11.120.10  Comisión de Nacional  de Normalización Técnica y Calidad. Ministerio de Fomento, Industria y Comercio.  
Teléfono: 22489300 Ext. 1301  
 Productos Farmacéuticos. Medicamentos de uso 
Humano. Bioequi valencia e i ntercambiabilidad  NTON  
19 014 - 20 
 
NORMA TECNICA OBLIGATORIA  NICARAGUENSE  
 
 
 
 
 
 NTON 19 014 - 20 
Página 2 de 44 INFORME ................................ ................................ ................................ ................................ ... 4 
1. OBJETO  ................................ ................................ ................................ ...........................  5 
2. CAMPO DE APLICACIÓN  ................................ ................................ .............................  5 
3. REFERENCIAS NORMATIVAS  ................................ ................................ .....................  5 
4. DEFINICIONES  ................................ ................................ ................................ ...............  6 
5. ASPECTOS GENERA LES ................................ ................................ .............................  10 
6. REQUISITOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA DE LOS MEDICAMENTOS  ... 11 
7. REQUISITOS DOCUMENTALES EN MATERIA DE BIOEQUIVALENCIA  .............  13 
8. CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN DEL PRODUCTO DE REFERENCIA  ...............  14 
9. EXONERACIÓN DE PRESENTACIÓN DE REQUISITOS DE BIOEQUIVALENCIA  14 
10. PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE REQUIEREN ESTUDIOS DE 
BIOEQUIVALENCIA TERAPÉUTICA “IN VIVO”  ................................ ................................  15 
11. MODIFICACIONES QUE PUEDEN IMPACTAR LA BIODISPONIBILIDAD  ............  17 
12. CLASIFICACIÓN DE RIESGO SANITARIO  ................................ ...............................  17 
13. BIOEXENCIONES (Estudios In Vitro).  ................................ ................................ .........  17 
13.1.  Productos formulados en diferentes potencias  ................................ ..........................  18 
13.2.  Productos aprobados como Bioequivalentes que pueden aplicar a una bioexención  .. 18 
13.3.  Perfil de Disolución comparativo  ................................ ................................ .............  19 
13.4.  Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB)  ................................ .....................  19 
14. RECONOCIMIENTO DE PRODUCTO FARMACÉUTICO INTERCAMBIABLE  ....... 19 
15. LINEAMIENTOS PARA RECONOCER Y/O REALIZAR ESTUDIOS DE 
BIOEQUIVALENCIA EN NICARAGUA  ................................ ................................ ................  20 
15.1.  Justificación de los estudios de bioequivalencia (BE) en humanos  ...........................  20 
15.2.  Investigadores y Co -Investigadores.  ................................ ................................ .........  20 
15.3.  Sitios de Investigación  ................................ ................................ .............................  21 
15.4.  Selección de los investigadores  ................................ ................................ ................  21 
16. LISTADO PRIORIZADO ................................ ................................ ...............................  21 
17. DISPOS ICIONES FINALES  ................................ ................................ ..........................  21 
18. SANCIONES  ................................ ................................ ................................ ..................  21 
19. OBSERVANCIA  ................................ ................................ ................................ ............  22 
15 ENTRADA EN VIGE NCIA  ................................ ................................ ...........................  22 
ANEXO I  (normativo)  Informe final de los estudios In Vivo e In Vitro  ................................ ... 23 
Anexo II (normativo) Aspectos Técnicos que deben cumplir los Estudios de Bioequivalencia “in 
vivo” e “in vitro”  ................................ ................................ ................................ .......................  25 NTON 19 014 - 20 
Página 3 de 44 ANEXO III  (normativo)  Listado priorizado de los principios activos que requieren demostración 
de equivalencia terapéutica  ................................ ................................ ................................ ........  43 
 
  NTON 19 014 - 20 
Página 4 de 44 INFORME  
 
El Comité Técnico a cargo de la revisión de la Norma Técnica Obligatoria Nicaragüense 
denominada: NTON 19 014 - 20 Productos Farmacéuticos. Medicamentos de uso Humano. 
Bioequivalencia e intercambiabilidad  estuvo integrado por representantes de las siguientes 
organizaciones : 
 
 
COFARCA  Adán José Chévez Sánchez  
BAYER  Virginia González  
Laboratorio RAMOS S.A.  Ana Gabriela Solís Guido  
Cruz Azul  Arlen Inés Báez Centeno  
Generic Pharma (G.P.) S.A  Ericka del Rosario Quezada Oviedo  
Neoethicals S.A  Hazell Anielka Vargas  
American Pharma S.A  José Adán Melendez Rivera  
MEGALABS  Karen Delgado Rojas  
Laboratorio CEGUEL S.A.   Marta Moreira  
Latin Alliance María  Guissell Téllez Rener  
Neoethicals S.A.  Rosa Emelina Altamirano Altamirano  
FEDEFARMA  Diego Salas  
Graciela Quirós  
Ministerio de Salud  Verónica López  
Katerine Varela Martinez  
Karla Vanesa Delgado Martínez  
Engels Antón  
Ministerio de Fomento, Industria y Comercio  Denis Saavedra Vallejos  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esta norma fue aprobada por el Comité  Técnico de Normalizació n en la sesión de trabajo de l día 30 
de noviembre  del año 20 20. NTON 19 014 - 20 
Página 5 de 44 1. OBJETO   
 
Establecer las directrices que deben cumplir en materia de equivalencia terapéutica, los 
medicamentos multiorigen para realizar el trámite de registro sanitario.  
 
Estas directrices son complementarias a los requisitos establecidos en la NTON/ RTCA de 
Produ ctos Farmacéuticos. Medicamentos para uso Humano. Requisitos de Registro Sanitario , en 
su versión  vigente.  
 
 
2. CAMPO DE APLICACIÓN  
 
Es aplicable  a todos los productos farmacéuticos multiorigen que requieran probar su 
equivalencia terapéutica según listado pr iorizado con base en los criterios de riesgo sanitario.  
 
 
3. REFERENCIAS NORMATIVAS  
 
Los documentos que a continuación se indican son indispensables para la aplicación de la 
presente normativa. Para las referencias con fecha, sólo aplica la edición citada. Pa ra las 
referencias si n fecha se aplica la última edición de la misma (incluyendo cualquier modificación 
a ésta).   
 
3.1. Reglamento Técni co Centroamericano RTCA 11.03.59:11 Requisitos de Registro Sanitario 
de Medicamentos para Uso Humano  - Resolución 333 -2013 (COMIECO – LXVI) . 
 
3.2. Buenas Prácticas Clínicas: Documento de las Américas, Red Panamericana para la 
Armonización de la Reglamentación Farmacéutica  -REDPARF -, Organización 
Panamericana de la Salud – OPS.  
 
3.3. Resolución No. 148-2005 (COMIECO XXXIII) que aprueba el Reglamento Técnico 
Centroamericano. Primera actualización Productos Farmacéuticos. Estudios de Estabilidad 
de Medicamentos para uso humano (NTON 19 002 – 10/ RTCA 11.01.04:10).  
 
3.4. Resolución No. 340 -2014 (COMIECO LXVI I) que aprueba el Reglamento Técnico 
Centroamericano. Etiquetado de Productos Farmacéuticos para Uso Humano. (NTON 19 001 
– 05/RTCA 11.01.02:04).  
 
3.5. Resolución No. 339 -2014 (COMIECO -LXVII) Reglamento Técnico Centroamericano 
RTCA 11.03.42:07 Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica de 
Medicamentos para Uso Humano.   
 
3.6. Resolución No. 188 -2006 (COMIECO XL) Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 
11.03.39:06 Validación de Métodos Analíticos para la Evaluación de la Calidad de los 
Medicamentos para Uso Humano.  
 NTON 19 014 - 20 
Página 6 de 44 3.7. Resolución No. 214 -2007 (COMIECO XLVII) Reglamento Técnico Centroamericano 
RTCA 11.03.47:07 Verificación de la Calidad de Medicamentos para Uso Humano.  
 
3.8. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirement s to 
establish interchangeability. In: WHO Expert Committee on Specifications for 
Pharmaceutical Products: fortieth report. World Health Organization: Geneva; 2006: Annex 
7 (WHO Technical Report Series, No. 992 ). 
 
3.9. Norma para la Regulación de E nsayos Clínicos de Medicamentos  en Seres Humanos en  
Nicaragua.  
 
 
4. DEFINICIONES  
 
Para los propósitos de este documento, aplican las siguientes definiciones y términos:  
 
4.1. Alternativas farmacéuticas.  Los productos son alternativa farmacéut ica(s) si contienen la 
misma cantidad molar de las mismas fracciones farmacéuticas activa,  pero difieren en forma 
de dosificación (por ejemplo, tabletas frente cápsulas) la concentración, o la especie química 
(por ejemplo, diferentes sales o ésteres). Las alternativas farmacéuticas of recen el mismo 
principio activo por la misma vía de administración,  pero no son farmacéuticamente 
equivalente. Pueden ser o no bioequivalentes o  terapéuticamente equivalente al producto de 
comparación.  
 
[Fuente: Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 99 2] 
 
4.2. Autoridad Reguladora Nacional.  Autoridad responsable de la regulación sanitaria en cada 
país o región. Para efectos de esta norma, corresponde a la Dirección de Farmacia adscrita a 
la Dirección General de Regulación Sanitaria dependencia del Ministerio  de Salud 
(MINSA), en el ámbito de sus competencias . 
 
[Fuente : NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59: MOD]  
 
4.3. Autoridad Reguladora Nivel IV : Autoridad Nacional Reguladora competente y eficiente en 
el desempeño de las funciones de regulación sanitaria recomendadas por la OPS/OMS para 
garantizar la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos. Autoridad de Referencia 
Regional.  
 
[Fuente: Sistema de Evaluación de Autoridades Reguladoras Nacionales de Medicamentos, pagina 
web OPS ] 
 
4.4. Autoridad reguladora estricta : son aquellas definidas en el proceso de precalificación de productos 
farmacéuticos de la OMS o bien las que cumplan con el más alto  nivel de madurez y desempeño 
según las listas de Autoridades Reguladoras de la OMS.  
 
[Fuente:  RTCA 11.03.59:18 ] 
 NTON 19 014 - 20 
Página 7 de 44 4.5. Biodisponibilidad : es la velocidad y extensión a la que el IFA  (Ingrediente Farmacéutico 
Activo)  o fracción activa se absorbe a partir de una forma de dosificación farmacéutica y se 
encuentra disponible en la circulación sistémica. Con base en consideraciones 
farmacocinéticas y clínicas, en general se acepta que en el mismo sujeto una concentración 
plasmática  vs tiempo esencialmente similar  resultará en una concentración vs tiempo similar 
en el sitio(s) de acción.  
 
[Fuente: Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 937]  
 
 
4.6. Bioequivalencia (BE):  Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes  si son 
equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas (equivalentes farmacéuticos ) y sus 
biodisponibilidades, en términos de tasa (Cmax y Tmax) y extensión de la absorción (área 
bajo la curva (AUC), después de la administración de la misma dosis molar en las mismas 
condiciones, son similares a un grado tal que se puede esperar que sus efectos sean 
esencialmente similares.  
 
[Fuente: Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 992 ] 
 
4.7. Bioexención.  El término bioexención  hace referencia a la demostración de bioequivalencia 
(BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo.  
 
[Fuente: Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 937]  
 
4.8. Buenas Prácticas Clínicas (BPC):  estándar para el diseño, conducción realización, 
monit oreo, auditoría, registro análisis y reporte de estudios clínicos que proporcionan una 
garantía de que los datos y los resultados reportados son creíbles y precisos y de que están 
protegidos los derechos , integridad y confidencialidad de los sujetos del es tudio.  
 
[Fuente : Buenas Prácticas Clínicas. Documento de las Américas ] 
 
4.9. Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) : conjunto de reglas o procedimientos operativos 
y prácticas estandarizadas adecuadas para garantizar que los datos generados por el 
laboratorio que participa en el estudio de bioequivalencia sean reproducibles, íntegros y de 
calidad.  
 
[FUENTE: NTON 19 08  11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
 
Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) : conjunto de procedimientos y normas 
destinados a garantizar la producción uniforme de los lotes de productos farmacéuticos que 
cumplan las normas de calidad.   
 
[Fuente: NTON 19 011 - 19] 
 
4.10. CONIS: Comisión Nacional de Investigación en Salud, es la instancia encargada de 
facilitar, fomentar y aprobar el desarrollo de investigaciones en salud principalmente con 
relación a las prioridades que establezca el Ministerio de Salud, de acuerdo con los  objetivos NTON 19 014 - 20 
Página 8 de 44 perseguidos y la información disponible que se distinguen en los diferentes tipos de ensayos 
clínicos.  
 
