REPÚBLICA DE COLOMBIA 
 
 
MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL  
 
RESOLUCION NÚMERO                      DE   2014 
 
(                  )  
 
  Por el cual se expide el Manual de B uenas Prácticas de Manufactura para la 
fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento para su  
verificación y se dictan otras disposiciones  
G/TBT/N/COL/ 
EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL 
 
En ejercicio de sus facultades legales, en es pecial, las conferidas en el numeral 30 
del artículo 2 del Decreto Ley 4107 de 2011 y en desarrollo del Decreto 677 de 1995 
y, 
 
CONSIDERANDO 
 
Que el Título II del Decr eto 677 de 1995 estableció la obligatoriedad de los 
laboratorios fabricantes de medicamentos de ceñirse a las Buenas Prácticas de 
Manufactura, para lo cual el Ministerio  de Salud, hoy Mini sterio de Salud y 
Protección Social, adoptó oficialmente el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Serie de Informes 
Técnicos número 823 - Informe 32, mediante la Resolución 3183 de 1995. 
 Que el Instituto Nacional de Vigilancia  de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, 
verifica el cumplimiento de las Buenas Prác ticas de Manufactura para la fabricación 
de medicamentos, para expedir la respecti va Certificación de Cumplimiento, de 
acuerdo con el procedimiento señalado en el Decreto 549 de  2001, modificado por el 
Decreto 162 de 2004.  Que asimismo, mediante la Resolución 1087 de 2001, expedida por el Ministerio de 
Salud, hoy Ministerio de Salud y Protecci ón Social, se estableció la Guía de 
Inspección de Laboratorios o Establecimient os de Producción Farmacéutica, para la 
obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura. 
 Que en razón a la composición y naturalez a de los medicamentos biológicos, para 
su fabricación, además de lo s requerimientos técnicos c ontenidos en la Serie de 
Informes Técnicos número 823 - Informe 32, de la Organización Mundial  de la Salud,  
es importante considerar lo s requerimientos técnicos del  Anexo 3 de la Serie de 
Informes Técnicos número 834 – Informe 33 , y del Anexo 6 de las Serie de Informes 
Técnicos número 961 – Informe 45, de dicha Organización.  Que el Anexo 3 de la Serie de Informes Técnicos número 834 – Informe 33, y el 
Anexo 6 de las Serie de Info rmes Técnicos número 961 – Informe 45, se revisaron 
por parte del Instituto Nacio nal de Vigilancia de Medica mentos y Alimentos, INVIMA, 
y del Ministerio de Salud y Protección So cial, con el propósito de establecer 
requisitos y requerimientos para la fabr icación de medicamentos biológicos con 
calidad, para la protecci ón de la salud humana. 
 Que en virtud de dicha evaluación, tale s requisitos y requerimientos deben 
incorporarse en las Buenas Prácticas de Manufactura para la fabricación de 
medicamentos biológicos, por lo que es necesario expedir un Manual, así como su 
instrumento de verificación, para que el Instituto Nacional de Vigilancia de 
Medicamentos y Alimentos, INVIMA, expida  el Certificado de Cumplimiento.   
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  2 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Que en cumplimiento del Decreto 1844 de 2013, el Ministerio de Salud y Protección 
Social, solicitó concepto previo al Mini sterio de Comercio, Industria y Turismo. 
 Que el Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, rindió el respectivo concepto a 
través de la Dirección de Regulación, medi ante radicado MinCIT XXXXX y Minsalud 
XXXXXX de 2014.  Que el Manual de las Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos para la 
fabricación de medicamentos biológicos y su  instrumento de verificación, contenidas 
en el presente acto, fueron objeto de notif icación a la Organización Mundial del 
Comercio - OMC, mediante la signatur a XXXXXX, del XXXX y sobre la cual 
XXXXXXX.   En mérito de lo expuesto, 
 
RESUELVE: 
 
Artículo 1. Objeto . Con el fin de proteger la sal ud humana de la población usuaria 
de los medicamentos biológicos, la present e resolución tiene por objeto expedir el 
Manual de Buenas Prácticas de Manufa ctura –BPM- para la fabricación de 
medicamentos biológicos que se import en o produzcan en el país, así como 
establecer el instrumento para su verifica ción, contenidos en los Anexos Técnicos 1 
y 2, respectivamente, que hacen parte in tegral de la presente resolución.  
 Artículo 2. Ámbito de Aplicación.  Las disposiciones seña ladas en la presente 
resolución, deberán cumplirse por parte de los laboratorios fabricantes de 
medicamentos biológicos ubicados en el  territorio nacional o fuera de él. 
 
Artículo 3.  Requisitos para la obtención del Ce rtificado de Cumplimiento de Buenas 
Prácticas de Manufactura para medicamentos biológicos. Para la obtención del 
Certificado de Cumplimiento de las B uenas Prácticas de Manufactura, los 
laboratorios fabricantes de medicamentos biológicos ubicados en el territorio 
nacional o fuera de él, además de cumplir con los requisitos dispuestos en la presente resolución, deberán acatar lo s eñalado en las Resoluciones 3183 de 1995 
y 1087 de 2001, o las normas que las modi fiquen, adicionen o sustituyan, de 
acuerdo con el procedimiento establecido en los  Decretos 549 de 2001 y 162 de 
2004.  
 Artículo 4. Aceptación de certificac iones de otros países : Cuando se trate de 
medicamentos importados, se aceptará el Certificado de Cumplimiento de Buenas 
Prácticas de Manufactura, otorgado por la  autoridad competente tal como lo 
establecen los Decretos 549 de 2001 y 162 de 2004. 
 
Artículo 5. Transitorio.  Los laboratorios fabricantes de medicamentos biológicos, 
ubicados en el territorio nacional o fuera de él, que al momento de entrar en vigencia 
la presente resolución tengan la certificac ión vigente de cumplimiento de las Buenas 
Prácticas de Manufactura, expedida o ac eptada por el INVIMA,  no requerirán 
cumplir con los requisitos establecidos en lo s Anexos Técnicos 1 y 2, hasta tanto no 
expire su vigencia.   
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  3 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
 
Para la renovación de las Buenas Prác ticas de Manufactura (BPM), dichos 
laboratorios deberán obt ener el Certificado de Buenas  Prácticas de Manufactura 
(BPM) de medicamentos biológicos, cumpli endo los requisitos señalados en la 
presente resolución y los establecidos en la s Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 
2001, o las normas que las modi fiquen, adicionen o sustituyan de acuerdo con el 
procedimiento establecido en los  Decretos 549 de 2001 y 162 de 2004.  
 
Artículo 6. Certificación de Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios 
productores de medicamentos de síntesis química y biológicos dentro de sus 
instalaciones.  Para la Certificación de cumplimiento de Buenas Prácticas de 
Manufactura de laboratorios que dentro de sus instalaciones, elaboren tanto  
medicamentos de síntesis química como medicamentos biológ icos, el Instituto 
Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, deberá realizar en 
una sola visita, la verificación del cumpli miento de requisitos y expedirá una única 
Certificación.   Artículo 7. Notificación.  La presente resolución se notificará a la Organización 
Mundial de Comercio – OMC -, Comunidad Andina de Naciones – CAN - y al Tratado 
de Libre Comercio -TLC G3 -, a través del  Sistema de Información sobre Medidas de 
Normalización y Procedimientos de Evalua ción de conformidad con las normas 
vigentes. 
 
Artículo 8. Vigencia y derogatorias.  De conformidad con el numeral 5 del artículo 9 
de la Decisión Andina 562, la  presente resolución empezará a regir después de un 
año, contado a partir de la fecha de su public ación, y deroga las disposiciones que le 
sean contrarias.     
PUBLÍQUESE, NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE,  
 
 Dada en Bogotá, D. C., a los 
 
 
 
     
 
ALEJANDRO GAVIRIA URIBE  
Ministro de Salud y Protección Social  
 
 
 
     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  4 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
ANEXO 1 
 
MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA LA FABRICACIÓN DE 
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 
 
1. Alcance  
2. Principios 
3. Organización y Personal 4. Saneamiento e higiene  5. Instalaciones y sistemas de apoyo crítico 6. Equipos 
7. Instalaciones para los animales y cuidado de estos 
8. Insumos y materiales de partida 9. Producción 10. Preparaciones asépticas 11. Esterilización 12. Esterilización terminal 
13. Manipulación aséptica y esterilización mediante filtración 
14. Tecnología de aislamiento 15. Tecnología de soplado/llenado/sellado 16. Acabado de productos estériles 17. Rotulación 
18. Registros de la producción de los lotes y registros de la distribución 
19. Garantía y control de la calidad 
 
1. Alcance  
 El propósito de este manual es complementar las directrices establecidas en el Manual de 
Buenas Prácticas de Manufactura, de la Organización Mundial de la Salud (OMS), documento WHO. Serie de Informes Técnicos No. 823, adoptados mediante Resolución 3183 de 1995 y la guía de Inspección de Laboratorios o establecimientos de producción farmacéutica, para la obtención del certificado de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, expedida mediante Resolución 1087 de 2001, de igual manera define los 
procedimientos regulatorios necesarios para el control de los medicamentos biológicos, los 
cuales son determinados en gran parte por el origen de los productos y los métodos de fabricación.  Los procedimientos de fabricación incluyen: 
• El crecimiento de cepas de microorganismos y células eucarióticas 
• La extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos y animales 
• Las técnicas del ADN recombinante (ADNr) 
• Las técnicas de híbridomas y  
• La propagación de microorganismos en embriones o animales. 
 
Los productos biológicos fabricados con estos métodos incluyen antígenos, vacunas, hormonas, citocinas, enzimas, derivados de sangre entera y plasma humanos, sueros inmunes, inmunoglobulinas (incluidos los anti-cuerpos monoclonales) y productos  de la fermentación (incluidos productos derivados del ADNr). 
 
2. Principios 
 
La fabricación de productos biológicos debe efectuarse de acuerdo con los principios 
básicos de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). En consecuencia, los puntos 
cubiertos en el manual se consideran complementarios de las normas generales  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  5 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
establecidas en BPM para la fabricación de productos farmacéuticos y se relacionan 
específicamente con la producción y el control de sustancias y productos biológicos. La forma en que se producen, inspeccionan y administran los productos biológicos hacen necesarias ciertas precauciones particulares. A diferencia de los productos farmacéuticos 
tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan mediante técnicas químicas y físicas reproducibles, los productos biológicos se fabrican con métodos que involucran procesos y 
materiales biológicos, como el cultivo de células o la extracción de material de organismos 
vivos, estos procesos pueden tener variabilidad intrínseca, por lo cual la gama y la naturaleza de los subproductos también podrían no ser constantes. Por esta razón, en la fabricación de productos biológicos es necesario ceñirse cabalmente a las BPM en todos los pasos de la producción, empezando por los encaminados a producir los ingredientes 
activos. 
 El control de los productos biológicos involucra el empleo de técnicas biológicas que tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisi coquímicas. El control durante el proceso 
reviste gran importancia en la fabricación de productos biológicos porque puede darse que ciertas deficiencias no lleguen a descubrirse en las pruebas del producto final. 
 
Estas pautas son generales, por lo tanto no establecen normas detalladas para clases específicas de productos biológicos. 
 
3. Organización y personal 
 
3.1 El establecimiento debe disponer de un organigrama vigente donde se establezcan 
los niveles jerárquicos y los responsables de las áreas de: adquisición y cuidado de los animales, microorganismos y células eucarióticas y demás sistemas biológicos empleados en la producción, control de la calidad, servicio técnico/mantenimiento, 
garantía de la calidad, almacenamiento, entre otros. 
3.2 Las funciones del personal deben estar claramente definidas de acuerdo con el área 
donde labora y así mismo deben definirse las suplencias del personal principal que incluye al jefe de producción, control de calidad, manejo y cuidado de animales, microorganismos y células eucarióticas y demás sistemas biológicos empleados. 
3.3 El establecimiento de fabricación y su personal deben estar a cargo de una persona 
que domine las técnicas de la fabricación de sustancias biológicas y que conozca los 
principios científicos en que se fundamentan esas técnicas. 
3.4 El personal debe ser suficiente y con formación específica y demostrada en la 
fabricación de los productos. 
3.5 Es preciso que al seleccionar el personal que laborará en los locales limpios y 
asépticos, se garantice la observancia de las buenas prácticas de manufactura, de 
higiene y comportamiento y que no padecen ninguna enfermedad o trastorno que pueda comprometer la integridad microbiológica o de otro tipo del producto. Es esencial dar estricto cumplimiento a las normas de limpieza e higiene personal. Deberá instruirse al personal para que informe sobre cualquier trastorno (por ejemplo, diarrea, tos, resfríos, piel o cabello infectado, heridas, fiebre de origen 
desconocido) que pueda provocar la diseminación de cantidades o tipos anormales 
de microorganismos en el ambiente de trabajo. 
3.6 Se realizaran exámenes clínicos del personal para detectar cualquier trastorno del 
estado de salud antes de su contratación y periódicamente después de ésta, así mismo se deben realizar exámenes periódi cos de agudeza visual para el personal 
que labora en las áreas de revisión óptica. Cuando el estado de salud del trabajador 
pudiera afectar en forma adversa la calidad del producto deberá excluirse de laborar en las áreas de producción. 
3.7 Cuando se está trabajando en las áreas limpias y asépticas, deberá estar presente 
sólo la cantidad mínima de personal requerido. En la medida de lo posible, los 
procedimientos de inspección y control se efectuarán fuera de esas áreas.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  6 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
3.8 Durante la jornada de trabajo, el personal no deberá pasar de áreas donde se 
manipulan microorganismos o animales vivos a instalaciones donde se trabaja con otros productos u organismos, a menos que se apliquen medidas de descontaminación claramente definidas, incluido el cambio de indumentaria y 
calzado. No deben penetrar en las áreas de producción personas ajenas a esta, excepto para propósitos esenciales y, en este último caso, deberán estar provistas 
de ropa protectora esterilizada. 
3.9 El personal asignado a la fabricación debe ser distinto del personal encargado del 
cuidado de los animales. 
3.10 Los laboratorios fabricantes deben registrar los nombres y títulos de las  personas 
responsables de aprobar los registros de elaboración de los lotes (protocolos), ante 
las Autoridades Regulatorias. 
3.11 Para garantizar la alta calidad de los productos fabricados, el personal debe ser 
capacitado en el empleo de prácticas de laboratorio y fabricación adecuadas para los campos apropiados, como la bacteriología, la virología, la biometría, la química, la medicina, la inmunología y la veterinaria. 
3.12 Se debe contar con programas especiales de capacitación para el personal que 
trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como por ejemplo, las áreas 
que deben permanecer limpias y aquellas donde se manipulan materiales altamente activos, tóxicos y sensibles, así como disponer de los registros de dichas capacitaciones. 
3.13 Se deberá contar con los registros de Ias capacitaciones y se deberán realizar 
evaluaciones periódicas de la eficacia de los programas de capacitación. 
3.14 Todo el personal asignado a la producción, el mantenimiento, los ensayos y el 
cuidado de los animales (y los inspectores) deben ser inmunizados con las vacunas apropiadas y cuando sea pertinente, sometidos a pruebas periódicas para detectar signos de tuberculosis activa. Además del obvio problema de la exposición del 
personal a agentes infecciosos, toxinas activas o alérgenos, es necesario evitar el 
riesgo de contaminación de un lote de producción con esos agentes. 
3.15 Cuando se fabrican vacunas BCG, el acceso a las áreas de producción debe estar 
restringido a personal vigilado cuidados amente mediante exámenes médicos 
periódicos. En el caso de la fabricación de productos derivados de sangre o plasma humanos, se recomienda inmunizar a los trabajadores contra la hepatitis B. 
 
