<figure><img src="image_40.png" /></figure>

## Rôle des cytokines

Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle pathogénique clé sur les processus d'inflammation, de prolifération synoviale et de destruction du cartilage. Il existe dans l'articulation rhumatoïde un déséquilibre entre les cytokines à action pro inflammatoire, comme le TNFα, l'IL-1 et l'IL-6, présentes en excès, et les cytokines à action anti-inflammatoire, représentées par l'IL-10, l'IL-4, l'IL-13, les récepteurs solubles du TNFα et l'antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (IL-1RA), qui sont présents en quantité insuffisante et ne peuvent bloquer l'action des premières (Figure 25). Des cytokines favorisant l'angiogenèse et la prolifération cellulaire sont également présentes dans la membrane synoviale : TGFβ (Transforming Growth Factor β), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) et FGF-1 et 2 (Fibroblast Growth Factors 1 and 2). Ces cytokines et leurs récepteurs sont des cibles thérapeutiques particulièrement importantes.

<figure><img src="image_41.png" /></figure>

## Rôle des lymphocytes B

Des lymphocytes B sont activés localement par les lymphocytes T CD4⁺. Ils se multiplient et se différencient en plasmocytes qui produisent des immunoglobulines polyclonales et du facteur rhumatoïde (FR). Ceux-ci participent au mécanisme lésionnel de la polyarthrite rhumatoïde. Ils interviennent dans les lésions de vascularite par l'intermédiaire de dépôts de complexes immuns FR-IgG sur les parois vasculaires. Les FR à la surface des lymphocytes B présentent de façon efficace des peptides antigéniques aux lymphocytes T. Les anticorps anti-peptides citrullinés (ou anti-CCP ou, selon la dénomination internationale, ACPA) sont des anticorps de développement récent. Ils sont utiles pour le diagnostic précoce des polyarthrites rhumatoïdes. Lorsque ce dosage est positif, il permet de prédire avec une spécificité supérieure à 95 % le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde mais il peut cependant être retrouvé positif dans d'autres maladies inflammatoires et est prédictif d'une maladie persistante et érosive. Les anticorps anti-kératine ou anti-filagrine sont des anticorps de type IgG dirigés contre la filagrine, protéine qui joue un rôle dans l'assemblage des filaments intermédiaires des kératinocytes. On les trouve chez 6 à 40 % des polyarthrites rhumatoïdes négatives pour le facteur rhumatoïde. Ces anticorps reconnaissent des peptides citrullinés, dont la fibrine modifiée est présente dans l'articulation rhumatoïde.
<figure><img src="image_42.png" /></figure>

## Rôle des polynucléaires neutrophiles

L'augmentation anormale du nombre des polynucléaires neutrophiles dans le liquide synovial des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, serait due à un exsudat, lui-même favorisé par la production locale de facteurs chimiotactiques, produits de l'activation du complément et de l'activation cellulaire locale. En réponse à l'ingestion de complexes immuns et à l'activation locale par les cytokines et chimiokines, les polynucléaires neutrophiles infiltrés dans la synoviale produisent des métabolites de l'oxygène et d'autres médiateurs de l'inflammation, dont les métabolites de l'acide arachidonique, qui renforceraient les phénomènes inflammatoires.

<figure><img src="image_43.png" /></figure>

## Angiogenèse – Pannus

Les lésions observées initialement sont dues à une atteinte microvasculaire et à un infiltrat périvasculaire par des cellules myéloïdes, puis des lymphocytes. L'atteinte vasculaire, segmentaire ou focale, inclut des microthromboses et une néovascularisation. On note également une hyperplasie des cellules synoviales. Le tissu synovial inflammatoire et prolifératif, ou « pannus », tend à recouvrir le cartilage articulaire et serait le siège de la production d'enzymes, responsables de la destruction du cartilage et de l'os.

<figure><img src="image_44.png" /><figcaption>Figure 35. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_45.png" /></figure>

**Figure 36.** Déséquilibre entre les cytokines à action pro inflammatoire et anti inflammatoire dans l'articulation rhumatoïde. (D'après L. Achemlal A. Nouijai M. Ghazi A. Mounach A. Bezza A. El Maghraoui, Centre de Rhumatologie et Rééducation fonctionnelle à l'Hôpital Militaire Mohammed V, Rabat, Maroc)

<figure><img src="image_46.png" /></figure>

**Figure 37.** Histologie de l'arthrite rhumatoïde (Immunologie, 7 ed. (©Elsevier)

En cas d'arthrite rhumatoïde, on trouve un infiltrat inflammatoire dans la membrane synoviale, qui s'hypertrophie et forme un « pannus » (Figure 37). Celui-ci couvre et finalement érode le cartilage et l'os. Des complexes immuns et des neutrophiles (PNN) sont présents dans l'espace articulaire et dans les tissus extra-articulaires où ils peuvent provoquer une vascularite et des nodules sous-cutanés.
1.1.23. Symptomatologie

Les patients atteints de PR présentent inéluctablement des douleurs aux articulations atteintes (plus fortes après une période de repos prolongé). Les douleurs sont plus fortes la nuit et au petit matin, ou après une période de repos prolongé. Elles occasionnent souvent un réveil nocturne en deuxième partie de nuit. La raideur matinale des articulations peut persister durant au moins 30 à 60 minutes. Cette raideur s'atténue après un « dérouillage » des articulations. Cependant, la raideur peut revenir dans la journée, après une période d'inactivité prolongée, elles peuvent être continuelles et jouer considérablement sur la psychologie du patient allant de l'insomnie à la dépression. Les œdèmes de plusieurs articulations apparaissent rapidement, et sont souvent « symétriques ». La douleur peut être très invalidante et difficile à comprendre pour l'entourage. Elle est liée au processus auto-immun et à l'inflammation (à l'origine de fièvres lors des poussées). De plus, la maladie évolue, et il devient difficile d'utiliser ou de bouger normalement les articulations atteintes pour les patients, surtout que de nouvelles articulations peuvent être touchées par l'inflammation et par des nodules sous-cutanés au niveau des tendons d'Achille, des coudes et près des articulations des mains. Ces nodules sont appelés « nodules rhumatoïdes » et sont présents chez 10 à 20 % des personnes atteintes. (Figure 38)

Chez certaines personnes, le processus auto-immun de la polyarthrite rhumatoïde peut agresser divers organes en plus des articulations : syndrome de Gougerot-Sjögren (présent chez environ un quart des personnes atteintes), atteinte du péricarde (n'entraînant pas toujours de symptômes) ; atteinte des poumons ou des reins, pouvant aussi être liée aux médicaments ou aggravée par ceux-ci, et une anémie inflammatoire.

<figure><img src="image_47.png" /></figure>

Figure 38. Nodules rhumatoïdes et déformation en boutonnière des mains lors d'une PR avancée. (Atlas of Rheumatology, édité par G.Hunter, Philadelphie, Current Medicine, 2005)
1.1.24. Diagnostic

Le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde doit être le plus précoce possible, en effet c'est au stade débutant de la maladie que les traitements peuvent être les plus efficaces. Cette « fenêtre d'opportunité thérapeutique » est d'autant plus capitale qu'à ce stade de la maladie, il n'existe aucune lésion radiologique. Le rhumatologue pratique un examen clinique complet et constate que les articulations douloureuses sont gonflées, chaudes, rouges, enraidies. Le médecin prescrit un bilan sanguin et radiologique. C'est un ensemble de critères cliniques, biologiques et radiologiques qui permettra de poser le diagnostic. Le bilan sanguin en cas de suspicion de polyarthrite rhumatoïde recherche un syndrome inflammatoire avec une éventuelle anémie inflammatoire, des anomalies du bilan rénal, hépatique et le caractère auto-immun de la maladie avec présence ou non :

- du facteur rhumatoïde (immunoglobuline ayant une activité d'anticorps). Au début de la polyarthrite rhumatoïde, la recherche du facteur rhumatoïde est positive dans 50 à 60% des cas. Son absence ne permet pas d'éliminer le diagnostic, mais sa présence est loin d'être synonyme de polyarthrite rhumatoïde.

- des anticorps anti-peptides citrullés appelés anticorps anti-CCP,
- ou d'autres anticorps (anticorps anti-nucléaires...).

Le bilan radiologique en cas de polyarthrite rhumatoïde consiste à réaliser des radiographies qui permettront de confirmer le diagnostic mais aussi de servir de référence pour les examens radiologiques ultérieurs, afin de suivre l'évolution de la maladie. Le diagnostic repose sur un ensemble d'éléments anormaux de ces bilans.

Une fois le diagnostic posé, évaluer cliniquement l'activité d'une PR paraît simple. L'évaluation se base principalement sur la présence d'articulations tuméfiées ou douloureuses à la palpation. L'évaluation de la polyarthrite rhumatoïde s'est imposée depuis quelques années, passant d'une utilisation dévolue aux essais cliniques (notamment avec l'avènement des biothérapies) à une utilisation dans la pratique clinique au quotidien (115). En effet ces nouveaux traitements doivent trouver leurs indications après une évaluation rigoureuse de la maladie en utilisant les mêmes outils. En pratique, un examen limité à 28 articulations douloureuses et tuméfiées est réalisé. Ce compromis entre nombre d'articulations et temps nécessaire, mais également meilleure précision et reproductibilité, paraît tout à fait acceptable. Associé à la vitesse de sédimentation, cet examen sert de base au calcul du DAS28 (Disease Activity Index 28) (Figure
39), un indice défini sous les auspices de la ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR).
Le DAS28 est donc un indice composite d'activité de la PR combinant de multiples paramètres en une mesure unique d'interprétation standardisée. Le DAS 28 est bien corrélée avec la sévérité de l'activité.

Il est couramment utilisé dans les études cliniques, mais surtout sa simplicité en fait un outil d'évaluation utile et facile à appliquer en pratique quotidienne. Il reflète en une valeur unique l'activité de la maladie à un moment donné.

<figure><img src="image_48.png" /></figure>

Figure 39. Outils de mesure d'activité pathologique et de réponse thérapeutique. (Données issues des études contrôlées du Dr Arnaud CONSTANTIN, Service de Rhumatologie, hôpital Larrey, Toulouse).

