermedios.  
8.3.8  Los lubricantes, refrigerantes u otras sustancias requeridas para la operación de los equipos 
de fabricación, no debe n estar en contacto directo con el producto o con envases primarios. En 
caso  de lubricantes u otras sustancias requeridas para la operación de los equipos de fabricación que 
podrían estar en  contacto con el producto deben ser al menos grado alimenticio, ad quirirse bajo una 
especificación y establecer  su manejo.  
8.3.9  Se deben utilizar equipos cerrados o de autocontención siempre que sea posible, cuando se 
requiera  utilizar equipos abiertos o por necesidades del proceso un equipo cerrado debe abrirse deben d e 
tomarse las  medidas necesarias que eviten el riesgo de contaminación.  
8.3.10  El equipo de fabricación obsoleto debe ser removido de las áreas de producción.  8.3.11  El equipo dañado y en espera de mantenimiento debe ser identificado y no representar un 
riesgo  para el personal y la operación.  
8.3.12  El lavado, limpieza y mantenimiento de los equipos de fabricación no deben poner en riesgo 
la calidad de los productos, la seguridad de los operadores, ni ser fuente de contaminación.  
8.3.13  Los equipos de fabri cación, sus accesorios, utensilios y todas las tuberías deben limpiarse 
y mantenerse de acuerdo con procedimientos escritos que detallen las actividades a realizar para que ésta 
sea reproducible y efectiva.  
8.3.14  Se debe establecer la vigencia de la limpieza de un equipo o utensilio con base en 
estudios  de validación.  
8.3.15  Cuando se fabrique en campañas, se deben establecer los intervalos de limpieza de equipos 
y utensilios de producción que prevengan la contamin ación o el desarrollo de contaminantes.  
8.3.16  Los equipos no dedicados deben limpiarse entre la fabricación de diferentes productos.  
8.3.17  Se deben definir mediante estudios de validación los niveles de aceptación de trazas de producto 
o sus intermedios,  los agentes de limpieza.  
8.3.18  Los procedimientos de limpieza deben incluir:  
8.3.18.1  Área y puesto del responsable de la limpieza de los equipos.  
8.3.18.2  Periodo de limpieza y/o sanitización.  
8.3.18.3  Una descripción completa de los métodos y materiales, incluyendo la disolución de los agentes 
de limpieza utilizados para limpiar el equipo.  
8.3.18.4  instrucciones para el montaje y desmontaje de cada elemento del equipo para asegurar 
una limpieza adecuada . 
8.3.18.5  Instrucciones para la remoción o destrucción de identificación del lote anterior.  
8.3.18.6  Instrucciones para evitar la contaminación de los equipos limpios, antes de su uso.  
8.3.18.7  Verificación de la limpieza de los equipos de fabricación ant es de su uso.  
8.3.18.8  Establecer el tiempo máximo que puede transcurrir entre el término del proceso y la 
limpieza  del equipo.  
8.4 Sistemas críticos.  
8.4.1  El sistema de purificación y distribución de agua para la fabricación de fármacos, cuando 
aplique,  debe ser diseñado, construido y mantenido para asegurar la calidad requerida del agua, de acuerdo 
con la  FEUM.  
8.4.1.1  El agua potable, debe cumplir con lo establecido en la FEUM y la NOM -127-SSA1 vigente.  
8.4.2  Los sistemas de aire deben ser diseñados, co nstruidos y mantenidos de acuerdo con la FEUM, 
para asegurar la clasificación requerida en el Apéndice Normativo A.  
8.4.2.1  Los correspondientes a clase ISO 5, 6 y 7 deben contar como mínimo con filtros terminales 
HEPA  de 99.97% de 0.3 µm. En el caso de cl ase ISO 8 deben contar como mínimo con filtros de eficiencia 
de 95% y  para clase ISO 9 deben contar como mínimo con filtros de eficiencia de 85%.  
  
9. Calificación y validación  
9.1 Generalidades.  
Un elemento esencial para el cumplimiento de las BPF es la c alificación y validación, que nos 
permite  demostrar que la fabricación de los fármacos cumple las características fundamentales de 
funcionalidad,  consistencia y robustez, para asegurar la calidad de los fármacos.  
La validación de procesos no es un evento p untual en el tiempo, sino que involucra un 
enfoque  relacionado al ciclo de vida del producto, el cual debe considerar que la variabilidad es una 
característica  intrínseca de los procesos de producción; conocer esta variabilidad, controlarla y analizar el 
impacto en la  calidad de los fármacos debe conducir a los procesos de mejora continua.  
9.2 Impacto de la validación.  El fabricante debe determinar el impacto de los elementos de la fabricación en la calidad del 
producto,  utilizando la gestión de riesgos como la herramienta para determinar el alcance de la calificación 
y validación.  
9.3 Calificación y validación.  
Un requisito esencial para la validación es la calificación de todos los elementos involucrados en 
el proceso, s istema o método a validar.  
9.4 PMV.  
9.4.1  Debe existir un plan escrito para el desarrollo de las actividades de calificación y validación, el 
cual debe ser autorizado por el mayor nivel jerárquico de la organización y por el Responsable Sanitario, en 
el que  debe quedar establecido el alcance, las responsabilidades y las prioridades de la calificación y 
validación.  
9.4.2  El PMV debe contener:  
9.4.2.1  Política de validación.  
9.4.2.2  Estructura organizacional para las actividades de validación.  
9.4.2.3  Responsabilidades.  
9.4.2.4  Comité de validación.  
9.4.2.5  Listado de las instalaciones, equipos, sistemas, métodos y procesos a calificar y/o validar.  
9.4.2.6 Formatos a emplearse para los protocolos y reportes.  
9.4.2.7  Definir la matriz de capacitación y calificación.  
9.4.2.8  Control de cambios.  
9.4.2.9  Referencia a documentos aplicables.  
9.4.2.10  Métodos analíticos.  
9.4.2.11  Sistemas computacionales que im pactan a la calidad del producto . 
9.4.2.12  Sistemas críticos.  
9.4.2.13  Equipos de fabricación.  
9.4.2.14  Procedimiento o métodos de limpieza.  
9.4.2.15  Procesos fabricación.  
9.4.2.16  Mantenimiento del estado validado.  
9.4.2.17  Debe incluir un programa de actividades, el cual deberá ser actualizado con 
la frecuencia  requerida.  
9.5 Protocolos de calificación y validación.  
Se debe contar con protocolos escritos donde se especifique cómo se realizará la calificación y 
validación,  éste debe especificar las etapas críticas e incluir los criterios de aceptación.  
9.5.1  Estos protocolos deben incluir los parámetros de proceso que pueden afectar los atributos de 
la calidad del fármaco.  
9.5.2  Se deben especificar los intervalos de aceptació n de cada parámetro crítico del proceso 
de fabricación de rutina.  
9.5.3  Se deben especificar el número de repeticiones para el estudio de calificación o validación.  
9.5.4  Se debe establecer el tipo de validación que se llevará a cabo, que podrá ser prospec tiva 
o concurrente.  
  
9.5.5  Reportes de calificación y validación.  
Se debe contar con reportes escritos de la calificación y validación que demuestren la trazabilidad 
al protocolo correspondiente, éstos deben incluir los resultados obtenidos, las desviacio nes observadas 
y conclusiones. Cualquier cambio al protocolo durante la ejecución debe documentarse y justificarse.  
9.6 Calificación.  La calificación se debe efectuar mediante las siguientes cuatro etapas consecutivas:  
9.6.1  Deben contar con calificación de diseño basada en los requerimientos de usuario, donde se 
verifica  que el diseño de instalaciones, equipos y sistemas críticos es adecuado para el uso al cual están 
destinados.  
9.6.2  Deben contar con calificación de instalac ión con base a los requisitos del fabricante, en la cual 
se verifica que los equipos y sistemas instalados cumplen con el diseño aprobado y las recomendaciones 
del fabricante/o requerimientos de usuario.  
9.6.3  Deben contar con calificación de operación o f uncionamiento basada en las condiciones e 
intervalos  de operación establecidas por el fabricante y usuario.  
9.6.4  Deben contar con calificación de desempeño que demuestre que los equipos y sistemas 
críticos  conectados entre sí funcionan de manera efecto  va y reproducible en condiciones de uso rutinario, 
para un  proceso determinado y especificaciones aprobadas.  
9.6.5  Para continuar con la siguiente etapa de calificación deben concluir satisfactoriamente la 
precedente.  Podrán iniciar la siguiente etapa, só lo cuando demuestren que no existen desviaciones críticas 
y haya una  evaluación documentada de que no hay un impacto significativo en la siguiente etapa.  
9.6.5.1  Los instrumentos de medición involucrados en la calificación, deben estar calibrados.  
9.6.5.2  Los estándares utilizados deben ser rastreables a un patrón certificado.  
9.6.5.3  Se deben mantener registros de las calibraciones.  
9.6.5.4  Los instrumentos que no cumplan la calibración no deben ser utilizados en ninguna 
parte  del proceso.  
9.6.5.5  Las desv iaciones de los estándares de calibración en instrumentos críticos deben ser 
investigados  para determinar si éstos pudieron haber impactado en la calidad de los intermedios o fármacos 
fabricados en  ese equipo desde la última calibración satisfactoria.  
9.7 Calificación del sistema HVAC y/o de ventilación.  
9.7.1  El sistema HVAC debe calificarse  de acuerdo con la FEUM  tomando en consideración al menos 
los siguientes parámetros: temperatura y HR de las áreas que alimenta, volumen de inyección de 
aire, diferenci ales de presión entre las áreas, número de cambios de aire, conteo de partículas, flujos 
de aire, niveles de limpieza, velocidad de flujo y pruebas de integridad de los filtros HEPA.  
9.8 Calificación de sistemas de agua.  
9.8.1  La calificación de los sistem as de agua para uso farmacéutico debe realizarse conforme a la 
FEUM  y sus suplementos.  
9.9 Validación de procesos.  
9.9.1  La validación de los procesos debe realizarse con un enfoque de gestión de riesgos para la calidad.  
9.9.1.1  Debe establecerse un sistem a de captura del conocimiento del proceso a lo largo de todo el 
Ciclo  de Vida del Producto.  
El enfoque debe soportarse científicamente, de acuerdo a las características del proceso  y su control 
debe  ser demostrable por parte del fabricante.  
9.9.2  Etapas de validación de proceso.  
La validación de procesos consta de tres etapas dentro del ciclo de vida del producto:  
9.9.2.1  Diseño del proceso (Etapa 1).  
9.9.2.1.1  Con base en métodos y principios sólidamente científicos, incluyendo las BPD, deben 
definirse  los procesos de fabricación y sus registros de control.  
9.9.2.1.2  En esta etapa debe definirse la estrategia para el control del proceso, la cual 
debe  documentarse. Esta debe incluir la calidad de los materiales, el monitoreo de los parámetros Crític os 
del Proceso y de los Atributos Críticos de la Calidad que se han identificado, incluyendo los resultados 
obtenidos  durante la ejecución del protocolo de la transferencia de tecnología.  
  