4. Saneamiento e higiene 
 
4.1 Deben existir procedimientos escritos con responsabilidades asignadas sobre la forma, 
frecuencia y medios de limpieza o desinfección a emplear para cada una de las áreas 
de producción, control, almacenamiento y cuidado de animales.  
4.2 Los implementos de limpieza usados en áreas asépticas no deben desprender 
partículas y debe realizarse la evaluación periódica de su estado. 
4.3 Debe disponerse de los protocolos e informes de validación de la eficacia de la limpieza 
y sanitización que garanticen la eliminación de residuos de agentes de limpieza y/o desinfección de las áreas y equipos que lo requieran. 
4.4 Se debe contar con procedimientos que describan el ingreso del personal a las 
diferentes áreas productivas incluyendo la de cuidado de los animales, así como las restricciones a tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada una de ellas, adicionalmente se debe disponer de las áreas y procedimientos para el lavado de la vestimenta utilizada que garantice la  no contaminación de los mismos. 
4.5 La ropa exterior no debe ser ingresada a los vestieres que llevan hacia áreas Grado B y 
Grado C. Para cada operario de un área de Grado A/B, el uniforme limpio y estéril (esterilizado o sanitizado adecuadamente)  debe ser entregad o en cada sesión de 
trabajo, los guantes deben ser regularmente desinfectados durante las operaciones, máscaras y guantes deben ser cambiados al menos por cada sesión de trabajo. Los 
operarios que trabajen en áreas Grado A y B deben usar gafas sanitizadas.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  7 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
4.6 La sanitización de las áreas limpias es particularmente importante, éstas deben ser 
limpiadas frecuentemente y de acuerdo con un programa escrito. El monitoreo debe 
llevar a detectar las cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada efectividad la luz ultravioleta no debe ser usada como un sustituto de la desinfección química. A continuación se presentan los límites de aceptación para contaminación microbiológica: 
 
Tabla Nro. 1: Límites para contaminación microbiológica 
a 
Grado  Muestro del 
aire (UFC/M 
3) Cajas de Petri 
(diámetro de 90 
mm) 
(UFC /4 horas) b Platos de 
contacto 
(diámetro de 55 
mm) 
UFC / Plato Impresión de Guantes 
(5 dedos) 
(UFC/guante) 
A <1 <1 <1 <1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
a Estos son valores promedio. Los grados están definidos en la tabla Nro. 2 
b Las placas deben ser expuestas por no menos de cuatro horas. 
 4.7 Los detergentes y desinfectantes utilizados en áreas grado A o B deben esterilizarse 
antes de su uso. 
4.8 A fin de mantener la limpieza microbiológica en los varios grados de operación, la 
limpieza de las áreas debe ser monitoreada. Donde se realizan operaciones asépticas, el monitoreo debe ser frecuente y deben usarse métodos tales como sedimentación en placa y muestreo de super ficies y ambientes (p. ej. Hisopos y 
placas de contacto). Las zonas no deben ser contaminadas por los métodos de 
muestreo utilizados en las operaciones. Los  resultados del monitoreo deben ser 
considerados en la documentación del batch record para la liberación del lote de producto terminado. Tanto superficies como personal deben ser controlados después de las operaciones críticas. 
4.9 Deben establecerse los límites de alerta y de acción de contaminación microbiológica 
y realizar el seguimiento de las tendencias en la calidad del aire de las instalaciones. 
Los límites expresados en unidades formadoras  de colonia (UFC) para el monitoreo 
microbiológico de la limpieza de las áreas de operación se presentan en la Tabla 1.  
4.10 Para la fabricación de productos estériles, las áreas limpias se clasifican de acuerdo 
con las características requeridas del ambiente. Cada operación de fabricación requiere un ambiente con un adecuado nivel de limpieza en el estado operativo con 
el fin de reducir al mínimo los riesgos de partículas o contaminación microbiológica 
del producto o de los materiales que se manejan. 
4.11 Deben seguirse los lineamientos descritos en la norma ISO14644-1 para determinar 
la concentración de partículas en el ambiente, (determinación del número de locaciones a muestrear, cálculo del tamaño de la muestra y la evaluación de la clasificación a partir de los datos obtenidos). El volumen de la muestra debe ser 
determinado acorde con lo establecido en el numeral B.4.2. de la norma citada, sin 
embargo para grados más bajos (C en condiciones “de operación” y D en condiciones “de reposo”) el volumen de la muestra por locación debe ser al menos de dos litros y el tiempo de muestreo por locación no debe ser inferior a un minuto. 
4.12 Para la manufactura de productos estériles, se definen los siguientes cuatro grados: 
• Grado A: Zona para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado y conexiones 
asépticas, normalmente, tales condiciones son proporcionadas por una estación de 
trabajo con flujo de aire laminar. Los sistemas de flujo laminar, deben proporcionar 
una velocidad de aire homogénea de aproximadamente 0,45 m / s ± 20% (valor de referencia) en la posición de trabajo.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  8 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
• Grado B: En preparación y llenado aséptico; ambiente circundante para las zonas de 
grado A. 
• Grados C y D: áreas limpias para la realización de las fases menos críticas en la 
fabricación de productos estériles. 
 La clasificación del conteo de partículas no viables, se relacionan en la Tabla 2. 
4.13 Para obtener las características de aire requeridas, debe tenerse en cuenta que con 
el fin de llegar a la clasificación de aire B, C y D, la cantidad de cambios de aire debe 
ser apropiada para el tamaño del área, el equipo y el personal presentes en ella. Por 
lo menos 20 cambios de aire por hora suelen ser necesarios para un área con un 
buen patrón de flujo de aire y los filtros de aire de partículas de alta eficiencia (HEPA) 
adecuados. 
4.14 A fin de cumplir con las condiciones "en operación", estas áreas deben ser diseñadas 
para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire indicadas “en reposo". 
4.15 La clasificación de las áreas deben ser diferenciadas claramente de los procesos 
relacionados con los monitoreos ambientales. A continuación se describe la máxima 
concentración permitida de partículas acorde con la clasificación de las áreas: 
 
   Tabla Nro. 2: Concentración máxima de partículas no viables permitidas   
 Tamaño de partícula por M3 
 En reposo a En operación b 
Grado 0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm 
A 3520 20 3520 20 
B 3520 29 352000 2900 
C 352000 2900 3520000 29000 
D 3520000 29000 No definido No definido 
a Estado en reposo: Es la condición en la que la instalación y el equipo de producción 
se ha instalado y está funcionando, pero sin personal operario presente.  
b El estado "en operación": Es la condición en la cual la instalación está funcionando 
en la operación definida y el número especificado de personal está presente. 
 
4.16 Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 2 para el estado de "reposo", deben 
ser alcanzadas en ausencia del personal operativo después de un corto plazo de "limpieza" de unos 15 a 20 minutos, después de la finalización de las operaciones. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 2 para el grado A "en operación" 
debe mantenerse en el área circundante siempre que el producto o envase abierto 
este expuesto al ambiente. Se acepta que no siempre es posible demostrar la 
conformidad con partículas estándares en el punto de llenado cuando el llenado está en proceso, debido a la generación de partículas o gotitas del producto en sí. 
4.17 Con el fin de controlar la limpieza, las partículas de las áreas limpias en operación 
deben ser monitoreadas. 
4.18 Deben establecerse los límites de alerta y de acción para los resultados del 
monitoreo de partículas viables y no viables. Si se exceden estos límites, se deben tomar las medidas correctivas apropiadas, acorde con lo definido en los procedimientos de operación. 
4.19 La clasificación de las áreas especificadas en la sección 4.15 deben ser 
seleccionadas por el fabricante sobre la base de la naturaleza de las operaciones del 
proceso que se realiza y la ejecución de una validación (por ejemplo, llenado de 
medios estériles). La determinación de un proceso en el ambiente adecuado y el 
tiempo límite debe basarse en la contaminación microbiológica encontrada (carga biológica).  
5. Instalaciones y sistemas de apoyo crítico 
  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  9 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
5.1 Como principio general, las instalaciones deben estar situadas, diseñadas, 
construidas, adaptadas y mantenidas para adecuarse a las operaciones que se realizarán en ellas. Las instalaciones para las operaciones unitarias y todas las demás áreas y/o edificios, incluidos los destinados a los animales, microorganismos 
y células eucarióticas y demás sistemas biológicos, que se usan para la fabricación de productos biológicos deben proyectarse de manera que reúnan las mejores 
condiciones de higiene y protección contra el polvo, los insectos, los roedores, etc., y 
construirse con los materiales más apropiados para esos fines. 
5.2 Las superficies interiores (paredes, pi sos, techos) deben ser lisas y no presentar 
grietas y deben ser limpiadas y desinfectadas con facilidad. Se deben evitar las tuberías de desagüe y, a menos que sean esenciales, no se instalarán en las áreas 
asépticas. Si se instalan, deberán estar provistas de sifones eficaces y fáciles de 
limpiar, con interruptores para evitar la contracorriente. Los sifones pueden contener dispositivos eléctricos de calentamiento u otros medios para la desinfección. Todos los conductos en el piso deben ser abiertos, de poca profundidad y fáciles de limpiar, y estar conectados a los drenajes fuera del área de tal modo que se impida el ingreso de contaminantes microbianos. 
5.3 El diseño de las instalaciones debe garantizar una circulación unidireccional de 
materiales, personal, productos y desechos a fin de evitar el contacto entre materiales limpios y sucios (infecciosos). 
5.4 Se deben efectuar las correspondientes revalidaciones de las áreas después de que 
se realicen modificaciones estructurales de las mismas. 
5.5 No se instalarán lavaderos en las ár eas asépticas. Todo lavadero instalado en otra 
área limpia deber ser de un material adecuado, como acero inoxidable, sin rebosadero y estar provisto de agua potable y/o de grado farmacéutico que se requiera. Se tomarán las precauciones apropiadas para evitar la contaminación del sistema de desagüe con efluentes peligrosos. Es preciso evitar la diseminación en el 
aire de microorganismos patógenos y virus usados para la producción y la posibilidad 
de contaminación por otros tipos de virus y sustancias durante el proceso de producción, incluidos los provenientes del personal. 
5.6 La iluminación, la calefacción, la ventilación y cuando sea necesario, el 
acondicionamiento de aire deben diseñarse de tal manera que se mantenga una temperatura y humedad relativa satisfactorias, reducir al mínimo la contaminación y 
tener en cuenta la comodidad del personal que trabaja con vestimenta protectora. 
Los edificios deben estar en buenas condiciones y ser examinados periódicamente para efectuar reparaciones cuando y donde sea necesario. Se tendrá especial cuidado en asegurar que las operaciones de reparación o mantenimiento de los edificios no afecten los productos. Las instalaciones deben proporcionar espacio 
suficiente para las operaciones que se han de realizar y permitir la continuidad 
eficiente del trabajo y la comunicación y la supervisión eficaces. Todos los edificios y áreas deben estar en buenas condiciones de limpieza e higiene en todo momento. Si las áreas destinadas a la fabricación de sustancias biológicas se usan para otros fines, se someterán a una rigurosa limpieza e higienización antes de reanudarse la fabricación de sustancias biológicas. Las áreas usadas para trabajar con materiales 
de tejidos animales, células eucarióticas y microorganismos no requeridos en el 
proceso de fabricación en curso y para efectuar pruebas con animales o microorganismos estarán separados de las instalaciones en que se fabrican productos biológicos estériles y tener sistemas de ventilación completamente independientes, así mismo debe contar con personal exclusivo. 
5.7 Si se fabrican ciertos productos por campaña, la disposición y el diseño de las 
instalaciones y el equipo deben permitir la descontaminación eficaz mediante la fumigación cuando sea necesario, así como la limpieza y la higienización después 
de la producción.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  10 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
5.8 Los lotes de siembra y los bancos celu lares utilizados para la producción de 
sustancias biológicas deben almacenarse por separado de otro material. El acceso a esos materiales estará restringido al personal autorizado. 
5.9 La manipulación de microorganismos vivos se realizará con aparatos que garanticen 
la conservación de la pureza y la no contaminación de los cultivos durante su tratamiento. 
5.10 Productos tales como vacunas inactivadas, inclusive las preparadas con técnicas del 
ADNr, toxoides y extractos bacterianos, pueden, una vez inactivados, ser envasados en recipientes conservados en las mismas instalaciones empl eadas para 
otros productos biológicos estériles siempre que se tomen medidas adecuadas de descontaminación después del envasado que incluyan, cuando proceda, la 
esterilización y el lavado. 
5.11 Los microorganismos esporógenos se manipularán en instalaciones 
independientes para este gr upo de productos hasta que se efectúe el proceso de 
inactivación. Cuando se trata de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum y 
Clostridium tetani, se utilizarán instalaciones exclusivas para cada uno de estos 
productos. Cuando en una instalación o conjunto de instalaciones se realiza la 
fabricación en producción sucesiva de microorganismos esporógenos, se preparará 
sólo un producto a la vez. 
5.12 Para la fabricación de productos medicinales derivados de la sangre o el plasma 
humano, se utilizarán instalaciones y equipos independientes para ese fin. 
5.13 Para las etapas de remoción e inactivación viral las áreas deben ser 
independientes y dedicadas cuando el proceso no sea cerrado. 
5.14 Todos los recipientes con sustancias biológicas, cualquiera que sea la etapa de 
fabricación, se identificarán con etique tas firmemente adheridas. Para evitar la 
contaminación cruzada se adoptarán todas  o algunas de las medidas siguientes: 
‐ se realizará la preparación y el envasado en lugares por separado;  
‐ se evitará la fabricación de distintos productos al mismo tiempo, a menos que  se 
preparen estrictamente por separado;  
‐ se contendrá la transferencia de material por medio de esclusas neumáticas, la 
extracción de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y la descontaminación  cuidadosos del equipo; 
‐ se tomarán precauciones contra los riesgos de contaminación causados por la 
recirculación de aire no tratado o por el reingreso accidental del aire extraído; 
‐ se usaran sistemas cerrados de fabricación: 
‐ se tratará de prevenir la formación de aerosoles (especialmente por centrifugación y 
mezcla); 
‐ se excluirán las muestras patológicas recibidas para el diagnóstico de lugares en que 
se fabrican sustancias biológicas; 
‐ se usarán recipientes esterilizados o con una comprobada «carga biológica» baja. 
5.15 La preparación de productos estériles se realizará en áreas c on presión positiva, 
pero la presión negativa es aceptable en ciertas áreas designadas para trabajar con 
agentes patógenos. En general, todos los organismos considerados patógenos 
deberán manipularse dentro de ciertas áreas específicamente designadas al efecto con presión negativa, de acuerdo con las normas de contención para el producto en cuestión.  
5.16 No se recirculará el aire de las áreas donde se efectúan operaciones con agentes 
patógenos, se evacuará el aire a través de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento 
se revisará periódicamente.  
5.17 Se considerará la instalación de sist emas de descontaminación para los efluentes 
cuando se utilizan para la producción materiales infecciosos o potencialmente infecciosos.  
5.18 Las tuberías, las válvulas y los filtros de ventilación deben estar diseñados en forma 
adecuada para facilitar la limpieza y la esterilización. Las válvulas de los recipientes  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  11 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
de fermentación deben ser completamente esterilizables con vapor. Los filtros para la 
ventilación deben ser hidrófobos y estar aprobados para el uso designado. 
5.19 Se pueden conservar en el área de producción pequeñas cantidades de sustancias 
que tienen que ser medidas o pesadas durante el proceso de producción (por ejemplo, amortiguadores), siempre que no s ean devueltas al almacén general. De lo 
contrario, los materiales secos que se utilicen en la preparación de amortiguadores, 
medios de cultivo, etc., deben ser pesados y puestos en solución en un área aislada, 
fuera de las áreas asépticas y de purificación, con el fin de reducir al mínimo la contaminación con partículas del producto. 
5.20 Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de 
diseño,  instalación, operación y  desempeño y validación de los diferentes sistemas de 
apoyo críticos usados en la fabricación de productos biológicos tales como: sistema de 
ventilación, aire comprimido, agua grado farmacéutico, vapor limpio, nitrógeno, entre otros. 
5.21 El establecimiento debe contar con especificaciones y procedimientos normalizados 
para la operación de los sistemas de apoyo crítico, en donde se defina el plan de muestreo con los lugares que deben supervisarse, los niveles de alerta y la adopción 
de las medidas correctivas a tomar en caso que se presenten resultados fuera de 
especificaciones. 
5.22 Para las etapas de inactivación y remoción viral las unidades manejadoras de aire 
deben ser exclusivas  cuando el proceso se encuentre expuesto al ambiente. 
5.23 Se debe revisar periód icamente el desem peño de los filtros HEPA o ULPA del 
sistema de suministro y extracción de aire. 
5.24 El ingreso a los diferentes cuartos debe contar con esclusas, ser usados para 
proveer separaciones físicas de las diferentes etapas de producción y de este modo minimizar la contaminación microbiológica y particular de la dotación (uniforme). Estas deben contar con suministro de aire filtrado. La esclusa debe estar clasificada 
"AT REST"  con la misma clasificación a la del cuarto en la que se lleva a cabo la 
actividad. 
5.25 El uso de vestieres separados de ingreso y salida de áreas limpias es recomendado. 
En general las instalaciones de lavado de manos deben ser provistas sólo en la primera etapa del vestier. 
5.26 No debe haber una variación en más de un grado de clasificación entre las esclusas 
o los pasillos y los vestieres, por ejemplo un pasillo de Grado D puede llevar a una 
esclusa de Grado C, la cual lleva a un vestier de Grado B, el cual lleva a un área limpia Grado B. Los vestieres deben ser de tamaño suficiente para permitir un cambio fácil. Los vestieres deben estar equipados con espejos de modo que el personal pueda confirmar la correcta puesta de indumentaria antes de pasar a la 
siguiente área. 
5.27 Una batería de filtros de aire debe ser usada para mantener la presión positiva y un 
flujo de aire relativo que rodee las áreas de un grado menor, bajo todas las condiciones operacionales; este debe fluir en el área satisfactoriamente. Cuartos adyacentes de diferentes grados deben tener un diferencial de presión de aproximadamente 10-15 Pascales (valor guí a). Se debe prestar atención especial a 
la protección de la zona de mayor riesgo, por ejemplo el ambiente inmediato en el 
cual el producto y los materiales limpios están expuestos. 
5.28 Las recomendaciones relacionadas con la provisión de aire y los diferenciales de 
presión pueden necesitar ser modificados donde este se torna necesario para contener ciertos materiales, por ejemplo materiales o productos patogénicos, 
altamente tóxicos, radiactivos o virales vivos. La descontaminación de las 
instalaciones y el tratamiento de aire que de un área limpia puede ser necesario para algunas operaciones.  
6. Equipos 
  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  12 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
6.1 Los equipos deben diseñarse, construirse y adaptarse de conformidad a cada una 
de las operaciones que se han de realizar, el diseño y la ubicación de los equipos deben ser tales que se reduzca al mínimo el riesgo de cometer errores, y que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y el mantenimiento de los mismos con el fin de evitar contaminación cruzada. 
6.2 El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser diseñado de 
forma que mantenga los cultivos en estado puro y libre de contaminación, lo cual 
deberá estar debidamente documentado. 
6.3 Debe contarse con hojas de vida, registros y cronogramas de mantenimiento 
preventivo para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crítico empleados. 
6.4 Debe disponerse de los procedimientos de manejo, mantenimiento, limpieza, 
sanitización y/o esterilización cuando se requiera para cada uno de los equipos.  
6.5 Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de 
diseño,  instalación, operación y  desempeño de los diferentes equipos usados en la fabricación de productos biológicos tales como: lavadora de viales, túneles de despirogenización, autoclaves usados en la esterilización de mate riales y productos, 
revisoras ópticas, hornos, entre otros.  
6.6 Las autoclaves y los hornos de esterilización deben contar con filtros de aire 
eficaces y adecuados cuya integridad sea comprobada periódicamente. 
6.7 Se deben realizar y registrar las calibraciones y calificaciones de los instrumentos y 
equipos usados en la fabricación y control de calidad de los productos biológicos.  
6.8 La esterilización de los accesorios de tanques de fermentación y cultivo que lo 
requieran debe hacerse siguiendo un proceso validado. Dicha actividad debe 
considerarse en la calificación del equipo. 
6.9 Los equipos cromatográficos para la purificación de los productos, deben ser 
limpiados y sanitizados de acuerdo a un procedimiento validado. 
6.10 En caso que los filtros de venteo se reutilicen, deben establecerse y justificarse los 
criterios para su reemplazo. 
6.11 Los sistemas computarizados que sean utilizados en equipos, para controlar 
operaciones críticas de proceso, deben ser validados. 
6.12 Para la cromatografía se utiliza una amplia variedad de equipos; los componentes del 
equipo tales como: columnas, precolumnas, membranas de filtración, deberán destinarse a la purificación de un solo producto y se esterilizarán o higienizaran entre 
uno y otro lote. Pueden surgir problemas en la descontaminación y purificación 
causados por el uso repetido del mismo equipo en la misma o en distintas etapas de fabricación. Es preciso definir la duración de las columnas y el método de esterilización. Se prestará especial atención a la vigilancia de las cargas microbianas y las endotoxinas. 
 
