Decreto 65 EXENTO, SALUD (2020)
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Decreto 65 EXENTO
ACTUALIZA NORMA TÉCNICA N° 127, NOMINADA "NORMA TÉCNICA DE
BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM) PARA LA INDUSTRIA DE
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS", APROBADA POR DECRETO N° 28 EXENTO,
DE 2012, MINISTERIO DE SALUD
MINISTERIO DE SALUD; SUBSECRETARÍA DE SALUD PÚBLICA
Fecha Publicación: 30-DIC-2020 | Fecha Promulgación: 21-DIC-2020Tipo Versión: Última Versión De : 22-MAY-2021Ultima Modificación: 22-MAY-2021 Resolución 464 EXENTAUrl Corta: http://bcn.cl/2pshu
ACTUALIZA NORMA TÉCNICA N° 127, NOMINADA "NORMA TÉCNICA
DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM) PARA LA INDUSTRIA
DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS", APROBADA POR DECRETO N° 28
EXENTO, DE 2012, MINISTERIO DE SALUD
 
     Núm. 65 exento.- Santiago, 21 de diciembre de 2020.
      
     Vistos:
      
     Lo establecido en el artículo 4 del DFL N° 1, de
2005, del Ministerio de Salud, que fija el texto refundido,
coordinado y sistematizado del DL N° 2.763 de 1979 y de las
leyes N° 18.933 y N° 18.469; el Código Sanitario; el
decreto supremo N° 3 de 2010, del Ministerio de Salud, que
aprueba Reglamento del Sistema Nacional de Control de
Productos Farmacéuticos de Uso Humano; lo solicitado en
memorándum B35 N° 276, de 7 de julio de 2020, de la
División de Políticas Públicas Saludables y Promoción;
las facultades concedidas en el decreto supremo N° 28, de
2009, del Ministerio de Salud; y lo dispuesto en la
resolución N° 7, de 2019, de la Contraloría General de la
República;
      
     Considerando
      
     1. Que, al Ministerio de Salud le compete ejercer la
función que corresponde al Estado de garantizar el libre e
igualitario acceso a las acciones de promoción, protección
y recuperación de la salud y de rehabilitación de la
persona enferma, así como coordinar, controlar y cuando
corresponda ejecutar tales acciones.
     2. Que, la medicina nuclear es aquella especialidad que
utiliza como recurso esencial la radiación nuclear, a
través de productos farmacéuticos radioactivos,
"Radiofármacos", para visualizar los distintos órganos y
estructuras del cuerpo humano y así diagnosticar y tratar
el cáncer y otras enfermedades.
     3. Que, de conformidad a lo señalado en decreto
supremo N° 3, de 2010, del Ministerio de Salud, que
"Aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de Control de
los Productos Farmacéuticos de Uso Humano", artículo 13:
"Son radiofármacos aquellos productos o formulaciones
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marcadas con radionucleídos o radioisótopos, destinados a
ser usados en el diagnóstico o tratamiento de enfermedades,
cualquiera sea la vía de administración empleada".
     4. Que, los productos radiofarmacéuticos deberán dar
cumplimiento a las disposiciones regulatorias vigentes en
Chile en materia de productos farmacéuticos.
     5. Que, las directrices contenidas en la presente Norma
Técnica, tienen como objetivo principal establecer los
requisitos específicos indispensables para la fabricación
de productos radiofarmacéuticos y están destinados a
complementar como anexo, a lo establecido para productos
farmacéuticos estériles y no estériles en la Norma
Técnica N° 127, sobre Buenas Prácticas de Manufactura
(BPM/GMP) para la Industria de los Productos Farmacéuticos,
aprobada mediante decreto N° 28, de 2012, del Ministerio de
Salud.
     6. Que, mediante decreto N° 159, de 2013, del
Ministerio de Salud, se actualiza la Norma Técnica N°127
sobre Buenas Prácticas de Manufactura (BPM/GMP) para la
Industria de los Productos Farmacéuticos.
     7. Que, la Norma será aplicable a los procedimientos
de fabricación utilizados por los laboratorios
farmacéuticos de producción de productos
radiofarmacéuticos e instituciones de investigación que
elaboren radiofármacos.
     8. Que, por lo anteriormente señalado, dicto lo
siguiente:
      
     Decreto:
     1° Actualízase la Norma Técnica N° 127, de 2013,
del Ministerio de Salud, sobre "Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM) para la Industria de Productos
Farmacéuticos", aprobada por el decreto N° 28, de 2012, y
actualizada por el decreto N° 159, de 2013, ambos del
Ministerio de Salud, emitida en aplicación artículo 5,
número 6, del decreto supremo N° 3, de 2010, que "Aprueba
el Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos
Farmacéuticos de Uso Humano", incorporándose su nuevo
Anexo N° 6 "Buenas Prácticas de Manufactura de Productos
Radiofarmacéuticos".
     Su nuevo texto está conformado por un documento
principal y seis (6) anexos:
      
     Anexo N° 1: Validación.
     Anexo N° 2: Buenas Prácticas de Manufactura de
Productos Estériles.
     Anexo N° 3: Buenas Prácticas de Manufactura de
Ingredientes Farmacéuticos (API).
     Anexo N° 4: Buenas Prácticas de Almacenamiento.
     Anexo N° 5: Buenas Prácticas de Distribución.
     Anexo N° 6: Buenas Prácticas de Manufactura de
Productos Radiofarmacéuticos.
      
     2° Publíquese por el Departamento de Políticas y
Regulaciones Farmacéuticas y Medicinas Complementarias de
la División de Políticas Públicas Saludables y
Promoción, de la Subsecretaría de Salud Pública, el Anexo
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N°6 "Buenas Prácticas de Manufactura de Productos
Radiofarmacéuticos", de la Norma Técnica N° 127 sobre
Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para la Industria de
Productos Farmacéuticos, con las modificaciones que por
este acto se aprueban, y el del presente decreto en el
sitio, a contar de la total tramitación de esta última.         NOTA
     3° La Norma Técnica que se aprueba a través del
presente decreto, comenzará a regir después de 6 meses
contados desde la publicación de este.
      
NOTA
     El numeral 1° de la Resolución 361 Exenta, Salud,
publicado el 23.04.2021, rectifica la publicación de la
presente norma, en el sentido de incorporar un nuevo Anexo
Nº 6 "Buenas Prácticas de Manufactura de Productos
Radiofarmacéuticos, en razón de que dicho anexo fue
publicado de forma incompleta. Por su parte en el numeral
2° de la citada resolución, ordena que se publique
íntegramente en el Diario Oficial la presente norma con el
respectivo nuevo Anexo N° 6 que consta de 22 (veintidós)
páginas.
     Anótese, comuníquese y publíquese.- Por orden del
Presidente de la República, Enrique Paris Mancilla,
Ministro de Salud.
     Transcribo para su conocimiento decreto exento N° 65,
de 21 de diciembre de 2020.- Por orden de la Subsecretaria
de Salud Pública.- Saluda atentamente a Ud., Soledad Zapata
Villaseñor, Jefa de la División Jurídica (S ), Ministerio
de Salud.
     ANEXO Nº 6:                                                Resolución 464
                                                                EXENTA,
     NORMA TÉCNICA                                              SALUD
     BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM) DE PRODUCTOS         N° 1 y N° 2
RADIOFARMACÉUTICOS                                              D.O. 22.05.2021
 
     Norma Técnica Nº127, sobre Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM/GMP) para la Industria de Productos
Farmacéuticos, aprobada mediante decreto exento Nº 28, de
2012, del Ministerio de Salud.
 
