La dapagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), a été commercialisée en France en tant que médicament antidiabétique oral pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) en avril 2020. L’étude observationnelle DapaUse-DT, basée sur les données THIN® et les formulaires CEGEDIM, a évalué le bon usage de la dapagliflozine dans les premiers mois de son utilisation qui ont suivi cette mise sur le marché selon les profils des patients (indication, âge, débit de filtration glomérulaire estimé, ligne de traitement). La spécialité des médecins qui initient le traitement, les modalités de prescription et la tolérance ont également été étudiées. La proportion de bon usage évaluée à l’initiation met en évidence près de 90 % de conformité avec l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) de la dapagliflozine dans le DT2.

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor dapagliflozin was marketed in France in April 2020 for the treatment of type 2 diabetes (T2D). The DapaUse-DT observational study, based on THIN® data and CEGEDIM forms, assessed the correct use of dapagliflozin in the first months following marketing according to patient profiles (indication, age, estimated glomerular filtration rate, treatment regimen). The specialty of doctors who initiated the treatment, prescribing patterns and tolerability were also studied. A correct use at initiation was estimated to be close to 90%, compliant with dapagliflozin's T2D marketing approval.

# Introduction

Le diabète est un problème de santé publique majeur qui a atteint des proportions épidémiologiques alarmantes : près d’un demi-milliard de personnes dans le monde vit avec le diabète [1]. En France, la prévalence du diabète était estimée à 5 % de la population en 2015, soit 3,3 millions de personnes, avec une augmentation moyenne estimée à 2,1 % par an sur la période 2010–2015 [2]. Un nouvel antidiabétique oral de la classe des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), la dapagliflozine, a été commercialisé le 6 avril 2020 en France par le laboratoire AstraZeneca sous deux formes (monothérapie et association fixe avec de la metformine) [3,4]. Cette molécule est la première représentante d’une classe thérapeutique longtemps absente de l’arsenal thérapeutique disponible en France [5], contrairement à de nombreux autres pays depuis l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en novembre 2012 [6]. Les iSGLT2 ont démontré leur efficacité sur le contrôle glycémique sans risque d’hypoglycémie, ainsi que leur intérêt dans la perte de poids [7]. Les iSGLT2, ou gliflozines, inhibent la réabsorption rénale du glucose en entraînant une glycosurie qui diminue la glycémie par un mécanisme indépendant de l’insuline (de l’insulinosécrétion comme de la sensibilité à l’insuline). La réduction de l’hyperglycémie contribue en outre à réduire les phénomènes de glucotoxicité, permettant indirectement d’améliorer la fonction insulino-sécrétoire et de réduire l’insulinorésistance périphérique [8].

Durant la période suivant sa commercialisation, le contexte réglementaire français était que la prescription initiale de dapagliflozine devait être réservée aux spécialistes en endocrinologie–diabétologie–nutrition ou en médecine interne, avec renouvellement autorisé par tout médecin. Suite à la mise sur le marché en France et en complément du Plan de Gestion des Risques (PGR), le laboratoire AstraZeneca a souhaité disposer des premières données portant sur les caractéristiques des patients qui recevaient la dapagliflozine, sa prescription et sa tolérance en pratique courante, afin de s’assurer de son bon usage en vraie vie. Dans ce but, le laboratoire AstraZeneca a mis en place l’étude DapaUse-DT à partir de l’observatoire The Health Improvement Network (THIN®) de Cegedim (CEntre de GEstion, de Documentation, d’Informatique et de Marketing, Boulogne-Billancourt, France) [9].

# Matériel et méthodes

## Objectifs de l’étude

L’objectif principal de l’étude DapaUse-DT a été de décrire en pratique médicale courante, en France, la spécialité des médecins qui ont initié la dapagliflozine, le profil des patients qui la recevaient et les modalités de sa prescription au regard du respect de l’indication de l’AMM dans le diabète de type 2 (DT2). L’objectif secondaire était de décrire, à partir d’une liste préétablie et validée par le Centre régional de pharmacovigilance de Montpellier, les évènements indésirables liés, selon les prescripteurs, à la prise de dapagliflozine et leurs conséquences.

