REPÚBLICA DE COLOMBIA 
 
 
MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL  
 
 
RESOLUCIÓN NÚMERO   00005402         DE 2015 
 
 (  17   D IC  2015  ) 
   
G/TBT/N/COL/202/Add.1 
Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos  
 
EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL 
 
En ejercicio de sus facultades legales, en especial de las conferidas en los artículos 2 
numeral 30 del Decreto - Ley 4107 de 2011 y 12 del Decreto 1782 de 2014 y en 
desarrollo del Decreto 677 de 1995 y, 
 
CONSIDERANDO 
 
Que el Decreto 1782 de 2014 estableció los requisitos y el procedimiento para las 
Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos en el 
trámite del registro sanitario.  
 
Que el artículo 12 del precitado decreto establece que “los laboratorios fabricantes de 
medicamentos biológicos que se comercialicen en el país, deben obtener la certificación 
de Buenas Prácticas de Manufactura conforme a la reglamentación que para el efecto 
expida el Ministerio de Salud y Protección Social…”  para lo cual “tendrá en cuenta los 
informes técnicos emitidos por la Organización Mundial de la Salud en su versión más 
actualizada”   
 
Que el entonces Ministerio de Salud, adoptó mediante Resolución 3183 de 1995, el  
Manual de Buenas Prácticas de Manufactura BPM, de la Organización Mundial de la 
Salud (OMS), documento WHO, serie informes técnicos No. 823-Informe 32.  
 
Que en relación con las BPM existen versiones más actualizadas que el informe técnico 
32 de la OMS, como son las versiones de los Anexos 3 del Informe 33 y 6 del Informe 
45 emitidos por el Comité de Expertos de la OMS .  
 
Que los documentos anteriormente señalados fueron revisados por el Instituto Nacional 
de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, y por este Ministerio y en virtud de 
dicho proceso, se considera necesario adaptar y adoptar contenidos técnicos con el fin 
de asegurar la calidad de los medicamentos biológicos.  
 
Que se requiere establecer el manual y el instrumento de verificación con criterios de 
calificación y comprobación, que permita al INVIMA evaluar los elementos objeto de 
inspección para la certificación de BPM de medicamentos biológicos.  
 
Que en cumplimiento del artículo 2.2.1.7.3.6 del Decreto 1074 de 2015, este Ministerio 
solicitó concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, el cual se rindió a 
través de su Dirección de Regulación, mediante radicado 2-2014-006990 del 23 de abril 
de 2014, recibido por este Ministerio el 25 de abril del mismo año y radicado con el 
número 201442300564532, en el que manifestó: “encontramos que el mismo se adecúa 
a los lineamientos generales del Subsistema Nacional de la Calidad (…)” . 
 
Que las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos contenidas en el 
presente acto, fueron objeto de notificación a la Organización Mundial del Comercio –RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 2 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
OMC, mediante la signatura G/TBT/N/COL/202 del 8 de mayo de 2014 y no se presentó 
ninguna observación. 
 
Que frente al proyecto de resolución se emitió el concepto de abogacía de la 
competencia de que trata el artículo 7 de la Ley 1340 de 2009, reglamentada por el 
Decreto 2897 de 2010, en el que el Superintendente Delegado para la Protección de la 
Competencia de la Superintendencia de Industria y Comercio mediante radicado de esa 
Entidad 15-240743-4-0 del 23 de noviembre de 2015, concluyó que "(…) el proyecto de 
regulación no despierta preocupaciones desde la óptica de la libre competencia, a pesar 
de que exige una certificación para comercializar medicamentos biológicos".  
 
Que de conformidad con lo establecido en el numeral 8 del artículo 8 del Código de 
Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo y en el artículo 
2.2.1.7.3.5 del Decreto 1074 de 2015 , este Ministerio publicó previamente en su página 
web www.minsalud.gov ., el proyecto de que trata la presente resolución durante el 
período comprendido entre el 23 de abril y el 04 de mayo de 2015.  
 
En mérito de lo expuesto, 
 
 
RESUELVE 
 
Artículo 1. Objeto . La presente resolución tiene por objeto expedir el Manual y el 
instrumento de verificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos 
Biológicos,  contenido  en los Anexos 1 y 2 que hacen parte integral del presente acto 
administrativo.  
 
Artículo 2. Ámbito de aplicación . La presente resolución será de obligatorio 
cumplimiento por parte de los laboratorios fabricantes de medicamentos biológicos 
ubicados en el territorio nacional o fuera de él, para la planta fabricante del ingrediente 
farmacéutico activo, del producto a granel (si aplica), del envasador y del producto 
terminado. 
 
Artículo 3. Requisitos para la obtención del certificado. Para la obtención de l a  
certificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos, los 
solicitantes, además de cumplir con los requisitos dispuestos en la presente resolución, 
deberán acatar lo señalado en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001, o las 
normas que las modifiquen o sustituyan.  
 
Artículo 4. Procedimiento  para la obtención del certificado de cumplimiento de Buenas 
Prácticas de Manufactura para medicamentos biológicos.  Para la obtención de la 
certificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos los 
solicitantes deberán seguir el procedimiento establecido en el Decreto 549 de 2001, 
modificado por el Decreto 162 de 2004 o las normas que las modifiquen o sustituyan. 
 
Artículo 5. Transición.  Las certificaciones de cumplimiento de BPM de medicamentos 
vigentes al momento de entrada en vigencia de la presente resolución, expedidas o 
aceptadas por el INVIMA a fabricantes de medicamentos biológicos, serán válidas hasta 
su expiración. Una vez vencidas, dichos fabricantes deberán obtener la certificación de 
cumplimiento de BMP de medicamentos biológicos, conforme a lo establecido en la 
presente resolución y las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001 .  
 
Parágrafo.  Las certificaciones de cumplimiento de BPM de medicamentos vigentes al 
momento de entrada en vigencia de la presente resolución, expedidas o aceptadas por 
el INVIMA a fabricantes de medicamentos de síntesis química u otro tipo de 
medicamentos que deseen iniciar la fabricación medicamentos biológicos, no serán RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 3 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
válidas para éste último proceso. Dichos fabricantes deberán tramitar la certificación de 
cumplimiento de BMP de medicamentos biológicos,  conforme a lo establecido en la 
presente resolución y las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001.  
 
Artículo 6. Notificación.  La presente resolución se notificará a la Organización Mundial 
de Comercio – OMC -, Comunidad Andina de Naciones -CAN- y al Tratado de Libre 
Comercio -TLC G3 -, a través del Sistema de Información sobre Medidas de 
Normalización y Procedimientos de Evaluación de conformidad con las normas vigentes. 
 
Artículo 7.  Vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y 
sanciones.  El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la 
aplicación, por parte del INVIMA, de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones 
contenidas en el Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya. 
 
Artículo 8 . Vigencia.  De conformidad con el numeral 5 del artículo 9 de la Decisión 
Andina 562, la presente resolución empezará a regir un (1) año contado a partir de la 
fecha de su publicación. 
 
PUBLÍQUESE, NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE,  
 
Dada en Bogotá, D. C., a los 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diario Oficial Nº 49. 736 del 24 de Diciembre de 2015  
 
 
 
 
 
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Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
 
ANEXO 1 
 
MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA LA FABRICACIÓN 
DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 
 
Contenido 
 
1. Alcance 
2. Principios 
3. Organización y Personal 
4. Saneamiento e higiene  
5. Instalaciones y sistemas de apoyo crítico 
6. Equipos 
7. Instalaciones para los animales y cuidado de estos 
8. Insumos y materiales de partida 
9. Producción 
10. Preparaciones asépticas 
11. Esterilización 
12. Esterilización terminal 
13. Manipulación aséptica y esterilización mediante filtración 
14. Tecnología de aislamiento 
15. Tecnología de soplado/llenado/sellado 
16. Acabado de productos estériles 
17. Rotulación 
18. Registros de la producción de los lotes y registros de la distribución 
19. Garantía y control de la calidad 
 
1. Alcance  
 
El propósito de este manual es complementar las directrices establecidas en el Manual 
de Buenas Prácticas de Manufactura, de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 
documento WHO. Serie de Informes Técnicos No. 823, adoptados mediante Resolución 
3183 de 1995 y la Guía de Inspección de Laboratorios o establecimientos de producción 
farmacéutica, expedida mediante Resolución 1087 de 2001 para la obtención de la 
certificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos . 
Asimismo, define los procedimientos necesarios para la fabricación de los 
medicamentos biológicos, los cuales son determinados en gran parte por el origen de 
los productos y los métodos de producción. Dado que se trata de una normatividad 
especial para BPM de medicamentos biológicos, en caso de conflicto con la 
normatividad de BPM contenida en las resoluciones señaladas anteriormente, primará 
siempre lo dispuesto en el presente reglamento.  
 
Los procedimientos de fabricación incluyen, pero no se limitan a: 
 
A. El crecimiento de cepas de microorganismos y células eucarióticas; 
B. La extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos y 
animales; 
C. Las técnicas del ADN recombinante (ADNr); 
D. Las técnicas de híbridomas y;  
E. La propagación de microorganismos en embriones o animales. 
 
Los productos biológicos fabricados con estos métodos incluyen antígenos, vacunas, 
hormonas, citoquinas, enzimas, derivados de sangre entera y plasma humanos, sueros 
inmunes, inmunoglobulinas (incluidos los anti-cuerpos monoclonales) y productos de la 
fermentación (incluidos productos derivados del ADNr). RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 5 de 43 
 
 
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Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
 
2. Principios 
 
La fabricación de productos biológicos debe efectuarse de acuerdo con los principios 
básicos de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). En consecuencia, los puntos 
cubiertos en el manual se consideran complementarios de las normas generales 
establecidas en BPM para la fabricación de productos farmacéuticos y se relacionan 
específicamente con la producción y el control de sustancias y productos biológicos. 
 
La forma en que se producen, inspeccionan y administran los productos biológicos 
hacen necesarias ciertas precauciones particulares. A diferencia de los productos 
farmacéuticos tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan mediante técnicas 
químicas y físicas reproducibles, los productos biológicos se fabrican con métodos que 
involucran procesos y materiales biológicos, como el cultivo de células o la extracción de 
material de organismos vivos, estos procesos pueden tener variabilidad intrínseca, por lo 
cual la gama y la naturaleza de los subproductos también podrían no ser constantes. 
Por esta razón, en la fabricación de productos biológicos es necesario ceñirse 
cabalmente a las BPM en todos los pasos de la producción, empezando por los 
encaminados a producir los ingredientes activos. 
 
El control de los productos biológicos involucra el empleo de técnicas biológicas que 
tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoquímicas. El control durante 
el proceso reviste gran importancia en la fabricación de productos biológicos porque 
puede darse que ciertas deficiencias no lleguen a descubrirse en las pruebas del 
producto final. 
 
Estas pautas son generales, por lo tanto no establecen normas detalladas para clases 
específicas de productos biológicos. 
 
3. Organización y personal 
 
3.1. El establecimiento debe disponer de un organigrama vigente donde se 
establezcan los niveles jerárquicos y los responsables de las áreas de: 
adquisición y cuidado de los animales, microorganismos y células eucarióticas 
y demás sistemas biológicos empleados en la producción, control de la 
calidad, servicio técnico/mantenimiento, garantía de la calidad, 
almacenamiento, entre otros. 
3.2. Las funciones del personal deben estar claramente definidas de acuerdo con 
el área donde labora y así mismo deben definirse las suplencias del personal 
principal que incluye al jefe de producción, control de calidad, manejo y 
cuidado de animales, microorganismos y células eucarióticas y demás 
sistemas biológicos empleados. 
3.3. El establecimiento de fabricación y su personal deben estar a cargo de una 
persona que domine las técnicas de la fabricación de sustancias biológicas y 
que conozca los principios científicos en que se fundamentan esas técnicas. 
3.4. El personal debe ser suficiente y con formación o experticia específica y 
demostrada en la fabricación de los productos. 
3.5. Es preciso que al seleccionar el personal se garantice la observancia de las 
buenas prácticas de manufactura, de higiene y comportamiento y que no 
padecen ninguna enfermedad o trastorno que pueda comprometer la 
integridad microbiológica o de otro tipo del producto. Es esencial dar estricto 
cumplimiento a las normas de limpieza e higiene personal. Deberá instruirse al 
personal para que informe sobre cualquier trastorno (por ejemplo, diarrea, tos, 
resfríos, piel o cabello infectado, heridas, fiebre de origen desconocido) que 
pueda provocar la diseminación de cantidades o tipos anormales de 
microorganismos en el ambiente de trabajo. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 6 de 43 
 
 
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3.6. Se realizarán exámenes clínicos del personal para detectar cualquier trastorno 
del estado de salud antes de su contratación y periódicamente después de 
ésta, así mismo se deben realizar exámenes periódicos de agudeza visual 
para el personal que labora en las áreas de revisión óptica. Cuando el estado 
de salud del trabajador pudiera afectar en forma adversa la calidad del 
producto deberá excluirse de laborar en las áreas de producción. 
3.7. Cuando se está trabajando en las áreas limpias y asépticas, deberá estar 
presente sólo la cantidad mínima de personal requerido. En la medida de lo 
posible, los procedimientos de inspección y control se efectuarán fuera de 
esas áreas. 
3.8. Durante la jornada de trabajo, el personal no deberá pasar de áreas donde se 
manipulan microorganismos o animales vivos a instalaciones donde se trabaja 
con otros productos u organismos, a menos que se apliquen medidas de 
descontaminación claramente definidas, incluido el cambio de indumentaria y 
calzado. No deben penetrar en las áreas de producción personas ajenas a 
esta, excepto para propósitos esenciales y, en este último caso, deberán estar 
provistas de ropa protectora esterilizada. 
3.9. El personal asignado a la fabricación debe ser distinto del personal encargado 
del cuidado de los animales. 
3.10. Los laboratorios fabricantes deben registrar los nombres y títulos del personal 
principal encargado de aprobar los registros de elaboración de los lotes 
(protocolos), ante las Autoridades Regulatorias. 
3.11. Para garantizar la calidad de los productos fabricados, el personal 
responsable de la producción y el control de calidad debe estar capacitado en 
el empleo de prácticas de laboratorio y fabricación adecuadas para los 
campos apropiados, como microbiología, biología, farmacia, farmacología, 
biotecnología, bacteriología, virología, biometría, química, medicina, 
inmunología, veterinaria y otros de acuerdo con los avances y requerimientos 
de la ciencia y la tecnología. 
3.12. Se debe contar con programas especiales de capacitación para el personal 
que trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como por 
ejemplo, las áreas que deben permanecer limpias y aquellas donde se 
manipulan materiales altamente activos, tóxicos y sensibles, así como 
disponer de los registros de dichas capacitaciones. 
3.13. Se deberá contar con los registros de Ias capacitaciones y se deberán realizar 
evaluaciones periódicas de la eficacia de los programas de capacitación. 
3.14. Todo el personal asignado a la producción, el mantenimiento, los ensayos y el 
cuidado de los animales (y los inspectores) deben ser inmunizados con las 
vacunas apropiadas y cuando sea pertinente, sometidos a pruebas periódicas 
para detectar signos de tuberculosis activa. Además del obvio problema de la 
exposición del personal a agentes infecciosos, toxinas activas o alérgenos, es 
necesario evitar el riesgo de contaminación de un lote de producción con esos 
agentes. 
3.15. Cuando se fabrican vacunas tipo BCG, el acceso a las áreas de producción 
debe estar restringido a personal vigilado cuidadosamente mediante 
exámenes médicos periódicos. En el caso de la fabricación de productos 
derivados de sangre o plasma humanos, se recomienda inmunizar a los 
trabajadores contra la hepatitis B. 
 
