1 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NORMA TÉ CNICA: 
GUÍA DE ESPECIFICACIONES DE 
PRODUCTO FARMACÉUTICO 
TERMINADO  
(Versión Compilada Feb.202 4) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Departamento Agencia Nacional de Medicamentos  
Instituto de Salud Pública de Chile  
 
 
 
 
 
2 
  
GUÍA DE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO  
 
1. INTRODUCCIÓN  
1.1 OBJETIVO  
1.2 ANTECEDENTES  
1.3 ALCANCE DE LA GUÍA  
2. CONSIDERACIONES  
3. CONCEPTOS GENERALES  
4. ENSAYOS GENERALES  
4.1 Descripción  
4.2 Dimensiones  
4.3 Identificación  
4.4 Valoración  
4.5 Impurezas  
5. ENSAYOS ESPECÍFICOS  
5.1 Disolución  
5.2 Desintegración  
5.3 Dureza/Friabilidad  
5.4 Uniformidad de dosis unitaria (o U niformidad de unidades de dosificación)  
5.5 Contenido de agua  
5.6 Control microbiológico  
5.7 Control de peso  
5.8 Control de contenido/volumen  
5.9 pH  
5.10 Contenido de alcohol  
5.11 Redispersión  
5.12 Osmolaridad/osmola lidad  
5.13 Material particulado  
5.14 Endotoxinas bacterianas  y/o Pirógenos  
5.15 Contenido de preservantes antioxidantes  
5.16 Contenido preservantes antimicrobianos  
5.17 Tiempo de reconstitución  
5.18 Propiedades reológicas  
5.19 Distribución del tamaño de partícula  
5.20 Esterilidad  
5.21 Tipo y material de envase  
5.22 Extraíbles/lixiviables  
5.23 Pruebas de funcionalidad de los sistemas de entrega  
5.24 Funcionalidad de componentes elastoméricos  
5.25 Apertura de ampollas de vidrio  
5.26 Pruebas para productos para inhalación o nasales  
5.27 Productos farmacéuticos biológicos  
5.28 Prueba de adherencia  
5.29 Prueba de desprendimiento  
5.30 Prueba de desprendimi ento de la cubierta protectora  
6. ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO SEGÚN FORMA FARMACÉUTICA  
6.1 Formas farmacéuticas líquidas  
6.2 Formas farmacéuticas inyectables  
6.3 Formas farmacéuticas sólidas  
6.4 Formas farmacéuticas semisólidas  
6.5 Sistemas terapéuticos  
6.6 Productos para inhalación o nasales  
6.7 Ejemplo de producto biológico  
7. REFERENCIAS  
 
 
 
  
 
3 
 ABREVIACIONES:  
- FDA: U.S. Food & Drug administration  
- EMA: European Medicines Agency  
- ICH: International Council for Harmonisation of Technical Requirements for 
Pharmaceuticals for Human Use  
- OMS: Organización Mundial de la Salud  
- USP: United States Pharmacopeia  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
4 
 1. INTRODUCCIÓN  
 
1.1 OBJETIVO  
 
El objetivo de esta guía es ayudar en el establecimiento de un conjunto de especificaciones globales 
para productos farmacéuticos. Proporciona orientación sobre el establecimiento y la justificación 
de los criterios de aceptación y la selección de procedimientos de ensayo analítico p ara productos 
farmacéuticos producidos a partir de principios activos de origen químico sintético o biológico.  
 
1.2 ANTECEDENTES  
 
Una especificación se define como una lista de pruebas/ensayos analíticos, referencias a 
procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados, que son límites numéricos, rangos 
u otros criterios para las pruebas descritas. La especificación e stablece el conjunto de criterios a los 
que un producto farmacéutico debe ajustarse para que se considere aceptable para su uso previsto. 
"Conformidad o cumple con las especificaciones" significa que el producto farmacéutico, cuando se 
analiza de acuerdo c on los procedimientos analíticos adecuados, cumplirá los criterios de aceptación 
aprobados en las especificaciones de producto terminado.  
 
De acuerdo al Decreto Supremo Nº 3 de 2010 del Ministerio de Salud, aprobatorio del Reglamento 
del Sistema Nacional de Control de Productos de Uso Humano, l as especificaciones  corresponden a 
un documento técnico que define los atributos de una materia prima, material, producto, servicio u 
otro, y que determina las variables que deben ser evaluadas en éstos, describiendo todas las 
pruebas y ensayos y análisis utilizados para su determinación y estableciendo los criterios de 
aceptación o rechazo (Art. 5 º,número 29 º). 
 
Visto así, las especificaciones  son estándares de calidad críticos que son propuestos y justificados 
por el fabricante /titular de registro , y aprobados por el Instituto de Salud Pública de Chile como 
condiciones de conformidad.  
 
Las especificaciones forman parte de una estrategia de control total para el producto farmacéutico 
diseñadas para garantizar la calidad y la consistencia de fabricación del producto lote a lote. Otras 
partes de esta estrategia incluyen una caracterización completa del producto durante el desarrollo, 
sobre la cual se basan las especificaciones y el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura  
(BPM ); por ejemplo : instalaciones adecuadas, un proceso de fabricación validado, un procedimiento 
de ensayo analítico validado , verificado o transferido adecuadamente , ensayos a materias primas, 
controles en proceso, estudios de estabilidad, calificación de proveedores de materias primas, 
validación de sistemas críticos, validación de limpieza, entre otros.  
 
Las especificaciones se seleccionan para confirmar la calidad del producto farmacéutico, y deben 
centrarse en aquellas características que se consideran útiles para garantizar la seguridad y la 
eficacia del producto farmacéutico.  
 
1.3 ALCANCE DE LA GUÍA  
 
El presente documento se ha elaborado basado en farmacopeas reconocidas en nuestro país, en 
los lineamientos de la FDA, EMA, ICH y OMS, entre otros.  
 
La calidad de los principios activos y de los productos farmacéuticos está determinada por su diseño ; 
desarrollo ; controles en proceso ; controles BPM  y validación de procesos ; validación , verificación o 
transferencia  de procedimientos de ensayo analítico ; y, por las especificaciones que se les aplica 
durante el desarrollo y la fabricación. Esta guía aborda las especificaciones, es decir, aquellas 
pruebas, procedimientos y criterios de aceptación que desempeñan un papel importante para 
garantizar la calidad de l producto farmacéutico en el momento de  la liberación y durante el período 
de vida útil.   
 
5 
 Las especificaciones son un componente importante de la garantía de calidad, pero no es el  único. 
Todas las consideraciones enumeradas anteriormente son necesarias para garantizar una 
producción consistente de productos farmacéuticos de alta calidad.  
 
Esta guía aborda solo el establecimiento de especificaciones de producto farmacéutico terminado 
con fines de registro sanitario o sus modificaciones  posteriores ; no alcanzando a las especificaciones 
de principios activos o productos farmacéuticos empleados en las etapas de investigación clínica del 
desarrollo de fármacos.  
 
Esta guía establece lineamientos respecto a los criterios de aceptación que se deben establecer para 
todos los productos farmacéuticos, es decir, los criterios de aceptación generales, y aquellos que se 
consideran específicos de las formas de dosificación.   
 
Las especificaciones son dinámicas y están sometidas a constante revisión y por lo tanto sujetas a 
diversos cambios o actualizaciones, de acuerdo a modificaciones que sufran las farmacopeas 
vigentes y a los avances científicos y desarrollos tecnológicos fu turo s. 
 
Las formas de dosificación abordadas en esta guía incluyen formas de dosificación oral sólidas, 
formas de dosificación oral líquidas, parenterales (volumen pequeño y grande), entre otras. Esto no 
pretende ser una lista exhaustiva ni limitar el número de fo rmas de dosificación a las que se aplica 
esta guía. Las formas de dosificación presentadas en este documento sirven como modelos, que 
pueden ser aplicables a otras formas de dosificación no incluidas .  
 
2. CONSIDERACIONES  
 
-En el proceso de registro sanitario o sus modificaciones serán exigibles  todos los análisis que estén 
descritos en las monografías específicas de las farmacopeas reconocidas en nuestro país , debiendo 
ajustarse toda especificación a cualquiera de estos textos oficiales , lo que se consignará en las 
correspondientes aprobaciones de registro sanitario y sus anexos o modificaciones posteriores . 
 
-Para los productos que no se encuentren en alguna de las farmacopea s oficialmente reconocidas 
en el país  se debe n seguir los lineamientos de la presente guía,  considerando la naturaleza del 
producto, su forma farmacéutica y del o los principios activos  que lo componen . 
 
-Será la autoridad sanitaria la que en última instancia, determine cuáles parámetros son los 
requeridos y cómo serán aprobadas las especificaciones propuestas por el solicitante o titular del 
registro sanitario.  
 
-En las especificaciones de producto terminado, los ensayos se deben basar en farmacopeas 
vigentes reconocidas en nuestro país y en el capítulo general respectivo, según corresponda. A la 
vez, el titular del registro será responsable de mantener  actualizadas estas especificaciones según 
la última versión disponible de la farmacopea que corresponda ; específicamente , cuando exista un 
cambio entre la versión vigente y la versión declarada  y aprobada  en las especificaciones o 
metodología analítica. Dependiendo de los cambios entre las versiones, se deberá considerar  
realizar  una validación, revalidación o verificación del método , según corresponda.  
 
-Al momento de una modificación de las especificaciones o de metodología analítica autorizadas 
en el respectivo registr o y tratándose  de especificaciones y métodos no establecidos en monografía 
farmacopeic as, el solicitante de registro o modificación de éste, debe aportar información técnica 
y científica que avale y justifique dichos cambios, tal como estudios apropiados, análisis estadístico 
de datos y resultados, información y datos de origen de desarrollo o de proceso de manufactura 
del producto farmacéu tico, datos y resultados de validación del método, entre otros.  
 
- Los técnicas analíticas  o ensayos , alternativos -a los establecidos en farmacopeas oficiales - son 
aquellos que se pueden usar para medir  o evaluar  un atributo cuando dichos procedimientos 
controlan la calidad del principio activo o del producto farmacéutico en un grado comparable o 
superior al ensayo  convencional  (ejemplo: HPLC, GC, Espectrofotometría UV ). Si se proponen  
 
6 
 técnicas analíticas o ensayos alternativos,  éstos deben cumplir con todo lo indicado en las guías de 
la FDA, EMA o ICH que estén disponibles y que describan dich a técnica . 
 
En la especificación y metodología analítica se debe indicar y describir tanto el  método alternativo 
y convencional , respectivamente.  
 
Las técnicas o ensayos alternativos, además de estar justificados técnica y científicamente, deben 
incluir una gestión del riesgo de calidad adecuada ( para lo cual se puede emplear como referencia 
la Guía ICH Q9 , “Quality risk management” ) respecto del uso de  la técnica o ensayo alternativo . 
 
Cuando el resultado del método alternativo, aplicado a un producto, se basa en un modelo 
matemático/quimiométrico/predictivo, se debe analizar cada cierta cantidad de lotes fabricados, 
un lote con ambos métodos.  En estos casos, el muestreo de lotes debe estar justificado 
estadísticamente, además de tomar en consideración la gestión de riesgo previamente realizada.  
 
La información que debe adjuntar el solicitante para registrar un método alternativo deberá constar 
de informes de desarrollo del método/modelo, calibración y validación del método/modelo, 
procedimiento del mantenimiento del método/modelo, procedimiento de  muestreo de lotes (lotes 
que serán analizados por el método convencional y alternativo), procedimiento que contenga 
límites de control estadísticamente justificados para los resultados obtenidos con el método 
alternativo  y un  árbol de decisión para result ados fuera de dichos  límites de control , entre otros. Se 
deben incluir los nombres y versiones de los softwares utilizados para desarrollo, calibración, 
validación y utilización del modelo matemático/quimiométrico/predictivo.  
 
Por otra parte, al momento de registro o modificación  de éste , el Instituto de Salud Pública de Chile 
puede pedir información y estudios adicionales respecto del método alternativo.  
 
3. CONCEPTOS GENERALES  
 
-Criterios de aceptación de liberación versus criterios de aceptación de vida útil: El concepto de 
diferentes criterios de aceptación para la liberación frente a las especificaciones de vida útil se 
aplica a principios activos y a  productos farmacéuticos; se refiere al establecimiento de criterios 
más estrict os para la liberación de un medicamento que los que se aplican a la vida útil. El Instituto  
aprobará las especificaciones  de producto terminado y evaluará las especificaciones de vida útil, sin 
perjuici o que en ese documento queden señalados los diferentes criterios y sus correspondientes 
rangos de aceptación  en ambos casos .  
 
-Controles en proceso: Los controles en proceso, o pruebas en proceso, tal como se presentan en 
esta guía, son pruebas que se pueden realizar durante la fabricación del principio activo o del 
producto farmacéutico, y no como parte del conjunto formal de pruebas que se llevan a c abo antes 
de la liberación.  Estas pruebas no deberán ser repetidas  cuando se realicen los ensayos, análisis o 
controles sobre el producto terminado.  
 
-Controles en proceso p ara productos biológicos:  El diseño adecuado de un proceso y el 
conocimiento de su capacidad son parte de la estrategia utilizada para desarrollar un proceso de 
fabricación que sea controlado y reproducible, produciendo un principio activo o un producto 
farmacéutico que cumpla con las especificaciones. A este respecto, los límites se justifican en 
función de la información crítica obtenida de todo el proceso , que abarca el período desde el 
desarrollo inicial hasta la producción a esca la industrial . 
 
Las pruebas en proceso sólo se realizan en las etapas de toma de decisiones críticas y en otros pasos 
donde los datos sirven para confirmar la consistencia del proceso durante la producción del 
principio activo o del producto farmacéutico. Los resultados de las pruebas en proceso pueden 
registrarse como límites de acción o informarse como criterios de aceptación. La realización de tales 
pruebas puede eliminar la necesidad de probar  el principio activo o el producto farmacéutico. Las 
pruebas en proceso para agentes adventicios al final del cultivo celular son un ejemplo de pruebas 
para las cuales se deben establecer criterios de aceptación.  
  