### 1.1.25. Traitements conventionnels

Au cours de l'évolution de la polyarthrite rhumatoïde, la lutte contre les douleurs associées est primordiale. L'antalgique de base est le paracétamol, car les antalgiques plus puissants comportent des effets secondaires dont il faut évaluer les inconvénients avant toute prescription dans le cadre d'une maladie chronique (accoutumance, tolérance, toxicité et effets secondaires importants, menant à un risque d'escalade thérapeutique). Ainsi, le dialogue médecin-malade est nécessaire pour identifier le seuil douloureux résiduel acceptable, et il est actuellement impossible pour les antalgiques de permettre la disparition de toute douleur dans cette pathologie, sauf au prix l'escalade thérapeutique. Concernant l'inflammation, les corticoïdes sont souvent utilisés car ils sont efficaces à faibles doses. Ils sont toutefois prescrits avec plusieurs précautions (surveillance du régime hydrosodé et glucidique, de la pression artérielle,
du métabolisme...). Une injection articulaire de corticoïde peut également être réalisée en cas d'atteinte tenace, mais les effets sont limités dans le temps à partir de l'instant où les corticoïdes sont éliminés.

Face au désordre immunitaire, l'administration d'un immunosuppresseur est le traitement de première intention, admis par consensus. Il s'agit du méthotrexate, en prise hebdomadaire chaque fois que possible et en l'absence de contre-indication (dont la grossesse). Il a aussi une action anti-inflammatoire : il altère la réponse chimiotactique des neutrophiles et inhibe l'activité des lymphocytes T4. Il s'agit du médicament de première intention dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde excepté dans les formes très graves. Les alternatives sont le leflunomide et plus rarement la salazopyrine.

La surveillance est instaurée dès que le traitement est mis en route, permettant de s'assurer de la tolérance aux différents traitements mais aussi de leur efficacité (le critère chiffré retenu est le DAS28, score d'activité de la maladie (Figure 39)).

Cela étant, les traitements conventionnels ne permettent pas de toucher la cause racine de la pathologie en grande partie puisqu'ils sont symptomatiques (anti inflammatoires, antalgiques...). De plus, la principale limitation des traitements conventionnels est la perte d'efficacité du traitement au long terme. En effet, une tolérance se développe et la sévérité de la maladie augmente, les symptômes deviennent plus importants d'une part, et la maladie moins facilement contrôlable symptomatiquement d'autre part. Quand le méthotrexate (traitement conventionnel immunosuppresseur de 1ère intention) seul ne contrôle plus la maladie il est recommandé de l'associer aux biothérapies. En effet, l'association méthotrexate - biothérapie est plus efficace que la biothérapie seule et aussi bien tolérée. Ces données ont été démontrées dans nombreuses études, dont le Dr B. Combe fait état dans l'article de communication 'L'apport et les indications des biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires' (115). Il précise que les traitements intensifs, notamment l'association biothérapie-méthotrexate ont montré une supériorité par rapport au traitement classique par méthotrexate pour l'obtention de la rémission clinique, mais aussi pour prévenir la progression radiographique, le handicap, améliorer la qualité de vie et la productivité au travail.

Cette notion permet de comprendre la stratégie de prise en charge des patients atteints de PR (EULAR- HAS), et donc l'importance de la place des biothérapies dans cette pathologie (Figure 40).
<figure><img src="image_49.png" /></figure>

Figure 40. Stratégies thérapeutiques dans la PR, Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 964-75. D'après Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC et al. — EULAR recommendations for the management
of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.
Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 964-75.

1.1.26. Biothérapies ciblées

Dans cette population importante en termes d'épidémiologie, la qualité de la prise en charge détermine l'évolution ultérieure, et nous avons vu précédemment qu'il est fondamental de proposer un traitement efficace le plus tôt possible, et d'effectuer un contrôle étroit de l'activité et de l'évolution de la maladie et d'adapter au plus tôt la stratégie thérapeutique si la réponse n'est pas optimale. Quand on parle de réponse thérapeutique optimale dans la PR débutante, on envisage la rémission qui peut être obtenue maintenant chez un nombre important de patients. Les stratégies thérapeutiques dans les rhumatismes inflammatoires notamment dans la PR, ont profondément changé au cours des dernières années (115).

L'amélioration de la compréhension de la physiopathologie a permis de créer des biothérapies appliquées aux cibles et donc d'aller au plus près de la cause, afin de réduire au mieux les mécanismes inflammatoires amenant aux symptômes des patients (Figure 41). On ne dit pas de ces traitements qu'ils soulagent les symptômes mais plutôt qu'ils réduisent l'activité de la maladie.
<figure><img src="image_50.png" /><figcaption>Figure 41. Physiopathologie et principales cibles thérapeutiques de la polyarthrite rhumatoïde. D'après La Revue Marocaine de Rhumathologie 2012 ;19:6-9</figcaption></figure>

Lors de l'initiation d'un traitement biologique (toujours en 2ème intention), bien que les recommandations de prise en charge indiquent une première intention aux anti-TNF, il n'y a pas de réelle préférence dans le choix de la molécule de biothérapie à introduire en premier lieu, à part le rituximab qui est considéré comme traitement biologique de deuxième ligne (c'est-à-dire en cas d'échec des autres médicaments biologiques) ou en première ligne, seulement en cas de contre-indication aux autres médicaments biologiques (par exemple, lors de lymphome, de cancer récent, de maladie démyélinisante, de tuberculose latente non traitable).

Peu d'études ont comparé l'efficacité et la sécurité des traitements biologiques. En combinaison avec le MTX, l'abatacept a démontré une activité similaire à celle de l'adalimumab (Figure 42) (116). Comme déjà précisé, il est recommandé, avec toutes les biothérapies, d'associer le MTX en raison d'une meilleure efficacité, mais en particulier pour les inhibiteurs du TNF.
Chez les patients qui ne tolèrent pas les traitements conventionnels (MTX) motivant l'utilisation de biothérapies en monothérapie, il a été montré que le tocilizumab est supérieur à l'adalimumab en monothérapie (117) : « La population en intention de traiter comprenait 325 patients (163 affectés au tocilizumab, 162 affectés à l'adalimumab). À la semaine 24, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du DAS28 était significativement plus important chez les patients du groupe tocilizumab (-3-3) que chez ceux du groupe adalimumab (-1-8) (différence -1-5, IC à 95 %-1-8 à -1-1 ; p<0-0001). »

<figure><img src="image_51.png" /></figure>

Figure 42. Proportions de patients ayant satisfait aux critères d'efficacité dans les groupes traités par abatacept ou adalimumab par voie sous-cutanée (SC) sur une période de 2 ans.
(A) Taux de réponses de l'American College Rheumatology (ACR) pour la population en intention de traiter (N=318 dans le groupe traité par abatacept SC, et N=328 dans le groupe traité par adalimumab). Les barres d'erreur représentent les IC à 95 %.

(B) Score d'activité de la maladie dans 28 articulations en utilisant le niveau de protéine C réactive (DAS28-CRP). Les données représentent la moyenne du DAS28-CRP sur 2 ans.

(C) Proportions de patients traités par SC abatacept ou adalimumab ayant présenté une réponse au Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) ('amélioration de ≥0,3 unité par rapport au départ) sur 2 ans.

❖ Les anti-TNF

La modulation du TNFα par des anticorps monoclonaux ou par un récepteur soluble a été le progrès majeur dans le traitement de la PR au cours des vingt dernières années. L'inflammation chronique se manifeste par un défaut de régulation de la réponse immunitaire, du fait d'un excès de stimulation par des agents pro-inflammatoires ou d'un défaut d'inhibition de l'immunité, phénomènes qui empêchent le retour à un niveau basal (tolérance immunitaire périphérique). La persistance du TNFα à des concentrations tissulaires ou sériques élevées contribue au phénomène inflammatoire avec des conséquences tissulaires.

Le Facteur de Nécrose Tumorale alpha (Tumor Necrosis Factor, TNFα) est une cytokine possédant des propriétés pro-inflammatoires et des fonctions d'immuno-régulation. Le sTNFα est formé à partir d'un précurseur tmTNFα, polypeptide exprimé à la surface des macrophages, des lymphocytes et d'autres types de cellules. Le blocage du TNFα permet de lutter contre l'inflammation mais également contre ses conséquences néfastes à long terme (détérioration du cartilage, de l'os, déformations articulaires...). Ainsi, les anti-TNFα visent à empêcher ou retarder ces dégâts à long terme.

Pour la polyarthrite rhumatoïde, où l'on possède le plus grand recul, l'efficacité clinique a été validée sur des scores d'inflammation, de douleur, et de qualité de vie. Parallèlement à l'évolution clinique on a constaté une amélioration des paramètres biologiques sous traitement et une stabilisation des lésions radiologiques. Ces divers effets ont été démontrés lors d'études pivots évaluant la réponse clinique sous anti-TNFα dans la polyarthrite rhumatoïde récente et avérée (Figure 44 et 45)(118). Dans la polyarthrite rhumatoïde, un taux élevé en TNFα dans les articulations des patients est corrélé à une activité élevée de la maladie. Un traitement par
anti-TNF diminue l'infiltration de cellules inflammatoires dans l'articulation ainsi que l'expression des molécules d'adhésion cellulaire, la chimio- attraction et la dégradation tissulaire, il diminue les taux sériques d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP), diminue la vitesse de sédimentation, et augmente les taux d'hémoglobine (119).

Parallèlement à cette amélioration clinique, l'efficacité des anti-TNF permet une amélioration des paramètres de qualité de vie, une amélioration du handicap et des capacités de travail, une réduction fréquente voire un arrêt de la corticothérapie et probablement une diminution du risque cardiovasculaire de la PR. Surtout, l'utilisation des anti-TNFα a permis pour la première fois, de prévenir la destruction articulaire engendrée par le processus pathogénique de la PR (120). L'effet préventif de la destruction articulaire porte à la fois sur la prévention des érosions osseuses et sur la prévention de la chondrolyse. Pour agir, le TNF alpha doit toujours se fixer sur un récepteur, lui-même porté par la cible ; les anti-TNF alpha empêchent cette fixation et peuvent ainsi « neutraliser » un des éléments de la cascade inflammatoire.