9.9.2.1.3  Los registros planeados para Producción y Control que co ntiene los límites operativos y 
la estrategia total de control deberán ser confirmados en la siguiente etapa.  9.9.2.2  Calificación del proceso (Etapa 2).  
Esta etapa puede efectuarse con enfoque prospectivo o de liberación concurrente, y consta de 
dos elementos:  
9.9.2.2.1  Diseño de las instalaciones y calificación de equipos y servicios.  
9.9.2.2.1.1  Las instalaciones, equipos y servicios deben estar calificados.  
9.9.2.2.1.2  Cada uno de estos elementos puede calificarse con planes individuales o todos ju ntos con 
un plan general.  
9.9.2.2.2  Calificación del Desempeño del Proceso.  
9.9.2.2.2.1  En esta etapa deben definirse y confirmarse las condiciones de fabricación. Es la 
combinación,  con el proceso de fabricación para la producción de lotes comerciales, de  todos los elementos 
previamente  calificados que lo integran, incluyendo al personal entrenado, los procedimientos de control, y 
los insumos.  
9.9.2.2.2.2  Se deben establecer métodos objetivos de medición aplicando herramientas estadísticas.  
9.9.2.2.2.3  Durante esta fase deberán hacerse muestreos, pruebas adicionales y mayor escrutinio 
del desempeño del proceso de lo que sería típico en la producción comercial.  
9.9.2.2.2.4  El nivel de monitoreo y pruebas debe ser suficiente para confirmar la uniformidad de l a 
calidad  del producto en todo el lote.  
9.9.2.2.3  La calificación de procesos debe realizarse con lotes tamaño comercial, empleando al menos 
tres lotes consecutivos en un periodo de tiempo definido, los cuales deben aportar la cantidad suficiente de 
datos  para demostrar que el proceso es capaz, estable y consistente.  
9.9.2.2.4  Los lotes producidos con este fin podrán ser comercializados si éstos cumplen con: todos 
los requisitos de las BPF, los criterios de aceptación establecidos, las conclusiones son satisfactorias y 
las especificaciones de liberación previamente establecidas.  
9.9.2.2.5  Liberación Concurrente de los lotes de la calificación del proceso.  
9.9.2.2.5.1  La liberación concurrente en la etapa de calificación del proceso sólo es aceptable en 
casos  tales como: demanda limitada, vidas medias cortas, por emergencia sanitaria, entre otros; esta 
decisión  deberá ser previamente justificada y aprobada desde el protoc olo por el Responsable Sanitario o 
Persona  Autorizada. Los requisitos de documentación deben ser los mismos que para la validación 
prospectiva.  
9.9.2.2.5.2  Ésta permite que aunque la validación con el mínimo de lotes necesario para completarla no 
se haya c oncluido, se puede hacer la liberación de estos si cumplen con todos sus Atributos Críticos  de 
la Calidad.  
9.9.2.2.5.3  Los lotes fabricados bajo esta condición, podrán ser liberados y comercializados si 
éstos  cumplen con: todos los requisitos de las BPF, l os criterios de aceptación establecidos en el protocolo 
de validación, las conclusiones satisfactorias del reporte de validación de cada lote y las especificaciones 
de liberación previamente establecidas.  
9.9.2.2.5.4  Cualquier reporte de no conformidad o e vento proveniente de los clientes, debe ser 
investigado  de manera inmediata para determinar la causa raíz y corregirla.  
9.9.2.2.5.5  Los lotes liberados de forma concurrente se deben incluir en el programa de estabilidades.  
9.9.2.2.5.6  La liberación concurr ente de lotes de calificación de proceso no debe ser una práctica 
común  en la validación de procesos.  
9.9.2.3  Verificación Continua del proceso (Etapa 3).  
9.9.2.3.1  Debe asegurarse de manera continua que el proceso permanece en un estado de control 
durante  la fabricación comercial.  
9.9.2.3.2  Deben establecerse sistemas de control que detecten los cambios en la variabilidad de 
los procesos a fin de poder corregirlos de inmediato y llevarlos nuevamente a sus condiciones validadas 
de operación. Estos deben est ar definidos en procedimientos que incluyan los datos a colectar, las 
frecuencias  de colección, los cálculos y la interpretación de los resultados obtenidos, así como las acciones 
que de ellos  se deriven. Cuando la naturaleza de la medición lo permita se d eben aplicar herramientas 
estadísticas.  
9.9.2.3.3  La variabilidad también puede detectarse mediante la evaluación oportuna de las 
quejas  relacionadas al proceso y al producto, reportes de producto no conforme, reportes de desviación, variaciones  de los ren dimientos, revisión de los expedientes de los lotes, registros de recepción de insumos 
y reportes de  eventos adversos.  
  
9.9.2.3.4  Toda esta información debe contribuir al mejoramiento continuo de los procesos.  
9.9.2.3.5  Una vez establecido el estado de calificación de un proceso,  éste debe mantenerse mediante 
la definición de programas de mantenimiento preventivo para las instalaciones, equipos y servicios, así 
como  para la calibración periódica de los instrumentos crític os de medición. Estos aspectos contribuirán 
también al  mantenimiento del estado validado del proceso.  
9.10 Validación de limpieza.  
9.10.1  Se debe realizar la validación de limpieza con el objetivo de demostrar la efectividad de 
los procedimientos de limpie za. 
9.10.2  Los métodos de limpieza deben ser acordes a la naturaleza de los productos.  
9.10.2.1  Cuando el método de limpieza incluya procesos de sanitización, esterilización 
y/o descontaminación, éstos deberán ser validados.  
9.10.2.2  Las interacciones entre los diferentes agentes sanitizantes deben ser validados.  
9.10.3  Se deben utilizar métodos analíticos validados considerando la técnica de muestreo, para 
detectar  trazas de contaminantes y/o sanitizantes.  
9.10.4  Se deben validar los procedimientos de limpieza de las superficies que estén en contacto con 
el producto y debe dirigirse a aquellas etapas del proceso donde la contaminación o arrastre de 
materiales  represente el mayor riesgo para la calidad del fármaco.  
9.10.5  Si varios prod uctos son procesados en el mismo equipo, y éste es limpiado usando el 
mismo  procedimiento, puede usarse un producto representativo para la validación o el criterio del  "peor 
caso". Esta  selección puede estar basada en la solubilidad y dificultad de limpiez a y los cálculos de los 
límites residuales  con base en una combinación de la concentración, toxicidad y estabilidad.  
9.10.6  La validación de limpieza debe realizarse en tres aplicaciones consecutivas del procedimiento 
de limpieza con resultados satisfactor ios. 
9.10.7  El número de aplicaciones podrá incrementarse en función de la complejidad del proceso 
de limpieza a validar.  
9.10.8  Se deben utilizar métodos analíticos validados con la sensibilidad adecuada para detectar 
trazas  o contaminantes.  
9.10.8.1  El límite de detección de cada método debe ser suficientemente sensible para detectar los 
límites  de aceptación establecidos para las trazas del fármaco o contaminante.  
9.10.8.2  Se debe establecer el nivel de recuperación que el método es capaz de alcanzar . 
9.10.8.3  Los límites pueden establecerse con base en la actividad mínima farmacológica, toxicológica 
o fisiológica del fármaco.  
9.11 La vigencia de la limpieza de los equipos de fabricación, accesorios, utensilios y todas las 
tuberías  debe establecerse c on base en los resultados de la validación.  
9.11.1  El protocolo de validación de limpieza debe describir los equipos, el procedimiento detallado 
de limpieza, materiales, niveles de limpieza aceptables parámetros a controlar, métodos analíticos, 
técnicas  de muestreo e identificación de las muestras.  
9.12 El procedimiento de muestreo debe incluir, la técnica para recolectar la muestra, el material a 
utilizar,  el tamaño de la superficie y puntos de muestreo.  
9.12.1  Los estudios de validación de limpieza y desc ontaminación de equipos debe contemplar 
la contaminación microbiológica o por endotoxinas para aquellos procesos donde esté especificado un nivel 
de cuenta microbiana o endotoxinas, particularmente aquellos fármacos utilizados en la 
fabricación  de medicame ntos estériles.  
9.12.2  Se debe establecer un programa periódico para la determinación de trazas de productos 
incluidos  en la validación de limpieza.  
9.13 Validación de métodos analíticos.  9.13.1  Los métodos analíticos no farmacopeicos deben validarse y deb e considerarse para su validación 
al menos las siguientes características: especificidad, linealidad, exactitud, precisión, límite de detección, 
límite  de cuantificación y robustez.  
9.13.2  Cuando se utilizan métodos farmacopeicos, se debe demostrar la apli cabilidad al producto, bajo 
las condiciones de operación del laboratorio.  
9.13.3  La calificación adecuada de los equipos de análisis se debe considerar antes de iniciar la 
validación  de métodos analíticos.  
  
9.14 Validación de procesos asépticos.  
9.14.1  En productos que pretenden ser estériles y que no son sometidos a esterilización terminal, 
cada  una de las operaciones unitarias involucradas deben validarse independientemente y confirmarse en 
conjunto.  
9.14.2  La validación de procesos asépticos debe real izarse conforme a la FEUM y sus suplementos.  
9.15 Validación de sistemas computacionales.  
9.15.1  Los sistemas computacionales que impactan en la calidad del producto e integridad de 
datos,  deben estar validados.  
9.15.2  Deben contar con un inventario de tod os los sistemas computacionales.  
9.15.3  Los sistemas computacionales deben considerar componentes de software, instrumentos, 
equipos  e infraestructura de tecnología de la información, entre otros.  
9.15.3.1  Deben contar con un sistema de protección, integridad y respaldo de la información, los 
cuales  deben determinarse basados en la documentación de evaluación de riesgos del sistema 
computacional. El  acceso y legibilidad de los datos debe asegurarse durante t odo el tiempo de retención.  
9.15.3.2  El acceso a éstos debe ser controlado.  
9.15.3.2.1  Se deben aplicar controles físicos y/o lógicos para restringir el acceso a usuarios con 
diferentes  niveles de autorización. Los códigos de seguridad deben definirse de a cuerdo a criterios 
predeterminados  y ser modificados periódicamente.  
9.15.3.2.2  El Sistema debe bloquear un usuario después de una cantidad definida de intentos de 
ingreso  fallido.  
9.15.3.3  Cuando un sistema computarizado genere registros electrónicos y/o emplee firmas 
electrónicas,  éstos deben ser considerados en la validación:  
9.15.3.3.1  Son considerados registros electrónicos los documentos y registros que son 
creados,  modificados, mantenidos, archivados, recuperados y/o transmitidos a través de sistemas  
electrónicos.  
9.15.3.3.2  En caso que se determine que un Sistema genera y mantiene datos electrónicos 
regulados,  debe existir evidencia documental para asegurar su trazabilidad, fácil acceso e integridad de los 
mismos.  
9.15.3.4  Si efectúan captura de dato s críticos manualmente debe haber una revisión adicional en 
la exactitud de los datos que puede ser realizada por una segunda persona o a través de un 
medio  electrónico  validado.  
9.15.3.5  Los datos deben ser protegidos por herramientas tales como copias de seguridad realizadas 
con las frecuencias definidas de acuerdo a un procedimiento.  
9.15.3.6  La capacidad para restaurar los datos, así como la integridad y la exactitud para su 
respaldo,  deberá ser verificada durante la validación y ser monitoreados en forma periódica.  
9.15.3.7  Basado en un análisis de riesgo determinar la necesidad de que el sistema incluya un sistema 
de auditoría de datos, programada para registrar independientemente la f echa y hora de ingreso de los 
usuarios,  así como las acciones de crear, modificar o eliminar registros electrónicos.  
9.15.3.7.1  El sistema de auditoría de los datos (también conocido con el tecnicismo en inglés como 
Audit  trail) deberá prevenir la alteraci ón y deberá estar disponible y convertible a un modo entendible, 
durante su  periodo de retención, para proporcionar evidencia de la cadena de eventos.  9.15.4  El proceso de validación debe abarcar todas las fases relevantes del ciclo de vida de acuerdo a 
la categoría y arquitectura del sistema, para asegurar la exactitud, integridad y consistencia en el 
desempeño  previsto de los Sistemas Computacionales.  
9.15.4.1  La gestión de riesgos debe aplicarse al ciclo de validación completo, incluyendo las fases 
de planeación, especificaciones, pruebas, liberación del Sistema, mantenimiento y retiro del sistema.  
9.15.4.2  Los componentes de la infraestructura TI y cualquier instrumento o equipo relevante 
deben  ser calificados.  
9.15.4.3  Para el proceso de validación, pue de emplear las pruebas ejecutadas por el 
proveedor,  sin embargo la aceptación de los registros de prueba entregados por el proveedor no deben 
substituir las pruebas  de validación efectuadas en sus instalaciones, equipos y personal, tales como Plan 
de Valid ación,  Requerimientos de Usuario, Análisis de Riesgo, Calificación de Desempeño, Reporte de 
Validación,  entre  otros.  
9.15.4.4  Si se emplea un Sistema centralizado en múltiples sitios, el proceso de validación debe incluir 
la verificación de los procesos ej ecutados a través del Sistema en cada sitio individual.  
  
