Disposición 1281/2019  
 
VISTO la Ley 16.463 y los Decretos Reglamentarios Nros. 9763/64, 150/92 (T.O. 1993), la Ley N° 
18.284, los Decretos Nros. 1490/92, y 341/92 y el EX -2019 -05951265 -APN -DECBR#ANMAT del 
Registro de esta ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y 
TECNOLOGÍA MÉDICA; y  
 
CONSIDERANDO:  
 
Que por Disposición ANMAT N° 3827/2018 se aprobó la “Guía de Buenas Prácticas de 
Fabricación para Elaboradores, Importadores/Expo rtadores de Medicamentos de Uso 
Humano” como Anexo IF -2018 -17200050 -APN -ANMAT#MS.  
 
Que en virtud de la necesidad de adoptar requerimientos internacionales sobre Buenas 
Prácticas de Fabricación de Especialidades Medicinales, la Guía antes citada fue estable cida 
sobre la base y en concordancia con los principios y lineamentos de la Guía sobre Buenas 
Prácticas de fabricación de la PIC’S - Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, entre 
otros.  
 
Que como consecuencia de los avances científicos y tecnológicos  la ANMAT ha previsto revisar 
en forma periódica la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, 
Importadores/Exportadores de Medicamentos de Uso Humano a fin de reflejar la mejora 
continua de las mejoras prácticas en el campo de la Calidad.  
 
Que en Julio de 2018, fue publicada la revisión del Anexo 17 - Liberación Paramétrica de la Guía 
PIC/S sobre Buenas Prácticas de fabricación.  
 
Que el motivo de la revisión fue que la versión anterior de dicho Anexo solo se encontraba 
enfocada a la aplicaci ón de la Liberación paramétrica definida como la liberación de un lote de 
producto con esterilización terminal sobre la base de una verificación de parámetros de 
control de procesos críticos y no en la realización de ensayos de esterilidad en los productos  
finales. Por otra parte, fueron considerados los avances en la aplicación de la tecnología 
analítica de procesos (PAT), la calidad por diseño (QbD) y los principios de gestión de riesgos 
de calidad (QRM) en el desarrollo y fabricación farmacéutica, que pe rmitieron demostrar que 
una combinación adecuada de controles de proceso junto con el monitoreo y la verificación 
oportunos de los atributos preestablecidos del material ofrecían una mayor garantía de la 
calidad del producto que los ensayos sobre los produ ctos terminados por sí solo.  
 
Que en virtud de ello fue incorporado el concepto de Liberación de lote a tiempo real junto al 
de Liberación paramétrica.  
 
Que como consecuencia de ello, en términos de convergencia regulatoria, resulta oportuno 
alinear el Ane xo 11 -Liberacion paramétrica aprobado por Disposición ANMAT 3827/2018 a la 
nueva versión del Anexo 17 de la Guía PIC/S antes citada, ahora denominado Ensayos de 
liberación en tiempo real y Liberación paramétrica, mediante la adopción de los cambios 
introdu cidos en el mismo.  
 
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N° 1490 de fecha 20 de 
agosto de 1992 y sus modificatorios.   
Por ello,  
 
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, 
ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA M ÉDICA  
 
DISPONE:  
 
ARTÍCULO 1°. - Apruébase la actualización y nueva denominación del Anexo 11 de la “Guía de 
Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de 
Medicamentos de Uso Humano” establecida por Disposición ANMAT n° 3827 /18, el cual, como 
Anexo IF -2019 -05953200 -APN -DECBR#ANMAT, forma parte integrante de la presente 
disposición.  
 
ARTÍCULO 2º. - Déjase sin efecto el Anexo 11 - Liberación Paramétrica aprobado por Disposición 
ANMAT N° 3827/18.  
 