4.11. Equivalente Farmacéutico : medicamento que contiene cantidades idénticas de los mismos 
principios activos del producto al que es equivalente, en idéntica forma farmacéutica, 
cumple con estándares similares o comparables y es administrado por la misma vía, pero no 
necesariamente tiene los mismos excipientes ni el mismo proceso de fabricación.  
 
[Fuente : NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
 
4.12. Equiva lente Terapéutico : Dos productos farmacéuticos se consideran terapéuticamente 
equivalentes si son farmacéuticamente equivalentes o alternativas farmacéuticas y si después 
de la administración de la misma dosis molar, sus efectos, con respecto tanto a la ef icacia y 
como a la seguridad, son esencialmente los mismos cuando se administra por la misma ruta 
en las condiciones especificadas en el etiquetado. Esto puede ser demostrado por estudios de 
equivalencia apropiados, tales como farmacocinética, farmacodinám ica, clínica o en estudios 
in vitro.  
 
[Fuente: NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
 
4.13. Evento adverso : Cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto de una 
investigación clínica a quien se le administró un producto farmacéutico y que no 
necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un evento 
adverso (EA) puede ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un 
hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el  uso 
de un producto medicinal (de investigación), esté o no relacionado con éste (véase la Guía 
de la Conferencia Internacional de Armonización para el Manejo de Datos de Seguridad 
Clínica: Definiciones y Estándares de un Reporte Inmediato).  
 
[Fuente: BUEN AS PRÁCTICAS CLÍNICAS: Documento de las Américas ] 
 
4.14. Listado priorizado : documento emitido por el Ministerio en el que, siguiendo criterios de 
riesgo sanitario, se clasifican los productos a los cuales se les aplicarán las disposiciones 
contenidas en el presente reglamento.  
 
4.15. Medicamento Innovador de origen alterno  o producto innovador de origen alterno : es 
aquel producto innovador que no es fabricado en el primer país de origen.  
 
[Fuente : NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
 
4.16. Medicamento Innovador  o producto innovador:  producto farmacéutico que se autorizó 
primero para su comercialización en el primer país de origen, sobre la base de su 
documentación de eficacia, seguridad y calidad.   
 
[Fuente : NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
 NTON 19 014 - 20 
Página 9 de 44 4.17. Medicamento Mult iorigen ; producto multiorigen ; multifuente : producto que es 
equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica y que puede o no ser equivalente 
terapéutico. Los medicamentos multiorigen que son equivalentes terapéuticos son 
intercambiables.  
 
[Fuente : NTON  19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
  
4.18. Medicamento : sustancia simple o compuesta, natural, sintética, o mezcla de ellas, con 
forma farmacéutica definida, empleada para diagnosticar, tratar, prevenir enfermedades o 
modificar una función fisiológica de los seres  humanos.  
 
[Fuente : NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 MOD]  
   
4.19. País de origen : es el país donde se fabrica el producto. En el caso de fabricación por 
terceros o entre filiales puede ser también en el país donde se localiza el dueño o 
representante de la comer cialización del producto.  
 
[Fuente : NTON 19 011 - 19] 
 
4.20. Perfil de disolución : es la determinación experimental de la cantidad de fármaco disuelto 
a diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma 
farmacéutica.  
 
[Fuente: NOM -177-SSA1 -2013]  
 
4.21.  Producto farmacéutico intercambiable :  Un producto farmacéutico intercambiable es 
aquel que es terapéuticamente equivalente a un producto comparador (referencia) y puede 
intercambiarse en la práctica clínica.  
 
          [Fuente: Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 937]  
 
4.22. Producto  de referencia : es un producto farmacéutico con el que se pretende que el 
producto multifuente sea intercambiable en la práctica clínica.  El producto de referencia 
será normalmente el producto innovador par a el que se ha establecido la eficacia, seguridad 
y calidad. Su determinación está normada en el presente NTON.  
 
[Fuente: Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 937]  
 
4.23. Protocolo : un documento que describe el(los) objeto(s), diseño, metodología, 
consideraciones estadísticas y organización de un estudio. Generalmente el protocolo 
también proporciona los antecedentes y fundamentos para el estudio, pero éstos podrían ser 
proporcionados en otros documentos referenciados en el protocolo. En los lineami entos de 
BPC el término protocolo se refiere al protocolo y a las enmiendas al protocolo.  
        
  [Fuente: Buenas Prácticas Clínicas. Documento de las Américas]  
 NTON 19 014 - 20 
Página 10 de 44 4.24. Riesgo sanitario : es la estimación de la probabilidad de que un producto farmacéutico 
repres ente un peligro para la salud desde el punt o de vista de su biodisponibilidad , 
contemplando criterios epidemiológicos, clínicos, farmacocinéticas, fisicoquímicos y 
asociados con su forma farmacéutica.  
 
[Fuente: Decreto Ejecutivo N° 32470.  Costa Rica , 2005]  
 
4.25. Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB):  El Sistema de Clasificación 
Biofarmacéutica  (BCS por sus siglas en inglés) es un marco científico para la clasificación 
de un IFA con base en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal. El BCS tiene 
en cuenta los principales factores que determinan la tasa y grado de absorción del IFA 
(exposición) a partir de las formas de dosificación sólidas orales de liberación inmediata: 
los excipientes, la disolución, la solubilidad y la permeabilidad intestinal.  
 
          [Fuente:  Technical Report Series, No. 992, Annex 7 (2015))  
 
4.26. Sujeto : Un indivi duo que participa en un estudio clínico ya sea como receptor del (de los) 
producto(s) en investigación o como un control.  
 
[Fuente: Buenas prácticas clínicas, d ocumento de las Américas ] 
 
 
5. ASPECTOS GENERALES   
 
La Dirección de Farmacia,  es responsable de normar, controlar y otorgar el registro, renovación 
del registro sanitario  de productos farmacéuticos  que se comercializan en el territorio nacional.  
 
El Departamento de Registro, es responsable de evaluar la documentación presentada para la 
obtención del certificado de registro, renovación del registro sanitario, modificaciones 
posteriores, y equivalencia terapéutica de acuerdo a lo establecido en el numeral 7 de la presente 
norma.  
 
El Departamento de Laboratorio de Control de Calidad, es responsable de re alizar los ensayos de 
control analítico necesarios a los  lotes en la etapa de post comercialización (primera 
importación) , para la emisión de la carta de Liberación del producto correspondiente.  
 
El Departamento  de Supervisión  e Inspección  y el Departament o de Laboratorio  de control de 
calidad, son los  responsables de verificar el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura 
o las practicas adecuadas de fabricación, así como del control y seguimiento de la calidad de los 
productos, que se fabriquen,   importen, distribuyan y comercializan en el territorio nacional, de 
acuerdo  a lo establecido en la Ley No. 292, Ley de Medicamento y Farmacia y  su Reglamento, 
sus reformas y en los reglamentos técnicos centroamericanos complementarios, en su versión 
vigen te. 
 
El Representante legal del laboratorio fabricante , sea  nacional o extra njero, basado en la 
definición de la NTON 19 08 11/ RTCA 11.03.59:11 , asume la responsabilidad del producto con 
relación a todos los aspectos legales, técnicos y científicos docume ntados en la solicitud de NTON 19 014 - 20 
Página 11 de 44 registro, renovación del registro sanitario, modificaciones posteriores al registro del producto y 
equivalencia terapéutica.  
 
Los productos que a la entrada en vigencia de la presente NTON se encuentren registrados y 
estén en el L istado Priorizado deberán presentar los correspondientes estudios de bioequivalencia  
“in vitro” y/o “in vivo”, según aplique . 
 
Los productos con registros vigentes que al ser evaluados no demuestren equivalencia terapéutica 
deberán dejar de distribuirse, p ara lo cual la ARN notificará a través de una Resolución al titular 
del registro; no obstante, lo anterior, podrán reformularse y presentar un nuevo estudio que 
permita establecer su equivalencia terapéutica con el producto de referencia.  
 
Todo certificado  o documento oficial requerido debe estar vigente al momento de su 
presentación. Los documentos oficiales tendrán la validez que les otorga la Autoridad Reguladora 
del país donde se emite. En los casos en los que no se indique la vigencia, es ta será de dos  años 
para efecto de trámite de registro a partir de la fecha de emisión.  
 
Todo documento oficial o legal debe presentarse en original o copia legalizada de conformidad a 
la legislación de cada Estado parte. El documento se deberá presentar en idioma 
español/castellano o acompañado de su respectiva traducción oficial.  
 
No se permite correcciones en las certificaciones o en los documentos oficiales presentados, a 
menos que estén sustentados por la misma instancia que emitió el documento original.  
 
Todo doc umento oficial o legal emitido en el extranjero debe legalizarse cumpliendo con la 
normativa nacional específica.  
 
 
6. REQUISITOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA DE LOS MEDICAMENTOS  
 
Todo producto multiorigen que de acuerdo con los criterios sanitarios sea clasifi cado dentro de las 
categorías de riesgo sanitario y se encuentre en el listado priorizado, debe demostrar la equivalencia 
terapéutica para su registro, a través de documentación re lacionada con estudios in vivo y/o  in vitro, 
según aplique.  
 
La Direc ción de Farmacia, a través de la presente NTON exigirá la equivalencia terapéutica in vivo 
y/o in vitro según corresponda siguiendo la ponderación del riesgo sanitario, mediante la 
publicación en el diario oficial La Gaceta del listado priorizado.  
 
Para el  registro sanitario por primera vez o la renovación de los medicamentos multiorigen o 
innovadores de origen alterno que requieran demostrar la equivalencia terapéutica, se requiere el 
cumplimiento de las siguientes condiciones:  
 
a) El producto propuesto debe ser un equivalente farmacéutico o una alternativa farmacéutica 
del producto de referencia.  
 NTON 19 014 - 20 
Página 12 de 44 b) Debe cumplir con los requerimientos de las Buenas Prácticas de Manufactura según lo 
establecido en el RTCA de Buenas Prácticas de Manufactura  o en la normativa de la OMS 
que tenga el mismo nivel de exigencia. Para ello debe presentarse un documento emitido por 
la autoridad sanitaria del país de origen del (los) fabricante (s) del producto propuesto, que 
indique tal condición.  
 
c) Debe demost rar su  bioequivalencia in vivo y/o  in vitro con respecto al producto de referencia, 
presentando la documentación descrita en el numeral 7 (documentos requeridos en materia de 
bioequivalencia) de la presente Norma, lo establecido en el listado priorizado y numera l 11 
(modificaciones que pueden impactar la biodisponibilidad).  
 
d) Las indicaciones de uso del producto propuesto deben haber sido aprobadas previamente para 
el producto de referencia.  
 
e) La información de seguridad incluida en el etiquetado debe ser acorde y exhaustiva con 
respecto a la del producto de referencia.  
 
Todos aquellos productos que hayan sido registrados como equivalentes terapéuticos y que sufran 
cambios que ameriten la presentación de nueva documentación de bioequivalencia, deberán 
presentar los requisitos descritos en el numeral 7, atendiendo también lo dispuesto en el RTCA de 
registro sanitario y numeral 11 de la presente NTON.  
 
La Dirección de Farmacia adscrita a la Dirección de Regulación Sanitaria , debe  emitir un 
Certificado de equivalencia t erapéutica una vez que haya constatado las condiciones descritas en la 
presente NTON.  Dicho certificado será vigente hasta la fecha de vencimiento del registro sanitario, 
sin embargo, éste podrá quedar sin efecto si se cumple al menos una de las siguientes  situaciones:  
 
a) El registro sanitario del producto sea cancelado.  
 
b) Le sea suspendida o revocada alguna de las certificaciones de Buenas Prácticas de 
Manufactura y B uenas Prácticas de Laboratorio, o la Certificación que el país de origen emita 
en términos de  Bioequivalencia.  
 
c) Existan una o más alertas, técnicamente comprobadas, que indiquen falta de equivalencia del 
producto.  
 
d) Existan cambios asociados al producto que según el numeral 11 de la presente Norma , 
requieran presentar nueva documentación para demos trar la equivalencia terapéutica según la 
normativa vigente.  
 
e) Sea comprobada la existencia de impurezas que puedan influir sobre la seguridad y eficacia 
del medicamento.  
 
f) Se compruebe falsedad en la documentación presentada . 
 
Sólo los productos que hayan d emostrado su equivalencia terapéutica siguiendo lo dispuesto en la 
presente NTON  deben  denotar su carácter de equivalentes terapéuticos en el etiquetado.  NTON 19 014 - 20 
Página 13 de 44  
 
 
7. REQUISITO S DOCUMENTALES EN MATERIA DE BIOE QUIVALENCIA  
 
Para demostrar la bioequivalencia de un producto multiorigen, se debe presentar a la Dirección de 
Farmacia la siguiente documentación:  
 
 
1. Informe final del estudio . El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe 
proporcionar la documentación completa tal como lo describe el  Anexo I. El estudio debió 
realizarse siguiendo las pautas establecidas en el Anexo II de la presente NTON.  
 
