Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
TERCERA SECCION  
SECRETARIA DE SALUD  
PROYECTO de Norma Oficial Mexicana PROY -NOM -177-SSA1 -2013, Que establece las pruebas y 
procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable y un medicamento biotecnológico es 
biocomparable. Requisitos a que  deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o 
Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas.  
Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos. - Secretaría de Salud.  
MIKEL ANDONI ARRIOLA PEÑALOSA, Comisionado Federal para la Protección contra Riesgos 
Sanitarios y Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, 
con fundamento en los artículos 39, de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 4,  de la Ley 
Federal de Procedimiento Administrativo; 3o ., fracciones XXIV y XXV, 17 bis, fracciones III y VI, 100, 102, 194, 
194 bis, 195, 214, 221, 257, 258, 259, 260, fracción I y 391 Bis, de la Ley General de Salud; 38, fracción II, 40, 
fracciones I, V, XI y XII, 41, 43 y 47, fracción I, de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización;  2o., 
fracciones VII bis 2 y XIII bis I, 11, 72, 73, 100, 122, 177 bis 2, 177 bis 3, 177 bis 4 y 177 bis 5 y 211, del 
Reglamento de Insumos para la Salud; 28 y 33, del Re glamento de la Ley Federal sobre Metrología y 
Normalización; 2, Apartado C, fracción X, 36 y 37 del Reglamento Interior de la Secretaría de Salud,  3o. 
fracciones I, literal b y II, 10 fracciones IV y VIII, del Reglamento de la Comisión Federal para la Prot ección 
contra Riesgos Sanitarios, he tenido a bien ordenar la publicación en el Diario Oficial de la Federación del 
Proyecto de Norma Oficial Mexicana PROY -NOM -177-SSA1 -2013, Que establece las pruebas y 
procedimientos para demostrar que un medicamento es i ntercambiable y un medicamento biotecnológico es 
biocomparable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o 
Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas.  
El presente proyecto se publica a efecto de que los interesados, dentro de los siguientes 60 días naturales, 
contados a partir de la fecha de su publicación en el Diario Oficial de la Federación, presenten sus 
comentarios en idioma español y con el sustento técnico suficiente ante el Comité Consultivo Nacio nal de 
Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, sito en Oklahoma número 14, planta baja, colonia Nápoles, 
código postal 03810, México, D.F., teléfono 50 -80-52-00, extensión 1333, fax 55 -11-14-99, correo electrónico 
rfs@cofepris.gob.mx.  
Durante el p lazo mencionado, los documentos que sirvieron de base para la elaboración del proyecto , así 
como la Manifestación del Impacto Regulatorio (MIR) estarán a disposición del público para su consulta en el 
domicilio del Comité.  
PREFACIO  
En la elaboración de la presente Norma participaron las siguientes instituciones y organismos : 
SECRETARÍA DE SALUD.  
COMISIÓN FEDERAL PARA LA PROTECCIÓN CONTRA RIESGOS SANITARIOS.  
Comisión de Autorización Sanitaria.  
Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura.  
Comisión  de Operación Sanitaria.  
Comisión de Fomento Sanitario.  
Comisión de Evidencia y Manejo de Riesgos.  
Coordinación General Jurídica y Consultiva.  
CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL.  
Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico de Insumos del Sector Salud.  
Grupo d e expertos en pruebas de Intercambiabilidad.  
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.  
División Institucional de Cuadros Básicos de Insumos para la Salud.  
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL.  
Centro de Investigación y de Estudios Avanzados.  
Escuela Nacional de Cien cias Biológicas.  
Escuela Superior de Medicina.  
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO.  
Dirección Médica. Cuadros Básicos.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS “Ismael Cosío Villegas”.  
Unidad de Investigación en Farmacología.  
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO.  
Facultad de Química.  
Facultad de Medicina.  
COMISIÓN PERMANENTE DE LA FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS.  
CÁMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA.  
ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACÉUT ICAS, A.C.  
ASOCIACIÓN FARMACÉUTICA MEXICANA, A.C.  
COLEGIO NACIONAL DE QUÍMICOS FARMACÉUTICOS BIOLÓGOS MÉXICO, A.C.  
PRODUCCIÓN QUÍMICO FARMACÉUTICA, A.C.  
ASOCIACIÓN MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACÉUTICOS.  
ASOCIACIÓN MEXICANA DE TERCEROS AUTORIZADOS PARA LA INTERCAMBIABILIDAD DE 
MEDICAMENTOS, A.C.  
Axis Clinicals Latina, S.A . de C.V.  
Centro de Estudios de Bioequivalencia, A.C.  
Clínica de Enfermedades Crónicas y de Procedimientos Especiales, S.C.  
Investigación Farmacológica y Biofarmacéutica , S.A.P.I . de C.V.  
Ipharma , S.A. de C.V.  
Laboratorios Clínicos de Puebla de Bioquivalencia , S.A. de C.V.  
Qually Corporación , S.A. de C.V.  
Red FARMED.  
ÍNDICE  
0. Introducción.  
1. Objetivos.  
2. Campo de aplicación.  
3. Referencias.  
4. Definiciones.  
5. Símbolos y abreviaturas.  
6. Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia).  
7. Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución como prueba de intercambiabilidad 
para formas farmacéuticas de liberación inmediata.  
8. Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia) 
en humanos.  
9. Criterios y requisitos para el análisis de muestras biológicas de un estudio de biodisponibilidad  y/o 
bioequivalencia.  
10. Criterios y requ isitos para los Terceros Autorizados que realicen los estudios de intercambiabilidad.  
11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad.  
12. Siste ma de Gestión de Calidad Estudios de Intercambiabilidad y Biocomparabilidad.  
13. Concordancia con normas internacionales y mexicanas.  
14. Bibliografía.  
15. Observancia de la norma.  
16. Procedimiento de Evaluación de la Conformidad.  
17. Vigencia.  
Apéndice N ormativo A. Protocolos Clínicos para Estudios de Intercambiabilidad.  
Apéndice Normativo B. Informe Final de un estudio de Bioequivalencia como Prueba de 
Intercambiabilidad.  
Apéndice Normativo C. Análisis Estadístico de Estudios de Bioequivalencia.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
Apéndice  Normativo D. Protocolo para Perfiles de Disolución.  
Apéndice Normativo E. Informe Final en un Estudio de Intercambiabilidad por perfiles de Disolución.  
Apéndice Normativo F. Contenido del Informe Final de Aseguramiento de Calidad.  
Apéndice Normativo G.  Lista de Procedimientos Normalizados de Operación.  
Apéndice Normativo H. Formato de Protocolo Clínico para Estudios de Biocomparabilidad.  
Apéndice Normativo I. Formatos de Protocolo Preclínico.  
0. Introducción.  
En la actualidad existen  medicamentos con categ oría de genéricos los cuales deben de cumplir con 
pruebas de intercambiabilidad, así como medicamentos biotecnológicos biocomparables que deben cumplir 
con pruebas de biocomparabilidad.  
Los medicamentos con la categoría de genéricos, son las especialidades  farmacéuticas que cumplen con 
las pruebas de intercambiabilidad señaladas por el Consejo de Salubridad General.  
Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos es necesario realizar, de manera 
científi ca, pruebas que demuestren que é stos son equivalentes con respecto al medicamento de referencia 
dentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, están las de biodisponibilidad, bioequivalencia y 
la comparación de perfiles de disolución, las cuales están incluidas en esta Nom a. Para asegurar la validez de 
los estudios, es necesario que éstos se realicen de manera científica y técnica, así como con calidad y en 
apego a la regulación, por Terceros Autorizados específicamente establecidos para éste propósito, que sean 
capaces de demostrar su competencia técnica y cumpliendo con los criterios y marco jurídico de esta norma y 
demás disposiciones aplicables.  
Los medicamentos biotecnológicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnológicos no 
innovadores que demuestran ser bi ocomparables con un medicamento biotecnológico de referencia.  
Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnológicos se requieren llevar a  cabo 
pruebas que demuestren su seguridad, eficacia y calidad. Para efec tos de lo anterior, la Secre taría con base 
en la opinión del Comité de Molécul as Nuevas, previa consulta que é ste realice al Subcomité de Evaluación 
de Productos Biotecnológicos determinará las pruebas de biocomparabilidad caso por caso. Para asegurar la 
validez de las pruebas preclí nicas, clínicas y analíti cas es necesario que é stas se realicen, de manera 
científica, técnica, con calidad y apego a la regulación, por Terceros Autorizados, Centros de Investigación o 
Instituciones Hospitalarias específicamente establecidos para este pro pósito que sean capaces de demostrar 
su competencia técnica y cumpliendo con los criterios y marco jurídico de esta norma  
1. Objetivos.  
Esta norma establece los criterios y requisitos que deben observarse en:  
1.1 La realización de las pruebas para demostra r la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos, así 
como los requisitos a que deberán sujetarse los Terceros Autorizados que lleven a cabo dichas pruebas.  
1.2 La realización de las pruebas para demostrar la biocomparabilidad de los medicamentos 
biotecnológicos, así como los requisitos a que deberán sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de 
Investigación o Instituciones Hospitalarias que lleven a cabo dichas pruebas.  
2. Campo de aplicación.  
Esta norma es de observancia obligatoria para todos los Terceros Autorizados que realicen las pruebas 
para demostrar la intercambiabilidad y Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad. Las pruebas deberán realizarse 
en territorio nacional con población mexicana.  
3. Referencias.  
Para la correcta aplicación de esta norma es necesario consultar las siguientes normas oficiales 
mexicanas o las que la sustituya:  
3.1 Norma Oficial Mexicana NOM -004-SSA3 -2012, Del expediente cl ínico.  
3.2 Norma Oficial Mexicana NOM -012-SSA3 -2012, Que establece los criterios para la ejecución de 
proyectos de investigación para la salud en seres humanos.  
3.3 Norma Oficial Mexicana NOM -036-SSA2 -2012, Prevención y control de enfermedades. Aplicación de 
vacunas, toxoides, sueros, faboterápicos (sueros) e inmunoglobinas en el humano.  
3.4 Norma Oficial Mexicana NOM -059-SSA1 -2006, Buenas Prácticas de Fabricación para 
Establecimientos de la Industria Químico Farmacéutica dedicados a la Fabricación de Medic amentos.  
3.5 Norma Oficial Mexicana NOM -073-SSA1 -2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.  
3.6 Norma Oficial Mexicana NOM -164-SSA1 -1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
3.7 Norma Oficial Mexicana NOM -176-SSA1 -1998, Requisitos sanitarios que deben cumplir los fabricantes,  
distribuidores y proveedores de fármacos utilizados en la elaboración de medicamentos de uso humano.  
3.8 Norma Oficial Mexicana NOM -016-SSA3 -2012, Que establece las características mínimas de 
infraestructura y equipamient o de hospitales y consultorios de atención médica especializada.  
3.9 Norma Oficial Mexicana NOM -206-SSA1 -2002, Regulación de los servicios de salud, que establece  los 
criterios de funcionamiento y atención en los servicios de urgencias de los establecimien tos de  atención 
médica.  
3.10 Norma Oficial Mexicana NOM -220-SSA1 -2012, Instalación y Operación de la Farmacovigilancia.  
3.11 Norma Oficial Mexicana NOM -008-SCFI - 2002, Sistema General de Unidades de Medida.  
3.12 Norma Oficial Mexicana NOM -019-STPS -2011, Co nstitución, integración, organización y 
funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene.  
3.13 Norma Oficial Mexicana NOM -026-STPS -2008, Colores y señales de seguridad e higiene, e 
identificación de riesgos por fluidos conducidos en tuberías.  
3.14 Norma Oficial Mexicana NOM -051-ZOO -1995, Trato humanitario en la movilización de animales.  
3.15 Norma Oficial Mexicana NOM -062-ZOO -1999, Especificaciones técnicas para la producción, cuidado 
y uso de los animales de laboratorio.  
3.16 Norma Oficial Mexicana NOM -052-SEMARNAT -2005, Que establece las características, el 
procedimiento de identificación, clasificación y los listados de los residuos peligrosos.  
3.17 Norma Oficial Mexicana NOM -054-SEMARNAT -1993, Que establece el procedimiento para 
determinar la inco mpatibilidad entre dos o más residuos considerados como peligrosos por la Norma Oficial 
Mexicana NOM -052-SEMARNAT -1993.  
3.18 Norma Oficial Mexicana NOM -087-SEMARNAT -SSA1 -2002, Protección ambiental –Salud ambiental –
Residuos peligrosos biológico -infecciosos –Clasificación y especificaciones de manejo.  
4. Definiciones.  
Para efectos de esta norma se entiende por:  
4.1 Adecuabilidad del Sistema (Verificación del Sistema),  a la verificación de que el sistema analítico 
opera con base a criterios preestablecidos, que permitan asegurar su desempeño óptimo.  
4.2 Aditivo, a toda sustancia que se incluya en la formulación de los medicamentos y que actúe como 
vehículo, conservador o modificador de alguna de sus características para favorecer su eficacia, seguridad, 
estabilid ad, apariencia o aceptabilidad.  
4.3 Afinidad,  a la suma de todos los enlaces que participan para estabilizar la unión entre dos moléculas 
(anticuerpo -antígeno, ligando -receptor, etc.) definida por una constante de equilibrio (K) según la ley de acción 
de m asas.  
4.4 Agentes adventicios,  a los microorganismos contaminantes de un cultivo celular y/o de los materiales 
de partida (incluyendo bacterias, hongos, mycoplasma -espiroplasma, mycobacterias, rickettsia, virus, 
protozooarios, parásitos, priones, agentes d e la encefalopatía espongiforme transmisible u otras formas 
moleculares) que se introducen de manera no intencional dentro del proceso de fabricación y que 
potencialmente pueden contaminar células procarióticas o eucarióticas usadas en la producción.  
4.5 A lternativa farmacéutica, a los productos que se administran por la misma vía, contienen la misma 
dosis molar del fármaco(s) o sustancia(s) activa(s) que pueden diferir en la forma farmacéutica (tabletas vs. 
cápsulas), en la forma química del fármaco o sust ancia activa (diferentes sales, diferentes ésteres) o en 
ambas y que cumplen con las especificaciones de la FEUM. (La cual debe de ser previamente autorizada por 
la autoridad sanitaria) . 
4.6 Aseguramiento de calidad,  a un sistema planeado de actividades qu e provee la certeza de que los 
productos y los servicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos para la mejora 
continua . Esencialmente, el aseguramiento de calidad describe los medios para hacer cumplir los estándares 
del control de calidad y se utiliza para confirmar que un sistema es eficaz.  
4.7 Banco Celular de Trabajo,  al que se prepara de alícuotas de una suspensión homogénea de células 
obtenidas de cultivar el Banco Celular Maestro bajo condiciones de cultivo definidas.  
4.8 Banc o Celular Maestro,  al alícuota de una colección celular que ha sido preparada de las células 
clonadas seleccionadas bajo condiciones definidas, contenida dentro de múltiples envases y almacenada bajo 
condiciones específicas.  
4.9 Biocarga , al número y tipo de microorganismos en un sistema dado.  
4.10 Biodisponibilidad,  a la proporción del fármaco inalterado o su metabolito activo que se absorbe a la 
circulación general después de la administración de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
4.11 Biodisponibilidad comparativa,  a la relación entre biodisponibilidades de dos formas farmacéuticas 
administradas por vía extravascular.  
4.12 Bioequivalencia,  a la relación entre dos equivalentes farmacéuticos cuando al ser administrados 
bajo condiciones si milares producen biodisponibilidades comparables.  
4.13 Biofármaco,  a toda substancia que haya sido producida por biotecnología molecular, que tenga 
actividad farmacológica, que se identifique por sus propiedades físicas, químicas y biológicas y que reúna l as 
condiciones para ser empleada como principio activo de un medicamento biotecnológico.  
4.14 Bioterio,  al conjunto de instalaciones, muebles e inmuebles destinados al alojamiento y manutención 
de animales de laboratorio durante una o varias de las fases d e su ciclo vital; esto es, nacimiento, desarrollo, 
reproducción y muerte.  
4.15 Buenas Prácticas Clínicas,  al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, 
destinadas a regir los estudios clínicos de suerte que su diseño, ejecución y el corr espondiente informe sobre 
las actividades realizadas ofrezcan garantía pública que los datos son confiables y que los derechos, 
integridad y confidencialidad de los sujetos han sido debidamente protegidos.  
4.16 Buenas Prácticas de Laboratorio,  al conjunto de reglas, procedimientos operacionales y prácticas 
establecidas para asegurar la calidad e integridad de las actividades realizadas en el laboratorio y de los datos 
analíticos obtenidos de ensayos o pruebas.  
4.17 Calibración,  a la demostración de que un i nstrumento particular o dispositivo produce resultados 
dentro de límites especificados, en comparación con los producidos por una referencia o estándar trazable 
sobre un intervalo de mediciones apropiado.  
4.18 Calificación de la ejecución o desempeño de lo s equipos,  a la evidencia documentada de que los 
equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos.  
4.19 Calificación operacional de los equipos,  a la evidencia documentada que demuestra que los 
equipos operan consistent emente, de acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas.  
4.20 Calificación de la instalación de los equipos,  a la evidencia documentada de que los equipos se 
han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente establecidas.  
4.21 Cegado,  al desconocimiento de pacientes y/o investigadores de si los sujetos están recibiendo las 
intervenciones en investigación o las de control (o estándar) en un ensayo clínico.  
4.22 Centros de Investigación,  a todas aquellas instituciones que realicen  investigación en el área de la salud.  
4.23 Certificado analítico, al documento que avala los resultados obtenidos en un estudio para 
determinar la composición o naturaleza de una muestra, de conformidad con las disposiciones de la Ley, el 
presente Reglame nto y demás disposiciones aplicables.  
4.24 Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación,  al documento emitido por la Autoridad Sanitaria de 
un país, posterior a una visita de verificación sanitaria realizada a un establecimiento, para confirmar su estado  
de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación conforme al marco regulatorio sanitario aplicable.  
4.25 Comité de Bioseguridad,  al encargado de determinar y normar al interior del establecimiento el  uso 
de radiaciones ionizantes o de técnicas de in geniería genética, con base a las disposiciones  jurídicas 
aplicables.  
4.26 Comité de ética en Investigación,  al responsable de evaluar y dictaminar los protocolos de 
investigación en seres humanos, formulando las recomendaciones de carácter ético que corre spondan, así 
como de elaborar lineamientos y guías éticas institucionales para la investigación en salud, debiendo dar 
seguimiento a sus recomendaciones.  
4.27 Comité de investigación, al responsable de evaluar y dictaminar los protocolos de investigación e n 
seres humanos, formulando las recomendaciones de carácter científico que correspondan.  
4.28 Comité Interno y uso de los animales de laboratorio , al que tiene como función el asegurar la 
existencia de un mecanismo encargado de revisar que el cuidado y uso  de los animales de laboratorio con 
propósitos de investigación y que la conducción de las pruebas sea de manera apropiada y humanitaria.  
4.29 Comité de Moléculas Nuevas , al órgano auxiliar de consulta y opinión previa a las solicitudes de 
registros de med icamentos y demás insumos para la salud que sean presentados ante la Secretaría y que 
puedan contener una molécula nueva en términos del Reglamento de Insumos para la Salud y la normatividad 
aplicable en la materia.  
4.30 Concentración,  a la cantidad del fá rmaco presente en el medicamento expresada como peso/peso, 
peso/volumen o unidad de dosis/volumen.  
4.31 Confidencialidad,  a la garantía de no divulgar la identidad u otra información de los voluntarios 
sanos o pacientes, conforme a la Ley Federal de Protec ción de Datos Personales y al Reglamento de la Ley 
General de Salud en materia de investigación, así como la identidad de los profesionales de la salud, 
instituciones y organismos que formulan las notificaciones de sospecha de las Reacciones Adversas. Así 
como mantener confidencial la información proporcionada por el patrocinador.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
4.32 Consentimiento informado,  al acuerdo por escrito, mediante el cual el sujeto de investigación o, en 
su caso, su representante legal autoriza su participación en la investigac ión, con pleno conocimiento de la 
naturaleza de los procedimientos y riesgos a los que se someterá, con la capacidad de libre elección y sin 
coacción alguna.  
4.33 Contaminante,  a las impurezas indeseables de naturaleza química o microbiológica, o de materi a 
extraña, introducidas a una materia prima, intermedio o fármaco durante la producción, muestreo, empaque o 
re empaque, almacenamiento o transporte.  
4.34 Control de calidad,  a un sistema de actividades operacionales rutinarias puestas en el lugar donde 
se desarrollan los procesos para identificar y corregir las desviaciones de los requisitos establecidos.  
4.35 Corrida analítica,  al conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismas 
condiciones experimentales.  
4.36 Cromatograma o espectrogra ma, a la figura gráfica de la respuesta analítica derivada de la 
aplicación de la técnica y el método analíticos correspondientes.  
4.37 Curva de calibración,  al conjunto de concentraciones que describen el intervalo en el cual se 
cuantifica el compuesto po r analizar.  
4.38 Denominación Común Internacional,  al nombre que identifica una sustancia farmacéutica o principio 
activo farmacéutico mediante un nombre único que es reconocido a nivel mundial y es de dominio público.  
4.39 Documento fuente, a los document os, datos y registros originales del proceso clínico.  
4.40 Efecto de acarreo, al efecto generado por la aparición o aumento de la señal del analito o estándar 
interno causado por la contaminación de muestras anteriores.  
4.41 Eficacia,  al grado en que una i ntervención o tratamiento origina un resultado esperado en ciertas 
condiciones, medido en el contexto de un Ensayo Clínico o Preclínico Controlado.  
4.42 Enmienda al protocolo,  a la descripción escrita de una modificación o clarificación formal de un 
protoc olo. 
4.43 Equivalentes farmacéuticos,  a los medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma 
sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacéutica, que cumplen con las especificaciones de la 
FEUM. Cuando en ésta no aparezca la información,  puede recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos 
procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra 
bibliografía científica reconocida internacionalmente.  
4.44 Estabilidad,  a la capacidad de un fárma co, biofármaco o un medicamento de permanecer dentro de 
las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su período de vida útil.  
4.45 Estabilidad a largo plazo,  a la propiedad del compuesto por analizar en una matriz biol ógica, de 
conservar sus características, desde el momento del muestreo hasta el análisis de todas las muestras , así 
como reanálisis (en caso de realizarse este último).  
4.46 Estudio de biocomparabilidad,  a las pruebas, ensayos y análisis que sean indispens ables para 
demostrar que un medicamento biotecnológico biocomparable tiene las mismas características de calidad, 
seguridad y eficacia de un medicamento biotecnológico de referencia.  
4.47 Estudios clínicos,  a las pruebas realizadas en seres humanos para de mostrar la calidad, seguridad 
y eficacia de los medicamentos.  
4.48 Estudios preclínicos,  a los estudios in vitro o en animales para demostrar la calidad, seguridad y 
eficacia del producto y cuyos resultados pudieran ser extrapolados a los humanos.  
4.49 Est udios de estabilidad,  a la capacidad de un fármaco, biofármaco o medicamento de permanecer 
dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de 
vida útil.  
4.50 Estudio piloto, al estudio con carácter ex ploratorio (descriptivo, comparativo o informativo), cuyo 
objetivo es investigar o conocer las características farmacocinéticas y/o seguridad de un fármaco en la 
población en estudio, para establecer los procesos, los tiempos de muestreo, sensibilidad del método 
analítico, determinación del número de sujetos participantes o alguna otra necesidad con base a los objetivos 
del estudio, que quedarán definidos en un protocolo clínico final.  
4.51 Exactitud,  a la concordancia entre el valor obtenido experimentalme nte y el valor de referencia.  
4.52 Expediente clínico, al conjunto de documentos escritos, gráficos e imagenológicos o de cualquier 
otra índole, en el cual el personal de salud, deberá hacer los registros, anotaciones y certificaciones 
correspondientes a s u intervención, con arreglo a las disposiciones sanitarias.  
4.53 Formato de reporte de caso,  a un documento impreso, óptico o electrónico diseñado para registrar 
toda la información requerida del estudio clínico.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
4.54 Gene,  a la unidad natural de material hereditario que es la base física para la transmisión de las 
características de organismos vivos de una generación a otra.  
4.55 Gestión de calidad,  a las actividades coordinadas para dirigir y controlar una organización en lo 
relativo a la calidad y que es tá conformada por cuatro elementos: planificación, control, aseguramiento y 
mejora continua  de la calidad.  
4.56 Inactivación viral,  a la reducción de la actividad viral, causada por modificación química o física.  
4.57 Inmunogenicidad,  a la capacidad de una  sustancia que puede inducir una respuesta inmune.  
4.58 Instalación,  a las áreas, los equipos y los servicios destinados para realizar una operación o proceso 
específico.  
4.59 Intervalo de trabajo,  al intervalo de un método analítico definido por las conce ntraciones 
comprendidas entre los niveles superior e inferior del compuesto, en el cual se ha demostrado que el método 
es preciso, exacto y lineal.  
4.60 Justificación,  al informe que contiene los datos técnicos y la evaluación de profesionales expertos 
que fundamentan las decisiones correspondientes.  
4.61 Linealidad,  a la capacidad de un método analítico, en un intervalo de trabajo, para obtener una 
respuesta proporcional a la concentración del compuesto en la muestra.  
4.62 Línea Celular,  al tipo de poblaci ón celular originada por subcultivos consecutivos de una población 
celular que puede ser almacenada.  
4.63 Límite de cuantificación,  a la cantidad mínima de analito en una muestra que puede ser 
determinada con exactitud y precisión aceptable, bajo las condi ciones de aplicación del método.  
4.64 Límite inferior de cuantificación,  a la concentración más baja del analito que puede medirse 
cumpliendo con la precisión y exactitud, determinada en función de las necesidades de cuantificación del estudio.  
4.65 Límite  superior de cuantificación,  a la concentración más alta del analito que puede medirse con la 
precisión y exactitud, determinada en función de las necesidades de cuantificación del estudio.  
4.66 Lote,  a la cantidad de un fármaco o un medicamento, que se pr oduce en un ciclo de fabricación y 
cuya característica esencial es su homogeneidad.  
4.67 Lote de producción, es la cantidad de unidades producidas en un solo ciclo de fabricación  y 
destinado para comercialización.  
4.68 Material de referencia,  al material o  sustancia, en la cual uno o más valores de sus propiedades son 
suficientemente homogéneos y bien definidos, para ser utilizados para calibración de aparatos, la evaluación 
de un método de medición, o para asignar valores a materiales.  
4.69 Matriz biológic a, al material de origen biológico en el cual se encuentra el analito o fármaco de interés.  
4.70 Medicamento biotecnológico de prueba, al medicamento biotecnológico  proveniente de un lote de 
producción o de un tamaño no menor al 10% del mismo cuando éste s ea mayor a 100  000 unidades, 
manteniendo el equipo y el proceso de manufactura, que se fabrique conforme a la Norma Oficial Mexicana 
NOM -059-SSA1 -2006, (véase numeral 3.4 del capítulo de referencias), cuando en ésta no aparezca la 
información, podrá recurr irse a otra bibliografía científica reconocida internacionalmente y cuyos 
procedimientos hayan sido validados.  
4.71 Medicamento de prueba,  al medicamento proveniente de un lote de producción o de un tamaño no 
menor al 10% del mismo cuando éste sea mayor a 100 000 unidades, manteniendo el equipo y el proceso de 
manufactura, que se fabrique conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM -059-SSA1 -2006, (véase numeral 
3.4 del capítulo de referencias) y que cumpla con los estándares de calidad oficiales establecidos e n la FEUM.  
4.72 Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretaría como tal, que cuente con el 
registro de dicha dependencia, que se encuentre disponible comercialmente y es seleccionado conforme a las 
guías de Criterios para la designaci ón de Medicamentos de referencia , que se encuentran disponibles en 
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/RegistroSanitarioMedicamentos.aspx  
4.73 Mejora de la calidad,  a incrementar la capacidad de cumplir con los requisitos estableci dos. 
4.74 Muestra blanco,  a la matriz biológica sin la adición del analito o sustancia de interés y sin el estándar 
interno.  
4.75 Muestra cero, a la matriz biológica con la adición del estándar interno.  
4.76 Muestras control,  a las muestras de matriz adici onada con el analito en concentración específica 
usada para validar y monitorear el desempeño de un método analítico.  
4.77 Muestra control baja, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentración equivalente 
hasta 3 veces el límite inferior d e cuantificación.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
4.78 Muestra control media, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentración intermedia 
entre MCB y la MCA.  
4.79 Muestra control alta, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentración entre el  75-
85% de la concentración del límite superior de cuantificación.  
4.80 Muestra control diluida, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentración mayor  al 
LSC que se diluye con matriz exenta del analito a una concentración dentro del intervalo de la curv a de 
calibración.  
4.81 Patrocinador,  a la empresa, institución, organización o su representante legal, que es 
corresponsable de la realización y supervisión, y responsable del financiamiento del estudio.  
4.82 Placebo,  a la muestra que contiene todos los co mponentes de un producto a excepción del fármaco.  
4.83 Plan de manejo de riesgos,  al documento que describe las actividades e intervenciones designadas 
para caracterizar y prevenir los potenciales riesgos previamente identificados, relacionados con los 
medicamentos, incluyendo la medición de la efectividad de dichas intervenciones. Se llevan a cabo en las 
fases preclínica, clínica y de comercialización. Deben tener objetivos prácticos, específicos y medibles para 
poder alcanzar la meta y esto dependerá del tipo, frecuencia y severidad del riesgo. Consta de tres partes:  1) 
especificación sobre la seguridad del producto y características epidemiológicas a tratar, 2) plan de 
farmacovigilancia, y 3) actividades de minimización de riesgos (acciones propuestas de  cómo minimizar las 
preocupaciones relacionadas a asuntos de seguridad).  
4.84 Perfil de disolución,  a la determinación experimental de la cantidad de fármaco disuelto a diferentes 
tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma far macéutica.  
4.85 Polifármaco,  a aquel medicamento que en su formulación contiene dos o más fármacos.  
4.86 Precisión,  al grado de concordancia entre resultados analíticos individuales cuando el procedimiento 
se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea; se evalúa como repetibilidad y 
reproducibilidad.  
4.87 Productos bioequivalentes,  a los equivalentes farmacéuticos en los cuales no se observa diferencia 
significativa en la velocidad y cantidad absorbida del fármaco, cuando son admin istrados ya sea en dosis 
única o dosis múltiple bajo condiciones experimentales similares.  
4.88 Producto intermedio,  al material obtenido durante etapas de la producción de un fármaco, que sufre 
otros cambios moleculares o purificación antes de convertirse  en un fármaco. Puede o no estar aislado.  
4.89 Proporcionalidad de fórmulas,  a la relación constante entre el fármaco y los excipientes dentro de 
una formulación con distintas dosis y misma forma farmacéutica.  
4.90 Protocolo,  al documento que describe el o bjetivo(s), justificación, diseño, metodología, 
consideraciones estadísticas, organización de un estudio, la forma en que se cumplirá con los requerimientos 
regulatorios y , en su caso , las enmiendas correspondientes.  
4.91 Protocolo de validación,  al docume nto donde se define y describe las pruebas, criterios y 
procedimientos para realizar y demostrar que un método analítico cumple con lo establecido.  
4.92 Pruebas Toxicológicas,  a los ensayos que evalúan las relaciones nocivas entre la cantidad de un 
medicam ento administrado y el efecto tóxico que produce.  
4.93 Reacción adversa,  a cualquier efecto perjudicial y no deseado que se presenta a las dosis empleadas  
en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico, la terapéutica o la modificación de la función fisio lógica.  
4.94 Repetibilidad,  a la precisión bajo las mismas condiciones de operación en un intervalo corto de tiempo.  
4.95 Reproducibilidad intralaboratorio,  a la precisión bajo las variaciones que comúnmente pueden 
ocurrir dentro del laboratorio: diferente s días, diferentes analistas, diferentes equipos.  
4.96 Requisito,  a la necesidad o expectativa generalmente implícita u obligatoria.  
4.97 Secretaría,  a la Secretaría de Salud.  
4.98 Seguridad,  a la valoración del beneficio que produce un medicamento frente a sus posibles riesgos 
en un momento dado.  
4.99 Selectividad,  a la capacidad de un método analítico para diferenciar y cuantificar el compuesto a 
analizar, en presencia de otros compuestos en la muestra.  
4.100  Sistema de gestión,  a la estructura aprobada p ara la gestión y mejora continua  de las políticas y 
procedimientos y los procesos de la organización.  
4.101  Sistema de Gestión de Calidad,  al conjunto de actividades coordinadas para dirigir y controlar una 
organización con respecto a la calidad.  
4.102  Sistema vector -hospedero,  al elemento genético capaz de introducir ácido desoxirribonucleico y 
causar su replicación y expresión en una célula hospedera.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
4.103  Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos,  al encargado de estudiar y evaluar los 
produc tos biotecnológicos biocomparables para la obtención del registro sanitario, previa consulta del Comité 
de Moléculas Nuevas.  
4.104  Sustancia de referencia,  a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en 
comprobaciones analíticas, física s, químicas o microbiológicas en el transcurso de las cuales sus propiedades 
se comparan con las sustancias en evaluación.  
4.105  Tercero Autorizado,  a la per sona autorizada por la Secretarí a para realizar con probidad, 
imparcialidad y de manera calificada actividades en apoyo al control sanitario, así como la evaluación técnica 
de actividades, establecimientos, procedimientos y servicios en el territorio nacional o en el extranjero, así 
como proporcionar información, y realizar estudios respecto del cumplim iento de requisitos establecidos por  la 
propia Secretaría o en las disposiciones generales aplicables, cuyos informes técnicos podrán auxiliar a la 
autoridad sanitaria.  
4.106  Trazabilidad,  a la propiedad del resultado de una medición o del valor de un está ndar, por la cual 
ésta puede relacionarse con un material de referencia reconocido a través de una cadena ininterrumpida de 
comparaciones, teniendo todas las incertidumbres determinadas. Sus requisitos deben especificarse para un 
cierto periodo o desde un cierto momento de la partida.  
4.107  Unidades Analíticas,  a aquellas que cuentan con la capacidad para implementar el proceso 
analítico de acuerdo a la presenta norma.  
4.108  Unidades Clínicas, a aquellas que cuentan con la capacidad para implementar el proc eso clínico 
de acuerdo a la presenta norma.  
4.109  Unidades Preclínicas, a aquellas que cuentan con la capacidad para implementar el proceso 
preclínico de acuerdo a la presenta norma.  
