REPUBLICA  DE  COLOMBIA  
 
 
MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL  
 
RESOLUCIÓN NÚMERO                             DE 2015 
 
(              ) 
 
 G/TBT/N/COL/196/Add.3 
Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos  
 
EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL , 
 
En ejercicio de sus facultades legales, en especial las conferidas por los artículos 2 del 
Decreto Ley 4107 de 2011 y 22 del Decreto 1782 de 2014 y, 
 
CONSIDERANDO 
 
Que conforme al artículo 245 de la Ley 100 de 1993, corresponde al Gobierno Nacional 
reglamentar el régimen de registro sanitario de los productos cuya vigilancia compete al 
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA, entre ellos los 
medicamentos. 
 
Que el Gobierno Nacional mediante el Decreto 1782 de 2014 reglamentó el parágrafo 
transitorio del artículo 89 de la Ley 1438 de 2011, para lo cual estableció los requisitos y el 
procedimiento para las evaluaciones farmacológica y farmacéutica de los medicamentos 
biológicos en el trámite del registro sanitario.  
 
Que los artículos 21 y 22 del Decreto 1782 de 2014, señalaron que el Ministerio de Salud y 
Protección Social expedirá las guías sobre estabilidad de vacunas y medicamentos 
biológicos.  
 
Que el artículo 22 del mismo decreto establece que las guías que se expidan para 
reglamentarlo deberán tomar en cuenta estándares internacionales; por su parte, el artículo 
23 determina que para la expedición de dichas guías deberá observarse el principio de 
garantía de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos biológicos, sin generar 
barreras innecesarias a la competencia y a su disponibilidad. 
  
Que en cumplimiento de lo anterior, se expide la presente guía tomando en cuenta los 
siguientes documentos: “WHO Technical Report Series 962. Annex 3: Guidelines on 
stability evaluation of vaccines” de la Organización Mundial de la Salud –OMS-, “ Quality of 
Biotechnological Products: Stability Testing of  Biotechnological/Biological Products”  de la 
Conferencia Internacional de Armonización –ICH - y, en relación con la validación de la 
cadena de frío,  “Lineamientos que establecen los requisitos que deberán cumplir los 
interesados en el reconocimiento de los estudios de estabilidad realizados en el extranjero 
para los medicamentos biotecnológicos y biológicos de importación”  de COFEPRIS 
(documento S00/190/2011 del 30 de noviembre de 2011).  
 
Que los medicamentos, incluidos los biológicos, resultan sensibles a los factores 
ambientales, tales como cambios de temperatura, humedad y luz, los cuales pueden llegar 
a modificar las características del medicamento. Por lo tanto, es necesario establecer las 
condiciones de almacenamiento con el fin de asegurar la conservación de la actividad  
biológica y evitar la degradación del producto. 
 
Que los estudios de estabilidad de un medicamento, incluidos los biológicos, permiten 
verificar la pureza y las características moleculares del producto, al igual que los aspectos 
físico-químicos,  bioquímicos e inmunoquímicos, mediante el uso de metodologías que 
permitan demostrar el periodo de vida útil. 
  
RESOLUCIÓN NÚMERO__________________DE 20                                         HOJA No   2 
 
Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
Que en cumplimiento del Decreto 1844 de 2013  o la norma que lo modifique, adicione o 
sustituya, el Ministerio de Salud y Protección Social, solicitó concepto previo al Ministerio 
de Comercio, Industria y Turismo. 
 
Que el Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, rindió el respectivo concepto a través 
de la Dirección de Regulación, mediante radicado 2- 2015 -009553 y Minsalud 
201542301144172.  
 
Que la “Guía de estabilidad de medicamentos biológicos” contenida en el presente acto, 
fue objeto de notificación a la Organización Mundial del Comercio - OMC, mediante la 
signatura XXXXXX, del XXXX y sobre la cual XXXXXXX.  
 
Que los proyectos de resolución fueron sometidos a consulta pública en el XXXXXXX  
 
En mérito de lo expuesto, 
 
RESUELVE: 
 
Artículo 1 . Objeto.  La presente resolución  tiene por objeto expedir la Guía de Estabilidad 
de medicamentos biológicos, contenida en el Anexo Técnico que forma parte integral del 
presente acto administrativo.   
 
Artículo 2.  Ámbito de Aplicación . La presente resolución será de obligatorio cumplimiento 
por parte de los fabricantes de medicamentos biológicos ubicados en el territorio nacional o 
fuera de él, los cuales deben garantizar la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo, 
de los productos intermedios si aplica y del producto farmacéutico terminado.   
 
Deben presentarse los estudios de estabilidad realizados en cada una de las etapas del 
proceso productivo anteriormente mencionadas, para la obtención del registro sanitario, las 
modificaciones al mismo asociadas a la calidad del producto y las renovaciones. Una vez 
concedido el registro sanitario, el INVIMA podrá solicitar y verificar los estudios de 
estabilidad desarrollados, incluidos los estudios de estabilidad de seguimiento. 
Artículo 3. Estabilidad de los medicamentos empleados en ensayos clínicos.  Se requiere 
tener estudios de estabilidad para los medicamentos biológicos empleados en ensayos 
clínicos, cuyos  resultados  deberán presentarse al INVIMA en el marco de la solicitud de 
evaluación del protocolo de investigación clínica.   Dichos estudios podrán ser tomados en 
cuenta para las evaluaciones farmacológica y farmacéutica y en caso de no reposar  en el 
INVIMA, podrán ser requeridos al solicitante del registro sanitario.   
Los estudios estabilidad de los medicamentos biológicos empleados en investigación 
clínica deberán realizarse conforme a la guía que para ese propósito expida el Ministerio 
de Salud y Protección Social. Hasta tanto ello no se haga, se aceptarán los resultados los 
estudios realizados conforme a otras guías existentes sobre la materia  en otros países o 
utilizando métodos científica y técnicamente validados y justificados.  
 
Artículo 4. Aceptación de estudios realizados con base en otras guías. El INVIMA 
aceptará los estudios de estabilidad de medicamentos biológicos realizados conforme a 
guías de estabilidad tales como las emitidas por OMS, ICH y FDA. En ese caso, el INVIMA 
podrá solicitar información adicional correspondiente a las exigencias de tales guías y en 
todo caso los estudios de estabilidad deberán cubrir los aspectos señalados en los títulos 3 
a 8 (y sus respectivos subtítulos) del presente anexo técnico.  
 
Articulo 5.  Procedimiento para  la evaluación de los estudios de estabilidad. El Instituto 
Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, evaluará la información que 
contenga los estudios de estabilidad de acuerdo a los términos y procedimientos 
establecidos en el Decreto 677 de 1995 o la norma que la modifique, adicione o sustituya.  
RESOLUCIÓN NÚMERO__________________DE 20                                         HOJA No   3 
 
Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
 
Articulo 6 . Vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y 
sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la 
aplicación a las  medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto 
677 de 1995 o la norma que lo modifique, adicione o sustituya. 
 
