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INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 270, DE 13 DE DEZEMBRO DE 2023  
(Publicada no DOU nº 239, de 18 de dezembro  de 2023)  
Dispõe sobre as Boas Práticas de 
Fabricação Complementares aos 
Produtos de Terapias Avançadas.  
A DIRETORIA COLEGIADA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA 
SANITÁRIA , no uso das competências que lhe conferem os arts. 7º, inciso III, e 15, incisos 
III e IV, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e considerando o disposto no art. 187, 
inciso VI e §§ 1º e 3º, do Regimento Interno, aprovado pela Resolução de Diretoria  
Colegiada - RDC n° 585, de 10 de dezembro de 2021, resolve adotar a seguinte Resolução 
de Diretoria Colegiada - RDC, conforme deliberado em reunião realizada em 8 de 
dezembro de 2023, e eu, Diretor -Presidente, determino a sua publicação.  
CAPÍTULO I  
DISPOSIÇÕES INICIAIS  
Seção I  
Objetivo  
Art. 1º Esta Instrução Normativa tem como objetivo adotar as Boas Práticas 
de Fabricação (BPF) de Produtos de Terapia Avançada do Esquema de Cooperação em 
Inspeção Farmacêutica (da sigla em inglês Pharmaceutical Inspection Co -operation 
Scheme - PIC/S ), como requisitos complementares às Diretrizes Gerais de Boas Práticas 
de Fabricação de Medicamentos, às Diretrizes Específicas de Boas Práticas de Fabricação 
de Insumos Farmacêuticos Ativos e às Boas Práticas em Células Humanas para Uso 
Terapêutico e Pes quisa Clínica.  
Seção II  
Abrangência  
Art. 2º Esta Instrução Normativa (IN) se aplica às empresas que realizam 
operações envolvidas na fabricação de produtos de terapias avançadas (PTA) e de seu 
componente ativo, incluindo PTA investigacional.  
Art. 3º Esta Instrução Normativa estabelece orientações gerais 
complementares à fabricação de PTA, desde o controle dos lotes semente e bancos de 
células até os testes finais do produto acabado, além de orientações adicionais 
específicas para a fabricação de cada tipo de PTA.  
Art. 4º Esta Instrução Normativa deve ser aplicada em conjunto, no que 
couber, com:  
I- as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos;   
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II- as Boas Práticas de Fabricação de Insumos Farmacêuticos,  
III- as Boas Práticas em Células Humanas para uso terapêutico e pesquisa 
clínica,  
IV- as Boas Práticas de Tecidos humanos para uso terapêutico; e  
V- as Boas Práticas no Ciclo do Sangue.  
Parágrafo único. A conformidade com esta IN tem precedência sobre as 
demais normativas em Boas Práticas de Fabricação, quando da necessidade de 
orientações específicas devido à natureza dos PTA ou suas necessidades técnicas 
específicas.  
Art. 5º A Certificação de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) não é necessária 
para locais de produção e/ou testagem de materiais de partida para PTA.  
Parágrafo único. Os vetores utilizados em terapia gênica, incluindo os 
vetores utilizados em terapia gênica ex vivo , são considerados componentes ativos de 
PTA, e não materiais de partida, para fins de aplicação desta Instrução Normativa.  
Art. 6º A fabricação e o controle de Organismos Geneticamente 
Modificados (OGM) devem atender aos princípios da Lei 11.105, de 24 de março de 
2005, ou suas atualizações e dispositivos regulatórios acessórios.  
Parágrafo único. Cabe à Comissão Técnica Nacional de Biossegurança 
(CTNBio) a classificação quanto ao grau de risco e nível de biossegurança de OGM, o 
estabelecimento de medidas de segurança adequadas e restrições ao uso, de modo a 
estabelecer e manter o N ível de Biossegurança apropriado, sem que se gere conflito 
com os requisitos de Boas Práticas de Fabricação.  
Art. 7º A aplicação adequada das BPF ao processo produtivo do PTA deve 
ser descrita e justificada no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, 
definindo as etapas do processo de fabricação dos materiais de partida, do componente 
ativo e d o PTA acabado.  
Seção III  
Definições  
Art. 8º Para efeito desta Instrução Normativa, são adotadas as seguintes 
definições:  
I - Área: conjunto específico de salas dentro de um edifício associado à 
fabricação de qualquer produto ou de vários produtos que tenham uma unidade de 
tratamento de ar comum;  
II - Atributo Crítico da Qualidade (ACQ): propriedade ou característica física, 
química, biológica ou microbiológica que deve estar dentro de um limite, faixa ou 
distribuição apropriada para garantir a qualidade desejada do produto;   
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III- Banco de células de trabalho (BCT): pool homogêneo de células 
preferencialmente derivado de um BCM, distribuído uniformemente em vários 
recipientes e armazenado de forma a garantir a estabilidade e o uso pretendido na 
produção;  
IV - Banco de células mestre (BCM): alíquota de um pool homogêneo de 
células, geralmente preparada a partir de um clone celular selecionado sob condições 
definidas, dispensada em múltiplos recipientes e armazenada em condições definidas;  
V - Banco de Tecido Humano: para fins desta IN, estabelecimento 
autorizado pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) 
de tecidos como material de partida ou matéria -prima de origem humana destinados à 
fabricação do PTA;  
VI - Carga biológica ou biocarga: contagem e tipos de microrganismos 
presentes em materiais de partida, matérias -primas, meios, substâncias biológicas, 
produtos intermediários ou finais. É considerado contaminação quando o nível e/ou tipo 
excede as especif icações;  
VII - Células alimentadoras ou células feeders: células usadas em co -cultura 
para manter células -tronco pluripotentes;  
VIII - Células somáticas: células vivas, exceto células reprodutivas (linhagem 
germinativa), que constituem o corpo de um ser humano ou animal. Estas células podem 
ser autólogas (do próprio indivíduo), alogênicas (de outro indivíduo) ou xenogênicas (de 
animais);  
XI - Centros de Processamento Celular: para fins desta IN, estabelecimento 
autorizado pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) 
do material de partida ou matéria -prima de origem humana destinados à fabricação do 
PTA;  
X - Certificação de lote: processo ou procedimento para emissão de 
certificado que atesta que determinado lote atende às especificações e foi fabricado de 
acordo com as Boas Práticas de Fabricação, detalhando as especificações do produto, 
os métodos analít icos referenciados e os resultados analíticos obtidos;  
XI -Componente ativo: células, tecidos ou ácido nucleico, que 
desempenham efeito necessário à atividade terapêutica pretendida, utilizado na 
fabricação do produto de terapia avançada, sendo equivalente ao insumo farmacêutico 
ativo;  
XII - Contenção: ação de confinar um agente biológico ou outra entidade 
dentro de um espaço definido;  
XIII - Contenção primária: sistema de contenção que impede a fuga de um 
agente biológico ou outra entidade para o ambiente de trabalho imediato, que envolve  
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o uso de recipientes fechados ou cabines de segurança biológicas, juntamente com 
procedimentos operacionais seguros;  
XIV - Contenção secundária: sistema de contenção que impede a fuga de 
um agente biológico ou outra entidade para o ambiente externo ou para outras áreas 
de trabalho, que envolve o uso de salas com tratamento de ar especialmente projetado, 
a existência de c âmaras de ar e/ou esterilizações para a saída de materiais e 
procedimentos operacionais seguros;  
XV - Estratégias de Controle de Contaminação (ECC ): plano de ação 
documentado que descreve as medidas de controle de contaminação adotadas durante 
a fabricação de produtos estéreis;  
XVI - Fabricação descentralizada/ point of care : fabricação de produto de 
terapia avançada no qual etapas ocorrem em um local de fabricação central e parte final 
da produção ocorre em outros locais satélites, por exemplos, centros de tratamento ou 
hospitais;  
XVII - Fabricação em campanha: fabricação de uma série de lotes do mesmo 
produto, em sequência, em um determinado período, em uma mesma área de 
produção, seguida da execução completa de medidas de controles definidas antes da 
fabricação de outro produto;  
XVIII - Fermentador: para linhagens celulares de mamíferos, o termo 
fermentador deve ser entendido como biorreator, que são sistemas desenvolvidos para 
realizar um bioprocesso, apresentando um ambiente propício ao crescimento celular e 
à síntese do bioprod uto de interesse;  
XIX - Gene: sequência de DNA que codifica uma ou mais proteínas;  
XX - Gerenciamento de Risco da Qualidade (GRQ): processo sistemático 
para avaliação, controle, comunicação e revisão dos riscos para a qualidade do produto 
ao longo do seu ciclo de vida.  
XXI - Instalação multiprodutos: instalação que fabrica, simultaneamente ou 
em modo de campanha, uma gama de diferentes substâncias e produtos e dentro da 
qual as sequências de equipamentos podem, ou não, ser dedicados a substâncias ou 
produtos específicos;  
XXII - Materiais que entram em contato direto com o PTA durante a 
fabricação e armazenamento: recipientes de processamento (por exemplo, 
fermentadores, frascos e placas de cultura de células, sistemas de bolsa de sangue, 
equipamento ou dispositivo de uso ú nico usado em plataformas de fabricação 
automatizadas, grânulos para técnicas de separação, materiais de coluna 
cromatográfica), crio -recipientes para armazenamento e material de embalagem 
primária;   
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XXIII - Material biológico: material cuja substância é produzida ou extraída 
de uma fonte biológica e que necessita de uma combinação de ensaios físico -químico -
biológicos para a sua caracterização, juntamente com o processo de produção e o seu 
controle;  
XXIV - Material de partida: material utilizado na produção do produto de 
terapia avançada e que faça parte do produto final, incluindo os de origem biológica e 
não biológica, tais como células ou tecidos retirados de um doador, suportes e matrizes 
ou bioma teriais combinados com células manipuladas;  
XXV - Matéria -prima: todos os materiais que entram em contato direto com 
o produto durante o processo de fabricação, mas não necessariamente fazem parte da 
formulação final;  
XXVI - Matriz ou scaffold : suporte, veículo de entrega ou matriz que pode 
fornecer estrutura ou facilitar a migração, ligação ou transporte de células ou moléculas 
bioativas;  
XXVII - Nível de biossegurança (NBS): condições de contenção necessárias 
para manusear com segurança organismos de diferentes níveis de periculosidade, do 
NB-1 (risco mais baixo, menos suscetíveis de causar doenças humanas) a NB -4 (maior 
risco, causando do enças graves e com a probabilidade de disseminação e ausência de 
profilaxia ou tratamento eficazes);  
XXVIII - Organismo geneticamente modificado (OGM): organismo, com 
exceção de seres humanos, no qual o material genético foi alterado de uma forma que 
não ocorre naturalmente por acasalamento e/ou recombinação natural;  
XXIX - Parâmetro Crítico de Processo ou PCP (do inglês, CPP - Critical Process 
Parameter ): parâmetro de processo cuja variabilidade tem impacto em um Atributo 
Crítico da Qualidade (ACQ) e, portanto, deve ser monitorado ou controlado para garantir 
que o processo produza a qualidade desejada;  
XXX - Perfil de Qualidade Alvo do Produto ou PQAP ( do inglês, QTPP - 
Quality Target Product Profile ): resumo prospectivo das características de qualidade de 
um produto que idealmente serão alcançadas para garantir a qualidade desejada, 
levando em consideração a segurança e eficácia do produto;  
XXXI - Pessoa Delegada:  Responsável Técnico ou outra pessoa formalmente 
designada reconhecida pelo Sistema da Qualidade Farmacêutica como tendo a 
formação e a experiência científica e técnica necessárias para assegurar que os lotes de 
PTA estão em conformidade com o registro ou a autorização de ensaio clínico, sendo a 
responsável final pela liberação dos produtos;  
XXXII - Plasmídeo: é um DNA circular presente em células bacterianas e em 
alguns outros microrganismos com capacidade para se replicar independentemente de 
DNA cromossomal;   
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XXXIII - Produto de engenharia tecidual: produto biológico constituído por 
células organizadas em tecidos ou órgãos que apresenta propriedades que permitam 
regenerar, reconstituir ou substituir um tecido ou órgão humano, na presença ou não 
de suporte estru tural constituído por material biológico ou biocompatível, que tenha 
sido submetido a manipulação extensa; ou desempenhe no receptor função distinta da 
desempenhada no doador;  
XXXIV - Produto de terapia avançada: categoria especial de medicamentos 
novos que compreende o produto de terapia celular avançada, o produto de engenharia 
tecidual e o produto de terapia gênica;  
XXXV - Produto de terapia avançada combinado: produto de terapia 
avançada que incorpora, como parte integrante do produto, um ou mais produtos para 
saúde (dispositivos médicos) no qual a sua parte celular, contendo células ou tecidos 
viáveis ou não, tenham  ação farmacológica, imunológica ou metabólica considerada 
como primária ou principal quando comparada ao produto para saúde;  
XXXVI - Produto de terapia celular avançada: produto biológico constituído 
por células que possui a finalidade de obter propriedades terapêuticas, preventivas ou 
de diagnóstico, por meio de seu modo de ação principal de natureza metabólica, 
farmacológica e /ou imunológica, para uso autólogo ou alogênico em humanos, sendo 
que (a) tenha sido submetido a manipulação extensa; e/ou (b) desempenhe no receptor 
função distinta da desempenhada no doador;  
XXXVII - Produto de terapia gênica: produto biológico cujo componente 
ativo contenha ou consista em ácido nucléico recombinante, podendo ter o objetivo de 
regular, reparar, substituir, adicionar, deletar ou editar uma sequência genética e/ou 
modificar a ex pressão de um gene, com vistas a resultado terapêutico, preventivo ou de 
diagnóstico;  
XXXVIII - Responsável Técnico do serviço de hemoterapia, do banco de 
tecidos ou do centro de processamento celular: para fins desta IN é o responsável pela 
qualidade e segurança do material de partida fornecido para o fabricante do PTA;  
XXXIX - Sementes de vírus mestre: como BCM, mas para vírus;  
XL - Serviço de Hemoterapia: para fins desta IN, estabelecimento autorizado 
pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) do sangue 
ou hemocomponentes como material de partida ou matéria -prima de origem humana 
destinados à fa bricação do PTA;  
XLI - Sistema fechado: sistema de produção em que um componente ativo 
ou produto não é exposto ao ambiente imediato durante a fabricação;  
XLII - Transferência gênica: processo de transferência de um gene para 
células, envolvendo um sistema de expressão gênica contido em um sistema de entrega 
denominado como vetor, que pode ser de origem viral ou não viral;   
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XLIII - Transgênico: organismo que contém um gene exógeno em sua 
composição genética normal para a expressão de produtos biológicos de interesse 
terapêutico;  
XLIV - Vetor: um veículo ou agente de transmissão que leva informação 
genética de uma célula ou organismo para outro, como, por exemplo, plasmídeos, 
lipossomas e vírus;  
XLV- Vetor viral: vetor derivado de um vírus e modificado por meio de 
técnicas de biologia molecular de forma a reter alguns, mas não todos, os genes do vírus 
parental, conservando sua característica de carrear material genético para células -alvo;  
XVI- Vetor viral de replicação competente: vetor viral com capacidade de se 
multiplicar, devido à presença dos genes responsáveis pela capacidade de replicação do 
vírus;  
XLVII - Vetor viral de replicação incompetente: vetor viral cujos genes 
responsáveis por sua capacidade de replicação foram deletados;  
XLVIII - Vetor viral de replicação limitada/defeituosa/ condicional: vetor viral 
com capacidade reduzida de replicação, sendo direcionado a um tecido específico ou 
tipo de célula -alvo, com a integração planejada necessária para garantir sua eficácia 
clínica ; 
XLIX - Zoonose: doenças dos animais que podem ser transmitidas ao 
homem.  
