Disposición  ANMAT N°  3602/2018  (Mod.  Disposición  ANMAT N°  3827/2018 ) 
VISTO la Ley 16.463 y los Decretos Reglamentarios Nros. 9763/64, 150/92 (T.O. 1993), la Ley N° 
18.284, los Decretos Nros. 1490/92, y 341/92, la Disposición ANMAT N° 2819/04 y sus 
complementarias, las Disposiciones ANMAT Nros. 1149/11, 8278/11 y 7066/13 y el EX -2018-
15732828 -APN-ANMAT#MS del Registro de esta ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE 
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA; y  
CONSIDERANDO:  
Que de conformidad con el Artículo 1º de  la Ley Nº 16.463 quedan sometidos a su régimen y a 
los reglamentos que en su consecuencia se dicten, las actividades de importación, exportación, 
producción, elaboración, fraccionamiento, comercialización y depósito, en jurisdicción nacional o 
con destino  al comercio interprovincial, de las drogas, productos químicos, reactivos, formas 
farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico y todo otro producto de uso y aplicación 
en la medicina humana y las personas de existencia visible o ideal que interve ngan en dichas 
actividades.  
Que el Artículo 1º del Decreto Nº 9763/64, reglamentario de la Ley Nº 16.463, establece que el 
ejercicio del poder de policía sanitaria referido a las actividades indicadas en el Artículo 1º de la 
Ley 16.463 y a las personas de existencia visible o ideal que intervengan en las mismas se hará 
efectivo por el Ministerio de Asistencia Social y Salud Pública de la Nación (hoy Ministerio de 
Salud): a) en la Capital Federal, territorios nacionales y lugares sujetos a la jurisdicción de l 
Gobierno Nacional; b) en lo pertinente al tráfico o comercio entre una provincia con otra o con 
cualesquiera de los lugares mencionados en el inciso a); c) en lo relativo a las operaciones de 
importación y exportación con el extranjero; d) en todos los c asos en que los gobiernos de 
provincia soliciten su acción dentro de los límites de sus respectivas jurisdicciones.  
Que por Decreto Nº 1490/92, se creó la ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, 
ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA (ANMAT), como organismo descen tralizado de la 
Administración Pública Nacional, con un régimen de autarquía económica y financiera, con 
jurisdicción en todo el territorio de la Nación, asumiendo las referidas funciones.  
Que el Artículo 3º del Decreto N° 1490/92 establece que “La ADMINIS TRACIÓN NACIONAL DE 
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA (ANMAT) tendrá competencia en todo lo 
referido a: a) el control y fiscalización sobre la sanidad y calidad de las drogas, productos químicos, 
reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos, ele mentos de diagnóstico, materiales y 
tecnología biomédicos y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana…. e) el 
contralor de las actividades, procesos y tecnologías que se realicen en función del 
aprovisionamiento, producción, elaboración,  fraccionamiento, importación y/o exportación, 
depósito y comercialización de los productos, substancias, elementos y materiales consumidos o 
utilizados en la medicina, alimentación y cosmética humanas; f) la realización de acciones de 
prevención y protecc ión de la salud de la población, que se encuadren en las materias sometidas 
a su competencia.  
Que en el inciso g) del mencionado artículo se dispuso que la ANMAT tiene competencia para “toda 
acción que contribuya al logro de los objetivos dirigidos a la pr evención, resguardo y atención de 
la salud de la población que se desarrollen a través del control y fiscalización de la calidad y 
sanidad de los productos, sustancias, elementos y materiales que se consumen o utilizan en la 
medicina, alimentación y cosmét ica humanas, y del contralor de las actividades, procesos y 
tecnologías que mediaren o estuvieren comprendidos en dichas materias”.  
Que por el precitado decreto se estableció también que esta Administración Nacional sea el órgano 
de aplicación de las norma s legales que rigen las materias sujetas a su competencia, las que en 
el futuro se sancionen y las que en uso de sus atribuciones dicten el Ministerio de Salud y Acción 
Social (hoy Ministerio de Salud) y la Secretaría de Salud (hoy Secretaría de Políticas,  Regulación 
e Institutos), en referencia al ámbito de acción de la Administración (Artículo 4º).  Que todo ello fue complementado con la consecuente potestad (obligación/atribución) para 
fiscalizar adecuada y razonablemente el cumplimiento de las normas de sanidad y calidad 
establecidas para los citados procesos y actividades, como así también para proceder al registro 
y/o autorización y/o habilitación —conforme a las disposiciones aplicables — de las personas físicas 
o jurídicas que intervengan en las accion es de aprovisionamiento, producción, elaboración, 
fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito y comercialización de los productos 
mencionados, fiscalizando o supervisando la ejecución de dichas actividades (Artículo 8º, incisos 
l) y ll).  
Que la fiscalización de los establecimientos elaboradores, importadores y distribuidores de 
especialidades medicinales, a través de inspecciones técnicas, es un procedimiento apropiado para 
garantizar la calidad con que llegan al mercado los productos que elabora n, importan y distribuyen 
dichos establecimientos.  
Que la fiscalización debe cubrir aspectos relativos a condiciones de funcionamiento y sistemas de 
control de calidad utilizados por los establecimientos alcanzados por la normativa referida 
precedentemente . 
Que las acciones de fiscalización y control son responsabilidad de esta Administración Nacional, 
quien debe asegurar: a) el control de las industrias con uniformidad de criterio y b) la neutralidad, 
simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación de las normas de regulación.  
Que mediante la Disposición ANMAT Nº 2819/04 se aprobaron lineamientos generales de Buenas 
Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de medicamentos y sus 
Anexos integrantes.  
Que como consecuencia de  los avances científicos y tecnológicos resulta necesario adoptar nuevos 
requerimientos internacionales sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Especialidades 
Medicinales, tales como los aprobadas por la Organización Mundial de la Salud del año 2015, 
informes de la PIC’S - Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme - PE 009 -12/2015 y 
ANNEXES 2017, como así también por normas de ICH - International Council for Harmonisation - 
e ISO -International Organization Standarization.  
Que el Instituto Nacional de M edicamentos y la Dirección General de Asuntos Jurídicos han tomado 
la intervención de su competencia.  
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N° 1490 de fecha 20 de agosto 
de 1992 y el Decreto N° 101 del 16 de diciembre de 2015.  
Por ello,  
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, 
ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA  
DISPONE:  
ARTÍCULO 1°. - Apruébanse los requerimientos denominados “Guía de Buenas Prácticas de 
Fabricación para Elaboradores, Importadores/Expor tadores de Medicamentos de Uso Humano” 
que, como Anexo IF -2018-15736371 -APN-ANMAT#MS, forma parte integrante de la presente 
disposición.   
Disposición  ANMAT N°  3827/2018  
 
ARTÍCULO 1°. - Sustitúyese el Anexo IF -2018-15736371 -APN-ANMAT#MS mencionado en el 
artículo 1° de la Disposición ANMAT N° 360 2/18 que aprobó la “Guía de Buenas Prácticas de 
Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos de Uso Humano” 
por el Anexo IF -2018-17200050 -APN-ANMAT#MS que forma parte integrante de la presente 
disposición.  ARTÍCULO 2°. - Regístre se. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. 
Notifíquese a las Cámaras de Especialidades Medicinales (CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, 
CAPEMVEL), SAFYBI, Confederación Médica de la República Argentina (COMRA) y a la 
Confederac ión Farmacéutica Argentina (COFA) Cumplido, archívese. — Carlos Alberto Chiale.  
  
ARTÍCULO 2º. - Déjanse sin efecto los Anexos I a XII de la Disposición ANMAT N° 2819/04.  
ARTÍCULO 3°. - Establécese que la presente disposición entrará en vigencia a los 60 (sesenta) días 
hábiles de su publicación en el Boletín Oficial.  
ARTÍCULO 4°. - Regístrese. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. 
Notifíquese a las Cámaras  de Especialidades Medicinales (CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, 
CAPEMVeL), SAFYBI, Confederación Médica de la República Argentina (COMRA) y a la 
Confederación Farmacéutica Argentina (COFA). Cumplido, archívese. — Carlos Alberto Chiale.  
 1 
 GUÍA DE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN PARA ELABORADORES, 
IMPORTADORES/EXPORTADORE S DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO  
 
Parte A  - Requerimientos Básicos para la Fabricación, Importación/Exportación de 
Medicamentos  
Parte B  - Requisitos Básicos para Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFAs ) usados como 
Materiales de Partida  
ANEXOS  
ANEXO 1   Fabricación de medicamentos estériles  
ANEXO 2  Toma de muestras de material de partida y acondicionamiento  
ANEXO  3  Muestras de referencia y Muestras de retención  
ANEXO 4  Patrones  de referencia -Estándares para e nsayos Físico - Químicos  
ANEXO 5 Calificación y Validación  
ANEXO  6  Sistemas Informáticos  
ANEXO  7 Agua para uso farmacéutico  
ANEXO 8 Gestión de riesgos para la c alidad  
ANEXO 9 Sistema de tratamiento de aire  para áreas de productos no estériles  
ANEXO 10 Uso de r adiación ionizante en la fabricación de medicamentos  
ANEXO 11 Liberación p aramétrica  
ANEXO 12 Fabricación de líquidos y semisólidos  
ANEXO  13 Fabricación de m edicamentos en aerosol presurizado para inha lación  
ANEXO  14 Fabricación de g ases medicinales  
ANEXO 15 Fabricación de m edicamentos herbarios  
ANEXO  16 Normas para la identificación por colores de envases de drogas de uso 
anestesiológico y de soluciones parenterales de gran volumen y soluciones 
electrolíticas de pequeño volumen  
 
ANEXO 17     Fabricación de p roductos medicinales de origen b iológico 
ANEXO 18     Fabricación d e medicamentos d erivados de la Sangre o  plasma h umanos  
ANEXO 19     Fabrica ción d e radiofá rmacos  
 
 2 
 GUÍA DE BUENAS PRÁCTICAS DE  FABRICACIÓN PARA ELABORADORES, 
IMPORTADORES/EXPORTADORES DE  MEDICAMENTOS DE USO HUMANO  
 
PARTE A  
Requerimientos Básicos para la Fabricación, Importación/Exportación de Medicamentos  
 
Capí tulo 1  Sistema de Calidad Farmacéutico      
 
 
Capítulo 2      Personal         
 
 
Capítulo 3  Locales y Equipos        
 
 
Capítulo 4      Documentación          
 
 
Capítulo 5       Producción         
 
 
Capítulo 6  Control de Calidad        
 
 
Capítulo 7  Actividades Tercerizadas       
 
 
Capítulo 8  Reclamos, Defectos de Calidad y Retiros de P roductos   
 
 
Capítulo 9  Auto inspección  
 
 
Capítulo 10  Glosario        
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 3 
 Capítulo 1  
 
Sistema de Calidad Farmacéutico  
Principio  
Los productos farmacéuticos autorizados para la comercialización, deben ser fabricados sólo por 
las industrias autorizadas por la A.N.M.A.T, cuyas actividades son inspeccionadas regularmente 
por la Autoridad Sanitaria Nacional competente.  
El titular de un a autorización de fabricación debe elaborar medicamentos garantizando que son 
adecuados para el uso al que están destinados, que cumplen con los requisitos de la autorización 
de comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una 
inadecuada seguridad, calidad o eficacia. Alcanzar este objetivo de calidad es responsabilidad 
de la alta dirección  y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de 
distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de l os proveedores y 
distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un Sistema de Calidad 
Farmacéutico diseñado de forma lógica y correctamente implementado, que incorpore las 
Buenas  Prácticas de Fabricación y la Gestión de Riesgos para l a Calidad. Debe estar totalmente 
documentado y debe controlarse su eficacia.  
Todas las partes que integran el sistema de calidad deben estar adecuadamente dotadas de 
personal competente, así como de instalaciones, locales y equipos adecuados. El titular de la 
autorización de fabricación así como la(s) persona(s) autorizada(s) tienen responsabilidades 
legales adicionales .  
Los conceptos básicos de Gestión de Calidad, Buena Prácticas de  Fabricación (BPF) y Gestión 
de Riesgos para la Calidad están interrela cionados; a continuación se describen dichos 
conceptos con el fin de mostrar su relación y su importancia fundamental en la producción y 
control de medicamentos.  
 
Sistema de Calidad Farmacéutico  
1.1 La Gestión de Calidad es un concepto muy amplio que eng loba todo aquello que, de forma 
individual o colectiva, puede afectar a la calidad de un producto. Representa el conjunto de 
medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida 
para el uso al que están destinados.  La Gestión de Calidad incorpora, por lo tanto, las Buenas 
Prácticas de  Fabricación (BPF).  
 
1.2 Las BPF aplican a todos los estadios  de la vida del producto, desde la fabricación del 
medicamento en fase de investigación, la transferencia de tecnología, su  fabricación comercial, 
hasta la discontinuación del medicamento. El Sistema de Calidad Farmacéutico puede 
extenderse al periodo de desarrollo farmacéutico, como se describe en la ICH Q10  
(International Council for Harmonisation ), que aunque opcional, favorece  la innovación y la 
mejora continua, y fortalece  la unión entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de 
fabricación.  
 
1.3 En el desarrollo de un nuevo Sistema de Calidad Farmacéutico o en la modificación de uno 
ya existente debe tenerse en  cuenta el tamaño y la complejidad de las actividades de la 
compañía. El diseño del sistema debe incorporar principios de la gestión de riesgos adecuados, 
incluyendo el uso de las herramientas apropiadas. Aunque algunos aspectos del sistema de 
calidad pued an ser de ámbito corporativo y otros específicos de la planta, la efectividad del 
sistema debe ser demostrada al menos a este último nivel.  
 
1.4 Un Sistema de Calidad Farmacéutico apropiado para la fabricación de medicamentos debe 
garantizar que:  4 
 (i) la fabricación de medicamentos se consigue gracias a un sistema de calidad diseñado, 
planificado, implantado, mantenido y sometido a mejora continua, que permita la 
liberación de medicamentos con los atributos de calidad apropiados;  
(ii)  el conocimiento del producto y del proceso se gestiona a través de todos los estadíos de la 
vida del producto;  
(iii)  los medicamentos se diseñan y desarrollan teniendo en cuenta los requisitos de las BPF;  
(iv)  las operaciones de producción y control se  describen claramente y adoptan las BPF y 
Buena prácticas de control de calidad (BPL).  
(v)  las responsabilidades de la alta dirección  se especifican claramente;  
(vi)  se toman las medidas  necesarias para que la fabricación, suministro, utilización de 
materiales de partida y de acondicionamiento;  la selección y seguimiento de los 
proveedores sean correctos, y se verifique que cada entrega proviene de la cadena de 
suministro aprobada;  
(vii)  existen procedimientos para asegurar l a gestión de las actividade s tercerizadas ;  
(viii)  mediante el desarrollo y uso de sistemas efectivos de monitorización y control se 
establece y mantiene un estado de control de la ejecución del proceso y la calidad del 
producto;  
(ix)  los resultados del seguimiento y control del producto y del proceso se tienen en cuenta 
para la liberación del lote, para la investigación de las desviaciones, y para llevar a cabo 
acciones preventivas para evitar posibles desviaciones potenciales futuras;   
(x)  se llevan a cabo todos los controles necesarios sobre los productos intermedios, graneles  
así como los controles en proceso y las validaciones;  
(xi)  se facilita la mejora continua mediante la implementación  de mejoras de calidad 
adecuadas al nivel  actual de conocimiento del proceso y del producto;  
(xii)  existen medidas implementadas para la evaluación prospectiva de cambios planificados y 
su aprobación previa a su implementación, considerando la notificación y aprobación por 
las autoridades regul atorias cuando sea necesario;  
(xiii) tras la implementación de cualquier cambio, se lleva a cabo una evaluación para confirmar 
que se han alcanzado los objetivos de calidad y que no se ha producido ningún impacto 
negativo no intencionado en la calidad del  producto;  
(xiv)  durante la investigación de desviaciones, sospechas de defectos de productos u otro tipo 
de problemas, se ha aplicado un análisis de la causa raíz. Este análisis puede determinarse 
en base a los principios de gestión de riesgos. En los ca sos en los que la causa(s) raíz no 
pueda determinarse, debe considerarse la causa o causas más probables, y abordar éstas. 
Si se sospecha o identifica como causa raíz un error humano, debe justificars e teniendo en 
cuenta que no se han omitido errores o pro blemas en los procesos, procedimientos o 
sistemas. Deben identificarse y adoptarse acciones correctiva s y/o preventivas adecuadas 
(CAPAs) en respuesta a las investigaciones realizadas. La efectividad de estas acciones 
debe evaluarse y verificarse, en línea  con los principios de ge stión de riesgos de la 
calidad.  
(xv)  ningún medicamento se comercializa o se suministra/ distribuye  sin que previamente una 
Persona Cualificada/Autorizada haya certificado que cada lote de fabricación se ha 
producido y controlado s egún los requisitos establecidos en la Autorización de 
Comercialización y cualquier otra regulación relativa a la producción, control y liberación 
de medicamentos;  
(xvi)   se adoptan medidas satisfactorias que garantizan que los medicamentos se almacenan, 
distribuyen y posteriormente se manejan de tal modo que la calidad se mantiene íntegra 
durante el periodo de validez;  
(xvii) existe un procedimiento de autoinspecciones y/o de auditorías de calidad, que evalúa 
regularmente la eficacia y la aplicación del Sistema de Calidad Farmacéutico.  
 5 
 1.5 La Dirección tiene la responsabilidad última de asegurar que se cuenta con un Sistema de 
Calidad Farmacéutico efectivo, con los recursos necesarios, y que los roles, responsabilidades y 
autoridades están definidos, y son comunicados e implantados en toda l a organización. El 
liderazgo y la participación activa de la alta dirección en el Sistema de Calidad Farmacéutico 
son esenciales . Este liderazgo debe asegurar el soporte y el compromiso de los empleados con el 
sistema de calidad, a todos los niveles y en t odas las pla ntas dentro de la organización.  
 
1.6 Debe existir una revisión periódica por parte de la dirección del funcionamiento del Sistema 
de Calidad Farmacéutico, que involucre a la alta dirección, para identificar oportunidades de 
mejora continua de p roductos, procesos, y del propio sistema.  
 
1.7 El Sistema de Calidad Farmacéutico debe estar definido y documentado. Debe establecerse 
un Manual de Calidad o documento equivalente, y debe contener una descripción del sistema de 
gestión de la calidad, incl uyendo las responsabilidades de la dirección.  
 
Buenas Prácticas de fabricación de medicamentos (BPF)  
 
1.8 Las BPF son la parte de la Gestión de Calidad que asegura que la producción y el control de 
los productos concuerdan con el nivel de calidad adecuado a su uso previsto y según los 
requisitos de la Autorización de Comercialización, la Autorización de Ensayo  Clínico o las 
especificaciones de producto. Las BPF se aplican tanto a la producción como al control de 
calidad. Los requisitos básicos de las BPF son los siguientes:  
 
(i) todos los procesos de fabricación se definen claramente, se revisan sistemáticamente e n 
función de la experiencia adquirida y son capaces de producir de forma uniforme 
medicamentos de la calidad requerida y que cumplen sus especificaciones;  
(ii) se validan los pasos críticos de los procesos de fabricación y los cambios significativos de 
los pro cesos;  
(iii) se proporcionan todos los medios necesarios para cumplir las BPF:  
a. personal adecuadamente formado y cualificado;  
b. instalaciones y espacio s adecuados;  
c. equipos y servicios necesarios ;  
d. materiales, envases y rótulos  correctos;  
e. procedimientos e instrucciones aprobadas, conformes al Sistema de  
Calidad Farmacéutico;  
f. almacenamiento y transporte adecuados.  
 
(iv)  las instrucciones y los procedimientos se escriben con un lenguaje claro y sin 
ambigüedades, de forma instructiva, adaptándolos en particular a la finalidad prevista;  
(v)  los procedimientos se llevan a cabo correctamente y se forma al personal para ello ;  
(vi)  se llevan a cabo registros durante la fabricación, de forma manual y/o a través de otros 
medios, de tal modo que se demuestre que todos los pasos descritos en los procedimientos 
e instrucciones se han seguido y que la cantidad y calidad del produc to es la esperada.  
(vii)  cualquier desviación significativa ha de quedar totalmente registrada y debe ser 
investigada, con el objetivo de determinar la causa raíz, e implantar las acciones 
correctiva s y preventivas adecuadas;  
(viii)  los registros de la  fabricación, incluyendo la distribución, se conservan de una manera 
completa y accesible para permitir trazar la historia completa de un lote;  
(ix)  la distribución de los productos minimiza cualquier riesgo para su calidad, y tiene en 
cuenta las Buenas Prácticas de  Distribución;  
(x)  se dispone de un sistema para el retiro del mercado de cualquier lote, bien sea desde los 
puntos de venta o desde el canal de distribución;  6 
 (xi)  se estudian lo s reclamos  relativo s a los productos, se investigan las causas de los defectos 
de calidad y se adoptan las medidas oportunas, no solamente en lo que concierne al 
defecto del producto sino para prevenir que se repitan.  
 
Control de Calidad  
1.9 El control de calidad es la par te de las BPF que concierne al muestreo, especificaciones y 
análisis, así como a los procedimientos de organización, documentación y autorización, que 
garantizan que todos los controles necesarios y adecuados han sido realmente efectuados, y que 
no se auto rice el uso de  materiales ni la expedición de  productos para su venta o distribución, 
sin que su calidad haya sido juzgada como satisfactoria. Control de calidad no se confina a 
operaciones de laboratorio, debe estar involucrada en todas las decisiones c oncernientes a la 
calidad del producto.  
Los requisitos fundamentales de c ontrol de calidad son los siguientes:  
 (i)  se dispone de instalaciones y equipamiento adecuados, personal formado y 
procedimientos adecuados para el muestreo y análisis de materiales de partida, materiales 
de acondicionamiento, intermedios, graneles y producto terminado, y, cuando 
corresponda, para  el control de las condiciones ambientales en lo que a BPF se refiere;  
(ii)  se dispone de personal y métodos aprobados para el muestreo de materiales de partida, 
material de acondicionamiento, producto intermedi o, producto a granel y producto 
terminado;  
(iii)  se validan los métodos analíticos no compendiados en farmacopea argentina o 
internacionales ; o se determina la adecuabilidad de los métodos codificados.  
(iv)  se hacen registros, de forma manual y/o a través de otros medios de registro, que 
demuestr an que realmente se han llevado a cabo los procedimientos requeridos de 
muestreo, inspección y análisis. Cualquier desviación debe quedar completamente 
registrada e  investigada;  
(v)  los productos terminados contienen las materias primas establecidas en la  composición 
cualitativa y cuantitativa de la autorización de c omercialización o de la autorización de 
ensayos clínicos, son de la pureza requerida, se encuentran en los envases adecuados y 
están correctamente etiquetados;  
(vi) los resultados de los contro les y análisis de los materiales, intermedios, graneles y 
productos terminados, se registran y evalúan conforme a sus especificaciones. La 
evaluación incluye la revisión de  la documentación de producción.  
 (vii)  se guardan suficientes muestras de referenc ia de materiales de partida y de productos, 
conforme al Anexo III, para poder realizar, en caso de necesidad, controles futuros; los 
productos han de guardarse en su envase final  a menos que el enva se sea 
excepcionalmente grande.  
 
Revisión de la calidad del producto  
1.10 Se han de realizar revisiones de calidad, periódicas o continuas, de todos los medicamentos 
autorizados, incluyendo aquellos productos destinados exclusivamente a la exportación, con el 
objetivo de verificar la con sistencia del proceso existente, la pertinencia de las especificaciones 
en curso tanto de materiales de partida como de producto terminado, para destacar cualquier 
tendencia, y para identificar mejoras de proceso y de producto. Estas revisiones deben hacer se y 
documentarse, por lo general, anualmente, teniendo en cuenta revisiones previas, y han de 
incluir al menos , las siguientes revisiones :  
 (i)  de los materiales de partida incluyendo los materiales de acondicionamiento, 
especialmente los de nueva procedencia, y en particular la revisión de la trazabilidad de la 
cadena de suministro de las sustancias activas;  
(ii)  de los controles en proceso crí ticos y de los resultados de los controles de producto 
terminado;  7 
 (iii)  de los lotes no conformes con la(s) especificación(es) establecida(s) y su investigación 
correspondiente;  
(iv)  de las desviaciones importantes o de los resultados no conformes, sus  investigaciones y la 
eficacia de las medidas correctivas y preventivas adoptadas;  
(iv)  de todos los cambios realizados sobre los procesos o métodos analíticos,  
(vi)  de las modificaciones presentadas, concedidas o denegadas, de la Autorización de 
Comercialización, incluidas las de productos destinados exclusivamente a terceros países;  
(vii)  de los resultados del programa de estabilidad en curso, y cualquier tendencia  negativa;  
(viii)  de todas las devoluciones por calidad, reclamos  y Retiros  del Mercado, y de las 
investigaciones realizadas;  
(ix)  de la idoneidad de cualquier medida correctiva anteriormente adoptada en los equipos o 
procesos de producción;  
(x)  de los compromisos posteriores a la comercialización; solo en el caso de nuevas 
autorizaciones de comercialización o de variaciones de la autorización de 
comercialización,  
(xi)  del estado de c alificación de los principales equipos y servicios, tales como sis temas de 
tratamiento de aire (HVAC), agua, de gases comprimidos, etc.;  
(xii)  de los acuerdos contra ctuales tal como los define el C apítulo 7, con el fin de garantizar 
que están actualizados.  
 
1.11 El fabricante y el titular de la autorización de comercialización, si difieren, deben evaluar 
los resultados de esta revisión, y valorar la necesidad de adoptar medidas correctivas o 
preventivas, o bi en,  realizar una revalidación conforme al sistema de calidad f armacéutico. Los 
procedimientos han de des cribir la gestión y revisión de estas acciones, y la eficacia de estos 
procedimientos debe verificarse durante las autoinspecciones. Las revisiones de calidad pueden 
agruparse por tipo de producto, por ejemplo: formas farmacéuticas sólidas, líquidas, produ ctos 
estériles, etc., cuando así se justifique desde un punto de vista científico.  
Cuando el titular de la autorización de comercialización difiere del fabricante, debe haber un 
acuerdo técnico entre las partes que defina las responsabilidades respectivas en el proceso de 
revisión de la calidad.  
 
Gestión de riesgos para la calidad  
1.12 La gestión de riesgos para la calidad es un proceso sistemático de evaluación, control, 
comunicación y revisión de los riesgos que afectan a la calidad del medicamento. Se puede 
aplicar tanto de forma prospectiva como retrospectiva . 
 
1.13 Los principios de la gestión de riesgos para la calidad incluyen:  
(i)  la evaluación de todo riesgo para la calidad basado en el conocimiento científico y en la 
experiencia adquirida en lo s procesos; la evaluación debe estar ligada princ ipalmente a  la 
protección de los pacientes;  
(ii)  el nivel de esfuerzo, detalle, y volumen de documentación que suponga el proceso de 
gestión de riesgos para la calidad, acordes al nivel de riesgo.  
Pueden e ncontrarse ejemplos de procesos y aplicaciones de la gestión de riesgos para la calidad, 
entre otros, en la guía ICH Q9, reproducida en parte en el Anexo VIII  de esta Guía.   8 
 Capítulo 2  
 
Personal  
Principio  
La correcta fabricación de medicamentos depende de los recursos humanos. Por esta razón debe 
haber suficiente personal cualificado para llevar a cabo todas las tareas que son responsabilidad 
del fabricante. Cada persona debe comprender claramente sus respo nsabilidades, que deben 
quedar registradas. Todo el personal debe ser consciente de los principios de las buenas 
prácticas de fabricación que le aplican y recibir formación inicial y continua, incluida  las 
instrucciones de higiene, acordes a sus necesidade s.  
 
General  
2.1 El fabricante debe disponer de un número adecuado de personal con las cualificaciones y 
experiencia prácticas necesarias. La dirección debe determinar y proporcionar los recursos 
adecuados y apropiados (humanos, financieros, materiales, instalaciones y eq uipos) para 
implementar y mantener el sistema de gestión de calidad y mejorar su eficacia de manera 
continua. Una sola persona no debe acumular responsabilidades en exceso de forma que exista 
algún riesgo para la calidad.  
2.2 La empresa debe disponer de u n organigrama en el  que se establezcan claramente y como 
mínimo las relaciones y  jerarquías entre los responsables de producción, control de calidad,  
garantía de calidad o unidad de calidad, cuando aplique y  la(s) persona(s) autorizada(s) . En 
caso que la empresa c uente con  persona(s) cualificada(s) para liberar lotes que sea(n) 
diferente(s) a la(s) persona(s) autorizada(s), debe(n) incluirse en el organigrama.  
2.3 El personal que ejerza cargos de responsabilidad debe tener una descripción de sus tareas 
específicas en un documento escrito y debe disponer de autoridad suficiente para cumplir con 
sus responsabilidades. Estas tareas pueden delegarse en otras personas c on un nivel de 
cualificación satisfactorio. No debe haber vacios ni superposiciones injustificadas en las 
responsabilidades del personal que tenga relación con la aplicación de las normas de correcta 
fabricación.  
2.4 La Empresa  tiene la responsabilidad  d e asegurar que se dispone de un sistema de gestión 
de calidad eficaz para lograr los objetivos de calidad , y, que las funciones, las responsabilidades, 
y las autoridades están definidas, comunicadas e implementadas en toda la organización. La 
Empresa debe establecer una política de calidad que describa de forma global las intenciones y 
la dirección de la compañía en lo que a calidad se refiere y debe garantizar continuamente la 
idoneidad y eficacia del sistema de gestión de calidad y el cumplimiento de las normas de 
Buenas Prácticas de fabricación mediante su participación en la revisión de la gestión.  
Personal responsable  
 
2.5 La Empresa debe designar al personal clave que incluye al responsable de producción,  de 
control de calidad, de Garantía o Aseguram iento  de Calidad o  de la unidad de calidad y la 
persona (s) autorizada  (s). Estos puestos de responsabilidad deben ser ocupados por personal de 
tiempo completo. Los responsables de producción, control de calidad  y garantía de calidad o de 
la unidad de calidad deben ser independientes entre sí. En organizaciones grandes, pue de ser 
necesario delegar alguna de las funciones, sin embargo no se puede delegar la responsabilidad.   
Normalmente alguna de las responsabilidades descritas  en los puntos 2.6, 2.7,  2.8 y 2.9 pueden 
compartirse  o ejercerse conjuntamente, en consecuencia,  la empresa debe asegurar que las 
funciones, las responsabilidades y las autoridades estén definidas. Así como la persona 
autorizada, la persona cualificada que realiza las actividades de liber ación de productos, el Jefe 
de C ontrol de Calidad y de correspo nder el Je fe de Producción deben poseer tí tulo de grado 
acorde  a las responsabilidades de sus puestos . 9 
  
2.6 Algunas  obligaciones de la  persona/s autorizada/s pueden delegarse, pero solo en otra(s) 
persona(s) cualificada(s), sin embargo no se puede delegar la responsabilidad.  
 
Las obligaciones de la persona (s) autorizada (s)  o l a (s) persona(s) cualificada(s) para liberar 
lotes al mercado pueden resumirse de la form a siguiente:  
a)  debe garantizar que cada lote se ha producido y controlado en cumplimiento de la 
legislación vigente en el país y de acuerdo a los requisitos de la autorización de 
comercialización.  
b) en el caso de medicamentos provenientes de terceros países, debe garantizarse que cada 
lote de importación es sometido localmente a un control de calidad completo de acuerdo a 
los requisitos de la autorización de comercialización. La persona autorizada/cualificada 
debe certificar en un registro o documento equivale nte, cuando se realizan las operaciones 
y antes de cualquier liberación, que cada lote de producción cumple las exigencias de 
calidad y seguridad correspondientes.  
c) la persona autorizada estará involucrada en otras actividades relacion adas con la 
implement ación del sistema de c alidad.  
 
Las personas responsables de estas tareas deben contar con cualidades y experiencia apropiadas 
y estarán a disposición del titular de la autorización  de fabricación para desempeñar, en tiempo 
y forma, sus responsabilidades.  
 
2.7 El responsable del departamento de producción tiene en general las siguientes 
responsabilidades:  
i.  asegurar que los productos se fabrican y almacenan de acuerdo con la documentación 
adecuada con el fin de obtener la calidad prevista;  
ii.  aprobar l as instrucciones relativas a las operaciones de producción y garantizar su estricto 
cumplimiento;  
iii. asegurar que los registros de producción son evaluados y firmados por una persona 
autorizada;  
iv. asegurar la calibración , calificación y el mantenimie nto de su departamento (locales, 
servicios, instrumentos y equipos);  
v.  asegurar que se realizan las validaciones adecuadas;  
vi. asegurar que se da la formación inicial y continua necesaria para el personal de su 
departamento, y que dicha formación se adecua a las necesidades.  
 
2.8 El responsable de control de calidad tiene en general las siguientes responsabilidades:  
i.  aprobar o  rechazar, según proceda, los materiales de partida, los materiales de 
acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados;  
ii.  asegurar que se realizan todas las pruebas necesarias y que se evalúan los registros 
asociados;  
iii. aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de análisis y los 
demás procedimientos de control de calidad;  
iv. aprobar y controlar los análisis por contrato;  
v.  asegurar la calibración , calificación y el mantenimiento de su departamento  (locales, 
servicios, instrumentos y equipos);  
vi. asegurar que se realizan las validaciones adecuadas;  10 
 vii. asegurar que se da la formación inicial y continua necesaria para el personal de su 
departamento y que dicha formación se adecua a las necesidades.  
 
En el Capítulo 6 , se recogen otras tareas de control de calidad.  
 
2.9 Los responsables de producción, control de calidad y el responsable de garantía de calidad o 
el responsable de la unidad de calidad, generalmente comparten o ejercen conjuntamente 
responsabilidades relativas a la calidad, que incluyen en particular el dise ño, la implementación, 
el control y el mantenimiento del sistema de gestión de calidad. Estas responsabilidades pueden 
incluir, sujetas a las disposiciones nacionales:  
i. la autorización de procedimientos escritos y otros documentos, incluidas sus 
modific aciones;  
ii.  el seguimiento y control de las condiciones ambientales de la fabricación  y de los 
controles en proceso ;  
iii. higiene , sanitización   y seguridad industrial;  
iv. validación de procesos;   
v.  formación del personal;  
vi. la aprobación y control de proveedores de materiales;  
vii. la aprobación y control de los fabricantes contratados y proveedores de otras actividades 
externalizadas relacionadas con las normas de correcta fabricación.  
viii. el establecimiento y control de  las condiciones de almacenamiento de materiales y 
productos;  
ix. la conservación de registros;  
x. el control del cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación;  
xi. la inspección, la investigación y el muestreo con el fin de controlar los factores  que 
puedan afectar a la calidad del producto;  
xii.  participación en la revisión por la dirección del comportamiento de los procesos, de la 
calidad del producto y del sistema de gestión de calidad, así como participación en  
propuestas de mejora continua.  
xiii.  asegurar que existe un proceso oportuno y eficaz de comunicación  para elevar los 
asuntos de calidad a los niveles de dirección adecuados.  
 
Formación  
 
2.10 El fabricante debe asegurar la formación de todo el personal cuyo trabajo se desarrolle en 
zonas de producción y almacenamiento o en laboratorios de control (con inclusión del personal 
técnico, de mantenimiento y de limpieza), y la de cualquier otro perso nal cuyas actividades 
puedan afectar a la calidad de producto.  
 
2.11 Además de la formación básica en la teoría y práctica en el sistema de gestión de calidad y 
en las normas de correcta fabricación, el personal de reciente contratación debe recibir una 
formación adecuada a las tareas que le sean asignadas. También debe proporcionarse formación 
continua y  debe evaluarse su eficacia práctica . Los programas de formación deben estar 
disponibles, aprobados por el responsable de cada sector, según proceda. Debe n conservarse 
registros de formación.  
 11 
 2.12 El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminación, como las zonas limpias o 
zonas donde se manejen sustancias muy activas, tóxicas, infecciosas o sensibilizantes, debe 
recibir formación específica.  
 
2.13 Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no formado a las zonas de 
producción y control de calidad. Si esto fuera inevitable, se les dará información previa, 
especialmente sobre la higiene personal y la ropa protectora que corresponda . Dichos visitantes 
deben ser objeto de estrecha supervisión.  
 
2.14 El sistema de calidad farmacéutico y todas las medidas que puedan mejorar su 
comprensión e implementación deben tratarse a fondo durante las sesiones de formación.  
 
Higiene del personal  
 
2.15 Se debe n establecer programas detallados de higiene y adaptarlos a las diferentes 
necesidades de la planta. Estos programas deben incluir procedimientos relativos a la salud, 
prácticas higiénicas y vestimenta del personal. El personal debe comprender  y seguir 
estrictamente dichos procedimientos. La dirección de la empresa debe fomentar estos programas 
de higiene y discutirlos ampliamente durante las sesiones de formación.  
 
2.16 Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de su incor poración. Es 
responsabilidad del fabricante asegurarse de que se dan instrucciones para que se pongan en su 
conocimiento los estados de salud que puedan tener un impacto sobre la calidad de los 
productos. Tras el primer examen médico, deben realizarse otro s, siempre que sea necesario 
para el trabajo y la salud del personal.  
 
2.17 Es necesario garantizar, en la medida de lo posible, que no interviene en la fabricación de 
medicamentos ninguna persona afectada por una enfermedad infecciosa o con heridas abiert as 
en la superficie corporal.  
 
2.18 Toda persona que entre en las zonas de fabricación debe llevar ropa protectora adecuada a 
las operaciones a realizar. La vestimenta debe ser lavada, mantenida y acondicionada  con una 
frecuencia establecida en procedimie ntos operativos acorde a las actividades.  
 
2.19 Se prohibirá comer, beber, mascar, o fumar, así como guardar comida, bebida, tabaco o 
accesorios del fumador y medicamentos personales en las zonas de producción y 
almacenamiento. En general, debe prohibirse cualquier práctica antihigiénica en las zonas d e 
fabricación o en cualquier otra zona donde el producto pueda ser afectado negativamente.  
 
2.20 Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el producto expuesto así 
como con cualquier parte de los equipos que entren en contacto con los productos , materiales de 
acondicionamiento primario y productos intermedios o a granel . 
 
2.21 Debe instruirse al personal sobre el uso de los equipos lavamanos.  
 
2.22 En los A nexos de la guía se tratan los requisitos específicos para la fabricación de grupos 
especiales de productos, como por ejemplo los estériles.  
 
Consultores  
 
En caso de requerir la contratación de consultores se debe considerar:  
 
2.23 Los consultores deben tener una adecuada formación, cualificación y experiencia, o 
cualquier combina ción de estos aspectos, para asesorar en los asuntos para los cuales se les 12 
 requiere. Deben mantenerse registros en los que figure el nombre, la  dirección, las 
cualificaciones  y el tipo de servicio suministrado por estos consultores.  
 
 
  13 
 Capítulo 3  
Locales  y Equipos  
 
Principio  
 
Los locales y los equipos tienen que emplazarse, diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse 
para ser adecuados a las operaciones a realizar. Su disposición y diseño tiene que tener por 
objetivo minimizar el riesgo de errores y p ermitir una limpieza y mantenimiento eficaces para 
evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier 
efecto adverso sobre la calidad de los productos.  
 
Locales  
 
Normas generales  
 
3.1 Los locales deben situarse en un entorno que, considerándolo junto con las medidas 
necesarias para proteger la fabricación, presente un riesgo mínimo de provocar la contaminación 
de los materiales o productos. Deben estar diseñados para garantizar un flujo lógico de 
materiales y del  personal  
 
3.2 Los locales deben mantenerse cuidadosamente, asegurando que las operaciones de 
reparación y mantenimiento no presentan ningún peligro para la calidad de los productos. Deben 
limpiarse y, en su caso, desinfectarse conforme a procedimientos escritos detalla dos. Los 
registros de las actividades deben ser mantenidos.  
 
3.3 La iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser adecuadas de forma que no 
perjudiquen, directamente o indirectamente, a las materias primas, ni a los medicamentos, 
durante su fab ricación y almacenamiento, ni a la precisión del funcionamiento de los equipos.  
 
3.4 Los locales deben diseñarse y equiparse de forma que proporcionen una máxima protección 
contra la entrada de insectos u otros animales.  
 
3.5 Deben tomarse medidas para p revenir la entrada de personal no autorizado. Las zonas de 
producción, almacenamiento y control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por el 
personal que no trabaje en ellas.  
 
Zona de producción  
 
3.6 Debe prevenirse la contaminación cruzada para todos los productos mediante un diseño y 
funcionamiento apropiados de las instalaciones de fabricación. Las medidas para prevenir la 
contaminación cruzada deben ser proporcionales a los riesgos. Los principios  de gestión de 
riesgos para la calidad deben utilizarse para evaluar y controlar los riesgos.  
 
Dependiendo del nivel de riesgo, puede ser necesario dedicar las instalaciones y los equipos de 
operaciones de fabricación y/o acondicionamiento, para controlar  el riesgo que presentan 
algunos medicamentos.  
 
Se requieren instalaciones dedicadas para la fabricación cuando un medicamento presenta un 
riesgo debido a que:  
a. el riesgo no puede ser adecuadamente controlado por medidas operativas y/o técnicas,  
b. los datos  científicos procedentes de la evaluación toxicológica no avalan un riesgo 
controlable (por ejemplo, potencial alergénico de materiales altamente sensibilizantes 
tales como los betalactámicos) o,  14 
 c. los límites de residuos relevantes, derivados de la evaluac ión toxicológica no pueden 
determinarse satisfactoriamente por un método analítico validado.  
 
Pueden encontrarse más directrices en el Capítulo 5 y en los A nexos XIV y XVI. 
 
3.7 Los locales deben disponerse preferentemente de una forma que permita que la producción 
tenga lugar en zonas conectadas en un orden lógico, correspondiente a la secuencia de las 
operaciones y a los niveles requeridos de limpieza.  
 
3.8 La adecuación del e spacio de trabajo y de almacenamiento durante el proceso debe permitir 
la colocación ordenada y lógica de los equipos y materiales de forma que se minimice el riesgo 
de confusión entre diferentes medicamentos o sus componentes, se evite la contaminación 
cruzada y se minimice el riesgo de omisión o ejecución errónea de cualquier etapa de la 
fabricación o del control.  
 
3.9 Cuando haya expuestos al a mbiente materiales de partida, productos intermedios o a granel, 
las superficies interiores (paredes, suelos y techos) deben ser lisas, sin grietas ni juntas abiertas, 
no deben desprender partículas y deben permitir su limpieza fácil y eficaz y, en caso necesario, 
su desinfección.  
 
3.10 Las tuberías, portalámparas, puntos de ventilación y otros servicios deben diseñarse y 
situarse para evitar la creación de recovecos difíciles de limpiar. En la medida de lo posible, 
para el propósito del mantenimiento, deben ser accesibles desde el exte rior de las zonas de 
fabricación.  
 
3.11 Los desagües deben ser del tamaño adecuado  y poseer sumideros con sifones. En la medida 
de lo posible, hay que evitar los canales abiertos, pero si son necesarios, deben ser poco 
profundos para facilitar su limpieza y desinfección.  
 
3.12 Las zonas de producción deben ventilarse de forma efectiva, con instalaciones de control 
del aire (que incluyan temperatura, filtración  de aire  y, en caso necesario, humedad)  adecuadas 
tanto a los productos manipulados, como a las ope raciones realizadas en ellas y para el ambiente 
exterior. Para la calificación de las zonas se debería seguir los lineamientos de las guías  
ISO14644 , u otras superadoras, acorde con el tipo de productos a elaborar.  El monitoreo de las 
condiciones debe realizarse utilizando  instrumentos calibrados . 
 
3.13 La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en una sala de pesadas 
separada y diseñada para este uso.  
 
3.14 En los casos en que se produzca po lvo (por ejemplo, durante las operaciones de muestreo, 
pesada, mezclado, procesamiento o acondicionamiento de productos secos), deben tomarse 
medidas específicas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.  
 
3.15 Los locales para el acond icionamiento de medicamentos deben estar diseñados 
específicamente y dispuestos de forma que se eviten las confusiones y la contaminación 
cruzada.  
 
3.16 Las zonas de producción deben estar bien iluminadas, particularmente donde se lleven a 
cabo controles visuales en línea.  
 
3.17 Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona de producción siempre y 
cuando no conlleven ningún riesgo para la producción.  
 
 
 15 
 Zonas de almacenamiento  
 
3.18 Las zonas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad para permitir el 
almacenamiento ordenado con una correcta separación de las diversas categorías de materiales y 
productos: materiales de partida y acondicionamiento, productos intermedios, a granel y 
terminados, productos en cuarentena , liberados, rec hazados, devueltos o retirados.  Cualquier 
sistema que sustituya la separación física de las distintas categorías y estados debe proporcionar 
una seguridad equivalente.  
 
3.19 Las zonas de almacenamiento deben estar diseñadas o adaptadas para asegurar unas buenas 
condiciones de almacenamiento. En particular, deben ser limpias y secas y mantenerse dentro de 
unos límites aceptables de temperatura. En caso de que se requieran condi ciones especiales de 
almacenamiento (por ejemplo, de temperatura, humedad), éstas deben proporcionarse, 
comprobarse y monitorizarse.  
3.20 Las zonas de recepción y expedición de mercancías , separadas entre sí  (o en su defecto, 
el movimiento de mercancías  sustentado  por un procedimiento operativo ), deben proteger 
de las condiciones meteorológicas a los materiales y productos . Las zonas de recepción deben 
estar diseñadas y equipadas para permitir la limpieza, en caso necesario, de los envases del 
material d e entrada antes de su almacenamiento.  
3.21 Cuando la cuarentena se asegure mediante almacenamiento en zonas separadas, estas zonas 
tienen que estar indicadas claramente y su acceso rest ringido al personal autorizado.  
 
3.22 Debe existir un área controlada para el muestreo de materiales de partida y materiales de 
acondicionamiento primario.  
3.23 Debe disponerse de zonas s eparadas y con acceso restricto  para el almacenamiento de 
materiales o productos rechazados, retirados del mercado o devueltos.  
3.24 Los m ateriales o productos muy activos, drogas peligrosas, inflamables deben almacenarse 
en zonas sin riesgo y seguras.  
 
3.25 Los materiales de acondicionamiento impresos se consideran de importancia crítica para la 
conformidad del medicamento y debe prestarse  especial atención al almacenamiento sin riesgo y 
seguro de estos materiales con acceso exclusivo a personal autorizado.  
 
Zonas de Control de Calidad  
 
3.26 Los laboratorios de Control de Calidad deben estar separados de las zonas de producción. 
Esto es pa rticularmente importante en el caso de laboratorios de control de productos 
biológicos, microbiológicos y radioisótopos, que también deben estar separados entre sí.  
 
3.27 Los laboratorios de control deben estar diseñados de forma adecuada a las operacione s que 
deban llevarse a cabo en los mismos. Debe haber suficiente espacio para evitar confusiones y 
contaminación cruzada. Debe disponerse de espacio adecuado para el almacenamiento en 
condiciones apropiadas de las muestras y los registros.  
 
3.28 Puede ser  necesario disponer de salas separadas para proteger instrumentos sensibles a las 
vibraciones, interferencias eléctricas, humedad , etc.  
 
3.29 Son necesarios requisitos especiales en los laboratorios que manipulen sustancias 
especiales, como muestras biológicas , microbiológicas  o radiactivas.  Deben estar provistos de 
unidades manejadoras de aire separadas.  16 
  
 
Zonas auxiliares  
 
3.30 Las salas de descanso y comedores deben estar separadas de las demás zonas.  
 
3.31 Las instalaciones para cambio de vestuario y destinadas a aseos y sanitarios deben ser de 
fácil acceso y adecuados al número de usuarios. Los sanitarios no deben comunicar 
directamente con las zonas de producción o almacenamiento.  
 
3.32 Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las zonas de producción, en la 
medida de lo posible. Siempre que se almacenen en la zona de producción piezas y 
herramientas, deben man tenerse en salas o armarios reservados a tal fin.  
 
3.33 Las áreas destinadas a albergar animales deben estar bien aisladas de las demás áreas, con 
entrada independiente (acceso para animales) e instalaciones de tratamiento de aire.  
 
Equipos  
 
3.34 Los equipos de fabricación deben estar diseñados, emplazados y mantenidos de forma 
adecuada a su uso previsto.  
 
3.35 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningún peligro para la 
calidad de los productos.  
 
3.36 Los equipos de f abricación deben estar diseñados de forma que puedan limpiarse 
fácilmente y a fondo. Deben limpiarse de acuerdo a procedimientos detallados y por escrito y 
conservarse solamente en estado limpio y seco.  
 
3.37 Los equipos de lavado y limpieza deben selecci onarse y utilizarse de forma que no sean 
fuente de contaminación.  
 
3.38 Los equipos deben instalarse de forma tal que se prevenga cualquier riesgo de error o de 
contaminación. Deben utilizarse, en la medida de lo posible, equipos cerrados.  
 
3.39 Los equipos de producción no deben presentar ningún peligro para los productos. Las 
partes del equipo de producción que están en contacto con el producto no deben ser reactivas, 
aditivas, o absorbentes a un grado que afecte la calidad del producto  
 
3.40 Para las operaciones de producción y control debe disponerse de balanzas y equipos de 
medición del rango y precisión adecuados.  
 
3.41 Los equipos de medición, pesada, registro y control deben calibrarse y comprobarse a 
intervalos definidos según métodos apro piados. Deben conservarse los registros adecuados de 
estas pruebas.  
 
3.42 Las tuberías fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y, en su caso, 
la dirección del flujo.  
 
3.43 Las tuberías de distintos tipos de agua  deben sanitizarse de acuerdo a procedimientos 
escritos que detallen los límites de alerta y acción de la contaminación microbiológica y las 
medidas que deben tomarse.  
 17 
 3.44 Los equipos defectuosos deben retirarse, a ser posible, de las zonas de producción  y control 
de calidad o, al menos, deben quedar rotulados claramente como defectuosos.  
 
Capítulo 4  
Documentación  
 
Principio  
 
a.-Una buena documentación constituye una pa rte fundamental del sistema de garantía de 
calidad y es clave para trabajar cumpliendo los requerimientos de las BPF. Los diferentes tipos 
de documentos y medios usados deben defi nirse completamente dentro del sistema de gestión 
de calidad del fabricante.  
 
b.-La documentación puede existir en diferentes formas, incluyendo soporte en papel, 
electrónico o medios fotográficos. El objetivo principal del sistema de documentación utilizado 
tiene que ser establecer, controlar, monitorizar y registrar todas las actividades con impacto 
directo o indirecto en cualquiera de los aspectos de la calidad d e los medicamentos.  
 
c.-El sistema de gestión de c alidad debe incluir suficientes instrucciones detalladas para facilitar 
un entendimiento común de los requerimientos, además de proporcionar suficientes registros de 
los distintos procesos y una evaluación  de cualquier observación, para que la aplicación 
continua de requerimientos pueda demostrarse.  
 
Existen dos tipos principales de documentación usados para gestionar y registrar el 
cumplimiento de BPF: instrucciones (indicaciones, r equerimientos) y los reg istros/ informes. De 
acuerdo con el tipo de documento se deben aplicar las buenas prácticas de documentación 
adecuadas.  
 
d.-Se deben implementar controles apropiados para asegurar la exactitud, la integridad, la 
disponibilidad y la legibilidad de los docume ntos.  
 
e.-Los documentos tipo instrucción no deben contener errores y estar disponibles por escrito. El 
término “por escrito” indica registrado o documentado en un medio el cual permite que los 
datos puedan presentarse en una forma legible para el hombre.  
 
 
Documentación de BPF requerida (por tipo):  
Archivo Maestro de Sitio (AMS): documento de la empresa que describe las actividades 
relacionadas con BPF  y  que debe contener como mínimo las especificaciones previstas en la 
Disposición ANMAT N° 7066/2013  o sus modificaciones . 
 
Tipos de instrucciones (indicaciones o requerimientos):  
 
Especificaciones: describen de forma detallada los requisitos que tienen que cumplir los 
productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricación. Sirven como base  de la 
evaluación de la calidad.  
 
Fórmula Maestra, instrucciones de elaboración, de acondicionamiento y de análisis: 
proporcionan todos los detalles de los materiales de partida, equipos y sistemas informáticos (si 
aplican) que tienen que usarse y especifi can todas las instrucciones del proceso de fabricación, 
acondicionamiento, muestreo y análisis. Los controles en proceso y las tecnologías analíticas a 
emplearse deberán especificarse cuando sean relevantes, junto con los criterios de aceptación.  18 
 Procedimi entos : también llamados Procedimientos Operativos Estándar  (POE), proporcionan 
indicaciones  detalladas para realizar  ciertas operaciones.  
Protocolos : proporcionan instrucciones para realizar y registrar ciertas operaciones  concretas.  
Acuerdos Técnicos : son aquellos entre un contratante y un contratado para  actividades 
tercerizadas . 
 
Registros/ informes:  
Registros:  proporcionan evidencia sobre diversas acciones que se toman para  demostrar el 
cumplimiento con las instrucciones, por ejemplo, actividades, eventos,  investigaciones, y en el 
caso de la fabricación de lotes la historia para cada lote de producto,  incluyendo su distribución. 
Los registros incluyen los datos primarios que se usan para generar  otros registros. Para los 
registros electrónicos los u suarios autorizados deben definir qué datos  se usan como datos 
primarios. Al menos, todos los datos en los que se basan las decisiones  de calidad deben 
definirse como datos primarios. Los registros deben realizarse o completarse cuando cualquier 
acción se l leve a cabo.  
Certificados de análisis : proporcionan un resumen de los resultados de los análisis  de muestras 
de productos o materiales junto con la evaluación del cumplimiento de una determinada 
especificación. Alternativamente, para  materiales la certifi cación puede basarse, en conjunto o 
en parte, en la evaluación de datos a tiempo real (resúmenes e informes de excepción) obtenidos 
a través de tecnología analítica de proceso de un lote (PAT), parámetros o mediciones de 
acuerdo con la autorización de come rcialización aprobada . 
Informes: documentan la realización de operaciones, proyectos o investigaciones  concretas, 
junto con sus resultados, conclusiones y recomendaciones.  
 
Generación y control de la documentación  
 
4.1 Todos los tipos de documentos deben d efinirse y adherirse a lo definido. Los requerimientos 
aplican de igual manera a todas las formas de medios de documentación. Los sistemas 
complejos necesitan entenderse, estar bien documentados, validados, y disponer de controles 
adecuados. Muchos documen tos (instrucciones y/o registros) pueden existir en forma híbrida, 
por ejemplo, parte en formato electrónico y otros basados en papel. Las relaciones y las medidas 
de control para los documentos maestros, las copias oficiales, el manejo de datos y registro s se 
tienen que establecer tanto para los sistemas híbridos como para los homogéneos. Tienen que 
implementarse controles adecuados para documentos electrónicos tales como plantillas, 
formularios, y documentos maestros. Debe disponerse de controles adecuado s para asegurar la 
integridad de los registros a lo largo del periodo de retención.  
 
4.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse cuidadosamente. 
Deben cumplir con las partes aplicables de las especificaciones de producto, de los expedientes 
de autorización de fabricación y comercialización. La reproducción de docu mentos de trabajo a 
partir de documentos originales no debe permitir la introducción de ningún error en el proceso 
de reproducción.  
 
4.3 Los documentos que contienen instrucciones deben ser aprobados, firmados y fe chados por 
personas  autorizadas  y/o cualificada s. El contenido de los documentos no debe ser ambiguo y 
deben estar identificados de forma única. Debe definirse la fecha de inicio de su aplicación.  
 
4.4 Los documentos que contienen instrucciones deben redactarse de manera ordenada y ser  
fáciles de comprobar. El estilo y lenguaje de los documentos debe concordar con su intención de 
uso. Los procedimientos operativos estándares , las instrucciones y métodos de trabajo deben 
escribirse en lenguaje de estilo imperativo de obligatoriedad.  
 19 
 4.5 Los documentos del sistema de gestión de c alidad deben revisarse periódica mente y 
mantenerse actualizados según procedimientos.  
 
4.6 Los documentos no deben estar escritos a mano ; cuando los documentos requieran la 
introducción de datos  manuales , debe dejarse espacio suficiente para permitir la realización de 
dichas entradas.  
 
Buenas prácticas de documentación  
 
4.7 Las entradas manuscritas deben realizarse con letra clara, legible y de forma indeleble.  
 
4.8 Los registros deben realizarse o completarse e n el momento en que se lleva a cabo cada 
actividad y de forma que puedan seguirse todas las actividades significativas relativas a la 
fabricación de los medicamentos.  
 
4.9 Cualquier modificación realizada en un dato escrito en un documento debe firmarse y 
fecharse; la modificación no debe impedir la lectura del dato inicial. En su caso, habrá que 
indicar la causa de la modificación.  
 
Conservación de la documentación  
 
4.10 Debe definirse claramente qué registro está asociado con cada actividad de fabricación  y en 
qué lugar se archiva. Debe disponerse de controles seguros para garantizar la integridad del 
registro a través del periodo de conservación y que éstos estén validados si procede.  
 
4.11 Para la documentación de un lote aplican requerimientos específic os dado que tiene que 
conservarse hasta, al menos, un año después de la fecha de caducidad del lote.  
 
4.12 Para otro tipo de documentos, el periodo de conservación dependerá de la actividad  que la 
documentación sustente. La documentación crítica, incluyend o los datos primarios (por ejemplo 
relativos a validación o estabilidad), que respaldan la información de la autorización de 
comercialización , deben  conservarse mientras la autorización sigue vigente. Puede considerarse 
aceptable retirar cierta documentaci ón (por ejemplo, datos primarios para respaldar un informe 
de validación o de estabilidad) cuando los datos se hayan reemplazado por un nuevo set 
completo de datos. Se debe documentar una justificación para esto y tenerse en cuenta los 
requerimientos de co nservación de la documentación de lote; por ejemplo, en el caso de datos 
de procesos de validación, los datos primarios acompañantes deben conservarse por un periodo 
al menos tan extenso como el de los registros de todos los lotes cuya liberación se apoya en ese 
ejercicio de validación.  
La siguiente sección proporciona algunos ejemplos de los documentos requeridos. El sistema de 
gestión de calidad deberá describir todos los documentos requeridos para garantizar la calidad 
del producto y la seguridad del pa ciente.  
 
Especificaciones  
 
4.13 Debe disponerse de especificaciones autorizadas y fechadas adecuadamente para los 
materiales de partida y acondicionamiento y para los productos terminados.  Serán necesarias 
revisiones periódicas de las mismas. Para los materiales y productos que posean monografías en 
la Farmacopea Nacional u otras internacionales las especificaciones deben cumplir lo 
establecido en las ediciones vigentes.  
 
Especificaciones d e los materiales de partida y de acondicionamiento  
 
4.14 Las especificaciones de los materiales de partida y acondicionamiento impreso o primario 
deben incluir, cuando corresponda:  20 
 a) una descripción de los materiales, con los puntos siguientes:  
– denomina ción del producto y código interno de referencia;  
– referencia, en su caso, a una monografía de farmacopea;  
– una muestra del material impreso/digital;  
b) requisitos cuali y cuantitativos con límites de aceptación;  
c) condiciones de almacenamiento y precauciones;  
Podrían agregarse otros datos como:  
-  instrucciones para el muestreo y ensayo  
- período máximo de almacenamiento antes de repetir el análisis (re análisis).  
- Verificación de proveedores aprobados y, de ser posible, productor original del material;  
 
Especificaciones de productos intermedios y a granel  
 
4.15  Debe disponerse de especificaciones de productos intermedios y a granel para los pasos 
críticos o si estos se adquieren o se expiden. Las especificaciones deben ser similares a las 
especificaciones de los materiales de partida o de los productos terminados, según aplique.  
 
Especificaciones de los productos terminados  
 
4.16  Las especificaciones de los productos terminados deben incluir o proporcionar una 
referencia a:  
a) la denominación del producto y el código de referencia, cuando aplique;  
b) la fórmula;  
c) una descripción de la forma farmacéutica y del material de acondicionamiento;  
d) instrucciones del muestreo y ensayo;  
e) requisitos cuali y cuantitativos, con los límites de aceptación;  
f) las condiciones de almacenamiento y precauciones especiales de manejo, cuando apliquen;  
g) período de caducidad.  
 
Documento  Maestr o de Producción  
 
Para cada producto y tamaño de lote que  se fabrique debe disponerse del Documento Maestro 
de Producción con la fórmula maestra y método de elaboración aprobados  y por escrito . 
 
4.17 La Fórmula Maestra debe incluir:  
a) la denominación del producto, con un código de referencia del producto correspondiente a 
su especificación;  
b) una descripción de la forma farmacéutica, potencia del producto y tamaño del lote;  
c) la lista de todos los materiales de partida y material de acondicionamiento que deben 
utilizarse, con sus cantidades respectivas descritas; debe mencionarse cualquier  sustancia que 
pueda desaparecer durante el proceso de fabricación;  
d) declaración del rendimiento final previsto con los límites de aceptación, y de rendimientos 
intermedios significativos, si aplica.  21 
  
4.18 El método  de elaboración  debe incluir:  
a) una declaración del lugar de elaboración y de los equipos de fabricación principales que se 
vayan a utilizar;  
b) los métodos, o su referencia, que se vayan a utilizar para preparar los equipos críticos (por 
ejemplo, limpieza, ensamblaje, calibrado, esterilizac ión);  
c) Comprobaciones de que el equipo o lugar de trabajo se encuentran limpios de restos de 
productos anteriores, documentos o materiales que no se requieran para el proceso 
planificado y que los equipos están limpios y en estado adecuado para el uso  (despeje de 
línea) ; 
d) Las instrucciones detalladas del proceso , paso a paso (por ejemplo, comprobaciones del 
material, tratamientos previos, secuencia de la adición de  materiales, parámetros crítico s de 
proceso como tiempo, temperatura, etc .); 
e) Las instrucciones de todos los controles en el proceso con sus límites;  
f) En caso necesario, los requisitos para el almacenamiento de los productos intermedios, a 
granel, incluyendo el envase, el etiquetado y las condiciones especiales de almacenamiento 
cuand o aplique;  
g) Cualquier precaución especial que deba tenerse en cuenta.  
 
Instrucciones de acondicionamiento  
 
4.19 Debe haber instrucciones de acondicionamiento aprobadas para cada producto, tamaño y 
tipo de envase. Estas instrucciones deben incluir o hacer referencia a los siguientes puntos:  
a) denominación del producto; incluyendo el número de lote del granel y del producto 
terminado;  
b) descripción de su forma farmacéutica, y su potencia, cuando aplique;  
c) el tamaño del envase expresado en términos de número de unidades, peso o volumen del 
producto en el envase final;  
d) una relación completa de todos los materiale s de acondicionamiento necesarios, en la que 
se incluyan las cantidades, tamaños y tipos, con el código o número de referencia 
correspondiente a las especificaciones de cada material de acondicionamiento;  
e) cuando aplique, un ejemplo o reproducción de los  correspondientes materiales de 
acondicionamiento impresos, y muestras que indiquen donde deben marcarse el número del 
lote y la fecha de caducidad del producto;  
f) comprobaciones de que el equipo o lugar de trabajo se encuentran limpios sin restos de los 
productos anteriores, documentos o materiales que no se requieran para el proceso de 
acondicionamiento planificado (despeje de línea) y que los equipos están limpios y en estado 
adecuado para el uso;  
g) precauciones especiales que deban tenerse en cuenta, incluyendo el examen cuidadoso de 
la zona y de los equipos para garantizar el despeje de la línea antes de que empiecen las 
operaciones;  
h) una descripción de la operación de acondicionamiento, incluyendo cualquier operación 
auxiliar significativa y los eq uipos que deben utilizarse;  
i) pormenores de los controles durante el proceso con instrucciones sobre la toma de 
muestras y los límites de aceptación.  
 
Registro  de fabricación  de lotes  
 22 
 4.20 Debe conservarse un registro de fabricación  por cada lote que se elabore, que estará  
basado en  el Registro Maestro de Producción y contendrá la siguiente información:  
a) denominación y número de lote del producto;  
b) fechas y horas del inicio, de las fases intermedias importantes y del término de l a 
producción;  
c) identificación ( iniciales ) del operario/s que realizaron las diferentes fases significativas de 
la producción y, si aplica, de la persona que supervise cada una de estas operaciones;  
d) número de lote y/o número de control analítico, así c omo las cantidades de cada material 
de partida pesadas realmente (con inclusión del número de lote y de la cantidad añadida de 
cualquier material recuperado o re procesa do); 
e) cualquier operación o acontecimiento importante en la elaboración y equipos prin cipales 
utilizados;  
f) registro de los controles durante el proceso, iníciales  de la persona o personas que los 
realicen y resultados obtenidos;  
g) cantidad del producto obtenida en diferentes fases importantes de la fabricación;  
h) anotación de las incidencias que hayan surgido, incluyendo la justificación de cualquier 
desviación, con autorización firmada, respecto a la Fórmula y al Método Patrón;  
i) aprobación de la persona responsable de las operaciones de procesado.  
 
Nota: cuando un proceso validado está continuamente monitorizado y controlado, se permite 
que la generación automática de informes pueda limitarse a resúmenes de cumplim iento e 
informes de excepciones /de datos fuera de especificaciones.  
 
Registro  de Acondicionamiento de Lotes  
 
4.21 Debe conservarse un registro por cada a condicionamiento total o parcial  del lote elaborado. 
Este registro  estará basado  en las instrucciones de acondicionamiento  aprobadas.  
El registro de a condicionamiento de lote debe contener la siguiente información:  
a) denominación y número de lote del producto;  
b) fecha o fechas y hora de las operaciones de acondicionamiento;  
c) identificación ( firma ) del /(de los)  operario(s) de las diferentes fases importantes; y, si 
aplica, de la persona que supervise cada una de estas operaciones;  
d) registros de las comprobaciones de la identidad y conformidad con las instrucciones de 
acondicionamiento, con inclusión de los res ultados de los controles durante el proceso;  
e) datos de las operaciones de acondicionamiento realizadas, con referencias del equipo/s y 
las líneas de acondicionamiento utilizadas; incluyendo desafíos  de equipos, si aplicara.  
f) en la medida de lo posible,  muestras del material de acondicionamiento impreso que se 
haya utilizado, incluyendo muestras con el número del lote, fecha de caducidad y 
cualquier impresión suplementaria;  
g) notas sobre cualquier problema especial, o inusual incluyendo detalles, especi ficando 
cualquier desviación de las instrucciones de acondicionamiento con la autorización 
firmada;  
h) cantidades y número de referencia o identificación de todos los materiales impresos de 
acondicionamiento y productos a granel producidos, utilizados, des truidos o devueltos a 
almacén y las cantidades de producto obtenido, con el fin de obtener el balance adecuado. 23 
 Si hubiera instalado un sistema informatizado robusto de control durante el 
acondicionamiento, podría haber justificación para no incluir esta i nformación.  
i) aprobación por la persona responsable de la(s) operación(es) de acondicionamiento.  
 
 
Procedimientos y registros  asociados  
 
Recepción  
 
4.22 Debe disponerse de procedimientos y registros escritos de la recepción de cada entrega de 
todo el material de partida (incluyendo granel, intermedios o productos terminados), de 
acondicionamiento primario, secundario e impreso.  
 
4.23 Los registros de la r ecepción deben incluir:  
a) denominación del material en el remito o documento  de entrega y envases;  
b) denominación interna del producto y/o código (si es diferente del punto a);  
c) fecha de recepción;  
d) nombre del proveedor y nombre del fabricante;  
e) número de lote o referencia del fabricante;  
f) cantidad total y número de envases recibidos;  
g) número de lote asignado tras la recepción;  
h) cualquier otra observación relevante.  
 
4.24 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre el etiquetado a nivel  interno, cuarentena 
y almacenamiento de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento y otros 
materiales, cuando proceda.  
 
Muestreo  
 
4.25 Debe disponerse de procedimientos escritos de muestreo que incluyan los métodos y 
equipo/s que deben uti lizarse, las cantidades que deben tomarse y cualquier precaución que deba 
observarse para evitar la contaminación del material o cualquier alteración de su calidad.  Se 
debe poseer registro de las personas autorizadas para la toma de muestras.  
 
Ensayos  
 
4.26 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre los ensayos de los materiales y 
productos en las diferentes fases de la fabricación, describiendo los métodos y equipos que 
deben utilizarse. Las pruebas realizadas deben quedar registradas.  
 
Otros  
 
4.27 Debe disponerse de procedimientos escritos de aprobación y rechazo de materiales y 
productos, especialmente de la certificación y liberación al mercado del producto terminado por 
parte de la Persona o Personas Cualificadas. Todos los registros deben estar  disponibles para la 
Persona Autorizada . Debe existir un sistema para indicar observaciones especiales y cualquier 
cambio en datos críticos.  
 
4.28 Deben conservarse registros de la distribución de cada lote del producto para posibilitar su 
retiro del merca do en caso necesario.  
 24 
 4.29 Debe disponerse de políticas, procedimientos, protocolos e informes escritos y de los  
registros correspondientes de las actividades realizadas o de las conclusiones  alcanzadas, 
cuando corresponda, como en los siguientes ejemplos : 
a) validaciones y c alificaciones de procesos, equipos y sistemas;  
b) establecimiento de las fechas de re análisis de materiales de partidas y realización de 
estudios  de estabilidad que avalen el tiempo máximo de estib a de productos intermedios 
y/o graneles según  corresponda;  
c) montaje del equipo/s y calibración;  
d) transferencia de tecnología;  
e) mantenimiento, limpieza y desinfección;  
f) temas de personal incluyendo listados de firmas, for mación en BPF y en   materias  
técnicas,  vestuario e higiene y verificación de la efectividad de la formación;  
g) control de las condiciones ambientales;  
h) control de plagas;  
i) reclamos;  
j) retirada de productos;  
k) devoluciones ; 
l) control de cambios ; 
m) investigaciones de desviaciones y no conformidades ; 
n) auditorías internas de calidad /de cumplimiento d e BPF ; 
o) resúmenes de registros cuando aplique (por ejemplo, revisión de calidad de Producto) ; 
p) auditorías a proveedores;  
q) actividades relacionadas con depósitos, producción , control y garantía  de calidad, 
recursos humanos, etc.  
4.30 Debe disponerse de procedimientos claros de funcionamiento de los equipos principales de 
fabricación y de control.  
 
4.31 Debe disponerse de cuadernos de registro ( bitácora s) para los equipos principales o 
críticos, analíticos, de producción y en las áreas  donde el producto se ha procesado. Se usarán 
para registrar en orden cronológico, cuando proceda, cualquier uso de la zona, equipo(s) / 
método(s), calibraciones, operaciones de mantenimiento, limpieza o reparación, incluyendo 
fechas, horario e identificac ión de las personas que han realizado  y verificado estas 
operaciones.  
 
4.32 Debe haber procedimientos que describan los detalles del sistema de numeración del lote, 
con el objetivo de asegurar que cada lote de producto intermedio, a granel o terminado se 
identifique con un número específico de lote.  
 
4.32.1  El procedimiento para la numeración debe asegurar que números de lote iguales no se 
utilicen para el mismo producto.  
4.32.2  La asignación del número de lote debe registrarse inmediatamente. El registro debe 
incluir al menos la fecha de asignación, identidad del producto y tamaño de lote.  
4.33 Debe mantenerse un inventario de todo s los documentos que forman el s istema de  gestió n 
de calidad.  
 
 
 
 
  25 
 Capítulo 5  
 
Producción  
 
Principio  
 
Las operaciones de producción tienen que seguir procedimientos claramente definidos; tienen 
que cumplir con los principios de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación con el fin de 
obtener productos de la calidad requerida y ser conformes a las autori zaciones de fabricación y 
comercialización pertinentes.  
 
Normas generales  
 
5.1 La producción debe realizarse y supervisarse por personal  competente.  
 
5.2 Toda manipulación de materiales y productos, tales como recepción y cuarentena, muestreo, 
almacenami ento, etiquetado, fraccionamiento, procesamiento, acondicionamiento y distribución 
debe realizarse conforme a instrucciones o procedimientos escritos y, en su caso, registrarse.  
 
 5.3 Todos los materiales entrantes deben comprobarse para asegurar que el en vío corresponde 
al pedido. Los envases deben limpiarse cuando sea necesario y etiquetarse con los datos 
establecidos.  
 
5.4 Los desperfectos en los envases y cualquier otro problema que pueda afectar de manera 
adversa a la calidad de un material deben inves tigarse, registrarse y comunicarse al 
departamento de control de calidad.  
 
5.5 Los materiales entrantes y los productos terminados deben estar en cuarentena, física o 
administrativa inmediatamente después de su recepción o procesamiento, hasta que hayan sido 
liberados para uso o distribución.  
 
5.6 Los productos intermedios y a grane l adquiridos como tales deben tratarse a su recepción 
como si fueran materiales de partida.  
 
5.7 Todos los materiales y productos deben almacenarse en las condiciones adecuadas 
establecidas por el fabricante y de forma ordenada para permitir la separación de lotes y la 
rotación de las existencias. Esta debe realizarse por la regla primero vence,  primero sale (FEFO)  
 
5.8 Deben llevarse a cabo comprobaciones de rendimiento y balance de cantidades según sea 
necesario para asegurar que no existen discrepancias fuera de los límites aceptables.  
 
5.9 No deben llevarse a cabo en la misma sala, operaciones con distintos productos 
simultáneamente o consecutivamente, salvo que no haya riesgo de confusión o contaminación 
cruzada.  
 
5.10 En todas las etapas del proceso, los productos y materiales deben protegerse de la 
contaminación microbiana y de otro tipo.  La realización de controles en proceso y controles 
ambientales no deben tener ningún efecto negativo sobre la calidad del producto u otros 
productos (ej. contaminaci ón cruzada o mezcla).  
 
5.11 Cuando se trabaja con materiales y productos secos, deben tomarse precauciones especiales 
para prevenir la producción y difusión de polvo. Esto aplica particularmente a la manipulación 
de materiales muy activos o sensibilizantes.  
 26 
 5.12 En todo momento dur ante el proceso, todos los materiales, envases de granel, equipos y 
áreas utilizadas deben rotularse, o identificarse de otra forma, con indicación del producto o 
material que se esté procesando, su potencia ( si corresponde ), número de lote y el producto 
procesado anteriormente. Esta indicación debe mencionar también la etapa de producción. 
Además del texto en los ró tulos, a menudo es útil emple ar colores para indicar la situación (por 
ejemplo, en cuarentena, aprobado, rechazado, limpio).  
 
5.13 Los rótulos aplicados a los envases, equipos o locales deben ser claros, inequívocos y en un 
formato aprobado por la empresa.  
 
5.14 Deben llevarse a cabo comprobaciones para asegurar que las tuberías y otras piezas de los 
equipos utilizados para el transp orte de productos de una zona a otra están conectadas de forma 
correcta.  
 
5.15 En la medida de lo posible, debe evitarse cualquier desviación de las instrucciones o 
procedimientos. Si ocurre una desviación, debe aprobarse por escrito por una persona 
compe tente,  con la participación del departamento de con trol de calidad de corresponder y la 
evaluación realizada por Aseguramiento de la Calidad.  
 
5.16 El acceso a los locales de producción debe restringirse al personal autorizado.  
 
Prevención de la contaminac ión cruzada en la producción  
 
5.17 Normalmente, debe evitarse la producción de otros productos distintos a los medicamentos 
en las zonas y con los equipos destinados a la producción de medicamentos.  
La producción y/o almacenamiento de productos tóxicos, t ales como los plaguicidas y los 
herbicidas no deben permitirse en las zonas utilizadas para la fabricación y/o almacenamiento 
de medicamentos.  
 
5.18 Debe prevenirse la contaminación de un material de partida o de un producto con otro 
material o producto. Debe evaluarse el riesgo de contaminación cruzada accidental resultante de 
la liberación incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles, material genético u organismos 
procedentes de sustancias activas, de otros materiales de partida, y de productos en p roceso, de 
residuos en los equipos, y de la ropa de los operarios. La importancia de este riesgo varía con la 
naturaleza del contaminante y la del producto que está siendo contaminado. Los productos en 
los que la contaminación cruzada tiene probablemente l a mayor importancia son los 
administrados por inyección y los administrados durante un tiempo prolongado. Sin embargo, la 
contaminación de todos los productos plantea un riesgo para la seguridad del paciente 
dependiendo de la naturaleza y el alcance de la contaminación.  
 
5.19 La contaminación cruzada debe prevenirse prestando atención al diseño de los locales y los 
equipo s como se describe en el C apítulo 3. Esto debe respaldarse prestando atención al diseño 
del proceso y a la implementación de cualquier med ida técnica u organizativa pertinente, que 
incluyan procesos de limpieza eficaces y reproducibles para controlar el riesgo de 
contaminación cruzada.  
 
5.20 Un proceso de gestión de riesgos para la calidad, que incluya una evaluación de la 
actividad toxicol ógica, debe utilizarse para evaluar y controlar los riesgos de contaminación 
cruzada derivados de los productos fabricados. Deben tenerse en cuenta también factores que 
incluyan: el diseño y el uso de la instalación/equipo, el flujo de personal y materiale s, controles 
microbiológicos, características físico -químicas de la sustancia activa (actividad biológica  de 
corresponder), características del proceso, procesos de limpieza y capacidades analíticas 
relativas a los límites pertinentes establecidos a partir  de la evaluación de los productos. El 
resultado del proceso de gestión de riesgos para la calidad debe ser la base para determinar la 
necesidad, y el alcance de la dedicación de las instalaciones y equipos a un determinado 27 
 producto o familia de productos.  Esto puede incluir dedicar partes específicas en contacto con el 
producto o dedicar la instalación completa de fabricación. Puede ser aceptable, si se justifica, 
confinar las actividades de fabricación en un área de producción separada y autónoma  (área 
confinada) dentro de una instalación multiproducto.  
 
5.21 El resultado del proceso de gestión de riesgos para la calidad debe ser la base para 
determinar el alcance de las medidas técnicas u organizativas requeridas para controlar los 
riesgos de contaminación cruzada. Esto puede incluir, pero no se limita a, lo siguiente:  
 
a) Medidas Técnicas:  
i.  instalaciones dedicadas de fabricación (locales y equipos);  
ii.  áreas de producción autónomas que tengan equipos de proceso y sistemas de calefacción, 
ventilación y tratamiento de aire (HVAC) independientes. La calificación de las áreas de 
acuerdo a los productos a manipular/elaborar debe realizarse siguiendo los lineam ientos 
de la ISO 14644 o cualquier otro documento que describa la metodología y los 
requerimientos acorde con los destinos de  áreas, similares o superadores del antes 
mencionado. También puede ser deseable aislar ciertos servicios de aquellos utilizados en  
otras áreas;  
iii. diseño del proceso de fabricación, locales y equipos para minimizar las posibilidades de 
contaminación cruzada durante el proceso, mantenimiento y limpieza;  
iv. uso de "sistemas cerrados" para el p rocesamiento y transferencia de material/producto 
entre equipos;  
v.  uso de sistemas de barrera física, incluso aisladores, como medidas de contención;  
vi.  eliminación controlada de polvo cerca de la fuente de contaminación, por ejemplo a 
través de una extracción localizada;  
vii.  dedicación de los equipos, dedicación de las partes en contacto con el producto o de las 
partes seleccionadas por más difíciles de limpiar (por ejemplo, filtros), dedicación de 
herramientas de mantenimiento;  
viii.  uso de tecnologías desechables de un solo uso;  
ix.  uso de equipos diseñados para facilitar la limpieza;  
x.  uso adecuado de esclusas y cascada de presiones para confinar el potencial contaminante 
transmitido por el aire dentro de un área especificada;  
xi. minimizar el riesgo de contaminación c ausada por recirculación o reentrada de aire sin 
tratar o insuficientemente tratado;  
xii.  uso de sistemas de limpieza automática in situ de eficacia validada;  
xiii.  para las zonas comunes de lavado general, separación de las zonas de lavado de equipos,  
secado y almacenamiento;  
 
b) Medidas organizativas:  
i.  dedicar completamente la instalación de fabricación o una zona autónoma de producción 
en base a fabricación por campañas (dedicada por separación en el tiempo), seguido de un 
proceso de limpieza de eficacia validada;  
ii.  mantener la ropa de protección esp ecífica dentro de las áreas donde se procesan los 
productos con alto riesgo de contaminación cruzada;  
iii. la verificación de la limpieza después de cada campaña de producto debe considerarse 
como una herramienta de detección de riesgos para la calidad de  los productos ; 28 
 iv. dependiendo del riesgo de contaminación, debe realizarse  la verificación de la limpieza 
de superficies sin contacto con el producto y la monitorización del aire dentro del área de 
fabricación y/o áreas contiguas con el fin de demostrar la eficacia de las medidas de 
control contra la contaminación;  
v. medidas específicas para el manejo de residuos, aguas contaminadas de lavado y 
enjuague y vestimenta sucia;  
vi.  registro de derrames, acontecimientos accidentales o desviaciones de procedimientos;  
vii.  diseño de los procesos de limpieza de locales y equipos de tal manera que los procesos de 
limpieza en sí mismos, no presenten un riesgo de contaminación cruzada;  
viii.  diseño de registros detallados de los procesos de limpieza para asegurar la finalización de 
la limpieza de acuerdo con los procedimientos aprobados y uso de etiquetas del estado de 
limpieza en equipos y áreas de fabricación;  
ix.  uso, en base a campa ñas, de zonas comunes de lavado general;  
x.  supervisión de la conducta de trabajo para asegurar la eficacia de la formación y el 
cumplimiento con los controles procedimentales pertinentes.  
 
5.22 Deben revisarse periódicamente las medidas para prevenir l a contaminación cruzada y su 
eficacia de acuerdo a los procedimientos establecidos.  
 
Validación  
 
5.23 Los estudios de validación deben reforzar las normas de Buenas Prácticas de fabricación y 
deben realizarse conforme a procedimientos definidos. Debe registrarse sus resultados y 
conclusiones. (Anexo  V)  
 
5.24 Cuando se adopte una nueva fórmula de fabricac ión o método de preparación, deben 
tomarse medidas para demostrar su idoneidad para el proceso en rutina. Debe demostrarse que 
el proceso definido, usando los materiale s y equipos especificados, proporciona  
consistentemente un producto de la calidad requer ida.  
 
5.25 Deben validarse las variaciones significativas del proceso de fabricación, incluso cualquier 
cambio en los equipos o en los materiales, que puedan afectar a la calidad del producto y/o a la 
reproducibilidad del proceso.  
 
5.26 Los procesos y procedimientos deben someterse a una revalidación periódica crítica para 
asegurar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos.  
 
Materiales de Partida  
 
5.27 Debe documentarse como parte del sistema de calidad farmacéutico la selección, 
cualificación, aprobación y mantenimiento de proveedores de materiales de partida, junto con su 
adquisición y aceptación. El nivel de supervisión debe ser proporcional a los rie sgos que 
presentan los materiales individuales, teniendo en cuenta el origen, el proceso de fabricación, la 
complejidad de la cadena de suministro y el uso final al que se destina el material en el 
medicamento. Debe mantenerse la evidencia que respalda la aprobación de cada 
proveedor/material. El personal involucrado en estas actividades debe tener un conocimiento 
actualizado de los proveedores, la cadena de suministro y los riesgos asociados que conllevan.  
 
5.28  Siempre que sea posible, los materiales de  partida deben adquirirse directamente del 
fabricante del material de partida. Se recomienda que las especificaciones establecidas por el 
fabricante sean discutidas y acordadas con los proveedores, lo que incluiría aspectos de 29 
 producción  (cuando correspond a) y control, manejo y requerimientos de etiquetado y 
acondicionamiento, como así también los procedimientos de reclamos y rechazos.   
 
5.29  Para la aprobación y mantenimiento de proveedores de sustancias activas y excipientes, se 
requieren los siguientes aspectos:  
 
a) Sustancias activas  
 
I. Debe establecerse la trazabilidad de la cadena de suministro y los riesgos asociados, 
desde la sustancia activa hasta el medicamento terminado, deben evaluarse formalmente y 
verificarse periódicamente. Deben aplicarse medidas  adecuadas para reducir los riesgos 
en la calidad de la sustancia activa.  
 
II. Los registros de la cadena de suministro y de la trazabilidad para cada sustancia activa  
deben estar disponibles y conservarse en el fabricante o el importador del medicamento.  
 
III. Deben emprenders e auditorias a intervalos definidos por el proceso de gestión de riesgos 
para la calidad para asegurar el mantenimiento de estándares y el uso continuo de la 
cadena de suministro aprobada.  
 
b) Excipientes  
 
I. Deben controlarse adecuadamente los excipientes y proveedores de excipientes, en base a 
los resultados de una evaluación formalizada de riesgos para la calid ad de los productos 
terminados.  
 
5.30 En cada entrega de material de partida debe verificarse la integridad de los envases, incluso  
el precinto de seguridad cuando aplique, así como la correspondencia entre el remito de entrega, 
la orden de compra, los rótulos del proveedor y la información del fabricante y proveedor 
aprobados mantenida por el fabricante del medicamento. Deben documen tarse las 
comprobaciones a la recepción de cada entrega.  
 
5.31 Si una entrega de material está compuesta por diferentes lotes, cada lote tiene que 
considerarse por separado para el muestreo, ensayos y liberación. Aplica el mismo criterio en 
caso de entregas en diferentes dí as de un mismo lote de material . En el caso de excipientes 
podrá hacerse un análisis reducido con ensayos crít icos cuando los proveedores esté n 
calificados.  
 
5.32 Los materiales de partida en la zona de almacenamiento deben etiquet arse de forma 
adecuada (véase el ítem 5.13). Las etiquetas deben proporcionar al menos la siguiente 
información:  
I. El nombre designado del producto y el código interno de referencia, cuando corresponda ;  
II. Un número de lote dado en la recepción;  
III. El estado del insumo  (por ejemplo, en cuarentena, en análisis,  liberado, rechazado) , según 
corresponda ;  
IV. Fecha de caducidad o fecha a partir de la cual es necesario volver a analizarlo , según 
corresponda .  
 
Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento total mente informatizados, toda la información 
anterior no debe necesariamente figurar de forma legible en la etiqueta.  
 30 
 5.33  Debe haber procedimientos o medidas adecuadas para asegurar la identidad del contenido 
de cada envase de material de partida. Deben identificarse los envases  de los que se h ayan 
tomado muestras (véase el C apítulo 6).  
 
5.34 Solo deben utilizarse los mat eriales de partida que hayan sido liberados por el 
departamento de control de calidad y que estén dentro del período de re análisis . No deben 
utilizarse materiales de partida vencidos.  
 
5.35 El titular de la autorización de comercialización es responsable de asegurar que el producto 
terminado se elabora con materiales de partida previamente aprobados (ver ítem 5.45 y 7.15) 
Para la aprobación de los materiales de partida deben considerarse, además de los controles de 
calidad de la monografía (codificados o n o), las especificaciones incluidas en el certificado de 
análisis del proveedor. Se deben realizar ensayos de identificación de cada contenedor de l lote 
de acuerdo con el Anexo II . 
 
5.36 Para materiales de partida adquiridos a través de intermediarios (b rokers), fuera de su 
envase origin al del proveedor (fraccionados)  debe justificarse y  documentarse los motivos de la 
adquisición y deben cumplirse los siguientes requisitos:  
 
i. debe prestarse especial atención a los controles en la operatoria de fr accionami ento, 
almacenamiento y  distribución (transporte y entrega) con el fin de mantener las 
características de calidad de los materiales de partida y para asegurar que los resultados de 
los ensayos siguen siendo aplicables al material entregado;  
ii. el fabrican te del producto terminado debe realizar auditorías, por sí mismo o a través de 
terceros, a intervalos adecuados basados en el riesgo de la instalación (es) en las que se lleva 
a cabo el fraccionamiento y análisis  (incluso el muestreo) de los materiales de partida con el 
fin de asegurar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación y las especificaciones 
de seguridad  descritos en el certificado de origen del proveedor ;  
iii. deberán  controlar e l certificado de análisis proporcionado por el fabricant e/proveedor  y 
el certificado de análisis entregado por el intermediario, los que deben  estar firmados por 
una persona designada con cualificación y experiencia apropiadas. La firma asegura que 
cada lote se ha revisado de conformidad con las especificacion es acordadas del producto, a 
no ser que dicha garantía se aporte por separado;  
iv. e l fabricante del medicamento debe tener una experiencia adecuada en lo relativo al 
intermediario o fraccionador  del material de partida que incluya la evaluación de los lotes 
recibidos previamente y el histórico de cumplimiento. Debe considerarse que ante cualquier 
fuera de especificación o tendencia debe realizarse una investigación y tomarse las medidas 
apropiada s. Debe suspenderse la adquisición de materiales de partida fraccionados  hasta que 
se completen estas medidas.  
 
5.37 Los materiales de partida sólo deben dispensarse por personal designado, siguiendo un 
procedimiento escrito, para asegurar que los materi ales correctos, se pesan o miden con 
exactitud en recipientes limpios y etiquetados adecuadamente.  
 
5.38 Cada material dispensado, así como su peso o volumen, debe comprobarse 
independientemente y esta comprobación debe registrarse.  
 
5.39 Los materiales dispensados para cada lote deben mantenerse juntos y visiblemente 
etiquetados como tales.  
 
Operaciones de procesamiento: productos intermedios y a granel  
 31 
 5.40 Antes de iniciar cualquier operación de procesamiento, deben tomarse medidas para 
asegurar que la zona de trabajo y los equipos están limpios y exentos de cualquier material de 
partida, producto, residuo de productos o documento no necesario para la operación en curso.  
 
 5.41 Los productos intermedios y a granel deben mantenerse en las condiciones a decuadas.  
 
5.42 Los procesos críticos deben validar se (véase "Validación" en este C apítulo).  
 
5.43 Debe llevarse a cabo y registrarse cualquier control en proceso y ambiental necesario.  
 
5.44 Debe registrarse e investigarse cualquier desviación significa tiva respecto del rendimiento 
previsto.  
 
Materiales de acondicionamiento  
 
5.45 La selección, cualificación, aprobación y mantenimiento de proveedores de materiales de 
acondicionamiento primario y material impreso recibirán una atención similar a la prestada a los 
materiales de partida.  
 
 5.46 Debe prestarse atención particular al ma terial impreso. Este material debe almacenarse en 
condiciones de seguridad adecuadas para evitar el acceso no autorizado. Las etiquetas cortadas y 
demás materiales impresos sueltos deben almacenarse y transportarse en envases cerrados 
independientes para e vitar confusiones. Los materiales de acondicionamiento sólo deben 
emitirse para uso por personal autorizado siguiendo un procedimiento aprobado y documentado.  
 
5.47 A cada entrega o cada lote de material de acondicionamiento impreso o primario debe 
darse un número específico de referencia o una marca de identificación.  
 
5.48 El material de acondicionamiento primario y/o secundario  obsoleto  o fuera de vigencia,  
debe destruirse y la operatoria  debe registrase.  
 
Operaciones de acondicionamiento  
 
5.49 Cuando  se establezca un programa de operaciones de acondicionamiento, debe prestarse 
especial atención para minimizar el riesgo de contaminación cruzada, confusión o sustitución. 
No deben acondicionarse diferentes productos en estrecha proximidad salvo que exist a una 
separación física.  
 
5.50 Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, deben tomarse medidas para 
asegurar que la zona de trabajo, las líneas de acondicionamiento, las máquinas impresoras y el 
resto de equipos estén limpios y exentos de cualquier producto, material o documento utilizado 
previamente, si estos no son necesarios para la operación en curso. El despeje de la línea debe 
realizarse conforme a una lista de comprobaciones adecuada.  
 
5.51 El nombre y número de lote del producto que  se esté manipulando debe mostrarse en cada 
estación o línea de acondicionamiento.  
 
5.52 Todos los productos y materiales de acondicionamiento que se vayan a utilizar deben 
comprobarse en la entrega al departamento de acondicionamiento para comprobar su c antidad, 
identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.  
 
5.53 Los envases primarios deben estar limpios antes del llenado. Debe prestarse atención para 
evitar y eliminar cualquier contaminante, como fragmentos de vidrio y partículas metálicas.  
 32 
 5.54 Normalmente, el llenado y cerrado deben ir seguidos lo más rápidamente posible por el 
etiquetado /codificado . Si este no es el caso, deben utilizarse procedimientos adecuados para 
asegurar que no ocurren confusiones o errores en el etiquetado /codificado . 
 
5.55 Debe comprobarse y registrarse la correcta ejecución de cualquier operación de impres ión 
(por ejemplo, números de código, fechas de caducidad) que se lleve a cabo por separado o 
durante el acondicionamiento. Debe prestarse especial atención a la impresión a mano que debe 
reconfirmarse a intervalos regulares.  
 
5.56 Debe ponerse especial cu idado cuando se utilicen etiquetas cortadas y cuando se lleve a 
cabo la sobreimpresión fuera de la línea. Normalmente las etiquetas en bobina son preferibles a 
las etiquetas cortadas, para evitar confusiones.  
 
5.57 Deben hacerse comprobaciones para asegurar que los lectores de código electrónicos, 
contadores de etiquetas o aparatos similares funcionan correctamente.  
 
5.58 La información impresa y grabada en los materiales de acondicionamiento debe ser nítida y 
resistente al deterioro o borrado.  
 
5.59 El control del producto en línea durante el acondicionamiento debe incluir al menos las 
siguientes comprobaciones:   
 
i.   aspecto general de los envases;  
ii.   si los envases están completos;  
iii.  si se utilizan los  productos y materiales de acondicionamiento correctos;  
iv.  si son correctas las sobreimpresiones;  
v.   correcto funcionamiento de los controles de línea.  
vi. las muestras tomadas de la línea de acondicionamiento no  se reincorporen a la   misma.  
 
5.60 Los productos que hayan estado involucrados en un hecho extraordinario sólo deben 
reintroducirse en el proceso después de inspección especial, investigación y aprobación por 
personal autorizado. Deben conservarse registros detallados de esta operación.  
 
5.61 Debe investigarse y explicarse satisfactoriamente, antes de la liberación, cualquier 
discrepancia significativa o extraordinaria observada durante la conciliación de la cantidad de 
producto a granel y materiales impresos de acondicionamiento con el nú mero de unidades 
producidas.  
 
 5.62 Tras la finalización de una operación de acondicionamiento debe destruirse cualquier 
material de acondicionamiento codificado sobrante  y la destrucción, registrarse. Debe seguirse 
un procedimiento documentado si se devu elven al depósito materiales impresos sin código de 
lote. 
 
Gases  
 
5.63 Los gases (como por ejemplo nitrógeno, aire comprimido) utilizados en contacto con 
productos durante la elaboración deben ser adquiridos a proveedores calificados y autorizados 
por la Autoridad Sanitaria o estar provistos por sistemas de obtención propios . Todo el sistema 
incluyendo su distribución debe estar calificado.  
 
5.64 Se deben realizar controles de calidad de los gases en los puntos de uso para verificar el 
cumplimiento de las especificaciones de Farmacopea Nacional o Internacionales o bien de los 33 
 lineamientos internacionales específicos. La frecuencia de realización estará definida de acuerdo 
al tipo de productos con los que están en contacto (por ejemplo sólidos no estériles, líquidos no 
estériles o estériles) . En el punto de uso debe insta larse filtros adecuados a la calidad requerida y 
al uso del o de los gases. Se debe realizar un análisis de riesgo que justifique la decisión.  
 
Agua calidad farmacéutica  
 
5.65 El agua usada en la fabricación de productos farmacéuticos debe poseer una calidad 
apropiada para el uso destinado  (VII). 
 
Productos terminados  
 
5.66 Los productos terminados correctamente rotulados, deben retenerse en cuarentena hasta la 
liberación final en las condiciones establecidas por el fabricante.  
 
5.66.1  Los rótulos, tal como lo requiere la legislación nacional, deben contener al menos la 
siguiente información:  
(a) el nombre del producto;  
(b) una lista de los principios activos, indicando  la cantidad de cada uno y una declaración 
del contenido neto  (ej. número de unidades de dosificación, peso, volumen);  
(c) el número de lote asignado por el fabricante;  
(d) la fecha de vencimiento en una forma no codificada;  
(e) condiciones especiales de almacenamiento o precauciones en la manipulación que puedan  
ser necesarias;  
(f) indicaciones de uso, y advertencias y precauciones que puedan ser necesarias;  
(g) el nombre y dirección del fabricante o la compañía o persona responsable de colocar el 
producto en el mercado.  
 
5.67 En el C apítulo 6 (control de calidad) se describe la evaluació n de los productos terminados 
y de la documentación que es necesaria antes de la liberación para venta del producto.  
 
5.68 Tras la liberación, los productos terminados se almacenarán como existencias utilizables en 
las condiciones establecidas  en la autorización de comercialización  o de acuerdo a los estudios 
de estabilidad.  
 
Rechazo, reproceso y recuperación de materiales  
 
5.69 Los materiales y productos rechazados deberán rotularse claramente como tales y 
almacenarse en zonas separadas y restringidas. Deben devolverse al proveedor o, dependiendo 
del caso, reprocesarse o destruirse. Cualquier medida adoptada debe aprobarse y registrarse por 
personal autorizado.  
 
5.70 El reproceso de productos rechazados debe ser una medida excepcional. Sólo se permite si 
la calidad del producto final no está afectada,  si se cumplen las especificaciones y si se hace 
conforme a un procedimiento definido y autorizado tras evaluación de los riesgos involucrados. 
Debe conservarse registro del reproceso.  
 
5.71 La recuperación total o parcial, debe ser una medida excepcional  y debe autorizarse de 
antemano . La recuperación es  incorporar en un lote del mismo producto , en una etapa 
determinada de la fabricación, lotes anteriores  conformes a la calidad requerida. Esta 34 
 recuperación debe llevarse a cabo , siguiendo un procedimiento  definido , tras la evaluación de 
los riesgos involucrados,  la que debe incluir  cualquier posible efecto en su caducidad. La 
recuperación debe registrarse.  
 
5.72 El departamento de control de calidad debe considerar la necesidad de realizar análisis 
adicio nales de cualquier producto terminado que haya sido reprocesado o al que se haya 
incorporado un producto recuperado.  
 
5.73 Los productos devueltos del mercado que hayan salido del control del fabricante deben 
destruirse  salvo que su calidad sea satisfacto ria sin ninguna duda; estos productos pueden 
considerarse para la venta de nuevo, sólo después de haber sido evaluados de forma crítica por 
el departamento de control de calidad conforme a un procedimiento escrito.  En esta evaluación 
debe tenerse en cuent a la naturaleza del producto, cualquier condición especial de  
almacenamiento que requiera, su estado y antecedentes y el tiempo transcurrido desde su 
distribución.  Los productos reinsertados en el mercado deberán contener una codificación de 
lote diferente al original y traceable.  
En el caso de que surgiera alguna duda sobre la calidad del producto, éste no debe considerarse  
adecuado para su redistribución o reutilización. Cualquier medida adoptada debe registrarse 
adecuadamente.  
 
 
 
 
 
 
  35 
 Capítulo 6  
 
Control de Calidad  
 
Principio  
 
Este capítulo debe leerse junto con  todas las secciones pertinentes de la guía de BPF. Los 
laboratorios destinados a Control de Calidad deberán cumplir los lineamientos de ISO 17025.  
 
El control de calidad no sólo está involucrado con el  muestreo, las especificaciones y los 
ensayos  de laboratorio sino que está relacionado con  la organización, la documentación y  los 
procedimientos de liberación  en el sentido que debe garanti zar que , previo a la aprobación de 
los materiales para el uso y a la liberación de los productos para la venta o distribución , se han 
realizado todos  los ensayos pertinentes y necesarios y, como consecuencia , que su calidad ha 
sido considerada satisfactoria.  
El control de calidad no se limita a operaciones de laboratorio, sino que debe intervenir en todas 
las deci siones que puedan afectar a la calidad del producto. La independencia del control de 
calidad respecto a la producción se considera fundamental para el funcionamiento satisfactorio 
del mismo.  
 
Normas generales  
 
6.1 Cada titular de una autorización de funcionamiento  relacionada con medicamentos debe 
tener un departamento de control de calidad. Este departamento debe ser independiente de los 
demás y estar bajo la autoridad de una persona con las cualificaciones y experiencia adecuadas 
y disponer de uno o  más laboratorios de control. Contará con los recursos adecuados para 
garantizar que todas las actividades  de control de calidad se realizan de forma efectiva  y 
confiable .  
 
6.2 Las principales obligaciones del jefe de control de calidad se resumen en el c apítulo 2. El 
departamento de control de calidad en conjunto tendrá también otras tareas, como establecer, 
validar e implementar todos los procedimientos relacionados, supervisar la conservación de las 
muestras de referencia y/o retención de materiales y p roductos cuando sea aplicable, garantizar 
el etiquetado correcto de envases de materiales y productos, realizar el control de la estabilidad 
de los productos comercializados, participar en la investigación de reclamos relativos a la 
calidad del producto, e tc. Todas estas operaciones se realizarán conformes a procedimientos 
escritos y quedarán registradas.  
 
6.3 La evaluación de los productos terminados abarcará todos los factores pertinentes 
incluyendo las condiciones de producción, los resultados de los co ntroles durante el proceso, 
revisión de la documentación de fabricación (acondicionamiento incluido), conformidad con la 
especificación del producto terminado y examen en su envase final.  
 
6.4 El personal de control de calidad tendrá acceso a las zonas de  producción con fines de 
muestreo e investigación siempre que sea necesario.  
 
Buenas prácticas de laboratorio de control de calidad  
 
6.5 Los locales y equipos del laboratorio de control deberán cumplir los requisitos generales y 
específicos de las zonas de cont rol de calidad recogidos en el C apítulo 3. Los equipos de 
laboratorio no deben moverse de manera rutinaria entre zonas de alto ries go para evitar la 
contaminación cruzada accidental. En particular, el laboratorio de microbiología debe 
organizarse de modo que se minimicen los riesgos de contaminación cruzada.  
 36 
 6.6 El personal, locales y equipos de los laboratorios deberán ser adecuado s a las tareas 
determinadas por la naturaleza y la magnitud de las operaciones de fabricación. La utilización 
de laboratorios externos, de acuerdo a l os principios detallados en el C apítulo 7 (Actividades 
tercerizadas ), puede aceptarse solamente para determinados controles y por causas especiales, 
pero debe quedar reflejado en los registros de control de calidad  y contar con la autorización 
otorgada por la Autoridad Sanitaria.  
 
Documentación  
 
6.7  La documentación de laboratorio debe se guir los principios dados en el C apítulo 4. Una 
parte importante de esta documentación se refiere a control de calidad y el departamento de 
control de calidad debe tener a su disposición inmediata los siguientes documentos:  
i.   Especificaciones;  
ii.  Procedimientos que describan el muestreo, el análisis, los registros (incluyendo las 
hojas de trabajo analíticas y/o cuadernos de laboratorio), el modo de registrar y de 
verificar;  
iii. Procedimientos y registros para la calibración/calificación y para e l mantenimiento de 
los instrumentos y equipos; según  corresponda  
iv. Procedimiento para la investigación de resultados fuera de especificaciones (OOS) y 
fuera de tendencia (OOT);  
v.  Informes y/o certificados analíticos;  
vi.  Datos del control ambiental  (agua, aire y otros servicios), cuando sea necesario;  
vii. Registros de validación de los métodos de ensayo, cuando sea aplicable.  
 
6.8 Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote deberá conservarse 
siguie ndo los principios dados en  el Capítulo 4 sobre conservación de documentación de lote.  
 
6.9 Algunos tipos de datos (por ejemplo : resultados de pruebas analíticas, rend imientos, 
controles ambientales ) deben registrarse de una manera que permita realizar evaluación de 
tendencias. Cualquier resultado fuera de tendencia o fuera de especificaciones debe considerarse 
y ser objeto de una investigación.  
 
6.10 Además de la información incluida en la documentación del lote, deben conservarse otros 
datos originales como cuadernos y/o regist ros de laboratorio de forma que sea fácil su consulta.  
 
Muestreo  
 
6.11 La toma de muestras debe realizarse y registrarse de acuerdo a procedimientos escritos y 
aprobados que describan:  
a. El método de muestreo;  
b. Los equipos que deben utilizarse;  
c. La cantidad de muestra que debe tomarse;  
d. Instrucciones para la posible subdivisión de la muestra;  
e. Tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra;  
f. Identificación de los envases muestreados;  
g. Cualquier precaución especial a tener en cue nta, sobre todo en relación con el muestreo 
de materiales estériles o nocivos;  
h. Las condiciones de almacenamiento;  37 
 i. Instrucciones de limpieza y almacenamiento de los equipos de muestreo.  
 