9.15.5  Deben contar con una matriz de trazabilidad donde se documenten las múltiples etapas 
de especificaciones (incluyendo las revisiones) y las pruebas una vez que se han cumplido de 
manera  satisf actoria.  
9.15.5.1  Todo cambio a un Sistema computacional debe realizarse de acuerdo al sistema de control 
de cambios, incluyendo configuraciones de Sistema, deben aplicarse de acuerdo a un proceso predefinido 
y controlado que comprenda la definición del impacto del cambio y las actividades de verificación 
resultantes,  incluyendo pruebas regresivas  
9.15.5.2  Deberán implementarse Procedimientos de control, que aseguren la revisión de la auditoría 
de datos de forma regular; la frecuencia y el método serán determinados, de acuerdo al riesgo.  
9.15.5.3  Los sistemas con la funcionalidad de auditoría de datos deben emitir información que 
permita  verificar si algún dato ha sido alterado desde su ingreso original.  
9.15.5.4  Si los datos son transferidos a otro formato de datos o sistema, la validación debe incluir 
la revisión de que los datos no sean alterados en valor y/o definición durante el proceso de migración  
9.15.6  Para firmas electrónicas:  
9.15.6.1  Estas deben ser úni cas para cada persona e intransferibles.  
9.15.6.2  Cuando el uso de firmas electrónicas sea adoptado, se debe establecer la fecha a partir de la 
cual las firmas electrónicas son vigentes y equivalentes a las firmas autógrafas.  
9.15.6.3  Las firmas electrónic as deben contar con al menos dos elementos distintos tales como un 
código  de identificación y una contraseña.  
9.15.6.4  Las firmas electrónicas deberán estar enlazadas a sus respectivos registros electrónicos 
que aseguren que las firmas no han sido alterada s, copiadas o de alguna manera, transferidas a un 
registro  electrónico para ser falsificadas por medios ordinarios.  
9.15.6.5  En caso que la firma electrónica sea realizada mediante tokens o dispositivos biométricos, 
el sistema deberá asegurar que no puede emplearlo otra persona y que se han implementado medidas 
de control necesarias.  
9.15.6.6  Si las firmas electrónicas se utilizan en los documentos, deben ser autenticadas y seguras.  
9.16 Mantenimiento del estado validado . 
9.16.1  Debe ser revisado periódicamente el estado validado y podrá fundamentarse en una evaluación 
de análisis de riesgo. Debe incluir una revisión a las instalaciones, sistemas, equipos y procesos.  
9.16.2  Cuando un cambio significativo afecte la calidad  o características del fármaco, debe llevarse a 
cabo  una nueva validación.  
9.17 Guías para la calificación y validación.  
9.17.1  Se podrán utilizar como apoyo para realizar la calificación y validación, las guías nacionales 
e internacionales descritas en la bibliografía de esta Norma.  
10. Sistemas de producción  10.1 Generalidades.  
10.1.1  Los fármacos o principios activos pueden ser obtenidos por procesos de fabricación tales como 
la síntesis química o enzimática, extracción, cu ltivo celular, fermentación, obtenidos de fuentes naturales, o 
por combinación de estos procesos.  
10.1.2  La fabricación de fármacos o principios activos que se elaboran por los procesos señalados en 
el punto anterior deben seguir lo establecido en esta Nor ma. 
10.1.3  El establecimiento que se dedique a la fabricación de intermedios que se incorporen como 
un fragmento estructural característico de un fármaco; deberá distinguir y justificar técnicamente, la etapa 
de proceso en la que se define la estructura y propiedades químicas de la molécula.  
10.1.3.1  A partir de la etapa en la que quede definida la estructura y propiedades químicas de 
intermedio  y/o fármaco deben seguir lo establecido en esta Norma.  
10.2 Control de insumos.  
10.2.1  Generalidades.  
10.2.1.1.  Debe haber procedimientos escritos para realizar la recepción, inspección, 
muestreo,  identificación, almacenamiento, control, liberación y manejo de todos los insumos que se utilizan 
en la  fabricación de los fármacos.  
  
10.2.1.2  Los insumos deben comprarse,  cuando sea posible, directamente del fabricante.  
10.2.1.2.1  Se debe contar con los certificados de análisis de los insumos emitidos por el fabricante.  
10.2.1.3  Los insumos en cualquiera de las etapas de fabricación, deben ser manejados y almacenados 
de tal manera que prevengan su contaminación y alteración.  
10.2.1.4  Los insumos, deben ser identificados con un número de lote interno de acuerdo a cada 
embarque  recibido.  
10.2.1.4.1  Cuando en un embarque se reciban diferentes lotes, cada lote debe ser consider ado 
por separado para muestreo, análisis y liberación.  
10.2.1.4.2  Cuando se trate de una partida de un lote ya recibido se deben establecer los criterios 
para evaluar o analizar los insumos.  
10.2.1.5.1  Se debe contar con un sistema para la identificación d el estatus de cada lote 
(cuarentena,  aprobado o rechazado).  
10.2.1.6  Antes de mezclar un insumo con un inventario ya existente, éste debe estar aprobado.  
10.2.1.7  Cuando se utilicen recipientes no dedicados para el almacenamiento de insumos, se 
debe  implementar un sistema para asegurar que no existe riesgo de contaminación cruzada. Este sistema 
puede  incluir, validación de limpieza, calificación del proveedor, entre otras medidas.  
10.2.1.8  Se debe contar con un sistema de control de los tanques de alm acenamiento de insumos 
líquidos  de gran volumen que incluya el uso y codificación de líneas y válvulas.  
10.2.1.9  Se debe contar con un sistema que asegure que los insumos son utilizados bajo el criterio 
de Primeras Caducidades Primeras Salidas o Primeras E ntradas Primeras Salidas. Debe justificarse 
y aprobarse la no utilización de este sistema para insumos que por su naturaleza son mezclados una 
vez aprobados.  
10.2.1.10  Cuando en el control de los insumos se utilicen sistemas computarizados, éstos deben 
estar  validados, y la identificación manejada a través de etiquetas o códigos.  
10.2.1.12  No podrán re -analizarse ni utilizarse insumos cuya fecha de vigencia o caducidad d ada por 
el fabricante haya terminado.  
10.2.1.13  Los insumos rechazados, deben ser identificados y segregados para prevenir su uso en 
la fabricación.  
10.2.1.14  Los insumos de origen animal o en los que se utilicen para la fabricación, derivados de 
origen  animal, deben presentar el certificado en el que se indique que están libres de riesgo de 
Encefalopatía  espongiforme transmisible (por sus siglas en inglés, Transmissible Spongiform 
Encephalopathies),  Encefalopatía espongiforme bovina (por sus siglas en ingl és, Bovine Spongiform 
Encephalopathies), fiebre  aftosa, leucosis bovina y otros que representan un riesgo para la salud, independientemente de utilizar  métodos de inactivación viral publicados por la Organización Mundial de la 
Salud.  
10.2.2  Recepción.  
10.2.2.1 En la recepción de insumos se debe revisar que cada contenedor o grupo de contenedores, 
estén  íntegros, identificados con al menos nombre, cantidad, número de lote y fecha de caducidad, cuando 
aplique.  
10.2.2.2  Los insumos deben ser identificados para  su almacenamiento indicando al menos 
la siguiente  información:  
10.2.2.2.1  El nombre asignado por la compañía y la denominación internacional, cuando aplique.  
10.2.2.2.2  El número de lote interno.  
10.2.2.2.3  Cantidad y número de contenedores.  
10.2.2.2.4  El estatus.  
10.2.2.2.5  La fecha de caducidad o de reanálisis, cuando aplique.  
10.2.3  Muestreo.  
10.2.3.1  Los insumos, deben ser almacenados en cuarentena, hasta que hayan sido, 
muestreados,  analizados o evaluados y liberados por la Unidad de Calidad para su uso.  
10.2.3.1.1  Para el caso de materiales altamente tóxicos se podrá eximir del análisis sí el proveedor ha 
sido calificado y el material recibido cuenta con un certificado analítico. La evaluación en sitio del fabricante 
deberá  realizarse periódicamente, la frecuencia deberá estar sustentada en una valoración del riesgo.  
  
10.2.3.1.2  El número de contenedores a muestrear, y la cantidad de material tomado de cada 
contenedor,  debe estar bas ada en criterios estadísticos de variabilidad del componente, niveles de 
confianza, historial de  calidad del proveedor, y la cantidad necesaria para análisis y la muestra de retención 
requerida.  
10.2.3.2  Se debe realizar el muestreo considerando lo siguien te: 
10.2.3.2.1  Los contenedores deben ser limpiados y/o sanitizados, para prevenir la introducción 
de contaminantes.  
10.2.3.2.2  Para el muestreo de insumos estériles, se debe utilizar instrumental estéril, áreas y 
técnicas  asépticas de muestreo.  
10.2.3.2.3  Las muestras tomadas deben ser identificadas.  
10.2.3.2.4  Los contenedores muestreados, deben indicarlo en su identificación.  
10.2.3.2.5  Previa autorización de la Secretaría, el fabricante de fármacos podrá llevar a cabo 
una reducción en la frecuencia y/o en las pruebas analíticas para los insumos utilizados en la fabricación de 
los fármacos, el análisis al que se refiere este punto es el realizado en el país, no se podrá reducir la 
frecuencia y  pruebas analíticas en el análisis realizado por el fabricante.  
10.2.3.2.5.1  Para la reducción analítica de un insumo utilizado en la fabricación de un fármaco 
deberá  someter a la Secretaría la siguiente información:  
10.2.3.2.5.2  Certificado de BPF vigente del sitio de fabricación del solicitante.  
10.2.3.2.5.3  Soporte  de calificación del fabricante y del proveedor o proveedores involucrados en 
la cadena de suministro.  
10.2.3.2.5.4  Valoración de riesgo el cual contenga la justificación técnica y científica que sustente 
la solicitud de frecuencia y pruebas analíticas a r educir.  
10.2.3.2.5.5  Estudio estadístico realizado entre los resultados obtenidos por el fabricante y los 
obtenidos  en México, con un mínimo de 20 lotes del insumo utilizado en la fabricación del fármaco, para 
demostrar que  no existe diferencia estadísticamente significativa. Se deben incluir los certificados analíticos 
que sustenten  los lotes del estudio.  
10.2.4  Almacenamiento de insumos.  
10.2.4.1  Los insumos deben almacenarse en condiciones que eviten riesgos de contaminación 
cruzada,  degradación o contaminación por el ambiente.  10.2.4.2  Los insumos que sean almacenados en cajas, sacos o cualquier material que por su 
naturaleza  represente un riesgo  su resguardo, deben colocarse en tarimas y no estar directamente en 
contacto con  el suelo.  
10.2.4.3  Cuando se justifique algunos materiales podrán almacenarse al aire libre siempre que esto 
no represente un riesgo de contaminación o degradación para el in sumo y su identificación se mantenga 
legible.  
10.2.5  Surtido.  
10.2.5.1  Se debe asegurar la rastreabilidad por lote de las cantidades recibidas contra 
las cantidades  surtidas.  
10.2.5.2  Los insumos deben ser pesados o medidos conforme a procedimientos escrit os y 
los instrumentos utilizados deben estar calibrados y su exactitud y precisión corresponder al uso pretendido.  
10.2.5.2.1  Se debe verificar que los insumos surtidos han sido previamente aprobados por la Unidad 
de Calidad y tener la fecha de caducidad o  reanálisis vigente.  
10.2.5.3  Las cantidades a surtir deben ser verificadas antes de su uso en producción y corresponder a 
la orden de producción o envasado y etiquetado.  
10.2.5.4  Si un componente es removido del contenedor original a otro, el nuevo conten edor debe 
ser identificado de igual manera.  
10.2.5.5  Los materiales impresos deben ser almacenados y transportados por separado en 
contenedores  cerrados para evitar mezclas.  
10.2.5.6  Los insumos surtidos para la fabricación deben estar separados por lote d e producto en el 
que serán utilizados.  
10.3 Control de la producción.  
10.3.1  Se debe establecer un sistema para asegurar el control de las etapas críticas del proceso 
de producción, algunas etapas podrán requerir de supervisión directa para su control.  
  