<figure><img src="image_52.png" /></figure>

Figure 43. Représentation schématique de la structure d'un anti-TNFα (Exemple de l'Etanercept)
<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>Figure 44. Principales études pivots ayant évalué la réponse clinique et radiologique sous anti-TNFα dans la polyarthrite rhumatoïde récente</figcaption></figure>

<figure><img src="image_54.png" /><figcaption>Figure 45. Principales études pivots ayant évalué la réponse clinique et radiologique sous anti-TNFα dans la polyarthrite rhumatoïde avérée.</figcaption></figure>

Il existe à ce jour 5 anti-TNF alpha commercialisés : l'etanercept (Enbrel®), l'infliximab (Remicade®) et l'adalimumab (Humira®), le golimumab (Simponi®) et le certolizumab (Cimzia®). L'utilisation maintenant à long terme de ces traitements biologiques a permis de
rassurer sur la tolérance globalement bonne, mais il convient d'être vigilant quant aux risques
qui peuvent être de nature variée (121) : infections bactériennes, en particulier respiratoires
hautes (tuberculose); infections opportunistes, hépatites ; syndromes démyélinisants, tumeurs
solides et lymphomes ; réactions au site d'injection, dépendant du taux d'anticorps anti-
anticorps ; anémie, leucopénie, thrombocytopénie ; dépression, insomnie... Le risque
néoplasique (et de lymphome) qui avait été craint au début de l'utilisation des anti-TNF et des
biothérapies en général parait actuellement pouvoir être écarté, compte-tenu des données
disponibles dans les registres internationaux.

<figure><img src="image_55.png" /><figcaption>Figure 46. Représentation de la méta-analyse de la tolérance et des infections sous différentes biothérapies. (121)</figcaption></figure>
Des stratégies de rupture sont aussi l'objet de développements intenses : la vaccination anti-TNFα a montré des résultats spectaculaires chez l'animal, pour l'instant non confirmés chez l'homme, d'après le département de recherche en rhumatologie de l'Inserm. Un essai clinique dirigé par le Pr Boissier (UNITÉ INSERM 1125), avec la société Neovacs, a été interrompu en raison du manque d'efficacité chez l'homme. Toutefois, cet échec ne remet pas en cause le développement de l'approche.

❖ *Les anti-interleukines 1 et 6*

En réponse à une agression, l'organisme synthétise des protéines qui permettent aux cellules de communiquer entre elles afin d'initier, développer et achever les réponses inflammatoires et/ou immunes. Il s'agit d'une modification, temporaire, orchestrée et adaptée, des fonctions cellulaires afin, si possible, de revenir à l'état antérieur, avant l'agression. Ces signaux protéiques entre cellules correspondent aux cytokines et aux molécules d'adhésion. Le plus souvent, les cytokines agissent après sécrétion dans le milieu extracellulaire.

Les cytokines sont des protéines, souvent glycosylées, synthétisables par de nombreux types cellulaires (non exclusivement hématopoïétiques), et agissant sur de multiples cibles cellulaires, via des récepteurs membranaires spécifiques. Leur action est souvent locale, paracrine ou autocrine, et pour certaines cytokines, elle est aussi systémique, de type endocrine. Chaque cytokine possède de multiples propriétés, touchant à trois systèmes : inflammatoire, immunitaire, croissance cellulaire. La plupart des cytokines ne sont pas détectables dans la circulation à l'état physiologique. La démonstration d'un rôle physiopathologique, pour un nombre limité d'entre elles, peut aboutir à l'utilisation de médicaments anticytokiniques qui s'opposent aux signes ou symptômes de la maladie considérée, mais seule l'éviction de l'agent causal permettrait une action curative.

L'inflammation, processus de défense indispensable, expose à des dommages tissulaires, voire menace le pronostic vital, quand la production des cytokines et de leurs effecteurs est excessive et/ou prolongée (réaction aiguës, locales et systémiques, maladies chroniques inflammatoires comme les affections auto-immunes où l'inflammation, avec production déterminante de TNFα, est associée à une activation de type Th1, dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, maladies dégénératives et maladies d'origine médicamenteuse). Les interleukines sont des cytokines qui permettent aux cellules de communiquer entre elles. Les interleukines sont très nombreuses et ont des rôles très divers, elles peuvent par exemple favoriser ou au contraire
freiner l'inflammation. Les interleukines 1 et 6 sont des cytokines pro-inflammatoires, et
bloquer leur activité permet donc de réduire l'inflammation.

Il existe à ce jour deux molécules anti-interleukines commercialisées : l'anakinra (Kineret®) qui bloque l'activité de l'Interleukine 1 et le tocilizumab (RoActemra®).

Le tocilizumab bloque l'Interleukine 6 ; par cette action, c'est en fait le lymphocyte B qui est visé puisque l'Interleukine 6 est très importante, entre autres, pour la maturation du lymphocyte B.

L'anakinra est le premier médicament anti-IL-1 développé pour son efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il est également utilisé dans les arthrites juvéniles (AJI) ou plus rarement dans certaines crises aigues de rhumatismes microcristallins.

Les injections sous-cutanées sont quotidiennes à la dose de 100mg/jour. Cet antagoniste du récepteur de l'IL-1 a également montré une efficacité clinique et une diminution de la progression radiographique chez les patients atteints de PR. Cependant, cette efficacité est moins spectaculaire que celle obtenue avec les anti-TNF. D'autres mécanismes d'inhibition de l'IL-1 ont été évalués ou sont en cours de développement, mais aucun n'a trouvé à ce jour une réelle place dans la stratégie thérapeutique de la maladie, notamment le canakinumab qui est un autre anti-IL-1. Celui-ci est donné dans le cadre de l'AJI systémique, et de certaines maladies auto inflammatoires rares.

"Il est largement admis que l'IL-1 domine le mécanisme responsable de la destruction des articulations et que le TNF domine le mécanisme responsable de l'inflammation et de la douleur", a indiqué le Pr Barry Bresnihan de l'hôpital Saint-Vincent et qu'une piste intéressante pourrait être l'utilisation en synergie contre la polyarthrite rhumatoïde, cela étant devenu une recommandation au Canada mais pas eu Europe. Des travaux chez l'animal sont d'ailleurs allés dans ce sens, montrant effectivement une synergie entre un anti-TNF-alpha et un anti-IL-1.

L'anakinra est un IL-1Ra recombinant non glycosylé, produit dans *E. coli* qui a fait l'objet de plusieurs études de phase II et III dans la PR (122-126). Dans l'article de Bresnihan et al., 472 patients ont été inclus dans une étude randomisée en double insu contre placebo sur 24 semaines. Des patients ont été répartis en quatre groupes : placebo, 30, 75, 150 mg/j d'IL-1Ra par voie sous-cutanée. Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était de 43 % dans le groupe 150 mg, ce qui a été significativement supérieur au groupe placebo (27 %). La progression
radiologique évaluée sur le score de Larsen a été réduite de 41 % dans les groupes IL-1Ra par rapport au placebo, avec une réduction de 46 % du nombre d'articulations comportant des érosions. Les effets indésirables ont surtout comporté des réactions au site d'injection (50 à 80 % des cas) avec une élévation non significative des infections dans le groupe 150 mg (17 % versus 12 % dans le groupe placebo). Trois cent neuf patients ont ensuite été inclus dans un suivi supplémentaire de 24 semaines, les patients sous placebo étant randomisés dans un des trois groupes de traitement avec une amélioration clinique similaire à celle obtenue avec le traitement actif initial.

L'évaluation de l'effet radiologique a été analysée de nouveau à 24 et 48 semaines, selon le score de Gênant (127). Ce score a été réduit significativement dès la 24e semaine pour ce qui concerne la progression du pincement articulaire et le score total dans les groupes traités, avec 38 % de réduction des érosions, 58 % de réduction du pincement et 47 % de réduction du score total. L'anakinra apparaît donc comme un agent biologique particulièrement intéressant dans l'arsenal thérapeutique de la PR, même si les données cliniques d'efficacité actuellement disponibles paraissent se situer un peu en-deçà des inhibiteurs du TNFα. Le profil de tolérance paraît très bon, comme l'ont montré récemment deux études de tolérance à long terme, où le seul effet indésirable paraissant lié au traitement est la grande fréquence des réactions locales aux points d'injection, conformément aux études antérieures. Les autres effets indésirables, y compris les infections sérieuses, ne sont pas significativement augmentés (128).

L'interleukine 6 (IL-6) est une cytokine de la phase aiguë de l'inflammation. Ubiquitaire, elle est produite par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les monocytes, les macrophages, les cellules mésangiales, les fibroblastes, les cellules endothéliales, les kératinocytes et diverses cellules tumorales. Elle se lie au récepteur de l'IL-6 (IL-6R), existant sous deux formes : soluble ou membranaire. Ce récepteur est composé de deux chaînes alpha se liant à l'IL-6 et de deux chaînes bêta – gp130 –, agissant comme transducteur de signal. Le complexe IL-6 / IL-6R / gp130 est capable d'activer les deux voies de signalisation intracellulaires, STAT3 et MAPK, via l'activation de Janus kinases (JAK). Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), elle est, entre autres, responsable de la prolifération et de l'hypertrophie synoviale.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé de la famille des IgG1kappa inhibant le récepteur de l'interleukine 6. Cette nouvelle biothérapie a montré des effets cliniques très intéressants chez les patients atteints de PR, et une normalisation très rapide dans les premières semaines des paramètres biologiques tels que la CRP. Dans la PR, il s'avère supérieur aux
traitement conventionnels (sDMARD) seuls (129), et équivalent aux traitements combinés sDMARD + anti-TNFα, tant sur la réponse clinique (130,131), que sur la progression radiologique (132) (érosions articulaires). Rappelons que l'étude ADACTA citée précédemment a montré une légère supériorité du traitement de tocilizumab vs adalimumab en monothérapie. Il a l'avantage d'être aussi efficace en monothérapie qu'en association avec un sDMARD, ce qui est une option intéressante chez les patients avec des contre-indications à cette classe thérapeutique. La diminution drastique des molécules de l'inflammation n'est cependant pas toujours corrélée à celle de l'activité clinique de la maladie, en particulier les douleurs articulaires, pour des raisons peu claires.

Parmi les effets indésirables, on relève un risque d'infections similaire aux autres traitements biologiques, mais un risque légèrement accru de perforation intestinale : 1,9 événement par 1000 patients / année (PA) comparé à 3,9 / 1000 PA chez les patients traités par corticostéroïdes et 1,3 / 1000 PA chez ceux sous anti-TNFα (133). Des neutropénies, thrombopénies et élévations des transaminases, réversibles après diminution ou interruption du traitement, sont fréquentes. Une élévation des paramètres lipidiques (LDL-cholestérol et triglycérides) est également souvent rapportée. Toutefois, l'étude MEASURE (134) a récemment démontré que le tocilizumab induit des modifications subtiles du profil lipidique, ainsi qu'une réduction massive des molécules de l'inflammation et des marqueurs hémostatiques, ayant a priori un effet cardiovasculaire plutôt favorable antiathérogénique. L'impact de ces modifications sur le risque cardiovasculaire au long cours des patients souffrant de PR sous tocilizumab nécessite néanmoins encore des études à plus grande échelle.