§ 1 o Na hipótese do inciso XVI, as exigências do cumprimento das Boas 
Práticas de Fabricação se aplicam tanto ao local central, quanto aos locais satélites.  
§ 2 o A fabricação descentralizada definida no inciso XVI não se configura 
terceirização de etapas da produção.  
CAPÍTULO II  
DISPOSIÇÕES GERAIS  
À FABRICAÇÃO DE PRODUTOS DE TERAPIA AVANÇADA  
Art. 9º Ações alternativas às descritas nesta IN podem ser adotadas de 
forma a acompanhar o avanço tecnológico ou atender as necessidades específicas de 
determinado produto, desde que essas sejam validadas pelo fabricante e que a 
qualidade do produto seja assegurada.  
Art. 10 Para fins desta IN, quando o termo "Fabricante" é usado, a menos 
que especificado de outra forma, este também se aplica ao "Patrocinador" para PTA 
investigacional, de acordo com o dossiê de anuência do ensaio clínico.  
 
  
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Seção I  
Regras Gerais  
Art. 11 Para materiais biológicos que não possam ser esterilizados, o 
processamento deve ser conduzido assepticamente para minimizar a introdução de 
contaminantes.  
Parágrafo único. Devem ser adotadas, sempre que possível, medidas que 
reduzam significativamente o risco de contaminação acidental e contaminação cruzada 
durante a fabricação de PTA, tais como medidas de controle e monitoramento 
ambiental, sistemas de limp eza e esterilização in situ, utilização de sistemas fechados e 
estéreis ou equipamentos estéreis descartáveis de uso único.  
Art. 12 O controle adequado das matérias -primas e materiais de partida, a 
caracterização do componente ativo e os testes de liberação de PTA acabados 
constituem requisitos obrigatórios do Controle de Qualidade (CQ).  
Parágrafo único. Os controles devem levar em consideração a variabilidade 
intrínseca do material biológico necessário para a fabricação do PTA, sendo os controles 
em processo de suma importância na fabricação de componentes ativos e PTA final.  
Art. 13 Os processos de fabricação precisam ser bem projetados e 
controlados para não adicionar mais variabilidade ao produto.  
Art. 14 O projeto dos processos, dos equipamentos, das instalações, das 
utilidades, das condições de preparação e adição de tampões e reagentes, da 
amostragem e do treinamento dos operadores são considerações importantes para 
minimizar eventos de contamina ção. 
Art. 15 As especificações do produto estabelecidas em monografias 
farmacopeicas, dossiê de desenvolvimento clínico e registro sanitário é que 
determinarão até qual estágio de fabricação as substâncias e os materiais devem ser 
estéreis ou podem apresentar d eterminado nível definido de carga biológica.  
Seção II  
Sistema da Qualidade Farmacêutica  
Art. 16. Os Produtos de Terapias Avançadas não podem ser comercializados 
ou fornecidos para uso terapêutico antes de uma Pessoa Delegada ter assegurado que 
cada lote de produção foi produzido e controlado de acordo com os requisitos já 
especificados na doc umentação aprovada do dossiê de desenvolvimento clínico ou do 
registro, ou em quaisquer outros regulamentos relevantes para a produção, controle e 
liberação do produto.  
Parágrafo único. Os artigos 136 a 137 desta IN são aplicáveis à liberação 
excepcional de produtos fora das especificações e os artigos 138 a 144 são aplicáveis à 
liberação de produtos com prazo de validade curto.   
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Seção III  
Gerenciamento de Risco de Qualidade (GRQ)  
Art. 17. As Boas Práticas de Fabricação se aplicam a todos os estágios do 
ciclo de vida do produto de terapia avançada, desde a fabricação do produto 
investigacional, a transferência de tecnologia e a fabricação comercial, até a 
descontinuação do produto.  
Art. 18. Os princípios de GRQ se aplicam aos PTA devido sua fabricação 
envolver processos e materiais biológicos que podem apresentar variabilidade inerente, 
de modo que o alcance e a natureza dos subprodutos podem ser variáveis.  
Art. 19. Os princípios de GRQ devem ser utilizados para desenvolver a 
estratégia de controle em todas as fases de fabricação, de modo a minimizar a 
variabilidade e a reduzir a chance de contaminação e contaminação cruzada.  
Seção IV  
Pessoal  
Art. 20. Todo pessoal que desenvolva atividades nas áreas onde os PTA são 
fabricados e testados, incluindo os que se dedicam à limpeza, a manutenção ou ao 
controle de qualidade, deve receber treinamento inicial e regular, específico para os 
produtos fabric ados e relativo ao seu trabalho, incluindo quaisquer medidas específicas 
de segurança do produto, de pessoal e do meio ambiente.  
Art. 21. Quaisquer alterações no estado de saúde dos funcionários, que 
possam afetar negativamente a qualidade do produto, devem impedir o trabalho na 
área de produção e ser registrado de forma apropriada nos documentos da qualidade.  
§ 1º O monitoramento da saúde dos funcionários deve ser proporcional ao 
risco, com orientação médica específica aos envolvidos com substâncias ou organismos 
perigosos e potencialmente perigosos.  
§ 2º O pessoal envolvido na produção, manutenção, nos testes e nas 
auditorias deve estar submetido às regras previstas nos respectivos programas de saúde 
ocupacional do fabricante, conforme normas de saúde do trabalhador.  
Art. 22. Apenas pessoal devidamente paramentado com vestimenta e 
equipamentos de proteção individual (EPI) esterilizados e adequados às operações a 
serem realizadas, devem ter acesso às áreas de fabricação, de modo que vestimenta e 
EPIs não sejam uma fonte  de contaminação.  
Art. 23. Nos ambientes onde for necessário minimizar a ocorrência de 
contaminação cruzada, deve -se impor restrições à circulação de todo o pessoal, 
incluindo o pessoal do controle de qualidade, da equipe de manutenção e da limpeza, 
com base nos princípios GRQ.   
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Art. 24. Os funcionários não devem circular de áreas onde há exposição a 
microrganismos vivos, a organismos geneticamente modificados, a toxinas ou a animais 
para áreas onde são manipulados produtos inativados, produtos com organismos 
diferentes ou produto s de outra natureza.  
Parágrafo único. Se a passagem de que trata o caput do artigo anterior for 
inevitável, as estratégias de controle de contaminação (ECC), baseadas nos princípios de 
GRQ, devem ser aplicadas.  
Seção V  
Instalações  
Art. 25. A contaminação cruzada deve ser evitada para todos os produtos, 
por meio do projeto e operação apropriados nas instalações de fabricação.  
§ 1º As medidas para prevenir a contaminação cruzada devem ser 
proporcionais aos riscos.  
§ 2º Os princípios de GRQ devem ser utilizados para avaliar e controlar os 
riscos.  
Art. 26. Pode ser necessário dedicar instalações e equipamentos para as 
operações de fabricação e embalagem, dependendo do nível de risco apresentado por 
alguns PTA e materiais envolvidos na produção, de forma a controlar esses riscos.  
Art. 27. A fabricação de PTA que apresente riscos que não possam ser 
controlados adequadamente por medidas operacionais e/ou técnicas deve ser realizada 
em áreas segregadas.  
Art. 28. A produção simultânea de dois (2) ou mais tipos de PTA ou lotes 
diferentes do mesmo produto, na mesma área, é permitida desde que o controle 
operacional e/ou técnico sejam adequados, quando justificado pelos princípios de GRQ 
aplicados em toda a s equência das etapas de fabricação.  
§ 1º O uso de mais de um isolador fechado ou outros sistemas fechados na 
mesma sala e ao mesmo tempo é aceitável, desde que sejam tomadas medidas de 
mitigação de riscos apropriadas para evitar contaminação cruzada ou misturas de 
materiais.  
§ 2º No caso em que múltiplos isoladores são utilizados para processar 
diferentes vetores virais dentro de uma mesma sala, é necessário garantir que haja 
exaustão de ar de 100% da sala e das instalações, sem recirculação, e em situações em 
que haja produção simultânea de vetores virais, deve -se providenciar um sistema de 
manuseio de resíduos fechado, separado e unidirecional.  
§ 3º A possibilidade de utilizar mais de uma cabine de segurança biológica 
(CSB) na mesma sala só é aceitável se medidas técnicas e organizacionais eficazes forem 
implementadas para separar as atividades.   
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§ 4º A utilização simultânea de mais de uma CSB acarreta riscos adicionais 
e, portanto, deve - se demonstrar que as medidas implementadas são eficazes para 
evitar riscos à qualidade do produto e eventuais trocas e misturas, justificada com base 
nos princípios  de GRQ.  