ARTÍCULO 3°. - Regístrese. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. 
Notifíquese a las Cámaras de Especialidades Medicinales (CILFA, CAEME, COOPERALA, 
CAPGEN, CAPEMVEL), Cámara Argentina de Biotecnología (CAB), SAFYBI, Confederación 
Médica de la República Argen tina (COMRA) y a la Confederación Farmacéutica Argentina 
(COFA) Cumplido, archívese. Carlos Alberto Chiale  
 
ANEXO 11  
ENSAYOS DE LIBERACIÓN EN TIEMPO REAL Y LIBERACIÓN PARAMÉTRICA  
1. PRINCIPIO  
1.1 Los medicamentos deben cumplir con sus especificaciones aprobadas. En cumplimiento de 
las BPF, en general, se los puede liberar al mercado con la realización de un conjunto completo 
de pruebas en los ingredientes farmacéuticos activos y/o productos term inados, según lo 
especifique la autorización de comercialización o la autorización del ensayo clínico 
correspondiente. En situaciones específicas, cuando se lo autorice y sobre la base del 
conocimiento del producto y de la comprensión del proceso, para la liberación del lote se 
puede usar la información obtenida durante el proceso de fabricación en vez de los ensayos en 
el producto final. Toda actividad independiente necesaria para esta modalidad de liberación de 
lotes debe estar comprendida en el Sistema d e Calidad Farmacéutico.  
2. ALCANCE  
2.1 Este documento tiene por objeto describir los requisitos para la aplicación de los ensayos 
de liberación en tiempo real - RTRT (siglas en inglés de Real Time Release Testing) y la 
liberación paramétrica, mediante los cuales, el control de los parámetros críticos y los 
atributos de los materiales pertinentes se autorizan como una alternativa a los ensayos en el 
producto final de ingredientes farmacéuticos activos y/o productos terminados. Un objetivo 
específico de este lineamiento es incorporar la aplicación de los RTRT a cualquier etapa del 
proceso de fabricación y a cualquier tipo de producto terminado o sustancia activa, incluyendo 
los productos intermedios.  3. ENSAYOS DE LIBERACIÓN EN TIEMPO REAL - RTRT  
3.1 De acuerdo con la modalidad RTRT, una combinación de monitoreos y controles en 
proceso, cuando se la autoriza, puede reemplazar los ensayos en los productos finales como 
parte de la decisión de liberación de lotes. Es necesaria la interacción con todas  las autoridades 
reguladoras pertinentes antes de y durante el proceso de evaluación que antecede a la 
aprobación regulatoria. El grado de interacción dependerá del grado de complejidad del 
procedimiento de control de los RTRT aplicado en la planta.  
3.2 En  el diseño de la estrategia de los RTRT, como mínimo, se deben establecer y cumplir los 
siguientes criterios:  
(i) La medición y el control en tiempo real de los atributos de los materiales en proceso y los 
procesos paramétricos pertinentes deben ser indica dores precisos de los atributos de los 
correspondientes productos terminados.  
(ii) La combinación válida de atributos de materiales y controles de procesos pertinentes 
evaluados para reemplazar los atributos de producto terminado se debe establecer mediant e 
evidencia científica sobre la base del conocimiento del material, producto y proceso.  
(iii) Las mediciones combinadas del proceso (parámetros del proceso y atributos de los 
materiales) y cualquier otro dato analítico generado durante el proceso de elabor ación deben 
proporcionar una base sólida para los RTRT y la decisión de liberación de lote.  
3.3 El sistema de calidad farmacéutico debe integrar y controlar la estrategia para los RTRT. Se 
debe incluir o hacer referencia a información de lo siguiente:  
- Gestión del riesgo para la calidad, con la inclusión de una evaluación de riesgo del proceso 
completo, de conformidad con los principios descriptos en el Capítulo 1 de la Parte A y el 
Capítulo 2 de la Parte B de la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos de 
Uso Humano establecida por Disposición ANMAT 3827 -2018  
- Programa de control de cambios.  
- Estrategia de control.  
- Programa de capacitación del personal específico.  
- Políticas de calificación y validación.  
- Sistemas de desvíos y CAPA.  
- Procedimiento de contingencia en caso de falla de un sensor o equipamiento  
- Programa de revisión/reevaluación periódica para medir la efectividad del plan de RTRT para 
la garantía continua de la calidad de los productos.  
3.4 De acuerdo con los principios descriptos en el Capítulo 1 de la Parte A, el Capítulo 13 de la 
Parte B y el Anexo 5 de la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos de Uso 
