DOF: 09/09/2015  
PROYECTO  de Norma Oficial Mexicana PROY -NOM -059-SSA1 -2015, Buenas prácticas de fabricación 
de medicamentos.  
MIKEL ANDONI ARRIOLA PEÑALOSA, Comisionado Federal para la Protección contra 
Riesgos  Sanitarios y Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento 
Sanitario,  con fundamento en los artículos 39, de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 4, 
de la Ley  Federal de Procedimiento Administrativo; 13, apartado A, fracción I, 17 bis, fracción III, 194, 194 
Bis, 195, 197,  198, fracción l, 201, 210, 212, 213, 214, 257, 258, 259, 260, 261 y 282 Bis de la Ley General 
de Salud; 3o,  fracción XI, 38, fracción II, 40, fracciones I, V, XI y XII, 41, 43, 44, 45 y 47, fracción I, de la Ley 
Federal sobre  Metrología y Normalización; 9,  10, 11, 15, 100, 102, 109 y 111, del Reglamento de Insumos 
para la Salud; 28  y 33, del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización y 3, fracciones 
I, letra b y II y 10,  fracciones IV y VIII, del Reglamento de la Comisión Federal para Pro tección contra Riesgos 
Sanitarios, he  tenido a bien ordenar la publicación en el Diario Oficial de la Federación del:  
PROYECTO DE NORMA OFICIAL MEXICANA PROY -NOM -059-SSA1 -2015,  BUENAS PRÁCTICAS DE  
FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS  
El presente proyecto se public a a efecto de que los interesados, dentro de los 60 días naturales 
siguientes  al de la fecha de su publicación en el Diario Oficial de la Federación, presenten sus comentarios 
en idioma  español y con el sustento técnico suficiente ante el Comité Consultivo Nacional de Normalización 
de Regulación y Fomento Sanitario, ubicado en Oklahoma número 14, planta baja, colonia Nápoles, 
código  postal 03810, México, Distrito Federal, teléfono 5080520 0, extensión 1333, correo 
electrónico  rfs@cofepris.gob.mx.  
Durante el plazo mencionado, los documentos que sirvieron de base para la elaboración del proyecto y 
su manifestación de impacto regulatorio (MIR), estarán a disposición del público para su consult a en el 
domicilio  del Comité.  
ÍNDICE  
1.       Objetivo y campo de aplicación.  
2.       Referencias.  
3.       Definiciones.  
4.       Símbolos y abreviaturas.  
5.       Sistema de Gestión de Calidad.  
6.       Gestión de Riesgos de Calidad.  
7.       Personal.  
8.       Instalaciones y equipo.  
9.       Calificación y validación.  
10.     Sistemas de fabricación.  
11.     Laboratorio de Control de Calidad.  
12.     Liberación de producto terminado.  
13.     Retiro de Producto del Mercado.  
14.     Actividades subcontr atadas.  
15.     Destino Final de residuos.  
16.     Buenas Prácticas de Almacenamiento y Distribución.  
17.     Concordancia con normas internacionales y mexicanas.  
18.     Bibliografía.  
19.     Observancia.  
20.     Vigencia.  
21.     Apéndices.  
21.1.   Apéndice normativo A. Clasificación de áreas de fabricación.  
21.2.   Apéndice normativo B. Revisión Anual del Producto.  PREFACIO  
En la elaboración de esta Norma participaron las siguientes instituciones y organismos:  
SECRETARÍA DE SALUD.  
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
  
CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL.  
Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico de Insumos del Sector Salud.  
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.  
División Institucional de Cuadros Básicos de Insumos para la Salud.  
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO.  
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO.  
Facultad de Química.  
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL.  
Escuela Nacional d e Ciencias Biológicas.  
CÁMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA.  
CÁMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA DE LA TRANSFORMACIÓN.  
Sector médico.  
ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS. A. C.  
ASOCIACIÓN FARMACÉUTICA MEXICANA. A. C.  
COLEGIO NACIONAL DE QUÍMICO S FARMACÉUTICOS BIÓLOGOS MÉXICO. A. C.  
PRODUCCIÓN QUÍMICO FARMACÉUTICA. A. C.  
ASOCIACIÓN MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACÉUTICOS. A. C.  
ASOCIACIÓN MEXICANA DE INDUSTRIAS DE INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA. A. C.  
ASOCIACIÓN NACIONAL DE FABRICANTES DE MEDICAMENTOS . A. C.  
ASOCIACIÓN NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA HOMEOPÁTICA. A. C.  
1. Objetivo y campo de aplicación  
1.1 Objetivo.  
Esta Norma establece los requisitos mínimos necesarios para el proceso de fabricación de 
los medicamentos para uso humano comerciali zados en el país y/o con fines de investigación.  
1.2 Campo de aplicación.  
Esta Norma es de observancia obligatoria para todos los establecimientos dedicados a la fabricación 
y/o importación de medicamentos para uso humano comercializados en el país y/o con  fines de 
investigación, así  como los laboratorios de control de calidad, almacenes de acondicionamiento, depósito y 
distribución de  medicamentos y materias primas para su elaboración.  
2. Referencias  
Para la correcta aplicación de esta Norma, es necesario consultar las siguientes normas 
oficiales  mexicanas o las que las sustituyan:  
2.1 Norma Oficial Mexicana NOM -002/1 -SCT/2009, Listado de las substancias y materiales peligrosos 
más usualmente transportados, instrucciones y uso de envases y embalajes, recipi entes intermedios para 
graneles  (RIG S), grandes envases y embalajes, cisternas portátiles, contenedores de gas de elementos 
múltiples y  contenedores para graneles para el transporte de materiales y residuos peligrosos.  
2.2 Norma Oficial Mexicana NOM -002-SEMARNAT -1996, Que establece los límites máximos 
permisibles  de contaminantes en las descargas de aguas residuales a los sistemas de alcantarillado urbano 
o municipal.  
2.3 Norma Oficial Mexicana NOM -005-STPS -1998, Relativa a las condiciones de seguridad e higiene 
en los centros de trabajo para el manejo, transporte y almacenamiento de sustancias químicas peligrosas.  2.4 Norma Oficial Mexicana NOM -020-STPS -2011, Recipientes sujetos a presión, recipientes 
criogénicos y  generadores de vapor o calderas - Funcionamiento - Condiciones de Seguridad.  
2.5 Norma Oficial Mexicana NOM -026-STPS -2008, Colores y señales de seguridad e higiene, 
e identificación de riesgos por fluidos conducidos en tuberías.  
2.6 Norma Oficial Mexicana NOM -052-SEMARNAT -2005, Que establece las características, 
el procedimiento de identificación, clasificación y los listados de los residuos peligrosos.  
2.7 Norma Oficial Mexicana NOM -062-ZOO -1999, Especificaciones técnicas para la producción, cuidado 
y uso de los animales de laboratorio.  
  
2.8 Norma Oficial Mexicana NOM -072-SSA1 -2012, Etiquetado de medicamentos y de 
remedios  herbolarios.  
2.9 Norma Oficial Mexicana NOM -073-SSA1 -2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.  
2.10 Norma Oficial Mexicana NOM -087-SEMARNAT -SSA1 -2002, Protección ambiental -Salud 
ambiental -Residuos peligrosos biológico -infecciosos -Clasificación y especificaciones de manejo.  
2.11 Norma Oficial Mexicana NOM -164-SSA1 -2013, Buenas prácticas de fabricación para fármacos.  
2.12 Norma Oficial Mexicana NOM -220-SSA1 -2012, Instalación y operación de la farmacovigilancia.  
2.13 Norma Oficial Mexicana NOM -241-SSA1 -2012, Buenas prácticas de fabricación 
para establecimientos dedicados a la fabricación de dispositivos médicos.  
2.14 Norma Oficial Mexican a NOM -253-SSA1 -2012, Para la disposición de sangre humana y 
sus componentes con fines terapéuticos.  
2.15 Norma Oficial Mexicana NOM -257-SSA1 -2014, En materia de medicamentos biotecnológicos.  
3. Definiciones  
Para efectos de esta Norma, se entiende por:  
3.1 Acabado sanitario,  a la terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas con 
la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su limpieza.  
3.2 Acción correctiva,  a las actividades que son planeadas y ej ecutadas, con el fin de corregir 
una desviación o no conformidad.  
3.3 Acción preventiva,  a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de 
una desviación o no conformidad u otra situación potencialmente indeseable y evitar su recu rrencia.  
3.4 Acuerdo técnico,  al documento en el que se formalizan las condiciones en que serán llevadas a 
cabo  actividades o servicios prestados entre las partes y en el que se describen claramente las obligaciones 
y responsabilidades de cada una de ellas.  
3.5 Adiestramiento,  a las actividades encaminadas a generar o desarrollar habilidades en el personal.  
3.6 Agentes adventicios,  a los microorganismos contaminantes de un cultivo celular y/o de los 
materiales  de partid a de origen animal (mycoplasmas -espiroplasmas, rickettsias, virus, priones u otras 
formas  moleculares) que se introducen de manera no intencional dentro del proceso de fabricación y 
que potencialmente pueden contaminar células procarióticas o eucarióticas usadas en la producción.  
3.7 Almacenamiento,  a la conservación de insumos, producto a granel y terminado en áreas 
con condiciones establecidas.  
3.8 Acondicionamiento,  a todas las operaciones a las que tiene que someterse un producto a 
granel  hasta llevarlo  a su presentación como producto terminado.  
3.9 Área,  al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo 
especificaciones  definidas.  
3.10 Área aséptica,  al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de 
límites  preestablecidos el número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.  
3.11 Área autocontenida,  al área completa y separada en los aspectos de operación, incluyendo flujos 
de personal y equipos. Esto incluye barreras físicas, así com o sistemas de aire independientes, aunque 
no necesariamente implica dos edificios distintos ni separados.  3.12 Aseguramiento de calidad,  al conjunto de actividades planeadas y sistemáticas que lleva a 
cabo  una empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio cumple con los 
requisitos de  calidad especificados.  
3.13 Auditoría,  al proceso sistemático, independiente y documentado para obtener evidencias 
y evaluarlas de manera objetiv a con el fin de determinar el nivel en que se cumplen los criterios establecidos.  
3.14 Autocontención,  al conjunto de condiciones físicas y operacionales que evitan la liberación 
de partículas de alto riesgo al exterior, lo cual incluye barreras físicas, c olectores y sistemas de 
aire independientes y dedicados, así como el tratamiento de efluentes de aire, agua y materiales antes de 
su disposición final.  
  
3.15 Banco Celular de Trabajo,  al que se prepara de alícuotas de una suspensión homogénea de 
células  obtenidas de cultivar el Banco Celular Maestro bajo condiciones de cultivo definidas.  
3.16 Banco Celular Maestro,  a la alícuota de una colección celular que en su desarrollo ha 
sido preparada de las células clonadas bajo condiciones definidas, contenida den tro de múltiples envases 
y almacenada bajo condiciones específicas.  
3.17 Bar,  a la unidad de medición de presión equivalente a 100 kPa o a un millón de 
barias,  aproximadamente igual a una atmósfera.  
3.18 Biocarga,  al nivel y tipo de microorganismos que pueden estar presentes en cualquiera de 
los elementos de la fabricación (insumos, instalaciones, personal, entre otros).  
3.19 Bioseguridad,  al conjunto de medidas y acciones orientadas a la protección del personal, 
comunidad  y medio ambiente para el manejo de agentes que representan un riesgo a la salud. Se clasifica 
en los  siguientes niveles:  
3.19.1 Nivel 1 de Bioseguridad.  Está caracterizado por un nivel básico de contención sin 
barreras  especiales primarias y secund arias, en el que se manipulan agentes bien caracterizados que no 
representan  un riesgo potencial para el personal y el ambiente.  
3.19.2 Nivel 2 de Bioseguridad.  Es aquel en el que se manipulan agentes que representan un 
peligro  moderado para el personal y el ambiente, el acceso debe ser restringido cuando el trabajo se esté 
llevando a  cabo y debe llevarse a cabo en cabinas de bioseguridad u otros equipos de contención física.  
3.19.3 Nivel 3 de Bioseguridad.  Se aplica para el manejo de agentes patógenos leta les que 
pueden  causar enfermedades graves o potencialmente mortales. Todas las operaciones deben llevarse a 
cabo dentro  de cabinas de bioseguridad u otro sistema cerrado. Las áreas deben tener características 
especiales de  diseño que permitan el acceso con trolado, la descontaminación previa de materiales y evitar 
la liberación  de aerosoles al exterior.  
3.19.4 Nivel 4 de Bioseguridad.  Se utiliza cuando se manipulan agentes peligrosos y exóticos 
que presentan un riesgo elevado y potencialmente mortal, no exis ten vacunas o tratamientos 
disponibles;  representan un riesgo grave al personal, comunidad y ambiente. Todas las operaciones deben 
ser llevadas a  cabo en cabina de bioseguridad clase III, o en cabina de bioseguridad clase II en combinación 
con uso de  traje presurizado por el personal; el edificio debe ser independiente o ser una zona aislada, el 
suministro  de aire debe ser dedicado y el aire debe ser descontaminado previamente a su salida; todos los 
materiales  utilizados deben ser descontaminados previo a s u salida y el personal debe cambiarse de ropa 
y ducharse  antes de salir.  
3.20 Bioterio,  al conjunto de instalaciones, muebles e inmuebles destinados al alojamiento y 
manutención  de animales de laboratorio durante una o varias de las fases de su ciclo vital ; esto es, 
nacimiento, desarrollo,  reproducción y muerte.  
3.21 Buenas prácticas de fabricación,  al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre 
sí, destinadas a asegurar que los medicamentos elaborados tengan y mantengan las características de  
identidad,  pureza, seguridad, eficacia y calidad requeridas para su uso.  
3.22 Buenas prácticas de laboratorio,  al conjunto de reglas, procedimientos operacionales y 
prácticas  establecidas para asegurar la calidad e integridad de las actividades realizadas en el laboratorio y 
de los datos  analíticos obtenidos de ensayos o pruebas.  
3.23 Cabezal múltiple (manifold),  al equipo o aparato diseñado para permitir el venteo, vacío o 
llenado  sincronizado de uno o más contenedores de gas.  3.24 Calibración,  a la demostración de que un instrumento particular o dispositivo produce 
resultados  dentro de límites especificados, en comparación con los producidos por una referencia o estándar 
traza ble sobre un intervalo de mediciones establecido.  
3.25 Calidad,  al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso.  
3.26 Calificación,  a la realización de las pruebas específicas basadas en conocimiento científico, 
para demo strar que los equipos, sistemas críticos, instalaciones, personal y proveedores cumplen con 
los requerimientos previamente establecidos, la cual debe ser concluida antes de validar los procesos.  
3.27 Calificación de desempeño,  a la evidencia documentada de  que las instalaciones, sistemas, 
y equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos.  
3.28 Calificación de diseño,  a la evidencia documentada que demuestra que el diseño propuesto de 
las instalaciones, sistemas y equipo s es conveniente para el propósito proyectado.  
3.29 Calificación de instalación,  a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas 
y equipos se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente establecidas.  
3.30 Calificació n de operación,  a la evidencia documentada que demuestra que el equipo, 
las instalaciones y los sistemas operan consistentemente, de acuerdo a las especificaciones de 
diseño  establecidas.  
3.31 Campaña de fabricación , a la fabricación de una serie de lotes del mismo producto en un 
periodo  definido de tiempo seguido por actividades de limpieza y desinfección cuando aplique antes de 
pasar a otro  producto. Los productos diferentes no son producidos al mismo tiempo pero si utilizando el 
mismo equipo.  
3.32 Certif icado de análisis,  al resumen de los resultados obtenidos de las determinaciones efectuadas 
a muestras de productos, materias primas, materiales o cualquier otro insumo, que incluya las referencias 
de los  métodos de análisis o de prueba utilizados y la det erminación del cumplimiento a 
especificaciones  previamente establecidas, avalado por la persona autorizada.  
3.33 Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación,  al documento emitido por la Autoridad 
Sanitaria  de un país, posterior a una visita de verificac ión sanitaria realizada a un establecimiento, para 
confirmar su  estado de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación conforme a las disposiciones 
jurídicas  aplicables.  
3.34 Condiciones dinámicas,  a aquellas en donde la instalación se encuentra funcionando en el 
modo  operativo definido y con el número especificado de personal.  
3.35 Condiciones estáticas,  a aquellas en las que el sistema de aire se encuentra operando, con 
el equipo de producción completo e instalado, sin personal presente.  
3.36 Conexión de acoplamiento de cilindros,  a la unión roscada de la válvula del cilindro, que acopla 
y conecta un tubo o manguera flexible o un regulador de presión al cilindro, evitando er rores en el 
intercambio  en el uso de gases.  
3.37 Contaminación,  a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables.  
3.38 Contaminación cruzada,  a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas 
indeseables,  procedentes de un pr oceso o producto diferente.  
3.39 Contaminante,  a las impurezas indeseables de naturaleza química o microbiológica, o de 
materia  extraña, presentes en un insumo, producto intermedio y/o producto terminado.  
3.40 Contenedor de gas medicinal,  al envase diseñad o para contener gas a presión en forma de 
gas comprimido, licuado o líquido criogénico y se pueden clasificar en tres grupos: cilindro, termo (dewar) y 
tanque  de almacenamiento.  
3.41 Control de cambios,  a la evaluación y documentación de cualquier cambio q ue pudiera impactar 
en la calidad del producto.  
3.42 Control en proceso,  a las verificaciones realizadas durante la fabricación para el seguimiento, y 
de ser necesario, ajuste del proceso.  
3.43 Criterios de aceptación,  a las especificaciones, estándares o intervalos predefinidos que 
deben  cumplirse bajo condiciones de prueba preestablecidas.  
3.44 Cuarentena,  al estado de los insumos y productos que impiden su disposición para una 
etapa  posterior y/o liberación y que puede evidenciarse a través de la separac ión física u otros medios.  3.45 Desviación o no conformidad , al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.  
3.46 Documentos maestros,  a los documentos autorizados que contienen la información para 
realizar  y controlar las operaciones de los pr ocesos y actividades relacionadas con la fabricación de un 
producto.  
3.47 Eficacia,  al grado en que una intervención o tratamiento origina un resultado esperado en 
ciertas  condiciones, medido en el contexto de un Ensayo Clínico o Preclínico Controlado.  
3.48 Envasado,  a la secuencia de operaciones por la cual una forma farmacéutica es colocada en 
su envase primario.  
3.49 Especificación,  a la descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los parámetros 
de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a utilizar para su determinación.  
  
3.50 Estudio cegado,  al desconocimiento de pacientes y/o investigadores de si los sujetos 
están  recibiendo las intervenciones en investigación o las de co ntrol (o estándar) en un ensayo clínico.  
3.51 Expediente de fabricación de lote,  al conjunto de documentos que demuestran que un lote 
de producto fue fabricado y controlado de acuerdo al documento maestro.  
3.52 Fabricación,  a las operaciones involucradas e n la elaboración de un medicamento desde 
la recepción de insumos, liberación, almacenamiento y distribución como producto terminado.  
3.53 Fecha de caducidad,  a la que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento.  
3.54 Fecha de reanálisis,  a la fe cha límite para utilizar un fármaco o aditivo; para continuar 
usándolo  deberá ser nuevamente muestreado y analizado con la finalidad de confirmar que continúa 
cumpliendo las  especificaciones de calidad establecidas.  
3.55 Fibra,  a cualquier partícula contam inante con una longitud al menos tres veces mayor que su 
grosor.  
3.56 Firma electrónica,  a la compilación de datos computacionales o cualquier símbolo o serie 
de símbolos, ejecutados, adoptados, o autorizados por un individuo para ser legalmente adjuntados  
y equivalentes a la firma manuscrita del individuo.  
3.57 Gas comprimido,  al que cuando se envasa a presión, es totalmente gaseoso a -50ºC.  
3.58 Gas criogénico,  al que se licua a 1.013 bar a una temperatura por debajo de -150°C.  
3.59 Gas licuado,  al que cu ando se envasa a presión, es parcialmente líquido (gas en un líquido) a  -
50°C.  
3.60 Gestión de riesgos de calidad,  al proceso sistemático para la valoración, control, comunicación 
y revisión de los riesgos a la calidad de los medicamentos.  
3.61 Inactivació n viral,  a la eliminación de la actividad viral, a través de un método químico o físico.  
3.62 Instalación,  a las áreas, los equipos y los servicios destinados para realizar una operación o 
proceso  específico.  
3.63 Instructivo de trabajo,  a la descripción detallada, secuencial y específica de una tarea.  
3.64 Insumos,  a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material 
de acondicionamiento y productos que se reciben en una planta.  
3.65 Liberación de lote,  al dictamen que indica la disposición del producto a partir de una 
revisión  sistemática para asegurar la calidad desde todos los aspectos, particularmente los de las Buenas 
Prácticas  de Fabricación.  
3.66 Liberación paramétrica,  al sistema de liberación aplicable a product os estériles que lleven 
un proceso de esterilización terminal, el cual está basado en el cumplimiento de parámetros críticos 
de esterilización obtenidos durante el proceso de fabricación y en el cumplimiento con los requisitos de 
BPF específicos, sin efect uar la prueba de esterilidad.  
3.67 Limpieza,  al proceso para la disminución de partículas no viables a niveles establecidos.  
3.68 Línea celular,  al tipo de población celular con características definidas que se originaron 
por subcultivos seriados de una po blación celular primaria.  3.69 Llenado aséptico simulado,  a la operación de llenado utilizando medio de cultivo en lugar 
de producto, poniéndolo en contacto con las superficies del equipo, sistemas de cierre, ambiente y 
operaciones  del proceso para reprodu cir las condiciones de operación.  
3.70 Lote semilla de trabajo,  a un cultivo de un microorganismo derivado de un lote de semilla maestro 
o de un lote de semilla intermedio. Está destinado a un uso en producción.  
3.71 Lote semilla maestro (Master Seed Lot) , a un cultivo de un microorganismo derivado del lote 
de semilla pre -maestro, distribuido en contenedores en una sola operación, de manera que garantice 
la homogeneidad y la estabilidad, y prevenga cualquier contaminación.  
3.72 Manual de calidad,  al documen to que describe el sistema de gestión de la calidad de acuerdo con 
la política y los objetivos de la calidad establecidos.  
3.73 Maquila,  al proceso o etapa de un proceso involucrado en la fabricación de un 
medicamento,  realizado por un establecimiento dife rente del titular del Registro Sanitario; puede ser 
nacional, internacional,  temporal o permanente.  
3.74 Material impreso,  a cualquier etiqueta, inserto o material de acondicionamiento presente en 
el producto final.  
  
3.75 Medicamentos para uso en estudios  clínicos.  
3.75.1  Medicamentos en investigación,  a la forma farmacéutica de un fármaco, un producto 
biológico,  respecto del cual no se tenga experiencia previa en el país, que no hayan sido registrados por la 
Secretaría y,  por lo tanto, no se hayan distribuido en forma comercial, así como los medicamentos 
registrados y aprobados  para su venta, cuando se investigue su caso con modalidades, indicaciones, dosis 
o vías de administración  diferentes de las autorizadas, incluyendo su empleo en combinaciones.  
3.76 Muestra de retención,  a la cantidad suficiente de materias primas o producto para llevar a cabo 
dos análisis completos, excepto prueba de esterilidad y pirógenos.  
3.77 Muestra,  a la cantidad de material cuya composición es representativa del lote que va a 
ser examinado.  
3.78 Número de lote , a la combinación numérica o alfanumérica que identifica específicamente un lote.  
3.79 Orden de acondicionamiento,  a la copia de la orden maestra de acondicionamiento a la cual se 
le asign a un número de lote y se utiliza para el surtido y registro de los materiales para el acondicionamiento 
de un lote de medicamento.  
3.80 Orden de producción,  a la copia de la orden o fórmula maestra de producción a la cual se le 
asigna  un número de lote y s e utiliza para el surtido y registro de los insumos para la producción de un 
lote de medicamento.  
3.81 Partículas viables,  a cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas 
puede  reproducirse.  
3.82 Pase,  a la transferencia sucesiva de micro organismos a través de varios medios de cultivo. 
Cada  resiembra representa un número de pase.  
3.83 Peor caso,  a la condición o conjunto de condiciones que abarcan límites y circunstancias 
superiores  y/o inferiores de procesamiento, dentro de procedimientos  de operación normalizados, que 
poseen la mayor  oportunidad de falla en el proceso cuando se compara con condiciones ideales. Tales 
condiciones no inducen  necesariamente a fallas en el producto o proceso.  
3.84 Periodo de reanálisis,  al tiempo durante el cu al un fármaco o aditivo que es conservado en 
las condiciones indicadas por el fabricante, permanece dentro de las especificaciones de calidad 
establecidas  para su uso.  
3.85 Placebo,  a la sustancia inerte usada como medicamento supuesto o sustancia con 
actividad  farmacológica.  
3.86 Plan maestro de validación,  al documento que especifica la información referente a las 
actividades  de validación que realizará la compañía, donde se definen detalles y escalas de tiempo para 
cada trabajo de  validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser 
establecidas.  3.87 Potencia,  a la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es indicada por 
pruebas  apropiadas de laboratorio o por datos clínicos controlados  y desarrollados en forma adecuada.  
3.88 Procedimiento normalizado de operación o Procedimiento,  al documento que contiene 
las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una operación.  
3.89 Producción,  a las operaciones involucradas en el procesamiento de insumos para transformarlos 
en un producto a granel.  
3.90 Producto a granel,  al producto en cualquier etapa del proceso de producción antes de 
su acondicionamiento primario.  
3.91 Producto devuelto,  al producto distribuido que se regresa al establecimiento.  
3.92 Producto intermedio,  al material obtenido durante etapas de la producción antes de convertirse 
en un producto a granel.  
3.93 Producto semiterminado,  al producto que se encuentra en su envase prima rio y que será 
sometido  a etapas posteriores para convertirse en producto terminado.  
3.94 Producto terminado,  al medicamento en su presentación final.  
3.95 Programa de monitoreo ambiental,  al establecimiento de una secuencia cronológica de 
actividades  para evaluar el cumplimiento de los parámetros establecidos de partículas viables y no viables 
en un ambiente  controlado.  
3.96 Protocolo,  al plan de trabajo escrito que establece los objetivos, procedimientos, métodos y 
criterios  de aceptación, para realizar u n estudio.  
  
3.97 Purga o venteo,  al proceso de liberación de gas o fluido de un contenedor o sistema de llenado.  
3.98 Queja,  a toda observación proveniente de un cliente, relacionada con la calidad del producto.  
3.99 Recuperación,  a someter parte de un lo te a una misma etapa del proceso de 
acondicionamiento,  debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.  
3.100 Red o cadena de frío,  al conjunto de sistemas logísticos diseñados que comprenden 
personal,  infraestructura, equipos y procedimientos, par a mantener los productos en condiciones específicas 
de temperatura ininterrumpidas, durante su almacenamiento, transporte y distribución.  
3.101 Registro electrónico,  al conjunto de información que incluye datos electrónicos (texto, 
numérico,  gráfico) que es creado, modificado, mantenido, archivado, restaurado o transmitido a través de 
un sistema  computarizado.  
3.102 Registro,  al documento que presenta evidencia de las acciones realizadas para demostrar 
el cumplimiento de actividades o instrucc iones.  
3.103 Rendimiento final,  a la cantidad de producto obtenido al final del proceso con respecto a 
la cantidad planeada.  
3.104 Rendimiento teórico,  a la cantidad de producto que se espera obtener a través de un proceso, 
de acuerdo a los cálculos efectu ados.  
3.105 Reporte,  al documento de la realización de operaciones, proyectos o investigaciones 
específicas,  que incluye resultados, conclusiones y recomendaciones.  
3.106 Reproceso,  a someter un lote total o parcial, a una etapa previa del proceso validado  de 
fabricación  debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.  
3.107 Requisito,  a la necesidad o expectativa generalmente implícita u obligatoria.  
3.108 Retrabajo,  a someter un lote total o parcial a una etapa adicional al proceso de producción d ebido 
a fallas en las especificaciones predeterminadas.  
3.109 Revisión anual de producto,  al análisis histórico de la calidad de un producto, el cual toma 
como  referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el ámbito químico farmacéutico nacional , 
los criterios  internacionales reconocidos generalmente, así como los lineamientos internos de cada 
empresa.  
3.110 Robustez,  a la capacidad de un proceso de ser insensible, en cierta medida conocida, a 
factores  que pudieran afectarlo en las condiciones es tablecidas.  3.111 Sanitización,  a la acción de eliminar o reducir los niveles de partículas viables por medio 
de agentes físicos o químicos, posterior a la actividad de limpieza.  
3.112 Secretaría,  a la Secretaría de Salud.  
3.113 Seguridad,  a la valoración del beneficio que produce un medicamento frente a sus posibles 
riesgos  en un momento dado.  
3.114 Sistema computarizado/computacional,  a cualquier equipo, proceso u operación que 
tenga  acoplada una o más computadoras y un software asociado o un grupo de com ponentes de hardware 
diseñado  y ensamblado para realizar un grupo específico de funciones.  
3.115 Sistema contenedor cierre,  al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a 
la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función 
de proporcionar protección adicional al producto.  
3.116 Sistema de gestión de calidad,  a la manera como la organización dirige y controla las 
activida des asociadas con la calidad.  
3.117 Sistema vector -hospedero,  al elemento genético capaz de introducir ácido desoxirribonucleico 
y causar su replicación y expresión en una célula hospedera.  
3.118 Sistemas críticos,  a aquellos que tienen impacto directo en los procesos y productos.  
3.119 Transferencia de tecnología,  al proceso sistemático que es seguido para pasar el conocimiento 
y la experiencia durante el desarrollo y/o comercialización a otra unidad responsable y autorizada. Este 
proceso  incluye la transf erencia de documentación y la capacidad demostrada de la unidad receptora del 
desempeño  efectivo de los elementos críticos de la tecnología transferida hasta la satisfacción de todas las 
partes y  cumplimiento de la normativa vigente.  
3.120 Trazabilidad,  a la capacidad de reconstruir la historia, localización de un elemento o de 
una actividad, por medio de registros de identificación.  
  
3.121 Validación,  a la evidencia documental generada a través de la recopilación y evaluación de 
los datos obtenidos en la calificación y de las pruebas específicas, basadas en conocimiento del proceso, 
sistema  o método, para demostrar funcionalidad, consistencia y robustez.  
3.122 Validación concurrente,  a la que se realiza durante la fabricación rutinaria de productos 
destina dos a la comercialización.  
3.123 Validación de limpieza,  a la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza para 
las áreas y equipos usados en la fabricación de medicamentos reduce a un nivel preestablecido los residuos 
del agente de limpieza y  producto procesado.  
3.124 Validación prospectiva,  a la que se concluye previo a la comercialización de los medicamentos.  
3.125 Válvula de retención,  a la que permite el flujo únicamente en un sentido. También llamada 
válvula  antirretorno.  
3.126 Válvula de  retención de presión mínima,  a la provista de un sistema antirretorno que 
mantiene  una presión definida (entre 300 a 500 kPa por encima de la presión atmosférica) para impedir 
la contaminación durante el uso.  
4. Símbolos y abreviaturas  
4.1 Símbolos.  
Cuand o en esta Norma se haga referencia a los siguientes símbolos, se entenderá:  
4.1.1     %         Porcentaje.  
4.1.2     ±          Más menos.  
4.1.3     >          Mayor que.  
4.1.4             Menor o igual que.  
4.1.5             Mayor o igual que.  
4.1.6     °C        Grado Celsius.  4.1.7     kPa       Kilopascal.  
4.1.8     µm        Micrómetro.  
4.1.9     m³        Metro cúbico.  
4.1.10    mm       Milímetro.  
4.1.11    Pa        Pascal.  
4.2 Abreviaturas.  
Cuando en esta Norma se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se entenderá:  
4.2.1     BCG             Vacuna Bacillus de Calmette Guérin.  
4.2.2     BPAD            Buenas Prácticas de Almacenamiento y Distribución.  
4.2.3     BPD             Buenas Prácticas de Documentación.  
4.2.4     BPL             Buenas Prácticas de Laboratorio  
4.2.5     BPF             Buenas Prácticas de Fabricación.  
4.2.6     BSE             Encefalopatía espongiforme bovina (por sus siglas en inglés, Bovine Spongiform  Encephalopathies).  
4.2.7     CAPA            Acciones correctivas, acciones preventivas (por sus siglas en inglés, Corrective  Action and Preventive Action).  
4.2.8     CNTS            Centro Nacional de la Transfusión Sanguínea.  
4.2.9     COFEPRIS     Comisió n Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
4.2.10    EMSF            Expediente Maestro del Sitio de Fabricación.  
4.2.11    FEUM            Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.  
4.2.12    FHOEUM       Farmacopea Homeopática de los Estados Unid os Mexicanos.  
4.2.13    HEPA            Filtro de aire de alta eficiencia (por sus siglas en inglés, High EfficiencyParticulate  Air). 
  
4.2.14    HR               Humedad relativa.  
4.2.15    HVAC            Sistema de aire acondicionado y calefacción (por sus s iglas en inglés, Heating,  Ventilation and Air Conditioning).  
4.2.16    IPP              Información para prescribir.  
4.2.17    n.a.              No aplica.  
4.2.18    NAE             Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad  
4.2.19    PAT             Tecnología analítica de procesos (por sus siglas en inglés, Process Analytical  Technology).  
4.2.20    PMV             Plan maestro de validación.  
4.2.21    PNO             Procedimiento normalizado de operación.  
4.2.22    TSE             Encefalopatía espongi forme transmisible (por sus siglas en inglés, Transmissible  Spongiform Encephalopathies).  
4.2.23    UFC             Unidades formadoras de colonias.  
5. Sistema de Gestión de Calidad  
5.1 Generalidades  
5.1.1  El Sistema de Gestión de Calidad, representa el conjunto de medidas adoptadas de 
manera  planificada y sistematizada, con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad 
requerida  para el uso al que están destinados. La Gestión de Calidad inc orpora, por lo tanto, las normas de 
BPF, BPD,  BPAD, BPL y los principios de la Gestión de Riesgos. Incluyendo el usos de las herramientas 
apropiadas.  
5.1.2  La Gestión de Calidad, se aplica a todos los estadíos de la vida del producto, desde la fabricación 
del medicamento en fase de investigación, la transferencia de tecnología, su fabricación comercial, hasta 
la discontinuación del medicamento. La Gestión de Calidad debe extenderse al periodo de desarrollo  farmacéutico, debe favorecer la innovación y la mejora continua, y fortalecer la unión entre el 
desarrollo  farmacéutico y las actividades de fabricación.  
5.1.3  Es responsabilidad de la alta dirección implementar y mantener el sistema de gestión de 
calidad,  determinando y proporcionando recursos apropiados (humanos, financieros, instalaciones y 
equipos  adecuados) para mejorar continuamente su efectividad.  
5.1.4  La Gestión de Calidad debe garantizar que:  
5.1.4.1  La fabricación de medicamentos se lleva a  cabo siguiendo un sistema de calidad soportado 
por una política de calidad y por un sistema de documentación que ha sido diseñado, planificado, 
implantado,  mantenido y sometido a mejora continua, que permita que los productos sólo podrán ser 
comercializados o  suministrados una vez que hayan sido liberados por la Unidad de Calidad con los atributos 
de calidad  apropiados.  
5.1.4.2  El conocimiento del producto y del proceso se gestiona a través de todo el ciclo de 
vida del producto.  
5.1.4.3  Los medicamentos se diseñ an y desarrollan teniendo en cuenta los requisitos de las BPF.  
5.1.4.4  Las operaciones de producción y control se describen claramente y adoptan las BPF y BPL.  
5.1.4.5  Las responsabilidades de la gestión del sistema se deben especificar claramente.  
5.1.4.6  Se toman las medidas oportunas para que la fabricación, suministro, utilización de materias 
primas,  materiales de acondicionamiento, y la selección y seguimiento de los proveedores sean correctos, 
y que se  verifique que cada entrega proviene de la cadena de suministro aprobada.  
5.1.4.7  Existen procedimientos o acuerdos de calidad para asegurar la gestión de las 
actividades  subcontratadas.  
5.1.4.8  Se establece y mantiene un estado de control de la ejecución del proceso y la calidad del 
producto  mediante med idas de monitoreo y los resultados de dichas medidas se tienen en cuenta para la 
liberación del  lote, para la investigación de las desviaciones, y para llevar a cabo acciones preventivas que 
permitan eliminar  la recurrencia.  
5.1.4.9  Se llevan a cabo todos los controles necesarios sobre los productos intermedios, así como 
los controles en proceso y las validaciones;  
  
5.1.4.10  Se facilita la mejora continua.  
5.1.4.11  Existen medidas implantadas para la evaluación prospectiva de cambios planeados así como 
su aprobación previa a la implementación, considerando la notificación y aprobación por las 
autoridades  regulatorias cuando sea necesario.  
5.1.4.12  Tras la implementación de cualquier cambio planeado, se lleva a cabo una evaluación 
para confirmar que se han a lcanzado los objetivos de calidad.  
5.1.4.13  Durante la investigación de desviaciones, sospechas de defectos de productos u otro tipo 
de problemas, debe aplicarse un análisis de la causa raíz. Este análisis puede determinarse en base a 
los principios de ges tión de riesgos. En los casos en los que la causa(s) raíz no pueda determinarse, 
debe  considerarse la causa o causas más probables, y abordar éstas. Deben identificarse y adoptarse 
acciones  correctivas y/o preventivas adecuadas (CAPA) en respuesta a las in vestigaciones realizadas. La 
efectividad  de estas acciones debe monitorearse y evaluarse, en línea con los principios de gestión de 
riesgos de  la calidad.  
5.1.4.14  Ningún medicamento se vende o se suministra sin que previamente una persona calificada 
haya  certificado que cada lote de fabricación se ha producido y controlado según los requisitos establecidos 
en la  Autorización de Comercialización y cualquier otra regulación relativa a la producción, control y 
liberación  de medicamentos:  
5.1.4.15  Se adoptan m edidas que garantizan, que los medicamentos se almacenan y se distribuyen de 
tal modo que la calidad se mantiene íntegra durante el periodo de vigencia.  
5.1.4.16  Existe un procedimiento de autoinspecciones y/o de auditorías de calidad que 
evalúa  regularmen te la eficacia y la aplicación del Sistema de Gestión de Calidad.  
5.1.4.17  Los elementos mínimos que contendrá el sistema de gestión de calidad son:  5.1.4.17.1  Manual de calidad.  
5.1.4.17.2  Sistema de Auditorías.  
5.1.4.17.3  Gestión de Quejas.  
5.1.4.17.4  Manejo de Producto fuera de especificación o no conforme.  
5.1.4.17.5  Manejo de desviaciones y sistema CAPA.  
5.1.4.17.6  Retiro de producto.  
5.1.4.17.7  Control de cambios.  
5.1.4.17.8  PMV.  
5.1.4.17.9  RAP.  
5.1.4.17.10  Transferencia de Tecnología.  
5.1.4.17.11  Gestión de Riesgos.  
5.1.4.17.12  Control de documentos.  
5.2 Documentación.  
5.2.1  Generación de la documentación.  
Los documentos deben definirse y apegarse a lo establecido. Los requisitos aplican de igual manera 
a todas las formas de medios de documentación . Los sistemas electrónicos de generación de 
documentos  necesitan entenderse, estar bien documentados, validados, y disponer de controles 
adecuados.  
Todos los documentos del sistema deben estar escritos en idioma Español. Algunos documentos 
pueden  existir en forma híbrida, por ejemplo, en dos idiomas o parte en formato electrónico y otros basados 
en papel.  
Los documentos que contienen instrucciones deben redactarse de manera ordenada y ser fáciles 
de comprobar. El estilo y lenguaje de los documentos debe co ncordar con su intención de uso.  
5.2.2  Control de la documentación.  
Las relaciones y las medidas de control para los documentos maestros, las copias oficiales, el manejo 
de datos y registros se tienen que establecer tanto para los sistemas híbridos como pa ra los homogéneos.  
Tienen que implementarse controles adecuados para documentos electrónicos tales como 
plantillas,  formularios, y documentos maestros. Debe disponerse de controles adecuados para asegurar la 
integridad de  los registros a lo largo del perio do de retención.  
Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse de acuerdo a lo establecido 
en el sistema.  
Deben cumplir con las partes aplicables de las especificaciones de producto, de los expedientes 
de autorización de fabricación y comercialización. La reproducción de documentos de trabajo a 
partir  de documentos originales no debe permitir la introducción de ningún error en el proceso de 
reproducción.  
5.2.3.  Resguardo de documentos.  
5.2.3.1  Debe definirse claramente el lugar de res guardo de todos los documentos relacionados a 
la fabricación de los medicamentos. Deben implementarse medidas de control que aseguren la integridad 
de los  documentos durante todo el periodo de resguardo y evaluar dichas medidas.  
5.2.3.2  Debe mantenerse en resguardo el expediente de fabricación de cada lote fabricado al menos 
un año después de su fecha de caducidad o cinco años después de que el lote fue liberado por el 
Responsable  Sanitario o su equivalente en el extranjero. En este caso se debe conservar p or el periodo que 
sea más largo.  
5.2.3.3  Para otro tipo de documentos, el periodo de conservación dependerá de la actividad que 
la documentación sustente. La documentación crítica, incluyendo los datos primarios (por ejemplo relativos 
a validación o estabi lidad), que respaldan la información de la autorización de comercialización 
debe  conservarse mientras la autorización sigue vigente. Puede considerarse aceptable retirar cierta  documentación (por ejemplo, datos primarios para respaldar un informe de validación o de estabilidad) 
cuando  los datos se hayan reemplazado por un nuevo paquete completo de datos.  
5.2.3.4  Se debe documentar una justificación para esto y tenerse en cuenta l os requerimientos 
de conservación de la documentación de lote; por ejemplo, en el caso de datos de procesos de validación, 
los datos primarios acompañantes deben conservarse por un periodo al menos tan extenso como el 
de los registros de todos los lotes cu ya liberación se apoya en ese ejercicio de validación.  
5.2.3.5  Para productos en investigación, la documentación debe conservarse en resguardo al menos 
cinco  años después de que la empresa haya registrado el producto en el último país.  
5.2.3.6  Cualquier ti po de resguardo distinto al tiempo mencionado debe fundamentarse con base en 
las disposiciones jurídicas aplicables.  
5.2.4  Buenas Prácticas de Documentación.  
5.2.4.1  Los documentos que contienen instrucciones deben ser aprobados, firmados y fechados. Todos  
los tipos de documentos deben definirse y apegarse a lo establecido. Los requisitos aplican de igual manera 
a todas las formas de medios de documentación.  
5.2.4.2  Los documentos del Sistema de Gestión de Calidad deben revisarse periódicamente y 
mantenerse  actualizados.  
5.2.4.3  Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los documentos requieran 
la introducción de datos, debe dejarse espacio suficiente para permitir la realización de dichas entradas.  
Los registros escritos a mano en documen tos, deben realizarse de forma clara, legible e indeleble.  
El registro de actividades debe realizarse al momento de la actividad respetando el orden cronológico.  
5.2.4.4  Cualquier corrección al registro de una actividad o a un documento debe ser firmado y fechado 
y permitir la lectura de la información original.  
5.2.4.5  Cuando se requiera una explicación del motivo de la corrección debe documentarse; 
estos  registros deben contener la fecha e identificar quién realizó la actividad.  
5.2.4.6  Debe existir un me canismo que permita identificar las firmas y rúbricas del personal que 
ejecuta  la operación.  
5.2.5  Tipos de documentos.  
Los documentos que conforman el sistema de documentación incluyen pero no se limitan a:  
5.2.5.1  Manual de Calidad.  
Se debe contar con un  Manual de Calidad o documento que contenga la descripción del sistema 
de gestión de Calidad, incluyendo las responsabilidades de la dirección.  
El Manual debe asegurar la revisión periódica del Sistema de Calidad.  
5.2.5.2  EMSF.  
  