## Méthodologie de l’étude

Il s’agit d’une étude observationnelle, longitudinale, rétrospective, réalisée à partir des données recueillies dans les dossiers patients informatisés de médecins de ville : endocrinologues-diabétologues, cardiologues et médecins généralistes (MG), panélistes de l’observatoire THIN® dans le cadre de leur pratique courante. L’étude s’est déroulée entre le 1er avril et le 31 octobre 2020. Un recueil actif a été mis en place pour collecter les informations complémentaires : spécialité du médecin à l’origine de l’initiation de la dapagliflozine en cas de renouvellement par un autre médecin, valeurs biologiques (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe], créatininémie, hémoglobine glyquée [HbA1c]), poids, taille, ancienneté de la prescription de la dapagliflozine, événements indésirables et leurs conséquences.

## Population

La population de l’étude DapaUse-DT est issue des patients de l’observatoire THIN® qui ont eu une prescription d’au moins l’une des deux spécialités à base de dapagliflozine sur la période de l’étude (dapagliflozine ou association fixe avec la metformine) en médecine de ville. Le suivi des patients a été réalisé auprès de leur médecin dans les conditions de leur prise en charge habituelle. Afin d’évaluer leur représentativité, les patients de DapaUse-DT ont été comparés aux 9263 patients de la base Longitudinal Treatment Dynamics (LTD®) d’IQVIA, Courbevoie, France (base de données longitudinales de délivrance en pharmacie) ayant eu au moins une délivrance de dapagliflozine sur la même période en France. En effet, les extrapolations des données de cet observatoire LTD® fournissent une estimation de la population française traitée par un médicament ou une classe donnée [10].

# Résultats

## Population à l’inclusion

Au total, 941 patients dans l’étude DapaUse-DT ont été inclus par 222 médecins ayant réalisé 1255 prescriptions, c.-à-d. au moins une prescription de dapagliflozine sur la période concernée (tableau I
                        ). En comparant au nombre extrapolé de patients de la base LTD®, il en ressort que les 941 patients inclus représentaient 10,2 % de tous les patients ayant reçu de la dapagliflozine entre le 1er avril et le 31 octobre 2020. La répartition par âge et par sexe n’a mis en évidence aucune différence notable entre les deux échantillons (DapaUse-DT versus base LTD®). Les patients de l’étude DapaUse-DT peuvent être ainsi retenus comme représentatifs des patients traités par dapagliflozine en médecine de ville et résidant en France.

Parmi les 941 patients de cette étude, 386 ont eu une initiation documentée de dapagliflozine (c.-à-d. patients ayant au moins une donnée renseignée relative à l’initiation de dapagliflozine : date ou valeurs biologiques ou spécialité du médecin initiateur), la différence correspondant aux patients qui ont eu des renouvellements ou pour lesquels l’information relative à l’initiation/renouvellement n’était pas disponible. Les 386 patients ont donc constitué notre population d’analyse.

## Profil des patients à l’initiation du traitement

Près des deux-tiers des 386 patients étaient de sexe masculin (tableaux I et II
                        ). L’âge moyen était de 61,2 ans (médiane : 62 ans). Plus de la moitié des patients avaient un âge compris entre 45–64 ans et 40 % étaient âgés de 65 ans et plus. En moyenne, ces patients présentaient une obésité de classe I avec un indice de masse corporelle (IMC) moyen de 31,5kg/m2 (tableau I). Pour deux-tiers des patients, une valeur d’HbA1c était disponible à la date de l’initiation (tableau I). De même, pour deux-tiers des patients, la créatininémie ou le DFGe étaient disponibles au moment de l’initiation ou dans les 3 mois précédant celle-ci (le détail de la situation rénale est donné dans les tableaux I et II).

### Diagnostic des patients à l’initiation du traitement

Le diagnostic lié à la prescription initiale de la dapagliflozine était connu dans 87 % des cas : 97,0 % des patients pour un DT2, 3,0 % pour un diabète de type 1 (DT1). L’ancienneté du diabète (tous diabètes confondus) était d’environ 7,5 ans en moyenne (médiane : 5,3 ans).

### Traitement antidiabétique antérieur à l’initiation du traitement

Parmi les patients inclus, 98,7 % d’entre eux avaient reçu un autre traitement antidiabétique avant l’initiation de la dapagliflozine. Cette proportion est calculée pour les patients avec un historique d’au moins 6 mois dans la base THIN®. Le traitement antidiabétique antérieur à la dapagliflozine a été prescrit pendant 1,5 ans en moyenne, avec une dispersion allant de 9 jours à près de 3 ans et demi (médiane : 13,6 mois ; minimum : 0,3 mois, maximum : 41,5 mois). La répartition des traitements antidiabétiques antérieurs était la suivante : 16 % de monothérapie, 26 % de bithérapie, et 58 % de trithérapie ou plus.