 
7 
 El uso de “límites de acción interna ” por parte del fabricante para evaluar la consistencia del proceso 
en pasos menos críticos también es importante. Los datos obtenidos durante las ejecuciones de 
desarrollo y validación deben proporcionar la base para establecer límites de acción provisiona les 
para el proceso de fabricación. Estos límites, que son responsabilidad del fabricante, pueden usarse 
para iniciar una investigación o una acción adicional. Deben perfeccionarse aún más a medida que 
se obtengan exper iencia y datos de fabricación adicionales después de la aprobación del producto.  
La calidad de las materias primas utilizadas en la producción del principio activo (o producto 
farmacéutico) debe cumplir con los estándares   apropiados para su uso previsto. Las materias 
primas o los reactivos biológicos pueden requerir una evaluación cui dadosa para establecer la 
presencia o ausencia de agentes nocivos endógenos o adventicios. Los procedimientos que hacen 
uso de la cromatografía de afinidad (por ejemplo, empleando anticuerpos monoclonales), deben ir 
acompañados de medidas apropiadas para g arantizar que tales impurezas relacionadas con el 
proceso o posibles contaminantes derivados de su producción y uso, no comprometan la calidad y 
la seguridad del principio activo o del producto farmacéutico. La información apropiada relativa al 
anticuerpo debe estar disponible.  
La calidad de los excipientes utilizados en la formulación del producto farmacéutico (y en algunos 
casos del principio activo), así como en los sistemas de envase/cierre, debe cumplir con los 
estándares farmacopeicos, cuando estén disponibles y sean apropi ados. De lo contrario, deben 
establecer criterios de aceptación adecuados para los excipientes no farmacopeicos.  
-Conceptos estadísticos:  Se debe aplicar un análisis estadístico apropiado, cuando sea necesario, a 
los datos cuantitativos informados. Los métodos de análisis, incluida la justificación y fundamento, 
deben describirse completamente. Estas descripciones deben ser lo suficientemen te claras para 
permitir el cálculo independiente de los resultados presentados.  
-Justificación de las Especificaciones: Cuando  se propone una especificación, se debe presentar 
una justificación para cada procedimiento y para cada criterio de aceptación. La justificación debe 
referirse a datos de desarrollo, procedimientos farmacopeicos, datos de prueba para principios 
activos y pr oductos farmacéuticos utilizados en estudios clínicos y toxicológicos, datos de 
producción y validación de proceso, resultados obtenidos de los estudios de estabilidad a largo 
plazo y acelerados, entre otros , y según corresponda.  
 
Los siguientes puntos deben tenerse en cuenta al establecer especificaciones científicamente 
justificables para productos biológicos.  
• Las especificaciones están vinculadas al proceso de fabricación.  
Las especificaciones deben basarse en los datos obtenidos de lotes utilizados para 
demostrar la consistencia de la fabricación. Vincular las especificaciones a un proceso de 
fabricación es importante, especialmente para las sustancias relacionadas con el p roducto, 
las impurezas relacionadas con el producto y aquellas relacionadas con el proceso. Los 
cambios en el proceso y los productos de degradación producidos durante el 
almacenamiento pueden dar lugar a patrones de heterogeneidad que difieren de los 
observados en el material utilizado durante el desarrollo preclínico y clínico. Se debe evaluar 
la importancia de estas alteraciones.  
• Las especificaciones deben tener en cuenta la estabilidad del principio activo y del 
producto farmacéutico.  
Se debe considerar, al establecer las especificaciones, la degradación del principio activo y 
del producto farmacéutico, que puede ocurrir durante el almacenamiento. Debido a la 
complejidad inherente de estos productos, no existe un único ensayo o parámetro indica dor 
de estabilidad. En consecuencia, el fabricante debe proponer un perfil indicador de 
estabilidad , cuyo  resultado proporcionará la seguridad que se detectarán cambios en la 
calidad del producto. La determinación de qué pruebas deben incluirse será especí fica para 
cada producto. Para este fin  se utilizará  la Guía ICH Q5C: “ Stability Testing of 
Biotechnological/Biological Products ”.  
  
 
8 
 • Las especificaciones están vinculadas a los estudios preclínicos y clínicos.  
Las especificaciones deben basarse en los datos obtenidos para los lotes utilizados en 
estudios preclínicos y clínicos. La calidad del material fabricado a escala industrial debe ser 
representativa de los lotes utilizados en estudios preclínicos y clínicos . 
• Las especificaciones están vinculadas a los procedimientos analíticos.  
Los atributos críticos de calidad pueden incluir elementos como la potencia, la naturaleza y 
la cantidad de sustancias relacionadas del producto, las impurezas relacionadas del 
producto y las impurezas relacionadas con el proceso. Dichos atributos pueden e valuarse 
mediante múltiples procedimientos analíticos, cada uno de los cuales produce resultados 
diferentes. En el curso del desarrollo del producto, no es inusual que la tecnología analítica 
evolucione en paralelo con el producto. Por lo tanto, es importa nte confirmar que los datos 
generados durante el desarrollo se correlacionan con los generados en el momento en que 
se presenta la solicitud de registro.  
-Estándares de referencia y materiales de referencia para productos biológicos:  Para solicitudes 
de registro de un producto farmacéutico biológico que contenga nuevas entidades moleculares, es 
poco probable que exista un estándar internacional disponible. En el momento de la presentación  
de la solicitud de registro , el fabricante debe haber establecido un material de referencia primario 
interno1 adecuadamente caracterizado, preparado a partir de los lotes representativos de los 
materiales de producción y clínicos. Los materiales de referencia de trabajo internos2 utilizados en 
la prueba de lotes de producción deben calibrarse con este material de referencia primario. Cuando 
exista un estándar internacional disponible y apropiado, los materiales de referencia deben ser 
calibrados contra este.   Si bien es deseable u tilizar el mismo material de referencia para los ensayos 
biológicos y las pruebas fisicoquímicas, en algunos casos, puede ser necesario un material de 
referencia separado. Además, puede ser necesario establecer distintos materiales de referencia 
para las s ustancias relacionadas del producto, las impurezas relacionadas con el producto y las 
impurezas relacionadas con el proceso. Cuando sea apropiado, se debe incluir una descripción de la 
fabricación y/o purificación de los materiales de referencia en la soli citud. También se debe 
proporcionar documentación de la caracterización, las condiciones de almacenamiento y la 
formulación que respalde la estabilidad del material o materiales de referencia.  
-Validación de procedimientos analíticos:  Al presentar la solicitud de registro, los procedimientos 
analíticos utilizados en las especificaciones deben estar validados de acuerdo a los requerimientos 
de las normas correspondientes . 
-Límite de acción:  Es un valor interno utilizado para evaluar la consistencia del proceso en pasos 
menos críticos.  
-Actividad biológica:  Respuesta medible de la actividad o potencia, in vivo o in vitro, que caracteriza 
a una determinada cantidad de producto farmacéutico, con respecto a un patrón de referencia. Es 
la capacidad específica del producto para lograr un efecto biológico definido. La potencia es la 
medida cuantitativa de la actividad biológica.  
-Contaminantes:  Cualquier material introducido accidentalmente ( por ejemplo, e species químicas, 
bioquímicas o microbi anas) y que no están  destinado s a formar parte del proceso de fabricación del 
principio activo o del producto farmacéutico.  
-Productos de degradación:  Variantes moleculares resultantes de cambios en el principio activo y 
producto farmacéutico o sustancias relacionadas del producto originadas con el tiempo y/o por la 
acción de, por ejemplo, luz, temperatura, pH, agua, o por reacción con un excipiente y/ o con 
sistema envase/ cierre inmediato. Tales cambios pueden ocurrir como resultado de la fabricación 
y/o almacenamiento  (por ejemplo, desamidación, oxidación, agregación, proteólisis). Los productos 
de degradación pueden ser sustancias relacionadas con el producto o impurezas relacionadas con 
el producto.  
 
1 Material de referencia primario interno: Un material adecuadamente caracterizado preparado por el fabricante a partir de un l ote o lotes representativos con el propósito de 
realizar  ensayos biológicos y pruebas fisicoquímicas  a  lotes posteriores, y cont ra el cual se calibra el material de  referencia de trabajo interno.  
2Material de referencia de trabajo interno: Un material preparado de manera similar al material de referencia principal que se  establece únicamente para evaluar y controlar lotes 
posteriores para el atributo individual en cuestión. Siempre está calibrado co ntra el material de referencia primario interno.   
 
9 
 -Producto de interés:  (1) La proteína que tiene la estructura esperada, o (2) la proteína que se 
espera de la secuencia de ADN y la modificación post -traduccional anticipada (incluyendo 
glicoformas), y a partir de la modificación “downstream ” prevista para producir una molécula 
biológica activa.  
-Impureza para productos biológicos:  Cualquier componente presente en el principio activo o en el 
producto farmacéutico que no sea el producto de interés, una sustancia relacionada con el producto 
o un excipiente, incluidos los componentes del tampón. Puede estar relacionado con el proceso o  
con el producto.  
-Potencia:  La medida de la actividad biológica usando un ensayo biológico cuantitativo adecuado 
(también llamado ensayo de potencia o bioensayo), basado en el atributo del producto que está 
vinculado a las propiedades biológicas relevantes.  
-Parámetro crítico del proceso de manufactura (CPP, por sus siglas en inglés):  Un parámetro de 
proceso cuya variabilidad tiene un impacto en un atributo crítico de calidad (CQA) y, por lo tanto, 
debe monitorearse o controlarse para garantizar que del proceso se obtengan productos con la 
calidad requerida.  
 
-Atributo crítico de calidad (CQA, por sus siglas en inglés): Una propiedad o característica física, 
química, biológica o microbiológica que debe estar dentro de un límite, rango o distribución 
establecidos para garantizar la calidad requerida del producto.  
 
-Ranurado funcional: Es el ranurado con fines de fraccionamiento para producir varias porciones o 
fragmentos de un comprimido. Los productos  que presenten un ranurado funcional  deben poseer 
en sus especificaciones ensayos que aseguren, entre otros, una masa uniforme de las porciones y 
una disolución adecuada de los fragmentos. El ranurado funcional de comprimidos debe estar 
autorizado en el registro sanitario.  
 
4. ENSAYOS GENERALES  
 
4.1 Descripción:  Se debe hacer una completa  descripció n cualitativa de la forma farmacéutica, que 
incluya aspecto, forma, color, olor, u otros . La descripción debe ser de todas las partes que 
compongan el producto y del resultado de la mezcla de estas partes, cuando corresponda. Por 
ejemplo, la especificación de un polvo para solución inyectable debe estar indicada en la 
especificación para el pol vo sin reconstituir, solvente (si está incluido) y polvo reconstituido con 
solvente. En el último caso, se debe indicar el volumen para realizar la reconstitución y tipo de 
solvente, cuando corresponda. Si alguna de estas características cambia durante la fabricación o el 
almacenamiento, este cambio debe investigarse y deben tomarse las medidas adecuadas. Los 
criter ios de aceptación deben incluir la apariencia final aceptable. Si hay cambios de color durante 
el almacenamiento, debe existir un procedimiento cuantitativo apropiado.  
 
4.2 Dimensiones: En el caso de  los comprimidos sin recubrir y con recubrimiento pelicular 
(identificados por su nombre en inglés como “ film-coated tablets ” y tratándose de un recubrimiento 
no funcional en términos de la liberación del principio activo ) se debe declarar sus dimensiones en 
la hoja de especificaciones de producto terminado, aun cuando sea controlado durante el proceso 
productivo. En el caso de las cápsulas y cápsulas blandas, bastará con declarar el número de la 
cápsula o el molde. Las dimensi ones del producto farmacéutico serán excluidas de las 
especificaciones en los comprimidos con recubrimiento ; sin embargo,  las dimensiones del núcleo 
deben ser presentadas en el expediente de registro .  
 
4.3 Identificación:  Las pruebas de identificación deben establecer la identidad del (de los) principio 
(s) activo(s) en el producto farmacéutico y éstas deben poder discriminar entre sustancias de 
estructuras parecidas a la del principio activo. Las pruebas de identidad deben ser específicas para 
el principio activo, por ejemplo, la espectroscopía infrarroja. Cabe destacar que la identificación por 
un solo método, por ejemplo: tiempo de retención cromatográfica, no se considera específico. Sin 
embargo, el u so de dos procedimientos cromatográficos, donde la separación se basa en principios 
diferentes, o la combinación de pruebas en un solo procedimiento es aceptable, como por ejemplo 
HPLC / UV arreglo de diodos, HPLC / MS o GC / MS.  
  
 
10 
 4.4 Valoración:  Debe ser específica e indicadora de estabilidad para determinar la potencia o 
contenido de principio activo del producto. En los casos donde exista una valoración no específica, 
por ejemplo,  una titulación, debería utilizarse además un ensayo satisfactorio para impurezas, 
cuando son especificadas. Lo mismo ocurre cuando existe evidencia de interferencia de los 
excipientes.  
 
4.5 Impurezas:  Los ensayos de sustancias relacionadas, productos de degradación, solventes 
residuales e impurezas elementales, entre otros, son parte de este punto. Deben ser declaradas 
como un porcentaje del principio activo, o ser cuantificadas contra un estándar y/o identificadas, 
según corresponda.   
 
Las impurezas y sus límites de aceptación deben ser los indicados en la monografía individual  del 
producto de las farmacopeas reconocidas en nuestro país. Si el producto no presenta monografía 
en alguna farmacopea reconocida, la forma de establecer los tipos de impurezas y sus respectivos 
límites para un producto farmacéutico terminado, se encuent ran en directrices de la Guía  de 
estabilidad y en los documentos de la ICH, FDA, EMA y capítulos generales de farmacopeas 
reconocidas en nuestro país, según el tip o de impureza a evaluar. En general, la especificación de 
impurezas debe fundamentarse sobre una evaluación científica de los perfiles de degradación 
obtenidos en los lotes de producto utilizados para los estudios de seguridad y desarrollo clínico y 
en est udios de estabilidad, en conjunto con una consideración del perfil de degradación de lotes de 
producto farmacéutico fabricados mediante el proceso de manufactura a escala industrial.  
 
Las impurezas se pueden clasificar, de forma general, en impurezas orgánicas, impurezas 
elementales y solventes residuales. Sin embargo, existen otros tipos de impurezas las que deben 
considerarse según el proceso de producción, materias primas, estabilidad del principio activo, 
entre otros.  
 
4.5.1 Impurezas orgánicas:  principalmente pueden surgir durante el proceso de fabricación, 
almacenamiento del medicamento y/o provenir de las materias primas. Ejemplo de este tipo de 
impurezas son los productos de degradación, sustancias relacionadas, entre otros.  
 
Los límites de productos de degradación se basan en aplicar un juicio científico establecido a los 
datos disponibles sobre seguridad y estabilidad del producto farmacéutico, datos que incluyen 
rutas de degradación del principio activo, el proceso de fabricación del producto, interacciones 
conocidas de los excipientes y/o con el envase primario, estudios de evaluación de seguri dad 
(calificación toxicológica de impurezas) , estudios de estabilidad realizados en las condiciones de 
almacenamiento recomendadas, estudios adicionales que pudieran brindar mayor información 
sobre el perfil de estabilidad del producto farmacéutico, y perfil de degradación de lotes de 
producto farma céutico fabricados mediante el proceso de manufactura a escala industrial.  
 
Las especificaciones de las impurezas orgánicas deben incluir límites para impurezas individuales 
especificadas, individuales no especificadas y totales.  
 
Los límites de impurezas orgánicas podrán ser establecidos según monografía individual de 
producto de alguna farmacopea reconocida oficialmente. Si no existe monografía individual o ésta 
no establece control de impurezas, los límites de impurezas orgánicas  deben ser establecidos según 
capítulos generales farmacopeicos o guías aplicables, tales como:  
- USP <466> (para impurezas totales),   
- USP <476> (para impurezas individuales),   
- USP <1086> (para impurezas totales e individuales),  
- ICH Q3B, entre otras guías técnicas.  
 