❖ Les anti-lymphocytes B et T

Le rôle des lymphocytes B dans l'immunopathologie de la PR semble avoir été totalement méconnu jusqu'à la découverte de l'efficacité remarquable d'un anticorps monoclonal anti-B CD20, le rituximab (Mabthera®, laboratoires Roche) dans cette maladie. Les lymphocytes B font le lien entre l'immunité innée et l'immunité adaptative. Ils sont porteurs de récepteurs toll-like et peuvent secondairement activer les lymphocytes T. Ils produisent des cytokines, notamment du TNFα, de l'interleukine 6 et de l'interleukine 10, qui activent les macrophages. Ils jouent aussi un rôle comme cellules présentant l'antigène, notamment aux lymphocytes T, et activent les cellules dendritiques. Par ailleurs, ils produisent des chémokines, des anticorps et de nombreux auto-anticorps, comme le facteur rhumatoïde. Ces auto-anticorps forment des complexes immuns facilitant l'inflammation et les lésions articulaires. Il a été montré que les
lymphocytes B survivaient de façon prolongée dans la synoviale rhumatoïde. Ce serait dû aux complexes immuns comportant notamment du facteur rhumatoïde de type IgG.

Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 des lymphocytes B, utilisé dans le traitement de certains lymphomes. Les travaux réalisés à ce sujet après sa découverte avaient suggéré que cet anticorps anti-lymphocytes B pouvait être efficace dans les PR sévères, y compris après échec d'un traitement anti-TNF. Les premiers résultats d'une étude multicentrique randomisée en double insu contre placebo sont parus au début des années 2000 et ont permis entre autres de conforter la place importante du rituximab dans la stratégie de prise en charge de la PR (135).

Les auteurs ont inclus 160 patients atteints de PR et insuffisamment répondeurs au méthotrexate. Quatre groupes de traitement ont été constitués : trois groupes recevaient du rituximab 1g en perfusion intraveineuse administré deux fois à 15 jours d'intervalle (un groupe poursuivait le méthotrexate, un groupe arrêtait le méthotrexate et recevait le rituximab en monothérapie, un troisième groupe recevait du cyclophosphamide i.v. 750 mg à deux reprises à la place du méthotrexate), le quatrième groupe poursuivait le méthotrexate seul. Tous les patients ont, en outre, reçu une corticothérapie générale forte pendant deux semaines.

Les résultats à six mois montraient une efficacité nette du rituximab, en particulier dans les groupes recevant en association le méthotrexate ou le cyclophosphamide, avec un pourcentage de répondeurs ACR 20 de respectivement 80 et 84 % contre 58 et 33 % dans les groupes rituximab seul et méthotrexate seul. Le nombre des répondeurs ACR 50 était également élevé à respectivement 50 et 45 % versus 32 et 10 %. Des réductions significatives du taux de lymphocytes B circulants et du taux de facteur rhumatoïde ont été constatées dans tous les groupes recevant du rituximab (Figures 47,48,49).
<figure><img src="image_56.png" /><figcaption>Figure 47. Réponse clinique American College of Rheumatology aux semaines 24 et 48</figcaption></figure>
<figure><img src="image_57.png" /><figcaption>Figure 48. Changements par rapport à la ligne de base dans le score d'activité de la maladie, les taux de réponse selon les critères de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) et les résultats pharmacodynamiques à la semaine 24.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_58.png" /></figure>
Figure 49. Niveaux médians de cellules B CD19+ périphériques et changements médians des niveaux de facteur rhumatoïde total pendant la période d'étude de 24 semaines.

La tolérance est apparue satisfaisante, globalement sans différence significative entre les groupes. (Figure 50)

<figure><img src="image_59.png" /><figcaption>Figure 50. Résumé de la tolérance et des effets indésirables.</figcaption></figure>

Cependant en 2013, le laboratoire Roche, en accord avec l'EMA (Agence Européenne du Médicament) et l'ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé), informe les professionnels de santé du risque de réactions cutanées sévères, tels que des syndromes de Lyell et des syndromes de Stevens-Johnson, associé à l'utilisation de rituximab. En effet, des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chez des patients atteints de maladies auto-immunes, soit lors de la première perfusion, soit lors de perfusions ultérieures. Cela étant, les effets indésirables graves sont survenus avec une fréquence très rare et seulement un cas fatal de syndrome de Lyell a été notifié.

De nombreuses biothérapies dirigées contre des lymphocytes T ont été envisagées dans les années 2000 dans le traitement de la PR, puisque les lymphocytes T, notamment CD4, semblent
jouer un rôle central dans l'immunopathologie de la synovite rhumatoïde. Les principaux essais thérapeutiques ont utilisé les anticorps monoclonaux anti-lymphocytes TCD4 et, globalement, les résultats ont été très décevants. Plus récemment, les scientifiques se sont intéressés à la modulation des molécules de costimulation intervenant dans la présentation antigénique, entre les macrophages ou autres cellules présentatrices d'antigènes et les lymphocytes T.

Ainsi, un anticorps anti-GP39 modulant l'interaction CD40-CD40 ligand a paru efficace chez l'animal, mais des études chez l'homme, non publiées, sont actuellement décevantes. La protéine CTLA4 (aussi appelée CD28) est une molécule de coactivation, présente à la surface des lymphocytes T, qui est indispensable à l'activation de ces lymphocytes par les cellules présentatrices d'antigènes. Le blocage de l'interaction entre CTLA4 et ses récepteurs, les molécules B7-1 et B7-2 (aussi appelées CD80 et CD86), par CTLA4-Ig entraine un défaut d'activation de la réponse immunitaire, recherché dans le traitement de cette maladie auto-immune inflammatoire.

L'abatacept est une molécule de fusion entre le CTLA4 et un fragment Fc d'une immunoglobuline. Il inhibe par compétition la liaison entre CD80/CD86 et CD28, entraînant une inhibition de l'activation lymphocytaire T. L'abatacept a montré une efficacité clinique significative dans la PR (136). Cette efficacité porte sur différents paramètres d'activité clinique et biologique et est également renforcée en cas de co-administration avec le méthotrexate. L'abatacept a également démontré une capacité à diminuer la progression radiographique dans la PR, sans inhibition complète. La tolérance de l'abatacept est satisfaisante mais expose aussi aux risques infectieux de par son mécanisme pharmacologique.

Plusieurs nouveaux médicaments contre la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont été approuvés et d'autres sont encore en cours d'essai clinique.

La famille des tyrosines kinases Janus kinase (JAK) comprend JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, et est nécessaire à la signalisation par les récepteurs de cytokines de type I et II. Le CP-690,550 est un inhibiteur JAK puissant et sélectif ayant montré des résultats très positifs lors d'essais cliniques pour la polyarthrite rhumatoïde (PR) et d'autres indications de maladies auto-immunes. (Figure 51). Dans les essais sur la PR, des diminutions dose-dépendantes du nombre de neutrophiles (PBNC) ont été observées avec le traitement par le CP-690,550. Ces études ont été entreprises pour mieux comprendre la relation entre la sélectivité de JAK et les diminutions de PBNC observées avec le traitement par CP-690,550. (Figure 52) (137)
<figure><img src="image_60.png" /></figure>

Figure 51. Caractéristiques des anti-JAK (d'après A. Le Quellec et al. / Revue du rhumatisme monographies 85 (2018))
<figure><img src="image_61.png" /></figure>

Figure 52. Le CP-690,550 inhibe de manière dose-dépendante l'œdème de la patte arrière, le PBNC et les niveaux de cytokines inflammatoires sériques dans le modèle d'AIA chez le rat.

Jyseleca (filgotinib) est un inhibiteur de la Janus kinase 1 (JAK1) indiqué dans le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère. Il est indiqué chez les patients qui ne répondent pas ou sont intolérants à d'autres médicaments antirhumatismaux. Il peut être utilisé seul (monothérapie) ou en association avec un autre médicament antirhumatisme, le méthotrexate (MTX). Il a été approuvé pour le traitement aigu des adultes souffrant de migraine par l'Agence européenne des médicaments (EMA), Europe, le 24 septembre 2020 et par l'Agence des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux (PMDA), Japon, le 25 septembre 2020.
Rinvoq (upadacitinib) est un inhibiteur sélectif et réversible des JAK, administré par voie orale une fois par jour, dont l'utilisation est élargie à deux indications rhumatismales supplémentaires : le traitement des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif et des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active. Il est utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée ou sévère qui ne peut être contrôlée suffisamment bien par des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie ou si le patient ne peut pas prendre ces médicaments. Rinvoq (upadacitinib) a été approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée ou sévère par Food and Drug Administration (FDA), États-Unis, le 16 août 2019 et par l'Agence Européenne des Médicaments (EMA), Europe, le 12 décembre 2019.

L'otilimab est un anticorps monoclonal qui avait fait l'objet d'essais cliniques de dernière minute en tant que nouveau traitement potentiel de la polyarthrite rhumatoïde (PR), avant la pandémie de coronavirus. Les essais cliniques de phase 2 ont récemment montré que l'otilimab supprimait l'inflammation et réduisait également de manière significative les scores de douleur déclarés par les patients. En octobre 2019, l'étude de phase 3 contRAst 3 (NCT04134728) a commencé à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'otilimab en combinaison avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), chez des patients atteints de PR modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate aux DMARD ou aux thérapies ciblées. Cependant l'otilimab n'a été approuvé nulle part dans le monde.