6.12 Las muestras deberán ser representativas del lote de materiale s o productos de los que se 
tomen. También podrán tomarse otras muestras para controlar la parte más delicada de un 
proceso (por ejemplo, inicio o final de un proceso). El plan de muestreo usado debe justificarse 
apropiadamente y fundamentarse en una aprox imación basada en la gestión de riesgos.  
 
6.13 Los envases que contienen las muestras deben llevar una etiqueta que indique el contenido, 
el número de lote, la fecha de muestreo, firma del operador y el o los envases de los que se han 
tomado muestras. Deb en manejarse de manera que se minimicen los riesgos de confusión y para 
proteger las muestras de condiciones de almacenamiento adversas.  
 
6.14 Las muestras de referencia y retención deben además cumplimentar los requerimientos que 
figuran en el A nexo III. 
 
Ensayos  
 
6.15 Los métodos analíticos deberán estar validados. Un laboratorio que está usando un método 
de análisis y que no realizó la validación original debe verificar que el método es adecuado. 
Todas las operaciones de control descritas en la autorización de comerci alización o en el dossier 
técnico deberán realizarse de acuerdo a los métodos aprobados.  
 
6.16 Los resultados obtenidos deben registrarse . Deben evaluarse las tendencias de los 
resultados de los parámetros identificados como atributos de calidad críticos y asegurar que son 
coherentes entre sí . Todos los cálculos deben evaluarse de manera crítica.  
 
 6.17 Los ensayos realizados quedarán registrados y los registros incluirán, al menos, los 
siguientes datos:  
a. Denominación del material o producto y, de corresponder la  forma farmacéutica;  
b. Número de lote y, cuando sea apropiado , fabricante y/o proveedor;  
c. Referencias de las especificaciones y procedimientos de ensayos pertinentes;  
d. Resultados de los ensayos, con observaciones y cálculos, y referencia de r egistro de datos 
crudos ;  
e. Fechas de los ensayos;  
f. Iniciales /Firma  de las personas que realicen los ensayos;  
g. Iniciales /Firma  de las personas que verifiquen ensayos y  cálculos , de corre sponder ; 
h. Declaración inequívoca de aprobación o rechazo (u otra decisió n sobre la consideración 
del producto), fecha y firma del responsable designado;  
i. Referencia a los equipos usados.  
 
6.18 Todos los controles durante el proceso, incluso los realizados en la zona de producción por 
personal de producción, deberán llevarse a cabo según métodos aprobados por control de 
calidad y sus resultados quedarán registrados.  
 
6.19 Deberá prestarse espec ial atención a la calidad de los reactivos de laboratorio, soluciones, 
material de vidrio, patrones de referencia  y medios de cultivo. Estos materiales deben 
prepararse y controlarse según procedimientos escritos. El nivel de controles debe ser 
proporcion al a su uso y a los datos de estabilidad disponibles . 
 
6.20 Debe establecerse patrones de referencia adecuados para el uso al que se destinan. Se debe 
declarar y documentar de manera clara su aptitud y su certificación para dicho uso. Cuando  38 
 existan patrones de referencia  de un origen oficialmente reconocido, éstos deberán usarse 
preferentemente como p atrones de referencia primarios; cualquier excepción debe justificarse  de 
manera detallada (se permite el uso de patrones secundarios cuando su trazabilidad con patrones 
primarios se haya demostrado y documentado). Los materiales de referencia deben usarse según 
el propósito de tallado  en la monografía correspondiente, salvo que se autorice otro uso, por la 
Autoridad N acional competente. (Anexo IV) 
 
6.21 Los reactivos de laboratorio, las soluciones, los patrones de referencia y los medios de 
cultivo se rotularán con la fecha de preparación y de apertura y la firma de la person a que los 
haya preparado. La fecha de caducidad de reactivos y medios de cultivo se reflejará en la 
etiqueta, junto con las condiciones específicas de almacenamiento. Además, en el caso de las 
soluciones volumétricas, se indicarán la última fecha de valora ción y el último factor vigente.  
 
6.22 Cuando sea necesario, deberá indicarse en el envase la fecha de recepción y de apertura de 
cualquier sustancia utilizada en los ensayos (por ejemplo, reactivos, soluciones y patrones de 
referencia). Deberán seguirse las instrucciones de uso y almacenamiento. En algunos casos 
puede ser necesario realizar una prueba de identificación y/u otro ensayo para comprobar los 
reactivos en el momento de su recepción o antes de su utilización.  
 
6.23 Los medios de cultivo deben p repararse de acuerdo con los requisitos del fabricante del 
medio, a menos que se justifique científicamente. La idoneidad de todos los medios de cultivo 
debe verificarse antes de su uso.  
 
6.24 Los medios microbiológicos y cepas  que han sido utilizados,  deben descontaminarse  según 
un procedimiento normalizado y se desecharán de manera que se prevenga la contaminación 
cruzada y se contengan los residuos. La caducidad de uso de los medios de cultivo debe 
establecerse, documentarse y justificarse científica mente.  
 
6.25 Los animales utilizados para comprobar componentes, materiales o productos, se 
mantendrán en cuarentena antes de su utilización, cuando así corresponda. Estos animales se 
mantendrán y controlarán de forma que quede garantizada su idoneidad pa ra el uso previsto. 
Los animales estarán identificados y se llevarán registros adecuados que reflejen las 
circunstancias de su utilización.  
 
Estudios de estabilidad en curso ( en inglé s, ongoing ) 
 
6.26 Una vez comercializado un medicamento, debe controlarse su estabilidad de acuerdo con 
un programa continuo y apropiado, que permita detectar cualquier incidencia en su estabilidad 
(ej.: cambios en los niveles de impurezas o en el perfil de disolución o ac tividad biológica) 
asociado con la formulación en el envase comercializado. Los ensayos microbiológicos deberán 
realizarse al inicio y fin del estudio . 
 
6.27 El propósito de los estudios de estabilidad en curso, es controlar el producto durante su 
periodo de validez, para comprobar que cumple y que puede esperarse que cumpla, con las 
especificaciones en las condiciones de almacenamiento establecidas.  
 
6.28 Esto es de aplicación principalmente a los productos en su envase final, pero debe también 
considerar se la inclusión, en el estudio de estabilidad, del producto a granel. Por ejemplo, 
cuando el producto a granel se almacena durante un largo periodo, antes de ser acondicionado 
y/o enviado de una planta de fabricación a otra planta para su acondicionamiento , se debe 
evaluar y estudiar el impacto en la estabilidad en el producto final y bajo las condiciones 
ambientales a las que está sometido. Asimismo, se deben tener en cuenta los productos 
intermedios que son almacenados y usados durante largos periodos de tiempo. Los estudios de 
estabilidad de productos reconstituidos se realizan durante el desarrollo del producto y en 39 
 principio no hay necesidad de una monitorización en curso. No obstante, cuando sea pertinente, 
debe monitorizarse también la estabilidad del  producto reconstituido.  
 
6.29 El estudio de estabilidad en curso debe describirse en un protoco lo, según lo establecido en 
el Capítulo 4 de esta guía y los resultados deben reflejarse en un informe. Deben realizarse en 
las condiciones estandarizadas para  ensayos a largo plazo , según normas vigentes nacionales o 
lineamientos internacionales, y en consonancia con las condiciones establecidas para el 
producto.  
 
6.30  El protocolo del estudio de estabilidad en curso debe abarcar hasta el final del periodo de 
validez del producto y debe incluir, pero no estar limitado, a los siguientes parámetros:  
1. Número de lote (s) por dosis y por tamaños de lote diferentes, si procede;  
2. Métodos de ensayo físicos, químicos, microbiológicos y biológicos de relevancia;  
3. Criterios de aceptación;  
4. Referencia a los métodos de ensayo;  
5. Descripción del sistema de cierre del envase(s);  
6. Frecuencia de los ensayos (periodos de tiempo);  
7. Descripción de las condiciones de almacenamiento;  
8.  Equipos usados  (por ejemplo, las cámaras d e estabilidad, entre otros) calificados;  
9. Otros parámetros específicos aplicables al medicamento en estudio.  
 
6.31 El protocolo del estudio de estabilidad en curso puede diferir de las condiciones de los 
estudios a largo plazo inicialmente declarad os en el  expediente de registro  si se justifica y 
documenta en el protocolo (por ejemplo la frecuencia de lo s ensayos o cuando se actualizan las 
recomendaciones de la ICH).  
 
6.32 Los estudios de estabilidad deben ser realizados en un número de lotes y con una 
frecuencia que proporcione los datos suficientes para realizar un análisis de la tendencia de los 
parámetros. En el estudio de estabilidad debe incluirse por lo menos un lote por año de producto 
fabricado / comercializado , por dosis y tipo de acondicionamiento  primario diferente, si fuera 
pertinente, a menos que esté justificado (por ejemplo, que no se haya fabricado durante el año). 
Para aquellos productos en los que el monitoreo de los datos del estudio de estabilidad en curso 
requiera ensayos en los que se u tilicen animales y no se disponga de técnicas alternativas 
adecuadas validadas, la frecuencia del ensayo debe establecerse en base a una aproximación 
riesgo -beneficio. Puede n aplicarse los principio s de “bracketing y matrixing ” si se justifica 
científicamente en el protocolo.  
 
6.33 En ciertas situaciones, se deben incluir lotes adicionales en el estudio de estabilidad en 
curso. Por ejemplo, un estudio de estabilidad en curso debe realizarse después de cualquier 
cambio significa tivo o desviación importante del proceso de fabricación o de 
acondicionamiento. Se debe considerar la inclusión de lotes en los que haya habido operaciones 
de reelaboración, reprocesado o recuperación.  
 
6.34 Los resultados del estudio de estabilidad en cu rso deben estar disponibles para el personal 
responsable y en particular, para la (s) Persona(s) Autorizada(s). Cuando los estu dios de 
estabilidad en curso se llevan a cabo en un sitio  diferente de la planta de 
fabricación /comercialización  del granel o del producto terminado, debe haber un acuerdo escrito 
entre ambas partes. Los resultados de los estudios de estabilidad en curso, deben estar 
disponibles en el sitio  del titular de la autorización de comercialización , para poder ser revisados 40 
 por la autoridad competente. En el acuerdo debe figurar que la autoridad sanitaria puede llevar a 
cabo una auditoria en la empresa  prestadora del servicio cuando corresponda.  
 
6.35 Deben investigarse los resultados fuera de especificaciones así como cualqu ier tendencia 
fuera de lo esperado. Aquellos resultados fuera de especificaciones , confirmados o con 
tendencia negativa significativamente relevante, que afecten a lotes de producto que se 
encuentran en el mercado se deben comunicar a las autoridades compe tentes pertinentes. Debe 
analizarse el posible impacto en los lote s en el mercado, de acuerdo al C apítulo 8 de la presente 
guía y en consulta con las autoridades competentes pertinentes.  
 
6.36 Debe generarse un resumen escrito de todos los datos obtenidos , incluyendo cualquier 
conclusión parcial del programa. Este informe debe someterse a revisiones periódica s para su 
actualización .  
 
Transferencia técnica de métodos analíticos  
 
6.37 Antes de transferir el método analítico, el laboratorio que realiza la transferencia debe 
verificar que todos los métodos analíticos cumplen con aquellos descri ptos en la autorización de 
comercialización o en el dossier técnico correspondiente. La validac ión original del método(s) 
debe revisarse para asegurar el cumplimiento con los requisitos ICH actuales. Debe realizarse y 
documentarse un estudio comparativo (“gap analysis ”) para identificar cualquier validación 
suplementaria que deba realizarse antes de  comenzar el proceso de transferencia técnica.  
 
6.38 La transferencia de métodos analíticos de un laboratorio (laboratorio de transferencia) a 
otro laboratorio (laboratorio receptor) debe describirse en un protocolo detallado.  
 
6.39 El protocolo de transferencia debe incluir, entre otros, los siguientes parámetros:  
a. Identificación del ensayo a realizar y los métodos analíticos relevantes que se transfieren;  
b. Identificación de los requisitos adicionales de formación;  
c. Identificación d e los patrones y las muestras a analizarse;  
d. Identificación de cualquier condición especial de transporte y conservación de los 
productos de ensayo;  
e. Los criterios de aceptación , que deben  estar basados  en estudio s de validación vigentes 
del método  y en requerimientos  de ICH;  
 
6.40 Las desviaciones del protocolo deben investigarse antes de cerrar el proceso de 
transferencia técnica. El informe de transferencia técnica debe documentar el resultado 
comparativo del proceso y debe identificar los puntos en las  que se requeriría una revalidación 
del método analítico , en caso de corresponder.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  41 
 Capítulo 7  
 
Actividades tercerizadas  
 
Principio  
 
Cualquier actividad incluida en la Guía de BPF que sea tercerizada  debe estar adecuadamente 
definida, acordada y controlada para evitar malentendidos que puedan dar como resultado un 
producto u operación de calidad insatisfactoria.  
 
Se formalizará un contrato por escrito entre el agente contratante y el agente contratad o que 
establezca claramente las responsabilidades de cada parte. El sistema de gestión de calidad del 
agente contratante debe reflejar claramente el modo en el que la Persona Autorizada que 
certifica cada lote de producto para su liberación ejerce toda su responsabilidad.  
 
General  
 
7.1  Se formalizará un contrato por escrito que cubra las actividades tercerizadas , los productos 
u operaciones relacionadas y cualquier acuerdo técnico hecho en relación con él.  
 
7.2  Todos los acuerdos para las actividades tercerizadas  incluyendo cualquier modificación de 
tipo técnico u otros acuerdos que se propongan deberán estar en concordancia con la normativa 
vigente y con la Autorización de Comercialización del producto en cuestión, cuando sea 
aplicable.  
 
7.3  Cuanto el titular de la Autorización de Comercialización y el fabricante no sean el mismo, 
se debe disponer de acuerdos adecuados, teniendo en cuenta lo s principios descritos en este 
Capítulo.  
 
Agente contratante  
 
7.4 El sistema de calidad farmacéutico del cont ratante debe incluir el control y la revisión de 
cualquier actividad tercerizada. El contratante es responsable de: evaluar la legalidad, idoneidad 
y competencia del contratado para llevar a cabo exitosamente los trabajos o ensayos solicitados, 
de la aprob ación de las actividades tercerizadas  y de asegurarse que se siguen los lineamientos 
de las BPF que incorporan principios de gestión de riesgos para la calidad.  
7.5 Previamente a las actividades tercerizadas , el contratante es responsable de evaluar la 
legalidad, idoneidad y la competencia del contratado para llevar a cabo con éxito estas  
actividades. El contratante también es responsable de asegurar por medio del contrato que se 
siguen los principios y directrices de las BPF tal y como se interpretan en es ta guía.  
 
7.6 El contratante debe proporcionar al contratado toda la información y conocimientos 
necesarios para realizar las operaciones tercerizadas  correctamente de acuerdo con la normativa 
vigente y con la Autorización de Comercialización del producto en cuestión. E l contratante debe 
asegurar  que el contratado sea totalmente consciente de cualquier problema relacionado con el 
producto o con el traba jo que pudiera originar un riesgo en sus instalaciones, equipos, personal, 
otros materiales y otros productos.  
 
7.7  El contratante debe controlar y revisar el desempeño del contratado y la identificación e 
implementación de cualquier mejora necesaria.  
 
7.8 El contratante debe ser responsable de la revisión y evaluación de los registros y de los 
resultados relacionados con las actividades contratadas. Además también debe asegurar, bien 42 
 por sí mismo o basándose en la confirmación de la Persona Autorizada d el contratado, que todos 
los productos y materiales que le sean entregados por el contratado han sido procesados de 
acuerdo a las BPF y a la Autorización de Comercialización.  
 
Agente contratado  
 
7.9 El contratado debe ser capaz de realizar satisfactoriamente el trabajo encargado por el 
contratante, teniendo para ello instalaciones adecuadas, equipos, conocimiento, experiencia y 
personal competente.  
 
7.10 El contratado debe asegurar que todos los pro ductos, materiales y conocimiento que le sean 
entregados son adecuados para su fin previsto.  
 
7.11 El contratado no subcontratará a un tercero ninguna parte del trabajo que le haya sido 
confiado por contrato por el contratante.  
 
7.12 El contratado no deberá hacer cambios sin autorización, fuera de los términos del contrato, 
que puedan afectar negativamente a la calidad de las actividades subcontratadas por el 
contratante.  
 
7.13 El contratado deberá entender que las actividades contra tadas, incluyendo el análisis del 
contrato, pueden estar sujetas a inspección por parte de las autoridades competentes  
 
Contrato  
 
7.14 Deberá redactarse un contrato entre el contratante y el contratado que especifique sus 
responsabilidades respectivas y formas de comunicación en relación con las actividades 
tercerizadas . Los aspectos técnicos del contrato deberán ser elaborados por personas 
competentes con un conocimiento adecuado en relación con las actividades tercerizadas  y las 
Normas de Buenas Práctic as de  Fabricación. Todos los acuerdos para las actividades 
tercerizadas  deben ser conformes con la legislación vigente y la Autorización de 
Comercialización del producto en cuestión y recibir la aprobación de ambas partes.  
 
7.15 El contrato debe describi r claramente quién asume la responsabilidad de cada etapa de la  
actividad tercerizada , ej. gestión de conocimiento, transferencia tecnológica, cadena de 
suministro,  calidad y adquisición de materiales, análisis y liberación de materiales, 
responsabilidad de la  producción y controles de calidad (incluyendo controles en proceso, 
muestreo y análisis) y  validaciones. Las empresas contratante y contratada, y sus personas 
autorizadas son solidariamente responsables por el cumplimiento de las Buenas Prácticas de 
Fabricación ante la Autoridad Sanitaria.  
 
7.16  El contratante deberá conservar, o tener a su disposición, todos los registros relacionados 
con las actividades tercerizadas , ej. registros de producción, análisis y distribución, así como las 
muestras de ref erencia. Cualquier dato importante para evaluar la calidad de un producto en 
caso de reclamos o sospecha de algún defecto, o para investigar en el caso de sospecha de 
producto falsificado debe estar accesible y especificado en los procedimientos pertinente s del 
contratante.  
 
7.17 El contrato debe permitir al contratante auditar las actividades tercerizadas . 
 
  43 
 Capítulo 8  
 
Reclamos, D efectos de calidad y Retiros de productos  
 
Principio  
 
a. Con el fin de proteger la salud pública, debe establecerse un sistema y procedimientos 
apropiados para registrar, evaluar, investigar y revisar reclamos que incluyan defectos 
potenciales de calidad, y si fuera necesario, retirar de una forma rápida y efica z los 
medicamentos de uso humano y medicamentos en investigación de la cadena de 
distribución. Deben aplicarse los principios de gestión de riesgos para la calidad a la 
investigación y evaluación de los defectos de calidad y para el proceso de toma de 
decisiones en relación con las acciones correctivas y preventivas de los retiros de 
productos y otras medidas de minimización de riesgos. En el C apítulo 1 se proporciona 
una guía en relación con estos principios.  
 
b. Todas las autoridades competentes involucrada s deben estar informadas a tiempo, en 
caso de que se confirme un defecto de calidad (fabricación defectuosa, deterioro del 
producto, detección de falsificación, incumplimiento de la autorización de 
comercialización o cualquier otro problema grave de calida d) de un medicamento  que 
puede dar lugar al retiro del producto o a una restricción anormal en el suministro.  
 
 
Personal y organización  
 
8.1 La gestión de reclamos, de las investigaciones de defectos de calidad y de las medidas que 
deben adoptarse para gestionar cualquier riesgo potencial presentado por ellos, incluyendo los 
retiros del mercado, debe ser responsabilidad de p ersonal a decuadament e entrenado y 
experimentado. Este perso nal debe  ser independiente de  las áreas de ventas y comercialización , 
a menos que se justifique lo contrario. Si entre estas personas , no se incluy e a la P ersona 
Autorizada , debe existir un mecanismo por el cual, form almente , se le informe en tiempo y 
forma cualquier investigación, o medida de minimización de riesgos y /o retiro del mercado .  
 
8.2 Deben  estar disponible s suficientes recursos y personal entrenado  para la gestión, 
evaluación, investigación y revisión de los reclamos y defectos de calidad y para la 
implementación de cualquier medida de minimización de riesgos. También deben estar 
disponibles suficientes recursos y personal entrenado  para gestionar la interacción con las 
autoridades competentes.  
 
8.3  Debe considerarse el uso de equipos interdisciplinarios, que incluyan personal de gestión de 
calidad apropiadamente formado.  
 
 
Procedimientos para la gestión e investigación de reclamos que incluyen po sibles defectos 
de calidad  
 
8.4 Debe  haber procedimientos escritos que describan las medidas a tomar en caso de reclamos. 
Todos los reclamos deben documentarse y evaluarse para establecer si representan un potencial 
defecto de calidad u otro problema.  
 
8.5 Se debe poner especial atención al establecer si un reclamo o un supuesto defecto de calidad 
están relacionados con una falsificación.  
 
8.6 Como no todos los reclamos recibidos por una compañía representan  defectos de calidad  
reales , los reclamos no relacionados con un defecto potencial de calidad  también  deben 44 
 documentarse adecuadamente y comunicarse al grupo o a la persona responsable pertinente para  
la investigación y la gestión de los reclamos de esta naturaleza, tales como por ejemplo 
sospecha  de reacciones adversas.  
 
8.7 Ante la comunicación de una sospecha de reacción adversa, debe  haber procedimientos 
establecidos para facilitar una solicitud de i nvestigación de la calidad del  lote involucrado  de un 
medicamento con el fin de respaldar la investigación.  
 
8.8 Cuando se inicia una investigación de un defecto de calidad, debe haber procedimientos 
establecidos para cubrir, al menos, los siguientes puntos:  
i.   La descripción del defecto de calidad comunicado.  
ii.  La determinación del alcance del defecto de calidad. Como parte de esto, debe 
considerarse la verificación o el análisis de las muestras de referencia y/o de retención, 
y en ciertos casos, debe llevarse a cabo una revisión del registro de  la producción del 
lote, el registro de la certificación del lote y los registros de la distribución 
(especialmente para productos sensibles a temperatura).  
iii.  La necesidad de solicitar una muestra del producto defectuoso del reclamante, o su 
devoluci ón, y, cuando se proporciona una muestra, la necesidad de llevar a cabo una 
evaluación apropiada.  
iv. La evaluación del riesgo  ocasionado por el defecto de calidad, basado en la gravedad y 
el alcance del defecto de calidad.  
v.  El proceso de toma de decisiones a utilizar  en relación con la potencial necesidad de 
tomar medidas de minimización de riesgos en la cadena de distribución, tales como el 
retiro  de lote o de producto, u otras medidas.  
vi.  La evaluación del impacto que pu ede tener cualquier medida de retiro  en la 
disponibilidad del medicamento para los pacientes en el mercado, y la necesidad de 
notificar tal impacto a las autoridades competentes pertinentes.  
vii.  Las comunicaciones internas y externas que deben hacerse e n relación con un defecto de 
calidad y su investigación.  
viii.  La identificación de la (s) causa(s) raíz potencial(es) del defecto de calidad.  
ix.  La necesidad de identificar e implementar acciones correctivas y preventivas (CAPAs) 
apropiadas para el pr oblema, y para la evaluación de la eficacia de esas acciones .  
 
Investigación y toma de decisiones  
 
8.9 La información comunicada en relación  a posibles defectos de calidad debe registrarse, 
incluyendo todos los detalles originales. La validez y el alcance de todos los defectos de calidad 
comunicados deben documentarse y evaluarse de acuerdo con los principios de gestión de 
riesgos para la cali dad con el fin de sustentar  las decisiones relacionadas  al nivel  de la 
investigación y a las medidas tomadas.  
 
8.10 Si se descubre o sospecha un defecto de calidad en un lote, habrá que considerar si es 
necesario comprobar otros lotes y en algunos casos, otros productos, para determinar si también 
se han visto afectados. En particular, deben  investigarse otros lotes que puedan contener partes 
del lote defectuoso o componentes defectuosos.  
 
8.11 Las investigaciones de los defectos de calidad deben incluir una revisión de los informes de 
defectos de calidad anteriores o cualquier otra información pertinente sobre cualquier indicación 
de problemas específicos o repetitivos que requieran atención y posiblemente una acción 
regulatoria adicional.  
 45 
 8.12  Las dec isiones que se toman durante y posteriormente a las investigaciones de los defectos 
de calidad deben reflejar el nivel de riesgo que presentan, así como la gravedad de cualquier 
incumplimiento con respecto a los requisitos de la autorización de comercializ ación o de las 
normas de Buenas Prácticas de Fabricación. Tales decisiones deben tomarse a tiempo para 
garantizar que se mantiene la seguridad del paciente, de manera que sean proporcionales con el 
nivel de riesgo que presentan dichos problemas.  
 
8.13 Como  la información completa sobre la naturaleza y alcance del defecto de calidad puede 
no siempre estar disponible en las primeras etapas de una investigación, los procesos de toma de 
decisiones deben aún así garantizar que las medidas de minimización de ries gos apropiadas se 
adoptan en un momento adecuado durante tales investigaciones. Todas las decisiones y medidas 
adoptadas como resultado de un defecto de calidad deberán documentarse.  
 
8.14  El fabricante o titular de la autorización de comercialización deb erá informar a tiempo de 
un defecto de calidad a todas autoridades competentes involucradas en aquellos casos en los 
cuales el defecto de calidad puede conllevar un retiro del producto o una restricción anormal en 
el suministro del producto.  
 
Análisis de c ausa raíz y acciones correctivas y preventivas  
 
8.15 Debe aplicarse un nivel adecuado de análisis de causa raíz durante la investigación de los 
defectos de calidad. En los casos  en los que la(s) causa(s) raíz  real(es) del defecto de calidad no 
se pueda(n) determinar, debe considerarse la identificación de la (s) causa(s) raíz más 
probable(s) y abordarse ésta (s).  
 
8.16 Cuando se sospeche o identifique un error humano como la causa de un defecto de calidad, 
éste debe formalmente justificarse y debe tomarse precauciones  a fin de garantizar que si existen  
errores o problemas de proceso, de procedimiento o del sistema , éstos  no se pasan por alto.  
 
8.17 Deben identificarse y llevarse a cabo CAPAs adecuadas en respue sta a un defecto de 
calidad. La eficacia de tales acciones debe monitor earse  y evaluarse.  
 
8.18 Se deben revisar  los registros de defectos de calidad y realizar  a intervalos regulares un 
análisis de tendencias para evaluar cualquier indicación de problemas especí ficos o recurrentes 
que requiera n atención.  
 
Retiros de productos y otras medidas potenciales de minimización de riesgos  
 
8.19 Debe haber procedimientos  establecidos por escrito, actualizados y revisados a intervalos 
regulares, para llevar a cabo cualquier actividad de retiro o implementar cualquier otra medida 
de minimización de riesgos. Los mismos deben estar en concordancia con cualquier otra 
normativa  emanada de la Autoridad Sanitaria Nacional  para retiros de productos del m ercado.  
 
8.20 Después de que un producto se ha puesto en el mercado, cualquier recuperación desde la 
cadena de distribución, como consecuencia de un defecto de calidad, debe considerarse y 
gestionarse como un retiro. (Esto no  aplica a la recuperación (o devolución) de muestras del 
producto provenientes de la cadena de distribución para facilitar una investigación surgida por 
un reporte/notificación de un  defecto de calidad).  
 
8.21 Las operaciones de retiro deben poder  iniciar se con rapidez  en cualquier momento . En 
algunos casos , para proteger la salud pública , podría necesitarse iniciar las operaciones de retiro 
antes de establecer la (s) causa(s) raíz y el alcance total del defecto de calidad.  
 
8.22 Los registros de distribución del lote/producto deben estar fácilm ente disponibles para la s 
personas responsables de los r etiros, y deben contener suficiente información sobre los 46 
 mayoristas y sobre los clientes abastecidos directamente (con direcciones, números de teléfono 
y/o fax dentro y fuera de la jornada laboral, l otes y cantidades entregadas), incluso para aquellos 
productos exportados y muestras médicas.  
 
8.23 Debe considerarse, previa consulta con las autoridades competentes, el alcance del retiro en  
la cadena de distribución, teniendo en cuenta el potencial riesgo para la salud pública y 
cualquier impacto que la medida  propuesta pudiera originar. También d ebe informarse a las 
autoridades competentes  las situaciones en las que un lote defectuoso no se rá retirado del 
mercado debido a que éste se encuentra caducado.  
 
 8.24 Todas las autoridades competentes involucradas  deben ser informadas con antelación en 
los casos en que se d ecida retirar productos  del mercado . Para problemas muy serios (por 
ejemplo, aquellos con impacto potencial grave para la salud humana) deben  tomarse medidas 
rápidas de minimización de riesgos (tales como retiro del producto) antes de notificar a las 
autoridades competentes. Siempre que sea posible, antes de su ejecución debe trata rse de 
acordar éstas medidas con las autoridades competentes correspondientes . 
 
8.25 Los productos retirados deben identificarse y almacenarse separadamente en una zona 
segura mientras se esté a la espera de una decisión sobre su destino final. Debe realiz arse y 
documentarse una disposición formal de todos los lotes retirados del mercado.  
 
8.26 Debe registrarse la evolución del proceso de retiro hasta su cierre y se elaborará un informe 
final, que incluya un balance entre las cantidades de los productos/lotes involucrados  que se 
hayan distribuido y las que se hayan recuperado.  
 
8.27 La efectivid ad de las medidas a adoptar al momento de realizar un retiro de producto  debe 
evaluarse pe riódicamente para confirmar que resultan robusta s y adecuada s para su 
implementación . Tales evaluaciones deben extenderse tanto a situaciones en horarios de oficina 
como a situaciones fuera del horario de oficina, y cuando se lleven a cabo dichas evaluaciones 
debe considerarse la realización de simulacros. Esta s evaluaci ones debe n documentarse y 
justificarse.  
 
8.28 Para gestionar los riesgos presentados por los defect os de calidad, a demás  de los r etiros, 
pueden considerarse otras medidas de minimización de  los riesgos potenciales. Estas  medidas 
deben considerarse cas o por caso, y discutirse con la Autoridad Sanitaria . 
 
 
  47 
 Capítulo 9  
 
Autoinspección  
 
Principio  
 
Será necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de ap licación y cumplimiento 
de las n ormas de Buenas Prácticas de Fabricación y proponer las necesarias medidas 
correctivas.  
 
9.1 Los siguientes aspectos tendrán que examinarse periódicamente siguiendo un programa 
preestablecido para verificar su conformidad con los principios de  Garantía de Calidad: asuntos 
de personal, locales, equipos, documentación, producción, control de calida d, distribución de 
medicamentos, medidas de tratamiento de reclam os y retiros de productos del mercado . Debe 
incluirse evaluaciones de las actividades de Aseguramiento de la Calidad.  
 
9.2 Las autoinspecciones tendrán que ser realizadas de forma independiente y pormenorizada 
por una persona o personas competentes nombradas a tal efecto por la empresa. También 
pueden ser útiles las inspecciones independientes realizadas por expertos ajenos a  la empresa.  
 
9.3 Todas las autoinspecciones deberán quedar registradas. Los informes incluirán todas las 
observaciones realizadas durante las inspecciones y, en su caso, las medidas correctivas 
propuestas. También quedarán registradas las declaraciones so bre las actividades emprendidas 
como consecuencia de la autoinspección.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 48 
 Capítulo 10  
 
GLOSARIO  
 
Las definiciones recogidas a continuación se aplican a las palabras según se utilizan en esta 
Guía, pero pueden tener sentidos diferentes en otros contextos.  Algunos términos es pecíficos se 
encuentran en los A nexos correspondientes.  
 
ACONDICIONAMIENTO  
Todas las operaciones, incluidos el envasado y etiquetado/rotulado, a que debe someterse un 
producto a granel para convertirse en producto terminado.  
Excepto en el caso de productos estériles, donde el llenado en  su envase primario no forma parte 
de las operaciones de  acondicionamiento . 
 
AGENTES BIOLÓGICOS  
Microorganismos, incluidos los obtenidos por ingeniería genética, cultivos celulares y 
endoparásitos, sean o no patógenos.  
 
ÁREA/ZONA LIMPIA  
Área cuyo ambiente está controlado de forma determinada respecto a la contaminación 
microbiológica y por partículas, y que está construida y se utiliza de forma que queda reducida 
la introducción, gener ación y retención de contaminantes dentro del área.  
 
ÁREA/ ZONA LIMPIA SEGREGADA  
Zona construida y que funciona de manera que cumple al mismo tiempo los objetivos de una 
zona limpia y de una zona segregada.  
 
ÁREA/ ZONA SEGREGADA O CONFINADA  
Área la cual provee una separación completa y total de todos los aspectos de una operación, 
incluyendo movimiento del personal y equipos, con procedimientos establecidos, controles y 
verificaciones o monitoreo. Esto incluye barreras físicas así como sistemas de tratami ento de 
aire separados pero no necesariamente implica dos edificios separados.  
 
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  
Documento legal emitido por la Autoridad Sanitaria Nacional competente, que establece la 
composición y formulación detallada del producto y la s especificaciones de farmacopea u otras 
especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final, e incluye detalles de 
materiales de acondicionamiento, rótulos y vida útil . 
 
BANCO CELULAR  
Es un sistema en el que se fabrican lotes sucesivos de un producto por cultivo en células 
derivadas del mismo banco celular maestro (totalmente caracterizado para identidad y ausencia 
de contaminantes). Se usa cierto número de envases del banco  celular maestro para preparar un 
banco  celular de trabajo.  
El sistema de banco de células se valida a nivel de pases o por el número de duplicaciones de 
población que excede al utilizado durante la producción de rutina  
 
Banco celular maestro : cultivo de células (totalmente caracterizadas) distribuido en envases en 
una única operación, tratado de forma que se garantice la uniformidad y almacenados de manera 
que se garantice la estabilidad. Un banco  celular maestro suele almacenarse a una temperatura 
igual o inferior a -70° C . 
 49 
 Banco  celular de trabajo : cultivo de cé lulas derivadas del banco celular maestro, destinado a su 
uso en la preparación de cultivos celulares de producción. El banco  celular de trabajo suele 
almacenarse a una temperatura igual o inferior a -70° C . 
 
BIOGENERADOR  
Sistema cerrado, como un fermentador, en el que se introducen los agentes biológicos y otras 
sustancias para efectuar la multiplicación de estos agentes o la formación de otras sustancias por 
reacción entre ellas. Los biogeneradores están, por lo general, dotados de dispositivos p ara su 
regulación, control, conexiones y adición o extracción del material.  
 
CILINDRO  
Recipiente diseñado para contener un gas a elevada presión.  
 
CALIBRACIÓN  
Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas , la relación entre los 
valor es indicados por un instrumento o sistema de medición o los valores representados por una 
medida de un material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar  de referencia, 
registrados y controlados.  
 
CALIFICACIÓN  
Acción por la que se comprueba  que un área, sistema o equipo funciona correctamente y 
produce realmente los resultados previstos. El concepto de calificación usualmente forma parte 
del procedimiento de validación.  
 
CONFINAMIENTO  
Acción de aislar en un espacio definido un agente biológico u otra entidad  
 
Confinamiento primario : sistema de confinamiento que impide el escape de un agente biológico 
al medio ambiente de trabajo circundante. Implica el uso de envases cerrados o de cabinas 
biológicas de seguridad junto con procedimiento s de funcionamiento seguros.  
 
Confinamiento secundario : sistema de confinamiento que impide el escape de un agente 
biológico al medio ambiente externo o a otras zonas de trabajo. Implica el uso de salas provistas 
de un sistema de aireación especialmente di señado, que haya esclusas y/o esterilizadores para la 
salida de materiales y procedimientos de funcionamiento seguros. En muchos casos, puede dar 
una eficacia adicional al confinamiento primario.  
 
CONTAMINACIÓN  
Introducción indeseada de impurezas químicas o microbiológicas o de un material extraño en 
una materia prima, producto intermedio, granel o producto terminado durante la producción, 
muestreo,  acondicionamiento, almacenamiento y/o distribución.  
 
CONTAMINACIÓN CRUZADA  
Contaminación de un material de partida, de un material de acondicionamiento o de un producto 
(intermedio, granel o terminado) con otro material o producto.  
 
CONTROL DE CALIDAD  
Véase el C apítulo 1.  
 
CONTROL EN PROCESO  
Ensayos realizados durante la producción para verificar el proceso y, en caso necesario, 
ajustarlo para asegurar que el producto cumple con sus especificaciones. El control del ambiente 
o de los equipo(s) puede considerarse también como parte del control en proceso.  
 
CONCILIACIÓN  50 
 Comparación entre la cantidad teórica de pro ducto o materiales y la cantidad real producida o 
usada, permitiendo una variación normal previamente asignada.  
 
CUARENTENA  
Situación de las materias primas o materiales de acondicionamiento y de los productos 
intermedios, a granel o terminados, que se encuentran aislados físicamente o por otros medios 
efectivos , mientras se espera la decisión de aprobación o rechazo.  
 
CULTIVO CELULAR  
Resultado del crecimiento in vitro de células aisladas a partir de organismos multicelulares.  
 
DEVOLUCIÓN  
Retorno al fabricante o distribuidor de un producto que puede presentar o no un defecto de 
calidad.  
 
DIRECCIÓN O ALTA DIRECCIÓN O GERENCIA EJE CUTIVA  
Máximo nivel de la administración de la empresa responsable de proveer recursos  y con 
autoridad para establecer o alterar la política y el sistema de la calidad de la misma.  
 
DISTRIBUCIÓ N 
Cualquier actividad de tenencia, abastecimiento, almacenamiento y expedición de productos 
farmacéuticos excluido el suministro al público.  
 
DOCUMENTACIÓN DE LOTE / REGISTRO DE LOTE  
Documentos asociados a la fabricación de un lote de granel o producto terminado. Proveen la  
historia de cada lote del produ cto y todos los resultados pertinentes de control de calidad en 
proceso  y del producto final. En otras palabras, es el registro maestro de producción con todos 
sus campos completos y las planillas de registros asociadas adjuntas.  Se acepta como sinónimo 
las palabras en ingles batch record.  
 
DOCUMENTO/REGISTRO MAESTRO DE PRODUCCIÓN  
Documento o conjunto de documentos que contienen la fórmula maestra y el  método de 
elaboración (incluyendo el acondicionamiento secundario) aprobado s por la Autoridad 
Sanitaria para cada producto y tamaño de lote, que sirven de base para la 
documentación/registro de lote  (batch record en blanco)  
 
DROGA VEGETAL  
Plantas enteras y/o sus partes, fragmentadas o trozadas, no procesadas, secas o frescas, 
empleadas con fines medicinales.  
 
ESCLUSA  
Espacio cerrado con dos o más puertas, interpuesto entre dos o más salas/áreas, por ejemplo de 
distinto nivel de limpieza (c lasificadas), con el fin de controlar la circulación de aire entre 
dichas salas cuando se ingresa a las mismas. Las esclusas están diseñadas tanto para el uso de 
personas, de materiales y/o equipamiento.  
 
ELABORACIÓN / FABRICACIÓN  
Todas las operaciones de adquisición de materiales y productos, producción, 
acondicionamiento, control de calidad, liberación, almacenamiento, distribución de 
medicamentos y los controles correspondientes a dichas operaciones.  
 
ELABORADOR/ FABRICANTE  51 
 Empresa autorizada por la Auto ridad Sanitaria para la elaboración/ fabricación de producto. 
Empresa que realiza operaciones tales como: producción, acondicionamiento, rotulado de un 
producto autorizado por la Autoridad Sanitaria.  
 
ESPECIFICACIÓN  
Requisitos detallados que se deben cumpl ir tanto para:  los materiales, sustancias  o productos, 
que incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a 
utilizar para su  determinación.  Véase el Capítulo 4  
 
ESTERILIDAD  
Es la ausencia de organismos vivos.  
 
FORMA FARMACÉUTICA  
Disposición física que se da a los principios activos y excipientes para constituir un 
medicamento y facilitar su dosificación y administración.  
 
FÓRMULA MAESTRA  
Documento que especifica  los materiales de partida con sus cantidades y lo s materiales de 
acondicionamiento para producir una cantidad especi ficada de un producto terminado. Debe 
coincidir con la Autorización de Comercialización para cada tamaño de lote otorgada por l a 
Autoridad Sanitaria . 
 
GAS LICUADO  
Aquel que, a la temperatura y presión normal de llenado, permanecen líquidos en el cilindro.  
 
INFECTADO  
Contaminado con agentes biológicos extraños y capaz por ello de diseminar la infección.  
 
IDENTIDAD  
Confirmación del insumo, por sus propiedades físicas, químicas o efec tos biológicos.  
 
INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO  (IFA).  
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinada a ser usada en la elaboración de un 
medicamento y que, cuando se emplea en la producción de un medicamento, resulta ser el 
componente activo del mismo. Estas sustancias están destinadas a producir actividad 
farmacológica u otros efectos directos en el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención 
de enfermedades, o en la estructura o funcion alidad del cuerpo. (Ver Parte B  de la presente 
Guía)  
 
LOTE  
- Cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o producto elaborada en un 
proceso o serie de procesos de forma que debe ser homogénea.  
- Un lote de un producto comprende todas las unidades producidas a partir de la misma masa 
inicial de material y que ha sufrido una única serie de operaciones de fabricación o una sola 
operación de esterilización o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades 
fabricadas en un período de tiempo determinado.  
Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario dividir un lote en  
diversos sub -lotes, que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso de 
elaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, 
caracterizada por su homogeneidad prevista.  
 
LOTE  SEMILLA  
Sistema de lote semilla : es un sistema por el cual los lotes sucesivos de un producto se derivan 
del mismo lote semilla maestro a un nivel dado de pases. Para la producción rutinaria, se 
prepara un lote semilla de trabajo a partir de un lote  semilla maestro. El producto final s e deriva 52 
 del lote  semilla de trabajo, y el número de pases realizados a partir del lote  semilla maestro no 
es superior al utilizado para preparar la vacuna que durante los ensayos clínicos ha demostrado 
ser eficaz y segura. El origen y el historial de lo s pases del lote  semilla maestro y del lote  
semilla de trabajo deben quedar registrados . 
 
Lote  semilla maestro : cultivo de un microorganismo distribuido en recipientes en una sola 
operación de forma que se garantice la uniformidad, se impida la contamin ación y se asegura la 
estabilidad. Un lote  maestro suele almacenarse en forma líquida a -70° C o menos.  
Un lote  semilla maestro liofilizado se almacena a una temperatura que garantice la estabilidad . 
 
Lote  semilla de trabajo : cultivo de un microorganism o derivado del  lote semilla maestro y 
destinado a su uso en producción. Los lotes semilla  de trabajo, se distribuyen en recipientes y 
se almacenan en la misma forma que se ha descrito en el caso de los lotes  semilla maestro . 
 
MATERIAL DE ACONDICIONAMENT O 
Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamentos, a excepción de los 
embalajes utilizados para el transporte o envío. El material de acondicionamiento se clasifica en 
primario o secundario según esté o no en contacto directo con el pro ducto.  
 
MATERIA PRIMA/MATERIAL DE PARTIDA  
Toda sustancia de cualquier origen utilizada en la producción de un medicamento, con exclusión 
de los materiales de acondicionamiento.  
 
MATERIA PRIMA VEGETAL  
Droga vegetal o  preparado de droga vegetal.  
 
MATERIAL CODIFICADO  
Aquel que posea información de número de lote y fecha de vencimiento  
 
MEDICAMENTO/ PRODUCTO FARMACÉUTICO  
- Toda sustancia o combinación de sustancias utilizada para el tratamiento o prevención de 
enfermedades en seres humanos.  
- Toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres 
humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una 
acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.  
 
MEDICAMENTO HERBARIO  
Medicamento que contiene como ingrediente activo una o más drogas vegetales, o uno o más 
preparados de drogas vegetales, o una o más drogas vegetales en combinación con uno o más 
preparados de drogas vegetales, a los fines de la preven ción y el tratamiento de enfermedades 
físicas, el alivio de los síntomas de las enfermedades y la modificación o regulación beneficiosa 
del organismo.  
 
MONITOREO  
Observar y registrar mediante aparatos especiales u otros medios el curso de uno o varios 
parámetros para detectar posibles anomalías.  
 
NÚMERO DE LOTE  
Combinación característica de números y/o letras que identifica específicamente a un lote, en su 
rotulado, documentación de lote, certificados de análisis correspondientes, etc.  
 
OPERACIÓN CRÍTIC A. 
Una operación en el proceso de fabricación que puede causar una variación en la calidad del 
producto.  
 53 
 PARENTERALES DE GRAN VOLUMEN  
Soluciones o emulsiones inyectables en base acuosa, estériles y apirógenas, acondicionadas en 
un recipiente para un único  uso, que contienen un volumen igual o mayor a 100 ml, esterilizadas 
terminalmente por calor húmedo. Se considerarán incluidas en esta definición infusiones 
intravenosas, soluciones para irrigación, soluciones para diálisis peritoneal y soluciones para 
hemofiltración. No se incluye ningún producto de origen biológico.  
 
PERSONA AUTORIZADA  
Persona reconocida por la Autoridad Regulatoria Nacional, como Director Técnico y/o Co -
Director Técnico de la empresa titular de una autorización de elaboración o fabricaci ón, que 
tiene entre otras la responsabilidad de asegurar que cada lote de producto terminado ha sido 
fabricado, controlado y aprobado para su liberación al mercado, cumpliendo los requerimientos 
técnicos y las reglamentaciones relacionadas vigentes en el p aís. 
 
PERSONA COMPETENTE  
Persona que pone en práctica habilidades específicas que muestran su aptitud para una 
determinada actividad.  
 
PERSONA CUALIFICADA  
Persona  que posee formación profesional , pericia y entrenamiento necesario, en la cual la 
Persona Autorizada (Director Técnico) ha delegado  algunas funciones específicas.  
 
PERSONA CUALIFICADA PARA LIBERACIÓN DE LOTE  
Persona que posee formación profesional, pericia y entrenamiento necesario, en la cual la 
Persona Autorizada (Director Técnico) ha delega do la función de liberación de lote.    
 
PLANTA MEDICINAL  
Planta utilizada, en todo o en parte, con fines medicinales.  
 
PROCEDIMIENTO OPERATIVO ESTANDAR  (POE)  
Documento escrito y autorizado que contiene instrucciones de las operaciones que deben 
realizarse, las precauciones que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse relacionadas 
directa o indirectamente con la fabricación de un medicamento (por ejemplo operación de 
equipos, mantenimiento y limpieza, control ambiental, muestreo e inspecció n). Ciertos POE’s 
pueden ser usados para complementar las especificaciones maestras del producto y la 
documentación de producción del lote. En ingles SOP ( standard operating procedure) . 
 
PRODUCCIÓN  
Todas las operaciones que intervienen en la preparación de  un medicamento, desde la recepción 
de materiales  hasta la obtención del producto terminado.  
 
PRODUCTO A GRANEL  
Producto que ha pasado por todas las fases de producción excepto el acondicionamiento , listo o 
bien para acondicionarse en su envase final o bien envasado ya individualmente y listo para su 
acondicionamiento secundario en cajas  (por ejemplo, unidades a granel de un producto líquido; 
de formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos o cápsulas, o de ampollas llenas).  
 
PRODUCTO INTERMEDIO  
Material elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras fases de la producción antes de 
convertirse en producto a granel.  
Términos que actúan como sinónimos: semielaborados, semiterminados  
 
PRODUCTO TERMINADO  
Medicamento que ha pasado por todas las fas es de producción, incluyendo su 
acondicionamiento y rotulado en el envase final.  54 
  
RADIOFÁRMACO  
Cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso, contenga uno o más 
radionucleidos (isótopos radioactivos), incorporados con algún objetivo médico.  
 
RECIPIENTE CRIOGÉNICO  
Recipiente diseñado para contener un gas licuado a temperatura extremadamente baja.  
 
RECUPERACIÓN  
Introducción total o parcial de un lote anterior con la calidad requerida, en otro lote en una fase 
determinada de la fabricación.  
 
REP ROCESO  
Tratamiento de un lote, total o parcial, de producto de calidad inaceptable a partir de una fase 
determinada de un proceso productivo validado, de forma que esa calidad pueda hacerse 
aceptable mediante una o más operaciones adicionales.  
 
RETRABAJO  
Realización, sobre un producto intermedio o final de un determinado lote,  de un proceso de 
manufactura alternativo debido a una falla en cumplir con las especificaciones predeterminadas. 
El retrabajo es una ocurrencia inesperada y no se encuentra pre - autorizado.  
 
REGISTRO  
Ver C apítulo 4.  
 
SISTEMA  
Se usa en el sentido de un patrón regulado de actividades y técnicas interdependientes que van 
unidas para formar un todo organizado.  
 
SISTEMA INFORMATIZADO  
Sistema que incluye la entrada de datos, el tratamiento  electrónico y la salida de información 
para su uso tanto en la elaboración de informes como en el control automático.  
 
SISTEMA DE CALIDAD  
Una unidad independiente de producción, dentro de la organización de una empresa, la cual 
posee responsabilidades de Garantía/Aseguramiento de Calidad y Control de Calidad.  
 
VALIDACIÓN  
Obtención de pruebas, de acuerdo a  las Buenas Prácticas de Fabricación, de que cualquier 
procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema produce en realidad el resultado 
previsto (véase también calificación).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 55 
 PARTE B 
 
REQUISITOS BÁSICOS PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS  
ACTIVOS (IFAs)  
 
 
INDICE  
 
1  Introducción  
2  Gestión de la Calidad  
3 Personal  
 
4  Edificios e instalaciones  
 
5  Equipos de proceso  
 
6  Documentación y registros  
 
7  Gestión de materiales  
 
8  Producción y controles en proceso  
 
9  Envasado y etiquetado de IFAs e intermediarios  
10  Almacenamiento y distribución  
11  Controles de laboratorio  
12  Validación  
13  Control de cambios  
 14  Rech azo y reutilización de materiales  
15  Reclamos y retiros del mercado  
16  Elaboradores contratados (incluyendo laboratorios)  
17  Agentes intermediarios, comercializadores, distribuidores, fraccionadores,  
reenvasadores y reetiquetadores.  
18 Consideracione s especiales para ingredientes farmacéuticos activos elaborados por 
fermentación o cultivo celular  
19  Glosario  
 
 
 
1-INTRODUCCIÓN  
1.1.- Objetivo  
Este documento pretende proporcionar una guía sobre la aplicación de las Buenas Prácticas de 
Fabricación (BPF) para la fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFAs), bajo un 56 
 sistema apropiado de gestión de la calidad. Su propósito incluye tambié n asegurar que los IFAs 
cumplan las exigencias pertinentes de calidad y pureza.  
En esta guía, la definición de “fabricación” o “elaboración” incluye todas las operaciones de 
recepción de materiales, producción, envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetad o, control de 
calidad, liberación, almacenamiento y distribución de IFAs, junto con los controles relacionados 
a dichas operaciones.  
En ella, el término “debe” indica las recomendaciones que se espera que se apliquen, a no ser 
que se demuestre que no apli can, sean modificadas mediante cualquiera de los anexos relevantes 
de la guía de BPF, o sean sustituidas por una alternativa que demuestre que proporciona un 
nivel de garantía de calidad como mínimo equivalente.  
La guía en su totalidad no cubre aspectos d e seguridad del personal involucrado en la 
fabricación ni aspectos de protección medioambiental. Estos controles son responsabilidad 
inherente del fabricante y están regidos por normativas específicas.  
1.2.- Aplicación regulatoria  
Dentro de la comunidad mu ndial, los materiales pueden variar en su clasificación legal como 
IFA. Cuando un material es clasificado como un IFA en la región o país en el cual es elaborado 
o usado en un medicamento, debe elaborarse acorde a este documento.  
1.3.- Alcance  
Esta guía se  aplicará a la fabricación de IFAs, a ser utilizados en medicamentos de uso humano.  
Aplica a la fabricación de IFAs estériles sólo hasta el punto inmediatamente anterior en el que 
se obtiene el IFA ya estéril. La esterilización y el proceso aséptico de IF As estériles no entran 
dentro del ámbito de aplicación de esta guía, pero deben realizarse de acuerdo con los princi pios 
y directrices de la Parte A  de la G uía de BPF incluyendo el Anexo IX . 
La sección 17 establece orientación para aquellas empresas que, entre otras actividades, 
importen, fraccionen, reenvasen, almacenen,  comercialicen y distribuyan IFAs o 
intermediarios.  
 
Un “Material de partida del IFA” es una materia prima, intermediario o IFA utilizado en la 
producción de otro IFA, y que se incorpora como un fragmento estructural significativo en la 
estructura del mismo. Puede tratarse de un producto comercial, un material adquirido a uno o 
más proveedores bajo contrato o acuerdo comercial, o producido en la misma empresa. Los 
materiales de partida de un IFA normalmente cuentan con estructura y propiedades químicas 
definidas.  
El fabricante debe indicar y documentar las razones de la elección del punto en el cual se inicia 
la fabricación del IFA. Para procesos de síntesis, es el paso en el cual los mate riales de partida 
del IFA entran en el proceso. Para otros procesos (p.e. fermentación, extracción, purificación, 
etc.) la justificación debe realizarse según cada caso. La tabla 1 proporciona una orientación 
sobre el punto en el cual el material de partid a del IFA se introduce normalmente en el proceso.  
Desde este punto en adelante, deben aplicarse a este intermediario y/o etapas de elaboración del 
IFA los principios pertinentes de las BPF tal como se describen en esta guía. Ello incluye la 
validación de l os puntos críticos del proceso relacionados directamente con la calidad del IFA. 
Debe indicarse, sin embargo, que el hecho de que el fabricante decida validar una etapa del 
proceso, no define necesariamente dicha etapa como crítica.  
Los requerimientos de B PF de este documento deben aplicarse a las etapas en gris de la tabla 1. 
Ello no implica que deban completarse todos los pasos indicados. El nivel de exigencia de las 
BPF en la fabricación de IFAs debe incrementarse conforme evolucione el proceso hacia las  
etapas finales, purificación y envasado. La transformación física de los IFAs, a través de 57 
 procesos como granulación, recubrimiento o manipulación física del tamaño de partícula (p.ej. 
molienda, micronización) debe llevarse a cabo como mínimo según las ex igencias de esta guía.  
Esta Guía no se aplica a los pasos anteriores a la introducción de los “materiales de partida del 
IFA”. En el articulado de esta guía el término “Ingrediente Farmacéutico Activo” ( del inglés 
API, “Active Pharmaceutical Ingredient” ), se usa repetidamente y debe considerarse 
intercambiable con el término “sustancia activa”. El glosario d e la sección 19 de esta Parte B  
debe aplicarse só lo en el contexto de la Parte B . Algunos de los términos están ya definidos en 
la Parte A  de la Guía d e BPF y estos deben aplicarse s ólo en el contexto de la Parte A . 
Tabla 1: Aplicación de esta Guía a la elaboración de IFAs  
 
Tipos  
de 
elaboración  Etapas de aplicación (señaladas en celdas color gris)  
 
Elaboración 
Química  
 Producción del 
material de 
partida de la IFA  
 Introducción  
del material de 
partida del IFA 
en el proceso  Producción de 
intermediario 
(s)  
 Aislamiento y 
Purificación  
 Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
IFA  
de origen 
animal  
 Recolección de 
órganos, fluidos 
y/o tejidos  
 Corte, mezcla 
y/o 
procesamiento 
inicial  
 Introducción  
del material de 
partida de la 
IFA en el 
proceso  Aislamiento y 
Purificación  
 Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
IFA  
de origen 
vegetal  
 Recolección de 
la planta  
 Corte  
y extracción 
inicial  
 Introducción  
del material de 
partida de la 
IFA en el 
proceso  Aislamiento y 
Purificación  
 Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
Extractos 
herbarios  
 Recolección de 
la planta  
 Corte  
y extracción 
inicial   Extracción 
posterior  
 Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
IFA 
proveniente 
de hierbas 
molidas o en 
polvo  Recolección de 
la planta y/o 
cultivo y cosecha  Corte  
y molienda    Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
Biotecnología 
Fermentación  
/ Cultivo 
celular  Establecimiento 
del banco celular 
maestro y de 
trabajo  Mantenimiento 
del banco 
celular de 
trabajo  Cultivo celular 
y/o 
fermentación  
 Aislamiento y 
Purificación  
 Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
Fermentación 
clásica para 
producir un 
IFA  Establecimiento 
del banco celular  Mantenimiento 
del banco 
celular  Introducción 
de las células 
en la 
fermentación  Aislamiento y 
Purificación  
 Procesamiento  
Físico y 
Envasado  
 
 
 
 Incremento de requerimientos de BPF  
 58 
 2 GESTIÓN DE LA CALIDAD  
 2.1.- Principios  
2.1.1 .- La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas implicadas en la fabricación.  
2.1.2 .- Cada fabricante debe establecer, documentar e implantar un sistema efectivo para 
gestionar la ca lidad, que incluya la participación activa de la gerencia y del personal apropiado 
de fabricación.  
2.1.3 .- El sistema para gestionar la calidad debe contemplar la estructura de la organización, los 
procedimientos, procesos y recursos, así como las acciones necesarias para asegurar que las 
sustancias activas cumplirán las especificaciones de calidad y pureza.  Todas las actividades 
relacionadas con la calidad deben estar definidas y documentadas.  
2.1.4 .- Debe haber una(s) Unidad(es) de Calidad, independiente(s) de Producción, que 
abarque(n) las responsabilidades de Garantía de Calidad (GC) y Control de Calidad  (CC). Puede 
existir en forma de unidades separadas de GC y CC, o como único individuo o grupo, 
dependiendo de la estructura y tamaño de la compañía.  
 2.1.5 .- Deben especificarse las personas autorizadas para liberar intermediarios e IFAs.  
2.1.6 .- Todas la s actividades relacionadas con la calidad deben registrarse en el momento en que 
se llevan a cabo.  
2.1.7 .- Cualquier desviación de los procedimientos existentes debe justificarse y documentarse. 
Las desviaciones críticas serán investigadas, y la investiga ción y sus conclusiones estarán 
documentadas.  
 2.1.8 .- No se deben liberar o utilizar materiales antes de que se haya completado 
satisfactoriamente la evaluación por la Unidad de Calidad, a no ser que existan sistemas 
apropiados que permitan su uso (por ej emplo: liberación bajo cuarentena descrita en la sección 
10.20 o el uso de materiales de partida e intermediarios pendientes de una evaluación completa).  
2.1.9 .- Deben existir procedimientos para notificar a su debido tiempo a la Autoridad Sanitaria 
Nacion al, deficiencias serias en BPF, defectos de los productos y acciones relacionadas (por 
ejemplo: quejas relacionadas con la calidad del producto, retiros del mercado, acciones 
regulatorias, etc.).  
2.1.10 .- Para conseguir de forma fiable el objetivo de cali dad, debe diseñarse de manera 
comprensible e implantar correctamente un sistema de calidad que incorpore las BPF, el control 
de calidad y la gestión de riesgos de calidad.  
2.2.- Gestión de riesgos de calidad.  
 
2.2.1 .- La gestión de riesgos de calidad es un  proceso sistemático para evaluar, controlar, 
comunicar y revisar los riesgos para la calidad de la sustancia activa. Se puede aplicar tanto de 
forma proactiva como retrospectiva.  
 
2.2.2 .- El sistema de la gestión de riesgos debe garantizar que:  
- La eval uación de riesgos para la calidad se basa en el conocimiento científico, la experiencia 
sobre el proceso y en el fin último que es la protección del paciente a través de la comunicación 
con el usuario de la sustancia activa.  
- El nivel de esfuerzo, formal idad y documentación del proceso de gestión de riesgos para la 
calidad es coherente con el nivel de riesgo.  
 Los ejemplos de los procesos y la aplicación de la gestión de riesgos para la calidad pueden 
encontr arse, entre otros, en el Anexo VIII  de la Guía de BPF.  
 
2.3.- Responsabilidades de la Unidad(es) de Calidad  59 
  
2.3.1 .- La(s) unidad(es) de calidad debe(n) estar involucrada(s) en todos los temas relacionados 
con la calidad.  
 
2.3.2 .- La(s) unidad(es) de calidad debe(n) revisar y aprobar todos los documen tos relacionados 
con la calidad.  
 
2.3.3 .- Las principales responsabilidades de la(s) unidad(es) independiente(s) de calidad no 
pueden ser delegadas. Deben describirse por escrito, incluyendo como mínimo y no 
necesariamente limitándose a las siguientes:  
1. Liberar o rechazar todos los IFAs. Liberar o rechazar intermedios para su uso fuera del 
control de la compañía.  
2. Establecer un sistema para liberación o rechazo de materiales de partida, intermediarios, 
materiales de acondicionamiento y etiquetado.  
3. Revisar la fabricación completa del lote y los registros del laboratorio de control de las 
etapas críticas del proceso antes de la liberación de la sustancia activa para su 
distribución.  
4. Asegurar que las desviaciones críticas sean investigadas y res ueltas.  
5. Aprobar todas las especificaciones e instrucciones de la Orden Maestra de Producción.  
6. Aprobar todos los procedimientos que puedan afectar a la calidad de los intermediarios  e 
IFAs.  
7. Asegurar que se llevan a cabo auditorías internas (aut oinspecciones).  
8. Aprobar intermediarios o IFAs elaborados por contrato.  
9. Aprobar los cambios que puedan afectar a la calidad del intermediario o IFa.  
10. Revisar y aprobar los protocolos e informes de validación.  
11. Asegurar que las quejas relacio nadas con la calidad se investigan y resuelven.  
12. Asegurar que existan sistemas efectivos para el mantenimiento y calibración de los 
equipos críticos.  
13. Asegurar que los materiales se analizan adecuadamente y se comunican y registran los 
resultados.  
14. Asegurar de que existan datos de estabilidad que justifiquen las fechas de reanálisis o 
caducidad así como las condiciones de almacenamiento de IFAs e intermediarios.  
15. Llevar a cabo las revisiones de calidad del producto (tal como se define en el apartado 
2.6) 
  
2.4.- Responsabilidades de las actividades de Producción  
 
Las responsabilidades para las actividades de producción deben describirse por escrito y deben 
incluir como mínimo pero no necesariamente limitarse a:  
1. Preparar, revisar, aprobar y distribuir instrucciones para la producción de intermediarios o 
IFAs de acuerdo a procedimientos escritos.  
2. Fabricar IFAs e intermediarios de acuerdo con instrucciones previamente aprobadas.  
3. Revisar todos los registros de fabricación de lotes y asegurarse de que éstos han sido 
completados y firmados.  
4. Asegurar que todas las desviaciones en producción se evalúan y se comunican, y que las 
desviaciones críticas se investigan y las conclusio nes se registran.  
5. Asegurar que las instalaciones de producción están limpias y, cuando sea necesario, 
desinfectadas.  60 
 6. Asegurar que se llevan a cabo las calibraciones necesarias y se guardan los registros.  
7. Asegurar que se efectúa el mantenimiento  de las instalaciones y equipos y se guardan 
registros.  
8. Asegurar que los protocolos e informes de validación se revisan y aprueban.  
9. Evaluar los cambios propuestos en los productos, procesos o equipos.  
10. Asegurar la calificación tanto de los nuev os equipos e instalaciones como de los 
modificados.  
  
2.5.- Auditorías internas (Autoinspecciones)  
 
2.5.1 .- Para verificar el cumplimiento de los principios de BPF para IFAs, deben realizarse 
auditorías internas regulares de acuerdo con un programa previa mente aprobado.  
 
2.5.2 .- Las observaciones encontradas y acciones correctivas deben documentarse y 
comunicarse a la Dirección de la compañía. Las acciones correctivas acordadas deben 
completarse en el tiempo previsto y de una manera efectiva.  
 
2.6.- Revi sión de la calidad del producto  
 
2.6.1 .- Se deben llevar a cabo revisiones periódicas de calidad de los IFAs con el objeto de 
verificar la consistencia del proceso. Dichas revisiones deben ser llevadas a cabo y 
documentadas anualmente y deben incluir, como  mínimo:  
a- Revisión de los controles críticos en proceso y resultados críticos del análisis del IFA.  
b- Revisión de todos los lotes que no cumplieron las especificaciones establecidas.  
c- Revisión de todas las desviaciones críticas o no conformidades a sí como de las 
investigaciones relacionadas con las mismas.  
d- Revisión de cualquier cambio en los procesos o métodos analíticos.  
e- Revisión de resultados del programa de monitoreo de estabilidad.  
f- Revisión de todas las devoluciones, quejas y retiros  de producto de mercado relacionados 
con la calidad.  
g- Revisión de la adecuación de acciones correctivas.  
 
2.6.2 .- Los resultados de esta revisión deben evaluarse así como la necesidad de llevar a cabo 
acciones correctivas o revalidaciones. Deben documentarse los motivos para estas acciones 
correctivas y efectuarse dentro del plazo establecido y de una manera efecti va.  
 
3-PERSONAL  
3.1- Calificación del personal  
3.1.1 .- Debe existir un número adecuado de personal calificado mediante una adecuada 
formación, entrenamiento y/o experiencia, para realizar y supervisar la fabricación de 
intermediarios e IFAs.  
3.1.2 .- Deben especificarse por escrito las responsabilidades de todo el personal implicado en la 
fabricación de intermediarios e IFAs.  
3.1.3 .- El entrenamiento debe ser continuo, llevado a cabo por personal calificado, y debe cubrir 
como mínimo las operacione s particulares que realiza cada trabajador y las BPF en relación con 
las funciones de cada empleado. Se deben mantener registros de entrenamiento  y  
periódicamente se debe evaluar la formación.  61 
 3.2.- Higiene del personal  
3.2.1 .-El personal debe cumplir c on  buenas prácticas sanitarias e higiénicas.  
3.2.2 .-El personal debe vestir ropa limpia y adecuada para las actividades de fabricación en las 
que esté involucrado y cambiarse siempre que sea necesario. Cuando sea necesario, debe 
agregar indumentaria de p rotección adicional (para cabeza, cara, manos, brazos, etc.) de forma 
de proteger a los IFAs e intermediarios de la contaminación.  
3.2.3 .-El personal debe evitar el contacto directo con intermediarios o IFAs.  
 3.2.4.-Fumar, comer, beber, mascar y el almac enamiento de alimentos debe restringirse a áreas 
específicas y separadas de las áreas de fabricación.  
 3.2.5 .-El personal que sufra enfermedades infecciosas o lesiones abiertas que estén expuestas 
no debe participar en actividades que puedan comprometer la  calidad de los IFAs. Cualquier 
persona que en cualquier momento (por examen médico u observación de un supervisor) 
presente lesiones abiertas o una enfermedad aparente, debe ser excluido de las actividades en las 
cuales las condiciones de salud puedan afe ctar adversamente la calidad del IFA, hasta que esta 
circunstancia sea subsanada o el personal médico competente determine que la participación de 
esta persona no pondrá en peligro la seguridad o calidad del IFA.  
3.3.- Consultores  
3.3.1 .- Los consultores que asesoren sobre la fabricación y control de intermediarios o IFAs 
deben tener la suficiente educación, formación y experiencia, o una combinación de ellas, en los 
temas para los que se les ha contratado.  
3.3.2 .- Deben mantenerse registros que incluyan el nombre, dirección, calificaciones y tipo de 
servicio suministrado por estos consultores.  
4-EDIFICIOS E INSTALACIONES  
 4.1.- Diseño y construcción  
4.1.1 .- Los edificios e instalaciones usados en la fabricación de intermediarios e IFAs deben 
estar situad os, diseñados y construidos para facilitar la limpieza, mantenimiento y operaciones 
necesarias según el tipo y etapa de fabricación. Asimismo, las instalaciones deben diseñarse 
para minimizar una posible contaminación. Cuando se hayan establecido especific aciones 
microbiológicas para el intermediario o IFA, las instalaciones deben diseñarse para limitar la 
exposición a determinados contaminantes microbiológicos.  
4.1.2 .- Los edificios e instalaciones deben disponer de espacio suficiente para ubicar 
ordenadam ente los equipos y los materiales, para evitar confusiones y contaminaciones 
cruzadas.  
4.1.3 .- Todo equipamiento que de por sí ofrece una protección adecuada del material (p.ej. 
sistemas cerrados o de contención), puede instalarse al aire libre.  
 
4.1.4 .- El flujo de materiales y personal a través del edificio o instalaciones debe diseñarse para 
evitar confusiones y contaminaciones cruzadas.  
4.1.5 .- Debe haber áreas definidas u otros sistemas de control para las siguientes actividades:  
a- Recepción, identificación, muestreo y cuarentena de los materiales recibidos pendientes de 
aprobación o rechazo.  
b- Cuarentena de intermediarios e IFAs antes de la aprobación o rechazo.  
c- Muestreo de intermediarios e IFAs.  
d- Almacenamiento de mater iales rechazados antes de su destino final (p.ej. devolución, 
reprocesado o destrucción).  62 
 e- Almacenamiento de los materiales aprobados.  
f- Operaciones de producción.  
g- Operaciones de envasado y etiquetado.  
h- Operaciones de laboratorio.  
 
4.1.6 .- Se facilitará al personal instalaciones adecuadas para la limpieza y aseo. Dichas 
instalaciones estarán equipadas con agua caliente y fría, jabón o detergente apropiado, secadores 
de aire o servicio de toallas individuales. Estas instalaciones estarán separad as de las áreas 
producción, pero fácilmente accesibles. Cuando sea necesario, deben existir instalaciones 
adecuadas para cambiarse y/o ducharse.  
4.1.7 .- Las operaciones/áreas del laboratorio deben estar separadas de las áreas de producción. 
Algunas áreas del laboratorio, en particular las dedicadas a controles en proceso, pueden estar 
situadas en las áreas de producción, siempre y cuando las operaciones del proceso de 
producción no afecten la exactitud de las medidas y las operaciones del laboratorio no af ecten a 
los procesos de producción de intermediarios e IFAs.  
4.2.- Servicios  
4.2.1 .- Todos los servicios que puedan afectar a la calidad del producto (por ejemplo, vapor, 
gases, aire comprimido, calefacción, ventilación y aire acondicionado) deben estar c alificados, 
controlados de manera apropiada, y deben tomarse las medidas oportunas cuando se excedan los 
límites. Existirán planos disponibles de estos servicios.  
 4.2.2 .- Debe proveerse cuando sea necesario de adecuada ventilación, filtración de aire y 
extracción. Estos sistemas deben ser diseñados y construidos para minimizar el riesgo de 
contaminación y contaminación cruzada, y deben incluir equipos para el control de la presión 
del aire, microorganismos (si corresponde), polvo, humedad y temperatura apr opiados según la 
etapa de fabricación. Se prestará especial atención en las áreas donde los IFAs se encuentran 
expuestos al ambiente.  
4.2.3 .- En el caso que el aire sea recirculado a las áreas de producción, se tomarán las medidas 
apropiadas para controla r el riesgo de contaminación y contaminación cruzada.  
4.2.4 .- Las cañerías fijas deben identificarse de manera apropiada (mediante identificación 
individual de líneas, documentación, sistemas informáticos de control o medios alternativos). 
Deben estar situ adas de manera que se eviten riesgos de contaminación de intermediarios e 
IFAs.  
4.2.5 .- Los desagües deben ser de tamaño adecuado y cuando sea oportuno, estar provistos de 
sifón de aire o un dispositivo adecuado para prevenir el reflujo de líquido residual . 
4.3.- Agua  
4.3.1 .- Debe demostrarse que el agua utilizada en la fabricación de IFAs es adecuada para el uso 
para el cual esté destinada.  
4.3.2 .- A no ser que se justifique lo contrario, el agua de proceso debe cumplir, como mínimo, 
las directrices de la OMS para la calidad del agua potable.  
4.3.3 .- Cuando el agua potable es insuficiente para asegurar la calidad del IFA y se requieran 
especifica ciones químicas y microbiológicas más estrictas, deben establecerse especificaciones 
adecuadas para las propiedades fisicoquímicas, recuento microbiológico total, determinados 
microorganismos específicos y/o endotoxinas.  
4.3.4 .- Cuando el agua utilizada e n el proceso es tratada  para alcanzar una calidad definida, el 
proceso de tratamiento debe ser validado y monitoreado periódicamente con los límites de 
acción apropiados.  63 
 4.3.5 .- Cuando se elabora un IFAs no estéril destinado a la produ cción de un medicam ento 
estéril , el agua empleada en el aislamiento final y los pasos finales de purificación debe 
monitorearse y controlarse respecto del recuento microbiológico total, organismos objetables y 
endotoxinas.  
4.4.- Áreas dedicadas  
4.4.1 .- Para la fabricación de materiales altamente sensibilizantes, como penicilinas o 
cefalosporinas, se utilizarán áreas dedicadas, incluyendo instalaciones, unidades manejadoras  
de aire y/o equipos producción.  
 4.4.2 .- También debe considerarse el empleo de áreas dedicadas cuand o se trate de materiales 
de naturaleza infecciosa, de alta actividad farmacológica o toxicológica (p. ej. ciertos esteroides 
o agentes citotóxicos anticancerosos) a no ser que se establezcan y mantengan procedimientos 
de limpieza y/o inactivación validados .  
4.4.3 .- Se establecerán y aplicarán medidas adecuadas para evitar la contaminación cruzada 
debida al personal, materiales, etc. que se trasladen de un área dedicada a otra.  
4.4.4 .- Cualquier actividad de fabricación (incluyendo pesada, molienda o envas ado) de 
materiales no farmacéuticos altamente tóxicos, como herbicidas y pesticidas, no debe llevarse a 
cabo en edificios y/o en equipos utilizados en la fabricación de IFAs. Su almacenamiento y 
manipulación deben realizarse de forma separada a los IFAs.  
4.5.- Iluminación  
 
Debe existir iluminación adecuada en todas las áreas para facilitar la limpieza, mantenimiento y 
las distintas operaciones.  
 
 4.6.- Aguas residuales y residuos  
 
Las aguas residuales, desechos y otros residuos (p. ej. subproductos de la fabricación, sólidos, 
líquidos o gaseosos) deben eliminarse de los edificios y alrededores de una manera segura, 
higiénica y a su debido tiempo. Los contenedores y/o conductos de materiales de desecho deben 
estar claramente identificados.  
 
 4.7.- Sanitizac ión  y mantenimiento  
4.7.1 .- Los edificios utilizados en la fabricación de intermediarios e IFAs deben mantenerse, 
repararse adecuadamente y conservarse en condiciones de limpieza adecuadas.  
 4.7.2 .- Debe establecerse procedimientos escritos que asignen r esponsabilidades sobre la 
sanitización y que describan los programas de limpieza, métodos, equipos y materiales a utilizar 
en la limpieza de edificios y servicios.  
4.7.3 .- Cuando sea necesario, deben existir procedimientos escritos adecuados para el uso de 
raticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigantes, de limpieza y sanitización para prevenir 
la contaminación de equipos, materiales de partida, materiales de envasado/etiquetado, 
intermediarios e IFAs.  
5-EQUIPOS DE PROCESO  
 5.1.- Diseño y constru cción  
5.1.1 .- Los equipos empleados en la fabricación de intermediarios e IFAs deben tener el diseño 
y tamaño adecuados, estar correctamente ubicados para el uso previsto, su limpieza, sanitización 
(si corresponde) y mantenimiento.  64 
 5.1.2 . – Los equipos se  construirán de forma que las superficies de contacto con materiales de 
partida, intermediarios o IFAs no alteren su calidad más allá de las especificaciones oficiales u 
otras establecidas.  
 5.1.3 .- Los equipos de producción deben utilizarse solamente dent ro del rango de operación 
calificado.  
 5.1.4 .- Los equipos principales (por ejemplo, reactores, contenedores) y las líneas de proceso 
permanentes, empleadas en la fabricación de un intermediario o IFA, deben identificarse de 
manera apropiada.  
5.1.5 .- Toda  sustancia asociada al funcionamiento de equipos, como lubricantes, fluidos 
calefactores o refrigerantes, no debe estar en contacto con intermediarios o IFAs de manera que 
pueda alterar la calidad de los mismos más allá de sus especificaciones oficiales u otras 
establecidas. Cualquier desviación en este sentido, debe ser evaluada, para asegurar que no se 
produce un detrimento en la idoneidad del fin al que está destinado el material. Se deben utilizar 
lubricantes y aceites de grado alimentario siempre que s ea posible.  
5.1.6 .- Se deben utilizar equipos cerrados o de contención siempre que sea apropiado. Cuando 
se abran los equipos, o se utilicen equipos abiertos, deben tener tomarse las precauciones 
adecuadas para minimizar el riesgo de contaminación.  
5.1.7 .- Se debe disponer de esquemas actualizados del equipamiento e instalaciones críticas (p. 
ej. instrumentación y servicios).  
5.2.- Mantenimiento y limpieza de equipos  
 
5.2.1 .- Se deben establecer programas y procedimientos para el mantenimiento preventivo  de 
los equipos, incluyendo la asignación de responsabilidades.  
 
5.2.2 .- Se deben establecer procedimientos escritos para la limpieza de equipos, y su posterior 
aprobación para su utilización en la fabricación de intermediarios o IFAs. Los procedimientos 
de limpieza deben ser suficientemente detallados para permitir a los operarios limpiar cada tipo 
de equipo de una manera reproducible y efectiva. Deben incluir como mínimo:  
a- asignación de responsabilidades para la limpieza de equipos,  
b- programas de l impieza, incluyendo, cuando sea necesario, programas de sanitización,  
c- descripción completa de métodos y materiales, incluyendo la dilución de los agentes de 
limpieza utilizados para limpiar los equipos,  
d- cuando sea necesario, instrucciones para desa rmar y rearmar cada parte del equipo, para 
asegurar la adecuada limpieza,  
e- instrucciones para la eliminación o anulación de la identificación del lote anterior,  
f- instrucciones para la protección del equipo una vez limpio, y para prevenirlo de 
contami nación previo a su uso,  
g- si es necesario, inspección del equipo limpio antes de usarlo, y  
h- cuando corresponda establecer el tiempo máximo que puede transcurrir entre el final del 
proceso y la limpieza de equipos.  
 
5.2.3 .- Los equipos y utensilios de ben limpiarse, guardarse, y cuando sea necesario, sanitizarse 
o esterilizarse para prevenir la contaminación o arrastre de material que pueda alterar la calidad 
del intermediario o IFA, más allá de las especificaciones oficiales u otras establecidas.  
5.2.4.- Cuando los equipos se destinan a producción continua o en campaña de lotes sucesivos 
del mismo intermediario o IFA, deben limpiarse a intervalos apropiados para impedir el 
desarrollo o arrastre de contaminantes (p.ej. productos de degradación, niveles inaceptables de 
microorganismos, etc.).  65 
 5.2.5 .- Los equipos no dedicados deben limpiarse entre la fabricación de diferentes productos 
para evitar contaminación cruzada.  
5.2.6 .- Se definirán y justificarán los criterios de aceptación para los residuos y la  selección de 
métodos y agentes de limpieza.  
5.2.7 .- Los equipos deben estar identificados por medios adecuados en cuanto a su contenido y 
estadio de limpieza.  
 5.3.- Calibración  
5.3.1 .- Los equipos de control, pesada, medida, monitoreo y ensayo que sean críticos para 
garantizar la calidad de intermedios y sustancias activas se calibrarán de acuerdo a 
procedimientos escritos y según un programa establecido.  
5.3.2 .- En las calibraciones de dichos equipos se deben utilizar patrones trazables a patrones 
certificados, si existen.  
5.3.3 .- Se deben mantener registros de las calibraciones efectuadas.  
5.3.4 .- Debe conocerse y verificarse el estado de calibración de los equipos críticos.  
5.3.5 .- No se deben utilizar los instrumentos que no cumplan los criterios de calibración.  
5.3.6 .- Las desviaciones de las especificaciones de calibración aprobadas de los equipos críticos 
se deben investigar para determinar si han afectado a la calidad de los intermediarios o IFAs 
elaborados en ese equipo desde la última calibració n satisfactoria.  
5.4.- Sistemas informáticos  
 5.4.1 .- Los sistemas informáticos relacionados con las BPF deben estar validados. La 
profundidad y extensión de la validación depende de la diversidad, complejidad y criticidad de 
la aplicación informática.  (A nexo VI  de la Guía de BPF)  
5.4.2 .- Una calificación de la instalación (IQ) y una calificación de la operación (OQ) 
apropiadas, deben demostrar la idoneidad del sistema informático (hardware y software) para 
realizar las tareas asignadas.  
5.4.3 .- El softwa re disponible comercialmente, que ha sido calificado, no requiere el mismo 
nivel de análisis. Si un sistema existente no ha sido validado durante la instalación, puede 
hacerse una validación retrospectiva si se dispone de la información adecuada.  
5.4.4 .- Deben existir suficientes controles para prevenir accesos no autorizados o cambios en los 
datos. Existirán controles para impedir la pérdida de datos (p. ej. si el sistema se apaga y los 
datos no se recuperan). Debe llevarse un registro de cualquier cambio  efectuado en los datos, de 
la entrada anterior, de quien y cuando hizo el cambio.  
5.4.5 .- Deben disponerse de procedimientos escritos para el funcionamiento y mantenimiento de 
los sistemas informatizados.  
5.4.6 .- Cuando se ingresen datos críticos en form a manual, debe existir una comprobación 
adicional de la exactitud de los datos. Esta comprobación puede realizarla una segunda persona 
o el mismo sistema informático.  
5.4.7 .- Se registrarán e investigarán los incidentes relacionados con los sistemas infor máticos, 
que puedan afectar  la calidad de los intermediarios o IFAs, o a la fiabilidad de los registros o 
resultados analíticos.  
5.4.8 .- Todos los cambios hechos a un sistema informático deben realizarse de acuerdo a un 
procedimiento de control de cambio s y ser formalmente autorizados, documentados y 
analizados. Se deben mantener registros de todos los cambios, incluyendo modificaciones y 66 
 mejoras efectuadas en el hardware, software y otros componentes críticos del sistema. Estos 
registros demostrarán que el sistema se mantiene validado.  
5.4.9 .- Si se produce  una caída del sistema informático o el mismo falla, lo cual  pudiese causar 
la pérdida permanente de registros, debe disponerse de un sistema de copias de seguridad. Debe 
establecerse un procedimient o para asegurar la protección de los datos en todos los sistemas 
informatizados.  
5.4.10 .- Los datos pueden registrarse por un segundo medio adicional, además del sistema 
informático.  
6-DOCUMENTACION Y REGISTROS  
6.1.- Sistema de documentación y especificac iones  
 6.1.1 .- Todos los documentos empleados en la elaboración de intermediarios e IFAs deben ser 
preparados, revisados, aprobados y distribuidos de acuerdo a procedimientos escritos. Estos 
documentos pueden estar en papel o en soporte electrónico.  
6.1.2 .- Debe controlarse la emisión, revisión, reemplazo y retiro de todos los documentos, 
guardando los historiales de revisión.  
6.1.3 .- Debe establecerse un procedimiento para la retención de todos los documentos 
apropiados (p.ej. informes del historial de d esarrollo, de escalado, de transferencia técnica, de 
validación de procesos, y registros de entrenamiento, producción, control y distribución). Deben 
definirse los periodos de conservación de estos documentos.  
6.1.4 .- Todos los registros de producción, co ntrol y distribución deben mantenerse como 
mínimo hasta un año después de la fecha de vencimiento del lote. Para IFAs con fecha de 
reanálisis éstos se mantendrán por lo menos hasta tres años posteriores a la distribución 
completa del lote.  
 6.1.5 .- Las ent radas en los registros deben ser indelebles y en los espacios destinados a tal 
efecto, efectuadas inmediatamente después de realizar la actividad y deben identificar a la 
persona que realiza tal entrada. Las correcciones deben fecharse, firmarse y mantener  legible la 
entrada original.  
6.1.6 .- Los originales o copias de registros deben estar fácilmente disponibles, durante el 
periodo de retención, en el sitio donde se desarrollaron las actividades descritas en tales 
documentos. Se aceptan registros que se p uedan recuperar inmediatamente desde otro lugar, por 
medios electrónicos u otros medios.  
6.1.7 .- Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros se pueden guardar como 
originales o como fotocopias, microfilms, microfichas u otras reproducc iones exactas de los 
documentos originales. Cuando se utilicen técnicas de reducción, como microfilms o registros 
electrónicos, debe disponerse del equipo adecuado para recuperar la información y el medio 
para hacer una copia en papel.  
 6.1.8 .- Se deben es tablecer y documentar especificaciones para materiales de partida, 
intermediarios cuando se requiera, IFAs, y material de etiquetado y acondicionamiento. 
Además, podrían ser también necesarias, para otros materiales, tales como coadyuvantes de 
proceso, emp acado y otros, usados durante la producción de intermediarios o IFAs que puedan 
impactar de forma crítica en la calidad del producto. Para los controles en proceso se 
establecerán y documentarán criterios de aceptación.  
6.1.9 .- Si se emplean firmas electr ónicas en los documentos, éstas estarán autenticadas y 
aseguradas.  
6.2.- Registros de uso y limpieza de equipos  67 
 6.2.1 .- Los registros de uso, limpieza, sanitización y/o esterilización y mantenimiento de los 
equipos principales, contendrán la fecha, hora ( si es apropiado), producto y número de lote de 
cada lote procesado en ese equipo, y de la persona que ha realizado la limpieza y 
mantenimiento.  
6.2.2.- En equipos dedicados a la elaboración de un intermediario o IFA, no será necesario el 
registro individua l en cada equipo, si los lotes siguen una secuencia trazable. En estos casos, los 
registros de limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte del registro de lote o guardarse 
aparte.  
6.3.- Registros de materiales de partida, intermediarios, materiales de acondicionamiento 
y etiquetado de IFAs  
  
6.3.1 .- Se deben mantener registros que incluyan:  
a- El nombre del elaborador, identidad y cantidad de cada envío de cada lote de material de 
partida, intermediarios o materiales de acondicionamiento y etiquetad o para IFAs; el 
nombre del proveedor; el/los número/s de control del proveedor (si se conoce/n) u otro 
número de identificación; el número asignado en la recepción y la fecha de recepción.  
b- Los resultados de cualquier ensayo o examen realizado, y las co nclusiones.  
c- Registros donde se observe la trazabilidad en el empleo de los materiales.  
d- Documentación del examen y revisión de material de acondicionamiento y etiquetado del 
IFA, para comprobar su conformidad con las especificaciones establecidas, y   
e- La decisión final sobre el rechazo de materiales  de partida, intermediarios, materiales de 
etiquetado y acondicionamiento.  
 
6.3.2 .- Debe disponerse de etiquetas maestras, aprobadas, para compararlas con las etiquetas 
emitidas.  
6.4.- Instrucciones Ma estras de Producción (Registros Maestros de Producción y Control)  
 
6.4.1 .- Para asegurar uniformidad de lote a lote, las instrucciones maestras de producción para 
cada intermediario e IFA deben ser preparadas, firmadas y fechadas por una persona e  
indepe ndientemente revisada, fechada y firmada por otra persona de la unidad de calidad.  
 
 6.4.2 .- Las instrucciones maestras de producción deben incluir:  
a- El nombre del intermediario o IFA que se va a elaborar, y un código de referencia 
identificativo del do cumento, si aplica;  
b- Lista completa de materiales de partida e intermediarios designados con nombres o 
códigos lo suficientemente específicos como para identificar cualquier característica 
especial de calidad;  
c- Una descripción exacta de la cantidad o  proporción de cada material de partida o 
intermediario a utilizar, con la unidad de medida. Si la cantidad no es fija, se debe incluir 
el cálculo para cada tamaño de lote o índice de producción. Las variaciones en las 
cantidades deberán estar justificadas ;  
d- El área de elaboración y equipamiento principal a utilizar;  
e- Instrucciones detalladas de producción, incluyendo:  
f- secuencias a seguir,  
g- rangos de parámetros de proceso a usarse,  
h- instrucciones de muestreo y controles en proceso con sus límites de aceptación, cuando 
corresponda,  68 
 i- tiempos límites para completar cada paso del proceso y/o el proceso total, donde 
corresponda, y  
j- rangos de rendimiento esperados en determinadas f ases o instantes del proceso  
k- cuando corresponda, notas especiales o precauciones a seguir, o referencias cruzadas a 
éstas  
l-  instrucciones de almacenamiento del intermediario o IFA para asegurar su aptitud de uso, 
incluyendo materiales de acondicionam iento y etiquetado, y condiciones especiales de 
almacenamiento con sus tiempos límites, cuando corresponda  
 
 6.5.-Registros de Lote de Producción  y Control  
  
6.5.1 .- Los registros de lote de producción deben preparase para cada intermediario e IFA, y 
deben incluir información completa relativa a la producción y control de cada lote. Se revisarán 
antes de su emisión, para asegurar que se trata de la versión correcta, y de una reproducción 
exacta y legible de las instrucciones maestras de producción. Si el p rotocolo de producción del 
lote, se extrae de una parte separada del documento maestro, este documento deberá incluir una 
referencia a la instrucción maestra de producción vigente.  
 
6.5.2 .- Los registros deben numerarse con un número único de lote o de ide ntificación, y deben 
emitirse con fecha y firma. En producción continua, el código del producto, junto con la fecha y 
hora, pueden servir como identificativo único hasta que se le asigne un número definitivo.  
 
 6.5.3.- La documentación de cada etapa signif icativa del proceso en el registro de lote 
(producción y control) debe incluir:  
a- Fechas y tiempos.  
b- Identificación de los principales equipos usados (p.ej. reactores, secadores, mezcladoras, 
etc.).  
c- Identificación específica de cada lote, incluyen do pesos y medidas, y número de lote de 
materiales de partida, intermediarios, o cualquier material reprocesado utilizado durante 
la elaboración.  
d- Resultados reales registrados de los parámetros críticos del proceso.  
e- Cualquier muestreo realizado.  
f- Firmas de las personas que realizan, supervisan o comprueban directamente cada paso 
crítico del proceso.  
g- Resultados de laboratorio y de controles en proceso.  
h- Rendimiento real obtenido en determinadas etapas o tiempos del proceso.  
i- Descripción del envase y rótulo del intermediario o IFA.  
j- Rótulo representativo del IFA o intermediario que ha sido comercializado.  
k- Cualquier desviación detectada, su evaluación, investigación (cuando corresponda) o 
referencia a la investigación si se archiva p or separado.  
l- Resultado del análisis final para la liberación del lote.  
 
6.5.4 .- Deben establecerse y seguirse procedimientos escritos para la investigación de las 
desviaciones críticas o el no cumplimiento de especificaciones de un lote de intermediario o 
IFA. La investigación debe extenderse a otros lotes que pudieran estar afectados por la misma 
falla o desviación.  
 
6.6.- Registros del laboratorio de control  
 69 
 6.6.1 .- Los registros de laboratorio deben incluir datos completos de todos los análisis llevados a 
cabo, para asegurar que el producto cumple con los criterios y especificaciones establecidos, 
incluyendo ensayos y valoraciones según se detalla:  
a- Descripción de las muestras recibidas para  análisis, incluyendo el nombre u origen de l 
material, número de lote u otro código distintivo, la fecha de muestreo y, cuando 
corresponda, la cantidad y fecha cuando se recibió la muestra para el análisis.  
b- Declaración o referencia de cada método analítico utilizado.  
c- Referencia del peso o m edida de muestra utilizada para cada ensayo según requiera el 
método; datos o referencias cruzadas de la preparación y análisis de los estándares de 
referencia, reactivos y soluciones patrón.  
d- Registro completo de todos los datos crudos generados en cad a ensayo, incluyendo 
cromatogramas, espectros y registros, debidamente identificados con el material y el lote 
analizado.  
e- Registro de todos los cálculos realizados, relacionados con el análisis, incluyendo por 
ejemplo, unidades de medida, factores de c onversión y factores de equivalencia.  
f- Informe de los resultados de los análisis comparados con los criterios de aceptación 
establecidos.  
g- La firma de la persona que realiza cada análisis y la/s fecha/s de ejecución.  
h- Fecha y firma de una segunda persona indicando que los datos se han revisado en cuanto a 
exactitud, integridad y cumplimiento con los criterios establecidos.  
 
6.6.2 .- También deben conservarse registros completos de:  
a- Cualquier modificación de un método analítico establecido.  
b- Calibración periódica de los instrumentos del laboratorio, aparatos, indicadores y 
dispositivos de registro.  
c- Todos los ensayos de estabilidad realizados a los IFAs  
d- Investigaciones de resultados fuera de especificaciones.  
 
6.7.- Revisión de registr os de lote de producción  
 
6.7.1 .- Se establecerán y seguirán procedimientos escritos para la revisión y aprobación del 
protocolo de registros de lote de producción y control de cada lote, incluyendo el envasado y 
rotulado, para determinar el cumplimiento del intermediario o IFA con las especificaciones 
establecidas, antes de que el lote sea liberado o distribuido.  
 
6.7.2 .- Antes de la liberación o distribución del lote de un IFA, la unidad de calidad deberá 
revisar y aprobar los protocolos de producción y registros de control del lote para las etapas 
críticas del proceso. Los registros de control y producción para los pasos no críticos pueden ser 
revisados por personal de producción calificado o de otras unidades siguiendo procedimientos 
aprobados por la/s unidad/es de calidad.  
 
 6.7.3 .- Todos los informes de desviaciones, investigaciones y de resultados fuera de 
especificación deben considerarse como parte de la revisión del protocolo de producción y 
registros de control antes de la liberación del lote.  
  
6.7.4.- La/s unidad/es de calidad puede/n delegar en la unidad de producción la responsabilidad 
y autoridad para la liberación de intermediarios, excepto para aquellos enviados y transportados 
fuera del control del fabricante.  
 
7-GESTIÓN DE MATERIALES  
 
7.1.- Controles generales  70 
  
7.1.1 .- Debe disponerse de procedimientos escritos que describan la recepción, identificación, 
cuarentena, almacenamiento, manipulación, muestreo, análisis y aprobación o rechazo de 
materiales.  
 
7.1.2 .- Los fabricantes de interme diarios y/o IFAs dispondrán de un sistema para la evaluación 
de proveedores de materiales críticos.  
 
7.1.3 .- Los materiales  deben ser adquiridos de acuerdo a especificaciones establecidas a 
proveedores aprobados por la unidad de calidad.  
 
7.1.4 .- Si el proveedor de un material crítico no es a su vez el elaborador de dicho material, el 
fabricante del IFA y/o intermediario debe disponer del nombre y la dirección del mismo. 7.14. - 
Los cambios de proveedor de materiales de partida críticos deben ser tratados  de acuerdo  a la 
sección 13, "Control de Cambios".  
 
7.2.- Recepción y cuarentena  
 
7.2.1 .- En la recepción y antes de su aceptación, debe realizarse un examen visual de cada 
contenedor o grupo de contenedores de materiales para verificar un correcto rotula do 
(incluyendo la correlación entre el nombre utilizado por el proveedor y el asignado por la 
empresa si éstos fueran diferentes), que no hayan sido dañados, presenten cierres rotos o 
evidencia de manipulación o contaminación. Los materiales se mantendrán en cuarentena hasta 
que hayan sido muestreados, examinados o analizados, según corresponda, y aprobados.  
 
7.2.2 .- Antes de que los materiales recibidos sean mezclados con el stock existente (p. ej. 
solventes o stocks en silos), deben ser correctamente iden tificados, analizados si corresponde, y 
liberados. Debe disponerse de procedimientos para evitar descargas erróneas de material 
recibido junto con stocks existentes.  
 
7.2.3 .- Si los graneles recibidos se disponen en contenedores no dedicados, debe asegura rse que 
se evita la contaminación cruzada a partir de los mismos. Las medidas para asegurar que esto no 
ocurra pueden incluir una o varias de las que se indican a continuación:  
a- certificado de limpieza  
b- análisis de trazas de impurezas  
c- auditorías al proveedor.  
 
7.2.4 .- Deben identificarse correctamente los tanques de almacenamiento de gran volumen, 
incluyendo sus colectores y líneas de carga y descarga.  
7.2.5 .- Cada contenedor o grupo de contenedores (lotes) de materiales debe asign arse e 
identificarse mediante un código distintivo, número de lote o número de recepción. Este número 
debe ser utilizado en el registro de disposición de cada lote. Debe existir un procedimiento que 
permita identificar el estado de cada lote.  
7.3.- Muestr eo y análisis de los materiales recibidos para producción  
 
7.3.1 .- Se debe realizar al menos un ensayo para verificar la identidad de cada lote de material, 
con la excepción de los materiales descritos en 7.32. Puede utilizarse un certificado de análisis 
del proveedor en lugar de realizar otros ensayos, siempre que el elaborador disponga de un 
sistema para la evaluación de sus proveedores.  
 
7.3.2 .- La aprobación de un proveedor incluye una evaluación que aporte evidencia adecuada de 
que el mismo puede pro veer  el material según especificaciones y con un nivel de calidad 
constante (por ejemplo, históricos de calidad). Como mínimo se deben realizar 3 análisis 
completos antes de reducir los ensayos internos. Sin embargo, se debe realizar como mínimo un 71 
 anális is completo a intervalos adecuados y ser comparado con el Certificado de Análisis. La 
confiabilidad de los Certificados de Análisis debe chequearse regularmente.  
7.3.3 .- Los  coadyuvantes de proceso, materiales peligrosos o altamente tóxicos, otros 
materi ales especiales, o materiales transferidos de una unidad a otra dentro de la misma 
empresa, no precisarán ser analizados, siempre que un Certificado de Análisis del fabricante 
demuestre que los materiales cumplen con las especificaciones establecidas. La i nspección 
visual de contenedores y rótulos, así como el registro de los números de lote, deben ayudar en la 
identificación de estos materiales. La ausencia de análisis propios para estos materiales, por 
parte del elaborador, debe justificarse y documentars e.  
7.3.4.- Las muestras deben ser representativas del lote de material de donde son tomadas. Los 
métodos de muestreo deben especificar el número de envases a muestrear, que parte del envase 
es muestreada y la cantidad de material a tomar de cada envase. E l número de envases a 
muestrear y el tamaño de muestra, deben basarse en un plan de muestreo que tenga en cuenta la 
criticidad del material, su variabilidad, el histórico de calidad del proveedor y la cantidad 
necesaria para el análisis.  
7.3.5 .- El muestr eo se realizará en un área definida al efecto, y con procedimientos que eviten la 
contaminación del material muestreado y de otros materiales.  
7.3.6 .- Los envases de donde se extraen las muestras, deben abrirse con cuidado y 
posteriormente cerrarse. Se mar carán indicando que se ha tomado una muestra.  
7.4.- Almacenamiento  
7.4.1 .- Los materiales deben almacenarse y manipularse de manera de prevenir su degradación, 
contaminación y contaminación cruzada.  
7.4.2 .- Los materiales almacenados en tambores, cajas y bolsas, deben almacenarse sin tocar el  
piso y, cuando sea conveniente, adecuadamente separados para permitir su limpieza e 
inspección.  
7.4.3 .-Los materiales deben almacenarse bajo condiciones y durante u n periodo de tiempo, de 
tal manera que no afecte de manera adversa  su calidad, y deberá controlarse que se utilice 
primero el stock más antiguo.  
7.4.4 .- Ciertos materiales pueden almacenarse al aire libre en  contenedores adecuados, siempre  
y cuando las e tiquetas identificativas se mantengan legibles y los mismos se limpien antes de su 
apertura y uso.  
7.4.5 .- Los materiales rechazados deben identificarse y controlarse bajo un sistema de 
cuarentena diseñado para evitar su uso no autorizado en producción.  
7.5.- Re-evaluación  
7.5.1 .- Los materiales deben re -evaluarse, cuando sea oportuno, para determinar que son 
adecuados para su uso (p. ej. después de un almacenamiento prolongado o de una exposición al 
calor o humedad).  
8- PRODUCCIÓN Y CONTROLES EN PROCESO  
 
8.1.- Operaciones de producción  
 
8.1.1 .- Los  materiales de partida para la fabricación de intermediarios e IFAs deben pesarse o 
medirse en las condiciones apropiadas, de manera que no se vean afectados de manera adversa 
para su uso. Los instrumentos de p esada y medida, deben ser de la precisión y exactitud 
adecuada para el uso al que estén destinados.  
 72 
 8.1.2 .- Si se produce una subdivisión de un material para su utilización posterior en operaciones 
de producción, el nuevo contenedor que recibe el materia l debe ser adecuado y debe ser 
identificado de manera que se tenga la siguiente información disponible:  
a- el nombre del material y/o código del artículo,  
b- el número de control o de recepción,  
c- el peso o medida del material en el nuevo contenedor, y   
d- la fecha de reevaluación o reanálisis, si corresponde.  
 
8.1.3 .- Las operaciones críticas de pesada, medida o subdivisión deben supervisarse o someterse 
a un control equivalente. Antes de su empleo, el personal de producción debe verificar que los 
materiales son los especificados en el registro de lote de producción del IFA o intermediario en 
cuestión.  
8.1.4 .- Otras actividades críticas deben ser supervisadas o sujetas a un control equivalente.  
8.1.5 .-Los rendimientos obtenidos se deben comparar con lo s esperados para cada etapa 
designada del proceso. Los rendimientos esperados y sus respectivos rangos, deben establecerse 
basados en datos previos de laboratorio, de escalas de planta piloto o de fabricación. Deben 
investigarse las desviaciones de rendimi ento asociadas a procesos críticos, para evaluar su 
impacto o potencial impacto en la calidad resultante de los lotes afectados.  
8.1.6 .- Cualquier desviación debe documentarse y explicarse. Cualquier desviación crítica debe 
investigarse.  
8.1.7 .- El estado  de las unidades principales de equipamiento debe indicarse ya sea en las 
unidades individuales, o bien mediante la documentación apropiada, sistemas de control 
computarizados o medios alternativos.  
8.1.8 .- Los materiales a ser reprocesados o retrabajados  deben ser adecuadamente controlados 
para prevenir su uso no autorizado.  
8.2.- Tiempos limites  
8.2.1 .- Si se especifican tiempos límites en las instrucciones maestras de producción (ver 6.41), 
éstos deben respetarse para asegurar la calidad de los interme diarios e IFAs. Las desviaciones 
deben documentarse y evaluarse. Los tiempos límites pueden resultar inapropiados cuando 
durante el proceso se deba alcanzar un valor previsto para determinado parámetro (p. ej. ajustes 
de pH, hidrogenación, secado hasta un valor predeterminado) ya que la finalización de las 
reacciones o de las etapas del proceso se determinan por muestreo y análisis en proceso.  
8.2.2 .- Los intermediarios necesarios para futuras operaciones deben almacenarse bajo 
condiciones apropiadas para asegurar su conservación.  
8.3.- Muestreo y controles en proceso  
8.3.1 .- Deben establecerse procedimientos escritos para el monitoreo del progreso y el control 
de la efectividad de las etapas del proceso que puedan causar variabilidad en las características  
de calidad de los intermediarios e IFAs. Los controles en proceso y los criterios de aceptación 
deben definirse basándose en la información obtenida durante la etapa de desarrollo o por datos 
históricos.  
8.3.2 .- Los criterios de aceptación y el tipo y al cance de los controles dependerán de la 
naturaleza del intermediario o IFA que se esté elaborando, etapa del proceso o reacción que se 
efectúa y del grado de variabilidad que el proceso introduce en la calidad del producto. En las 
etapas iniciales del proc eso pueden ser adecuados controles en proceso menos estrictos, 
mientras que éstos serán más estrictos en las etapas finales (p. ej. etapas de aislamiento y 
purificación).  73 
  8.3.3 .- Los controles en proceso críticos (y el seguimiento del proceso crítico), in cluyendo los 
puntos y métodos de control, deben constar por escrito y estar aprobados por la/s unidad/es de 
calidad.  
 8.3.4 .- Los controles en proceso, pueden ser realizados por el personal calificado del 
departamento de producción, ajustando los parámetros del proceso sin aprobación de la unidad 
de calidad, siempre que los ajustes se hagan dentro de límites preestablecidos y aprobados por 
la/s unidad/es de calidad. Todos los ensayos y resultados deben quedar completamente 
documentados en los registros de producción del lote.  
8.3.5 .- Deben existir procedimientos escritos describiendo los métodos de muestreo para  
materiales en  proceso, intermediarios e IFAs. Los planes y procedimientos de muestreo deben 
efectuarse conforme a prácticas de muestreo con una base científica sólida.  
 8.3.6 .- El muestreo en proceso debe realizarse según procedimientos diseñados para evitar la 
contami nación del material muestreado y otros intermediarios o IFAs. Se deben establecer 
procedimientos que aseguren la integridad de las muestras después de su recolección.  
8.3.7 .- Normalmente no son necesarias investigaciones de resultados fuera de especificac ión 
para los controles en proceso destinados al seguimiento y/o ajuste del proceso.  
8.4.- Mezcla de lotes de intermediarios o IFAs  
8.4.1 .- Para el propósito de este documento, se entiende por “mezcla” el proceso de combinar 
materiales  dentro de una misma especificación para producir un intermediario o IFA 
homogéneo. La mezcla en proceso de fracciones de un lote individual (p.ej. diferentes cargas de 
centrífuga obtenidas de una única cristalización), o la combinación de fracciones de distintos 
lotes para co ntinuar el procesamiento, se considera  parte del proceso de producción y no una 
mezcla.  
8.4.2 .- La mezcla de lotes fuera de especificaciones con otros lotes con el objetivo de que 
cumplan especificaciones, no está permitida. Cada lote incorporado a la me zcla debe haberse 
fabricado según un proceso aprobado analizado individualmente y comprobando que cumple las 
especificaciones antes del mezclado.  
8.4.3 .- Las operaciones aceptables de mezclado incluyen, pero no están necesariamente 
limitadas a:  
- mezcla d e lotes pequeños para aumentar el tamaño del lote,  
- mezcla de remanentes (es decir, cantidades relativamente pequeñas de material aislado) de 
lotes del mismo intermediario o IFA para formar un único lote.  
 