2. Documento emitido por la autori dad sanitaria o el organismo autoriza do para tal efecto en 
el país donde se efectúa el estudio , en el que se certifique que el o los centros de 
investigación involucrados cumplen con la normativa de Buenas Prácticas de Laboratorio 
establecida en dicho país , o bien con la normativa recomendada por la OMS en esta 
materia. Si el país donde se realizó el estudio no emite lo solicitado, se permitirá presentar 
un Certificado emitido por la autoridad sanitaria del país donde están ubicados los centros 
involucrados  en el estudio, que indique que están autorizados para llevar a cabo ese tipo de 
estudios.  
 
3. Documento emitido por la autoridad sanitaria o el organismo autorizado para tal efecto en 
el país donde se efectúa el estudio , en el que se certifique que el estudi o fue realizado 
cumpliendo con la normativa de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH por 
sus siglas en inglés) en materia de Buenas Prácticas Clínicas, sólo en el caso de estudios de 
bioequivalencia in vivo .  
 
Sólo se aceptarán estudios Bioequi valencia (BE)  in vivo y/o in vitro  desarro llados en centros 
certificados  y/o reconocidos por Agencias Reguladoras Estrictas, tales como:  Agencia Europea 
de Medicamentos (EMA) y sus países miembros, la Administración de Alimentos y 
Medicamentos de los Esta dos Unidos (FDA), Departamento Federal de Canadá (Health Canada), 
la Agencia Farmacéutica y de Dispositivos Médicos de Japón (PMDA), la Agencia Médica Suiza 
(Swiss Medic) y la Administración de Bienes Terapéuticos de Australia (TGA).  
 
Se aceptarán estudios  de Bioequivalencia (BE) desarrollados en centros certificados por aquellas 
Agencias Sanitarias avaladas por  la Organiz ación Panamericana de la Salud ( OPS) como 
Agencias de Referencia Nacional nivel IV.  
 
Dicha documentación deberá ser presentada por única vez, independientemente de si se trata de 
un registro por primera vez o de una renovación, siempre y cuando el medicamento en cuestión 
no haya sufrido cambios que requieran realizar nuevos estudios, en cu yo caso deberá presentar 
los requisitos descritos en esta norma y  atendiendo también lo dispuesto en  el RTCA de registro 
sanitario  
 
A excepción del informe final, todos los demás documentos requeridos en el presente artículo, 
deben presentarse debidamente legalizados si vienen firmados desde el exterior.  NTON 19 014 - 20 
Página 14 de 44  
En el caso de que el producto de referencia con el que se demuestra la bioequivalencia no sea 
exactamente igual al definido como tal por la Dirección de Farmacia, se deberá presentar además 
los resultados del estudio comparativo de perfiles de disolución entre los dos productos de 
referencia, en el cual se concluya explícitamente que no existen diferencias significativas entre 
ambos medicamentos.  
 
 
8. CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN DEL PRODUCTO DE REFERENCIA  
 
La Dirección de Farmacia , seleccionará el producto de referencia según los siguientes criterios 
en orden excluyente:  
 
8.1 La primera elección deberá ser siempre el producto innovador fabricado en el primer país de 
origen, el cual cuenta con un expediente completo  sobre su calidad, eficacia y seguridad, 
siempre que éste sea el mismo registrado y comercializado en Nicaragua.  
8.2  La segunda elección deberá ser siempre el producto innovador fabricado, registrado y 
comercializado en Nicaragua.  
8.3 La tercera elección deberá ser el producto innovador fabricado en origen alterno, registrado y 
comercializado en Nicaragua.  
8.4 La cuarta elección y en caso de que no se cumplan las condiciones anteriores, la Dirección 
de Farmacia, podrá elegir como producto de referencia el producto i nnovador fabricado en el 
primer país de origen u origen alterno, o bien el producto de referencia sugerido en las listas 
de la OMS, aunque no haya sido comercializado en Nicaragua.  
8.5 La quinta elección corresponde al producto utilizado como referencia en paí ses con alta 
vigilancia sanitaria y disponible en la región, en su defecto.  
8.6 La sexta elección corresponde al producto con el registro sanitario más antiguo, que no haya 
tenido reporte de fallas terapéuticas o reacciones adversas graves, no descritas, debi damente 
documentadas, que haya demostrado su calidad, eficacia y seguridad.  
 
En caso de que el registro del producto de referencia nacional se deje de comercializar o sea 
cancelado en el país, la Dirección de Farmacia, podrá elegir un nuevo producto de re ferencia 
entre aquellos productos equivalentes terapéuticos al mismo, siguiendo el mismo orden de 
prioridad del artículo anterior  
 
9. EXONERACIÓN DE PRESENTACIÓN DE REQUISITOS DE BIOEQUIVALENCIA  
 
La Dirección de Farmacia, puede obviar el requisito de bioequivalencia, si es un producto 
multiorigen que no requiere estudios de equivalencia terapéutica, cuando se demuestre que:  
 
9.1 Es un producto para administrar como solución acuosa por vía intravenosa q ue contiene el 
mismo principio activo en la misma concentración molar que el producto de referencia. 
Estos estudios tampoco son requeridos cuando el producto es un equivalente farmacéutico 
administrado por otras vías parenterales como solución acuosa y con tiene los mismos 
principios activos en la misma concentración molar y los mismos o similares excipientes, 
en concentraciones semejantes con respecto al producto de referencia. Ciertos excipientes 
pueden ser distintos, siempre que el cambio no afecte la seg uridad y eficacia del producto.  NTON 19 014 - 20 
Página 15 de 44  
9.2 Es un producto farmacéuticamente equivalente en forma de solución para administración 
oral que contiene el mismo principio activo en la misma concentración  molar  que el 
producto de referencia y que contiene únicamente excip ientes que no afectan el tránsito 
gastrointestinal, la permeabilidad gastrointestinal y, por lo tanto, la absorción o la 
estabilidad del principio activo en el tracto gastrointestinal.  
 
9.3 Es un producto farmacéuticamente equivalente en forma de polvo para re constitución como 
una solución y la cual cumple uno de los criterios anteriores.  
 
9.4 Es un equivalente farmacéutico en forma de gas.  
 
9.5 Es un equivalente farmacéutico en forma de solución acuosa de uso ótico u oftálmico, que 
contiene el mismo principio activo e n la misma concentración molar y esencialmente los 
mismos excipientes en concentraciones comparables. Ciertos excipientes pueden ser 
diferentes, siempre que el cambio no afecte la seguridad y eficacia del producto.  
 
9.6 Es un equivalente farmacéutico en forma de solución acuosa para administración tópica y 
contiene el mismo principio activo en la misma concentración molar y esencialmente los 
mismos excipientes en concentraciones comparables.  
 
9.7 Es un equivalente farmacéutico en aerosol o nebulizador para inhalaci ones o rociador nasal, 
en forma de solución administrado con o sin esencialmente el mismo dispositivo, que 
contiene el mismo principio activo en la misma concentración y esencialmente los mismos 
excipientes en concentraciones comparables. El producto puede  incluir diferentes 
excipientes, siempre que el cambio no afecte la seguridad y eficacia del producto.  
 
9.8 Para los incisos 9.5), 9.6) y 9.7) del presente artículo, se requiere que el solicitante 
demuestre que los excipientes en el producto son esencialmente los mismos y están en 
concentraciones comparables a los del producto de referencia. En caso de que esta 
información no pueda ser proporcionada por el solicitante, se requiere que el solicitante 
lleve a cabo estudios in vivo o in vitro para demostrar que la s diferencias en los excipientes 
no afectan el desempeño del producto.  
 
 
10. PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE REQUIEREN ESTUDIOS DE 
BIOEQUIVALENCIA TERAPÉUTICA “IN VIVO”  
 
Los productos farmacéuticos que reúnan las características que se describen a continuación 
deberán demostrar su equivalencia terapéutica, a través de estudios de biodisponibilidad 
comparativa in vivo  de acuerdo al Anexo II .  
  
i. Productos farmacéuticos de liberación convencional, administrados por vía oral, con 
acción sistémica, que presenten cual quiera de las siguientes características:  
 NTON 19 014 - 20 
Página 16 de 44 a) El principio activo posee estrecho margen terapéutico o la curva dosis -respuesta posee 
una pendiente muy pronunciada, es decir, pequeños cambios en la dosis determinan 
importantes variaciones en los efectos.  
 
b) El principio activo presenta:   
 
 Farmacocinética compleja debido a absorción incompleta, variable o no lineal 
(dependiente de  
 la dosis en las proximidades del margen terapéutico).  
 Ventanas de absorción a nivel del tubo intestinal, es decir, su absorción es sit io 
específico.  
 Eliminación pre -sistémica o metabolismo de primer paso hepático elevado 
(>70%).  
 
c) El principio activo posee propiedades fisicoquímicas que afectan la solubilidad y 
absorción del producto, las cuales han sido solo parcialmente corregidas  en la  
formulación del producto:  
 
 Inestabilidad físico -química.  
 Variaciones meta -estables del estado sólido, que afectan la solubilidad y absorción 
del principio activo, por ejemplo, presencia de polimorfos, solvatos y complejos.  
 El tamaño de partículas o el área superficial es un factor determinante de la 
Biodisponibilidad (principios activos de baja solubilidad acuosa).  
 Vida Media mayor de 12 horas.  
 
d) Existe evidencia documentada de que el principio activo posee problemas de 
biodisponibilidad para lo cual se debe considerar a aquellos fármacos de estructura 
química y formulación similar.  
 
ii. Productos farmacéuticos no orales ni parenterales, diseñados para que el principio activo 
se absorba y se distribuya a nivel sistémico (por ejemplo, sistemas terapéuticos 
transdérmicos,  intrauteriono s, supositorios) . 
 
iii. Productos farmacéuticos de liberación no convencional o modificada (prolongada, 
retardada etc.), diseñados para que el principio activo se absorba y distribuya a nivel 
sistémico; y productos diseñados para dis olverse en la cavidad oral (Ejemplo: Tabletas 
bucales, sublinguales o masticables).  
 
iv. Productos farmacéuticos formulados en asociaciones fijas, de liberación convencional, 
diseñados para que las sustancias activas se absorban y distribuyan a nivel sistémic o, que 
contengan un principio activo que no les permita optar a una bioexención.  
 
Los productos farmacéuticos que no están formulados como soluciones acuosas y están diseñados 
para actuar sin absorción sistémica (forma farmacéutica oral, nasal, ocular, dér mica, rectal, 
vaginal, etc.) deberán demostrar su equivalencia terapéutica a través de estudios 
farmacodinámicos o clínicos comparativos. Sin embargo, en algunos casos esto no excluye la NTON 19 014 - 20 
Página 17 de 44 necesidad potencial de medir las concentraciones del fármaco para eva luar la absorción parcial no 
deseada.  
 
 
11. MODIFICACIONES QUE PUEDEN IMPACTAR LA BIODISPONIBILIDAD  
 
Si el producto ha sufrido modificaciones en forma tal que puede impactar la b iodisponibilidad, 
por ejemplo: c ambios en el fabricante, proceso de manufactura (e quipo y proceso), reformulación 
en la composición cuali -cuantitativa inicialmente aprobada (Ejemplo: sistema de liberación del 
fármaco, cambio de excipientes mayor al 10 % p/p del peso total de la fórmula comparado con la 
fórmula del lote utilizado para la  demostración de bioequivalencia, incorporación de agentes 
surfactantes, manitol, sorbitol, entre otros), se requiere presentar un nuevo estudio de 
bioequivalencia in vivo.  
 
 
12. CLASIFICACIÓN DE RIESGO SANITARIO  
 
De acuerdo a la definición de Riesgo Sanitario  (relacionando ventana terapéutica y efectos 
adversos de los fármacos ), pueden establecerse tres niveles de riesgo : 
 
a) Riesgo sanitario alto: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad 
amenazantes para la vida o para la integridad psicofísi ca de la persona y/o de reacciones 
adversas graves (muerte, hospitalización del paciente, prolongación de la hospitalización, 
discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte), cuando la 
concentración sanguínea del principio activo  no se encuentra dentro de la ventana 
terapéutica.  
 
b) Riesgo sanitario intermedio: probabilidad de aparición de complicaciones de la 
enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o 
de reacciones adversas, no necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea del  
principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.  
 
c) Riesgo sanitario bajo: probabilidad de aparición de una complicación menor de la 
enfermedad y/o de reacciones adversas leves, cuando la concentración sanguínea del 
principio activo no se  encuentra dentro de la ventana terapéutica.  
 