4. Saneamiento e higiene 
 
4.1. Deben existir procedimientos escritos con responsabilidades asignadas sobre 
la forma, frecuencia y medios de limpieza o desinfección a emplear para cada 
una de las áreas de producción, control, almacenamiento y cuidado de 
animales. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 7 de 43 
 
 
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4.2. Los implementos de limpieza usados en áreas asépticas no deben desprender 
partículas y debe realizarse la evaluación periódica de su estado. 
4.3. Debe disponerse de los protocolos e informes de validación de la eficacia de 
la limpieza y sanitización que garanticen la eliminación de residuos de agentes 
de limpieza y/o desinfección de las áreas y equipos que lo requieran. 
4.4. Se debe contar con procedimientos que describan el ingreso del personal a 
las diferentes áreas productivas incluyendo la de cuidado de los animales, así 
como las restricciones a tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en 
cada una de ellas, adicionalmente se debe disponer de las áreas y 
procedimientos para el lavado de la vestimenta utilizada que garantice la no 
contaminación de los mismos. 
4.5. La ropa exterior no debe ser ingresada a los vestieres que llevan hacia áreas 
Grado B y Grado C. Para cada operario de un área de Grado A/B, debe 
entregarse el uniforme limpio y estéril (esterilizado o sanitizado 
adecuadamente) en cada sesión de trabajo, los guantes deben desinfectarse 
regularmente durante las operaciones, máscaras y guantes deben ser 
cambiados al menos por cada sesión de trabajo. Los operarios que trabajen 
en áreas Grado A y B deben usar gafas sanitizadas. 
4.6. La sanitización de las áreas limpias es particularmente importante, éstas deben 
ser limpiadas frecuentemente y de acuerdo con un programa escrito. El 
monitoreo debe llevar a detectar las cepas de microorganismos resistentes. 
En vista de su limitada efectividad la luz ultravioleta no debe ser usada como 
un sustituto de la desinfección química. A continuación se presentan los 
límites de aceptación de recuento microbiológico: 
 
Tabla 1. Límites de recuento microbiológico  a 
 
Grado  Muestro del aire 
(UFC/ m 3) Cajas de Petri 
(diámetro de 90 
mm) 
(UFC /4 horas) b Platos de contacto 
(diámetro de 55 
mm) 
UFC / Plato  Impresión de Guantes (5 
dedos) (UFC/guante)  
A <1 <1 <1 <1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
a Estos son valores promedio. Los grados están definidos en la tabla Nro. 2 
b Las placas deben ser expuestas por no menos de cuatro horas. 
 
4.7. Debe garantizarse la esterilidad de los detergentes y desinfectantes en áreas 
grado A o B antes de su uso .  
4.8. A fin de mantener la limpieza microbiológica en los diferentes grados de 
operación, la limpieza de las áreas debe ser monitoreada. Donde se realizan 
operaciones asépticas, el monitoreo debe ser frecuente y deben usarse 
métodos tales como sedimentación en placa y muestreo de superficies y 
ambientes (p. ej. Hisopos y placas de contacto). Las zonas no deben ser 
contaminadas por los métodos de muestreo utilizados en las operaciones. Los 
resultados del monitoreo deben ser considerados en la documentación del 
batch record para la liberación del lote de producto terminado. Tanto 
superficies como personal deben ser controlados después de las operaciones 
críticas. 
4.9. Deben establecerse los límites de alerta y de acción de contaminación 
microbiológica y realizar el seguimiento de las tendencias en la calidad del 
aire de las instalaciones. Los límites expresados en unidades formadoras de 
colonia (UFC) para el monitoreo microbiológico de la limpieza de las áreas de 
operación se presentan en la Tabla 1.  RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 8 de 43 
 
 
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4.10. Para la fabricación de productos estériles, las áreas limpias se clasifican de 
acuerdo con las características requeridas del ambiente. Cada operación de 
fabricación requiere un ambiente con un adecuado nivel de limpieza en el 
estado operativo con el fin de reducir al mínimo los riesgos de partículas o 
contaminación microbiológica del producto o de los materiales que se 
manejan. 
4.11. Deben seguirse los lineamientos descritos en la norma ISO14644-1 para 
determinar la concentración de partículas en el ambiente, (determinación del 
número de locaciones a muestrear, cálculo del tamaño de la muestra y la 
evaluación de la clasificación a partir de los datos obtenidos). El volumen de la 
muestra debe ser determinado acorde con lo establecido en el numeral B.4.2. 
de la norma citada, sin embargo para grados más bajos (C en condiciones “de 
operación” y D en condiciones “de reposo”) el volumen de la muestra por 
locación debe ser al menos de dos litros y el tiempo de muestreo por locación 
no debe ser inferior a un minuto. 
4.12. Para la manufactura de productos estériles, se definen los siguientes cuatro 
grados: 
4.12.1. Grado A: Zona para operaciones de alto riesgo , por ejemplo, llenado y 
conexiones asépticas, normalmente, tales condiciones son proporcionadas 
por una estación de trabajo con flujo de aire laminar. Los sistemas de flujo 
laminar , deben proporcionar una velocidad de aire homogénea de 
aproximadamente 0,45 m / s ± 20% (valor de referencia) en la posición de 
trabajo. 
4.12.2. Grado B: En preparación y llenado aséptico; ambiente circundante para las 
zonas de grado A. 
4.12.3. Grados C y D: áreas limpias para la realización de las fases menos críticas en 
la fabricación de productos estériles. 
4.12.4. La clasificación del conteo de partículas no viables, se relacionan en la Tabla 
2. 
4.13.  Para obtener las características de aire requeridas , debe tenerse en cuenta 
que con el fin de llegar a la clasificación de aire B, C y D, la cantidad de 
cambios de aire debe ser apropiada para el tamaño del área, el equipo y el 
personal presentes en ella. Por lo menos 20 cambios de aire p or hora suelen 
ser necesarios para un área con un buen patrón de flujo de aire y los filtros de 
aire de partículas de alta eficiencia (HEPA) adecuados.  
4.14. A fin de cumplir con las condiciones "en operación", estas áreas deben ser 
diseñadas para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire indicadas “en 
reposo". 
4.15.  La clasificación de las áreas deben ser diferenciadas claramente de los 
procesos relacionados con los monitoreos ambientales. A continuación se 
describe la máxima concentración permitida de partículas acorde con la 
clasificación de las áreas:  
 
Tabla 2. Concentración máxima de partículas no viables permitidas 
  
 Tamaño de partícula por M3  
 En reposo a En operación b 
Grado  0.5 µm  5 µm  0.5 µm  5 µm  
A 3520  20 3520  20 
B 3520  29 352000  2900  
C 352000  2900  3520000  29000  
D 3520000  29000  No definido  No definido  
a Estado en reposo: Es la condición en la que la instalación y el equipo de producción se ha instalado y está funcionando, pero 
sin personal operario presente .  
b El estado "en operación": Es la condición en la cual la instalación está funcionando en la operación definida y el número 
especificado de personal está presente. 
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4.16. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 2 para el estado de "reposo", 
deben ser alcanzadas en ausencia del personal operativo después de un corto 
plazo de "limpieza" de unos 15 a 20 minutos , después de la finalización de las 
operaciones. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 2 para el grado 
A "en operación" deben mantenerse en el área circundante siempre que el 
producto o envase abierto este expuesto al ambiente . Se acepta que no 
siempre es posible demostrar la conformidad con partículas estándares en el 
punto de llenado cuando el llenado está en proceso, debido a la generación 
de partículas o gotitas del producto en sí. 
4.17. Con el fin de controlar la limpieza, las partículas de las áreas limpias en 
operación deben ser monitoreadas. 
4.18. Deben establecerse los límites de alerta y de acción para los resultados del 
monitoreo de partículas viables y no viables. Si se exceden estos límites, se 
deben tomar las medidas correctivas apropiadas, acorde con lo definido en los 
procedimientos de operación. 
4.19.  La clasificación de las áreas especificadas  en la sección  4.15 deben ser 
seleccionadas  por el fabricante sobre la base de  la naturaleza  de las 
operaciones del proceso que se realiza  y la ejecución de una validación ( por 
ejemplo, llenado  de medios  estériles ). La determinación de un proceso en el 
ambiente adecuado y el tiempo límite  debe basarse en  la contaminación 
microbiológica encontrada  (carga biológica).  
 
5. Instalaciones y sistemas de apoyo crítico 
 
5.1. Como  principio general, las instalaciones deben estar situadas, diseñadas, 
construidas, adaptadas y mantenidas para adecuarse a las operaciones que 
se realizarán en ellas. Las instalaciones pa ra las operaciones unitarias y todas 
las demás áreas y/o edificios, incluidos los destinados a los animales, 
microorganismos y células eucarióticas y demás sistemas biológicos, que se 
usan para la fabricación de productos biológicos deben proyectarse de 
manera que reúnan las mejores condiciones de higiene y protección contra el 
polvo, los insectos, los roedores, etc., y construirse con los materiales más 
apropiados para esos fines.  
5.2. Las superficies interiores (paredes, pisos, techos) deben ser lisas y no 
presentar grietas y deben limpiarse y desinfectarse con facilidad. Se deben 
evitar las tuberías de desagüe y, a menos que sean esenciales, no se 
instalarán en las áreas asépticas. Si se instalan, deberán estar provistas de 
sifones eficaces y fáciles de limpiar, con interruptores para evitar la 
contracorriente. Los sifones pueden contener dispositivos eléctricos de 
calentamiento u otros medios para la desinfección. Todos los conductos en el 
piso deben ser abiertos, de poca profundidad y fáciles de limpiar, y estar 
conectados a los drenajes fuera del área de tal modo que se impida el ingreso 
de contaminantes microbianos. 
5.3. El diseño de las instalaciones debe garantizar una circulación unidireccional 
de materiales, personal, productos y desechos a fin de evitar el contacto entre 
materiales limpios y sucios (infecciosos). 
5.4. Se deben efectuar las correspondientes revalidaciones de las áreas después 
de que se realicen modificaciones estructurales de las mismas.  
5.5. No se instalarán lavaderos en las áreas asépticas. Todo lavad ero instalado en 
otra área limpia deber ser de un material adecuado, como acero inoxidable, 
sin rebosadero y estar provisto de agua potable y/o de grado farmacéutico que 
se requiera. Se tomarán las precauciones apropiadas para evitar la 
contaminación del s istema de desagüe con efluentes peligrosos. Es preciso 
evitar la diseminación en el aire de microorganismos patógenos y virus usados 
para la producción y la posibilidad de contaminación por otros tipos de virus y RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 10 de 43 
 
 
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sustancias durante el proceso de producción, incluidos los provenientes del 
personal. 
5.6. La iluminación, la calefacción, la ventilación y cuando sea necesario, el 
acondicionamiento de aire deben diseñarse de tal manera que se mantenga 
una temperatura y humedad relativa satisfactorias, reducir al mínim o la 
contaminación y tener en cuenta la comodidad del personal que trabaja con 
vestimenta protectora. Los edificios deben estar en buenas condiciones y ser 
examinados periódicamente para efectuar reparaciones cuando y donde sea 
necesario. Se tendrá especia l cuidado en asegurar que las operaciones de 
reparación o mantenimiento de los edificios no afecten los productos. Las 
instalaciones deben proporcionar espacio suficiente para las operaciones que 
se han de realizar y permitir la continuidad eficiente del t rabajo y la 
comunicación y la supervisión eficaces. Todos los edificios y áreas deben 
estar en buenas condiciones de limpieza e higiene en todo momento. Si las 
áreas destinadas a la fabricación de sustancias biológicas se usan para otros 
fines, se someterá n a una rigurosa limpieza e higienización antes de 
reanudarse la fabricación de sustancias biológicas. Las áreas usadas para 
trabajar con materiales de tejidos animales, células eucarióticas y 
microorganismos no requeridos en el proceso de fabricación en c urso y para 
efectuar pruebas con animales o microorganismos estarán separados de las 
instalaciones en que se fabrican productos biológicos estériles y tener 
sistemas de ventilación completamente independientes, así mismo debe 
contar con personal exclusivo.  
5.7. Si se fabrican productos por campaña, la disposición y el diseño de las 
instalaciones y el equipo deben permitir la descontaminación eficaz mediante 
el empleo de gases esterilizantes cuando sea necesario, así como la limpieza 
y la higienización después de la producción. 
5.8. Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados para la producción de 
sustancias biológicas deben almacenarse por separado de otro material. El 
acceso a esos materiales estará restringido al personal autorizado. 
5.9. La manipulación de microorganismos vivos se realizará con aparatos que 
garanticen la conservación de la pureza y la no contaminación de los cultivos 
durante su tratamiento. 
5.10. Productos tales como vacunas inactivadas, inclusive las preparadas con 
técnicas del ADNr, toxoides y extractos bacterianos, pueden, una vez 
inactivados, ser envasados en recipientes conservados en las mismas 
instalaciones empleadas para otros productos biológicos estériles siempre 
que se tomen medidas adecuadas de descontaminación después del 
envasado que incluyan, cuando proceda, la esterilización y el lavado. 
5.11. Deben emplearse áreas dedicadas de producción para el manejo de 
células vivas capaces de persistir en el ambiente de manufactura y para 
organismos patógenos. Los microorganismos esporógenos se manipularán 
en instalaciones independientes para este grupo de productos hasta que se 
efectúe el proceso de inactivación. Cuando se trata de Bacillus anthracis, 
Clostridium botulinum y Clostridium tetani, se utilizarán instalaciones 
exclusivas para cada uno de estos productos. Cuando en una instalación o 
conjunto de instalaciones se realiza la fabricación en producción sucesiva de 
microorganismos esporógenos, se preparará sólo un producto a la vez. 
5.12. Para la fabricación de productos medicinales derivados de la sangre o el 
plasma humano, se utilizarán instalaciones y equipos independientes 
para ese fin. 
5.13. Para las etapas de remoción e inactivación viral las áreas deben ser 
independientes y dedicadas cuando el proceso no sea cerrado.  
5.14.  Todos  los recipientes con sustanci as biológicas, cualquiera que sea la etapa 
de fabricación, se identificarán con etiquetas firmemente adheridas. Para RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 11 de 43 
 
 
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evitar la contaminación cruzada se adoptarán todas o algunas de las medidas 
siguientes: 
5.14.1. se realizará la preparación y el envasado en lugares por separado;  
5.14.2. se evitará la fabricación de distintos productos al mismo tiempo, a menos que 
se preparen estrictamente por separado;  
5.14.3. se contendrá la transferencia de material por medio de esclusas neumáticas, 
la extracción de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y la des-
contaminación cuidadosos del equipo; 
5.14.4. se tomarán precauciones contra los riesgos de contaminación causados por la 
recirculación de aire no tratado o por el reingreso accidental del aire extraído; 
5.14.5. se usaran sistemas cerrados de fabricación: 
5.14.6. se tratará de prevenir la formación de aerosoles (especialmente por 
centrifugación y mezcla); 
5.14.7. se excluirán las muestras patológicas recibidas para el diagnóstico de lugares 
en que se fabrican sustancias biológicas; 
5.14.8. se usarán recipientes esterilizados o con una comprobada «carga biológica» 
baja. 
5.15. La preparación de productos estériles se realizará en áreas con presión 
positiva, pero la presión negativa es aceptable en ciertas áreas designadas 
para trabajar con agentes patógenos. En general, todos los organismos 
considerados patógenos deberán manipularse dentro de ciertas áreas 
específicamente designadas al efecto con presión negativa, de acuerdo con 
las normas de contención para el producto en cuestión.  
5.16. No se recirculará el aire de las áreas donde se efectúan operaciones con 
agentes patógenos, se evacuará el aire a través de filtros esterilizadores 
cuyo funcionamiento se revisará periódicamente.  
5.17. Se considerará la instalación de sistemas de descontaminación para los 
efluentes cuando se utilizan para la producción materiales infecciosos o 
potencialmente infecciosos.  
5.18. Las tuberías, las válvulas y los filtros de ventilación deben estar diseñados en 
forma adecuada para facilitar la limpieza y la esterilización. Las válvulas de los 
recipientes de fermentación deben ser completamente esterilizables con 
vapor. Los filtros para la ventilación deben ser hidrófobos y estar aprobados 
para el uso designado. 
5.19. Se pueden conservar en el área de producción pequeñas cantidades de 
sustancias que tienen que ser medidas o pesadas durante el proceso de 
producción (por ejemplo, amortiguadores), siempre que no sean devueltas al 
almacén general. De lo contrario, los materiales secos que se utilicen en la 
preparación de amortiguadores, medios de cultivo, etc., deben ser pesados y 
puestos en solución en un área aislada, fuera de las áreas asépticas y de 
purificación, con el fin de reducir al mínimo la contaminación con partículas del 
producto. 
5.20. Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de 
diseño, instalación, operación y desempeño y validación de los diferentes 
sistemas de apoyo críticos usados en la fabricación de productos biológicos 
tales como: sistema de ventilación, aire comprimido, agua grado farmacéutico, 
vapor limpio, nitrógeno, entre otros. 
5.21. El establecimiento debe contar con especificaciones y pro cedimient os 
normalizados para la operación de los sistemas de apoyo crítico, en donde se 
defina el plan de muestreo con l os lugares que deben supervisarse, l os niveles 
de alerta y la adopción de las medidas correctivas a tomar en caso que se 
presenten resultados fuera de especificaciones. 
5.22. Para las etapas de inactivación y remoción viral las unidades manejadoras de 
aire deben ser exclusivas  cuando el proceso se encuentre expuesto al 
ambiente. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 12 de 43 
 