8.4.4 .- Los procesos de mezclado deben ser cont rolados y documentados adecuadamente y el 
lote de la mezcla debe analizarse para verificar el cumplimiento de las especificaciones 
establecidas cuando corresponda.  
8.4.5 .- El registro de lote del proceso de mezclado debe permitir la trazabilidad retrospect iva a 
los lotes individuales que constituyen la mezcla.  
8.4.6 .- Cuando los parámetros físicos del IFA son críticos (p. ej. IFAs destinados a suspensiones 
o formas sólidas orales), las operaciones de mezclado deben validarse para demostrar la 
homogeneidad del lote mezclado. La validación debe incluir el análisis de los parámetros 
críticos (p. ej. distribución de tamaño de partícula, densidad del granel, densidades aparentes) 
que puedan verse afectados por el proceso de mezcla.  
 8.4.7 .- Si el proceso de mezc la puede afectar de manera adversa  la estabilidad, deben llevarse a 
cabo estudios de estabilidad del producto obtenido.  
 8.4.8 .- La fecha de vencimiento o de reanálisis del lote mezcla debe basarse en la fecha de 
elaboración del remanente o lote más antig uo utilizado en la mezcla.  74 
 8.5.- Control de la contaminación  
 8.5.1 .- Los restos de materiales pueden unirse a lotes sucesivos del mismo intermediario o IFA 
si existe un control adecuado. Los ejemplos incluyen residuos adheridos a las paredes de un 
microni zador, capa residual de cristales húmedos que quedan en centrífugas tras una descarga, 
descarga incompleta de fluidos o cristales desde un recipiente del proceso al ser transferidos a la 
siguiente etapa del proceso. Esta práctica no debe dar lugar a una tr ansferencia de productos de 
degradación, o de contaminación microbiana que puedan alterar negativamente el perfil de 
impurezas establecido para el IFA.  
 8.5.2 .- Las operaciones de producción se deben llevar a cabo de manera que impidan la 
contaminación de los intermediarios o IFAs por otros materiales.  
 8.5.3 .- Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación cuando se manipulen IFAs 
después de la purificación.  
9- ENVASADO Y ETIQUETADO DE IFAs E INTERMEDIARIOS  
9.1.- Generalidades  
9.1.1 .- Deben exi stir procedimientos escritos que describan la recepción, identificación, 
cuarentena, muestreo, examen y/o análisis, liberación, manipulación y almacenamiento de 
material de acondicionamiento y etiquetado.  
9-1.2.- El material de etiquetado y acondicionamie nto debe cumplir las especificaciones 
establecidas. Los materiales que no las cumplan, deben rechazarse para evitar su utilización en 
operaciones para las que no son adecuados.  
9.1.3 .- Se deben mantener registros de cada recepción de etiquetas y material de 
acondicionamiento, indicando su recepción, examen o análisis, y si ha sido aceptado o 
rechazado.  
9.2.- Materiales de empaque/acondicionamiento  
9.2.1 .- Los envases deben proporcionar la protección adecuada al intermediario o IFA contra el 
deterioro o contaminación que pudiera ocurrir durante su transporte o almacenamiento.  
 9.2.2 .- Los envases deben estar limpios y, cuando la naturaleza del intermediario o IFA lo 
requiera, sanitizados para asegurar que son adecuados para el uso al que estén destinados.  Los 
envases no deben ser reactivos, absorbentes o adicionarse al producto, de manera de alterar la 
calidad del intermediario o IFA más allá de los límites especificados.  
9.2.3 .- Si se reutilizan envases, éstos deben limpiarse siguiendo procedimientos doc umentados, 
y todas las etiquetas previas deben eliminarse o tacharse.  
9.3.- Emisión y control de etiquetas  
9.3.1 .- El acceso a las áreas de almacenamiento de etiquetas estará restringido al personal 
autorizado.  
9.3.2 .- Deberán emplearse procedimientos pa ra la reconciliación de la cantidad de etiquetas 
emitidas, utilizadas y devueltas, y evaluar las discrepancias encontradas entre el número de 
etiquetas emitidas y el número de envases etiquetados. Cualquier discrepancia debe 
investigarse, y la investigació n será aprobada por la/s unidad/es de calidad.  
9.3.3 .- Cualquier exceso de etiquetas impresas con información del número de lote o cualquier 
impresión relativa a un lote debe ser destruido. Las etiquetas devueltas deben almacenarse de tal 
manera que se ev iten errores y se proporcione una fácil identificación.  
9.3.4 .- Las etiquetas obsoletas y anticuadas deben destruirse.  75 
 9.3.5 .- Las impresoras empleadas en la emisión de etiquetas para las operaciones de 
acondicionamiento deben controlarse para asegurar q ue la impresión se corresponde con lo 
especificado en el registro de producción del lote.  
9.3.6 .- Las etiquetas impresas para un lote debe examinarse cuidadosamente afin de verificar su 
conformidad con las  especificaciones del registro maestro de producc ión. Deben documentarse 
los resultados de este examen.  
9.3.7 .- El registro de producción de cada lote debe incluir una etiqueta impresa representativa de 
las utilizadas.  
9.4.- Operaciones de acondicionamiento y etiquetado  
 
9.4.1 .- Deben existir procedimi entos documentados para asegurar el uso del material de 
acondicionamiento y etiquetado apropiado.  
 
9.4.2 .- Las operaciones de etiquetado deben diseñarse de manera que se eviten confusiones. 
Deberá haber una separación física o espacial entre aquellas opera ciones donde estén implicados 
otros intermediarios o IFAs.  
  
9.4.3 .- Las etiquetas utilizadas en los envases de intermediarios o IFAs deben indicar el nombre 
o código identificatorio del producto, el número de lote y las condiciones de almacenamiento.  
 
9.4.4.- Si se pretende llevar al intermediario o IFA fuera del sistema de control de materiales del 
fabricante, la etiqueta también deberá incluir el nombre y dirección del elaborador, cantidad de 
producto contenido, condiciones especiales de transporte y cua lquier requisito legal especial. 
Para intermediarios e IFAs con fecha de vencimiento, ésta debe estar indicada en la etiqueta y 
en el certificado de análisis. Para intermediarios e IFAs que dispongan de fecha de reanálisis, 
ésta debe indicarse en la etique ta y/o certificado de análisis.  
 
9.4.5 .- Las áreas de acondicionamiento y etiquetado deben inspeccionarse inmediatamente antes 
de su uso a fin de asegurar que se han retirado los materiales no necesarios para la próxima 
operación de acondicionamiento. El resultado de esta comprobación, debe documentarse en los 
registros de producción de lote, en la bitácora de uso del área o mediante otro sistema de 
documentación.  
 
9.4.6 .- Los intermediarios e IFAs etiquetados y acondicionados, deben inspeccionarse para 
asegurar que los envases cuentan con la etiqueta correcta. El resultado de esta inspección debe 
formar parte de la operación de acondicionamiento. Sus resultados deben registrarse en el 
registro de producción del lote o en registros de control.  
 
9.4.7 .-Los envases de intermediarios e IFAs transportados fuera del control del elaborador, se 
deben precintar de tal manera que si el precinto falta o ha sido forzado, el envase se pondrá en 
alerta por parte del receptor considerando la posibilidad de que el conteni do haya sido alterado.  
 
10-ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN  
 
10.1. - Procedimientos de almacenamiento  
 
10.1.1 .- Debe haber instalaciones disponibles para almacenar los materiales en las condiciones 
adecuadas (p. ej. temperatura y humedad controladas, cuando sean necesarios). Deben llevarse 
registros de estas condiciones si éstas fueran críticas para el mantenimie nto de las características 
del material.  
 
10.1.2 .- Deben asignarse áreas de almacenamiento separadas para el almacenamiento 
temporario de materiales en cuarentena, rechazados, devueltos o retirados, a menos que exista 
un sistema alternativo para prevenir su uso no intencional o no autorizado, antes de que se haya 
tomado una decisión sobre su destino final.  76 
  
10.2. - Procedimientos de distribución  
 
10.2.1 .- Los IFAs e intermediarios sólo pueden ser liberados para su distribución a terceras 
partes luego de qu e hayan sido aprobados por la/s unidad/es de calidad. Los IFAs e 
intermediarios pueden transferirse bajo cuarentena a otra unidad bajo el control de la misma 
compañía, cuando la/s unidad/es de calidad lo haya/n autorizado, y siempre que existan los 
control es y documentación apropiados.  
 
10.2.2 .- Los intermediarios e IFAs deben transportarse de manera de no afectar negativamente 
su calidad.  
 
10.2.3 .- Las condiciones especiales de almacenamiento o transporte para un IFA o intermediario 
deberán constar en la etiqueta.  
 
10.2.4 .- El elaborador debe asegurarse de que el transportista contratado para el envío de 
intermediarios o IFAs conoce y sigue las condiciones para un transporte y almacenamiento 
adecuados.  
 
10.2.5 .- Debe existir un sistema mediante el cual pu eda determinarse fácilmente la distribución 
de cada lote de intermediario y/o IFA para permitir su retiro en caso necesario.  
 
11-CONTROLES DE LABORATORIO  
 
11.1. - Controles generales  
 
11.1.1 .- La/s unidad/es de calidad independiente/s debe/n tener a su disp osición instalaciones y 
laboratorios adecuados.  
 
11.1.2 .- Deben existir procedimientos que describan el muestreo, análisis, aprobación o rechazo 
de materiales, y el registro y almacenamiento de datos de laboratorio. Los registros de 
laboratorio se deben l levarse de acuerdo a la Sección 6.6.  
 
11.1.3 .- Todas las especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de análisis deben tener 
base científica y ser apropiados para asegurar que los materiales de partida, intermediarios, 
IFAs, etiquetas y material de acondicionamiento cumplen con los estánda res de calidad y/o 
pureza establecidos. Las especificaciones y métodos de análisis deben ser consistentes con los 
incluidos en la documentación de Registro y archivo. Pueden existir especificaciones 
adicionales a las del Registro/archivo. Las especificacio nes, planes de muestreo y 
procedimientos de análisis, así como sus modificaciones, deben ser redactadas por la unidad 
apropiada de la compañía y estar revisados y aprobados por la/s unidad/es de calidad.  
 
11.1.4 .- Se deben establecer especificaciones apro piadas para IFAs de acuerdo con los 
estándares aceptados y consistentes con el proceso de elaboración. Las especificaciones deben 
incluir un control de impurezas (p. ej. impurezas orgánicas, inorgánicas y de solventes 
residuales). Si el IFA tiene una espec ificación para pureza microbiológica, se deben establecer y 
cumplir los límites de acción pertinentes para el recuento microbiológico total y de 
microorganismos objetables. Si el IFA tiene una especificación para endotoxinas, se deben 
establecer y cumplir los límites de acción apropiados.  
11.1.5 .- Los controles de laboratorio deben seguirse y documentarse en el momento de 
efectuarse. Cualquier desviación de los procedimientos existentes debe documentarse y 
justificarse.  
11.1.6 .- Cualquier resultado fuera d e especificación (OOS) debe ser investigado y documentado 
de acuerdo a un procedimiento. El procedimiento debe requerir un análisis de los datos, la 
evaluación de la existencia de un problema significativo, asignación de acciones correctivas  y 
conclusione s. Cualquier nuevo muestreo y/o análisis después de un resultado fuera de 
especificación debe realizarse de acuerdo a un procedimiento documentado.  77 
  11.1.7 .- Los reactivos y soluciones estándar deben prepararse y etiquetarse según 
procedimientos escritos. Deberán establecerse fechas límites de uso cuando corresponda.  
11.1.8 .- El elaborador de IFAs debe disponer de estándares de referencia primarios, cuando 
corresponda. El origen de cada uno de ellos debe estar documentado. Deben mantenerse 
registros del us o y almacenamiento de cada estándar de referencia primario según las 
recomendaciones del proveedor. Los estándares de referencia primarios obtenidos de un 
proveedor oficialmente reconocido se emplean normalmente sin analizar si han sido 
almacenados bajo la s condiciones recomendadas por el proveedor.  
11.1.9 .- Cuando no se dispone de un estándar de referencia primario proveniente de un 
proveedor oficialmente reconocido, se deberá establecer un estándar primario dentro de la 
compañía. Se deberán realizar los análisis adecuados para establecer por completo su identidad 
y pureza. Se debe mantenerse la documentación de estos ensayos.  
11.1.10 .- Los estándares de referencia secundarios deben ser preparados, identificados, 
analizados, aprobados y almacenados apropia damente. La idoneidad de cada lote de estándar 
secundario debe determinarse antes de utilizarse por primera vez por comparación con un 
estándar de referencia primario. Cada lote de estándar de referencia secundario debe reevaluarse 
periódicamente de acuerd o a un protocolo escrito.  
11.2. - Análisis de intermediarios e IFAs  
11.2.1 .- Para cada lote de intermediario o IFA se realizarán los análisis de laboratorio 
pertinentes para determinar su conformidad con las especificaciones.  
11.2.2 .- Se debe establecer para cada IFA un perfil de impurezas que describa las impurezas 
presentes (identificadas y no identificadas) en un lote fabricado por un proceso de producción 
específico. Debe incluir la identificación o alguna propiedad analítica cua litativa (p. ej. tiempo 
de retención), el rango y la clasificación de cada impureza identificada (p. ej. orgánica, 
inorgánica, solvente) de cada impureza identificada. Normalmente los perfiles de impurezas 
dependen del proceso de elaboración y del origen d el IFA. En general, no es necesario para 
sustancias activas de origen vegetal o de tejidos animales. Las consideraciones para productos 
biotecnológicos están contempladas en la guía Q6B de la ICH.  
11.2.3 .- El perfil de impurezas debe compararse, a interva los regulares, con datos históricos para 
detectar cambios en el IFA como resultado de modificaciones en materiales de partida, 
parámetros de operación de equipos, o en el proceso de elaboración.  
11.2.4 .- Cuando existan especificaciones de calidad microbiol ógica, deben realizarse los análisis 
microbiológicos correspondientes para cada lote de intermediario o IFA.  
11.3. - Validación de procedimientos analíticos – Véase sección 12.  
11.4. - Certificados de análisis  
 
11.4.1 .- Deben emitirse certificados de anális is originales para cada intermediario o IFA cuando 
se solicite.  
 
11.4.2 .- Los certificados de análisis deben proveer información sobre el nombre del IFA o 
intermediario, su grado, el número de lote y la fecha de liberación. Para intermediarios o IFAs  
con fecha de vencimiento, ésta constará en la etiqueta y en el certificado de análisis. Para 
intermediarios o IFAs con fecha de reanálisis, la fecha constará en la etiqueta y /o en el 
certificado de análisis.  
 
11.4.3 .- El certificado de análisis debe incluir cada ensayo realizado de acuerdo con las 
especificaciones compendiadas o del cliente, incluyendo los límites de aceptación y los 
resultados numéricos obtenidos (si los resultados del ensayo son numéricos).  
 78 
 11.4.4 .- Los certificados de análisis deberán ser  fechados y firmados por una persona autorizada 
de la/s unidad/es de calidad y deben incluir el nombre, dirección y teléfono del elaborador 
original. Si el análisis se lleva a cabo por un reacondicionador o reprocesador, el certificado 
deberá mostrar el no mbre, dirección y teléfono del mismo y una referencia al nombre del 
elaborador original.  
 
11.4.5 .-Si se emiten nuevos certificados de análisis por o en nombre de un reacondicionador o 
reprocesador, agente o comercializador, éstos deben indicar el nombre, dirección y teléfono del 
laboratorio que ha efectuado el análisis. Deben contener también una referencia al nombre y 
dirección del elaborador original y al certificado de análisis original del lote, adjuntando una 
copia del mismo.  
11.5. - Monitoreo de la estabilidad de IFAs  
11.5.1 .- Debe diseñarse y documentarse un programa de monitoreo para el seguimiento de las 
características de estabilidad de los IFAs y los resultados deben utilizarse para confirmar las 
condiciones apropiadas de almacenamiento y fechas  de reanálisis o vencimiento.  
 11.5.2 .- Los métodos de análisis empleados en ensayos de estabilidad deben estar validados y 
ser indicadores de estabilidad.  
11.5.3 .- Las muestras de estabilidad deben almacenarse en envases que simulen a los que están 
en el  mercado. Por ejemplo, si la sustancia activa se comercializa en bolsas dentro de envases de 
cartón, las muestras de estabilidad se envasarán en bolsas del mismo material y envases 
pequeños u otros embalajes cuya composición sea idéntica o similar a la del  envase en el 
mercado.  
 11.5.4 .- Normalmente se someterán al programa de estabilidad los tres primeros lotes 
comerciales para confirmar la fecha de vencimiento o reanálisis. Sin embargo, si los datos de 
estudios previos demuestran que se puede esperar que la sustancia activa permanezca estable 
como mínimo durante dos años, pueden utilizarse menos de tres lotes.  
11.5.5 .- En lo sucesivo, debe incluirse como mínimo un lote de IFA elaborado por año en el 
programa de estabilidad (salvo que no se haya elaborado ninguno ese año), y analizarse como 
mínimo anualmente para confirmar la estabilidad.  
11.5.6 .- Para IFAs con cortos  períodos de vida útil, el análisis debe hacerse más 
frecuentemente. Por ejemplo, para IFAs de origen biotecnológico o biológico y otros IFA s con 
una vida útil de un año o menos, las muestras de estabilidad deben obtenerse y analizarse 
mensualmente durante los tres primeros meses y, a partir de ahí, con intervalos de tres meses. 
Cuando existan datos que confirmen que la estabilidad del IFA no se ve afectada, podría 
considerarse la eliminación de algún punto del programa (p. ej. el control a los nueve meses).  
11.5.7 .- Cuando corresponda, las condiciones de almacenamiento de las muestras deberán 
ajustarse a las indicadas en las directrices de IC H sobre estabilidad.  
11.6. - Fechas de vencimiento y de reanálisis  
11.6.1 .- Cuando se pretenda enviar un intermediario fuera del control del sistema de gestión de 
materiales del elaborador y se asigne una fecha de vencimiento o de reanálisis, deberá 
disponerse de información que justifique la estabilidad asignada, por ejemplo: resultados 
analíticos, datos publicados.  
11.6.2 .- La fecha de vencimiento o de reanálisis de un IFA debe basarse en una evaluación de 
los datos derivados de los estudios de estabilidad. La práctica común es emplear fechas de 
reanálisis en lugar de vencimi ento.  
11.6.3 .- Las fechas preliminares de reanálisis o de vencimiento para IFAs pueden estar basadas 
en lotes piloto si: (1) el método de elaboración que se ha utilizado con los lotes piloto simula el 79 
 proceso de elaboración a escala industrial, y (2) la ca lidad del IFA obtenido  representa el 
material a producir a escala industrial.  
11.6.4 .-Se debe tomar una muestra representativa del IFA a los efectos de llevar a cabo un 
reanálisis.  
11.7. - Muestras de retención  
11.7.1 .- La toma de muestras de retención tie ne como finalidad las posibles evaluaciones futuras 
de la calidad de los lotes de  IFAs. No deben utilizarse  para futuros análisis de estabilidad.  
11.7.2 .- Las muestras de retención de cada lote de IFA, debidamente identificadas, se deben 
guardar hasta u n año después de la fecha de vencimiento del lote asignada por el elaborador, o 
bien, hasta tres años después de la distribución del lote, la que sea más larga. Para IFAs con 
fecha de reanálisis, deberán guardarse durante tres años después de la completa d istribución del 
lote por parte del elaborador.  
11.7.3 .- Las muestras de retención  deben almacenarse en el mismo sistema de 
acondicionamiento en el cual se almacena el IFA a comercializar, en uno que sea equivalente o 
que lo proteja aún mejor. La cantidad de muestra retenida será sufic iente como para realizar 
como mí nimo Se guardarán las cantidades suficientes para realizar como mínimo, dos análisis 
completos según se describa en farmacopeas vigentes o, cuando no exista la monografía 
correspondiente codific ada, dos análisis completos según las especificaciones.  
12- VALIDACIÓN  
12.1. - Política de validación  
12.1.1 .- Debe documentarse la política general, los propósitos y el enfoque de las validaciones 
de la compañía, incluyendo la validación de procesos, proce dimientos de limpieza, métodos de 
análisis, procedimientos de los controles en proceso, sistemas informatizados y las personas 
responsables de diseñar, revisar, aprobar y documentar cada etapa de validación.  
 
12.1.2 .- Los parámetros/atributos críticos deb en identificarse durante la etapa de desarrollo o a 
partir de los datos históricos y deben definirse los rangos adecuados para que la operación sea 
reproducible. Esto incluirá:  
a- Definición del IFA en términos de atributos críticos del producto.  
b- Identificación de los parámetros del proceso que pueden afectar  los atributos críticos de 
calidad del IFA.  
c- Determinación del intervalo de aceptación de cada parámetro crítico del proceso de 
fabricación de rutina y de los controles en proceso.  
 
12.1.3 .- La validación debe extenderse a aquellas operaciones que se han determinado como 
críticas para la calidad y pureza del IFA.  
12.2. - Documentación  
 12.2.1 .- Debe establecerse por escrito un protocolo de validación que especifique como se 
llevará a cabo la va lidación de un proceso concreto. El protocolo debe ser revisado y aprobado 
por la/s unidad/es de calidad y otras unidades afectadas.  
12.2.2 .- El protocolo de validación debe especificar los puntos críticos del proceso y los 
criterios de aceptación, así com o el tipo de validación a llevar a cabo (p. ej. retrospectiva, 
prospectiva o concurrente) y el número de repeticiones del proceso necesarias.  
12.2.3 .- Se preparará un informe de validación con referencia al protocolo de validación que 
resumirá los resultad os obtenidos, comentará las desviaciones observadas y extraerá las 80 
 conclusiones pertinentes, incluidas las recomendaciones sobre cambios necesarios para corregir 
las deficiencias.  
12.2.4 .- Se documentará cualquier cambio al protocolo de validación, aporta ndo la justificación 
correspondiente.  
12.3. - Calificación  
 
12.3.1 .- Antes de comenzar con las actividades de validación de proceso se deben efectuar las 
calificaciones de los equipos críticos y servicios auxiliares. Normalmente, la calificación se 
lleva a cabo mediante la realización de las siguientes actividades, indiv idual o conjuntamente:  
a- "Calificación del Diseño (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto de 
instalaciones, equipos o sistemas es adecuado para el uso propuesto.  
b- "Calificación de Instalación" (IQ): verificación documentada de que lo s equipos o 
sistemas instalados o modificados cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones 
del fabricante y/o los requerimientos del usuario.  
c- "Calificación operacional o de funcionamiento" (OQ): verificación documentada de que 
los equipos o sist emas instalados o modificados funcionan correctamente dentro de los 
rangos operacionales esperados.  
d- "Calificación de desempeño" (PQ): evidencia documentada de que el equipo y sistemas 
auxiliares, conectados entre sí, pueden funcionar de manera efectiva  y reproducible según 
el método de proceso y especificaciones aprobadas.  
 
12.4. - Enfoques en la validación de procesos  
12.4.1 .- La validación de un proceso consiste en obtener una evidencia documentada de que el 
proceso, operando dentro de los parámetros  definidos, es capaz de funcionar de  manera eficaz y 
reproducible de forma de obtener un intermediario o IFA que cumple con los atributos y 
especificaciones de calidad preestablecidos.  
12.4.2 .- Existen tres maneras de abordar la validación. La validación  prospectiva es la preferida, 
pero existen excepciones donde otros enfoques pueden emplearse. Estos enfoques y su 
aplicabilidad se describen a continuación.  
12.4.3 .- Normalmente se debe realizar una validación prospectiva para todos los procesos de 
IFAs, según se describe en el punto 12.12. Debe completarse la validación prospectiva del 
proceso de un IFA antes de la distribución comercial del producto medicinal elaborado a partir 
de ese IFA.  
12.4.4 .- La validación concurrente puede aplicarse cuando no exis tan datos de procesos 
repetidos de producción, a causa de la elaboración de un número limitado de lotes del IFA, o de 
la baja frecuencia de producción del IFA o porque los lotes de IFA se han elaborado mediante 
un proceso validado que ha sido modificado. S e puede realizar la distribución comercial del 
producto medicinal elaborado a partir de ese IFA antes de que se concluya la validación 
concurrente, basándose en un análisis exhaustivo y en un monitoreo completo de los lotes del 
IFA involucrados.  
12.4.5 .- La validación retrospectiva es aceptable, como excepción, para procesos bien 
establecidos, donde no se hayan observado variaciones significativas en la calidad del IFA 
debido a cambios en los materiales de partida, equipos, sistemas, instalaciones o en el p roceso 
de producción. La validación retrospectiva puede utilizarse cuando:  
(1) - Se han identificado los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos del 
proceso.  
(2) - Se han establecido criterios de aceptación y controles en proceso apropiados.  81 
 (3)- No se han producido fallas significativas en el producto/proceso atribuibles a causas 
diferentes a errores del operador o fallas del equipo, no relacionadas con la adecuabilidad  
del mismo.  
(4)- Se ha establecido el perfil de impurezas pa ra el IFA en cuestión.  
12.4.6 .- Los lotes seleccionados para validación retrospectiva deben ser representativos de todos 
los lotes fabricados durante el período de revisión, incluyendo los lotes que no cumplieron 
especificaciones. El número de lotes debe s er suficiente para demostrar la consistencia del 
proceso. Pueden analizarse muestras de retención para obtener los datos necesarios para realizar 
la validación retrospectiva.  
12.5. - Programa de validación del proceso  
12.5.1 .- El número de lotes necesarios para la validación dependerá de la complejidad del 
proceso o de la magnitud del cambio en el proceso que se esté considerando. Para validaciones 
concurrentes y prospectivas, se usará como guía tres lotes de producción consecutivos y 
satisfactorios, sin emb argo, pueden darse situaciones donde deba garantizarse un mayor número 
de lotes para demostrar la reproducibilidad del proceso (p. ej. proceso complejos de producción 
de IFAs o procesos de fabricación de larga duración). Para la validación retrospectiva de ben 
evaluarse datos de entre diez y treinta lotes consecutivos, para establecer la reproducibilidad del 
proceso, pudiéndose reducir esta cifra si se justifica debidamente.  
12.5.2 .- Debe haber un control y seguimiento de los parámetros críticos del proceso  durante los 
estudios de validación del mismo. No es necesario incluir en la validación del proceso aquellos 
parámetros no relacionados con la calidad, como por ejemplo, variables que se controlan para 
minimizar el consumo de energía o el uso de los equipo s. 
12.5.3 .- La validación del proceso debe confirmar que el perfil de impurezas de cada IFA se 
encuentra dentro de los límites especificados. El perfil de impurezas debe ser comparable o 
mejor que los correspondientes a datos del histórico,  al perfil dete rminado durante el desarrollo 
o al de los lotes utilizados en ensayos clínicos y toxicológicos, cuando corresponda.  
12.6. - Revisión periódica de los sistemas validados  
Los procesos y sistemas deben ser evaluados periódicamente para verificar que siguen op erando 
de manera validada. Normalmente, no será necesaria una revalidación cuando no se hayan 
hecho cambios significativos en el proceso o sistema, y una revisión de calidad confirme que el 
proceso o sistema produce de manera consistente material que cumpl e sus especificaciones.  
12.7. - Validación de limpieza  
 
12.7.1 .- Normalmente, los métodos de limpieza deben validarse. La validación de la limpieza 
debe dirigirse a aquellas situaciones o etapas del proceso donde la contaminación o arrastre de 
materiales p ueda suponer el mayor riesgo para la calidad del IFA. Por ejemplo, en las primeras 
etapas puede no ser necesaria la validación de la limpieza, si los residuos son eliminados en las 
etapas de purificación siguientes.  
 
12.7.2 .- La validación de los métodos de limpieza debe reflejar el patrón  de uso de los equipos. 
Si diferentes IFAs o intermediarios se elaboran en el mismo equipo, y la limpieza del mismo 
utiliza el mismo proceso, se puede seleccionar un intermediario o IFA representativo para la 
validación de la limpieza. La elección debe basarse en la solubilidad y dificultad de la limpieza, 
y en el cálculo de los límites de residuos basados en la potencia, toxicidad y estabilidad.  
 
12.7.3 .- El protocolo de validación de limpieza debe describir los equipos  a limpiar, 
procedimientos de limpieza, materiales, niveles de limpieza aceptables, parámetros a monitorear 
y controlar, así como los métodos analíticos a emplear. El protocolo indicará también el tipo de 
muestras a tomar y como éstas deben recolectarse y etiquetarse.  
 82 
 12.7.4 .- El muestreo debe incluir el  hisopado, las aguas de enjuague o métodos alternativos (p. 
ej. extracción directa), según convenga, para detectar residuos solubles e insolubles. Los 
métodos de muestreo empleados deben ser capaces de me dir cuantitativamente los niveles de 
residuos remanentes en las superficies del equipo después de la limpieza. El muestreo por 
hisopado puede no resultar práctico cuando las superficies en contacto con el producto no son 
fácilmente accesibles debido a limi taciones del diseño del equipo y/o del proceso (p. ej. 
superficies internas de mangueras, tuberías, reactores con bocas de tamaño reducido o que 
manejen materiales tóxicos, equipos pequeños y complejos, como micronizadores o micro -
fluidificadores).  
 
12.7.5 .- Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la sensibilidad adecuada 
para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección de cada método debe ser 
suficientemente sensible como para detectar los límites de aceptación establecidos  de residuo o 
contaminante. Se debe establecer el nivel de recuperación que el método es capaz de alcanzar. 
Los límites de residuos deben ser prácticos, alcanzables, verificables y basados en el residuo 
más perjudicial. Estos límites pueden establecerse co n base a la actividad mínima 
farmacológica, toxicológica o fisiológica conocida del IFA o la de su componente más 
perjudicial.  
 
12.7.6 .- Los estudios de limpieza/sanitización de equipos deben contemplar la contaminación 
microbiológica y por endotoxinas, p ara aquellos procesos en los que sea necesario reducir el 
recuento microbiológico total o de endotoxinas del IFA o en aquellos otros procesos donde este 
tipo de contaminación puede resultar negativa (p. ej. IFAs no estériles empleados en la 
producción de m edicamentos estériles).  
 
12.7.7 .- Deberá realizarse un monitoreo de los procedimientos de limpieza, a intervalos 
apropiados después de la validación, para asegurar que estos procedimientos resultan efectivos 
cuando se emplean en la producción  de rutina. La limpieza de los equipos podrá  monitorearse 
por métodos analíticos y exámenes visuales, cuando sean factibles. El examen visual puede 
permitir la detección de una gran contaminación concentrada en un área pequeña que podría 
pasar inadvertida en el muestreo y/o análisis.  
 
12.8. - Valida ción de métodos analíticos  
 
12.8.1 .- Los métodos analíticos deben validarse a no ser que estén incluidos en la edición actual 
de una farmacopea oficial u otras referencias oficialmente reconocidas. No obstante, deberá 
comprobarse y documentarse que todos los métodos de análisis son adecuados en las 
condiciones reales de uso.  
12.8.2 .- Los métodos deben validarse teniendo en cuenta las directrices ICH de validación de 
métodos analíticos. El grado de validación analítica realizada deberá reflejar el propósit o del 
análisis y la etapa del proceso de producción del IFA.  
 
12.8.3 .- Antes de comenzar una validación de los métodos analíticos, deberá disponerse de la 
adecuada calificación de los equipos analíticos a emplear.  
 
12.8.4 .- Se deben mantener registros com pletos de cualquier modificación de un método 
analítico validado. Estos registros deben incluir las razones de dicha modificación así como los 
datos pertinentes para verificar que la modificación da resultados tan exactos y fiables como el 
método anteriorm ente establecido.  
 
13-CONTROL DE CAMBIOS  
13.- Control de cambios  
13.1.1 .- Debe establecerse un sistema formal de control de cambios para evaluar todos los 
cambios que puedan afectar a la producción o control de intermediarios o IFAs.  83 
 13.1.2 .- Los procedi mientos escritos deben contemplar la identificación, documentación, 
revisión y aprobación de cambios en materiales de partida, especificaciones, métodos analíticos, 
instalaciones, sistemas auxiliares, equipos (incluyendo hardware informático), etapas del 
proceso, material de acondicionamiento y etiquetado, y en los software informáticos.  
13.1.3 .- Cualquier propuesta de cambio que afecte a las BPF deberá redactarse, revisarse y 
aprobarse por los departamentos adecuados, y revisarse y aprobarse por la/s unid ad/es de 
calidad.  
13.1.4 .- Se deberá evaluar el impacto potencial del cambio propuesto sobre la calidad del 
intermediario o IFA. Un sistema de clasificación puede ayudar a determinar el nivel de análisis, 
validación y documentación requerida para justific ar los cambios en un proceso validado. Los 
cambios pueden clasificarse (p. ej. como mayores o menores) según la naturaleza y extensión de 
los mismos y según los efectos que estos cambios puedan provocar en el proceso. Se decidirán 
en base a un criterio cie ntífico los análisis y estudios de validación adicionales necesarios para 
la justificación de un cambio en un proceso validado.  
13.1.5 .-Cuando se implementan  los cambios aprobados deberán tomarse  medidas  para 
asegurar que todos los documentos afectados  han sido revisados.  
13.1.6 .- Deberá realizarse una evaluación sobre los primeros lotes elaborados o analizados tras 
la implementación del cambio aprobado.  
13.1.7 .- En el caso de cambios críticos deben evaluarse los posibles efectos sobre las fechas de 
vencimiento o reanálisis. Si es necesario deberán someterse muestras de intermediarios y/o 
IFAs, elaborados por el proceso modificado, a un programa de estabilidad acelerada y/o al 
programa de seguimiento de la estabilidad.  
13.1.8 .- Se debe informar a los e laboradores de formas farmacéuticas de los cambios 
establecidos en el proceso de producción y en los procedimientos de control que pudieran 
afectar la calidad del IFA.  
14-RECHAZO Y REUTILIZACIÓN DE MATERIALES  
14.1- Rechazo  
Los intermediarios e IFAs que no cumplan las especificaciones establecidas deben identificarse 
como tales y colocarse en cuarentena. Estos intermediarios e IFAs pueden ser reprocesados o 
retrabajados según se describe a continuación. Debe registrarse el destino final de los materiales 
rechazados.  
14.2. - Reprocesamiento  
14.2.1 .- Generalmente se considera una práctica aceptable la reincorporación en el proceso de 
un intermediario o IFA, (incluyendo aquellos que no cumplen especificaciones), y su 
reprocesado mediante la repetición de una etap a de cristalización u otras etapas de manipulación 
física o química que forman parte del proceso establecido (p. ej. destilación, filtración, 
cromatografía, molienda). No obstante, si se emplea el reprocesado en la mayoría de los lotes, 
dicho reprocesado d eberá incluirse como parte del proceso de elaboración estándar.  
14.2.2 .- Se considera parte del procedimiento habitual el continuar con una etapa del proceso 
después de que algún control en proceso demuestre que ésta ha sido incompleta. Esta práctica 
no se considera un reproceso.  
14.2.3.- Se considera reproceso, la reincorporación en el proceso de un material que no haya 
reaccionado y la repetición de una reacción química, a no ser que sea parte del proceso 
establecido. Este tipo de reproceso deberá previamente ser cuidadosamente evaluado para 
asegurar que la calidad del intermediario o IFA no se vea afectada negativamente debido a   la 
formación de subproductos o materiales que hayan reaccionado en exceso.  84 
 14.3. - Retrabajo  
14.3.1 .- Antes de tomar la  decisión de una reelaboración de lotes que no cumplen con los 
estándares y las especificaciones establecidos, se debe llevar a cabo una investigación de las 
razones de la no -conformidad.  
14.3.2 .- Los lotes que han sido reelaborados deberán someterse a ev aluación, análisis y test de 
estabilidad (si así se justifica) junto con la documentación apropiada para demostrar que el 
producto obtenido es de calidad equivalente a la de los lotes elaborados por el proceso original. 
Frecuentemente, para los retrabajos,  el enfoque de validación apropiado es la validación 
concurrente. Mediante un protocolo debe definirse el método de retrabajo, cómo va a realizarse 
y los resultados esperados. Así, aun cuando solamente exista un lote para retrabajar, se puede 
elaborar un i nforme que permita liberar el lote una vez hallado conforme en todos sus aspectos.  
14.3.3 .- Los procedimientos deben incluir una comparación entre el perfil de impurezas de cada 
lote reelaborado con el de los lotes elaborados por el proceso establecido. Si  los métodos 
analíticos de rutina no resultan adecuados para caracterizar el lote retrabajado, deberán utilizarse 
métodos adicionales.  
14.4. - Recuperación de materiales y solventes  
14.4.1 .- La recuperación (p. ej. de aguas madres o de filtrados) de reactiv os, intermediarios o 
IFAs se considera aceptable, siempre y cuando existan procedimientos aprobados y los 
materiales recuperados cumplan con las especificaciones adecuadas para el uso al que estén 
destinados.  
14.4.2 .- Los solventes pueden recuperarse y re utilizarse en el mismo proceso o en procesos 
diferentes, siempre que los métodos de recuperación incluyan controles que aseguren que 
cumplen los niveles de calidad pertinentes antes de reutilizarse o mezclarse con otros materiales 
aprobados.  
14.4.3 .- Los solventes y reactivos nuevos y recuperados se pueden mezclar si el análisis 
apropiado demuestra que son adecuados para los procesos en los cuales vayan a utilizarse.  
14.4.4 .- El uso de solventes recuperados, aguas madres u otros materiales recuperados deb e 
documentarse de manera adecuada.  
14.5. - Devoluciones  
 
14.5.1 .- Los intermediarios o IFAs devueltos deben ser identificados como tales y colocados en 
cuarentena.  
 
14.5.2 .- Si las condiciones bajo las cuales los intermediarios o IFAs fueron devueltos o 
almacenados (antes o durante su devolución), o el estado de los contenedores hacen dudar de su 
calidad, los intermediarios o IFAs devueltos deberán reprocesarse, reelaborarse o destruirse, 
según convenga.  
 
14.5.3 .- Se deben mantener registros de los interme diarios o IFAs devueltos, incluyendo:  
a- Nombre y dirección del consignatario.  
b- Nombre del intermediario o IFA, número de lote y cantidad devuelta.  
c- Motivo de la devolución.  
d- Uso o disposición del intermediario o IFA devuelto.  
  
15-RECLAMOS Y RET IROS DEL MERCADO  
 
15.1.1 .- Todos los reclamos relacionados con la calidad, ya se reciban de forma verbal o escrita, 
deben ser registrados e investigados  de acuerdo a un procedimiento escrito.  85 
  
15.1.2 .- Los registros de reclamos deben incluir:  
a- Nombre y dirección del reclamante.  
b- Nombre (y, cuando corresponda, título) y número de teléfono de la persona que efectúa el 
reclamo.  
c- Naturaleza del reclamo (incluyendo nombre y número de lote del IFA).  
d- Fecha de recepción del reclamo.  
e- Acción tomada inicialmente (incluyendo fechas e identificación de la persona que tomó la 
acción).  
f- Cualquier acción de seguimiento emprendida.  
g- Respuesta dada al reclamante (incluyendo la fecha en que se envió).  
h- Decisión final con respecto al interm ediario o IFA.  
 
15.1.3 .- Se deberán mantener registros de los reclamos para evaluar tendencias, frecuencias 
relacionadas con el producto y severidad, con el objeto de tomar medidas adicionales y, si 
corresponde, medidas correctivas inmediatas.  
 
15.1.4 .- Debe existir un procedimiento escrito que defina las circunstancias bajo las cuales 
debería considerarse un retiro del mercado de un intermediario o IFA.  
 
15.1.5 .- El procedimiento de retiro del mercado debe designar quién será responsable de  
evaluar la in formación, cómo se debe iniciar un retiro, quién debe ser informado sobre el mismo 
y cómo debe tratarse el producto retirado.  
 
15.1.6 .- En caso de una situación seria o con potencial riesgo de vida, se debe informar a las 
autoridades sanitarias locales, n acionales y/o internacionales, y solicitar sus recomendaciones.  
 
 
16-ELABORADORES CONTRATADOS  (INCLUYENDO LABORATORIOS)  
 
16.1.1 .- Todos los elaboradores y laboratorios contratados deben cumplir los requisitos de BPF 
definidos en esta guía. Se debe prestar especial atención a la prevención de la contaminación 
cruzada y al mantenimiento de la trazabilidad.  
 
16.1.2 .- Los laboratorio s y elaboradores contratados deben ser evaluados por el agente 
contratante para asegurar que las operaciones que tienen lugar en las instalaciones del agente 
contratado cumplen BPF.  
 
16.1.3 .- Debe existir un contrato o acuerdo formal escrito y aprobado entre contratante y 
contratado que defina en detalle las responsabilidades de cada parte en cuanto a BPF, 
incluyendo las medidas de calidad.  
 
16.1.4 .- El contrato debe permitir al agente cont ratante auditar las instalaciones del agente 
contratado respecto al cumplimiento de BPF.  
 
16.1.5 .- Cuando se permita la subcontratación, el contratado no pasará a un tercero ninguna 
parte del trabajo que le haya sido confiado con arreglo al contrato sin q ue el contratante lo haya 
evaluado y aprobado previamente.  
 
16.1.6 .- Los registros de elaboración y análisis deben mantenerse en el lugar donde se realiza la 
actividad y estar fácilmente disponibles.  
 86 
 16.1.7 .- No deben realizarse cambios en el proceso, eq uipos, métodos analíticos, 
especificaciones u otros requisitos contractuales a no ser que el contratante esté informado y 
apruebe los cambios.  
 
17- AGENTES INTERMEDIARIOS, COMERCIALIZADORES, DISTRIBUIDORES, 
FRACCIONADORES, REENVASADORES Y REETIQUETADORES  
 
17.1. - Ámbito de aplicación  
 
17.1.1 .- Esta sección aplica a cualquier parte que, no tratándose del elaborador original, pueda 
comercializar y/o adquirir, fraccionar, reenvasar, reetiquetar, distribuir o almacenar un 
intermediario o IFA.  
 
17.1.2 .- Todos los  agentes intermediarios, comercializadores, distribuidores, fraccionadores,  
reenvasadores y reetiquetadores cumplirán las BPF según se definen en esta guía.  
 
17.2. - Trazabilidad de los IFas e intermediarios  distribuidos  
 
Los agentes intermediarios, come rcializadores, distribuidores, fraccionadores, reenvasadores y 
reetiquetadores dispondrán de la trazabilidad completa de los IFAs  o intermediarios que 
distribuyan. Los documentos que deben mantenerse y estar disponibles incluyen:  
a- Identidad del elabora dor original.  
b- Dirección del elaborador original.  
c- Órdenes de compra o pedidos.  
d- Documentos relacionados al transporte.  
e- Documentos de recepción.  
f- Nombre o designación del IFA o intermediario.  
g- Número de lote del elaborador.  
h- Registros de transporte y distribución.  
i- Todos los Certificados de Análisis originales, incluyendo los del elaborador original.  
j- Fecha de vencimiento o  reanálisis.  
 
17.3. - Gestión de la Calidad  
 
Los agentes intermediarios, comercializadores, dis tribuidores, fraccionadores, reenvasadores y 
reetiquetadores deben establecer, documentar e implementar un sistema efectivo de gestión de 
la calidad tal como se especifica en la Sección 2.  
 
 17.4. - Fraccionamiento, reenvasado, reetiquetado y almacenamiento  de IFAs e 
intermediarios  
 
17.4.1 .- El fraccionamiento, reenvasado, reetiquetado y almacenamiento del IFA o del 
intermediario debe realizarse bajo adecuadas normas de BPF, tal como se estipula en esta guía, 
para evitar confusiones y pérdidas de identidad o pureza del intermediario o IFA.  
 
17.4.2 .- El fraccionamiento y reenvasado se realizará bajo condiciones ambientales apropiadas 
para evitar la contaminación o contaminación cruzada.  
 
17.5. - Estabilidad  
 
Si el IFA o intermediario es reenvasado en un tipo  de envase diferente al utilizado por el 
elaborador, se llevarán a cabo estudios de estabilidad para justificar las fechas de vencimiento o 
reanálisis asignadas.  87 
  
17.6. - Transferencia de la información  
 
17.6.1 .- Los agentes intermediarios, comercializador es, distribuidores, fraccionadores,  
reenvasadores y reetiquetadores deberán transferir toda la información de calidad y la 
documentación de registro recibida del elaborador del IFA o intermediario, al cliente y 
viceversa.  
 
17.6.2 .- El agente intermediari o, comercializador, distribuidor, fraccionador, reenvasador o 
reetiquetador que suministra el intermediario o IFA debe proporcionar al cliente el nombre del 
elaborador original y el/los número/s de lote suministrados.  
 
17.6.3 .- El agente debe proveer también la identidad del elaborador original a las autoridades 
regulatorias, incluyendo la autorización de funcionamiento emitida por la Autoridad Sanitaria 
del país de origen, cuando así lo requieran. El elaborador original puede responder a las 
autoridad es regulatorias directamente o a través de sus agentes autorizados, dependiendo de la 
relación legal entre éstos y el elaborador original del IFA o intermediario (en este contexto 
"autorizado" significa autorizado por el elaborador).  
 
 17.6.4 .- Deben cumpl irse los requisitos especificados para los certificados de análisis incluidos 
en la Sección 11.4.  
 
17.7. - Tratamiento de reclamos y retiros del mercado  
 
17.7.1 .- Los agentes intermediarios, comercializadores, distribuidores, fraccionadores, 
reenvasadores o  reetiquetadores deben mantener registros de los reclamos y retiros del mercado, 
tal como se especifica en la Sección 15, para todos aquellos reclamos y retiros de mercado que 
lleguen a su conocimiento.  
 
17.7.2 .- Si la situación lo exige, los agentes inte rmediarios, comercializadores, distribuidores, 
fraccionadores, reenvasadores o reetiquetadores deberán revisar los reclamos junto con el 
elaborador original del IFA o del intermediario para determinar si debe iniciarse alguna acción 
adicional, o bien con o tros clientes que puedan haber recibido el intermediario o IFA, o bien con 
las autoridades regulatorias. La investigación de la causa del reclamo o del retiro del mercado 
debe ser efectuada y documentada por la parte correspondiente.  
 
17.7.3 .- Cuando un r eclamo esté referido al elaborador original del IFA o del intermediario,  el 
registro mantenido por los agentes, intermediarios, comercializadores, distribuidores, 
fraccionadores, reenvasadores o reetiquetadores debe incluir cualquier respuesta recibida de l 
elaborador original (incluyendo la fecha e información proporcionada).  
 
17.8. - Tratamiento de las devoluciones  
 
Las devoluciones deben tratarse tal como se especifica en la Sección 14.52. Los agentes 
intermediarios, comercializadores, distribuidores, fra ccionadores, reenvasadores y 
reetiquetadores deben mantener la documentación relativa a los IFAs o intermediarios 
devueltos.  
 
18 - CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA INGREDIENTES 
FARMACÉUTICOS ACTIVOS ELABORADOS POR FERMENTACIÓN O 
CULTIVO CELULAR  
 
18.1. - Generalidades  
 
18.1.1 .- Este c apítulo está destinado para abordar los controles específicos de los intermediarios 
y las sustancias activas fabricados por cultivo celular o fermentación empleando organismos 
naturales o recombinantes, que no se hayan tratado detalladamente en los capítul os anteriores. 
No se pretende que ésta sea una sección independiente. En general, serán de aplicación los 88 
 principios de BPF de los otros capítulos de este documento. Adviértase que los principios de 
fermentación para procesos "clásicos" de producción de mo léculas pequeñas y para procesos 
que utilizan microorganismos recombinantes o no recombinantes para la producción de 
proteínas y/o polipéptidos son los mismos, aún cuando el nivel de control pueda diferir. Donde 
aplique, en esta sección se trataran estas  diferencias. En general, el nivel de control de los 
procesos biotecnológicos empleados en la producción de proteínas y polipéptidos es mayor que 
el de los procesos clásicos de fermentación.  
 
18.1.2 .- El término “proceso biotecnológico” se refiere al empleo  de células o de organismos, 
que se han creado o modificado por técnicas de ADN recombinante, hibridoma u otras 
tecnologías para producir sustancias activas. Los IFAs producidos por procesos biotecnológicos 
consisten normalmente en sustancias de elevado pe so molecular, como proteínas o polipéptidos, 
para los que esta sección proporciona una guía específica. Ciertas sustancias activas de bajo 
peso molecular, tales como antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hidratos de carbono también 
pueden prepararse por t écnicas de ADN recombinante. El nivel de control de estos tipos de 
sustancias activas es similar al empleado en los procesos de fermentación clásica.  
 
18.1.3 .- El término "fermentación clásica" se refiere a los procesos que emplean 
microorganismos existentes en la naturaleza y/o modificados por métodos convencionales (p. ej. 
irradiación o mutagénesis química) para producir sustancias activas. Las sustancias ac tivas 
preparadas por fermentación clásica son normalmente productos de bajo peso molecular como 
los antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hidratos de carbono.  
 
18.1.4 .- La producción de IFAs o de  intermediarios por cultivos celulares o fermentación 
implica procesos biológicos como cultivos celulares o de extracción y purificación de materiales 
procedente de organismos vivos. Nótese que pueden existir etapas de proceso adicionales, tales 
como una modificación físico -química, que son parte del proceso de f abricación. Los materiales 
de partida empleados (p.ej. medios de cultivo, buffers) pueden ser una fuente potencial de 
contaminantes biológicos. Según su origen, método de preparación y el uso al que se destine el 
intermediario o el IFA, puede ser necesario  un control de la carga biológica, de contaminación 
viral y/o de endotoxinas durante la fabricación y monitoreo del proceso en determinadas etapas.  
 
18.1.5 .- Deben establecerse controles apropiados en todas las etapas de fabricación para 
garantizar la cal idad de los  intermediarios y/o de los IFAs. Aun cuando esta guía comienza en 
la etapa de cultivo celular/fermentación, las etapas previas (p. ej. generación, caracterización y 
mantenimiento de bancos celulares) deben realizarse bajo los controles adecuado s.  Esta guía 
tendrá aplicación a partir del momento en que un vial de células es retirado del banco celular 
para ser utilizado en elaboración.  
 
18.1.6 .- Para minimizar la contaminación, los equipos y el entorno dispondrán de 
controles apropiados. Los crit erios de aceptación para la calidad del ambiente, y la 
frecuencia de control o seguimiento dependerán de la etapa del proceso y las 
condiciones de producción (equipos cerrados, abiertos o confinados).  
 
18.1.7 .- En general, los controles en proceso deben t ener en cuenta:  
- el mantenimiento del banco celular de trabajo,  
- una apropiada inoculación y expansión del cultivo,  
- el control de los parámetros críticos de operación durante el cultivo celular  o la 
fermentación,  
- el seguimiento del proceso de cre cimiento celular, de la viabilidad (para la mayoría de 
los procesos de cultivo celular) y de la productividad, de corresponder,  
- procedimientos de recolección (cosecha) y purificación que eliminen células, residuos 
celulares y componentes de los medios d e cultivo protegiendo a su vez al intermediario 
o al IFA de la contaminación (en particular de naturaleza microbiológi ca) y de la 
pérdida de calidad,  89 
 - seguimiento de la carga biológica y si es necesario, de los niveles de endotoxinas en 
las etapas adecuad as del proceso, y  
- los aspectos específicos de seguridad viral, tal como se describen  en la guía de ICH Q5A 
"Quality of Biotechnological products: Viral safety evaluation of Biotechnology products 
derived from cell lines of Human or Animal origin".  
 
18.1.8.- Cuando sea apropiado,  se debe demostrar la  remoción de componentes del medio, 
proteínas de la célula huésped, impurezas relacionadas con el proceso o con el producto y otros 
contaminantes.  
 
18.2. - Mantenimiento y documentación del banco celular  
 
18.2.1 .- El acceso a los bancos celulares debe estar limitado al personal autorizado.  
 
18.2.2 .- Los bancos celulares se deben mantener en las condiciones de almacenamiento 
diseñadas para permitir la viabilidad  y evitar la contaminación.  
 
18.2.3 .- Deben mantenerse registros de uso de cada vial de bancos  celulares y de sus 
condiciones de almacenamiento.  
 
18.2.4 .- Cuando corresponda, los bancos celulares deben ser monitoreados periódicamente para 
determinar si son adecuados para su uso.  
 
18.2.5 .- Se puede obtener información más completa sobre lo bancos celulares siguiendo las 
directrices  de ICH Q5D " Quality of Biotechnological products: Derivation and 
characterization of cell substrates used for production of Biotechnological /Biological 
produc ts" 
 
18.3. - Cultivo celular /fermentación  
 
18.3.1 .- Cuando sea necesaria la adición aséptica de substratos celulares, medios,  buffers  o 
gases, se deben usar, siempre que sea posible, sistemas cerrados o segregados. Si la inoculación 
inicial o las subsig uientes transferencias o adiciones (medios, buffers) se realizan en recipientes 
abiertos, deberán existir procedimientos y controles para minimizar la contaminación.  
 
18.3.2 .- Cuando la calidad del IFA pudiera verse afectada por contaminación microbiológi ca, 
las operaciones con recipientes abiertos se  deben realizar en cabinas de  seguridad biológica o 
en ambientes controlados similares.  
 
18.3.3 .- El personal debe estar equipado y vestido adecuadamente y tomar precauciones 
especiales en el manejo de los cultivos.  
 
18.3.4 .- Se  deben monitorear los parámetros críticos (p. ej. temperatura, pH, velocidad de 
agitación, adición de gases, presión) para asegurar  consistencia con respecto al proceso 
establecido. Se deben controlar además, cuando corresponda,  e l crecimiento celular, la 
viabilidad (en la mayoría de procesos de cultivo celular) y la productividad. Los parámetros 
críticos pueden variar de un proceso a otro, y para la fermentación clásica, ciertos parámetros 
como la viabilidad celular, pueden no ser  monitoreados.   
 
18.3.5 .- El  equipamiento para cultivo celular se debe limpiar y esterilizar después de su uso. El  
equipamiento para fermentación se debe  limpiar, desinfectar o esterilizar, según corresponda.  
 
18.3.6 .- Cuando  sea apropiado, los medio s de cultivo  deben ser esterilizados antes del uso, 
para proteger la calidad del IFA.  
 
18.3.7 .- Deben existir procedimientos adecuados para detectar contaminaciones y determinar  el 
curso de acción a tomar. Entre ellos se incluirán los procedimientos para  determinar el impacto 90 
 de la contaminación sobre el producto y aquellos procedimientos para descontaminar el equipo 
y acondicionarlo para su uso en lotes sucesivos. Los organismos extraños detectados durante los 
procesos de fermentación  se deben identific ar adecuadamente y  se debe evaluar el efecto de su 
presencia en la calidad del producto. El resultado de dicha evaluación se debe tomar en 
consideración en la disposición  del material producido.  
 
18.3.8 .- Se deben mantener registros de los  eventos de c ontaminación.  
 
18.3.9 .- Según los casos, los equipos compartidos (multiproductos) pueden requerir ensayos 
adicionales tras la limpieza entre campañas, para minimizar la contaminación cruzada.  
 
18.4. - Recolección, aislamiento y purificación.  
 
18.4.1 .- Las etapas de recolección, ya sean para  la remoción de células o componentes celulares 
o para recoger componentes celulares tras la ruptura celular, deben realizarse en equipos y áreas 
diseñados para minimizar la contaminación.  
 
18.4.2 .- Los procedimi entos de recolección y purificación deben ser adecuados para  remover o 
inactivar el microorganismo productor, los desechos celulares y los componentes del medio de 
cultivo,  mientras minimizan la degradación, contaminación y pérdida de calidad,  con el fi n de 
asegurar que la calidad del  intermediario o sustancia activa que se recupera se mantenga.  
 
18.4.3 .- Todos los equipos empleados se deben limpiar y desinfectar después de su uso. Sin 
embargo, se admite la elaboración de lotes sucesivos sin limpieza i ntermedia, si se demuestra 
que no se compromete la calidad del  intermediario o sustancia activa.  
 
18.4.4 .- Cuando se  utilicen sistemas abiertos, la purificación deberá realizarse bajo condiciones 
ambientales adecuadas para la conservación de la calidad del producto.  
 
18.4.5 .- Si el equipo se va a utilizar para más de un producto, puede ser necesario disponer de 
controles adicionales, como resinas cromatográficas dedicadas o análisis adicionales.  
 
18.5. - Etapas de  remoción  e inactivación viral.  
 
18.5.1 .- Para información más específica seguir las directrices de  ICH Q5A " Quality of 
Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from 
Cell Lines of Human or Animal Origin ".  
 
18.5.2 .- Las etapas de  remoción e ina ctivación viral son pasos críticos para algunos procesos 
biotecnológicos y deben  llevarse a cabo dentro de sus parámetros validados.  
 
18.5.3 .- Se deben tomar precauciones adecuadas para evitar la posible contaminación viral entre 
las etapas  previas y po steriores a la  remoción / inactivación del virus. Por consiguiente, el 
trabajo en equipos abiertos se debe realizar en zonas separadas de otras actividades de 
producción y con unidades separadas de tratamiento de aire.  
 
18.5.4 .- Normalmente el mismo equi po no se utiliza para distintas etapas de purificación. Sin 
embargo, si esto ocurriera, dicho equipo  se debe limpiar y desinfectar adecuadamente antes de 
ser reutilizado. Se deben tomar las precauciones necesarias para evitar un posible arrastre de 
virus ( p.ej. a través del ambiente o del equipo) procedentes de etapas anteriores.  
 
 
19.- GLOSARIO  
 
AGUAS MADRES  
El líquido residual que queda después de los procesos de cristalización o aislamiento. Puede 
contener materiales sin reaccionar, intermediarios, restos del IFA y/o impurezas. Puede 
emplearse en otros procesos.  91 
  
CALIBRACIÓN  
La demostración de que un instrumento o dispositivo particular produce resultados dentro de los 
límites especificados cuando se compara con un patrón de referencia o trazable a t ravés de una 
serie de mediciones apropiadas.  
 
CALIFICACIÓN  
Acción de probar y documentar que los equipos o sistemas auxiliares se han instalado 
adecuadamente, funcionan correctamente y producen realmente los resultados esperados. La 
calificación es una parte de la validación, sin embargo, sólo las etapas individuales de 
calificación no constituyen una validación de proceso.  
 
CARGA MICROBIOLÓGICA  
Nivel y tipo (objetables o no) de microorganismos que pueden estar presentes en materias 
primas, materiales de  partida de IFAs, intermediarios o IFAs. No debe considerarse 
contaminación a menos que se excedan los niveles o se detecten microorganismos objetables 
definidos.  
 
COADYUVANTES DEL PROCESO  
También llamados auxiliares de proceso. Materiales, excluyendo sol ventes, empleados como 
ayuda en la elaboración de un intermediario o IFA que no participan directamente en la reacción 
química (p. ej. coadyuvantes de filtración, carbón activado, etc.).  
 
CONTAMINACIÓN  
La introducción no deseada de impurezas de naturaleza  química o microbiológica, o de 
sustancias extrañas, dentro de un  material de partida, intermediario o IFA durante la 
producción, muestreo,  envasado o reenvasado, almacenamiento o transporte.  
 
CONTAMINACIÓN CRUZADA  
Contaminación de un material o product o con otro material o producto.  
 
CONTROL DE LA CALIDAD (QC)  
Verificación o ensayo para comprobar que se cumplen las especificaciones.  
CONTROLES EN PROCESO  
Verificaciones efectuadas durante la producción para monitorear y, de ser necesario, ajustar el 
proceso y/o asegurar que el intermediario o IFA cumple con sus especificaciones.  
 
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN  
Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación de los resultados de 
ensayos.  
 
CRÍTICO  
Describe una etapa, condición del proceso, requerimiento de ensayo, u otros parámetros o 
aspectos relevantes que deben controlarse dentro de los criterios preestablecidos para asegurar 
que el IFA cumple sus especificaciones.  
 
CUARENTENA  
Estado de materiales aislados físicamente o por otros  medios eficaces, pendientes de ser 
posteriormente aprobados o rechazados.  
 
DESVIACIÓN  
Desvío de la instrucción aprobada o del estándar establecido.  
 
ELABORACIÓN/FABRICACIÓN  
Todas aquellas operaciones de recepción de materiales, producción, envasado, reen vasado, 
etiquetado, reetiquetado, control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de IFAs 
y sus controles relacionados.  92 
  
ELABORADOR CONTRATADO  
Un elaborador que realiza algunos aspectos de la elaboración en nombre del elaborador original.  
 
ESPECIFICACIÓN  
Un listado de los ensayos, referencias a métodos analíticos y criterios de aceptación adecuados 
siendo estos límites numéricos, rangos u otros criterios para el ensayo descrito. Establece un 
conjunto de criterios que debe cumplir un material p ara ser considerado aceptable para el uso 
propuesto. “Conforme a especificación” indica que el material, cuando se analiza según los 
procedimientos analíticos indicados, cumple los criterios de aceptación establecidos.  
 
ESTÁNDAR DE REFERENCIA PRIMARIO  
Sustancia que ha demostrado, mediante un conjunto extenso de ensayos analíticos, ser un 
material auténtico de elevada pureza. Este estándar puede ser: (1) obtenido de un organismo 
reconocido oficialmente, o (2) preparado mediante síntesis independiente, o (3) obtenido de 
material de producción disponible de elevada pureza, o (4) preparado por purificación ulterior 
de un material de producción existente.  
 
ESTÁNDAR  DE REFERENCIA SECUNDARIO  
Una sustancia de pureza y calidad establecida por comparación con un está ndar de referencia 
primario, utilizada como estándar de referencia para los análisis de laboratorio de rutina.  
 
FECHA DE VENCIMIENTO  
La fecha indicada en el envase o etiqueta de un IFA, designando el período de tiempo durante el 
cual se espera que el IFA p ermanezca dentro de las especificaciones de vida útil, al almacenarse 
bajo las condiciones definidas y después de la cual no debe usarse el producto.  
 
FECHA DE REANÁLISIS  
La fecha en la que un material debe volver a analizarse para asegurar que todavía si gue siendo 
apto para su uso.  
 
FIRMA  
Registro de la persona que realizó una determinada acción o revisión. Puede ser en forma de 
iniciales, firma completa manuscrita, sello personal, o firma electrónica segura y autentificada.  
 
GARANTÍA DE CALIDAD (QA)  
La suma de todas las medidas organizativas implantadas con el fin de garantizar que todos los 
IFAs son de la calidad requerida para el uso al que se destinan, y que los sistemas de calidad se 
mantienen.  
 
IMPUREZA  
Cualquier componente presente en el intermedia rio o IFA que no sea la entidad deseada.  
 
INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO (IFA)  
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinada a ser usada en la elaboración de un 
producto medicinal y que, cuando se emplea en la producción de un medicamento, resulta n ser 
el componente activo del mismo. Estas sustancias están destinadas a producir actividad 
farmacológica u otros efectos directos en el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o  prevención 
de enfermedades, o en la estructura o funcionalidad del cuerpo.  
 
INTERMEDIARIO  
Un material producido en las etapas del proceso de un IFA que sufre cambios moleculares o 
purificaciones antes de convertirse en el IFA. Un intermediario puede aislarse o no. (NOTA: en 
esta guía se tratan únicamente aquellos intermediarios pr oducidos después del punto que la 
compañía ha definido como el punto inicial de la producción del IFA)  
 
LOTE  93 
 Una cantidad específica de material producida en un proceso o serie de procesos de forma que 
pueda esperarse que sea homogénea dentro de límites es pecificados. En el caso de la producción  
continua, un lote puede corresponder a una fracción definida de la producción. El tamaño del 
lote puede ser definido ya sea por una cantidad fija o por la suma de producto fabricado en un 
intervalo de tiempo fijado .  
 
MATERIA PRIMA  
Término general utilizado para designar los materiales de partida, reactivos y solventes 
destinados a ser utilizados en la producción de un intermediario o IFA.  
 
MATERIAL  
Término general utilizado para designar materias primas (materiales de partida, reactivos, 
solventes), coadyuvantes del proceso, intermediarios, IFAs y materiales de envasado y 
etiquetado.  
 
MATERIAL DE ENVASADO  
Cualquier material destinado a proteger un intermediario o IFA durante el almacenamiento o 
transporte . 
 
MATERIAL DE PARTIDA DEL IFA  
Una materia prima, intermediario o IFA que es utilizada en la producción de otro IFA y que se 
incorpora como fragmento estructural significativo en la estructura del IFA. Puede tratarse de un 
producto comercial, un material adquirido de uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo 
comercial, o producido por la misma compañía. Normalmente los materiales de partida de un 
IFA cuentan con propiedades químicas y estructurales definidas.  
 
MEDICAMENTO (PRODUCTO FARMACÉUTICO)  
Forma farmacéutica en su envase inmediato final destinado a su comercialización (referencia 
Q1A).  
 
NÚMERO DE LOTE  
Una combinación única de números, letras y/o símbolos que identifica un lote y a partir del cual 
se puede determinar el historial de producción y di stribución del lote.  
 
PERFIL DE IMPUREZAS  
Descripción de las impurezas, identificadas o no, presentes en un IFA.  
 
PROCEDIMIENTO  
Descripción documentada de las operaciones a realizar, las precauciones a tomar y las medidas 
a aplicar relacionadas directa o indirectamente con la elaboración de un intermediario o IFA.  
 
PRODUCCIÓN  
Todas las operaciones involucradas en la elaboración de un IFA desde la recepción de 
materiales, a lo largo del proceso y hasta el acondicionamiento final del IFA.  
 
PROTOCOLO DE VALID ACIÓN  
Un plan escrito indicando como se hará una validación y estableciendo los criterios de 
aceptación. Por ejemplo, el protocolo para un proceso de elaboración identifica el equipo de 
fabricación, los parámetros/rangos críticos de operación, las caracte rísticas del producto, el 
muestreo, los resultados de los ensayos a recopilar, el número de repeticiones y los resultados de 
los ensayos que serán considerados aceptables.  
 
RENDIMIENTO ESPERADO  
La cantidad de material o porcentaje del rendimiento teórico p revisto para cada etapa de 
producción, basado en datos previos de laboratorio, de la escala piloto o de producción.  
 
RENDIMIENTO TEÓRICO  94 
 La cantidad que se obtendría en cada fase de producción, partiendo de una cantidad de material 
utilizada, en ausencia de cualquier pérdida o error en la producción real.  
 
REPROCESO  
La introducción en el proceso de un intermediario o IFA, incluyendo aquellos no conformes a 
estándares o especificaciones, repitiendo una etapa de cristalización u otras etapas de 
manipulación física o química pertinentes (p. ej. destilación, filtración, cromatografía, 
molienda) que sean parte del proceso de elaboración establecido. La continuación de una etapa 
del proceso, después de que un control en proceso indique que la etapa no se ha compl etado, se 
considera parte del proceso habitual y no un reproceso.  
 
RETRABAJO  
Someter a un intermediario o IFA no conforme a estándares o especificaciones a una o más 
etapas del proceso, diferentes a las del proceso de elaboración establecido, para obtener un 
intermediario o IFA de calidad aceptable (p. ej. la recristalización con un solvente diferente).  
 
SISTEMA INFORMÁTICO  
Conjunto de componentes de hardware y el software asociado, diseñados y construidos para 
realizar una función o grupo de funciones espe cíficas.  
  
SISTEMA INFORMATIZADO  
Un proceso u operación integrados en un sistema informático.  
 
SOLVENTE  
Líquido orgánico o inorgánico utilizado como vehículo para la preparación de soluciones o 
suspensiones en la elaboración de un intermediario o IFA.  
 
UNIDAD/ES DE CALIDAD  
Una unidad organizativa independiente de producción que cumple tanto las responsabilidades 
de Control de Calidad como de Garantía de Calidad. Pueden organizarse como QA y QC por 
separado, o en un único individuo o grupo, según el tamaño y  estructura de la organización.  
 
VALIDACIÓN  
Programa documentado que proporciona un elevado grado de garantía de que un proceso, 
método o sistema específico reproducirá consistentemente un resultado que cumple con el 
criterio de aceptación preestablecido.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 95 
 ANEXO 1  
 
FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES  
Principio  
 
La fabricación de productos estériles está sujeta a requisitos especiales para minimizar los 
riesgos de contaminación microbiana, de partículas y de piretógenos. Depende, en gran parte, de 
la habilidad, formación y actitud del personal implicado. La Garantía de Calidad reviste una 
importancia especial y esta fabricación debe seguir estrictamente métodos de preparación y 
procedimientos cuidadosamente establecidos y validados.  
 
La garantía de la esterilidad y de otros aspectos de calidad de los medicamentos no debe 
depender únicamente de los ensayos realizados al final del proceso o sobre el producto 
terminado.  
 
Nota: esta guía no contiene métodos detallados para determinar la li mpieza microbiológica y de 
partículas en el aire, las superficies, etc. Para ello se hace referencia a otras guías como las 
incluidas en las normas ISO ( International Organization for Standardization ). 
 
SISTEMA DE CALIDAD FARMACÉUTICO  
 
I. La fabricación de lo s productos estériles es una actividad compleja que requiere medidas 
de controles adicionales para asegurar la calidad de los productos manufacturados. El sistema de 
calidad farmacéutico (SCF) debe abarcar  y abordar las necesidades específicas de producto  
estéril   y asegurar que todas las actividades están efectivamente controladas de manera tal que 
los productos finales están libres de contaminación microbiológica y cualquier otra 
contaminación. En adición a los requerimientos detallados en el capítulo 1 de BPF, el SCF para 
elaboradores de productos estériles debe asegurar:  
 
I.a. La existencia de un sistema de manejo de riesgos efectivo durante todo el ciclo de vida del 
producto para minimizar la contaminación microbiológica y garantizar la seguridad y ca lidad de 
los productos estériles manufacturados incluyendo aseguramiento de esterilidad y personal con 
suficiente conocimiento y experiencia en relación a los productos manufacturados y a los 
métodos empleados durante la manufactura.  
 
I.b. Un análisis de la causa raíz de las fallas en procedimientos, procesos o equipamiento ya que 
es la clave para asegurar que  el riesgo asociado a los productos esta correctamente entendido y 
que las medidas correctivas y/o preventivas están debidamente implementadas.  
 
I.c. La identificación, evaluación, eliminación  (de corresponder) y control de riesgos para: 
prevenir la contaminación, realizar el monitoreo y detección de la contaminación y establecer 
los requerimientos de proceso y criterios de aceptación para todos los  elementos estériles 
involucrados en el proceso de manufactura. La evaluación de riesgo debe estar documentada y 
debe incluir  la justificación de las decisiones tomadas en relación a la mitigación de los riesgos 
y a los riesgos residuales. Debe ser revisa da regularmente como parte de la gestión de calidad en 
curso , durante control de cambios y en la revisión anual de producto. La evaluación de riesgo 
debe abarcar también los procesos asociados con la finalización del producto estéril y el 
transporte de man era tal que no comprometan la esterilidad del mismo en relación a la 
integridad de los envases  y asegure que los productos medicinales son almacenados y 
mantenidos de acuerdo con las condiciones de almacenamiento aprobadas.  
 
I.d. Las personas responsable s de la liberación de los productos tienen acceso a la información 
de manufactura y calidad y poseen conocimientos y experiencias en manufactura y atributos de 
calidad crítica de formas farmacéuticas estériles, para comprobar que los medicamentos han 96 
 sido fabricados  de acuerdo con el proceso aprobado/validado y cumplen con las 
especificaciones de calidad adecuada.  
 
II. Las no conformidades son investigadas, ya sea por fallas en el test de esterilidad o por 
excursiones o desviaciones en el monitoreo ambiental o  desviaciones de procedimientos 
establecidos, con un enfoque especial sobre el impacto potencial de la esterilidad, no sólo para 
el lote específico de que se trate, sino también sobre otros lotes potencialmente afectados.  Las 
razones para incluir o excluir  lotes del objetivo de la investigación  debe estar registrado y 
justificado durante la investigación.  
 
GENERAL  
 
1.  La fabricación de productos estériles debe realizarse en zonas limpias. El acceso a estas 
zonas debe realizarse a través de esclusas para el personal y/o los equipos y materiales. Las 
zonas limpias deben mantener un nivel de limpieza adecuado y han de es tar dotadas de aire 
filtrado a través de filtros de una eficiencia comprobada. (Anexo 9)  
 
2.  Las diversas operaciones de preparación de los componentes, preparación del producto y 
llenado deben realizarse en zonas separadas dentro de la zona limpia. Las operaciones de 
fabricación se dividen  en dos categorías: aquellas en que el producto se este riliza al final y 
aquellas que se realizan asépticamente en todas o algunas de sus fases.  
 
3.  Las zonas limpias para la fabricación de productos estériles se clasifican según las 
características requeridas del entorno. Cada operación de fabricación exige un grado adecuado 
de limpieza del entorno, en estado de funcionamiento, para minimizar los riesgos de 
contaminación microbiana o de partículas en el producto o los materiales que se estén 
manipulando.  
 
3.1 A fin de cumplir las condiciones “en funcionamient o”, estas zonas deben diseñarse de forma 
que alcancen ciertos niveles especificados de limpieza del aire cuando estén “en reposo”. La 
situación “en reposo” es aquella en la que la instalación está completa y operativa, con los 
equipos de producción instala dos pero sin que esté presente el personal. La situación “en 
funcionamiento” es aquella en la que la instalación está funcionando de la forma definida de 
trabajo con el número específico de personas trabajando. Los estados “en funcionamiento” y “en 
reposo”  deben estar definidos en cada sala limpia o zona de salas limpias.  
 
3.2 Para la fabricación de medicamentos estériles se distinguen cuatro clases o grados:  
 
Grado A :  zonas donde se realizan operaciones de alto riesgo tales como las zonas de llenado, 
de bandejas de tapones, de ampollas/viales abiertos y de realización de conexiones 
asépticas. Normalmente estas condiciones son provistas por estaciones de trabajo 
de flujo laminar. Los sistemas de flujo laminar deben proporcionar una velocidad 
homogénea del a ire en un intervalo de 0,36 – 0,54 m/s (valor orientativo) a la 
misma altura a la cual los productos y componentes están ubicados. Debe 
demostrarse y validarse el mantenimiento de la unidireccionalidad del flujo de aire 
en el área grado A. El  ingreso de op eradores en á reas Grado A debe ser 
minimizado por el  correcto diseño d el área, proceso y p rocedi miento.  
 
Grado B:  entorno para la zona de grado A en el caso de preparación y llenado asépticos. Los 
accesos al área deben ser de la misma clase. Grados de li mpieza menores pueden 
ser considerados cuando se utiliza la tecnología de aislador (ítems 21 al 25).  
 
Grados C  y D: zonas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de productos 
estériles o en un sistema cerrado para realizar actividades durante las cuales el 
product o no está directamente expuesto ).  97 
  
Clasificación  de salas limpias y dispositivos de aire limpio.  
 
4.  Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio deben clasificarse según las  normas ISO 
14644 -1:2015 .  
La clasificación debe diferenciarse claramente del monitoreo ambiental del proceso en 
funcionamiento.  
En la siguiente tabla se muestran la máxima concentración de partículas en el aire permitidas 
para cada grado en reposo, en funcionamiento y para monitor eo continuo.  
 
 Número máximo de partículas indicado en la tabla permitido por tamaño igual o 
superior al m3 (1) 
Clasificación de Áreas  Monitoreo continuo(c) 
 En 
reposo  En 
funcionamiento  Clase ISO en 
reposo/operación  En reposo  En 
funcionamiento  
Grado  0,5μm/m3 0,5μm/m3  5µm/m3 5µm/m3 
A(b) 3.520  3.520  5/5 -20 20 
B 3.520  352.000  5/7 29 2.900  
C 352.000  3.520.000  7/8 2.900  29.000  
D 3.520.000  No definido(a) 8 29.000  No definido(a) 
 (1).- Los valores de partículas de diferentes tamaños deben interpretarse como partículas mayores o iguales a  X ( por 
ejemplo ≥0.5 um)  
(a).- Para grado D, no están definidos los límites en operación; la empresa deberá establecer sus límites basados en el  
análisis de riesgo y en los datos históricos  (estudios de tendencias) , cuando corresponda.  
(b) Para clasificar las zonas en grado A, debe tomarse en cada punto de muestreo un volumen mínimo de muestra de 
1 m3. 
(c).-Los datos de partículas de este tamaño deben estar informados junto con el tamaño de 0.5u  
 
5. Para fines de la clasificación  inicial , la metodología a aplicar debe ser la descrita en la norma  
ISO 14644 -1, que define tanto el mínimo número de puntos de muestreo, el tamaño de las 
muestras basado  en el límite de partícula /clase  y el método de evaluación de los datos 
recolectados.  Sin embargo para áreas de llenado aséptico y el ambiente adyacente inmediato 
(A/B) se requiere un número mayor de muestras, basados en las operaciones a realizar  y los 
riesgos asociados.    
 
 6. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 1 para el Grado A en funcionamiento deben 
mantenerse en la zona inmediata en torno al producto siempre que el producto o el envase 
abierto esté expuesto al medio ambiente . Deben utilizarse cabezales de muestreo isocinéticos en 
sistemas de flujo de aire unidireccional .  
 
7. La clasificación “en funcionamiento  u operación ” se puede demostrar a través de operaciones 
habituales, simuladas o durante la simulación de llenado aséptico co n medios de cultivo ya que 
para ello se requiere la simulación del peor caso. Los puntos de toma de muestra deberán estar 
definidos y basados en un documento de análisis de riesgo, conocimiento del proceso, de las 
operaciones a realizar en el área y de la ubicación de los operarios. La norma ISO 14644 -2 
proporciona información sobre las pruebas que pueden realizarse para demostrar el 
cumplimiento continuo de la clasificación del grado de limpieza asignado.  
 
8. Las condiciones de las partículas suspendidas e n el aire , indicadas en la Tabla 1 para el estado 
en reposo , para las áreas con sistemas de aire no unidireccional, deben lograrse en ausencia del 
personal operativo después de un período breve de limpieza o de recuperación, al  terminar las 
operaciones. L a prueba de limpieza o recuperación  se debe realizar durante la calificación 
inicial  (ISO 14644 -3 cláusula B.12).  
 98 
 9. Otras características a determinar incluyen el diferencial de presión y renovaciones horarias 
que son indicativos del sentido del flujo de aire y el volumen de aire nuevo inyectado 
relacionado al volumen del área, respectivamente. Las especificaciones de la temperatura y 
humedad relativa, dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones llevadas a cabo. 
Estos parámetros no deben  interferir con el nivel de limpieza definido. Los resultados de los 
parámetros críticos deben estar sujetos a estudios de tendencias regulares para asegurar que la 
capacidad de los sistemas permanece dentro de los parámetros apropiados.  
 
10. Las áreas li mpias deben ser recalificadas periódicamente y luego de cambios en el 
equipamiento, de diseño de áreas o de procesos, basados en un estudio formal de análisis de 
riesgo. Para las áreas grado  A/B el máximo intervalo de tiempo para la recalificación es de 6 
meses. Para áreas grado C y D el máximo  intervalo es de 12 meses.  
 
Monitoreo continuo de las salas limpias y dispositivos de aire limpio.  
 
Monitoreo de partículas no viables  
Observación : Para propósito  del monitoreo continuo , debe incluirse el tamaño de partículas 
≥5um (ver Tabla 1),  por lo cual debe utilizarse un contador de partículas con una longitud corta 
de tubo de toma de muestra  (normalmente no mayor a 1m)  debido a la tasa relativamente más 
alta de pre cipitación de part ículas ≥ 5 µm Ver ítem 14 y 17  
 
11. Para las zonas de grado A debe llevarse a cabo un monitoreo de partículas a lo largo de toda 
la duración de los procesos críticos (monitoreo continuo), incluyendo el montaje de los equipos, 
excepto cuando esté justificad o, por contaminantes en el proceso que pudieran dañar el contador 
de partículas o representen un peligro (por ejemplo, organismos vivos y peligros radiológicos). 
En tales casos, el monitoreo durante  las operaciones rutinarias para el ensamble del equipo se  
debe llevar a cabo antes de la exposición al riesgo. También se debe realizar el monitoreo 
durante operaciones simuladas.  
 
11.1. El monitoreo de la zona de grado A debe efectuarse con cada lote elaborado, la ubicación 
de los puntos de muestreo, volumen d e muestra y tiempo de toma de muestra debe determinarse 
basados en un análisis de riesgo y en los resultados obtenidos durante la calificación.  El tiempo 
entre cada toma de muestra debe permitir detectar las intervenciones, acontecimientos 
transitorios o cualquier deterioro del sistema . Debe poseer un sistema de alarma en caso de que 
se excedan los límites de alerta. Los puntos de muestreos deben estar ubicados en las posiciones 
de mayor riesgo de contaminación  para evaluar el mantenimiento de las condici ones asépticas 
en las superficies de los equipos, cierre de contenedores y producto durante las  operaciones 
críticas.  
 
11.2. Se acepta que no siempre es posible demostrar niveles bajos de partículas de tamaño   
≥5μm en el punto de llenado cuando está en proceso, debido a la generación de partículas de 
polvo o pequeñas gotas procedentes del propio producto o productos que presentan un peligro 
como organismos vivos o radiológicos, por lo que la frecuencia y estrat egia empleada debe ser 
tal que asegure la clasificación ambiental antes y después del proceso.   
 
12. Para el monitoreo de las zonas de grado B se recomienda utilizar un sistema similar aunque 
puede reducirse la frecuencia de muestreo. El sistema de monito reo de partículas debe definirse 
en base a la efectividad de la separación entre la zona A y la zona B adyacente. El monitoreo de 
la zona de grado B debe efectuarse con una frecuencia y un tamaño de muestra tales que 
permitan detectar cualquier cambio en l os niveles de contaminación y cualquier deterioro del 
sistema y se activen los sistemas de alarma en caso de que se excedan los límites de alerta.  El 
diseño del sistema de monitoreo debe estar basado en el resultado del análisis de riesgo 
realizado.  
  99 
 13. El monitoreo de las zonas de grado C y D “en funcionamiento” debe realizarse de acuerdo 
con los principios de gestión de riesgos de calidad para proveer suficiente cantidad de datos que 
permita evaluar los estudios de tendencias. Los requisitos y los límit es de alerta/acción 
dependerán de la naturaleza de las operaciones realizadas, pero debe alcanzarse el “periodo de 
limpieza” determinado en la calificación inicial . 
 
14. Los sistemas de monitore o de partículas del aire pueden consistir en contadores de par tículas 
independientes; una red de puntos de muestreo de acceso secuencial conectada por un colector a 
un único contador de partículas o la combinación de ambos. El sistema elegido debe ser 
adecuado al tamaño de partícula considerado. Cuando se utilicen si stemas remotos de muestreo 
debe tenerse en cuenta la longitud (recomendación de ISO 14644, no mayor a un metro) y el 
radio de cualquier curva de los tubos a efectos de pérdida de partículas en los mismos. La 
selección del sistema de monitoreo debe tener en  cuenta cualquier riesgo que presenten los 
materiales usados en la operación de fabricación, por ejemplo aquellos que implican organismos 
vivos o radiofármacos.  
 
15. El tamaño de las muestras tomadas para el monitoreo utilizando sistemas automáticos serán 
una función de la velocidad de muestreo del sistema utilizado. No es necesario que el volumen 
de la muestra sea el mismo que el utilizado para la clasificación formal de las salas limpias y de 
los dispositivos de aire limpio.  
 
16. Se deben establecer límit es de alerta y acción para el monitoreo de partículas. Los límites de 
alerta deben establecerse basados en los resultados de la calificación en funcionamiento o en los 
datos de tendencias   y deben estar sujetos a una revisión períodica.  
 
16.1. Si durante un proceso  un límite de alerta o acción ha sido alcanzado o superado debe 
investigarse la causa raíz e implementar, de corresponder, medidas correctivas o preventivas.  
 
17. En las zonas de grado A y B, el valor del recuento de la concentración de partículas de 
tamaño ≥ 5μm adquiere un significado especial, ya que es una importante herramienta de 
diagnóstico para la pronta detección de fallas. El número superior y ocasional d e partículas ≥ 
5μm puede ser debido a un falso conteo motivado por ruido electrónico, luz desviada, por 
coincidencia, etc. Sin embargo, contajes consecutivos o regulares de un número significativo de 
partículas son indicativos de una posible contaminación y debe investigarse. Estos casos pueden 
indicar una falla temprano del sistema HVAC, una falla en el equipo de llenado, o puede ser 
diagnóstico de malas prácticas durante el montaje de la máquina u operaciones de rutina.  
 
Monitoreo de partículas viables  
 
18. Para controlar la limpieza microbiológica de los Grados A -D en operación, se deben 
monitorear las áreas limpias. Cuando se realicen operaciones asépticas, el monitoreo 
microbiológico debe ser realizado para cada lote,  utilizando métodos de placas de 
sedimentación, muestreo volumétrico del aire y muestreo de superficies (por ejemplo, hisopos y 
placas de contacto). Los métodos de muestreo utilizados “en funcionamiento” no deben 
interferir en la protección de la zona. Métodos rápidos de monitoreo microbiol ógico pueden 
utilizarse si los mismos están validados. Los resultados del monitoreo  deben estudiarse al 
revisar la documentación del lote para la liberación del producto terminado. El monitoreo de las 
superficies y el personal debe efectuarse tras las ope raciones críticas  
 
18.1. El monitoreo del personal debe realizarse  a intervalos periódicos durante el proceso. Para 
áreas A/B debe considerarse realizar el monitoreo del personal con cada intervención crítica y  
cuando se retire del sector . Los resultados  deberían estar incluido en un programa permanente 
de monitoreo continuo del personal.  
 100 
 18.2 También es necesario realizar un monitoreo microbiológico y de partículas adicional 
distinta a la de producción como, por ejemplo, tras la validación de sistemas, limpieza y 
desinfección.  
 
19. Límites recomendados para el monitoreo microbiológico de las zonas limpias “en 
funcionamiento”.  
 Límites recomendados de la contaminación microbiana(a) 
Grado  Muestra de aire  
ufc/m3  
 Placas de  
sedimentación  
(diámetro 90mm)  
   ufc/4 horas (b) Placas de  
contacto  
(diámetro 
55mm)  
ufc/placa  Impresión de  
guantes 5 dedos  
    ufc/guante  
A(c) < 1 < 1 < 1 < 1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
Notas:  
(a) Se trata de valores medios.  
(b) A excepción de las áreas grado A, cuando las placas de sedimentación individuales  se  
expongan durante menos de 4 horas, deberán definir los límites de alerta y acción propios.  
(c) El valor esperado es “0” ufc, cualquier recuperación de 1 ufc o mayor debe ser investigada.  
 
20. Deben establecerse límites adecuados de alerta y acción para los resultados del monitoreo 
microbiológico y de partículas basados en los resultados de la calificación en operación (PQ) y 
en los estudios de tendencias. Estos deben estar sujetos a una revisi ón periódica.  Si se exceden 
los límites de acción o se identifica una tendencia en los límites de alerta, se debe iniciar una 
investigación y tomar las acciones correctivas apropiadas, como se establece en los 
procedimientos de operación.  Si se detectan microorganismos en un área grado A, se debe 
identificar el mismo a nivel de especie y determinar el impacto que tal microorganismo puede 
tener en la calidad del producto y el nivel de control de la limpieza debe ser re evaluado.  
 
Tecnología de aislador.  
 
21. La utilización de la tecnología de aislador para reducir las intervenciones humanas en las 
zonas de elaboración puede producir un descenso significativo del riesgo de contaminación 
microbiológica procedente del entorno en los productos de fabricación a séptica. Existen muchos 
diseños posibles de aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno deben 
diseñarse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. 
Los aisladores se construyen de diversos materi ales, los que pueden ser propensos a las 
perforaciones y a las fugas. El equipo de transferencia puede variar entre diseños de una puerta 
simple o doble, hasta sistemas totalmente herméticos que incorporan mecanismos de 
esterilización.  
 
22. La entrada y sa lida de materiales de la unidad constituye una de las mayores fuentes 
posibles de contaminación. En general, el área del interior del aislador es el lugar donde se 
hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se reconoce que puede no existir flujo 
laminar en la zona de trabajo de estos equipos.  
 
23. La clasificación de aire requerida para el entorno depende del diseño del aislador y de su 
aplicación. Debe controlarse y, en caso de elaboración aséptica, debe ser al menos de grado D.  
 
24. Los aisladores  deben utilizarse sólo después de una validación adecuada. Esta validación 
debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de los aisladores, por ejemplo la 
calidad del aire del interior y del exterior (entorno) del aislador, desinfección  del mismo, 
proceso de transferencia e integridad del aislador.  101 
  
25. El monitoreo debe realizarse de forma habitual e incluir pruebas frecuentes de la ausencia de 
fugas del aislador y del sistema de guante/manga.  
 
Tecnología de soplado/llenado/sellado.  
 
26. Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas diseñadas específicamente para que 
en una operación continua, se formen los recipientes a partir de un granulado termoplástico, se 
llenen y se sellen, todo en una sola máquina automática. El equipo de soplado/llenado/sellado 
utilizado para la producción aséptica, que esté provisto de un flujo eficaz de aire de grado A, 
puede instalarse en un entorno al menos de grado C, siempre que se utilice vestimenta de grado 
A/B. El entorno debe cumplir los límites microbiológicos y de partículas “en reposo” y sólo el 
límite microbiológico “en funcionamiento”. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para 
la fabricación de productos esterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno al 
menos de gr ado D.  
 
27. Con esta tecnología particular, debe prestarse especial atención al menos a los siguientes 
puntos:  
 
a. diseño y calificación de los equipos;  
b. validación y reproducibilidad de la limpieza y la esterilización in situ;  
c. clasificación del entorno de la sala limpia donde se encuentre el equipo;  
d. formación y vestimenta de los trabajadores;  
e. intervenciones en la zona crítica del o los equipo/s, incluido el eventual montaje aséptico 
antes del comienzo de la operación de llenado.  
Productos sometidos a esteriliz ación terminal.  
Ver Tabla 3  
 
28. La preparación de componentes y de la mayoría de los productos debe hacerse en un entorno 
al menos de grado D para que el riesgo de contaminación microbiana y de partículas sea bajo, 
adecuado para filtración y esterilizació n. Cuando el producto tenga un riesgo elevado o inusual 
de contaminación microbiana, (por ejemplo, porque el producto favorezca activamente el 
crecimiento microbiano o deba pasar mucho tiempo antes de la esterilización o sea necesario 
elaborarlo en su mayo r parte en recipientes no cerrados), la preparación debe realizarse en un 
entorno de grado C.  
 
29. El llenado de productos sometidos a esterilización terminal debe realizarse en un entorno al 
menos de grado C.  
 
30. Cuando para el producto exista un riesgo inusual de contaminación por el entorno, por 
ejemplo debido a que la operación de llenado sea lenta o los recipientes tengan cuello ancho o 
necesariamente estén expuestos algunos segundos antes de su cierre, el llenado debe hacerse en 
una zona de grado A c on un entorno al menos de grado C. Esto aplica también para las 
soluciones parenterales de gran volumen. La preparación y llenado de pomadas, cremas, 
suspensiones y emulsiones debe realizarse generalmente en un entorno de grado C antes de la 
esterilización  terminal.  
 
Tabla 3 : Ejemplos de operaciones de operaciones que deben realizarse en los diversos grados  
 
Grado  Ejemplos de operaciones para productos esterilizados al final  
(véase párrafos 28 -30) 
A Llenado de productos, cuando exista riesgo inusual  102 
 C Preparación de soluciones, cuando exista riesgo inusual. Llenado de productos  
D Preparación de soluciones y componentes para su llenado posterior  
 
Preparación aséptica.   
Ver Tabla 4  
 
31. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un entorno al menos de grado D. 
La manipulación de componentes y materiales de partida estériles, salvo que se sometan a 
esterilización o filtración a través de un filtro que retenga los microorganismo s en una fase 
posterior del proceso, debe realizarse en una zona de grado A con entorno de grado B.  
 
32. La preparación de soluciones que son esterilizadas por filtración durante el proceso debe 
hacerse en un entorno de grado C. Si no se filtran, la prepar ación de materiales y productos debe 
hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B.  
 
33. La manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente deben hacerse en una 
zona de grado A con entorno de grado B.  
 
34. Antes de completar el taponado, la transferencia de los recipientes parcialmente cerrados, 
como los utilizados en la liofilización, debe hacerse en una zona de grado A con entorno de 
grado B o bien en bandejas de transporte selladas en un entorno de grado  B. 
 
35. La preparación y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estériles deben 
hacerse en grado A con entorno de grado B, cuando el producto esté expuesto y no sea 
esterilizado posteriormente.  
 
Tabla 4:  Ejemplos de operaciones de operacion es que deben realizarse en los diversos grados  
 
Grado  Ejemplo de operaciones para preparación aséptica  
(véase párrafos31 -35) 
A Preparación y llenado asépticos, Conexiones de equipos de llenado, Cierre de 
contenedores, transferencia de viales  parcialmente  cerrados  
B Zona de soporte directo para área crítica de proceso (Grado A). Transporte y 
preparación de equipamiento con protección externa, componentes y  
elementos auxiliares para introducir en área Grado A, Retiro de productos 
cerrados de la zona A, Pr eparación de operadores para intervenir en zona 
Grado A (desinfección de guantes, eliminación de la protección externa de 
herramientas)  
C Preparación de soluciones para filtrar  
D Limpieza de equipos. Manipulación de componentes y equipos tras su lavado. 
Ensamble de equipos limpios para ser esterilizados  
 
Personal.  
 
36. En las zonas limpias sólo debe estar presente el número mínimo de personal necesario; esto 
es especialmente importante durante la elaboración aséptica.  Las inspecciones y los controles 
deberán realizarse fuera de las zonas limpias en  la medida de lo posible.  
 
37. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) empleado en estas  zonas debe 
recibir formación regular en disciplinas relativas a la correcta  fabricación de productos  estériles. 
Este entrenamiento debe incluir referencias a higiene, limpieza de áreas, control de 
contaminación, técnicas asépticas, seguridad potencial ( posibles implicaciones de seguridad 
para el paciente de una pérdida de esterilidad del producto) y en l os elementos básicos de la 
microbiología .  
 103 
 37.1.  Cuando sea necesario el  acceso de personal externo que no haya recibido dicha formación 
(por ejemplo,  personal contratado de construcción o mantenimiento), se le prestará especial  
atención a su formación y supervisión.  
 
37.2.  El personal que trabaja en áreas grado A/B debe estar entrenado también en el modo de 
colocación de la vestimenta y en buenas prácticas asépticas incluyendo movimientos en el área 
de trabajo. El cumplimiento de los procedimientos de ves timenta debe ser periódicamente 
desafiado, al menos anualmente, y debe involucrar tanto la evaluación visual como 
microbiológica. En las áreas de grado A/B solamente debe permitirse el ingreso de personal que 
ha superado el entrenamiento de vestimenta y de  corresponder de llenado aséptico.  
 
38. El personal que haya intervenido en el procesamiento de materiales de tejidos  animales o de 
cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el  proceso de fabricación en curso, no 
deberá entrar en las zona s de producción  estéril salvo que hayan seguido procedimientos de 
entrada rigurosos y  claramente definidos incluyendo descontaminación efectiva.  
 
39. Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y limpieza. El personal de 
fabricación de produ ctos estériles debe recibir instrucciones para que comunique cualquier 
situación que pueda causar la liberación de cantidades o tipos anormales de contaminantes; es 
deseable realizar revisiones médicas periódicas para detectar tales situaciones. Las medida s que 
deban tomarse respecto al personal que pueda suponer un riesgo microbiológico indebido 
deberán ser decididas por una persona competente designada a tal efecto.  
 
39.1  Los operadores deben adherirse estrictamente al procedimiento de comportamiento 
durante todo el tiempo de operación en el área y a la frecuencia de sanitización de manos 
especificada. Para prevenir cambios en las corrientes de aire que introducen aire de baja calidad, 
el movimiento,  adyacente a la zona crítica, debe estar restringido y la obstrucción de la 
trayectoria del flujo de aire unidireccional  debe ser evitada . 
 
40. En las zonas limpias no deben llevarse relojes de pulsera, maquillaje ni joyas.  
 
41. El cambio y el lavado de vestimenta se ajustarán a un procedimiento escrito para minimizar 
la contaminación de la vestimenta de la zona limpia o la introducción de contaminantes en dicha 
zona.  
 
42. La vestimenta y su calidad serán adecuadas al proceso y al grado de la zona de trabajo. 
Deberá llevarse de forma que proteja al producto de  la contaminación.  
 
43. A continuación se describe la vestimenta necesaria para cada grado:  
 Grado D : Deberá quedar cubierto el cabello y, en su caso, la barba. Deberá llevarse un traje 
protector general y zapatos o cubrecalzados adecuados. Deberán tomarse medidas para evitar 
la entrada de contaminación procedente del exterior en la zona limpia.  
 Grado C:  Deberá quedar cubierto el cabello, y en su caso, la barba y el bigote. Deberá 
llevarse un traje de pantalón de una o dos piezas, recogido en las muñecas y c on cuello alto, 
junto con zapatos o cubrecalzados adecuados. Esta ropa no debe liberar prácticamente 
ninguna fibra ni partícula.  
 Grado A/B:  El cabello y, en su caso, la barba y el bigote se cubrirán totalmente con una 
cofia completa que se introducirá en e l cuello del traje; deberá utilizarse una máscara para 
evitar la emisión de gotitas. Se utilizarán guantes apropiados esterilizados de goma o 
plástico, sin polvos de talco, y se llevará calzado esterilizado o desinfectado. Las partes 
inferiores de los pant alones se introducirán en el calzado y las mangas en los guantes. La 
vestimenta protectora no debe liberar ninguna fibra ni partícula y debe retener las partículas 
desprendidas por el cuerpo.  
 104 
 44. La vestimenta de exterior no debe introducirse en los vestuarios que llevan a las salas de 
grado B y C. Cada trabajador de las áreas de grado A/B recibirá su vestimenta protectora limpia 
y estéril en cada sesión de trabajo. Los guantes se desinfectarán pe riódicamente durante las 
operaciones. Las máscaras y los guantes se cambiarán al menos en cada sesión de trabajo.  
 
45. La vestimenta de las zonas limpias se lavará y tratará de forma que no acumule 
contaminantes adicionales que se puedan liberar posteriorm ente. Estas operaciones deberán 
ajustarse a procedimientos escritos. Es recomendable disponer de instalaciones de lavandería 
independientes para esta vestimenta. El tratamiento inadecuado de la vestimenta deteriora las 
fibras y puede aumentar el riesgo de liberación de partículas (ver punto 76 para esterilización de 
vestimenta)  
 
Locales.  
 
46. Todos los locales deben diseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario de 
personal de supervisión o control. El diseño de las áreas de grado A/B, B y C deb e permitir que 
todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior por medio de ventanas herméticas 
o a través de un sistema de monitoreo en tiempo real.  
 
46.1. En las zonas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y  sin 
fisuras, con el fin de minimizar la liberación o acumulación de partículas o microorganismos y 
permitir la aplicación repetida de agentes de limpieza y desinfectantes de corresponder.  
 
47. Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber recovecos 
difíciles de limpiar y debe haber un número mínimo de repisas, estantes, armarios y equipos. 
Las puertas deben diseñarse cuidadosamente para evitar los citados recovecos difíciles de 
limpiar, por esta razón no son recomendables las puertas corredizas.  
 
48. Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminación procedente del espacio 
situado por encima de los mismos.  
 
49. Los conductos, las cañerías y demás elementos necesarios deben instalarse de manera que 
no se creen recovecos, aberturas sin sellar y superficies que sean difíciles de limpiar.  
 
50. Los lavaderos y sumideros están prohibidos en las zonas de grado A/B utilizadas para la 
fabricación aséptica. En otras zonas, entre la máquina o lavadero y los sumideros debe n 
instalarse sifones. Los sumideros del suelo de las salas de  menor grado de limpieza deben estar 
provistos de trampas/sifones o tapas herméticas  para evitar el reflujo.  
 
51. Los vestuarios  deben estar diseñados como esclusas y se utilizarán para  proporcionar una 
separación física de las diferentes etapas de cambio de  vestimenta, para minimizar así la 
contaminación microbiana y por partículas de la  vestimenta protectora. Los accesos deben estar 
barridos de forma eficaz por aire  filtrado. La última estación debe, en condición de reposo, 
cumplir con el mismo grado del área a la que se ingrese. A veces es recomendable utilizar  
vestuarios separados para la entrada y la salida de las zonas limpias. En general,  sólo habrá 
lavabos en la primera fase de los  vestuarios. Estos deben estar equipados con espejos para que el 
personal pueda confirmar el ajuste correcto de la vestimenta antes de salir.  
 
5.1.1  Para las esclusas de materiales se requiere tratamiento de aire en forma similar a 
vestuarios. En los acce sos a grado A y B, solamente materiales  y equipos que han sido 
incluidos en la lista de materiales calificados deben ser transferidos dentro del área. El ingreso 
de cualquier material no autorizado debe ser considerado como una excepción. Una evaluación 
de riesgo y una estrategia de mitigación deben aplicarse y registrarse como parte de la estrategia 
de control de contaminación de la empresa y debe incluir un método de sanitización y 
monitoreo aprobado por Aseguramiento de la Calidad.  105 
  
5.1.2  El movimiento  de materiales de áreas controladas no clasificadas a áreas grado C, debe 
basarse en principios de análisis de riesgo incluyendo la limpieza y sanitización de los 
materiales.   
 
52. Las puertas de las esclusas no deben abrirse simultáneamente. Se debe  disponer de un 
sistema de cierre alternativo o de un sistema de alarma visual y/o auditiva para evitar la apertura 
simultánea de más de una puerta. La fase final del vestuario o de la esclusa de materiales debe 
tener, en situación de reposo, el mismo grado que la zona a la que conduzcan.  
 
53. La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y un flujo de aire respecto a 
las zonas adyacentes de menor grado en todas las con diciones de trabajo y debe barrer 
eficazmente la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de 
presión de 10 -15 pascales (valores orientativos). Debe prestarse especial atención a la 
protección de la zona de mayor riesgo, es d ecir, el entorno inmediato al que están expuestos el 
producto y los componentes limpios que entren en contacto con el producto. Cuando sea 
necesaria la contención de ciertos materiales como, por ejemplo, materiales o productos 
patógenos, altamente tóxicos,  radiactivos o virus y bacterias vivas, deberán modificarse las 
recomendaciones relativas a la entrada de aire y los gradientes de presión. Algunas operaciones 
pueden exigir la descontaminación de las instalaciones y el tratamiento del aire que s alga de la  
zona limpia (Anexo 9 ) 
 
54. Debe demostrarse que los patrones de flujo del aire no presentan riesgo de contaminación, 
por ejemplo, hay que comprobar que los flujos de aire no distribuyen partículas generadas por 
personas, operaciones o máquinas a una zona de mayor riesgo para el producto. Se debe 
considerar la posibilidad de restringir mediante alguna barrera física el acceso innecesario a las 
áreas críticas de llenado, por ejemplo, a las áreas de llenado Grado A.  
 
55. Debe contarse con un sistema de alarm a para detectar los fallos en el suministro de aire. En 
las zonas entre las cuales es importante que haya una diferencia de presión deben instalarse los 
correspondientes indicadores. Las diferencias de presión se deben registrar periódicamente o 
quedar doc umentadas de otra manera.  
 
Equipos.  
 
