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Guía Técnica G -MOVAL 01  
 
Guía Técnica para la presentación de modificaciones a procesos productivos validados de 
productos farmacéuticos sólidos orales , soluciones acuosas , polvos y polvos liofilizados  
para reconstituir como  solución acuosa post demostración de Equivalencia Terapéutica  
 
 
 
 
Departamento Agencia Nacional de Medicamentos  
Instituto de Salud Pública de Chile  
Versión 2.0  
Agosto  de 2023      
 
 
 
 
 
 
  
 
 
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ÍNDICE  
 
GLOSARIO  
 
1. INTRODUCCIÓN  
2. OBJETIVO  
3. ALCANCE  
4. ASPECTOS GENERALES  
4.1. Condiciones de referencia  
4.2. Ensayos oficiales  
4.3. Cambios no incluidos en este documento  
4.4. Cambios múltiples  
5. CAMBIOS EN LA FORMULACIÓN  
5.1. Formulaciones de liberación inmediata , soluciones acuosas , polvos y polvos 
liofilizados  para reconstituir como  solución acuosa.  
5.2. Formulaciones de liberación modificada  
5.2.1. Excipientes que no controlan la liberación del principio activo  
5.2.2. Excipientes que sí controlan la li beración del principio activo  
6. CAMBIOS EN EL SITIO DE FABRICACIÓN  
7. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DE LOTE  
8. CAMBIOS EN LA MANUFACTURA  
8.1. Cambios en el proceso de manufactura  
8.2. Cambios en el equipo de manufactura  
9. CAMBIO O INCLUSIÓN DE FABRICANTE DE PRINC IPIO ACTIVO  
ANEXOS  
I. MÉTODOS DE DISOLUCIÓN  
10. REFERENCIAS   
 
 
 
   
 
 
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GLOSARIO  
 
Análisis de riesgo:  
Consiste en la estimación del riesgo asociado en conjunto con los peligros identificados. Es el proceso 
cualitativo o cuantitativo de vincular la probabilidad de ocurrencia y la gravedad de los daños. En algunas 
herramientas de manejo de riesgo, la habilidad de detectar el daño (detectabilidad), también es un factor en 
la estimación del riesgo.  
 
Área colindante o cuadras adyacentes:  
Sitio continuo o sin interrupciones o un conjunto de edificios en cuadras muy próximas, unidas o contiguas.  
 
Aumento de escala:  
Proceso de aumentar el tamaño del lote.  
 
Autoridad sanitaria:  
Entidad facultada legalmente que tiene la responsabilidad de apli car la regulación sobre la calidad, seguridad 
y eficacia de los medicamentos en cada país. Esto incluye la revisión de los estudios, la revisión de las 
conclusiones de los estudios, la definición de qué laboratorios pueden hacer estudios de bioequivalencia  y la 
realización de inspecciones y auditorías.  
 
Biodisponibilidad:   
Cantidad de un principio activo proveniente de una forma farmacéutica, que llega a la circulación sistémica y 
la velocidad con que esto ocurre.  
 
Bioequivalencia:  
Relación que se establece  entre dos productos farmacéuticos que son equivalentes farmacéuticos y cuya 
biodisponibilidad, después de ser administrados a la misma dosis molar, bajo las mismas condiciones, son 
similares a tal grado, que sus efectos son esencialmente los mismos.  
 
Bioexención:  
Es la prerrogativa de la autoridad regulatoria para eximir de la obligación de tener que presentar estudios in 
vivo para establecer o mantener la equivalencia terapéutica, la cual puede demostrarse mediante estudios in 
vitro . 
 
Biolote (del ing lés; biobatch):  
Lote del producto formulado con el propósito de realizar una evaluación farmacocinética en un estudio de 
bioequivalencia/bioexención. Debe cumplir con la norma oficial de Buenas Prácticas de Manufactura.  
 
 
Calidad técnica de un excipiente:  
Conjunto de atributos y/o especificaciones evaluados a través de procedimientos de caracterización química, 
física y microbiológica. Puede abarcar parámetros con posible impacto en la calidad y comportamiento de la 
forma farmacéutica, que no sean habitualm ente determinados en el control de calidad de la materia prima 
en cuestión.  
 
  
 
 
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Cambio de calidad técnica:  
Cualquier cambio en alguno de los atributos o especificaciones que la definen. Quedan excluidos los cambios 
de un procedimiento analítico que sea equiva lente o superior al modificado sin ampliación de los límites de 
aceptabilidad, así como los cambios derivados de la actualización de una monografía de Farmacopea.  
 
Correlación in vitro/in vivo (del inglés; in -vitro in -vivo correlation (IVIVC)):  
Modelo matemático predictivo, basado en el sistema de clasificación biofarmacéutico que permite 
correlacionar, la comparación entre velocidades de disolución o liberación de f ármaco (estudio in vitro ) y la 
biodisponibilidad entre 2 productos (estudio in vivo ).  
 
Equipos:  
Utensilios, instrumentos y aparatos, automatizados o no automatizados, mecánicos o no mecánicos, utilizados 
para elaborar el medicamento, incluyendo los utiliz ados para su envasado.  
 
Disminución de escala:  
Proceso de disminuir el tamaño del lote.  
 
Lote piloto:  
Lote elaborado por medio de un procedimiento plenamente representativo, que simula el utilizado para la 
escala industrial.  
 
Excipientes multifuncionales:  
Son aquellos que cumplen funciones múltiples en una determinada formulación.  
 
Formulación:  
Listado de los ingredientes y composición de la forma farmacéutica , incluyendo la composición de los 
solventes que se dispongan para su preparación, administración y uso . 
 
Liberación:  
Proceso mediante el cual un principio activo presente en una forma de dosificación llega a estar disponible 
para su absorción. En el caso de las formas farmacéuticas sólidas o en aquellas en las que el medicamento no 
está  previamente  disuelto, el proceso de liberación comprende la desintegración de las primeras y, en ambas, 
la disolución del principio activo en los fluidos corporales. En cualquier caso, el principio activo debe estar en 
condiciones aptas para su absorción.  
 
Liberación controlada:  
Liberación del principio activo de cualquier formulación diseñada con el objeto de lograr un patrón cinético 
predeterminado para la cesión del principio activo.  
 
 
Liberación inmediata:  
Tipo d e liberación del  principio o los  principios activos  que no está deliberadamente modificada por un diseño 
de formulación particular ni por un método de fabricación especial. En el caso de una forma farmacéutica 
sólida, el perfil de disolución de l principio activo , depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas.  
 
Liberación extendida:  
Tipo de liberación modificada, la que a su vez incluye la Liberación Prolongada, Sostenida y Repetida.   
 
 
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Liberación modificada:  
Este tipo de liberación se consigue  por una formulación particular o por un método de fabricación especial 
que busca controlar la liberación del principio activo en el lugar de acción. Las formas farmacéuticas de 
liberación modificada incluyen las formas farmacéuticas de liberación prolongada, de liberación entérica o 
retardada y de liberación pulsátil o secuencial.  
 
Liberación prolongada ( prolonged release ): 
Tipo de liberación que no cede el principio activo inmediatamente después de su administración, esta es lo 
bastante lenta como para extender el intervalo de dosificación por u n factor de dos o más veces.  
 
Liberación repetida:  
Tipo de liberación que cede el principio activo en intervalos de tiempo, el perfil de concentración plasmática, 
es similar al de liberación inmediata.  
 
Liberación sostenida ( sustained release ): 
Tipo de li beración que permite la cesión rápida de una fracción o dosis del principio activo, seguido de una 
liberación gradual de la dosis remanente por un periodo de tiempo prolongado. Esta forma de liberación, evita 
los altibajos de concentraciones plasmáticas, c aracterísticos de la administración sucesiva de formas 
farmacéuticas de liberación inmediata y de liberación repetida. Dosis inicial rápida.  
 
Serie o Lote:   
Una cantidad definida de materia prima, material de envasado o producto procesado, que se realiza en un 
solo ciclo productivo o a través de etapas continuadas, que se caracteriza por su homogeneidad.  
 
Subserie o Sublote:  Fracción específica e identificada de un lote.  
 
Lote Validado:  
Lote que participó del estudio de validación de proceso de man ufactura satisfactorio. Aplica también a los 
lotes fabricados posteriores a la demostración de la validación.  
 
Mecanismo operativo:  
Reglas o conceptos que gobiernan la operación del sistema.  
 
Producto farmacéutico o medicamento:   
Es cualquier sustancia, natural o sintética, o mezcla de ellas, que se destine al ser humano con fines de 
curación, atenuación, tratamiento, prevención o diagnóstico de las enfermedades o sus síntomas, para 
modificar sistemas fisiológicos o el estado mental en benefici o de la persona a quien le es administrado. Se 
consideran productos farmacéuticos las materias primas activas, los preparados farmacéuticos, las 
especialidades farmacéuticas y los medicamentos herbarios tradicionales.   
 
Proceso:  
Conjunto de acciones seguid as para llegar al resultado esperado.  
 
Rango:  
Medida, o límites entre los cuales las variaciones son aceptables.  
 
  
 
 
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Principios activos con margen terapéutico estrecho:  
Se conoce como principios activos de estrecho margen terapéutico (NTI de su sigla en inglés Narrow 
Therapeutic Index) a aquello s que, producto de pequeñas variaciones de los niveles plasmáticos pueden 
provocar serias fallas terapéuticas (concentraciones subterapéuticas) o bien reacciones a dversas serias 
(concentraciones supra -terapéuticas). Esto se debe a que la curva dosis respuesta presenta una pendiente 
pronunciada, lo que se traduce en que pequeños cambios en las concentraciones plasmáticas generan 
variaciones importantes en los resulta dos clínicos.  
 
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB):  
Marco científico para clasificar los principios activos sobre la base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad 
intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto farmacéutico y la  evaluación crítica de los 
excipientes, el SCB toma en cuenta los principales factores que gobiernan la magnitud y velocidad de 
absorción de los principios activos (exposición) a partir de las preparaciones farmacéuticas sólidas de 
liberación inmediata, y administradas por vía oral: Disolución, Solubilidad y Permeabilidad intestinal.  
 