## Bon usage lors de l’initiation

### Proportion d’endocrinologues–diabétologues initiant la dapagliflozine

Parmi les 386 prescriptions d’initiation, 89,6 % ont été réalisées par des endocrinologues–diabétologues, 8,8 % par des MG, 0,5 % par des cardiologues et 1 % par un médecin d’une spécialité inconnue (figure 1
                           ).

### Proportion de patients respectant les critères de bon usage au regard de l’AMM à l’initiation

L’indicateur de « bon usage » à l’initiation de la dapagliflozine a été défini par le respect de quatre critères liés à la prescription : l’indication, l’âge du patient, la fonction rénale (DFGe) et la ligne de traitement (figure 2
                            et tableau II).

### Pourcentage de conformité au regard de l’AMM à l’initiation

On retient que 86,2 % [intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) : 80,5 %–90,4 %] des prescriptions initiales de dapagliflozine étaient conformes à l’indicateur de « bon usage » au regard de l’indication DT2 de l’AMM. Cette proportion était de 87,1 % [IC95 % : 81,4 %–91,2 %] pour les initiations réalisées par des endocrinologues-diabétologues, et de 70,0 % [IC95 % : 39,7 %–89,2 %] pour celles des MG. Le faible effectif des initiations réalisées par un MG et pour lequel l’indicateur de « bon usage » était disponible (n
                           =10) conduit à considérer ces données avec précaution (cf. figure 3
                            et Points essentiels).

Parmi les patients inclus, 26 patients ont eu une prescription d’initiation qui ne respecte pas l’indicateur de « bon usage » (23 réalisées par un endocrinologue-diabétologue et trois par un MG) : pour 13 d’entre eux, en raison d’un DFGe<60mL/min/1,73m2, pour 10 d’entre eux, s’agissant d’un DT1 et, pour trois d’entre eux, en raison de l’absence de traitement antidiabétique antérieur à la dapagliflozine.

## Tolérance

Les questions relatives à la tolérance ont été posées entre le 1er août 2020 et le 31 octobre 2020 à chaque consultation suivant la prescription de dapagliflozine et, durant cette même période, à chaque consultation sans renouvellement ; 129 patients ont pu être investigués au moment où le recueil sur les événements indésirables (EI) a été réalisé. Pour chaque EI rapporté comme pouvant être relié à la dapagliflozine, il était demandé au médecin d’en indiquer les conséquences parmi les propositions suivantes : hospitalisation, mise en jeu du pronostic vital du patient, invalidité/incapacité de travail, événement médicalement important nécessitant une intervention médicale :
                           
                              •
                              parmi les 117 patients sous traitement par dapagliflozine, sept patients ont eu au moins un EI qui, selon le médecin, pouvait être relié à la dapagliflozine. Quatre ont nécessité une intervention médicale (trois infections urinaires et une infection génitale) et trois n’ont eu aucune conséquence (deux hypoglycémies et une augmentation de l’hématocrite) ;
                           
                           
                              •
                              parmi les 12 patients ne recevant plus le traitement par dapagliflozine, quatre patients ont eu au moins un EI qui, selon le médecin, pouvait être relié à la dapagliflozine : trois n’ont pas eu de conséquence (une infection génitale, une infection urinaire, une insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale) et un a nécessité une intervention médicale (acidocétose).