7. Instalaciones para los animales y cuidados de éstos 
 
7.1 En la fabricación e inspección de numerosos productos biológicos se utilizan 
animales. Estos se alojarán en instalaciones independientes con sistemas autónomos de ventilación. El diseño de las instalaciones y los materiales de 
construcción deberán facilitar el mantenimiento de las áreas en condiciones 
higiénicas y exentas de insectos, plagas y roedores. Las instalaciones para el cuidado de los animales incluirán unidades de aislamiento para la cuarentena de los animales que ingresan y lugares para almacenar los alimentos a salvo de insectos, plagas y roedores. También se dispondrá de áreas para inocular a los animales, 
distintos de los destinados a las autopsias. Deberá haber instalaciones para 
desinfectar las jaulas, si es posible con vapor y un incinerador para eliminar los desechos y los cadáveres de los animales. 
7.2 Es preciso vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los cuales se 
obtienen los materiales iniciales y de los animales utilizados para el control de la 
calidad y las pruebas de inocuidad. El personal que trabaja en los bioterios debe  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  13 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
estar provisto de vestimenta especial y tener instalaciones para mudarse de ropa y 
duchas. Cuando se usan monos en la producción o el control de la calidad de sustancias biológicas, se requieren precauciones especiales. 
 
8. Insumos y materiales de partida 
 
8.1 Las especificaciones para las materias primas empleadas en las etapas de creación 
de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, purificación y formulación del producto biológico incluirán detalles sobre su fuente, origen y método de producción, y sobre los tipos de control aplicados, en particular los microbiológicos, para que sean adecuadas para el uso.  
8.2 Debe documentarse el origen e historia de los Bancos Celulares Maestro y de 
Trabajo, la construcción del sistema vector-hospedero para la proteína de interés y debe contarse con la caracterización del genotipo y fenotipo. 
8.3 Para el caso de los insumos de origen animal, se deberá contar además con los 
controles microbiológicos y de agentes adventicios para garantizar la seguridad en su uso. 
8.4 Las líneas celulares deben caracterizarse, demostrar su estabilidad genética y contar 
con el certificado de origen. Dicha caracterización debe incluir la identificación en cuanto a especie, retención de plásmido y expresión de la proteína de interés, características de crecimiento y morfología (técnicas microscópicas), cariotipo para líneas de células diploides y nivel de pases en caso de que se utilicen líneas de 
células diploides. 
8.5 Debe disponerse de un resumen con información sobre seguridad viral de los 
materiales de partida provenientes de fuentes biológicas. 
8.6 Debe documentarse la información sobre estabilidad genética de los Bancos 
Celulares Maestro y de Trabajo, como retención del plásmido y otros marcadores 
utilizados durante la producción y almacenamiento, así mismo se debe demostrar su 
pureza mediante controles que demuestren que están libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares. 
8.7 Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares y de 
las condiciones de almacenamiento. 
8.8 Los medios de cultivo empleados en la fabricación, no deben contener ingredientes 
que provoquen reacciones alérgicas o indeseables en humanos.   
8.9 Los contenedores de almacenamiento de los Bancos Celulares deben estar cerrados 
herméticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura adecuada. La temperatura de almacenamiento de los congeladores debe ser registrada de forma continua. Se debe registrar cualquier desviación de los límites establecidos y toda 
medida correctiva que se tome. Así como contar con un plan de contingencia en caso 
de falla de los sistemas de criopreservación. 
8.10 Se debe contar con procedimientos que garanticen el control de uso, manejo y 
mantenimiento de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo. 
8.11 Los organismos vivos deben ser manejados y conservados de manera que se 
mantenga su viabilidad, pureza y estabilidad genética. 
8.12 Los materiales de origen bovino para la producción deben adquirirse de proveedores 
certificados para garantizar que provienen de países libres de encefalopatías espongiformes, fiebre aftosa y leucosis bovina. 
8.13 Los insumos de origen animal o los que se utilicen para la fabricación, derivados de 
origen animal, deben presentar el certificado en el que indique que están libres de 
riesgo de encefalopatías espongiformes tr ansmisibles (TSE, BSE) y otros que su 
utilización represente un riesgo a la salud. 
8.14 Cuando el tiempo requerido para ejecutar un análisis sea muy largo, se puede 
autorizar el uso de una materia prima de origen biológico, antes de obtener los resultados de las pruebas correspondientes para su liberación. En tales casos, la 
liberación del producto biológico debe estar condicionada a la obtención de  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  14 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
resultados satisfactorios de todas las pruebas pendientes de todas sus materias 
primas. 
 
9. Producción 
 
9.1 Se dispondrá de procedimientos normales de operación, que se mantendrán 
actualizados para todas las operaciones de fabricación. 
9.2 Se agregarán los medios y los cultivos a los recipientes de fermentación y otros 
receptáculos en condiciones cuidadosamente vigiladas para evitar la contaminación. Se cuidará que los recipientes estén correctamente conectados cuando se agregan cultivos. 
9.3 Se deben establecer controles apropiados en todas las etapas de fabricación para 
garantizar la calidad del producto intermedio y/o del principio activo. Si bien estos requisitos adicionales inician en la etapa de cultivo celular/fermentación, las etapas anteriores deben ser realizadas bajo controles de proceso adecuados. 
9.4  Se deben realizar los controles de proceso durante las etapas de:  
• La preparación del inóculo y la propagación del cultivo. 
• Mantenimiento de bancos celulares y lote semilla. 
• Control de los parámetros críticos. 
• Seguimiento del proceso de crecimiento celular, pureza microbiana y viabilidad 
celular.  
• Pasos de cosecha y purificación, filtración y concentración, en cada caso.  
• Control del crecimiento microbiano y cuando aplique, niveles de endotoxinas y/o 
pirógenos, en las diferentes etapas del proceso.  
• Cuando aplique, seguridad viral.  
• Control de impurezas, ya sea que deriven del proceso o sean contaminantes de 
los insumos empleados. 
9.5 Se deben documentar los controles en proceso como: perfiles cromatográficos, 
electroforetogramas, espectrogramas, concentraciones y especies proteicas, bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o pirógenos, entre otros. La selección de los criterios de aceptación debe justificarse durante el desarrollo y deben ser validados. 
9.6 Debe contarse con los procedimientos adecuados para detectar contaminación y 
determinar las medidas a tomar, incluyendo aquellos que causen impacto en la  contaminación del producto y los procedimientos que definan cómo descontaminar el equipo para que pueda ser utilizado en otros lotes. Todos los eventos de contaminación deben identificarse, investigarse, documentarse, determinar la(s) 
causa(s) y establecer las medidas co rrectivas y preventivas necesarias. 
9.7 Cuando el proceso de fabricación no sea continuo, deben proporcionarse datos de 
estabilidad que fundamenten las condiciones y tiempo de almacenamiento de los productos intermedios almacenados durante el proceso. 
9.8 Si es posible, los medios de cultivo se esterilizarán in situ. Se usarán filtros 
esterilizadores en línea para la adición ordi naria de gases, medios de cultivo, ácidos, 
álcalis, agentes antiespumantes, etc., a lo s recipientes de fermentación, siempre que 
sea posible. 
9.9 Se debe dar seguimiento a los parámetros críticos de operación, para garantizar la 
consistencia del proceso establecido. Debe controlarse también el crecimiento celular, la pureza, rendimiento, así como la renovación del medio de cultivo. 
9.10 Deben existir procedimientos y programas para el mantenimiento y uso de los filtros 
utilizados en la fabricación, así como efectuar la prueba de integridad antes y después de su uso. 
9.11 Se debe garantizar que todos los métodos de esterilización empleados en los 
procesos de fabricación deben estar validados.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  15 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
9.12 Se debe contar con sistemas de inactivación biológica calificados, para el caso de 
efluentes que son potencialmente infecciosos, así como de los materiales utilizados en producción. Se debe contar con los procedimientos o instructivos de inactivación biológica cuando se manejen tejidos animales y cultivos celulares de microorganismos, particularmente cuando estos posean un alto riesgo de contaminación cruzada. 
9.13 Los procesos de cosecha y purificaci ón que remueven o inactivan al organismo 
productor, desechos celulares (minimizando la degradación, contaminación, y pérdida de calidad) deben asegurar que el producto intermedio o el principio activo se obtienen con una calidad consistente. 
9.14 La remoción viral y los pasos para inactivación viral son pasos críticos para algunos 
procesos y debe ser llevado a cabo de acuerdo a los procedimientos y dentro de sus 
parámetros validados. 
9.15 Se deben tener precauciones adecuadas para prevenir una potencial contaminación 
viral desde los pasos pre-inactivación/elimi nación viral y post-inactivación/eliminación 
viral. Por lo tanto, si se utilizan procesos abiertos de fabricación, éstos se deben llevar a cabo en áreas que estén separadas de las otras actividades de 
procesamiento y que cuenten con manejadoras de aire separadas. 
9.16 En caso que los productos biológicos requieran el uso de transportes refrigerados, se 
debe validar el proceso y contar con registro de temperatura de la cámara desde la colocación de la carga hasta la entrega del producto cuando este proceso de transporte resulte crítico. 
 