 
13. BIOEXENCIONES (Estudios In Vitro).  
 
Podrán optar a bioexención  mediante perfil de disolución comparativo, los productos en formas 
farmacéuticas orales de liberación inmediata que presenten las siguientes características:  
 
 Que no posean ninguna de las car acterísticas establecidas en los  numeral es 10 y 11 de 
esta Norm a.  
 Pertenecen a la clase I o III del S istema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) .  
 Presenta patrón de disolución rápida o muy rápida.   NTON 19 014 - 20 
Página 18 de 44  Formulados con excipientes que no afecten la biodisponibilidad .  
 
13.1. Productos formulados en diferentes potencias  
 
Tambi én podrán optar a una bioexención aquellos Productos formulados en diferentes potencias 
(estudios de proporcionalidad de la dosis), con principios activos destinados a ser absorbidos para 
su distribución sistémica, siempre que sean fabricados por el mismo laboratorio productor, en el 
mismo sitio de manufactura, con los mismos procedimientos y además cumplan cada una de las 
siguientes condiciones:  
  
a) Se ha demostrado que la farmacocinética es lineal en el rango de dosis terapéutica.  
b) La composición cualitativa de las diferentes concentraciones es esencialmente la misma.  
c) La proporción entre principio activo y excipientes para las diferentes concentraciones es 
esencialmente la misma o, en el caso de contenidos muy bajos de principio act ivo, la 
proporción entre los excipientes es la misma.  
d) Se ha efectuado un estudio “in vivo” para establecer bioequivalencia apropiado para al 
menos una de las dosificaciones del producto (usualmente la dosificación mayor, a menos 
que se haya elegido la dosi ficación menor por razones de seguridad, en cuyo caso se debe 
asegurar que con las potencias mayores no haya problemas de solubilidad).  
e) Los productos cumplen los requisitos de estudios "in vitro" descritos para estudios de 
bioexención, incluyendo las form as farmacéuticas de liberación modificada, siempre que 
exista proporcionalidad similar en el contenido de las diferentes concentraciones y se 
demuestre similitud en el perfil de disolución entre el medicamento bioequivalente y la 
concentración del mismo, s ujeto a bioexención, exceptuándose por lo tanto, las formas 
farmacéuticas con recubrimiento entérico o de liberación prolongada, las que deben ser 
evaluadas caso a caso.  
 
No obstante, este tipo de estudio de proporcionalidad requiere comprobar que el comp ortamiento 
in vitro de las diferentes concentraciones es equivalente en liberación , en relación al lote  a la 
concentración  con el que se realizó el estudio de bioequivalencia.   
 
13.2. Productos aprobados como Bioequivalentes que p ueden aplicar a una bioexención  
 
En el caso de productos ya aprobados como bioequivalentes que experimenten alguna de las 
siguientes modificaciones:  
 
a) Cambios menores en su formulación tales como cambios de colorantes, saborizantes o 
preservantes.  
b) Cambios menores en el método de fabrica ción, siempre que sean elaborados por el mismo 
fabricante, en el mismo lugar de manufactura y haya demostrado su equivalencia 
terapéutica antes de la modificación, por métodos “in vivo” o “in vitro”, y las dos 
versiones cumplan los requisitos de estudios d e disolución "in vitro" descritos 
anteriormente.  
c) Productos para los cuales se ha demostrado una correlación "in vitro" -"in vivo", y la 
velocidad de disolución "in vitro" del producto nuevo es bioequivalente a la del producto 
ya aprobado, en las mismas con diciones operativas utilizadas para establecer la 
correlación.  NTON 19 014 - 20 
Página 19 de 44  
13.3. Perfil de Disolución c omparativo  
 
a) La prueba de similitud de perfil de disolución y las conclusiones extraídas de los 
resultados para la justificación de bioexención, pueden considerarse válid os, sólo si el 
perfil de disolución ha sido satisfactoriamente caracterizado entre el producto de 
referencia y el producto de prueba.  
b) Para medicamentos sólidos orales, en los que de acuerdo a  la presente norma  se requiera 
presentar Estudio de Perfil de Disolución Comparativo, debe n ser realizados, con un 
número mínimo de tiempos de muestreo (que permita la caracterización en la fase 
ascendente de la curva), de conformidad a la referencia oficial, en 3 diferente s pH 
(normalmente 1.2, 4.5 y 6.8). El número de valores pH dependerá del perfil de ionización 
del medicamento y deberá abarcar la región pKa. Si la prueba de disolución en cada 
medio se considera innecesaria basada en las características del producto, se d ebe proveer 
una adecuada justificación científica.  
c) Para productos farmacopéicos, las condiciones experimentales, metodología y criterios de 
aceptación de referencia deben corresponder a lo establecido en la farmacopea oficial de 
referencia vigente.  
d) Para p roductos no farmacopéicos estas condiciones deben corresponder a la metodología 
validada.  
e) Los resultados del perfil de disolución comparativo deberán demostrar la similitud entre 
los perfiles de disolución (f2 ≥ 50).  
 
13.4. Sistema  de Clasificación Biofarmacéut ico (SCB)  
 
El SCB comprende las siguientes clases:  
 
a) Clase I: alta solubilidad, alta permeabilidad.  
b) Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad.  
c) Clase III: alta solubilidad, baja permeabilidad.  
d) Clase IV: baja solubilidad, baja permeabili dad.  
 
 
14. RECONOCIMIENTO DE PRODUCTO FARMACÉUTICO INTERCAMBIABLE  
 
Se podrá aceptar el certificado de equivalencia terapéutica e intercambiabilidad o copia 
certificada emit ido por autoridades reguladoras  estrictas  de referencia regional  y autoridades 
nivel IV avaladas  como tal por OPS/OMS, en que se certifique que el producto en cuestión es 
bioequivalente con el producto de referencia establecido.  
 
            En el caso que el producto de referencia establecido por la Dirección de Farmacia, difiera del 
producto de referencia utilizado en el estudio de bioequivalencia, deberá presentar perfiles de 
disolución comparativos entre referentes, en el que se concluya q ue no existen diferencias 
significativas entre ambos medicamentos.  
 
Además, se deberá presentar una declaración jurada emitida  por el titular debidamente legalizado 
o su representante legal si está autorizado para ello , en la que manifieste que las condic iones de NTON 19 014 - 20 
Página 20 de 44 registro no han sido modificadas, desde la aprobación de la bioequivalencia en la autoridad 
regulatoria de referencia.  
 
En caso de que el producto haya sufrido modificaciones menores que no afecten la equivalencia 
terapéutica del producto, se acep tará la presentación de la declaración jurada establecida en el 
párrafo anterior, declarando la naturaleza de las modificaciones menores y la justificación que 
permita determinar que no existe un impacto en la equivalencia terapéutica.  
15. LINEAMIENTOS PARA RE CONOCER Y/O REALIZAR ESTUDIOS DE 
BIOEQUIVALENCIA EN NICARAGUA  
 
Todos los estudios de bioequivalencia, que se realicen en el país, deben  cumplir las disposiciones 
establecidas en la presente norma y se ajustarán a la Norma tiva de Ensayos Clíncios  vigente  en 
Nicaragua , asi como cualquier otra regulación o requisitos nacional existente , en lo que sea 
pertinente.  
 
Todos los Estudios de Bioequivalencia que se reconozcan en el país deben cumplir aspectos 
técnicos especificados  en el Anexo I I. 
 
15.1. Justificación de lo s estudios de bioequivalencia (BE) en humanos  
 
La mayoría de los estudios de farmacocinética y farmacodinámica de equivalencia son estudios 
no terapéuticos en los que el sujeto no recibe ningún beneficio clínico directo.  
 
En la preparación de cualquier e nsayo de un medicamento con seres humanos es importante que 
los objetivos específicos, los problemas, riesgos y beneficios propuestos en el estudio se 
consideren a fondo y que el diseño tenga unas bases científicas y éticas plenamente justificadas.  
 
 Las p ersonas involucradas en la planificación de un estudio deben conocer las teorías 
farmacocinéticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE).  
El diseño general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocim iento de la 
farmacocinética, la farmacodinámica y la terapéutica del IFA. Además,  es necesario establecer si 
el producto investigado tiene la calidad adecuada a través de la información sobre los 
procedimientos de fabricación y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser 
utilizado en el estudio.  
 
15.2. Investigadores y Co -Investigadores.  
 
Los investigadores y Co -investigadores deben cumplir con lo  dispuesto en la Normativa de 
Ensayos clínicos vigentes, además  deben  poseer conocimientos acabados de las teorías 
farmacocinéticas que son inherentes a los estudios de biodisponib ilidad y bioequivalencia y 
apoyar la planificación del estudio en un conocimiento suficiente de la farmacodinamia y la 
farmacocinética del principio activo en estudio y estar familiarizado con el uso apropiado de los 
productos bajo investigación.  
 
El investigador principal debe conocer y cumplir con los requisitos de la BPC y todos los 
requisitos regulatorios aplicables, así como asegurar que todos los co -investigadores del estudio 
tengan la misma comprensión y apego a su cumplimiento.  NTON 19 014 - 20 
Página 21 de 44  
15.3.  Sitios de i nvestigación  
 
Los sitios de investigación deben  estar registradas y autorizad os por la entidad  competente del 
país para la realización del estudio,  en el caso de Nicaragua  deben estar autorizados por el 
CONIS y cumplir con las disposiciones de la Norma de Ensayos Clínicos vigente, así como 
cualquier otra Normativa nacional que aplique.  
Estos deben disponer de  los requisitos básicos de infraestructura y personal adecuados  para 
realizar la etapa clínica de los estudios  de biodi sponibilidad y bioequivalencia.  
 
15.4.  Selección de los investigadores  
 
El investigador debe tener la formación y conocimientos adecuados, la experiencia y las 
competencias necesarias para llevar a cabo el e studio propuesto. Antes del ensayo, el 
investigador  y el patrocinador deben llegar. a un acuerdo sobre el protocolo, el seguimiento, la 
auditoría, los procedimientos operativos estándar y la asignación de responsabilidades 
relacionadas. Se deben establecer  las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad 
de los sujetos participantes en el estudio. La logística y el sitio del centro de ensayo deben 
cumplir con los requisitos para la realización segura y eficiente del mismo.  
 
 
16. LISTADO PRIORIZAD O  
  
La Dirección de Farmacia actualizará una vez al año el listado priorizado de los principios activos 
a los qu e se les exigirá equivalencia terapéutica , el cual se publicará de manera oficial 
estableciendo el tipo  de estudios que debe presentar . 
 
 
17. DISPOSICIONES FINALES  
  
Los medicamentos que se hayan registrado con documentación de bioequivalencia in vitro, 
requerirán al momento de su renovación y cuando el listado priorizado así lo requiera, la 
presentación de documentación que demuestre su bioequi valencia in vivo.  
 
Los medicamentos que se registren por primera vez y que requieran la presentación de la 
documentación de bioequivalencia in vivo e in vitro (según lo dispuesto en el listado priorizado ), 
deberán cumplir con tales requisitos desde ese primer registro.  
 
En el caso de estudios de bioequivalencia que se lleven a cabo en Nicaragua deberá cumplir con 
los lineamientos establecidos en la Norma de Ensayos Clínicos y demás Normativas que 
apliquen, tomando en cuenta el listado priorizado descrito  en la presente NTON.  
 
 
18. SANCIONES  
 
De acuerdo a lo establecido en la Ley No. 292 "Ley Medicamentos y Farmacia" publicada en La 
Gaceta, Diario Oficial, número 103 del cuatro de junio del año mil novecientos noventa y ocho; NTON 19 014 - 20 
Página 22 de 44 Decreto No. 6 -99, "Reglamento de l a Ley No. 292, Ley Medicamentos y Farmacia", publicado en 
La Gaceta, Diario Oficial, números 24 y 25 del cuatro y cinco de febrero del año mil novecientos 
noventa y nueve; Decreto No. 50 -2000 Reforma del Decreto No. 6 -99, publicado en La Gaceta, 
Diario Ofi cial, números 107 del siete de junio del año dos mil; Decreto No. 23 -2002 Reforma del 
Decreto No. 6 -99, publicado en La Gaceta, Diario Oficial, números 46 del siete de marzo del año 
dos mil dos.  
 
19. OBSERVANCIA  
  
La vigilancia y verificación del cumplimiento de esta NTON corresponde a la Dirección de 
Farmacia del Ministerio de Salud .  
 
 
15 ENTRADA EN VIGE NCIA 
 
Esta NTON entrará en vigencia  de 6 meses ( 180 días calendario)  posterior a  la fecha de su 
publicación en el Diario Oficial.   
 
 
16  TRANSITORIO  
 
a) Los medicamentos que se sometan a registro sanitario nuevo , en los primeros  3 meses (90 
días calendario ) posterior  a la entrada en vigencia  de la presente NTON , así como los ya 
registrados , deben presentar el requisito de Bioequivalencia “in vitro” y/o “in viv o”, según el 
Listado Priorizado, para lo cual contarán con un plazo de dieciocho 18 meses  (540 días 
calendario),  para presentar el estudio  de Bioequivalencia  ante la Dirección de Farmacia del 
MINSA . 
 
b) Vencido el plazo indicado en el párrafo anterior , se procederá de la siguiente manera:  
  
- Transcurridos tres meses (90 días calendario) luego de la entrada en vigencia de la 
norma , todo medicamento sujeto a las disposiciones de esta norma debe contar con el 
estudio de bioequivalencia para optar al r egistro sanitario . 
 