Artículo 7. Notificación.  La presente resolución se notificará a la Organización Mundial de 
Comercio – OMC -, Comunidad Andina de Naciones - CAN - y al Tratado de Libre Comercio 
-TLC G3 -, a través del Sistema de Información sobre Medidas de Normalización y 
Procedimientos de Evaluación de conformidad con las normas vigentes. 
 
Artículo 8 . Vigencia.  De conformidad con el  numeral 5° del artículo 9 de la Decisión 
Andina 562, la  presente resolución empezará a regir un (1) año después de la fecha de su 
publicación.  
 
 
PUBLÍQUESE Y CÚMPLASE,  
 
Dada en Bogotá, D. C., a los 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ALEJANDRO GAVIRIA URIBE  
Ministro de Salud y Protección Social  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
RESOLUCIÓN NÚMERO__________________DE 20                                         HOJA No   4 
 
Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
 
 
 
ANEXO TÉCNICO 
 
GUÍA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 
 
CONTENIDO        Pág.  
          
1. INTRODUCCIÓN 6 
1.1. Objetivo de la guía ...............................................................................................  6 
1.2. Alcance ................................................................................................................ 6 
1.3. Consideraciones generales .................................................................................. 6 
2. DEFINICIONES 6 
3. CONSIDERACIONES SOBRE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 9 
3.1. Para presentación de ensayos clínicos ..............................................................  10 
3.2. Para la evaluación farmacológica y solicitud de registro sanitario ....................... 10 
3.2.1.  Estudios de estabilidad del Ingrediente farmacéutico activo (IFA) 10 
3.2.2.  Estudios de estabilidad de Productos intermedios 11 
3.2.3.  Estudios de estabilidad del Producto farmacéutico terminado 11 
3.2.4.  Estudios de estabilidad para producto reconstituido o diluido 12 
3.2.5.  Estudios de estabilidad para modificación del registro sanitario 12 
3.2.6.  Estudios de estabilidad para el seguimiento del cumplimiento de las Buenas 
Prácticas de Manufactura. 12 
3.3. Para evaluar el efecto de las salidas accidentales de las condiciones de 
almacenamiento establecidas ........................................................................................ 13 
3.4. Casos especiales en vacunas ............................................................................ 13 
3.4.1.  Termoestabilidad para liberación de lotes 13 
4. REQUISITOS PARA LA PRESENTACIÓN DEL DISEÑO, PROTOCOLO E INFORME       
DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD. 14 
4.1. Nombre completo ...............................................................................................  14 
4.2. Información de los lotes ...................................................................................... 14 
4.2.1.  Identificación del lote 14 
4.2.2.  Tamaño y tipo de lote 14 
4.3. Información general sobre el ingrediente farmacéutico activo, producto intermedio 
y producto farmacéutico terminado. ............................................................................... 15 
4.4. Selección y muestreo ......................................................................................... 15 
4.5. Respecto a la toma de la muestra ...................................................................... 16 
4.6. Frecuencia del muestreo .................................................................................... 16 
4.7. Metodologías analíticas ...................................................................................... 16 
4.8. Perfil indicativo de estabilidad ............................................................................ 16 
4.9. Material de envase - cierre ................................................................................. 16 
4.10.  Materiales de referencia ..................................................................................... 17 
4.11.  Condiciones de almacenamiento ........................................................................ 17  
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Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
4.12.  Datos primarios, datos consolidados y resultados .............................................. 17 
4.13.  Interpretación de los datos y resultados .............................................................  17 
4.13.1.  Requisitos para la presentación 17 
4.13.2.  Manejo matemático y estadístico de los datos 17 
5. CONCLUSIONES DEL ESTUDIO RESPECTO A LA VIDA ÚTIL, CONDICIONES DE    
ALMACENAMIENTO Y MATERIALES DE  ENVASE Y CIERRRE DEFINIDOS. 18 
6. VALIDACIÓN DE LA CADENA DE FRÍO 18 
7. RESPONSABILIDADES 19 
8. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA 19 
 
  
RESOLUCIÓN NÚMERO__________________DE 20                                         HOJA No   6 
 
Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
1. INTRODUCCIÓN 
 
1.1.  Objetivo de la guía 
 
Establecer  los parámetros generales para la realización y presentación de los estudios de  
estabilidad de medicamentos biológicos.  
 
1.2.  Alcance 
 
Las disposiciones contenidas en la presente guía serán de obligatorio cumplimiento por 
parte de los fabricantes de medicamentos biológicos ubicados en el territorio nacional o 
fuera de él.     
 
Esta guía establece los parámetros y lineamientos para la presentación del protocolo de 
realización de estudios de estabilidad, y la respectiva conclusión para el establecimiento 
del tiempo de vida útil y las condiciones de almacenamiento. 
 
1.3.  Consideraciones generales 
 
La presente guía es adaptada a partir de directrices internacionales de estabilidad de 
medicamentos biológicos (OMS, ICH, COFEPRIS) teniendo en cuenta que estos deben 
incluirse en un programa de pruebas bien definido, diseñado para confirmar el 
mantenimiento de las condiciones de calidad durante el tiempo de vida útil establecido.  
 
Los componentes activos de los medicamentos biológicos, son típicamente proteínas y/o 
polipéptidos, en los cuales la conservación de la conformación molecular y de la actividad 
biológica depende de fuerzas covalentes y no covalentes; en consecuencia son sensibles a 
los factores ambientales (temperatura, humedad y luz), a la oxidación, al contenido iónico y 
a la ruptura por cizalladura, por lo tanto, se requieren condiciones bien definidas de 
almacenamiento con el fin de asegurar la conservación de la actividad biológica y evitar su 
degradación. 
 
Los estudios de estabilidad de los medicamentos biológicos permiten verificar aspectos 
físico-químicos, bioquímicos e inmunoquímicos, análisis de la entidad molecular y 
detección cuali-cuantitativa de los productos de degradación, siempre y cuando la pureza y 
las características moleculares del producto permitan el uso de las diferentes metodologías 
analíticas. 
 
Esta guía contiene lineamientos que facilitan el desarrollo de procedimientos de evaluación 
de la estabilidad de medicamentos biológicos, con el propósito de garantizar el 
mantenimiento de las condiciones inicialmente presentadas y/o aprobadas para la 
obtención, renovación o modificación del registro sanitario.  
 