Solución acuosa:  
Forma farmacéutica en la cual el principio activo es soluble en agua a la concentración y pH de la formulación, 
sin la presencia de excipientes que puedan  actuar como facilitadores de la solubilidad (tensioactivos, carriers, 
cosolventes entre otros), y en donde el principio activo esté totalmente biodisponible (vía oral) o libre para 
ejercer su acción farmacológica.  
 
Transferencia tecnológica del proceso productivo:  
Procedimiento lógico desarrollado para controlar la transferencia de cualquier proceso productivo entre los 
sitios de desarrollo y manufactura del producto o entre sitios de manufactura, junto con su documentación y 
experticia profesional.  
 
Validación analítica:  
Es el establecimiento de la evidencia documental sobre la cual un procedimiento analítico conducirá con un 
alto grado de seguridad a la obtención de resultados precisos y exactos dentro de las especificaciones y 
atrib utos de calidad previamente establecidos.  
 
 
   
 
 
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1. INTRODUCCIÓN  
El Reglamento  del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos de Uso Humano, 
contiene las regulaciones  para el Registro Sanitario de Medicamentos  en Chile  (Decreto Supremo 
N°3 de 2010 , del Ministerio de Salud; sus actualizaciones  y sus normas complementarias ), establece 
las directrices que deben cumplir aquellos productos que deben validar sus procesos de 
manufactura, especialmente los productos bioequivalentes y de referencia, donde esta condición 
es obligatoria.  
Si bien, todo cambio que se realice a un medi camento tras su aprobación por  parte de  la autoridad 
sanitaria debe ser documentado en el registro sanitario. Particularmente, para aquellos 
medicamentos que experimenten cambios sustantivos, estos deben ser ingresados para su 
evaluación al Instituto para su aprobación, asegurando que las condiciones de calidad con las que 
fueron aprobados se mantengan íntegras durante la vigencia del registro sanitario.  
Con el fin de establecer criterios para la presentación y evaluación de los cambios post -aprobación 
para  productos con su proceso de manufactura previamente validado, se emite  el presente 
documento que incluye los aspectos fundamentales que el titular del producto debe considerar en 
la solicitud que presente a las autoridades sobre los cambios que propone im plementar en el 
producto, de manera que permita determinar al ISP si el medicamento mantiene la validación del 
proceso después del cambio, o bien, precisa de nuevos estudios para mantener esta condición.  
Lo anteriormente descrito será catalogado según el tipo, número y magnitud del cambio propuesto.  
En la presente guía se consideran 5 tipos de modificación:  
a) Cambios cualitativos o cuantitativos de los excipientes de la formulación ; 
b) Cambios del sitio de manufactura;  
c) Cambios en la escala de manufactura (aumento o disminución de tamaño de lote) ; 
d) Cambios en la manufactura (proceso y equipos) ; 
e) Cambio, ampliación, regularización de fabricante(s) de principio(s) activos(s).  
 
Según corresponda, este documento define hasta 3 niveles de cambio, así c omo las pruebas 
requeridas para cada nivel: los análisis fisicoquímicos, pruebas analíticas, pruebas de fabricación y 
controles, pruebas de disolución, perfiles de disolución comparativos (PDC) y/o los estudios de 
bioequivalencia/bioexención (si aplica), a sí como la documentación que debe respaldar el cambio 
correspondiente.  
 
2. OBJETIVO  
 
Establecer los criterios  de evaluación  y la información requerida para las solicitudes de cambios 
posteriores a la aprobación de la validación del proceso de manufactura d e productos 
farmacéuticos, según corresponda a los cambios especificados a fin de asegurar la mantención de 
intercambiabilidad (si aplica), y la calidad del producto.  
 
 
 
  
 
 
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3. ALCANCE  
 
Esta guía entrega  lineamientos para la presentación de modificaciones o cambios  en la formulación, 
los procesos o los lugares asociados a la producción  post aprobación de productos sólidos orales de 
liberación inmediata y modificada, productos en solución acuosa y polvo/lio filizado para reconstituir 
una solución acuosa que posean su proceso de manufactura validado  ante la autoridad sanitaria , el 
cual debe ser mantenido a través de los distintos cambios que puede experimentar el producto 
durante su ciclo de vida.  
 
4. ASPECTOS  GENERALES  
 
Para efecto de evaluación de los cambios propuestos, el interesado debe observar los siguientes 
criterios de aplicación:  
 
4.1 Condiciones utilizadas como referencia  
Las únicas condiciones de elaboración y composición autorizadas por el ISP son las consignadas en 
el registro sanitario del medicamento, según corresponda, y no basadas en los cambios precedentes 
no autorizados explícitamente en el respectivo registro.  
- Producto con proceso validado: Los cambios serán comparados con las condiciones de los 
lotes utilizados en el estudio de validación y trazables al biolote  o al lote de bioexención. 
Por esta razón, cuando la acreditación de la validación se realizó por vía abreviada, el titular 
deberá ingresar los antecedentes que respalden la reproducibilidad del proceso por la vía 
extendida, al momento de la presentación del cambio . 
- Producto de referencia: Los cambios serán comparados con las condiciones vigentes en el 
momento de la designación como producto de referencia por parte del Ministerio.  
 
4.2 Ensayos de disolución aceptados  
Corresponde a los métodos farmacopéicos y aquell os aceptados en el momento del registro 
sanitario.  
 
4.3 Cambios no incluidos en la guía  
Los solicitantes deberán contactar al ISP para obtener información de  cómo proceder, en caso que 
sea factible.  
 
4.4 Cambios múltiples  
Se entiende por cambios múltiples a las modificaciones presentadas en forma sucesiva o simultánea 
entre los cambios de tamaño de lote y cambios en la manufactura (proceso y equipos), posteriores 
al registro sanitario. Se debe considerar que cuando exista un cambio de formulación,  este debe ser 
solicitad o en forma previa a los otros cambios, para que se produzca la trazabilidad necesaria con 
las solicitudes de otras modificaciones al proceso de fabricación (cambio de equipo, proceso, 
tamaño de lote).   
 
 
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El nivel correspondiente al cam bio se determinará en forma acumulativa tomando como referencia 
la información consignada en el registro sanitario, presentando la documentación y estudios para el 
cambio de mayor nivel de riesgo entre todos los cambios individuales que lo componen.  
Todo cambio realizado a un proceso validado  previamente ante la autoridad sanitaria  debe ser 
evaluado primeramente mediante un análisis de riesgo adecuado, el cual otorgará los puntos 
críticos del proceso y las pruebas a realizar.  
 
5. CAMBIOS EN LA FORMULACIÓN  
 
5.1 Formulaciones de productos sólidos orales de liberación inmediata,  soluciones acuosas  y 
polvos o  polvos liofilizados  para la reconstitución  como  soluciones acuosas .  
- Esta sección incluye los cambios en excipientes y no incluye cambios en el principio  activo, 
ya que éstos se considerarán en otro punto de esta guía.  
-  Los cambios en la composición que tienen el efecto de agregar o eliminar un excipiente se 
definen en el Nivel 3.  
- Para excipientes multifuncionales se le asignará la categoría funcional con  el menor 
porcentaje de cambio permitido.  
-  Los niveles de cambio según la cantidad y el tipo excipiente en el peso total de la forma 
farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata se indican en la tabla 1.  
 
Cambios en la formulación de forma farmacéu ticas sólidas orales de liberación inmediata:  
 
TABLA 1. NIVELES DE CAMBIO DE EXCIPIENTES  
En la siguiente tabla se muestran los cambios para las formas farmacéuticas orales de 
liberación inmediata.  
 
EXCIPIENTE  
(Categoría y Tipo)  PORCENTAJE (P/P)  DE EXCIPIENTE EN EL PESO 
TOTAL DE LA FORMA FARMACÉUTICA  
Nivel 1  Nivel 2  
Desintegrantes  
Almidón *  
Otros.   
± 3  
± 1   
± 6 
± 2 
Aglutinantes  ± 0,5  ± 1 
Lubricantes  
Estearato calcio  
Estearato magnesio  
Otros   
± 0,25  
± 0,25  
± 1   
± 0,5  
± 0,5  
±2 
Antiadherente  
Talco  
Otros   
± 1  
± 0,1   
± 2 
± 0,2  
Deslizantes  
Dióxido de silicio coloidal  
Otros   
± 0,25  
± 0,1   
± 0,5  
± 0,2   
 
 
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Diluyente  ± 5  ± 10  
Recubrimiento(1)  ± 1  ± 2 
Totales absolutos (2)  No mayor al 5%  No mayor al 10%  
 
Notas:  
Los datos muestran el %  p/p de excipientes comparado con el peso total de la forma 
farmacéutica.  
(1) Se refiere a películas de recubrimiento o cubierta azucarada.  
(2) Estos porcentajes representan el efecto total de todos los cambios en forma de un valor 
aditivo. Ej emplo: Si se cambia la cantidad, se elimina o se adiciona un componente, la suma 
de los cambios no puede ser mayor que los porcentajes totales y absolutos establecidos (Nivel 
1: 5%, Nivel 2: 10%).  
Para establecer los porcentajes de cambio de excipientes pr opuesto se tomará como 
referencia la composición cuali -cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para la 
demostración de Equivalencia Terapéutica y no la resultante de un cambio.  
*El almidón glicolato de sodio o carboximetilalmidón se considera superdesintegrante, por 
lo tanto, su clasificación dentro de los desintegrantes es en “otros”.  
 
Cambios en la formulación de soluciones acuosas  y polvos o polvos liofilizados para la 
reconstitución como soluciones acuosas : 
 
Nivel 1:  Cambios no mayor al 5% p/v en la cantidad de excipientes no críticos. Ejemplo: 
edulcorantes, viscosantes, agentes de tonicidad, entre otros. No permite cambios en excipientes 
que potencialmente podrían modificar el vaciamiento gástrico del princi pio activo. El cambio total 
no puede superar un 5% p/v en la formulación . En el caso de los productos para reconstituir, el 
cambio total se estimará empleando como referencia la formulación una vez reconstituido el 
producto . 
 
