# Étude du taux d'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes endométriosiques prises en charge en FIV+/-ICSI: étude cas-témoins

Anaïs Benichou

► To cite this version:

Anaïs Benichou. Étude du taux d'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes endométriosiques prises en charge en FIV+/-ICSI: étude cas-témoins. Gynécologie et obstétrique. 2023. dumas-04454438

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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04454438

Submitted on 12 Mar 2024

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archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

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# Étude du taux d'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes endométriosiques prises en charge en FIV+/-ICSI: étude cas-témoins

Anaïs Benichou

► To cite this version:

Anaïs Benichou. Étude du taux d'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes endométriosiques prises en charge en FIV+/-ICSI: étude cas-témoins. Gynécologie et obstétrique. 2023. dumas-04454438

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# THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Année 2023

Thèse n° 2023-154

Spécialité : Gynécologie médicale

Étude du taux d'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes endométriosiques prises en charge en FIV+/-ICSI : étude cas-témoins

Présentée et soutenue publiquement le mercredi 18 octobre 2023
par

BENICHOU Anaïs

Né le 14 juin 1994, à Paris

**Président du jury :**

Monsieur le Professeur BEN KHALIFA Moncef

**Directeur de thèse :**

Monsieur le Docteur BOSQUET Dorian

**Membres du Jury :**

Madame le Professeur CABRY Rosalie

Monsieur le Professeur MENTAVERRI Romuald

Madame le Docteur LEFRANC Elodie
# THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Année 2023

Thèse n° 2023-154

Spécialité : Gynécologie médicale

Étude du taux d'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes endométriosiques prises en charge en FIV+/-ICSI : étude cas-témoins

Présentée et soutenue publiquement le mercredi 18 octobre 2023
par

BENICHOU Anaïs

Né le 14 juin 1994, à Paris

**Président du jury :**

Monsieur le Professeur BEN KHALIFA Moncef

**Directeur de thèse :**

Monsieur le Docteur BOSQUET Dorian

**Membres du Jury :**

Madame le Professeur CABRY Rosalie

Monsieur le Professeur MENTAVERRI Romuald

Madame le Docteur LEFRANC Elodie
Remerciements

Remerciements aux membres du jury

Monsieur le Professeur Moncef BEN KHALIFA

A mon Président de jury,

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Médecine et Biologie de la Reproduction et du Développement

Vous me faites l'honneur de présider mon jury, je vous en suis très reconnaissante
Remerciements

Remerciements aux membres du jury

Monsieur le Professeur Moncef BEN KHALIFA

A mon Président de jury,

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Médecine et Biologie de la Reproduction et du Développement

Vous me faites l'honneur de présider mon jury, je vous en suis très reconnaissante
Monsieur le Docteur BOSQUET Dorian

A mon directeur de thèse,

Assistant Hospitalo-Universitaire. Médecin biologiste
Service de Médecine et Biologie de la Reproduction -Cecos
CHU Amiens Picardie

Merci à toi d'avoir repris la direction de ma thèse avec une demande un peu tardive, je t'en suis extrêmement reconnaissante.

Merci pour ton aide précieuse avec tes conseils toujours pertinents.
Monsieur le Docteur BOSQUET Dorian

A mon directeur de thèse,

Assistant Hospitalo-Universitaire. Médecin biologiste
Service de Médecine et Biologie de la Reproduction -Cecos
CHU Amiens Picardie

Merci à toi d'avoir repris la direction de ma thèse avec une demande un peu tardive, je t'en suis extrêmement reconnaissante.

Merci pour ton aide précieuse avec tes conseils toujours pertinents.
Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Histologie et Embryologie

Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie CHU Amiens Picardie,

Centre de Biologie Humaine

Merci Rosalie d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci pour ton soutien depuis ces
4 années dans cette belle spécialité.
Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Histologie et Embryologie
Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie CHU Amiens Picardie,
Centre de Biologie Humaine

Merci Rosalie d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci pour ton soutien depuis ces
4 années dans cette belle spécialité.
Monsieur le Professeur MENTAVERRI Romuald

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Pharmacie

Je vous remercie d'avoir accepté de juger mon travail. Je suis très reconnaissante ainsi qu'à votre équipe pour m'avoir aider à mener à bien ce projet.
Monsieur le Professeur MENTAVERRI Romuald

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Pharmacie

Je vous remercie d'avoir accepté de juger mon travail. Je suis très reconnaissante ainsi qu'à votre équipe pour m'avoir aider à mener à bien ce projet.
Madame le Docteur LEFRANC Elodie

Praticien Hospitalier

Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie CHU Amiens Picardie,
Centre de Biologie Humaine

Merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury. C'est un plaisir de travailler avec toi.
Madame le Docteur LEFRANC Elodie

Praticien Hospitalier

Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie CHU Amiens Picardie,
Centre de Biologie Humaine

Merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury. C'est un plaisir de travailler avec toi.
Remerciements à ma famille

Merci à mes parents d'avoir tout fait pour que je puisse travailler dans les meilleurs conditions pendant mon externat. Merci pour votre soutien depuis toujours !

Merci à Mina, Stéphanie et à David avec qui on aurait presque pu passer la thèse au même moment

Merci à Danny, mon amour, de me soutenir depuis tant d'années. Tu ne t'ai jamais plaint de ces nombreuses gardes, de l'année de l'ecn, de ces soirées passées à bosser cette thèse...
Je t'en suis tellement reconnaissante, je t'aime.

Merci à Emma, mon cœur, qui me remplit de bonheur chaque jour. Je t'aime à l'infini.
Remerciements à ma famille

Merci à mes parents d'avoir tout fait pour que je puisse travailler dans les meilleurs conditions pendant mon externat. Merci pour votre soutien depuis toujours !

Merci à Mina, Stéphanie et à David avec qui on aurait presque pu passer la thèse au même moment

Merci à Danny, mon amour, de me soutenir depuis tant d'années. Tu ne t'ai jamais plaint de ces nombreuses gardes, de l'année de l'ecn, de ces soirées passées à bosser cette thèse...
Je t'en suis tellement reconnaissante, je t'aime.

Merci à Emma, mon cœur, qui me remplit de bonheur chaque jour. Je t'aime à l'infini.
Remerciements à mes amis

A mes amies d'enfance et de fac

A Judith. Merci d'avoir toujours été présente. On a réalisé pas mal de nos objectifs d'enfance ces dernières années, je pense qu'on aura maintenant le temps de tous les réaliser (go apprendre la langue des signes). Ton intello.

A Tracy. Merci d'être mon binôme depuis la p1. Je n'aurais pas tenu les nuits de veille de partiels toute seule. Merci de me soutenir tous les matins où le réveil sonne un peu trop tôt pour aller en stage.

A Agnes., ma reus de Colomb-Béchar, continue à me faire rire tous les jours et d'avoir ce petit grain de folie. Notre p1 ensemble me parait maintenant bien loin mais je me sentais moins seule devant toute cette ssssselection.

A Raphaëlla. Notre vocabulaire appris en anglais pour notre jeu de rôle en gynéco va peut-être me servir finalement. Merci d'avoir été là toutes ces années.

A Kelly, ma partenaire de partiels since 2014. Beaucoup de chemin parcouru depuis ce premier stage d'externat en dermato ensemble avec des questionnaires aux patientes dont les questions étaient parfois douteuses...

A Sarah, Julia, Rebecca, Illana et toute la team Bichat-Larib

A Laure ou « Laurinou » comme tu préfères

A Apo et Max qui m'ont soutenu toutes ces années

A mes co-internes de Clamart : Alice, Lucie, Léah, Pierre, Maeva, Berengère, Emilie.

Merci pour cette bonne ambiance au quotidien et votre bienveillance.

Merci également à tous mes chefs, vous êtes au top !

A mes co-internes d'Amiens :

Merci à Antoine d'avoir été mon premier ami dans cette ville où je ne connaissais personne, d'avoir permis d'augmenter mon pic de connaissance (surement grâce à tous les livres que tu as acheté) . Ces stages passés ensemble me manquent !
Remerciements à mes amis

A mes amies d'enfance et de fac

A Judith. Merci d'avoir toujours été présente. On a réalisé pas mal de nos objectifs d'enfance ces dernières années, je pense qu'on aura maintenant le temps de tous les réaliser (go apprendre la langue des signes). Ton intello.

A Tracy. Merci d'être mon binôme depuis la p1. Je n'aurais pas tenu les nuits de veille de partiels toute seule. Merci de me soutenir tous les matins où le réveil sonne un peu trop tôt pour aller en stage.

A Agnes., ma reus de Colomb-Béchar, continue à me faire rire tous les jours et d'avoir ce petit grain de folie. Notre p1 ensemble me parait maintenant bien loin mais je me sentais moins seule devant toute cette ssssselection.

A Raphaëlla. Notre vocabulaire appris en anglais pour notre jeu de rôle en gynéco va peut-être me servir finalement. Merci d'avoir été là toutes ces années.

A Kelly, ma partenaire de partiels since 2014. Beaucoup de chemin parcouru depuis ce premier stage d'externat en dermato ensemble avec des questionnaires aux patientes dont les questions étaient parfois douteuses...

A Sarah, Julia, Rebecca, Illana et toute la team Bichat-Larib

A Laure ou « Laurinou » comme tu préfères

A Apo et Max qui m'ont soutenu toutes ces années

A mes co-internes de Clamart : Alice, Lucie, Léah, Pierre, Maeva, Berengère, Emilie.

Merci pour cette bonne ambiance au quotidien et votre bienveillance.

Merci également à tous mes chefs, vous êtes au top !

A mes co-internes d'Amiens :

Merci à Antoine d'avoir été mon premier ami dans cette ville où je ne connaissais personne, d'avoir permis d'augmenter mon pic de connaissance (surement grâce à tous les livres que tu as acheté) . Ces stages passés ensemble me manquent !
Merci à Cristina et Alizée. Les petits verres à Amiens me manquent tellement ! J'ai adoré nos semestres passés ensembles (et les cafés dès qu'on en avait l'occasion). Vous êtes de vraies amies maintenant, j'espère qu'on pourra toujours garder contact malgré la distance.

Merci à Betty pour tes chorés déchainées en salle des internes. Merci à Ines d'avoir été une partenaire de compét en RCP.

Merci à mes co-internes de promo Julie J, Julie N, Eloïse, Lise et Léa

Merci à ceux qui avaient plus d'expérience et qui m'ont aidé à devenir meilleure : David, Clémence, Marie-Laure, Flavio, Hélène
Merci à Cristina et Alizée. Les petits verres à Amiens me manquent tellement ! J'ai adoré nos semestres passés ensembles (et les cafés dès qu'on en avait l'occasion). Vous êtes de vraies amies maintenant, j'espère qu'on pourra toujours garder contact malgré la distance.

Merci à Betty pour tes chorés déchainées en salle des internes. Merci à Ines d'avoir été une partenaire de compét en RCP.

Merci à mes co-internes de promo Julie J, Julie N, Eloïse, Lise et Léa

Merci à ceux qui avaient plus d'expérience et qui m'ont aidé à devenir meilleure : David, Clémence, Marie-Laure, Flavio, Hélène
## Abréviations

**IgF1** Insulin Growth Factor 1

**FIV** Fécondation In Vitro

**ICSI** Intra Cytoplasmic Sperm Injection

**GH** Growth Hormon

**MIV** Maturation In Vitro

**CCO** Complexe Cumulo Ovocytaire

**FSH** Hormone Folliculo-Stimulante

**LH** Hormone Lutéinisante

**CHU** Centre Hospitalo-Universitaire

**AMH** Hormone Anti-Mullérienne

**ARNm** Acide RiboNucléique messager

**E2** Estradiol

**IMC** Indice de Masse Corporelle

**ROS** Espèces réactives de l'oxygène

**ADN** Acide désoxyribonucléique
## Abréviations

**IgF1** Insulin Growth Factor 1

**FIV** Fécondation In Vitro

**ICSI** Intra Cytoplasmic Sperm Injection

**GH** Growth Hormon

**MIV** Maturation In Vitro

**CCO** Complexe Cumulo Ovocytaire

**FSH** Hormone Folliculo-Stimulante

**LH** Hormone Lutéinisante

**CHU** Centre Hospitalo-Universitaire

**AMH** Hormone Anti-Mullérienne

**ARNm** Acide RiboNucléique messager

**E2** Estradiol

**IMC** Indice de Masse Corporelle

**ROS** Espèces réactives de l'oxygène

**ADN** Acide désoxyribonucléique
# Sommaire

<table><tr><td>Remerciements</td><td>3</td></tr><tr><td>Abréviations</td><td>13</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>15</td></tr><tr><td>I. Introduction</td><td>17</td></tr><tr><td>a. Rappels physiologiques</td><td>17</td></tr><tr><td>b. IGF-1 et qualité ovocytaire</td><td>19</td></tr><tr><td>c. Endométriose et qualité ovocytaire</td><td>21</td></tr><tr><td>d. Objectif de l'étude</td><td>22</td></tr><tr><td>II. Matériels et Méthodes</td><td>22</td></tr><tr><td>a. Population d'étude</td><td>22</td></tr><tr><td>a. Protocoles de FIV+/-ICSI</td><td>23</td></tr><tr><td>b. Préparation des échantillons</td><td>23</td></tr><tr><td>c. Dosage de l'IGF-1</td><td>24</td></tr><tr><td>d. Analyses statistiques</td><td>24</td></tr><tr><td>III. Résultats</td><td>24</td></tr><tr><td>a. Caractéristiques de la population</td><td>24</td></tr><tr><td>b. Critère de jugement principal</td><td>27</td></tr><tr><td>c. Critères de jugement secondaires</td><td>27</td></tr><tr><td>IV. Discussion</td><td>29</td></tr><tr><td>a. Comparaison avec la littérature</td><td>29</td></tr><tr><td>b. Forces et limites de l'étude</td><td>30</td></tr><tr><td>V. Conclusion</td><td>31</td></tr><tr><td>Liste des Figures</td><td>32</td></tr><tr><td>Liste des Tableaux</td><td>32</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>33</td></tr><tr><td>Annexe</td><td>36</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>37</td></tr></table>
# Sommaire