56. Las cintas transportadoras no deben pasar nunca a través de la separación entre una zona de 
elaboración de menor grado de limpieza de aire a una zona de grado A o B, salvo que la propia 
cinta sea esterilizada contin uamente (por ejemplo, en un túnel de esterilización).  
 
57. Siempre que sea posible:  
 
57.1. Se debe elegir equipamiento para procesar productos estériles que pueda ser esterilizado 
de manera efectiva por medio de vapor o calor seco u otros métodos.  
 
57.2.  Los equipos, accesorios y servicios deben diseñarse e instalarse de forma que las 
operaciones, el mantenimiento y las reparaciones puedan realizarse fuera de la zona limpia. Si 
es necesario esterilizar, esta operación se realizará, después de montar por co mpleto todo el 
equipo.  
 
58. Cuando se hayan realizado operaciones de mantenimiento de los equipos dentro de la zona 
limpia, esta zona debe limpiarse, desinfectarse o esterilizarse, en su caso, antes de volver a 
iniciar el proceso si no se han mantenido du rante el trabajo los niveles exigidos de limpieza y/o 
asepsia. Cuando el mantenimiento no planificado, de un equipo critico para la esterilidad de un 
producto, debe realizarse fuera del área, una evaluación del impacto potencial de la esterilidad 
del produ cto debe implementarse y registrarse  106 
  
59. Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribución de agua deben diseñarse, 
construirse y mantenerse de forma que se asegure la producción fiable de agua de calidad 
apropiada. Estas instalaciones no deben funcionar por encima de su capacidad prevista. El agua 
para inyectables se debe  producir, conservar y distribuir de manera que se evite el crecimiento 
microbiano como, por ejemplo, mediante circulación constante a una temperatura superior a los 
70ºC. (Anexo 7).  
 
60. Todos los equipos, como l os sistemas de esterilización, filtración y tratamiento de aire, 
filtros de venteo y de gases, sistemas de tratamiento, generación, almacenamiento y distribución 
de agua, deben ser objeto de mantenimiento planificado y validación.  La utilización posterior  a 
cualquier intervención deberá ser aprobada por persona cualificada.  
 
Desinfección.  
 
61. La desinfección de las zonas limpias es especialmente importante. Estas zonas deben 
limpiarse a fondo de acuerdo con un programa fijado por escrito. Si se utilizan d esinfectantes, se 
deben emplear más de un tipo, con rotación programada. Deben realizarse controles periódicos 
para detectar la aparición de cepas resistentes. Puede ser necesario utilizar  desinfectante y  
esporicida,  pues muchos desinfectantes comunes no  son efectivos contra las esporas. Se debe 
demostrar la eficacia de los procedimientos de limpieza y desinfección. Los programas de 
limpieza deben ser efectivos para eliminar los residuos de desinfectantes.  
 
62. Los desinfectantes y los detergentes deben someterse a control en cuanto a su contaminación 
microbiana; las diluciones se deben mantener en recipientes previamente limpios y deben 
conservarse sólo durante un periodo definido si no se esterilizan. Los desinfectantes y los 
detergentes utilizados en l as zonas de grado A y B deben ser esterilizados antes de su 
utilización.  
 
63. La fumigación de zonas limpias puede ser útil para reducir la contaminación microbiana en 
los  lugares inaccesibles. La inocuidad de tal actividad debe ser evaluada aplicando her ramientas 
de análisis de riesgo.  
 
Elaboración  
 
64. Deben adoptarse precauciones para minimizar la contaminación durante todas las fases de 
elaboración, incluidas las fases previas a la esterilización.  
 
65. No deben elaborarse ni envasarse preparados de ori gen microbiano en zonas utilizadas para 
otros medicamentos; sin embargo, las vacunas de microorganismos muertos o de extractos 
bacterianos pueden envasarse, previa inactivación, en los mismos locales que otros 
medicamentos estériles, siempre que la inactiv ación haya sido validada.  
 
66. Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso de elaboración.  
 
67. Las fuentes de agua, el equipo/s de tratamiento de agua y el agua tratada deben estar 
monitoreadas periódicamente para detectar su cont aminación química y biológica y, en su caso, 
las endotoxinas. Debe conservarse registros de los resultados del monitoreo y de cualquier 
medida adoptada a este respecto.  (Anexo 7).  
 
68. Las actividades en las zonas limpias, especialmente cuando se estén realizando operaciones 
asépticas, deben mantenerse a un nivel mínimo y el movimiento de personal debe ser controlado 
y metódico, para evitar la liberación excesiva de partículas y microor ganismos debido a 
movimientos excesivamente enérgicos. La temperatura y humedad del ambiente no deben ser 
excesivamente altas, teniendo en cuenta la naturaleza de la vestimenta utilizada.  107 
  
69. La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser  mínima y la carga 
biológica ( bioburden ) debe ser monitoreada antes de la esterilización.  Las especificaciones 
deberán incluir los requisitos de calidad microbiológica cuando en el monitoreo se haya 
especificado esta necesidad.  
 
70. Debe minimizarse la presencia en zonas limpias de los envases y materiales que puedan 
desprender fibras.  
 
71. Cuando sea pertinente, se deben tomar medidas para minimizar la contaminación por 
partículas del producto final, principalmente en líquidos.  
 
72. Los componentes, los envases y los equipos deben manipularse después del proceso de 
limpieza final de forma que no vuelvan a contaminarse.  
 
73. El intervalo entre el lavado y secado y la esterilización de los componentes, los envases y 
los equipos, así c omo entre su esterilización y su utilización, debe  ser lo más breve posible y 
estar sometido a un límite de tiempo adecuado a las condiciones de almacenamiento. Todos los 
intervalos de tiempo deben estar validados.  
 
74. El tiempo que pase entre el inicio d e la preparación de una solución y su esterilización o 
filtración a través de un filtro de retención microbiana, debe ser lo más breve posible. Deberá 
haber un tiempo máximo autorizado establecido para cada producto, teniendo en cuenta su 
composición y el método de almacenamiento previsto y los resultados de la validación de 
proceso realizada.  
 
75. La carga biológica debe controlarse antes de la esterilización. Deben definirse límites de  
trabajo de la contaminación, inmediatamente antes de la esterilización , en función de la eficacia 
del método utilizado. El ensayo de carga  biológica ( Bioburden ) debe realizarse en cada lote, 
tanto para productos elaborados por  llenado aséptico como para productos con esterilización 
terminal. En el caso de  productos con ester ilización terminal, si se establecen parámetros de  
esterilización para conseguir una sobre -esterilización ( overkill ), la carga biológica  podría 
controlarse únicamente a intervalos programados apropiados. En los  sistemas de liberación 
paramétrica, el ensayo  de carga biológica debe  realizarse en cada lote y debe considerase como 
un control en proceso. Cuando  sea pertinente, se debe controlar el nivel de endotoxinas. Todas 
las soluciones,  especialmente las destinadas a perfusiones de gran volumen, deben pasar a través 
de un filtro de retención microbiana, a ser posible situado inmediatamente  antes del llenado.  
 
76. Los componentes, envases, equipos, vestimenta y demás artículos necesarios en la zona  
limpia, donde se esté realizando un trabajo aséptico deben est erilizarse e  introducirse en la zona 
mediante equipos de esterilización de doble puerta  situados en la pared, o mediante un 
procedimiento que proporcione el mismo  resultado de no introducir contaminantes.  
 
76.1 El aire comprimido y los gases en contacto d irecto con producto/envase primario deben  
cumplir con un grado de pureza y presencia de partículas apropiados, deben estar libre de aceite 
y deben pasar a través de filtros de retención  de partículas viables y no viables en el punto de 
uso. Para partículas no viables la cantidad detectada debe al menos corresponderse con la 
clasificación de limpieza del área en donde se ubica el punto de uso. Con respecto al aire 
comprimido debe incluirse como variable de control, además, el punto de rocío. C uando se 
utilizan para la manufactura aséptica, se debe confirmar la integridad de los filtros utilizados 
como parte de la documentación para la liberación de los productos.  
 
76.2.  Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados herméticamen te, los 
orificios compensadores de presión deben estar protegidos con filtros de venteo hidrófobos 
esterilizados.  108 
  
77. Debe validarse la eficacia de cualquier procedimiento nuevo, y la validación se debe 
verificar a intervalos programados en función del co mportamiento histórico o cuando se realice 
algún cambio importante en el proceso o en el equipamiento.  
 
PRODUCCIÓN Y TECNOLOGÍAS ESPECÍFICAS  
 
Esterilización.  
 
78. Deben validarse todos los procesos de esterilización. Se prestará especial atención cuando el  
método de esterilización adoptado no esté descrito en ediciones vigentes de Farmacopea 
Nacional o Farmacopeas Internacionales, o cuando se utilice un producto que no sea una 
solución acuosa u oleosa simple. Siempre que sea posible, el método de elección e s el de 
esterilización terminal por calor húmedo. En cualquier caso, el proceso de esterilización debe 
realizarse de acuerdo con las autorizaciones de comercialización y fabricación.  
 
79. Para lograr una esterilización eficaz, todo el material deberá somet erse al tratamiento 
necesario y el proceso debe diseñarse para garantizar que se consigue este objetivo. La 
selección, diseño y localización de los equipos y ciclos/programas usados para la esterilización 
deben ser decididos utilizando las herramientas de un análisis de riesgo apropiado. Los 
parámetros críticos deben estar definidos y monitoreados.  
 
80. Se deben establecer patrones validados de carga para todos los procesos de esterilización. 
Deben existir mecanismos para detectar un ciclo que no cumpla con los parámetros validados. 
Cualquier falla o cualquier ciclo atípico de esterilización deben estar formalmente investigados.  
 
81. Antes de que se adopte un proceso de esterilización, se debe demostrar su idoneidad para el 
producto y su eficacia para lograr las condiciones deseadas de esterilización, abarcando todo el 
volumen de la cámara y para cada tip o de carga a ser procesada, mediante mediciones físicas e 
indicadores biológicos cuando sea pertinente. La validez del proceso (recalificación) debe 
verificarse a intervalos programados, al menos una vez al año, y siempre que se hayan realizado 
modificacio nes significativas en los productos, en el envasado de los productos, en la 
configuración de la carga, en los equipos de esterilización o en los parámetros del proceso. 
Deben conservarse registros de los resultados.  
 
81.1.  Los materiales, vestimenta, equi pamiento y componentes deben estar esterilizados por 
métodos validados adecuados al material específico de cada ítem. Se debe implementar una 
apropiada protección para prevenir la recontaminación. Si los ítems esterilizados no son 
utilizados inmediatamente  después de la esterilización, deben estar almacenados debidamente 
protegidos y sellados en un ambiente al menos de la misma clase que el área en la cual van a ser 
utilizados.  
 
81.2.  Los componente, envases, equipos y demás artículos necesarios en la zona  limpia, donde 
se esté realizando un trabajo aséptico deberán esterilizarse e introducirse (transferencia) en la 
zona en forma unidireccional, por ejemplo  mediante equipos de esterilización de doble puerta 
situados en la pared, o mediante un procedimiento que proporcione el mismo resultado de no 
introducir contaminantes. Los gases no combustibles deberán pasar a través de filtros de 
retención microbiana.  
Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados herméticamente los orificios 
compensadores  de presión deben estar protegidos con filtros de venteo esterilizadores 
hidrófobos.  
 
81.3. Para los paquetes sellados o los contenedores seleccionados para esterilizar materiales, 
equipamiento, componentes y otros accesorios se debe demostrar que actúan c omo  barrera de 
protección y que la integridad es mantenida durante el máximo tiempo de estiva antes de su uso. 109 
 Este estudio debe incluir inspección de cada ítem estéril para asegurar que las medidas de 
protección permanecen inalterables.  
 
81.4Los procesos de despirogenado para equipamientos en contacto con producto o cualquier  
componente, se deben validar para demostrar que el proceso reduce en un mínimo de 3 log la 
contaminación con endotoxinas.  
 
82. Los indicadores biológicos se consideran como un método adicional de control  de la 
esterilización. Deben conservarse y utilizarse de acuerdo con las  instrucciones del fabricante, y 
antes de su uso  debe confirmarse la identidad y viabilidad y recuento de las esporas. Cuando los 
indicadores biológicos s on utilizados para validar o monitorear un proceso de esterilización, 
deben ser testeados utilizando controles positivos. En caso de que se utilicen indicadores 
biológicos, deberán adoptarse  precauciones estrictas para evitar la transferencia de 
contaminac ión microbiana a  partir de los mismos.  
 
83. Debe existir un medio claro para diferenciar los productos que no han sido  esterilizados de 
aquellos que sí lo han sido. Cada cesto, bandeja u otro sistema  de transporte de productos o 
componentes debe estar rotu lado claramente  con el nombre del material, su número de lote y la 
indicación de si ha sido o no  esterilizado. Pueden utilizarse indicadores como cinta de autoclave, 
o indicadores de irradiación cuando sea  apropiado, para indicar si un lote (o sublote) ha pasado 
o no por un proceso de  esterilización. Sin embargo, estos indicadores solamente no aseguran la 
esterilidad del producto o el logro del nivel de garantía de esterilidad requerida.  
 
84. Debe haber registros de la esterilización de cada ciclo de ester ilización. Estos registros se 
deben aprobar  como parte del procedimiento de liberación del lote.  
 
Esterilización por calor.  
 
85. Cada ciclo de esterilización por calor debe  registrarse en un gráfico de temperatura/tiempo 
con una escala suficientemente ampl ia o mediante otro equipo adecuado que disponga de la 
precisión y exactitud necesarias. Los registros se deben incluir en la documentación del lote. La 
posición de las sondas de temperatura utilizadas para controlar y/o registrar estos datos debe 
estar det erminada durante la validación y, donde corresponda, también comprobada con una 
segunda sonda de temperatura independiente situada en la misma  posición.  
 
86. Durante la validación también deben utilizarse, asociados a las sondas, indicadores químicos 
o biológicos.  
 
87. Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la temperatura necesaria antes 
de iniciar el cómputo del tiempo de esterilización. Dicho tiempo debe estar  determinado para 
cada tipo de carga que se vaya a tratar.  
 
88. Despué s de la fase de temperatura elevada en un ciclo de esterilización por calor, deberán 
tomarse precauciones para evitar la contaminación de la carga esterilizada durante el 
enfriamiento. Cualquier líquido o gas de refrigeración en contacto con el producto de berá estar 
esterilizado a menos que se demuestre que cualquier fuga en el envase pueda ser detectada.  
 
Calor húmedo.  
 
89. El proceso se controlará mediante mediciones de tiempo, temperatura y presión. Los 
instrumentos para ajustar las condiciones serán no rmalmente independientes de los instrumentos 
de control y de los gráficos de registro. Cuando se utilicen sistemas automáticos de ajuste y 
control para estos parámetros, deben estar validados para garantizar el cumplimiento de los 
requisitos críticos del p roceso.  
 110 
 89.1 La validación debe incluir consideraciones de tiempo de equilibrio, tiempo de exposición, 
correlación de presión y temperatura y máxima temperatura alcanzada durante el ciclo para 
materiales porosos y tiempo y F0 para ciclos de fluidos.  Estos parámetros críticos deben estar 
sujetos a límites definidos (incluyendo límites de tolerancia) y deben ser confirmados durante la 
validación de esterilización y formar parte de los criterios de aceptación en los ciclos de rutina.  
 
90. Los defectos del sistema y del c iclo deberán quedar registrados por el sistema y ser 
observados por el operario. La lectura del indicador independiente de temperatura debe 
comprobarse sistemáticamente frente al registro gráfico durante el periodo de esterilización. En 
caso de esterilizad ores provistos de un sumidero en el fondo de la cámara, puede ser necesario 
también registrar la temperatura en este lugar a lo largo de todo el periodo de esterilización.  
 
91. Debe comprobarse frecuentemente la ausencia de fugas en la cámara cuando una f ase de 
vacío forme parte del ciclo. La frecuencia del test debe basarse en un análisis de riesgo.  
 
92. Cuando el proceso de esterilización incluye purga de aire debe asegurarse la r emoción del 
aire antes  del ciclo de esterilización. La distribución de la carga en la cámara debe diseñarse 
para asegurar la efectiva remoción y permitir el libre drenaje para prevenir la formación del 
condensado.  
 
93. Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agente esterilizador  (por ejemplo 
agua o vapor de  agua saturado) a la temperatura requerida, durante el tiempo necesario.  
 
94. Los artículos que se vayan a esterilizar, que no estén en envases cerrados, deben envolverse 
en un material que permita la eliminación del aire y la penetración del vapor pero qu e impida la 
recontaminación tras la esterilización. Todos los artículos deben ser descargados secos del 
esterilizador. El tiempo de secado debe ser confirmado como parte de la aceptación del proceso 
de esterilización.   
 
95. Deberán tomarse medidas para ga rantizar que el vapor utilizado en la esterilización tenga la 
calidad adecuada y no contenga aditivos en un grado que pudiera provocar la contaminación del 
producto o del equipo/s. El vapor una vez condensado, debe cumplir con las especificaciones de 
agua para inyectables (WFI). (Ver A nexo 7 - Agua para Uso Farmacéutico)  
 
95.1 En caso de utilizar agua  en forma  de lluvia para el enfriamiento de las unidades antes de 
finalizar el ciclo, la misma debe cumplir al menos requerimientos de agua purificada, con baj o 
nivel de endotoxinas . 
 
96. Cuando se utiliza un sistema de vapor para la limpieza de las cámaras ( steam in place -SIP) 
y de las cañerías asociadas, el sistema debe estar diseñado y validado para asegurar que todas 
las partes del esterilizador reciben el tratamiento adecuado. El sistema debe estar monitoreado 
para asegurar que la temperatura, presión y tiempo es uniforme en todos los puntos durante el 
proceso para garantizar que toda la cámara es efectivamente esterilizada y el proceso es 
reproducible, incluyendo el punto de menor temperatura. El tiempo máximo de la condición 
estéril antes del uso debe estar validado.  
 
Calor seco.  
 
97. La esterilización por calor seco puede ser adecuada para productos líquidos no acuosos o 
productos de polvo seco. El proceso utilizado debe incluir la circulación de aire dentro de la 
cámara y el mantenimiento de una presión positiva para ev itar la entrada de aire no estéril. En el 
caso de que se introduzca aire, éste deberá pasar a través de un filtro HEPA. Cuando este 
proceso tenga también el objetivo de eliminar los piretógenos, deberán utilizarse como parte de 
la validación pruebas con ca rga de endotoxinas. Esterilización en cámaras de calor seco o 111 
 túneles de despirogenado son normalmente empleados para preparar componentes para 
operaciones de llenado aséptico pero pueden ser usados para otros procesos.  
 
97.1.  La esterilización en cámaras por calor seco es empleada normalmente para esterilizar o 
despirogenar materiales de acondicionamiento primario, ingredientes farmacéuticos activos, y 
productos terminados  pero puede ser usada para  otros procesos. Los paráme tros críticos del 
ciclo deben ser determinados durante  la calificación y  ser incluidos como parte de los procesos 
de rutina. Estos parámetros incluyen, pero no están limitados, Temperatura,  Tiempo de 
exposición, presión de la cámara, penetración del cal or en los materiales de las diferentes 
cargas,  uniformidad/distribución del calor e integridad del envase cerrado cuando este se utiliza  
 
97.2. Los túneles  deben estar diseñados para asegurar la integridad y operación de la zona de 
esterilización manten iendo un diferencial de presión estable y un flujo de aire  a través de todo 
el túnel desde el área de mayor grado de limpieza hacia la de menor grado. Todo el túnel debe 
estar provisto de aire filtrado por filtros HEPA. Periódicamente debe demostrarse la integridad 
de dichos filtros. Cualquier parte del túnel que esté en contacto con los componentes a 
esterilizar deben estar esterilizada o sanitizada. Los parámetros críticos que deben considerarse 
durante la calificación y  ser incluidos como parte de los procesos de rutina, aunque no están 
limitados al siguiente listado, son: velocidad de la cinta o el tiempo de permanencia dentro de la 
zona de esterilización , temperatura con sus límites de tolerancia, penetración del calor en los 
materiales, uniformidad/d istribución del calor, flujos de aire correlacionados con los estudios de 
distribución y penetración del calor.  
 
97.3 Cuando se utilizan ampollas de endotoxinas para la validación del proceso, debe realizarse 
una conciliación de la cantidad de unidades uti lizadas. La eficiencia de recuperación y la 
cuantificación de las endotoxinas deben estar demostradas.  
 
Esterilización por radiación.  
 
98. La esterilización por radiación se utiliza principalmente para esterilizar materiales y 
productos sensibles al calor . Muchos medicamentos y algunos materiales de acondicionamiento 
son sensibles a las radiaciones, por lo que este método sólo podrá permitirse cuando se haya 
confirmado experimentalmente la ausencia de efectos nocivos sobre el producto. La irradiación 
ultravioleta no constituye normalmente un método aceptable de esterilización.  
 
99. Durante el procedimiento de esterilización debe medirse la dosis de radiación. Con este fin, 
se utilizarán indicadores dosimétricos, independientes de la velocidad de dosis, que den una 
medida cuantitativa de la dosis recibida por el propio producto. Los dosímetros se deben incluir 
en la carga en número suficiente y lo bastante próximos para garantizar que siempre haya un 
dosímetro en el irradiador. Cuando se utilicen dosímetros d e plástico, no deberá excederse el 
periodo de validez fijado en su calibración. Las mediciones de absorbancia de los dosímetros se 
deben leer en un corto periodo de tiempo después de su exposición a la radiación. (Anexo 10)  
 
100. Se deben utilizar indicado res biológicos como control adicional.  
 
101. Los procedimientos de validación deben garantizar que se tienen en cuenta los efectos de 
las variaciones en la densidad de los envases.  
 
102. Los procedimientos de manipulación de materiales deben evitar la conf usión entre los 
materiales irradiados y los no irradiados. Cada envase debe llevar discos de color sensibles a la 
radiación para distinguir los envases que se han sometido a la radiación y los que no.  
 
103. La dosis de radiación total debe administrarse du rante un periodo de tiempo determinado 
previamente.  
 112 
 Esterilización con óxido de etileno.  
 
104. Este método sólo debe utilizarse cuando no pueda seguirse ningún otro. Durante la 
validación del proceso, debe demostrarse que no se produce ningún efecto nocivo sobre el 
producto y que las condiciones y el tiempo permitidos para la eliminación del gas so n 
suficientes para reducir el gas residual y los productos de reacción a unos límites aceptables 
definidos según el tipo de producto o material.  
 
105. El contacto directo entre el gas y las células de los microorganismos es fundamental. 
Deben tomarse preca uciones para evitar la presencia de organismos  que puedan estar 
encubiertos por materiales como cristales o proteínas desecadas. La naturaleza y la cantidad de 
los materiales de acondicionamiento pueden afectar al proceso de forma significativa.  
 
106. Antes de exponerse al gas, la humedad y la temperatura de los materiales deben 
equilibrarse con los valores requeridos por el proceso. El tiempo necesario para ello se debe 
ajustar teniendo en cuenta la necesidad opuesta de reducir el tiempo previo a la ester ilización.  
 
107. Cada ciclo de esterilización debe controlarse con indicadores biológicos apropiados, 
utilizando el número adecuado de unidades de indicadores distribuidas por toda la carga. La 
información así obtenida debe incluirse en la documentación de l lote.  
 
108. Para cada ciclo de esterilización se debe llevar registros del tiempo empleado en completar 
el ciclo, de la presión, la temperatura y la humedad dentro de la cámara durante el proceso, y de 
la concentración del gas así como de la cantidad tot al de gas utilizada. La presión y la 
temperatura deberán registrarse a lo largo de todo el ciclo en una gráfica. El registro o registros 
deben incluirse en la documentación del lote.  
 
109. Tras la esterilización, la carga debe conservarse de forma controla da en condiciones de 
ventilación que permitan que el gas residual y los productos de reacción se reduzcan hasta el 
nivel definido. Este proceso deberá ser validado.  
 
Filtración de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase final  
 
Esterilización por filtración  
 
110. La mera filtración no se considera suficiente cuando puede realizarse la esterilización en el 
envase final. Respecto a los métodos aplicables actualmente, debe preferirse la esterilización por 
vapor. Si el producto no se puede esterili zar en su envase final, los líquidos o las soluciones 
pueden filtrarse a través de un filtro estéril de 0,22 micras (o menos) de tamaño de poro 
nominal, o al menos con propiedades equivalentes de retención de microorganismos, y 
subsecuentemente ser fraccio nados en áreas de llenado aséptico pasando el producto a un 
recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar la mayor parte de las bacterias 
y los hongos, pero no todos los virus o micoplasmas. Debe considerarse complementar el 
proceso de  filtración con alguna forma de tratamiento por calor.  
 
110.1  Durante el proceso de manufactura pueden usarse técnicas para la reducción del 
bioburden  como uso filtros de diferentes porosidades para asegurar un bajo y controlado 
bioburden  antes del uso del  filtro esterilizante.  
 
111. Debido a los posibles riesgos adicionales del método de filtración respecto a otros procesos 
de esterilización,  es recomendable realizar una segunda filtración por medio de otro filtro 
esterilizado de retención microbiana, in mediatamente antes del llenado. La filtración estéril final 
debe realizarse lo más cerca posible del punto de llenado.  
 113 
 112. La selección del sistema o sistemas de filtración (incluyendo filtros de venteo, de aire o de 
gases) y su interconexión y ensamblaj e, incluyendo los pre -filtros debe estar basada en los 
atributos de calidad críticos de los productos, documentada y justificada. El sistema de filtración 
no debe generar fibras, niveles inaceptables de impurezas o alterar la calidad y eficacia de los 
productos.  Los productos a filtrar no deben afectar las características de los filtros. Se deben 
evaluar  la adsorción de componentes de los productos y realizar pruebas de extracción y 
lixiviación. (Ver ítem 115).  
 
113. Es necesario comprobar antes de su utilización, la integridad del filtro esterilizante, y debe  
confirmarse inmediatamente después de su utilización por un método adecuado, como la prueba 
de punto de burbuja, velocidad de difusión o mantenimiento de la presión.  
 
114. Después de cada utilización debe confirmarse la integridad de los filtros críticos de gas y 
de venteo. La integridad de los demás filtros debe confirmarse a intervalos apropiados. Se debe 
considerar la posibilidad de un mayor control de la integridad del f iltro en los procesos que 
involucran condiciones extremas, por ejemplo, la circulación de aire a temperatura elevada.  
 
115. Deben determinarse durante la validación, aunque no está limitado al tiempo máximo de la 
solución antes de su prefiltración y el ef ecto sobre el bioburden , acondicionamiento del filtro 
con el volumen de fluido retenido si es necesario, tiempo empleado en filtrar un volumen 
conocido de solución a granel, flujo y diferencia de presión que debe aplicarse en el filtro, 
temperatura y máxim o volumen de un producto a filtrar. Cualquier diferencia observada en el 
proceso de rutina con los parámetros validados debe ser registrada e investigada. Los resultados 
de estas comprobaciones deben estar registrados en la documentación del lote.  
 
116. Los filtros esterilizante de líquidos debe ser descartados después del proceso de un lote. El 
mismo filtro esterilizante no debe ser usado durante más de una jornada de trabajo, a menos que 
dicho uso haya sido validado.  
 
Procesamiento aséptico  
 
117. El pr oceso aséptico es el manejo de producto estéril, envases primarios y/o accesorios en 
un ambiente controlado, en el cual el aire administrado, materiales y personal están regulados y 
dirigidos para prevenir la contaminación microbiana. Requerimientos adicio nales aplican a 
tecnología de aislador o soplado/llenado/sellado (ver ítems 21 al 27)  
 
118. El proceso aséptico debe estar claramente definido. Los riesgos asociados con el proceso 
aséptico, y cualquier requerimiento asociado, deben estar identificados, e valuados y 
apropiadamente controlados. La “estrategia de control de contaminación” de la empresa debe 
tener claramente definidos los criterios de aceptación de los puntos críticos de proceso, los 
requerimientos para el monitoreo y la revisión de la efectiv idad. Los métodos y procedimientos 
de control de los riesgos deben estar descriptos e implementados. Los riesgos residuales deben 
estar justificados.   
 
119. Las precauciones para minimizar la contaminación microbiológica, con piretógenos y 
partículas, com o parte de la “estrategia de control de contaminación” de la empresa,  deben ser 
aplicadas durante la preparación del ambiente aséptico, durante todas las etapas del proceso 
incluyendo etapas previas o posteriores a la elaboración y hasta el sellado o cier re del producto 
en su envase final. Los materiales que puedan generar fibras no deben estar permitidos en las 
áreas limpias.  
 
120. La duración de cada etapa del proceso de manufactura aséptica debe estar limitada a un 
tiempo máximo definido y validado inc luyendo:  
 114 
 a) Tiempo entre la  limpieza y la esterilización de equipos, componentes, envases y 
contenedores  
 
b) Tiempo máximo antes del uso de los equipos, componentes, envases y contenedores 
luego de la esterilización. ( Holding time ) 
 
c) Tiempo entre el comienzo de la preparación de la solución y el inicio de la etapa de 
fraccionamiento o llenado. Este tiempo debe estar definido para cada producto de acuerdo 
a su composición y al método de almacenamiento propuesto.  
 
c) Tiempo máximo admis ible  de la etapa de llenado y sellado. Este tiempo debe estar 
definido para cada producto teniendo en cuenta su composición y el tipo de envase a 
utilizar.  
 
d) Tiempo máximo para el ensamble aséptico de tubuladuras, equipos y accesorios.  
 
f) Tiempo máximo e ntre la obtención del producto estéril y su llenado.  
 
g) Tiempo máximo de exposición de los envases primarios esterilizados abiertos (incluyendo 
el llenado) antes de su cierre.  
 
Validación del proceso aséptico  
 
121. La validación del proceso aséptico deb e incluir una prueba de simulación del proceso 
utilizando un medio nutritivo (llenado con medio de cultivo). La selección del medio de cultivo 
utilizado debe hacerse basándose en la forma farmacéutica del producto y en la selectividad, la 
claridad, la conc entración y la idoneidad para la esterilización del medio de cultivo.  
 
122. La prueba de simulación del proceso debe imitar, lo más exactamente posible, el proceso 
de fabricación aséptica habitual e incluir todas las fases críticas posteriores a la fabrica ción. Esta 
prueba de simulación también debe tener en consideración las diversas intervenciones conocidas 
que se produzcan durante la fabricación habitual, así como las situaciones de peor caso.  
 
123. La prueba de simulación del proceso (PSP, media fill ) debe realizarse como validación 
inicial con tres pruebas de simulación, consecutivas y satisfactorias, por turno y repetirse a 
intervalos definidos y después de cualquier modificación significativa del sistema HVAC, 
equipos, proceso, número de turnos y ante  la necesidad de incluir nuevo personal. Normalmente 
las pruebas de simulación del proceso deben repetirse dos veces al año por turno y proceso. El 
número de simulaciones y la cantidad de unidades a llenar deben estar justificados por un 
análisis de riesgo . 
 
124. El número de envases utilizados para el llenado con medio de cultivo debe ser suficiente 
para que la evaluación sea válida. Para lotes pequeños, el número de envases para llenado con 
medio de cultivo debe ser al menos igual al tamaño del lote del p roducto. El objetivo debe ser 
crecimiento cero y debe tenerse en cuenta lo siguiente:  
• Cuando se llenen menos de 5.000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad contaminada.  
• Cuando se llenen entre 5.000 y 10.000 unidades:  
a) Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigación, incluida la 
consideración de repetir el llenado con medio de cultivo;  
b) Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe hacer una revalidación tras la 
pertinente investigación.  
• Cuando se llenen más  de 10.000 unidades:  115 
 a) Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigación;  
b) Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe hacer una revalidación tras la 
pertinente investigación.  
La investigación de un resultado positivo d ebe realizarse para determinar la causa raíz (si es 
posible) y para establecer las medidas correctivas y preventivas (CAPA) a implementar. Luego 
de la implementación de CAPA debe repetirse la prueba de simulación del proceso para validar 
la efectividad de las mismas. El número de repeticiones del PSP debe estar determinado por un 
análisis de riesgo, teniendo en consideración el número y tipo de CAPA y el nivel de 
contaminación encontrado. Normalmente el número mínimo es de 3 repeticiones, cualquier otra 
decisión debe estar debidamente justificada.  
 
125. La obtención de incidentes intermitentes de contaminación microbiológica pueden ser 
indicativos de un nivel bajo de contaminación que  debe ser investigado para corrida s de 
cualquier tamaño. La investigación de fallos graves debe incluir el impacto potencial sobre la 
garantía de la esterilidad de los lotes fabricados desde el último llenado con medio de cultivo 
satisfactorio.  
 
126. Si en los procesos de rutina se utiliza un gas inerte, en la PSP se debe sustit uir por aire 
filtrado estéril igual que para romper el vacío.  
 
127. Cuando en el monitoreo ambiental o pruebas de esterilidad se detecten microorganismos 
anaerobios, el uso de un gas inerte debe ser considerado para una PSP, ya que el gas inerte 
favorece su crecimiento.  
 
128. Para los procesos que requieren fraccionamiento de polvos estériles, se deben reemplazar 
los mismos con placebos empleando envases idénticos a los utilizados en el proceso a evaluar. 
El agregado de medio de cultivo debe realizarse en  línea, incorporando un dosificador de 
líquidos.  
 
129. Las PSP para productos liofilizados deben incluir toda la línea del proceso de rutina 
incluyendo llenado, transporte, carga de la cámara, descarga y el sellado. El proceso de 
simulación debe representa r el proceso de liofilizado con la excepción de la fase de 
congelamiento y de sublimación. Debe definirse el tiempo de vacio parcial, los parámetros a 
utilizar de acuerdo al medio empleado (temperatura de la cámara) y el tiempo de duración del 
ciclo.  
 
130. Debe existir una lista aprobada de intervenciones inherentes al proceso y correctivas, que 
pueden ocurrir durante la producción de rutina y ser reproducible durante la PSP. Este listado 
debe estar incluido en un POE en el cual se incluya además la forma d e realizar cada 
intervención. El mismo debe mantenerse actualizado para asegurar consistencia con las 
actividades de manufactura normales.  
 
131. El tiempo máximo de llenado del proceso de rutina debe ser respetado durante la PSP.  Si 
esto no es posible, la simulación debe ser de una duración tal que desafíe el proceso por ejemplo 
se realicen todas las intervenciones, se refleje la posible fatiga d e operadores  u equipos y la 
capacidad de mantener las condiciones ambientales requeridas.  
 
132. La PSP debe incluir además el tiempo en el cual el proceso está interrumpido. Para este 
intervalo de tiempo debe quedar registro asociado del monitoreo ambien tal, para asegurar el 
mantenimiento de las condiciones de grado A.  
 
133. Si se realiza la manufactura en campaña, por ejemplo cuando se emplean aisladores o se 
fracciona un activo estéril, la PSP debe realizarse al inicio y al final de la campaña para 116 
 demo strar que durante todo el período de la campaña se mantienen las condiciones requeridas 
para la elaboración de todos los lotes incluidos.  
 
134. Para la simulación de fraccionamiento de polvos estériles, el tamaño de lote utilizado en la 
PSP debe ser del m ismo tamaño que el utilizado en las operaciones de rutina. Además, se debe 
incluir la evaluación microbiológica del resultado del placebo más medio de cultivo líquido 
seleccionado. El porcentaje de recuperación debe ser suficientemente alto para poder real izar 
una evaluación satisfactoria del proceso simulado y no comprometer la recuper ación de ningún 
microorganismo.  
 
135. Los envases seleccionados para la realización de la PSP deben ser del mismo formato y 
tamaño que los utilizados en las operaciones de ru tina. En caso de utilizar envases de color, 
éstos deben reemplazados por unidades transparentes para asegurar la detección visual del 
crecimiento microbiano luego de la incubación.  
 
136. Las unidades obtenidas en la PSP deben ser invertidas repetidas veces, antes de su 
incubación, para asegurar el contacto del medio de cultivo con toda la superficie interior de los 
envases. Las unidades con defectos cosméticos, las muestras retiradas para control de peso (no 
destructivo) deben estar identificadas e incubadas junto con las otras unidades. El número de 
unidades descartadas y no incubadas durante la PSP debe ser comparable con las descartadas 
durante la rutina.  
 
137. La incubación debe realiz arse por 14 días, los primeros 7 días  a temperatura de 22,5 ± 
2,5°C y los restantes a 32,5± 2,5°C. Para cada condición de incubación debe realizarse el 
control visual de todas las unidades involucradas en la PSP y el resultado registrarse. Los 
equipos o c ámaras de incubación calificados deben tener la capacidad adecuada para incubar 
todas las unidades al mismo tiempo.  
 
138. Los microorganismos aislados de las unidades contaminadas deben ser identificados a 
nivel de especie para facilitar la determinación d e la posible causa de la contaminación.  
 
139. Los lotes de productos manufacturados en la misma línea, con posterioridad a la 
realización de la PSP, deben quedar en cuarentena hasta la resolución favorable de la simulación 
realizada.  
 
140. La cualificaci ón de los operarios para trabajar en las áreas asépticas es fundamental y debe 
incluir la realización exitosa de una PSP. Cuando el resultado de la PSP indica que el operador 
ha fallado en la simulación, se debe restringir el acceso a las áreas del operado r, como acción 
inmediata, hasta que quede demostrada su idoneidad para realizar tareas asépticas.   
 
141. Toda prueba de simulación de proceso debe estar completamente documentada incluyendo 
conciliación de unidades procesadas, cambio de custodia del lote de la PSP, intervenciones 
realizadas con horario de inicio y fin, revisación visual a las diferentes temperaturas de 
incubación, resultados obtenidos y conclusión.  
 
Sistema cerrado  
 
142. Un sistema cerrado puede ser de un solo uso (descartable) o fijo co n tanques y cañerías 
instaladas en las áreas. Las consideraciones en este apartado se aplican a ambos sistemas  
 
143. El uso de un sistema cerrado reduce el riego de contaminación microbiológica y química 
debido a las intervenciones del personal. Los monitoreos de partículas viables y no viables 
deben estar asociados a la documentación de lote.  
 117 
 144. El diseño y la selección de cualquier sistema cerrado debe asegurar el mantenimiento de la 
esterilidad. Las tuberías/cañerías que no son ensambladas antes  de la esterilización deber estar 
diseñadas para ser conectadas asépticamente, por ejemplo con conectores asépticos o por 
sistemas de fusión.  
 
145. Deben realizarse test de integridad de los componentes del sistema cerrado cuando existe 
un riesgo que comp romete la esterilidad del producto. La forma en la cual se realizan debe estar 
sujeta a un análisis de riesgo.  
 
146. El entorno donde se ubica el sistema cerrado depende exclusivamente del propio sistema. 
Si existe un riesgo por el cual no se garantice que  el sistema permanece íntegro durante todo el 
proceso el entorno debe cumplir especificaciones de grado A. Si el sistema permanece íntegro 
puede estar ubicado en áreas de menor grado incluyendo las de grado D.  
 
Tecnología de soplado/llenado/sellado.  
 
147. Se debe usar un análisis de riesgo para justificar el diseño del equipo de 
soplado/llenado/sellado  (ESLS) y los controles operacionales. Estos controles deben estar 
alineados con la “estrategia de control de contaminación” de la empresa. Los aspectos a s er 
considerados deben incluir:  
 
a) Determinación de la zona crítica que debe ser protegida de la contaminación y su control  
 
b) Control ambiental y su monitoreo, ambos para el ESLS y el ambiente circundante en el cual 
está ubicado.   
 
c) Test de integridad  de las estaciones de alimentación del ESLS  
 
d) Tiempo de duración del llenado del lote y de la campaña (de corresponder)  
 
e) Control del polímero del envase primario  
 
f)  Limpieza en el lugar y sanitización del equipo, aire y estaciones de alimentación.   
 
148. Todas las etapas del proceso con producto expuesto deben cumplir requerimientos de 
Grado A.  
 
149. Los materiales usados para la formación del envase primario deben ser controlados para 
determinar la contaminación externa por partículas y microorganismos. Se debe realizar un 
análisis de riesgo para determinar el control de los materiales, almacenamiento  y sistema de 
distribución, con el fin de  asegurar el mantenimiento de las condiciones requeridas de 
seguridad.   
 
150. En el procedimiento de llenado aséptico deben estar claramente definidas las 
intervenciones que requieran cese del llenado y, cuando co rresponda, la re -esterilización de la 
máquina llenadora. Si estas situaciones ocurren durante los procesos de rutina, deben estar 
incluidas durante la simulación de llenado aséptico.   
 
151. Durante la validación de funcionamiento las muestras de los envases llenos deben ser 
analizadas por ejemplo para verificar facilidad de apertura y grosor de la pared del envase 
primario. El  tamaño de muestra y  la frecuencia de estos análisis deben basar se en un análisis 
de riesgo.  
 
Sistema de un solo uso  
 118 
 152. La tecnología de un sistema de un solo uso (SSU) utilizada en la manufactura de los 
productos medicinales estériles están diseñados para reemplazar los equipos reusables. Los 
componentes que integr an un SSU son, entre otros, bolsas, filtros, tubos, conectores, tanques de 
almacenamiento y sensores.  
 
153. Existen riesgos asociados a SSU que incluyen, pero no están limitados, a:  
 
a) Interacción entre el producto y la superficie de contacto (adsorción, l ixiviables y 
extractables);  
 
b) Mayor fragilidad que los sistemas reusables;  
 
c) Mayor número y complejidad de operaciones y conexiones manuales:  
 
d) Diseño de ensamblaje;  
 
e) Para los filtros grado esterilizante la posibilidad de realizar el test de integridad previo  a 
su uso ( se requiere análisis de riesgo);  
 
f)  Test de integridad del sistema cerrado;  
 
g) Riesgo de pinchaduras y pérdidas, que debe ser minimizado;  
 
h) Asegurar que la esterilidad del sistema cerrado no se compromete cuando es extraído del 
envoltorio externo;  
 
i) Calificación de los proveedores del SSU, incluyendo esterilización de los componentes 
del sistema.  
 
154. La superficie en contacto con producto del SSU, en las condiciones del proceso, no deben 
ser adsortivas, aditivas ni reactivas.  
 
155.  Los datos apo rtados por el proveedor del SSU deben ser tenidos en cuenta  para asegurar 
que los extractables y lixiviables no alteran la calidad del producto. Un análisis de riesgo debe 
ser realizado para cada componente para evaluar los datos de los extractables. Para  los 
componentes considerados de alto riesgo, en caso de almacenamiento prolongado, se debe 
realizar, además, un estudio de las sustancias lixiviables, incluyendo  su relación con la 
seguridad del producto.  
 
156. El diseño del SSU debe garantizar el manten imiento de la integridad durante todas las 
actividades involucradas en el proceso, especialmente la integridad estructural del componente 
de SSU bajo procesos extremos y sus condiciones de transporte, como por ejemplo procesos de 
congelamiento y descongela miento. En este caso debe incluirse verificación integral de 
conexiones asépticas bajo estas circunstancias.  
 
Liofilización  
 
157. La liofilización es un proceso crítico para los productos o materiales estériles. Como toda  
actividad que puede afectar la esterilidad de un producto o material debe  estar considerada 
como una extensión del proceso de llenado aséptico. Los equipos de liofilizado y sus procesos 
deben estar diseñados para asegurar que la esterilidad de un producto o material se mantiene 
durante  todo el tiempo de la liofilización, previniendo la contaminación microbiológica y de 
partículas. Las medidas de control deben estar determinadas en la “estrategia de control de 
contaminación” de la empresa.  
 119 
 158. Los liofilizadores deben ser esterilizado s antes de cada carga, incluyendo, de corresponder, 
el sistema de cierre de los envases parcialmente taponados. El equipo debe ser protegido de la 
contaminación luego de la esterilización.  
 
159. Las bandejas de los liofilizadores deben ser revisadas con f recuencia predeterminada para 
asegurar que no existan deformidades.   
 
160. La integridad del sistema debe ser monitoreada incluyendo el test de fuga. La fuga máxima 
permitida de aire en el liofilizador debe estar especificada.  
 
161. En relación a la carga y descarga del liofilizador:  
 
a) La forma de realizar la carga del liofilizador debe estar especificada y documentada.  
 
b) El transporte de los insumos a liofilizar debe realizarse en ambiente grado A.  
 
c) Los patrones de flujo de aire no d eben verse afectados negativamente por los dispositivos de 
transporte y ventilación  de la zona de carga. Un nivel de limpieza Grado A debe ser 
mantenido y verificado cuando los recipientes no sellados se exponen al medio ambiente.  
 
d) Los utensilios utilizados durante la transferencia,  para la  carga o descarga del liofilizador 
(como bandejas, bolsas, dispositivos de colocación, pinzas, etc.), deben ser sometidos a un 
proceso de esterilización validado.  
 
e) Cuando los tapones no son presionados para cer rar los envases antes de abrir la cámara de 
liofilizador, los productos descargados  deben permanecer en un ambiente grado A durante la 
manipulación posterior.  
 
Acabado de productos estériles.  
 
162. Los viales liofilizados parcialmente cerrados o las jerin gas prellanadas deberán mantenerse 
en todo momento bajo condiciones de grado A hasta que el tapón sea completamente insertado 
o cerradas.  
 
163. Los envases se cerrarán mediante métodos validados adecuadamente. El 100%de los 
envases cerrados por fusión como , por ejemplo, las ampollas de vidrio o  plástico deben 
someterse a una prueba de integridad. De los otros envases, se  someterán muestras a la prueba 
de integridad según procedimientos adecuados.  
 
164. El sistema de cerrado para viales llenados asépticamente no está totalmente  terminado 
hasta que el precinto de aluminio ha sido sellado en el vial taponado. Por tanto, el sellado del 
precinto debe realizarse lo más pronto posible tras la  inserción del tapón.  
 
164.1.  Dado que el equipo utilizado par a sellar los precintos de los viales puede generar grandes 
cantidades de partículas no viables, éste debe colocarse en una estación separada dotada de una 
extracción de aire adecuada.  
 
164.2.  El precintado de los viales puede llevarse a cabo como un proces o aséptico utilizando 
precintos esterilizados, o como un proceso limpio fuera de la zona aséptica. Cuando se lleva a 
cabo este último procedimiento, los viales deben protegerse por condiciones de grado A hasta 
que abandonen la zona aséptica, y después, los  viales tapados deben protegerse con un 
suministro de aire de grado A hasta que el precinto haya sido sellado.  
 
164.3.  Los viales sin tapones o con tapones desplazados deberán rechazarse antes del 
precintado. Cuando en la estación de precintado sea necesar ia la intervención humana, se 120 
 utilizará la tecnología adecuada para prevenir el contacto directo con los viales y minimizar la 
contaminación microbiana.  
 
164.4.  Para asegurar las condiciones requeridas y minimizar las intervenciones humanas 
directas en el proceso de precintado, pueden ser beneficiosas las barreras de acceso restringido y 
los aisladores.  
 
165. En los envases cerrados al vacío se comprobará el mantenimiento de este vacío tras un 
periodo adecuado y previamente determinado y durante su vida úti l. 
 
166. Los envases de productos parenterales llenos deben inspeccionarse individualmente para 
detectar la contaminación por materia extraña u otros defectos. Si la inspección se hace 
visualmente, debe llevarse a cabo en condiciones adecuadas y controlada s de iluminación y 
fondo. Los operarios cualificados que realicen la inspección deben someterse a controles 
periódicos de agudeza visual (al menos semestralmente) con lentes si los usan. Durante dicha 
inspección deben tener descansos frecuentes, los que de ben registrarse. La cualificación debe 
realizarse usando sets de muestras apropiados y teniendo en consideración los peores escenarios 
(por ejemplo: tiempo de inspección, velocidad de línea, tamaño de los componentes o fatiga al 
final del turno). Cuando se  utilicen otros métodos de inspección, el proceso debe validarse y se 
debe comprobar la eficacia del equipo/s al inicio y periódicamente. Dichos desafíos deben 
quedar registrados.  
 
167. Los resultados  de la inspección, los tipos de defectos y los niveles de la s tendencias deben 
registrarse.  El porcentaje de rechazados por diferentes defectos debe también ser analizados en 
los estudios de tendencias. Se deben investigar las tendencias ad versas o descubrimientos de 
nuevos tipos de defectos. En el caso de  productos ya comercializados, debe evaluarse el impacto 
del defecto  como parte de la investi gación.  
 
Control de calidad.  
 
168. El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado debe considerarse sólo como el 
último elemento de una serie de medidas de control mediante las que se garantice la esterilidad. 
Debe interpretarse como parte de un conjunto que incluya la revisión de los registros de las 
condiciones ambientales y del procesado del lote. El ensayo debe validarse respecto al producto 
correspondiente.  
 
168.1 Los lotes que no pasan la prueba de esterilidad no pueden ser aprobados sobre la base de 
una segunda prueba, a menos que se lleve a cabo una investigación que demuestre que la  prueba 
original no era válida.  
 
169. En aquéllos casos en los que se haya autorizado la liberación paramétrica, debe prestarse 
especial atención a la validación y la supervisión de todo el proceso de fabricación. (Anexo 11)  
 
170. Las muestras que se tome n para el ensayo de esterilidad deberán ser representativas del 
conjunto del lote, pero entre ellas deberán incluirse especialmente muestras tomadas de las 
partes del lote que se consideren con mayor riesgo de contaminación como, por ejemplo:  
 
a)  en el caso de productos que se hayan llenado asépticamente, las muestras incluirán envases 
llenados al principio y al final del lote y después de cualquier intervención significativa;  
 
b)  en el caso de productos que se hayan sometido a esterilización por  calor en su envase final, 
deberá procurarse tomar muestras procedentes de la parte potencialmente más fría de la 
carga.  
 121 
 171. Para los productos inyectables, el agua para inyección, el producto intermedio (si 
corresponde) y el producto final deben ser con trolados para detectar endotoxinas 
empleando un método establecido en la farmacopea y que haya sido validado para cada 
tipo de producto. Para soluciones parenterales de gran volumen, siempre se debe hacer el 
monitoreo de agua, los productos intermedios y e l producto final. Cuando una muestra no 
pasa la prueba, se debe investigar la causa de la falla y se deben tomar las medidas 
necesarias. Se pueden utilizar métodos alternativos a los de la farmacopea si están 
validados, justificados y autorizados  
 
172. La esterilidad del producto terminado está garantizada por la validación del ciclo de 
esterilización en el caso de los productos terminalmente esterilizados, y por pruebas de 
simulación de proceso para corridas de productos procesados asépticamente. Los regis tros 
de procesamiento por lotes y, en el caso de procesamiento aséptico, los registros de la 
calidad ambiental, se deben examinar en conjunto con los resultados de las pruebas de 
esterilidad. El procedimiento de prueba de esterilidad se tiene que validar p ara un producto 
determinado.  
 
173.Se puede considerar el uso de métodos rápidos microbiológicos para sustituir los métodos 
microbiológicos tradicionales, y obtener resultados prontos sobre la calidad microbiológica 
de, por ejemplo, el agua, el medio ambien te o la biocarga, sólo si están correctamente 
validados y si se realiza una evaluación comparativa del método rápido propuesto respecto 
del método de farmacopea.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 122 
 ANEXO 2  
 
TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE 
ACONDICIONAMIENTO  
 
Principio  
 
La toma de muestras es una operación importante en la que sólo se toma una pequeña fracción 
de un lote. No pueden sacarse conclusiones válidas sobre la totalidad basándose únicamente en 
pruebas que se han realizado en muestras  no representativas. Así pues, la correcta toma de 
muestras es una parte esencial de un sistema de Garantía de Calidad.  
 
Nota: La toma de muestras se trata en  la Parte A - Capítulo 6 de la presente Guía, puntos del 
6.11 al 6.14. Éste  Anexo proporciona info rmación adicional sobre la toma de muestras de los 
materiales  de partida y de acondicionamiento.  
 
Personal  
 
1. El personal que toma las muestras recibirá una formación regular, tanto inicial como 
continua, en las disciplinas pertinentes para la correcta to ma de muestras.  
Esta formación incluirá:  
a) planes de toma de muestras,  
b) procedimientos escritos de toma de muestras y condiciones de almacenamiento hasta su 
análisis,  
c) técnicas y equipos para la toma de muestras,  
d) riesgos de contaminación y/o contaminación cruzada,  
e) precauciones que hay que tomar con respecto a sustancias inestables y/o estériles, tipos de 
envases,  
f) importancia de la evaluación del aspecto visual de materiales, envases y etiquetas,  
g) importancia del registro de cualquier circunstancia inesperada  o inusual . 
 
Materiales de partida  
 
2. La id entidad de un lote completo de un material de partida sólo puede garantizarse si se 
toman muestras individuales de todos los envases y se lleva a cabo un ensayo de identidad en 
cada muestra.  
 
3. Se puede permiti r tomar muestras de sólo algunos de los envases del lote, cuando se haya 
establecido un procedimiento validado para garantizar que ningún envase individual de material 
de partida se haya etiquetado incorrectamente. La validación tendrá en cuenta al menos l os 
siguientes aspectos:  
-  naturaleza y grado de cumplimiento de los estándares de BPF  del fabricante, del 
proveedor, del medio de transporte y las condiciones de almacenamiento previo a la 
recepción (si corresponde) y el conocimiento que tienen éstos de l os requisitos de las 
Buenas Prácticas de Fabricación de la industria farmacéutica;  
-  el sistema de Garantía de Calidad del fabricante del material de partida; por inspec ciones 
o estudios de tendencias de datos de control de calidad completos de los materi ales de 
partida.  
-  las condiciones de fabricación en las que se ha producido y controlado el material de 
partida; naturaleza del material de partida y de los medicamentos en los que vaya a 
usarse .  
 123 
 Bajo estas premisas, es posible que pueda aceptarse un procedimiento validado que exima del 
ensayo de identidad en cada envase de material de partida que llegue, en los casos siguientes:  
-  materiales de partida procedentes de un fabricante o planta de fabricación de un único 
producto  
-  materiales de partida que llegan directamente de un fabricante o en el envase sellado del 
fabricante, cuando hay antecedentes de confianza y el comprador (el fabricante de 
medicamento) o un organismo acreditado han llevado a cabo auditorías regulares del 
sistema de Garantía de Calidad del fabricante y del sistema de transporte.  
 
Debe  validarse satisfactoriamente este procedimiento en el caso de:  
-  materiales de partida suministrados por intermediarios como los corredores ( brokers ) si 
no se conoce el origen  de fabricación o no ha sido sometido a auditoría ;  
-  materiales de partida destinados a ser usados en productos parenterales.  
  
4. Podrá evaluarse la calidad de un lote de materiales de partida tomando y ensayando una 
muestra representativa. Pueden usars e para este propósito las muestras tomadas para los ensayos 
de identidad. El número de muestras tomadas para la preparación de una muestra representativa 
se determinará estadísticamente y se especificará en un plan de toma de muestras. También se 
definirá el número de muestras individuales que pueden mezclarse para formar una muestra 
compuesta, teniendo en cuenta la naturaleza del material, la información sobre el proveedor y la 
homogeneidad de la muestra compuesta.  
 
5. Para los materiales de partida estéri les deberá justificarse y registrarse el momento de realizar 
la toma de muestra para identificación de cada envase antes de su uso.  Es aceptable la toma de 
muestra de materiales de partida estériles en forma concurrente con la elaboración del producto 
a efectos de minimizar los riesgos asociados a las aperturas y manipuleos de envases.  
 
Material de acondicionamiento  
 
6. El plan de toma de muestras para los materiales de acondicionamiento tendrá en cuenta al 
menos los puntos siguientes:  
- la cantidad reci bida,  
- la calidad exigida,  
- la naturaleza del material (p.ej. materiales de acondicion amiento primario y/o materiales 
impresos),  
- los métodos de producción y  
- el conocimiento que se tenga del sistema de Garantía d e Calidad del fabricante de  
  materi ales de acondici onamiento basado en auditorías.  
 
7. El número de muestras tomadas se determinará estadísticamente y se especificará en un plan 
de toma de muestras.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 124 
 ANEXO 3  
 
MUESTRAS DE REFERENCIA Y MUESTRAS DE RETENCIÓN  
 
 
1. Alcance  
 
1.1 El presente A nexo contiene requerimientos sobre la toma y conservación de muestras de 
referencia de materiales de partida, material de acondicionamiento y de productos terminados y 
de muestras de retención de productos terminados.  
 
2. Principio  
 
2.1 Las muest ras se mantienen con dos propósitos; en primer lugar, para servir como muestra 
para controles analíticos y, en segundo lugar, para tener un ejemplar de producto completamente 
terminado. Por lo tanto, las muestras pueden incluirse en dos  categorías:  
 
Muestras de referencia : muestra de un lote de material de partida, material de 
acondicionamiento o de producto terminado que se conserva con el propósito de servir como 
muestra para análisis en caso de que sea necesario, durante el periodo de validez del lote en 
cuestión. Siempre que la estabilidad lo permita, se conservarán asimismo muestras de productos 
obtenidos en fases intermedias críticas de la fabricación (p. ej. aquellos que requieran controles 
analíticos y liberación) o de productos intermedios qu e se envíen fuera del control del 
fabricante.  
 
Muestras de retención : muestra de un producto completamente acondicionado tomada de un 
lote de producto terminado. Se almacena con fines de identificación, por ejemplo, en lo 
referente a la presentación, mater ial de acondicionamiento, etiquetado, prospecto, número de 
lote o fecha de caducidad si es necesario, durante el período de validez del lote en cuestión.  En 
casos excepcionales, pueden satisfacerse estas necesidades sin almacenar muestras duplicadas, 
p. ej. cuando se acondicionan pequeñas cantidades de un lote para distintos mercados o en la 
producción de medicamentos muy caros.  
 
Para los productos terminados, en muchos casos las muestras de referencia y de retención 
tendrán una apariencia idéntica, es deci r, como unidades completamente acondicionadas. En 
tales circunstancias, las muestras de referencia y de retención pueden considerarse como 
intercambiables.  
 
2.2 Es necesario que el titular de la autorización de comercialización, tal y como se especifica 
en las secciones 7 y 8, conserve muestras de referencia y/o retención de cada lote de producto 
terminado y, en el caso del fabricante, que conserve muestras de referencia de cada lote de 
material de partida (con ciertas excepciones, véase 3.2. más abajo ) y/o  productos intermedios 
cuando corresponda.  Se puede aceptar que las muestras de los materiales de acondicionamiento 
impresos estén disponibles formando parte de los productos terminados que se conserven como 
muestras de referencia y/o retención.  
 
2.3 Las m uestras de referencia y/o retención sirven como un modelo del lote de producto 
terminado o de los materiales de partida, y pueden ser estudiadas en caso de, por ejemplo, 
reclamos de calidad relativas a la forma farmacéutica, dudas sobre el cumplimiento de las 
especificaciones contenidas en la autorización de comercialización, sobre 
etiquetado/acondicionado o informes de farmacovigilancia.  
 
2.4 Se deben conservar registros de trazabilidad de las muestras y deberán estar disponibles para 
su revisión por las a utoridades competentes.  
 125 
 3. Duración del almacenamiento  
 
3.1 Las muestras de referencia y retención de cada lote de producto terminado deberán 
conservarse al menos hasta un año después de la fecha de caducidad. La muestra de referencia 
deberá encontrarse c on el acondicionamiento primario correspondiente al producto terminado o 
en un envase del mismo material que el material de acondicionamiento primario en el que se 
comercializa el medicamento.  
 
3.2 Las muestras de materiales de partida (distintas de los di solventes, gases o agua empleados 
en la fabricación) se conservarán durante al menos hasta un año después de la fecha de 
vencimiento del último lote del medicamento elaborado. Ese tiempo podrá ser más breve si el 
periodo de estabilidad del material, según conste en las especificaciones correspondientes, es 
más corto. Los materiales de acondicionamiento deberán conservarse durante el periodo de 
validez del producto terminado en cuestión.  
 
4. Tamaño de las muestras de referencia y retención  
 
4.1 La cantidad e ntre ambos tipos de muestras, de referencia  y de retención, debe ser de un 
tamaño suficiente que permita llevar a cabo, al menos en tres ocasiones (dos obligatorias 
destinadas a la autoridad sanitaria y una opcional para uso del laboratorio) , los controles 
analíticos completos del lote de acuerdo con el dossier de autorización de comercialización que 
ha sido evaluado y aprobado por la(s) autoridad(es) competente(s). Cuando  el lote sea 
compartido por distintas presentaciones, las unidades para reali zar los ensayos podrán provenir 
de las diferentes presentaciones del lote en cuestión. Cuando esto sea necesario, deberán 
utilizarse  envases sin abrir para llevar a cabo cada serie de ensayos. Cualquier excepción 
propuesta a esto deberá justificarse, y ser  acordada con la autoridad competente.  
4.2 Las muestras de referencia deben ser representativas del lote de material de partida, 
producto intermedio o producto terminado del que se tomen. Pueden tomarse otras muestras 
para controlar alguna etapa crítica de  un proceso (p. ej. comienzo o fin de un proceso). Cuando 
un lote se acondicione en dos o más operaciones distintas de acondicionado se deberá tomar, al 
menos, una muestra de retención de cada operación individual. Cualquier excepción propuesta a 
esto debe rá justificarse, y ser acordada con la autoridad competente.  
 
4.3 Se debe asegurar que todos los materiales y equipos analíticos necesarios para llevar a cabo 
todos los análisis establecidos en las especificaciones del producto están disponibles o pueden 
obtenerse fácilmente hasta un año tras la fecha de caducidad del último lote fabricado.  
 
5. Condiciones de almacenamiento.  
 
5.1 La conservación de las muestras de referencia de sustancias activas debe estar de acuerdo 
con las condiciones de conservación expresadas en el certificado del proveedor.  
 
5.2 Las condiciones de almacenamiento de producto terminado deberán estar de acuerdo con la 
autorización de comercialización (p. ej. almacenamiento en refrigeración cuando sea 
pertinente).  
 
6. Acuerdos por escri to 
 
6.1 Cuando el titular de la autorización de comercialización no sea la misma entidad legal que la 
de la planta de fabricación, dentro del territorio Nacional, la responsabilidad de tomar las 
muestras de referencia/retención se establecerá en un acuerdo  escrito entre ambas partes, 
conforme a lo dispuesto en el Capítulo 7 de la Guía de BPF.   
 126 
 6.2 La Persona Cualificada que certifique un lote para su puesta en el mercado deberá asegurar 
que todas las muestras de referencia y retención pertinentes estén dis ponibles en todo momento. 
Cuando sea necesario, las medidas que aseguren esta disponibilidad constarán en un acuerdo por 
escrito.  
 
6.3 Cuando en la fabricación de un producto terminado intervenga más de una planta, la 
disponibilidad de acuerdos por escrito  es clave para regular el muestreo.  
 
7. Muestras de referencia - Generalidades  
 
7.1  Las muestras de referencia están destinadas a la realización de controles analíticos y, por lo 
tanto, deberán estar, cuando sea necesario, a disposición del laboratorio de control de calidad. 
En el caso de materiales de partida y/o material de empaque, p ueden estar en poder del 
elaborador y/o del titular del certificado de comercialización, conforme a lo establecido en el  
contrato. En el caso de productos terminados, las muestras se encontrarán en las instalaciones 
habilitadas del titular de la autorizac ión de comercialización. Cualquier excepción propuesta a 
esto deberá justificarse, y ser acordada con la autoridad competente.  
 
8. Muestras de retención - Generalidades  
 
8.1 La muestra de retención debe representar el lote de producto termin ado tal y como se ha 
distribuido.   
 
9. Muestras de Referencia y Retención de productos de importación.  
 
9.1 Cuando se abra el material de acondicionamiento secundario, por ejemplo, para sustituir el 
estuche o el prospecto, deberá conservarse una muestra de retención del  medicamento por cada 
operación de acondicionamiento, dado que existe un riesgo de contaminación cruzada durante el 
estuchado. Es importante tener la capacidad de identificar rápidamente quien es el responsable 
en el caso de contaminación cruzada durante e l acondicionamiento (el fabricante original o el 
importador que acondiciona), dado que esto afectaría al ámbito de cualquier retiro que se  
produzca.  
 
10. Muestras de Referencia y retención en el caso de cierre de una empresa  
 
10.1 Cuando un titular de una autorización de comercialización cesa en sus actividades 
definitivamente, es probable que sigan en el mercado muchos lotes de medicamentos que no 
hayan caducado. Para que esos lotes puedan seguir en el mercado, el titular deberá t omar 
medidas concretas para la transferencia de las muestras de referencia y retención (y la 
documentación pertinente a efectos de BPF) a una instalación autorizada para su 
almacenamiento. El titular de una autorización de comercialización debe demostrar a  la 
Autoridad Competente que las medidas para el almacenamiento son satisfactorias y que las  
muestras están disponibles para su análisis en caso necesario.  
 
10.2 Si el laboratorio fabricante no está en condiciones de realizar las medidas necesarias, estas 
se podrán delegar en otro fabricante. El laboratorio titular de la autorización de comercialización 
es responsable de dicha delegación y de aportar toda la infor mación que sea necesaria a la 
Autoridad Competente.   
 
10.3 Estos requisitos son asimismo de aplicación en los casos de cese de actividades de un 
fabricante ubicado fuera del país. En estos casos, el importador es especialmente responsable de 
asegurar que s e adoptan medidas necesarias para garantizar la disponibilidad de dichos tipos de 
muestras.  
 
 127 
 ANEXO 4 
 
MATERIALES  DE  REFERENCIA  
PARA  ENSAYOS  FÍSICO - QUÍMICOS  
 
1. CONSIDERACIONES GENERALES  
Las Sustancias de Referencia y los Estándares necesarios para la implementación de los 
diversos métodos analíticos que figuran en las monografías, contribuyen a resguardar la calidad 
de los resultados obtenidos. La ausencia de dichas referencias de materia s primas codificadas o 
no codificadas y de impurezas , dificulta las posibilidades analíticas correspondientes. La 
preparación de Estándares Secundarios y Estándares de Trabajo por parte de los usuarios, tiende 
a resolver la carencia de los mencionados mate riales, haciéndose necesario en estos casos, 
establecer criterios que permitan garantizar la confiabilidad de los mismos. De igual manera 
contribuirán adecuados lineamientos que abarquen el análisis, acondicionamiento, 
fraccionamiento, conservación, manipu leo y reanálisis de dichos materiales.  
 
A.- MATERIALES DE REFERENCIA DE MATERIAS PRIMAS DE USO     
      FARMACÉUTICO  
2. Consideraciones c orrespondientes a Sustancias Codificadas en Farmacopea Argentina 
y/o en alguna de las  Farmacopeas internacionalmente reconocidas  
2.1 El análisis de materias primas codificadas en Farmacopea Argentina y/o  en Farmacopeas 
Internacionalmente reconocidas,  como así también el análisis de productos terminados que las 
contengan, deberá llevarse a cabo utilizando, toda vez que la metodología analítica lo requiera, 
Materiales de Referencia incluidos en el punto 2.2 
2.2 Materiales de Referencia admitidos para Sus tancias Codificadas  
a)  Sustancias y Espectros Infrarrojo de Referencia provenientes de A.N.M.A.T. - I.NA.ME., 
Farmacopea Argentina o Farmacopeas Internacionalmente reconocidas . 
b) Estándares Secundarios, desarrollados en el país , bajo responsabilidad del usuario,  
    traceables a Materiales de Referenc ia mencionados en el ítem 2.2 a).  
 
2.3 Origen de la materia prima para el desarrollo de Estándares Secundarios: La materia 
prima tendrá los siguientes orígenes alternativos:  
-  Elaboradores o proveedores de la sustancia  
-  Síntesis propia realizada en el país  
-  Lotes de materia prima purificada, adquiridos para la elaboración de productos  
-  Lotes de materia prima tal cual, adquiridos para la elaboración de productos   
 
2.4 Análisis a realizar para el desarrollo de Estándares Secundarios : Las metodologías 
analíticas a utilizar para el desarrollo de Estándares Secundarios y las especificaciones 
adoptadas para los mismos, deberán ser, preferentemente, aquellas incluidas en la 
correspondiente monografía de la Farmacopea de la cual provenga la Sustancia de Referencia a 
la cual será traceable dicho Estándar, o bien las incluidas en la correspondiente monografía de 
alguna de las otras Farmacopeas mencionadas en 2.2 a). 
Para metodol ogías que requieran el uso de Sustancias de Referencia, deberán hacerse tantas 
determinaciones independientes de las mismas como del Estándar Secundario en desarrollo.  128 
  
2.5 Cantidad mínima de determinaciones a realizar:  
 
a) cuatro para los siguientes ensa yos: 
 Contenido de agua  
 Valoración volumétrica y determinación del factor de la solución titulante  
 Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Eficacia  
 Impurezas de sustancias no quirales y quirales por Cromatografía Líquida de Alta 
Eficacia  
 Valoración por  Cromatografía Gaseosa  
 
b) tres para los siguientes ensayos:  
 Absortividad específica y/o relación de absorbancias  
 Polarimetría  
 Punto de fusión  
 Pérdida por secado  
 Impurezas por Cromatografía en Capa Delgada  
 
c) dos  para los siguientes ensayos:  
 Impurezas orgánicas volátiles por Cromatografía Gaseosa  
 Cenizas sulfatadas  
 
d) una determinación de:  
 Espectroscopía Infrarroja  
 Metales Pesados  
 
Cuando las dispersiones obtenidas en los métodos precedentes no sean satisfactorias, deberá 
aumentarse la cantidad de determinaciones independientes.  
 
2.6- Vigencia y Reanálisis de Materiales de Referencia de Sustancias Codificadas  
  
2.6.1  La vigencia de l as Sustancias y Espectros Infrarrojo de Referencia provenientes de 
A.N.M.A.T. - I.NA.ME., Farmacopea Argentina o Farma copeas internacionalmente 
reconocidas, será determinada por las respectivas entidades que los desarrollan y establecen.  
 
2.6.2  La vigencia de los Espectros Infrarrojo desarrollados en el país bajo responsabilidad de los 
usuarios, será determinada por los mismos.  
 
2.6.3  Los Estándares Secundarios podrán reanalizarse . Se mantendrán vigentes en tanto sigan 
cumpliendo con las corresp ondientes especificaciones, evitando el innecesario descarte de 
sustancias que conservasen su aptitud. Los reanálisis de los Estándares Secundarios serán 
programados por los respectivos usuarios en función de la estabilidad de la sustancia 
(generalmente co n una frecuencia de 2 ó 3 años), o definiendo períodos más cortos para los 
casos de sustancias altamente inestables, considerando las condiciones de fraccionamiento, 
manipuleo, acondicionamiento y conservación empleadas.  
 
2.6.4  Deberán realizarse, por lo menos, dos determinaciones independientes de cada uno de los 
ensayos descriptos en la monografía correspondiente, con excepción de las identificaciones y 
del poder rotatorio. En caso de que los métodos de análisis requieran el uso de Sustancias de 
Referenc ia, deberán hacerse tantas determinaciones independientes de las mencionadas 
sustancias como del Estándar Secundario en reanálisis.  
 
2.7 Trazabilidad de Estándares Secundarios: Durante el desarrollo y/o reanálisis de los 
Estándares Secundarios, deberá implementarse la trazabilidad a la correspondiente Sustancia de 129 
 Referencia  vigente, proveniente de A.N.M.A.T. - I.NA.ME.,  Farmacopea Argentina  y/o 
Farmacopeas internacionalmente reconocidas.  
 
3. C onsideraciones correspondientes a Sustancias No Codificadas en Farmacopea 
Argentina ni en Farmacopeas internacionalmente reconocidas  
 
3.1 El análisis de materias primas que no se encuentren codificadas en Farmacopea Argentina ni 
en Farmacopeas internacionalmente reconocidas , como así también el análisis de productos 
terminados que las contengan, deberá llevarse a cabo utilizando, toda vez que la metodología 
analítica lo requiera, los Materiales de Referencia incluidos en el ítem 3.3.  
 
3.2 Si Farmacopea Argentina y/o alguna Farmacopea internacionalmente reconocida , en el 
transcurso de la vida útil del Estándar de Trabajo , codificaran la  sustancia y/o establecieran la 
correspondiente Sustancia de Referencia, los requisitos a cumplimentar por  el Estándar en 
cualquiera de los mencionados aspectos, pasarán a ser, en un término no mayor a dos años, los 
correspondientes a  un Estándar Secundario.  
 
3.3 Materiales de Referencia admitidos para Sustancias No Codificadas   
Estándares de Trabajo y Espectros Infrarrojo desarrollados en el país bajo responsabilidad del 
usuario.  
La materia prima para el desarrollo de Estándares de Trabajo  tendrá los siguientes orígenes 
alternativos:  
- Casa matriz del propio laboratorio innovador de la sustancia  
- Elaboradores no innovadores  
- Síntesis propia realizada en el país  
- Lotes de materia prima purificada, adquiridos para la elaboración de productos  
- Lotes de materia prima tal cual, adquiridos para la elaboración de productos   
 
3.4 Análisis a realizar para el desarrollo de Estándares de Trabajo  
 
3.4.1  Los métodos empleados deberán estar validados por el usuario o por bibliografía que los 
avale, la cual deberá ser de nivel reconocido.  
 
3.4.2  A fines de garantizar la validez de la ide ntificación, la valoración y la pureza de estos 
estándares en desarrollo, surge la necesidad de reforzar los análisis con algunas técnicas 
complementarias, dando origen al siguiente listado de metodologías:  
a) Caracterización estructural por Resonancia Magnét ica Nuclear (RMN) y Espectroscopía 
de Masas (EM).  
b) Espectroscopía Infrarroja (EI). 
c) Determinación de Punto de fusión (PF) y Punto de fusión mezcla (PFM), cuando  
      corresponda.  
d) Calorimetría Diferencial de Barrido (CDB).  
e) Determinación del Contenido de ag ua (por Karl Fischer o Coulombimetría) y/o Pérdida 
por desecación.  
f) Espectrofotometría Ultravioleta, cuando corresponda.  
g) Polarimetría, cuando corresponda.  
h) Cromatografía en Capa Delgada (CCD).  
i) Impurezas orgánicas por  Cromatografía Líquida de Alta Eficacia (CLAE), con detector 
de arreglo de diodos.  
j) Solventes residuales por Cromatografía Gaseosa (CG).  
k) Impurezas inorgánicas por análisis de metales pesados, cenizas sulfatadas o 
Espectroscopía de Absorción Atómica.  
l) Volumetría, toda vez que sea factible.  
 130 
 3.4.3  La caracterización estructural, conducente a determinar la identidad de la sustancia, se 
realizará a través de técnicas que permitan la correcta asignación de los átomos de C y de H 
constitutivos de la molécula, siendo adecuada la Resonancia Magnética  Nuclear  asociada con 
Espectroscopía  de Masas. De esta manera podrán descartarse isómeros y/o sustancias de 
estructuras estrechamente relacionadas .  
 
3.4.4  La Espectroscopía Infrarroja  deberá realizarse de manera de no alterar el estado sólido de 
la muestra . Cuando se utilice esta técnica a partir del desarrollo de un segundo Estándar de 
Trabajo, podrá establecerse  la trazabilidad al Estándar de Trabajo anterior, analizando ambos 
estándares en paralelo . Si la finalidad del ensayo fuera solamente identificar la estructura 
molecular y se encontraran diferencias entre los espectros de los Estándares, deberá buscarse un 
solvente adecuado para la recristalización simultánea de ambos, proceder a la misma, repetir los 
espectros y compararlos.  
 
3.4.5  El Punto de fusi ón y el Punto de fusión mezcla  no se determinarán cuando el 
calentamiento produzca  descomposición y la misma interfiera en la determinación . El Punto de 
fusión mezcla  se realizará, cuando  corresponda, sobre la mezcla con  el estándar anterior.  
 
3.4.6  El perfil calorimétrico de las sustancias a través de Calorimetría Diferencial de Barrido , 
contribuye significativamente a la identificación de las mismas, a la evaluación del estado sólido 
en relación a las formas amorfas o polimórficas presentes y a la tipificación del tipo de isomería 
óptica presente en las sustancias quirales.  
 
3.4.7  Se seleccionará para su implementación uno de los siguientes ensayos: Contenido de agua 
ó Pérdida por secado. La selección se basará en las características particulares de l estándar en 
desarrollo.  
 
3.4.8  Si la molécula de la sustancia posee centros, planos o ejes quirales, será necesario evaluar 
si la misma se presenta en forma de racemato, compuesto racémico o como alguno de los 
isómeros ópticos puro o impurificado . La det erminación de la Rotación Óptica  provee 
información al respecto cuando el Poder Rotatorio es de magnitud considerable . Se obtienen 
resultados satisfactorios con adecuados sistemas quirales de  Cromatografía Líquida de Alta 
Eficacia , que demandan menor canti dad de muestra y aportan información más específica sobre 
el tema.  
 
3.4.9  Las impurezas orgánicas determinadas  por Cromatografía en Capa Delgada, por 
Cromatografía Líquida de Alta Eficacia, o por Cromatografía Gaseosa,  no deberán estar 
presentes en cantida des que individualmente excedan el 0,2 %,  y la sumatoria de las mismas no 
deberá ser mayor al 1 %. De no cumplimentarse estos requerimientos, deberán  presentarse 
estudios toxicológicos para garantizar la inocuidad de las impurezas presentes, estableciéndos e 
nuevos límites de aceptación.  
Además, los solventes residuales determinados por Cromatografía Gaseosa deberán satisfacer  
las especificaciones que al respecto figuren en Farmacopea Argentina o en alguna de las 
Farmacopeas internacionalmente reconocidas.  
 
3.4.10  Los métodos isocráticos de Cromatografía Líquida de Alta Eficacia  a ensayar deberán 
complementarse, durante su desarrollo, con la aplicación de gradientes antes de finalizar las 
corridas, para detectar la presencia de la mayor cantidad posible de im purezas presentes, y 
además con el estudio de pureza de picos, a través de un detector con arreglo de diodos.  
 
3.4.11  Será necesario contar, de ser posible, con testigos de impurezas, especialmente de 
aquellas consideradas tóxicas.  
 131 
 3.4.12  Una vez conocido s los alcances de los métodos cromatográficos estudiados, se 
seleccionará el más eficiente para incorporarlo a la rutina de control subsiguiente. Si sus 
resultados fueran complementarios con los de otro método, deberán utilizarse ambos.  
 
3.4.13  Si la Valor ación volumétrica  no fuera específica, las impurezas deberán ser detectables 
por Cromatografía en Capa Delgada  o por Cromatografía Líquida de Alta Eficacia , excepto 
cuando tengan actividad farmacológica similar a la del principio activo.  
 
3.4.15  Los método s enunciados podrán ser reemplazados por otros equivalentes o de mayor 
especificidad, en tanto éstos cumplan con el objetivo del análisis al cual sustituyan.  
 
 
VER TABLA 1  
Tabla 1: Análisis  a  realizar  para  el  desarrollo  de Estándares  de  Trabajo  
Ensayo  Requerimientos  Estándar 
de Trabajo 
inicial  Estándares 
de Trabajo  
posteriores  Cantidad 
mínima de 
determinacion
es 
independientes  
Caracterización 
estructural por RMN y 
EM ---------------  SI NO (1) 1 
 
 
Espectroscopía 
Infrarroja  
 entre 4000 y 300 cm-1 SI SI (1) 
Preferente - 
mente en  
paralelo con 
el estándar 
anterior   
 
1 
Identificación por 
CLAE, a través del 
tiempo de retención  ---------------  NO SI (1) y (2) 
en paralelo 
con el 
estándar 
anterior  Las necesarias 
para corroborar 
la 
identificación  
Punto de fusión (3) Temperatura inicial y 
velocidad de calentamiento:  
10 °C antes del comienzo de 
la fusión y 2°C/min para 
sustancias térmicamente 
estables.  
15 °C antes del comienzo de 
la fusión y 3 °C/min para 
sustancias térmicamente 
inestables.  SI SI 3 
Punto de fusión 
mezcla (3) Sobre la mezcla con el  
estándar anterior  NO SI (1) 2 
 
 
Calorimetría  
Diferencial  
de Barrido  Rango de calentamiento : entre 
temperatura ambiente y de 
fusión/descomposición de la 
forma cristalina estable a 
mayor temperatura.  
Velocidad de calentamiento : 
entre 10 y 20 °C/min.  SI SI (1) 1 132 
 Ensayo  Requerimientos  Estándar 
de Trabajo 
inicial  Estándares 
de Trabajo  
posteriores  Cantidad 
mínima de 
determinacion
es 
independientes  
Contenido de agua  
ó  
---------------   
SI  
SI 4 
Pérdida por secado     3 
Espectro Ultravioleta 
(3) ---------------  SI SI (1) 1 
 
Absortividad 
específica y/o  
Relación de 
absorbancias(3) ---------------  SI SI (1) 3 
 
 
Impurezas  
de sustancias 
no quirales  
(CCD o 
CLAE)  CCD  Desarrollar el método  
evaluando impurezas en por 
lo menos 2 ó 3 sistemas de 
distintas características  SI 
(en los 2 ó 3 
sistemas de 
distintas 
característic
a) SI 
(en el/los 
sistemas que 
resuelvan 
más 
impurezas, 
incluyendo 
las tóxicas)  3 
(en el/los 
sistemas que 
resuelvan más 
impurezas, 
incluyendo las 
tóxicas)  
CLAE  Desarrollar el método 
evaluando impurezas y pureza 
de pico en por lo menos 2 ó 3 
fases móviles de distintas 
características  SI 
(con las 2 ó 
3 fases 
móviles de 
distintas 
característic
a) SI 
(con la/las 
fases 
móviles que 
resuelvan 
más 
impurezas, 
incluyendo 
las tóxicas)  4 
(con la/las fases 
móviles que 
resuelvan más 
impurezas, 
incluyendo las 
tóxicas)  
Impurezas de 
sustancias quirales 
(CLAE con sistemas 
quirales) (3) Desarrollar el método 
evaluando impurezas y pureza 
de pico en por lo menos 2 ó 3 
fases móviles de distintas 
características  SI 
(en 2 ó 3 
fases 
móviles de 
distintas 
característic
a) SI 
(con la/las 
fases 
móviles que 
resuelvan 
más 
impurezas, 
incluyendo 
las tóxicas)  4 
(con la/las fases 
móviles que 
resuelvan más 
impurezas, 
incluyendo las 
tóxicas)  
Rotación Óptica (3) ---------------  SI SI 3 
 
Solventes residuales 
(CG)  ---------------  SI SI 2 
Impurezas inorgánicas 
(por análisis de 
metales pesados o 
cenizas sulfatadas o 
Espectroscopía de 
Absorción Atómica)  
 ------------------  SI SI 2 133 
 Ensayo  Requerimientos  Estándar 
de Trabajo 
inicial  Estándares 
de Trabajo  
posteriores  Cantidad 
mínima de 
determinacion
es 
independientes  
 
Volumetrí
a Sobre la 
sustancia  ---------------  SI SI 4 
Volumetrí
a Determina  
-ción del 
factor de la 
solución 
titulante  ---------------  SI SI 4 
 
(1) A partir del segundo Estándar de Trabajo y siempre que el Estándar anterior no presente 
variaciones significativas, la trazabilidad a dicho Estándar, podrá involucrar  los siguientes 
ensayos: EI, CLAE, PFM, CDB, Espectro UV y Absortividad específica.  En caso de presentarse 
alguna variación significativa o de haberse agotado el Estándar anterior, deberán 
cumplimentarse los análisis detallados en la Tabla I como si fuera  el Estándar de Trabajo 
inicial (incluyendo las determinacio nes estructurales por RMN y EM).  
 
(2) Para sustancias no quirales, en las que se determinen impurezas por CLAE, se utilizará como 
criterio de identificación el t r proveniente de dicho método.  
Para sustancias no quirales cuyas impurezas se determinen por C CD, deberá establecerse un 
sistema de CLAE cuyo t r será utilizado como criterio identificatorio.  
Para sustancias quirales se utilizará como criterio de identificación el t r proveniente del 
sistema de CLAE adoptado para determinar impurezas quirales y/o no quirales.  
En los casos detallados en este punto , se inyectarán soluciones de concentraciones adecuadas.  
 
 (3) Ensayo a realizar cuando corresponda.  
3.4.16  Cuando no se dispone de un método absoluto para asignar el título del Estándar de 
Trabajo, el valor d e pureza podrá calcularse por alguna de las dos fórmulas siguientes,  
 
% Pureza = 100 % - (A+B+C+D)  
 
ó  
 
% Pureza = 100 % - (B+C+E)  
 
Donde:  
A: porcentaje del contenido de agua  
B: porcentaje del contenido de impurezas orgánicas no volátiles  por  CLAE  
C: porcentaje del contenido de impurezas inorgánicas *  
D: porcentaje del contenido de solventes residuales por CG   
E: porcentaje de pérdida por secado  
 
* Estos valores a menudo no son significativos. Deberán ser tenidos en cuenta cuando igualen 
o superen el 0 ,05 %.  
 
3.5 Cantidad mínima de determinaciones independientes a realizar para aplicar este 
cálculo, según corresponda:  
 
3.5.1 cuatro para los siguientes ensayos:  
 Contenido de agua  134 
   Impurezas de sustancias no quirales y quirales por Cromatografía Líquida de 
Alta Eficacia  
 
3.5.2 tres para los siguientes ensayos:  
   Pérdida por secado  
   Impurezas por Cromatografía Gaseosa  
   Cromatografía en Capa Delgada  
   Cenizas sulfatadas  
   Metales Pesados  
 
3.5.3 Cuando las dispersiones obtenidas en los métodos precedentes no sean satisfactorias, 
deberá aumentarse la cantidad de determinaciones independientes.  
 
3.6 - Vigencia y Reanálisis de Materiales de Referencia de Sustancias No Codificadas  
 
3.6.1 La vigencia de los Espectros Infrarrojo desarrollados en el país bajo responsabilidad de 
los usuarios, será determinada por éstos últimos.  
 
3.6.2  Los Estándares de Trabajo podrán reanalizarse . Se mantendrán vigentes en tanto sigan 
cumpliendo con las correspondientes especificaciones, evitando el innecesario descarte de 
sustancias que conservasen su aptitud. Los reanálisis de los Estándares de Trabajo serán 
programados por los respectivos usuari os en función de la estabilidad de la sustancia 
(generalmente con una frecuencia de 1 ó 2 años)  o definiendo períodos más cortos para los 
casos de sustancias altamente inestables, considerando las condiciones de acondicionamiento, 
fraccionamiento, conserv ación y manipuleo empleadas.  
3.6.3  Deberán realizarse, cuando corresponda, por lo menos, dos determinaciones 
independientes de cada uno de los siguientes ensayos: Punto de Fusión, Contenido de agua, 
Pérdida por secado, Absortividad específica y/o relación de Absorbancias, Impurezas de las 
sustancias quirales y no quirales por CCD o CLAE y Volumetría.  
3.7 Trazabilidad de Materiales de Referencia de Sustancias No Codificadas: Durante el 
desarrollo de los Estándares de Trabajo, a partir del segundo, podrá impl ementarse la 
trazabilidad al Estándar de Trabajo anterior, si hubiera disponibilidad del mismo.  Para que 
dicha trazabilidad sea aplicable, los resultados de los análisis deberán mostrar coherencia con 
los obtenidos oportunamente para el Estándar precedent e, particularmente para los ensayos por 
Calorimetría Diferencial de Barrido. El Espectro Infrarrojo del Estándar de Trabajo en 
desarrollo, a partir del segundo, deberá ser traceable al registro impreso obtenido durante el 
desarrollo del Estándar de Trabajo  anterior.  
B- MATERIALES DE REFERENCIA DE IMPUREZAS DEFINIDAS POR LA 
AUTORIDAD SANITARIA NACIONAL  
4.1- Materiales de Referencia admitidos para Impurezas   
a) Sustancias de Referencia provenientes de ANMAT - I.NA.ME, Farmacopea      
     Argentina  o Farmacopeas  Internacionalmente reconocidas . 
b) Sustancias provenientes de catálogos comerciales reconocidos.  
c) Impurezas provenientes de elaboradores o proveedores.  
d) Casa matriz del propio laboratorio innovador de la sustancia.  
e) Síntesis local propia.  
  
4.2 Análisis a realizar sobre los Materiales de Referencia de  Impurezas  135 
 Solamente se analizarán las impurezas provenientes de elaboradores o proveedores y de síntesis 
local propia, efectuando los siguientes ensayos:  
a) Confirmación estructural de la identidad a través de RMN y EM.  
b) Pureza utilizando un método de análisis adecuado . El resultado no deberá ser  
     inferior al 97 %.  
 
ACONDICIONAMIENTO, FRACCIONAMIENTO, CONSERVACIÓN Y MANIPULEO 
DE SUSTANCIAS DE REFERENCIA Y ESTÁNDARES  
 
5. Lineamientos generales  
Se recomienda que las muestras seleccionadas como potenciales Estándares sean 
homogeneizadas adecuadamente antes de comenzar los ensayos . 
 
5.1 Durante el manipuleo deberán  tomarse las siguientes precauciones:  
a. Abrir el envase una vez que el mismo haya alcanzado temperatura ambiente.  
b. Proteger la sustancia de la luz si fuera  fotosensible.  
c. Proteger la sustancia  de la humedad durante la pesada, si fuera  higroscópica.  
 
5.2 Una vez finalizados los ensayos para el desarrollo de Estándares,  si los resultados fueran  
satisfact orios, la sustancia deberá fraccionarse preferentemente  en cantidades no mayores a 500 
mg, empleando envases de vidrio neutro inactínico, u otro material apropiado, con un cierre que 
garantice la hermeticidad.  
 
5.3 En el rótulo de los envases de las Sustancias  de Referencia y de  los Estándares deberá 
constar como mínimo:  
a. Nombre de la sustancia.  
b. Número de lote.  
c. Fecha de vencimiento o reanálisis, cuando corresponda.  
d. Número de veces que fue abierto el envase.  
 
5.4 Se conservarán a temperatura y humedad adecuadas  respetando las indicaciones del 
proveedor y protegidos de la luz.  
 
5.5 Deberán reemplazarse las Sustancias de Referencia o los Estándares cuando concluyan su 
vigencia, dejen de cumplir las especificaciones correspondientes o cuando se detecte 
degradación significativa.  
 
6. DOCUMENTACION  
 
6.1 Toda la documentación correspondiente a los ensayos efectuados y a los Materiales de 
Referencia utilizados, deberá estar disponible y conservarse  
 
6.1.1 Estándares Secundarios (sustancias codificadas), continúan vigentes mientras cumplan con 
especificaciones y conserven su aptitud. Pueden reanalizarse y prolongar su vigencia, por lo 
tanto, mientras continúen vigentes, para garantizar la trazabilidad,  debe conservars e la 
documentación de los ensayos realizados  y la de los Materiales de Referencia utilizados en su 
desarrollo.  
 
6.1.2  Estándares de Trabajo (sustancias no codificadas), en el primer estándar desarrollado la 
caracterización estructural  se realiza por únic a vez  siendo indispensable conservar esta 
documentación con el fin de garantizar la trazabilidad de los estándares posteriores. En caso 
contrario, deberá realizarse nuevamente  la caracterización estructural cada vez que se requiera 
desarrollar el mismo estándar.   Pueden reanalizarse y prolongar su vigencia, por lo tanto, 
mientras continúen vigentes debe conservarse la documentación de los ensayos realizados  136 
  
GLOSARIO  
 
DETERMINACIONES INDEPENDIENTES  
Son aquellas realizadas a partir de distintas pesadas ( para ensayos cuantitativos) o distintas 
porciones (para ensayos no cuantitativos) de la sustancia a analizar.  
 
MATERIALES DE REFERENCIA  
Sustancias y Espectros Infrarrojo de Referencia provenientes de A.N.M.A.T. - I.NA.ME., 
Farmacopea Argentina o Farmacopeas Internacionalmente reconocidas , Estándares Secundarios 
y Estándares de Trabajo,  todos correspondientes a  materias primas de uso farmacéutico e 
impurezas provenientes de catálogos comerciales reconocidos y  de elaboradores o proveedores.  
 
SUSTAN CIA DE REFERENCIA FARMACOPEA ARGENTINA  
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía ha sido incluida en la  Farmacopea 
Argentina, desarrollado total o parcialmente por A.N.M.A.T. - I.NA.ME. y avalado  por dicha 
Farmacopea, cuyo empleo se reserva a ens ayos químicos y físicos específicos en los que se 
comparan sus propiedades con las de un producto en análisis  y que posee un grado de pureza 
adecuado para el uso al que se destina.  
 
SUSTANCIA DE REFERENCIA DE FARMACOPEA  INTERNACIONAL:  Material de 
uniform idad comprobada, cuya monografía ha sido incluida en farmacopeas reconocidas 
internacionalmente, como USP, EP, BP entre otras, desarrollado total o parcialmente por esa 
institución y avalado por dicha Farmacopea, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y  
físicos  específicos en los que se comparan sus propiedades con las de un producto en análisis y 
que posee un grado de pureza  adecuado para el uso al que se destina.  
 
ESTÁNDAR SECUNDARIO  
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía ha sido incluida en la Farmacopea 
Argentina y/o en alguna de las  Farmacopeas Internacionalmente reconocidas , desarrollado en el 
país bajo responsabilidad del usuario, traceable a una  Sustancia de Referencia de alguna de las 
mencionadas Farmacopeas, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicos específicos en 
los que se comparan sus propiedades con las de un producto en análisis y que posee un grado de 
pureza adecuado para el uso al que se destina.  
 
ESTÁNDAR DE TRABAJO  
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía no ha sido incluida en la Farmacopea 
Argentina ni en Farmacopeas Internacionalmente reconocidas , desarrollado en el país bajo 
responsabilidad del  usuario, traceable (a partir del segundo ), si fuese posible, al  Estándar 
anterior, cuyo empleo se r eserva a ensayos químicos y físicos específicos, en los que se 
comparan sus propiedades con las de un producto en análisis y que posee un grado de pureza 
adecuado para el uso al que se destina.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 137 
 ANEXO 5  
 
CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN  
 
Principio  
 
Este Anexo describe los principios de calificación y validación que son aplicables a las 
instalaciones, los equipos, los servicios y los procesos utilizados para la fabricación de 
medicamentos y puede ser, asimismo, utilizado como una orientación suplementaria  para los 
principios activos según Parte B  de la presente Disposición.  
 
Es un requisito de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación el que los fabricantes 
controlen los aspectos críticos de sus operaciones particulares mediante la calificación y la 
validación a lo largo del ciclo de vida del producto y del proceso. Los fabricantes deben 
planificar las actividades de validación de manera tal que aseguren el cumplimiento de las 
exigencias regulatorias y la consistencia de los proces os y la seguridad y c alidad de los 
productos.  
 
Cualquier cambio planificado de las instalaciones, los equipos, los servicios y los procesos que 
pueda afectar a la calidad del producto, debe documentarse formalmente y debe evaluarse el 
impacto sobre el estado validado o sobre l a estrategia de control.  
 
Los sistemas informatizados utilizados para la fabricación de medicamentos también deben 
validarse, de acuerdo con los requisitos del Anexo VI . Asimismo, deben tenerse en cuenta los 
conceptos y las orientaciones pertinentes expue stas en ICH Q8, Q9, Q10 y Q11.  
 
General  
 
Debe emplearse un enfoque de la gestión de riesgos para la calidad a lo largo de todo el ciclo de 
vida de un medicamento. Como parte de un sistema de gestión de riesgos para la calidad, las 
decisiones sobre el ámbi to y el alcance de la calificación y de la validación deben basarse en 
una evaluación de riesgos justificada y documentada de las instalaciones, los equipos, los 
servicios y los procesos.   
La validación retrospectiva ya no se considera un enfoque válido.  
Los datos que respaldan los estudios de calificación y/o de validación, los cuales hayan sido 
obtenidos de fuentes externas a los programas propios de los fabricantes, podrán utilizarse 
siempre que este enfoque se haya justificado y exista una garantía su ficiente de la existencia de 
sistemas de control adecuados durante todo el proceso de adquisición de tales datos.  
 
1. ORGANIZACIÓN Y PLANIFICACIÓN DE LA CALIFICACIÓN Y DE LA 
VALIDACIÓN  
 
1.1. Todas las actividades de calificación y de validación deben plan ificarse y debe tenerse en 
cuenta el ciclo de vida de las instalaciones, de los equipos, de los servicios, de los procesos y del 
producto.  
 
1.2. Las actividades de calificación y de validación deben llevarse a cabo exclusivamente por 
personal cualificado,  formado adecuadamente y con experiencia. El equipo responsable de 
realizar la validación debería representar a diferentes departamentos involucrados en las 
actividades a calificar/validar.  Deben seguir procedimientos aprobados.  
 
1.3. El personal responsable de calificación y de validación, dependiente del sistema de calidad 
definido por la empresa,  puede no ser un gerente de calidad o un responsable de garantía de 
calidad. Sin embargo, debe haber una supervisión apropiada de la unidad de calidad sobre la 
totalidad del ciclo de vida de la validación.  138 
  
1.4. Los elementos claves del programa de calificación y de validación de la planta deben 
definirse con claridad y documentarse en un Plan Maestro de Validación (PMV) o en un 
documento equivalente.  
 
1.5. El PMV o documento equivalente debe definir el sistema de calificación y/o de validación e 
incluir, como mínimo, la información, o hacer referencia a la misma, sobre los siguientes 
aspectos:  
i.  Política de calificación y de validación;  
ii.  Estruct ura organizativa, incluidos los roles y las responsabilidades sobre las 
actividades de calificación y de validación;  
iii.  Resumen de las instalaciones, los equipos, los sistemas y los procesos de la planta de 
producción y el estatus de calificación y de validación;  
iv.  Gestión de los controles de cambios y de las desviaciones para la calificación y la 
validación;  
v.  Orientación sobre el desarrollo de los criterios de aceptación; análisis estadísticos a 
aplicar;  
vi.  Referencias a los documentos existe ntes;  
vii.  La estrategia de calificación y de validación, su vigencia incluida la recalificación, 
cuando sea de aplicación.  
viii.  Formato de la documentación: el formato que se emplea para los protocolos e informes.  
 ix.    Planificación y calendario.  
 
1.6. Cuando se trate de proyectos grandes y complejos, la planificación adquiere una mayor 
importancia y la elaboración de planes de validación independientes puede mejorar la claridad.  
 
1.7. Se debe utilizar un enfoque de gestión de riesgos para la calid ad para las actividades de 
calificación y de validación. Las evaluaciones de riesgos deben repetirse, si se requiere, a la luz 
de un mayor conocimiento y comprensión provenientes de cualquier cambio durante la fase del 
proyecto o durante la producción come rcial. Debe estar claramente documentada la manera en 
que las evaluaciones de riesgos se usan para apoyar las actividades de calificación y de 
validación.  
 
1.8. Deben incorporarse los controles adecuados al trabajo de calificación y de validación para 
asegurar la integridad de todos los datos obtenidos.  
 
2. DOCUMENTACIÓN, INCLUIDO EL PMV  
 
2.1. Las Buenas Prácticas de Documentación son importantes para apoyar la gestión del 
conocimiento a lo largo de todo el ciclo de vida del producto.  
 
2.2. Todos los documentos generados durante la calificación y la validación deben ser 
aprobados y autorizados por el personal cualificado, de acuerdo a lo definido en el sistema de 
calidad farmacéutico.  
 
2.3. En los proyectos de validación complejos, se debe definir con claridad la interrelación entre 
los distintos documentos.  
 
2.4. Se deben elaborar protocolos de validación que definan los sistemas, los atributos y los 
parámetros críticos, y los criterios de aceptación asociados.  
 
2.5. Los documentos de cal ificación se pueden combinar, cuando sea apropiado, por ejemplo, la 
calificación de la instalación (del inglés Installation Qualification , IQ) y la calificación de 
operación (del inglés Operational Qualification , OQ).  
 139 
 2.6. Cuando los protocolos de valida ción y demás documentación sean suministrados por un 
tercero que provee los servicios de validación, personal apropiado de la planta de producción 
debe confirmar su idoneidad y el cumplimiento con los procedimientos internos, antes de su 
aprobación. Los pr otocolos de dicho tercero pueden ser complementados con documentación y/ 
o protocolos de prueba adicionales antes de su uso.  
 
2.7. Cualquier cambio importante del protocolo aprobado producido durante la ejecución del 
mismo, como por ejemplo, de los criteri os de aceptación, parámetros de funcionamiento, etc., 
debe documentarse como una desviación y justificarse científicamente.  
 
2.8. Los resultados que no cumplan los criterios de aceptación previamente definidos, deben 
registrarse como una desviación, e inv estigarse completamente, de acuerdo con los 
procedimientos operativos estandarizados relacionados. Se analizarán en el informe las posibles 
consecuencias para la validación.  
 
2.9. Se deben incluir en el informe la revisión y las conclusiones de la validac ión, y los 
resultados obtenidos se deben resumir contrastándolos con los criterios de aceptación. Cualquier 
cambio posterior de los criterios de aceptación debe justificarse científicamente y se debe 
realizar una recomendación final como resultado de la va lidación.  
 
2.10. Se debe autorizar la liberación de manera formal para la realización de la siguiente etapa 
del proceso de calificación y de validación por el personal responsable pertinente, o bien como 
parte de la aprobación del informe de validación o b ien como un documento resumido 
independiente.  
 
2.10.1 La aprobación condicional para proceder a la realización de la siguiente etapa de 
calificación puede emitirse cuando ciertos criterios de aceptación o ciertas desviaciones no se 
hayan abordado plenament e, y exista una evaluación documentada, en la que se concluya que no 
hay un impacto significativo sobre la siguiente actividad.  
 
2.11 Para resumir, los requerimientos relacionados con la Documentación asociada con la 
validación /calificación incluyen:  
- Procedimientos operativos estándares (en inglés SOP’s)  
- Especificaciones  
- Plan Maestro de Validación (PMV)  
- Protocolos de calificación y reportes  
- Conclusiones  
 
3. ETAPAS DE CALIFICACIÓN DE EQUIPOS, INSTALACIONES, SERVICIOS Y 
SISTEMAS.  
 
3.1. La calificación debe estar completa antes de iniciar las actividades de validación.  
 
3.1.1 En las actividades de calificación deben considerarse todas las etapas, desde el desarrollo 
inicial con los requerimientos de usuario hasta la finalización del uso del equipo, la instalación, 
el servicio o el sistema.  
A continuación se indican las principales etapas y se proponen algunos criterios, que podrían 
incluirse en cada etapa (aunque esto depende de las circunstancias individuales de cada proyecto 
y podrían ser diferentes en cada caso):  
 
Especificación de los requisitos de usuario (del inglés User Requirements Specification , 
URS)  
 
3.2. La especificación de los equipos, las instalaciones, los servicios o los sistemas debe 
definirse en una URS y/o en una espe cificación funcional. Los elementos esenciales de la 140 
 calidad deben ser elaborados en esta etapa y cualquier riesgo de las BPF debe minimizarse hasta 
un nivel aceptable. El URS debe ser un punto de referencia a lo largo de todo el ciclo de vida de 
la califi cación.  
 
Calificación del diseño (del inglés Design Qualification , DQ)  
 
3.3. El siguiente elemento en la calificación de equipos, instalaciones, servicios o sistemas es la 
DQ, donde se debe demostrar y documentar que el diseño cumple con las BPF. Durante la fase 
de calificación del diseño se deben verificar las URS.  
 
Pruebas de aceptación en fábrica (del inglés Factory Acceptance Testing , FAT) y Pruebas 
de aceptación en planta (del inglés Site Acceptance Testing , SAT)  
 
3.4. El equipo, especialmente si incorpora una tecnología novedosa o compleja, se puede 
evaluar, si procede, antes de la entrega, en la instalación del proveedor.  
 
3.5. Antes de su instalación, se debe confirmar, en la instalación del proveedor, que el equipo  
cumple con la URS y/ o la especificación funcional, si procede.  
 
3.6. Cuando sea apropiado y esté justificado, la revisión de la documentación y algunas de las 
pruebas pueden realizarse durante la etapa FAT u otras etapas, sin la necesidad de repetirlas 
durante la ejecución de la IQ/ OQ en la propia planta de producción, sie mpre que se pueda 
demostrar que la funcionalidad no se ve afectada por el transporte y la instalación del equipo.  
 
3.7. Las pruebas FAT deben complementarse con la ejecución de las pruebas SAT tras la 
recepción del equipo en la planta de producción.  
 
Calificación de la instalación (del inglés Installation Qualification , IQ)  
 
3.8. La IQ se debe realizar en el caso de equipos, instalaciones, servicios o sistemas.  
 
3.9. La IQ debe incluir, entre otros aspectos, lo siguiente:  
i.  Comprobación de que la insta lación de los componentes, los instrumentos, los equipos, 
las conexiones y los servicios es conforme con los planos y especificaciones de 
ingeniería;  
ii.  Verificación de la correcta instalación según los criterios previamente definidos;  
iii.  Recopilaci ón y cotejo de las instrucciones de funcionamiento y de trabajo del   
proveedor y de las exigencias de mantenimiento. Comprobación de la existencia de 
especificaciones, esquemas, manuales, listados de los componentes y detalles del 
proveedor;  
iv.  Calibrac ión del instrumental;  
v.  Verificación de los materiales de construcción.  
 