Concernant l'aspect vasculaire de la physiopathologie, la prolifération vasculaire est l'une des premières manifestations de la synovite rhumatoïde permettant l'apport de nutriments, d'oxygène et de cellules inflammatoires au panus en formation. L'apparition de néovaisseaux semble être l'un des événements les plus précoces dans le déclenchement de la synovite rhumatoïde, permettant un recrutement accru de cellules lymphocytaires et macrophagiques, qui produisent à leur tour des médiateurs angiogéniques. Les cellules endothéliales elles-mêmes ont joué un rôle important dans la pathogénie de la PR, par leur rôle sur l'adhésion cellulaire, le recrutement lymphocytaire, la production de cytokines, leur rôle de présentation d'antigène aux cellules immunitaires, la coagulation. L'angiogenèse va favoriser la chronicisation de la synovite rhumatoïde. De nombreux médiateurs pro-angiogéniques tels que les molécules d'adhésion, les facteurs de croissance ou les chimiokines jouent un rôle potentiel dans la pathogénie de la PR. Les molécules empêchant l'apparition ou inhibant la néo-angiogenèse synoviale constituent des voies thérapeutiques potentielles, comme c'est le cas en oncologie.
Dans les modèles murins d'arthrite, plusieurs molécules antiangiogéniques ont montré leur efficacité sur l'évolution clinique et radiologique, laissant actuellement envisager une possibilité de développement thérapeutique dans la PR. Le VEGF, qui paraît jouer un rôle clé dans le développement de l'angiogenèse rhumatoïde, pourrait être une cible intéressante (138).

C'est ce qu'a tenté de démontrer le Dr Belmellat-Bouadi dans sa parution « *Étude de l'efficacité des stratégies d'immunothérapies actives anti-cytokine et évaluation des conséquences de la vaccination anti-TNF dans des modèles infectieux* ». Elle a développé expérimentalement des vaccins anti-VEGF afin d'étudier les liens entre angiogenèse et inflammation dans l'arthrite expérimentale au collagène (AEC), et un vaccin anti-TNF de souris afin d'évaluer les conséquences de la neutralisation du TNF-α par la vaccination dans des modèles infectieux. Le ciblage du VEGF avec un vaccin constitué de VEGF entier ou de peptides du VEGF couplés à la KLH, a permis une protection clinique et histologique dans l'AEC. Le vaccin anti-TNF de souris (TNF-KLH) est aussi efficace que l'etanercept dans l'AEC, mais n'augmente pas le risque infectieux dans un modèle d'infection à Mycobacterium tuberculosis. Dans le modèle d'infection à Listeria monocytogenes, TNF-KLH n'augmente pas la charge bactérienne et n'induit pas de mortalité, contrairement à l'etanercept.

La PR est une maladie hétérogène, ressemblant davantage à un syndrome regroupant plusieurs entités aux mécanismes physiopathologiques différents, avec un spectre allant probablement des formes les plus "inflammatoires" susceptibles de répondre aux immunothérapies dirigées contre des cytokines pro-inflammatoires (anti-TNF, anti-IL-6, ...) aux formes les plus auto-immunes pouvant répondre davantage aux thérapies anticellulaires (rituximab, abatacept).
## 5. CONCLUSION

Pendant de nombreuses années, la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde ont été prises en charge au moyen de traitements conventionnels anti-inflammatoires stéroïdiens ou non, ainsi que par des immunosuppresseurs afin d'agir sur le mécanisme de ces maladies. L'avènement des anticorps monoclonaux fut une révolution dans la prise en charge de ces maladies. Concernant les biothérapies, celles-ci prennent une place de plus en plus importante dans le traitement des maladies auto-immunes. L'avenir des biothérapies passe avant tout par les progrès de multiples disciplines (biologie moléculaire, génétique et immunologie) qui permettront d'élucider les mécanismes à l'origine de l'auto-immunité et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Néanmoins, l'utilisation croissante des biothérapies ne doit pas faire oublier le rôle central de l'immunité dans le contrôle des processus infectieux et tumoraux. Le développement de ces nouvelles molécules doit donc impérativement s'accompagner d'une évaluation à court, moyen et surtout long terme des risques liés à leur utilisation.

Toutefois « La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité », d'après l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Or, les trois types de bien-être évoqués dans cette définition sont indissociables de la prise en charge nutritionnelle des patients chroniques.

Concernant la polyarthrite rhumatoïde, et la maladie de Crohn particulièrement, il n'existe aucun régime alimentaire spécifique. Le patient, en fonction de son âge (adolescent notamment) aura des tolérances, des goûts, et un siège de la maladie dans le tube digestif différents. Ainsi, une approche nutritionnelle multifactorielle appropriée au cas par cas doit être élaborée et revue régulièrement par un médecin nutritionniste, en accompagnement des médecins généralistes et spécialistes. Les régimes « à la mode » (toujours d'exclusion : gluten, produits laitiers, fibres, lactose...) n'ont montré aucun intérêt et sont même dangereux. En effet, en dépit des préconisations européennes à ce jour, la majorité des malades pratiquent l'exclusion alimentaire. En m'entretenant avec eux au comptoir de l'officine, j'ai constaté que ces derniers estiment connaître par cœur leur corps et pensent que leur consommation alimentaire est un élément déclencheur de crises. Finalement, sur le long terme, ces exclusions alimentaires (produits laitiers, fruits, crudités, céréales, café) deviennent la règle en période d'inflammation mais subsistent également en période de rémission. Elles exposent alors à l'installation de profondes carences et de dénutrition, sur un terrain déjà propice à celles-ci. En effet, lors des poussées un hypermétabolisme et un hypercatabolisme importants sont observés. Il est alors
recommandé de réduire fortement l'activité physique et d'augmenter les apports protéiques. De plus, les effets de médicaments sur le métabolisme des folates (comme le méthotrexate dans la MC et dans la PR) peuvent entraîner une carence en zinc et en fer, qui doit être recherchée systématiquement, en particulier en cas de grossesse ou d'allaitement. Même s'il n'existe que peu d'études publiées, l'activité physique d'endurance semble avoir un effet positif sur la qualité de vie et la sarcopénie, ce qui a conduit à la recommander fortement. Ainsi, le traitement de la sarcopénie est l'activité physique contre résistance. De même que l'activité physique d'endurance est le traitement de première intention du surpoids et de l'obésité chez ces patients.

Enfin, il serait temps que l'IMC et le poids soient considérés comme des facteurs insuffisants du suivi de ces patients puisque nous possédons de nos jours des outils d'analyse corporelle très précis. La mesure de la composition corporelle par DEXA est un examen d'imagerie médicale non invasif. Il ne nécessite ni injection ni prélèvement : il suffit d'allonger le malade immobile sur une table de radiologie quelques minutes. L'examen est très peu irradiant (l'irradiation représente environ 1/10ème de la dose délivrée au cours d'une radiographie) Elle permet une analyse précise des trois composants du corps entier : la masse grasse, la masse maigre dont le volume en eau et le contenu minéral osseux. On peut ainsi connaitre la masse grasse totale, sa répartition (androïde/gynoïde) et le contenu en tissu adipeux viscéral qui est directement associé au risque cardiovasculaire. Concernant l'indice de masse maigre, il est obtenu en divisant la masse maigre appendiculaire par la taille au carré. Un indice de masse maigre abaissé doit faire évoquer le diagnostic de sarcopénie (perte de masse, force et fonction musculaires). Cet examen est généralement réalisé chez les femmes ménopausées, en cas de suspicion ou de suivi d'ostéoporose ou chez les sportifs afin de suivre l'évolution de leurs masses musculaires et de leurs masses graisseuses. Cependant, les patients atteints de MIC ne sont pas routiniers de cet examen. De plus, la réalité des faits est bien pire que la théorie concernant le suivi nutritionnel des patients atteints de MIC en France. Les dizaines de patients que j'ai pu interroger au comptoir de l'officine semblent gérer seul leur nutrition et, ni les rhumatologues, ni les gastroentérologues n'évoquent la possibilité d'un suivi par un nutritionniste. Quant au médecin traitant, il se contente souvent de renouveler les ordonnances sans approfondir la question de la qualité de vie du patient, et ce quel que soit son âge ... Il serait intéressant de les intégrer dans une routine annuelle aux côtés des visites semestrielles chez le nutritionniste pour améliorer le bilan initial et le pronostic des patients. Il me semble scientifiquement pertinent, aussi, de suivre des patients diagnostiqués jeunes dans cette démarche afin d'obtenir des résultats sur des années, voire des décennies et d'intégrer cette démarche dans les recommandations. En ne
prenant en considération que le grade de la maladie, et la réponse aux biothérapies, le patient devient sa maladie et perd son humanité. En négligeant la qualité de vie d'un adolescent atteint de maladie de Crohn, on ouvre la porte à la dépression, à la dénutrition, aux troubles du comportement alimentaire et au décrochage scolaire. On ajoute ainsi à la comorbidité de la maladie, les comorbidités psychologiques et psychiatriques. Le temps est venu de reprendre la définition de la santé par l'OMS et d'accorder autant d'importance à chacun des termes de cette définition.
# 6. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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# 7. TABLE DES ABRÉVIATIONS

**aAc** : Auto-anticorps

**ABM** : Agence de Bio Médecine

**AcM** : Anticorps Monoclonal

**ACPA** : Anticorps anti-peptides
citrullinés

**ACTH** : Hormone adrénocorticotrope

**ADN** : Acide désoxyribonucléique

**AHR** : Hydrocarbures aryliques

**AIEC** : Escherichia Coli Adhérents Et
Invasifs

**AINS** : Anti-inflammatoress non
stéroïdiens

**AIRE** : AutoImmune Regulator

**ALAT** : Alanine aminotransférase

**AMM** : Autorisation de Mise sur le
Marché

**ANCA** : Anticorps anti-cytoplasme des
polynucléaires neutrophiles

**ANSM** : Agence Nationale de Sécurité
du Médicament et des produits de santé

**AP-HP** : Assistance Publique –
Hôpitaux de Paris

**ASAT** : Aspartate aminotransférase

**ASCA** : Anticorps anti-saccharomyces
cerevisiae

**BPC** : Bonnes Pratiques Cliniques

**BPF** : Bonnes Pratiques de Fabrication

**CAT** : Committee for Advanced
Therapies

**CDAI** : Clinical Disease Activity Index

**CDR** : Complementarity Determining
Region

**CE** : Commission Européenne

**Cellules NK** : Cellules Non-Killer

**CHMP** : Committee for Medicinal
Products for Human use

**CIC** : Complexes Immuns Circulants

**CMH** : Complexe Majeur
d'Histocompatibilité

**CNIL** : La Commission nationale de
l'informatique et des libertés

**CPP** : Comité de Protection des
Personnes

**CRO** : Société de Recherche
Contractuelle

**CRP** : Protéine C-Réactive

**DAS28** : Disease Activity Score

**DM** : Dispositif médical

**Domaines VH et VL** : Domaines
Variable-Heavy et Variable-Light

**EBV** : Virus d'Epstein-Barr

**e-CRF** : Cahier d'observation
électronique

**ELISA** : Dosage d'immunoabsorption
enzymatique

**EMA** : European Medicine Agency

**EULAR** : Alliance européenne des
associations de rhumatologie

**FDA** : Food and Drug Agency

**FGF** : Fibroblast Growth Factors
**FMCHGE** : Association Française de
Formation Médicale Continue en
Hépato-Gastro-Entérologie