Nivel 2:  Cambios no mayor al 5% p/v en la cantidad de excipientes que potencialmente podrían 
modificar el vaciamiento gástrico. Cambios sobre un 5% p/v en la formulación de excipientes no 
críticos. El cambio total no puede superar un 10% p/v en la formulación . En el caso de los productos 
para reconstituir, el cambio total se estimará empleando como referencia la formulación una vez 
reconstituido el producto .      
 
Cambios de Nivel 1:  
Son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto detectable en la calidad y comportamiento 
de la formulación. Ejemplo:  
- Eliminación parcial o total de un ingrediente, cuyo propósito es afectar el sabor o color del 
medicamento, o un cambio en el ingrediente de la tinta de impresión por otro componente 
aprobado.  
- Cambios en excipie ntes, expresados como un porcentaje (p/p o p/v) de la formulación total, 
menores o iguales a los porcentajes indicados en el Nivel 1 de la Tabla 1 y sobre los  
 
 
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porcentajes aplicables a las soluciones acuosas  y polvos o  polvos liofilizados  para 
reconstitui r como  solución acuosa .  
 
Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se indican en la Tabla 
1.1. 
 
TABLA 1.1. CAMBIOS DE NIVEL 1. COMPOSICIÓN.  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación necesarios para 
form as farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata , soluciones acuosas  y 
polvos o  polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios Post -
aprobación de Proceso de Validación F -VPP 
04. Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato Excel y 
Especificaciones de Producto Terminado 
en formato Word.  Presentar documentos requ eridos.  
3. Certificado de Análisis de un lote de 
producto terminado con los cambios 
propuestos.  Para cada nivel, todo producto debe 
presentar los ensayos indicados en las 
especificaciones del producto terminado, 
de acuerdo con lo aprobado en el registro 
sanitario del producto.  
4. Reporte Final de la Prueba de Disolución 
(Ensayo A), o, Informe Final de los Perfiles 
de Disolución Comparativos (PDC) bajo los 
ensayos que se indican según nivel de 
cambio, y presentados en el Formulario F -
BIOF 07.  No se requi eren.  
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación vigente.  Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad para un lote industrial 
elaborado con la formulación 
modificada.  
6. Formulario para el Reporte y Evaluación 
de Resultado s de Estudios de BE (BIOF -03). No se requieren.  
7. Análisis de la formulación con el cambio 
(específico para soluciones acuosas  y 
polvos o polvos liofilizados para 
reconstituir como solución acuosa ). Presentar el análisis de la formulación 
con el cambio, indicando la funcionalidad 
de los exc ipientes. Debe demostrar que 
el producto a administrar sigue siendo 
una solución acuosa , manteniendo sus 
características.   
 
 
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8. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presentar un informe con la revisión 
periódica del producto o equivalente en 
el qu e se incluyan todos los lotes 
fabricados post -cambio.  
 
Cambios de Nivel 2:  
Son aquellos que podrían tener un impacto significativo en la calidad y desempeño de la 
formulación. Los estudios y documentación requerida para la presentación de un cambio de Nivel 2 
dependen de tres factores: rango terapéutico, solubilidad y permeabilid ad del principio activo.  
Ejemplos:  
- Cambios en la calidad técnica o las especificaciones de un excipiente.  
- Cambios en los excipientes expresados como porcentajes (p/p o p/v) de la formulación total, 
mayores que los establecidos para un cambio de Nivel 1, p ero menores o iguales que los 
indicados en el Nivel 2 de la Tabla 1 y sobre los porcentajes aplicables a las soluciones 
acuosas , polvos o  polvos liofilizados  para reconstituir como  solución acuosa  descritos 
previamente.   
Los documentos y estudios requerid os para sustentar el cambio o inclusión se indican en la Tabla 
1.2. 
 
TABLA 1.2. CAMBIOS DE NIVEL 2. COMPOSICIÓN.  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata , soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados para reconstituir como solución acuosa . 
      
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificaciones de 
Producto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto te rminado con los 
cambios propuestos.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Reporte Final de la Prueba de 
Diso lución (Ensayo A), o, Informe 
Final de los Perfiles de Disolución 
Comparativos (PDC) bajo los 
ensayos que se indican según nivel Presentar los Estudios indicados bajo los ensayos 
A, B o C, según la Cl asificación Biofarmacéutica 
del principio activo (1).  
  
 
 
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de cambio, y presentados en el 
Formulario    F -BIOF 07.  No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados para reconstituir como 
solución acuosa.  
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.  Presentar un estudio de  estabilidad para un lote 
industrial elaborado con la formulación 
modificada en condiciones aceleradas a tres 
meses y un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BI OF-03). Presentar el estudio de Bioequivalencia  entre el 
producto original y el producto propuesto 
únicamente si el producto no cumple la 
disolución con los ensayos A, B o C, solicitados 
en el Nivel 2, ya que el cambio será considerado 
como de Nivel 3.  
 
No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvo s liofilizados para reconstituir como 
solución acuosa . 
7. Análisis de la formulación con el 
cambio (específico para soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofilizados 
para reconstituir como solución 
acuosa ). Presentar el análisis de la formulación con el 
cambio, indicando la funcionalidad de los 
excipientes. Debe demostrar que el producto a 
administrar sigue siendo una solución acuosa , 
manteniendo sus características.  
8. Informe con la revisión periódica 
del producto.
  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
 
 
Cambios de Nivel 3:  
Son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto significativo en la calidad del producto y 
comportamiento de la formulación.  
Los estudios y documentación requerida dependen de tres factores: rango terapéutico, solubilidad 
y permeabilidad del principio activo.  
Ejemplos:  
- Cambios cualitativos y/o cuantitativos en los excipientes, mayores a los val ores indicados 
en el Nivel 1 de la Tabla 1 y lo señalado para soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados 
para reconstituir como solución acuosa , para un producto que contiene un principio activo 
de margen terapéutico estrecho, o baja permeabilidad y baja solubilidad.  
- Todos los productos que no cumplen el criterio de disolución establecido para el Nivel 2 en 
la Tabla 1.2.  
- Todo cambio en excipientes, mayor a lo establecido en el Nivel 2 de la Tabla 1 y lo señalado 
para soluciones acuosas , polvos o polvo s liofilizados para reconstituir como solución acuosa .  
 
 
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Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se indican en la Tabla 
1.3. 
 
TABLA 1.3. CAMBIOS DE NIVEL 3. COMPOSICIÓN.  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para formas 
farmacéuticas sólidas orales de liberación Inmediata y soluciones acuosas , polvos o polvos 
liofilizados para reconstituir como solución acuosa.  
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTU DIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificaciones de 
Produ cto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto terminado con los 
cambios propuestos.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminad o, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Reporte Final de la Prueba de 
Disolución (Ensayo A), o, Informe 
Final de los Perfiles de Disolución 
Comparativos (PDC) bajo los 
ensayos que se indican según nivel 
de cambio, y presentados en el 
Formulario    F -BIOF 07.  Presentar los Estudios indicados b ajo los ensayos 
B, según se especifica en el Anexo 1.  
 
No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados para reconstituir como 
solución acuosa  
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.  a) Presentar para tres lotes industriales 
elaborados con la formulación modificada un 
estudio de estabilidad en condiciones aceleradas 
a tres meses.  
b) Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad para un lote industrial elaborado con 
la formulación modificada.  
6. Form ulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). Presentar el Estudio de Bioequivalencia entre el 
producto original y el producto propuesto. Este 
requisito podrá ser omitido si el interesado 
presenta estudios que demuestren un a 
Correlación In Vivo - In Vitro.  
No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados para reconstituir como 
solución acuosa.   
 
 
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7. Análisis de la formulación con el 
cambio (específico para soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofilizados 
para re constituir como solución 
acuosa ). Presentar el análisis de la formulación con el 
cambio, indicando la funcionalidad de los 
excipientes. Debe demostrar que el producto a 
administrar sigue siendo una solución acuosa , 
manteniendo sus características.  
8. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
Notas:  
(1) Metodología de disolución aplicable a productos evaluados dentro del Nivel 2 de 
cambio . 
 
 
Casos  Clasificación Biofarmacéutica  Ensayo disolución  
A Alta permeabilidad / Alta 
Solubilidad  Aplicar ensayo A. Si el producto falla se 
aplica el ensayo B o C  
B Baja permeabilidad / Alta 
Solubilidad  Aplicar ensayo B  
C Alta permeabilidad / Baja 
solubilidad  Aplicar ensayo C  
 
 
5.2 Formulaciones de liberación modificada  
Esta sección incluye los cambios en excipientes y no incluye cambios en el principio activo.  
 
5.2.1 Excipientes que no controlan la liberación del principio activo  
El fabricante /solicitante  debe adjuntar la documentación que justifique técnicamente la función de 
los excipientes y su no intervención en el control de la liberación del principio activo en la 
formulación de liberación modificada. Los niveles de cambio según la cantidad y el tipo  excipiente 
en el peso total de la forma farmacéutica se indican en la tabla 2.  
 
TABLA 2. NIVELES DE CAMBIO PARA EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN LA 
LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO.  
En la siguiente tabla se muestran los cambios para las formas farmacéuticas sólidas orales 
de liberación modificada.  
 