Las impurezas que sean mutagénicas deben cumplir con los límites establecidos según normativa 
específica vigente (por ejemplo, resoluciones ISP y farmacopeas), o en su defecto deben cumplir 
con lo establecido por agencias de alta vigilancia sanitaria o guí as técnicas aplicables (por ejemplo, 
la guía ICH M7).  
  
 
11 
 4.5.2 Impurezas elementales:  pueden surgir en el proceso de fabricación y/o provenir de las 
materias primas. Normalmente son conocidas e identificables, e incluyen principalmente: metales 
pesados, metales residuales, sales inorgánicas, coadyuvantes de filtración, entre otros.  
 
4.5.3 Disolventes Residuales:  Son impurezas orgánicas volátiles que se utilizan o producen durante 
la síntesis de principios activos o excipientes, o durante la fabricación de productos farmacéuticos. 
Estas impurezas volátiles no se eliminan por completo desde las entidades anteriorme nte 
nombradas mediante técnicas habituales de manufactura. Por ejemplo, cuando se realiza un 
recubrimiento de comprimidos se puede utilizar algunos solventes/disolventes — ejemplo: cloruro 
de metileno, entre otros — los cuales, al finalizar el proceso de fabricación se declaran como 
eliminados del producto terminado. Sin embargo, debe existir un ensayo en las especificaciones de 
producto terminado que asegure que cada lote fabricado cumple con los niveles aceptables de cada 
disol vente utilizado en los procesos o que se hubiese producido en el proceso de fabricación. Es 
decir, cuando un producto farmacéutico terminado pudiese contener disolventes residuales, ya sea 
por los motivos anteriormente descritos, se hace necesario que se c umpla con los límites de 
concentración máximos permitidos de disolventes residuales indicado en farmacopeas reconocidas 
en nuestro país.  
 
El ensayo de cualquier tipo de impurezas y su criterio de aceptación o límite debe estar claramente 
informado en la especificación de producto terminado y en la metodología analítica 
correspondiente.  
 
Si el producto farmacéutico posee una monografía individual o si las posibles impurezas del 
producto poseen un capítulo general específico en una farmacopea reconocida oficialmente en 
nuestro país, y el titular de registro no declaró especificaciones adecuadas para tales impurezas, 
según los requisitos de esta guía, se dará por entendido que el producto debe cumplir los criterios 
de aceptación o límites de concentración máximos permi tidos indicados para las impurezas en 
dichas monografías o capítulos genera les. 
 
Si se requiere, el Instituto de Salud Pública de Chile podrá aplicar ensayos de impurezas 
farmacopeicos y sus límites a productos farmacéuticos por motivo de vigilancia del mercado 
(incluso en los casos que se ha demostrado que no existe degradación del pr incipio activo en un 
producto farmacéutico), o también puede aplicar ensayos de impurezas y límites adecuados por 
motivo de una alerta  a nivel nacional o internacional.  
 
5. ENSAYOS ESPECÍFICOS  
 
5.1 Disolución:  Es un método para evaluar el desempeño de las unidades de dosificación o sus 
fracciones. En otras palabras, es un método para determinar la liberación y posterior disolución de 
un principio activo en un medio de prueba (medio de disolución), a partir de la  forma farmacéutica 
que lo contiene. La prueba implica el control de una serie de variables que afectan el patrón de flujo 
hidrodinámico en la interfaz sólido -líquido y determinan la obtención de resultados reproducibles.  
 
Se exigirá este ensayo a todas las formas farmacéuticas orales sólidas, tales como comprimidos, 
cápsulas (duras y blandas), suspensiones orales, polvos para suspensión oral, entre otras  según lo 
establezcan las monografías y los capítulos generales de las farmacopeas reconocidas en Chile.  
También se exigirá para sistemas transdérmicos y otras formas farmacéuticas en la que la liberación 
del principio activo no sea convencional. Para emulsiones y otras formas farmacéuticas no indicadas 
en esta sección, se exigirá el ensayo de disolución siempre que la monografía de alguna farmacopea 
reconocida oficialmente lo  requiera o cuando la liberación del principio activo desde la forma 
farmacéutica es crítica para el desempeño y eficacia del producto. Para comprimidos que poseen 
un ranurado funcional,  se debe establecer una prueba de disolución para los fragmentos del 
comprimido, adicionalmente al ensayo de disolución establecido para el comprimido completo.  
  
 
12 
 Para las formas farmacéuticas  de liberación inmediata, la medición de un punto único de muestreo 
normalmente se considera adecuada. Para las formas farmacéuticas  de liberación modificada 
(liberación prolongada  o retardada, entre otras ), se debe n establecer condiciones de prueba y 
procedimientos de muestreo apropiados. Se debe realizar mediciones de varios puntos de muestreo 
para las formas farmacéuticas de liberación prolongada (mínimo 3 puntos de muestreo;  estos  
puntos pueden ser al tiempo de ensayo cuando se obtenga alrededor de 20 -30% de principio activo  
disuelto , alrededor de 50% y cuando se ha ya logrado un 80% de principio activo disuelto; si no es 
posible lograr un 80%, entonces el último punto de muestreo debería ser el tiempo cuando se ha 
alcanzado el estado de meseta de disolución). Para productos de liberación retardada, son 
apropiadas las pruebas de dos etapas (utilizando diferentes medios de disolución en sucesión o en 
paralelo, según corresponda). En estos casos, al diseñar las pruebas y los criterios de aceptación  es 
importante tener en cuenta qué individuos utilizarán el producto farmacéutico (por ejemplo, 
personas mayores aclorhídricas).  
 
Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata que han demostrado que los cambios en 
la tasa de disolución afectan significativamente la biodisponibilidad, es deseable desarrollar 
condiciones de ensayo de disolución que puedan distinguir lotes co n biodisponibilidad inaceptable. 
Si los cambios en la formulación o en las variables del proceso afectan significativamente la 
disolución y dichos cambios no están controlados por otro aspecto de la especificación, también es 
apropiado adoptar condiciones de prueba de disolución que puedan distinguir estos cambios.  
 
Cuando la disolución afecta significativamente la biodisponibilidad, los criterios de aceptación se 
deben establecer para rechazar lotes con biodisponibilidad inaceptable. De lo contrario, se deben 
establecer las condiciones de prueba y los criterios de ac eptación que cumplen los lotes 
clínicamente aceptables cuando los productos son innovadores, o condiciones o criterios que 
rechacen lotes de productos de fabricación defectuosa cuando los productos son de fuente múltiple, 
cuando corresponda.  
 
En general, para un ensayo de disolución de un producto farmacéutico de liberación inmediata que 
posea una rápida disolución y un principio activo de alta solubilidad (principios activos de clase 1 y 
3, según el sistema de clasificación biofarmacéutica), e s suficiente una especificación de un punto 
de muestreo en donde se asegure un 80 a 85 % disuelto de principio activo a los 60 minutos o menos 
tiempo, es decir el valor Q (criterio de aceptación o tolerancia) puede ser establecido entre 75 a 80 
%, según co rresponda. Cuando exista una disolución lenta o una baja solubilidad del principio activo 
(principios activos de clase 2  y clase 4 , según el sistema de clasificación biofarmacéutica), es 
recomendable  establecer una especificación de dos puntos temporales, en donde el primer punto 
temporal de muestreo debe ser a los 15 minutos (cuyo criterio de aceptación se establece como un 
rango de porcentaje de disolución), y el segundo punto y su criterio de acept ación se establece de 
forma similar a los productos con una especificación de un punto de muestreo , asegurando un 85% 
de disolución .  
 
Para productos farmacéuticos de liberación prolongada, la correlación in vitro -in vivo  (CIVIV) se 
puede utilizar para establecer criterios de aceptación cuando los datos de biodisponibilidad humana 
están disponibles para formulaciones que muestran diferentes tasas de liberación. Cuando dichos 
datos no estén disponibles y no se pueda demostr ar que la liberación del fármaco sea independiente 
de las condiciones de prueba in vitro , los criterios de aceptación deben establecerse sobre la base 
de los datos de lot es disponibles. Normalmente, para productos con liberación prolongada, el rango 
recomendado para establecer el criterio de aceptación de cualquier punto temporal de muestreo 
de la especificación del ensayo es ± 10 % (variabilidad total 20 %) respecto de lo s valores 
porcentuales promedios obtenidos a partir de lotes disponibles y representativos. Una variabilidad 
mayor puede ser respaldada con un estudio de bioequivalencia.  
 
 
 
  
 
13 
 Especificacio nes del ensayo de disolución según solicitud de registro  
 
Caso A:  Para solicitud de registro de productos farmacéuticos que contienen un nuevo principio  
activo las especificaciones deben basarse en las características de disolución de los lotes utilizados 
en ensayos clínicos, en estudios confirmatorios de biodisponibili dad y/o estudios de equivalencia 
terapéutica. Si la formulación destinada a la distribución difiere significativamente del producto 
farmacéutico utilizado en ensayos clínicos, se recomienda ejecutar pruebas de disolución y 
bioequivalencia entre las  dos formulaciones a fin de justificar las especificaciones. El ensayo de 
disolución debe ser discriminativo  (ver puntos 5.1.1 a 5.1.11) . 
 
Caso B:  Si se somete al procedimiento simplificado de registro, un producto farmacéutico que posee 
monografía individual en alguna farmacopea reconocida en nuestro país  o recomendación de 
condiciones del ensayo de disolución de la Food and Drug Administration (FDA)  de los Estados 
Unidos de América,  se podría aplicar el ensayo de disolución indicado en dicha s referencias . En este 
caso, las condiciones de ensayo deben ser idénticas a lo indicado en las referencias .  
 
Para referencias o recomendaciones que no establezcan el o los tiempos de muestreo y el criterio 
de aceptación (tolerancia/tiempo) del ensayo, estos deben ser justificados presentando un informe 
que contenga los datos, resultados y gráfico de un perfil de disolución utilizando 12 unidades de 
producto farmacéutico de por lo menos un lote representativo, además de adjuntar una evaluación 
y conclusión al respecto. Cuando sea posible, para obtener el perfil de disolución, se debería utilizar 
un lote de producto  con el cual se demostró equivalencia terapéutica, de lo contrario se debe utilizar 
un lote posterior cuyo proceso de manufactura mantenga el estado validado. Los perfiles de 
disolución deben tener puntos de muestreo temporales que permitan obtener un cono cimiento 
adecuado de la fase ascendente y de la fase de meseta del perfil de disolución.  
 
CASO C:  Por otra parte, si un producto farmacéutico que es registrado mediante el procedimiento 
simplificado  de registro,  no posee  monografía individual farmacopei ca o requiere  someterse a un 
ensayo de disolución distinto a lo indicado en la monografía farmacopeica, el ensayo de disolución 
que se debe aplicar al producto farmacéutico debe poseer condiciones que hayan demostrado ser 
discriminativas  (ver puntos 5.1.1 a 5.1.11) , y al mismo tiempo deben poseer criterios de aceptación 
en sus especificaciones que  permitan rechazar lotes de productos farmacéuticos con características 
de disolución no aceptables (problema derivado de la fabricación o materias primas) y/o con 
biodisponibilidad inaceptable.  
 
Poder discriminador/ensayo de disolución discriminativo  
 
Entiéndase como ensayo de disolución discriminativo al ensayo que posee la capacidad de rechazar 
lotes inaceptables de producto, a través de resultados de ensayo de disolución, ya sea por motivo 
de características inaceptables de biodisponibilidad o de la fabricación del producto. Otra definición 
de un ensayo de disolución discriminativo es la capacidad del ensayo para discriminar entre lotes 
fabricados con diferentes parámetros críticos del proceso de manufactura y/o atributos críticos de 
material (por eje mplo, atributos del principio activo) que puedan tener un impacto en la 
biodisponibilidad. Idealmente, todos los lotes no bioequivalentes deben detectarse mediante los 
resultados de los ensayos de disolución in vitro .  
 
En el caso de requerir demostrar que un ensayo de disolución es discriminativo para un determinado 
producto, como mínimo, se debe realizar lo indicado a continuación desde el punto 5.1.1 al 5.1.11 :   
 
5.1.1 Se deben informar los resultados individuales y promedios de cada tiempo de muestreo y de 
cada posición (posición se entiende como: número de vaso, celda, u otro), y gráficos de los perfiles 
de disolución (por lo general % disuelto de principio activo versus tiempo) de cada con dición de 
ensayo probada, utilizando unidades de lotes representativos de producto farmacéutico terminado 
y lotes de producto con modificaciones. Se entiende como modificación de un producto 
farmacéutico para el desarrollo de un ensayo de disolución a: (a)  un cambio cuantitativo de su  
 
14 
 formulación (no se admite omisión completa de uno o más excipientes), (b) cambio de atributo de 
su principio activo (por ejemplo, tamaño de partícula), (c) cambio de parámetro(s) de producción 
(por ejemplo, dureza, espesor de recubrimiento), (d) entre otro s dependiendo de las características 
de la fórmula del producto, forma farmacéutica y de su proceso de fabricación. Estas modificaciones 
deben estar relacionadas con los parámetros críticos del proceso de manufactura y/o atributos 
críticos de material que pudiesen afectar la liberación de principio activo desde la forma 
farmacéutica en estudio.  
 
Los perfiles de disolución presentados deben tener puntos de muestreo temporales que permitan 
obtener un conocimiento adecuado de la fase ascendente y de la fase de meseta del perfil de 
disolución.  
 
5.1.2 Descripción detallada de cada condición de ensayo probada. Por ejemplo: se debe indicar el 
aparato, el medio de disolución, el o los tiempos de muestreo, la velocidad de rotación, el flujo, el 
tipo y las características de dispositivos de sumersión o hundi miento, entre otros según 
corresponda.  
 
Las distintas condiciones de los ensayos de disolución probados deben ser establecidas siguiendo 
lo indicado en los capítulos generales de farmacopeas reconocidas en nuestro país y guías  técnicas 
o recomendaciones  de la FDA y EMA que poseen información sobre el tema de desarrollo de estos 
ensayos. Por ejemplo, el capítulo general <1092> de la USP “Procedimiento de Disolución: 
Desarrollo y Validación” brinda información útil al respecto.  No se aceptarán solventes orgánicos 
como medios de disolución.  
 
5.1.3 Descripción de la fórmula de los lotes de producto farmacéutico terminado y sus 
modificaciones. Como mínimo, la fórmula debe indicar la masa y porcentaje relativo de cada 
componente (principio(s) activo(s) y excipientes).  
 
5.1.4 Si es posible, analizar la relación entre los perfiles de disolución obtenidos en los puntos 
anteriores con datos de estudios de biodisponibilidad de cada lote evaluado (producto farmacéutico 
y sus modificaciones), para justificar la condición de ensayo y su especificación.  
  
5.1.5 Si es posible, evaluar lotes de producto farmacéutico con diferentes comportamientos in vivo  
o lotes  de producto que poseen solo parámetros farmacocinéticos aceptables, incluidos durante el 
desarrollo farmacéutico. De esta manera se debería establecer una especificación para el ensayo de 
disolución que permita liberar lotes de producto con parámetros far macocinéticos aceptables.  
 
5.1.6 Si es posible y cuando corresponda, utilizar datos de correlación in vitro -in vivo  (CIVIV) para 
justificar la especificación del ensayo de disolución del producto.  
 