4.110  Verificación,  a la constatación ocular o comprobación mediante mues treo, medición, pruebas  de 
laboratorio, o examen de documentos que se realizan para evaluar la conformidad en un momento determinado.  
4.111  Voluntario,  al sujeto sano o paciente que haya expresado por escrito su consentimiento informado 
a participar en el estudio.  
5. Símbolos y abreviaturas.  
Cuando en esta Norma se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se entenderá:  
5.1 ° Grado Celsius.  
5.2 + Más, menos.  
5.3 % Por ciento.  
5.4 < Menor que.  
5.5 < Menor o igual que.  
5.6 > Mayor que.  
5.7 > Mayor o igual que.  
5.8 µm Micrómetro.  
5.9 % desv.  Por ciento de la desviación relativa.  
5.10 AgsVHB  Antígeno de superficie del Virus de la Hepatitis B.  
5.11 ABC Área bajo la curva.  
5.12 ABC0- Área bajo la curva de concentraci ón plasmática extrapolada a infinito.  
5.13 ABC 0-t Área bajo la curva de concentración plasmática desde la administración 
hasta el tiempo t.  
5.14 ABC 0-tau Área bajo la curva de la concentración sérica, plasmática o en sangre total 
durante un intervalo de dosificación en estado estacionario.  
5.15 ABC 0-72 Área Bajo la Curva de 0 a 72 horas de muestreo en estudios truncados.  
5.16 Add-on Estudio secuencial en dos etapas.   
5.17 Aet Excreción urinaria acumulada del fármaco inalterado desde la 
administración a l tiempo t.  
5.18 Ae Excreción urinaria acumulada del fármaco inalterado extrapolada a infinito.  
5.19 ANADEVA  Análisis de varianza.  
5.20 BCM  Banco Celular Maestro.  
5.21 BCT Banco Celular de Trabajo.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
5.22 BPC Buenas Práct icas Clínicas.  
5.23 BPL Buenas Prácticas de Laboratorio.  
5.24 Cav ee Concentración sérica, plasmática o en sangre total promedio al estado 
estacionario.  
5.25 CCAYAC  Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura.  
5.26 Cmáx ee Concentración séric a, plasmática o en sangre total máxima en estado 
estacionario.  
5.27 Cmín ee Concentración sérica, plasmática o en sangre total mínima en estado 
estacionario.  
5.28 Cl Depuración o aclaramiento.  
5.29 CNFV  Centro Nacional de Farmacovigilancia.  
5.30 Cmáx Concentración sérica, plasmática o en sangre total máxima.  
5.31 Cmín Concentración sérica, plasmática o en sangre total mínima.  
5.32 COFEPRIS  Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.  
5.33 CV%  Coeficiente de variación.  
5.34 Aex/t  Tasa (velocidad) de excreción urinaria, expresada como el cambio de la 
cantidad excretada con respecto al tiempo.  
5.35  DCI Denominación Común Internacional.  
5.36 dL Decilitro.  
5.37 ECM  Error cuadrado medio.  
5.38 EI Estándar interno.  
5.39 f2 Factor de similitud.  
5.40 FEUM  Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.  
5.41 FMN  Factor Matriz Normalizado.  
5.42 FTM  Fluctuaciones a través del máximo (Cmáx ee-Cmín ee)/Cav ee. 
5.43 h Hora.  
5.44 HPFB  Agencia de Productos para la Salud y Alimentos.  
5.45 HPLC  Cromatografía Líquida de Alta Resolución.  
5.46 IC Intervalo de confianza.  
5.47 ICH  Comité Internacional de Armonización.  
5.48 IPP Información para prescribir.  
5.49 Ke Constante de elimin ación.  
5.50 kg/m2 Kilogramo por metro cuadrado.  
5.51 LC-MS Cromatografía de líquidos acoplada a un espectrómetro de masas.  
5.52 LC-MS-MS Cromatografía de líquidos acoplada a un espectrómetro de masas/masas.  
5.53 LIC Límite inferior de cuantificación.  
5.54 LSC Límite superior de cuantificación.  
5.55 Log-terminal  Fase terminal para obtener la constante de velocidad de eliminación.  
5.56 M.B. Medicamento biotecnológico.  
5.57 M.B.B.  Medicamento biotecnológico biocomparable.  
5.58 m/s metro sobre segundo.  
5.59 m3 metro cúbico.  
5.60 mg Miligramo.  
5.61 mL Mililitro.  
5.62 mm Milímetro.  
5.63 N Normalidad.  
5.64 NOM  Norma Oficial Mexicana.  
5.65 OGM  Organismo Genéticamente Modificado.  
5.66 MC Muestra control.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
5.67 MCA  Muestra control alta.  
5.68 MCB  Mues tra control baja.  
5.69 MCD  Muestra control diluida.  
5.70 MCM  Muestra control media.  
5.71 OMS  Organización Mundial de la Salud.  
5.72 pH Potencial de hidrógeno.  
5.73 PK/PD  farmacocinética/farmacodinamia.  
5.74 PNO  Procedimiento normalizado de operación.  
5.75 r Coeficiente de correlación.  
5.76 r2 Coeficiente de determinación.  
5.77 Rmáx  Proporción máxima de excreción urinaria.  
5.78 Rpm Revoluciones por minuto.  
5.79 Secretaría  Secretaría de Salud.  
5.80 S Segundo.  
5.81 t ½ Vida media de eliminación.  
5.82 tmáx Tiempo en el que se alcanza la concentración plasmática máxima desde 
la administración del medicamento.  
5.83 Tmáx, ee  Tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima en estado 
estacionario.  
5.84 TMR  Tiempo medio de residencia.  
5.85 UV Ultravioleta.  
5.86 VHC  Virus de la Hepatitis C.  
5.87 Vd Volumen aparente de distribución.  
5.88 VDRL  Prueba de utilidad en el diagnóstico de sífilis.  
5.89 VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana.  
 
6. Criterios y requisitos generales de Intercambiabilid ad (biodisponibilidad o bioequivalencia).  
6.1 Pruebas de Intercambiabilidad.  
6.1.1  Para el cumplimiento de esta norma, los tipos de prueba que pueden practicarse están basados en el 
Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar la intercambiabilid ad de Medicamentos Genéricos y 
sus actualizaciones.  
6.1.2  Las pruebas de intercambiabilidad deberán realizarse por Terceros Autorizados en territorio nacional 
con población mexicana.  
6.2 Medicamentos.  
6.2.1  Las pruebas de intercambiabilidad se deben realiz ar con un lote de producción y elaborado de 
acuerdo con la Norma Oficial Mexicana NOM -059-SSA1 -2006 (véase numeral 3.4 del capítulo de referencias), 
y que cuente con un certificado de análisi s de acuerdo a FEUM; cuando en é sta no aparezca la información, 
puede recurrirse a farmacopeas de otros países o utilizar métodos analíticos validados.  
6.2.2  El medicamento de referencia será el indicado por la autoridad sanitaria competente y deberá ser 
adquirido por el patrocinador o por el Tercero Autorizado, conteni do en su envase original y con copia de la 
factura de compra.  
6.2.3  Cuando el medicamento de prueba contenga más de un fármaco de efecto sistémico, realizar la 
prueba de bioequivalencia para cada uno de ellos, de acuerdo a esta norma.  
6.2.4  El medicamento de prueba y referencia deben tener una fecha de caducidad vigente al momento de 
ser utilizados en las pruebas de intercambiabilidad, de tal manera que su vigencia abarque toda la duración 
del estudio.  
6.2.5  Los medicamentos de prueba y de referencia deben proporcionarse en cantidad suficiente para 
realizar una vez el estudio y mantener en resguardo otro tanto.  
6.2.6  Los medicamentos de prueba y de referencia deben contar con un certificado analítico en el que se 
señalen las pruebas de control de calidad rea lizadas, ya sea proporcionado por el patrocinador o por un 
Laboratorio de Prueba, Tercero Autorizado.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
6.2.7  Las pruebas de control de calidad entre las que se incluyen valoración y uniformidad de dosis 
expresada como uniformidad de contenido y si aplica, d isolución; deben realizarse siguiendo los métodos 
descritos en la FEUM, en farmacopeas reconocidas internacionalmente o métodos validados.  
6.2.8  El porcentaje de valoración del medicamento de prueba debe estar dentro de los límites 
farmacop eicos y no debe diferir en más del 5% del medicamento de referencia.  
6.2.9  Los medicamentos de prueba y de referencia deben cumplir con los criterios de uniformidad de 
contenido descritos en el método general de análisis de uniformidad de dosis de la FEUM.  
6.2.10  Los medi camentos de prueba y de referencia deben proporcionarse en cantidad suficiente para 
realizar una vez el estudio y mantener en resguardo otro tanto.  
6.2.11  Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad sólo son válidas para los lotes subsecuentes 
del medicamento de prueba que se elaboren de acuerdo con la Norma Oficial Mexicana NOM -059-SSA1 -2006 
(véase numeral 3.4 del capítulo de referencias), que incluyan la validación del proceso de producción y no 
presenten cambios en la formulación o en el proceso de producción del medicamento que puedan modificar la 
farmacocinética del medicamento.  
6.3 Prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.  
6.3.1  En caso de que no se comercialice la concentración a comparar del medicamento de referencia, se 
podrá uti lizar una concentración proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando esté definido como 
referencia y previa consulta a la COFEPRIS.  
6.3.2  Para salvaguardar la integridad de los voluntarios participantes en un estudio, la prueba de 
bioequivalencia se p odrá realizar a una dosis diferente a la máxima, cuando se establezca que el uso de la 
dosis máxima provoca reacciones adversas conocidas, que podrían poner en riesgo la integridad de los 
voluntarios. Esto debe establecerse claramente en el protocolo y doc umentarse claramente en el mismo.  
6.4 Exención de la prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.  
6.4.1  Para aquellos medicamentos que se presentan en más de una concentración, en la misma forma 
farmacéutica, se puede realizar estudio de bioequiva lencia con una de las concentraciones, siempre y cuando 
estén consideradas en el medicamento de referencia. Los resultados pueden ser extrapolables para las otras 
concentraciones, cumpliendo con los siguientes requisitos:  
6.4.1.1  Existe proporcionalidad en  el contenido de fármaco(s) y aditivos en la fórmula cuali -cuantitativa con 
respecto al medicamento que fue declarado bioequivalente. La proporcionalidad se determina bajo los 
siguientes criterios:  
6.4.1.1.1  El o los fármaco(s) y el o los aditivo(s) se enc uentran en la misma proporción entre las diferentes 
concentraciones.  
6.4.1.1.2  El o los fármaco(s) y el o los aditivo(s) no se encuentran exactamente en la misma proporción 
entre las diferentes dosis, pero la relación de ingredientes activos con respecto a l peso total de la forma de 
dosificación puede variar hasta un 10% sin que exista impacto en la velocidad de disolución del fármaco.  
6.4.1.1.3  Para fármacos de alta potencia, en donde la cantidad de éstos dentro de la forma de dosificación 
es muy baja (men ores a 10 mg), y el peso total de la forma de dosificación es igual en todas las dosis, existe 
proporcionalidad, si éstas no varían en más del 10% del peso total de la forma de dosificación.  
6.4.1.1.4  En el caso de formulaciones de liberación inmediata, lo s componentes de la recubierta, 
colorantes, saborizantes y cubierta de la cápsula no deben ser considerados en los cálculos para establecer la 
proporcionalidad de fórmulas.  
6.4.1.2  El perfil de disolución es similar entre el medicamento bioequivalente y el  medicamento con la 
concentración a exentar, mismo que deberá ser realizado por un Tercero Autorizado.  
6.4.1.3  Demostrar una farmacocinética lineal en el intervalo de las concentraciones solicitadas.  
6.4.1.4  Los procesos de fabricación estén validados.  
6.4.1.5 Cualquier otra condición quedará sujeta a evaluación de la COFEPRIS, de acuerdo a la evidencia 
científica presentada.  
7. Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución como prueba de 
intercambiabilidad para formas farmacéuticas de  liberación inmediata.  
7.1 Verificación y calibración del equipo de disolución.  
7.1.1  El equipo y la realización de la prueba de disolución debe cumplir con las especificaciones descritas 
en el método general de análisis MGA 0291 de la edición vigente de l a FEUM y sus suplementos.  
7.2 Perfil de disolución como prueba de intercambiabilidad.  
7.2.1  Todos los métodos analíticos empleados para la cuantificación de muestras provenientes de un perfil 
de disolución, deben ser validados por el Tercero Autorizado, en  el sitio de análisis.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
7.2.2  Las condiciones para la prueba de perfiles de disolución deben ser las establecidas en la FEU M y 
sus suplementos. Cuando en é ste no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países 
cuyos procedimientos de  análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u 
otra bibliografía científica reconocida internacionalmente.  
7.2.3  El estudio del perfil de disolución se debe registrar en un protocolo antes de su realización. El 
protocolo d ebe contener lo indicado en el Apéndice Normativo D. Dicho Apéndice se encuentra disponible y se 
actualizará en el sitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).  
7.2.4  En los casos donde se especifiquen estudios de perfiles de disolución en tres pH´s,  se llevarán a 
cabo con el aparato I (canasta) a 100 rpm o el aparato II (paletas) a 50 rpm empleando 900 mL de los 
siguientes medios de disolución:  
-Solución 0.1 N de ácido clorhídrico o fluido gástrico simulado sin enzima.  
-Solución reguladora pH 4.5  
-Solución reguladora pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzima.  
7.2.5  En el caso que se justifique, se puede utilizar fluido gástrico o intestinal simulado con enzima.  Se 
recomienda emplear el aparato I para cápsulas o productos que flotan, mientras que para tabletas se 
recomienda el aparato II; para aquellas formas farmacéuticas que una vez que se desintegran se depositan en 
el fondo del vaso, se recomienda utilizar el aparato I.  
7.2.6  Realizar los perfiles de disolución con 12 unidades, tanto del medica mento de prueba como el de 
referencia, en cada uno de los medios de disolución.  
7.2.7  Para realizar el perfil de disolución, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo, que 
permitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase de m eseta. Únicamente dos puntos 
estarán en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos entre la fase ascendente y de inflexión.  
7.2.8  En los medios de disolución en los que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de 
referencia se disuelva e n más del 85% en 15 minutos o menos, no es necesario emplear el factor de similitud 
y por lo tanto no es necesario caracterizar la curva ascendente.  
7.2.9  En cada uno de los medios de disolución utilizar una curva de calibración del estándar de referencia 
para calcular por interpolación la concentración del fármaco disuelto.  
7.2.10  El volumen extraído puede o no reemplazarse; cuando no se reemplace el volumen, no se debe 
extraer más del 10% del medio de disolución. En cualquier caso para el cálculo de porce ntaje disuelto  se debe 
considerar el volumen de alícuota tomada en cada muestreo.  
7.3 Perfil de Disolución para exención.  
7.3.1  Los medicamentos susceptibles a exención deben cumplir con los requerimientos de un 
medicamento de prueba.  
7.3.2  El perfil de di solución se debe realizar entre la concentración del medicamento de prueba que 
demostró bioequivalencia y la concentración del medicamento de prueba que se solicita exentar.  
7.3.3  Las condiciones para la prueba de perfiles de disolución deben ser las estab lecidas en la FEUM y 
sus suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países 
cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u 
otra bibliografía cientí fica reconocida internacionalmente.  
7.3.4  El informe de perfil de disolución para exención debe contener lo señalado en el Apéndice  
Normativo E. Dicho Apéndice se encuentra disponible y se actualizará en el sitio oficial de la COFEPRIS 
(www.cofepris.gob.m x). 
7.4 Validación del método analítico para cuantificar el (los) fármaco(s) disuelto(s).  
7.4.1  Los métodos de análisis para la cuantificación del fármaco de interés deben validarse por el Tercero 
Autorizado de acuerdo a esta norma.  
7.4.2  La validación del  método debe estar descrita en un protocolo, aprobado por el responsable del área 
analítica; el método analítico para cuantificar muestras de perfiles de disolución, deben cumplir al menos con 
los siguientes parámetros de desempeño:  
7.4.3  Parámetros de val idación con el fármaco.  
7.4.3.1  Linealidad. Preparar una curva, por duplicado, al menos con 5 puntos de concentración, sin incluir 
el punto cero.  
7.4.3.1.1  Coeficiente de correlación mayor o igual que 0.99.  
7.4.3.1.2  Error relativo debido a la regresión no  mayor que el 2%.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
7.4.3.2  Precisión. Con los datos de linealidad del sistema calcular el coeficiente de variación del factor  de 
respuesta.  
7.4.3.2.1  Coeficiente de variación del factor de respuesta menor o igual al 2%.  
7.4.3.3  Estabilidad de la muestra. De terminar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las 
que el compuesto permanezca estable.  
7.4.3.3.1  La diferencia absoluta del promedio del porcentaje cuantificado en el análisis inicial y final debe 
ser menor o igual a 3%.  
7.4.3.4  Influenc ia del filtro. Determinar que no exista adherencia del fármaco al filtro.  
7.4.3.4.1  La diferencia absoluta entre el promedio de los datos de por lo menos 6 muestras de solución 
filtrada y sin filtrar debe ser igual o menor al 2%.  
7.4.4  Parámetros de valida ción con el medicamento.  
Validar el método, tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento de referencia.  
7.4.4.1  Linealidad. El método debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos de concentración por 
duplicado, sin incluir el punto c ero, a partir de 10 unidades que representen el peso promedio.  
7.4.4.1.1  Coeficiente de correlación mayor o igual que 0.99.  
7.4.4.1.2  Error relativo debido a la regresión no mayor que el 3%. Valor cero debe quedar incluido en el 
intervalo de confianza al 9 5% para la ordenada al origen. Valor uno debe quedar incluido en el intervalo de 
confianza al 95% para la pendiente.  
7.4.4.2  Exactitud. Con los datos de concentración cuantificada, obtenidos en la linealidad del método, 
calcular el porcentaje cuantificado.  
7.4.4.2.1  El 100% debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% o el promedio del porcentaje 
cuantificado debe encontrase entre 97% y 103%.  
7.4.4.3  Precisión.  
7.4.4.3.1  Repetibilidad. Con los datos de exactitud del método, calcular el coeficien te de variación del 
porcentaje cuantificado.  
7.4.4.3.1.1  El coeficiente de variación del porcentaje cuantificado debe ser menor o igual al 3%.  
7.4.4.3.2  Reproducibilidad. En caso de que participen dos o más analistas evaluar su efecto en la precisión 
del m étodo. Para cada condición de interés analizar, como indica el método propuesto, una muestra 
homogénea de la disolución del producto, por triplicado y calcular el porcentaje cuantificado.  
7.4.4.3.2.1  El coeficiente de variación global, del porcentaje cuant ificado, debe ser menor o igual al 3%.  
7.4.4.4  Selectividad. Se debe demostrar la selectividad del método para el fármaco ante otros 
componentes de la muestra, cualquier interferencia no debe producir un error mayor al aceptado en precisión 
y exactitud.  
7.5 Evaluación de perfiles de disolución.  
7.5.1  El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del fármaco.  
7.5.2  Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de 
dosificación, así como los porce ntajes disueltos promedio, los coeficientes de variación y los valores máximo y 
mínimo en cada uno de los medios de disolución.  
7.5.3  Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio en cada uno de los medios de disolución.  
7.5.4  Si el coeficiente de v ariación del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer 
tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de 
disolución usando el factor de similitud (f 2) definido en la siguiente ecua ción:  
 
Donde:  
t = número de tiempos de muestreo.  
i= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de referencia en el i -ésimo tiempo de muestreo.  
i= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de prueba en el i -ésimo tiempo de muestreo.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
7.5.5  Calcular el valor de f 2 en cada uno de los medios de disolución el cual no debe ser redondeado, para 
tal fin, comparar los valores promedio desde el primer tiempo de muestreo hasta máximo un tiempo de 
muestreo después de que el medicamento de referencia ha alc anzado el 85% del fármaco disuelto; si el valor 
de f 2 es mayor o igual a 50, en el medio o en los 3 medios de disolución, según aplique los perfiles de 
disolución son similares.  
7.5.6  A otros valores de pH, en caso de que no existir disolución suficiente p ara aplicar el modelo de f 2, 
podrán utilizarse modelos alternativos soportados con diferencias de no más del 10% y en su caso justificar la 
relevancia del pH en la absorción u otros factores que pudieran afectar como la descomposición química; los 
tiempo d e muestreo deberán ser los mismos de la muestra de alta disolución.  
7.5.7  En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se disuelvan 
85% o más en 15 minutos o menos tiempo, en el medio de disolución, no es necesario emplea r el factor de 
similitud y los productos se clasifican como de muy rápida disolución.  
7.5.8  Si el coeficiente de variación del porcentaje disuelto es mayor al establecido en el numeral 7.5.4, 
utilizar un procedimiento de región de certeza multivariado inde pendiente de modelo, un enfoque dependiente 
de modelo o modelo de series de tiempo tanto para el medicamento de prueba como de referencia.  
7.6 Informe del Estudio de Perfil de Disolución.  
7.6.1  El informe debe contener lo indicado en el Apéndice Normativo E. Dicho Apéndice se encuentra 
disponible y se actualizará en el sitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).  
8 Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad (biodisponibilidad o 
bioequivalencia) en humanos.  
8.1 Estos criterios y requisitos aplican para los medicamentos con prueba “C” de intercambiabilidad 
señalado en el Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad Medicamentos 
Genéricos.  
8.2 Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en l a Ley General de Salud, en el Reglamento 
de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Normas Oficiales Mexicanas (véase 
capítulo de referencias), Comisión Nacional de Bioética, BPC, Buenas Prácticas de Documentación,  y demás 
dispos iciones jurídicas aplicables.  
8.3 Las prueba s de intercambiabilidad que se realizan en humanos se podrán llevar a  cabo en voluntarios 
sanos o en pacientes, acorde a las características de los fármacos a evaluar y las recomendaciones de  la 
Secretaría.  
8.4 Diseño experimental.  
8.4.1  El diseño del estudio debe estar basado en el análisis del fármaco inalterado, a menos que no sea 
posible su cuantificación por limitaciones analíticas, debido a una biotransformación rápida o necesidades 
específicas del estudio, en cuyo caso, se debe incluir una justificación científica apropiada en el protocolo 
clínico correspondiente, para el analito(s) que serán evaluados.  
8.4.2  El diseño del estudio debe ser realizado de tal manera que el efecto de la formulación pueda ser 
distinguido de otros efectos y debe estar previamente establecido y justificado científicamente en el protocolo.  
8.4.3  El procedimiento estadístico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar erróneamente una 
bioequivalencia que no existe y limitar el rie sgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel de 
significancia α = 0.05 y una potencia (1 - β) mayor o igual a 0.8 para el cálculo del tamaño de muestra.  
8.4.4  Se podrá realizar un estudio piloto antes de proceder con un estudio completo de bioequiv alencia, el 
tamaño de muestra estará definido con base en el objetivo del estudio y no podrá ser menor de 8 voluntarios.  
8.4.5  En el caso de no existir referencia bibliográfica sobre la variabilidad intrasujeto, el diseño del estudio 
piloto deberá ser un d iseño replicado; cualquier otro diseño empleado deberá se r justificado científicamente.  
8.4.6  Un estudio piloto no puede emplearse para dictaminar la bioequivalencia.  
8.4.7  Los estudios podrán realizarse mediante un diseño cruzado, cuando esto no sea posib le pueden 
elegirse otros diseños cuyo empleo debe justificarse en el protocolo.  
8.4.8  Se pueden aplicar diseños alternativos, como:  
8.4.8.1  Los diseños cruzados o paralelos con muestreo truncado a un mínimo de 72  h para fármacos con 
vida media larga.  
8.4.8 .2 Los diseños replicados para fármacos de alta variabilidad (coeficiente de variación intrasujeto 
mayor o igual al 30%).  
8.4.8.3  Diseños de William para comparar más de dos formulaciones.  
8.4.8.4  Diseños para realizar el estudio de bioequivalencia en más de una etapa.  
8.4.8.5  Diseños a dosis múltiple hasta alcanzar el estado estacionario.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
8.4.9  Cuando por razones científicamente justificadas y sustentadas en el protocolo, no se pueda llevar  a 
cabo el estudio de bioequivalencia mediante el análisis de varia bles farmacocinéticas, podrán ser admitidos 
estudios farmacodinámicos y clínicos comparativos.  
8.4.10  La asignación de voluntarios a la secuencia de tratamiento o al producto de investigación, debe 
hacerse de acuerdo con una tabla de aleatorización o media nte otro método de aleatorización documentado 
en un PNO.  
8.4.11  La administración de los medicamentos debe ser de acuerdo a lo indicado en el protocolo.  
8.4.12  En un estudio cruzado de dosis única la administración de los medicamentos  debe estar separada 
por un peri odo de lavado, para garantizar la eliminación de la dosis previa del fármaco residual antes de 
administrar la siguiente; el periodo de lavado debe ser por lo menos de siete vidas medias del fármaco  bajo 
estudio.  
8.4.13  En general es suficiente ll evar a cabo estudios de dosis única.  
8.4.13.1  Cuando no es factible diferenciar concentraciones basales a una dosis convencional, el 
incremento de una dosis única para fines de cuantificación podrá ser aceptado en casos e xcepcionales, 
siempre y cuando e sta dosis no sobrepase la dosis máxima tolerada por día, lo cual debe estar previamente 
justificado en el protocolo clínico y autorizado por la COFEPRIS.  
8.4.14  En estudios con dosis múltiples para asegurar que el estado estacionario se ha alcanzado, a cada 
sujeto se le deben tomar como mínimo tres muestras en C mín antes del intervalo de tiempo en el cual se va a 
estudiar la bioequivalencia.  
8.4.14.1  Las tres muestras deben tomarse en intervalos de tiempo iguales, para que los resultados de la 
estimación del c álculo de la pendiente sean confiables; entre estos tres puntos se debe correr una regresión 
lineal y calcular el estimador de intervalo al 95% de la pendiente, en este intervalo deberá estar incluido el cero.  
8.4.14.2  La falta de sensibilidad del método a nalítico por sí sola, no justifica un estudio en dosis múltiples.  
8.4.14.3  En el caso de estudios de dosis múltiple el parámetro para determinar la cantidad absorbida será el  
ABC 0-tau, aquellos voluntarios que no alcancen el estado estacionario serán exclu idos del análisis estadístico.  
8.4.15  Para medicamentos de liberación inmediata con vida media de eliminación larga (>  24 h) se podrán 
realizar estudios truncados de ABC, obteniendo muestras por un mínimo de 72  h. 
8.4.16  La dieta de los voluntarios durante  el estudio debe ser la misma en los dos periodos y congruente 
con el diseño del mismo y las características del fármaco en estudio.  
8.4.16.1  Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de liberación inmediata deben ser realizados 
bajo condiciones de  ayuno a excepción de aquellos casos en donde el esquema de dosificación establecido 
en la IPP del medicamento de referencia recomiende una administración después de la ingesta de alimentos.  
8.4.16.2  La administración de los medicamentos debe efectuarse a los 30 minutos de haber iniciado la 
ingesta de los alimentos.  
Para medicamentos de liberación modificada, el estudio de bioequivalencia se llevará a  cabo conforme a la  
Guía que se encuentra disponible en http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Ensayos%20Cl%C 3%ADnicos/  
Temas/Tr%C3%A1mites -y-gu%C3%ADas.aspx  
8.4.17  Si el voluntario presenta vómito en un periodo de tiempo comprendido entre 0 y 2 veces el t máx, 
mediana o del sujeto/periodo podrá ser eliminado del análisis estadístico.  
8.4.18  En el caso de medicame ntos de liberación modificada si el vómito se presenta dentro del intervalo 
de dosificación terapéutico el voluntario puede ser retirado.  
8.5 Tamaño de la muestra.  
8.5.1  El número de voluntarios a incluir en un estudio convencional de bioequivalencia (en p aralelo, 
cruzado, replicado, William, o secuencial) debe estar basado en un cálculo apropiado del tamaño de  muestra, 
el cual debe obtenerse a partir del coeficiente de variación intrasujeto del parámetro farmacocinético (C máx, 
ABC 0-t o ABC 0-0-∞) con mayor variabilidad, el cual a su vez debe obtenerse del ECM obtenido en el 
ANADEVA; esta información se podrá obtener de un estudio piloto o de estudios previos publicados.  
8.5.1.1  El tamaño de la muestra debe satisfacer los criterios a cumplir co n respecto al nivel de significancia 
deseado o error tipo I ( α), el error tipo II ( β) y una diferencia mínima a detectar, con relación a la 
biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia, la potencia 
estadística no  debe ser menor al 80%, el error tipo I debe ser menor o igual al 5%.  
8.5.2  El número de voluntarios evaluables no debe ser menor a 12 y se debe especificar previamente en el 
protocolo y en el informe.  
8.5.3  En los casos en los cuales no se dictamine bioeq uivalencia y la potencia sea menor al 80% se podrá 
correr un estudio (add on), el número de voluntarios a agregar en este estudio debe ser calculado a partir del 
coeficiente de variación intrasujeto.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
8.5.4  En el caso de estudios de interacción farmacocinét ica, estudios con un carácter descriptivo, estudios 
en pacientes, estudios clínicos de farmacodinamia, estudios de no inferioridad o algún otro, el cálculo del 
tamaño de muestra debe realizarse con técnicas estadísticas apropiadas y debe justificarse previ amente en el 
protocolo, indicando los errores tipo I y tipo II esperados en el estudio.  
8.5.5  Todos los voluntarios tratados deben ser incluidos en el análisis estadístico, sin embargo, los 
voluntarios que en un diseño cruzado no proporcionen datos evaluab les, tanto del medicamento de prueba 
como del medicamento de referencia, o que no presentan datos evaluables en el único periodo de un diseño 
en paralelo, no deben ser incluidos en el análisis estadístico de acuerdo a lo establecido en el Apéndice 
Normativ o C. 
8.5.6  No se permite la sustitución o reemplazo de voluntarios.  
8.6 Protocolo Clínico para las Pruebas de Bioequivalencia  
8.6.1  Cada protocolo de un estudio clínico, debe ser previamente aprobado por el Comité de Ética en 
Investigación y el Comité de I nvestigación, así como autorizado por COFEPRIS.  
8.6.2  El protocolo debe cumplir con lo señalado en la Ley General de Salud, en el Reglamento de la Ley 
General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Normas Oficiales Mexicanas (véase capítulo de  
referencias), BPC, Buenas Prácticas de Documentación y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
8.6.3  Los protocolos deben ser aprobados por el Investigador Principal y por el Responsable Sanitario.  
8.6.4  El protocolo debe contener lo indicado en el Apén dice Normativo A y cumplir con lo señalado por las 
BPC y conforme a las Guías que se encuentran disponibles en http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/  
Ensayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/Tr%C3%A1mites -y-gu%C3%ADas.aspx y http://www.cofepris.gob.mx/  
AS/Paginas/Ens ayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/Marco -Jur%C3%ADdico.aspx  
8.6.5  Toda la información y datos generados en el desarrollo del estudio clínico deben registrarse en el 
Documento Fuente en tiempo y forma; estos datos serán trasladados a los Formatos de Reporte de Caso . 
8.7 Selección de voluntarios  
8.7.1  Los voluntarios deben ser registrados en el programa de voluntarios de la COFEPRIS antes de 
iniciar el primer periodo del estudio.  
8.7.2  No deberá existir relación de subordinación entre los voluntarios y los investigad ores.  
8.7.3  Los voluntarios deben ser informados de los riesgos de participar en el estudio y firmar el consentimiento  
informado; las voluntarias mujeres deben firmar además una carta compromiso de no embarazo.  
8.7.4  Todos los documentos en los que los vol untarios autoricen la realización de las pruebas deben estar 
previamente aprobados por el Comité de Ética en Investigación y el Comité de Investigación.  
8.7.5  Los voluntarios deben ser remunerados en función del riesgo y tiempo empleado en el estudio.  
8.7.6 La selección de un so lo género de voluntarios para participar en un estudio debe estar justificada en 
el protocolo (diferencias farmacocinéticas, aspectos éticos, etc.) . 
8.7.7  Los criterios de inclusión, exclusión y eliminación deben establecerse en el p rotocolo 
correspondiente de acuerdo al perfil del medicamento a estudiar.  
8.7.8  Antes de participar en el estudio se debe contar con una descripción detallada de las características 
antropométricas y exploración física de los voluntarios, así como una hist oria clínica completa, de acuerdo 
antes de acuerdo a la normatividad jurídica aplicable.  
8.7.9  El voluntario só lo podrá participar en un estudio cada 3 meses.  
8.7.10  Los voluntarios deben ser personas clínicamente sanas y sin antecedentes de hipersensibili dad o 
alergias al fármaco bajo estudio.  
8.7.11  Los voluntarios deben tener una edad entre 18 y 55 años, con un índice de masa corporal entre 18 
a 27.0 kg/m2. El estado de salud de los voluntarios se determina por medio de historia clínica, pruebas de 
labor atorio y gabinete.  
8.7.12  Las pruebas clínicas de laboratorio deben ser como mínimo:  
- examen general de orina;  
- química sanguínea que evalúe la función hepática, la renal, lípidos y glucosa en ayunas;  
- biometría hemática completa con cuenta diferencial,  además de;  
- los estudios para descartar la presencia de hepatitis B y C, VIH y VDRL.  
8.7.12.1  La vigencia de estas pruebas será como máximo de 3 meses siempre que no existan datos 
clínicos que indiquen algún cambio en el estado de salud de los voluntario s. 
8.7.13  Las pruebas de gabinete deben incluir: electrocardiograma y tele de tórax con vigencia de 3 meses 
y 1 año , respectivamente, a menos que haya patología reportada en ese periodo.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
8.7.14  Las pruebas cualitativas de abuso de drogas y de embarazo se d eben realizar durante el proceso 
de selección y previo al ingreso en cada periodo del estudio.  
8.7.15  Estas pruebas deben realizarse en laboratorios clínicos y de gabinete que cumplan con las 
disposiciones jurídicas aplicables; previamente auditado por el Tercero Autorizado y que cuenten con su 
Licencia Sanitaria y permisos correspondientes.  
8.7.16  Los voluntarios no deben tener antecedentes de abuso y dependencia de alcohol, sustancias 
psicoactivas o uso crónico de medicamentos.  
8.7.16.1  No deben haber con sumido café, tabaco o bebidas que contengan xantinas como cafeína, 
teobromina, teofilina, entre otros, que afecten la farmacocinética del fármaco en evaluación, al menos 
10 horas antes del inicio del estudio.  
8.7.16.2  Los protocolos deben prever y justific ar las modificaciones de la temporalidad, de acuerdo a la 
naturaleza del medicamento.  
