식품의약품안전처
 공고
제
2023
–453
호
「의약품제조및품질관리에관한규정」을개정함에있어그취지와
개정이유및주요내용을국민에게널리알려의견을수렴하고자「행정
절차법」제46조에따라다음과같이행정예고합니다.
2023년9월8일
식품의약품안전처장
의약품제조및품질관리에관한규정일부개정고시(안)행정예고
1.개정이유
식품의약품안전처가 가입한의약품실사상호협력기구 (PIC/S)의의약
품제조및품질관리관련규정개정사항을국내의약품제조및품질
관리에관한규정에반영하여국제조화함으로써우수한품질의의약
품공급과제약산업의수출경쟁력을강화하고,「의약품등의안전에
관한규칙(총리령제1835호)」개정(2022.12.7.)에따라GMP적합판정
대상완제의약품세부제형,절차및방법등규칙에서위임된사항과
그시행에필요한세부사항을정하려는것임.
2.주요내용
가.GMP적합판정대상완제의약품세부제형규정(안제3조의2신설)
GMP적합판정(변경적합판정포함)을받아야하는완제의약품세부
제형을공정특성(무균또는비무균또는생물),물질특성,제형특성을함께고려하여정하도록함
나.GMP적합판정의절차및방법세부사항마련(안제3조의3신설)
GMP적합판정(변경적합판정포함)시실태조사,보완과관련된절차
및방법의세부사항을정함
다.무균의약품제조및품질관리기준세부사항개정(안별표1)
무균의약품품질보증체계선진화를위하여품질위험관리를통한오
염관리전략수립,최신무균제조설비와기술에대한관리기준마련
등의약품실사상호협력기구의 무균의약품제조및품질관리관련
규정개정사항을국내규정에맞게반영함
라.생물유래의약품제조및품질관리기준세부사항정비(안별표2)
첨단바이오의약품 제조및품질관리기준세부사항마련에따라,
첨단바이오의약품 관련조항삭제등
마.첨단바이오의약품 제조및품질관리세부사항마련(안별표2의2)
기존생물유래의약품기준과분리하여첨단바이오의약품특성을고려한
기준별도마련등의약품실사상호협력기구의 의약품제조및품질관리
관련규정개정사항을국내규정에맞게반영함
3.의견제출
「의약품제조및품질관리에관한규정」일부개정고시(안)에대하여
의견이있는단체또는개인은2023년11월7일까지다음사항을기재한
의견서를식품의약품안전처장 (주소:(우)28159,충청북도청주시흥덕구오송읍오송생명2로187식품의약품안전처 ,참조:의약품품질과,팩
스:043-719-2750,전자우편:gmptalk@korea.kr)
가.예고사항에대한의견(찬,반여부와그사유)
나.성명(단체인경우단체명과그대표자성명),주소및전화번호
다.기타참고사항
4.그밖의사항
개정안에대한자세한사항은식품의약품안전처 의약품품질과(전화
(043)719-2790)로문의하여주시기바랍니다.-4-식품의약품안전처고시 제호
의약품제조및품질관리에관한규정일부개정고시안
의약품제조및품질관리에관한규정일부를다음과같이개정한다.
제1조중“「약사법」제31조,제34조,제38조제1항및”을“「약사법」제
31조,제34조,제38조제1항,제38조의2및”으로하고,“제48조의2제2항”
을“제48조의2및제48조의3”으로하며,“적합판정서의유효기간에대한
세부사항및”을“적합판정서의유효기간에대한세부사항,적합판정대
상완제의약품세부제형,적합판정또는변경적합판정의절차나방법에
필요한세부사항및”으로한다.
제3조의2를다음과같이신설한다.
제3조의2(적합판정대상완제의약품의세부제형)①규칙제48조의2제1
항제1호에서“식품의약품안전처장이 정하여고시하는세부제형”은공
정특성,물질특성,제형특성을기준으로구분한최소단위의것을말한
다.(예:비무균-일반제제-내용고형제)
②제1항에따른세부제형의기준은다음각호와같다.
1.공정특성은다음각목과같다.
가.무균(「의약품등의제조업및수입자의시설기준령시행규칙」
제2조제1항제1호에따른무균제제를말한다.)
나.비무균-5-다.생물(규칙별표3에따른생물학적제제등을 말한다.)
2.제1호가목및나목에해당하는물질특성은다음각목과같다.
가.일반제제
나.페니실린제제
다.세팔로스포린제제
라.카바페넴제제
마.모노박탐제제
바.성호르몬제제
사.세포독성항암제제
3.제1호다목에해당하는물질특성은다음각목과같다.
가.백신
나.혈장분획제제
다.독소
라.항독소
마.유전자재조합의약품
바.세포배양의약품
사.세포치료제
아.유전자치료제
자.그밖의제제
4.제형특성은다음각목과같다.
가.내용고형제-6-나.주사제
다.점안제
라.내용액제
마.외용액제
바.연고제
사.첩부제
아.가스제
자.그밖의고형제
차.그밖의액제
제3조의3을다음과같이신설한다.
제3조의3(적합판정또는변경적합판정절차및방법등)①지방식품의
약품안전청장은규칙제48조의2제4항또는제48조의3제3항에따른실
태조사를실시하려는경우확정된실태조사일정을신청인에게통보
하여야한다.다만,신청인에게실태조사일정을통보한날부터실태
조사시작일까지의기간은민원처리기간에산입하지아니한다.
②적합판정또는변경적합판정평가결과보완사항이있는경우신청
인에게보완절차,보완기한등민원처리에관한법률에서정한바에
따라보완을요구하고,신청인이제출한보완요구관련자료를검토한
후적합여부를평가한다.
별표1및별표2전부를각각별지와같이개정한다.
별표2의2를별지와같이신설한다.-7-부칙
제1조(시행일)이고시는고시한날부터시행한다.다만,별표2및별표
2의2의개정규정은고시후1년이경과한날부터시행하며,별표1의개
정규정은다음각호의구분에따른날부터시행한다.
1.무균완제의약품:별표1(제8.10호자목및제8.13호다목제외)의개정
규정은고시후2년이경과한날,별표1제8.10호자목및제8.13호다
목의개정규정은고시후3년이경과한날
2.무균원료의약품:고시후3년이경과한날
제2조(적합판정대상완제의약품세부제형에대한적용례)제3조의2개정
규정은이고시시행일이후지방식품의약품안전청장에게 적합판정을
신청하는것부터적용한다.
제3조(적합판정대상완제의약품세부제형에대한경과조치)①이고시
시행당시종전의규정에따라적합판정을신청한경우에는종전의규정
에따른다.
②이고시시행일당시종전의규정에따라적합판정을받은경우에는
제3조의2개정규정에따라적합판정을받은것으로보며,적합판정의유
효기간은종전적합판정유효기간의남은기간으로한다.-8-[별표1]
무균의약품제조
1.범위
무균의약품의제조는다양한무균제품유형(원료의약품,첨가제,1차포
장자재및완제의약품제형),포장단위(일회용부터다회용),공정(고도로자동
화된시스템부터수동공정)및기술(예:생명공학,전통적인저분자제조시
스템및폐쇄형시스템)을포괄한다.
이별표는완제품에서미생물,미립자,엔도톡신및발열성물질로오염되
지않음을보증하기위해,품질위험관리원칙을적용하는모든무균의약품
제조에사용되는시설,장비,시스템및절차의설계와관리에사용되어야
하는일반적인지침을제공한다.품질위험관리는 이별표전체에적용되므로
통상적으로특정조항에서언급되지는않는다.이별표에서명시한특정한
도,빈도,범위는환자들의안전에영향을미친것이확인된과거규제사례
를기반으로정해진것이므로최소한의요건으로이행해야한다.
이별표의목적은무균의약품제조에대한지침을제공하는것이다.그러
나오염관리전략,설비설계,청정작업실분류,적격성평가,밸리데이션,모니
터링및작업원의갱의등일부원칙및구체적인사항들은무균을목적으
로하지는않으나미생물,미립자,엔도톡신및발열성물질의오염을관리하
고최소화하는것이중요하다고여겨지는다른품목(예:비무균액제,크림
제,연고제및생물학적중간체)의제조를위해사용될수있다.제조업자가
이별표를비무균제품에적용하기로선택한경우,제조업자는어떤원칙이
적용되었는지명확하게문서화하고해당원칙들을준수하고있음을입증하
여야한다.
2.원칙
가.무균의약품제조에는미생물,미립자,엔도톡신및발열성물질로오염될위
험을최소화하기위하여특별한요건이적용된다.다음주요사항을고려해
야한다.
1)시설,설비및공정은적절하게설계,적격성평가및필요한경우검증되
어야하며,해당되는경우제조및품질관리기준의관련항목에따라지속
적검증(ongoingverification)이이루어져야한다.의약품을미생물,미립-9-자,엔도톡신및발열성물질의잠재적인외부오염원(작업원,물품및주변
환경등)으로부터더욱보호하고,환경및제품의오염가능성을신속히감
지하기위해,적절한기술(예:랍스(RABS),아이솔레이터,로봇시스템,신
속감지방법또는대체방법,연속적인모니터링시스템)을사용하는것을
고려하여야한다.
2)작업원은제조,포장및운송과정동안무균의약품의보호와관련된원칙
에초점을두고적절한자격과경험,훈련및행동요건을갖추어야한다.
3)무균의약품제조를위한공정과모니터링시스템은공정,엔지니어링및
미생물에대해적절한지식을갖춘작업원이설계,시운전,적격성평가,모
니터링및정기적인검토를수행하여야한다.
4)바이오버든과엔도톡신및발열성물질수준이사용하기에적합함을보증
하기위해원료및포장자재를적절하게관리하고시험하여야한다.
나.공정,설비,시설및제조활동은잠재적품질위험을확인,과학적으로평
가,관리하는예방적인수단을제시하는품질위험관리원칙에따라관리되
어야한다.다른접근방식을사용하는경우적절한근거,위험평가및완화
방안에의해뒷받침되어야하며이별표의목적에부합하여야한다.품질위
험관리의우선순위는첫째로시설,설비및공정의적절한설계이며,그다
음으로잘설계된절차서를이행하는것이고,최종적으로해당설계와절차
서가올바르게이행되고지속적으로기대에부합한다는것을증명하는요소
로모니터링시스템을적용해야한다.모니터링이나시험만으로는무균성을
보장할수없다.
다.오염관리전략을 시설전반에이행하여모든중요한관리지점을규정하고
오염과관련된위험요소관리에활용되는모든관리사항(설계,절차적,기술
적및조직적관리사항)과의약품품질및안전성에대한위험관리를위한
모니터링방안의효과성을평가해야한다.오염관리전략과 연관된전략은
오염방지에대한강력한보증(방법)이확립되어야한다.오염관리전략은 적
극적으로검토되고적절히개정되어야하며제조및관리방법을지속적으
로개선하여야한다.정기적인관리를통해그효과를검토해야한다.기존
관리시스템이존재하고적절히관리되는경우에는교체가필요하지않을
수있다.그러나해당관리시스템은오염관리전략을 참조해야하며시스템-10-간의관련상호작용을이해해야한다.
라.미생물,미립자,엔도톡신및발열성물질로인한오염가능성을최소화하기
위한오염관리및조치에는일련의상호관련된행위와조치가포함된다.
이는보통개별적으로평가,관리및모니터링하지만,종합적인효과도같
이고려해야한다.
마.오염관리전략의 개발은세부적인기술과공정지식을필요로한다.잠재적
인오염원은미생물및세포잔해물(예:발열성물질,엔도톡신)과입자(예:
유리,기타육안으로보이는입자및육안으로보이지않는입자)에서발생
한다.오염관리전략내에서고려해야할요소는다음을포함해야한다(다만
이에국한되지는않는다).
1)관련문서를포함한공장과공정의설계
2)시설및설비
3)작업원
4)제조지원시설
5)원료관리 – 공정중관리포함
6)제품용기및마개
7)공급자승인-주요원자재제조업자,원자재및일회용시스템(Single
UseSystem)의멸균및중요서비스공급자등
8)위탁한서비스및계약당사자간중요정보가용성및이전에대한관리
(예:계약멸균서비스)
9)공정위험관리
10)공정밸리데이션-11-11)멸균공정밸리데이션
12)예방적유지관리-추가오염위험이없음을보장하는기준에따른설비,
제조지원설비및시설유지(계획및계획되지않은유지보수)
13)세척및소독
14)모니터링시스템-환경오염을감지하는데최적화된과학적으로타당한
대체방법도입의실행가능성평가포함
15)예방메커니즘-경향분석,세부조사,근본원인파악,시정및예방조
치및종합적인조사도구필요성
16)상기정보를토대로한지속적인개선
바.오염관리전략은 지속적이고정기적인검토를통해모든오염관리측면을
고려하여의약품품질시스템하에서적절하게업데이트되어야한다.기존
시스템의변경사항은시행전후로오염관리전략에 미치는모든영향에대
해평가되어야한다.
사.제조업자는해당시설에서제조된의약품의무균성을보장하는데필요한
모든절차및예방조치를취해야한다.최종공정이나완제품시험에만의존
하여제품의무균성이나기타품질측면을판단해서는안된다.
3.의약품품질시스템
가.무균의약품제조는제조된의약품의품질을보장하기위한별도의관리및
조치를필요로하는복잡한작업이다.따라서제조업자의의약품품질시스템
은무균의약품제조에대한별도의요건을전반적으로다루어야하며,모든
활동이효과적으로관리되어무균의약품에대한미생물,미립자,엔도톡신
및발열성물질오염위험이최소화됨을보장하여야한다.무균의약품제조
에대한의약품품질시스템은이고시[별표17]에기술된의약품품질시스템
요건에더하여다음을보증하여야한다.
1)미생물오염을최소화하고제조된무균의약품의품질을보증하도록의약-12-품전주기의모든분야에효과적인위험관리시스템이적용된다.
2)제조업자는제조된의약품,의약품품질에영향을주는사용된설비,엔지
니어링및제조방법과관련하여충분한지식및전문성을갖춘다.
3)절차,공정또는설비오류에대한근본원인분석은제품에미치는위험
성을명확하게파악하고이해하여적절한시정및예방조치가이행되도록
수행되어야한다.
4)오염위험을확인,평가,감소/제거(해당되는경우)및관리하기위해,오염
관리전략의개발및유지관리에위험관리를적용한다.위험관리는문서화
되어야하고,위험의감소및허용과관련된결정근거를포함해야한다.
5)고위경영진은시설및의약품전주기의관리상태를효과적으로감독해
야한다.위험관리결과는지속적인품질관리의일환으로변경관리,중
대한문제발생및정기적인제품품질평가검토중에정기적으로검토되
어야한다.
6)무균의약품의최종작업,보관및운송관련공정이해당무균의약품을손
상시키지않아야한다.고려해야할사항으로용기의완전성,오염위험,
등록된보관조건에따른제품보관및유지보증에의한품질저하방지
가있다.
7)품질(보증)부서책임자는제조및품질정보에대한적절한접근권한을가
지며,무균의약품제조및중요품질속성에대한충분한지식과경험을
가진다.이는품질(보증)부서책임자가무균의약품이허가된규격및승인
된공정에따라제조되었으며필요한품질을갖추었음을결정할수있도
록하기위한것이다.
나.무균시험부적합,환경모니터링일탈또는확립된절차로부터의일탈등
모든부적합사항은제조단위출하전에적절하게조사해야한다.해당조
사에서공정및제품품질에대한잠재적영향과함께다른공정또는다른
제조단위가잠재적으로영향을받는지여부를파악해야한다.제품또는제
조단위를조사대상에포함하거나제외하는이유는명확하게타당성이있어
야하고기록되어야한다.-13-4.시설
가.무균의약품제조는적절한청정실에서수행되어야하며,이청정실은작업
원의경우에어락역할을하는갱의실을통해이동해야하며장비와원자재
는에어락을통해이동해야한다.청정실및갱의실은적절한청정도기준
에따라유지되고적절한효율성을가진필터를통과한공기가공급되어야
한다.관리및모니터링은과학적으로타당성이있어야하며,청정실,에어
락,이송해치의환경조건상태를효과적으로평가해야한다.
나.원자재준비및의약품조제,충전등여러작업은혼입및오염을방지하
기위해청정실이나시설내에서적절한기술적및운영적분리조치들을
갖추어수행해야한다.
다.랍스(RABS)또는아이솔레이터는필요한조건을보장하고중요구역에서
사람의직접적인개입으로인한미생물오염을최소화하는데유용하다.오
염관리전략은해당시스템사용에대한사항을포함해야한다.랍스(RABS)
또는아이솔레이터사용을대체하는방안들은타당성이있어야한다.
라.무균의약품제조의경우청정실은4개의청정등급(구역)으로나뉜다.
1)A등급:고위험작업을위한중요구역(예:무균조작라인,충전구역,스토퍼
바울(stopperbowl),개방형일차포장또는퍼스트에어(firstair)로보호
되는무균연결조작을위한작업).일반적으로이러한조건은랍스(RABS)
또는아이솔레이터내단일방향공기흐름작업대와같은국소적기류보
호를통해제공된다.단일방향공기흐름의유지관리는A등급구역전반
에서입증되고검증되어야한다.A등급구역으로작업자가직접개입(예:
배리어(barrier)및글러브포트(gloveport)기술의보호없이)하는것은
시설,설비,공정및절차상의설계를통해최소화해야한다.
2)B등급:무균조제및충전을위한,A등급의주변청정실(아이솔레이터가
아닌경우).차압은지속적으로모니터링해야한다.아이솔레이터기술을
사용하는경우B등급보다낮은등급의청정실을고려할수있다(제4.1호
다목참조).-14-3)C등급및D등급:무균충전된무균의약품제조에있어중요도가낮은작
업단계를수행하는데사용되는청정실이거나,아이솔레이터의배경이다.
이등급의청정실은최종멸균의약품의조제및충전을위해사용될수
도있다(최종멸균작업에대한자세한사항은제8호참조).
마.청정실과중요구역내에노출된모든표면은미립자또는미생물의방출
이나축적을최소화하기위해매끈하고불침투성이며파손된부분이없어야
한다.
바.먼지가쌓이는것을막고청소를용이하게하기위해청소하기힘든구석
진부분이없도록돌출부분,선반,벽장및설비를최소화하여야한다.문
도청소하기어려운부분이없도록설계하여야한다.이러한이유로미닫이
문은바람직하지않을수있다.
사.작업실의건축자재및해당작업실내에서사용되는물품을포함하여청
정실에서사용되는재료는미립자생성을최소화하고세정제,소독제및살
포자제를반복적으로사용할수있도록선택해야한다.
아.천장은그위공간으로부터오염을방지하도록설계및밀폐되어야한다.
자.A등급및B등급구역에싱크대와배수시설을설치해서는안된다.기타
청정실내기계또는싱크대와배수시설사이에는에어브레이크(airbreak)
를설치해야한다.낮은등급의청정실내바닥배수시설에는역류방지를
위해트랩또는용수밀봉(waterseal)을설치하고정기적으로세척,소독및
유지관리하여야한다.
차.청정실과중요구역내부및외부로장비와물질을이송하는것은가장큰
잠재적오염원중하나이다.청정실또는중요구역의청정등급을저해할수
있는모든활동은평가되어야하고해당활동을실행할수밖에없는경우
적절한관리를수행하여야한다.
카.물질,장비및구성물품을A등급또는B등급구역으로이송하는경우단
일방향공정을통해수행하여야한다.가능한경우,물품은멸균되어야하며
벽에봉인된양단구조의멸균기(예:양쪽끝에문이달린구조의오토클레
이브,발열성물질제거용오븐또는터널)를통해A등급또는B등급구역-15-으로이송하여야한다.물품의이송시멸균처리가불가능한경우오염원
이유입되지않도록하는절차를검증하고해당절차를이행하여야한다
(예:효과적인이송소독공정,아이솔레이터를위한신속이송시스템(RTP)
또는가스나액체물질을위한박테리아제거필터사용등).A등급또는B
등급구역의물품(예:원자재,폐기물,환경검체등)을반출하는것은별도
의단일방향공정을통해수행하여야한다.만약이러한단일방향공정이
가능하지않은경우,절차에따른시간차이를통해물품의이동(물품의반
입및반출)을분리하는것을고려하여야하며,유입된물품의잠재적오염
가능성을방지하기위한관리사항이적용되어야한다.
타.에어락은물리적분리를제공하고다른구역의미생물및미립자오염을
최소화하도록설계및사용되어야하며,원자재및작업원이다른청정등급
사이를이동하기위해설치되어야한다.가능한작업원의이동에사용되는
에어락은원자재의이동에사용되는것과분리되어야한다.이방법의적용
이어려운경우,절차에따른시간차이를통해작업원과원자재의이동분
리를고려하여야한다.에어락은해당청정실의등급이유지됨을보증할수
있도록효과적으로여과된공기로씻어내려야한다.에어락의최종단계는
“비작업시”상태에서,이어지는청정실과동일한청정등급(미생물,총미
립자)이어야한다.B등급구역출입을위한별도의입구용및출구용갱의
실을사용하는것이바람직하다.이방법의적용이어려운경우,절차에따
른시간차이를통해출입활동을분리하는것을고려해야한다.오염관리
전략에따라오염가능성이높은것으로나타나는경우생산구역출입을위
한갱의실을서로분리하여사용해야한다.에어락은다음과같이설계되어
야한다.
1)작업원에어락:작업원입구구역은청정도를점차높이는방식을사용하
여야한다(D등급구역에서C등급구역을거쳐B등급구역으로).일반적으
로수세시설은갱의실의첫단계에서만설치되고B등급구역으로바로연
결되는갱의실에는설치되지않아야한다.
2)물품에어락:물품및장비이동에사용한다.
가)승인된목록에포함되고이송공정밸리데이션중에평가된물품및장
비만에어락또는이송해치를통해A등급또는B등급구역으로이송
해야한다.A등급구역에서사용하기위한장비및물품이B등급구역-16-을통과할때보호되어야한다.허가되지않은물품의이송은예외사항
으로사전승인이되어야한다.제조업자의오염관리전략에 따라적절한
위험평가및위험경감조치가적용되고기록되어야하며,품질보증부서
에의해승인된특정소독및모니터링프로그램을포함하여야한다.
나)이송해치는여과된(activefiltered)공기공급을통해효과적인씻어내
림(flushing)과같은방법으로더높은등급의환경을보호하도록설계
되어야한다.
다)더낮은청정등급또는분류되지않는구역에서높은등급의청정등급
구역으로물품또는장비가이동하는경우오염관리전략에 따라위험도
에맞게세척및소독하여야한다.
파.이송해치및에어락(물품및작업원용)의경우입구용과출구용문이동
시에열려서는안된다.A등급과B등급구역으로연결되는에어락의경우
인터락시스템을사용해야한다.C등급과D등급청정실로연결되는에어락
의경우,최소한시각경고시스템및필요한경우음성경고시스템을운
영해야한다.구역을분리된상태로유지하여야할경우인터락문이열리
고닫히는시간사이에시간간격을설정하여야한다.
하.청정실에는모든작업조건하에서상대적으로낮은청정등급의주변환
경에대하여양압및필요한경우기류를유지할수있도록여과된공기가
공급되고해당구역으로효과적으로흘러나와야한다.서로다른청정등급
의인접한작업실은최소10파스칼(참고치)이상의차압을유지하여야한
다.중요구역을보호하기위해특별한주의를기울여야한다.급기및차압
관련권고사항은특정물질(예:병원성,고독성,방사능,생바이러스또는세
균성물질)을억제하기위해필요한경우수정될수있다.수정사항에는
위해물질이주변지역을오염시키는것을방지하는양압또는음압에어락
이포함될수있다.일부작업의경우,시설(예:청정실및공기조화장치
(HVAC))에대한오염제거작업및청정구역에서배출되는공기의처리가
필요할수있다.공기가중요구역으로흐르도록봉쇄(containment)하여야하
는경우해당공기는청정등급이같거나더높은구역으로부터공급되어야
한다.
거.작업자또는장비를거쳐서공기가이동하는등낮은등급의구역에서높-17-은등급의구역으로공기가유입되지않아야하며,청정실및청정지역내
의공기흐름패턴은시각적으로입증하여야한다.단일방향공기흐름이요구
되는경우,적합성여부를결정하기위해시각화연구를수행해야한다(제4
호라목및제4.1호나목참조).충전되고밀봉된제품을작은출구지점을통
해더낮은등급의인접한청정실로이송하는경우,공기흐름시각화연구
를통해낮은등급청정실에서B등급구역으로공기가유입되지않는다는
것을입증하여야한다.공기의흐름이청정구역또는중요구역에오염위험
이있는것처럼보이는경우설계개선등시정조치를이행하여야한다.공
기흐름패턴시험은“비작업시”및“작업시”(예:작업자개입모의작업)
에모두실시되어야한다.공기흐름패턴에대한녹화기록을보관하여야
한다.시설의환경모니터링프로그램을확립할때공기흐름시각화연구
결과를문서화하고고려하여야한다.
너.청정실및필요한경우아이솔레이터와주변구역사이에차압계가설치되
어야한다.오염관리전략에서 차압에대한설정값및중요도를고려하여야
한다.중요하다고확인된차압은연속적으로모니터하고기록하여야한다.
공기공급의문제또는차압감소(중요하다고확인된차압이설정한계이
하로감소하는경우)를즉시작업자에게경고할수있는경고시스템이마
련되어있어야한다.평가없이경고신호를무시하지않아야하며경고신
호를받았을때취해야하는조치들이서술된절차서가있어야한다.경보
지연이설정되는경우이에대해오염관리전략에서 평가되고타당성이입증
되어야한다.기타차압은정기적으로모니터하고기록하여야한다.
더.A등급및B등급구역외부에서생산활동을관찰할수있는시설(예:입
실없이관찰과감독이가능하도록해당구역및공정의전체를보여주는
창문또는원격카메라)을설계하여야한다.이요건은새로운시설을설계
하거나기존시설을정비할경우고려되어야한다.
4.1배리어기술
가.서로다른기술인아이솔레이터나랍스(RABS)와관련된공정은A등급환
경을주변청정실의환경과분리하여보호할수있도록설계되어야한다.
공정중물품의반입이나반출로인한위험을최소화하여야하며,오염을
강력히방지하고각기술에적합한고성능이송기술이나검증된시스템을
통해지원되어야한다.-18-나.사용되는기술과공정의설계는작업중노출된제품을보호하기위해중
요구역에서적절한조건이유지됨을보장하여야한다.
1)아이솔레이터
가)개방형아이솔레이터의설계는중요구역의퍼스트에어보호와공정
중노출된제품에서흘러나가는단일방향의공기흐름으로A등급조건
을보장하여야한다.
나)폐쇄형아이솔레이터의설계는공정중노출된제품에대한적절한보
호로A등급조건을보장하여야한다.간단한작업을수행하는폐쇄형
아이솔레이터에서는공기흐름이완전히단일방향이아닐수있다.그
러나어떠한난기류가흐르더라도노출된제품의오염위험을높이지
않아야한다.공정라인이폐쇄형아이솔레이터에포함되는경우,중요
구역의퍼스트에어보호와공정중노출된제품을휩쓸고지나가는단
일방향의공기흐름으로A등급조건이보장되어야한다.
다)음압아이솔레이터는제품의봉쇄가반드시필요한경우에만사용하고
(예:방사선의약품)중요구역이오염되지않도록보장하기위해특화
된위험관리방안을적용하여야한다.
2)랍스(RABS)
랍스(RABS)의설계는단일방향공기흐름과중요구역의퍼스트에어보
호를통해A등급조건을보장하여야한다.중요구역에서주변환경으로의
양압기류가유지되어야한다.
다.아이솔레이터또는랍스(RABS)의주변환경은오염전달위험이최소화
되도록보장하여야한다.
1)아이솔레이터
가)개방형아이솔레이터의주변환경은일반적으로최소한C등급에해당
하여야한다.폐쇄형아이솔레이터의주변환경은최소한D등급에해-19-당하여야한다.주변환경의등급분류에대한결정은위험평가에기
반하여야하며오염관리전략에서 그타당성을입증해야한다.
나)아이솔레이터의오염관리전략에 대한위험평가수행시고려해야할
주요사항은다음을포함한다(단이에국한되지않음).생물오염제거
(bio-decontamination)프로그램,자동화의범위,중요공정포인트의
‘퍼스트에어’보호를저해할가능성이있는글러브조작의영향,배리
어및글러브완전성의잠재적손실이미칠영향,사용된이송메커니
즘및아이솔레이터의최종생물오염제거전에문을열어야할수있
는설치나유지보수등의활동.추가적인공정위험이파악되는경우,
오염관리전략에서 적절하게타당성이입증되지않는한더높은등급
의주변환경을고려해야한다.
다)공기유입이없다는것을증명하려면개방형아이솔레이터의인터페이
스에서공기흐름패턴시험이수행되어야한다.
2)랍스(RABS)
무균공정에사용되는랍스의주변환경은최소한B등급이어야한다.또
한공기흐름패턴시험을수행하여문을여는경우(해당하는경우)등간
섭이진행되는동안공기유입이없음을증명해야한다.
라.글러브시스템(랍스(RABS)및아이솔레이터모두)에사용되는재질은적
절한기계적및화학적내성이있음을증명하여야한다.오염관리전략에 글
러브교체주기를명시하여야한다.
1)아이솔레이터
가)아이솔레이터의경우작업및중요도에적합하다고입증된방법을사
용하여글러브시스템의누출시험을수행해야한다.시험은정해진간
격으로수행해야한다.일반적으로글러브완전성시험은최소한각
제조단위또는캠페인생산의시작과종료시수행되어야한다.검증
된캠페인생산기간에따라추가적인글러브완전성시험이필요할
수있다.글러브완전성모니터링은각사용및시스템완전성에영향
을미칠수있는차후의모든조작과관련된육안검사를포함하여야-20-한다.단일제조단위또는소규모제조단위의수동무균공정작업의
경우,각제조세션의시작및종료와같은다른기준에따라완전성
검증의빈도를정할수있다.
나)아이솔레이터시스템의완전성시험및누출시험은정해진간격으로
수행해야한다.
2)랍스(RABS)
랍스(RABS)의경우,A등급구역에서사용되는글러브는설치전에
멸균처리되고각캠페인생산에앞서멸균처리되거나검증된방법을통
해효과적으로생물오염이제거되어야한다.작업중주변환경에노출
되는경우,각노출후승인된방법을사용하여소독을완료해야한다.글
러브는매사용시마다육안검사를하여야하고,완전성시험은주기적
으로수행하여야한다.
마.오염제거방법(세척및생물오염제거,해당되는경우생물학적물질의불
활성화)을적절하게정의하고관리해야한다.생물학적오염제거전에세척
공정이필수적인데,이는남아있는잔류물이오염제거공정의효과성을저
해할수있기때문이다.또한사용된세척제와생물오염제거제가랍스
(RABS)나아이솔레이터내에서생산된제품에부정적인영향을미치지않
는다는사실을입증할증거가있어야한다.
1)아이솔레이터
내부의생물오염제거공정은정해진주기변수내에서자동화되고,밸
리데이션되고,관리되어야한다.또한적절한형태(예:가스또는기화된
형태)의살포자제를포함해야한다.글러브는살포자제와접촉할수있도
록손가락이적절하게펼쳐지고분리되어야한다.사용된방법(세척및
살포자생물오염제거)은아이솔레이터내부표면및중요구역에살아있
는미생물이없도록만들어야한다.
2)랍스(RABS)
살포자소독은완건하게내부표면의모든구역과무균공정에적절한환-21-경을보장하도록검증되고입증된방법으로살포자제를정기적으로사용
하는소독방법이포함되어야한다.
4.2청정실및청정공기장치적격성평가
가.무균의약품제조에사용되는청정실과단일방향공기흐름장치(UDAF),랍스
(RABS),아이솔레이터와같은청정공기장치는 요구되는환경특성에따라
적격성평가가되어야한다.각제조작업시에는취급되는제품이나물품의
오염가능성을최소화하도록작업시에적절한환경의청정도가요구된다.
“비작업시”상태와“작업시”상태에적합한청정도가유지되어야한다.
나.청정실과청정공기장치는 이고시[별표13]의요건에따른방법을사용하
여적격성평가를수행해야한다.청정실적격성평가(등급분류등)는작업증
환경모니터링과명확히구분되어야한다.
다.청정실과청정공기장치적격성평가는분류된청정실또는청정공기장치가
사용목적에적합한수준인지평가하는전반적인절차이다.이고시[별표
13]의적격성평가요구사항의일부로서청정실및청정공기장치에 대한적
격성평가는다음을포함해야한다(설계및설치작업과관련이있는경우).
1)설치된필터시스템누출및완전성시험
2)공기흐름시험-풍량및풍속
3)공기차압시험
4)공기흐름방향측정및시각화
5)미생물부유및표면오염
6)온도측정시험
7)상대습도시험
8)회복시험-22-9)밀폐시설누출시험
라.청정실및청정공기장치의 적격성평가관련참조문헌은ISO14644표준
기준연속간행물에서확인할수있다.
마.청정실등급분류는청정실적격성평가의일환으로총입자농도를측정하
여청정실또는청정공기장치규격대비공기청정도수준을평가하는방법
이다.등급분류작업은공정또는제품품질에영향을미치지않도록일정
을정하고수행해야한다.예를들어,초기분류는모의작업시수행하고재
분류는모의작업또는무균공정모의시험 (APS)작업시수행되어야한다.
바.청정실등급분류의경우,0.5µm및5µm이상의총입자를측정해야한다.
이측정은제4.2호사목에따라“비작업시”상태와모의작업상태에서모
두수행되어야한다.
사.청정등급분류시허용되는총입자농도한계기준
등급m3당최대허용총입자수
(입자의크기는표에명시된각입자의크기와같거나더크다)
비작업시 작업시
0.5㎛ 5㎛ 0.5㎛ 5㎛
A3,520필요한경우
(Notspecified)주1)3,520필요한경우
(Notspecified)주1)
B3,520필요한경우
(Notspecified)주1)352,000 2,930
C352,000 2,930 3,520,000 29,300
D3,520,000 29,300근거에따라설정
(Not
predetermined)주2)근거에따라설정
(Not
predetermined)주2)
주1)5㎛ 입자를포함한등급분류는오염관리전략또는과거경향에나타나는경우고려될
수있다.
주2)D등급분류에대한“작업시”총입자농도한계기준은미리정하지않았다.제조자는
필요한경우위험평가및일상적인데이터를근거로해당기준을설정해야한다.
아.청정실등급분류의경우ISO14644Part1에서최소검체채취지점의
개수및해당위치를확인할수있다.무균공정구역(A등급구역)과주변-23-환경(B등급구역)의경우,추가검체위치를고려하고충전지점과용기마
개공급보관통등모든중요공정구역을평가해야한다.중요한공정위
치는문서화된위험평가와해당구역에서수행되는절차및작업에대한
지식에의해결정되어야한다.
자.청정실등급분류는“비작업시”상태와“작업시”상태에서수행되어야
한다.
1)“비작업시”상태는공기조화장치(HVAC)등모든제조지원설비설치가
완료되어작동하고있으며,정해진바와같이주요제조설비가설치되었
으나작업이진행되지않으며,해당청정실에작업원이존재하지않는상
태를말한다.
2)“작업시”상태는청정실의설치가완료되었으며,제조업자가정한작업
모드로공기조화장치(HVAC)가완전히작동하고모든설비가설치되고작
동하며,정상작업을수행하거나모의작업시최대의작업인원이존재하
는상태를말한다.
3)“비작업시”상태에대한제4.2호사목에제시된총입자농도한계기준은
작업후정돈및청소를완료한“정리”기간후에달성되어야한다. “정
리”기간(참고치는20분미만)은작업실의적격성평가중결정되어야하
며,작업중중단되는경우적격한정돈상태를복원하기위한절차를문
서화하고따라야한다.
차.단일방향공기흐름시스템에서공급되는공기의속도는공기속도측정지
점을포함하여적격성평가계획서에타당한근거를명확히기재해야한다.
적합한단일방향공기움직임이작업위치(예:고위험작업이발생하는경
우와제품이나구성품이노출된경우)에서제품과노출된구성품을보호할
수있도록공기속도를설계,측정및유지해야한다.오염관리전략에서 과
학적으로타당성을입증하지않는한,단일방향공기흐름시스템은작업위
치에서0.36∼ 0.54m/s(참고치)범위내의균질한공기속도를제공해야
한다.공기흐름시각화연구는공기속도측정과연관되어야한다.