10.3.2  Las operaciones de producción se deben realizar por personal calificado y supervisar por 
personal  que tenga la experiencia, conocimientos y formación académica que correspondan con la actividad 
que supervisa.  
10.3.3  Cada lote de fármaco se debe cont rolar desde el surtido mediante la orden e instrucciones 
de producción.  
10.3.4  Antes de iniciar la producción se debe verificar la limpieza de áreas y equipos y, que no 
exista  materia prima, producto, residuo de producto o documentos de la operación anteri or y que no sean 
requeridos  para la operación.  
10.3.5  Todos los equipos y áreas utilizadas, deben ser identificados con los datos del producto, el 
número  de lote y la etapa de producción o establecerse un sistema que evite riesgos de confusión 
o contaminac ión cruzada.  
10.3.6  Se deben establecer con base a historial, lotes de prueba o estudios de validación, los 
rendimientos  esperados para las etapas de proceso que lo requieran.  
10.3.7  Se deben investigar las desviaciones a los rendimientos en las etapas crí ticas del proceso 
y determinar su impacto en la calidad del producto final.  
10.3.8  Se debe investigar cualquier desviación o fuera de tendencia al proceso de producción, 
clasificar  dicha desviación y determinar las acciones correctivas o preventivas que co rrespondan.  
10.3.9  La adición y el orden de los insumos durante la fabricación debe realizarse y verificarse de 
acuerdo  a las instrucciones de fabricación, en estas instrucciones se deben incluir los controles críticos de 
proceso y la  frecuencia del monito reo. 
10.3.10  Los controles en proceso se podrán realizar por el personal de producción, éstos 
deben  registrarse en la orden de producción y ser parte del expediente del lote.  
10.3.11  Cuando un producto intermedio no es utilizado inmediatamente, se debe alm acenar 
en condiciones validadas que aseguren su conservación.  
10.3.12  Se deben establecer procedimientos para el muestreo de producto en proceso, intermedio 
y fármaco, el número de contenedores a muestrear, y la cantidad e integridad de material tomado de cada  etapa, éstos deben estar basados en criterios estadísticos de variabilidad del componente, niveles 
de confianza, y la cantidad necesaria para análisis.  
10.3.13  Los procedimientos de muestreo no deben representar un riesgo de contaminación cruzada 
para el producto a muestrear o contaminación del y al medio ambiente.  
10.3.14  Mezcla de productos intermedios o fármacos.  
10.3.14.1  Se deben establecer los controles que aseguren la homogeneidad de la mezcla de lotes 
o fracciones de lotes de productos intermedios o fármacos. Sólo se podrán mezclar lotes o fracciones de 
lotes  de productos intermedios o fármacos que cumplan con las especificaciones de calidad establecidas.  
10.3.14.2  Se debe documentar la mezcla de producto s intermedios o fármacos asegurando 
la rastreabilidad de los lotes mezclados, asignando un nuevo número de lote a la mezcla resultante y 
que cumpla con las especificaciones de calidad establecidas.  
10.3.14.3  No se considera mezcla a las fracciones resultan tes de una misma etapa de producción que 
se juntan para efectuar una etapa posterior de producción.  
10.3.14.4  La mezcla entre productos intermedios o fármacos fuera de especificación y aprobados no 
está permitida.  
10.3.14.5  El mezclado de productos interme dios o fármacos debe validarse cuando las 
características  físicas como la distribución del tamaño de partícula, densidad aparente, entre otras, sean 
críticas para el  proceso en el que serán utilizados como la fabricación de formas farmacéuticas solidas o 
suspensiones.  
10.3.14.6  Se deberá evaluar el impacto del mezclado en la estabilidad del producto intermedio o fármaco 
y si se requiere deberán realizarse estudios de estabilidad.  
10.3.14.7  Se debe establecer la fecha de caducidad o reanálisis del producto i ntermedio o fármaco 
con base en la fecha del lote o fracción más antigua utilizada en la mezcla.  
10.3.15  Control de la contaminación.  
10.3.15.1  Se deben establecer medidas durante las operaciones de fabricación que minimicen el riesgo 
de contaminación cruz ada. 
  
10.3.15.2  En cada etapa del proceso, productos y materiales deben de ser protegidos de 
contaminación  microbiana o de otro tipo.  
10.3.15.3  Se debe asegurar que en las operaciones posteriores a la purificación no se manejan 
otros  fármacos simultáneame nte en los mismos equipos o áreas.  
10.3.15.4  El remanente del producto, debe contar con un procedimiento para su manejo que 
considere  como mínimo lo siguiente:  
10.3.15.4.1  Las características del remanente para ser incorporado en alguna etapa del proceso.  
10.3.15.4.2  En ningún caso se podrán utilizar estos remanentes para integrar o integrarse directamente 
al producto terminado.  
10.3.15.4.3  La rastreabilidad de cada uno de los remanentes.  
10.3.15.4.4  La disposición final de los remanentes, si aplica.  
10.4 Control de la producción de fármacos fabricados por cultivo o fermentación clásica.  
10.4.1  Generalidades.  
10.4.1.1  La fabricación de productos intermedios y fármacos fabricados por cultivo o fermentación 
implica  condiciones y precauciones adicionales por e l empleo de organismos vivos, sin embargo se aplican 
los mismos principios de BPF contenidos en esta Norma. En esta sección abordaremos los procesos 
que emplean microorganismos existentes en la naturaleza y/o modificados por métodos mutagénicos 
tradicional es, combinados con métodos físico -químicos para producir fármacos entre los que se encuentran 
productos de  bajo peso molecular como los antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hidratos de carbono. 
Lasespecificaciones y requerimientos de los procesos de biot ecnología estarán establecidos en la 
Norma  correspondiente.  
10.4.2  Cuando sea necesario se deben establecer controles de carga biológica, carga viral 
y/o endotoxinas en los insumos y en distintas etapas de la fabricación de los fármacos.  10.4.3  Se deben es tablecer los controles en el proceso de producción que minimicen el riesgo 
de contaminación de los equipos, instalaciones y medio ambiente.  
10.4.4  Se deben establecer controles adecuados en todas las etapas de fabricación para asegurar 
la calidad del produ cto intermedio y/o del fármaco. Los pasos previos a la etapa de cultivo 
celular/fermentación,  como lo es la preparación de un vial del banco celular para su uso en la fabricación, 
debe efectuarse bajo los  controles del proceso adecuados.  
10.4.5  Debe contar se con la caracterización fenotípica de los bancos maestros y/o de trabajo.  
10.4.6  Debe documentarse el origen e historia de los bancos celulares.  
10.4.7  Debe documentarse la información sobre estabilidad genética de los bancos celulares.  
10.4.8  Se debe de mostrar la pureza de los bancos celulares mediante controles que demuestren 
que están libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares.  
10.4.9  Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares y de las 
cond iciones  de almacenamiento.  
10.4.10  Los bancos celulares deben ser mantenidos de forma separada de otros materiales, 
bajo condiciones de almacenamiento diseñadas con el objetivo de mantener su viabilidad y evitar 
su contaminación.  
10.4.11  Los contenedores de almacenamiento de los bancos celulares y/o lotes semilla deben 
estar  cerrados herméticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura establecida. La temperatura 
de almacenamiento de los congeladores debe ser registrada de forma continua. Se debe registrar 
cualquier  desviación de los límites establecidos y toda medida correctiva que se tome. Así como contar con 
un plan de  contingencia en caso de falla de los sistemas de criopreservación.  
10.4.12  El acceso a los bancos celulares y/o lotes semilla debe estar restringido  al Personal Autorizado.  
10.4.13  Se debe contar con un procedimiento que asegure el control de uso, manejo y mantenimiento 
de los bancos celulares y/o lot es semilla.  
10.4.14  Los controles en los procesos de fermentación deben incluir al menos:  
10.4.14.1  Contar con un procedimiento para la inoculación y crecimiento del cultivo.  
10.4.14.2  Se deben monitorear los parámetros críticos durante el cultivo celular o fermentación, tales 
como  pH, contenido de oxígeno, velocidad de agitación entre otros.  
  
10.4.14.3  Se debe monitorear el proceso de crecimiento celular y viabilidad.  
10.4.15  Se deben establecer procedimientos de cosecha.  
10.4.16  Se deben establecer proce dimientos de purificación que eliminen células, residuos 
celulares  y componentes provenientes de los insumos utilizados en la fabricación del fármaco.  
10.4.17  Fermentación.  
10.4.17.1  Se debe controlar la adición de los substratos celulares, soluciones amor tiguadoras y gases 
en los procesos de fermentación para minimizar el riesgo de contaminación. Se deben utilizar 
preferentemente  sistemas cerrados.  
10.4.17.2  Cuando un proceso tenga operaciones en ambientes abiertos, estas actividades se 
deben  realizar en c ondiciones que garanticen la pureza del cultivo.  
10.4.17.3  El personal de producción debe ser capacitado en el manejo de los cultivos celulares y portar 
la indumentaria requerida de acuerdo al tipo de producto.  
10.4.17.4  Los equipos utilizados en el cultiv o celular y fermentación deben limpiarse y esterilizarse 
con procedimientos validados.  
10.4.17.5  Si el proceso lo requiere los medios de cultivo se deben esterilizar antes de su uso en 
un proceso de fermentación.  
10.4.17.6  Se deben establecer procedimiento s de limpieza y sanitización o esterilización de los 
equipos  utilizados en el proceso de fermentación.  
10.4.17.7  Cuando se detecte un agente contaminante en los equipos utilizados en la fermentación, éste 
se debe identificar y mantener registro de estos eventos de contaminación.  10.4.17.8  Cuando se utilicen equipos multiproducto se deben establecer controles que minimicen el 
riesgo  de contaminación cruzada. En estos casos se deberá establecer la producción por  campañas.  
10.4.17.9  Los parámetros críticos de operación (por ejemplo, temperatura, pH, velocidades de 
agitación,  adición de gases, la presión) se deben controlar para garantizar la coherencia con el proceso 
establecido. El  crecimiento celular, la viabili dad (para la mayoría de los procesos de cultivo de células), y, 
en su caso, la  productividad también debe ser monitoreada. Los parámetros críticos pueden variar de un 
proceso a otro, y  para la fermentación clásica, ciertos parámetros (de viabilidad celular , por ejemplo) podrán 
no ser  supervisados.  
10.4.18  Cosecha, aislamiento y purificación.  
10.4.18.1  Las etapas de aislamiento y purificación deben validarse y realizarse en instalaciones y 
equipos  diseñados para minimizar los riesgos de contaminación.  
10.4.1 8.2 Se deben establecer procedimientos para las etapas de cosecha, aislamiento y purificación 
que aseguren la eliminación o inactivación del organismo productor, la eliminación de los desechos celulares 
y la eliminación de los componentes del medio de cult ivo. 
10.4.18.3  Los equipos utilizados en estas etapas deben limpiarse y descontaminarse de acuerdo 
al proceso validado.  
10.4.18.4  Cuando un proceso tenga operaciones en ambientes abiertos, la purificación se debe realizar 
en áreas controladas para garantiz ar que se mantiene la calidad del fármaco.  
10.4.18.5  Si se utiliza un equipo para procesos multiproducto, para las etapas de purificación se 
deben  establecer controles tales como el uso de resinas cromatográficas dedicadas o pruebas adicionales 
que minimic en el riesgo de contaminación.  
10.4.19  Remoción e inactivación viral, cuando aplique.  
10.4.19.1  Los procesos de remoción e inactivación viral deberán estar validados.  
10.4.19.2  La validación de estos procesos debe realizarse fuera de las áreas de fabricación.  
10.4.19.3  Cualquier desviación en estos procesos debe ser investigada y se debe evaluar el impacto en 
la seguridad del producto terminado antes de su liberación.  
10.4.19.4  Para las etapas de inactivación y remoción viral las unidades manejadoras de aire deben 
ser dedicadas cuando el proceso se encuentre expuesto al ambiente.  
10.4.19.5  Debe existir un sistema para la clara identificación del producto sometido a remoción 
e inactivación viral - y de los que no han pasado por este proceso.  
  