Se debe contar con un EMSF , que describa las actividades relacionadas al cumplimiento de BPF a 
efecto  de proporcionar el contenido del EMSF además de lo descrito en el punto 5.2.5.2, los destinatarios 
de esta  Norma tendrán disponible para la elaboración del EMSF la página de internet 
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20productos%20biologicos/CertificadoBu
enasPracticasFabricacion.aspx en  la que se incluyen las Notas explicativas para los  fabricantes 
farmacéuticos sobre la preparación del EMSF,  establecidas por la PIC/S.  
5.2.5.2.1  Están obligados a presentar el EMSF, todos aquellos establecimientos que cuenten con 
licencia  sanitaria con giro de: Fabrica o Laboratorio de Medicamentos o Prod uctos Biológicos para uso 
Humano;  Almacén de Acondicionamiento de Medicamentos o Productos Biológicos para uso Humano, que 
en su  licencia cuenten con autorización para realizar acondicionamiento primario y/o que cuente con 
laboratorio de  control de calidad  y que sea representante legal y filial en México del titular o solicitante del 
registro sanitario  en México; Almacenes de Depósito y Distribución de Medicamentos o Productos Biológicos 
para uso Humano,  que cuenten con laboratorio de control de calidad y q ue sea Representante legal y filial 
en México del titular o  solicitante del registro sanitario en México; Laboratorio de control químico, biológico, 
farmacéutico o detoxicología, para el estudio, experimentación de medicamentos y materias primas, que 
sea R epresentante  legal y filial en México del titular o solicitante del registro del medicamento.  Cuando se trate de un almacén de acondicionamiento o laboratorio de control de calidad, que 
pertenezcan  a una Fabrica o Laboratorio de Medicamentos o productos Bi ológicos para uso Humano, pero 
que por  cuestiones de espacio se haya tenido que ubicar en un domicilio diferente; el responsable de 
entregar el  EMSF será quien cuente con la licencia sanitaria como fabricante incluyendo la información 
del(los) sitio(s),  que se encuentran en otros domicilios.  
5.2.5.2.2  Mantenimiento del EMSF.  
Cualquier cambio técnico al contenido del EMSF deberá ser evaluado mediante el Sistema de Control 
de cambios, tratándose de un cambio mayor se deberá actualizar el EMSF y notificar a la  COFEPRIS 
mediante la  actualización del documento.  
5.2.5.2.2.1  Se consideran cambios mayores los que se describen a continuación, de manera 
enunciativa  mas no limitativa:  
5.2.5.2.2.1.1  Cambio del Responsable Sanitario, del responsable de la unidad de produ cción 
y/o responsable de la unidad de calidad.  
5.2.5.2.2.1.2  Cambios en sistemas críticos.  
5.2.5.2.2.1.3  Modificaciones a las líneas de fabricación.  
5.2.5.2.2.1.4  Modificaciones en las instalaciones que impacten la calidad de los productos.  
5.2.5.2.2.1.5  Inclusión de nuevas moléculas que ameriten nueva validación de limpieza.  
5.2.5.2.2.2  Si existen cambios menores, el EMSF deberá actualizarse al menos cada dos años 
y notificarse a la COFEPRIS.  
5.2.5.3  Especificaciones y certificados de análisis.  
5.2.5.3.1  Deben existir especificaciones para los insumos, producto a granel y producto terminado y 
el certificado de análisis debe cumplir con las características señaladas en el punto 3.32 de esta Norma.  
5.2.5.3.2  Las especificaciones de materias primas materiales de envase y de empaque deben 
incluir  al menos:  
5.2.5.3.2.1  Descripción de los materiales: Nombre, código interno, referencia (FEUM, si aplica).  
5.2.5.3.2.2  Fabricante aprobado para el fármaco.  
5.2.5.3.2.3  Fabricante aprobado de los aditivos y  del envase primario.  
5.2.5.3.2.4  Proveedor aprobado de los demás insumos.  
5.2.5.3.2.5  Una muestra de los materiales impresos.  
5.2.5.3.2.6  Instrucciones para el muestreo y pruebas a realizar.  
5.2.5.3.2.7  Los límites de aceptación para las determinaciones cuali y cuantitativas.  
5.2.5.3.2.8  Condiciones de almacenamiento.  
5.2.5.3.2.9  Periodo de reanálisis y número de reanálisis.  
5.2.5.3.2.10  Precauciones para el manejo del material.  
  
5.2.5.3.3  Deben existir especificacione s para producto intermedio y a granel, incluyendo el tiempo 
máximo  y las condiciones de almacenamiento.  
5.2.5.3.4  Las especificaciones de producto terminado deben incluir al menos lo siguiente:  
5.2.5.3.4.1  Nombre genérico del producto y código interno asig nado.  
5.2.5.3.4.2  Forma farmacéutica y envase primario.  
5.2.5.3.4.3  Instrucciones para el muestreo.  
5.2.5.3.4.4  Método de análisis.  
5.2.5.3.4.5  Límites de aceptación para las determinaciones cuali y cuantitativas.  
5.2.5.3.4.6  Condiciones de almacenamiento.  
5.2.5.3.4.7  Periodo de caducidad del producto.  5.2.5.3.4.8  Precauciones para el manejo del producto.  
5.2.5.4  Orden maestra de producción.  
5.2.5.4.1  Deben existir por escrito una orden e instrucciones maestras de producción por cada producto 
y tamaño de lote a fabricar, estos documentos maestros servirán para generar los documentos de trabajo.  
5.2.5.4.2  La orden de producción debe incluir al menos:  
5.2.5.4.2.1  Denominación genérica del producto y un código interno asignado.  
5.2.5.4.2.2  Forma far macéutica.  
5.2.5.4.2.3  Concentración.  
5.2.5.4.2.4  Tamaño de lote.  
5.2.5.4.2.5  Fórmula del producto con la lista de materias primas, materiales, código y cantidades, 
incluidas  aquellas que no aparezcan en el producto terminado.  
5.2.5.4.2.6  Rendimiento esperado con los límites de aceptación para cada etapa del proceso.  
5.2.5.4.3  Las instrucciones de producción deben incluir al menos:  
5.2.5.4.3.1  El área en que se realiza cada etapa del proceso.  
5.2.5.4.3.2  Los equipos a utilizar.  
5.2.5.4.3.3  Los métodos o las referencias cruzadas para la preparación de los equipos críticos del 
proceso  de producción como son las operaciones de limpieza, armado, calibración, esterilización, entre 
otras.  
5.2.5.4.3.4  El despeje del área a utilizar que asegure que esté libre de productos anteriores, equipos 
y materiales no necesarios.  
5.2.5.4.3.5  Verificación de que el área está en condiciones de limpieza para iniciar la 
producción  del producto.  
5.2.5.4.3.6  Instrucciones detalladas de cómo realizar cada etapa del pr oceso, los parámetros críticos 
del proceso como son tiempos, temperaturas, condiciones específicas.  
5.2.5.4.3.7  Los controles en proceso a realizar, la frecuencia y los límites de aceptación.  
5.2.5.4.3.8  Condiciones específicas necesarias para el manejo y almacenamiento, de acuerdo a 
la naturaleza del producto.  
5.2.5.5  Orden maestra de acondicionamiento.  
5.2.5.5.1  Deben existir una orden e instrucciones maestras para el acondicionamiento para cada 
producto  y por cada tamaño de lote, estos documentos maestros servirán para generar los documentos de 
trabajo.  
5.2.5.5.2  La orden maestra de acondicionamiento debe incluir al menos lo siguiente:  
5.2.5.5.2.1  Denominación genérica del producto y, en su caso, denomina ción distintiva, código 
interno  asignado.  
5.2.5.5.2.2  Lote del producto a granel.  
5.2.5.5.2.3  Forma farmacéutica.  
5.2.5.5.2.4  Presentación final.  
  
5.2.5.5.2.5  Descripción y tamaño del envase primario.  
5.2.5.5.2.6  Lista completa de todos los materiales nec esarios para el acondicionamiento del producto y 
su embalaje, que incluya códigos, cantidades y si aplica la referencia cruzada a sus especificaciones.  
5.2.5.5.2.7  Rendimiento esperado con los límites de aceptación para cada etapa del proceso.  
5.2.5.5.3  La orden de acondicionamiento debe incluir al menos lo siguiente:  
5.2.5.5.3.1  Representación gráfica del embalaje del producto o la referencia cruzada para su consulta.  5.2.5.5.3.2  Despeje del área de trabajo que asegure que está libre de productos anteriore s o 
materiales  no necesarios.  
5.2.5.5.3.3  Verificación de que el área está en condiciones de limpieza para iniciar el 
acondicionamiento  del producto.  
5.2.5.5.3.4  Instrucciones detalladas de cómo realizar cada etapa del proceso y el equipo a 
utilizar,  incluyendo los parámetros críticos del proceso.  
5.2.5.5.3.5  Los controles en proceso a realizar, instrucciones para el muestreo, la frecuencia y los 
límites  de aceptación y referencias cruzadas a los procedimientos u otros documentos.  
5.2.5.5.3.6  Instrucciones para la conciliación de materiales impresos.  
5.2.5.5.3.7  Las condiciones de almacenamiento para el producto terminado.  
5.2.5.5.3.8  Condiciones específicas necesarias para el manejo y almacenamiento, de acuerdo a 
la naturaleza del producto.  
5.2.5.6  Expediente de fabricación del producto . 
5.2.5.6.1  Debe existir un expediente de fabricación por cada lote de producto, acorde con las 
condiciones  autorizadas en el Registro Sanitario y contener la orden e instrucciones de producción y de 
acondicion amiento  con el registro de las actividades.  
5.2.5.6.2  Este expediente debe contener al menos lo siguiente:  
5.2.5.6.2.1  Orden e instrucciones de producción.  
5.2.5.6.2.2  Número de lote del producto.  
5.2.5.6.2.3  Números de lotes y cantidades surtidas de todos  los materiales incluidos en la fórmula.  
5.2.5.6.2.4  Fechas y horas de inicio y término de las etapas más importantes de la producción.  
5.2.5.6.2.5  Identificación de quién ejecutó la operación con la inicial del nombre y primer apellido, 
esta información d ebe ser trazable a un registro de operadores y supervisores de las áreas de producción.  
5.2.5.6.2.6  Registros de la supervisión.  
5.2.5.6.2.7  Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas que 
lo realizaron (inicial del nom bre y primer apellido).  
5.2.5.6.2.8  Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de producción.  
5.2.5.6.2.9  Cualquier desviación a las instrucciones de producción debe ser registrada, investigada 
y evaluada. La investigación debe ser concluida para la liberación del lote.  
5.2.5.6.2.10  Cada expediente de producción debe estar firmado de conformidad por el 
Responsable  Sanitario o Persona calificada que certifique que el producto fue producido cumpliendo las 
BPF.  
5.2.5.6.3  Expediente de acondicionamient o. 
5.2.5.6.3.1  Debe existir un expediente de acondicionamiento por cada lote de producto y éste 
debe  corresponder a las condiciones autorizadas en el Registro Sanitario, contener las instrucciones y el 
registro de  las actividades realizadas para el acondic ionamiento.  
5.2.5.6.3.2  El expediente de acondicionamiento se deberá integrar al expediente de fabricación del 
lote debe contener al menos lo siguiente:  
5.2.5.6.3.2.1  Orden e instrucciones de acondicionamiento.  
5.2.5.6.3.2.2  Número de lote del producto.  
5.2.5.6.3.2.3  Número de lote y cantidad del producto a granel.  
5.2.5.6.3.2.4  Números de lote y cantidades de los materiales de envase y empaque.  
  
5.2.5.6.3.2.5  La conciliación de materiales de envase y empaque para determinar la cantidad utilizada, 
la enviada a destrucción y los materiales devueltos.  
5.2.5.6.3.2.6  Fecha y hora de inicio y término de las etapas del acondicionamiento.  5.2.5.6.3.2.7  Identificación de quién ejecutó la operación con la inicial del nombre y primer apellido, 
esta información debe  ser trazable a un registro de operadores y supervisores de las áreas de 
acondicionamiento.  
5.2.5.6.3.2.8  Registros de la supervisión.  
5.2.5.6.3.2.9  Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas que 
lo realizaron (inicial del nombre y primer apellido).  
5.2.5.6.3.2.10  Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de acondicionamiento.  
5.2.5.6.3.2.11  Cualquier desviación a las instrucciones de acondicionamiento debe ser 
registrada,  investigada y eval uada. La investigación debe ser concluida para la liberación del lote.  
5.2.5.6.3.2.12  Cada expediente de acondicionamiento debe estar firmado de conformidad por 
el Responsable Sanitario o Persona calificada para certificar que el producto fue acondicionado  
cumpliendo  las BPF.  
5.2.5.7  Métodos analíticos y de prueba.  
5.2.5.7.1  Deben existir procedimientos escritos que describan los métodos, equipos e 
instrumentos  utilizados para el análisis o evaluación de los insumos y productos en las diferentes etapas de 
fabricación.  
5.2.5.7.2.  Se debe conservar el registro de los análisis y evaluaciones realizadas.  
5.2.5.8  Otros documentos relacionados al cumplimiento de BPF.  
5.2.5.8.1  Debe estar disponible documentación escrita relacionada al cumplimiento de BPF para 
el personal responsable de las actividades descritas en éstos, esta documentación debe corresponder al 
nivel asignado en el sistema de gestión de calidad y puede estar en forma de políticas, PNO, 
protocolos,  instructivos de trabajo, reportes, acuerdos entre ot ros. 
5.2.5.8.2  Debe existir la evidencia documentada de la utilización de estos documentos o la realización 
de las actividades que en ellos se describan.  
5.2.5.8.3  Debe existir documentación escrita para las siguientes actividades o procesos, esta lista no 
es limitativa y pueden existir más documentos relacionados:  
5.2.5.8.4  Limpieza y sanitización de áreas, equipos y sistemas críticos.  
5.2.5.8.5  Operación y mantenim iento de equipos e instrumentos.  
5.2.5.8.6  Calificación de equipos y sistemas y validación de procesos.  
5.2.5.8.7  Capacitación, calificación y verificación de la efectividad de la capacitación del personal en 
BPF,  higiene, vestido y temas técnicos relacion ados a su actividad.  
5.2.5.8.8  Lista de firmas con inicial del nombre y primer apellido y/o iniciales del personal involucrado en 
la fabricación de los medicamentos en todas sus etapas.  
5.2.5.8.9  Transferencia de tecnología.  
5.2.5.8.10  Monitoreo ambiental.  
5.2.5.8.11  Control de plagas.  
5.2.5.8.12  Investigación de desviaciones o no conformidades.  
5.2.5.8.13  Reporte de quejas.  
5.2.5.8.14  Reporte de Control de cambios.  
5.2.5.8.15  Devolución de productos.  
5.2.5.8.16  Retiro de producto del mercado.  
5.2.5.8.17  Reporte de Autoinspección, auditorías a proveedores, auditorías de agencias 
regulatorias,  auditoría de clientes.  
5.2.5.8.18  Compra de insumos y órdenes de compra de productos importados, facturas, permisos 
de importación/ exportación.  
5.2.5.8.19  Recepción de  insumos.    
5.2.5.8.20  Almacenamiento.  
5.2.5.8.21  Distribución.  
5.2.5.8.22  Reporte de la revisión anual de cada producto registrado.  
5.2.5.8.23  Registros de muestreo.  
5.2.5.8.24  Acuerdos de fabricación, distribución y acuerdos de calidad.  
5.2.5.8.25  Registro de la liberación del producto.  
5.2.5.8.26  Cada establecimiento en el país debe contar con los siguientes documentos legales:  
5.2.5.8.26.1  Original de Licencia Sanitaria o Aviso de funcionamiento.  
5.2.5.8.26.2  Aviso de Responsable Sanitario.  
5.2.5. 8.26.3  Certificado de BPF vigente.  
5.2.5.8.26.4  Ejemplar vigente de la FEUM y sus suplementos correspondientes.  
5.2.5.8.26.5  Expediente de cada producto registrado que contenga:  
5.2.5.8.26.5.1  Original de Registro Sanitario.  
5.2.5.8.26.5.2  Proyectos de mar betes (IPP e instructivos) autorizados por COFEPRIS.  
5.2.5.8.26.5.3  Expediente de registro y modificaciones (información de calidad, estudios preclínicos 
y clínicos, entre otros).  
5.2.5.8.27  En el caso de establecimientos localizados fuera del país y que s on titulares del registro:  
El representante legal en México deberá contar con los documentos expresados en el punto 5.2.5.8.25 
de esta Norma y el titular del registro deberá contar con copia legalizada y notariada del registro sanitario 
vigente.  
5.3 Audito rías. 
5.3.1  Deben existir procedimientos que establezcan el proceso de ejecución de una auditoría 
que contenga al menos:  
5.3.1.1  El alcance de cada tipo de auditoría  
5.3.1.2  La calificación del grupo auditor incluyendo:  
5.3.1.2.1  Experiencia, entrenamiento , habilidades, disponibilidad e independencia.  
5.3.1.2.2  Proceso de ejecución: planeación, responsabilidades, requisitos, registros, reporte.  
5.3.1.2.3  La frecuencia de auditorías y el establecimiento de un programa permanente de auditorías.  
5.3.2  Para efe ctos de esta Norma las auditorías se clasifican en: auditorías Internas 
(autoinspecciones),  auditorías a proveedores y auditorías de las agencias regulatorias.  
5.3.2.1  Internas (autoinspecciones):  
Debe existir un sistema de autoinspección para la evaluació n del sistema de gestión de calidad y del 
nivel de cumplimiento en BPF.  
5.3.2.1.1  Las auditorías de autoinspección deben ser conducidas por personal independiente al 
área auditada. Estas también pueden ser realizadas por personal externo.  
5.3.2.1.2  Los siguientes aspectos deberán evaluarse siguiendo un programa preestablecido para 
verificar  su conformidad con los principios del Sistema de Gestión de Calidad.  
5.3.2.1.3  Todas las autoinspecciones deberán quedar registradas. Los informes incluirán todas  
les observaciones realizadas durante las inspecciones y, en su caso, las propuestas de medidas correctivas 
y/o preventivas deberán registrarse en el sistema CAPA del establecimiento.  
5.3.2.1.4  Los resultados de las autoinspecciones deben ser comunicados a l personal involucrado.  
5.3.2.2  Auditorías a proveedores  5.3.2.2.1  Los establecimientos deben determinar con base en una evaluación de riesgos 
aquellos  proveedores de insumos que tengan un impacto en la calidad, seguridad y eficacia del 
medicamento.  
5.3.2. 2.2 Debe existir un procedimiento para la ejecución de auditorías para proveedores de 
insumos,  prestadores de servicios de análisis, prestadores de servicios a sistemas críticos y equipos y 
maquiladores de  procesos de fabricación.  
5.3.2.2.3  Debe existir un  programa de auditorías periódicas, así como, contar con evidencia 
documental  para demostrar el cumplimiento del mismo.  
La periodicidad de las auditorías a proveedores debe establecerse con base al nivel de riesgo en 
el proceso, el impacto y en los reporte s de calificación previos.  
5.3.2.2.4  Los reportes de auditorías a proveedores deben formar parte del expediente de calificación 
del proveedor.  
5.3.2.3  Auditorías de las Agencias Regulatorias  
5.3.2.3.1  Debe existir un procedimiento para la atención de audit orías de las Agencias Regulatorias 
que incluya y no se limite a:  
5.3.2.3.1.1  Recepción de la auditoría por el responsable sanitario o su delegado (Represente de la 
Unidad  de Calidad)  
5.3.2.3.1.2  Preparación de información a ser presentada  
5.3.2.3.1.3  Regis tro, evaluación y cierre de no conformidades durante una auditoría de las 
Agencias  Regulatorias  
5.3.2.3.2  Los resultados de las auditorías por Agencias regulatorias deben ser comunicados al 
personal  involucrado en la ejecución de las acciones así como a la alta dirección.  
5.4 Gestión de quejas  
5.4.1  Debe existir un responsable de la gestión de quejas.  
5.4.2  Debe existir un procedimiento para el manejo de quejas, el cual debe incluir:  
5.4.2.1  La obliga toriedad de la atención y documentación de todas las quejas.  
5.4.2.2  El proceso de investigación incluyendo el impacto a la calidad, seguridad y eficacia del producto.  
5.4.2.3  Definición de las CAPA a realizar respecto al problema.  
5.4.2.4  La forma y el ti empo de respuesta al cliente, en su caso.  
5.4.2.5  Indicar en qué casos se procederá al retiro de producto de mercado y notificar a la Secretaría 
a través de la COFEPRIS.  
5.4.3  Como parte de la investigación de una queja de un lote de producto defectuoso, d ebe extenderse 
la evaluación a otros lotes con el fin de determinar si éstos también están afectados.  
5.4.4  Los registros de las quejas deben como mínimo contar con lo siguiente:  
5.4.4.1  Nombre del producto, presentación y número de lote.  
5.4.4.2  Cantidad involucrada.  
5.4.4.3  Motivo.  
5.4.4.4  Nombre y localización de quien la genera.  
5.4.4.5  Resultado de la investigación.  
5.4.4.6  Acciones tomadas.  
5.4.4.7  Todas las quejas deben registrarse de forma cruzada con los reportes de investigación 
generados  y hacer referencia a los correspondientes registros de lote involucrado.  
5.4.5  Se debe efectuar una revisión periódica de las quejas, para identificar problemas específicos 
o recurrentes y tomar las medidas necesarias.  
5.5 Manejo de producto fuera de espec ificaciones y/o no conforme  5.5.1  Los productos en cualquiera de sus etapas que no cumplan las especificaciones establecidas o 
que sean fabricados fuera de los procedimientos establecidos deben ser identificados y colocados en 
retención  temporal o de cuare ntena.  
  
5.5.2  Debe emitirse un reporte de desviación o no conformidad para definir el nivel y la extensión de la 
no conformidad así como para establecer las acciones correctivas tal como si puede ser 
reacondicionado,  recuperado, reprocesado, retrabajado o rechazado.  
5.5.3  Los procesos de recuperación, reproceso o retrabajo deben ser autorizados por el 
Responsable  Sanitario o su delegado.  
5.5.4  Debe existir un procedimiento que describa:  
5.5.4.1  La identificación del pr oducto no conforme.  
5.5.4.2  El control del producto no conforme incluyendo la segregación y la prevención del uso 
inadvertido  del producto o de la instalación.  
5.5.4.3  Las acciones a tomar en los casos de reacondicionado, recuperado, reproceso o retrabajo de 
lotes.  
5.5.4.4  El personal responsable debe establecer la disposición final del producto.  
5.5.5  La recuperación de producto en envase primario sólo está permitida en formas 
farmacéuticas  sólidas.  
5.5.6  El retrabajo o el reproceso no están permitidos en productos estériles dosificados en su 
envase  primario.  
5.5.7  Los lotes recuperados deben ser sometidos a análisis de calidad y la documentación debe 
demostrar  que la calidad del lote recuperado es equivalente a la del proceso original.  
5.5.8  Los reprocesos  en medicamentos se permiten por una sola ocasión. En caso de que la causa 
que originó el reproceso sea repetitiva, el proceso debe ser validado.  
5.5.9  Los lotes reprocesados o retrabajados deben ser sometidos a análisis de calidad y a estudios 
de estabili dad de acuerdo con la norma oficial mexicana correspondiente y la documentación debe 
demostrar que  cumple con las especificaciones del producto original.  
5.5.10  Los productos rechazados deben ser identificados y segregados hasta su disposición o 
destino  final. Esta debe llevarse a cabo de acuerdo al procedimiento establecido para tal efecto.  
5.5.11  Debe emitirse una orden e instrucciones de retrabajo, recuperación o reproceso específico 
para cada lote.  
5.5.12  En el caso de reprocesos se debe asignar un núme ro de lote diferente al del lote original, lo 
cual debe ser autorizado por el Responsable Sanitario.  
5.5.13  La liberación de un lote retrabajado, recuperado o reprocesado debe seguir los pasos descritos 
en el punto 12 de esta Norma y contar con la autorización del Responsable Sanitario.  
5.6 CAPA  
5.6.1  Debe existir un sistema para la implementación de las CAPA resultantes de las no 
conformidades,  quejas, devoluciones, fuera de especificaciones, auditorías, te ndencias, y las que defina el 
propio sistema.  
5.6.2  Debe ser establecida una metodología para la investigación de desviaciones o no conformidades 
que incluya el uso de herramientas técnicas y/o estadísticas para determinar la causa raíz, la definición 
de responsables y las fechas compromiso.  
5.6.3  Seguimiento y efectividad de las CAPA establecidas.  
5.7 Control de cambios  
5.7.1  Debe existir un sistema documentado de control de cambios que incluya la evaluación e impacto 
del cambio propuesto sobre los procesos, proveedores, sistemas críticos, sistemas computacionales, 
áreas,  servicios, equipos, métodos analíticos, especificaciones, documentación, disposiciones regulatorias 
y calidad  del producto.  
5.7.2  Los cambios no planeados  deben considerarse como desviaciones o no conformidades.  5.7.3  Debe conformarse un Comité o Grupo Técnico integrado por representantes de las 
áreas  involucradas y por el responsable de la Unidad de Calidad, quienes revisarán, evaluarán y aprobarán 
el camb io propuesto.  
5.7.4  Deberán dar seguimiento a la implementación de los cambios aprobados y asegurar su cierre 
de acuerdo a lo previamente establecido.  
  
5.8 Devoluciones  
5.8.1  Debe existir un procedimiento para el control de los productos devueltos, que in dique:  
5.8.2  Que deben ponerse en retención temporal/cuarentena y ser evaluados por la Unidad de Calidad 
para determinar si deben liberarse o destruirse.  
5.8.3  Registros de recepción, identificación, evaluación y destino. El reporte debe contener como 
mínimo lo siguiente:  
5.8.3.1  Nombre del producto, presentación, número de lote y fecha de caducidad.  
5.8.3.2  Fecha de devolución, cantidad devuelta.  
5.8.3.3  Fecha y motivo de la devolución.  
5.8.3.4  Nombre y localización de quien devuelve.  
5.8.3.5  La evaluación para probar que el producto cumple con las especificaciones, estándares 
de integridad, seguridad, identidad, calidad y pureza debe incluir: el análisis de la ruta de 
distribución,  condiciones de almacenamiento del producto devuelto, condicion es del etiquetado, decisión y 
destino final  del producto.  
5.8.3.5.1  No está permitida la recuperación de producto devuelto si durante la evaluación las 
condiciones  del contenedor, los estuches o cajas, o los textos del etiquetado generan dudas de la integr idad, 
seguridad,  identidad, concentración, calidad o pureza del producto.  
5.9 Revisión Anual de Producto  
5.9.1  Debe existir una revisión sistemática anual de la calidad de cada producto. El Responsable 
Sanitario  debe asegurar la implementación del sistema de RAP y designar a la persona responsable de su 
ejecución  y difusión.  
5.9.1.1  Los objetivos de la Revisión Anual del producto son los de la verificación del desempeño 
del producto, la consistencia del proceso de fabricación y la determinación de la necesi dad de re -validación 
de los  procesos de fabricación.  
En la Revisión anual del producto se determina la necesidad de llevar a cabo cambios en el proceso 
de fabricación, en los controles en proceso y en las especificaciones. Estos incluyen la identificación de 
mejoras  al producto y al proceso de fabricación, basados en el análisis de tendencias y evaluación de 
riesgos.  
5.9.1.2  No se permite la agrupación de productos independientemente de que durante su producción 
se empleen procesos y equipos similares.  
5.9.1.3 Se debe contar con el reporte de revisión anual de producto para los medicamentos que son 
de importación, la cual debe incluir la información generada por el fabricante y ser complementada con 
la información generada por los procesos realizados en terr itorio nacional.  
5.9.2  Debe existir un procedimiento para llevar a cabo la RAP que contenga los objetivos para 
determinar  y justificar las áreas seleccionadas en la revisión así como la posible extensión de la revisión.  
El formato de la revisión anual del producto se especifica en el Apéndice B normativo adjunto a la 
presente  Norma.  
5.9.3  Revisión Anual de Producto para Medicamentos Huérfanos.  
Adicional a lo especificado en el Apéndice B se debe incluir la siguiente información para el caso de 
la revisión a nual de producto en medicamentos huérfanos.  
5.9.3.1  Progreso de la investigación clínica y pre -clínica (Resumen de los Reportes de Investigación 
por sus siglas en Inglés CSR: Clinical Study Report.  5.9.3.2  Descripción de la actualización del Plan de Investigación (incluyendo la participación de sitios 
de investigación en México).  
5.9.3.3  Listado de países en donde el producto ha sido registrado (incluyendo la fecha y 
número  de registro).  
5.10 Transferencia de tecnología  
5.10.1  La transferencia de tecnología deberá tener un enfoque planificado y documentado, en el que 
se considere personal capacitado, requisitos de calificación y validación, sistemas de fabricación y control 
de calidad, y d ebe ser formalizada a través de un protocolo y su reporte correspondiente.  
  
6. Gestión de Riesgos de Calidad  
6.1 El establecimiento debe contar con un Sistema de gestión de riesgos de calidad que asegure de 
forma  científica y sistemática las acciones para  identificar, mitigar y controlar las potenciales fallas en los 
sistemas,  operaciones y procesos que afecten la calidad de los productos.  
6.2 La metodología para el Análisis de Riesgo en los sistemas, las operaciones y los procesos 
deberán  estar sustentado s en herramientas de análisis comprobadas que aseguren la gestión efectiva y 
lógica de las  prioridades y estrategias para la gestión orientada al sistema de calidad.  
6.3 Debe existir un conjunto de procedimientos que evidencie la implementación, capacitaci ón 
y calificación del personal encargado del Sistema de Gestión de Riesgo de Calidad y su aplicación.  
6.4 Las valoraciones de riesgo realizados deberán ser documentados de forma tal que sean la base 
para la elaboración del Plan Maestro de Validación, así c omo la evidencia técnica para las desviaciones y 
cambios  críticos de sistemas, operaciones y procesos y ser el soporte de evaluación de Acciones 
Preventivas y  Correctivas.  
6.5 Deberá existir un método eficiente de comunicación que asegure que el análisis y  
acciones  documentadas en la Metodología de Riesgo es del conocimiento de la organización como parte 
del Sistema  de Gestión de Calidad.  
6.6 Se deberá establecer un ciclo de vida para la verificación continua del resultado del proceso 
de Gestión de Riesgos de Calidad que garanticen su vigencia y la robustez del Sistema de Gestión Calidad.  
6.7 Para la implementación de la Gestión de Riesgos de Calidad podrá consultarse la siguiente 
dirección  electrónica donde están disponibles en idioma español para su consul ta el Anexo 20 de la Guía 
para las BPF  de medicamentos de la PIC/S.  
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20productos%20biologicos/Certificado
BuenasPracticasFabricacion.aspx.  
7. Personal  
7.1 Generalidades  
7.1.1  El elemento más importan te para la seguridad, eficacia y calidad de los medicamentos es 
el personal, por lo que es responsabilidad del fabricante contar con el número suficiente de personal 
calificado  para llevar a cabo todas las actividades requeridas para la fabricación de medicamentos. El 
personal debe  recibir inducción en BPF desde su contratación, entrenamiento en las actividades que va a 
realizar y  capacitación continua.  
7.1.2  El personal que part icipa en cualquier aspecto de la fabricación con impacto en la calidad 
del producto debe contar con el perfil requerido y ser continuamente capacitado y calificado.  
7.1.2.1  Además de la capacitación básica en la teoría y práctica en el sistema de gestión d e calidad y 
en las BPF, el personal de reciente contratación debe recibir una capacitación adecuada previa a la 
ejecución de  las tareas que le sean asignadas.  
7.1.2.2  El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminación, como las zonas limpias o 
zonas donde se manejen sustancias muy activas, tóxicas, infecciosas o sensibilizantes, debe recibir 
formación  específica.  
7.1.3  Debe existir un organigrama, autorizado y actualizado, en el que se establezcan claramente 
los niveles de autoridad y las interrel aciones de los diferentes departamentos o áreas. Las 
responsabilidades  deberán estar claramente indicadas en la descripción del puesto.  7.1.4  Debe existir un responsable sanitario de conformidad con las disposiciones jurídicas aplicables, 
el cual debe ocup ar el mayor nivel jerárquico de la Unidad de Calidad y reportar a la máxima autoridad de 
la organización.  
7.1.5  El Responsable sanitario es responsable de la calidad del producto, de manera conjunta con 
la máxima autoridad de la organización tiene la respo nsabilidad de asegurar que se cuenta con un Sistema 
de Gestión de Calidad. El Responsable sanitario debe tener la formación académica, conocimiento y 
experiencia  suficiente para la toma de decisiones en aspectos de BPF.  
7.1.6  Delegación de funciones . 
El Re sponsable sanitario puede designar por escrito a la(s) persona(s) que atenderá(n) diversas 
tareas  cuando éste se encuentre ausente o bajo circunstancias especiales por ejemplo proyectos 
concurrentes,  carga de trabajo, etc.  
  