EXCIPIENTE  
(Categoría y Tipo)  PORCENTAJE (P/P) DE EXCIPIENTE EN EL 
PESO TOTAL DE LA FORMA 
FARMACÉUTICA  
Nivel I  Nivel 2  
Desintegrantes  
Almidón *   
± 3   
± 6  
 
 
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Otros.  ± 1  ± 2 
Aglutinantes  ± 0,5  ± 1 
Lubricantes  
Estearato calcio  
Estearato magnesio  
Otros   
± 0,25  
± 0,25  
± 1   
± 0,5  
± 0,5  
±2 
Antiadherente  
Talco  
Otros   
± 1  
± 0,1   
± 0,5  
± 0,2  
Deslizantes  
Dióxido de silicio coloidal  
Otros   
± 0,25  
± 0,1   
± 0,5  
± 0,2  
Diluyente  ± 5  ± 10  
Recubrimiento(1)  ± 1  ± 2 
Totales absolutos (2)  No mayor al 5%  No mayor al 10%  
 
Notas:  
Los datos muestran el %p/p de excipientes comparado con el peso total de la forma 
farmacéutica.  
(1) Se refiere a películas de recubrimiento o cubierta azucarada.  
(2) Estos porcentajes representan el efecto total de todos los cambios en forma de un valor 
aditivo. Ejemplo: Si se cambia la cantidad, se elimina o se adiciona un componente, la suma 
de los cambios no puede ser mayor que los porcentajes totales  y absolutos establecidos (Nivel 
1: 5%, Nivel 2: 10%).  
Para establecer los porcentajes de cambio de excipientes propuestos se tomará como 
referencia la composición cualicuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para la 
demostración de Equivalencia Terapéutica y no la resultante de un cambio.  
*El almidón  glicolato de sodio o carboximetilalmidón se considera superdesintegrante, por 
lo tanto, su clasificación dentro de los desintegrantes es en “otros”  
 
Niveles de cambio:  
Cambios de Nivel 1:  
Mismo criterio utilizado que para Formulaciones de Liberación Inme diata. Los documentos y 
estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se indican en la tabla 2.1.  
 
TABLA 2.1. CAMBIOS DE NIVEL 1. EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN LA 
LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y do cumentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada  
 
  
 
 
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DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificaciones de 
Producto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto terminado con los 
cambios propuestos.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo con  lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC) 
bajo los ensayos que se indican 
según nivel de cambio, y 
presentados en el Formulario    F -
BIOF 07.  No se requiere n.  
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.  Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad para un lote industrial elaborado con 
la formulación modificada.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
7. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
 
Cambios de Nivel 2 : 
Mismo criterio utilizado que para Formulaciones de Liberación Inmediata. Los documentos y 
estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se indican en la tabla 2.2.  
 
TABLA 2.2. CAMBIOS DE NIVEL 2. EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN LA 
LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada.  
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1.  Form ulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.   
 
 
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2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificaciones de 
Producto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto terminado con los 
cambios propuestos.   Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo c on lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC) bajo 
los ensayos que se indican según 
nivel de cambio, y presentados en 
el Formulario    F -BIOF 07.  Presentar, de acuerdo con el sigui ente tipo de 
liberación modificada caracterizada en la 
formulación original del medicamento:  
 
Liberación Extendida: Perfiles de Disolución 
Comparativos entre el producto propuesto y el 
producto original de acuerdo con el ensayo de 
disolución D, según se es pecifica en el Anexo 1.  
 
Liberación Retardada:  
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto propuesto y el producto original de 
acuerdo con el ensayo de disolución E, según se 
especifica en el Anexo 1.  
5. Reporte de Estabilidad según lo 
estableci do en la regulación 
vigente.  Presentar un estudio de estabilidad para un lote 
industrial elaborado con la formulación 
modificada en condiciones aceleradas a tres 
meses y un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
7. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que  se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
 
Cambios de Nivel 3:  
Mismo criterio utilizado que para Formulaciones de Liberación Inmediata. Los documentos y 
estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se indican en la tabla 2.3.  
 
TABLA 2.3. CAMBIOS DE NIVEL 3. EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN LA 
LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada  
  
 
 
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DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo al 
instructivo incluido en el mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificacione s de 
Producto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto terminado con los 
cambios propuestos.    Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
prod ucto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Informe final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** 
bajo los ensayos que se indican 
según nivel de cambio, y 
presentados en el Formulario    F -
BIOF 07 (Ensay os F,G).  Presentar, de acuerdo con el siguiente tipo de 
liberación modificada caracterizada en la 
formulación original del medicamento:  
 
Liberación Extendida : Perfiles de Disolución 
Comparativos entre el producto propuesto y el 
producto original de acuerdo con el ensayo de 
disolución F*, según se especifica en el Anexo 1.  
 
Liberación Retardada : Perfiles de Disolución 
Comparativos entre el producto propuesto y el 
producto original de acuerdo al ensayo de 
disolución G*, según se especifica en el Anexo 1. 
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.   
a) Presentar para tres lotes industriales 
elaborados con la formulación modificada un 
estudio de estabilidad en condiciones aceleradas 
a tres meses.  
b) Presentar un reporte anual  del estudio de 
estabilidad para un lote industrial elaborado con 
la formulación modificada.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). Presentar el Estudio de Bioequivalencia entre el 
producto original y el prod ucto propuesto. Este 
requisito podrá ser omitido si el interesado 
presenta estudios que demuestren una 
Correlación In Vivo – In Vitro.  
7. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equival ente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
 
  
 
 
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Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo se debe presentar 
las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las 
mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el método estadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, vigente en el ISP, a 
fin de comparar  los perfiles de disolución y demostrar que son similares en el medio de 
disolución propuesto.  
 
5.2.2 Excipientes que Sí controlan la liberación del Principio Activo  
El fabricante /solicitante  debe adjuntar la documentación que justifique técnicamente la fu nción de 
cada excipiente implicado y su papel en el control de la liberación del principio activo en la forma 
de liberación modificada  (Ejemplo: mecanismo de liberación y proceso de fabricación) . 
 
Niveles de cambio:  
Cambios de Nivel 1:  
Son aquellos con poc a probabilidad de tener un impacto detectable en la calidad y comportamiento 
de la formulación. Ejemplo:  
Aumento o disminución en excipientes que controlan la liberación del principio activo, expresados 
como un porcentaje (p/p) del total de excipientes que  controlan la liberación, menores o iguales en 
valor absoluto al 5% p/p del contenido total de los excipientes que controlan la liberación en la 
formulación original.  
El peso total de la forma farmacéutica debe estar dentro del rango de aprobación con que se 
registró.  
 
Cambios de Nivel 2:  
Son aquellos que podrían tener un impacto significativo en la calidad y desempeño de la 
formulación. Las pruebas y documentación varían si se considera que el producto tiene un margen 
terapéutico estrecho. Ejemplos:  
- Cambio en la calidad técnica o especificaciones de los excipientes que controlan la liberación 
del principio activo . 
- Cambios en los excipientes que controlan la liberación del principio activo, mayores al 5% 
p/p pero menores o iguales en valor absoluto al 10% p/p del contenido total de los 
excipientes que controlan la liberación en la formulación original.  
El peso total de la forma farmacéutica puede estar o no dentro del rango aprobado en la fórmula 
original. Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se i ndican en la 
tabla 3.1.  
 
TABLA 3.1. CAMBIOS DE NIVEL 2. EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA LIBERACIÓN 
DEL PRINCIPIO ACTIVO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificad a 
 
  
 
 
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DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo al 
instructivo incluido en el mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificaciones de 
Producto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto termin ado con los 
cambios propuestos.    Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los resultados de las pruebas indicadas en los 
métodos oficiales.  
4. Informe final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** 
bajo los ensayos que se indican 
según ni vel de cambio, y 
presentados en el Formulario    F -
BIOF 07 (Ensayos D,E).  Presentar, de acuerdo con el margen terapéutico 
del principio activo contenido y al tipo de 
liberación modificada caracterizada en la 
formulación original:  
a. Para producto con principio activo de Margen 
Terapéutico NO Estrecho : 
- Liberación Extendida:  
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto propuesto y el producto original de 
acuerdo con el ensayo de disolución D*, según 
se especifica en el Anexo 1. 
- Liberación Retardada:  
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto propuesto y el producto original de 
acuerdo con el ensayo de disolución E*, según se 
especifica en el Anexo 1.  
 
b. Para un producto con principio activo de 
Margen Terapéutico Estrecho : 
- Liberación Extendida : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto propuesto y el producto original de 
acuerdo con el ensayo de disolución F*, según se 
especifica en el Anexo 1. 
- Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto propuesto y el producto original de 
acuerdo con el ensayo de disolución G*, según 
se especifica en el Anexo 1.  
5. Reporte del Estudio de 
Estabilidad según lo establecido en 
la regulación vigente.  Presentar, de acuerdo con el margen terapéutico 
del principio activo contenido en la formulación 
modificada:   
 
 
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- Margen Terapéutico NO estrecho : 
Presentar un estudio de estabilidad para un lote 
industrial elaborado con l a formulación 
modificada en condiciones aceleradas a tres 
meses y un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real.  
 
 
- Margen Terapéutico Estrecho : 
a) Presentar para tres lotes industriales 
elaborados con la formulación modificada un 
estudio de e stabilidad en condiciones aceleradas 
a tres meses.  
b) Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad para tres lotes industriales 
elaborados con la formulación modificada a 
tiempo real.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). Presentar, de acuerdo con el margen terapéutico 
del principio activo contenido en el producto 
modificado:  
a. Margen terapéutico No Estrecho : 
No se requieren.  
 
b. Margen terapéutico estrecho : 
Presentar el Estudio de Bioequivalencia entre el 
producto original y el producto propuesto. Este 
requisito podrá ser omitido si el interesado 
presenta estudios que demuestren una 
Correlación In Vivo - In Vitro, y siempre que los 
cambios de los excipientes estén dentro del 
rango aceptado para la correlación establecida.  
7. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
   
  Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo se debe presentar 
las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las 
mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disoluc ión del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el método estadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, vigente en el ISP, a 
fin de comparar los perfiles de disolución y demostrar que son similares en el medio de 
disolu ción propuesto.  
  