<table><tr><td>Remerciements</td><td>3</td></tr><tr><td>Abréviations</td><td>13</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>15</td></tr><tr><td>I. Introduction</td><td>17</td></tr><tr><td>a. Rappels physiologiques</td><td>17</td></tr><tr><td>b. IGF-1 et qualité ovocytaire</td><td>19</td></tr><tr><td>c. Endométriose et qualité ovocytaire</td><td>21</td></tr><tr><td>d. Objectif de l'étude</td><td>22</td></tr><tr><td>II. Matériels et Méthodes</td><td>22</td></tr><tr><td>a. Population d'étude</td><td>22</td></tr><tr><td>a. Protocoles de FIV+/-ICSI</td><td>23</td></tr><tr><td>b. Préparation des échantillons</td><td>23</td></tr><tr><td>c. Dosage de l'IGF-1</td><td>24</td></tr><tr><td>d. Analyses statistiques</td><td>24</td></tr><tr><td>III. Résultats</td><td>24</td></tr><tr><td>a. Caractéristiques de la population</td><td>24</td></tr><tr><td>b. Critère de jugement principal</td><td>27</td></tr><tr><td>c. Critères de jugement secondaires</td><td>27</td></tr><tr><td>IV. Discussion</td><td>29</td></tr><tr><td>a. Comparaison avec la littérature</td><td>29</td></tr><tr><td>b. Forces et limites de l'étude</td><td>30</td></tr><tr><td>V. Conclusion</td><td>31</td></tr><tr><td>Liste des Figures</td><td>32</td></tr><tr><td>Liste des Tableaux</td><td>32</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>33</td></tr><tr><td>Annexe</td><td>36</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>37</td></tr></table>
# I. Introduction

## a. Rappels physiologiques

Le liquide folliculaire correspond au microenvironnement de l'ovocyte composé de nombreux électrolytes, substrats énergétiques, métabolites, facteurs de croissance ainsi que d'hormones. La composition de ce liquide entourant chaque complexes cumulo-ovocytaire est propre à chaque follicule. Il aurait pour origine une double sécrétion : le plasma, ainsi que les cellules de la granulosa, cellules somatiques folliculaires en relation étroite avec l'ovocyte (1). Cette production est permise par de nombreuses interactions bidirectionnelles entre l'ovocyte et les cellules folliculaires qui s'effectuent selon une signalisation paracrine et par l'intermédiaire de « gap junctions » (2). Cela permet un changement de composition continu afin que l'ovocyte soit dans des conditions optimales de développement (3). La cavité antrale serait formée à l'aide de l'acide hyaluronique synthétisée par les cellules de la granulosa. En effet la production de cette molécule crée un gradient osmotique qui permet l'afflux de liquide dans cette cavité depuis les capillaire sanguin en direction de la cavité antrale par voie inter cellulaire et transcellulaire (aquaporine, transcytose)(1). De par les nombreuses interactions entre les cellules de la granulosa et les cellules du cumulus, le liquide folliculaire participe à la croissance et la maturation ovocytaire (1)(4). En effet, les cellules somatiques folliculaires ainsi que les cellules du cumulus secrètent de nombreuses molécules (AMH, inhibine, TGFα...) qui ont un effet sur la régulation sur la méiose (4). Ainsi, le liquide folliculaire contrôle l'évolution d'un follicule primordial en follicule antral sélectionné parmi une cohorte de follicules, pour permettre son ovulation. Il est donc logique de penser que ce microenvironnement joue un rôle crucial sur la qualité de cet ovocyte comme l'ont suggéré plusieurs études (3)(5)(6). Certains facteurs constituants le liquide folliculaire pourraient donc intervenir dans le développement de l'ovocyte et sa qualité (7). La composition du liquide folliculaire peut être modifié dans certaines conditions telles que le syndrome des ovaires polykystiques, l'obésité par l'intermédiaire de l'inflammation, et par des pathologies chroniques via notamment le stress oxydant (8)(9). Ces études évoquent un impact sur la qualité ovocytaire.
# I. Introduction

## a. Rappels physiologiques

Le liquide folliculaire correspond au microenvironnement de l'ovocyte composé de nombreux électrolytes, substrats énergétiques, métabolites, facteurs de croissance ainsi que d'hormones. La composition de ce liquide entourant chaque complexes cumulo-ovocytaire est propre à chaque follicule. Il aurait pour origine une double sécrétion : le plasma, ainsi que les cellules de la granulosa, cellules somatiques folliculaires en relation étroite avec l'ovocyte (1). Cette production est permise par de nombreuses interactions bidirectionnelles entre l'ovocyte et les cellules folliculaires qui s'effectuent selon une signalisation paracrine et par l'intermédiaire de « gap junctions » (2). Cela permet un changement de composition continu afin que l'ovocyte soit dans des conditions optimales de développement (3). La cavité antrale serait formée à l'aide de l'acide hyaluronique synthétisée par les cellules de la granulosa. En effet la production de cette molécule crée un gradient osmotique qui permet l'afflux de liquide dans cette cavité depuis les capillaire sanguin en direction de la cavité antrale par voie inter cellulaire et transcellulaire (aquaporine, transcytose)(1). De par les nombreuses interactions entre les cellules de la granulosa et les cellules du cumulus, le liquide folliculaire participe à la croissance et la maturation ovocytaire (1)(4). En effet, les cellules somatiques folliculaires ainsi que les cellules du cumulus secrètent de nombreuses molécules (AMH, inhibine, TGFα...) qui ont un effet sur la régulation sur la méiose (4). Ainsi, le liquide folliculaire contrôle l'évolution d'un follicule primordial en follicule antral sélectionné parmi une cohorte de follicules, pour permettre son ovulation. Il est donc logique de penser que ce microenvironnement joue un rôle crucial sur la qualité de cet ovocyte comme l'ont suggéré plusieurs études (3)(5)(6). Certains facteurs constituants le liquide folliculaire pourraient donc intervenir dans le développement de l'ovocyte et sa qualité (7). La composition du liquide folliculaire peut être modifié dans certaines conditions telles que le syndrome des ovaires polykystiques, l'obésité par l'intermédiaire de l'inflammation, et par des pathologies chroniques via notamment le stress oxydant (8)(9). Ces études évoquent un impact sur la qualité ovocytaire.
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1: Représentation schématique d'un follicule antral selon Prins et al., (2023)</figcaption></figure>

La qualité de l'ovocyte peut être évaluée sur des critères morphologiques, cellulaires et moléculaires. Les critères de qualité morphologique de l'ovocyte sont actuellement les plus utilisés, contrairement aux facteurs cellulaires/moléculaires (10). La morphologie ovocytaire est évaluée au cours des protocoles de fécondation in vitro (FIV) grâce à la décoronisation et à l'évaluation microscopique de l'ovocyte nu. Celle-ci aurait un rapport direct avec la qualité embryonnaire et la survenue de grossesses mais ne sont pas toujours corrélées aux résultats en FIV (11)(12). Elle s'évalue par la recherche d'anomalie telles qu'un espace péri-vitellin augmenté, un ovocyte granuleux, une zone pellucide vide, un réticulum endoplasmique lisse (Figure 2)...
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1: Représentation schématique d'un follicule antral selon Prins et al., (2023)</figcaption></figure>

La qualité de l'ovocyte peut être évaluée sur des critères morphologiques, cellulaires et moléculaires. Les critères de qualité morphologique de l'ovocyte sont actuellement les plus utilisés, contrairement aux facteurs cellulaires/moléculaires (10). La morphologie ovocytaire est évaluée au cours des protocoles de fécondation in vitro (FIV) grâce à la décoronisation et à l'évaluation microscopique de l'ovocyte nu. Celle-ci aurait un rapport direct avec la qualité embryonnaire et la survenue de grossesses mais ne sont pas toujours corrélées aux résultats en FIV (11)(12). Elle s'évalue par la recherche d'anomalie telles qu'un espace péri-vitellin augmenté, un ovocyte granuleux, une zone pellucide vide, un réticulum endoplasmique lisse (Figure 2)...
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2: Représentation du protocole d'évaluation microscopique de la morphologie ovocytaire selon Ozturk et al., (2020)</figcaption></figure>

b. IGF-1 et qualité ovocytaire

L'insulin-like growth factor-1 (IGF-1) est une protéine sous le contrôle de la growth hormon (GH) qui a une influence sur la fonction ovarienne. La GH stimule la production d'IGF-1 non seulement au niveau du foie mais aussi au niveau des tissus périphériques tel que l'ovaire. De plus, il a été prouvé dans des modèles animaux que l'IGF-1 pouvait être secrétée localement par des stimuli autres que la GH telles que les hormones stéroïdiennes ou les gonadotrophines dans l'ovaire (13). Comme le suggère une méta-analyse, une déprivation de GH/IGF-1 entraine un changement dans le pool folliculaire avec plus de follicules à un stade peu avancé et peu de follicules au stade antral. Il stimulerait donc la folliculogénèse ainsi que la maturation ovocytaire et la stéroïdogenèse selon quelques études. (14) (15). Il aurait également des effets sur la trophicité des cellules de la granulosa in vitro (16). En effet l'IGF-1 agirait selon un mode autocrine/paracrine sur les cellules de la granulosa et sur l'ovocyte, comme représenté dans la figure n°3. Les espèces réactives de l'oxygène ont un impact sur la régulation des voies de
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2: Représentation du protocole d'évaluation microscopique de la morphologie ovocytaire selon Ozturk et al., (2020)</figcaption></figure>

b. IGF-1 et qualité ovocytaire

L'insulin-like growth factor-1 (IGF-1) est une protéine sous le contrôle de la growth hormon (GH) qui a une influence sur la fonction ovarienne. La GH stimule la production d'IGF-1 non seulement au niveau du foie mais aussi au niveau des tissus périphériques tel que l'ovaire. De plus, il a été prouvé dans des modèles animaux que l'IGF-1 pouvait être secrétée localement par des stimuli autres que la GH telles que les hormones stéroïdiennes ou les gonadotrophines dans l'ovaire (13). Comme le suggère une méta-analyse, une déprivation de GH/IGF-1 entraine un changement dans le pool folliculaire avec plus de follicules à un stade peu avancé et peu de follicules au stade antral. Il stimulerait donc la folliculogénèse ainsi que la maturation ovocytaire et la stéroïdogenèse selon quelques études. (14) (15). Il aurait également des effets sur la trophicité des cellules de la granulosa in vitro (16). En effet l'IGF-1 agirait selon un mode autocrine/paracrine sur les cellules de la granulosa et sur l'ovocyte, comme représenté dans la figure n°3. Les espèces réactives de l'oxygène ont un impact sur la régulation des voies de
signalisation cellulaire activées par la fixation de l'IGF1 sur ses récepteurs membranaires (Figure n°3) et suggère donc qu'un environnement hyper-oxydant aurait un impact sur le bon déroulement de la maturation ovocytaire médiée par l'IGF1. Selon une récente étude, l'IGF-1 à 100ng/mL favorisait l'activation des follicules primordiaux, la prolifération cellulaire et la réduction de la fragmentation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) après culture in situ via la voie PI3K/AKT (17). Le rôle de l'IGF-1 sur la qualité des ovocytes a déjà été suggéré dans la littérature (18)(19). Une récente étude comparant le taux d'IGF-1 dans une cohorte d'ovocytes de bonne qualité et de mauvaise qualité a montré que le taux folliculaire d'IGF-1 (72.1 vs. 54.2 ng/mL, respectivement; p=0.05) était supérieur dans la cohorte d'ovocytes de bonne qualité (18). L'ajout en maturation in vitro (MIV) d'IGF-1 augmente le taux d'ovocytes matures, et la présence d'anomalies ovocytaires est moindre en sa présence (19).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3: Représentation schématique des voies de signalisation cellulaire médiée par l'IGF-1.(20)</figcaption></figure>
signalisation cellulaire activées par la fixation de l'IGF1 sur ses récepteurs membranaires (Figure n°3) et suggère donc qu'un environnement hyper-oxydant aurait un impact sur le bon déroulement de la maturation ovocytaire médiée par l'IGF1. Selon une récente étude, l'IGF-1 à 100ng/mL favorisait l'activation des follicules primordiaux, la prolifération cellulaire et la réduction de la fragmentation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) après culture in situ via la voie PI3K/AKT (17). Le rôle de l'IGF-1 sur la qualité des ovocytes a déjà été suggéré dans la littérature (18)(19). Une récente étude comparant le taux d'IGF-1 dans une cohorte d'ovocytes de bonne qualité et de mauvaise qualité a montré que le taux folliculaire d'IGF-1 (72.1 vs. 54.2 ng/mL, respectivement; p=0.05) était supérieur dans la cohorte d'ovocytes de bonne qualité (18). L'ajout en maturation in vitro (MIV) d'IGF-1 augmente le taux d'ovocytes matures, et la présence d'anomalies ovocytaire est moindre en sa présence (19).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3: Représentation schématique des voies de signalisation cellulaire médiée par l'IGF-1.(20)</figcaption></figure>
c. Endométriose et qualité ovocytaire