Calificación  de operación (del inglés Operational Qualification , OQ)  
 
3.10 La OQ normalmente se realiza después de la ejecución de la IQ, pero dependiendo de la 
complejidad del e quipo, puede llevarse a cabo como una calificación de la instalación y de 
operación (IOQ) conjunta.  
 
3.11 La OQ debe incluir, entre otros aspectos, lo siguiente:  
i.  Pruebas que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos, los 
sistemas y los equipos, para asegurar que el sistema opera en concordancia con lo 
diseñado;  141 
 ii.  Pruebas para confirmar los límites de funcionamiento máximos y mínimos y/ o las 
condiciones representativas del “peor caso” incluyendo funcionamiento de alarmas de 
corresponder.  
iii. Verificación de la calibración de los instrumentos, de corresponder . 
 
3.12 La conclusión de una OQ de forma satisfactoria debe permitir la finaliza ción y aprobación 
de los procedimientos estándares de trabajo y de limpieza, la formación de los operarios y la 
definición de las exigencias sobre el mantenimiento preventivo.  
 
Calificación de  desempeño /ejecución del proceso (del inglés Performance Qualif ication , 
PQ)  
 
3.13  Normalmente la PQ debe efectuarse una vez concluidas satisfactoriamente la IQ y la OQ. 
Sin embargo, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la OQ o la validación del 
proceso.  
 
3.14  La PQ debe incluir, entre otros as pectos, lo siguiente:  
i.  Pruebas, empleando materiales de producción, o producto simulado, que hayan 
demostrado tener un comportamiento equivalente, en condiciones normales de 
funcionamiento, al de los tamaños de lote considerados como “peor caso”. Se de be 
justificar la frecuencia del muestreo utilizada para confirmar que el proceso está 
controlado;  
ii.  Las pruebas deben cubrir el rango de funcionamiento del proceso previsto, salvo que se 
disponga de pruebas documentadas procedentes de las fases de desar rollo que confirmen 
los rangos de funcionamiento.  
 
4. RECALIFICACIÓN  
 
4.1. Se deben evaluar los equipos, las instalaciones, los servicios y los sistemas, con una 
frecuencia apropiada, para confirmar que permanecen en un estado de control. La frecuencia de 
la recalificación puede estar determinada en base a factores tales como análisis de resultados de 
la calibración, verificación y mantenimiento.  
 
4.2. Cuando se requiera una recalificación y ésta se deba ejecutar en un periodo de tiempo 
específico, dicho p eríodo debe estar justificado y los criterios de evaluación definidos. Además, 
se debe evaluar la posibilidad de que se produzcan pequeños cambios conforme al avance del 
tiempo.  
 
5. Calibración y verificación  
 
5.1 La calibración y verificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos, de corresponder, 
usados en producción y control de calidad deben programarse a intervalos regulares.  
 
5.2 El personal responsable de realizar la calibración y el mantenimiento preventivo debe poseer 
la cualificación y formación adecuada a sus responsabilidades.   
 
5.3 El programa de calibración debe estar disponible y debe prove er la información relacionada 
a las personas responsables,  la frecuencia de realización con sus intervalos y las acciones a 
realizar con sus respectivos registros.  La información relacionada a los estándares de calibración 
a utilizar, los límites de aceptación y acciones a realizar en caso de identificar problemas se 
detallarán en los protocolos propios de cada instrumento o equipo .  
5.3.1  El programa de mantenimiento preventivo debe estar disponible. Debe incluir descripción 
de las actividades a realizar en tiempo y forma para el funci onamiento estable del 
equipo/instrumento/servicio. Se deben mantener los registros correspondientes y se debe iniciar 
un desvío en caso de no cumplimiento de la actividad.  142 
  
5.4 Los registros de la calibración deben incluir la identificación de los estándar es usados (por 
ejemplo nacionales, regionales o internacionales) y su certificación correspondiente.  
 
5.5 Los instrumentos, equipos y otros dispositivos deben estar codificados y rotulados indicando 
el estatus de la calibración, la fecha de la siguiente re calibración .  
 
6. VALIDACIÓN DEL PROCESO  - CONSIDERACIONES GENERALES  
 
6.1. Las exigencias y principios esbozados en esta sección son aplicables a la producción de 
todas las formas farmacéuticas. Estos cubren la validación inicial de los procesos nuevos, la 
validación posterior de los procesos modificados, la transferencia de pro cesos entre plantas de 
producción y la verificación de los procesos en  curso. Está implícito en este A nexo, que debe 
estar disponible un proceso de desarrollo del producto robusto, que posibilite efectuar una 
validación del proceso satisfactoria.  
 
6.2. El enfoque, incluido en este A nexo, debe aplicarse para vincular el desarrollo del producto 
y el proceso de fabricación. Las actividades deben asegurar la validación del proceso de 
producción comercial y el mantenimiento del proceso en un estado de control du rante la 
producción comercial rutinaria.  
 
6.3. Los procesos de producción pueden desarrollarse utilizando un enfoque tradicional o un 
enfoque de verificación continua. Sin embargo, independientemente del enfoque utilizado, debe 
demostrarse que los proceso s son robustos y se debe garantizar una calidad constante del 
producto, antes de que cualquier producto sea liberado al mercado. Los procesos de producción 
en los que se utiliza el enfoque tradicional deben someterse a un programa de validación 
prospectiva , siempre que sea posible, antes de la certificación del producto. La validación 
retrospectiva solamente es aceptable para procesos ya establecidos y será inadecuada cuando se 
han producido cambios recientes en la composición de producto, en los procedimie ntos de 
elaboración o en el equipamiento empleado.  
 
6.4. La validación del proceso de nuevos productos debe cubrir todas las concentraciones que se 
pretende comercializar y todas las plantas de producción. Se podría justificar el “bracketing ” 
para nuevos productos basándose en un conocimiento amplio del proceso desde la etapa de 
desarrollo, en conjunción con un programa de verificación en curso apropiado.  
 
6.5.  En la validación del proceso de productos que son transferidos de una planta de producción 
a otra o dentro de la misma planta de producción, el número de lotes de validación podría 
reducirse utilizando el enfoque de “ bracketing ”. Sin embargo, debe estar disponible el 
conocimiento existente sobre el producto, incluido el contenido de l a validación anterior. Se 
puede usar el enfoque de “ bracketing ”, si estuviera justificado, para las diferentes 
concentraciones, tamaños de lote, presentaciones y tipos de envases.  
 
6.6. Para la transferencia de productos a otra planta de producción, el pr oceso de producción y 
los controles deben cumplir con la autorización de comercialización. Si fuera necesario, se 
deben presentar las modificaciones de la autorización de comercialización pertinentes.  
 
6.7. La validación del proceso debe establecer si todo s los atributos de calidad y los parámetros 
de proceso, que se consideran importantes para garantizar el estado validado y una calidad del 
producto aceptable, pueden alcanzarse de forma constante  mediante el proceso. Se debe 
documentar claramente la base s obre la cual los parámetros de proceso y los atributos de calidad 
se identificaron como críticos o no críticos, teniendo en cuenta los resultados de la evaluación 
de riesgos.  
 143 
 6.8. Normalmente los lotes fabricados para la validación del proceso deben ser del mismo 
tamaño que los lotes a escala comercial previstos, y debe justificarse el uso de cualquier otro 
tamaño de lote.  
 
6.9. Los equipos, las instalaciones, los servicios y los sistemas utilizados para la validación del 
proceso deben estar calificados. Los métodos analíticos estarán validados para su uso previsto.  
 
6.10.  Para todos los productos, independientemente del enfoque utilizado, el conocimiento sobre 
el proceso obtenido a partir de los estudios de desarrollo o de otras fuentes, debe estar accesible 
para la planta de producción, salvo que se justifique lo contrario, y constituir la base para las 
actividades de validación .  
 
6.11.  En la fabricación de los lotes de validación del proceso, debe estar involucrado el personal 
de producción, de desarrollo o de transferencia procedente de otras plantas de producción. Los 
lotes deben ser fabricados solamente por personal cualific ado de conformidad con las BPF, 
utilizando documentación aprobada. Para facilitar la comprensión del producto, se espera que el 
personal de producción esté involucrado en la fabricación de los lotes de validación.  
 
6.12.  Los proveedores de materias primas  y de materiales de acondicionamiento críticos deben 
estar calificados antes de la fabricación de los lotes de validación. De lo contrario, se debe 
documentar una justificación, basada en la aplicación de los principios de gestión de riesgos 
para la calida d. 
 
6.13.  Es especialmente importante que, con el objetivo de confirmar una estrategia de control 
del proceso determinada, se disponga del conocimiento subyacente del proceso para la 
justificación del espacio de diseño y para el desarrollo de cualquier mod elo matemático, en caso 
de ser utilizados.  
 
6.14.  En el caso de que se vayan a liberar al mercado los lotes de validación, esto debe estar 
previamente definido. Las condiciones en las que estos lotes se hayan fabricado deberán cumplir 
plenamente los requi sitos de las BPF, los criterios de aceptación de la validación, cualquier 
criterio de la verificación del proceso continua (si se utiliza) y con la autorización de 
comercialización.  
 
6.15.  La Validación debe ser realizada para:  
a- nuevos fabricantes, prod uctos, equipos, servicios y sistemas,  procesos y procedimientos;  
b- a intervalos de tiempo periódicos y predeterminados y  
c- cuando se realicen cambios mayores  
 
6.15.1  Los fabricantes deben identificar que trabajos de validación son necesarios realizar para 
asegurar que los aspectos críticos de las operaciones están apropiadamente bajo control. Los 
cambios significativos  de locales, equipos y  procesos  que pueden afec tar o estar relacionados 
con la calidad del producto deben estar validados. Un análisis de riesgo debe ser aplicado para 
determinar el alcance y extensión de la validación requerida.  
 
6.15.2 La Revalidación periódica puede ser sustituida con evaluaciones pe riódicas de datos e 
información complementaria demostrando que el estado validado o calificado sigue 
manteniéndose en el transcurso del tiempo evaluado.  
 
Validación concurrente del proceso  
 
6.16. En circunstancias excepcionales, cuando exista una sólida relación beneficio -riesgo para el 
paciente, puede ser aceptable el no haber completado un programa de validación antes de dar 
comienzo a la producción rutinaria y podría utilizarse la validación con currente. Sin embargo, la 144 
 decisión de llevar a cabo una validación concurrente debe estar justificada, documentada en el 
PMV para su conocimiento y contará con la aprobación de personal autorizado.  
 
6.17.  Cuando se haya adoptado un enfoque de validación c oncurrente, deben existir los 
suficientes datos que avalen la conclusión de que el lote de producto es uniforme y cumple con 
los criterios de aceptación definidos. Los resultados y la conclusión deben estar documentados 
formalmente y deben estar disponible s para la persona cualificada autorizada antes de la 
certificación y liberación del lote.  
 
Validación tradicional del proceso  
 
6.18.  En el enfoque tradicional, se fabrica un número de lotes de producto terminado en 
condiciones de rutina para confirmar su reproducibilidad.  
 
6.19.  El número de lotes fabricados y el número de muestras tomadas deben basarse en los 
principios de gestión de riesgos para la calidad, deben permitir establecer el rango normal de 
variación y las tendencias, y deben proporcionar los  datos suficientes para la evaluación. Cada 
fabricante debe determinar y justificar el número de lotes necesario para demostrar, con un alto 
nivel de seguridad, que el proceso es capaz de proporcionar de manera consistente un producto 
de calidad.  
 
6.20.  Sin perjuicio de lo establecido en el punto 6.19, en general, se considera aceptable que la 
validación del proceso pueda estar constituida por un mínimo de tres lotes consecutivos, 
producidos en las condiciones de rutina y acotados en el tiempo para proveer  consistencia. 
Puede estar justificado un número alternativo de lotes, teniendo en cuenta si se usan métodos 
estándares de fabricación y si ya se utilizan productos o procesos similares en la planta de 
producción. Puede ser necesario complementar el ejerci cio de validación inicial de tres lotes con 
datos adicionales obtenidos de lotes posteriores, como parte de un ejercicio de verificación en 
curso del proceso.  
 
6.21.  Debe prepararse un protocolo de validación del proceso que defina los parámetros de 
proces o críticos (del inglés Critical Process Parameters, CPP ), los atributos de calidad críticos 
(del inglés Critical Quality Attributes , CQA) y los criterios de aceptación asociados, los cuales 
deben basarse en los datos de desarrollo o en el conocimiento documentado del proceso. Los 
Controles a tiempos determinados en la línea ( in-line),  dentro del proceso ( on-line) o fuera de la 
línea ( at-line) pueden ser usados para monitoreo del desempeño del proceso y la calidad del 
producto. Los resultados de los atr ibutos de calidad de los materiales de partida o componentes, 
controles en proceso, productos intermedios, graneles y productos terminados deben registrarse. 
Se debe incluir la verificación de los atributos, parámetros y puntos finales de cada etapa,   
realizar estudios de tendencias de los controles de calidad y parámetros críticos de proceso.  
 
6.22.  Los protocolos de validación de proceso deben incluir, entre otros aspectos, los siguientes:  
 
i.  una breve descripción del proceso y una referencia al Docum ento/Registro Maestro de 
Producción respectivo; incluyendo parámetros de operación, límites del proceso y 
componentes (materia prima)  
ii.  las funciones y responsabilidades;  
iii.  un resumen de los CQAs a investigar;  
iv.  un resumen de los CPPs y sus límites asociados;  
v.  un resumen de otros atributos y parámetros (no críticos) que serán investigados o 
monitoreados durante la actividad de validación y las razones de su inclusión;  
vi.  la lista de los equipos/instalacione s que se van a utilizar (incluidos los equipos de 
medición/monitoreo/registro) junto con su estado de calibración y calificación;  
vii.  los métodos analíticos a utilizar y su validación, según corresponda;  145 
 viii.  los controles en proceso propuestos con lo s criterios de aceptación y la razón o razones 
por las cuales se selecciona cada control en proceso;  
ix.  los ensayos adicionales a realizar con los criterios de aceptación;  
x.  el plan de muestreo y el fundamento de éste (muestras a tomar, quién, dónde,  cuándo, 
cómo, cuantas y qué cantidad o tamaño);  
xi.  los métodos para registrar y evaluar los resultados; con descripción de los modelos 
estadístico a utilizar;  
xii.  proceso de certificación y liberación de lotes.  
 
6.22.1  Puede ser útil el uso de un dia grama de flujo con todas las operaciones y controles del 
proceso a ser validado. Cuando un análisis de riesgo se realice para una etapa los pasos previos 
y siguientes de la operación deben estar considerados. Se pueden realizar y registrar 
modificaciones a l diagrama de flujo, cuando sea apropiado,  las que se incluirán como parte de 
la documentación de validación.  
 
Verificación continua del proceso  
 
6.23.  En el caso de productos diseñados por un enfoque de calidad por diseño (del inglés 
Quality by Design , QbD), donde se ha demostrado científicamente durante la fase de desarrollo 
que la estrategia de control establecida proporciona un alto grado de garantía de que se obtiene 
un producto de calidad, se puede, utilizar la verificación continua del proceso como  una 
alternativa a la validación tradicional del proceso.  
 
6.24.  Debe definirse el método por el cual se verificará el proceso. Debe haber una estrategia de 
control, basada en el conocimiento científico, para los atributos requeridos de los materiales 
entrantes, atributos de calidad críticos y parámetros de proceso críticos, que confirmen la 
consecución del producto. Esto también debe incluir una evaluación periódica de la estrategia de 
control. Se pueden utilizar como herramientas la tecnología analítica d e procesos, (del inglés 
Process Analytical Technology , PAT, controles y monitoreo en línea (in - line), dentro de la 
línea (on  - line) y fuera de la línea (at  - line) que aseguran el control del proceso durante la 
manufactura ), y el control estadístico cor respondiente. Cada fabricante debe determinar y 
justificar el número de lotes necesarios para demostrar,  con un alto nivel de seguridad, que el 
proceso es capaz de proporcionar de manera consistente la calidad del producto.  
 
6.25.  Los principios generales  establecidos en los ítems  6.1 a  6.15 siguen siendo aplicables en 
este caso.  
 
Enfoque híbrido  
 
6.26.  Puede aplicarse un enfoque híbrido entre el enfoque tradicional y el enfoque de la 
verificación continua del proceso, cuando haya una cantidad sustanci al de conocimiento y de 
entendimiento del producto y del proceso procedente de la experiencia adquirida durante la 
producción y de los datos históricos de lotes.  
 
6.27.  Este enfoque también puede usarse para cualquier actividad de validación a realizar co mo 
consecuencia de cambios o durante la verificación continua del proceso, incluso aunque el 
producto fuera inicialmente validado utilizando un enfoque tradicional.  
 
Verificación en curso del proceso durante el ciclo de vida  
 
6.28.  Los siguientes  punto s (6.28 al 6.32) son aplicables a los tres enfoques para los procesos de 
validación mencionados anteriormente, es decir, tradicional, verificación continua e híbrido.  
 146 
 6.29.  Los fabricantes deben realizar el monitoreo de la calidad del producto para asegurar  el 
mantenimiento de un estado de control durante todo el ciclo de vida del producto con una 
evaluación de las tendencias relevantes del proceso.  
 
6.30.  La frecuencia y el alcance de la verificación en curso del proceso deben revisarse 
periódicamente. En cualquier momento a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, puede 
ser adecuado modificar los requisitos teniendo en cuenta el nivel de comprensión actual del 
proceso y de su comportamiento.  
 
6.31.  La verificación en curso del proceso debe llevarse  a cabo en virtud de un protocolo 
aprobado o documentos equivalentes y su correspondiente informe debe prepararse para 
documentar los resultados obtenidos. Deben utilizarse herramientas estadísticas, cuando 
corresponda, para apoyar cualquier conclusión con  respecto a la variabilidad y capacidad de un 
determinado proceso y para garantizar un estado de control.  
 
6.32.  La verificación en curso del proceso debe aplicarse durante todo el ciclo de vida del 
producto para apoyar el estado validado del proceso y la revisión de la calidad del producto. 
También se deben considerar los cambios incrementales con el tiempo y la necesidad de 
cualquier acción adicional, (por ejemplo, mejorar el muestreo).  
 
7. VERIFICACIÓN DEL TRANSPORTE  
 
7.1. Los productos terminados, los medicamentos en investigación, los productos a granel y las 
muestras deben transportarse desde las plantas de producción de acuerdo con las condiciones 
definidas en la autorización de comercialización o de corresponder, de ac uerdo con lo 
justificado por el fabricante.  
 
7.2. Se reconoce que la verificación del transporte puede suponer un reto debido a los factores 
variables implicados, sin embargo, las rutas de transporte deben estar claramente definidas. 
Durante la verificació n del transporte deben considerarse también los cambios estacionales y 
otras variaciones.  
 
7.3. Se debe realizar una evaluación de riesgos para considerar el impacto que pueden tener en 
el proceso de transporte otras variables, diferentes a aquellas que s on continuamente controladas 
y monitoreadas, como por ejemplo, los retrasos durante el transporte, el fallo en los equipos de 
monitoreo, el rellenado de nitrógeno líquido, la susceptibilidad del producto y cualquier otro 
factor pertinente.  
 
7.4. Debido a l as condiciones variables esperadas durante el transporte, se debe realizar un 
monitoreo continuo y un registro de las condiciones ambientales críticas a las que el producto 
pudiera estar sometido, a menos que se pueda justificar  de otra manera.  
 
8. VALIDA CIÓN DEL ACONDICIONAMIENTO  
 
8.1. Cualquier variación en los parámetros de procesamiento del equipo, especialmente durante 
el acondicionamiento primario, puede tener un impacto significativo en la integridad y en el 
correcto funcionamiento del envase, como por ejemplo, blisters, sobres y componentes estériles 
y, por tanto, se deben calificar los equipos de acondicionamiento primario y secundario de 
productos terminados y de productos a granel.  
 
8.2. La calificación de los equipos utilizados para el acondicionamiento primario debe llevarse a 
cabo en los rangos de trabajo máximos y mínimos definidos para los parámetros de proceso 
críticos, tales como, temperatura, velocidad del equipo y presión de sellado o cualquier otro 
factor.  147 
  
9. CALIFICACIÓN DE SERVICIOS  
 
9.1. La calidad del vapor, agu a, aire, otros gases, etc. debe confirmarse después de la instalación 
siguiendo las etapas de calificación descritas anteriormente en la sección 3.  
 
9.2. El periodo y el alcance de la calificación del servicio debe reflejar cualquier cambio 
estacional, si  es aplicable, y el uso previsto del servicio. Se deben realizar controles 
programados de la calidad del insumo producido por el servicio.  
 
9.3. Para mitigar cualquier riesgo de fallo, debe llevarse a cabo una evaluación de riesgos 
cuando pudiera haber co ntacto directo con el producto, como por ejemplo en los Sistemas de 
Calefacción, Ventilación y tratamiento de Aire (HVAC), o un contacto indirecto con el 
producto, como a través de intercambiadores de calor.  
 
10. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS  
 
10.1.  Todos los métodos de análisis usados en las actividades de calificación, validación o 
limpieza deben validarse con unos límites de detección y cuantificación adecuados, cuando sea 
necesario.  
 
10.2.  Cuando se lleven a cabo análisis microbiológicos de un producto, el método debe 
validarse para confirmar que el producto no influye en la recuperación de microorganismos .  
 
10.3.  Cuando se lleven a cabo análisis microbiológicos de superficies en las salas  limpias, el 
método analítico debe validarse para confirmar que los agentes desinfectantes o esporicidas 
utilizados no influyen en la recuperación de microorganismos . 
 
11. VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA  
 
11.1.  La validación de la limpieza debe realizarse con e l fin de confirmar la efectividad de 
cualquier procedimiento de limpieza en todos los equipos que estén en contacto con el producto. 
Se pueden usar productos simulados con una justificación científica apropiada. Cuando se 
agrupen tipos similares de equipos , se requiere una justificación de la elección del equipo 
específico seleccionado para la validación de la limpieza.  
 
11.2.  La comprobación visual de la limpieza es un punto importante de los criterios de 
aceptación para la validación de limpieza. General mente no es aceptable utilizar únicamente 
este criterio. Tampoco se considera un enfoque aceptable la repetición de la limpieza y el 
reanálisis hasta obtener resultados aceptables de residuos.  
 
11.3.  Se reconoce que puede transcurrir algún tiempo hasta qu e el programa de validación de la 
limpieza se haya completado y que puede requerirse una verificación tras cada lote. Los datos 
procedentes de la verificación deben ser suficientes para apoyar una conclusión de que el equipo 
está limpio y disponible para s u uso posterior.  
 
11.4.  La validación debe considerar el nivel de automatización del proceso de limpieza. Cuando 
se use un proceso automático, debe validarse el rango normal de funcionamiento especificado 
de los servicios y los equipos.  
 
11.5. Se debe rea lizar para todos los procesos de limpieza una evaluación para determinar los 
factores variables que influyen en la efectividad y en el resultado de la limpieza, como por 
ejemplo, los operarios, el nivel de detalle en los procedimientos de limpieza tales co mo tiempos 
de lavado y enjuague, etc. Si se han identificado factores variables, deben utilizarse las 
situaciones de peor caso como la base para los estudios de validación de la limpieza.  148 
  
11.6.  Los límites para los residuos del producto deben basarse en una evaluación toxicológica. 
La justificación de los límites seleccionados debe documentarse en una evaluación de riesgos 
que incluya todas las referencias de soporte. Deben establecerse límites para la eliminación de 
los productos de limpieza utilizados. Los criterios de aceptación deben considerar el posible 
efecto acumulativo de los diferentes elementos de los equipos que intervienen en la línea de 
proceso. Se deberán justificar los cálculos empleados para el límite de residuo permitido 
contemplando los factores de seguridad que corresponden . 
 
11.6.1.  Es conocido que las macromoléculas terapéuticas y los péptidos se degradan y 
desnaturalizan cuando se exponen a valores extremos de pH y/ o al calor, y que pueden llegar a 
ser farmacológicamente inactivos. Por tanto, en estas circunstancias puede no ser ap licable una 
evaluación toxicológica.  
 
11.6.2.  Si no fuera posible realizar el ensayo para determinar los residuos de un producto 
específico, se pueden seleccionar otros parámetros representativos, como por ejemplo, Carbono 
Orgánico Total (TOC) y conducti vidad. Al ser métodos  inespecíficos debe existir, para el 
método seleccionado y los criterios de aceptación, una justificación científica  técnicamente 
demostrable.  
 
11.7. Durante el desarrollo de los protocolos de validación de limpieza, debe considerarse el 
riesgo que representan la contaminación microbiana y por endotoxinas.  
 
11.8.  Debe tenerse en cuenta la influencia del tiempo transcurrido entre la producción y la 
limpieza y el tiempo transcurrido entre la limpieza y el uso, para definir los tiempos de espera 
de los equipos sucios y de los equipos limpios en el proceso de limpieza .  
 
11.9.  En el caso de que se realice una producción por campañas, debe considerarse el impacto 
sobre la facilidad de la limpieza al final de la campaña, y la duración máxima de la campaña (en 
tiempo y/ o en número de lotes) debe ser la base para los trab ajos de validación de la limpieza.  
 
11.10.  Cuando se utilice el enfoque de peor caso de producto como un modelo de validación de 
la limpieza, debe proporcionarse una justificación científica para la selección del peor caso de 
producto y debe evaluarse el i mpacto que puede tener la introducción de productos nuevos en la 
planta de producción. Los criterios para la determinación del peor caso pueden incluir 
solubilidad, facilidad de limpieza, toxicidad y potencia.  
 
11.11 . En los protocolos de validación de la limpieza se deben especificar o se debe hacer 
referencia a los lugares objeto de muestreo, a la justificación de la selección de estos lugares y 
se deben definir los criterios de aceptación.  
 
11.12.  El muestreo debe llevarse a cabo mediante hisopos y/o ag ua del último enjuague o por 
otros medios en función de los equipos de producción y la solubilidad de los residuos. Ni los 
materiales de muestreo ni el método deben influir en el resultado. Con todos los métodos de 
muestreo utilizados, debe demostrarse que  es posible la recuperación desde todos los materiales 
en contacto con producto.  
 
11.13.  Para demostrar que el método de limpieza está validado, el procedimiento debe 
efectuarse un número apropiado de veces basado en una evaluación de riesgos, y se deben 
cumplir los criterios de aceptación. Podría considerarse aceptable que la validación de la 
limpieza sea realizada como mínimo en tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de 
limpieza  en las condiciones de rutina, con resultados satisfactorios.  
 
11.14. Si un proceso de limpieza no es efectivo o no es apropiado para algún equipo, se deben 
utilizar equipos dedicados o adoptar otras medidas adecuadas para cada producto.  149 
  
11.15.  Cuando se realice una limpieza manual del equipo, es especialmente importante  que la 
efectividad del proceso manual de limpieza sea confirmada con una frecuencia justificada en 
base a un análisis de riesgo que incluya las características del producto.  
 
12. CONTROL DE CAMBIOS  
 
12.1. El control de cambios es una parte importante den tro de la gestión del conocimiento y 
debe gestionarse dentro del sistema de calidad farmacéutico.  
 
12.2.  Deben existir procedimientos escritos que describan las acciones a realizar si se propone 
un cambio planificado en un material de partida, en un compo nente de un producto, en un 
proceso, en un equipo, en las instalaciones, en la gama de productos, en el método de 
producción o de ensayo, en el tamaño de lote, en el espacio de diseño o cualquier otro cambio 
durante el ciclo de vida del producto que pueda afectar a la calidad del producto o a la 
reproducibilidad.  
 
12.3.  Cuando se utilice el espacio de diseño, se debe considerar el impacto de los cambios sobre 
el espacio de diseño registrado dentro de la autorización de comercialización y evaluar la 
necesid ad de cualquier acción regulatoria.  
 
12.4.  La gestión de riesgos para la calidad debe utilizarse para evaluar los cambios planificados, 
para determinar el impacto potencial sobre la calidad del producto, los sistemas de calidad 
farmacéuticos, la documentac ión, la validación, la calibración, el mantenimiento, la situación 
regulatoria y sobre cualquier otro sistema, para evitar consecuencias no deseadas y para 
planificar cualquier validación, verificación o revalidación del proceso que sea necesaria.  
 
12.5.  Cualquier cambio debe ser autorizado y aprobado por las personas responsables o por el 
personal al que se le haya delegado la función, de acuerdo al sistema de calidad farmacéutico.  
 
12.6.  La documentación de soporte, como por ejemplo, las copias de los documentos, deben 
revisarse para confirmar que el impacto del cambio se ha demostrado antes de la aprobación 
final.  
 
12.7.  Después de la implementación, y cuando se apropiado, debe llevarse  a cabo una 
evaluación de la efectividad del cambio para confirmar que dicho cambio ha sido exitoso.  
 
13. Revalidación después de un cambio  
 
13.1.  La revalidación debe ser realizada después de un cambio que pueda tener un efecto en el 
proceso, procedimien to, calidad de un producto y/o las características de un producto. La 
revalidación debe estar incluida en el procedimiento de control de cambios.   
 
13.2. La extensión de la revalidación dependerá de la naturaleza y la significancia del o los 
cambios  
 
13.3. Los cambios no deben afectar adversamente la calidad de los productos ni las 
características de los procesos.  
 
13.4. Los cambios que requieren r evalidación deben estar definidos en el Plan de Validación y 
se deben considerar, entre otros, los siguiente s casos:  
a.- cambios en los materiales de partida (por ejemplo propiedades físicas como densidad, 
viscosidad o distribución de tamaños de partículas) que puedan afectar al proceso o 
producto;  
b.- cambios de elaborador de materiales de partida;  150 
 c.- transf erencia de procesos a un establecimiento diferente (incluye cambios en las áreas e 
instalaciones propias que pueden influir en el proceso);  
d.- cambios de material de acondicionamiento primario (por ejemplo sustitución de plástico 
por vidrio);  
e.- cambios  en el proceso de manufactura (por ejemplo tiempos de mezclado o temperaturas  
de secado o equipos de secado, adición de sistemas automáticos de detección, instalación 
de nuevo equipamiento, reparaciones mayores de equipos y averías);  
f.- cambios en áreas de producción (otro sitio de fabricación o modificación de estructura);  
g.- cambios en el sistema de soporte (por ejemplo nuevo sistema de tratamiento de agua);  
h.- detección de tendencias de calidad negativas.  
 
Cambios de equipamiento que incluye el reemplazo de equipos con las mismas 
características de funcionamiento no requieren revalidación. Cambios de partes de un 
equipo, por ejemplo instalación de una nueva bomba centrífuga que reemplaza a una de 
modelo ante rior no necesariamente requiere revalidación.  
 
13. GLOSARIO  
 
A continuación se dan las definiciones de los términos relativos a la calificación y la validación 
que no se dan actualmente en otras secciones de la presente guía.  
 
 
Atributo de Calidad Crític o (CQA) Una propiedad o característica física, química, biológica o 
microbiológica que debe encontrarse dentro de un límite, rango o distribución aprobado para 
asegurar la calidad del producto deseada (ICH Q8).  
 
Calidad por diseño Un enfoque sistemático que comienza con unos objetivos previamente 
definidos y que enfatiza la comprensión de los productos y de los procesos y el control del 
proceso, basándose en el rigor científico y en la gestión de riesgos para la calidad.  
 
Ciclo de vida Todas las fases de la vida de un producto, un equipo o una instalación desde el 
desarrollo inicial o uso hasta la discontinuación de su uso.  
 
Consecución del producto La obtención de un producto con los atributos de calidad que 
cumple con las necesidades de los pacientes, d e los profesionales de la salud y de las 
autoridades reguladoras y con los requisitos internos de los clientes. (ICH Q10)  
 
Control at-line (fuera de línea)  Análisis de la muestra removida, en la proximidad de la línea 
de proceso.  
 
Control in-line (en la línea). Análisis de la muestra sin removerla de la línea del proceso, puede 
ser destructivo o no.  
 
Control on-line (dentro de la línea)  Análisis de la muestra que es desviada en el proceso de 
manufactura y puede retornar al proceso.  
 
Control de c ambios Un sistema formal por el cual representantes cualificados de las disciplinas 
apropiadas evalúan los cambios propuestos o realizados que pudieran afectar el estado validado 
de las instalaciones, los sistemas, los equipos o los procesos. Su objetivo e s determinar las 
acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en estado validado.  
 
Calificación del Diseño (DQ) La verificación documentada de que el diseño propuesto para las 
instalaciones, los sistemas y los equipos es ade cuado para la finalidad prevista.  151 
  
Calificación de la Instalación (IQ)  La verificación documentada de que las instalaciones, los 
sistemas y los equipos, tal y como se han instalado o modificado, cumplen con el diseño 
aprobado y con las recomendaciones del  fabricante.  
 
Calificación de operación (OQ) La verificación documentada de que las instalaciones, los 
sistemas y los equipos, tal y como se han instalado o modificado, funcionan de la manera 
deseada en todos los rangos de funcionamiento previstos.  
 
Calificación de desempeño (PQ) La verificación documentada de que los sistemas y los 
equipos, pueden funcionar de forma efectiva y reproducible de acuerdo al método de proceso 
aprobado y a las especificaciones del producto.  
 
Enfoque tradicional Un enfoque de desarrollo de productos en el que se definen los puntos de 
ajuste y los rangos de funcionamiento de los parámetros del proceso para asegurar la 
reproducibilidad.  
 
Enfoque por “ Bracketing ” o enfoque por modelo de análisis de extremos Es un en foque de 
validación basado en el riesgo y en el conocimiento científico, de manera que solamente los 
lotes en los extremos de ciertos factores de diseño predeterminados y justificados, como por 
ejemplo, la concentración, el tamaño del lote, y/ o la present ación, son analizados durante la 
validación del proceso. El diseño asume que la validación de cualquier nivel intermedio está 
representada por la validación de los extremos. Cuando se va a validar un rango de 
concentración, el “ bracketing ” puede aplicarse si las dosis tienen una composición idéntica o 
muy parecida, como por ejemplo, para una gama de comprimidos elaborados con diferentes 
pesos de compresión y obtenidos a partir de una granulación básica similar, o para una gama de 
cápsulas elaboradas mediant e el llenado con diferentes pesos de llenado de la misma 
composición básica, en cápsulas de diferentes tamaños. El “ bracketing ” puede aplicarse a 
diferentes tamaños de envases o a diferentes llenados en un mismo sistema de envase -cierre.  
 
Espacio de diseño  La combinación e interacción multidimensional de las variables entrantes 
(por ejemplo, los atributos de los materiales) y de los parámetros de proceso, que han 
demostrado que proporcionan una garantía de calidad. Trabajar dentro del espacio de diseño no 
se considera un cambio. Se considera un cambio un desplazamiento fuera del espacio de diseño 
y, normalmente, esto conllevaría el inicio de un proceso de cambio regulatorio con posterioridad 
a la obtención de la autorización de comercialización. El espacio d e diseño es propuesto por el 
solicitante y está sujeto a la evaluación y aprobación regulatoria (marco regulatorio de la 
Autoridad Sanitaria Nacional, ICH Q8).  
 
Especificación de requisitos de usuario El conjunt o de requisitos del fabricante/ usuario y de 
ingeniería necesarios y suficientes para crear un diseño factible con la finalidad prevista del 
sistema.  
 
Estado de control Una condición en la cual el conjunto de controles ofrece consistentemente 
garantías del desempeño del proceso de forma aceptable y d e la calidad del producto.  
 
Estrategia de Control Un conjunto planificado de controles, derivados del producto y de la 
comprensión actual del proceso, que garantiza la ejecución del proceso y la calidad del 
producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados con el principio 
activo, y con los materiales y con los componentes de los medicamentos, con las condiciones de 
funcionamiento de las instalaciones y de los equipos, con los controles durante el proceso, con 
las especifi caciones del producto terminado y con los métodos asociados a las mismas y con la 
frecuencia del monitoreo y del control. (ICH Q10)  
 152 
 Gestión del conocimiento Un enfoque sistemático para recopilar, analizar, almacenar y 
difundir información. (ICH Q10)  
 
Gestión de riesgos para la calidad Un proceso sistemático para la evaluación, el control, la 
comunicación y la revisión de los riesgos para la calidad durante  todo el ciclo de vida. (Anexo 
VIII, ICH Q9)  
 
Parámetros de Proceso Críticos (CPP) Un parámetro de p roceso cuya variabilidad tiene un 
impacto en un atributo de calidad crítico y que, por tanto, debe ser monitorizado o controlado 
para asegurar que el proceso prod uce la calidad deseada. (Anexo VIII , ICH Q8)  
 
Peor caso Una condición o un conjunto de condici ones que abarcan los límites máximos y 
mínimos del proceso, así como las circunstancias, dentro de los procedimientos estándares de 
trabajo, con mayor riesgo de fallos en el producto o en el proceso en comparación con las 
condiciones ideales. Tales condici ones no provocan necesariamente fallos en el producto o en el 
proceso.  
 
Producto simulado Material , cuyas características físicas y, cuando sea posible, químicas (por 
ejemplo, viscosidad, tamaño de partículas, pH, etc.) son muy parecidas a las del product o en 
validación.   
 
Validación de la limpieza La validación de la limpieza es la evidencia documentada de que un 
procedimiento de limpieza aprobado eliminará de forma reproducible el producto anterior, los 
agentes de limpieza utilizados en los equipos, de corresponder, por debajo del límite máximo 
permitido establecido científicamente.  
 
Verificación de la limpieza La obtención de evidencias, a través de análisis qu ímicos, después 
de cada lote y/ o campaña para demostrar que los residuos del producto anterior o de los agentes 
de limpieza se han reducido por debajo del límite máximo de trazas permitido establecido 
científicamente.  
 
Validación concurrente Validación efectuada en circunstancias excep cionales, justificadas 
sobre la base de un beneficio significativo para el paciente, en la que el protocolo de validación 
se ejecuta simultáneamente con la comercialización de los lotes de validación.  
 
Verificación continua del proceso Un enfoque alternat ivo del proceso de validación en el que 
la ejecución del proceso de producción se m onitorea y evalúa de forma conti nua. (ICH Q8)   
 
Verificación en curso del proceso  La evidencia documentada de que el proceso permanece en 
un estado de control durante la pr oducción comercial.  
 
Validación del proceso La evidencia documentada de que el proceso realizado dentro de los 
parámetros establecidos, puede ejecutarse de forma efectiva y reproducible para dar lugar a un 
medicamento que cumpla sus especificaciones y sus  atributos de calidad predeterminados.  
 
Validación prospectiva La validación llevada a cabo antes de la producción rutinaria de los 
productos destinados a la venta.   
 
 
 
 
 
 
 
 153 
 ANEXO 6  
 
SISTEMAS INFORMATIZADOS  
 
Principio  
 
Este A nexo aplica a todas las formas  de sistemas informatizados usados como parte de las 
actividades reguladas por las BPF y se utilicen para crear, modificar, mantener, archivar, 
obtener o distribuir registros electrónicos  
 
Un sistema informatizado es un set de componentes de software y har dware que juntos 
satisfacen ciertas funcionalidades. La aplicación debe validarse; la infraestructura informatizada 
(IT) debe calificarse.  
 
Cuando un sistema informatizado reemplace una operación manual, no debe ser en detrimento 
de la calidad del product o, control del proceso o garantía de calidad. No debe haber un 
incremento del riesgo total del proceso.  
 
Las actividades aquí definidas, deben implementarse siguiendo los lineami entos internacionales 
de las guí as GAMP versión 5 (ISPE) A Risk -based Approac h to Compliant GxP Computarized 
Systems  u otras actualizadas con requerimientos similares o superiores.  
 
General  
 
1. Gestión de riesgos  
 
1.1 La gestión de riesgos debe aplicarse durante el ciclo de vida del sistema informatizado 
teniendo en cuenta la seguridad del paciente, la integridad de datos y la calidad del producto. 
Como parte del sistema de gestión de riesgos, las decisiones sobre la e xtensión de la validación 
y de los controles de la integridad de datos deben basarse en una evaluación de riesgos del 
sistema informatizado justificada y documentada.   
 
2. Personal  
 
2.1 Debe existir una cooperación estrecha entre todo el personal relevante entre los que se 
encuentra el propietario del proceso ( process owner ), el propietario del sistema ( system owner ), 
las Personas Cualificadas e informática (IT). Todo el personal debe di sponer de la cualificación 
apropiada, el nivel de acceso y tener definidas sus responsabilidades para llevar a cabo las tareas 
asignadas.  
 
3. Proveedores y proveedores de servicios  
 
3.1. Cuando se emplea a terceros (como proveedores, proveedores de servici os) por ejemplo 
para suministrar, instalar, configurar, integrar, validar, mantener (ej. vía acceso remoto), 
modificar o conservar un sistema informatizado o un servicio relacionado o para el procesado de 
datos, tienen que existir acuerdos formales entre e l fabricante y tercero, y en estos acuerdos 
deben incluirse declaraciones claras sobre las responsabilidades del tercero. Los departamentos 
de informática (IT) deben considerarse análogamente.  
 
3.2. La competencia y la fiabilidad del proveedor son factores  claves a la hora de seleccionar un 
producto o proveedor de servicios. La necesidad de realizar una auditoría debe basarse en una 
evaluación de riesgos.  
 154 
 3.3. La documentación entregada con los software comerciales ( commercial off -the-shelf  
software ) debe  revisarse por usuarios regulados para comprobar que los requerimientos de 
usuario se satisfacen.  
 
3.4. El sistema de calidad y la información de auditorías relativas a los proveedores o 
desarrolladores del software y de los sistemas implantados deben estar  disponibles a petición de 
los inspectores.  
 
3.5. Se debe disponer de Contratos de Confidencialidad con los proveedores especialmente si 
el/los proveedor(es) tienen acceso remoto a los sistemas computarizados.  
 
Fase de proyecto  
 
4. Validación  
 
4.1. La documentación de validación y los informes deben cubrir los pasos relevantes del ciclo 
de vida del sistema. Los fabricantes deben ser capaces de justificar sus estándares, protocolos, 
criterios de aceptación, procedimientos y registros basados en su ev aluación de riesgos.  
 
4.2. La documentación de validación debe incluir los re gistros de controles de cambio - si 
aplican - y los informes de cualquier desviación observada durante el proceso de validación.  
 
4.3. Debe disponerse de una lista actualizada (inventario) de todos los sistemas relevantes y su 
funcionalidad en relación con las BPF. Para los sistemas críticos debe disponerse de una 
descripción actualizada detallando las disposiciones físicas y lógicas, lo s flujos de datos y las 
interfaces con otros sistemas o procesos, cualquier pre -requisito del hardware y del software, y 
las medidas de seguridad.  
 
4.4. Las especificaciones de requerimientos de usuario deben describir las funciones requeridas 
del sistema informatizado y deben basarse en una evaluación de riesgos documentada y en su 
impacto en BPF. Los requerimientos de usuario deben trazarse a lo largo del ciclo de vida del 
sistema.  
 
4.5. El usuario regulado debe tomar todas las precauciones que sean razon ables para asegurar 
que el sistema se ha desarrollado de acuerdo con un sistema de apropiado de garantía de calidad. 
El proveedor debe evaluarse adecuadamente.  
 
4.6. Para la validación de sistemas informatizados hechos a medida o personalizados debe 
existi r un proceso que asegure la evaluación formal y la comunicación de las medidas de calidad 
y funcionales de todos los estados del ciclo de vida del sistema.  
 
4.7. Debe demostrarse con evidencias que los métodos y los escenarios de test son adecuados. 
Partic ularmente, los límites de parámetros del sistema (para el proceso), límites de datos y el 
manejo de errores, deben considerarse. Las herramientas automáticas y los entornos de test 
deben tener evaluaciones documentadas de su idoneidad.  
 
4.8. Si los datos s e transfieren a otro formato de datos o sistema, la validación debe incluir 
comprobaciones de que los datos no se alteran en valor y/o en significado durante el proceso de 
migración.  
 
4.9. Si el sistema se adquiere como sistema cerrado (Paquetes de Softwar e Estándar)  ya 
validado por el proveedor, el usuario regulado debe realizar todos los desafíos relacionados con 
su requerimiento de usuario y la validación en operación para demostrar que todas actividades 
manejadas por el sistema se realizan de forma seg ura, inviolable, confiable y traceable. Los 155 
 desafíos deben ser realizados deben incluir las alarmas,  desafíos de pasa y no pasa con usuarios 
autorizados y no autorizados para realizar una operación crítica GxP relevante  
 
Fase de operación  
 
5. Datos  
 
Los sistemas informatizados que intercambian datos electrónicamente con otros sistemas deben 
incluir comprobaciones intrínsecas adecuadas de la entrada y el procesado correcto y seguro de 
datos, de cara a minimizar riesgos.  
 
6. Comprobaciones de exactitud  
 
Para la entrada manual de datos críticos, debe existir una comprobación adicional de la 
exactitud de los datos. Esta comprobación puede realizarse por un segundo operario o por 
medios electrónicos validados. La gestión de riesgos debe incluir la criticidad y las 
consecuencias potenciales de una entrada errónea o incorrecta de datos en el sistema.  
 
7. Archivo de datos  
 
7.1. Los datos deben asegurarse frente a daños tanto por medios físicos como electrónicos. Para 
el almacenaje de datos debe comprobarse la accesibilidad, la legibilidad y la exactitud. El 
acceso a los datos debe asegurarse durante el periodo de conservación de  datos.  
 
7.2. Debe realizarse regularmente copias de seguridad de todos los datos relevantes. La 
integridad y la exactitud de las copias de seguridad de datos y la capacidad de re -establecer los 
datos debe comprobarse durante la validación y controlarse pe riódicamente  
 
8. Impresiones  
 
8.1. Tiene que ser posible obtener copias impresas claras de los datos electrónicos almacenados.  
 
8.2. Para los registros en los que se basa la liberación de lotes debe ser posible la generación de 
impresiones que pongan de ma nifiesto que un dato se ha cambiado respecto de la entrada 
original.  
 
9. Registro de auditoría (“Audit trail”)  
 
Debe incorporarse, en base a la gestión de riesgos, en el sistema la creación de un registro de 
todos  los cambios y eliminaciones relevantes relacionados con BPF (un registro de auditoría 
generado por el sistema). Debe documentarse el motivo del cambio o de la eliminación de datos 
relevantes relacionados con BxP (buenas prácticas de almacenamiento, distri bución, 
fabricación, control de calidad). El registro de auditoría tiene que estar disponible y en general, 
ser convertible en un formato inteligible así como revisarse regularmente.  
 
10. Gestión de cambios y configuración  
 
Cualquier cambio a un sistema in formatizado incluyendo las configuraciones de sistema sólo 
debe realizarse de manera controlada de acuerdo con un procedimiento definido. Antes de la 
aprobación de un cambio el mismo  debe ser adecuadamente evaluado por las áreas impactadas.  
 
11. Evaluació n periódica  
 
Los sistemas informatizados deben evaluarse periódicamente para confirmar que se mantienen 
en un estado válido y que cumplen con las BPF. Estas evaluaciones deben incluir, cuando 156 
 proceda, el alcance actual de funcionalidades, registros de desv iaciones, incidentes, problemas, 
historial de actualizaciones, rendimiento del sistema, fiabilidad, seguridad e informes del estado 
de validación.  
 
12. Seguridad  
 
12.1.   Deben incorporarse controles físicos y/o lógicos para restringir el acceso a los siste mas 
informatizados a personas autorizadas. Entre los métodos idóneos de prevención de accesos no 
autorizados se incluyen el uso de llaves, tarjetas de paso, códigos personales con contraseñas, 
métodos biométricos, acceso restringido a los equipos informáti cos y a las áreas de almacenaje 
de datos.  
 
12.2.  La extensión de los controles de seguridad depende de la criticidad del sistema 
informatizado.  
 
12.3.  La creación, cambio y la cancelación de una autorización de acceso debe registrarse.  
 
12.4.  Los sistemas de gestión de datos y de documentos deben diseñarse para registrar la 
identidad de los operarios que entran, cambian, confirman o eliminan datos, incluyendo fecha y 
hora.  
 
 
13. Gestión de incidencias  
 
Todos los incidentes deben comunicarse y evaluarse, no solamente los fallos de sistema y los 
errores de datos. La causa raíz de un incidente crítico debe identificarse y constituir la base de 
las acciones correctivas y preventivas.  
 
14. Firma electrónica  
 
Los registros electrónicos pueden firmars e electrónicamente. Respecto de las firmas electrónicas 
se espera que:  
a.  tengan el mismo impacto que las firmas manuscritas en el ámbito de la compañía,  
b.  estén permanentemente ligadas al respectivo registro,  
c.  incluyan la hora y el día en el que se realizaron.  
 
14.1 Cada firma electrónica debe ser única para un individuo y no deberá ser rehusada o 
reasignada a otro usuario. La identidad del individuo debe estar certificada antes de la 
asignación de la firma electrónica. Para mayor seguridad se debe emplear al menos dos 
componentes de identificación distintos tales como un código de identificación y una 
contraseña.  
 
 
15. Liberación de lotes  
 
Cuando se utiliza un sistema informatizado para registrar la certificación y liberación de lotes, el 
sistema sólo debe permitir a las Personas Cualificadas certificar la liberación de lotes y debe 
identificar claramente y registrar la persona que ha liberado o certificado los lotes. Esto debe 
realizarse usando una firma electrónica.  
 
16. Continuidad del negocio  
 
Deben tomarse medidas para asegurar la continuidad de los sistemas informatizados que 
soportan procesos críticos, en el caso de un colapso de los mismos (ej. tener un sistema 
alternativo o manual). El tiempo necesario para poner en uso los sistemas alterna tivos debe 157 
 basarse en el riesgo y ser apropiado para el sistema particular y para el proceso de negocio que 
soporta. Estas disposiciones deben documentarse y comprobarse adecuadamente.  
 
17. Archivo  
 
Los datos pueden archivarse. Debe comprobarse la accesibi lidad, la legibilidad y la integridad 
de estos datos. Si se realizan cambios relevantes en el sistema (ej. en los equipos informáticos o 
programas), entonces la capacidad de recuperar los datos debe garantizarse y comprobarse.  
 
Glosario  
 
Aplicación: softwa re instalado en una plataforma/hardware definido que proporciona una 
funcionalidad específica.  
 
Ciclo de vida: todas las fases de la vida de un sistema desde los requerimientos iniciales hasta 
su retirada, incluyendo diseño, especificaciones, programación,  testeo, instalación, operación y 
mantenimiento.  
 
Infraestructura informática (IT): el hardware y el software tales como el software de red y el 
sistema operativo, los cuales hacen posible que función de la aplicación.  
 
Propietario del proceso ( process own er): la persona responsable del proceso de negocio.  
 
Propietario del sistema ( system owner ): la persona responsable de la disponibilidad y el 
mantenimiento de un sistema informatizado y de la seguridad de los datos contenidos en el 
mismo.  
 
Registro electrónico : cualquier combinación de texto, gráficos, datos, audio, fotos, u otra 
representación de la información en formato digital que sea creada, modificada, mantenida, 
archivada, recuperada, o distribuida por un sistema informático.  
 
Sistema  informat izado hecho a medida/personalizado ( Bespoke/customized computerised 
system ): un sistema informatizado diseñado individualmente para encajar con un proceso de 
negocio específico.  
 
Software comercial ( commercial of the shelf software ): software disponible co mercialmente, 
cuya idoneidad para el uso está demostrada por un amplio espectro de usuarios.  
 
Terceros ( third party ): grupos no directamente gestionados por el titular de la autorización de 
fabricación y/o importación.  
 
Usuario regulado: Entidad, regulada por Buenas Prácticas, responsable de la operación de los 
sistemas informatizados y aplicaciones, archivos y datos contenidos en ellas. Se entiende pues 
como la entidad que ha adquirido un producto informático comercial y que debe asegurar el 
cumplimiento d e BxP en su funcionamiento, uso al que se destina, archivo de la información así 
como en los datos contenidos en el mismo.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 158 
 ANEXO 7 
 
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO  
 
1. INTRODUCCIÓN  
 
1.1. Alcance del documento  
 
El contenido de este Anexo  tiene por obje to proveer información sobre las especificaciones para 
el agua de uso farmacéutico ( WPU , por sus siglas en inglés), exigencias sobre la calidad de agua 
para usos y aplicaciones específicas, como en la fabricación de principios activos y formas 
farmacéutica s, y sobre las Buenas Prácticas de Fabricación respecto al diseño, instalación, 
operación y funcionamiento de los sistemas de agua en el área farmacéutica.  
 
Aunque el enfoque de este documento es sobre agua para aplicaciones farmacéuticas, las 
recomendaciones pueden ser importantes para otros usos industriales específicos donde las 
especificaciones se puedan aplicar.  
 
1.2. Antecedentes del agua, requerimientos y usos  
 
El agua es la sustancia más ampliamente usada, como materia prima o material de partida en la 
producción, procesamiento y formulación de productos farmacéuticos. Tiene propiedades 
químicas únicas gracias a su polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Esto significa que es capaz 
de disolver y suspender a diferentes componentes. Esto inc luye contaminantes que pueden 
presentar peligro ya sea en sí mismos o por su reacción con sustancias previstas, resultando 
peligrosos para la salud.  
 
El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de producción, almacenamiento y 
distribución, in cluye la calidad biológica y química principalmente . 
 
A diferencia de otros ingredien tes del producto y del proceso, el agua usualmente se  
extrae bajo demanda, y no está sujeta a pruebas de liberación de lote antes de su uso. Como 
resultado de la validació n, el plan de monitoreo debe asegurar el cumpli miento de las 
especificaciones.  
 
Las pruebas microbiológicas requieren periodos de incubación y por eso los resultados se 
conocen con posterioridad al uso del agua. Como el control de calidad microbiológico p ara 
WPU es una gran prioridad ya que ciertos tipos de microorganismos pueden proliferar en los 
componentes para el tratamiento del agua y en los sistemas de almacenamiento y distribución, 
es muy importante minimizar la contaminación microbiológica mediante  limpiezas de rutina y 
tomando medidas adecuadas para prevenir la proliferación microbiana y la presencia de 
endotoxinas, de corresponder.  
 
2.- PRINCIPIOS GENERALES PARA SISTEMAS DE AGUA EN EL ÁREA 
FARMACÉUTICA  
 
2.1Todo Fabricante, titular de una autorizac ión de comercialización, debe disponer de un 
sistema de tratamiento de agua para uso farmacéutico. La calidad del agua requerida está 
asociada a la naturaleza y a la vía de administración de los productos farmacéuticos (F.A.  
vigente - Capítulo Agua Calidad  Farmacéutica) y a las actividades que en la empresa se 
realizan.   
 
2.2 Los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de agua, en el área farmacéutica 
deben ser diseñados, instalados, puestos en marcha ( commissioned ), calificados/validados y 
mantenidos para asegurar la producción confiable de una calidad apropiada de agua.  Es 159 
 necesario validar el proceso de producción de agua para asegurar que  no opera por encima de la 
capacidad para la que fueron diseñados y que el agua generada, almacenada y  distribuida 
cumple con las especificaciones.  
 
2.2.1  El diseño de  los sistemas debe considerar la demanda de agua en el pico máximo de 
operación. Dependiendo de los planes futuros de crecimiento de la empresa, el sistema debe ser 
diseñado para permitir inc rementos de la capacidad o permitir modificaciones. Todos los 
sistemas, independiente del tamaño y la capacidad, deben poseer recirculación y renovación 
para asegurar que se encuentran controlados quím icamente y microbiológicamente.  
 
2.3 El uso de los sist emas, luego de la validación (calificación de instalación IQ, calificación de 
operación OQ y de desempeño PQ) y después de cualquier trabajo de mantenimiento o 
modificación no planeada debe ser aprobado por el departamento de Aseguramiento/Garantía de  
Calidad (QA) a través de un control de cambios.  
 
2.4 Si ya existe aprobación para tareas programadas de mantenimiento preventivo, no 
necesitaran ser aprobadas después de su implementación. Sólo se requerirá control de calidad 
exhaustivo por un tiempo determi nado según análisis de riesgo en relación al mantenimiento 
realizado.  
 
2.5 Debe implementarse un monitoreo, con frecuencia adecuada, de la calidad química, 
microbiológica y cuando corresponda la contaminación por endotoxinas, de  las fuentes de agua 
y de l os sistemas de pre - tratamiento de agua. Se debe monitorear también el desempeño de los 
sistemas de purificación, almacenamiento y distribución del WPU. Se llevarán y mantendrán 
registros de los resultados del monitoreo y cualquier acción tomada.  
 
2.6 Dónde la sanitización química de los sistemas de agua sea parte del programa de control de 
biocontaminación, es necesario seguir un procedimiento validado para asegurar que el agente 
sanitizante sea removido con efectividad.   
 
3. Especificaciones de calid ad del agua  
 
3.1 General  
Los requerimientos generales siguientes conciernen al agua procesada, almacenada y distribuida 
para su uso en la fabricación de medicamentos.  Este A nexo no aplica para el agua formulada 
para la administración en pacientes.  
 
3.2 Agua potable  
 
3.2.1  El agua potable debe ser suministrada bajo una presión positiva continua y con un sistema 
de tuberías libre de defectos que puedan conducir a la contaminación del producto.  
 
3.2.2  El agua potable no está  modificada a excepción del tra tamiento limitado que se le da al 
agua proveniente de una fuente o reservorio natural (como por ejemplo pozos, ríos, lagos, 
manantiales).  El tratamiento típico incluye ablandamiento, remoción de iones específicos, 
reducción de partículas y tratamiento ant imicrobiano. La condición de su origen dictaminará el 
tratamiento requerido para hacerla segura para el consumo humano (potable).   
 
3.2.3  El agua potable que deriva del sistema público, comúnmente procede de la combinación 
de más de una de las fuentes nat urales listadas antes. Es también común, para las organizaciones 
de suministro público de agua, llevar a cabo pruebas y garantizar que el agua potable que se 
distribuye es de calidad confiable. Independientemente de ello, el receptor tiene la obligación de  
demostrar la calidad del agua potable utilizada en su planta.  
 160 
 3.2.4  Los puntos de muestreo deben estar identificados e incluir sin excepción el punto de 
ingreso al sistema de tratamiento elegido para la obtención de WPU.  
 
3.2.5  El agua potable debe cump lir con las especificaciones del C.A.A.,  Ley Nacional 
18.284/69, Capitulo XII: Bebidas Hídricas, Agua y Agua Gasificada. En terceros países  deberán 
cumplir regulaciones pertinentes, establecidas por las autoridades competentes.  
 
3.3. Agua purificada  
 
3.3.1 El agua purificada (PW, por sus siglas en inglés), será obteni da a partir de una fuente de 
agua potable, como exigencia de calidad mínima.  
 
3.3.2  Debe cumplir las especificaciones de Farmacopea Argentina o Farmacopeas 
internacionales reconocidas, en cua nto a pureza química y microbiológica con límites de alerta y 
acción.  
 
3.3.3  Debe ser protegida de una posible proliferación microbiana y  recontaminación.  
 
3.3.4  PW puede ser obtenida por o por una combinación de osmosis reversa, electro 
deionización, intercambio iónico, compresión de vapor,  destilación o cualquier otro proceso 
validado.  Los niveles de alerta para el funcionamiento del sistema deben estar determinad os y 
monitoreados.  
 
3.4. Agua altamente purificada  
 
3.4.1  El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe  prepararse a partir de 
agua potable como exigencia de calidad mínima. HPW es una clase única de agua, que se 
encuentra solamente en  la Farmacopea Europea. Este grado de agua debe tener el mismo 
estándar de calidad que el agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés) incluyendo el 
límite de endotoxinas; aunque el proceso de tratamiento y obtención puede ser diferente. El 
agua alt amente purificada (HPW) puede obtenerse por combinación de métodos tales como 
osmosis reversa, ultra filtración y deionización.  
 
3.4.2  HPW debe ser protegida de la re -contaminación y proliferación microbiana.  
 
3.4.3  HPW debe cumplir con los mismos requer imientos biológicos que WFI.  
 
3.5. Agua para inyectables  
 
3.5.1  El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable tratada o 
purificada. El agua para inyectables debería ser obtenida por destilación o termocompresión 
como último pa so de la purificación. En caso de ser obtenida por osmosis reversa de doble paso, 
al ser un sistema de obtención a baja temperatura y considerando que la filtración a través de las 
membranas no es absoluta, el sistema debe estar acoplado , de ser necesario,  con otras técnicas 
apropiadas tales como electro -deionización, ultrafiltración o nanofiltración para controlar la 
contaminación microbiana y eliminar moléculas de pequeño tamaño, además de la instalación 
de un intercambiador de calor inmediatamente despué s para el mantenimiento del agua a 
temperatura mayor a 65°C.  
 
3.5.2  WFI debe ser protegida de la re -contaminación y proliferación microbiana.  
 
3.5.3  WFI debe cumplir las especificaciones de Farmacopea Argentina o Farmacopeas 
internacionales  reconocidas en cuanto a pureza química y microbiológica y LAL, con límites de 
alerta y acción.  
 161 
 3.6. Otra s calidad es de agua  
 
3.6.1  Cuando por procesos específicos se requiere otra calidad de agua (grado no -
farmacopeico), las especificaciones deben estar documentada s y autorizadas por el Sistema de 
Calidad de la empresa. Como mínimo deben cumplir los requerimientos de Farmacopea 
relacionados al grado de WPU requerido por tipo de producto o etapa de proceso.  
 
4. Aplicación específica de las distintas calidades de agu a para procesos y formas 
farmacéuticas  
 
4.1 La Farmacopea Argentina, edición vigente (Capitulo de Agua Calidad Farmacéutica)  define 
los usos de los grados específicos de agua de uso farmacéutico para diferentes formas 
farmacéuticas o diferentes estadios durante el lavado, síntesis, fabricación o f ormulación. Las 
autorizaciones de comercialización de productos farmacéuticos incluyen en la fórmula maestra 
el grado del agua a utilizar en la formulación. Dichos grados no pueden ser modificados sin una 
autorización previa de parte de la Autoridad Sanita ria.   
 
4.2 La selección de usar un grado determinado de agua debe tener en cuenta la naturaleza y la 
intención de uso del producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el 
que el agua será utilizada.  
 
4.3 WFI debe usarse en la fa bricación de productos e IFAs estériles, como disolvente o 
diluyente de  sustancias o en preparaciones durante la fabricación de un producto de 
administración parenteral y para  la elaboración de agua estéril para inyección. También debe 
emplearse como enjua gue final después de  la limpieza de los equipos y componentes que tienen 
contacto con productos inyectables; así también  como enjuague final del proceso de lavado para 
aquellos procesos en los que posteriormente no se puede  aplicar despirogenado químico ni  
térmico.  
 
4.4 Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto inyectabl e o con el equipo de 
preparación del producto, éste, una vez condensado, debe cumplir con las especificaciones para 
agua de inyectables (WFI).  
 
5. M étodos de purificación de agu a 
 
5.1 Consideraciones generales  
 
5.1.1 El método de purificación de agua, o secuencia de pasos de purificación debe ser apropiado 
para las aplicaciones requeridas. Debe considerarse como parte de los  requerimientos de usuario 
para la selección del método d e tratamiento de agua, lo siguiente:  
a. La especificación de calidad del agua;  
b. El rendimiento o eficiencia requerido por el usuario del sistema de purificación de agua;  
c. La calidad del suministro de agua y su variación en el tiempo (cambios estaciona les); 
d. La disponibilidad de servicios de apoyo adecuados para la conexión del sistema (agua 
cruda, electricidad, vapor, calefacción, agua fría, aire comprimido, sistema de desagüe, 
extracción de aire);  
e. La fiabilidad y robustez del equipo de tratamient o de agua en operación;  
e. La disponibilidad del equipo de tratamiento de agua en el mercado;  
f. La posibilidad de sostener y mantener adecuadamente el equipo de purificación de agua;  
g. La estrategia de sanitización;  
h  El rendimiento y eficiencia del sis tema de purificación;  
i. La continuidad operacional tenie ndo en cuenta el uso de horas/día, días /años y el tiempo 
de inactividad planificado;  
j. Los costos totales del ciclo de vida (incluyendo el capital, tiempo operativo  - 
mantenimiento).  162 
   
5.1.2 Las especificaciones para el equipo de purificación de agua, sistemas de almacenamiento y 
distribución deben tener en cuenta lo siguiente:  
a-  La ubicación de la sala de máquinas;  
b-  Las temperaturas extremas que el sistema debe soportar según la ubicaci ón; 
c-  El riesgo de contaminación de los lixiviados por los materiales de contacto;  
d-  El impacto adverso del contacto con materiales absorbentes;  
e-  Diseño sanitario o higiénico, donde sea requerido:  
f-  Resistencia a la corrosión;  
g-  Libre de fugas;  
h-  Configuración que evite la proliferación de microorganismos;  
i-  Tolerancia a los agentes de limpieza y sanitización (térmica y química);  
j-  Estrategia de sanitización;  
k- La capacidad del sistema y requerimientos de salida;  
l-  La provisión de todos los instrumentos necesarios, puntos de muestreo y análisis que 
permitan el monitoreo de todos los parámetros críticos de calidad del sistema completo.  
 
5.1.3 El diseño, configuración y distribución del equipo de purificación del agua, el sistema de 
almacen amiento y distribución, también deben tener en cuenta las siguientes consideraciones 
físicas:  
a- El espacio disponible para la instalación;  
b-  La carga estructural del edificio;  
c-  La provisión de acceso adecuado para el mantenimiento;  
d-  La aptitud para el manejo seguro de los químicos para regeneración y sanitización,  
e- La capacidad para la toma de muestras.  
 
5.2. Producción de agua potable  
 
5.2.1  El agua potable deriva de fuentes de materia prima como ríos o reservorios. No hay 
métodos normativos para el tratamiento de la materia prima para producir agua potable a partir 
de una fuente específica.  
 
5.2.2  Los procesos típicos empleados por una planta: para uso o por la agencia proveedora de 
agua, incluye:  
-  Filtración.  
-  Ablandamiento.  
-  Desin fección o sanitización (ejemplo: por inyección de hipoclorito de sodio (cloro)).  
-  Remoción de hierro (ferroso).  
-  Precipitación.  
-  Reducción de materiales específicos orgánicos e inorgánicos.  
 
5.2.3  La calidad del agua potable debe ser monitoreada rutinariamente, para verificar que los 
cambios estacionales, ambientales o del suministro no impactan en la calidad del agua.  
 
5.2.4  Se deben considerar pruebas adicionales, si es que hay algún cambio en la fuente de origen 
del agua, en las técnicas de tra tamiento o configuración del sistema.  
 
5.2.5  Se deben realizar estudios de tendencias para identificar cambios. Si la calidad del agua 
potable cambia significativamente, pero aun cumple la especificación, se debe revisar el uso 
directo de esta como agua p ara uso farmacéutico o su uso como agua de alimentación en  las 
etapas de tratamiento. El resultado de esta revisión debe documentarse.  
 
5.2.6  Cuando el agua potable proviene de un sistema propio ( in-house ) de tratamiento del agua 
en estado natural ( raw water ), deben documentarse las fases del tratamiento que se utilizan y la 
configuración del sistema.  No se deben hacer cambios del sistema o de su operación hasta  que 163 
 se realice una revisión completa. El cambio debe ser  aprobado por Garantía /Aseguramiento de 
calidad cumpliendo con el procedimiento de Control de Cambios.  
 
5.2.7  Cuando el agua potable se almacena y se distribuye en el lugar, el/los sistema(s) de 
almacenamiento no deben producir  alteración de la calidad del agua antes de su uso. El diseño 
y el funcionamiento del sistema de almacenamiento deben asegurar una rotación ó recirculación 
del agua almacenada u otro procedimiento para evitar su  estancamiento. Se deben realizar 
controles de calidad luego del almacenamiento con métodos y frecuencias def inidos.  
 
5.2.8  Generalmente, el sistema de agua potable se considera como un “sistema de impacto 
indirecto”, y no es necesario realizar su calificación.  
 
5.2.9  El agua potable que se obtiene a granel y es transportada hasta el usuario por medio de 
vehícul os cisternas presenta problemas especiales y riesgos diferentes al agua potable que se 
distribuye por tuberías. Debe realizarse la evaluación del proveedor (auditoría de calidad), debe 
verificarse el certificado de autorización de actividades, incluyendo la aceptabilidad del 
vehículo de transporte. La documentación debe estar en poder del usuario de igual manera  que 
para cualquier otro material de partida.  
 
5.2.10  Los equipos y sistema s usados para producir agua potable deben permitir el drenaje y la 
sanitización.  Los tanques de almacenamiento deben estar cerrados y con ventilación protegida, 
deben permitir la inspección visual, el drenaje y sanitización. Las tuberías de distribución de ben 
ser factibles de drenaje, purga y sanitización. La sanitización de los tanques debe realizarse al 
menos con frecuencia semestral.  
 
5.2.11  Se debe tener especial cuidado con el control de contaminación microbiológica de los 
filtros de arena, los lechos de carbón y ablandadores de agua. Una vez que el microorganismo 
haya infectado al sistema, la contaminación rápidamente forma biocapas ( biofilms ) y se esparce 
a lo largo del sistema. Se deben considerar técnicas para control de la contaminación como 
lavado  en retroceso ( back -flashing ), sanitización química o térmica y regeneraciones frecuentes.  
 
5.3 Producción de Agua Purificada  
 
5.3.1  Cualquier técnica de purificación de calidad apropiada o secuencia de técnicas se puede 
usar para preparar PW. Usualmente  se usan los procesos de intercambio iónico, ultrafiltración 
y/o osmosis reversa o destilación.  
 
5.3.2  Debe considerarse  para la configuración de un sistema de purificación de agua , como parte 
de los requerimientos de usuario, lo siguiente:  
a-  La calidad  del suministro y su variabilidad estacional;  
b-  La cantidad de agua requerida por el usuario;  
c-  Las especificaciones de calidad de agua requerida;  
d-  La secuencia de fases de purificación que se requiere;  
e-  El consumo energético;  
f- El alcance de l pre-tratamiento requerido para proteger la fase final de purificación;  
g-  Desempeño, optimización, incluyendo rendimiento y eficiencia de cada fase del proceso 
de tratamiento;  
h-  Puntos de muestreo apropiadamente localizados, diseñados de tal manera que eviten la 
contaminación potencial; y  
i-  Necesidad de que en cada fase del proceso se instale instrumentación apropiada para 
medir parámetros como flujo, presión, temperatura, cond uctividad, pH, y de ser posible 
carbono orgánico total.  
 
5.3.3  Los sistemas de agua purificada a temperatura ambiente, son especialmente susceptibles 
de contaminación microbiana, particularmente durante los períodos de baja demanda de agua o 164 
 cuándo no hay  demanda. Es esencial considerar los mecanismos de control microbiológico y 
sanitización.  Se deben definir claramente los métodos de sanitización de cada etapa de 
purificación incluyendo la verificación de la remoción de agente utilizado. Debe demostrarse  la 
eficacia de la operación. Se debe registrar la sanitización realizada.  
 
5.3.4  Se debe considerar:  
a-  Mantenimiento de un flujo continuo a través del equipo purificador de agua, en todo 
momento.  
b-  Control de temperatura en el sistema, ya sea con in tercambiadores de calor o con 
enfriadores ( chillers ) para reducir el riesgo de crecimiento microbiano (valor 
recomendado: menor a 25°C)  
c-  Suministr o de desinfección ultravioleta.  
d-  Selección de componentes para tratamiento de agua que puedan ser sanit izados 
térmicamente; y/o aplicación de sanitización química (incluyendo agentes como ozono, 
peróxido de hidrógeno y/o ácido peracético)  
e- Sanitización térmica a >  65°C  
 
5.4. Producción de Agua Altamente Purificada  
 
5.4.1  Cualquier técnica de purificació n calificada apropiada o secuencia de técnica puede ser 
usada para preparar HPW. Usualmente se utilizan los procesos de intercambio iónico, 
ultrafiltración y/o osmosis reversa  
 
5.4.2  Las recomendaciones dadas en la sección 5.3 para PW son aplicables a HPW .  
 
5.5. Producción de Agua Para Inyectables  
 
5.5.1 . La técnica de purificación para la producción de esta calidad de agua (WFI) preferida es 
la destilación, considerada una de las técnicas más robusta basada en el cambio de fases, y en 
algunos casos, con altas temperaturas de operación para el equipo del proceso.  
 
5.5.2   Como requerimiento de usuario al momento de diseñar un sistema de purificación  se 
debe tener en cuenta  
a-  La calidad del agua de alimentación;  
b-  La especificación requerida para la calidad y cantidad del agua;  
c-  Tamaño óptimo del g enerador o generadores con control de variables para evitar ciclos de  
inicio/parada demasiados frecuentes;  
d-  Funciones para purga y descartes;  
e-  Enfriamiento con ventilación para evitar ingreso de contaminación.  
 
5.5.3  Los requerimientos de usuario se complementan con los dados en la sección 5.3.2 para 
PW, salvo que para este tipo de calidad de agua se requiere TOC en línea.  
 
6. Sistemas de Purificación, Almacenamiento y Distribución de agua  
 
Esta sección se aplica a l os sistemas de agua de uso farmacéutico para agua purificada (PW), 
agua altamente purificada (HPW) y agua para inyectables (WFI). La planta de almacenamiento 
y distribución de agua debe trabajar conjuntamente con la planta de purificación para asegurar la 
entrega consistente de agua en los puntos de uso, y asegurar una óptima operación del equipo 
purificador de agua.  
 
6.1. General  
 165 
 6.1.1  El almacenamiento y distribución se debe considerar como parte clave de todo el sistema, 
y debe ser diseñado para estar completamente integrado con los componentes del sistema de 
purificación de agua.  
 
6.1.2  Una vez que el agua haya sido purificada, puede ser usada directamente o, más 
frecuentemente, almacenada en un tanque de almacenamiento para su posterior distribución a 
los puntos de uso. El siguiente texto describe los requerimientos para los sistemas de 
almacenamiento, distribución y puntos de uso.  
 
6.1.3  Los sistemas de almacenamiento y distribución deben estar configurados a fin de prevenir 
la proliferación microbiana y la recontaminación del agua después de su tratamiento. Deben 
estar monitoreados, co n una combinación de controles en línea y fuera de línea, para asegurar 
que se mantienen la especificación apropiada para el agua.  
 
6.2. Materiales que entran en contacto con los sistemas  de agua para uso farmacéutico  
 
6.2.1 Esta sección aplica a la gener ación de equipos para PW y WFI, y los sistemas asociados de 
almacenamiento y distribución.  
 
6.2.2  El material que entra en contacto con el agua de uso farmacéutico (WPU), incluyendo, 
tuberías, válvulas, griferías, sellos, diafragmas e instrumentos, deben ser seleccionados para 
satisfacer los siguientes objetivos:  
a-  Compatibilidad. La compatibilidad e idoneidad de todos los materiales debe incluir  
todos los rangos de  temperatura y químicos usados en y por el sistema en reposo ( at rest ), 
en operación y dur ante la sanitización.  
b- Prevención de filtraciones . Todos los materiales que entran en contacto con el WPU no 
deben permitir filtraciones en el rango de la temperatura de trabajo.  
c-  Resistencia a la corrosión . PW y WFI son corrosivos.  
 
6.2.2.1  Para pr evenir fallas y la contaminación del agua en el sistema, se debe seleccionar los 
materiales apropiados; el método de ensamble/uniones/juntas debe ser cuidadosamente 
controlado y todos los accesorios y componentes deben ser compatibles con las tuberías usad as. 
 
6.2.2.2 . Son aceptables para los sistemas de agua materiales plásticos y acero inoxidable con 
especificaciones sanitarias apropiadas. Debe documentarse las siguientes consideraciones:  
a-  Acabado Interno Liso . Una vez que el agua ha sido purificada, e s susceptible de 
contaminación microbiológica y el sistema está sujeto a la formación de biofilms  cuando,  
principalmente, se emplea el sistema de almacenamiento y distribución en frío. Las 
superficies lisas internas ayudan a prevenir las rugosidades y grie tas dentro del sistema de 
WPU. Frecuentemente las grietas son los sitios don de puede comenzar la corrosión.  El 
acabado interno debe tener una rugosidad aritmética promedio no mayor de 0.8 
micrómetros (Ra). Cuando se utiliza acero inoxidable, pueden emplear se técnicas 
mecánicas y eléctricas de pulido. El pulido eléctrico mejora la resistencia del acero 
inoxidable a la corrosión.  
b-  Ensamblaje/Juntas/Uniones . Los materiales seleccionados deben permitir la unión por 
soldadura y de manera controlada. El contro l del proceso debe incluir como mínimo la 
calificación del operador y su acreditación, los trabajos de prueba de las piezas, registro 
de todas las soldaduras y la inspección visual de una proporción definida de soldaduras  
(por ejemplo 100% soldaduras manuales o 10% soldaduras automáticas)  
c-  Diseño de bridas, uniones y válvulas . Donde se usen bridas, uniones o válvulas, estas 
deben tener un diseño higiénico o sanitario. Se deben llevar a cabo revisiones periódicas 
program adas para asegurar el correcto sellado ensamblado y ajuste. Las conexiones con 
roscas deben evitarse.  166 
 d-  Documentación . Todos los componentes del sistema deben estar completamente 
documentados y respaldados por certificados de los materiales utilizados en  original o 
copia certificada.  
e-  Materiales . Entre los materiales sanitarios más convenientes a  utilizar en el sistema de 
purificación, almacenamiento y distribución se incluye: acero inoxidable 316L (bajo 
contenido de carbono), polipropileno, polivinil ideno difluoruro (PVDF), y 
perfluoroalcoxi (PFA). La elección debe tener en cuenta el mé todo de santización a 
utilizar.  Se pueden usar otros materiales como polivinilcloruro no plastificado (uPVC) 
para los equipos de pre tratamiento de agua tales como inte rcambiadores iónicos y 
ablandadores.  
f-  Cuándo se usa acero inoxidable  el sistema debe ser pasivado después de la instalación 
inicial o después de cualquier modificación significativa. Cuándo se realice una 
pasivación acelerada, el sistema primero debe limpiarse rigurosamente, y el proceso de 
pasivación debe llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos claramente definidos y 
documentados.  
g- Cuando se usa plásticos : Ninguno de los materiales en contacto con WPU debe contener 
químicos extraíbles por el a gua. Los plásticos deben ser no -tóxicos y compatibles con 
todos los químicos usados. Deben estar fabricados con materiales que al menos cumplan 
estándares de grado alimenticio. Sus características químicas y biológicas deben cumplir 
especificaciones farmac opeicas o recomendaciones utilizadas internacionalmente.  
h- Deben definirse límites operacionales para las áreas donde el agua posee un flujo 
reducido y no se puede garantizar el flujo turbulento. Se debe determinar el flujo mínimo 
y los cambios de volúme nes para garantizar el uso seguro del agua.  
 
6.3.  Sanitizac ión y control de biocarga  
 
6.3.1  El equipo de tratamiento de agua y sistema de almacenami ento y distribución usados para  
WPU deben poseer características tales que controlen la proliferación de m icroorganismos 
durante su uso normal, así mismo permitir aplicación de técnicas de sanitización o esterilización 
después de la intervención relacionada con mantenimiento o modificación. Las técnicas a 
emplear se deben considerar durante el diseño del siste ma y probar su eficacia durante las 
actividades de calificación.  
 
6.3.2  Los sistemas que operan y son mantenidos a temperaturas elevadas (por ejemplo > 65°C) 
son generalmente menos susceptibles a la contaminación microbiológica que los sistemas que 
son ma ntenidos a temperaturas menores. Cuando se requiere disminuir la temperatura en los 
puntos de uso deben tomarse precauciones especiales para prevenir el ingreso y la proliferación 
de los cont aminantes microbiológicos, (punto  6.4.3 del presente Anexo). Las medidas adoptadas 
deben estar definidas.  
 
6.4. Requerimient os del tanque de almacenamiento  
 
6.4.1  General: El tanque de almacenamiento de agua usado en el sistema cumple un número de 
propósitos importantes. El diseño y tamaño del tanque debe tener en cons ideración lo siguiente:  
 
6.4.2 Capacidad  
 
6.4.2.1 La capacidad del tanque de almacenamiento se debe determinar basándose en los 
requerimientos siguientes:  
a- Es necesario poseer una capacidad intermedia entre la generación estacionaria del equipo 
de trat amiento y la demanda potencialmente variable de los puntos de uso.  
b- El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de operar continuamente por periodos 
significativos para evitar las ineficiencias y el estrés del equipo que puede ocurrir cuando 
los cic los de encendido y apagado son muy frecuentes.  167 
 c- La capacidad debe ser suficiente para proveer una reserva temporal para casos de fallas 
en el equipo de tratamiento de agua o incapacidad de producir agua debido al ciclo de 
sanitización o regeneración. Pa ra determinar el tamaño de tal capacidad de reserva, se 
debe considerar volumen de agua suficiente para completar el proceso de un lote, una 
sesión de trabajo, el retorno del agua para evitar estanqueidad u otro periodo lógico de 
demanda.  
 
6.4.3  Consideraciones para el control de la contaminación . 
 
6.4.3.1  Para el eficiente control de la contaminación se debe considerar lo siguiente:  
a- El espacio libre (de aire) del tanque de almacenamiento es un área de riesgo donde las 
gotas de agua pueden estar en conta cto con el aire a temperaturas favorables para la 
proliferación de microorganismos. Debe considerase el uso de un sistem a de spray  
(spray ball ) o dispositivos de distribución para humedecer las superficies durante su 
operación normal y durante la sanitizac ión química o térmica.  
b- Los sistemas de spray dentro del tanque de almacenamiento deben configurarse de tal 
manera que eviten zonas muertas donde se pueda albergar contaminación 
microbiológica.  
c- Los filtros de venteo son colocados en los tanques de almacena miento a fin de permitir 
la fluctuación del nivel de líquido interno. Los filtros deben retener bacterias, ser 
hidrofóbicos y estar configurados idealmente para realizar las pruebas de integridad in-
situ. Las pruebas fuera de la línea también pueden realiz arse. Se debe considerar el uso 
de filtros de venteo climatizados para almacenamiento a alta temperatura o en sistemas 
con sanitización térmica para prevenir la condensación en la matriz del filtro. La 
condensación podría obstruirlo y en consecuencia permi tir el crecimiento bacteriano lo 
que incrementa el riesgo de contaminación del tanque de almacenamiento.   
d- Cuando los tanques de almacenamiento posean válvulas liberadoras de presión, discos 
de ruptura  u otras válvulas de seguridad para protegerlos de una s obre presión, estos 
dispositivos deben tener un diseño sanitario. Los discos de ruptura de seguridad deben 
poseer indicadores de ruptura para prevenir pérdidas accidentales de integridad del 
sistema.  
 
6.5. Requerimientos de las tube rías para distribución de agua  
 
6.5.1General  
La distribución de PW, HPW y WFI debe completarse usando un circuito de tuberías de 
recirculación continua. Se debe controlar la proliferación de contaminantes entre el tanque de 
almacenamiento y el circuito de distribución y retorno.  Si esto no es posible se debe justificar el 
uso de un sistema de distribución sin recirculación.  
 
6.5.1.1  No debe usarse filtros de retención en el circuito de distribución ni en la salida de los 
puntos de uso. Tales filtros probablemente ocultarían la c ontaminación del sistema.  
 
6.5.2 Control de Temperatura e intercambiadores de calor.  
 
6.5.2.1  Cuando se empleen dentro del sistema intercambiadores de calor para calentar o enfriar 
el WPU, se deben tomar precauciones para prevenir que el calentamiento o el enfriamiento 
contaminen  el agua. Los tipos de intercambiadores de calor más seguros son los de doble placa, 
tubería doble placa o carcasa  y tubo.  Se debe tener en cuenta la configuración de su armazón. 
Cuándo no se usen estos, se debe garantizar el mant enimiento del servicio a menor presión que 
la del WPU. Se debe realizar monitoreo. Esto no es aceptable para sistemas de WFI.  
 
6.5.2.2  Donde se usen intercambiadores de calor, estos deben colocarse en circuitos o sub -
circuitos de circulación continua dentr o del sistema para evitar la presencia de agua detenida lo 
que es inaceptable.  168 
  
6.5.2.3  Cuando se reduce la temperatura debido al proceso, debe realizarse por el tiempo 
mínimo necesario. Durante la calificación del sistema se deben comprobar satisfactoriamente 
los ciclos de enfriamiento y su duración.  
 
6.5.3  Bombas de Circulación  
 
6.5.3.1  Las bombas de circulación deben tener un diseño sanitario con sellos apropiados que 
prevengan la contaminación del sistema. Dónde se emplee bombas de reserva, éstas deben ser 
configuradas o manejadas de tal manera que eviten las zonas muertas dentro del sis tema. Se 
debe considerar la prevención de la contaminación donde se utilizan sistemas de bombeo en 
paralelo, especialmente si hay agua estancada cuando no se está utilizando una de las bombas.   
 
6.5.4 Técnicas para el control de la biocontaminación  
 
6.5.4 .1 Los sistemas de purificación deben ser sanitizados utilizando procedimientos de 
sanitización térmica o química (producción y distribución).  El procedimiento y las condiciones 
de realizaci ón (como tiempo y temperatura) deben ser adecuados.  
 
6.5.4.2  Las siguientes técnicas de control pueden ser usadas solas o más frecuentemente en 
combinación:  
 
a- El mantenimiento de un flujo turbulento de circulación continua dentro del sistema de 
agua reduce la propensión a la formación de biofilms . El mantenimiento de l a velocidad 
del diseño del sistema específico debe probarse durante la calificación del sistema y se 
debe monitorear el mantenimiento de su desempeño satisfactorio. Durante la operación 
del sistema de distribución, es improbable que las fluctuaciones a cor to plazo en el flujo 
de velocidad causen problemas de contaminación, siempre que no ocurra un cese de 
flujo, fluj o reverso o pérdida de presión.  
b- El diseño del sistema debe asegurar que las tuberías posean una longitud lo más corta 
posible.  
c-  Para sistemas a temperatura ambiente, las tuberías deben estar aisladas de tuberías  
adyacentes calientes.  
d- En la instalación de las tuberías se debe minimizar la existencia de tramos muertos 
(deadlegs ), como guía las ramificaciones a la válvula del punto d e uso no deben exceder 
significativamente en longitud tres veces el diámetro interno de la línea central, ya que 
puede existir un estancamiento.  
e- Los indicadores de presión se deben separar del sistema por membranas.  
f- Se deben usar válvulas de diafragma san itarias.  
g-  Las tuberías deben estar “en pendiente descendente” de tal manera que permitan el 
drenaje.  
h- El crecimiento de microorganismos se puede inhibir con una, o  con la combinación de 
las siguientes premisas:  
1- Fuentes de radiación ultravioleta instaladas en el sistema  
2- Mantenimiento del sistema a altas temperaturas mayor a 65ºC (temperatura 
recomendada entre 70° – 80°C).  
3- Sanitización periódica del sistema usando agua caliente (temperatura 
recomendada mayor de 70º C)  
4- Esterilizando/S anitizando el sistema periódicamente usando agua 
sobrecalentada  o vapor limpio.  
5- Sanitización química de rutina usando ozono u otro agente químico 
apropiado. Cuando se use la sanitización química es esencial comprobar la 
completa remoción del agente químico antes de uti lizar el agua. El Ozono 
puede removerse usando luz ultravioleta En este caso deberán incluir en la 169 
 línea un medidor de ozono calibrado y con alarma en caso de presencia de 
ozono antes de su distribución  
 
7. Consideraciones operacionales.  
 
7.1.  Inicio ( Start-up) y Puesta en marcha ( commissioning ) de los sistemas de agua.  
 
7.1.1 Para una validación exitosa de los sistemas de agua, es esencial una puesta e n marcha 
(commissioning ) correctamente definida y  documentada. La puesta en marcha debe estar 
planeada y documentada de manera tal que  el equipo, las instalaciones y sistemas asociados 
garanticen un ambiente seguro y funcional que cumple con los requerimientos de usuario y de 
diseño y que funciona de acuerdo a las expectativas.  
 
7.1.2  La puesta en marcha deb e incluir el ajuste de trabajo, los controles del seteo  del sistema, la 
regulación y registro de desempeño de todos los parámetros del sistema.  
 
7.2. Calificación  
 
7.2.1  Los sistemas de WPU, PW, HPW y WFI son considerados de impacto directo. Son 
sistemas de calidad crítica que deben ser calificados. La calificación debe cumplir con 
calificación de diseño (DQ, por sus siglas en inglés), calificación de instalación (IQ), 
calificación operacional (OQ) y calificación de desempeño (PQ) de una validación 
convencional.  
 
7.2.2  Este Anexo no define los requerimientos estándar para las fases convencionales de DQ, IQ 
y OQ de una validación, se concentra en el enfoque particular de PQ  que deben aplicarse a los 
sistemas de agua para uso farmacéutico (WPU) para demostrar su desempeño consistente y 
confiable. Se debe emplear un enfoque de tres fases con el objetivo de demostrar la 
confiabilidad y robustez del sistema durante el periodo de  tiempo prolongado.  
 
7.2.2.1  Los controles realizados al agua potable deben estar incluidos en el programa de 
validación y realizarse además como parte del monitoreo de rutina. La especificación del a gua 
potable se encuentra en el C ódigo Alimentario Argentino (C.A.A.).  
 
A-Fase 1 - (período de 2 a 4 semanas, muestreo s diarios de todos los puntos de muestreo y uso). 
Durante este período, el sistema debe operar continuamente sin fallas o desviaciones en su 
desempeño. En esta etapa el agua no puede usarse para la fabricación de productos 
farmacéuticos.  
Debe considerarse:  
• Realizar las pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo con un plan definido.  
• Muestrear el ingreso de suministro de agua diariamente para verificar su calidad.  
• Muestrear después de c ada fase del proceso de purificación, diariamente.  
• Muestrear en cada punto de uso y otros puntos de muestreo definidos, diariamente.  
• Establecer rangos apropiados de operación.  
• Demostrar la producción y entrega del agua procesada en la cantidad y calidad  requerida.  
• Usar y perfeccionar los procedimientos (SOP ´s, por sus siglas en inglés) de operación, 
mantenimiento, sanitización e identificación/resolución de problemas.  
• Verificar alertas provisionales y niveles de acción.  
• Desarrollar y perfeccionar el pr ocedimiento  de fallos.  
 
B- Fase 2 . Se debe emplear un período adicional de 2 a 4 semanas para llevar a cabo un 
monitoreo intensivo mientras se aplican los SOP ´s modificados y verificados  después de 
completar  satisfactoriamente la fase 1. El esquema de mue streo debe ser generalmente el mismo 
que el de la fase 1. Durante esta fase se puede usar el agua para propósitos de fabricación ya que 170 
 la calificación de instalación, operación y la fase 1 demostraron calidad apropiada del agua.  Su 
uso debe ser aprobado p or QA.  
El enfoque debe también:  
• Demostrar que la operación se mantiene dentro de los rangos establecidos; y  
• Demostrar que la producción y la entrega de agua concuerdan en cantidad y calidad cuando 
el sistema es operado de acuerdo a los SOP’s.  
 
C- Fase 3 . Generalmente la fase tres se realiza por un año después del término satisfactorio de 
la fase 2. El agua se puede usar para propósitos de fabricación durante esta fase la cual tiene 
debe tener los siguientes objetivos:  
• Demostrar un desempeño conf iable y duradero.  
• Asegurar la evaluación de las variaciones estaciónales.  
Los lugares de muestreo, frecuencias de muestreo y pruebas deben reducirse a un patrón de 
rutina normal basado en procedimientos establecidos dados en las  fases 1 y 2.  
 
7.3. Sis tema de monitoreo continuo  
 
7.3.1  Después de completar la fase 3 del programa de calificación/validación para el sistema de 
WPU, se debe emprender una revisión del sistema. Luego de esta revisión, basados en los 
resultados de la fase 3, se debe establecer un plan de monitoreo de rutina.  
El monitoreo puede incluir una combinación de instrumentos en línea (con sistemas de alarmas 
calificados), para el monitoreo de parámetros como flujo, presión, temperatura, conductividad y 
carbono orgánico total; y los ensay os realizados por Control de Calidad en muestras fuera de la 
línea para los atributos físicos, químicos y microbiológicos. Las muestras fuera de línea se 
deben tomar de los puntos de uso y puntos específicos de muestreo. Las muestras en los puntos 
de usos se deben obtener de la misma forma detallada en los procedimientos de producción.  
 
7.3.2  Se deben llevar a cabo ensayos para asegurar que se satisface con las exigencias de la 
farmacopea seleccionada, estas pruebas deben incluir, según sea apropiado: deter minación de la 
conductividad, potencial de hidrógeno (pH), metales pesados, nitratos, carbono orgánico total, 
recuento bacteriano total, presencia de patógenos específicos y endotoxinas. La cantidad de 
muestra a tomar es de 100 -300 ml. Siendo preferible el  volumen máximo del rango. Cantidades 
inferiores a 100  ml son inaceptables.  
 
7.3.3  Los datos obtenidos del monitoreo se deben someter a análisis de tendencias (las 
tendencias normalmente deben encontrarse entre ± 2 sigma). Los límites de alerta y acción 
deben estar justificados por los datos históricos.  
  
7.3.4   Cualquier tendencia que exceda con frecuencia el límite de alerta debe originar una 
exhaustiva investigación de la causa raíz, seguida de medidas correctivas apropiadas.  
 
7.4. Manten imiento de los sistemas de agua  
 
7.4.1  Los sistemas de agua para uso farmacéutico deben mantenerse según un programa de 
mantenimiento documentado y controlado. El programa debe incluir lo siguiente:  
• Frecuencia definida para los elementos del sistema.  
• Programa de calibración.  
• Procedimientos para tareas específicas.  
• Control de repuestos aprobados.  
• Establecimiento de instrucciones y planes de mantenimiento claros.  
• Revisión y aprobación de los sistemas para uso una vez terminado el trabajo.  
• Registro y revisión de problemas y fallas durante el mantenimiento.  
 
7.5. Revisión del sistema  
 171 
 7.5.1 Los sistemas de agua para uso farmacéutico (PW, HPW y WFI) deben ser revisados en 
intervalos regulares apropiados. El equipo de revisión debe estar conf ormado por representantes 
de ingeniería, aseguramiento de calidad, operaciones y mantenimiento. La revisión debe 
considerar asuntos como:  
• Cambios realizados desde la última revisión.  
• Desempeño del sistema.  
• Confiabilidad.  
• Tendencias de calidad.  
• Fallas, ocurrencias  
• Investigaciones.  
• Resultados de monitoreo fuera de especificación.  
• Documentación actualizada de la instalación.  
• Bitácoras de registros (log books ).  
• Estado del listado actual de procedimientos (SOP ´s). 
 
7.5.2   Para sistem as nuevos o sistemas no confiables o inestables debe revisarse  
-  Necesidad de una investigación  
-  Medidas correctivas y preventivas  
- Calificación (DQ, FAT  - controles en la fábrica, IQ, SAT  - controles en el sitio, OQ, PQ) o  
   verificación de los documentos generados en dichas calificaciones, monitoreo de las fases  
  del sistema.   
 
8. Insp ección de los sistemas de agua  
8.1 Por su criticidad, los sistemas de agua para uso farmacéutico (PW, HPW y WFI) se 
encuentran incluidos en el programa de inspec ción regulatoria. Los usuarios deben considerar 
incluir en las auditorías de rutina y auto inspección los sistemas de agua instalados. Este A nexo 
de buenas prácticas de fabricación puede usarse como base para la inspección.  
 
8.2 La siguiente lista identif ica los puntos y secuencia lógica para una inspección o auditoria de 
sistemas de agua (WPU):  
- Diagramas o planos actualizados del sistema mostrando todos los equipos que lo 
constituye desde el ingreso de agua potable hasta los puntos de uso identificando l os 
puntos de muestreo.  
- Diagramas aprobados de las tuberías (por ejemplo ortográficos y/o isométricos);  
- Plan de muestreo y monitoreo con descripción de todos los puntos de muestreo.  
- Programa de capacitación o entrenamiento del personal para recolección de  muestras y 
control de calidad.  
- El establecimiento de alertas en el monitoreo y planes de acción.  
- Resultados del monitoreo y evaluación de tendencias.  
- Inspección de la última revisión anual del sistema.  
- Revisión de cualquier cambio hecho en el sistema desde la última auditoría y supervisión 
de que el control de cambio ha sido implementado.  
- Revisión del registro de desviaciones y sus investigaciones respectivas.  
- Inspección general del sistema para verificar su estado y condición.  
- Revisión del mantenimiento, fallas y registros de reparación.  
- Verificación de la calibración y estandarización de los instrumentos críticos.  
 
Para un sistema establecido, del que se ha demostrado estar bajo control, estos alcances 
resultarán suficientes.   
Para sistemas nuevos o sistemas que muest ren inestabilidad , se debe analizar además lo 
siguiente:  
• Calificación de instalación.  
• Calificación de operación.  
• Calificación de desempeño.  
 172 
 ANEXO 8  
 
GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA CALIDAD   
(en inglés  Quality Risk Management -QRM)  
 
 
El Anexo VIII  consta de un cuerpo principal y l as siguientes secciones : 
 
Sección I  Posibles aplicaciones de la QRM  
 
Sección II   Aplicación de la Metodología de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control 
en la Producción de Medicamentos  
 
Sección III  Glosario  
 
 
1. Introducción.  
 
Con la inclusión en los Capítulos de las partes A y B  de la Guía de BPF, la gestión de los 
riesgos para la calidad (QRM) pasa a ser parte integral del sistema de calidad de los fabricantes.  
 
Los métodos y las herramientas que disponen los fabricantes para la gestión de riesgos  se deben 
corresponde r a la dire ctriz ICH Q9 u otras herramientas reconocidas a nivel internacional con 
directrices similares o superiores.  
  
La importancia de los sistemas de calidad ha sido reconocida en la industria farmacéutica, y es 
evidente que la gestión de riesgos para la calidad , es un componente con un valor añadido en un 
sistema de calidad eficaz.  
 
Comúnmente se entiende por riesgo, la combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y 
la gravedad de dicho daño. Sin embargo, es difícil alcanzar una posición común entre las 
distintas partes interesadas en la aplicación de la gestión de riesgos para la calidad, debido a que 
cada una de estas partes puede detectar diferentes daños potenciales, establecer una probabilidad 
diferente de que ocurra cada daño y atribuir distinta gra vedad a cada daño. En relación con los 
medicamentos, aunque hay varias partes interesadas, incluidos los pacientes, los médicos, la 
administración y la industria, debe considerarse de importancia primordial la protección del 
paciente mediante la gestión de l riesgo para la calidad.  
 
La fabricación y la utilización de medicamentos, incluidos sus componentes, entrañan 
necesariamente algún tipo de riesgo. El riesgo asociado a la calidad es solamente un 
componente del riesgo total. Es importante comprender que l a calidad del producto se debe 
mantener a lo largo de toda la vida del mismo, de manera que los atributos que son importantes 
para la calidad del medicamento concuerden con aquellos usados en los ensayos clínicos.  
 
Un enfoque eficaz de la QRM  puede incrementar las garantías de una elevada calidad del 
medicamento destinado al paciente, proporcionando un medio proactivo para identificar y 
controlar posibles cuestiones relacionadas con la calidad durante el desarrollo y la fabricación. 
El uso de la QRM  puede además facilitar la toma de decisiones si surge un problema de calidad. 
Una QRM eficaz puede facilitar la toma de mejores decisiones y más fundamentadas, 
proporciona a las autoridades más garantías sobre la capacidad de una compañía para trata r 
riesgos potenciales, y puede mejorar el alcance y el nivel de la supervisión directa por parte de 
las autoridad es. 
 
Metodología para gestionar un riesgo.  173 
  
La gestión de riesgos para la calidad proporciona un enfoque científico y práctico a la toma de 
decisiones. Proporciona métodos documentados, transparentes y reproducibles que son 
necesarios para llevar a cabo las etapas del proceso de QRM  basándose en el conocimiento 
existente sobre la evaluación de la probabilidad, la gravedad y, en ocasiones, la cap acidad de 
detección del riesgo.  
 
Tradicionalmente, los riesgos para la calidad se han evaluado y gestionado de forma informal 
con distintos métodos (procedimientos empíricos y/o internos) en base a, por ejemplo, la 
recopilación de observaciones, las tenden cias y otra información. Todo ello sigue 
proporcionando información útil que puede servir de apoyo para algunas cuestiones tales como 
la gestión de los reclamo s, defectos de calidad, desviaciones y asignación de recursos.  
 
La industria farmacéutica puede, además, evaluar y gestionar los riesgos utilizando herramientas 
de gestión del riesgo reconocidas y/o procedimientos internos (por ejemplo, procedimientos 
estándares de trabajo). A continuación se muestra una lista -no exhaustiva - de algunas de estas 
herra mientas:  
- Métodos para la gestión básica de riesgos (diagramas de flujo, hojas de control…).  
- Análisis Modal de Fallos y Efectos ( FMEA ). 
- Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad ( FMECA ). 
- Análisis por Árbol de Fallos ( FTA ). 
- Análisis de Peli gros y Puntos Críticos de Control ( HACCP ). 
- Análisis de Peligros de Operatividad (HAZOP).  
- Análisis Preliminar de Peligros ( PHA ). 
- Clasificación y filtración de los riesgos.  
- Herramientas estadísticas de apoyo.  
 
Podría ser apropiado adaptar estas herra mientas para utilizarlas en áreas específicas de la 
calidad de medicamentos y sustancias medicinales. Los métodos para la gestión de riesgos 
pueden utilizarse en combinación con las herramientas estadísticas (por ejemplo, evaluación de 
la probabilidad de u n riesgo). Esta combinación proporciona una flexibilidad que facilita la 
aplicación de los principios para la QRM.  
 
El grado de rigor y de detalle que se le dé a la QRM  debe reflejar el conocimiento disponible y 
ser proporcional a la complejidad y/o criticidad del tema a tratar.  
 
Algunas de las técnicas sencillas que comúnmente se utilizan para estructurar la gestión de 
riesgos mediante la organización de datos, facilita ndo la toma de decisiones son:  
• Diagramas de flujo  
• Listados de verificación  
• Diagramas de procesos  
• Diagramas de causa -efecto (también denominados diagr amas de Ishikawa o diagramas de   
  espina de pescado).  
 
SECCION  I: POSIBLES APLICACIONES DE LA QRM  
Con esta sección  se pretende identificar los usos potenciales de los principios y de las 
herramientas de la  QRM  por parte de la industria .  No obstante, la selección de herramientas 174 
 concretas para la gestión de riesgos depende totalmente de los hechos y ci rcunstancias 
concretas.  
 
1. Gestión de riesgos para la calidad como parte de la gestión de calidad integrada.  
 
Documentación  
 
1.1 Revisar las interpretaciones y las aplicaciones actuales de los requisitos normativos. 
Determinar la conveniencia y/o desarrollar  el contenido de los PO E’s, directrices, etc.  
 
Formación y educación  
 
1.2 Determinar la idoneidad de las capacitaciones  iniciales y/o continuas en base a la formación, 
experiencia y hábitos de trabajo del personal, y en base a una evaluación periódica de l a 
formación adquirida (por ejemplo, de su efectividad).  
 
1.3 Identificar la formación, experiencia, cualificaciones y capacidades físicas necesarias para 
que el personal lleve a cabo operaciones de forma fiable y sin un impacto negativo sobre la 
calidad del producto.  
 
Defectos de calidad  
 
1.4 Proporcionar las bases para identificar, evaluar y comunicar el posible impacto sobre la 
calidad en el caso de una sospecha de defecto de calidad, reclam o, tendencia, desviación, 
investigación, resultado fuera de esp ecificaciones, etc.  
 
1.5 Facilitar las comunicaciones sobre el riesgo y determinar la acción apropiada para abordar 
defectos de producto significativos, en colaboración con las autoridades reguladoras (por 
ejemplo, un retiro de producto del mercado).  
 