La(s) personas designadas tendr án que cumplir con los requisitos establecidos en las 
disposiciones  jurídicas aplicables para responsables sanitarios.  
El equivalente al Responsable Sanitario en plantas instaladas fuera del país es la Persona 
Autorizada,  Director Técnico o Representante d e la Unidad de Calidad.  
7.1.7  El Responsable Sanitario debe autorizar los documentos maestros que garanticen el 
cumplimiento  de BPF y los documentos básicos del sistema de gestión de calidad, los documentos 
generados a partir de  éstos podrán ser firmados conforme a lo declarado en su sistema de documentación.  
7.1.8  Para las plantas establecidas en México, el propietario del establecimiento será responsable 
solidario  con el Responsable Sanitario para el cumplimiento de esta Norma y las demás disposiciones 
jurídicas  aplicables.  
7.1.8.1  Los representantes legales de los titulares de registro en el extranjero deberán contar con 
un responsable sanitario en México.  
7.1.8.2  Para plantas de fabricación establecidas en el extranjero, el representante legal en México 
de manera conjunta con el responsable sanitario (responsable de la Unidad de Calidad) es responsable 
solidario  del cumplimiento de esta Norma.  
7.1.9  La Unidad de Fa bricación y la Unidad de Calidad deben ser completamente independientes 
dentro  de la estructura organizacional, no dependiendo o reportando una a la otra.  
7.2 Gestión de Recursos  
7.2.1  Generalidades  
El personal debe conocer y comprender claramente sus resp onsabilidades y funciones, así como 
los principios de las BPF vigentes que le apliquen.  
7.2.2  Deben establecerse por escrito el perfil, descripción y responsabilidades de cada puesto y 
ser congruentes a las operaciones y a la aplicación de las BPF.  
7.2.3  Debe existir un sistema de selección, capacitación, evaluación y calificación, que garantice que 
el personal cuenta con la formación académica, conocimientos y experiencia necesarios para que 
desempeñen  sus funciones y responsabilidades de acuerdo a lo prev isto en el perfil.  
7.2.4  Debe existir un programa anual de capacitación que incluya temas de BPF, operaciones 
específicas  al puesto, higiene y seguridad, se debe conservar evidencia de su aplicación. La capacitación 
debe incluir  temas específicos para el p ersonal que trabaja en áreas donde existen riesgos de contaminación 
o manipulación de materiales o productos altamente activos, tóxicos o sensibles.  
7.2.5.  La efectividad de la capacitación debe evaluarse periódicamente, a través de pruebas 
de competencia que demuestren la habilidad o pericia del personal en las tareas asignadas.  
7.2.6  El personal que ejerza cargos de responsabilidad debe tener la autoridad suficiente para cumplir 
con sus responsabilidades, para ello debe poseer la formación y conocimiento técnico -científico y la 
experiencia  práctica en la fabricación, control y aseguramiento de la calidad de los medicamentos, que le 
permita tener un  criterio profesional independiente, basado en la aplicación de principios científicos en la 
solución de probl emas  prácticos que pudieran presentarse en la fabricación y control de los medicamentos.  
7.2.7  Los responsables de las unidades de producción y calidad deben ser profesionales en el 
área farmacéutica, química y/o biológica, autorizados para ejercer en térm inos de las disposiciones 
jurídicas  aplicables. El responsable de la unidad de calidad debe cumplir las disposiciones aplicables a 
los responsables sanitarios.  7.3 El responsable de la Unidad de Fabricación debe:  
7.3.1  Asegurar que los productos se fabriquen de acuerdo a las instrucciones escritas con la finalidad 
de obtener la calidad preestablecida.  
7.3.2  Aprobar las instrucciones relacionadas a las operaciones de fabricación y asegurar su 
cumplimiento.  
7.3.3  Asegurar que el expediente de fabricación de cada lote de producto incluya todos los 
registros  relacionados a la fabricación y control del producto.  
7.3.4  Comprobar que ha sido efectuado el mantenimiento de áreas, equipos y servicios relacionados a 
la fabricación i ncluyendo la calibración de instrumentos.  
7.3.5  Asegurar que se realizan las calificaciones y validaciones programadas a los sistemas, 
procesos,  equipos y servicios.  
7.3.6  Asegurar que el personal ha recibido la capacitación de inducción y la capacitación 
periódica  necesaria para la ejecución de sus funciones.  
  
7.4 El responsable de la Unidad de Calidad debe:  
7.4.1  Aprobar o rechazar los insumos, productos intermedios, productos a granel y productos 
terminados.  
7.4.2  Asegurar que se lleven a cabo todas las  determinaciones y pruebas establecidas.  
7.4.3  Asegurar la evaluación de los expedientes de fabricación de cada lote de producto antes 
de su liberación.  
7.4.4  Aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de pruebas 
y determinaci ones analíticas.  
7.4.5  Asegurar que los análisis llevados a cabo por contrato son confiables.  
7.4.6  Verificar que se lleve a cabo el mantenimiento a las instalaciones, equipos e instrumentos de 
las áreas analíticas.  
7.4.7  Asegurar que se efectúen: la validación de métodos analíticos no farmacopeicos, los estudios 
de aplicabilidad de métodos farmacopeicos, la calificación de equipos y calibración de instrumentos 
analíticos.  
7.4.8  Asegurar que el personal ha recibido la capac itación de inducción y la capacitación 
periódica  necesaria para la ejecución de sus funciones.  
7.5 Consultores  
Los consultores que asesoran sobre la fabricación y control deben tener un nivel comprobado de 
su formación académica, conocimiento y experiencia que les permita asesorar sobre el tema específico en 
el que  fueron contratados  
Deben mantenerse registros en los que figure el nombre, la dirección, las calificaciones, y el tipo 
de servicio suministrado por estos consultores.  
7.6 Higiene y Seguridad  
7.6.1  Deben establecerse programas de capacitación en prácticas de higiene, seguridad e 
indumentaria  del personal que ingresa a las áreas de fabricación y control de calidad.  
7.6.2  Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de su incorporación. 
Es responsabilidad del fabricante asegurarse de que se pongan en conocimiento del personal, los estados 
de salud que puedan tener un impacto sobre la calidad de los productos. Tras el primer examen médico,  
deben  realizarse otros, siempre que sea necesario para el trabajo y la salud del personal. El personal que 
realice  inspecciones visuales debe someterse a estudios de agudeza visual periódicos.  
7.6.3  El personal que sufra de una enfermedad infecciosa o ten ga lesiones expuestas en la piel, y que 
sea determinado por un examen médico o por observación, suspenderá sus actividades hasta que esta 
condición  se corrija o el personal médico calificado determine que la persona no pone en peligro su propia 
seguridad y  la calidad de los productos. El personal debe ser instruido para reportar esta condición.  7.6.4  El personal debe portar ropa limpia y adecuada para la actividad que ejecutará, con 
las características requeridas para la protección del personal y del produc to. 
7.6.5  Los requerimientos de indumentaria para cada área de fabricación, almacenes y control de 
calidad  deben estar definidos por escrito.  
7.6.6  Deben existir instrucciones escritas del lavado de la indumentaria, incluyendo aquella utilizada en 
las áreas de fabricación de productos de alto riesgo, en las que se indique su tratamiento y/o disposición 
final.  
7.6.7  En el caso de usar indumentaria desechable se debe contar con un procedimiento para 
su disposición final.  
7.6.8  El personal no debe fumar, comer , beber, masticar y almacenar alimentos y medicamentos en 
las áreas de fabricación, almacenes y laboratorio de control de calidad.  
7.6.9  El personal no debe usar joyas ni cosméticos en las áreas de fabricación, incluyendo los 
laboratorios  y el bioterio.  
7.6.10 Debe instruirse al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las áreas de producción.  
7.6.11  El ingreso de visitantes a las áreas de fabricación y control de calidad debe controlarse y 
no comprometer la calidad del producto. Los visitantes  deben seguir las instrucciones relacionadas con la 
higiene  y seguridad personal, incluyendo el uso de indumentaria, estas disposiciones aplican también para 
empleados  temporales, contratistas, auditores o alguna otra persona previamente autorizada a ingresar a 
las áreas.  Dichos visitantes deben ser objeto de estrecha supervisión.  
  
8. Instalaciones y equipo  
8.1 Generalidades.  
8.1.1  Las áreas y equipos deben ser localiza dos, diseñados, construidos, instalados y mantenidos 
en condiciones que permitan su correcta operación.  
8.1.2  Las áreas, equipos de fabricación y sistemas críticos que impacten directamente en la calidad 
del producto deben ser calificados y validados.  
8.1.3 Se deben contar con sistemas alternos de suministro de energía, para mantener las condiciones 
de las operaciones críticas del proceso de fabricación.  
8.1.3.1  Todas las operaciones involucradas en el procesamiento aséptico deben contar con sistemas 
de suministros alternos de energía.  
8.1.4  Las áreas y equipos de fabricación para elaborar productos de los grupos 
penicilínicos,  cefalosporínicos, hormonales esteroidales del tipo androgénico, estrogénico y 
progestagénico,  hemoderivados, biológicos virales y bi ológicos bacterianos deberán ser dedicados.  
8.1.5  Las áreas de fabricación deberán clasificarse con base en el apéndice normativo A.  
8.2 Instalaciones.  
8.2.1  Consideraciones.  
8.2.1.1  El diseño y construcción de las áreas de fabricación, laboratorio y otros cuartos que 
estén  involucrados en la fabricación (incluyendo las áreas destinadas para el manejo de animales) deben 
ser de  materiales que permitan su limpieza, mantenerlos libres de polvo, insectos, plagas y facilitar 
su mantenimiento, a fin de minimizar riesgo de contaminación.  
8.2.1.2  Deben efectuarse actividades de mantenimiento en las instalaciones y edificios bajo un programa 
a fin de asegurar que las operaciones de reparación y mantenimiento no representen riesgo a la 
calidad  del producto.  
8.2.1.3  Todas las instalaciones y edificios deben ser sujetos a instrucciones escritas para su limpieza 
y cuando aplique su sanitización.  
8.2.1.4  La iluminación, temperatura, humedad y ventilac ión deben ser adecuadas a las actividades que 
se realicen en cada una de ellas y no deben afectar directa o indirectamente al producto, equipo y personal.  8.2.1.5  El ingreso de personal a las instalaciones o áreas debe controlarse de acuerdo a las 
actividades  que en ellas se realicen. Las áreas de producción y acondicionamiento no deben usarse como 
vías de paso  para el personal e insumos.  
8.2.2  Áreas de producción.  
8.2.2.1  Las áreas de producción deben tener acabado sanitario; todos los servicios como son: lámparas 
y tuberías, puntos de ventilación y extracción, alimentación de energía, deben ser diseñadas e instaladas 
para evitar acumulación de polvos y facilitar su  limpieza.  
8.2.2.2  El diseño y ubicación de las áreas debe ser tal que el flujo de personal, insumos, producto 
en proceso, producto terminado y desechos se efectúe en orden lógico y secuencial de acuerdo al proceso 
de fabricación; evitando flujos cruzados,  minimizando el riesgo de contaminación al producto y considerando 
los niveles de limpieza adecuados.  
8.2.2.3  Se debe demostrar que el tamaño y número de áreas está acorde a la capacidad de 
fabricación,  equipos, diversidad de productos y tipo de actividade s que se realicen en cada una de ellas.  
8.2.2.4  El diseño de las áreas de fabricación debe contemplar cuartos para el acceso de personal, 
cambio  de ropa de acuerdo a la clasificación del Apéndice normativo A.  
8.2.2.5  Las tuberías deben estar identificadas,  de acuerdo al código de la norma correspondiente vigente 
y en los casos en que aplique la dirección del flujo.  
8.2.2.6  Las tuberías por las que se transfieran materias primas, productos intermedios o a granel, 
deben  ser de un material inerte no contaminan te y éstas deben estar identificadas.  
8.2.2.7  Los drenajes deben contar con trampas o algún dispositivo que prevenga contraflujo 
o contaminación. En las áreas ISO clase 5/6, usadas para producción aséptica están prohibidos los drenajes.  
8.2.2.8  Deben conta r con áreas para el almacenamiento de los accesorios de los equipos de fabricación.  
  
8.2.2.9  Deben contar con áreas o gabinetes específicos para guardar herramientas, sustancias 
o materiales requeridos para el mantenimiento de los equipos de fabricación, los cuales deben cumplir con 
las mismas condiciones sanitaras de acuerdo al área en el que se encuentran.  
8.2.2.10  Deben contar con áreas separadas para cada uno de los procesos de fabricación; en caso 
de procesos en los que se efectúen más de una operació n unitaria de manera continua debe efectuarse 
la gestión de riesgo y justificar el diseño de las áreas.  
8.2.2.11  El pesado de las materias primas debe realizarse en áreas separadas y diseñadas para este 
fin. 
8.2.2.12  El pesado y muestreo de fármacos de alto riesgo y estériles podrá realizarse en una 
zona  específica del área de producción.  
8.2.2.13  Se debe contar con un área específica para órdenes surtidas que asegure la calidad 
de los insumos.  
8.2.2.14  Las áreas, equi pos de fabricación y procesos deben contar con los sistemas críticos 
requeridos  tales como: HVAC, aire comprimido, agua para uso farmacéutico, vapor puro, entre otros.  
8.2.2.15  Se debe evitar que la instalación y el acceso para mantenimiento al HVAC, agua y sistemas 
de soporte sea una fuente de contaminación para el producto.  
8.2.2.16  Las áreas de producción deben contar con tomas identificadas de los sistemas 
críticos  empleados.  
8.2.2.17  El sistema HVAC debe estar diseñado y conformado de acuerdo a las con sideraciones 
mínimas  establecidas en laFEUM  de forma que le permita cumplir con la clasificación del área requerida de 
acuerdo al  Apéndice normativo A.  
8.2.2.18  Las áreas donde se procesan organismos patógenos viables deben utilizar sistemas 
de ventilación  dedicados sin posibilidad de recirculación con áreas adyacentes donde no se manejan 
organismos  patógenos viables. Además, se debe evitar la liberación de éstos al medio ambiente.  
8.2.2.19  Deben contar con un sistema de monitoreo de las variables críticas de acuerdo a la FEUM a fin 
de cumplir con la clasificación del Apéndice normativo A.  8.2.2.20  Las áreas de producción en las que se generen polvos (muestreo, pesado, mezclado u 
otro proceso) deben contar con sistemas de extracción y colección de polvos que  por su diseño 
eviten  contaminación cruzada y al medio ambiente.  
8.2.2.21  Las operaciones críticas para la fabricación de estériles como la preparación de 
materiales,  procesos de esterilización, despirogenado y llenado, deben realizarse en áreas controladas y 
separadas  físicamente.  
8.2.2.22  Las áreas en las que se realicen las pruebas de inspección visual deben contar con 
los requerimientos de iluminación necesarios.  
8.2.2.23  Las áreas de producción, muestreo, pesadas, envasado primario y todas aquellas donde 
se encuentren expuestos componentes, productos y sus servicios inherentes (particularmente los sistemas 
de aire) de productos penicilínicos, cefalosporínicos, citotóxico, hormonales esteroidales de los 
grupos  andrógenos, estrógenos y progestágenos, hemoderivados, biológicos virales y biológicos 
bacterianos y  aquellos que tengan alta actividad farmacológica o al ta toxicidad, deben ser completamente 
independientes  y autocontenidas.  
8.2.2.24  Los productos inmunosupresores que demuestren que no tienen alta actividad farmacológica 
o alta toxicidad, podrán ser fabricados en áreas comunes, previa autorización de la Sec retaría, la cual se 
basará  en la evaluación del riesgo de los productos, implementación de precauciones específicas para el 
manejo  común de productos, fabricación por campaña y la validación de limpieza correspondiente.  
8.2.2.25  Los procesos de formulación  y llenado de biotecnológicos podrá efectuarse en áreas 
de fabricación comunes de productos estériles previa autorización de la Secretaría, la cual se basará en 
la evaluación del riesgo de los productos, implementación de precauciones específicas para el m anejo 
común de  productos y la validación de limpieza correspondiente.  
8.2.2.26  Otros productos penicilínicos podrán ser fabricados en áreas de cefalosporínicos, 
previa  autorización de la Secretaría, la cual se basará en la evaluación del riesgo de los prod uctos, 
implementación  de precauciones específicas para el manejo común de productos, fabricación por campaña 
y la validación de  limpieza correspondiente.  
8.2.2.26.1  Cuando los inhibidores de betalactamasas se formulen con penicilínicos podrán ser 
fabricado s en áreas de penicilínicos.  
  
8.2.2.27  Se debe asegurar especialmente la contención en áreas donde se manejen productos 
que contengan agentes patógenos, de alta toxicidad, virus o bacterias vivas.  
8.2.2.28  El uso de aisladores debe cumplir  la calidad del aire requerida para el proceso y producto que 
se manejen enéstos.  
8.2.2.28.1  La clasificación del área donde se coloque el aislador depende del diseño del aislador y 
su aplicación, sin embargo debe colocarse en un área ISO clase 8 como mínimo.  
8.2.2.28.2  Deben contar con un sistema de monitoreo de las variables críticas  incluidas la prueba de 
fuga del aislador y la de los guantes.  
8.2.2.29  Debe asegurarse que los equipos e instrumentos que se utilicen para realizar los controles 
en proceso no se vean afecta dos directa o indirectamente por el proceso y viceversa.  
8.2.2.30  Las operaciones de acondicionamiento deben realizarse en un área específica, diseñada 
y localizada de forma tal que el flujo de personal, insumos y producto en proceso evite contaminación, 
confusión  y mezcla de productos e insumos.  
8.2.3  Áreas de almacenamiento.  
8.2.3.1  Las áreas de almacenamiento debe ser diseñadas y construidas para asegura r las 
buenas  prácticas de almacenamiento, deben cumplir con condiciones de limpieza, temperatura y humedad 
relativa  requeridos por el tipo de insumos y/o productos, y llevar a cabo su control, monitoreo y verificación.  
8.2.3.1.1  Para insumos y/o productos que requieran de cadena de frío, se debe contar con 
la infraestructura y equipo necesarios para cumplir con los requerimientos y llevar a cabo su control, 
monitoreo  continuo y verificación.  
8.2.3.2  El área de recepción de insumos y productos debe ser diseñ ada y construida de tal forma que 
los proteja del medio exterior, que permita su inspección y limpieza.  8.2.3.3  Deben contar con área para el muestreo de materias primas dedicada e independiente que 
cumpla  con las mismas condiciones de un área de producció n. 
8.2.3.4  Deben contar con un área de embarque que asegure la conservación de las propiedades de 
los medicamentos e insumos.  
8.2.3.5  Deben contar con áreas delimitadas para el almacenamiento de insumos y productos, 
recuperados  o devueltos. Los productos r echazados deberán estar en áreas segregadas e identificadas.  
8.2.3.6  Los insumos o productos clasificados como estupefacientes y psicotrópicos (controlados) 
deben  contar con un área segregada, segura y con acceso controlado y restringido.  
8.2.3.7  Los mater iales impresos para el acondicionamiento deben almacenarse en un área con 
acceso  controlado y restringido.  
8.2.4  Áreas de control de calidad.  
8.2.4.1  El laboratorio de control de calidad debe estar separado físicamente de las áreas de producción 
y almacene s. 
8.2.4.1.1  Deben contar con sistema de inyección de aire a fin de contar con  presión positiva respecto 
al medio ambiente externo.  
8.2.4.2  El diseño y construcción del laboratorio de control de calidad debe contar con instalaciones 
y espacio suficiente pa ra las pruebas y análisis efectuadas en ellos, para evitar mezclas y contaminación.  
8.2.4.2.1  En el caso de productos de alto riesgo, debe de contar con las instalaciones para el 
manejo  seguro de las muestras que eviten la exposición del personal y la contaminación al medio ambiente.  
8.2.4.3  Las áreas destinadas a pruebas biológicas, microbiológicas e instrumentales deben 
estar  físicamente separadas entre ellas.  
8.2.4.4  Si en el área de instrumental cuentan con instrumentos sensibles a vibraciones, 
interferencia  eléctrica, humedad o que requieran condiciones especiales, debe tenerlos en cuartos 
separados o que  aseguren las condiciones recomendadas por el fabricante para s u protección.  
8.2.4.5  Debe contar con un área específica para las muestras de retención de producto terminado 
que cumpla con las condiciones establecidas en el marbete.  
8.2.4.6  Debe contar con un área específica para las muestras de retención de insumos qu e cumpla con 
las condiciones de conservación de sus propiedades.  
8.2.4.7  Deben contar con una zona específica e independiente para el manejo de las muestras 
para análisis de fármacos, producto en proceso y producto terminado considerados como alto riesgo.  
  
8.2.5  Áreas auxiliares.  
8.2.5.1  Las áreas destinadas al servicio médico y comedores deben estar separados de 
áreas  de fabricación.  
8.2.5.2  Las áreas destinadas para ropería, vestidores, lavado, duchas y servicios sanitarios deben estar 
en lugares de fáci l acceso y su tamaño debe de estar en correspondencia con el número de trabajadores.  
8.2.5.3  Los servicios sanitarios no deben comunicar directamente, ni localizarse en vías de paso con 
las áreas de fabricación.  
8.2.5.4  Las áreas de mantenimiento deben est ar separadas y fuera de las áreas de fabricación. Si 
se requiere un área de mantenimiento dentro de las áreas de producción, ésta deberá cumplir con 
las condiciones sanitarias del área donde se encuentra.  
8.2.5.5  Las instalaciones destinadas para el manejo  de animales de laboratorio deben estar aisladas 
de las áreas de fabricación y cumplir con las disposiciones jurídicas aplicables.  
8.2.5.6  Deben contar con área específica con condiciones de seguridad y almacenaje para los 
expedientes  de fabricación.  
8.2.5 .7 Deben contar con área específica y separada de las áreas de fabricación, para guardar 
los residuos que se generen durante la fabricación y/o análisis de los productos.  
8.2.5.8  Para el tratamiento de residuos generados durante la fabricación de productos de alto riesgo 
deben  contar con un sistema de contención e inactivación y cumplir con las disposiciones jurídicas aplicables 
en materia ecológica y sanitaria para el destino fina l de los residuos.  8.3 Equipo.  
8.3.1  El equipo de fabricación debe ser diseñado y localizado para cumplir con el uso propuesto y 
evitar  riesgo de contaminación, deben permitir su desmontaje/montaje, limpieza, mantenimiento y 
esterilización  si aplica.  
8.3.2  La ubicación de los equipos de fabricación no deben obstaculizar los movimientos del personal, ni 
las rejillas del sistema de ventilación deben facilitar el flujo de materiales, asegurar el orden de los procesos 
para controlar el riesgo de confusión o mez cla de alguna etapa del proceso.  
8.3.3  Los sistemas de control deben estar en lugares accesibles y acordes con la clase de área en la 
cual será operado.  
8.3.4  El lavado, limpieza y mantenimiento de los equipos de fabricación no deben poner en riesgo 
la calidad de los productos, ni ser fuente de contaminación.  
8.3.5  Los materiales que se consideren para el diseño y construcción de los equipos de fabricación y 
los accesorios que estén en contacto directo con el producto, deben ser inertes y no ser absorbente o 
adsorbente.  
8.3.6  Los lubricantes, refrigerantes u otras sustancias requeridas para la operación de los 
equipos  de fabricación, no deben estar en contacto directo con el producto o con envases primarios. En 
caso de  lubricantes u otras sustancias requerid as para la operación de los equipos de fabricación que 
podrían estar en  contacto con el producto deben ser al menos grado alimenticio, adquirirse bajo una 
especificación y establecer  su manejo.  
8.3.7  El equipo de fabricación fuera de uso debe ser removido de las áreas de producción.  
8.3.8  El equipo dañado y en espera de mantenimiento debe ser identificado y no representar un 
riesgo  para el personal y la operación.  
8.3.9  Los equipos de fabricación, sus accesorios, utensilios y todas las tuberías deben limpia rse 
y mantenerse de acuerdo con los procedimientos escritos que detallen las actividades a realizar.  
8.3.10  Los filtros empleados en la producción o envasado primario de productos deben ser de 
materiales  que no liberen fibras u otros cuerpos extraños.  
8.3.11 Cuando los procesos estériles sean en línea, los equipos (mesa banda) no deben pasar de un 
área ISO 5 o ISO 6 a otra de menor clasificación, a menos que el equipo cuente con su propio sistema de 
aire ambiental y/o efectúe la esterilización de forma continua (p. ej. túnel de despirogenización).  
8.4 Sistemas críticos.  
8.4.1  El sistema de generación y distribución de agua para uso farmacéutico debe ser 
diseñado,  construido y mantenido para asegurar la calidad de agua, de acuerdo con la FEUM.  
  
8.4.2  El sistema HVAC debe ser diseñado, construido y mantenido de acuerdo con la FEUM, 
para asegurar la clasificación requerida en el Apéndice Normativo A.  
8.4.2.1  Los corr espondientes a clase ISO 5, 6 y 7 deben contar como mínimo con filtros terminales 
HEPA  de 99.97% de 0.3 µm. En el caso de clase ISO 8 deben contar como mínimo con filtros de eficiencia 
de 95% y  para clase ISO 9 deben contar como mínimo con filtros de efici encia de 85%.  
9. Calificación y validación  
9.1 Generalidades.  
Un elemento esencial para el cumplimiento de las BPF es la calificación y validación, que nos 
permite  demostrar que la fabricación de los medicamentos cumple las características fundamentales de  
funcionalidad,  consistencia y robustez, para asegurar la calidad de los medicamentos.  
La validación de procesos no es un evento puntual en el tiempo, sino que involucra un 
enfoque  relacionado al ciclo de vida del producto, el cual debe considerar que la v ariabilidad es una 
característica  intrínseca de los procesos de fabricación; conocer esta variabilidad, controlarla y analizar el 
impacto en la  calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos debe conducir a los procesos de mejora 
continua.  
9.2 Impacto d e la validación.  El fabricante debe determinar el impacto de los elementos de la fabricación en la calidad del 
producto,  utilizando la gestión de riesgos como la herramienta para determinar el alcance de la calificación 
y validación.  
9.3 Calificación y val idación.  
Un requisito esencial para la validación es la calificación de todos los elementos involucrados en 
el proceso, sistema o método a validar.  
9.4 PMV.  
9.4.1  Debe existir un plan escrito para el desarrollo de las actividades de calificación y validaci ón, el 
cual debe ser autorizado por el mayor nivel jerárquico de la organización y por el Responsable Sanitario, en 
el que  debe quedar establecido el alcance, las responsabilidades y las prioridades de la calificación y 
validación.  
9.4.2  El PMV debe conten er: 
9.4.2.1  Política de validación.  
9.4.2.2  Estructura organizacional para las actividades de validación.  
9.4.2.3  Responsabilidades.  
9.4.2.4  Comité de validación.  
9.4.2.5  Listado de las instalaciones, equipos, sistemas, métodos y procesos a calificar y/o validar.  
9.4.2.6  Formatos a emplearse para los protocolos y reportes.  
9.4.2.7  Matriz de capacitación y calificación.  
9.4.2.8  Control de cambios.  
9.4.2.9  Referencia a docume ntos aplicables.  
9.4.2.10  Métodos analíticos.  
9.4.2.11  Sistemas computacionales que impactan a la calidad del producto . 
9.4.2.12  Sistemas críticos.  
9.4.2.13  Equipo de producción y acondicionamiento.  
9.4.2.14  Procedimiento o métodos de limpieza.  
9.4.2.15  Procesos de producción y acondicionamiento.  
9.4.2.16  Mantenimiento del estado validado.  
9.4.2.17  Debe incluir un programa de actividades, el cual deberá ser actualizado con 
la frecuencia  requerida.  
9.5 Protocolos de calificación y validación.  
Se debe conta r con protocolos escritos donde se especifique cómo se realizará la calificación y 
validación,  éstos deben especificar las etapas críticas e incluir los criterios de aceptación.  
  
9.5.1  Reportes de calificación y validación.  
Se debe contar con reportes esc ritos de la calificación y validación que demuestren la trazabilidad 
al protocolo correspondiente, éstos deben incluir los resultados obtenidos, las desviaciones observadas 
y conclusiones. Cualquier cambio al protocolo durante la ejecución debe documentars e y justificarse.  
9.6 Calificación. La calificación se debe efectuar mediante las siguientes cuatro etapas consecutivas:  
9.6.1  Deben contar con calificación de diseño basada en los requerimientos de usuario, que 
incluyan  requisitos funcionales y regulatorios.  
9.6.2  Deben contar con calificación de instalación de acuerdo a la calificación del diseño y los 
requisitos  del fabricante.  
9.6.3  Deben contar con calificación de operación basada en las condiciones e intervalos de 
operación  establecidas por el fabricante y usuario.  9.6.4  Deben contar con calificación de desempeño que demuestre que el equipo y sistema cumple con 
los requisitos previamente establecidos en condiciones de uso rutinario y dentro de los intervalos de 
trabaj o permitidos para cada producto.  
9.6.5  Para continuar con la siguiente etapa de calificación deben concluir satisfactoriamente la 
precedente.  Podrán iniciar la siguiente etapa, sólo cuando demuestren que no existen no conformidades 
mayores abiertas  y haya una evaluación documentada de que no hay un impacto significativo en la siguiente 
etapa.  
9.6.5.1  Los instrumentos de medición involucrados en la calificación, deben estar calibrados.  
9.7 Calificación del sistema HVAC.  
9.7.1  El sistema HVAC debe calificarse  de acuerdo con la FEUMtomando en consideración al menos 
los siguientes parámetros: temperatura y HR de las áreas que alimenta, volumen de inyección de 
aire, diferenciales de presión entre las áreas, número de cambios de aire, conteo de partículas, flujos 
de aire, niveles de limpieza, velocidad de flujo y pruebas de integridad de los filtros HEPA.  
9.8 Calificación de sistemas de agua.  
9.8.1  La calificación de los sistemas de agua para uso farmacéutico debe realizarse conforme a la FEUM 
y sus suplementos.  
9.9 Validación de procesos.  
9.9.1  La validación de los procesos debe realizarse con un enfoque de gestión de riesgos para la calidad.  
9.9.1.1  Debe establecerse un sistema de captura del conocimiento del proceso a lo largo de todo el 
Ciclo  de Vida del Product o desde su desarrollo hasta su descontinuación en el mercado.  
9.9.1.2  El enfoque que se tome debe estar basado en ciencia sólida y en el nivel de entendimiento 
y control demostrable de parte del fabricante.  
9.9.2  Etapas de validación de proceso.  
La validac ión de procesos consta de tres etapas dentro del ciclo de vida del producto:  
9.9.2.1  Diseño del proceso (Etapa 1)  
9.9.2.1.1  Con base en métodos y principios sólidamente científicos, incluyendo las BPD, deben 
definirse  los procesos de fabricación y sus registros de control  
9.9.2.1.2  En esta etapa debe definirse la estrategia para el control del proceso, la cual 
debe  documentarse.  Ésta debe incluir la calidad de los materiales, el monitoreo de los parámetros Críticos 
del Proceso y de los Atributos Críticos de la Calidad que se han identificado, incluyendo los resultados 
obtenidos  durante la ejecución del protocolo de la transferencia de tecnología.  
9.9.2.1.3  Los registros planeados para Producción y Control que contiene lo s límites operativos y 
la estrategia total de control deberán ser confirmados en la siguiente etapa.  
9.9.2.2  Calificación del proceso (Etapa 2)  
Esta etapa puede efectuarse con enfoque prospectiva o de liberación concurrente, y consta de 
dos elementos:  
9.9.2.2.1  Diseño de las instalaciones y calificación de equipos y servicios.  
9.9.2.2.1.1  Las instalaciones, equipos y servicios deben estar calificados.  
  
9.9.2.2.1.2  Cada uno de estos elementos puede calificarse con planes individuales o todos juntos con 
un plan general.  
9.9.2.2.2  Calificación del Desempeño del Proceso  
9.9.2.2.2.1  En esta etapa deben definirse y confirmarse las condiciones de fabricación. Es la 
combinación,  con el proceso de fabricación para la producción de lotes comerciales, de todos los ele mentos 
previamente  calificados que lo integran, incluyendo al personal entrenado, los procedimientos de control, y 
los insumos.  
9.9.2.2.2.2  Se deben establecer métodos objetivos de medición aplicando herramientas estadísticas.  9.9.2.2.2.3  Durante esta fase  deberán hacerse muestreos, pruebas adicionales y mayor escrutinio 
del desempeño del proceso de lo que sería típico en la producción comercial.  
9.9.2.2.2.4  El nivel de monitoreo y pruebas debe ser suficiente para confirmar la uniformidad de la 
calidad  del producto en todo el lote.  
9.9.2.2.3  La calificación de procesos debe realizarse con lotes tamaño comercial, empleando al menos 
tres lotes consecutivos en un periodo de tiempo definido, los cuales deben aportar la cantidad suficiente de 
datos  para demostrar  que el proceso es capaz, estable y consistente.  
9.9.2.2.4  Los lotes producidos con este fin podrán ser comercializados si éstos cumplen con: todos 
los requisitos de las BPF, los criterios de aceptación establecidos, las conclusiones son satisfactorias  y 
las especificaciones de liberación previamente establecidas.  
9.9.2.2.5  Liberación Concurrente de los lotes de la calificación del proceso.  
9.9.2.2.5.1  La liberación concurrente en la etapa de calificación del proceso solo es aceptable en 
casos  tales como : demanda limitada, vidas medias cortas, por emergencia sanitaria, entre otros; esta 
decisión  deberá ser previamente justificada y aprobada desde el protocolo por el Responsable Sanitario o 
Persona  Autorizada. Los requisitos de documentación deben ser los mismos que para la validación 
prospectiva.  
9.9.2.2.5.2  Ésta permite que aunque la validación con el mínimo de lotes necesario para completarla no 
se haya concluido, se puede hacer la liberación de estos si cumplen con todos sus Atributos Críticos de 
la Calidad.  
9.9.2.2.5.3  Los lotes fabricados bajo esta condición, podrán ser liberados y comercializados si 
éstos  cumplen con: todos los requisitos de las BPF, los criterios de aceptación establecidos en el protocolo 
de validación, las conclusiones satisfactoria s del reporte de validación de cada lote y las 
especificaciones  de liberación previamente establecidas  
9.9.2.2.5.4  Cualquier reporte de no conformidad o evento proveniente de los clientes, debe ser 
investigado  de manera inmediata para determinar la causa r aíz y corregirla.  
9.9.2.2.5.5  Los lotes liberados de forma concurrente se deben incluir en el programa de estabilidades.  
9.9.2.2.5.6  La liberación concurrente de lotes de calificación de proceso no debe ser una práctica 
común  en la validación de procesos.  
9.9.2.3  Verificación Continua del proceso (Etapa 3)  
9.9.2.3.1  Debe asegurarse de manera continua que el proceso permanece en un estado de control 
durante  la fabricación comercial.  
9.9.2.3.2  Deben establecerse sistemas de control que detecten los cambios en  la variabilidad de 
los procesos a fin de poder corregirlos de inmediato y llevarlos nuevamente a sus condiciones validadas 
de operación.  Éstos deben estar definidos en procedimientos que incluyan los datos a colectar, las 
frecuencias  de colección, los cál culos y la interpretación de los resultados obtenidos, así como las acciones 
que de ellos  se deriven. Cuando la naturaleza de la medición lo permita se deben aplicar herramientas 
estadísticas.  
9.9.2.3.3  La variabilidad también puede detectarse mediante la evaluación oportuna de las 
quejas  relacionadas al proceso y al producto, reportes de producto no conforme, reportes de desviación, 
variaciones  de los rendimientos, revisión de los expedientes de los lotes, registros de recepción de insumos 
y reportes de  eventos adversos.  
9.9.2.3.4  Toda esta información debe contribuir al mejoramiento continuo de los procesos.  
9.9.2.3.5  Una vez establecido el estado de calificación de un proceso, este debe mantenerse mediante 
la definición de programas de mantenimiento pre ventivo para las instalaciones, equipos y servicios, así 
como  para la calibración periódica de los instrumentos críticos de medición. Estos aspectos contribuirán 
también al  mantenimiento del estado validado del proceso.  
  
9.10 Validación de procesos asépticos.  
9.10.1  En productos que pretenden ser estériles y que no son sometidos a esterilización terminal, 
cada  una de las operaciones unitarias involucradas deben validarse independientemente y confirmarse en 
conjunto.  9.10.2  La validación de procesos asépticos debe realizarse conforme a la FEUM y sus suplementos.  
9.11 Validación de limpieza.  
9.11.1  Se debe realizar la validación de limpieza con el objetivo de demostrar la efectividad de 
los procedimientos de limpieza.  
9.11.2  Los m étodos de limpieza deben ser acordes a la naturaleza de los productos.  
9.11.2.1  Deben contar con un programa para el uso de sanitizantes el cual debe incluir 
un agente  esporicida.  
9.11.2.3  Cuando el método de limpieza incluya procesos de sanitización, este rilización 
y/o descontaminación, éstos deberán ser validados.  
9.11.2.4  Las interacciones entre los diferentes agentes sanitizantes deben ser validados.  
9.11.3  Se deben utilizar métodos analíticos validados considerando la técnica de muestreo, para 
detectar  trazas de contaminantes y/o sanitizantes.  
9.11.4  Se deben validar los procedimientos de limpieza de las superficies que estén en contacto 
con el producto.  
9.11.5  Si varios productos son procesados en el mismo equipo, y éste utiliza el mismo procedimiento 
de limpieza, puede usarse un producto representativo para la validación o el criterio del "peor caso". 
Esta selección puede estar basada en la solubilidad y dificultad de limpieza y los cálculos de los límites 
residuales  con base en una combinación de la concentración y toxicidad.  
9.11.6  La validación de limpieza debe realizarse en tres aplicaciones consecutivas del procedimiento 
de limpieza con resultados satisfactorios.  
9.11.7  La vigencia de la limpieza de los equipos de  fabricación, accesorios, utensilios y todas las 
tuberías  debe establecerse con base en los resultados de la validación.  
9.11.8  Se debe establecer un programa periódico para la determinación de trazas de productos 
incluidos  en la validación de limpieza.  
9.12 Validación de métodos analíticos.  
9.12.1  Los métodos analíticos no farmacopeicos deben validarse conforme a sus protocolos 
considerando  lo indicado en la FEUM.  
9.12.2  Cuando se utilizan métodos farmacopeicos, se debe demostrar la verificación del sistem a y 
su aplicabilidad al producto, bajo las condiciones de operación del laboratorio.  
9.13 Validación de sistemas computacionales.  
9.13.1  Los sistemas computacionales que impactan en la calidad del producto e integridad de 
datos,  deben estar validados.  
9.13.2 Deben contar con un inventario de todos los sistemas computacionales.  
9.13.3  Los sistemas computacionales deben considerar componentes de software, instrumentos, 
equipos  e infraestructura TI, entre otros.  
9.13.3.1  Deben contar con un sistema de protecci ón, integridad y respaldo de la información, los 
cuales  deben determinarse basados en la documentación de evaluación de riesgos del sistema 
computacional.  El acceso y legibilidad de los datos debe asegurarse durante todo el tiempo de retención.  
9.13.3.2  El acceso a éstos debe ser controlado.  
9.13.3.2.1  Se deben aplicar controles físicos y/o lógicos para restringir el acceso a usuarios con 
diferentes  niveles de autorización. Los códigos de seguridad deben definirse de acuerdo a criterios 
predeterminados y  ser modificados periódicamente.  
9.13.3.2.2  El Sistema debe bloquear un usuario después de una cantidad definida de intentos 
de ingreso  fallido.  
9.13.3.3  Cuando un sistema computarizado genere registros electrónicos y/o emplee firmas 
electrónicas,  éstos deben ser considerados en la validación:  
  9.13.3.3.1  Son considerados registros electrónicos los documentos y registros que son 
creados,  modificados, mantenidos, archivados, recuperados y/o transmitidos a través de sistemas 
electrónicos.  
9.13.3.3.2  En caso que se determine que un Sistema genera y mantiene datos electrónicos 
regulados,  debe existir evidencia documental para asegurar su trazabilidad, fácil acceso e integridad de los 
mismos.  
9.13.3.4  Si efectúan captura de datos críticos manualmente deb e haber una revisión adicional 
en la exactitud de los datos que puede ser realizada por una segunda persona o a través de un 
medio  electrónico  validado.  
9.13.3.5  Los datos deben ser protegidos por herramientas tales como copias de seguridad realizadas 
con las frecuencias definidas de acuerdo a un procedimiento.  
9.13.3.6  La capacidad para restaurar los datos, así como la integridad y la exactitud para su 
respaldo,  deberá ser verificada durante la validación y ser monitoreados en forma periódica.  
9.13.3.7  Basado en un análisis de riesgo determinar la necesidad de que el sistema incluya un sistema 
de auditoría de datos, programada para registrar independientemente la fecha y hora de ingreso de los 
usuarios,  así como las acciones de crear, modificar o eliminar r egistros electrónicos.  
9.13.3.7.1  La auditoría de los datos (Audit trail) deberá prevenir su alteración y deberá estar disponible 
y convertible en un modo entendible, durante su periodo de retención, para permitir evidencia en la 
cadena  de eventos.  
9.13.4  El proceso de validación debe abarcar todas las fases relevantes del ciclo de vida de acuerdo a 
la categoría y arquitectura del sistema, para asegurar la exactitud, integridad y consistencia en el 
desempeño  previsto de los Sistemas Computacionales.  
9.13.4. 1 La gestión de riesgos debe aplicarse al ciclo de validación completo, incluyendo las fases 
de planeación, especificaciones, pruebas, liberación del Sistema, mantenimiento y retiro del sistema.  
9.13.4.2  Los componentes de la infraestructura TI y cualquier  instrumento o equipo relevante 
deben  ser calificados.  
9.13.4.3  Para el proceso de validación, puede emplear las pruebas ejecutadas por el proveedor, 
sin embargo la aceptación de los registros de prueba entregados por el proveedor no deben substituir las 
pruebas  de validación efectuadas en sus instalaciones, equipos y personal, tales como Plan de 
Validación,  Requerimientos de Usuario, Análisis de Riesgo, Ca lificación de Desempeño, Reporte de 
Validación,  entre  otros.  
9.13.4.4  Si se emplea un Sistema centralizado en múltiples sitios, el proceso de validación debe incluir 
la verificación de los procesos ejecutados a través del Sistema en cada sitio individual.  
9.13.5  Deben contar con una matriz de trazabilidad donde se documenten las múltiples etapas 
de especificaciones (incluyendo las revisiones) y las pruebas una vez que se han cumplido 
de manera  satisfactoria.  
9.13.5.1  Todo cambio a un Sistema computacional d ebe realizarse de acuerdo al sistema de control 
de cambios, incluyendo configuraciones de Sistema, deben aplicarse de acuerdo a un proceso predefinido 
y controlado que comprenda la definición del impacto del cambio y las actividades de verificación 
resulta ntes,  incluyendo pruebas regresivas.  
9.13.5.2  Deberán implementarse Procedimientos de control, que aseguren la revisión de la auditoría 
de datos de forma regular; la frecuencia y el método serán determinados, de acuerdo al riesgo.  
9.13.5.3  Los sistemas con  la funcionalidad de auditoría de datos deben emitir información que 
permita  verificar si algún dato ha sido alterado desde su ingreso original.  
9.13.5.4  Si los datos son transferidos a otro formato de datos o sistema, la validación debe incluir 
la revisió n de que los datos no sean alterados en valor y/o definición durante el proceso de migración  
9.13.6  Para firmas electrónicas:  
9.13.6.1  Éstas deben ser únicas para cada persona e intransferibles.  
9.13.6.2  Cuando el uso de firmas electrónicas sea adoptado, s e debe establecer la fecha a partir de la 
cual las firmas electrónicas son vigentes y equivalentes a las firmas autógrafas.  9.13.6.3  Las firmas electrónicas deben contar con al menos dos elementos distintos tales como un 
código  de identificación y una cont raseña.  
  