L'endométriose est une pathologie chronique dans laquelle des implants endométriaux vont s'implanter dans des localisations ectopiques telles que le péritoine, les ovaires (endométromes), la cloison recto-vaginale. Cette pathologie touche environ 6-10% des femmes en âge de procréer. Les femmes atteintes présentent souvent une dysménorrhée, des dyspareunies ainsi qu'une infertilité chez environ 30 à 40% d'entre elles. Chez les couples dont la femme est indemne de la maladie, le taux de fécondité est d'environ 15-20% chaque mois. Chez les femmes atteintes, ce taux passe à environ 2 à 10% chaque mois (21). Les mécanismes de l'infertilité dans l'endométriose sont encore mal élucidés. Parmi les causes, on retient l'environnement inflammatoire chronique délétère pour la fécondation et le développement embryonnaire, les adhérences pelviennes qui créent des occlusions tubaires (22), une mauvaise réceptivité endométriale notamment en présence d'adénomyose (23), le stress oxydatif (24). De plus une diminution de la réserve ovarienne est fréquemment observée du fait notamment des chirurgies au niveau de l'ovaire (25). L'hypothèse d'une mauvaise qualité ovocytaire chez ses patientes a été pointé par certains auteurs (26) (27) (28). En effet, en analysant les issues de FIV, une diminution du nombre d'ovocytes et du taux de fécondation sont retrouvées chez les patientes atteintes d'endométriose (29). Le modèle du don d'ovocyte a été utilisé par Simon et al., (1994) en analysant les issues de grossesse chez des patientes non atteintes d'endométriose ayant reçu des ovocytes de donneuses atteintes (30). Ces patientes avaient un taux d'implantation plus faible que les patientes receveuses d'ovocytes issues de femmes non atteintes. Pour évaluer si l'endométriose affecte la qualité des ovocytes, une étude a voulu vérifier la capacité des ovocytes à subir une maturation in vitro. Un nombre significativement plus faible d'ovocytes ont mûri in vitro jusqu'au stade métaphase 2e division dans le groupe endométriose comparé au groupe non endométriose (28). Plusieurs études relatent un défaut de steroïdogenèse via une diminution de la P450 aromatase, enzyme clé de la production d'œstrogènes (31) (32). Une diminution de l'activité de cette enzyme impacterait une dysfonction ovulatoire et un corps jaune déficient(32). L'étude de Lu et al., (2012) a comparé le taux d'E2 et l'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) de l'aromatase P450 au niveau de cellules de la granulosa en culture de 23 femmes avec et 19 sans endométriose subissant une FIV; les concentrations d'E2 dans le milieu de culture et l'expression de l'ARNm de l'aromatase P450 étaient significativement plus faibles dans le groupe endométriose par rapport au groupe témoin. (33). D'autres études attribuent cette mauvaise qualité ovocytaire à
c. Endométriose et qualité ovocytaire

L'endométriose est une pathologie chronique dans laquelle des implants endométriaux vont s'implanter dans des localisations ectopiques telles que le péritoine, les ovaires (endométromes), la cloison recto-vaginale. Cette pathologie touche environ 6-10% des femmes en âge de procréer. Les femmes atteintes présentent souvent une dysménorrhée, des dyspareunies ainsi qu'une infertilité chez environ 30 à 40% d'entre elles. Chez les couples dont la femme est indemne de la maladie, le taux de fécondité est d'environ 15-20% chaque mois. Chez les femmes atteintes, ce taux passe à environ 2 à 10% chaque mois (21). Les mécanismes de l'infertilité dans l'endométriose sont encore mal élucidés. Parmi les causes, on retient l'environnement inflammatoire chronique délétère pour la fécondation et le développement embryonnaire, les adhérences pelviennes qui créent des occlusions tubaires (22), une mauvaise réceptivité endométriale notamment en présence d'adénomyose (23), le stress oxydatif (24). De plus une diminution de la réserve ovarienne est fréquemment observée du fait notamment des chirurgies au niveau de l'ovaire (25). L'hypothèse d'une mauvaise qualité ovocytaire chez ses patientes a été pointé par certains auteurs (26) (27) (28). En effet, en analysant les issues de FIV, une diminution du nombre d'ovocytes et du taux de fécondation sont retrouvées chez les patientes atteintes d'endométriose (29). Le modèle du don d'ovocyte a été utilisé par Simon et al., (1994) en analysant les issues de grossesse chez des patientes non atteintes d'endométriose ayant reçu des ovocytes de donneuses atteintes (30). Ces patientes avaient un taux d'implantation plus faible que les patientes receveuses d'ovocytes issues de femmes non atteintes. Pour évaluer si l'endométriose affecte la qualité des ovocytes, une étude a voulu vérifier la capacité des ovocytes à subir une maturation in vitro. Un nombre significativement plus faible d'ovocytes ont mûri in vitro jusqu'au stade métaphase 2e division dans le groupe endométriose comparé au groupe non endométriose (28). Plusieurs études relatent un défaut de steroïdogenèse via une diminution de la P450 aromatase, enzyme clé de la production d'œstrogènes (31) (32). Une diminution de l'activité de cette enzyme impacterait une dysfonction ovulatoire et un corps jaune déficient(32). L'étude de Lu et al., (2012) a comparé le taux d'E2 et l'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) de l'aromatase P450 au niveau de cellules de la granulosa en culture de 23 femmes avec et 19 sans endométriose subissant une FIV; les concentrations d'E2 dans le milieu de culture et l'expression de l'ARNm de l'aromatase P450 étaient significativement plus faibles dans le groupe endométriose par rapport au groupe témoin. (33). D'autres études attribuent cette mauvaise qualité ovocytaire à
un excès de stress oxydant (24).Le stress oxydant est lié à une mauvaise balance entre la production des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la capacité du système anti-oxydant à les neutraliser de façon efficace. La présence d'un stress oxydatif entrainant un environnement inflammatoire, il a été supposé que les ROS jouent un rôle dans l'infertilité associée à l'endométriose, maladie chronique inflammatoire, par le biais d'une altération de la qualité ovocytaire (34) D'autres médiateurs de l'inflammation ont été étudiés dans l'endométriose comme les cytokines IL-6, IL-8, TNF, VEGF (35). Cependant aucune étude ne s'est concentrée spécifiquement sur le rôle de l'IgF1 dans la qualité ovocytaire de ces patientes, qui aurait des propriétés pro et anti-inflammatoires (36)

d. Objectif de l'étude

L'objectif de cette étude est de doser l'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes atteintes et non atteintes d'endométriose et d'évaluer les discordances entre ces deux groupes cas et témoins. Pour les critères de jugement secondaires, il sera évalué les associations entre le taux d'IGF-1 avec les données générées par la prise en charge en FIV-ICSI.

II. Matériels et Méthodes

a. Population d'étude

La population d'étude est issue de l'étude ENDOFIV (Numéro ID-RCB : 2019-A02858-49).
Elle est constituée de femmes agées de 18 à 40 ans prise en charge en FIV +/- ICSI dans le
service de médecine et biologie de la reproduction du CHU d'Amiens. L'obésité, une
diminution de réserve ovarienne (AMH < 1,5 ng/ml), un syndrome des ovaires polykystiques
(défini selon les critères de Rotterdam), une hyperprolactinémie, une prise en charge en risque
viral, une maladie pelvienne inflammatoire autre que l'endométriose ou une infection génitale
haute récente de moins de 6 mois ont été des critères d'exclusion. Les patientes dont le conjoint
présente une numération spermatique inférieure à 5 millions/ml étaient également exclues. Le
diagnostic d'endométriose a été basé sur la présence d'une échographie pelvienne ou une IRM
pelvienne. Tous les stades d'endométriose étaient inclus. L'antécédent de chirurgie
d'endométriose était spécifié. Il était également recherché, au moment de la ponction, la
un excès de stress oxydant (24).Le stress oxydant est lié à une mauvaise balance entre la production des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la capacité du système anti-oxydant à les neutraliser de façon efficace. La présence d'un stress oxydatif entrainant un environnement inflammatoire, il a été supposé que les ROS jouent un rôle dans l'infertilité associée à l'endométriose, maladie chronique inflammatoire, par le biais d'une altération de la qualité ovocytaire (34) D'autres médiateurs de l'inflammation ont été étudiés dans l'endométriose comme les cytokines IL-6, IL-8, TNF, VEGF (35). Cependant aucune étude ne s'est concentrée spécifiquement sur le rôle de l'IgF1 dans la qualité ovocytaire de ces patientes, qui aurait des propriétés pro et anti-inflammatoires (36)

d. Objectif de l'étude

L'objectif de cette étude est de doser l'IGF-1 dans le liquide folliculaire de patientes atteintes et non atteintes d'endométriose et d'évaluer les discordances entre ces deux groupes cas et témoins. Pour les critères de jugement secondaires, il sera évalué les associations entre le taux d'IGF-1 avec les données générées par la prise en charge en FIV-ICSI.

II. Matériels et Méthodes

a. Population d'étude

La population d'étude est issue de l'étude ENDOFIV (Numéro ID-RCB : 2019-A02858-49).
Elle est constituée de femmes agées de 18 à 40 ans prise en charge en FIV +/- ICSI dans le
service de médecine et biologie de la reproduction du CHU d'Amiens. L'obésité, une
diminution de réserve ovarienne (AMH < 1,5 ng/ml), un syndrome des ovaires polykystiques
(défini selon les critères de Rotterdam), une hyperprolactinémie, une prise en charge en risque
viral, une maladie pelvienne inflammatoire autre que l'endométriose ou une infection génitale
haute récente de moins de 6 mois ont été des critères d'exclusion. Les patientes dont le conjoint
présente une numération spermatique inférieure à 5 millions/ml étaient également exclues. Le
diagnostic d'endométriose a été basé sur la présence d'une échographie pelvienne ou une IRM
pelvienne. Tous les stades d'endométriose étaient inclus. L'antécédent de chirurgie
d'endométriose était spécifié. Il était également recherché, au moment de la ponction, la
présence ou non d'un endométriope sur l'ovaire dont le follicule analysé était issu. Au sein du groupe témoin, la cause d'infertilité pouvait être tubaire, masculine, idiopathique ou sociétale
Un consentement oral était requis au moment de la remise d'ordonnance d'un protocole de FIV. Il leur était remis une lettre d'information (Annexe 1). Après consentement, il leur était attribué un identifiant anonymisé. Le liquide folliculaire d'un ovocyte mature était recueilli et acheminé au laboratoire pour centrifugation.

a. Protocoles de FIV+/-ICSI

Les patientes inclues étaient toutes sous protocole de stimulation en vue de réaliser une FIV+/-
ICSI. La stimulation était réalisée par des injections sous-cutanée de FSH seule ou une
association de FSH+LH et selon un protocole agoniste long ou antagoniste. L'agoniste de la
GnRH utilisé était le Décapeptyl® 0,1 mg (Ipsen, France) et les antagonistes étaient le
Fyremadel® (Ferring, Suisse) ou l'Orgalutran® (Organon, Pays-Bas). Ce protocole nécessitait
une surveillance par monitorage échographique ainsi qu'une prise de sang afin de doser
l'œstradiol, la LH et la progestérone . Le déclenchement de l'ovulation par Ovitrelle® (Merck,
Pays-Bas) avec 1 ampoule de 250ug ou Decapetyl® (3 ampoules de 0,1 mg) était décidé en
concertation dès qu'au moins 3 follicules (ou 5 si la patiente avait plus de 38 ans) avaient atteint
une taille mature. Une prise de sang était réalisée le lendemain si le déclenchement était réalisé
par Decapetyl® afin de s'assurer de son bon fonctionnement. La ponction d'ovocytes écho-
guidée était réalisée à la seringue sous anesthésie générale ou rachi-anesthésie 36h après le
déclenchement de l'ovulation.

b. Préparation des échantillons

Le jour de la ponction d'ovocytes, un seul follicule mature était prélevé pour l'étude. La
seringue était numérotée lors du prélèvement au bloc opératoire. Si la patiente faisait partie du
groupe endométriose, il était précisé la présence ou non d'endométromes. Si oui, il était précisé
le coté du follicule prélevé. Le liquide était ensuite transporté jusqu'au laboratoire dans une
mallette à 37°C. Le liquide folliculaire était récupéré après le tri ovocytaire et était centrifugé
dans les 48h pour stockage. Les prélèvements étaient tous centrifugés une première fois à 1600g
pendant 10 min à 4°C puis à 3200g pendant 20min à 4°C. Le surnageant final était ensuite
congelé à -80°C sur des tubes anonymisés.
présence ou non d'un endométriope sur l'ovaire dont le follicule analysé était issu. Au sein du groupe témoin, la cause d'infertilité pouvait être tubaire, masculine, idiopathique ou sociétale
Un consentement oral était requis au moment de la remise d'ordonnance d'un protocole de FIV. Il leur était remis une lettre d'information (Annexe 1). Après consentement, il leur était attribué un identifiant anonymisé. Le liquide folliculaire d'un ovocyte mature était recueilli et acheminé au laboratoire pour centrifugation.

a. Protocoles de FIV+/-ICSI

Les patientes inclues étaient toutes sous protocole de stimulation en vue de réaliser une FIV+/-
ICSI. La stimulation était réalisée par des injections sous-cutanée de FSH seule ou une
association de FSH+LH et selon un protocole agoniste long ou antagoniste. L'agoniste de la
GnRH utilisé était le Décapeptyl® 0,1 mg (Ipsen, France) et les antagonistes étaient le
Fyremadel® (Ferring, Suisse) ou l'Orgalutran® (Organon, Pays-Bas). Ce protocole nécessitait
une surveillance par monitorage échographique ainsi qu'une prise de sang afin de doser
l'œstradiol, la LH et la progestérone . Le déclenchement de l'ovulation par Ovitrelle® (Merck,
Pays-Bas) avec 1 ampoule de 250ug ou Decapetyl® (3 ampoules de 0,1 mg) était décidé en
concertation dès qu'au moins 3 follicules (ou 5 si la patiente avait plus de 38 ans) avaient atteint
une taille mature. Une prise de sang était réalisée le lendemain si le déclenchement était réalisé
par Decapetyl® afin de s'assurer de son bon fonctionnement. La ponction d'ovocytes écho-
guidée était réalisée à la seringue sous anesthésie générale ou rachi-anesthésie 36h après le
déclenchement de l'ovulation.

b. Préparation des échantillons

Le jour de la ponction d'ovocytes, un seul follicule mature était prélevé pour l'étude. La
seringue était numérotée lors du prélèvement au bloc opératoire. Si la patiente faisait partie du
groupe endométriose, il était précisé la présence ou non d'endométromes. Si oui, il était précisé
le coté du follicule prélevé. Le liquide était ensuite transporté jusqu'au laboratoire dans une
mallette à 37°C. Le liquide folliculaire était récupéré après le tri ovocytaire et était centrifugé
dans les 48h pour stockage. Les prélèvements étaient tous centrifugés une première fois à 1600g
pendant 10 min à 4°C puis à 3200g pendant 20min à 4°C. Le surnageant final était ensuite
congelé à -80°C sur des tubes anonymisés.
### c. Dosage de l'IGF-1

Le dosage de l'IGF-1 sur liquide folliculaire a été réalisé sur l'analyseur Siemens Immulite 2000XPi®. La méthode Immulite 2000XPi est un dosage immunométrique chimiluminescent enzymatique en phase solide. Après chargement manuel du tube dans l'automate, les étapes de l'analyse sont entièrement automatisées. Le système utilise comme phase solide les billes de polystyrène revêtues d'anticorps monoclonaux murins anti-IGF-1. Une bille est distribuée dans un godet réactionnel spécifiquement conçu pour l'incubation, le lavage et le développement de la réaction. Lorsque l'échantillon est mis à incuber avec le réactif marqué à la phosphatase alcaline (intestins de veau) conjuguée à un anticorps polyclonal de lapin anti-IGF-1, le mélange réactionnel est séparé de la bille par la centrifugation axiale du godet réactionnel. Dans la station de lavage, un maximum de 4 lavages est effectué afin que les godets réactionnels puissent être traités séquentiellement avec une synchronisation uniforme. La bille reste dans le godet réactionnel avec peu de marqueur non lié résiduel.