§ 5º É permitido o uso de múltiplos sistemas fechados na mesma área desde 
que demonstrado um estado de vedação adequado.  
Art. 29. As medidas e os procedimentos necessários para contenção de 
contaminação, para o meio ambiente e para operador, não devem entrar em conflito 
com aqueles para a qualidade do produto.  
Art. 30. Precauções específicas devem ser tomadas no caso de atividades 
de fabricação envolvendo determinados vetores virais, tais como, vírus oncolíticos, 
vetores de replicação competente, as quais devem ser segregadas com base em 
estratégias de controle de contaminação (ECC) documentadas e nos princípios de GRQ.  
§ 1º O fabricante deve justificar o nível de segregação exigido com base em 
estratégias de controle de contaminação (ECC) e pelos princípios do GRQ.  
§ 2º Os resultados do processo de gestão de riscos devem determinar a 
necessidade e a extensão na qual as instalações e os equipamentos devem ser dedicados 
a um determinado produto.  
§ 3º A incubação e/ou armazenamento simultâneo de vetores de replicação 
competentes, de produtos com vetores de replicação competentes ou de materiais ou 
produtos infectados, em conjunto com outros materiais ou produtos, não é aceitável.  
Art. 31. As unidades de tratamento de ar devem ser projetadas, construídas 
e mantidas para minimizar o risco de contaminação cruzada entre diferentes áreas de 
fabricação e podem precisar ser dedicadas para uma determinada área.  
§ 1º O uso de sistemas de ar de passagem única deve ser considerado com 
base nos princípios de GRQ.  
§ 2º Se materiais tiverem que ser medidos ou pesados durante o processo 
de produção, pequenos estoques podem ser mantidos na área de produção por um 
período especificado, durante a fabricação do lote ou campanha, e com base em 
critérios definidos nos documen tos da qualidade.  
Art. 32. As áreas de pressão positiva devem ser usadas para processar 
produtos estéreis, mas a pressão negativa em áreas de manipulação de microrganismos 
críticos é aceitável por motivos de contenção.  
Parágrafo único. Quando áreas de pressão negativa ou CSB são utilizados 
para processamento asséptico de materiais que representam algum risco, como 
patógenos, elas devem ser circundadas por uma zona limpa de pressão positiva de grau 
apropriado.   
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Art. 33. As cascatas de pressão devem ser claramente definidas e 
monitoradas continuamente com configurações de alarme adequadas, conforme 
definido no regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de 
Medicamentos Estéreis.  
Parágrafo Único. Nessas áreas, as medidas postas em prática para evitar a 
liberação de material no ambiente circundante não devem comprometer o nível de 
garantia de esterilidade do produto e vice -versa.  
Art. 34. Os filtros de ventilação que estão diretamente ligados à esterilidade 
do produto, como aqueles que mantém a integridade de um sistema fechado, devem 
ser hidrofóbicos, monitorados durante o uso e validados para sua vida útil programada, 
baseando -se na realização de testes de integridade, em intervalos apropriados, com 
base nos princípios GRQ aplicáveis.  
§ 1º Se o monitoramento de pressão ou teste de integridade não for 
tecnicamente viável para o sistema de filtro, as informações fornecidas pelo fornecedor 
dos filtros podem ser consideradas para aprovação.  
§ 2º Os casos descritos no parágrafo anterior devem ser levados em 
consideração na ECC como um fator de risco adicional, especialmente para PTA de prazo 
de validade curto, onde os testes de qualidade microbiológica não estão disponíveis no 
momento da liberaç ão do lote antes da administração do produto.  
Art. 35. Os sistemas de drenagem devem ser projetados de forma a permitir 
efetiva neutralização e descontaminação dos efluentes, objetivando a minimização do 
risco de contaminação cruzada e contaminação ambiental.  
Art. 36. O grau de controle ambiental para evitar contaminação por 
partículas e contaminação microbiana das instalações de produção deve ser adaptado 
ao tipo de produto e à etapa de produção, levando em consideração o nível potencial 
de contaminação dos ma teriais de partida e os riscos para o produto.  
Art. 37. O programa de monitoramento ambiental microbiológico deve ser 
complementado pela inclusão de métodos para detectar a presença de microrganismos 
específicos como, por exemplo, organismo hospedeiro, leveduras, fungos filamentosos, 
anaeróbios, entre outros, conforme indicado pelos princípios de GRQ.  
Art. 38. Na etapa de produção em sistemas abertos, com exposição do 
produto ao ambiente imediato da sala sem um subsequente processo de inativação 
microbiana (por exemplo, durante adições de suplemento, meio de cultivo, tampões), o 
ambiente deve apresentar  condições adequadas de acordo com o regulamento que 
dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis e demais 
regulamentos aplicáveis.  
Parágrafo único. A manipulação asséptica a que se refere o caput do artigo 
deve ser realizada em ambiente de Grau A circundado por Grau B.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Art. 39. O programa de monitoramento ambiental deve incluir testes e 
monitoramento de partículas não viáveis, partículas viáveis e diferenciais de pressão do 
ar. 
§ 1º Os locais de monitoramento devem ser determinados levando em 
consideração os princípios de GRQ.  
§ 2º O número de amostras, volume e frequência de monitoramento, 
limites de alerta e limites de ação devem ser apropriados levando em consideração os 
princípios de GRQ.  
§ 3º Os métodos de amostragem não devem representar risco de 
contaminação para as operações de fabricação.  
§ 4º Quando for necessário o controle durante o processo, a temperatura e 
a umidade relativa devem ser monitoradas e todos os resultados do monitoramento 
ambiental devem ser avaliados.  
Art. 40. Em circunstâncias excepcionais, quando o produto se destinar ao 
tratamento de uma condição com risco à vida, em que não existam opções terapêuticas 
alternativas e um ambiente de fabricação apropriado não for disponível, um ambiente 
menos rigoroso do que o especificado neste regulamento pode ser aceitável para 
produção em sistemas abertos, desde que tal condição seja previamente aprovada pela 
Anvisa, por meio da demonstração que há benefício ao paciente que supere o risco 
significativo criado pela f abricação em ambientes menos rigorosos.  
Art. 41. Para produção em sistemas fechados, uma área de classificação 
inferior do que o Grau A em Grau B circundante pode ser aceitável com base no 
resultado de uma avaliação de GRQ.  
§ 1º O nível adequado de classificação e monitoramento do ar deve ser 
determinado levando em consideração os riscos específicos, considerando a natureza 
do produto, o processo de fabricação e o equipamento utilizado.  
§ 2º A GRQ deve ser utilizada para determinar se uma tecnologia suporta o 
monitoramento reduzido, em particular onde o monitoramento pode ser uma fonte de 
contaminação.  
§ 3º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau C circundante 
quando o processamento for realizado utilizando -se kits estéreis de uso único e 
descartáveis, ou quando do uso de plataformas de fabricação automatizadas fechadas, 
ou quando da incubação em frascos, bolsas ou fermentadores fechados, desde que 
sejam adotadas as medidas para prevenir risco de contaminação microbiana e cruzada.  
§ 4º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau D circundante, 
caso seja possível determinar que o sistema fechado permaneça íntegro durante todo o 
seu uso.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
§ 5º Atenção especial deve ser dada caso os materiais sejam 
posteriormente transferidos para uma área limpa de grau superior.  
§ 6º Os requisitos do regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de 
Fabricação de Medicamentos Estéreis relativos ao sistema fechado devem ser 
considerados.  
§ 7º Em circunstâncias excepcionais, é permitida a realização de etapa de 
fabricação em instalações que não estejam sob controle direto do fabricante ou do 
detentor do registro, desde que seja aprovada pela Anvisa com a demonstração de que 
o processo esteja validado e com as responsabilidades de cada parte definidas.  
Seção VI  
Dos Equipamentos  
Art. 42. Os equipamentos utilizados na produção do PTA não devem 
representar um risco à qualidade do produto.  
§ 1º As partes do equipamento que entram em contato com o produto não 
devem reagir, absorver ou ceder componentes ao produto, a ponto de afetar a sua 
qualidade ou segurança.  
§ 2º Se forem utilizados sistemas de uso único, o fabricante deve verificar o 
impacto no produto das partículas extraíveis, lixiviáveis e insolúveis derivadas desse 
sistema, conforme regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de 
Medicamentos  Estéreis, sobre sistemas de uso único.  
Art. 43. Quando necessário para minimizar o risco de contaminação 
cruzada, devem ser aplicadas restrições à movimentação dos equipamentos.  
§ 1º O equipamento não deve ser movido de áreas de alto risco de 
contaminação para outras áreas, ou entre áreas de alto risco, a menos que devidamente 
justificado, e neste último caso, devem ser aplicadas medidas adequadas para mitigar, 
monitorar e controlar  o risco de contaminação cruzada.  
§ 2º O status de qualificação do equipamento movido também deve ser 
considerado.  
§ 3º Se mesmo após as revisões técnicas ou da engenharia a realocação do 
equipamento for inevitável, o risco deve ser avaliado de acordo com os princípios de 
GRQ, mitigado e monitorado para garantir uma estratégia eficaz de controle de 
contaminação cruzada.  
Art. 44. O equipamento utilizado durante o manuseio de organismos vivos 
e células, incluindo aqueles para amostragem, deve ser projetado para evitar qualquer 
contaminação durante o processamento.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Art. 45. A contenção primária deve ser projetada e testada periodicamente 
para garantir a prevenção dos vazamentos de agentes biológicos para o ambiente de 
trabalho imediato.  
Art. 46. Os sistemas eletrônicos utilizados para apoiar o processo de 
fabricação do produto devem ser qualificados de acordo com os regulamentos que 
dispõem sobre as Boas Práticas de Fabricação de Sistemas Computadorizados utilizados 
na fabricação de medic amentos.  
Art. 47. Quaisquer testes analíticos realizados em materiais ou amostras 
não empregados diretamente na produção, porém com informações que são utilizadas 
no processo de fabricação do produto de terapia avançada, por exemplo, o 
sequenciamento genético do pa ciente, devem ser validados  
Parágrafo único. O equipamento analítico utilizado deve ser qualificado 
antes do uso.  
Seção VII  
Documentação  
Subseção I  
Especificações  
Art. 48. Para garantia de nível apropriado de controle e supervisão, 
incluindo qualidade microbiológica, as especificações para materiais de partida e 
matérias -primas de PTA podem necessitar de documentação adicional sobre fonte, 
origem, cadeia de distribu ição, método de fabricação e controles aplicados.  
Art. 49. Alguns produtos podem exigir uma definição específica de quais 
materiais constituem um lote de fabricação.  
Subseção II  
Rastreabilidade  
Art. 50. A rastreabilidade completa é necessária quando células ou tecidos 
humanos são utilizados, sendo aplicável a todas as matérias -primas, materiais de partida 
e quaisquer substâncias que entram em contato com estas células ou tecidos, desde o 
momento da coleta até a confirmação do recebimento dos PTA para uso, devendo -se 
manter a privacidade dos indivíduos, doadores e pacientes, e a confidencialidade das 
informações relacionadas à saúde.  
Art. 51. Para os materiais de partida de origem biológica, devem ser 
mantidas informações sobre o estabelecimento fornecedor, a origem das células, 
tecidos, vírus ou, conforme o caso, a identificação da linhagem celular, banco de células 
mestre e lote seme nte.  
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Art. 52. Deve ser criado um sistema que possibilite o rastreamento 
bidirecional das células e tecidos empregados na fabricação dos PTA desde a doação, 
passando pela fabricação, até a entrega do produto acabado ao paciente.  
Parágrafo único. O sistema a que se refere o caput pode ser manual ou 
informatizado e deve ser utilizado durante todo o ciclo de vida da fabricação, tanto de 
lotes de ensaios clínicos quanto de lotes comerciais.  
Art. 53. Os registros de rastreabilidade devem ser mantidos como 
documentos auditáveis e inequivocamente vinculados ao registro do lote 
correspondente.  
Art. 54. O sistema de armazenamento de dados rastreáveis deve garantir 
um fácil acesso no caso de uma reação adversa no paciente.  
Art. 55. Os registros de rastreabilidade para qualquer PTA devem ser retidos 
por 30 anos após a data de validade do produto, a menos que especificado de outra 
forma pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador, e autorizado pela ANVISA.  