 
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5.23. Se debe revisar periódicamente el desempeño de los filtros HEPA o ULPA 
del sistema de suministro y extracción de aire. 
5.24. El ingreso a los diferentes cuartos debe contar con esclusas, ser usados para 
proveer separaciones físicas de las diferentes etapas de producción y de este 
modo minimizar la contaminación microbiológica y particular de la dotación 
(uniforme). Estas deben contar con suministro de aire filtrado. La esclusa debe 
estar clasificada "AT REST"  con la misma clasificación a la del cuarto en la 
que se lleva a cabo la actividad. 
5.25. El uso de vestieres separados de ingreso y salida de áreas limpias es 
recomendado. En general las instalaciones de lavado de manos deben ser 
provistas sólo en la primera etapa del vestier. 
5.26. No debe haber una variación en más de un grado de clasificación entre las 
esclusas o los pasillos y los vestieres, por ejemplo un pasillo de Grado D 
puede llevar a una esclusa de Grado C, la cual lleva a un vestier de Grado B, 
el cual lleva a un área limpia Grado B. Los vestieres deben ser de tamaño 
suficiente para permitir un cambio fácil. Los vestieres deben estar equipados 
con espejos de modo que el personal pueda confirmar la correcta puesta de 
indumentaria antes de pasar a la siguiente área. 
5.27. Una batería de filtros de aire debe ser usada para mantener la presión positiva 
y un flujo de aire relativo que rodee las áreas de un grado menor, bajo todas 
las condiciones operacionales; este debe fluir en el área satisfactoriamente. 
Cuartos adyacentes de diferentes grados deben tener un diferencial de 
presión de aproximadamente 10-15 Pascales (valor guía). Se debe prestar 
atención especial a la protección de la zona de mayor riesgo, por ejemplo el 
ambiente inmediato en el cual el producto y los materiales limpios están 
expuestos. 
5.28. Las recomendaciones relacionadas con la provisión de aire y los diferenciales 
de presión pueden necesitar ser modificados donde este se torna necesario 
para contener ciertos materiales, por ejemplo materiales o productos 
patogénicos, altamente tóxicos, radiactivos o virales vivos. La 
descontaminación de las instalaciones y el tratamiento de aire que de un área 
limpia puede ser necesario para algunas operaciones. 
 
6. Equipos 
 
6.1. Los equipos deben diseñarse, construirse y adaptarse de conformidad a 
cada una de las operaciones que se han de realizar, el diseño y la ubicación 
de los equipos deben ser tales que se reduzca al mínimo el riesgo de 
cometer errores y que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y el 
mantenimiento de los mismos con el fin de evitar contaminación cruzada. 
6.2. El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser 
diseñado de forma que mantenga los cultivos en estado puro y libre de 
contaminación, lo cual deberá estar debidamente documentado. 
6.3. Debe contarse con hojas de vida, registros y cronogramas de mantenimiento 
preventivo para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crítico 
empleados. 
6.4. Debe  disponerse de los procedimientos de manejo, mantenimiento, limpieza, 
sanitización y/o esterilización cuando se requiera para cada uno de los 
equipos.  
6.5. Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de 
diseño, instalación, operación y desempeño de los diferentes equipos usados en 
la fabricación de productos biológicos tales como: lavadora de viales, túneles de 
despirogenización, autoclaves usados en la esterilización de materiales y 
productos, revisoras ópticas, hornos, entre otros.  
6.6. Las autoclaves y los hornos de esterilización deben contar con filtros de 
aires eficaces y adecuados cuya integridad sea comprobada periódicamente. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 13 de 43 
 
 
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6.7. Se deben realizar y registrar las calibraciones y calificaciones de los 
instrumentos y equipos usados en la fabricación y control de calidad de los 
productos biológicos.  
6.8. La esterilización de los accesorios de tanques de fermentación y cultivo que 
lo requieran debe hacerse siguiendo un proceso validado. Dicha actividad 
debe considerarse en la calificación del equipo. 
6.9. Los equipos cromatográficos para la purificación de los productos, deben ser 
limpiados y sanitizados de acuerdo a un procedimiento validado. 
6.10. En caso que los filtros de venteo se reutilicen, deben establecerse y 
justificarse los criterios para su reemplazo. 
6.11. Los sistemas computarizados que sean utilizados en equipos, para controlar 
operaciones críticas de proceso, deben ser validados. 
6.12. Para la cromatografía se utiliza una amplia variedad de equipos; los 
componentes del equipo tales como: columnas, precolumnas, membranas de 
filtración, deberán destinarse a la purificación de un solo producto y se 
esterilizarán o higienizaran entre uno y otro lote. Pueden surgir problemas en 
la descontaminación y purificación causados por el uso repetido del mismo 
equipo en la misma o en distintas etapas de fabricación. Es preciso definir la 
duración de las columnas y el método de esterilización. Se prestará especial 
atención a la vigilancia de las cargas microbianas y las endotoxinas. 
 
7. Instalaciones para los animales y cuidados de éstos 
 
7.1. En la fabricación e inspección de numerosos productos biológicos se utilizan 
animales. Estos se alojarán en instalaciones independientes con sistemas 
autónomos de ventilación. El diseño de las instalaciones y los materiales de 
construcción deberán facilitar el mantenimiento de las áreas en condiciones 
higiénicas y exentas de insectos, plagas y roedores. Las instalaciones para el 
cuidado de los animales incluirán unidades de aislamiento para la cuarentena 
de los animales que ingresan y lugares para almacenar los alimentos a salvo 
de insectos, plagas y roedores. También se dispondrá de áreas para inocular 
a los animales, distintos de los destinados a las autopsias. Deberá haber 
instalaciones para desinfectar las jaulas, si es posible con vapor y un 
incinerador para eliminar los desechos y los cadáveres de los animales. 
7.2. Es preciso vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los cuale s 
se obtienen los materiales iniciales y de los animales utilizados para el control 
de la calidad y las pruebas de inocuidad. El personal que trabaja en los 
bioterios debe estar provisto de vestimenta especial y tener instalaciones para 
mudarse de ropa y duchas. Cuando se usan monos en la producción o el 
control de la calidad de sustancias biológicas, se requieren precauciones 
especiales. 
 
8. Insumos y materiales de partida 
 
8.1. Las especificaciones para las materias primas empleadas en las etapas de 
creación de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, purificación y 
formulación del producto biológico incluirán detalles sobre su fuente, origen y 
método de producción, y sobre los tipos de control aplicados, en particular los 
microbiológicos, para que sean adecuadas para el uso.  
8.2. Debe  documentarse el origen e historia de los Bancos Celulares Maestro y de 
Trabajo, la construcción del sistema vector-hospedero para la proteína de 
interés y debe contarse con la caracterización del genotipo y fenotipo. 
8.3. Para el caso de los insumos de origen animal, se deberá contar además con 
los controles microbiológicos y de agentes adventicios para garantizar la 
seguridad en su uso. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 14 de 43 
 
 
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8.4. Las líneas celulares deben caracterizarse, demostrar su estabilidad genética y 
contar con el certificado de origen. Dicha caracterización debe incluir la 
identificación en cuanto a especie, retención de plásmido y expresión de la 
proteína de interés, características de crecimiento y morfología (técnicas 
microscópicas), cariotipo para líneas de células diploides y nivel de pases en 
caso de que se utilicen líneas de células diploides. 
8.5. Debe disponerse de un resumen con información sobre seguridad viral de los 
materiales de partida provenientes de fuentes biológicas. 
8.6. Debe  documentarse la información sobre estabilidad genética de los Bancos 
Celulares Maestro y de Trabajo, como retención del plásmido y otros 
marcadores utilizados durante la producción y almacenamiento, así mismo se 
debe demostrar su pureza mediante controles que demuestren que están 
libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares. 
8.7. Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares 
y de las condiciones de almacenamiento. 
8.8. Los medios de cultivo empleados en la fabricación, no deben contener 
ingredientes que provoquen reacciones alérgicas o indeseables en humanos. 
8.9. Los contenedores de almacenamiento de los Bancos Celulares deben estar 
cerrados herméticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura 
adecuada. La temperatura de almacenamiento de los congeladores debe ser 
registrada de forma continua. Se debe registrar cualquier desviación de los 
límites establecidos y toda medida correctiva que se tome. Así como contar 
con un plan de contingencia en caso de falla de los sistemas de 
criopreservación. 
8.10. Se debe contar con procedimientos que garanticen el control de uso, manejo y 
mantenimiento de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo. 
8.11. Los organismos vivos deben ser manejados y conservados de manera que se 
mantenga su viabilidad, pureza y estabilidad genética. 
8.12. Los materiales de origen bovino para la producción deben adquirirse de 
proveedores certificados para garantizar que provienen de países libres de 
encefalopatías espongiformes, fiebre aftosa y leucosis bovina. 
8.13. Los insumos de origen animal o los que se utilicen para la fabricación, 
derivados de origen animal, deben presentar el certificado en el que indique 
que están libres de riesgo de encefalopatías espongiformes transmisibles 
(TSE, BSE) y otros que su utilización represente un riesgo a la salud. 
8.14. Cuando el tiempo requerido para ejecutar un análisis sea muy largo, se puede 
autorizar el uso de una materia prima de origen biológico, antes de obtener 
los resultados de las pruebas correspondientes para su liberación. En tales 
casos, la liberación del producto biológico debe estar condicionada a la 
obtención de resultados satisfactorios de todas las pruebas pendientes de 
todas sus materias primas. 
 
9. Producción 
 
9.1. Se dispondrá de procedimientos normales de operación, que se mantendrán 
actualizados para todas las operaciones de fabricación. 
9.2. Se agregarán los medios y los cultivos a los recipientes de fermentación y 
otros receptáculos en condiciones cuidadosamente vigiladas para evitar la 
contaminación. Se cuidará que los recipientes estén correctamente 
conectados cuando se agregan cultivos. 
9.3. Se deben establecer controles apropiados en todas las etapas de fabricación 
para garantizar la calidad del producto intermedio y/o del principio activo. Si 
bien estos requisitos adicionales inician en la etapa de cultivo 
celular/fermentación, las etapas anteriores deben ser realizadas bajo controles 
de proceso adecuados. 
9.4. Se deben realizar los controles de proceso durante las etapas de:  RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 15 de 43 
 
 
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9.4.1. La preparación del inóculo y la propagación del cultivo. 
9.4.2. Mantenimiento de bancos celulares y lote semil la. 
9.4.3. Control de los parámetros críticos. 
9.4.4. Seguimiento del proceso de crecimiento celular, pureza microbiana y 
viabilidad celular.  
9.4.5. Pasos de cosecha y purificación, filtración y concentración, en cada caso.  
9.4.6. Control del crecimiento microbiano y cuando aplique, niveles de endotoxinas 
y/o pirógenos, en las diferentes etapas del proceso.  
9.4.7. Cuando aplique, seguridad viral.  
9.4.8. Control de impurezas, ya sea que deriven del proceso o sean contaminantes 
de los insumos empleados. 
9.5. Se deben documentar los controles en proceso como: perfiles 
cromatográficos, electroforetogramas, espectrogramas, concentraciones y 
especies proteicas, bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o 
pirógenos, entre otros. La selección de los criterios de aceptación debe 
justificarse durante el desarrollo y deben ser validados. 
9.6. Debe contarse con los procedimientos adecuados para detectar 
contaminación y determinar las medidas a tomar, incluyendo aquellos que 
causen impacto en la contaminación del producto y los procedimientos que 
definan cómo descontaminar el equipo para que pueda ser utilizado en otros 
lotes. Todos los eventos de contaminación deben identificarse, investigarse, 
documentarse, determinar la(s) causa(s) y establecer las medidas correctivas 
y preventivas necesarias. 
9.7. Cuando el proceso de fabricación no sea continuo, deben proporcionarse 
datos de estabilidad que fundamenten las condiciones y tiempo de 
almacenamiento de los productos intermedios almacenados durante el 
proceso. 
9.8. Si es posible, los medios de cultivo se esterilizarán in situ. Se usarán filtros 
esterilizadores en línea para la adición ordinaria de gases, medios de cultivo, 
ácidos, álcalis, agentes antiespumantes, etc., a los recipientes de 
fermentación, siempre que sea posible. 
9.9. Se debe dar seguimiento a los parámetros críticos de operación, para 
garantizar la consistencia del proceso establecido. Debe controlarse también 
el crecimiento celular, la pureza, rendimiento, así como la renovación del 
medio de cultivo. 
9.10. Deben existir procedimientos y programas para el mantenimiento y uso de los 
filtros utilizados en la fabricación, así como efectuar la prueba de integridad 
antes y después de su uso. 
9.11. Se debe garantizar que todos los métodos de esterilización empleados en los 
procesos de fabricación se encuentren validados. 
9.12. Se debe contar con sistemas de inactivación biológica calificados, para el 
caso de efluentes que son potencialmente infecciosos, así como de los 
materiales utilizados en producción. Se debe contar con los procedimientos o 
instructivos de inactivación biológica cuando se manejen tejidos animales y 
cultivos celulares de microorganismos, particularmente cuando estos posean 
un alto riesgo de contaminación cruzada. 
9.13. Los procesos de cosecha y purificación que remueven o inactivan al 
organismo productor, desechos celulares (minimizando la degradación, 
contaminación, y pérdida de calidad) deben asegurar que el producto 
intermedio o el principio activo se obtienen con una calidad consistente. 
9.14. La remoción viral y los pasos para inactivación viral son pasos críticos para 
algunos procesos y deben lleva rse a cabo de acuerdo a los procedimientos y 
dentro de sus parámetros validados. 
9.15. Se deben tener precauciones adecuadas para prevenir una potencial 
contaminación viral desde los pasos pre-inactivación/eliminación viral y post-
inactivación/eliminación viral. Por lo tanto, si se utilizan procesos abiertos de RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 16 de 43 
 
 
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fabricación, éstos se deben llevar a cabo en áreas que estén separadas de las 
otras actividades de procesamiento y que cuenten con manejadoras de aire 
separadas. 
9.16. En caso que los productos biológicos requieran el uso de transportes 
refrigerados, se debe validar el proceso y contar con registro de temperatura 
de la cámara desde la colocación de la carga hasta la entrega del producto 
cuando este proceso de transporte resulte crítico. 
 