### d. Analyses statistiques

Un test T non paramétrique (Mann-Withney) a été réalisé afin de comparer les moyennes pour les valeurs d'intérêt entre le groupe endométriose et le groupe témoin. Les associations entre les paramètres d'intérêt ont été réalisé par un calcul du coefficient de corrélation de Pearson. La valeur p a été calculée pour ce test en prenant en compte le calcul du t-score et le degré de liberté. Un modèle de régression linéaire simple a été utilisé pour évaluer le niveau de prédiction du dosage de l'IGF1 par rapport aux valeurs d'intérêt. La significativité statistique est définie pour un p<0.05.

## III. Résultats

### a. Caractéristiques de la population

115 patientes ont été inclues dans l'étude ENDOFIV (Numéro ID-RCB : 2019-A02858-49)
Parmi les 67 patientes qui ont eu leur dosage dans le cadre de l'étude ENDOFIV, seulement
58 patientes ont eu un dosage d'IGF-1 (liquide non suffisant pour l'analyse, perte de tubes).
### c. Dosage de l'IGF-1

Le dosage de l'IGF-1 sur liquide folliculaire a été réalisé sur l'analyseur Siemens Immulite 2000XPi®. La méthode Immulite 2000XPi est un dosage immunométrique chimiluminescent enzymatique en phase solide. Après chargement manuel du tube dans l'automate, les étapes de l'analyse sont entièrement automatisées. Le système utilise comme phase solide les billes de polystyrène revêtues d'anticorps monoclonaux murins anti-IGF-1. Une bille est distribuée dans un godet réactionnel spécifiquement conçu pour l'incubation, le lavage et le développement de la réaction. Lorsque l'échantillon est mis à incuber avec le réactif marqué à la phosphatase alcaline (intestins de veau) conjuguée à un anticorps polyclonal de lapin anti-IGF-1, le mélange réactionnel est séparé de la bille par la centrifugation axiale du godet réactionnel. Dans la station de lavage, un maximum de 4 lavages est effectué afin que les godets réactionnels puissent être traités séquentiellement avec une synchronisation uniforme. La bille reste dans le godet réactionnel avec peu de marqueur non lié résiduel.

### d. Analyses statistiques

Un test T non paramétrique (Mann-Withney) a été réalisé afin de comparer les moyennes pour les valeurs d'intérêt entre le groupe endométriose et le groupe témoin. Les associations entre les paramètres d'intérêt ont été réalisé par un calcul du coefficient de corrélation de Pearson. La valeur p a été calculée pour ce test en prenant en compte le calcul du t-score et le degré de liberté. Un modèle de régression linéaire simple a été utilisé pour évaluer le niveau de prédiction du dosage de l'IGF1 par rapport aux valeurs d'intérêt. La significativité statistique est définie pour un p<0.05.

## III. Résultats

### a. Caractéristiques de la population

115 patientes ont été inclues dans l'étude ENDOFIV (Numéro ID-RCB : 2019-A02858-49)
Parmi les 67 patientes qui ont eu leur dosage dans le cadre de l'étude ENDOFIV, seulement
58 patientes ont eu un dosage d'IGF-1 (liquide non suffisant pour l'analyse, perte de tubes).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4: Flow chart</figcaption></figure>

La population d'étude est comparable sur l'âge, l'IMC, L'AMH, le taux d'FSH à J3 ainsi que la durée d'infertilité sans différence significative pour chaque élément (Tableau 1)

Aucune différence significative n'a été retrouvée sur le tabac entre les 2 groupes.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4: Flow chart</figcaption></figure>

La population d'étude est comparable sur l'âge, l'IMC, L'AMH, le taux d'FSH à J3 ainsi que la durée d'infertilité sans différence significative pour chaque élément (Tableau 1)

Aucune différence significative n'a été retrouvée sur le tabac entre les 2 groupes.
<table><caption>Tableau 1: Description de la population</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>Endométriose (n= 32)</th><th colspan="2">Témoin (n=35)</th></tr><tr><th>Moyenne ± écart-type</th><th>Moyenne ± écart-type</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><th>Age</th><td>33,688±4,028</td><td>33,886±4,886</td><td>0,841</td></tr><tr><th>IMC</th><td>23,420±4,137</td><td>23,378±3,986</td><td>0,976</td></tr><tr><th>FSH J3(mui/L)</th><td>7,529±2,855</td><td>7,070±2,126</td><td>0,834</td></tr><tr><th>AMH (ng/ml)</th><td>3,161±1,263</td><td>3,409±1,717</td><td>0,911</td></tr><tr><th>Durée de l'infertilité (année)</th><td>3,155±1,783</td><td>4,419±1,984</td><td>0,743</td></tr></tbody></table>

L'endométriose profonde avec localisation ovarienne est surreprésentée (72%) dans notre population étudiée (Figure 5).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5: Répartition de la population endométriosique en fonction de la forme d'endométriose</figcaption></figure>
<table><caption>Tableau 1: Description de la population</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>Endométriose (n= 32)</th><th colspan="2">Témoin (n=35)</th></tr><tr><th>Moyenne ± écart-type</th><th>Moyenne ± écart-type</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><th>Age</th><td>33,688±4,028</td><td>33,886±4,886</td><td>0,841</td></tr><tr><th>IMC</th><td>23,420±4,137</td><td>23,378±3,986</td><td>0,976</td></tr><tr><th>FSH J3(mui/L)</th><td>7,529±2,855</td><td>7,070±2,126</td><td>0,834</td></tr><tr><th>AMH (ng/ml)</th><td>3,161±1,263</td><td>3,409±1,717</td><td>0,911</td></tr><tr><th>Durée de l'infertilité (année)</th><td>3,155±1,783</td><td>4,419±1,984</td><td>0,743</td></tr></tbody></table>

L'endométriose profonde avec localisation ovarienne est surreprésentée (72%) dans notre population étudiée (Figure 5).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5: Répartition de la population endométriosique en fonction de la forme d'endométriose</figcaption></figure>
b. Critère de jugement principal

Il n'existe pas de différence significative dans le dosage de l'IgF1 entre le groupe cas et témoin.

<table><caption>Tableau 2: Test non paramétrique évaluant la distribution des valeurs du dosage de l'IGF1 folliculaire entre les deux groupes</caption><thead><tr><th></th><th>Endométriose</th><th>Témoin</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>N= 26</td><td>N= 32</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Moyenne ± Ecart-type</td><td>Moyenne ± Ecart-type</td><td>p value</td></tr><tr><td>IGF-1 (ng/mL)</td><td>114,7±14,728</td><td>105,154±30,287</td><td>0,836</td></tr></tbody></table>

c. Critères de jugement secondaires

Il existe un corrélation négative significative entre l'IGF-1 folliculaire et les taux de maturité ovocytaire et de fécondation dans le groupe endométriose. Il existe une corrélation négative entre l'IGF-1 et le taux d'œstradiol au déclenchement dans le groupe témoin comme dans le groupe population totale. En revanche, aucune corrélation n'a été retrouvée concernant le taux de blastulation et le nombre d'embryon utile (Tableau 3).

<table><caption>Tableau 3: Calcul du coefficient de corrélation entre l'IGF1 (ng/mL) et les paramètres de la FIV-ICSI</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Endométriose<br>N= 26</th><th colspan="2">Témoin<br>N= 32</th><th colspan="2">Population<br>totale</th></tr><tr><th>coef<br>corr</th><th>p value</th><th>coef<br>corr</th><th>p value</th><th>coef<br>corr</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Taux d'oestradiol au<br>déclenchement (%)</td><td>0,104</td><td>0,577</td><td>-0,434</td><td><span style="color:red;">0,009</span></td><td>-0,283</td><td><span style="color:red;">0,023</span></td></tr><tr><td>Nombre d'ovocytes matures (n)</td><td>-0,117</td><td>0,532</td><td>-0,039</td><td>0,824</td><td>-0,002</td><td>0,986</td></tr><tr><td>Taux de maturité ovocytaire (%)</td><td>-0,352</td><td><span style="color:red;">0,05</span></td><td>-0,105</td><td>0,547</td><td>-0,094</td><td>0,462</td></tr><tr><td>Taux d'ovocyte avec anomalies<br>morphologiques (%)</td><td>0,149</td><td>0,423</td><td>-0,030</td><td>0,863</td><td>0,038</td><td>0,764</td></tr><tr><td>Taux de fécondation (%)</td><td>-0,493</td><td><span style="color:red;">0,005</span></td><td>-0,125</td><td>0,474</td><td>-0,202</td><td>0,110</td></tr><tr><td>Taux de blastulation (%)</td><td>-0,266</td><td>0,148</td><td>0,056</td><td>0,750</td><td>-0,050</td><td>0,694</td></tr><tr><td>Nombre d'embryon utile (n)</td><td>-0,130</td><td>0,486</td><td>-0,029</td><td>0,869</td><td>-0,044</td><td>0,729</td></tr></tbody></table>
b. Critère de jugement principal

Il n'existe pas de différence significative dans le dosage de l'IgF1 entre le groupe cas et témoin.

<table><caption>Tableau 2: Test non paramétrique évaluant la distribution des valeurs du dosage de l'IGF1 folliculaire entre les deux groupes</caption><thead><tr><th></th><th>Endométriose</th><th>Témoin</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>N= 26</td><td>N= 32</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Moyenne ± Ecart-type</td><td>Moyenne ± Ecart-type</td><td>p value</td></tr><tr><td>IGF-1 (ng/mL)</td><td>114,7±14,728</td><td>105,154±30,287</td><td>0,836</td></tr></tbody></table>

c. Critères de jugement secondaires

Il existe un corrélation négative significative entre l'IGF-1 folliculaire et les taux de maturité ovocytaire et de fécondation dans le groupe endométriose. Il existe une corrélation négative entre l'IGF-1 et le taux d'œstradiol au déclenchement dans le groupe témoin comme dans le groupe population totale. En revanche, aucune corrélation n'a été retrouvée concernant le taux de blastulation et le nombre d'embryon utile (Tableau 3).

<table><caption>Tableau 3: Calcul du coefficient de corrélation entre l'IGF1 (ng/mL) et les paramètres de la FIV-ICSI</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Endométriose</th><th colspan="2">Témoin</th><th colspan="2">Population totale</th></tr><tr><th colspan="2">N= 26</th><th colspan="2">N= 32</th><th colspan="2"></th></tr><tr><th></th><th>coef corr</th><th>p value</th><th>coef corr</th><th>p value</th><th>coef corr</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Taux d'oestradiol au déclenchement (%)</td><td>0,104</td><td>0,577</td><td>-0,434</td><td><span style="color:red;">0,009</span></td><td>-0,283</td><td><span style="color:red;">0,023</span></td></tr><tr><td>Nombre d'ovocytes matures (n)</td><td>-0,117</td><td>0,532</td><td>-0,039</td><td>0,824</td><td>-0,002</td><td>0,986</td></tr><tr><td>Taux de maturité ovocytaire (%)</td><td>-0,352</td><td><span style="color:red;">0,05</span></td><td>-0,105</td><td>0,547</td><td>-0,094</td><td>0,462</td></tr><tr><td>Taux d'ovocyte avec anomalies morphologiques (%)</td><td>0,149</td><td>0,423</td><td>-0,030</td><td>0,863</td><td>0,038</td><td>0,764</td></tr><tr><td>Taux de fécondation (%)</td><td>-0,493</td><td><span style="color:red;">0,005</span></td><td>-0,125</td><td>0,474</td><td>-0,202</td><td>0,110</td></tr><tr><td>Taux de blastulation (%)</td><td>-0,266</td><td>0,148</td><td>0,056</td><td>0,750</td><td>-0,050</td><td>0,694</td></tr><tr><td>Nombre d'embryon utile (n)</td><td>-0,130</td><td>0,486</td><td>-0,029</td><td>0,869</td><td>-0,044</td><td>0,729</td></tr></tbody></table>
A partir des résultats de l'étude de corrélation (Tableau 3), les valeurs significatives (taux de maturité et fécondation) ont été inclues dans un modèle de régression linéaire simple. Ce modèle nous montre que la valeur de l'IGF-1 folliculaire n'est pas prédictive du taux de maturité ovocytaire (R² = 0,0075) et du taux de fécondation (R² = 0,1062).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 6: Régression linéaire simple associant le dosage de l'IGF1 (ng/mL) avec le taux de maturité ovocytaire en bleu et le taux de fécondation en rouge**</figcaption></figure>

Chez les patientes avec endométriose, aucune différence significative du taux d'IgF1 n'a été retrouvée selon la présence ou non d'un endométriose du côté du follicule ponctionné (Tableau 4)