# Discussion

Durant les 7 premiers mois ayant suivi sa commercialisation en France, l’utilisation de la dapagliflozine en médecine de ville a été conforme à l’AMM dans le DT2 à hauteur de 86,2 % des prescriptions initiales. Ces observations rejoignent les résultats de l’étude DUS-Dapa [11] qui décrit les caractéristiques des patients européens auxquels la dapagliflozine a été nouvellement prescrite et le taux de bon usage chez ceux-ci (93,0 %, 74,1 % et 88,3 %, respectivement au Royaume-Uni, en Allemagne et en Espagne) sur la base de l’âge, du sexe, de la dose prescrite, des comorbidités pré-spécifiées, des médicaments concomitants et selon les pays étudiés. Il convient de rappeler que, dans le rapport « Améliorer la qualité du système de santé et maîtriser les dépenses » de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (Cnam-TS) de juillet 2015, la proportion de prescriptions de gliptines (inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 [iDPP4]) hors AMM y était alors de 19,4 %, ce qui place le taux observé dans notre étude DapaUse-DT (13,8 %) dans un ordre de grandeur globalement similaire. Parmi les prescriptions d’initiation non conformes au regard de l’AMM, on relève les raisons suivantes : 50 % en raison d’un DFGe<60mL/min/1,73m2, 38,5 % pour un DT1, et 11,5 % en l’absence de traitement antidiabétique antérieur. Il est important de noter que l’indicateur de bon usage considéré dans notre étude intégrait un critère lié à la fonction rénale (DFGe≥60mL/min/1,73m2). Toutefois, depuis lors, des travaux centrés sur l’usage de la dapagliflozine chez les patients avec une maladie rénale chronique, comme l’essai clinique « DApagliflozin and Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease » (DAPA-CKD) [12] mené chez des patients avec une maladie rénale chronique et ayant ou non un diabète, ont conduit à modifier très significativement son AMM en maintenant sa prescription jusqu’à un DFGe≥25mL/min/1,73m2. En effet, DAPA-CKD a montré que la dapagliflozine réduisait très significativement le risque combiné de développer une dégradation de la fonction rénale (diminution du DFGe≥50 %), une insuffisance rénale terminale, un décès d’origine cardiovasculaire ou rénal. Cet effet protecteur a été retrouvé indépendamment de la présence d’un DT2 et pour des valeurs de DFGe beaucoup plus basses (≥25mL/min/1,73m2). Par ailleurs, le profil de tolérance rassurant de la dapagliflozine y a également été confirmé dans un tel contexte de fragilité. En somme, ce taux de non-conformité dans notre étude menée en France en vraie vie relatif au DFGe≤60mL/min/1,73m2 est donc à relativiser. D’ailleurs, le 5 août 2021, une extension d’indication de la dapagliflozine a été octroyée par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) avec l’indication suivante : « la dapagliflozine est indiquée chez les adultes pour le traitement de la maladie rénale chronique » [6]. Les RCP du produit ont ainsi été mises à jour et mentionnent que la dapagliflozine peut être aujourd’hui initiée jusqu’à un DFGe de 25mL/min/1,73m2 que le sujet ait ou non un DT2.

## Limites de l’étude

Comme toute étude observationnelle, il existe des limites inhérentes à la source de données utilisées et au design de l’étude : en premier lieu, le fait que les endocrinologues du système de santé public, l’hôpital, n’aient pas été concernés par l’étude (limite de l’observatoire THIN®) ; la mise en place d’une étude couvrant ce champ de prescripteurs pourrait s’avérer pertinente et complémentaire. De plus, un nombre important de données manquantes et l’absence de certaines informations comme savoir, pour un patient donné, si l’initiation et les renouvellements ont été faits par les différents médecins qui ont été amenés à le suivre (endocrinologues-diabétologues ou MG) constituent une autre lacune. La mise en place de formulaires additionnels a permis de dépasser en partie cette limite en questionnant le médecin sur les modalités de prescriptions effectuées par un autre médecin, mais remplir ces formulaires n’était pas obligatoire. Ainsi, pour 56,3 % des 941 patients de l’étude, nous ne disposions pas de données pour déterminer s’il s’agissait d’une initiation ou d’un renouvellement. Par ailleurs, parmi les 386 patients en initiation, le critère de « bon usage » n’a pu être calculé que sur la moitié des patients pour lesquels les quatre critères étaient renseignés. Néanmoins, les autres patients avec au moins un des quatre critères manquants ne présentaient aucun mauvais usage sur les autres critères. Le faible nombre de MG initiant la dapagliflozine (alors non autorisés à prescrire) ne permet pas une analyse robuste de leurs prescriptions, ni de comparaison avec celles réalisées par des endocrinologues-diabétologues. Enfin, cette étude s’est intéressée au recueil d’une liste d’événements indésirables prédéfinis et n’a pas permis de documenter l’ensemble des événements indésirables susceptibles d’être rattachés à la dapagliflozine. C’est pour toutes ces raisons qu’une actualisation de ces résultats sur une période d’étude plus longue et tenant compte des lacunes et limites sus-décrites de DapaUse-DT est en cours.