10. Prepa raciones  asépticas  
 
10.1. Después de que son lavados, los componentes deben ser manejados al 
menos en un ambiente Grado D. El manejo de los materiales de partida y 
componentes estériles, a menos que estén sujetos a esterilización o filtración 
a través de un filtro de retención de microorganismos en el proceso, debe ser 
llevado a cabo en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B. 
10.2. La preparación de soluciones que serán esterilizadas por filtración durante el 
proceso debe llevarse a cabo en un ambiente Grado C (a menos que se use 
un sistema cerrado, por lo que en este caso un ambiente Grado D puede ser 
justificable). Si no son esterilizados por filtración (por lo tanto la manipulación 
debe ser aséptica) la preparación de materiales y productos debe ser hech a 
en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B. 
10.3. El manejo y llenado de productos preparados asépticamente, así como el 
manejo del equipo estéril expuesto, debe ser realizado en un ambiente Grado 
A con un área circundante Grado B. 
10.4. La transferencia de contenedores parcialmente cerrados, como los usados en 
el secado por congelación, antes de que el cerrado se complete, debe ser 
llevado a cabo ya sea en un ambiente Grado A con un área circundante Grado 
B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente Grado B. 
10.5. La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y 
emulsiones deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con área 
circundante Grado B cuando el producto esté expuesto y no es 
subsecuentemente filtrado. 
10.6. Deben tomarse precauciones para minimizar la contaminación durante todas 
las etapas del proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilización. 
10.7. En general, las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben 
realizarse, ni los contenedores deben ser llenados en áreas usadas para el 
procesamiento de otros productos farmacéuticos. Sin embargo, previa 
evaluación del riesgo, puede justificarse el uso de instalaciones multiproducto, 
si el fabricante demuestra y valida la contención y descontaminación efectiva 
de los microorganismos vivos. A su vez, las vacunas que consisten de 
microorganismos inactivos o de fracciones de bacterias pueden ser 
dispensadas en los contenedores en los mismos sitios que otros productos 
farmacéuticos estériles, siempre que se cuente con procedimientos de 
inactivación y limpieza validados. 
10.8. La validación de procesos asépticos debe incluir la prueba de simulación de 
un proceso usando un medio nutritivo (llenado de medios estériles, “llenado de 
caldos”). La selección de los medios nutritivos debe hacerse basándose en la 
forma de dosificación de los productos y la selectividad, claridad, 
concentración y adecuabilidad para la esterilización del mismo.  
10.9. La prueba de simulación debe imitar lo más fielmente posible la rutina del 
proceso de manufactura aséptica incluyendo todas las etapas críticas 
subsecuentes a la manufactura excepto donde la actividad pueda llevar a 
cualquier contaminación microbiológica potencial. 
10.10. Las pruebas de simulación de procesos deben realizarse como parte de la 
validación mediante la corrida de tres pruebas de simulación consecutivas 
satisfactorias. Estas pruebas deben ser realizadas después de cualquier RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 17 de 43 
 
 
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modificación significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los 
procesos. Las pruebas de simulación de procesos deben incorporar 
actividades e intervenciones de las que se conozca que ocurren durante la 
producción normal así como una situación del peor caso. Las pruebas de 
simulación de procesos deben ser representativas de cada turno y cambio de 
turno para atender cualquier característica relacionada con el tiempo y las 
operaciones. Adicionalmente, se deben realizar monitoreos periódicos como 
mínimo anualmente con una corrida satisfactoria por cada línea.  
10.11. El número de contenedores usados para los llenados de medios deben ser 
suficientes para permitir una evaluación válida. Para pequeños lotes el 
número de contenedores a ser llenados con medios debe al menos igualar el 
tamaño de lote de producto. El objetivo debe ser cero crecimiento de 
microorganismos y debe aplicarse lo siguiente: 
10.11.1. Cuando el llenado sea menos de 5000 unidades, no se debe detectar ninguna 
unidad contaminada. 
10.11.2. Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades: 
10.11.2.1 Una unidad contaminada debe resultar en una investigación, incluyendo 
consideración de un llenado repetido de medio. 
10.11.2.2 Dos unidades contaminadas se consideran causa para una revalidación 
seguida de una investigación. 
10.11.3. Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades: 
10.11.2.3 Una unidad contaminada debe resultar en una investigación; 
10.11.2.4 Dos unidades contaminadas son consideradas como causa de revalidación 
después de una investigación. 
10.12. Para cualquier tamaño de corrida, los incidentes intermitentes de 
contaminación microbiológica pueden ser indicadores de contaminación a bajo 
nivel que deben ser investigados. La investigación de fallas significativas debe 
incluir el impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad de 
manufactura de lotes desde la última validación de llenado aséptico. Debe 
tenerse cuidado para asegurar que cualquier validación no comprometa el 
proceso. 
10.13. La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Deben existir 
límites de trabajo en cuanto a la contaminación inmediatamente antes de la 
esterilización, la cual está relacionada con la eficiencia del método a utilizar. El 
ensayo de biocarga debe ser realizado en cada lote tanto para los productos 
llenados asépticamente como para productos esterilizados terminalmente, la 
biocarga puede ser monitoreada sólo en intervalos adecuadamente 
programados. Para sistemas de liberación paramétricos, los ensayos de 
biocarga deben ser realizados en cada lote y considerados como un control en 
proceso. Cuando sea apropiado, el nivel de endotoxinas debe ser 
monitoreado. Todas las soluciones, particularmente las infusiones de gran 
volumen, deben pasar a través de un filtro retenedor de microorganismos, si 
es posible debe instalarse inmediatamente antes del llenado. 
 
11. Esterilización 
 
11.1. Cada vez que sea posible, los productos a esterilizar deben ser terminalmente 
esterilizados por calor en su contenedor final. Cuando no sea posible realizar 
esterilización terminal mediante calor debido a la inestabilidad de una 
formulación o la incompatibilidad de un tipo de envase (necesariamente a la 
administración de los productos, por ejemplo frascos plásticos goteros), una 
decisión debe tomarse para usar un método alternativo de esterilización 
terminal que siga a la filtración y/o al procesamiento aséptico. 
11.2. La contaminación microbiológica de materiales de partida debe ser mínima y 
su biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Las RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 18 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
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especificaciones deben incluir requerimientos de calidad microbiológica 
cuando esta necesidad ha sido indicada mediante monitoreo. 
11.3. Los indicadores biológicos deben ser considerados sólo como un método 
adicional de monitoreo del proceso de esterilización. Estos deben ser 
almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones de manufactura, y su 
calidad debe ser verificada mediante controles positivos. Si éstos son usados, 
se deben tomar precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de 
contaminación microbiológica desde éstos. 
11.4. Los patrones de validación de carga deben ser establecidos para todos los 
procesos de esterilización. 
11.5. Los registros de esterilización deben estar disponibles para cada corrida. 
Estos deben ser aprobados como parte del proceso de liberación de lote. 
 
12. Esterilización terminal 
 
12.1. Esterilización por calor: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la 
OMS.  
12.2. Esterilización mediante calor húmedo: Además de lo establecido en el Informe 
32 de la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente: 
12.2.1. Se deben monitorear en el proceso la temperatura y presión de los ciclos. Los 
instrumentos de control normalmente deben ser independientes de los 
instrumentos de monitoreo y las gráficas de control. Cuando se cuenta con 
sistemas de control y monitoreo automatizados, previamente deben ser 
validados para asegurar que los requerimientos para los procesos críticos se 
cumplan. Las fallas de los sistemas de control y monitoreo y de los ciclos 
deben ser registrados por el sistema y revisados por el operador. La lectura 
del indicador independiente de la temperatura debe ser rutinariamente 
revisada contra la lectura del registrador durante el periodo de esterilización. 
Para los esterilizadores ajustados con un drenaje en el fondo de la cámara, 
también es necesario registrar la temperatura en esta posición a lo largo del 
periodo de esterilización. Se deben realizar pruebas frecuentes de fugas en la 
cámara cuando una fase de vacío hace parte del ciclo. 
12.2.2. Debe tenerse cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la 
esterilización sea de calidad adecuada (análisis químico, microbiológico y de 
endotoxinas del condensado y análisis físico del vapor, tal como ocurre con 
gases secos, supercalientes y no condensables) y que no contenga aditivos 
en un nivel que pueda causar contaminación del producto o equipo. El vapor 
usado para la esterilización debe ser evaluado regularmente. 
12.3. Esterilización mediante calor seco: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 
32 de la OMS.  
12.4. Esterilización por radiación: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la 
OMS.  
12.5. Esterilización por gases ( óxido de etileno y vapor de peróxido de hidrógeno) y 
sustancias químicas: Además de lo establecido en el Informe 32 de la OMS, 
es necesario tener en cuenta lo siguiente: 
12.5.1. La esterilización por gases y sustancias químicas debe ser usada solamente 
para productos terminados cuando no hay otra alternativa. 
12.5.2. Después de la esterilización, la carga debe ser almacenada de modo 
controlado en condiciones ventiladas para permitir que las concentraciones d e 
gas residual y productos de reacción disminuyan a niveles establecidos. Este 
proceso debe ser validado. 
 
13. Manipulación aséptica y esterilización mediante filtración. 
 
13.1. El objetivo de la manipulación aséptica es mantener la esterilidad de un 
producto que es manufacturado a partir de materiales que han sido RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 19 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
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esterilizados previamente por alguno de los métodos indicados arriba (ver 
sección 11 y 12). 
13.2. Las condiciones de operación deben ser tales que prevengan la 
contaminación microbiológica. 
13.3. Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el 
procesamiento aséptico, se necesita prestar especial atención a: 
13.3.1. El ambiente; 
13.3.2. Personal; 
13.3.3. Superficies críticas; 
13.3.4. La esterilización de los contenedores o envases y los procedimientos de 
transferencia; 
13.3.5. El periodo máximo de retención del producto antes del llenado en los 
contenedores finales; y 
13.3.6. El filtro de esterilización. 
 
14. Tecnología de aislamiento 
 
14.1. El uso de tecnología de aislamiento para minimizar la intervención humana en 
las áreas de procesamiento puede resultar en un decrecimiento significativo 
en el riesgo de contaminación microbiológica proveniente del ambiente en 
productos manipulados asépticamente. Hay muchos diseños posibles de 
aisladores y dispositivos de transferencia. El aislante y el ambiente de 
trasfondo deben ser diseñados de modo que la calidad de aire requerida para 
cada zona pueda determinarse. Los aisladores son construidos de varios 
materiales tendientes a disminuir las fugas. Los dispositivos de transferencia 
pueden variar de diseños de una puerta a doble puerta hasta sistemas 
completamente sellados que incorporan mecanismos de esterilización. 
14.2. La transferencia de materiales hacia y desde la unidad es una de las fuentes 
más grandes de contaminación. En general el área dentro del aislante es la 
zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque se reconoce que 
pueden no existir flujos de aire unidireccionales en la zona de trabajo de todos 
los aisladores y dispositivos de transferencia. 
14.3. La clasificación de aire requerida para el ambiente circundante depende del 
diseño del aislador y de sus aplicaciones. Debe ser controlado, y para 
procesamiento aséptico éste debe ser como mínimo Grado D. 
14.4. Los aisladores deben ser introducidos sólo después de un proceso de 
validación apropiado. En la validación debe tenerse en cuenta todos los 
factores críticos de la tecnología del aislador, por ejemplo, la calidad del aire 
dentro y fuera (área circundante) del mismo, su sanitización, los procesos de 
transferencia y su integridad. 
14.5. El monitoreo del aislador debe ser realizado rutinariamente y debe incluir 
pruebas de fugas frecuentes y del sistema de guante /manga. 
 
15. Tecnología de soplado/llenado/sellado 
 
15.1. Las unidades de soplado, llenado, sellado son equipos construidos en los 
cuales, en una de las operaciones continuas, los envases son formados a 
partir de un granulado termoplástico, llenados y luego sellados, todo por un 
equipo automático. El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la 
producción aséptica, debe estar adaptado a un ducto de suministro de aire 
Grado A que puede ser instalado en un ambiente Grado C, si se asegura que 
son utilizados uniformes para Grado A o B. El ambiente debe cumplir con los 
límites de partículas viables y no viables cuando no se está en uso (En 
reposo) y el límite de partículas viables sólo cuando se está operando. El 
equipo de soplado/llenado/sellado usado para la manufactura de productos RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 20 de 43 
 
 
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que son esterilizados de manera terminal deben ser instalados en un 
ambiente Grado D como mínimo. 
15.2. Si esta tecnología será utilizada, se debe prestar atención especial a lo 
siguiente: 
15.2.1. Diseño y calificación del equipo; 
15.2.2. Validación y reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilización en el sitio 
15.2.3. Ambiente del área circundante al área limpia en el cual el equipo está 
instalado; 
15.2.4. Capacitación y dotación (uniforme) del operador; e 
15.2.5. Intervenciones mecánicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo 
cualquier ensamblaje aséptico antes del inicio de la operación. 
 
16. Acabado de productos estériles 
 
16.1. Los envases finales se deben sellar mediante procesos validados. Los 
envases cerrados mediante fusión, por ejemplo ampollas plásticas o de vidrio, 
deben estar sujetas a una prueba de integridad al 100%. Las muestras de 
otros envases deben ser revisadas respecto a integridad de acuerdo a 
procedimientos apropiados. 
16.2. El sistema de cierre de viales manufacturados por llenado aséptico no están 
completamente integrados hasta que la tapa de aluminio haya sido grafada en 
el vial tapado. El ajuste de la tapa debe por lo tanto ser realizado tan pronto 
como sea posible después de la inserción del tapón. 
16.3. Dado que el equipo de grafado de viales puede generar grandes cantidades 
de partículas no viables, el equipo debe estar ubicado en una estación 
separada equipada con una adecuada extracción de aire. 
16.4. La inserción de tapones en los viales puede hacerse como parte de un 
proceso aséptico empleando tapones esterilizados o como un proceso limpio 
fuera del núcleo aséptico. Donde esta línea haya sido acoplada, los viales 
deben estar protegidos mediante condiciones Grado A hasta el punto de dejar 
el área aséptica de procesamiento, y por lo tanto los viales con tapón deben 
ser protegidos con una provisión de aire Grado A, hasta que hayan sido 
grafados. 
16.5. Los viales que salgan sin tapón o lo tengan mal puesto deben ser rechazados 
antes del grafado. Donde se requiera intervención humana en la estación de 
tapado, debe ser usada una tecnología apropiada para prevenir el contacto 
directo con los viales y minimizar la contaminación microbiológica. 
16.6. Las barreras de acceso restringidas y los aisladores pueden ser beneficiosos 
para asegurar las condiciones requeridas y minimizar la intervención humana 
directa hacia la operación de tapado. 
16.7. Los contenedores sellados bajo vacío deben ser evaluados mediante 
mantenimiento de ese vacío después de un periodo apropiado y 
predeterminado. 
16.8. Los envases de producto parenteral deben ser inspeccionados 
individualmente con el fin de detectar contaminación extraña u otros defectos. 
Cuando la inspección se lleva a cabo visualmente ésta debe ser hecha bajo 
condiciones adecuadas y controladas de iluminación y fondo. Los inspectores 
deben someterse a controles regulares de vista, con anteojos y/o lentes de 
contacto puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones deben 
tener descansos frecuentes. Donde otros métodos de inspección sean 
usados, el proceso debe ser validado y el desempeño del equipo debe ser 
verificado a intervalos. Los resultados deben ser registrados. 
16.9. Debe demostrarse que los patrones del flujo de aire no presentan un riesgo de 
contaminación; por ejemplo, debe tenerse cuidado de asegurar que las 
partículas de una persona, operación o equipo generador de éstas, no sean 
transmitidas a una zona de mayor riesgo de producción. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 21 de 43 
 
 
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16.10. Debe estar instalado un sistema de alerta para indicar fallas en la provisión de 
aire. Los indicadores de diferenciales de presión deben ser ajustados entre 
áreas donde esta diferencia es importante, y los diferenciales de presión 
deben ser regularmente registrados si hay fallas y generar una alarma. 
16.11. Se debe documentar las consideraciones para restringir el acceso innecesario 
a las áreas de llenado crítico; por ejemplo las zonas de llenado Grado A, por 
medio de barreras físicas. 
 