 
 
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Cambios de Nivel 3:  
Son aquellos que podrían tener un impacto significativo en la calidad del producto o su efecto 
terapéutico. Ejemplos:  
- Agregar o eliminar excipientes que controlan la liberación del principio activo (polímeros, 
plastificantes, entre otros).  
- Cambios en excipientes que controlan la liberación del principio activo, mayores al 10% p/p del 
contenido total de los excipientes que controlan la liberación en la formulación original.  
El peso total de la forma farmacéutica puede o no estar dentro del rango aprobado. Los documentos 
y estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión se indican en la tabla 3.2  
 
TABLA 3.2. CAMBIOS DE NIVEL 3. EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA LIBERACIÓN 
DEL PRINCIPIO ACTIVO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y doc umentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada  
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Fórmula propuesta en formato 
Excel y Especificaciones de 
Producto Terminado en formato 
Word.  Presentar documentos requeridos.  
3. Certificado de Análisis del 
producto te rminado con los 
cambios propuestos.     Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** 
bajo los ensayos que se indican 
según nivel de cambio, y 
presentados en el Formulario     F -
BIOF 07 (Ensayos F,G).  Presentar, de acuerdo con el siguiente tipo de 
liberación modificada caracterizada en la 
formulación orig inal del medicamento:  
 
a. Liberación Extendida : Perfiles de Disolución 
Comparativos entre el producto propuesto y el 
producto original de acuerdo con el ensayo de 
disolución F*, según se especifica en el Anexo 1.  
 
b. Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto propuesto y el producto original de 
acuerdo con el ensayo de disolución G*, según 
se especifica en el Anexo 1.  
  
 
 
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5. Reporte de Estudio de Estabilidad 
según lo establecido en la 
regulación vigente.  a) Presentar para  tres lotes industriales 
elaborados con la formulación modificada un 
estudio de estabilidad en condiciones aceleradas 
a tres meses.  
b) Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad para tres lotes industriales 
elaborados con la formulación modifica da a 
tiempo real.  
 
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). Presentar el Estudio de Bioequivalencia  entre el 
producto original y el producto propuesto. Este 
requisito podrá ser omitido si el interesado 
presenta estudios que demuestren una 
Correlación In Vivo – In Vitro y siempre que los 
cambios de los excipientes estén dentro del 
rango.  
7. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, sol o se debe presentar 
las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las 
mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el  método estadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, a fin de comparar 
los perfiles de disolución y demostrar que son similares en el medio de disolución propuesto. 
La adición de un tensioactivo debe ser justificada.  
 
6. CAMBIOS EN EL SITIO DE FABRICACIÓN  
Estos consisten en cambios en la ubicación del sitio de manufactura, y que no incluyen ningún 
cambio de escala, cambio de manufactura (incluyendo el proceso y/o los equipos) ni cambios en la 
formulación.  Los nuevos sitios de fabricación deberán  acreditar el  cumpli miento  con las Buenas 
Prácticas de Manufactura vigentes.  
 
Nota: Los cambios de sitio de fabricación están armonizados con las modificaciones realizadas al Decreto 
Supremo Nº 3/2010, Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Prod uctos Farmacéuticos de Uso 
Humano, mediante el Decreto Exento N° 54/19, que permiten:  
a.       Cambio de sitio de fabricación, dejando sin efecto el sitio previo y manteniendo el registro 
sanitario.  
b.       Autorización de un nuevo sitio de fabricación, manteniendo el ya autorizado, presentando los 
antecedentes que acrediten la implementación del proceso productivo mediante transferencia 
tecnológica y un sistema de gestión de la calidad similar a aquel productor ya autorizado 
previamente, par a lo cual se asignará un nuevo número de registro sanitario, manteniendo los demás 
aspectos ya autorizados previamente.   
 
 
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En relación con lo anterior, y con el objeto de garantizar que se mantiene el desempeño del producto, en 
cualquiera de los casos mencio nados (a.) y (b.), cualquier cambio de sitio de fabricación fuera del área 
colindante a la actual, deberá considerarse como un cambio de nivel 3, y proceder entonces con las directrices 
técnicas establecidas en la presente Guía. Además, como sustento técni co, se deben de considerar las 
directrices de la Guía Técnica de Transferencia Tecnológica de Procesos Productivos Farmacéuticos vigente.  
 
Cambios de Nivel 1:  
Son aquellos cambios de sitio, dentro del mismo edificio o área (cambio de sala), pero que utiliz an 
los mismos equipos, procedimientos operativos estándares, condiciones ambientales (Ej: 
temperatura, humedad), controles de proceso, formulación, tamaño de lote, registro de los lotes 
(excepto la información administrativa y ubicación del establecimiento ) y donde el personal es 
común a ambos sitios o posee experiencia en el proceso manufactura. Los documentos y estudios 
requeridos para sustentar el cambio se indican en la tabla 4.1.  
 
 
TABLA 4.1. CAMBIOS DE NIVEL 1. EN EL SITIO DE FABRICACIÓN  
En la siguien te tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéutica s sólidas orales de liberación i nmediata, modificada , soluciones 
acuosas , polvos o  polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones acuosas.  
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Certificado de Análisis del 
producto terminado e n el nuevo 
sitio de fabricación.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
3. Informe final con los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)bajo 
los ensayos que se indican según 
nivel de cambio, y presentados en 
el Formulario F -BIOF 07 (Ensayos 
D,E,F,G).  - No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
4. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente .  a. No se requiere para formas de liberación 
inmediata, ni tampoco para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizado s para reconstituir 
como  soluciones acuosas . 
 
b. Formas de l iberación modificada .Presentar un 
reporte anual del estudio de estabilidad para un 
lote industrial elaborado en el nuevo sitio de 
fabricación.   
 
 
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5. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Result ados de 
Estudios de BE (BIOF -03). No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
6. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes f abricados post -cambio.  
 
Cambios de Nivel 2:  
Son aquellos cambios a otro edificio dentro de un área colindante o cuadras urbanas adyacentes, 
sin cambios en los equipos, procedimientos operativos estándares, condiciones ambientales, 
controles de proceso, formulación, tamaño de lote, registro de lotes (excepto la información 
administrativa y ubicación del establecimiento) y donde además se emplea personal común a ambos 
sitios de manufactura. Los documentos y estudios requeridos para sustentar el ca mbio se indican 
en la tabla 4.2.  
 
TABLA 4.2. CAMBIOS DE NIVEL 2  EN EL SITIO DE FABRICACIÓN  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéutica s sólidas orales de liberación i nmediata, modificada , soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Reporte comparativo entre sitios, 
Unidad de Origen (UO) versus 
Unidad Receptora (UR).  Presentar documentación de acuerdo a la Guía 
Técnica de Transferencia Tecnológica d e 
Procesos Productivos vigente.  
3. Certificado de Análisis del 
producto terminado en el nuevo 
sitio de fabricación.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
4. Informe Final con los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** 
bajo los ensayos que se indican 
según nivel de cambio, y 
presentados en el Formulario    F -
BIOF 07 (Ensayos D, E).  Presentar, de acuerdo con el tipo de liberación 
de la formulación:  
 
a. Liberación Inmediata : 
No se requiere.  
 
b. Liberación Extendida : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto fabricado en la UO y el producto 
fabricado en la UR de acuerdo con el ensayo de 
disolució n D*, según se especifica en el Anexo 1.  
  
 
 
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c. Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto fabricado en la UO y el producto 
fabricado en la UR de acuerdo con el ensayo de 
disolución E*, según se especifica en el Anexo 1.  
 
d. No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.  Presentar reporte de estabilidad cumpliendo 
con los requisitos de la guía de estabilidad de 
productos farmacéuticos vigente.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). No se requiere.  
     Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo se debe presentar 
las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las 
mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el método es tadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, vigente en el ISP, a 
fin de comparar los perfiles de disolución y demostrar que son similares en el medio de 
disolución propuesto.  
 
Cambios de Nivel 3:  
En este ítem se indican los lineamientos que deben seguirse para demostrar la trazabilidad ante un 
cambio (modificación) de sitio de fabricación. Consisten en cambios fuera del área o sitio adyacente 
a la planta de fabricación actual en los que se pueden incluir cambios en los equipos y personal, 
pero mant eniendo el mismo principio de funcionamiento para los equipos, experticia para el 
personal, igual proceso, formulación, igual tamaño de lote, igual registro de lotes (excepto la 
información administrativa y ubicación del establecimiento) y donde los cambio s en los 
procedimientos operativos estándar son sólo por aspectos de legislación o de idioma. Los 
documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio se indican en la tabla 4.3.  
 
TABLA 4.3. CAMBIOS DE NIVEL 3 EN EL SITIO DE FABRICACIÓN  
En la siguient e tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación Inmediata, modificada  y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones 
acuosas  
 
 
 
  
 
 
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DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Reporte comparativo entre sitios, 
Unidad de Origen (UO) versus 
Unidad Receptora (UR).  Presentar documentación de acuerdo a la Guía 
Técnica de Transferencia Tecnológica de 
Procesos Productivos vigente.  
3. Certificado de Análisis del 
producto terminado en el nuevo 
sitio de fabricación.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los resultados de las pruebas indicadas en los 
ensayos oficiales.  
4. Informe F inal de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** 
bajo los ensayos que se indican 
según nivel de cambio, y 
presentados en el Formulario    F -
BIOF 07 (Ensayos B, F, G).  Presentar, de acuerdo con el tipo de liberación 
de la formulación:  
 
a. Liberación  Inmediata : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto fabricado en la UO y el producto 
fabricado en la UR de acuerdo con el ensayo de 
disolución B*, según se especifica en el Anexo 1.  
 
b. Liberación Extendida : 
Perfiles de Disolución Comparativo s entre el 
producto fabricado en la UO y el producto 
fabricado en la UR de acuerdo con el ensayo de 
disolución F*, según se especifica en el Anexo 1.  
 
c. Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
producto fabricado en la UO y el producto 
fabricado en la UR de acuerdo con el ensayo de 
disolución G*, según se especifica en el Anexo 1.  
 
d. No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
5. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.  Presentar reporte de estabilidad cumpliendo 
con los requisitos de la guía de estabilidad de 
productos farmacéuticos vigente.  
 