Humano establecida por Disposición ANMAT 3827 -2018, el programa de control de cambios 
constituye una p arte importante del enfoque de los ensayos de liberación en tiempo real. 
Cualquier cambio que pudiera tener un impacto en la fabricación y los ensayos de los 
productos; o, el status de validación de las instalaciones, los sistemas, el equipamiento, los 
métodos o procesos analíticos se debe evaluar en función del riesgo para la calidad del 
producto y el impacto en la reproducibilidad del proceso de fabricación. Tras la implementación de cambios, se debe realizar una evaluación para comprobar que no exista un  
impacto no buscado ni perjudicial para la calidad del producto.  
3.5 Se debe diseñar una estrategia de control no sólo para monitorear el proceso, sino también 
para mantener un estado de control y asegurar que se fabricará uniformemente un producto 
de la c alidad necesaria. La estrategia de control debe describir y justificar la selección de los 
controles en proceso, los atributos de los materiales y los parámetros de los procesos que 
exigen un monitoreo de rutina; y, se deben fundar en la comprensión del pr oducto, de la 
formulación y del proceso. La estrategia de control es dinámica y puede cambiar durante la 
vida útil del producto para lo que puede necesitar un enfoque de gestión del riesgo para la 
calidad y de gestión del conocimiento. Asimismo, la estrate gia de control debe describir el plan 
de muestreo y los criterios de aceptación/rechazo.  
3.6 El personal debe recibir capacitación específica en las tecnologías, los principios y los 
procedimientos de RTRT. El personal clave debe demostrar experiencia, con ocimiento y 
comprensión adecuados de los productos y procesos. Una implementación exitosa de los RTRT 
exige la participación de un equipo transversal multidisciplinario con la experiencia pertinente 
en cuestiones específicas como ingeniería, analítica, mod elos químico -métricos o estadísticas.  
3.7 Las políticas de validación y calificación constituyen aspectos importantes de la estrategia 
de RTRT, en particular, en lo que refiere a métodos analíticos avanzados. Se debe prestar 
especial atención a la califica ción, validación y gestión de los métodos en la línea y dentro de la 
línea, cuando la sonda de muestreo se coloque en el equipamiento de fabricación.  
3.8 Todo desvío o falla del proceso se debe investigar exhaustivamente y se le debe dar 
seguimiento apropi ado a toda tendencia adversa que indique un cambio en el estado de 
control.  
3.9 El aprendizaje continuo a través de la recolección de datos y el análisis en el ciclo de vida 
de un producto es importante y debe ser parte del sistema de calidad farmacéutico.  Con el 
avance de la tecnología, se pueden observar ciertas tendencias de datos, propias de un 
proceso actualmente aceptable. Los fabricantes deben evaluar los datos científicamente en 
consulta con las autoridades reguladoras, de corresponder, para definir  cómo o si esas 
tendencias indican oportunidades para mejorar la calidad/uniformidad.  
3.10 Una vez aprobado el uso de RTRT, se deberá utilizar este enfoque rutinariamente para la 
liberación de lotes. En el caso de que los resultados de RTRT fallen o indiqu en una tendencia a 
la falla, no se podrá reemplazar por ensayos en el producto final. Todas las fallas se deben 
investigar exhaustivamente y se las debe tener en cuenta en la decisión de liberación de lote 
según los resultados de dichas investigaciones; ad emás, deben cumplir con lo establecido en la 
autorización de comercialización y los requisitos de las BPF. Las tendencias deben tener un 
seguimiento apropiado.  
3.11 Los atributos (por ej. uniformidad de contenido) que se contralan indirectamente a través 
de los RTRT aprobados deben figurar en los certificados de análisis de los lotes. Se debe 
mencionar el método aprobado para realizar ensayos en el producto final y los resultados se 
deben exhibir con la leyenda: "cumple si se lo analiza" con una nota al pie  que mencione: 
"controlado por ensayos de liberación en tiempo real".  
4. LIBERACIÓN PARAMÉTRICA Y ESTERILIZACIÓN  
4.1 Esta sección proporciona lineamientos sobre la liberación paramétrica, que se define como 
la liberación de un lote de producto con esterili zación terminal sobre la base de una revisión de parámetros de control de procesos críticos y no en la realización de ensayos de esterilidad 
en los productos finales.  
4.2 Un ensayo de esterilidad en un producto final tiene capacidad limitada para detectar 
contaminación, ya que utiliza sólo un pequeño número de muestras en relación con el tamaño 