10. Preparaciones asépticas 
 
10.1 Después de que son lavados, los componentes deben ser manejados al menos en 
un ambiente Grado D. El manejo de los materiales de partida y componentes 
estériles, a menos que estén sujetos a esterilización o filtración a través de un filtro 
de retención de microorganismos en el proceso, debe ser llevado a cabo en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B. 
10.2 La preparación de soluciones que serán esteri lizadas por filtración durante el proceso 
debe llevarse a cabo en un ambiente Grado C (a menos que se use un sistema cerrado, por lo que en este caso un ambiente Grado D puede ser justificable). Si no 
son esterilizados por filtración (por lo tanto la manipulación debe ser aséptica) la 
preparación de materiales y productos debe ser hecha en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B. 
10.3 El manejo y llenado de productos preparados asépticamente, así como el manejo del 
equipo estéril expuesto, debe ser realizado en un ambiente Grado A con un área 
circundante Grado B. 
10.4 La transferencia de contenedores parcialmente cerrados, como los usados en el 
secado por congelación, antes de que el cerrado se complete, debe ser llevado a cabo ya sea en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente Grado B. 
10.5 La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones 
deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con área circundante Grado B 
cuando el producto esté expuesto y no es subsecuentemente filtrado. 
10.6 Deben tomarse precauciones para minimizar la contaminación durante todas las 
etapas del proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilización. 
10.7 En general, las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben 
realizarse, ni los contenedores deben ser llenados en áreas usadas para el 
procesamiento de otros productos farmacéuticos. Sin embargo, si el fabricante puede demostrar y validar la contención y descontaminación efectiva de los microorganismos vivos, el uso de instalaciones multiproducto puede justificarse. Las vacunas que consisten de microorganismos inactivos o de fracciones de bacterias 
pueden ser dispensadas en los contenedores en los mismos sitios que otros  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  16 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
productos farmacéuticos estériles, siempre que se cuente con procedimientos de 
inactivación y limpieza validados. 
10.8 La validación de procesos asépticos debe incluir la prueba de simulación de un 
proceso usando un medio nutritivo (llenado de medios estériles, “llenado de caldos”). La selección de los medios nutritivo s debe hacerse basándose en la forma de 
dosificación de los productos y la selectividad, claridad, concentración y 
adecuabilidad para la esterilización del mismo.  
10.9 La prueba de simulación debe imitar lo más fielmente posible la rutina del proceso de  
manufactura aséptica incluyendo todas las etapas críticas subsecuentes a la manufactura excepto donde la actividad pueda llevar a cualquier contaminación microbiológica potencial. 
10.10 Las pruebas de simulación de procesos deben realizarse como parte de la validación 
mediante la corrida de tres pruebas de si mulación consecutivas satisfactorias
. Estas 
pruebas deben ser realizadas después de cualquier modificación significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los procesos. Las pruebas de simulación de procesos deben incorporar actividades e intervenciones de las que se conozca que ocurren durante la producción normal así como una situación del peor caso. Las 
pruebas de simulación de procesos deben ser representativas de cada turno y 
cambio de turno para atender cualquier característica relacionada con el tiempo y las operaciones. Adicionalmente, se deben realizar monitoreos periódicos como mínimo anualmente con una corrida satisfactoria por cada línea.  
10.11 El número de contenedores usados para los llenados de medios deben ser 
suficientes para permitir una evaluación válida. Para pequeños lotes el número de 
contenedores a ser llenados con medios debe al menos igualar el tamaño de lote de producto. El objetivo debe ser cero crecimiento de microorganismos y debe aplicarse lo siguiente: 
● Cuando el llenado sea menos de 5000 unidades, no se debe detectar ninguna 
unidad contaminada. 
● Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades: 
- Una unidad contaminada debe resultar en una investigación, incluyendo   consideración de un llenado repetido de medio. - Dos unidades contaminadas se consideran causa para una revalidación seguida de una investigación. 
● Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades: 
    - Una unidad contaminada debe resultar en una investigación; 
 - Dos unidades contaminadas son consideradas como causa de revalidación          después de una investigación. 
10.12 Para cualquier tamaño de corrida, los incidentes intermitentes de contaminación 
microbiológica pueden ser indicadores de contaminación a bajo nivel que deben ser 
investigados. La investigación de fallas significativas debe incluir el impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad de manufactura de lotes desde la última validación de llenado aséptico. Debe tenerse cuidado para asegurar que cualquier validación no comprometa el proceso. 
10.13 La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Deben existir límites de 
trabajo en cuanto a la contaminación inmediatamente antes de la esterilización, la 
cual está relacionada con la eficiencia del método a utilizar. El ensayo de biocarga debe ser realizado en cada lote tanto para los productos llenados asépticamente como para productos esterilizados terminalmente, la biocarga puede ser monitoreada sólo en intervalos adecuadamente programados. Para sistemas de liberación 
paramétricos, los ensayos de biocarga deben ser realizados en cada lote y 
considerados como un control en proceso. Cuando sea apropiado, el nivel de endotoxinas debe ser monitoreado. Todas las soluciones, particularmente las 
infusiones de gran volumen, deben pasar a través de un filtro retenedor de microorganismos, si es posible debe instalarse inmediatamente antes del llenado. 
  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  17 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
11. Esterilización 
 
11.1 Cada vez que sea posible, los productos a esterilizar deben ser terminalmente 
esterilizados por calor en su contenedor  final. Cuando no sea posible realizar 
esterilización terminal mediante calor debi do a la inestabilidad de una formulación o 
la incompatibilidad de un tipo de envase (necesariamente a la administración de los productos, por ejemplo frascos plásticos goteros), una decisión debe tomarse para 
usar un método alternativo de esterilización terminal que siga a la filtración y/o al 
procesamiento aséptico. 
11.2 La contaminación microbiológica de materiales de partida debe ser mínima y su 
biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Las especificaciones deben incluir requerimientos de calidad microbiológica cuando esta necesidad ha sido indicada mediante monitoreo. 
11.3 Los indicadores biológicos deben ser considerados sólo como un método adicional 
de monitoreo del proceso de esterilización. Estos deben ser almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones de manufactura, y su calidad debe ser verificada mediante controles positivos. Si éstos son usados, se deben tomar precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de contaminación microbiológica desde 
éstos. 
11.4 Los patrones de validación de carga deben ser establecidos para todos los procesos 
de esterilización. 
11.5 Los registros de esterilización deben estar disponibles para cada corrida. Estos 
deben ser aprobados como parte del proceso de liberación de lote. 
 
12. Esterilización terminal 
 Esterilización por calor: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS.  
Esterilización mediante calor húmedo: Además de lo establecido en el Informe 32 de la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente: 
12.1 Se deben monitorear en el proceso la temperatura y presión de los ciclos. Los 
instrumentos de control normalmente deben ser independientes de los instrumentos de monitoreo y las gráficas de control. Cuando se cuenta con sistemas de control y monitoreo automatizados, previamente deben ser validados para asegurar que los requerimientos para los procesos críticos se cumplan. Las fallas de los sistemas de control y monitoreo y de los ciclos deben ser registrados por el sistema y revisados 
por el operador. La lectura del indicador independiente de la temperatura debe ser 
rutinariamente revisada contra la lectura del registrador durante el periodo de esterilización. Para los esterilizadores ajustados con un drenaje en el fondo de la cámara, también es necesario registrar la temperatura en esta posición a lo largo del periodo de esterilización. Se deben realizar pruebas frecuentes de fugas en la 
cámara cuando una fase de vacío hace parte del ciclo. 
12.2 Debe tenerse cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la esterilización sea 
de calidad adecuada (análisis químico, microbiológico y de endotoxinas del condensado y análisis físico del vapor, tal como ocurre con gases secos, supercalientes y no condensables) y que no contenga aditivos en un nivel que pueda 
causar contaminación del producto o equipo. El vapor usado para la esterilización 
debe ser evaluado regularmente. 
Esterilización mediante calor seco: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la 
OMS.  
Esterilización por radiación: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS.  
Esterilización por gases ( óxido de etileno y vapor de peróxido de hidrógeno) y 
sustancias químicas: Además de lo establecido en el Informe 32 de la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente: 
12.3 La esterilización por gases y sustancias químicas debe ser usada solamente para 
productos terminados cuando no hay otra alternativa.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  18 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
12.4 Después de la esterilización, la carga debe ser almacenada de modo controlado en 
condiciones ventiladas para permitir que las concentraciones de gas residual y productos de reacción disminuyan a niveles establecidos. Este proceso debe ser validado.  
13. Manipulación aséptica y esterilización mediante filtración. 
 
13.1 El objetivo de la manipulación aséptica es mantener la esterilidad de un producto que 
es manufacturado a partir de materiales que han sido esterilizados previamente por alguno de los métodos indicados arriba (ver sección 11 y 12). 
13.2 Las condiciones de operación deben se r tales que prevengan la contaminación 
microbiológica. 
13.3 Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el 
procesamiento aséptico, se necesita prestar especial atención a: 
 - El ambiente;  - Personal;  - Superficies críticas; 
 - La esterilización de los contenedores o envases y los procedimientos de 
transferencia; 
 - El periodo máximo de retención del producto antes del llenado en los contenedores 
finales; y 
 - El filtro de esterilización. 
 
14. Tecnología de aislamiento 
 
14.1 El uso de tecnología de aislamiento para minimizar la intervención humana en las 
áreas de procesamiento puede resultar en un decrecimiento significativo en el riesgo 
de contaminación microbiológica proveniente del ambiente en productos 
manipulados asépticamente. Hay muchos diseños posibles de aisladores y dispositivos de transferencia. El aislante y el ambiente de trasfondo deben ser diseñados de modo que la calidad de aire requerida para cada zona pueda determinarse. Los aisladores son construi dos de varios materiales tendientes a 
disminuir las fugas. Los dispositivos de transferencia pueden variar de diseños de 
una puerta a doble puerta hasta sistemas completamente sellados que incorporan 
mecanismos de esterilización. 
14.2 La transferencia de materiales hacia y desde la unidad es una de las fuentes más 
grandes de contaminación. En general el área dentro del aislante es la zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque se reconoce que pueden no existir flujos 
de aire unidireccionales en la zona de trabajo de todos los aisladores y dispositivos 
de transferencia. 
14.3 La clasificación de aire requerida para el ambiente circundante depende del diseño 
del aislador y de sus aplicaciones. Debe ser controlado, y para procesamiento aséptico éste debe ser como mínimo Grado D. 
14.4 Los aisladores deben ser introducidos sólo después de un proceso de validación 
apropiado. En la validación debe tenerse en cuenta todos los factores críticos de la 
tecnología del aislador, por ejemplo, la calidad del aire dentro y fuera (área circundante) del mismo, su sanitización, los procesos de transferencia y su integridad. 
14.5 El monitoreo del aislador debe ser realizado rutinariamente y debe incluir pruebas de 
fugas frecuentes y del sistema de guante /manga. 
 
15. Tecnología de soplado/llenado/sellado 
 
15.1 Las unidades de soplado, llenado, sellado son equipos construidos en los cuales, en 
una de las operaciones continuas, los envases son formados a partir de un granulado  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  19 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
termoplástico, llenados y luego sellados, todo por un equipo automático. El equipo de 
soplado/llenado/sellado usado para la producción aséptica, debe estar adaptado a un ducto de suministro de aire Grado A que puede ser instalado en un ambiente Grado C, si se asegura que son utilizados unifo rmes para Grado A o B. El ambiente debe 
cumplir con los límites de partículas viables y no viables cuando no se está en uso (En reposo) y el límite de partículas viables sólo cuando se está operando.  El equipo 
de soplado/llenado/sellado usado para la manufactura de productos que son 
esterilizados de manera terminal deben se r instalados en un ambiente Grado D como 
mínimo. 
15.2 Si esta tecnología será utilizada, se debe prestar atención especial a lo siguiente: 
 - Diseño y calificación del equipo; 
 - Validación y reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilización en el sitio 
- Ambiente del área circundante al área limpia en el cual el equipo está instalado; 
 - Capacitación y dotación (uniforme) del operador; e  - Intervenciones mecánicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo cualquier 
ensamblaje aséptico antes del inicio de la operación. 
 
16. Acabado de productos estériles 
 
16.1 Los envases finales se deben sellar mediante procesos validados. Los envases 
cerrados mediante fusión, por ejemplo ampollas plásticas o de vidrio, deben estar sujetas a una prueba de integridad al 100%. Las muestras de otros envases deben 
ser revisadas respecto a integridad de acuerdo a procedimientos apropiados. 
16.2 El sistema de cierre de viales manufacturados por llenado aséptico no están 
completamente integrados hasta que la tapa de aluminio haya sido grafada en el vial tapado. El ajuste de la tapa debe por lo tanto ser realizado tan pronto como sea posible después de la inserción del tapón. 
16.3 Dado que el equipo de grafado de viales puede generar grandes cantidades de 
partículas no viables, el equipo debe estar ubicado en una estación separada equipada con una adecuada extracción de aire. 
16.4 La inserción de tapones en los viales puede hacerse como parte de un proceso 
aséptico empleando tapones esterilizados o como un proceso limpio fuera del núcleo aséptico. Donde esta línea haya sido acoplada, los viales deben estar protegidos 
mediante condiciones Grado A hasta el punto de dejar el área aséptica de 
procesamiento, y por lo tanto los viales con tapón deben ser protegidos con una provisión de aire Grado A, hasta que hayan sido grafados. 
16.5 Los viales que salgan sin tapón o lo tengan mal puesto deben ser rechazados antes 
del grafado. Donde se requiera intervención humana en la estación de tapado, debe 
ser usada una tecnología apropiada para prevenir el contacto directo con los viales y 
minimizar la contaminación microbiológica. 
16.6 Las barreras de acceso restringidas y los aisladores pueden ser beneficiosos para 
asegurar las condiciones requeridas y minimi zar la intervención humana directa hacia 
la operación de tapado. 
16.7 Los contenedores sellados bajo vacío deben ser evaluados mediante mantenimiento 
de ese vacío después de un periodo apropiado y predeterminado. 
16.8 Los envases de producto parenteral deben ser inspeccionados individualmente con 
el fin de detectar contaminación extraña u otros defectos. Cuando la inspección se lleva a cabo visualmente ésta debe ser hecha bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación y fondo. Los inspectores deben someterse a controles 
regulares de vista, con anteojos y/o lentes de contacto puestos si los usan 
normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Donde otros métodos de inspección sean usados, el proceso debe ser validado y el desempeño del equipo debe ser verificado a intervalos. Los resultados deben ser registrados.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  20 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
16.9 Debe demostrarse que los patrones del flujo de aire no presentan un riesgo de 
contaminación; por ejemplo, debe tenerse cuidado de asegurar que las partículas de una persona, operación o equipo generador de éstas, no sean transmitidas a una zona de mayor riesgo de producción. 
16.10 Debe estar instalado un sistema de alerta para indicar fallas en la provisión de aire. 
Los indicadores de diferenciales de presión deben ser ajustados entre áreas donde 
esta diferencia es importante, y los diferenciales de presión deben ser regularmente 
registrados si hay fallas y generar una alarma. 
16.11 Se debe documentar las consideraciones para restringir el acceso innecesario a las 
áreas de llenado crítico; por ejemplo las zonas de llenado Grado A, por medio de barreras físicas. 
 