2. DEFINICIONES  
 
Datos suplementarios a la estabilidad : Datos suplementarios, tales como los datos 
de estabilidad en lotes a escala piloto, formulaciones relacionadas, y los productos 
presentados en envases que no sean los previstos para la comercialización y los 
fundamentos científicos que sustentan los procedimientos analíticos, el periodo de 
reanálisis o la vida útil propuestos y las condiciones de almacenamiento.  
 
Especificación de liberación : Especificaciones que un lote de un producto debe 
cumplir en el momento de la liberación con el fin de asegurar que mantendrá la 
calidad a lo largo de su vida útil. 
  
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Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
Estabilidad : Capacidad de un ingrediente farmacéutico activo o producto 
farmacéutico terminado, de mantener a través del tiempo sus propiedades originales 
dentro de las especificaciones establecidas, en relación a su calidad, seguridad y 
eficacia (por ejemplo identidad, concentración o potencia, pureza y apariencia física, 
etc).  
 
Estabilidad en uso o periodo de utilización : Tiempo durante el cual se puede 
utilizar un producto o un preparado reconstituido una vez el recipiente se ha abierto.  
 
Estudios de Aseguramiento de Estabilidad (ongoing stability studies)  La 
estabilidad del ingrediente farmacéutico activo (IFA) y del producto farmacéutico 
terminado (PFT) debe ser monitoreada de acuerdo con un programa continuo y 
apropiado, que permitirá la detección de cualquier evento de inestabilidad (por ej. 
cambios en los niveles de los productos de descomposición). El propósito del 
programa de Aseguramiento de Estabilidad es monitorear el comportamiento del IFA y 
del PFT y determinar que este se mantenga dentro de las especificaciones bajo las 
condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta.  
 
Estudios de estabilidad acelerada : Estudios diseñados para determinar la tasa de 
cambio de las propiedades del medicamento biológico en el tiempo como 
consecuencia de la exposición a temperaturas superiores o inferiores a las 
recomendadas para el almacenamiento. Estos estudios pueden proporcionar datos de 
apoyo útiles para establecer las especificaciones de caducidad o de liberación, pero 
no deben ser utilizados para pronosticar la estabilidad de un medicamento biológico  
en tiempo y condiciones reales. También podría facilitar información preliminar sobre 
la estabilidad del medicamento biológico en las etapas tempranas del desarrollo y 
ayudar a evaluar el perfil de estabilidad después de que se realicen cambios en la 
fabricación. 
 
Estudios de estabilidad en tiempo y condiciones reales: Estudios sobre las 
características químicas, físicas, biológicas, inmunológicas, biofarmacéuticas, 
microbiológicas y  toxicológicas de un medicamento biológico, hasta finalizar el 
período de vida útil, en las condiciones de temperatura y humedad de manipulación y 
almacenamiento previstas. Los resultados se utilizan para recomendar las 
condiciones de almacenamiento, así como para establecer el tiempo de conservación 
y/o las especificaciones de la liberación.  
 
Fecha de fabricación : Aquella que se establece en los lotes individuales e indica la 
fecha en la que se completa la preparación y formulación de los mismos. Se expresa 
normalmente en mes y año. 
 
Fecha de vencimiento o caducidad : La fecha dada en el contenedor individual 
(usualmente en la etiqueta) del producto farmacéutico terminado, durante  la cual se 
espera que el producto permanezca dentro de las especificaciones, si se conserva 
como se recomienda. Se establece para cada lote, añadiendo el periodo de vida útil  a 
la fecha de fabricación o partiendo del último dato de potencia.  
 
 Impureza : Cualquier componente diferente del ingrediente farmacéutico activo  
(material a granel) o producto farmacéutico terminado (producto en el envase final) 
que no sea la entidad química definida como fármaco, excipiente, u otros aditivos del 
producto farmacéutico terminado (ICH). 
 
Parámetros  indicativos de estabilidad : Criterios que indican directa e 
indirectamente la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos 
demostrados desde los ensayos clínicos. Se utilizan para evaluar la idoneidad del 
producto a lo largo de la vida útil. Los parámetros cualitativos, tales como la  
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esterilidad, apariencia entre otros, también deben ser considerados, pero no pueden 
ser incluidos en el análisis estadístico.  
 
Potencia : Es la medida de la actividad biológica, usando un ensayo biológico 
cuantificable, basado en un atributo del producto que se cree puede estar relacionado 
con las propiedades biológicas relevantes. Otras medidas de potencia (análisis 
fisicoquímicos) pueden ser apropiadas basadas en la naturaleza del producto (por 
ejemplo polisacáridos). En general el ensayo incluye un material de referencia 
calibrado directa o indirectamente contra el material nacional o internacional 
correspondiente. 
 
Producción a escala industrial : Fabricación del medicamento biológico en las 
condiciones definidas para su comercialización (por ejemplo instalaciones, tamaño de 
lote, etc.). 
 
Producción a escala piloto: La producción de sustancia activa o producto terminado 
mediante un procedimiento totalmente representativa y que simule lo que se aplicará 
a escala industrial. Los métodos de expansión celular, cultivo y purificación del 
producto deben ser idénticos excepto por la escala de producción 
 
Producto conjugado : Se compone de fármaco (por ejemplo, péptido, carbohidrato) 
unido en forma covalente o no covalente a un transportador (“carrier”) por ejemplo, 
proteína, péptido, mineral inorgánico, con el objetivo de mejorar la eficacia , o la 
estabilidad del producto.  
 
Producto de degradación : Molécula resultante de un cambio en el ingrediente 
farmacéutico activo, en el producto intermedio y/o producto farmacéutico terminado 
producido a través del tiempo. Para efectos de las pruebas de estabilidad de los 
productos descritos en esta guía, dichos cambios podrían ocurrir como resultado del 
procesamiento, transporte o almacenamiento, (por ejemplo, mediante desamidación, 
oxidación, agregación, proteólisis, entre otros). Para los medicamentos biológicos, 
algunos productos de degradación pueden tener actividad biológica. 
 
Producto Intermedio : Material producido durante el proceso de fabricación que no es 
el ingrediente farmacéutico activo  ni el producto farmacéutico terminado, que es 
crítico para el éxito de la producción. Generalmente, un producto intermedio puede 
ser cuantificable y se deben establecer las especificaciones y vida útil para determinar 
la finalización exitosa de las etapas de fabricación antes de continuar con la etapa 
siguiente del proceso de fabricación. Incluye el material que podrá ser sometido a 
modificaciones moleculares adicionales o conservado durante un periodo de tiemp o 
extenso antes del procesamiento adicional.  
 
Pruebas de estabilidad : Serie de pruebas diseñadas para obtener información sobre 
la estabilidad de un medicamento biológico con el fin de definir su vida útil y su 
período de utilización bajo condiciones de envase y almacenamiento especificadas. 
 