Parágrafo único. Os registros que tratam o caput deste artigo também se 
aplicam às informações que permitem a identificação do animal doador de células 
xenogênicas, quando estas são utilizadas como materiais de partida para PTA, a menos 
que seja especifica do de outra forma no dossiê de desenvolvimento clínico ou de 
registro sanitário de acordo com a legislação nacional vigente.  
Art. 56. Cuidado especial deve ser aplicado para manter a rastreabilidade 
dos produtos alogênicos em casos que envolvam compatibilidade de doadores.  
Art. 57. Aplicam -se os requisitos nacionais de Boas Práticas no Ciclo do 
Sangue e as diretrizes de Hemovigilância no que diz respeito à rastreabilidade e a 
notificação de eventos adversos quando sangue ou hemocomponentes são usados 
como materiais de partid a e matéria -prima no processo de fabricação de PTA.  
Art. 58. Quando tecidos ou células humanas, incluindo as células 
progenitoras hematopoiéticas, são utilizados como materiais de partida ou matéria -
prima no processo de fabricação de PTA, devem -se cumprir os princípios de 
rastreabilidade estabelecidos nos r egulamentos sobre as Boas Práticas em Células e 
Boas Práticas em Tecidos Humanos para uso terapêutico e pesquisa clínica, bem como 
as diretrizes de Biovigilância.  
Seção VIII  
Produção  
Art. 59. Os PTA devem estar em conformidade com as regulamentações 
nacionais aplicáveis sobre a minimização do risco de transmissão de agentes da 
encefalopatia espongiforme transmissível (EET).   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Art. 60. A segurança dos vetores virais de produto de terapia gênica (PTG) 
deve ser garantida por meio de sistemas que assegurem a qualidade dos materiais de 
partida e das matérias primas utilizadas durante o processo de produção, incluindo 
banco de célula s e estoques de sementes virais.  
Art. 61. As condições e técnicas para manipulação, coleta e transferência de 
amostras envolvendo vetores virais de replicação competente ou materiais de doadores 
infectados devem prevenir a sua liberação ao ambiente.  
Art. 62. Em todas as fases do processamento, os materiais e produtos 
devem ser protegidos contra contaminação microbiana e qualquer outro tipo de 
contaminação.  
§ 1º Devem ser implementadas estratégias apropriadas de controle e 
monitoramento de contaminação, conforme descrito na Seção V do Capítulo II desta IN.  
§ 2º Deve ser dada atenção especial ao risco de contaminação cruzada entre 
preparações de células de diferentes doadores e de doadores com diferentes 
marcadores positivos para as infecções transmissíveis.  
Art. 63. O uso de antimicrobianos pode ser necessário para reduzir a carga 
biológica associada à obtenção de tecidos e células vivos, no entanto, seu uso não 
substitui a necessidade de fabricação asséptica.  
§ 1º Quando antimicrobianos são utilizados, seu uso deve ser registrado e 
devem ser removidos o mais rápido possível, a menos que haja previsão da sua presença 
no produto acabado, conforme especificado no dossiê de desenvolvimento clínico ou de 
registro sani tário.  
§ 2ºDeve -se garantir que os antimicrobianos não interfiram com nenhum 
teste de contaminação microbiana ou teste de esterilidade do produto.  
Art. 64. Ao estabelecer um programa para operações de embalagem 
primária e secundária, atenção especial deve ser dada para minimizar o risco de 
contaminação cruzada, misturas ou substituições.  
Art. 65. Os requisitos de esterilidade ou de baixa carga biológica devem ser 
cumpridos e estratégias de segregação devem ser aplicadas.  
Art. 66. Se sistemas fechados forem usados para a produção de PTA, 
verificações devem ser realizadas para garantir que todas as peças do equipamento 
estejam conectadas de maneira correta para garantir a integridade do sistema.  
§ 1º Atenção especial deve ser dada à aplicação dessas verificações a 
sistemas automatizados.  
§ 2º A integridade do equipamento de uso único deve ser verificada com a 
frequência adequada antes do uso e potencialmente após o uso, considerando os testes 
realizados por fornecedores e com base nos princípios de GRQ.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
§ 3º A integridade do equipamento deve ser verificada antes e depois da 
limpeza e esterilização.  
Art. 67. Um sistema não é mais considerado fechado quando os materiais 
são adicionados ou retirados sem técnicas assépticas.  
Art. 68. Uma estratégia de controle deve estar implementada para matrizes, 
suportes e equipamentos associados ao equipamento de cromatografia, quando este é 
usado na fabricação em campanha e em instalações multiprodutos.  
§ 1º A reutilização da mesma matriz cromatográfica em diferentes estágios 
de processamento não é recomendada devido ao risco de contaminação por 
transferência.  
§ 2º Qualquer reutilização desta matriz ou de outros materiais deve ser 
apoiada por dados de validação apropriados.  
§ 3º Os critérios de aceitação, condições operacionais, métodos de 
regeneração, vida útil e métodos de higienização ou esterilização das colunas de 
cromatografia devem estar definidos.  
Subseção I  
Identificação  
Art. 69. As etiquetas aplicadas aos recipientes, equipamentos ou instalações 
devem ter informações claras, bem definidas e no formato acordado pelo fabricante.  
Parágrafo único. Cuidados devem ser tomados na preparação, impressão, 
armazenamento e aplicação de etiquetas e rótulos, incluindo qualquer texto 
determinado para paciente específico ou produto autólogo.  
Art. 70. Produtos que contenham células ou tecidos humanos devem conter 
nos rótulos todas as informações relevantes necessárias ao fornecimento de 
rastreabilidade total.  
Art. 71. No caso de produtos autólogos, o identificador único do 
doador/paciente e a declaração "somente para uso autólogo" devem ser indicados na 
embalagem externa ou, quando não houver embalagem externa, na embalagem 
primária.  
Art. 72. Abordagens ou medidas alternativas de identificação serão 
permitidas, desde que o risco de administração errônea do produto seja 
adequadamente mitigado.  
Parágrafo único. Para o PTA investigacional alvo de cegamento, o requisito 
de descrever "uso autólogo" pode ser substituído por um código de barras ou um 
mecanismo equivalente alternativo que garanta este cegamento e a segurança do 
paciente.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Subseção II  
Conservação  
Art. 73. Requisitos específicos em criopreservação como, por exemplo, taxa 
de variação de temperatura durante o congelamento ou descongelamento devem ser 
adequadamente avaliados.  
§ 1º O tipo de câmara de armazenamento, o posicionamento e o processo 
de recuperação devem minimizar o risco de contaminação cruzada, manter a qualidade 
dos produtos e facilitar sua recuperação precisa.  
§ 2º Devem existir procedimentos documentados para o manuseio e 
armazenamento seguros de produtos que apresentem marcadores laboratoriais de 
agentes patogênicos positivos ou reagentes.  
Art. 74. A adequação do material de embalagem selecionado deve ser 
considerada.  
§ 1º Devem ser verificadas a adesividade, a durabilidade e a legibilidade do 
texto impresso nos rótulos usados em embalagens armazenadas em temperaturas 
ultrabaixas ( -60 °C ou menos).  
§ 2º Uma abordagem holística deve ser implementada para minimizar o 
risco de comprometimento da integridade do fechamento do recipiente que pode 
ocorrer durante o armazenamento em temperaturas ultrabaixas.  
§ 3º Dados baseados em evidências devem ser gerados para apoiar a 
seleção dos componentes apropriados da embalagem primária e a qualificação do 
processo de fechamento do recipiente.  
Subseção III  
Prevenção de Contaminação Cruzada na Produção  
Art. 75. Deve ser utilizado um processo de GRQ, baseado em evidências, 
para avaliar e controlar os riscos de contaminação cruzada apresentados pelos produtos 
fabricados, considerando os seguintes fatores:  
I - os vetores utilizados e a possibilidade de ocorrência de vírus de replicação 
competente, incluindo diferentes níveis de riscos derivados do uso de vetores de 
replicação limitada, replicação deficiente, replicação condicional e replicação 
incompetente.  
II- o projeto e o uso de instalações e equipamentos;  
III - o fluxo de pessoal e material;  
IV -os controles microbiológicos e de outros agentes adventícios;   
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V - as características dos materiais de partida, dos componentes ativos e 
das matérias -primas;  
VI - as características do processo;  
VII - as condições de sala limpa;  
VIII - os processos de limpeza; e  
IX - a capacidade analítica relativa aos limites relevantes estabelecidos a 
partir da avaliação dos produtos.  
Art. 76. O resultado de GRQ deve ser a base para determinar o fluxo de 
trabalho do processo produtivo e até que ponto as instalações e equipamentos devem 
ser dedicados ou os sistemas de uso único devem ser utilizados para um produto 
específico.  
§ 1º As determinações podem incluir a dedicação de peças específicas que 
entrem em contato com o produto ou a dedicação de toda a instalação fabril.  
§ 2º Pode ser aceitável confinar as atividades de produção em área 
autônoma e segregada dentro de uma instalação multiprodutos, quando justificado.  
§ 3º Os resultados devem ser analisados em conjunto com uma estratégia 
de controle de contaminação (ECC).  
Art. 77. Os métodos usados para esterilização, desinfecção, remoção ou 
inativação viral devem ser validados.  
Parágrafo único. Nos casos em que um processo de remoção ou inativação 
viral seja realizado durante a fabricação, devem ser tomadas medidas para evitar o risco 
de recontaminação.  
Art. 78. Um plano de emergência para lidar com a liberação acidental de 
organismos viáveis deve ser implementado, abordando métodos e procedimentos de 
contenção, proteção de operadores, limpeza, descontaminação e retorno seguro ao 
uso.  
Art. 79. Derramamentos acidentais, especialmente de organismos vivos, 
devem ser tratados com rapidez e segurança, e as medidas de descontaminação devem 
estar disponíveis para cada organismo ou grupos de organismos relacionados de acordo 
com o processo de G RQ. 
Parágrafo único. As medidas de descontaminação devem ser validadas 
quanto à eficácia.  
Art. 80. Se houver contaminação evidente por derramamentos ou aerossóis 
ou se um organismo potencialmente perigoso estiver envolvido, materiais de produção 
e controle, incluindo documentos em papel devem ser adequadamente desinfetados ou 
as informações dev em ser transferidas para outros meios.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Parágrafo único. Uma avaliação do impacto sobre os produtos na área 
afetada também deve ser realizada.  
Art. 81. Os riscos de contaminação cruzada devem ser avaliados 
considerando as características do produto bem como a possibilidade de esterilização e 
o processo de fabricação.  
Parágrafo único. Para PTA que não podem ser esterilizados, qualquer 
processamento aberto deve ser conduzido assepticamente para minimizar a introdução 
de contaminantes.  
Art. 82. Em todas as etapas de fabricação que podem levar à formação 
indesejada de aerossóis, medidas de mitigação adequadas devem ser implementadas 
para evitar contaminação cruzada, com precauções especiais ao trabalhar com materiais 
infecciosos.  
Art. 83. Devem ser implementadas medidas adequadas para prevenir a 
contaminação cruzada frente aos riscos identificados, incluindo dentre outras medidas 
organizacionais:  
I- instalações segregadas,  
II - dedicação da instalação fabril ou uma área de produção autônoma em 
campanha (separação no tempo), seguida de processo de limpeza validada,  
III - uso de "sistemas fechados" para processamento e para transferência de 
material ou produto entre equipamentos de processamento individual,  
IV - uso de antecâmaras e cascata de pressão para confinar o contaminante 
potencial transportado pelo ar dentro de uma área especificada,  
V - utilização de sistemas de uso único.  
§ 1º Inclui -se como medida organizacional mencionadas no caput deste 
artigo:  
I- dedicar certas partes do equipamento a um determinado tipo de produto 
com um perfil de risco específico,  
II - manter vestimentas de proteção específicas nas áreas de processamento 
de produtos com alto risco de contaminação,  
III- implementar medidas adequadas para o manuseio de resíduos, água de 
enxágue contaminada e roupas sujas,  
IV - impor restrições à circulação de pessoal não autorizado.  