17. Rotulación  
 
17.1 Todos los productos se identificaran claramente con una etiqueta. Estas deben 
quedar permanentemente adheridas a los envases cualesquiera sean las condiciones de almacenamiento, y una parte del envase deberá dejarse sin cubrir 
para permitir inspeccionar el contenido.  
17.2 La información que figura en la etiqueta del envase y del empaque deberá ser 
aprobada por la Entidad Regulatoria.  
18. Registros de la producción de los lotes y registros de la distribución . 
 
18.1 Los registros de la producción de los lotes deben proporcionar los datos completos 
de la historia de fabricación de cada lote de la preparación biológica completos; para demostrar que ésta ha sido fabricada, aprobada, envasada y distribuida de acuerdo con los procedimientos reglamentarios. 
18.2 Habrá que preparar un registro por separado para cada lote del producto biológico 
que contenga la siguiente información: 
‐ el nombre y (dosificación del producto;  
‐ la fecha de fabricación; 
‐ el número de identificación del lote;  
‐ la formulación completa del lote, inclusive la identificación del material de siembra o 
materias primas; 
‐ el número del lote de cada componente utilizado en la formulación; 
‐ el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la fabricación del lote; 
‐ un registro debidamente firmado de cada etapa seguida, las precauciones tomadas y 
las observaciones especiales efectuadas durante toda la fabricación del lote; 
‐ un registro de todas las pruebas de control realizadas durante el proceso y de los 
resultados obtenidos; 
‐ una nuestra de la etiqueta; 
‐ la identificación de los materiales de empaque, los envases y cierres usados; 
‐ la firma con fecha del experto encargado de aprobar las operaciones de fabricación;  
‐ un informe analítico, fechado y firmado por el experto a cargo, que indique si el lote 
se ajusta a las especificaciones descritas en el procedimiento normal de operación 
registrado con el servicio nacional de control;  
‐ un registro de la decisión concerniente a la autorización o rechazo del lote por el 
departamento de control de la calidad y, de haberse rechazado el lote, un registro de 
su eliminación o utilización. 
18.3 Los registros de producción se conservarán por un período mínimo de dos años 
después de la fecha de caducidad de cada lote del producto biológico y estarán siempre a disposición de la Entidad Regulatoria. 
18.4 Los registros deben suministrar los datos que permitan seguir todas las fases de la 
fabricación y pruebas de un lote, inclusive los referentes a la esterilización de todos 
los equipos, utensilios y materiales empleados en su fabricación. Los registros de  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  21 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
distribución deben llevarse de manera tal que, en caso necesario, sea posible retirar 
rápidamente del comercio cualquier lote en particular.  
19. Garantía y control de la calidad 
 
19.1 El departamento de garantía y control de la calidad tendrá las siguientes obligaciones 
principales: 
‐ preparar instrucciones detalladas para cada prueba y análisis; 
‐ velar por la identificación y separación adecuadas de las muestras para las pruebas 
a fin de evitar confusiones y la contaminación cruzada; 
‐ asegurar que se efectúen la vigilancia del ambiente y la comprobación del equipo 
cuando sea pertinente para evaluar la suficiencia de las condiciones de fabricación;  
‐ autorizar el uso o rechazar la materia prima y los productos intermedios cuando sea 
necesario; 
‐ autorizar el uso o rechazar los materiales para el empaque y rotulación y los 
recipientes definitivos en que se colocarán los medicamentos; 
‐ autorizar el uso o rechazar cada uno de los lotes de la preparación acabada; 
‐ evaluar la suficiencia de las condiciones en que se almacenan la materia prima, los 
productos intermedios y las preparaciones biológicas manufacturadas; 
‐ evaluar la calidad y estabilidad de los productos acabados y, cuando sea necesario, 
de la materia prima y los productos intermedios; 
‐ establecer fechas de caducidad de acuerdo con el periodo de vigencia relacionado 
con las condiciones de almacenamiento especificadas; 
‐ establecer y, cuando sea necesario, revi sar los procedimientos de control y las 
especificaciones; y 
‐ encargarse del examen de las preparac iones devueltas para determinar si esas 
preparaciones deben autorizarse, volver a prepararse o destruirse; habrá que llevar 
registros adecuados de la distribución de esas preparaciones. 
19.2 El laboratorio de control de la calidad de un fabricante debe estar separado de las 
áreas de producción e, idealmente, en un edificio independiente. El laboratorio de 
control debe tener el diseño, tamaño y equipos necesarios para ser una unidad 
completa, con espacio adecuado para almacenar documentos y muestras, preparar los registros y realizar las pruebas necesarias. 
19.3 Los procedimientos de control durante el proceso desempeñan una función 
especialmente importante para asegurar la calidad uniforme de los productos biológicos. Las pruebas que son esenciales para el control de la calidad pero no 
pueden efectuarse en el producto final deben realizarse en una etapa apropiada de la 
producción. 
19.4 Se debe garantizar la realización de los análisis de calidad para materias primas y 
productos terminados acorde con lo establecido en las farmacopeas oficiales vigentes, para los casos en que no sean métodos farmacopéicos se debe realizar 
una descripción de los métodos analíticos: físicos, químicos y biológicos, así como 
los protocolos e informes de validación correspondientes, realizados por el fabricante. Los métodos analíticos modificados también requieren de validación.  
19.5 Todas las pruebas cualitativas y cuantitativas mencionadas en las especificaciones 
para las materias primas pueden ser sustituidas por un sistema de certificados emitidos por el productor de la materia prima, siempre que: haya antecedentes de 
una producción digna de confianza, se inspeccione periódicamente el 
establecimiento del productor, y el fabricante realice al menos una prueba específica de identificación de la materia prima. 
19.6 Se retendrán muestras de los productos intermedios y finales en cantidad suficiente y 
en condiciones apropiadas de almacenamiento para poder repetir o confirmar el 
control de un lote. No es necesario, sin embargo, retener muestras de referencia de 
ciertas materia primas, como, por ejemplo,  los componentes de los medios de cultivo.  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  22 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
19.7 Ciertas operaciones requieren la continua vigilancia de los datos durante el proceso 
de producción, por ejemplo, la vigilancia y el registro de los parámetros físicos durante la fermentación. 
19.8 Se tendrán especialmente en cuenta los requisitos de control de la calidad y en la 
fabricación de productos biológicos mediante cultivos continuos. 
 Autores.   
El primer documento de «Prácticas adecuadas para la fabricación de productos biológicos» 
fue preparado en enero de 1991 por el Dr. V. P. Grachev, Científico, y el Dr. D. l. Magralh, Jefe. Sustancias Biológicas, OMS, Ginebra. Suiza. 
 
Referencias.  
 
1. Prácticas adecuadas para Ia fabricación de  productos farmaceuticos. En: Comité de 
Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 32° informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 (OMS, Serie de Informes 
Técnicos. N° 823), Anexo 1. 
2. Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 42° informa. Ginebra, Organización Mundial de la Salud. 1992 (OMS. Serie de Informes Técnicos, N° 822). 3. Laboratory biosafety manual, 2° ed.. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1993. 4. Quality management for chemical safety testing. Ginebra. Organización Mundial de Ia 
Salud, 1992 (Criterios de Salud Ambiental, N° 141). 
5. Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 40° informa. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 800), Anexo  6. Organización Mundial de la Salud, Serie de Informes Técnicos No. 961 Informe 45, Anexo 7. Buenas Prácticas de Manufactura para Productos Farmacéuticos Estériles, Suiza, 2011. 
7. Farmacopeas oficiales en Colombia en sus ediciones vigentes. 
  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  23 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
ANEXO 2 
 
INSTRUMENTO DE VERIFICACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA 
PARA MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 
 
CRITERIOS DE CALIFICACIÓN 
 
C: Crítico: El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad 
seguridad y eficacia del producto Biológico. 
M: Mayor: El incumplimiento de este numeral tiene impacto en la calidad del 
producto Biológico o Biotecnológico. 
I: Informativo: No tiene impacto sobre la calidad del medicamento, sin embargo es 
importante para contextualizar el proceso a auditar. 
 Los elementos objeto de inspección de cada sección se presentan en forma de lista de preguntas referidas al ítem corres pondiente de las Buenas Prácticas de Manufactura 
Farmacéutica (BPM) como lista de comprobación o chequeo. Las pre guntas se refieren a 
los diversos aspectos del cumplimiento de las BPM específicamente relacionadas con la 
producción y el control de productos biológicos. 
 La presente guía se considera complementaria a las normas generales establecidas en el Informe 32 de la OMS y la Guía de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción Farmacéutica para la obtención de certificado de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, el cual fue acogido mediante Resolución 1087 de 2001. 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
1.  ORGANIZACIÓN Y PERSONAL 
1.1.  ¿El establecimiento dispone de un 
organigrama vigente que establece los 
niveles jerárquicos y los responsables de las áreas de: adquisición y cuidado de los animales, materiales biológicos, producción, control de la calidad, servicio técnico/mantenimiento, Garantía de la 
calidad, almacenamiento, entre otros?. C    
1.2.  ¿Están claramente definidas las funciones del 
personal de acuerdo con el área donde labora y se tienen definidas las suplencias del personal principal incluyendo al jefe de 
producción, control de calidad, manejo y 
cuidado de animales?. C    
1.3.  ¿La planta de fabricación cuenta con 
personal con conocimientos en la fabricación 
de sustancias biológicas y qué tengan los fundamentos y/o principios científicos para llevar a cabo las actividades de producción y control?  ¿Cuenta con las calificaciones adecuadas? 
 y ¿demuestra experiencia suficiente?. C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  24 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
1.4.  En la selección del personal que va a trabajar 
en las áreas limpias y asépticas, ¿Está establecida la evaluación de las condiciones 
de salud, la capacidad del mismo para 
observar códigos de prácticas adecuadas, así como altos estándares de limpieza e higiene personal de tal manera que no pongan en riesgo la integridad del producto 
microbiológicamente o de otro tipo de 
contaminación? C    
1.5. ¿El personal conoce las normas y/o 
procedimientos establecidos de limpieza e 
higiene?  M    
1.6. ¿Se capacita al personal para que informe 
sobre cualquier enfermedad tales como: diarrea, tos, infecciones en la piel o cabello, fiebre de origen desconocido, heridas, entre otras? M    
1.7.  ¿Se realizan exámenes médicos de ingreso y 
periódicos que permiten detectar afecciones 
como: Diarrea, tos, infecciones en la piel o 
cabello, fiebre de origen desconocido, heridas, entre otras? M    
1.8.  ¿Se tiene definido que el personal que 
presenta afecciones de salud sea excluido de 
los procesos de fabricación? C    
1.9.  ¿Se tiene establecido el número mínimo de 
personal que debe ingresar a áreas limpias y 
asépticas? Se pueden efectuar los controles de inspección y controles fuera de las áreas limpias y asépticas? M    
1.10. ¿Está establecida la restricción de ingreso del 
personal que labore en áreas donde se 
manipulan microorganismos o células eucarióticas vivas o animales a otras instalaciones donde otros productos u organismos son manejados, salvo que se siga un procedimiento de limpieza y 
descontaminación que incluya cambio de 
zapatos y de uniforme, entre otras medidas adecuadas?C    
1.11. ¿Se cuenta con procedimientos que 
establezcan el ingreso de personas ajenas a las áreas de producción y se definen la vestimenta a ser empleada acorde con el 
área (Limpias y asépticas), por ejemplo 
uniformes estériles? M     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  25 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
1.12. ¿El personal responsable del cuidado de los 
animales es distinto del personal asignado a la fabricación? C    
1.13. ¿Están registrados en el INVIMA los nombres 
y calificaciones del Director Técnico del establecimiento y de los responsables de 
aprobar los registros de procesamiento de los 
lotes? C    
1.14. ¿El personal clave (Servicio técnico, de 
producción, llenado, control de la calidad, Garantía de la calidad y atención de los animales) tiene capacitación en biología, 
microbiología, química, veterinaria, química 
farmacéutica, virología, biometría, química, medicina, inmunología y medicina veterinaria? C    
1.15. ¿Existen procedimientos o programa de 
capacitación para los empleados? M    
1.16. ¿Cuenta con programas especiales de 
capacitación para el personal que trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como por ejemplo, las áreas limpias y aquellas donde se manipulan materiales 
altamente activos, tóxicos y sensibles y se 
dispone de los registros de dichas capacitaciones? M    
1.17. ¿Se encuentran disponibles los registros de  
la capacitación y de la evaluación periódica 
de la eficacia del entrenamiento y 
capacitación? M    
1.18. ¿Existe un programa de vigilancia médica 
para garantizar la protección del personal y 
del producto? 
¿Vacunación, cuando proceda? ¿Para todos los empleados: producción, 
mantenimiento, control de calidad, inspector y personal que lleve a cabo el cuidado de los 
animales? 
¿Para los contratistas? M    
1.19. ¿El personal que trabaja en la fabricación de 
vacuna de BACILO CALMETTE GUERIN-
BCG es periódicamente monitoreado por exámenes médicos? M    
1.20. ¿Se encuentra restringido el acceso a las 
áreas de producción de BACILO CALMETTE 
GUERIN-BCG a personal diferente al involucrado en la manufactura?C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  26 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
1.21. ¿El personal que trabaja en la fabricación de 
productos derivados de la sangre o plasma 
humano se encuentra vacunado contra Hepatitis B? C    
2.  SANEAMIENTO E HIGIENE  
2.1.  ¿Existen procedimientos escritos con 
responsabilidades asignadas sobre la forma, 
frecuencia y medios de limpieza o desinfección 
a emplear para cada una de las áreas de producción, control, almacenamiento y cuidado de animales?  C    
2.2.  ¿Los implementos de limpieza usados en 
áreas asépticas no desprenden partículas y se realiza la evaluación periódica de su estado? M    
2.3.  ¿Se disponen de los protocolos e informes de 
validación de la eficacia de la limpieza y sanitización que garanticen la eliminación de residuos de agentes de limpieza y/o desinfección de las áreas y equipos que lo 
requieran? C    
2.4.  ¿Cuentan con procedimientos que describen el 
ingreso del personal a las diferentes áreas productivas incluyendo la de cuidado de los animales, así como las restricciones a tener en 
cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada 
una de ellas?  M   
 
2.5.  ¿Se dispone de las áreas y procedimientos 
para el lavado de la vestimenta utilizada que garantice la no contaminación de los mismos? M   
 
2.6.  ¿Es entregado a cada operario que trabaja en 
áreas asépticas (Grado A/B), el uniforme limpio y estéril (esterilizado o sanitizado 
adecuadamente) en cada sesión de trabajo? C    
2.7.  ¿Los guantes son regularmente desinfectados 
durante las operaciones?, ¿Las máscaras y los guantes son cambiados al menos por cada sesión de trabajo?. ¿Las gafas de los operarios que trabajan en áreas asépticas (Grado A y B) 
son sanitizadas?. M    
2.8.  ¿El monitoreo microbiológico conduce a 
detectar las cepas de microorganismos 
resistentes? M     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  27 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
2.9.  ¿Las áreas sanitizadas, se encuentran dentro 
de los límites microbiológicos recomendados descritos en la siguiente tabla?. 
 