카.청정실의미생물농도오염수준은청정실적격성평가의일환으로설정되
어야한다.검체채취위치의개수는문서화된위험평가와청정실등급분-24-류,공기시각화연구및해당구역에서수행되는공정및작업에대한지식
에서얻은결과를기반으로해야한다.각등급별적격성평가시미생물오
염최대한계기준은타목과같다.적격성평가는“비작업시”상태와“작업
시”상태모두를포함해야한다.
타.적격성평가시허용되는최대미생물오염한계기준
파.청정실과청정공기장치의 재적격성평가는정해진절차에따라정기적으로
수행해야한다.청정실구역의재적격성평가요건은다음과같다.
1)청정실분류(총입자농도)
2)최종필터의완전성시험
3)공기흐름량측정
4)작업실간차압확인등급부유균
CFU/m3낙하균
(지름90mm)
CFU/4hours주1)표면균
(지름55mm)
CFU/plate
A 균생장없음(Nogrowth)
B 10 5 5
C 100 50 25
D 200 100 50
주1)낙하균은작업기간동안노출시켜야하며최대4시간후필요에따라교체해야한다.노출
시간은회복시험을기반으로설정하고사용된배지가완전히건조되지않도록해야한다.
참조1)상기표의특정등급별명시된모든방법은해당특정등급구역의적격성평가시사용되어야
한다.표에작성된방법중하나를사용하지않거나대체방법을사용하는경우,선택한접근방
법에대하여적절하게타당성을입증해야한다.
참조2)문서전반에CFU를사용한한계기준이적용된다.CFU가아닌방식으로결과가나타나는다른
또는새로운기술을사용한경우,제조업체는적용한한계기준을과학적으로입증하고가능한경
우CFU와연관지어야한다.
참조3)작업원갱의적격성평가의경우제9.4호자목의표면균과글러브프린트에대한한계기준을적용
해야한다.
참조4)검체채취방법은제조작업에오염위험을초래해서는안된다.-25-5)공기속도시험(참고:B,C,D등급의경우오염관리전략의 일부로문서화
된위험평가에따라공기속도시험을수행해야한다.단,단일방향공기흐
름이공급되는충전구역(예:충전공정으로최종멸균이적용되는제품
이나A등급및랍스(RABS)주변지역의경우)에서는수행하여야한다.
비단일방향공기흐름이있는등급의경우,회복시험의측정으로속도시
험을대체해야한다.)
하.A등급및B등급구역의경우재적격성평가간최대기간간격은6개월이
다.C등급및D등급구역의경우재적격성평가간최대기간간격은12개
월이다.적합하지않은설비또는시설상태를바로잡기위한시정조치완
료후,혹은설비,시설또는공정을적절하게변경한후에최소한의상기
시험으로구성된적절한재적격성평가가수행되어야한다.변경의중요성
은변경관리절차를통해결정되어야한다.고려되어야할변경의예는다
음과같으며,이에국한되지않는다.
1)설치작업에영향을미치는공기이동의방해
2)청정실설계변경또는공기조화장치(HVAC)의작업설정매개변수변경
3)특별유지관리활동으로설치작업에영향을미치는경우(예:최종필터변
경등)
4.3소독
가.청정실의소독은특히중요하다.문서화된절차에따라철저히세척및소
독되어야한다.소독을효과적으로하려면표면오염을제거하기위한사전
세척이수행되어야한다.세척프로그램은소독잔류물을효과적으로제거
해야한다.두종류이상의소독제를사용하여그에대한다양한작용기전
이있는경우혼합사용이세균및곰팡이에효과적이라는점을입증해야
한다.소독은정기적인살포자제사용을포함해야한다.소독프로그램의효
과성을평가하고미생물군집의유형(예:현재사용중인소독체계에내성
이있는미생물)에서의변화를확인하기위해정기적인모니터링을수행해
야한다.
나.소독절차는검증되어야한다.밸리데이션연구에서는소독제의사용방식-26-과표면재료의종류나타당한경우대표성이있는재료에서의소독제의적
합성과효과성을입증하고조제된용액의유효기한에대한근거를뒷받침해
야한다.
다.A등급및B등급구역에서사용되는소독제및세정제는사용전멸균되어
야한다.C등급및D등급에서사용되는소독제또한오염관리전략에서 결
정된경우멸균이필요할수있다.소독제및세정제가무균의약품제조업
체에의해희석및조제되는경우이는오염을방지하는방식으로수행되어
야하며미생물오염에대해모니터링되어야한다.희석제는미리세척(및
해당되는경우멸균)된용기에보관하고정해진기간동안만보관해야한
다.소독제와세정제가기성품으로공급되는경우적절한공급업체적격성
평가가성공적으로완료되면시험성적서나적합성결과가인정될수있다.
라.청정실과관련표면의훈증또는증기소독(예:과산화수소증기)을사용하
는경우훈증제및분산시스템의효과를이해하고검증해야한다.
5.설비
가.설비설계에대한문서화된상세기술서를구비해야한다(해당되는경우
공정및기기도면포함).이는최초적격성평가의일부이며,최신상태를
유지해야한다.
나.설비모니터링요건은개발초기단계에“사용자요구규격서”에명시하고
적격성평가시확인해야한다.공정및설비의경보가발생한사례를인지
하고경향을분석해야한다.경보발생에대한평가주기는그중요도에따
라결정해야한다.(중대경보는즉시검토한다.)
다.설비,부품및기타시설은실행가능한범위에서가동,유지보수및수리를
청정실밖에서수행할수있도록설계하고설치해야한다.만약청정실내
에서유지보수를해야하나,청정도또는무균에요구되는기준을유지할
수없는경우에는,특정작업원으로제한된작업장출입허가,명확히규정
된업무계획서및유지보수절차서마련등의예방조치를고려해야한다.
추가적인세척,소독및환경모니터링도고려해야한다.설비멸균이필요
한경우,가능한완전히재조립한후에실시해야한다.-27-라.다음사항을위해세척절차를검증해야한다.
1)사용된소독제의효과에부정적인영향을미칠수있는모든잔류물이나
잔해제거
2)공정중및소독전에제품에대한화학물질,미생물및미립자오염최
소화
마.무균공정의경우,직접적또는간접적으로접촉하는부품은멸균해야한다.
직접적으로접촉하는부품은충전바늘또는펌프와같은부품을의미한다.
간접적으로접촉하는부품은제품과접촉하지는않지만다른멸균된표면과
접촉할수있는장비의부품을의미하며,이부분의무균성은전체제품무
균성에매우중요하다(예:스토퍼바울및가이드등멸균된물품,멸균된자
재등).
바.멸균기,공조시스템(공기여과기등),용수시스템등모든설비는적격성
평가,모니터링,계획된유지보수가필요하다.유지보수가완료되면승인받
은후사용해야한다.
사.제품의무균성에중요한설비에대해계획에없는유지보수를수행해야할
경우,제품무균성에대한잠재적영향평가를수행하고기록해야한다.
아.컨베이어벨트는벨트자체가연속해서멸균되는경우(예:멸균터널)가아니
면A또는B등급구역과이보다낮은공기청정도작업구역사이를관통해
서는안된다.
자.미립자계수장치(검체채취튜빙포함)에대한적격성평가를해야한다.튜
브지름및구부러진부분의반경은제조업체의권장규격을고려해야한
다.튜브의길이는정당성이있는경우가아니면일반적으로1m를넘지않
아야하며,구부러진부분의개수는최소화해야한다.등급분류시에는검
체튜빙의길이가짧은휴대용미립자계수장치를사용한다.단일방향공기
흐름시스템에서는등속성검체채취헤드가사용되어야한다.검체가대표
성을가지도록적절한방향을정하고중요지점에가능한한근접하게위치
해야한다.-28-6.지원설비
가.지원설비와관련된제품품질에대한위험도에따라지원설비시스템에적
용되는관리속성과정도를달리해야한다.오염관리전략의 일환으로문서
화된위험평가를통해해당영향을파악해야한다.
나.일반적으로고위험지원설비는다음과같다.
1)제품과직접적으로접촉하는것(예:세척용수,멸균용가스및증기등)
2)궁극적으로제품의일부가될접촉물질
3)제품과접촉하는표면
4)그외제품에직접적으로영향을미치는것
다.지원설비는해당지원설비시스템기능이의도한대로잘수행될수있도
록설계,설치,적격성평가,작동,유지보수및모니터링되어야한다.
라.고위험지원설비의중요매개변수및중요품질특성에 대해정기적인경향분
석을실시하여적절한시스템성능을유지하도록해야한다.
마.시스템전주기에걸쳐지원설비시스템설치에관한기록을유지해야한
다.현재도면과계통도,건축물자재목록및시스템규격도해당기록에
포함되어야한다.일반적으로중요한정보는다음과같은요소를포함한다.
1)배관흐름방향,경사,직경및길이
2)탱크와용기세부사항
3)밸브,필터,배수시설,검체채취및사용지점
바.배관,덕트(duct)와기타지원설비는청정실에두지않아야한다.불가피한
경우,후미진부분,밀폐되지않은개구부,세척하기어려운표면이없도록
설치하여야한다.배관은외부표면의세척과소독이가능하도록설치하여-29-야한다.
6.1제조용수시스템
가.제조용수의처리장치및분배시스템은미생물오염을방지하고적절한
품질의신뢰할수있는제조용수원을확보할수있도록설계,구축,설치,
시운전(commissioned),적격성평가,모니터링및유지보수되어야한다.미
생물오염및증식,미립자,엔도톡신,발열성물질이발생할위험을최소화
하기위한조치를취해야한다(예:완벽한배수를제공하고데드레그(dead
leg)를방지하기위한배관경사(slopingofpiping)).시스템에필터가포함
된경우필터의모니터링과유지관리에특별히주의해야한다.
나.제조용수시스템은계절변화의영향을고려하여적절한물리,화학및미
생물관리수준을유지하도록적격성평가를하고검증해야한다.
다.제조용수의흐름은미생물흡착과이에따른바이오필름형성위험을최소
화하도록제조용수분배시스템배관내에서난류로유지되어야한다.유속
은적격성평가를수행하는동안설정하고정기적으로모니터링해야한다.
라.주사용수는적격성평가중설정된규격을충족하는제조용수로부터생산되
며,미생물성장위험성을최소화하는방식(예:70℃ 이상의온도로연속순
환)으로저장및분배되어야한다.주사용수는증류또는증류와대등한
정제방법으로생산해야한다.이러한공정에는전기탈이온(EDI),초미세여
과또는나노여과와같은적절한기술과결합된역삼투압이포함될수있
다.
마.주사용수저장탱크에소수성벤트필터가장착된경우,필터가오염의원
인이되어서는안되며,설치전과사용후에필터완전성시험을실시해야
한다.필터에응결이형성되지않도록하는관리조치가있어야한다(예:가열).
바.바이오필름형성위험성을최소화하기위해,미리정해진일정에따라제
조용수시스템의멸균이나소독또는재생산을실시해야하고추가적으로
기준일탈이발생한경우에도실시해야한다.용수시스템을화학약품으로
소독시검증된헹굼절차를따라야하며,소독및재생산후제조용수를
시험해야한다.제조용수시스템사용을재개하기전에이화학시험결과가
승인되어야한다.또한 ,해당 시스템에서 생산한 제조용수를 사용하여 제조-30-된 제조단위의 출하 승인 전에 ,미생물 및 엔도톡신 시험 결과가 정해진 기
준에 적합한지 검증되고 승인되어야 한다 .
사.제조용수시스템에대한지속적인화학적및미생물모니터링을정기적으로
시행하여제조용수가정해진기준의기대요건을충족할수있도록해야한
다.경고수준은초기적격성평가데이터를기반으로해야하며,이후재적
격성평가,일상적인모니터링및조사중에얻은데이터에기초하여정기적
으로재평가해야한다.시스템성능의부정적인경향을파악할수있도록
지속적인모니터링데이터를검토하여야한다.검체채취프로그램은오염관
리전략요건을반영하고,제조용수의검체는정기적으로정해진주기에따
라모든배출구와사용점에서채취해야한다.검체채취계획은적격성평가
데이터를기반으로해야하며잠재적인최악의검체채취지점을고려해야
한다.또한제조공정에사용되는용수는매일하나이상의검체가포함되도
록해야한다.
아.경고수준이탈은문서화하고검토해야하며,이탈이단일(고립된)사례인지
또는결과가부정적인경향또는시스템악화를의미하는지확인하는조사
를포함해야한다.개연성있는근본원인과용수의사용으로인해제품품
질및제조공정에미치는잠재적인영향을파악하기위해각조치한계기준
이탈을조사해야한다.
자.주사용수시스템은총유기탄소(TOC)및전도도등에대한연속적모니터
링시스템을포함해야하며,이는개별검체채취보다전반적인시스템운영
을더잘확인할수있는지표가된다.위험성평가를통해센서의위치를
정해야한다.
6.2직접멸균제로사용되는증기
가.청정증기생성기용급수(feedwater)는적절히정제해야한다.청정증기생
성기는생산된증기의품질이설정된화학및엔도톡신수치를충족할수
있도록설계,검증및작동되어야한다.
나.직접멸균제로사용되는증기는적합한품질이어야하며제품또는설비
오염을유발할수있는첨가제를포함해서는안된다.자재또는제품과접
촉하는표면(예:침투성내구재오토클레이브적재물(poroushard-goods-31-autoclaveloads))의직접적인멸균에사용되는청정증기를공급하는생성기
의경우,증기응축수는관련공정서에수재된주사용수의최신기준을충
족해야한다(증기응축수의경우미생물시험은필수가아님).정기적인청
정증기분석이가능하도록적절한검체채취일정을확립해야한다.멸균에
사용되는청정증기의다른품질측면을검증된매개변수와대비하여정기적
으로평가해야한다.별도의타당한사유가없는한이러한매개변수는불
응축가스,건조도(건조분획)및과열도(superheat)등을포함해야한다.
6.3가스및진공시스템
가.제품및1차용기의표면과직접적으로접촉하는가스는적절한화학적·미
립자·미생물품질을갖추어야한다.유분과수분등모든관련매개변수는
가스의사용및유형,가스발생시스템설계를고려하여설정하고,해당하는
경우관련공정서항목또는제품품질요건을준수해야한다.
나.무균공정에서사용되는가스는최종사용점에서멸균등급필터(최대0.22µm
의공극크기)를통해여과되어야한다.해당필터가제조단위마다사용되
는경우(예:무균충전된제품의충전(overlay)에사용된가스의여과)또는
조제탱크벤트필터로서사용되는경우해당필터의완전성을시험하고그결
과는제조단위출하과정의부분으로검토되어야한다.최종멸균등급필터
뒤에위치한모든이송배관또는튜빙은멸균해야한다.가스가공정중사
용된경우,사용지점에서해당가스에대한미생물모니터링을정기적으로
시행해야한다.
다.진공또는압력시스템에서역류가발생하여제품에위험을초래할가능성
이있는경우,진공또는압력시스템을중단했을때역류를방지할수있는
메커니즘을마련해야한다.
6.4가열및냉각시스템과유압시스템
가.유압,가열및냉각시스템과연관된주요설비요소는가능한한충전실
밖에위치해야한다.시스템유체와연관된모든유출또는교차오염방지를
위해적절히관리해야한다.
나.제품에위험성을초래하는이러한시스템의누출들은감지될수있어야한-32-다(예:누출표시시스템).
7.작업원
가.제조소에는무균의약품의제조및시험과제조공정중사용되는특정제조
기술을적절히수행할수있는충분한수의적절한인원을배치하여야하
며,그작업원은담당업무에관한교육ᆞ훈련을받은경험있는사람이어야
한다.
나.청정실에서는최소한의필수인원으로만작업을수행해야한다.최초적격
성평가및무균공정모의시험 등과같은작업중에청정실내허용되는최대
인원을결정및문서화하고업무에고려함으로써무균성이보장되도록해야
한다.
다.세척,유지보수,모니터링을수행하는작업원과청정실에출입하는작업원
을포함한모든작업원은무균의약품의올바른제조와관련한정기적인교
육ᆞ훈련,갱의적격성평가및준수사항에대한평가를받아야한다.교육ᆞ훈련
은미생물학의기본요소,청정실내작업,오염관리,무균기술,무균의약
품의보호(B등급청정실에출입또는A등급청정실내작업에간섭하는작
업원대상)에중점을둔위생관리,그리고제품이멸균되지않은경우환자
의안전성에미칠수있는영향을포함해야한다.교육ᆞ훈련의수준은작업
원역할의중대성및작업구역에따라결정되어야한다.
라.A등급및B등급구역의작업원은무균갱의및무균행동기준에대해교
육ᆞ훈련을받아야한다.무균갱의절차에대한준수여부는평가및주기적
으로최소한1년마다실시하는재평가를통해확인하여야하며,육안평가
및미생물학적평가를실시하여야한다(장갑낀손가락,팔,가슴,모자(마스
크,이마)등과같은모니터링부위사용.제9.4호자목참조).무균작업중
이거나작업예정인A등급및B등급구역의경우,갱의평가를통과하고
적합판정된무균공정모의시험에 참여하여적절한자격을갖춘직원만이감
독없이출입가능하다.
마.적절한자격을갖추지않은작업원은B등급청정실또는작업중인A등급
청정실에들어가서는안된다.예외적으로필요한경우,제조업체는자격을
갖추지않은작업원의B등급및A등급구역출입절차에대한문서화된절-33-차를수립해야한다.제조업체책임자는자격을갖추지않은작업원의활동
을감독하고이러한활동이구역내청정도에미치는영향을평가해야한
다.해당작업원들의출입은의약품품질시스템에따라평가및기록되어야
한다.
바.지속적인평가,작업원모니터링프로그램에서나타난부정적인경향,부적
합판정된무균공정모의시험 참여등을포함한측면에근거하여기존청정
실작업원및감독없이청정실에출입하는작업원을실격처리하는시스템
을갖추어야한다.실격처리된작업원은무균공정활동에참여하고자허가
받기이전에재훈련및재적격성평가를완료하여야한다.B등급청정실을
출입하거나A등급내작업에간섭하는작업원의경우,해당재적격성평가
로서적합판정된무균공정모의시험 참여여부를추가적으로고려해야한
다.
사.과도한입자발생(shedding)또는미생물오염유입에따른위험증가를
방지하기위해개인위생및청결기준을높은수준으로설정해야한다.무
균의약품제조와관련된작업원은비정상적인수또는유형의오염물질을
발생시킬수있는모든건강상태나질병을보고해야하며그에따라청정실
접근을제한해야한다.부적절한미생물위해를일으킬소지가있는작업원
과관련한건강상태및조치사항은권한이있는지정된사람이결정하고절
차서에명시해야한다.
아.현제조공정에사용되는것이외의사람또는동물의조직물질,미생물
배양공정또는품질에부정적인영향을미칠수있는활동(예:미생물오
염)에관여한직원은명확히규정된효과적인오염제거및출입절차를준
수하지않는한청정구역에출입해서는안된다.
자.손목시계,장신구를착용하거나화장을한상태로청청구역에출입하거나,
휴대폰등기타개인물품,그외꼭필요하지않은물품을청정구역에반
입해서는안된다.청정실에서사용할목적으로제조소에서제공한휴대폰
및타블렛등의전자기기는사용구역의등급에맞게세척및소독이가능
하도록설계되었다면반입할수있다.이러한장비의사용및소독은오염
관리전략에포함되어야한다.
차.청정실갱의및수세방법은청정실복장오염또는청정구역으로의오염-34-물질유입을최소화하기위해규정된서면절차를따라야한다.
카.작업복과그품질은공정및작업구역의등급에적절해야한다.작업복은
제품을오염에서보호할수있도록착용해야한다.제품으로부터작업자를
보호하기위해복장을선택한경우에도,제품오염방지에영향을미치지않
아야한다.갱의직전및직후에작업복이청결하고완전한지육안으로확
인해야한다.또한청정실에서나가는즉시작업복의완전성을점검해야한
다.멸균된작업복과눈보호용구의경우처리가완료되었는지,설정된멸균
유지시간내에있는지,사용전에포장이완전한지육안검사하도록특별
한주의를기울여야한다.재사용이가능한작업복(눈보호용구포함)은손
상된경우에교체하거나적격성평가시설정한주기에따라교체하여야한
다.작업복적격성평가시육안검사만으로식별할수없는작업복손상등
을포함하여필요한모든작업복시험요건을고려해야한다.
타.작업원의움직임으로인한입자발생을방지할수있는작업복을선택해야
한다.
파.청정등급별로요구되는작업복에대한설명은다음과같다.
1)B등급(A등급내출입및간섭포함):멸균된작업복안에적절한전용
작업복을입어야한다.멸균된작업복착용시적절히멸균된비분말형
고무또는플라스틱장갑을착용해야한다.멸균된일체형모자는머리카
락전체(얼굴털포함)를가려야하고해당작업복나머지부분과분리
되는부분은멸균작업복의목부분안으로밀어넣어야한다.얼굴전
체를감싸고,비말및입자가배출되지않도록멸균된안면마스크및
눈보호용구(예:고글)를착용해야한다.적절하게멸균된신발(오버부츠
등)을착용해야한다.바지하단은신발안으로밀어넣어야한다.작업
복소매는갱의시착용한첫번째멸균장갑위에착용한두번째멸균
장갑안으로밀어넣어야한다.보호용작업복은섬유나입자의발생을
최소화하고,몸에서떨어진입자가바깥으로배출되지않도록차단할수
있어야한다.작업복적격성평가시작업복의입자발생및차단효율
성을평가해야한다.작업자가작업복의외부표면에접촉없이갱의하고
작업복이바닥에닿지않도록작업복을포장하고접어야한다.
2)C등급:머리카락,턱수염및콧수염을가려야한다.목부분이길고손목-35-부분을조일수있는일체형또는투피스형바지작업복과적절하게소
독된신발또는덧신을착용해야한다.해당복장은섬유및입자발생
을최소화해야한다.
3)D등급:머리카락,턱수염및콧수염을가려야한다.일반보호용작업복
과적절하게소독된신발또는덧신을착용해야한다.청정구역외부로
부터오염물질유입을방지하기위해적절한조치를취해야한다.
4)C등급및D등급구역에서오염관리전략에서 규정한오염위험성이있다
고간주되는활동을수행하는경우장갑과안면마스크등추가갱의가
필요할수있다.
하.작업복의청결을유지하기위해적절한청정등급의갱의실에서청정실작
업복을갱의해야한다.양말을포함한외부의류(개인속옷제외)를B등급
및C등급구역으로직접이어지는갱의실내에반입해서는안된다.B등급
및C등급갱의실출입전,팔과다리전체를덮는일체형또는투피스작업
복과발을덮는작업용양말을착용해야한다.작업복과작업용양말은갱
의구역또는공정에오염위험성이없어야한다.
거.A등급또는B등급구역에출입하는모든작업원은출입시마다적절한치
수의청결하고멸균된보호복(눈보호용구및마스크포함)을착용해야한
다.교대근무중멸균작업복을교체전까지착용할수있는최대기간은
작업복적격성평가의일환으로규정되어야한다.
너.장갑은작업중에정기적으로소독해야한다.작업복및장갑이손상되었
거나제품을오염시킬위험이있는경우즉시교체해야한다.
더.재사용가능한청정구역작업복은생산공정과적절히분리된세탁시설에
서세탁해야하며,반복세탁중의류가손상되거나섬유또는입자로인해
오염되지않도록검증된공정으로해야한다.세탁시설은오염또는교차
오염위험이없어야한다.작업복을부적절하게취급하면섬유에손상을입
혀입자가떨어질위험을높일수있다.작업복을세탁한뒤포장하기전에
손상여부와청결도를육안으로검사해야한다.작업복관리절차는작업복
적격성평가의일부로평가및결정되어야하며최대세탁횟수및멸균주
기를포함해야한다.-36-러.특히무균공정을수행중인경우청정구역내중요하지않은생산공정관
련작업을최소화해야한다.작업원은격렬한활동으로인해입자및유기
체가과도하게발생되지않도록통제되고체계적인방식으로천천히움직여
야한다.무균작업을수행하는작업원은청정도가낮은공기가중요구역
으로유입될수있는공기흐름변화가발생하지않도록하기위해항상무
균작업기술(aseptictechniques)을준수하여야한다.중요구역에인접하여
이동하는것은제한되어야하며단일방향(퍼스트에어)공기흐름을방해하지
않아야한다.공기흐름시각화연구검토를교육ᆞ훈련프로그램의일부로고
려해야한다.
8.제조및구체적인기술
8.1최종멸균제품
가.제품이적절하게멸균되도록미립자,미생물,엔도톡신및발열성물질로인
한오염위험을줄이기위해,구성품및원료의준비작업은최소한D등급
의청정실에서수행해야한다.제품의미생물오염위험이높거나비정상적
으로존재하는경우(예:제품이미생물성장을촉진시키는경우,제품이충
전될때까지오랜기간보관되어야하는경우또는제품이대부분밀폐용
기내에서처리되지않는경우)에는준비작업을최소한C등급환경에서
수행해야한다.연고제,크림제,현탁제,유제의준비작업은최종멸균전
최소한C등급환경에서시행되어야한다.
나.1차포장용기및구성품은미립자,엔도톡신,발열성물질및바이오버든
오염을적절히관리하도록검증된절차를통해세척해야한다.
다.최종멸균제품의충전작업은최소한C등급환경에서수행해야한다.
라.충전작업이느리거나,용기입구가넓거나,밀봉되기까지몇초이상동안
어쩔수없이노출되는경우등오염관리전략에 따라제품에비정상적인오
염위험성이있는것으로확인되는경우,제품충전은A등급구역에서수행
해야하며,주변환경은최소한C등급이어야한다.
마.최종제품용기에서충전하기전에바이오버든수준및미립자수를줄이-37-도록가능한경우벌크용액공정에미생물제거필터를사용하는여과단
계를포함하고조제및충전간의최대허용시간이설정되어야한다.
바.청정등급별작업의예
등급 최종멸균제품작업의예
A 제품충전(특히위험한경우)
C 용액조제(특히위험한경우),제품충전
D 후속충전작업을위한용액조제및원자재준비
8.2무균작업준비및무균공정
가.무균공정은명확히규정되어야한다.무균공정과연관된위험과모든관련
요구사항은확인,평가,적합하게관리되어야한다.이러한관리(방안)에대
한허용기준,모니터링요건및유효성검토내용을해당제조소의오염관
리전략에명시해야한다.이러한위험의관리방법및절차를기술하고이
행해야한다.허용된잔류위험을공식적으로문서화해야한다.
나.각제조소의오염관리전략에 따라무균환경준비작업및모든공정단계
중에(벌크제품멸균전후단계등),그리고제품을최종용기에밀봉하기전
까지미립자,미생물,엔도톡신및발열성물질오염을최소화하기위한예방
책을시행해야한다.청정실내에서미립자및섬유를유발하기쉬운물질
을최소화해야한다.
다.A등급환경에대한중요간섭의필요성을줄이고오염위험성을최소화하
기위해가능한경우랍스(RABS),아이솔레이터또는기타시스템과같은
설비의사용을고려해야한다.사람에의한직접적인중요간섭을제거하기
위해로봇및공정자동화도고려할수있다(예:건열터널,자동화된동결
건조기적재,증기멸균장치(SIP)).
라.청정등급별작업의예
-38-등급 무균작업준비및무균공정작업의예
A-충전설비의무균조립
-최종멸균등급필터이후무균상태(멸균된제품접촉표면이노출된)에서조작된연결
부.이연결부는가능할때마다증기멸균(Steam-in-place)하여야함.
-무균조제및무균혼합
-무균벌크제품과무균용기및마개의보급
-멸균기에서보호장치가없는(예:포장되지않은)물품의제거및냉각
-무균충전라인에 포장되지않은상태의멸균된1차포장구성품의준비및운반
-무균충전,앰플이나바이알마개와같은용기밀봉,마개가없거나부분적으로마개가
닫힌바이알의이송
-동결건조기에적재
B-A등급에대한주변환경지원(아이솔레이터안에있지않은경우)
-구성품,설비,보조물품을A등급으로이동시키기위해주변환경으로부터보호하면서
운반또는준비
C-검체채취,분배등여과된용액조제
D-설비세척
-세척후구성품,설비,부속품처리
-멸균전세척한구성품,설비,부속품을헤파필터로여과된공기흐름의보호아래에서조립
-무균연결장치를사용하여밀폐및멸균된일회용시스템(SUS)조립
마.최종제형이여과될수없는무균제품의경우다음사항을고려해야한다.
1)모든제품및구성품에접촉하는설비는사용전에멸균해야한다.
2)모든원료약품또는중간체를멸균하여무균적으로투입해야한다.
3)벌크용액또는중간체는멸균해야한다.
바.직접적또는간접적으로제품과접촉하는설비,구성품및부속품에대해
멸균후포장해체,조립및준비는무균공정으로처리하여야하며,주변환
경이B등급인A등급에서수행되어야한다.멸균제품의충전라인조립및
충전은무균공정으로처리하여야하며,주변환경이B등급인A등급에서수
행되어야한다.아이솔레이터를사용하는경우주변환경은제4.1호다목을
따라야한다.
사.연고제,크림제,현탁제,유제등무균의약품의조제및충전은해당제품-39-및구성품이환경에노출된이후에해당제품이여과되지않거나(멸균등급
필터를통해)최종멸균되지않은경우주변환경이B등급인A등급구역에
서이행되어야한다.아이솔레이터또는랍스(RABS)를사용하는경우주변
환경은제4.1호다목을따라야한다.
아.무균연결은이후에멸균장치로멸균하거나인근환경으로부터의오염가능
성을최소화시키는무균연결장치를사용하지않는한주변환경이B등급
배경인A등급구역에서시행되어야한다.무균연결장치는오염위험을완화
하도록설계되어야한다.아이솔레이터를사용하는경우,주변환경은제4.1
호다목을따라야한다.무균연결을적절히평가하고그에대한유효성을
입증해야한다.무균연결장치관련요건은제8.14호다목및제8.14호라목을
참조한다.
자.무균조작(비무균연결장치포함)은미리조립되고멸균된설비와같은엔
지니어링설계솔루션을활용하여최소화해야한다.가능한경우제품과
접촉하는배관및설비는미리조립하고자동멸균장치로멸균해야한다.
차.생산중에발생할수있는허용되고적격한간섭(내재적간섭및시정간
섭모두)에대해승인목록이있어야한다(제9.5호다목참조).간섭은환경,
공정,제품의오염위험을효과적으로최소화할수있도록신중하게설계되
어야한다.공기흐름및중요표면과제품에대한모든영향을고려하여간
섭을설계해야한다.가능한엔지니어링솔루션을사용하여간섭중작업원
의등장을최소화해야한다.조작시멸균도구의적절한사용을포함하여
무균기술표준을항상준수해야한다.내재적간섭과시정간섭유형과수
행방법을목록화한절차는최신상태를유지해야하며,위험관리및공정
모의작업을통해먼저평가되어야한다.검증되지않은간섭은해당간섭과
관련된위험을충분히고려하고품질부서의승인이있을경우에예외적인
상황에서만사용해야한다.시행된간섭에대한세부사항은제조업체의의
약품품질시스템에따라위험성평가를수행하고,기록하며,전면적인조사를
수행해야한다.모든검증되지않은간섭은품질부서에서철저히평가하여
제조단위판정시고려해야한다.
카.간섭과작업정지는제조기록서에기록해야한다.각각의작업정지나간
섭은관련된시간,해당하는기간과참여한작업원에대한정보를포함하여
충분히문서화하여야한다(제9.5호다목참조).-40-타.다음각항목과같은무균작업준비및무균공정의단계별시간은최소화
시켜야하며,정하여검증된최대허용시간이내로제한해야한다.
1)설비,구성품및세척용기에대한건조와멸균사이의유지시간
2)멸균된설비,구성품및용기에대한사용전유지시간,충전또는조립
하는동안유지시간
3)랍스(RABS)또는아이솔레이터와같이오염이제거된환경에대한사용
전유지시간
4)제품의작업준비시작부터무균충전공정을완료하여멸균또는미생물
제거필터를통한여과(적용가능한경우)까지걸리는시간.제품의조성
및규정된보관방법을고려하여각제품에대한최대허용시간을설정
해야한다.
5)멸균된제품에대한충전전까지유지시간
6)무균공정시간
7)충전시간
파.청정실에서의작업원행동을포함하여공정작업이올바르게수행되고있
음을확인하고부적절한작업이감지되면이를관리할수있도록,무균공
정에특화된전문지식을보유한작업원이무균작업(무균공정모의시험 포
함)을정기적으로관찰해야한다.
8.3무균제품의최종공정
가.개방된1차포장용기는마개가완전히삽입될때까지제4.1호다목에서설
명한바와같이적절한주변환경을가진A등급조건하에서보관되어야
한다.부분적으로마개가삽입된바이알또는프리필드시린지는제8.13호바
목을따른다.-41-나.적절히검증된방법으로최종용기를밀봉해야한다.BFS,FFS,소용량
및대용량수액백(SVP&LVP),유리또는플라스틱앰플등용융작업
(fusion)으로밀봉하는최종용기의경우밀봉의완전성에영향을미치는중
요파라미터와변수에대해평가,설정,효과적인관리및공정중모니터링
을실시해야한다.유리앰플,BFS용기,소용량용기(100ml이하)의경우
100%완전성시험을거쳐야한다.용융작업으로밀봉하는대용량용기(100
ml초과)의경우과학적으로정당화되고기존절차의일관성과높은수준의
공정관리를보여주는데이터에근거할경우검체채취를축소할수있다.
육안검사는적합한완전성시험방법으로고려될수없음을유념해야한다.
다.용융작업이아닌다른시스템을사용하는제품의검체를채취하고검증된
방법을통해완전성을확인해야한다.사용중인용기및밀폐시스템에대
한지식과경험을기반으로시험주기를설정해야한다.과학적으로타당한
검체채취계획을사용해야한다.공급업체관리,포장자재규격및공정지
식등의정보를기반으로검체크기를정해야한다.
라.진공상태에서밀봉된용기는출하전적절하게미리선정된기간이후와
제품의유효기간동안진공유지상태에대한시험을거쳐야한다.
마.용기마개완전성밸리데이션시용기의완전성에부정적인영향을미칠
수있는운송또는선적요건(예:감압또는극한기온)을고려해야한다.
바.바이알캡을씌우는작업(crimping)에사용된설비가다량의입자를발생
시키는경우적절한공기배출장치를구비하고물리적으로분리된작업대
에해당설비를설치하는등입자로인한오염을막기위한조치를취해야
한다.
사.무균충전된제품의바이알캡핑(capping)은멸균된캡을사용하여무균
공정으로수행하거나,무균공정구역밖에서청정공정으로수행할수있다.
후자의방식이채택된경우무균공정구역을벗어나는지점까지A등급조
건으로바이알을보호하여야하며이후캡이씌워지기전까지A등급공기
를공급하여타전된바이알을보호해야한다.A등급공기의공급을지원하
는주변환경은최소한D등급요건을충족해야한다.캡핑이수동으로수행
되는경우에는,적절히설계된아이솔레이터나주변환경이B등급인A등급
구역과같은,A등급조건에서수행되어야한다.-42-아.A등급공기의공급을통해보호되는청정공정으로무균충전된제품의마
개에대한캡핑을수행하는경우,마개가누락되거나위치에서벗어난바이
알은캡핑전에부적합으로처리해야한다.마개높이를감지하기위해적
절히검증되고자동화된방법을마련해야한다.캡핑작업구역에서작업원
간섭이필요한경우,바이알과의직접적인접촉을방지하고오염을최소화
하기위해적절한기술적방법및조직적방법을사용해야한다.랍스
(RABS)및아이솔레이터는필요한조건을보장하는데도움이될수있다.
자.모든주사제의충전된용기들은외부적요인으로인한오염또는기타결
함에대해개별적으로검사되어야한다.결함분류와중요도는적격성평가
시결정되어야하며위험성과종래의이력에대한지식을기반으로결함분
류및중요도를결정해야한다.고려해야할요인들은환자에미칠수있는
결함의잠재적영향과투여경로를포함하지만그에국한되지는않는다.여
러결함유형을분류하고제조단위성능을분석해야한다.공정시확인되
는일반적인결함수와비교하여(정기및경향데이터기반)비정상적인수
준의결함이있는제조단위의경우조사를실시해야한다.모든등급의결
함을포착하는결함라이브러리를구축하고유지관리해야한다.결함라이
브러리는생산및품질보증관련작업원의교육에사용해야한다.적합용
기에대한추후검체채취및검사시중요결함이확인되지않아야한다.