 
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultad os de 
Estudios de BE (BIOF -03). 
 a. Liberación i nmediata : 
No se requieren.  
 
b. Liberación modificada :  
 
 
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 Presentar el Estudio de Bioequivalencia  entre el 
producto fabricado en ambos sitios. Este 
requisito podrá ser omitido si el interesado 
presenta estudios que demuestren una 
Correlación In Vivo - In Vitro.  
 
c. No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
 
Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo se debe presentar las 
pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las mismas 
utilizadas  en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular debe 
utilizar el método estadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, a fin de comparar los perfiles 
de disolución y demostrar que son simi lares en el medio de disolución p ropuesto. La adición de 
un tens oactivo debe ser justificada.  
 
 
7. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DE LOTE  
Esta sección de la guía está dirigida hacia los cambios del tamaño o escala (aumento o disminución) 
de un lote posterior a la aprobación de la validación del proceso de manufactura.  
Se podrá realizar ajustes en parámetros como tiempo y velocidad de mezcla para ajustar el proceso 
a las características de equipos de mayor o menor escala de manera que permita mantener  las 
mismas características de calidad con que el producto fue registrado.  
Todo incremento o disminución en el tamaño del lote debe ser validado de acuerdo a la normativa 
existente y ser sujeto a inspección por parte de la autoridad.  
 
Niveles de cambio:  
 
Cambios de Nivel 1:  
Cambio en escalas hasta 10 veces el tamaño original (Biolote/lote de bioexención) utilizado en la 
demostración de validación de proceso. Los documentos y estudios requeridos para sustentar el 
cambio se indican en la tabla 5.1  
 
 
TABLA 5.1 . CAMBIOS DE NIVEL 1. TAMAÑO DE LOTE  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, modificada y soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones acuosas . 
 
  
 
 
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DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Certificado de Análisis del 
producto terminado del lote 
escalado.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
producto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro del producto.  
3. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC) bajo 
los ensayos que se indican según 
nivel de cambio, y presentados en 
el Formulario    F -BIOF 07 (Ensayos 
B, D, E).  - No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
4. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regula ción 
vigente.  Tanto para formas de Liberación Inmediata y 
Formas de Liberación Modificada * y soluciones 
acuosas:  
 
Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad para un lote industrial escalado.  
6. Formulario para el Reporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). - No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
7. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
 
*Formas farmacéuticas de liberación Modificada: Extendida y Retardada.  
 
Cambios de Nivel 2:  
Cambios en escalas mayores de 10 veces el tamaño original.  
Para ambos niveles, debe garantizarse que:  
- Los equipos utilizados tengan el mismo diseño y principios operativos.  
- Los lotes se elaboran cumpliendo con las Buenas Prácticas de Manufactura vigentes.  
- Se ut ilizan los mismos procedimientos operativos estándares y controles.  
- Se utiliza la misma formulación y procedimientos de manufactura utilizados en el Biolote/lote de 
bioexención.  
 
Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio se indican en  la tabla 5.2.  
  
 
 
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TABLA 5.2. CAMBIOS DE NIVEL 2. TAMAÑO DE LOTE  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, modificada y soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofi lizados  para reconstituir como  soluciones acuosas .  
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de 
Cambios Post -aprobación de 
Proceso de Validación F -VPP 04.  Presentar formulario completo de acuerdo con 
el instructivo incluido en el mismo.  
2. Certificado de Análisis del 
producto terminado en el lote 
escalado.  Para cada nivel, todo producto debe presentar 
los ensayos indicados en las especificaciones del 
prod ucto terminado, de acuerdo con lo 
aprobado en el registro sanitario del producto.  
3. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** 
bajo los ensayos que se indican 
según nivel de cambio, y 
presentados en el Formulario    F -
BIOF 07 (Ensay os B, D, E).  Estudios y documentación requerida para 
Formas dosificadas de liberación Inmediata y 
modificada:  
 
a. Liberación Inmediata : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
Biolote/lote de bioexención  y el lote escalado de 
acuerdo con el ensayo de disolución B*, según se 
especifica en el Anexo 1.  
 
b. Liberación Extendida : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
Biolote/lote de bioexención  y el lote escalado de 
acuerdo con el ensayo de disolución D*, según 
se especifica en el Anexo 1.  
 
c. Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre el 
Biolote/lote de bioexención y el lote escalado de 
acuerdo con el ensayo de disolución E *, según se 
especifica en el Anexo 1.  
 
d. No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
4. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación 
vigente.  Presentar, de acuerdo con el ti po de liberación 
de la formulación en el lote escalado:  
  
 
 
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- Liberación inmediata, modificada*** y 
soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados  
para reconstituir como  soluciones acuosas : 
a) Presentar un reporte a tres meses del estudio 
de estabilidad en condiciones aceleradas para un 
lote industrial escalado.  
b) Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real para un lote industrial 
escalado.  
 
5. Formulario para el R eporte y 
Evaluación de Resultados de 
Estudios de BE (BIOF -03). - No se requiere para ambos tipos de formas de 
liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
6. Informe con la revisión periódica 
del producto.  Presentar un informe con la revisión periódica 
del producto o equivalente en el que se incluyan 
todos los lotes fabricados post -cambio.  
Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo s e debe presentar 
las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las 
mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el mé todo estadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, a fin de comparar 
los perfiles de disolución y demostrar que son similares en el medio de disolución propuesto. 
La adición de un tensioactivo debe ser justificada.  
*** Formas farmacéuticas de liberació n Modificada: Extendida y Retardada.  
 
8. CAMBIOS EN LA MANUFACTURA  
Los cambios de manufactura pueden implicar tanto a equipos utilizados en el proceso como al 
proceso en sí.  
 
8.1. Cambios en el proceso de manufactura  
Si el titular del  registro del  producto con su proceso de fabricación validado pretende utilizar un 
proceso de manufactura que no es idéntico, en todo aspecto, al del proceso empleado 
originalmente, debe realizar estudios de validación apropiados para demostrar que el nuev o 
proceso es similar al proceso original, de manera que evidencie que el producto se mantiene dentro 
de las especificaciones de calidad.  
 
Cuando se trata de formas farmacéuticas de liberación modificada se debe demostrar si el cambio 
en el proceso de manu factura es o no crítico para la liberación del principio activo. Para fines de 
clasificación del nivel de cambio, se podrá considerar que un cambio de proceso sólo afecta un  
 
 
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excipiente que controla la liberación cuando ambos tipos de excipientes (ej: que n o controlan y que 
controlan la liberación) están presentes en la operación unitaria sometida a cambio.  
 
Niveles de cambio:  
 
Cambios de Nivel 1:  
Son aquellos cambios en el proceso de elaboración, ya sea en tiempos de mezcla, velocidades o 
temperaturas operativas dentro de los rangos de las especificaciones del proceso originalmente 
empleado.  
En el caso de formas de liberación modificada, se trata de cambios que afecten los excipientes, ya 
sea que controlen o no la liberación del principio a ctivo. Por ello, el titular del registro sanitario del 
producto deberá justificar las funciones del (los) excipiente (s) y su impacto sobre la liberación del 
principio activo en las formulaciones de liberación modificada. Los documentos y estudios 
requerid os para sustentar el cambio se indican en la tabla 6.1.  
 
TABLA 6.1. CAMBIOS DE NIVEL 1. PROCESO DE MANUFACTURA  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, modif icada y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones 
acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios 
Post -aprobación de Proceso de Validación 
F-VPP 04.  Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Certificado de Análisis del producto 
terminado con el nuevo proceso de 
manufact ura.  Para cada nivel, todo producto debe 
presentar los ensayos indicados en las 
especificaciones del producto terminado, 
de acuerdo con lo aprobado en el registro 
sanitario del producto.  
3. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC ) bajo los 
ensayos que se indican según nivel de 
cambio, y presentados en el Formulario F -
BIOF 07.  - No se requiere para ambos tipos de 
formas de liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
4. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación vigente.  Tanto para formas de Liberación 
Inmediata como para Formas de 
Liberación Modificada * y para soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofiliza dos para 
reconstituir como  soluciones acuosas : 
  
 
 
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Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real para un lote 
industrial elaborado con el nuevo proceso 
de manufactura.  
 
5. Formulario para el Reporte y Evaluación 
de Resultados de Estudios de BE (BIOF -
03). - No se requiere para ambos tipos de 
formas de liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
6. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presentar un informe con la revisión 
periódica del producto o equivalente en el 
que se incluyan todos los lotes fabricados 
post -cambio.  
 
* Formas farmacéuticas de liberación Modificada: Extendida y Retardada . 
 
Cambios de Nivel 2:  
Son aquellos cambios de proceso de elaboración, ya sea tiempos de mezclado, velocidades o 
temperaturas operativas fuera de los rangos de las especificaciones del proceso originalmente 
empleado. Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio se indican en  la tabla 
6.2. 
 
TABLA 6.2. CAMBIOS DE NIVEL 2. PROCESO DE MANUFACTURA  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, modificada y soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios 
Post -aprobación de Proceso de Validación 
F-VPP 04.   Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Certificado de Análisis del producto 
terminado con el nuevo proceso de 
manufactura.  Para cada nivel, todo producto debe 
presentar los ensayos indicados en las 
especificaciones del producto terminado, 
de acuerdo con lo aprobado en el registro 
sanitario del producto.  
3. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC) ** bajo los 
ensayos que se indican según nivel de 
cambio, y presentados en el Formulario F -
BIOF 07 (Ensayos B, D, E).  Presentar, de acuerdo con el tipo de 
liberación de la formulación:  
 
a. Liberación Inmediata :  
 
 
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Perfiles de Disolución Comparativos entre 
el Biolote/lote de bioexención y el 
producto elaborado con el nuevo proceso 
de manufactura, de acuerdo con el ensayo 
de disolución B*, según se especifica en el 
Anexo 1.  
 
b. Liberación Extendida : 
Perfile s de Disolución Comparativos entre 
el Biolote/lote de bioexención y el 
producto elaborado con el nuevo proceso 
de manufactura, de acuerdo con el ensayo 
de disolución D*, según se especifica en el 
Anexo 1.  
 
c. Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Co mparativos entre 
el Biolote/lote de bioexención y el 
producto elaborado con el nuevo proceso 
de manufactura, de acuerdo con el ensayo 
de disolución E*, según se especifica en el 
Anexo 1.  
 
d. No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
4. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación vigente.  Tanto para formas de Liberación 
Inmediata como para Formas de 
Liberación Modificada *** y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos 
liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas : 
 
a) Presentar un reporte a tres meses del 
estudio de estabilidad en condiciones 
aceleradas para un lote industrial 
elaborado con el nuevo proceso de 
manufactura.  
 
b) Presentar un reporte anual del estudio 
de estabilidad a tiempo real para un lote 
industrial elaborado con el nuevo proceso 
de manufactura.   
 