9.13.6.4  Las firmas electrónicas deberán estar enlazadas a sus respectivos registros electrónicos 
que aseguren que las firmas no han sido alteradas, copiadas o de alguna manera, transferidas a un 
registro  electrónico para ser falsificadas por med ios ordinarios.  
9.13.6.5  En caso que la firma electrónica sea realizada mediante tokens o dispositivos biométricos, 
el sistema deberá asegurar que no puede emplearlo otra persona y que se han implementado medidas 
de control necesarias.  
9.14 Mantenimiento del estado validado.  
9.14.1  El mantenimiento de las instalaciones, equipos y servicios es otro aspecto importante para 
asegurar  que el proceso se mantiene bajo control. Una vez que se ha logrado el estado calificado/validado 
debe  mantenerse a  través de monitoreo de rutina, mantenimiento, procedimientos y programas de 
calibración.  
9.14.2  Debe efectuarse una revisión periódica de las instalaciones, servicios y equipos, a fin de 
determinar  si es necesario efectuar una nueva calificación. Ésta deb e quedar documentada como parte 
del mantenimiento del estado validado.  
9.14.2.1  Si las instalaciones, servicios y equipos no han tenido cambios significativos, la 
evidencia  documental de que  éstos cumplen los requisitos predefinidos es suficiente como evidencia de 
su mantenimiento del estado validado.  
9.14.3  Cuando un cambio afecte la calidad o características del producto, o sus componentes y/o 
proceso,  debe llevarse a cabo una nueva calificac ión y/o validación.  
9.14.4  El mantenimiento del estado validado de los procesos de fabricación deben efectuarse de 
acuerdo  a lo establecido en la verificación continua del proceso (etapa 3), véase el punto 9.9.2.3 de esta 
Norma.  
9.15 Guías para la califica ción y validación.  
9.15.1  Se podrán utilizar como apoyo para realizar la calificación y validación, las guías nacionales 
e internacionales descritas en la bibliografía de esta Norma.  
10. Sistemas de fabricación  
Los sistemas de fabricación farmacéuticos deb en seguir procedimientos escritos para asegurar 
el cumplimento de las BPF. Las características de cada sistema estarán condicionadas entre otros 
elementos  por la naturaleza de los procesos, la forma farmacéutica y las especificaciones de calidad de 
cada pr oducto.  
10.1 Control de Insumos.  
10.1.1  Generalidades.  
10.1.1.1  Debe haber procedimientos escritos para realizar la recepción, identificación, 
almacenamiento,  control y manejo de todos los insumos que se utilizan en la fabricación de los 
medicamentos.  
10.1.1.2 Los insumos deben comprarse, cuando sea posible, directamente del fabricante.  
10.1.1.2.1  Se debe asegurar que los certificados de análisis de los insumos sean los emitidos 
por el fabricante.  
10.1.1.3  Los insumos en cualquiera de las etapas de fabricación, deben ser manejados y almacenados 
de tal manera que prevengan su contaminación y alteración.  
10.1.1.4  Los insumos y productos en cualquiera de las etapas de fabricación, no se deben 
colocar  directamen te sobre el piso.  
10.1.1.4.1  Las tarimas y contenedores utilizados dentro de las áreas de producción deberán ser de 
fácil limpieza y evitar desprendimiento de partículas.  
10.1.1.5  Los insumos deben ser identificados con un número de lote interno de acuerdo  a 
cada  embarque  recibido.  10.1.1.5.1  Cuando en un embarque se reciban diferentes lotes, cada lote debe ser considerado 
por separado para muestreo, análisis y liberación.  
10.1.1.5.2  Cuando se trate de una partida de un lote ya recibido se deben establecer los criterios 
para evaluar o analizar los insumos.  
10.1.1.6  El número de lote debe ser utilizado para registrar el uso de cada insumo. Cada lote debe 
ser identificado con su estatus: cuarentena, aprobado o rechazado.  
10.1.1.7  Se debe contar con un sistema que asegure que los insumos son utilizados bajo el criterio 
de Primeras CaducidadesPrimeras Salidas o Primeras EntradasPrimeras Salidas.  
  
10.1.1.8  Cuando en el control de los insumos se utilicen sistemas computarizados, éstos deben 
estar  validados, y la i dentificación manejada a través de etiquetas o códigos.  
10.1.1.9  Los insumos cuya vigencia de aprobación ha terminado, deben ponerse en cuarentena, para 
su reanálisis o disposición final.  
10.1.1.10  Los insumos rechazados, deben ser identificados y segregad os para prevenir su uso 
en la fabricación.  
10.1.2  Recepción.  
10.1.2.1  En la recepción de insumos se debe revisar que cada contenedor o grupo de contenedores, 
estén  íntegros, identificados con al menos nombre, cantidad y número de lote.  
10.1.2.2  Los insumos  deben ser identificados para su almacenamiento indicando al menos la 
siguiente  información:  
10.1.2.2.1  El nombre y la denominación internacional, cuando aplique.  
10.1.2.2.2  El número de lote interno.  
10.1.2.2.3  Cantidad y número de contenedores.  
10.1.2.2.4  El estatus.  
10.1.2.2.5  La fecha de caducidad o de reanálisis.  
10.1.3  Muestreo.  
10.1.3.1  Los insumos, deben ser almacenados en cuarentena, hasta que hayan sido 
muestreados,  analizados o evaluados y liberados por la Unidad de Calidad para su uso.  
10.1.3.2  La identidad de un lote completo de ingredientes activos o aditivos sólo puede garantizarse si 
se toman muestras individuales de todos los contenedores y se realiza un ensayo de identidad a cada 
muestra.  Se puede muestrear sólo una parte de los co ntenedores, siempre y cuando se haya establecido 
un procedimiento validado para garantizar que ningún envase de estos materiales, será 
identificado  incorrectamente en su etiqueta.  
10.1.3.2.1  Esta validación debe considerar al menos lo siguiente:  
10.1.3.2.1 .1 Tipo de fabricante y proveedor del insumo y su nivel de cumplimiento con las BPF.  
10.1.3.2.1.2  El sistema de gestión de calidad del fabricante de los ingredientes activos o aditivos.  
10.1.3.2.1.3  Las condiciones de fabricación en las que se produce y co ntrola el ingrediente activo o 
aditivo.  
10.1.3.2.1.4  Naturaleza de los ingredientes activos o aditivos y los medicamentos en los que será 
utilizado.  
10.1.3.2.2  Se podrán eximir las pruebas de identidad en cada contenedor de ingredientes activos 
o aditivos si se cumple lo siguiente:  
10.1.3.2.2.1  Provengan directamente del fabricante y tengan un solo sitio de origen.  
10.1.3.2.2.2  El contenedor original se mantiene desde el origen hasta el receptor final sin ser abierto.  
10.1.3.2.2.3  El fabricante del principi o activo o aditivo es periódicamente auditado por el 
fabricante  del medicamento.  
10.1.3.2.2.4  El fabricante del principio activo o aditivo cuenta con un historial confiable, basado en 
un análisis estadístico y de cumplimiento a buenas prácticas de fabricac ión. 10.1.3.2.3  No se podrán eximir de realizar la prueba de identidad en todos los contendores de 
principio  activo o aditivo en los siguientes casos:  
10.1.3.2.3.1  Cuando los principios activos o aditivos sean suministrados por un intermediario (bróker) y 
el fabricante del principio activo o aditivo no ha sido auditado.  
10.1.3.2.3.2  Cuando los principios activos o aditivos sean utilizados para medicamentos parenteral es. 
10.1.3.2.3.2.1  Para aditivos y cuando se justifique a través de una valoración de riesgo se podrá 
muestrear  sólo una parte de los contenedores si se cumple el punto 10.1.3.2.1 de esta Norma.  
10.1.3.3  Se deben tomar muestras representativas de cada lote  y partida.  
10.1.3.3.1  Las muestras tomadas para la prueba de identidad se deben analizar individualmente.  
10.1.3.4  El número de contenedores a muestrear, y la cantidad de material tomado de cada 
contenedor,  debe estar basada en criterios estadísticos de v ariabilidad del insumo, niveles de confianza, 
historial de  calidad del proveedor, y la cantidad necesaria para análisis y la muestra de retención requerida.  
  
10.1.3.5  Se debe realizar el muestreo considerando lo siguiente:  
10.1.3.5.1  Los contenedores debe n ser limpiados y/o sanitizados, para prevenir la introducción 
de contaminantes.  
10.1.3.5.2  Para el muestreo de insumos estériles, se debe utilizar instrumental estéril y técnicas 
asépticas  de muestreo.  
10.1.3.5.3  Se debe establecer en qué casos las muestras individuales se pueden mezclar para formar 
una muestra compuesta, teniendo en cuenta la naturaleza del material, el conocimiento del proveedor y 
la homogeneidad de la muestra compuesta.  
10.1.3.5.4  Las muestras t omadas deben ser identificadas.  
10.1.3.5.5  Los contenedores muestreados, deben indicarlo en su identificación.  
10.1.4  Surtido.  
10.1.4.1  Se debe asegurar la trazabilidad por lote de las cantidades recibidas contra 
las cantidades  surtidas.  
10.1.4.2  Los insum os deben ser pesados o medidos conforme a procedimientos escritos y esta 
actividad  debe ser verificada por una segunda persona.  
10.1.4.2.1  Se debe verificar que los insumos surtidos han sido previamente aprobados por la Unidad 
de Calidad y tener la fecha de caducidad o reanálisis vigente.  
10.1.4.3  Las cantidades a surtir deben corresponder a la orden de producción o acondicionamiento.  
10.1.4.4  Si un insumo es removido del contenedor original a otro, el nuevo contenedor debe 
ser identificado de igual manera.  
10.1.4.5  Los materiales impresos deben ser almacenados y transportados por separado en 
contenedores  cerrados para evitar mezclas.  
10.1.4.6  Los insumos surtidos para la fabricación deben estar separados por lote de producto en el 
que serán utilizados.  
10.2 Control de las Operaciones de Fabricación.  
10.2.1  Las operaciones de fabricación se deben realizar por personal calificado y supervisado por 
personal  que tenga la experiencia, conocimientos y formación académica que correspondan con la 
actividad  que supervisa.  
10.2.2  El acceso a las áreas de fabricación debe ser restringido y controlado.  
10.2.2.1  Cuando se fabriquen productos que contengan estupefacientes y psicotrópicos, se 
deben  establecer controles específicos para el personal y manejo del producto.  
10.2.3  Antes de iniciar la fabricación se debe verificar la limpieza de áreas y equipos y, que no 
exista  materia prima, producto, residuo de producto o documentos de la operación anterior y que no sean 
requeridos  para la operación.  
10.2.4  Las áreas de fabricación del medicamento deben mantener las condiciones que correspondan a 
la clasificación conforme al Apéndice A (Normativo).  10.2.5  Las operaciones de diferentes productos o lotes no deben realizarse simultáneamente 
o consecutivame nte en el mismo cuarto, excepto cuando no exista un riesgo de contaminación cruzada.  
10.2.6.  El flujo de insumos debe realizarse en una secuencia lógica de tal manera que se prevenga 
el riesgo de contaminación cruzada.  
10.2.7  Se deben establecer medidas du rante las operaciones de fabricación que minimicen el riesgo 
de contaminación cruzada.  
10.2.8  En cada etapa del proceso se deben proteger de contaminación microbiana o de otro tipo, a 
los productos y/o materiales.  
10.2.9  Se deben establecer controles que a seguren que los productos fabricados no contengan 
residuos  de metales provenientes del proceso.  
10.2.10  Los envases primarios se deben utilizar limpios.  
10.2.10.1  Las operaciones de lavado y sopleteado se deben establecer o referenciar en las 
instrucciones  de producción y controlarse.  
10.2.11  Cuando se trabaje con materiales y productos secos, se deben tener precauciones para 
prevenir  la generación y diseminación de polvo.  
  
10.2.12  Todos los materiales, contenedores, equipos y áreas utilizadas, deben ser i dentificados con 
los datos del producto, el número de lote y la etapa de fabricación.  
10.2.13  Cada lote de producto se debe controlar desde el surtido mediante la orden de 
producción  o acondicionamiento.  
10.2.14  Cuando se requiera efectuar ajustes de la cantidad a surtir, en función de la potencia de 
los fármacos, debe calcularse y aprobarse por personal autorizado y quedar documentado en la 
orden  de producción.  
10.2.15  El uso de documentos dentro de las áreas de producción no debe representar un riesgo a 
la calidad del producto y al personal.  
10.2.16  La adición y el orden de los insumos durante la fabricación debe realizarse y verificarse 
de acuerdo a las instrucciones de fabricación.  
10.2.17  La realización de con troles en proceso durante la producción no debe afectar al proceso ni 
poner  en riesgo la calidad del producto y al personal.  
10.2.18  Los resultados de las pruebas y análisis realizados para el control del proceso, deben registrarse 
o anexarse al expediente  de producción o acondicionamiento.  
10.2.19  Cualquier desviación en los rendimientos indicados en la orden de producción 
o acondicionamiento, deben ser investigados antes de la liberación del lote.  
10.2.20  Deben establecerse los tiempos para cada etapa crí tica del proceso de producción y cuando 
el producto no continúe inmediatamente a la siguiente etapa se deben especificar sus condiciones y 
periodo  máximo de almacenamiento o de espera.  
10.2.21  En caso de que se requiera un mantenimiento durante la fabricac ión deben establecerse 
los procedimientos que describan las medidas para prevenir la afectación a las características de calidad 
de los insumos, productos y condiciones de las áreas.  
10.2.22  El producto terminado se considera en cuarentena hasta que sean e fectuados todos sus análisis 
y sea liberado por la Unidad de Calidad.  
10.3 Sistemas de producción de productos no estériles.  
10.3.1  Deben existir controles que prevengan la contaminación cruzada en los accesorios como 
mangas,  matrices y filtros de los equipos que estén en contacto con el producto. Con base en una evaluación 
del riesgo  y la validación de limpieza, se debe determinar el uso dedicado de éstos.  
10.3.2  Para mantener la trazabilidad y la funcionalidad se debe contar con un registro del uso e 
inspección  del estado que guardan los tamices, dosificadores, punzones y matrices.  
10.3.3  Los sistemas de alimentación y dosificación deben diseñarse de tal manera que minimicen 
la exposición de los insumos al ambiente.  10.3.4  Las tolvas, tanques o marmitas deben contar con tapa y cuando se requiera, estar enchaquetados 
y con sistemas de control de agitación.  
10.3.5  El enjuague final de los equipos, accesorios y utensilios que estén en contacto con el producto 
debe  realizarse con a gua purificada nivel 1 o nivel 2 de acuerdo a los requerimientos del proceso.  
10.3.6  La calidad del agua usada en producción debe cumplir con lo establecido en la FEUM y 
sus suplementos.  
10.3.7  Para mezclas heterogéneas, como suspensiones, se debe mantener  la homogeneidad durante 
todo el proceso de llenado, incluso después de paros de línea.  
10.4 Sistemas de producción de productos estériles.  
10.4.1  La producción de formas farmacéuticas estériles debe realizarse en áreas controladas conforme 
al Apéndice A ( Normativo).  
10.4.2  Se debe establecer el monitoreo microbiológico de rutina y los puntos de muestreo deben 
estar  soportados en estudios de validación.  
10.4.3  Las operaciones de carga y descarga para la esterilización y despirogenización de insumos 
y materi ales debe realizarse en un ambiente que asegure su condición de esterilidad y evite confusiones.  
10.4.4  Cualquier gas que se utilice para purgar una solución o desplazar el aire del producto, se 
debe  pasar a través de un filtro de esterilización.  
10.4.5  La operación de rutina debe realizarse con el número mínimo de personas.  
  
10.4.6  La supervisión de las operaciones asépticas debe realizarse desde el exterior del área 
donde  se realizan.  
10.4.7  El personal que participa en la producción y control de product os estériles debe recibir 
capacitación  específica en conceptos básicos de microbiología, técnicas asépticas y de vestido, reglas de 
higiene y otros  temas aplicables a productos estériles y ser calificado para tal fin.  
10.4.8  La indumentaria utilizada en áreas asépticas debe ser de materiales que minimicen 
la contaminación por partículas y tenga características de confort.  
10.4.9  Se deben establecer procedimientos específicos de lavado, preparación y esterilización de ésta.  
10.4.10  Se deben establecer y registrar los tiempos límites:  
10.4.10.1  Entre la esterilización y la utilización de los materiales.  
10.4.10.2  De almacenamiento del agua para producción de productos estériles.  
10.4.10.3  Entre la preparación y el llenado del producto.  
10.4.10.4  Entre el llenado y la esterilización del producto (para productos de esterilización terminal).  
10.4.10.5  Entre el inicio y término del proceso de llenado.  
10.4.10.6  De permanencia del personal que realiza el llenado aséptico.  
10.4.11  La biocarga debe controlarse antes de la esterilización. Debe haber límites sobre la biocarga 
antes  de la esterilización, la cual debe estar relacionada con la eficiencia del método a utilizar. La 
determinación de  la biocarga se debe realizar en cada lote, t anto para productos llenados asépticamente 
como para los que  llevan esterilización terminal. Cuando se han establecido los parámetros de sobre muerte 
(Overkill), para  productos esterilizados terminalmente, la biocarga puede ser monitoreada a intervalos, 
dichos intervalos  tendrán que estar basados en un análisis de riesgo.  
10.4.11.1  Para los sistemas de liberación paramétrica, la determinación de biocarga se debe realizar 
en cada lote y considerarse como una prueba de control en proceso.  
Cuando sea considera do apropiado el nivel de endotoxinas debe ser monitoreado.  
10.4.11.2  Todas las soluciones, en particular fluidos de perfusión de gran volumen, se debe pasar a 
través  de un filtro de retención de microorganismo, si es posible situado inmediatamente antes de l llenado.  
10.4.12  El enjuague final de los equipos, accesorios y utensilios que estén en contacto con el 
producto  debe realizarse con agua para la fabricación de inyectables.  
10.4.13  Se debe establecer un programa para verificar el mantenimiento del estad o validado que incluya 
al menos la frecuencia, número de unidades y presentaciones.  10.4.14  Cuando se incluya una nueva presentación o existan cambios significativos en el proceso 
o equipos, debe llevarse a cabo una nueva validación.  
10.4.15  Las soluciones inyectables deben inspeccionarse al 100% para la detección de partículas 
y otros  defectos.  
10.4.15.1  Cuando la inspección para la detección de partículas se realice de forma visual, el personal 
que la realiza debe someterse a controles perió dicos de agudeza visual y se debe indicar el tiempo máximo 
en que puede realizar esta operación en forma continua y debe estar calificado.  
10.4.15.2  Cuando por la naturaleza del envase y del producto, la inspección no sea efectiva, se 
deben  establecer los controles que aseguren la calidad del producto.  
10.4.16  Se deben realizar pruebas de integridad al producto en su sistema contenedor -cierre.  
10.4.16.1  Los contenedores cerrados por fusión, por ejemplo ampolletas de vidrio o plástico, 
deben  inspeccionarse e n su integridad al cien por ciento. Para otro tipo de contenedores se deben verificar 
muestras  mediante procedimientos farmacopeicos.  
10.4.17  Las operaciones de fabricación se dividen en dos categorías: aquellos en los que el producto 
se esteriliza termina lmente; y aquellos que se realizan de forma aséptica en alguna o todas sus etapas.  
10.4.18  Cuando los productos lleven esterilización terminal deben existir barreras físicas e 
indicadores  para diferenciar entre el producto no estéril y el estéril, con la f inalidad de evitar confusiones.  
10.4.19.1  Se debe realizar una conciliación del producto antes y después de la esterilización.  
10.4.19.2  Se deben establecer controles para el manejo de las muestras para control de calidad.  
10.4.20  La preparación de product os que lleven esterilización terminal debe realizarse en 
áreas  clasificadas ISO clase 7 como mínimo.  
  
10.4.21  El objetivo de procesamiento aséptico es mantener la esterilidad de un producto que se 
ensambla  a partir de componentes, cada uno de los cuales h a sido esterilizado.  
10.4.22  La fabricación de productos mediante el proceso aséptico sólo es permitida cuando el proceso 
de esterilización terminal no sea compatible con el producto.  
10.4.23  El número máximo de personas permitido en las áreas de procesos asépticos debe 
establecerse  con base en la validación del proceso.  
10.4.24  El manejo y llenado de preparaciones asépticas debe realizarse en un área ISO clase 5, 
rodeada  de un ambiente ISO clase 6.  
10.4.25  Cuando el sistema contenedor -cierre no esté herméticamente cerrado el producto debe 
manejarse  en ISO clase 5.  
10.4.26  Cuando se utilicen sistemas móviles de flujo laminar éstos deben ser calificados y las 
operaciones  realizadas ser parte de la validación del proceso.  
10.4.27  El monitoreo de partículas debe realizarse durante todo el proceso aséptico, 
incluyendo  el ensamble del equipo, analizar las tendencias y verificar el cumplimiento de los límites de alerta 
y acción  establecidos.  
10.4.28  Los desinfectantes y detergentes utilizados en las áreas asépticas, deben ser monitoreados 
para detectar contaminación microbiana; las preparaciones deben conservarse en contenedores que hayan 
sido previamente limpiados y sólo deben ser almacenados por períodos definidos a menos que hayan 
sido esterilizados. Los desinfectantes y detergentes utilizados en áreas ISO 5 y 6 deben esterilizarse antes 
de su uso. 
10.4.29  El programa de sanitización de las áreas clase ISO 5 y 6 debe incluir u n agente esporicida. 
Se debe demostrar la eficacia de los procedimientos de limpieza y desinfección.  
10.4.30  Cada operación unitaria involucrada en el proceso aséptico deberá ser validada individualmente.  
10.4.31  El tiempo de uso del filtro debe ser consid erado en la validación y establecerse.  
10.4.32  Debe realizarse la prueba de integridad a los filtros utilizados en el proceso de filtración antes 
y después de su uso.  10.4.33  La validación de procesos asépticos debe incluir la prueba de llenado simulado ut ilizando 
un medio de cultivo. La selección del medio nutriente debe hacerse con base en el tipo de dosificación 
del producto, selectividad, claridad, concentración e idoneidad para la esterilización del medio.  
10.4.33.1  Las pruebas de llenado simulado se d eben realizar como parte de la validación mediante 
la ejecución de tres corridas consecutivas y que cumplan los criterios de aceptación indicados en la FEUM.  
10.4.33.2  Estas pruebas deben repetirse a intervalos definidos, con una frecuencia de al menos cad a 
seis meses y después de cualquier modificación significativa del sistema de aire acondicionado 
(HVAC),  instalaciones, equipo o proceso.  
10.4.33.3  Las pruebas de llenado simulado deben incluir todas las actividades e intervenciones que 
se realicen durante  la producción normal, así como simular periódicamente las situaciones del peor caso.  
10.4.33.2  Las pruebas de llenado simulado deben incluir todas las actividades e intervenciones que 
se realicen durante la producción normal, así como la situación del peor caso.  
10.4.33.3  Las pruebas de llenado simulado de procesos deben ser representativas de cada turno y 
cambio  de turno, para cubrir las funciones relacionadas con el tiempo y operaciones del proceso.  
10.4.34  El número de piezas llenadas en el estudio de llenado simulado debe ser suficiente 
para considerarla válida de acuerdo a los criterios de la FEUM.  
10.4.34.1  Para lotes menores a 5  000 unidades el número de piezas llenadas debe ser, al menos, igual 
al tamaño del lote del producto.  
10.4.35  Para cualquier tamaño de corrida, los incidentes intermitentes de contaminación 
microbiana  pueden ser indicativos de contaminación de bajo nivel, el cual debe investigarse.  
10.4.35.1  La investigación de  fallas debe incluir el impacto potencial sobre la garantía de la esterilidad 
de los lotes fabricados desde el último estudio de llenado simulado exitoso.  
10.4.36  Los métodos de esterilización que se utilicen se deben apegar a lo establecido en la FEUM.  
  
10.4.37  Tecnología soplado/llenado/sellado (Blow/fill/seal)  
10.4.37.1  Para esta tecnología, se debe tener atención en por lo menos lo siguiente:  
10.4.37.1.1  Diseño de equipos y calificación;  
10.4.37.1.2  Validación de limpieza y esterilización;  
10.4.37.1.3  Entorno en el que se encuentra el equipo;  
10.4.37.1.4  Capacitación de los operadores; y  
10.4.37.1.5  Las intervenciones en la zona crítica del equipo incluyendo cualquier montaje aséptico 
antes  del comienzo de llenado.  
10.5 Biológicos y Biotecnológicos.  
10.5.1  Generalidades.  
10.5.1.1  La fabricación de productos biológicos y biotecnológicos implica condiciones y 
precauciones  adicionales de acuerdo a la naturaleza y riesgo del material biológico involucrado, aunado a 
la variabilidad  biológica implícita.  
10.5.1.2  Se consideran productos biológicos a las vacunas, toxoides, toxinas, 
hormonas  macromoleculares, enzimas, sueros y antitoxinas de origen animal, y hemoderivados; 
y productos  biotecnológicos a toda substancia que haya sido producida por biotecnología molecular, tales 
como proteínas  recombinantes, anticuerpos monoclonales, entre otros.  
10.5.1.3  Los productos biológicos pueden ser obtenidos por extracción a partir de tejidos 
biológicos,  propagación de agentes vivos en embriones o animales, cultivos microbianos o celulares, sin 
que medie un  proceso de recombinación genética.  
Las vacunas que hayan sido producidas por biotecnología molecular, que involucra la 
recombinación  genética d e una célula o microorganismo, deberán tratarse como productos biotecnológicos 
en el alcance de  esta Norma.  
10.5.1.4  La aplicación de los puntos 10.5.1 hasta 10.5.5.3.11 de esta Norma, son requisitos que aplican 
de manera general a la fabricación de los pr oductos biológicos y biotecnológicos. Los requisitos específicos para hemoderivados están descritos en el punto 10.5.6 y sus subpuntos y los requisitos 
específicos  para biotecnológicos se encuentran descritos en el punto 10.5.7 y sus subpuntos.  
10.5.1.5  Además de lo indicado en el punto 10.5 y sus subpuntos de esta Norma, debe cumplirse con 
lo establecido en la FEUM vigente.  
10.5.2  Personal.  
10.5.2.1  Todo el personal relacionado a la fabricación de estos productos deberá recibir 
entrenamiento  específico en los procesos en los que intervienen y en técnicas de higiene y microbiología, 
incluyendo aquel  personal que no participa directamente en la producción del medicamento como son: 
personal de limpieza,  mantenimiento y control de calidad.  
10.5.2.2  El personal estará bajo la autoridad de una persona que se encuentre calificada en 
técnicas  utilizadas en la fabricación de estos productos y que posee el conocimiento científico en su 
fabricación y  manejo. El personal deberá incluir especialistas en inmunología, bact eriología, virología, 
biología molecular,  genética u otras áreas de conocimiento que sean requeridas de acuerdo a la naturaleza 
del producto y de  los procesos.  
10.5.2.3  El personal involucrado en la fabricación de vacunas deberá estar inmunizado y ser 
moni toreado  de acuerdo a la naturaleza del agente biológico utilizado.  
10.5.2.3.1  El personal involucrado en la producción y manejo de animales deberá estar inmunizado y 
ser monitoreado de acuerdo al riesgo y naturaleza del producto.  
10.5.2.3.2  Deberán impleme ntarse medidas equivalentes para empleados temporales, 
contratistas,  auditores o alguna otra persona previamente autorizada a ingresar a las áreas.  
10.5.2.3.3  El personal involucrado en la fabricación de vacuna BCG deberá estar sujeto a control 
médico  periódico incluyendo pruebas de tuberculosis activa y placas de rayos X del pecho.  
10.5.2.4  Durante la jornada de trabajo el personal no deberá pasar de las áreas donde se 
manejan  microorganismos o animales a otras áreas, a menos que existan medidas de des contaminación 
efectivas,  incluyendo el cambio completo de indumentaria.  
10.5.2.4.1  Todas las restricciones de paso del personal a las áreas y las medidas de control para 
evitar  contaminación del producto, deberán estar basadas en una valoración de riesgo.  
  
10.5.2.5  Debe existir un programa de capacitación del personal en prácticas de bioseguridad y 
contención  biológica; el programa debe incluir al personal directo, al indirecto, al fijo o al contratado de forma 
temporal.  
10.5.3  Instalaciones y equipos.  
10.5.3.1  Las áreas dedicadas a la producción de vacunas o productos biotecnológicos que 
contengan  agentes vivos o atenuados deberán ser diseñadas con el nivel de biocontención adecuado.  
10.5.3.2  La producción con microorganismos vivos o atenuados debe realiza rse en áreas dedicadas.  
10.5.3.3  Se deben utilizar áreas de producción dedicadas para manejar microorganismos capaces 
de sobrevivir en el medio ambiente y para microorganismos patógenos (Nivel de Bioseguridad 3 y 4) 
hasta  completar y verificar el proceso d e inactivación. Para  Bacillus anthracis, Clostridium 
tetani  y Clostridium  botulinum , se deben usar plantas de producción estrictamente dedicada para cada tipo 
de producto.  
10.5.3.4  Las áreas de producción de la vacuna BCG deberán ser dedicadas e independie ntes.  
10.5.3.5  Los sistemas de aire de las áreas donde se manejen vacunas con microorganismos vivos 
o atenuados deberán estar diseñadas para permitir la descontaminación y este proceso debe validarse.  
10.5.3.6  Algunas etapas del proceso de fabricación, esp ecialmente cuando se usan 
microorganismos  vivos, podrán efectuarse mediante la utilización de instalaciones, equipos y utensilios 
dedicados, la producción  por campaña o sistemas cerrados para evitar riesgos de contaminación cruzada.  
10.5.3.7  Después de haberse realizado el proceso de inactivación de vacunas de origen 
DNA  recombinante, toxoides y extractos bacterianos, podrán ser formulados y llenados en las mismas áreas 
y equipos de otros productos estériles, considerando métodos de limpieza y  descontaminación validados 
así como la valoración del riesgo correspondiente.  10.5.3.8  Cuando se realice fabricación por campaña, el diseño y disposición de las áreas, servicios 
y equipos deberán permitir la descontaminación eficaz.  
10.5.3.9  Las áreas utilizadas para el procesamiento de materiales biológicos, de tejidos y de 
cultivos  celulares deben estar separadas de otras actividades consideradas de menor riesgo.  
10.5.3.10  Deben existir procedimientos en los que se establezcan las acciones p revistas en caso 
de exposición accidental o derrame del material biológico.  
10.5.3.11  El sistema HVAC, incluyendo las unidades manejadoras de aire, debe ser diseñado, construido 
y mantenido para minimizar los riesgos de contaminación cruzada entre las dife rentes áreas de fabricación.  
10.5.3.11.1  Cuando se manejen microorganismos con nivel de bioseguridad 1 y 2, podrá recircularse 
el aire considerando el uso de gabinetes de bioseguridad y con base en una valoración de riesgos. Para el 
caso  de microorganismos  de un nivel de bioseguridad mayor a 2, no se podrá recircular el aire y deberá 
ser previamente tratado, a través de filtros HEPA, antes de su expulsión al exterior, el desempeño de estos 
filtros  deberá ser verificado periódicamente.  
10.5.3.12  Las áreas, e quipos, materiales y utensilios utilizados deberán someterse a un proceso 
de inactivación validado. Deberán tomar medidas precautorias para evitar contaminación del sistema de 
drenaje  con efluentes que contengan agentes infecciosos.  
10.5.3.13  El equipo uti lizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser diseñado de forma 
que mantenga los cultivos en estado puro y libre de contaminación.  
10.5.3.14  Los sistemas de canalización, las válvulas y los filtros de venteo, se deben diseñar de tal 
forma  que f aciliten su limpieza, descontaminación y, en su caso, esterilización. De preferencia deben contar 
con sistemas de limpieza y esterilización en sitio.  
10.5.3.15  Cuando los procesos de producción no se realicen en sistemas cerrados y se requiera la 
adición  de suplementos, medios, buffers, gases, entre otros, se deberán establecer las medidas para evitar 
la contaminación del producto y del medio ambiente, las cuales deben estar basadas en una 
valoración  del riesgo.  
10.5.4  Bioterio.  
10.5.4.1  El bioterio debe encontrarse separado físicamente y ser independiente de las demás 
áreas.  Deben existir medidas de descontaminación efectivas, incluyendo el cambio completo de 
indumentaria.  
10.5.4.2  El bioterio debe contar con área específica para el vesti do y cambio de ropa.  
10.5.4.3  Las especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de los animales utilizados para 
la producción y control de productos biológicos deberán cumplir con las disposiciones jurídicas aplicables.  
  
10.5.4.3.1  En la fab ricación de productos biológicos en los que se requiera el uso de 
animales  transgénicos, se debe garantizar la trazabilidad desde el origen de los animales hasta el lote de 
producción en  el que fueron utilizados.  
10.5.4.3.2  Para las diferentes especies ani males, se deben definir criterios para su 
aceptación,  éstos  pueden incluir edad, peso y estado de salud de los animales. Estos criterios deben ser 
monitoreados y  registrados.  
10.5.5  Producción.  
10.5.5.1  Control de insumos.  
10.5.5.1.1  Se debe realizar la pr ueba de promoción de crecimiento a los medios de cultivo utilizados en 
la fabricación.  
10.5.5.1.2  Para el caso de los insumos de origen animal, se deberá contar además con los 
controles  microbiológicos y de agentes adventicios para garantizar la seguridad en su uso.  
10.5.5.1.3  Los organismos vivos deben ser manejados y conservados de manera que se mantenga 
su viabilidad, pureza y estabilidad genética.  
10.5.5.1.4  Los insumos de origen animal o los que se utilicen para su fabricación derivados de 
origen  anima l, deben presentar el certificado en el que indique que están libres de riesgo de TSE, BSE, 
fiebre aftosa,  leucosis bovina y otros que representen un riesgo a la salud.  10.5.5.1.5  Cuando el tiempo requerido para ejecutar un análisis sea muy largo, se puede  autorizar el 
uso de una materia prima de origen biológico, antes de obtener los resultados de las pruebas 
correspondientes  para su liberación. En tales casos, la liberación del producto terminado debe estar 
condicionada a la obtención  de resultados satisf actorios de todas las pruebas pendientes de todas sus 
materias primas.  
10.5.5.2  Banco celular y lote semilla.  
10.5.5.2.1  Las especificaciones de los insumos empleados para la preparación de los bancos 
celulares  maestro y de trabajo, deben incluir su fuente, origen y los controles necesarios para asegurar que 
son adecuados para su uso.  
10.5.5.2.2  La producción de medicamentos de origen biológico obtenidos por cultivo microbiano, 
cultivo  celular o propagación en em briones o animales debe realizarse con base en bancos celulares 
maestros y de  trabajo, y cuando así aplique según el diseño del proceso, en base a lotes semilla maestros 
y de trabajo.  
10.5.5.2.3  El número de pases o de duplicaciones de la población entre e l banco celular maestro y 
el cultivo celular del lote productivo al momento de su cosecha, debe corresponder a la condición autorizada.  
10.5.5.2.4  Debe documentarse el origen de los bancos celulares, la construcción del sistema  vector -
hospedero para la pro teína de interés, contarse con la caracterización del genotipo y fenotipo y el número 
de pases celulares que garantizan la estabilidad bajos las condiciones evaluadas. El origen y pase celular 
del lote  semilla maestro y de trabajo debe ser documentado.  
10.5.5.2.5  Debe documentarse la información sobre la estabilidad genética de los bancos 
celulares  maestro y de trabajo. En caso de que se utilicen lotes semilla maestro y de trabajo, su estabilidad 
también  deberá ser documentada. Algunos de los parámetros a c onsiderar son la retención del segmento 
genético de  interés y la pureza, mediante controles que demuestren que están libres de agentes microbianos 
adventicios y  de otros contaminantes celulares ajenos al cultivo objeto.  
10.5.5.2.6  Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares maestro y 
de trabajo y de las condiciones para su almacenamiento. En caso de que se utilicen lotes semillas maestro  y 
de trabajo, se debe documentar las condiciones para su almac enamiento.  
10.5.5.2.7  Los bancos celulares y/o lotes semilla deben ser mantenidos de forma separada de 
otros  materiales, bajo condiciones de almacenamiento diseñadas con el objetivo de mantener su viabilidad 
y evitar  su contaminación.  
10.5.5.2.8  Los conten edores de almacenamiento de los bancos celulares y/o lotes semilla deben 
estar  cerrados herméticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura establecida. La temperatura 
de almacenamiento debe ser registrada de forma continua. Se debe registrar cualqui er desviación de los 
límites  establecidos y toda medida correctiva que se tome. Así como contar con un plan de contingencia en 
caso de  falla de los sistemas de criopreservación.  
10.5.5.2.9  El acceso a los bancos celulares y/o lotes semilla debe estar limit ado al personal autorizado.  
10.5.5.2.10  Se debe contar con un procedimiento que asegure el control de uso, manejo y 
mantenimiento  de los bancos celulares y/o lotes semilla.  
  