     INTRODUCCIÓN
 
     Los radiofármacos constituyen un grupo de productos
que, preparados para ser usados con una finalidad
terapéutica o diagnóstica, contienen uno o más
radionucleídos y son administrados en una concentración
que no afectará los procesos bioquímicos del organismo, de
manera que puede observarse su biodistribución.
     La fabricación y la manipulación de los
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radiofármacos, constituyen operaciones potencialmente
peligrosas. El nivel de riesgo depende del tipo de
radiación, de la energía de la radiación y del periodo de
semidesintegración de los isótopos radiactivos utilizados.
     Estos medicamentos han adquirido gran importancia en la
práctica clínica por su aplicación con finalidades tanto
diagnósticas como terapéuticas. Contienen pequeñas
cantidades de principios activos, con un radionucleído
unido a ellas de manera que se pueda conseguir una imagen
por emisión de fotones o positrones. A menudo, estos
radiofármacos no muestran ningún efecto farmacodinámico
medible. La radiación es una propiedad general de todos los
radiofármacos, cuya administración hace que el paciente
reciba una dosis de radiación inevitable.
     En el caso de los productos radiofarmacéuticos con
fines terapéuticos, la irradiación es la que produce el
efecto que se busca. La evaluación de la seguridad y
eficacia de los radiofármacos debe incluir, además de los
parámetros generales, aspectos radiofarmacológicos y de
protección contra las radiaciones, la dosimetría de la
radiación para el usuario y los trabajadores expuestos.
      
     La actividad del radiofármaco decae con el tiempo de
acuerdo a su desintegración radiactiva. El período de
semidesintegración del radionucleído a menudo es tan corto
que debe ser liberado antes de completar todos los ensayos
del control de calidad. Por lo expuesto, es imprescindible
el cumplimiento de lo establecido en las "Buenas Prácticas
de Manufactura de Productos Radiofarmacéuticos". Un
aseguramiento de calidad eficaz es de esencial importancia
en la fabricación de radiofármacos, debido a sus
características particulares, como son los pequeños
volúmenes producidos y, en determinados casos, la necesidad
de administrar el producto antes de que los análisis hayan
concluido.
     Del mismo modo, también se deben considerar otras
regulaciones aplicables, tanto para la protección de los
trabajadores y el medio ambiente como para la población en
general. Según lo establecido en la regulación nacional,
los radiofármacos son considerados medicamentos y, por
ende, los preparados industrialmente deben ser autorizados
por la Agencia Regulatoria Nacional de Medicamentos como
especialidades farmacéuticas.
 
     1. ÁMBITO DE APLICACIÓN
      
     1.1. Los productos radiofarmacéuticos deberán dar
cumplimiento a las disposiciones regulatorias vigentes en
Chile en materia de productos farmacéuticos.
     Las directrices contenidas en la presente Norma
Técnica tienen como objetivo principal establecer los
requisitos específicos indispensables para la fabricación
de productos radiofarmacéuticos y están destinadas a
complementar como anexo, a lo establecido para productos
farmacéuticos estériles y no estériles en la Norma
Técnica Nº 127, sobre Buenas Prácticas de Manufactura
(BPM/GMP) para la Industria de Productos Farmacéuticos,
aprobada mediante decreto exento Nº 28, de 2012, del
Ministerio de Salud.
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     Considerando lo anterior, los establecimientos que
fabriquen productos radiofarmacéuticos estériles, deberán
dar cumplimiento, además de lo establecido en la presente
norma, a lo establecido para ellos en el Anexo Nº 2 "Buenas
Prácticas de Manufacturas de Productos Estériles", de la
Norma Técnica Nº 127, la que la actualice o modifique.
     1.2. Los productos radiofarmacéuticos pueden
clasificarse en cuatro categorías:
      
     a. Radiofármacos listos para su uso;
     b. Kits fríos o juegos de reactivos;
     c. Radionucleído/Radionucleído Precursor;
     d. Generadores de radionucleídos.
      
     1.3. Esta norma técnica será aplicable a los
procedimientos de fabricación utilizados por los
laboratorios farmacéuticos de producción de productos
radiofarmacéuticos e instituciones de investigación que
elaboren radiofármacos.
     1.4. Los establecimientos que fabriquen, almacenen,
distribuyan, comercialicen y transporten productos
radiofarmacéuticos deberán dar cumplimiento, además, a la
reglamentación vigente en seguridad radiológica, salud
ocupacional y protección del medio ambiente, de manera de
garantizar que estos procesos se realicen con adecuados
controles, tendientes a asegurar la calidad y trazabilidad
del producto y la seguridad del personal.
     1.5. Para efectos de la presente norma, se adoptarán
las siguientes definiciones:
 
     1) Actividad específica: Es la cantidad de
radioactividad por unidad de masa de un compuesto. Se puede
expresar como Curie/gramos (Ci/g), miliCurie/miligramos
(mCi/mg), Desintegraciones Por Minuto/miligramos (DPM/mg),
entre otras medidas estandarizadas.
     2) Celdas Calientes: Son estaciones de trabajo
herméticas para la fabricación, preparación y
manipulación de materiales radioactivos y que deben estar
blindadas con los elementos necesarios para la protección
contra las radiaciones ionizantes que estos materiales
emiten. No son consideradas como un aislante para el
producto.
     3) Ciclotrón: Acelerador de partículas de trayectoria
circular usado para el bombardeo del núcleo de los átomos
para producir transmutaciones y radiactividad artificial.
     4) Dosimetría: Es la medición de la dosis radioactiva
o radiación ionizante absorbida.
     5) Dosimetría del Trabajador Expuesto: Es el cálculo
de la dosis absorbida y el registro histórico de las dosis
de radiaciones ionizantes, como resultado de la exposición
a la radiación en el desempeño de las funciones laborales.
     6) Dosimetría Interna al Paciente: Es aquella que
registra las dosis por la incorporación de elementos
radioactivos al paciente.
     7) Efecto Estocástico: Efecto en la salud, inducido
por la radiación, cuya probabilidad de darse aumenta al
incrementar la dosis de radiación, y cuya gravedad (cuando
se produce) es independiente de la dosis. Los efectos
estocásticos pueden ser somáticos o hereditarios y por lo
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general se producen sin un nivel de dosis umbral.
     8) Generador: Cualquier sistema que incorpore un
radionucleído o radioisótopo (padre) que en su
desintegración origina otro radionucleído (hijo), el cual
se utilizará como parte integrante de un radiofármaco.
     9) Impurezas radioquímicas: Son resultantes de la
descomposición inducida por la radiación y/o de
procedimientos de preparación indebidos.
     10) Instalación Radiactiva: Recinto o dependencia
habilitado especialmente para producir, tratar, manipular,
almacenar o utilizar materiales radioactivos u operar
equipos generadores de radiaciones ionizantes.
     11) Kits Fríos o juego de Reactivos: Cualquier
preparado no radiactivo elaborado industrialmente, que al
combinarse con el radionucleído reaccionan para obtener el
radiofármaco final.
     12) Periodo de Semidesintegración o semiperiodo:
Tiempo necesario para que la actividad de cualquier fuente
radiactiva decrezca a la mitad de su valor inicial.
     13) Radiomarcación: Es el paso mediante el cual se
consigue la unión de moléculas o estructuras a un átomo
radioactivo, confiriéndole propiedades específicas.
     14) Pureza radioquímica: En una preparación
radiofarmacéutica se refiere a la fracción del
radionúclido declarado, presente en la forma química
declarada. La pureza radioquímica de los preparados
radiofarmacéuticos se determina por técnicas analíticas
de separación.
     15) Pureza radionucleídica: En una preparación
radiofarmacéutica se refiere a la proporción de actividad
debida al radionúclido deseado en la actividad total
medida. La pureza radionucleídica es importante para la
estimación de la dosis de radiación recibida por el
paciente cuando se le administra la preparación.
     16) Radionucleído: Es el isótopo radioactivo del
elemento que será utilizado en tratamiento o diagnóstico.
     17) Radionucleídos Precursores o Precursores
Radiactivos: Todo radionucleído utilizado en el marcado
radiactivo de otras sustancias antes de su administración.
     18) Radiofármacos listos para su uso: Son aquellas
especialidades farmacéuticas constituidas por una o más
sustancias químicas u orgánicas marcadas con un
radionucleído o radioisótopo destinado a ser usado en el
diagnóstico o tratamiento de enfermedades, cualquiera sea
la vía de administración empleada, debiendo cumplir con
los requisitos de su forma farmacéutica respectiva.
     19) Reactor: Instalación capaz de iniciar, mantener y
controlar las reacciones de fisión en cadena que tiene
lugar en el núcleo del reactor. El reactor está compuesto
por el combustible, el refrigerante, los elementos de
control, los materiales estructurales y el moderador en el
caso de los reactores nucleares térmicos. En estas
instalaciones es posible producir radionúclidos.
     20) Vida Media Radionucleídica: Es el parámetro que
expresa naturalmente el ritmo de la desintegración de un
radionucleído y se define como el promedio de duración de
los átomos del mismo hasta su transformación espontánea.
 