Pruebas de estrés : Estudios realizados para determinar el impacto de los factores 
ambientales extremos tales como luz y temperatura. Estos estudios no se realizan 
generalmente como parte de un programa de estabilidad. Se utilizan para establecer 
condiciones de protección de envase y contenedores,  y respaldan las leyendas de 
etiquetado.  (OMS). 
 
Salidas accidentales de las condiciones de almacenamiento (excursiones de 
temperatura) : Son las exposiciones de corto tiempo del medicamento biológico a 
temperaturas no recomendadas de almacenamiento, es decir demasiado altas o 
bajas, teniendo en cuenta que pueden ser inevitables en algún momento, en   
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Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
_________________________________________________________________________________________________  
particular durante la manipulación y transporte o el uso en zonas climáticas con altas 
temperaturas  
 
Termoestabilidad  (como prueba de liberación de lotes de vacunas): Estabilidad de la 
vacuna en cuanto a calidad, seguridad y eficacia, después de la exposición a una 
temperatura superior de la recomendada para el almacenamiento, por un período 
determinado de tiempo. Con frecuencia se expresa en términos de cambio de 
potencia. 
 
Vacunas : Clase heterogénea de medicamentos que contienen sustancias 
inmunogénicas capaces de inducir en el huésped una inmunidad específica, activa y 
de protección contra las enfermedades infecciosas.  
 
Vacuna combinada : Vacuna que consta de dos (2) o más antígenos, combinados por 
el fabricante en la etapa de formulación final o mezclada inmediatamente antes de la 
administración. Tales vacunas están destinadas a proteger en contra de más de una 
enfermedad o contra de una enfermedad causada por diferentes cepas o serotipos del 
mismo microorganismo. 
 
Vacuna conjugada:  Es una vacuna producida por la unión covalente entre un 
antígeno y una proteína transportadora con la intención de mejorar la 
inmunogenicidad de un antígeno específico. Esta técnica es frecuentemente aplicada 
a polisacáridos bacterianos para la prevención de una enfermedad bacteriana 
invasiva. 
 
 
3. CONSIDERACIONES SOBRE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 
 
El propósito de los estudios de estabilidad es asegurar que los medicamentos biológicos 
sean de calidad y que cuenten con perfiles de seguridad y eficacia definidos, que se 
mantengan hasta el final de la vida útil o durante el periodo de almacenamiento en las 
condiciones recomendadas de temperatura y humedad.  
 
Así mismo, los estudios de estabilidad proporcionan información para los cambios 
posteriores, relacionados con modificaciones a los procesos de fabricación o formulación 
garantizando que el medicamento biológico comercializado se encuentre dentro de las 
especificaciones durante el tiempo de vida útil. La información que se genere durante los 
diferentes estudios de estabilidad debe estar disponible y suministrarse en caso que el 
INVIMA lo requiera. 
 
El titular, el fabricante y el importador (cuando aplique) son responsables de garantizar la 
calidad del medicamento a través de la realización de los estudios de estabilidad en todas 
las etapas de producción del medicamento biológico, con el fin de garantizar la vida útil y 
las condiciones propuestas de almacenamiento durante la comercialización. Esta 
información se debe conservar en caso que la autoridad sanitaria lo requiera. 
 
Las especificaciones deben estar basadas en el estudio de un número adecuado de lotes, 
en la experiencia productiva y analítica con el producto biológico y en los datos de eficacia 
y seguridad de los lotes utilizados en los ensayos clínicos. 
 
Si las especificaciones no son farmacopeicas, deben ser propuestas y justificadas, por el 
fabricante, teniendo en cuenta los limites observados en el producto utilizado en los 
estudios preclínicos y clínicos y la información técnico científica relevante en términos de 
seguridad y eficacia que se encuentre disponible a nivel internacional. 
  
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Los estudios de estabilidad en tiempo y condiciones reales deben diseñarse para reducir al 
mínimo la incertidumbre asociada con la caracterización de la variación del medicamento a 
través del tiempo.  
 
Los estudios de estabilidad se deberán realizar conforme a los lineamientos 
internacionales que al respecto se encuentren en guías internacionales como OMS, ICH y 
FDA. 
 
3.1. Para presentación de ensayos clínicos  
 
Los resultados de los estudios de estabilidad que se obtengan para los medicamentos 
empleados en los ensayos clínicos deberán presentarse al INVIMA y deberán hacerse 
conforme a las guías internacionales en las cuales se imparten directrices para la 
realización  de los estudios de estabilidad contemplados en ensayos clínicos, hasta tanto el 
Ministerio de Salud y Protección Social establezca los requisitos específicos.    
 
3.2.  Para la evaluación farmacológica y solicitud de registro sanitario 
 
Para todos los  medicamentos biológicos  se deben presentar los datos de estabilidad en 
tiempo y condiciones reales, para los Ingred ientes Farmacéuticos Activos, productos 
intermedios (si aplica) y producto farmacéutico terminado. E l INVIMA, basándose en los 
resultados de los estudios de estabilidad natural autorizará la vida útil y condiciones de 
almacenamiento del Ingrediente Farmacé utico Activo, productos intermedios y producto 
farmacéutico terminado, propuesto en la solicitud del registro sanitario. Los datos de la 
escala piloto pueden ser aceptables siempre y cuando los lotes a escala de fabricación se 
pongan a prueba después de la  aprobación y previa demostración de la comparabilidad 
entre el lote a escala piloto y lote a escala de fabricación.  
 
Con lo anterior se pretende garantizar que los medicamentos biológicos mantengan la 
calidad, seguridad y eficacia durante el tiempo de vida útil asignado, en las condiciones de 
almacenamiento establecidas, para lo cual el INVIMA realizará las acciones de inspección, 
vigilancia y control correspondientes. 
 
3.2.1. Estudios de estabilidad del Ingrediente farmacéutico activo 
(IFA) 
 
Los datos de estabilidad se deben obtener a partir de no menos de tres (3) lotes 
preferiblemente consecutivos para los que el proceso de producción y las condiciones de 
almacenamiento, incluyendo los materiales de envase/cierre sean representativos de la 
escala de fabricación comercial.  
 
Los estudios de estabilidad que deben presentarse en el trámite de registro sanitario, 
deben ser naturales, por el tiempo de vida útil solicitada. Para los ingredientes 
farmacéuticos activos con períodos de almacenamiento menores de seis (6) meses, los 
datos de estabilidad que deben presentarse con la solicitud de registro sanitario, deben ser 
los equivalentes al tiempo de muestreo que permita soportar la vida útil solicitada, y 
estarán determinados caso a caso. 
 