8.7.17  En caso de requerir pruebas especiales debido a las características del fármaco o para demostrar 
el estado de salud de los voluntarios, antes , durante o después de l estudio, éstas deben estar claramente 
justificadas en el protocolo.  
8.7.18  Cuando la naturaleza del fármaco así lo determine y de acuerdo a las  recomendaciones de la 
Secretarí a, el estudio debe realizarse en pacientes voluntarios.  
8.8 Administración del medicamento.  
8.8.1  Los medicamentos que se administren por vía oral deben ingerirse con 250 mL.  
8.8.1.1  En caso de requerirse un volumen diferente u otro líquido, debe justificarse científicamente  en el 
protocolo.  
8.8.2  Las condiciones de ayuno deben ser p or lo menos 10 horas antes de la administración del 
medicamento y por dos horas como mínimo después de la administración.  
8.8.2.1  Los tiempos de ingesta de agua antes y después de la administración deben establecerse en  el 
protocolo.  
8.8.3  El ayuno previo al estudio debe asegurarse mediante internamiento de los sujetos una noche previa 
al inicio del estudio.  
8.9 Toma de muestras  
8.9.1  El método de recolección de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el proceso 
deben establecerse en el pr otocolo.  
8.9.2  Los tiempos para la toma de las muestras deben diseñarse de tal manera que se puedan 
caracterizar los parámetros farmacocinéticos, particularmente ABC y C máx, definiendo el tiempo de tolerancia 
en el protocolo.  
8.9.3  Cualquier desviación deb e ser reportada a la unidad analítica y ser considerada en el análisis 
estadístico e incluirse en el reporte final.  
8.9.4  Debe ser recolectado un número suficiente de muestras para describir el perfil de concentración 
plasmática respecto al tiempo.  
8.9.5  El horario de muestreo debe incluir muestreos frecuentes alrededor del valor de T máx esperado para 
proporcionar un estimado confiable del C máx y debe ser planeado para evitar que el primer tiempo de muestreo 
corresponda al C máx, de tal manera, que permita c aracterizar el 80% del ABC (mínimo 4 t 1/2 de eliminación, 
con al menos cuatro muestras durante la fase log -terminal para obtener la constante de velocidad de 
eliminación) a excepción de estudios truncados.  
8.10 Manejo de muestras.  
8.10.1  Las muestras deben  manejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad 
respectiva, que aseguren su correcta separación (pre -proceso), identificación, almacenamiento, trazabilidad, 
manejo, conservación e integridad, así como traslado y disposición final de las mismas.  
8.11 Estudio clínico.  
8.11.1  Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en 
Materia de Investigación para la Salud, Normas Oficiales Mexicanas (véase capítulo de referencias), BPC, y 
demás disposiciones  jurídicas aplicables.  
8.11.2  En los estudios deben registrarse todos los eventos adversos que se presenten.  
8.11.2.1  El registro debe hacerse en las formas de reporte de caso que emplee la unidad clínica y en 
apego con la Norma Oficial Mexicana NOM -220-SSA1-2012 (véase numeral 3.12 del capítulo de referencias).  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
8.11.3  Durante la realización del estudio debe haber vigilancia médica continua; debe existir un PNO en 
donde se establezcan con claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia médica, de acuerdo con 
lo que se establezca en el protocolo y con las características del medicamento en estudio.  
8.11.4  Todas las maniobras realizadas en caso de una contingencia médica deben ser registradas y 
reportadas de acuerdo a lo que establezca el o los PNOs para este efecto.  
8.11.5  Se debe contar con un médico competente para atender cualquier eventualidad que ponga en 
peligro la seguridad o la integridad física de los voluntarios, debe contar así mismo con un equipo completo de 
resucitación y transporte a un  centro hospitalario o a un servicio de urgencias con quien se tenga firmado un 
contrato de servicios.  
8.11.6  El patrocinador del estudio es corresponsable con el Tercero Autorizado de asegurarse de que el 
estudio se realiza de acuerdo a las BPC, a esta no rma y al protocolo autorizado.  
8.11.7  El patrocinador debe realizar un monitoreo clínico del estudio, cuyo reporte debe ser parte anexa 
del informe final del estudio de intercambiabilidad.  
8.11.8  Los Terceros Autorizados que realicen la parte clínica de lo s estudios de bioequivalencia deben 
contar con los PNOs, personal, instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar el bienestar 
y la seguridad de los voluntarios participantes.  
8.11.9  Deben llevar a  cabo el estudio de acuerdo al protocol o; contar con los mecanismos que aseguren la 
confidencialidad de los datos de los voluntarios, de los estudios y el adecuado resguardo y manejo de los 
medicamentos y las muestras.  
8.11.10  Al concluir el estudio clínico, se debe emitir un informe clínico. E l informe debe contener lo 
indicado en el Apéndice Normativo B; el cual se integrará como parte del informe final.  
8.12 Estudio de excreción urinaria.  
8.12.1  Para llevar a  cabo estudios de excreción urinaria, el fármaco se debe eliminar por vía renal en 
proporción de al menos 20% en forma inalterada.  
8.12.2  Se debe administrar una cantidad de agua tal que provoque diuresis y obtener un número suficiente 
de muestras de orina durante las primeras horas; se recomienda una administración de 400 mL de agua en 
ayuno una hora antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con el medicamento, seguido de 200 mL cada 
hora durante las siguientes cuatro horas.  
8.12.3  El esquema de administración de líquidos adoptado debe ser siempre el mismo en las diferentes 
fases del es tudio.  
8.12.4  Hay que vaciar la vejiga antes de la administración del medicamento y guardar una muestra de 
orina que servirá como blanco para el análisis.  
8.12.5  Para cada tiempo de muestreo, es necesario anotar el volumen de orina excretado.  
8.12.6  Se deb en colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los 
datos provenientes del voluntario.  
8.12.7  La orina debe colectarse por al menos 3 t ½ de eliminación o hasta un máximo de 72 h.  
8.12.8  Si se requiere conocer la f armacocinética de los metabolitos eliminados por vía renal, se debe 
cumplir con todos los requisitos anteriores en relación a los metabolitos para obtener datos adecuados  y 
confiables.  
8.13 Parámetros farmacocinéticos a determinar.  
8.13.1  Después de la adm inistración de una sola dosis del medicamento, se deben calcular los siguientes 
parámetros farmacocinéticos: ABC 0-t, ABC 0-∞, Cmáx, tmáx Ke y la t ½ estimada en la fase terminal.  
8.13.2  En estudios con periodos de muestreo truncado se obviará el cálculo de A BC0-∞, Ke y t½. 
8.13.3  En caso de liberación modificada, también debe reportarse el TMR.  
8.13.4  En los estudios de bioequivalencia realizados en estado estacionario, una vez alcanzado éste, 
deben calcularse los parámetros farmacocinéticos a partir de la cu rva de concentración caracterizada en el 
último intervalo de dosificación y reportarse los parámetros ABC 0-tau, Cmáxee, Cmínee, Tmáxee y FTM.  
8.13.5  En estudios con datos de excreción urinaria se deben determinar el Aet y R máx. 
8.13.6  En estudios farmacoc inéticos se deben usar métodos no compartimentales para la determinación 
de los parámetros farmacocinéticos, el uso de métodos compartimentales no será aceptable.  
8.14 Parámetros farmacodinámicos a determinar.  
8.14.1  En los casos justificados en los que se  emplee como parámetro de bioequivalencia la magnitud de 
los efectos farmacodinámicos, las mediciones deben tener una evolución temporal detallada y los valores 
basales deben ser similares. El método estadístico empleado para el cálculo de las constantes 
farmacodinámicas debe quedar asentado en el protocolo.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
8.14.2  Sólo son aplicables los métodos farmacodinámicos, que demuestren especificidad, precisión y 
reproducibilidad mediante la validación de éstas determinaciones, en todos los casos deberán ser 
determ inaciones paramétricas.  
8.14.3  Los protocolos específicos para la conducción de este tipo de estudios serán establecidos por la 
COFEPRIS.  
9 Criterios y requisitos para el análisis de muestras biológicas de un estudio de biodisponibilidad 
y/o bioequivalenci a. 
9.1 Validación de métodos analíticos (características de desempeño).  
9.1.1  Los métodos de análisis para la cuantificación del fármaco de interés deben cumplir con las 
características de desempeño señaladas en esta norma . 
9.1.2  Las características del de sempeño del método estarán sujetas a actualización de acuerdo al tipo de 
técnica, avance tecnológico y homologación regulativa internacional.  
9.1.3  Antes de iniciar la validación, debe elaborarse un protocolo de validación, que incluya:  
- La descripción de tallada del método analítico;  
- Las características de desempeño a evaluar en la validación, y  
- Los criterios de aceptación y rechazo.  
9.1.4  Todos los métodos analíticos empleados para la cuantificación de muestras biológicas deben ser 
validados en el sit io de análisis y alcanzar el propósito para el que han sido desarrollados, 
independientemente si son metodologías desarrolladas por la unidad analítica o se adquieren comercialmente, 
como es el caso de los métodos basados en técnicas inmunológicas u otras.  
9.1.5  Las curvas de calibración y las muestras de control de calidad se deben preparar en la misma matriz 
biológica que las muestras a analizar.  
9.1.6  Las muestras control deben ser diferentes a las de la curva de calibración y deben estar incluidas en 
el intervalo de trabajo.  
9.1.7  Al preparar las soluciones patrón del fármaco en la matriz biológica, el porcentaje del disolvente 
utilizado no debe ser mayor al 5% del volumen final preparado; cualquier desviación a este criterio debe 
sustentarse científicam ente.  
9.1.8  Se debe analizar el fármaco inalterado excepto en los casos mencionados en el numeral 8.4.1.  
9.1.9  Una vez establecidas las condiciones analíticas; la validación del método debe incluir como mínimo:  
9.1.9.1  Selectividad.  
9.1.9.1.1  Demostrar la no interferencia de compuestos endógenos de la matriz biológica mediante la 
evaluación individual de al menos 6 unidades de ésta. Analizar la matriz biológica normal, la lipémica y  la 
hemolizada. Considerar posibles interferencias de fármacos de uso común,  metabolitos, anticoagulantes,  u 
otras sustancias que puedan estar presentes en la matriz biológica.  
9.1.9.1.2  La respuesta analítica de las interferencias próximas al tiempo de retención debe ser menor al 
20% para el límite inferior de cuantificación del analito y del 5% para el estándar interno.  
9.1.9.1.3  En el caso de métodos donde el fármaco de interés sea una entidad endógena, la evaluación de 
la selectividad se centra en que el método sea capaz de diferenciar la cuantificación del fármaco de interés 
adicionado intencionalmente del endógeno, presente en la matriz biológica que pueda interferir en  la 
cuantificación.  
9.1.9.2  Efecto de matriz para métodos por espectrometría de masas.  
9.1.9.2.1  Analizar individualmente, al menos 6 unidades de matriz blanco,  adicionalmente considerar al 
menos matriz biológica lipémica y hemolizada.  
9.1.9.2.2  Extraer cada muestra blanco de matriz, posteriormente adicionar el analito y el estándar interno 
en solución para obtener la respuesta analítica correspondiente. Comparar  las respuestas analíticas obtenidas 
respecto a las respuestas del analito y el estándar interno en solución. Para cada unidad se debe obtener un 
factor matriz normalizado por el estándar interno, conforme a la siguiente fórmula:  
FMN  = [Respuesta del anali to en la matriz/Respuesta del estándar interno en la matriz]  
  [Respuesta del analito en solución/Respuesta del estándar interno en solución]  
 
9.1.9.2.3  El coeficiente de variación del FMN calculado de las 6 unidades de la matriz no debe ser mayor 
que el  15%. Esta determinación debe ser realizada con la MCB y MCA.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
9.1.9.3  Efecto de acarreo para métodos por espectrometría de masas.  
9.1.9.3.1  Realizar un mínimo de 3 inyecciones de la misma muestra blanco siendo una antes y dos 
después de una inyección del l ímite superior de cuantificación. Los resultados deben ser comparados 
respecto a la respuesta del límite inferior de cuantificación.  
9.1.9.3.2  La respuesta analítica de las interferencias próximas al tiempo de retención debe ser menor al 
20% para el límite  inferior de cuantificación del analito y del 5% para el estándar interno.  
9.1.9.4  Límite inferior de cuantificación.  
9.1.9.4.1  Se debe determinar con base en el 5% del C máx reportado para el analito de interés, a menos que 
los objetivos del estudio especi fiquen otra cosa, por ejemplo un muestreo truncado, una distribución rápida o 
alta variabilidad farmacocinética.  
9.1.9.5  Curva de calibración.  
9.1.9.5.1  Establecer el intervalo de la curva de calibración en función a las concentraciones esperadas del 
anali to(s) a cuantificar durante el análisis de las muestras.  
9.1.9.5.2  Caracterizar por lo menos seis concentraciones distintas sin incluir las muestras blanco.  
9.1.9.5.3  Definir un modelo matemático que describa adecuadamente la relación entre la concentració n y 
la respuesta, la cual debe ser continua y reproducible en el intervalo de trabajo de la curva de calibración.  
9.1.9.5.4  Cada curva de calibración debe incluir una muestra de blanco de matriz (muestra procesada  sin 
la adición del analito y del estándar interno) y muestra cero (muest ra procesada con la adición del  estándar 
interno).  
9.1.9.5.5  Deben ser evaluadas un mínimo de 3 curvas de calibración e incluir los resultados de la 
concentración recuperada y el porciento de desviación.  
9.1.9.5.6  Los datos de  concentración recuperada de la curva de calibración deben estar dentro del 15% de 
la concentración nominal en cada nivel de concentración, excepto para el límite inferior de cuantificación, ya 
que puede ser menor o igual que el 20%. Al menos el 75% de las  concentraciones de la curva de calibración 
con un mínimo de 6 puntos deben cumplir con este criterio.  
9.1.9.5.7  Cuando un punto de la curva de calibración no cumpla con el criterio de aceptación, debe ser 
rechazado y la curva de calibración debe ser recal culada sin modificar el modelo matemático.  
9.1.9.5.8  Del total de las curvas evaluadas, al menos el 50% de cada nivel de concentración debe cumplir 
con el criterio del 15% de la concentración nominal y 20% para el límite inferior de cuantificación.  
9.1.9.5 .9 Para métodos inmunológicos la curva de calibración se considera válida si el valor absoluto del 
porciento de la desviación relativa son menores o iguales que el 20%, en cada nivel de concentración, excepto 
para el nivel más bajo, ya que para este punto el valor puede ser menor o igual que el 25%.  
9.1.9.6  Precisión.  
9.1.9.6.1  Repetibilidad.  
9.1.9.6.1.1  Analizar en un mismo día al menos por quintuplicado las siguientes muestras control LIC, MCB, 
MCM, MCA y MCD. Calcular la concentración obtenida para cada nivel interpolando su respuesta analítica en 
la curva de calibración.  
9.1.9.6.1.2  La muestra control MCD debe ser realizada para cada factor de dilución que será aplicado a las 
muestras durante el estudio. La dilución debe ser realizada con la matriz bioló gica exenta del fármaco.  
9.1.9.6.1.3  El coeficiente de variación del valor promedio no debe ser mayor que el 15%, excepto para el 
límite inferior de cuantificación, el cual debe ser menor o igual que 20% para métodos cromatográficos y para 
métodos inmunoló gicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto para el límite inferior de cuantificación, el 
cual debe ser menor o igual que 25%.  
9.1.9.6.2  Reproducibilidad.  
9.1.9.6.2.1  Analizar al menos por quintuplicado en tres corridas analíticas diferentes y en al menos  2 días, 
las muestras control LIC, MCB, MCM y MCA.  
9.1.9.6.2.2  Para cada muestra control calcular la concentración recuperada interpolando la respuesta 
analítica en la curva de calibración. La adición de otro analista o el uso de otro equipo debe cumplir c on los 
criterios de reproducibilidad.  
9.1.9.6.2.3  El coeficiente de variación del valor promedio no debe ser mayor que el 15%, excepto para el 
límite inferior de cuantificación, el cual debe ser menor o igual que 20% para métodos cromatográficos y para 
métodos inmunológicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto para el límite inferior de cuantificación, el 
cual debe ser menor o igual que 25%.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
9.1.9.7  Exactitud.  
9.1.9.7.1  De los datos de repetibilidad y reproducibilidad calcular la desviación de la concentr ación 
obtenida respecto al valor nominal (% de desviación) empleando la siguiente ecuación.  
% desviación= 100 x  Concentración adicionada – Concentración obtenida  
 Concentración adicionada  
9.1.9.7.2  El valor promedio del porciento de desviación no debe se r mayor que el 15%, excepto para el 
límite inferior de cuantificación, el cual debe ser menor o igual que 20%. Para métodos inmunológicos, no 
debe ser mayor que el 20%, excepto para el límite inferior de cuantificación, el cual debe ser menor o igual 
que 2 5%. 
9.1.9.8  Estabilidad de la muestra.  
9.1.9.8.1  Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el fármaco 
permanezca estable en la matriz biológica, durante su manejo, toma de muestra, almacenamiento  y 
procesamiento analítico.  
9.1.9.8.2  Evaluar por triplicado la respuesta del analito a las concentraciones de las MCB y MCA,  las 
cuales son analizadas inmediatamente después de su preparación y después de ser sometidas a las 
condiciones del ensayo evaluadas.  
9.1.9.8.3  Las muestras c ontrol son interpoladas en una curva de calibración recién preparada y las 
concentraciones obtenidas son comparadas contra la concentración nominal. La concentración promedio de 
cada nivel debe estar dentro del 15% de la concentración nominal.  
9.1.9.9  Estabilidad a corto plazo.  
9.1.9.9.1  Evaluar la estabilidad del analito(s) en la matriz biológica a la temperatura y tiempo de 
procesamiento de la muestra.  
9.1.9.10  Estabilidad a largo plazo.  
9.1.9.10.1  Evaluar la estabilidad del analito(s) en la matriz biológ ica, bajo las condiciones de 
almacenamiento en las que se mantendrán las muestras, por un periodo de tiempo por lo menos equivalente 
al que transcurre desde la obtención de la muestra hasta su análisis.  
9.1.9.11  Estabilidad de la muestra procesada.  
9.1.9.1 1.1 Evaluar la estabilidad del analito(s) en la muestra procesada a temperatura ambiente o bajo las 
condiciones de almacenamiento a ser usadas durante el estudio.  
9.1.9.12  Estabilidad en el automuestreador.  
9.1.9.12.1  Evaluar la estabilidad del analito(s) en la muestra procesada a la temperatura del inyector o 
automuestreador.  
9.1.9.13  Estabilidad ciclos de congelación -descongelación.  
9.1.9.13.1  Evaluar la estabilidad del analito(s) en la matriz biológica, almacenadas a la temperatura de 
congelación en que estarán las muestras reales por al menos 12 horas, descongelarlas completamente a 
temperatura ambiente y volver a congelar por al menos 12 horas bajo las mismas condiciones. El número de 
ciclos de congelación/descongelación debe ser al menos de 3 ciclos.  
9.1.9.14  Estabilidad en solución.  
9.1.9.14.1  En caso de no utilizar una solución de referencia de manera inmediata, demostrar la estabilidad 
del analito(s) y estándar interno (si aplica), en al menos una muestra inyectada por triplicado de una solución 
de referencia principal (de mayor concentración) y de una solución de trabajo (de menor concentración) por 
triplicado por un tiempo igual o mayor al periodo de uso o almacenamiento que será utilizado durante el 
análisis de las muestras.  
9.1.9.14.2  Las estabili dades de la solución de referencia principal y de trabajo deben ser evaluadas con 
una dilución apropiada, teniendo en consideración la linealidad y detector de medición utilizado.  
9.1.9.14.3  El valor promedio de la respuesta analítica del o las soluciones en estudio deben ser 
comparadas con respecto al valor promedio obtenido por el análisis por triplicado de una solución recién 
preparada.  
9.1.9.14.4  En el caso de que sea empleado un isotopo estable como estándar interno en espectrometría 
de masas, no es ne cesario realizar un estudio de estabilidad en solución, siempre y cuando se compruebe la 
ausencia de reacciones de intercambio de isotopos a las mismas condiciones de estabilidad que fueron 
demostradas para el analito de interés.  
9.1.9.14.5  Las soluciones serán consideradas estables si la desviación de la respuesta analítica promedio 
con respecto a la obtenida con muestras recién preparadas, no es mayor que 10%.  
9.1.9.14.6  Todas las respuestas analíticas obtenidas deben ser incluidas en el cálculo del valor  promedio y 
sólo se pueden eliminar aquellas que presentaron problemas por alguna causa asignable, exclusivamente al 
sistema analítico.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
9.1.10  Las especificaciones establecidas anteriormente estarán sujetas a actualización de acuerdo al tipo 
de técnica, av ance tecnológico y homologación regulativa internacional.  
9.1.11  Informe de la validación del método analítico.  
9.1.11.1  Elaborar un informe de la validación del método analítico. El informe debe presentar los 
parámetros señalados en esta norma, evaluados en su totalidad y contener los indicado s en el Apéndice 
Normativo B. Dicho Apéndice se encuentra disponible y se actualizará en el sitio oficial de la COFEPRIS 
(www.cofepris.gob.mx).  
9.2 Validación parcial.  
9.2.1  En situaciones en donde se realizan cambios  menores a un método analítico validado, se debe 
realizar una validación parcial y las características de desempeño a evaluar dependerán de la magnitud de los 
cambios realizados, como:  
9.2.1.1  Cambio en el intervalo de concentración.  
9.2.1.2  Procesamiento de muestras.  
9.2.1.3  Cambio de equipo.  
9.2.1.4  Volumen limitado de muestra.  
9.2.1.5  Presencia de interferencias por medicación concomitante o metabolitos (cuando aplique).  
9.2.2  Informe de la validación parcial del método analítico.  
9.2.2.1  Elaborar un inf orme de la validación parcial del método analítico. El informe debe presentar los 
parámetros señalados en esta norma, evaluados en su totalidad y contener lo indicado en el Apéndice 
Normativo B.  Dicho Apéndice se encuentra disponible y se actualizará en el  sitio oficial de la COFEPRIS 
(www.cofepris.gob.mx).  
9.3 Análisis de las muestras biológicas.  
9.3.1  Antes de iniciar el análisis de las muestras se debe contar con la validación completa del método en 
cada uno de los parámetros señalados en esta norma.  
9.3.2 El análisis de las muestras debe cumplir con los requerimientos señalados, mismos que estarán 
sujetos a actualización de acuerdo al tipo de técnica, avance tecnológico y homologación regulativa 
internacional.  
9.3.3  Las muestras biológicas recibidas de l a unidad clínica, deben estar identificadas con un código que 
evite al analista relacionarlas con la identidad de los medicamentos en estudio.  
9.3.4  Realizar antes del análisis de muestras biológicas un plan de trabajo donde se indique:  
- El responsable de l análisis;  
- Las actividades asignadas a cada persona;  
- El orden de análisis de las muestras; y,  
- Los criterios de aceptación, rechazo de la corrida analítica y reanálisis.  
9.3.5  Realizar el análisis de las muestras biológicas, muestras control y curva de calibración en las mismas 
condiciones analíticas establecidas en la validación del método analítico.  
9.3.6  Las muestras control sirven como criterio de aceptación o rechazo de una corrida analítica.  
9.3.7  Cada corrida analítica consiste de una muestra b lanco, muestra cero, curva de calibración (mínimo 6 
niveles de concentración) y al menos 3 niveles de concentración de muestras control (MCB, MCM y MCA) por 
duplicado (o al menos el 5% del número de las muestras del estudio, lo que resulte más alto) y las muestras  a 
analizar.  
9.3.8  Las muestras control deben ser distribuidas de manera homogénea a lo largo de la corrida analítica 
de tal manera que la precisión y exactitud sea asegurada.  
9.3.9  En el caso de corridas analíticas de reanálisis con muestras dilui das, se debe incluir las MCD.  
9.3.10  Todas las muestras de un voluntario y muestras control (MCB, MCM y MCA) deben ser procesadas 
de forma subsecuente, bajo condiciones homogéneas y analizadas bajo la misma curva de calibración, en la 
misma corrida analíti ca, en el mismo equipo y con los analistas que hayan demostrado su reproducibilidad. A 
excepción de limitaciones por la estabilidad a corto plazo, en cuyo caso se debe justificar por grupos 
pequeños de muestras, cada grupo de muestras de voluntarios debe i ncluir MCB, MCM y MCA.  
9.3.11  Se debe contar con criterios de aceptación o rechazo de una corrida analítica completa, y en el 
caso de contar con corridas analíticas con varios grupos de muestras, considerar criterios para corrida 
completa y grupos individu ales.  
9.3.12  La respuesta de interferencia de muestras blanco y muestra cero no debe ser mayor al 20% del 
límite inferior de cuantificación para el analito y 5% para el estándar interno cuando éste sea empleado.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
9.3.13  La concentración obtenida de cada pun to de la curva de calibración debe cumplir con el criterio de 
±15% para métodos cromatográficos (±20% para métodos inmunológicos) de la concentración nominal, 
excepto el límite inferior de cuantificación que debe estar dentro del ±20% (±25% para métodos 
inmunológicos). Al menos el 75% de los estándares de la curva de calibración con un mínimo de 6 puntos 
debe cumplir con este criterio.  
9.3.14  La curva de calibración debe cubrir las MCB, MCM y MCA.  
9.3.15  Las MC para métodos cromatográficos deben cumplir con  la exactitud del ±15% (para métodos 
inmunológicos ±20%) respecto a la concentración nominal. Al menos el 67% de las MC y el 50% de cada nivel 
de concentración deben cumplir con este criterio.  
9.3.16  Durante el análisis de las muestras, al menos dos MC se deben encontrar dentro del intervalo de 
concentraciones de las muestras del estudio.  
9.3.17  Las especificaciones establecidas anteriormente estarán sujetas a actualización de acuerdo al tipo 
de técnica, avance tecnológico y homologación regulativa internac ional, de acuerdo a las Guías que se 
encuentran disponibles en el sitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).  
9.4 Reanálisis de muestras biológicas.  
9.4.1  Establecer en un procedimiento los casos y el criterio a aplicar en los que se podrá consider ar el 
reanálisis de muestras biológicas.  
9.4.2  Se puede considerar el reanálisis en los siguientes casos:  
9.4.2.1  Cuando la concentración cuantificada sea mayor al límite superior de la curva de calibración.  
9.4.2.2  Cuando se rechace una corrida analítica por no cumplir con los criterios establecidos para  la 
misma.  
9.4.2.3  Cuando el reanálisis de un cierto número de muestras, se considere como parte del control del 
método analítico.  
9.4.2.4  Muestras predosis con respuesta por arriba del límite inferior de c uantificación.  
9.4.2.5  Si la respuesta del estándar interno, cuando éste sea utilizado, difiere significativamente de la 
respuesta de los estándares de la curva de calibración y las muestras control.  
9.4.2.6  Falla del equipo, inyección inadecuada de la mue stra o pobre señal cromatográfica.  
9.4.2.7  La concentración obtenida está por arriba del límite inferior de cuantificación o límite superior de 
cuantificación en corridas analíticas donde fue necesario eliminar los estándares originales de la curva  de 
calibración.  
9.4.2.8  La reinyección de las muestras en caso de falla del equipo es válida si la reproducibilidad de la 
reinyección o la estabilidad en el automuestrador ha sido demostrada.  
9.4.3  En estudios de biodisponibilidad comparativa o de bioequivalencia , no se deben realizar reanálisis de 
muestras por motivos farmacocinéticos.  
9.4.4  En cualquier caso, los criterios de reanálisis deben justificarse ampliamente y la documentación de 
las muestras reanalizadas debe incluir:  
9.4.4.1  Resultado inicial y reanál isis; 
9.4.4.2  Identificación de la corrida analítica , y 
9.4.4.3  Autorización del responsable de aseguramiento de calidad para llevar a  cabo el reanálisis.  
9.5 Informe analítico del análisis de las muestras.  
9.5.1  Elaborar un informe que incluya los resulta dos del seguimiento del método durante el análisis y 
reanálisis de muestras biológicas, curvas de calibración de cada día de análisis, así como los resultados de 
los muestras control. El informe de análisis de muestras debe contener lo indicado en el Apénd ice Normativo 
B. Dicho Apéndice se encuentra disponible y se actualizará en el sitio oficial de la COFEPRIS 
(www.cofepris.gob.mx).  
9.6 Análisis de datos y estadística de Bioequivalencia.  
9.6.1  Los parámetros a evaluar para establecer la conclusión acerca d e la posible bioequivalencia de los 
productos, serán C máx (Cmáxee en el caso de estudios al estado estacionario) como indicativo de velocidad de 
absorción y ABC (ABC 0-t, ABC 0-tau, ABC 0-72) como indicativo de la cantidad absorbida, según corresponda  al 
diseño. 
9.6.2  En los casos en que los datos urinarios sean empleados, utilizar A et como parámetro para establecer 
la conclusión del estudio.  
9.6.3  Para estudios que no son de bioequivalencia, en el protocolo deben estar previa y científicamente 
justificados lo s errores tipo I y tipo II esperados en el estudio.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
9.6.4  El criterio para dictaminar bioequivalencia en estudios farmacocinéticos entre los medicamentos de 
prueba y de referencia, son los intervalos de confianza al 90% de las medias geométricas de los coc ientes 
(prueba/referencia) de los parámetros C máx y ABC de acuerdo al diseño, los cuales se deben encontrar entre 
80.00 y 125.00%.  
9.6.5  Para fármacos con alta variabilidad intrasujeto demostrada y que no presenten un rango terapéutico 
estrecho, el rango d e aceptación para el intervalo de confianza al 90% de las medias geométricas del cociente 
prueba/referencia para C máx podrá ampliarse previa justificación científica de la variabilidad intrasujeto  en el 
protocolo.  
9.6.5.1  En el caso de los fármacos de alta  variabilidad demostrada o estrecho margen de seguridad, los 
criterios de aceptación pueden cambiar de acuerdo a las Guías que se encuentran disponibles en el sitio 
oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).  
9.6.6  Para los medicamentos con estrecho marg en terapéutico los intervalos de confianza para las ABC se 
deben encontrar entre 90.00 y 111.11%.  
9.6.6.1  En los fármacos donde es de particular importancia la seguridad, la eficacia o el nivel de 
monitorización de los mismos, también se debe considerar la  reducción del intervalo de aceptación para C máx. 
9.6.6.2  Los fármacos y criterios de aceptación dentro de esta modalidad serán establecidos por la 
Secretaría y la COFEPRIS.  
9.6.7  Se debe reportar la potencia, la cual será sólo de carácter informativo cuan do la conclusión sea de 
bioequivalencia de los medicamentos evaluados.  
9.6.8  Sólo en los casos en los cuales la conclusión no sea a favor de la bioequivalencia y la potencia sea 
menor al 80%, debe analizarse la posibilidad de considerar un estudio de dos e tapas (add on), la justificación 
debe estar científicamente sustentada mediante herramientas de predicción estadística.  
9.6.8.1  El estudio add on quedará sujeto a la aprobación de la COFEPRIS.  
9.6.8.2  La muestra adicional incluirá el número de sujetos falt antes para obtener una potencia de al menos 
el 80%, y debe ser calculada a partir del coeficiente de variación intrasujeto demostrado, según los criterios 
expuestos en el apartado de tamaño de muestra.  
9.7 Informe final.  
9.7.1  Las conclusiones del análisis  estadístico se registrarán en un informe final o global, acompañados 
del informe clínico y del informe analítico, el cual debe contener los puntos que se indican en el Apéndice 
Normativo C y cumplir con las Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la COFEPRIS 
(www.cofepris.gob.mx).  
10 Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen los estudios de 
intercambiabilidad.  
10.1 Disposiciones generales.  
10.1.1  Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabil idad de medicamentos, deben 
cumplir los requisitos que se establezcan en la Ley General de Salud, el Reglamento de Insumos para la 
Salud, Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, en esta norma, en 
la Convocatoria dir igida a Terceros Autorizados, Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la 
COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx) y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
10.1.2  Contar con las instalaciones, personal con competencia técnica, equipo, instrument os, materiales, 
servicios auxiliares necesarios para que se realicen correctamente los estudios.  
10.1.3  En caso de emplear instalaciones externas de otras Instituciones (Hospitalarias, Institutos, 
Universidades, etc.) previa autorización de COFEPRIS, para la realización de estudios con pacientes, los 
Terceros Autorizados, deben establecer los convenios correspondientes y asegurar que el Sistema de Gestión 
de Calidad cubre las actividades realizadas fuera de las instalaciones autorizadas.  
10.1.4  Facilitar la  supervisión de las autoridades sanitarias, así como del personal del establecimiento 
solicitante del estudio.  
10.1.5  Informar conforme lo solicite la Secretaría sobre los estudios realizados y sus resultados.  
10.1.6  Informar en tiempo y forma a la autorid ad de los cambios que modifiquen las condiciones bajo las 
cuales se le otorgo la autorización.  
10.1.7  Cuando los estudios se realicen en conjunto por varios Terceros Autorizados deben asegurar la 
coordinación de sus actividades, entre ellos incluido el ase guramiento de la calidad, así como la confiabilidad 
y trazabilidad de todos los registros generados del trabajo global.  
10.1.8  Los documentos y registros derivados del estudio deben resguardarse por el Tercero Autorizado 
durante 5 años a partir de la concl usión del informe final del estudio, evitando su alteración o deterioro.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
10.2 Figuras del proceso clínico.  
10.2.1  Comité de Ética en Investigación.  
10.2.1.1  Debe estar dado de alta ante COFEPRIS y estar conformado de acuerdo a lo señalado por la 
Comisión N acional de Bioética, conforme a las Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial  de la 
COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx) y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
10.2.1.2  Debe ser capaz de demostrar la capacitación y experiencia que le permita a sumir su 
responsabilidad dentro de las actividades a desarrollar.  
10.2.1.3  Es el responsable de evaluar y emitir una resolución para el protocolo del estudio, consentimiento 
informado, y demás documentos relacionados al estudio, además de generar la eviden cia documental de 
dicha evaluación y sus participantes.  
10.2.2  Comité de Investigación.  
10.2.2.1  Debe estar dado de alta ante COFEPRIS y estar conformado de acuerdo a lo señalado por la 
Comisión Nacional de Bioética, conforme a las Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial de  la 
COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx) y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
10.2.2.2  Debe ser capaz de demostrar la capacitación y experiencia que le permita asumir su 
responsabilidad dentro de las actividades a desarro llar. 