17. Rotulación  
 
17.1. Todos los productos se identificaran claramente con una etiqueta. Estas 
deben quedar permanentemente adheridas a los envases cualesquiera sean 
las condiciones de almacenamiento, y una parte del envase deberá dejarse 
sin cubrir para permitir inspeccionar el contenido.  
17.2. La información que figura en la etiqueta del envase y del empaque deberá ser 
aprobada por la Entidad Regulatoria. 
 
18. Registros de la producción de los lotes y registros de la distribución . 
 
18.1. Los registros de la producción de los lotes deben proporcionar los datos 
completos de la historia de fabricación de cada lote de la preparación 
bioló gica completos; para demostrar que ésta ha sido fabricada, aprobada, 
envasada y distribuida de acuerdo con los procedimientos reglamentarios. 
18.2. Habrá que preparar un registro por separado para cada lote del producto 
biológico que contenga la siguiente información: 
18.2.1. el nombre y (dosificación del producto;  
18.2.2. la fecha de fabricación; 
18.2.3. el número de identificación del lote;  
18.2.4. la formulación completa del lote, inclusive la identificación del material de 
siembra o materias primas; 
18.2.5. el número del lote de cada componente utilizado en la formulación; 
18.2.6. el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la fabricación del lote; 
18.2.7. un registro debidamente firmado de cada etapa seguida, las precauciones 
tomadas y las observaciones especiales efectuadas durante toda la 
fabricación del lote; 
18.2.8. un registro de todas las pruebas de control realizadas durante el proceso y de 
los resultados obtenidos; 
18.2.9. una nuestra de la etiqueta; 
18.2.10. la identificación de los materiales de empaque, los envases y cierres usados; 
18.2.11. la firma con fecha del experto encargado de aprobar las operaciones de 
fabricación;  
18.2.12. un informe analítico, fechado y firmado por el experto a cargo, que indique si 
el lote se ajusta a las especificaciones descritas en el procedimiento normal 
de operación registrado con el servicio nacional de control;  
18.2.13. un registro de la decisión concerniente a la autorización o rechazo del lote por 
el departamento de control de la calidad y, de haberse rechazado el lote, un 
registro de su eliminación o destino. 
18.2.14. Los registros de producción se conservarán por un período mínimo de dos 
años después de la fecha de caducidad de cada lote del producto biológico y 
estarán siempre a disposición de la Entidad Regulatoria. 
18.3. Los registros deben suministrar los datos que permitan seguir todas las fases 
de la fabricación y pruebas de un lote, inclusive los referentes a la 
esterilización de todos los equipos, utensilios y materiales empleados en su 
fabricación. Los registros de distribución deben llevarse de manera tal que, en 
caso necesario, sea posible retirar rápidamente del comercio cualquier lote en 
particular. RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 22 de 43 
 
 
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19. Garantía y control de la calidad 
 
19.1. El departamento de garantía y control de la calidad tendrá las siguientes 
obligaciones principales: 
19.1.1. Preparar instrucciones detalladas para cada prueba y análisis. 
19.1.2. Velar por la identificación y separación adecuadas de las muestras para las 
pruebas a fin de evitar confusiones y la contaminación cruzada. 
19.1.3. Asegurar que se efectúen la vigilancia del ambiente y la comprobación del 
equipo cuando sea pertinente para evaluar la suficiencia de las condiciones de 
fabricación.  
19.1.4. Autorizar el uso o rechazar la materia prima y los productos intermedios 
cuando sea necesario. 
19.1.5. Autorizar el uso o rechazar los materiales para el empaque y rotulación y los 
recipientes definitivos en que se colocarán los medicamentos. 
19.1.6. Autorizar el uso o rechazar cada uno de los lotes de la preparación acabada. 
19.1.7. Evaluar la suficiencia de las condiciones en que se almacenan la materia 
prima, los productos intermedios y las preparaciones biológicas 
manufacturadas. 
19.1.8. Evaluar la calidad de los productos acabados, de la materia prima y, cuando 
aplique, de los productos intermedios. 
19.1.9. Evaluar la estabilidad de los productos acabados y de la materia prima y, 
cuando aplique, de los productos intermedios. Lo anterior, sin perjuicio de la 
entrega de la información de la estabilidad de la materia y los productos 
intermedios, cuando el solicitante no sea el fabricante de los mismos. 
19.1.10. Establecer fechas de caducidad de acuerdo con el periodo de vigencia 
relacionado con las condiciones de almacenamiento especificadas. 
19.1.11. Establecer y, cuando sea necesario, revisar los procedimientos de control y 
las especificaciones. 
19.1.12. Encargarse del examen de las preparaciones devueltas para determinar si 
esas preparaciones deben autorizarse, volver a prepararse o destruirse; habrá 
que llevar registros adecuados de la distribución de esas preparaciones. 
19.2. El laboratorio de control de la calidad de un fabricante debe estar separado de 
las áreas de producción e, idealmente, en un edificio independiente. El 
laboratorio de control debe tener el diseño, tamaño y equipos necesarios para 
ser una unidad completa, con espacio adecuado para almacenar documentos 
y muestras, preparar los registros y realizar las pruebas necesarias. 
19.3. Los procedimientos de control durante el proceso desempeñan una función 
especialmente importante para asegurar la calidad uniforme de los productos 
biológicos. Las pruebas que son esenciales para el control de la calidad pero 
no pueden efectuarse en el producto final deben realizarse en una etapa 
apropiada de la producción. 
19.4. Se debe garantizar la realización de los análisis de calidad para materias 
primas y productos terminados acorde con lo establecido en las farmacopeas 
oficiales vigentes, para los casos en que no sean métodos farmacopéicos se 
debe realizar una descripción de los métodos analíticos: físicos, químicos y 
biológicos, así como los protocolos e informes de validación correspondientes, 
realizados por el fabricante. Los métodos analíticos modificados también 
requieren de validación.  
19.5. Todas las pruebas cualitativas y cuantitativas mencionadas en las 
especificaciones para las materias primas pueden ser sustituidas por un 
sistema de certificados emitidos por el productor de la materia prima, siempre 
que: haya antecedentes de una producción digna de confianza, se 
inspeccione periódicamente el establecimiento del productor, y el fabricante 
realice al menos una prueba específica de identificación de la materia prima. 
19.6. Se retendrán muestras de los productos intermedios y finales en cantidad 
suficiente y en condiciones apropiadas de almacenamiento para poder repetir RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 23 de 43 
 
 
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Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
o confirmar el control de un lote. No es necesario, sin embargo, retener 
muestras de referencia de ciertas materia primas, como, por ejemplo, los 
componentes de los medios de cultivo. 
19.7. Ciertas operaciones requieren la continua vigilancia de los datos durante el 
proceso de producción, por ejemplo, la vigilancia y el registro de los 
parámetros físicos durante la fermentación. 
19.8. Se tendrán especialmente en cuenta los requisitos de control de la calidad y 
en la fabricación de productos biológicos mediante cultivos continuos. 
 
Referencias.  
 
1. Prácticas adecuadas para Ia fabricación de productos farmaceuticos. En: 
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones 
Farmacéuticas. 32° informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 
(OMS, Serie de Informes Técnicos. N° 823), Anexo 1. 
2. Prácticas adecuadas para Ia fabricación de productos biológicos. En: 
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones 
Farmacéuticas. 33° informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1993 
(OMS, Serie de Informes Técnicos. N° 834), Anexo 3. 
3. Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 40° informa. Ginebra, 
Organización Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 
800). 
4. Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 42° informa. Ginebra, 
Organización Mundial de la Salud. 1992 (OMS. Serie de Informes Técnicos, N° 
822). 
5. Buenas Prácticas de Manufactura para Productos Farmacéuticos Estériles. En: 
Organización Mundial de la Salud, Serie de Informes Técnicos No. 961 Informe 
45°, Anexo 7., Suiza, 2011. 
6. Laboratory biosafety manual, 2° ed. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 
1993.  
7. Quality management for chemical safety testing. Ginebra. Organización Mundia l 
de Ia Salud, 1992 (Criteri os de Salud Ambiental, N° 141).  
8. Farmacopeas oficiales en Colombia en sus ediciones vigentes. 
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ANEXO 2 
 
INSTRUMENTO DE VERIFICACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA 
PARA MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 
 
CRITERIOS DE CALIFICACIÓN 
 
C: Crítico:  El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad 
seguridad y eficacia del producto Biológico.  
M: Mayor:  El incumplimiento de este numeral tiene impacto en la calidad del 
producto Biológico o Biotecnológico.  
I: 
Informativo:  No tiene impacto sobre la calidad del medicamento, sin embargo 
es importante para contextualizar el proceso a auditar.  
 
Los element os objeto de inspección de cada secci ón se presenta n en forma de lista de 
preguntas referidas al ítem correspondiente de las Buenas Prácticas de Manufactura 
Farmacéutica (BPM) como lista de compr obac ión. Las pre guntas se refieren a l os 
divers os asp ectos del cump limiento de las BPM  específicamente relacionadas con la 
producción y el control de productos biológicos. 
 
La presente guía se considera complementaria a las normas generales establecidas en 
el Informe 32 de la OMS y la Guía de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de 
Producción Farmacéutica, para la obtención del certificado de cumplimiento de las 
Buenas Prácticas de Manufactura, el cual fue acogido mediante Resolución 1087 de 
2001.  
 
Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
1.  ORGANIZACIÓN Y PERSONAL  
1.1.  ¿El establecimiento dispone de un organigrama vigente 
que establece los niveles jerárquicos y  los responsables 
de las áreas de: adquisición y cuidado de los animales, 
materiales biológicos, producción, control de la calidad, 
servicio técnico/mantenimiento, Garantía de la calidad, 
almacenamiento, entre otros? (aplica de acuerdo con el 
proceso)  C    
1.2.  ¿Están claramente definidas las funciones del personal 
de acuerdo con el área donde labora y se tienen 
definidas las suplencias del personal principal 
incluyendo al jefe de producción, control de calidad, 
manejo y cuidado de animales? (aplica de acuerdo  con 
el proceso)  C    
1.3.  ¿La planta de fabricación cuenta con personal con 
conocimientos en la fabricación de sustancias biológicas 
y qué tengan los fundamentos y/o principios científicos 
para llevar a cabo las actividades de producción y 
control?  
¿Cuenta con las calificaciones adecuadas?  
y ¿demuestra experiencia suficiente?.  
 C    
1.4.  En la selección del personal que va a trabajar en las 
áreas limpias y asépticas, ¿Está establecida la 
evaluación de las condiciones de salud, la capacidad 
del mismo para observ ar códigos de prácticas 
adecuadas, así como altos estándares de limpieza e 
higiene personal de tal manera que no pongan en riesgo 
la integridad del producto microbiológicamente o de otro 
tipo de contaminación?  C    
1.5.  ¿El personal conoce las normas y/o proc edimientos 
establecidos de limpieza e higiene?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 25 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
1.6.  ¿Se capacita al personal para que informe sobre 
cualquier enfermedad tales como: diarrea, tos, 
infecciones en la piel o cabello, fiebre de origen 
desconocido, heridas, entre otras?  M    
1.7.  ¿Se realizan e xámenes médicos de ingreso y periódicos 
que permiten detectar afecciones como: Diarrea, tos, 
infecciones en la piel o cabello, fiebre de origen 
desconocido, heridas, entre otras?  M    
1.8.  ¿Se tiene definido que el personal que presenta 
afecciones de salud se a excluido de los procesos de 
fabricación?  C    
1.9.  ¿Se tiene establecido el número mínimo de personal 
que debe ingresar a áreas limpias y asépticas? Se 
pueden efectuar los controles de inspección y controles 
fuera de las áreas limpias y asépticas?  M    
1.10.   ¿Está establecida la restricción de ingreso del personal 
que labore en áreas donde se manipulan 
microorganismos o células eucarióticas vivas o 
animales a otras instalaciones donde otros productos u 
organismos son manejados, salvo que se siga un 
procedimiento  de limpieza y descontaminación que 
incluya cambio de zapatos y de uniforme, entre otras 
medidas adecuadas?  C    
1.11.   ¿Se cuenta con procedimientos que establezcan el 
ingreso de personas ajenas a las áreas de producción y 
se definen la vestimenta a ser emplea da acorde con el 
área (Limpias y asépticas), por ejemplo uniformes 
estériles?  M    
1.12.   ¿El personal responsable del cuidado de los animales 
es distinto del personal asignado a la fabricación?  C    
1.13.   ¿Están registrados en el INVIMA los nombres y 
calificacione s del Director Técnico del establecimiento y 
de los responsables de aprobar los registros de 
procesamiento de los lotes?  C    
1.14.   ¿El personal clave (Servicio técnico, de producción, 
llenado, control de la calidad, Garantía de la calidad y 
atención de los an imales) tiene capacitación en biología, 
microbiología, química, veterinaria, química 
farmacéutica, virología, biometría, química, medicina, 
inmunología, farmacia, farmacología, biotecnología,   
bacteriología, biometría, medicina veterinaria?  
Otra formación ? C    
1.15.   ¿Existen procedimientos o programa de capacitación 
para los empleados?  
 
 M    
1.16.   ¿Cuenta con programas especiales de capacitación 
para el personal que trabaja en áreas donde existe 
peligro de contaminación, como por ejemplo, las áreas 
limpias y aqu ellas donde se manipulan materiales 
altamente activos, tóxicos y sensibles y se dispone de 
los registros de dichas capacitaciones?  M    
1.17.   ¿Se encuentran disponibles los registros de la 
capacitación y de la evaluación periódica de la eficacia 
del entrenamie nto y capacitación?  M    
1.18.   ¿Existe un programa de vigilancia médica para 
garantizar la protección del personal y del producto?  
¿Vacunación, cuando proceda?  
¿Para todos los empleados: producción, mantenimiento, 
control de calidad, inspector y personal que l leve a cabo 
el cuidado de los animales?  
¿Para los contratistas?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 26 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
1.19.   ¿El personal que trabaja en la fabricación de vacuna de 
BACILO CALMETTE GUERIN -BCG es periódicamente 
monitoreado por exámenes médicos?  M    
1.20.   ¿Se encuentra restringido el acceso a las á reas de 
producción de BACILO CALMETTE GUERIN -BCG a 
personal diferente al involucrado en la manufactura?  C    
1.21.   ¿El personal que trabaja en la fabricación de productos 
derivados de la sangre o plasma humano se encuentra 
vacunado contra Hepatitis B?  C    
2.  SANEAMIENTO E HIGIENE  
2.1.  ¿Existen procedimientos escritos con responsabilidades 
asignadas sobre la forma, frecuencia y medios de limpieza 
o desinfección a emplear para cada una de las áreas de 
producción, control, almacenamiento y cuidado de 
animales?  
 