10.5.5.2.11  La caracterización de los bancos celulares debe incluir:  
10.5.5.2.11.1  Identificación en cuanto a especie, retención de plásmido y expresión de la proteína 
de interés, cuando aplique.  
10.5.5.2.11.2  Características de crecimiento y morfología (técnicas microscópicas).  
10.5.5.2.11.3  Cariotipo para líneas de célula s. 
10.5.5.2.11.4  Número de pases.  
10.5.5.2.12  El manejo de los lotes de siembra y de los bancos celulares, se debe realizar en 
ambientes  que garanticen su estabilidad y pureza.  
10.5.5.2.13  Se deben controlar periódicamente los bancos celulares para determi nar que sean 
adecuados  para su uso.  
10.5.5.3  Control de la producción.  10.5.5.3.1  Los productos y materiales biológicos antes de su desecho deberán ser inactivados y en 
su caso neutralizados, antes de su disposición final, conforme a las disposiciones jurí dicas aplicables.  
10.5.5.3.2  La adición de insumos o medios de cultivo en los procesos de fermentación o propagación 
se debe realizar bajo condiciones controladas que aseguren la no contaminación del producto.  
10.5.5.3.3  Los condensados o gases con microor ganismos vivos que se pueden formar en los procesos 
de fabricación se deben contener y tratar para prevenir su trasferencia al medio ambiente.  
10.5.5.3.4  La adición de sustratos, soluciones reguladoras, antiespumantes, soluciones para el ajuste 
de acidez o  alcalinidad debe realizarse por puertos que cuenten con filtros para la esterilización de éstos.  
10.5.5.3.5  Debe existir un sistema que incluya instalaciones, equipos y servicios, que permitan separar 
y distinguir claramente entre los productos sometidos a un proceso de remoción o inactivación viral de los 
que no han recibido este tratamiento.  
10.5.5.3.6  Los procesos de inactivación y remoción viral deberán estar validados.  
10.5.5.3.6.1  La validación de estos procesos debe realizarse fuera de las áreas de 
fabricación,  cuando  aplique.  
10.5.5.3.6.2  Deben contar con medidas de descontaminación validadas con una cepa para 
cada  organismo o grupo de organismos relacionados. Cuando se trate de diferentes cepas de la misma 
bacteria o  virus similares, el proceso de descontaminación puede ser validado con una cepa representativa, 
a menos  que haya una variabilidad significativa en su resistencia al agente descontaminante involucrado.  
10.5.5.3.6.3  Cualquier desviación en estos procesos debe ser investigada y se debe eva luar el impacto 
en la seguridad del producto terminado antes de su liberación.  
10.5.5.3.6.4  Se debe evitar una potencial contaminación viral desde los pasos pre -inactivación, 
eliminación  viral y post -inactivación.  
La aplicación de controles ambientales apropiados y el seguimiento, y cuando sea posible, la limpieza  in-
situ y la esterilización de los sistemas, junto con el uso de sistemas cerrados pueden 
reducir  significativamente el riesgo de contaminación accidental  y la contaminación cruzada.  
10.5.5.3.7  Se debe establecer el método utilizado para la separación de la biomasa de la fase líquida, 
que incluya los parámetros de control para la obtención de cosechas, así como los rendimientos obtenidos.  
10.5.5.3.8  Se debe  validar el proceso de purificación, mediante el cual se demuestre que 
los contaminantes residuales se reducen sistemáticamente a un nivel establecido que no represente un 
riesgo de  toxicidad o afecte la seguridad del producto.  
10.5.5.3.9  La reutilización de la misma columna en diferentes etapas de procesamiento de un producto 
no es recomendable y la reutilización de la misma columna para diferentes productos no es aceptable. 
Los criterios de aceptación, las condiciones de funcionamiento, métodos de regener ación, duración de la 
vida y la  desinfección o los métodos para la esterilización de columnas deben estar definidos y validados.  
10.5.5.3.10  Se debe llevar un registro del uso de las columnas de cromatografía y determinarse su vida 
útil con base en los criterios establecidos.  
10.5.5.3.11  Las aguas residuales que puedan contener microorganismos patógenos deben 
ser descontaminadas previamente a su tratamiento y disposición final.  
  
10.5.6 Hemoderivados  
10.5.6.1  Generalidades  
10.5.6.2  Se con sideran hemoderivados a los productos obtenidos de algunos componentes 
sanguíneos,  especialmente el plasma mediante procesos fisicoquímicos o biológicos, para aplicación 
terapéutica,  diagnóstica, preventiva o en la investigación. Entre los cuales se incluy en: 
10.5.6.2.1  Los Factores de la coagulación.  
10.5.6.2.2  Las Inmunoglobulinas.  
10.5.6.2.3  La Albúmina y soluciones de proteínas plasmáticas.  
10.5.6.2.4  Otras fracciones del plasma aisladas o combinaciones de ellas.  
10.5.6.2.5  Extracto dializable de leucocitos humanos (Factor de transferencia).  10.5.6.3  Los requisitos para la selección de donantes de sangre se encuentran establecidos en lo 
general  en la NOM -253-SSA1 -2012, así como en los requerimientos del plasma humano para 
fraccionamiento en la  FEUM.  
10.5.6.4  Para el uso de plasma o productos intermediarios importados, se deberá cumplir con los 
criterios  establecidos en la presente Norma.  
10.5.6.5  Material de partida  
10.5.6.6  El plasma utilizado para la fabricación de hemoderiv ados deberá proceder de sangre 
fraccionada  de donación individual de sangre completa o de plasmaféresis no terapéutica de donantes, 
saludables y  hayan cumplido con requerimientos de Selección de Donantes y con los tiempos de cuarentena 
establecidos  según e l tipo de donación descritos en la  NOM -253-SSA1 -2012  y la FEUM.  
10.5.6.6.1  Los concentrados de leucocitos utilizados en la fabricación de factor de transferencia 
deberán  proceder de sangre fraccionada de donación individual de sangre completa de donantes r egulares 
o de repetición, saludables y seleccionados que hayan acumulado dos evaluaciones clínicas documentadas 
en un  año y en un mismo centro y hayan cumplido con requerimientos de Selección de Donantes descritos 
en la  NOM -253-SSA1 -2012 y la FEUM.  
10.5.6. 6.1.1  La liberación final del producto Factor de transferencia procederá después de que 
las unidades hayan cumplido el tamizaje serológico y se hayan completado todas las pruebas de evaluación 
de virus relevantes mencionados en el punto 10.5.6.18 de esta n orma.  
10.5.6.6.2  El banco de Sangre presentará la documentación que avale el cumplimiento del punto 
anterior.  
10.5.6.7  El plasma utilizado para la fabricación de hemoderivados deberá ser colectado 
en establecimientos que cuenten con autorización de la Secr etaría o de la autoridad competente para 
los establecimientos ubicados en el extranjero y auditados y aprobados por el fabricante del medicamento.  
10.5.6.8  Los establecimientos que se propongan para el aprovechamiento del plasma residual 
para obtener hemod erivados deberán ser evaluados por la Secretaría en la conformidad de la  NOM -253-
SSA1 -2012 y en la infraestructura para el manejo y almacenamiento del plasma  y cumplir con el marco 
jurídico  aplicable.  
10.5.6.8.1  para la obtención del permiso de salida de p roducto de seres humanos (plasma) se 
deberá  presentar evidencia de cumplimiento del punto anterior y copia de la licencia sanitaria de los bancos 
de sangre  de los cuales se obtuvo el plasma.  
10.5.6.8.2  Previo a la solicitud del permiso de internación de los hemoderivados obtenidos bajo 
el convenio de aprovechamiento de plasma deberán presentar a la COFEPRIS el balance 
plasmaproducto  hemoderivado.  
10.5.6.9  Los establecimientos receptores del plasma residu al deberán someter a la Secretaría 
el Expediente Maestro del Plasma y mantenerlo actualizado anualmente.  
10.5.6.10  Se deberá establecer un contrato técnico entre el fabricante y el establecimiento de 
recolección  y fraccionamiento inicial de sangre para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación 
y las  concernientes al almacenamiento y transporte del plasma para fraccionamiento en cumplimiento 
de las medidas que garanticen la recuperación de proteínas lábiles y no lábiles en el plasma, 
especificad as en la  FEUM.  
10.5.6.10.1  El cumplimiento a estos contratos será verificado periódicamente, bajo el sistema 
de aprobación de proveedores.  
10.5.6.11  Las unidades individuales de sangre/plasma deberán estar etiquetadas de acuerdo a 
las especificaciones reco mendadas en la  NOM -253-SSA1 -2012  y al menos indicar:  
10.5.6.11.1  Nombre del producto  
  
10.5.6.11.2  Volumen o peso  
10.5.6.11.3  Identificación del donante  
10.5.6.11.4  Establecimiento de recolección  
10.5.6.11.5  Caducidad  
10.5.6.11.6  Temperatura de almacenamiento  
10.5.6.11.7  Nombre, contenido y volumen del anticoagulante  10.5.6.11.8  Resultado de pruebas serológicas  
10.5.6.11.9  Grupo Sanguíneo  
10.5.6.12  La fabricación de hemoderivados se realizará a partir de cargas de mezclas de plasma 
definidas  con un máximo de 15  000 donaciones, de las que se conozcan detalladamente los datos de las 
unidades de  plasma que los componen.  
10.5.6.13  Las muestras de retenci ón de cada donación serán identificadas de manera que sea trazable 
la información con la donación y se mantendrán a temperatura como mínimo de 30  °C. 
10.5.6.13.1  Estas muestras de retención se deberán conservar hasta un año después de la fecha 
de caducidad  del producto de mayor vigencia obtenido de la mezcla en que se usó el plasma.  
10.5.6.14  El extracto dializable de leucocitos humanos o el plasma utilizado para la fabricación 
de hemoderivados deberá contar con la constancia de análisis que incluya las pru ebas realizadas por 
el establecimiento que hizo la recolección indicadas en la  NOM -253-SSA1 -2012  y la FEUM.  
10.5.6.15  El establecimiento de fraccionamiento de plasma deberá evaluar la presencia de 
ácidos  nucleicos (mediante NAT) de los Virus de inmunodefic iencia humana (VIH) 1 y 2, virus de hepatitis 
A (VHA),  virus de hepatitis B (VHB), virus de hepatitis C (VHC), y parvovirus B19 (ej. Por reacción en cadena 
de la  polimerasa), en minimezclas de plasma antes de que las unidades (bolsas o botellas) sean liber adas 
para la conformación de las mezclas o cargas de fraccionamiento.  
10.5.6.16  Se debe repetir la evaluación de ácidos nucleicos en las mezclas constituidas 
para fraccionamiento.  
10.5.6.17  Es obligación del Responsable Sanitario del establecimiento la lib eración del plasma utilizado 
en la fabricación de hemoderivados y de asegurar que cumple los requisitos y especificaciones establecidos.  
10.5.6.18  Sólo podrá autorizar el uso de mezclas de plasma con resultados negativos de 
Marcadores  Serológicos Negativos  para VIH, VHB y VHC y de Ácidos Nucleicos Negativos para VIH 1 y 2, 
VHA, VHB,  VHC [< 100 UI/L], PVB19 [< 104  UI ADN viral/mL]), Proteínas Totales (50  g/L) y FVIII (= 0.7 
UI/mL) de acuerdo  con lo establecido en la NOM -253-SSA1 -2012, en la FEUM y recomendac iones de la 
OMS.  
10.5.6.19  Deben establecer procedimientos para la inspección visual de las bolsas o botellas 
individuales  antes de la mezcla, proceso de descongelación de plasma, la apertura y realización de la 
mezcla.  
10.5.6.20  Se reportará el tamaño de la mezcla de plasma, en número de donaciones y en litros.  
10.5.6.21  Se mantendrán registros que permitan la trazabilidad del origen y controles a que fue 
sometida  cada donación. Estos registros se conservará n como mínimo un año con posterioridad a la fecha 
de vencimiento del producto terminado con mayor tiempo de vida útil.  
10.5.6.22  Se conservarán muestras de retención de cada mezcla de plasma las que se mantendrán 
por igual periodo que los registros. Las mu estras de retención se almacenarán a temperaturas como 
mínimo  de -30°C.  
10.5.6.23  Expediente Maestro del Plasma (EMP).  
10.5.6.24  El Expediente Maestro del Plasma (EMP) será diseñado en conjunto por el fabricante 
de Hemoderivados y los Bancos de Sangre prov eedores de plasma y contendrá la información común sobre 
el plasma, desde la recolección hasta las mezclas de plasma. En donde se incluya la información 
concerniente  para la producción de todas las fracciones intermedias incluyendo, componentes de los 
excipientes y  principios activos.  
10.5.6.25  El EMP debe contener como mínimo:  
10.5.6.25.1  Identificación y direcciones de los centros de recolección y Bancos de Sangre proveedores 
de sangre y plasma incluyendo cualquier subcontratista y cualquier sitio separad o para el ensayo de 
las donaciones individuales, para cada Banco de Sangre.  
10.5.6.25.2  Demostración de la evaluación y aceptación de proveedores de plasma como 
materia  prima  farmacéutica.  
  
10.5.6.25.3  Constancia de que los Bancos de Sangre son inspeccion ados regularmente por la 
Comisión  Nacional para la Protección contra Riesgos Sanitarios en convenio con el Centro Nacional de la 
Transfusión  Sanguínea (CNTS) y que los mismos se encuentran autorizados por ésta.  10.5.6.25.4  Información sobre las auditorías realizadas por o en nombre del solicitante/titular del 
Registro  de Medicamentos del producto y sobre cualquier certificación por otras organizaciones (nombre y 
frecuencia).  
10.5.6.25.5  Copia del convenio o contrato entre el fabricante de Hemoderivados y los Bancos de 
Sangre  proveedores de plasma.  
10.5.6.25.6  Información sobre el tipo de donación, según procedencia del plasma en: sangre 
fraccionada  de sangre total o plasmaféresis, y el ti po de donantes.  
10.5.6.25.7  Los registros de los donantes de plasma y su caracterización, de acuerdo a los 
procedimientos  que definan los criterios de selección, los resultados de las pruebas de detección de 
enfermedades  infecciosas de transmisión sanguíne a y los registros de selección/exclusión de donantes de 
acuerdo al punto  2.14 del apartado de referencias de esta Norma y a la FEUM.  
10.5.6.25.8  Información sobre los ensayos utilizados para la detección de agentes infecciosos y 
su validación que incluya como mínimo: nombre comercial, fabricante, número de registro del kit de 
diagnóstico si  se encuentra registrado en el país, o en su defecto, certificación que avale su calidad, los 
niveles de  detección, sensibilidad y especificidad r esumidos según tabla 1, así como el criterio de 
aceptabilidad o  rechazo, incluyendo la política de reensayos y pruebas confirmatorias y sus algoritmos.  
Parámetro  Método de  
Evaluación  Marca  
comercial 
del 
kit de  
diagnóstico  Fabricante  Usado para  
Lugar de 
evaluación  Donaciones  
individuales  Minimezclas/  
Mezclas de  
plasma  
HBsAg              
Anticuerpos  Anti-
VIH 1 y 2              
Anticuerpos  Anti-
VHC              
NAT para RNA  del 
VHC              
ADN del PB19              
Otras  evaluaciones              
Tabla 1.  
10.5.6.25.9  Informe de los resultados de las evaluaciones practicadas a las donaciones y su aceptación 
o rechazo de acuerdo a las especificaciones de la FEUM y del punto 10.5.6.18 de esta Norma.  
10.5.6.25.9.1  Cuando se practiquen ensayos con minimezclas se deberán proporcionar los detalles 
del racional de su uso y del método empleado incluyendo el número y listado de muestras incluidas 
como  aparecen resumidos en la tabla 2.  
Parámetro  Evaluación realizada en:  
Donaciones  
individuales  Minimezclas  (tamaño)  Mezclas de plasma  
HBsAg        
Anticuerpos Anti -VIH 1 y 2        
Anticuerpos Anti -VHC        
NAT para RNA del VHC        
ADN del PB19        Otras evaluaciones        
Tabla 2.  
  
10.5.6.25.10  Información sobre el establecimiento de un Sistema de Información posterior a la donación.  
10.5.6.25.11  Información sobre el procedimiento mediante el cual se comunicará inmediatamente a 
la COFEPRIS y al CNTS cualquier evento que ocurra en el que se detect e una falla crítica en un Banco 
de Sangre y las medidas tomadas al respecto.  
10.5.6.25.12  Información epidemiológica sobre la incidencia y prevalencia de positivos confirmados 
en donantes que acuden a los establecimientos de recolección y Bancos de Sangre seleccionados 
como  proveedores, obtenidas de fuentes oficiales y de la autoridad sanitaria correspondiente.  
10.5.6.25.13  Informe sobre la incidencia de seroconversiones y partículas infecciosas 
positivas  confirmadas en donantes (por número de donantes y por número de donaciones).  
10.5.6.25.14  Descripción de los procedimientos empleados para asegurar que el almacenamiento y 
la transportación del plasma, es ejecutada en las condiciones adecuadas, especificando el tiempo máximo 
y temperatura de almacenamiento del plasma y del tiempo y temperatura durante la transportación, 
en cumplimiento con las BPF y especificaciones de la FEU M. Confirmar que las condiciones de 
almacenamiento  y transportación han sido validadas.  
10.5.6.25.15  Información de los procedimientos de mantenimiento de inventarios y de cuarentena para 
el plasma y proporcionar la justificación para el periodo elegido pa ra cualquier periodo de 
retención  de inventario.  
10.5.6.26  El fabricante de hemoderivados verificará que el material de partida no sea obtenido 
de poblaciones que presenten una elevada prevalencia de infecciones transmitidas por la sangre, 
relacionadas  con los marcadores relevantes que son tamizados rutinariamente. También comprobará que 
el material de  partida no haya sido obtenido en campañas de donación de sangre realizadas durante brotes 
conocidos  de una enfermedad infecciosa, en particular hepatitis A.  
10.5.6.27  Información sobre las características técnicas de las bolsas empleadas para la obtención de 
la sangre y/o plasma y del anticoagulante empleado, describiendo:  
10.5.6.27.1  Tipo de bolsa, que incluya la descripción de las especificaciones de la bols a, identidad 
del material plástico involucrado y del procedimiento de esterilización y su validación. Pruebas de ausencia 
de sustancias tóxicas residuales.  
10.5.6.27.2  Fabricante  
10.5.6.27.3  Composición y calidad de la solución anticoagulante.  
10.5.6.27.4  Resultados de un estudio de estabilidad en tiempo real del almacenamiento de plasma en 
el recipiente en cuestión.  
10.5.6.27.5  Constancia de registro otorgado por la COFEPRIS.  
10.5.6.28  Los datos epidemiológicos de los Bancos de Sangre se evaluarán periódic amente, de 
forma  conjunta entre el fabricante de hemoderivados y los Bancos de Sangre, reportándose como mínimo, 
los siguientes datos:  
10.5.6.28.1  Incidencia de seroconversiones positivas confirmadas en donantes (por número de donantes 
y por número de donaciones).  
10.5.6.28.2  Prevalencia de positivos confirmados en nuevos donantes.  
10.5.6.29  Estos informes serán parte del Expediente Maestro del Plasma y se actualizarán con 
la misma  periodicidad.  
10.5.6.30  Sistema de información posterior a  la donación.  
10.5.6.31  Se debe establecer un sistema documentado y fácilmente accesible que asegure la 
trazabilidad  del plasma desde el donante hasta los productos finales y viceversa. Este sistema debe cumplir 
con las  disposiciones jurídicas aplicables e n materia de datos personales.  10.5.6.32  Este sistema describirá los mecanismos de información mutua entre el Banco de Sangre y 
el fabricante de hemoderivados, de modo que ellos puedan informarse el uno al otro, con posterioridad a 
la donación, si:  
10.5.6. 32.1 Se encuentra que el plasma no es apto para su utilización en el proceso de 
fabricación  de hemoderivados;  
10.5.6.32.2  Una donación posterior de un donante previamente encontrado negativo para 
marcadores  virales se encuentra positiva para cualquiera de éstos o se detecta carga viral por determinación 
de ácidos  nucleicos;  
  
10.5.6.32.3  Se descubre que los ensayos para marcadores virales no han sido llevados a cabo de 
acuerdo  a procedimientos aprobados;  
10.5.6.32.4  El donante desarrolla la enfermedad de Cr eutzfeldt -Jacob (CJD), en la forma tradicional o 
en su variante (vCJD);  
10.5.6.32.5  Se detecta que el plasma recibido para fabricación de hemoderivados proviene de una 
unidad  o componente de la sangre que causó  efectos adversos a la transfusión.  
10.5.6.33  Si se considera un límite de tiempo máximo prefijado entre la donación y la identificación de 
la información post -colecta, de modo que la información descubierta después de este periodo no 
desencadene  acciones posteriores. Se requiere que este límite esté claramente establecido, documentado 
y justificado  en el  sistema.  
10.5.6.34  El sistema garantizará la realización de ensayos adicionales a muestras de 
unidades  individuales o de mezclas de plasmas de donaciones previas (como mínimo hasta 6 meses antes 
de la última  donación negativa). En tales casos las donaciones que no han sido procesadas serán 
identificadas  y retiradas.  
10.5.6.35  Se realizará una evaluación cui dadosa de la información recibida, con vistas a determinar si 
ésta compromete la seguridad de los lotes de producto distribuidos y se requiere su retiro, según lo 
establecido en  el sistema de retiro de productos del fabricante.  
10.5.6.36  Se llevará a cabo,  tan pronto como se reciba la información, una revaloración de toda 
la documentación del lote o lotes involucrados.  
10.5.6.37  Los resultados de esta evaluación se pondrán inmediatamente a disposición de la 
COFEPRIS,  para su conocimiento y acciones correspondientes, en cualquier caso donde existan evidencias 
de que una  donación contribuyente a una mezcla de plasma se encontrara infectada con VIH o Virus 
Hepatitis A, B o C o  parvovirus B19 y se brindarán los argumentos del fabricante respecto a la continuación 
de la fabricación a  partir de  la mezcla implicada o de la retirada del(os) producto(s).  
10.5.6.38  Con respecto al riesgo de transmisión de CJD (esporádica, familiar o iatrogénica) así como de 
la variante de CJD (vC JD), como medida de precaución resulta prudente retirar del mercado los lotes 
de productos medicinales derivados del plasma involucrados si un donante para un pool de plasma 
es considerado altamente sospechoso de presentar vCJD por un centro de referencia reconocido.  
10.5.6.39  Producción:  
10.5.6.39.1  El proceso de fabricación de derivados del plasma incluye etapas de proceso 
como  descongelamiento, mezcla de plasma, fraccionamiento, purificación, inactivación y remoción de 
virus,  formulación, llenado y acond icionado.  
10.5.6.39.2  Las áreas de producción deben ser exclusivas e independientes de otro tipo de productos y 
su clasificación debe estar acorde al proceso que se realice en ellas conforme al Apéndice A (Normativo).  
10.5.6.40  Las instalaciones, equipos y  servicios de las etapas de fraccionamiento, inactivación y 
remoción  viral, formulación y llenado, deberán ser independientes.  
10.5.6.41  Se podrá adicionar anticoagulantes como antitrombina y heparina en varias etapas del 
proceso  de fabricación de factores  de la coagulación para minimizar la activación. Los materiales su uso 
y concentraciones residuales deberán ser documentados en cada etapa y el producto final.  
10.5.6.42  Se incluirán procesos diseñados específicamente para inactivar virus envueltos y no envueltos 
y con capacidad de remover virus y otros agentes con capacidad infectiva tales como bacterias y parásitos..  10.5.6.43  El establecimiento fabricante del hemoderiva do debe implementar los controles de calidad 
que garanticen el uso seguro de estos materiales.  
10.5.6.44  Se deberá validar el proceso de fraccionamiento y purificación, mediante el cual se 
demuestre  que los contaminantes residuales se reducen sistemáticame nte. 
10.5.6.45  Los procesos para la fabricación de hemoderivados estarán validados para demostrar 
su capacidad de inactivación y/o eliminación de los virus conocidos y no bien conocidos 
potencialmente  contaminantes a un nivel máximo de reducción total de l a carga infecciosa incluyendo las 
condiciones del peor  caso, de acuerdo a lo establecido en la FEUM.  
10.5.6.45.1  Los procesos de inactivación y eliminación de patógenos deben ser procesos dedicados 
e independientes del proceso de purificación.  
10.5.6.45.2  Se debe considerar una combinación de factores para el cálculo e interpretación 
para determinar la efectividad de la etapa de inactivación/remoción viral.  
  
La efectividad del proceso debe ser establecida para la reducción total de la carga patogénica mayo r 
de 4 log10.  
Sin embargo la reducción en el número log10  no debe ser usado individualmente como una 
medida  absoluta para medir la efectividad de la etapa de inactivación/remoción viral. Por lo que la suma de 
dichos  métodos debe dar un valor final mayor a 10 log10.  
10.5.6.45.3  Se realizarán las validaciones de los procesos para demostrar la consistencia y calidad en 
la fabricación de los diferentes productos en garantía de la integridad y actividad biológica esperadas.  
10.5.6.46  El material que ha sido proc esado en una etapa de inactivación o remoción viral, se 
encontrará  separado e identificado adecuadamente del material no tratado, durante todas las etapas de 
producción con  vistas a prevenir la contaminación cruzada.  
10.5.6.47  El fabricante demostrará la c onsistencia de las condiciones de fabricación y las 
especificaciones  de cada producto, con al menos tres lotes consecutivos que sean representativos de la 
máxima escala de  producción. Los lotes utilizados para el estudio de consistencia serán provenientes de 
diferentes cargas o  mezclas de plasma.  
10.5.6.48  Se considerarán en los estudios de consistencia los siguientes indicadores, como mínimo:  
10.5.6.48.1  Rendimientos en las diferentes etapas.  
10.5.6.48.2  Eliminación de contaminantes.  
10.5.6.48.3  Cumplimiento con las especificaciones de calidad de productos intermedios y finales.  
10.5.6.48.4  Evaluación de posibles productos de degradación y/o agregación, que conlleven a pérdida 
de la actividad biológica del ingrediente activo y/o que afecten la seg uridad del producto.  
10.5.6.49  Se deberá contar con el protocolo resumido de fabricación acorde con las disposiciones 
jurídicas  aplicables, hasta la etapa en la que se reciba el hemoderivado.  
10.5.7  Productos biotecnológicos.  
10.5.7.1  Instalaciones y equip os. 
10.5.7.1.1  Las instalaciones, equipos y utensilios en las que se fabrica el biofármaco, deberán 
ser dedicadas para este tipo de productos.  
10.5.7.1.1.1  La fabricación de distintos biofármacos en las mismas instalaciones y equipos 
podrá  realizarse mediante campañas y previa valoración de riesgo.  
10.5.7.1.1.2  La clasificación de las áreas de fabricación de los biofármacos serán definidas de acuerdo 
al proceso, previa valoración de riesgo.  
10.5.7.1.2  Los procesos de formulación, llenado y a condicionado podrán llevarse a cabo en 
instalaciones  no dedicadas y clasificadas conforme al Apéndice A (Normativo), previa valoración de riesgo.  
10.5.7.1.3  La limpieza y/o esterilización de los accesorios de tanques de fermentación y cultivo que 
lo requie ran debe hacerse siguiendo un proceso validado.  
10.5.7.2  Bioproceso.  10.5.7.2.1  Se deben establecer controles para las siguientes etapas del bioproceso: 
propagación,  fermentación o cultivo celular, cosecha, purificación e inactivación, entre otras.  
10.5.7. 2.2 Los controles de proceso deben tener en consideración, lo siguiente:  
10.5.7.2.2.1  Seguimiento del proceso de crecimiento celular, pureza microbiana, viabilidad celular 
y cuando aplique, niveles de endotoxinas y/o pirógenos.  
10.5.7.2.2.2  Número de cosec has en cultivo continuo, las cuales deberán cumplir la 
especificación  establecida.  
10.5.7.2.2.3  Cuando aplique, seguridad viral.  
10.5.7.2.2.4  Control de impurezas.  
10.5.7.2.3  La evidencia documental de los controles en proceso efectuados debe formar parte 
del expediente de fabricación.  
10.5.7.2.4  Se debe tener un procedimiento para detectar contaminantes.  
10.5.7.2.5  Todos los contaminantes deben identificarse, investigarse, doc umentarse, determinar 
la(s) causa(s) y establecer las CAPA.  
  
10.5.7.2.6  Se debe tener un procedimiento para la descontaminación de los equipos o sistemas 
causantes  de la contaminación.  
10.5.7.3  Cultivo celular y/o microbiano.  
10.5.7.3.1  Las manipulaciones  que utilicen recipientes abiertos, deberán ser llevadas a cabo en 
una campana de bioseguridad o en condiciones ambientales controladas.  
10.5.7.3.2  Siempre que sea posible, se deben utilizar sistemas cerrados o contenidos para permitir 
la adición aséptica de sustratos celulares, medios de cultivo, suplementos, soluciones amortiguadoras y 
gases.  Si la inoculación de un recipiente inicial o las transferencias o adiciones subsecuentes (medios, 
soluciones  amortiguadoras) es ejecutada en recipientes abiertos, de berá haber controles y procedimientos 
establecidos  para minimizar los riesgos por contaminación.  
10.5.7.3.3  El manejo de los cultivos debe llevarse a cabo a través de sistemas de contención, que 
por diseño sean capaces de mantener la viabilidad, pureza y e vitar su dispersión. Ésta debe ser determinada 
de acuerdo al nivel de bioseguridad que le corresponda.  
10.5.7.3.4  Se debe monitorear la viabilidad celular, estableciendo los controles.  
10.5.7.3.5  Cuando se utilice un cultivo continuo, se tendrán especialme nte en cuenta los requisitos 
de control de calidad que corresponden a este tipo de método de producción.  
10.5.7.3.6  Cuando el proceso de fabricación no sea continuo, deben proporcionarse datos de 
estabilidad  que fundamenten las condiciones y tiempo de alma cenamiento de los productos intermedios 
almacenados  durante el proceso.  
10.5.7.3.7  Se debe dar seguimiento a los parámetros críticos de operación, para garantizar la 
consistencia  del proceso establecido. Deben controlarse también el crecimiento celular, la  pureza, 
rendimiento, así como la  renovación de medio de cultivo cuando se trate de cultivos continuos.  
Las condiciones de fabricación para la preparación de sub -fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, 
Fab, F(ab')2, scFv) y otras modificaciones  (por ejempl o, radiomarcaje, conjugación, unión química)  deben 
estar de  acuerdo con los parámetros validados.  
10.5.7.3.8  El medio de cultivo debe esterilizarse antes de su uso. Debe existir un procedimiento 
que describa las acciones para detectar la posible contaminación y tomar las acciones para evitarla.  
10.5.7.4  Cosecha y purificación.  
10.5.7.4.1  Los procesos de cosecha y purificación que remueven o inactivan al organismo 
productor,  desechos celulares (minimiz ando la degradación, contaminación, y pérdida de calidad), deben 
asegurar que el  producto intermedio o el biofármaco se obtienen con una calidad consistente.  
10.5.8  Control de calidad.  
10.5.8.1  Los materiales biológicos de referencia deben ser trazables a un estándar reconocido por 
la Organización Mundial de la Salud o por un Centro de Referencia Internacional.  10.5.8.2  Cuando los materiales biológicos de referencia no estén disponibles, podrán e mplear 
materiales  de referencia internos debidamente caracterizados.  
10.5.8.3  Los controles de proceso que no puedan realizarse en el producto terminado, como la 
ausencia  de virus, podrán realizarse en una etapa previa y esto deberá justificarse.  
10.5.8.4  Cuando sea necesario conservar muestras de productos intermedios para 
confirmar  alguna  prueba de control de calidad, éstas deberán conservarse en condiciones que aseguren su 
adecuada  integridad.  
10.5.8.5  Cuando se requiera un monitoreo de los procesos de f abricación como en el caso de 
las fermentaciones, estos registros deberán anexarse al expediente del producto.  
10.5.9  Cadena de frío.  
10.5.9.1  Deben existir procedimientos que describan la recepción, el manejo, el almacenamiento y 
el transporte de los mate riales biológicos, productos intermedios, productos a granel y productos 
terminados,  con la finalidad de mantener la cadena de frío.  
10.5.9.2  Todos los equipos para el almacenamiento deben ser calificados.  
10.5.9.3  La cadena de frío debe ser validada.  
10.5.9.4 Se debe contar con un sistema de monitoreo continuo de temperatura, para demostrar que 
la cadena de frío se ha mantenido y establecer por escrito las características de los 
contenedores,  la configuración de los empaques y las responsabilidades de las personas involucradas en 
este proceso.  
  
10.5.9.5  Se debe establecer el tiempo que el producto puede permanecer fuera de refrigeración con 
base  en estudios de estabilidad que aseguren que se mantiene dentro de especificaciones.  
10.5.9.6  Las excursiones de temperatura deben ser investigadas y deben establecerse las 
CAPA  correspondientes.  
10.5.9.7  Debe existir un sistema de respaldo y un plan de contingencia para asegurar que en 
situaciones  de emergencia se mantienen las condiciones de alma cenamiento requeridas por el producto.  
10.5.10  Liberación de producto terminado.  
10.5.10.1  La liberación de productos biológicos se sujetará a lo establecido en las 
disposiciones  jurídicas  aplicables.  
10.5.10.2  Los medicamentos biotecnológicos de fabricaci ón nacional deben cumplir con lo que se 
indica  en el punto 12 de esta Norma.  
10.5.10.3  Para medicamentos biotecnológicos de importación se deberá cumplir con el punto 12 de 
esta Norma, con excepción del punto 12.4 de esta Norma, además con lo siguiente:  
10.5.10.3.1  Contar con el certificado analítico del fabricante.  
10.5.10.3.2  Contar con un certificado analítico distinto al del fabricante, mediante el análisis de 
muestras  acorde a la FEUM vigente y sus suplementos o de acuerdo a métodos analíticos validado s. 
10.5.10.3.2.1  Los análisis correspondientes podrán ser realizados en su laboratorio de control de calidad 
o por un establecimiento que cuente con certificado de BPF emitido por la Secretaría.  
10.5.10.3.3  Cuando el fabricante cuente con un certificado de  BPF del biofármaco y del 
medicamento,  emitido por la Secretaría con alcance al sitio de análisis del producto terminado presentará 
sólo el certificado  analítico del fabricante.  
10.5.10.3.4  Acreditar que el lote y la muestra durante el transporte se mantuv o dentro de las 
condiciones  adecuadas de temperatura y que el sistema contenedor -cierre no se afectó durante la 
transportación.  
10.6 Gases medicinales.  
10.6.1  Generalidades.  
10.6.1.1  Los gases medicinales pueden ser obtenidos a través de fuentes naturales o procesos 
químicos,  seguidos del proceso de purificación y envasado de éstos. En este capítulo se enlistan 
requerimientos  específicos en su producción, instalaciones, equipos y servicios.  
10.6.1.2  Los gases medicinales deben cumplir con lo establecido en el capítulo específico de la FEUM.  10.6.2  Documentación.  
10.6.2.1  Se debe asegurar la trazabilidad del llenado de los cilindros o envases criogénicos por cada 
lote. 
10.6.2.2  Debe existir un expediente de cada lote de gas destinado a surtir gases a granel, este 
expediente  debe incluir al menos lo siguiente:  
10.6.2.2.1  Nombre del producto.  
10.6.2.2.2  Composición y pureza.  
10.6.2.2.3  Número de lote.  
10.6.2.2.4  Identificación de r eferencia para el tanque cisterna donde se transportó el gas.  
10.6.2.2.5  Fecha y hora de la operación de llenado.  
10.6.2.2.6  Identificación de la(s) persona(s) que llevan a cabo el llenado del tanque cisterna.  
10.6.2.2.7  Trazabilidad a los cilindros o tanq ues cisterna utilizados.  
10.6.2.2.8  Actividades de llenado.  
10.6.2.2.9  Certificado de análisis de producto terminado que incluya las especificaciones establecidas 
en la FEUM, resultados y referencias de los métodos de análisis utilizados.  
10.6.2.2.10  Refer encias cruzadas al estado de calibración de los instrumentos utilizados.  
10.6.2.2.11  Las desviaciones durante el proceso deben documentarse e investigarse antes de la 
liberación  del lote.  
10.6.2.3  Debe existir un expediente del llenado por cada lote de cil indros o envases criogénicos y 
éste debe contener al menos lo siguiente:  
10.6.2.3.1  Nombre del producto.  
  
10.6.2.3.2  Composición y pureza.  
10.6.2.3.3  Número de lote.  
10.6.2.3.4  Fecha y hora del llenado.  
10.6.2.3.5  Etapas críticas y parámetros de la operac ión de llenado, tales como: recepción de 
materia  prima, preparación y limpieza del equipo y línea de llenado, llenado indicando equipo utilizado y 
quién realizó  cada operación.  
10.6.2.3.6  Identificación, capacidad nominal y número de serie de los cilindros  o envases criogénicos 
antes  del llenado.  
10.6.2.3.7  Actividades de pre -llenado.  
10.6.2.3.8  Controles de proceso para el llenado.  
10.6.2.3.9  Una muestra del marbete y de la etiqueta de identificación del lote.  
10.6.2.3.10  Certificado de análisis de producto terminado que incluya las especificaciones establecidas 
en la FEUM, resultados y referencias de los métodos de análisis utilizados.  
10.6.2.3.11  Referencias cruzadas al estado de calibración de los instrumentos utilizados . 
10.6.2.3.12  Número de cilindros o envases criogénicos rechazados y motivo del rechazo.  
10.6.2.3.12.1  Se debe contar con un reporte de inspección de los cilindros o envases criogénicos 
que indique que cumple con las especificaciones y requisitos establecidos en la FEUM.  
10.6.2.3.13  Conciliación de cilindros o envases criogénicos llenos aprobados y rechazados.  
10.6.2.3.14  Las desviaciones durante el proceso de llenado deben documentarse e inv estigarse antes 
de la liberación del lote.  
10.6.3  Personal.  
10.6.3.1  Todo el personal relacionado con la fabricación de gases medicinales deberá 
recibir  entrenamiento en normas de seguridad, manejo de cilindros sujetos a presión y líquidos criogénicos 
por tipo de producto en los que intervienen incluyendo aquel personal que no participa directamente en la producción  del gas medicinal como mantenimiento, mantenimiento a envases, control de calidad y los 
conductores de los  camiones que transportan el gas.  
10.6.3.2  Todo el personal subcontratado que interviene en actividades que puedan afectar la calidad 
del producto debe ser entrenado.  
10.6.3.3  Todo el personal involucrado en el llenado y en el análisis del producto, debe estar calificado 
y apto para la realiz ación de las pruebas de olor.  
10.6.4  Instalaciones y equipos.  
10.6.4.1  La fabricación de gases medicinales se realiza en circuito cerrado, por lo que las 
instalaciones  para su fabricación deberán estar diseñadas acorde a los requerimientos del proceso, sus  
requerimientos no  están contemplados en el Apéndice A (Normativo).  
10.6.4.2  Las áreas donde se realice la revisión, preparación, llenado y almacenamiento de cilindros 
y envases criogénicos deben ser independientes y específicas para la producción de gases  medicinales. El 
uso compartido de instalaciones con la producción de mismos gases con otro grado es posible, siempre y 
cuando  se sigan los mismos estándares de calidad y cumplimiento de BPF y previa valoración del riesgo. 
Durante el  llenado no debe existi r mezcla de diferentes grados de producto  
10.6.4.3  El uso de cilindros y envases criogénicos debe ser dedicado a la fabricación 
de gases  medicinales.  
10.6.4.4  Las instalaciones deben ser diseñadas de tal manera que exista el suficiente espacio para llevar 
a cabo las operaciones de fabricación, análisis y almacenamiento que eviten posibles riesgos de 
contaminación  cruzada.  
10.6.4.5  Deben existir áreas delimitadas  para los diferentes gases que se producen y almacenen.  
10.6.4.6  Debe existir una clara identificación y segregación de cilindros y envases criogénicos en 
las diferentes etapas del proceso como pueden ser: revisión, llenado, cuarentena, aprobado, rechazado . 
10.6.4.7  Se debe establecer un sistema de control en los cilindros y envases criogénicos para 
identificar  las diferentes etapas del proceso.  
  