**GH** : Growth Hormone

**GPCR** : Récepteur couplé aux protéines
G

**HAQ** : Health Assessment
Questionnaire

**HAS** : Haute Autorité de Santé

**HAT** : Hypoxanthine Aminopterin
Thymidine

**HGPRT** : Hypoxanthine-Guanine
Phospho-Ribosyl-Transférase

**HLA** : Human Leucocyte Antigen

**iBalt** : Tissu lymphoïde associé aux
bronches inductibles

**IL** : Interleukines

**IMC** : Indice de Masse Corporelle

**INED** : Institut National d'Étude
Démographique

**INRA** : Institut National de Recherche
Agronomique

**INSERM** : Institut national de la santé et
de la recherche médicale

**IRM** : Imagerie par Résonance
Magnétique

**JAK** : Janus Kinases

**KLH** : Keyhole Limpet Hemocyanin

**LT** : Lymphocytes

**MAI** : Maladie Auto-immune

**MAM** : Microbial Anti-inflammatory
Molecule

**MAPK** : Mitogen-Activated Protein
Kinase

**MC** : Maladie de Crohn

**MEC** : Matrice Extra-Cellulaire

**MHD** : Mesures Hygièno-Diététiques

**MIC** : Maladie Inflammatoire
Chronique

**MICI** : Maladie Inflammatoire
Chronique de l'intestin

**MNA** : Mini Nutrionnal Assessement

**MTI** : Médicaments de Thérapie
Innovantes

**MTI-PP** : Médicaments de Thérapie
Innovante Préparés Ponctuellement

**MTX** : Methotrexate

**NEE** : Nutrition Entérale Exclusive

**NFS** : Numération formule sanguine

**NIH** : National Institutes of Health

**NKT** : Natural Killer T

**OMS** : Organisation mondiale de la
santé

**pANCA** : Autoanticorps anticytoplasme
des polynucléaires neutrophiles

**PNN** : Polynucléaires neutrophiles

**PR** : Polyarthrite rhumatoïde

**PRIME** : PRIority MEdicine

**PTC** : Péparation de thérapie cellulaire

**PUI** : Pharmacie à Usage Intérieur

**RAA** : Rhumatisme Articulaire Aigu

**RCA** : Ricinus Communis Agglutinin

**RCH** : Rectocolite Hémorragique

**RGPD** : Règlement général de
Protection des Données

**RIC** : Rhumatismes Inflammatoires
Chroniques
**RIPH**: Recherche Impliquant la Personne Humaine

**RR**: Risque Relatif

**RSV**: Respiratory Syncytial Virus

**SAMP**: Senescence Accelerated Mouse Prone 8

**SD**: Standard Deviation

**SDAI**: Simplified Disease Activity Index

**sDMARD**: Synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug

**SFNCM**: Société Francophone de Nutrition Clinique et Métabolique

**SPA**: Spondylarthrite Ankylosante

**STAT3**: Signal Transducer and activator of transcription

**TCR**: Récepteur des lymphocytes T

**TGF**: Tumor Growth Factor

**TNF**: Tumor Necrose Factor

**TSA**: Antigènes spécifiques des tissus

**TSH**: Thyréostimuline

**TUA**: Trouble de l'usage de l'alcool

**UE**: Union Européenne

**VEGF**: Vascular endothelial growth factor

**WGO**: World Gastroenterology Organisation
## 8. ANNEXES

### 1.1.27. Annexe 1. Score MNA pour le dépistage de la dénutrition

<table><thead><tr><th colspan="4">DEPISTAGE (entourer le score correspondant à la réponse appropriée)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">A</td><td rowspan="3">Le patient présente-t-il une perte d'appétit ?<br/>A-t-il mangé moins ces derniers mois par manque d'appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ?</td><td>Anorexie sévère</td><td>0</td></tr><tr><td>Anorexie modérée</td><td>1</td></tr><tr><td>Pas d'anorexie</td><td>2</td></tr><tr><td rowspan="4">B</td><td rowspan="4">Perte récente de poids (&lt;3 mois)</td><td>Perte de poids &gt;3kg</td><td>0</td></tr><tr><td>Ne sait pas</td><td>1</td></tr><tr><td>Perte de poids entre 1 et 3 kg</td><td>2</td></tr><tr><td>Pas de perte de poids</td><td>3</td></tr><tr><td rowspan="3">C</td><td rowspan="3">Motricité</td><td>Du lit au fauteuil</td><td>0</td></tr><tr><td>Autonome à l'intérieur</td><td>1</td></tr><tr><td>Sort du domicile</td><td>2</td></tr><tr><td rowspan="2">D</td><td rowspan="2">Maladie aiguë ou stress psychologique lors des 3 derniers mois ?</td><td>OUI</td><td>0</td></tr><tr><td>NON</td><td>2</td></tr><tr><td rowspan="3">E</td><td rowspan="3">Problèmes neuropsychologiques</td><td>Démence ou dépression sévère</td><td>0</td></tr><tr><td>Démence ou dépression modérée</td><td>1</td></tr><tr><td>Pas de problème psychologique</td><td>2</td></tr><tr><td rowspan="4">F</td><td rowspan="4">Indice de masse corporelle (IMC=poids/taille en kg/m²)</td><td>IMC&lt;19</td><td>0</td></tr><tr><td>19≤IMC&lt;21</td><td>1</td></tr><tr><td>21≤IMC&lt;23</td><td>2</td></tr><tr><td>IMC≥23</td><td>3</td></tr><tr><td colspan="3">SCORE DE DEPISTAGE (sous-total max. 14 points)</td><td></td></tr></tbody></table>

Ref: Rubenstein LZ, Harker JO, Salva A, Guigoz Y, Vellas B. Screening for Undernutrition in Geriatric Practice: Developing the Short-Fom Mini Nutritional Assessment (MNA-SF). J. Geront 2001;56A: M366-377.
1.1.28. Annexe 2. Score total de dénutrition : évaluation globale

EVALUATION GLOBALE (entourer le score correspondant à la réponse appropriée)

A COMPLÉTER SI LE SCORE DE DEPISTAGE EST INFÉRIEUR À 10

<table><tbody><tr><td>G</td><td>Le patient vit-il de façon indépendante à domicile?</td><td>NON<br>OUI</td><td>0<br>1</td></tr><tr><td>H</td><td>Prend plus de 3 médicaments par jour ?</td><td>NON<br>OUI</td><td>0<br>1</td></tr><tr><td>I</td><td>Escarres ou plaies cutanées?</td><td>NON<br>OUI</td><td>0<br>1</td></tr><tr><td rowspan="3">J</td><td rowspan="3">Combien de véritables repas le patient prend-il par jour?</td><td>1 repas</td><td>0</td></tr><tr><td>2 repas</td><td>1</td></tr><tr><td>3 repas</td><td>2</td></tr><tr><td rowspan="3">K</td><td>Consomme-t-il?<br>Une fois par jour au moins des produits laitiers?</td><td>☐ oui ☐ non</td><td>si 0 ou 1 oui 0</td></tr><tr><td>Une ou deux fois par semaine des œufs ou des légumineuses?</td><td>☐ oui ☐ non</td><td>si 2 oui 0,5</td></tr><tr><td>Chaque jour de la viande, du poisson ou de la volaille?</td><td>☐ oui ☐ non</td><td>si 3 oui 1</td></tr><tr><td>L</td><td>Consomme-t-il deux fois par jour au moins des fruits ou des légumes?</td><td>NON<br>OUI</td><td>0<br>1</td></tr><tr><td>M</td><td>Combien de verres de boissons consomme-t-il par jour? (eau, jus, café, thé, lait, vin, bière...)</td><td>moins de 3 verres<br>de 3 à 5 verres<br>plus de 5 verres</td><td>0<br>0,5<br>1</td></tr><tr><td>N</td><td>Manière de se nourrir</td><td>nécessite une assistance<br>se nourrit seul avec difficulté<br>se nourrit seul sans difficulté</td><td>0<br>1<br>2</td></tr><tr><td>0</td><td>Le patient se considère-t-il bien nourri? (problèmes nutritionnels)</td><td>se considère comme dénutri<br>n'est pas certain de son état<br>nutritionnel<br>pas de problème de nutrition</td><td>0<br>1<br>2</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>P</td><td>Le patient se sent-il en meilleure ou en moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge?</td><td>moins bonne<br>ne sait pas<br>aussi bonne<br>meilleure</td><td>0<br>0,5<br>1<br>2</td></tr><tr><td>Q</td><td>Circonférence brachiale (CB en cm)</td><td>CB &lt; 21<br>CB ≤ 21 CB ≤ 22<br>CB &gt; 22,</td><td>0<br>0,5<br>1</td></tr><tr><td>R</td><td>Circonférence du mollet (CM en cm)</td><td>CM &lt; 31<br>CM ≥ 31</td><td>0<br>1</td></tr></table>

<table><tr><td>Evaluation globale (max. 16 points)</td><td>□□,□</td></tr><tr><td>Score de dépistage</td><td>□□</td></tr><tr><td>Score total</td><td>□□,□</td></tr><tr><td>Moins de 17 points = mauvais état nutritionnel</td><td></td></tr></table>
1.1.29. Annexe 3. Évaluation spécifique de la maladie de Crohn

**Indice de Harvey-Bradshaw** (Réf : Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn's-disease activity. Lancet 1980;1:514.)