Se deben presentar datos estimativos de los tiempos de almacenamiento individuales de 
los ingredientes farmacéuticos activos antes de la fabricación de Producto Farmacéutico 
Terminado, con el fin de determinar el tiempo máximo de almacenamiento para cada 
ingrediente farmacéutico activo que permita garantizar la estabilidad del Producto Biológico 
terminado hasta el fin de su vida útil.  
 
Los datos de estudios realizados a con lotes a escala de planta piloto del ingrediente 
farmacéutico activo producido a una escala reducida de la ferment ación y purificación  
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Continuación de la Resolución “Por la cual se expide la guía de estabilidad de medicamentos biológicos”                              
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podrán proporcionarse en el momento en el expediente que se presente al INVIMA, con la 
obligatoriedad de colocar en el programa de estabilidad a largo plazo los tres primeros 
lotes a escala de fabricación industrial. Cuando se cuente c on los estudios de lotes 
industriales, deberán presentarse al INVIMA . 
 
Las características de calidad del ingrediente farmacéutico activo deben ser las mismas 
tanto en la elaboración de medicamentos biológicos para estudios preclínicos, clínicos, de 
desarrollo de producto, como para la fabricación de los lotes piloto y/o lotes industriales.  
 
El ingrediente farmacéutico activo que entre al programa de estabilidad  se debe almacenar  
en envases que  representen  adecuadamente  los recipientes  de retención  que se utilizarán 
durante la fabricación.  Los envases de tamaño reducido  pueden ser aceptables  para las 
pruebas de  estabilidad  de un ingrediente farmacéutico activo con l a condición que  estén 
elaborados  con el mismo material  y utilicen el mismo tipo  de sistema de  envase/cierre que 
estará  destinado a ser utilizado  durante la fabricación.  
 
El estudio de estabilidad que se realice para el ingrediente farmacéutico activo, debe ser 
uno de los soportes para concluir respecto a las condiciones de almacenamiento y 
transporte para el mismo. 
 
3.2.2. Estudios de estabilidad de Productos intermedios 
 
Los procesos de producción de medicamentos biológicos implican en algunos casos la 
manufactura de productos intermedios (según la naturaleza del biológico) como cosechas, 
antígenos a granel purificados, granel de antígenos adsorbidos/adyuvantes y graneles 
finales. Estos intermedios por lo general no se procesan inmediatamente y pueden ser 
almacenados durante varios años, a menos que dicho intermedio sea inestable o requiera 
procesamiento inmediato por razones logísticas. Las pruebas de estabilidad se deben 
realizar en diferentes etapas de la producción, es decir, en la recolección, en los graneles 
monovalentes, en los graneles polivalentes y en el granel final. En los casos en los que la 
manufactura del medicamento biológico involucre la obtención de productos intermedios la 
estabilidad debe probar experimentalmente para dichos productos intermedios y se debe 
proporcionar la documentación por cada una de las etapas mencionadas para el producto 
en consideración. 
 
La confirmación de los resultados de estudios de estabilidad a escala piloto se debe 
realizar con lotes fabricados en procesos a escala industrial.  
 
Los productos intermedios deben contar con datos que demuestren  la estabilidad en 
tiempo y condiciones reales. La aceptación final del período de almacenamiento se debe 
basar en estos datos. 
 
 
3.2.3. Estudios de estabilidad del Producto farmacéutico 
terminado 
 
Para la obtención del registro sanitario de los medicamentos biológicos, se deben 
presentar los resultados de los estudios de estabilidad natural en tres (3) lotes de producto 
farmacéutico terminado, elaborados en lo posible a partir de tres (3) lotes diferentes de 
granel o ingrediente farmacéutico activo (IFA), donde el proceso de fabricación, las 
condiciones de almacenamiento,  los materiales de envase y cierre, y los materiales de 
empaque sean de la escala y condiciones de fabricación comerciales.  
 
Se debe determinar la estabilidad a través de la definición de los parámetros a ser 
evaluados y establecer las especificaciones tanto para el ingrediente farmacéutico activo 
(granel) como para el producto farmacéutico terminado.  
  
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Los estudios de estabilidad que deben   presentarse en el trámite de registro sanitario, 
deben ser naturales, por el tiempo de vida útil solicitada. Para los productos farmacéuticos 
terminados con períodos de almacenamiento menores de seis (6) meses, los datos de 
estabilidad que deben presentarse con la solicitud de registro sanitario, deben ser los 
equivalentes al tiempo de muestreo que permita soportar la vida útil solicitada, y estarán 
determinados caso a caso. 
 
Las características de calidad del medicamento biológico en el contenedor final que entre 
en el programa de estabilidad debe ser representativa de la calidad del material utilizado 
en los estudios preclínicos y clínicos, y de la calidad del material a ser utilizado para la 
fabricación de los lotes piloto y/o lotes industriales 
 
Los lotes a escala piloto del producto se pueden proporcionar con la documentación para 
la obtención del registro sanitario, con la obligatoriedad de colocar los primeros tres (3) 
lotes a escala de fabricación en el programa de estabilidad a largo plazo después de la 
obtención del registro sanitario y cuando se cuente con los resultados de los estudios con 
lotes a escala industrial, deben ser presentados al INVIMA. 
 
El estudio de estabilidad que se realice para el producto terminado debe ser uno de los 
soportes para concluir respecto a las condiciones de almacenamiento y transporte para el 
mismo. 
 
En el caso de las renovaciones se deben presentar los estudios de estabilidad de los 
últimos tres lotes que demuestren y hayan culminado el tiempo de vida útil otorgada y/o los 
estudios de estabilidad on going  que posea a la fecha, siempre y cuando no exista un 
cambio sustancial previo que afecte la calidad, seguridad y eficacia del producto. 
 
3.2.4. Estudios de estabilidad para producto reconstituido o 
diluido 
 
Se debe demostrar la estabilidad de los medicamentos biológicos después de su 
reconstitución o dilución en las condiciones, medios de reconstitución o dilución y periodo 
de almacenamiento máximo especificados en los envases, empaques e insertos.  
 
En el estudio de estabilidad de los productos reconstituidos o diluidos se deben incluir los 
tiempos de muestreo que cubran toda la vida útil propuesta del producto farmacéutico 
terminado. 
 
El etiquetado deberá incluir el tiempo de vida útil del producto farmacéutico terminado, 
antes y después de ser reconstituido o diluido, en el solvente o diluente empleado. 
 
 
3.2.5. Estudios de estabilidad para modificación del registro 
sanitario  
 
Se deben presentar l os estudios de estabilidad en los casos en que el laboratorio 
fabricante efectúe  modificaciones en cualquier etapa del proceso de fabricación o cambio 
de pro veedores de ingredientes farmacéuticos activos u otros materiales de partida, 
material de envase, cambios en la formulación, cambio en el lugar de fabricación y otros 
que impacten la estabilidad del producto,  con el  fin de asegurar el mantenimiento de  l as 
características inicialmente otorgadas (seguridad, calidad y eficacia), de sustentar las 
especificaciones de vida útil y perfeccionar el perfil de estabilidad del medicamento 
biológico.  
 