 C    
2.2.  ¿Los implementos de limpieza usados en áreas asépticas 
no desprenden partículas y se realiza la evaluación 
periódica de su estado?  
 M    
2.3.  ¿Se disponen de los protocolos e informes de validación 
de la eficacia de la limpieza y sanitización que garantic en 
la eliminación de residuos  de agentes de limpieza y/o 
desinfección de las áreas y equipos que lo requieran?  C    
2.4.  ¿Cuentan con procedimientos que describen el ingreso 
del personal a las diferentes áreas productivas incluyendo 
la de cuidado de los anima les, así como las restricciones a 
tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada una 
de ellas?  M    
2.5.  ¿Se dispone de las áreas y procedimientos para el lavado 
de la vestimenta utilizada que garantice la no 
contaminación de los mismos?  M    
2.6.  ¿Es en tregado a cada operario que trabaja en áreas 
asépticas (Grado A/B), el uniforme limpio y estéril 
(esterilizado o sanitizado adecuadamente) en cada sesión 
de trabajo?  C    
2.7.  ¿Los guantes son regularmente desinfectados durante las 
operaciones?, ¿Las máscaras  y los guantes son 
cambiados al me nos por cada sesión de trabajo?  ¿Las 
gafas de los operarios que trabajan en áreas asépticas 
(Grado A y B) son sanitizadas?  
 M    
2.8.  ¿El monitoreo microbiológico conduce a detectar las 
cepas de microorganismos resistentes?  M    
2.9.  ¿Las áreas sanitizadas, se encuentran dentro de los 
límites microbiológicos recomendados descritos en la 
siguiente tabla?  
 
Grado  
Muestro del 
aire (UFC/  
m3) 
Cajas de Petri 
(diámetro de 
90 mm)  
UFC /4 horas  
Platos de 
contacto 
(diámetro de 
55 mm)  
UFC / P lato 
Impresión de 
Guantes (5 
dedos) (UFC/  
guante)  
A <1 <1 <1 <1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
 C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 27 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
2.10.   ¿Las soluciones preparadas de los detergentes y 
desinfectantes utilizados en áreas grado A y B son 
esterilizadas antes de su uso?  C    
2.11.   ¿En las áreas donde se realiza operaciones en 
condiciones asépticas se realiza monitoreo de acuerdo 
al grado de limpieza?  M    
2.12.   ¿Cuál es el método de monitoreo microbiológico 
utilizado (hisopo, placas de contacto, sedimentación en 
placa, muestreador de aire )? I 
 
    
2.13.   ¿Las especificaciones se encuentran acorde al método 
utilizado?  M    
2.14.   ¿El método de muestreo asegura la no contaminación 
de las áreas y producto?  C    
2.15.   ¿Los resultados del muestreo microbiológico son 
tenidos en cuenta para la liberación del l ote fabricado?  C    
2.16.   ¿Están definidos los límites de alerta y de acción para la 
contaminación microbiológica en condiciones de 
operación para superficie, personales y ambiente?  M    
2.17.   ¿Se encuentran clasificadas las áreas limpias para la 
preparación de pr oductos estériles?  C    
2.18.   ¿La clasificación de las áreas de acuerdo a su estado 
de limpieza es realizada de acuerdo con la norma ISO 
14644 -2 para la determinación de la concentración de 
partículas en el ambiente, (determinación del número de 
locaciones a m uestrear, cálculo del tamaño de la 
muestra y la evaluación de la clasificación a partir de los 
datos obtenidos)?  C    
2.19.   ¿Las operaciones de manufactura se realizan en áreas 
clasificadas y acorde al riesgo de contaminación (por 
partículas viables y no viabl es) y al grado de limpieza 
que requiere cada operación de manufactura?  C    
2.20.   ¿El conteo de partículas (viables y no viables) de las 
áreas limpias es llevado a cabo en condiciones de 
reposo y de operación?  C    
2.21.   ¿El límite de cambios de aire por hora corr esponde a no 
menos de 20 cambios por hora para grados B, C y D o 
el número de cambios de hora es el adecuado para el 
tamaño del área de trabajo, equipos y personal 
presentes en ella?  C    
2.22.   ¿Para la manufactura de productos estériles cuentan 
con cuatro gra dos de áreas limpias?  
¿En grado A se realizan las operaciones de alto riesgo 
como el Llenado aséptico y conexiones asépticas, 
normalmente tales operaciones se realizan en 
estaciones de trabajo de flujo de aire unidireccional? 
¿La velocidad del aire en dich as estaciones es 
homogénea entre 0.36 y 0.54 m/s? ¿ En una posición de 
prueba definida entre 15 y 30 cm de la superficie del 
filtro terminal o del sistema de distribución de aire y la 
velocidad en el punto de trabajo es mayor o igual 0.36 
m/s?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 28 de 43 
 
 
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calificación  Sí No NA 
2.23.   Las ár eas clasificadas se ajustan a las especificaciones 
de límites establecidos en la siguiente tabla 2.  
 
 Tamaño de partícula por M3  
 En reposo  En operación  Grado  
0.5 µm 5 
µm 0.5 µm 5 µm 
A 3520  20 3520  20 
B 3520  29 352000  2900  
C 352000  2900  3520000  29000  
D 3520000  29000  No 
definido  No 
definido  C    
2.24.   ¿Los límites de alerta y acción son establecidos con 
base en los resultados del monitoreo microbiológico y 
de partículas no viables? ¿Si los límites de acción 
exceden los límites de alerta definidos en las t endencias 
es iniciada una investigación y se toman las acciones 
correctivas de acuerdo con el procedimiento 
establecido?  C    
3.  INSTALACIONES Y SISTEMAS DE APOYO CRITICO  
3.1.  ¿Las instalaciones para la fabricación de los productos 
están diseñadas, construida s, adaptadas y mantenidas 
para las operaciones que se realizan en ellas?  M    
3.2.  ¿Las diferentes áreas de fabricación de los productos 
biológicos, incluidas las instalaciones dedicadas al 
cuidado de los animales, reúnen condiciones de higiene 
y protección c ontra el ingreso de polvos, insectos, 
roedores, etc y están construidas con materiales 
adecuados para estos fines?  M    
3.3.  ¿Las superficies internas de las diferentes áreas 
(paredes, pisos y techos) son lisas, no presentan grietas 
y son de fácil limpieza y sanitización, así mismo son 
resistentes a las sustancias de limpieza y desinfección 
durante la aplicación repetida?  M    
3.4.  ¿Cuenta con sistemas de desagües y sifones adecuados, 
suficientemente protegidos? En áreas asépticas se 
garantiza la no existencia de  tuberías de desagüe y en 
caso de existir están provistos de interruptores para evitar 
la contracorriente y son de fácil limpieza y sanitización?  M 
    
3.5.  ¿Los lavaderos se encuentran ubicados fuera de las 
áreas asépticas ? ¿Los mismos se encuentran ubicados  
en otras áreas y son de materiales adecuado (ejemplo: 
acero inoxidable) y se toman las precauciones 
adecuadas para evitar la contaminación del sistema de 
desagüe con efluentes peligrosos ? M    
3.6.  ¿Durante el proceso de producción, se evita la 
diseminación en el aire de microorganismos patógenos 
y virus usados para la producción y la posibilidad de 
contaminación por otros tipos de virus y sustancias, 
incluidos los provenientes del personal?  C    
3.7.  ¿Todos los conductos en el piso deben ser abiertos, de 
poca p rofundidad y fácil limpieza y deberán estar 
conectados a los drenajes fuera de las áreas de tal 
manera que se impida el ingreso de contaminantes 
microbianos ? M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 29 de 43 
 
 
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Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
3.8.  ¿El diseño de las instalaciones garantiza una circulación 
unidireccional de materiales, per sonal, productos y 
desechos a fin de evitar el contacto entre materiales 
limpios y sucios (infecciosos)?  C    
3.9.  ¿Se efectúan las correspondientes revalidaciones de las 
áreas después de que se realicen modificaciones 
estructurales de las mismas?  C    
3.10.   ¿Los sistemas de iluminación, calefacción, ventilación 
se encuentran diseñados de tal manera que mantengan 
la temperatura y humedad relativa necesaria, para 
reducir al mínimo la contaminación y dar comodidad al 
personal que trabaja en dichas áreas ? M    
3.11.   ¿Las  áreas de fabricación se encuentran en buenas 
condiciones de mantenimiento y se dispone de programas 
para efectuar los mantenimientos periódicos? Y se 
garantiza que las reparaciones o mantenimientos en las 
áreas no afectan los productos fabricados?  M    
3.12.   ¿Las instalaciones cuentan con espacios suficientes para 
las operaciones que se realizan y permiten un flujo 
continuo de las operaciones unitarias así como la 
supervisión eficaz de los procesos?  M    
3.13.   ¿Las diferentes áreas de fabricación cuentan con 
proce dimientos de limpieza y sanitización que 
garanticen las correctas condiciones de limpieza e 
higiene en todo momento?  C    
3.14.   ¿Las áreas destinadas a la fabricación de sustancias 
biológicas se usan para otros fines?  
¿Son sometidas a una rigurosa limpieza y s anitización 
antes de reanudarse la fabricación de sustancias 
biológicas?  I 
 
C    
3.15.   ¿Las áreas destinadas para trabajar materiales de 
tejidos animales y microorganismos no requeridos en 
los procesos de fabricación en curso y las áreas donde 
se efectúen prue bas con animales o con 
microorganismos se encuentran separadas de las 
instalaciones de fabricación de productos biológicos 
estériles y cuentan con sistemas de ventilación y 
personal independientes?  C    
3.16.   ¿Cuando se realiza fabricación por campaña, el dise ño 
de las instalaciones y equipos permiten la efectiva 
descontaminación, así como la limpieza y desinfección 
después de cada campaña de producción?  C    
3.17.   ¿Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados 
para la producción de productos biológicos es tán 
almacenados en un área exclusiva y el acceso está 
restringido solo al personal autorizado?  M    
3.18.   ¿Los microorganismos vivos se manipulan en un equipo 
adecuado de tal manera que se asegure la pureza del 
cultivo del microorganismo y que no se contamine 
durante el procesamiento?  C 
    
3.19.   ¿Para el envasado por campaña de los productos como 
vacunas inactivadas incluidas las preparadas por 
técnica de ADNr, toxoides, extractos bacterianos 
previamente inactivados y conservados en las mismas 
instalaciones emplea das para otros productos 
biológicos estériles, se toman las medidas adecuadas 
de descontaminación después del envasado, incluyendo 
cuando proceda la esterilización y el lavado?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 30 de 43 
 
 
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Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
3.20.   ¿Los microorganismos esporógenos son manipulados 
en instalaciones dedica das y exclusivas hasta que se 
efectúe el proceso de inactivación?  C    
3.21.   ¿Cuando se trata de Bacillus anthracis, Clostridium 
botulinum, Clostridium tetani, se manipulan en áreas 
exclusivas para cada uno de ellos o en su defecto 
después de la inactivación d el microorganismo 
esporógenos se fabrican por campaña pero un producto 
a la vez?  C    
3.22.   ¿La manufactura de productos biológicos derivados de 
sangre o plasma humano es realizada en instalaciones 
y equipos dedicados?  C    
3.23.   Cuando el proceso no es cerrado pa ra las etapas de 
remoción e inactivación viral, ¿Las áreas son 
independientes y dedicadas?  C    
3.24.   ¿Se identifican todos los contenedores de sustancias 
biológicas en cualquier etapa de su manufactura con 
rótulos firmemente adheridos?  M    
3.25.   ¿Se adoptan medi das para evitar la contaminación 
cruzada tales como?:  
 Realizar producción y envasado en zonas 
independientes.  
 Evitar la manufactura de distintos productos al mismo 
tiempo a menos que se los prepare estrictamente por 
separado.  
 Contener la transferencia de m aterial por medio de 
esclusas neumáticas, extracción de aire, el cambio de 
vestimenta y el lavado y descontaminación cuidadosa 
de equipos.  
 Tomar las medidas necesarias contra los riesgos de 
contaminación causados por recirculación de aire no 
tratado o por reingreso accidental de aire extraído.  
 Usar sistemas cerrados de manufactura.  
 Prevenir la formación de aerosoles, especialmente en la 
centrifugación y mezcla.  
 Excluir las muestras patógenas recibidas para el 
diagnóstico de las áreas de fabricación de produ ctos 
biológicos.  
 Usar recipientes esterilizados o con una comprobada 
“carga biológica” baja.  C    
3.26.   Donde se fabrican productos estériles, ¿La presión de 
las áreas es positiva, pero las áreas donde se procesan 
y manejan microorganismos patógenos tienen pre sión 
negativa?  M    
3.27.   ¿Todos los organismos considerados patógenos se 
manipulan dentro de áreas específicas, diseñadas con 
patrones de flujo y/o presión negativa? Para garantizar 
su contención?  C    
3.28.   En las áreas donde se efectúan operaciones con 
agentes patógenos, ¿Disponen de sistemas de 
ventilación independientes y no presentan recirculación 
del aire? Los sistemas de extracción de aire disponen 
de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento se revisa 
de manera periódica?  C    
3.29.   ¿Se dispone de sistemas d e descontaminación para los 
efluentes cuando se utilizan para la producción 
materiales infecciosos o potencialmente infecciosos?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 31 de 43 
 
 
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Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
3.30.   ¿Están debidamente diseñados los sistemas de 
tuberías, las válvulas y los filtros de aire a fin de facilitar 
la limpieza y la esterilización? Se mantienen  sistemas 
cerrados mediante el uso de  métodos de limpieza y 
esterilización «in situ»? M    
3.31.   ¿Se esterilizan con vapor las válvulas de los recipientes 
de contención primaria (por ejemplo, los 
fermentadores)? M    
3.32.   ¿Los fi ltros utilizados son adecuados para el uso 
definido?  C    
3.33.   ¿Las sustancias utilizadas en procesos de producción 
tales como soluciones amortiguadoras, medios de 
cultivo, materiales secos, entre otros, después de su 
uso son almacenados en áreas contiguas al  área 
aséptica y se garantiza que los mismos no son 
devueltos al almacén general?  M    
3.34.   ¿Los materiales secos utilizados en la preparación de 
amortiguadores, medios de cultivo, etc., son pesados y 
puestos en solución en un área aislada, fuera de las 
áreas  asépticas y de purificación?  C    
3.35.   ¿Se dispone de los protocolos y reportes de calificación 
de diseño, instalación, operación y desempeño y 
validación de los diferentes sistemas de apoyo críticos 
usados en la fabricación de productos biológicos tales 
como: sistema de ventilación, aire comprimido, agua 
grado farmacéutico, vapor limpio, nitrógeno, entre otros?  C    
3.36.   ¿El establecimiento cuenta con especificaciones y 
procedimientos normalizados p ara la operación de los 
sistemas de apoyo crítico, que definan el plan de 
muestreo con los lugares que deben supervisarse, los 
niveles de alerta y la adopción de las medidas 
correctivas a tomar en caso que se presenten 
resultados fuera de especificaciones?  C    
3.37.   Para las etapas de inactivación y remoción viral, ¿Las 
unidades manejadoras de aire son dedicadas cuando el 
proceso se encuentra expuesto al ambiente?  
 C    
3.38.   ¿Se revisan periódicamente el desempeño de los filtros 
HEPA o ULPA del sistema de suministro y extracción de 
aire?  
 C    
4.  EQUIPOS  
4.1.  ¿Los equipos están  diseñados, construidos y 
adaptados de conformidad a cada una de las 
operaciones que se realizan, el diseño y la ubicación 
de los equipos reducen al mínimo el riesgo de cometer 
errores, y permiten efectuar eficientemente la limpieza 
y el mantenimiento de l os mismos con el fin de evitar 
contaminación cruzada?  C    
4.2.  ¿El equipo utilizado durante el manejo de los 
organismos vivos es diseñado de forma que mantiene 
los cultivos en estado puro y libre de contaminación? 
Se encuentra debidamente documentado?  C    
4.3.  ¿Se cuenta con hojas de vida, registros y cronogramas 
de mantenimientos preventivos para cada uno de los 
equipos y sistemas de apoyo crítico empleados?  M    
4.4.  ¿Se dispone de los procedimientos de manejo, 
mantenimiento, limpieza, sanitización y/o esteriliz ación 
cuando se requiera para cada uno de los equipos?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 32 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
4.5.  ¿Se dispone de los protocolos y reportes relacionados con 
la calificación de diseño, instalación, operación y 
desempeño de los diferentes equipos usados en la 
fabricación de productos biológicos  tales como: lavadora 
de viales, túneles de despirogenización, autoclaves 
usados en la esterilización de materiales y productos, 
revisoras ópticas, hornos, entre otros?  C    
4.6.  ¿Las autoclaves y los hornos de esterilización cuentan 
con filtros de aire efica z y adecuado  cuya integridad es 
comprobada periódicamente?  C    
4.7.  ¿Se realizan y registran las calibraciones y 
calificaciones de los instrumentos y equipos usados en 
la fabricación y control de calidad de los productos 
biológicos?  C    
4.8.  ¿La esterilización  de los accesorios de tanques de 
fermentación y cultivo que lo requieran se realizan 
siguiendo un proceso validado? Dicha actividad es 
considerada en la calificación del equipo?  C    
4.9.  ¿Los equipos cromatográficos para la purificación de 
los productos, son  limpiados y sanitizados de acuerdo 
a un procedimiento validado?  C    
4.10.   ¿En caso que los filtros de venteo se reutilicen, se 
tienen establecidos los criterios debidamente 
justificados para su reemplazo?  C    
4.11.   ¿Los sistemas computarizados que son utilizado s en 
equipos, para controlar operaciones críticas de 
proceso, se encuentran validados?  C    
4.12.   ¿Los componentes de los equipos, tales como: 
precolumnas, columnas y membranas utilizadas para la 
cromatografía son destinadas a la purificación de un 
solo produc to y son esterilizados y/o limpiados entre 
uno y otro lote?  C    
4.13.   Se tiene definida la duración de las columnas y su 
método de esterilización? Se supervisan 
cuidadosamente las cargas microbianas y las 
endotoxinas?  C    
5.  INSTALACIONES PARA ANIMALES Y CUID ADO DE ÉSTOS  
5.1.  ¿Las áreas donde se mantienen los animales cuentan 
con instalaciones y sistemas de ventilación 
independientes?  C    
5.2.  ¿El diseño de las instalaciones y los materiales de 
construcción facilitan su mantenimiento, sanitización e 
higiene, así c omo el no ingreso de plagas y roedores?  M    
5.3.  ¿Cuenta con áreas suficientes e independientes para:  
 Alojamiento de animales en cuarentena.  
 Almacenamiento de alimentos para animales.  
 Inoculación de animales.  
 Autopsia de animales.  
 Desinfección de jaulas.  
 Incinerador para los desechos y de los cadáveres de los 
animales.  C    
5.4.  ¿Existen procedimientos y registros para el manejo y 
vigilancia del estado de salud de los animales de los 
cuales se obtienen los materiales iniciales, así como de 
los usados en control de calidad y en las pruebas de 
inocuidad?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 33 de 43 
 