§ 2º Inclui -se na adequação dos procedimentos de limpeza:  
I - adaptar o procedimento de limpeza às características específicas do 
produto e do processo de fabricação;   
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II - determinar os procedimentos de limpeza e descontaminação, incluindo 
as suas frequências, baseado em avaliação de risco;  
III - determinar, minimamente, os procedimentos de limpeza e 
descontaminação adequados entre cada lote; e  
IV - validar todos os procedimentos de limpeza e descontaminação.  
Subseção IV  
Validação  
Art. 84. Durante a validação do processo de fabricação devem ser 
implementadas estratégias para obter o máximo de conhecimento do processo 
produtivo, considerando a disponibilidade de quantidades limitadas de tecidos ou 
células.  
Art. 85. Os estudos de validação devem ser conduzidos de acordo com os 
procedimentos definidos pelo fabricante e os resultados e conclusões devem ser 
registrados.  
Art. 86. Para PTA investigacionais ou registrados, todos os processos 
assépticos e de esterilização, bem como a inativação ou remoção de vírus, devem ser 
validados e a eficácia dos métodos de desinfecção comprovada.  
Art. 87. Os PTA investigacionais fabricados para ensaios clínicos 
exploratórios e aqueles em fase inicial (fase 1 e fase 1/2) devem ser validados 
proporcionalmente ao conhecimento e ao risco associado à respectiva fase de 
desenvolvimento.  
Art. 88. Para todas as fases de estudos clínicos, os princípios delineados nas 
Boas Práticas de Fabricação complementares a Medicamentos Experimentais devem ser 
aplicados.  
Art. 89. As simulações do processo asséptico devem ser realizadas como 
parte da validação inicial e repetidas posteriormente a cada seis meses, de acordo com 
o regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos 
Estéreis.  
§ 1º No caso de produção eventual em que o intervalo entre a produção de 
dois (2) lotes for maior que seis (6) meses e menor que um ano, é aceitável que o teste 
de simulação do processo asséptico seja feito antes da fabricação do próximo lote, 
desde que os r esultados do teste de simulação estejam disponíveis antes do início da 
produção.  
Art. 90. Quaisquer desvios das abordagens anteriormente descritas para 
simulação de processos assépticos devem ser totalmente justificados pelos princípios 
de GRQ, considerando todos os aspectos da natureza do produto, qualidade do produto 
e segurança do p aciente.   
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Art. 91. O uso de material substituto durante a validação do processo pode 
ser aceitável quando há escassez dos materiais de partida.  
Parágrafo único. A representatividade do material de partida substituto 
deve ser avaliada, incluindo idade do doador, estado de saúde do doador, fonte 
anatômica, tipo de célula utilizada ou uso de células com número de passagem superior 
ao previsto nas esp ecificações do produto.  
Art. 92. Sempre que possível, deve -se complementar o uso de materiais 
substitutos com amostras dos materiais de partida reais, principalmente em aspectos 
chaves da fabricação.  
Subseção V  
Controles de diferentes tipos de materiais, incluindo componentes ativos  
Art. 93. A rastreabilidade da cadeia de abastecimento de componentes 
ativos de PTA deve ser estabelecida.  
Art. 94. Os riscos associados, desde os materiais de partida, componente 
ativo até o PTA final, devem ser formalmente avaliados e verificados periodicamente.  
Art. 95. Devem ser aplicadas medidas adequadas para reduzir os riscos para 
a qualidade do componente ativo de PTA.  
Art. 96. Os registros da cadeia de abastecimento e da rastreabilidade de 
cada componente ativo devem estar disponíveis e ser mantidos pelo fabricante do PTA.  
Art. 97. Antes de configurar o processo de fabricação e sempre que uma 
mudança nas matérias -primas e nos excipientes for implementada, um processo de GRQ 
deve avaliar o risco de contaminação dos materiais relevantes, bem como seu impacto 
em todo o processo  de fabricação e no produto resultante.  
Parágrafo único. Medidas apropriadas devem ser postas em prática para 
reduzir os riscos à qualidade das matérias primas.  
Art. 98. Todos os materiais que entram em contato direto com o PTA 
durante a fabricação e armazenamento devem ser de qualidade comprovada.  
Parágrafo único. O risco de contaminação microbiológica deve ser também 
avaliado para sistemas de uso único.  
Art. 99. Somente materiais que tenham sido liberados pelo controle de 
qualidade e que estejam dentro do prazo de validade ou de reteste devem ser utilizados.  
§ 1º Quando os resultados dos testes necessários não estiverem 
disponíveis, pode ser permitido processar materiais antes que os resultados dos testes 
estejam disponíveis.   
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§ 2º O risco de se usar um material potencialmente inadequado e seu 
impacto potencial em outros lotes deve ser claramente descrito e avaliado de acordo 
com os princípios de GRQ.  
§ 3º A liberação de um produto acabado está condicionada aos resultados 
satisfatórios desses testes.  
Art. 100. Deve ser realizada uma qualificação regular dos fornecedores de 
todos os materiais para confirmar que estão em conformidade com os requisitos de 
Boas Práticas de Fabricação.  
§ 1º Se uma auditoria local precisar ser realizada nas instalações de um 
fabricante ou distribuidor, esta deve ser definida com base nos princípios de GRQ.  
§ 2º As auditorias devem ser realizadas, obrigatoriamente, nos 
fornecedores de todos os materiais definidos como críticos para o processo de 
fabricação de acordo com seu Perfil de Risco do Produto (PRP).  
Art. 101. A aplicação dos princípios de GRQ à cadeia de abastecimento total 
é uma parte crítica do processo para compreender os riscos à qualidade dos materiais.  
§ 1º O detentor do registro sanitário deve definir o que constitui os 
componentes ativos do PTA, os materiais de partida, as matérias -primas e demais 
materiais, como sistemas de uso único, materiais de embalagem primária e quaisquer 
outros materiais em conta to direto com o produto durante a fabricação, por meio do 
Perfil de Risco do Produto (PRP).  
§ 2º O Perfil de Risco do Produto deve ser usado para justificar os níveis de 
controle que se aplicam a materiais individuais.  
§ 3º Para estabelecer o Perfil de Risco do Produto deve -se previamente 
determinar o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP)) e definir os Atributos Críticos 
da Qualidade (ACQ) e os Parâmetros Críticos do Processo (PCP) para o PTA.  
Art. 102. Para cada material utilizado, os riscos relacionados à qualidade, à 
segurança e à função devem estar identificados, desde sua origem até sua incorporação 
no produto acabado, devendo -se considerar, dentre outros:  
I - potencial de encefalopatia espongiforme transmissível;  
II - potencial de contaminação viral;  
III - potencial para contaminação microbiológica ou por endotoxina;  
IV - potencial, em geral, para qualquer impureza originária das matérias -
primas ou gerada como parte do processo;  
V- garantia de esterilidade para materiais declarados estéreis;  
VI - potencial para quaisquer impurezas introduzidas de outros processos, 
na ausência de equipamentos e/ou instalações dedicadas;   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
VII - controle ambiental e condições de armazenamento/transporte, 
incluindo gestão da cadeia de frio; quando couber, e  
VIII - estabilidade.  
§ 1º Com relação ao uso e a função de cada material, devem ser 
considerados:  
I - a forma farmacêutica e o uso do produto que contenha o material;  
II - a função do material na formulação do produto e, no caso de produto 
de terapia gênica, o impacto desse material na expressão gênica;  
III - o grau em que a função do produto final depende do material avaliado 
e o quão provável este pode ser controlado adiante no processo de fabricação 
posteriormente no processo de fabricação;  
IV - o tempo de preparo do material em relação ao tempo de administração 
do produto final;  
V - a quantidade de material, principalmente as implicações referentes a 
um tamanho de lote pequeno de produto final;  
VI - quaisquer defeitos ou adulterações fraudulentas na qualidade, em nível 
global ou local, relacionados ao material;  
VII - o impacto conhecido ou potencial no ACQ e PCP do PTA; e  
VIII - outros fatores conforme identificados ou conhecidos como relevantes 
para garantir a segurança do paciente.  
§ 2º O perfil de risco deverá ser avaliado e documentado com base na 
avaliação descrita nos parágrafos anteriores e o resultado utilizado para determinar o 
PRP.  
Art. 103. O fabricante deve estabelecer e documentar os elementos 
necessários para controlar e manter o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP).  
Art. 104. Uma vez que o PRP e as BPF apropriados tenham sido definidos, a 
revisão de risco contínua deve ser realizada por meio de mecanismos como:  
I - o controle dos defeitos ligados aos lotes dos respectivos materiais 
recebidos;  
II - o tipo e a gravidade de tais defeitos;  
III - o monitoramento e a análise de tendências da qualidade do material;  
IV- a observação de tendências em atributos de qualidade dos produtos;  
V- as mudanças organizacionais, processuais, técnicas ou de processos 
observadas no fabricante do material.   
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Art. 105. O Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP) deve orientar o 
fabricante sobre quais controles são importantes e quais podem ser descartados.  
Art. 106. O fabricante deve ter uma estratégia de controle estabelecida que 
justifique o nível de testagem realizada para os materiais de partida recebidos.  
Art. 107. Atenção especial deve ser dada para evitar contaminação e 
minimizar a variabilidade dos materiais.  
Parágrafo único. As especificações relacionadas ao produto definem em 
qual estágio as substâncias e materiais podem ter um nível definido de biocarga ou 
necessitam ser estéreis.  
Art.108. Para produtos onde a esterilização final não é possível e a 
capacidade de remoção de subprodutos microbianos é limitada, deve -se dar 
importância ao processo de fabricação asséptica e aos controles necessários para a 
qualidade dos materiais.  
Art. 109. Quando o dossiê de desenvolvimento clínico ou registro sanitário 
permite um determinado tipo de contaminação e nível de biocarga, a estratégia de 
controle deve abordar os meios pelos quais estes parâmetros são mantidos dentro dos 
limites especifi cados.  
Art. 110. A seleção, a qualificação, a aprovação e a manutenção de 
fornecedores de materiais de partida, matérias -primas e outros materiais que entram 
em contato direto com os produtos durante a fabricação e armazenamento, juntamente 
com sua aquisição e ac eitação, devem ser documentados como parte do sistema da 
qualidade farmacêutica.  
§ 1º O nível de supervisão deve ser proporcional aos riscos apresentados 
pelos materiais individuais, levando em consideração sua origem, processo de 
fabricação, complexidade da cadeia de suprimentos e o uso final do material no produto.  
§ 2º As evidências que embasaram a aprovação de material de cada 
fornecedor e os procedimentos adotados devem ser mantidas.  
§ 3º O pessoal envolvido nessas atividades deve ter um conhecimento 
atualizado dos fornecedores, da cadeia de abastecimento e dos riscos associados 
envolvidos.  
§ 4º Sempre que possível, esses materiais devem ser adquiridos 
diretamente do fabricante ou de um fornecedor aprovado pelo fabricante.  
Art. 111. Para materiais de partida de origem humana, o acordo entre o 
fabricante do PTA ou detentor do registro e o fornecedor, incluindo estabelecimentos 
de sangue, tecidos e células, deve conter disposições claras sobre transferência de 
informações entr e as partes.   
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§ 1º Esta transferência de informações inclui resultados de testes realizados 
pelo fornecedor, dados de rastreabilidade e informação sobre a saúde de doadores 
disponíveis antes e após o fornecimento do material e que pode ter um impacto na 
qualidade ou segur ança do PTA fabricado.  
§ 2º O fabricante do PTA também deve fornecer informações relevantes 
referentes aos materiais biológicos dos doadores aos estabelecimentos fornecedores.  
Art. 112. As regulamentações nacionais aplicáveis à doação e à coleta de 
sangue e componentes, células, incluindo, células progenitoras hematopoiéticas e 
tecidos humanos destinados a fabricação do PTA, precisam ser cumpridas.  
Art. 113. Os requisitos de qualidade estabelecidos pelo fabricante no 
registro sanitário ou no dossiê de desenvolvimento clínico para materiais classificados 
como críticos durante o processo de GRQ, de acordo com o perfil PRP, devem ser 
discutidos e acorda dos com os fornecedores durante o ciclo de vida do produto.  