10.2.2.3  Es responsable de evaluar y emitir una resolución para el protocolo del estudio, consentimiento 
informado, y demás documentos relacionados al estudio, además de generar la evidencia documental de 
dicha evaluación y sus participantes.  
10.2.3  Investigador Principal.  
10.2.3.1  Debe ser un médico titulado con la capacitación y experiencia demostrable que le permita asumir 
la responsabilidad de la realización del estudio y realizar por lo menos las siguientes funciones:  
10.2.3.2  Elaborar o , en su c aso, revisar el protocolo del estudio clínico y asegurar la factibilidad del mismo 
tomando en cuenta las instalaciones y el personal disponible.  
10.2.3.3  Dirigir el desarrollo del estudio bajo los lineamientos de las BPC que incluya al menos las 
siguientes  actividades:  
10.2.3.3.1  Someter el protocolo para su autorización ante COFEPRIS.  
10.2.3.3.2  Someter el protocolo, formato de reporte de caso, consentimiento informado y demás 
documentos relacionados al estudio para su evaluación por el Comité de Investiga ción y Comité de Ética en 
Investigación.  
10.2.3.3.3  Informar el alcance, naturaleza y riesgos del estudio en cuestión al voluntario así, como obtener 
su consentimiento informado.  
10.2.3.3.4  Informar al voluntario que no puede participar en más de 4 estudio s al año, llevar registro de 
éste en el programa de voluntarios de la COFEPRIS y no permitir la participación de un voluntario rechazado.  
10.2.3.3.5  Establecer al personal que participe en el estudio sus responsabilidades en la realización del 
protocolo y su apego a las BPC.  
10.2.3.3.6  Verificar que los voluntarios cumplan con los criterios de inclusión y que no estén 
comprometidos en algún criterio de exclusión.  
10.2.3.3.7  Verificar el registro oportuno y la fidelidad de la transcripción de los datos en el  formato de 
reporte de caso y demás documentos relacionados al estudio.  
10.2.3.3.8  Contar con los recursos humanos e infraestructura necesaria para hacer frente a una 
contingencia médica durante el desarrollo de un estudio.  
10.2.3.3.9  Registrar y reportar los eventos adversos de acuerdo con lo que establece la Ley, sus 
reglamentos y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
10.2.3.3.10  Informar de inmediato al CNFV, al Comité de Ética en Investigación, Comité de Investigación, 
responsable sanitario y al pat rocinador sobre cualquier evento adverso no esperado o suceso que ponga en 
riesgo la salud y bienestar de los voluntarios.  
10.2.3.3.11  Revisar en forma completa y oportuna las actividades y mediciones durante la realización  del 
estudio.  
10.2.3.3.12  Vigilar  el estado físico de los voluntarios durante y después del estudio y realizar un 
seguimiento posterior en caso necesario.  
10.2.3.3.13  Revisar que el expediente clínico del voluntario presente su historia clínica, resultados de 
laboratorio y gabinete y cump lir con lo señalado en la NOM -004-SSA3 -2012 (véase numeral 3.1 del capítulo 
de referencias).  
10.2.3.3.14  Verificar la administración del medicamento.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
10.2.3.3.15  Vigilar que la obtención de muestras se realice en el tiempo establecido en el protocolo.  
10.2.3.3.16  Participar en la elaboración del informe clínico del estudio.  
10.2.3.4  Otras que señalen disposiciones aplicables.  
10.3 Figuras del proceso analítico.  
10.3.1  Responsable del estudio analítico.  
10.3.1.1  Debe ser un profesional titulado del área quím ico biológica o químico farmacéutica con 
capacitación y experiencia en el desarrollo y validación de métodos analíticos y bioanalíticos que le permita 
asumir la responsabilidad de la realización del estudio biodisponibilidad, bioequivalencia o perfiles de 
disolución y realizar las siguientes funciones:  
10.3.1.2  Es el responsable de elaborar o , en su caso , revisar el protocolo del estudio, el protocolo de 
validación, así como informe de la validación e informe analítico del estudio.  
10.3.1.3  Debe asegurar la  factibilidad del estudio tomando en cuenta las instalaciones y el personal 
disponible.  
10.3.1.4  Debe coordinar las actividades y el desarrollo del estudio bajo los lineamientos de las BPL que 
incluyan de acuerdo a su rubro al menos las siguientes:  
10.3.1. 4.1 Mantener control sobre el manejo de las muestras biológicas.  
10.3.1.4.2  Revisar el plan de trabajo de análisis de parámetros para la validación del método, su 
cumplimiento en tiempo y forma , así como de los resultados.  
10.3.1.4.3  Revisar el plan de tra bajo de análisis de las muestras biológicas, adecuabilidad del sistema, 
blancos, secuencia de inyección, corrida analítica, así como los resultados de los puntos control, curvas de 
calibración y reanálisis.  
10.3.1.4.4  Verificar los registros técnicos y cál culos que se generen durante la realización del estudio de 
biodisponibilidad, bioequivalencia o perfiles de disolución.  
10.3.1.4.5  Elaborar el informe de la validación del método analítico.  
10.3.1.4.6  Elaborar un informe que incluya los resultados del segu imiento del método durante el análisis  y 
reanálisis.  
10.3.1.4.7  Elaborar el informe final del estudio analítico.  
10.3.1.4.8  Supervisar el trabajo operativo.  
10.3.1.4.9  Constatar la ejecución del perfil de disolución, condiciones y análisis con blancos, cur va de 
calibración, así como la comparación de perfiles usando el factor de similitud f 2. 
10.3.1.4.10  Corroborar que los analistas siguen las actividades en apego a los protocolos y PNOs.  
10.3.1.4.11  Otras que señalen las disposiciones aplicables.  
10.3.2  Responsable del análisis estadístico.  
10.3.2.1  Debe ser un profesional titulado con capacitación y experiencia demostrada en el uso y 
conocimiento de diferentes pruebas estadísticas, bioestadísticas, estadística de bioequivalencia, 
farmacocinética.  
10.3.2.2  Debe manejar software estadístico que le permita realizar un análisis confiable de la información.  
10.3.2.3  Debe asumir la responsabilidad de la realización del análisis de los datos del estudio, así como 
realizar las siguientes funciones:  
10.3.2.3.1  Colab orar en la revisión del diseño del estudio, tamaño de muestra y apartado de estadística del 
protocolo clínico.  
10.3.2.3.2  Asegurar que el análisis estadístico es congruente con el diseño del estudio establecido  en el 
protocolo.  
10.3.2.3.3  Realizar el análi sis farmacocinético y estadístico de los datos.  
10.3.2.3.4  Elaborar un plan de análisis estadístico de acuerdo con el diseño experimental y controlar las 
bases de datos farmacocinéticas.  
10.3.2.3.5  Respaldar electrónicamente el reporte estadístico.  
10.3.2. 3.6 Asegurar la correcta transferencia, captura de datos y manejo de la información a fin de evitar 
pérdida o confusión.  
10.3.2.3.7  Realizar el cálculo de los parámetros farmacocinéticos, empleando los tiempos reales de toma 
de muestra que la unidad clínic a entregue.  
10.3.2.3.8  Identificar y analizar valores extremos.  
10.3.2.3.9  Elaborar el informe del análisis farmacocinético y estadístico.  
10.3.2.3.10  Otras que señalen las disposiciones aplicables.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
10.4 Figuras de la gestión de la calidad para Terceros Au torizados, Unidades Clínicas, Analíticas y de 
Perfiles de Disolución.  
10.4.1  Los responsables de la gestión de la calidad deben ser independientes de los procesos de la 
operación clínica y analítica.  
10.4.2  Deben estar conformados por aseguramiento de cali dad y control de calidad, los cuales deben ser 
profesionales titulados del área químico biológicas o de la salud, con la capacitación y experiencia para 
realizar por lo menos las siguientes funciones:  
10.4.2.1  Aseguramiento de la calidad debe:  
10.4.2.1.1  Realizar el seguimiento y verificación de los estudios para asegurar la calidad de los procesos 
clínicos, analíticos, estadísticos y de perfiles de disolución, de acuerdo a sus PNOs.  
10.4.2.1.2  Elaborar PNOs, programas y planes del sistema de calidad.  
10.4. 2.1.3  Revisar y aprobar los documentos inherentes al estudio como protocolos e informes finales.  
10.4.2.1.4  Verificar las etapas (antes, durante y después del estudio), así como los puntos críticos de los 
procesos, además de registros y documentos, los cua les deben de cumplir con los requisitos de calidad 
establecidos, y esta norma.  
10.4.2.1.5  Realizar la identificación de productos o servicios no conformes, su análisis de causa raíz, así 
como el seguimiento de la implementación de las acciones correctivas y preventivas para subsanar las 
desviaciones detectadas y evitar su reincidencias.  
10.4.2.1.6  Elaborar en tiempo y forma un informe de aseguramiento de calidad del estudio de 
intercambiabilid ad, el cual debe incluir las actividades verificadas, las desviac iones detectadas , así como las 
acciones recomendadas y ejecutadas para resolverlas (véase Apéndice Normativo F).  
10.4.2.1.7  Entregar el informe de Aseguramiento de Calidad a la dirección del Tercero Autorizado para que 
en conjunto se establezcan las accion es que favorezcan la mejora continua.  
10.4.2.1.8  Asegurar el resguardo de la documentación del sistema, así como del expediente o archivo 
maestro de los estudios.  
10.4.2.1.9  Informar oportunamente de cualquier desviación que comprometa la confiabilidad y v eracidad 
de los resultados obtenidos.  
10.4.2.1.10  Evaluar al comité de ética en investigación y comité de investigación para constatar que 
cumplen con los estándares de calidad como proveedores de un servicio.  
10.4.2.1.11  Supervisar las actividades de cont rol de calidad.  
10.4.2.1.12  Otras que señalen las disposiciones aplicables.  
10.4.2.2  Control de la calidad para el estudio clínico debe verificar que:  
10.4.2.2.1  Se cumple con las BPC.  
10.4.2.2.2  Se cuenta con la evidencia de la comunicación, envío y aprob ación del protocolo, 
consentimiento informado, demás documentos del estudio clínico, así como sus enmiendas por el Comité de 
ética en Investigación y el Comité de Investigación.  
10.4.2.2.3  El protocolo haya sido debidamente autorizado por las instancias co mpetentes.  
10.4.2.2.4  La selección de los voluntarios se realizó de acuerdo a los criterios de inclusión del protocolo.  
10.4.2.2.5  Se obtuvo el consentimiento informado de los sujetos que participen en el estudio.  
10.4.2.2.6  Se registró a los voluntarios e n el programa de voluntarios de la COFEPRIS antes de iniciar el 
primer periodo del estudio.  
10.4.2.2.7  El investigador principal del estudio, realice sus actividades de acuerdo con el protocolo.  
10.4.2.2.8  Los equipos e instrumentos a utilizarse, tengan vi gentes su calibración y verificación.  
10.4.2.2.9  La recepción, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba y de referencia se realiza 
con apego a los criterios establecidos y PNOs.  
10.4.2.2.10  Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y 
se llevan los registros de contabilidad correspondientes.  
10.4.2.2.11  La administración de los medicamentos de prueba y referencia, toma de muestra y evaluación 
de los voluntarios, se lleva acabo de acuerdo a la tabla de al eatorización, en los tiempos establecidos en el 
protocolo, y en caso de existir desviaciones, éstas se documentan.  
10.4.2.2.12  Los datos se registren oportunamente en los formatos de reporte de caso y demás registros, 
los cuales deben corresponder al docum ento fuente.  
10.4.2.2.13  El procesamiento de muestras se realiza de acuerdo a lo indicado en el PNO y en las 
condiciones señaladas.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
10.4.2.2.14  La toma de muestra se efectuó dentro de la tolerancia establecida y , en su caso , se 
documentaron las desviacione s. 
10.4.2.2.15  La toma de signos vitales se realiza de acuerdo al protocolo.  
10.4.2.2.16  La dieta de los voluntarios es homogénea en ambos periodos.  
10.4.2.2.17  Las muestras biológicas se encuentran completas, codificadas y almacenadas bajo 
condiciones con troladas.  
10.4.2.2.18  El envío, entrega, manejo, transporte y almacenamiento de las muestras biológicas se realiza 
de acuerdo con los PNOs establecidos.  
10.4.2.2.19  Los eventos adversos se documenten en los formatos de reporte de caso y que se informen 
oportunamente.  
10.4.2.2.20  Los voluntarios en el estudio sean vigilados adecuadamente para asegurar su bienestar 
durante el transcurso del mismo.  
10.4.2.2.21  Se documente el retiro de los voluntarios y se anexe la justificación.  
10.4.2.2.22  Los datos técnicos  se registren en forma oportuna, precisa, verás, completa, y trazable, 
manteniendo su confidencialidad a través de la integración en archivos y resguardos del expediente maestro 
de cada uno de los estudios.  
10.4.2.2.23  Los documentos y registros que se gen eren durante el estudio cumplan con las Buenas 
Prácticas de Documentación.  
10.4.2.2.24  Se documentan y resuelven las desviaciones en el proceso.  
10.4.2.2.25  Se dispone de las instalaciones, equipo, personal, materiales, procedimientos y 
documentación reque rida para el estudio.  
10.4.2.2.26  El estudio se realiza en apego a esta norma, protocolos y los PNOs.  
10.4.2.2.27  Otras que señalen las disposiciones aplicables.  
10.4.2.3  Control de la calidad para el estudio analítico, debe verificar que:  
10.4.2.3.1  Se cu mple con las BPL.  
10.4.2.3.2  La recepción de las muestras biológicas cumplen con los criterios de aceptación, que conservan 
su integridad, seguridad y rastreabilidad.  
10.4.2.3.3  El manejo y almacenamiento de muestras se realiza de acuerdo con los PNOs esta blecidos.  
10.4.2.3.4  Se cuenta con los protocolos para las actividades analíticas.  
10.4.2.3.5  Se emplean métodos validados de acuerdo a esta norma.  
10.4.2.3.6  La validación, revalidación de la corrida analítica, las muestras control y curvas de calibración  
cumplen con los criterios de aceptación establecidos.  
10.4.2.3.7  El análisis de muestras se realizó bajo las mismas condiciones establecidas en la validación  del 
método.  
10.4.2.3.8  El reanálisis de muestras se realiza en forma justificada y bajo autorizac ión del responsable 
analítico y aseguramiento de calidad conforme a los PNOs.  
10.4.2.3.9  Se emplean formas de cálculo validadas.  
10.4.2.3.10  Los datos técnicos se registren oportunamente en el medio correspondiente, y son rastreables 
a los documentos fuent e. 
10.4.2.3.11  Los equipos e instrumentos a utilizar tengan vigente su calificación, calibración y verificación.  
10.4.2.3.12  Se lleve registro, control y balance de las sustancias de referencia las cuales deben estar 
vigentes, contar con un certificado y a lmacenadas bajo condiciones controladas e indicadas de acuerdo a  sus 
especificaciones.  
10.4.2.3.13  Se cuenta con registro, control e inventario de los reactivos, y se mantienen las condiciones de 
seguridad para su manejo y almacenamiento.  
10.4.2.3.14  Los d ocumentos y registros que se generen durante el estudio cumplen con las Buenas 
Prácticas de Documentación.  
10.4.2.3.15  Se documenten y se dé seguimiento a las desviaciones en el proceso.  
10.4.2.3.16  Se dispone de las instalaciones, equipo, personal, materi ales, procedimientos y 
documentación requerida para el estudio.  
10.4.2.3.17  El estudio se realiza en apego a esta norma, protocolos y los PNOs.  
10.4.2.3.18  Otras que señalen las disposiciones aplicables.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
10.4.2.4  Control de la calidad para la parte estadís tica, debe verificar que:  
10.4.2.4.1  El responsable del análisis estadístico lleve a  cabo el registro y la captura oportuna, correcta  y 
veraz de la información para el análisis.  
10.4.2.4.2  El software para el análisis estadístico, farmacocinético o farmaco dinámico, esté validado y 
verificado, garantizando la confiabilidad de los resultados y el dictamen emitido.  
10.4.2.4.3  La transferencia de datos de concentración del analito en la muestra biológica al software, es 
completa correcta, trazable y que no se o mitieron o alteraron datos versus los documentos fuente.  
10.4.2.4.4  Se realizó el análisis de valores extremos identificando valores aberrantes y de influencia.  
10.4.2.4.5  Se realizó el cálculo de los parámetros farmacocinéticos utilizando los tiempos real es de toma 
de muestra.  
10.4.2.4.6  Otras que señalen las disposiciones aplicables.  
10.4.2.5  Control de la calidad para perfiles de disolución, debe verificar que:  
10.4.2.5.1  Se cumple con las BPL.  
10.4.2.5.2  Se cuenta con la documentación que avala que el m edicamento de prueba y de referencia 
cumplen con los requisitos establecidos en esta norma.  
10.4.2.5.3  El registro de la recepción, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba y de 
referencia se realiza de acuerdo a los criterios y procedimientos es tablecidos.  
10.4.2.5.4  Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y 
que se llevan los registros de contabilidad correspondientes.  
10.4.2.5.5  Se cuenta con los protocolos para las actividades analíticas.  
10.4.2.5. 6 Se emplean métodos validados de acuerdo a esta norma.  
10.4.2.5.7  El análisis de muestras se realizó bajo las mismas condiciones establecidas en la validación  del 
método.  
10.4.2.5.8  Se verifican los controles de calidad para las condiciones del método.  
10.4.2.5.9  Se emplean formas de cálculo validadas.  
10.4.2.5.10  Se verifican los cálculos de porciento disuelto y f 2. 
10.4.2.5.11  Los datos técnicos se registren oportunamente en el medio correspondiente, y son rastreables 
a los documentos fuente y están revi sados por el responsable analítico.  
10.4.2.5.12  Los equipos e instrumentos a utilizarse tengan vigente su calificación, calibración, y 
verificación.  
10.4.2.5.13  Se emplea material volumétrico calibrado.  
10.4.2.5.14  Se lleva registro, control y balance de l as sustancias de referencia las cuales deben estar 
vigentes y que se almacenan bajo las condiciones indicadas.  
10.4.2.5.15  Se cuenta con registro, control e inventario de los reactivos y que se mantienen las 
condiciones de seguridad para su manejo y almace namiento.  
10.4.2.5.16  Los documentos y registros que se generen durante el estudio cumplan con las Buenas 
Prácticas de Documentación.  
10.4.2.5.17  Se documentan y resuelven las desviaciones en el proceso.  
10.4.2.5.18  Se dispone de las instalaciones, equipo,  personal, materiales, procedimientos y 
documentación requerida para el estudio.  
10.4.2.5.19  El estudio se realiza con apego a esta norma, protocolos y los PNOs.  
10.4.2.5.20  Otras que señalen las disposiciones aplicables.  
10.4.2.6  Los Terceros Autorizados,  Unidades Clínicas, Analíticas y Perfiles de disolución, deben contar 
con un Responsable Sanitario, el cual debe ser profesional titulado del área químico biológicas o de la salud, 
con la capacitación y experiencia para cubrir los requisitos y cumplir con las obligaciones que señalan la Ley 
General de Salud, el Reglamento de Insumos para la Salud y verificar que se cumplan las BPC, BPL y demás 
disposiciones aplicables.  
11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Inst ituciones 
Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad.  
11.1 Disposiciones generales.  
11.1.1  Los estudios y las pruebas de biocomparabilidad preclínicas, clínicas y analíticas deben realizarse 
por los Terceros Autorizados, Centros de Invest igación o Instituciones Hospitalarias en territorio nacional y 
excepcionalmente en el extranjero, cuando así lo determine la Secretaría con base en la opinión del Comité 
de Moléculas Nuevas, previa consulta que éste realice al Subcomité de Evaluación de Pr oductos 
Biotecnológicos.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
11.1.2  En caso de emplear instalaciones externas, se deben establecer los convenios correspondientes  y 
asegurar que el Sistema de Gestión de Calidad cubre las actividades realizadas fuera de las  instalaciones 
autorizadas.  
11.2 Selección de medicamentos biotecnológicos para las pruebas de biocomparabilidad.  
11.2.1  Las pruebas de biocomparabilidad se deben realizar con lotes del medicamento biotecnológico de 
prueba que se elaboren de acuerdo con las consideraciones aplicables de la NO M-059-SSA1 -2006 (véase el 
numeral 3.4 del capítulo de referencias), que cuenten con un certificado de análisis conforme a la FEUM 
vigente en cuanto a calidad, pureza, identidad y potencia; cuando en ésta no aparezca la información, puede 
recurrirse a farma copeas de otros países o utilizar métodos analíticos validados.  
11.2.2  El medicamento biotecnológico de referencia, elegido por el patrocinador, puede ser entregado por 
el patrocinador o adquirido por los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o In stituciones 
Hospitalarias y deben presentarse en su envase original y con copia de la factura de compra.  
11.2.3  Los medicamentos biotecnológicos de prueba y de referencia deben estar vigentes al momento de 
realizar el estudio, además de presentar evidencia  documental que demuestre su integridad desde su traslado 
hasta el momento de su recepción por los Terceros Autorizados, Centro de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias que realicen el estudio.  
11.2.4  No se pueden utilizar medicamentos biotecnológico s de prueba con más de 24 meses de fabricado.  
11.2.5  Los medicamentos biotecnológicos de prueba y de referencia deben almacenarse en cantidad 
suficiente para desarrollar todas las fases del estudio y contar con muestras de retención en cantidad que 
permita  un análisis completo, cuando resulte procedente.  
11.2.6  Antes de iniciar los estudios, los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias deben asegurarse que los medicamentos de referencia y de prueba cuentan con todas las 
pruebas de calidad, pureza, identidad y potencia.  
11.2.7  La caracterización fisicoquímica del medicamento biotecnológico de prueba y de referencia, deben 
demostrar la identidad, heterogeneidad y pureza de éstos, empleando equipo y metodología para este fin.  
11.3 Realización de las pruebas.  
11.3.1  Toda la información generada durante la realización del estudio incluyendo los eventos no 
esperados deben ser registrados, almacenados y reportados a la COFEPRIS.  
11.3.2  Los registros deben resguardarse para evitar su alteración o deterioro durante 5 años a partir de la 
conclusión del informe final del estudio.  
11.3.3  El medicamento biotecnológico de prueba debe presentar la misma forma farmacéutica, dosis, 
potencia, mismo mecanismo de acción e indicaciones terapéuti cas que el medicamento biotecnológico  de 
referencia.  
11.3.4  Las conclusiones de las pruebas de biocomparabilidad sólo son válidas para los lotes subsecuentes 
del medicamento biotecnológico de prueba que se elabore de acuerdo con las consideraciones aplicab les de 
la Norma Oficial Mexicana NOM -059-SSA1 -2006 (véase numeral 3.4 del capítulo de referencias), que incluyan la  
validación del proceso de producción y no presenten cambios en las propiedades físicas, químicas  y 
biológicas.  
11.3.5  En caso de que existan  cualquier cambio o modificación en el proceso de producción o en las 
propiedades físicas, químicas y biológicas del medicamento biotecnológico de prueba se deben realizar  las 
pruebas de biocomparabilidad que determine la Secretaría . 
11.4 Personal del proc eso preclínico.  
11.4.1  Las Unidades Preclínicas Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias, deben contar con:  
11.4.1.1  Investigador titular, profesional en ciencias químico biológicas o ciencias de la salud con la 
experien cia comprobable de acuerdo al campo de aplicación, debe ser experto en la línea de investigación 
científica, es responsable de:  
11.4.1.1.1  Elaborar y revisar el protocolo de pruebas preclínicas y de asegurar su correcta ejecución.  
11.4.1.1.2  Coordinar la r ealización de las pruebas y de revisar sus resultados.  
11.4.1.1.3  Someter el protocolo al Comité interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio en 
caso de que éstos sean empleados.  
11.4.1.1.4  Elaborar el informe final de estudios preclínicos efectuados y debe asegurar:  
11.4.1.1.4.1  Que se trabaje con protocolos aprobados.  
11.4.1.1.4.2  Que el personal técnico involucrado en las pruebas cuenta con la capacitación y experiencia 
en la ejecución de las mismas.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
11.4.1.1.4.3  Que el personal técnico r equerido conoce y se apega al protocolo de pruebas preclínicas.  
11.4.1.1.4.4  Que todos los datos experimentales sean registrados adecuadamente y estén verificados.  
11.4.1.1.4.5  Que se apliquen las BPL.  
11.4.1.1.4.6  Que todos los datos crudos, documentación , protocolos y reportes finales estén identificados  y 
sean archivados al concluir el estudio.  
11.4.1.1.4.7  Que se empleen instrumentos y equipos calibrados y calificados.  
11.4.1.2  Deben contar con un Comité interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio, el 
personal que lo constituye debe:  
11.4.1.2.1  Tener la capacitación y experiencia que le permita asumir su responsabilidad dentro de las 
actividades a desarrollar.  
11.4.1.2.2  Evaluar y aprobar el protocolo del estudio, el uso de animales, así  como contar con la evidencia 
de dicha evaluación y darle seguimiento.  
11.4.1.2.3  Cumplir con lo establecido en esta norma y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
11.5 Personal del proceso clínico.  
11.5.1  Investigador principal, el cual debe ser un méd ico titulado con la capacitación y experiencia 
comprobable en el desarrollo de protocolos de investigación clínica, que le permita asumir la responsabilidad 
de la realización del estudio, con formación y capacitación en metodología de la investigación, far macología 
clínica, bioestadística, y regulación sanitaria o especialista en el área clínica; es el responsable de:  
11.5.1.1  Elaborar y revisar el protocolo del estudio clínico y asegurar la factibilidad del mismo tomando en 
cuenta la capacidad instalada y el personal disponible, en conjunto con el Coordinador Clínico.  
11.5.1.2  Realizar el envío del protocolo Clínico a la COFEPRIS para su Autorización.  
11.5.1.3  Ser el enlace con el Comité de Ética en Investigación y el Comité de Investigación, con el  
Subinve stigador Clínico y Coordinador del estudio clínico.  
11.5.1.4  Definir los lineamientos para el desarrollo del estudio bajo las BPC y demás disposiciones 
jurídicas aplicables.  
11.5.1.5  Que el protocolo, formato de reporte de caso, enmiendas a los protocolos,  el consentimiento 
informado y demás documentos inherentes al estudio, estén autorizados por el Comité de Ética en 
Investigación, el Comité de Investigación y la COFEPRIS.  
11.5.1.6  Aprobar el reporte clínico del estudio, así como de reportar sus desviacion es. 
11.5.1.7  Reportar los eventos adversos de acuerdo a lo establecido en la Norma Oficial NOM -220-SSA1 -2012  
(véase numeral 3.12 del capítulo de referencias).  
11.5.1.8  Informar de inmediato al Responsable Sanitario, Comité de Ética en Investigación y Comit é de 
Investigación, al CNFV y al patrocinador del estudio, acerca de cualquier evento adverso serio no esperado o 
cualquier suceso que ponga en riesgo la salud y bienestar de los voluntarios.  
11.5.1.9  Programar, citar y asegurar la presencia del Subinvesti gador clínico especialista para la correcta 
ejecución del protocolo a desarrollar.  
11.5.2  Coordinador del estudio clínico, debe ser un profesional del área de la salud titulado, que cuente 
con la capacitación y experiencia que le permita asumir la responsa bilidad de la realización de los protocolos 
clínicos; es responsable de:  
11.5.2.1  Coordinar o realizar el programa de actividades para el desarrollo del estudio bajo los 
lineamientos de las BPC que incluya al menos las siguientes acciones:  
11.5.2.1.1  Informar el alcance, naturaleza y riesgos del estudio en cuestión y verificar la obtención del 
consentimiento informado de los voluntarios.  
11.5.2.1.2  Informar a los voluntarios del estudio que no pueden participar en más de 4 estudios 
farmacocinéticos por año en el caso de voluntarios sanos, considerando que entre estudio y estudio el periodo 
mínimo sea de al menos de 3 meses; en el caso de pacientes voluntarios su participación dependerá de los 
beneficios clínicos y en apego a las BPC.  
11.5.2.1.3  Que el person al que forme parte del estudio conozcan con anterioridad sus responsabilidades y 
actividades concretas en la realización del estudio y se apeguen a lo establecido en el protocolo.  
11.5.2.1.4  Que el personal que forme parte del estudio (médicos, enfermeras,  químicos etc. que manejen 
muestras de laboratorio), deben realizarse estudios de bioseguridad (Ags VHB, VHC VDRL y VIH).  
11.5.2.1.5  Que los voluntarios de estudio cumplan con los criterios de inclusión y que no estén 
comprometidos en algún criterio de exc lusión.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
11.5.2.1.6  Se tenga registro oportuno en el documento fuente y la fidelidad de la trascripción de los datos 
en los reportes de caso y demás documentos inherentes al estudio.  
11.5.2.1.7  Que se cuente con los recursos humanos y la infraestructura nec esaria para hacer frente a una 
contingencia médica durante el desarrollo de un estudio.  
11.5.2.1.8  Registrar y reportar al Investigador principal los eventos adversos de acuerdo con lo que 
establece la Ley General de Salud, sus reglamentos y demás disposic iones jurídicas aplicables.  
11.5.2.1.9  Garantizar que se registre por el personal a su cargo en forma completa y oportuna las 
actividades y mediciones que se realicen durante la ejecución del estudio.  
11.5.2.1.10  Que se vigile el estado físico de los volun tarios durante y después del estudio y realizar un 
seguimiento posterior en caso necesario.  
11.5.2.1.11  Que el expediente clínico del sujeto de estudio presente su historia clínica, resultados de 
laboratorio y gabinete y cumplir con lo señalado en la NOM -004-SSA3 -2012 (véase numeral 3.1 del capítulo 
de referencias).  
11.5.2.1.12  Que la obtención de muestras se realice en el tiempo establecido en el protocolo.  
11.5.2.2  Colaborar en la elaboración del reporte clínico del estudio.  
11.5.3  Personal médico, paramé dico y enfermería, que cuente con la capacitación y experiencia que le 
permita asumir sus responsabilidades y funciones respectivas de acuerdo al protocolo clínico; dentro de sus 
funciones se encuentran:  
11.5.3.1  Cuidar que los derechos y el bienestar de l os voluntarios del estudio estén protegidos.  
11.5.3.2  Realizar sus actividades de acuerdo al protocolo.  
11.5.4  Monitor Clínico de Calidad, es el responsable de vigilar el cumplimiento de los procedimientos 
operativos relacionados al estudio clínico durante  de la ejecución de los mismos.  
11.5.4.1  Debe informar al Responsable de Aseguramiento de Calidad de las desviaciones detectadas en el 
desarrollo del estudio.  
11.5.5  Subinvestigador Clínico, debe ser un médico titulado, con especialidad en el área del prot ocolo a 
desarrollar. Es el encargado de ejecutar el protocolo en conjunto con el Coordinador del estudio Clínico.  
11.5.6  Comité de Ética en Investigación:  
11.5.6.1  Debe estar dado de alta ante COFEPRIS y estar conformado de acuerdo a lo señalado por la 
Com isión Nacional de Bioética y demás disposiciones aplicables.  
11.5.6.2  Debe ser capaz de demostrar la capacitación y experiencia que le permita asumir su 
responsabilidad dentro de las actividades a desarrollar.  
11.5.6.3  Es el responsable de evaluar y aproba r (si es el caso) el protocolo del estudio, consentimiento 
informado, y de generar la evidencia documental de dicha evaluación, así como de la participación de los 
miembros del Comité.  
11.5.7  Comité de Investigación:  
11.5.7.1  Debe estar dado de alta ante C OFEPRIS y estar conformado de acuerdo a lo señalado en las 
disposiciones jurídicas aplicables y demás disposiciones aplicables.  
11.5.7.2  Debe ser capaz de demostrar la capacitación y experiencia que le permita asumir su 
responsabilidad dentro de las activi dades a desarrollar.  
11.5.7.3  Es el responsable de evaluar y aprobar el protocolo y de generar la evidencia documental de 
dicha evaluación.  
11.6 Personal proceso analítico  
11.6.1  Coordinador de estudio, debe ser un profesional titulado del área químico -biológica con la 
capacitación y experiencia que le permita asumir la responsabilidad de la realización de las pruebas; tiene  las 
siguientes funciones:  
11.6.1.1  Dirigir técnicamente las pruebas, así como el procesamiento de datos y muestras, la 
interpretación,  documentación e informe de resultados.  
11.6.1.2  Aprobar el protocolo de validación y verificar su apego y cumplimiento.  
11.6.1.3  Elaborar el plan de trabajo.  
11.6.1.4  Elaborar el informe final de las pruebas realizadas.  
11.7 Personal de Gestión de Calidad . 
11.7.1  Responsable de Aseguramiento de Calidad, el cual debe ser un profesional titulado, del área 
química biológica o de la salud, con el entrenamiento y experiencia que aseguren el desempeño apropiado de 
sus actividades en sistemas de gestión de calida d, regulación sanitaria y realización de pruebas preclínicas, 
clínicas y analíticas (según aplique) e independiente de la operación del estudio, sus funciones son  las 
siguientes:        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
11.7.1.1  Autorizar los protocolos e informes finales.  
11.7.1.2  Elaborar en ti empo y forma un informe de aseguramiento de calidad del estudio (el cual debe 
presentar las desviaciones al mismo, así como las acciones recomendadas y ejecutadas para resolver el 
problema), el cual se entrega a la dirección del Tercero Autorizado para que  en conjunto se establezcan las 
acciones que favorezcan la mejora continua.  
11.7.1.3  Verificar que se cumple en tiempo y forma con el programa de mantenimiento verificación y 
calibración de equipos e instrumentos, según corresponda.  
11.7.1.4  Asegurar el re sguardo de la documentación del sistema, así como del expediente o archivo 
maestro de los estudios.  
11.7.1.5  Supervisar de manera sistemática la operación del estudio.  
11.7.1.6  Verificar los procesos, registros, documentos, y actividades los cuales deben d e cumplir con los 
requisitos de calidad establecidos, y esta normativa.  
11.7.1.7  Verificar que se cumple con las BPC y de BPL.  
11.7.2  Responsable de Gestión de Calidad, el cual debe tener definida la responsabilidad y la autoridad 
para asegurarse de que el  sistema de gestión relativo a la calidad será implementado y respetado en todo 
momento, debe tener acceso directo al nivel directivo en el cual se toman decisiones sobre la política y los 
recursos de la organización.  