추후확인되는모든중요결함은기존의검사절차의실패를의미하므로그
에대한조사를실시해야한다.
차.수동검사를하는경우적합하게관리된조명및배경조건하에서실시해
야한다.검사속도는적절히통제되고검증되어야한다.검사를수행하는
작업원은최소1년에한번육안검사적격성평가(교정용렌즈를일반적으로
착용하는경우착용하고평가진행)를받아야한다.제조업체의결함라이
브러리세트에서채취한적절한검체를사용하고최악의시나리오(예:검사
시간,컨베이어시스템으로제품이작업원에게이송되는경우라인속도,용
기크기또는피로감)를고려하여적격성평가를시행하고시력검사또한
평가대상으로고려해야한다.작업원에대한방해요소를최소화시키고검
사시적절한기간동안자주휴식을취할수있도록해야한다.
카.자동화된검사방식을사용하는경우해당공정은결함(제품의품질,안전
성에영향을미칠수있는결함)을감지하기위해검증되어야하고수동검사-43-방법과동일하거나더효과적이어야한다.설비성능은가동전및제조단
위전체에서정기적인간격으로대표결함을사용하여검증되어야한다.
타.검사결과를기록하고결함유형및개수에대한경향을파악해야한다.
통계원칙을기반으로다양한결함유형에대한부적합수준에대한경향도
파악해야한다.이상경향이확인될경우조사의일부로시판되고있는제
품에미치는영향을평가해야한다.
8.4멸균
가.가능한경우완제품은검증되어관리되는멸균공정을사용하여최종멸균
해야한다.이는검증되어관리되는멸균여과공정이나 무균공정보다무균
성을더크게보장하기때문이다.제품을최종멸균할수없는경우무균성
보증을더향상시키기위해무균공정과함께무균공정이후최종열처리를
고려해야한다.
나.멸균에사용되는설비의선정,설계및설치위치와,멸균주기(프로그램)은
멸균공정의반복성과신뢰성을입증하는과학적원리및데이터를기반으
로한다.모든매개변수를정의해야하고,중요한경우이러한매개변수를
관리하고,모니터링하며,기록해야한다.
다.모든멸균공정은검증해야한다.밸리데이션연구는의약품조성,보관조
건,멸균대상제품또는물질조제부터멸균전까지의최대시간을고려해
야한다.멸균공정을채택하기전에제품및설비에대한적합성과각적재
유형의모든부분에서목표로한멸균상태를일관적으로달성할수있는지
물리적측정방법및적절한경우생물학적지표를사용하여검증해야한다.
효과적인멸균을위해제품전체와설비및자재표면에는필요한처리를
해야하고멸균공정은해당처리작업이달성되었는지보증할수있도록설
계해야한다.
라.채택된제품멸균방법이현재유효한공정서에기술되어있지않은경우
또는단순한수성용액이아닌제품에해당멸균방법이사용된경우에는
특별한주의를기울여야한다.가능하면가열멸균방법을선택한다.
마.모든멸균공정에대해검증된적재패턴을구축하고,적재패턴은주기적으-44-로재검증해야한다.전반적인적재밸리데이션전략의일부로최대및최
소적재량도고려해야한다.
바.멸균공정의타당성은위험성을기반으로미리정한주기마다검토및입증
해야한다.가열멸균주기는최악의경우로간주되는적재패턴에대해최
소한1년에한번씩주기적으로재검증되어야한다.기타적재패턴은오
염관리전략에서 타당한주기로검증되어야한다.
사.일상적인운영매개변수를설정하고모든멸균공정에적용해야한다(예:
물리적매개변수및적재패턴).
아.검증된매개변수에적합하지않은멸균주기를감지하기위한메커니즘을
구축해야한다.실패한멸균공정또는검증된공정에서벗어난멸균(예:가
열주기가더길거나짧은경우)공정은조사해야한다.
자.적절한곳에적합한생물학적지표를위치해놓는것은멸균공정밸리데이
션지원을위한부가적인방법으로고려할수있다.제조사의지침에따라
생물학적지표를보관하고사용해야한다.멸균공정밸리데이션지원이나
멸균공정(예:에틸렌옥사이드)모니터링에생물학적지표를사용하는경우
각멸균주기에대해양성대조군으로검사해야한다.생물학적지표를사
용하는경우이로인해제조공정이나다른검사과정에서미생물오염이발
생하지않도록엄격한주의를기울여야한다.다른중요매개변수및공정
설계요소를무시하고생물학적지표결과만별개로사용해서는안된다.
차.생물학적지표의신뢰성은중요하다.공급자는적절한자격을갖춰야하며
생물학적지표의품질을저하시키지않도록운송조건및보관조건이관리되
어야한다.생물학적지표의새로운제조단위또는로트를사용하기전에
해당제조단위의지표생물개체군,순도및특성을확인해야한다.다른주
요변수(예:D값,Z값등)에대해서는일반적으로자격을갖춘공급자가제
공한제조단위성적서로갈음할수있다.
카.제품,장비,구성품에대해멸균되지않은것과멸균된것을구분할수있
는명확한방법이있어야한다.제품,기타장비또는구성품을운반하는바
구니나트레이같은운반장비는제품명,제조번호,멸균여부를명확하게
표시하거나전자시스템으로추적할수있어야한다.제조단위(또는나누어-45-진작은제조단위(sublot),구성품,장비)가멸균공정을거쳤는지여부를나
타내기위해적절한경우오토클레이브테이프또는방사선조사표시기와
같은지표를사용할수있다.그러나해당지표는멸균공정을거쳤는지여
부를나타낼뿐제품이무균인지여부나요구되는무균성보증수준에도달
했는지여부를표시하지는않는다.
타.각멸균작업마다멸균기록을사용할수있어야한다.각멸균주기에는
고유식별코드가있어야한다.제조단위출하절차의일부로서그적합성을
검토및승인해야한다.
파.요구되는경우,특정물질에적합하게검증된방법으로물질,장비및구성
품을멸균해야한다.재오염을방지하기위해멸균이후적합한보호가이
루어져야한다.멸균된물품을멸균한즉시사용하지않는경우해당물품
은적절하게밀봉포장을하여보관해야하며최대유지시간을설정해야한
다.작업원이A등급으로물품을이송하는동안멸균된포장팩의완전성과
구성이보장되어지속적으로제품의무균성이유지되는경우(예:낮은등급
에서높은등급으로제품을이송할때마다제거할수있는여러겹의멸균
포장커버를사용)등의타당성이입증된경우,여러겹의멸균포장재로
포장된물품은청정실에보관하지않아도된다.멸균된물품을밀봉포장을
하여보관하려는경우해당포장공정은멸균전에수행해야한다.
하.물질,장비,구성품및부속품을밀봉포장을하여멸균한후A등급구역으
로이송하려는경우적절하고검증된방법(예:에어락또는이송해치)을사
용해야하며밀봉포장외부에대한소독을실시해야한다.신속이송시스템
(RTP)을사용하는것도고려해야한다.이러한방법들이A등급및B등급
구역의오염위험을효과적으로관리할수있음을입증해야하며,해당소
독절차는A등급및B등급구역으로이송하는물품의포장에대한오염을
허용가능한수준으로낮출수있음을입증해야한다.
거.물질,장비,구성품및부속품이밀봉포장이나밀봉용기에담겨멸균되는
경우,이러한포장시스템은입자,미생물,엔도톡신/발열성물질또는화학
적오염위험을최소화하고선택한멸균방법에적합한지적격성평가를거
쳐야한다.포장시스템을밀봉하는공정은검증되어야한다.검증시멸균
보호용포장시스템의완전성과멸균전최대유지시간및멸균된물품의
최대사용기한을고려해야한다.사용전에각멸균된물품에대한멸균-46-보호용포장시스템의완전성을확인해야한다.
너.제품에직접적또는간접적으로접촉하는부분이아니며무균공정에필요
하지만멸균작업을수행할수없는물질,장비,구성품및부속품에대해서
는,효과적이고검증된소독및이송절차를마련해야한다.해당물품에소
독을한경우다시오염되지않도록보호되어야한다.이러한물품및잠재
적인오염경로에상당하는기타물품은환경모니터링프로그램에포함되어
야한다.
8.5가열멸균
가.각가열멸균주기는적합한정확도와정밀도를지닌설비를사용하여전자
시스템또는인쇄본으로기록해야한다.해당시스템에는멸균주기가검증
된매개변수요건을준수하는지와멸균주기가중단되거나실패했는지를감
지하기위해제어및모니터링장치에안전장치(safeguard)및중복설계
(redundancy)또는이중하나가있어야한다(예:독립된제어및모니터링
시스템에연결된다중또는이중탐침사용).
나.일상적인멸균주기조건(상업생산조건)을올바르게기록하고대표하기
위해,제어및기록또는각각에사용하는온도계탐침의위치는밸리데이
션동안결정하고시스템의설계를기반으로선정해야한다.밸리데이션연
구는시스템제어와기록용탐침의위치에대한적절성을입증할수있도록
설계해야하며,밸리데이션동안동일한위치에별도의모니터링용온도계
탐침을두어시스템제어와기록용탐침의기능과위치를검증해야한다.
다.적재물품전체가요구하는온도에도달한이후에멸균시간측정을시작해
야한다.적재물내의참조탐침으로멸균주기가조절되는경우에는멸균
주기시작전에정해진온도범위내에서적재탐침온도가조절되도록특
히주의를기울여야한다.
라.가열멸균주기의고온단계이후에는냉각기간동안에멸균된적재물이오
염되지않도록주의해야한다.제품또는멸균된원자재와접촉하는모든
냉각용액체또는가스는멸균되어야한다.
마.매개변수기반출하가승인된경우에는제품전주기밸리데이션과제조공정-47-의정기적인모니터링에대한확실한시스템을구축해야한다.이시스템은
정기적으로검토되어야한다.매개변수기반출하와관련된추가사항은이
고시[별표14]에기재되어있다.
8.6습열멸균
가.습열멸균은증기(직접또는간접접촉)를사용할수도있지만,다른멸균
주기설계로인해손상될수있는용기(예:BFS용기,플라스틱백등).사용
가능한과열된용수시스템(캐스케이드또는침지주기)과같은다른시스템도
포함한다.
나.밀봉용기에담긴제품을제외한멸균처리대상물품은건조시키고,공기
제거와증기침투가가능하고멸균공정이후재오염을방지할수있는보호
포장시스템으로포장해야한다.모든적재물품은멸균기에서제거한직후
건조시켜야한다.적재물품의건조상태는멸균공정허용기준의일부로서
육안검사를통해확인해야한다.
다.다공성멸균주기(내구재)의경우공정을모니터링하기위해시간,압력,온
도를사용하고이를기록해야한다.오토클레이브에서꺼낸후멸균된각
물품의손상여부,포장재의완전성및습기여부를검사해야한다.목적에
부합하지않은모든물품은제조구역에서제거하고조사를수행해야한다.
라.사전진공멸균주기를실시할수있는오토클레이브의경우전체멸균기
간동안챔버배수구의온도를기록해야한다.적절한경우적재탐침을사
용할수있으나제어시스템은적재밸리데이션과관련된상태를유지해야
한다.증기멸균장치시스템의경우전체멸균기간동안적절한응축수배
수위치에서온도를기록해야한다.
마.다공성멸균주기의검증은평형시간,노출시간,압력및온도의연관성,
노출중최소및최대온도범위에대한계산을포함해야한다.유체멸균
주기의검증은온도,시간및F0또는이중하나를포함해야한다.주요공
정변수는명시된한계기준(적절한허용치등)이있어야하며,멸균검증및
일상적인멸균주기허용기준의일부로확인되어야한다.
바.멸균주기중진공단계가있거나시스템이멸균후에멸균기주변환경보-48-다낮은압력으로다시돌아가는경우,멸균기에대한누출시험을주기적으
로실시(일반적으로매주)해야한다.
사.멸균공정이공기제거(예:다공성오토클레이브적재물,동결건조기챔버)
를포함하는경우멸균전과멸균하는동안공기제거를적절히보증해야
한다.오토클레이브의경우공기제거시험사이클(일반적으로매일시행됨)
이포함되거나공기감지시스템사용이포함되야한다.멸균처리대상적
재물은효과적인공기제거를지원하도록설계되고응축수축적을방지하도
록자유배수방식이어야한다.
아.BFS또는FFS기술로만든용기등최종멸균되는비강체(non-rigid)용
기의찌그러짐과손상은적절한멸균주기에대한설계및관리를통해예방
해야한다(예:올바른압력,가열및냉각속도,적재패턴설정).
자.멸균을위해증기멸균장치시스템을사용하는경우(예:고정형배관,용기,
동결건조기챔버용),시스템의모든부분이요구되는처리과정을거치도록
해당시스템을적절히설계및검증해야한다.모든구역이효과적으로재
현성있게멸균되는것을보장하도록일상적사용중에적절한위치에서해
당시스템의온도,압력,시간을모니터링해야한다.최초및정기밸리데
이션중에이러한위치가가열속도가가장느린위치를대표하는지와서로
관련되어있는지를입증해야한다.증기멸균장치로시스템을멸균한경우
완전성을유지해야하며,필요한경우양압상태를유지하거나사용전에
멸균환기필터가장착되어있어야한다.
차.과열된용수가열전달매체로사용되는유체적재주기에서가열된용수는
필요한모든접촉지점에일관되게도달해야한다.최초적격성평가연구는
전체적재물의온도맵핑을포함해야한다.노즐이(용수가나오는곳)차단
되지않고배수장치에잔여물이남지않도록설비를정기적으로검사해야
한다.
카.과열된용수오토클레이브에서유체적재물의멸균밸리데이션은전체적
재물의온도맵핑과열침투및재현성연구를포함해야한다.적재물의모
든부분은균일하게가열되어야하고지정된시간동안원하는온도에도달
해야한다.정기적인온도모니터링탐침은적격성평가중에확인된최악의
위치와연관되어야한다.-49-8.7건열멸균
가.건열멸균은공기또는기체의고온을활용하여제품이나물품을멸균한
다.건열멸균은특히엔도톡신및발열성물질과같은제거하기어려운열
에강한오염물질의제거에사용되며,무균충전을위한자재준비시에자
주사용된다.제품,자재또는설비가노출되는시간-온도조합은확립된한
계기준내에서정기적으로작동할때적절하고재현가능한수준의치사율
및엔도톡신/발열성물질제거(또는비활성화)또는이중하나를유발해야
한다.건열멸균공정은멸균기또는연속터널공정에서작동할수있다
(예:유리용기의멸균및발열성물질제거용).
나.터널을통해적절한차압과공기흐름을유지하여공기흐름이A등급무균
구역의완전성및성능을보호하도록멸균터널및발열성물질제거터널을
구성해야한다.공기차압프로파일을평가해야한다.모든공기흐름변화의
영향을평가하여가열프로파일유지를보장해야한다.터널로공급되는모
든공기는적어도헤파필터를거쳐야하고필터완전성을증명하도록정기
적(최소한반년마다)시험을시행해야한다.멸균된자재와접촉하는터널의
모든부분은적절히멸균또는소독해야한다.밸리데이션이나일상적인공
정중에고려해야할중요공정매개변수는다음을포함하지만이에국한되
지않는다.
1)멸균구역내벨트속도또는머무르는시간(dwelltime)
2)온도–최소및최대온도
3)원자재및물품의열침투
4)열분포및균일성
5)공기차압프로파일에의해결정되는공기흐름-열분포및침투연구
와관계됨
다.구성품또는제품이접촉하는장비및물품의발열성물질제거공정의일
부로열공정이사용된경우해당공정이적합한Fh값을제공하고엔도톡-50-신농도에서최소3log감소를초래한다는사실을입증하기위해밸리데이
션연구를수행해야한다.상기연구를통해이사실을입증할경우,멸균
여부를확인하기위한추가요건은없다.
라.엔도톡신을첨가한용기는밸리데이션중에사용해야하고완전히밀봉된
상태로주의깊게관리해야한다.용기는일반적으로가공된재료를대표해
야한다(포장자재의구성,다공성,치수,이론상부피와관련하여).엔도톡
신정량화및회수효율성도입증되어야한다.
마.일반적으로건열오븐은1차포장자재,출발물질또는활성물질을멸균하
거나발열성물질을제거하는데활용되지만다른공정에도사용될수있다.
포장의완전성이유지되지않는한건열멸균기내부는전체멸균공정중과
멸균후유지공정중에더낮은등급의청정구역과관련된양압으로유지되
어야한다.건열멸균기로유입되는모든공기는헤파필터를거쳐야한다.
적격성평가및일상적공정또는각각에서고려해야할중요공정변수는
다음을포함하지만이에국한되지않는다.
1)온도
2)노출기간(시간)
3)챔버압력(과압력이유지되는경우)
4)공기속도
5)건열멸균기내공기품질
6)원자재및물품의열침투(스팟가열이느림)
7)열분포및균일성
8)최소및최대적재물을포함하여,멸균처리대상이거나발열성물질제거
대상인물품의적재패턴및구성
8.8방사선멸균-51-가.방사선멸균은열에민감한원자재및제품의멸균에주로사용된다.자외
선조사는허용가능한멸균방법이아니다.전리방사선멸균에관한구체적
인사항은이고시[별표10]을따른다.
나.밸리데이션절차는제품및포장재의밀도차이에따른영향을고려해야
한다.
8.9에틸렌옥사이드(EO)멸균
가.이방법은다른멸균방법을사용할수없는경우에만사용한다.공정밸리
데이션을수행할때,에틸렌옥사이드(EO)멸균이제품에해로운영향을전
혀미치지않는다는것과가스제거를위해허용된조건및시간내에해당
제품이나물품별로정해진허용한계기준이내로에틸렌옥사이드(EO)잔
류가스와반응산물을제거할수있다는것을증명하여야한다.
나.가스와미생물세포간직접접촉은필수적이다.결정이나건조단백질과
같은물질에둘러싸인생물체가없도록주의해야한다.포장물질의특성,다
공성,양이이공정에중대한영향을미칠수있다.
다.가스에노출시키기전에물품을에틸렌옥사이드(EO)멸균공정에필요한
습도및온도에일치시켜야한다.멸균을위한적재에증기가사용되는경
우적절한품질을갖춰야한다.이에필요한시간은멸균처리이전까지의
시간을최소화하는요구와균형을맞추어야한다.
라.각멸균주기는밸리데이션시행중에최악의위치로확인된지정위치에서
적재물전체에걸쳐분배된적절한수의시험장치를사용하고,적합한생
물학적지표로모니터링해야한다.
마.멸균공정밸리데이션및정기적인모니터링의일부로고려할수있는중요
공정변수는다음을포함하지만이에국한되지않는다.
1)에틸렌옥사이드(EO)가스농도
2)압력-52-3)사용한에틸렌옥사이드(EO)가스의양
4)상대적습도
5)온도
6)노출시간
바.멸균이후,에틸렌옥사이드(EO)가스및반응산물또는각각을포장된제
품에서정해진수준으로제거할수있도록적재물에공기가통하게해야한
다.환기는멸균기챔버나분리된환기챔버또는환기실안에서발생할수
있다.전반적인에틸렌옥사이드(EO)멸균공정밸리데이션의일부로환기
단계를검증해야한다.
8.10최종용기에담긴상태에서멸균할수없는의약품의여과
가.최종용기에서멸균이불가능한제품의경우용액이나액제는멸균한멸균
등급필터(공극크기는최대0.22µm이며멸균여과액을얻기위해적절한밸
리데이션을거침)로여과하여미리멸균된용기에무균충전을해야한다.
사용할필터의선택시해당필터가제품과호환되는지와의약품허가사항
에명시된것과같은지확인해야한다.(제8.15호마목참조).
나.최종멸균필터사용전에액제의바이오버든을적은양으로관리하기위
해제조공정중에다수의지점에서적합한바이오버든감소프리필터및
멸균등급필터또는각각을사용할수있다.다른멸균공정에비해멸균여과
공정은잠재적인추가위험이있으므로,가능한충전지점과가까운지점에
서멸균된멸균등급필터로추가여과를하는것을전반적인오염관리전략의
일부로고려해야한다.
다.프리필터를포함하여여과시스템의구성품선택과여과시스템의구성품
간연결및배치는타당성이입증되고문서화되어야하며,제품의중요품질
속성(CQA)에근거해야한다.여과시스템은섬유및미립자발생이최대한
적어야하고,허용할수없는수준의불순물을발생시키지않아야하며,제
품의품질및효능을변경하는특성을지니지않아야한다.이와유사하게-53-필터의특성은유체에적합해야하고충전대상제품으로인해부정적인영
향을받지않아야한다.제품성분의흡착및필터자체물질의추출/침출
을평가해야한다(제8.15호마목참조).
라.여과시스템은다음을위해설계해야한다.
1)밸리데이션을거친공정매개변수내에서작업허용
2)여과액의무균성유지
3)최종멸균등급필터와제품의최종충전사이에필요한무균연결장치개수
최소화
4)필요한경우세척절차이행
5)필요한경우설비내에서의멸균등멸균절차이행
6)필요한경우여과전후에,가급적이면폐쇄형시스템내에서(in-place)
0.22µm최종멸균등급필터에대한완전성시험을허용한다.폐쇄형시스
템내에서완전성시험방법은제품의품질에부정적인영향을미치지
않도록선택해야한다.
마.액제의무균여과는관련공정서요건에따라검증해야한다.밸리데이션은
제품의여러함량이나다양한제품규격에따라그룹화할수있지만최악
조건하에서이행해야한다.그룹화에대한근거는타당성이입증되어야하
고문서화해야한다.
바.가능한경우필터밸리데이션중에여과해야할제품을멸균등급필터박테
리아제거시험에사용해야한다.박테리아제거시험에사용하기에여과할
제품이적합하지않은경우다른적합한대체제품에대하여타당성을입증
하고시험에사용해야한다.박테리아제거시험에사용된챌린지유기체에
대해서도타당성이입증되어야한다.
사.밸리데이션중고려및설정해야하는여과매개변수는다음을포함하되
이에국한되지않는다.-54-1)필터완전성시험에사용되는습윤성유체:필터제조업체의권고사항및
여과대상유체를기반으로해야한다.적절한완전성시험값의규격을설
정해야한다.제품외에유체로시스템을세척하거나현장(in-situ)에서완
전성시험을하는경우제품품질에유해한영향을미치지않도록적절한
조치를취한다.
2)여과공정조건은다음을포함한다.
가)유체사전여과의유지시간및바이오버든에미치는영향
나)필요한경우유체로필터조절
다)필터가유체와접촉한최대여과시간및총시간
라)최대작업압력
마)유속
바)최대여과양
사)온도
아)알려진양의벌크용액을여과하는데걸리는시간과필터전체에사용
하는차압
아.검증된여과매개변수유지를보장하기위해정기적인공정관리를이행해
야한다.중요공정매개변수의결과(알려진용량의벌크용액을여과하는
데걸리는최소시간과필터차압을포함하되이에국한되지않음)를제조
단위기록에포함해야한다.제조과정중중요매개변수와유의한차이가
있는경우문서화하고조사해야한다.
자.멸균된필터조립의완전성은사용전에완전성시험(필터사용전멸균
후완전성시험또는PUPSIT)을통해입증되어야하며,이는필터사용
전에여과를준비하면서발생할수있는완전성침해및손실을확인하기-55-위함이다.유체멸균에사용하는멸균등급필터는필터하우징에서필터를
제거하기전에사용후비파괴완전성시험을거쳐야한다.완전성시험
공정은검증되어야하고시험결과는밸리데이션중설정된필터의미생
물제거능력과연관되어야한다.사용한시험의예시로는버블포인트
(bubblepoint),확산흐름(diffusiveflow),물침투또는압력유지시험이
있다.공정제약요인(예:매우적은양의용액여과)으로인해PUPSIT이
항상가능하지않을수있다.이러한경우비완전성여과시스템의위험성
을완화하기위해철저한위험평가를수행하고적절한관리로적합성을
달성한다는전제하에다른대체방법을이행할수있다.이러한위험평
가에서고려해야할사항은다음을포함하지만이에국한되지않는다.
1)필터손상가능성을최소화하도록필터멸균공정에대한심층지식및
관리
2)다음을포함하기위해공급체인에대한심층지식및관리
가)계약멸균시설
나)명시된운송메커니즘
다)멸균된필터포장(운송및보관중에필터손상방지를위함)
3)다음에대한심층공정지식
가)미립자부담등특정제품유형,필터완전성값에대한영향의위험
성여부(예:완전성시험값이변경되어사용후필터완전성시험중
에비완전성필터를감지하지못할가능성)
나)최종멸균등급필터사용전사전여과및처리단계(이단계는멸균여
과전에미립자부담을제거하고제품을정화함)
차.중요한멸균가스및공기에대한벤트필터(제품의무균성과직접연관
된)의완전성은필터어셈블리또는하우징안에남은필터를사용후에시
험하여확인해야한다.-56-카.중요하지않은공기또는가스에대한벤트필터의완전성은적절한간격
으로확인및기록해야한다.가스필터가장시간제자리에설치되어있는
경우,필터를설치할때와교체전에완전성시험을실시해야한다.사용최
대기간을명시하고위험성을기반으로모니터링해야한다(예:해당하는경
우허용되는최대사용횟수,열처리주기및멸균주기고려).
타.가스여과의경우,필터또는필터장비가의도하지않게습해지거나젖는
것을방지해야한다.
파.특정한유체의무균성을달성하도록여러필터가구성된시스템으로서멸
균여과공정을검증하는경우여과시스템은단일멸균장치로고려되며시
스템내모든필터는사용후에완전성검사를만족스러운수준으로통과해
야한다.
하.다중여과시스템(2차멸균등급필터가백업장치로존재하지만무균공정
에하나의필터만필요한것으로검증된경우)에서는1차멸균등급필터의
사용후완전성시험을시행해야하며,필터의완전성이통합된것으로입
증된경우2차(백업)필터에대한사용후완전성시험은필요하지않다.그
러나1차필터에대한사용후완전성시험을통과하지못한경우,그이유
에대한조사및위험평가와함께2차(다중)필터에대한사용후완전성
시험을수행해야한다.
거.최종멸균여과직전에벌크제품에서바이오버든검체를채취해야한다.
다중여과설정(설치)을사용하는경우,첫번째필터앞에설정해야한다.
검체채취시스템은오염원이유입되지않도록설계해야한다.
너.하나의제조단위에대한처리과정이끝나면멸균등급필터를폐기해야하
며,사용에대한밸리데이션을실시하지않은경우작업일기준1일을초과
하여동일한필터를지속적으로사용하여서는안된다.
더.제품의캠페인생산이오염관리전략에서 적절하게타당성을입증하고검증
된경우필터사용자는다음을수행해야한다.
1)특정한유체의멸균여과공정에대한필터사용기간과연관된위험성을
평가하고문서화한다.-57-2)특정한멸균여과공정및유체에대한필터사용기간이최종멸균등급
필터의성능이나여과액품질을침해하지않는다는것을입증하도록무
균공정모의시험을 포함한효과적인밸리데이션및적격성평가를실시하
고문서화한다.
3)검증된최대필터사용기간을문서화하고해당기간을초과할경우필터
를사용하지않도록관리한다.이에대한기록서를유지보관해야한다.
4)유체또는세정제잔류물로오염되거나다른방식으로결함이생긴필터
는사용하지않고제거하도록관리한다.
8.11성형/충전/밀봉(FFS)기술
가.최종멸균제품에사용하는FFS기계는제8.1호다목및라목의환경적요건
을준수해야한다.무균제조공정에 사용하는FFS기계는제8.2호라목의환
경적요건을준수해야한다.
나.자재조립,공급및처리과정을적절히관리하여FFS공정에사용되는
포장필름의오염을최소화해야한다.포장필름의중요성으로인해공급되
는필름이명시된규격을충족하고원자재두께및강도,미생물및미립자
오염,완전성및아트워크(artwork)등사항을포함하여적절한품질을갖
추도록절차를이행해야한다.검체채취빈도,바이오버든,해당하는경우
포장필름및관련자재의엔도톡신및발열성물질수치를의약품품질시스
템내에서규정및관리해야하며오염관리전략에서 고려해야한다.
다.설치,충전,밀봉및절단공정등설비작업을이해하고평가하는데특별
히주의하여중요공정매개변수를적절히이해,검증,관리및모니터링해
야한다.
라.용기팽창이나제품의충전(overlay)등에사용되는모든제품접촉가스
는가급적사용점에가깝도록적절히여과되어야한다.제6.3호가목및제
6.3호나목에제시된바와같이사용된가스의품질과가스여과시스템의
효율성을주기적으로확인해야한다.-58-마.FFS적격성평가중확인된관리대책은오염관리전략과 일치해야한다.고
려해야할측면은다음을포함하되이에국한되지않는다.
1)중요구역의경계선설정
2)환경관리및모니터링(기계와기계가위치한환경모두에서)
3)작업원갱의요건
4)제품충전라인및여과시스템(관련된경우)의완전성시험
5)제조단위또는충전캠페인기간
6)필름오염제거또는멸균에필요한모든요건을포함하는포장필름의
관리
7)설비의자동세척장치및자동멸균장치(필요한경우)
8)기계작업,설정및알람관리(관련된경우)
바.FFS에대한중요공정매개변수는설비적격성평가중결정되어야하며
다음을포함하되이에국한되지않는다.
1)검증된매개변수에따른균일한포장치수및절단설정
2)검증된성형온도(사전가열및냉각포함),적절한성형시간및압력의
설정,유지관리및모니터링
3)검증된밀봉온도,밀봉전반의밀봉온도균일성,밀봉시간및압력의
설정,유지관리및모니터링
4)환경및제품온도
5)포장밀봉강도및균일성에대한제조단위별시험-59-6)올바른충전용량,속도및균일성설정
7)장치의완전성을손상하지않기위한추가적인프린트(제조단위코딩),
엠보싱(embossing)또는디보싱(debossing)설정
8)충전용기에대한완전성시험방법및매개변수(제8.3호다목참조)
사.생산중FFS중요공정매개변수및설비작업의확인,모니터링및기록
에적절한절차를적용해야한다.
아.작업절차는성형및밀봉문제를감지하고시정하는방법을포함해야한
다.부적합처리된장치또는밀봉문제를기록및조사해야한다.
자.위험에기반한적절한유지관리절차를확립해야하며,이절차에는장치
밀봉의효과성에있어중요한장비유지관리및검사계획이포함되어야한
다.제품품질에잠재적인우려사항이있을것으로파악된모든문제를기
록하고조사해야한다.
8.12블로우/충전/밀봉(BFS)기술
가.최종멸균제품의제조에사용되는BFS장비는최소한D등급의환경에
설치해야한다.충전지점은제8.1호다목및라목의환경요건을준수해야
한다.
나.무균공정에사용되는BFS기술
1)무균충전용셔틀식장비의경우패리슨이해당환경에개방되어있고,따
라서패리슨(parison)압출,블로우몰딩및밀봉이진행되는구역은중요
구역에서A등급조건을충족해야한다.충전작업환경은비작업시와작
업시에생물성입자및총입자한계기준에대한A등급조건을충족하
도록설계및유지관리해야한다.
2)무균충전에사용되는로터리타입장비의경우패리슨은형성된후일반
적으로폐쇄되며,패리슨내의충전환경은비작업시및작업시에생물
성입자및총입자한계기준에대한A등급조건을충족하도록설계및-60-유지관리해야한다.
3)장비는A등급및B등급작업복을사용하는경우최소한C등급환경에설
치해야한다.C등급구역에서A/B등급작업복을입은작업원에대한미생
물모니터링은위험관리원칙에따라수행되어야하며해당작업원이수
행하는활동을고려하여한계기준과모니터링빈도를적용해야한다.
다.작업중고분자압출및절단시생성되는입자와BFS설비의중요충전
구역크기가제한된점으로인해BFS설비에대한작업중총입자모니터
링은기대되지않는다.그러나충전공정환경의중요구역이작업시A등
급조건을충족함을장비의설계가보장한다는점을증명할수있는데이터
가이용가능해야한다.
라.BFS공정의실행가능한환경모니터링은위험기반으로진행해야하며
이별표제9호에따라설계해야한다.설비조립등중요공정의전체기간
동안작업중실행가능한모니터링을수행해야한다.로터리타입의BFS
설비의경우,중요충전구역에대한모니터링이가능하지않을수있다는
점을인지한다.
마.환경관리및모니터링프로그램이행시BFS공정으로형성되는이송부
품및복잡한공기흐름통로와공정에따른고열출력효과를고려해야한
다(예:공기흐름시각화연구및필요한경우이에상응하는연구를통해).
환경모니터링프로그램은또한에어필터구성,에어필터완전성,냉각시
스템완전성(제6.4호가목참조),설비설계및적격성평가등의요인을고
려해야한다.
바.몰딩(moulding)한용기의압출,성형또는밀봉중용기의중요표면과접
촉한공기또는기타가스에대해적절한여과를이행해야한다.이별표
제6.3호가목및나목에제시된바와같이사용된가스의품질과가스여과
시스템의효율성을주기적으로검증해야한다.
사.미립자및고분자과립의미생물오염은고분자과립보관,검체채취,분
배시스템의적절한설계,관리및유지를통해방지해야한다.
아.몰드된용기에대한적절한무균성을보장하도록압출시스템의능력을이-61-해하고밸리데이션해야한다.검체채취빈도,바이오버든,해당하는경우
정제되지않은고분자의엔도톡신및발열성물질수치를의약품품질시스템
내에서정의및관리해야하며오염관리전략에서 고려해야한다.
자.충전또는압출,성형및밀봉의중단을요구하는간섭과필요에따라기
계의재멸균을요구하는간섭애대해충전절차서에명확히규정하여기술
해야하며,적절한경우무균공정모의시험에 포함해야한다(제9.5호다목,제
9.5호라목,제9.5호마목참조).
차.BFS적격성평가중확인된관리대책은제조소의오염관리전략과 일치해야
한다.고려해야할측면은다음을포함하되이에국한되지않는다.
1)중요구역의경계선설정
2)환경관리및모니터링(기계와기계가위치한환경모두에서)
3)작업원갱의요건
4)제품충전라인및여과시스템의완전성시험(관련된경우)
5)제조단위또는충전캠페인기간
6)분배시스템및중요압출온도를포함한고분자과립의관리
7)설비의자동세척장치및자동멸균장치(필요한경우)
8)기계운전,설정및알람관리(관련된경우)
카.BFS에대한중요공정매개변수는장비적격성평가중결정되어야하며
다음을포함하되이에국한되지않는다.
1)제품파이프라인및충전바늘(맨드릴)의자동세척장치및자동멸균장치
2)패리슨두께에대한온도,속도및압출기스롯트(throat)설정등압출
매개변수의설정,유지관리및모니터링-62-3)제품안전성에필요한경우냉각률을포함하여몰드온도설정,유지관
리및모니터링
4)몰딩장치에추가되는보조자재(예:병뚜껑)의준비및멸균
5)중요압출,이송및충전구역의환경관리,세척,멸균및모니터링
6)용기의중요지점에서포장벽두께의제조단위별시험
7)올바른충전용량,속도및균일성설정
8)장치완전성및품질이손상되지않음을보장하는모든추가프린팅(제
조단위코딩),엠보싱또는디보싱설정
9)모든충전된용기에대한100%완전성시험방법및매개변수(제8.3호다
목참조)
10)충전된장치주변의필요없는플라스틱을제거하는데사용되는절단기
또는펀치설정(플래시제거)
타.생산중BFS중요공정매개변수및설비작업에대한확인,모니터링및
기록시에적절한절차를적용해야한다.
파.작업절차는블로우,성형및밀봉문제를감지하고시정하는방법을포함
해야한다.부적합처리된용기또는밀봉문제를기록및조사해야한다.
하.BFS공정이몰딩된용기에구성품을추가하는경우(예:LVP병에뚜껑
추가),이러한구성품은청정하고관리된절차를통해적절하게오염제거
후공정에투입되어야한다.
1)무균공정의경우,중요표면의멸균성을보장하기위해구성품의추가는
사전멸균된구성품을사용하며A등급조건에서수행해야한다.
2)최종멸균제품의경우,최종멸균공정밸리데이션을통해멸균중젖지않은-63-구역을포함하여구성품과몰딩된용기사이에존재하는모든중요한제품
경로의멸균성을확인해야한다.
3)시험절차는구성품과몰딩된용기의효과적인밀봉을보장하도록설정되
어검증되어야한다.