 
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Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
5.5.  ¿El personal que trabaja en las áreas de animales 
(bioterio) está provisto de la vestimenta especial y 
cuenta con instalaciones apropiadas para el cambio de 
ropa y para ducharse?  M    
5.6.  ¿Se toman precaucione s especiales cuando se usan 
monos en la producción y control de calidad en la 
fabricación de productos biológicos?  C    
6.  INSUMOS Y MATERIALES DE PARTIDA  
6.1.  ¿Las especificaciones para las materias primas 
empleadas en las etapas de creación de los Bancos 
Celulares Maestro y de Trabajo, purificación y 
formulación del producto biológico incluyen detalles 
sobre su fuente, origen y método de producción, así 
como de los tipos de control aplicados, en particular los 
microbiológicos, que garanticen que son adecuada s 
para el uso?  C    
6.2.  ¿Se encuentra documentado el origen e historia de los 
Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, la construcción 
del sistema vector -hospedero para la proteína de interés 
y se cuenta con la caracterización del genotipo y 
fenotipo?  C    
6.3.  Para el caso de los insumos de origen animal, ¿Se 
cuenta además con los controles microbiológicos y de 
agentes adventicios para garantizar la seguridad en su 
uso?  C    
6.4.  ¿Las líneas celulares se encuentran caracterizadas, se 
demuestra su estabilidad genétic a y se cuenta con el 
certificado de origen? Dicha caracterización incluye la 
identificación en cuanto a especie, retención de 
plásmido y expresión de la proteína de interés, 
características de crecimiento y morfología (técnicas 
microscópicas), cariotipo pa ra líneas de células 
diploides y nivel de pases en caso de que se utilicen 
líneas de células diploides?  C    
6.5.  ¿Se dispone de un resumen con información sobre 
seguridad viral de los materiales de partida provenientes 
de fuentes biológicas?  
 C    
6.6.  ¿Se docu menta la información sobre la estabilidad 
genética de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, 
como retención del plásmido y otros marcadores 
utilizados durante la producción y almacenamiento?  C    
6.7.  ¿Se demuestra su pureza mediante controles que 
garanti cen que están libres de agentes microbianos 
adventicios y de contaminantes celulares?  C    
6.8.  ¿Se conservan los registros de uso de los viales de los 
bancos celulares y de las condiciones de 
almacenamiento?  
 M    
6.9.  ¿Los medios de cultivo empleados en la fab ricación, 
contienen ingredientes que provoquen reacciones 
alérgicas o indeseables en humanos?  C    
6.10.   ¿Los contenedores de almacenamiento de los Bancos 
Celulares son cerrados herméticamente, etiquetados y 
mantenidos a la temperatura adecuada?  C    
6.11.   ¿La tem peratura de almacenamiento de los 
congeladores es registrada de forma continua?  M    
6.12.   ¿Se registra cualquier desviación de los límites 
establecidos y toda medida correctiva que se tome?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 34 de 43 
 
 
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calificación  Sí No NA 
6.13.   ¿Se cuenta con un plan de contingencia en caso de 
falla de los  sistema s de cadena de frío  y/o 
criopreservación  dependiendo del producto ? M    
6.14.   ¿Se cuenta con procedimientos para el control de uso, 
manejo y mantenimiento de los Bancos Celulares 
Maestro y de Trabajo?  
 C    
6.15.   ¿Los organismos vivos son manejados y conse rvados 
de manera que mantienen su viabilidad, pureza y 
estabilidad genética?  C    
6.16.   ¿Los materiales de origen bovino para la producción 
son adquiridos de proveedores certificados para 
garantizar que provienen de países libres de 
encefalopatías espongiforme s, fiebre aftosa y leucosis 
bovina?  C    
6.17.   Los insumos de origen animal o los que se utilicen para 
la fabricación, derivados de origen animal, ¿Presentan 
el certificado que garantizan que están libres de riesgo 
de TSE, BSE y otros que representen un riesgo  a la 
salud?  C    
6.18.   ¿Se autoriza el uso de una materia prima de origen 
biológico, antes de obtener los resultados de las 
pruebas correspondientes para su liberación?. En tales 
casos, la liberación del producto biológico está 
condicionada a la obtención de resultados satisfactorios 
de todas las pruebas pendientes de todas sus materias 
primas?  
 C    
7.  PRODUCCIÓN  
7.1.  ¿Se cuenta con procedimientos específicos para cada 
una de las etapas de fabricación de los productos 
biológicos, los mismos se encuentran actuali zados?  M    
7.2.  ¿Existen especificaciones aprobada s para todo el 
material de partida o las materias primas utilizadas en el 
proceso de fabricación y tienen certificado  de Control de 
la Calidad, que contiene detalles sobre su fuente, origen 
y método de produc ción y sobre el tipo de control 
aplicados, en particular los microbiológicos?  C    
7.3.  ¿Los medios y los cultivos se adicionan a los recipientes 
de fermentación y otros receptáculos garantizando su no 
contaminación?  C    
7.4.  ¿Se establecen controles apropiados  en todas las 
etapas de fabricación para garantizar la calidad del 
producto intermedio y/o del principio activo? Las etapas 
anteriores al proceso de cultivo celular/fermentación es 
realizada bajo los controles de proceso adecuados?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 35 de 43 
 
 
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calificación  Sí No NA 
7.5.  Se realizan los c ontroles de proceso durante las etapas 
de: 
 La preparación del inóculo y la propagación del 
cultivo.  
 Mantenimiento de bancos celulares y lote semilla.  
 Control de los parámetros críticos.  
 Seguimiento del proceso de crecimiento celular, 
pureza microbiana y vi abilidad celular.  
 Pasos de cosecha y purificación, filtración y 
concentración, en cada caso.  
 Control del crecimiento microbiano y cuando 
aplique, niveles de endotoxinas y/o pirógenos, en 
las diferentes etapas del proceso.  
 Cuando aplique, seguridad viral.  
 Control de impurezas, ya sea que deriven del 
proceso o sean contaminantes de los insumos 
empleados.  C    
7.6.  ¿Se documentan los controles en proceso como: 
perfiles cromatográficos, electroforetogramas, 
espectrogramas, concentraciones y especies proteicas, 
bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o 
pirógenos, entre otros. La selección de los criterios de 
aceptación se justifica durante el desarrollo y se 
encuentran validados?  C    
7.7.  ¿Cuentan con los procedimientos adecuados para 
detectar contaminación y determinar las medidas a 
tomar, incluyendo aquellos que determinen el impacto 
de la contaminación sobre el producto y los que definan 
cómo descontaminar el equipo para que pueda ser 
utilizado en otros lotes?  C    
7.8.  ¿Todos los eventos de contaminación son  identificados, 
investigados, documentados y se determinan la(s) 
causa(s) para establecer las medidas correctivas y 
preventivas necesarias?  C    
7.9.  El proceso de fabricación es continuo?, Se proporcionan 
los datos de estabilidad que fundamenten las 
condicio nes y tiempo de almacenamiento de los 
productos intermedios almacenados durante el 
proceso?  C    
7.10.   ¿Se da seguimiento a los parámetros críticos de 
operación, que garanticen la consistencia del proceso 
establecido? ¿Se controla el crecimiento celular, la 
pureza, rendimiento, así como la renovación del medio 
de cultivo?  C    
7.11.   ¿Los medios de cultivo empleados se esterilizan in situ?  I    
7.12.   ¿Se utilizan filtros esterilizadores en línea para la adición 
de gases, medios de cultivo, ácidos, álcalis, agentes 
antie spumantes, etc., a los fermentadores siempre que 
sea posible?  C    
7.13.   ¿Existen procedimientos y programas para el 
mantenimiento y uso de los filtros utilizados en la 
fabricación, así como efectuar la prueba de integridad 
antes y después de su uso?  C    
7.14.   ¿Los métodos de esterilización se encuentran 
debidamente validados?  C    
7.15.   ¿Se toman las medidas adecuadas para evitar el riesgo 
de contaminación cuando se realizan procesos de 
inactivación durante las etapas de fabricación?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 36 de 43 
 
 
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calificación  Sí No NA 
7.16.   ¿Se cuenta con sistemas de  inactivación biológica 
calificados, para el caso de efluentes que son 
potencialmente infecciosos, así como de los materiales 
utilizados en producción?  C    
7.17.   ¿Se cuenta con los procedimientos o instructivos de 
inactivación biológica cuando se manejen teji dos 
animales y cultivos celulares de microorganismos, 
particularmente si estos poseen un alto riesgo de 
contaminación cruzada?  C    
7.18.   ¿Se asegura que el producto intermedio o el principio 
activo se obtienen con una calidad consistente durante 
los procesos de cosecha y purificación?  C    
7.19.   ¿La remoción viral y los pasos para inactivación viral 
son llevados a cabo de acuerdo a los procedimientos y 
dentro de sus parámetros validados?  C    
7.20.   ¿Se toman las precauciones adecuadas para prevenir 
una potencial conta minación viral desde los pasos pre -
inactivación/eliminación viral y post -
inactivación/eliminación viral?  C    
7.21.   ¿Se utilizan procesos abiertos de fabricación en áreas 
separadas de las otras actividades de procesamiento? 
¿Dichas áreas cuentan con unidades m anejadoras de 
aire independientes?  C    
7.22.   ¿Los productos biológicos requieren cadena de frio? Se 
encuentra validado dicho proceso?; Se dispone del 
registro de temperatura de la cámara desde la 
colocación de la carga hasta la entrega del producto?  C    
7.23.   ¿Se dispone de dispone de precolumnas, columnas y 
membranas exclusivas para la purificación de cada de 
uno de los productos y se esterilizan o higienizan entre 
uno y otro lote de fabricación?  C    
7.24.   ¿Se tiene definido y documentado el tiempo de duración 
de las columnas y el método de esterilización? ¿Se vigila 
y evalúa la carga microbiana y las endotoxinas?  M    
8.  PREPARACIONES ASÉPTICAS  
8.1.  ¿Después de que son lavados los componentes son 
manejados al menos en un ambiente Grado D?  C    
8.2.  ¿El manejo de los mate riales de partida y componentes 
estériles (a menos que estén sujetos a esterilización o 
filtración a través de un filtro de retención de 
microorganismos en el proceso) son llevados a cabo en 
un ambiente Grado A con un área circundante Grado B?  C    
8.3.  ¿La p reparación de soluciones que serán esterilizadas 
por filtración durante el proceso son realizadas en un 
ambiente Grado C? Si no son esterilizadas por filtración 
(manipulación aséptica) la preparación de materiales y 
productos es realizada en un ambiente Gr ado A con un 
área circundante Grado B?  C    
8.4.  ¿La preparación de soluciones es realizada en un 
sistema cerrado? El ambiente circundante es al menos 
Grado D?  C    
8.5.  ¿El manejo y llenado de productos preparados 
asépticamente, así como el manejo del equipo es téril 
expuesto, es realizado en un ambiente Grado A con un 
área circundante Grado B?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 37 de 43 
 
 
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Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
8.6.  ¿La transferencia de contenedores parcialmente 
cerrados, como los usados en el secado por 
congelación, antes de completar el cerrado, es realizado 
en un ambiente Gr ado A con un área circundante Grado 
B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente 
Grado B?  C    
8.7.  ¿La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, 
suspensiones y emulsiones se realiza en un ambiente 
Grado A con un área circundante Grado B, cuando el 
producto está expuesto y no es posteriorme nte filtrado?  C    
8.8.  ¿Se toman precauciones para minimizar la 
contaminación durante todas las etapas del proceso, 
incluyendo las etapas antes de la esterilización?  C    
8.9.  ¿Las preparaciones que contienen microor ganismos 
vivos y los contenedores son fabricados  y/o llenados en 
áreas usadas para el procesamiento de otros productos 
farmacéuticos?  I    
8.10.   ¿Se demuestra y se valida la contención y 
descontaminación efectiva de los microorganismos 
vivos, por el uso de ins talaciones multiproducto?, 
¿Puede justificarse?  
¿Se evalúa el riesgo?  C    
8.11.   ¿Las vacunas constituidas de microorganismos 
inactivos o de fracciones de bacterias son dispensadas 
en los contenedores en los mismos sitios que otros 
productos farmacéuticos esté riles? ¿Se cuenta con los 
procedimientos de inactivación y limpieza validados?  C    
8.12.   ¿La validación de los procesos asépticos incluye la 
prueba de simulación de un proceso usando un medio 
nutritivo (llenado de medios estériles, “llenado de 
caldos”)?  C    
8.13.   ¿La selección de los medios nutritivos se basa en la 
forma de dosificación de los productos, la selectividad, 
claridad, concentración y adecuabilidad para la 
esterilización del mismo?  C    
8.14.   ¿La prueba de simulación es lo más fielmente posible a 
la rutin a del proceso de manufactura aséptica e incluye 
todas las etapas críticas subsecuentes a la 
manufactura?  C    
8.15.   ¿Las pruebas de simulación de procesos realizadas 
como parte de la validación contemplan la corrida de 
tres pruebas de simulación consecutivas s atisfactorias? 
¿Estas pruebas son repetidas en intervalos definidos y 
después de cualquier modificación significativa del 
sistema de aire (HVAC), los equipos o los procesos?  C    
8.16.   ¿Las pruebas de simulación de procesos incluyen 
actividades e intervencione s de las que se conozca que 
ocurren durante la producción normal así como una 
situación del peor caso?  C    
8.17.   ¿Las pruebas de simulación de procesos son 
representativas de cada turno y cambio de turno para 
atender cualquier característica relacionada con e l 
tiempo y las operaciones?  C    
8.18.   ¿El número de contenedores usados para los llenados 
de medios son suficientes para permitir una evaluación 
válida?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 38 de 43 
 