     2. PERSONAL
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     2.1. Los laboratorios farmacéuticos de producción de
radiofármacos, deberán contar con los responsables
sanitarios dispuestos en artículo 148 del DS Nº 3/2010 de
Ministerio de Salud. Sin perjuicio de aquellos
establecimientos que, atendida su complejidad, estén
autorizados por el Instituto de Salud Pública, a que el
profesional a cargo de la Dirección Técnica podrá asumir,
además, las funciones y responsabilidades del Jefe de
Producción y que el Jefe de Control de Calidad podrá
asumir las del Jefe de Aseguramiento de la Calidad.
     Tratándose de laboratorios acondicionadores, el
profesional a cargo de la Dirección Técnica podrá asumir,
además, las funciones y responsabilidades del Jefe de
Producción; por su parte, el Jefe de Control de Calidad
podrá asumir las del Jefe de Aseguramiento de la Calidad.
     Sin perjuicio de lo dispuesto en el inciso anterior,
los cargos de Director Técnico y Jefe de Control de Calidad
deberán ser desempeñados por profesionales Químicos
Farmacéuticos, en forma independiente.
      
     2.2. El personal deberá cumplir con las
responsabilidades descritas en el Párrafo Sexto "El
Personal y las Responsabilidades", del DS Nº3/2010, de
Ministerio de Salud.
     2.3. El Jefe de Producción debe ser independiente del
Jefe de Control de Calidad, siendo responsables
técnicamente de sus respectivas obligaciones descritas en
el DS Nº3/2010, del Ministerio de Salud.
     2.4. Los trabajadores ocupacionalmente expuestos a
radiaciones ionizantes, deberán cumplir con las
disposiciones y procedimientos de protección radiológica,
establecidos en la reglamentación vigente; por tanto, el
personal deberá contar con resolución de autorización de
desempeño y control dosimétrico provisto por su empleador.
     2.5. En materia de protección radiológica, las
actividades de fabricación, manipulación, almacenamiento y
distribución de productos radiofarmacéuticos, deberán
estar sujetas al control de un profesional de la empresa
encargado de la protección radiológica. El personal
involucrado en la producción, el control analítico y la
liberación de radiofármacos, deberá estar autorizado para
la operación con sustancias radiactivas. A su vez, el
personal correspondiente deberá contar con capacitación en
los aspectos específicos del sistema de gestión de
calidad.
     2.6. Todo el personal, antes de ser contratado y
periódicamente luego de su ingreso, deberá someterse a
controles de salud, conforme a la legislación vigente para
estas materias. Cualquier cambio en la salud personal (por
ejemplo, en hematología) o sobreexposición puede requerir
su separación de las actividades para evitar mayor
exposición a la radiación, hasta que la condición ya no
represente un riesgo.
     2.7. La dosimetría personal de los trabajadores
ocupacionalmente expuestos comprenderá la dosis recibida
por irradiación externa y la dosis recibida por
incorporación de radionucleídos, cuando corresponda. La
periodicidad de la evaluación de la dosimetría personal
será indicada por el Instituto de Salud Pública, en
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conformidad a la reglamentación vigente.
     2.8. En las áreas limpias o asépticas sólo deberá
estar presente el personal mínimo necesario para la
ejecución del trabajo. El acceso a estas áreas debe ser
restringido durante la preparación de los radiofármacos,
kits o producción de estériles. Los procedimientos de
inspección y control deben ser realizados, siempre que sea
posible, desde fuera de estas áreas.
     2.9. Durante el trabajo diario, el personal involucrado
en actividades de producción, almacenamiento y control
analítico de productos radiactivos deberá dar cumplimiento
estrictamente a las BPM y las Normas de Seguridad y
Protección Radiológica.
     2.10. Todo el personal (incluido el de mantenimiento y
limpieza) que trabaje en áreas donde se fabriquen los
productos radioactivos, deberá recibir una capacitación
inicial en las BPM, los procedimientos que se aplican, el
manejo seguro de materiales radiactivos y los procedimientos
de seguridad radiológica, incluida la gestión de los
desechos.
     2.11. Deberá establecerse un sistema de capacitación
continua del personal que contemple su entrenamiento en BPM,
manejo seguro de materiales radiactivos y procedimientos de
protección radiológica, incluyendo los procesos de
inducción y entrenamiento del personal, en coordinación
con los organismos que señala la ley Nº 16.744, que
establece normas sobre Accidentes del Trabajo y Enfermedades
Profesionales y que considere, a su vez, el acceso al
conocimiento de los últimos desarrollos en su campo de
interés. Se deberán mantener los registros de las
capacitaciones y realizar una evaluación de la eficacia del
sistema.
      
     3. INSTALACIONES
      
     3.1. Los productos radiofarmacéuticos deberán
fabricarse bajo condiciones controladas, desde el punto de
vista radioactivo y ambiental. Todas las etapas de la
fabricación deberán realizarse en instalaciones aisladas o
independientes, conforme a lo señalado en el artículo 135,
del DS Nº 3/2010, del Ministerio de Salud.
     Las instalaciones radioactivas, tomarán la
clasificación conforme a la legislación vigente, de
primera categoría y además deberán contar con la
autorización sanitaria otorgada por el Instituto de Salud
Pública para su funcionamiento.
     Como principio general, las instalaciones deben estar
localizadas, diseñadas, construidas, acondicionadas y
mantenidas para adaptarse a las operaciones que se llevarán
a cabo dentro de las mismas. Las áreas donde sean
manipuladas sustancias radiactivas deberán estar diseñadas
considerando aspectos relacionados con la protección
radiológica de los trabajadores, sus áreas de trabajo, y
la prevención del riesgo de contaminación con sustancias
radiactivas al producto y al medio ambiente, además de
aquellos relativos a limpieza y esterilidad, cuando
corresponda. Las superficies interiores (paredes, suelos y
techos) deberán ser lisas, impermeables, sin grietas, ni
fisuras; no deben liberar partículas y deben permitir su
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fácil limpieza y descontaminación.
     Las actividades a desarrollar en las instalaciones, son
consideradas como radiofarmacia de alta complejidad, que
incluyen procesos como:
      
     i. Producción de radiofármacos con radionucleídos
provenientes de reactor nuclear, ciclotrón o provenientes
de generador.
     ii. Elaboración de radiofármacos a partir de materias
primas y radionucleídos incluyendo operaciones de
liofilización.
     iii. Radiomarcación de juego de reactivos o kit
fríos, empleando radionucleídos.
     iv. Reenvase y/o reempaque de radiofármacos preparados
con radionucleídos y materias primas, para elaborar
productos listos para su uso.
      