 
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5. Formulario para el Reporte y Evaluación 
de Resultados de Estudios de BE (BIOF -
03). - No se requiere para ambos tipos de 
formas de liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
6. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presentar un informe con la revisión 
periódica del producto o equivalente en el 
que se incluyan todos los lotes fabricados 
post -cambio.  
 
Notas:  
* Si el producto original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo se debe presentar 
las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y cuando sean las 
mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el método estadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, a fin de comparar 
los perfiles de disolución y demostrar qu e son similares en el medio de disolución propuesto. 
La adición de un tensioactivo debe ser justificada.  
*** Formas farmacéuticas de liberación Modificada: Extendida y Retardada . 
 
Cambios de Nivel 3:  
Son aquellos cambios del tipo de proceso utilizado en la  fabricación del producto, tales como, el 
cambio de granulación húmeda a compresión directa del polvo seco o inclusión de una nueva etapa 
o eliminación de otra en el proceso de fabricación. Los documentos y estudios requeridos para 
sustentar el cambio se i ndican en la tabla 6.3.  
 
TABLA 6.3. CAMBIOS DE NIVEL 3. PROCESO DE MANUFACTURA  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, modificada y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones 
acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios 
Post -aprobación de Proceso de Validación 
F-VPP 04.  Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Certificado de Análisis del producto 
terminado con el nuevo proceso de 
manufact ura.  Para cada nivel, todo producto debe 
presentar los ensayos indicados en las 
especificaciones del producto terminado, 
de acuerdo con lo aprobado en el registro 
sanitario del producto.   
 
 
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4. Reporte de Estabilidad según lo 
establecido en la regulación vi gente.  Tanto para formas de liberación 
inmediata como modificada* y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos 
liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas : 
 
a) Presentar un reporte a tres meses del 
estudio de estabilidad en condiciones 
aceleradas  para tres lotes industriales 
elaborados con el nuevo proceso de 
manufactura.  
 
b) Presentar un reporte anual del estudio 
de estabilidad a tiempo real para tres lotes 
industriales elaborados con el nuevo 
proceso de manufactura.  
5. Formulario para el Report e y Evaluación 
de Resultados de Estudios de BE (BIOF -
03). Tanto para formas de liberación 
inmediata como modificada*:  
 
- Presentar el Estudio de Bioequivalencia 
entre el producto fabricado con el proceso 
original de manufactura utilizado en para 
el Biolote /lote de bioexención, y el 
producto con el proceso modificado. Este 
requisito podrá ser omitido si el 
interesado presenta estudios que 
demuestren una Correlación In Vivo - In 
Vitro.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
6. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presentar un informe con la revisión 
periódica del producto o equivalente en el 
que se incluyan todos los lotes fabricados 
post -cambio.  
 
Notas:  
*Formas farmacéuticas de liberación Modificada: Extendida y Retardada.  
 
   
 
 
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8.2. Cambios en el equipo de manufactura  
 
Si el titular del producto pretende utilizar un equipo(s) de manufactura que sea idéntico(s) a los 
equipos de fabricación empleados en el proceso original, debe realizar estudios de validación 
apropiados para demostrar para cada nuevo equipo(s) es (son) similar(es) al equipo(s) del proceso 
original. Cuando se trata de formas farmacéuticas de liberación modificada se debe demostrar si el 
camb io de equipo(s) en el proceso de fabricación, es o no crítico para la liberación del principio 
activo.  
Se recomienda para la aplicación de este apartado, consultar la Guía FDA de los Estados Unidos de 
América: “Manufacturing Equipment Addendum”.  
 
Niveles de cambio:  
 
Cambios de Nivel 1:  
Comprende los siguientes cambios:  
1) Cambios de equipos no automatizados o no mecánicos a equipos automatizados o mecánicos 
para mover los ingredientes . 
2) Cambios a equipos alternativos con el mismo diseño y principios oper ativos de una capacidad 
igual o distinta.  
Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio se indican en la tabla 7.1.  
 
TABLA 7.1. CAMBIOS DE NIVEL 1. EQUIPO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas  farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, modificada y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones 
acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios 
Post -aprobación de Proceso de Validación 
F-VPP 04.  Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Certificado de Análisis del producto 
terminado con el nuevo proceso de 
manufact ura.  Para cada nivel, todo producto debe 
presentar los ensayos indicados en las 
especificaciones del producto terminado, 
de acuerdo con lo aprobado en el registro 
sanitario del producto.  
3. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC) b ajo los 
ensayos que se indican según nivel de 
cambio, y presentados en el Formulario F -
BIOF 07 (Ensayos C, D, E).  - No se requiere para ambos tipos de 
formas de liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstitui r como  soluciones acuosas .  
 
 
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4. Reporte de Estabilidad.  Tanto para formas de Liberación 
Inmediata como para Formas de 
Liberación Modificada* y para soluciones 
acuosas , polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas : 
 
Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real para un lote 
industrial elaborado con el nuevo equipo 
de manufactura.  
 
5. Formulario para el Reporte y Evaluación 
de Resultados de Estudios de BE (BIOF -
03). - No se requiere para ambos ti pos de 
formas de liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
6. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presentar un informe con la revisión 
periódica del producto o equ ivalente en el 
que se incluyan todos los lotes fabricados 
post -cambio.  
 
*Formas farmacéuticas de liberación Modificada: Extendida y Retardada . 
 
Cambios de Nivel 2:  
Comprende cambios en los equipos con un diseño distinto y principios operativos distintos. Los 
documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio se indican en la tabla 7.2.  
TABLA 7.2. CAMBIOS DE NIVEL 2. EQUIPO  
En la siguiente tabla se muestran los estudios y documentación requerida para 
formas farmacéuticas sólidos orales de liberación inmediata, modificada y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos liofilizados  para reconstituir como  soluciones 
acuosas . 
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios 
Post -aprobación de Proceso de Validación 
F-VPP 04.  Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Certificado de Análisis del producto 
terminado con el nuevo proceso de 
manufactura.  Para cada nivel, todo producto debe 
presentar los ensayos indicados en las 
especificaciones del producto terminado, 
de acuerdo con lo aprobado en el registro 
sanitario del producto.   
 
 
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3. Informe Final de los Perfiles de 
Disolución Comparativos (PDC)** bajo los 
ensayos que se indican según nivel de 
cambio, y presentados en el Formulario F -
BIOF 07 (Ensayos C, D, E).  Presentar, de acuerdo con el tipo de 
liberación de la formulación:  
 
a. Liberación Inmediata : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre 
el Biolote/lote de bioexención y el 
producto elaborado con el  nuevo 
equipo(s) de manufactura, de acuerdo con 
el ensayo de disolución C*, según se 
especifica en el Anexo 1.  
 
b. Liberación Extendida : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre 
el Biolote/lote de bioexención y el 
producto elaborado con el nuevo 
equipo(s) , de acuerdo con el ensayo de 
disolución D*, según se especifica en el 
Anexo 1.  
 
c. Liberación Retardada : 
Perfiles de Disolución Comparativos entre 
el Biolote/lote de bioexención y el 
producto elaborado con el nuevo equipo 
(s), de acuerdo con el ensayo de 
disolución E*, según se especifica en el 
Anexo 1.  
 
d. No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
4. Reporte de Estabilidad.  Tanto para formas de Liberación 
Inmediata como para Formas de 
Liberación Modificada *** y para 
soluciones acuosas , polvos o polvos 
liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas : 
a) Presentar un reporte a tres meses del 
estudio de estabilidad en condiciones 
aceleradas para tres lotes industriales 
elaborados con el nuevo proceso de 
manufactura.  
  
 
 
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b) Presentar un reporte anual del estudio 
de estabilidad a tiempo real para tres lotes 
industriales elaborados con el nuevo 
proceso de manufactura.  
 
5. Formulario para el Reporte y Evaluación 
de Resultados de Estudios de BE (BIOF -
03). - No se requiere para ambos tipos de 
formas de liberación.  
 
- No aplica para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas . 
6. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presen tar un informe con la revisión 
periódica del producto o equivalente en el 
que se incluyan todos los lotes fabricados 
post -cambio.  
Notas:  
* Si el producto con el proceso original cuenta con una correlación In Vivo - In Vitro, solo se 
debe presentar las pruebas de disolución utilizadas para registrar el producto siempre y 
cuando sean las mismas utilizadas en la correlación.  
** Los perfiles de disolución del producto entre ambos lotes deben ser similares, el Titular 
debe utilizar el método es tadístico propuesto en el formulario F -BIOF 07, a fin de comparar 
los perfiles de disolución y demostrar que son similares en el medio de disolución propuesto. 
La adición de un tensioactivo debe ser justificada.  
***Formas farmacéuticas de liberación Modifi cada: Extendida y Retardada.  
 
9. CAMBIO O AMPLIACIÓN DE FABRICANTE DE PRINCIPIO ACTIVO  
Para este tipo de cambio es importante considerar los siguientes casos:  
 
a) Cambio de fabricante de un principio activo, modifica el registro sanitario y deja sin efecto 
el fabricante anterior.  
b) Ampliación de un nuevo fabricante de un principio activo, modifica el registro agregando el 
nuevo fabricante.  
c)  Regularización de fabricante de un principio activo, actualiza el registro sanitario.  
 
ESTUDIOS POR PRESENTAR:  
1) Estudio entre principios activos: En primera instancia se debe realizar un estudio que 
comprenda las características de ambos activos. Para la realización de esto, es 
recomendable  que el fabricante posea el Drug  Master File (DMF) o algún otro documento 
proporcionado por el fabricante que entregue información de las características físicas y 
químicas para cada activo.   
 