3.2.6. Estudios de estabilidad para el seguimiento del 
cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.  
RESOLUCIÓN NÚMERO__________________DE 20                                         HOJA No   13 
 
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Una vez concedido el registro sanitario, el laboratorio fabricante deberá contar con un 
programa anual de estabilidad que permita verificar el cumplimiento de las buenas 
prácticas de manufactura de los lotes que están en el mercado. Esta información debe 
tenerla el fabricante, el importador y el titular y será verificada por parte del INVIMA en el 
seguimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura BPM o cuando lo requiera. Cada 
medicamento biológico debe contar con un protocolo de estabilidad  que incluya entre otra 
información: el objetivo, el número de lotes a incorporar en el estudio, la identificación de 
los lotes y su histórico (relación del origen y lote del ingrediente farmacéutico activo a 
granel), el fabricante y su domicilio, el tipo de muestra,  la frecuencia del muestreo, las 
pruebas analíticas a realizar y las especificaciones debidamente soportadas.  
 
3.3. Para evaluar el efecto de las salidas accidentales de las condiciones 
de almacenamiento establecidas  
 
Un medicamento biológico debe conservar durante todo el ciclo de vida útil las condiciones 
de almacenamiento aprobadas, con el fin de garantizar su calidad, seguridad y eficacia.  
 
Se deben tomar todas las medidas posibles para evitar la exposición del medicament o 
biológico a temperaturas no recomendadas de almacenamiento. El uso de dispositivos de 
registro de temperatura y humedad relativa (cuando aplique) es indispensable para 
detectar desviaciones en las condiciones de almacenamiento previamente definidas. 
 
Los estudios que evalúan las salidas accidentales de las condiciones de almacenamiento 
establecidas deben incluir la exposición del producto farmacéutico terminado a 
temperaturas diferentes a las recomendadas para el almacenamiento, durante un período 
definido, e indicar dentro del estudio la posibilidad de emplear el producto o no. 
 
Estos estudios deben incluir los parámetros que reflejen la calidad, seguridad y eficacia, 
del medicamento biológico. 
 
La información correspondiente al comportamiento del producto fuera de las condiciones 
de almacenamiento establecidas en el estudio de estabilidad debe presentarse ante la 
autoridad sanitaria. 
 
3.4. Casos especiales en vacunas 
 
3.4.1. Termoestabilidad para liberación de lotes 
  
La termoestabilidad se debe considerar como una característica que proporciona un 
indicador de la consistencia de la producción en el contexto de liberación de lotes. La 
prueba de termoestabilidad no está diseñada para proporcionar un valor predictivo de la 
estabilidad en tiempo real, pero si, para poner a prueba una confirmación frente a las 
especificaciones definidas para un  producto ensayado. 
 
Las pruebas de estabilidad térmica son parte de las especificaciones de liberación de lotes 
de vacunas vivas atenuadas como Vacuna Polio Oral (VPO), Vacuna Triple de Sarampión 
Paperas y Rubéola (MMR), y Vacuna de Fiebre Amarilla. 
 
En las recomendaciones actuales de la OMS para las vacunas individuales, la 
termoestabilidad se considera como una especificación de la vida útil. Sin embargo, se 
debe considerar la pertinencia de dicha prueba para la liberación de lotes de vacunas 
inactivadas y se debe justificar la necesidad de la prueba. En principio, si la tasa de cambio 
no tiene relevancia para la seguridad y la eficacia de una vacuna en particular, es difícil 
justificar la prueba de termoestabilidad para la liberación de lotes a menos que sea como 
una indicación de la consistencia lote a lote. Por ejemplo, la determinación del contenido  
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de antígeno podría ser detectada después de la exposición de la vacuna a temperaturas 
elevadas, pero puede o no estar directamente relacionada con la inmunogenicidad y la 
posterior eficacia de la vacuna. Por lo tanto, se debe considerar la conveniencia de tales 
ensayos sobre una base caso por caso. 
 
 
4. REQUISITOS PARA LA PRESENTACIÓN DEL DISEÑO, PROTOCOLO E 
INFORME       DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD. 
 
Un protocolo de estabilidad debe incluir de manera secuencial todas las pruebas realizadas 
para demostrar la vida útil del medicamento en particular. El protocolo debe describir el 
ensayo de estabilidad realizado. 
 
La información se debe presentar en forma lógica y ordenada, con una tabla de contenido 
que permita verificar la trazabilidad de la información suministrada. 
 
El diseño de los estudios de estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, 
productos intermedios y productos farmacéuticos terminados, para los medicamentos 
biológicos debe contener como mínimo la información que se presenta a continuación para 
facilitar las decisiones relacionadas con la aceptación de la vida útil propuesta: 
 
 Propósito del estudio 
 Nombre completo 
 Información de los lotes 
 Método de muestreo 
 Frecuencia del muestreo  
 Metodologías analíticas 
 Perfil indicativo de estabilidad 
 Formula cuali-cuantitativa 
 Material de envase-cierre 
 Materiales de referencia. 
 Condiciones de almacenamiento 
 Datos primarios, datos consolidados y resultados 
 Interpretación de los datos y resultados. 
 Conclusiones del estudio respecto a la vida útil, condiciones de almacenamiento y 
materiales de envase y cierre definidos. 
 
Debe tenerse en cuenta la variabilidad de los ensayos biológicos y su impacto en el diseño 
del estudio.   
 
 
 
4.1. Nombre completo 
 
Corresponde a la denominación común internacional del  Ingrediente Farmacéutico Activo- 
IFA. 
 
4.2. Información de los lotes 
 
4.2.1. Identificación del lote 
 
El informe contendrá la identificación de los lotes incluidos en el estudio, el lugar y la fecha 
de manufactura de los mismos. 
 
4.2.2. Tamaño y tipo de lote  
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Debe informar el tamaño de los lotes empleados, los cuales pueden ser a escala  piloto  o 
industrial. C uando se presenten cambios en el proceso de manufactura tales como el 
incremento en la escala, el fabricante debe evaluar los atributos de calidad relevantes para 
demostrar  que la modificación no produjo un cambio no deseado en la calidad, seguridad 
y eficacia del producto.  
 
Al respecto se deben tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, 
OMS y FDA. 
 