En los puntos 5.1.4 , 5.1.5 y 5.1.6 , la especificación debe ser capaz de rechazar lotes de producto que 
poseen características de biodisponibilidad no adecuada. Además, la  aplicación de es tos puntos 
(5.1.4, 5.1.5 y 5.1.6 ) debe estar justificada según alcance, requisitos y exigencias de guías para la 
industria , de guías técnicas , o recomendaciones de la  FDA o la EMA que traten los temas indicados 
en dichos puntos.  
 
5.1.7 De no ser po sible cumplir con los puntos 5.1.4, 5.1.5 y 5.1.6 , se debe establecer una 
especificación para el ensayo que permita rechazar lotes de producto con características de 
disolución in vitro  no adecuadas, es decir, la especificación debe rechazar lotes de producto con 
problemas generados durante la manufactura. En estos casos, como las condiciones del ensayo de 
disolución se definen en función de su capacidad para detectar discrepancias entre  lotes con 
diferentes atributos de calidad, y conside rando que las discrepancias entre lotes son de relevancia 
in vivo  desconocida, no se puede afirmar que las condiciones establecidas para el ensayo de 
disolución sean discriminativas in vivo . 
  
 
15 
 5.1.8 Evaluación ordenada de los resultados obtenidos.  
 
5.1.9 Conclusión. Esta debe indicar y justificar técnica y científicamente cuáles son las condiciones 
de ensayo de disolución y su criterio de aceptación definitivas a registrar.  
 
En algunas ocasiones, para los productos farmacéuticos de liberación inmediata que contienen 
principios activos de clase 1 o clase 3 según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (que poseen 
una solubilidad muy alta en el rango de pH fisiológico) y que  demostraron una rápida o muy rápida 
disolución, no siempre es posible detectar diferencias en el comportamiento de disolución cuando 
se utilizan lotes de producto con modificaciones según el punto 5.1.1  de esta sección. Cuando esto 
ocurra, y sea demostrad o técnica y científicamente siguiendo un procedimiento de desarrollo 
apropiado de un ensayo de disolución, el ensayo de disolución propuesto se considerará adecuado.  
 
5.1.10  Finalmente, las condiciones del ensayo y el criterio de aceptación propuesto deben estar 
indicados en las Especificaciones de Producto Terminado.  
 
5.1.11  El criterio de aceptación y condición de ensayo propuesto por el titular o solicitante de 
registro puede ser ajustado por el Instituto de Salud Pública de Chile en base a la información 
brindada en los puntos anteriores e información adicional solicitada al titular o solicitante de 
registro.  
 
Consideraciones adicionales:  
 
-Para el ensayo de disolución de productos con principios activos con estrecho margen terapéutico 
o productos donde existe un conocimiento previo del comportamiento de disolución (por ejemplo, 
comprimidos sublinguales u bucodispersables/orodispersables con  cierta absorción bucal), el 
Instituto de Salud Pública de Chile evaluará las condiciones del ensayo y sus criterios de aceptación 
propuestos caso a caso al momento del registro  sanitario  o modificación.  
 
- En algunos casos las pruebas de disolución pueden ser reemplazadas por pruebas de 
desintegración (ver punto 5.2 Desintegración). En estos casos, el ensayo de disolución y la prueba 
de desintegración deben ser declarados en las Especificaciones de Producto Terminado. El ensayo 
de disolución será considerado como un método primario (método convencional) y la prueba de 
desintegración como un método alternativo para la liberación de un lote de producto farmacéutico 
para su uso.  
 
-El criterio de aceptación del ensayo de disolución debe estar claramente informado en la 
especificación de producto terminado y en la metodología analítica correspondiente. De no ser así, 
se dará por entendido que el producto se ajusta al criterio de acep tación (tolerancia /tiempo ) y 
tablas de aceptación indicados en la Farmacopea de Estados Unidos de América (USP)  o en alguna 
otra farmacopea oficialmente reconocida  que los contenga . 
 
-El criterio de aceptación y condición de ensayo propuesto por el solicitante de registro puede ser 
ajustado por el Instituto de Salud Pública de Chile en base a los datos, resultados, perfiles de 
disolución, estudios in vivo  (cuando corresponda),  e información adicional solicitada al titular del 
registro.  
 
-Los solicitantes o titulares de registro pueden utilizar los lineamientos de las guías técnicas  o 
recomendaciones de la FDA o EMA que tratan el tema de establecimiento de especificaciones de 
ensayos de disolución para productos farmacéuticos. Sin embargo, se debe cumplir con todos los 
requisitos que indica la guía utilizada, la cual debe ser identificada adecuadamente  en los 
documentos de  solicitud  registro o modificación  de éste , y se debe presentar al Instituto de Salud 
Pública de Chile todos los datos necesarios de desarrollo del ensayo de disolución que justifiquen 
adecuadamente las condiciones del ensayo y sus cri terios de aceptación.  
 
  
 
16 
 5.2 Desintegración: Para productos sólidos orales de liberación convencional con principios activos 
que pertenecen a la Clase 1 o 3 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (altamente solubles) y 
que demostraron ser de disolución muy rápida en el rango fisiológico (en este caso, disolución 
mayor o igu al a 85% en 15 minutos en medios de pH 1,2; 4, 5 y 6,8), la prueba de desintegración —
ejecutada según recomendaciones farmacopeicas — puede ser utilizada en lugar del ensayo de 
disolución, siempre y cuando se demuestre una relación/comparación apropiada entre el ensayo 
de disolución establecido y la prue ba de desintegración del producto farmacéutico, o si el ensayo 
de desintegración demuestra ser más discriminativo que el ensayo de disolución para el producto. 
Se debe proporcionar información de desarrollo que respalde la solidez de la formulación y el 
proceso de fabricación con respecto a la selección del ensayo de desintegración versus la disolución.  
En estos casos, el ensayo de disolución y la prueba de desintegración deben ser incluidas en las 
Especificaciones de Producto Terminado correspondiente. El ensayo de disolución será considerado 
como un método primario y la prueba de desintegración como un método alternativo para la 
liberación de un lote de producto farmacéutico para su uso.  
 
El criterio de aceptación para el ensayo de desintegración corresponde a lo indicado en monografías 
farmacopeicas del producto, o a lo indicado en los capítulos generales de farmacopeas reconocidas 
en nuestro país que traten el tema. En caso que lo anterio r no sea posible, se debe justificar técnica 
y científicamente el criterio de aceptación.  
 
5.3 Dureza/Friabilidad:  Normalmente son considerados como controles en proceso y deben ser 
establecidos como tales  en las Especificaciones de Producto Terminado. Cuando estas 
características tengan un impacto en la calidad final del producto, por ejemplo en los comprimidos 
de liberación inmediata, sin recubrir, con recubrimiento pelicular (film tabs) o masticables, entre 
otros, deben ser incluidas en las Especificaciones como un ensayo de liberación, no como  un ens ayo 
de control en proceso .  
- Dureza (fuerza de ruptura): (i) En la metodología analítica, se debe indicar la orientación 
del comprimido entre las platinas para realizar la prueba, teniendo en cuenta los ranurados. 
(ii) Por lo general, el promedio de dureza es suficiente para controlar  la calidad del 
producto. Sin embargo, cuando la dureza del producto es crítica, se debe disponer de un 
criterio de aceptación para los valores individuales y promedio de dureza de la muestra de 
comprimidos.  
- Friabilidad: Para la mayoría de los productos se permite una pérdida de peso de no más de 
1,0 %, y además, la prueba no cumple si se encuentran comprimidos agrietados, 
segmentados o rotos en la muestra después de realizado el ensayo, independiente si se ha  
cumplido el porcentaje de pérdida de peso.  
 
5.4 Uniformidad de dosis unitaria (o U niformidad de unidades de dosificación):  Este término no 
se debe  confundir con los ensayos de uniformidad de dosis liberada de productos aerosoles, 
atomizadores o polvos nasales o para inhalación. El término uniformidad de dosis unitaria incluye 
un control que puede ser mediante el peso /masa (Variación de peso) o median te el contenido de 
principio activo en la forma de dosificación (U niformidad de contenido) ; el procedimiento a utilizar 
debe ser farmacopeico.  El tipo de  control a realizar, variación de peso o uniformidad de contenido,  
depend e del tipo y subtipo de la  forma farmacéutica, dosis y proporción del principio activo 
contenido en esta, se gún lo indicado en los capítulos generales que tratan el tema de uniformidad 
de dosis unitaria en las farmacopeas reconocidas en nuestro país . 
 
Para productos líquidos orales, polvos que se reconstituyen para formar una solución oral y 
productos parenterales, este concepto puede aplicarse tanto a los envases de dosis única como a 
los de dosis múltiples.  
 
Para productos líquidos orales y polvos que se reconstituyen para formar una solución oral, la 
unidad de dosificación se considera la dosis típica que toma el paciente. Si la dosis unitaria real, 
según la toma el paciente, se controla, puede medirse directamente o calcularse, según el peso 
total medido o el volumen del medicamento dividido por el número total de dosis esperadas. Si el 
equipo de dispensación (como los got arios  de medicamentos o las puntas de got arios  para botellas) 
es parte integral del empaque, este equipo debe usarse para medir la dosis. De lo contrario, debe 
utilizarse una medida de volumen estándar. El equipo de dispensación que se utilizará normalmente 
se determina durante el desarrollo.   
 
17 
 En la “Especificación de Producto Terminado ” para el ensayo de uniformidad de dosis unitaria se 
debe indicar: (i) el tipo de control (variación de peso o uniformidad de contenido), (ii) el valor de L1 
y L2 (a menos que una farmacopea vigente reconocida en nuestro país indique otro criterio), y (iii)  
el capítulo general de farmacopea que se utiliza como referencia (incluyendo la versión de la 
farmacopea utilizada). Sin embargo, la descripción de las etapas del ensayo y la forma de calcular 
el valor AV (valor de aceptación) y límites para la segunda et apa del ensayo, deben quedar descritas 
adecuadamente en la metodología analítica.  
 
A menos que la monografía individual de un producto en las farmacopeas oficialmente  reconocidas 
diga lo contrario, se debe adoptar L1=15,0 y L2=25,0.  
 
5.5 Contenido de agua:  Esta prueba es importante en los casos en que se sabe que el principio 
activo es higroscópico o se degrada por efecto de la humedad o cuando se sabe que el principio 
activo contenido en el producto farmacéutico es un hidrato estequiométrico. Los criterios  de 
aceptación pueden justificarse con datos sobre los efectos de la hidratación o la absorción de 
humedad. Para los productos orales que requieren reconstitución, parenterales no acuosos y para 
los productos parenterales de reconstitución, se debe propone r un criterio de prueba y aceptación 
para el contenido de agua cuando sea apropiado. En algunos casos, un procedimiento de Pérdida 
por Secado puede considerarse adecuado si está justificado técnicamente, con datos sobre los 
efectos de la hidratación o la a bsorción de humedad, que debe haber sido caracterizado 
adecuadamente durante el desarrollo del producto; sin embargo, se prefiere un procedimiento de 
detección que sea específico para el agua (por ejemplo, la valoración de Karl Fischer).  
Debe incluirse esta prueba aun cuando no se solicite en monografías oficiales, si para un producto 
farmacéutico determinado el contenido de agua es un atributo crítico de la calidad.  
 
5.6 Control microbiológico:  Incluye límite microbiano y ausencia de microorganismos específicos 
en productos no estériles.  
 
Comprimidos (recubiertos y no recubiertos) y cápsulas duras. Una o más de estas pruebas también 
pueden ser aplicables a cápsulas blandas y gránulos:  
El ensayo de límite microbiano se considera un atributo de Buenas Prácticas de Manufactura, así 
como de aseguramiento de la calidad. En general, es aconsejable testear el producto farmacéutico 
a menos que sus componentes se evalúen antes de su fabricación y el proceso  de fabricación sea 
conocido, a través de estudios de validación, y éste no conlleve un riesgo de contaminación o 
proliferación microbiológica significativa.  
 
Deben establecerse criterios de aceptación para  el recuento total de microorganismos aeróbicos, 
el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por 
ejemplo, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Estos 
deben ser determina dos por procedimientos farmacopeicos.  
 
El tipo de prueba(s) microbiana(s) y criterios de aceptación debe basarse en la naturaleza del 
principio activo, el método de fabricación y el uso previsto del medicamento. Con una justificación 
científica aceptable, podría proponerse no realizar la prueba  de Control o límites microbiológicos 
para formas  de farmacéuticas sólidas. Sin embargo, todos los productos farmacéuticos naturales o 
de origen vegetal, deben declarar este ensayo en sus especificaciones . 
 
Líquidos orales: El ensayo de límite microbiano se considera un atributo de Buenas Prácticas de 
Manufactura, así como de aseguramiento de la calidad .  
 
Con antecedentes científicos que lo justifique, puede ser posible no proponer pruebas de límites 
microbianos para polvos destinados a la reconstitución como líquidos orales. Sin embargo, si el 
producto posee un solvente para reconstitución, este debe ser c ontrolado.  
 
Deben establecerse criterios de aceptación para el recuento total de microorganismos aeróbicos, 
el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por 
ejemplo, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Estos 
deben ser determinados por procedimientos farmacopeicos.  
  
 
18 
 Otras formas farmacéuticas no estériles: Deben ser controladas según procedimientos 
farmacopeicos.  
 
Criterios de Aceptación:  
Los criterios de aceptación deben establecerse según requerimientos de farmacopeas reconocidas 
en nuestro país. Teniendo en consideración la forma farmacéutica, vía de administración y 
formulación.  
 
Además, debe quedar consignado en la especificación el nombre de la farmacopea utilizada como 
referencia , capítulo general y el método específico si el capítulo tiene más de uno (Ejemplo: USP 
<61>; Filtración por membrana).  
 
5.7 Control de peso:  Debe indicarse el valor teórico  y sus límites de aceptación .  
 
Para comprimidos que poseen ranurado funcional, se debe establecer una prueba de control de 
peso  farmacopeico para los fragmentos del comprimido, adicionalmente al ensayo de control de 
peso establecido para el comprimido completo.  
 
5.8 Control de contenido/volumen:  En ocasiones, es necesario que se evalúe el contenido de 
masa/volumen o volumen de entrega de ciertos productos. En estos casos, se debe aplicar algún 
ensayo que se encuentre descrito en alguna de las farmacopeas reconocidas en nuestro país que 
evalúe dic ha característica en productos farmacéuticos, considerando la forma farmacéutica y el 
tipo de envase del producto (monodosis, multidosis, cartuchos o jeringas prellenadas, envase de 
unidades múltiples, envases unitarios, en tre otros). Algunos ejemplos de estos ensayos 
farmacopeicos son los siguientes: (i) Contenido de envases para inyectables, (ii) Llenado mínimo 
para cremas, geles, lociones, ungüentos, pastas, polvos, aerosoles y atomizadores envasados, (iii) 
Volumen de ent rega de preparaciones líquidas orales, entre otros ensayos. Estos ensayos deben 
aplicarse de acuerdo al procedimiento descrito en  alguna  farmacopea  oficia lmente reconocida , 
según sea el caso. Los criterios de aceptación o tolerancias para dichos ensayos se  encuentran 
descritos en las monografías oficiales del producto o capítulos generales de farmacopeas 
reconocidas en nuestro país.  
 