# Conclusion

Malgré le caractère partiel de ces données, il s’avère important d’en disposer et de documenter ainsi le bon usage par les médecins prenant en charge les patients ayant un DT2 en ville et en vraie vie, suite au lancement de la dapagliflozine en France en 2020. Ce qui ressort de l’étude DapaUse-DT est un usage de la dapagliflozine dans le DT2 conforme à l’AMM depuis son lancement dans près de 90 % des prescriptions en médecine de ville en France. De plus, l’étude a illustré l’innocuité en vraie vie de la dapagliflozine après 7 mois d’usage dans notre pays. Ces résultats sont en accord avec ceux d’autres expériences internationales d’utilisation de la dapagliflozine depuis 2012 [13,14] et ils ont été versés aux dossiers des autorités réglementaires françaises afin de documenter le bon usage et le rapport bénéfice/risque de la dapagliflozine chez les patients vivant avec un DT2. Ces résultats, ainsi que le recul dans le monde avec plus de 12 millions de patients-année d’exposition, ont été, parmi d’autres, un élément clé du dossier ayant permis, en octobre 2021, de faire évoluer les conditions de prescription et de délivrance de la molécule vers un statut de « Médicament Liste I », c’est-à-dire pouvant être prescrit par tout médecin. La démonstration initiale du bon usage et du respect de l’AMM par les médecins français a été suivie d’une ouverture de sa prescription aux médecins généralistes dont le rôle est central dans le suivi des patients avec DT2 [15]. La balance bénéfice/risque de la dapagliflozine est aujourd’hui très favorable, comme sa place importante dans les « guidelines » internationaux (American Diabetes Association [ADA], Société francophone du diabète [SFD]) le confirme [16,17]. La dapagliflozine dispose aujourd’hui de trois AMM, dans le traitement du DT2 (avec mention de plus d’une indication formelle en cas d’insuffisance cardiaque et/ou de maladie rénale), dans l’insuffisance cardiaque à fonction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) réduite (incluant les patients sans diabète) [18], et dans la maladie rénale chronique du patient avec DT2 ou hors diabète [12].
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          L’étude DapaUse-DT a été menée sur les 7 premiers mois ayant suivi l’introduction de la dapagliflozine sur le marché français à partir d’avril 2020.
                                       
                                       
                                          •
                                          89,6 % des prescriptions d’initiation ont été réalisées par un endocrinologue-diabétologue.
                                       
                                       
                                          •
                                          À l’initiation, 97 % des patients ayant un diagnostic documenté étaient traités pour un diabète de type 2 (DT2) ; 100 % (n
                                             =386) étaient âgés de plus 18 ans.
                                       
                                       
                                          •
                                          La fonction rénale de 94,7 % de ces patients a été évaluée avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) renseigné≥60mL/min/1,73m2.
                                       
                                       
                                          •
                                          Par ailleurs, 98,7 % avaient reçu un autre traitement antidiabétique avant l’introduction de la dapagliflozine.
                                       
                                       
                                          •
                                          Ces éléments objectivent une utilisation particulièrement conforme à l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) de lancement de la dapagliflozine dans le DT2 de l’ordre de 86 % des prescriptions.
                                       
                                       
                                          •
                                          Un faible taux d’effets indésirables a été notifié par les prescripteurs.
                                       
                                       
                                          •
                                          Le tout est en accord avec les études internationales menées en vraie vie avec la dapagliflozine, en particulier depuis son AMM européenne en 2012.
                                       
                                       
                                          •
                                          Depuis, ses indications et AMM en France ont été élargies : maladies rénales, DFGe diminué, insuffisance cardiaque, et prescription en médecine générale.

# Financement

l’étude DapaUse-DT a été entièrement financée par le laboratoire AstraZeneca France.

# Déclaration de liens d’intérêts

Serge Halimi déclare avoir reçu des honoraires pour conseils, conférences, déplacements et/ou hébergements à but professionnel de : AstraZeneca, Bayer Pharma, Boehringer Ingelheim, Becton Dickinson (BD), Janssen, Eli Lilly, LifeScan, Merck Sharp & Dohme (MSD), MSD Vaccins, Novartis, Novo Nordisk. Sanofi, Takeda.

Bogdan Catargi déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (réunion d’experts/« boards » et réunions de formation médicale continue) pour les entreprises suivantes : AstraZeneca, Insulet, Lilly-France, Medtronic, Novo Nordisk. Sanofi.

Alfred Penfornis déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essais cliniques, travaux scientifiques, activité de conseil, conférence ou colloque) pour les entreprises suivantes : Abbott Diabetes Care, Amgen, AstraZeneca, Bayer, DexCom, Diabeloop, Glooko, Insulet, Eli Lilly, LifeScan, Medtronic, Medtrum, Novo Nordisk. Sanofi Aventis, Ypsomed.

Sébastien Bineau, David Koskas, Amir Lahouegue, Sabine Moinaux, Delphine Suau, Florence Thomas-Delecourt déclarent être employés par AstraZeneca France.

le laboratoire AstraZeneca France remercie la CRO AIXIAL (Boulogne-Billancourt, France) pour cette collaboration fructueuse.