 
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2) Estudio del desempeño del nuevo principio activo: Una vez que se han estudiado las 
características de ambos activos, y estos son efectivamente  comparables, el titular debe 
demostrar que el nuevo activo no tiene un impacto significativo en el desempeño de la 
formulación, para esta demostración, se podrán realizar perfiles de disolución que sean 
discriminatorios para la evaluación y otras pruebas que sean consideradas necesarias, como 
estudios de granulometría.  
3) Estudios de estabilidad correspondientes.  
 
Los documentos y estudios requeridos para sustentar el cambio o inclusión de fabricante de 
principio activo se indican en la tabla 8.1.  
 
TABLA 8.1. CAMBIO O AMPLIACIÓN DE UN FABRICANTE DE PRINCIPIO ACTIVO  
 
DOCUMENTOS REQUERIDOS  ESTUDIOS O DOCUMENTACIÓN 
REQUERIDOS  
1. Formulario de solicitud de Cambios 
Post -aprobación de Proceso de Validación 
F-VPP 04.  Presentar formulario completo de 
acuerdo con el instructivo incluido en el 
mismo.  
2. Certificado de Análisis del producto 
terminado (con el nuevo principio activo).  Todo producto debe presentar los 
ensayos indicados en las especificaciones 
del producto terminado, de acuerdo con 
lo aproba do en el registro sanitario del 
producto.  
3. Informe final de los perfiles de 
disolución comparativos.  - Medio discriminativo o lo autorizado en 
las especificaciones de producto 
terminado.  
 
- No aplica a soluciones acuosas , polvos o 
polvos liofilizados  para reconstituir como  
soluciones acuosas . 
4. Certificados de análisis del principio 
activo emitido por el fabricante.  - Certificados de análisis de ambos 
principios activos emitidos por los 
fabricantes respectivos ( autorizado y 
propuesto), y  que cumplan 
especificaciones de una monografía de  
una farmacopea vigente.  
- Comparación de las 
especificaciones/resultados de cada 
principio activo.   
5. Caracterización física de los principios 
activos y otros estudios pertinentes.  - Caracterización de ambos principios 
activos y un estudio de desempeño de 
ambas formulaciones.   
 
 
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- Comparación de características físicas 
de los principios activos (polimorfismo, 
distribución de tamaño de partícula, 
entre otros); para ello se pueden utilizar 
datos de los DMF respectivos, o 
documentos similares, y/o resultados de 
pruebas de laboratorio.  
6. Estudio de estabilidad correspondiente 
de acuerdo con la regulación vigente.  Tanto para formas de Liberación 
Inmediata, Formas de Liberación 
Modificada* y para soluciones acuosas , 
polvos o polvos liofilizados  para 
reconstituir como  soluciones acuosas : 
Presentar un reporte anual del estudio de 
estabilidad a tiempo real para al menos  un 
lote industrial elaborado con el principio 
activo del fabricante propuesto.  
 
7. Informe con la validación del proceso 
de manufactura previo al cambio o 
ampliación del fabricante del API  Cuando la presentación de antecedentes 
se haya realizado por la v ía abreviada.  
8. Informe con la revisión periódica del 
producto.  Presentar un informe con la revisión 
periódica del producto o equivalente en el 
que se incluyan todos los lotes fabricados 
post -cambio.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
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ANEXO I  
ENSAYOS DE DISOLUCIÓN  
Los siguientes ensayos deben ser utilizados de acuerdo con la forma farmacéutica y al tipo de 
cambio realizado. Para los estudios de Perfiles de Disolución Comparativos entre el producto prueba 
y el original correspondiente para el tipo de cambi o, ambas formulaciones deben evidenciar 
resultados similares aplicando la ecuación f2, y obtenerse valores entre 50 y 100%, como se indica 
en el formulario F -BIOF 07.  
 
FORMAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA : 
 
Ensayo A:  
Determinar al producto de prueba el porcentaje disuelto (Q) de principio activo en 900 ml de ácido 
clorhídrico 0.1 N, utilizando el aparato 1 (canastillo) a 100 rpm o el aparato 2 (paleta) a 50 rpm de 
la Farmacopea de los Estados Unidos, para comprobar una Q igual a 85% en 15 minutos.  
 
Ensay o B: 
Realizar un Perfil de Disolución Comparativo en el medio de disolución definido en el ensayo oficial, 
tomando muestras a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos o hasta que se alcance la meseta tanto para la 
formulación original como para el producto modific ado.  
 
Ensayo C:  
Realizar un Perfil de Disolución Comparativo en los siguientes medios: agua, ácido clorhídrico 0.1 N 
y un medio de buffer USP (Farmacopea de los Estados Unidos de América) a un pH de 4,5, 6,5 y 7,5 
para el producto modificado y el original.  Tomando muestras a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta 
que se disuelva el 90% (Q) del principio activo o se haya alcanzado la meseta. La adición de un 
tensoactivo debe ser justificada, o algún otro ensayo que se considere discriminativo de acuerdo a 
las características fisicoquímicas del principio activo.  
 
FORMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA : 
Ensayo D:  
Perfiles de Disolución Comparativos en diferentes medios: agua, ácido clorhídrico 0.1N, y un medio 
buffer USP de pH 4,5 y 6,8 para el producto modificado y e l original. Tomando muestras a la 1, 2, 4 
horas y sucesivamente cada dos horas hasta que se disuelva el 80% (Q) del principio activo o se haya 
alcanzado l a meseta. La adición de un tens oactivo debe ser justificada.  
 
Ensayo E:  
Perfiles de Disolución Compara tivos, en un medio buffer en el rango de pH de 4,5 a 7,5 para el 
producto modificado y el original, después de estar dos horas en ácido clorhídrico 0.1N. Realizar tres 
pruebas, utilizando el ensayo indicado al registrar el producto y dos velocidades de agi tación 
adicionales, si se utiliza el aparato de disolución 1, las velocidades de rotación deben ser 50, 100 y 
150 revoluciones por minuto, si se utiliza el aparato de disolución 2, las velocidades de rotación 
deben ser 50, 75 y 100 revoluciones por minuto.  Tomando muestras a los 15, 30, 45, 60 y 120  
 
 
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minutos desde el momento en que se colocó la forma farmacéutica en el buffer y hasta que se 
disuelva el 80% (Q) del principio activo o se haya alcanzado la meseta.  
 
Ensayo F:  
Perfil de Disolución Comparativo en el medio de disolución del ensayo oficial para el producto 
modificado y el original, tomando muestras a la 1, 2, 4 horas y sucesivamente cada dos horas hasta 
que se disuelva el 80% del principio activo o se haya alcanzado la meseta.  
 
Ensayo G:  
Perfiles de disolución Comparativos en un medio buffer para el producto modificado y el original, 
de acuerdo con el ensayo oficial de la USP para pruebas de disolución de formas de liberación 
modificada (extendida o retardada). Se debe tomar muestras a los 15, 30, 45,  60 y 120 minutos 
desde el momento en que se colocó la forma farmacéutica en el buffer y hasta que se disuelva el 
80% (Q) del principio activo o se haya alcanzado la meseta.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
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10.- REFERENCIAS  
 
1.- Food and Drug Administration. (1995).  SUPAC -IR: Immediate -Release Solid Oral Dosage 
Forms: Scale -Up and Post -Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro 
Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation . Retrieved from  
https://www.fda.gov/media/70949/download  
 
2.- Food and Drug Administration. (1997). SUPAC -MR: Modified Release Solid Oral Dosage 
Forms Scale -Up and Postapproval Changes: Chemistry, Ma nufacturing, and Controls; In Vitro 
Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation . Retrieved from  
https://www.fda.gov/media/70956/download  
 
3.- International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for 
Human Use (ICH) . ( 2005). Quality Risk M anagement  Q9. Retrieved from  
https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2023_0126_
0.pdf  
 
4.- Instituto de Salud Pública de Chile. (2021). Resolución Exenta N°1746 “Aprueba Guía para la 
Transferencia Tecnológica de Procesos Productivos Farmacéuticos”. Descargado de 
https://www.ispch.cl/wp -content/uploads/resoluciones/31185_1746 -2021.pdf  
 
5.- Instituto de Salud Pública de Chile. (2016). Resolución Exenta N°3383 “Establece Directrices 
Generales para la Ejecución de Ensayos de Disolución en Medicamentos y otros Productos 
Sanitarios de Uso Humano Utilizando Aparatos Canastillo o Paleta. Descargado de 
https://www.ispch.cl /sites/default/files/Res_3383_12082016_Directrices_Ensayos_de_Disolu
cion.pdf   
 
6.- Ministerio de Salud de Chile. (20 18). Guía Técnica G -BIOF 02 “Guía para Optar a la 
Bioexención de Estudios de Biodisponibilidad comparativ a. Descargado de 
https://www.ispch.cl/sites/default/files/GBiof%2002%20%20Gu%C 3%ADa%20para%20optar%
20a%20bioexenci%C3%B3n%20de%20estudios%20de%20biodisponibilidad%20comparativa.p
df 
 
7.- Ministerio de Salud de Chile. (2012). Decreto Exento N°27. Norma Técnica N°131  “Norma 
que Define los Criterios De stinados a Establecer la Equivalencia Terapéutica en Productos 
Farmacéuticos en Chile” . Descargado de 
https://www.ispch.cl/sites/default/files/decreto_exento_27.pdf   
 
8.- Ministerio de Salud de Chile. (2013). Decreto Exento N°159. Norma Técnica N°127 “Norma 
Técnica de Buenas Prácticas de Manufactura”. Descargado de 
https://www.ispch.cl/sites/default/files/actualizacion_norma_tecnica_127_25_04_2013.pdf  
  
 
 
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9.- Ministerio de Salud de Chile. ( 2011). Decreto Supremo N°3, “Aprueba Reglamento del 
Sistema Nacional de Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano” . Descargado de 
https://www.bcn.cl/leychile/navegar?idNorma=10268 79