5.9 pH: Debe ser declarado para formas farmacéuticas que sean soluciones acuosas  (incluye 
soluciones que se generaron a partir de un polvo para reconstitución) y el rango de pH debe ser 
justificado. Esto último, si es que no existe una monografía de producto en alguna farmacopea 
reconocida en nuestro país, que indique el criterio de aceptación para el ensayo de pH . En las 
especificaciones debe declararse el rango de pH de aceptación, la  temperatura de la medición y se 
debe indicar si el producto debe ser diluido o  reconstituido previo a la medición de pH, declarando 
el solvente y volumen a utilizar para dicho fin.  
 
5.10 Contenido de alcohol:  Debe incluirse esta prueba aun cuando no se solicite en monografías 
oficiales, si para un producto farmacéutico determinado el contenido de alcohol es un atributo 
crítico de la calidad .   
 
5.11 Redispersión:  Para las suspensiones orales e inyectables que se depositan en el envase 
primario durante el almacenamiento (suspensiones que producen sedimentos), los criterios de 
aceptación para la redispersión deben ser apropiados. Agitar puede ser un procedimiento 
apropiado. S e debe indicar el tipo de procedimiento de agitación (mecánico o manual). El tiempo 
requerido para lograr la resuspensión por el procedimiento indicado debe estar claramente 
definido.  
 
5.12 Osmolaridad/osmola lidad:  Debe incluirse esta prueba aun cuando no se solicite en 
monografías oficiales, si para un producto farmacéutico determinado la osmolaridad/osmolalidad 
es un atributo crítico de la calidad.  
 
5.13 Material particulado:  Se realiza en todas las preparaciones parenteral es y oftálmic as y debe 
cumplir con las  estipulaciones de las  farmacopeas reconocidas en  nuestro país . Los productos 
parenterales deben tener criterios de aceptación apropiados para el material particulado.  
 
19 
 Normalmente, esto incluirá criterios de aceptación para partículas visibles y/o claridad de la 
solución, así como para partículas subvisibles, según corresponda.  
 
Los límites de tamaño de partícula y la metodología analítica deben basarse en farmacopeas 
reconocidas en nuestro país.  
 
5.14 Endotoxinas bacterianas  y/o Pirógenos:  Debe ser incluida en las especificaciones de 
productos farmacéuticos administrados por vía parenteral . 
 
Un procedimiento de prueba y criterio de aceptación para endotoxinas, utilizando un 
procedimiento como la prueba de lisado de amebocitos del cangrejo herradura (Limulus 
polyphemus o Thachypleus tridentatus ), debe ser incluido en la especificación. Las pruebas de 
pirógenos pueden proponerse como una alternativa a la endotoxina, cuando  se justifica 
adecuadamente.  
 
El límite de endotoxina bacteriana o pirógenos debe estar basado en una farmacopea reconocida 
en nuestro país, o en su defecto, debe estar justificado técnicamente.  
 
Además, debe quedar consignado en la especificación el nombre de la farmacopea utilizada como 
referencia,  capítulo general y el método específico si el capítulo tiene más de uno (Ejemplo: USP 
<85>; Endotoxinas Bacterianas método Gel -clot).  
 
5.15 Contenido de preservantes antioxidantes:  Se deben  realizar pruebas de contenido de 
antioxidantes, al momento de la liberación  local de acuerdo a las regulaciones vigentes . Cuando la 
prueba de contenido de antioxidantes se realiza como una prueba en proceso, los criterios de 
aceptación deben seguir siendo parte de la especificación de  producto terminado.  
 
5.16 Contenido preservantes antimicrobianos : Para formas farmacéuticas líquidas orales y 
productos parenterales que  necesiten incorporar un preservante antimicrobiano, se deben 
establecer criterios de aceptación para el contenido de conservante. Los que deben basarse en los 
niveles de preservantes antimicrobianos necesarios para mantener la calidad microbiológica del 
producto a lo largo de su uso propuesto y de su vida útil. Se debe demostrar que la concentración 
más baja especificada de preservante antimic robiano es eficaz para controlar el crecimiento 
microbiano mediante el uso de una prueba farmacopeica de eficacia del preservante 
antimicrobiano.  
 
Las pruebas para el contenido de preservante antimicrobiano normalmente se deben realizar al 
momento de la liberación. Cuando las pruebas de contenido de preservantes antimicrobianos se 
realizan como una prueba en proceso, los criterios de aceptación deben seguir siendo parte de la 
especificación de producto terminado.  
 
Se debe demostrar durante el desarrollo, escalamiento y vida útil del producto farmacéutico, la 
efectividad del preservante antimicrobiano (por ejemplo, en las pruebas de estabilidad), pero las 
pruebas de contenido de preservantes son un atributo que norma lmente debe ser incluido en la 
especificación del producto terminado.  
 
5.17 Tiempo de reconstitución  y compatibilidad  con el solvente propuesto : Deben proporcionarse 
criterios de aceptación para la compatibilidad y el tiempo de reconstitución de productos en polvo 
seco que requieren reconstitución para formar un líquido oral y para todos los productos 
parenterales que requieren reconstitución. El tipo y la cantidad del  diluyente deben estar 
justificados  y especificad os.  
 
5.18 Propiedades reológicas:  Para soluciones o suspensiones orales relativamente viscosas, puede 
ser apropiado incluir propiedades reológicas (viscosidad / gravedad específica) en la especificación. 
Se debe establecer y justificar los cr iterios de prueba y aceptación.  
 
Para ungüentos, cremas, geles y pastas de uso tópico  y para ungüentos oftálmicos  se solicitará 
especificaciones para propiedades reológicas.  
  
 
20 
 5.19 Distribución del tamaño de partícula:  los criterios de aceptación cuantitativos y un 
procedimiento para determinar la distribución del tamaño de partícula pueden ser apropiados para 
suspensiones inyectables y formas farmacéuticas de administración/uso oral. Se deben considerar 
los datos de desarrollo al determinar la necesidad de un procedimiento de disolución o un 
procedimiento de distribución del tamaño de partícula para estas formulaciones.  
 
Los criterios de aceptación deben incluir una distribución de tamaño de partícula aceptable en 
términos del porcentaje de partículas totales en rangos de tamaño dados. Los límites de tamaño de 
partícula medio, superior y/o inferior deben estar bien definid os. 
 
Los criterios de aceptación deben establecerse en función del rango de variación observado, y 
deben tener en cuenta los perfiles de disolución de los lotes que mostraron un rendimiento 
aceptable in vivo  y el uso previsto del producto. El potencial de crecimiento de partículas debe 
investigarse durante el desarrollo del producto; Los criterios de aceptación deben tener en cuenta 
los resultados de estos estudios.  
 
5.20 Esterilidad:  Todos los productos parenterales deben tener un procedimiento de prueba y 
criterio de aceptación para la evaluación de la esterilidad, basado en métodos y criterios 
farmacopeicos . 
 
Además, debe quedar consignado en la especificación el nombre de la farmacopea utilizada como 
referencia , capítulo general y el método específico si el capítulo tiene más de uno (Ejemplo: USP 
<71>; Método filtración por membrana).  
 
5.21 Tipo y material de envase:  Corresponde a la descripción del envase primario y secundario. En 
ocasiones se debe incluir la descripción del  envase terciario y/o dispositivo de administración 
(accesorios) . Además, en las especificaciones se debe incluir pruebas y criterios de aceptación 
adecuados para el dispositivo de entrega o de aplicación del producto farmacéutico cuando es parte 
constituyente del sistema de envase -cierre del contenedor, a fin de asegu rar un buen desempeño 
del producto (ejemplo, dispositivo para la administración  de productos para inhalación , gotarios, 
jeringas prellenadas, entre otros ). 
 
Se entenderá que forman parte  del material de envase  los folletos de informaci ón al paciente y  los 
prospectos con instrucciones de uso.  
 
Por otra parte, el sistema de envase no debe interactuar física o químicamente con la preparación 
de forma que altere su contenido, calidad o pureza establecidos. En farmacopeas se indican los 
tipos de materiales que pueden utilizarse para fabricar sistema s de envase  y los requisitos que 
deben cumplir , según la forma farmacéutica, los componentes elastoméricos , las sustancias 
lixiviables y/o  extraíbles, integridad del envase -cierre, entre otros.  
 
5.22 Extraíbles/lixiviables:  Las sustancias extraíbles ( o extractables) son entidades químicas 
orgánicas e inorgánicas liberadas a partir de un envase/sistema de administración, componente del 
envase o materiales de construcción de los envases y en un disolvente de extracción en condiciones 
de laboratorio. Depend iendo del propósito específico del estudio de extracción, dichas condiciones 
de laboratorio (por ejemplo: solvente, temperatura, estequiometría, etc) pueden acelerar o 
exagerar las condiciones normales de almacenamiento y uso para una forma farmacéutica 
envasada. Las sustancias extraíbles por sí mismas, o las sustancias derivadas de éstas, tienen el 
potencial de lixiviarse en un medicamento en condiciones normales de almacenamiento y uso, y 
por ende, se convierten en lixiviables.  
 
Las sustancias lixiviables  (en inglés, leachables) son entidades químicas orgánicas e inorgánicas que 
están presentes en un medicamento envasado debido a que se han transferido al medicamento  a 
partir de un envase/sistema de administración, componente del envase o materiales de 
construcción de los envases en condiciones normales de almacenamiento y uso o durante los 
estudios acelerados de estabilidad del medicamento.  
  
 
21 
 En general, cuando los datos de desarrollo y estabilidad muestran evidencia que los componentes 
extraíbles de los contenedores/sistemas de cierre están consistentemente dentro de los niveles 
que demuestran ser aceptables y seguros, normalmente se puede aceptar la eliminación de esta 
prueba  de las especificaciones de producto terminado . Esto debe volver a investigarse si el 
contenedor/sistema de cierre o la formulación cambian.  
 
Cuando los datos demuestran la necesidad de pruebas y criterios de aceptación para los 
componentes extraíbles del contenedor/sistema de cierre (por ejemplo, tapón de goma, 
revestimiento de tapa, botella de plástico, etc.), son considerados apropiados para soluciones 
orales envasadas en sistemas sin vidrio o en recipientes de vidrio con cierres sin vidrio. Los 
componentes del contenedor/cierre deben estar listados y declarados, y los datos deben 
recopilarse para estos componentes tan pronto como sea posible en el proceso de desarrollo.  
 
El control de los componentes extraíbles de sde los sistemas de contenedores/cierres se considera 
significativamente más importante para los productos parenterales que para los líquidos orales.  
 
Cuando los datos demuestran la necesidad de criterios de aceptación para los componentes 
extraíbles del contenedor/cierre, son considerados apropiados para productos parenterales 
envasados en sistemas sin vidrio o en contenedores de vidrio con cierres el astoméricos. Estas 
pruebas pueden realizarse solo al momento de la liberación, cuando esté justificado por los datos 
obtenidos durante el desarrollo. Los componentes del contenedor/sistema de cierre (por ejemplo, 
tapón de goma, etc.) deben estar listados y  declarados, y los datos deben recopilarse para estos 
componentes tan pronto como sea posible en el proceso de desarrollo.  
 
El diseño de estudio, caracterización, cuantificación y límites para las sustancias extraíbles y 
lixiviables puede basarse en lo indicado en farmacopeas reconocidas en nuestro país o en guías de 
la FDA, EMA e ICH que traten el tema. Los límites o criterios  de aceptación para las sustancias 
extraíbles y lixiviables, de un producto en particular, deben justificarse y deben garantizar que los 
niveles de concentración o cantidad presentes en el producto son aceptables y seguros para el 
paciente.  
 
5.23 Pruebas de funcionalidad de los sistemas de entrega:  las formulaciones parenterales 
envasadas en jeringas precargadas, cartuchos de autoinyector o su equivalente deben tener 
procedimientos de prueba y criterios de aceptación relacionados con la funcionalidad del sistema 
de entrega. Estos pueden incluir, pero no se limitan,  a la capacidad de una solución o suspensión 
inyectable para pasar a través de una aguja, la presión, y la integridad del sello (fugas), y/o 
parámetros como la fuerza de extracción de la tapa de la punta, la fuerza de liberación del pistón, 
la fuerza de de splazamiento del pistón y la fuerza de la función del poder del inyector.  Bajo ciertas 
circunstancias  estas pruebas pueden realizarse en proceso , sin embargo la prueba y el criterio de 
aceptación debe quedar descrito en la especificación . 
 
5.24 Funcionalidad de componentes elastoméricos: Para productos farmacéuticos inyectables se 
deben efectuar pruebas que evalúen funcionalidad de los componentes elastoméricos de sus 
envases y/o dispositivos de administración bajo condiciones reales de almacenamiento y uso. Es 
decir, se deben evaluar los componentes elastoméricos en el producto terminado. Las pruebas para 
evaluar la funcionalidad de los componentes elastoméricos corresponden, pero no se limitan, a:  
-Penetrabilidad (o fuerza de penetración):  Esta prueba evalúa la fuerza de penetración que se 
requiere para perforar el componente elastomérico por una aguja u otro dispositivo para la 
perforación (ejemplo: punta de bajada de suero).  
 
 -Fragmentación:  Esta prueba verifica la existencia de fragmentos del componente elastomérico 
que se desprendan durante la punción realizada con una aguja u otro dispositivo para la 
perforación.  
 
-Capacidad de autosellado:  Esta prueba evalúa el cierre del componente elastomérico después de 
haberlo punzado con una aguja u otro dispositivo para la perforación.  
  
 
22 
 -Capacidad de retención y autosellado: Esta prueba evalúa la capacidad que tiene el componente 
elastomérico de no introducirse al interior del envase, al ser punzado con un dispositivo para la 
perforación. Luego, si el componente elastomérico fue perforado adecuadamente por el 
dispositivo, la p rueba evalúa la capacidad que tiene el componente elastomérico de retener el 
dispositivo por un tiempo establecido y de evitar fugas de líquido desde la zona entre el tapón y el 
dispositivo, cuando el envase se pone b oca abajo.  
-Pruebas de funcionalidad del émbolo:  Esta prueba evalúa la funcionalidad de los componentes 
elastoméricos del émbolo/pistón de jeringas prellenadas y cartuchos ( cartridges ), y en lápiz ( pen), 
a chorro ( jet) e inyectores relacionados.  
 
-Pruebas de funcionalidad de la tapa y protector de aguja:  Esta prueba evalúa la fuerza que requiere 
remover las tapas y protectores de aguja de jeringas prellenadas y cartuchos ( cartridges ), y en lápiz 
(pen), a chorro ( jet) e inyectores relacionados.  
 
El procedimiento y los criterios de aceptación de las pruebas, están indicados en los capítulos 
generales de las farmacopeas reconocidas en nuestro país que hablan sobre la funcionalidad de 
componentes elastoméricos bajo condiciones reales de almacenamient o y uso.  
 