     3.2. Cuando corresponda, se deberá disponer de
sistemas específicos para el tratamiento y almacenamiento
transitorio de efluentes radiactivos y materiales
contaminados, considerando el decaimiento radioactivo de los
radionucleídos presentes. Dichos sistemas deben ser
efectivos y cuidadosamente mantenidos de manera de prevenir
la contaminación o exposición del personal a desechos
radiactivos, tanto dentro como fuera de las instalaciones.
No está permitido descargar desechos radiactivos a los
sistemas de drenaje y alcantarillado.
     3.3. Los desagües deben ser excluidos de las zonas
asépticas. Cualquier desagüe instalado en otras áreas
limpias debe ser de material adecuado y regularmente
desinfectado. Deben tomarse las precauciones para evitar la
contaminación del sistema de drenaje con efluentes
radiactivos.
     En relación a las condiciones sanitarias ambientales
en los lugares de trabajo, éstos deberán dar cumplimiento
a las disposiciones que indica la reglamentación vigente,
en cuanto a la exposición a agentes físicos, químicos y
biológicos, condiciones de iluminación y de los sistemas
de calefacción y ventilación, sea por medios naturales o
artificiales, que contribuyan a proporcionar condiciones
ambientales confortables, garantizando la comodidad del
personal que trabajará con vestimenta protectora.
     3.4. Todas las instalaciones y áreas deberán
encontrarse en buen estado de conservación y limpieza, en
condiciones sanitarias y libres de contaminación
radiactiva, realizándose revisiones regulares y
reparaciones cuándo y dónde resulte necesario. Se
dispondrá de los controles pertinentes, que permitan
detectar una posible contaminación radioactiva. Las
instalaciones tendrán espacio suficiente para llevar a cabo
las operaciones, permitiendo un eficiente flujo de trabajo y
una comunicación y supervisión efectiva.
     3.5. El sistema de aire (HVAC) de las áreas
productivas de productos radiofarmacéuticos debe cumplir
con los requerimientos para la prevención de contaminación
de los productos, la exposición del personal a la
radiactividad y la protección del medio ambiente. Deben
mantenerse patrones adecuados de presión y aire, por
métodos apropiados de aislamiento. Los sistemas de
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tratamiento de aire, tanto el correspondiente a las áreas
radiactivas y no radiactivas, deben estar provistos de
sistemas de alerta que permitan advertir al personal sobre
cualquier fallo de éstos.
     3.6. No se deberá recircular el aire extraído de
lugares en los que se manipulen productos radioactivos. Se
deberán diseñar los ductos de extracción de aire de forma
de evitar la contaminación ambiental por partículas y
gases radioactivos y se adoptarán las medidas adecuadas
para proteger las áreas controladas de la contaminación
microbiana y material particulado.
     3.7. Para evitar la contaminación del producto, cuando
sea necesario, se emplearán equipos cerrados o que
dispongan de un sistema de contención, equipados con
blindajes y visores blindados. En caso de que se empleen
equipos abiertos o cuando los equipos cerrados se abran, se
adoptarán las precauciones necesarias para evitar el riesgo
de contaminación. La evaluación del riesgo deberá
demostrar que el nivel de limpieza propuesto es el adecuado
para el tipo de producto que se está fabricando.
     3.8. Para contener las partículas radioactivas, en la
elaboración de productos radiofarmacéuticos se debe
trabajar en áreas bajo presión negativa en un entorno de
presión positiva que garantice que se cumplen los
requisitos de calidad del aire.
     Cabe destacar que para la protección del producto
sobre la contaminación ambiental, se pueden utilizar
tecnologías de barreras o esclusas de aire, que actúan
como pozos de presión.
     3.9. Se deberá disponer de unidades manejadoras de
aire (UMAS) independientes para las áreas radioactivas y
áreas no radioactivas. El aire proveniente de las áreas
donde hayan sido manipulados materiales radioactivos deberá
ser eliminado a través de filtros apropiados, u otros
sistemas de retención que contengan la sustancia radiactiva
verificando la operatividad del sistema en forma periódica.
     Las descargas contenidas en los filtros u otro sistema
de retención de partículas y sustancias radiactivas, deben
ser tratadas como desechos radiactivos, al igual que los
materiales contaminados, considerando para ello el periodo
de semidesintegración del material radiactivo y su
radioactividad.      
     3.10. Las cañerías, válvulas y filtros de
ventilación deben estar diseñados de forma tal que
permitan la validación de limpieza y descontaminación.
     3.11. El acceso a las áreas de producción deberá
efectuarse a través de esclusas que permitan el cambio de
vestimenta, y deberá restringirse sólo al personal
autorizado, quienes deberán contar con los equipos de
protección personal de acuerdo al riesgo a cubrir, conforme
a la normativa vigente.
     3.12. Se deberá controlar la tasa de exposición,
concentración derivada en aire, la concentración derivada
en superficie entre otros, la calidad microbiológica y el
material particulado en las estaciones de trabajo y su
entorno, de acuerdo con lo establecido durante la
calificación de la ejecución del proceso.
     3.13. Deberán existir programas de mantenimiento
preventivo, calificación y calibración, que garanticen que
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todas las instalaciones y equipos utilizados en la
fabricación de radiofármacos son adecuadas y están
calificadas. Estas actividades deberán ser realizadas por
personal capacitado, manteniendo los registros respectivos.
     3.14. Las áreas de almacenamiento no requerirán de
construcción de paredes especiales. Los productos
radioactivos, que se necesite almacenar, se colocarán en un
recinto exclusivo, en recipientes blindados de materiales
apropiados al tipo de emisor y radioactividad, como son
plomo, tungsteno o material equivalente, que garantice la
protección radiológica en correspondencia con las
características del material a almacenar (tipo de
radiación, período de semidesintegración y energía). Las
superficies del piso, paredes, cielo y los estantes o
lugares para colocar los contenedores blindados, deben ser
perfectamente lavables y lisas.
     3.15. Se dispondrá de áreas separadas para el
material radiactivo y materias primas no radioactivas, con
entradas separadas.
      