거.위험에기반한적절한유지관리절차를확립해야하며,이절차에는용기
의밀봉및완전성의효율성에중요한물품의유지관리및검사계획이포
함되어야한다.
너.용기성형시사용되는몰드는중요설비로고려되며,몰드에변경사항이
있는경우완제품용기완전성을평가하고평가후필요한경우밸리데이션
을통해입증해야한다.제품품질에잠재적인우려사항이있을것으로파
악된모든문제를문서화하고조사해야한다.
8.13동결건조
가.동결건조는중요공정단계이며,제품이나원자재의무균성에영향을미칠
수있는모든활동은멸균된제품의무균작업이확장된것으로간주해야
한다.제품충전을시작으로동결건조공정이완료하기전까지미생물및
미립자오염을방지하여제품또는원자재의무균성을유지하도록동결건조
설비및공정을설계해야한다.모든관리조치는제조소의오염관리전략에
따라결정되어야한다.
나.동결건조기및관련장비(예:트레이,바이알지지고리)의멸균에대해밸
리데이션을실시하고,무균공정모의시험 중에멸균주기간유지시간을적
절히검증해야한다(제9.5호나목참조).시스템설계에따라동결건조기를
정기적으로멸균해야한다.유지관리및세척이후에다시멸균을시행해야
한다.멸균된동결건조기와관련설비는멸균후에오염으로부터보호해야
한다.
다.동결건조기,관련제품이송,적재및하역영역은가능한작업자간섭을
최소화하도록설계되어야한다.동결건조기멸균빈도는설계및사용중
시스템오염과관련된위험에따라결정하여야한다.배리어기술분리없
이수동으로적재또는하역하는동결건조기는각적재작업전에매번멸균-64-하여야한다.자동시스템에의해적재및하역되거나폐쇄형배리어시스
템에의해보호되는동결건조기의경우멸균작업빈도에대한타당성을입
증하고오염관리전략의 일부로문서화해야한다.
라.동결건조기시스템의완전성은멸균후와동결건조중에유지되어야한다.
동결건조기완전성유지를위해사용하는필터는시스템사용전매번멸균
해야하며,제조단위출하의일부로완전성시험결과를포함해야한다.챔
버의진공및누출완전성검사빈도를문서화하고동결건조기로의최대허
용공기누출량을매주기시작시마다명시하고확인해야한다.
마.동결건조기트레이가변형또는손상되지않았음을보장하도록정기적으로
확인해야한다.
바.적재(및하역,이는동결건조된물질이여전히밀봉되지않고노출되는경
우)설계를위한고려사항은다음을포함하되이에국한되지않는다.
1)동결건조기내적재패턴을명시하고문서화해야한다.
2)항상A등급조건하에서작업원의직접간섭을최소화하기위해설계된
방식으로부분적으로밀봉된용기를동결건조기로이송해야한다.부분
적으로밀봉된용기이송에사용하는시스템의청정도를유지하도록컨
베이어시스템또는이동식운송시스템(예:청정공기이송카트,이동
식단일방향공기흐름작업대)등의기술을활용해야한다.혹은밸리데이
션이입증된경우A등급에서밀폐되고B등급구역에서재개봉되지않은
트레이는마개가부분삽입된바이알(예:적절히밀폐된박스)을보호하
는데사용될수있다.
3)운송장치와적재구역의환기가공기흐름패턴에부정적인영향을미쳐
서는안된다.
4)밀봉되지않은용기(부분적으로밀봉된바이알등)는A등급조건하에서
유지관리되어야하며,일반적으로물리적배리어기술이나다른적절한
조치를통해작업원과분리해야한다.
5)동결건조기챔버개방전에마개가완전히삽입되지않은경우동결건조-65-기에서제거한제품은이후처리작업중에A등급조건을유지해야한다.
6)동결건조기에적재및하역시사용되는기구(예:트레이,백,설치장비,
핀셋)는멸균해야한다.
8.14폐쇄형시스템
가.폐쇄형시스템사용시인접한환경에서유입된미생물,미립자,화학적오
염의위험성을줄일수있다.폐쇄형시스템은항상수동적조작의필요성
과관련위험을줄이도록설계되어야한다.
나.무균작업에사용되는폐쇄형시스템의모든제품접촉표면에대한무균
성을보장하는것이중요하다.무균작업에사용되는폐쇄형시스템을설계
하고선택할경우무균성의유지를보장해야한다.최종멸균등급필터사용
이후멸균된제품통로에멸균설비(예:튜빙,배관)를무균적으로연결하도
록설계해야한다(예:무균연결장치).
다.무균연결장치에사용된자재의완전성을보장하도록적절한조치를이행
해야한다.완전성을달성하는방법을확정하고이를오염관리전략에 포함
해야한다.제품무균성침해위험이있는경우적절한시스템의완전성시
험을고려해야한다.공급자평가에는시스템의무균성손상을유발할수
있는잠재적고장모드와관련된데이터수집분석을포함해야한다.
라.폐쇄형시스템이위치하는주변환경은시스템설계및수행한공정에근
거해야한다.무균공정및폐쇄형시스템의완전성이손상될위험이있는
경우,폐쇄형시스템은A등급에위치해야한다.해당시스템이모든용법
(예:압력시험및모니터링또는각각)에서완전성을유지한다면더낮은
등급의구역에위치할수있다.청정구역간이동은철저히평가되어야한
다(제4호차목참조).폐쇄형시스템을개방할경우(예:벌크제조라인유지
관리를위해)원자재에적절하게등급분류된구역(예:최종멸균공정의경우
C등급,무균공정의경우A등급)에서공정을수행하거나추가세척및소
독(무균공정의경우멸균)을실시해야한다.
8.15일회용시스템(SUS)-66-가.일회용시스템은재사용설비대체품으로사용되는무균의약품의제조시
에활용하는기술이다.이시스템은개별구성요소혹은백,필터,튜빙,연
결장치,밸브,보관용병,센서등과같이여러자재들로구성될수있다.일
회용시스템은수동개입의복잡성과조작의필요성을줄이도록설계되어야
한다.
나.일회용시스템과연관된특정위험성은오염관리전략의 일부로평가되어야
한다.이러한위험성은다음을포함하되이에국한되지않는다.
1)제품과제품이접촉하는표면사이에상호작용(흡착또는침출물및추
출물)
2)고정형재사용시스템과비교한시스템의취약성
3)수동작업(시스템검사및처리포함)및제작된연결장치수와복잡성
증가
4)조립의복잡성
5)멸균등급필터에대한사용전사용후완전성시험수행(제8.10호자목
참조)
6)구멍및누출의위험
7)외부포장개봉시점에시스템을침해할가능성
8)미립자오염의위험성
다.일회용시스템에대한멸균공정은검증되어야하며시스템성능에부정적
인영향을미치지않음을증명해야한다.
라.멸균등일회용시스템을선택및사용하는경우해당시스템공급자의평
가가중요하다.무균일회용시스템의경우,공급자적격성평가의일환으로
무균성을확인해야하며각장치수령시멸균증거를확인해야한다.-67-마.제품접촉표면과제품의흡착및반응성은공정조건에서평가되어야한
다.
바.특히시스템이고분자기반물질로형성된경우일회용시스템의추출및
침출프로파일과제품품질에미치는영향을평가해야한다.추출물프로파
일데이터의적용가능성을평가하도록각자재에대한평가를시행해야한
다.가공물질을흡수할수있는물질또는물질접촉시간이장시간인물
질을포함하여침출물로인해위험이높은것으로고려되는자재의경우,
안전성문제등을포함하여침출물프로파일연구평가를고려해야한다.
모의시험을거친처리조건을적용하는경우실제처리조건을정확하게
반영하고과학적근거를기반으로해야한다.
사.일회용시스템은의도된작업조건하에서공정처리를통해완전성을유지
하도록설계되어야한다.정기적인공정이나운송중에일회용자재가더
극한적인조건(예:냉동및해동공정)에노출될수있는경우해당자재의
구조적완전성에주의를기울여야한다.또한상기조건하에서무균연결장
치(열로밀봉된장치및기계적으로밀봉된장치모두)의완전성이유지됨
을입증해야한다.
아.제품및공정의위험성또는중요도에해당하는일회용시스템에대한허
용기준을확립하고이행해야한다.일회용시스템의각부품이승인된규
격에따라제조,공급,발송되었는지를수령즉시확인해야한다.또한사용
전에외부포장에대한육안검사(예:상자(carton)외형,제품파우치),라
벨프린트,첨부문서검토(예:적합증명서및멸균증명서)를실시하고문
서화해야한다.
자.조립,연결등일회용시스템의중요수동처리작업은무균공정모의시험
중에적절히관리되고확인되어야한다.
9.환경및공정모니터링
9.1일반사항
가.제조소의환경및공정모니터링프로그램은전반적인오염관리전략(CCS)
의일부분으로관리되어야하고,미생물및미립자오염의위험을최소화하-68-도록설계된관리절차를모니터링하기위해사용된다.모니터링시스템의
개별요소(생물성입자및비생물성입자,무균공정모의시험 )별신뢰성은제
한적이다.따라서개별요소만으로(제조환경의)무균성지표를판단하지
않도록유의해야한다.개별요소들을종합적으로고려할때,해당결과는
모니터링중인시스템의설계,밸리데이션,운용의신뢰성을확인하는데도
움이된다.
나.일반적으로환경및공정모니터링프로그램은다음요소로구성된다.
1)환경모니터링-총입자
2)환경및작업원모니터링-생물성입자
3)온도,상대적습도및기타특성
4)무균공정모의시험 (무균조건에서제조된제품만해당)
다.모니터링시스템에서얻은정보는일상적인제조단위출하를위해사용되
야하며,주기적인공정검토또는조사시평가를위해사용되어야한다.
이는최종멸균및무균공정모두에적용되나,그영향의중요성은제품
및공정유형에따라다를수있다.
9.2환경및공정모니터링
가.환경모니터링프로그램을확립하고문서화해야한다.환경모니터링의목
적은다음과같다.
1)청정실및청정공기장치가 설계및규제요건에따라적절한공기청정도
를지속적으로제공한다는것을보장한다.
2)제품품질위험에대한조사및평가가필요한환경모니터링한계기준의
이탈을효과적으로감지한다.
나.검체채취위치,모니터링빈도,모니터링방법및배양조건(예:시간,온
도,호기성조건및혐기성조건또는각각의조건)등에대한종합적인환-69-경모니터링프로그램을확립하기위해위험평가를수행해야한다.이러한
위험평가는공정투입물및최종제품,시설,설비,특정공정및단계의
중요도,관련작업,정기모니터링자료,적격성평가중에확보한모니터링
자료,환경에서확인된일반미생물군집에대한지식을기반으로실시해야
한다.위험평가는중요모니터링위치,즉공정중미생물의존재가제품
품질에영향을미칠수있는위치(예:A등급,무균공정구역및A등급과바
로인접한B등급구역)에대한확인을포함해야한다.공기시각화연구와
같은다른정보도고려할수있다.이러한위험평가를정기적으로검토하
여제조소환경모니터링프로그램의효과성을확인해야한다.제조소에대
한경향분석및오염관리전략의 전반적인맥락에서모니터링프로그램을
고려해야한다.
다.청정실,청정공기장치,작업원에대한정기적인모니터링은설비설치등
공정의모든중요단계에걸쳐작업중에실시해야한다.
라.온도및상대습도와같은다른특성들은제품,공정,작업원요건에부합하
고규정된청정도기준(예:A또는B등급)의유지관리를뒷받침하는범위
내에서관리되어야한다.
마.A등급모니터링시에는중요작업중에무균공정조건이유지되는지를입
증해야한다.모니터링은무균장비표면,용기,마개,제품이가장높은오
염위험에노출되는위치에서실시한다.모니터링위치선정과검체채취
장치의방향및배치에대한타당성이입증되어야하고중요구역에서신뢰
성있는데이터확보에적절해야한다.
바.검체채취방법은제조공정에대한오염위험을초래하지않아야한다.
사.생물성입자및총입자모니터링의결과에대한적절한경고수준및조
치한계를설정해야한다.총입자에대한최대조치한계는제9.3호나목에,
생물성입자에대한최대조치한계는제9.4호자목에서제시하고있다.그러
나데이터경향분석,공정특성을고려하거나오염관리전략내의결정에
따라더욱엄격한조치한계가적용될수있다.총입자및생물성입자에
대한경고수준은청정실적격성평가결과를기반으로확립하고,지속적인
경향데이터를기반으로주기적으로검토해야한다.-70-아.A등급(총입자만해당),B등급,C등급,D등급의경고수준은이상경향
(예:환경관리저해가나타나는여러사건또는개별사건)이감지및조치
될수있도록설정되어야한다.
자.모니터링절차는경향분석의접근방식을규정해야한다.경향분석은다
음을포함하되이에국한되지않는다.
1)조치한계또는경고수준의이탈횟수증가
2)연속적인경고수준이탈
3)주기적이지만비연속적으로발생하는조치한계이탈이며공통요인이
있는경우(예:계획된예방적유지관리이후에항상발생하는개별이탈)
4)미생물군집의변화및특정미생물에대한수와우세종의변화.관리가
되지않고청정도저하시나타낼수있는미생물또는포자형성미생
물및곰팡이등관리가어려울수있는유기체에특히주의해야한다.
차.효과적인경향분석을위해C등급및D등급청정실의공정중모니터링은
적격성평가중에수집된데이터와정기데이터를기반으로수행한다.주의
수준및조치한계의요건은시행하는작업의특성에따라달라진다.조치
한계는제9.3호나목및제9.4호자목에서제시하는기준보다더엄격할수있
다.
카.조치한계를초과한경우작업절차의근본원인조사,제품(모니터링과
결과보고사이에제조된제조단위를포함하여)에미치는잠재적영향평가,
시정및예방조치요건을규정해야한다.경고수준을초과한경우더이
상환경을저해하지않도록조사및필요한경우시정조치에대한고려사항
을포함하여작업절차의평가및후속조치를규정해야한다.
9.3환경모니터링-총입자
가.총입자모니터링프로그램은오염위험성평가를위한데이터를확보하고
검증된상태의무균작업환경을유지관리하기위해확립되어야한다.-71-나.환경모니터링시허용가능한총부유입자농도한계기준
등급m3당최대허용총입자수
(입자의크기는표에명시된각입자의크기와같거나더크다)
비작업시 작업시
0.5㎛ 5㎛ 0.5㎛ 5㎛
A3,520 29 3,520 29
B3,520 29 352,000 2,930
C352,000 2,930 3,520,000 29,300
D3,520,000 29,300근거에따라설정
(Notpredetermined)주1)근거에따라설정
(Notpredetermined)주1)
주1)D등급에대한“작업시”한계기준은미리정하지않았다.제조자는필요한경우위험평가및일
상적인데이터를토대로해당기준을설정해야한다.
참조1)“비작업시”상태에대해표에제공된총입자한계기준은작업원이없는상태에서적격성
평가동안정해진단기“세척”기간(참고치는20분미만)이후에달성되어야한다(제4.2호자
목참조).
참조2)A등급내에서특히5µm이상인매크로입자수는전기적노이즈,미광(straylight),우발적손
상(coincidenceloss)등으로인해종종잘못측정될수있다.그러나연속적이거나주기적으
로해당입자가낮은수준으로나타나면이는잠재적오염의징후일수있으므로조사를실
시한다.이러한현상들은작업실공기공급여과시스템의초기이상,장비의고장,기계준비
및일상적인작업동안불안정한실행의징후일수있다.
다.A등급에서는설비조립을포함한중요공정의전체공정시간동안입자
모니터링을이행해야한다.
라.A등급구역은적합한검체유속(최소분당28리터)으로연속적으로모니
터링(0.5µm이상및5µm이상의입자에대해)하여모든간섭,일시적사건
과시스템저하를포착한다.해당시스템은잠재적이탈을확인하고시의적
절하게대응할수있도록주기적으로각개별검체결과를경고수준및조
치한계와비교한다.경고수준을초과하는경우알람이작동해야한다.추
가적인미생물모니터링고려등알람에대한대응조치를작업절차서에
명시해야한다.
마.샘플링빈도는줄이더라도B등급구역에유사한시스템을사용할것을권
고한다.B등급구역에서는적합한검체크기를가지고모니터링을빈번히
수행하여프로그램이모든오염수준의증가와시스템저하수준을포착하
도록한다.경고수준을초과하는경우알람이울려야한다.-72-바.모니터링시스템선택시생물학적,화학적또는방사선위해요소를유발
할수있는제조작업에사용되는물질(예:살아있는유기체,파우더제품
또는방사성의약품)로인한위험성을고려해야한다.
사.공정으로인해오염물질이발생되고미립자계수기가잠재적으로손상되거
나위해요소(예:살아있는유기체,파우더제품및방사선위해)가유발되
는경우사용빈도및전략은위험에노출되기전후로환경분류를보장해
야한다.공정의포괄적모니터링을확실히하기위해생물성입자모니터
링빈도를증가시키는것을고려해야한다.뿐만아니라모니터링은모의작
업공정진행중에도실시한다.이러한작업은적절한간격을두고시행해
야한다.이접근방식은오염관리전략에 명시해야한다.
아.자동화시스템을이용한모니터링검체크기는일반적으로그시스템의샘
플링속도와관계가있다.일반적검체량은청정실과청정공기장치의 공식
적분류시에사용했던검체량과동일할필요는없다.모니터링검체량에
대한타당성이입증되어야한다.
9.4환경및작업원모니터링-생물성입자
가.무균작업이실시되는곳에서는장갑,작업복,표면에대한검체채취(예:스
왑,표면균),낙하균,부유균(volumetricairsampling)등과같은방법을혼
합사용하여미생물모니터링을자주실시한다.사용한검체채취방법은
오염관리전략에서 타당성이입증되어야하고해당방법이A등급과B등급
의공기흐름패턴에부정적인영향을미치지않다는것을입증해야한다.
청정실및설비표면은작업이끝난후에점검해야한다.
나.청정실내부관리에영향을미칠수있는잠재적인오염사례를감지하기
위해일상적인생산작업을수행하고있지않는청정실(예:소독이후,제조
시작전,제조단위생산완료시,셧다운기간이후)및사용한적이없는
관련작업실에서도생물성입자모니터링을수행해야한다.사건이발생한
경우검체채취위치를추가하여시정조치(예:청소및소독)의효과성을
입증하는데사용될수있다.
다.A등급구역의연속적인공기중의생물성입자모니터링(예:부유균또는-73-낙하균)은장비(무균적설치)의조립및중요작업등중요공정의전체기
간동안진행해야한다.B등급청정실도무균공정에미치는위험성을기반
으로유사한접근방법을고려해야한다.모니터링작업은모든간섭,일시적
사건,시스템저하를포착해야하며,모니터링작업의간섭으로유발되는모
든위험을피할수있는방법으로수행해야한다.
라.작업원모니터링의위치,종류및빈도는수행하는작업과중요구역에대
한근접성을기반으로위험성평가를하여정한다.공정중에주기적으로
작업원에대한검체채취를통해모니터링한다.작업원에대한검체채취
는공정을방해하지않는방식으로실시해야한다.특별히중요간섭(최소
한장갑,그러나해당하는공정에따라갱의구역모니터링이필요할수있
음)에참여한이후및B등급청정실에서나갈때마다작업원(장갑과작업
복)을모니터링해야한다.중요간섭후장갑모니터링을수행하는경우,
작업을계속하기전에바깥쪽장갑은교체한다.중요간섭후작업복모니
터링을수행하는경우,청정실에서추가작업을진행하기전에작업복을교
체한다.
마.A등급과B등급구역에서작업원에대한미생물모니터링을실시한다.공
정이수작업으로진행되는경우(예:무균혼합또는충전),오염관리전략에
서위험증가에대해타당성을입증하고작업복미생물모니터링을강화해
야한다.
바.제조부서작업원이모니터링을일상적으로수행하는경우,품질부서가주
기적으로감독을수행한다(제8.2호파목도함께참조).
사.제조업체는미생물오염문제를신속하게감지하고제품에대한위험성을
줄이기위해신속측정법과같은적절한대체모니터링시스템채택을고려
할수있다.이러한신속하고자동화된미생물모니터링방법은이미확립
된방법에대한동등성또는우월성을입증한뒤에채택할수있다.
아.검체채취방법과사용하는장비를완전히이해해야하고,올바른작업및
수집된결과해석을위한절차서를마련해야한다.선정한검체채취방법
의회수효율성을뒷받침하는데이터가있어야한다.
자.생물성입자오염에대한조치한계기준-74-
등급부유균
CFU/m3낙하균
(지름90mm)
CFU/4hours주1)표면균
(지름55mm)
CFU/plate주2)글러브프린트
다섯손가락
CFU/glove
A 균생장없음(Nogrowth)주3)
B10 5 5 5
C100 50 25 -
D200 100 50 -
주1)A등급및B등급구역에서는작업시간(장비설치포함)동안낙하균을측정해야하며최대4시간후
필요에따라교체해야한다.(노출시간은회복시험등밸리데이션을기반으로하고,사용한배지의
적합성에부정적인영향을미쳐서는안됨).C등급및D등급구역의경우,노출시간(최대4시간)
및노출빈도는품질위험관리에기반해야한다.각낙하균은4시간미만동안노출시킬수있다.
주2)표면균기준은A등급과B등급구역내장비,작업실과무균복표면에적용된다.일반적으로주기
적인작업복모니터링은구역의용도에따라C등급과D등급구역에서는요구되지않을수있다.
주3)A등급에서미생물성장이있을경우조사를수행해야한다.
참조1)상기표에명시된모니터링방법의유형은예시이며,제품에오염가능성이있는경우전체중요
공정(예:무균라인설치,무균공정,충전및동결건조기적재)에걸쳐정보를적절한의도로제
공하는경우다른방법을사용할수있다.
참조2)문서전반에CFU를사용한기준이적용된다.CFU가아닌방식으로결과가나타나는새로운기
술을사용한경우,제조업체는적용한기준을과학적으로입증하고가능한경우CFU와연관지
어야한다.
차.A등급과B등급구역에서검출되는미생물은‘종(species)’수준까지확인해
야하고이러한미생물이제품품질에미치는잠재적인영향(영향을받은
각제조단위마다)과전반적인관리상태를평가해야한다.C등급및D등급
구역에서검출된미생물에대한확인도고려해야한다(예:조치한계및경
고수준을초과하는경우또는관리가되지않음을보여주는미생물의검출
이후,청정도저하를나타내거나관리가어려운포자형성미생물및곰팡
이의경우와해당구역의전형적인생물군에대한최신의이해도를유지하
기에충분한빈도로수행).
9.5무균공정모의시험 (배지충전시험)
가.무균공정관리의효과성에대한정기적인입증방법은제품대신멸균영양
배지및대체물질또는이중하나를사용하는무균공정모의시험을 포함해
야한다.무균공정모의시험을 무균공정또는무균공정의양상을검증하는
주요수단으로간주해서는안된다.무균공정의효과성은공정설계,품질-75-시스템및공정관리준수,교육및모니터링데이터평가를통해판단한다.
무균공정중제품의무균성에위험을가하는상황을평가할수있는물리적
제품특징을재현할수있는배지또는대체물질의성능에근거하여적절한
영양배지및대체물질또는이중하나를선택해야한다.공정단계가유입
된미생물의생존에간접적인영향을미칠수있는경우(예:무균제조된
반고형제제,분말제품,고형물질,미소구체,리포솜제제및기타제형중
제품이냉각/가열/동결건조된경우)최대한기존작업을대신할수있는
대체절차를마련해야한다.완충제등대체물질이무균공정모의시험 일부
에사용된경우해당물질은잠재적오염물질의성장을저해해서는안된
다.
나.무균공정모의시험은 일상적인무균제조공정을최대한가깝게모방해야하
고특히다음을포함한모든중요제조단계를포함해야한다.
1)무균공정모의시험은 공정에사용된물질들의멸균및오염제거단계이후
부터용기밀봉까지진행된모든무균공정을평가해야한다.
2)여과가안되는제제는추가적으로진행되는모든무균공정단계를평가해
야한다.
3)비활성환경(inertatmosphere)에서무균제조를시행하는경우혐기성모
의시험이계획되지않은한공정모의시험에서 비활성가스를공기로대체
해야한다.
4)무균분말제품투입이요구되는공정은평가중인공정에서사용된것과
동일한용기에허용가능한대체물질을담아사용한다.
5)개별단위작업(예:무균분말제품의건조,혼합,분쇄,소분과관련된공정)
에대한개별모의시험은지양해야한다.개별적인모의시험시문서화된
정당한근거가뒷받침해야하며,각모의시험을합한결과가전체공정을
포함할수있음을보장해야한다.
6)동결건조제품에대한공정모의시험절차는최악의작업변수를나타내는
명시되고문서화되었으며타당성이입증된조건하에서충전,이송,적재,
챔버내대표적대기시간,하역,밀봉등전체무균공정단계를포함해야-76-한다.
7)동결건조공정모의시험은 오염물질의생존또는회수에영향을미칠수
있는경우를제외하고,공정의모든측면을모의시험해야한다.예를들어
공정액의가열이나실제동결은수행하지않아야한다.무균공정모의시험
설계시고려해야할요인은가능한경우다음을포함한다.
가)진공해제를위해질소또는기타가스대신공기사용
나)동결건조기의멸균과사용사이의최대간격구현
다)여과및동결건조간최대시간구현
라)최악의상황에대한양적측면(예:많은수의트레이적재,챔버가환경
에노출된경우최대적재시간구현)
다.무균공정모의시험은 일반생산과정뿐만아니라최악의상황에서발생하
는것으로알려진다양한무균조작및간섭을고려해야하며다음사항도
고려해야한다.
1)일상적인공정을대표하는내재적간섭과시정간섭행위는일상적무균
공정중발생하는것과유사한방식과빈도로수행되어야한다.
2)무균공정모의시험 간섭행위의포함여부와빈도는제품무균성에대해평
가된위험을기반으로해야한다.
라.무균공정모의시험은 불필요한오염위험에노출되는작업을정당화하기위
해사용되어서는안된다.
마.무균공정모의시험 계획수립시다음사항을고려해야한다.
1)용기크기,라인속도등관련변수를포함하는최악조건의확인및해당
조건들이공정에미치는영향.평가를통한결과는선정된변수에대한타
당성을입증해야한다.-77-2)밸리데이션에사용되는용기/마개조합의대표적인크기결정.공정동등
성이과학적으로입증된여러다른제품에대해동일한용기/마개로구성
하는밸리데이션에대해브래케팅(bracketing)이나매트릭스(matrix)방법
을고려할수있다.
3)무균공정중에노출된무균제품및장비의최대허용시간
4)용기당충전량은무균제품을직접적으로오염시킬수있는모든설비및
자재표면과배지가접촉한다는것을입증할수있는정도여야한다.이
충전량은잠재적미생물성장을뒷받침하고검사중에탁도를감지할수
있도록충분한헤드스페이스를제공해야한다.
5)혐기성모의시험이계획되지않은한일상의무균제조공정에 사용되는비
활성가스를공기로대체하는요건.이러한경우간헐적인혐기성모의시
험을전반적인밸리데이션전략에포함하는것을고려해야한다(제9.5호나
목3)참조).
6)선정된영양배지는관련공정서에명시된대표미생물의지정된그룹과
해당지역에서분리된적절한대표미생물들이성장할수있어야한다.
7)미생물오염검출방법을과학적으로입증하여오염을신뢰성있게검출
할수있다는것을보장해야한다.
8)무균제품제조에대한적절한조건을제공하기위해공정모의시험은 공정,
간섭을이행하는작업원,작업교대,공정진행의환경능력을시험할수
있도록충분한시간동안수행해야한다.
9)제조업체가다른교대조나연장된교대조를운영하는경우,무균공정모의
시험은제품무균성에위험을초래하는것으로평가되는교대조관련특
정요인(예:작업원이청정실에머물수있는최대시간등)을확인하도록
설계되어야한다.
10)공정이지체(예:근무교대,분주용기재충전,추가장비사용)되어일반
적인무균제조중단(interruption)에대한모의시험-78-11)일상적인생산시요구되는정도와전체공정모의시험기간에걸쳐환경
모니터링을시행하였는지입증
12)배리어기술사용또는무균활성물질의제조와같은캠페인생산이발
생하는경우,캠페인시작및종료와연관된위험을모의하고캠페인생
산이위험을야기하지않음을입증할수있도록공정모의시험을 설계하
여수행해야한다.
13)“생산종료시또는캠페인무균공정모의시험 ”수행은추가보증및조사
목적으로사용할수있다.그러나이러한사용은오염관리전략에서 정당
화되어야지일상적인무균공정모의시험으로 대체되어서는안된다.만약
이방법이사용되는경우,어떠한잔류제품도잠재적인미생물오염회
수에부정적인영향을미치지않는다는것을입증해야한다.
바.무균활성물질의경우제조단위크기는일상적인공정을대표할수있을
정도로,간섭작업의최악조건을모의하고멸균제품이접촉할수있는모
든표면을확인할수있을만큼커야한다.또한모의시험에사용된모든
물질(대체물질또는증식배지)은미생물평가대상이어야한다.모의시험
물질은공정에대한평가를만족시키기에충분해야하며미생물회수를방
해해서는안된다.
사.무균공정모의시험은 초기밸리데이션의일부로실시해야하며,무균공정
에서발생할수있는모든교대조를포함하는모의시험을연속3회실시할
때만족스러운결과가나와야한다.제품의무균성을보장하는데영향을
미치는것으로평가되는공정행위,시설,서비스또는설비에중대한변경
이있은후에도실시해야한다(예:공기조화장치시스템,장비의변경,공정,
교대수및작업원수의변화,주요설비의일시적인생산활동중지(shut
down)).일반적으로무균공정모의시험 (주기적인재밸리데이션)은각무균공
정,각충전라인,각근무조에대해연2회(약6개월마다한번)수행해야한
다.각작업원은최소연간1회이상성공적인무균공정모의시험에 참여해
야한다.일시적인생산활동중지(shutdown)전의최종제조단위생산이
후나,오랜기간의생산활동정지및라인해체나재배치전에는무균공정
모의시험을실시할것을고려해야한다.
아.수작업(예:무균배합또는충전)을수행할경우,각용기,용기마개및설-79-비트레인유형에대해각작업자가최소3번연속으로성공적인무균공정
모의시험에참여하여초기밸리데이션을실시하고,6개월에한번개별작
업자마다무균공정모의시험을 실시하여재밸리데이션해야한다.무균공정
모의시험제조단위크기는일상적인무균제조공정에사용되는제조단위크
기를모방해야한다.
자.무균공정모의시험을 위해사용된용기개수는무균제조공정을대표하는
모든활동에대해유효한평가를할수있을만큼충분하여야한다.배지충
전용기개수는오염관리전략에서 타당성을입증하고명시되어야한다.일
반적으로최소5,000 ∼ 10,000개의용기가충전된다.소규모제조단위(예:
충전용기5,000개미만)의경우,무균공정모의시험용 용기개수는최소한실
제생산제조단위규모와동일하여야한다.
차.충전된무균공정모의시험 단위용기는용기의모든내부표면에배지가접
촉되는것을보장하도록배양하기전에교반하거나,흔들거나뒤집어야
(inverted)한다.외관상불량이있는용기나비파괴공정중관리검사를
거친용기를포함하여무균공정모의시험의 모든대상용기에대해배양및
평가되어야한다.공정모의작업동안용기가폐기되고배양되지않은경우,
이는일상적인충전중에폐기된단위와유사해야하며,제조표준작업절차
서에동일한상황(즉,간섭유형,라인위치,명시된폐기용기수)이명시되
어있어야한다.어떠한경우에도생산진행중에제거되는것보다더많은
용기가배지충전의간섭행위중에제거되어서는안된다.예시로셋업
(set-up)공정후또는특정유형의간섭행위후에진행되는일상적인생
산중에폐기해야하는것들이포함될수있다.공정을완전히이해하고무
균셋업(set-up)또는필수적인라인정리중오염위험을평가하기위해
이러한용기는일반적으로별도로배양되며무균공정모의시험의 허용기준
에반드시포함되지는않는다.
카.공정중에제품접촉표면과접촉하였으나폐기되었던물질이있는경우
(예:제품세정),폐기공정이제품의무균성에영향을미치지않는다고명
확히입증되지않는한폐기된물질도무균공정모의시험의 일부로영양배지
를통해모의작업을실시하고배양해야한다.
타.충전된무균공정모의시험 단위용기는미생물성장을육안으로확인하기위
해투명한용기안에서배양해야한다.제품용기가불투명한경우(예:갈색-80-유리,불투명플라스틱),오염을확인하기위해동일한규격의투명한용기
로대체할수있다.동일한규격의투명한용기로대체불가능한경우미생
물성장을확인할수있도록적합한방법을개발하고검증해야한다.오염
된단위에서분리된미생물은가능성있는오염원인을파악하기위해타당
한경우종(species)수준으로식별해야한다.
파.충전된무균공정모의시험 단위용기는잠재적인오염으로부터가능한최선
의복구를위해불필요한지연없이배양해야한다.미생물오염검출을위
해적절한민감도수준을제공하도록배양조건및기간선정을과학적으로
입증하고검증해야한다.
하.배양완료시
1)충전된무균공정모의시험 단위용기는미생물오염검출에대해적절히훈
련받고자격을갖춘작업원이검사해야한다.모든미생물오염식별을용
이하게하는조건에서검사를수행해야한다.
2)이러한충전된무균공정모의시험 용기의검체는적절한범위의참조미생
물과적합하게대표되는해당구역에서분리된미생물을활용하여양성대
조시험을수행해야한다.
거.기준은제로성장(zerogrowth)으로한다.오염된단위는공정모의시험실
패로결과처리되어야하며,다음의조치를취하도록한다.
1)가장가능성있는근본원인을파악하기위한조사
2)적절한시정조치결정및실행
3)공정이관리상태로돌아간것을입증하기위해연속적으로성공적인충
분한횟수의배지충전(일반적으로최소3회)을수행해야한다.
4)성공적인마지막무균공정모의시험 이후진행된무균생산과관련된모든
적절한기록서의신속한검토.
가)검토결과는성공적인마지막무균공정모의시험 이후제조된제조단위-81-에서의잠재적인무균훼손에대한위험평가를포함해야한다.
나)그외모든시판되지않은제조단위도조사대상에포함해야한다.해당
제조단위출하와관련한결정을내릴경우조사결과를고려해야한다.
5)공정모의시험실패이후라인에서제조된모든제품은공정모의시험실패
에대한성공적인해결책이마련될때까지격리해야한다.
6)근본원인조사에서시험실패가작업원의활동과관련된것으로나타나
는경우,다시훈련을받고자격을갖추기전까지작업원의활동을제한하
는조치를취해야한다.
7)성공적인재밸리데이션완료후에만생산을재개해야한다.
너.모든무균공정모의시험 운영은완전히문서화하고처리된단위(예:충전된,
배양된,배양되지않은단위)의조정을포함해야한다.충전되고배양되지
않은단위의정당성이문서에포함되어야한다.각간섭시작과종료및관
련된작업원을포함하여무균공정모의시험 중에진행된모든간섭은기록되
어야한다.모든미생물모니터링데이터와그외시험데이터는무균공정
모의시험제조기록서에기록되어야한다.
더.진행중인무균공정모의시험은 문서화된절차서에서시판용제조단위와동
일하게취급되도록요구한상황에서만중단해야한다.이런경우조사행위
가문서화되어야한다.
러.다음의경우무균공정에대한초기밸리데이션을다시실시해야한다.
1)특정무균공정이오랜기간동안진행되지않은경우
2)무균공정에잠재적인영향을미칠수있는공정,장비,절차,환경이변경
되거나새로운제품용기또는용기와마개조합이추가된경우
10.품질관리
가.제조공정설계와환경모니터링체제,무균제품의안전성과미생물학적으-82-로연관된사례에대한영향평가조사를뒷받침하기위해미생물학,무균
보증,공정지식에대한적절한교육을받고경험이있는작업원이있어야
한다.
나.모니터링또는오염관리전략에 따라필요한경우,원자재,자재,완제품의
규격서에는미생물,입자및엔도톡신/발열성물질기준에대한요건을포함
해야한다.