<table><caption>**Tableau 4: Comparaison des valeurs du dosage de l'IGF1 en fonction de la présence d'un endométriose sur l'ovaire ponctionné**</caption><thead><tr><th></th><th>PONCTION COTE ENDOMETRIOME</th><th>ABSENCE D'ENDOMETRIOME COTE PONCTION</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>n=15</td><td>n=11</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Moyenne ± ET</td><td>Moyenne ± ET</td><td>p-value</td></tr><tr><td>IgF1 (ng/mL)</td><td>98,53± 18,70</td><td>84,3±19,17</td><td>0,107</td></tr></tbody></table>
A partir des résultats de l'étude de corrélation (Tableau 3), les valeurs significatives (taux de maturité et fécondation) ont été inclues dans un modèle de régression linéaire simple. Ce modèle nous montre que la valeur de l'IGF-1 folliculaire n'est pas prédictive du taux de maturité ovocytaire (R² = 0,0075) et du taux de fécondation (R² = 0,1062).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6: Régression linéaire simple associant le dosage de l'IGF1 (ng/mL) avec le taux de maturité ovocytaire en bleu et le taux de fécondation en rouge</figcaption></figure>

Chez les patientes avec endométriose, aucune différence significative du taux d'IgF1 n'a été retrouvée selon la présence ou non d'un endométriose du côté du follicule ponctionné (Tableau 4)

<table><caption>Tableau 4: Comparaison des valeurs du dosage de l'IGF1 en fonction de la présence d'un endométriose sur l'ovaire ponctionné</caption><thead><tr><th></th><th>PONCTION COTE ENDOMETRIOME</th><th>ABSENCE D'ENDOMETRIOME COTE PONCTION</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>n=15</td><td>n=11</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Moyenne ± ET</td><td>Moyenne ± ET</td><td>p-value</td></tr><tr><td>IgF1 (ng/mL)</td><td>98,53± 18,70</td><td>84,3±19,17</td><td>0,107</td></tr></tbody></table>
# IV. Discussion

## a. Comparaison avec la littérature

Cette étude ne retrouve pas de différence significative sur le taux d'IGF-1 folliculaire entre le groupe endométriose et le groupe sans endométriose. Cette observation est en accord avec une autre étude ayant pour but d'élucider le rôle de l'IGF-1 dans l'endométriose (37). A la différence de notre étude, une distinction avait été faite entre l'endométriose légère et l'endométriose sévère (37). Nous n'avons pas pu réaliser cette évaluation en sous-groupe étant donné la taille de l'effectif et la surreprésentation de l'endométriose profonde dans notre cohorte. En comparaison, une étude Tchèque mesurant le taux d'IGF-1 dans un groupe de femmes sans infertilité et un groupe de femmes avec infertilité toutes causes confondues, avait trouvé un taux d'IGF-1 significativement plus bas dans le groupe avec infertilité (129 vs 109 ng/mL) (38). Avec une analyse en sous-groupes, le taux d'IGF-1 était également plus faible dans le groupe avec endométriose comparé aux femmes sans infertilité (108ng/mL). Cependant, ces résultats contradictoires ne nous permettent pas de présager sur la qualité ovocytaire à partir d'un taux d'IGF-1. Il n'est effectivement pas établi dans la littérature si un taux d'IGF-1 folliculaire élevé est associé à une meilleure ou moins bonne qualité ovocytaire.

Dans notre étude, aucune corrélation n'a été retrouvée entre le taux de CCO, la maturité ovocytaire, le taux d'ovocytes anormaux et le taux d'IGF-1, dans aucun des 2 groupes. Des résultats similaires ont été retrouvés dans l'étude de Cunha et al.,(2003). Cependant, Dans l'étude de Tzu-Hao Wang et al.,(2006) les auteurs retrouvent de façon significative une association entre un taux d'échec de développement à J3 et un taux folliculaire d'IgF1 plus élevé (39). Dans d'autres études, le taux d'IGF-1 est positivement corrélé avec la maturité ovocytaire (40)(41). En étudiant le taux de fécondation, notre étude a mis en évidence une corrélation négative dans le groupe endométriose entre celle-ci et le taux d'IGF-1. Cette corrélation n'a pas été retrouvée dans d'autres études. En revanche, une étude non focalisée sur l'endométriose, montrait également qu'il n'y avait pas d'association entre le taux d'IGF-1 et le taux de fécondation(42). En effet ils avaient comparé le taux d'IGF-1 dans trois groupes différents : un groupe d'ovocytes ayant obtenu une fécondation, un groupe avec fécondation anormale et un groupe avec échec de fécondation. Aucune différence significative n'a été retrouvée.
# IV. Discussion

## a. Comparaison avec la littérature

Cette étude ne retrouve pas de différence significative sur le taux d'IGF-1 folliculaire entre le groupe endométriose et le groupe sans endométriose. Cette observation est en accord avec une autre étude ayant pour but d'élucider le rôle de l'IGF-1 dans l'endométriose (37). A la différence de notre étude, une distinction avait été faite entre l'endométriose légère et l'endométriose sévère (37). Nous n'avons pas pu réaliser cette évaluation en sous-groupe étant donné la taille de l'effectif et la surreprésentation de l'endométriose profonde dans notre cohorte. En comparaison, une étude Tchèque mesurant le taux d'IGF-1 dans un groupe de femmes sans infertilité et un groupe de femmes avec infertilité toutes causes confondues, avait trouvé un taux d'IGF-1 significativement plus bas dans le groupe avec infertilité (129 vs 109 ng/mL) (38). Avec une analyse en sous-groupes, le taux d'IGF-1 était également plus faible dans le groupe avec endométriose comparé aux femmes sans infertilité (108ng/mL). Cependant, ces résultats contradictoires ne nous permettent pas de présager sur la qualité ovocytaire à partir d'un taux d'IGF-1. Il n'est effectivement pas établi dans la littérature si un taux d'IGF-1 folliculaire élevé est associé à une meilleure ou moins bonne qualité ovocytaire.

Dans notre étude, aucune corrélation n'a été retrouvée entre le taux de CCO, la maturité ovocytaire, le taux d'ovocytes anormaux et le taux d'IGF-1, dans aucun des 2 groupes. Des résultats similaires ont été retrouvés dans l'étude de Cunha et al.,(2003). Cependant, Dans l'étude de Tzu-Hao Wang et al.,(2006) les auteurs retrouvent de façon significative une association entre un taux d'échec de développement à J3 et un taux folliculaire d'IgF1 plus élevé (39). Dans d'autres études, le taux d'IGF-1 est positivement corrélé avec la maturité ovocytaire (40)(41). En étudiant le taux de fécondation, notre étude a mis en évidence une corrélation négative dans le groupe endométriose entre celle-ci et le taux d'IGF-1. Cette corrélation n'a pas été retrouvée dans d'autres études. En revanche, une étude non focalisée sur l'endométriose, montrait également qu'il n'y avait pas d'association entre le taux d'IGF-1 et le taux de fécondation(42). En effet ils avaient comparé le taux d'IGF-1 dans trois groupes différents : un groupe d'ovocytes ayant obtenu une fécondation, un groupe avec fécondation anormale et un groupe avec échec de fécondation. Aucune différence significative n'a été retrouvée.
Une autre étude de Mehta et al., (2013) étudiant une population prise en charge en FIV+/- ICSI a montré qu'un taux d'IGF-1 folliculaire élevé (cut off à 59ng/mL) est associé à des taux plus élevés de fécondation, de blastulation et de bonne qualité embryonnaire, comparé au groupe avec un taux d'IGF-1 plus faible. Le taux de grossesse clinique (38.33 vs. 20%, P = 0.0272) était également plus élevé dans le groupe avec un taux d'IGF-1 plus élevé (43). De plus, une corrélation négative a été retrouvée entre l'IGF-1 folliculaire et l'oestradiol tout groupe confondu. L'étude de Pellegrini et al., (1995) ne retrouvait elle aucune corrélation entre ces 2 facteurs mais retrouvait une corrélation négative significative entre l'oestradiol folliculaire et l'IGF-1 folliculaire (44). Enfin, selon une méta-analyse, une surstimulation avec de l'IGF-1 conduirait à une détérioration de la qualité ovocytaire (20).

b. Forces et limites de l'étude

Quelques études se sont intéressées au lien entre IGF-1 et qualité ovocytaire mais seulement une seule autre au lien entre IGF-1 et endométriose (37). Cependant cette autre étude comparait la population atteinte d'endométriose avec une population présentant une infertilité tubaire, ce qui pourrait éventuellement être un biais sur la qualité des ovocytes car la présence d'un hydrosalpinx entrainerait une baisse du taux de fécondation (45). Le BMI > 30 n'était pas un facteur d'exclusion ; or d'après Snider et al., (2019), l'obésité réduirait la qualité des ovocytes (8). Utiliser un seul follicule mature pour le dosage et non un pool de follicules constitue une force de l'étude. En effet la présence de follicules à différents stades de maturité constituerait un biais et le taux varierait en fonction de la réponse folliculaire de chaque patiente (46). Il peut être reproché à cette étude un manque de puissance en lien avec l'effectif limité. L'issue de grossesse n'a pu être analysée car aucune valeur seuil pour l'IGF-1 ne fait consensus. Une étude a placé un cut-off à 59 ng/mL (43) tandis que d'autres auteurs l'ont placé à 72 ng/mL (47) voire 132 ng/mL (48). Seuls des cycles stimulés ont été pris en compte dans cette étude, ce qui ne permet pas de généraliser ces résultats à l'ensemble des patientes. Mais, d'après Pellegrin et al., (1995) il n'y a pas de différence significative entre un cycle stimulé et spontané sur le taux d'IGF-1. Il n'a pas été retrouvée non plus de différence entre les types de gonadotrophines selon cette même étude (44). De plus, le dosage sur du liquide folliculaire peut être critiqué car la concentration d'IGF-1 pourrait être uniquement dû à une diffusion du plasma (44). Enfin, les patientes endométriosiques n'ont pas été séparées selon leur stade.
Une autre étude de Mehta et al., (2013) étudiant une population prise en charge en FIV+/- ICSI a montré qu'un taux d'IGF-1 folliculaire élevé (cut off à 59ng/mL) est associé à des taux plus élevés de fécondation, de blastulation et de bonne qualité embryonnaire, comparé au groupe avec un taux d'IGF-1 plus faible. Le taux de grossesse clinique (38.33 vs. 20%, P = 0.0272) était également plus élevé dans le groupe avec un taux d'IGF-1 plus élevé (43). De plus, une corrélation négative a été retrouvée entre l'IGF-1 folliculaire et l'oestradiol tout groupe confondu. L'étude de Pellegrini et al., (1995) ne retrouvait elle aucune corrélation entre ces 2 facteurs mais retrouvait une corrélation négative significative entre l'oestradiol folliculaire et l'IGF-1 folliculaire (44). Enfin, selon une méta-analyse, une surstimulation avec de l'IGF-1 conduirait à une détérioration de la qualité ovocytaire (20).

## b. Forces et limites de l'étude

Quelques études se sont intéressées au lien entre IGF-1 et qualité ovocytaire mais seulement une seule autre au lien entre IGF-1 et endométriose (37). Cependant cette autre étude comparait la population atteinte d'endométriose avec une population présentant une infertilité tubaire, ce qui pourrait éventuellement être un biais sur la qualité des ovocytes car la présence d'un hydrosalpinx entrainerait une baisse du taux de fécondation (45). Le BMI > 30 n'était pas un facteur d'exclusion ; or d'après Snider et al., (2019), l'obésité réduirait la qualité des ovocytes (8). Utiliser un seul follicule mature pour le dosage et non un pool de follicules constitue une force de l'étude. En effet la présence de follicules à différents stades de maturité constituerait un biais et le taux varierait en fonction de la réponse folliculaire de chaque patiente (46). Il peut être reproché à cette étude un manque de puissance en lien avec l'effectif limité. L'issue de grossesse n'a pu être analysée car aucune valeur seuil pour l'IGF-1 ne fait consensus. Une étude a placé un cut-off à 59 ng/mL (43) tandis que d'autres auteurs l'ont placé à 72 ng/mL (47) voire 132 ng/mL (48). Seuls des cycles stimulés ont été pris en compte dans cette étude, ce qui ne permet pas de généraliser ces résultats à l'ensemble des patientes. Mais, d'après Pellegrin et al., (1995) il n'y a pas de différence significative entre un cycle stimulé et spontané sur le taux d'IGF-1. Il n'a pas été retrouvée non plus de différence entre les types de gonadotrophines selon cette même étude (44). De plus, le dosage sur du liquide folliculaire peut être critiqué car la concentration d'IGF-1 pourrait être uniquement dû à une diffusion du plasma (44). Enfin, les patientes endométriosiques n'ont pas été séparées selon leur stade.
L'étude de Barnhart et al (2002) montrait des associations négatives plus importante sur les issues de FIV chez les femmes atteintes sévèrement. Il serait donc intéressant de comparer le taux d'IGF-1 entre les patientes ayant une atteinte légère et une atteinte sévère.

## V. Conclusion

Le but de cette étude consistait à évaluer si le taux d'IgF1 folliculaire était différent chez les patientes atteintes d'endométriose et ainsi en évaluer l'impact sur la qualité ovocytaire. En effet aucune étude n'a mis en avant une preuve irréfutable d'un impact sur la qualité ovocytaire dans l'endométriose. Notre étude n'a pas mis en évidence de différence significative du taux d'IgF1 entre le groupe endométriose et le groupe contrôle. Nous n'avons pas non plus montré de différence en terme d'issue de FIV/ICSI selon le taux entre les 2 groupes hormis une corrélation négative entre l'IgF1 et le taux de maturité ovocytaire et de fécondation. Une corrélation négative a également été retrouvée entre l'IgF1 et le taux d'Oestradiol au déclenchement. L'absence de différence peut s'expliquer notamment par un faible effectif. Une étude de plus grande ampleur serait à réaliser afin d'appuyer nos résultats.
L'étude de Barnhart et al (2002) montrait des associations négatives plus importante sur les issues de FIV chez les femmes atteintes sévèrement. Il serait donc intéressant de comparer le taux d'IGF-1 entre les patientes ayant une atteinte légère et une atteinte sévère.