Parágrafo único. Os aspectos apropriados da produção, dos testes e 
controles, incluindo manuseio, rotulagem, embalagem e requisitos de distribuição, 
reclamações, recolhimento e procedimentos de rejeição devem ser documentados em 
um acordo formal de qualida de. 
Subseção VI  
Sangue, Tecidos e Células Humanas utilizados como Materiais de Partida  
Art. 114. Sangue, tecidos e células humanas utilizados como materiais de 
partida para PTA devem estar em conformidade com os regulamentos que dispõem 
sobre as Boas Práticas do Ciclo do Sangue, Boas Práticas de Tecidos e Boas Práticas em 
Células Humanas par a uso terapêutico e pesquisa clínica.  
§ 1º Os estabelecimentos responsáveis pelas atividades descritas no caput 
desse artigo devem estar regularizados junto ao órgão de vigilância sanitária 
competente nacional, e quando couber, internacional.  
§ 2º Deve ser garantida a manutenção das condições assépticas dos 
processos relacionados às atividades descritas no caput deste artigo, desde a obtenção 
do material de partida até a fabricação e administração do PTA no paciente.  
§ 3º Quando sangue, tecidos e células humanas são importados, estes 
devem atender a padrões nacionais equivalentes de qualidade, segurança, 
rastreabilidade e notificação de eventos adversos.  
§ 4º Aos serviços de hemoterapia, Banco de Tecidos e Centros de 
Processamento Celular fornecedores de material de partida é permitida somente a 
manipulação mínima deste material.  
§ 5º Sangue, tecidos e células devem ser liberados pelo responsável técnico 
do estabelecimento fornecedor, antes do envio para o fabricante do PTA.   
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§ 6º Os resultados dos testes de todos os tecidos/células fornecidos 
fornecidos devem estar disponíveis ao fabricante do PTA para que este realize adequada 
segregação e armazenamento do material.  
§ 7º Nos casos em que a fabricação do PTA deva ser iniciada antes da 
obtenção dos resultados de todos os testes de liberação do sangue, tecidos e células, 
esses materiais de partida podem ser enviados pelo serviço de hemoterapia, banco de 
tecidos ou pelo cen tro de processamento celular ao fabricante do PTA, desde que o 
fabricante do PTA demonstre que haja controles para evitar a contaminação cruzada 
com outros materiais de partida já liberados.  
§ 8º O transporte de sangue, tecidos e células para o local de fabricação 
deve ser definido por meio de acordo firmado entre as partes responsáveis.  
§ 9º Os locais de fabricação devem ter evidências documentais de 
conformidade com as condições de acondicionamento e transporte especificadas para 
sangue, tecidos e células.  
§ 10 Os requisitos de rastreabilidade devem ser mantidos desde a origem 
ou doação até o paciente, e vice versa, incluindo materiais em contato com esses tecidos 
e células.  
§ 11 A definição de tarefas e responsabilidades entre as partes deve constar 
em acordo técnico.  
Subseção VII  
Sistema de lote de sementes e banco de células  
Art. 115. Um sistema de lotes de sementes virais/banco de células mestre e 
de trabalho são recomendados se a produção de PTA alogênico envolver cultura celular 
ou propagação em embriões e animais, com a finalidade de prevenir a transferência 
indesejável de  propriedades, decorrentes de subculturas repetidas ou múltiplas 
gerações.  
Art. 116. O número de gerações (duplicações e passagens) entre o lote 
semente ou banco de células, o componente ativo e o produto acabado deve ser 
consistente com as especificações do dossiê de desenvolvimento clínico ou registro 
sanitário aprovado.  
Art. 117. Como parte da gestão do ciclo de vida do produto, o 
estabelecimento de lotes semente e bancos de células deve ser realizado em 
circunstâncias comprovadamente apropriadas de BPF, devendo incluir um ambiente 
devidamente controlado para proteger o l ote semente, o banco de células e o pessoal 
que os manuseia.  
§ 1º Durante o estabelecimento do lote semente e do banco de células, 
nenhum outro material vivo ou infeccioso deve ser manuseado simultaneamente na 
mesma área ou pelas mesmas pessoas.   
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§ 2º Para todos os estágios anteriores ao estabelecimento do lote semente 
mestre ou geração do banco de células, os princípios de BPF podem ser aplicados.  
§ 3º A documentação deve estar disponível para fins de manutenção da 
rastreabilidade, incluindo informações relacionadas aos componentes empregados 
durante o desenvolvimento que tenham potencial impacto na qualidade e segurança do 
produto.  
Art. 118. Após o estabelecimento dos bancos de células mestre e de 
trabalho e dos lotes semente mestre e de trabalho, procedimentos de quarentena e 
liberação devem ser seguidos, incluindo a caracterização e os testes adequados para 
contaminantes.  
Parágrafo único. A contínua adequação para uso deve ser demonstrada 
também pela consistência das características e da qualidade dos sucessivos lotes do 
produto final.  
Art.119. Evidências da estabilidade e recuperação dos lotes semente e 
bancos de células devem ser documentadas e os registros mantidos de forma a permitir 
a realização de avaliação crítica dos resultados e suas tendências.  
Art. 120. Os lotes de sementes e bancos de células devem ser armazenados 
e utilizados de forma a minimizar os riscos de contaminação ou alteração.  
Art. 121. As medidas de controle, baseadas em GRQ, para o 
armazenamento de diferentes sementes virais e/ou células na mesma área ou 
equipamento devem evitar trocas ou misturas levando em consideração a natureza 
infecciosa dos materiais para evitar contamin ação cruzada.  
Art. 122. Considerando PTA à base de células, o número de alíquotas 
celulares obtido após a expansão celular pode não abranger todo o ciclo de vida do 
produto, assim, mudanças no armazenamento das células devem ser abordadas, no 
dossiê de registro ou de en saio clínico, e serem baseadas por um protocolo de validação 
e comparabilidade, uma vez que a variabilidade entre doadores pode mudar o produto.  
Art. 123. Os recipientes de armazenamento de bancos de células e lotes de 
semente viral devem ser selados, claramente rotulados e mantidos em temperatura 
apropriada e controlada.  
§ 1º Um inventário de estoque desses bancos e lotes semente deve ser 
mantido.  
§ 2º A temperatura de armazenamento deve ser monitorada 
continuamente, com a frequência baseada nos princípios de GRQ.  
§ 3º Quando utilizado, o nível de nitrogênio líquido deverá ser monitorado 
continuamente.   
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§ 4º O desvio dos limites estabelecidos e as ações corretivas e preventivas 
tomadas devem ser registradas.  
Art. 124. É recomendável a divisão dos estoques e o seu armazenamento 
em locais diferentes, a fim de minimizar os riscos de perda total, e os controles em tais 
locais devem fornecer as garantias já descritas nesta seção.  
Parágrafo único. Uma vez que os recipientes sejam removidos do sistema 
de gerenciamento de lote semente ou do banco de células, esses recipientes não devem 
ser devolvidos ao estoque.  
Seção IX  
Controle de Qualidade  
Subseção I  
Geral  
Art. 125. Os testes de controle em processo devem ser realizados em 
estágios apropriados da produção para controlar as condições que são determinantes 
para a qualidade do produto acabado.  
Art. 126. A pessoa responsável pelo controle de qualidade deve assumir a 
responsabilidade pelo controle do componente ativo, matérias -primas, materiais de 
partida, materiais de embalagem primária e qualquer outro material que entre em 
contato direto com o produto durante a fabricação, bem como produtos para saúde 
(dispositivos médicos) utilizados em PTA, além de controlar a qualidade em todos os 
estágios de fabricação.  
Parágrafo único. No caso de produtos autólogos ou produtos alogênicos 
para os quais a compatibilidade do doador - receptor seja requerida, deve -se verificar a 
correspondência entre a origem do material de partida e o receptor (paciente).  
Art. 127. As amostras devem ser representativas do lote de materiais ou 
produtos dos quais são retiradas.  
§ 1º Outras amostras também podem ser retiradas para monitorar a parte 
que representa o pior caso de um processo.  
§ 2º O plano de amostragem utilizado deve ser devidamente justificado e 
baseado em uma abordagem de gerenciamento de risco.  
§ 3º Certos tipos de células podem estar disponíveis em quantidades 
limitadas e, quando permitido, estratégias de adaptação de testes e de retenção de 
amostras devem ser desenvolvidas e documentadas.  
Art. 128. Os recipientes para amostra devem conter uma etiqueta que 
indique o conteúdo, o número do lote, a data de amostragem e a identificação dos 
recipientes do quais as amostras foram retiradas.   
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§ 1º Esses recipientes devem ser gerenciados de maneira a minimizar o risco 
de trocas e proteger as amostras de condições adversas de armazenamento.  
§ 2º Quando os recipientes forem muito pequenos, o uso de códigos de 
barras, ou outros meios que permitam o acesso a essas informações, devem ser 
considerados.  
Art. 129. Em conformidade ao regulamento de Boas Práticas de Fabricação 
aplicável deve ser coletada uma amostra de referência de um lote de material de 
partida, matérias -primas, material de embalagem e produto acabado.  
Art. 130. Como princípio geral, uma amostra de referência deve ser de 
tamanho suficiente para permitir a realização dos controles analíticos completos do lote 
previstos no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, pelo menos duas 
vezes.  
§ 1º No caso de um processo contínuo, onde o componente ativo de PTA 
será imediatamente transformado em produto final, apenas uma amostra de referência 
do PTA final precisa ser retirada.  
Art. 131. Amostras dos materiais de partida devem ser mantidas por dois 
(2) anos após a liberação do lote.  
§ 1º A não manutenção de amostras de referência das células e tecidos 
utilizados como materiais de partida pode ser justificada, no caso de PTA autólogos e 
PTA alogênicos em cenário de doador compatível, devido à escassez desses materiais.  
§ 2º Em casos em que a escassez dos materiais de partida é uma 
preocupação, a estratégia de amostragem pode ser adaptada, com base na avaliação de 
risco, e medidas de mitigação apropriadas devem ser implementadas.  
§ 3º Para os casos em que o material de partida é um sistema de banco de 
células estabelecido, não há necessidade de manter frascos de banco de células 
especificamente para fins de amostras de referência.  
Art. 132. Deve ser mantida uma amostra de retenção para cada lote do 
produto final já embalado por pelo menos um (01) ano após a data de validade do 
produto.  
§ 1º No caso de produtos autólogos ou alogênicos, em um cenário de 
doador compatível, uma amostra de retenção pode não ser viável visto que a unidade 
produzida constitui o que deve ser administrado no paciente.  
§ 2º Quando não for possível manter uma amostra de retenção, fotografias 
ou cópias do rótulo são aceitáveis para inclusão nos registros do lote.  
Art. 133. Períodos de retenção de amostras mais curtos podem ser 
justificados com base na estabilidade e vida útil do produto.   
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§ 1º O período de retenção das amostras de materiais de partida, 
componente ativo e produto intermediário deve ser adaptado à estabilidade e ao prazo 
de validade do produto final e, portanto, períodos mais curtos podem ser justificados.  
§ 2º Em casos de vida útil curta, o fabricante deve considerar se a retenção 
da amostra em condições que prolongam a vida útil é representativa para a finalidade 
pretendida.  
§ 3º O material celular criopreservado pode ser inadequado para a 
realização de ensaios de caracterização, mas pode ser utilizado na realização de ensaios 
de esterilidade ou ensaios de segurança viral.  
§ 4º Quando a criopreservação de uma amostra é considerada inadequada 
para a finalidade pretendida, o fabricante deve considerar abordagens alternativas que 
sejam cientificamente justificadas.  
Subseção II  
Programa de Estabilidade de acompanhamento  
Art. 134. A metodologia adotada no programa de estabilidade de 
acompanhamento pode diferir da abordagem inicial de estabilidade apresentada no 
dossiê de registro, desde que seja devidamente justificada e documentada.  
§ 1º Os estudos de estabilidade do produto reconstituído ou descongelado 
são realizados durante o desenvolvimento do produto e não precisam ser monitorados 
continuamente.  
§ 2º O uso de materiais substitutos derivados de voluntários saudáveis ou 
abordagens alternativas cientificamente robustas pode ser aceitável, nos casos de 
produto autólogo ou alogênico de doador compatível, nos quais o lote inteiro precisa 
ser administrado ao paciente.  