Grado Muestro 
del aire 
(UFC/ 
m3) Cajas de 
Petri 
(diámetro 
de 90 mm) 
UFC /4 
horas Platos de 
contacto 
(diámetro 
de 55 mm) 
UFC / 
Plato Impresión 
de 
Guantes 
(5 dedos) 
(UFC/ 
guante) 
A <1 <1 <1 <1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
 C    
2.10. ¿Las soluciones preparadas de los 
detergentes y desinfectantes utilizados en áreas grado A y B son esterilizadas antes de 
su uso? C    
2.11. ¿En las áreas donde se realiza operaciones 
en condiciones asépticas se realiza monitoreo 
de acuerdo al grado de limpieza? M    
2.12. ¿Cuál es el método de monitoreo 
microbiológico utilizado (hisopo, placas de contacto, sedimentación en placa, muestreador de aire)? I 
    
 
2.13. ¿Las especificaciones se encuentran acorde 
al método utilizado? M    
2.14. ¿El método de muestreo asegura la no 
contaminación de las áreas y producto? C    
2.15. ¿Los resultados del muestreo microbiológico 
son tenidos en cuenta para la liberación del lote fabricado? C    
2.16. ¿Están definidos los límites de alerta y de 
acción para la contaminación microbiológica en condiciones de operación para superficie, 
personales y ambiente?M    
2.17. ¿Se encuentran clasificadas las áreas limpias 
para la preparación de productos estériles? C    
2.18. ¿La clasificación de las áreas de acuerdo a 
su estado de limpieza es realizada de acuerdo con la norma ISO 14644-2 para la determinación de la concentración de 
partículas en el ambiente, (determinación del 
número de locaciones a muestrear, cálculo del tamaño de la muestra y la evaluación de la clasificación a partir de los datos obtenidos)? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  28 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
2.19. ¿Las operaciones de manufactura se realizan 
en áreas clasificadas y acorde al riesgo de contaminación (por partículas viables y no 
viables) y al grado de limpieza que requiere 
cada operación de manufactura? C   
 
2.20. ¿El conteo de partículas (viables y no viables) 
de las áreas limpias es llevado a cabo en condiciones de reposo y de operación? C   
 
2.21. ¿El límite de cambios de aire por hora 
corresponde a no menos de 20 cambios por 
hora para grados B, C y D o el número de cambios de hora es el adecuado para el tamaño del área de trabajo, equipos y personal presentes en ella? C    
2.22. ¿Para la manufactura de productos estériles 
cuentan con cuatro grados de áreas limpias? 
¿En grado A se realizan las operaciones de 
alto riesgo como el Llenado aséptico y 
conexiones asépticas, normalmente tales 
operaciones se realizan en estaciones de trabajo de flujo de aire unidireccional? ¿la velocidad del aire en dichas estaciones es homogénea entre 0.36 y 0.54 m/s? ¿en una 
posición de prueba definida entre 15 y 30 cm 
de la superficie del filtro terminal o del sistema de distribución de aire y la velocidad en el punto de trabajo es mayor o igual 0.36 m/s? C    
2.23. Las áreas clasificadas se ajustan a las 
especificaciones de límites establecidos en la siguiente tabla 2. 
 
 Tamaño de partícula por M3 
 En reposo En operación 
Grado 0.5 µm  5 µm  0.5 µm 5 µm 
A 3520 20 3520 20 
B 3520 29 352000 2900 
C 352000 2900 3520000 29000 
D 3520000 29000 No 
definido No 
definido C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  29 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
2.24. ¿Los límites de alerta y acción son 
establecidos con base en los resultados del monitoreo microbiológico y de partículas no 
viables? ¿Si los límites de acción exceden los 
límites de alerta definidos en las tendencias es iniciada una investigación y se toman las acciones correctivas de acuerdo con el procedimiento establecido? 
 
 C    
3.  INSTALACIONES Y SISTEMAS DE APOYO CRITICO 
3.1.  ¿Las instalaciones para la fabricación de los 
productos están diseñadas, construidas, adaptadas y mantenidas para las operaciones 
que se realizan en ellas? M    
3.2.  ¿Las diferentes áreas de fabricación de los 
productos biológicos, incluidas las 
instalaciones dedicadas al cuidado de los animales, reúnen condiciones de higiene y protección contra el ingreso de polvos, insectos, roedores, etc y están construidas con materiales adecuados para estos fines? M   
 
3.3.  ¿Las superficies internas de las diferentes 
áreas (paredes, pisos y techos) son lisas, no 
presentan grietas y son de fácil limpieza y sanitización, así mismo son resistentes a las sustancias de limpieza y desinfección durante 
la aplicación repetida? M    
3.4.  ¿Cuenta con sistemas de desagües y sifones 
adecuados, suficientemente protegidos? En áreas asépticas se garantiza la no existencia de tuberías de desagüe y en caso de existir 
están provistos de interruptores para evitar la 
contracorriente y son de fácil limpieza y sanitización? M 
    
3.5.  ¿Los lavaderos se encuentran ubicados fuera 
de las áreas asépticas? ¿Los mismos se 
encuentran ubicados en otras áreas y son de 
materiales adecuado (ejemplo: acero inoxidable) y se  toman las precauciones adecuadas para evitar la contaminación del sistema de desagüe con efluentes peligrosos?  M   
  
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  30 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
3.6.  ¿Durante el proceso de producción, se evita 
la diseminación en el aire de 
microorganismos patógenos y virus usados para la producción y la posibilidad de contaminación por otros tipos de virus y sustancias, incluidos los provenientes del personal? C   
 
3.7.  ¿Todos los conductos en el piso deben ser 
abiertos, de poca profundidad y fácil limpieza y deberán estar conectados al drenaje fuera de las áreas de tal manera que se impida el 
ingreso de contaminantes microbianos? M    
3.8.  ¿El diseño de las instalaciones garantiza una 
circulación unidireccional de materiales, personal, productos y desechos a fin de evitar el contacto entre materiales limpios y sucios (infecciosos)? C    
3.9.  ¿Se efectúan las correspondientes 
revalidaciones de las áreas después de que 
se realicen modificaciones estructurales de 
las mismas? C    
3.10. ¿Los sistemas de iluminación, calefacción, 
ventilación se encuentran diseñados de tal 
manera que mantengan la temperatura y humedad relativa necesaria, para reducir al mínimo la contaminación y dar comodidad al personal que trabaja en dichas áreas? M    
3.11.  ¿Las áreas de fabricación se encuentran en 
buenas condiciones de mantenimiento y se 
dispone de programas para efectuar los mantenimientos periódicos? Y se garantiza que las reparaciones o mantenimientos en las áreas no afectan los productos fabricados? M    
3.12.  ¿Las instalaciones cuentan con espacios 
suficientes para las operaciones que se 
realizan y permiten un flujo continuo de las 
operaciones unitarias así como la supervisión eficaz de los procesos? M    
3.13.  ¿Las diferentes áreas de fabricación cuentan 
con procedimientos de limpieza y sanitización 
que garanticen las correctas condiciones de 
limpieza e higiene en todo momento? C    
3.14.  ¿Las áreas destinadas a la fabricación de 
sustancias biológicas se usan para otros 
fines? 
¿Son sometidas a una rigurosa limpieza y 
sanitización antes de reanudarse la 
fabricación de sustancias biológicas? I 
C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  31 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
3.15.  ¿Las áreas destinadas para trabajar 
materiales de tejidos animales y 
microorganismos no requeridos en los procesos de fabricación en curso y las áreas donde se efectúen pruebas con animales o con microorganismos se encuentran separadas de las instalaciones de fabricación 
de productos biológicos estériles y cuentan 
con sistemas de ventilación y personal independientes? C    
3.16.  ¿Cuando se realiza fabricación por campaña, 
el diseño de las instalaciones y equipos 
permiten la efectiva descontaminación a través de fumigación de ser necesario, así como la limpieza y desinfección después de 
cada campaña de producción? C    
3.17.  ¿Los lotes de siembra y los bancos celulares 
utilizados para la producción de productos 
biológicos están almacenados en un área 
exclusiva y el acceso está restringido solo al 
personal autorizado?M    
3.18. ¿Los microorganismos vivos se manipulan en 
un equipo adecuado de tal manera que se 
asegure la pureza del cultivo del 
microorganismo y que no se contamine durante el procesamiento? C 
    