Las pruebas de funcionalidad del elastómero y sus criterios de aceptación deben estar claramente 
informados en la especificación de producto terminado y descritos en la metodología analítica 
correspondiente. De no ser así, se dará por entendido que el prod ucto se ajusta a las pruebas y 
criterios de aceptación de funcionalidad del elastómero indicadas en la s farmacopea s oficialmente 
reconocidas . 
 
5.25 Apertura de ampollas de vidrio:  debe tenerse previsto que el envase permita la correcta 
entrega del producto, y deben cumplir con una prueba de apertura del envase, sin proyecciones ni 
desprendimiento de partículas de vidrio que puedan presentar un riesgo para el manipulador 
(cortes) y para el paciente (ingres o a la vía parenteral de una partícula de vidrio).  Sistemas de 
apertura en ampollas cor responden , por ejemplo , a: anillos de corte, puntos de quiebre o similares.  
 
5.26 Pruebas para productos para inhalación o nasales : Esta sección es aplicable a productos 
formulados para la administración de la sustancia farmacológica a los pulmones, o mucosa nasal, a 
fin de provocar un efecto local o sistémico, como inhaladores de dosis medida presurizados, 
inhaladores de polvo seco, productos para la nebulización e inhaladores de dosis medi da no -
presurizados, así como también sprays (aerosoles) nasales de dosis medida presurizados, polvos 
nasales y líquidos nasales. Los anestésicos por inhalación de líquidos y los ungüentos nasales, 
cremas y geles serán evaluados caso a caso.  
 
5.26.1 Desarrollo de productos para inhalación o nasales : El desarrollo del producto para 
inhalación o nasal debe seguir las pautas entregadas por la ICH, FDA, EMA y estándares ISO, según 
corresponda.  Para inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés)  se debe declarar  el 
mecanismo de ruptura de la cápsula  o del contenedor del polvo , y se debe indicar el material 
constituyente de los mismos . 
 
5.26.2 Especificaciones de producto para inhalación o nasales:  Los criterios de aceptación de los 
ensayos aplicados deben ser los indicados en la monografía del producto o en capítulos generales 
correspondientes de farmacopeas reconocidas en nuestro país o, en su defecto, deben ser los 
indicados en guías de la FDA o E MA. 
 
Para efectos de los procedimientos para los ensayos indicados a continuación (desde punto 
5.26.2.1 ) a 5.26.2.22 )), se deben ajustar a lo indicado en guías de la FDA o EMA que hablen sobre 
productos para inhalación o nasales  y capítulos generales de las farmacopeas referenciadas en 
dichas guías.  
 
 
  
 
23 
 A continuación se describen ensayos para productos para inhalación o nasales:  
 
5.26.2.1 Descripción:  Se debe proporcionar una descripción completa de la formulación y del 
dispositivo de administración (por ejemplo, el actuador incluido). Para los productos para la 
nebulización, se debe describir el envase primario.  
 
5.26.2.2  Valoración:  Para productos de dosis múltiple, la cantidad de principio activo debe 
determinarse por unidad de peso o unidad de volumen por actuación, según corresponda. Para 
productos de dosis única, el ensayo debe expresarse como masa por unidad de dosificación. Se se 
deben identificar los principios activos de la formulación  y se aplican los límites de valoración 
habituales para los medicamentos.  
 
5.26.2.3 Contenido de humedad:  El límite para el contenido de humedad debe establecerse en 
función de los resultados observados en los estudios de estabilidad.  
 
5.26.2.4 Uniformidad de dosis liberada:  Se debe probar la variabilidad intra e interdispositivo. 
También debe evaluarse la dosis media liberada.  
 
5.26.2.5 Uniformidad de dosis unitaria/ Uniformidad de unidades de dosificación:  La uniformidad 
del contenido debe investigarse en muestras extraídas de los contenedores según las instrucciones 
proporcionadas a los consumidores y profesionales de la salud.  
 
5.26.2.6  Masa de partículas finas: El ensayo de masa de partículas finas debe realizarse utilizando 
un impactador multietapa validado o un método de impactador, o una alternativa debidamente 
validada. Normalmente se considera aceptable establecer límites superior e inferior en los 
resultado s de etapas agrupadas correspondientes a una distribución de tamaño de partícula de 
menos de 5 µm, aunque se pueden encontrar límites alternativos aceptables con la justificación 
adecuada. Debe informarse la masa del principio activo en lugar del porcentaj e de dosis emitida (u 
otro parámetro derivado). Pueden ser apropiados criterios adicionales, como etapas agrupadas o 
límites para el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD, por sus siglas en inglés) y/o la 
desviación estándar geométrica (GSD, por sus si glas en inglés), si la masa de partículas finas por sí 
sola es insuficiente para caracterizar completamente la distribución del tamaño de partículas de la 
dosis terapéutica. Puede ser necesario el control de la distribución del tamaño de partículas por 
encima de 5 µm dependiendo de la relevancia de esta fracción para el índice terapéutico del 
producto .  
 
Los límites de especificación del ensayo de partículas finas deben establecerse según resultados 
obtenidos durante el desarrollo del producto y , cuando corresponda, deben ser calificado s 
contemplando los resultados d e lotes utilizados en estudios in vivo , cuando se trate de productos 
innovadores. Estos deben informarse por aplicación o por dosis.  
 
5.26.2.7  Velocidad de fuga:  Las especificaciones para estos estudios se pueden basar en la 
determinación de la diferencia en peso con el paso del tiempo a una temperatura especificada 
sobre múltiples unidades de cada lote. Los criterios de aceptación deben estar justificados.  
 
5.26.2.8  Límites microbianos/microbiológicos:  Las especificaciones deben incluir pruebas de 
calidad microbiológica y sus criterios de aceptación.  
 
5.26.2.9  Esterilidad:  Las especificaciones deben incluir pruebas de esterilidad y sus 
correspondientes criterios de aceptación. Estas pruebas deben realizarse para todos los productos 
estériles (por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación con base acuosa, entre otros)  
 
5.26.2.10  Sustancias lixiviables:  Dependiendo de los resultados del estudio de desarrollo 
farmacéutico referente a sustancias extraíbles y lixiviables, y en particular de los resultados de las 
evaluaciones de seguridad (incluidos en el desarrollo farmacéutico de productos para inhalación) , 
se debe incluir una prueba y límites justificados para productos lixiviables en la especificación.  
 
5.26.2.11  Valoración de conservantes y excipientes estabilizadores:  el ensayo de contenido de 
preservante(s) se debe llevar a cabo, cuando se encuentren presentes en la formulación.   
 
24 
 5.26.2.12  Número de actuaciones por contenedor:  Se debe demostrar que la cantidad de 
actuaciones por contenedor no es menor que la cantidad declarada de actuaciones.  
 
5.26.2.13 Distribución  de tamaño de gota/partícula:  Las pruebas deben realizarse utilizando un 
método validado (por ejemplo, impacto en cascada o, para soluciones, difracción láser). Los límites 
deben incluir un rango permitido para el diámetro mediano y un límite para las gotas/partículas por 
debajo de 10  micrones. Los límites para el diámetro mediano y las gotas/partículas por debajo de 
10 micrones deben estar justificados por los resultados de los lotes utilizados en estudios in vivo  
(clínicos esenciales  y/o comparativos).  
 
5.26.2. 14 Sistema de administración : Las características de los dispositivos para productos 
inhaladores o nasales corresponden a:  
• Dimensiones (por ejemplo, para aerosoles es importante el diámetro y longitud del orificio 
actuador/atomizador, dimensiones del recipiente y la válvula dosificadora; también, por 
ejemplo, para productos nasales es importante las dimensiones de la boquilla,  la hélice, el 
cuerpo, aguja de acero de la boquilla, entre otros).  
• Geometría de las piezas.  
• Materiales de cada pieza (por ejemplo, materiales de recubrimiento de recipientes, 
actuadores y/o válvulas).  
• Otros, según sea el caso. La composición de todos los componentes del dispositivo de 
contenedores debe proporcionarse y cumplir con las normas relevantes (por ejemplo, 
farmacopea) en relación con su uso previsto.   
 
Lo anterior es importante debido a que los dispositivos de administración de productos inhaladores 
y nasales entran en contacto directo con la formulación o con el paciente, lo que podría afectar la 
seguridad y el rendimiento aerodinámico del producto.  
 
En las especificaciones de “Tipo y material de envase” debe declararse el nombre y el código del 
dispositivo de administración, y en el expediente de registro deben quedar los documentos que 
establezcan las características mencionadas anteriormente trazabl es al nombre y código del 
dispositivo.  
 
5.27 Productos farmacéuticos biológicos  
Las especificaciones de producto terminado que a continuación se señalan, corresponde a una 
exigencia para todos aquellos productos que la normativa sanitaria vigente define como productos 
biológicos.       
La selección de pruebas a incluir en las especificaciones es específica para cada producto. Se debe 
describir la razón utilizada para establecer el rango aceptable de los criterios de aceptación. Los 
criterios de aceptación deben establecerse y justificars e en función de los datos obtenidos de los 
lotes utilizados en estudios preclínicos y/o clínicos; los utilizados para demostrar la consistencia de 
la fabricación; los datos de los estudios de estabilidad y los datos de desarrollo correspondientes.  
 
En algunos casos, las pruebas en las etapas de producción (pruebas en proceso) pueden ser 
aceptables, en lugar de las pruebas en los principios activos o en el producto, lo que debe estar 
debidamente justificado. En estos casos las pruebas en proceso y los  criterios de aceptación deben 
estar incluidos en las especificaciones correspondientes.  
 
5.27.1 Especificaciones del producto farmacéutico biológico  
En general, las siguientes pruebas y criterios de aceptación se consideran aplicables a todos los 
productos farmacéuticos  biológicos . Cada sección de producto terminado ( 5.27.1.1 - 5.27.1.5) tiene 
referencias cruzadas con las secciones respectivas de principio activo ( 5.27.2.1 - 5.27.2.5). Los 
requisitos de farmacopeas reconocidas en nuestro país se aplican a las formas de dosificación 
pertinentes. Las pruebas encontradas en dichas farmacopeas  incluyen, entre otras, esterilidad, 
endotoxinas, límites microbi anos, volumen, material particulado, uniformidad de las unidades de 
dosificación y, para productos farmacéuticos liofilizados el contenido de humedad. Si es apropiado, 
se pueden realizar pruebas de uniformidad de las unidades de dosificación como controles  en 
proceso y se establecen los criterios de aceptación correspondientes.   
 
25 
 5.27.1.1 Apariencia y descripción : Se debe proporcionar una declaración cualitativa que describa 
el estado físico (por ejemplo, sólido, líquido), el color y la claridad del producto.  
 
5.27.1.2 Identidad : La(s) prueba(s) de identidad debe(n) ser altamente específicas para el producto 
farmacéutico y deben basarse en aspectos únicos de su estructura molecular y de otras propiedades 
específicas. La(s) prueba(s) de identidad puede (n) ser de naturaleza cualitativa. Si bien se reconoce 
que, en la mayoría de los casos, una sola prueba es adecuada, puede ser necesaria más de una 
prueba (fisicoquímica, biológica y/o inmunoquímica) para establecer la identidad de algunos 
productos. Algunos de los métodos generalmente utilizados para la caracteri zación del producto, 
como se describe en la sección 5.27.3, pueden emplearse y/o modificarse según sea apropiado para 
el propósito de establecer la identidad.  
 
5.27.1.3 Pureza e impurezas : Las impurezas se pueden generar o aumentar durante la fabricación 
y/o el almacenamiento del producto terminado. Estas pueden ser las mismas que se producen en 
el propio principio activo, relacionadas con el proceso o con los productos de degradación que se  
forman específicamente en el producto farmacéutico durante la formulación o durante el 
almacenamiento.  
 
Si las impurezas son cualitativamente y cuantitativamente (es decir, cantidades y/o concentraciones 
relativas) las mismas que en el principio activo, no es necesario realizar las pruebas. Si se sabe que 
las impurezas se introducen o se forman durante la pr oducción y/o el almacenamiento del producto 
farmacéutico, se deben determinar los niveles de estas impurezas y establecer los criterios de 
aceptación adecuados.  
 
Los criterios de aceptación y los procedimientos analíticos deben desarrollarse y justificarse, 
basándose en la experiencia previa con el producto farmacéutico, con la finalidad de medir los 
cambios en el principio activo durante la fabricación y/o el alma cenamiento del producto.  
 
La elección y la optimización de los procedimientos analíticos deben enfocarse en la separación del 
producto de interés respecto de las sustancias relacionadas, de las impurezas, incluidos los 
productos de degradación, y de los excipientes.  
 
5.27.1.4 Potencia : Un ensayo de potencia validado y pertinente debe ser parte de las 
especificaciones para un principio activo y/o producto farmacéutico. Cuando se usa un ensayo de 
potencia apropiado para un principio activo, un método alternativo (físico -químico y/o biológi co) 
puede ser suficiente para la evaluación cuantitativa del producto farmacéutico. Sin embargo, la 
razón para tal elección debe ser justificada.  
 
5.27.1.5 Cantidad : La cantidad de principio activo en el producto farmacéutico, generalmente 
basada en el contenido de proteínas (masa), debe determinarse utilizando un ensayo apropiado. 
En los casos en que la fabricación del producto se basa en la potencia, puede que no hay a necesidad 
de una determinación alternativa de la cantidad.  
 
5.27.1.6 Pruebas generales : La descripción física y la medición de otros atributos de calidad a 
menudo son importantes para la evaluación de las funciones del producto farmacéutico. Ejemplos 
de tales pruebas, incluyen pH y osmolaridad.  
 
5.27.1.7 Pruebas adicionales para formas de dosificación únicas : Debe reconocerse que ciertas 
formas de dosificación únicas pueden necesitar pruebas adicionales distintas de las mencionadas 
anteriormente.  
  
 
26 
 5.27.2. Especificaciones del principio activo : En general, las siguientes pruebas y criterios de 
aceptación se consideran aplicables a todos los principios activos. Las pruebas de farmacopea 
reconocidas en nuestro país (por ejemplo, detección de endotoxinas) deben realizarse en el 
principio activo, cua ndo sea apropiado. También pueden ser necesarios criterios de aceptación 
adicionales específicos de principios activos.  
 
5.27.2.1 Apariencia y descripción : Se debe proporcionar una declaración cualitativa que describa 
el estado físico (por ejemplo, sólido, líquido) y el color del principio activo.  
 
5.27.2.2 Identidad : La(s) prueba(s) de identidad deben ser altamente específicas para el principio 
activo y deben basarse en aspectos únicos de su estructura molecular y/o en otras propiedades 
específicas. Puede ser necesaria más de una prueba (fisicoquímica, biológica y/o inmunoquímica) 
para establecer la identidad. La(s) prueba(s) de identidad puede (n) ser de naturaleza cualitativa. 
Algunos de los métodos generalmente utilizados para la caracterización del producto como se 
describe en la sección 5.27.3 pu eden emplearse y/o modificarse según sea apropiado para el 
propósito de establecer la identidad.  
 