11.7.3  Responsable Sanitario el cual d ebe cumplir las obligaciones que señalan la Ley General de Salud, 
sus reglamentos y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
11.8 Unidades Preclínicas, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias.  
11.8.1  Consideraciones Ge nerales.  
11.8.1.1  Las Unidades Preclínicas Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias que realicen los estudios preclínicos, deben de contar con instalaciones, equipo y metodología 
analítica, farmacológica y toxicológica q ue permita llevar acabo las pruebas biológicas y de seguridad en 
modelos animales y modelos de laboratorio capaces de mostrar la identidad biológica de los medicamentos  en 
estudio.  
11.8.1.2  El Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos podrá soli citar la extensión de pruebas 
de caracterización fisicoquímica y biológica cuando así lo considere pertinente.  
11.8.2  Instalaciones de Unidad Preclínica.  
11.8.2.1  Las instalaciones en donde se realicen las pruebas deben presentar espacio suficiente, distri buido 
e identificado de acuerdo a los requisitos específicos, deben ser funcionales y permitir que el trabajo se realice 
sin dificultad.  
11.8.2.2  El área de laboratorio debe de estar equipada en su totalidad (equipos, insumos, reactivos) y 
acondicionada pa ra realizar el tipo de prueba que se especifique, así como cumplir con los requisitos de 
bioseguridad inherentes.  
11.8.2.3  Se requiere contar con un área de almacenamiento para insumos y reactivos.  
11.8.2.4  Se requiere un área para almacenamiento controlad o de medicamentos biotecnológicos que evite 
su degradación, contaminación o mezclas.  
11.8.2.5  Para los ensayos en animales deben contar con las instalaciones respectivas de acuerdo a las 
disposiciones correspondientes.  
11.8.3  Criterios y requisitos para el  diseño y desarrollo de pruebas preclínicas.  
11.8.3.1  El Comité de Moléculas Nuevas previa consulta al Subcomité de Evaluación de Productos 
Biotecnológicos evalúa los protocolos preclínicos (caso por caso) y podrá solicitar la extensión de pruebas 
preclíni cas cuando así lo considere pertinente para productos nacionales.  
11.8.3.2  En el caso de productos biotecnológicos innovadores o biocomparables de procedencia 
extranjera el Comité de Moléculas Nuevas previa consulta al Subcomité de Evaluación de Productos 
Biotecnológicos evaluará si la información preclínica es suficiente y podrá solicitar la extensión de pruebas 
preclínicas cuando así lo considere pertinente.  
11.8.3.3  Mientras más caracterizado esté el biofármaco y mejor se demuestre su comparabilidad 
fisicoquímica, menor evidencia preclínica se requerirá.  
11.8.3.3.1  El medicamento biotecnológico a usar en los estudios de farmacología y toxicología debe ser 
comparable analíticamente al medicamento biotecnológico innovador.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
11.8.3.4  Los métodos y técnicas an alíticas empleadas deben validarse con los parámetros de validación 
que demuestren que cumplen con el propósito para el cual fue diseñado.  
11.8.3.5  Los estudios fisicoquímicos y biológicos deben permitir distinguir atributos con respecto de la 
composición,  estructura primaria y estructura de orden superior de los biofármacos.  
11.8.3.6  El análisis de la estructura de orden superior debe realizarse empleando métodos analíticos que 
permitan conocer la estructura tridimensional e integridad química, a saber: pl egamiento, estabilidad 
termodinámica, tamaño, modificaciones postraduccionales, isoformas y variantes de carga (oxidaciones, de 
amidaciones, isomerizaciones entre otras), masa absoluta, y todas aquellas que aporten información sobre la 
identidad, heterogen eidad y pureza del biofármaco.  
11.8.3.7  Cada protocolo de estudio preclínico debe ser elaborado y revisado por el Investigador Titular, 
aprobado por el Responsable de Aseguramiento de Calidad, Responsable Sanitario, Patrocinador y en el  caso 
de que el estu dio implique el uso de animales, por el Comité Interno para el cuidado y uso de los animales  de 
laboratorio.  
11.8.3.8  El protocolo debe ser acorde al tipo de producto a evaluar, de acuerdo a lo señalado en el 
Apéndice Normativo I.  
11.8.3.9  Las pruebas requ eridas deben cumplir con lo establecido en el Reglamento de Insumos para la 
Salud y con las BPL.  
11.8.3.10  El diseño y la aplicación de los modelos de prueba, dependerá de la naturaleza del 
medicamento biotecnológico de referencia.  
11.8.3.11  En los ensayos  donde se requiera el uso de animales de laboratorio éstos deben contar con 
certificado de salud, genético y microbiológico.  
11.8.3.12  Las pruebas preclínicas se pueden clasificar como pruebas de seguridad y pruebas de actividad 
biológica.  
11.8.3.12.1  Prue bas de seguridad. Se realizarán para definir los efectos toxicológicos y farmacológicos 
previos a los estudios en humanos a través del desarrollo del estudio clínico. Tanto estudios in vitro  como in 
vivo, pueden contribuir a la caracterización del medicame nto biocomparable. El medicamento biotecnológico 
que sea estructural y farmacológicamente comparable al innovador y del cual existe amplia experiencia en la 
práctica clínica necesitará estudios toxicológicos menos extensos. Los estudios de seguridad preclí nica deben 
considerar:  
11.8.3.12.1.1  La elecc ión de especies relevantes; aqué lla en la cual el material de prueba es 
farmacológicamente activo, ya sea por la expresión de un receptor, de un epítope (en el caso de anticuerpos 
monoclonales) o un efecto bioló gico determinado. Una variedad de técnicas (pruebas inmunoquímicas o de 
funcionalidad) pueden ser usadas para identificar la especie relevante. El conocimiento de la distribución del 
receptor/epítope puede proveer mayor entendimiento del potencial tóxico in vivo . 
11.8.3.12.1.2  El uso de dos especies relevantes; sin embargo, en ciertos casos justificados, el uso de una 
especie puede ser suficiente (cuando sólo pueda ser identificada una especie relevante o cuando la actividad 
biológica del biotecnológico est é bien entendida).  
11.8.3.12.1.3  Animales transgénicos que expresen el receptor humano o el uso de proteínas homólogas 
podrán ser empleados cuando no existan especies relevantes y se justifique su uso.  
11.8.3.12.1.4  Cuando no sea posible el uso de modelos animales transgénicos o de proteínas homólogas, 
se deben evaluar algunos aspectos de la toxicidad potencial en una evaluación de toxicidad limitada a una 
sola especie.  
11.8.3.12.1.5  Sólo en casos específicos, los estudios efectuados en modelos animales de enfermedad 
pueden ser usados como una alternativa a los estudios de toxicidad en animales normales, no obstante debe 
proveerse una justificación científica del uso de estos modelos animales de enfermedad como soporte  de 
estudios de seguridad.  
11.8.3.12.1.6  El número de animales usado por dosis, debe tener una relación directa para determinar 
toxicidad.  
11.8.3.12.1.7  La ruta y frecuencia de dosis y administración debe ser lo más cercana posible a la 
propuesta para uso clínico; deben hacerse consideraciones d e los efectos del volumen, concentración, 
formulaciones y sitio de administración; el uso de vías de administración diferentes a las usadas clínicamente 
pueden ser aceptadas si la vía de administración presenta limitaciones de biodisponibilidad, debidas a la vía o 
al tamaño y fisiología de la especie animal.  
11.8.3.12.1.8  El intervalo de dosis debe seleccionarse para proveer información sobre la relación  dosis -
respuesta, incluyendo dosis tóxica y de dosis tolerada (sin eventos adversos observables).        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
11.8.3. 12.1.9  Para productos con baja toxicidad puede ser difícil definir una dosis máxima específica; en 
estos casos, el protocolo empleado debe justificar científicamente el razonamiento para la selección de dosis 
que incluya consideraciones de los efectos fisi ológicos y farmacológicos esperados y del uso pretendido en  el 
ensayo.  
11.8.3.12.1.10  Los estudios de seguridad deben de estar diseñados considerando al menos: la edad, el 
estado fisiológico y el sexo de las especies relevantes.  
11.8.3.12.1.11  Todos los es tudios de toxicidad deben ser efectuados en cumplimiento de las BPL.  
11.8.3.12.2  Pruebas para evaluar actividad biológica y farmacodinámica: La actividad biológica debe ser 
evaluada mediante ensayos in vitro, ex vivo  o in vivo  que puedan demostrar efectos del producto relacionados 
con la actividad biológica descrita, éstos deben considerar:  
11.8.3.12.2.1  La selección de biomarcadores de acuerdo a su relevancia a fin de demostrar la eficacia 
terapéutica del producto tanto en el diseño como en el desarrollo d el estudio preclínico.  
11.8.3.12.2.2  El empleo de líneas celulares, derivadas de mamíferos, para predecir aspectos específicos 
de la actividad in vivo  de los biotecnológicos y para obtener cuantitativamente la sensibilidad relativa de varias 
especies (incl uyendo el humano); tales estudios deben ser diseñados para determinar entre otros, la 
ocupación del receptor, la afinidad por el receptor y los efectos farmacológicos, así como para ayudar en  la 
selección de una especie animal apropiada para más estudios f armacológicos y toxicológicos in vivo . 
11.8.3.12.2.3  El empleo de líneas celulares o cultivos primarios para examinar los efectos directos sobre el 
fenotipo celular, la proliferación, activación celular y la unión a moléculas blanco. En el caso de emplears e 
líneas celulares deben obtenerse a partir de especies relevantes para las pruebas de actividad biológica.  
11.8.3.12.2.4  En el caso de anticuerpos monoclonales, el diseño y desarrollo del estudio preclínico debe 
evaluar las propiedades inmunológicas de la  unión específica a la molécula blanco, antigenicidad específica, 
enlace complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpo y cualquier otra reactividad o citotoxicidad hacia 
tejidos humanos diferentes del blanco de intención.  
11.8.3.12.2.5  La inmunogenicid ad en animales se realizará sólo en estudios de toxicidad a dosis repetidas 
con la finalidad de ayudar a la interpretación de estos estudios y sólo cuando se demuestre la relevancia de  la 
especie.  
11.8.3.12.2.6  En el caso de emplear modelos animales transg énicos para la evaluación de la actividad 
biológica, los anticuerpos de respuesta deben ser caracterizados y su aparición debe ser correlacionada con 
cualquier cambio toxicológico o farmacológico.  
11.8.3.12.2.7  Todos los estudios de actividad biológica o f armacodinámica deben ser efectuados en 
cumplimiento de las BPL.  
11.8.3.12.2.8  Los modelos empleados para evaluar la actividad del biocomparable deben establecer y 
justificar una potencia estadística e intervalos de confianza adecuados a fin de demostrar bi ocomparabilidad 
entre los productos de estudio; dichos parámetros deben establecerse desde el diseño del protocolo.  
11.8.3.13  Los estudios de dosis única pueden generar datos útiles para describir la relación de dosis para 
toxicidad sistémica y local.  
11.8.3.14  Cuando sea posible, los estudios de dosis única deben incluir toxicocinética. Para 
biotecnológicos que inducen efectos farmacológicos y toxicológicos prolongados, un grupo de animales debe 
ser monitoreado hasta que se demuestre la reversibilidad.  
11.8.3.15  La duración de los estudios de dosis repetida debe basarse en la duración de la exposición 
clínica pretendida y la indicación para la enfermedad.  
11.8.3.16  La duración reportada de los estudios debe estar técnicamente justificada para permitir la 
detección de diferencias relevantes en la toxicidad y respuestas inmunes entre el medicamento biotecnológico 
biocomparable y el medicamento biotecnológico de referencia.  
11.8.3.17  Si los resultados de los estudios mencionados no son suficientes, se deben inc luir 
observaciones relevantes en el mismo estudio toxicológico de dosis repetida, incluyendo, tolerabilidad local.  
11.8.3.18  Sólo se requerirán reportes de otros estudios toxicológicos como seguridad farmacológica, 
toxicología reproductiva, mutagénesis y c arcinogénesis para la evaluación de medicamentos biotecnológicos 
biocomparables, si los resultados de los estudios de dosis repetida así lo requieren.  
11.8.3.19  Si los estudios preclínicos emplean OGM deben efectuarse en concordancia con la normatividad 
aplicable.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
11.9 Unidades Clínicas, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias . 
11.9.1  Consideraciones generales.  
11.9.1.1  Los estudios clínicos se deben de realizar en apego a la Ley General de Salud, Reglamento de la 
Ley Ge neral de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Reglamento de Insumos para la Salud, 
Normas Oficiales Mexicanas (véase capítulo de referencias), BPC y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
11.9.1.2  Las Unidades Clínicas Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones 
Hospitalarias, deben tener lo necesario para realizar alguno de los siguientes estudios para establecer la 
biocomparabilidad de los medicamentos biotecnológicos biocomparables: estudios de farmacocinética, 
farmacodi namia, eficacia clínica, y seguridad (inmunogenicidad) , cuando aplique, según el tipo de producto 
biotecnológico biocomparable del que se trate.  
11.9.1.3  La farmacovigilancia, debe cubrir los requisitos establecidos en Ley General de Salud, 
Reglamento de I nsumos para la Salud y la Norma Oficial Mexicana NOM -220-SSA1 -2012 (véase numeral 
3.12 del capítulo de referencias).  
11.9.1.4  Considerar que la información sobre la seguridad del medicamento biocomparable, debe ser 
científicamente sólida, de forma tal que permita obtener conclusiones válidas sobre la intensidad, frecuencia y 
causalidad de las reacciones adversas observadas.  
11.9.2  Criterios y requisitos para realizar estudios de biocomparabilidad en humanos.  
11.9.2.1  Para la correcta ejecución de los estudi os, los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o 
Instituciones Hospitalarias deben solicitar al patrocinador toda la información con respecto a la caracterización 
fisicoquímica, estudios preclínicos de los productos bajo estudio y demás documentos,  así como la 
información necesaria para la elaboración del protocolo clínico.  
11.9.2.2  Cada protocolo de un estudio clínico, debe cumplir con lo señalado en la Ley General de Salud, el 
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud y debe ser acorde al tipo de 
producto a evaluar y pruebas requeridas de acuerdo a lo señalado en el Reglamento de Insumos para la 
Salud cumpliendo con las BPC, las BPL, y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
11.9.2.3  El protocolo debe tener a l menos los elementos señalados en el Apéndice Normativo H de  esta 
norma.  
11.9.2.4  El diseño y la aplicación de los estudios, dependen de la naturaleza del medicamento 
biotecnológico de referencia.  
11.9.2.4.1  Mientras más caracterizado esté el biofármaco y  mejor se demuestre su comparabilidad 
fisicoquímica, menor evidencia clínica se requerirá.  
11.9.2.4.2  El medicamento biotecnológico a usar en los estudios de farmacología y toxicología debe ser 
comparable analíticamente al medicamento biotecnológico innova dor. 
11.9.2.5  El Protocolo debe ser aprobado por el Comité de Ética en Investigación y el Comité de 
Investigación autorizado por la Secretaría.  
11.9.2.6  El Comité de Ética en Investigación y Comité de Investigación debe estar registrado ante 
COFEPRIS.  
11.9.2.7 El Comité de Moléculas Nuevas previa consulta al Subcomité de Evaluación de Productos 
Biotecnológicos, evalúa los protocolos clínicos de biocomparabilidad (caso por caso) y podrá solicitar la 
extensión de pruebas clínicas cuando así lo considere perti nente.  
11.9.2.8  Los estudios clínicos deben tener además de lo que indique la Secretaría, si aplica estudios de 
eficacia, inmunogenicidad, reportes de eventos adversos, reporte comparativo de farmacocinética, toxicología 
y tolerabilidad.  
11.9.2.9  Para la e laboración del protocolo se debe incluir la participación del estadístico (cálculo de 
tamaño de muestra, pruebas estadísticas de biocomparabilidad, etc.)  
11.9.2.10  La selección de los voluntarios sanos o pacientes debe realizarse de acuerdo a los objetivos  
establecidos en el protocolo, los criterios de inclusión y exclusión.  
11.9.2.11  El Diseño Experimental, dependerá de la naturaleza del biotecnológico (véase Apéndice 
Normativo H), según aplique. En caso de requerirse un diseño diferente a éstos, debe just ificarlo 
científicamente.  
11.9.2.12  La administración de los medicamentos y la toma de muestras debe de ajustarse al protocolo.  
11.9.2.13  Durante la realización del estudio debe haber vigilancia médica, de acuerdo con lo que se 
establezca en el protocolo y  las características del biotecnológico en estudio, así como un Plan de Manejo de 
Contingencias de acuerdo a la Norma correspondiente.  
11.9.2.14  Las muestras biológicas deben ser entregadas bajo un procedimiento de transporte y entrega 
que garantice la int egridad de éstas. Los responsables de Aseguramiento de Calidad de ambas unidades 
deben verificar dicha actividad.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
11.10  Unidades Analíticas, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias.  
11.10.1  Consideraciones generales.  
11.10.1.1  Validación de métodos para demostrar biocomparabilidad.  
11.10.1.1.1  Antes de iniciar la validación, debe elaborarse un protocolo de validación, que incluya: la 
descripción detallada del método analítico, los parámetros a evaluar y los criterios de aceptación o rechazo.  
11.10.1.1.2  Los métodos analíticos para la cuantificación de muestras biológicas de interés deben cumplir 
con las características de desempeño indicadas por la Secretaria de Salud o cuando por avances tecnológicos 
no esté contemplado dentro del marco normativo, se podrá recurrir a lo descrito por organismos 
especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente.  
11.10.1.1.3  Los métodos analíticos empleados para la cuantificación de muestras biológicas deben ser 
validados en el sitio de análisis para el propósito para el cual fue diseñado, independientemente si son 
metodologías desarrolladas o se adquieren comercialmente, como es el caso de los métodos basados en 
técnicas inmunológicas u otras de acuerdo a las Guías que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la 
COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).  
11.10.1.1.4  Validar la metodología analítica de acuerdo al medicamento biotecnológico en estudio.  
11.10.1.1.5  Criterios y requisitos de la validación.  
11.10.1.1.5.1  Los criterios de aceptación de los parámetros de validación deben justificarse científicamente 
de acuerdo al caso particular del producto biotecnológico en estudio.  
11.10.1.1.5.2  Las metodologías empleadas deben demostrar caso por caso que son adecuadas para el 
propósito intencionado deben evaluar los parámetros mencionados en la siguiente tabla y cuando alguno de 
estos no aplique se debe justificar los parámetros utilizados.  
Tabla de Parámetros de Validación  
Parámetro  Cuantitativo  Pruebas Límite  Identidad  
Linealidad  + - - 
Exactitud  + - - 
Precisión/Repetibilidad  + - - 
Precisión/Reproducibilidad  + - - 
Especificidad  + + + 
Límite de cuantificación  + - - 
Estabilidad  + - - 
 
11.10.1.1.5.3  La validación de los métodos podrá ser de tres tipos: validación compl eta, validación parcial 
y validación cruzada.  
11.10.1.1.5.4  La validación completa se llevará acabo contemplando los parámetros mencionados 
anteriormente, y que sean aplicables para la tecnología empleada.  
11.10.1.1.5.5  La validación parcial se lleva acabo  cuando existen cambios menores en métodos analíticos 
que ya hayan sido previamente validados; las características de desempeño a evaluar, dependerán de la 
magnitud de los cambios que se hagan al método analítico y deberán estar justificados.  
11.10.1.1.5.6  La validación cruzada se emplea cuando se pretende comparar dos o más técnicas 
analíticas o bien, cuando se pretende usar un mismo método en diferentes sitios  
11.10.1.1.6  Informe de la validación del método analítico.  
11.10.1.1.6.1  Elaborar un informe de la validación del método analítico que incluya los parámetros 
evaluados el cual debe estar aprobado por el Responsable de Aseguramiento de Calidad.  
11.10.2  Análisis de muestras biológicas  
11.10.2.1  Las muestras biológicas recibidas, deben estar identificad as con un código que evite al analista 
relacionarlas con la identidad de los productos en estudio, de acuerdo a su procedimiento.  
11.10.2.2  Realizar antes del análisis de muestras biológicas un plan de trabajo donde se indique: el 
responsable del análisis,  las actividades asignadas a cada persona, el orden de análisis de las muestras, los 
criterios de aceptación, rechazo y reanálisis.  
11.10.2.3  Realizar el análisis de las muestras en las mismas condiciones analíticas establecidas en la 
validación del método  analítico.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
11.10.2.4  Se debe asegurar que no existan interferencias en la matriz biológica usada como blanco  de 
referencia.  
11.10.2.5  Se debe asegurar que no exista interferencia con la cuantificación del compuesto por analizar en 
las muestras predosis, p ara cada periodo del estudio, y en el caso de que se trate de un compuesto 
endógeno, determinar los valores iniciales.  
11.10.2.6  Cada día se procesarán por lo menos por duplicado las MC, las cuales se distribuirán a lo largo 
de la corrida analítica.  
11.10. 2.7 Analizar las MC bajo el mismo procedimiento y al mismo tiempo que las muestras problema, las 
MC deben cumplir con los criterios de especificidad y/o precisión y exactitud establecidos durante la validación 
del método.  
11.10.2.8  Las MC sirven como crite rio de aceptación o rechazo de una corrida analítica.  
11.10.2.9  Para cada día de análisis se debe procesar una curva de calibración de manera idéntica a lo 
establecido en la validación y debe cumplir con los criterios establecidos durante la validación, pr evia 
evaluación de la adecuabilidad del sistema.  
11.10.2.10  Si la estabilidad del analito lo permite, las muestras biológicas provenientes de un voluntario o 
paciente en sus diferentes periodos (cuando se trate de estudios cruzados), se analizarán bajo la misma curva 
de calibración, en la misma corrida analítica y en el mismo instrumento; cuando esto no sea posible, se 
sustentará científicamente.  
11.10.2.11  Cuando se obtengan concentraciones por encima del punto máximo de la curva de calibración; 
en el rean álisis, la muestra debe diluirse con el mismo tipo de matriz biológica (si esto es posible)  y 
documentarlo.  
11.10.2.12  Registrar las condiciones instrumentales empleadas durante el análisis de las muestras 
biológicas, los resultados deben ser trazables.  
11.10.2.13  Reanálisis de muestras biológicas. Establecer en un procedimiento los casos en los que se 
podrá considerar el reanálisis de muestras biológicas del estudio de biocomparabilidad.  
11.10.3  Informe analítico del análisis de las muestras.  
11.10.3.1  Elaborar un informe que incluya los resultados del seguimiento del método de cada día de 
análisis así como los resultados de los puntos control.  
11.11  Estudios Farmacocinéticos.  
11.11.1  Se podrán realizar estudios de una sola dosis, o de dosis múltiple.  
11.11 .2 Los intervalos de aceptación para cualquier parámetro farmacocinético se deben basar en el 
criterio clínico, tomando en cuenta toda la información disponible de eficacia y seguridad en los productos de 
referencia y de prueba.  
11.11.3  La realización de e studios de Farmacocinética poblacional representa una opción adecuada para 
los medicamentos biotecnológicos, el diseño del estudio debe estar completamente justificado.  
11.12  Estudios Farmacodinámicos.  
11.12.1  Los biomarcadores farmacodinámicos deben selec cionarse con base en la relevancia que tengan 
para demostrar la eficacia terapéutica del producto.  
11.12.2  La duración y el diseño de los estudios deben de ser justificados, los estudios combinados de 
farmacocinética/farmacodinamia pueden dar información ú til sobre la relación entre la exposición y el efecto.  
11.12.3  La realización de estudios de farmacodinamia poblacional o de farmacocinética y farmacodinamia 
poblacional representan una opción adecuada para los medicamentos biotecnológicos, el diseño del e studio 
debe estar completamente justificado.  
12. Sistema de Gestión de Calidad , Estudios de Intercambiabilidad y Biocomparabilidad.  
12.1 Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos y 
Terceros Autorizados, Centro s de Investigación o Instituciones Hospitalarias para realizar las pruebas de 
biocomparabilidad deben contar con un sistema de gestión de la calidad.  
12.2 El sistema de gestión de la calidad se debe establecer, documentar, implementar, mantener, evaluar 
y mejorar, en caso de modificaciones que afecten el diseño del sistema se debe demostrar que no se afecta 
su integridad.  
12.3 Se debe contar con un manual de calidad que establezca las políticas y los objetivos de calidad, 
éstos deben ser establecidos, revis ados y aprobados por la dirección.  
12.4 El manual de calidad debe contener o hacer referencia a los procesos procedimientos, así como 
describir la estructura de la documentación utilizada en el sistema de gestión.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
12.5 Debe existir un manual de organizació n con la descripción actualizada de los perfiles de puestos, así 
como las funciones y responsabilidades para cada uno de ellos.  
12.6 El sistema de gestión de la calidad debe contener elementos de documentación relativos a las 
políticas o lineamientos, manu ales, programas, planes, procedimientos, instructivos, registros y bitácoras.  
12.7 La documentación del sistema se debe comunicar al personal, ser comprendida por él, estar a su 
disposición y aplicarse correctamente.  
12.8 El sistema de gestión de la calida d debe:  
12.8.1  Asegurar la correcta transferencia de datos, a fin de evitar su pérdida, modificación, alteración, 
omisión y falsificación.  
12.8.2  Contar con políticas y procedimientos para proteger la información confidencial y para proteger los 
datos en l os archivos (papel y electrónico).  
12.8.3  Contener todos los procedimientos necesarios para asegurar el desarrollo correcto del estudio. 
Cualquier desviación de la ejecución de las actividades establecidas en los protocolos y procedimientos debe 
documentar se y justificarse.  
12.9 Todos los productos finales de los procesos deben ser liberados por aseguramiento de calidad.  
12.10  Control de documentos  
12.10.1  El sistema de gestión de calidad debe asegurar la correcta emisión, revisión, aprobación, difusión, 
distribución, control y actualización de los PNOs.  
12.10.1.1  Los PNOs e instructivos deben asegurar, de manera clara, completa, precisa y descriptiva la 
correcta ejecución de sus actividades conforme a la normativa correspondiente.  
12.10.1.2  Los documentos d el sistema deben tener rastreabilidad.  
12.10.2  Deben establecer una lista maestra para el control de la documentación, identificando el estado de 
revisión vigente, clave de identificación así como su distribución, la cual debe ser fácilmente accesible con el 
fin de evitar el uso de documentos no válidos u obsoletos.  
12.10.3  Los documentos obsoletos, retenidos por motivos legales o de preservación deben ser 
identificados.  
12.10.4  Deben de contar con un control de cambios que permita identificar el texto modi ficado o nuevo en 
el documento.  
12.11  Control de registros.  
12.11.1  El sistema de gestión de la calidad debe asegurar la generación de registros identificables, 
legibles, completos, correctos y trazables al documento fuente.  
12.11.2  Deben establecer y mant ener procedimientos para la identificación, la recopilación, la codificación, 
el acceso, el archivo, el almacenamiento, el mantenimiento y la disposición de los registros.  
12.11.3  Todos los registros deben ser legibles y se deben almacenar y conservar de m odo que sean 
fácilmente recuperables en un sitio seguro y en confidencialidad.  
12.11.4  Deben tener procedimientos para proteger y salvaguardar los registros almacenados 
electrónicamente, prevenir el acceso no autorizado, la modificación de dichos registros  y evitar pérdida o 
cambio de los datos originales.  
12.11.5  Deben conservar por un periodo de 5 años los registros de las observaciones originales, de los 
datos derivados y de la información generada durante el estudio.  
12.11.6  Deben tener procedimientos p ara aplicar las Buenas Prácticas de Documentación.  
12.12  Revisión de las solicitudes y contratos.  
12.12.1  Deben establecer y mantener procedimientos para la elaboración y revisión de las solicitudes  y 
contratos.  
12.12.1.1 El contrato para la realización de  un estudio debe ser por escrito, con las firmas de los 
interesados y las fechas.  
12.12.2  Cualquier diferencia entre la solicitud y el contrato, debe ser resuelta antes de iniciar cualquier 
trabajo, cada contrato debe ser aceptado por ambas partes.  
12.12.3  Si un contrato necesita ser modificado después de haber comenzado el trabajo, se debe repetir el 
mismo proceso de revisión de contrato y se deben comunicar los cambios a todo el personal afectado.  
12.13  Compras, servicios y suministros.  
12.13.1  Deben soli citar los servicios y suministros de proveedores que cumplan con los requisitos de 
calidad establecidos en su sistema de calidad y deben mantener registros de las evaluaciones realizadas a éstos.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
12.13.2  Deben tener una política y procedimientos para la se lección, compra y verificación de los servicios 
y suministros que utiliza y que afectan a la calidad de los estudios.  
12.13.3  Deben existir procedimientos para la compra, la recepción y el almacenamiento de los reactivos y 
materiales consumibles que se nec esiten para los estudios.  
12.14  Quejas.  
12.14.1  Deben tener una política y un procedimiento para la retroalimentación y resolución de las quejas 
recibidas de los patrocinadores o del personal involucrado en el estudio.  
12.14.2  Se deben mantener los registr os de todas las quejas, así como de las investigaciones y de las 
acciones correctivas llevadas a  cabo para mejorar el sistema de gestión y las actividades inherentes al proceso.  
12.14.3  Control de trabajos no conformes.  
12.14.4  Deben tener una política y p rocedimientos implementados; para la identificación, evaluación y 
seguimiento del trabajo no conforme.  
12.14.5  Deben definir la responsabilidad para autorizar la reanudación del estudio.  
12.15  Auditorías internas.  
12.15.1  Deben efectuarse auditorías  intern as de acuerdo a un procedimiento y programa en el cual se 
consideren todos los elementos del sistema de gestión de calidad, incluidas las actividades operativas para la 
realización de los estudios, tales auditorias deben ser efectuadas por personal compete nte, quien será 
independiente de la actividad a ser auditada.  
12.15.2  La auditoría de seguimiento debe verificar y registrar la implementación y eficacia de las acciones 
correctivas tomadas.  
12.16  Acciones correctivas.  
12.16.1  Deben establecer una política  y un procedimiento para la implementación de acciones correctivas 
cuando se haya identificado un trabajo no conforme o desvíos de las políticas y procedimientos del sistema de 
gestión de calidad o de las operaciones técnicas, y deben designar personas aut orizadas para implementarlas.  
12.16.2  El procedimiento de acciones correctivas debe comenzar con una investigación para determinar la 
o las causas raíz del problema.  
12.16.3  Deben realizar el seguimiento de los resultados para asegurarse de la eficacia de las acciones 
correctivas implementadas.  
12.17  Acciones preventivas.  
12.17.1  Se deben identificar las mejoras necesarias y las potenciales fuentes de no conformidades, ya 
sean técnicas o relativas al sistema de gestión de calidad.  
12.17.2  Cuando se identifi quen oportunidades de mejora o si se requiere una acción preventiva, se deben 
desarrollar, implementar y realizar el seguimiento de planes de acción, a fin de reducir la probabilidad de 
ocurrencia de dichas no conformidades y aprovechar las oportunidades d e mejora.  
12.17.3  Los procedimientos para las acciones preventivas deben incluir el seguimiento de los resultados 
para asegurarse de la eficacia de las acciones preventivas implementadas.  
12.18  Mejora.  
12.18.1  Deben mejorar continuamente la eficacia de su sistema de gestión mediante el uso de la política 
de la calidad, los objetivos de la calidad, los resultados de las auditorias, el análisis de los datos, las acciones 
correctivas y preventivas y la revisión por la dirección.  
12.19  Organización.  
12.19.1  Tener personalidad jurídica propia, en caso de que se encuentren establecidos dentro de algún 
hospital u otro establecimiento, además de comprobar dicha personalidad, deben acreditar que han sido 
designados para funcionar como Tercero Autorizado dentro de las  instalaciones del hospital o establecimiento 
de que se traten.  
12.19.2  Contar con una estructura organizacional que establezca claramente las líneas de comunicación y 
los niveles jerárquicos permitiendo que cada persona esté enterada, del alcance del área  y sus funciones.  
12.19.3  La estructura organizacional debe asegurar la confiabilidad y seguridad de los datos e información 
generados durante el curso de los estudios.  
12.19.4  Debe existir la descripción actualizada de puestos, así como la evidencia docum entada de la 
preparación y capacitación, conocimientos técnicos y experiencia para desempeñar satisfactoriamente las 
funciones asignadas.  
12.19.5  Para pruebas de intercambiabilidad, contar con las figuras de representante legal, responsable 
sanitario, inve stigador principal, responsable del estudio analítico, responsable del análisis estadístico, 
responsable de aseguramiento de calidad y control de calidad.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
12.19.6  Para pruebas de biocomparabilidad, contar con las figuras de representante legal, responsable  
sanitario, investigador principal, coordinador clínico, subinvestigador, monitor clínico y aseguramiento de calidad.  
12.19.7  Debe existir un registro del personal de la organización con respecto a su puesto  y de 
conocimiento de firma o rú brica.  
12.20  Personal.  
12.20.1  Debe existir una política y procedimientos para la capacitación y detección de necesidades de 
formación del personal.  
12.20.2  El personal debe estar bajo contrato con la organización.  
12.20.3  El personal debe estar calificado para su puesto s obre la base de una formación académica, 
experiencia y habilidades demostradas en el campo de las actividades que va a desarrollar.  
12.20.4  El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un peri odo de inducción al puesto y ser capacitado 
para el desempeño d e sus funciones y no debe ejecutar ninguna actividad para la que no fue previamente 
capacitado.  
12.20.5  El personal debe estar capacitado para las funciones que desempeña mediante programas 
continuos de capacitación interna y externa; de los cuales se debe n conservar las constancias respectivas y 
registros de evaluación.  
12.20.5.1  El programa de capacitación debe ser pertinente a las actividades a desarrollar y necesidades 
detectadas.  
12.20.6  Debe existir el número suficiente de personal para realizar aprop iadamente cada prueba o 
análisis, así como personal competente que pueda sustituirlo en caso necesario.  
12.20.7  El personal debe guardar confidencialidad sobre toda la información obtenida en el desempeño de 
sus tareas, sin perjuicio de las facultades de l as autoridades competentes para solicitar información; para ello, 
se deben establecer las medidas de seguridad necesarias para proteger los derechos intelectuales y de 
marca, así como la confidencialidad de la información.  
12.20.8  El personal debe estar li bre de cualquier presión o influencia interna o externa, comercial, 
financiera o de otro tipo de conflicto de interés que pueda afectar el resultado de los estudios.  
12.21  Instalaciones /Condiciones ambientales.  
12.21.1  Se debe contar con un plano de la in stalación de los espacios destinados a las pruebas.  
12.21.2  Los espacios deben ser adecuados para las funciones que en ellos se desempeñen y se deben 
encontrar en buen estado de conservación.  