10.5 Control de envasado.  
10.5.1  Se debe realizar el envasado de fármacos en áreas clasificadas conforme al Apéndice Normativo 
A. 
10.5.2  Los materiales del envase primarios de los productos intermedios o el fármaco no deben 
ser reactivos, aditivos, absorbentes, adsorbentes, de tal manera que puedan afectar la calidad de éstos.  
10.5.3  Los materiales impresos deben ser manejados por separado una vez que han sido destinados 
a una orden de envasado para minimizar el riesgo de contaminación cruzada.  
10.5.4  No deben envasarse simultáneamente dos o más productos diferentes en una misma área.  
10.5.5  Se debe realizar una conciliación de materiales im presos conforme a cada orden de envasado.  
10.6 Control del etiquetado.  
10.6.1  Se debe contar con procedimientos y registros para la recepción, identificación, 
muestreo,  inspección, liberación, manejo y almacenamiento de las etiquetas y materiales de 
acondi cionamiento.  
10.6.2  Materiales de acondicionamiento.  
10.6.2.1  Los materiales de acondicionamiento deben proteger al fármaco de la contaminación y 
el deterioro durante el almacenamiento y la trasportación.  
10.6.2.2  Si los envases son reutilizados, éstos deb en limpiarse de acuerdo a procedimientos y 
las etiquetas previas eliminarse.  10.6.3  Control de etiquetas.  
10.6.3.1  El acceso a las áreas de almacenamiento de etiquetas debe estar restringido a 
Personal  Autorizado.  
10.6.3.2  Se debe realizar una conciliación  de etiquetas conforme a cada orden de envasado.  
10.6.3.3  Se debe investigar y evaluar el impacto de cualquier diferencia en la conciliación de etiquetas. 
Las conclusiones deben ser aprobadas por la Unidad de Calidad.  
10.6.3.4  Las etiquetas sobrantes ya im presas con el número de lote o cualquier dato específico del lote 
o partida deben ser destruidas y tener evidencia de esta actividad.  
10.6.3.5  Las etiquetas obsoletas deben ser destruidas y tener evidencia de esta actividad.  
10.6.3.6  La operación de impres ión de lote, caducidad u otros datos específicos en la 
etiqueta  deben  documentarse.  
10.6.3.7  Se debe realizar una verificación de los datos impresos en las etiquetas contra su 
especificación.  
10.6.3.8  Se debe incluir una etiqueta impresa en el expediente del lote del fármaco.  
10.6.4  Acondicionamiento y etiquetado.  
10.6.4.1  Deben existir procedimientos para las operaciones de acondicionamiento y etiquetado.  
10.6.4.2  Se debe efectuar el despeje de línea en las áreas de acondicionamiento y etiquetado, 
para asegurar que no existen materiales ajenos para la operación. Esta operación debe documentarse en 
el expediente del lote.  
10.6.4.3  Se deben implementar los controles p ara prevenir la contaminación cruzada en 
el acondicionamiento y etiquetado.  
10.6.4.4  Debe haber separación física en el acondicionamiento y etiquetado de diferentes lotes 
de fármacos o productos intermedios.  
10.6.4.5  Las etiquetas de los fármacos o product os intermedios deben indicar al menos el nombre 
o código identificador, el número de lote del producto, cantidad, fecha de caducidad o reanálisis y 
las condiciones de almacenamiento, así como el número de recipiente cuando aplique a varios recipientes 
del mismo lote o partida.  
10.6.4.6  Se deben establecer controles durante el proceso de acondicionamiento y etiquetado, 
éstos  deben documentarse y los resultados deben formar parte del expediente del lote.  
10.6.4.7  Los envases de fármacos o productos intermedio s que son transportados fuera del control 
del fabricante, se deben precintar de tal manera que si el precinto falta o ha sido forzado, se podrá poner en 
alerta  al receptor considerando la posibilidad de que el contenido haya sido alterado.  
  
10.7 Almacenam iento y distribución.  
10.7.1  Se debe contar con instalaciones para almacenar los fármacos y productos intermedios en 
las condiciones adecuadas y cuando se requiera, contar con condiciones controladas de HR y/o 
temperatura. Se  deben conservar registros de H R y/o temperatura cuando las condiciones de 
almacenamiento del fármaco  o producto intermedio así lo especifiquen.  
10.7.2  Se deben asignar áreas separadas para el almacenamiento de fármacos y productos 
intermedios  en cuarentena, rechazados, devueltos o reti rados del mercado, a no ser que haya un sistema 
alternativo para  impedir su uso no intencionado o no autorizado, antes de que se haya tomado una decisión 
sobre su  destino  final.  
10.7.3  Los fármacos y productos intermedios sólo pueden ser liberados para su distribución una vez 
que han sido aprobados por la Unidad de Calidad y liberados por el Responsable Sanitario o Persona que 
por escrito haya quedado designada.  
10.7.4  Los fármacos y pro ductos intermedios se deben transportar de manera que no se vea 
afectada  negativamente su calidad.  
10.7.5  Las condiciones especiales de almacenamiento o transporte para fármacos y productos 
intermedios  deberán constar en la etiqueta.  10.7.6  El fabricante d ebe asegurar que el transportista contratado para el envío de fármacos y 
productos  intermedios conoce y sigue las instrucciones para un transporte y almacenamiento adecuados.  
10.8 Rechazo, reproceso, retrabajo, recuperación y devoluciones.  
10.8.1  Rechazo.  
10.8.1.1  Los productos intermedios y fármacos que no cumplan las especificaciones establecidas 
deben  ser identificados y segregados para impedir su utilización indebida.  
10.8.1.2  Se deben investigar las causas y documentar el destino final de los productos  intermedios 
y fármacos que no cumplan las especificaciones establecidas.  
10.8.1.3  Si como resultado de la investigación se determina que un producto intermedio o fármaco 
puede  ser reprocesado o retrabajado, éstos se deben identificar claramente y cumplir al menos las 
condiciones  indicadas en ésta.  
10.8.2  Reproceso.  
10.8.2.1  Se deben implementar los controles en proceso que aseguren que la etapa del proceso que 
se repite no afecta la calidad del producto intermedio o fármaco y que éste cumple las 
especifica ciones  establecidas.  
10.8.2.2  Si una etapa del proceso se repite con frecuencia, no se debe considerar como reproceso 
y deberá incluirse como una etapa más del proceso y documentarse conforme al sistema de control de 
cambios.  
10.8.2.3  La repetición de una reacción o la reincorporación a una etapa del proceso de un insumo que 
no haya reaccionado también se considera reproceso y deben establecerse los controles que aseguren 
que no afecta la calidad del intermedio o fármaco y que éste cumple las especificacion es establecidas.  
10.8.3  Retrabajo.  
10.8.3.1  Se debe asegurar que los lotes de fármaco sometidos a un retrabajo cumplen con 
las especificaciones de calidad establecidas y que su estabilidad no se verá afectada, deberá ser 
necesario  realizar estudios de estabilidad.  
10.8.3.2  Se debe comparar el perfil de impurezas de un lote retrabajado contra los lotes producidos 
de manera regular para asegurar que éste se mantiene conforme a los límites establecidos.  
10.8.4  Recuperación de insumos.  
10.8.4.1  Se considera aceptable la recuperación de ciertos insumos utilizados en el proceso de 
fabricación  de intermedios y fármacos, siempre que se asegure que estos insumos recuperados cumplen 
con las  especificaciones establecidas para su reutilización e n un nuevo proceso de producción y no afectan 
la calidad  del producto intermedio o fármaco.  
10.8.4.2  Se consideran insumos que pueden ser sujetos a recuperación a los disolventes, reactivos, 
aguas  madres, filtrados, entre otros.  
10.8.4.3  En el caso de la recuperación de disolventes se debe asegurar que éste cumple con 
las especificaciones de calidades establecidas antes de mezclarse con otros disolventes aprobados 
no recuperados o para ser utilizados en etapas de proceso.  
  