5.27.2.3 Pureza e impurezas : La pureza absoluta de los productos farmacéuticos biológicos es difícil 
de determinar y los resultados dependen del método (sección 5.27.3.4). En consecuencia, la pureza 
del principio activo se suele estimar mediante una combinación de métodos. La elección y la 
optimización de los procedimientos analíticos deben enfocarse en la separación del producto de 
interés de las sustancias relaciona das y de las impurezas.  
 
Las impurezas observadas en estos productos se clasifican como relacionadas con el proceso y 
relacionadas con el producto:  
 
• Las impurezas relacionadas con el proceso (sección 5.27.3.4) en el principio activo pueden incluir 
medios de cultivo celular, proteínas de la célula hospedera, ADN, anticuerpos monoclonales o 
medios cromatográficos utilizados en la purificación, solventes y componentes del tampón. Estas 
impurezas deben minimiz arse mediante el uso de procesos de fabricación adecuados y bien 
controlados.  
 
• Las impurezas relacionadas con el producto (sección 5.27.3.4) son variantes moleculares del 
principio activo con propiedades diferentes de las del producto de interés formadas durante la 
fabricación y/o el almacenamiento.  
 
Para las impurezas, la elección y la optimización de los procedimientos analíticos deben enfocarse 
en la separación del producto de interés de las sustancias relacionadas y de las impurezas. Se deben 
establecer criterios de aceptación individual y/o colect ivo para las impurezas, según corresponda.  
 
 5.27.2.4 Potencia : Un ensayo de potencia validado y pertinente (sección 5.27.3.2) debe ser parte 
de las especificaciones para un principio activo o producto farmacéutico biológico. Cuando se usa 
un ensayo de potencia apropiado para el producto farmacéutico (sección 5.27.1.4), un método 
alternativo (físico -químico y/o biológico) puede ser suficiente para la evaluación cuantitativa en la 
etapa de principio activo. En algunos casos, la medición de la actividad específica puede 
proporcionar información útil adicional.  
 
5.27.2.5 Cantidad : La cantidad del principio activo, generalmente basada en el contenido de 
proteína (masa), debe determinarse utilizando un ensayo apropiado. La determinación de la 
cantidad puede ser independiente de un estándar o un material de referencia. En los casos en que 
la fabricación del producto se basa en la potencia, puede que no haya necesidad de una 
determinación alternativa de la cantidad.   
 
27 
 5.27.3 Caracterización : La caracterización de un producto farmacéutico biológico (que incluye la 
determinación de las propiedades fisicoquímicas, la actividad biológica, las propiedades 
inmunoquímicas, la pureza y las impurezas) mediante técnicas apropiadas es necesaria para 
perm itir que se establezcan especificaciones relevantes. Los criterios de aceptación deben 
establecerse y justificarse en función de los datos obtenidos de los lotes utilizados en estudios 
preclínicos y/o clínicos; los datos de los lote s utilizados para demostrar la consistencia de la 
fabricación; los datos de los estudios de estabilidad y de los datos de desarrollo pertinentes.  
 
La caracterización completa se realiza en la fase de desarrollo y, cuando sea necesario, después de 
cambios significativos en el proceso. En el momento de la presentación de la solicitud, el producto 
debería compararse con un estándar de referencia adecuad o, si estuviera disponible. Cuando sea 
factible y relevante, debe compararse con su contraparte natural. Además, en el momento de la 
presentación de la solicitud  de registro , el fabricante debe establecer materiales de referencia 
internos debidamente carac terizados que servirán para pruebas biológicas y fisicoquímicas de lotes 
de producción.  
 
5.27.3.1 Propiedades fisicoquímicas : Un programa de caracterización fisicoquímica generalmente 
incluirá una determinación de la composición, propiedades físicas y estructura primaria del 
producto de interés. En algunos casos, la información relativa a la estructura de orden superior del 
produ cto de interés (cuya fidelidad se infiere generalmente por su actividad biológica) puede 
obtenerse mediante metodologías fisicoquímicas apropiadas.  
 
Un grado inherente de heterogeneidad estructural ocurre en las proteínas debido a los procesos 
biosintéticos utilizados por los organismos vivos para producirlos; por lo tanto, el producto de 
interés puede ser una mezcla de formas modificadas post -traducci onalmente anticipadas (por 
ejemplo, glicoformas). Estas formas pueden ser activas y su presencia puede no tener un efecto 
perjudicial sobre la seguridad y eficacia del producto (sección 5.27.3.4). El fabricante debe definir 
el patrón de heterogeneidad del producto de interés y demostrar consistencia con el patrón de los 
lotes utilizados en estudios preclínicos y clínicos. Si se demuestra un patrón consistente de 
heterogeneidad del producto, una evaluación de la actividad, la eficacia y la seguridad (incluid a la 
inmunogenicidad) de las formas individuales puede no ser necesaria.  
 
La heterogeneidad también puede producirse durante la fabricación y/o el almacenamiento del 
principio activo o del producto farmacéutico. Dado que la heterogeneidad de estos productos 
define su calidad, el grado y el perfil de esta heterogeneidad deben car acterizarse para asegurar la 
consistencia de lote a lote. Cuando estas variantes del producto tienen propiedades comparables a 
las del producto de interés con respecto a la actividad, eficacia y seguridad, se consideran sustancias 
relacionadas con el produ cto. Cuando los cambios en el proceso y los productos de degradación 
dan como resultado patrones de heterogeneidad que difieren de los observados en el material 
utilizado durante el desarrollo preclínico y clínico, se debe evaluar la importancia de estas 
alteraciones.  
 
5.27.3.2 Actividad biológica : La evaluación de las propiedades biológicas constituye un paso 
igualmente esencial para establecer un perfil de caracterización completo. Una propiedad 
importante es la actividad biológica que describe la capacidad o capacidad específica de un 
producto par a lograr un efecto biológico definido.  
 
El fabricante debe proporcionar un ensayo biológico válido para medir la actividad biológica. 
Ejemplos de procedimientos utilizados para medir la actividad biológica incluyen:  
 
• Ensayos biológicos basados en animales, que miden la respuesta biológica de un organismo al 
producto;   
 
28 
 • Ensayos biológicos basados en cultivos celulares, que miden la respuesta bioquímica o fisiológica 
a nivel celular;  
 
• Ensayos bioquímicos, que miden actividades biológicas como las tasas de reacción enzimática o 
respuestas biológicas inducidas por interacciones inmunológicas.  
 
Otros procedimientos, como los ensayos de unión al receptor y ligando, pueden ser aceptables 
cuando se justifica adecuadamente.  
 
La potencia (expresada en unidades) es la medida cuantitativa de la actividad biológica basada en 
el atributo del producto que está vinculado a las propiedades biológicas relevantes, mientras que 
la cantidad (expresada en masa) es una medida fisicoquímica del contenido de proteínas. Simular 
la actividad biológica en la situación clínica no siempre es necesario. Se debe establecer una 
correlación entre la respuesta clínica esperada y la actividad en el ensayo biológico en estudios 
farmacodinámicos o clínicos . 
 
Los resultados de los ensayos biológicos deben expresarse en unidades de actividad calibradas con 
respecto a un estándar de referencia reconocido internacionalmente, cuando estén disponibles y 
sean apropiados para el ensayo utilizado. Cuando no exista tal estándar de referencia, se debe 
establecer un material de referencia interno caracterizado, y los resultados de los ensayos de los 
lotes de producción deben informarse respecto a este estándar.  
 
A menudo, para moléculas complejas, la información fisicoquímica puede ser extensa pero incapaz 
de confirmar la estructura de orden superior que, sin embargo, puede inferirse de la actividad 
biológica. En tales casos, un ensayo biológico, con límites de co nfianza más amplios, puede ser 
aceptable cuando se combina con una medida cuantitativa específica. Es importante destacar que 
un ensayo biológico para medir la actividad biológica del producto puede ser reemplazado por 
pruebas fisicoquímicas solo cuando:  
 
• La información fisicoquímica suficiente sobre el principio activo, incluida la estructura de orden 
superior, puede establecerse de manera exhaustiva mediante dichos métodos fisicoquímicos, y se 
demuestra una correlación relevante con la actividad biológica;  y 
 
• Existe una historia de fabricación bien establecida.  
 
Cuando se utilizan solamente pruebas fisicoquímicas para cuantificar la actividad biológica (según 
la correlación apropiada), los resultados deben expresarse en masa.  
 
5.27.3.3 Propiedades inmunoquímicas : Cuando el producto de interés es un anticuerpo, sus 
propiedades inmunológicas deben caracterizarse completamente. Los ensayos de unión del 
anticuerpo a antígenos purificados y a regiones definidas de antígenos deben realizarse, según sea 
posible, para dete rminar la afinidad, la avidez y la inmunorreactividad (incluida la reactividad 
cruzada). Además, la molécula diana (target) que lleva el epítope relevante debe definirse 
bioquímicamente, y el epítope en sí debe definirs e. 
 
Para algunos principios activos o productos farmacéuticos biológicos, la molécula proteica puede 
necesitar ser examinada usando procedimientos inmunoquímicos (por ejemplo, ELISA, Western 
Blot) utilizando anticuerpos que reconocen diferentes epítopes de la molécula proteica. Las 
propiedades inmunoquímicas de una proteína pueden servir para establecer su identidad, 
homogeneidad o pureza, o servir para cuantificarla.  
Si las propiedades inmunoquímicas constituyen criterios de liberación de lotes, toda la información 
relevante relacionada con el anticuerpo debe estar disponible.   
 
29 
 5.27.3.4 Pureza, impurezas y contaminantes : 
 
5.27.3.4.1 Pureza : La determinación de la pureza absoluta, así como la relativa, presenta desafíos 
analíticos considerables, y los resultados son altamente dependientes del método. Históricamente, 
la pureza relativa de un producto biológico se ha expresado en términos de actividad específica 
(unidades de actividad bio lógica por mg de producto) que también es altamente dependiente del 
método. En consecuencia, la pureza del principio activo y el producto farmacéutico biológico se 
evalúa mediante una combinación de procedimientos analíticos.  
 
Debido al proceso de producción biosintético particular y las características moleculares de los 
productos biotecnológicos y biológicos, el principio activo puede incluir varias entidades 
moleculares o variantes. Cuando estas entidades moleculares se deriv an de una modificación post -
traduccional anticipada, forman parte del producto de interés. Cuando se forman variantes del 
producto de interés durante el proceso de fabricación y/o almacenamiento y tienen propiedades 
comparables al producto de interés, se c onsideran sustancias relacionadas del producto y no 
impurezas (sección 5.27.3.1).  
 
Se deben establecer criterios de aceptación individual y/o colectiva para sustancias relacionadas 
del producto, según corresponda.  
 
5.27.3.4.2 Impurezas : Además de evaluar la pureza del principio activo y el producto farmacéutico 
biológico, que puede estar compuesto por el producto de interés y múltiples sustancias 
relacionadas del producto, el fabricante también debe evaluar las impurezas que puedan estar 
presentes. Las impurezas pueden estar relacionadas con el proceso o con el producto. Pueden ser 
de estructura conocida, parcialmente caracterizada o no identificada. Cuando se pueden generar 
cantidades adecuadas de impurezas, estos ma teriales deben caracterizarse y deben evaluarse sus 
actividades biológicas.  
 
Las impurezas relacionadas con el proceso abarcan aquellas que se derivan del proceso de 
fabricación, es decir, sustratos celulares (por ejemplo, proteínas de la célula hospedera, ADN de la 
célula hospedera), cultivo celular (por ejemplo, inductores, antib ióticos o componentes de medios), 
o procesamiento posterior. Las impurezas relacionadas con el producto (por ejemplo, precursores, 
ciertos productos de degradación) son variantes moleculares que surgen durante la fabricación y/o 
el almacenamiento, que no t ienen propiedades comparables a las del producto de interés con 
respecto a la actividad, la eficacia y la seguridad.  
 
Además, los criterios de aceptación de impurezas deben basarse en datos obtenidos de lotes 
utilizados en estudios preclínicos y clínicos y en lotes de consistencia de fabricación.  
 
Los criterios de aceptación individual y/o colectivo de impurezas (relacionados con el producto y 
relacionados con el proceso) deben establecerse, según corresponda.  
 
5.27.3.4.3 Contaminantes : Los contaminantes en un producto incluyen todos los materiales 
introducidos accidentalmente que no pretenden ser parte del proceso de fabricación, tales como 
materiales químicos y bioquímicos (por ejemplo, proteasas microbianas) y/o especies microbianas. 
Los contaminantes deben ser estrictamente evitados y/o controlados adecuadamente con criterios 
de aceptación en el proceso o límites de acción apropiados para las especificaciones de principios 
activos o productos farmacéuticos. Pa ra el caso especial de contaminación viral o micoplasma 
adventicios, el concepto de límites de acción no es aplicable, y deben ser considerada s las 
estrategias propuestas en las Directrices tripartitas armonizadas ICH "Quality of 
Biotechnological/Biological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Derived Products 
Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin” y “Quality of Biotechnological/Biological  
 
30 
 Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of 
Biotechnological/Biological Products", .  
 
5.27.3.5 Cantidad/Contenido : La cantidad, generalmente medida como contenido de proteína, es 
crítica para un producto biotecnológico y biológico, y se debe determinar utilizando un ensayo 
apropiado, generalmente de naturaleza fisicoquímica. En algunos casos, se puede demostrar que 
los valores de cantidad obtenidos pueden estar directamente relacionados con los que se obtienen 
utilizando el ensayo biológico. Cuando existe esta correlación, puede ser apropiado usar la medición  
de la cantidad en lugar de la me dición de la actividad biológica en los procesos de fabricación, como 
el llenado.  
 
5.28 Prueba de adherencia:  Corresponde a la prueba que mide la capacidad de la capa adhesiva de 
un sistema terapéutico de adherirse a un sustrato tras una aplicación ligera y breve de fuerza. Las 
especificaciones deben asegurar que los sistemas terapéuticos una vez adheridos a la pi el se 
mantengan en su posición.  
 
5.29 Prueba de desprendimiento : Corresponde a la prueba que mide la fuerza requerida para 
retirar (desprender) un sistema terapéutico adherido a una superficie estándar (por ej., acero 
inoxidable pulido). Las especificaciones deben asegurar que los sistemas terapéuticos se pueden 
despr ender sin causar daños a la piel, ni dejar residuos sobre ella.  
 
5.30 Prueba de desprendimiento de la cubierta protectora:  Corresponde a la prueba que mide la 
fuerza requerida para separar la cubierta protectora de la capa de adhesivo del sistema terapéutico. 
Las especificaciones deben asegurar que los sistemas terapéuticos se pueden desprender de la 
cubierta protectora sin c ausar alteraciones de la capa de soporte . 
 
6. ESPECIFICACIONES  DE PRODUCTO  TERMINADO  SEGÚN  FORMA FARMACÉUTICA  
 
A continuación, a modo de ejemplo, se presentan algunas formas farmacéuticas con sus ensayos 
mínimos exigibles a incluir en sus especificaciones de producto terminado.  
 
Cuando se indique “ si procede”, quiere decir que su inclusión o no inclusión dentro de las 
Especificación de Producto Terminado debe basarse en capítulos generales de las farmacopeas 
reconocidas en nuestro país y en esta guía, citando la sección, la monografía y el capítulo general 
utilizado, según corresponda.  
 