     4. EQUIPAMIENTOS
 
     4.1. En la preparación de productos
radiofarmacéuticos se utiliza una amplia variedad de
equipamiento. Cuando se utilizan equipos de cromatografía
en la preparación y purificación de productos, deberá
evitarse la contaminación cruzada radioactiva, esto puede
realizarse mediante el uso de equipos dedicados a uno o
varios productos marcados con el mismo radionucleído.
Deberá estar definido el periodo de vida útil de las
columnas.
     Se debe tener especial precaución en la limpieza,
esterilización y operación de los liofilizadores
utilizados en la preparación de los kits de reactivos.
     4.2. Se debe disponer de una lista de equipos
críticos, incluidos equipos tales como calibrador de dosis
(cámara de ionización), radiocromatógrafos, balanzas,
incubadora u horno de despirogenado, dosímetros, filtros de
esterilización, entre otros. Los equipos, instrumentos y
otros dispositivos deben estar diseñados, construidos,
adaptados, ubicados, calibrados, calificados, verificados y
mantenidos según sea requerido por las operaciones que se
lleven a cabo en el ambiente de trabajo. Los resultados de
estos ensayos deben incluirse en las planillas diarias de
fabricación.
     4.3. Se deberá disponer de equipos y dispositivos
específicos calibrados para la medición radiactiva, así
como de estándares radiactivos de referencia. Cuando esto
no sea posible se podrán utilizar procedimientos
documentados como alternativa.
     4.4. La calibración y verificación de los
calibradores de dosis (cámara de ionización o
activímetros) y otros instrumentos usados para las
mediciones de actividad de radionucleídos, será realizada
con materiales de referencia apropiados. Se podrá emplear
una fuente de control certificada de un radionúclido de
periodo de semidesintegración largo y de distintas
magnitudes energéticas, para chequeo diario de
instrumentos. La calibración de los activímetros se
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llevará a cabo periódicamente o de acuerdo a lo
establecido por el proveedor calificado.
     4.5. Las autoclaves utilizadas dentro de las áreas de
producción de preparaciones radiofarmacéuticas, deberán
estar provistas de la protección adecuada, a fin de
minimizar la exposición de los operadores a la radiación.
Inmediatamente después de finalizada su utilización, se
deberá verificar que el nivel de contaminación residual
esté en un rango que minimice la posibilidad de
contaminación cruzada por radiactividad entre productos en
los próximos ciclos de esterilización.
     4.6. Los equipos deberán ser de material inerte, de
manera que las superficies en contacto con los productos no
reaccionen con los mismos, ni absorban o añadan sustancias
que puedan alterar la calidad de los radiofármacos.
     4.7. Las estaciones de trabajo cerradas son los
aisladores y las celdas calientes (hot cells). Las
estaciones de trabajo abiertas corresponden a las cabinas de
seguridad o de flujo de aire unidireccional parcialmente
abiertas en la parte delantera.      
     4.8. El aislador y las celdas calientes serán
monitoreados de forma sistemática y revisados visualmente.
Las fugas de la estación y el sistema de manipulación a
distancia, deberán ser revisados conforme a protocolos
internos. La integridad puede verse afectada por cortes de
electricidad, fallas de válvulas, insuficiente
sobrepresión, agujeros en guantes y costuras u otras fugas.
     4.9. Las estaciones de trabajo y su entorno deben ser
controlados con respecto a la radioactividad, partículas y
calidad microbiológica, según lo establecido en la
calificación de desempeño (PQ).
      
     5. PRODUCCIÓN
      
     5.1. La producción al mismo tiempo de diferentes
productos radioactivos en la misma zona de trabajo, es
decir, en hot cells unicámaras o cabinas de flujo laminar,
no debe realizarse, con el fin de evitar el riesgo de
contaminación cruzada o confusión.
     5.2. Los procesos de producción deben ser realizados
siguiendo Procedimientos Operativos Estándar (POE), los que
deben estar disponibles durante toda la operación, deben
revisarse periódicamente y mantenerse actualizados para
todas las operaciones de manufactura. Todos los registros en
las planillas de fabricación deben ser iniciados por un
operador y verificados de forma independiente por otro
operador o supervisor.
     5.3. Las especificaciones de las materias primas,
radionucleídos y generadores de radionucleídos deben
incluir detalles de su fuente, origen y, cuando corresponda,
método de manufactura, y los controles utilizados para
asegurar su adecuación para el uso propuesto. En ciertos
casos justificados ante la Autoridad Sanitaria, la
liberación de un producto terminado podrá estar
condicionada a los resultados satisfactorios obtenidos en
los ensayos de los insumos y materias primas.
     5.4. Los radiofármacos estériles pueden obtenerse
mediante procesamiento aséptico o mediante esterilización
terminal. En ambos casos, las instalaciones mantendrán un
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nivel de limpieza ambiental adecuado al tipo de actividad
que se lleve a cabo, según se establece en la Norma
Técnica Nº 127, Anexo Nº 2, "Buenas Prácticas de
Manufactura de Productos Farmacéuticos Estériles".
     5.5. Antes del inicio de la producción diaria a modo
general se comprobará que:
 
     a. El fondo radiactivo se encuentre dentro de los
límites de aceptación establecidos para la instalación,
conforme a lo señalado en la regulación vigente, respecto
a protección radiológica.
     b. Los dispositivos de monitoreo funcionen
correctamente.
     c. Todos los equipos y sistemas involucrados en el
proceso de manufactura se encuentren operativos.
      
     5.6. Antes de llevar a cabo la elaboración de un
radiofármaco PET y SPECT, deberán llevarse a cabo, siempre
en función de la naturaleza del equipo, las siguientes
verificaciones:
      
     a) El módulo ha sido limpiado adecuadamente siguiendo
los procedimientos establecidos.
     b) Los viales, reactores, columnas/cartuchos de
purificación y otros materiales necesarios se han
reemplazado y conectado adecuadamente.
     c) Los sistemas de monitorización y registro (de
temperatura, presión, flujo, entre otros) funcionan
adecuadamente.
     d) El programa control y los parámetros operacionales
de éste son los adecuados.
      
     5.7. Para la elaboración de radiofármacos, se podrá
aplicar una valoración del riesgo, para determinar los
diferenciales de presión adecuados, dirección de flujo de
aire y la calidad de aire determinada.
     5.8. Todos los envases que contengan productos
radiofarmacéuticos, independiente de su etapa de
fabricación, deberán estar identificados mediante
etiquetas adheridas de manera segura y de acuerdo a la
normativa vigente.
     5.9. La alimentación del aire a las celdas calientes
será con aire filtrado, garantizando un nivel de limpieza
en correspondencia con su clasificación.
     5.10. En el caso de los sistemas cerrados y
automatizados (síntesis química, purificación, en línea
de filtración estéril) será adecuado un entorno grado C.
Las cámaras de contención de radiación deben cumplir con
un alto grado de limpieza de aire, con aire de alimentación
filtrada al estar cerrado.
     5.11. Para el proceso de llenado aséptico debe
llevarse a cabo el ensayo de integridad del filtro de
membrana, asegurando la protección contra la radiación y
el mantenimiento de la esterilidad del filtro.
     5.12. Para procesos productivos asépticos que se
ejecuten en sistemas abiertos, deberán contemplarse en un
área grado A con un área de entorno grado B. La
clasificación de las áreas limpias se encuentra estipulada
en el punto 4.5 del Anexo Nº 2, "Buenas Prácticas de
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Manufactura de Productos Farmacéuticos Estériles" de la
Norma Técnica Nº 127, aprobada mediante decreto exento Nº
28, de 2012, del Ministerio de Salud.
     5.13. El llenado de productos esterilizados en su
envase final se deberá realizar a lo menos en un área de
entorno grado C. La clasificación de las áreas limpias se
encuentra estipulada en el punto 4.5 del Anexo Nº 2,
"Buenas Prácticas de Manufactura de Productos
Farmacéuticos Estériles", de la Norma Técnica Nº 127, de
2012, del Ministerio de Salud.
     5.14. La elaboración de productos radiofarmacéuticos
derivados de sangre o plasma humano deberá realizarse en
áreas segregadas y con equipos dedicados, dentro del
laboratorio farmacéutico de producción.
     5.15. La elaboración, manipulación y fraccionamiento
de gases radioactivos deberán realizarse en áreas
acondicionadas para tal fin.
     5.16. El montaje de los equipos de esterilización y de
sus piezas (tubos, filtros estériles, viales estériles
sellados y cerrados en un paso de fluido sellado) debe
realizarse en condiciones asépticas, previo al inicio de la
fabricación.
     5.17. La elaboración de kits reactivos, deberá
realizarse según las recomendaciones generales aplicables a
productos farmacéuticos estériles, contenidas en la Norma
Técnica Nº 127, Anexo Nº 2, "Buenas Prácticas de
Manufactura de Productos Farmacéuticos Estériles",
aprobada mediante decreto exento Nº 28, de 2012, del
Ministerio de Salud
     5.18. En caso de utilizar un gas inerte para el llenado
de los viales, tal como nitrógeno, este deberá ser
filtrado a fin de eliminar posibles contaminaciones
microbianas.
     5.19. Caso de kit o dispositivos desechables de un solo
uso, se deberá utilizar conforme a las indicaciones de uso
del proveedor y según las recomendaciones generales
aplicables a productos farmacéuticos estériles, contenidas
en la Norma Técnica Nº 127, Anexo Nº 2.
 