10.6.4.8  Los cilindros y envases criogénicos vacíos deben clasificarse, revisarse, darles mantenimiento 
si requieren, resguardarse en áreas techadas y mantenerse en un nivel de limpieza acorde al área donde 
se van  a utilizar.  
10.6.4.9  Los equipos deben ser diseñados de tal manera que eviten el riesgo de contaminación 
cruzada  entre distintos gases, las tuberías util izadas deben evitar conexiones entre distintos gases y contar 
con dispositivos anti -retorno de flujo de gas.  
10.6.4.10  Las conexiones de los cabezales múltiples deben ser específicas para cada tipo de gas, 
acorde  con lo establecido en la FEUM.  
10.6.4.11  Debe establecerse un sistema para el control y uso de adaptadores para sistemas baipás en 
las distintas etapas de producción de los gases medicinales.  
10.6.4.12  Los tanques cisterna deben ser dedicados a un tipo de gas y podrá transportarse o 
almacenarse  gas de otro grado, siempre y cuando cumpla como mínimo con la misma calidad del gas 
medicinal, las BPF y  lo establecido en la FEUM.  
10.6.4.12.1  Los tanques cisterna deben contar con dispositivos para evitar el retorno de producto 
del tanque de almacenamiento del cliente.  
10.6.4.12.2  Si el tanque cisterna de gases licuados, cuenta con un sistema de llenado de dos 
mangueras  para equilibrar la presión entre el tanque del cliente y el tanque cisterna las primeras entregas 
deben ser para  grado medicinal y las entre gas posteriores para otras aplicaciones.  
10.6.4.13  Se debe validar el uso de sistemas de suministro comunes de gas a través de 
cabezales  múltiples para gases medicinales y gases no medicinales para prevenir contaminación cruzada 
por retroceso.  
10.6.4.14  El uso de cabezales múltiples debe ser dedicado a un solo gas medicinal, o a mezclas de 
gases  medicinales en diferentes concentraciones, el uso compartido con otros grados es posible siempre y 
cuando  se sigan los mismos estándares de calidad y cumplimiento  de BPF y previa valoración del riesgo.  10.6.4.15  Durante el mantenimiento, limpieza y purga de los equipos se deben tomar las medidas para 
no afectar la calidad de los gases, deben existir procedimientos para realizar estas actividades.  
10.6.4.16  Cuando e n una operación de mantenimiento de un equipo se rompa la integridad del 
sistema,  esto se debe documentar y se deben tomar las medidas que aseguren que el equipo vuelve a 
operar en  condiciones de sistema cerrado.  
10.6.4.17  Después del mantenimiento, limpie za y purga de un equipo se debe asegurar que éste 
quedó  libre de cualquier contaminante que pueda afectar la calidad del producto final.  
10.6.4.18  Se debe establecer un sistema que describa las acciones a tomar para el control de los 
tanques  cisterna antes de cargarlos nuevamente para prevenir la contaminación cruzada, éstos deben incluir 
controles  analíticos.  
10.6.4.19  Los equipos utilizados en la fabricación de gases medicinales como compresores, 
filtros,  intercambiadores de calor, separador es de humedad, tanques de almacenamiento, cabezales 
múltiples,  válvulas, mangueras y conexiones cuando estén en contacto con el gas medicinal deben ser 
limpiados  usando técnicas validadas.  
10.6.4.20  Se deben instalar dispositivos de medición para determina r la presión del gas llenado 
en los cilindros.  
10.6.4.21  Se deben instalar dispositivos de medición de vacío de manera que se puedan leer fácilmente, 
y deberán estar protegidos en contra de presurización excesiva, y deberán retornar a presión atmosférica 
para poder llevar a cabo una revisión a cero.  
10.6.4.22  Se debe llevar a cabo la revisión a cero de los manómetros antes de cada uso  y 
debe  documentarse.  
10.6.4.23  La medición de la temperatura del lote de producción durante el proceso debe ser realizada 
en la pared de un cilindro por un instrumento calibrado.  
10.6.5  Producción.  
10.6.5.1  Control de insumos.  
10.6.5.1.1  Cuando se utilicen gases a granel para la fabricación o llenado de gases medicinales o 
sus mezclas, estos deben cumplir con las especificaciones establecidas en la FEUM para la producción, así 
como  aquellos extraídos por fuentes naturales.  
Cuando se utilice aire atmosférico como materia prima, éste se debe filtrar en el punto de entrada 
para restringir la admisión de partículas sólidas e impurezas a los gases.  
  
10.6.5.1.2  La conservación de muestras de retención no aplica para insumos utilizados en la 
fabricación  de gases medicinales.  
10.6.5.1.3  Cuando se reciba un nuevo cargamento de gas y sea trasvasado a un tanque 
de almacenamiento que contenga el mismo tipo de insumo, la mezcla generada debe ser analizada y cumplir 
con los requisitos establecidos en la FEUM.  
10.6.5.2  Control de la producción.  
10.6.5.2.1  Transferencia y entrega de gas medicina l a granel.  
10.6.5.2.1.1  Se debe validar la transferencia de gas medicinal a granel de los tanques de 
almacenamiento  primario para evitar la contaminación cruzada. Las líneas de transferencia deben estar 
equipadas con válvulas  que eviten el retorno de los gases. Las conexiones flexibles, mangueras y 
conectores deben tratarse mediante  purga o venteo y barrido.  
10.6.5.2.1.2  Las mangueras y conexiones utilizadas para la transferencia de gases deben ser 
específicas  por cada tipo de gas y deberán contar con tapa  protectora mientras no estén en uso.  
10.6.5.2.1.3  Cuando se utilicen adaptadores para la conexión de tanques cisterna, deberán ser 
dedicados  para cada tipo de gas.  
10.6.5.2.1.3.1  Los gases medicinales a granel pueden ser almacenados en el mismo tanque 
de almacenaje de gases no medicinales siempre y cuando la calidad del gas no medicinal sea por lo menos 
igual  a aquella de los gases medicinales.  
10.6.5.2.2  Llenado y etiquetado de cilindros y envases criogénicos.  10.6.5.2.2.1  Se debe determinar el lote o lot es de gas antes del llenado y éste debe estar aprobado 
previo  a su uso. El número de lote del gas se definirá por la operación de llenado.  
10.6.5.2.2.2  Para el proceso de producción continuo se deben instalar controles en proceso que 
aseguren  que el gas cu mple las especificaciones durante todo el proceso de llenado.  
10.6.5.2.2.3  Los cilindros, envases criogénicos y válvulas deben ser de materiales de 
características  conforme a las condiciones del Registro Sanitario y éstos deben ser dedicados por tipo de 
gas o mezcla  de gases.  
10.6.5.2.2.4  Para el control de los cilindros y envases criogénicos, se debe utilizar un código de colores 
en concordancia con lo establecido en la FEUM.  
10.6.5.2.2.5  Los cilindros, envases criogénicos y válvulas deben ser revisados antes de utilizarlos 
en producción y previo al llenado para asegurar su correcto funcionamiento y que no cuenten con daños 
visibles  o tengan contaminación de grasas o aceites, en caso de no cumplir con lo establecido, éstos debe 
ser identificados, separados y enviados a mantenimiento.  
10.6.5.2.2.6  Las operaciones de control o de mantenimiento no deben afectar la producción de un 
gas medicinal o representar un riesgo para la calidad o segurida d de éste.  
10.6.5.2.2.7  El agua utilizada para la prueba de presión hidrostática aplicada en cilindros debe ser por 
lo menos de calidad potable.  
10.6.5.2.2.8  Las operaciones de control o mantenimiento de los cilindros deben incluir una 
inspección  visual in terna y un proceso de secado antes de colocar la válvula para prevenir la contaminación 
con agua u  otros contaminantes.  
10.6.5.2.2.9  Después de la instalación de cada válvula ésta debe mantenerse cerrada para evitar 
la contaminación del cilindro.  
10.6.5.2.2.10  Debe establecerse un sistema que asegure la trazabilidad de los cilindros y 
recipientes  criogénicos.  
10.6.5.2.2.11  Se deben establecer controles en los cilindros previos al llenado:  
10.6.5.2.2.12  Los cilindros deben tener una presión residual  positiva para efectuar la prueba del olfato.  
10.6.5.2.2.13  La limpieza de los cilindros deben incluir métodos de vacío y purga validados.  
10.6.5.2.2.14  Se debe asegurar que las etiquetas de lotes anteriores fueron retiradas.  
10.6.5.2.2.15  Se debe verifica r que la conexión del cilindro o envase criogénico corresponde al tipo de 
gas a llenar conforme a la FEUM.  
10.6.5.2.2.16  Se debe verificar que las válvulas utilizadas sean inspeccionadas previo y durante el 
llenado  y esta actividad debe registrarse.  
  
10.6.5.2.2.17  Se debe verificar que los cilindros y envases criogénicos estén dentro del periodo 
de vigencia de su revisión periódica y que cumplen con lo establecido en la FEUM.  
10.6.5.2.2.18  Se debe verificar que el código de color del cilindro corresponde a  la especificada para 
el gas a llenar.  
10.6.5.2.2.19  Debe realizarse un barrido o purga de línea antes del proceso de llenado.  
10.6.5.2.2.20  Se debe implementar un sistema para prevenir riesgos de contaminación cruzada en 
los cilindros vacíos para un nuevo llenado. Este sistema debe validarse.  
10.6.5.2.2.21  Se deben establecer los controles en proceso para asegurar el correcto llenado de 
los cilindros o envases criogénicos.  
10.6.5.2.2.22  Se debe realizar la prueba de fuga por u n método validado a cada cilindro lleno antes 
de colocar un sello de garantía.  
10.6.5.2.2.23  Se deben proteger las salidas de las válvulas de los cilindros. Los cilindros y 
envases  criogénicos deben estar provistos de un precinto o sello de seguridad.  
10.6.5.2.2.24  Cada cilindro y envase criogénico debe ser etiquetado. El número de lote y la fecha 
de caducidad pueden estar en una etiqueta por separado.  
10.6.5.2.2.25  Debe validarse el proceso de mezclado de un gas medicinal producido por la composición 
de dos o más gases, ya sea en línea, antes del llenado o directamente dentro de los cilindros.  10.6.5.2.2.25.1  Cuando el llenado de mezclas sea de manera individual deberá analizarse cada cilindro.  
10.6.5.2.2.26  Se deben tener especificaciones de diseño de las etiquetas de gases medicinales. 
Las etiquetas deben ser expedidas por personal autorizado.  
10.6.5.2.2.27  El fabricante/envasador de gases medicinales, debe garantizar el contenido de los 
cilindros,  cuando estos últimos son propiedad del cliente.  
10.6.6  Distribución.  
10.6.6.1  Está permitido transportar gases medicinales en las mismas unidades de reparto en donde 
se encuentren cilindros o tanques criogénicos de gases industriales, siempre y cuando éstos se 
encuentren  correctamente identificados.  
10.6.6.2  Los cilindros o tanques criogénicos de gas deberán estar protegidos durante el transporte, 
de modo que sean entregados a los clientes en un estado limpio compatible con el ambiente en el 
cual serán  usados.  
10.6.6.3  Se debe contar con un sistema para el manejo de devoluciones que establezca la 
recepción,  inspección, análisis si aplica, y dictamen para disposición final.  
10.6.7  Control de calidad.  
10.6.7.1  Cada lote de gas medicinal debe ser analizado de acuerdo a la FEUM o a métodos 
validados  del fabricante.  
10.6.7.2  Cada lote de cilindros de gas medicinal debe ser muestreado y analizado bajo los 
siguientes  criterios:  
10.6.7.2.1  Al inicio del lote de producción, posterior a un mantenimiento y al arribo de lotes diferentes 
de materia prima.  
10.6.7.2.2  Por cada sistema de bombeo, gasificación y compresión.  
10.6.7.2.3  Cuando una mezcla de gases es llenada de manera individual, se debe analizar identidad 
y ensayo de cada gas en cada cilindro, si la mezcla contiene excipientes se deberá analizar la identida d de 
al menos un cilindro por ciclo de llenado.  
10.6.7.2.4  Cuando una mezcla de gases es llenada de manera simultánea se deben efectuar los 
mismos  controles como se indica en los puntos 10.6.7.2.1 o 10.6.7.2.2, de esta Norma.  
10.6.7.3  Se deben realizar las  pruebas de identidad y ensayo de cada tanque cisterna para 
gases  a granel.  
10.6.7.4  No es necesario conservar muestras de retención de cada lote de gas medicinal.  
10.7 Medicamentos en aerosol.  
10.7.1  Generalidades  
La fabricación de medicamentos en aerosol es presurizados para inhalación con válvulas 
dosificadoras  exige algunas disposiciones adicionales debido a la naturaleza particular de esta forma 
farmacéutica.  
  
10.7.1.1  Existen dos métodos comunes de fabricación y llenado:  
10.7.1.1.1  Sistema de dos fase s (llenado a presión). Consiste en hacer una suspensión del principio 
activo  en un propelente de elevado punto de ebullición, introducir la dosis en el recipiente, ajustar la válvula 
e inyectar a través del vástago de la válvula el propelente de menor punt o de ebullición para completar 
el producto terminado. La suspensión de principio activo en el propelente se mantiene fría para reducir 
las pérdidas por evaporación.  
10.7.1.1.2  Proceso en una fase (llenado en frío). Se suspende el principio activo en una me zcla 
de propelentes y se mantiene a alta presión y/o baja temperatura. Posteriormente se llena directamente 
el recipiente con la suspensión en un solo paso.  
10.7.2  Instalaciones y equipos  
10.7.2.1  La fabricación debe hacerse en condiciones que reduzcan la contaminación microbiana y 
por partículas, de acuerdo al apéndice normativo A.  
10.7.2.2  Cuando sea posible la fabricación y el llenado deben realizarse en un sistema cerrado.  10.7.3  Producción y co ntrol de calidad  
10.7.3.1  Las válvulas dosificadoras de los aerosoles son un dispositivo de ingeniería más complejo que 
la mayoría de los componentes farmacéuticos, por lo que para las especificaciones, toma de muestras 
y ensayos se debe tomar esto en cuen ta. 
10.7.3.1.1  Se debe realizar auditoría del sistema de garantía de Calidad al fabricante de la válvula.  
10.7.3.2  Todos los propelentes líquidos o gaseosos deben filtrarse para eliminar las partículas de 
un tamaño superior a 0.2 . 
10.7.3.3  Los recipientes  y válvulas deben limpiarse utilizando un procedimiento validado adecuado al 
uso del producto a fin de garantizar la ausencia de cualquier contaminante como los adyuvantes del proceso 
de fabricación (tales como lubricantes).  
10.7.3.3.1  Después de la limpie za, las válvulas se mantendrán en recipientes cerrados y limpios, 
tomando  precauciones para no introducir contaminantes durante las siguientes etapas. Se enviarán los 
recipientes a la  línea de llenado en condiciones de limpieza, o se limpiarán en la línea inmediatamente antes 
del llenado.  
10.7.3.4  Se debe garantizar la uniformidad de las suspensiones en el punto de llenado, durante 
todo el proceso.  
10.7.3.5  Cuando se utilice un proceso de llenado en dos fases, se debe garantizar que ambas fases 
tienen  el pe so correcto para conseguir la composición adecuada. Por lo que se debe controlar el 100% del 
peso en  cada etapa.  
10.7.3.6  Los controles después del llenado deben garantizar la ausencia de fugas.  
10.7.3.6.1  Todo ensayo de fugas se realizará de forma que se evite la contaminación microbiana o 
la humedad residual.  
10.8 Medicamentos homeopáticos  
10.8.1  Generalidades  
10.8.1.1  La fabricación de medicamentos homeopáticos exigen algunas disposiciones adicionales 
debido a  la naturaleza particular de estos medicamentos.  
10.8.1.2  Los Medicamentos homeopáticos son substancias o mezcla de substancias de origen 
natural  o sintético.  
10.8.1.3  Los insumos y principios activos utilizados para los medicamentos homeopáticos deben 
ser analizados de acuerdo a lo establecido en la FEUM y FHOEUM.  
10.8.2  Documentación.  
10.8.2.1  Se debe partir de tinturas madres aprobadas conforme a la FHOEUM.  
10.8.2.2  Se debe asegurar la trazabilidad de cada lote de acuerdo a lote de tintura madre y a la di lución 
o trituración correspondiente.  
10.8.2.3  Debe existir un expediente de fabricación de cada dilución o trituración, para las 
presentaciones  de los medicamentos homeopáticos.  
10.8.3  Personal.  
10.8.3.1  El personal relacionado con la fabricación de medic amentos homeopáticos deberá 
recibir  entrenamiento en manejo de diluciones y trituraciones.  
  
10.8.4  Producción  
10.8.4.1  Los medicamentos homeopáticos se preparan a través de dinamizaciones, que es 
el procedimiento específico de la homeopatía que se emplea para la preparación de principios activos a 
partir de  tinturas, soluciones acuosas o trituraciones.  
10.8.4.2  La preparación de dinamizaciones deben seguir las reglas establecidas en la FHOEUM.  
10.8.4.3  La trituración consiste en dinamizar un principio acti vo con lactosa u otro vehículo sólido de 
tal manera que pueda ser comprimido o encapsulado.  
10.8.4.4  Medicamentos homeopáticos sólidos. Se preparan a través de la impregnación de 
vehículos  inertes y/o de trituraciones. Para las impregnaciones de vehículos inertes se utilizan diversas formas  farmacéuticas como: glóbulos, pastillas, granulados, polvos, jabones medicinales y tabletas a las 
cuales, a  través de soluciones dinamizadas, se les agrega el principio activo.  
10.8.4.5  Los medicamentos homeopáticos líquidos se preparan a través de la dinamización de 
principios  activos en soluciones acuosas, hidroalcohólicas u oleosas para las formas farmacéuticas, elíxir, 
jarabe, loción,  linimento o solución homeopática.  
10.8.4.6  Los med icamentos homeopáticos Semisólidos, se preparan a través de la mezcla del 
principio  activo con el vehículo correspondiente para las forma farmacéuticas pomadas, supositorios, 
ungüentos, geles  y cremas.  
10.8.4.7  Para la preparación de los medicamentos homeo páticos estériles se debe de cumplir lo 
indicado  en el punto 10.4 de productos estériles en esta Norma y lo establecido en la FEUM.  
10.8.5  Instalaciones y Equipos.  
10.8.5.1  Las áreas y equipos de fabricación deben ser utilizados únicamente para 
medicamento s Homeopáticos.  
10.8.5.2  En el caso de preparación de tinturas, desde la recepción hasta el almacenamiento, 
deberán  tenerse áreas segregadas y su documentación correspondiente, para cumplir con trazabilidad y 
BPF.  
10.8.6  Impacto de la validación. Para Medi camentos Homeopáticos se debe determinar el impacto de 
los elementos de la fabricación en la calidad del producto, utilizando la valoración de riesgos como 
una herramienta para establecer el alcance de la calificación y validación; de acuerdo a lo establec ido 
en parámetros críticos indicados en el capítulo V del Reglamento de Insumos para la Salud, artículo 63 y 
las monografías de la FHOEUM.  
10.9 Medicamentos para uso en estudios clínicos  
10.9.1  Generalidades.  
10.9.1.1  La fabricación de medicamentos en inve stigación para uso en estudios clínicos presenta 
una mayor complejidad que la de los productos comercializados debido a la falta de procedimientos 
sistemáticos,  a la variedad de diseños de ensayos clínicos y, en consecuencia, de acondicionamiento 
(necesida d de aleatorización y enmascaramiento).  
Lo anterior se debe a diversos factores vinculados con el cumplimiento de sistemas 
típicamente  caracterizados por la producción a escala comercial, repetible, validable que en el caso de 
medicamentos en  investigación  es limitada.  
10.9.1.2  El patrocinador debe garantizar que los medicamentos de referencia o placebos figuran en 
la notificación/solicitud de autorización para realizar el estudio clínico y que son de la calidad apropiada para 
los fines del estudio clínico,  teniendo en cuenta el origen de los materiales, si tienen o no autorización 
de comercialización y si han sido re -acondicionados.  
10.9.1.3  Los medicamentos para uso en investigación en México deben ser liberados conforme a 
las Buenas Prácticas Clínicas y los procedimientos establecidos por el patrocinador.  
10.9.2  Documentación.  
10.9.2.1  Dentro del sistema de gestión de calidad establecido deben ser consideradas las políticas 
y directrices que apliquen a los medicamentos para uso en estudios clínicos, con la finalidad de que les 
apliquen  los principios básicos de BPF y de distribución.  
Dicho sistema debe describirse en el protocolo clínico o formar parte de la monografía del prod ucto 
para el Investigador.  
10.9.2.2  Se deben establecer especificaciones para los insumos y producto e instrucciones y orden 
de fabricación, sin embargo, éstas pueden cambiar durante el desarrollo del producto por lo que se 
debe  asegurar que estos cambios se documentan y están disponibles en el historial del producto.  
  
10.9.2.2.1  Se deben tener instrucciones claras de cada etapa de fabricación.  
10.9.2.2.2  Se debe contar con un expediente del producto que deberá permanecer 
actualizado,  asegurando la trazabi lidad de los registros anteriores.  
10.9.2.2.3  El expediente del producto debe incluir especificaciones, referencia a los métodos 
analíticos  utilizados, instrucciones de producción y acondicionamiento, control en proceso, etiquetas aprobadas,  referencia a l os protocolos autorizados en el ensayo clínico, acuerdos técnicos de los servicios 
contratados,  resultados de estabilidad, condiciones de almacenamiento y registros de distribución.  
10.9.2.2.4  El patrocinador del estudio es responsable de almacenar el expe diente con la 
información  relacionada con la fabricación y el control del medicamento en Investigación al menos 5 años 
después de que  se otorgue el registro del producto.  
10.9.2.2.5  El resguardo de la documentación relacionada con la fabricación y el contr ol del 
medicamento  en investigación puede realizarse en las instalaciones del patrocinador o en instalaciones 
específicamente  contratadas para este fin.  
10.9.3  Personal.  
10.9.3.1  Debe existir un responsable de producción y un responsable de calidad que no dependan  uno 
del otro. 
10.9.3.2  El personal que participa en la producción y control de los medicamentos en investigación 
debe  tener la experiencia necesaria para el manejo del medicamento en fase de investigación y estar 
familiarizado  con los principios d e las BPF.  
10.9.4  Instalaciones y equipo.  
10.9.4.1  Cuando se utilicen las mismas instalaciones y equipos para fabricar lotes comerciales, se 
debe  tener la validación de limpieza que incluya al producto en investigación.  
10.9.4.1.1  La fabricación de productos de alto riesgo en investigación estará sujeta a las 
condiciones  autorizadas en la Licencia Sanitaria.  
10.9.4.2  Cuando se tengan instalaciones y equipos dedicados para fabricar productos en investigación 
se deberán tomar medidas que prevengan la contaminación cruzada de acuerdo al nivel de riesgo del 
producto  en investigación y la seguridad del personal; la fabricación en campañas podrá utilizarse cuando 
se trabaje  con varios productos en las mismas instalaciones y equipos.  
10.9.4 .2.1 Los equipos e instrumentos deberán ser incluidos en programas de mantenimiento, 
calibración y  calificación.  
10.9.4.2.2  Las áreas de fabricación deben clasificarse de acuerdo al Apéndice A (Normativo) y 
calificarse.  
10.9.5  Control de calidad.  
10.9.5.1  Debido a que el proceso de fabricación puede no estar validado, el control de calidad es 
relevante  para asegurar que cada lote de producto en investigación cumple con las especificaciones 
establecidas.  
10.9.5.2  Se deben establecer las responsabilidades de control de calidad para evaluar los 
insumos  utilizados en la fabricación de un medicamento en fase de investigación, para asegurar que son 
adecuados y  cumplen con las características de calidad esperadas.  
10.9.5.2.1  Podrá existir una Unidad de Calidad espe cífica para los productos en investigación.  
10.9.5.3  Se deben conservar muestras de retención de los productos en investigación fabricados 
en cantidad tal que pueda comprobarse la identidad y calidad del mismo.  
10.9.5.3.1  Estas muestras deben conservarse e n condiciones que aseguren su integridad por al 
menos  dos años después de que se concluyó el estudio clínico en el que fue utilizado o hasta la fecha de 
caducidad  del medicamento en investigación.  
10.9.6  Liberación de productos en investigación.  
10.9.6.1  Debe existir un sistema para la liberación de cada lote de medicamento de investigación. 
El sistema de liberación puede basarse y no limitarse a la revisión del expediente de fabricación, controles 
en proceso, pruebas de control de calidad, desviaciones o n o conformidades.  
Para el caso de medicamentos de referencia o placebos la liberación para su uso en estudios 
clínicos  también debe considerarse y documentarse.  
10.9.6.2  El dictamen de liberación debe ser avalado por una persona calificada.  
  
10.9.6.3  Los resultados fuera de especificaciones y desviaciones o no conformidades durante 
la fabricación deben ser investigados.  10.9.7  Estabilidad.  
10.9.7.1  Si no se cuenta con estudios de estabilidad previos, se deben llevar a cabo estudios 
de estabilidad con m uestras representativas en la fase del medicamento en investigación, para vigilar la 
calidad  del mismo durante el ensayo clínico y para amparar su vida útil desde la fecha de fabricación hasta 
la fecha  de la última administración.  
10.9.8  Envasado, etiqueta do y distribución.  
10.9.8.1  Los medicamentos en investigación deben ser envasados para protegerlos de la 
alteración,  contaminación y daños durante el almacenamiento y envío.  
10.9.8.2  Deben tener procedimientos o instrucciones para el control del envasado, del etiquetado y de 
las operaciones de distribución.  
10.9.8.3  En el envasado de productos para estudios clínicos cegados se debe asegurar que la 
conciliación  de productos e insumos se realiza al 100%.  
10.9.8.4  El etiquetado de medicamentos para uso clínico  se sujetará a las 
disposiciones  jurídicas  aplicables.  
10.9.8.5  La información mínima que debe contener la etiqueta del medicamento en investigación es:  
10.9.8.5.1  Nombre, dirección y teléfono del patrocinador o del principal contacto.  
10.9.8.5.2  Forma far macéutica y vía de administración.  
10.9.8.5.3  No. de lote.  
10.9.8.5.4  Leyenda  "Exclusivamente para estudios clínicos".  
10.9.8.5.5  Fecha de caducidad.  
10.9.9  Retiro de producto.  
10.9.9.1  Debe existir un procedimiento para el retiro de producto en investigac ión para uso clínico 
que describa las responsabilidades de todos los integrantes de la cadena de suministro hasta llegar a la 
unidad  que está utilizando el medicamento, éste debe incluir al fabricante, al patrocinador, al investigador, 
al monitor  clínico y al responsable de la unidad de investigación.  
10.9.9.1.1  El fabricante y el patrocinador deben asegurar que todos los involucrados estén capacitados 
en este procedimiento.  
10.10  Compatibilidad de giros.  
10.10.1  Se debe solicitar la autorización a  la Secretaría del uso compartido de las instalaciones y 
equipos  para la fabricación de dispositivos médicos, siguiendo los requisitos establecidos en esta Norma.  
10.10.2  El uso compartido de las instalaciones y equipos para la fabricación de productos cla sificados 
con otros giros, la Secretaría evaluará caso por caso, a solicitud del interesado.  
11. Laboratorio de Control de Calidad  
11.1 Generalidades.  
Las actividades de Control de Calidad comprenden la organización, documentación y procedimientos 
que garanticen que se lleven a cabo las pruebas cumpliendo las BPL, de acuerdo a los métodos 
y especificaciones vigentes, para que los insumos y productos no sean liberados para su uso o venta hasta 
que su calidad haya sido evaluada.  
11.2 Cada titular de un Regist ro Sanitario debe tener un laboratorio de control de calidad independiente 
y bajo la autoridad de una persona calificada, con la formación académica y experiencia requerida.  
11.3 Las áreas de laboratorio de control deben reunir los requerimientos estableci dos en el punto 8.2.4 
de esta Norma.  
11.4 El personal, las áreas y equipos empleados en el laboratorio de control deben ser calificados.  
11.5 Deben existir procedimientos para la limpieza, mantenimiento y operación de áreas, instrumentos 
de medición y equipos del laboratorio con los registros correspondientes.  
11.6 Deben contar con un programa de calibración de instrumentos de medición empleados en 
el laboratorio.  
  7.7 Los métodos analíticos deben estar validados, cuando se realicen cambios en la metodología se 
debe  realizar una nueva validación.  
11.8 Deben contar con especificaciones, procedimientos de muestreo, procedimientos de prueba 
y registros, certificados analíticos y cuando aplique registros de los monitoreos ambientales.  
11.9 La doc umentación del laboratorio debe cumplir con lo establecido en el punto 5.2 de esta Norma.  
11.10  Los contenedores de las muestras deben tener una identificación que indique por lo menos: 
el nombre, el número de lote, la fecha de muestreo, las condiciones de  almacenamiento y los contenedores 
de los cuales han sido tomadas las muestras.  
11.11  Las muestras de retención de cada lote de producto terminado deberán conservarse cuando 
menos  un año después de la fecha de caducidad del medicamento en su empaque final y almacenados en 
las condiciones indicadas en la etiqueta.  
11.12  Las muestras de retención de las materias primas deberán conservarse cuando menos un 
año después de la caducidad de l último lote de producto en el que se utilizó y almacenadas conforme a 
las condiciones indicadas en la etiqueta.  
11.12.1  Las muestras de retención de solventes utilizados en la fabricación de medicamentos 
deberán  conservarse por al menos dos años después de la liberación del producto terminado o menos si el 
periodo de  caducidad del solvente es menor.  
11.12.2  Podrá no conservarse muestras de retención de gases utilizados en la fabricación 
de medicamentos que no forman parte del producto terminado, siempre q ue se cuente con la calificación 
del fabricante y proveedor del gas.  
11.12.3  El agua grado farmacéutico utilizada para la fabricación de medicamentos, no requiere muestra 
de retención, sin embargo su utilización está condicionada a la calificación como sis tema crítico y 
al mantenimiento del estado validado. Sólo se permite la utilización de agua grado farmacéutico en la 
fabricación  de medicamentos obtenida en el sitio de fabricación del medicamento.  
11.12.4  Las muestras de retención de los materiales de emp aque deben conservarse el mismo tiempo 
que la caducidad del último lote de producto en el que se utilizaron.  
11.13  Se debe conservar muestra de retención de producto intermedio o producto a granel cuando 
alguna  etapa de fabricación se realice en una instal ación distinta al sitio de fabricación del medicamento.  
11.14  Cuando el sitio de acondicionamiento primario o secundario declarado en el registro sanitario 
sea diferente del sitio de fabricación del medicamento, los sitios de acondicionamiento deben conser var 
muestra  de retención de los materiales utilizados conforme a lo indicado en esta norma.  
11.15  Los registros de los resultados de las pruebas deberán incluir al menos los siguientes datos:  
11.15.1  Nombre del producto, presentación y cuando aplique la co ncentración.  
11.15.2  Número de lote.  
11.15.3  Nombre del fabricante o proveedor.  
11.15.4  Referencias de las especificaciones y métodos analíticos.  
11.15.5  Resultados de las pruebas, incluyendo observaciones, cálculos, impresos de salidas de equipos.  
11.15.6  Cuando la realización de las pruebas se lleve a cabo por un laboratorio externo autorizado, 
la referencia del certificado de análisis.  
11.15.7  La fecha de realización de las pruebas.  
11.15.8  Las iniciales o nombre de las personas que realizaron las prueba s. 
11.15.9  Las iniciales o nombre de las personas que supervisaron las pruebas y cálculos.  
11.16  Deben existir procedimientos que describan el manejo y almacenamiento de los 
reactivos,  soluciones, cepas y medios de cultivo empleados en el laboratorio  
11.17  Las soluciones reactivo y medios de cultivo deben ser preparados de acuerdo con la FEUM 
y suplementos vigentes.  
11.18  La fecha de caducidad de los reactivos y medios de cultivo deberá ser indicada en la etiqueta 
junto  con las condiciones de almacenamiento . Para las soluciones volumétricas se deberá indicar la fecha 
de valoración, concentración real y las iniciales de la persona que lo preparó.  11.19  Las sustancias de referencia primaria y secundaria deben fecharse, almacenarse, manejarse 
y utilizarse de manera que no se afecte su calidad. Se debe registrar al menos: origen, lote e identificación.  
  
11.20  Cuando se utilicen animales para pruebas de laboratorio en el análisis de materias primas 
o productos, deberán ser adquiridos de proveedore s calificados y ser puestos en cuarentena antes de su 
uso. 
11.20.1  Éstos deberán mantenerse y controlarse de manera que se garantice su idoneidad para 
el uso previsto.  
11.20.2  Éstos deben ser identificados desde su ingreso, y conservar los registros desde su 
recepción,  historial de uso y disposición final.  
11.21  Todas las pruebas de control en proceso deberán ser realizadas de acuerdo a los 
métodos  aprobados por la Unidad de Calidad.  
11.21.1  Todas las pruebas de control en proceso deben ser realizadas en el  sitio de fabricación.  
11.22  Debe existir un procedimiento que indique las acciones a seguir en el caso de resultados 
analíticos  fuera de especificaciones.  
11.23  La utilización de laboratorios de control de calidad externos, debe cumplir con el punto  14 
de esta Norma y puede aceptarse por causas especiales, pero debe quedar reflejado en los registros de 
control  de calidad.  
11.24  La toma de muestras debe realizarse y registrarse de acuerdo con procedimientos escritos 
y aprobados que describan:  
11.24.1  El método de muestreo;  
11.24.2  Los equipos que deben utilizarse;  
11.24.3  La cantidad de muestra que debe tomarse;  
11.24.4  Instrucciones para la posible subdivisión de la muestra;  
11.24.5  Tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra;  
11.24.6  Identificación de los envases muestreados;  
11.24.7  Cualquier precaución especial a tener en cuenta, sobre todo en relación con el muestreo 
de materiales estériles o nocivos;  
11.24.8  Las condiciones de almacenamiento;  
11.24.9  Instrucciones de limpieza  y almacenamiento de los equipos de muestreo.  
11.25  Previa autorización de la Secretaría, el titular de un Registro Sanitario podrá llevar a cabo 
una reducción en la frecuencia y/o en las pruebas analíticas para productos terminados de importación, el 
análisis al que se refiere este punto es el realizado en el país, no se podrá reducir la frecuencia y pruebas 
analíticas  en el análisis realizado por el fabricante.  
11.25.1  Para producto terminado de importación el titular del Registro Sanitario deberá someter  a 
la Secretaría la siguiente información:  
11.25.1.1  La revisión anual del producto de los últimos tres años previos a la solicitud.  
11.25.1.1.1  Que no existan cambios mayores en el proceso de fabricación del fármaco y el medicamento.  
11.25.1.1.2  Que el si tio de fabricación del fármaco y el medicamento correspondan al historial de 
los últimos tres años.  
11.25.1.2  Copia del oficio de Registro Sanitario vigente del medicamento importado.  
11.25.1.3  Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación vigente emitido  al fabricante del producto por 
la COFEPRIS o alguna de las agencias sanitarias reconocidas por COFEPRIS.  
11.25.1.4  Reporte de Calificación del fabricante del fármaco.  
11.25.1.5  Valoración de riesgo el cual contenga la justificación técnica y científica que sustente la 
solicitud  de frecuencia y pruebas analíticas a reducir.  
11.25.1.6  Estudio estadístico realizado entre los resultados obtenidos por el fabricante y los obtenidos 
en México, con un mínimo de 20 lotes comercializados en México, para demostrar que no existe diferencia  estadísticamente significativa. Se deben incluir los certificados analíticos que sustenten los lotes 
del estudio.  
11.26  Previa autorización de la Secretarí a, el titular de un Registro Sanitario podrá llevar a cabo 
una reducción en la frecuencia y/o en las pruebas analíticas para fármacos.  
  