4.3. Información general sobre el ingrediente farmacéutico activo, 
producto intermedio y producto farmacéutico terminado. 
 Fórmula cuali-cuantitativa 
 Fecha de fabricación 
 Fecha de vencimiento 
 Nombre del fabricante y lugar de fabricación 
 Concentración, actividad biológica o potencia 
 Información sobre materiales de partida empleados 
 Número de unidades de dosificación seleccionadas, aclarando si los ensayos fueron 
sobre unidades individuales o sobre la combinación de unidades  individuales (muestra 
compuesta). 
 
4.4.  Selección y muestreo 
 
Cuando un producto se distribuye en lotes de diferente volumen de llenado (por ejemplo, 1 
mililitro (mL), 2 mL, o 10 mL), en unidades calibradas (por ejemplo, 10 unidades, 20 
unidades, o 50 unidades), o masa (por ejemplo, 1 miligramo (mg), 2 mg o 5 mg), las 
muestras que se someterán al programa de estabilidad pueden ser seleccio nadas sobre la 
base de un sistema de matrixing o bracketing, debidamente justificado. 
 
 Diseño matricial (matrixing), es decir, el diseño estadístico de un estudio de estabilidad 
en el que diferentes fracciones de las muestras se ensayan a diferentes puntos de 
muestreo,  se debe aplicar sólo cuando se proporcione la documentación apropiada 
que confirme que la estabilidad de las muestras analizadas, representa la estabilidad 
de todas las muestras. Las diferencias para el mismo producto farmacéutico deben ser 
identificadas como, por ejemplo, incluir diferentes lotes, diferentes contenidos de 
dosificación, diferentes tamaños de un mismo cierre y posiblemente, en algunos casos, 
diferentes sistemas de envase/cierre. En los casos en que no se puede confirmar que 
los productos responden de manera similar bajo las condiciones de almacenamiento, 
no debe aplicarse el diseño matricial. 
 
 Análisis de extremos (Bracketing): Cuando se utilicen los mismos contenidos de 
dosificación y  un mismo sistema de envase/cierre para tres o más envases llenos, el 
fabricante podrá optar por colocar sólo el tamaño de recipiente más pequeño y más 
grande en el programa de estabilidad. El diseño de un protocolo que incorpora 
bracketing asume que la estabilidad de las muestras a condiciones  intermedias está 
representada por los que están en los extremos. En ciertos casos, se pueden necesitar 
datos para demostrar que todas las muestras están representadas adecuadamente por 
los datos recogidos en  los extremos. 
 
Para cada muestreo se deben incluir un mínimo de tres lotes, que provengan de 
componentes independientes de fabricación. Se pueden utilizar más de tres lotes con el fin 
de obtener una estimación más fiable de estabilidad. 
 
Al respecto se deberá tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, 
OMS y FDA.  
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4.5.  Respecto a la toma de la muestra 
 
Se debe establecer el método de muestreo, el origen e identificación de la muestra y esta 
debe ser representativa de la calidad y la escala productiva. Así mismo debe corresponder 
con la calidad de los materiales usados en los estudios pre-clínicos y clínicos, manteniendo 
las condiciones de envase-cierre, empaque y almacenamiento.  
 
4.6.  Frecuencia del muestreo 
 
El tiempo de estudio debe ser equivalente a la vida útil que se va a solicitar, teniendo en 
cuenta que son estudios de estabilidad natural en tiempo y condiciones reales de 
temperatura y humedad relativa. 
 
Cuando se proponen vidas útiles de un año o menos, los estudios de estabilidad en tiempo 
y condiciones reales deben llevarse a cabo mensualmente durante los primeros tres 
meses, y en intervalos de tres meses a partir del tercer mes (0, 1, 2, 3, 6, 9, 12). 
 
Para los productos con vida útil propuesta de más de un año, los estudios deben realizarse 
cada tres meses durante el primer año de almacenamiento, cada seis meses durante el 
segundo año, y anualmente a partir del segundo año (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60). 
Cuando se reduzcan los tiempos de muestreo se debe justificar científica y técnicamente. 
 
Al respecto se deberá tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, 
OMS y FDA. 
 
4.7.  Metodologías analíticas 
 
El interesado debe presentar una relación de las metodologías analíticas validadas, usadas 
dentro del estudio de estabilidad, con su correspondiente versión. Estas deben abarcar 
todos los aspectos contemplados dentro del perfil indicativo de estabilidad del 
medicamento biológico. 
 
Las metodologías analíticas deben ser cuidadosamente seleccionadas y optimizadas de tal 
forma que permitan la  detección oportuna de las diferencias significativas en los atributos 
de calidad del producto.  
 
Así mismo se deben conocer  las limitaciones de las técnicas analíticas y la capacidad de 
separación y análisis de diferentes variantes del producto basados en las propiedades 
químicas, físicas y biológicas subyacentes de las moléculas. 
 
4.8.  Perfil indicativo de estabilidad 
 
No hay ningún ensayo o parámetro indicador general que oriente las características de  
estabilidad de un producto biológico. En consecuencia, el fabricante debe proponer un 
perfil indicativo de estabilidad que contenga pruebas físicas químicas, biológicas 
microbiológica, toxicológicas y evaluación de los aditivos, según corresponda y de 
conformidad con los requerimientos de su producto específico. 
 
4.9.  Material de envase - cierre 
 
Se debe indicar el material de envase cierre usado en los lotes sometidos a estudios de 
estabilidad. 
 
El impacto del sistema de envase/cierre en la estabilidad y la calidad del ingrediente 
farmacéutico activo, producto intermedio y producto farmacéutico terminado, debe  
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probarse mediante la exposición y conservación de las muestras en diferentes posiciones 
durante un cierto período. Estas posiciones deben imitar algunas situaciones que pueden 
ocurrir durante el transporte y almacenamiento, y que proporcionan un contacto entre el 
medicamento biológico y el sistema de envase/cierre (posición vertical, horizontal o 
invertida). 
 
Al respecto se deberá tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, 
OMS y FDA. 
 
4.10. Materiales de referencia 
 
En el caso de existir estándares oficiales (nacionales o internacionales) estos deberán ser 
empleados. En su defecto se utilizaran materiales de referencia caracterizados 
completamente por el fabricante de acuerdo a las normas internacionales.  
 
Al respecto se deberá tener en cuenta lineamientos de guías internacionales como ICH, 
OMS y FDA. 
 
4.11. Condiciones de almacenamiento 
 
Para los ingredientes farmacéuticos activos, productos intermedios y producto 
farmacéutico terminado deben definirse con precisión las condiciones de almacenamiento 
(temperatura, humedad, luz o cualquier otro factor que el fabricante considere que afecta al 
producto). 
 
4.12. Datos primarios, datos consolidados y resultados 
 
Los datos obtenidos deben ser presentados en forma tabulada individual, indicando la 
fuente de cada uno (como es el caso de lote, envase, compuesto, etc.). También deben ser 
tabulados los promedios resultantes de los datos consolidados.  
 