de lote general; además, los medios de cultivo sólo pueden estimular el crecimiento de 
algunos microorganismos, pero no de todos. Por lo tanto, el ensayo de esterili dad en un 
producto final sólo proporciona la oportunidad de detectar fallas mayores en el sistema de 
aseguramiento de la esterilidad (es decir, una falla que deriva en la contaminación de un gran 
número de unidades de producto y/o que conduce a la contamin ación causada por 
microorganismos específicos cuya proliferación es sustentada por el medio determinado). Por 
el contrario, los datos prevenientes de los controles en -proceso (por ej. la carga biológica del 
producto antes de la esterilización o el monitore o ambiental) y de los parámetros de 
esterilización pertinentes pueden proporcionar información más precisa y relevante para dar 
sustento al aseguramiento de la esterilidad del producto.  
4.3 La liberación paramétrica solamente se puede aplicar a productos e sterilizados en su 
envase final mediante calor húmedo, calor seco o radiación ionizante (liberación dosimètrica).  
4.4 Para utilizar este enfoque, el fabricante debe tener un historial de cumplimiento de BPF 
aceptable y un programa de aseguramiento de la es terilidad robusto que demuestre un 
control de proceso constante y la comprensión del proceso.  
4.5 Se debe documentar el programa de aseguramiento de la calidad que debe incluir, al 
menos: la identificación y el monitoreo de los parámetros de los procesos c ríticos, el desarrollo 
y la validación del ciclo del esterilizador, la validación de la integridad del contenedor/envase, 
el control de la carga biológica, el programa de monitoreo ambiental, el plan de segregación de 
productos, el equipamiento, el program a de calificación y diseño de los servicios y las 
instalaciones, el programa de calibración y mantenimiento, el programa de control de cambios 
y la capacitación del personal. También debe incorporar un enfoque de gestión del riesgo para 
la calidad.  
4.6 La gestión del riesgo es un requisito esencial para la liberación paramétrica y se debe 
enfocar en mitigar los factores que aumentan el riesgo de falla para alcanzar y mantener la 
esterilidad en cada unidad del lote. Si se considera un nuevo producto o  proceso para la 
liberación paramétrica, se debe realizar una evaluación del riesgo durante el desarrollo del 
proceso que incluya una evaluación de los datos de producción de productos existentes, si 
corresponde. Si se considera un producto o proceso exist ente, la evaluación del riesgo debe 
incluir una evaluación de todo historial de datos generados.  
4.7 El personal que realiza el proceso de liberación paramétrica debe tener experiencia en las 
siguientes áreas: microbiología, aseguramiento de la esterilidad , ingeniería, producción y 
esterilización. Se deben documentar las calificaciones, la experiencia, la competencia y la 
capacitación de todo el personal que participa en la liberación paramétrica.  
4.8 Se debe registrar en el sistema de control de cambios to do cambio propuesto que pueda 
influir en el aseguramiento de la esterilidad y lo debe revisar personal apropiadamente 
calificado y con experiencia en el aseguramiento de la esterilidad.  
4.9 Se debe desarrollar un programa de monitoreo de carga biológica pr e-esterilización para el 
producto y sus componentes a los efectos de sustentar la liberación paramétrica. La carga 
biológica se debe controlar en cada lote. Los puntos de muestreo de las unidades llenadas antes de la esterilización se deben posicionar en f unción de las condiciones del peor caso y 
deben ser representativos del lote. Se debe identificar todo organismo hallado durante el 
ensayo de la carga biológica para confirmar que no sean formadores de esporas, que pueden 
ser más resistentes al proceso de esterilización.  
4.10 Se debe minimizar la carga biológica del producto mediante el diseño apropiado del 
entorno de fabricación y el proceso a través de:  
- Un buen diseño del equipamiento y de las instalaciones que permitan la limpieza, 
desinfección y sanit ización efectivas.  
- La disponibilidad de procedimientos detallados y efectivos para limpiar, desinfectar y 
sanitizar.  
- El uso de filtros microbianos retentivos, cuando sea posible.  
- La disponibilidad de prácticas y procedimientos operativos que promueva n la higiene del 
personal y apliquen el control de vestimenta apropiado.  
- Especificaciones microbiológicas apropiadas para las materias primas, los productos 
intermedios y los auxiliares de proceso (por ej. gases).  