     6.  ACONDICIONAMIENTO Y ROTULADO
      
     6.1. Los productos radiofarmacéuticos serán
apropiadamente rotulados y envasados para garantizar su
protección de la alteración, la contaminación, mezclas y
daños durante las condiciones establecidas de transporte,
distribución, manipulación y uso.
     6.2. El acondicionamiento de radiofármacos deberá ser
realizado siguiendo la regulación vigente en materia de
protección, seguridad y transporte de material
radiológico.
     6.3. Todos los contenedores o blindajes y envases de
los productos, deben estar claramente rotulados durante todo
el ciclo de vida del producto terminado. Un área del envase
primario debe dejarse descubierta para permitir la
inspección visual del contenido.
     6.4. Los contenedores o blindajes, utilizados para la
protección radiológica de los frascos o jeringas que
contienen radiofármacos se limpiarán y descontaminarán
antes de su ingreso en la estación de trabajo para ser
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reutilizados. Previo a su reutilización se deberán retirar
todas las etiquetas existentes.
     6.5. Las indicaciones en relación al rotulado de los
envases, etiquetas, folleto de información al profesional y
folleto de información al operador se ajustarán a lo
establecido en la legislación vigente, y a lo señalado
Título III "De los Envases y el Rotulado" del DS Nº
3/2010, y lo exigido en el decreto Nº 12, de 1985, del
Ministerio de Minería, que aprueba el Reglamento para el
Transporte Seguro de Materiales Radiactivos, y considerando
las regulaciones nacionales e internacionales pertinentes.
     6.6. Las operaciones de etiquetado y envase del lote,
serán adecuadamente controladas y registradas para prevenir
posibles mezclas de productos diferentes.
     6.7. En caso de usar etiquetas para la rotulación y
por motivos de exposición a la radiación, se acepta que la
mayor parte del proceso de etiquetado del envase primario se
realice antes de la fabricación. Las etiquetas de los
viales estériles vacíos y cerrados, podrán contener
información parcial antes del llenado, siempre que esto no
comprometa la esterilidad o impida el control visual del
vial una vez lleno.
      
     7. REGISTROS DE PRODUCCIÓN Y DISTRIBUCIÓN
      
     7.1. Todos los documentos relativos a la fabricación
de productos radiofarmacéuticos deben elaborarse,
revisarse, aprobarse y distribuirse según procedimientos
escritos y en conformidad a las Normas de Buenas Prácticas
de Manufactura.
     7.2. Los registros de producción de cada unidad
específica o lote, deberán proporcionar trazabilidad
completa de la fabricación de cada uno de los productos
radiofarmacéuticos, demostrando que han sido fabricados,
controlados, envasados y distribuidos de acuerdo con los
procedimientos escritos.
     7.3. Deberán mantenerse registros independientes para
la recepción, el almacenamiento, el uso y la eliminación
de materiales radiactivos de acuerdo con las regulaciones de
protección radiológica respectivas.
     7.4. Se mantendrán registros de cada unidad
específica o lote recibido de materias primas no
radiactivas y del material de envase-empaque. El registro
incluirá la identidad y la cantidad de cada lote, el nombre
y número de lote del proveedor, la fecha de recepción, los
resultados de cualquier prueba realizada, la disposición
del material rechazado, así como la fecha de caducidad,
cuando corresponda.
     7.5. En este tipo de productos, el enfoque de retiro de
productos del mercado, se encuentra relacionado con el fin,
de prevenir su uso en el paciente en vez de lograr la
recuperación efectiva de los mismos. Si es necesario, el
retiro de productos radiactivos se efectuará considerando
lo dispuesto en las regulaciones nacionales e
internacionales vigentes en materia de transporte de
material radiactivo y en conformidad a un procedimiento
escrito.
     Cabe señalar, que de acuerdo de lo establecido en el
artículo 71 del DS Nº 3/2010, del Ministerio de Salud, el
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titular del registro sanitario, es el responsable de
comunicar de inmediato al Instituto de Salud Pública y a la
Subsecretaría de Salud Pública los retiros de productos
del mercado que practiquen, informando los motivos y medidas
adoptadas para este efecto.
     7.6. El fabricante de productos radiofarmacéuticos
deberá demostrar que el sistema de retiro de productos
adoptado, permite llevar la operatoria eficazmente y dentro
de periodos de tiempo relativamente cortos. Además, deberá
disponer de un procedimiento con las acciones que adoptará
en caso que el producto haya sido administrado al paciente.
     7.7. Cuando sea pertinente, la devolución de productos
radiactivos se efectuará considerando lo dispuesto en las
regulaciones nacionales e internacionales vigentes en
materia de transporte de material radiactivo y en
conformidad a un procedimiento escrito.
     7.8. Se deberán mantener registros de distribución
para cada producto radiofarmacéutico, los que al menos
incluirán lo siguiente:
      
     a. El nombre, dirección y número de teléfono de la
instalación receptora de cada lote de un producto
radiofarmacéutico.
     b. El nombre y la cantidad del producto
radiofarmacéutico enviado.
     c. El número de lote del producto radiofarmacéutico
enviado.
     d. La fecha en que se envía el producto y
adicionalmente la hora (considerando el huso horario).
      
     7.9. Se deberán llevar registros que incluyan fecha,
hora, nombre y firma de la persona responsable de los
equipos principales, de su utilización, limpieza,
desinfección o esterilización y mantenimiento de ellos.
     7.10. Las áreas de producción y sus equipos serán
verificados para comprobar su estado de limpieza y aptitud
para el uso. Se mantendrá un registro de las operaciones.
     7.11. El registro de producción y control del lote de
productos radiofarmacéuticos, se mantendrán por un
período de al menos un año posterior al vencimiento del
producto.
     7.12. Se deberá mantener un registro actualizado de
dosis recibida por el personal expuesto.
     7.13. Las especificaciones de las materias primas,
materiales de envase, empaque y productos terminados, deben
estar documentadas con sus respectivos criterios de
aceptación conforme a lo autorizado en el registro
sanitario.
     7.14. Las especificaciones de producto terminado para
los productos radiofarmacéuticos, incluirán: la
concentración radioactiva, la pureza radionucleídica, la
pureza radioquímica, entre otros. La actividad específica
de productos radiofarmacéuticos, se deberá determinar si
la localización es dependiente de la masa o la toxicidad es
importante.
      