다.무균충전제품과 최종멸균제품의각제조단위에대해바이오버든분석을해
야하고최종제조단위검토시그분석결과를고려해야한다.최종멸균
등급필터여과또는최종멸균공정직전의바이오버든에대한기준이설정
되야하며이는사용하는멸균방법의효율성과관련이있다.최악조건시나
리오(예:유지시간종료시점)를대표하도록검체를채취해야한다.최종
멸균제품에대한오버킬(overkill)멸균매개변수가설정되어있는경우바
이오버든을적합하게계획된주기로모니터링해야한다.
라.매개변수출하가승인된제품의경우,멸균주기시작전에충전된제품에
대한멸균전바이오버든모니터링프로그램을개발해야하며각제조단위
에대해바이오버든분석을수행해야한다.멸균전에충전된장치의검체
채취위치는최악조건의시나리오를기반으로하고해당제조단위를대표해
야한다.바이오버든시험중에확인된유기체를식별하고해당유기체가
멸균공정의효과성에미치는영향을파악해야한다.적절한경우엔도톡신
/발열성물질수치를모니터링해야한다.
마.완제품에적용되는무균시험은무균성이보장되는일련의중요관리조치
중마지막단계로간주해야한다.무균시험은제품설계,공정또는밸리데
이션매개변수를충족하지않는제품의무균성을보장하는데사용될수없
다.무균시험은관련제품에대해밸리데이션되어야한다.
바.무균시험은무균조건하에서시행되어야한다.무균시험을위해채취된
검체는전체제조단위를대표해야하나,특히다음의경우와같이오염위
험성이가장높은것으로고려되는제조단위일부에서채취한검체를포함
해야한다.(참조:일부제조공정을완료하기위해하나의제조단위를여러
작은제조단위(sublot)로나누어수행한경우(예:최종멸균제품)나누어진
각제조단위(sublot)에대해무균시험을실시해야한다.또한기타완제품-83-시험항목에대해서별도의시험을실시할것을고려해야한다.)
1)무균충전된제품의경우,검체는제조단위처음과끝에충전된용기를
포함해야한다.추가검체(예:중요간섭이후채취된검체)는위험도에
기반하여고려해야한다.
2)최종용기에서가열멸균한제품의경우채취한검체는최악조건의위치
(예:개별멸균작업시적재위치중온도가가장낮거나가열속도가
가장느릴수있는곳)를대표해야한다.
3)동결건조한제품의경우여러동결건조적재물에서검체를채취해야한
다.
사.일부제품의경우사용기한이무균시험을완료하기에너무짧기때문에출
하전에무균시험결과를얻는것이불가능할수도있다.이경우,확인된
위험을완화하기위해요구되는공정설계,추가모니터링또는대체시험
법에대한추가고려사항을평가하고문서화해야한다.
아.시험전무균검체의외부표면오염제거에사용되는공정(예:기화된과
산화수소,자외선)은시험방법의민감도또는검체의신뢰성에부정적인영
향을미쳐서는안된다.
자.제품시험에사용되는배지는사용전에관련공정서에따른품질관리시
험을해야한다.환경모니터링및무균공정모의시험에 사용되는배지는과
학적으로입증되고지정된대조미생물군을사용하여,적절히대표되는제
조소검출균을포함하여사용전성장촉진시험을해야한다.배지품질관리
시험은일반적으로최종사용자에의해수행되어야한다.위탁시험또는
배지공급업체시험에대한신뢰성은그타당성이입증되어야하며이경우
운송또는수송조건이철저하게고려되어야한다.
차.등급이분류된구역에대한환경모니터링자료및경향자료는제품제조
단위인증/출하의일부로검토되어야한다.환경모니터링자료가경향을
벗어나거나설정된기준을초과할경우에이행할조치를기술한문서화된
절차가있어야한다.사용기한이짧은제품의경우제조당시의환경자료
가유효한상태가아닐수있다.이경우,가장최근의가용자료를검토해-84-야한다.해당제품의제조업체는신속/대체신속한대체방법의사용을고
려해야한다.
카.신속하고자동화된미생물시험법을일반제조공정목적으로사용하는경
우해당방법은관련제품또는공정에대해밸리데이션되어야한다.
11.용어
가.“갱의적격성평가(Gowningqualification)”란작업자개인이작업복을정해
진기준에맞게착용할수있는능력을최초또는주기적으로확립하는프
로그램을말한다.
나.“경고수준(Alertlevel)”이란정상작업조건과검증된상태로부터벗어날
수있는추이에대해조기경고를주기위해설정된조치(예:미생물또는
부유입자수치)로,시정조치를반드시이행해야하는근거가되지는않지
만잠재적인문제를해결하기위해적절한정밀조사및후속조치를실시하
여야한다.경고수준은정기데이터와적격성평가경향자료를기반으로
설정하며정기적으로검토되어야한다.경고수준은이상경향,설정기준을
초과한개별이탈및반복사례등여러매개변수에근거할수있다.
다.“난기류(Turbulentairflow)”란단일방향이아닌공기흐름을말한다.청정
실내난류공기는적절하게청정실을씻어내리고적합한공기품질의유지
관리를보장해야한다.
라.“내재적간섭(Inherentinterventions)”이란무균공정에서설치(셋업),일상
적인작업및필요한경우모니터링에필연적으로수반되는간섭(예:무균
조립,용기보충,환경검체채취)을말한다.내재적간섭은무균공정을수행
하기위해서절차서또는작업지시서에따라이루어져야한다.
마.“단일방향공기흐름(Unidirectionalairflow)”이란중요공정또는시험구
역으로부터입자를지속적으로제거하도록,확실하고균일한방식으로충분
한속도로한방향으로이동하는공기흐름을말한다.
바.“단일방향공기흐름장치(UnidirectionalAirflowUnit,UDAF)”란여과된
단일방향공기흐름이제공되는캐비닛(이전에는공기흐름장치(Laminar-85-AirflowUnit또는LAF)라고함)을말한다.
사.“데드레그(Deadleg)”란배관내부직경의3배를초과하는순환되지않는
(유체가정체될수있는)배관의길이를말한다.
아.“동결건조(Lyophilization)”란주로제품또는원료안정성을확보하기위해
수용성및비수용성시스템에서승화방식으로용매를제거하도록설계된
물리화학적건조공정을말한다.동결건조(Lyophilization)는"freeze-drying"
과동의어이다.
자.“등속성검체채취헤드(Isokineticsamplinghead)”란검체채취시공기흐
름방해를최소화하도록설계된검체채취헤드를말한다.해당구역에서노
즐이없을경우지나가는것과동일한속도의입자가노즐로들어갈수있
다.(즉,검체탐지장치입구(sampleprobeinlet)로유입되는평균공기흐름
속도가해당위치의평균공기흐름속도와거의동일하게나타나는(오차범
위±20%)검체채취조건을가진다.)
차.“랍스(RestrictedAccessBarrierSystem,RABS)”란설정된공기품질조
건(무균공정의경우A등급)을충족하는밀폐형이지만완전히밀봉되지않
은환경을제공하며,단단한벽과그벽에완전히결합된장갑을사용하여
그내부를주변청정실환경과분리하는시스템을말한다.랍스(RABS)의
내부표면은살포자제로소독및오염제거를한다.작업원은조작수행또
는랍스(RABS)내부로물품을이송하기위해장갑,하프수트,신속이송시
스템(RTP)및기타통합된이송포트를사용한다.설계에따라문은거의
열리지않고사전에엄격하게결정된조건에서만열린다.
카.“멸균등급필터(Sterilizinggradefilter)”란적절한검증을거쳐,유체또는
가스에서정해진미생물챌린지를제거해무균상태의여과액을생산하는것
이증명된필터를말한다.일반적으로이러한필터는0.22µm이하의공극
크기를가진다.
타.“무균공정모의시험 (AsepticProcessSimulation,APS)”이란제품무균성을
보장하는공정능력을검증하기위한전체무균제조공정의모의시험을말
한다.일상적인제조와관련된모든무균조작작업을포함한다(예:필요한
경우장비조립,조제,충전,동결건조및밀봉).-86-파.“무균공정후말단열처리(Post-asepticprocessingterminalheat
treatment)”란무균보증수준(SAL)이10-6이하라는사실이입증되었지만,증
기멸균요건(예:F0≥8분)은충족되지않은무균공정이후수행하는말단습
열처리를말한다.이는여과를통해제거할수없는바이러스를파괴하는
데매우유익할수있다.
하.“무균성(Asepsis)”이란무균작업구역에서노출된무균제품의미생물오
염을방지하는방법으로활동을수행하여야달성되는관리상태를의미한다.
거.“무균연결장치(IntrinsicSterileConnectiondevice)”란연결공정중에오
염위험성을줄이는장치로,이는기계적으로밀봉하거나녹여서(fusion)밀
봉할수있다.
너.“무균제품(SterileProduct)”이란무균조건에노출된하나또는그이상의
요소와최종적으로완성된무균원료의약품또는완제의약품을말한다.여
기에는완제품의용기,마개및구성품이포함된다.혹은최종멸균공정을
거쳐멸균된제품을말한다.
너.“무균작업준비/무균공정(Asepticpreparation/processing)”이란미생물,엔도
톡신/발열성물질및입자오염을방지하기위해급기,물품,작업원을규제
하는통제된환경에서무균의약품,용기또는장비를취급하는작업을말한
다.
더.“바이오버든(Bioburden)”이란작업원,제조환경(공기및표면),설비,제품
포장,원료(용수포함),공정중물질또는완제품등특정물품과관련된
총미생물수를말한다.
러.“박테리아제거성능시험(Bacterialretentiontesting)”이란필터가기체
또는액체에서박테리아를제거할수있음을검증하기위하여실시하는시
험을말한다.이시험은일반적으로표준균주(예:Brevundimonasdiminuta)
를최소107CFU/cm2의농도로사용하여실시한다.
머.“발열성물질(Pyrogen)”이란환자에게주사시발열증상을유발하는물질
을말한다.-87-버.“발열성물질제거(Depyrogenation)”란발열성물질(예:엔도톡신)을지정된
최소량으로제거하거나불활화하도록설계된공정을말한다.
서.“배리어(Barrier)”란주변환경에서무균작업공간(일반적으로A등급)을
분리함으로써해당공간을보호할수있도록하는물리적인장벽을말한다.
배리어시스템은랍스(RABS)또는아이솔레이터로알려진배리어기술을
부분적또는전체적으로빈번하게사용한다.
어.“등급분류구역(Classifiedarea)”이란여러개의청정실이있는구역(청정
실정의참조)을말한다.
저.“블로우/충전/밀봉(Blow/Fill/Seal,BFS)”이란연속적이고통합적이며자동
화된작업으로,열가소성입자로용기를만들고제품을충전한후밀봉하는
기술을말한다.BFS기계의가장흔한두가지유형은셔틀타입(패리슨
절단부가있는)과로터리타입(폐쇄형패리슨)이다.
처.“사용정지(Decommission)”란공정,설비또는청정실을다시사용하지않
기위해닫은것을말한다.
커.“살포자제(Sporicidalagent)”란특정접촉시간동안충분한농도로사용
할때박테리아및곰팡이포자를파괴하는제제를말한다.모든영양
(vegetative)미생물을사멸하는데에사용된다.
터.“생물오염제거(Bio-decontamination)”란살포자화학제제를사용하여생
존가능한바이오버든을제거하는공정을말한다.
퍼.“생물학적지표(BiologicalIndicator,BI)”란물리적또는화학적방법으로
실시하는멸균공정또는소독주기의유효성을확인하기위해적합한배지
(예:용액,용기또는마개)에접종하여멸균기또는적재물또는작업실위
치에두는미생물개체군을말한다.BI로사용되는미생물은해당공정에
대한저항력에근거하여선정되고검증되어야한다.입고되는로트의D값,
미생물수,순도는생물학적지표의품질을규정한다.
허.“성형/충전/밀봉(Form/Fill/Seal,FFS)”이란일반적으로최종멸균제품에-88-사용되는자동화된충전공정을말한다.연속된포장필름평판롤에서일차
용기를성형하는동시에,성형된용기에제품을충전하고충전된용기를밀
봉하는공정이연속적으로수행된다.FFS공정은단일웹시스템(한개의
평평한필름롤이공간(cavity)성형을위해자체적으로감겨진경우),또는
이중웹시스템(두개의열가소성필름롤이공간(cavity)성형을위해함께
제공되는경우)을사용할수있으며,진공몰드또는가압가스를함께사
용하기도한다.성형된공간(cavity)은충전,밀봉후에절단되어여러부분
으로나뉜다.필름은일반적으로고분자재료,고분자코팅호일또는기타
적합한재료로구성된다.
고.“세척(Cleaning)”이란제품잔류물,소독제잔류물등의오염을제거하기
위한절차를말한다.
노.“소독(Disinfection)”이란미생물의구조또는대사에대하여비가역적으로
작용하는제품으로미생물의수를명시된목적에적절하다고여겨지는수준
으로줄이는과정을말한다.
도.“수동무균공정(Manualasepticprocessing)”이란작업원이개방된용기에
무균제품을수동으로혼합,충전,배치또는밀봉하는무균공정을말한다.
로.“시정간섭(Correctiveintervention)”이란무균공정중에공정을시정하거나
조정하기위해시행하는간섭을말한다.이러한간섭은일상적인무균공정
에서는정해진빈도로발생하지않을수있다.예시로는끼인자재처리,누
수차단,센서조정,설비구성품교체등이있다.
모.“신속이송시스템(RapidTransferSystem/Port,RTP)”이란물품을랍스
(RABS)또는아이솔레이터로이송하기위해사용하는시스템으로,중요구
역에대한위험성을최소화시킨다.예시로서알파/베타포트가있는신속이
송용기가있다.
보.“아이솔레이터(Isolator)”란내부작업구역이외부환경(예:주변청정실공
기및작업원)으로부터저해받지않고지속적으로격리되도록하는A등급
조건을충족하며,반복적인내부생물오염제거의대상이될수있는밀폐
장치를말한다.아이솔레이터는크게두종류로나눌수있다.-89-1)폐쇄형아이솔레이터시스템은주변환경으로개구부를사용하는대신보
조장비에무균적으로연결하여물질을이송시킴으로써아이솔레이터내
부가외부오염에노출되지않도록한다.폐쇄형시스템은작업전반에서
밀봉된상태를유지한다.
2)개방형아이솔레이터시스템은작업중하나이상의개구부를통해물품
이연속적으로또는반연속적으로유입되거나반출되도록설계된다.개구
부는외부오염원이아이솔레이터내로유입되지않도록설계(예:연속적
인과압력사용)되어야한다.
소.“에어락(Airlock)”이란근접한작업실(일반적으로서로다른공기청정도
기준을가진)사이의기압조절을유지하기위해인터락출입문(interlocked
door)이설치된밀폐공간을말한다.에어락의목적은덜통제되는구역으
로부터입자물질의유입및미생물오염을방지하기위한것이다.
오.“엔도톡신(Endotoxin)”이란그람음성균세포벽에존재하는발열성물질(예:
지질다당류)을말한다.엔도톡신은주사제를투여한환자에서발열부터사
망에이르는반응을나타낼수있다.
조.“오버킬멸균(Overkillsterilization)”이란D값이최소1분인미생물을적어
도12log10감소를시킬수있는공정을말한다.
초.“오염(Contamination)”이란생산,검체채취,포장또는재포장,보관또는
운송중원재료,중간체,활성물질또는의약품에미생물학적성질의불순물
(미생물,발열성물질)또는외인성입자가원치않게유입되는것으로서제
품품질에부정적인영향을미칠가능성이있다.
코.“오염관리전략(ContaminationControlStrategy,CCS)”이란제품의품질과
공정성능을보장하기위하여현재제품및공정이해를기반으로수립한미
생물,엔도톡신/발열성물질,입자에대한관리대책을말한다.이관리대책은
원료의약품,첨가제,의약품제조에사용되는물품(직접자재)및구성품과
관련된매개변수및속성,시설및설비작동조건,공정중관리,완제품규
격,모니터링및관리와관련된방법과빈도가포함될수있다.
토.“오염제거(Decontamination)”란구역,물품또는사람으로부터유입된오염-90-물질(화학물질,폐기물,잔류물또는미생물)을제거하거나줄이기위해시
행하는전반적인공정을말한다.사용할오염제거방법(예:세척,소독,멸
균)은대상물품의용도에적합한청정도수준이달성될수있도록선택되
고검증되어야한다.(생물오염제거정의참조)
포.“제조용수시스템(Watersystem)”이란제조용수의생산,저장,공급을위
한시스템으로,일반적으로공정서에명시된등급을준수한다(예:정제수및
주사용수).
호.“일회용시스템(SingleUseSystems,SUS)”이란스테인리스강이송배관
또는벌크용기등재사용가능한설비를대체할수있는,제품과접촉하는
구성품이한번만사용되는시스템을말한다.이별표에명시된“일회용시
스템(SUS)”은무균제품의제조공정에사용되며,일반적으로백,필터,튜브,
커넥터,보관용병및센서등일회용구성품으로구성된다.
구.“작업원(Operator)”이란라인설치,충전,유지보수등공정작업에참여하
는모든사람또는제조활동과관련된기타인력을말한다.
누.“제조소검출균(LocalIsolates)”이란분류된구역,특히A등급및B등급
구역내에서환경모니터링,작업원모니터링또는양성무균시험결과를
통해빈번하게회수되는제조소의적절한대표미생물을말한다.
두.“조치한계(Actionlimit)”란이를초과하는경우적절한조사및조사결
과를기반으로한시정조치를실시하도록설정된조치(예:미생물또는부
유입자한계)를말한다.
루.“중요간섭(Criticalintervention)”이란중요구역에대한간섭(시정간섭또
는내재적간섭)을말한다.
무.“중요구역(Criticalzone)”이란제품과중요표면이환경에노출되는무균
공정구역내부위치를말한다.
부.“중요표면(Criticalsurfaces)”이란무균제품또는제품의용기또는마개
에직접적으로영향을주거나접촉할수있는표면을말한다.중요표면은
제조공정시작전무균상태가되도록하고,공정내내무균성이유지되어-91-야한다.
수.“집락형성단위(ColonyFormingUnit,CFU)”란하나이상의미생물로부터
형성된눈에보이는하나의집락을뜻하는미생물학적용어를말한다.일반
적으로집락형성단위는액체검체의경우ml당CFU,공기검체의경우
cm3당CFU,낙하균또는표면균과같은고체배지에서채취한검체의경
우샘플당CFU로표기한다.
우.“청정구역(Cleanarea)”이란부유입자와미생물의청정도기준이정해진
구역으로,일반적으로다수의연결된청정실을포함한다.
주.“청정실(Cleanroom)”이란의약품이입자와미생물에오염되는것을방지하
기위하여설계,유지,관리되는작업실을말한다.청정실은지정되어야하
고,적절한공기청정도수준을지속적으로충족하여야한다.
추.“청정실분류(Cleanroomclassification)”란총입자농도를측정하고청정
실또는청정공기장치에 대한기준과비교하여공기청정도수준을평가하
는방법을말한다.
쿠.“청정실적격성평가(Cleanroomqualification)”란용도에따라청정등급이
분류된청정실또는청정공기장치의 적합성수준을평가하는방법을말한
다.
투.“최악조건(Worstcase)”이란제조공정또는제품의이상을유발할수있
는가능성(이상적인조건과비교시)에노출되는공정중한계기준과상황
을망라하는일련의조건들로서,표준작업절차서(SOP)에최악조건이포함된
다.이러한조건들은제품혹은공정이상을초래할가능성이가장높지만
항상발생시키는것은아니다.
푸.“최종멸균(TerminalSterilization)”이란10-6으로사전에설정한무균보증수
준(SAL)또는그이상을달성할목적으로최종용기내제품에멸균제또
는멸균조건을적용하는것(예:멸균된단위내외부에하나의생존가능한
미생물이존재할이론적확률은1×10-6(백만분의일)이하이다)을말한
다.-92-후.“추출물(Extractables)”이란극한조건에서적절한용매에노출될경우공
정장비의표면에서공정중인제품또는물질로이동하는화학물질을말한
다.
그.“침출물(Leachables)”이란일반적인사용또는보관조건하에서,제품이
접촉하는공정장비또는용기의표면에서제품으로이동하는화학물질을
말한다.
느.“캠페인생산(Campaignmanufacture)”이란확립및검증된관리조치를
엄격히준수하면서일정기간내에동일제품의일련의제조단위를차례로
제조하는것을말한다.
드.“이송해치(Pass-throughhatch)”란에어락과동일(에어락정의참조)하나
일반적으로크기는더작은것을말한다.
르.“패리슨(Parison)”이란용기를성형하는BFS기계에서압출되는고분자튜
브를말한다.
므.“퍼스트에어(FirstAir)”란노출제품및제품표면에접촉하기전에방해
받은적이없는여과공기를말한다.
브.“평형시간(Equilibrationtime)”이란기준측정점에서멸균온도에도달하
는시간과적재물내의모든지점에서멸균온도에도달하는시간간의간
격을말한다.
스.“필터완전성시험(FilterIntegritytest)”이란필터(제품,가스또는HVAC
필터)가고유한기능을유지하고취급,설치또는처리중에손상되지않았
는지확인하는시험을말한다.
으.“폐쇄형시스템(Closedsystem)”이란제품이주변환경에노출되지않는
시스템을말한다.예를들어,배관이나튜브로서로연결된벌크제품용기
(탱크또는백등)를사용하여달성가능하며,무균제품에사용되는경우에
는연결후에전체시스템을멸균하여야한다.폐쇄형시스템의예시로원
료의약품제조시사용되는대규모재사용가능시스템이나,생물의약품제
조시사용되는일회용백시스템과매니폴드(manifold)시스템이있으나-93-이에국한되지는않는다.폐쇄형시스템은작업이완료될때까지개방되지
않아야한다.이별표에서폐쇄형시스템이언급되는경우랍스(RABS)또
는아이솔레이터시스템과같은시스템을의미하는것이아니다.
즈.“A등급급기(GradeAairsupply)”란A등급의총입자품질수준의공기
를배출할수있는필터로여과된공기를말한다.그러나총입자모니터링
을지속적으로수행하거나A등급을충족하도록요구되지는않는다.특히바
이알마개가아직크림핑(crimping)되지않은경우마개가닫힌(stoppered)
바이알을보호하는데사용된다.
츠.“D값(D-value)”이란생존가능한유기체수를원래수의10%까지감소시
키는데필요한멸균매개변수(시간또는흡수선량)의값을말한다.
크.“헤파필터(HEPAfilter)”란관련국제표준에정의된고효율미립자공기
필터를말한다.
트.“Z값(Z-value)”이란생물학적지표의D값이10배변화하는온도차이를
말한다.-94-[별표2]
생물유래의약품의 원료및완제의약품제조
1.적용범위
가.생물유래의약품의 원료및완제의약품의제조방법은적절한규제관리에있
어중요한요소이므로생물유래의약품의 원료및완제의약품의제조방법과
관련된많은참고자료를적용할수있다.이별표는첨단바이오의약품을 제
외한생물유래의약품으로 정의된모든원료및완제의약품의제조에적용된
다.
나.이별표는두부분으로구분한다.
1)첫번째는시드로트와세포은행의관리부터완제작업및시험에이르기
까지생물유래의약품의 원료및완제의약품의제조와관련된지침부분이
다.
2)두번째는생물유래의약품 원료및완제의약품의유형에관한추가적인지
침부분이다.
다.이별표는이고시의일부다른별표와동일하게 「의약품등의안전에관
한규칙」[별표1]및[별표3]과이고시[별표15]를보충하는것이다.이
별표는두가지측면의적용범위가있다.
1)제조단계:원료의경우무균제조이전단계까지는이고시[별표15]에
따르고이후의제조단계에는 「의약품등의안전에관한규칙」[별표1]과
해당하는경우[별표3]을따른다.
2)제품유형:이별표는첨단바이오의약품을 제외한생물유래의약품으로 정의
된모든범위의의약품원료및완제의약품의제조에관한것이다.
라.이러한두가지측면을표1에설명하고있다.이표는단지예시로서정확
한범위를의미하지않는다.또한이표와연관된이고시[별표15]의내용-95-에따라,의약품제조및품질관리기준의 적용수준은제조의초기단계부터
최종단계까지점진적으로구체화되어야하지만의약품제조및품질관리기
준에대한원칙은항상지켜져야한다.이별표의적용범위가일부초기의
제조단계를포함하더라도이러한단계가식품의약품안전처의 통상적인실태
조사의대상이되는것은아니다.항생제는생물유래의약품으로 분류되지않
지만생물학적공정이있는경우이별표가적용될수있다.사람의혈액또
는혈장에서유래한의약품에대한안내는이고시[별표12]를따르고,비형
질전환식물(non-transgenicplant)은이고시[별표5]를따른다.
마.아래의생물유래의약품의 출발물질의경우별도의관련법령이적용될수
있다.
1)의약품의출발물질로사용되는인체조직과세포의공여,채취,시험,가공,
보존,보관및유통은별도의관련법령이적용될수있다.이러한조직과
세포는의약품제조및품질관리기준및의약품관련규정이적용되는생
물유래의약품의 원료가될수있다.
2)의약품의출발물질로사용되는혈액또는혈액성분의공혈자선정,혈액과
혈액성분수집,시험,가공,보관및유통에관한요건은별도의관련법령
이적용될수있다.
3)유전자변형생물체의 제조및관리는관련기준을준수하여야하며,유전자
변형미생물체를다루는경우에는시설내에적절한차폐시설을설치하고
유지하여야한다.또한관련규정에따라적합한생물안전수준을정립하
고유지하여야하며,의약품제조및품질관리기준의 요구사항과상충되어
서는안된다.
표1.이별표적용범위의제조활동(예시)
물질의기원
및종류제품예시 별표적용제조단계(회색부분)
1.동물또는
식물원료
(비형질전환)헤파린,인슐린,
효소,단백질,
알러젠추출물,
면역혈청식물,장기,
동물성물질
또는체액의
수집절단,혼합또는
초기가공분리및정제제형화,충전-96-의약품제조및품질관리기준요건상승
2.원칙
가.생물유래의약품의 원료및완제의약품제조는제품및제조공정의특성을
고려하여야하며,생물유래의약품의 제조,관리,투여에특별한주의가필요
하다.
나.물리화학적기술을사용하여제조하는전통적인의약품이높은수준의일관
성을유지할수있는것과는달리,생물유래의약품의 원료및완제의약품의
제조에는생물학적공정및물질을사용하므로(세포배양또는살아있는유2.바이러스
또는세균/
발효/세포
배양바이러스또는세균
백신;효소,단백질마스터세포은행
(MCB),
제조용세포은행
(WCB),
마스터바이러스
시드(MVS),
제조용바이러스
시드(WVS)
구축및유지세포배양또는
발효불활화(해당하는
경우),분리,
정제제형화,충전
3.생명공학
발효/세포
배양유전자재조합의약품 ,
단클론항체(MAb),
알러젠,백신마스터세포은행,
제조용세포은행,
마스터시드로트
(MSL),
제조용시드로트
(WSL)구축및
유지세포배양또는
발효분리,정제,변형제형화,충전
4.동물원료
(형질전환)재조합단백질마스터및
제조용
형질전환은행수집,절단,혼합
또는초기가공분리,정제,변형제형화,충전
5.식물원료
(형질전환)재조합단백질,
백신,알러젠마스터및
제조용
형질전환은행재배,수확초기추출,분리,
정제,변형제형화,충전
6.사람원료소변유래효소,
호르몬체액수집혼합또는초기
가공분리,정제제형화,충전
7.사람‧
동물
원료첨단바이오의약품
으로분류되지않은
세포및조직유래
제품출발
조직‧
세포에
대한공여,조달,
시험초기가공,분리,
정제세포분리,배양,
정제,비세포
성분과의배합제형화,배합,
충전-97-기체에서추출등)본질적인편차가나타날수있어부산물의범위및특성
도차이가있을수있다.따라서모든제조단계에서편차를최소화하고오
염을방지하기위하여품질위험관리(QRM,QualityRiskManagement)원칙
에따른관리대책을마련하여야한다.
다.배양공정에사용되는물질과공정조건이특정세포와미생물의증식을위한
조건이되므로외래성미생물오염물질도성장할수있는가능성이있다.또
한일부제품들이외래성바이러스오염물질을불활화또는제거하기위하여
특별히설계된광범위한정제기술을적용하는데는한계가있을수있으므
로배양공정등공정에서의오염을최소화하기위해공정,장비,시설,제조
지원설비,완충제및시약의조제및첨가조건,검체채취,작업자훈련과
관련하여방안을마련하여야한다.
라.제품과관련된규격(공정서,품목허가증등)에공정의각단계에서사용되는
성분및물질의바이오버든수준과멸균필요여부를정하고,제조는품목허
가사항및임상시험계획승인사항과일치해야한다(예:시드로트또는세포
은행사이의세대수[배가(倍加),계대]).멸균(예:여과)이불가능한생물학적
물질의경우에는오염물질유입을최소화하기위하여반드시무균환경에서
공정을실시하여야한다.오염물질이존재할수있는경우에는,제조공정밸
리데이션에바이러스제거또는불활화공정을포함하여야한다.이경우적
절한환경관리및모니터링그리고가능한경우밀폐식시스템과함께제자
리(in-situ)세척및멸균시스템을사용하면의도치않은오염및교차오염
의위험을현저히감소시킬수있다.
마.품질관리에는일반적으로생물학적분석기술이사용되며이는물리화학적
분석방법에비해편차가크다.따라서생물유래의약품의 원료및완제의약품
의제조공정은완건성을갖추어야하며제조공정관리를수행하여야한다.
바.인체조직이나세포를포함하는생물유래의약품은 표시(coding),가공,보존,
저장및유통단계에서관련규정을준수해야하며,이러한물질의수집과
시험은반드시적절한품질시스템을갖추고관련규정에따라실시되어야
한다.또한추적관리관련규정은공여자기밀을유지하면서공여자로부터
조직이나세포구축기관에서적용할수있는단계에이르기까지그리고더
나아가의료법하에서해당품목이사용되는기관까지적용한다.-98-사.생물유래의약품의 원료및완제의약품은동물의전염성해면상뇌증(TSE,
transmittinganimalspongiformencephalopathy)인자의인체및동물용의
약품을통한전이위험을최소화하기위하여관련규정을준수하여야한다.
3.일반사항
3.1작업원
가.생물유래의약품의 원료및완제의약품을생산및시험하는구역의작업원
(청소,유지관리또는품질관리관련작업원포함)은제품,작업원,환경보호
방법을포함한제품과작업에대한교육및정기적인재교육을받아야한다.
나.제품의안전성을위해해당작업원의건강상태를고려하여야하며,필요시
생산,유지관리,시험,동물관리및검사에종사하는모든작업원은적절한
백신을접종받고정기적으로건강검진을받아야한다.
다.작업원이제품품질에부정적영향을미칠수있는건강상의문제가있는
경우,생산구역의작업에서배제하여야하며관련기록을보관하여야한다.
비씨지(BCG)백신및투베르쿨린제제의제조에는면역상태에대한정기적
검진을받거나흉부엑스레이검사를받은작업원만참여할수있도록제한
하여야한다.또한직원의건강모니터링은위험도를고려하여실시하여야
하며,위해한유기체를다루는작업원에대한의학적진단도실시해야한다.
라.교차오염가능성을최소화해야할필요가있는경우에는품질위험관리
(QRM)원칙에따라모든작업원(품질관리,유지보수,세척작업원포함)의
이동에제한을두어관리하여야한다.일반적으로작업원들은살아있는미생
물,유전자변형생물체 ,독소혹은동물에노출된구역에서다른제품이나불
활화된제품또는다른유기체를다루는구역으로이동해서는안되며,이러
한이동이불가피한경우에는품질위험관리(QRM)원칙에따라오염관리
대책을마련하여야한다.
3.2시설및설비
가.제조시설의미립자및미생물오염에대한환경관리수준은출발물질의오-99-염정도와제품에미치는위험도를고려하여생물유래의약품의 원료,반제품
또는완제품및제조단계에따라조정하여야한다.환경모니터링프로그램
은이고시[별표1]에추가적으로품질위험관리(QRM)절차에따라제시된
곳에서특정미생물(예:숙주유기체,혐기성미생물등)의존재여부를감지
하는방법을포함하여야한다.
나.제조및보관시설,공정,청정등급은제품에대한외부오염을방지하도록
설계되어야한다.오염은발효나세포배양과같은공정중에발생할가능성
이있지만이를감지하고제거하는것보다는예방하는것이더적절하다.폐
쇄식공정이아닌제품이환경에직접노출되는경우(예:첨가제,배지,완충
제,가스등의첨가공정)에는품질위험관리(QRM)원칙을기반으로한기술
적,환경적관리대책을마련하여야한다.또한이러한품질위험관리(QRM)
원칙은청정등급결정과관련관리방식을정할때이고시[별표1]의관련
원칙및요건을고려하여야한다.
다.살아있는세포는전용의작업소에서취급하여야하며,병원체(예:BSL3또
는4)를이용한제조도전용의작업소에서이루어져야한다.
라.다품목제조시설에서의제조는교차오염을방지하기위해다음의사항이
전제되거나관련제품유형에따라이와동등한수준의효과적인대책을마
련한다면허용된다.
1)동일시설내의모든세포,유기체,모든외래인자[예:병원성,검출도
(detectability),잔류성,불활화에대한감수성]의주요특성에대한지식
2)각기다른출발물질에서유래한다양한소규모제조단위가특징인제조에
서의관리방안마련시동시작업의허용여부는공여자의건강상태와제품
의총손실위험과같은요인고려
3)교차오염가능성이있는모든경로를조치하고일회용제품과폐쇄식시스
템과같은기술적조치를활용하여살아있는유기체및포자는관련작업
구역에서그렇지않은구역이나장비로유입되지않도록하여야하고,다른
제품의제조전에유기체와포자를제거하기위한관리대책으로공기조화
시스템도함께고려하여야하며유기체와포자의제거를위한세척및오
염제거검증-100-4)미생물이제조에사용되어미생물이제조환경에잔류할수있고이에대
한대책이있는경우제조공정중과세척및오염제거완료후에인접한
구역에도환경모니터링을실시하여야하며,생물체및포자형성균을다루
는구역에서는특정모니터링장비(예:부유입자모니터링)의사용으로발
생할수있는오염에도주의
5)제품,장비,보조장치(예:교정및밸리데이션용)및일회용품은다른구역,
다른제품및여러다른제품단계에대한오염을방지(예:불활화된제품
또는톡소이드제품이불활화되지않은제품으로오염되는것을방지)할수
있도록해당구역내에서만이동하고폐기하여야한다.
6)캠페인(campaign-based)기반제조
마.완제작업(제형화,충전,포장)에서의전용시설필요여부는위의각목의
사항과해당생물유래의약품에 특별히요구되는사항에따라결정하거나,동
일한시설에서제조되는다른모든제품의특성을고려하여결정한다.완제
작업에대한기타관리조치에는특정한추가순서,혼합속도,시간및온도
관리,빛에대한노출제한,유출이발생하는경우를대비한차폐및세척절
차등이포함될수있다.
바.환경및작업원의안전등을위한차폐에필요한조치및절차는제품의품
질을위한조치및절차와상충되어서는안된다.
사.공기조화장치는 각기다른제조구역간의교차오염위험을최소화하기위
하여설계,시공,유지되어야하며,특정구역에특별히요구되는것이있을
수있다.품질위험관리(QRM)원칙에근거하여단방향공기시스템사용을고
려해야한다.
아.무균제품의제조시에는양압을유지하여야하나병원체가노출되는특정
구역에서는차폐목적으로음압을사용할수있다.특정위험물질(예:병원
체)의무균공정에음압또는안전작업대를사용하는경우그주변구역은
양압의적절한청정등급을유지하여야한다.차압흐름은명확하게규정되
고적절한알람장치를갖추어지속적으로점검하여야한다.-101-자.살아있는유기체와세포를취급할때사용하는장비(검체채취목적포함)
는공정중에오염을예방할수있도록설계해야한다.
차.1차차폐는생물학적요소가바로인접한작업환경으로유출되는것을막
을수있도록설계되어야하며정기적으로검증하여야한다.
카.가능한경우‘자동세척장치(cleaninplace)'및’자동멸균장치(sterilizationin
place)'시스템을사용하고발효용기의밸브는완전히증기멸균할수있어야
한다.
타.배기필터는소수성이어야하며품질위험관리(QRM)원칙에근거하여설정
한적절한주기에따라완전성시험(integritytest)을실시하여예상수명을
검증하여야한다.