Audi toría/Inspección  
 
1.6 Definir la frecuencia y el alcance de las auditorías, tanto internas como externas,  
considerando factores tales como:  
 
a. Los requisitos legales existentes;  
b. El estado general de cumplimiento e historial de la compañía o instalaciones;  
c. La solidez de las actividades de gestión de riesgos para la calidad de la compañía;  
d. La complejidad de la instalación;  
e. La complejidad del proceso de fabricación;  
f. La complejidad del producto y su importancia terapéutica;  
g. El número e importancia de los defectos  de calidad (por ejemplo, si se trata de una 
retirada);  
h. Los resultados de auditorías/inspecciones previas;  
i. Los cambios importantes de los edificios, equipos, procesos, personal clave;  
j. La experiencia relativa a la fabricación del producto (por ejemplo, frec uencia, volumen, 
número de lotes);  
k. Los resultados de los ensayos realizados en los laboratorios oficiales de control.  
 
Revisión periódica  
 
1.7 Seleccionar, evaluar e interpretar los resultados relativos a las tendencias de los datos, como 
parte de la revis ión de la calidad del producto  (RAP) . 
 175 
 1.8 Interpretar los datos de seguimiento (por ejemplo, para respaldar una evaluación sobre la  
idoneidad de realizar una revalidación o algún cambio en el muestreo).  
 
Gestión de cambios / control de cambios  
 
1.9 Gestio nar los cambios en base al conocimiento y a la información acumulada a lo largo  del 
desarrollo farmacéutico y durante la fabricación.  
 
1.10 Evaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto final.  
 
1.11 Evaluar el impacto sobre la calidad  del producto de los cambios en las instalaciones, 
equipos, materiales, procesos de fabricación o transferencias de técnicas.  
 
1.12 Determinar con anterioridad a la implementación de un cambio que acciones son las 
apropiadas (por ejemplo: ensayos adicionales, (re)calificación, (re)validación o comunicación 
con las autoridades).  
 
Mejora continua  
 
1.13 Facilitar una mejora continua de los procesos a lo largo del ciclo de vida del producto.  
 
 
2. Gestión de riesgos para la calidad de las instalaciones, equipos y servicios.  
 
 Diseño de la instalación / equipos  
 
2.1 Establecer las zonas apropiadas en el momento de diseñar los edificios y las instalaciones, 
por ejemplo:  
a. flujo de material y de personal,  
b. minimizar la contaminación,  
c. medidas de control de plaga s, 
d. prevención de contaminaciones cruzadas,  
e. equipos abiertos frente a equipos cerrados,  
f. salas limpias frente a tecnologías de aislamiento,  
g. instalaciones y equipos dedicados o separados.  
 
2.2 Determinar qué materiales de contacto con el producto son los apropiados para los equipos y 
recipientes (por ejemplo, selección del grado del acero inoxidable, juntas, lubricantes).  
 
2.3 Determinar qué servicios son los apropiados (por ejemplo, vapor, gases, fuente de energía, 
aire comprimido, calefacción, ventilació n y aire acondicionado (HVAC), agua).  
 
2.4 Determinar qué tipo de mantenimiento preventivo es el apropiado para el equipo asociado 
(por ejemplo: inventario de las piezas de recambio necesarias).  
 
Aspectos sobre la higiene en las instalaciones  
 
2.5 Proteger  el producto de los peligros ambientales, entre los que se incluyen peligros 
químicos, microbiológicos y físicos (por ejemplo: determinar qué vestimenta y qué elementos 
de seguridad son los apropiados, entre otros temas relacionados a higiene).  
2.6 Protege r el ambiente (por ejemplo: personal, posibilidades de una contaminación cruzada) 
de los peligros relacionados con la fabricación del producto.  
 176 
  Calificación de instalaciones/equipos/servicios  
  
2.7 Determinar el ámbito y el grado de la calificación de la s instalaciones, edificios y equipos de 
producción y/o instrumentos de laboratorio (incluidos los métodos de calibración apropiados).  
 
 Limpieza del equipo y control ambiental  
 
2.8 Diferenciar los esfuerzos y las decisiones en base al uso al que va destina do (por ejemplo: 
finalidad múltiple frente a finalidad única, lote frente a producción continu a). 
 
2.9 Determinar cuáles deben ser los límites de la validación de limpiezas aceptables 
(especificados).  
 
Calibración/mantenimiento preventivo  
 
2.10 Establecer programas de calibración y mantenimiento apropiados.  
 
Sistemas informáticos y equipos informáticos controlados  
 
2.11 Seleccionar el diseño del software y del hardware informático (por ejemplo: modular, 
estructurado, tolerancia a los defectos).  
 
Determinar el alcance de la validación, por ejemplo:  
a. identificación de los parámetros críticos de la ejecución,  
b. selección de los requisitos y del diseño,  
c. revisión de código,  
d. alcance del análisis y de los métodos de ensayo,  
e. fiabilidad de los registros electrónicos y d e las firmas.  
 
3. Gestión de riesgos para la calidad como parte de la gestión de materiales.  
 
Valoración y evaluación de los proveedores y fabricantes contratados  
 
3.1 Proporcionar una evaluación exhaustiva de los proveedores y de los fabricantes contratados 
(por ejemplo: auditoria, acuerdos de calidad con los proveedores).  
 
Materiales de partida  
 
3.2 Evaluar las diferencias y los posibles riesgos de calidad asociados con la variabilidad de los 
materiales de partida (por ejemplo: antigüedad, ruta d e síntesis).  
 
Utilización de los materiales  
 
3.3 Determinar si es apropiado utilizar productos intermedios en cuarentena (por ejemplo: en 
una etapa productiva  posterior).  
 
3.4 Determinar si resulta apropiado realizar un reprocesado, un retrabajo, una utili zación de los 
productos devueltos.  
 
Almacenamiento, logística y condiciones de distribución  
 
3.5 Evaluar si las medidas tomadas para asegurar el mantenimiento de unas condiciones de 
almacenamiento y de transporte son apropiadas (por ejemplo: temperatura, h umedad, diseño de 
los contenedores).  177 
  
3.6 Determinar el efecto de las discrepancias en las condiciones de almacenamiento o transporte 
sobre la calidad del producto (por ejemplo: gestión de la cadena de frío).  
 
3.7 Disposición de   infraestructura  apropiada  (por ejemplo: capacidad para asegurar unas 
condiciones de envío apropiadas, almacenamiento provisional, manipulación de materiales 
peligrosos y sustancias controladas, despacho de mercancías).  
 
3.8 Asegurar la disponibilidad de los productos farmacéuticos  (por ejemplo: clasificación de los 
riesgos de la cadena de suministro).  
 
4. Gestión de riesgos para la calidad como parte de la producción.  
 
Validación  
 
4.1 Identificar el alcance y extensión de las actividades de verificación, calificación y validación 
(por ejemplo: métodos analíticos, procesos, equipos y métodos de limpieza).  
 
4.2 Determinar la extensión de las actividades de seguimiento (por ejemplo: muestreo, 
monitor eo y re-validación).  
 
4.3 Distinguir entre las etapas del proceso críticas y no crític as, para facilitar el diseño de un 
estudio de validación  
 
Muestreo y ensayos durante el proceso  
 
4.4 Evaluar la frecuencia y extensión de los ensayos de control realizados durante el proceso 
(por ejemplo: justificar una reducción del número de ensayos en c ondiciones en las que se 
demuestre que existe un control).  
 
4.5 Evaluar y justificar la utilización de tecnologías analíticas de proceso (PAT) junto con la 
liberación paramétrica y a tiempo real.  
 
Planificación de la producción  
 
4.6 Determinar si la planif icación de la producción es apropiada (por ejemplo: secuencias de 
procesos de producción dedicados, por campañas y concurrentes).  
 
5. Gestión de los riesgos para la calidad como parte del control de laboratorio y de los 
estudios de estabilidad.  
 
Resultados  fuera de especificaciones  
 
5.1 Durante la investigación de los resultados de fuera de especificaciones, identificar las causas 
raíces potenciales y las acciones correctivas a llevar a cabo.  
 
Periodo de reanálisis / fecha de caducidad   
 
5.2 Evaluar si el a lmacenamiento y el análisis de intermedios, excipientes y materiales de 
partida son adecuados.  
 
6. Gestión de riesgos para la calidad como parte del acondicionamiento y del etiquetado.  
 
Diseño del acondicionamiento  
 178 
 6.1 Diseñar el material de acondicionamiento secundario de forma que éste proteja el producto 
en el material de acondicionamiento primario (por ejemplo: asegurar la autenticidad del 
producto, la legibilidad de la etiqueta).  
 
Selección del sistema de cierre  
 
6.2 Determinar los paráme tros críticos del sistema de cierre del envase.  
 
Control del etiquetado  
 
6.3 Diseñar los procedimientos de control del etiquetado, basándose en la posibilidad de que se 
produzcan equivocaciones que afecten a las etiquetas de diferentes productos, e incluso , a 
distintas versiones de la misma etiqueta  
 
SECCIÓN  II -  APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA DE ANÁLISIS DE PELIGROS 
Y PUNTOS CRÍTICOS DE CONTROL EN LA PRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS  
1. INTRODUCCION  
Los procedimientos (entre los que se incluyen las BPF), atienden  las condiciones de operación y 
proveen las bases para el sistema HACCP.  
El HACCP  puede ser utilizado para identificar y gestionar los riesgos asociados a peligros 
físicos, químicos y biológicos (incluida la contaminación microbiana) El HACCP  es más útil 
cuando el conocimiento del proceso y del producto es lo suficientemente amplio como para 
basar en él la identificación de los puntos críticos de control. El resultado del HACCP es la 
información sobre la gestión de riesgos que facilita el control de los pun tos críticos no solo en el 
proceso de fabricación, sino en otras fases del ciclo de vida del producto.  
Además, el HACCP puede extender este concepto, incluyendo un análisis de las variables 
críticas de la calidad al igual que una valoración de los peligros  que afectan la seguridad de los 
trabajadores y peligros de contaminación del medio ambiente directamente relacionado a los 
procesos concernientes (en particular en sistemas abiertos).  
Las BPF para productos farmacéuticos requieren tanto la validación de l os procesos críticos 
como de los cambios en los procesos de manufactura que pueden afectar la calidad del producto 
final. La experiencia muestra que muchos procesos de manufactura contienen etapas que son 
críticas desde el punto de vista de la variación en  la calidad final.  
El HACCP es una herramienta para valorar peligros y establecer sistemas de control centrados 
en la prevención, en lugar de confiar en acciones correctivas basadas en el control final del 
producto. Todo sistema HACCP es capaz de adaptarse  a cambios, tales como avances en diseño 
de equipos y procesos productivos u otros desarrollos tecnológicos.  
2. PRINCIPIOS  
El sistema HACCP se basa en siete principios. Para la aplicación de estos principios, se 
recomienda desarrollarlos en 14 etapas, las  cuales son propuestas en la sección 5.  
Algunas etapas están relacionadas con principios específicos, mientras que otras sirven como 
una introducción a los conceptos.  
Los siete principios son:  179 
 1. Realizar un Análisis de Peligros  
2. Determinar los Puntos Críticos de Control  
3. Establecer los parámetros y límites críticos  
4. Establecer un sistema de monitoreo de los PCC  
5. Establecer las acciones correctivas a realizar cuando el monitoreo indique que un PCC no está 
bajo control.  
6. Establecer documentación concerniente a todos los procesos y conservar los registros 
apropiados a esos principios y su aplicación.  
7. Establecer procedimientos para  verificar que el sistema HACCP  se ha aplicado 
efectivamente.  
3. REQUISITOS PREVIOS PARA LA APLICACION DEL SISTEMA HACCP  
3.1 Los siguientes lineamientos deberían ser utilizados en la aplicación del sistema HACCP:  
• Antes que el sistema HACCP sea aplicado a un determinado sector, este sector debe estar 
operando de acuerdo con los principios d e las BPF.  
• Es necesario un grupo interdisciplinario  de la calidad para implementar un sistema HACCP.  
• El HACCP debe ser aplicado a cada etapa específica separadamente.  
• Los PCC deben ser identificado s para una aplicación específica por ejemplo utilizan do un 
árbol de decisión.  
• La implementación del HACCP debe ser revisada y necesariamente cambiada cuando se 
realice alguna modificación en el producto, proceso o etapa.  
• En la implementación del HACCP es necesario tomar en cuenta la naturaleza y el tamañ o de la 
operación.  
• El formato de cada plan HACCP puede variar, pero deben ser preferentemente específicos 
para cada producto, proceso u operación en particular. Los planes HACCP generales pueden 
servir como guías útiles en el desarrollo de planes específ icos para productos o procesos; sin 
embargo, es esencial que las condiciones únicas dentro de cada uno de ellos sean consideradas 
durante el desarrollo de todos los componentes del plan HACCP.  
4. ENTRENAMIENTO Y CAPACITACION  
4.1 Para la efectiva implementación de un plan HACCP, se debe capacitar al personal en lo que 
respecta los principios y aplicación del HACCP.  
4.2 En el desarrollo del entrenamiento específico para sustentar un plan HACCP, las 
instrucciones de trabajo y los pr ocedimientos deben formularse por escrito para definir las tareas 
del personal operativo destinado a cada PCC. Los encargados de monitorear cada PCC deben 
recibir entrenamiento específico.  
4.3 La capacitación, información y entrenamiento debe ser provista sobre el control de peligros 
en todas las etapas de producción y abastecimiento.  180 
 4.4 El personal debe comprender que el HACCP está implementado, y que el informarse es 
necesario para que este funcione de manera adecuada, y también que los materiales y 
equipamientos necesarios deben ser provistos para el control de los PCC.  
4.5 Todo el entrenamiento y capacitación del personal que interviene en el plan HACCP debe 
ser registrado.  
5. APLICACION  
5.1 Principio: La aplicación de los principios del HACCP debe con sistir de las siguientes etapas, 
como una secuencia lógica para la aplicación del sistema HACCP.  
5.2 Definir el alcance del Plan HACCP. Se debe definir el alcance del plan HACCP y debe 
describir los segmentos de la producción involucrados e identificar las  clases de peligros a ser 
tratados.  
5.3 Ensamblar un equipo HACCP. La elaboración de productos farmacéuticos debe asegurar 
que el conocimiento y la experiencia de productos específicos estén disponibles para el 
desarrollo de un efectivo plan HACCP. Esto pu ede ser alcanzado de mejor manera mediante la 
elección de un equipo multidisciplinario. Los miembros del equipo deberían provenir de todas 
las áreas relevantes, como ser investigación y desarrollo, producción, control de calidad, 
aseguramiento de calidad, microbiología, ingeniería y distribución u otras. Los miembros del 
equipo deben tener conocimientos específicos y experiencia relacionada a los productos y los 
procesos. En las áreas donde no se cuenta con experiencia, pueden ser incorporados asesores 
externos. Los miembros del equipo deben ser capaces de:  
(a) Realizar un análisis de peligros  
(b) Identificar los peligros potenciales  
(c) Identificar los peligros que deben ser controlados  
(d) Recomendar controles y límites críticos  
(e) Diseñar procedimientos de monitoreo y verificación  
(f) Establecer las acciones correctivas apropiadas cuando ocurra una desviación  
(g) Verificar el plan HACCP  
5.4 Describir los productos y procesos. Se debe realizar una descripción total del product o y de 
los procesos involucrados, incluyendo información relevante relacionada con la calidad como 
ser, la composición, propiedades físico - químicas, estructura, pH, temperaturas, métodos de 
limpieza, tratamientos bacteriológicos o bacteriostáticos (por e jemplo esterilización por calor), 
secado, mezclado, combinación de fases, acondicionamiento y condiciones de almacenamiento. 
El método de distribución y transporte también debe ser descripto, especialmente cuando los 
productos son termolábiles.  
5.5 Identif icar de la intención de uso. La intención de uso debe estar basada en la expectativa de 
uso por parte del consumidor final. Deben ser considerados casos específicos como ser grupos 
vulnerables, por ejemplo, pacientes geriátricos, pacientes pediátricos e in munosuprimidos.  
5.6 Construir un diagrama de flujo. El diagrama de flujo debe ser construido por el equipo 
HACCP, y debe cubrir todas las operaciones y decisiones del proceso. Cuando el sistema 
HACCP es aplicado a una etapa específica, se deben considerar la etapa anterior y la posterior a 
esta operación. Un diagrama de flechas y cuadros puede ser suficientemente descriptivo.  181 
 5.7 Confirmar el diagrama de flujo. El equipo HACCP debe confirmar el diagrama de flujo en 
comparación con las operaciones de producc ión durante todos los estadios y tiempos de 
operación. Las modificaciones al diagrama de flujo deben ser realizadas cuando sea apropiado, 
lo cual debe quedar registrado.  
5.8 Realizar un listado de todos los peligros potenciales asociados a cada etapa, real izar un 
análisis de riesgos y considerar alguna medida de control para los peligros identificados. 
(Principio 1). Cuando se realiza el análisis de riesgo, los peligros relacionados con la seguridad 
deben ser distinguidos de los peligros concernientes a la calidad.  
5.8.1  El equipo HACCP debe listar todos los peligros que pueden ser razonablemente esperados 
a ocurrir en cada etapa considerada de la elaboración, control, depósito y distribución.  
5.8.2  Se debe realizar un análisis de peligro para identificar que, para los peligros de cada 
naturaleza, se elimine o reduzca su riesgo a un nivel aceptable. Se requiere un minucioso 
análisis de peligros para asegurar un efectivo punto de control. Se recomiend a dos etapas para el 
análisis de peligros.  
(a) Durante la primera etapa el equipo debería revisar los materiales, actividades, equipamiento, 
acondicionamiento, distribución e intención de uso del producto. Debe ser diseñada una lista de 
los potenciales pel igros (biológicos, químicos y físicos) que pueden ser introducidos, 
incrementados o controlados en cada etapa.  
Cuando sea posible, lo siguiente debe ser incluido en el análisis de peligros:  
- La probable ocurrencia de peligros y la severidad de sus efecto s adversos a la salud  
- La evaluación cualitativa/cuantitativa de la presencia de los peligros  
- La supervivencia o multiplicación de microorganismos de preocupación  
- La producción o persistencia en drogas de toxinas, químicos o agentes físicos  
- Las condiciones principales para lo anteriormente dicho  
 
(b) Durante la segunda etapa, debe realizarse una evaluación de los riesgos, donde deben ser 
estimada la severidad de los peligros potenciales y la probabilidad de su ocurrencia. El equipo 
debe luego de cidir que peligros potenciales deben ser tratados en el plan HACCP, y que 
medidas de control pueden ser aplicadas, si existe, para cada peligro. Más de una medida de 
control puede ser requerida para controlar un peligro específico y más de un peligro puede  ser 
controlado mediante una medida de control específica. Deben ser considerados, como mínimo, 
peligros potenciales en relación a:  
- Materiales e ingredientes  
- Características físicas y composición del producto  
- Procedimientos productivos  
- Instalaciones  
- Equipamiento  
- Acondicionamiento  
- Sanitización e higiene  
- Personal  
- Riesgos de explosión  
- Confusión  182 
 5.9 Determinar los Puntos Críticos de Control. (Principio 2). Se deben determinar los Puntos de 
Control que sean Críticos para cada etapa, proceso o segmento de la línea productiva 
considerada. Un PCC en el sistema HACCP puede ser más fácilmente determinado mediante el 
uso de un árbol de decisiones, que facilita un abordaje lógico. El modo que un árbol de 
decisiones es usado podrí a depender de la operación involucrada, por ejemplo, producción, 
acondicionamiento, almacenamiento o distribución. Se debe dar entrenamiento en el uso del 
árbol de decisiones. Si un peligro fue identificado en una etapa donde el control es necesario 
para l a seguridad, y la medida de control no existe en esta etapa, o en alguna otra, el producto o 
el proceso debe ser modificado en esta etapa, o en una etapa anterior o posterior, incluyendo en 
tal una medida de control.  
5.10 Establecer los parámetros y límite s críticos para cada PCC. (Principio 3). Los límites 
críticos deben ser especificados y verificados para cada punto crítico de control. Más de un 
límite crítico puede, algunas veces, ser establecido para una etapa en particular. Con frecuencia 
el criterio utilizado incluye mediciones de temperatura, tiempo, nivel de humedad, pH, y 
parámetros sensoriales tales como apariencia y textura. Los límites críticos deben estar basados 
científicamente.  
5.11 Establecer un sistema de monitoreo para cada PCC. (Principio  4). El monitoreo es el 
proceso de mediciones u observaciones de un PCC relativo a sus límites críticos. El monitoreo 
debe estar establecido y ser registrado.  
5.11.1  El procedimiento de monitoreo utilizado debe ser capaz de detectar una pérdida de 
control de un PCC, y esta información debe estar disponible en tiempo para realizar ajustes, 
para asegurar el control del proceso y prevenir violaciones a los límites críticos. Cuando sea 
posible, se debe realizar modificaciones del proceso, cuando los resultados del monitoreo 
indican una tendencia hacia la pérdida de control de un PCC. Estos ajustes deben ser realizados 
antes que ocurra la desviación.  
5.11.2  Los datos derivados del monitoreo deben ser evaluados por una persona asignada, y con 
el conocimiento y aut oridad suficiente para llevar a cabo acciones correctivas cuando lo indique.  
5.11.3  Si el monitoreo es discontinuo, la cantidad o la frecuencia de las mediciones deben ser 
las suficientes para garantizar que el PCC está bajo control. Muchos procesos de mon itoreo para 
PCC podrían necesitar ser realizados rápidamente porque ellos se relacionan a procesos en línea 
y éstos no podrían ser largos ensayos analíticos. Por esta razón, mediciones físicas y químicas 
son frecuentemente preferidas a ensayos microbiológi cos porque ellas pueden ser realizadas 
rápidamente y pueden frecuentemente dar idea del estado microbiológico del producto.  
5.11.4  El personal que realiza el monitoreo de PCC y las medidas de control, deben ser parte del 
área o departamento producción (por  ej. supervisores de línea, personal de mantenimiento) y, 
cuando sea apropiado, personal de control de calidad. Ellos deben ser entrenados en procesos de 
monitoreo.  
5.11.5  Cuando se utilice un monitoreo continuo, se debe establecer su frecuencia de registr o y la 
recolección de datos debe realizarse de manera estadística o por un sistema de muestreo.  
5.11.6  Todos los registros y documentos asociados con el monitoreo de PCC deben ser firmados 
y fechados mediante la(s) persona(s) que lleva a cabo el monitoreo y revisados por el 
responsable correspondiente.  
5.12 Establecer acciones correctivas (Principio 5). Se deben desarrollar acciones correctivas 
específicas para cada PCC para ser implementadas cuando ocurre una desviación de los límites 
críticos.  183 
 5.12.1  Las acciones correctivas deben asegurar que el PCC vuelva a estar bajo control. Las 
acciones correctivas deben incluir, al menos, lo siguiente:  
(a) Determinación y corrección de la causa del incumplimiento;  
(b) Determinación del destino del producto fuera de  límites;  
(c) Registro de la(s) acción(es) correctiva(s) que ha(n) sido tomada(s);  
5.12.2  Las acciones correctivas específicas deben estar definidas por adelantado para cada PCC 
y estar incluidas en el plan de HACCP. Como mínimo, el plan HACCP debe especificar: que se 
debe hacer cuando ocurre una desviación, quien es responsable de ejecutar la s acciones 
correctivas, y que el registro de las acciones tomadas sea guardado y mantenido. Se les debe 
asignar la responsabilidad de la aplicación de acciones correctivas a los individuos que tienen 
una comprensión cuidadosa del proceso, del producto y de l plan de HACCP.  
5.12.3  Los procedimientos de la disposición del producto y las desviaciones deben ser 
documentadas en los registros del plan HACCP.  
5.13 Establecer un sistema de registro y documentación (Principio 6). Se debe establecer un 
sistema de registro y documentación eficiente y adecuado, lo cual es esencial para la aplicación 
de un sistema HACCP, y debe ser apropiado para la naturaleza y magnitud  de la operación.  
Se debe documentar, como mínimo, las siguientes actividades:  
• Análisis de Riesgos;  
• Determinación de los PCC;  
• Plan HACCP;  
• Determinación de los límites críticos;  
Se debe registrar, como mínimo, las siguientes actividades:  
• Mon itoreo de los PCC;  
• Etapas procesadas;  
• Peligros asociados;  
• Límites críticos;  
• Procedimientos y listados de verificación;  
• Desviaciones;  
• Acciones correctivas asociadas;  
• Modificaciones al sistema HACCP . 
5.14 Revisar el plan HACCP. Se debe r ealizar una revisión inicial del plan de HACCP para 
determinar si se han sido identificados todos los peligros y, si el plan HACCP se ejecuta  
correctamente, estos peligros deben ser  controlados con eficacia.  
5.15 Establecer los procedimientos de verificaci ón (Principio 7). Se debe establecer 
procedimientos para verificar que el sistema HACCP implementado es efectivo.  
5.15.1  Se pueden utilizar, para determinar si el sistema de HACCP está trabajando 
correctamente, los métodos de verificación y auditoría, proc edimientos y ensayos, incluyendo el 184 
 muestreo aleatorio y su análisis. La frecuencia de la verificación debe ser suficiente para 
confirmar el funcionamiento apropiado del sistema HACCP. Ejemplos de las actividades de la 
verificación incluyen:  
• Revisión del sistema de HACCP y de sus registros;  
• Revisión de desviaciones y las disposiciones del producto;  
• Confirmación que los PCCs son mantenidos bajo control.  
5.15.2  La revisión de la información para verificar el plan de HACCP debe incluir:  
(a) Estudios científicos;  
(b) Observaciones, mediciones y evaluaciones en planta. Por ejemplo, para la verificación del 
proceso de esterilización térmica por calor húmedo de inyectables estériles, debe incluir la 
justificación científica de una destrucció n apropiada de los microorganismos patógenos y que 
los estudios de los tiempos de calentamiento, presi ón y temperaturas, son necesario s para 
confirmar que las condi ciones de esterilización asegure n que la carga completa  esté mantenida a 
la temperatura requ erida por el tiempo requerido.  
5.15.3  Las verificaciones posteriores se deben realizar y documentar por el equipo HACCP. Las 
verificaciones deben hacerse cuando hay un fallo inexplicable del sistema, cuando ocurre un 
cambio significativo en el producto, proceso o acondicionamiento, o cuando s e reconocen 
nuevos peligros.  
5.15.4  Se debe realizar una evaluación comprensiva periódica del sistema por una parte 
imparcial o terceros independientes del plan HACCP. Esto debe incluir una evaluación técnica 
del análisis de peligro y de cada elemento del plan HACCP, así como una revisión en el sitio de 
todos los diagramas flujo y los registros apropiados de las operaciones del plan. Esta 
verificación comprensiva es independiente de los otros procedimientos de verificación y se debe 
realizar para asegurar q ue el plan HACCP da como resultado el control de los todos los peligros.  
5.15.5  Si los resultados de la verificación comprensiva identifican deficiencias, el equipo 
HACCP debe modificar el plan HACCP como sea necesario.  
5.15.6  Los individuos que realicen l a verificación deben tener un criterio técnico apropiado para 
realizar esta función. En lo posible, la verificación debe incluir acciones para confirmar la 
eficacia de todos los elementos del plan HACCP.  
  
SECCION III - GLOSARIO  
 
ACCIÓN CORRECTIVA  
Cualquier acción a ser tomada cuando los resultados del monitoreo de un PCC indican una 
pérdida de control o tendencia inadecuada.  
 
ACEPTACIÓN DEL RIESGO  
Establecimiento de un nivel de riesgo aceptable.  
 
ANÁLISIS DE RIESGOS  
En el contexto del presente A nexo, estimación del riesgo asociado con los peligros 
identificados.  
 
CAPACIDAD DE DETECCIÓN  
Capacidad de descubrir o determinar la existencia, presencia o circunstancias de un peligro.  185 
  
CICLO DE VIDA DE UN PRODUCTO  
Todas las fases de la vida de un producto,  desde el desarrollo inicial pasando por su 
comercialización hasta el cese del producto.  
 
COMUNICACIÓN DEL RIESGO  
Intercambio de información relativa al riesgo y a la gestión del riesgo entre quienes toman las 
decisiones y otras partes.  
 
CONTROL DEL RIESGO  
Acción para reducir un riesgo a nivel aceptable  implementando  las decisiones de la gestión del 
riesgo. 
 
DAÑO  
Perjuicio para la salud, incluido el perjuicio que pueda derivarse de la pérdida de calidad de un 
producto o de su disponibilidad.  
 
DESVIACIÓN  
El no cumplimiento de un límite crítico.  
 
EVALUACIÓN DEL RIESGO  
Comparación del riesgo estimado con los criterios de  riesgo s establecidos,  utilizando una escala  
cuantitativa o cualitativa , para determinar la importancia del riesgo.  
 
GESTIÓN DEL RIESGO  
Aplica ción sistemática de políticas, procedimientos y prácticas de gestión de calidad para la 
valoración, control, comunicación y revisión de riesgos.  
 
GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA CALIDAD  
Proceso sistemático para la valoración, control, comunicación y revisión de  los riesgos 
asociados a  la calidad de un producto ( por ejemplo medicamentos) a lo largo de su ciclo de vida.  
 
GRAVEDAD  
Ponderación de un daño de acuerdo a  las posibles consecuencias  
 
IDENTIFICACIÓN DEL RIESGO  
Utilización sistemática de la información par a identificar fuentes potenciales de daño (peligros) 
referentes al riesgo en cuestión o a la descripción del problema.  
 
PARTE INTERESADA  
Individuo, grupo u organización afectada, que puede estar afectada o que crea que pueda estar 
afectada por un riesgo. L as personas que toman las decisiones también pueden ser partes.  
Para esta directriz, las partes más importantes son el paciente, el profesional de la salud, la 
autoridad reguladora y la industria.  
 
PELIGRO  
Cualquier circunstancia  en la producción, control y distribución de un producto que por ejemplo 
por un desvío crítico de la calidad, puede causar una efecto adverso para la Salud.  
 
PERSONA(S) QUE TOMA(N) LAS DECISIONES  
Persona(s) con la competencia y autoridad necesarias para to mar las decisiones convenientes  y 
oportunas en la gestión de los riesgos para la calidad.  
 
PUNTO CRÍTICO DE CONTROL  186 
 Variable crítica a la cual se puede aplicar el control y que es esencial su monitoreo para prevenir 
o eliminar un peligro que puede afectar la calidad del producto o reducir el riesgo a un nivel 
aceptable.  
 
REDUCCIÓN DEL RIESGO  
Acciones realizadas para reducir tanto la probabilidad de que un  peligro  suceda como la 
gravedad de ese daño.  
 
REVISIÓN DEL RIESGO  
Revisión o control de los resultados del proceso de gestión del riesgo, teniendo en cuenta, si 
procede, el conocimiento nuevo y la experiencia sobre este riesgo.  
 
RIESGO  
Combinación de la probabilidad de que un daño suceda y la gravedad de dicho daño  
 
SISTEMA DE CALIDAD  
Es la suma de todos los aspectos de un sistema que implanta la política de calidad y garantiza 
que se cumplen los objetivos de calidad.  
 
TENDENCIA  
Término   que se refiere al comportamiento de los valores de una variable registrada en un 
tiempo determinado.  Es simplemente la dirección o el rumbo.  
 
VALORACIÓN DEL RIESGO  
Consiste en la identificación de los peligros y en el análisis y evaluación de los riesgos 
asociados con la exposición a dichos peligros.  
 
VERIFICACIÓN  
La aplicación de métodos, ensayos, controles y otras aplicaciones, además del monitoreo, para 
determinar el cumplimiento del Plan HACCP  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 187 
 ANEXO 9  
 
SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AIRE PARA AREAS DE FABRICACION DE 
PRODUCTOS NO ESTÉRILES  
 
1.- INTRODUCCIÓN  
 
El Sistema de tratamiento de aire (en inglés  Heating, ventilation and air -conditioning -HVAC ) 
tiene un rol importante para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos manufacturados. 
Un diseño adecuado también provee condiciones de trabajo confortables para los operarios y 
protección para el medio ambiente. La prevención de la contaminación y de la contaminación 
cruzada debe ser esencial dentro de los requerimientos de usuario para un adecuado diseño del 
sistema HVAC.  
 
El diseño de un sistema HVAC se relaciona estrechamente con la estructura y  acabado de los 
edificios y ambos impactan en la funcionalidad  de la instalación. Los materiales utilizados en la 
construcción de las áreas, la ubicación de las esclusas, pasajes, puertas y áreas no productivas 
pueden afectar la presión de las áreas, la ca scada de diferencial de presión y el control de la 
contaminación y de la contaminación cruzada.  En vista de estos aspectos críticos el diseño de 
un sistema HVAC debe llevarse a cabo en forma conjunta con la etapa de diseño de la planta 
farmacéutica.  
 
La ventilación, la temperatura y humedad relativa deben asegurar la ausencia de efectos 
adversos sobre la calidad de los productos farmacéuticos durante la fabricación y su 
almacenamiento, como así también en el funcionamiento de los equipos.  
 
Este Anexo se aplica a sistemas para fabricación de formas farmacéuticas no estériles 
incluyendo sólidos, líquidos y semisólidos. Aunque podría aplicarse a otras formas 
farmacéuticas.  
 
2. OBJETIVO GENERAL  
 
El objetivo de este Anexo se focaliza en los requerimientos de diseño y fabricación del sistema 
HVAC para  las empresas que elaboran formas farmacéuticas sólidas, liquidas, semisólidas 
incluyendo a productos biológicos, herbarios y etapas finales de obtención de ingredientes 
farmacéuticos activos - IFA´s, todas ellas n o estériles.  
Las formas farmacéuticas no estériles incluyen:  
 Productos con baja actividad acuosa (menos susceptibles a la contaminación 
microbiológica) por ejemplo comprimidos, polvos para suspensión extemporánea.  
 Productos con alta actividad acuosa (más susceptibles a la contaminación 
microbiológica) por ejemplo líquidos, gotas, cremas.  
Para sistemas HVAC aplicados a la fabricación de productos farmacéuticos estériles (Anexo I )  
y productos críticos existen otros requerimientos adicionales.  
 
Pueden existir otros requerimientos para el diseño de un sistema HVAC no incluidos en este 
Anexo, ya que es casi imposible describir las necesidades para cada una de las empresas 
abocadas a la fabricación de productos medicinales.  
 
3. OBJETIVOS ESPECÍFICO S 
 
3.1 La protección de los productos, del personal y del medio ambiente son tres objetivos 
principales que deben ser considerados para el correcto diseño del sistema HVAC.  
 188 
 3.2 El fabricante debe conocer el tipo de productos que intenta  elaborar antes de  diseñar el 
sistema HVAC. ( Una empresa que intenta elaborar multi productos  tendrá que incluir 
parámetros de diseño más exigentes, con respecto al control de la contaminación cruzada, 
comparada con una empresa que intenta elaborar  un solo producto).  
 
3.3 El riesgo terapéutico  y la susceptibilidad de degradación de los productos debe ser evaluado 
para definir los requerimientos ambientales de fabricación. El Análisis de riesgo  debe  aplicarse 
desde la etapa del requerimiento de usuario hasta la validaci ón del sistema HVAC.  Los 
protocolos de validación deben estar referidos y justificados en base al análisis de riesgo 
realizado.  
 
4. INSTALACIONES  
 
4.1 La selección de los materiales de construcción y acabado tienen un impacto en el grado de 
limpieza de las áreas y sobre el desempeño del sistema HVAC. Los materiales seleccionados 
para el acabado no deben desprender polvo ni liberar partículas que impacte n en el grado de 
limpieza del área. No deben ser absorbentes y deben permitir la fácil limpieza. Para reducir la 
acumulación de polvo y facilitar la limpieza debe existir un mínimo de ángulos, estantes, 
armarios y equipos dentro del área.  
 
4.2. La eficien cia del sistema de tratamiento de aire y los niveles de limpieza de las áreas 
(grados) están directamente relacionados con:  
 
4.2.1. Existencia de  esclusas de personal, de materiales y/o pasos de materiales, áreas de 
vestuarios y pasillos de circulación in terna con un flujo de movimientos que eviten o limiten la 
contaminación cruzada y la transferencia de aire entre áreas clasificadas de diferentes grados de 
limpieza. Deben tener inyección y extracción de aire tratado de corresponder.  
 
4.2.2 . Esclusas, ves tuarios y pasajes deben estar diseñados para garantizar la cascada de presión 
entre éstos y las áreas con las que se comunican.  
 
4.2.3. Flujo de personal y materiales: Tanto el personal como los materiales no deben moverse 
desde zonas de alto grado de limp ieza a zonas de menor grado y regresar a las primeras. En caso 
de ocurrir deben contar con procedimientos de cambio de vestimenta y descontaminación 
validados.  
 
4.2.4. La última etapa del vestuario debe ser del mismo grado que el área a la que se accede .  
 
4.2.5. Para evitar fugas de aire  y pérdida de diferencial de presión las puertas deben estar 
debidamente instaladas y selladas. El diseño del sistema HVAC debe contemplar la pérdida de 
aire que normalmente ocurre a través de puertas correctamente instal adas. El diseño de las 
mismas  debe evitar la existencia de huecos (bocallaves) y picaportes no sanitarios de modo de 
permitir una limpieza adecuada. El mantenimiento de las puertas es un factor crítico en el 
control de presión del área ( una puerta mal aju stada puede comprometer severamente el 
diferencial de presión ).  
 
4.2.6  La apertura de las puertas debe realizarse hacia el área de mayor presión, de modo que 
facilite su cierre. Se permiten excepciones en caso de puertas de emergencia o contra incendios. 
En este caso las aperturas deben estar controladas y su uso registrado . 
 
4.2.7. Las puertas de las esclusas o pasos no deben abrirse simultáneamente. Debe existir un 
sistema de interbloqueo  y/ o un sistema  de alarma visual o auditivo para prevenir la ape rtura de 
más de una puerta al mismo tiempo o que una de ellas permanezca abierta por un tiempo 
prolongado. Se debe realizar un análisis de riesgo para determinar cuáles son las puertas críticas 
que deben estar interbloqueadas.  189 
  
4.3. Deben existir diferenci ales de presión para separar áreas con diferentes niveles de limpieza 
y para prevenir la contaminación cruzada. Los diferenciales pueden ser negativos o positivos 
dependiendo del diseño y formas farmacéuticas a elaborar.   
Los diferenciales de presión pued en ser mayores o menores dependiendo del diseño específico y 
las operaciones. El propósito del diferencial de presión es enfatizar la separación entre áreas 
de diferentes niveles de limpieza y proveer contención para la prevención de la contaminación 
cruza da. Donde no existen diferencias en los niveles de limpieza y no existe un potencial riesgo 
de contaminación cruzada un diferencial de presión igual a 0 (cero) puede ser aplicado.   
 
5. DISEÑO DEL SISTEMA  HVAC Y SUS COMPONENTES  
 
5.1. General  
 
5.1.1.  El grado de limpieza de las áreas destinadas a sólidos no estériles incluyendo esclusas, 
pasos, vestuarios y pasillos de circulación interna debe cumplir como mínimo Clase o Grado D 
(ISO 8, según ISO 14644 -1) en reposo, para partículas no viables de 0.5µm  y 5µm. Para 
partículas viables ver Tabla 1.  
 
5.1.1.1.  El grado de limpieza de las áreas destinadas a líquidos y semisólidos no estériles 
incluyendo esclusas, pasos, vestuarios y pasillos de circulación interna debe cumplir como 
mínimo Grado D en reposo ó Grado C para productos susceptibles, en ambos casos para 
partículas no viables de 0.5µm y 5µm.  
Para partículas viables ver Tabla 1 .  
 
Tabla 1:  Calidad microbiológica de áreas de fabricación de productos no estériles  
Área  Limites en operación  Límites en 
reposo  Frecuencia de 
monitoreo  
Limite de 
alerta(3) 
ufc/m3 (2) Límite de 
acción(3) 
ufc/m3 ufc/m3 
Fabricación de 
f.f.(1) 
semisólidas y 
líquidas  200 300 100 semanal  
Fabricación de 
f.f. de sólidos  300 400 200 mensual  
(1) formas farmacéuticas  
(2) unidades formadoras de colonias por m3 
(3) Valores orientativos. De acuerdo a las actividades del área,  y a los productos manipulados 
la empresa deberá establecer sus propios límites, basados en un análisis de riesgo y en los 
estudios de tendencia.  
 
5.1.2. La selección del grado de limpieza de las áreas se debe basar en un análisis de riesgo 
evaluando, entre otros criterios, la susceptibilidad del producto a la contaminación microbiana, 
la vía de administración y la calidad microbiológica según Disposició n ANMAT N° 7667/2010 
o sus modificaciones y según Farmacopea Argentina edición vigente. Una vez definido el grado 
de las áreas y las condiciones ambientales se debe realizar la calificación correspondiente.  
 
5.1.3. Deben estar instalados los sistemas de m onitoreo de las condiciones ambientales y 
diferenciales de presión, ya sean automáticos o manuales, debidamente calificados y/o 
calibrados. La frecuencia del monitoreo debe estar definida de manera tal que se puedan realizar 
los estudios de tendencia en op eración y en reposo. Deben estar definidas y planificadas las 
actividades de  mantenimiento preventivo.  190 
 Los parámetros críticos a monitorear pueden incluir temperatura, humedad relativa, 
diferencial de presión, caudal de inyección de aire, etc.  
 
5.1.4. El sistema de monitoreo debe estar preferentemente conectado a una alarma (visual o 
sonora), seteada con los rangos de los parámetros críticos (máximos y mínimos), que permita 
detectar cualquier fuera de especificación (OOS). La falla en el caudal de aire,  ya sea 
inyectado, de retorno o de extracción localizada de polvos, pueden causar un desbalance del 
sistema resultando, por ejemplo, en una alteración de las cascadas de presión o un flujo de aire 
inverso, incrementando el riesgo de contaminación.   
 
5.1.5.  Debe existir un procedimiento con las acciones a seguir por el personal en caso de que se 
accione el sistema de alarma (por ejemplo parar la producción, cerrar los contenedores con 
producto expuesto, trasladar los productos, etc.). En caso de OOS  se debe  realizar un análisis de 
riesgo e implementar  un plan de CAPAs.  
 
5.1.6. En la matriz del análisis de riesgo del funcionamiento del sistema HVAC se debe incluir la 
evaluación de un monitoreo de los componentes de las unidades manejadoras de aire - UMA 
(por ejemplo alarmas para caudal, diferencial de presión de los filtros que las componen, 
paradas automáticas) ya que una falla del sistema HVAC puede causar presiones positivas o 
negativas excesivas resultando en un daño estructural de los componentes de la UM A. Se debe 
evaluar el riesgo del encendido, apagado y de reducción del gasto energético de las UMAs 
relacionándolo con los requerimientos de  grado de limpieza de las áreas y de los productos 
procesados en ellas. (Ver 9.3.18 .) 
 
5.1.7. Los equipos de tratam iento de aire (UMAs) y los sistemas de extracción de aire y polvos 
deben instalarse de manera tal que se encuentren cercanos a las áreas que asisten (aumentando 
así su eficiencia). Las actividades relacionadas con el mantenimiento de los mismos deben 
realizarse fuera de las áreas de manufactura.  
 
5.2. Distribución de aire  
De acuerdo a la naturaleza de los activos manejados y las formas farmacéuticas a elaborar 
puede requerirse trabajar con flujos laminares verticales, horizontales o en áreas con flujo 
turbulento.  
5.2.1.  En caso que en las áreas productivas no posean esclusas de personal y/o de materiales que 
permitan garantizar un diferencial de presión entre el área en donde el producto está expuesto y 
su entorno, la ubicación de los puntos de inyección y de retorno  (r ejillas)  debe estar diseñada 
de tal manera que garantice la disminución del riesgo de contaminación o contaminación 
cruzadas de productos y personal.  
 
5.2.2. La ubicación de las rejillas de inyección y de retorno o extracción de aire deben proveer 
una efe ctiva ventilación del área. Preferentemente las rejillas de retorno o extracción deben 
situarse en la parte inferior de las paredes. Sin embargo cuando esto no es posible y se 
encuentran ubicadas en el techo (lateralmente a las de  inyección) las renovacio nes de aire 
deben ser mayores para alcanzar la condición requerida de limpieza del área.  Las r ejillas 
inferiores de extracción son  ideales para suprimir polvo (por ejemplo elaboración de sólidos) 
pero no son esenciales donde el polvo no es liberado (por ejemplo elaboración de líquidos) .  
 
5.2.3. Existen dos sistemas básicos para el tratamiento de aire de las áreas productivas: un 
sistema con recirculación y un sistema 100% aire fresco. Para ambos sistemas se debe realizar 
un análisis de riesgo para determ inar  la eficiencia de los filtros (EN rating EN 779 y 1822: 
2009), la necesidad de colocar filtros en los ductos de retorno/extracción teniendo en cuenta las 
características del producto, su criticidad y la carga de polvo generada en el ambiente de trabaj o. 
Cuando se trabaja con aire recirculado además debe calcularse mediante el análisis de riesgo el 
porcentaje de recirculación  adecuado.  
 191 
 5.2.4 Para productos críticos es necesario utilizar filtros de alta eficiencia (HEPA) para la 
inyección y el retorno o  extracción. Estos filtros pueden estar ubicados en la UMA (en forma 
distal) o en el área (en forma terminal). En determinados casos son preferibles los filtros 
terminales ya que  pueden ayudar a prevenir la contaminación cruzada entre áreas cuando existe 
una condición de falla de la ventilación.  
 
5.2.5.  Si en el ambiente laboral existen solventes o vapores inflamables no debe trabajarse con 
aire recirculado, se debe trabajar con 100% de aire renovado. Si el aire ambiental contiene 
partículas  de polvo alt amente tóxicas la recirculación de aire del área a la UMA solo puede 
realizarse si está avalada por un análisis de riesgo que demuestre que se han tomado las medidas 
de protección adecuadas y precauciones especiales (por ejemplo triple filtración por HEPAs ) 
 
5.2.6. Las ruedas de recuperación de energía (entre una UMA de inyección y una de extracción, 
sistema de 100% aire renovado) utilizadas en empresas multi producto no deben convertirse en 
una fuente posible de contaminación cruzada, por lo que deben esta r sujetas a un análisis de 
riesgo para determinar si existe la posibilidad de contaminación durante su funcionamiento.  
 
5.2.7. En áreas productivas mono producto y en áreas en las cuales no se genera polvo, la 
contaminación cruzada no es posible o se redu ce a su mínima expresión, el uso de filtros 
HEPAs queda sujeto al grado de limpieza requerido para las áreas.  
 
5.3 Componentes adicionales del sistema HVAC  
 
5.3.1 .  De acuerdo a la naturaleza y sensibilidad de los insumos manipulados en las áreas puede 
requerirse control de humedad. El dispositivo de control debe estar incluido en la unidad de 
tratamiento de aire. Colocar dichos dispositivos en el área productiva no es aceptable ya que 
puede ser una fuente de contaminación o contaminación cruzada, a meno s que se demuestre lo 
contrario mediante  un adecuado análisis de riesgo.  
 
5.3.2.  Dependiendo de la ubicación y condiciones climáticas de la región en donde se localiza la 
empresa, pueden requerirse por ejemplo:  
a. Bobinas para precalentar el aire que ingresa a la UMA en caso de climas muy fríos.  
b. Dispositivos de calor (calentadores) para control de la humedad.  
c. Instrumentos de control automático de volumen de aire.  
d. Atenuadores sonoros.  
e. Eliminador de nieve para prevenir su ingreso a la UMA,  para evitar el bloqueo del 
flujo de aire.  
f. Eliminador de polvo  en regiones muy secas o áridas.  
g. Eliminador de humedad en áreas muy lluviosas.  
h. Bobinas de enfriado del aire en climas muy calientes o muy húmedos.  
i. Drenaje del condensado en la UMA.  
Todos los componentes nece sarios para garantizar un ambiente limpio y controlado de trabajo 
según los requerimientos de usuario deben estar incluidos en los diagramas de las UMA’s y 
estar sujetos a un Programa de mantenimiento preventivo y correctivo.  
 
6. PROTECCIÓN  
 
6.1. Productos  y personal  
 
6.1.1.  Las áreas de manufactura de productos medicinales, en las cuales los materiales de 
partida, intermedios y productos, utensilios, materiales de acondicionamiento primario y 
equipamiento están expuestos al ambiente, deben estar definidas  como áreas/zonas limpias, 
áreas controladas o segregadas.  
 192 
 6.1.2. Lograr un grado particular de limpieza en un área depende de un número de criterios 
incluidos durante el diseño y en las distintas etapas de la calificación. Solamente un balance 
adecuado entre los diferentes criterios permite alcanzar un eficiente grado de limpieza en el 
área.   
 
6.1.3.  Algunos criterios que afectan el grado de limpieza de las áreas y que deben considerarse 
son:  
a. estructura y acabado del área;  
b. control de polvo y contaminan tes; 
c. filtración del aire;  
d. renovación/cambios de aire;  
e. flujo de aire  y direccionalidad;  
f. capacidad de recuperación;  
g. presión del area;  
h. localización de las rejillas de inyección, retorno y extracción de aire;  
i. temperatura;  
j. humedad relativa;  
k. flujo de materiales;  
l. flujo de personal;  
m. procedimientos de vestimenta;  
n. movimiento de equipos;  
o. proceso de manufactura (sistemas abiertos o cerrados);  
p. condiciones ambientales externas;  
q. ocupación;  
r. tipos de producto;  
s. métodos de limpieza (POEs de limpieza).  
 
6.1.4.  El tipo de filtros utilizados y los recambios de aire deben estar definidos para cumplir con 
la clase de área requerida.  
 
6.1.5.  Los cambios de aire o renovaciones deben estar basados en un análisis de riesgo 
considerando varios parámetros críticos teniendo co mo criterio primario el grado o clase 
requerida del área.  
 
6.1.6. Los cambios de aire varían normalmente entre 6 a 20 renovaciones/hora. Se determinan 
considerando:  
 
a. la condición de limpieza requerida del área:  si dicha condición es en reposo o en 
activ idad;  
b. las características del producto (por ejemplo olor, higroscópico, etc.);  
c. la calidad y filtración del aire inyectado;  
d. partículas generadas en el proceso de fabricación;  
e. partículas generadas por los operarios;  
f. configuración del área y de las ubicaciones de las rejillas de inyección/retorno y de las de 
extracción;  
g. suficiente caudal de aire para lograr el efecto de contención y limpieza del área;  
h. suficiente caudal de aire para controlar la carga de calor durante la operación;  
i. suficiente caudal d e aire para lograr el balance con el caudal de extracción;  
j. suficiente caudal de aire para mantener la presión requerida.  
 
6.1.7.  La clasificación de las áreas (determinar la clase o grado del área) debe realizarse antes de 
la instalación de los equipos ( as built), en reposo ( condición donde la instalación está completa, 
y el equipamiento de producción ha sido instalado y está operando, pero no está presente el 
personal) y en operación (condición donde la instalación está funcionando en el modo operativo 
definido y el número de personal especificado está presente).  193 
  
6.1.8.  Teniendo en cuenta el tamaño de los equipos y que las áreas a veces se terminan de 
construir una vez instalado el equipamiento, la condición as built  no siempre puede realizarse.  
 
6.1.9. En las áreas destinadas a la elaboración de sólidos, debido al polvo generado por la 
manipulación de los materiales de partida, la clasificación debería realizarse en reposo.  
 
6.1.10.  La cantidad de personal y la ubicación de las posiciones de trabajo par a cada área debe 
estar incluida en un procedimiento operativo estándar y ser respetada y registrada al momento 
de realizar la calificación en operación. Para evaluar el buen funcionamiento a través del tiempo 
del sistema HVAC, no es posible comparar result ados obtenidos sin registrar las condiciones en 
que dichas clasificaciones se realizaron.  
 
6.1.11. Se debe efectuar un análisis de riesgo para determinar las áreas que están sujetas a un 
ensayo de recuperación. La recuperación se realiza para determinar e l tiempo en que la 
instalación es capaz de retornar al nivel especificado de limpieza, temperatura, humedad, límites 
microbianos, presión, etc.  El test de recuperación debe demostrar una reducción en la 
concentración de partículas por un factor de 100 en un tiempo determinado. (ISO 14644 -3 
B.12).  El tiempo para la recuperación debe ser el más breve posible. Se requiere la realización 
del ensayo de recuperación para determinar, además, el tiempo en recuperar la condición 
especificada del área luego de un c orte de energía eléctrica o por falla en el sistema de 
tratamiento de aire. ( En algunas instancias es imposible incrementar el número de partículas 
para determinar una reducción en un factor de 100, (por ejemplo para Clase 8) ya que la 
concentración mayor de partículas necesarias puede dañar al contador utilizado. En este caso 
puede utilizarse el método incluido en ISO 14644 -3 B.12.3.2).  
 
6.1.12. El nivel de protección y limpieza del área debe determinarse de acuerdo a los productos 
a elaborar, al proceso u sado y la susceptibilidad de los productos a la degradación. Las 
partículas generadas y el grado de filtración son parámetros críticos para determinar el nivel de 
protección requerido. Ver Tabla 2.  
 
6.1.13.  Los contaminantes en el área deben ser diluidos por renovaciones de aire apropiadas o 
por utilización de rejillas que generen flujos turbulentos, con difusores por inducción, de placas 
perforadas o  rotacionales o por estaciones de trabajo con perforacion es inferiores que 
garantizan no solo la adecuada eliminación de los contaminantes sino también la protección de 
los operadores. (Ver punto 6.2.8)  
 
6.2  Filtración y patrones de aire  
 
6.2.1.  El tipo de filtros requeridos depende de la calidad del aire sumin istrado al ambiente y del 
retorno (si aplica) y también de la tasa de  renovaciones de aire. En la Tabla3  se ejemplifican 
niveles de filtración recomendados para diferentes niveles de protección en las áreas de 
manufactura. El titular de una autorización d e manufactura es responsable de utilizar los filtros 
apropiados en sus áreas.  
 
6.2.2. Las clases de filtros siempre deben estar informadas de acuerdo a un Método de ensayo 
estándar, ya que si solo se identifican con la eficiencia del filtro puede resultar  en la selección 
del filtro equivocado. (Para un mismo filtro, diferentes métodos de ensayo pueden dar 
resultados de eficiencia distintos para un tamaño de partículas específico).  Se debe utilizar la 
clasificación  EN 779:2012 (para filtros G1 a F9) y EN 1822:2009 ( E10 a H14)  o ISO 1017 
29463.  
 
Tabla 2 Ejemplos de niveles de protección  
Nivel  condición  Ejemplo de área  
Nivel 1  General  Área con gestión interna y mantenimiento normal sin riesgo 194 
 potencial de contaminación de productos por ejemplo 
almacenamiento /depósitos, almacenamiento de intermedios o 
graneles (cuando corresponda), acondicionamiento secundario.  
Nivel 2  Protegida  Área en la cual se deben tomar acciones para proteger los 
materiales de partida o productos de una contaminación o 
degradación directa o indirecta, por ejemplo, lavado de 
utensilios o partes de equipos de productos no críticos, 
almacenamiento de intermedios o graneles, primera estación de 
cambio de vestimenta.  
Nivel 3  Controlada  Área en la cual se definen condiciones ambientales especificas, 
controladas y monitoreadas para prevenir la contaminación o 
degradación de los materiales de partida o productos, por 
ejemplo donde productos, materiales de partida y componentes 
son expuestos al ambiente, zonas de lavado de equipo s o partes 
de equipos en contacto con producto.  
 
Tabla 3 Niveles de protección y filtración recomendada  
Nivel de protección  Filtración recomendada  
Nivel 1  Filtros primarios solamente (por ejemplo EN 779 G4).  
Nivel 2  Áreas protegidas que operan con aire recirculado o aire 100% 
renovado  
Filtros primarios y secundarios (por ejemplo EN 779 G4 + F8 o F9).  
Nivel 3  Áreas de producción que operan con un porcentaje de aire recirculado, 
con potencial riesgo de contaminación cruzada: Filtros primarios mas 
secundarios más terciarios (por ejemplo EN 779 G4 + F8 + EN 1822 
H13).  
Áreas con 100% de aire renovado, sin recirculación: por ejemplo 
Filtros G4 + F8 o F9 son aceptables, dependiendo de la criticidad del 
producto.  
 
6.2.3.  La selección de filtros por parte del elaborador se debe basar en las condiciones 
ambientales de contaminación y en los requerimientos de BPF según tipos de productos.  
 
6.2.4.  Una pre -filtración correcta extiende la vida útil de los filtros más costosos de  mayor 
eficiencia  
 
6.2.5.  La direccionalidad del flujo de aire entre las áreas de manufactura o de 
acondicionamiento primario debe contribuir para prevenir la contaminación. Los flujos de aire 
deben estar planificados en conjunto con la ubicación de los o peradores para minimizar la 
contaminación de los productos por el operador y también para proteger al operador de la 
inhalación de polvos.  
 
6.2.6. La inyección y extracción de aire en las esclusas de personal y de materiales deben estar 
localizadas para q ue el flujo de aire se dirija desde el área más limpia hacia el área de menor 
grado de limpieza para garantizar el grado de limpieza entre las dos áreas adjuntas.  
 
6.2.7. Los difusores de aire deben ser seleccionados considerando los requerimientos del área y 
la posición del equipamiento y de los operadores.  Los difusores de alta inducción como los que 
se usan en aire acondicionados no deben ser utilizados en las áreas en donde se genera o libera 
polvo. Los difusores deben introducir el aire con la meno r cantidad de inducción para 
maximizar el efecto de lavado del ambiente. En áreas en donde se libera gran cantidad de polvo, 
difusores de placas perforadas o de baja inducción rotacionales ( swirl diffusers ) con localización 
inferior de extracción o retorno  deben utilizarse para reducir a un mínimo nivel el polvo 
liberado.  
 195 
 6.2.8.  El tipo de difusor usado para cada área deben ser seleccionados cuidadosamente 
considerando la dirección del flujo de aire y la cantidad de polvo liberado en operación. (Evitar 
el uso de difusores con clapetas móviles expuestas a la sala). Difusores de inducción y de 
rotación  favorecen la dilución del aire en el área y se pueden usar cuando la liberación de polvo 
es mínima. Si se utilizan en un área con alta liberación de polvo su  uso puede mover el polvo en 
la corriente de aire y esparcirlo a todo el ambiente del área incrementando el peligro de 
contaminación del ambiente y de los operadores.  
 
6.3. Flujo unidireccional  
 
6.3.1. Cabina de protección con estaciones de trabajo con perforaciones inferiores o Unidades 
de Flujos unidireccionales (Flujos laminares -FL) se deben usar para áreas de pesada 
(fraccionamiento de materiales de partida) o áreas de muestreo para proveer protecci ón a los 
productos y a los operadores. El área en donde se ubica la cabina o el FL debe tener una 
provisión de aire para mejorar la contención.  La contención de polvo en un área de pesada debe 
demostrarse realizando un test de humo u otro test apropiado.  
 
6.3.2. El muestreo de materiales de partida, acondicionamiento primario, intermedios, graneles 
y productos debe ser realizado en las mismas condiciones ambientales requeridas para las áreas 
de fabricación del producto.  
 
6.3.3. En el área de pesada y fra ccionamiento la cabina o el FL debe proveer estaciones de 
trabajo con perforaciones inferiores para contener el polvo y proteger al operador. El entorno 
del área debe cumplir con las mismas condiciones ambientales requeridas para las áreas de 
manufactura.  
 
6.3.4 . La velocidad del flujo unidireccional no debe afectar la sensibilidad de las balanzas en el 
área de pesadas aunque deben contener el polvo y proteger al operador. Por ello se prefiere 
utilizar el término de Cabinas de protección en lugar de Unidade s de Flujo laminar (FL) para 
evitar la confusión de las requeridas para Grado A.  Para prevenir el escape de polvo al 
ambiente es conveniente que exista una ligera corriente de  aire desde el área lindante (entorno) 
hacia la zona protegida de la cabina. La  cantidad de aire extraído desde la parte inferior de la 
cabina debe ser mayor que la cantidad de aire inyectada.  
 
6.3.5 . La ubicación del operador en relación a la fuente de liberación de polvo y el flujo de aire 
debe estar determinada para asegurar que el operador no se encuentra en la corriente de aire lo 
que puede conducir a una contaminación del producto manipulado y que eviteuna exposición 
del operador al polvo.  
 
6.3.6.  Una vez diseñada y calificada el área de pesadas, la configuración incluyendo la 
ubicación de operadores e insumos manipulados debe estar incluida en un POE. Cualquier 
cambio debe ser analizado utilizando un análisis de riesgo apropiado.  
 
6.3.7.  El elaborador debe seleccionar el uso de un flujo unidireccional vertical u horizontal para  
garantizar la mejor protección acorde con una actividad en particular. La selección debe estar 
sustentada con un análisis de riesgo.  
 
6.3.8 . Las rejillas de retorno o extracción en el área o en las cabinas de pesada o de muestreo 
deben ser preferentement e del tipo de rejillas perforadas que permiten una fácil limpieza. Los 
filtros de aire del retorno/extracción pueden estar instalados en forma distal o terminal.  
 
6.3.9.  Los Procedimientos de mantenimiento y limpieza de filtros y ductos deben estar 
redact ados en lenguaje claro para asegurar un constante flujo de aire. Se deben llevar registros 
de las actividades.  
 196 
 6.4. Infiltración  
 
6.4.1.  La infiltración o ingreso de aire no filtrado en áreas de manufactura no debe ser una 
fuente de contaminación.  
 
6.4.2. La estructura edilicia de la planta elaboradora debe ser mantenida a una presión positiva 
con respecto al exterior, para limitar el ingreso de contaminantes. Si debe ser mantenida a una 
presión relativa negativa en relación a la presión relativa amb iente se deben adoptar medidas 
especiales (BPF –parte  A,  punto 5.21).  
 
6.4.3. La ubicación de las áreas con presión negativa deben ser cuidadosamente diseñadas en 
relación a las áreas que la rodean y se debe asegurar que la estructura del edificio esté bi en 
cerrada, sellada o contenida.  
 
6.4.4. Las zonas negativas deben estar encapsuladas por las áreas con suplemento de aire 
filtrado que las rodean para que solo aire filtrado ingrese en las zonas controladas.   
 
6.5. Contaminación cruzada y contaminación  
 
6.5.1.  Cuando se elaboran diferentes productos, al mismo tiempo, en diferentes áreas 
productivas, se deben tomar medidas para garantizar  que el polvo generado no se traslade de un 
área a la otra.  
 
6.5.2. La dirección del flujo de aire y el sistema de cascada de diferencial de presión entre áreas 
deben garantizar que no exista posibilidad de contaminación cruzada. La cascada de diferencial 
de presión debe ser tal que el flujo de aire  se dirija desde el pasillo limpio hacia el área de 
manufactura, resul tando una contención de polvo segura.  
 
6.5.3.  Para áreas donde el polvo es liberado, el pasillo debe ser mantenido a una  presión más 
alta que el área y más alta que la presión atmosférica (por ejemplo: diseño de instalaciones con 
presión negativa para la manufactura de productos críticos,)  
 
6.5.4.  La contención debe alcanzarse aplicando el concepto de presión diferencial (alta presión 
diferencial, bajo flujo de aire) o el concepto de desplazamiento (baja presión diferencial, alto 
flujo de aire) o utilizand o barreras físicas con esclusas de personal y materiales. El concepto de 
desplazamiento no puede ser aplicado en áreas que requieren segregación.   
 
6.5.5.  La cascada de presión debe ser establecida individualmente para cada línea productiva (o 
instalación ) en relación a los productos que se elaboran y el nivel de protección requerido. El 
régimen de cascada de presión y la dirección del flujo de aire debe ser apropiado para los 
productos y procesos usados y deben proveer protección ambiental y del operador.   
 
6.5.6. Para limitar la entrada o la salida de aire se debe asegurar que los techos, paredes, ajustes 
de puertas y accesorios de iluminación se encuentren debidamente sellados  
 
6.6. Concepto de Diferencial de presión ( alto diferencial de presión, bajo f lujo de aire)   
El concepto de diferencia de presión debe ser usado en forma conjunta con otras técnicas o 
conceptos de contención como por ejemplo esclusas de doble puerta.  
 
6.6.1.  El diferencial de presión entre un área limpia hacia otra adyacente menos limpia se genera 
por el balance entre la cantidad del aire inyectado y del aire extraído, dando como resultado un 
gradiente de presión. Las fugas a través de los bordes de las puert as como resultado de la 
diferencia de presión son aceptables, siempre que se garantice que el área con polvo expuesto 
quede contenida.  
 197 
 6.6.2. El diferencial de presión debe ser de magnitud suficiente para asegurar la contención y la 
prevención de un fluj o reverso, pero no tan alta para crear problemas de turbulencia.  
 
6.6.3.  En la consideración del diferencial de presión entre áreas adyacentes se debe tener en 
cuenta las variaciones transitorias como por ejemplo un sistema de extracción localizada.  
 
6.6.4.  Para lograr el objetivo de contención se debe establecer un diferencial de presión entre 
zonas adyacentes de 15Pa. Diferenciales de presión entre 5 a 20 Pa pueden ser aceptados aunque 
debe garantizarse que con la diferencia de presión demasiado baja  con tolerancias en los 
extremos opuestos, no se pueda producir una inversión de flujo.  Por ejemplo para un área con  
tolerancia de presión especificada de ± 3 Pa, debe evaluarse las tolerancias especificadas para 
las áreas adyacentes que operan a mayor o  menor presión, de manera que los límites inferiores o 
superiores no se superpongan. Es importante seleccionar presiones y tolerancias tal que no 
pueda generarse un flujo reverso o quedar anulada la direccionalidad del flujo de aire. Además 
es importante e specificar si los límites de tolerancia están establecidos para  la presión absoluta 
del área o para diferencial de presión entre áreas.  
 
6.6.5.   El diferencial de presión entre áreas adyacentes debe ser considerado en un análisis de 
riesgo como parámetro  o punto crítico de control.  El límite para el diferencial de presión entre 
áreas adyacentes debe ser tal que no exista riesgo de superposición en el rango aceptable de 
operación. Por ejemplo 5 a 15 Pa en un área y de 15 a 30 Pa en el área adyacente, pued e resultar 
en una falla de cascada de presión si la primera área trabaja en el límite máximo de tolerancia y 
la segunda en el límite mínimo.  
 
6.6.6.  El control y monitoreo de la presión se debe realizar utilizando instrumentos o sistemas 
calibrados y cali ficados. El cumplimiento con las especificaciones debe estar regularmente 
verificado y los resultados registrados. Los instrumentos para el control de la presión deben 
estar conectados a un sistema de alarma seteada de acuerdo a los niveles de tolerancia 
resultantes del análisis de riesgo aplicado.  
 
6.6.7. Debe existir un procedimiento operativo con la descripción, calificación y límites de 
tolerancia definidos para el sistema de control, asociados a los procedimientos de Control de 
cambios y análisis de r iesgo en caso que las condiciones se modifiquen(Manual de Operación y 
Mantenimiento (MOM), ver punto 9.3 -Calificación).  
 
6.6.8.  En áreas controladas con esclusas que actúan como sumideros o tapones/burbujas, un 
diferencial de presión bajo puede ser aceptab le.  
 
6.6.9 . Las esclusas son importantes para el mantenimiento de los diferentes regímenes de 
diferencial de presión y para limitar la posibilidad de contaminación cruzada.  
 
6.6.10. Las esclusas pueden estar diseñadas con diferentes regímenes de diferenc ial de presión 
por lo que actúan como áreas de cascada de presión, sumidero o tapón/burbuja.  
 
a. cascada de presión : mayor presión en un área adyacente de un lado y menor presión en el 
área adyacente del otro lado.  
b. sumidero : menor presión dentro de la esclu sa y mayor presión en áreas adyacentes de 
ambos lados.  
c. tapón o burbuja : mayor presión dentro de la esclusa y menor presión en áreas adyacentes 
de ambos lados.  
 
6.6.12.  Las puertas deben abrir hacia el lado de mayor presión, para que la presión del área a  la 
que asisten, favorezca el cierre de la puerta la cual debe además estar provista con cierre 
automático.  Si las puertas debieran abrirse hacia el lado de baja presión, un sistema de cierre 198 
 automático debe asegurar que la puerta se mantenga cerrada y qu e el empuje debido al 
diferencial de presión no permita que la misma  permanezca abierta. (Ver 4.2.6 y 4.2.7)  
 
6.6.13. Se debe hacer una evaluación de riesgos para determinar si los sistemas de extracción de 
polvo deben estar enclavados a los sistemas de t ratamiento de aire del área. La falta de 
enclavamiento podría dar lugar a desequilibrios en la presión en cascada.   
 
6.6.14 . En cada área debe existir una indicación de la presión establecida con sus límites de 
alerta y acción, para poder verificar el correcto funcionamiento del sistema de aire. Deben estar 
instalados, en el pasillo de circulación central, manómetros calibrado s para medir los 
diferenciales de presión entre áreas o las presiones de las áreas. Los valores deben registrarse 
para cada operación a realizar y deben verificarse con frecuencia programada como parte del 
mantenimiento preventivo de áreas.  La verificació n del cero de los instrumentos debe realizarse 
con frecuencia determinada y la puesta a cero debe estar protegida para evitar manipulaciones no 
autorizadas.   
 
6.6.15. Los medidores de presión, análogos o digitales, deben tener una escala graduada que 
permi tan la lectura con una precisión adecuada. Los límites del rango de funcionamiento, 
pueden estar marcados con un código de color en el medidor, para facilitar la lectura y su 
interpretación.  Cualquier fuera de especificación (OOS) debe ser fácilmente iden tificable. Debe 
existir un procedimiento que describa como proceder en caso de un OOS.  
 
6.6.17.  De acuerdo a la criticidad de las áreas y productos que se elaboran, los sectores que 
actúan como pasaje o tránsito de materiales pueden separar también dos dif erentes zonas o 
áreas. Estos sectores pueden ser dinámicos o pasivos. Los pasajes dinámicos deben tener 
inyección de aire o extracción actuando como sectores tapón, sumidero o cascada. Se debe 
realizar un análisis de riesgo para determinar qué sectores deb en ser dinámicos.  
 
6.7. Concepto barrera física  
 
6.7.1.  De corresponder por la criticidad de los materiales, para evitar la contaminación cruzada 
entre dos zonas, o la contaminación ambiental en un mismo sector, se deben utilizar sistemas 
cerrados de fabri cación o sistemas de  transferencia de materiales por presión o vacío.  
 
6.8. Temperatura  y Humedad relativa  
 
6.8.1. De corresponder, la temperatura y/o la humedad relativa deben ser controladas y 
monitoreadas, para asegurar el cumplimiento de los requeri mientos de materiales y productos y 
proveer un ambiente confortable para los operadores.  
 
6.8.2.  Deben establecerse límites máximos y mínimos de temperatura y humedad relativa 
apropiados para cada área de manufactura. Se deben establecer límites de alerta  y acción.  
 
6.8.3. Los límites máximos y mínimos de ambos parámetros no deben ser tan estrechos que 
puedan dificultar su cumplimiento o incrementar el costo de una instalación innecesaria.  
 
6.8.4.  Las áreas en las cuales se requiere trabajar con baja hum edad relativa, deben estar 
diseñadas con paredes y techos bien sellados y separadas de un área adyacente con mayor 
humedad por medio de esclusas con tratamiento de aire adecuado.  
 
6.8.5. En caso de áreas donde se requiere mantener una determinada humedad (por ejemplo 
instalaciones ubicadas en climas extremadamente secos o extremadamente húmedos), los 
sistemas de humidificación o deshumidificación deben ser componentes del sistema de 
tratamiento de aire.  
 199 
 6.8.6.  Los humidificadores deben evitarse por ser u na posible fuente de contaminación (por 
ejemplo crecimiento microbiológico). Cuando se requiere humidificar el ambiente laboral puede 
ser necesario ingresar en la corriente de aire tratado una inyección de vapor limpio. En el caso 
de requerir incrementar l a humedad se debe realizar una evaluación del riesgo de contaminación 
del producto para determinar si debe utilizarse agua purificada o vapor limpio.  
 
6.8.7. Los sistemas de humidificación deben tener drenaje, el condensado no debe acumularse 
en el sistem a HVAC.  
 
6.8.8 . Sistemas de humidificación, como por ejemplo por evaporación, atomización o spray  de 
agua en forma de niebla, no son aceptables por su potencial riesgo de contaminación 
microbiana.  
 
6.8.9. El material de los ductos cercanos al sistema humidificador no debe agregar 
contaminantes al aire que no podrán ser removidos por los filtros finales del sistema HVAC.  
 
6.8.10.  Los filtros de aire no deben estar ubicados inmediatamente después del humidif icador 
(aguas abajo), la humedad en los filtros puede generar crecimiento bacteriano.  
 
6.8.11.  Las superficies frías deben estar aisladas para prevenir condensación dentro del área 
limpia o en los componentes del sistema HVAC.  
 
6.8.12. El uso de secadores con silica gel o cloruro de litio cumple requerimientos de BPF ya 
que está demostrado que no son fuentes de contaminación.  
 
6.8.13. Cuando se especifica un rango aceptable de humedad relativa debe también estar 
definido el rango de tem peratura.  
 
7. CONTROL DE POLVO  
 
7.1. Los contaminantes como  polvo o vapor deben ser eliminados en el punto en donde se 
generan. Se debe utilizar un sistema de extracción localizada. El sistema HVAC no es apto 
como mecanismo primario de control de polvo.  
 
7.2. La extracción en el punto de uso puede ser realizada con un dispositivo fijo (campana de 
captura) con alta velocidad de extracción o con un brazo articulado móvil o fijo con boquillas. 
Deben estar diseñados y posicionados en los puntos críticos de g eneración para prevenir la 
contaminación por diseminación de polvo en el ambiente. ( Si se observa polvo sobre la 
superficie de equipos, piso o paredes es indicación de que el sistema seleccionado de extracción 
no es efectivo).  
 
7.3. El sistema de extracció n debe poseer la suficiente velocidad de transferencia  para asegurar 
que el polvo no queda retenido en el interior de los ductos.  Se deben planificar revisiones 
periódicas de funcionamiento para asegurar que el polvo ha sido eliminado de los ductos.  
 
7.4. La velocidad requerida de transferencia debe estar determinada evaluando por ejemplo la 
densidad del polvo liberado. ( Generalmente, a mayor densidad mayor velocidad de 
transferencia, dicha velocidad oscila entre 15 -20m/s.)  
 
7.5. Generalmente un punto de  extracción no es suficiente para capturar todos los 
contaminantes, debe proveerse un flujo de aire direccional para asistir a la remoción completa 
de polvo y/o vapores de las áreas.  
 
7.6. En un área que opera con flujo turbulento el aire filtrado debe se r introducido por difusores 
ubicados en el techo y cercanos a las puertas de entrada al área y la extracción/retorno ubicada 200 
 en la parte inferior más lejana del ingreso al área, para garantizar el efecto de lavado ( flushing )  
Este efecto debe ser verificad o por medio de un análisis de visualización con humo.  
 
7.7. Deben ser utilizados pasos adicionales tal como manipular productos en  sistemas cerrados 
como aisladores, cuando se manejan productos críticos.  
 
8. PROTECCION DEL MEDIO AMBIENTE  
 
8.1. General  
 
8.1.1. Este Anexo no pretende ser una guía para la protección del medio ambiente y la descarga 
de aire a la atmosfera. El aire descargado al medio ambiente debe cumplir los requerimientos de 
las regulaciones nacionales relacionadas.  
 
8.1.2. Los sistemas p ara extracción de gases, vapores, polvos y efluentes deben diseñarse, 
instalarse y operarse, de tal manera, que no se conviertan en una posible fuente de 
contaminación y contaminación cruzada.  Deben tomarse precauciones para determinar la 
ubicación de los  puntos de  ingreso de aire al sistema HVAC y los puntos de descarga de la 
extracción.  
 
8.2. Partículas de Polvos en el aire descargado  
 
8.2.1. Los puntos de descarga de aire al ambiente de los equipos y áreas, como del secador de 
lecho fluido, recubrimie nto de comprimidos, y de los sistemas de extracción, tienen carga 
importante de polvo por lo que deben estar equipados con filtros para prevenir la contaminación 
ambiental.  
 
8.2.2.  Si se trata de polvos generados por productos no críticos, los filtros fin ales en los puntos 
de descarga deben ser al menos clase F9de acuerdo a la norma EN 779. Para productos críticos 
se requiere una filtración final adicional con filtros H13.  
 
8.2.3. Cuando se utilizan equipos para la aspiración localizada de polvos con limp ieza por 
pulsos de aire comprimido a contracorriente , deben estar equipados con filtros cartucho que 
permitan la inyección de aire comprimido y deben ser capaces de continuar la operación sin 
interrumpir el flujo de aire.  
 
8.2.4. Los colectores de polvo alternativos (tales como aquellos que operan con agitación 
mecánica que requiere que el ventilador se apague cuando se activa la vibración) pueden usarse 
si se demuestra que no representan un riesgo de contaminación cruzada. No debe existir 
interrupción de  aire durante una producción ya que la pérdida de flujo de aire podría alterar la 
cascada de presión.  
 
8.2.5. Cuando se requiere un flujo de aire continuo, para prevenir fluctuaciones en la presión del 
área, los colectores con agitación o vibración mecánic a no deben ser usados, excepto que la 
presión  del área se controle automáticamente.  
 
8.2.6. Si se utilizan depuradores húmedos, el polvo escurrido debe ser removido de una manera 
segura como por ejemplo por un sistema de drenaje o por remoción de los res iduos por empresa 
contratada debidamente autorizada.  
 
8.2.7. La calidad del aire eliminado debe ser determinada para verificar la eficiencia de la 
filtración para todos los tipos de polvos generados en las áreas.  
 
8.3. Remoción de vapores y gases  
 201 
 8.3.1.  Los vapores deben ser extraídos en los puntos de generación. Cuando se selecciona un 
sistema de extracción de vapores residuales, la densidad del vapor debe ser tenida en cuenta. Si 
el vapor es más liviano que el aire, las rejillas de extracción deben ubi carse en un nivel elevado 
y de ser posible también a un nivel bajo.  
 
8.3.2. Los vapores y gases pueden ser removidos por medio de un sistema húmedo o por medio 
de tratamiento químico en seco.  
 
8.3.3. Los lavadores húmedos requieren agregados de varios químicos para el agua de manera 
de incrementar la eficiencia de adsorción. Se debe describir detalladamente el proceso y 
registrar cada agregado realizado.  
 
8.3.4. Los dispositivos para realizar un trata miento químico en seco deben incluir filtros de 
carbono activado o medios de adsorción granular. Estos deben estar especificados y controlados 
con un tratamiento de efluente apropiado.  
 
8.3.5. El tipo y la cantidad de vapor a ser removido debe conocerse pa ra proveer el medio 
filtrante apropiado incluyendo su volumen.  
 
9. PUESTA EN MARCHA ( COMMISSIONING ), CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN  
 
9.1. General  
 
9.1.1.  El sistema HVAC tiene un papel preponderante en la protección de los productos, 
personal y medio ambiente .  
 
9.1.2. Los componentes, subsistemas y parámetros, parámetros críticos y no críticos, deben estar 
determinados.  
 
9.2. Puesta en Marcha ( Commissioning ) 
 
9.2.1. Los objetivos de la puesta en marcha de un determinado sistema HVAC  
(Commissioning ) debe involucrar todos los componentes, balance, ajustes y controles de todo el 
sistema para asegurar que cumpla con los requerimientos de usuario y la capacidad especificada 
por el proveedor. El plan de puesta en marcha debe comenzar desde las primeras etapas d el 
proyecto, de manera que la documentación correspondiente pueda integrarse con los 
procedimientos de  calificación y verificación.  
 
9.2.2. Se deben especificar límites de tolerancia aceptables para todos los parámetros del 
sistema. Estas tolerancias debe n estar especificadas en los requerimientos de usuario antes de la 
instalación del sistema.  
 
9.2.3. Todos los parámetros medidos deben  estar en el rango de tolerancias especificadas.  
 
9.2.4. Los registros de instalación del sistema deben proveer evidenci a de la capacidad del 
sistema.  
 
9.2.5. Los registros de instalación deben incluir ítems como  mediciones de flujos de aire, flujo 
de agua, sistema de presiones, amperajes requeridos, etc. Todos estos ítems deben incluirse en el 
Manual de Operación y Mante nimiento (MOM).  
 
9.2.6. El MOM debe contener la siguiente información:  
a. descripción del sistema;  
b. instrucciones operativas;  
c. solución de problemas;  202 
 d. instrucciones de mantenimiento;  
e. listado de proveedores de servicios y equipamiento relacionados  
f. listado de las piezas que componen el sistema;  
g. capacidad de los equipos;  
h. manual del proveedor;  
i. operación del sistema de Control;  
j. diagramas eléctricos ;  
k. diagramas o esquemas del sistema HVAC instalado;  
l. registros de mantenimiento.  
Nota: para los puntos e , h y j puede indicarse en el MOM la referencia donde la información se 
encuentra.  
 
9.2.7 . El MOM, diagramas esquemáticos, protocolos y reportes deben ser mantenidos y deben 
referenciarse al procedimiento de Control de Cambios para cualquier modificación o  
actualización futura del sistema HVAC. Cualquier cambio del sistema debe evaluarse realizando 
un análisis de riesgo.  
 
9.2.8. Se debe entrenar al personal después de la instalación del sistema incluyendo como llevar 
a cabo la operación y el mantenimiento.  
 
9.3. Calificación  
 
9.3.1. Se debe calificar el sistema HVAC usando un análisis de riesgo. Los conceptos básicos de 
la calificación deben estar incluidos en un protocolo de calificación que incluya todas las 
unidades manejadoras de aire que conforman un determinado sistema de tratam iento para cada 
línea de manufactura.  
 
9.3.2. La calificación del sistema HVAC debe estar incluida en el Plan Maestro de Validación 
(PMV).  
 
9.3.3. El PMV debe definir la naturaleza y extensión de la calificación y hacer referencia a los 
protocolos a ser u tilizados incluyendo controles y desafíos, cambios y recalificación.   
 
9.3.4. Las etapas de la calificación incluyen calificación de diseño (DQ), instalación (IQ) 
operación (OQ) y funcionamiento (PQ). También puede incluir registro de FAT (controles 
realizados en el proveedor del sistema) y SAT (controles realizados en el sitio)  
 
9.3.5. Los parámetros críticos y no críticos del sistema HVAC, subsistemas y todos sus 
componentes deben estar determinados por medio de un análisis de riesgo.  
 
9.3.6. Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad de los productos medicinales debe ser 
considerado como parámetro crítico.   
 
9.3.7. Todos los parámetros críticos deben estar incluidos en el proceso de calificación. Los 
sistemas y componentes no críticos deben estar  sujetos a una verificación y no necesariamente 
requieren una calificación completa . 
(Un enfoque real debe diferenciar entre parámetros críticos y no críticos de los sistemas y sus 
componentes para evitar realizar un proceso de calificación y validación in necesariamente 
complejo. Por ejemplo:  
 La humedad en un área donde el producto está expuesto debe ser considerada como 
parámetro critico cuando el producto a ser manufacturado es sensible a la humedad. Los 
sensores y el sistema de monitoreo de la humedad p or lo tanto deben estar calibrados y 
calificados. Los componentes del sistema HVAC tales como sistema de transferencia de 
calor, desecadores químicos o humidificadores, no requieren OQ, solo mantenimiento 
programado.  203 
  Si la clasificación de un área es un parámetro crítico, las renovaciones horarias y la 
eficiencia de los filtros de aire (HEPA) deben ser considerados parámetros críticos por lo 
que requieren calificación. Los componentes como ventiladores que generan el flujo de aire, 
y los filtros primarios  y secundarios son considerados componentes no críticos por lo que no 
requieren OQ, solo mantenimiento y recambios programados.)  
 
9.3.8. El procedimiento de Control de Cambios debe aplicarse cuando se programan cambios en 
el sistema HVAC, sus componentes y  controles que pueden afectar a los parámetros críticos.  
 
9.3.9. La condición de diseño, rangos operacionales normales y límites de alerta y acción deben 
estar definidos y coincidir con la realidad de las áreas de manufactura y del sistema HVAC. Los 
límit es de alerta deben estar basados en la capacidad del sistema.  
 
9.3.10. Todos los parámetros deben estar dentro del rango establecido en DQ durante el proceso 
de OQ. Las condiciones durante un proceso normal de elaboración pueden estar fuera del rango 
(limite de alerta o acción) pero los parámetros deben permanecer en el rango  operacional. Ver 
Figura 1  
 
9.3.11. Los resultados fuera de especificación (OOS) (desviaciones del límite de alerta o acción) 
deben registrarse y formar parte de la documentación de lote y su impacto debe ser investigado. 
Tales incidentes deben ser manejad os de acuerdo al procedimiento de desvíos.  
 
9.3.12. Las acciones a llevarse a cabo en caso que se alcancen los límites de alerta o acción 
deben estar incluidas en el SOP correspondiente.  
 
9.3.13. Los rangos operacionales y sus límites de alerta y acción deben ser establecidos 
considerando si los parámetros están relacionados entre sí. Por ejemplo un rango estrecho de 
humedad relativa no es aceptable si el rango de temperaturas es amplio, ya que cambios en la 
temperatura automáticamente varían la humedad r elativa.  
 
9.3.14. Algunos de los parámetros críticos de un sistema HVAC que deben ser calificados se 
encuentran en el siguiente listado, siempre aplicados a un área determinada:  
a. temperatura;  
b. humedad relativa;  
c. caudal de aire inyectado en cada difusor;  
d. caudal de aire de retorno o de extracción;  
e. renovaciones de aire;  
f. presión del área (presión diferencial);  
g. sentido de Flujo de aire;  
h. velocidad del flujo unidireccional;  
i. sistema de contención para velocidades;  
j. test de Penetración y hermeticidad en filtr os HEPA;  
k. recuento de partículas;  
l. tiempo de recuperación;  
m. test de pérdida de ductos;  
n. materiales de construcción;  
o. recuentos microbiológicos de aire y superficies;  
p. sistema de eliminación del polvo;  
q. sistema de alerta y alarma, de corresponder.  
 
9.3.15. El tiempo máximo entre los controles  realizados y la recalificación debe estar definido. 
El tipo de instalaciones y el nivel de protección de los productos fabricados deben ser 
determinantes para fijar dicho tiempo.  
 204 
 9.3.16. El tiempo para realiz ar una recalificación completa para productos no estériles como así 
también para mapeos térmicos de depósitos debe ser fijado por el titular de la autorización de 
fabricación conforme a un análisis de riesgo.  
  
9.3.17. Cualquier cambio en el sistema HVAC d ebe ser manejado de acuerdo al procedimiento 
de Control de Cambios y la recalificación debe ser considerada. Un análisis de riesgo debe 
fundamentar si los cambios afectan el funcionamiento (PQ) del sistema. Se debe justificar 
racionalmente si la recalifica ción no se lleva a cabo.  
 
9.3.18. En caso de considerar reducir el gasto energético, como por ejemplo reducción del flujo 
de aire durante las horas en las cuales las áreas no están operativas, deben existir 
procedimientos, los cuales deben incluir precauc iones a tomar para asegurar que el sistema 
mantiene las condiciones ambientales dentro de los rangos operativos prefijados.  
 
9.3.18.1.  Las precauciones adoptadas deben estar fundamentadas con un análisis de riesgo para 
asegurar que no existe un impacto neg ativo en  la clasificación de las áreas ni en la calidad de 
los productos. Se deben realizar controles durante la calificación para asegurar que no se 
produce un flujo reverso, pérdida de cascada de presión, excursiones de temperatura, humedad, 
etc.  
 
9.3.19. Se deben incluir otros documentos adicionales  a los correspondientes a la calificación  
como esquemas o diagramas de: flujo de aire, cascada de presión, zonificación, ubicación de las 
rejillas de inyección /retorno/ extracción, identificación de áreas  según clasificación, flujo de 
materiales, de personal y rutas de desechos productivos, etc. Todos ellos deben coincidir con el 
diseño de áreas aprobado y deben estar sujetos a revisión frente a cambios.  
 
10. Mantenimiento  
 
10.1. Los registros de mantenimi ento, los procedimientos relacionados y el manual MOM deben 
asegurar que la empresa tiene control sobre el sistema de HVAC. Deben estar disponibles los 
procedimientos, programas y registros de mantenimiento preventivo los que deben detallar 
todos los compo nentes y sistemas HVAC. El tiempo de mantenimiento de los registros  debe 
definirse considerando que los mismos serán requeridos ante cualquier defecto de calidad de los 
productos manufacturados.  
 
10.2. El personal de mantenimiento debe recibir la capacit ación relacionada y los registros 
deben ser mantenidos.  
 
10.3. Los filtros HEPAs deben ser cambiados por un especialista o persona cualificada y luego 
de instalados se debe realizar un control de hermeticidad.  
 
10.4. Cualquier actividad de mantenimiento debe ser analizada para determinar su impacto en la 
calidad de los productos y la posible contaminación.  
 
10.5. Las actividades de mantenimiento deben estar normalmente programadas para su 
realización fuera del horario  de producción y cualquier paralización del sistema debe ser 
registrada y evaluada para determinar la necesidad de una recalificación del área como resultado 
de la interrupción del servicio.  
 
11. Procedimiento de controles para la calificación  
 
11.1.  Se deben seguir los requerimientos de ISO 14644 -3 aunque para recuentos de partículas 
se debe considerar:  
 205 
 11.1.1.  El certificado debe describir bajo qué condiciones se realizaron los ensayos  en reposo o 
en operación. La condición de operación debe esta r claramente definida para cada área 
incluyendo número de personas presentes, ubicaciones del personal, condiciones de operación 
de los equipos.  
 
11.1.2. El número de puntos de muestreo debe estar basado en la superficie del área según Tabla 
A1 en ISO 146 44-1: 2015. La ubicación de los puntos de muestreo debe ser establecida para que 
sea representativa teniendo en cuenta el grado de limpieza del área a clasificar, la posición de 
los equipos y del personal (de corresponder) y el sistema de flujo de aire.  
 
11.1.3. Además de determinar el número de puntos de muestreo basados en la superficie del 
área limpia, un análisis de riesgo debería determinar si son requeridos más sitios de muestreo 
teniendo en cuenta el diseño del área (flujos de aire, ubicación de rej illas de inyección, retorno o 
extracción, puntos muertos, ubicación de equipos, etc.)  
 
11.1.4.  El esquema o diagrama del área con la ubicación de los puntos de muestreo debe 
incluirse en la documentación de calificación así como la ubicación del personal p resente y este 
esquema debe ser respetado en las futuras calificaciones con el propósito de comparar 
resultados y evaluar funcionamiento del sistema HVAC a través del tiempo.  
 
12. GLOSARIO  
Las definiciones recogidas a continuación se aplican a las palabra s según se utilizan en este 
Anexo,  pero pueden tener sentidos diferentes en otros contextos.  
 
Aire extraído: Aire eliminado de un espacio ya sea por retorno de aire o extracción. Retorno de 
aire implica que retorna a la unidad manejadora de aire (UMA) y e xtracción implica que se 
ventea a la atmósfera.   
 
Área controlada - clasificada: una zona o área con parámetros ambientales específicos, 
condiciones y procedimientos definidos, controlada y monitoreada  para prevenir la degradación 
o la contaminación cruzada de los productos.  
 
Área controlada - no clasificada: una zona o área con algunas condiciones ambientales 
controladas (por ejemplo temperatura) pero que no posee requerimiento de clasificación de 
limpieza.  
 
Área limpia: un área o zona con un definido nivel de control ambiental para partículas no 
viables y viables, construida y usada de manera tal que se asegure la reducción de introducción, 
generación y retención de contaminantes en la misma.  
 
As built : Condición donde la instalación está comp leta con todos los servicios conectados y 
funcionando pero sin equipos, materiales y personal presentes.  
 
Atributo de calidad crítico: una propiedad o característica física, química, biológica o 
microbiológica que debe cumplir con un apropiado límite o rango o distribución para asegurar la 
calidad deseada del producto.   
 
Cabinas de protección: una campana o cámara con filtros HEPAs típicame nte usada con 
propósitos de muestreo  o pesada en orden de proveer contención y protección a los operarios.  
 
Calificación: Acción  documentada por la que se comprueba que un área, sistema o equipo 
funciona correctamente y produce realmente los resultados p revistos. El término calificación se 
amplía a veces para incluir el concepto de validación.  
 206 
 Calificación de diseño: documento para controlar que la documentación de planificación y las 
especificaciones técnicas de diseño cumplen con los procesos, activida des de manufactura, 
buenas prácticas de manufactura y requerimientos regulatorios.  
 
Calificación de instalación: es una verificación documentada que las áreas, sistemas, servicios 
y equipos han sido diseñados e instalados cumpliendo con las especificacion es aprobadas.  
 
Calificación de operación: evidencia documentada de la verificación de que un equipo opera 
cumpliendo las especificaciones de diseño en un rango de operación normal y funciona  dentro 
del rango de operación esperado.  
 
Calificación de funcionamiento: evidencia documentada de la verificación que un proceso y /o 
de procesos  relacionados a un sistema funcionan dentro del rango operativo esperado.  
 
Cambios o renovaciones de aire /hora: el volumen de aire inyectado en un ár ea en m3/hr, 
dividido por el volumen del área en m3.  
 
Clase de área o grado de área: área con un requerimiento de limpieza específico determinado 
por la cantidad de partículas viables y no viables presentes.  
 
Condición de diseño: una condición relacionad a a un rango específico o exactitud de una 
variable controlada usada por el diseñador como una base para determinar los requerimientos de 
funcionamiento de un sistema de ingeniería.  
 
Contaminación: una introducción indeseada de impurezas de naturaleza quí mica o 
microbiológica o de sustancias extrañas  en o dentro de un material de partida o intermedio 
durante la producción, muestreo, acondicionamiento o reacondicionamiento, almacenamiento o 
transporte.  
 
Contaminación cruzada: Contaminación de un material de partida, producto intermedio, 
granel o terminado con otro material de partida o producto durante el proceso de fabricación.  
 
Contención: un proceso o sistema para contener el producto, polvo o contaminantes en una 
determinada zona o área previniendo su escape a otra zona o área.   
 
Control de Cambios: Un sistema formal por medio del cual un grupo de profesionales 
calificados y representativ os de una empresa revisan los cambios actuales o propuestos que 
pueden afectar un estado validado. El objetivo es determinar la necesidad de tomar acciones 
para asegurar que el sistema mantiene su estado validado.  
 
Esclusa: un espacio delimitado con dos o  más puertas, el cual se ubica entre dos o más áreas 
con diferentes clases  o grados de limpieza con el propósito de controlar el flujo de aire, entre 
las áreas, cuando es necesario ingresar o egresar de las mismas. Una esclusa puede estar 
diseñada para pe rsonas o para materiales.  
 
En reposo: Condición donde la instalación está completa con servicios y equipos instalados 
pero sin personal presente.  
 
Filtro HEPA: Filtros de alta eficiencia capaces de capturar al menos 99,97%  de las partículas 
que pasan a través de ellos que tengan un tamaño superior a los 0.3 micrómetros  
 
Flujo turbulento: Es un flujo no unidireccional de la distribución de aire que se introduce en un 
área controlada y que se mezcla con el aire del área por medio de inducción.  
 207 
 Flujo unidi reccional: Es un flujo de aire direccionado sobre una sección de un área limpia con 
velocidad constante y aproximadamente en  líneas de corrientes paralelas  
 
Infiltración: es el ingreso de aire de una zona externa dentro de un área controlada.  
 
ISO 14644:  set de estándares para la clasificación y control de ambientes limpios desarrollado 
por International Standards Organization  (ISO) Los estándares se encuentran separados en 
diferentes partes. En este Anexo se incluye la última revisión (2015) para la clas ificación de las 
áreas.  
 
Parámetro o componente crítico: un parámetro de proceso (por ejemplo temperatura, 
humedad relativa) que puede afectar la calidad del producto o un componente que puede tener 
un impacto directo en la calidad del producto.   
 
Parámet ro o componente  no crítico  un parámetro de proceso o componente de un sistema 
que durante la operación, contacto, control, alarma o falla no tendrá impacto en la calidad del 
producto.  
 
Parámetro crítico de proceso: es un parámetro de proceso que tiene un impacto directo en los 
atributos de calidad del producto  
 
Pasajes o pasos de materiales : Un área con dos o más puertas para el pasaje de equipos 
materiales o productos. Puede ser un paso sin tratamiento de aire (pasivo) o con tratamiento 
(dinámico).  
 
Plan Maestro de Validación: Es un documento de alto nivel el cual establece el paraguas 
marco de los planes de validación para todos los procesos de la empresa y que se utiliza para 
que el equipo responsable pueda llevar a cabo la programación de las activ idades  teniendo en 
tiempo y forma  los recursos necesarios.  
 
Presión diferencial: La diferencia de presión entre dos puntos como ser la presión de un 
espacio definido y un punto de referencia independiente o entre dos espacios definidos.  
 
Procedimiento Operativo Estándar (POE) En ingles  SOP (standard operating procedure).  
Documento escrito y autorizado que contiene instrucciones de las operaciones que deben 
realizarse, las precauciones que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse rel acionadas 
directa o indirectamente con la fabricación de un medicamento (por ejemplo operación de 
equipos, mantenimiento y limpieza, validación, control ambiental, muestreo e inspección). 
Ciertos POEs pueden ser usados para complementar las especificacione s maestras del producto 
y la documentación de producción del lote.  
 
Productos críticos  
Producto de Alto riesgo: cualquier producto crítico que puede ocasionar un riesgo en la salud 
aun en bajos niveles. Productos que son altamente susceptibles a la contam inación 
(microbiológica o química) durante el proceso de manufactura, incluyendo su estabilidad. Se 
entenderá como Producto crítico aquel que cumple cualquiera de los siguientes criterios:  
1. Estrecha ventana terapéutica  
2. Alta toxicidad  
3. Productos e stériles llenado aséptico  
4. Productos biológicos /Biotecnológicos  
5. Procesos de manufactura complejos: aquellos que pequeñas desviaciones en los parámetros 
de control pueden resultar en un producto no uniforme o fuera de especificación Por ejemplo: 
mezcla o granulación de formas farmacéuticas sólidas con concentración muy baja de activo.  
 208 
 Puesta en marcha - Commissioning : es un proceso documentado de verificación que los 
equipos, sistemas están instalados de acuerdo a las especificaciones o requerimientos, poniendo 
el equipo en servicio activo y verificando su correcto funcionamiento. La puesta en marcha o 
commissioning  se lleva a cabo al final del proyecto de construcción/instalación pero antes de la 
calificación o validación.  
 
Recuperación: test realizado para determinar si la instalación es capaz de retornar a un 
especificado grado o nivel de limpieza en un tiempo finito luego de ser desafiada o expuesta a 
una fuente de aire con carga de partículas conocida.  
 
Resultado fuera de especificación ( OOS - Out of specification ). En relación al sistema HVAC 
se refiere a cualquier condición ambiental fuera de los límites establecid os por ejemplo valor 
fuera del límite de alerta o de acción.  
 
Sistema cerrado: Un sistema en el cual el producto o material no está expuesto al ambiente del 
área de manufactura.  
 
Sistema de impacto directo: Un sistema del cual se espera tenga un impacto directo en la 
calidad de un producto. Este sistema debe estar diseñado y puesto en marcha siguiendo 
lineamientos de buenas prácticas de ingeniería y en adición estar sujeto a prácticas de 
calificación.  
 
Siste ma de impacto indirecto: Un sistema del cual se espera que no tenga un impacto directo 
en la calidad de un producto. Este sistema debe estar diseñado y puesto en marcha siguiendo 
lineamientos de buenas prácticas de ingeniería solamente.  
 
Unidad manejadora  de aire (UMA): un equipo integrado por uno o varios sets de filtros que 
provee aire filtrado con un movimiento requerido dentro de una instalación.  
 
Validación: Obtención de pruebas, de acuerdo a las Buenas Prácticas de Fabricación, de que 
cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema produce en realidad el 
resultado previsto (véase también calificación).  
 
Ver Figura 1 para las siguiente s definiciones:  
 
Criterio de aceptación: término mensurable bajo el cual el resultado de un control es 
considerado aceptable.  
 
Límite de acción : el límite de acción es el valor máximo de un  criterio de aceptación de un 
parámetro crítico. Resultados fuer a de este límite requieren acciones específicas e investigación.   
 
Límite de alerta  el límite de alerta es alcanzado cuando el valor máximo del rango normal de 
operación de un parámetro critico se ha excedido indicando que puede ser necesario tomar 
medidas para evitar que el límite de acción sea alcanzado.  
 
Rango operativo normal: Es un rango que el usuario selecciona como valores aceptables de un 
parámetro durante la operación normal. Este rango debe estar dentro del rango de operación.  
 
Rango de o peración u operativo: Es un rango de un parámetro crítico validado que asegura 
que se cumple con los requerimientos relacionados con calidad y seguridad del producto durante 
la manufactura . 
 
Figura 1: Rangos de operación  del sistema HVAC  209 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
210 
 ANEXO 10  
USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES EN LA FABRICACIÓN DE 
MEDICAMENTOS  
 
Introducción  
 
La radiación ionizante puede utilizarse durante el proceso de fabricación con varios fines, entre 
los que se incluyen: la reducción de la carga biológica, la esterilización de los materiales de 
partida, los materiales de acondicionamiento, o de los medicamentos termolábiles cuya 
autorización de comercialización así lo especifique.  
Hay dos tipos de procesos de irradiación: irradiación gamma a parti r de una fuente radiactiva e 
irradiación por electrones de alta energía (radiación beta) procedente de un acelerador.  
 
a.- Radiación gamma:  se pueden emplear dos modos de procesado diferentes:  
i)  Por lotes: el producto se coloca en puntos fijos alrededor de la fuente de radiación y no 
puede ser cargado o descargado mientras está expuesto a la fuente de radiación  
ii)  En continuo: un sistema automático transporta los productos a la celda de radiación, los 
hace pasar por un trayecto definido exponiéndolos a la fuen te de radiación a una 
velocidad adecuada, y los saca de la celda.  
 
b.- Irradiación por electrones : el producto es transportado por delante de un haz continuo o 
pulsátil de electrones de alta energía (radiación beta) que barre hacia atrás y hacia adelante e l 
recorrido por el que pasa el producto.  
 
Responsabilidades  
 
1. El tratamiento por irradiación puede ser realizado por el fabricante de medicamentos o en una 
instalación de irradiación contratada (un "fabricante por contrato"), debiendo poseer ambos una 
autorización de fabricación adecuada.  
 
2. El fabricante de medicamentos es responsable de la calidad del producto, incluyendo también 
que la irradiación alcance su objetivo. El responsable de la instalación de irradiación contratada 
debe garantizar que el contenedor para irradiación (es decir aquel en el que los productos se 
irradian) recibe la dosis de radiación exigida por el fabricante.  
 
3. La autorización de comercialización del producto debe indicar claramente la dosis exigida, 
los límites justificados  con la validación del método a aplicar.  
 
Dosimetría  
 
4. La dosimetría se define como la medición de la dosis absorbida mediante el uso de 
dosímetros. Es esencial comprender y usar correctamente la técnica para la validación, puesta en 
servicio y control d el proceso.  
 
5. La calibración de cada lote de dosímetros de rutina debe ser trazable a un patrón nacional o 
internacional. Se determinará, justificará y cumplirá el período de validez de la calibración.  
 
6. Para establecer la curva de calibración de los dosímetros de rutina y para medir los cambios 
en su absorbancia tras la irradiación se  debe utilizar, normalmente, el mismo instrumento. Si se 
utiliza un instrumento diferente, se debe determinar la absorbancia absoluta de cada 
instrumento.  
 
7. Según el t ipo de dosímetro utilizado, se debe tener en cuenta las posibles causas de falta de 
precisión, como los cambios en el contenido de humedad, en la temperatura, el tiempo 
transcurrido entre la irradiación y la medición y la velocidad de irradiación.  211 
  
8. Tanto la longitud de onda del instrumento usado para la medición del cambio en la 
absorbancia de los dosímetros, como el instrumento utilizado para medir su densidad, deben 
someterse a controles regulares de calibración, a intervalos establecidos según la esta bilidad, la 
finalidad y el uso.  
 
Validación del proceso  
 
9. La validación es aquella acción que demuestra que el proceso, es decir, la aplicación al 
producto de la dosis absorbida prevista, conseguirá los resultados esperados. En este Anexo 
sobre "uso de r adiaciones ionizantes en la fabricación de medicamentos" se describen de forma 
más completa los requisitos de validación.  
 
10. En la validación se debe incluir un mapeo de dosis para determinar la distribución de la 
dosis absorbida dentro del contenedor de  irradiación cuando está lleno con el producto con un 
patrón de carga definido.  
 