- Los medicamentos que se hayan sometido a registro o renovaciones , de acuerdo a lo 
indicado en el párrafo a) y  que no presenten el estudio  cumplido e l plazo  transitorio , la 
Autoridad Nacional Competente procederá  a la cancelación del registro sani tario o 
proceso de registro . 
 
c) Para las moléculas que se incorporen al “Listado priorizado de los principios activos que 
requieren demostración de equivalencia terapéutica ” (véase:  Anexo III ), por medio de las 
revisiones anuales que realice el MINSA y que c uenten con registro sanitario;  la industria 
tendrá plazo  máximo  de dieciocho 18 meses  (540 días calendario)  para presentar el estudio  
de Bioequivalencia  ante la Dirección de Farmacia del MINSA.  En caso de no cumplir con el 
requisito la ANC procederá a cancelar el registro sanitario.  
  NTON 19 014 - 20 
Página 23 de 44  
ANEXO I   
(normativo)  
Informe final de los estudios In Vivo e In V itro 
 
De forma independiente al tipo y diseño del estudio de bioequivalencia ejecutado, los resultados 
deben reportarse en un informe final.  
 
Debe reportarse la información de la totalidad de datos obtenidos. En el caso particular de los 
estudios in vivo se deben incluir los abandonos, retiros, descontinuaciones, así como la debida 
justificación de datos faltantes.  
 
En caso de que se requieran presen tar informes de estudios in vivo e in vitro, para un producto 
particular y según el listado priorizado, éstos podrán ser aceptados por separado.  Cada página del 
informe final debe estar numerada y debe contener los siguientes apartados:  
 
1. Título del estudio . 
2. Número de identificación del protocolo realizado.  
3. Nombre, dirección y número de teléfono del (los) centro(s) donde se desarrolló el estudio.  
4. Nombre, título, dirección y número de teléfono de las siguientes personas:  
4.1. Investigador principal.  
4.2. Investigadores  colaboradores.  
4.3. Autor (es) del informe.  
4.4. Promotor (patrocinador).  
4.5. Monitor designado.  
5. Período en que se ha llevado a cabo el estudio.  
6. Documento de certificación del monitor designado sobre la autenticidad del conjunto del 
informe final.  
7. Copia de la carta de aprobación del protocolo por el Comité Ético independiente (si 
aplica).  
8. Resumen de los procedimientos (según aplique) que se deben llevar a cabo para la 
realización del estudio in vitro e in vivo.  
8.1. Descripción del plan y diseño del estudio de bioequivalenci a. 
8.2. Selección de la población del estudio  
8.3. Criterios de Inclusión.  
8.4. Criterios de Exclusión.  
8.5. Retiro de pacientes.  
8.6. Verificación de la salud de los sujetos.  
9. Tratamientos Administrados . 
9.1. Medicamento de referencia y de prueba: Nombre comercial, concentración de l 
principio activo, formula de composición cuali -cuantitativa, forma farmacéutica, 
fabricante, país de fabricación, número de lote, fecha de fabricación y fecha de 
vencimiento.  
9.2. Método de asignación de pacientes a los grupos de tratamiento (Descripción del 
método de aleatorización).  
9.3.  Selección de la dosis.  
9.4. Selección del tiempo de dosificación para cada paciente.  NTON 19 014 - 20 
Página 24 de 44 9.5. Identificación del grupo ciego (Monitores, sujetos y analistas)  
9.6. Medición de la concentración del medicamento: Fluido biológico muestreado, 
protocolo  de muestreo, manejo de las muestras. Se debe medir el fármaco inalterado a 
menos que este no se pueda medir de forma fiable, caso en que se medirá el metabolito 
principal.  
9.7.  Protocolo de administración de alimentos y fluidos.  Criterios de toma de decisión.  
 
10. Estudio de pacientes.  
10.1. Características demográficas: Edad, sexo, altura, peso, origen étnico.  
10.2. N° de fumadores incluidos en el estudio  
 
11. Resultados del estudio comparativo de perfiles de disolución.  
12. Resultados (sólo para estudios in vivo):  
12.1. Secuencia y período de la administración por sujeto.  
12.2. Datos por sujeto y por producto del estudio.  
12.3. Parámetros farmacocinéti cos individuales y promedio.  
12.4. Curvas individuales, promedio y tablas.  
13. Análisis farmacocinétic o (sólo para estudios in vivo).  
14. Análisis estadístico.  
15. Conclusiones.  
16. Bibliografía.  
17. Anexos:  
17.1. Protoc olo del estudio que se autorizó, realización y evaluación  
17.2. Informe de la validación del procedimiento analítico.  
17.3. Cromato gramas individuales (si aplica),  al menos el 20% de los cromatogramas.  
17.4. Exámenes de laboratorio clínico, valores de referencia y pruebas específicas (si 
aplica).  
17.5. Certificado (s) de análisis del producto de referencia y el producto propuesto que 
demuestre la equivalencia  o alternativa  farmacéutica entre ambos, para ello debe 
demostrar que éste último:  
17.6. Contiene la misma cantidad molar de las mismas partes farmacéuticas activas que  el 
producto de referencia, sin embargo, los excipientes o ingredientes 
farmacológicamente inactivos pueden variar siempre y cuando éstos no tengan un 
efecto sobre la seguridad  y eficacia del producto.  
17.7. Es idéntico al producto de referencia en cantidad molar de las mismas partes 
farmacéuticas activas por unidad de dosis, vía de administración.  
17.8. Cumple con las mismas especificaciones de calidad del producto de referencia  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
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Página 25 de 44  
 
 
Anexo II  
(normativo)  
Aspectos Técnicos que deben cumplir los Estudios de Bioequivalencia  “in vivo” e “in 
vitro”  
 
Los estudios de Bioequivalencia debe cumplir las pautas técnicas establecidas en :  Multisource 
(generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish 
interchangeability. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Products: 
fortieth report. World Health Organization: Geneva; 2006: Annex 7 (WHO Technical Report 
Series, No. 937 ). En es te anexo se enumeran algunas de ellas.  
 
1. PROTOCOLO DEL ESTUDIO   
 
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo según un protocolo acordado 
(Normativa para la Autorización de Ensayos Clínicos en Nicaragua).  El protocolo y sus anexos 
y/o apéndices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizarán, los 
motivos para proponer el estudio en seres humanos, la naturaleza y grado de los riesgos 
conocidos, la metodología de evaluación, los criterios de aceptación de bioequivalenci a (BE), los 
grupos de los que se propone que se seleccionarán los sujetos del ensayo y los medios para 
garantizar que estén debidamente informados, antes de dar su consentimiento.  
 
El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estric tamente. Cualquier 
cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se 
solicitará su aprobación como enmienda, excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro 
inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un suj eto del ensayo.  
 
El protocolo de un ensayo a realizar en Nicaragua, debe ser aprobado por el CONIS antes de 
comenzar el estudio.  
 
2. ESTUDIOS  FARMACOCINÉTICOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) 
COMPARATIVA (BIOEQUIVALENCIA) EN HUMANOS  
 
2.1. Diseño de los estudios farmacoc inéticos.  
 
Los estudios de bioequivalencia (BE) están diseñados para comparar el desempeño in vivo de un 
producto multiorigen con el de un producto de referencia. Tales estudios sirven para dos 
propósitos:  
 
-- Como sustituto (subrogado) de la evidencia clínica de la seguridad y la eficacia del 
producto multifuente.  
-- Como una medida in vivo de calidad farmacéutica.  
 
El diseño del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre  los 
productos, minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulación y en la NTON 19 014 - 20 
Página 26 de 44 medida de lo posible, eliminar sesgos. Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad 
dentro y entre los sujetos. En general, para un estudio de bi oequivalencia (BE) que implica un 
producto multifuente y un producto de referencia, el diseño más común corresponde a uno de dos 
periodos, de dos secuencias, de dosis única, aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios 
sanos.  
 
En este diseño cada suje to recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden 
aleatorio.  
 
Debe existir un período de lavado adecuado entre la administración de cada producto.  
Cabe señalar, sin embargo, que, bajo ciertas circunstancias bien establecidas, diseñ os alternativos 
estadísticamente apropiados, pueden ser más adecuados.  
 
2.1.1.  Diseños alternativos para estudios en pacientes.  
 
Para IFAs que son muy potentes o muy tóxicos para ser administrados en la mayor dosis a 
voluntarios sanos (por ejemplo, debido al pot encial de producir eventos adversos graves o debido 
a que el ensayo requiere una dosis alta), se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el 
IFA en una dosis menor en voluntarios sanos. Para los IFA(s) que muestran efectos 
farmacológicos inacep tables en voluntarios sanos, incluso a dosis menores, puede ser necesario 
un estudio realizado en pacientes. Dependiendo de la posología de dosificación puede requerirse 
de un estudio de dosis múltiple, es decir, un estudio en el estado estacionario. Como el anterior, 
en este tipo de estudios debe emplearse un diseño cruzado, si es posible. Sin embargo, en algunas 
situaciones un diseño de grupos paralelos puede ser necesario. El uso de un diseño de estudio 
alternativo, debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo 
proceso de la enfermedad sea estable durante la duración del estudio de bioequivalencia (BE), en 
la medida de lo posible.  
 
2.1.2.  Consideraciones para ingredientes farmacéuticos activos con vidas medias de 
eliminación  prolongadas.  
 
Para un producto administrado por vía oral con una vida media de eliminación prolongada, se 
prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis única, asegurando un período de 
lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos. El in tervalo entre las jornadas del 
estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminación de la totalidad de la dosis 
anterior.  
 
Idealmente, el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminación del compuesto 
activo o metabolit o, si se mide este último. Si el estudio cruzado es problemático debido a que el 
IFA tiene una vida media de eliminación muy larga, puede ser más apropiado un diseño de 
bioequivalencia (BE) paralelo. Este diseño paralelo también puede ser necesario cuando se 
comparan formulaciones de depósito.  
 
En el diseño tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales, 
el tiempo de recolección de la muestra debe ser adecuado para garantizar el tránsito del producto 
farmacéutico a travé s del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2 -3 días) y la absorción 
del IFA. La recolección de las muestras de sangre debe llevarse a cabo hasta 72 horas después de NTON 19 014 - 20 
Página 27 de 44 la administración. Para los productos de liberación inmediata generalmente no es n ecesario un 
muestreo más allá de este tiempo.  
 
El número de sujetos debe ser derivado de cálculos estadísticos, pero en general se necesitan más 
sujetos para un diseño de estudio paralelo que para un diseño de estudio cruzado.  
 
2.1.3.  Consideraciones para estudio s de dosis múltiple  
 
En ciertas situaciones los estudios de dosis múltiple pueden ser apropiados. Los estudios de dosis 
múltiples en pacientes son más útiles en los casos en los que el IFA que se está estudiando es 
demasiado potente y/o tóxico para ser adm inistrado en voluntarios  sanos, incluso en dosis únicas. 
En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis múltiples en pacientes, sin 
interrumpir la terapia.  
 
El régimen de dosificación utilizado en los estudios de dosis múltiples debe seguir  las 
recomendaciones de dosificación habituales. Otras situaciones en las que pueden ser apropiados 
estudios de dosis múltiples son los siguientes:  
 
-- Los casos en los cuales la sensibilidad analítica es demasiado baja para caracterizar 
adecuadamente el p erfil farmacocinético después de una sola dosis;  
-- Para las formas de dosificación de liberación extendida con una tendencia a acumular 
(en adición a los estudios de dosis única).  
 
En los estudios en el estado estacionario, el lavado de la última dosis de l tratamiento previo 
puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento, por eso el período de 
lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal). Se debe 
administrar una dosis adecuada y el muestreo debe lle varse a cabo de tal forma que permita 
asegurar que se alcanzó el estado de equilibrio.  
 
2.1.4.  Consideraciones para productos de liberación modificada.  
 
Los productos de liberación modificada incluyen las formas farmacéuticas de liberación 
extendida y las de lib eración retardada. Los productos de liberación extendida son conocidos 
indistintamente como de liberación controlada, de liberación prolongada y de liberación 
sostenida.  
 