12.21.3  El acceso de personas a las áreas operativas deben estar  controladas.  
12.21.4  Las instalaciones y condiciones ambientales deben de asegurar el bienestar, la protección y la 
seguridad de los voluntarios.  
12.21.5  Las instalaciones y condiciones ambientales deben asegurar lo establecido en los protocolos de 
prueba  con animales en los estudios preclínicos.  
12.21.6  Las dimensiones de las áreas deben ser funcionales, y permitir la realización de los procesos sin 
dificultad y estar identificadas.  
12.21.7  Las áreas deben estar ordenadas y limpias, con iluminación adecua da, ventilación de acuerdo al 
tipo de trabajo que se realiza y con las instalaciones eléctricas y servicios necesarios con las condiciones de 
seguridad establecidas, en buen estado e identificadas con código de color de acuerdo a la norma 
correspondiente.  
12.21.8  Deben contar con una fuente de energía eléctrica de emergencia, en operación y con registros de 
su mantenimiento.  
12.21.9  Deben asegurar que sus condiciones ambientales no invaliden los resultados de los estudios o 
afecten la calidad requerida de é stos.  
12.21.10  Deben asegurar mediante un programa el mantenimiento y la limpieza de sus instalaciones.  
12.21.11  Deben contar con un área de trá nsito confinada y restringida, para residuos químicos y biológicos 
infecciosos de acuerdo a las disposiciones ju rídicas aplicables.  
12.21.12  Deben contar con un área de archivo para la documentación, con acceso exclusivo al personal 
autorizado.  
12.21.13  Deben tener un área séptica para el control de materiales de limpieza.  
12.21.14  Deben contar con servicios de apoy o necesarios propios o contratados (ambulancia, alimentos 
para los voluntarios, camilla de traslado, laboratorio clínico, y para estudios de gabinete) y equipos auxiliares 
para cumplir con los propósitos de los estudios.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
12.21.15  Deben contar con un área p ara el almacenamiento de los medicamentos de prueba y de 
referencia cuyo acceso es exclusivo al personal autorizado y que cuente con condiciones controladas  de 
temperatura, humedad y luz.  
12.21.16  Deben contar con ultracongelador el cual cuente con servici o de calificación para almacenar las 
muestras biológicas cuyo manejo sea exclusivo al personal autorizado y que garanticen la estabilidad de la 
muestra así como el control y registro continuo de temperatura y sistemas de soporte y contingencia.  
12.21.17  No se pueden emplear instalaciones de otras unidades o instituciones no autorizadas. En el caso 
de estudios compartidos la unidad que realice la validación del método deberá llevar acabo también el análisis 
de las muestras en sus mismas instalaciones.  
12.21. 18 En caso de emplear instalaciones externas de otras instituciones (hospitalarias, institutos, 
universidades, etc.) para la ejecución de protocolos clínicos con pacientes se debe solicitar previa autorización 
de COFEPRIS, así como establecer los contratos  correspondientes y asegurar que el sistema de gestión de 
calidad cubre las actividades realizadas fuera de las instalaciones autorizadas.  
12.21.19  Instalaciones Unidad Clínica Intercambiabilidad o en su caso de Biocomparabilidad.  
12.21.19.1  Dormitorio con  el número de camas necesario de acuerdo a los voluntarios participantes en  el 
estudio.  
12.21.19.2  En caso de realizarse dentro de una instalación hospitalaria, las camas deben estar en un área 
separada del resto de la institución, sobre todo en el caso de  los voluntarios sanos, para evitar contagios en 
términos de lo dispuesto por las disposiciones jurídicas aplicables.  
12.21.19.3  Los dormitorios deben contar con suficiente espacio, iluminación y ventilación así como con las 
comodidades y factibilidad de c ontrol y vigilancia inmediata.  
12.21.19.4  Baños (regaderas y sanitarios) en cantidad suficiente para el número de camas con las que se 
cuenta y que sean exclusivos para el uso de los voluntarios participantes en el estudio.  
12.21.19.5  Área de comedor con d isponibilidad de espacio con los servicios requeridos.  
12.21.19.6  Área de recreo con disponibilidad de espacio para descanso y servicios de recreo para los voluntarios.  
12.21.19.7  Área para mantener bajo resguardo las pertenencias de los voluntarios.  
12.21 .19.8  Área para el almacén de insumos para los voluntarios como ropa de cama, cobijas, sabanas, 
así como de materiales auxiliares.  
12.21.19.9  Área de toma de muestras exclusiva con condiciones de ventilación e iluminación y 
funcionalidad, que permita el li bre tránsito de los voluntarios y del personal involucrado (médicos  y 
enfermeras) en el desarrollo del estudio clínico, ésta debe contar con relojes sincronizados.  
12.21.19.10  Área de preparación de muestras exclusiva y separada para preparar las muestras,  con 
espacio para la manipulación de las muestras y su disposición, con centr ífuga y demás insumos necesarios.  
12.21.19.11  Consultorios equipados con: mesa de exploración, estuche diagnóstico, esfigmomanómetro, 
estetoscopio y báscula clínica así como lavab o. 
12.21.19.12  Área de enfermería con botiquín de primeros auxilios y disponibilidad de espacio para la 
ejecución de sus actividades y para el resguardo de los instrumentos.  
12.21.19.13  Área de emergencia médica con disponibilidad de varias camas para emer gencia, que deberá 
contar con los recursos suficientes para la reanimación cardio -pulmonar de un voluntario, paciente con 
soporte de oxígeno, carro rojo, electrocardiógrafo y desfibrilador, la presencia de un médico especialista en 
urgencias médicas indepe ndientemente de contar con el apoyo de un servicio de urgencias debidamente 
acreditado, ya sea en las inmediaciones de la unidad o dentro de la misma Tercero Autorizado, Centros de 
Investigación o Instituciones Hospitalarias, así como un contrato con ambul ancia para transporte.  
12.21.19.14  Área de archivo para el almacenamiento de expedientes clínicos y estudios que cuente con 
las medidas de seguridad necesarias para garantizar la integridad y confidencialidad de los mismos.  
12.21.19.15  Área de almacenamien to de medicamentos con acceso restringido, condiciones controladas 
de luz, temperatura y humedad.  
12.21.19.16  Área de almacenamiento de muestras biológica con disponibilidad de espacio para el 
ultracongelador.  
12.21.19.17  Área de médico de guardia que perm ita monitorear a los voluntarios durante su internamiento.  
12.21.20  Instalaciones Unidad analítica Intercambiabilidad o en su caso de Biocomparabilidad.  
12.21.20.1  Área que permitan realizar las pruebas y análisis bajo condiciones ambientales controladas d e 
acuerdo a las características del fármaco (termolábil/fotosensible) cuando así se requiera.  
12.21.20.2  Área para el almacenamiento de medicamentos si aplica.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
12.21.20.3  Área para el almacenamiento de reactivos y disolventes la cual debe estar equipada co n un 
sistema de extracción, alarma de detección de humo y estantes con bandas de protección.  
12.21.20.4  Área para la recepción de muestras biológicas.  
12.21.20.5  Área de lavado de material equipada con tarjas, escurridores, horno para el secado de material  
y equipo para la obtención de agua de alta pureza.  
12.21.20.6  Área de pesado que cuente con balanzas analíticas colocadas sobre superficies diseñadas 
para evitar vibraciones, delimitada y sin corrientes de aire.  
12.21.20.7  Áreas de instrumentación y equip o. 
12.21.20.8  Área de archivo.  
12.22  Seguridad.  
12.22.1  Contar con una Comisión de Higiene y Seguridad así como con los PNO o Manuales respectivos.  
12.22.2  Contar con rutas de evacuación señalizadas y salidas de emergencia claramente identificada y 
zona de  seguridad.  
12.22.3  Dar mantenimiento a los equipos de seguridad de acuerdo aún programa.  
12.22.4  Contar con un programa de adiestramiento en primeros auxilios, manejo y uso de extinguidores.  
12.22.5  El personal debe disponer de los materiales y el equipo de seguridad necesario para realizar su 
trabajo (bata, zapatos cerrados con suela de goma, lentes, mascarilla, mandiles y guantes).  
12.22.6  El personal debe disponer de los procedimientos, materiales y el equipo de seguridad apropiados 
para prevenir la con taminación durante el manejo, transporte y desecho de muestras biológicas.  
12.22.7  Disponer de los dispositivos inherentes a los riesgos de incendio, explosión, derrames de reactivos 
y otros que puedan originarse (extintores identificados y con carga vigen te, regaderas de emergencia, 
campanas de extracción, lavaojos, botiquín de primeros auxilios, etc.)  
12.22.8  Contar con el equipo, materiales y procedimientos apropiados para prevenir accidentes del 
personal durante el manejo, transporte y desecho de residu os químicos y biológicos.  
12.22.9  Contar con los dispositivos inherentes a contingencias médicas.  
12.22.10  Se debe contar con un programa de seguridad que incluya simulacros de evacuación en general 
y simulacros de evacuación en emergencia con voluntarios los cuales deben ser impartidos por personal 
competente.  
12.22.11  En caso de manejar fuentes radioactivas durante el estudio y análisis, se debe implantar y vigilar 
las medidas de seguridad radiológica y física establecidas en el reglamento de la Ley Gener al de Salud en 
Materia de Investigación para la Salud y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
12.22.12  El manejo de residuos químicos se debe realizar conforme a las Normas Oficiales Mexicanas 
correspondientes.  
12.22.13  Se debe contar con los servicios  de empresas autorizadas para el desecho final de los residuos 
químicos.  
12.23  Medicamentos, y medicamentos biotecnológicos de prueba y de referencia.  
12.23.1  Los medicamentos de prueba y de referencia deben almacenarse bajo condiciones controladas 
por el Tercero Autorizado donde se realice el estudio, de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta, desde 
su recepción hasta un año posterior a la conclusión del estudio o al vencimiento de la fecha de caducidad.  
12.23.2  Después de esta fecha los medicamentos deberán ser puestos a disposición final para su 
destrucción por una empresa autorizada para este servicio.  
12.23.3  Muestras biológicas.  
12.23.3.1  Todas las muestras de fluidos biológicos deben considerarse potencialmente peligrosas o 
infecciosas y manejars e de conformidad con la normatividad correspondiente y apegados al PNO.  
12.23.3.2  Todos los procesos de manejo de las muestras biológicas deberán estar especificados en los 
procedimientos normalizados de operación respectivos.  
12.23.3.3  Todo el personal in volucrado en el manejo de muestras debe conocer las propiedades de los 
materiales bajo estudio para que se manejen, almacenen, transporten y desechen apropiadamente, se debe 
contar con PNO establecidos para ello.  
12.23.3.4  Se deberá llevar un registro de m anejo de las muestras biológicas, desde el momento en que 
son obtenidas hasta su análisis.  
12.24  Transporte de muestras biológicas.  
12.24.1  El traslado de las muestras biológicas realizado por la unidad clínica debe llevarse acabo de 
acuerdo con un PNO que  considere tipo de contenedor, registros continuo de las condiciones de transporte 
(temperatura y tiempo), correcta identificación, estado de la muestra y acciones en caso de contingencia;  se 
debe especificar la responsabilidad de cada entidad participante , en la cadena de custodia.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
12.25  Recepción de muestras biológicas en la unidad analítica:  
12.25.1  La recepción de muestras biológicas debe hacerse de acuerdo con un PNO, donde se indiquen los 
aspectos que se deben revisar como:  
12.25.1.1  Número de muestra s; 
12.25.1.2  Integridad de contenedores;  
12.25.1.3  Identificación;  
12.25.1.4  Condiciones de temperatura; y,  
12.25.1.5  Estado físico de la muestra por ejemplo: congelada, descongelada, hemolizada, lipémica.  
12.25.2  Se debe verificar que las muestras cumplan  con las condiciones acordadas conjuntamente con la 
unidad clínica.  
12.26  Almacenamiento de muestras biológicas.  
12.26.1  Se debe contar con ultracongelador que sea apropiado para la cantidad de muestras y 
condiciones de almacenamiento.  
12.26.2  Se debe cont ar con mecanismos para el registro permanente y continuo del control de la 
temperatura durante el periodo de almacenamiento de las muestras.  
12.26.3  Las muestras se deben almacenar en condiciones que aseguren su identidad e integridad, durante 
su periodo d e estabilidad.  
12.26.4  En caso de mantenimiento o contingencias (por ejemplo: fallas eléctricas, servicios de limpieza), 
debe existir un PNO que considere las acciones a seguir para el manejo y almacenamiento de las  muestras 
biológicas.  
12.27  Manejo y dese cho de muestras biológicas.  
12.27.1  Las muestras biológicas deben manejarse de acuerdo con lo establecido en el Reglamento de  la 
Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, en lo referente a la bioseguridad de las 
investigaciones y de a cuerdo a las disposiciones jurídicas aplicables.  
12.27.2  Se debe contar con los servicios de empresas autorizadas para el desecho final de los  residuos 
biológicos.  
12.28  Equipo e Instrumentos.  
12.28.1  Contar con los equipos, instrumentos, y consumibles suf icientes para que se realicen 
correctamente los estudios.  
12.28.2  Los instrumentos y equipos de medición deben estar calibrados por organismos acreditados.  
12.28.3  El servicio de calibración debe asegurar la trazabilidad de la medición.  
12.28.4  La calibrac ión o calificación de los equipos mayores como disolutor, HPLC y LC -MS-MS u otros 
equipos empleados para cuantificación del fármaco, podrán realizarse con proveedores especializados que 
demuestren su competencia.  
12.28.5  Los equipos e instrumentos que se u tilicen deben estar localizados de manera que se facilite su 
operación, inspección, limpieza y mantenimiento.  
12.28.6  Deben estar instalados de acuerdo a las especificaciones del fabricante y con documentación de 
su calificación de operación y desempeño. E n caso de sistemas híbridos se deberá contar con un protocolo  de 
calificación que evalúe el acople de cada uno de los equipos que forman parte del sistema así como del 
Software que los integra.  
12.28.7  Se debe contar con un sistema de control de equipos e instrumentos que asegure su 
identificación, y servicios de limpieza, verificación, calibración y calificación; así como un mantenimiento 
preventivo y correctivo de acuerdo con un programa establecido.  
12.28.8  Tener instructivos o procedimientos, manuales d e operación y servicio del equipo e instrumentos, 
accesibles al personal.  
12.28.9  Mantener un inventario actualizado de los equipos e instrumentos.  
12.28.10  Conservar en forma de historial los registros de: mantenimiento preventivo y correctivo, 
inspeccion es, limpieza, verificación, calibración y calificación.  
12.28.11  Contar con procedimientos para el manejo de contingencias por fallas en el equipo.  
12.28.12  Es responsabilidad de la unidad analítica y de la unidad clínica emplear los equipos e 
instrumentos  de su propia unidad autorizada.  
12.29  Materiales, Reactivos y Consumibles.  
12.29.1  El material volumétrico debe estar calibrado.  
12.29.2  Los materiales, reactivos y consumibles deben ser solicitados a proveedores que cumplan con los 
requisitos de calidad establecidos.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
12.29.3  Los reactivos y disolventes deben estar almacenados de acuerdo a sus características físicas  y 
químicas.  
12.29.4  Se debe llevar un control de inventario de materiales, reactivos y consumibles.  
12.29.5  Las soluciones de reactivos y est ándares preparados deben indicar en su etiqueta:  
12.29.5.1  Nombre del reactivo o estándar;  
12.29.5.2  Fecha de preparación;  
12.29.5.3  Persona que lo preparó;  
12.29.5.4  Fecha de vencimiento; y,  
12.29.5.5  Condiciones de conservación y concentración.  
12.30  Sustancias de referencia.  
12.30.1  Los materiales de referencia empleados deben contar con un certificado de calibración y 
trazabilidad.  
12.30.2  Deben emplearse sustancias de referencia primarias o sustancias de referencia secundarias con 
trazabilidad a una pr imaria.  
12.30.3  Las sustancias de referencia empleadas deben contar con un certificado de análisis, trazabilidad, 
balance, estar vigentes y almacenadas bajo condiciones indicadas y controladas.  
12.30.4  En el caso de no existir una fuente oficial o comercia l para proveer una determinada sustancia de 
referencia, como en los metabolitos, podrá emplearse una sustancia de referencia con pureza conocida, 
preparada y estandarizada por un laboratorio analítico o por el proveedor del fármaco.  
12.30.5  En todos los ca sos deberá presentarse el número de lote, vigencia y certificado de análisis de la 
sustancia de referencia.  
12.30.6  Para aquellas sustancias de referencia cuyo proveedor oficial farmacopeico no proporciona un 
certificado de análisis, el Tercero Autorizado deberá consultar los listados emitidos por éste y registrar la 
actualización respectiva a la vigencia del lote de dicha sustancia.  
13. Concordancia con normas internacionales y mexicanas.  
Esta norma es parcialmente equivalente a los siguientes documentos:  
13.1 NMX -EC-17025 -IMNC -2006 , Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de 
calibración y pruebas (ensayos).  
14. Bibliografía.  
14.1 Ley General de Salud.  
14.2 Reglamento de Insumos para la Salud.  
14.3 Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud.  
14.4 Reglamento Interno de COFEPRIS.  
14.5 Declaración de Helsinki 2000, con sus enmiendas en 2002, 2004 y 2008  
14.6 ISO GUIA 30, 3.8.  
14.7 ISO 9001.  
14.8 Shrikant, D. Pharmaceutical Research, 1992; 9(4).  
14.9 Karn es, H. T., Shiu, G. y Shah, V. P. Pharmaceutical Research, 1991:9:421 -426. 
14.10  ICH report. Drug Information Journal, 1991; 25: 471 -482. 
14.11  Shah, V. P. Analytical methods in bioavailability studies: a regulatory viewpoint. Clin. Res.  Practices  
& Affair s. 
14.12  Yacobi, T.L., Viswanathan, C.T., Cook, C.E., McDowall, R.D., Pittman, K.A. y Spector, S. 
Pharmaceutical research, 1992; 9:588 -592. 
14.13  USP 23/NF 18, 1995; pp.1982 -1985.  
14.14  Brescolle, F., Bromet -Petrit, M. y Audran, M. Journal of Chromatograph y B., 1996; 686: 3 -10. 
14.15  Braggio, S., Grossi, R.J. y Cugola, M. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1996;  14: 
375-388. 
14.16  Causon, R. Journal of Chromatography B., 1997; 689: 175 -180. 
14.17  Interchangeable multi -source pharmaceutical  products . WHO draft guideline on marketing 
authorization requirements. December 1993.  
14.18  Hauck, W.W., Anderson, S. A new statistical procedures for testing equivalence in two -group 
comparative bioavailability trials. J. Pharmacokin. Biopharm, 1984; 12:83 -91. Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
14.19  Sokal, R. R., Rohlf, F.J. Biometry: The principles and practice of statistics in biological research. 2nd 
ed. New York: W.H. Freeman and Co., 1981; 400.  
14.20  FDA, Guidance. Statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two -treatment 
crossover design. Jul 1992.  
14.21  Schuirman, D. J. A comparison of the two one -sided tests procedure and the power approach for 
assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm, 1987; 715:657 -680.Pj.  
14.22  Westlake, W. J. Response to Kikwood, TBL.: bioequivalence testing -a need to rethink. Biometrics 
1981;37:589 -594. 
14.23  Schuirmann, D.J. Treatment of bioequivalence data: log transformation. In: Proceedings of  Bio-
International ’89 – issues in the evaluation of bioav ailability data, Toronto, Canada, October 1 -4, 1989; 159 -
161. 
14.24  Westlake, W. J. The design and analysis of comparative blood -level trial. In: Swarbick J. Ed.Current 
concepts in the pharmaceutical sciences, dosage form design and bioavailability, Philad elphia: Lea and 
Febiger, 1973; 149 -179. 
14.25  Westlake, W. J. Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations. In. Peace KE. Ed. 
Biopharmaceutical statistics for drug development. New York: Marcel Dekker, Inc., 1988; 329 -352. 
14.26  Locke,  C. S. An exact, confidence interval from untransformed data for the ratio of two formulation 
means. J. Pharmacokin. Biopharm, 1984; 12:649 -655. 
14.27  Lund, R. E. Tables for an approximate test for outliers in linear models. Technometrics. 1975,  17: 
473-476. 
14.28  Chow, S. C. & Liu, J. P. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel 
Dekker, Inc, 1992.  
14.29  ICH E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guidance.  
14.30  Norma técnica No. 313. Para la presentación de proyectos e informes técnicos de investigación en 
las Instituciones de Salud.  
14.31  Norma técnica No. 314. Para el registro y seguimiento en materia de investigación para la Salud.  
14.32  Norma técnica No. 315. Para el funcionamiento de Comisiones de investigación en l as Instituciones 
de atención a la Salud.  
14.33  Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México A.C. Guía de validación de métodos 
analíticos. 2002.  
14.34  European Medicines Agency. Science Medicines Health. Guideline on the investigation of 
bioequivalence. 20 Jan 2010.  
14.35  Health Canada. Guidance Document. Conduct and Analysis of Comparative Bioavailability Studies. 
08 Feb 2012.  
14.36  Annex 7: Multisource (generic) pharmaceuticals products: guidelines on registration requeriments to 
establish i nterchangeability. In: WHO Expert Committe on Specifications for Pharmaceutical Prepations: 
Fortieth Report Geneva. World Health Organization. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. p. 347 -390. 
14.37  European Medicines Agency. Science Medicines Health . Guideline on bioanalytical method 
validation. 21 Jul 2011.  
14.38  Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria. Resolucao DRC No. 27 Dispoe sobre os requisitos 
mínimos para a validacao de métodos bioanalíticos empregnados em estudos com fns de registro e  pós-
registro de medicamentos. 27 Maio 2012.  
15. Observancia de la Norma.  
La vigilancia del cumplimiento de la Norma corresponde a la Secretaría, a través de la Comisión Federal 
para la Protección contra Riesgos Sanitarios y a los gobiernos de las Entidades Fed erativas en el ámbito de 
sus respectivas competencias.  
16. Procedimiento de Evaluación de la Conformidad.  
La evaluación de la conformidad de la presente norma corresponde a la Secretaría de Salud a través de la 
COFEPRIS, con la finalidad de ejercer la vigi lancia sanitaria al comprobar el cumplimiento de los requisitos 
que deben observarse en la realización de las pruebas para demostrar intercambiabilidad de los 
medicamentos genéricos así como los requisitos a que deberán sujetarse los Terceros Autorizados q ue lleven 
a cabo dichas pruebas.  
16.1 Autorización de protocolos, del registro sanitario, las modificaciones a las condiciones del registro 
sanitario y la prórroga de los medicamentos alopáticos genéricos en el campo de pruebas de 
intercambiabilidad.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
16.2 Para la revisión de los estudios de intercambiabilidad el Tercero Autorizado deberá cumplir totalmente 
con los requisitos señalados en los numerales 6, 7, 8, 9, 10 y 12, así como los Apéndices Normativos A, B, C, 
D, F y G de esta norma para la elaboración del protocolo e informe final.  
16.3 La COFEPRIS hará constar mediante oficio la resolución derivada de la evaluación respectiva al 
protocolo e informe final.  
16.4 Para operar como Tercero Autorizado será necesario cumplir con lo establecido en la Ley Gener al de 
Salud, el Reglamento de Insumos para la Salud, esta norma, la Convocatoria dirigida a los interesados en 
operar como Terceros Autorizados para realizar pruebas de intercambiabilidad de medicamentos y emitir los 
dictámenes correspondientes, y demás di sposiciones aplicables en la materia así como con un Sistema de 
Gestión de Calidad.  
16.5 La Secretaría a través de la COFEPRIS publicará en el Diario Oficial de la Federación las 
convocatorias para la autorización de Terceros en el campo de pruebas de Inte rcambiabilidad, de conformidad 
con lo establecido en la Ley General de Salud y el Reglamento de Insumos para la Salud.  
16.6 Presentada la solicitud para la autorización del Tercero, la Secretaría a través de la COFEPRIS 
resolverá la Autorización como Terce ro de conformidad con lo señalado en el Acuerdo por el que se dan a 
conocer los trámites y servicios, así como los formatos que aplica la Secretaría de Salud a través de la 
COFEPRIS inscritos en el Registro Federal de Trámites y Servicios de la Comisión Fe deral de Mejora 
Regulatoria y se procederá a realizar las evaluaciones correspondientes.  
16.7 A fin de determinar el grado de cumplimiento de esta norma, en dicha visita se aplicaran las Guías 
para evaluar la competencia técnica del Tercero de acuerdo al r ubro de operación solicitado.  
16.8 Las Guías para la evaluación de los Terceros serán publicadas en la página oficial de COFEPRIS 
(www.cofepris.gob.mx).  
16.8.1  Su cumplimiento se califica bajo el criterio de identificarse desviaciones o no conformidades, l as 
cuales deben ser corregidas en el plazo establecido por la autoridad de acuerdo al reglamento correspondiente.  
16.8.2  Habiendo subsanado las no conformidades antes señaladas, el caso del Tercero será sometido al 
Comité Técnico de Terceros Autorizados, q uien dictaminará si se cumplen los requisitos para la autorización.  
16.8.3  Una vez emitida la autorización por COFEPRIS, el Tercero Autorizado deberá mantener las 
condiciones bajo las cuales se otorga la misma.  
16.9 Verificación.  
16.9.1  Las evaluaciones pe riódicas o aleatorias se llevarán a cabo por la COFEPRIS a través de visitas de 
verificación y de supervisión.  
16.9.2  A fin de determinar el grado de cumplimiento de esta norma, en dicha visita se aplicaran las Actas 
para evaluar la competencia técnica del  Tercero Autorizado de acuerdo al rubro de operación solicitado.  
16.9.3  En el acta que se levante con motivo de la verificación, se harán constar las circunstancias y el 
grado de cumplimiento, el cual estará ponderado con la calificación: 0 (cero) cuando e l requisito no se cumple, 
1 (uno) cuando el requisito se cumple parcialmente y 2 (dos) cuando el requisito se cumple satisfactoriamente.  
16.9.3.1  En el acta también se podrán indicar, las medidas de seguridad que se requieran conforme a las 
disposiciones a plicables.  
16.9.4  Habiendo subsanado los requisitos con cumplimiento parcial o no cumplimiento, señalados en el 
acta, y de acuerdo a los tiempos establecidos en el Reglamento de Insumos para la Salud y disposiciones 
jurídicas aplicables, la COFEPRIS emitir á al Tercero un oficio de dictamen en el que se indica la conclusión 
del procedimiento de verificación.  
17. Vigencia.  
La presente disposición entrará en vigor a los 60 días naturales posteriores a su publicación en el Diario 
Oficial de la Federación.  
TRANS ITORIO  
ÚNICO.  Con la entrada en vigor de e sta Norma, dejarán de surtir efectos los numerales 1.1.4, 8 a 
8.5.3.1.1.2, 8.5.3.1.1.5, 8.5.3.1.1.6, 8.5.3.1.1.8 a 8.7.19.3, Apéndice Normativo A y Apéndice Normativo B de 
la Norma Oficial Mexicana de Emergencia NO M-EM-001-SSA1 -2012 Medicamentos biotecnológicos y sus 
biofármacos. Buenas Prácticas de Fabricación. Características técnicas y científicas que deben cumplir éstos, 
para demostrar su seguridad, eficacia y calidad. Etiquetado. Requisitos para realizar los es tudios de 
biocomparabilidad y farmacovigilancia.  
Sufragio Efectivo. No Reelección.  
México , D.F., a 10 de abril de 2013. - El Comisionado Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios 
y Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Reg ulación y Fomento Sanitario, Mikel 
Andoni Arriola Peñalosa .- Rúbrica.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
APÉNDICE NORMATIVO A  
PROTOCOLO CLÍNICOS PARA ESTUDIOS DE INTERCAMBIABILIDAD  
A.1 Información general.  
A.1.1 Portada con:  
A.1.1.1  Título y número de identificación del protocolo.  
A.1.1.2 Denominación genérica del fármaco en estudio.  
A.1.1.3 Fecha de elaboración y Versión.  
A.1.1.4 Nombre y firma del:  
A.1.1.4.1  Investigador principal;  
A.1.1.4.2  Responsable Sanitario de la unidad clínica,  
A.1.1.4.3  Responsable de aseguramiento de calidad de la  unidad clínica;  
A.1.1.4.4  Responsable Sanitario de la unidad analítica;  
A.1.1.4.5  Responsable del estudio unidad analítica;  
A.1.1.4.6  Responsable de aseguramiento de calidad de la unidad analítica, responsable de estadística , y 
A.1.1.4.7  Patrocinador o su  representante.  
A.1.2 Nombre, domicilio y teléfono donde se realizará el estudio unidad clínica y analítica, u otras 
Instituciones donde se realizará el estudio cuando aplique.  
A.1.3  Nombre, domicilio y teléfono de los laboratorios clínicos u otras institu ciones que participen en el estudio.  
A.1.4  Nombre del Comité de Ética en Investigación y Comité de Investigación.  
A.1.5  Fecha de ejecución de cada periodo del estudio.  
A.2 Índice.  
A.3 Introducción.  
Declaración de que el estudio será conducido en cumplimien to al protocolo, las BPC y cualquier otro 
requisito jurídico ap licable emitido por la Secretarí a. 
A.4 Antecedentes.  
Debe incluir una descripción del fármaco y medicamento, información farmacodinámica y farmacocinética, 
entre otra información que sea releva nte para el estudio.  
A.5 Justificación del estudio.  
A.6 Objetivo(s).  
Se debe señalar el (los) objetivo(s) del estudio. Generales y específicos, de acuerdo al tipo de estudio.  
A.7 Hipótesis estadística.  
A.8 Diseño experimental.  
En caso de que el diseño expe rimental sea diferente al clásico 2x2, debe documentarse y justificarse la 
racionalidad del diseño propuesto.  
A.8.1 Descripción del diseño del estudio a conducirse y un diagrama esquemático de los procedimientos y 
etapas del estudio, de acuerdo a aspectos farmacocinéticos, de variabilidad intrasujeto y aspectos de 
seguridad de los voluntarios.  
A.9 Cálculo del tamaño de muestra.  
Presentar la justificación y cálculo del tamaño de muestra, basado en consideraciones estadísticas y con 
capacidad de proveer un in dicador confiable de los parámetros farmacocinéticos relevantes (C máx, ABC 0-t y 
ABC0-) y su variabilidad coeficiente de variación intrasujeto, que satisfaga los requerimientos respecto del 
error de tipo I ( α) de 0.05, error tipo II ( β) de 0.20 y una diferencia mínima a detectar, con relación a la 
biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia ( δ), incluyendo  la 
consideración de la potencia (p) del estudio  incluir ref erencias y fórmula.  
Descripción de las medidas a tomar para minimizar o evitar el sesgo, incluyendo:  
A.10 Aleatorización y Cegamiento.  
A.11 Población.  
Caracterización clínica y demográfica (voluntarios sanos o  pacientes) género y edad.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
A.12 Duración del tr atamiento.  
Incluir el tiempo de duración de la participación de los voluntarios en el estudio y descripción de la 
secuen cia y duración de todos los peri odos del estudio, así como lavado en cada dosificación.  
A.13 Medicamento de prueba y de referencia.  
Desc ripción de los medicamentos del estudio:  
A.13.1  Fabricante;  
A.13.2 Forma farmacéutica;  
A.13.3 Denominación genérica;  
A.13.4 Denominación distintiva;  
A.13.5 Lote;  
A.13.6 Fecha de caducidad (para el medicamento de referencia incluir su número de registro) , y 
A.13.7  La dosis y el régimen de dosificación en el estudio, especificar dosis única o dosis múltiple con la 
justificación respectiva.  
A.14 Administración del medicamento.  
Debe realizarse una descripción de la manera en que los medicamentos se administran a los voluntarios 
(tipo de líquido, volumen) y condiciones de ayuno o alimentos (dieta estandarizada).  
A.15 Manejo del medicamento, debe indicarse:  
A.15.1  Su forma de manejo bajo códigos;  
A.15.2  Etiquetado ; 
A.15.3  Su recepción (criterios de aceptación y re chazo);  
A.15.4  Balance;  
A.15.5  Almacenamiento;  
A.15.6  Retención;  
A.15.7  Resguardo , y 
A.15.8  Disposición final para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.  
A.16 Estudios de laboratorio y gabinete.  
Descripción de las pruebas a realizar, en caso de r equerir pruebas especiales para demostrar el estado de 
salud, antes, durante o después del estudio deberán describirlo y justificarlo.  
A.17 Tipo de fluido biológico a obtener, se debe especificar:  
A.17.1  La matriz biológica que se obtendrá,  
A.17.2 Los proc edimientos de recolección;  
A.17.3 Número y tiempos de muestreo (frecuencia de muestreo);  
A.17.4 Tolerancia;  
A.17.5 Anticoagulante;  
A.17.6 Volumen de las muestras , y 
A.17.7 Volumen total del muestreo.  
A.18 Muestras biológicas.  
Debe realizarse la descripción  del manejo de las muestras:  
A.18.1  Procesamiento;  
A.18.2 Identificación;  
A.18.3 Manejo;  
A.18.4 Almacenamiento y resguardo por la unidad clínica , y 
A.18.5 Transporte y entrega a la unidad analítica.  
A.19 Recepción de las muestras por la unidad analítica.  
Describir la forma de recepción (criterios de aceptación y rechazo) de las muestras biológicas, su manejo, 
almacenamiento y desecho.  
A.20 Frecuencia de toma de signos vitales y alimentos.  
Especificar mediante tabla o cronograma.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
A.21 Desarrollo del estudio.  
Establecer el programa de todos los procedimientos a realizarse, así como los posibles riesgos que 
implican.  
A.22 Selección de los voluntarios.  
Se debe describir un listado completo de los criterios de inclusión, exclusión y eliminación, así como de los 
procedimientos de selección de los voluntarios sanos, o pacientes si aplica, revisión física y estudios de 
laboratorio y gabinete completos.  
A.23 Variables de seguridad.  
A.23.1  Describir los procedimientos de seguridad para los voluntarios;  
A.23.2  Monitoreo  de su estado;  
A.23.3  Vigilancia en su internamiento;  
A.23.4  Indicaciones y restricciones;  
A.23.5  Procedimientos especiales y seguimiento al concluir el estudio (si lo hubiera) , y 
A.23.6  Contrato con ambulancia y servicio de hospital en caso de emergencia.  
A.24 Eventos adversos.  
Debe describirse los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos de cualquier 
tipo y severidad de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana NOM -220-SSA1 -2012 (véase numeral 3.12 del 
capítulo de referencias).  
A.25 Retiro de voluntarios.  