11. La especificación del proceso de irradiación debe incluir al menos los siguientes aspectos:  
a)    los detalles del envasado del producto,  
b)    los patrones de carga del p roducto dentro del contenedor para irradiación. Se debe 
tener un cuidado especial cuando se permita la mezcla de productos en un contenedor 
de irradiación, de que no haya una menor irradiación de un producto denso o de que 
éste no interfiera con la irradia ción de otros productos. Siempre que el patrón de carga 
incluya una mezcla de productos, se debe especificar y validar.  
c)    el patrón de carga de los contenedores de irradiación alrededor de la fuente (en el 
procesado por lotes) o el trayecto por la celd a (modo en continuo);  
d)    los límites máximo y mínimo de dosis absorbida por el producto (y la dosimetría de 
rutina asociada);  
e)    límites máximo y mínimo de dosis absorbida en el contenedor para irradiación y 
dosimetría de rutina asociada para control ar esta dosis absorbida;  
f)    otros parámetros del proceso, como la velocidad de irradiación, tiempo máximo de 
exposición, número de exposiciones, etc.  
Cuando la irradiación se realice por contrato, debe formar parte de este contrato al menos las 
partes (d) y (e) de la especificación del proceso de irradiación.  
 
Puesta en servicio de la planta  
General  
 
12. La puesta en servicio es la actividad por la que se comprueba y documenta que la planta de 
irradiación funciona de forma homogénea dentro de los límite s predeterminados cuando se 
maneje de acuerdo con las especificaciones del p roceso. En el contexto de este A nexo, se 
entiende por límites predeterminados las dosis previstas máxima y mínima que son absorbidas 
por el contenedor. No debe existir la posibilid ad de que el funcionamiento de la planta se 
modifique y aplique una dosis al contenedor fuera de estos límites, sin que el operador de la 
planta tenga conocimiento de ello.  
 
13. La puesta en servicio debe incluir los elementos siguientes:  
a)  diseño  
b)  mapeo de dosis  
c)  documentación  212 
 d)  requisitos de una nueva puesta en servicio  
 
Irradiadores Gamma  
 
Diseño  
 
14.  La dosis absorbida por una parte determinada de un contenedor de irradiación en un punto 
dado del irradiador depende principalmente de los factores siguientes:  
a)  la actividad y geometría de la fuente de radiación  
b)  la distancia de la fuente de radiación al contenedor;  
c)  la duración de la irradiación controlada por el temporizador o la velocidad de la cinta 
transportadora;  
d)  la composición y densidad del material, incluidos otros productos, situados entre la 
fuente y la parte del contenedor d e que se trata  
 
15. La dosis absorbida total depende además del recorrido de los contenedores a través de un 
irradiador en continuo o del patrón de carga en un irradiador por lotes, así como del número de 
ciclos de exposición  
 
16. En un irradiador en conti nuo con un trayecto fijo, o un irradiador por lotes con un patrón de 
carga fijo, y con una potencia de fuente y tipo de producto determinados, el parámetro clave de 
la instalación controlado por el operador es la velocidad del transportador o el temporizad or. 
 
Mapeo de dosis  
 
17. En el procedimiento de elaboración de un mapeo de dosis, el irradiador debe estar completo 
de contenedores de irradiación que contengan productos simulados o un producto representativo 
que tenga una densidad homogénea. Se deben col ocar dosímetros distribuidos por toda la carga 
de, al menos, tres contenedores de irradiación cargados que pasen por el irradiador, rodeados de 
contenedores similares o productos simulados. Si el producto no está empaquetado 
uniformemente, se colocarán dos ímetros en un número mayor de contenedores.  
 
18. La colocación de los dosímetros depende del tamaño del contenedor para irradiación. Por 
ejemplo, en contenedores hasta un tamaño máximo de 1 x 1 x 0,5m, puede resultar adecuado 
distribuir los dosímetros sigu iendo una cuadrícula tridimensional de 20 cm de lado por todo el 
contenedor, incluyendo las superficies exteriores. Si, a partir de los datos de una irradiación 
previa con el mismo aparato, se conocen las posiciones previstas de la dosis máxima y mínima, 
pueden eliminarse algunos dosímetros de las regiones de dosis media y sustituirlos para formar 
una rejilla de 10 cm de lado en las regiones de las dosis extremas.  
 
19. Los resultados de este procedimiento darán las dosis absorbidas mínimas y máximas en el 
producto y sobre la superficie del contenedor para unos parámetros de la instalación, densidad 
del producto y patrón de carga dados.  
 
20. Idealmente se deben usar dosímetros de referencia para realizar mapeos de dosis debido a su 
mayor precisión. Los dosíme tros de rutina son aceptables, pero se aconseja colocar junto a ellos 
los dosímetros de referencia en las posiciones de dosis máxima y mínima esperadas y en la 
posición de monitorización rutinaria en cada uno de los contenedores de irradiación. Los valores  
observados de dosis deben tener asociada una incertidumbre aleatoria que puede estimarse a 
partir de las variaciones en las mediciones repetidas.  
 213 
 21. La dosis mínima observada, medida por los dosímetros de rutina, necesaria para  garantizar 
que todos los contenedores de irradiación reciben la dosis mínima  requerida, se debe establecer  
en base a la variabilidad aleatoria de los dosímetros de  rutina utilizados.  
 
22. Se deben mante ner constantes los parámetros del irradiador, controlándolos y registrando 
sus datos durante la realización del mapeo de dosis. Se deben conservar los registros, junto con 
los resultados de la dosimetría y otros datos que se hayan producido.  
 
Irradiadores de haz de electrones  
 
Diseño  
 
23. La dosis absorbida recibida por una parte determinada de un producto irradiado depende 
principalmente de los factores siguientes:  
a)  las características del haz de radiación, que son: energía del electrón, corriente media 
del haz, ancho del barrido y uni formidad de barrido  
b) la velocidad de la cinta transportadora  
c) la composición y la densidad del producto  
d) la composición, la densidad y el grosor del material entre la ventana de salida y la 
parte del producto de que se trate;  
e) la distancia de la ve ntana de salida al contenedor.  
 
24. Los parámetros clave controlados por el operador son las características del haz y la 
velocidad de la cinta transportadora.  
 
Mapeo de dosis  
 
25. Para elaborar un mapeo de dosis, se deben colocar dosímetros entre capas de  hojas 
absorbentes homogéneas que actúen como producto simulado, o entre capas de productos 
representativos de densidad uniforme, de manera que puedan hacerse al menos diez mediciones 
dentro del alcance máximo de los electrones. Se debe observar también lo  dispuesto  en los 
puntos 18 a 21 de este A nexo.  
 
26. Se deben mantener constantes los parámetros del irradiador, controlándolos y registrándolos 
durante la elaboración del mapeo de dosis. Se deben conservarlos registros, junto con los 
resultados de la dosi metría y cualquier otro dato generado.  
 
Nueva puesta en servicio (Reanudación del servicio)  
 
27. La puesta en servicio se debe repetir si hay un cambio en el proceso o en el irradiador, que 
pueda afectar a la distribución de dosis en el contenedor para irr adiación (p. ej. cambio de las 
barras radiactivas). El alcance de la nueva puesta en servicio dependerá de lo importante que 
haya sido el cambio en el irradiador o de la carga que haya tenido lugar. En caso de duda, se 
debe proceder una nueva prueba de pue sta en servicio.  
 
Instalaciones  
 
28. Las instalaciones deben estar diseña das y funcionando de forma que separen los 
contenedores irradiados de los no irradiados para evitar la mezcla de productos. En el caso de 
que los materiales se manejen dentro de contenedores para irradiación cerrados, puede no ser 
necesario separar los produc tos farmacéuticos de los no farmacéuticos con tal de que no haya 
riesgo de que estos últimos contaminen a los anteriores. Se debe excluir toda posibilidad de 
contaminación de los productos por los radionucleídos de la fuente.  
 
Procesado  
 214 
 29. Los contenedor es de irradiación se deben cargar de acuerdo con los patrones de carga 
especificados y establecidos durante la validación.  
 
30. Durante el proceso, se debe controlar la dosis de radiación administrada a los contenedores 
para irradiación utilizando procedimientos de dosimetría validados.  La relación entre esta dosis 
y la dosis absorbida por el producto dentro del  contenedor debe ha ber sido establecida durante 
el proceso de validación y la  puesta en servicio de la instalación.  
 
31. Se deben usar indicadores de irradiación como una ayuda para diferenciar los  contenedores 
irradiados de los que no lo están. Los indicadores no deben  utilizarse como único medio de 
diferenciación o como una señal de que el  proceso ha sido satisfactorio.  
 
32. Sólo se podrán procesar contenedores con cargas diferentes, dentro de la celda de  irradiación 
cuando sea conocido, por ensayos de puesta en servicio u otras  evidencias, que la dosis de 
radiación recibida por cada uno de los contenedores  se mantiene dentro de los límites 
especificados.  
 
33. Cuando la dosis requerida de radiación, por el diseño del proceso, se administre durante más 
de una exposición o pas o por la instalación, esto se debe hacer con el acuerdo del titular de la 
autorización de comercialización y dentro de un período de tiempo previamente determinado. 
Las interrupciones no planificadas durante la irradiación se deben notificar al titular de la 
autorización de comercialización si estas prolongan al proceso de irradiación más allá del 
período acordado previamente.  
 
34. Los productos no irradiados deben estar en todo momento separados de los productos 
irradiados. Entre los métodos que pueden uti lizarse para ello, se incluyen el uso de indicadores 
de radiación (31.) y el diseño adecuado de las instalaciones (28.).  
 
Irradiadores Gamma  
 
35. En el modo de procesado en continuo, los dosímetros se deben colocar de forma que al 
menos dos de ellos estén expuestos a la irradiación en todo momento.  
 
36. En el modo de procesado por lotes, deben estar expuestos al menos dos dosímetros en las 
posiciones de la carga que reciben la dosis mínima.  
 
37. En el modo de tratamiento en continuo, debe haber una indicaci ón fiable de la posición 
correcta relativa de la fuente y un sistema de seguridad mediante enclavamiento entre la 
posición de la fuente y el movimiento de la cinta transportadora. La velocidad del transportador 
se debe controlar  y registrar de forma contin ua. 
 
38. En el caso de tratamiento por lotes, se deber  controlar y registrar  el movimiento de la fuente 
y los tiempos de exposición de cada lote.  
 
39. Para suministrar una dosis deseada determinada, el temporizador o la velocidad del 
transportador requier e un ajuste en función de la disminución o aumento de la energía de la 
fuente. Se  debe registrar y cumplir el período de validez de los ajustes del temporizador y/o de 
la velocidad.  
 
Irradiadores de haz de electrones  
 
40. Se debe colocar un dosímetro en cada contenedor.  
 
41. Debe existir un registro continuo de la corriente media del haz, energía de los electrones, 
ancho de barrido y velocidad del transportador. Estas variables, aparte la velocidad del 215 
 transportador, deben  mantenerse dentro de los límites definidos establecidos durante la prueba 
de puesta en servicio, dado que es posible que sufran cambios instantáneos.  
 
Documentación  
 
42. Se debe cotejar entre sí y con la documentación asociada el número de los contenedores 
recibidos, irradiados y entregados. Cualquier discrepancia debe ser informada y ésta debe 
solucionarse antes de la liberación del producto.  
 
43. El operador del la plan ta de irradiación debe certificar por escrito el rango de dosis recibidas 
por cada contenedor irradiado dentro de un lote o entrega.  
 
44. Los registros del proceso y de control de cada lote de irradiación se deben controlar y firmar 
por la persona responsa ble designada al efecto y deben conservarse. Debe existir un acuerdo 
sobre el método y lugar de archivo entre el responsable de la instalación y el titular de la 
autorización de comercialización.  
 
45. La documentación relacionada con la validación y puesta  en servicio de la instalación se 
debe guardar durante un año después de la fecha de caducidad del último producto procesado en 
la instalación.  
 
Control de Calidad  
 
46. El control físico químico se debe realizar sobre muestras irradiadas y no deberá existi r fuera 
de tendencias con respecto a los valores estadísticos de las especificaciones de calidad del 
producto terminado.  
 
47. El control microbiológico es responsabilidad del fabricante del medicamento. Puede incluir 
control ambiental allí donde se fabriqu e el produc to y control del producto antes  y después de la 
irradiación según se especifique en la autorización de comercialización.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 216 
 ANEXO 11  
 
LIBERACIÓN PARAMÉTRICA  
1. PRINCIPIO  
 
1.1. Se entiende por liberación paramétrica a “Un sistema de liberación por el que se tiene la 
garantía de que el producto es de la calidad deseada basado en la información recogida durante 
el proceso de fabricación y en el cumplimiento con los requerimientos específicos de las Buenas 
Prácticas de Fabrica ción relativas al Sistema de Garantía de Esterilidad” (ver glosario  en este 
Anexo).  
 
1.2. La liberación paramétrica debe cumplir las exigencias básicas de la s Normas de Buenas 
Prácticas de  Fabricación, un sistema de análisis de peligros y puntos críticos d e con trol 
(HACCP) implementado, los A nexos aplicables y las directrices que se incluyen a continuación.  
 
2. LIBERACIÓN PARAMÉTRICA  
 
2.1. Es reconocido que un conjunto completo de controles y pruebas en proceso puede 
proporcionar una mayor confianza de cump limiento con las especificaciones en el producto 
terminado que aquellos ensayos realizados solo en el producto terminado.  
 
2.2. La liberación paramétrica puede ser autorizada para determinados parámetros específicos 
como alternativa a los ensayos habituale s de los productos terminados. La autorización de la 
liberación paramétrica se concederá, denegará o retirará por la Autoridad Sanitaria Nacional 
previa auditoría de Buena Prácticas de Fabricación realizada por los inspectores del organismo 
oficial.  
 
3. LI BERACIÓN PARAMÉTRICA PARA PRODUCTOS ESTÉRILES  
 
3.1. Esta sección solamente trata la parte de la liberación paramétrica relacionada con la 
liberación habitual de productos terminados sin llevar a cabo un ensayo de esterilidad. La 
eliminación del ensayo de e sterilidad solamente es válida si se demuestra satisfactoriamente que 
las condiciones predeterminadas y validadas de esterilización se han alcanzado, y para ello, el 
número de lotes sujetos al ensayo de esterilidad debe estar sustentado por un análisis de riesgo.  
3.2. Un ensayo de esterilidad permite detectar fallos importantes del sistema de garantía de la 
esterilidad, debido a las limitaciones estadísticas del método , no asegura  la esterilidad de todas 
las unidades que conforma un lote.  
 
3.3. La liberació n paramétrica se podrá autorizar si los datos que demuestran la correcta 
fabricación del lote aportan, por sí solos, garantía suficiente de que se ha llevado a cabo el 
proceso de producción diseñado y validado para garantizar la esterilidad del producto.  
 
3.4. Actualmente, la liberación paramétrica solamente es aceptable para productos esterilizados 
mediante esterilización terminal en su envase final.  
 
3.5. Los métodos de esterilización que utilicen vapor, calor seco y radiación ionizante pueden 
tenerse en cuenta para la liberación paramétrica.  
 
3.6. Es poco probable que un producto completamente nuevo se considere adecuado para la 
liberación paramétrica, ya que los criterios de aceptación deben incluir un historial con 
suficiente cantidad de resultados sati sfactorios del ensayo de esterilidad/lote que permitan 
inferir el cumplimiento de esterilidad a lo largo del tiempo.  217 
  
3.6.1.  En caso de  haber obtenido resultados de No  Cumplimiento de esterilidad se debe llevar a 
cabo una investigación de la causa raíz y  se debe hacer una revalidación del proceso para 
garantizar la esterilidad de los lotes del producto.  
 
3.6.2 . Puede darse el caso de que un producto nuevo no sea más que una variación menor, desde 
el punto de vista de garantía de la esterilidad, de otros p roductos, por tanto se pueden considerar 
aplicables los datos existentes sobre el ensayo de esterilidad de dichos productos.  
 
3.7. Debe estar implementado, como parte del análisis de riesgo,  un sistema de Análisis de 
Peligro y Puntos Críticos de Control (HACCP) en el sistema de garantía de la esterilidad 
centrado en una evaluación de la aprobación como si se tratara de productos no esterilizados  
 
3.8. El fabricante debe contar con un historial de cumplimiento adecuado de las Buenas 
Prácticas de  Fabricaci ón. 
 
3.9. Al evaluar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación, debe tenerse en cuenta 
el historial de no esterilidad de los productos y los resultados de los ensayos de esterilidad 
llevados a cabo sobre el producto en cuestión, junto con los productos procesados mediante el 
mismo sistema de garantía de la esterilidad o un sistema similar.  
 
3.10.  En el lugar de producción y de esterilización deben estar normalmente presentes un 
ingeniero u otro profesional cualificado con experiencia en garantí a de esterilidad y un 
microbiólogo cualificado.  
3.11.  El diseño y la validación original del producto deben garantizar que se mantiene su 
integridad en todas las condiciones operativ as. 
 
3.12.  El sistema de control de cambios debe garantizar la revisión de  los cambios por parte del 
personal de garantía de la esterilidad.  
 
3.13.  Debe existir un sistema para controlar la contaminación microbiológica en el producto 
antes de la esterilización.  
 
3.14.  Se debe garantizar mediante barreras físicas o sistemas elect rónicos validados que no 
existe la posibilidad de que se mezclen productos esterilizados con productos no esterilizados.  
 
3.15.  Se debe verificar que los registros de esterilización cumplen las especificaciones mediante 
dos sistemas independientes, como mí nimo. Estos sistemas pueden constar de dos personas o un 
sistema informático validado más una persona.  
 
3.16.  Antes de la liberación de cada lote de producto se deben confirmar los  siguientes puntos 
adicionales:  
- En el esterilizador utilizado se han realizado todas las tareas de  mant enimiento planificadas 
y las verificaciones habituales.  
- Todas las reparaciones y modificaciones han sido aprobadas por el ingeniero o profesional  
  cualificado de garantía de esterilidad y el microbiólogo.  
- Todo el inst rumental está calibrado.  
- El esterilizador posee una validación actualizada para la carga de producto procesada.  
 
3.17.  Una vez concedida la liberación paramétrica, las decisiones sobre aprobación o  rechazo de 
un lote se deben basar en las especificacione s aprobadas. El  incumplimiento de las 218 
 especificaciones de la liberación paramétrica no puede  compensarse por haber superado un 
ensayo de esterilidad.  
 
4. GLOSARIO  
 
SISTEMA DE GARANTÍA DE ESTERILIDAD  
La suma de todas las medidas adoptadas para garantizar la  esterilidad de los productos. Para los 
productos de esterilización terminal, típicamente este sistema incluye las siguientes fases:  
(a) El diseño del producto  
(b) El conocimiento y, si es posible, el control microbiológico de las condiciones de los 
materi ales de partida y coadyuvantes del proceso (por ejemplo, los gases y los lubricantes).  
(c) El control de la contaminación del proceso de fabricación para evitar la entrada de 
microorganismos y su multiplicación en el producto.  Generalmente esto se consigue  
mediante la limpieza e higienización de las superficies en contacto con el producto, mediante 
la prevención de la contaminación aérea por manejo en zonas limpias, mediante controles en 
proceso sobre límites de tiempos, y si es el caso, por etapas de filtr ación.  
(d) La prevención de la confusión entre los flujos de productos estériles y no estériles.  
(e) El mantenimiento de la integridad del producto.  
(f) El proceso de esterilización . 
 
El sistema de calidad en su totalidad incluye además del sistema de garantía de esterilidad,  
control de cambios, formación, procedimientos escritos, verificaciones para la liberación, 
mantenimientos preventivos planificados, análisis del modo de fallos, prevención del error 
humano, validación, calibración, etc.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 219 
 ANEXO 12  
FABRICACIÓN DE LÍQUIDOS Y SEMISÓLIDOS  
Principio  
 
Los líquidos y semisólidos pueden ser especialmente susceptibles a la contaminación 
microbiana y de otro tipo durante la fabricación. Por ello deben tomarse medidas especiales para  
evitar cualquier contaminación.  
 
Instalaciones y equipos  
 
1. Se recomienda utilizar sistemas cerrados de fabricación y transferencia a fin de proteger el 
producto de la contaminación. Las zonas de producción en las que se encuentran expuestos los 
productos o  envases limpios abiertos se ventilarán de forma efectiva con aire filtrado. En este 
caso el grado de limpieza de las áreas destinadas a la elaboración de líquidos no estériles 
incluyendo esclusas, pasos, vestuarios y pasillos de circulación interna debe cumplir como 
mínimo Clase o Grado D  (ISO 8, según  ISO 14644 -1) y para productos susceptibles Grado 
C, en reposo, para partículas no viables de 0.5um y 5um. La selección del grado de limpieza 
de las áreas se debe basar en un análisis de riesgo evaluando, e ntre otros criterios, la 
susceptibilidad y criticidad del producto a la contaminación microbiana, la vía de 
administración  y la calidad microbiológica según Disposición ANMAT N° 7667/2010 o sus 
modificaciones  (Ver A nexo IX ). 
 
2. Los tanques, recipientes, ductos y bombas deben estar diseñados e instalados de forma que 
puedan limpiarse fácilmente,  secarse y desinfectarse si es necesario. En especial, el diseño de 
los equipos debe incluir un mínimo de espacios muertos o de sitios en  los que puedan 
acumularse los residuos y así evitar la proliferación microbiana.  
 
3. Se debe evitar,  siempre que sea posible, el uso de recipientes y accesorios de vidrio. El acero 
inoxidable de alta calidad es muchas veces el material de elección para aq uellas partes que están 
en contacto con el producto.   
 
Producción  
 
4. Se debe especificar y controlar la calidad química y microbiológica del agua usada en la 
producción, prestando atención al mantenimiento de los sistemas de agua a fin de evitar el 
riesgo  de proliferación microbiana. Se deben llevar registros . (Anexo VII ) 
 
5. Los materiales recibidos a granel en camio nes cisterna, deberán ser muestreados e 
identificados  antes de ser transferidos a tanques de almacenamiento .  
 
6. Cuando se transfieran materiales por medio de ductos/tuberías se  deben extremar los cuidados  
a  fin de garantizar que se dirigen a su destino correcto.  
 
7. No debe haber, en las zonas donde se encuentren expuestos productos o recipientes limpios, 
materia les que puedan desprender fibras u otros contaminantes, como el cartón o los pallets de 
madera.  
 
8. Se debe asegurar el mantenimiento de la homogeneidad de las mezclas, suspensiones, etc. en 
los tanques de almacenamiento o durante el llenado.  Los procesos  de mezcla y llenado deben 
estar validados. Se debe prestar  especial atención al comienzo de un proceso de llenado, después 
de las paradas, y al final del proceso a fin de garantizar que se mantiene la homogeneidad.  
 220 
 9. El periodo máximo y las condiciones de almacenamiento cuando el producto a granel no se 
acondicione inme diatamente, debe estar validado.  
 
Control de Calidad  
 
10. Se deben realizar los controles microbiológicos según la Disposición ANMAT N° 7667/10 o 
la que en el futuro la reemplace, de acuerdo a la indicación de uso sobre todos los lotes 
elaborados. Los controles fisicoquímicos  deben respetar el capítulo 6 de Part e A de la Guía de 
BPF.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 221 
 ANEXO 13  
FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN AEROSOL PRESURIZADO CON 
DOSIFICADOR, PARA INHALACIÓN  
 
Principio  
 
La fabricación de medicamentos en aerosoles presurizados para inhalación con válvulas 
dosificadoras exige algunas precauciones especiales debido a la naturaleza particular de esta 
forma farmacéutica. Debe hacerse en condiciones que reduzcan al mínimo la contaminación 
microbiana y por partículas. Tiene también una importancia especi al la calidad de los 
componentes de la válvula y, en el caso de suspensiones, la uniformidad.  
 
General  
 
1. Actualmente hay entre otros, dos métodos comunes de fabricación y llenado, que son los 
siguientes:  
a)  Sistema de llenado a presión: en una fase , se hace una suspensión/solución del 
principio activo en el excipiente (cosolvente y propelente) a temperatura ambiente. Se 
ajusta la válvula al envase y se inyecta la preparación a través de la válvula.  En dos 
fases , se hace una solución/suspensión en el coso lvente. Se dosifica en el envase y se 
ajusta la válvula. Se inyecta el propelente a través de la válvula.  
b)  Sistema de llenado en frío: Se suspende/disuelve el principio activo en el 
excipiente (cosolvente y propelente) a baja temperatura. Se dosifica la  preparación y se 
fija la válvula.  
Instalaciones y equipos  
 
2. La fabricación y el llenado deben realizarse, en la medida de lo posible, en un sistema 
cerrado. El área debe cumplir los requisitos de al menos grado D según ISO 14644.  
 
3. Cuando se encuentre n expuestos los productos o componentes limpios y éstos sean 
susceptibles de contaminación, se debe suministrar a la zona aire filtrado. Para las áreas se debe 
cumplir al menos grado C según ISO 14644. El ingreso se realizará mediante esclusas de aire, 
del mismo grado que el área a la que se ingresa . 
 
4. El control de humedad y temperatura de las áreas es de gran importancia por lo que debe 
monitorearse en forma continua. Debe existir un sistema de alarma sobre todo para la humedad.  
 
Producción y control d e calidad  
 
5. Las válvulas dosificadoras de los aerosoles son un dispositivo de ingeniería más complejo 
que la mayoría de los componentes farmacéuticos. Las especificaciones, la toma de muestras y 
los ensayos deben tener esta consideración presente. Es de especial impo rtancia la auditoría del 
sistema de garantía de calidad del fabricante de la válvula.  
 
6. Todos los fluidos (por ejemplo, propelentes líquidos o gaseosos) se deben filtrar para  eliminar 
las partículas de un tamaño superior a 0,2 μ. Es recomendable una  filtración adicional, cuando 
sea posible, inmediatamente antes del llenado.  
 
7. Los recipientes y las válvulas deben limpiarse utilizando un procedimiento  validado adecuado 
al uso del producto a fin de garantizar la ausencia de  cualquier contaminante como los 
adyuvantes del proceso de fabricación (p.ej.  lubricantes) o contaminantes microbiológicos 
indebidos. Tras la limpieza, se deben mantener las válvulas en recipientes cerrados y limpios y 222 
 se deben tomar precauciones para no introducir contaminación durante e l manejo subsiguiente, 
por ejemplo, a la hora de tomar muestras. Los recipientes deben ingresar a la línea de llenado en 
condiciones apropiadas de limpieza, o se deben limpiar en la línea inmediatamente antes del 
llenado.  
 
8. Se deben tomar precauciones para garantizar la uniformidad de las suspensiones en el punto 
de llenado durante todo el proceso de llenado.  
 
9. Cuando se utilice un proceso de llenado en dos fases, es necesario garantizar que ambas fases 
tienen el peso corr ecto para conseguir la composición adecuada. A este fin, es conveniente 
controlar el 100% del peso en cada etapa.  
 
10. Los controles después del llenado  deben garantizar la ausencia de fugas indebidas.  Todo 
ensayo de fugas se debe realizar de forma que se  evite la contaminación  microbiana y la 
humedad residual.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 223 
  
ANEXO 14  
 
GASES MEDICINALES  
 
PRINCIPIO  
 
Los gases que cumplen la definición de medicamento según la Resolución (MS) N°1130/00 y la 
que en el futuro la reemplace (en adelante, Gases Medicinales) están sujetos a los requisitos de 
Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) solicitados en esta directiva,  incluyendo los requisitos de 
autorización de fabricación. En este sentido, el presente Anexo trata de la fabricación de 
sustancias activas de los gases y de la fabricación del gas medicinal.  
 
En cada expediente de autorización de comercialización debe def inirse claramente la fabricación 
de la sustancia activa y la del medicamento. En general, los pasos de la producción y la 
purificación del gas forman parte de la fabricación de las sustancias activas.  
 
A partir del primer almacenamiento del gas para uso m edicinal (Tanque estático del elaborador), 
comienza la fase farmacéutica. La fabricación de la sustancia activa del gas debe cumplir los 
requisitos básicos de la Parte B de esta guía, junto con  las partes relevantes de este Anexo y con 
otros A nexos aplicab les de la misma.  
 
La fabricación de los gases medicinales debe cumplir los requisitos básicos de la Resolución 
(MS) N°1130/00 y la que en el futuro la reemplace, la Parte A de la presente guía, junto con  las 
partes relevantes de este Anexo y con otros A nexos aplicables de la guía.  
 
En casos excepcionales de procesos continuos en los cuales no es posible el almacenamiento 
intermedio del gas entre la fabricación de la sustancia activa y la fabricación del medicamento, el 
conjunto del proceso (desde los materi ales de partida de la sustancia activa hasta el medicamento 
terminado) debe considerarse perteneciente al ámbito farmacéutico. Este aspecto debe quedar 
expresado claramente en el expediente de autorización de comercialización.  
 
Este A nexo no cubre la fabri cación y manejo de gases medicinales en hospitales, como así 
tampoco comprende el llenado de termos en el domicilio del paciente. Sin embargo,  las partes 
relevantes de este A nexo se pueden usar como recomendación para estas actividades.  
 
FABRICACIÓN DE LAS  SUSTANCIAS ACTIVAS DE GASES  
 
Las sustancias activas de gases pueden prepararse por síntesis química (tamiz molecular) u 
obtenerse de fuentes naturales (aire), tras una etapa de purificación (como por ejemplo, en una 
planta de separación de aire).  
 
1. Los procesos correspondientes a estos dos métodos de fabricación de sustancias activas de 
gases me dicinales deben cumplir con la Parte B  de los requisitos básicos.  
No obstante:  
1.1. Los requisitos relativos a materiales de partida de sustancias ac tivas (Capítulo 7  de la Parte 
B de la guía de BPF ) no son aplicables a la producción de sustancias activas de gases mediante 
separación de aire. Sin embargo, el fabricante debe asegurar que la calidad del aire ambiental es 
adecuada para el proceso establecido y que cualqui er cambio en la calidad del aire ambiental no 
afecta a la calidad de la sustancia activa del gas.  
 
1.2. Los requisitos relativos a los estudios de estabilidad en curso (Capítulo 11.5  de la Parte B 
de la guía de BPF ) que se utilizan para confirmar las condicione s de almacenamiento y las 
fechas de caducidad/re -análisis (Capítulo 11.6 de la Parte B de la guía de BPF ), no son 224 
 aplicables cuando los estudios iniciales de estabilidad se hayan reemplazado por datos 
bibliográficos sólidos y consistentes que confirmen las  condiciones de almacenamiento y las 
fechas de caducidad.  
 
1.3. Los requerimientos relativos a las muestras de referencia/retención  (Capítulo 11.7 de la 
Parte B de la guía de BPF ) no son aplicables a las sustancias activas, salvo que se especifique lo 
contrario.  
 
2. La producción de la sustancia activa del gas a través de un proceso continuo (por ejemplo, 
separación de aire) debe controlarse continuamente para garantizar la calidad. Los registros de 
este monitoreo deben conservarse de manera que permit an la evaluación de tendencias.  
 
3. Los trasvases y distribución de sustancias activas de gas a granel deben cumplir con los 
mismos requisitos que se establecen posteriormente para los gases medicinales (secciones 17 a  
19 de este A nexo)  
 
3.1  El llenado de sustan cias activas de gases en cilindros o en recipientes criogénicos móviles 
debe cumplir con los mismos requisitos que se establecen posteriormente para los gases 
medicinales en las secciones 20 a  37 de este A nexo, con lo normado en la  Resolución (MS) 
N°1130/0 0 y la que en el futuro la reemplace, as í como con el Capítulo 9 de la Parte B . 
 
FABRICACIÓN DE GASES MEDICINALES  
 
La fabricación de gases medicinales se lleva a cabo, generalmente, en circuitos  cerrados. Por 
ello, la contaminación ambiental del producto  por el entorno  es mínima. Sin embargo, los 
riesgos de contaminación (o contaminación cruzada con otros gases) pueden aparecer, en 
particular debido a la reutilización de los recipientes.  
 
4. Los requisitos aplicables a los cilindros y termos deben aplicarse también a las baterías de 
cilindros.  
  
Personal  
 
5. Todo el personal implicado en la fabricación y comercialización  de los gases medicinales 
recibirá una formación específica sobre las exigencias de las BPF  aplicables a los gases 
medicinales y será conscie nte de los aspectos de importancia crítica y de los riesgos potenciales 
de estos medicamentos para los pacientes. Los programas de formación deben de incluir a los 
conductores de los camiones cisterna.  
 
6. El personal contratado que pudiera influir en la c alidad del gas medicinal (por ejemplo, el 
personal a cargo del mantenimiento de cilindros o válvulas) debe ser entrenado adecuadamente.  
 
Instalaciones y equipos  
 
Instalaciones  
 
7. Los cilindros y recipientes criogénicos móviles (termos hospitalarios y/o do miciliarios) deben 
analizarse, acondicionarse, llenarse y almacenarse en zonas separadas de los gases no 
medicinales y no se producirá ningún intercambio de cilindros y/o recipientes criogénicos 
móviles entre ambas zonas. No obstante, podría ser aceptable,  analizar, acondicionar, llenar y 
almacenar otros gases en las mismas áreas, siempre y cuando éstos cumplan como mínimo con 
las especificaciones para gases medicinales o superiores, y que las operaciones de fabricación se 
realicen de acuerdo con los estánd ares de las BPF.  
 225 
 8. Las instalaciones proporcionarán espacio suficiente para las operaciones de producción, 
control y almacenamiento de forma que se evite el riesgo de mezcla.  
Las instalaciones se diseñarán para proporcionar:  
 
8.1. Áreas físicamente separadas para los diferentes gases.  
 
8.2. Identificación y segregación claras de los cilindros/recipientes criogénicos móviles en 
distintos estados del proceso (p. ej. «vacío », «lleno», «en cuarentena», «aprobado», 
«rechazado»).  
 
8.2.1. El método utilizado para conseguir estos diferentes niveles de segregación dependerá de 
la naturaleza, magnitud y complejidad de toda la operación en su conjunto, pero se podrían usar 
marcas en el suelo, separaciones físicas, letreros, etiquetas, u otros medios adec uados.  
 
9. Los cilindros/recipientes criogénicos domiciliarios y/u hospitalarios vacíos, después de una 
clasificación o mantenimiento, y los cilindros/recipientes criogénicos domiciliarios y/o 
hospitalarios llenos, deben almacenarse protegidos de las condi ciones meteorológicas adversas  
y de manera que se asegure su distribución en estado limpio.  
 
10. Se deben asegurar las condiciones específicas de almacenamiento requeridas por la 
autorización de comercialización (por ejemplo, en el caso de mezclas de gase s donde ocurre 
separación de fase a temperaturas por debajo de cero).  
 
Equipos  
 
11. Los equipos deben diseñarse de manera de garantizar que se introduce el gas correcto en el 
recipiente adecuado. No deberá haber interconexiones entre conducciones por las q ue circulen 
gases diferentes. Si se necesitaran interconexiones entre conducciones (por ejemplo, equipos de 
llenado de mezclas), la calificación debe asegurar que no hay riesgo de contaminación cruzada 
entre diferentes gases. Además, las válvulas distribui doras (o “ manifolds ”) estarán provistas de 
conexiones específicas. Dichas conexiones pueden estar reguladas por normativas nacionales o 
internacionales. Debe controlarse cuidadosamente el uso de conexiones que cumplan diferentes 
normas en el mismo lugar de  llenado, así como el uso de adaptadores que se necesitan en ciertas 
situaciones para acoplar los sistemas específicos de conexión de llenado.  
 
12. Sólo es aceptable un sistema común de suministro de gas desde un reservorio conteniendo 
gas medicinal a válv ulas distribuidoras de gas medicinal y no medicinal, si hay un método 
adecuado de prevención del retorno desde una línea de gas no medicinal a una línea de gas 
medicinal.  
 
13. Las válvulas distribuidoras de llenado deben dedicarse a un único gas medicinal o a una 
mezcla determinada de gases medicinales (ej. Aire sintético). En casos excepcionales, los gases 
de llenado usados con otros fines médicos en válvulas distribuidoras dedicadas a gases 
medicinales pueden ser aceptables si se justifica y realiza bajo control. En estos casos, la calidad 
del gas no medicinal debe ser al menos igual a la calidad requerida al gas medicinal o superior y 
los estándares de las BPF deben mantenerse. El llenado se realizará por campañas.  
 
14. Para evitar la eventual contaminaci ón por fisura de cañerías (equipos)  se deberán realizar 
pruebas periódicas de estanqueidad en las líneas de abastecimiento.  
 
15. Las operaciones de reparación y/o  mantenimiento (incluyendo la limpieza y el purgado) de 
los equipos, no deben afectar negativamente a la calidad del gas medicinal. En concreto, 
deberán contar con procedimientos que describan las medidas a tomar después d e las 
reparaciones y/o de las operaciones de mantenimiento que supongan un peligro para la 
integridad del sistema. Específicamente, antes de la liberación del producto para ser usado debe 226 
 demostrarse que éste está libre de toda contaminación que pudiera af ectar negativamente a la 
calidad del producto terminado. Se considera una buena práctica que, en el caso de cilindros, el 
reparado y/o mantenido sea el elegido para el análisis de lote. Deben mantenerse registros.  
 
Documentación  
 
16. Los datos incluidos en los registros de cada lote de cilindros/recipientes criogénicos 
móviles, tienen que garantizar, que puedan seguirse todos los aspectos significativos de las 
operaciones de llenado (trazabilidad), correspondientes a cada envase  lleno.  Según corresponda, 
deberá indicarse lo siguiente:  
(a)  denominación del producto  
(b)  número de lote  
(c)  fecha y hora de la operación de llenado  
(d) identificación de los operarios en cada etapa significativa (por ejemplo, liberación  de 
línea, recepción  de envase , preparación de envases  para el llenado, llenado, etc.)  
(e) referencia(s) al lote(s) de gas(es) usado(s) para el llenado, según sección 20, incluyendo 
el estado  
(f)  equipo/s utilizado/s (por ejemplo, N° de rampa de llenado ) 
(g) cantidad de cilindros  /recipientes criogénicos móviles antes del llenado,  incluyendo las    
referencias individuales de identificación,  el volumen y presión de llenado  
(h)  operaciones efectuadas previas al llenado (ver sección 30) 
(i) parámetros clave que son necesari os para garantizar el llenado correcto en  condiciones 
normales  (por ejemplo, tabla de presión y temperatura)  
(j) resultados de las comprobaciones apropiadas para garantizar que las cilindros 
/recipientes criogénicos móviles se han llenado  
(k)  una muestra  de la etiqueta del lote  
(l)  verificación por parte del Supervisor  y/o Jefe d e Producción, con firma y fecha  
(m) las especificaciones del producto terminado y los resultados de los ensayos de control 
de calidad (incluyendo la referencia al estado de cali bración del  equipo/s analítico/s 
utilizados)  
(n) cantidad de cilindros / recipientes criogénicos móviles rechazados, con las  referencias 
individuales de identificación y las razones del rechazo  
(o) detalles sobre cualquier problema o suceso inusual (desvío) y autorización firmada  de 
cualquier desviación de las instrucciones de llenado, y  
(p)  aprobación por la persona calificada, con firma y fecha  
 
17. Deben mantenerse registros de cada lote de gas que está destinado a distribuirse mediante 
cisternas  móviles . Estos registros incluirán, según sea apropiado, lo siguiente (los puntos a 
registrar pueden variar dependiendo de la legislación local):  
(a) denominación del producto  
(b) número de lote  
(c) referencias de identificación del reservorio (cisterna móvil) en el que el lote se certifica  
(d) fecha y hora de las operaciones de llenado  
(e) identificación de la persona(s) que realiza(n) el llenado del reservorio (cisterna estática)  227 
 (f) referencia del proveedor de la cisterna móvil, referencia al tipo de g as, según sea   
    aplicable  
(g) detalles relevantes acerca de la operación de llenado  
(h) verificación por parte del Supervisor  y/o Jefe de Producción, con firma y fecha.   
(i) las especificaciones del producto terminado y los resultados de los ensayos d e control de  
    calidad (incluyendo la referencia al estado de calibración del equipo/s analítico/s)  
(j) detalles sobre cualquier problema o suceso inusual (desvío) y autorización firmada de     
    cualquier desviación de las instrucciones de llenado y,   
(k) Aprobación  por la persona calificada, con firma y fecha . 
 
Producción  
 
Trasvases y suministros de gases criogénicos y licuados . 
 
18. Los trasvases de gases criogénicos o licuados desde el almacenamiento primario, incluyendo 
los controles antes del trasvase, deben hacerse de acuerdo con procedimientos escritos 
diseñados para evitar la posible contaminación. Las líneas de trasvase deben estar equipadas con 
válvulas anti -retorno u otro tipo de alternativas adecuadas. Las conexiones flexibles, mangueras  
de conexión y conectores deben purgarse con el gas correspondiente, antes de su uso.  
 
19. Las mangueras de trasvase usadas para llenar los reservorios y las cisternas deben equiparse 
con conexiones específicas por producto. Los adaptadores , que permitan l a conexión de envases 
y cisternas no dedicados a los mismos gases, debe rán acondicionarse y controlarse 
adecuadamente.  
 
20. Podrá añadirse un gas a una cisterna estática que contenga ese mismo gas de la misma 
calidad definida, siempre y cuando se analice u na muestra para asegurar que la calidad del gas 
suministrado es aceptable. La muestra deberá tomarse del gas suministrado previo al llenado y 
del envase receptor después del trasvase.  
 
Llenado y etiquetado de cilindros  y recipientes criogénicos móviles  
 
21. Antes del llenado de cilindros y recipientes criogénicos móviles, deberá determinarse un 
número de lote(s) de producto que deberá ser controlado de acuerdo con las especificaciones y 
aprobarl o para el llenado.  
 
22. En el caso de procesos continuos, deber án establecerse controles en proceso adecuados para 
garantizar que el gas cumple con las especificaciones.  
 
23. Los cilindros, los recipientes criogénicos móviles y las válvulas deben cumplir las 
especificaciones técnicas apropiadas y cualquier requisito p ertinente de la autorización de 
comercialización. Deberán dedicarse a un único gas medicinal o a una mezcla determinada de 
gases medicinales.  
 
24. Los envases  deberán ser pintados del color correspondiente de acuerdo al código de colores 
establecido por l as normas vigentes. Se deberá verificar que cada envase  sea del color apropiado 
y esté correctamente rotulado y pintado. Deberán estar equipados preferentemente con válvulas 
de presión residual con mecanismos anti -retorno, con el fin de proporcionar una pr otección 
adecuada frente a la contaminación.  
 228 
 25. Los cilindros, los recipientes criogénicos móviles y las válvulas deben comprobarse antes de 
su utilización en producción, y deben mantenerse adecuadamente. Cuando se usen dispositivos 
médicos, el mantenimiento debe realizarse de acuerdo a las instrucciones del fabricante del 
producto médico.  
 
26. Las operaciones de control y mantenimiento no deben afectar la calidad y la seguridad del 
gas medicinal. El agua utilizada para realizar la prueba de presión hidrostática (prueba 
hidráulica <PH>) en los cilindros, deberá ser al menos de calidad potable.  
 
27. Como parte de las operaciones de control y manten imiento, los cilindros deben someterse a 
una inspección visual interna antes de ajustar la válvula, asegurándose que no están 
contaminados con agua u otros contaminantes.  
Esto deberá realizarse:  
(a) Cuando sean nuevas y se pongan inicialmente en servicio de gas medicinal  
(b) Después de una prueba reglamentaria de PH o prueba equivalente en la que se retire la 
válvula  
(c) Siempre que la válvula se sustituya.  
 
27.1. Después del ajuste, la válvula debe mantenerse cerrada para prevenir que entre cualquier 
contaminación en el cilindro. Si hay alguna duda sobre el estado interno del cilindro, la válvula 
debe retirarse e inspeccionarse internamente el mismo para garantizar que no se haya 
contaminado. Todo lo antedicho deberá quedar debidamente registrado.  
 
28. Las operaciones de mantenimiento y reparación de los cilindros, recipientes criogénicos 
móviles y válvulas, son responsabilidad del fabricante del gas medicinal. Si estas operaciones se 
contratan, sólo deberán llevarse a cabo por terceros autorizados por la A utoridad Oficial 
competente, y se establecerán acuerdos técnicos en los contratos. Los terceristas deben ser 
auditados por el contratante para asegurar que se mantienen los niveles adecuados de calidad.  
 
29. Deberá existir un sistema que asegure la trazabi lidad de los cilindros, de los recipientes 
criogénicos móviles y de las válvulas. En especial aquellos que se adquieren por importación.  
 
30. Los análisis a realizar antes del llenado incluirán:  
(a) en el caso de cilindros, un análisis, realizado de acuerdo a un procedimiento escrito 
definido, para asegurar que hay una presión residual positiva en cada cilindro : 
(i) Si el cilindro está equipado con una válvula de presión residual, cuando no haya s eñal 
indicando que hay presión residual positiva, debe comprobarse el correcto 
funcionamiento de la válvula y si la válvula demuestra no estar funcionando 
correctamente, el cilindro  deberá enviarse a mantenimiento,  
(ii) Si el cilindro no está equipado con una válvula de presión residual, cuando no haya 
presión residual positiva, el cilindro debe separarse para tomar medidas adicionales, con 
el fin de asegurar que no está contaminado con agua o con otros contaminantes  (aceite o 
grasa); las medidas adicionale s pueden consistir en la inspección visual interna seguida de 
una limpieza, según un método validado  
(b) una verificación para asegurar que se han retirado todas las etiquetas de lotes anteriores  
(c) una verificación de que cualquier etiqueta de producto d añada se ha retirado o 
reemplazado  
(d) una inspección visual externa de cada cilindro, recipiente criogénico móvil o válvula para 
descartar abolladuras, soldaduras (quemaduras por arco), residuos, otros daños y 
contaminación con aceite o grasa; deberán lim piarse si es necesario;  229 
 (e) una verificación de cada conexión de salida, del cilindro o del recipiente criogénico 
móvil, para determinar si es del tipo adecuado al gas medicinal de que se trate  
(f) la verificación de la fecha de la próxima prueba a realiza r en la válvula (en el caso de 
válvulas que necesiten comprobación periódica)  
(g) una verificación de los cilindros o recipientes criogénicos móviles para asegurar que se 
han realizado cualquiera de las pruebas requeridas a nivel de normativa nacional o 
internacional (por ejemplo, PH o equivalente, para cilindros) y que son vigentes, y  
(h) Comprobación de que cada cilindro o recipiente criogénico móvil lleva su código de 
color, tal y como se especifica en su autorización de comercialización (código de color  de 
acuerdo con la normativa vigente).  
 
31. Se debe definir un número de lote para cada operación de llenado. En el caso de fabricación 
continua, el n° de lote de producto terminado deberá establecer dicha correspondencia con 
registros relevantes que aseguren su trazabilidad.  
 
32. Los cilindros que se hayan devuelto para ser rellenados, deben prepararse cuidadosamente 
de manera que se minimice el riesgo de contaminación, de acuerdo con los procedimientos 
definidos en la autorización de comercialización .  Estos procedimientos, incluidas las 
operaciones de barrido y/o purga, deben validarse.  
 
33. Los recipientes criogénicos móviles que hayan sido devueltos para ser rellenados, deben 
prepararse cuidadosamente de manera que se minimice el riesgo de contamin ación, de acuerdo 
con los procedimientos definidos en la autorización de comercialización. En particular, los 
recipientes móviles sin presión residual deben prepararse usando un método validado.  
 
34. Deben realizarse las pruebas apropiadas para asegurar qu e cada cilindro y/o recipiente 
criogénico móvil se ha llenado adecuadamente.  
 
35. Después del llenado, las válvulas de los cilindros deben cubrirse con elementos que protejan 
la salida del gas de la contaminación. Los cilindros y los recipientes criogénico s móviles deben 
llevar precintos de inviolabilidad. ( termocontraíble o  equivalente).  
 
36. Antes de incorporar el precinto de i nviolabilidad (termocontraíble o  equivalente), debe 
hacerse el ensayo adecuado de fugas de cada cilindro y/o recipiente criogénico  lleno. El método 
de prueba no debe introducir ningún contaminante en la salida de la válvula y, si es aplicable, 
debe realizarse después de que se tome cualquier muestra de calidad.  
 
37. Cada cilindro o recipiente criogénico móvil debe etiquetarse. El número de lote y la fecha de 
vencimiento pueden estar en una etiqueta aparte.  
 
38. En el caso de los gases medicinales producidos por la mezcla de dos o más gases diferentes 
(en línea antes del llenado o directamente en los cilindros), se debe validar el p roceso de mezcla 
para asegurar que los gases se mezclan adecuadamente en cada cilindro y que la mezcla es 
homogénea.  
 
Control de Calidad  
 
39. Cada lote de gas medicinal (cilindros, recipientes criogénicos móviles o estáticos) debe 
analizarse y aprobarse de  acuerdo con los requisitos de la autorización de comercialización, que 
deberá estar en concordancia con la Farmacopea Argentina vigente o con especificaciones de 
Farmacopeas Internacionales.  
 230 
 40. Salvo que por la autorización de comercialización se requie ran otras disposiciones, el plan 
de muestreo y análisis que se realice debe cumplir, en el caso de los cilindros con los siguientes 
requisitos:  
(a) Si se trata de un solo gas medicinal envasado por medio de una válvula distribuidora 
múltiple, se comprobará  identidad, pureza  e impurezas  al menos en un cilindro  de cada lote.  
(b) Si se trata de un gas medicinal producido por la mezcla de dos o más gases diferentes en 
un cilindro, desde la misma válvula distribuidora múltiple, se comprobará la identidad  se 
cuantificará cada uno de los gases componentes de la mezcla así como el tenor de sus 
impurezas.  Para los excipientes, si hay alguno, la identidad puede comprobarse en un solo 
cilindro, de cada ciclo de llenado por válvula distribuidora múltiple (o por ciclo 
ininterrumpido de llenado, en el caso de cilindros  que se llenan uno a uno).  
 (c) Los gases premezclados deben seguir los mismos principios que los gases individuales, 
cuando se realiza el análisis continuo en línea, de la mezcla a llenar. Cuando no hay análisis 
continuo en línea de la mezcla a llenar, los gases premezclados deben seguir los mismos 
principios que los gases medicinales producidos por mezcla de gases, en los cilindros.  
 
41. Salvo que en la autorización de comercialización se requieran d isposiciones diferentes, el 
análisis final de los recipientes criogénicos móviles deberá in cluir una prueba de identidad, 
pureza  e impurezas  en cad a recipiente . 
 
42. Salvo que se especifique lo contario, no se requieren muestras de referencia y retención.  
 
43. La empresa titular podrá sustituir los estudios de estabilidad, por datos bibliográficos sólidos 
y consistentes que confirmen las condiciones de almacenamiento y las fechas de caducidad.  
 
Transporte de gases envasados  
 
44. Los cilindros llenos y los r ecipientes criogénicos hospitalarios y/o domiciliarios deben 
protegerse durante el transporte, para que, en particular, se suministren a los usuarios en un 
estado de limpieza compatible con el entorno en el que van a ser utilizados.  
 
 
GLOSARIO  
 
Batería:  Conjunto de cilindros, que se mantienen juntos mediante una estructura, se vinculan 
entre sí y que se  Intercomunican por una válvula distribuidora (“ manifold ”), se transportan y 
usan como una unidad.  
 
Cilindro o tubo:  Recipiente cilíndrico metálico sin co stura destinado a contener gases 
comprimidos, licuados o disueltos, provisto de un dispositivo para regular la salida espontánea 
de gas a presión atmosférica y a temperatura ambiente.  
 
Cisterna móvil: contenedor o recipiente aislado térmicamente fijado a un vehículo para el 
transporte de un gas licuado o un gas criogénico.  
 
Gas: todo producto constituido por uno o más componentes  que es completamente gaseoso, a 
una presión de 1,013 bares y a una tempe ratura de + 20°C, o que, tiene una presión de vapor 
que excede los 3 bares a una temperatura de + 50°C.  
 
Gas comprimido : Gas que acondicionado bajo presión se almacena totalmente gaseoso a 
cualquier temperatura por encima de -50°C.  
 231 
 Gas licuado : líquido en  equilibrio con su vapor que una vez envasado, es parcialmente líquido 
a una temperatura por encima de -50°C.  
 
Gas Medicinal : Todo producto constituido por uno o más componentes gaseosos destinado a 
entrar en contacto directo con el organismo humano, de co ncentración y tenor de impurezas 
conocido y acotado de acuerdo a especificaciones. Los gases medicinales, actuando 
principalmente por medios farmacológicos, inmunológicos, o metabólicos, presentan 
propiedades de prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o cu rar enfermedades o dolencias. Se 
consideran gases medicinales los utilizados en terapia de inhalación, anestesia, diagnóstico "in 
vivo" o para conservar o transportar órganos, tejidos y células destinados a la práctica médica.  
 
Líquido criogénico : El gas, que se licua a presión de 1,013 bares y a una temperatura por 
debajo de -150ºC.  
 
Reservorio criogénico domiciliario de oxígeno : Recipiente criogénico móvil diseñado para 
mantener oxígeno líquido y administrarlo como oxígeno gaseoso ó utilizarlo para 
reabas tecimiento de un reservorio de oxigeno líquido portátil (mochila) en el domicilio del 
paciente.  
 
Reservorio criogénico hospitalario : Recipiente aislado térmicamente que permite ser 
transportado, diseñado para mantener su contenido de gas licuado o líquido criogénico.  
 
Revisión periódica/Prueba Hidráulica (PH) : Es la verificación en cumplimiento de las 
normas reconocidas que se le realiza a un cilindro metálico con el fin de asegurar que se 
encuentra en condiciones de utilización según sus condiciones de dis eño y construcción. Este 
proceso incluye el test de prueba hidráulica.  
Sustancia activa gaseosa: Cualquier gas destinado a ser la sustancia activa de un medicamento.  
Tanque estático: Recipiente estático aislado térmicamente diseñado para contener un gas 
licuado o un líquido criogénico.  
 
Vacío: Acción de extraer el gas residual de un cilindro y/o línea de llenado mediante un sistema 
de vacío a un valor de presión absoluta inferior a 150 mbar (equivalentes a un grado de vacío de 
25 pulgadas de mercurio)  
 
Válvula: Dispositivo que permite la correcta apertura y cierre de un recipiente.  
 
Válvula anti -retorno: Válvula que asegura el flujo del gas en una única dirección  
 
Venteo: Acción de  despresurizar un cilindro o línea de llenado hasta la presión atmosféric a. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 232 
 ANEXO 15  
 
FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS HERBARIOS  
 
Principio.  
Debido a la naturaleza compleja y variable de los medicamentos a base de  plantas - 
Medicamentos Herbarios  - el control de los materiales de partida, el almacenamiento y el 
procesado son operaciones  que presentan una particular importancia en la fabricación de dichos 
medicamentos.  
El “material de partida” en la fabricación de los medicamentos herbarios puede s er  una droga 
vegetal  o un preparado vegetal. La materia prima vegetal deberá ser de la calidad adecuada, y 
deberán proporcionarse los datos que avalen esa calidad al fabricante de la droga vegetal, el  
preparado vegetal / medicamento herbario. Para garan tizar una calidad reproducible del material 
vegetal  se  debe disponer de  información detallada sobre su producción agrícola. Tanto la 
selección de semillas, como las condiciones de cultivo y de cosecha, representan aspectos 
importantes de la calidad de l a materia prima vegetal  que  pueden influir en la consistencia del 
producto terminado.  
Este A nexo es de aplicación a todos los materiales de partida drogas vegetales o preparados 
vegetales y a los requerimientos de BPF para la elaboración de medicamentos herbario s que 
deberán cumplir la Parte A  de BPF y las consid eraciones particulares de este A nexo.  
Tabla - Aplicación de BPF en medicamentos herbarios según las etapas de su fabricación 
(señaladas en gris claro) .                                           
Actividad  Buenas 
Prácticas  
Agrícolas  Parte B  
Guía BPF†  Parte A  
Guía BPF†  
Cultivo, recolección y cosecha de 
plantas, algas,  
hongos y líquenes, y recolección de 
exudados.     
Corte y secado de plantas, algas, 
hongos,  
líquenes y exudados.*   
   
Prensado de las  plantas y destilación. **     
Corte fino, procesamiento de exudados,  
extracción de las drogas vegetales, 
fraccionamiento,  
purificación, concentración o 
fermentación de  
drogas vegetales.     
Procesados posteriores para obtener una 
forma  
farmacéutica (incluyendo el    233 
 acondicionamiento  
del medicamento).  
Notas explicativas.  
La clasificación conforme a las BPF (Buenas Prácticas de Fabricación) de un material vegetal 
dependerá del uso que dé el  titular de la autorización de fabricación a dicho material. El 
material puede ser clasificado como materia prima vegetal, producto int ermedio o producto 
terminado. Es responsabilidad del fabricante del medicamento garantizar que se aplica la 
clasificación adecuada de las BPF.  
*Los fabricantes deberán garantizar que estos pasos se lleven a cabo de acuerdo con lo 
establecido en la autoriz ación de comercialización/registro. Para aquellos pasos iníciales que 
tengan lugar sobre el terreno, la certificación del origen, tipo de cosecha, declaración de 
químicos usados, lugar y época de recolección debe estar provista por el proveedor del 
materia l de partida. De corresponder la certificación de Buenas Prácticas de Agricultura para 
los materiales de partida deberán s er solicitada s. Las BPF son de aplicación para los sucesivos 
pasos de corte y secado.  
** Si fuera necesario, las actividades de prens ado de plantas y la destilación podrán formar 
parte integral de la cosecha para mantener la calidad del producto dentro de las 
especificaciones aprobadas. Dichas actividades se podrán llevar a cabo sobre el terreno. Estas 
circunstancias serán en todo caso excepcionales y deberán justificarse en la documentación de  
autorización de comercialización / registro pertinente.  En cuanto a las actividades llevadas a 
cabo sobre el terreno deberá garantizarse la existencia de documentación,  control  y 
validación ap ropiados conforme con los principios de las BPF. Las autoridades reguladoras 
podrán llevar a cabo inspecciones de BPF de estas actividades con el fin de evaluar su 
cumplimiento.  
Instalaciones y equipos  
Áreas de almacenamiento  
1. Las drogas vegetales deberán almacenarse en áreas separadas. El área de almacenamiento 
deberá estar equipada de manera que esté protegido frente a la entrada de insectos y otros 
animales, especialmente roedores. Se adoptarán medidas efectivas para preveni r la diseminación 
de dichos animales y microorganismos que hayan podido ser recogidos al mismo tiempo que la 
droga vegetal durante su cosecha, para prevenir la fermentación o el crecimiento de moho y para 
prevenir la contaminación cruzada. Deberán usarse á reas cerradas diferentes para la cuarentena 
de sustancias vegetales entrantes y para las sustancias vegetales aprobadas.  
2. El área de almacenamiento estará bien ventilado y los recipientes se situarán  de forma que 
permitan la libre circulación de aire.  
3. Se prestará especial atención a la limpieza y buen mantenimiento de las áreas de 
almacenamiento, en particular cuando se produzca polvo.  
4. El almacenamiento de drogas vegetales y preparados vegetales puede requerir  condiciones 
especiales de humedad,  temperatura o de protección  frente a la luz. Se proporcionarán y 
vigilarán estas condiciones.  
Área de producción  234 
 5. Se tomarán precauciones específicas durante el muestreo,  la pesada,  la mezcla y las 
operaciones de procesado de las drogas vegetales y   preparados vegetales siempre que se 
produzca polvo, para facilitar la limpieza  y evitar la contaminación cruzada, como por ejemplo, 
extracción del polvo, instalaciones dedicadas, entre otros.  
Equipos  
6. Los equipos, los materiales empleados en las filtraciones y todos los instrumentos  utilizados 
en el  proceso de fabricación deberán ser compatibles con el solvente de extracción, con el fin 
de prevenir la liberación o la absorción no deseada de sustancia s que puedan  afectar al 
producto.  
Documentación  
Especificaciones de los materiales de partida.  
7. Los fabricantes de medicamentos herbarios deberán asegurar que sólo emplean materiales de 
partida vegetales fabricados de acuerdo con las BPF y con la auto rización de comercialización.  
7.1 Deberá estar disponible la documentación  relativa a las auditorías a los proveedores de 
materiales de partida vegetales llevadas a cabo por  los fabricantes del medicamento a base de 
plantas. Los registros de las auditor ías de las sustancias activas son fundamentales para 
garantizar la calidad de las materias primas vegetales. El fabricante deberá asegurar que los 
proveedores de drogas/preparados vegetales cumplen las  con las especificaciones oficialmente 
aceptadas a nivel nacional o internacional.   
8. Para cumplir las exigencias referentes a las especificaciones, que se encuentran descritas en 
los requisitos básicos de la Guía, la documentación sobre drogas/preparados vegetales deberá 
incluir:  
a) nombre científico botánico  de acuerdo al sistema binomial (género, especie,    
subespecie/variedad y autor, p. ej. Linnaeus ); cuando se considere apropiado deberá 
proporcionarse otra información relevante como el nombre de la variedad cultivada y el 
quimiotipo;  
b) detalles sobre la f uente de la que procede la planta (país o región de origen y, cuando 
proceda, cultivo, momento de la cosecha, procedimientos de recolección, posibles 
plaguicidas utilizados, posible contaminación radiactiva, entre otras);  
c) qué parte/s de la planta es/son ut ilizada/s;  
d) cuando se utilice una planta seca, se especificará el sistema de secado;  
e) descripción de las sustancias vegetales, con su examen macroscópico y/o microscópico;  
f) pruebas de identificación adecuadas que incluyan, cuando sea apropiado, pruebas de 
identificación de constituyentes con actividad terapéutica conocida o de  marcadores;  
g) contenido en agua de las sustancias vegetales, determinado de conformidad con la 
Farmacopea Argentina o Farmacopeas reconocidas;  
 235 
 h) ensayo de valoración, cuando sea adecuado, d e los constituyentes que tengan una 
actividad terapéutica conocida o de los marcadores;  
 
i) en el caso de sustancias vegetales susceptibles de ser adulteradas/sustituidas se 
requerirán pruebas específicas distintivas. Se deberá disponer de un espécimen 
autént ico de referencia con fines de identificación;  
 
j) los métodos adecuados para determinar la posible contaminación con plaguicidas y los 
límites aceptados, de conformidad con los métodos de Farmacopea Argentina o 
Farmacopeas reconocidas o, en su defecto, con u n método validado apropiado, a menos 
que se justifique de otro modo;  
k) ensayos para determinar la contaminación fúngica y/o microbiana, incluyendo 
aflatoxinas, otras micotoxinas, infestaciones por plagas y límites aceptados, cuando sea 
adecuado; ensayos de m etales tóxicos y de posibles contaminantes y adulterantes, 
cuando proceda;  
l) ensayos para materiales extraños, cuando proceda;  
m) cualquier otro ensayo adicional de acuerdo a la monografía general sobre materia prima 
vegetal de la Farmacopea Argentina o Farmaco pea reconocida o a la monografía 
específica de la sustancia vegetal, cuando corresponda.  
8.1 Se deberá documentar cualquier tratamiento utilizado para reducir la contaminación fúngica/ 
microbiana u otro tipo de infestación. Las especificaciones y los proce dimientos deberán estar 
disponibles e incluirán detalles del proceso, ensayos y límites de residuos.  
8.2 Los lotes de materias primas provenientes de diferentes zonas geográficas pueden ser 
mezclados para ser utilizado como material de partida, siempre y cuando se demuestre que la 
mezcla será homogénea microscópicamente, macroscópicamente y que el intervalo de 
concentración de los componentes activos o marcadores se corresponden a los valores 
internacionalmente aceptados para esa materia prima vegetal. Est e procedimiento debe estar 
documentado.  
Instrucciones de elaboración  
9. Las instrucciones de elaboración describirán las diferentes operaciones llevadas a cabo en la 
droga vegetal, tales como la limpieza, secado, prensado y tamizado e incluirán el tiempo y las 
temperaturas de secado, así como los métodos utilizados para controlar el tamaño de corte o 
tamaño de las partículas.  
10. En particular, deberán existir instrucciones escritas y registros que aseguren que cada 
recipiente de drogas vegetales se exami na cuidadosamente para detectar cualquier 
adulteración/sustitución o la presencia de materias extrañas, como piezas de metal o vidrio, 
partes o excrementos animales, piedras, arena, entre otros, o raíces o signos de descomposición.  
11. Las instrucciones d e elaboración deberán describir la seguridad del tamizado u otros 
métodos para retirar materiales extraños y los procedimientos para la limpieza/selección del 
material vegetal antes del almacenamiento de la droga vegetal aprobada o antes del inicio de la 
fabricación.  236 
 12. Respecto a la producción de un preparado vegetal, las instrucciones incluirán detalles sobre 
el solvente, el tiempo y la temperatura de extracción, detalles de todas las etapas de 
concentración y métodos utilizados.  
Control de calidad  
Toma de muestras  
13. Debido al hecho de que las  drogas vegetales son heterogéneas por naturaleza, la toma de 
muestras tendrá que hacerse con especial cuidado por personal cualificado y con una particular 
experiencia para ello. Cada lote se identificará con su propia document ación.  
14. Deberán tomarse muestras de referencia del material vegetal, especialmente en aquellos 
casos en los que la droga vegetal no está descrita en la Farmacopea Argentina o en otra 
Farmacopea reconocida. Si se emplean polvos, se requerirán muestras d el material vegetal sin 
moler.  
15. El personal de control de calidad deberá contar con experiencia en drogas vegetales, 
preparados vegetales y/o medicamentos herbarios, en particular, de forma que pueda realizar las 
pruebas de identificación y reconocer a dulteraciones, presencia de crecimiento micótico, 
infestaciones, falta de uniformidad dentro de una misma entrega de material sin procesar, entre 
otros.  
16. La identidad y calidad de las drogas vegetales, preparados vegetales y medicamentos 
herbarios se d eterminará conforme a la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación vigente, 
relativa a la calidad y especificaciones de los medicamentos herbarios  y medicamentos 
tradicionales herbarios y, cuando proceda, conforme a las monografías específicas en la 
Farmaco pea Argentina o Farmacopeas reconocidas.  
16.1 Para cumplir las exigencias referentes a las especificaciones, que se encuentran descritas en 
los requisitos básicos de la Guía, la documentación sobre productos terminados deberá incluir:  
a) ensayos para determi nar la contaminación fúngica y/o microbiana, incluyendo 
aflatoxinas, otras micotoxinas, cuando sea adecuado; ensayos de metales tóxicos y de 
posibles contaminantes y adulterantes, cuando proceda;  
b) la determinación cualitativa / cuantitativa de los ingredien tes activos. Si se conoce la 
actividad terapéutica de los componentes, éstos deben especificarse y determinarse. 
Cuando esto no es posible, las especificaciones deben estar basadas en la determinación 
de los marcadores por medio de  métodos espectrofotomét ricos,  perfiles 
cromatográficos u otros ensayos.  
 
c) si el producto terminado contiene varias materias primas vegetales y la determinación 
de los componentes activos individuales no es posible, puede ser determinado el 
contenido combinado de varios component es activos. Debe justificarse la necesidad de 
tal procedimiento.  
n) uniformidad de peso, desintegración, dureza, friabilidad (para comprimidos y cápsulas), 
viscosidad (para fluidos), humedad (en caso de formas farmacéuticas sólidas), 
características organolép ticas y/o cualquier otro ensayo adicional de acuerdo a la 
monografía general sobre medicamento herbario de Farmacopea reconocida, cuando 237 
 corresponda.  
 
Calificación y validación  
 
17. La calificación de equipamiento crítico, la validación de procesos y el co ntrol de cambios 
son particularmente importantes en la producción de medicamentos herbarios, de los cuales a 
menudo no se conocen los constituyentes responsables de la actividad terapéutica. En este caso, 
la homogeneidad del proceso de producción asegura c onstancia de calidad, eficacia y seguridad 
de lote a lote.  
 
18. Los procedimientos operativos estándar deben especificar los pasos y factores críticos de los 
procesos (por ejemplo tiempo de extracción, temperatura y pureza de los solventes) y los 
criterios de aceptación así como el tipo de validación realizada (por ej emplo  prospectiva o 
concurrente - Anexo 5) y e l número de lotes involucrados.  
 
19. Se debe establecer un sistema de Control de Cambios para evaluar el efecto potencial de 
cualquier cambio en la calidad de las drogas vegetales particularmente en el contenid o de 
ingredientes activos.  Los controles adicionales y los estudios de validación realizados deben 
científicamente demostrar que el proceso continúa validado.  
GLOSARIO  
CONSTITUYENTES CON ACTIVIDAD TERAPÉUTICA CONOCIDA  
Sustancias químicamente definidas o grupo de sustancias químicamente caracterizadas (ej: 
alcaloides, flavonoides u otros) de las cuales se considera que son responsables, total o 
parcialmente de la actividad terapéutica de drogas vegetales, preparados de drogas vegetales o 
medicamento herbar io. 
DROGA VEGETAL  
Plantas enteras y/o sus partes, fragmentadas o trozadas, no procesadas, secas o frescas, 
empleadas con fines medicinales. También se incluyen exudados (gomas, resinas, mucílagos, 
látex y ceras) que no hayan sido sometidas a un tratamiento  específico. La droga vegetal se 
define por la parte usada y el nombre científico de la especie (género, especie y sigla del/los 
autor/es), incluyendo familia y variedad cuando corresponda. A los fines del registro, las algas, 
hongos y líquenes serán consi derados drogas vegetales.  
EXCIPIENTES DE CORRECCIÓN  
Son excipientes utilizados para  estandarizar la droga vegetal o el preparado de droga vegetal, en 
forma exclusiva.  
MARCADOR  
Componente químicamente definido o grupo de constituyentes químicamente caracterizados 
que forman parte de la droga vegetal o del preparado de droga vegetal o del medicamento 
herbario, seleccionado/s como referencia en el control de calidad, independientemente de si 
posee/n actividad terapéutica o no. Si en la materia prima ve getal se conocen constituyentes con 
actividad terapéutica, éstos serán los marcadores de elección.  
MATERIALES DE PARTIDA VEGETAL  
Droga vegetal o  preparado de droga vegetal.  
MEDICAMENTO HERBARIO  
Medicamento que contiene como ingrediente activo una o más drogas vegetales, o uno o más 
preparados de drogas vegetales, o una o más drogas vegetales en combinación con uno o más 238 
 preparados de drogas vegetales, a los fines de la prevención y el tratamiento de enfermedades 
físicas, el alivio de los síntomas de las enfermedades y la modificación o regulación beneficiosa 
del organismo.  
 
PREPARADO DE DROGA VEGETAL  
Preparaciones  obtenidas sometiendo las drogas vegetales a tratamientos tales como molienda, 
extracción, destilación, prensado, fraccionamiento, purificación , concentración o fermentación 
(polvos de drogas vegetales, extractos, aceites fijos o esenciales, jugos y exudados procesados).  
PRINCIPIO ACTIVO  
Sustancias químicamente definidas o grupo de sustancias químicamente caracterizadas (ej: 
alcaloides, flavonoid es u otros), de las cuales se considera que son responsables, total o 
parcialmente de la actividad terapéutica de  drogas vegetales, preparados de drogas vegetales o 
medicamentos herbarios.  
 
RELACION DROGA VEGETAL: PREPARADO DE DROGA VEGETAL (RDP)  
Expresión que relaciona la cantidad de droga vegetal empleada en la manufactura  de un 
preparado de droga vegetal y la cantidad final obtenida de preparado de droga vegetal. El 
número  declarado en primer lugar, especificado en un intervalo, define  la can tidad de droga 
vegetal  usada : el número declarado luego de los dos puntos, corresponde a la cantidad final 
obtenida de  preparado de droga  vegetal.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 239 
 ANEXO 16  
 
NORMAS PARA LA IDENTIFICACIÓN Y ROTULADO DE ENVASES  
(Drogas de uso anestesiológico,  terapia intensiva y emergencia hospitalaria ; Soluciones 
electrolíticas de pequeño  volumen; Soluciones parenterales de gran volumen ) 
1. INTRODUCCIÓN  
1.1 Principio: Considerando que la falta de identificación por color de envases de d rogas de uso 
anestesiológico,  terapia intensiva y emergencia hospitalaria , soluciones parenterales de gran 
volumen y soluciones electrolíticas de pequeño volumen constituyen un potencial peligro para 
la vida del paciente, es indispensable establecer un sistema que contribuya a la correcta 
identificación, de los envases primarios, por grupo de acción.  
1.2 El objetivo del presente A nexo es disminuir el riesgo durante los procedimientos de 
aplicación de los productos.  
1.3 Todos los envases deben estar rotul ados según lo indicado en las BPF y en la Normativa 
Nacional vigente al respecto.  
2. IDENTIFICACION DE ENVASES DE USO ANESTESIOLOGICO,  TERAPIA 
INTENSIVA Y EMERGENCIA HOSPITALARIA  
2.1 Deberán cumplir con las Disposiciones vigentes relacionadas . 
2.2 Todos lo s envases de las drogas referentes al tema deben estar identificados con bandas 
horizontales que cubrirán, al menos, hasta 300º de la circunferencia del envase.  
2.3 Dichas bandas deben estar ubicadas una en el extremo superior y otra en el inferior, situan do 
la leyenda entre las mismas.  
2.4 Las bandas anchas medirán 2 milímetros o más y las finas medirán un milímetro. Los 
intervalos entre ambos tamaños de banda no serán menores a un milímetro.  
2.5 Según la clasificación terapéutica de las drogas, la leyenda y las bandas de los rótulos de los 
envases deben ser identificados según los colores incluidos en la Tabla I.  
2.6 Cualquier otro medicamento que deba estar presente en el quirófano durante el ac to 
quirúrgico (medicamento de quirófano) que contenga una droga que produzca una acción 
terapéutica diferente a las indicada s en el ítem anterior (antibióticos, otros anestésicos locales, 
agentes hipotensores, Furosemida , etc.) y que puedan ser identificado s con código de colores , 
estos no podrán ser aplicados en forma de bandas.  
2.7 Si en el futuro surgieran nuevas drogas d e uso anestesiológico, éstas se ubicará n en el grupo 
correspondiente  con el color asignado en este A nexo.  
2.8 En todos los e nvases de las drogas referidas al tema, el rótulo debe ocupar al menos el 90% 
de la altura del cuerpo de la ampolla y aproximadamente 300° de la circunferencia del envase. 
Además, la leyenda correspondiente al nombre genérico y concentración de la droga, d ebe 
ocupar el 50% de la superficie del rótulo.  240 
 2.9 En los envases primarios de color ámbar, el nombre genérico y concentración deben 
resaltarse con letra condensada bold/extrabold .  
Tabla I : Codificación de colores por familia de fármacos utilizados en ane stesia, terapia 
intensiva y emergencia hospitalaria  
 
CLASIFICACIÓN 
TERAPÉUTICA   
FÁRMACOS  
INCLUÍ DOS  COLOR 
DE 
LEYENDA 
Y  
BANDAS  BANDAS 
SUPERIOR  
E 
INFERIOR  
GRUESA S BANDAS 
COMPLE -
MENTARIAS  
(grosor y 
ubicación)  OTRO  
PRINCIPAL  CON  
ASOCIACIÓN   
 Inductores 
anestésicos   Etomidato ,  
Ketamina  
clorhidrato , 
Midazolam , 
Propanidid,  
Propofol ,                                                                
Tiopental sódico  Amarillo  
Pantone ® 
109C  SI   
Tranquilizantes     Diazepam  
Lorazepam  Violeta  
 Pantone®    
2562C  SI   
Antipsicóticos   Clorpromazina  
Haloperidol                                                             
Levomepromazina  
Prometazina  Gris 
Pantone®  
423C  SI   
 
Relajantes 
musculares   Atracurio  
Pancuronio  
Succinilcolina  
Vecuronio  Verde  
Pantone®  
363C  
 SI  Calavera 
verde con  
dos tibias 
cruzadas  
 
 
 
Analgésicos   Fentanilo  
Meperidina                                                               
Morfina                                                              
Nalbufina  
Remifentanilo   
 
 
 SI   
 241 
  
opioides  Analgésicos 
no esteroides  
(AINES)  Dextropropoxifeno 
+                                                  
Dipirona  
Dextropropoxifeno 
+                                                               
Ibuprofeno   
Celeste  
Pantone ®  
297C   
 
SI 
 
 Fina 
Superior    
Antipsicóticos  Fentanilo + 
Droperidol  SI Gruesa  
Superior   
  
Analgésicos no 
esteroides 
(AINES )  Diclofenac  
Dipirona  
Ibuprofeno  
Indometacina  
Ketorolac  
Lisina Clonixinato  Verde  
Pantone®  
375C  SI   
Cardiovasculares   Adrenalina                                                 
Dobutamina                                                              
Dopamina                                                              
Efedrina                                                              
Etilefrina  
Fenilefrina  
Isoproterenol  
Metaraminol                                                              
Nitroglicerina                                                              
Nitroprusiato de 
sodio                                                              
Noradrenalina  Rojo  
Pantone®  
485C  SI   
Antagonistas   Flumazenil   
Naloxona  
Neostigmina  
Protamina  Naranja  
Pantone®  
151C  SI   
 
 
  Lidocaína                                                
Bupivacaína  
Mepivacaína  
Ropivacaína   
 
 SI   242 
  
Anesté sicos 
locales  Epinefrina  Lidocaína con          
Epinefrina                                             
Carticaína con    
Epinefrina                         
Azul  
Pantone®  
2935C  SI Fina 
Superior  
  
Dextrosa 
7,5%  Bupivacaína 
Hiperbárica  SI Gruesa  
Superior   
Anticolinérgicos   Atropina                                                              
Glicopirrolato  Blanco  SI   
Otros   Clonidina  
Dexmedetomidina  Verde  
Pantone®  
372C  
 SI   
 
 
  Procaína 50%  Rojo  
Pantone®  
 711C  SI  Calavera 
roja con  
dos tibias 
cruzadas  
 
3. IDENTIFICACIÓN POR COLORES DE SOLUCIONES PARENTERALES  DE 
PEQUEÑO VOLUMEN  
3.1 Los envases de las soluciones parenterales de peque ño volumen deben identificarse 
conforme a  la Disposición ANMAT Nº  8278/2011  o sus actualizaciones.  
3.2 Los envases de los productos deben estar identificados con los siguientes colores:  
Ingrediente Farmacéutico 
Activo - API Color del Rótulo  Color Pantone ® 
Agua para inyectables  Naranja  165C  
Cloruro de Sodio 20%  Negro  Process black  C 
Gluconato de Calcio  Verde  356C  
Solución Fisiológica  Azul  294C  
Solución Glucosada 25%  Violeta  238C  
Cloruro de Potasio  Rojo  185C  
Sulfato de Magnesio  Marrón  470C  
4. REQUERIMIENTOS  PARA EL ROTULADO DE SOLUCIONES PARENTERALES 
DE GRAN VOLUMEN  
En la práctica médico -asistencial se ha observado que el problema del rotulado de la Soluciones  
Parenterales de Gran Volumen (SPGV) está asociado a un alto porcentaje  de errores, por 243 
 confusión en  su selección, por similitud de rótulos y sus envases, por la ausencia de una 
información crítica en forma jerarquizada y/o destacada ó por el desorden visual derivado del  
diseño que puede dificultar su lectura e información.  
El propósito principal del rotulado en las SPGV  es la identificación clara e inequívoca de los 
productos para el uso seguro al momento de su administración.  
Por lo tanto, se establecen los lineamientos para el diseño de los rótulos de SPGV en recipientes 
de 100 ml o más , complementa rios de los requisitos generales para  rótulos de la Disposición 
ANMAT N° 1149/97, Anexo I - punto 8.1 , y de FA vigente,  según se describe a continuación:  
PARTE A) LINEAMIENTOS  GENERALES PARA EL DISEÑO DE RÓTULOS DE 
SPGV - SU SEGURIDAD EN LA  IDENTIFICACI ÓN Y  USO.  
A.1.  La información y ubicación de los datos característicos en el rótulo del envase primario de 
las SPGV, deben cumplir con los siguientes criterios:  
1.1. El rótulo del envase primario de las SP GV debe ser legible e indeleble, respetando la altura 
mínima de 1 mm de los caracteres  impresos, permitiendo la impresión de los datos 
característicos del producto y su fácil lectura.  
A.1.2.  A los fines de la comprensión de la descripción de los datos car acterísticos , se considera 
borde superior de la cara frontal del envase primario a la correspondiente al ancho del eje (X),  
próximo al asa de sustentación; y borde inferior de la cara, al ancho del eje (X) cercano a los 
sitios  de inserción de equipo de in fusión y administración de medicamentos del recipiente.  
A.1.3.  El rótulo  del envase primario debe corresponder como m ínimo, aproximadamente al 50% 
del total del ancho (X) y al 50% del total del eje longitudinal (Y) de la cara frontal del envase 
primario. Debe c onsiderarse que los porcentajes  de impresión sobre los ejes X e Y, se aplicarán 
a los máximos posibles,  resulta ndo esperable que a menor volumen del envase, mayor sea la 
superficie impresa del rótulo.  
A.1.4.  Se sugiere preferentemente la incorporación de Leyendas de Seguridad o Bandas de 
Seguridad, conforme a lo señalado en la parte B del presente Anexo. Las Leyendas de 
Seguridad se incluirán a la izquierda o derecha de la superficie del rótulo con  un ancho  y altura 
total  que destaque la información crítica de la SPGV. El sentido del texto de esta banda será 
perpendicular al texto del rótulo.  
A.1.5.  Una escala graduada de volumen debe incorporarse al envase primario a los fines 
de medir el volumen administr ado. La escala graduada deberá ser grabada o impresa en 
tinta legible e indeleble, según corresponda, y en el caso de contar con Leyenda de 244 
 Seguridad debe ocupar el margen longitudinal opuesto a ésta.  La escala deberá declarar 
el volumen de menor a mayor en el sentido de lectura del envase, una vez colgado el  
envase en el soporte.  
A.1.6.  La posición del rótulo y la lectura de su  text o será desde el borde superior al borde 
inferior del envase, según lo descripto en el punto  A.1.2. Se armonizará el texto del rótulo, de 
acuerdo a las dimensiones del envase y conforme a los datos característicos de los sectores 
especificados, destacando con una mayor superficie a  las áreas que contienen  la información 
crítica.  
El rótulo debe incluir y destacar la información que se describe a continuación , considerando 
la altura total del eje (Y) del rótulo :  
A.1.6.1  Nombre Genérico : esta sección corres ponde generalmente al área más cercana 
al borde superior del envase.  
A.1.6.2.  Precauciones en su uso y administración : debe destacarse la información que 
incluya las  precauciones  específicas de uso de acuerdo a la composición de la SPGV, 
las indicacione s y contraindicaciones cuando sea necesario, las condiciones de 
almacenamiento y el  texto “Mantener fuera del alcance de los niños”.  
A.1.6.3.  Composición  cuali/cuantitativa porcentual, contenido electrolítico (mEq/L – 
mmol/L), Osmolaridad, pH y contenido calórico (Kcal/g – Kcal/L) según corresponda, 
debe destacarse siguiendo lineamientos mencionados en el punto A.1.6. - 
A.1.6.4.  Vía de Administración y Volu men Nominal : Es obligatorio que tanto la vía de 
administración como la declaración del Volumen Nominal se destaquen visualmente y 
ocupen la superficie necesaria siguiendo lineamientos mencionados en el punto A.1.6. 
El tamaño de letra ocupará casi el total de la superficie del sector y será de carácter 
condensado tipo extra/ultra bold  o similar. Es aceptable también que el volumen 
nominal se ubique a continuación de la inscripción de la vía de administración ó por 
debajo de la misma.  
A.1.6.5.  Concentración de la solución de electrolitos y/o carbohidratos : el texto debe 
ajustarse a lo indicado en A.1.6 , tomando la mayor superficie posible del ancho del 
rótulo. El tipo de letra será muy destacada, condensado o extra/ultra bold  o similar.  
 245 
 A.1.6.6.  Los datos del Titular del REM, Director Técnico, país de origen de la 
Especialidad medicinal, codificado de fecha de vencimiento y número de lote, número 
de Certificado en el REM y condición de Venta Bajo Receta se ubicarán  de acuerdo a 
las dimensiones de l envase.  
A.1.6.7. El rótulo no deberá contener frases, textos ó grafismos ajenos a los datos 
autorizados por esta Administración.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 246 
 EJEMPLOS DE ROTULADO CON LA DISTRIBUCIÓN DE LA INFORMACIÓN CRÍTICA  
 
 
247 
  
 
248 
  
249 
  PARTE B) IDENTIFICACIÓN DE SPGV QUE INCLUYEN LEYENDAS DE 
SEGURIDAD O BANDAS DE SEGURIDAD  (Según corresponda)  
B.1- AGUA ESTÉRIL PARA INYECTABLES : en envases  ≥ 100 ml se debe declarar el uso 
indicado en la Leyenda de Seguridad. Ejemplo: “ DILUIR Y/O ISOTONIZAR ANTES DE 
USAR SEGUN CRITERIO MÉDICO ”. El tamaño de la letra ocupará casi el total de la 
superficie del sector definido en el punto A.1.4. y será de carácter condensado o extra/ultra 
bold. 
 B.2- SOLUCIONES DE DEXTROSA ≥ 20% P/V : En la Leyenda de Seguridad se debe 
declarar el IFA y su concentración. Ejemplo: DEXTROSA 25%. El tamaño de la letra ocupará 
casi el total de la superficie del sector definido en el punto A.1.4 y será de carácter condensado 
o extra/ultra  bold .  Además del color normalizado y en lugar de la Leyenda de Seguridad, la 
Dextrosa al 10 %, Dextrosa al 25 % , Dextrosa al 50 % y Dextrosa 70%  podrán incluir en el 
borde inferior del rótulo, respectivamente, una, dos, tres y cuatro Bandas de Seguridad de 2 mm 
de espesor.  
B.3- SOLUCIONES QUE CONTENGAN POTASIO : se debe declarar su concentración en la 
Leyenda de Seguridad. Ejemplo: POTASIO 20 mmol/100 ml. El tamaño de la letra ocupará casi 
el total de la superficie del sector definido en el punto A.1.4 y será de carácter condens ado o 
extra/ ultra bold . 
B.4-  SOLUCIONES DE USO RESTRINGIDO : se debe resaltar su uso en la Leyenda de 
seguridad. Ejemplos: SOLO PARA IRRIGACIÓN QUIRÚRGICA o SOLO PARA DIÁLISIS 
PERITONEAL. El tamaño de la letra ocupará casi el total de la superficie del se ctor definido en 
el punto A.1.4 y será de carácter condensado o extra/ultra bold . 
B.5- SOLUCIONES CONCENTRADAS :   el rótulo debe incluir en  la Leyenda de Seguridad el 
IFA y su concentración.  Ejemplo: CLORURO DE SODIO 20%.  
PARTE C) NORMALIZACIÓN DE LOS COLORES DE IDENTIFICACIÓN  
C.1- Se establece la estandarización de color para la identificación de los datos característicos 
de las SPGV, dispuestos en la Tabla II.  
 C.1.2. Todo cambio en la tonalidad dispuesta a cad a color de identificación, debe ser 
justificado y autorizado por esta Administración Nacional.  250 
 C.1.3 . Los proyectos de rótulos a autorizar deben incluir la declaración del código de 
identificación según clasificación Pantone®, que se utilizará para la impr esión del envase 
primario.  
TABLA II  
NORMALIZACIÓN DE LOS COLORES DE IDENTIFICACIÓN  E INCLUSIÓN DE 
LA LEYENDA DE SEGURIDAD SEGÚN COMPOSICIÓN DE LA SPGV  
SOLUCIÓN 
PARENTERAL DE 
GRAN VOLUMEN  COLOR DEL 
RÓTULO  COLOR 
PANTONE®  LEYENDA DE 
SEGURIDAD/BANDA  
DE SEGURI DAD 
(Según corresponda)  
Agua Estéril para 
inyectables  COLOR 
ANARANJADO  165C  
 SI 
(B.1) 
Solución isotónica de 
cloruro de sodio  COLOR  
AZUL  294C  NO 
Solución Hipertónica 
de cloruro de sodio al 
3%  
COLOR  
NEGRO  
 PROCESS BLACK C  
 SI 
(B.5) 
Solución Hipertónica  
de cloruro de sodio al 
20% COLOR  
NEGRO  
 PROCESS BLACK C  
 SI 
(B.5) 
Solución de dextrosa 
al 5% en agua  COLOR 
PÚRPURA  234C  NO 
Solución de dextrosa 
al 10% en agua  COLOR 
PÚRPURA  234C  SI o 1 Banda  
Solución de dextrosa COLOR 234C  SI o 2 Bandas  251 
 al 25% en agua  PÚRPURA   (B.2) 
Solución de dextrosa 
al 50% en agua  COLOR 
PÚRPURA  234C  
 SI o 3 Bandas  
(B.2) 
Solución de dextrosa 
al 70% en agua  COLOR 
PURPURA  234C  
 SI o 4 Bandas  
(B.2) 
Solución electrolítica 
balanceada  COLOR  
VERDE  112C  NO 
Solución 
polielectrolítica 
isotónica  COLOR 
AMARILLO  109C  NO 
Solución 
polielectrolítica con 
dextrosa al 2%  COLOR  
ROSA  252C  NO 
Solución de dextrosa 
al 5% en solución 
isotónica  COLOR  
VIOLETA  267C  NO 
Solución de dextrosa 
al 10% en solución 
isotónica  COLOR  
VIOLETA  267C  NO 
Solución  molar de 
cloruro de potasio  COLOR  
ROJO  186C  
 SI 
(B.3) 
Solución 2  molar de 
acetato  de potasio  COLOR  
 ROJO  186C  
 SI 
(B.3) 
Solución Ringer -
Lactato  COLOR  
MARRON  476C  
 SI 
(B.3) 252 
 Solución  Ringer  COLOR  
NEGRO  
 PROCESS BLACK C  
 SI 
(B.3) 
Solución de manitol 
al 15% en agua  
 COLOR  
CELESTE  3005 C  NO 
Solución de 
Bicarbonato de sodio 
1 molar  COLOR  
VERDE  
 323 C  
 SI 
(B.4) 
 
Solución  isotónica 
de cloruro de sodio 
para irrigación   COLOR  
AZUL   
294C  
 SI 
(B.4) 
 
Solución para diálisis 
peritoneal  con 
dextrosa 2% en agua  COLOR  
NEGRO  PROCESS BLACK  C 
 SI 
(B.4) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 253 
 ANEXO 17  
 
FABRICACION DE PRODUCTOS MEDICINALES DE ORIGEN BIOLOGICO  
Alcance  
Los métodos empleados en la fabricación de sustancias biológicas activas y de medicamentos 
biológicos para uso humano son un factor crítico para configurar el control reglamentario 
adecuado.  
Las sustancias biológicas activas y los medicamentos de origen b iológico se pueden definir en 
gran medida haciendo referencia a su método de fabricación. Este A nexo proporciona los 
lineamientos aplicables a todo el rango de ingredientes farmacéuticos activos y medicamentos 
definidos como biológicos.  
Este A nexo, debe co nsiderarse complementario  a los requerimientos generales de la norma de 
Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos  de uso humano de la presente  disposición, 
resultando  de cumplimiento obligatorio.  
 
Este Anexo se encuentra dividido en dos partes principales:  
a) La parte A contiene  lineamientos aplicables a la fabricación de ingredientes farmacéuticos 
activos y medicamentos de origen biológico, (desde el control de los lotes semilla y los bancos 
de células hasta las actividades productivas finales y los ensayos). Los mismos constituyen, 
como fuera expresado en el párrafo anterior, requerimientos específicos y complementarios a la   
“Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de 
Medicamentos de Uso Humano” de la presente disposición.  
b) La parte B establece lineamientos adicionales para determinados tipos de ingredientes 
farmacéuticos activos y medicamentos de origen biológico.  
Por tratarse de requerimientos complementarios específicos para este tipo de product os deberá 
tenerse en cuenta que, de existir una potencial contraposición entre un requerimiento general y 
uno específico, prevalecerá el requerimiento específico complementario.  
 
En el ámbito de este A nexo se consideran dos aspectos:  
 
Fase de fabricación. La norma primaria de referencia para las sustancias biológicas activas hasta 
el punto inmediatamente ante rior a su esterilización es la P arte B “Requisitos básicos para 
Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA’s) us ados como materiales de partida " de la presente 
norma. Para las fases subsiguientes de fabricación de los medicamentos biológico s, la referencia 
primaria es la Parte A “ Requerimientos Básicos para la Fabricación, Importación/Exportación 
de Medicamentos ” de la presente norma”.  
Tipo de producto. E ste A nexo proporciona orientaciones sobre el rango completo de 
medicamentos definidos como biológicos.  
Ambos aspectos se muestran en la Tabla 1, debiendo considerar que la misma es de carácter 
ilustrativo no des cribiéndose el alcance pre ciso. 
Resulta claro de la misma que, si bien el nivel de exigencia de las Buenas Prácticas de 
Fabricación va aumentando desde etapas iniciales de producción del ingrediente farmacéutico 
activo hasta las posteriores , los principios Buenas Prácticas de Fabri cación, en todos los casos 
deben ser siempre respetados.  La inclusión de algunas etapas tempranas de fabricación en el 
ámbito de aplicación del presente A nexo no implica que dichas etapas deban ser objeto de 
inspecciones rutinarias por parte de la ANMAT.  254 
 Los antibióticos, si bien no están definidos o incluídos como productos biológicos, en aquellos 
casos en los que en alguna etapa de la fabricación tenga lugar un proceso biológico deben usarse 
los lineamientos de este Anexo.  
Los lineamientos para productos medicinales derivados del fraccionamiento de la sangre y 
plasma humano se encuentra n establecidos en su Anexo correspondiente de la presente norma, 
mientras que para productos obtenidos de plantas no transgénicas los lineamientos se encuentran 
en el Anexo específico de la norma general de Buenas Prácticas de Fabricación vigente.   
En ciertos casos resultan aplicables otras regulaciones para los materiales de partida de origen 
biológico. A modo de ejemplo:  
(a) Tejidos y células utilizados para productos fabricados industrialment e. La donación, la 
obtención,  el análisis, el procesado, la conservación, el almacenamiento y la distribución de 
tejidos y células humanas  se encuentra cubierto por la normativa nacional vigente para dichos 
procesos . Dichos tejidos  y células cuando se conviertan en las sustancias biológicas activas de 
diferentes de medicamentos biológicos (por ejemplo, medicamentos de terapias avanzadas), en 
ese caso les serán de aplicación los Requerimientos Básicos para la Fabricación, 
Importación /Exportación de Medicamentos  y la legislación y reglamentación aplicable a 
medicamentos.  
(b) Cuando la sangre o los componentes sanguíneos se utilicen como materias primas para 
los medicamentos , la reglamentación nacional  será la que provea los requerimientos técnicos 
para la selección de donantes, la extracción/obtención, el análisis, procesamiento, 
almacenamiento y distribución de la sangre y componentes sanguíneos y la aplicable a 
medicamentos.  
(c) La fabricación y el control de organismos genéticamente modifica dos deben cumplir con 
los requisitos locales y nacionales . Deben establecerse y mantenerse medidas apropiadas de 
confinamiento, así también como otras medidas preventivas en las instalaciones donde se 
manejen microorganismos genéticamente modificados.  
Debe obtenerse asesoramiento conforme a la legislación nacional, para establecer y mantener el  
nivel adecuado de seguridad biológica incluyendo medidas para prevenir la contaminación 
cruzada. En ese sentido, dichas medidas no deben entrar en conflicto con los  requisitos de las 
255 
 Buenas Prácticas de Fabricación.  
 