     8. ASEGURAMIENTO DE CALIDAD Y CONTROL DE CALIDAD
      
     8.1. Algunos radiofármacos pueden ser distribuidos y
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utilizados antes de que algunos de los análisis químicos y
microbiológicos hayan concluido, previo a una evaluación
de la documentación del lote o unidad específica.
     Antes de permitir la liberación de producto final en
ruta para productos que lo requieran (aún en el estado de
cuarentena), se deberá realizar una evaluación de los
registros de fabricación, llevada a cabo por una persona
designada al efecto, que tenga en cuenta las condiciones de
producción y los controles analíticos llevados a cabo
hasta el momento.
     8.2. Si alguno de los resultados no está disponible
antes del uso del producto, una persona autorizada(1) lo
certificará de forma condicionada antes de que se utilice,
evaluando previamente los resultados de los análisis,
garantizando que las desviaciones de los procedimientos
normales están documentados, justificados y liberados. Una
vez que se obtengan los resultados de los ensayos se
emitirá el certificado de análisis del producto final.
     8.3. Es fundamental que exista una descripción precisa
y detallada de todo el proceso de fabricación y de las
tendencias observadas de los rendimientos y otros
parámetros del proceso, que permita liberar el producto
para la administración segura al paciente. Por lo antes
expuesto, la validación del proceso de elaboración
empleada, resulta crítica en la implementación y
cumplimiento de un Programa de Aseguramiento de la Calidad
esencial.
     8.4. Previo a la liberación del o los productos y a la
distribución de productos radiofarmacéuticos, se deberá
disponer de procedimientos documentados que describan todos
los aspectos relacionados a la producción y al control de
calidad que deben ser considerados, examinados y evaluados.
     Asimismo, deberá existir un procedimiento escrito en
el que se encuentren establecidas las medidas correctivas y
preventivas que adoptará el fabricante en caso que una vez
despachado el producto y antes de su fecha de vencimiento se
obtengan resultados fuera de especificaciones. Además, en
el desarrollo de la investigación de los resultados fuera
de especificaciones, se deberá considerar la notificación
de inmediato al médico responsable para determinar el
impacto que pudiera tener sobre el paciente y las medidas a
implementar en caso que haya sido administrado.
     8.5. Las áreas de Aseguramiento de la Calidad y
Control de Calidad deberán estar estructuradas y ser
gestionadas por separado.
     8.6. El área de Control de Calidad deberá ser
independiente del área de Producción y funcionar como una
unidad autosuficiente en áreas destinadas a tal fin.
     8.7. Control de Calidad deberá establecer
procedimientos escritos para cada ensayo que realice.
     8.8. Además, deberá estar diseñado, instalado y
equipado para efectuar los ensayos correspondientes, y que
permita el almacenamiento de muestras y documentación.
     8.9. En caso de algunos ensayos que requieran
realizarse con baja radiactividad, previo a esto podrán
almacenarse para permitir su decaimiento. Se deben realizar
todos los ensayos, incluyendo la prueba de esterilidad.
     8.10. El laboratorio de control de calidad deberá
disponer de procedimientos de muestreo y ensayo diseñados
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de forma tal que se asegure que las correspondientes
materias primas, productos semielaborados y producto final,
cumplen con los estándares aplicables, incluyendo la
estabilidad, identidad, potencia, calidad y pureza.
     8.11. Los métodos de análisis serán adecuados para
el uso previsto y serán lo suficientemente sensibles,
específicos, precisos y reproducibles.
     8.12. El control de calidad de los kits fríos
elaborados por el fabricante de preparaciones
radiofarmacéuticas, deberá realizarse según las
recomendaciones generales aplicables a productos
farmacéuticos estériles, contenidas en la Norma Técnica
Nº 127, Anexo Nº 2: Buenas Prácticas de Manufactura de
Productos Farmacéuticos Estériles, aprobada mediante
decreto Nº159, de 2013, del Ministerio de Salud.     
     Para el caso de kit fríos o dispositivos no
radiactivos desechables listos para un único uso, ya sea
importados u obtenidos de un proveedor nacional, bastará
con el Certificado de Análisis del proveedor, mantener su
trazabilidad y las contramuestras.
     8.13. El fabricante de preparaciones
radiofarmacéuticas deberá realizar los controles
cualitativos y cuantitativos establecidos en las
especificaciones de materia prima no radiactiva.
     Estos sólo podrán ser reemplazados por un sistema de
certificación del material por parte del proveedor
calificado y bajo las siguientes condiciones:
 
     a. Existencia de historial de producción confiable.
     b. El elaborador o proveedor de la materia prima es
auditado regularmente.
     c. Por lo menos un ensayo de identidad, incluyendo las
impurezas si aplica, es realizado por el elaborador del
producto radiofarmacéutico.
      
     8.14. Los procedimientos de muestreo deben ser
adecuados para: el propósito de toma de muestra, el tipo de
controles que sean aplicados y la naturaleza del material a
muestrear.
     8.15. Deberán conservarse muestras de referencia de
cada lote de producto semielaborado o producto terminado en
cantidad suficiente que permitan repetir los ensayos o
verificar los ya realizados en caso de ser requerido, bajo
las condiciones de almacenamiento requeridas para este tipo
de producto.
     Estas muestras deben ser conservadas por periodos
apropiados. No se requiere tomar muestras de retención para
los generadores.
     En el caso de los kits fríos, se debe conservar
muestras de retención para los análisis completos, de
acuerdo en lo dispuesto en el artículo 189 del DS 3/2010,
del Ministerio de Salud.
     8.16. Las contramuestras de las materias primas no
radiactivas, excepto de los gases, disolventes y agua
utilizada durante el proceso de fabricación, deberán
conservarse a lo menos un año después de la liberación
del producto. El plazo podrá reducirse si el periodo de
estabilidad del material es más corto.
     8.17. Se debe disponer de procedimientos operativos
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estándar que describan los aspectos relacionados con la
seguridad frente a la exposición radiológica, tanto del
medio ambiente como del personal, conforme a lo señalado en
la normativa vigente respecto de esta materia.
     8.18. Los productos que no cumplan los criterios de
aceptación deben ser rechazados. Si se reprocesa el
material, se deben seguir procedimientos previamente
establecidos y el producto terminado debe cumplir los
criterios de aceptación antes de su liberación.
     8.19. El laboratorio de Control de Calidad mantendrá
registros de todos los ensayos realizados, donde se
evidencie el cumplimiento de las especificaciones e
incluirán al menos:
      
     a. La identificación de la muestra recibida para la
prueba.
     b. Una descripción de cada método utilizado en el
ensayo de la muestra, un registro de todos los cálculos
realizados en el marco de cada prueba, y una declaración
del peso o la medida de la muestra utilizada para cada
prueba.
     c. Un registro completo de los datos obtenidos en el
transcurso de cada ensayo, incluyendo la fecha y hora que se
realizó el mismo, los gráficos, diagramas, y espectros de
la instrumentación del laboratorio, debidamente
identificados.
     d. Los resultados de los ensayos obtenidos y cómo se
comparan con los criterios de aceptación establecidos.
     e. Nombre y firma del analista y del responsable.
      