Subseção III  
Liberação  
Art. 135. Os PTA só devem ser liberados para uso ou fornecimento após a 
avaliação de lote pela Pessoa Delegada.  
§ 1º As especificações de liberação do lote não se limitam aos resultados 
analíticos, devendo a Pessoa Delegada avaliar a qualidade de cada lote considerando 
também registros do processamento, resultados de monitoramento ambiental, 
monitoramento de parâmetro s de processo e todos os desvios de procedimentos e 
protocolos padrão.  
§ 2º Até que um lote seja certificado, ele deve permanecer no local de 
fabricação ou ser enviado em quarentena para outro local que tenha sido previamente 
qualificado pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico.   
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§ 3º O lote em quarentena deve ser controlado de forma adequada dentro 
do sistema de qualidade do fabricante, do detentor do registro sanitário ou patrocinador 
do ensaio clínico.  
§ 4º Um produto acabado que não atende às especificações de liberação 
não deve ser administrado a um paciente, a menos que justificado.  
Subseção IV  
Liberação Excepcional de Produtos fora das Especificações  
Art. 136. A administração de um produto fora de especificação pode ser 
realizada em circunstâncias excepcionais, desde que o PTA seja destinado a uma 
condição de risco à vida e sem tratamento terapêutico alternativo disponível.  
§ 1º Nos casos referidos no caput do artigo, em que o produto não cumpre 
as especificações de liberação, a responsabilidade e a decisão pelo tratamento do 
paciente são exclusivamente do médico assistente (diretamente responsável pelo 
tratamento) e estão além  do âmbito desta normativa.  
§ 2º O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no 
Brasil deve considerar as seguintes disposições ao disponibilizar um produto fora das 
especificações:  
I - A documentação fornecida ao médico assistente deve descrever 
claramente que o lote fabricado não atendeu às especificações de liberação e quais os 
parâmetros não foram atendidos;  
II - O médico assistente deve solicitar o uso do produto por escrito ao 
detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico por meio de justificativa 
racional baseada em avaliação clínica de riscos e benefícios;  
III - Ao responder a uma solicitação do médico assistente, o detentor do 
registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico deve fornecer sua avaliação dos 
riscos do uso de produto fora da especificação;  
IV - O médico assistente deve assegurar assinatura de Termo de 
Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), pelo paciente ou seu responsável legal, com 
as devidas informações que o produto não cumpre com as especificações de liberação, 
em contexto de avaliaçã o clínica de benefícios e riscos;  
V- O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no 
Brasil deve comunicar o fornecimento do produto à Anvisa, de acordo com suas 
responsabilidades e obrigações previamente definidas.  
Art. 137. Os resultados fora da especificação devem ser completamente 
investigados e ações corretivas e preventivas relevantes devem ser tomadas para 
prevenir a sua recorrência.   
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Parágrafo único. É vedada a comercialização de produtos de terapias 
avançadas liberados fora das especificações.  
Subseção V  
Liberação de Produtos com prazo de validade curto  
Art. 138. A realização de certificação de lote de produtos com prazo de 
validade curto antes da conclusão de todo o controle de qualidade é admitida quando 
os cronogramas de testes não permitirem que o produto seja entregue em tempo 
oportuno ao paciente, d esde que autorizado pela Anvisa no dossiê de desenvolvimento 
clínico ou de registro sanitário.  
Art. 139. Para PTA com prazo de validade curto em que os testes analíticos 
estabelecidos podem não permitir a certificação do lote antes da administração do 
produto, devem ser considerados métodos alternativos para obtenção de dados 
equivalentes, como méto dos microbiológicos rápidos.  
Art. 140. Devem ser implementadas estratégias de controle adequadas com 
base na compreensão aprimorada do desempenho do produto e do processo, e levando 
em consideração os controles e atributos dos materiais de partida, matérias -primas e 
intermediários.  
Art. 141. O procedimento para certificação do lote deve fornecer descrição 
exata e detalhada de toda a liberação, incluindo as responsabilidades dos diferentes 
funcionários envolvidos na avaliação da produção e dos dados analíticos.  
Art. 142. O procedimento para certificação de lote e liberação de PTA de 
prazo de validade curto pode ser realizado em duas ou mais etapas:  
I - Avaliação, pelas pessoas designadas, dos registros do processamento do 
lote, dos resultados do monitoramento ambiental e de todos os desvios dos 
procedimentos e protocolos padrão, assim como dos resultados analíticos disponíveis 
para revisão, em prepar ação para a certificação inicial pela Pessoa Delegada.  
II - Avaliação dos testes analíticos finais e demais informações disponíveis 
para certificação final do lote pela Pessoa Delegada.  
Art. 143. O aumento da confiança na validação do processo deve ser 
considerado como um dado de apoio para a liberação do lote na ausência de um painel 
de resultados analíticos completos, mesmo no caso de PTA investigacional.  
Art. 144. Deve ser realizada avaliação contínua da efetividade do sistema de 
qualidade farmacêutica, o que inclui a manutenção de registros que permitam a 
avaliação de tendências.  
 
  
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Subseção VI  
Processo de liberação de lotes em casos de fabricação descentralizada/ point -of-care  
Art. 145. Em circunstâncias excepcionais, quando devidamente autorizado 
pela Anvisa e de acordo com o dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro 
sanitário, a fabricação do PTA pode ocorrer em locais próximos ao paciente, de forma 
descentralizada.  
§ 1º Os locais de fabricação central e satélites do componente ativo e 
produto final requerem certificados de boas práticas de fabricação.  
§ 2º Não se considera fabricação descentralizada a manipulação de material 
de partida, bem como reconstituições, ajustes de dose ou diluições do produto final para 
administração em pacientes.  
Art. 146. O processo de certificação e liberação do lote deve garantir que 
cada lote liberado em qualquer um dos locais de fabricação, centrais ou satélites, foi 
fabricado com qualidade controlada de acordo com os requisitos aprovados pela 
autoridade sanit ária.  
Parágrafo único. As etapas do processo de certificação e de liberação do 
lote devem ser claramente documentadas em procedimento operacional padrão.  
Art. 147. Deve ser designado local central responsável pela supervisão dos 
demais locais de fabricação.  
Art. 148. Durante o ciclo de vida do produto, o local de fabricação central 
responsável deve:  
I - Designar uma Pessoa Delegada para certificação e liberação de lotes;  
II- Garantir que os envolvidos na certificação do lote e no processo de 
liberação sejam adequadamente qualificados e treinados para suas tarefas;  
III - Realizar auditorias para avaliar a conformidade com o processo de 
certificação e liberação do lote, conforme descrito em procedimento padrão;  
IV - Garantir que haja acordo técnico, por escrito, entre o local de fabricação 
central responsável e os locais satélites de fabricação descentralizados, estabelecendo 
as responsabilidades de cada parte;  
V - Garantir que haja acordos por escrito para reportar tempestivamente 
desvios de qualidade e não conformidades ao local de fabricação central;  
VI- Garantir que haja acordos por escrito para assegurar a investigação de 
desvios e a identificação de suas causas raízes, além da implementação de medidas 
corretivas e preventivas, caso apropriado; e   
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VII - Assegurar que haja acordos escritos para garantir que desvios sejam 
aprovados, após avaliação do impacto na qualidade, segurança e eficácia, com o 
envolvimento da Pessoa Delegada, conforme apropriado.  
Art. 149. A Pessoa Delegada é a responsável final pela certificação do lote, 
devendo estabelecer mecanismos para confiar nos dados e nas informações que são 
transmitidos a ela por pessoal qualificado e treinado, nos locais descentralizados.  
Parágrafo único. Em situações excepcionais, nos locais descentralizados, a 
Pessoa Delegada pode transferir a liberação do lote a pessoal treinado e qualificado, 
desde que sejam atendidas as seguintes condições:  
I - Haja um algoritmo detalhado que determine os casos em que o produto 
possa ser liberado no local descentralizado, sem a aprovação prévia da Pessoa Delegada, 
incluindo desvios que não requerem a intervenção dessa Pessoa, se possível, essa etapa 
pode ser realizada por um sistema computadorizado validado.  
II - A Pessoa Delegada revise todas as liberações que ocorrerem nos locais 
de fabricação descentralizados, dentro de um prazo devidamente justificado, para 
confirmar a adequação das liberações realizadas, incluindo:  
a) se os sítios de fabricação local podem continuar a realizar liberações;  
b) se algum produto necessita ser recolhido ou um alerta de produto 
precisar ser emitido  
c) se algum procedimento de liberação ou acordo técnico precisa ser 
modificado e se o produto foi liberado sem a autorização da Pessoa Delegada, quando 
esta é requerida.  
Seção X  
Atividades Terceirizadas  
Art. 150. A coleta de materiais de partida e a realização de testes 
especializados, tais como teste de cariótipo, sequenciamento de DNA, dentre outros, 
podem ser terceirizados para empresas não certificadas em BPF, desde que os critérios 
descritos nos pará grafos deste artigo sejam atendidos.  
§ 1º Deve existir uma fundamentação técnico -científica para a necessidade 
de tal terceirização e uma justificativa no sistema de qualidade;  
§ 2º O contratante deve assumir a responsabilidade de garantir que o 
contratado demonstre um nível apropriado de atendimento às Boas Práticas de 
Fabricação, proporcional à criticidade do produto, e as atividades devem ser realizadas 
conforme os princípios de  GRQ;  
§ 3º Devem ser realizadas qualificações ou validações adequadas para 
demonstrar que as atividades e os testes conduzidos são apropriados para a finalidade 
pretendida, garantindo a qualidade do produto fabricado.   
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Seção XI  
Reclamações e Recolhimento do Produto  
Art. 151. Se informações adicionais sobre a saúde do doador, humano ou 
animal, forem disponibilizadas após a obtenção do material de partida, podendo afetar 
a qualidade do produto e a saúde do doador, deve ser realizada procedimentos de 
retrovigilância, en volvendo análise dos riscos e da necessidade de adoção de medidas 
corretivas ou preventivas.  
Art. 152. Outras ações de redução de risco, além do recolhimento do 
produto, podem ser consideradas para gerenciar os riscos apresentados por desvios de 
qualidade, como o fornecimento de informações adequadas aos profissionais de saúde 
que podem ser import antes para produtos de lote único, ou produtos em que a 
interrupção do tratamento do paciente apresenta um risco mais elevado do que o uso 
continuado do produto recolhido.  
§ 1º Nesses casos, o fabricante/detentor do registro sanitário deve fornecer 
informações ao médico assistente e à Anvisa.  
§ 2º As notificações de desvios de qualidade (queixas técnicas) devem 
seguir regulamento que dispõe sobre os requisitos mínimos relativos à obrigatoriedade, 
por parte das empresas detentoras de registros de medicamentos, de comunicação da 
implementação da aç ão de recolhimento de medicamentos às autoridades sanitárias 
competentes e aos consumidores.  
§ 3º As notificações de eventos adversos e outras notificações de 
farmacovigilância também devem ser enviadas, conforme regulamento que dispõe 
sobre Farmacovigilância.  
Art. 153. Para testar a robustez do procedimento de recolhimento ou de 
notificação ao profissional de saúde deve -se considerar a possibilidade de realizar ações 
simuladas tanto para os procedimentos de recolhimento quanto para os de 
fornecimento de informa ções aos profissionais da saúde.  
§ 1º Essas ações simuladas devem se estender tanto para situações dentro 
do horário de trabalho quanto para situações fora deste horário.  
§ 2º A frequência do recolhimento simulado ou fornecimento simulado de 
informações apropriadas aos profissionais de saúde deve ser justificada pelo fabricante, 
considerando fatores como o estágio de desenvolvimento do produto e a complexidade 
do fornecimento . 
§ 3º Para produtos registrados na Anvisa, uma frequência anual é 
recomendada, a menos que justificado de outra forma.  
 
  
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CAPÍTULO III  
ORIENTAÇÕES ESPECÍFICAS POR TIPO DE PRODUTO DE TERAPIA AVANÇADA  
Seção I  
Produtos de Origem Animal  
Art. 154. Esta seção se aplica aos materiais de origem animal, incluindo 
materiais de estabelecimentos como abatedouros.  