Principios  
La fabricación de sustancias biológicas activas y productos medicinales biológicos activos 
implica ciertas consideraciones específicas que surgen de la naturaleza de los productos y de los 
procesos. Las formas en que los productos medicinales biológicos se producen fabrican, 
controlan y administran hacen necesarias algunas precauciones particulares.  
A diferencia de los medicamentos convencionales, fabricados mediante técnicas químicas y 
físicas con un alto grado de consistencia, la fabricación de sustancias biológicas activas y 
medicamentos biológicos implica procesos y materiales biológicos, tales como el cultivo de 
células o la extracción de organismos vivos. Estos procesos biológicos puede n presentar una 
variabilidad inherente, de manera que el rango y la naturaleza de los subproductos que se 
obtienen también pueden ser variables. Como consecuencia, los principios de gestión de riesgos 
para la calidad (del inglés Quality Risk Management, QR M) son especialmente importantes 
para esta clase de materiales y deben aplicarse en el desarrollo de la estrategia de control a lo 
largo de las diferentes etapas de todo el proceso de fabricación a fin de minimizar la variabilidad 
y reducir la oportunidad de contaminación y contaminación cruzada.  
Dado que los materiales y las condiciones de procesamiento utilizados en los procesos de 
cultivo están diseñados para favorecer las condiciones para el crecimiento de células y 
microorganismos específicos, esto pro porciona la oportunidad de que crezcan  los con taminantes 
microbianos extraños.  
Además, muchos productos tienen una capacidad limitada para soportar un amplio rango de 
técnicas de purificación particularmente aquellas destinadas a inactivar o eliminar 
conta minantes virales adventicios. El diseño de los procesos, equipos, instalaciones, servicios, 
las condiciones de preparación y adición de buffers y reactivos, el muestreo y la formación de 
los operarios son puntos clave a tener en cuenta para minimizar el ri esgo de contaminaciones.  
Las especificaciones relacionadas con los productos (tales como las contenidas en las 
monografías de Farmacopea, la Autorizaciones de Comercialización (AC) y Autorizaciones de 
Ensayos Clínicos (AEC)) determinarán cuando y en qué et apa las sustancias y materiales 
pueden tener un nivel definido de carga microbiana o deben ser estériles. De manera similar, la 
fabricación debe ser coherente con otras especificaciones establecidas en la AC o AEC (por 
ejemplo, número de generaciones , duplicaciones , pasajes) entre el lote semilla o el banco de 
células).  
Para materiales biológicos que no pueden ser esterilizados (por ejemplo, por filtración), el 
proceso debe llevarse a cabo asépticamente para minimizar la introducción de contaminantes.  
La a plicación de controles y el monitoreo ambiental adecuados y, cuando sea posible, la 
limpieza in -situ y los sistemas de esterilización, junto con el uso de sistemas cerrados, puede 
reducir de forma significativa el riesgo de contaminación accidental y de co ntaminaciones 
cruzadas.  
El control implica habitualmente técnicas analíticas biológicas, que normalmente presentan una 
mayor variabilidad que las determinaciones fisicoquímicas. Por lo tanto, resulta crucial que el 
proceso de fabricación sea robusto y los  controles en proceso cobran una importancia particular 
en la fabricación de sustancias biológicas activas y medicamentos biológicos.  
Los medicamentos biológicos que incorporan tejidos o células humanas, como algunos 
Medicamentos de Terapias Avanzadas, deben cumplir los requerimientos nacionales para las 
etapas de donación, obtención y análisis. La colecta y el análisis del material debe ser realizada 
conforme a un sistema de calidad.  
Además, los requisitos de trazabilidad , notificación de reacciones adv ersas serias y eventos y 
ciertos requisitos técnicos para la codificación, el procesado, la conservación, el 
almacenamiento y la distribución de tejidos y células humana, son de aplicación desde el 256 
 donante (mientras se mantenga la confidencialidad de este) , hasta las fases aplicables a los 
centros de tejidos, y continuando hasta la institución donde el producto es usado, bajo la 
legislación sobre medicamentos.  
Las sustancias biológicas activas y los medicamentos biológicos deben cumplir la última 
versión d e los lineamientos nacionales sobre la reducción del riesgo de transmisión de agentes 
de encefalopatía espongiforme animal (EET) a través de medicamentos humanos.  
Parte A - GUÍ A GENERAL  
1. Personal  
1.1 El personal (incluidos los encargados de la limpieza, el mantenimiento o el control de 
calidad) empleado en las áreas en las que se fabriquen y analicen sustancias biológicas activas y 
productos medicinales biológicos debe recibir formación específica y periódicamente formación  
contínua, relativa a los productos  que se fabrican y al tipo de trabajo que realizan, incluyendo 
cualquier medida específica de seguridad para la protección del producto, del personal y del 
medio ambiente . 
1.2 Debe tenerse en cuenta el estado de salud del personal para la seguridad del product o. 
Si fuera necesario, el personal relacionado con la producción, mantenimiento, análisis y cuidado 
de animales (e inspecciones) debería vacunarse con vacunas específicas adecuadas y ser 
sometidos a controles médicos regulares.  
1.3 Cualquier cambio en e l estad o de salud del personal, que pueda adversamente afectar 
la calidad del producto, debe ser apartado de actividades de producción y mantener los registros 
adecuados. La producción de la vacuna BCG y de los productos de la tuberculina debe estar 
restringida a  personal que esté cuidadosamente monitorizado mediante controles regulares de su 
estado inmunológico o radiografías torácicas. El control del estado de salud del personal debe 
ser acorde con el riesgo, debiendo solicitarse consejo médico para el personal que trabaje con 
organismos peligrosos . 
1.4 Cuando sea necesario minimizar el riesgo de contaminación cruzada, se debe 
restringir el flujo de todo el personal (incluyendo control de calidad, mantenimiento y personal 
de limpieza) a efectos de minimizar el riesgo  de contaminación cruzada, en base a los principios 
de la gestión de riesgos para la calidad (GRC) . 
1.5 En general, el personal no debe pasar de zonas de exposición a microorganismos 
vivos, organismos modificados genéticamente, toxinas o animales, a zonas dond e se manejen 
otros productos, productos inactivados u organismos diferentes. Si dicho tránsito fuera 
inevitable, las medidas de control de la contaminación deberán basarse en los principios de 
Gestión de Riesgos para la Calidad.  
2. Instalaciones y Equipos  
2.1 Como parte de la estrategia de control, el grado de control ambiental de partículas y 
contaminación microbiana de las instalaciones de fabricación debe adaptarse a la sustancia 
biológicamente activa, al intermedio o al producto final y a la etapa de fabric ación, teniendo en 
cuenta el nivel de contaminación de los materiales de partida y los riesgos asociados al 
producto. El programa de monitoreo ambiental debe complementarse con la inclusión de 
métodos para la detección de la presencia de microorganismos es pecíficos (es decir, organismos 
hospedadores, hongos, levaduras, anaerobios, etc.) cuando así lo indique el proceso de la gestión 
de riesgos para la calidad.  
2.2 Las instalaciones de fabricación y almacenamiento, los procesos y las clasificaciones 
ambientales  deben diseñarse para prevenir la contaminación externa de los productos. La 
prevención de la contaminación es más apropiada que la detección y eliminación, aunque es 
probable que la contaminación se haga evidente durante procesos como la fermentación y el  257 
 cultivo celular. Cuando los procesos no sean cerrados y, por lo tanto, existe expo sición del 
producto al ambiente  (por ejemplo, durante la adición de suplementos, medios, buffers, gases, 
manipulación durante la fabricación de medicamentos de terapia avanz ada) deben establecerse 
medidas de control, incluyendo controles de ingeniería y ambientales, conformes a los 
principios de la gestión de riesgos para la calidad (GRC) . Estos principios de GRC deben tener 
en cuenta los principios y requerimientos contenido s en el Anexo correspondiente a la norma 
general de Buenas Prácticas de Fabricación vigentes, al momento de seleccionar las cascadas de 
clasificación ambiental y los controles asociados.  
2.3 Deben usarse áreas de producción dedicadas para el manejo de células vivas capaces de 
persistir en el ambiente de fabricación, hasta su inactivación. Deben usarse áreas de producción 
dedicadas para la fabricación de organismos patógenos capaces de causar enfermedades 
humanas severas (es decir, nivel de bioseguridad 3 ó 4) . 
2.4 Podrán aceptarse instalaciones multi -producto siempre que las siguientes 
consideraciones y medidas, o equivalentes (apropiadas a los tipos de productos implicados), 
sean parte de una estrategia efectiva de control para prevenir la contaminación cruzada 
utilizando principios de la gestión de riesgos para la calidad.  
(a) Conocimiento de las características clave de todas las células, organismos y 
cualquier agente adventicio (por ejemplo, patogenicidad, detectabilidad, persistencia, 
susceptibilidad a la inacti vación) dentro de la misma instalación.  
(b) Cuando la producción consista en múltiples lotes de pequeño tamaño a partir de 
diferentes materiales de partida (por ejemplo, productos de origen celular), y se acepte 
la fabricación simultánea de dichos lotes, deben tenerse en cuenta para el desarrollo de 
la estrategia de control, factores como el estado de salud de los donantes y el riesgo de 
la pérdida total de producto de o para pacientes específicos.  
(c) Debe evitarse la entrada de organismos vivos y esporas  en áreas y equipos no 
relacionados con el proceso mediante la definición de todas las rutas potencialmente 
contaminantes, y utilizando materiales de un solo uso, y medidas de ingeniería, como el 
uso de sistemas cerrados. Las medidas de control para la eli minación de organismos y 
esporas antes de la siguiente fabricación de otros productos deben tener en cuenta el 
sistema de aire (del inglés, heating, ventilation and air conditioning, HVAC). La 
limpieza y la descontaminación de organismos y esporas debe val idarse.  
(d) Cuando los microorganismos tengan la capacidad de persistir en el ambiente de 
fabricación y se disponga de los métodos de detección adecuados, debe realizarse un 
control ambiental específico para el microorganismo implicado en la fabricación. El 
control se ha de realizar en las zonas adyacentes, durante la fabricación y después de la 
realización de la limpieza y la descontaminación. Debe ponerse especial atención al 
riesgo del uso de determinados equipos de monitorización (por ejemplo, para 
monitorizar partículas en el aire) en las áreas donde se manejen organismos vivos y/o 
esporoformadores . 
(e) Los productos, equipos, equipos auxiliares (por ejemplo, para validaciones y 
calibraciones) y los materiales desechables sólo deben trasladarse, o saca rse de las 
zonas, de forma tal que se evite la contaminación de otras zonas, otros productos y 
diferentes fases de la fabricación (por ejemplo, para prevenir la contaminación de 
productos inactivados o atenuados con productos no inactivados).  
(f) Fabricaci ón en campaña, seguida de validación de limpieza y procedimientos de 
decontaminación.  
2.5 La necesidad de utilizar áreas dedicadas para la realización de las operaciones de 
acabado (secundarias) dependerá de todo lo dicho anteriormente, además de tener en cuen ta 
otras consideraciones, como las necesidades específicas de los medicamentos biológicos, y las 
características de los demás productos, incluyendo los no biológicos, que se manejen en las 
mismas instalaciones. Otras medidas de control para estas operacion es secundarias pueden 258 
 incluir la necesidad de establecer secuencias específicas para la adición de componentes, control 
de la velocidad de mezcla, tiempos y temperaturas, límite de exposición a la luz, y 
procedimientos de contención y limpieza en caso de d errames.  
2.6 Las medidas y procedimientos de contención necesarios (por ejemplo, de seguridad para 
los operarios y para el medioambiente) no deben ser incompatibles con aquellos para la 
seguridad y la calidad del producto . 
2.7 Las unidades de tratamiento del aire  deben estar diseñadas, fabricadas y mantenidas de 
forma que se minimice el riesgo de contaminación cruzada entre las distintas áreas de 
producción y pueden necesitar ser específicas de un área. Debe considerarse, en base a los 
principios de la gestión de riesgos para la calidad, el uso de sistemas de aire de un solo paso . 
2.8 La fabricación de productos estériles debe realizarse en áreas de presión positiva, pero 
puede ser aceptable el uso de áreas específicas con presión negativa en el punto de exposición a 
patógenos, por razones de contención. En caso de usarse áreas de presión negativa, o cabinas de 
seguridad, para el procesado aséptico de materiales que entrañen un riesgo específico (por 
ejemplo, patógenos) dichas áreas deben estar rodeadas por zonas limpia s de presión positiva de 
grado adecuado. Estas cascadas de presión deben estar claramente definidas y monitorizadas de 
forma continua, y contar con un sistema de alarmas adecuado.  
2.9 Los equipos utilizados en el manejo de células y organismos vivos, incluyen do los 
utilizados para el muestreo, deben estar diseñados para evitar cualquier contaminación durante 
el proceso.  
2.10 Los sistemas de contención primarios deben estar diseñados y ser revisados 
periódicamente para asegurar que previenen un escape de agentes bi ológicos en el entorno 
inmediato de trabajo . 
2.11 Siempre que sea posible, deben usarse los sistemas de “limpieza in -situ” y “vapor in 
situ” (“esterilización in -situ”). Las válvulas de los tanques de fermentación deben ser 
completamente esterilizables por vapor . 
2.12 Los filtros de venteo deben ser hidrófobos y estar validados para su vida útil prevista, 
realizando el test de integridad a intervalos adecuados, basados en los principios de la Gestión 
de Riesgos para la Calidad.   
2.13 Los sistemas de drenaje deben ser diseñados de forma que los efluentes puedan ser 
neutralizados o descontaminados de forma efectiva para minimizar el riesgo de contaminación 
cruzada. También deben cumplirse las regulaciones locales para minimizar el riesgo  de 
contaminación del medioambiente exterior, según el riesgo asociado a la naturaleza biopeligrosa 
de las sustancias de desecho.  
2.14 Debido a la variabilidad de los productos o los procesos de fabricación biológicos, 
puede tener que medirse o pesarse las mat erias primas relevantes/críticas (tales como medios de 
cultivo o buffers) durante el proceso de producción. En estos casos, pueden mantenerse en la 
zona de producción por un periodo de tiempo determinado pequeños stocks de estas materias 
primas basándose e n criterios definidos, tal como la duración de la fabricación del lote o de la 
campaña. Los materiales deben almacenarse adecuadamente . 
3. Animales  
3.1 En la fabricación de un gran número de medicamentos biológicos se utiliza un amplio 
rango de especies animales . Éstos se pueden dividir en dos grandes tipos de fuentes:  
(a) Grupos vivos, rebaños, manadas: ejemplos de vacunas contra la poliomielitis 
(monos), inmunosueros contra venenos de serpientes y tétanos (caballos, ovinos y 
caprinos), alérgenos (gatos), vacunas  contra la rabia (conejos, ratones y hámsters), 
productos transgénicos (ganado caprino, bovino).  259 
 (b) Tejidos y células animales derivados post mortem de células y tejidos y animales y 
de establecimientos como mataderos: por ejemplo, células xenogenicas de tejidos y 
células de animales, células sustentadoras para favorecer el crecimiento de algunos 
medicamentos de terapias avanzadas  
Además, también se pueden utilizar animal es en el control de calidad  en ensayos 
genéricos, ensayo de piretógenos o ensayos  específicos de potencia, p.ej.  Vacuna contra 
la tos ferina (ratones), piretógenos (conejos), o en la vacuna BCG (cobayos).  
3.2 Además del cumplimiento de las regulaciones sobre la encefalopatía espongiforme 
transmisible, hay que monitorizar otros agentes adventici os relevantes (zoonosis, enfermedades 
de origen animal) mediante programas de salud continuos y registrados. Debe contarse con el 
asesoramiento de especialistas para definir estos programas. En caso de aparecer casos de 
enfermedad en animales de origen/don antes, éstos deben investigarse para determinar la 
idoneidad, así como la de los animales en contacto para continuar con su uso (en fabricación, 
como origen de materiales de partida y materias primas, en control de calidad y en ensayos de 
seguridad), las d ecisiones deben quedar documentadas. Debe existir un procedimiento de 
revisión retrospectiva que describa el proceso de toma de decisiones sobre la idoneidad de la 
sustancia activa o medicamento biológico en los que los materiales de partida o materias pri mas 
de origen animal se han utilizado o incorporado. El proceso para la toma de decisiones puede 
incluir el reanálisis de las muestras de retención de extracciones anteriores del mismo donante 
animal (cuando sea posible) para determinar cuál fue la última donación negativa. El tiempo de 
espera para los agentes terapéuticos usados en el tratamiento de los animales de origen 
/donantes tiene que estar documentado y usarse para determinar cuándo apartar del programa a 
dichos animales por periodos de tiempo defi nidos.  
3.3 Hay que poner especial atención en la prevención y monitoreo de infecciones en los 
animales de origen o donantes. Las medidas deben incluir la procedencia, instalaciones, cría de 
animales, procedimientos de bioseguridad, frecuencia de los análisis, control de animalarios y 
de la alimentación. Esto es de especial relevancia en los animales libres de patógenos 
específicos donde los requisitos de la monografía de la Farmacopea Europea tienen que 
cumplirse. También deben definirse el alojamiento y los pr ogramas de salud para otras 
categorías de animales (por ejemplo, manadas o rebaños sanos).  
3.4 Para todos los productos fabricados a partir de animales transgénicos, la trazabilidad 
debe mantenerse desde la fuente animal original a la creación del transgénico .  
3.5 Deben tenerse en cuenta los requisitos las leyes, reglamentos y disposiciones nacionales 
en relación a la protección de los animales usados para propósitos experimentales u otros 
científicos respecto a los requisitos de los alojamientos de animales, cui dados y cuarentena. Las 
áreas para albergar animales usados en la fabricación y control de sustancias biológicas activas 
y medicamentos biológicos deben separarse de las zonas de producción y control.  
3.6 Deben definirse, monitorizarse y registrarse criterios  clave para diferentes especies de 
animales. Estos criterios pueden incluir edad, peso y estado de salud de los animales.  
3.7 Los animales, agentes biológicos y los ensayos realizados deben ser objeto de un 
sistema de identificación para prevenir cualquier ri esgo de confusión y para controlar t odos los 
peligros identificados.  
4. Documentación  
4.1 Las especificaciones para materiales de partida de origen biológico y las materias 
primas pueden requerir documentación adicional sobre su fuente, el origen, cadena de 
distribución, el método de fabricación y los controles realizados, para asegurar un nive l 
adecuado de control, incluyendo su calidad microbiológica.  
4.2 Algunos tipos de productos pueden requerir una definición específica de qué materiales 
constituyen un lote, en particular las células somáticas en el contexto de los medi camentos de 260 
 terapias avan zadas.  Para las situaciones autólogas y las de los donantes compatibles, los 
productos fabricados deben ser considerados como un lote.  
4.3 Cuando se usen donantes de células o tejidos humanos, se requiere una trazabilidad 
completa de los materiales de partida y materias primas incluyendo todas aquellas sustancias 
que entran en contacto con las células o los tejidos hasta la confirmación de la recepción de los 
productos en el punto de uso, manteniendo la privacidad de los individuos y la confidencialidad 
de la i nformación relacionada con su estado de salud. Los registros de trazabilidad deben 
conservarse durante 30 años a partir de la fecha de caducidad del medicamento.  Debe tenerse 
especial cuidado en el mantenimiento de la trazabilidad de los medicamentos para casos de uso 
especial, como las células de donantes compatibles. Para los componentes de la sangre, cuando 
sean utilizados como material de  partida o como materias primas en el proceso product ivo de 
medicamentos deben cumplimentarse los requerimientos nacionales, incluyendo los relativos a 
los requisitos de trazabilidad, notificación de reacciones adversas serias y eventos . Para 
medicamentos de terapias de avanzada,  los requisitos de trazabilidad  para células humanas, 
incluidas las células hematopoyéticas, deben ser cumplimentados . Las medidas necesarias para 
asegurar la trazabilidad y el periodo de retención deben incorporarse en los acuerdos técnicos 
entre las partes responsables.  
5. Producción  
5.1 Dada la variabilidad inherente a muchas sustancias biológicas activas y medicamentos 
biológicos, en las revisiones de calidad del producto (del inglés Product Quality Review, PQR) 
deberían reevaluarse los pasos para aumentar la robustez del proceso y por tant o reducir su 
variabilidad y asegurar su reproducibilidad en las diferentes fases del ciclo de vida del producto 
tales como el diseño del proceso.  
5.2 Dado que las condiciones, medios y reactivos de los cultivos están diseñados para 
promover el crecimiento de células o microorganismos generalmente en estado axénico, debe 
prestarse especial atención a la estrategia de control para asegurar que hay pasos ro bustos para 
prevenir o minimizar la aparición de cargas microbianas no deseadas y metabolitos y 
endotoxinas asociados. Para productos de terapias avanzadas de origen celular en los que los 
lotes de producción suelen ser pequeños, el riesgo de contaminación  cruzada entre preparados 
celulares de diferentes donantes con diferentes estados de salud debe estar controlado mediante 
especificacio nes y procedimientos definidos.  
6. Materiales de partida y materias primas  
6.1 Debe definirse claramente la procedencia, origen  e idoneidad de los materiales de 
partida y materias primas biológicas (por ejemplo, crioprotectores, células sustentadoras, 
reactivos, medios de cultivo, tampones, sueros, enzimas, citoquinas, factores de crecimiento). 
En los casos en que los análisis req ueridos sean largos, puede permitirse el procesado del 
material de partida antes de que los resultados de los análisis estén disponibles, el riesgo de 
utilizar un material potencialmente rechazado y su impacto potencial en otros lotes debe estar 
claramente  explicado y definido según los principios de la gestión de riesgos para la calidad. En 
estos casos, la liberación del producto final quedará condicionada a los resultados satisfactorios 
de estos análisis. La identificación de todos los materiales de parti da debe ser conforme a los 
requisitos apropiados a su fase de fabricación. Para medicamentos biológicos puede encontrarse 
información adicional en la Parte A  y Anexo correspondiente, y en la Parte B  para sustancias 
biológicas.  
6.2 Debe evaluarse el riesgo de contaminación de los materiales de partida durante su paso 
por la cadena de suministro, con especial énfasis en las encefalopatías espongiformes 
transmisibles. Deben también tenerse en cuenta los materiales que entran en contacto directo 
con los equipos de  fabricación o con el producto (como los medios que se utilizan en las 261 
 pruebas de llenado con medios de cultivo y lubricantes que pueden entrar en contacto con el 
producto).  
6.3 Dado que los riesgos de la introducción de contaminación y sus consecuencias en el  
producto final son independientes de la fase de fabricación, el establecimiento de una estrategia 
de control para proteger al producto y la preparación de soluciones, tampones y otros aditivos, 
debe basarse en los principios y guías contenidos en las secc iones pertinentes de la norma 
general de Buenas Prácticas de Fabricación Vigentes.  Adquieren una mayor importancia los 
controles de calidad para los materiales de partida y las materias primas y para el proceso 
aséptico, en particular para productos de ori gen celular, en los que generalmente no es posible la 
esterilización terminal y la capacidad de eliminar subproductos microbianos es limitada. Cuando 
la Autorización de Comercialización o la Autorización del Estudio de Farmacología Clínica 
prevean un tipo y un nivel admisible de carga microbiana, por ejemplo, en la fase de sustancia 
activa, la estrategia de control debe dirigirse a establecer los medios por los cuales se asegura 
que se mantiene dentro de los límites especificados.  
6.4 Cuando se requiere la est erilización de los materiales de partida y las materias primas, 
ésta debería realizarse por calor, siempre que sea posible. Si fuera necesario podrían utilizarse 
otros métodos apropiados para la inactivación de materiales biológicos (por ejemplo, irradiaci ón 
y filtración).  
6.5 La reducción de la carga microbiana asociada a la obtención de células y tejidos vivos 
puede necesitar el uso de otras medidas, tales como antibióticos, en fases tempranas de la 
fabricación. Esta medida debe evitarse, pero si fuera neces ario su uso debe justificarse y debe 
eliminarse del proceso de fabricación en la fase especificada en la Autorización de 
Comercialización o la Autorización del Estudio de Farmacología Clínica.  
6.6 En el caso de células y tejidos humanos usados como materiales  de partida para 
medicamentos biológicos:  
(a) Su obtención, donación y análisis debe cumplir la reglamentación vigente. Dichos 
lugares de suministro deben contar con las autorizaciones adecuadas de la(s) 
autoridad(es) nacional(es) competente(s) debiendo verificarse como parte de un sistema 
de gest ión de proveedores de materiales de partida.  
(b) Cuando las células o tejidos humanos sean importados de terceros países tienen que 
cumplir estándares equivalentes nacionales en cuanto a calidad y equivalentes en 
seguridad. Los requisitos de trazabilidad,  la notificación de las reacciones y los efectos 
adversos graves deberán cumplir la reglamentación nacional vigente.  
(c) Puede haber casos en los que el procesado de células y tejidos usados como 
materiales de partida para medicamentos biológicos se lleve a cabo en centros de 
tejidos, por ejemplo, para derivar bancos o líneas celulares tempranas antes del 
establecimiento de un banco de células maestro.   
(d) Los tejidos y las células son liberados por la Persona Responsable en el centro de 
tejidos antes de su envío al fabricante del medicamento, después de lo cual se le aplican 
los controles habituales de materiales de partida de medicamentos. Los resultados de los 
análisis de todos los tejidos y células suministrados por el centro de tejidos deben estar a 
disposición del fabricante del medicamento. Dicha información tiene que usarse para 
tomar decisiones acerca de la segregació n del material y su almacenaje.  
En los casos en que sea necesario comenzar la fabricación antes de haber recibido los 
resultados de l os análisis del centro de tejidos, los tejidos y las células pueden enviarse 
al fabricante del medicamento siempre que existan controles para prevenir la 
contaminación cruzada con tejidos y células que ya han sido liberadas por la Persona 
Responsable en el  centro de tejidos.  
(e) El transporte de células y tejidos humanos al lugar de fabricación debe estar 
controlado mediante un acuerdo escrito entre las partes responsables. Las plantas de 262 
 fabricación deben contar con la evidencia documental de la adherenci a al cumplimiento 
de las condiciones de transporte y almacenamiento especificadas.  
(f) Debe mantenerse la continuidad de los requisitos de trazabilidad iniciados en el 
centro de tejidos hasta el/ los receptor/es y viceversa, incluyendo los materiales en 
contacto con otras células o tejidos . 
(g) Debe existir un acuerdo técnico entre las partes responsables (por ejemplo, 
fabricantes, centros de tejidos, promotores, titulares de la autorización de 
comercialización) que defina las responsabilidades de cada par te, incluida la Persona 
Responsable . 
En relación a la terapia génica  
(a)  Para los productos constituidos por vectores virales, los materiales de partida son los 
componentes a partir de los cuales se obtiene el vector viral, es decir, el virus de 
siembra maestro o los plásmidos para la transfección de las células empaquetadoras  y 
los bancos de células maestro de la línea de células empaquetadoras . 
(b)  Para los productos constituidos por plásmidos, vectores no virales y 
microorganismos genéticamente modificados distintos a virus o vectores virales, los 
materiales de partida son los componentes usados para generar las células productoras, 
es decir, los plásmidos, las bacterias hospedadoras y el banco de células maestro de las 
células microbianas recombinantes.  
(c)  Para las células genéticamente modificadas, los materiales de partida son los 
componentes usados en la obtención de las células genéticamente modificadas, es decir, 
los materiales de partida usados en la fabricación de vectores y las preparaciones de 
células humanas o animales.  
(d)  Los principios de Buenas Prácticas Fabricación son  aplicables desde el sistema de 
banco utilizado hasta la fabricación del vector o plásmido us ado en la transferencia 
génica.  
6.7 Cuando se usen células humanas o animales como células sustentadoras en el proceso 
de fabricación, deben existir controles apropiad os sobre la obtención, análisis, transporte y 
almacenamiento, incluyendo el control del cumplimiento con los requerimientos nacionales para 
células humanas . 
Lotes semilla y sistema de banco de células  
6.8 Con objeto de prevenir desviaciones no deseadas de propiedades que puede originarse 
debido a la repetición de subcultivos o generaciones múltiples, la fabricación de sustancias 
biológicas activas y productos biológicos obtenidos por cultivos microbianos, c ultivos celulares 
o propagación en embriones y en animales debe basarse en un sistema de lotes de virus de 
siembra maestro y de trabajo y/o sistemas de bancos de células. Dicho sistema puede no ser 
aplicable a todos los tipos de medicamentos de terapia ava nzada.  
6.9 El número de generaciones (duplicaciones, pases) entre el lote de siembra o banco de 
células, la sustancia activa biológica y el producto terminado, debe ser coherente con las 
especificaciones contenidas en la Autorización de Comercialización o en la Autorización del 
Ensayo de Farmacología Clínica.  
6.10 Como parte de la gestión del ciclo de vida del producto, el establecimiento de lotes de 
siembra y bancos de células, incluidas las generaciones del maestro y del de trabajo, debe 
realizarse bajo circunst ancias que sean adecuadas de forma demostrable. Esto debe incluir un 
ambiente debidamente controlado para proteger el lote de siembra, el banco de células y el 
personal que lo maneja. Durante el establecimiento del lote de siembra y el banco de células, no  
debe manejarse de forma simultánea en la misma área o por las mismas personas ningún otro 
material vivo o infeccioso (es decir, virus, líneas celulares o cepas celulares). En las etapas 
anteriores a la generación de la siembra maestro o banco de células, en las que sólo se aplicarían 263 
 los principios de las Buenas Prácticas de Fabricación, la documentación que evidencie la 
trazabilidad debe estar disponible, incluyendo todo evento con impacto potencial en la 
seguridad del producto, relacionado con los compon entes usados durante el desarrollo (por 
ejemplo, reactivos de origen biológico), desde la fuente inicial y el desarrollo genético, si aplica. 
Para las vacunas se aplicarán los requisitos contenidos en las monografías farmacopeicas 
correspondientes  
6.11 A conti nuación del establecimiento de los bancos de células maestro y de trabajo y los 
lotes de siembra maestro y de trabajo, deben seguirse los procedimientos de cuarentena y 
liberación. Esto debe incluir la adecuada caracterización y análisis de contaminantes. La 
idoneidad continua para su uso debe además demostrarse por la consistencia de las 
características y calidad de los lotes sucesivos de producto. Debe documentarse la evidencia de 
la estabilidad y la recuperación de las siembras y bancos, y los registros se deben guardar de 
forma que permitan un análisis de tendencias.   
6.12 Los lotes de siembra y bancos de células deben almacenarse y utilizarse de forma que se 
minimicen los riesgos de contaminación o alteración (por ejemplo, almacenados en fase de 
vapor de ni trógeno líquido en contenedores sellados). Las medidas de control para el 
almacenamiento de diferentes siembras y/o células en la misma zona o equipo deben prevenir 
mezclas y tener en cuenta la naturaleza infecciosa de los materiales para prevenir la 
conta minación cruzada.  
6.13 Los medicamentos a base de células se generan a menudo desde un stock de células 
obtenidas a partir de un número limitado de pases. A diferencia con el sistema de dos etapas, 
bancos de células maestro y de trabajo, el número de pases des de un stock de células está 
limitado por el número de alícuotas obtenidas después de la expansión y no cubre el ciclo de 
vida completo del producto. Los cambios en el stock de células deben cubrirse mediante un 
protocolo de validación.  
6.14 Los contenedores par a el almacenamiento deben estar sellados, claramente etiquetados 
y conservados a la temperatura adecuada. Debe mantenerse un inventario de las existencias. La 
temperatura de almacenamiento debe registrarse de forma continua, y el nivel de nitrógeno 
líquido , cuando se use, debe monitorizarse. Las desviaciones respecto a los límites y las 
acciones correctivas y preventivas tomadas deben registrarse.  
6.15 Es deseable dividir los stocks, y almacenarlos en diferentes ubicaciones (siempre que 
sea posible), para minimi zar el riesgo de pérdida total. Los controles en las distintas 
localizaciones deben aportar las garantías explicadas en los párrafos anteriores.  
6.16 Las condiciones de almacenamiento y manejo de las existencias deben gestionarse 
conforme a los mismos procedim ientos y parámetros. Una vez que los recipientes salen del 
sistema de gestión de los lotes de siembra y bancos de células, no deben ser devueltos a su 
depósito de existencias.  
7. Principios de operación  
7.1 La gestión de cambios debe considerar, de forma periódica, el impacto sobre la calidad, 
seguridad y eficacia del producto final, incluidos los efectos acumulativos de los cambios (por 
ejemplo, en el proceso).  
7.2 Los parámetros críticos del proceso, u otros p arámetros adicionales que afecten a la 
calidad del producto, tienen que estar identificados, validados, documentados y demostrar que 
se mantienen dentro de las especificaciones y requerimientos  
7.3 La estrategia de control para la entrada de materiales y artíc ulos en las áreas de 
producción debe basarse en los principios de la Gestión de Riesgos para la Calidad para 
minimizar el riesgo de contaminación. En procesos asépticos, los artículos y materiales 
termoestables que entren en un área limpia o limpia/confina da, deben hacerlo preferentemente a 
través de un autoclave u horno de doble entrada. Los artículos y materiales termolábiles deben 264 
 entrar a través de una esclusa con puertas enclavadas donde puedan someterse a procedimientos 
efectivos de sanitización de su perficies. Se acepta la esterilización de artículos y materiales en 
otros lugares, siempre que estén provistos de múltiples envolturas, de acuerdo al número de 
pasos hasta la entrada al área limpia, y que entren a través de una esclusa donde se tomen las 
precauciones de sanitización de superficie adecuadas.  
7.4 Se debe demostrar que las propiedades de promoción del crecimiento de los medios de 
cultivo son adecuadas al uso al que están destinadas. Si es posible, los medios se esterilizarán 
in-situ. Cuando sea p osible, deben utilizarse filtros de esterilización en línea para la adición 
rutinaria de gases, medios, ácidos o alcalinos, agentes anti -espumantes, etc. a los fermentadores.  
7.5 La adición de materiales o cultivos a los fermentadores y a otros recipientes y la toma 
de muestras se llevarán a cabo en condiciones cuidadosamente controladas para prevenir la 
contaminación. Deberá asegurarse la conexión correcta de los recipientes entre sí cuando se 
hagan  adiciones o tomas de muestras.  
7.6 Puede ser necesaria la monito rización continua de algunos procesos de producción (Ej. 
fermentación), los datos resultantes deben formar parte del expediente del lote. Cuando se 
utilice el cultivo continuo, debe prestarse especial atención a los requisitos de control de calidad 
a que d a lugar este tipo de método de producción . 
7.7 La centrifugación y la mezcla de productos pueden dar lugar a la formación de aerosol, 
resultando necesario confinar estas actividades para minimizar la contaminación cruzada.   
7.8 Los derrames accidentales, especial mente de organismos vivos, se tratarán de forma 
rápida y segura. Debe disponerse de medidas de descontaminación validadas para cada 
organismo o grupo de organismos relacionados. Cuando estén implicadas diferentes cepas de 
una misma especie bacteriana o vir us muy similares, el proceso de descontaminación tendrá que 
validarse con una cepa representativa, a menos que haya razones para creer que éstos pueden 
variar de forma significativa en su resiste ncia al agente(s) implicado(s).  
7.9 Los materiales de producción y control, incluidos los documentos en papel, se 
desinfectarán adecuadamente, o bien se transferirá la información por otros medios, en casos de 
contaminación obvia como por derrames o aerosoles o si estuviera involucrado un organismo 
potencialmente peligr oso. 
7.10 Los métodos utilizados para esterilización, desinfección, eliminación o inactivación de 
virus deben estar validados.  
7.11 En el caso de que se lleve a cabo durante la fabricación un proceso de inactivación o 
eliminación de virus, se deberán tomar medidas para evitar el riesgo de recontaminación de 
productos tratados con productos no tratados.   
7.12 Para los productos inactivados por la adición de un reactivo (ej. microorganismos en el 
curso de fabricación de una vacuna) el proceso debe asegurar la inactivación  completa del 
organismo vivo. Además de la mezcla minuciosa de cultivos e inactivante, se prestará atención a 
todas las superficies en contacto que estén expuestas al producto con cultivo vivo y, cuando 
proceda, se transferirá a un segundo recipiente . 
7.13 En cromatografía se usa una amplia variedad de equipos. Se deben seguir los principios 
de la Gestión de Riesgos para la Calidad para diseñar la estrategia de control de las matrices, los 
equipos propios y asociados, cuando se utilizan en la producción en campa ñas y en ambientes 
multi - producto. Se desaconseja la reutilización de la misma matriz en diferentes etapas del 
proceso. Deben definirse los criterios de aceptación, las condiciones de trabajo, los métodos de 
regeneración, el tiempo de vida y los métodos d e sanitización o esterilización de las columnas . 
Cuando se utilicen equipos y materiales irradiados, se deberá consultar el Anexo 
correspondiente de la norma general de Buenas Prácticas de Fabricación vigente para  mayor 
información.  265 
 Debe haber un sistema para asegurar la integridad y el cierre de los envases después del llenado 
cuando los productos finales o los productos intermedios representen un riesgo especial, 
debiendo existir procedimientos para abordar cualquier fuga o derrame. Las operaciones de 
llenado y acondicionado requieren de la disponibilidad de procedimientos in situ para mantener 
el producto dentro de los límites especificados, ej., tiempo y/o temperatura  
7.14 Las actividades de manipulación de viales que contienen agentes biológicos vivos 
tiene n que llevarse a cabo de forma que se prevenga la contaminación de otros productos o la 
introducción del agente vivo en el ambiente de trabajo o en el ambiente externo. Como parte de 
la gestión de riesgos se debe tener en cuenta la viabilidad de dichos org anismos y su 
clasificación biológica.  
7.15 Se debe tener cuidado en la preparación, impresión, almacenamiento y aplicación de 
etiquetas, incluyendo cualquier texto específico en productos para pacientes específicos o 
indicando el uso de ingeniería genética del contenido en el acondicionamiento prim ario y 
secundario. En el caso de productos de terapias avanzadas de uso autólogo, debe estar indicado 
en el acondicionamiento secundario la identificación única del paciente y la declaración “solo 
para uso autólogo”, o si no hubiese acondicionamiento secun dario, en el acondicionamiento 
primario  
7.16 Se debe verificar la compatibilidad de las etiquetas con temperaturas de almacenaje 
ultra bajas, cuando se apliquen esas temperaturas.  
7.17 Cuando la información del estado de salud del donante (humano o animal) esté 
disponible después de la obtención, y afecte a la calidad del producto, ésta debe tenerse en 
cuenta en los procedimientos de retiro.  
8. Control de calidad  
8.1 Los controles en proceso desempeñan un rol más importante para garantizar la 
consistencia de la calidad de las sustancias biológicas activas y los medicamentos biológicos 
que para los productos convencionales. Estos controles en proceso deben hacerse en la etapa 
adecuada de producción para controlar aquellas condicion es que son importantes para la calidad 
del producto final.  
8.2 Cuando los productos intermedios puedan almacenarse durante largos periodos de 
tiempo (días, semanas o periodos más largos), debe considerarse la inclusión en el programa de 
estabilidad on-going  de los productos terminados fabricados con intermedios almacenados 
durante el periodo máximo.  
8.3 Ciertos tipos de células (ej. células autólogas usadas en medicamentos de terapias 
avanzadas), pueden estar disponibles en cantidades limitadas y, cuando esté perm itido en la 
Autorización de Comercialización, se puede desarrollar y documentar una estrategia modificada 
de ensayo y conservación de muestras.  
8.4 Para medicamentos de terapias avanzadas basados en células, se deben llevar a cabo 
ensayos de esterilidad en cu ltivos de células o bancos de células libres de antibiótico para dejar 
evidencia de la ausencia de contaminación bacteriana y por hongos y para poder detectar 
organismos perjudiciales cuando proceda.  
8.5 Para medicamentos biológicos con un tiempo de vida corto , que para los propósitos de 
este A nexo se entendería un periodo de 14 días o menos, y que necesitan la certificación del lote 
antes de completar todos los ensayos de control de calidad del producto terminado (ej. ensayo 
de esterilidad), se tiene que estab lecer una estrategia adecuada de control. Esos controles deben 
estar basados en el profundo conocimiento del producto y del desarrollo del proceso y deben 
tener en cuenta los controles y propiedades de los materiales de partida y materias primas. Es 
esenci al la descripción exacta y detallada de todo el proceso de liberación, incluida las 
responsabilidades de todo el personal involucrado en la evaluación de los datos de producción y 266 
 datos analíticos. Tiene que haber un sistema de evaluación continua de la ef ectividad del 
sistema de garantía de calidad, incluyendo el mantenimiento de registros para permitir una 
evaluación de tendencias. Cuando no sea posible realizar los ensayos en el producto terminado 
debido a su corto periodo de vida, se deben considerar mé todos alternativos de obtención de 
datos equivalentes (ej. métodos microbiológicos rápidos). El procedimiento de certificación y 
liberación de lotes se puede llevar a cabo en dos o más etapas  antes y después de que los 
resultados de los ensayos analíticos de la finalización completa del proceso se encuentren 
disponibles:  
a) Evaluación por parte de la(s) persona(s) designada(s) de los registros de 
procesamiento del lote, los resultados de los controles ambientales (cuando estén 
disponibles) que deben cubrir las condiciones de producción, todos los desvíos que se 
hayan producido con respecto a los procedimientos normales y los resultados analíticos 
disponibles para su revisión en la preparación para la certificación inicial por parte de la 
Persona Responsable.   
b) Evaluación de los ensayos analíticos finales y de otra información disponible antes 
del despacho del producto para su certificación final por parte de la Persona 
Responsable.  
c) Debe disponerse de un procedimiento para describir las medidas que deben  tomarse 
(incluida la coordinación con el personal clínico) cuando se obtienen resultados fuera de 
especificaciones. Estos hechos deben ser investigados minuciosamente y deben 
documentarse las medidas correctivas y preventivas tomadas para evitar la recurr encia.  
El procedimiento debe describir aquellas medidas adoptadas por la persona responsable si se 
han obtenido resultados insatisfactorios luego de haber sido despachado el producto . 
Parte B - LINEAMIENTOS ESPECÍFICOS APLICABLES A TIPOS DE PRODUCTOS 
SELECCIONADOS  
B1. Productos procedentes de anim ales 
Estos lineamientos aplican a los materiales de origen animal que incluyen materiales 
provenientes de establecimientos tales como mataderos. Dado que las cadenas de suministro 
pueden ser extensas y complej as, es necesario aplicar controles basados en los principios 
Gestión de Riesgos para la Calidad, véanse también los requisitos de las monografías de 
Farmacopea, incluyendo la necesidad de realizar ensayos específicos en etapas definidas.  
La documentación  para demostrar la trazabilidad de la cadena de suministro y los roles claros de 
los participantes en la cadena de suministro, incluyendo normalmente un mapa de procesos 
suficientemente detallado, establecido y actualizado.  
1. Se debe disponer de programas de  control de las enfermedades animales que puedan 
afectar a la salud humana. Las organizaciones deben tener en cuenta los informes 
procedentes de fuentes fidedignas sobre la prevalencia de las enfermedades a nivel 
nacional para la evaluación de los factores  de riesgo y mitigación. Esas organizaciones 
incluyen la Organización Mundial de Salud Animal (OIE, Oficina Internacional de 
Epizootias). Esto debe complementarse con información sobre monitorización y 
programa(s) de control a nivel nacional y local, éstos  últimos para incluir las fuentes 
(Ej. granjas o explotaciones intensivas) a partir de las que se obtienen los animales, y 
las medidas de control establecidas durante el transporte a los mataderos.  
2. Cuando se utilicen mataderos como fuente de tejidos de or igen animal, se deberá 
demostrar que funcionan bajo normas estrictas de funcionamiento. Debe tenerse en 
cuenta los informes de organizaciones reguladoras nacionales que verifican el 
cumplimiento con los requerimientos de seguridad alimentaria y calidad y con la 
legislación de salud veterinaria de plantas . 
3. Las medidas de control para los materiales de partida y las materias primas en 
establecimientos tales como mataderos deben incluir elementos apropiados de un 267 
 Sistema de Gestión de Calidad para asegurar un  nivel satisfactorio de formación de 
operarios, trazabilidad de materiales, control y consistencia. Estas medidas pueden 
conseguirse con aplicación de normativas diferentes a las Buenas prácticas de 
fabricación, pero debe demostrarse que proporcionan nivel es equivalentes de control . 
4. Se debe disponer de medidas de control para materiales de partida y materias primas 
para prevenir intervenciones que puedan afectar a la calidad de los materiales, o que al 
menos proporcionen evidencia de tales actividades, dura nte su paso a través de la 
cadena de fabricación y suministro. Esto incluye el movimiento de material entre los 
lugares de recogida inicial, la purificación parcial y final, los lugares de 
almacenamiento, concentradores y brokers . Deben registrarse los det alles de esos 
acuerdos dentro del sistema de trazabilidad, así como cualquier incidencia registrada, 
investigada, y las acciones tomadas.  
5. Se deben llevar a cabo auditorias periódicas de los proveedores de los materiales de 
partida y de materias primas para  verificar el cumplimiento de los controles de los 
materiales en las diferentes etapas del proceso de fabricación. Las desviaciones se 
deben investigar de acuerdo con su importancia y se debe disponer de información 
completa de las mismas. Se deben estable cer sistemas para asegurar que se llevan a 
cabo acciones correctivas y preventivas efectivas.  
6. Las células, tejidos y órganos destinados a ser usados para la fabricación de 
medicamentos celulares xenogénicos deben obtenerse sólo de animales que hayan sido 
alimentados en cautiverio (instalación con barrera) específicamente para este propósito 
y no deben utilizarse en ninguna circunstancia células, tejidos y órganos procedentes de 
animales salvajes o de mataderos. De modo similar, no deben emplearse tejidos d e 
animales fundadores. Se debe monitorear y documentar el estado de salud de los 
animales.  
7. Para productos de terapia celular xenogénica se deben seguir los lineamientos 
apropiados en relación con la obtención y ensayos de células animales.  
B2 Productos Alergenicos  
Los materiales pueden ser fabricados mediante extracción a partir de fuentes naturales o 
fabricarse mediante tecnología de ADN recombinante.  
1. Las fuentes de materiales deben ser descritos con suficiente detalle para asegurar la 
consistencia en s u suministro, Nombre común y científico, origen, naturaleza, límites de 
contaminación, método de recogida. Los derivados de animales deben provenir de 
fuentes saludables. Deben establecerse controles de bioseguridad apropiados para las 
colonias (por ejempl o, ácaros, animales) utilizadas para la extracción de alérgenos. Los 
productos alergénicos deben almacenarse en condiciones definidas para minimizar el 
deterioro.  
2. Las etapas del proceso de productivo incluyendo el pretratamiento, la extracción, 
filtración,  diálisis, concentración o liofilización deben describirse en detalle y estar 
validados  
3. Los procesos de modificación para fabricar extractos alergénicos modificados (p.ej. 
Alergoides, conjugados) deben encontrarse descriptos. Los intermedios en el proceso 
de fabricación deben estar identificados y controlados.  
4. Las mezclas de extractos de ale rgenos deben ser preparadas a partir de extractos 
individuales provenientes de un único material de partida. Cada extracto individual 
debe ser considerado una sustancia biológica activa.  
B3 Productos derivados de inmunosueros de origen animal  268 
 1. Debe tenerse especial cuidado en el control de antígenos de origen biológico para 
asegurar su calidad, consistencia y ausencia de agentes adventicios. La preparación de 
materiales usados para inmunizar las fuentes animales (ej. antígenos, transportadores de 
haptenos, a dyuvantes, agentes estabilizadores) y el almacenamiento de esos materiales 
inmediatamente antes de la inmunización deben realizarse de acuerdo a procedimientos 
documentados  
2. Los calendarios de inmunización, test sanguíneo y extracción de sangre deben ajust arse 
a los aprobados en la en la Autorización del estudio de farmacología clínica o en la 
Autorización de comercialización  
3. Las condiciones de fabricación para la preparación de sub -fragmentos de anticuerpos 
(Ej. Fab or F(ab’) 2) y cualquier modificación adi cional deben ser conformes con los 
parámetros validados y aprobados. Cuando dichos enzimas estén formados por varios 
componentes, se debe asegurar su consistencia.  
B4 V acunas  
1. Cuando se usen huevos, se debe asegurar el estado de salud de todas las fuentes 
animales utilizadas en su producción (animales libres de patógenos específicos o 
animales sanos).  
2. La integridad de los recipientes usados para el almacenamiento de producto intermedio 
y los tiempos de espera (del inglés “ holding times ”) deben estar validad os. 
3. Los envases que contienen producto inactivado no deben abrirse ni muestrearse en áreas 
que contengan agentes biológicos vivos.  
4. La secuencia de adición de ingredientes activos, adyuvantes y excipientes durante la 
formulación de un producto intermedio o  un producto final debe ser conforme con las 
especificaciones.  
5. Cuando en los procesos de fabricación o control se usen organismos con un nivel 
superior de seguridad biológica (Ej. cepas de vacuna pandémica), se tienen que 
establecer medidas de confinamien to adecuadas. La aprobación de esas medidas se debe 
obtener de la (s) autoridad (es) nacional (es) apropiada (s) y los documentos de 
aprobación deben estar disponibles para su verificación . 
B5 Productos recombinantes  
1. Las condiciones del proceso durante el crecimiento celular, la expresión de proteínas y 
la purificación se tienen que mantener dentro de los parámetros validados para asegurar 
un producto consistente con un rango definido de impurezas que esté dentro de la 
capacidad del proceso para reducirlo a  niveles aceptables. El tipo de célula usada en la 
producción puede requerir tomar medidas adicionales para asegurar la ausencia de 
virus. Para producciones que impliquen múltiples cosechas, el periodo de cultivo 
continuo debe estar dentro de los límites e specificados.  
2. El proceso de purificación para eliminar proteínas de células huésped, ácidos nucleicos, 
carbohidratos, virus y otras impurezas no deseadas, debe estar dentro de unos límites 
validados definidos.  
B6 Anticuerpos Monoclonales  
1. Los anticuerpos monoclonales pueden fabricarse a partir de hibridomas murinos, 
hibridomas humanos o mediante tecnología de ADN recombinante. Las medidas de 
control apropiadas para las diferentes fuentes celulares (incluyendo las células 
sustentadoras si se usan) y para lo s materiales usados para establecer el hibridoma / 
línea celular deben encontrarse establecidos para asegurar la seguridad y calidad del 
producto. Debe comprobarse que estos se encuentran dentro de los límites aprobados. 269 
 Debe darse especial importancia a  la ausencia de virus. Cabe señalar que los datos 
procedentes de productos generados por la misma plataforma tecnológica de fabricación 
pueden ser aceptables para demostrar su idoneidad.  
2. Se debe verificar que los criterios que se controlan al final de un ciclo de producción y 
para la interrupción temprana del ciclo de producción, se encuentran dentro de los 
límites aprobados.  
3. Las condiciones de fabricación para la preparación de sub -fragm entos de anticuerpos 
(ej. Fab, F(ab’) 2, scFv) y cualquier modificación adicional (ej. radiomarcado, 
conjugación, enlaces químicos) deben estar de acuerdo con los parámetros validados.  
B7 Productos obtenidos de animales transgénicos  
La consistencia del mate rial de partida de fuentes transgénicas sea probablemente más 
problemática de lo que normalmente es en el caso de fuentes biotecnológicas no transgénicas. 
Consecuentemente, existen más requisitos para demostrar la consistencia entre lotes de producto  
1. Puede  utilizarse una gama de especies para producir medicamentos biológicos, que 
pueden expresarse en fluidos corporales (por ejemplo, leche) para su recolección y 
purificación. Los animales deben estar claramente identificados de forma unívoca y se 
debe dispon er de medidas suplementarias en caso de pérdida del marcador principal.  
2. Las disposiciones para el alojamiento y cuidado de los animales deben estar definidas 
de forma que se minimice la exposición de los animales a agentes patógenos y 
zoonóticos. Se deben establecer medidas adecuadas para proteger el ambiente externo. 
Se debe establecer un programa de control de salud y todos los resultados deben estar 
documentados, debe investigarse cualquier incidencia y se debe determinar su impacto 
en la continuación de l animal y en lotes previos de producto. Se deben tomar 
precauciones para asegurar que ningún producto terapéutico usado para tratar a los 
animales contamine el producto.  
3. La genealogía desde los animales fundadores a los animales de producción tiene que 
documentarse. Dado que una línea transgénica deriva de un único animal fundador 
modificado genéticamente los materiales procedentes de diferentes líneas transgénicas 
no deben mezclarse  
4. Las condiciones bajo las que el producto es recogido deben ser conformes a las 
descritas en la autorización de comercialización o en la autorización del estudio de 
farmacología clínica. El esquema de recogida y las condiciones bajo las que los 
animales pue den ser apartados de la producción deben llevarse a cabo según 
procedimientos y límites de aceptación aprobados.  
B8 Productos obtenidos de plantas transgénicas  
La consistencia de los materiales de partida procedentes de fuentes transgénicas es 
probablemente más problemática de lo que normalmente es en el caso de fuentes 
biotecnológicas no transgénicas. Consecuentemente, en todos los aspectos hay más requisitos 
para demostrar la consistencia entre lotes de producto.  
1. Pueden requerirse medidas adicionales a aquellas proporcionadas en la Parte A para 
prevenir la contaminación de los bancos transgénicos maestros y de los bancos 
transgénicos de trabajo por materiales e xternos de plantas y agentes adventicios 
relevantes. Se debe monitorear la estabilidad del gen dentro de un número de 
generaciones definido.  
2. Las plantas deben estar identificadas de forma clara y unívoca, y la presencia de rasgos 
clave de la planta, inclui do el estado de salud, se debe verificar a intervalos definidos 
durante el periodo de cultivo para asegurar la consistencia del rendimiento entre 
cultivos . 270 
 3. Se deben definir planes de seguridad para la protección de cultivos, siempre que sea 
posible, para m inimizar la exposición a contaminación por agentes microbiológicos y 
contaminación cruzada con plantas no relacionadas. Se deben tomar medidas para 
prevenir la contaminación del producto con plaguicidas y fertilizantes. Se debe 
establecer un programa de mo nitorización y se deben documentar todos los resultados, 
se debe investigar cualquier incidencia y se debe determinar su impacto en la 
continuación del cultivo en el programa de producción.  
4. Se deben definir las condiciones bajo las cuales las plantas pued en ser retiradas de la 
producción. Se deben establecer límites de aceptación para materiales (ej.: proteínas del 
hospedador) que puedan interferir en el proceso de purificación. Se debe verificar que 
los resultados están dentro de los límites aprobados.   
5. Las condiciones ambientales (temperatura, lluvia) que puedan afectar a los atributos de 
calidad y al rendimiento de la proteína recombinante desde el momento de la siembra, 
durante el cultivo hasta la recolección y el almacenamiento provisional de los mate riales 
recolectados, deberán ser documentadas. Se deberán tener en cuenta los principios 
incluidos en documentos guía tales como la guía internacional sobre “Buenas Prácticas 
Agrícolas y de Recolección para materiales de partida de origen vegetal” para est ablecer 
tales criterios.  
B9 Productos de terapia génica  (TG)  
Existen varios tipos de medicamentos de Terapia Génica ( aquellos que contienen secuencia(s) 
de ácidos nucleicos recombinantes u organismo(s) genéticamente modificados o virus y 
aquellos que contienen células modificadas genéticamente) y todos están dentro del alcance de 
esta sección. Para productos de Terapia Génica basados en células, pueden ser aplicables 
algunos aspectos de la sección B10 de la parte B del presente Anexo.   
1. Dado que las cél ulas utilizadas en la fabricación de productos de terapia génica se 
obtienen de seres humanos (autólogos o alogénicos) como de animales (xenogénicos), 
existe un riesgo potencial de contaminación por agentes adventicios  Se debe tener en 
cuenta de forma espe cial, la segregación de los materiales autólogos obtenidos a partir 
de donantes infectados. La robustez de las medidas de control y de ensayo para estos 
materiales de partida, crioprotectores, medios de cultivo, células y vectores, debe 
basarse en los prin cipios de Gestión de Riesgo para la Calidad y estar en línea con la 
Autorización de comercialización o la Autorización del Estudio de Farmacología 
clínica. Las líneas celulares establecidas utilizadas para la producción de vectores 
virales y sus medidas de  control y ensayo deben basarse de forma similar en los 
principios de de Gestión de Riesgo para la Calidad . Los sistemas de lotes de semillas de 
virus y los sistemas de bancos de células deben utilizarse cuando proceda.  
2. Factores tales como la naturaleza de l material genético, el tipo de vector (viral o no 
viral) y el tipo de células tienen una relación con el rango de impurezas potenciales, 
agentes adventicios y contaminación cruzada que deben tenerse en cuenta como parte 
del desarrollo de una estrategia gl obal para minimizar el riesgo. Esta estrategia debe 
utilizarse como base para el diseño del proceso, equipos e instalaciones de fabricación y 
almacenamiento, procedimientos de limpieza y descontaminación, acondicionamiento, 
etiquetado y distribución.  
3. La fa bricación y ensayo de los medicamentos de Terapia Génica plantea cuestiones 
específicas relativas a la seguridad y la calidad del producto final y cuestiones de 
seguridad para receptores y personal. Debe aplicarse un enfoque basado en el riesgo 
para el ope rario, el medio ambiente y la seguridad del paciente y debiendo 
implementarse controles basados en la clase de riesgo bi ológico d eberán aplicarse 
medidas locales y, si procede, internacionales de seguridad.  
4. Los flujos de personal (incluido el personal de c ontrol de calidad y mantenimiento) y de 
materiales, incluyendo aquellos materiales para almacenamiento y ensayo (ej. 271 
 materiales de partida, muestras en proceso y muestras de producto final y muestras del 
control ambiental) se deben controlar en base a los principios de Gestión de Riesgos 
para la Calidad, y cuando sea posible se utilizarán flujos unidireccionales. Esto debe 
tener en cuenta el movimiento entre áreas que contienen organismos genéticamente 
modificados diferentes y áreas que contienen organismos  no modificados 
genéticamente.  
5. Cualquier método especial de limpieza y descontaminación que se requiera para el 
rango de organismos que están siendo manipulados, debe tenerse en cuenta en el diseño 
de las instalaciones y equipos. Siempre que sea posible, el programa de control 
ambiental debe complementarse con la inclusión de métodos para detectar la presencia 
de los organismos específicos que se están cultivando.  
6. Cuando se usen vectores de replicación limitada, se deben tomar medidas para prevenir 
la int roducción de virus salvajes que pueden conducir a la formación de vectores 
recombinantes competentes para replicación.  
7. Se debe disponer de un plan de emergencia para tratar la liberación accidental de 
organismos viables. Este debe incluir métodos y proced imientos de contención, 
protección de operarios, limpieza, descontaminación y el retorno al uso de forma 
segura. Además, se debe hacer una evaluación del impacto en los productos intermedios 
y en cualquier otro producto en el área afectada.  
8. Las instalacion es para la fabricación de vectores virales deben estar separadas de otras 
áreas por medidas específicas. Se debe demostrar la efectividad de los criterios de 
separación. Siempre que sea posible se deben usar sistemas cerrados, las adiciones y 
trasvases de toma de muestras deben prevenir la liberación de material viral.  
9. No es aceptable la fabricación concurrente de diferentes vectores de terapia génica viral 
en la misma área. La producción concurrente de vectores no -virales en la misma área 
debe controlarse  en base a los principios de Gestión de Riesgos para la Calidad. Debe 
demostrarse la efectividad de los procedimientos de cambio entre campañas.  
10. Debe estar disponible una descripción de la producción de vectores y células 
modificadas genéticamente, con su ficiente detalle para asegurar la trazabilidad de los 
productos desde el material de partida (plásmidos, gen de interés y secuencias 
reguladoras, bancos celulares y stock de vectores virales o no virales) hasta el producto 
terminado.  
11. El transporte de prod uctos que contienen o están compuestos de organismos 
genéticamente modificados debe ajustarse a la legislación adecuada.  
12. Las siguientes consideraciones aplican a la transferencia de genes ex -vivo a células 
receptoras:   
(a)  Se deben llevar a cabo en instalaciones dedicadas a tales actividades donde existan 
medidas de contención adecuadas.   
(b) Se requieren medidas para minimizar la posibilidad de contaminación cruzada y 
mezclas entre células de diferentes pacientes, que deb en incluir el uso de 
procedimientos de limpieza validados. El uso simultáneo de diferentes vectores virales 
debe ser objeto de control en base a los principios de Gestión de Riesgos para la 
Calidad. Algunos vectores virales (ej. Retro - o Lenti virus) no pu eden usarse en el 
proceso de fabricación de células modificadas genéticamente hasta que hayan 
demostrado que están libres de vectores contaminantes con capacidad de replicación.  
(c) Se deben mantener los requisitos de trazabilidad. Debe haber una definició n clara del 
lote, desde la fuente de células hasta el envase(s) de producto final.  
(d) Para productos que usan medios no biológicos para transferir el gen, se deben 
documentar y ensayar sus propiedades fisicoquímicas  272 
 B10 Productos para terapia a base de cé lulas somáticas y xenogenicas y productos 
obtenidos por ingeniería de tejidos  
Para los productos basados en células genéticamente modificadas que no están clasificados 
como productos de Terapia Génica, pueden  ser de aplicación algunos aspectos de la secc ión B9 
de la Guía  
1. Se debe hacer uso, cuando estén disponibles, de sustancias adicionales autorizadas tales 
como productos celulares, bio -moléculas, bio -materiales, andamiajes, matrices 
(medicamentos registrados o productos médicos que han sido sometidos a través de 
procedimientos de evaluación de conformidad)  
2. Cuando se incorporen productos médicos, incluidos los productos médicos hechos a 
medida, como parte de los productos para terapia a base de células somáticas y 
xenogenicas y productos obtenidos por in geniería de tejidos:  
(a) Deben existir acuerdos escritos entre el fabricante del medicamento y el fabricante 
del producto médico, que proporcione información suficiente sobre el producto médico 
para evitar la alteración de sus propiedades durante la fabri cación del medicamento de 
terapia avanzada. Este debe incluir los requisitos para controlar los cambios propuestos 
para el producto médico.  
(b) El acuerdo técnico debe requerir también el intercambio de información sobre 
desviaciones en la f abricación del  producto médico.  
3. Dado que las células somáticas se obtienen tanto de humanos (autólogas o alogénicas) 
como de animales (xenogénicas), hay un riesgo potencial de contaminación por agentes 
adventicios. Se deben aplicar consideraciones especiales a la segregación de los 
mater iales autólogos obtenidos a partir de donantes infectados.  
Se debe asegurar la robustez de las medidas de control y de ensayo establecidas para 
estas fuentes materiales.   
4. La fabricación se llevará a cabo de manera aséptica cuando la esterilización del 
producto final no pueda realizarse usando método s estándar como la filtración.  
5. Se debe prestar especial mucha atención a los requisitos específicos en cualquier etapa 
de criopreservación, p. ej. proporción del cambio de temperatura durante la congelación 
o descongelación. El tipo de cámara de almacenamiento, su colocación y el proceso de 
recuperación deben minimizar el riesgo de contaminación cruzada, mantener la calidad 
de los productos y facilitar su correcta recuperación.  
Deben establecerse procedimientos documentados para el manejo y almacenamiento 
seguro de los productos con marcadores serológicos positivos.  
6. Los ensayos de esterilidad deben llevarse a cabo en cultivos de células o bancos 
celulares libres de antibióticos para proporcionar evidencia de ause ncia de 
contaminación bacteriana y fúngica y considerar la detecci ón de organismos 
perjudiciales.  
7. Cuando sea adecuado, se debe disponer de un programa de control de estabilidad junto 
con muestras de retención y referencia en cantidad suficiente para permitir exámenes 
adicionales.  
  273 
 ANEXO 18  
 
FABRICACION DE MEDICAMENTOS DERIVADOS DE LA SANGRE O  
PLASMA  HUMANOS  
 
1. Alcance    
1.1 El presente Anexo aplica a los productos medicinales derivados de la sangre o plasma 
humano, fraccionados en o importados a nuestro país. Asimismo, aplica a los materiales de 
partida (plasma humano) utilizado para la producción de medi camentos hemoderivados. En 
consonancia con la legislación nacional, estos requerimientos aplican también para los 
derivados estables de la sangre o plasma humano (ej. Albúmina) inco rporado a los productos 
médicos.  
1.2 Este Anexo define los requerimientos de Bu enas Prácticas de Fabricación específicos 
para la colecta, procesamientos, almacenamiento y transporte del plasma humano utilizado para 
fraccionamiento y para la producción de productos medicinales derivados de la sangre o plasma 
humano, e incluye disposic iones específicas para cuando el material de partida es importado de 
otros países y para programas de fraccionamiento por contrato para terceros países  
1.3 El Anexo no aplica a componentes sanguíneos destinados a transfusión.  
2. Principios  
2.1 Los productos medicinales biológicos derivados de sangre o plasma humanos o 
hemoderivados (y sus sustancias activas utilizadas como material de partida) deben cumplir con 
los principios y lineamientos de las Buenas Prácticas de Fabricación, así también como la 
autorizac ión de comercialización correspondiente. Son considerados productos medicinales 
biológicos y los materiales de partida incluyen sustancias biológicas tales como células o fluidos 
(incluyendo sangre o plasma) de origen humano. Estos productos presentan cier tas 
características especiales dadas la naturaleza biológica de su material de partida . Así, por 
ejemplo,  este material puede estar contaminado por agentes transmisores de enfermedades, 
especialmente virus. Por lo expuesto, la calidad y la seguridad de est os productos recae entonces 
en el contr ol del material de partida y de   su origen si también como de los procedimientos 
productivos subsecuentes, incluyendo el análisis, la eliminación y  la inactivación de los virus.  
2.2 En principio las sustancias activas uti lizadas como material de partida para productos 
medicinales deben cumplir con los principios y lineamientos de Buenas Prácticas de Fabricación 
(ver 2.1) Para materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos, los establecimientos 
de sangre involuc rados en la colecta, preparación y análisis deben cumplir además los 
requerimientos y exigencias establecidos en la reglamentación nacional e internacional vigentes. 
La colecta, preparación y análisis deben ser realizadas de conformidad con un sistema de 
calidad adecuado y para el cual se han definido los estándares y especificaciones. Asimismo, 
deben aplicarse los requerimientos nacionales o internacionales sobre trazabilidad y 
notificaciones de reacciones adversas serias y eventos adversos serios desde el  donante hasta el 
receptor.  Adicionalmente deben considerarse las monografías de Farmacopea Argentina y otras 
internacionalmente reconocidas.  
2.3 Los materiales de partida para la fabricación de productos medicinales derivados de la 
sangre o plasma humanos i mportados de terceros países y destinados a ser utilizados o 
distribuidos en la República Argentina deben cumplir la reglamentación nacional vigente  274 
 2.4 En el caso de programas de fraccionamiento por contrato/convenio con terceros países, 
el material de parti da importado de esos países debe cumplir los requisitos de calidad y 
seguridad parea componentes sanguíneos nacionales o equivalentes Las actividades conducidas 
dentro del país deben cumplir con las Buenas Prácticas de Fabricación vigentes.  Deben 
considerarse además los estándares y especificaciones nacionales aplicables a sistemas de 
calidad para establecimientos de sangre, los requerimientos de trazabilidad, la notificación de 
reacciones adversas y eventos adversos, y los lineamientos de l a Organización Mundial de la 
Salud.  
2.5 Todas las fases posteriores a la colecta y análisis (p. ej. procesamiento -incluyendo la 
separación -; congelamiento; almacenamiento y transporte al fabricante) deben ser conducidas de 
conformidad con los principios de B uenas Prácticas de Fabricación. Normalmente estas 
actividades deben ser realizadas bajo la responsabilidad de una Persona Responsable en un 
establecimiento que cuente con la correspondiente habilitación /autorización de funcionamiento.  
Cuando algún paso e specífico de procesamiento relacionado con el plasma para fraccionamiento 
tenga lugar en un establecimiento de sangre, la designación específica de una Persona 
Responsable por parte de la planta de fraccionamiento puede no ser proporcionada, dada la 
existe ncia y responsabilidad de la Persona Responsable de dicho establecimiento. En esta 
situación especial debe garantizarse las responsabilidades legales de la Persona Responsable, la 
planta de fraccionamiento/fabricante debe establecer un contrato con el esta blecimiento de 
sangre en el que queden definidas las respectivas responsabilidades y los requisitos de forma 
detallada con el fin de garantizar su cumplimiento. La Persona Responsable del establecimiento 
de sangre y la Persona Responsable de la planta de f raccionamiento/fabricante deben participar 
en la elaboración de este contrato. La Persona Responsable de la planta de fraccionamiento debe 
asegurar que se llevan a cabo auditorías que confirmen que el establecimiento de sangre cumple 
el contrato.  
2.6 Los requ isitos específicos para la documentación y otros acuerdos relativos a los 
materiales de partida de los medicamentos derivados de plasma estarán definidos en el Archivo 
Maestro de Plasma.   
3 Gestión de Calidad  
3.1 La gestión de la calidad debe abarcar todas las  etapas, desde la selección del donante en 
el establecimiento de sangre, hasta el suministro del producto terminado por parte de su 
fabricante. El establecimiento de sangre debe garantizar la trazabilidad de cada donación hasta 
el donante y hasta el sumini stro del plasma a la planta fraccionamiento mediante procedimientos 
de identificación, mantenimiento de registros y un sistema de etiquetado adecuado conforme a 
requerimientos nacionales e internacionales. El productor/fraccionador por su parte, deberá 
mantener la trazabilidad durante la producción y distribución del producto medicinal.  
3.2 La Sangre y el plasma utilizados como material de partida para la producción de 
productos medicinales debe ser colectados y procesados por establecimientos de sangre y 
analizados en laboratorios que apliquen sistemas de calidad, de conformidad con los estándares 
nacionales e internacionales. Los establecimientos de sangre deben encontrarse habilitados, y 
autorizados por las autoridades competentes nacionales. El fabricante d ebe notificar los 
programas de fraccionamiento por contrato en terceros países a la ANMAT.   
3.3 El plasma importado de terceros países, solo debe ser adquirido a proveedores 
aprobados. El nombre de estos debe estar incluidos en las especificaciones de los materiales de 
partida tal y como los define la planta de fraccionamiento/fabricante, y han de estar aceptados 
por la ANMAT y por la Persona Responsable de la planta de fraccionamiento de la Argentina. 
La certificación y la liberación del plasma (plasma par a fraccionamiento) como material de 
partida se mencionan en la sección 6.8  275 
 3.4 La calificación de los proveedores, incluidas las auditorías, debe ser realizada por la 
planta de fraccionamiento /fabricante del producto terminado incluyendo el laboratorio de 
análisis, conforme a procedimientos escritos. La recalificación de los proveedores debe hacerse 
a intervalos regulares mediante un enfoque basado en criterios de riesgo.   
3.5 La planta de fraccionamiento/fabricante del producto terminado debe establecer 
contrato s por escrito con los establecimientos de sangre proveedores. Deben incluirse, al menos, 
los siguientes aspectos claves:    
- definición de las tareas y las respectivas responsabilidades;   
- requisitos del sistema de calidad y de la documentación;   
- criterios  de selección de donantes y análisis;   
- requisitos para la separación de sangre en plasma y componentes sanguíneos;   
- congelamiento del plasma;   
- almacenamiento y transporte del plasma;   
- trazabilidad e información tras la donación/extracción (incluidos lo s efectos adversos).   
Los resultados de los ensayos de todas las unidades suministradas por el establecimiento de 
sangre deben estar a disposición de la planta de fraccionamiento/fabricante del medicamento.   
Adicionalmente, debe quedar definida en un con trato por escrito cualquier etapa de 
fraccionamiento que se subcontra te.   
3.6 Debe implantarse un sistema formal de control de cambios que permita planificar, 
evaluar y documentar cualquier cambio que pueda afectar la calidad o la seguridad de los 
productos, o su trazabilidad. Debe evaluarse el impacto potencial de los cambios propuestos. 
Debe determinarse la necesidad de realizar análisis y validaciones adicionales, en especial para 
las etapas de inactivación y eliminación viral.    
3.7 Debe existir una estrategia de seguridad adecuada que permita minimizar el riesgo de 
agentes infecciosos y agentes infecciosos emergentes. Esta estrategia se hará en base a una 
evaluación del riesgo que:  
- defina un tiempo de espera (tiempo de cuarentena interno) antes de pr ocesar el plasma, 
p. ej. Para eliminar las unidades look back  
- considere todos los aspectos para la reducción de virus y/o análisis para detección de 
agentes infecciosos o derivados (subrogados)  
- considere la capacidad de reducción de virus, el tamaño del po ol y otros aspectos 
relevantes del proceso de fabricación.   
 
4. Trazabilidad y Medidas post -colecta   
4.1 Debe establecerse un sistema que permita la trazabilidad de cada donación, a partir del 
donante y de la donación hasta el lote del producto medicinal y vice versa.    
4.2 Deben estar definidas las responsabilidades para la trazabilidad del producto, no 
debiendo existir ninguna brecha en toda la cadena de trazabilidad:   
- desde el donante y la donación en el establecimiento de sangre a la planta de 
fraccionamiento ( esto es responsabilidad de la Persona Responsable en el 
establecimiento de sangre)  
-  desde la planta de fraccionamiento al fabricante del medicamento y a cualquier 
instalación secundaria, sea un fabricante de un medicamento o de un producto médico 
(esto es responsabilidad de la Persona Responsable)  
4.3 Los datos necesarios para la trazabilid ad completa han de conservarse conforme a la 
reglamentación vigente.  276 
 4.4 Los contratos entre los establecimientos de sangre (incluidos los laboratorios de 
análisis) y la planta de fraccionamiento/fabricante, deben garantizar que la trazabilidad y las 
medidas p osteriores a la extracción abarcan toda la cadena, desde la colecta del plasma hasta 
todos los fabricantes responsables de la liberación de los productos finales.   
4.5 Los establecimientos de sangre  deben notificar a la planta de fraccionamiento 
/fabricante c ualquier evento que pueda afectar la calidad o seguridad del producto, incluyendo 
los eventos y las reacciones adversas serias y otra información relevante hallada tras la 
aceptación del donante o la liberación del plasma, p. ej. Información look-back (información 
posterior a la colecta).  
4.6 El procedimiento de notificación descrito en 4.5 también es de aplicación en el caso de 
que como resultado de una inspección a un establecimiento de sangre  por parte de una autoridad 
competente se determine el retiro de u na autorización/ certificado/ aprobación.   
4.7 La gestión de la información posterior a la colecta debe describirse en procedimientos 
operativos normalizados, teniendo en cuenta las obligaciones y los procedimientos para 
informar a las autoridades competentes . Las medidas posteriores a la colecta deben estar 
disponibles, de acuerdo a las recomendaciones nacionales o internacionales relevantes.  
Los establecimientos de sangre  y las plantas de fraccionamiento/fabricación deben informarse 
entre ellas si, posterio r a la colecta.  
- Se haya encontrado que un donante no cumplió con los criterios de salud para donantes  
- Una donación subsecuente de un donante previamente encontrado como negativo para 
marcadores virales es hallado positivo para un marcador viral  
- Se descub re que un ensayo para marcadores virales no ha sido conducido conforme a 
los procedimientos acordados  
- El donante ha desarrollado una enfermedad infecciosa causada por un agente 
potencialmente transmisible por un hemoderivado (HVB, HCV, HAV ) y otros virus de 
hepatitis non -A, non -B, non -C, HIV -1 y 2, y otros agentes a la luz de los conocimientos 
actuales  
- El donante desarroll ó enfermedad  de Creutzfeldt -Jakob (CJD or vCJD);  
- El receptor de sangre o de un componente sanguíneo desarrolló una infección post 
transfusional que implica o puede ser trazada a un donante.  
En cualquiera de los casos anteriormente descriptos, debe ser siempre conducida una 
reevaluación de la documentaci ón del lote. La necesidad de retiro de un lote determinado debe 
ser cuidadosamente considerada, teniendo en cuenta criterios tales como el agente transmisible 
involucrado, el tamaño del pool, el periodo de tiempo entre la donación y la seroconversión y la 
naturaleza del producto y el método de producción.   
5 Instalaciones y Equipos  
5.1 Con el fin de minimizar la contaminación microbiológica o la introducción de material 
extraño al pool de plasma, el descongelamiento y el mezclado de las unidades de plasma debe 
hacerse en un área que cumpla, al menos, los requisitos del  grado definido en la Buenas 
Prácticas de fabricación de medicamentos . Debe llevarse la ropa adecuada, incluidos máscara y 
guantes.   
Todas las demás manipulaciones durante el proceso productivo qu e sean abiertas se harán en las 
condiciones conforme a los requisitos que corresponda n definidos en la s Buenas prácticas de 
fabricación de medicamentos.   
5.2 El monitoreo ambiental debe ser realizado en forma regular, especialmente durante la 
“apertura” de lo s contenedores de plasma, y durante los procesos siguientes de 
descongelamiento y mezclado. Los límites de aceptación deben haber sido especificados.   277 
 5.3 En la producción de los medicamentos derivados de plasma, deben ser implementados 
procesos adecuados par a la inactivación o eliminación de virus, debiendo adoptarse medidas 
para evitar la contaminación cruzada entre los productos tratados y los no tratados. Deben ser 
utilizados instalaciones y equipos dedicados y distintos para las etapas de fabricación, ant eriores 
y posteriores al tratamiento de inactivación viral.   
5.4 A fin de prevenir procesos productivos en riesgo de contaminación con virus durante los 
estudios de validación, los métodos de validación para la reducción viral no deben ser realizados 
en las i nstalaciones productivas. La validación ha de llevarse a cabo conforme a 
recomendaciones nacionale s o internacionales vigentes.  
 
6. Producción  
Material de partida.   
6.1 El material de partida debe cumplir los requisitos de todas las monografías relevantes de 
la Farmacopea Argentina o Farmacopeas internacionalmente reconocidas y las condiciones 
establecidas en la respectiva autorización de comercialización (incluyendo el A rchivo Maestro 
de Plasma, de corresponder). Estos requerimientos deben estar definidos en el contrato escrito 
entre el establecimiento de sangre y la planta de fraccionamiento/fabricante y bajo control del 
sistema de calidad.   
6.2 El material de partida para programas de fraccionamiento por contrato en terceros países 
ha de cumplir los requisitos.   
6.3 Según el tipo de colecta (es decir, colecta de sangre o aféresis automatizada) son 
necesarios diferentes pasos de procesamiento. Todos los pasos de procesamiento ( p. ej. 
centrifugación y/o separación, muestreo, etiquetado, congelamiento) deben encontrarse 
establecidos en procedimientos escritos.  
6.4 Debe evitarse cualquier mezcla o confusión entre las unidades o las muestras, así como 
cualquier contaminación (p. ej. al  cortar los segmentos de los tubos o al sellar los recipientes) 
especialmente durante el etiquetado  
6.5 El congelamiento es un paso crítico para la recuperación de proteínas lábiles del plasma, 
como los factores de coagulación. Es por ello que, el congelamien to, debe realizarse tan pronto 
como sea posible tras la colecta siguiendo un método validado. (ver la monografía de 
Farmacopea Argentina para Plasma Humano para Fraccionamiento) y cuando resulte aplicable 
la monografía de Farmacopea Argentina para Pool de Plasma Humano y tratamiento de 
inactivación de virus u otra Farmacopea reconocida), siguiendo un método validado.  
 
6.6 Se debe definir y registrar el almacenamiento y el transporte de la sangre o plasma en 
cualquier etapa de la cadena de transporte hasta la p lanta de fraccionamiento. Cualquier desvío 
de la temperatura definida ha de ser notificada a la planta de fraccionamiento. A tal efecto deben 
ser utilizados equipos calificados y procedimientos validados.   
Certificación/liberación del plasma para fraccionamiento como material de partida.   
6.7 El plasma para fraccionamiento solo puede liberarse, es decir, de un estado de 
cuarentena mediante un sistema y un procedimiento que garanticen la calidad necesaria para l a 
fabricación del producto terminado. Solo puede ser distribuido a la planta de 
fraccionamiento/fabricante luego que la Persona Responsable del establecimiento de sangre (o 
en el caso de sangre/plasma colectado en terceros países por una persona con  respo nsabilidades 
y una calificación equivalentes) documente que el plasma para fraccionamiento cumple los 
requisitos y las especificaciones definidos en los respectivos contratos escritos y que todas las 278 
 etapas se han llevado a cabo de acuerdo con los lineamie ntos de Buenas Prácticas de 
Fabricación, cuando corresponda.    
6.8 Una vez ingresados a la planta de fraccionamiento, las unidades de plasma deben 
liberarse para su fraccionamiento bajo la responsabilidad de la Persona Responsable. La persona 
responsable debe  confirmar que el plasma cumple los requisitos de todas las monografías 
correspondientes y las condiciones establecidas en el expediente de autorización de 
comercialización, (incluido el Archivo Maestro de Plasma, cuando corresponda) o, en caso de 
plasma q ue vaya a ser utilizado en programas de fraccionamiento por contrato en terceros 
países.  
Procesamiento del plasma para fraccionamiento.  
6.9 Los pasos utilizados en el proceso de fraccionamiento varían según el producto y el 
fabricante, y suelen incluir vario s procedimientos de fraccionamiento /purificación, algunos de 
los cuales pueden contribuir a la inactivación y/o eliminación de potencial contaminación.  
6.10 Los requisitos de los procesos de mezclado, muestreo de pooles/mezclas y 
fraccionamiento/purificación e inactivación/eliminación de los virus deben estar definidos y 
seguirse estrictamente.   
6.11 Los métodos empleados en los procesos de inactivación viral deben llevarse a cabo 
ajustándose estrictamente a procedimientos validados, cumpliendo con los métodos uti lizados 
en los estudios de validación viral. Los fallos en los procedimientos de inactivación viral deben 
investigarse con detalle. Es sumamente importante ajustarse a los procesos de producción 
validados ya que cualquier desviación de estos podría suponer  un riesgo en la seguridad del 
producto final. Debe haber procedimientos que tengan en cuenta el riesgo.   
6.12 Todo reproceso o retrabajo sólo puede ser realizado luego de haber llevado a cabo un 
ejercicio de gestión de riesgos para la calidad y siguiendo los pasos del proceso tal y como están 
definidos en la autorización de comercialización correspondiente.    
6.13 Debe existir un sistema que permita separar/distinguir de forma clara entre los 
productos o intermedios que hayan estado sometidos a un proceso de reduc ción viral de los que 
no.  
6.14 Cuando se procese en una misma planta plasma/intermedios de orígenes distintos se 
hará un riguroso análisis de gestión de riesgos (que tenga en cuenta posibles diferencias 
epidemiológicas); y en función del resultado, se proceder á a realizar una producción por 
campaña que incluya una clara segregación y procedimientos definidos de limpieza validados.   
Los requerimientos para esas medidas deben encontrarse basados en recomendaciones 
internacionales.  
El proceso de gestión de riesg os debe considerar si en los programas de fraccionamiento por 
contrato de terceros países es necesario utilizar equipos dedicados.  
6.15 Cuando los productos intermedios vayan a almacenarse, debe definirse su periodo de 
validez sobre la base a los datos de estabilidad.    
6.16 Tanto el almacenamiento como el transporte de productos intermedios y terminados en 
cualquier etapa de la cadena de tran sporte debe estar especificado y quedar registrado. A tal 
efecto, se han de emplear equipos calificados y procedimientos validados.   
7 Control de Calidad  279 
 7.1 Los requisitos analíticos de virus u otros agentes infecciosos han de considerarse a la luz 
del conoci miento emergente en agentes infecciosos y en función de la disponibilidad de 
métodos analíticos adecuados y validados.    
7.2 El primer pool homogéneo de plasma (p. ej. tras separar el crioprecipitado del pool de 
plasma) debe analizarse con un método analítico  validado con la sensibilidad y especificidad 
adecuada, de acuerdo con las monografías correspondientes de la Farmacopea Argentina o 
Internacionalmente reconocida.   
8 Liberación de productos intermedios y terminados  
8.1 Solo pueden liberarse aquellos lotes pro cedentes de pooles de plasma analizados y 
encontrados negativos para marcadores virales/anticuerpos y que cumplan con las monografías 
correspondientes de la Farmacopea Argentina o Internacionalmente reconocidas, incluido 
cualquier valor límite de virus esp ecíficos, y con las especificaciones aprobadas (p. ej. Plasma 
Master File).   
8.2 La liberación de intermedios que vayan a ser sometidos a otros procesos internos o 
suministrados a otro sitio diferente y la liberación de productos terminados debe ser realizado  
por la Persona Responsable, de acuerdo con la autorización de comercialización aprobada.    
8.3 La liberación de productos intermedios y terminados utilizados en programas de 
fraccionamiento por contrato en terceros países debe realizarla por la Persona Respo nsable en 
base a las normas que haya acordado con el contratante y cumpliendo los requerimientos de 
Buenas Prácticas de Fabricación establecidos en la presente disposición.   
 La aplicación del cumplimiento de las monografías de la Farmacopea Argentina para estos 
productos puede no ser un requerimiento obligatorio en la medida que estos productos no se 
comercialicen en el mercado argentino.   
9 Retención de muestras de pool de pl asma  
Un pool de plasma puede ser utilizado en la fabricación de más de un lote y/o producto.   
Las muestras de retención de cada pool y sus correspondientes registros deben conservarse al 
menos durante un año tras de la fecha de vencimiento del producto t erminado del pool, con el 
periodo de validez más largo.   
10  Eliminación de residuos  
Debe haber procedimientos escritos para el almacenamiento y la eliminación segura y 
documentada de los residuos, de los productos desechables y de los rechazados (p. ej. uni dades 
contaminadas, unidades de donantes infectados, y sangre, plasma, productos intermedios o 
terminados fuera del período de validez).  
GLOSARIO  
Sangre : se entiende por sangre a la sangre total colectada de un solo donante (Humano) y 
procesada ya sea para transfusión o para la elaboración de productos derivados  
Componente sanguíneo : cualquiera de los componentes de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos 
blancos, plaquetas y plasma) utilizados con fines terapéuticos, que pueden ser preparados 
mediante diversos métodos, utilizando metodologías convencionales de establecimientos de 
sangre (ej. Centrifugación, filtración, congelamiento).  280 
 Establecimiento de sang re: entidad u organismo responsable que participa en cualquier 
aspecto de la colecta y verificación de la sangre humana o sus componentes, sea cual sea su 
destino y, de su procesamiento, almacenamiento y distribución (esto último cuando el destino 
sea la t ransfusión). Esta definición incluye a los servicios de sangre y centros de colecta de 
plasma.  
Producto sanguíneo : se entiende por producto sanguíneo cualquier producto terapéutico 
derivado de la sangre o plasma humanos   
Fraccionamiento - Planta de fraccio namiento : el fraccionamiento es el proceso de fabricación, 
realizado en una instalación (planta de fraccionamiento) mediante el cual, los componentes del 
plasma son separados/purificados por diversos métodos físicos y químicos, tales como, por 
ejemplo, pre cipitación o cromatografía.    
Guías de Buenas prácticas de Fabricación de hemoderivados : Los lineamientos de Buenas 
Prácticas de Fabricación establecen los estándares y especificaciones definidos para sistemas de 
calidad en establecimientos de sangre y pl antas de fraccionamiento . 
Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:  son productos medicinales obtenidos 
a partir de componentes sanguíneos, preparados industrialmente por establecimientos públicos o 
privados    
Plasma para fraccionamiento:  es la p arte líquida de la sangre humana que se obtiene tras la 
separación de los elementos celulares de la sangre colectada en un recipiente que contiene un 
anticoagulante, o separadas por filtración co ntinua, o por centrifugación de  sangre anticoagulada 
mediante  procedimiento de aféresis; se encuentra destinado a la fabricación de medicamentos 
derivados de plasma, en particular albúmina, factores de coagulación e inmunoglobulinas de 
origen humano; estando especificado en monografía Plasma Humano para Fraccionamie nto de 
Farmacopea Argentina u otra internacionalmente reconocida.   
Archivo Maestro de Plasma (AMP) o Plasma Master File (PMF ): se entiende por Plasma 
Master File al documento independiente, separado del expediente de autorización de 
comercialización que contiene toda la información pormenorizada pertinente sobre las 
características relevantes del plasma humano utilizado como mate rial de partida y/o materia 
prima para la fabricación de subfracciones o fracciones  intermedias, excipientes y sustancias 
activas, que forman parte del plasma, de los medicamentos hemoderivados o productos médicos   
Procesamiento : procesamiento significa t odo etapa en la preparación de u n componente 
sanguíneo realizado  entre la colecta de la sangre y el suministro de éste. Por ejemplo, la 
separación y congelamiento de los componentes sanguíneos. En este Anexo, el procesamiento 
refiere además a las operacion es realizadas en los establecimientos de sangre que son 
específicas y aplican al plasma destinado a fraccionamiento.    
Persona Responsable : Persona responsable por la seguridad de cada lote de Ingrediente 
farmacéutico activo biológico o del producto medic inal que ha sido producido y controlado en 
cumplimiento con la legislación vigente y de conformidad con las especificaciones y/o 
requerimientos de la autorización de comercialización. Es equivalente al término utilizado por la 
Unión Europea para Persona Ca lificada.  
Persona responsable para establecimientos de sangre:  Persona responsable de asegurar que 
cada unidad de sangre o componente sanguíneo ha sido colectado y analizado, procesado, 
almacenado y distribuido en cumplimiento con la legislación vigente a plicable.  
Programa de fraccionamiento por contrato/convenio con terceros países:  contrato de 
fraccionamiento en una planta de un fraccionador/fabricante establecida en la República 
Argentina, que utiliza material de partida procedente de terceros países y produce productos que 
no están destinados al mercado nacional.  281 
 ANEXO 19  
 
FABRIC ACION DE RADIOFARMACOS  
1. Principio  
La producción de radiofármacos debe ser conducida de conformidad con los principios 
generales de las buenas prácticas de fabricación de medicamentos. El presente Anexo tiene por 
finalidad abordar los requerimientos y prácti cas específicas aplicables a la producción de 
radiofármacos, y por lo tanto complementa los requerimientos generales de buenas prácticas de 
fabricación de medicamentos.  
Nota i La preparación de radiofármacos realizada en radiofarmacias hospitalarias utili zando 
generadores y kits autorizados para su comercialización por la Autoridad Reguladora Nacional 
de Medicamentos no se encuentra alcanzada por estos requerimientos, excepto que el 
establecimiento e instalaciones se encuentren habilitada a nivel nacional  
Nota ii La producción de radiofármacos debe cumplimentar con las regulaciones de 
radioprotección  
Nota iii El presente A nexo aplica también a la producción de radiofármacos utilizados en 
ensayos clínicos  
Nota iv El transporte de radiofármacos debe cumplimen tar con la regulación establecida por la 
Autoridad Reguladora Nuclear de la República Argentina y con la correspondiente a 
requerimientos de radioprotección  
Nota v Cuando sean utilizados prá cticas o método s no descriptos en el presente A nexo pero que 
resulten aceptables y capaces de cumplimentar los requerimientos de Aseguramiento de calidad 
para radiofármacos, deben ser validados y demostrar nivel de aseguramiento de calidad al 
menos equivale nte a los establecidos en este A nexo.  
2. Introducción  
2.1 La fabric ación y manipulación de medicamentos radiofarmacéuticos constituyen 
operaciones que implican riesgos potenciales.  
El nivel de riesgo resulta dependiente al tipo de radiación emitida, la energía de la radiación y 
del período de semidesintegración de los is ótopos radiactivos utilizados. Por lo expuesto la 
elaboración de radiofármacos deben contemplar las precauciones relacionadas con la 
radioprotección, la prevención de contaminación cruzada y diseminación de contaminantes 
radiactivos y la eliminación de res iduos radiactivos, establecidas en reglamentaciones 
nacionales e internacionales.  
2.2  Debido al corto periodo de vida útil de ciertos radionucelidos, algunos radiofármacos 
deben ser liberados y administradas al paciente a poco de su elaboración, antes de que 
completen todos los ensayos de control de calidad. En estos casos, la descripción exacta y 
detallada del procedimiento total de liberación, incluyendo las responsabilidades del personal 
involucrado y la evaluación de la efectividad del Sistema de asegurami ento de calidad resulta 
fundamental.  
2.3 El presente Anexo aplica a los procedimientos de fabricación utilizados por los 
productores industriales, centros/institutos de Medicina Nuclear y Centros de Tomografía de 
Emisión de Positrones para la producción y con trol de calidad de los siguientes tipos de 
productos:  
(a) Radiofármacos listos para su uso incluyendo los radiofármacos para uso en Tomografía por 
Emisión de Positrones (TEP)  
(b) Generadores de radionucleídos  282 
 (c) Componentes no radiactivos ("kits fríos " o  "juegos de reactivos") utilizados en la 
preparación de compuestos marcados con un componente radiactivo (generalmente el eluído de 
un generador de radionucleídos)  
(d) Precursores radiactivos para su uso en radiofármacos o utilizados en la radiomarcación de 
otras sustancias previo a su administración (por ejemplo, muestras de pacientes)  
 
 
Tipo de 
manufactura  No - BPF *  Requerimientos de BPF generales incluyendo los anexos 
relevantes y el presente anexo  
 
Radiofármacos 
listos para su uso 
incluyendo 
Radiofármacos 
para uso en TPE.  
Componentes no 
radiactivos  
Precursores 
radiactivos  
 Producción 
realizada en 
Reactor/  
Ciclotrón  Síntesis 
química  Pasos de 
purificación  Procesamiento, 
formulación y 
envasado  Esterilización 
aséptica o 
esterilización 
terminal  
Generadores de 
radionucleidos  Producción en 
Reactor/  
ciclotrón  Proceso producto  
* El Sistema de Target y transferencia desde el ciclotrón hasta el módulo de síntesis puede se 
considera el primer paso de producción del ingrediente farmacéutico activo.  
2.4 El productor del radiofármaco terminado debe describir y justificar los pasos de proceso 
productivo necesarios para la fabricación del ingrediente farmacéutico activo y del producto 
terminado declarando los requerimientos de BMP que aplican al/ a los proceso/ s a las etapas de 
fabricación específicas.  
2.5 La producción /preparación de radiofármacos implica el cumplimiento de la regulación 
de radioproteccion.  
2.6 Los radiofármacos destinados a la administración parenteral deben cumplir con los 
requerimientos específicos  de medicamentos estériles, y, cuando proceda, con las condiciones 
asépticas de trabajo para su producción, descriptas en la presente disposición.  
2.7 Las especificaciones y los procedimientos de ensayos de control de calidad serán los 
comprendidos en Farmaco pea Argentina o Farmacopeas internacionalmente reconocidas o en la 
autorización de comercialización.  
Estudios de farmacología clínica  
2.8 Los radiofármacos destinados a su uso en estudios de farmacología clínica o como 
productos sujetos a investigación médica deben ser producidos conforme a las Buenas Prácticas 
de Fabricación establecidos en la presente disposición.  283 
 3. Aseguramiento de Calidad  
3.1 El Aseguramiento de la calidad es de gran importancia en la producción de 
radiofármacos debido a las características particulares, como lo son los pequeños volúmenes 
producidos y, en determinados casos, la necesidad de administrar el producto antes de que todos 
los análisis se hayan completado.  
3.2 Al igual que el resto de los productos farmacéuticos, los radiofármacos deben ser 
correctamente protegidos contra la contaminación y contaminación cruzada. No obstante, debe 
considerarse que tanto el ambiente como l os operadores deben a su vez ser protegidos contra la 
radiación. Esto implica claramente la importancia del rol del Sistema de aseguramiento de 
calidad implementado.  
3.3 Resulta importante que lo datos generados del monitoreo de las instalaciones y de los 
procesos sean registrados con rigurosidad y evaluados como parte del proceso de liberación de 
lotes.  
3.4 Los principios de calificación y validación deben aplicarse al proceso de manufactura de 
radiofármacos. El alcance de la calificación y validación se ha de d eterminar en base a una 
gestión de riesgos que combine las normas de buenas prácticas de fabricación y a los 
requerimientos de protección radiológica  
4. Personal  
4.1 Todas las operaciones de producción deben ser conducidas bajo la responsabilidad del 
personal c on competencias adicionales de radioprotección. El personal involucrado en los 
procesos productivos, control de calidad y liberación de lotes deben estar adecuadamente 
formado en aspectos específicos de Sistema de gestión de calidad de los radiofármacos La  
persona Calificada debe tener la responsabilidad total para la liberación de los productos.  
4.2 Todo el personal (incluyendo aquellos vinculados con la limpieza y el mantenimiento) 
que desarrollen actividades en áreas donde se manipulen y fabriquen productos radiactivos 
deben recibir entrenamiento específico para este tipo de procedimientos y productos.  
4.3 Cuando las instalaciones productivas se encuentren vinculadas a instituciones de 
investigación, el personal que desarrolle actividades de investigación debe encontrarse 
adecuadamente formado en los requerimientos de buenas prácticas de fabricación y el 
responsable del área de Aseguramiento de calidad debe revisar y aprobar las actividades de 
investigación de forma tal de asegurar que la mismas no exponen a peligros al proceso de 
fabricación de radiofármacos.  
5. Instalaciones y Equipos  
5.1      Los productos radi oactivos han de fabricarse en áreas controladas (control ambiental y 
radioactivo). Todas las etapas de la fabricación han de realizarse en instalaciones dedicadas a 
radiofármacos con un sistema de contención.  
Las instalaciones deben estar localizadas, dise ñadas, construidas y mantenidas conforme a las 
operaciones que sean realizadas en las mismas.  
Las áreas donde sean manipulados materiales radiactivos deberán estar diseñadas teniendo en 
consideración aspectos relacionados con la radioprotección, además de aquellos relativos a las 
condiciones de limpieza y e sterilidad, cuando corresponda.  
5.2        De acuerdo al riesgo radiológico las áreas de clasificarán en controladas, supervisadas y 
de libre circulación debiendo estar definidos los requisitos de acceso.  Los productos radiactivos 
deben ser producidos en áreas controladas (ambiente y radiactividad). Todos los pasos de la 
producción deben ser conducidos en instalaciones segregadas dedicadas a radiofármacos.  284 
 Deben encontrarse establecidas e implementadas med idas para evitar la contaminación y la 
contaminación cruzada procedente del personal, materiales, radionúclidos, entre otros. Deben 
ser utilizados sistemas cerrados o equipos con contención cuando resulte necesario. Cuando 
sean utilizados equipos abiertos,  o cuando los equipos cerrados se abran, se adoptarán medidas 
de precaución para minimizar el riesgo de contaminación. La evaluación del riesgo debe poder 
demostrar que el nivel de limpieza ambiental propuesta es adecuado para el tipo de producto a 
ser pro ducido.  
5.3 El acceso a las áreas productivas se hará a través de los vestuarios y será restringido al 
personal autorizado.  
5.4 Las estaciones de trabajo y su entorno deben ser monitoreados en cuanto a 
radiactividad, y a la calidad microbiológica y de partículas de acuerdo con lo establecido 
durante la calificación de desempeño.  
5.5 Deben existir programas de mantenimiento preventivo,  calibración y calibración que 
garanticen que todos los locales y equipos empleados en la fabricación de radiofármacos son 
adecuados y están calificados. Estas actividades deben ser realizadas por personal competente y 
se mantendrán los registros y anotaci ones de estas.  
5.6 Deben adoptarse las precauciones necesarias para evitar contaminación radiactiva 
dentro de las instalaciones. En ese sentido deben ponerse en marcha los controles pertinentes 
que permitan detectar cualquier contaminación radiactiva, ya sea en forma directa mediante el 
uso de detectores de radiación o indirectamente mediante muestreos de superficie rutinarios.  
5.7 Los equipos han de construirse de manera que las superficies en contacto con los 
productos no reaccionen con los mismos, ni absorban o  añadan sustancias, que puedan alterar la 
calidad de los radiofármacos.  Las áreas de producción y fraccionamiento deberán contar con 
blindajes y visores blindados.  
5.8 El sistema de ventilación de las áreas productivas de radiofármacos debe cumplir con 
los re querimientos para la prevención de contaminación de los productos y la exposición del 
personal a la radiactividad.  
5.9 Los sistemas de aire, tanto el correspondiente a las áreas radiactivas como a las no 
radiactivas, deben estar provistos de alarmas que permit an advertir al personal sobre posibles 
fallas del sistema. La recirculación del aire extraído desde un área donde sean manipulados 
productos radiactivos debe evitarse, excepto que se encuentre justificado adecuadamente.  Las 
salidas de aire deben estar dis eñadas de forma tal de minimizar la contaminación ambiental por 
partículas y gases radiactivo debiéndose adoptar medidas adecuadas para proteger las áreas 
controladas de contaminación microbiana y de partículas. A fin de contener las partículas 
radiactivas , puede ser necesario mantener una presión de aire menor en los lugares donde se 
exponen los productos que en las zonas circundantes, lo cual puede conseguirse utilizando, por 
ejemplo, tecnologías de barrera o esclusas que actúen como sumideros de presión.  No obstante, 
resulta necesario a su vez proteger siempre el producto de contaminación ambiental.   
5.10 Debe disponerse de sistemas específicos para la eliminación de efluentes radiactivos. 
Estos sistemas deben ser efectivos y cuidadosamente mantenidos de mane ra de prevenir 
contaminación o exposición del personal a residuos radiactivos tanto dentro como fuera de las 
instalaciones. Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar contaminación del sistema 
de drenaje con efluentes radiactivos.  
5.11 Los equipos de ben estar construidos de forma tal que la superficie que entre en contacto 
con el producto no sea reactiva, aditiva o absortiva a fin de no alterar la calidad del 
radiofármaco  
5.12 Las autoclaves utilizadas dentro de las áreas productivas de radiofármacos deben  estar 
provistas de la protección adecuada a fin de minimizar la exposición de los operadores a la 
radiación. Inmediatamente luego de su utilización, deberá verificarse la ausencia de 285 
 contaminación en las mismas a fin de minimizar la posibilidad de contami nación cruzada por 
radiactividad entre productos en los próximos ciclos de autoclavado.  
Producción de productos estériles.  
5.13 Los radiofármacos estériles pueden dividirse en aquellos que son producidos en forma 
aséptica y aquellos que requieren esterilizaci ón final. En cualquiera de los casos las 
instalaciones deben ser mantenidos a un nivel adecuado de limpieza ambiental para el tipo de 
operación a ser realizada. Para la producción de productos estériles, la zona de trabajo donde los 
productos y envases se encuentren expuestos al ambiente deben cumplimentar con los 
requerimientos de buenas prácticas de fabricación aplicables a la Producción de medicamentos 
estériles.  
5.14 Debe aplicarse la evaluación de riesgos para la producción de radiofármacos a fin de 
determi nar los diferenciales de presión adecuados, así como la dirección del flujo del aire y la 
calidad del aire.  
5.15 En aquellos casos en los que sean utilizados sistemas cerrados y automatizados (síntesis 
química, purificación, filtración esterilizante en línea) se considera adecuado un entorno grado 
C (por ejemplo, una celda caliente). Las celdas calientes deben disponer de un nivel elevado de 
limpieza del aire, con aire de alimentación filtrado, cuando se encuentren cerradas. Las 
actividades de producción asépti ca deben ser realizadas en áreas grado A.  
5.16 Previo al inicio del proceso productivo, el ensamblaje de equipamiento esterilizado y de 
sus piezas (tubuladuras, filtros esterilizados, viales estériles cerrados y sellados para líneas de 
transmisión de fluidos s elladas) debe ser realizada en condiciones asépticas.  
5.17 Deberá disponerse de unidades de manejo de aire independientes para las áreas 
radiactivas y áreas no radiactivas. El aire proveniente de las áreas donde hayan sido 
manipulados materiales radiactivos deb erá ser eliminado a través de filtros apropiados, 
verificando su desempeño periódicamente.  
5.18 Las cañerías, válvulas y filtros de venteo deben estar diseñados de forma tal que 
permitan la validación de limpieza y decontaminación.  
5.19 Los productos radiactivos deben ser almacenados, tratados, manipulados 
acondicionados y controlados en locales separados destinados a tal fin.  
6. Documentación  
6.1 El Sistema de documentación deberá seguir los lineamientos generales contemplados en 
la BPF de medicamentos. En ese sentido, todos los documentos relacionados con la producción 
y control de radiofármacos deben ser elaborados, revisados, aprobados y distribuidos conforme 
a procedimientos escritos  
6.2 Las especificaciones de todas las materias primas, material de rotulado y 
acondicion amiento, intermedios críticos y producto terminado deben encontrarse establecidas y 
documentadas. Asimismo, las especificaciones para todo otro material considerado crítico en la 
fabricación, tales como elementos auxiliares de proceso, conexiones o equip os de filtración 
esterilizante  que pueda tener un impacto crítico sobre la calidad deben encontrarse establecidas.  
6.3 Deben encontrarse establecidos los criterios de aceptación para los radiofármacos 
incluyendo los criterios de las especificaciones para su libe ración y las especificaciones al final 
del periodo de vida útil (tales como identidad química del isotopo, la concentración radiactiva, 
pureza y actividad específica).  
6.4 Los registros de uso, limpieza, sanitización o esterilización y mantenimiento de los 
equipos principales/críticos han de mostrar el nombre del producto y el número de lote 286 
 correspondiente, según corresponda, y adicionalmente la fecha, hora y firma de la/s persona/s 
responsables involucradas en esas operaciones.  
6.5 Los registros deben ser manten idos al menos durante 3 (tres)años excepto que los 
requisitos nacionales exijan otros periodos de tiempo.    
7. Producción  
7.1 A fin de minimizar el riesgo de contaminación cruzada y mezcla, deben adoptarse todas o 
algunas de las siguientes medidas:  
(a) Procesamiento y envasado en áreas segregadas  
(b) Evitar la fabricación simultánea de más de un producto radiactivo en las mismas áreas de 
trabajo (por ejemplo, células calientes, unidades LAF) a fin de disminuir el riesgo de 
contaminación cruzada o mezcla,  excepto que se encuentren efectivamente segregados.  
(c) Transferencia de material a través de airlocks, extracción de aire, cambio de vestimenta y 
lavado y decontaminación cuidadosa del equipamiento.  
(d) Protección contra riesgos de contaminación por re circulación de aire no tratado o por 
reingreso accidental de aire extraído.  
(e) Utilización de sistemas cerrados de elaboración.  
(f) Prevención de formación de aerosoles.  
(g) Utilización de recipientes esterilizados.  
 
7.2 Debe prestarse especial atención a los procesos de validación especialmente aquellos 
vinculados con los sistemas informatizados que debe realizarse de conformidad con lo 
establecido en la presente norma. La introducción de nuevos procesos de manufactura, deben 
ser validados prospectivamente . 
7.3   Los parámetros críticos deben estar identificados antes o durante la validación y deben 
definirse los rangos necesarios para garantizar operaciones reproducibles  
7.4 En el caso de productos de llenado aséptico debe llevarse a cabo el ensayo de integridad 
de membranas del filtro de membrana, teniendo en cuenta la necesidad de radioprotección y el 
mantenimiento de la esterilidad del filtro  
7.5 Debido a la exposición a la radiación, se encuentra aceptado que el rotulado del envase 
primario, se realice previo al p roceso de fabricación. Los rótulos de los viales estériles vacíos y 
cerrados pueden contener información parcial previo a su llenado, siempre que éste 
procedimiento no comprometa la esterilidad o impida el control visual del vial llenado.  
7.6 Deberá disponerse  de equipos y dispositivos específicos para la medición radiactiva 
como así también de estándares de referencia. Para la medición de vida media muy corta deberá 
contactarse con la Autoridad Nuclear competente para la calibración del equipamiento.  
7.7 La elabor ación y control de equipos/kits reactivos deberá realizarse según las 
recomendaciones generales de Buenas Prácticas de Fabricación aplicables a medicamentos 
estériles.  
7.8 En caso de utilizar gas inerte para el llenado de los viales el mismo deberá ser filtrad o a 
fin de evitar la contaminación microbiana.  
7.9 El acondicionamiento y transporte de radiofármacos deberá ser realizado siguiendo las 
normas vigentes en materia de radioprotección.  287 
 8. Control de calidad  
8.1. Algunos radiofármacos que contienen radionucleídos de período de semidesintegración 
demasiado corto, requieran poder ser distribuidos y utilizados en base a la evaluación de 
documentación del lote antes que todos los ensayos de control de calidad químicos y 
microbiológicos hayan concluido. En estos casos la l iberación de los radiofármacos puede ser 
llevada a cabo en dos o más etapas, antes y después de todos los controles analíticos Por lo 
expuesto, la validación del proceso de elaboración empleado resulta crítica y la implementación 
y cumplimiento de un Progr ama de Aseguramiento de la calidad esencial.  
En los casos antes citados deberá llevarse a cabo:  
a) Evaluación por parte del profesional designado de los registros de 
procesamiento de lote, que tenga en cuenta las condiciones de producción así también 
como lo s controles analíticos realizados, todo ello previo a permitir el transporte de los 
radiofármacos en el estado de cuarentena a la instalación donde va a ser utilizado con 
fines médicos  
b) Evaluación de los resultados analíticos finales, asegurando que cualqui er desvió 
del procesamiento y de los procedimientos normalizados este documentado, justificado 
y adecuadamente liberados según corresponda previo a la certificación documentada de 
la Personal Calificada. Cuando un resultado de ensayo no se encuentre dispon ible 
previo al uso del producto, la Persona Calificada lo certificará de forma condicionada 
previo a su uso y, una vez que se obtengan los resultados de todos los ensayos, 
certificará el producto finalmente.  
8.2 Para aquellos radiofármacos destinados a ser uti lizados a corto plazo, el periodo de 
validez en relación al período de validez del componente radiactivo que lo compone ha de estar 
declarado.  
8.3 Los radiofármacos que contengan radionucleidos con periodo de semidesintegración 
prolongado deben ser analizados  de forma tal de demostrar que cumplen con los criterios de 
aceptación relevantes previo a su liberación y certificación por parte del Profesional 
responsable.  
8.4 Previo a la realización de los ensayos, las muestras pueden almacenarse para permitir el 
decaimi ento suficiente de su radiactividad. Todos los ensayos, deben ser realizados lo antes 
posible.  
8.5 Debe establecerse el procedimiento escrito detallando que describa la evaluación de los 
datos de producción y de análisis que deberán considerarse antes de la li beración y despacho del 
lote del radiofármaco.  
8.6 Aquellos productos que sean detectados fuera de los límites de aceptación deben ser 
rechazados. Si el material es reprocesado, debe seguirse procedimientos escritos previamente 
establecidos y la justificación  perfectamente descripta. Dichos procedimientos deben incluir 
expresamente que el producto debe cumplir los criterios de aceptación previo a su liberación. 
Los productos devueltos no pueden ser reprocesados y deben ser almacenados como residuos 
radiactivos . 
8.7 Debe disponerse de un procedimiento específico que describa las medidas adoptadas 
por la Persona Calificada en el caso de que, una vez despachado el producto y antes de la 
caducidad de mismo, los resultados obtenidos en los ensayos resulten no satisfacto rios (fuera de 
especificación) Estos eventos deben ser investigados de forma tal de poder adoptar las acciones 
correctivas y preventivas con el fin de evitar que se repitan estas situaciones. Este proceso debe 
encontrarse perfectamente documentado. La info rmación debe ser remitida a la profesional 
responsable de los aspectos clínicos, de ser necesario. Para facilitar este objetivo, debe 
encontrarse implementado un sistema de trazabilidad específico para radiofármacos.  288 
 8.8 Debe encontrarse establecido un sistema que permita verificar la calidad de los 
materiales de partida. La aprobación de los proveedores debe incluir una evaluación que 
garantice de forma adecuada que el material cumple sistemáticamente y forma consistente las 
especificaciones. Los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento y los insumos 
auxiliares de proceso críticos deben ser adquiridos a proveedores aprobados.  
9. Rotulado  
9.1 Todos los productos deben encontrarse claramente identificados mediant e rótulos los 
que deben permanecer en sus envases respectivos durante todas las etapas productivas y 
condiciones de almacenamiento.  
10. Muestras de Referencia y Retención  
10.1 Deben mantenerse muestras suficientes de cada lote del producto formulado a granel 
por al  menos seis meses luego de la fecha de vencimiento del producto terminado a no ser que 
se encuentre justificado conforme a gestión de riesgos.  
10.2 Las muestras de materiales de partidas empleados en la fabricación, que no sean 
solventes, gases ni agua deben co nservarse al menos durante dos años tras la liberación del 
producto. Este período puede ser menor si el período de estabilidad del material es inferior y si 
así lo indica la especificación pertinente.  
10.3 Se podrán acordar con la autoridad competente otras co ndiciones para el muestreo y 
retención de materiales de partida y productos elaborados en forma individual o en pequeñas 
cantidades o cuando su almacenamiento pueda generar problemas especiales.  
11. Distribución  
Es posible que los radiofármacos terminados puedan ser distribuidos bajo condiciones 
controladas antes de que se disponga de todos los ensayos pertinentes. No obstante, la 
administración del producto en el centro receptor no podrá realizarse hasta que no s e hayan 
recibido estos resultados, sean satisfactorios y sean valorados por una persona designada al 
efecto.  
GLOSARIO  
Preparación : reconstitución y radiomarcación de equipos/ kits reactivos fríos con el 
radionucleído obtenido de un generador de radionucle ídos o con precursores radiactivos dentro 
de la radiofarmacia hospitalaria. Los equipos/kits reactivos, generadores de radionucleídos y 
radionucleídos precursores debe contar con la autorización de comercialización emitida por la 
autoridad sanitaria.  
Fabri cación:  producción, control de calidad, liberación y dispensación de los radiofármacos a 
partir del ingrediente farmacéutico activo y los materiales de partida.  
Celda caliente:  estación de trabajo blindada protegida para la fabricación y manipulación de 
materiales radiactivos. Las celdas calientes no están diseñadas necesariamente como aisladores.