파.배수시스템은폐수가효과적으로중화또는정화될수있도록설계되어야
하며교차오염의위험을최소화할수있어야한다.폐기물질이지닌생물
위해특성관련위험성을고려하여외부환경의오염을최소화할수있도록
관련규정을따라야한다.
하.생물유래의약품 또는제조공정의편차로인해,공정과관련이있는중요한
원료물질(예:배지및완충제)은생산공정중에측정하거나칭량할수있으
며이경우해당원료물질의재고는제조단위나캠페인생산기간등과같은
정해진기준에따라규정된기간동안생산구역에보관할수있으나보관조
건에따라적절하게보관되어야한다.
3.3동물
가.다수의생물유래의약품의 제조에는광범위한동물종이사용되며크게두가
지유형으로분류한다.
1)살아있는동물류:예를들어소아마비백신(원숭이),뱀독소및파상풍에대
한면역혈청(말,양,염소),알러젠(고양이),광견병예방백신(토끼,생쥐,햄
스터),형질전환제품(염소,소)
2)죽은동물에서유래된동물의조직및세포와도축장과같은시설로부터-102-얻어진동물의조직및세포:예를들어효소·혈액응고방지제·호르몬을위한
도축원(양,돼지)이있다.또한,동물은발열원성과같은일반적인시험또는
백일해백신(생쥐),발열원성(토끼),비씨지(BCG)백신(기니피그)의특정역
가시험과같은품질관리에사용될수있다.
나.전염성해면상뇌증(TSE)관련규정을준수하고,우려가되는다른외래성
인자(동물원성감염성질병,기원동물의질병)에대해전문가의조언을받아
보건대책을수립하여지속적으로점검하고기록하여야한다.공급되는동물
이병에걸렸을경우에는제조시출발물질과원료물질의공급원으로써또는
품질관리등에해당동물을사용시그동물과접촉한다른동물및해당
동물의적합성에대해조사를실시하고조사결과는반드시문서화해야하
며,동물유래출발물질또는원료물질이사용되거나포함되어있는생물유
래의약품의원료및완제의약품의지속적인적합성여부결정에정보를제공
할수있는룩백(look-back)절차를마련하여야한다.이러한의사결정과정
에는해당되는경우마지막으로음성반응을보인시점을규명하기위해동
일한기원동물로부터수집하여보관하고있던이전검체에대한재시험이포
함될수도있다.치료제를사용하여공급되는동물을치료한기간은문서화
하여정해진기간동안의특정사용에있어이러한동물들의제외여부를결
정하는데이용하여야한다.
다.공급·시설·사육·생물안전절차·시험체계·깔짚및사료물질관리에관한사항
을포함하여공급되는동물의감염방지및점검대책을수립하여야하며,
특히특정병원체미감염(SPF)동물의경우공정서의각조에서정한요건이
충족되어야한다.그외다른유형의동물들의사육시설과건강모니터링도
규정되어야한다.
라.형질전환동물로부터제조된제품의경우,기원동물부터해당형질전환동
물을만드는과정전체에걸쳐추적관리되어야한다.
마.동물의사육장,관리및격리에대하여는관련규정에따라야하며,생물유
래의약품원료및완제의약품의제조및품질관리에사용되는동물의사육시
설은제조및품질관리구역에서분리되어야한다.
바.각기다른동물종에대한동물의연령,무게,건강상태등의주요기준을
정하고,이를점검및기록하여야한다.-103-사.동물,생물학적인자,수행된시험들을식별시스템으로서로혼동되지않게
하고모든위해요소들을적절히관리하여야한다.
3.4문서관리
가.출발물질과원료물질에대한규격에는해당물질의미생물학적품질등에
대해적절히관리될수있도록공급처,기원,공급망,제조및관리방법에
대한문서화가추가적으로필요하다.
나.일부유형의제품에서는어떠한물질이제조단위를구성하고있는지,특히
어떠한체세포로구성되어있는지에대하여명확히할필요가있다.
다.인체세포나조직공여자가관련된경우,개인의사생활과건강관련정보
에관한기밀은유지하되모든성분을포함한출발물질로부터해당제품의
사용시점까지전체기간추적관리가필요하다.추적관리가필요한경우,추
적관리기록은제품의유효기한종료후30년동안보존한다.다만,관련규정
에따로정한경우는그에따른다.공여적합자세포와같이특별한사용을
위한경우에는제품의추적성을유지하기위하여특별한주의를기울여야한
다.혈액유래성분이의약품제조공정에서출발물질이나원료물질로서사용
되는경우에는추적성요구사항,중대한약물이상반응및이상사례의보고와
관련된규정을적용한다.
3.5제조관리
가.생물유래의약품 원료및완제의약품전주기의각기다른단계에서공정편
차를줄이고재현성을증가시킴으로써공정의완건성을증가시키는조치들은
제품품질평가(PQR,ProductQualityReview)시재평가하여야한다.
나.배양조건,배지,시약이세포및미생물성장을위한것이므로,특히무균
조건에서,의도치않은바이오버든이나관련대사산물및엔도톡신의발생
을방지또는최소화하기위한적절한관리대책이필요하다.작은제조단위
로빈번하게생산되는세포및조직유래의약품에있어다양한건강상태를
가진서로다른공여자로부터의세포준비과정에서일어날수있는교차오
염위험성을방지할수있는적절한절차를마련하여야한다.-104-3.6출발물질과원료물질의관리
가.생물학적출발물질과원료물질(예:동결방지제,배양보조세포,시약,배지,
완충제,혈청,효소,사이토카인,성장인자)의공급처,기원및적합성은명확
하게규정하여야한다.필요한시험을완료하는데오랜시간이걸리는경우
결과가확보되기전에출발물질을공정에사용할수있으나결과가부적합한
경우의잠재적위험성과다른제조단위에미치는잠재적위험성을품질위험
관리원칙에따라평가하여야한다.이경우시험결과적합을조건부로완
제품출하를승인할수있다.모든출발물질에대한확인은제조의각단계
에서정한조건들을충족하여야한다.
나.출발물질과원료물질의유통중오염위험성을평가하여야하며,특히전염
성해면상뇌증(TSE)에주의한다.제조장비나제품과직접적으로접촉하는물
질(배지충전시험에사용되는배지및제품과접촉할수있는윤활제등)은
반드시평가하여야한다.
다.오염으로인한위험과그에따라완제품에야기되는결과가제조단계와관
계없이동일하다면,제품과용액,완충제,기타첨가제의조제를보호하기위
한대책은이고시[별표1]의해당부분에포함되어있는원칙과지침을근
거로마련하여야한다.출발물질과원료물질에대한품질관리는무균제조
공정,특히최종멸균이가능하지않은경우매우중요하다.품목허가및임
상시험승인시,주원료단계등에서허용가능한바이오버든의유형및수준
을인정할경우,규정된한계기준내로관리할수있는관리대책을제시해야
한다.
라.출발물질과원료물질을멸균해야할경우가능하면가열멸균을수행하여야
하며,필요시방사선조사및여과와같은생물학적물질의불활화에적절
한다른방법도수행할수있다.
마.살아있는조직과세포의채취와관련된바이오버든을감소시키기위해제조
초기단계에서항생제처리등의별도의조치가필요할수있다.이경우필
요하다면해당조치에대한타당성을증명하고품목허가증또는임상시험계
획승인서상에규정된단계의제조공정에서제거하여야한다.-105-바.생물유래의약품 제조에사용되는출발물질인인체조직및세포의공여,채
취및시험은관련규정을따라야한다.생물유래의약품 제조에사용되는출
발물질인인체조직및세포의공여부터완제의약품제조단위에이르기까지
추적관리하여야한다.출발물질공급후에제조된의약품의품질또는안전
에영향을미칠수있는공여자건강정보전달과관련하여제조업자와조직
및세포공급업체간에적절한조치가마련되어있어야한다.
1)사람의조직및세포의채취,공여,시험과관련해서는관련규정에따르며,
출발물질공급업체로써사람의조직및세포의채취,공여,시험을적합하
게수행함을입증해야한다.
2)사람의세포나조직이수입되는경우에는품질과안전성에관한국내의기
준을반드시충족해야한다.그리고추적관리와중대한약물이상반응및중
대한이상사례통지의무는관련규정에따른다.
3)생물유래의약품의 출발물질로사용되는세포및조직가공이세포및조직
구축기관에서실시되는경우가있을수있다.
4)조직및세포는조직및세포구축기관의책임자가출하한후의약품제
조업자에게운송하며,그후에는일반적인의약품출발물질로서관리한다.
조직및세포구축기관에서공급하는모든조직및세포에대한시험결
과는의약품제조업자에게제공되어야하며,해당정보를원료의적절한격
리,보관결정시고려하여야한다.시험결과를받기이전에제조를시작하
여야하는경우,조직과세포의교차오염을방지가관리될수있는경우에
한하여의약품제조업자에게출고할수있다.
5)인체조직과세포의제조소로의운송은책임당사자간의서면으로된계
약서에따라관리되어야하며,제조소는규정된보관및운송조건준수여
부에대한근거자료를보관하여야한다.
6)세포또는조직과접촉하는물질들을포함하여,조직·세포채취부터수여자
(recipient)까지그반대의경우에도연속적으로추적관리되어야한다.
7)책임당사자간의기술계약서에는 책임자를포함한각책임자들의의무사
항이명시되어야한다.-106-사.사람또는동물세포가제조공정에서배양보조세포로 사용되는경우공급
처,시험,운송,보관에대한적절한관리방안을마련하여야하며,사람세
포의경우관련규정을준수하여야한다.
3.7시드로트(seedlot)와세포은행시스템관리
가.반복적인계대배양이나세대변화(multiplegeneration)로인한특성변화를
막기위하여,미생물배양이나세포배양또는배아및동물에서의증식을
통한생물유래의약품의 원료및완제의약품생산은마스터및제조용바이
러스시드로트및세포은행시스템을기본으로하여이루어져야한다.
나.시드로트또는세포은행,생물유래의약품의 원료및완제의약품사이의세
대수[배가(倍加),계대]는품목허가사항및임상시험계획승인사항과일치해
야한다.
다.제품전주기관리(productlifecyclemanagement)의일환으로,마스터및제조
용포함하여시드로트와세포은행의제조는적절한의약품제조및품질관리
기준조건에서실시하여야하며,시드로트와세포은행및작업원을보호하기
위한적절한환경관리도포함되어야한다.시드로트와세포은행의제조중에
는동일구역에서또는동일작업원이다른생물체나감염성물질(예:바이
러스,세포주등)을동시에취급해서는안된다.또한의약품제조및품질관
리기준원칙부분이적용되는마스터시드또는세포은행의제조이전모든
단계에서는개발되는동안제품의안전성에잠재적영향을미칠수있는사
용성분(예:생물학적기원의시약)들과관련된모든사항을포함하여추적관
리할수있도록관련문서를마련하여야한다.백신의경우에는공정서각
조의요구사항을적용한다.
라.마스터및제조용세포은행과마스터및제조용시드로트제조후에는격리
및출하절차에따라야한다.이때오염물질에대한적합한특성분석
(characterization)및시험을실시해야하며,연속제조단위의품질과특성의
일관성을확인함으로써세포은행과시드로트의지속적인사용적합성을증명
하여야한다.또한시드로트와세포은행의안정성과회수율에대한근거자료
를문서화하고경향평가가가능하도록하여야한다.-107-마.시드로트와세포은행은오염또는변질의위험을최소화하도록보관하고사
용하여야한다(예:밀봉용기내액체질소의기화상태에서보관).서로다른
시드및세포를같은구역에보관하거나동일한장비를사용하여보관하는
경우,섞이지않게보관하고감염성을고려하여교차오염방지대책을마련
하여야한다.
바.보관용기는밀봉하여정확하게표시하고적절한온도에서보관하여야한다.
재고는엄격하게관리하여야하며,보관온도를지속적으로기록하고,액체
질소가사용되는경우그양을모니터링하여야한다.또한기준일탈과그에
따른시정및예방조치사항을기록하여야한다.
사.원액(stock)을분할하고분할된원액은서로다른곳에보관하여전체가손
실될위험을최소화하는것이바람직하며,그관리는사목에따른다.
아.원액(stock)의보관및취급은동일한절차및조건에따라이루어져야하
며,일단보관용기를시드로트또는세포은행관리시스템에서꺼내면해당
용기를다시재고로반환해서는안된다.
3.8작업원칙
가.변경관리는축적된변경사항이완제품의품질,안전성및유효성에미치는
영향(예:공정의변경)을포함해주기적으로변경의영향을검토하여야한다.
나.중요작업(공정)변수또는제품의품질에영향을미치는기타변수들은확
인,밸리데이션,문서화되어야하며,조건내에서유지되는지확인되어야한
다.
다.작업소내부로물품및원료들을반입시에는품질위험관리(QRM)원칙을
근거로하여관리대책을마련해야한다.무균공정에서는청정구역이나청
정폐쇄구역으로반입되는내열성물품및원료들은가급적양방향개폐형
오토클레이브(autoclave)또는오븐(oven)을통하는것이바람직하며,열에
불안정한물품및원료들은표면을효과적으로소독할수있는인터락도어가
설치된에어락(air-lock)을통해반입하여야한다.마찬가지로물품및물질에
대한멸균은해당물품및물질이청정구역반입단계수에따라적절히포
장되어있고표면에대한적절한위생예방조치가가능한에어락을통하여-108-반입되는경우에한하여허용된다.
라.배양배지의특성(growthpromotingproperties)이사용목적에적합한지
증명하여야하며,가능하면배지는그상태로멸균하여야한다.가스,배지,
산또는알칼리,소포제등을발효기에추가할때에는가능한인라인(in-line)
제균필터를사용하여야한다.
마.발효기및기타용기(vessel)에원료나배양액을추가하는작업과검체채
취는오염예방이가능한조건하에서이루어져야하며,해당작업시용기
가정확히연결되어있는지주의깊게확인하여야한다.
바.일부생산공정(예:발효)은지속적으로모니터링하여야하며그결과를제
조기록서에기재하여야한다.연속배양의경우해당제조방법으로인한품
질관리요건을특별히고려하여야한다.
사.제품의원심분리및혼합과정에서에어로졸이생성될수있으므로교차오
염을최소화하기위하여해당작업을차폐조건에서실시할필요가있다.
아.사고로인한유출,특히살아있는유기체의유출시에는반드시신속하고
안전하게처리하여야하며,각유기체나관련유기체군에대한적합한오염
제거방법을마련하여야한다.단일종의여러균주및매우유사한바이러
스들이연관되어있는경우,관련제제에대한내성에유의한차이가없다면
오염제거공정은하나의대표균으로서밸리데이션할수있다.
자.쏟아진액체또는에어로졸등에의한오염이명백하거나잠재적으로위해
유기체가관련된경우에는문서를포함한생산및관리물질들을적절하게
소독하거나해당정보를다른방법을통해외부로전달하여야한다.
차.제조공정중바이러스불활화또는제거공정을실시하는경우불활화또는
제거공정이전의제품에의해처리된제품이재오염되지않도록방지대책
을마련하여야한다.
카.시약을첨가하여불활화한제품의경우,살아있는유기체가완전히불활화
되었다는것을입증하여야한다.배양액과불활화시약을완전히혼합하는
경우뿐아니라생배양액(liveculture)에노출되는모든제품의접촉면과필요-109-시이차용기(vessels)로의이송에도주의를기울여야한다.
타.크로마토그래피에는다양한장치가사용된다.연속생산과다품목제조환경
에서크로마토그래피장치가사용될경우품질위험관리원칙에따라충진재
(matrix),하우징그리고관련장비에대한관리전략을마련하여야하며,다
른공정단계에서동일한충진재(matrix)를재사용하는것은바람직하지않
다.또한칼럼의허용기준,작업조건,재생방법,수명과소독또는멸균방
법을정하여야한다.
파.의약품제조에전리방사선을사용하는경우추가로이고시[별표10]를참
고한다.
하.완제품이나반제품충전이후의누출로인한위험성과처리절차를평가하
는데필요한용기의완전성과봉함여부를보증하는시스템을갖추어야하
며,제품의충전및포장공정은규정된시간및온도등의한계기준내에서
수행하도록한다.
거.살아있는생물학적인자가담긴용기를취급할때에는반드시다른제품에
대한오염을방지하고살아있는인자가작업환경이나외부환경으로유출되
지않도록하여야한다.이러한위험관리시에는해당유기체의생존능력
과생물학적분류를고려하여야한다.
너.직접용기및2차포장은환자맞춤형제품관련특별한기재사항을포함한
정보등이기재될수있도록준비,인쇄,보관하여야한다.자가치료용으로
사용되는제품의경우,고유환자식별기호및“자가치료에한함”이라는문
구를2차포장에표시하여야하며,2차포장이없는경우에는직접용기에표
시하여야한다.
더.초저온저장온도에서도표시기재의적합성을입증하여야한다.
러.세포등의채취이후제품의품질에영향을미치는공여자또는동물의건
강정보가있는경우회수절차를검토하여야한다.
3.9품질관리-110-가.생물유래의약품의 원료및완제의약품의경우전통적인의약품보다품질의
일관성을보증하기위해서공정관리가더중요하다.완제품의품질에중요
한조건들을관리하기위해서적절한공정단계에서공정관리시험을실시
하여야한다.
나.반제품의보관기간을연장하고자하는경우,최대기간동안보관된원료
로제조된완제품제조단위를시판후안정성시험계획에포함하는것을고
려하여야한다.
다.세포기반제품의경우미생물및곰팡이로인한오염과동정이어려운유기
체가없다는것을입증하기위해적절한경우세포또는세포은행의무항생
제배양액에대하여무균시험을실시하여야한다.
라.유효기간이짧아모든품질관리시험(예:무균시험)완료전에제조단위의승
인이필요한경우,적절한관리방안이반드시수립되어야한다.이러한품질
관리는제품과공정수행에대한폭넓은이해를바탕으로투입된출발물질과
원료물질의관리와특성을고려하여야하며,생산및분석자료의평가담당
자들각각의책임을포함하여전체출하절차를정확하고구체적으로정해야
한다.또한경향평가를통해품질보증시스템의효과에대해지속적으로
평가해야하며,유효기간이짧아완제품에대한시험을수행할수없을경우
제조단위승인을위해서는동등한수준의결과를얻을수있는대체시험법
(예:미생물신속검사방법)을고려하여야한다.이경우제조단위승인과출
하절차는아래와같이두가지이상의단계를거칠수있다.
1)책임자에의한검토및조건부승인을위해서는제조조건을확인할수있
는제조기록서및환경모니터링결과,일반적공정에서의모든일탈사항들
그리고가능한시험분석결과에대한지정담당자의평가
2)책임자에의한완제품승인을위하여최종분석시험및가능한기타정보
에대해평가
3)시험의기준일탈결과가확인된경우에대한조치(의료진과의연락포함)
절차마련과철저한기준일탈조사및재발방지를위한시정및예방조
치의문서화-111-4.제품유형별상세지침
4.1동물유래제품
가.이지침은동물성물질에적용되며여기에는도축장과같은시설에서나온
물질도포함된다.공급망이광범위하고복잡할수있기때문에품질위험관리
(QRM)원칙을기반으로한품질관리가요구되며특정단계에서의추가시험
필요성을포함하여적절한공정서도참고한다.구체적이고현재사용되는공
정도를포함하여,공급망에대한추적가능성및공급담당자의명확한역할
을문서화하여야한다.
나.사람의건강에영향을미칠수있는동물의질병을모니터링하는프로그램
이마련되어있어야한다.관련기관들은위험요소와완화요소에대한평
가를취합할때,국가의질병유병율에관하여신뢰성있는출처로부터얻은
보고서를고려하여야한다.해당기관에는국제수역사무국[World
OrganizationforAnimalHealth(OfficeInternationaldesEpizooties,OIE)]도
포함된다.국가및지역수준에서실시하는건강모니터링및관리프로그램
들에관한정보로상기내용을보완하여야하며,지역수준에는동물을공급
하고도축장까지의운송할때적용가능한관리절차가마련되어있는공급
처(예:농장또는가축사육장)를포함된다.
다.동물의조직을취급하는도축장은엄격한기준으로관리되어야한다.식품
안전성,품질,동물과식물건강법령에관한요건준수여부를검증하는해
당기관에서작성한보고서를참고하여야한다.
라.도축장과같이출발물질또는원료물질을취급하는곳은작업자훈련,물질
의추적성,관리,일관성등의조건이충족됨을보증하기위해품질관리시스
템을갖추거나동등한관리수준을갖추고있음을보증하여야한다.
마.출발물질또는원료물질이제조단계를거쳐공급망까지의과정을거치는
동안원료물질의품질에영향을미칠수있는요소를방지하거나,적어도그
러한요소에대한증거를제공할수있는출발물질또는원료물질관리대책
을마련하여야한다.최초수집,부분적,최종적정제장소,보관소,물류센터
(hub),중개인간의이동도공급망에포함된다.이와관련된모든상세사항-112-은추적체계내에서기록하고위반사항에대해서도기록하여필요한조사와
조치를취하여야한다.
바.각제조공정에사용되는출발물질또는원료물질의관리기준준수여부를입
증하기위해정기적인공급업체평가를수행하여야하며,발생한문제점은
중요도에따라적절한수준으로조사하여관련자료를문서화하여야한다.
또한효과적인시정및예방조치가가능한시스템을마련하여야한다.
4.2알러젠유래제품
가.천연물에서추출하거나재조합유전자(DNA)기술을사용하여원료를제조
할수있다.
나.기원원료공급의일관성을보증하기위하여원료의일반명및학명,기원,
특성,오염물질한계,수집방법등원료에대한정보를충분히상세하게기
술하여야한다.동물성원료는건강한개체로부터유래하여야한다.알러젠
추출에사용되는개체군(예:진드기,동물)에관한적절한생물보안관리방
안을마련하여야한다.알러젠유래제품은변패를최소화하기위하여정해
진조건에서보관하여야한다.
다.전처리,추출,여과,투석,농축,동결건조단계를포함하는제조공정단계는
상세히기술되고검증되어야한다.
라.변형알러젠추출물(예:알레고이드,접합체)의제조를위해변경된공정은
반드시기술되어야한다.제조단계에서의반제품은반드시확인되고관리되
어야한다.
마.알러젠추출혼합물은단일기원원료로부터추출한개별추출물로조제되
어야한다.개별추출물은하나의유효성분으로간주되어야한다.
4.3동물면역혈청제품
가.생물학적기원의항원에대한품질,일관성,외래성인자가존재하지않음을
보증하기위해서는특별한주의를기울여야한다.기원동물의면역성강화를
위한물질[예:항원,합텐캐리어(haptencarrier)와면역증강제(adjuvant),안-113-정제]의사용과이러한물질의보관은예방접종(immunisation)전에문서화
된절차를따라야한다.
나.예방접종,시험방혈(testbleed)및채취방혈(harvestbleed)계획은임상시
험계획승인서또는품목허가증에따른다.
다.항체의분절[예:Fab또는F(ab')2]조제및모든추가변경사항의제조
조건은반드시검증되고승인된변수와일치하여야하며,몇가지성분으로
구성된효소들의경우일관성이입증되어야한다.
4.4백신
가.유정란을사용하는경우에는유정란을생산하는모든원료동물류의건강
상태[특정병원체미감염(SPF)또는건강상태양호]를보증하여야한다.
나.반제품보관에사용하는용기의완전성과보관시간은반드시검증하여야한
다.
다.불활화공정을거친제품을담은용기는살아있는생물학적인자가보관된
곳에서개봉하거나검체채취를해서는안된다.
라.반제품또는완제품에주성분,면역증강제(adjuvants),부형제를투입하는
순서는반드시규격을따른다.
마.더높은수준의생물학적안전성이요구되는유기체(예:대유행성백신균
주)가제조또는시험에사용되는경우적절한봉쇄조치를마련하여야한다.
이는적절한식품의약품안전처의 평가를받아야하며,이를입증하기위한
문서를구비하여야한다.
4.5유전자재조합의약품
가.규정된범위의불순물을가진일관성있는제품을보증하기위하여반드시
검증된변수내에서세포성장,단백질발현,정제공정조건을유지하여야
한다.생산에사용되는세포유형의경우,바이러스가존재하지않음을보증
하기위하여강한대책이필요하다.여러번에걸친회수방식생산의경우,-114-지속적인배양기간은규정된한계기준을초과하지않아야한다.
나.원치않은숙주유래단백질,숙주유래DNA,탄수화물,바이러스,기타불순
물제거를위한정제공정은정해진검증한계기준을초과하지않아야한다.
4.6단클론항체제품
가.단클론항체는하이브리도마[뮤린(Murine)또는사람의하이브리도마
(hybridoma)]또는유전자재조합기술로제조된다.제품의안전성과품질을
보증하기위하여하이브리도마나종세포(배양보조세포포함)및생산세포주
구축에사용되는원료에대한적합한관리대책을마련하여야하며,허용기준
내에있음을검증(verification)해야한다.또한바이러스가존재하지않도록
특별히주의하여야한다.동일한제조공정으로생산된제품의자료를기반으
로적합성을증명해야한다.
나.생산주기의완료및조기종료를위한기준이허용한계기준내에있다는
것이검증되어야한다.
다.항체절편[예:Fab,F(ab')2,scFv]제조및기타추가변형(예:방사능표
시,접합,화학결합)의제조조건은반드시밸리데이션된변수에따라야한다.
4.7형질전환동물제품
가.형질전환된기원물질에서유래한출발물질의일관성은일반적으로비형질전
환생명공학원천물질의경우보다는문제의소지가더높으므로모든측면에
있어제품의제조단위간일관성을증명하기위한강화된요건이필요하다.
나.다양한생물종이생물유래의약품 제조에사용될수있고,이는수집및정
제를위하여체액(예:우유)으로발현될수있다.동물들은명확하고고유하
게식별되어야하며일차표지인자가손실되는경우에대비하여보조장치가
마련되어있어야한다.
다.동물의사육및관리조치는동물들이병원균과동물원성감염인자에노출
되는것을최소화하여야한다.외부환경을보호하기위한적절한조치를설
정하여야한다.건강모니터링프로그램을수립하고모든결과는문서화해야-115-하며,모든사안을조사하고그것이동물의연속성과제품의이전제조단위
에미칠영향을확인하여야한다.동물치료에사용한모든치료제로인하여
제품이오염되지않는다는것을보증해야한다.
라.기원동물에서생산동물에이르기까지의혈통도는반드시문서화하여야한
다.형질전환세포주는하나의유전적기원동물에서유래되므로,서로다른
형질전환세포주에서유래한원료들을혼합하여서는안된다.
마.제품의회수조건은품목허가증또는임상시험계획승인서에따라야한다.
회수일정과생산에서동물을배제하는조건들은승인된절차와허용한계에
따라수행되어야한다.
4.8형질전환식물제품
가.형질전환된기원물질에서유래한출발물질의일관성은일반적으로비형질전
환생명공학기원물질의경우보다는문제의소지가더높다.따라서모든측
면에있어서제품의제조단위간일관성을증명하기위한강화된요건이필
요하다.
나.외래성식물원료와관련외래인자에의한마스터및상용형질전환세포
은행의오염을방지하기위하여제3호(일반사항)에서언급된조치에더하여
추가적인조치가필요할수도있다.정해진세대수내에서의유전자안정성
을점검하여야한다.
다.식물은명확하고고유하게식별되어야하고,작물간수율의일관성을보증
하기위하여재배기간에걸쳐정해진간격마다작물전체에걸쳐건강상
태를포함한식물의주요특징을검증하여야한다.
라.가능하다면항상작물을보호하기위한보안조치를마련하여미생물인자
로인한오염과관련이없는식물과의교차오염에대한노출을최소화하도록
한다.농약및비료와같은물질로인한제품의오염을방지하기위한조치
를마련하여야한다.모니터링프로그램을설정해야하며모든결과는문서
화하고,발생하는어떤사건이라도조사를실시하여사건이생산프로그램
의작물지속성에미치는영향을파악하여야한다.-116-마.식물이제조단계에서제외되는조건이규정되어야한다.정제공정을저해
할수있는물질(예:숙주단백질)에대한허용한계를설정하여야한다.모
든결과가승인된한계내에존재한다는것이입증되어야한다.
바.재식(planting)시기부터재배를거쳐수확및수확물의중간저장까지재조
합단백질산출과품질속성에영향을미칠지모르는환경조건들(온도,비)
은문서화하여야한다.이러한기준을정립할때“우수한약(생약)생산관리
지침(GuildelineonGoodAgriculturalandCollectionPracticeforStarting
MaterialsofHerbalOrigin)”과같은문서의원칙을고려하여야한다.
5.용어
이고시[별표2의2]제12호를참고한다.-117-[별표2의2]
첨단바이오의약품 제조
1.개요
가.첨단바이오의약품의 제조방법은적절한수준의규제적관리를결정하는데
중요한요소이며,이를참고하여첨단바이오의약품을 정의할수있다.예를
들면,유전자치료제의 경우다양한방법으로유전자변형체를얻을수있고,
유전자변형된세포는사람이나동물유래세포주일수있다.유전자치료제
가의료기기와조합되면첨단바이오융복합제제로정의할수있다.
나.이별표는시드로트및세포은행에대한관리부터완제의약품의마무리공
정및시험에이르기까지첨단바이오의약품 제조와관련된전반적지침과첨
단바이오의약품의 개별유형및그성분과관련된추가적인지침등을포함
하고있다.
2.이별표의적용
가.이별표는이고시의일부다른별표와동일하게 「의약품등의안전에관
한규칙」 [별표1],[별표1의2],[별표3],[별표3의4]및이고시[별표15],
[별표17]과함께적용해야하고,특히이고시[별표17]의완제의약품제조
에대한기본요구사항과[별표15]의원료의약품에대한기본요구사항을
보충하는것이며,첨단바이오의약품의 출발물질의특성에따라해당물질에
별도의다른규정이적용될수있다.
나.첨단바이오의약품의 제조공정은제품특이적이며다양한설계접근방식이
가능하다.의약품제조및품질관리기준의 적절한적용은품목허가증에기술
되고정당화되어야하며관련규정에따라야한다.출발물질,첨단바이오의약
품의유효성분또는완제품제조시어떠한제조공정단계를적용해야할지
고려해야하며,어떤경우에는첨단바이오의약품의 유효성분과최종제품의
제조공정이연속적일수있다.
다.유전자변형생물체의 제조및관리는관련규정을준수하여야하며,유전자
변형생물체를취급하는경우에는시설내에적절한차폐시설을설치하고유-118-지하여야한다.또한관련규정에따라교차오염을방지하기위한조치를
포함하여적합한생물안전수준(BSL)을정립하고유지하여야하며의약품제
조및품질관리기준의요구사항과상충되어서는안된다.
라.표1에서이별표가적용되는예를설명한다.이표는단지예시로서정확
한범위를의미하지않는다.또한이표에표시된제조단계에대한의약품
제조및품질관리기준또는원칙을준수하는것은관련규정에따라달라진
다는점을이해해야한다.제조및품질관리기준요구사항수준은첨단바이
오의약품유효성분제조의초기단계에서후기단계로가면서높아진다.이
별표의적용범위가일부초기의제조단계를포함하더라도식품의약품안전
처의실태조사대상선정,의약품제조및품질관리기준적용수준등은관
련규정및지침에따라달라질수있다.
마.이별표의적용은짙은회색으로표시된제조단계에적용한다.회색으로
표시된단계에대해서는다른규정의요구사항에따라이별표의규정및원칙
을적용한다.
바.표1에서마스터세포은행(MCB),제조용세포은행(WCB)구축단계중세포
은행및시드로트설정에대해서는제8.6호다목을참조한다.
사.체외유전적으로변형된세포의경우,벡터제조에대해서는관련규정에
의해별도승인된경우를제외하고이별표의의약품제조및품질관리기준
원칙을적용해야한다.
표1.이별표의적용범위의제조활동(예시)-119-제품예시 별표적용제조단계
유전자치료제:
mRNA
선형DNA템플릿
준비시험관내무세포
전사mRNA정제제형화,충전
유전자치료제:체내
바이러스성벡터
플라스미드제조마스터세포은행
(MCB),
제조용세포은행
(WCB)구축벡터제조및정제제형화,충전
유전자치료제:체내
비바이러스성벡터
(nakedDNA,
lipoplexes,
polyplexes등)
플라스미드제조bacterialbank
구축발효및정제제형화,충전
유전자치료제:체외
유전자변형세포공여,출발
조직/세포의채취
및시험검사
플라스미드제조체외세포의
유전적변형제형화,충전
벡터제조
체세포치료제공여,출발
조직/세포의채취
및시험검사마스터세포은행
(MCB),
제조용세포은행
(WCB)또는
단일세포계나세포
pool의구축세포의분리,배양,
정제,비세포
성분과의결합제형화,배합,충전
조직공학제제공여,출발
조직/세포의채취
및시험검사초기공정수행,
분리및정제,
마스터세포은행
(MCB),
제조용세포은행
(WCB)또는
단일세포계나세포
pool의구축세포분리,배양,
정제,비세포
성분과의결합제형화,배합,충전
3.원칙
가.첨단바이오의약품의 제조는제품및제조공정의특성을고려하여수행되어
야하며,첨단바이오의약품의 제조,관리,투여에특별한주의가필요하다.
나.제조공정에사용되는물질및공정조건은특정세포및미생물의증식을
위한조건이되므로외래성미생물오염물질(예:세균,진균)도성장가능성
이있다.또한,어떤제품들은특히외래성바이러스오염물질을불활화또는
제거하기위하여특별히설계된광범위한정제기술을적용하는데는한계가
있을수있다.
다.공정에서의오염을최소화하기위해공정,장비,시설,지원설비,완충액및
시약의조제및첨가조건,검체채취,작업자훈련과관련하여방안을마련
하여야한다.(예:공학적및기술적제어)또한,제품에변동성을더하지않
도록제조공정을잘설계하고관리하여야한다.
라.제품과관련된규격(공정서,품목허가증등)에공정의각단계에서사용되는
성분및물질의바이오버든수준과멸균필요여부를정한다.마찬가지로,제-120-조공정역시품목허가증에명시된다른기준규격[예:시드로트또는세포은
행간의세대수(배가,계대)]과일치하여야한다.
마.멸균이불가능한생물학적물질의경우,오염물질의유입을최소화하기위
해반드시무균환경에서공정을수행해야한다.오염물질이존재할수있는
경우에는,제조공정밸리데이션에바이러스제거또는불활화공정을포함
하여야한다.적절한환경관리및모니터링을실시하여야한다.
바.첨단바이오의약품은 품질관리를위해고유한생물학적방법과표준물리화
학적분석을함께사용할필요가있다.대부분세포기반제품의경우,제조
공정또는공정중관리(In-ProcessControl)로해결할수없는출발물질을
통해유입되는변동성이있다.출발물질및원자재의적절한관리,명확히정
의된첨단바이오의약품 유효성분의특성및첨단바이오의약품 출하승인시
험은품질관리의중요한부분이다.품질관리는첨단바이오의약품 제조에필
요한생물학적물질의본질적인변동성을고려해야한다.따라서,첨단바이오
의약품의제조공정은완건성(robustness)을갖추어야하며,특히생물학적
유효성분및제품의공정중관리(IPC)를더욱철저하게수행하여야한다.
4.의약품품질시스템
가.첨단바이오의약품은 각제조단위가품목허가증과생산,품질관리및출하승
인과관련된규정에따라제조및관리되었음을제조관리자(품질)가승인하
기전에는판매또는공급하지않아야한다.2단계출하승인절차(예비시
험및후속시험,제9.3호라목참조)가있거나,대체가능한의약품또는치
료법이없는제품이출하승인기준규격을충족하지않았으나공급할경우특
별조항이적용된다(제9.3호나목및다목참조).이경우별표17제1.4호나목
을대체한다.
나.의약품제조및품질관리기준은 첨단바이오의약품의 제조,기술이전및상
업적제조부터제품공급중단까지의전주기단계에적용된다.생물학적공
정은고유한변동성을나타낼수있으므로부산물의범위와특성이유동적일
수있으며,품질위험관리(QualityRiskManagement,QRM)원칙을적용한
다.-121-5.작업원
가.제품안전을위해작업원의건강상태를고려해야한다.첨단바이오의약품
유효성분과제품이생산및시험하는구역의작업원(청소,유지관리또는품
질관리관련작업원포함)은제품,작업원및환경보호방법을포함한제품
과작업에대한교육및정기적인재교육을받아야한다.