## V. Conclusion

Le but de cette étude consistait à évaluer si le taux d'IgF1 folliculaire était différent chez les patientes atteintes d'endométriose et ainsi en évaluer l'impact sur la qualité ovocytaire. En effet aucune étude n'a mis en avant une preuve irréfutable d'un impact sur la qualité ovocytaire dans l'endométriose. Notre étude n'a pas mis en évidence de différence significative du taux d'IgF1 entre le groupe endométriose et le groupe contrôle. Nous n'avons pas non plus montré de différence en terme d'issue de FIV/ICSI selon le taux entre les 2 groupes hormis une corrélation négative entre l'IgF1 et le taux de maturité ovocytaire et de fécondation. Une corrélation négative a également été retrouvée entre l'IgF1 et le taux d'Oestradiol au déclenchement. L'absence de différence peut s'expliquer notamment par un faible effectif. Une étude de plus grande ampleur serait à réaliser afin d'appuyer nos résultats.
## Liste des Figures

<table><tr><td>Figure 1: Représentation schématique d'un follicule antral selon Prins et al., (2023)</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 2: Représentation du protocole d'évaluation microscopique de la morphologie ovocytaire selon Ozturk et al., (2020)</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 3: Représentation schématique des voies de signalisation cellulaire médiée par l'IGF-1.(20)</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 4: Flow chart</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 5: Répartition de la population endométriosique en fonction de la forme d'endométriose</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 6: Régression linéaire simple associant le dosage de l'IGF1 (ng/mL) avec le taux de maturité ovocytaire en bleu et le taux de fécondation en rouge</td><td>28</td></tr></table>

## Liste des Tableaux

<table><tr><td>Tableau 1: Description de la population</td><td>26</td></tr><tr><td>Tableau 2: Test non paramétrique évaluant la distribution des valeurs du dosage de l'IGF1 folliculaire entre les deux groupes</td><td>27</td></tr><tr><td>Tableau 3: Calcul du coefficient de corrélation entre l'IGF1 (ng/mL) et les paramètres de la FIV-ICSI</td><td>27</td></tr><tr><td>Tableau 4: Comparaison des valeurs du dosage de l'IGF1 en fonction de la présence d'un endométrioome sur l'ovaire ponctionné</td><td>28</td></tr></table>
## Liste des Figures

<table><tr><td>Figure 1: Représentation schématique d'un follicule antral selon Prins et al., (2023)</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 2: Représentation du protocole d'évaluation microscopique de la morphologie ovocytaire selon Ozturk et al., (2020)</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 3: Représentation schématique des voies de signalisation cellulaire médiée par l'IGF-1.(20)</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 4: Flow chart</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 5: Répartition de la population endométriosique en fonction de la forme d'endométriose</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 6: Régression linéaire simple associant le dosage de l'IGF1 (ng/mL) avec le taux de maturité ovocytaire en bleu et le taux de fécondation en rouge</td><td>28</td></tr></table>

## Liste des Tableaux

<table><tr><td>Tableau 1: Description de la population</td><td>26</td></tr><tr><td>Tableau 2: Test non paramétrique évaluant la distribution des valeurs du dosage de l'IGF1 folliculaire entre les deux groupes</td><td>27</td></tr><tr><td>Tableau 3: Calcul du coefficient de corrélation entre l'IGF1 (ng/mL) et les paramètres de la FIV-ICSI</td><td>27</td></tr><tr><td>Tableau 4: Comparaison des valeurs du dosage de l'IGF1 en fonction de la présence d'un endométrioome sur l'ovaire ponctionné</td><td>28</td></tr></table>
Bibliographie

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18. Scheffler F, Vandecandelaere A, Soyez M, Bosquet D, Lefranc E, Copin H, et al. Follicular GH and IGF1 Levels Are Associated With Oocyte Cohort Quality: A Pilot Study. Front Endocrinol. 1 déc 2021;12:793621.
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22. De Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. The Lancet. août 2010;376(9742):730-8.

23. Bourdon M, Santulli P, Bordonne C, Millisher AE, Maitrot-Mantelet L, Maignien C, et al. Presence of adenomyosis at MRI reduces live birth rates in ART cycles for endometriosis. Hum Reprod. 30 juin 2022;37(7):1470-9.

24. Szczepańska M, Koźlik J, Skrzypczak J, Mikołajczyk M. Oxidative stress may be a piece in the endometriosis puzzle. Fertil Steril. juin 2003;79(6):1288-93.

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28. Goud PT, Goud AP, Joshi N, Puscheck E, Diamond MP, Abu-Soud HM. Dynamics of nitric oxide, altered follicular microenvironment, and oocyte quality in women with endometriosis. Fertil Steril. juill 2014;102(1):151-159.e5.

29. Rossi AC, Prefumo F. The effects of surgery for endometriosis on pregnancy outcomes following in vitro fertilization and embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. sept 2016;294(3):647-55.

30. Simón C, Gutiérrez A, Vidal A, de los Santos MJ, Tarín JJ, Remohí J, et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod Oxf Engl. avr 1994;9(4):725-9.

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32. Harlow CR, Cahill DJ, Maile LA, Talbot WM, Mears J, Wardle PG, et al. Reduced preovulatory granulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 1 janv 1996;81(1):426-9.

33. Lu X, Wu Y, Gao XH, Wang YW, Wang L, Sun XX. Effect of letrozole on estradiol production and P450 aromatase messenger RNA expression of cultured luteinized granulosa cells from women with and without endometriosis. Fertil Steril. 1 juill 2012;98(1):131-5.

34. Singh AK, Chattopadhyay R, Chakravarty B, Chaudhury K. Markers of oxidative stress in follicular fluid of women with endometriosis and tubal infertility undergoing IVF. Reprod Toxicol Elmsford N. déc 2013;42:116-24.

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37. Cunha-Filho JSL, Lemos NA, Freitas FM, Kiefer K, Faller M, Passos EP. Insulin-like
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21. Hughes EG, Fedorkow DM, Collins JA. A quantitative overview of controlled trials in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril. mai 1993;59(5):963-70.

22. De Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. The Lancet. août 2010;376(9742):730-8.

23. Bourdon M, Santulli P, Bordonne C, Millisher AE, Maitrot-Mantelet L, Maignien C, et al. Presence of adenomyosis at MRI reduces live birth rates in ART cycles for endometriosis. Hum Reprod. 30 juin 2022;37(7):1470-9.

24. Szczepańska M, Koźlik J, Skrzypczak J, Mikołajczyk M. Oxidative stress may be a piece in the endometriosis puzzle. Fertil Steril. juin 2003;79(6):1288-93.

25. Biacchiardi CP, Piane LD, Camanni M, Deltetto F, Delpiano EM, Marchino GL, et al. Laparoscopic stripping of endometriomas negatively affects ovarian follicular reserve even if performed by experienced surgeons. Reprod Biomed Online. déc 2011;23(6):740-6.

26. Sanchez AM, Vanni VS, Bartiromo L, Papaleo E, Zilberberg E, Candiani M, et al. Is the oocyte quality affected by endometriosis? A review of the literature. J Ovarian Res. 12 juill 2017;10:43.

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29. Rossi AC, Prefumo F. The effects of surgery for endometriosis on pregnancy outcomes following in vitro fertilization and embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. sept 2016;294(3):647-55.

30. Simón C, Gutiérrez A, Vidal A, de los Santos MJ, Tarín JJ, Remohí J, et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod Oxf Engl. avr 1994;9(4):725-9.

31. de Abreu LG, Romão GS, Reis RMD, Ferriani RA, de Sá MFS, Moura MD de. Reduced aromatase activity in granulosa cells of women with endometriosis undergoing assisted reproduction techniques. Gynecol Endocrinol. 1 janv 2006;22(8):432-6.

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35. Barcz E, Milewski Ł, Dziunycz P, Kamiński P, Płoski R, Malejczyk J. Peritoneal cytokines and adhesion formation in endometriosis: an inverse association with vascular endothelial growth factor concentration. Fertil Steril. juin 2012;97(6):1380-1386.e1.

36. Witkowska-Sędek E, Pyrżak B. Chronic inflammation and the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis. Cent-Eur J Immunol. 2020;45(4):469-75.

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38. Kucera R, Babuska V, Ulcova-Gallova Z, Kulda V, Topolcan O. Follicular fluid levels of anti-Müllerian hormone, insulin-like growth factor 1 and leptin in women with fertility disorders. Syst Biol Reprod Med. 4 mai 2018;64(3):220-3.

39. Wang TH, Chang CL, Wu HM, Chiu YM, Chen CK, Wang HS. Insulin-like growth factor-II (IGF-II), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3), and IGFBP-4 in follicular fluid are associated with oocyte maturation and embryo development. Fertil Steril. 1 nov 2006;86(5):1392-401.

40. Artini PG, Battaglia C, D'Ambrogio G, Barreca A, Droghini F, Volpe A, et al. Relationship between human oocyte maturity, fertilization and follicular fluid growth factors. Hum Reprod Oxf Engl. mai 1994;9(5):902-6.

41. Oosterhuis GJ, Vermes I, Lambalk CB, Michgelsen HW, Schoemaker J. Insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF binding protein-3 concentrations in fluid from human stimulated follicles. Hum Reprod Oxf Engl. févr 1998;13(2):285-9.

42. Asimakopoulos B, Abu-Hassan D, Metzen E, Al-Hasani S, Diedrich K, Nikolettos N. The levels of steroid hormones and cytokines in individual follicles are not associated with the fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 1 juill 2008;90(1):60-4.

43. Mehta BN, Chimote NM, Chimote MN, Chimote NN, Nath NM. Follicular fluid insulin like growth factor-1 (FF IGF-1) is a biochemical marker of embryo quality and implantation rates in in vitro fertilization cycles. J Hum Reprod Sci. 2013;6(2):140-6.

44. Pellegrini S, Fuzzi B, Pratesi S, Mannelli M, Criscuoli L, Messeri G, et al. Physiology: In-vivo studies on ovarian insulin-like growth factor I concentrations in human preovulatory follicles and human ovarian circulation. Hum Reprod. 1 juin 1995;10(6):1341-5.

45. Thongyou Y, Somsak P, Piromlertamorn W, Sanmee U. Effect of human hydrosalpinx fluid in fertilization rate of mouse oocyte and embryo quality. JBRA Assist Reprod. 30 mars 2023;27(1):20-4.

46. Eden JA, Jones J, Carter GD, Alaghband-Zadeh J. A comparison of follicular fluid levels of insulin-like growth factor-1 in normal dominant and cohort follicles, polycystic and multicystic ovaries. Clin Endocrinol (Oxf). sept 1988;29(3):327-36.

47. Man L, Lekovich J, Canon C, Rosenwaks Z, James D. Cycle day 2 insulin-like growth factor-1 serum levels as a prognostic tool to predict controlled ovarian hyperstimulation outcomes in poor responders. Fertil Steril. juin 2020;113(6):1205-14.

48. Gleicher N, Darmon SK, Molinari E, Patrizio P, Barad DH. Importance of IGF-I levels in IVF: potential relevance for growth hormone (GH) supplementation. J Assist Reprod Genet. févr 2022;39(2):409-16.
growth factor (IGF)-1 and IGF binding protein-1 and -3 in the follicular fluid of infertile patients with endometriosis. Hum Reprod. 1 févr 2003;18(2):423-8.

38. Kucera R, Babuska V, Ulcova-Gallova Z, Kulda V, Topolcan O. Follicular fluid levels of anti-Müllerian hormone, insulin-like growth factor 1 and leptin in women with fertility disorders. Syst Biol Reprod Med. 4 mai 2018;64(3):220-3.

39. Wang TH, Chang CL, Wu HM, Chiu YM, Chen CK, Wang HS. Insulin-like growth factor-II (IGF-II), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3), and IGFBP-4 in follicular fluid are associated with oocyte maturation and embryo development. Fertil Steril. 1 nov 2006;86(5):1392-401.

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43. Mehta BN, Chimote NM, Chimote MN, Chimote NN, Nath NM. Follicular fluid insulin like growth factor-1 (FF IGF-1) is a biochemical marker of embryo quality and implantation rates in in vitro fertilization cycles. J Hum Reprod Sci. 2013;6(2):140-6.

44. Pellegrini S, Fuzzi B, Pratesi S, Mannelli M, Criscuoli L, Messeri G, et al. Physiology: In-vivo studies on ovarian insulin-like growth factor I concentrations in human preovulatory follicles and human ovarian circulation. Hum Reprod. 1 juin 1995;10(6):1341-5.

45. Thongyou Y, Somsak P, Piromlertamorn W, Sanmee U. Effect of human hydrosalpinx fluid in fertilization rate of mouse oocyte and embryo quality. JBRA Assist Reprod. 30 mars 2023;27(1):20-4.

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47. Man L, Lekovich J, Canon C, Rosenwaks Z, James D. Cycle day 2 insulin-like growth factor-1 serum levels as a prognostic tool to predict controlled ovarian hyperstimulation outcomes in poor responders. Fertil Steril. juin 2020;113(6):1205-14.

48. Gleicher N, Darmon SK, Molinari E, Patrizio P, Barad DH. Importance of IGF-I levels in IVF: potential relevance for growth hormone (GH) supplementation. J Assist Reprod Genet. févr 2022;39(2):409-16.
# Annexe

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## LETTRE D'INFORMATION DE LA PATIENTE POUR LA PARTICIPATION A UNE RECHERCHE IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE DE TYPE 2

Dosage de l'ADN libre circulant dans la plasma et le liquide folliculaire chez des patientes atteintes d'endométrie prises en charge en FIV+/ICSI

**Promoteur:** CHU Amiens-Picardie
80054 Amiens Cedex 1

**Investigateur Principal:**

Dr Cabry Rosalie
Biologie et médecine de la reproduction
CHU Amiens Picardie
80054 Amiens
Tél: 03 22 08 73 68

Madame, Monsieur,

Dans le cadre de votre suivi pour Assistance Médicale à la Procédation(AMP), le docteur ____________ vous propose de participer à une recherche impliquant la personne humaine à risques et contraintes minimes dont le CHU Amiens-Picardie est le promoteur.

Il nous parait intéressant de mener cette étude auprès de personnes orientées pour une prise en charge de protocole FIV-/ICSI pour améliorer nos connaissances sur les problèmes d'infertilité chez les patientes atteintes d'endométrie.