11.26.1  Para la reducción analítica de un fármaco el titular del Registro Sanitario del 
medicamento  fabricado con el fá rmaco deberá someter a la Secretaría la siguiente información:  
11.26.1.1  Copia del oficio de Registro Sanitario vigente del medicamento fabricado con el fármaco.  
11.26.1.2  Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación vigente del sitio de fabricación del solicitante.  
11.26.1.3  Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación vigente emitido al fabricante del fármaco por 
la COFEPRIS o alguna de las agencias sanitarias reconocidas por COFEPRIS.  
11.26.1.4  Reporte de Calificación del fabricante y del proveedor o  proveedores involucrados en la 
cadena  de suministro.  
11.26.1.5  Valoración de riesgo el cual contenga la justificación técnica y científica que sustente la 
solicitud  de frecuencia y pruebas analíticas a reducir.  
11.26.1.6  Estudio estadístico realizado entr e los resultados obtenidos por el fabricante y los obtenidos 
en México, con un mínimo de 20 lotes del fármaco utilizados en la fabricación del medicamento, para 
demostrar  que no existe diferencia estadísticamente significativa. Se deben incluir los certifi cados analíticos 
que sustenten los lotes del estudio.  
11.27  Previa autorización de la Secretaría, el titular de un Registro Sanitario podrá llevar a cabo 
una reducción en la frecuencia y/o en las pruebas analíticas para aditivos.  
11.27.1  Para la reducción analítica de un aditivo el titular del Registro Sanitario del medicamento 
fabricado  deberá someter a la Secretaría la siguiente información:  
11.27.1.1  Copia del oficio de Registro Sanitario vigente del medicamento en el que se utilice el aditivo.  
11.27.1.2  Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación vigente del sitio de fabricación del solicitante.  
11.27.1.3  Reporte de calificación del fabricante y del proveedor o proveedores involucrados en la 
cadena  de suministro.  
11.27.1.4  Valoración de riesgo el cual contenga la justificación técnica y científica que sustente la 
solicitud  de frecuencia y pruebas analíticas a reducir.  
11.27.1.5  Estudio estadístico realizado entre los resultados obtenidos por el fabricante y los obtenidos 
en México, con un mínimo de 20 lotes del aditivo utilizados en la fabricación del medicamento, para 
demostrar  que no existe diferencia estadísticamente significativa. Se deben incluir los certificados analíticos 
que sustenten los lotes del estudio.  
11.28  El uso de métodos microbiológicos rápidos, se podrán utilizar previa autorización de la 
Secretaría,  para lo cual deberán presentar la validación del método y una evaluación comparativa entre el 
método  microbiológico rápido propuesto y el método microbiológico descrito en la FEUM.  
11.29  Transferencia de métodos analíticos.  
11.29.1  Antes de transferir un método analítico, el laboratorio que transfiere debe verificar que los 
métodos  analíticos cumplen con lo reportado en el dossier técnico correspondiente.  
La vali dación original del método debe realizarse para asegurar el cumplimiento de los requisitos 
para la transferencia.  
11.29.2  Debe documentarse y evaluarse cualquier modificación a la validación original que se 
haya  realizado antes de iniciar con el proceso de  transferencia.  
11.29.3  Tipos de Transferencia de métodos analíticos, entre los que se encuentran:  
11.29.3.1  De la unidad de desarrollo analítico al laboratorio de control de calidad.  
11.29.3.2  De la unidad de desarrollo o del laboratorio de control de cal idad de una planta del extranjero 
a una filial en México o a un tercero autorizado.  
11.29.3.3  De un titular de registro a un maquilador.  
11.29.4  Para una transferencia analítica se deben tener en cuenta los siguientes factores:  11.29.4.1  La unidad receptor a debe tener instalaciones, equipos, instrumentos y personal calificados 
para los métodos a transferir.  
11.29.4.2  Debe contarse con protocolos y metodologías analíticas de los métodos a transferir.  
11.29.4.3  El protocolo de transferencia debe incluir, al menos:  
11.29.4.3.1  Descripción del ensayo a realizar y los métodos analíticos relevantes que se transfieren;  
11.29.4.3.2  Identificación de cualquier requisito adicional;  
  
11.29.4.3.3  Identificación de los estándares de referencia y las muestras a analizarse;  
11.29.4.3.4  Descripción e identificación de cualquier condición especial de transporte y conservación 
de los productos, estándares y reactivos a ser utilizados;  
11.29.4.3.5  Los cri terios de aceptación que deben basarse en el estudio de validación vigente de 
la metodología y de los requerimientos normativos.  
12. Liberación de producto terminado  
12.1 La Persona Autorizada por el responsable sanitario que determine la liberación de cad a lote, 
debe  poseer la formación académica, conocimientos y experiencia acorde al perfil de Responsable 
Sanitario.  
12.1.1  La liberación de  los medicamentos importados bajo el esquema de no requisito de planta 
debe  efectuarla el Responsable sanitario del re presentante legal.  
12.2 Debe existir un procedimiento que describa el proceso de revisión del expediente de lote y 
liberación  de producto terminado.  
12.2.1  Deben revisarse los procedimientos de producción, de acondicionamiento, los registros, 
los resultado s analíticos, las etiquetas y demás documentación inherente al proceso, comprobando que 
cumplan  con la especificación de proceso establecida. Sólo la Unidad de Calidad puede aprobar o 
rechazar  el producto.  
12.3 Además del expediente de lote deben tomarse e n consideración como mínimo:  
12.3.1  El sistema de control de cambios para revisar que no haya cambios abiertos que impacten al 
lote que va a ser liberado.  
12.3.2  Los resultados del programa de monitoreo ambiental para revisar que no impactan al lote que va  
a ser liberado.  
12.3.3  Que se hayan tomado las muestras de retención correspondientes.  
12.3.4  Cualquier otro documento u oficio relacionado con la calidad del producto, incluyendo reportes 
de desviación o no conformidad.  
12.4 Para el caso de productos de importación, debe realizarse el control analítico por el importador 
y seguirse el mismo procedimiento de liberación descrito en esta Norma.  
12.5 Para el caso de liberación de producto terminado de medicamentos huérfanos, el 
Responsable  Sanitario deberá integrar un expediente de liberación que contenga, como mínimo, los 
siguientes documentos:  
12.5.1  Certificado analítico del lote a ser liberado emitido por el fabricante y/o laboratorio 
analítico  autorizado por la autoridad sanitaria compe tente en el país de origen. Revisar y asegurar que se 
cumple las  especificaciones aprobadas.  
12.5.2  Copia del material de empaque primario y secundario, para revisar y asegurar la 
correspondencia  con los marbetes autorizados.  
12.5.3  En el caso de medicamen tos importados, la documentación que avale la 
correcta  liberación  aduanal.  
12.5.4  Copia del certificado de BPF vigente del sitio de fabricación, expedida por una 
autoridad  competente el cual fue presentado y aceptado por COFEPRIS para obtener el reconocimi ento 
como  medicamento huérfano.  
12.6 Liberación paramétrica.  
La liberación paramétrica solo aplica a proceso de esterilización terminal por calor húmedo.  La liberación paramétrica es posible cuando se tiene un amplio conocimiento del proceso de 
esterilizac ión; los parámetros físicos del proceso están bien definidos, son predecibles, medibles y cuentan 
con la evidencia  que demuestre que el proceso se encuentra validado y bajo control.  
12.6.1  Previa autorización de la Secretaría, podrá efectuarse la liberació n de producto sin efectuar 
la prueba de esterilidad.  
12.6.2  Para solicitar autorización de liberación paramétrica deberá someter la siguiente información:  
12.6.2.1  Evidencia de que en el sitio de fabricación y donde se realiza el proceso de esterilización 
se cuenta con personal calificado para realizar la supervisión de estas actividades para asegurar la 
esterilidad del  producto.  
  
12.6.2.1.1  Se debe contar con al me nos una persona calificada en el área de producción para 
supervisar  el proceso de esterilización y una persona calificada para supervisar el proceso de liberación 
paramétrica.  Este personal debe estar calificado en procesos de esterilización terminal y en técnicas de 
microbiología.  
12.6.2.2  El establecimiento debe contar con un historial de cumplimiento de Buenas Prácticas 
de Fabricación y contar con certificación vigente emitida por COFEPRIS.  
12.6.2.3  Contar con validación del proceso de esterilización que demuestre un Nivel de Aseguramiento de  la Esterilidad (NAE)   1 x 10-
6 y cumpla con lo establecido en la FEUM.  
12.6.2.4  Contar con validación del sistema contenedor/cierre, a fin de garantizar la integ ridad y 
esterilidad  del producto.  
12.6.2.5  Contar con un histórico de datos, el cual incluya como mínimo datos de parámetros críticos y 
de resultados de la prueba de esterilidad satisfactorios, obtenidos en al menos 20 lotes del producto a 
fin de evidencia r que el programa de aseguramiento de la esterilidad se encuentra bajo control.  
12.6.2.6  Contar con un historial de comercialización de al menos 3 años.  
12.6.2.7  Someter los Reportes de Revisión Anual de producto de los últimos 3 años.  
12.6.2.8  Implementac ión de uso de indicadores por carga.  
12.6.2.8.1  La localización de los indicadores debe cumplir con la información adquirida en la 
calificación  del equipo y validación del proceso de esterilización . 
12.6.2.8.2  El uso de indicadores de temperatura, biológic os o químicos deberá estar justificado 
y debidamente documentado.  
12.6.2.9  Contar con un sistema de gestión de calidad efectivo.  
12.6.3  Para la liberación del producto se debe efectuar una revisión de los criterios de aprobación 
para este tipo de liberació n, los cuales deben incluir entre otros, los siguientes:  
12.6.3.1  Revisión de patrones de carga empleados en la esterilización que estén de acuerdo a 
lo condición  validada.  
12.6.3.2  Revisión de uso y revisión de indicadores empleados por carga.  
12.6.3.3  Revisión de la consistencia de la ejecución del ciclo de esterilización dentro de 
los límites  validados.  
12.6.3.4  Revisión del sistema de control implementado a fin de verificar que la carga se expuso al 
proceso  de esterilización.  
12.6.3.5  Revisión de resu ltados de monitoreo microbiológico del producto, componentes y aire 
ambiental.  
12.6.3.6  Revisión del sistema contenedor/cierre.  
12.6.3.7  Revisión de métodos de monitoreo y control.  
12.6.3.8  Revisión de procedimientos de producción  
12.6.3.9  Revisión del exp ediente de fabricación completo, de acuerdo al punto 12.2 de esta Norma.  
12.6.3.10  Los siguientes elementos adicionales deben ser confirmados antes de la liberación de cada 
lote de producto:  12.6.3.10.1  Todas las operaciones de mantenimiento y los controle s de rutina programados para 
el esterilizador.  
12.6.3.10.2  Todos los instrumentos de medición del esterilizador estén calibrados  
12.6.3.11  En caso de que no se cumpla un parámetro crítico de proceso no se podrá utilizar la prueba 
de esterilidad como prueba  alternativa para liberar el lote.  
12.6.3.12  Cuando el lote no cumpla con alguno de los criterios de aceptación, debe rechazarse.  
12.6.4  Debe implementarse un sistema de evaluación del programa de liberación paramétrica, que 
permita  documentar y mantener en estado de control el programa de esterilidad, que incluya al menos lo 
siguiente:  
12.6.4.1  El sistema de control de cambios debe requerir revisión de todo cambio propuesto por parte 
del personal de garantía de calidad involucrado en  el proceso de liberación paramétrica.  
12.6.4.2  Deben efectuar la revisión de cumplimiento de programas y procedimientos de 
mantenimiento  y calibración.  
  
12.6.4.3  Seguimiento a desviaciones, reportes de investigación e implementación de acciones 
correctivas  y preventivas.  
12.6.4.4  Cumplimiento a calificación periódica de los esterilizadores y de acuerdo a los criterios 
de aceptación establecidos inicialmente.  
12.6.5  Deben emitir un informe anual de los lotes liberados bajo este sistema que incluya los 
datos  obtenidos y una evaluación de las tendencias observadas durante dicho periodo. El cual deberá ser 
enviado a  la Secretaría.  
12.6.5.1  Cuando un lote de producto se rechace, deberán notificarlo ante la Secretaría.  
13 Retiro de producto del mercado  
13.1 Debe existir un sistema para retirar productos del mercado de manera oportuna y efectiva en el 
caso  de alertas sanitarias, para productos que se sabe o se sospeche que están fuera de especificaciones 
y/o pérdida de eficacia y seguridad.  
13.2 El titular del Registro Sanitario a través del Responsable sanitario o Representante Legal 
debe  notificar a la Secretaría a través de la COFEPRIS la decisión de cualquier retiro de p roducto, 
indicando  al menos:  
13.2.1  Nombre del producto.  
13.2.2  Fabricante del producto.  
13.2.3  Lote o lotes involucrados.  
13.2.4  Motivo del retiro identificando si el producto puede ocasionar riesgos a la salud de la población 
y/o comprometer la vida de l a misma.  
13.2.5  Cantidad y fecha de producto fabricado, cantidad esperada de producto sujeto al retiro en 
el mercado considerando tiempos de distribución y venta.  
13.2.6  Extensión del retiro. Listado de clientes (diferenciando licitaciones al sector públic o). 
13.2.7  Lugar de acopio.  
13.2.8  Nombre, teléfono de contacto del responsable o coordinador del retiro.  
13.3 Debe existir un procedimiento que describa:  
13.3.1  Nombre del responsable de la ejecución y coordinación del retiro.  
13.3.2  Las actividades de retiro de producto del mercado, que permita que sean iniciadas rápidamente 
a todos los niveles.  
13.3.3  Las instrucciones para los consumidores o clientes así como las actividades de confinamiento 
del producto retirado.  
13.3.4  Autoridades  que deben de ser notificadas de acuerdo a la distribución del producto.  
13.3.5  La revisión de los registros de distribución de producto para venta, muestras médicas o 
para estudios clínicos que permitan un retiro efectivo del producto.  13.3.6  La evaluació n continua del proceso de retiro.  
13.3.7  El reporte final incluyendo una conciliación entre la cantidad distribuida y la cantidad 
recuperada,  las acciones que deberán tomarse para evitar recurrencia y destrucción del producto.  
13.4 La efectividad del proceso de retiro del producto del mercado debe ser evaluada 
anualmente  mediante simulacros o en los casos en los que se haya presentado.  
14. Actividades subcontratadas  
Fundamentos.  
Cualquier actividad incluida en esta Norma que sea subc ontratada debe estar definida, acordada 
y controlada para evitar imprecisiones que puedan dar como resultado un producto u operación de 
calidad  insatisfactoria.  
Se debe formalizar en un contrato por escrito entre el agente contratante y el agente contratad o 
que establezca claramente las responsabilidades de cada parte.  
El sistema de gestión de calidad del agente contratante debe reflejar claramente el modo en el que 
el Responsable Sanitario o persona que Autoriza la liberación de cada lote de producto conte mpla 
las actividades subcontratadas en su responsabilidad.  
  
14.1 Generalidades.  
14.1.1  Se formalizará un contrato por escrito que contemple las actividades subcontratadas, los 
productos  u operaciones relacionadas y cualquier acuerdo técnico relacionado co n éstas.  
14.1.2  Todos los acuerdos para las actividades subcontratadas incluyendo cualquier modificación de 
tipo técnico u otros acuerdos que se propongan deberán estar en concordancia con la normativa vigente y 
con las  condiciones autorizadas en el Regist ro Sanitario del producto en cuestión, cuando sea aplicable.  
14.1.3  Cuanto el titular del registro sanitario y el fabricante no sean el mismo, se debe disponer 
de acuerdos que tengan en cuenta los principios descritos en este capítulo.  
14.2 Agente contrata nte. 
14.2.1  El sistema de gestión de calidad del contratante debe incluir el control y la revisión de 
cualquier  actividad subcontratada. El contratante es el último responsable de asegurar que hay procesos 
establecidos  para asegurar el control de las actividades subcontratadas. Estos procesos deben incorporar 
los principios de  la gestión de riesgos e incluir en particular:  
14.2.1.1  Previamente a las actividades subcontratadas, el contratante es responsable de evaluar 
la legalidad, idoneidad y la competencia del contratado para llevar a cabo con éxito las 
actividades  subcontratadas. El contratante también es responsable de asegurar por medio del contrato que 
se siguen los  principios y directrices de esta Norma.  
14.2.1.2  El contratante debe proporcionar al contratado toda la información y conocimientos 
necesarios  para realizar las operaciones contratadas correctamente de acuerdo con la normativa vigente y 
con las  condiciones autorizadas en el registro sanitario del producto en cuestión.  
14.2.1.3  El contratante debe controlar y revisar el desempeño del contratado y la 
identificación,  implementación y control de cualquier mejora realizada.  
14.2.1.4  El contratante debe ser responsable de la revisión y evaluación de los registros  y de 
los resultados relacionados con las actividades subcontratadas.  
14.3 Agente contratado.  
14.3.1  El contratado debe ser capaz de realizar satisfactoriamente el trabajo encargado por el 
contratante,  teniendo para ello instalaciones adecuadas, equipos, c onocimiento, experiencia y personal 
competente.  
14.3.2  El contratado debe asegurar que todos los productos, materiales y conocimiento que le 
sean  entregados son adecuados para su fin previsto.  
14.3.3  El contratado no subcontratará a un tercero ninguna part e del trabajo que le haya sido confiado 
con respecto al contrato sin que el contratante lo haya evaluado y aprobado previamente. Los 
acuerdos  celebrados entre el contratado y cualquier tercero deberán garantizar que la información y 
conocimiento,  incluida la de la evaluación de la idoneidad del tercero, estén disponibles de la misma manera 
que lo están  entre el contratante original y el contratado.  14.3.4  El contratado no deberá hacer cambios sin autorización, fuera de los términos del contrato, 
que puedan afectar negativamente a la calidad de las actividades subcontratadas por el contratante.  
14.3.5  El contratado deberá entender que las actividades subcontratadas, incluyendo la revisión 
del contrato, pueden estar sujetas a inspección por parte de las autori dades competentes.  
14.4 Contrato.  
14.4.1  Deberá redactarse un contrato entre el contratante y el contratado que especifique 
sus responsabilidades respectivas y formas de comunicación en relación con las actividades 
subcontratadas. Los  aspectos técnicos del  contrato deberán ser elaborados por personas competentes con 
un conocimiento  adecuado en relación con las actividades subcontratadas y las Buenas Prácticas de 
Fabricación. Todos los  acuerdos para las actividades subcontratadas deben ser conformes con la legislación 
vigente y las  condiciones autorizadas en el Registro Sanitario del producto en cuestión y recibir la aprobación 
deambas  partes.  
14.4.2  El contrato debe describir claramente  quién asume la responsabilidad de cada etapa de la 
actividad  subcontratada, tal como: gestión de conocimiento, transferencia tecnológica, cadena de 
suministro,  subcontratación, calidad y adquisición de materiales, análisis y liberación de materiales, 
responsabilidad de la  producción y controles de calidad (incluyendo controles en proceso, muestreo y 
análisis).  
  
14.4.3  El contratante deberá conservar o tener a su disposición, todos los registros relacionados con 
las actividades subcontratadas, tal como: re gistros de producción, análisis y distribución, así como las 
muestras  de referencia. Cualquier dato importante para evaluar la calidad de un producto en caso de 
reclamaciones o  sospecha de algún defecto, o para investigar en el caso de sospecha de producto  falsificado 
debe estar  accesible y especificado en los procedimientos pertinentes del contratante.  
14.4.4  El contrato debe permitir al contratante auditar las actividades subcontratadas, por medio 
del contratado o por subcontratados de mutuo acuerdo.  
14.5 Servicios subcontratados.  
14.5.1  Todos los contratistas para servicios de maquila de procesos de fabricación de 
medicamentos,  servicios de laboratorio de análisis, servicios a sistemas críticos y equipos que impactan la 
calidad del  producto, deben ser eva luados y calificados como proveedores.  
14.5.2  Debe haber un procedimiento que describa los criterios para evaluar a los contratistas antes de 
ser aprobados.  
14.5.3  El contratista no debe subcontratar servicios de maquila de procesos de fabricación 
de medic amentos, ni servicios de laboratorio de análisis.  
14.6 Maquilas.  
14.6.1  Los maquiladores de procesos de fabricación de medicamentos están obligados a contar con 
el Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación vigente, cumplir con esta Norma y con las 
disposiciones  jurídicas aplicables.  
14.6.2  El titular del Registro Sanitario debe asegurar la transferencia de tecnología al contratista, 
misma  que debe ser anexada al aviso de maquila para ser presentada ante la Secretaría de Salud.  
14.6.3  Las etapas a maqui lar deben ser validadas en las instalaciones del maquilador, ser presentadas 
a través del formato de aviso de maquila, de acuerdo a lo establecido en esta Norma. Si la forma 
farmacéutica  así lo requiere y las actividades maquiladas lo justifican, deberán anexar también el perfil de 
disolución  comparativo contra el producto fabricado en las instalaciones del contratante.  
14.6.4  La calidad del producto será responsabilidad del titular del Re gistro Sanitario.  
14.6.5  El titular del Registro Sanitario debe supervisar la fabricación de su producto y de auditar 
las operaciones del maquilador conforme a lo descrito en esta Norma y en las disposiciones jurídicas 
aplicables.  
14.6.6  El maquilador debe  entregar el producto maquilado al titular del Registro Sanitario, junto con 
la documentación original de las etapas maquiladas incluyendo los registros de los controles en proceso. 
El maquilador debe conservar una copia de esta documentación por el tiempo  especificado en esta Norma.  
14.6.7  Es responsabilidad del titular del Registro Sanitario efectuar el análisis completo para la 
liberación  del producto maquilado.  14.6.8  El titular del Registro Sanitario debe garantizar que el producto a ser maquilado será  fabricado 
en las mismas condiciones en que fue otorgado el Registro Sanitario.  
14.7 Servicios de laboratorios de análisis.  
14.7.1  El titular del Registro Sanitario debe asegurar la transferencia de tecnología al 
laboratorio  contratado.  
14.7.2  Se debe esta blecer un sistema para el traslado de muestras que asegure la integridad 
de las mismas.  
14.8 Servicios a sistemas críticos y equipos.  
14.8.1  Se debe evaluar la formación académica, entrenamiento técnico y experiencia del personal 
que preste este tipo de se rvicios.  
15. Destino final de residuos  
15.1 Se debe contar con un sistema documentado en un procedimiento que asegure el cumplimiento 
de las disposiciones jurídicas aplicables en materia ecológica y sanitaria para el destino final de residuos.  
15.2 Se debe  dar aviso a las autoridades competentes del destino final de los mismos.  
16. Buenas prácticas de almacenamiento y distribución  
16.1 Generalidades y sistema de gestión de calidad.  
16.1.1  La distribución de los medicamentos es una actividad importante en el  manejo integral de la 
cadena  de suministro. La red de distribución actual de los medicamentos es cada vez más compleja. El 
contar con  BPAD asiste a los distribuidores en la realización de sus actividades, previene que medicamentos 
falsificados  ingresen en la cadena de suministro, asegura el control de la cadena de distribución y mantiene 
la calidad e  integridad de los medicamentos.  
Este capítulo aplica a los almacenes de depósito y distribución de medicamentos.  
  
16.1.2  Gestión de Calidad.  
Los distribuidores deberán mantener un sistema de gestión de calidad que establezca 
las responsabilidades, procesos y principios de gestión de riesgos en relación con sus actividades. Todas 
las actividades de distribución deben estar claramente definidas e n los procedimientos y ser 
revisados  sistemáticamente. Deben de justificarse todas las etapas críticas de los procesos de distribución 
y los cambios  significativos y cuando se aplique deben validarse. El sistema de gestión de calidad debe 
estar bajo la  responsabilidad de la dirección de la organización y requiere de liderazgo, participación activa 
y compromisodel personal.  
16.1.3  Sistema de Gestión de Calidad.  
16.1.3.1  El sistema de gestión de la calidad debe incluir la estructura organizacional, 
procedimie ntos,  procesos y recursos, así como las actividades necesarias para garantizar que el producto 
entregado mantiene  su calidad e integridad durante el almacenamiento y/o transporte.  
16.1.3.2  El sistema de gestión de calidad debe estar documentado y se debe m onitorear su 
eficacia.  Todas las actividades relacionadas con el sistema de gestión de calidad deben ser definidas y 
documentadas.  Se debe de contar con un manual de calidad con los requisitos aplicables conforme al punto 
5 de esta Norma.  
16.1.3.3  La direc ción debe designar al responsable sanitario quien tendrá la autoridad para garantizar 
que el sistema de gestión de calidad se aplique y se mantenga.  
16.1.3.4  El distribuidor debe asegurar que en todas las partes del sistema de gestión de calidad 
cuenten  con los recursos adecuados, el personal competente, las instalaciones adecuadas y suficientes, así 
como  equipos.  
16.1.3.5  Al elaborar o modificar el sistema de gestión de calidad deben de tomarse en cuenta el tamaño, 
la estructura y la complejidad de las act ividades del distribuidor.  
16.1.3.6  Se debe de contar con un sistema de control de cambios que incorpore principios de gestión 
de riesgos, y sea documentado y eficaz.  
16.1.3.7  El sistema de gestión de calidad debe asegurar que:  
16.1.3.7.1  Los medicamentos se adquieran, conserven, suministren, se exporten o importen 
de conformidad con los requisitos de las BPAD.  16.1.3.7.2  Las responsabilidades de la dirección se especifiquen claramente.  
16.1.3.7.3  Los productos se entreguen a sus destinatarios en un plazo e stablecido.  
16.1.3.7.4  Los registros se realicen cuando se lleve a cabo la actividad.  
16.1.3.7.5  Se documenten e investiguen las desviaciones a los procedimientos documentados.  
16.1.3.7.6  Se tomen las acciones correctivas y preventivas adecuadas (CAPA) para corregir 
las desviaciones y prevenirlas de acuerdo con los principios de la gestión de riesgos de calidad.  
16.2 Gestión de actividades contratadas.  
16.2.1  El sistema de gestión de calida d debe abarcar el control y revisión de todas las 
actividades  subcontratadas relacionadas con la adquisición, conservación, suministro, importación o 
exportación de los  medicamentos. Estos procesos deben incorporar la gestión de riesgo de calidad e incluir : 
16.2.1.1  Evaluar la idoneidad y competencia del contratista para llevar a cabo la actividad, preservar 
la integridad y seguridad de los medicamentos.  
16.2.1.2  Definir las responsabilidades y los procesos de comunicación para las actividades relacionadas 
a la calidad de las partes involucradas.  
16.2.1.3  Seguimiento y revisión de la actuación del contratista, y la identificación e implementación de 
las mejoras necesarias.  
16.3 Revisión y seguimiento por parte de la dirección  
16.3.1  La dirección debe tener u n proceso formal para revisar el sistema de gestión de calidad de 
forma  periódica. La revisión debe incluir:  
16.3.1.1  La medición del cumplimiento de los objetivos del sistema de gestión de calidad;  
16.3.1.2  La evaluación de los indicadores de desempeño qu e se pueden utilizar para monitorear la 
eficacia  de los procesos dentro del sistema de gestión de calidad, tales como quejas, retiro de producto, 
devoluciones,  desviaciones, CAPA, cambios en los procesos; retroalimentación de las actividades 
contratadas; p rocesos de  autoevaluación incluyendo análisis de riesgos y auditorías; y las evaluaciones 
externas, tales como  inspecciones, resultados y auditorías de los clientes;  
  
16.3.1.3  Normas, directrices y las cuestiones de calidad que surjan y pueden impactar en  el sistema 
de gestión de calidad;  
16.3.1.4  Las innovaciones que puedan mejorar el sistema de gestión de calidad;  
16.3.1.5  Los cambios en objetivo y el entorno empresarial.  
16.3.2  El resultado de cada revisión del sistema de gestión de calidad debe documentarse de 
manera  oportuna y comunicada internamente de manera eficaz.  
16.4 Gestión de riesgos de la calidad.  
La gestión de riesgos de calidad es un proceso sistemático y se debe realizar conforme a lo indicado en 
el punto 6 de esta Norma.  
16.5 Personal.  
16.5.1  Generalidades.  
Se debe contar con personal calificado y suficiente para llevar a cabo todas las tareas q ue 
son responsabilidad del distribuidor. El personal debe tener claro cuáles son sus responsabilidades 
individuales  que deben estar por escrito.  
16.5.1.1  Debe haber un número suficiente de personal calificado involucrado en todas las etapas de 
las activida des de distribución de medicamentos. El número de personal requerido dependerá del volumen 
y alcance de las actividades.  
16.5.1.2  Se debe establecer en un organigrama la estructura organizacional del distribuidor.  
16.5.1.3  Deben estar claramente indicados los roles, responsabilidades e interrelaciones de todo 
el personal.  
16.5.1.4  Deben establecerse descripciones de puesto por escrito y las responsabilidades de 
los empleados que trabajan en puestos clave, incluyendo cualquier acuerdo de suplencia.  
16.5.2  Designación de responsabilidades.  16.5.2.1  El propietario del establecimiento debe designar a un Responsable Sanitario, el cual deberá 
tener  competencia y experiencia, así como el conocimiento y la formación en las BPAD y su perfil deberá 
cumplir  con el marc o jurídico aplicable.  
16.5.2.2  El Responsable Sanitario deberá designar a una persona de contacto fuera de las horas 
de oficina en caso de emergencias y/o retiro de producto.  
16.5.2.3  Se debe contar con una descripción de puesto por escrito del Responsable  Sanitario donde 
se defina su autoridad para la toma de decisiones con respecto a sus responsabilidades. El propietario 
del establecimiento deberá dar al Responsable Sanitario la autoridad, los recursos adecuados y 
la responsabilidad necesaria para el cump limiento de sus funciones.  
16.5.2.4  El Responsable Sanitario debe llevar a cabo sus funciones de manera que se garantice que 
el distribuidor puede demostrar el cumplimiento de las BPAD.  
16.5.2.5  El Responsable Sanitario debe, entre otras cosas:  
16.5.2.5.1  Garantizar que se aplica y se mantiene el sistema de gestión de calidad;  
16.5.2.5.2  Asegurar que se aplican y se mantienen los programas de capacitación inicial y continua;  
16.5.2.5.3  Coordinar las operaciones de retiro de producto, en apego al procedimiento;  
16.5.2.5.4  Asegurar que se atiendan las reclamaciones o quejas de los clientes;  
16.5.2.5.5  Asegurar que los proveedores y clientes estén aprobados;  
16.5.2.5.6  Aprobar todas las act ividades subcontratadas que pueden tener impacto en las BPAD;  
16.5.2.5.7  Asegurar que se realicen auditorías internas según un programa preestablecido y que 
se adopten las medidas correctivas necesarias;  
16.5.2.3.8  Mantener los registros de cualquier activ idad delegada;  
16.5.2.3.9  Decidir en acuerdo con el titular del registro sobre el destino final de los productos 
devueltos,  rechazados, retirados o falsificados de acuerdo con lo establecido en el manual de calidad y 
procedimientos o  en el caso de servicio s subcontratados, de acuerdo con lo establecido en los contratos de 
calidad y  distribución que apliquen.  
16.5.2.3.10  Asegurar el cumplimiento de cualquier otro requisito adicional de acuerdo a 
características  o clasificación de los medicamentos como es el caso de manejo de medicamentos 
controlados o de  origen  biológico.  
  
16.5.3  Capacitación  
16.5.3.1  Todo el personal involucrado en las actividades de distribución deberá estar capacitado 
y calificado en las BPAD. Deben tener la competencia y experiencia adecuada antes de iniciar sus tareas.  
16.5.3.2  El personal debe recibir una capacitación inicial y continua de acuerdo a su rol, basado 
en procedimientos escritos y de acuerdo con un programa  de capacitación documentado. Todo el personal 
debe  asegurar la demostración de la competencia en las BPAD a través de una capacitación continua.  
16.5.3.3  La capacitación deberá incluir aspectos como la identificación del producto para detectar 
que medicam entos falsificados entren en la cadena de suministro.  
16.5.3.4  El personal que maneje productos que requieren condiciones más estrictas deben 
recibir  formación específica, tales como productos citotóxicos o de alta potencia, productos que incluyan 
sustanci as estupefacientes y psicotrópicas y productos sensibles a la temperatura.  
16.5.3.5  Se deben resguardar los registros de capacitación.  
16.5.4  Higiene y Seguridad  
Se deben de establecer procedimientos adecuados de higiene y seguridad personal correspondient e a 
las actividades que se llevan a cabo, que cubran la salud, higiene y la indumentaria.  
16.6 Instalaciones y equipos  
16.6.1 Generalidades  
Los distribuidores deben contar con edificios, instalaciones y equipos adecuados y suficientes 
para asegurar el almacenamiento y distribución adecuado de los medicamentos. Las instalaciones deben 
estar  limpias, secas y mantenidas dentro de los límites aceptables de temperatura y humedad conforme a 
las condiciones autorizadas en los marbetes de los medica mentos.  16.6.2  Instalaciones  
16.6.2.1  Las instalaciones deben estar diseñadas para asegurar que se mantengan las condiciones 
de almacenamiento requeridas. Deben ser seguras, estructuralmente firmes y de capacidad suficiente 
para permitir el almacenamiento y manejo seguro de los medicamentos. Las áreas de almacenamiento 
deben estar  equipadas con iluminación y ventilación para permitir que todas las operaciones puedan llevarse 
a cabo con  precisión y seguridad.  
16.6.2.2  Cuando las instalaciones no están direct amente operadas por el distribuidor se debe 
de establecer un contrato por escrito.  
16.6.2.3  Los medicamentos deben almacenarse en áreas segregadas que están claramente 
identificadas  y con acceso restringido a personal autorizado. Cualquier sistema de susti tución de la 
segregación física,  como la segregación electrónica basada en un sistema informático debe proporcionar 
una seguridad  equivalente y estar validado.  
16.6.2.4  Los productos en espera de una decisión en cuanto a su disposición o productos que han 
sido devueltos deberán estar separados ya sea físicamente o a través de un sistema electrónico 
equivalente.  Deberá evaluarse la segregación física y el almacenamiento en un área especializada usando 
un enfoque  basado en el riesgo. Los medicamentos falsific ados, caducados, retirados, rechazados y no 
autorizados para  su comercialización deben estar físicamente separados en áreas identificadas.  
16.6.2.5  Los productos que presenten riesgo de seguridad especial de incendio o explosión (como 
los gases medicinales , los combustibles y los líquidos y sólidos inflamables) deben almacenarse en una o 
más zonas especiales sujetas a las medidas de seguridad y protección adecuada.  
16.6.2.6  Las áreas de recepción y embarque deben proteger a los productos de la intemperie y debe 
haber  una separación adecuada entre las áreas de recepción, embarque y almacenamiento. Se debe contar 
con procedimientos para mantener el control de las mercancías entrantes y salientes. Deben designarse 
áreas de  recepción debidamente equipadas para r evisar las entregas que lleguen.  
16.6.2.7  Debe impedirse el acceso no autorizado a las áreas restringidas, mediante un control 
adecuado.  Los visitantes deberán estar acompañados en todo momento por personal autorizado.  
16.6.2.8  Los edificios y áreas de almacenamiento deben estar limpias y libres de basura y polvo. Se 
debe  contar con un programa, instrucciones y registros de limpieza. Deben elegirse y utilizarse equipos y 
agentes  de limpieza adecuados para que no sean una fuente d e contaminación.  
16.6.2.9  Las instalaciones deben ser diseñadas y equipadas de manera que no permitan la entrada 
de insectos, roedores u otros animales. Debe contarse con un programa preventivo de control de plagas a 
través  de un proveedor autorizado por l a Secretaría. Los registros de control de plagas deberán ser 
resguardados.  
  
16.6.2.10  Las salas de descanso o comedor y los sanitarios de los trabajadores deben 
estar  independientes de las zonas de almacenamiento. En las áreas de almacenamiento deben esta r 
prohibidos los  alimentos, las bebidas, el tabaco y los medicamentos para uso privado del personal.  
16.6.3  Control y/o monitoreo de temperatura y ambiente.  
16.6.3.1  Deben existir equipos y procedimientos adecuados para controlar el ambiente en que 
se alma cenan los medicamentos. Entre los factores que deben tenerse en cuenta se encuentran la 
temperatura,  luz, humedad y limpieza de las instalaciones.  
16.6.3.2  Debe llevarse a cabo un mapeo inicial temperatura y humedad en el área de 
almacenamiento  antes de su  uso, en condiciones representativas. Los equipos de monitoreo de temperatura 
y humedad  deberán estar ubicados de acuerdo a los resultados del ejercicio de mapeo, colocándolos en las 
zonas de  mayor fluctuación. El ejercicio de mapeo debe repetirse tras un ejercicio de valoración de riesgos 
o cuando  hayan modificaciones importantes en las instalaciones o los equipos de control de temperatura.  
16.6.3.3  Debe llevarse a cabo una valoración de los riesgos potenciales para las instalaciones de 
tamaño  menor que es tán a temperatura ambiente y deberán colocarse monitores de temperatura en función 
de dicha  evaluación.  
16.6.3.4  Si los resultados del mapeo de temperatura y humedad relativa dan como resultado que 
las condiciones de la zona de almacenamiento no cumplen lo s requerimientos de los marbetes de 
los medicamentos, se deben implementar medidas para el control de la temperatura que pueden incluir 
la colocación de aire acondicionado o sistema HVAC.  
16.6.4  Equipo.  16.6.4.1  Todos los equipos que impacten en el almacenamiento y distribución de medicamentos 
deben  estar diseñados, colocados y mantenidos a un nivel adecuado para los fines previstos. Se debe de 
contar con  un programa de mantenimiento para los equipos clave para el  funcionamiento correcto de su 
operación.  
16.6.4.2  Los instrumentos utilizados para monitorear el medio ambiente donde se almacenan 
los medicamentos debe calibrarse a intervalos definidos sobre la base de una valoración de riesgos.  
16.6.4.3  La calibración de los instrumentos deberá ser realizada por terceros acreditados por la 
Entidad  Mexicana de Acreditación (EMA).  
16.6.4.4  Se debe contar con sistemas de alarma para proporcionar alertas cuando existan excursiones 
de las condiciones de almace namiento predefinidos. Los niveles de alarma se deben establecer de 
manera  adecuada y se deben probar regularmente para asegurar su funcionamiento correcto.  
16.6.4.5  La reparación de equipos, las operaciones de mantenimiento y calibración deben realizarse 
de manera que la calidad y la integridad de los productos no se vea comprometida.  
16.6.4.6  Se deben de resguardar los registros de reparación, mantenimiento y actividades de 
calibración  de equipos e instrumentos  
16.6.5  Calificación y validación.  
16.6.5.1  Los distribuidores deben identificar los equipos y procesos a calificar y/o validar. El alcance y 
la extensión de dicha calificación y/o actividades de validación (como el almacenamiento, recepción, 
embalaje  y transporte) deberá determinarse utilizando un e nfoque de gestión de riesgos.  
16.6.5.2  La calificación de equipos y la validación de procesos tales como la cadena de frio 
deberá  realizarse conforme al capítulo 9. Calificación y validación de esta Norma.  
16.6.5.3  Los sistemas computacionales deberán vali darse con forme al punto 9.13 de esta Norma  
16.7 Documentación.  
16.7.1  Generalidades.  
Una buena documentación es una parte esencial del sistema de gestión de calidad. La 
documentación  escrita debe evitar errores que procedan de la comunicación oral y permi tir el seguimiento 
de las operaciones  pertinentes durante la distribución de los medicamentos.  
16.7.2  La elaboración y manejo de la documentación deberá realizarse conforme al capítulo 5.2 
Sistema  de Documentación de esta norma, el alcance del sistema esta rá basado en el tamaño y 
complejidad  de la  organización.  
16.7.3  Se deben mantener registros de la transacción de medicamentos ya sea en forma de facturas 
de compra o de venta o cualquier documento que ampare la entrega o recepción del medicamento, en 
forma  electrónica o en cualquier otra forma. Los registros deben incluir la siguiente información: fecha; 
nombre del  medicamento; cantidad recibida, cantidad surtida; nombre y dirección del proveedor, cliente o 
destinatario;  número de lote y fecha de caducidad.  Los registros deben efectuarse en el momento en que 
se realiza cada  operación.  
  