4.11 En el caso de productos acuosos o m icrobiológicamente inestables, se debe definir el 
lapso entre la disolución de materiales de partida, la filtración del líquido del producto y la 
esterilización, a fin de minimizar el desarrollo de la carga biológica y un aumento de 
endotoxinas (si corresp onde).  
Proceso de esterilización  
4.12 Las actividades de calificación y validación son críticas para asegurar que el equipamiento 
de esterilización puede cumplir uniformemente los parámetros operativos del ciclo y que los 
dispositivos de monitoreo verifica n el proceso de esterilización.  
Se deben planificar y justificar la recalificación periódica de los equipos y la revalidación de los 
procesos, de conformidad con los requisitos de los Anexos 1 y 5 de la Guía de Buenas Prácticas 
de Fabricación para Elaborad ores, Importadores/Exportadores de Medicamentos de Uso 
Humano establecida por la ANMAT  
4.13 La medición apropiada de los parámetros de procesos críticos durante la esterilización es 
un requisito crítico en un programa de liberación paramétrica. Se deben es pecificar los 
estándares usados para los dispositivos de medición de procesos y la calibración debe ser 
acorde a estándares nacionales o internacionales.  
4.14 Se deben establecer, definir y someter a reevaluaciones periódicas los parámetros de 
procesos crí ticos. Se deben establecer rangos operativos sobre la base del proceso de 
esterilización, la capacidad del proceso, los límites de tolerancia de calibración y la criticidad 
del parámetro.  
4.15 El monitoreo de rutina del esterilizador debe demostrar que en cada ciclo alcanza las 
condiciones validadas necesarias para lograr el proceso especificado. Se deben monitorear 
específicamente los procesos críticos durante la fase de esterilización.  
4.16 El registro de esterilización debe incluir todos los parámetros d e procesos críticos. Se 
debe comprobar el cumplimiento de la especificación de los registros de esterilización mediante, al menos, dos sistemas independientes. Estos sistemas pueden constar de dos 
personas o un sistema informático validado más una persona.  
4.17 Una vez que la autoridad reguladora ha aprobado la liberación paramétrica, la decisión de 
liberar o rechazar un lote se debe fundar en las especificaciones aprobadas y la revisión de los 
datos del control de los procesos críticos. Antes de liberar lo s productos para la 
comercialización, se deben registrar, evaluar y aprobar las verificaciones de rutina del 
esterilizador, los cambios, los desvíos, las actividades de mantenimiento no planificadas y las 
planificadas de rutina. Que un producto terminado p ase el ensayo de esterilidad no anula la 
falta de cumplimiento de la especificación para la liberación paramétrica.  
5. GLOSARIO  
Estrategia de control  
Conjunto de controles planificados, originados en la comprensión vigente del producto y 
proceso que asegu ra el desempeño del proceso y la calidad del producto. Los controles 
pueden incluir parámetros y atributos relacionados con el ingrediente farmacéutico activo y 
los materiales y componentes del medicamento, las condiciones operativas de las 
instalaciones y  el equipamiento, los controles en proceso, las especificaciones del producto 
terminado, y los métodos asociados y la frecuencia del monitoreo y control.  
Parámetro de proceso crítico  
Parámetro del proceso cuya variabilidad influye en un atributo de calidad  crítico y, por tanto, 
se debe monitorear o controlar para asegurar que el proceso produce la calidad deseada [ICH 
Q8 (R2)].  
Atributo de calidad crítico  
Propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica que debe encontrarse 
dentro de u n límite, un rango o en una distribución apropiados para asegurar la calidad 
deseada del producto.  
Liberación paramétrica  
Forma de RTRT. La liberación paramétrica para los productos con esterilización terminal se 
basa en la revisión de la documentación del  monitoreo del proceso (por ej. temperatura, 
presión, tiempo de esterilización terminal) y no en ensayos de un atributo específico sobre una 
muestra (ICH Q8 Q&A).  
Ensayo de liberación en tiempo real - RTRT (siglas en inglés de Real Time Release Testing)  
Capacidad de evaluar y asegurar la calidad de un producto en proceso o final a través de datos 
que incluyen, en general, una combinación válida de atributos de materiales y controles de 
proceso medidos. (ICH Q8)  
Estado de control  
Condición en la que el con junto de controles proporciona la garantía constante del desempeño 
continuo del proceso y de la calidad del producto. (ICH Q10)