Debido a que los productos de liberación modificada tienen una naturaleza más compleja que 
productos de liberación inmediata, se requieren datos adicionales para asegurar la 
bioequivalencia (BE) de dos productos de liberación modificada. Deben tenerse en cuenta 
factores como la coadministración de los alimentos, lo que influye en la  biodisponibilidad (BD) 
del IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE). La presencia de alimentos puede afectar 
el rendimiento del producto por influir en la liberación de la IFA de la formulación y causando 
cambios fisiológicos en el tracto GI. En este sentido una preocupación es la posibilidad de que 
los alimentos pueden desencadenar una liberación repentina y brusca del IFA que lleva a 
“liberación abrupta (dose dumping)”. Esto podría manifestarse como un aumento prematuro e 
irregular en el perfil de concentración plasmática. Por lo tanto, para los productos de liberación NTON 19 014 - 20 
Página 28 de 44 modificada de administración oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto 
en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales.  
 
A menos que estudios de  dosis única no sean posibles por razones tales como  las discutidas en la 
sección 1.1, se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos 
condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis. Se prefieren los estudios de dosi s única 
frente a los de dosis múltiples porque proporcionan una medición más sensible de la liberación 
de IFA desde el producto farmacéutico a la circulación sistémica. Además de los estudios de 
dosis única, los estudios de dosis múltiples pueden ser consi derados para las formas de 
dosificación de liberación extendida con una tendencia a acumular, por ejemplo, cuando después 
de una sola dosis de la concentración más alta la AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos 
del 90%.  
 
El producto de comparación e n estos estudios debe un ser producto de liberación modificada 
equivalente farmacéutico. Los criterios de bioequivalencia para productos de liberación 
modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificación de liberación 
convencional, e xcepto que dentro de los criterios de aceptación también se debe aplicar Cmin 
(Ctau) en el caso de estudios de dosis múltiple. Cuando los mecanismos de liberación de los 
productos farmacéuticos se vuelven más complejos, por ejemplo, productos con una liber ación 
inmediata y el componente de liberación modificada, parámetros adicionales, tales como medidas 
de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos.  
 
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo después de la 
administración de una comida estándar adecuada en un momento determinado (por lo general no 
más de 30 minutos) antes de tomar el producto farmacéutico. Se debe administrar una comida 
que promueva el mayor cambio en las condici ones del tracto gastrointestinal en relación con el 
estado de ayuno. Vea la sección 7.4.3 para más recomendaciones sobre el contenido de la 
comida. La composición de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales. La 
composición y el contenido cal órico de la comida deberán indicarse el protocolo del estudio e 
informe.  
 
2.2. Sujetos  
 
2.2.1.  Número de sujetos  
 
El número de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina  por: 
 
i.  La varianza del error (coeficiente de variación) asociado con los parámetros  primarios a 
estudiar y estimado a partir de un experimento piloto, a partir de  estudios previos o de los 
datos publicados;  
ii.  El nivel de significancia elegido (5%);  
iii. La potencia es tadística deseada;  
iv.  La desviación media del producto de comparación compatible con bioequivalencia  
(BE) y con seguridad y eficacia;  
v.  La necesidad de que el intervalo de confianza del 90% alrededor de la relación  
media geométrica esté dentro de los límites de bioequivalencia (BE), normalmente  
80-125%, para los datos transformados logarítmicamente.  NTON 19 014 - 20 
Página 29 de 44  
El número de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las  normas 
que se deben cumplir usando un método adecuado . Además, una serie de individuos adicionales 
debe ser reclutada y dosificada (y  sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y 
retiradas, que a su vez  depende del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA. El número de 
sujetos reclutados  siempre debe ser justi ficado por el cálculo de tamaño de muestra previsto en el 
protocolo  
de estudio. Como mínimo se requiere de 12 sujetos.  
 
En algunas situaciones, puede no estar disponible información fiable relativa a la  variabilidad 
esperada en los parámetros a estimar. En  tales situaciones, un diseño de  estudio secuencial de dos 
etapas puede ser empleado como una alternativa a la  realización de un estudio piloto . 
 
2.2.2.  Abandonos  y retiros  
 
Los patrocinadores deben seleccionar un número suficiente de sujetos de estudio  considera ndo 
posibles abandonos o retiros. Debido a que la sustitución de los sujetos  durante el estudio podría 
complicar el modelo estadístico y el análisis, en general, no se  deben reemplazar los abandonos y 
deben ser reportadas las razones de la retirada (por  ejemplo, reacciones adversas o razones 
personales). Si un sujeto se retira debido a un  evento adverso después de recibir al menos una 
dosis de la medicación, los datos de  concentración de plasma / suero del sujeto deben ser 
proporcionados.  
Los perfiles de co ncentración -tiempo de los sujetos que en la pre -dosificación exhiban  
concentraciones superiores al 5% de la correspondiente Cmax deben excluirse del  análisis 
estadístico. Los perfiles de concentración -tiempo de los sujetos que exhiban  concentraciones pre -
dosis igual o menor que 5% de la correspondiente Cmax deben ser  incluidos en el análisis 
estadístico sin corrección.  
 
2.2.3.  Exclusión de datos  
 
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de  
bioequivalencia (BE), debido al número relativamente pequeño de sujetos normalmente  
involucrados; sin embargo, rara vez es aceptable excluir los datos. Las razones  potenciales para 
la exclusión de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas  en el protocolo de 
estudio. La ex clusión de los datos por razones estadísticas o farmacocinéticas por sí sola no es 
aceptable No se recomienda la repetición del análisis  de las muestras de los sujetos.  
 
2.2.4.  Selección  de los sujetos  
 
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos.  En el 
protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusión y la  exclusión. Si el 
producto farmacéutico está destinado al uso en ambos sexos, el promotor  debe incluir hombres y 
mujeres en el estudio. E l riesgo potencial de las mujeres debe ser  considerado en forma 
individual y, si es necesario, deben ser advertidas de los posibles  peligros para el feto si queda 
embarazada.  NTON 19 014 - 20 
Página 30 de 44 Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no están embarazadas o  que no 
puedan quedar embarazadas durante el estudio. La confirmación debe obtenerse por  pruebas de 
orina justo antes de la administración de la primera y última dosis del producto  en estudio.  
 
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 año s de edad y su peso debe  estar 
dentro del rango normal, con un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg / m2.  
 
Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de  drogas, y deben 
ser preferiblemente no fumadores.  Los volunt arios deben ser examinados mediante pruebas de 
laboratorio estándar, historia  clínica y un examen físico. Si es necesario, investigaciones médicas 
especiales pueden  llevarse a cabo antes y durante los estudios, en función de la farmacología del 
IFA que  está siendo investigado, por ejemplo, un electrocardiograma si tiene un efecto cardíaco.  
La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene  que ser 
evaluada. Los sujetos que están siendo o han sido previamente tratado s por  problemas 
gastrointestinales o trastornos convulsivos, depresivos o hepáticos, y en los  que existe un riesgo 
de una recurrencia durante el período de estudio, deben ser  excluidos.  
 
Si se planea un estudio de diseño paralelo, la normalización de los d os grupos de sujetos  es 
importante, con el fin de minimizar la variación no atribuible a los productos de  investigación . 
 
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones específicas [por  ejemplo, 
la bioequivalencia (BE) en una pobl ación especial] los criterios de selección  deben ser ajustados 
de acuerdo a lo planteado.  
 
2.2.5.  Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio  
 
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el  estudio 
por lo que la  aparición de efectos secundarios, toxicidad o cualquier enfermedad  debe ser 
registrada y tomar las medidas adecuadas. Hay que indicar la incidencia, la  gravedad, y la 
duración de cualquier evento adverso observado durante el estudio. La  probabilidad de qu e un 
evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el  investigador.  
 
Antes, durante y después del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes  bajo la 
supervisión de un médico calificado con licencia en el país.  
 
2.3.  Consideracion es para la F enotipificación genética.  
 
La fenotipificación de la actividad metabólica puede ser importante para los estudios de IFAs con 
altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo genético, 
por ejemplo, propranolol. En tales casos los metabolizadores lentos tendrán una mayor 
biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad (BD) de los posibles 
metabolitos activos será menor. La fenotipificación de los individuos puede ser considerada para 
el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un 
diseño de grupos paralelos, ya que permite que los metabolizadores rápidos y lentos sean 
distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos. La fe notipificación también podría 
ser importante por razones de seguridad, en la determinación de tiempos de muestreo y para 
establecer períodos de lavado en los estudios cruzados.  NTON 19 014 - 20 
Página 31 de 44  
2.4.  Desarrollo del estudio.  
 
2.4.1.  Producto en investigación  
 
2.4.1.1.  Producto farmacéutico multifuente  
 
El producto farmacéutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE)  debe ser 
idéntico al producto farmacéutico comercial previsto. Por lo tanto, no sólo la  composición y 
características de calidad (incluyendo la estabilidad) , sino también los  métodos de fabricación 
(incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que  los que se utilizará en los 
futuros ciclos de producción de rutina. Los productos deben ser  fabricados siguiendo las normas 
de BPM. Se deben presentar los resultados de control de  lote (certificado de análisis de lote), 
número de lote, fecha de fabricación y la fecha de  caducidad del producto multifuente.  
 
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial. Cuando esto  no es 
posible,  se pueden utilizar lotes piloto o lotes de producción de pequeña escala,  siempre que su 
tamaño no sea menor al 10% del tamaño de los lotes de producción  esperado, o 100.000 
unidades, lo que sea mayor, y que se fabriquen con la misma  formulación, equipos s imilares y 
procesos previstos para los lotes de producción  industrial. Un lote de menos de 100.000 unidades 
puede ser aceptado si corresponde al  tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a 
futuro no será aceptada la  ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o 
datos in vivo, según  corresponda.  
 
2.4.2.  Selección de la dosis.  
 
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el 
producto multifuente y para el de referencia.  
 
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar 
proporcionales (véase el numeral 10.3) se debe administrar la dosis que permita la mayor 
sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE). Esta es usualmente la dosis más al ta 
comercializada. Cuando existen dificultades analíticas se puede emplear más de una unidad de 
dosificación. En este caso, la dosis total no debe exceder la dosis diaria máxima del régimen de 
dosificación. En ciertos casos, un estudio realizado con una co ncentración inferior puede 
considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA es altamente soluble y su 
farmacocinética es lineal en el rango terapéutico.  
 
2.4.2.1.  Farmacocinética no lineal.   
 
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales, el IFA(s) exhibe una 
farmacocinética no lineal en ese rango de concentraciones, es necesaria una consideración 
especial para la selección de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio.  
Para los IFAs que exhiben una farmacocinética no  lineal en el rango de dosis que resultan en 
aumentos más que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis, el estudio de 
biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis más alta 
comercializada.  NTON 19 014 - 20 
Página 32 de 44 Para los IFA con una farmacocinét ica no lineal en el rango de dosis debido a la absorción 
saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la 
dosis, el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentración 
más baja (o una dosis en el rango lineal).  
 
2.4.3.  Estandarización del estudio .  
 
La estandarización de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad 
debida a factores externos a los productos farmacéuticos. La estandarización de las condiciones 
de los diferentes períodos del estudio es fundamental, y debe cubrir condiciones como el 
ejercicio, la dieta, la ingesta de líquidos y la postura, así como la restricción de la ingesta de 
alcohol, cafeína, ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un período 
determinado antes y durante el estudio.  
 
Los voluntarios no deben tomar ningún otro medicamento, bebidas alcohólicas y suplementos 
dietarios durante un período establecido antes o durante el estudio. En caso de emergencia, el uso 
de cual quier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de 
administración).  
 
La actividad física y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para limitar sus 
efectos sobre el flujo sanguíneo y la motilidad gastrointest inal. El mismo patrón de postura y de 
actividad debe mantenerse durante cada día del estudio. Se debe especificar la hora del día a la 
que el producto de estudio se va a administrar.  
 
2.4.4.  Ingesta de alimentos, líquido y otras sustancias  
 
La administración de a limentos y líquidos debe ser cuidadosamente controlada, estrictamente 
estandarizada y especificada. De preferencia los sujetos deben abstenerse de tomar alimentos y 
bebidas susceptibles de influir en la función hepática o renal (por ejemplo, bebidas alcohó licas o 
con contenido de xantinas).  
 
El medicamento es generalmente administrado después de un ayuno nocturno de al menos 10 
horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua. En la mañana del estudio se 
restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administración  del medicamento. La 
dosis se debe tomar con un volumen estándar de agua (por lo general 150 a 250 mL). Dos horas 
después de la administración del medicamento, el agua se permite de nuevo tantas veces como se 
desee. Cuatro horas después de la administració n se recibe una comida estándar. Todas las 
comidas deben ser estandarizadas y la composición declarada en el protocolo del estudio e 
informe.  
 
Hay situaciones en las que los productos en investigación deben administrarse tras el consumo de 
una comida (en c ondiciones posprandiales). Estas situaciones se describen a continuación:  
 
2.4.4.1.  Formulaciones  de liberación inmediata.  
 
Los estudios en estado de ayuno son los más comunes, sin embargo, cuando se conoce que el 
producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas, o si el etiquetado del NTON 19 014 - 20 
Página 33 de 44 producto de referencia restringe la administración a sujetos en el e stado posprandial, el estudio 
debe realizarse en estas últimas condiciones.  
 