Avant de prendre une décision, il est important que vous lisez attentivement ces pages qui vous apporterez les informations nécessaires concernant les différents aspects de cette recherche. N'hésitez pas lui à poser toutes les questions que vous jugerez utiles.

Votre décision de participer à l'étude est entièrement volontaire. **Vous pouvez vous retirer de cette étude à n'importe quel moment.** Si de nouvelles informations, pouvant influencer votre décision de poursuivre votre participation, devaient disponibles pendant l'étude, vous en seriez auscrit informe.

Afin de prendre en compte les décisions, vous pourrez être accompagné(e) de la personne de confiance que vous aurez désigné.

### 1. Pourquoi cette recherche ?

Cette étude a pour but d'améliorer les connaissances sur la qualité des ovocytes chez les patientes pris en charge en AMP et notamment dans la pathologie de l'endométrie. Pour l'instant, nous évaluons la qualité ovocytée sur des critères morphologiques lors d'observation au microscope.

L'objectif de cette recherche est d'élaborer une modelisation biologique à doser dans le liquide folliculaire ou dans le sang qui serait utilisé comme un facteur prédictif de la qualité ovocytée et de la réussite de la prise en charge d'aide médicale à la procrésation.

### 2. Quel est l'objectif de cette recherche ?

L'objectif de cette recherche est de comparer la quantité d'ADN circulant (d'élément génétique) dans le sang et dans le liquide folliculaire des patientes atteintes d'endométrie et prises en charge en FIV+/ICSI par rapport aux autres patientes non atteintes d'endométrie prises en charge en FIV+/ICSI.

Ce dosage a pour but de rechercher une apoptose accrue des cellules de la granulosa probablement en lien avec un stress oxydant accrue dans cette pathologie.

Nous souhaitons aussi comparer cette quantité d'ADN circulant avec les critères habituels de qualité ovocytée: le nombre d'ovocytes matures recueillies, le nombre d'embryons de bonne qualité obtenus, le nombre d'embryons ayant donné une grossesse.

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Nous doserons également au sein du liquide folliculaire un marqueur plus spécifique du stress oxydant canti des dommages sur l'ADN: la 8-hydroxy-2-deoxyguanosine et un marqueur de la communication entre l'ovocyte et les cellules de la granulosa (F1GFI1).

### 3. Comment va se dérouler cette recherche ?

Si vous acceptez de participer à l'étude, après avoir signé le consentement de participation, il vous sera demandé deux prises de sang supplémentaires pour le dosage de l'ADN plasmatic. Le médecin prendra également connaissance d'informations utiles à cette étude dans votre carnet de grossesse et dans votre dossier médical.

Vous aurez une première prise de sang (10 ml) pour dosage de l'ADN circulant plasmatique et de la 8-hydroxy-2-deoxyguanosine, réalisée à la centrale de prélèvement, au moment de la remise d'ordonnance le jour de la consultation. Cette prise de sang (10 ml) sera renouvelée le jour de la ponction, dans le service de chirurgie ambulatoire.

Un dosage d'ADN circulant ainsi que la 8-hydroxy-2-deoxyguanosine sera également réalisé sur le liquide folliculaire issu de la ponction, habituellement non utilisé et considéré comme déchet biologique. En cela, ce dosage dans le liquide folliculaire n'implique aucun geste invasif supplémentaire.

### 4. Qui peut participer ?

Toutes les patientes entre 18 et 43 ans pris en charges dans un protocole de FIV+/ICSI qui ne sont pas suivies pour une insufflance ovienne premature, ni pour une pathologie inflammatoire et qui n'ont pas eu une infection pelvienne récente.

### 5. Quels sont les bénéfices et inconvénients possibles ?

Le bénéfice est d'aider les équipes médicales à développer un marqueur biologique non invasif de qualité ovocytée qui pourrait ensuite être utilisé comme un marqueur promosque de la prise en charge en FIV. L'autre bénéfice est d'aider les équipes médicales à mieux comprendre l'endométrie. Notamment en essuyant de prouver que dans cette maladie, il y a un lien entre la qualité ovocytée et les difficultés de pris en charge, que la baisse de qualité ovocytée est probablement due à une apoptose accrue des cellules de la granulosa en lien avec l'état inflammatoire du pelvis des patientes et l'excès de stress oxydant au niveau cellulaire. Si ce marqueur d'apoptose, montre des résultats significatifs, il pourrait devenir un argument pour l'introduction d'un traitement anti oxydant et le développement de ces voies médicamentées La seule contrainte est le fait de devoir subir deux prises de sang.

Les risques sont ceux liés à la réalisation d'une prise de sang (hématome ou infection cutanée au point de prélèvement).

### 6. Traitement des données et droit d'accès

Les informations nécessaires à l'étude seront recueillies sur des cahiers d'observation.

Les données collectées resteront strictement confidentielles et seront traitées selon les règles du secret médical dans une finnalité d'intérêt public. Elles seront codées, identifiées par un N° et vos initiales sans votre nom et analyses par informatique. Nous n'autorisons leur consultation que par des personnes qui collaborent à l'étude, d'ici mandatées par le promoteur, et eventuellement par des représentants des autorités administratives ou des autorités de santé s'ils en font la demande.

Vos données pourront être utilisées pour des recherches ultérieures ou des analyses complémentaires à la présente recherche en collaboration avec des partenaires privés ou publics, en France ou à l'étranger, dans des conditions assurant leur confidentialité et le même niveau de protection que la législation européenne.

Vous pouvez retirer à tout moment votre consentement à l'utilisation ultérieure de vos données auprès de l'investigateur qui vous suit dans le cadre de cette recherche.

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Conformément au Règlement Européen 2016/679 du 27 avril 2016 (Règlement Général sur la Protection des Données Personnelles ou « RGDP », entré en vigueur le 25 mai 2018) et aux dispositions de la loi relative à l'Informatique, aux fichiers et aux libertés, vous disposerez d'un droit d'achs, de portabilité, de rectification, d'effacement et de limitation des données vous concernant. Vous disposez également d'un droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche et d'être traitées. L'exercice de droit d'opposition à l'utilisation de vos données entraîne l'arrêt de votre participation à l'étude.

Dans le cas où vous vous retirez explicitement de l'étude, aucune donnée supplémentaire ne sera recueillie à l'exclusion des données de suivi. Les données d'ores et déjà collectées seront conservées afin de préserver l'intégrité de l'étude.

Vous pouvez également accéder directement ou par l'intermédiaire du médecin de votre choix à l'ensemble de vos données médicales en application des dispositions de l'article L1111-7 du code de la santé publique. Ces droits s'exercent auprès de l'investigateur qui vous suit dans le cadre de cette recherche et qui connaît votre identité ou du délit à la protection des données, désigné par le responsable de ce traitement au sens du Règlement Européen 2016/679 et promoteur de cette étude le CHU Amiens-Picardie, joinable à l'adresse mail suivante : dp01@chu-amiens.fr.

En cas de litige, vous disposer de tous les droits d'introduire une réclamation, prébus par la loi, auprès de la Commission Nationale de l'Informatique et des libertés (CNIL), 3 Place de Fontenoy - TSA 80715 - 75334 PARIS ou sur https://cnil.fr/webform/adresser-une-plaite.

Vos données seront conservées pour un maximum de 2 ans après la dernière publication scientifique lide à ce projet de recherche. Elles seront ensuite archivées, avec un accès très restreint, pour un maximum de 15 ans.

### 7. Aspects précaires

Cette étude est une recherche interventionnelle à risques et contraintes minimes pour laquelle le comité de protection des personnes lle de France XI a émis un avis favorable le XX.

Le CHU Amiens-Picardie qui organise cette recherche impliquant la personne humaine de type 2 (recherche interventionnelle qui ne comporte que des risques et des contraintes minimales) en qualité de promoteur, a contracté une assurance conformément aux dispositions législatives, garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant auprès de la compagnie SHAM (Société Hospitalière d'Assurances Mutuelles) - 18 rue Édouard Rochet - 69372 Lyon cedex 08, via le Contrat de Responsabilité Civile Promoteur de Recherches impliquant la personne humaine n° 147-731. Elle répond aux critères de garantie définis pour la protection de patientes participant à une recherche clinique. Le contrat d'assurance peut être consulté au Direction de la Recherche Clinique, si vous le souhaitez (CHU Amiens-Picardie 80 0054 AMIENS Cedex 1. Tel: 03.32.08.80.51).

Lorsque cette recherche sera terminée, vous serez tenu tenu personnellement des résultats globaux par l'investigateur des que ceux-ci seront disponibles, si vous en faites la demande.

L'investigateur qui vous suit dans le cadre de cette recherche doit vous fournir toutes les explications nécessaires concernant cette recherche. Vous pouvez vous retirer à tout moment de l'étude sans subir le moindre préjudice, quel que soit le motif et sans avoir à vous justifier. Vous continuerez à bénéficier du suivi médical optimal et cela n'affectera en rien votre surveillance future.

Le Docteur Rosalie Cabry est à votre disposition pour vous expliquer en détail le déroulement de l'étude et pour toute information supplémentaire. Vous pouvez la jollier au 03 22 08 73 68.

Nous vous remercions par avance pour votre participation.

A :

Date :

Signature de l'investigateur :

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## LETTRE D'INFORMATION DE LA PATIENTE POUR LA PARTICIPATION A UNE RECHERCHE IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE DE TYPE 2

Dosage de l'ADN libre circulant dans la plasma et la liquide folliculaire chez des patientes atteintes d'endométrie prises en charge en FIV+/ICSI

**Promoteur:** CHU Amiens-Picardie
80054 Amiens Cedex 1

**Investigateur Principal:**

Dr Cabry Rosalie
Biologie et médecine de la reproduction
CHU Amiens Picardie
80054 Amiens
Tél: 03 22 08 73 68

Madame, Monsieur,

Dans le cadre de votre suivi pour Assistance Médicale à la Procédation(AMP), le docteur _________, vous propose de participer à une recherche impliquant la personne humaine à risques et contraintes minimes dont le CHU Amiens-Picardie est le promoteur.

Il nous parait intéressant de mener cette étude auprès de personnes orientées pour une prise en charge de protocole FIV-/ICSI pour améliorer nos connaissances sur les problèmes d'infertilité chez les patientes atteintes d'endométrie.

Avant de prendre une décision, il est important que vous lisez attentivement ces pages qui vous apporterez les informations nécessaires concernant les différents aspects de cette recherche. N'hésitez pas lui à poser toutes les questions que vous jugerez utiles.

Votre décision de participer à l'étude est entièrement volontaire. **Vous pouvez vous retirer de cette étude à n'importe quel moment.** Si de nouvelles informations, pouvant influencer votre décision de poursuivre votre participation, devaient disponibles pendant l'étude, vous en seriez auscrit informe.

Afin de prendre en compte les décisions, vous pourrez être accompagné(e) de la personne de confiance que vous aurez désigné.

### 1. Pourquoi cette recherche ?

Cette étude a pour but d'améliorer les connaissances sur la qualité des ovocytes chez les patientes pris en charge en AMP et notamment dans la pathologie de l'endométrie. Pour l'instant, nous évaluons la qualité ovocytée sur des critères morphologiques lors d'observation au microscope.

L'objectif de cette recherche est d'élaborer une modelisation biologique à dosier dans le liquide folliculaire ou dans le sang qui serait utilisé comme un facteur prédictif de la qualité ovocytée et de la réussite de la prise en charge d'aide médicale à la procrésation.

### 2. Quel est l'objectif de cette recherche ?

L'objectif de cette recherche est de comparer la quantité d'ADN circulant (d'élément génétique) dans le sang et dans le liquide folliculaire des patientes atteintes d'endométrie et prises en charge en FIV+/ICSI par rapport aux autres patientes non atteintes d'endométrie prises en charge en FIV+/ICSI.

Ce dosage a pour but de rechercher une apoptose accrue des cellules de la granulosa probablement en lien avec un stress oxydant accrue dans cette pathologie.

Nous souhaitons aussi comparer cette quantité d'ADN circulant avec les critères habituels de qualité ovocytée: le nombre d'ovocytes matures recueillies, le nombre d'embryons de bonne qualité obtenus, le nombre d'embryons ayant donné une grossese.

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N° IDRCB: 2019-A02858-49

Nous doserons également au sein du liquide folliculaire un marqueur plus spécifique du stress oxydant canti des dommages sur l'ADN : la 8-hydroxy-2-deoxyguanosine et un marqueur de la communication entre l'ovocyte et les cellules de la granulosa : fIGF1.

### 3. Comment va se dérouler cette recherche ?

Si vous acceptez de participer à l'étude, après avoir signé le consentement de participation, il vous sera demandé deux prises de sang supplémentaires pour le dosage de l'ADN plasmatic. Le médecin prendra également connaissance d'informations utiles à cette étude dans votre carnet de grossesse et dans votre dossier médical.

Vous aurez une première prise de sang (10 ml) pour dosage de l'ADN circulant plasmatique et de la 8-hydroxy-2-deoxyguanosine, réalisée à la centrale de prélèvement, au moment de la remise d'ordonnance le jour de la consultation. Cette prise de sang (10 ml) sera renouvelée le jour de la ponction, dans le service de chirurgie ambulatoire.

Un dosage d'ADN circulant ainsi que la 8-hydroxy-2-deoxyguanosine sera également réalisé sur le liquide folliculaire issu de la ponction, habituellement non utilisé et considéré comme déchet biologique. En cela, ce dosage dans le liquide folliculaire n'implique aucun geste invasif supplémentaire.

### 4. Qui peut participer ?

Toutes les patientes entre 18 et 43 ans pris en charges dans un protocole de FIV+/ICSI qui ne sont pas suivies pour une insufflance ovienne premature, ni pour une pathologie inflammatoire et qui n'ont pas eu une infection pelvienne récente.