3.19. ¿Para el envasado por campaña de los 
productos como vacunas inactivadas incluidas las preparadas por técnica de ADNr, toxoides, extractos bacterianos previamente 
inactivados y conservados en las mismas 
instalaciones empleadas para otros productos biológicos estériles, se toman las medidas adecuadas de descontaminación después del envasado, incluyendo cuando proceda la 
esterilización y el lavado? C    
3.20. ¿Los microorganismos esporógenos son 
manipulados en instalaciones dedicadas y 
exclusivas hasta que se efectúe el proceso de 
inactivación? C    
3.21. ¿Cuando se trata de Bacillus anthracis, 
Clostridium botulinum, Clostridium tetani, se 
manipulan en áreas exclusivas para cada uno de ellos? o en su defecto después de la inactivación del microorganismo esporógenos se fabrican por campaña pero un producto a 
la vez? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  32 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
3.22. ¿La manufactura de productos biológicos 
derivados de sangre o plasma humano es 
realizada en instalaciones y equipos dedicados? C    
3.23. Cuando el proceso no es cerrado para las 
etapas de remoción e inactivación viral, 
¿Las áreas son independientes y 
dedicadas? C    
3.24. ¿Se identifican todos los contenedores de 
sustancias biológicas en cualquier etapa de 
su manufactura con rótulos firmemente adheridos? M    
3.25. ¿Se adoptan medidas para evitar la 
contaminación cruzada tales como?: 
• Realizar producción y envasado en zonas 
independientes. 
• Evitar la manufactura de distintos productos 
al mismo tipo a menos que se los prepare 
estrictamente por separado. 
• Contener la transferencia de material por 
medio de esclusas neumáticas, extracción 
de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y descontaminación cuidadosa de equipos. 
• Tomar las medidas necesarias contra los 
riesgos de contaminación causados por 
recirculación de aire no tratado o por 
reingreso accidental de aire extraído. 
• Usar sistemas cerrados de manufactura. 
• Prevenir la formación de aerosoles, 
especialmente en la centrifugación y 
mezcla. 
• Excluir las muestras patógenas recibidas 
para el diagnóstico de las áreas de 
fabricación de productos biológicos. 
• Usar recipientes esterilizados o con una 
comprobada “carga biológica” baja. 
 C    
3.26. Donde se fabrican productos estériles, ¿La 
presión de las áreas es positiva, pero las áreas donde se procesan y manejan microorganismos patógenos tienen presión negativa? M    
3.27. ¿Todos los organismos considerados 
patógenos se manipulan dentro de áreas específicas, diseñadas con patrones de flujo y/o presión negativa? Para garantizar su contención? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  33 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
3.28. En las áreas donde se efectúan operaciones 
con agentes patógenos, ¿Disponen de sistemas de ventilación independientes y no 
presentan recirculación del aire? Los 
sistemas de extracción de aire disponen de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento se revisa de manera periódica? C    
3.29. ¿Se dispone de sistemas de 
descontaminación para los efluentes cuando 
se utilizan para la producción materiales infecciosos o potencialmente infecciosos? M R5   
3.30. ¿Están debidamente diseñados los sistemas 
de tuberías, las válvulas y los filtros de aire a 
fin de facilitar la limpieza y la esterilización? 
Se mantienen sistemas cerrados mediante el uso de métodos de limpieza y ester ilización 
«in situ»? M    
3.31. ¿Se esterilizan con vapor las válvulas de los 
recipientes de contención primaria (por 
ejemplo, los fermentadores)? M    
3.32. ¿Los filtros utilizados son adecuados para el 
uso definido? C    
3.33. ¿Las sustancias utilizadas en procesos de 
producción tales como soluciones amortiguadoras, medios de cultivo, materiales 
secos, entre otros, después de su uso son 
almacenados en áreas contiguas al área aséptica y se garantiza que los mismos no son devueltos al almacén general? M    
3.34. ¿Los materiales secos utilizados en la 
preparación de amortiguadores, medios de cultivo, etc., son pesados y puestos en 
solución en un área aislada, fuera de las 
áreas asépticas y de purificación? C    
3.35. ¿Se dispone de los protocolos y reportes de 
calificación de diseño, instalación, operación y desempeño y validación de los diferentes sistemas de apoyo críticos usados en la 
fabricación de productos biológicos tales como: 
sistema de ventilación, aire comprimido, agua grado farmacéutico, vapor limpio, nitrógeno, entre otros? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  34 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
3.36. ¿El establecimiento cuenta con 
especificaciones y procedimientos normalizados para la operación de los 
sistemas de apoyo crítico, que definan el 
plan de muestreo con los lugares que deben supervisarse, los niveles de alerta y la adopción de las medidas correctivas a tomar en caso que se presenten resultados fuera 
de especificaciones? C    
3.37. Para las etapas de inactivación y remoción 
viral, ¿Las unidades manejadoras de aire son 
dedicadas cuando el proceso se encuentra 
expuesto al ambiente? C    
3.38. ¿Se revisan periódicamente el desempeño de 
los filtros HEPA o UL PA del sistema de 
suministro y extracción de aire? C    
4. EQUIPOS  
4.1.  ¿Los equipos están diseñados, construidos y 
adaptados de conformidad a cada una de las operaciones que se realizan, el diseño y la ubicación de los equipos reducen al mínimo el riesgo de cometer errores, y permiten 
efectuar eficientemente la limpieza y el 
mantenimiento de los mismos con el fin de evitar contaminación cruzada? C    
4.2.  ¿El equipo utilizado durante el manejo de los 
organismos vivos es diseñado de forma que 
mantiene los cultivos en estado puro y libre 
de contaminación? Se encuentra debidamente documentado? C    
4.3.  ¿Se cuenta con hojas de vida, registros y 
cronogramas de mantenimientos preventivos para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crítico empleados? M    
4.4.  ¿Se dispone de los procedimientos de 
manejo, mantenimiento, limpieza, 
sanitización y/o esterilización cuando se requiera para cada uno de los equipos?  C    
4.5.  ¿Se dispone de los protocolos y reportes 
relacionados con la calificación de diseño, 
instalación, operación y desempeño de los diferentes equipos usados en la fabricación de productos biológicos tales como: lavadora de viales, túneles de despirogenización, 
autoclaves usados en la esterilización de 
materiales y productos, revisoras ópticas, hornos, entre otros?  C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  35 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
4.6.  ¿Los autoclaves y los hornos de esterilización 
cuentan con filtros de aire eficaces y 
adecuados cuya integridad es comprobada periódicamente?  C    
4.7.  ¿Se realizan y registran las calibraciones y 
calificaciones de los instrumentos y equipos 
usados en la fabricación y control de calidad de los productos biológicos?  C    
4.8.  ¿La esterilización de los accesorios de 
tanques de fermentación y cultivo que lo 
requieran se realizan siguiendo un proceso 
validado? Dicha actividad es considerada en la calificación del equipo? C    
4.9.  ¿Los equipos cromatográficos para la 
purificación de los productos, son limpiados y sanitizados de acuerdo a un procedimiento validado? C    
4.10. ¿En caso que los filtros de venteo se 
reutilicen, se tienen establecidos los criterios 
debidamente justificados para su reemplazo?  C    
4.11. ¿Los sistemas computarizados que son 
utilizados en equipos, para controlar operaciones críticas de proceso, se encuentran validados? C    
4.12. ¿Los componentes de los equipos, tales 
como: precolumnas, columnas y membranas utilizadas para la cromatografía son 
destinadas a la purificación de un solo 
producto y son esterilizados y/o limpiados entre uno y otro lote? C    
4.13. Se tiene definida la duración de las columnas 
y su método de esterilización? Se supervisan cuidadosamente las cargas microbianas y las endotoxinas?C    
5.  INSTALACIONES PARA ANIMALES Y CUIDADO DE ÉSTOS  
5.1.  ¿Las áreas donde se mantienen los animales 
cuentan con instalaciones y sistemas de ventilación independientes? C    
5.2.  ¿El diseño de las instalaciones y los 
materiales de construcción facilitan su 
mantenimiento, sanitización e higiene, así como el no ingreso de plagas y roedores? M     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  36 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
5.3.  ¿Cuenta con áreas suficientes e 
independientes para: 
• Alojamiento de animales en cuarentena. 
• Almacenamiento de alimentos para 
animales. 
• Inoculación de animales. 
• Autopsia de animales. 
• Desinfección de jaulas. 
• Incinerador para los desechos y de los 
cadáveres de los animales. 
• Entre otros? C    
5.4.  ¿Existen procedimientos y registros para el 
manejo y vigilancia del estado de salud de los animales de los cuales se obtienen los 
materiales iniciales, así como de los usados 
en control de calidad y en las pruebas de inocuidad? M    
5.5.  ¿El personal que trabaja en las áreas de 
animales (bioterio) está provisto de la vestimenta especial y cuenta con instalaciones apropiadas para el cambio de ro
pa y para ducharse?M    
5.6.  ¿Se toman precauciones especiales cuando 
se usan monos en la producción y control de calidad en la fabricación de productos biológicos? C    
6.  INSUMOS Y MATERIALES DE PARTIDA 
6.1.  ¿Las especificaciones para las materias 
primas empleadas en las etapas de creación de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, purificación y formulación del producto biológico incluyen detalles sobre su fuente, origen y método de producción, así 
como de los tipos de control aplicados, en 
particular los microbiológicos, que garanticen que son adecuadas para el uso?  C    
6.2.  ¿Se encuentra documentado el origen e 
historia de los Bancos Celulares Maestro y de 
Trabajo, la construcción del sistema vector-hospedero para la proteína de interés y se cuenta con la caracterización del genotipo y fenotipo? C    
6.3.  Para el caso de los insumos de origen animal, 
¿Se cuenta además con los controles microbiológicos y de agentes adventicios para garantizar la seguridad en su uso? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  37 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
6.4.  ¿Las líneas celulares se encuentran 
caracterizadas, se demuestra su estabilidad genética y se cuenta con el certificado de origen? Dicha caracterización incluye la identificación en cuanto a especie, retención 
de plásmido y expresión de la proteína de 
interés, características de crecimiento y morfología (técnicas microscópicas), cariotipo para líneas de células diploides y nivel de pases en caso de que se utilicen líneas de células diploides? C    
6.5.  ¿Se dispone de un resumen con información 
sobre seguridad viral de los materiales de partida provenientes de fuentes biológicas? C    
6.6.  ¿Se documenta la información sobre la 
estabilidad genética de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, como retención del 
plásmido y otros marcadores utilizados 
durante la producción y almacenamiento?  C    
6.7.  ¿Se demuestra su pureza mediante controles 
que garanticen que están libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares? C    
6.8.  ¿Se conservan los registros de uso de los 
viales de los bancos celulares y de las condiciones de almacenamiento? M    
6.9.  ¿Los medios de cultivo empleados en la 
fabricación, contienen ingredientes que 
provoquen reacciones alérgicas o 
indeseables en humanos? C    
6.10. ¿Los contenedores de almacenamiento de los 
Bancos Celulares son cerrados herméticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura adecuada? C    
6.11. ¿La temperatura de almacenamiento de los 
congeladores es registrada de forma 
continua? M    
6.12. ¿Se registra cualquier desviación de los 
límites establecidos y toda medida correctiva 
que se tome?  M    
6.13. ¿Se cuenta con un plan de contingencia en 
caso de falla de los sistemas de 
criopreservación? M    
6.14. ¿Se cuenta con procedimientos para el 
control de uso, manejo y mantenimiento de 
los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  38 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
6.15. ¿Los organismos vivos son manejados y 
conservados de manera que mantienen su viabilidad, pureza y estabilidad genética? C    
6.16. ¿Los materiales de origen bovino para la 
producción son adquiridos de proveedores certificados para garantizar que provienen de 
países libres de encefalopatías 
espongiformes, fiebre aftosa y leucosis bovina? C    
6.17. Los insumos de origen animal o los que se 
utilicen para la fabricación, derivados de origen animal, ¿Presentan el certificado que 
garantizan que están libres de riesgo de TSE, 
BSE y otros que representen un riesgo a la salud?  C    
6.18. ¿Se autoriza el uso de una materia prima de 
origen biológico, antes de obtener los 
resultados de las pruebas correspondientes para su liberación?. En tales casos, la liberación del producto biológico está condicionada a la obtención de resultados satisfactorios de todas las pruebas 
pendientes de todas sus materias primas? C    
7.  PRODUCCIÓN  
7.1.  ¿Se cuenta con procedimientos específicos 
para cada una de las etapas de fabricación 
de los productos biológicos, los mismos se encuentran actualizados? M    
7.2.  ¿Existen especificaciones aprobadas para 
todo el material de partida o las materias primas utilizadas en el proceso de fabricación y tienen certificado de Control de la Calidad, 
que contiene detalles sobre su fuente, origen 
y método de producción y sobre el tipo de control aplicados, en particular los microbiológicos? C    
7.3.  ¿Los medios y los cultivos se adicionan a los 
recipientes de fermentación y otros 
receptáculos garantizando su no contaminación? C    
7.4.  ¿Se establecen controles apropiados en 
todas las etapas de fabricación para garantizar la calidad del producto intermedio 
y/o del principio activo? Las etapas anteriores 
al proceso de cultivo celular/fermentación es realizada bajo los controles de proceso adecuados? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  39 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
7.5.  Se realizan los controles de proceso durante 
las etapas de:  
• La preparación del inóculo y la propagación 
del cultivo.  
• Mantenimiento de bancos celulares y lote 
semilla. 
• Control de los parámetros críticos.  
• Seguimiento del proceso de crecimiento 
celular, pureza microbiana y viabilidad 
celular.  
• Pasos de cosecha y purificación, filtración y 
concentración, en cada caso.  
• Control del crecimiento microbiano y cuando 
aplique, niveles de endotoxinas y/o pirógenos, en las diferentes etapas del 
proceso.  
• Cuando aplique, seguridad viral.  
• Control de impurezas, ya sea que deriven 
del proceso o sean contaminantes de los 
insumos empleados. C    
7.6.  ¿Se documentan los controles en proceso 
como: perfiles cromatográficos, electroforetogramas, espectrogramas, 
concentraciones y especies proteicas, 
bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o pirógenos, entre otros. La selección de los criterios de aceptación se justifica durante el desarrollo y se encuentran 
validados? C    
7.7.  ¿Cuentan con los procedimientos adecuados 
para detectar contaminación y determinar las 
medidas a tomar, incluyendo aquellos que 
determinen el impacto de la contaminación sobre el producto y los que definan cómo descontaminar el equipo para que pueda ser utilizado en otros lotes?  C    
7.8.  ¿Todos los eventos de contaminación son 
identificados, investigados, documentados y se determinan la(s) causa(s) para establecer las medidas correctivas y preventivas 
necesarias?C    
7.9.  El proceso de fabricación es continuo?, Se 
proporcionan los datos de estabilidad que 
fundamenten las condiciones y tiempo de almacenamiento de los productos intermedios almacenados durante el proceso? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  40 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
7.10. ¿Se da seguimiento a los parámetros críticos 
de operación, que garanticen la consistencia del proceso establecido? ¿Se controla el 
crecimiento celular, la pureza, rendimiento, 
así como la renovación del medio de cultivo? C    
7.11. ¿Los medios de cultivo empleados se 
esterilizan in situ? I    
7.12. ¿Se utilizan filtros esterilizadores en línea para 
la adición de gases, medios de cultivo, ácidos, 
álcalis, agentes antiespumantes, etc., a los fermentadores siempre que sea posible? C    
7.13. ¿Existen procedimientos y programas para el 
mantenimiento y uso de los filtros utilizados en la fabricación, así como efectuar la prueba de integridad antes y después de su uso? C    
7.14. ¿Los métodos de esterilización se encuentran 
debidamente validados? C    
7.15. ¿Se toman las medidas adecuadas para evitar 
el riesgo de contaminación cuando se realizan procesos de inactivación durante las etapas de fabricación? C    
7.16. ¿Se cuenta con sistemas de inactivación 
biológica calificados, para el caso de 
efluentes que son potencialmente infecciosos, 
así como de los materiales utilizados en 
producción?C    
7.17. ¿Se cuenta con los procedimientos o 
instructivos de inactivación biológica cuando 
se manejen tejidos animales y cultivos celulares de microorganismos, particularmente si estos poseen un alto riesgo de contaminación cruzada? C    
7.18. ¿Se asegura que el producto intermedio o el 
principio activo se obtienen con una calidad consistente durante los procesos de cosecha y purificación? C    
7.19. ¿La remoción viral y los pasos para 
inactivación viral son llevados a cabo de acuerdo a los procedimientos y dentro de sus parámetros validados? C    
7.20. ¿Se toman las precauciones adecuadas para 
prevenir una potencial contaminación viral desde los pasos pre-inactivación/eliminación viral y post-inactivación/eliminación viral?  C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  41 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
7.21. ¿Se utilizan procesos abiertos de fabricación  
en áreas separadas de las otras actividades de procesamiento? ¿Dichas áreas cuentan 
con unidades manejadoras de aire 
independientes? C    
7.22. ¿Los productos biológicos requieren cadena 
de frio? Se encuentra validado dicho proceso?; Se dispone del registro de temperatura de la cámara desde la colocación de la carga hasta la entrega del producto? C    
7.23. ¿Se dispone de dispone de precolumnas, 
columnas y membranas exclusivas para la purificación de cada de uno de los productos y se esterilizan o higienizan entre uno y otro lote 
de fabricación?C    
7.24. ¿Se tiene definido y documentado el tiempo de 
duración de las columnas y el método de 
esterilización? ¿Se vigila y evalúa la carga microbiana y las endotoxinas? M    
8.  PREPARACIONES ASÉPTICAS  
8.1.  ¿Después de que son lavados los 
componentes son manejados al menos en un ambiente Grado D? C    
8.2.  ¿El manejo de los materiales de partida y 
componentes estériles (a menos que estén 
sujetos a esterilización o filtración a través de un filtro de retención de microorganismos en el proceso) son llevados a cabo en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B? C    
8.3.  ¿La preparación de soluciones que serán 
esterilizadas por filtración durante el proceso 
son realizadas en un ambiente Grado C? Si no 
son esterilizadas por filtración (manipulación aséptica) la preparación de materiales y productos es realizada en un ambiente GradoA con un área circundante Grado B? C    
8.4.  ¿La preparación de soluciones es realizada en 
un sistema cerrado? El ambiente circundante es al menos Grado D? C    
8.5.  ¿El manejo y llenado de productos 
preparados asépticamente, así como el 
manejo del equipo estéril expuesto, es realizado en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B?C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  42 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
8.6.  ¿La transferencia de contenedores 
parcialmente cerrados, como los usados en el secado por congelación, antes de completar 
el cerrado, es realizado en un ambiente 
Grado A con un área circundante Grado B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente Grado B? C    
8.7.  ¿La preparación y el llenado de ungüentos, 
cremas, suspensiones y emulsiones se realiza en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B, cuando el producto está 
ex
puesto y no es posteriormente filtrado?. C    
8.8.  ¿Se toman precauciones para minimizar la 
contaminación durante todas las etapas del 
proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilización?C    
8.9.  ¿Las preparaciones que contienen 
microorganismos vivos y los contenedores son fabricados y/o llenados en áreas usadas para el procesamiento de otros productos farmacéuticos?I    
8.10. ¿Se demuestra y se valida la contención y 
descontaminación efectiva de los microorganismos vivos, por el uso de instalaciones multiproducto?, ¿Puede 
justificarse?C    
8.11. ¿Las vacunas constituidas de 
microorganismos inactivos o de fracciones de bacterias son dispensadas en los contenedores en los mismos sitios que otros productos farmacéuticos estériles? ¿Se 
cuenta con los procedimientos de inactivación 
y limpieza validados? C    
8.12. ¿La validación de los procesos asépticos 
incluye la prueba de simulación de un 
proceso usando un medio nutritivo (llenado de 
medios estériles, “llenado de caldos”)?  C    
8.13. ¿La selección de los medios nutritivos se 
basa en la forma de dosificación de los productos, la selectividad, claridad, concentración y adecuabilidad para la 
esterilización del mismo? C    
8.14. ¿La prueba de simulación es lo más fielmente 
posible a la rutina del proceso de  manufactura aséptica e incluye todas las etapas críticas subsecuentes a la 
manufactura? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  43 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
8.15. ¿Las pruebas de simulación de procesos 
realizadas como parte de la validación contemplan la corrida de tres pruebas de 
simulación consecutivas satisfactorias?. 
¿Estas pruebas son repetidas en intervalos definidos y después de cualquier modificación significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los procesos? C    
8.16. ¿Las pruebas de simulación de procesos 
incluyen actividades e intervenciones de las que se conozca que ocurren durante la producción normal así como una situación del 
peor caso? C    
8.17. ¿Las pruebas de simulación de procesos son 
representativas de cada turno y cambio de turno para atender cualquier característica 
relacionada con el tiempo y las operaciones? C    
8.18. ¿El número de contenedores usados para los 
llenados de medios son suficientes para permitir una evaluación válida? M    
8.19. Para pequeños lotes, ¿el número de 
contenedores a ser llenados con medios es igual al tamaño de lote de producto?. El 
objetivo es cero crecimiento de 
microorganismos y se tiene en cuenta lo siguiente?: *Cuando el llenado es menos de 5000 unidades, no se detecta ninguna unidad 
contaminada. 
* Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades: - Una unidad contaminada resulta en una investigación, incluyendo la consideración de un llenado repetido de medio. 
- Dos unidades contaminadas se consideran 
causa para una revalidación seguida de una investigación. * Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades: 
- Una unidad contaminada resulta en una 
investigación; - Dos unidades contaminadas son consideradas como causa de revalidación después de una investigación? C    
8.20. ¿Para cualquier tamaño de corrida, los 
incidentes intermitentes de contaminación microbiológica pueden ser indicadores de 
contaminación a bajo nivel y son 
investi
gados?M     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  44 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
8.21. ¿La investigación de fallas significativas 
incluye el impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad de 
manufactura de lotes desde la última 
validación de llenado aséptico?  M    
8.22. ¿Se asegura que cualquier validación no 
compromete el proceso? C    
8.23. ¿La biocarga es monitoreada antes de la 
esterilización?. Existen límites de trabajo en cuanto a la contaminación inmediatamente antes de la esterilización?C    
8.24. El ensayo de biocarga es realizado en cada 
lote tanto para los productos llenados asépticamente como para productos esterilizados terminalmente? C    
8.25. ¿La biocarga es monitoreada sólo en 
intervalos adecuadamente programados?      
8.26. Para sistemas de liberación paramétricos, los 
ensayos de biocarga son realizados en cada 
lote y considerados como un control en proceso? ¿Es monitoreado el nivel de endotoxinas? C    
8.27. ¿Todas las soluciones, particularmente las 
infusiones de gran volumen, pasan a través de un filtro retenedor de microorganismos, 
éste se encuentra instalado inmediatamente 
antes del llenado? C    
9.    ESTERILIZACIÓN     
9.1.  ¿Los productos son esterilizados 
terminalmente por calor en su contenedor final? ¿Se usa un método alternativo de 
esterilización terminal que siga a la filtración 
y/o al procesamiento asé ptico?I    
9.2.  ¿La contaminación microbiológica de 
materiales de partida es mínima y su biocarga es monitoreada antes de la esterilización? ¿Las especificaciones incluyen 
re
querimientos de calidad microbioló gica? M    
9.3.  ¿Los indicadores biológicos son considerados 
como un método adicional de monitoreo del proceso de esterilización?. Estos son almacenados y usados de acuerdo a las 
instrucciones de manufactura? 
¿Su calidad es verificada mediante controles positivos?. Se toman precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de contaminación microbiológica desde los 
controles positivos? C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  45 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
9.4.  ¿Se tienen establecidos los patrones de 
validación de carga para todos los procesos de esterilización? C    
9.5.  ¿Los registros de esterilización están 
disponibles para cada corrida? Estos son aprobados como parte del proceso de liberación de lote? M    
10.  ESTERILIZACIÓN TERMINAL     
10.1. ¿Se monitorea en el proceso la temperatura y 
presión de los ciclos?  C    
10.2. ¿Los instrumentos de control son 
independientes de los instrumentos de monitoreo y las gráficas de control? I    
10.3. ¿Se cuenta con sistemas de control y 
monitoreo automatizados?, ¿Éstos se 
encuentran validados y aseguran que los requerimientos para los procesos críticos se cum
plan?C    
10.4. ¿Las fallas de los sistemas de control y 
monitoreo y de los ciclos son registrados por el sistema y revisados por el operador? M    
10.5. ¿La lectura del indicador independiente de 
temperatura es revisada rutinariamente contra la lectura del registrador durante el periodo de esterilización?  M    
10.6. ¿En caso que se cuente con esterilizadores 
ajustados con un drenaje en el fondo de la cámara, se registra la temperatura en esta posición a lo largo del periodo de la esterilización? M    
10.7. ¿Se realizan pruebas frecuentes de fugas en 
la cámara cuando una fase de vacío hace parte del ciclo? M    
10.8. ¿Se asegura que el vapor utilizado para la 
esterilización es de la calidad adecuada 
(análisis químico, microbiológico, endotoxinas 
del condensado y examen físico del vapor) y que no contenga aditivos en un nivel que pueda causar contaminación del producto o equipo? C    
10.9. ¿El vapor usado para la esterilización es 
evaluado regularmente? M    
11.  ESTERILIZACIÓN POR GASES (ÓXIDO DE ETILENO Y VAPOR DE 
PERÓXIDO DE HIDRÓGENO) Y SUSTANCIAS QUÍMICAS   
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  46 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
11.1. ¿Después de la esterilización, la carga es 
almacenada de modo controlado en condiciones ventiladas y permite que las 
concentraciones de gas residual y productos 
de reacción disminuyan a niveles establecidos?  ¿Este proceso se encuentra validado? C    
12.   
MANIPULACIÓN ASÉPTICA Y ESTERILIZACIÓN MEDIANTE FILTRACIÓN 
12.1. ¿Se mantiene la esterilidad de los 
componentes y el producto durante el 
procesamiento aséptico y se presta especial atención al ambiente; personal; superficies críticas; esterilización de los contenedores o envases, los procedimientos de transferencia; el periodo máximo de retención del producto 
antes del llenado en los contenedores finales 
y el filtro de esterilización? C   
 