Debe incluirse una descripción de las condiciones en las cuales los voluntarios pueden retirarse o ser 
retirados del estudio y, en su caso, deben incluirse también los procedimientos.  
A.26 Suspensión del estudio.  
Debe incluirse una d escripción de las condiciones en las cuales puede suspenderse un estudio, 
suspensión parcial o completa, así como la descripción de las acciones que pueden seguir a esta situación.  
A.27 Análisis Estadístico.  
Debe especificar:  
A.27.1  El tipo de datos por an alizar;  
A.27.2 Los parámetros que se obtendrán y los métodos estadísticos y pruebas que se emplearán para el 
análisis y establecimiento de bioequivalencia;  
A.27.3 Criterios de aceptación de bioequivalencia específicos y cl aros dentro del rango 80 a 125%;  
A.27.4 El uso de otro rango de aceptación para el intervalo de confianza deberá ser fundamentado con 
una revisión científica exhaustiva y la resolución final será evaluada conforme a las Guías que se encuentran 
disponibles en el sitio oficial de la COFEPRIS  (www.cofepris.gob.mx);  
A.27.5 Criterios para evaluar el efecto de periodo y secuencia , y 
A.27.6  Análisis de varianza.  
A.27.2 Plan de análisis estadístico.  
Establecer claramente cu áles voluntarios serán incluidos en el análisis estadístico y los criterios de 
eliminación de voluntarios en el análisis estadístico del estudio.  
A.27.2.1  Cuando aplique un análisis distinto debido a la elección del diseño, debe justificarse su empleo 
científicamente y establecer los criterios de aceptación.  
A.27.2.2  Procedimiento s para reportar cualquier desviación del plan estadístico.  
A.28 Metodología Analítica.  
Definir el fármaco(s) o metabolito(s) con el cual se va a establecer la bioequivalencia.  
A.28.1 Describir la metodología para su cuantificación.  
A.28.2 Condiciones de an álisis, reanálisis, aceptación y rechazo.  
A.29 Aseguramiento de calidad del proceso clínico.  
Resumen de las actividades a realizar para asegurar la calidad de la ejecución del estudio clínico y el 
cumplimiento de las BPC, así como sus responsables.  
A.29.1  Procedimientos para reportar cualquier desviación del protocolo autorizado, incluyendo el plan 
estadístico (cualquier desviación del protocolo y del plan estadístico, debe ser descrita y justificada en el 
informe final).        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
A.30  Manejo de la confidencialidad de la información del estudio.  
Consideraciones de cumplimiento éticas y regulatorias y , en su caso , las enmiendas correspondientes.  
A.31 Documentación anexa al protocolo.  
A.31.1  Formato de reporte de casos e instrucciones para su llenado.  
A.31.2 Consentimi ento informado, de acuerdo con lo dispuesto en la Ley General de Salud, el Reglamento 
de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Lineamientos para las BPC y demás 
disposiciones jurídicas aplicables; conteniendo al menos:  
A.31.2.1  Los datos de identificación del estudio;  
A.31.2.2  El propósito;  
A.31.2.3  La posibilidad de retirarse en cualquier momento;  
A.31.2.4  Información sobre el medicamento;  
A.31.2.5  Indicaciones;  
A.31.2.6  Restricciones;  
A.31.2.7  Responsabilidades;  
A.31.2.8  Todos  los procedimientos que se llevarán a cabo;  
A.31.2.9  Riesgos esperados y asociados al estudio; al medicamento; duración y periodos de 
internamiento;  
A.31.2.10  La seguridad de recibir información actual y oportuna sobre el estudio;  
A.31.2.11  Confidencialida d de la información;  
A.31.2.12  Consideraciones sobre el embarazo;  
A.31.2.13  Compensación por daños, retiro o cancelación del estudio;  
A.31.2.14  Gratificación;  
A.31.2.15  Datos del investigador principal, del Comité de Ética en Investigación y Comité de Inve stigación;  
A.31.2.16  Responsables;  
A.31.2.17  Direcciones;  
A.31.2.18  Medios de contactos , y 
A.31.2.19  Testigos.  
A.31.3  Cartas de aprobación de los Comités correspondientes, indicando  fechas y versiones de todos los 
documentos aprobados.  
A.31.4  Flujograma, d escripción gráfica de los procedimientos y tiempos para la realización del  estudio.  
A.31.5 Monografía del producto que contenga al menos:  
A.31.5.1  Información previamente obtenida del medicamento de estudio que justifique su uso;  
A.31.5.2  Dosis;  
A.31.5.3  Forma farmacéutica;  
A.31.5.4  Vía de administración;  
A.31.5.5  Velocidad de administración;  
A.31.5.6  Indicación terapéutica;  
A.31.5.7  Población de estudio;  
A.31.5.8  Reacciones adversas;  
A.31.5.9  Interacciones;  
A.31.5.10  Genotoxicidad;  
A.31.5.11  Carcinogenicid ad; 
A.31.5.12  Teratogénesis;  
A.31.5.13  Precauciones generales;  
A.31.5.14  Manejo de sobredosis , y 
A.31.5.15  Demás información relevante para el estudio.  
A.32  Referencias y bibliografía.  
Completa, congruente y actualizada, así como otras fuentes de informaci ón. Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
APÉNDICE NORMATIVO B  
INFORME FINAL DE UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA  
COMO PRUEBA DE INTERCAMBIABILIDAD  
B.1 Información general:  
B.1.1 Portada.  
B.1.1.1 Título del estudio.  
B.1.1.2  Nombre de la unidad clínica y analítica.  
B.1.1.3 Nombre y firma del investi gador principal, responsable analítico y estadístico.  
B.1.1.4 Nombre y firma del responsable de aseguramiento de calidad del estudio clínico y analítico.  
B.1.1.5  Nombre y firma del patrocinador.  
B.1.1.6  Fecha de emisión.  
B.2 Índice.  
B.3 Objetivo.  
B.4 Alcan ce. 
B.5 Resumen.  
B.6 Medicamentos evaluados.  
B.6.1 Medicamento de referencia.  
B.6.1.1  Descripción:  
B.6.1.1.1 DCI; 
B.6.1.1.2  Denominación genérica;  
B.6.1.1.3  Denominación distintiva;  
B.6.1.1.4  Forma farmacéutica;  
B.6.1.1.5  Dosis;  
B.6.1.1.6  Número de lote;  
B.6.1.1.7  Fabricante;  
B.6.1.1.8  Número de registro sanitario , y 
B.6.1.1.9  Fecha de caducidad.  
B.6.2  Medicamento de prueba.  
B.6.2.1  Descripción:  
B.6.2.1.1  DCI; 
B.6.2.1.2  Denominación genérica;  
B.6.2.1.3  Denominación distintiva (si aplica);  
B.6.2.1.4  Forma far macéutica;  
B.6.2.1.5  Dosis;  
B.6.2.1.6  Número de lote;  
B.6.2.1.7  Fabricante , y 
B.6.2.1.8  Fecha de caducidad.  
B.6.3  Resultados de valoración y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido del 
medicamento de prueba y referencia; sí como la dif erencia de valoración entre el medicamento de prueba y el 
medicamento de referencia.  
B.6.4  Anexos: 1, 2, 3 y 4. (Véase numerales B.10.1, B.10.2, B.10.3 y B.10.4 de este apéndice normativo).  
B.7 Informe Clínico.  
B.7.1 Portada.  
B.7.1.1  Título. 
B.7.1.2  Código , número de protocolo y número del oficio de autorización.  
B.7.1.3 Nombre y firma del:  
B.7.1.3.1  Investigador principal;        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
B.7.1.3.2  Responsable de aseguramiento de calidad , y 
B.7.1.3.3  Responsable sanitario.  
B.7.1.4  Unidad clínica donde se realizó el estudi o. 
B.7.1.5  Fecha de emisión.  
B.7.1.6  Fecha de ejecución de cada peri odo. 
B.7.2  Introducción.  
B.7.3  Objetivo.  
B.7.4  Hipótesis estadística.  
B.7.5 Diseño experimental.  
B.7.6 Tamaño de muestra.  
B.7.7 Población.  
B.7.8 Resultados de laboratorio.  
B.7.8.1  Estudios  de laboratorio y gabinete , y 
B.7.8.2  Listado y valores de referencia.  
B.7.9  Administración de medicamentos (tabla de aleatorización).  
B.7.10 Muestras recolectadas (número por voluntario en cada periodo por tiempo de muestreo y 
desviaciones en los tiempos de tolerancia).  
B.7.11  Toma de signos vitales (frecuencia).  
B.7.12  Dieta (consumo y desviaciones).  
B.7.13  Balance de medicamentos.  
B.7.14  Eventos adversos presentados, manejo y reporte.  
B.7.15  Retiro de voluntarios de acuerdo a los criterios establecidos e n el protocolo.  
B.7.16  Medicamentos concomitantes.  
B.7.17  Variables demográficas de la población.  
B.7.18  Conclusiones.  
B.7.19  Informe de aseguramiento de calidad.  
B.7.21  Referencias y bibliografía.  
B.7.22  Anexos: 5, 6, 7 y 8 (véase numerales B.10 .5, B.10.6 , B.10.7 y B.10.8 de e ste apéndice normativo).  
B.8 Informe Analítico.  
B.8.1  Portada.  
B.8.1.1  Título. 
B.8.1.2  Código.  
B.8.1.3  Nombre y firma del:  
B.8.1.3.1  Responsable del estudio;  
B.8.1.3.2 Responsable de aseguramiento de calidad , y 
B.8.1.3.3 Responsable e stadístico.  
B.8.1.4  Unidad analítica donde se realizó el estudio.  
B.8.1.5  Fecha de emisión.  
B.8.1.6  Fechas de ejecución de cada etapa analítica:  
B.8.1.6.1  Validación;  
B.8.1.6.2  Análisis de muestras , y 
B.8.1.6.3  Análisis estadístico.  
B.8.2  Introducción.  
B.8.3 Descripción de la muestra biológica.  
B.8.4 Descripción del método analítico.  
B.8.5 Resumen de la validación del método, incluir criterios de aceptación.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
B.8.6 Informe de análisis de las muestras, seguimiento:  
B.8.6.1  Curvas de calibración de cada día de  análisis;  
B.8.6.2  Parámetros de las curvas de calibración;  
B.8.6.3  Puntos control de cada día de análisis;  
B.8.6.4  Criterios de aceptación de la corrida analítica , y 
B.8.6.5  Resultados.  
B.8.7  Informe de reanálisis de muestras.  
B.8.8 Resultados individuale s de las concentraciones plasmáticas del analito(s) del producto de referencia 
y de prueba.  
B.8.9 Conclusiones.  
B.8.10 Referencias y bibliografía . 
B.8.11 Informe de aseguramiento de calidad.  
B.8.13 Anexos 9,  10, 11, 12 y 13 (véanse numerales B.10.9, B.10.1 0, B.10.11, B.10.12 y B.10.13 de e ste 
Apéndice Normativo)  
B.9 Informe Farmacocinético -Estadístico.  
B.9.1  Portada.  
B.9.1.1  Título. 
B.9.1.2  Código.  
B.9.1.3  Nombre y firma del responsable estadístico.  
B.9.1.4  Nombre Unidad analítica.  
B.9.1.5  Fecha de emisión.  
B.9.2  Introducción.  
B.9.3  Descripción de los tratamientos.  
B.9.4  Estadística descriptiva de los datos de las variables demográficas.  
B.9.5  Datos individuales y promedio de concentración en el fluido biológico en función del tiempo de 
muestreo y formulació n (escala aritmética).  
B.9.6 Gráficos de concentración en el fluido biológico individual y promedio con respecto al tiempo (escala 
aritmética y logarítmica).  
B.9.7 Estadística descriptiva de los datos de concentración en el fluido biológico con respecto al  tiempo 
(media aritmética, mediana, mínimo, máximo, desviación estándar y coeficiente de variación).  
B.9.8 Parámetros farmacocinéticos establecidos en el apartado correspondiente y de acuerdo al diseño de 
estudio, para cada voluntario, peri odo, secuencia y  tratamiento . 
B.9.9 Para los parámetros farmacocinéticos:  
B.9.9.1  Media geométrica;  
B.9.9.2 Media aritmética;  
B.9.9.3 Mediana;  
B.9.9.4 Mínimo;  
B.9.9.5 Máximo desviación estándar , y 
B.9.9.6  Coeficiente de variación muestral.  
B.9.10 Cociente (prueba/referenc ia) y logaritmo del cociente para los parámetros farmacocinéticos con los 
cuales se define la bioequivalencia.  
B.9.11 ANADEVA y los intervalos de confianza al 90%, los cuales deben calcularse previa transformación 
logarítmica de los parámetros farmacocinét icos. 
B.9.12 Variabilidad intersujeto, intrasujeto o total o ambas, de acuerdo al diseño experimental.  
B.9.13 Identificación y análisis de valores extremos para los parámetros farmacocinéticos utilizados de 
acuerdo al diseño, calculados en el modelo estadí stico establecido en el protocolo.  
B.9.14 Método para determinar la bioequivalencia de acuerdo a esta norma y a lo establecido en el 
protocolo, cualquier otro análisis estadístico debe ser justificado.  
B.9.15 Informe de desviaciones al plan estadístico.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
B.9.16 Conclusión estadística.  
B.9.17 Referencias y bibliografía . 
B.9.18 Informe de aseguramiento de calidad.  
B.10 Documentos Anexos.  
B.10.1 Anexo 1. Copia del listado u oficio emitido por la Secretaría donde se indique el medicamento  de 
referencia.  
B.10.2 Anexo 2. Carta bajo protesta de decir verdad avalada por el Responsable Sanitario del patrocinador 
donde avale que el lote de prueba sometido a la prueba de intercambiabilidad corresponde a la fórmula  cuali-
cuantitativa de la que se solicitará registro, cua ndo aplique.  
B.10.3 Anexo 3. Copia de la carta emitida por el patrocinador en donde se especifica que el medicamento 
de prueba cumple con la Norma NOM -059-SSA1 -2006 (véase numeral 3.4 del capítulo de referencias), 
avalada por el Responsable Sanitario.  
B.10 .4 Anexo 4. Copia de los certificados de análisis que contengan las pruebas de control de calidad 
entre las que se incluyan valoración y uniformidad de contenido y si aplica, disolución; avalados por el 
responsable sanitario del patrocinador.  
B.10.5 Anexo 5. Copia de autorización del protocolo y enmiendas cuando apliquen, emitidas por  la 
COFEPRIS.  
B.10.6 Anexo 6 Copia de aprobación del protocolo por el Comité de Ética en Investigación y Comité de 
Investigación.  
B.10.7 Anexo 7 Informe del monitoreo clínico d el patrocinador.  
B.10.8 Anexo 8 Registro del formato de reporte de eventos adversos . 
B.10.9 Anexo 9 Cromatogramas representativos de los parámetros de validación del método.  
B.10.10 Anexo 10 Cromatogramas representativos de una corrida de al menos dos volu ntarios en ambos 
periodos (adecuabilidad del sistema, curvas de calibración, muestras control y muestras de voluntario).  
B.10.11 Anexo 11 Cromatogramas representativos de una corrida de reanálisis, si aplica (adecuabilidad 
del sistema, curvas de calibració n, muestras control y muestras de voluntario).  
B.10.12 Anexo 12 Informe de validación del método para cuantificar muestras biológicas.  
B.10.12.1  Matriz biológica con la que se validó el método analítico.  
B.10.12.2  Criterios para aceptar o rechazar los pará metros de validación (características de desempeño).  
B.10.12.3  Resultados de los parámetros de validación de acuerdo a esta norma.  
B.10.12.4  Conclusiones de la validación del método.  
B.10.13 Anexo 13  Informe del análisis de muestras.  
B.10.13.1  Descripción de la muestra biológica.  
B.10.13.2  Tiempo y condiciones de almacenamiento de las muestras biológicas.  
B.10.13.3  Descripción del análisis de muestras que incluya:  
B.10.13.3.1  Voluntarios analizados por corrida analítica;  
B.10.13.3.2  Orden de inyección , y Reanálisis , y 
B.10.13.3.3  Criterios de aceptación o rechazo de la corrida.  
B.10.13.4  Resumen de resultados de adecuabilidad del sistema de todos los análisis de muestras.  
B.10.13.5  Resultados de las curvas de calibración obtenidas durante el análisis de las muestras.  
B.10.13.6  Resultados de los puntos control durante el análisis de las muestras.  
B.10.13.7  Resultados de concentraciones en las muestras biológicas de todos los voluntarios.  
B.10.13.8  Conclusiones.  
B.10.14  Anexo 14 Exención para otras concentracio nes. 
B.10.14.1  Perfil de disolución comparativo entre la concentración que demostró bioequivalencia y la 
concentración que se solicite exentar, realizado por un Tercero Autorizado.  
B.10.14.2  Proporcionalidad de las fórmulas cuali -cuantitativas solicitadas.  
B.10.14.3  Demostrar farmacocinética lineal en el intervalo de las concentraciones solicitadas, anexando 
bibliografía científica internacionalmente reconocida que lo respalde.  
B.10.14.4  Proceso de fabricación validado.  
B.10.14.5  Carátula de la orden de fab ricación en que se demuestre que corresponde al lote de prueba a 
exentar, avalada por el Responsable Sanitario del patrocinador.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
APÉNDICE NORMATIVO C  
ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA  
C.1 Objetivo.  
El presente apéndice tiene como propósit o describir los lineamientos generales para llevar a cabo el 
análisis estadístico de este tipo de estudios, que se describen en esta norma.  
C.2 Introducción.  
C.2.1 Uno de los planteamientos de esta norma para declarar que un medicamento es intercambiable 
respecto al producto de referencia, consiste en evaluar la bioequivalencia comparando entre ambos 
medicamentos (prueba y referencia) la velocidad y la cantidad de fármaco absorbido. En este estudio los 
voluntarios se asignan de manera aleatoria, a cada uno de dos grupos o secuencias de administración; en un 
primer periodo de administración, a los voluntarios de un grupo se les administra el producto de prueba y 
simultáneamente a los voluntarios del otro grupo se les administra el producto de referencia; desp ués de un 
periodo de lavado, en un segundo periodo de administración, al primer grupo se le administra el producto de 
referencia, mientras que al segundo grupo se le administra de manera simultánea el producto de prueba, lo 
cual significa que a los volunta rios de cada grupo se les administran los dos productos, con una secuencia 
diferente, en dos periodos de administración. Desde el punto de vista del diseño se dice que los voluntarios 
están cruzados con los productos.  
C.2.2 En cada periodo de administració n, ya sea de dosis simple o múltiple, se obtienen muestras de un 
fluido biológico (sangre, plasma u orina) de cada voluntario a diferentes tiempos, las cuales se analizan 
utilizando un método analítico validado, para determinar la concentración del fármaco (s) o metabolito(s) y así 
obtener, para cada voluntario y producto, los parámetros farmacocinéticos (ABC, C máx o los parámetros 
representativos) resultantes de los perfiles concentración -tiempo. Estos parámetros farmacocinéticos deben 
analizarse mediante p rocedimientos estadísticos para determinar si el producto de prueba y el producto de 
referencia generan resultados estadísticamente equivalentes.  
C.2.3 La metodología estadística ortodoxa basada en el esquema tradicional de prueba de hipótesis 
(hipótesis n ula e hipótesis alterna) no es apropiada para asegurar la bioequivalencia. Se ha adoptado un 
esquema diferente para determinar, a partir de los parámetros farmacocinéticos medidos después de la 
administración de los productos de prueba y de referencia, si las medias poblacionales son similares. Este 
procedimiento implica el cálculo del intervalo de confianza para el cociente (o diferencia) de los promedios  de 
las variables farmacocinéticas entre los productos de prueba y de referencia. Los límites del inter valo de 
confianza para las medias poblaciones, así como el nivel de confianza, se establecen para determinar  la 
bioequivalencia.  
C.2.4 La información específica para la aplicación de procedimientos para el análisis estadístico de los 
datos de algunos diseñ os, se describe brevemente a continuación:  
C.3 Transformación de datos farmacocinéticos.  
El ANADEVA debe llevarse a cabo con la transformación logarítmica de las variables farmacocinéticas 
ABC y C máx o variables equivalentes, debido a los siguientes fundam entos:  
C.3.1 Fundamento clínico.  
La comparación de interés primaria en estudios de equivalencia es el cociente, en lugar de la diferencia, 
entre los parámetros promedio del producto de referencia y del producto de prueba. Utilizando la 
transformación logar ítmica, el modelo estadístico lineal general, en el aná lisis de datos de equivalencia,  es 
posible realizar una inferencia entre las diferencias de dos medias en escala logarítmica, la cual, cuando es 
retransformada, se aplica al cociente de los promedios ( media o mediana) de la escala original. La 
transformación logarítmica permite comparar de manera general el cociente en lugar de las diferencias.  
C.3.2 Fundamento farmacocinético.  
Westlake plantea que el modelo multiplicativo postulado para los parámetros farmacocinéticos en estudios 
de biodisponibilidad/bioequivalencia, por ejemplo ABC, C máx (pero no t máx), no es el apropiado. Suponiendo 
que la eliminación del fármaco es de primer orden y que solamente ocurre a partir de un compartimento 
central, se tiene la siguiente ecuación, después de una ruta de administración extravascular:  
ABC 0-= F * D/ Cl = F * D/ Vd * ke  
Donde: 
F = Fracción absorbida.  
D = Dosis administrada.  
F*D =  Cantidad de fármaco absorbida.  
Cl = Depuración total  para un voluntario dado, la cual es el producto del volumen aparente de distribución 
(Vd) y la constante de velocidad de eliminación (ke).        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
C.3.2.1 El uso de ABC como una medida de la cantidad de fármaco absorbida incluye el término 
multiplicativo ( Cl), el cual es una característica de cada voluntario. Por esta razón, Westlake establece que el 
efecto del voluntario es no aditivo si los datos se manejan en la escala aritmética de medición.  
C.3.2.2  La transformación logarítmica de los datos de ABC permitirá q ue el Cl (Vd * ke) como término de la 
ecuación dé lugar a un efecto aditivo: Después de la transformación logarítmica, la ecuación queda de  la 
siguiente manera:  
InABC 0-=InF + lnD – lnVd – lnke 
C.3.2.3 Un argumento similar s e presenta para el caso de C máx. La siguiente ecuación se aplica a un 
fármaco que se ajusta a un modelo de un compartimento:  
Cmáx = (F * D/ke * Vd) * e (-ke * tmáx) 
C.3.2.4 Donde una vez más F, D y V están presentes en el modelo de forma multiplicativa; si n embargo, 
después de la transformación logarítmica la ecuación da por resultado:  
In C máx =InF+ lnD – lnVd- ke * t máx 
C.3.2.5 La transformación logarítmica de C máx da también como resultado el término aditivo del tratamiento 
asociado al término Vd. 
C.3.3 Fundamento estadístico.  
La transformación logarítmica de los datos obtenidos de estudios en bioequivalencia debe utilizarse para 
evitar el uso de estimadores del promedio del producto de referencia, con el fin de calcular el intervalo de 
confianza para el c ociente de los promedios de los productos. Esta es una ventaja para los casos donde los 
estimadores por mínimos cuadrados para el promedio del producto de referencia no están definidos. También 
los datos biológicos corresponden de una manera más apropiada a la distribución log normal más que a la 
distribución normal. La distribución de los datos plasmáticos, incluyendo las variables obtenidas (ABC y C máx), 
tienden a ser asimétricas y sus varianzas tienden a incrementarse con el valor de la media. La transfo rmación 
logarítmica permite corregir ambas situaciones y da lugar a que las varianzas sean independientes de la 
media, y a que la asimetría desaparezca. Es indistinto el uso de logaritmo natural (base e) o logaritmo base 
10, siempre y cuando sea homogéneo en todo el análisis.  
C.3.3.1 A pesar de los argumentos que apoyan la transformación logarítmica como un mecanismo para 
cumplir el supuesto de normalidad, el tamaño de muestra limitado en un estudio de bioequivalencia no permite 
en muchas ocasiones ser conc luyente respecto a la normalidad de la transformación logarítmica.  
C.3.3.2 Basados en los argumentos anteriores los parámetros farmacocinéticos ABC y C máx deben ser 
transformados a su logaritmo, también es importante mencionar la robustez de los diseños ba lanceados a la 
normalidad de los datos.  
C.4 Pruebas estadísticas y criterios de Bioequivalencia.  
La prueba t doble unilateral (Schuirmann) debe llevarse a cabo con los datos obtenidos de la 
transformación logarítmica de ABC y C máx, mediante la construcción  de un intervalo de confianza al 90%  para 
el cociente entre los promedios de los medicamentos de prueba y de referenci a. C.4.1 Utilizar  en el análisis 
ABC y C máx como criterio de equivalencia, se usa un intervalo de 80 a 125% para el cociente de los 
promed ios. 
C.4.2 Para fármacos con alta variabilidad intrasujeto demostrada y que no presenten un rango terapéutico 
estrecho, el rango de aceptación para el intervalo de confianza al 90% de las medias geométricas del cociente 
prueba/referencia para C máx podrá am pliarse previa justificación científica de la variabilidad intrasujeto en  el 
protocolo.  
C.4.2.1 En el caso de los fármacos de alta variabilidad demostrada o estrecho margen de seguridad, los 
criterios de aceptación pueden cambiar de acuerdo a las Guías que  se encuentran disponibles en el sitio 
oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).  
C.4.3  Finalmente es importante destacar que el uso de pruebas no paramétricas, no es aceptable.  
C.4.4 Análisis de varianza . 
C.4.4.1 El ANADEVA puede ejecutarse con ayuda d e una paquetería estadística comercial o mediante 
hojas de cálculo.  
C.4.4.2 El ANADEVA debe aplicarse considerando la suma de cuadrados tipo III; en el caso de diseños 
desbalanceados se puede utilizar la suma de cuadrados tipo I.  
C.4.4.3 Se debe reportar l a tabla de ANADEVA que incluya las fuentes de variación, los grados de libertad, 
las sumas de cuadrados y las medias de cuadrados.  
C.4.4.3.1  El efecto de secuencia debe evaluarse usando la media de cuadrados del sujeto, anidado en la 
secuencia como término  de error.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
C.4.4.3.2  Todos los demás efectos principales deben evaluarse contra el error residual (media de 
cuadrados del error) y reportar los valores de F, respectivamente, así como indicar si la fuente de variación es 
significativa o no, considerando un  error de tipo I ( ) de 0,05.  
C.4.4.4 En el ANADEVA deben evaluarse todos los factores que pudieran afectar la conclusión del estudio.  
C.4.4.4.1 En un diseño cruzado dos periodos, dos tratamientos y dos secuencias, las fuente s de variación 
que se deben incluir son:  
- La secuencia;  
- El sujeto anidado a la secuencia;  
- El fármaco;  
- El periodo , y 
- El error experimental.  
C.4.5  Consideraciones de valores extremos.  
En los estudios de bioequivalencia, los valores extremos se defin en como aquellos sujetos que presentan 
valores discordantes en uno o más parámetros farmacocinéticos cuando éstos se comparan con el resto.  
C.4.5.1 Los valores extremos en los parámetros farmacocinéticos, más importantes, son los valores de 
influencia, don de uno o varios sujetos no sólo difieren del resto, sino que afectan la conclusión final del 
estudio. La existencia de valores extremos en un parámetro farmacocinético puede indicar problemas en la 
intercambiabilidad de los medicamentos. Por lo general, oc asionado por fallas del medicamento, por sujetos 
pertenecientes a subpoblaciones,  violaciones a los criterios de exclusión de los voluntarios, fallas en el 
método analítico o fallas en el proceso de desarrollo de la fase clínica.  
C.4.5.2 Se pueden aplicar pruebas estadísticas que estén científicamente sustentadas para la detección 
de valores extremos; la mayoría de ellas parten de calcular el valor absoluto de los residuales estudentizados.  
C.4.5.3 Por lo general el criterio utilizado para considerar valore s extremos debe ser ±2 residuales 
estudentizados, los residuales estudentizados ya sean internos o externos de preferencia deben ser 
calculados, a partir del modelo estadístico utilizado en el ANADEVA.  
C.4.5.4 El responsable del estudio, junto con aseguram iento de calidad son los responsables de investigar 
sobre las posibles causas de la aparición de uno o más valores extremos, además de la evidencia estadística 
se debe considerar la evidencia científica.  
C.5 Criterios de eliminación voluntarios del análisi s estadístico.  
No se podrán eliminar datos del análisis estadístico, salvo los siguientes casos:  
a. Voluntarios con concentraciones predosis en plasma.  
Si la concentración predosis es ≤ 5% del valor de la C máx en ese voluntario, se pueden incluir los datos del 
voluntario sin ningún ajuste en todas las mediciones y los cálculos farmacocinéticos. En los casos en que el 
valor de la predosis sea > 5% de la C máx, se debe eliminar al voluntar io de todas las evaluaciones del estudio 
de bioequivalencia.  
b. Eliminación de datos debido a vómito o diarrea.  
Los datos de los voluntarios que experimenten vómito o diarrea durante el transcurso de un estudio de 
bioequivalencia para productos de liberaci ón inmediata podrán eliminarse del análisis estadístico si el vómito o 
la diarrea ocurren antes de 2 veces la mediana del T máx o 2 veces el valor de T máx obtenido en el voluntario en 
un periodo dado.  
En el caso de productos de liberación modificada, se deb en eliminar los datos de los voluntarios que 
experimenten vómito o diarrea, en cualquier momento durante el intervalo posológico marcado.  
c. Un voluntario con falta de concentraciones medibles o con concentraciones plasmáticas muy bajas para 
el medicamento  de referencia.  
Un voluntario se considera que tiene concentraciones muy bajas si el ABC es menor al 5% de la media 
geométrica del ABC del medicamento de referencia (debe ser calculada sin inclusión de los datos del 
voluntario con valores atípicos). La exc lusión de los datos debido a esta razón, sólo se aceptarán en casos 
excepcionales quedando a consideración por la COFEPRIS y puede cuestionar la validez del estudio.  
C.5.1 Como ya se indicó en esta norma el ABC 0-t debe cubrir al menos el 80% del ABC 0-∞. Los voluntarios 
no deben ser excluidos del análisis estadístico si el ABC 0-t cubre menos del 80% del ABC 0-∞, pero si el 
porcentaje es inferior al 80% en más del 20% de los voluntarios, entonces, la validez del estudio puede ser 
discutida. Esto no apli ca si e l peri odo de muestreo es de 72 h o más y el ABC 0-72h se utiliza en lugar de ABC 0-t. 
C.5.2 En caso de que proceda la eliminación de algún voluntario, de acuerdo a lo mencionado 
anteriormente las muestras procedentes de voluntarios excluidos deben ser analiz adas y se deben presentar 
sus resultados. Asimismo el análisis estadístico debe realizarse y presentarse con y sin los voluntarios 
eliminados.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
Las condiciones antes mencionadas deben estar establecidos previamente en el protocolo y quedar 
descritas en el f ormato de reporte de caso y en el documento fuente.  
C.6 Diseños de estudios de bioequivalencia.  
C.6.1 Diseño cruzado 2x2  
En la figura se describe un ejemplo de la forma de asignar los voluntarios a la combinación grupo 
(secuencia de administración) -period o-fármaco en un diseño cruzado 2 x 2.  
 
Cuando el número de voluntarios asignados a cada secuencia es el mismo y el número de voluntarios en 
cada secuencia es también el mismo al término del estudio, se tiene el caso de un diseño balanceado.  
El modelo esta dístico lineal general que representa el diseño experimental para el análisis de los datos de 
las variables farmacocinéticas debe considerar principalmente las siguientes fuentes de variación:  
a. Secuencia (a veces denominada grupo u orden) de administraci ón. 
b. Sujetos, anidados en la secuencia de administración denominada variabilidad intersujeto o residual 
intersujeto.  
c. Periodo (o fase) de administración.  
d. Tratamiento (algunas veces fármaco o formulación).  
e. Error experimental, denominado variabilid ad intrasujeto o residual intrasujeto.  
Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, así como la de las dos secuencias de administración 
deben ser iguales o al menos comparables.  
Los factores de variación del modelo estadístico, secuencia, sujetos anid ados en secuencia, periodo y 
tratamiento deben ser aditivos; por lo tanto, no deben existir interacciones entre estos factores, como por 
ejemplo la interacción periodo -tratamiento. Esta interacción se puede detectar cuando el producto de 
referencia present a un grado de absorción mayor en el segundo periodo y el comportamiento del producto  de 
prueba es un grado de absorción menor en el segundo periodo.  
C.6.2 Diseño realizado en dos etapas (add on).  
Se puede utilizar un diseño en dos etapas cuando se cumplan los requisitos establecidos en esta norma, 
el cual consiste en reclutar un grupo adicional de voluntarios y combinar los resultados de ambos grupos en 
un análisis final.  
C.6.2.1 Se deben adoptar medidas apropiadas para preservar el error tipo I global de l a prueb a. 
C.6.2.2 El análisis de los datos de la primera etapa debe ser entendido como un análisis intermedio y 
ambos análisis deben llevarse a cabo en los niveles de significancia ajustados (con intervalos de confianza de 
acuerdo con una probabilidad de c obertura ajustada que será mayor al 90%).  
C.6.2.3 Al analizar los datos combinados de las dos etapas, el término “etapa” debe incluirse en el modelo 
estadístico del ANOVA.  
C.6.3 Estudios en dosis múltiple.  
Un estudio a dosis múltiple en pacientes se debe r ealizar cuando un estudio a dosis única en voluntarios 
sanos no puede llevarse a  cabo debido a razones de tolerabilidad y a su vez un estudio a dosis única no es 
factible en pacientes.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
C.6.3.1  Si fuera necesario llevar a  cabo un diseño del estudio a dosis múltiple, se debe realizar la 
administración posológica y el muestreo apropiado para poder documentar ampliamente que se ha alcanzado 
el estado estacionario conforme a esta norma.  
C.6.4 Diseño en paralelo . 
En un diseño en paralelo completamente aleatorizad o, cada voluntario recibe solamente uno de los 
productos, de tal forma que se asigna aleatoriamente el producto de referencia o el de prueba al mismo 
número de voluntarios.  
C.6.4.1 Un diseño en paralelo debe ser considerado como una alternativa a un diseño  cruzado cuando:  
i. La variabilidad intersujeto es relativamente pequeña comparada con la variabilidad intrasujeto.  
ii. La formulación es potencialmente tóxica o tiene una vida media de eliminación larga.  
iii. Cuando el costo de incrementar al número de vo luntarios es mucho menor al costo de incrementar el 
número de periodos.  