Para los productos con características específicas de formulación (por ejemplo,  microemulsiones, 
dispersiones sólidas), se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados ta nto en 
condiciones de ayuno y como posprandiales, a menos que el producto solo sea administrado en 
una de las dos condiciones (ayuno o alimentación).  
 
Normalmente, las recomendaciones composición de la comida identificados en la sección 7.4.3.2 
debe ser em pleado en estudios en condiciones posprandiales. La composición exacta de la 
comida puede depender de la dieta y costumbres locales.  
 
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberación inmediata puede haber situaciones 
en las que sea necesario a dministrar una comida predosis con un contenido calórico/grasa 
diferente a lo descrito en la sección 4.3.2. La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos 
antes de la administración del medicamento en evaluación.  
 
2.4.4.2.  Formulaciones de liberación modificada.   
 
Para las formulaciones de liberación modificada, además de un estudio llevado a cabo en 
condiciones de ayuno, se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos, con el fin de 
asegurar que la interacción entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las 
formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempeño del producto 
multifuente y el producto de comparación. La presencia de alimentos puede afectar el 
rendimiento del producto por influir en la libe ración del IFA de la formulación y por causar 
cambios fisiológicos en el tracto GI. Una preocupación importante con respecto a los productos 
de liberación modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una 
liberación repentina y brus ca del IFA que lleva a “dose dumping” o liberación abrupta.  
 
En estos casos, el objetivo es seleccionar una comida que desafíe la solidez de la nueva 
formulación multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD). Para 
lograr esto,  se emplea una comida que ocasione la máxima perturbación al tracto GI en relación 
con el estado de ayuno. Se recomienda por ejemplo, una comida con alto contenido de grasa 
(aproximadamente 50% del contenido calórico total de la comida) o alta en calorías 
(aproximadamente 800 a 1.000 kilocalorías). La comida seleccionada debe tener en cuenta las 
costumbres y la dieta local. El desglose calórico de la comida empleada debe ser proporcionado 
en el informe del estudio.  
 
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos  antes de la administración del medicamento y 
terminar la comida antes de recibir el producto.  
 
2.4.5.  Período de lavado.  
 
El intervalo entre las dosis (período de lavado) de cada formulación debe ser lo suficientemente 
largo para permitir la eliminación de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo. El período de 
lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y, normalment e, debería ser más de cinco veces 
la vida media del IFA. En algunas situaciones se debería considerar la posibilidad de ampliar este NTON 19 014 - 20 
Página 34 de 44 periodo, por ejemplo, si se producen metabolitos activos con vidas medias más prolongadas o si 
la velocidad de eliminación del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos.  
 
En este segundo caso, un período de lavado más largo debe ser considerado para permitir la 
eliminación en sujetos con tasas de eliminación más bajas. Justo antes de la administración del 
tratamiento durante el segundo período de estudio, se recogen muestras de sangre y se analizan 
para determinar la concentración del IFA o sus metabolitos. El período mínimo de lavado debe 
ser de siete días a menos que se justifique un período más corto si el IFA tiene  una vida media 
corta. El período de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el 
segundo período de estudio y la concentración encontrada debe ser inferior a 5% de la Cmax 
observada.  
 
2.4.6.  Tiempos de muestreo.  
 
Las muestras de  sangre deben tomarse con una frecuencia suficiente para evaluar la Cmax, AUC 
y otros parámetros. Los puntos de muestreo deben incluir una muestra antes de la dosis, por lo 
menos 1 a 2 puntos antes de Cmax, 2 puntos alrededor de la Cmáx y 3 o 4 puntos en l a fase de 
eliminación. En consecuencia, serán necesarios al menos siete puntos de muestreo para la 
estimación de los parámetros farmacocinéticos necesarios.  
 
Para la mayoría de IFAs el número de muestras necesarias será mayor para compensar 
diferencias ent re sujetos en la absorción y la velocidad de eliminación y de este modo permitir la 
determinación precisa de la concentración máxima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad 
de eliminación en todos los sujetos. En general, el muestreo debe continuar du rante el tiempo 
suficiente para asegurar que el 80% de las AUC 0 -8 pueda ser determinado,  pero generalmente 
no es necesario tomar muestras por más de 72 horas. La duración exacta de la recogida de 
muestras depende de la naturaleza del IFA y la función de entrada de la forma de dosificación 
administrada.  
 
2.4.7.  Recolección de muestras.  
 
En circunsta ncias normales la sangre debe ser el fluido biológico muestreado para medir las 
concentraciones del IFA. En la mayoría de los casos, el IFA o sus metabolitos son determinados 
en suero o plasma. Si no es posible medir el IFA en la sangre, plasma o suero, el  IFA se excreta 
sin cambios en la orina y existe una relación proporcional entre las concentraciones en plasma y 
orina, la orina puede ser muestreada con el propósito de estimar la exposición. El volumen de 
cada muestra de orina debe ser medido inmediatame nte después de la recolección, y las medidas 
deben ser incluidas en el informe. El número de muestras debe ser suficiente para permitir la 
estimación de los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el uso 
exclusivo de los datos  de excreción de orina se debe evitar, ya que no permite la estimación de la 
tmax y la concentración máxima. Sangre, plasma, suero y muestras de orina deben ser 
procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradación de los 
analitos. Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validación 
analítica (ver sección 7.5). La metodología de recogida de muestras se debe especificar en el 
protocolo de estudio.  
 
2.4.8.  Parámetros a ser evaluados.  NTON 19 014 - 20 
Página 35 de 44  
En estudios de biodisp onibilidad (BD), la forma y el área bajo la curva de la concentración 
plasmática vs. tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax, tmax) y la extensión 
(AUC) de la exposición. Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la 
concentración frente al perfil de tiempo esté suficientemente definido para permitir el cálculo de 
los parámetros pertinentes. Para los estudios de dosis única, los siguientes parámetros deben ser 
medidos o calculados:  
 
-- Área bajo la curva de concentración -tiempo en sangre, plasma o suero desde tiempo 
cero hasta el tiempo t (AUC0 -t), donde t es el último punto de muestreo con una 
concentración medible del IFA en la formulación evaluada. El método de cálculo de los 
valor es de AUC se debe especificar. Los métodos no compartimentales se deben utilizar 
para los cálculos farmacocinéticos en los estudios de bioequivalencia (BE);  
 
-- Cmax es la concentración máxima que representa la exposición pico del IFA (o 
metabolito) en el plasma, suero o sangre total entera.  
 
Por lo general, AUC0 -t y Cmax se consideran los parámetros más pertinentes para la evaluación 
de la bioequivalencia (BE). Además, se recomienda que se estimen los siguientes parámetros:  
 
-- El área bajo la curva de la gráfica concentración vs. tiempo de plasma, suero o sangre 
desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0 -8), que representa la exposición 
total, donde AUC 0 -8 = AUC 0 -t + clast /Ke; Clast es la última concentración medible de 
analito y Ke es la cons tante de velocidad de eliminación terminal o calculado de acuerdo 
con un método apropiado.  
 
-- tmax es el tiempo después de la administración del PFT en la que Cmax se observa.  
 
Para obtener información adicional de los parámetros de eliminación se pueden calcular:  
 
t1/2: es la vida media en el plasma (suero, sangre completa).  
 
Para los estudios de dosis múltiples realizados con productos de liberación modificada, se deben 
calcular los siguientes parámetros:  
 
-- AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosif icación (T) en estado estacionario.  
 
-- Cmax.  
 
-- Cmin (Ctau) es la concentración al final de un intervalo de dosificación.  
 
-- fluctuación pico -valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin.  
 
Cuando los mecanismos de liberación de los productos farmacéuticos se vuelven más complejos, 
por ejemplo, productos con una liberación inmediata y un componente de liberación modificada, 
pueden ser necesarios parámetros adicionales, tales como medidas parciales de AUC para 
asegurar la bioequivalencia (BE) de  dos productos.  NTON 19 014 - 20 
Página 36 de 44  
Cuando se utilizan muestras de orina, la recuperación urinaria acumulativa (Ae) y la tasa máxima 
de excreción urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax.  
 
2.4.9.  Estudios de metabolitos.  
 
Generalmente la evaluación de la bioequivalencia (BE) se b asará en la medida de concentración 
del IFA liberado de la forma farmacéutica, en lugar de determinar concentraciones del 
metabolito. El perfil de concentración vs. tiempo del IFA es más sensible a cambios en el 
desempeño de la formulación que el de un met abolito ya que este último es más un reflejo de su 
formación y de los procesos de distribución y eliminación.  
 
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en 
lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una 
medición analítica fiable en sangre, plasma o suero durante un período adecuado de tiempo, o 
cuando el compuesto original es inestable en la matriz biológica.  
 
Es importante decidir de antemano y registrar en el pr otocolo del estudio, cuáles entidades 
químicas se analizarán (IFA o metabolito) en las muestras, e identificar el analito cuyos datos se 
utilizarán para evaluar bioequivalencia (BE).  
 
Hay que tener en cuenta que la medición de un analito, IFA o metabolito,  conlleva el riesgo de 
cometer un error tipo -1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5%. Sin embargo, si la 
selección de uno o más analitos se realiza retrospectivamente como determinante de 
bioequivalencia (BE), entonces los riesgos tanto par a el consumidor como para el productor 
cambian (9), por tanto el analito cuyos datos se utilizarán para evaluar la bioequivalencia (BE) no 
se puede cambiar de forma retrospectiva. Al medir los metabolitos activos, el lavado del periodo 
y los tiempos de mue streo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterización adecuada 
del perfil farmacocinético del metabolito.  
 
2.4.10.  Determinación de enantiómeros individuales.  
 
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoría de los estudios de bioequivalen cia 
(BE). Un ensayo estereoespecífico para la medición de los enantiómeros individuales se debe 
emplear cuando los enantiómeros exhiben propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas 
diferentes y la exposición de los enantiómeros, estimado por su relación  AUC o la relación de 
Cmax, cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorción.  
 
 
2.5. Cuantificación del ingrediente farmacéutico activo.  
 
Para la medición de concentraciones del compuesto y/o metabolitos activos en matrices 
biológicas, tales como suero,  plasma, sangre y orina, el método bioanalítico aplicado debe estar 
bien caracterizado, totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de 
producir resultados fiables.  
 NTON 19 014 - 20 
Página 37 de 44 La validación de los métodos bioanalíticos  y el análisis de las muestras sometidas a los ensayos 
clínicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Prácticas 
Clínicas (BPC), las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas 
por autoridad es reguladoras de referencia sobre el tema de la validación de métodos 
bioanalíticos.  
 
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validación de métodos 
bioanalíticos y el análisis de muestras de estudio.  
 
Las características princ ipales de un método bioanalítico que son esenciales para garantizar la 
aceptabilidad del desempeño y la fiabilidad de los resultados analíticos son:  
 
-- Selectividad.  
 
-- Límite inferior de cuantificación.  
 
-- La función de respuesta y el rango de calibrac ión (desempeño de la curva de calibración).  
 
-- Exactitud.  
 
-- Precisión.  
 
-- Efecto de la matriz.  
 
-- Estabilidad del analito(s) en la matriz biológica.  
 
-- Estabilidad del analito(s) y del patrón interno en las soluciones stock y de trabajo, y en las 
muestras durante todo el período de almacenamiento y las condiciones de procesamiento.  
 
En general:  
 
-- El método analítico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de interés y, si es empleado, el 
estándar interno (IS), de los componentes endógenos en la matriz u otros componentes en la 
muestra.  
 
-- El límite inferior de cuantificación (LLOQ), siendo la concentración más baja de analito en una 
muestra, debe ser estimado para demostrar que el analito a esta concentración se puede 
cuantificar de manera fiabl e, con una exactitud y precisión aceptables.  
 
-- La respuesta del instrumento con respecto a la concentración del analito  debe ser establecida y 
evaluada en un rango de concentraciones determinada. La curva de calibración se debe preparar 
en la misma matriz de las muestras de los sujetos; esta matriz blanco debe ser enriquecida con 
concentraciones conocidas del analito. La c urva de calibración debe estar constituida por una 
muestra blanco, una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado.  
 NTON 19 014 - 20 
Página 38 de 44 -- Se debe evaluar la precisión y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas 
con cantidades conoc idas de analito, las muestras de control de calidad QC, a un mínimo de tres 
concentraciones diferentes.  
 
-- Cuando se utilizan métodos de espectrometría de masas el efecto matriz debe ser evaluado.  
 
-- La estabilidad del analito en la solución madre y en l a matriz debe ser evaluada en cada paso 
de la preparación y el análisis de la muestra, y considerar las condiciones de almacenamiento 
utilizadas.  
 