Para productos farmacéuticos complejos no biológicos se debe considerar lo establecido en esta 
guía, la normativa vigente y en las farmacopeas reconocidas en nuestro país.  
 
El Instituto de Salud Pública de Chile p odrá  solicitar incluir  o excluir  ensayos adicionales dentro de 
las especificaciones ; todo ello de manera fundada y técnicamente respaldado . 
 
6.1 FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS  
 
6.1.1 Emulsiones, suspensiones, soluciones (orales y tópicas) y jarabes:  
Caracteres organolépticos (Aspecto, color, olor, etc.)  
Redispersión o suspendibilidad (emulsiones y suspensiones)  
pH 
Viscosidad (emulsiones, suspensiones)  
Densidad o peso específico (Jarabes y soluciones)  
Uniformidad de dosis unitaria (s i procede)  
Contenido de conservantes antimicrobianos (si procede).  
Contenido de antioxidantes (si procede)  
Esterilidad (si procede).  
Distribución de tamaño de partícula (si procede)   
 
31 
 Formación de cristales (si procede)  
Control de volumen (volumen disponible)  
Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad del  (o los)  principio(s) activo(s)  
Ensayo de sustancias  relacionadas, impurezas  o productos de degradación . 
Control microbiológico  
Tipo y material de envase  
 
6.1.2 Soluciones y suspensiones oftálmicas:  
Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.)  
pH 
Osmolaridad  
Partículas visibles  /material particulado  
Control de volumen  
Identidad del  (o los) principio(s) activo(s)  
Conservantes antimicrobianos (si procede)  
Uniformidad de dosis unitaria (si procede)  
Sustancias lixiviables/extraíbles (si procede)  
Contenido de antioxidantes (si procede)  
Redispersión o suspendibilidad (suspensiones)  
Tamaño de partícula /Distribución del tamaño de partícula  (suspensiones)  
Tamaño de las gotas (si procede)  
Valoración, potencia o actividad del  (o los) principio(s) activo(s)  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación ( incluye impurezas 
orgánicas, elementales y solventes residuales ) 
Ensayo de esterilidad  
Tipo y material de envase  
 
6.2 FORMAS FARMACÉUTICAS INYECTABLES  
 
6.2.1 Soluciones,  emulsiones,  suspensione s, polvos  y liofilizados  para  solución  o suspensión:  
 
Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.)  
Descripción  
pH 
Control de volumen (líquidos)  
Control de peso (sólidos)  
Redispersión (suspensiones, emulsiones) o Compatibilidad/ tiempo de reconstitución (sólidos)  
Humedad (en sólidos, cuando corresponda)  
Material particulado  (si procede)  
Identidad del (o los) principio(s) activo(s)  
Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s).  
Ensayo de sustancias  relacionadas, impurezas  o productos de degradación   
Uniformidad de dosis  
Ensayo de esterilidad  
Endotoxinas bacterianas o pirógenos  
Conservantes antimicrobianos (si procede)  
Contenido de aluminio (si procede)  
Pruebas de funcionalidad de los sistemas de entrega (si procede)  
Funcionalidad de los componentes elastoméricos (si procede)  
Apertura de ampollas de vidrio (si procede)  
Tipo y material de envase  
 
6.3 FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS  
 
6.3.1 Comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas y cápsulas blandas, de liberación 
convencional o modificada.  
 
Descripción (Aspecto, color, olor, forma, grabados, ranurados, etc.)   
 
32 
 Dimensiones  
Dureza (si procede)  
Friabilidad (si procede)  
Control de peso  
Uniformidad de dosis  
Pruebas para comprimidos con ranurado funcional (uniformidad de masa y disolución de las 
fracciones  [porciones])  
Identidad de (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)  
Ensayo de disolución o de liberación  
Desintegración (si procede)  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Tipo y material de envase  
Contenido volátil (si procede): Pérdida por secado, determinación de agua, solventes residuales, 
entre otros.  
 
6.3.2 Granulados, polvos y liofilizados; orales, tópicos y para reconstituir  
 
Caracteres organolépticos (Aspecto, color, olor, sabor, etc.)  
Descripción de la solución o suspensión reconstituida  
Humedad  
pH del reconstituido   
Tiempo de reconstitución   
Control de peso o volumen  
Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad de (o los) principio (s) activo (s)  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Ensayo de disolución (suspensiones)  
Tipo y material de envase  
Uniformidad de dosis (para productos de dosis unitaria)  
Contenido volátil (si procede): Pérdida por secado, determinación de agua, solventes residuales, 
entre otros.  
 
6.4 FORMAS  FARMACÉUTICAS SEMISÓLIDAS  
 
6.4.1 Supositorios, óvulos  
 
Descripción (Aspecto, color, olor, forma, etc.)  
Dimensiones  
Punto de fusión/tiempo de ablandamiento o test de disgregación o de desintegración  
Control de peso.  
Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad del o los principio (s) activo (s)  
Uniformidad de dosis  
Control microbiológico (si procede)  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Tipo y material de envase  
 
6.4.2 Ungüentos, cremas, geles y pastas de uso tópico  
 
Caracteres organolépticos  (Aspecto, color, olor, etc.)  
pH (cuando corresponda)  
Llenado mínimo  
Viscosidad (Control de proceso)  
Identidad del (o los) principio (s) activos (s)  
Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Control microbiológico. ( si procede ) 
Tipo y material de envase   
 
33 
 Uniformidad de dosis unitaria (formas farmacéuticas tópicas diseñadas para administración 
sistémica)  
Contenido de agua (si procede)  
Contenido de antioxidantes (si procede)  
Esterilidad (si procede).  
Tamaño de partícula (si procede)  
Formación de cristales (si procede)  
Contenido de conservantes antimicrobianos (si procede).  
 
6.4.3 Ungüentos oftálmicos:  
 
Características organoléptic as (Aspecto, color, olor, etc.)  
Llenado mínimo  
Partículas metálicas  
Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Ensayo de esterilidad  
Tipo y material de envase  
 
6.5 SISTEMAS TERAPÉUTICOS  
 
6.5.1 Sistemas terapéuticos transdérmicos:  
 
Descripción (Aspecto, color, forma, etc.) Dimensiones  
Prueba  adherencia. Prueba de desprendimiento  
Prueba de desprendimiento de la c ubierta  protectora . 
Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)  
Ensayo de liberación  de principio activo  
Uniformidad de dosis  
Control microbiológico  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Tipo y material de envase  
 
6.5.2 Sistemas terapéuticos oftálmicos:  
 
Descripción (Aspecto, color, forma, etc.)  
Dimensiones  
Partículas y materia extraña  
Tamaño de partícula y distribución de tamaño de partícula  
Conservantes antimicrobianos  (si procede)  
Pruebas de endotoxinas bacterianas (insertos)  
Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  
Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)  
Ensayo de disolución  
Uniformidad de dosis  
Ensayo de esterilidad  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Tipo y material de envase  
 
6.5.3 Parches  
Descripción (Aspecto, color, forma, etc.)  
Dimensiones  
Prueba de adherencia  
Prueba de desprendimiento  
Prueba de desprendimiento de la capa protectora (fuerza requerida para retirar la capa protectora 
de la capa de adhesivo del sistema transdermico)  
Identidad del( los) principio (s) activo (s)   
 
34 
 Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Control microbiológico  
Prueba de liberación del fármaco  
Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación  
Tipo y material de envase  
 
6.5.4 Nanosistemas  (ejemplos, liposomas, nanopartículas poliméricas o lipídicas, micelas, entre 
otros)   
Tamaño promedio de partícula  
Distribución de tamaño de partícula / índice de polidispersión  
Carga superficial (potencial zeta ) 
Morfología (esférico, laminado, tubular, entre otros)  
Estabilidad física  
Valoración de razón de principio activo encapsulado  y libre (e ficiencia de encapsulación)  
Liberación in vitro  
Disolventes residuales, si se utilizan disolventes orgánicos en la fabricación del producto.  
Productos de degradación relacionados con los lípidos ( ejemplo, l isolípidos , ácidos grasos libres ) o 
principio activo.  
Contenido de lípidos (para demostrar consistencia con la formulación prevista)  
Además, se deberá aplicar las exigencias de las especificaciones de p roducto terminado propias de 
la vía de administración del nanosistema.  
 
6.6 PRODUCTOS PARA INHALACIÓN O NASALES:  
 
6.6.1 Inhalador presurizado de dosis medida  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Contenido de agua  
Promedio de la dosis liberada  
Uniformidad de dosis liberada  
Masa de partículas finas  
Velocidad de fuga  
Control microbiológico  
Sustancias Lixiviables  
Número de actuaciones por contenedor  
Tipo y material de envase  
 
6.6.2. Inhaladores de polvo seco (dosis medida por el dispositivo de administración):  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Contenido de agua  
Promedio de la dosis liberada  
Uniformidad de dosis liberada  
Masa de partículas finas  
Control microbiológico  
Número de actuaciones por contenedor  
Tipo y material de envase  
 
6.6.3. Inhaladores de polvo seco (dosis pre -medida):  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Contenido de agua  
Promedio de la liberada  
Uniformidad de dosis liberada   
 
35 
 Masa de partículas finas  
Control microbiológico  
Tipo y material de envase  
 
6.6.4. Productos para nebulización:  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Uniformidad de contenido (monodosis)  
Masa de partículas finas (para suspensiones)  
Control microbiológico (para monodosis con preservantes)  
Esterilidad (monodosis si es estéril)  
Sustancias Lixiviables  
Contenido de preservantes (si está presente)  
Tipo y material de envase  
 
6.6.5 Inhalador no presurizado de dosis medida  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Promedio de la dosis liberada  
Uniformidad de dosis liberada  
Masa de partículas finas  
Control microbiológico  
Sustancias Lixiviables  
Contenido de preservantes (si está presente)  
Número de actuaciones por contenedor  
Tipo y material de envase  
 
6.6.6. Espray Nasal presurizado de dosis medida  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Contenido de agua  
Promedio de la dosis liberada  
Uniformidad de dosis liberada  
Velocidad de fuga  
Control microbiológico  
Número de actuaciones por contenedor  
Distribución de tamaño partícula/gota  
Tipo y material de envase  
 
6.6.7. Polvo nasal (dosis medida por el dispositivo de administración):  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Contenido de agua  
Promedio de la dosis liberada  
Uniformidad de dosis liberada  
Control microbiológico  
Número de actuaciones por contenedor  
Distribución de tamaño partícula/gota  
Tipo y material de envase  
  
 
36 
 6.6.8. Solución nasal (Gotas monodosis, Gotas multidosis, Espray monodosis, Espray no 
presurizado de dosis medida):  
Descripción  
Identificación  
Valoración  
Impurezas y productos de degradación  
Promedio de la dosis liberada (Gotas multidosis, Espray no presurizado de dosis medida)  
Uniformidad de dosis liberada (Gotas multidosis, Espray no presurizado de dosis medida)  
Uniformidad de contenido (Gotas monodosis, Espray monodosis)  
Control microbiológico (Gotas monodosis cuando contengan preservantes, Gotas multidosis, 
Espray monodosis cuando contengan preservantes, Espray no presurizado de dosis medida)  
Esterilidad (cuando el producto es estéril)  
Contenido de preservante (cuando contengan preservantes)  
Número de actuaciones por contenedor (Espray no presurizado de dosis medida)  
Distribución de tamaño partícula/gota (Espray monodosis, Espray no presurizado de dosis medida)  
Tipo y material de envase  
 
6.7 EJEMPLO DE PRODUCTO BIOLÓGICO: Anticuerpo monoclonal en jeringa prellenada  
 
Identidad:  
CEX  (cromatografía de intercambio catiónico)  
SE-HPLC (cromatografía de exclusión por tamaño)  
RP-HPLC (cromatografía en fase reversa)  
IEF (enfoque isoeléctrico)  
Bioensayo celular  
 
Cuantitativa  
Contenido de proteínas (espectrofotometría ultravioleta UV)  
Potencia  
Bioensayo celular  
CDC (citotoxicidad dependiente del complemento)  
Actividad biológica: citotoxicidad (luminiscencia)  
 
Pureza  
SEC (agregados, monómeros, sustancias relacionadas de alto peso molecular, sustancias 
relacionadas de bajo peso molecular): cromatografía de exclusión por tamaño  
CE-SDS reducida (electroforesis capilar en gel con dodecilsulfato sódico)  
CE-SDS no reducida (electroforesis capilar en gel con dodecilsulfato sódico)  
IEC (cromatografía de intercambio iónico)  
  
Otras : 
Descripción  
Color de la solución  
Claridad de la solución  
pH 
Osmolalidad  
Heterogeneidad de carga: CEX (cromatografía de intercambio catiónico)  
Formas desamidadas: IEC (cromatografía de intercambio catiónico)  
Contenido de Polisorbato 80  
Contenido de fenol (GC)  
Partículas subvisibles  
Endotoxinas bacterianas  
Esterilidad  
Fuerza inicial del uso del dispositivo  
Fuerza de deslizamiento del dispositivo  
Control de volumen por descarga (Volumen de inyección)  
Exactitud de dosis  
Funcionalidad de componentes elastoméricos  
Tipo y material de envase   
 
37 
 Además, se deberá aplicar las exigencias de las especificaciones de producto terminado propias de 
la vía de administración del producto farmacéutico biológico.  
 
7. REFERENCIAS  
 
• ICH Harmonised Tripartite Guideline “Specifications: Test procedures and acceptance criteria 
for new drug substances and new drug products: chemical substances Q6A” International 
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pha rmaceuticals 
for Human Use (ICH), octubre de 1999.  
• ICH Harmonised Tripartite Guideline “Specifications: Test procedures and acceptance criteria 
for biotechnological/biological products Q6B” International Conference on Harmonisation of 
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), marzo de 
1999.  
• ICH Harmonised Tripartite Guideline “Impurities in new drug products Q3B(R2)” International 
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals 
for Human Use (ICH), junio de 2006.  
• ICH Harmonised Tripartite Guideline “ Quality risk management, Q9” International Conference 
on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human 
Use (ICH), noviembre  de 2005 . 
• Guidance for Industry, “ Liposome Drug Products ”, Food and Drug Administration (FDA), abril 
de 2018 . 
• “Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products”, European 
Medicines Agency (EMA), junio de 2006.  
• Draft Guidance “Metered Dose Inhaler (MDI) and dry po wder inhaler (DPI) products — quality 
considerations” Food and Drug Administration (FDA), abril de 2018.  
• Guidance for Industry, “Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms”, 
Food and Drug Administration (FDA), agosto de 1997.  
• Guidance for Industry, “Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and 
Application of In Vitro/In Vivo Correlations”, FDA, septiembre de 1997.  
• Guidance for Industry, “Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate -Release 
Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances”, FDA, 
agosto 2018.  
• “Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release 
products with systemic action”, EMA, agosto de 2017.  
• “Guideline on quality of oral modified release products”, EMA, Marzo de 2014”.  
• Farmacopea de los Estados Unidos de América  (USP). 
• Farmacopea Europea (Ph. Eur).  
• Foro Farmacopea de la USP  (pharmacopeial forum USP) .