16.8.  Operaciones.  
16.8.1  Generalidades.  
Todas las medidas adoptadas por los distribuidores deben asegurar que la identificación del 
medicamento  no se pierda y que la distribución se realice de acuerdo a la información en el empaque 
secundario. El  distribuidor debe utilizar todos los medios disponibles para reducir al mínimo el riesgo de que 
medicamentos  falsificados entren en la cadena de suminist ro. Todos los medicamentos distribuidos en el 
mercado deberán  de contar con un Registro Sanitario.  
16.8.2  Calificación de proveedores  
16.8.2.1  Los distribuidores deben obtener los medicamentos de almacenes de depósito y distribución 
de medicamentos o de Fá bricas o laboratorio de medicamentos.  
16.8.2.2  Cuando los medicamentos se obtienen de otro distribuidor se debe verificar que el 
proveedor  cumple con los principios y directrices de las BPD y contar con una licencia sanitaria o aviso 
de funcionamiento.  
16.8.2.3  Debe realizarse la calificación y aprobación de proveedores antes de adquirir 
cualquier  medicamento. Esto debe controlarse mediante un procedimiento, y los resultados deben 
documentarse y  comprobarse periódicamente mediante un enfoque basado en el ri esgo.  16.8.2.4  Cuando se realice un contrato con nuevos proveedores, el distribuidor debe realizar 
auditorías  con el fin de evaluar la idoneidad, competencia y fiabilidad de la otra parte.  
16.8.3  Calificación de clientes.  
16.8.3.1  Los distribuidores deben asegurar de que suministran medicamentos a almacenes o 
farmacias  que cuenten con aviso de funcionamiento o en su caso de Licencia Sanitaria.  
16.8.3.2  Los distribuidores deben vigilar sus transacciones e investigar cualquier irregularidad en 
los patrones de  ventas de medicamentos en riesgo de desviación (por ejemplo, estupefacientes, 
sustancias  psicotrópicas). Los patrones de ventas inusuales que pueden constituir desvío o uso indebido 
del medicamento deben ser investigados y denunciados a las autoridades co mpetentes en caso necesario.  
16.8.4  Recepción de medicamentos.  
16.8.4.1  Generalidades.  
El propósito de la función de recepción es asegurar que el medicamento recibido sea correcto, que 
se originan de proveedores aprobados y que no hayan sufrido de daños visibles durante el transporte.  
16.8.4.2  Se debe dar prioridad a los medicamentos que requieren medidas especiales de 
manejo,  almacenamiento o de seguridad y una vez que se haya conducido la  revisión deben ser trasladados 
de inmediato a las instalaciones de almacenamiento adecuadas.  
16.8.4.3  Los lotes de medicamentos no deben ponerse disponibles para su distribución antes 
de asegurarse de que se hayan obtenido de conformidad con los procedimientos escritos.  
16.8.4.4  Si se sospecha de un producto falsificado, el lote debe ser segregado y reportado a la 
Secretaría.  
16.8.5  Almacenamiento . 
16.8.5.1  Los medicamentos deben almacenar se por separado de otros productos que puedan alterarlos 
y deben ser protegidos de los efectos nocivos de la luz, la temperatura, la humedad y otros factores 
externos.  Se debe prestar atención a los productos que requieren condiciones específicas de 
almace namiento.  
16.8.5.2  Deben limpiarse los contenedores de medicamentos a la recepción antes de su 
almacenamiento,  si es necesario.  
16.8.5.3  Las operaciones de almacenamiento deben garantizar unas condiciones de 
almacenamiento  adecuadas y permitir una protecci ón adecuada de las existencias.  
16.8.5.4  La rotación de las existencias deben efectuarse de manera que se siga el principio de 
primeras  entradas, primeras salidas (PEPS) o primeras caducidades primeras salidas. Las excepciones 
deben estar  documentadas.  
16.8.5.5  Los medicamentos deben manipularse y almacenarse de manera que se impidan 
derrames,  roturas, contaminación y mezclas. Los medicamentos no deben almacenarse directamente en el 
suelo a  menos que el empaque esté diseñado para permitir el almacenamiento como en el caso de cilindros 
de gas  medicinal.  
16.8.5.6  Se debe contar con instrucciones precisas para el control de los inventarios cuando entren a 
una vida útil remanente de tres meses y los medicamentos que entren en su último mes de vida útil deben 
retirarse  de las existencias vendibles.  
  
16.8.5.7  Debe realizarse periódicamente un inventario de las existencias. Las irregularidades 
detectadas  en las existencias deben investigarse y documentarse y en el caso de los medicamentos 
controlados  reportarse a l a Secretaría.  
16.8.6  Destrucción de medicamentos.  
16.8.6.1  Los medicamentos destinados a destrucción deben ser identificados, segregados y manejados 
de acuerdo con un procedimiento escrito.  
16.8.6.2  La destrucción de medicamentos debe realizarse por una em presa autorizada por la 
SEMARNAT.  
16.8.6.3  Los registros de todos los medicamentos destruidos deben conservarse durante un período de 
5 años.  
16.8.6.4  La destrucción de medicamentos controlados requiere la autorización de la Secretaría.  16.8.7  Surtido.  
16.8.7.1  Se deben establecer controles para garantizar que se surte el medicamento solicitado. 
El producto en el momento de ser preparado deberá tener una vida útil remanente que asegure que podrá 
ser utilizado sin que corra el riesgo de caducar en el proc eso de distribución.  
16.8.7.2  Debe evaluarse la idoneidad del surtido de medicamentos con 3 meses de vida útil remanente.  
16.8.8  Suministro . 
16.8.8.1  En todos los envíos se debe adjuntar un documento (por ejemplo, la nota de entrega/lista 
de empaque) indic ando la fecha; nombre y la forma farmacéutica del medicamento, el número de lote, 
fecha  de caducidad; cantidad suministrada; nombre y dirección del proveedor, el nombre y dirección de 
entrega, las  condiciones de transporte y almacenamiento aplicables. Se d eben mantener los registros para 
que pueda  conocerse la localización real del producto.  
16.8.9  Importación y Exportación.  
16.8.9.1  Las actividades de importación y exportación deben llevarse a cabo de conformidad con el 
marco  jurídico aplicable. Los distri buidores deben de tomar las medidas adecuadas para evitar que 
los medicamentos no autorizados para el mercado interno y para exportación lleguen al mercado interno.  
16.9 Quejas, devoluciones, medicamentos falsificados y retiro de producto de mercado.  
16.9. 1 Introducción.  
Todas las quejas, devoluciones, sospecha de medicamentos falsificados y retiros de producto deben 
ser registrados y manejados de acuerdo a procedimientos escrito y/o los acuerdos de distribución con los 
titulares  del registro sanitario Los registros deben estar a disposición de las autoridades competentes. Se 
debe de  realizar una evaluación de los medicamentos devueltos antes de cualquier aprobación para su 
reventa. Se  requiere un enfoque coherente por todos los so cios en la cadena de suministro con el fin de 
tener éxito en la  lucha contra los medicamentos falsificados  
16.9.2  Quejas  
16.9.2.1  Las quejas deben ser registradas con todos los detalles originales. Se debe hacer una 
distinción  entre las quejas relacionadas  con la calidad de un medicamento y las relacionadas con las de 
distribución. En  el caso de una queja sobre la calidad de un medicamento y un posible defecto del producto, 
el fabricante y/o  titular de la autorización de comercialización debe ser informado. Cualquier queja se debe 
investigar a fondo  para identificar el origen o motivo de la queja.  
16.9.2.2  Si se descubre o sospecha de un defecto relacionado con el medicamento, deberá extenders e 
la investigación a otros lotes del producto.  
16.9.2.3  Se debe designar a una persona para el manejo de las quejas.  
16.9.2.4  Cuando sea necesario, se deben tomar acciones de seguimiento (CAPA) después de 
la investigación y evaluación de la queja, incluyen do si es necesario la notificación a las autoridades 
nacionales  competentes.  
16.9.3  Medicamentos devueltos  
16.9.3.1  Los medicamentos devueltos deben manejarse de acuerdo a un procedimiento escrito, basado 
en el riesgo, que tenga en cuenta al medicamento en  cuestión así como los requisitos específicos 
de almacenamiento y el tiempo transcurrido desde que el medicamento fue enviado originalmente. 
Las devoluciones deben realizarse de conformidad con la legislación nacional y a los acuerdos contractuales 
entre  las partes.  
  
16.9.3.2  Los medicamentos que hayan salido de las instalaciones del distribuidor sólo serán devueltos 
a las existencias vendibles si se cumple lo siguiente:  
16.9.3.2.1  Los medicamentos se encuentran en su empaque secundario sin abrir y sin dañ os y están 
en buenas condiciones; no han expirado y no han sido retirados del mercado;  
16.9.3.2.2  Los medicamentos devueltos por un cliente que no cuente con aviso de funcionamiento 
o Licencia Sanitaria sólo podrá ser devuelto en un plazo aceptable, por ej emplo de 10 días;  
16.9.3.2.3  Si el cliente demuestra que el medicamento se ha transportado, almacenado y manipulado 
de acuerdo con los requisitos específicos de almacenamiento;  
16.9.3.2.4  Que han sido examinados y evaluados por una persona suficientemente capacitada 
y competente autorizado para ello;  16.9.3.2.5  El distribuidor tiene indicios razonables que suministró el producto a ese cliente (a través 
de copias de la nota de entrega original o haciendo referencia a los números de factura, números de lote, 
fecha  de caducidad etc., como lo requiere la legislación nacional), y no existe ningún motivo para pensar 
que el  medicamento ha sido falsificado.  
16.9.3.3  Los medicamentos que requieren condiciones de almacenamiento de temperatura específicos, 
la devolució n sólo puede hacerse si hay pruebas documentales de que el producto ha sido almacenado en 
las condiciones de almacenamiento autorizados en todo el tiempo. Si se produce una desviación se debe 
realizar  una evaluación de riesgos en la cual se demuestre la in tegridad del producto. La evidencia debe 
cubrir:  
16.9.3.3.1  La entrega al cliente;  
16.9.3.3.2  El examen del producto;  
16.9.3.3.3  La apertura del empaque de transporte;  
16.9.3.3.4  La devolución del producto al embalaje;  
16.9.3.3.5  Recepción y devolución al distribuidor;  
16.9.3.3.6  El registro de las lecturas de temperatura durante el transporte;  
16.9.3.3.7  La devolución a la cámara fría del distribuidor.  
16.9.3.4  Los productos devueltos deben ser colocados siguiendo el sistema de pr imeras entradas 
primeras  salidas (PEPS).  
16.9.3.5  Los productos robados que han sido recuperados no pueden ser devueltos a las 
existencias  vendibles.  
16.9.4  Medicamentos falsificados  
16.9.4.1  La venta y distribución de un medicamento falsificado debe ser s uspendido inmediatamente.  
16.9.4.2  Se debe de contar con un procedimiento donde los distribuidores informen inmediatamente a 
la autoridad y al titular del Registro Sanitario de cualquier medicamento falsificado o que se sospeche de 
ser falsificado y actuar  sobre las instrucciones según lo especificado por la autoridad.  
16.9.4.3  Se debe de separar físicamente cualquier medicamento falsificado que se encuentran en 
la cadena de suministro y almacenarse en un área específica separada de los demás medicamentos. Todas 
las actividades relevantes en relación con tales productos deben ser documentados y los registros 
resguardados.  
16.9.4.4  Tras la confirmación como un medicam ento falsificado, se debe tomar una decisión formal en 
el retiro de dicho producto del mercado, asegurando que no vuelva a entrar en la cadena de 
suministro,  incluyendo la retención de las muestras necesarias para la salud pública, regulación, o 
necesidade s legales y  disposiciones para su eliminación. Todas las decisiones deben estar debidamente 
documentadas.  
16.9.5  Retiro de producto  
16.9.5.1  Debe existir documentación y procedimientos para garantizar la trazabilidad de los 
productos  recibidos y distribuid os, para facilitar la retirada de productos.  
16.9.5.2  En el caso de un retiro de producto deberán ser informados rápidamente todos los clientes a 
los que el producto se ha distribuido con el apropiado grado de urgencia y con instrucciones claras.  
16.9.5.3  Deberá ser informado a la autoridad nacional de todas las retiradas de productos. Si se exporta 
el producto, las contrapartes en el extranjero y/o las autoridades reguladoras deben ser informadas de la 
retirada  como exige la legislación nacional.  
16.9.5.4  Debe ser evaluada la eficacia del retiro de producto regularmente (al menos anualmente).  
16.9.5.5  Las operaciones del retiro deben ser capaces de iniciarse de inmediato y en cualquier momento.  
  
16.9.5.6  El distribuidor debe seguir las instrucciones de una  alerta de retiro, que debe ser aprobado, si 
es necesario, por las autoridades competentes.  
16.9.5.7  Cualquier operación de retiro se debe registrar en el momento en que se lleva a cabo. 
Los registros deberán ponerse a disposición de las autoridades.  16.9. 5.8 Los registros de distribución deben ser fácilmente accesibles a la persona(s) responsable 
del retiro y deben contener información suficiente sobre los distribuidores y los clientes 
suministrados  directamente (con direcciones, teléfono y/o números de fa x dentro y fuera de las horas de 
trabajo, números de  lote como lo requiere la legislación nacional y las cantidades entregadas), incluyendo 
los de los productos  exportados y muestras medicinales (si lo permite la legislación nacional).  
16.9.5.9  Se debe reg istrar el avance del proceso de retiro en un informe final incluyendo la conciliación 
del producto retirado del mercado.  
16.10  Actividades subcontratadas.  
16.10.1  Introducción.  
Cualquier actividad que se subcontrate y que cubra actividades de BPAD deben es tar 
definidos,  acordados y controlados correctamente con el fin de evitar malentendidos que puedan afectar la 
integridad del  producto. Tiene que haber un contrato escrito entre el contratante y el contratista que 
establezca claramente  las obligaciones de c ada parte.  
16.10.2  Agente Contratante  
16.10.2.1  El contratante es responsable de las actividades encomendadas bajo contrato.  
16.10.2.2  El contratante es responsable de evaluar la competencia del contratado para llevar a cabo 
con éxito el trabajo requerido y para garantizar mediante contrato y por medio de auditorías que se sigan 
los principios de las BPD. Debe realizarse una auditoría del contratista antes del comienzo de las 
actividades  subcontratadas y cuando haya ocurrido un cambio. El requisito para la auditoría y la periodicidad 
debe  definirse en función del riesgo dependiendo de la naturaleza de las actividades subcontratadas. Las 
auditorías  deben permitirse en cualquier momento.  
16.10.2.3  El contratista debe proporcionar al contratado toda la informac ión necesaria para llevar a 
cabo  las operaciones contratadas de acuerdo con los requisitos de los productos específicos y otros 
requerimientos  relevantes.  
16.10.3  Agente contratado  
16.10.3.1  El contratado es responsable de cubrir las actividades de las BPD delegadas por el 
contratante  así como la forma de operar el sistema de gestión de calidad incluyendo el manejo de quejas y 
devoluciones y  retiro del producto del mercado.  
16.10.3.2  El contra tado debe contar con instalaciones y equipo adecuados, 
procedimientos,  conocimientos, experiencia y personal competente para llevar a cabo el trabajo ordenado 
por la otra  parte  contratante.  
16.10.3.3  El contratado no debe subcontratar cualquier trabajo aco rdado en el contrato sin una 
evaluación  previa de la parte contratante, la aprobación de los acuerdos y de una auditoría por el contratante 
o el contratista. Los acuerdos entre el contratista y subcontratistas deben asegurar que la información de 
la distri bución se pone a disposición de la misma manera que entre el dador original de contrato y contratista.  
16.10.3.4  El contratado debe abstenerse de cualquier actividad que pueda afectar negativamente a 
la calidad del producto manejado por el contratante.  
16.10.3.5  El contratado debe remitir cualquier información que pueda influir en la calidad del producto 
al contratante de conformidad con los requisitos del contrato.  
16.10.3.6  El contratante debe proveer información de los medicamentos que asegure al contrat ado 
el manejo correcto de los productos almacenados.  
16.11  Autoinspecciones.  
16.11.1  Introducción.  
Deben llevarse a cabo autoinspecciones con el fin de monitorear la implementación y aplicación de 
las BPD y proponer las medidas correctivas necesarias.  
  
16.11.2  Implementación.  
16.11.2.1  Debe implementarse un programa de autoinspección que cubre todos los aspectos de las 
BPD así como el cumplimiento de las normas, directrices y procedimientos dentro de un calendario definido. 
Se pueden dividir en varios au to-inspecciones individuales de alcance limitado.  16.11.2.2  Deben llevarse a cabo autoinspecciones de una manera imparcial y detallada por personal de 
la empresa competente designada. Auditorías a cargo de expertos externos independientes también pueden 
ser útiles, pero no pueden ser utilizadas como un sustituto para la autoinspección.  
16.11.2.3  Se deben documentar todas las autoinspecciones. Los informes deben contener todas 
las observaciones realizadas durante la inspección. Se debe proporcionar una copia  del informe a la gestión 
y otras personas relevantes. En el caso de que se observen irregularidades y/o deficiencias, 
deben  determinarse sus causas y las acciones correctivas y preventivas (CAPA) deben documentarse y 
seguido.  
16.12  Transporte.  
16.12.1  Introducción.  
16.12.1.1  Es responsabilidad del distribuidor proteger los medicamentos contra la rotura, la 
adulteración,  robo y garantizar que las condiciones de temperatura se mantienen dentro de límites 
aceptables durante el  transporte.  
16.12.1.2  Indepen dientemente del tipo de transporte, debe demostrarse que los medicamentos no 
han sido expuestos a condiciones que puedan poner en riesgo la calidad e integridad. Debe utilizarse un 
enfoque  basado en riesgo en la planificación de transporte.  
16.12.2  Transpo rte. 
16.12.2.1  Debe mantenerse las condiciones de almacenamiento necesarias durante el transporte de 
los medicamentos dentro de los límites definidos como se describe en el empaque exterior y/o información 
de empaque relevante.  
16.12.2.2  Si se produce una desviación de la temperatura o un daño al producto durante el transporte, 
se deberá informar al distribuidor y destinatario de los medicamentos afectados. Se debe contar con 
un procedimiento para la investigación y el manejo de variaciones de temperatura.  
16.12.2.3  Es responsabilidad del distribuidor garantizar que los vehículos y equipos utilizados 
para distribuir, almacenar o manejar medicamentos sean adecuados para su uso y equipados 
adecuadamente para  prevenir la exposición de los productos a las condic iones que podrían afectar su 
calidad e integridad  del empaque.  
16.12.2.4  Deben existir procedimientos escritos para la operación y mantenimiento de todos los 
vehículos  y equipos utilizados para el proceso de distribución, incluidas las precauciones de limp ieza y de 
seguridad.  
16.12.2.5  Se debe utilizar una evaluación de riesgos de las rutas de entrega para determinar dónde 
se requieren controles de temperatura. El equipo utilizado para monitorear la temperatura durante el 
transporte  dentro de los vehículos y/o contenedores, debe someterse a mantenimiento y calibrarse  a 
intervalos  regulares.  
16.12.2.6  Siempre que sea posible deben utilizarse vehículos y equipos dedicados a los 
medicamentos.  Cuando no se use vehículos y equipo no dedicados se deberá contar con  procedimientos 
para asegurar que  la calidad e integridad del medicamento no se verá comprometida.  
16.12.2.7  Deben hacerse las entregas a la dirección indicada en la nota de entrega y en los locales 
del destinatario. Los medicamentos no se deben dejar en los locales alternativos.  
16.12.2.8  Se debe designara a una persona y contar con un procedimiento para las entregas 
de emergencia fuera de las horas normales de trabajo.  
16.12.2.9  Cuando el transporte se lleva a cabo por un tercero, el contrato debe abarcar los requisitos 
del capítulo 7. Los proveedores de transporte deben estar informados por el distribuidor de las condiciones 
de transporte relevantes aplicables a la consignación. Se debe vigilar la tempe ratura, la limpieza y la 
seguridad  de las instalaciones cuando la ruta de transporte incluye descarga y carga o almacenamiento de 
tránsito.  
16.12.2.10  Debe reducirse al mínimo la duración del almacenamiento temporal a la espera de la 
próxima  etapa de la ru ta de transporte.  
16.12.3  Contenedores, empaque y etiquetado  
16.12.3.1  Los medicamentos deben ser transportados en contenedores que no tengan ningún 
efecto  adverso en la calidad de los productos, y que ofrecen una protección adecuada de las influencias 
externas,  incluyendo la contaminación.    
16.12.3.2  La selección de un contenedor y el embalaje debe basarse en los requisitos de 
almacenamiento  y transporte de los medicamentos; el espacio necesario para la cantidad de medicamentos; 
las temperaturas  extremas exteriores previstos; el tiempo máximo estimado para el transporte como el 
almacenamiento de  tránsito en la aduana; el estado de calificación del empaque y el estado de validación 
de los contenedores  de transporte.  
16.12.3.3  Los contenedores deben llevar e tiquetas que proporcionen información suficiente sobre 
los requisitos y precauciones de manipulación y almacenamiento para garantizar que los productos se 
manipulan  y protegidos en todo momento. Los recipientes deben permitir la identificación de los conte nidos 
de los  contenedores y la fuente.  
16.12.4  Medicamentos que requieren condiciones controladas.  
16.12.4.1  En relación con las entregas que contienen medicamentos que requieren condiciones 
especiales  como estupefacientes o sustancias psicotrópicas, el distribuidor debe mantener una cadena de 
suministro  seguro y protegido para estos productos, de conformidad con los requisitos establecidos en la 
legislación  nacional. Debe establecerse sistemas de contro l adicionales en el lugar para la entrega de estos 
productos.  Debe haber un protocolo para hacer frente a la ocurrencia de cualquier robo.  
16.12.4.2  Los medicamentos que contienen materiales altamente activos y radiactivos deben 
transportarse  en contenedores y vehículos dedicados y seguros. Las medidas de seguridad pertinentes 
deben estar en  conformidad con los acuerdos internacionales y la legislación nacional.  
16.12.4.3  Para los medicamentos sensibles a la temperatura se debe utilizar equipo calificado 
(embalaje  térmico, contenedores de temperatura controlada o vehículos de temperatura controlada) y 
asegurar que las  condiciones de transporte correctos se mantienen entre el fabricante, distribuidor y el 
cliente.  
16.12.4.4  Si se utilizan vehícul os con control de temperatura, el equipo de monitoreo de 
temperatura  utilizada durante el transporte debe someterse a mantenimiento y calibrado a intervalos 
regulares. Debe  llevarse a cabo mapeos de temperatura en condiciones representativas y debe tener e n 
cuenta las variaciones  estacionales.  
16.12.4.5  Si el cliente los solicita se le debe facilitar información para demostrar que los productos 
han cumplido con las condiciones de almacenamiento de temperatura.  
16.12.4.6  Si se utilizan refrigerantes en cajas  aisladas,  éstas deberán ser colocadas de tal manera que 
el producto no entra en contacto directo con el refrigerante. El personal debe estar capacitado en 
los procedimientos de embalaje de las cajas aislantes y en la reutilización de los refrigerantes.  
16.12.4.7  Debe haber un sistema para controlar la reutilización de los refrigerantes para garantizar que 
no se usan por error refrigerantes no fríos. Debe haber una separación física adecuada entre los 
paquetes  congelados y fríos.  
16.12.4.8  Deberán estar des critos en un procedimiento el proceso de entrega de productos sensibles y 
el control de las variaciones de temperatura estacionales.  
17. Concordancia con normas internacionales y mexicanas  
Esta Norma es parcialmente equivalente a los estándares internacion ales:  
17.1 EudraLex. Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines, Introduction, Part I, Part III 
and Annexes 1, 2, 6, 8, 9, 11, 13, 14, 15 and 19.  
17.2 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme. 
Explanato ry notes for Pharmaceutical Manufacturers on the Preparation of a Site Master File. January 2011.  
17.3 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme. Guide 
to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Annexes. September 2009.  
17.4 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme. Guide 
to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Part I. September 2009.  
17.5 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection  Co-operation Scheme. Guide 
to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Part II. September 2009.  
17.6 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme. PIC/S 
GMP  Guide for Blood Establishments. September 2007.  17.7 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co -operation Scheme. GMP 
Annex  1 Revision 2008, Interpretation of most important changes for the Manufacture of Sterile Medicinal 
Products.  January 2010.  
  
17.8 World Health Organization. Technical Report Series, No. 961, 2011 Annex 3, good 
manufacturing  practices for pharmaceutical products: main principles y Annex 6, WHO good manufacturing 
practices for  sterile pharmaceutical products. Geneva, 2011.  
17.9 World Health Organization. Technic al Report Series, No. 961, 2011 Annex 4, guidelines on 
good  manufacturing practices for blood establishments. Geneva, 2011.  
17.10  World Health Organization. Recommendations for the evaluation of animal cell cultures as 
substrates  for the manufacture of bio logical medicinal products and for the characterization of cell banks. 
2010.  
17.11  World Health Organization. Technical Report Series, No. 924, 2004 Annex 4, guidelines on 
viral inactivation and removal procedures intended to assure the viral safety of hum an blood plasma 
products.  Geneva, 2004.  
17.12  U.S. Foods and Drug Administration.  "Title 21, parts 11 & 211"  Code of Federal 
Regulations,  Washington: Government Printing Office, 2012.  
17.13  U.S. Foods and Drug Administration. Guidance for Industry Process Validation: General 
Principles  and Practices. Washington, January 2011.  
17.14  U.S. Foods and Drug Administration. Guidance for Industry, CGMP for Phase 1 
Investigational  Drugs. Washington, 2008.  
17.15  ICH Q5A (R1): viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human 
or animal origin (September 1999).  
17.16  ICH Q5B: Quality of biotechnological products: analysis of the expression construct in cells used 
for production of r -DNA derived protein products (November 1995).  
17.17  ICH Q5C: Quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/biological 
products  (November 1995).  
17.18  ICH Q5D: Derivation and characterization of cell substrates used for production of 
biotechnological/ biological products (July 1997).  
17.19  ICH Q5E: Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in 
their manufacturing process (November 2004).  
17.20  ICH Q8 (R2): Pharmaceutical Development (August 2009).  
17.21  ICH Q9: Quality Risk Management (November 2005).  
17.22  ICH Q10: Pharmaceutical Quality System (June 2008).  
18. Bibliografía  
18.1 Ley General de Salud.  
18.2 Ley Federal sobre Metrología y Normalización.  
18.3 Ley General del Equilibrio Ecológico y la Protecc ión al Ambiente.  
18.4 Reglamento de Insumos para la Salud.  
18.5 Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización.  
18.6 Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
18.7 Farmacopea de los Estados Unidos Mexica nos, 10a.  Ed. México (2011).  
18.8 ISO 9000:2005 Quality management systems -Fundamentals and vocabulary.  
18.9 ISO 9001:2008 Quality management systems -Requirements.  
18.10  ISO 9004:2009 Managing for the sustained success of an organization - A quality 
manage ment  approach.  
18.11  ISO 14644 -1:1999. Cleanrooms and associated controlled environments - Part 1: Classification of 
air cleanliness.  18.12  ISO 14644 -2:2000. Cleanrooms and associated controlled environments - Part 2: Specifications 
for testing and monitor ing to prove continued compliance with ISO 14644 -1. 
18.13  ISO 14644 -3:2005. Cleanrooms and associated controlled environments - Part 3: Test methods.  
18.14  ISO 14644 -4:2001. Cleanrooms and associated controlled environments - Part 4: 
Design,  construction a nd start -up. 
18.15  ISO 14644 -5:2004. Cleanrooms and associated controlled environments - Part 5: Operations.  
  
18.16  ISO 31000:2009. Principles and Guidelines on Implementation.  
18.17  Organización Mundial de la Salud. Manual de bioseguridad en el laborator io, tercera 
edición.  OMS,  Ginebra, 2005.  
18.18  World Health Organization. Quality Assurance of Pharmaceuticals. A compendium of guidelines 
and related materials, Vol. 2, 2a. Edition, 2007.  
18.19  Parenteral Drug Association. Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle 
Design,  Development, Qualification and Ongoing Control. Technical Report No. 1 (revisad 2007), Suplement 
Vol. 61,  No. S -1. 2007.  
18.20  U.S. Department of Health and Human Services, CDC. Biosafety in Microbiological and 
Biomedical  Laboratories, 5th. Edition. 2009.  
18.21  ISPE. GAMP 5, A Risk -Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.  2008.  
18.22  Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México. Guía de Validación del 
Método  Analítico.  CNQFBM, 2002.  
18.23  Health Canada. Laboratory Biosafety Guidelines; 3th. Edition. Canada, 2004.  
18.24  James Agalloco, Frederick J. Carleton. Validation of Pharmaceutical Process; 3th edition. 
Informa  Healthcare, 2008.  
18.25  Pharmaceutical Production. An engineering guide, Edited by Bill Bennett and Graham 
Cole;  Institution of Chemical Engineers (IChemE), 2003.  
18.26  Gary Walsh. Pharmaceutical Biotechnology. Concepts and Applications.  Ed. John Wiley and 
Sons  Ltd. 2007.  
18.27  Anexo 20  "Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos"  PIC, Marzo 2014.  
18.28  Guía de  "Prácticas de Correcta Fabricación", Ministerio de Salud de España  "Gestión 
de Riesgo"  2008.  
18.29  FDA (2004) Pharmaceutical CGMPS for the 21st century - A risk -based approach. Final report.  
18.30  ICH (2005)  "Quality risk management ICH Harmonised Tripartite Guideline Guideline Q9.  
18.31  ICH (2008) Pharmaceutical quality system. ICH Harmonised Triparti te Guideline  Q10.  
18.32  ICH (2009) Pharmaceutical development. ICH Harmonised Tripartite Guideline  Q8 (R2).  
18.33  ICH (2011). Development and Manufacture of Drug Substances (Chemic al Entities 
and Biotechnological/Biological Entities). Draft Consensus Guideline Q11.  
18.34  Vesper, J. L. (2006) Risk assessment and risk management in the pharmaceutical industry. 
Clear  and simple. PDA/DHI.  
18.35  CEI/IEC (1985) Techniques d'analyse de la fiabilité des sy stèmes. Procédured'analyse des 
modes  de défaillance et de leurseffets (AMDE) / Analysis techniques for system reliability. Procedure for 
failure mode  and effects analysis (FMEA). Norme international/International standard 608121985.  
18.36  WHO (2003) Hazard  and risk analysis in pharmaceutical products.  Technical Report Series, No. 
908. Annex 7.  
19. Observancia  
La vigilancia del cumplimiento de esta Norma corresponde a la Secretaría de Salud y a los gobiernos 
de las entidades federativas en el ámbito de sus r espectivas competencias.  
20. Vigencia  Esta Norma entrará en vigor a los 180 días naturales posteriores a su publicación en el Diario Oficial de 
la Federación.  
Sufragio Efectivo. No Reelección.  
México, D.F., a 3 de julio de 2015. - El Comisionado Federal par a la Protección contra  Riesgos Sanitarios 
y Presidente del Comité Consultivo  Nacional de Normalización de Regulación y Fomento 
Sanitario,  Mikel  Andoni Arriola Peñalosa .- Rúbrica.  
21.1 Apéndice Normativo A. Clasificación de áreas de fabricación.  
Clasificac ió
n Ejemplos de 
procesos a Número máximo permitido de 
partículas i 
totales/m3:  Partículas viables  Presión 
diferencial 
y 
flujo de 
aire Cambio
s de  
aire por 
hora  j Temperatur
a 
y humedad  Vestimenta  Condiciones 
estáticas h/ 
dinámicas  Frecuencia 
de 
monitoreo  (UFC)  Frecuencia 
de 
monitoreo  
0.5 µm  5 µm  
ISO-Clase 5  Llenado aséptico.  
Operaciones 
asépticas.  
Muestreo, pesado y 
surtido de insumos 
estériles.  3 520 / 
3 520 29 / 29  CONTINUO/  
Durante 
todo el  
proceso de 
llenado   1/m3  y 
 1/placa b 
y 
 1/huella c CONTINUO/  
Durante todo 
el 
proceso de  
llenado  15 Pa con 
respecto a  
cuartos 
adyacentes
, 
aplicando 
un 
concepto 
de 
cascada d n.a. 18°C a 25°C  
30 a 65%  
HRg Overol, 
escafandra, 
gogles,  
cubrezapato
s y guantes,  
estériles 
para área 
aséptica.  
ISO-Clase 6  Entorno de ISO -
Clase 5 para 
productos que 
no llevan 
esterilización 
terminal.  
Esclusas a cuartos 
de llenado.  
Cuartos vestidores 
para áreas ISO -
Clase 5.  35 200 /  
352 000 293 / 293  c/ 3 meses e  10/m3  y 
5/placa by 
 5/huella c Diaria/Turno 
de 
producción  15 Pa con 
respecto a  
áreas no 
asépticas,  
aplicando 
un 
concepto 
de 
cascada  20 a 50  18°C a 25°C  
30 a 65% 
HR Igual que en 
ISO-Clase 5  
ISO-Clase 7  Llenado de 
productos con 
esterilización 
terminal.  
Preparación de 
soluciones para 
filtraciónesterilizante
, para esterilización 
terminal yelementos 
del sistema de 
contenedor -cierre f. 
Entorno de ISO -
Clase 5 para 
productos que 
llevan  esterilización 
terminal.  
Almacenamiento de 
accesorios para 
formas  farmacéutica
s estériles.  352 000 /  
3 520 00
0 2 930 /  
29 300 c/ 6 meses 
a 
excepción 
de 
llenado de  
soluciones 
con 
esterilizació
n 
terminal que 
se 
realice c/3 
meses e  100/m3  y 
 50/placa b Semanalment
e >10 Pa  20 a 50  18°C a 25°C  
30 a 65% 
HR Uniforme de 
planta 
limpio;  
cabello, vello 
facial y 
corporal  
cubierto, 
cubrebocas 
y guantes  
ISO-Clase 8  Entorno de ISO -
Clase 7  
Cuartos de 
aisladores.  
Cuartos incubadores 
y de refrigeración 
(localizadas  en áreas 
de producción).  
Preparación y 
envasado prima rio 
de 
formas  farmacéutica
s no estériles.  
Muestreo, pesado y 
surtido de insumos 
no estériles.  3 520 00
0 / 
n.a. 29 300 /  
n.a. c/ 6 meses   200/m3  y 
 100/placa  
b Mensualment
e >5 Pa  
Presión 
negativa 
donde  
se generan 
polvos con  
respecto a 
los cuartos  
adyacentes 
y positiva 
con 
respecto a 
donde no 
se 
generan 
polvos  10 a 20  18°C a 25°C  
30 a 65% 
HR Uniforme de 
planta 
limpio;  
cabello, vello 
facial y 
corporal  
cubierto, 
cubrebocas 
y guantes  
ISO-Clase 9  Acondicionamiento 
secundario.  35 200 
000k / 
n.a. 293 0000
k 
/ n.a.  Anualmente  n.a. Anualmente  Presión 
positiva con  
respecto a 
áreas no  
clasificadas
. n.a. 18°C a 25°C  Uniforme de 
planta 
limpio;  
cabello 
cubierto.  
  
NOTAS:  
a      Los ejemplos aquí señalados son enunciativos mas no limitativos.  
b     Placa de sedimentación de 90  mm de diámetro, con exposición no menor a 30 minutos y no mayor a 4 horas o al tiempo 
validado; durante todo el tiempo que dure la operación.  c      Muestreo microbiológico de 5 dedos de los guantes.  
d      La zona de fluj o laminar debe cumplir con parámetro de velocidad de flujo 0.45  m/s ± 20%.  
e      Puede realizarse con mayor frecuencia de acuerdo al mantenimiento del estado validado.  
f      Podrá ser realizado al menos en ISO -Clase 8 siempre y cuando se soporten con est udios de validación.  
g      Los cuartos clasificación ISO -Clase 5 deben cumplir con estos parámetros, no aplica para módulos de flujo laminar.  
h      Los límites de partículas dadas en la tabla para condición estática pueden alcanzarse después de un corto periodo de 
limpieza de 15 a 20 minutos después de concluir laoperación y sin operarios.  
i      Los tamaños de muestra tomados con propósitos de monitoreo están dados en función del sistema de muestreo usado y 
no necesariamente el volumen de la muestra demo nitoreo será la misma que la cantidad de aire tomada durante la 
clasificación formal del cuarto.  
j      Este parámetro puede ser un indicador del adecuado diseño del sistema, por tanto si no existe cumplimiento al rango 
establecido en la tabla, debe invest igarse y efectuarse lajustificación técnica que evidencie que no existen fallas 
inherentes al diseño de las áreas.  
  
k      Este parámetro está referido al diseño del área, sin embargo no es requerido para la calificación de la misma.  
21.2 Apéndice normativo B. Revisión Anual del Producto.  
Revisión Anual del Producto  
    
Nombre del producto    Registro no:    
DCI   Concentración:    
Revisión del periodo de:    Hasta:    
Total de lotes revisados:    
  Aprobados    
  Aprobados con desviación    
  Rechazados    
  Total:    
Lotes solo de exportación/país:    
                                                                                                              
Revisión de documentación  Realizado por:  Fecha:  
Fórmula  Información: Modificaciones en la formula cuali -cuantitativa.  
Revisión de especificación del producto  Información: Modificaciones en las especificaciones y métodos analíticos del producto.  
Revisi ón del historial de fármacos 
/biofármacos / aditivos / material 
de envase primario  Información: Revisar el historial de los insumos involucrados en la fabricación de los lotes 
delRAP, incluyendo cambios en fabricantes, cambios de especificación y métodos 
analíticos,referencias cruzadas, reportes y programas.  
  
Revisión del sistema de gestión de calidad  Realizado por:    Fecha:    
Desviaciones y/o producto no 
conforme  Información: Incluir referencias cruzadas, reportes e investigación de fallas y CAPA asociadas.  
Resultados analíticos fuera 
deespecificación (OOS) / 
resultadosanalíticos fuera de 
tendencia (OOT)  Información: Incluir referencias cruzadas, reportes e investigación de fallas asociadas.  
___________________________________________________________________________  
  Revisión de los datos del proceso  Realizado por:    Fecha:    
Parámetros críticos  Información: Revisión de controles en proceso, incluir modificaciones.  
    
  
  
Mantenimiento del estado validado  Realizado por:    Fecha:    
Validación de proceso  Información: Revisión de estatus de la validación de proceso, incluir revalidaciones.  
Validación de métodos analíticos  Información: Revisión de estatus de la validación de métodos analíticos, incluir 
revalidaciones.  
Sistemas críticos  Informació n: Descripción y revisión del estado validado.  
  
  
Revisión de muestras de retención  Realizado por:    Fecha:    
  Información: No existen observaciones adversas sobre una muestra representativa 
basadas  en una inspección visual.  
  
Revisión de estabilidad  Realizado por:    Fecha:    
  Información: El producto cumple consistentemente con la especificación a lo largo del 
períodode caducidad. Refiérase a la revisión de estabilidad para el análisis de tendencias  
  
Actividades subcontratadas analítico y proceso 
de fabricación  Realizado por:    Fecha:    
    
  
Modificación a las condiciones de registro  Realizado por:    Fecha:    
  Información: Incluir las modificaciones técnicas y administrativas del periodo con 
sus referencias cruzadas al número de solicitud (total sometido, aprobado, rechazado  y 
en evaluación por la COFEPRIS).  
  
Compromisos post -mercadeo adquiridos con 
las agencias regulatorias  Realizado por:    Fecha:    
  Incluir farmacovigilancia, estudios fase IV, planes de manejo de riesgo, planes de 
estabilidad  adicionales.  
  
Notificaciones de sospechas de reacciones adversas  Realizado por:    Fecha:    
  Información: Incluir las relacionadas con la calidad y/o proceso de fabricación del producto.  
  Acciones derivadas de la revisión del rap anterior  Realizado por:    Fecha:    
    
  
Conclusión del RAP  Realizado por:    Fecha:    
  Información:  
  
Acciones derivadas de las conclusiones del RAP  Realizado por:    Fecha:    
    
  
Resumen de la Revisión Anual del Producto  
Realizado por:    Fecha:    
Aprobado por:    Fecha:    
_____________________________