Modelo estadístico  
 
Donde:  
□ = Media general  
Yij = Es el efecto de la formulación i en el j -ésimo sujeto  
Fj = Es el efecto de la i -ésima formulación  
eij = Es el error aleatorio del ex perimento  
Los efectos a evaluar de manera informativa en el modelo de ANADEVA deben incluir:  
a. Tratamiento, formulación o medicamento  
b. Error intersujeto  
C.6.5 Diseño cruzado replicado u optimizado de orden superior.  
En estos diseños, el número de peri odos o el número de secuencias es mayor que el número de 
tratamientos que están siendo comparados, ya que implica la administración del(os) medicamentos en más de 
una ocasión.  
C.6.5.1 Los diseños para estudios replicados ofrecen varias ventajas científicas, en comparación con los 
diseños no replicados:  
a. Permiten la comparación de las varianzas intrasujeto para los fármacos de prueba y referencia.  
b. Indican si el fármaco de prueba muestra una variabilidad intrasujeto más alta o más baja en las medidas 
de bi odisponibilidad cuando se compara con el fármaco de referencia;  
c. Sugieren si puede haber una interacción sujeto - fármaco;  
d. Proveen más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la formulación , y 
e. Reducen el número de voluntario s necesarios para realizar el estudio de bioequivalencia.  
Para el análisis estadístico se utiliza el siguiente modelo general:  
Yijk=  + G k+ S jk+ P j + F (j,k) + C (j-1,k) + e ijk 
Donde:  
= Media general;  
Gk = Efecto fijo de la  secuencia k.  
Sjk= Efecto aleatorio del i -ésimo sujeto en la k -ésima secuencia, donde i = 1,2,..., n k y k = 1,2,...K;  
Pj=Efecto fijo del j -ésimo peri odo, donde j = 1,2,…, J y j Pj=0; 
F(j,k) = Es el efecto fijo directo de la formulación en la k -ésima secue ncia, la cual es administrada en el  j-
ésimo periodo y  F(j,k) = 0; 
C (j-1,k) = Es el efecto residual fijo o de acarreo de primer orden de la formulación de la k -ésima secuencia, 
la cual es ministrada en el (j -1)-ésimo periodo, donde C (o,k) = 0, y  C (j-1,k) = 0; 
eijk= Es el error aleatorio (intrasujeto) en la observación Y ijk. 
Un ejemplo de este tipo de diseños es el siguiente con dos secuencias BAA y ABB, dos formulaciones y 
tres periodos:        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
DISEÑOS CRUZADOS 2 X 3  
SUJETOS   I II III 
 SECUENCIA 1  (BAA)  REFERENCIA  PRUEBA  PRUEBA  
A L E A T O R I Z A 
C I (ABB)  O N L A V A D O L A V A D O L A V A D O 
SECUENCIA 2  PRUEBA  REFERENCIA  REFERENCIA  
 
Otro ejemplo cuando se comparan dos productos en un diseño cruzado 2 x 4, dos secuenci as (ABBA y 
BAAB) y cuatro p eriodos.  
DISEÑOS CRUZADOS 2 X 4  
SUJETOS   I II III IV  
SECUENCIA 1  
(ABBA)  REFERENCIA  PRUEBA  PRUEBA  REFERENCIA  
A L E A T O R 
I Z A C I O N L A V A D O L A V A D O L A V A D O 
SECUENCIA 2  
(BAA)  PRUEBA  REFERENCIA  REFERENCIA  PRUEBA  
 
C.7 Estudios farmacod inámicos.  
No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los medicamentos de administración oral, cuando el 
fármaco se absorbe en la circulación sanguínea general y se puede utilizar un enfoque farmacocinético  para 
evaluar la exposición sistémica y estab lecer la bioequivalencia. Sin embargo, en aquellos casos donde no es 
posible un enfoque farmacocinético, se podrán utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente 
para demostrar la bioequivalencia, de acuerdo al tipo de prueba definido por el Con sejo de Salubridad 
General.  
C.8 Estudios clínicos comparativos.  
Cuando no es posible evaluar la bioequivalencia mediante  un enfoque farmacocinético o farmacodinámico, 
los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para proveer evi dencia que apoye 
la bioequivalencia.  
APÉNDICE NORMATIVO D  
PROTOCOLO PARA PERFILES DE DISOLUCIÓN.  
D.1 Portada:  
D.1.1  Título del protocolo.  
D.1.1 Clave del protocolo.  
D.1.2 Nombre del laboratorio patrocinador.  
D.1.3 Tercero Autorizado que realizó el estudio.  
D.1.4 Nombre y firma del responsable o coordinador del estudio.  
D.1.5 Nombre y firma del responsable de aseguramiento de calidad.  
D.1.7 Fecha de emisión del protocolo.  
D.2 Índice.  
D.3 Objetivo.  
D.4 Alcance.  
D.5 Generalidades del fármaco.  
D.5.1  Fórmula des arrollada, fór mula condensada, peso molecular.  
D.5.2 Propiedades fisicoquímicas, apariencia, solubilidad, punto de fusión, pKa.  
D.5.3  Precauciones y medidas de seguridad.  
D.6 Generalidades de los medicamentos de prueba y de referencia.  
D.6.1  Descripción DC I: 
D.6.2  Denominación genérica;  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
D.6.3 Denominación distintiva;  
D.6.4 Forma farmacéutica;  
D.6.5 Dosis;  
D.6.6 Número de lote;  
D.6.7 Número de registro del medicamento de referencia;  
D.6.8 Fabricante , y 
D.6.9 Fecha de caducidad.  
D.6.10  Recepción criterios, ma nejo y almacenamiento.  
D.6.11  Pruebas de valoración, uniformidad de dosis y disolución.  
D.7 Procedimiento Analítico.  
D.7.1 Equipos e Instrumentos.  
D.7.2 Reactivos.  
D.7.3 Materiales.  
D.7.4  Tipo de filtro.  
D.7.5 Sustancia(s) de referencia.  
D.7.6 Preparación de la  curva de calibración.  
D.8 Controles de calidad de la prueba.  
D.9 Resumen de la validación del método analítico (previo a la prueba).  
D.10 Desarrollo de la prueba del perfil de disolución.  
D.10.1  Preparación del o los medios de disolución.  
D.10.1.1  Método de desgasificación.  
D.10.1.2 Prueba B de perfil de disolución; preparar el medio de disolución indicado de acuerdo  a la 
monografía.  
D.10.1.3  Prueba B2 de perfil de disolución; preparar los siguientes medios:  
D.10.1.3.1 Medio de disolución 1. pH 1,2  
D.10.1.3.2 Medio de disolución 2. pH 4.5  
D.10.1.3.3 Medio de disolución 3. pH 6.8  
D.10.2 Descripción del aparato de disolución.  
D.10.3  Condiciones de la Prueba.  
D.10.4 Volumen del medio de disolución con o sin reposición.  
D.10.5  Volumen de alícuota.  
D.10.6 Velocidad de agitación.  
D.10.7 Temperatura.  
D.10.8 Tiempos de muestreo.  
D.10.9 Forma de muestreo.  
D.10.10  Forma de colocar la unidad de dosis.  
D.10.11 Unidades de dosis empleadas.  
D.11  Ejecución de la prueba (comparación de los perfiles).  
D.12  Método de aná lisis validado.  
D.13  Fórmula de cálculo del porciento disuelto.  
D.14  Criterios de aceptación de los perfiles.  
D.15  Tablas a reportar y gráficos.  
D.16 Análisis de datos y evaluación estadística para cada condición analizada.  
D.16.1  Método de cálculo f2 o en su caso, el modelo y método estadístico de comparación y su justificación.  
D.17 Referencias y bibliografía.  
APÉNDICE NORMATIVO E  
INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD POR PERFILES DE DISOLUCIÓN.  
E.1 Portada.  
E.1.1 Título del estudio.  
E.1.2. Clave del estudio.  
E.1.3 Nombre del patrocinador.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
E.1.4 Tercero autorizado que realizó el estudio.  
E.1.5 Nombre y firma del responsable o coordinador del estudio.  
E.1.6 Nombre y firma del responsable del sistema de gestión de la calidad.  
E.1.7 Periodo en el que se llevó a cabo el estudio.  
E.1.8 Fecha de emisión del informe final.  
E.2 Índice.  
E.3 Resumen.  
E.5 Objetivo.  
E.6 Alcance.  
E.7 Medicamentos evaluados.  
E.7.1 Medicamento de referencia.  
E.7.1.1 Descripción:  
E.7.1.1.1  DCI; 
E.7.1.1.2  Denominación genérica;  
E.7.1.1.3 Denominación distintiva;  
E.7.1.1.4  Forma farmacéutica;  
E.7.1.1.5  Dosis;  
E.7.1.1.6  Número de lote;  
E.7.1.1.7  Fabricante;  
E.7.1.1.8  Número de registro sanitario , y 
E.7.1.1.9  Fecha de caducidad.  
E.7.2  Medicamento de prueba.   
E.7.2.1 Descripción:  
E.7.2.1.1 DCI; 
E.7.2.1.2  Denominación genérica;  
E.7.2.1.3  Denominación distintiva (si aplica);  
E.7.2.1.4  Forma farmacéutica;  
E.7.2.1.5  Dosis;  
E.7.2.1.6  Número de lote;  
E.7.2.1.7  Fabricante , y 
E.7.2.1.8  Fecha de caducidad.  
E.7.3  Resultados de valoración y unif ormidad de dosis expresada como uniformidad de contenido para el 
medicamento de prueba y referencia. Así como la diferencia de valoración entre el medicamento de prueba y 
el medicamento de referencia.  
E.7.4  Balance del medicamento empleado, almacenamiento y disposición final.  
E.8 Procedimiento analítico.  
E.8.1  Equipos e instrumentos, reactivos, materiales y sustancia(s) de referencia empleadas.  
E.8.2  Curva de calibración empleada para la interpolación de la concentración.  
E.9 Controles de calidad de la prue ba, seguimiento y resultados.  
E.10 Comparación de los perfiles de disolución.  
E.10.1 Descripción del método de evaluación del perfil de disolución que incluya:  
E.10.1.1  El medio de disolución;  
E.10.1.2  Volumen;  
E.10.1.3  Reposición del medio;  
E.10.1.4  Tempe ratura;  
E.10.1.5  Aparato;  
E.10.1.6  La velocidad de agitación;  
E.10.1.7  El método de desgasificación;  
E.10.1.8  Los tiempos de muestreo;  
E.10.1.9  La forma de muestreo;  
E.10.1.10  El volumen de alícuota;  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
E.10.1.11  La forma de colocar la unidad de dosis;  
E.10.1 .12 El tipo de filtro;  
E.10.1.13  El método de análisis , y 
E.10.1.14 La fórmula de cálculo del por ciento disuelto.  
E.10.2 Tabla de resultados del perfil de disolución, del medicamento de referencia y del medicamento de 
prueba, que incluya los porcentajes d isueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de dosificación, así 
como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variación y los valores máximo y mínimo.  
E.10.3 Grafica de los porcentajes disueltos promedio del medicamento de referencia y del medicamento 
de prueba.  
E.11 Análisis estadístico.  
E.11.1 Para cada condición analizada:  
E.11.1.1 Método matemático (f 2) o en su caso, el modelo y método estadístico de comparación y su 
justificación.  
E.11.1.2 Resultados del estudio.  
E.12 Conclusiones . 
E.12.1 Indicar si existe similitud entre los perfiles estudiados.  
E.13 Anexos.  
E.13.1 Anexo 1 . Listado de la Secretaría que indica el medicamento de referencia.  
E.13.2 Anexo 2 . Carta bajo protesta de decir verdad avalada por el responsable sanitario del patrocinador 
donde avale que el lote de prueba sometido al perfil de disolución corresponde a la fórmula cuali -cuantitativa 
de la que se solicitará registro, cuando aplique.  
E.13.3 Anexo 3 . Copia de la carta emitida por el patrocinador en donde se especifi ca que el medicamento 
de prueba cumple a la NOM -059-SSA1 -2006 (véase numeral 3.4) avalada por el responsable sanitario.  
 E.13.4 Anexo 4. Copia de los certificado de análisis que contenga las pruebas de control de calidad entre 
las que se incluyan valoració n y uniformidad de contenido, y si aplica, disolución; avalados por el responsable 
sanitario del patrocinador.  
E.13.5 Anexo 5. Informe de validación del método para cuantificar muestras provenientes de perfiles de 
disolución, conforme a esta norma.  
E.13.5. 1 Criterios para aceptar o rechazar los parámetros de validación (características de desempeño).  
E.13.5.2  Resultados de los parámetros de validación de acuerdo a esta norma.  
E.13.5.3  Cromatogramas de la validación del método.  
E.13.5.4  Conclusiones de la va lidación del método.  
E.13.6 Anexo 6. Cromatogramas representativos de una corrida analítica para análisis de las muestras del 
medicamento de prueba y de referencia.  
APÉNDICE NORMATIVO F  
CONTENIDO DEL INFORME FINAL DE ASEGURAMIENTO DE CALIDAD.  
F.1 Portada.  
F.1.1 Título del informe y código;  
F.1.2  Nombre y código del proyecto;  
F.1.3  Descripción de los medicamentos;  
F.1.4  Nombre de la unidad;  
F.1.5  Nombre y firma del responsable de aseguramiento de calidad , y 
F.1.6  Fecha de elaboración.  
F.2 Introducción.  
Breve  mención de los estándares o lineamientos de calidad aplicados al estudio.  
F.3 Método de verificación.  
Indicar el mecanismo de verificación y seguimiento del estudio como la aplicación de listas de verificación, 
registro en formatos de reporte, inspeccione s, guías de evaluación, etc. y las fechas en que se realizó.  
F.4 Puntos verificados.  
De acuerdo al proceso clínico, analítico y estadístico señalar las etapas, fases o requerimientos 
verificados, así como el grado de su cumplimiento.  
F.5 Hallazgos detectad os.       (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
Indicar las desviaciones o no conformidades presentadas, señalar las acciones recomendadas y 
ejecutadas para su solución y cierre.  
F.6 Conclusiones.  
Referir el cumplimiento con los estándares de calidad establecidos, con esta norma, procedimientos, 
protocolos, BPC, BPL y Buenas Prácticas de Documentación; la conclusión emitida debe avalar la veracidad 
de los resultados del estudio y el cumplimiento con los requerimientos internos y normativos.  
APÉNDICE NORMATIVO G  
LISTA DE PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE  OPERACIÓN.  
G.1 Aspectos generales.  
G.1.1 Procedimientos normalizados de operación, relacionados con la emisión, aprobación, distribución, 
modificación, resguardo y capacitación en los mismos.  
G.1.2  Procedimientos de tipo organizacional, relacionados con l a descripción de puesto, designación de 
responsabilidades, niveles de comunicación.  
G.1.3  Procedimientos relacionados con la contratación, inducción al puesto, capacitación y seguridad  del 
personal.  
G.1.4 Procedimientos para el control de equipos e instrum entos, relacionados con la verificación, 
calibración, calificación, uso, limpieza, mantenimiento preventivo, man tenimiento correctivo, y manejo  de 
contingencias.  
G.1.5 Procedimientos para el control de registros, relacionados con el asentamiento, transcrip ción, 
trazabilidad, supervisión, corrección, autorización, integridad, almacenamiento y niveles de acceso  a la 
información.  
G.1.6 Procedimientos para desviaciones operacionales, relacionados con la emisión, ejecución 
seguimiento e implementación de accione s así como su autorización.  
G.1.7 Procedimientos de manejo de registros electrónicos, relacionados con la captura, seguridad, 
validación y transferencia.  
G.1.8 Procedimientos para soluciones y reactivos, relacionados con la preparación, identificación, uso , 
almacenamiento.  
G.1.9  Procedimientos para manejo de residuos, relacionados con el control y disposición final.  
G.1.10 Procedimientos para sustancias de referencia, relacionados con la certificación, peso, balance  y 
almacenamiento.  
G.1.11 Material volumét rico, relacionados con el lavado, calibración y uso.  
G.1.12 Procedimientos relacionados con las políticas y ejecución de auditorías.  
G.1.13 Procedimientos para manejo de contingencias, relacionados con la seguridad, fallas eléctricas, 
fallas de equipo e in strumentos, ausencia de personal.  
G.1.14 Procedimientos relacionados a la limpieza, mantenimiento y controles ambientales, acceso  a 
instalaciones.  
G.1.15  Procedimientos para condiciones y medidas de seguridad:  
G.1.15.1  Casos de incendio, explosión, temblor , equipos de seguridad.  
G.1.16  Procedimientos relacionados al archivo y constitución del expediente maestro de los estudios.  
G.1.17  Procedimiento relacionado a las BPL.  
G.1.18  Procedimientos relacionados al uso, almacenamiento y disposición de reactivos y solventes.  
G.1.19  Procedimientos relacionados con: recepción, adquisición, identidad, contabilidad, manejo, 
almacenamiento, y retención de los medicamentos de prueba y referencia.  
G.2 Procedimientos para las pruebas de valoración, uniformidad de contenido y perfiles de disolución.  
G.2.1  Procedimientos para el estudio de perfiles de disolución.  
G.2.1.1  Procedimientos relacionados con la elaboración del protocolo de validación, protocolo del estudio 
e informe final.  
G.2.1.2  Procedimientos relacionados con los  criterios de aceptación de métodos analíticos, validación, 
ejecución de pruebas, cálculos del factor f 2, interpretación, criterios de aceptación, informes de valoración, 
uniformidad de contenido y perfiles de disolución.  
G.2.1.3  Procedimientos relacionado s al mantenimiento, limpieza , uso, calibración o calificación del disolutor.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
G.2.1.4  Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de 
calidad (antes, durante y al final).  
G.3 Procedimientos para la etapa clínica  de estudios de bioequivalencia.  
G.3.1  Procedimientos para la elaboración de la monografía para el investigador, protocolo clínico, informe 
final, hojas de recolección de datos, consentimiento informado y formato de reporte de caso.  
G.3.2 Procedimientos pa ra realización del estudio, relacionados con la ejecución, monitoreo, registro de 
signos vitales y eventos adversos, documentación, control de tiempos y movimientos.  
G.3.3 Procedimientos relacionados con voluntarios:  
G.3.3.1  Orientación;  
G.3.3.2 Selección;  
G.3.3.3 Evaluación clínica;  
G.3.3.4 Ingreso;  
G.3.3.5 Controles antes y durante el estudio;  
G.3.3.6 Alimentación;  
G.3.3.7 Retiro,  
G.3.3.8 Seguridad y manejo de urgencias médicas , y 
G.3.3.9 Egreso y seguimiento externo de voluntarios.  
G.3.4 Procedimientos r elacionados con la adquisición, acondicionamiento, etiquetado, requisición, 
recepción, almacenamiento, aleatorización de tratamiento, administración, contabilidad, muestras  de 
retención, vigencia de medicamentos a evaluar.  
G.3.5 Procedimientos relacionados  con la toma de muestra, identificación, procesamiento, manejo, 
almacenamiento, desecho, recepción, transporte y contingencias para muestras biológicas de un estudio  de 
bioequivalencia.  
G.3.6 Procedimientos relacionados con el manejo, información, comunica ción, documentación y 
seguimiento de eventos adversos.  
G.3.7  Procedimientos relacionados a las actividades del Comité de Ética en Investigación y Comité de 
Investigación así como su constitución, registro de actividades, aprobación del protocolo clínico y formato  de 
consentimiento informado, enmiendas.  
G.3.8  Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de 
calidad (antes, durante y al final).  
G.3.9  Procedimiento relacionado a las BPC.  
G.4 Procedimientos para la e tapa analítica de los estudios de bioequivalencia.  
G.4.1 Procedimientos para la metodología analítica, relacionados con los criterios de aceptación de los 
métodos analíticos, selección del fluido biológico, manejo de la matriz biológica, validación, cálcul os. 
G.4.2 Procedimientos para la realización del análisis químico, relacionados con el plan de trabajo, criterios 
de aceptación y almacenamiento de muestras biológicas, corrida analítica: adecuabilidad del sistema, blancos 
de referencia, puntos control, cu rva de calibración, criterios de aceptación y rechazo, repetición de análisis, 
(criterios y manejo de los resultados), registro de las condiciones analíticas y secuencia de inyecciones.  
G.4.3 Procedimientos relacionados con la recepción, criterios de acept ación, identificación, manejo, 
bioseguridad, procesamiento, almacenamiento, transporte, vigencia, desecho y registros de muestras biológicas.  
G.4.4  Procedimientos para la elaboración del protocolo de validación, protocolo del estudio e informe final.  
G.4.5  Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de 
calidad (antes, durante y al final).  
G.5 Procedimientos para la etapa estadística de estudios de bioequivalencia.  
G.5.1  Procedimientos para la realización de est udios estadísticos de pruebas, relacionados con el plan de 
trabajo, selección de pruebas estadísticas, cálculos, criterios de aceptación, validación, registros, 
interpretación y dictamen.  
G.5.2  Procedimientos para manejo de datos, relacionados con la trans ferencia, captura, integridad, copias 
de respaldo, almacenamiento, seguridad y acceso.  
G.5.3  Procedimientos relacionados al manejo y verificación del software empleado.  
APÉNDICE NORMATIVO H        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
FORMATO DE PROTOCOLO CLÍNICO PARA ESTUDIO S DE BIOCOMPARABILIDAD  
H.1 Formatos.  
H.1.1 Formatos de Protocolo para estudios de Biocomparabilidad.  Los cuales podrán ser:  
H.1.1.1  Estudios de Biocomparabilidad Fase IA Seguridad Clínica Dosis única Creciente.  
H.1.1.2 Estudios de Biocomparabilidad Fase IA Seguridad Clínica y de P K/PD.  
H.1.1.3 Estudios de Biocomparabilidad Fase III: Equivalencia Terapéutica y Seguridad Clínica.  
H.2 Información General.  
H.2.1 Portada con:  
H.2.1.1 Título y número de identificación del protocolo.  
H.2.1.2  Denominación Común Internacional.  
H.2.1.3  Fecha  de elaboración y Versión.  
H.2.1.4 Nombre del medicamento biotecnológico de prueba y de referencia.  
H.2.1.5  Nombre, dirección y firma de las Unidades Terceros Autorizados, Centros de Investigación o 
Instituciones Hospitalarias involucradas en la realizació n del estudio.  
H.2.1.6  Nombre y firma del:  
H.2.1.6.1  Investigador principal;  
H.2.1.6.2  Subinvestigador clínico;  
H.2.1.6.3  Coordinador del estudio clínico;  
H.2.1.6.4  Responsable sanitario;  
H.2.1.6.5  Responsable de aseguramiento de calidad y monitor clínico de calidad;  
H.2.1.6.6  Responsable de estadística , y 
H.2.1.6.7  Patrocinador o su representante.  
H.2.1.7  Nombre y dirección de la institución médica u hospital que bajo convenio participe en el estudio,  sí 
aplica.  
H.2.1.8 Nombre y dirección del o los laborat orios clínicos que realicen las pruebas clínicas y de gabinete.  
H.3 Índice.  
H.4 Introducción.  
Declaración de que el estudio será conducido en cumplimiento al protocolo, las BPC y cualquier otro 
requisito jurídico aplicable emiti do por la Secretarí a. 
H.5 An tecedentes.  
Debe incluir una descripción del medicamento biotecnológico de prueba y de referencia, así como de la 
información obtenida del estudio preclínico previo, como: inmunogenicidad, eficacia en modelos preclínicos; 
cuando aplique, farmacocinética y farmacodinamia (PK/PD) y otros datos que sean relevantes para el estudio.  
H.6 Justificación del estudio.  
H.7 Objetivo(s).  
Se debe señalar el (los) objetivo(s) del estudio. Generales y específicos, de acuerdo al tipo de estudio.  
H.8 Hipótesis estadística.  
H.9 Diseño experimental.  
Debe documentar y justificar la racionalidad del tipo de estudio a conducirse y presentar un diagrama 
esquemático de los procedimientos y etapas del estudio, de acuerdo a aspectos farmacocinéticos y de 
seguridad de los voluntarios.  
H.10 Cálculo del tamaño de muestra.  
Justificar el número de voluntarios que se pretende incluir en el estudio. Presentar el cálculo del tamaño de 
muestra basado en consideraciones estadísticas, incluyendo la consideración de la potencia (p) del estudio y 
la significancia.  
H.11 Aleatorización y cegamiento.  
H.12 Población.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
Se debe describir un listado completo de los criterios de inclusión, de exclusión, de eliminación, así como 
de los procedimientos de selección de los voluntarios sanos o enfermos, revisión física y estudios de 
laboratorio y gabinete.  
H.12.1  Debe establecerse el género de los participantes y su justificación.  
H.12.2  Incluir una descripción de los criterios para terminación o descontinuación de los sujetos, 
suspensión parcial del estudio o el estudio completo.  
H.12.3  Incluir una descripción de las condiciones en las cuales los voluntarios pueden retirarse o ser 
retirados del estudio  
H.12.4  Seguimiento de los sujetos al concluir el estudio (sí aplica).  
H.13 Procedimientos del estudio.  
H.13.1  Debe realizarse una descripción de la manera en que los medicamentos se administran a los 
voluntarios, condiciones de ayuno o dieta.  
H.13.2  Describir los procedimientos que se realicen a los voluntarios durante el estudio, el programa y 
horario en que se efec túen, así como el horario de los tiempos de muestreo y evaluación clínica, especificar la 
duración del estudio.  
H.13.3  Evaluación de la farmacocinética/farmacodinamia.  
H.13.4  Especificar los parámetros de biocomparabilidad.  
H.13.5  Métodos y tiempos de mues treo, volumen total de muestreo, matriz biológica a obtener, registros y 
análisis de las variables de biocomparabilidad.  
H.13.6  Describir la metodología para su cuantificación.  
H.13.7  Debe integrarse la declaración de que el estudio puede terminarse en cua lquier momento, así 
como la descripción de las acciones que pueden seguir a esta situación.  
H.14 Variables de seguridad.  
H.14.1. Describir los procedimientos de seguridad para los voluntarios;  
H.14.2  Monitoreo de su estado;  
H.14.3  Vigilancia en su internami ento;  
H.14.4  Indicaciones y restricciones;  
H.14.5  Procedimientos especiales y seguimiento al concluir el estudio (si lo hubiera).  
H.14.6 Contrato con ambulancia y servicio de hospital en caso de emergencia, cuando aplique.  
H.15 Eventos adversos.  
H.15.1 Deben describirse los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos de 
cualquier tipo y severidad de acuerdo a la Norma de Farmacovigilancia NOM -220-SSA1 -2012 (véase numeral 
3.12 de referencias).  
H.15.2 Debe realizarse la descripción de l manejo de las muestras: procesamiento, identificación, manejo, 
almacenamiento y desecho.  
H.15.3 Debe indicarse su forma de manejo bajo códigos, etiquetado, su recepción (criterios de aceptación 
y rechazo), balance, almacenamiento, retención, resguardo y disposición final.  
H.16 Análisis estadístico.  
H.16.1  Incluir una descripción de los métodos estadísticos a emplearse de acuerdo al tipo de estudio  y 
establecer los criterios de aceptación.  
H.16.2 Procedimientos para reportar cualquier desviación del plan e stadístico original. Cualquier 
desviación del plan estadístico original, debe ser descrita y justificada en el protocolo y en el informe final.  
H.16.3  Descripción de los sujetos que serán incluidos en el análisis estadístico y los criterios de 
eliminación de voluntarios en el análisis estadístico del estudio.  
H.17 Aseguramiento de calidad del proceso clínico.  
H.17.1 Resumen de las actividades a realizar para asegurar la calidad de la ejecución del estudio clínico y 
el cumplimiento de las BPC, así como sus r esponsables.  
H.17.2 Procedimientos para reportar cualquier desviación del protocolo autorizado, incluyendo el plan 
estadístico (cualquier desviación del protocolo y del plan estadístico, debe ser descrita y justificada en el 
informe final).  
H.18  Manejo de la confidencialidad de la información del estudio.        (Tercera Sección)  DIARIO OFICIAL  Lunes 6 de mayo de 2013  
Manejo de la confidencialidad de la información del estudio. Consideraciones de cumplimiento éticas y 
regulatorias y en su caso las enmiendas correspondientes.  
H.19 Documentación anexa al protocolo.  
H.19.1  Cartas de aprobación de los Comités correspondientes, indicando  fechas y versiones de todos los 
documentos aprobados.  
H.19.2  Monografía del investigador conteniendo la información relevante para el estudio.  
H.19.3  Formas de reporte de casos. Deben incluir  la descripción y las instrucciones para consignar los 
datos. Anexar formato y las instrucciones para su llenado.  
H.19.4  Consentimiento informado. Anexar un formato para obtener el consentimiento, que esté de acuerdo 
con lo dispuesto en la LGS,  Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la 
Salud, las BPC y demás disposiciones jurídicas aplicables.  
H.19.5 Flujograma, descripción gráfica de los procedimientos y tiempos para la realización del estudio.  
H.19.6  Lista de documentos y d atos que se obtendrán durante el estudio.  
H.20 Referencias y bibliografía.  
Completa, congruente y actualizada, así como otras fuentes de información.  
APÉNDICE NORMATIVO I  
FORMATOS DE PROTOCOLO PRECLÍNICO  
I.1 Formatos.  
I.1.1 Estudios comparativos de farmaco dinamia in vitro . 
I.1.2 Estudios comparativos de farmacodinamia in vivo  en modelo(s) de animal(es) pertinente(s), si es que 
se tiene una especie relevante.  
I.1.3 Estudio(s) comparativo(s) preclínico(s) de toxicidad en especie(s) pertinente(s).  
I.1.4 Tambié n debe compararse la toxicocinética e inmunogenicidad animal.  
I.1.5 Tolerancia local, si corresponde.  
I.2 Los protocolos deben de contener como mínimo lo siguiente:  
I.2.1 Información General  
I.2.1.1 Página Frontal:  
I.2.1.1.1  El Título del protocolo de estu dio. 
I.2.1.1.2 Fecha de autorización de protocolo por el Comité de ética en Investigación y Comité de Investigación.  
I.2.1.1.3 Número de identificación del protocolo de estudio.  
I.2.1.1.4 Nombre del medicamento biotecnológico de prueba y de referencia.  
I.2.1.1.5 Nombre, dirección y firma del patrocinador del medicamento biotecnológico , las Unidades , 
Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias involucradas.  
I.2.1.1.6 Nombre, dirección y firma del patrocinador (o de su represe ntante).  
I.2.1.1.7 Nombre y firma del responsable sanitario.  
I.2.1.1.8 Nombre, firma , dirección y teléfono del investigador principal.  
I.2.1.1.9 Nombre y firma del coordinador del estudio clínico (cuando aplique).  
I.2.1.1.10  Nombre y firma del sub investig ador clínico (cuando aplique).  
I.2.1.1.11 Nombre y firma del responsable de aseguramiento de calidad y monitor clínico de calidad.  
I.2.1.1.12 Nombre y firma del estadístico.  
I.2.1.1.13 Nombre y dirección de la institución médica u hospital que bajo conveni o participe en el estudio 
(cuando aplique).  
I.2.1.1.14 Nombre y dirección del o los laboratorios clínicos que realicen las pruebas clínicas y de gabinete 
(cuando aplique).  
I.2.1.1.15 Tabla de contenido.  
I.2.2 Antecedentes.  
I.2.2.1  Debe incluir una descripc ión del medicamento biotecnológico de prueba y de referencia y otros 
datos que sean relevantes para el estudio.  
I.2.2.2  Referencias en la literatura y toda información que sea relevante para el estudio.  
I.2.3 Objetivo(s).  
I.2.3.1  Se debe señalar una breve descripción del (los) objetivo de acuerdo al tipo de estudio.  Lunes 6 de mayo de 2013  DIARIO OFICIAL  (Tercera Sección)      
I.2.4 Diseño experimental. La descripción del diseño del estudio debe incluir al menos:  
I.2.4.1  Tipo de estudio.  
I.2.4.2  Definir las variables a determinar durante el estudio: farmacocinéticas, farmacodinámicas y  de 
toxicidad.  
I.2.4.3  Descripción del tipo/diseño del estudio a conducirse y un diagrama esquemático de los 
procedimientos y etapas del estudio.  
I.2.4.4 Descripción del racional del diseño y sustentación bibliográfica.  
I.2.4.5  Descripció n de las medidas a tomar para minimizar y evitar el sesgo, incluyendo:  aleatorización  y 
cegamiento.  
I.2.4.6  Descripción de los productos biotecnológicos del estudio, las dosis y el régimen de dosificación  en 
estudio.  
I.2.4.7 Incluir los modelos empleados.  
I.2.4.8 Incluir el tiempo de duración del estudio.  
I.2.4.9 Debe realizarse una descripción acorde con las BPC, de la manera en que los medicamentos 
biotecnológicos se administran en los animales o en los ensayos in vitro, así como de códigos, etiquetado, 
almacenamiento (cadena de frío), retención y resguardo de muestras de producto biotecnológico, 
farmacodinamia o estudios de inmunogenicidad.  
I.2.5 Selección de la especie.  
I.2.6 Procedimientos de los modelos del estudio (in vitro o in vivo).  
I.2.6.1  Identif icación de la(s) especie o el modelo(s) a emplear.  
I.2.6.2  Evaluación de la toxicidad, farmacocinética/farmacodinamia.  
I.2.6.3  Especificar los parámetros de biocomparabilidad.  
I.2.6.4  Métodos y tiempos de muestreo, registros y análisis de las variables de biocomparabilidad.  
I.2.6.5  Debe integrarse la declaración de que el estudio puede terminarse en cualquier momento, así como 
la descripción de las acciones que pueden seguir a esta situación.  
I.2.7 Análisis estadístico.  
I.2.7.1  Incluir una descripción de lo s métodos estadísticos a emplearse.  
I.2.7.2  Número de voluntarios que se planea incluir en el estudio; justificación y cálculo del tamaño de 
muestra, incluyendo la consideración de la potencia (p) del estudio.  
I.2.7.3  Nivel de significancia.  
I.2.7.4  Proced imientos para reportar cualquier desviación del plan estadístico original; cualquier desviación 
del plan estadístico original, debe ser descrita y justificada en el protocolo y en el informe final.  
I.2.7.5  Descripción de los sujetos que serán incluidos en el análisis estadístico por ejemplo, todos los 
aleatorizados, todos los que recibieron una dosis.  
I.2.8 Eventos adversos.  
I.2.8.1  Se deben describir los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos de 
cualquier tipo y severidad.  
I.2.9 Documentación anexa al protocolo . 
I.2.9.1  Lista de documentos y datos que se obtendrán durante el estudio.  
I.2.9.2 Referencias y Bibliografía.  
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