<table><tr><td>Bien être général (Bon = 0 ; Moyen = 1 ; Médiocre = 2 ; Mauvais = 3 ; Très mauvais = 4)</td><td></td></tr><tr><td>Douleurs abdominales (Absentes = 0 ; Faibles = 1 ; Moyennes = 2 ; Intenses = 3)</td><td></td></tr><tr><td>Nombre de selles liquides par jour</td><td></td></tr><tr><td>Masse abdominale (Absente = 0 ; Douteuse = 1 ; Certaine = 2 ; Certaine avec défense = 3)</td><td></td></tr><tr><td>Signes extradigestifs : (1 point par item présent) arthralgie, uvéite, kératite, érythème noueux, pyoderma gangrenosum, aphtes buccaux, fissure anal, fistule, abcès</td><td></td></tr><tr><td>SCORE TOTAL</td><td></td></tr></table>

Score < 4 : maladie inactive ; Score compris entre 4 et 12 : maladie active, Score supérieur à 12 : maladie active très sévère

**CDAI – (Crohn Disease Activity Index ou score de Best)** (Réf : Best W.R., Becktel J.M. et al : A Crohn's disease activity index. Gastroenterology 1976; 70:439-444)

<table><tr><td>1- Questionnaire patient</td><td>7 jours précédant la prochaine consultation</td></tr><tr><td>Date</td><td></td></tr><tr><td>Nombre de selles liquides ou très molles</td><td></td></tr><tr><td>Douleurs abdominales (0 : aucune, 1 : légères, 2 : moyennes, 3 : fortes)</td><td></td></tr><tr><td>Bien être général (0 : bon, 1 : moyen, 2 : médiocre, 3 : mauvais, 4 : très mauvais)</td><td></td></tr></table>

<table><tr><td colspan="2">2- Fiche de calcul</td></tr><tr><td>Nombre de selles liquides ou très molles</td><td>X2</td></tr><tr><td>Douleurs abdominales (Absentes = 0 ; Faibles = 1 ; Moyennes = 2 ; Intenses = 3)</td><td>X5</td></tr><tr><td>Bien être général(Bon = 0 ; Moyen = 1 ; Médiocre = 2 ; Mauvais = 3 ; Très mauvais = 4)</td><td>X7</td></tr></table>
<table><tr><td>Autre élément lié à la maladie Compter 1 pour chaque élément présent : arthralgie, uvéite, iritis, stomatite aphteuse, erythème noueux, pyoderma gangrenosum, fièvre &gt; 38° au cours de la dernière semaine, fissure, fistule anal, abcès anal ou périrectal, autre fistule</td><td>X2<br>0</td><td></td></tr><tr><td>Prise d'anti-diarrhéiques (0 : non, 1 : oui)</td><td>X4</td><td></td></tr><tr><td>Masse abdominale (0 : non, 2 : douteuse, 5 : certaine)</td><td>X1<br>0</td><td></td></tr><tr><td>Hématocrite (homme 47- He ; femme 42 - He)</td><td>X6</td><td></td></tr><tr><td>(Poids théorique - Poids actuel) / Poids théorique</td><td>X1<br>0</td><td></td></tr><tr><td>SCORE TOTAL</td><td></td><td></td></tr></table>
## 1.1.30. Annexe 4. Évaluation spécifique de la polyarthrite rhumatoïde

### Echelle HAQ (Health Assessment Questionnaire)

Ref : Guillemin F, Briancon S, Pourel J. Mesure de la capacité fonctionnelle dans la polyarthrite rhumatoïde : adaptation française du health assessment questionnaire (HAQ). Rev Rhum Mal Osteartic 1991;58(6):459-65.

<table><thead><tr><th>Etes-vous capable de :</th><th>Sans aucune difficulté</th><th>Avec quelque difficulté</th><th>Avec beaucoup de difficulté</th><th>Incapable de le faire</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5">Habillement, soins corporels</td></tr><tr><td>Vous habiller, y compris nouer vos lacets et boutonner vos vêtements ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vous laver les cheveux ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="5">Se lever</td></tr><tr><td>Vous lever d'une chaise ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vous mettre au lit et vous lever du lit ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="5">Les repas</td></tr><tr><td>Couper votre viande ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Porter à votre bouche 1 tasse ou 1 verre bien plein ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ouvrir une brique de lait ou de jus de fruit ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="5">La marche</td></tr><tr><td>Marcher en terrain plat à l'extérieur ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Monter 5 marches ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="5">Hygiène</td></tr><tr><td>Vous laver et vous sécher entièrement ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Prendre un bain ?</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Vous asseoir et vous relever des toilettes ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="4">Attraper</td></tr><tr><td>Prendre un objet pesant 2,5 kg situé au-dessus de votre tête ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vous baisser pour ramasser un vêtement par terre ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="4">Préhension</td></tr><tr><td>Ouvrir une porte de voiture ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dévisser le couvercle d'un pot déjà ouvert une fois ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ouvrir et fermer un robinet ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="4">Autres activités</td></tr><tr><td>Faire vos courses ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Monter et descendre de voiture ?</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Faire des travaux ménagers tels que passer l'aspirateur ou faire du petit jardinage ?</td><td></td><td></td><td></td></tr></table>

A chaque question est allouée la note suivante :

0 = sans aucune difficulté

1 = avec quelque difficulté

2 = avec beaucoup de difficulté

3 = incapable de le faire

La cotation pour chacun des 8 domaines est celle correspondant à plus forte note des questions de ce domaine. S'il existe une donnée manquante à une ou plusieurs questions d'un domaine particulier la cotation est celle correspondant à la plus forte note des questions comportant une réponse (on ne tient pas compte des données manquantes). L'indice fonctionnel est la somme des cotations des divers domaines divisée par le nombre de domaines évalués (normalement 8 mais moins en cas de données totalement manquantes pour un domaine particulier).
⇒ Le score ainsi obtenu est compris entre 0 et 3.

## Disease Activity Score 28

Ref: Scott D.L., Van Riepl P.L., Van der Heijde D., Benke A.S. on behalf of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutic trials- Assessing disease activity in rheumatoid arthritis. The EULAR handbook of standard methods

Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995 Jan;38(1):44-8

<table><tr><td>Articulations douloureuses (TJC28)</td><td></td></tr><tr><td>Articulations enflées (SJC28)</td><td></td></tr><tr><td>VS (mm/première heure)</td><td>I ______ I</td></tr><tr><td>État de santé général (de 0=le meilleur à 100=le pire)</td><td>I ______ I</td></tr></table>

<figure><img src="image_62.png" /></figure>

<figure><img src="image_63.png" /></figure>

Le DAS28 est parfois également appelé « DAS28-ESR » et prend en compte les éléments suivants :

* NAD/28 : nombre d'articulations douloureuses (0-28).

* NAG/28 : nombre d'articulations enflées (0-28).

* VS : vitesse de sédimentation des érythrocytes (en mm/h).

* EVA patient : évaluation globale de la santé par le patient (de 0=la meilleure à 100=la pire).

Le score est calculé avec l'équation suivante :

$$ \text{DAS28} = 0.56 \times \sqrt{TJC28} + 0.28 \times \sqrt{SJC28} + 0.70 \times \ln(\text{ESR}) + 0.014 \times \text{GH} $$
* DAS ≤ 2,6 <=> PR en rémission

* 2,6 < DAS ≤ 3,2 <=> PR faiblement active

* 3,2 < DAS ≤ 5,1 <=> PR modérément active

* DAS > 5,1 <=> PR très active

CDAI

Ref : Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69(9):1580-8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.

<table><tr><td>Articulations douloureuses (TJC28)</td><td></td></tr><tr><td>Articulations enflées (SJC28)</td><td></td></tr><tr><td>Évaluation globale par le patient de l'activité de la maladie (PaGH)</td><td>I ______ I (0-10)</td></tr><tr><td>Évaluation globale par l'équipe soignante de l'activité de la maladie (PrGH)</td><td>I ______ I (0-10)</td></tr></table>

Le score est calculé avec l'équation suivante : CDAI=TJC28 + SJC28 + PaGH + PrGH

L'interprétation de ce score compris entre 0 et 76 ne dépend pas de son évolution au cours du temps. Généralement, on considère qu'il y a rémission si le score est compris entre 0 et 2,8 inclus. Une activité faible est indiquée par un score > 2,8 jusqu'à 10 inclus. Une activité modérée est indiquée par un score compris entre > 10 et 22 inclus, tandis qu'une activité élevée est indiquée par un score strictement supérieur à 22.
9. TABLE DES FIGURES

<table>
  <tr>
    <td>Figure 1. Choix du lignage (d'après le site immunologieetdiabete.wordpress.com)</td>
    <td>5</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 2. Sélection positive et négative des lymphocytes T (https://acces.ens-lyon.fr)</td>
    <td>7</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 3. Maladie de Crohn : variables continues présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student.</td>
    <td>32</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 4. Maladie de Crohn : Impression clinique globale.</td>
    <td>33</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 5. Polyarthrite rhumatoïde : variables continues présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student.</td>
    <td>37</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 6. Polyarthrite rhumatoïde : impression clinique globale.</td>
    <td>38</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 7. Les deux modes de thérapie génique d'après leem.org.</td>
    <td>41</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 8. Vecteurs utilisés en thérapie génique dans les essais cliniques entre 1989 et 2017 d'après The Journal of Gene Medicine, John Wiley and Sons Ltd, 2017</td>
    <td>42</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 9. Cellules utilisées dans le cadre de thérapies cellulaires.</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 10. Greffe autologue de tissu dérivés d'IPS d'après leem.fr.</td>
    <td>44</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 11. Structure d'un anticorps monoclonal.</td>
    <td>45</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 12. Région V de l'immunoglobuline monoclonale.</td>
    <td>46</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 13. Méthode des hybridomes (d'après H.Djelili, université de Sétif).</td>
    <td>48</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 14. Méthode du phage display (d'après Immunologie Université Setif).</td>
    <td>49</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 15. Fragments d'anticorps monoclonaux (d'après Immunologie Université Setif).</td>
    <td>49</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 16. Anticorps monoclonaux humains issus du phage display</td>
    <td>51</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 17. Évolution des anticorps monoclonaux (d'après Biologie Géologie n°2-2016).</td>
    <td>52</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 18. Indications thérapeutiques des anticorps commercialisés en France, mars 2016.</td>
    <td>53</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 19. Marché des anticorps thérapeutiques en 2019. (D'après mAb design, Janvier 2019)</td>
    <td>54</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 20. Lésions primaires anopérinéales de la maladie de Crohn (Association Française de Formation Médicale Continue en Hépato-gastro-Entérologie).</td>
    <td>59</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 21. Représentation schématique de la physiopathologie des MICI. (« Physiopathologie de la Maladie de Crohn : l'indispensable du clinicien. » d'après Jean-Pierre Hugot et Jérôme Viala, FMCHGE 2015)</td>
    <td>60</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 22. Rôle du tabac dans le déclenchement physiologique de la maladie de Crohn.</td>
    <td>61</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 23. Physiopathologie des lésions induites par les AINS. (Gérard Thiéfin, Service d'Hépato-Gastroentérologie, CHU R Debré, rue Général Kœnig, 51092 Reims Cedex.)</td>
    <td>62</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 24. Localisation chromosomique, caractéristiques génétiques et protéiques de NOD2, d'après « NOD2 : Activation During Bacterial and Viral Infections, Polymorphisms and Potential as Therapeutic Target », Diana Alhelí Domínguez-Martínez1, Daniel Núñez-Av... 66</td>
    <td>66</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 25. Lésions des parois de l'intestin dans le cadre d'une maladie de Crohn (à gauche) par rapport à l'intestin d'un individu sain (à droite).</td>
    <td>68</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 26. Ulcérations aphtaïdes, et en carte de géographie, visibles lors d'une endoscopie</td>
    <td>73</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>Figure 27. Granulome épithélioïde et gigantocellulaire. (Aspects Chirurgicaux De La Maladie De Crohn En Urgence, 2010. A. Chetibi – K. Chaou Service De Chirurgie Generale CHU De Beni Messous).</td>
    <td>74</td>
  </tr>
</table>
Figure 43. Représentation schématique de la structure d'un anti-TNFα (Exemple de l'Etanercept).................................................................................................................. 110