10.8.4.4  Se deb e establecer un procedimiento para la utilización de insumos recuperados y registrarse 
en qué proceso están siendo utilizados.  
10.8.4.5  Disolventes y reactivos nuevos y recuperados se pueden combinar si se han realizado 
las pruebas correspondientes que dem uestren su idoneidad para todos los procesos de fabricación en los 
que pueden ser utilizados.  
11. Laboratorio de Control de Calidad  
11.1 Generalidades  
11.1.1  Las actividades de Control de Calidad comprenden la organización, documentación 
y procedimientos q ue garanticen que se lleven a cabo las pruebas cumpliendo las BPL, de acuerdo a 
los métodos y especificaciones vigentes, para que los insumos y productos no sean liberados para su uso 
o venta  hasta que su calidad haya sido evaluada.  11.1.2  Las unidades de calidad de los fabricantes de fármacos deben tener un laboratorio de control 
de calidad en correspondencia con el tipo de productos que fabrica. La Unidad de Calidad debe 
ser independiente y bajo la autoridad de una persona calificada.  
11.2 Deben existir p rocedimientos para la realización del muestreo, análisis, liberación, registro 
y resguardo de los datos generados en el laboratorio.  
11.3 El muestreo se debe realizar conforme al punto 10.2.3 de esta Norma.  
11.4 Se deben conservar muestras de retención de los fármacos en cantidad suficiente para la 
realización  de dos análisis completos de acuerdo a la especificación autorizada.  
11.5 Las muestras de retención deben conservarse en las condiciones establecidas en el expediente 
hasta  un año después de la fecha de caducidad o reanálisis del fármaco o hasta 3 años después de la 
completa  distribución del lote, se utilizará el periodo que resulte más largo.  
11.6 Las muestras de retención se deben conservar en envases prima rios y de acondicionamiento de 
las mismas características o equivalentes a las que se acondiciona el fármaco para comercializar.  
11.7 Las especificaciones y métodos de análisis deben corresponder a las indicadas en el EMSF.  
11.8 Las especificaciones de los  fármacos y productos intermedios deben establecerse de acuerdo 
a estándares aceptados y estar en concordancia con el proceso de fabricación.  
11.9 Las especificaciones deben corresponder a la referencia estándar reconocida o cuando éstas 
no existan de acue rdo a las establecidas por el fabricante, las cuales deben incluir además: perfil y 
concentración  de impurezas e identidad. Las impurezas pueden provenir del mismo proceso de fabricación 
o bien del  proceso de degradación del fármaco o los intermedios.  
11.10 Se debe comparar de manera periódica el perfil de impurezas del fármaco y productos 
intermedios  contra datos históricos o los perfiles establecidos en el expediente del fármaco, con la finalidad 
de detectar  cambios en el proceso de fabricación, equipos o  insumos utilizados en su fabricación.  
11.11  Si la especificación del fármaco incluye un control microbiológico, se deben establecer los límites 
de acción para la cuenta total microbiana, microorganismos patógenos y/o endotoxinas.  
11.12  Debe existir un pro cedimiento que indique las acciones a seguir en el caso de resultados 
analíticos  fuera de especificaciones. Este procedimiento debe contemplar al menos el análisis de los 
datos,  determinación de la existencia de un problema significativo que afecte el resu ltado obtenido, las 
acciones  correctivas y preventivas y las conclusiones.  
11.13  Un nuevo análisis o muestreo debe determinarse después de haber realizado la investigación 
del resultado fuera de especificación.  
11.14  Las muestras tomadas deben tener una id entificación que indique por lo menos: nombre, el 
número  de lote, la fecha de muestreo, las condiciones de almacenamiento y los contenedores de los cuales 
han sido  tomadas las muestras.  
11.15  Las soluciones reactivo, soluciones patrón y medios de cultivo d eben ser preparados de acuerdo 
a un procedimiento, la FEUM y suplementos vigentes. Se debe establecer una fecha límite de uso para 
estas  soluciones cuando aplique.  
11.16  La fecha de caducidad de los reactivos, soluciones patrón y medios de cultivo deberá s er 
indicado  en la etiqueta junto con las condiciones de almacenamiento. Para las soluciones volumétricas se 
deberá  indicar la fecha de valoración, concentración real e indicar la persona que lo preparó.  
  
11.17  Las sustancias de referencia primaria y secundaria deben fecharse, almacenarse, manejarse 
y utilizarse de manera que no se afecte su calidad. Se debe registrar el origen, lote, identificación, 
cualquier  información relativa a su preparación y caracterizaci ón, la fecha en que se usa y su vida útil.  
11.17.1  En el caso de sustancias controladas, éstas deben registrarse en el libro de control autorizado 
por la Secretaría.  
11.18  Las sustancias de referencia primaria o patrones primarios se pueden emplear sin ana lizar si 
son obtenidos de un proveedor reconocido nacional o internacional.  
11.19  Se puede obtener una sustancia de referencia primaria o patrón primario, cuando no se dispone 
de un patrón reconocido oficialmente, en este caso se deberá caracterizar esta sustancia y 
determinar  claramente la identidad y pureza de éste.  11.20  Las sustancias de referencia secundarias o patrones secundarios pueden determinarse a partir 
de un patrón pri mario, cada patrón secundario debe evaluarse periódicamente conforme a un procedimiento 
para asegurar su correcto uso.  
11.21  Los registros de los resultados de las pruebas deberán incluir al menos los siguientes datos:  
11.21.1  Nombre del producto, presenta ción y cuando aplique la concentración.  
11.21.2  Número de lote.  
11.21.3  Nombre del fabricante o proveedor.  
11.21.4  Referencias de las especificaciones y métodos analíticos.  
11.21.5  Resultados de las pruebas, incluyendo observaciones, cálculos, impresos de salidas de equipos.  
11.21.6  La fecha de realización de las pruebas.  
11.21.7  Que persona o personas realizaron las pruebas.  
11.21.8  La persona o personas que supervisaron las pruebas y cálculos.  
11.22  Los certificados de análisis de los fármacos deben conte ner al menos:  
11.22.1  El nombre del fármaco o producto intermedio cuando aplique, el grado, lote, fecha de 
liberación,  fecha de caducidad o de reanálisis y las pruebas analíticas realizadas conforme a la FEUM o 
métodos  internos, límites de aceptación, resu ltados y referencias utilizadas.  
11.22.2  Los certificados de análisis del fabricante deben incluir, nombre, dirección de la planta, 
teléfono,  fecha de liberación, fecha de emisión y estar firmados por el Responsable Sanitario o su 
equivalente  en el  extranj ero. 
11.22.3  Si el análisis es realizado por un establecimiento distinto al fabricante, éste debe incluir además 
el nombre, dirección y teléfono de este último.  
11.22.4  Cuando la realización de las pruebas se lleve a cabo por un laboratorio externo autorizado, 
el certificado de análisis debe incluir además la referencia del certificado de análisis emitido por 
el laboratorio  externo.  
11.23  Se debe realizar la liberación de  cada lote de fármaco por el Responsable Sanitario o 
Persona  Autorizada con base a un procedimiento.  
11.24  Todas las pruebas de control en proceso deberán ser realizadas de acuerdo a los 
métodos  aprobados por la Unidad de Calidad.  
11.25  Se deben realizar l os estudios de estabilidad, de acuerdo con la Norma Oficial 
Mexicana  correspondiente o su equivalente.  
11.26  Se deben establecer fechas de caducidad o de reanálisis de los fármacos y productos 
intermedios  con base en los estudios de estabilidad.  
11.27  Las fechas preliminares de caducidad o de reanálisis pueden estar basadas en estudios con 
lotes  piloto, sin embargo deberán confirmarse con estudios de estabilidad en lotes escala industrial.  
11.28  Deben existir procedimientos para la limpieza, mantenimiento y  operación de cada uno de 
los instrumentos y equipos del laboratorio analítico con los registros correspondientes.  
11.29  Se debe establecer un perfil de impurezas que describa las impurezas identificadas así 
como  también las no identificadas presentes en u n lote típico obtenido por un proceso de fabricación 
controlado bajo  condiciones validadas. El perfil de impurezas debe incluir la identidad o alguna designación 
analítica  cualitativa (por ejemplo, tiempo de retención), el rango de cada impureza observada y la 
clasificación de cada  impureza identificada (por ejemplo, inorgánica, orgánica, disolvente). El perfil de 
impurezas depende del  proceso de producción y el origen del fármaco. Cuando éste no se requiera, deberá 
estar científicamente  justificado.  
  
12. Retiro de Producto del Mercado  
12.1.1  Se debe establecer un procedimiento para el retiro de producto del mercado, que indique en 
qué casos se tomará esta decisión y su justificación. Este procedimiento debe involucrar a los distribuidores 
de los  fármacos y  definir claramente las responsabilidades del fabricante y del distribuidor.  
12.1.2  El Responsable Sanitario debe designar a la persona responsable de gestionar el proceso de 
retiro  de producto del mercado.  12.1.3  Se debe informar a la Secretaría la decisión de retirar un producto del mercado, el 
informe  debe  contener:  
12.1.3.1  El Nombre del fármaco.  
12.1.3.2  Lote o lotes involucrados.  
12.1.3.3  Motivo.  
12.1.3.4  Cantidades.  
12.1.3.5  Distribuidores y fabricantes de medicamentos involucrados y fechas de distribución.  
12.1.3.6  Sitio de concentración del producto retirado.  
12.1.3.7  Disposición final.  
12.1.4  Cuando el motivo de retiro de producto del mercado represente un riesgo a la salud  de la 
población,  se debe establecer contacto inmediato con la Secretaría para determinar el alcance del proceso 
de retiro y las  acciones conducentes que pueden incluir la notificación a autoridades internacionales.  
12.1.5  La efectividad del proceso de ret iro del producto del mercado debe ser evaluada 
mediante  simulacros, estableciéndose la frecuencia de éstos.  
12.2.6  El reporte final debe incluir una conciliación entre la cantidad distribuida y la cantidad 
recuperada,  las acciones que deben tomarse para ev itar la recurrencia.  
13. Actividades subcontratadas  
13.1 Fundamentos.  
13.1.1  Cualquier actividad incluida en esta norma que sea subcontratada debe estar definida, acordada 
y controlada para evitar imprecisiones que puedan dar como resultado un producto u o peración de 
calidad  insatisfactoria.  
13.1.2  Se debe formalizar en un acuerdo de calidad por escrito entre el agente contratante y el 
agente  contratado que establezca claramente las responsabilidades de cada parte.  
13.1.3  El sistema de gestión de calidad de l agente contratante debe reflejar claramente el modo en el 
que el Responsable Sanitario o persona que Autoriza la liberación de cada lote de producto 
contempla  las actividades subcontratadas en su responsabilidad.  
13.2 Generalidades  
13.2.1  Todos los acuerdos para las actividades subcontratadas incluyendo cualquier modificación de 
tipo técnico u otros acuerdos que se propongan deberán estar en concordancia con la normativa vigente.  
13.3 Agente contratante  
13.3.1  El sistema de gestión de calid ad del contratante debe incluir el control y la revisión de 
cualquier  actividad subcontratada. El contratante es el último responsable de asegurar que hay procesos 
establecidos  para asegurar el control de las actividades subcontratadas. Estos procesos debe n incorporar 
los principios de  la gestión de riesgos e incluir en particular:  
13.3.1.1  Previamente a las actividades subcontratadas, el contratante es responsable de evaluar 
la legalidad, idoneidad y la competencia del contratado para llevar a cabo con éxi to las 
actividades  subcontratadas. El contratante también es responsable de asegurar por medio del contrato que 
se siguen los  principios y directrices de esta Norma.  
13.3.1.2  El contratante debe proporcionar al contratado toda la información y en su caso l os 
conocimientos  necesarios para realizar las operaciones contratadas correctamente de acuerdo con la 
normativa vigente del  producto en cuestión.  
13.3.1.3  El contratante debe ser responsable de la revisión y evaluación de la documentación 
generada  y de los  resultados relacionados con las actividades subcontratadas.  
  