4.13. Interpretación de los datos y resultados 
 
4.13.1. Requisitos para la presentación 
 
El solicitante deberá presentar: 
a) La documentación sobre los métodos estadísticos apropiados y las fórmulas utilizadas 
en el análisis de los datos y resultados intermedios.  
b) La evaluación de los datos, incluyendo los cálculos, análisis estadísticos, ubicación de 
puntos o gráficas.  
 
c) Los resultados de las pruebas estadísticas utilizadas para llegar a la estimación de la 
vida útil propuesta.   
d) El límite de la variación permitido en la actividad biológica y/o potencia del  ingrediente 
farmacéutico activo ,  producto intermedio y Producto Farmacéutico Terminado e n 
estudio y la referencia bibliográfica correspondiente. Cuando no se encuentre 
referenciada en la literatura, se debe presentar una descripción resumida del ensayo, 
los datos y el análisis estadístico correspondiente a la estimación de éste valor límite, 
efectuada o contratada su ejecución por el propio fabricante del medicamento.  
 
4.13.2. Manejo matemático y estadístico de los datos 
 
Los estudios de estabilidad se pueden realizar por  bracketing y matrixing (diseño de 
análisis extremos y diseño de análisis de matriz respectivamente), que pueden utilizarse 
para disminuir la cantidad de pruebas requeridas para determinar la vida útil del 
medicamento.   
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Con la información obtenida en cada tiempo de muestreo, se debe efectuar una prueba 
estadística para establecer si no se detecta una diferencia estadísticamente significativa 
entre el comportamiento de los lotes en estudio. Este resultado es la base para poder 
combinar todos los datos obtenidos de los 3 lotes o más en estudio y así obtener un 
promedio globalizado expresado con sus límites de confianza. 
 
5. CONCLUSIONES DEL ESTUDIO RESPECTO A LA VIDA ÚTIL, CONDICIONES 
DE    ALMACENAMIENTO Y MATERIALES DE  ENVASE Y CIERRRE 
DEFINIDOS. 
 
El interesado deberá señalar con fundamento en los resultados estadísticos obtenidos, la 
vida útil propuesta para el medicamento biológico, el ingrediente farmacéutico activo  y el 
producto intermedio, determinada en los materiales de envase/cierre empleados y en las 
condiciones de almacenamiento demostradas durante el estudio. Así mismo, deberá fijar 
las especificaciones para la liberación de producto farmacéutico terminado y las 
especificaciones de estabilidad. 
 
6. VALIDACIÓN DE LA CADENA DE FRÍO 
 
Para los casos en que la temperatura de conservación de los medicamentos sea 
refrigeración o congelación, deberán presentar la validación de la cadena de frío que 
cumpla con los siguientes requisitos: 
 
a. Que garantice el conjunto de condiciones o elementos cuyo objetivo sea almacenar, 
conservar y transportar a una temperatura  controlada el medicamento biológico, desde 
el momento de su fabricación, incluyendo sus productos intermedios (cuando aplique), 
hasta su distribución en el territorio nacional, con el fin de asegurar la perfecta 
conservación de los componentes que lo constituyen y evitar procesos de degradación 
que disminuyan su potencia y/o modifiquen su perfil de estabilidad. 
 
b. Las cámaras o contenedores de refrigeración que se empleen durante el transporte o 
almacenamiento de los productos deben ser de fácil acceso y poder ubicarse en un 
área donde se desarrollen otras actividades como embalaje, carga, envió y transporte 
del producto. 
 
c. Las cámaras y contenedores de refrigeración deberán estar conectados a un sistema 
eléctrico con mínima variación de voltaje y deberán contar con un sistema alterno de 
energía. 
 
d. Las cámaras y contenedores de refrigeración, deben contar con un termostato que 
permita mantener la temperatura requerida para la conservación de los medicamentos 
biológicos, así mismo deberá contar con un dispositivo de registro de las condiciones 
de temperatura durante el transporte o cualquier otra actividad que requiera conservar 
la cadena de frío.  
 
e. Las cámaras y contenedores de refrigeración, deben estar calibradas y contar con el 
informe respectivo de calificación de equipo, dentro de la temperatura establecida de 
interés. 
 
f. Las cámaras y contenedores de refrigeración deberán contar con termómetros 
calibrados en su interior, los cuales estarán ubicados en diferentes áreas. Los registros 
deberán hacerse como mínimo dos veces al día.  
  
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g. El transpo rte, ya sea aéreo, terrestre o marítimo, se deberá realizar en forma 
refrigerada utilizando cámaras o contenedores de refrigeración en los que se 
consideren los requisitos señalados en los literales c a f.  
 
h. En caso de imposibilidad en el cumplimiento de lo  dispuesto en el literal anterior, se 
podrán utilizar  neveras o cajas isotérmicas de transporte en las cuales se introduzca 
un marcador de tiempo -temperatura o de máximas y mínimas, y activarlo antes de 
cerrar la nevera o caja isotérmica.  
 
i. En caso de optar por esta opción, los monitores de temperatura se deberán colocar 
conforme al diseño validado en el empaque. En el caso de caja isotérmica se deberá 
colocar al menos dos indicadores, uno en la parte central junto con los productos y otro 
en un punto alejado de la fuente de corriente eléctrica o similar. 
 
Para los medicamentos que no requieran cadena de frio para su conservación deberá 
presentarse la validación conforme a la temperatura autorizada. 
 
7.  RESPONSABILIDADES 
 
En el informe de estabilidad se debe señalar claramente quién es la o las personas que 
realizaron los estudios de estabilidad y  elaboraron los correspondientes informes técnicos, 
así como la entidad a la que pertenecen. Esos informes deberán estar firmados por el 
personal responsable autorizado para ello.  
 
8. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA 
 
Se debe anexar con la documentación de los estudios de estabilidad la información que 
permita identificar el nombre, la dirección y responsabilidad de cada uno de los actores 
involucrados en cada una de las etapas del proceso de producción del producto terminado, 
incluyendo los laboratorios contratados, tanto para el proceso de fabricación como de 
control de calidad, así: 
 
 El fabricante del Ingrediente Farmacéutico Activo - IFA. 
 El fabricante de las demás materias primas, que intervengan en el proceso de 
manufactura, incluidos los proveedores del material de envase, empaque y sistema de 
cierre. 
 El fabricante de los productos intermedios que se obtengan tanto para el IFA, si es el 
caso, como para el producto farmacéutico terminado, cuando aplique. 
 El fabricante del producto farmacéutico terminado y si aplica, del acondicionador 
primario y secundario del medicamento biológico. 
 El responsable de realizar el control de calidad y la liberación del producto. 
 El responsable de realizar los estudios de estabilidad.