13.  TECNOLOGÍA DE AISLAMIENTO 
13.1. ¿Cuentan con tecnología de aislamiento y 
dispositivos de transferencia a fin de disminuir el riesgo contaminación biológica? ¿Se encuentra el aire circundante al aislador calificado? C    
13.2. ¿Se cuenta con las especificaciones del 
material del aislador? ¿el mecanismo de 
transferencia es de una o doble puerta y/o se encuentra unido a un mecanismo de esterilización? C    
13.3. ¿El aislador y los dispositivos de transferencia 
cuentan con flujo unidireccional que evite el 
riesgo de contaminación? C    
13.4. ¿Se encuentra calificada y controlada el área 
circundante al aislador? C    
13.5. ¿Se encuentran contemplados todos los 
factores críticos (calidad del aire dentro y fuera del aislador, sanitización, proceso de transferencia e integridad del aislador) en la validación del aislador? C    
14.  TECNOLOGÍA  DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO  
14.1. ¿El equipo de soplado/llenado/sellado usado 
para la producción aséptica,  está adaptado a 
un ducto de suministro de aire Grado A instalado en un ambiente mínimo de  Grado C? ¿En dicho ambiente, se utilizan uniformes para Grado A o B?  C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  47 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
14.2. ¿El ambiente cumple con los límites de 
partículas viables y no viables cuando no se 
está en uso (en reposo) y el  límite de 
partículas viables cuando se está operando?   C    
14.3. ¿El equipo de soplado/llenado/ sellado usado 
para la manufactura de productos que son 
esterilizados de manera terminal son instalados en un ambiente Grado D como mínimo? C    
14.4. Se presta especial atención a los siguientes 
ítems: Diseño y calificación del equipo; 
Validación y reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilización en el sitio; Ambiente del área circundante al área limpia en el cual el equipo está instalado; Capacitación y dotación (uniforme) del operador; e 
Intervenciones mecánicas en la zona de 
trabajo del equipo incluyendo cualquier ensamblaje aséptico antes del inicio de la operación? C    
15.  ACABADO DE PRODUCTOS ESTERILES  
15.1. ¿El método de cierre de los envases se 
encuentra validado? C    
15.2. ¿Los envases que son cerrados por fusión, 
ampollas de vidrio o ampoulepack, son sometidas 100% a la prueba de integridad? C    
15.3. ¿Existe un procedimiento para el muestro y 
revisión de la integridad del cierre de los envases? C    
15.4. ¿El grafado es realizado inmediatamente 
después de la inserción del tapón? C    
15.5. ¿El equipo de grafado está ubicado en una 
estación separada equipada con una adecuada extracción de aire? C    
15.6. ¿Los viales con tapón son protegidos con una 
provisión de aire Grado A hasta que hayan sido grafados? C    
15.7. ¿Se rechazan los viales sin tapón o cuando él 
mismo ha sido des plazado?C    
15.8. ¿Se previene la contaminación microbiológica 
durante el proceso de colocación del tapón? C    
15.9. ¿Los envases cerrados herméticamente al 
vacío son muestreados y analizados para determinar si el vacio se mantiene después de un tiem
po predeterminado?C     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  48 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
15.10.¿Los productos parenterales son 
inspeccionados individualmente? C    
15.11.¿Si la inspección es visual son adecuadas y 
controladas las condiciones de iluminación y fondo? C    
15.12.¿Los inspectores son sometidos a 
inspecciones regulares de medición de su capacidad visual? M    
15.13.¿Si a los inspectores les han formulados 
lentes los usan durante las actividades de inspección visual de producto? M    
15.14.¿Está establecida duración y frecuencia de 
periodos de descanso para los inspectores de las actividades de inspección visual de producto? C    
15.15.¿Si la inspección del producto es realizada 
con un método diferente del manual el proceso se encuentra validado y se realizan verificaciones periódicas del desempeño del equipo? ¿Están disponibles los registros de la 
validación de proceso y los registros de las 
verificaciones periódicos del desempeño del equipo? C    
15.16.¿Se asegura que las partículas de una 
persona, operación o equipo generador de 
éstas, no son transmitidas a una zona de 
mayor riesgo de producción? C    
16.  ROTULACIÓN  
16.1 ¿Se identifican claramente todos los productos 
con etiquetas? M    
16.2 ¿Las etiquetas se  colocan de tal manera que 
permiten inspeccionar el contenido del envase?  M    
16.3 ¿La información contenida en la etiqueta y 
empaque, se encuentran aprobadas por el 
INVIMA? M    
17.    REGISTRO DE LA PRODUCCION DE LOS LOTES  Y REGISTROS DE LA 
DISTRIBUCIÓN 
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  49 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
17.1 ¿Los Batch Record y/o registros de lotes, 
proporcionan datos completos de la historia de fabricación de cada lote de fabricación del 
producto biológico? y de la evaluación del 
mismo se puede determinar que el lote se fabricó, aprobó, envasó y distribuyó de acuerdo con las especificaciones y procedimientos establecidos?  M  
  
17.2 ¿El registro de lote del producto biológico 
contiene la siguiente información?: 
-el nombre y dosificación del producto;  - la fecha de fabricación; - el número de identificación del lote;  - la formulación completa del lote, inclusive la 
identificación del material de siembra o 
materias primas; 
- el número del lote de cada componente 
utilizado en la formulación; 
- el rendimiento obtenido en las distintas 
etapas de la fabricación del lote; 
- un registro debidamente firmado de cada 
etapa seguida, las precauciones tomadas y las observaciones especiales efectuadas durante toda la fabricación del lote; 
- un registro de todas las pruebas de control 
realizadas durante el proceso y de los 
resultados obtenidos; 
- una muestra de la etiqueta; - la identificación de los materiales de 
empaque, los envases y cierres usados; 
- la firma con fecha del experto encargado de 
aprobar las operaciones de fabricación;  
- un informe analítico, fechado y firmado por 
el experto a cargo, que indique si el lote se ajusta a las especificaciones descritas en el procedimiento normal de operación 
registrado en la entidad regulatoria;  
- un registro de la decisión concerniente a la 
autorización o rechazo del lote por el departamento de control de la calidad y, de haberse rechazado el lote, un registro de su eliminación o utilización. M  
  
17.3  ¿Se conservan los registros de fabricación por 
un período mínimo de 2 años después de la 
fecha de caducidad y se encuentran disponibles para la entidad r egulatoria? M 
 x    
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  50 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
17.4 ¿Los registros del lote suministran todos los 
datos para seguir cada una de las etapas de producción y análisis de un lote, incluyendo las 
etapas de esterilización de materiales, 
utensilios y equipos?  M    
17.5 ¿Se tiene establecido un procedimiento y se 
dispone de registros de distribución de tal manera que sea posible retirar rápidamente cualquier lote que ha sido comercializado? C    
18.  GARANTÍA Y CONTROL DE LA CALIDAD  
18.1 ¿El departamento de Garantía y Control de 
Calidad tiene definidas las funciones y responsabilidades descritas en el numeral 9.1 del anexo 3 del Informe 33 de la OMS? C    
18.2 ¿El laboratorio de control de calidad se 
encuentra debidamente separado de las áreas de producción? C    
18.3 ¿Los laboratorios de control de calidad se 
encuentran debidamente diseñados y con los 
equipos necesarios para realizar los diferentes análisis de materias primas y producto terminado? M    
18.4 ¿Dispone de áreas definidas y adecuadas 
para el almacenamiento de muestras de retención de productos terminado, a granel y 
materiales? M    
18.5 ¿Se tiene definidas las cantidades y 
condiciones de almacenamientos de las 
muestras de retención? M    
18.6 ¿Se garantiza la realización de los análisis de 
calidad para materias primas y productos 
terminados acorde con lo establecido en las farmacopeas oficiales vigentes?  C    
18.7 Para los casos en que no sean métodos 
farmacopéicos, ¿Se realiza una descripción 
de los métodos analíticos: físicos, químicos y 
biológicos, así como los protocolos e informes de validación correspondientes, realizados por el fabricante? Los métodos analíticos modificados se encuentran validados? C    
18.8 ¿Están identificadas las pruebas de control en 
proceso y de producto terminado para 
asegurar la calidad uniforme de los productos biológicos? M     
 
   
RESOLUCION NÚMERO_________    DE 2014                                       HOJA No  51 
 
Continuación de la Resolución "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de 
Manufactura para la fabricación de medicamentos biológicos y se establece el instrumento 
para su verificación y se dictan otras disposiciones " 
------------------ ------------------ ----------------- --------------- --------------- --------------- -------------- 
 
Numeral Aspecto de la inspección Criterio de 
CalificaciónSí No NA 
18.9 ¿Se realizan las pruebas de controles en 
proceso requeridas en cada una de las etapas 
de producción? C    
18.10 ¿Se cuenta con especificaciones cualitativas y 
cuantitativas para materias primas? M    
18.11 ¿Disponen de mecanismos para el monitoreo 
constante de parámetros del proceso 
productivo como por ejemplo  monitoreo y registro de los parámetros físicos durante la fermentación? M    
18.12 Se realizan cultivos continuos como requisitos 
de control de la calidad y en la fabricación de 
productos biológicos? C