Figure 44. Principales études pivots ayant évalué la réponse clinique et radiologique sous anti-TNFα dans la polyarthrite rhumatoïde récente.................................................................................. 111

Figure 45. Principales études pivots ayant évalué la réponse clinique et radiologique sous anti-TNFα dans la polyarthrite rhumatoïde avérée.................................................................................. 111

Figure 46. Représentation de la méta-analyse de la tolérance et des infections sous différentes biothérapies. (121) .................................................................................................................. 112

Figure 47. Réponse clinique American College of Rheumatology aux semaines 24 et 48 ..... 118

Figure 48. Changements par rapport à la ligne de base dans le score d'activité de la maladie, les taux de réponse selon les critères de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) et les résultats pharmacodynamiques à la semaine 24. ........................................................................ 119

Figure 49. Niveaux médians de cellules B CD19+ périphériques et changements médians des niveaux de facteur rhumatoïde total pendant la période d'étude de 24 semaines.................. 120

Figure 50. Résumé de la tolérance et des effets indésirables.................................................................................. 120

Figure 51. Caractéristiques des anti-JAK (d'après A. Le Quellec et al. / Revue du rhumatisme monographies 85 (2018)).................................................................................................................. 122

Figure 52. Le CP-690,550 inhibe de manière dose-dépendante l'œdème de la patte arrière, le PBNC et les niveaux de cytokines inflammatoires sériques dans le modèle d'AIA chez le rat. .................................................................................................................................................................................. 123
10. TABLE DES TABLEAUX

<table><tr><td>TABLEAU 1. Tolérance des lymphocytes T et B (d'après http://www.ciml.univ-mrs.fr)</td><td>4</td></tr><tr><td>TABLEAU 2. Caractéristiques des auto-anticorps</td><td>7</td></tr><tr><td>TABLEAU 3. Études prospectives des lupus médicamenteux (ANA : anticorps anti-noyau) (D'après Sibilia J., Rev Rhum 2002; 69 : 355-69.)</td><td>13</td></tr><tr><td>TABLEAU 4. Prévalence des MAI en France (d'après lecofer.org)</td><td>15</td></tr><tr><td>TABLEAU 5. Mécanismes des facteurs favorisants la dénutrition</td><td>19</td></tr><tr><td>TABLEAU 6. Caractéristiques des patients atteints de la maladie de Crohn à l'inclusion</td><td>30</td></tr><tr><td>Tableau 7. Caractéristiques des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde à l'inclusion</td><td>35</td></tr><tr><td>TABLEAU 8. Classification des médicaments de thérapie innovante</td><td>56</td></tr><tr><td>TABLEAU 9. Traitements conventionnels de la maladie de Crohn</td><td>79</td></tr><tr><td>TABLEAU 10. Pourcentage de patients présentant une rémission ou une amélioration endoscopique (CO.82 - Etrolizumab en traitement d'induction de la maladie de Crohn modérée à sévère : premiers résultats de l'essai BERGAMOT. (D. Laharie, W. Sandborn, J. Panes, J. Jones, A. Hassanali, R. Jacob, Z. Sharafali, Y.S. Oh, S. Tole)</td><td>94</td></tr></table>
Table des matières

<table><tr><td>1. INTRODUCTION</td><td>1</td></tr><tr><td>2. ÉTAT DE L'ART</td><td>2</td></tr><tr><td>1.1. Présentation des pathologies</td><td>2</td></tr><tr><td>1.1.1. Qu'est-ce que les MIC ?</td><td>2</td></tr><tr><td>1.1.2. Auto-immunité</td><td>3</td></tr><tr><td>1.1.3. Épidémiologie</td><td>13</td></tr><tr><td>1.2. Présentation du statut nutritionnel</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1.4. Définition</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1.5. État des lieux : lien entre dénutrition et maladie inflammatoire chronique</td><td>17</td></tr><tr><td>1.1.6. Importance du statut nutritionnel lors d'une MIC</td><td>20</td></tr><tr><td>1.3. Usage des biothérapies</td><td>21</td></tr><tr><td>1.1.7. Généralités sur les biothérapies</td><td>21</td></tr><tr><td>1.1.8. Intérêts supplémentaires par rapport aux traitements conventionnels</td><td>23</td></tr><tr><td>3. ANALYSE DU STATUT NUTRITIONNEL</td><td>25</td></tr><tr><td>1.4. Présentation de la population à l'étude pour l'analyse du statut nutritionnel</td><td>25</td></tr><tr><td>1.1.9. Matériel & méthode</td><td>25</td></tr><tr><td>1.1.10. Échantillon</td><td>25</td></tr><tr><td>1.1.11. Variables</td><td>26</td></tr><tr><td>1.5. Analyse nutritionnelle : Maladie de Crohn</td><td>30</td></tr><tr><td>1.6. Analyse nutritionnelle : Polyarthrite rhumatoïde</td><td>35</td></tr><tr><td>4. BIOTHÉRAPIES</td><td>40</td></tr><tr><td>1.7. Les différents types de biothérapies et leurs champs d'application</td><td>40</td></tr><tr><td>1.1.12. Thérapie génique</td><td>40</td></tr><tr><td>1.1.13. Thérapie cellulaire et tissulaire</td><td>42</td></tr><tr><td>1.1.14. Les anticorps monoclonaux : exemple de biothérapie appliquée aux maladies inflammatoires chroniques</td><td>44</td></tr><tr><td>1.8. Cadre réglementaire et bioéthique</td><td>55</td></tr><tr><td>1.9. Biothérapies associées à la maladie de Crohn</td><td>58</td></tr><tr><td>1.1.15. Définition</td><td>58</td></tr><tr><td>1.1.16. Physiopathologie</td><td>60</td></tr><tr><td>1.1.17. Symptomatologie</td><td>67</td></tr><tr><td>1.1.18. Diagnostic</td><td>69</td></tr><tr><td>1.1.19. Traitements conventionnels</td><td>76</td></tr><tr><td>1.1.20. Biothérapies ciblées</td><td>84</td></tr><tr><td>1.10. Biothérapies associées à la polyarthrite rhumatoïde</td><td>96</td></tr><tr><td>1.1.21. Définition</td><td>96</td></tr><tr><td>1.1.22. Physiopathologie (113,114)</td><td>97</td></tr><tr><td>1.1.23. Symptomatologie</td><td>101</td></tr><tr><td>1.1.24. Diagnostic</td><td>102</td></tr><tr><td>1.1.25. Traitements conventionnels</td><td>103</td></tr><tr><td>1.1.26. Biothérapies ciblées</td><td>106</td></tr><tr><td>5. CONCLUSION</td><td>126</td></tr><tr><td>6. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES</td><td>129</td></tr><tr><td>7. TABLE DES ABRÉVIATIONS</td><td>140</td></tr></table>
<table><tr><td>8.</td><td>ANNEXES</td><td>143</td></tr><tr><td>1.1.27.</td><td>Annexe 1. Score MNA pour le dépistage de la dénutrition</td><td>143</td></tr><tr><td>1.1.28.</td><td>Annexe 2. Score total de dénutrition : évaluation globale</td><td>144</td></tr><tr><td>1.1.29.</td><td>Annexe 3. Évaluation spécifique de la maladie de Crohn</td><td>146</td></tr><tr><td>1.1.30.</td><td>Annexe 4. Évaluation spécifique de la polyarthrite rhumatoïde</td><td>148</td></tr><tr><td>9.</td><td>TABLE DES FIGURES</td><td>152</td></tr><tr><td>10.</td><td>TABLE DES TABLEAUX</td><td>155</td></tr></table>
EL MOHSSINE Selma – Analyse du statut nutritionnel des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques et rôle des biothérapies dans la prise en charge.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Reims : 2024

## RESUME

Les maladies inflammatoires chroniques touchent à ce jour des millions de personnes à travers le monde. De tout âge et à tout moment de leur vie, ces personnes voient leur vie basculer. L'inflammation s'installe dans leur corps en modifiant chaque aspect de leur quotidien : perturbation biologique, dénutrition, obésité, crises douloureuses, destruction d'organes... Leur prise en charge devient alors complexe et tant l'accompagnement par les professionnels de santé que l'arsenal thérapeutique doivent s'harmoniser afin de leur offrir la meilleure qualité de vie possible en ralentissant l'évolution de ces maladies incurables à ce jour. Deux maladies se distinguent par leur fréquence et la diversité des patients : la maladie de Crohn pour les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et la polyarthrite rhumatoïde. C'est sous ce prisme que nous aborderons dans un premier temps l'origine des maladies inflammatoires chroniques, leur aspect immunologique, puis le statut nutritionnel des patients. Enfin, nous nous intéresserons à l'évolution et au perfectionnement des thérapies et biothérapies utilisées dans le traitement de ces pathologies.

## MOTS-CLES

- Autoanticorps

- Syndrome de réponse inflammatoire généralisée

- Maladie inflammatoire chronique (mot libre)

- État nutritionnel

- Accompagnement thérapeutique (mot libre)

- Anticorps monoclonaux

## JURY

Président : M. DUKIC Sylvain

Directeur : M. LE NAOUR Richard

Assesseur(s) : Mme. FOULEY Aurélie
M. MARECHAL François