 
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calificación  Sí No NA 
8.19.   Para pequeños lotes, ¿el número de contenedores a ser 
llenados con medios es igual  al tamaño de lot e de 
producto?  El objetivo es cero crecimiento de 
microorganismos y se tiene en cuenta lo siguiente?:  
*Cuando el llenado es menos de 5000 unidades, no se 
detecta ninguna unidad contaminada.  
- Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades:  
 Una unidad conta minada resulta en una 
investigación, incluyendo la consideración de un 
llenado repetido de medio.  
 Dos unidades contaminadas se consideran causa 
para una revalidación seguida de una investigación.  
- Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades:  
 Una unidad co ntaminada resulta en una 
investigación;  
 Dos unidades contaminadas son consideradas como 
causa de revalidación después de una 
investigación?  C    
8.20.   ¿Para cualquier tamaño de corrida, los incidentes 
intermitentes de contaminación microbiológica pueden 
ser in dicadores de contaminación a bajo nivel y son 
investigados?  M    
8.21.   ¿La investigación de fallas significativas incluye el 
impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad 
de manufactura de lotes desde la última validación de 
llenado aséptico?  M    
8.22.   ¿Se asegura que cualquier validación no compromete el 
proceso?  C    
8.23.   ¿La biocarga es monitoreada antes de la esterilización ? 
Existen límites de trabajo en cuanto a la contaminación 
inmediatamente antes de la esterilización?  
 C    
8.24.   El ensayo de biocarga e s realizado en cada lote tanto 
para los productos llenados asépticamente como para 
productos esterilizados terminalmente?  C    
8.25.   ¿La biocarga es monitoreada sólo en intervalos 
adecuadamente programados?  C    
8.26.   Para sistemas de liberación paramétricos, los ensayos 
de biocarga son realizados en cada lote y considerados 
como un control en proceso? ¿Es monitoreado el nivel 
de endotoxinas?  C    
8.27.   ¿Todas las soluciones, particularmente las infusiones 
de gran volumen, pasan a través de un filtro retenedor 
de micro organismos, éste se encuentra instalado 
inmediatamente antes del llenado?  C    
9.  ESTERILIZACIÓN  
9.1.  ¿Los productos son esterilizados terminalmente por 
calor en su contenedor final? ¿Se usa un método 
alternativo de esterilización terminal que siga a la 
filtración y/o al procesamiento aséptico?  I    
9.2.  ¿La contaminación microbiológica de materiales de 
partida es mínima y su biocarga es monitoreada antes 
de la esterilización?  
¿Las especificaciones incluyen requerimientos de 
calidad microbiológica?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 39 de 43 
 
 
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9.3.  ¿Los in dicadores biológicos son considerados como un 
método adicional de monitoreo del proceso de 
esterilización? Estos son almacenados y usados de 
acuerdo a las instrucciones de manufactura?  
¿Su calidad es verificad a mediante controles positivos?  
Se toman precau ciones estrictas para evitar cualquier 
transferencia de contaminación microbiológica desde 
los controles positivos?  C    
9.4.  ¿Se tienen establecidos los patrones de validación de 
carga para todos los procesos de esterilización?  C    
9.5.  ¿Los registros de ester ilización están disponibles para 
cada corrida? Estos son aprobados como parte del 
proceso de liberación de lote?  M    
10.  ESTERILIZACIÓN TERMINAL  
10.1.   ¿Se monitorea en el proceso la temperatura y presión 
de los ciclos?  C    
10.2.   ¿Los instrumentos de control son i ndependientes de los 
instrumentos de monitoreo y las gráficas de control?  I    
10.3.   ¿Se cuenta con sistemas de control y monitoreo 
automatizados?, ¿Éstos se encuentran validados y 
aseguran que los requerimientos para los procesos 
críticos se cumplan?  C    
10.4.   ¿Las fallas de los sistemas de control y monitoreo y de 
los ciclos son registrados por el sistema y revisados por 
el operador?  M    
10.5.   ¿La lectura del indicador independiente de temperatura 
es revisada rutinariamente contra la lectura del 
registrador durante  el periodo de esterilización?  M    
10.6.   ¿En caso que se cuente con esterilizadores ajustados 
con un drenaje en el fondo de la cámara, se registra la 
temperatura en esta posición a lo largo del periodo de la 
esterilización?  M    
10.7.   ¿Se realizan pruebas frecuen tes de fugas en la cámara 
cuando una fase de vacío hace parte del ciclo?  M    
10.8.   ¿Se asegura que el vapor utilizado para la esterilización 
es de la calidad adecuada (análisis químico, 
microbiológico, endotoxinas del condensado y examen 
físico del vapor) y q ue no contenga aditivos en un nivel 
que pueda causar contaminación del producto o 
equipo?  C    
10.9.   ¿El vapor usado para la esterilización es evaluado 
regularmente?  M    
11.  ESTERILIZACIÓN POR GASES (ÓXIDO DE ETILENO Y VAPOR DE PERÓXIDO DE 
HIDRÓGENO) Y SUSTANCI AS QUÍMICAS  
11.1.   ¿Después de la esterilización, la carga es almacenada 
de modo controlado en condiciones ventiladas y permite 
que las concentraciones de gas residual y productos de 
reacción disminuyan a niveles establecidos?  
¿Este proceso se encuentra valida do? C    
12.  MANIPULACIÓN ASÉPTICA Y ESTERILIZACIÓN MEDIANTE FILTRACIÓN  RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 40 de 43 
 
 
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calificación  Sí No NA 
12.1.   ¿Se mantiene la esterilidad de los componentes y el 
producto durante el procesamiento aséptico y se presta 
especial atención al ambiente; personal; superficies 
críticas; esterilizació n de los contenedores o envases, 
los procedimientos de transferencia; el periodo máximo 
de retención del producto antes del llenado en los 
contenedores finales y el filtro de esterilización?  C    
13.  TECNOLOGÍA DE AISLAMIENTO  
13.1.   ¿Cuentan con tecnología de ai slamiento y dispositivos 
de transferencia a fin de disminuir el riesgo 
contaminación biológica? ¿Se encuentra el aire 
circundante al aislador calificado?  C    
13.2.   ¿Se cuenta con las especificaciones del material del 
aislador? ¿el mecanismo de transferencia e s de una o 
doble puerta y/o se encuentra unido a un mecanismo de 
esterilización?  C    
13.3.   ¿El aislador y los dispositivos de transferencia cuentan 
con flujo unidireccional que evite el riesgo de 
contaminación?  C    
13.4.   ¿Se encuentra calificada y controlada el área 
circundante al aislador?  C    
13.5.   ¿Se encuentran contemplados todos los factores 
críticos (calidad del aire dentro y fuera del aislador, 
sanitización, proceso de transferencia e integridad del 
aislador) en la validación del aislador?  C    
14.  TECNOLOGÍA D E SOPLADO/LLENADO/SELLADO  
14.1.   ¿El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la 
producción aséptica, está adaptado a un ducto de 
suministro de aire Grado A instalado en un ambiente 
mínimo de Grado C? ¿En dicho ambiente, se utilizan 
uniformes para Grado A o B? C    
14.2.   ¿El ambiente cumple con los límites de partículas 
viables y no viables cuando no se está en uso (en 
reposo) y el límite de partículas viables cuando se está 
operando?  C    
14.3.   ¿El equipo de soplado/llenado/ sellado usado para la 
manufactura de pr oductos que son esterilizados de 
manera terminal son instalados en un ambiente Grado 
D como mínimo?  C    
14.4.   Se presta especial atención a los siguientes ítems: 
Diseño y calificación del equipo; Validación y 
reproducibilidad de limpieza en el sitio y esteril ización 
en el sitio; Ambiente del área circundante al área limpia 
en el cual el equipo está instalado; Capacitación y 
dotación (uniforme) del operador; e Intervenciones 
mecánicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo 
cualquier ensamblaje aséptico ant es del inicio de la 
operación?  C    
15.  ACABADO DE PRODUCTOS ESTERILES  
15.1.   ¿El método de cierre de los envases se encuentra 
validado?  C    
15.2.   ¿Los envases que son cerrados por fusión, ampollas de 
vidrio o ampoulepack, son sometidas 100% a la prueba 
de integrid ad? C    
15.3.   ¿Existe un procedimiento para el muestro y revisión de 
la integridad del cierre de los envases?  C    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 41 de 43 
 
 
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15.4.   ¿El grafado es realizado inmediatamente después de la 
inserción del tapón?  C    
15.5.   ¿El equipo de grafado está ubicado en una estación 
separada equipada con una adecuada extracción de 
aire?  C    
15.6.   ¿Los viales con tapón son protegidos con una provisión 
de aire Grado A hasta que hayan sido grafados?  C    
15.7.   ¿Se rechazan los viales sin tapón o cuando él mismo ha 
sido desplazado?  
 C    
15.8.   ¿Se previene l a contaminación microbiológica durante 
el proceso de colocación del tapón?  C    
15.9.   ¿Los envases cerrados herméticamente al vacío son 
muestreados y analizados para determinar si el vacio se 
mantiene después de un tiempo predeterminado?  C    
15.10.   ¿Los productos parenterales son inspeccionados 
individualmente?  C    
15.11.   ¿Si la inspección es visual son adecuadas y controladas 
las condiciones de iluminación y fondo?  C    
15.12.   ¿Los inspectores son sometidos a inspecciones 
regulares de medición de su capacidad visual?  M    
15.13.   ¿Si a los inspectores les han formulados lentes los usan 
durante las actividades de inspección visual de 
producto?  M    
15.14.   ¿Está establecida duración y frecuencia de periodos de 
descanso para los inspectores de las actividades de 
inspección visual de prod ucto?  C    
15.15.   ¿Si la inspección del producto es realizada con un 
método diferente del manual , el proceso se encuentra 
validado y se realizan verificaciones periódicas del 
desempeño del equipo? ¿Están disponibles los registros 
de la validación de proceso y l os registros de las 
verificaciones periódicos del desempeño del equipo?  C    
15.16.   ¿Se asegura que las partículas de una persona, 
operación o equipo generador de éstas, no son 
transmitidas a una zona de mayor riesgo de 
producción?  C    
16.  ROTULACIÓN  
16.1  ¿Se identifican claramente todos los productos con 
etiquetas?  M    
16.2  ¿Las etiquetas se colocan de tal manera que permiten 
inspeccionar  el contenido del envase?  M    
16.3  ¿La información contenida en la etiqueta y empaque, se 
encuentran aprobadas por el INVIMA?  M    
17.  REGISTRO DE LA PRODUCCION DE LOS LOTES Y REGISTROS DE LA DISTRIBUCIÓN  
17.1  
 ¿Los Batch Record y/o registros de lotes, proporcion an 
datos completos de la historia de fabricación de cada lote 
de fabricación del producto biológico? y de la evaluación 
del mismo se puede determinar que el lote se fabricó, 
aprobó, envasó y distribuyó de acuerdo con las 
especificaciones y procedimientos e stablecidos?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 42 de 43 
 
 
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Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
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17.2  ¿El registro de lote del producto biológico contiene la 
siguiente información?:  
 el nombre y dosificación del producto;  
 la fecha de fabricación;  
 el número de identificación del lote;  
 la formulación completa del lote, inclusive la 
identif icación del material de siembra o materias 
primas;  
 el número del lote de cada componente utilizado en 
la formulación;  
 el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la 
fabricación del lote;  
 un registro debidamente firmado de cada etapa 
seguida, las pre cauciones tomadas y las 
observaciones especiales efectuadas durante toda 
la fabricación del lote;  
 un registro de todas las pruebas de control 
realizadas durante el proceso y de los resultados 
obtenidos;  
 una muestra de la etiqueta;  
 la identificación de los materiales de empaque, los 
envases y cierres usados;  
 la firma con fecha del experto encargado de aprobar 
las operaciones de fabricación;  
 un informe analítico, fechado y firmado por el 
experto a cargo, que indique si el lote se ajusta a las 
especificaciones  descritas en el procedimiento 
normal de operación registrado en la entidad 
regulatoria;  
 un registro de la decisión concerniente a la 
autorización o rechazo del lote por el departamento 
de control de la calidad y, de haberse rechazado el 
lote, un registro de su eliminación o destino . M    
17.3  ¿Se conservan los registros de fabricación por un período 
mínimo de 2 años después de la fecha de caducidad y se 
encuentran disponibles para la entidad regulatoria ? M 
    
17.4  ¿Los registros del lote suministran todos los d atos para 
seguir cada una de las etapas de producción y análisis de 
un lote, incluyendo las etapas de esterilización de 
materiales, utensilios y equipos?  M    
17.5  ¿Se tiene establecido un procedimiento y se dispone de 
registros de distribución de tal manera que sea posible 
retirar rápidamente cualquier lote que ha sido 
comercializado?  C    
18.  GARANTÍA Y CONTROL DE LA CALIDAD  
18.1  
 ¿El departamento de Garantía y Control de Calidad 
tiene definidas las funciones y responsabilidades 
descritas en el numeral 19.1 del a nexo 1 de la presente 
resolución?.  C    
18.2  ¿El laboratorio de control de calidad se encuentra 
debidamente separado de las áreas de producción?  C    
18.3  ¿Los laboratorios de control de calidad se encuentran 
debidamente diseñados y con los equipos necesarios 
para realizar los diferentes análisis de materias primas y 
producto terminado?  M    
18.4  ¿Dispone de áreas definidas y adecuadas para el 
almacenamiento de muestras de retención de productos 
terminado s, a granel y materiales?  M    
18.5  ¿Se tiene definidas las canti dades y condiciones de 
almacenamientos de las muestras de retención?  M    RESOLUCIÓN NÚMERO        005402   DE    17  DIC  2015        HOJA No 43 de 43 
 
 
Continuación de la resolución “Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas 
Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos ” 
 
Numeral  Aspecto de la inspección Criterio de   
calificación  Sí No NA 
18.6  ¿Se garantiza la realización de los análisis de calidad 
para materias primas y productos terminados acorde 
con lo establecido en las farmacopeas oficiales 
vigentes?  C    
18.7  Para los  casos en que no sean métodos farmacopéicos, 
¿Se realiza una descripción de los métodos analíticos: 
físicos, químicos y biológicos, así como los protocolos e 
informes de validación correspondientes, realizados por 
el fabricante? Los métodos analíticos modi ficados se 
encuentran validados?  C    
18.8  ¿Están identificadas las pruebas de control en proceso 
y de producto terminado para asegurar la calidad 
uniforme de los productos biológicos?  M    
18.9  ¿Se realizan las pruebas de controles en proceso 
requeridas en cada  una de las etapas de producción?  C    
18.10   ¿Se cuenta con especificaciones cualitativas y 
cuantitativas para materias primas?  M    
18.11   ¿Disponen de mecanismos para el monitoreo constante 
de parámetros del proceso productivo como por ejemplo 
monitoreo y registr o de los parámetros físicos durante la 
fermentación?  M    
18.12   Se realizan cultivos continuos como requisitos de 
control de la calidad y en la fabricación de productos 
biológicos?  C