§ 1º Os controles baseados nos princípios de GRQ precisam ser aplicados 
nas cadeias de suprimentos, considerando outras normas nacionais e internacionais 
aplicáveis, além dos requisitos apropriados das monografias farmacopeicas, incluindo a 
necessidade de te stes específicos em estágios bem definidos.  
§ 2º Deve estar disponível documentação para demonstrar a 
rastreabilidade da cadeia de suprimentos, com funções e responsabilidades dos atores 
envolvidos, incluindo um mapa de processo suficientemente detalhado e atualizado.  
Art. 155. Programas de monitoramento devem ser implementados para 
doenças animais de interesse à saúde humana.  
§ 1º Relatórios de fontes confiáveis sobre a prevalência nacional de 
doenças, avaliação dos fatores de risco e a mitigação devem ser considerados, devendo 
incluir dados da Organização Mundial de Saúde Animal ( OIE, Office International des 
Epizooties ). 
§ 2º Informações sobre os programas de monitoramento e controle de 
saúde em nível nacional e local devem complementar os relatórios.  
§ 3º Programas de monitoramento e controle de saúde em nível local 
devem incluir as fontes de onde os animais são retirados (por exemplo, fazendas ou 
confinamentos) e as medidas de controle durante o transporte para os abatedouros.  
Art. 156. As medidas de controle para materiais de partida e matérias -
primas em estabelecimentos como abatedouros devem incluir elementos apropriados 
do Sistema de Gerenciamento da Qualidade, a fim de assegurar um nível satisfatório de 
treinamento dos oper adores e rastreabilidade, controle e consistência de materiais.  
§ 1º Essas medidas podem ser baseadas em outras fontes, além das 
recomendações de BPF deste Guia e demais normais, mas devem fornecer níveis 
equivalentes de controle.  
§ 2º Devem ser levados em consideração os relatórios dos órgãos nacionais 
que verificam o cumprimento dos requisitos da legislação veterinária e fitossanitária.  
Art. 157. Devem ser estabelecidas medidas de controle de materiais de 
partida e matérias -primas para prevenir intervenções que afetem a qualidade dos  
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materiais ou, pelo menos, para fornecer evidências dessas atividades, ao longo da 
cadeia de produção e fornecimentos.  
§ 1º Essas medidas incluem a movimentação de material entre os diversos 
locais e etapas de fabricação.  
§ 2º Os detalhes desses arranjos devem estar previstos no sistema de 
rastreabilidade e quaisquer violações devem ser registradas, investigadas e tratadas.  
Art. 158. Auditorias regulares no fornecedor da matéria -prima ou do 
material de partida devem ser realizadas para verificar o atendimento aos controles 
estabelecidos para os materiais, nos diferentes estágios de fabricação.  
§ 1º Os desvios devem ser investigados com a profundidade adequada à sua 
criticidade e documentação completa desta investigação deve estar disponível.  
§ 2º Procedimentos também devem ser adotados para garantir que ações 
corretivas e preventivas eficazes sejam adotadas.  
Art. 159. Células, tecidos e órgãos destinados à fabricação de PTA à base de 
células xenogênicas devem ser obtidos apenas de animais criados em cativeiro 
especificamente para esta finalidade.  
§ 1º Não devem ser utilizados, em nenhuma circunstância, células, tecidos 
e órgãos de animais selvagens e de abatedouros, assim como tecidos de animais 
fundadores.  
§ 2º O estado de saúde dos animais deve ser monitorado e documentado.  
Seção II  
Produtos de Terapia Gênica (PTG)  
Art. 160. As determinações desta seção se aplicam a todos os produtos de 
terapia gênica.  
Art. 161. A fabricação e o controle de qualidade de PTG devem ser 
realizados considerando uma abordagem de risco em relação à segurança dos 
operadores, do meio ambiente e do paciente, além disso, a classe de risco biológico dos 
materiais envolvidos deve se r considerada para a aplicação dos controles necessários.  
Art. 162. Uma descrição da produção de vetores virais e não virais, ácidos 
nucléicos e células geneticamente modificadas deve estar disponível com detalhes 
suficientes para garantir a rastreabilidade desde o material de partida até o produto 
final.  
Art. 163. Na transferência de genes ex vivo  para células receptoras, os 
requerimentos de rastreabilidade devem ser observados, juntamente com a 
necessidade de uma definição clara de lote, desde a fonte das células até a embalagem 
do produto final   
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§ 1º Para produtos que utilizam meios não biológicos para fornecimento do 
gene, suas propriedades físico -químicas devem ser documentadas e testadas.  
§ 2º Embora o vetor usado para a manipulação da célula não faça parte do 
produto final, todos os processos iniciais na fabricação de vetores virais, como projeto, 
construção, fabricação do plasmídeo, bem como estabelecimento de bancos de células, 
são conside rados críticos e sua qualidade deve estar sob controle.  
§ 3º Os vetores utilizados em PTG são considerados componentes ativos 
para fins dessa Instrução Normativa, passíveis de certificação de boas práticas de 
fabricação.  
Art. 164. Se a fabricação dos vetores virais for terceirizada, o fabricante do 
PTA deve avaliar o risco apresentado pelo vetor para a qualidade e segurança do 
produto e, assim, selecionar um fornecedor de vetores adequado que seja capaz de 
cumprir os padrõ es de BPF exigidos.  
Subseção I  
Fabricação de plasmídeos sob os princípios de Boas Práticas de Fabricação  
Art. 165. Os elementos aplicáveis das Boas Práticas de Fabricação de 
Insumos Farmacêuticos Ativos podem ser considerados para a fabricação de 
plasmídeos.  
Art. 166. Os fabricantes de plasmídeos devem ter um sistema de gestão da 
qualidade que lhes permita garantir a qualidade dos materiais de partida, levando em 
consideração os riscos relevantes para a qualidade, segurança e eficácia do produto 
acabado.  
Art. 167. O fabricante do PTA é responsável pela qualidade apropriada dos 
plasmídeos usados como materiais de partida.  
§ 1º O fabricante do PTA deve aplicar o GRQ para avaliar o risco apresentado 
pelo plasmídeo à segurança e qualidade do PTA, justificando quais requisitos da 
qualidade são aplicáveis para garantir um processo de fabricação bem definido e 
controlado.  
§ 2º Padrões de qualidade suficientes devem ser aplicados para a fabricação 
de plasmídeos usados para o estabelecimento de vetores ou estágios iniciais de PTG a 
base de RNAm.  
§ 3º Se a fabricação do plasmídeo é terceirizada, o fabricante do PTA deve 
avaliar o risco apresentado pelo plasmídeo para a qualidade e segurança do PTA e então 
selecionar um fornecedor adequado que atenda aos princípios de BPF exigidos pelas 
normas naciona is.  
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Art. 168. Para produtos que possam ser esterilizados por filtração, as 
disposições sobre Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis podem ser 
aplicáveis, a empresa deve justificar a extensão dessa aplicabilidade utilizando GRQ.  
Parágrafo único. Na hipótese de não ser possível a aplicação estabelecida 
no caput, as disposições sobre fabricação asséptica devem ser seguidas.  
Art. 169. As seções desta IN e da norma de BPF de Insumos Farmacêuticos 
Ativos que sejam relevantes para o produto devem estar estabelecidas no acordo entre 
o fabricante do PTA e o fabricante do plasmídeo e devem cobrir aspectos como 
gerenciamento de quali dade, documentação, matérias -primas, bancos de células, 
fabricação e testes de controle, armazenamento e distribuição.  
§ 1º O fabricante do plasmídeo deve fazer parte do programa de 
qualificação de fornecedor do fabricante do PTA.  
§ 2º O nível de supervisão e a realização de testes adicionais pelo fabricante 
de PTA deve ser proporcional aos riscos apresentados pelos materiais individuais.  
Seção III  
Produtos de Terapia Celular Avançada de origem Humana ou Xenogênica, Produtos 
de Engenharia Tecidual e PTA Combinados  
Art. 170. Na fabricação de produtos envolvendo células humanas ou 
xenogênicas, deve -se dar atenção especial aos requisitos de rastreabilidade e a definição 
de lote.  
Art. 171. Fontes de produtos celulares, biomoléculas, biomateriais, 
suportes, matrizes e outros substâncias que já são registradas como medicamentos ou 
dispositivos médicos devem ser utilizados se estiverem disponíveis.  
Art. 172. Durante o ciclo de vida do produto, em que dispositivos, incluindo 
aqueles customizados, são incorporados como parte do produto, um acordo de 
qualidade apropriado deve ser realizado, entre o fabricante e os fornecedores do 
dispositivo, para asseg urar a consistência da qualidade deste dispositivo.  
CAPÍTULO IV  
DISPOSIÇÕES FINAIS  
Art. 173. Concede -se o prazo de até 2 (dois) anos após a vigência desta 
norma para que os produtores de produto de terapia avançada investigacional se 
adequem por completo às exigências aplicáveis.  
Art. 174. O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução 
Normativa constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº. 6.437, de 20 de agosto de 
1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
Art. 175. A Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 505, de 27 de maio de 
2021, publicada no Diário Oficial da União nº 103, de 2 de junho de 2021, Seção 1, pág. 
119, passa a vigorar com as seguintes alterações:  
"Art. 8º Todas as empresas envolvidas na fabricação de um produto de 
terapia avançada devem cumprir com as Boas Práticas de Fabricação, conforme disposto 
na Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e 
demais normativas  relacionadas." (NR)  
"Art.23........ ....................................................................................................  
I-......................................................................................................................  
......... ...............................................................................................................  
e) documentação referente ao controle de transmissibilidade de 
encefalopatias espongiformes (EET), conforme determinações da Instrução Normativa - 
IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas 
relacionadas e Resolução de Dir etoria Colegiada - RDC n° 305, de 14 de novembro de 
2002, ou suas atualizações;" (NR).  
" Art. 37. A produção de produto de terapia avançada não passível de 
registro deve cumprir integralmente com o disposto na Instrução Normativa - IN nº 270 
de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas." 
(NR)  
Art. 176. A Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 506, de 27 de maio de 
2021, publicada no Diário Oficial da União nº 101, de 31 de maio de 2021, Seção 1, pág. 
132, passa a vigorar com as seguintes alterações:  
"Art. 7º.... ........................................................................................................  
................ ........................................................................................................  
V - assegurar que o produto de terapia avançada investigacional a ser 
disponibilizado esteja de acordo com a Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de 
dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas." (NR)  
"Art.30.... ........................................................................................................  
............... .........................................................................................................  
IV - ....... ...........................................................................................................  
.............. ..........................................................................................................  
g) documentação referente ao controle de transmissibilidade de 
encefalopatias espongiformes (EET), conforme determinações da Instrução Normativa - 
IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas 
relacionadas e Resolução de Dir etoria Colegiada - RDC n° 305, de 14 de novembro de 
2002, ou suas atualizações;"   
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Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.  
 
"Art. 62. A Anvisa pode realizar inspeções em Boas de Fabricação de 
Produtos de Terapias Avançadas na produção do produto de terapia avançada 
investigacional, a fim de verificar as informações constantes do DDCTA ou do DSCTA, 
bem como de assegurar o cumpri mento da Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de 
dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas " (NR)  
"Art. 64. O acondicionamento, a embalagem, a documentação e o 
transporte do material biológico a ser utilizado em ensaio clínico com produto de terapia 
avançada investigacional devem ser realizados de modo a garantir e manter a 
integridade desses produtos,  em recipiente apropriado e exclusivo para a finalidade de 
exportação e importação, na temperatura adequada, e devidamente identificado, de 
acordo com as Resoluções de Diretoria Colegiada - RDC nº 504, de 27 de maio de 2021, 
e Instrução Normativa - IN nº 2 70 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e 
demais normativas relacionadas." (NR)  
Art. 65. Qualquer material de origem humana, obtido no Brasil, utilizado na 
produção de produto de terapia avançada investigacional deve ser obtido 
gratuitamente, por doação livre, espontânea e informada." (NR)  
Art. 177. Esta Instrução Normativa entra em vigor em 12 de fevereiro de 
2024.  
ANTONIO BARRA TORRES  
Diretor -Presidente