### 5. Quels sont les bénéfices et inconvénients possibles ?

Le bénéfice est d'aider les équipes médicales à développer un marqueur biologique non invasif de qualité ovocytée qui pourrait ensuite être utilisé comme un marqueur pronostique de la prise en charge en FIV. L'autre bénéfice est d'aider les équipes médicales à mieux comprendre l'endométrie. Notamment en essuyant de prouver que dans cette maladie, il y a un lien entre la qualité ovocytée et les difficultés de pris en charge, que la baisse de qualité ovocytée est probablement due à une apoptose accrue des cellules de la granulosa en lien avec l'état inflammatoire du pelvis des patientes et l'excès de stress oxydant au niveau cellulaire. Si ce marqueur d'apoptose, montre des résultats significatifs, il pourrait devenir un argument pour l'introduction d'un traitement anti oxydant et le développement de ces voies médicamentées La seule contrainte est le fait de devoir subir deux prises de sang.

Les risques sont ceux liés à la réalisation d'une prise de sang (hématome ou infection cutanée au point de prélèvement).

### 6. Traitement des données et droit d'accès

Les informations nécessaires à l'étude seront recueillies sur des cahiers d'observation.

Les données collectées resteront strictement confidentielles et seront traitées selon les règles du secret médical dans une finnalité d'intérêt public. Elles seront codées, identifiées par un N° et vos initiales sans votre nom et analyses par informatique. Nous n'autorisons leur consultation que par des personnes qui collaborent à l'étude, d'ici mandataire par le promoteur, et éventuellement par des représentants des autorités administratives ou des autorités de santé s'ils en font la demande.

Vos données pourront être utilisées pour des recherches ultérieures ou des analyses complémentaires à la présente recherche en collaboration avec des partenaires privés ou publics, en France ou à l'étranger, dans des conditions assurant leur confidentialité et le même niveau de protection que la législation européenne.

Vous pouvez retirer à tout moment votre consentement à l'utilisation ultérieure de vos données auprès de l'investigateur qui vous suit dans le cadre de cette recherche.

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Ref CH: PI2019_843_0087

Li et CE - v2.0 du 16/12/2021

N° IDRCB: 2019-A02858-49

Conformément au Règlement Européen 2016/679 du 27 avril 2016 (Règlement Général sur la Protection des Données Personnelles ou + RGDP, entré en vigueur le 25 mai 2018) et aux dispositions de la loi relative à l'Informatique, aux fichiers et aux libertés, vous disposerez d'un droit d'achs, de portabilité, de rectification, d'effacement et de limitation des données vous concernant. Vous disposez également d'un droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche et d'être traitées. L'exercice de droit d'opposition à l'utilisation de vos données entraîne l'arrêt de votre participation à l'étude.

Dans le cas où vous vous retirez explicitement de l'étude, aucune donnée supplémentaire ne sera recueillie à l'exclusion des données de suivi. Les données d'ores et déjà collectées seront conservées afin de préserver l'intégrité de l'étude.

Vous pouvez également accéder directement ou par l'intermédiaire du médecin de votre choix à l'ensemble de vos données médicales en application des dispositions de l'article L1111-7 du code de la santé publique. Ces droits s'exercent auprès de l'investigateur qui vous suit dans le cadre de cette recherche et qui connaît votre identité ou du délit à la protection des données, désigné par le responsable de ce traitement au sens du Règlement Européen 2016/679 et promoteur de cette étude le CHU Amiens-Picardie, joinable à l'adresse mail suivante : dp01@chu-amiens.fr.

En cas de litige, vous disposer de tous les droits d'introduire une réclamation, prébus par la loi, auprès de la Commission Nationale de l'Informatique et des libertés (CNIL), 3 Place de Fontenoy - TSA 80715 - 75334 PARIS ou sur https://cnil.fr/webform/adresser-une-plaite.

Vos données seront conservées pour un maximum de 2 ans après la dernière publication scientifique lide à ce projet de recherche. Elles seront ensuite archivées, avec un accès très restreint, pour un maximum de 15 ans.

### 7. Aspects précaires

Cette étude est une recherche interventionnelle à risques et contraintes minimes pour laquelle le comité de protection des personnes lle de France XI a émis un avis favorable le XX.

Le CHU Amiens-Picardie qui organise cette recherche impliquant la personne humaine de type 2 (recherche interventionnelle qui ne comporte que des risques et des contraintes minimales) en qualité de promoteur, a contracté une assurance conformément aux dispositions législatives, garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant auprès de la compagnie SHAM (Société Hospitalière d'Assurances Mutuelles) - 18 rue Édouard Rochet - 69372 Lyon cedex 08, via le Contrat de Responsabilité Civile Promoteur de Recherches impliquant la personne humaine n° 147-731. Elle répond aux critères de garantie définis pour la protection de patientes participant à une recherche clinique. Le contrat d'assurance peut être consulté au Direction de la Recherche Clinique, si vous le souhaitez (CHU Amiens-Picardie 80 0054 AMIENS Cedex 1. Tel: 03.32.08.80.51).

Lorsque cette recherche sera terminée, vous serez tenu tenu personnellement des résultats globaux par l'investigateur des que ceux-ci seront disponibles, si vous en faites la demande.

L'investigateur qui vous suit dans le cadre de cette recherche doit vous fournir toutes les explications nécessaires concernant cette recherche. Vous pouvez vous retirer à tout moment de l'étude sans subir le moindre préjudice, quel que soit le motif et sans avoir à vous justifier. Vous continuerez à bénéficier du suivi médical optimal et cela n'affectera en rien votre surveillance future.

Le Docteur Rosalie Cabry est à votre disposition pour vous expliquer en détail le déroulement de l'étude et pour toute information supplémentaire. Vous pouvez la jollier au 03 22 08 73 68.

Nous vous remerçions par avance pour votre participation.

A :

Date :

Signature de l'investigateur :

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Résumé/ Abstract

**Introduction** : L'endométriose est une pathologie gynécologique fréquente responsable d'infertilité qui pourrait s'expliquer par une baisse de qualité ovocytaire. Les mécanismes d'altération de la qualité ovocytaire ne sont pas encore tous compris. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'impact d'une hormone clé dans la maturation ovocytaire, l'IGF-1, sur la qualité ovocytaire au sein d'une population atteinte d'endométriose.

**Matériel et méthode** : 26 patientes atteintes d'endométriose ont été comparées avec un groupe de 32 patientes non atteintes, toutes prises en charge en FIV+/-ICSI. L'obésité, une diminution de la réserve ovarienne, les SOPK étaient des facteurs d'exclusion. Le dosage de l'IGF-1 sur liquide folliculaire a été réalisé par dosage immunométrique chimiluminescent enzymatique en phase solide.

**Résultats** : Cette étude ne retrouve pas de différence significative du taux d'IGF-1 folliculaire entre le groupe endométriose et le groupe sans endométriose. Aucune corrélation n'a été retrouvée entre le taux de CCO, la maturité ovocytaire, le nombre d'anomalies ovocytaires et le taux d'IGF-1 dans aucun des 2 groupes. Chez les patientes avec endométriose, aucune différence significative du taux d'IgF1 n'a été retrouvée selon la présence ou non d'un endométriope du côté du follicule ponctionné.

En revanche, Il existe un corrélation négative significative entre l'IGF-1 folliculaire et les taux de maturité ovocytaire et de fécondation dans le groupe endométriose (coef = -0.352, p=0.05). Il existe également une corrélation négative entre l'IGF-1 et le taux d'œstradiol au déclenchement dans le groupe témoin comme dans le groupe population totale. (respectivement coef=-0.434, p=0.009 et coef=-0.283, p=0.023).

**Discussion** : L'IGF-1 et son impact sur la qualité ovocytaire a été étudiée dans qu'une seule autre étude sur la population spécifique atteinte d'endométriose et retrouve des résultats similaires à notre étude. Cependant les avis sont contradictoires concernant la population plus élargie.

**Conclusion** : Aucun lien formel n'a été montré entre le dosage d'IGF-1 dans le liquide folliculaire et la qualité ovocytaire chez les patientes atteintes d'endométriose. Des analyses supplémentaires sont nécessaires notamment en analysant en sous-groupe en fonction de la gravité de l'endométriose.

**Mots clés** : endométriose, cellules de la granulosa, IGF-1, inflammation, qualité ovocytaire
Résumé/ Abstract

**Introduction** : L'endométriose est une pathologie gynécologique fréquente responsable d'infertilité qui pourrait s'expliquer par une baisse de qualité ovocytaire. Les mécanismes d'altération de la qualité ovocytaire ne sont pas encore tous compris. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'impact d'une hormone clé dans la maturation ovocytaire, l'IGF-1, sur la qualité ovocytaire au sein d'une population atteinte d'endométriose.

**Matériel et méthode** : 26 patientes atteintes d'endométriose ont été comparées avec un groupe de 32 patientes non atteintes, toutes prises en charge en FIV+/-ICSI. L'obésité, une diminution de la réserve ovarienne, les SOPK étaient des facteurs d'exclusion. Le dosage de l'IGF-1 sur liquide folliculaire a été réalisé par dosage immunométrique chimiluminescent enzymatique en phase solide.

**Résultats** : Cette étude ne retrouve pas de différence significative du taux d'IGF-1 folliculaire entre le groupe endométriose et le groupe sans endométriose. Aucune corrélation n'a été retrouvée entre le taux de CCO, la maturité ovocytaire, le nombre d'anomalies ovocytaires et le taux d'IGF-1 dans aucun des 2 groupes. Chez les patientes avec endométriose, aucune différence significative du taux d'IgF1 n'a été retrouvée selon la présence ou non d'un endométriume du côté du follicule ponctionné.

En revanche, Il existe un corrélation négative significative entre l'IGF-1 folliculaire et les taux de maturité ovocytaire et de fécondation dans le groupe endométriose (coef = -0.352, p=0.05). Il existe également une corrélation négative entre l'IGF-1 et le taux d'œstradiol au déclenchement dans le groupe témoin comme dans le groupe population totale. (respectivement coef=-0.434, p=0.009 et coef=-0.283, p=0.023).

**Discussion** : L'IGF-1 et son impact sur la qualité ovocytaire a été étudiée dans qu'une seule autre étude sur la population spécifique atteinte d'endométriose et retrouve des résultats similaires à notre étude. Cependant les avis sont contradictoires concernant la population plus élargie.

**Conclusion** : Aucun lien formel n'a été montré entre le dosage d'IGF-1 dans le liquide folliculaire et la qualité ovocytaire chez les patientes atteintes d'endométriose. Des analyses supplémentaires sont nécessaires notamment en analysant en sous-groupe en fonction de la gravité de l'endométriose.

**Mots clés** : endométriose, cellules de la granulosa, IGF-1, inflammation, qualité ovocytaire
**Introduction:** Endometriosis is a frequent gynecological pathology responsible for infertility that could be explained by a decrease in oocyte quality. The mechanisms of oocyte alteration are notfully understood yet. The main of this study is to evaluate the impact of a key hormone in oocyte maturation, IGF-1, on oocyte quality in a population with endometriosis.

**Material and method:** 26 patients with endometriosis were compared with a group of 32 patients without endometriosis, all treated with IVF+/-ICSI. Obesity, decreased ovarian reserve, PCOS were exclusion factors. The determination of IGF-1 on follicular fluid was performed by chemiluminescent enzymatic immunometric assay in solid phase.

**Results:** This study found no significant difference in follicular IGF-1 levels between the endometriosis group and the endometriosis-free group. No correlation was found between OCC rate, oocyte maturity, number of oocyte abnormalities and IGF-1 rate in either group. In patients with endometriosis, no significant difference in IgF1 level was found according to the presence or absence of endometrioma on the side of the punctured follicle.

In contrast, there is a significant negative correlation between follicular IGF-1 and oocyte maturity and fertilization rates in the endometriosis group (coef = -0.352, p=0.05). There is also a negative correlation between IGF-1 and the triggering rate of estradiol in both the control and total population groups. (coef=-0.434, p=0.009 and coef=-0.283, p=0.023, respectively).

**Discussion:** IGF-1 and its impact on oocyte quality was studied in only one other study on the specific population with endometriosis and found similar results to our study. However, opinions are contradictory regarding the broader population.

**Conclusion:** No formal link has been shown between the dosage of IGF-1 in follicular fluid and oocyte quality in endometriosis patients. Additional analyses are necessary, in particular by analyzing in a subgroup according to the severity of endometriosis.

**Keywords:** endometriosis, granulosa cells, IGF-1, inflammation, oocyte quality
**Introduction:** Endometriosis is a frequent gynecological pathology responsible for infertility that could be explained by a decrease in oocyte quality. The mechanisms of oocyte alteration are notfully understood yet. The main of this study is to evaluate the impact of a key hormone in oocyte maturation, IGF-1, on oocyte quality in a population with endometriosis.

**Material and method:** 26 patients with endometriosis were compared with a group of 32 patients without endometriosis, all treated with IVF+/-ICSI. Obesity, decreased ovarian reserve, PCOS were exclusion factors. The determination of IGF-1 on follicular fluid was performed by chemiluminescent enzymatic immunometric assay in solid phase.

**Results:** This study found no significant difference in follicular IGF-1 levels between the endometriosis group and the endometriosis-free group. No correlation was found between OCC rate, oocyte maturity, number of oocyte abnormalities and IGF-1 rate in either group. In patients with endometriosis, no significant difference in IgF1 level was found according to the presence or absence of endometrioma on the side of the punctured follicle.

In contrast, there is a significant negative correlation between follicular IGF-1 and oocyte maturity and fertilization rates in the endometriosis group (coef = -0.352, p=0.05). There is also a negative correlation between IGF-1 and the triggering rate of estradiol in both the control and total population groups. (coef=-0.434, p=0.009 and coef=-0.283, p=0.023, respectively).

**Discussion:** IGF-1 and its impact on oocyte quality was studied in only one other study on the specific population with endometriosis and found similar results to our study. However, opinions are contradictory regarding the broader population.

**Conclusion:** No formal link has been shown between the dosage of IGF-1 in follicular fluid and oocyte quality in endometriosis patients. Additional analyses are necessary, in particular by analyzing in a subgroup according to the severity of endometriosis.

**Keywords:** endometriosis, granulosa cells, IGF-1, inflammation, oocyte quality