     8.20. Las quejas y otras informaciones relacionadas con
productos potencialmente defectuosos deberán ser examinadas
en conformidad con procedimientos escritos que describan las
medidas que deban adoptarse incluyendo el retiro del
producto. Se deberán delimitar las responsabilidades y las
acciones correctivas y preventivas cuando corresponda.
     8.21. Se establecerá, como parte de la vigilancia de
la calidad de un producto elaborado, un registro de reclamo
sobre fallas de calidad del medicamento en conformidad a lo
indicado en el artículo 191, del DS Nº 3/2010, del
Ministerio de Salud. Se establecerán y seguirán
procedimientos escritos para la recepción y manejo de
reclamos que se reciban sobre la calidad y la pureza del
radiofármaco.
     8.22. Se establecerán y seguirán procedimientos
escritos para la recepción y manejo de las quejas que se
reciban sobre sospechas de reacciones adversas de los
productos radiofarmacéuticos en conformidad a lo indicado
en el Título X, Párrafo Primero "De la Farmacovigilancia",
 del DS Nº 3/2010, del Ministerio de Salud, y en la
resolución exenta Nº 381, de 2012, del Ministerio de
Salud,  que aprueba la Norma General Técnica Nº 140, sobre
Sistema Nacional de Farmacovigilancia de Productos
Farmacéuticos de Uso Humano.
     8.23. El manejo de cada queja recibida se consignará
en un registro designado, el que incluirá, a lo menos, lo
siguiente:
      
     a. El nombre de la entidad y persona que formula la
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queja.
     b. La fecha de recepción de la queja.
     c. La descripción de la queja.
     d. El nombre y la concentración del producto.
     e. El número de serie o lote.
     f. La respuesta dada a la queja.
     g. Las conclusiones de la investigación y su
seguimiento.
      
     8.24. Los productos radiofarmacéuticos devueltos a
causa de una queja o por cualquier otra razón no pueden ser
reprocesados y se eliminarán de acuerdo a la
reglamentación vigente para el manejo y tratamiento de
desechos radioactivos.
----------------------
(1)Persona Autorizada: Persona reconocida por la Autoridad
Nacional Regulatoria, que tiene la responsabilidad de
asegurar que cada lote del producto terminado ha sido
fabricado, analizado y aprobado para su liberación en
conformidad con la ley y regulación vigente del país. De
acuerdo con las disposiciones vigentes del DS 3/2010,
corresponde al Jefe de Aseguramiento de la Calidad (Norma
Técnica N°127, de 2013, del Ministerio de Salud, aprobado
mediante decreto exento N° 159 de 2013, del Ministerio de
Salud).
 
     9. VALIDACIÓN
      
     9.1. Los principios de calificación y de validación
deben aplicarse a la fabricación de radiofármacos. El
alcance de la calificación y de la validación se debe
determinar en base a una gestión de riesgos que combine las
Buenas Prácticas de Manufactura y la protección
radiológica.
     9.2. Los parámetros críticos deberán identificarse
antes o durante la validación y deberán definirse los
rangos para garantizar operaciones reproducibles.
     9.3. Deberá realizarse la validación de los métodos
de esterilización de acuerdo a lo indicado en el Anexo Nº
2: Buenas Prácticas de Manufactura de Productos
Farmacéuticos Estériles, de la Norma Técnica Nº 127, de
2012, del Ministerio de Salud, sobre Buenas Prácticas de
Manufactura para la Industria de Productos Farmacéuticos,
la que la modifique o reemplace.
     9.4. En el caso de la validación de limpieza,
aplicará solamente a sistemas abiertos, cuando la
radiación no exponga ningún peligro para el personal a
cargo de efectuar esta evaluación.
     9.5. Asimismo, los procesos de fabricación deberán
ser validados prospectivamente de conformidad con lo
establecido en el Anexo Nº 1, "Validación", de la Norma
Técnica antes mencionada, incluyendo la validación de los
sistemas computarizados.
      
     10. ALMACENAMIENTO
      
     10.1. El almacenamiento de materias primas, materiales
de envase-empaque, demás productos involucrados en la
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fabricación de radiofármacos y productos terminados,
deberá dar cumplimiento a lo señalado en el Anexo Nº 4
"Buenas Prácticas de Almacenamiento" de la Norma Técnica
Nº 127, aprobada mediante decreto exento Nº 28, de 2012,
del Ministerio de Salud.
     10.2. El almacenamiento de productos radiactivos
deberá dar cumplimiento a lo establecido en la
Reglamentación de Protección Radiológica de Instalaciones
Radiactivas, y demás condiciones establecidas por la
autoridad competente.
      
     11. DISTRIBUCIÓN Y TRANSPORTE
 
     11.1. La entrega y recepción de los productos
radiofarmacéuticos deberán realizarse en el horario de
funcionamiento del establecimiento de salud de destino.
     11.2. La distribución de radiofármacos y productos
terminados, deberá dar cumplimiento a lo señalado en el
Anexo Nº 5 "Buenas Prácticas de Distribución" de la Norma
Técnica Nº 127, aprobada mediante decreto exento Nº 28,
de 2012, del Ministerio de Salud.
     11.3. El transporte de los radiofármacos debe llevarse
a cabo en conformidad con la regulación vigente de
transporte nacional e internacional y contar con la
autorización de la autoridad competente referente a
materiales radioactivos.
      
     12. DESECHOS
      
     12.1. El establecimiento deberá contar con las
instalaciones correspondientes para el tratamiento de los
desechos radiactivos y no-radiactivos, que cumplan con las
regulaciones vigentes para el almacenamiento de acuerdo con
sus características. Se establecerán procedimientos
escritos para esta actividad.
     12.2. Se deberá dar cumplimiento a lo establecido en
la regulación vigente para el manejo y tratamiento de los
desechos radiactivos.
      
     13. REFERENCIAS
      
     13.1 World Health Organization. Annex 3. Report Nº 37.
Guidelines on Good Manufacturing Practices for
Radiopharmaceutical products. WHO Technical Report Series
Nº 908, Geneve, 2003.
     13.2 European Commission. Annex 3. Manufacture of
Radiopharmaceuticals. EU Guidelines to Good Manufacturing
Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use.
Brussels, 2008.
     13.3 Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANNMAT). Anexo VII -
Disposición ANMAT Nº 2819/2004 (con las modificaciones de
la Disp. ANMAT Nº 4844/2005), Buenas Prácticas de
Fabricación de Preparaciones Radiofarmacéuticas,
Argentina, 2005.
     13.4 Centro para el Control Estatal de Medicamentos,
Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED). Anexo N° 5 de la
Regulación N° 16-2012. Buenas Prácticas de Producción de
Radiofármacos. Cuba, 2015.
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     13.5 Agencia Nacional Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios. Anexo N°3 - Fabricación de
Radiofármacos. Guía de Normas de Correcta Fabricación de
Medicamentos de Uso Humano y Veterinario. España, 2010.
     13.6 Convención de Inspección Farmacéutica Régimen
de Cooperación de la Inspección Farmacéutica (PIC/S).
Anexo 3. Fabricación de Radiofármacos, PE 009-12, Ginebra,
1 de octubre 2015.
     13.7 Sociedad Española de Radiofarmacia (SERFA). Guía
de Recomendaciones de Unidades de Radiofarmacia (UR) y
Normas de Correcta Preparación de Radiofármacos (NCPrR),
v.01, España, 2009.
     13.8 IAEA, International Atomic Energy Agency.
Cyclotron Produced Radionuclides: Guidelines for Setting Up
a Facility. Tecnical Reports Sereies Nº 471. Vienna 2009.