-- Cuando hay más de un analito presente en las muestras de los sujetos, se recomienda demostrar 
la estabilid ad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones 
estándar, tales como las pruebas de congelación -descongelación, almacenamiento a corto y largo 
plazo a temperatura ambiente, almacenamiento a largo plazo en condiciones de co ngelación.  
 
-- Cuando se realizan cambios en un método analítico que ya ha sido validado, podría ser 
aceptable una validación parcial, dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados.  
 
-- Una validación cruzada es necesaria cuando los datos se ob tienen por diferentes métodos 
dentro y entre estudios, o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por 
diferentes laboratorios que aplican el mismo método.  
 
-- El análisis de las muestras debe llevarse a cabo después de la validación del método analítico. 
Antes del inicio del análisis de las muestras de los sujetos, el desempeño del método bioanalítico 
debe haber sido verificado.  
 
-- Los estándares de calibración y control de calidad deben ser procesados de una manera 
idéntica y al mismo t iempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo.  
 
-- Las razones de reanálisis, reinyección y la reintegración de las muestras de los sujetos deben 
ser predefinidos en el protocolo, el plan de estudios o procedimientos operativos estándar - POE. 
La reinyección de una serie completa o de muestras estándar de calibración individuales o 
muestras de control de calidad simplemente porque la calibración o QC fracasaron, sin ninguna 
causa analítica identificada, se considera inaceptable. Para los estudios d e bioequivalencia (BE), 
el reanálisis, la reinyección o la reintegración de las muestras por razones relacionadas con ajuste 
farmacocinético normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados 
de dicho estudio.  
 
-- En el análisi s de las muestras de los sujetos, la precisión y la exactitud del método deben ser 
confirmados por reanálisis en una corrida analítica realizada en un día diferente (incurred 
samples reanalysis ISR). ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE). La 
extensión de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del método analítico y del 
analito utilizados.  
 
-- Las muestras provenientes de un sujeto en todos los períodos deben ser analizados en la misma 
serie de análisis, si es posible.  
 NTON 19 014 - 20 
Página 39 de 44 Los procedimientos de validación, metodología y criterios de aceptación deben ser especificados 
en el protocolo de análisis y/o el POE. Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y 
sacar conclusiones acerca de la validez del método deben ser d escritos en el informe de la 
validación del método.  
 
Los resultados de la determinación de la muestra se deben describir en el informe analítico, junto 
con la calibración y los resultados de la muestra de control de calidad, reinyecciones y 
reintegraciones  (si existen) y un número representativo de cromatogramas de muestra.  
 
2.6. Análisis estadístico . 
 
La principal preocupación en la evaluación de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una 
falsa declaración de equivalencia. El análisis estadístico de la prueba de bioequivalencia (BE) 
debe demostrar que es poco probable que existan diferencias clíni camente significativas entre la 
biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de referencia. Los 
procedimientos estadísticos deben ser especificados en el protocolo antes de que comience la 
etapa de recogida de datos.  
 
2.7. Rangos de aceptación   
 
2.7.1.  Relación AUC 0 -t 
 
El intervalo de confianza del 90% para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa debe 
estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 80,00 a 125,00%. Si el IFA posee un índice 
terapéutico estrecho (NTI) el rango de aceptac ión de bioequivalencia (BE) debe restringirse de 
90,00 a 111,11%.  
 
El mismo criterio se aplica al parámetro AUCT en estudios de dosis múltiples y para AUC 
parciales cuando sean necesarias para la realización de ensayos comparativos de un producto de 
libera ción modificada.  
 
2.7.2.  Relación de Cmax  
 
Para los datos de concentración máxima, el límite de aceptación de 80,00 a 125,00% se debe 
aplicar al intervalo de confianza del 90% para la relación de medias de Cmax. Sin embargo, esta 
medida de la biodisponibilidad (B D) relativa es inherentemente más variable que, por ejemplo, la 
relación de AUC, y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la 
bioequivalencia (BE) sea un desafío. Vea la sección 7.9.3 para obtener información sobre una 
aproximación par a demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para 
Cmax es alta. Si el IFA posee un índice terapéutico estrecho, puede ser necesario restringir a 
90,00 a 111,11%, el rango de aceptación de bioequivalencia (BE).  
 
El mismo criterio se aplica a los parámetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis múltiple.  
 
2.7.3.  Diferencia para tmax  
 NTON 19 014 - 20 
Página 40 de 44 La evaluación estadística de tmax solo tiene sentido si hay información clínicamente relevante de 
que el IFA tiene un inicio de acción rápido,  o si existe preocupación sobre los efectos adversos. 
En tal caso, se debe realizar la comparación de los datos de la mediana y el rango de cada 
producto. Para otros parámetros farmacocinéticos se aplican las mismas consideraciones que se 
describen arriba.  
 
2.8. Informe de resultados .  
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe realizarse  según el Anexo I  de la presente 
Normativa.  
2.9. Estudios de equivalencia farmacodinámicos . 
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodiná micas pueden 
utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmacéuticos cuando el enfoque 
farmacocinético no es factible. Estudios de equivalencia farmacodinámicos pueden llegar a ser 
necesarios si el análisis cuantitativo del IFA y/o met abolito(s) en sangre, suero, plasma u orina no 
se puede hacer con la precisión y sensibilidad suficientes; sin embargo, esto es muy poco 
probable teniendo en cuenta la tecnología actual. Además, se requieren estudios de equivalencia 
farmacodinámicos en ser es humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se 
pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostración de la eficacia y 
seguridad del producto farmacéutico particular, como es el caso de los productos farmacéuticos 
diseñados para actuar localmente. Sin embargo, los estudios sobre la disponibilidad local basados 
en estudios farmacocinéticos solos o en combinación con estudios de disolución in vitro están 
siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la d emostración de calidad 
biofarmacéutica equivalente y liberación en el sitio de acción de algunos productos que actúan a 
nivel local. Además, también se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de 
demostrar la exposición sistémica equivalente p ara los propósitos de seguridad.  
3. ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA IN VITRO. PRUEBAS DE EQUIVALENCIA IN 
VITRO EN EL CONTEXTO DEL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN 
BIOFARMACÉUTICO.  
 
3.1. Sistema  de clasificación biofarmacéutica.  
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica  se basa en la solubilidad en agua y la permeabilidad 
intestinal del fármaco. Permite clasificar el ingrediente farmacéutico activo en cuatro categorías:  
-- Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad.  
-- Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad.  
-- Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad.  
-- Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad.  NTON 19 014 - 20 
Página 41 de 44 La combinación de los resultados de disolución y un examen crítico de los excipientes del 
producto farmacéutico con estas dos propiedades del IFA son los cuat ro factores principales que 
rigen la tasa y grado de absorción del IFA en las preparaciones sólidas de liberación inmediata 
(21). Con base en sus propiedades de disolución, las formas de dosificación de liberación 
inmediata pueden ser clasificadas como de disolución “muy rápida”, “rápida”, o “No rápida”.  
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmacéutico activo, la naturaleza 
de los excipientes y las características de disolución de la formulación farmacéutica, el enfoque 
según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de 
la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocinética in vivo de ciertas categorías 
de medicamentos de liberación inmediata. PFT orales que contienen un IFA  que posee un índice 
terapéutico estrecho, no son elegibles para un bioexención basada en el enfoque de BCS.  
3.1.1.  Alta solubilidad  
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis más alta de una formulación farmacéutica 
sólida de administración por vía or al (según lo determinado por la autoridad reguladora 
competente, normalmente definida por el producto de referencia), es soluble en 250 mL o menos 
de medio acuoso en el rango de pH de 1.2 a 6.8. El perfil de solubilidad vs. pH del IFA debe 
determinarse a 3 7 ± 1o C en medios acuosos. Se recomienda un mínimo de tres determinaciones 
repetidas de solubilidad a cada condición de pH. Si esto no es posible, deberá justificarse con 
base en la linealidad farmacocinética.  
3.1.2.  Alta permeabilidad  
Un IFA se considera altame nte permeable cuando el grado de absorción en seres humanos es 
85% o más sobre la base de una determinación del balance de masa o en comparación con una 
dosis intravenosa de referencia. Idealmente, el estudio de balance de masas o comparación con 
una dosis  intravenosa de referencia se llevarán a cabo a la misma dosis que la utilizada para la 
clasificación de solubilidad. Si esto no es posible, deberá justificarse con base en la linealidad 
farmacocinética.  
3.2. Determinación de las características de disolución d e productos de fuentes múltiples en 
la consideración de un bioexención basada en el sistema de clasificación 
biofarmacéutica (bcs).  
Para la exención de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberación 
inmediata, el producto multif uente debe exhibir características muy rápidas o rápidas de 
disolución in vitro, dependiendo de las propiedades de BCS del IFA. Los datos in vitro también 
deben demostrar la similitud de perfiles de disolución entre los productos de fuentes múltiples y 
de comparación.  
3.2.1.  Ifas de disolución muy rápida.   
Un producto multifuente se considera que es de disolución muy rápida cuando no menos del 85% 
de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 ± 1 oC usando un aparato de NTON 19 014 - 20 
Página 42 de 44 paleta a 75 rpm o un apara to de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada 
uno de los siguientes medios:  
-- PH 1,2 solución de HCl o tampón.  
-- Un tampón de acetato pH 4,5.  
-- Un tampón de fosfato pH 6,8.  
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo Ph.Int.)  para su uso en estos tres valores 
de pH. Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolución. Se pueden utilizar 
enzimas (pepsina a pH 1,2 y pancreatina a pH 6.8) si el producto farmacéutico contiene gelatina 
(por ejemplo, cápsulas o com primidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento 
(Véase también la sección 10.2, perfiles de disolución comparativos.)  
3.2.2.  Ifas de disolución rápida.  
Un producto multifuente  se considera que es de disolución rápida cuando no menos del 85% de la 
cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 ± 1 oC usando un aparato de paleta a 
75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno  de 
los siguientes medios:  
-- pH 1,2 solución de HCI o tampón.  
-- pH 4,5 tampón de acetato.  
-- pH 6,8 tampón de fosfato.  
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolución. Se pueden utilizar enzimas 
(pepsina a pH 1,2 y pancreatina a pH 6.8) si el producto farmacéutico contiene gelatina (por 
ejemplo, cápsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento.  
3.3. Calificación para una bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmacéutica 
bcs.  
Un bioexención basa da en el BCS considera:  
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver sección 10.1);  
b) La similitud de los perfiles de disolución de los productos de fuentes múltiples y de 
comparación en medios de pH 1.2, 4.5 y 6.8 (véase más adelante);  
c) Los excipientes utilizados en la formulación (véase más adelante);  
d) Los riesgos de una decisión de bioexención incorrecta en términos del índice terapéutico e 
indicaciones clínicas para el IFA.  NTON 19 014 - 20 
Página 43 de 44 Solo cuando hay una relación beneficio -riesgo aceptable en términos de salud pública se pueden 
aplicar métodos in vitro como los descritos en esta sección, como una prueba de la equivalencia 
del producto.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXO I II 
 (normativo)  
Listado priorizado de los principios activos que requieren demostración de equivalencia 
terapéutica  
 
 
N° Principio activo  Tipo de 
Estudio 
requerido  N° Principio activo  Tipo de 
Estudio 
requerido  
1 FENITOINA  IN VIVO  14 LEVOTIROXINA  IN VIVO  
2 CARBAMAZEPINA  IN VIVO  15 TACROLIMUS  IN VIVO  
3 ACIDO VALPROICO  IN VIVO  16 IMATINIB  IN VIVO  
4 CICLOSPORINA  IN VIVO  17 CARVEDILOL  IN VIVO  
5 VERAPAMILO  IN VIVO  18 IRBERSARTAN  IN VIVO  
6 DIGOXINA  IN VIVO  19 AMIODARONA  IN VITRO  
7 WARFARINA  IN VIVO  20 ATENOLOL  IN VITRO  
8 EFAVIRENZ  IN VIVO  21 BICALUTAMIDA  IN VITRO  
9 LOPINAVIR + RITONAVIR  IN VIVO  22 BROMOCRIPTINA  IN VITRO  
10 MICOFENOLATO  IN VIVO  23 CLOZAPINA  IN VITRO  
11 CLOPIDOGREL  IN VIVO  24 LEFLUNOMIDA  IN VITRO  
12 LAMOTRIGINA  IN VIVO  25 PRIMIDONA  IN VITRO  
13 LEVODOPA CARBIDOPA  IN VIVO   NTON 19 014 - 20 
Página 44 de 44 Fuente: Listado de principios activos que requieren demostración de Bioequivalencia, publicados por El Salvador 
y Costa Rica  
 
Nota:  La Dirección de Farmacia actualizará una vez al año el listado vigente de productos sujetos a demostración 
de equivalencia t erapéutica, el cual se publicará de manera oficial.  
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