나.작업원이제품품질에부정적영향을미칠수있는건강상의문제가있는
경우,생산구역의작업에서배제하여야하며관련기록을보관하여야한다.
또한직원의건강모니터링은관련위험도를고려하여실시하여야하며,위
해한유기체를다루는작업원에대한의학적진단도실시해야한다.
다.제조구역에들어가는모든사람은수행할작업에적합한깨끗한보호복을
착용해야한다.교차오염가능성을최소화해야할필요가있는경우에는품
질위험관리(QRM)원칙에따라모든작업원(품질관리,유지보수,세척작업
원포함)의이동에제한을두어관리해야한다.
라.일반적으로작업원은살아있는미생물,유전자변형생물체 ,독소혹은동물에
노출된구역에서다른제품이나불활화된제품또는다른유기체를다루는
구역으로이동해서는안되며,이러한이동이불가피한경우에는품질위험관
리(QRM)원칙에따른오염관리전략(ContaminationControlStrategy,CCS)
을마련해야한다(제6.1호라목참조).이경우별표17제2.5호라목을대체한
다.
6.시설및장비
6.1시설및생산구역
가.제조시설을적절하게설계하고운영하여모든제품의교차오염을방지해야
한다.교차오염방지조치는제품품질에대한위험에상응해야한다.위험
을평가하고관리하기위해품질위험관리(QRM)원칙을사용해야한다.일부
첨단바이오의약품과 그생산에관련된물질(예:바이러스)이지닌위험수준
에따라전용시설및장비가필요할수있으며만약,그위험을운영및기
술적조치로충분히관리할수없는경우에는전용제조시설을갖추고있어야
한다.이경우별표17제3.3호가목부터다목까지를대체한다.-122-나.동일한구역에서두개이상의다른첨단바이오의약품 또는제조단위를동
시에생산하는것은전체제조단계절차에걸쳐적용되는품질위험관리
(QRM)원칙에따라정당화되는적절한운영적또는기술적제어가가능할
때허용될수있다.예를들면다음과같다.
1)교차오염또는물질의혼입을방지하기위해적절한완화조치를취한경
우동일한공간에서동시에두개이상의폐쇄형아이솔레이터(또는다른
폐쇄식시스템)를사용할수있다.
2)동일한작업실에서서로다른바이러스벡터를처리하는데두개이상의
아이솔레이터를사용하는경우작업실과장비에서공기는100%배출되어
야하며재순환되어서는안된다.또한바이러스벡터들을동시에생산하는
경우각각폐쇄적이고분리된단일방향흐름의폐기물처리가이루어져야
한다.
3)작업을분리하기위해효과적인기술적및조직적조치가실행된경우에
만동일한작업실에서두개이상의생물안전작업대(Biosafetycabinet,
BSC)을사용할수있다.여러개의생물안전작업대(BSC)를동시에사용
하면추가위험이수반되므로실행된조치가제품의품질에대한위험과
혼입을방지하는데효과적이라는것을입증하여야한다.근거는품질위험
관리(QRM)원칙에따라정당화되어야한다.
4)폐쇄상태를입증할수있는경우,동일한구역에서여러개의폐쇄식시
스템을사용할수있다.(제6.1호파목참조)
다.환경및작업원의안전등을위한차폐에필요한조치및절차는제품의안
전성을위한조치및절차와상충되어서는안된다.
라.문서화된오염관리전략(CCS)및품질위험관리(QRM)원칙에따라분리되
어야하는감염성바이러스벡터(예:종양용해바이러스,복제가능벡터)와
관련된제조활동의경우에는특별한예방조치를취해야한다.제조업자는
오염관리전략(CCS)및품질위험관리(QRM)원칙에따라필요한분리수준에
대한타당성을증명해야한다.품질위험관리(QRM)과정의결과로특정제품
에전용해야하는시설및장비의필요성과범위를결정해야한다.어떤경-123-우에는관련규정에따라전용의시설,구역또는장비가요구될수있다.복
제능력이있는벡터ㆍ제품또는감염된물질ㆍ제품과다른물질ㆍ제품을동
시에배양하거나보관해서는안된다.
마.공기조화장치는 각기다른제조구역간의교차오염위험을최소화하기위
하여설계,시공,유지되어야하며,특정구역에특별히요구되는것이있을
수있다.품질위험관리(QRM)원칙에근거하여단방향공기시스템사용을고
려해야한다.
바.생산공정중에물질(예:배양배지및완충액)를측정하거나무게를칭량해
야하는경우,정해진기준에따라특정된기간(예:제조단위또는캠페인의
제조기간)동안소량재고를생산구역에보관할수있다.이경우별표17
제3.3호차목을대체한다.
사.무균제품의제조시에는양압을유지해야하나병원체가노출되는특정구
역에서는차폐목적으로음압을사용할수있다.특정위험물질(예:병원체)
의무균공정에음압또는생물안전작업대(BSC)를사용하는경우그주변구
역은양압의적절한청정등급을유지해야한다.차압흐름은별표1에정의
된대로명확하게규정되고적절한경보장치를갖추어지속적으로확인해야
한다.이러한구역의설계는물질이주변환경으로방출되는것을방지하기
위한조치가무균보증수준(Sterilityassurancelevel,SAL)을손상시키지않
아야한다.그반대의경우도마찬가지이다.
아.폐쇄식제조시스템의완전성유지에서주요관리대상이며제품의무균성
에직접적인영향을미치는배기필터는소수성이어야하며,가능한경우에
는사용중압력(차압)모니터링을실시하고품질위험관리(QRM)원칙에따
라적절하게설정한주기별로필터완전성시험과같은밸리데이션을통해
필터사용수명을사전에설정해야한다.만약에필터를사용함에있어필터
압력모니터링또는완전성시험이기술적으로불가능한경우에는필터의제
조사에서제공하는사용조건,규격등의정보에따라사용하는것을고려할
수도있다.다만,이경우사용기한이짧아서환자투여목적의제품출하승
인전까지무균시험과같은미생물학적품질시험결과를확인할수없는첨
단바이오의약품의 오염관리전략(CCS)에는이러한사항이추가적인위험요
소로포함되어야한다.-124-자.배수시스템은폐수가효과적으로중화또는정화될수있도록설계되어야
하며교차오염의위험을최소화할수있어야한다.폐기물질이지닌생물
위해특성관련위험성을고려하여외부환경의오염을최소화할수있도록
관련규정을따라야한다.이경우별표2제3.2호파목을대체한다.
차.제조시설의미립자및미생물오염에대한환경관리수준은출발물질의오
염정도와제품에미치는위험도를고려하여제품과제조단계에따라조정해
야한다.미생물환경모니터링프로그램은별표1에추가적으로품질위험관
리(QRM)원칙에따라제시된특정미생물(예:숙주유기체,효모,곰팡이,혐
기성미생물등)의존재여부를감지하는방법을포함해야한다.
카.폐쇄식공정이아닌후속미생물불활화공정없이제품이직접적으로환경
에노출되는경우(예:보충제,배지,완충액,가스,장비연결을추가하는동
안)적절한환경조건을적용해야한다.무균조작의경우별표1에따른조
건(즉,주변환경이B등급인A등급)을적용해야한다.환경모니터링프로그
램에는미립자오염,미생물오염과차압에대한시험및모니터링을포함해
야한다.모니터링위치는품질위험관리(QRM)원칙을고려하여결정해야한
다.검체의수,양,모니터링빈도,경고및조치기준은품질위험관리(QRM)
원칙을고려하여적절하게설정해야한다.검체채취방법은제조작업에오염
위험을초래해서는안된다.공정에서적절한제어가필요한경우,온도와상
대습도를모니터링해야한다.주요환경모니터링결과는경향분석이이루
어져야한다.
타.품목허가증에따르거나관련규정에따라식품의약품안전처장이 승인한경
우에는적절한제조환경을사용할수없는예외적인상황에서제6.1호카목에
지정된것보다덜엄격한환경에서폐쇄식이아닌공정이허용될수있다.
그러나,이조건은예외적인것으로간주해야하며대체치료방안이없는
생명을위협하는상태를치료하기위한제품인경우에만적용할수있다.덜
엄격한환경에서의제조로인해발생하는중대한위험을상회하는환자이익
을제공하려면환경을특정하고정당화해야한다.식품의약품안전처장이 승
인한경우라도제조업자는기술적향상이이루어진경우적절한환경을갖추
도록해야한다.
파.폐쇄식시스템의경우품질위험관리(QRM)평가결과에따라주변환경이
B등급인A등급환경을구축하는것보다낮은등급구역이허용될수있다.-125-제품의특성,제조공정및사용된장비를고려한특정위험을염두에두고
적절한수준의청정등급분류및모니터링수준을결정해야한다.특히모니
터링작업이오염의원인이되는경우에,사용된기술이모니터링을약화시
키는지는않는지품질위험관리(QRM)원칙을사용하여판단해야한다.
1)미생물오염및교차오염의위험을피하기위해적절한통제조치(예,물
질,작업자동선및청결에대한적절한통제)가적용되어있다면,C등급
에서의일회용무균장치내공정또는폐쇄식및자동화생산플랫폼을
이용한공정또는폐쇄식플라스크,백(bags),발효기에서의배양기술의
사용은허용될수있다.원자재가이후더높은등급의청정구역으로이
동하는경우특히주의를기울여야한다.
2)폐쇄식시스템이전체사용기간동안완전한상태로유지되는것으로보
여줄수있는경우주변환경D등급이허용될수있다.
하.폐쇄식시스템의사용에관하여별표1의요구사항을고려해야한다.
거.예외적인상황에서,식품의약품안전처장이 승인한경우와품목허가증또는
기타국가요구사항에따라첨단바이오의약품 제조업자또는품목허가를받
은자가위탁하여제조하는시설에서제조단계를수행하는것이허용된다.
그러한경우,제조공정이이별표및별표13의원칙과규정에따라밸리데
이션된상태를유지하고있음을증명해야한다.이러한조치는식품의약품안
전처장의승인을받아야한다.각당사자의책임은서면기술계약서에정의
해야한다.
6.2장비
가.제조장비는제품에어떠한위해도끼치지않아야한다.제품과접촉하는
제조장비부품은제품의품질에위해를끼칠수있는반응성,첨가성,흡수
성이없어야한다.또한,일회용시스템(singleusesystem,SUS)이사용된다
면제조업자는그런시스템에서파생된용출물,침출물,불용성미립자및불
용성이물이제품에미치는영향을고려하고확인해야한다.일회용시스템
(SUS)에관한사항은이고시별표1을고려하여야한다.이경우별표17
제3.7호바목을대체한다.-126-나.교차오염의위험을최소화하기위해장비의이동은제한해야한다.일반적
으로,장비를고위험구역에서다른구역으로이동시키거나,또는고위험구
역간에이동시켜서는안된다(예:감염된공여자의세포처리또는종양용
해성바이러스처리에사용되는장비).장비의재배치가불가피한경우,공학
적또는기술적인사항을먼저검토한후품질위험관리(QRM)원칙에따라
위험을평가하고,효과적인교차오염방지를위해위험은최소화및관리되
어야하며,(제6.1호라목참조)이동된장비의적격성평가여부도고려되어야
한다.
다.살아있는유기체와세포를취급할때사용하는장비(검체채취목적포함)
는공정중에살아있는유기체와세포에대한오염을예방할수있도록설계
해야한다.
라.1차차폐는생물학적인자가바로인접한작업환경으로유출되는것을막
을수있도록설계되어야하며정기적으로검증되어야한다.
마.제조를지원하는데사용되는전자시스템은별표9및별표13에따라적
격성평가가되어있어야한다.제조에사용되지않지만제조공정을알려주
는생물학적정보를지원하는물질(예:환자유전자염기서열)에대해수행
된모든분석적시험은밸리데이션이되어야한다.그러한분석장비는사용
전에적격성평가가이루어져야한다.
7.문서관리
7.1기준규격
가.첨단바이오의약품의 출발물질및원자재에대한기준규격은해당물질의미
생물학적품질등에대해적절히관리될수있도록공급처,기원,공급망,제
조및관리방법에대한문서화가추가적으로필요하다.
나.일부유형의제품에서는어떠한물질이제조단위를구성하고있는지에대하
여명확히할필요가있다.자가이식및공여적합자(donor-matched)이식의
경우제조된제품은하나의제조단위로보아야한다.-127-7.2추적성
가.인체세포나조직공여자가관련된경우,관련규정에따른개인의사생활
과건강관련정보에관한기밀은유지하되모든성분을포함한출발물질및
원자재로부터해당제품의사용시점까지전체기간추적관리가필요하다.
나.사람기원의출발물질에대하여,세포ㆍ조직ㆍ바이러스가기원하는공급원
및해부학적환경의확인(또는,적절한경우세포주,마스터세포은행,시드로
트의확인)도상세하게기술해야한다.
다.공여시점부터제조를거쳐완제품을환자에게전달하기까지첨단바이오의
약품에포함된세포ㆍ조직을양방향으로추적할수있는시스템을만들어야
한다.이시스템은수동이나자동화모두가능하다.이시스템은시판용제조
단위를포함하는제조전주기전반에걸쳐사용되어야한다.
라.추적관리기록은감사가가능한문서로보관해야하며,관련제조기록서와
명확하게연결되어야한다.저장시스템은환자의부작용이발생할경우추
적성데이터에쉽게접근할수있음을보장해야한다.
마.세포및조직기반제품과환자맞춤형첨단바이오의약품에 대한인체세포
등의고유식별번호,출발물질식별코드등추적관리기록은첨단바이오의약품
의사용기한종료후30년간보관되어야한다.환자맞춤형첨단바이오의약
품에사용되는인체세포등및출발물질의추적성유지및관리를위한절차
를마련해야한다.
바.이종세포가첨단바이오의약품의 출발물질로사용되는경우,품목허가증또
는관련규정에따라기원동물의식별이가능한정보를보관한다.
8.제조관리
8.1일반사항
가.첨단바이오의약품은 인체및동물용의약품을통해전염성해면상뇌증
(TransmittingSpongiformEncephalopathy)인자를전파할위험을최소화하-128-기위한관련규정을준수해야한다.유전자치료제에 대한바이러스안전성
은생산공정을통해출발물질[세포은행및바이러스시드원액(viralseed
stocks)포함]및원자재의품질을보장하는시스템을갖추어야한다.
나.복제능이있는벡터또는감염된공여자로부터의물질을포함하는검체수
집,추가및이동을위한조건은바이러스/감염물질의방출을방지해야한다.
다.모든공정단계에서,제품과원자재는미생물및기타오염으로부터보호되
어야한다.적절한오염관리및모니터링전략을적용해야한다.(제6.1호라목
참조).서로다른혈청학적양성지표(질환)를가진공여자들의세포를준비하
는과정에서의교차오염위험을특별히고려해야한다.이경우별표17제
5.1호차목을대체한다.
라.살아있는조직및세포의채취와관련된바이오버든을감소시키기위해항
생제처리등의별도의조치가필요할수있다.그러나항생제의사용이무
균적제조요구사항을대체하지는않는다.항생제를사용하는경우,그사용
내용을기록해야한다.항생제가완제품구성성분인경우처럼품목허가증에
서항생제의존재가예측되는경우를제외하고항생제를가능한빠르게제거
해야한다.또한항생제가제품의미생물시험또는무균시험을방해하지않
고완제품에존재하지않는지확인하는것이중요하다.
마.용기,장비또는시설에적용되는표시사항은명확하고,잘정의되고,제조
업자가동의한형식이어야한다.환자맞춤형또는자가치료용으로 사용되는
제품에대한특정문자를포함하여,라벨의준비,인쇄,보관및적용에주의
를기울여야한다.사람의세포또는조직에서유래한세포를포함하는제품
의경우,공여자에관한표시사항에는완전한추적성을제공하는데필요한
모든관련정보를포함해야한다.자가치료용으로 사용되는제품의경우,고
유한환자식별자와"자가치료에한함"이라는문구를외부포장에표시하거
나외부포장이없는경우직접포장에표시해야한다.그렇지아니한경우
에는관련규정에특정되어있어야한다.
제품의잘못된투여위험이적절히완화되는한대체접근법ㆍ조치가허용된
다.이경우별표17제5.1호파목을대체한다.
바.1차및2차포장작업을위한프로그램을설정할때교차오염,혼동또는
혼입의위험을최소화하기위하여특별히주의해야한다.무균또는낮은바-129-이오버든요구사항을준수하고분리전략을적용해야한다.이경우별표17
제5.7호가목을대체한다.
사.폐쇄식시스템이첨단바이오의약품 생산에사용되는경우,장비의모든부
품이폐쇄된상태를보장하기위해올바른방식으로연결되었는지확인해야
한다.자동화시스템에이러한시험을적용하려면특별한주의를기울여야
한다.예를들어,공급자가수행한시험을고려하는것과같이,적용가능하
고품질위험관리(QRM)원칙을기반으로한다면,일회용시스템(singleuse
system)의완전성은사용전과잠재적으로사용후자동으로적절한빈도로
확인되어야한다.재사용된장비의완전성은세척과멸균후,사용하기전에
입증되어야한다.
아.무균적기술이없이(예:무균연결기또는무균적연결필터를사용하지않
고)물질을투입하거나제거하는시스템은폐쇄된것으로간주되지않는다.
자.크로마토그래피장비가사용되는경우,캠페인생산및다품목제조환경에
서사용될때충진재(matrix),하우징및관련장비에대한적절한통제(위험
에맞게조정)전략을실행하여야한다.전이(carry-over)오염의위험으로
인해다른공정단계에서동일한충진재(matrix)를재사용하는것은권장되
지않는다.그러한재사용은적절한밸리데이션자료가뒷받침되어야한다.
크로마토그래피칼럼의허용기준,작동조건,재생방법,수명및소독또는
멸균방법을정해야한다.
차.모든동결보존단계에서특정요구사항(예:동결이나해동중온도변화율)
에세심한주의를기울여야한다.보관챔버의유형,배치및회수(retrieval)
절차는교차오염위험을최소화하고제품의품질을유지하며정확한회수가
이루어질수있도록하여야한다.혈청학적지표가양성인제품의안전한취
급및보관을위해문서화된절차가마련되어있어야한다.
카.선택된포장재의적합성을고려해야한다.초저온(-60℃ 이하)에서보관되
는용기에사용되는라벨의인쇄된문자의접착성,내구성및가독성을확인
해야한다.또한,초저온에서보관하는동안발생할수있는용기마개완전
성(Containerclosureintegrity,CCI)에대한위험을최소화하기위해포괄적
인접근방식을적용한다.적절한1차포장자재의선택과용기/마개밀봉공
정의적격성평가를지원하기위해증거기반데이터가만들어져야한다.-130-8.2제조시교차오염의방지
가.제조된제품에의해나타나는교차오염위험을평가하고관리하기위해증
거기반품질위험관리(QRM)절차를사용해야하며,이경우고려해야할요
소는다음의사항을포함한다.
1)사용된벡터및복제능이있는바이러스발생위험(복제제한,복제결함,
조건부복제및복제불가능벡터사용에서파생된다른수준의위험포
함)
2)시설ㆍ장비설계및사용
3)작업원(품질관리및유지관리담당자를포함)과물품[보관및시험(예:원
료,공정중검사및완제품검체,환경모니터링검체등)을포함]의동
선
4)미생물및기타외래성인자관리
5)출발물질ㆍ유효성분및원자재의특성
6)공정특성
7)청정작업실조건
8)세척절차
9)제품의평가로부터설정된타당한기준과관련되는분석능력
품질위험관리(QRM)의결과는공정흐름도를결정하기위한기초가되어야
하며,특정제품에대하여시설및장비를전용으로사용하거나일회용시
스템(singleusesystem)을사용해야하는정도와필요성을결정하는기반
이되어야한다.여기에는특정제품에접촉이되는전용부품또는전체
제조시설전용이포함될수있다.타당성이입증된경우에는,제조활동을-131-다중제품제조시설내에독립적으로분리된생산구역에서만수행할수도
있다.결과는오염관리전략(CCS)과연대하여검토되어야한다.이경우별
표17제5.2호라목을대체한다.
나.멸균,소독,바이러스제거또는불활화에사용되는방법은밸리데이션되어
야한다.제조중에바이러스불활화또는제거공정을수행하는경우,재오
염위험을방지하기위한조치를취해야한다.(제8.3호가목1)참조)
다.의도하지않은살아있는유기체유출에대처하기위한비상계획이마련되어
있어야한다.여기에는차폐,작업자보호,세척,오염제거및안전한사용
복귀를위한방법과절차가다루어져야한다.특히,살아있는유기체의우발
적유출은신속하고안전하게처리해야한다.품질위험관리(QRM)절차에따
라각유기체또는관련유기체집단에대해오염제거조치를사용할수있
어야한다.오염제거조치의유효성을밸리데이션해야한다.
라.쏟아진액체또는에어로졸등에의한오염이명백한경우또는유해가능
성이있는유기체가관련된경우,서류를포함한생산및품질관리물품을
적절하게소독하고,그정보를외부로전달해야한다.영향을받은지역에서
직접노출된제품과다른모든제품에대한영향도평가해야한다.
마.교차오염의위험은제품의특성(예:출발물질의생물학적특성,정제방법을
견딜수있는가능성)및제조공정(예:외래성미생물오염물이성장할가능
성이있는제조공정)을고려하여평가되어야한다.멸균이불가능한첨단바
이오의약품의경우,오염물질의유입을최소화하기위해제품이노출되는모
든공정(예:충전)은무균적으로수행해야한다.
바.원치않는에어로졸형성(예:원심분리,진공상태의작업,균질화및초음
파처리)으로이어질수있는모든제조단계에서교차오염을방지하기위
해적절한완화조치를적용해야한다.감염성물질로작업할때는특별한예
방조치를취해야한다.
사.교차오염의위험이있다고평가되었을때해당오염을방지하기위한조치
가적절하게시행되어야한다.교차오염을방지하기위해고려할수있는
조치는다음의사항을포함한다.-132-1)시설의분리
2)모든제조설비의전용화또는밸리데이션된세척절차수행을전제로하
는캠페인기반생산(시간으로분리)을위한차폐구역설정
3)적합한세척절차
가)세척절차(기술,위생처리단계등)는제품과제조공정의특정특성에
맞게조정해야한다.
나)빈도를포함하여,필요한세척및오염제거절차를결정하기위해위
험평가를사용해야한다.
다)최소한각제조단위사이에적절한세척및오염제거가있어야한다.
라)모든세척및오염제거절차는밸리데이션을실시해야한다.
4)제조공정및개별제조장비간물질또는제품이송을위한"폐쇄식시
스템"의사용
5)특정된구역내에잠재적인공기중오염물질을가두기위한에어락및
계단식차압의사용
6)일회용시스템(singleusesystem)의활용
7)다음과같은기타적절한조직적조치.이경우별표17제5.2호마목을
대체한다.
가)특수위험측면을가진유형의제품에전용의장비특정부품(예:필터)
사용
나)오염위험이높은제품이처리되는구역내에특정보호복장보관
다)폐기물,오염된헹굼수및오염된작업복을취급하기위한적절한조
치의실행
라)작업원의이동제한-133-8.3밸리데이션
가.공정밸리데이션동안에조직ㆍ세포의수량이제한될가능성이있음을고려
하여야한다.최대한의공정지식을얻기위한전략을실행하여야한다.밸리
데이션은규정된절차에따라실시되어야한다.특히,다음과같은결과와결
론을기록하여야한다.
1)첨단바이오의약품의 모든무균공정및멸균공정,그리고바이러스불활화
또는제거공정은밸리데이션되어야한다.
2)모든무균공정에대해,무균공정모의시험을최초밸리데이션의일부로서
수행하여야하며그이후에는이고시[별표1]에따라6개월마다반복해
야한다.드물게생산하는경우(즉,두제조단위의생산간격이6개월이
상이고1년미만인경우),다음제조단위를제조하기전에공정모의시험
을수행할수있다.이경우에는다음생산을시작하기전에공정모의시
험의결과를사용할수있어야한다.이러한접근방식을사용하지않는
경우에는제품특성,제품품질및환자안전의모든측면을고려하여품
질위험관리(QRM)원칙에따라충분히타당성을입증해야한다.
3)첨단바이오의약품이 일상적으로생산되지않는경우(즉,1년이상),무균
공정모의시험은모든관련작업자를포함하여제조시작전적어도3회
수행되어야한다.품질위험관리(QRM)원칙은별표1에따라적용되어야
한다.이접근방식을사용하지않는경우에는제품특성,제품품질및
환자안전의모든측면을고려하여품질위험관리(QRM)원칙에의해충
분히타당성이입증되어야한다.
4)출발물질이부족한경우(예:자가이식첨단바이오의약품 ,공여자맞춤형
동종첨단바이오의약품 ,마스터세포은행을구성하지않은동종세포치료
제)에대체물질을사용하여공정밸리데이션을수행할수있다.공여자
연령,건강한공여자의원재료사용,해부학적기원(예:대퇴골또는엉
덩뼈능선)또는기타다른특성(예:대표세포유형사용또는제품기준
규격에서예상한것보다더높은계대수의세포사용)등의사례를포함
하여대체출발물질의대표성이평가되어야한다.
5)가능한경우,제조공정의주요측면에대해실제출발물질의검체로대체-134-물질의사용을보완하는것을고려해야한다.예를들어,유전질환을치
료하기위해자가세포의변형을기반으로하는첨단바이오의약품의 경
우,자가세포를사용하는제조공정밸리데이션(조건의영향을받음)은
유전자변형자체에초점을맞춘제조공정부분으로제한될수있다.다
른부분은대표적인대리세포유형을사용하여밸리데이션할수있다.
이경우별표17제5.3호가목을대체한다.
8.4첨단바이오의약품 유효성분을포함한서로다른원재료유형관리
가.원재료공급자의승인및유지관리를위해다음사항이요구된다.
1)첨단바이오의약품 유효성분:공급망추적관리를확립해야한다.유효성
분출발물질에서부터완제품에이르기까지관련된위험은공식적으로평
가하고주기적으로검증해야한다.유효성분의품질에대한위험을줄이
기위해적절한조치를취하여야한다.각유효성분에대한공급망및추
적관리기록은첨단바이오의약품 제조업자가사용할수있도록보관해야
한다.
2)원자재및공정보조제:제조공정을확립하기전,그리고각원자재의
변경이있을때마다품질위험관리(QRM)절차는관련원자재의오염위
험과전체제조공정및최종제품에미치는영향을평가해야한다.원자
재의품질에대한위험을줄이기위해적절한조치가취해져야한다.
3)제조및보관중에첨단바이오의약품과 직접접촉하는원자재:첨단바이
오의약품과직접접촉하는모든원자재는적절한품질이어야한다.특히
일회용시스템(singleusesystem)의경우,미생물오염위험을평가해야
한다.이경우별표17제5.4호다목을대체한다.
나.품질부서에의해출하승인되고,사용기한또는재시험일자이내에있는원
자재만제조에사용해야한다.필요한시험의결과를적기에사용할수없는
경우에시험결과가나오기전에원자재를사용하는것이허용될수있으나,
잠재적으로부적합한원자재를사용할위험과다른제조단위에대한잠재적
영향을품질위험관리(QRM)원칙에따라명확하게설명하고평가해야한다.
이러한경우에,완제품출하승인은모든시험의적합한결과를조건으로한
다.이경우별표17제5.4호아목을대체한다.-135-다.관련제조및품질관리기준요구사항을준수하는지확인하기위해모든원
자재공급자(예:제조업자및공급자)의정기적인적합성평가를수행하여야
한다.제조업체또는유통업체시설의현장감사수행여부는품질위험관리
(QRM)원칙에따라정해져야한다.
라.전체공급망에대한품질위험관리(QRM)원칙적용은원자재품질에대한
위험을이해하기위한과정의중요한부분이다.ICHQ8의약품개발지침에
설명된설계기반품질(QualitybyDesign,QbD)원칙이적용될수있다.
1)품목허가를받은자는제품위험프로파일(ProductRiskProfile,PRP)을
통해제조중제품과직접접촉하는첨단바이오의약품 유효성분,출발물
질,원자재및기타물질(예:일회용시스템(singleusesystem),1차포
장재및기타물질)을구성하는요소를정의하여야한다.제품위험프로파
일(PRP)은개별원자재에적용되는관리수준을정당화하는데사용되어
야한다.
2)품질목표제품프로파일(QualityTargetProductProfile,QTPP)을수립하
고첨단바이오의약품이 제품위험프로파일(PRP)을적절하게확립하도록
중요품질특성(CriticalQualityAttributes,CQA)및중요공정변수(Critical
ProcessParameters,CPP)를정의한다.
3)사용된각원자재에대해기원에서부터완제품제형으로의통합에이르
기까지품질,안전성및기능에대한위험을식별한다.고려할부분에는
다음사항이포함되지만이에국한되지는않는다.
가)전염성해면상뇌증(TSE)
나)바이러스오염가능성
다)미생물이나엔도톡신ㆍ발열성물질오염가능성
라)일반적으로원자재에서비롯되거나공정의일부로서생성되어이행된
불순물가능성-136-마)무균으로주장되는원자재에대한무균성보증
바)전용장비또는시설이없는경우,다른공정에서이행된불순물가능
성
사)적절하다면,저온유통체계관리를포함한환경관리및보관ㆍ운송
조건
아)안정성
4)각원자재의사용및기능과관련하여다음사항을고려한다.
가)그원자재를포함하는의약품의제형및용도
나)제품에서그원자재의기능,유전자치료제품의경우에는해당원자재
의유전자발현에미치는영향
다)최종제품의기능이평가된원자재에따라달라지는정도및제조공
정에서추가로관리될가능성(즉,유전자서열이잘못된경우이를얼
마나쉽게감지하고시정할수있는지,또는제품이오염되었을경우
후속제조공정에서어떻게이를감지하거나시정할수있는지)
라)완제품의투여시간과관련하여원자재의준비시간
마)작은규모완제품제조단위(예:5∼ 50mg)의의미와관련하여특별히
언급된원자재의양
바)원자재와관련하여전세계및현지회사수준에서알려진품질결함
ㆍ부적합
사)첨단바이오의약품의 중요품질특성(CQA)및중요공정변수(CPP)에대
해알려진영향또는잠재적영향
아)환자안전보장과관련이있는것으로확인되거나알려진기타요인-137-5)위와같은평가를기반으로위험프로파일을낮음,중간또는높음으로문
서화하고이결과를사용하여제품위험프로파일(PRP)을결정한다.이를
바탕으로품목허가를받은자는품질목표제품프로파일(QTPP)을관리하
고유지하기위해필요한제조및품질관리기준관련요소를확립하고
문서화해야한다.
6)제품위험프로파일(PRP)과적절한제조및품질관리기준이 정의되면다음
과같이지속적으로위험검토를수행해야한다.
가)입고된각원자재의제조단위에연계된결함의수
나)그러한결함의유형ㆍ심각도
다)원자재품질의모니터링및경향분석
라)의약품품질속성의경향관찰(원자재의특성과목적에따라다름)
마)원자재제조업체에서관찰된조직,절차또는기술ㆍ공정변경
7)해당하는경우,제품위험프로파일(PRP)을품목허가증에반영
8)생산공정에서품질목표제품프로파일(QTPP)에대한식품의약품안전처장
의승인을받은경우,품질목표제품프로파일(QTPP)은제조업자에게중요
한관리항목및면제항목에대해안내하여야한다.제조업자는입고되
는출발물질에대해수행되는시험의수준을정당화하는관리전략을수
립해야한다.
마.오염을방지하고원자재의변동성을최소화하기위해특별한주의를기울여
야한다.제품과관련된기준규격(공정서또는품목허가증에있는기준규격
등)은성분및물질이정의된수준의바이오버든을가질수있는지또는멸
균필요여부와단계를설명하여야한다.
바.최종멸균이불가능하고미생물부산물제거능력이제한적인제품의경우,
원자재품질및무균적제조공정에필요한관리가더중요하다.예를들어,
첨단바이오의약품 유효성분단계에서또는품목허가증이허용가능한유형-138-및바이오버든수준을제공하는경우,관리전략은이를지정된허용기준내
에서유지하는방법을포함해야한다.
사.출발물질,제조및보관중에제품과직접접촉하는원자재[예:일회용시스
템(singleusesystem)]공급업자의선택,적격성평가,승인및유지관리는의
약품품질시스템의일부로서문서화해야한다.관리ㆍ감독수준은원자재의
출처,제조공정,공급망복잡성및그원자재가들어가는첨단바이오의약품
의최종용도를고려하여개별원자재가발생시키는위험에비례하여야한
다.각공급자 ㆍ원자재승인에대한뒷받침증거를유지해야한다.이러한활
동에관련된작업자는공급자,공급망및관련위험에대한최신지식을갖
고있어야한다.가능한경우,이러한원자재는제조업자또는제조업자가승
인한공급업체로부터직접구매하여야한다.이경우별표17제5.4호가목을
대체한다.
아.사람유래출발물질의경우첨단바이오의약품 제조업자(또는적절한경우,
품목허가를받은자)와공급자(혈액원및조직은행포함)간의계약에는정
보전송에대한명확한조항을포함해야한다.특히여기에는공급자가수행
한시험결과,추적관리데이터,공급후에제조된첨단바이오의약품의 품질
또는안전에영향을미칠수있는공여자건강정보의전송을포함하여야한
다.제조목적을위해사람혈액및혈액성분,조혈전구세포,사람조직및
세포의공여및채취시해당부분에대해요구되는관련규정을준수하여야
한다.이경우별표17제5.4호목을대체한다.
자.제품위험프로파일(PRP)에따라품질위험관리(QRM)절차중에중요하다고
분류된원자재에대해품목허가증에서제조업자가정한품질요구사항은제
품수명주기동안공급업체와합의한다.취급,표시작업,포장및유통조건,
불만,회수및폐기절차를포함한생산,시험및관리와관련한사항은품질
협약서(qualityagreement)또는규격서에따라문서화되어야한다.이경우
별표17제5.4호나목을대체한다.
8.5출발물질로사용되는사람의혈액,조직및세포
가.첨단바이오의약품 제조에사용되는출발물질인사람의혈액,조직및세포
의공여,채취및검사는관련규정에따라야한다.-139-1)사람의조직및세포의채취,공여,시험과관련해서는관련규정에따르
며,출발물질공급업체로서사람의조직및세포의채취,공여,시험을적
합하게수행함을입증해야한다.
2)세포치료제의경우,세포채취시점부터제조및환자에게다시투여하기
까지무균적공정처리의유지를보장해야한다.
3)사람의세포나조직이수입되는경우에는품질과안전성에관한국내의
기준을반드시충족해야한다.그리고추적관리와중대한약물이상반응
및중대한이상사례통지의무는관련규정에따른다.
4)첨단바이오의약품의 출발물질로사용되는혈액,조직및세포의가공처리
가혈액원또는조직은행에서수행되는경우가있을수있다.이는관련
규정에의해승인된경우에만허용된다.(예:그렇지않으면물질이손상
될수있으며가공처리에는최소한의조작만포함됨)
5)책임을명확하게정의하는기술계약서는모든관련당사자(예:제조업자,
조직은행,의뢰자,품목허가를받은자)간에이루어져야한다.
6)인체조직과세포의제조소로의운송은책임당사자간의서면으로된
계약서에따라관리하여야하며,제조소는규정된보관및운송조건준
수여부에대한근거자료를보관하여야한다.
7)세포또는조직과접촉하는물질들을포함하여,조직ㆍ세포채취부터수
여자(recipient)까지그반대의경우에도연속적으로추적관리해야한다.
8.6시드로트및세포은행시스템
가.세포배양또는배아및동물에서의증식을통해동종첨단바이오의약품을
생산하는경우,마스터및제조용바이러스시드로트또는세포은행시스템
을권장한다.이렇게하면반복적인계대배양또는여러세대에서발생할수
있는원치않는속성변이를방지할수있다.
나.시드로트또는세포은행,의약품원료와완제의약품사이의세대수[배가(倍
加),계대]는품목허가사항과일치하여야한다.-140-다.제품전주기관리(productlifecyclemanagement)의일환으로,마스터및제조
용을포함하여시드로트와세포은행의제조는적절한제조및품질관리기준
조건에서수행하여야하며,시드로트와세포은행및작업자를보호하기위한
적절한환경관리도포함하여야한다.시드로트와세포은행의제조중에는
동일구역에서또는동일작업자가다른생물체나감염성물질(예:바이러스,
세포주등)을동시에취급해서는안된다.또한의약품제조및품질관리기준
원칙부분만적용되는마스터시드또는세포은행의제조이전단계에서는 개
발되는동안제품의안전성에잠재적영향을미칠수있는사용성분(예:생
물학적기원의시약)들과관련된사항을포함하여추적관리할수있도록관
련문서를마련하여야한다.