13.4 Agente contratado.  
13.4.1  El contratado debe ser capaz de realizar satisfactoriamente el trabajo encargado por el 
contratante,  teniendo para ello instalaciones adecuadas, equipos, conocimi ento, experiencia y personal 
competente.  13.4.2  El contratado debe asegurar que todos los productos, materiales y conocimiento que le 
sean  entregados son adecuados para su fin previsto.  
13.4.3  El contratado no subcontratará a un tercero ninguna parte del t rabajo que le haya sido confiado 
con respecto al contrato sin que el contratante lo haya evaluado y aprobado previamente. Los 
acuerdos  celebrados entre el contratado y cualquier tercero deberán garantizar que la información y 
conocimiento,  incluida la de l a evaluación de la idoneidad del tercero, estén disponibles de la misma manera 
que lo están  entre el contratante original y el contratado.  
13.4.4  El contratado no deberá hacer cambios sin autorización fuera de los términos del contrato, 
que puedan afectar negativamente a la calidad de las actividades subcontratadas por el contratante.  
13.4.5  El contratado será informado que las actividades subcontratadas, incluyendo la revisión 
del contrato, pueden estar sujetas a inspección por parte de las autoridades competentes.  
13.5 Contrato.  
13.5.1  El contratante deberá conservar o tener a su disposición, todos los registros relacionados con 
las actividades subcontratadas, tal como: registros d e producción, análisis y distribución, así como las 
muestras  de referencia. Cualquier dato importante para evaluar la calidad de un producto en caso de 
reclamaciones o  sospecha de algún defecto, o para investigar en el caso de sospecha de producto falsific ado 
debe estar  accesible y especificado en los procedimientos pertinentes del contratante.  
13.5.2  El contrato debe describir claramente quién asume la responsabilidad de cada etapa de la 
actividad  subcontratada, tal como: gestión de conocimiento, transfere ncia de tecnología y de metodología 
analítica,  calificación y validación, cadena de suministro, subcontratación, calidad y adquisición de 
materiales, análisis y  liberación de materiales, responsabilidad de la producción y controles de calidad 
(incluyendo c ontroles en  proceso, muestreo y análisis), liberación de producto intermedio, resguardo de 
expedientes.  
13.5.3  El contratante deberá conservar o tener a su disposición, todos los registros relacionados con 
las actividades subcontratadas, tal como: registro s de producción, análisis y distribución, así como las 
muestras  de referencia. Cualquier dato importante para evaluar la calidad del fármaco en caso de 
reclamaciones o  sospecha de algún defecto, o para investigar en el caso de sospecha de producto falsific ado 
debe estar  accesible y especificado en los procedimientos pertinentes del contratante.  
13.5.4  El contrato debe permitir al contratante auditar las actividades subcontratadas, por medio 
del contratado o por subcontratados de mutuo acuerdo.  
13.6 Servicio s subcontratados.  
13.6.1  Todos los contratistas para servicios de producción, laboratorio de análisis, servicios a 
sistemas  críticos y equipos que impactan la calidad del producto, deben ser evaluados y calificados como 
proveedores.  
13.6.2  Debe haber un pr ocedimiento que describa los criterios para evaluar a los contratistas antes 
de ser aprobados.  
13.7 Servicios a sistemas críticos y equipos.  
13.7.1  Se debe evaluar la formación académica, entrenamiento técnico y experiencia del personal 
que preste este tip o de servicios.  
13.8 No se consideran como subcontratación o maquila el cambio de sitio de fabricación de un fármaco.  
14. Destrucción y destino final de residuos  
14.1 Se debe contar con un sistema documental en un procedimiento que asegure el cumplimiento de 
las disposiciones legales en materia ecológica y sanitaria para el destino final de residuos.  
14.2 Se debe dar aviso a las autoridades competentes del destino final de los mismos.  
15. Distribuidores  
15.1 Los distribuidores de fármacos deben contar con establecimiento que cumpla con esta Norma, 
la FEUM, sus suplementos y las disposiciones jurídicas aplicables.  
15.2 Los distribuidores deben asegurar que se mantiene la trazabilidad de cada lote del fármaco y 
deben  contar al menos con la siguiente documentación:  
15.2.1  Orden de compra o pedido en original.  
  15.2.2  Documentos que demuestren la posesión legal del fármaco para el flete o transporte.  
15.2.3  Factura original.  
15.2.4  Certificado o certificados de an álisis originales firmados por el Responsable Sanitario o 
su equivalente en el extranjero. El certificado de análisis debe cumplir lo indicado en el punto 11.25 de 
esta Norma.  
15.2.5  Certificado de BPF de alguna agencia reconocida por COFEPRIS o el emitido  por COFEPRIS.  
15.2.6  Documentos de la recepción del fármaco en sus instalaciones.  
15.3 Sistema de Gestión de Calidad.  
15.3.1  Los distribuidores deben documentar e implementar un Sistema de Gestión de Calidad conforme 
al punto 5 de esta Norma, con el alcan ce y las características que permitan el cumplimiento de las BPF 
y aseguren la calidad y pureza de los fármacos.  
15.4 Almacenamiento y reetiquetado.  
15.4.1  El almacenamiento de los fármacos debe realizarse conforme a lo indicado en el punto 10.7 de 
esta Norma.  
15.4.2  Se debe contar con un sistema documentado para el reetiquetado que establezca los 
controles  necesarios para garantizar el cumplimiento de las BPF y que evite confusiones, mezclas, pérdidas 
de identidad o pureza y cualquier desviación que impa cte la calidad del fármaco.  
15.4.3  Si el establecimiento realiza el trasvase del producto recibido se debe garantizar que los 
materiales  utilizados son de las mismas características del envase original del fabricante.  
15.4.4  Si el material en el que se rea liza el trasvase es de características diferentes al original 
del fabricante, se debe contar con estudios de estabilidad de acuerdo con las disposiciones jurídicas 
aplicables.  
15.4.5  Para el trasvase de fármacos se requiere contar con áreas de acuerdo al Apéndice Normativo A 
y contar con autorización de la Secretaría para la realización de esta actividad.  
15.5 Los distribuidores deben transferir a sus clientes toda la documentación e i nformación recibida 
del fabricante, referente a la calidad del fármaco.  
15.6 El distribuidor debe proporcionar al cliente el nombre del fabricante original y los números 
de lote entregados.  
15.7 El distribuidor debe contar con la autorización legal del fab ricante original para la 
comercialización  del fármaco.  
15.8 Cuando los distribuidores no compren los fármacos directamente a los fabricantes originales, 
debe  garantizar la trazabilidad del fármaco y contar con la documentación original requerida en este ca pítulo.  
15.9 Los distribuidores de fármacos deben contar con un registro de quejas, devoluciones y retiros 
de producto del mercado.  
15.10  Si derivado de una queja, devolución o retiro de producto del mercado se requiera contar con 
mayor  información o hacer la extensiva a otros lotes de fármaco, se debe realizar una investigación conjunta 
con el  fabricante o incluso con COFEPRIS.  
15.11  La documentación e información recabada derivada de una queja, devolución o retiro de 
producto  debe resguardarse por el distr ibuidor y debe incluir cualquier respuesta del fabricante original.  
15.12  Los distribuidores deben cumplir con la parte correspondiente del punto 12 de esta Norma para 
el retiro de producto del mercado.  
15.13  Las devoluciones deben tratarse como se indica en el punto 5.8 de esta Norma.  
16. Fabricación de fármacos para uso en estudios clínicos  
16.1 La fabricación de fármacos en investigación para uso en estudios clínicos requiere de 
requisitos  diferenciados en el cumplimiento de las BPF y esto se debe en bue na medida a diversos factores 
como  pueden ser información limitada sobre: su actividad y toxicidad, control limitado de operaciones de 
fabricación,  falta de la validación del proceso de fabricación y materiales de envase primarios aun en prueba.  
16.2 Estos  factores sin embargo no son limitantes para asegurar que los fármacos usados en 
investigación  clínica cumplan las BPF y tengan las características de calidad esperadas.    
16.3 En este apartado se describen los requisitos diferenciados que deberán observarse en la 
fabricación  de fármacos para uso clínico.  
16.3.1  Los fármacos ya existentes para uso en estudios clínicos se sujetaran al cumplimiento completo 
de esta Norma.  
16.4 Cont rol de calidad.  
16.4.1  Debido a que el proceso de fabricación puede no estar validado, el control de calidad es 
relevante  para asegurar que cada lote de producto en investigación cumple con las especificaciones 
establecidas.  
16.4.2  Se deben establecer las responsabilidades de control de calidad para evaluar los insumos 
utilizados  en la fabricación de un fármaco en fase de investigación para asegurar que son adecuados y 
cumplen con las  características de calidad esperadas.  
16.4.3  Podrá existir una Unidad de Calidad específica para los productos en investigación.  
16.4.4  Los insumos utilizados para la fabricación de fármacos en investigación para uso en 
estudios  clínicos, podrán analizarse completamente o realizarse sólo el ensayo de identidad para su uso.  
16.4.5 En los casos en que se determine el uso de un insumo con la aceptación del certificado de 
calidad  del fabricante, se deberá documentar y justificar este uso.  
16.4.6  Se deben conservar muestras de retención de los fármacos en investigación fabricados en 
cantidad  tal que pueda comprobarse la calidad del mismo.  
16.4.7  Estas muestras deben conservarse en condiciones que aseguren su integridad y al menos 
dos años después de que se concluyó el estudio clínico en el que fue utilizado.  
16.4.8  Se debe establec er periodo de caducidad o de reanálisis para fármacos conocidos; para 
fármacos  nuevos utilizados en etapas primarias de ensayos clínicos se tiene que asegurar sus 
características de calidad  durante el tiempo del estudio.  
16.4.9  Controles de laboratorio.  
16.4.9.1  Los métodos analíticos desarrollados para evaluar un lote de fármaco para los ensayos 
clínicos  podrían no estar validados, siempre y cuando se justifique científicamente.  
16.5 Documentación.  
16.5.1  Dentro del sistema de calidad establecido deben ser  consideradas las políticas y directrices 
que apliquen a los fármacos en investigación, con la finalidad de que les aplique los principios básicos de 
BPF.  
16.5.2  Se deben establecer especificaciones, instrucciones y orden de producción para los insumos 
y fármaco, sin embargo éstas pueden cambiar durante el desarrollo del producto por lo que se debe 
asegurar  que estos cambios se documentan y están disponibles en el historial del producto.  
16.5.3  Se deben tener instrucciones claras de cada etapa de producción , envasado y acondicionamiento.  
16.5.4  Se debe contar con un expediente del fármaco que deberá permanecer actualizado, asegurando 
la trazabilidad de los registros anteriores.  
16.5.5  El expediente del fármaco debe incluir especificaciones, referencia a los métodos 
analíticos  utilizados, instrucciones de producción, envasado y acondicionamiento, control en proceso, 
etiquetas  aprobadas, resultados de estabilidad, condiciones de almacenam iento y registros de distribución.  
16.5.6  El expediente debe conservarse al menos cinco años después de que se concluyó el estudio 
clínico  en el que fue utilizado el producto.  
16.6 Personal.  
16.6.1  Debe existir un responsable de producción y un responsable  de calidad que no dependan  uno 
del otro. 
16.6.2  El personal que participa en la producción y control de los fármacos en investigación debe tener 
la experiencia necesaria para el manejo del fármaco en fase de investigación y estar familiarizado con 
los principios de las BPF.  
  16.7 Instalaciones y equipo.  
16.7.1  La fabricación de fármacos en investigación de alto riesgo o de alta potencia estará sujeta a 
las condiciones autorizadas en la Licencia Sanitaria.  
16.7.2  Los equipos e instrumentos deberán ser incl uidos en programas de mantenimiento, calibración 
y calificación.  
16.7.3  Los equipos utilizados en la fabricación a escala piloto deben estar limpios y deben ser 
adecuados  a las operaciones a realizar.  
16.7.4  Los procedimientos de uso de los equipos y áreas  deben garantizar que no existe riesgo para 
el personal que los utiliza y no representan una fuente de contaminación o contaminación cruzada  para 
el producto a fabricar.  
16.8 Producción.  
16.8.1  Se deben establecer instrucciones específicas para la producci ón de estos fármacos. 
Estas  instrucciones tendrán información sobre los insumos surtidos para la producción, equipos, 
instalaciones,  operaciones, controles y observaciones científicas registradas durante la producción  
16.8.2  Los rendimientos esperados pued en variar y no será necesaria una investigación para 
justificar  los rendimientos.  
16.9 Validación.  
16.9.1  Se debe validar el proceso de producción cuando se fabriquen lotes con fines comerciales.  
16.9.2  La validación de procesos para la fabricación de fármacos para uso en ensayos 
clínicos  normalmente no se aplica. La combinación de controles, calibración y, en su caso, la calificación del 
equipo  asegura la calidad del fármaco durante esta fase de desarrol lo. 
16.10  Liberación de productos en investigación.  
16.10.1  Debe existir un sistema para la liberación de cada lote fabricado de un fármaco en 
investigación  basado en la revisión del expediente de fabricación, controles en proceso, desviaciones o no 
confor midades.  
16.10.2  El dictamen de liberación debe ser avalado por una persona calificada.  
16.10.3  Los resultados fuera de especificaciones y desviaciones o no conformidades durante la 
fabricación  deben ser investigados.  
16.11  Envasado, etiquetado y distribución.  
16.11.1  Los fármacos en investigación para uso en estudios clínicos deben ser envasados 
para protegerlos de la alteración, contaminación y daños durante el almacenamiento y envío.  
16.11.2  Deben tener procedimientos o in strucciones para el control del envasado, del etiquetado, y de 
las operaciones de distribución.  
16.11.3  La etiqueta del fármaco debe indicar que se trata de material en investigación.  
16.12  Retiro de producto.  
16.12.1  Debe existir un procedimiento para el retiro del producto en investigación para uso clínico 
que describa las responsabilidades de todos los integrantes de la cadena de suministro hasta llegar a la 
unidad  que está utilizando el fármaco, éste debe incluir al fabricante, al patrocinador, al inves tigador, al 
monitor clínico  y al responsable de la unidad de investigación.  
16.12.2  El fabricante y el patrocinador deben asegurar que todos los involucrados estén capacitados 
en este procedimiento.  
17. Concordancia con normas internacionales y mexicanas  
Esta Norma es parcialmente equivalente a los estándares internacionales:  
17.1 EudraLex. Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines, Part II, Basic Requirements 
for Active Substances used as Starting Materials. February 2010.  
  
17.2 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme. 
Explanatory  notes for Pharmaceutical Manufacturers on the Preparation of a Site Master File. January 2011.  17.3 U.S. Foods and Drug Administration. Guidance for Industry Pr ocess Validation: General 
Principles  and Practices. Washington, January 2011.  
17.4 ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical 
Ingredients  (November  2000).  
17.5 ICH Q9: Quality Risk Management (November 2005).  
17.6 ICH Q10: Pharma ceutical Quality System (June 2008).  
18. Bibliografía  
18.1 Ley General de Salud.  
18.2 Ley Federal sobre Metrología y Normalización.  
18.3 Ley General del Equilibrio Ecológico y la Protección al Ambiente.  
18.4 Reglamento de Insumos para la Salud.  
18.5 Reglam ento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización.  
18.6 Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
18.7 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 10a.  Ed. México (2009).  
18.8 ISO 9000:2005 Quality management sys tems -Fundamentals and vocabulary.  
18.9 ISO 9001:2008 Quality management systems -Requirements.  
18.10  ISO 9004:2009 Managing for the sustained success of an organization -A quality 
management  approach.  
18.11  ISO 14644 -1:1999. Cleanrooms and associated controlled environments -- Part 1: Classification 
of air cleanliness.  
18.12  ISO 14644 -2:2000. Cleanrooms and associated controlled environments -- Part 2: Specifications 
for testing and monitoring to prove contin ued compliance with ISO 14644 -1. 
18.13  ISO 14644 -3:2005. Cleanrooms and associated controlled environments -- Part 3: Test methods  
18.14  ISO 14644 -4:2001. Cleanrooms and associated controlled environments -- Part 4: 
Design,  construction and start -up. 
18.15  ISO 14644 -5:2004. Cleanrooms and associated controlled environments -- Part 5: Operations.  
18.16  ISPE. GAMP 5, A Risk -Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.  2008.  
18.17  Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México. Guía de Validación del 
Método  Analítico. CNQFBM, 2002.  
19. Observancia  
La vigilancia del cumplimiento de la presente Norma corresponde a la Secretaría de Salud y a 
los gobiernos de las entidades f ederativas en el ámbito de sus respectivas competencias.  
20. Vigencia  
Esta Norma entrará en vigor a los 180 días naturales posteriores a su publicación en el Diario Oficial  de 
la Federación.  
Sufragio Efectivo. No Reelección.  
México, D.F., a 3 de julio de 2 015.- El Comisionado Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios 
y Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento 
Sanitario,  Mikel  Andoni Arriola Peñalosa .- Rúbrica.  
Apéndice Normativo A. Clasificación de áreas de fabricación.  
Clasificació
n Ejemplos de 
procesos  a Número máximo permitido de 
partículas g 
totales/m ³: Partículas viables  
Presión 
diferencial 
y flujo de  
aire,  Cambio
s de 
aire  
por 
hora h Temperatur
a y 
humedad  Vestimenta  Condiciones 
estáticas/  
dinámicas f Frecuenci
a de  
monitoreo  (UFC)  Frecuencia 
de 
monitoreo  
0.5 µm  5 µm  ISO-Clase 5  Envasado/Llenad
o de  
principios activos 
estériles.  3 520 / 
3520  29 / 
29 CONTINU
O/ 
Durante 
todo el  
proceso de 
un 
lote  1/m³ y  1/ 
placa  b y  1
/ 
huella  c CONTINUO/  
Durante todo 
el 
proceso de 
un 
lote 15 Pa con 
respecto a  
cuartos 
adyacentes
, aplicando  
un 
concepto 
de 
cascada  d n.a. 18 °C a 
25 °C 
30 a 65  % 
HRe Overol, 
escafandra, 
googles  
cubrezapato
s y guantes,  
estériles 
para área 
aséptica.  
ISO-Clase 6  Entorno de ISO - 
Clase 5  35 200 /  
352 000 293 / 
293 c/ 6 meses   10/m³  y 
 5/placa  b y 
 5/huella  c Diaria/Turno 
de 
producción  15 Pa con 
respecto a 
áreas  
no 
asépticas, 
aplicando 
un 
concepto 
de cascada  20 a 50  18 °C a 
25 °C 
30 a 65  % 
HR Igual que en 
ISO-Clase 5  
ISO-Clase 7  Mezclado, 
homogenizado 
de 
principios activos 
estériles.  
Extracción, 
purificación de  
fármacos 
obtenidos a partir 
de 
cultivos 
celulares/  
fermentación.  352 000 / 
3 
520 000  2 93
0 / 
29 
300 c/ 6 meses   100/m³  y 
 50/pl aca b Semanalment
e >10 Pa  20 a 50  18 °C a 
25 °C 
30 a 65  % 
HR Uniforme de 
planta 
limpio;  
cabello y 
barba/bigote  
cubierto, 
cubrebocas 
y 
guantes  
ISO-Clase 8  Cuartos de 
aisladores.  
Mezclado, 
homogenizado,  
envasado/llenad
o de  
principios activos 
No estériles  3 520 00
0 / 
n.a. 2 30
0 / 
n.a. c/ 6 meses   200/m³  y 
 100/placa  
b Mensualment
e >5 Pa  
Presión 
negativa 
donde se  
generan 
polvos con 
respecto  
a los 
cuartos 
adyacentes 
y 
positiva 
con 
respecto a 
donde  
no se 
generan 
polvos  10 a 20  18 °C a 
25 °C 
30 a 65  % 
HR Uniforme de 
planta 
limpio;  
cabello y 
barba/bigote  
cubierto, 
cubrebocas 
y 
guantes  
ISO-Clase 9  Entorno de ISO - 
Clase 8.  35 200 
000 /  
n.a. 293 
000 /  
n.a Anualment
e n.a Anualmente  Presión 
positiva 
con 
respecto  
a áreas no 
clasificada
s. n.a. 18 °C a 
25 °C Uniforme de 
planta 
limpio;  
cabello y 
barba/bigote  
cubierto, 
cubrebocas 
y 
guantes.  
  
NOTAS:  
a      Los ejemplos aquí señalados son enunciativos mas no limitativos.  
b     Placa de sedimentación de 90  mm de diámetro, con exposición no menor a 30 minutos y no mayor a 4 horas o al tiempo 
validado; durante todo el tiempo que dure la operación.  
c      Muestreo microbiológico de 5 dedos de los guantes.  
d     La zona de flujo lami nar debe cumplir con parámetro de velocidad de flujo 0.45  m/s ± 20%.  
e      Los cuartos clasificación ISO -Clase 5 deben cumplir con estos parámetros, no aplica para módulos de flujo laminar.  
f      Los límites de partículas dadas en la tabla para condición  estática pueden alcanzarse después de un corto periodo de 
limpieza de 15 a 20 minutos después de concluir laoperación y sin operarios.  
g     Los tamaños de muestra tomados con propósitos de monitoreo están dados en función del sistema de muestreo usado y 
no necesariamente el volumen de la muestra demonitoreo será la misma que la cantidad de aire tomada durante la 
clasificación formal del cuarto.  
h     Este parámetro puede ser un indicador del adecuado diseño del sistema, por tanto si no existe cumplimiento  al rango 
establecido en la tabla, debe investigarse y efectuarse lajustificación técnica que evidencie que no existen fallas 
inherentes al diseño de las áreas.  Apéndice Normativo B. Revisión Anual del Producto.  
Revisión Anual del Producto  
    
Nombre del producto        
Denominación Común Internacional    Concentración:    
Revisión del periodo de:    Hasta:    
Total de lotes revisados:    
  Aprobados    
  Aprobados con desviación    
  Rechazados    
  Total:    
Lotes totales (exportación/nacionales):    
  
Revisión de documentación  Realizado por:  Fecha:  
Ruta de síntesis  Información: Modificaciones en el proceso.  
Revisión de especificación del producto  Información: Modificaciones en las especificaciones y métodos analíticos del producto.  
Revisión del historial de aditivos 
/ material de envase primario  Información: Revisar el historial de los insumos involucrados en la fabricación de los lotes 
delRAP, i ncluyendo cambios en fabricantes, cambios de especificación y métodos 
analíticos,referencias cruzadas, reportes y programas.  
  
Revisión del sistema de gestión de calidad  Realizado por:    Fecha:    
Desviaciones y/o producto no conforme  Información: Incluir referencias cruzadas, reportes e investigación de fallas y CAPA 
asociadas.  
Resultados analíticos fuera 
deespecificación (OOS) / 
resultadosanalíticos fuera de tendencia 
(OOT)  Información: Incluir referencias cruzadas, reportes e in vestigación de fallas asociadas.  
  
  
Revisión de los datos del proceso  Realizado por:    Fecha:    
Parámetros críticos  Información: Revisión de controles en proceso, incluir modificaciones.      
  
  
Mantenimiento del estado validado  Realizado por:    Fecha:    
Validación de proceso  Información: Revisión de estatus de la validación de proceso, incluir revalidaciones.  
Validación de métodos analíticos  Información: Revisión de estatus de la validación de métodos analíticos, incluir 
revalidaciones.  
Sistemas críticos  Información: Descripción y revisión del estado validado.  
  
  
Revisión de muestras de retención  Realizado por:    Fecha:    
  Información: No existen observaciones adversas sobre una muestra representativa 
basadas  en una inspección visual.  
< 
Revisión de estabilidad  Realizado por:    Fecha:    
  Información: El producto cumple consistentemente con la especificación a lo largo del 
período  de caducidad. Refiérase a la revisión de estabilidad para el análisis de tendencias  
  
Actividades subcontratadas analítico y proceso 
de fabricación  Realizado por:    Fecha:    
    
  
Acciones derivadas de la revisión del rap anterior  Realizado por:    Fecha:    
    
  
Conclusión del RAP  Realizado por:    Fecha:    
  Información:  
< 
Acciones derivadas de las conclusiones del RAP  Realizado por:    Fecha:    
    
  Resumen de la Revisión Anual del Producto  
Realizado por:    Fecha:    
Aprobado por:    Fecha:    
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