라.마스터및제조용세포은행과마스터및제조용시드로트의제조후에는격
리및출하승인절차에따라야한다.이때오염물질에대한적합한특성분
석(characterization)및시험을실시하여야하며,연속제조단위의특성과
품질의일관성을확인함으로써세포은행과시드로트의지속적인사용적합성
을증명하여야한다.또한시드로트와세포은행의안정성과회수율에대한
근거자료를문서화하고경향평가가가능하도록하여야한다.
마.시드로트와세포은행은오염또는변질의위험을최소화하도록보관및사
용하여야한다.(예:밀봉용기내액체질소의기화상태에서보관).서로다른
시드또는세포를같은구역에보관하거나동일한장비를사용하여보관하는
경우,혼동또는혼입되지않게보관하고물질의감염성을고려하여교차오
염방지대책을마련하여야한다.
바.세포치료제는한정된계대수에서생성된세포원액(cellstock)으로부터만
들어진다.마스터및제조용세포은행의두단계시스템과달리,세포원액
(cellstock)으로부터의생산횟수는세포원액(cellstock)을배양확장한다
음얻어진분할한세포액의개수에따라결정되고,이는제품전주기에사용
할수는없다.공여자간의편차는인체세포등(세포원액)의품질변화뿐만아
니라완제품의품질에영향을주는관계로이러한편차관리방안은품목허가
증에기재되어야하며,밸리데이션및동등성비교계획서에포함해야한다.
사.보관용기는밀봉하여라벨을명확하게표시하고,적절한온도에서보관해
야한다.재고는엄격하게관리해야하며,보관온도를지속적으로기록하고,-141-액체질소를사용하는경우그양을모니터링해야한다.설정된기준일탈과
그에따른시정및예방조치사항을기록해야한다.
아.원액(stock)을분할하고분할된원액은서로다른곳에보관하여전체가손
실될위험을최소화하는것이바람직하며,그러한보관장소의관리는앞단
락에요약된사항을보장해야한다.
자.원액(stock)의보관및취급조건은동일한절차및조건에따라이루어져
야하며,일단보관용기를시드로트또는세포은행관리시스템에서꺼내면
해당용기를다시재고로반환해서는안된다.
9.품질관리
가.첨단바이오의약품의 경우전통적인의약품보다품질의일관성을보증하기
위해서공정중관리(In-ProcessControl,IPC)가더중요하다.완제품의품
질에중요한조건들을관리하기위해서적절한공정단계에서공정중관리
(IPC)시험을실시해야한다.
9.1일반사항
가.품질관리부서책임자는첨단바이오의약품 유효성분,출발물질,원자재및1
차포장재와제조공정에서제품과직접접촉하는기타물질과첨단바이오융
복합제제에사용되는의료기기와같은기타물품을관리할책임이있다.또
한,품질관리부서책임자는모든제조단계에서첨단바이오의약품의 품질을
관리할책임이있다.자가제품또는공여자적합동종제품의경우,출발물
질의기원과수여자간일치함을확인하여야한다.
나.검체는채취한물품또는제품의제조단위를대표해야한다.공정의최악조
건부분(예:공정의시작또는종료)을모니터링하기위해추가검체를채취
할수도있다.사용된검체채취계획은적절하게정당화되어야하며위험관
리접근방식을기반으로해야한다.특정유형의세포(예:첨단바이오의약품
에서사용되는자가세포)는제한된수량으로제공될수있으며,품목허가증
에서허용되는경우에수정된시험및검체보관전략을개발하여문서화할
수있다.이경우별표17제6.3.2호나목을대체한다.-142-다.검체용기에는제조번호,검체채취일자및검체를채취한해당용기와함
께내용물을표시하는라벨이있어야한다.검체용기는혼동위험을최소화
하고부적합한보관조건으로부터검체를보호하는방식으로관리해야한다.
검체용기가너무작을경우,적격성평가된바코드또는이러한정보에대
한접근이가능한다른수단의사용을고려해야한다.이경우｢별표17제
5.4나목을대체한다.
라.별표16의요구사항에따라출발물질,원자재,포장재및완제품제조단위의
참조검체를보관해야한다.일반적으로,참조검체는품목허가증에서예상되는
제조단위에대해전항목분석시험을두번이상수행할수있는충분한양
이어야한다.첨단바이오의약품 유효성분이곧바로첨단바이오의약품으로 변
환되는연속공정의경우,첨단바이오의약품의 참조검체만보관하면된다.다
만물질이부족하거나제조단위의제한된크기로인해참조검체를취하는
것이항상가능하지않을수있다(예:자가이식제품,공여자적합동종제
품,희귀의약품).이러한경우,해당품목허가증에서대체접근방식의타당성
을입증하고승인받아야한다.
마.출발물질의검체는일반적으로제조단위출하승인후2년동안보관해야한
다.그러나,물량의부족으로인해검체보관이어려울수있다.이러한본질
적인제한으로인해자가이식첨단바이오의약품 및특정동종첨단바이오의
약품(즉,공여자적합제품)의경우,출발물질로사용된세포ㆍ조직의참조
검체를보관하지아니할수있다.원자재의희소성이우려되는경우에는위
험평가및적절하게적용된완화조치를기반으로검체채취전략을조정할
수있다.출발물질이구축된세포은행시스템인경우,참조검체를위해별도
로세포은행바이알을보관할필요가없다.
바.별표16의요구사항에따라,완전포장된단위의검체(보관검체)를사용기
한경과후최소1년동안제조단위별로보관해야한다.그러나,환자의조직
ㆍ세포로생산된제품이그환자에게투여되어야하는것으로타당성이입증
되는경우(예:공여자적합제품),자가제품또는동종제품의보관검체는
요구되지않을수있다.보관검체를보관할수없는경우,라벨의사진또는
사본을제조기록서에포함할수있다.
사.제9.1호마목및바목에언급된보다짧은보관기간은제품의안정성및사
용기한을기반으로정당화될수있다.사용기한이짧은경우,제조업자는사-143-용기한을연장하는조건(예:동결보존)에서검체를보관하는것이의도한목
적에적합한지고려하여야한다.예를들어,신선한세포의동결보존이검체
의특성화시험목적에는부적합하지만검체의무균또는바이러스안전성
시험목적에적합할수있다(검체의양은의도하는목적에따라감소될수
있음).검체의동결보존이의도한목적에부적절하다고판단되면제조업자는
과학적으로타당한대체접근방식을고려해야한다.
9.2시판후안정성시험계획
가.시판후안정성시험계획서는그타당성이입증되고문서화되어있는경우
에품목허가서류에제출된초기장기안정성시험계획서와다를수있다
(예:시험빈도또는ICH권고사항업데이트시).재구성되고해동된제품에
대한안정성시험은제품개발중에수행되므로지속적으로모니터링할필요
가없다.전체제조단위를환자에게투여해야하는자가제품(또는공여자
적합제품)의경우,대체물질(즉,건강한자원자로부터유래된물질)또는과
학적으로타당한대체접근방식을사용할수있다.이경우별표17제6.3.4
호바목을대체한다.
9.3출하승인
가.일반적으로,첨단바이오의약품 제조단위는반드시제조관리자(품질)가인증
한후에​​판매또는공급목적으로출하되어야한다.제조단위출하승인기
준규격은시험분석결과에국한되지않는다(기준일탈결과도참조).별표17
제1.4호나목,제2.3호나목,6.3.4호차목에따라제조관리자(품질)는공정기록,
환경모니터링결과,공정변수모니터링,시험분석결과와표준절차서및계
획서의모든일탈사항을고려하여각제조단위의품질을평가해야한다.제
조단위가인증될때까지제조현장에보관하거나격리된상태로다른장소로
이송되어야한다.이장소는식품의약품안전처장 (해당하는경우)에의해해당
목적으로허가받고제조업자의품질시스템내에서적절하게관리되어야한
다.일반적으로,출하승인기준규격에부적합한완제품은달리정당화되지
않는한환자에게투여되어서는안된다.
나.관련규정에의해식품의약품안전처장이 인정한경우,출하승인기준규격
을충족하지못한제품의투여가예외적인상황에서수행될수있다(예:동
일한치료결과를제공할수있는대체치료방법이없고,기준규격부적합-144-제품의투여가환자의생명을살릴가능성이있는경우).예외적상황에서의
출하승인관련사항은관련규정에따른다.
다.품목허가를받은자는제품이출하승인기준규격미충족이지만치료를위
해출하승인될수있는경우,취해야할단계를설명하는절차를갖추고있
어야한다.이러한프로그램이관련규정에명시되어있다면,출하승인기준
규격을충족하지못하는개별사례는제조단위별출하승인프로그램및특
정사례별위험기반평가를통해다뤄질수있다.
라.사용기한이짧은첨단바이오의약품의 경우,확립된분석적시험기간때문
에제품투여전제조단위인증이불가능할수있으므로동등한데이터를얻
는대체방법(예:신속미생물시험방법)을고려해야한다.식품의약품안전
처장의승인에따라모든품질관리를완료하기전에수행되는사용기한이짧
은제품의제조단위인증은시험일정이환자에게효과적인공급을불가능하
게할경우에허용된다.
1)제품및공정성능에대한이해도를높이고적절한관리전략이반드시
있어야한다.이것은출발물질,원자재및반제품의관리와속성을고려
해야한다.
2)제조단위인증절차는생산및분석데이터의평가와관련된여러작업
자의책임을포함하여전체출하승인절차에대한정확하고자세한설
명을제공해야한다.
3)제조단위인증및사용기한이짧은첨단바이오의약품 출하승인절차는
다음두단계이상으로수행될수있다.
가)제조단위공정기록,생산조건을포괄해야하는환경모니터링(사용
가능한경우)결과,표준절차서및계획서의모든일탈뿐만아니라
제조관리자(품질)에의한최초인증준비검토를위한활용가능한분
석결과의지정된사람에의한평가
나)제조관리자(품질)에의한최종인증에사용할수있는최종분석시험
및기타정보에대한평가.기준규격을벗어난시험결과를얻은경우
에취해야할조치를설명하는절차가있어야한다.이러한사건은충-145-분히조사해야하며재발을방지하기위해취해진관련시정및예방
조치가필요하다.
4)경향평가가가능한방식으로기록을보관하는것을포함하여의약품품
질시스템의효율성에대한지속적인평가가이루어져야한다.
10.불만및제품회수
10.1제품회수및기타잠재적위험감소화조치
가.세포ㆍ조직채취후,제품품질에영향을미치는추가적인공여자(사람또
는동물)의건강정보를사용할수있게되면'룩백'절차를개시해야한다.
여기에는위험분석과시정또는예방조치의필요성에대한분석이포함된
다.
나.회수외에도,다음과같은경우에중요하게여기는적절한정보를의료전문
가에게전달하는것과같이품질결함으로인한위험을관리하기위해다른
위험감소조치를고려할수있다.
1)단일제조단위제품(예:전체제조단위가투여된자가치료용으로 사용되는
첨단바이오의약품 )
2)회수대상제품을계속사용하는것보다환자치료중단에따른위험이높
은제품.
이러한경우,품목허가를받은자ㆍ제조업자는치료의사와식품의약품안
전처에정보를제공해야한다.품질결함통지,약물감시보고정보및기
타통지도관련규정에따라보고해야한다.이경우별표17제8.6호카목
을대체한다.
다.회수절차(또는의료전문가통지)의견고성을시험하기위해모의회수를
수행하거나적절한정보를근무시간내상황과근무외시간상황을고려하
여의료전문가에게모의전송하는것을고려해야한다.그빈도는제품개
발단계및공급의복잡성과같은요소를고려하여제조업자가정해야한다.
-146-11.제품유형별상세지침
11.1B.1동물유래제품
가.이지침은도축장과같은시설로부터공급받은물질을포함하는동물성물
질에적용한다.공급망이광범위하고복잡할수있으므로품질위험관리
(QRM)원칙을기반으로한품질관리가요구되며특정단계에서의추가시험
필요성을포함하여적절한공정서도참고한다.구체적이고현재사용되는공
정도를포함하여,공급망에대한추적가능성및공급담당자의명확한역할
을문서화해야한다.
나.사람의건강에영향을미칠수있는동물의질병을모니터링하는프로그램
이마련되어있어야한다.관련기관들은위험요소와완화요소에대한평
가를취합할때,국가의질병유병율및관리조치에관하여신뢰성있는출
처로부터얻은보고서를고려해야한다.해당기관에는국제수역사무국
[WorldOrganizationforAnimalHealth(OfficeInternationaldesEpizooties,
OIE)]도포함된다.국가및지역수준에서실시하는건강모니터링및관리
프로그램들에관한정보로상기내용을보완해야하며,지역수준에는동물
을공급하고도축장까지의운송할때적용가능한관리절차가마련되어있
는공급처(예:농장또는가축사육장)를포함된다.
다.도축장과같이의약품출발물질및원재료를취급하는곳은작업자훈련,
물질의추적성,관리,일관성등의조건이충족됨을보장하기위해적절한품
질시스템을갖추고있음을보증해야한다.이고시외다른규정등에의해
보증시스템이구축되는경우는이고시와동등한수준의관리를제공하는
것으로입증되어야한다.이종출발물질은다른관련규정을준수해야한다.
라.출발물질또는원재료가제조단계를거쳐공급망까지의과정을거치는동
안원료물질의품질에영향을미칠수있는요소를방지하거나,적어도그러
한요소에대한증거를제공할수있는관리대책을마련해야한다.최초수
집,부분적 ㆍ최종적정제장소,보관소,물류센터(hub),중개인간의이동도
공급망에포함된다.이와관련된모든상세사항은추적체계내에서기록하
고위반사항에대해서도기록하여필요한조사와조치를취하여야한다.
마.각제조공정에사용되는출발물질및원재료의관리기준준수여부를입증-147-하기위해정기적인공급업체평가를수행해야하며,발생한문제점은중요
도에따라적절한수준으로조사하여관련자료를문서화해야한다.효과적
인시정및예방조치가이루어지도록보장하는시스템도마련해야한다.
바.이종세포기반의약품의제조를위한세포,조직및장기는해당목적에
따라격리된시설에서키워진동물에서얻어야하며,야생동물이나일반도
축장에서입수한세포등을사용해서는안된다.유사하게기원동물의조직
도이와같다.동물의건강상태를모니터링하고문서화해야한다.
11.2유전자치료제
가.유전자치료제는 여러유형이있다.합성유전자치료제는 이별표가적용된
다.세포기반유전자치료제품의경우이별표제11.3호의일부내용이적용
될수있다.
나.유전자치료제의 제조및시험의경우,완제품의안전성및품질과관련된
문제,그리고수여자(recipient)와의료진에대한안전성문제가제기되므로,
생물학적위해등급에기반한작업자,환경및환자안전성에대한위험기반
접근방식을적용해야한다.관련규정을적용해야하고가능한경우국제적
인안전성조치를적용해야한다.
다.출발물질[플라스미드,관심유전자(geneofinterest)및조절염기서열,세
포은행,바이러스성또는비바이러스성벡터원액]부터최종제품에이르기
까지의추적성을보장하기위하여벡터와비바이러스벡터,핵산(예:플라스
미드,선형DNA,mRNA,siRNA)및유전자변형세포의제조에관한사항
을상세하게기술하여야한다.
라.수여세포로의체외유전자이식에적용시필요한요건은다음과같다.
1)추적관리요구사항은반드시유지되어야한다.(제7.2호가목부터바목까지
참조)
2)세포원료에서최종제품용기에이르기까지제조단위에관해명확히
규정되어있어야한다(제7.1호나목참조).-148-3)유전자를전달하기위해비생물학적방법을사용하는제품의경우,물리
화학적특성을문서화하고시험해야한다.
4)세포조작에사용되는벡터는최종제품의일부가아니지만바이러스벡
터제조의모든초기공정(예:플라스미드제조를위한설계,세포은행구
축)은중요한것으로간주되며그품질을관리하여야한다.규정에서바
이러스벡터의제조가완전한제조및품질관리기준적용이요구되지않
는경우,충분한품질표준("제조및품질관리기준의 원칙")이제조에적
용되어야한다.
11.2.1“제조및품질관리기준의 원칙”을적용한바이러스벡터와플라스미드의
제조
가.적절한경우바이러스벡터및플라스미드를제조할때「의약품등의안전
에관한규칙」 별표1의2및이고시별표2를고려할수있다(표1의빗금
으로표시된제조단계예시참조).바이러스벡터및플라스미드제조업자
는완제품의품질,안전성및효능에대한관련위험을고려하여출발물질의
품질을보장하기위해가장관련있는지침을적용할수있는품질시스템을
갖추고있어야한다.
나.첨단바이오의약품 제조업자는출발물질로사용되는바이러스벡터및플라
스미드의적절한품질에책임이있다.제8.4호라목부터자목까지에서설명된
요구사항에특별한주의를기울여야한다.
1)첨단바이오의약품 제조업자는법적요구사항을따르고,품질위험관리
(QRM)원칙에따라벡터에의해나타나는위험을첨단바이오의약품의
안전및품질에고려하여 「의약품등의안전에관한규칙」 별표1의2
및이고시별표2의항목을바이러스벡터및플라스미드의제조및시
험에적용해야한다.결과적으로정립되고통제된제조공정을적용해야
한다.
2)벡터의확립또는mRNA유전자치료제의 초기단계에사용되는플라스
미드의제조에는충분한품질표준을적용해야한다(표1참조).분자생
물학및인실리코방법(insilicomethod)에의한핵산(플라스미드)구조
화를통한설계는연구및개발범위내에서고려되므로해당별표의일-149-부가아니다.
3)별표1의관련조항도적용된다.제조업자는품질위험관리(QRM)원칙을
사용하여적용범위를정당화하여야한다.일반적으로멸균여과할수있
는제품은별표1의관련부분을따라야하며그렇지않은경우,무균제
조규정을따라야한다.
다.벡터의제조가외부위탁된경우,첨단바이오의약품 제조업자는벡터가첨
단바이오의약품의 품질및안전성에대해나타내는위험을평가하여관련규
정에서요구하는제조및품질관리기준을 준수할수있는적절한벡터공급
업자를선택해야한다.특정제품과관련된별표2의해당부분과별표15의
적용은관련측면(예:품질관리,문서화,원자재,세포은행,생산,시험및관
리,보관및기타적절한취급및유통측면)을포함하여첨단바이오의약품
제조업자와벡터제조업자간의합의하여결정되어야한다.아울러,벡터제
조업자는첨단바이오의약품 제조업자의공급자적격성평가프로그램에참여
해야한다.첨단바이오의약품 제조업자의감독및추가시험수준은개별원
재료로인한위험에비례해야한다.
11.3사람체세포및이종세포치료제품과조직공학제품및첨단바이오융복합제제
가.유전자치료제로분류되지않은유전자변형세포기반제품의경우제11.2
호의일부내용이적용될수있다.
나.사람또는이종세포를포함하는제품의제조에서추적관리요구사항(제7.2
호가목부터바목까지참조)및제조단위정의(제7.1호나목참조)에특별한주
의를기울여야한다.
다.가능한경우,허가된의약품또는의료기기인세포제품,생체분자,생체재
료,스캐폴드,매트릭스및기타물질의승인된원료를사용해야한다.
라.맞춤형의료기기를포함한의료기기가제품의일부로통합되는제품의전주
기동안의료기기의일관된품질을보장하기위해제조업자와의료기기공급
업자간에적절한품질계약을체결해야한다.
12.용어-150-이별표에서사용되는용어만해당되며타법령에이미정의된용어의경우병행
하여참고한다.
가.제조및품질관리기준의원칙(PrinciplesofGMP)
이고시의다른별표와연계된이별표(첨단바이오의약품 부문)는첨단바이
오의약품유효성분및첨단바이오의약품 (완제품)의제조에대한제조및품
질관리기준에대해기술하고있다.그러나이별표는관련규정에서완전한
제조및품질관리기준준수를요구하지않는첨단바이오의약품 제조의초기
단계(예:바이러스벡터,플라스미드의제조)에도관련된다.결과적으로첨단
바이오의약품제조업자는이러한물질의제조에대한모든관련제조및품
질관리기준이실행되어공정관리및일관성,이상사례조사및변경관리
를보장하도록해야한다.
나.“공정보조물(Processingaids)”란유효성분및최종완제품제조에사용되
는물질을말한다.최종제품에존재할수도있다.(예:소포제,완충제및배
지첨가제(소금,pH지표),원자재로간주하지않는효소등)
다.“구역(Area)”이란공조기를공동으로사용하며하나혹은여러제품을제조
하는건물내의일련의작업실전체를말한다.
라.“다품목제조시설(Multi-productfacility)”이란동시적또는캠페인방식으
로각기다른첨단바이오의약품 유효성분(원료의약품)및완제의약품을제조
하는시설로서,해당시설내일련의장비는특정원료나제품에전용으로
사용될수도있고그렇지않을수도있다.
마.“동물원성감염증(인수공통감염증,Zoonosis(zoonotic))”이란사람에게전염
될수있는동물질병을말한다.
바.“룩백(Look-back)”이란동물또는사람에서유래한오염물질이명백하거나
이러한오염물질로인해출하시험에서부적합한원료를사용하여제조한부
적합첨단바이오의약품 유효성분또는완제품을추적할수있도록문서화된
절차를말한다.
사.“마스터세포은행(Mastercellbank,MCB)”이란특성이규명된세포주를동-151-일한조건에서단일배양으로얻은균질한세포부유액을여러개의용기에
같은양으로분주한것을말한다.마스터세포은행은모든제조용세포은행
을만드는데사용된다.“마스터형질전환은행(Mastertransgenicbank)”이란
마스터세포은행과같은의미이나형질변환식물또는동물과관련있는것
을말한다.“마스터바이러스시드(Mastervirusseed,MVS)”란마스터세포은
행과같은의미이나바이러스에관련있는것을말한다.
아.“면역증강제(Adjuvant)”란항원에대한면역반응을강화시키는화학또는
생물학적성분을말한다.
자.“모노셉시스(무균)(Monosepsis(axenic))”란기타다른유기체로오염되지
않은배양액내단일유기체를말한다.
차.“밀폐식사용(Containeduse)”이란유전자변형생물체의 배양,보관,사용,운
송,폐기또는처분과관련된작업에있어물리적,화학적,생물학적장벽을
사용하여그외구역및환경과유전자변형생물체의 접촉을제한하는것을
말한다.
카.“바이러스벡터(Viralvector)”란바이러스에서유래되었으며,전부는아니지
만일부모(母)바이러스유전자를보유할수있도록분자생물학적기술로변
형된벡터를말한다.만일바이러스복제능력을갖는유전자가제거되는경
우,벡터는복제능력을잃게된다.
타.“복제무능ㆍ불능바이러스벡터(ViralVectorreplication
incompetent/devoid)”란복제할능력이없는벡터를말한다.
파.“복제제한ㆍ결함ㆍ조건부복제바이러스벡터(ViralVectorreplication
limited/defective/conditionalreplication)”란의도하는곳에서벡터의복제하
는제한된능력은유전자요법의임상적효능에필요한계획된적용으로특
정조직또는표적세포유형을표적으로하는것일수있다.
하.“바이오버든(Bioburden)”이란원자재,배지,생물학적성분,반제품또는완
제품내의미생물수준및유형을말하며,각각의미생물수준과유형이기
준을초과하면오염으로간주한다.-152-거.“배양기(Fermenter)”란포유류(mammalian)세포주에서는생물반응기
(bioreactor)를말한다.
너.“배양보조세포(Feedercells)”란주세포를유지시키기위해함께배양에사
용되는세포를말하며,인간배아줄기세포배양의경우세포분열이방지된
마우스섬유아세포(MEFs)혹은인간의배아섬유아세포등을사용할수있
다.
더.“벡터(Vector)”란플라스미드,리포좀,바이러스등하나의세포또는유기
체에서다른개체로유전정보를전달하는전달자를말한다.
러.“생물안전등급(Biosafetylevel,BSL)”이란BSL1(최저위험,사람에게질병
을유발시킬가능성이없는경우)부터BSL4(최고위험,심각한질병을유발
시키고전염될가능성이있으며효과적인예방또는치료방안이없는경우)
까지의각기다른위험을지닌유기체를안전하게다루는데필요한차폐수
준을말한다.
머.“생물유래의약품(바이오의약품,Biologicalmedicinalproduct)”이란생물학적
원료에의해생산되거나생물학적원료에서추출된생물학적물질을유효성
분으로하는의약품을말한다.
버.“생체내(In-vivo)”란살아있는생물체내에서이루어지는절차를말한다.
서.“생체외(Ex-vivo)”란생체외부에서처리된조직또는세포를생체로다시
되돌려놓는절차를말한다.
어.“스캐폴드(Scaffold)”란지지체,운반체또는기질을말하며,세포및생체활
성분자의이동,결합,운송을위한구조물로사용되거나이를용이하게한다.
저.“알레고이드(Allergoids)”란면역글로불린E(IgE)반응을감소시키기위하여
화학적으로변형된알러젠을말한다.
처.“원자재(Rawmaterials)”란제조공정중에제품과직접접촉하지만반드시
최종제형의일부는아닌모든물질을말한다.(예:동결보호제,배양보조세
포,시약,배양배지,완충액,혈청,효소,사이토카인및성장인자등)-153-커.“유전자(Gene)”란DNA의배열로하나(혹은하나이상)의단백질(들)을만
들어내기위한암호이다.
터.“유전자이식(Genetransfer)”이란바이러스또는비바이러스에서유래한벡
터라고알려진전달시스템이포함된세포내에있는유전자를이식하는과
정을말한다.유전자이식후,유전적으로변형된세포는형질도입세포
(transducedcells)라고도한다.
퍼.“유전자변형생물체 (Geneticallymodifiedorganism,GMO)”란유전물질이
교배및자연적또는각각의재조합등에의하여자연발생적이지않은방식
으로변형된유기체로서인간은제외한다.이별표의목적을위해GMO는
자연적사건으로인해발생하지않지만,사람의개입으로인해생성되는돌
연변이를다루기위한것이다.
허.“일차세포계(Primarycelllot)”란한정된수의이용으로충분한수를얻기
위해최소한으로확장된단일세포의집합체를말한다.
고.“제조및보관중첨단바이오의약품과 직접접촉하는물질(Materialdirectly
incontactwiththeATMPduringmanufactureandstorage)”의대략적인
예시:공정용용기(예:배양기,세포배양플라스크및플레이트,혈액백시스
템,자동화된제조플랫폼에사용되는일회용장비,분리기술을위한비드,
크로마토그래피컬럼재료),보관및1차포장용초저온용기.
노.“제조관리자(품질)(AuthorisedPerson,AP)”란필요한기본적인과학적,기
술적배경과경험이있는자로서식품의약품안전처에 의해인정된사람을말
한다.
도.“제조용세포은행(Workingcellbank,WCB)”이란마스터세포은행으로부터
일정한계대수까지추가로배양한세포은행을말한다.“제조용형질전환은행
(Workingtransgenicbank,WTB)”이란제조용세포은행과같은의미이나
형질전환식물또는동물과관련있는것을말한다.“제조용바이러스시드
(Workingvirusseed,WVS)”란제조용세포은행과같은의미이나바이러스
와관련있는것을말한다.-154-로.“제품의품질목표사항(QualityTargetProductProfile,QTPP)”이란의약품
의안전성과효능을고려하여원하는품질을보장하기위해이상적으로달성
될의약품의품질특성에대한예측적인요약을말한다.(ICHQ8R2)
모.“중요공정변수(CriticalProcessParameter,CPP)”란변동성이중요품질특성
(CQA)에영향을미치므로제조공정이원하는품질을생성하도록모니터링
하거나제어해야하는공정매개변수를말한다.(ICHQ8R2)
보.“중요품질특성(CriticalQualityAttribute,CQA)”이란원하는제품품질을
보장하기위해적절한한계기준,범위또는분포내에있어야하는물리적,
화학적,생물학적또는미생물학적속성또는특성을말한다.(ICHQ8R2)
소.“첨단바이오의약품 (AdvancedTherapyMedicinalProducts,ATMP)”이란
다음과같은인체용의약품을말한다.
1)“유전자치료제(Genetherapymedicinalproduct,GTMP)”란유전물질의
발현에영향을주기위하여투여하는것으로서유전물질을함유한의약
품또는유전물질이변형ㆍ도입된세포를함유한의약품을의미한다.
2)“세포치료제(Celltherapymedicinalproduct)”란사람또는동물의살아
있는세포를체외에서배양ㆍ증식하거나선별하는등물리적,화학적
또는생물학적방법으로조작하여제조한의약품.다만,생물학적특성
이유지되는범위에서단순분리,세척,냉동,해동등의최소한의조작
을통하여제조된것으로서의료기관에서환자의수술또는시술에사
용하기위해해당환자의세포로제조한의약품은제외한다.
3)“조직공학제제(Tissueengineeredproduct)”란조직의재생,복원또는
대체등을목적으로사람또는동물의살아있는세포나조직에공학기
술을적용하여제조한의약품을의미한다.
4)“첨단바이오융복합제제(CombinedATMPs)”란세포치료제,유전자치료
제,조직공학제제와 「의료기기법 」 제2조제1항에따른의료기기가물
리적ㆍ화학적으로결합(융합,복합,조합등을포함한다)하여이루어진
의약품을말한다.다만,주된기능이의료기기에해당하는경우는제외
한다.-155-오.“첨단바이오의약품 유효성분(ATMP(AdvancedTherapyMedicinal
Products)Activesubstance)”이란개별제품의유효성분은관련품목허가증
에정의되어있으며,첨단바이오의약품의 유효성분은원료의약품(Active
PharmaceuticalIngredient,API)과동등한것으로간주한다.
조.“체세포(Somaticcells)”란사람이나동물의몸을구성하는생식(생식계)세
포이외의세포.이들세포는자가(환자),동종(다른사람)또는이종(동물)
체세포일수있으며,생체외에서조작되거나변경되어치료,진단또는예방
효과를얻기위해사람에게투여된다.
초.“캠페인생산(Campaignmanufacture)”이란다른제품으로교체하기전까지
적절한관리조치를엄격하게수행하고주어진기간안에동일한제품의일
련의제조단위를차례로제조하는것을말하며,다양한제품들이동일한장
비를이용할수는있으나동시에사용하지않는다.
코.“특정병원체미감염(Specifiedpathogenfree,SPF)”이란특정병원체가없는
동물집단에서유래된생물유래의약품의 생산또는품질관리에사용되는동
물성물질(예:닭,배아또는세포배양물등)을말한다.그러한동물집단들
은동일한환경을공유하며비SPF집단과는접촉하지않는관리자가전담
하여돌본다.
토.“폐쇄식시스템(Closedsystem)”이란유효성분또는제품이제조되는동안
작업소환경에직접적으로노출되지않는제조시스템을말한다.
포.“플라스미드(Plasmid)”란일반적으로세균세포에서염색체와별도로존재
하는원형의DNA이다.분자생물학적기술로변형이가능하고세균세포에
서분리할수있으며유전자를다른세포로이식하는데사용되기도한다.
호.“하이브리도마(Hybridoma)”란원하는(단클론)항체를지속적으로생산할수
있는세포로,단클론항체는보통암세포와B-림프구를융합하여얻는다.
구.“합텐(Hapten)”이란저분자량분자이며,‘운반체(carrier)’분자로접합되지
않는한그것자체로항원의역할을할수없는것을말한다.-156-누.“항원(Antigens)”이란특정면역반응을유도해내는성분(예:독소,외래단
백질,세균,조직세포)을말한다.
두.“항체(Antibody)”란B림프구에서생성된특정항원에결합하는단백질을말
하며,제조방법에서의주요차이점에따라다음의2가지유형으로나뉠수
있다.
1)“단클론항체(Monoclonalantibodies,MAb)”란림프구의단일클론또는
유전자재조합기술로생성되며,단일항원결정부위에결합하는동질의
항체를말한다.
2)“다클론항체(Polyclonalantibodies)”란대부분‘비자가(non-self)’분자에
대한항원결정부위에반응하여사람및동물에서생성되는다양한림
프구클론에서유래된항체를말한다.
루.“혈액또는조직은행의책임자(ResponsiblePerson(RP)forbloodor
tissueestablishment)”란EU용어"ResponsiblePerson"과동일하다.책임자
(RP)는첨단바이오의약품제조업자에게 출발물질을출하승인하는책임이있
다.
무.“혈액또는조직은행(Bloodortissueestablishment)”이란EU용어와동일
하며,이별표의목적상사람기원원료의처리(최소조작)를수행하도록관
련규정에따라승인된시설이다.
부.“형질전환(Transgenic)”이란생물유래의약품의 원료로서발현되는일반적인
유전성분내에외래유전자를포함하고있는생물체를말한다.-157-신ㆍ구조문대비표
현행 개정안
제1조(목적)①이규정은「약사
법」제31조,제34조,제38조제1
항및「첨단재생의료및첨단
바이오의약품안전및지원에
관한법률」제23조및제26조
제1항,「의약품등의안전에
관한규칙」(이하"규칙"이라
한다)제4조제1항제6호마목,제
4조제2항제2호,제30조제1항제9
호,제48조제5호가목부터마목
까지,같은조제5호의2및제9
호,제48조의2제2항,별표1제1
5.4호나목,별표1의2제19.4호
나목및별표4의2제13.3호및
「첨단바이오의약품 등의안전
및지원에관한규칙」제12조
제1항및제20조제3항제7호,
「마약류관리에관한법률」제
57조규정에따라,품목허가를
신청하는품목이규칙제48조의
2에따른제조및품질관리기준
적합판정서가있는경우에도규
칙제4조제1항제6호에해당하
는자료를제출하여야하는의제1조(목적)①-------------
---------------- 제38조제1
항,제38조의2및-----------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
--제48조의2,제48조의3,-----
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
-------------------------158-약품,적합판정서의유효기간에
대한세부사항및규칙별표1,
별표1의2,별표4의2기준의실
시에관한세부사항을각각정
함으로써의약품제조및품질
관리에적정을기함을목적으로
한다.--,적합판정서의유효기간에
대한세부사항,적합판정대상
완제의약품세부제형,적합판정
또는변경적합판정의절차나방
법에필요한세부사항및-----
------------------------
------------------------
------------------------
------------------------
--------------.
제2조~제3조(생략) 제2조~제3조(현행과같음)
<신설> 제3조의2(적합판정대상완제의약
품의세부제형)①규칙제48조
의2제1항제1호에서“식품의약
품안전처장이정하여고시하는
세부제형”은공정특성,물질특
성,제형특성을기준으로구분
한최소단위의것을말한다.
(예:비무균-일반제제-내용고
형제)
②제1항에따른세부제형의기
준은다음각호와같다.
1.공정특성은다음각목과같
다.
가.무균(「의약품등의제조
업및수입자의시설기준-159-령시행규칙」제2조제1항
제1호에따른무균제제를
말한다.)
나.비무균
다.생물(규칙별표3에따른
생물학적제제등)
2.제1호가목및나목에해당하
는물질특성은다음각목과
같다.
가.일반제제
나.페니실린제제
다.세팔로스포린제제
라.카바페넴제제
마.모노박탐제제
바.성호르몬제제
사.세포독성항암제제
3.제1호다목에해당하는물질
특성은다음각목과같다.
가.백신
나.혈장분획제제
다.독소
라.항독소
마.유전자재조합의약품
바.세포배양의약품
사.세포치료제
아.유전자치료제-160-자.그밖의제제
4.제형특성은다음각목과같
다.
가.내용고형제
나.주사제
다.점안제
라.내용액제
마.외용액제
바.연고제
사.첩부제
아.가스제
자.그밖의고형제
차.그밖의액제
<신설> 제3조의3(적합판정또는변경적합
판정절차및방법등)①지방
식품의약품안전청장은 규칙제
48조의2제4항또는제48조의3
제3항에따른실태조사를실시
하려는경우확정된실태조사
일정을신청인에게통보하여야
한다.다만,신청인에게실태조
사일정을통보한날부터실태
조사시작일까지의기간은민원
처리기간에산입하지아니한다.
②적합판정또는변경적합판정
평가결과보완사항이있는경우-161-신청인에게보완절차,보완기한
등민원처리에관한법률에서
정한바에따라보완을요구하
고,신청인이제출한보완요구
관련자료를검토한후적합여
부를평가한다.