# Analyse du statut nutritionnel des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques et rôle des biothérapies dans la prise en charge

Selma El Mohssine

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Selma El Mohssine. Analyse du statut nutritionnel des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques et rôle des biothérapies dans la prise en charge. Sciences du Vivant [q-bio]. 2024. dumas-04980259

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Submitted on 6 Mar 2025

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UNIVERSITE DE REIMS CHAMPAGNE-ARDENNE

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE EN PHARMACIE

ANNEE 2024

N°

THESE

pour le

DIPLÔME D'ETAT

DE DOCTEUR EN PHARMACIE

par

EL MOHSSINE Selma

Née le 28 septembre 1997 à Vitry-le-François (51)

présentée et soutenue publiquement le 8 octobre 2024

ANALYSE DU STATUT NUTRITIONNEL DES PATIENTS ATTEINTS DE MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES ET ROLE DES BIOTHERAPIES DANS LA PRISE EN CHARGE.

JURY

Président : M. DUKIC Sylvain

Directeur : M. LE NAOUR Richard

Assesseur(s) : Mme FOULEY Aurélie

M. MARECHAL François
UNIVERSITE DE REIMS CHAMPAGNE-ARDENNE

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE EN PHARMACIE

ANNEE 2024

N°

THESE

pour le

DIPLÔME D'ETAT

DE DOCTEUR EN PHARMACIE

par

EL MOHSSINE Selma

Née le 28 septembre 1997 à Vitry-le-François (51)

présentée et soutenue publiquement le 8 octobre 2024

ANALYSE DU STATUT NUTRITIONNEL DES PATIENTS ATTEINTS DE MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES ET ROLE DES BIOTHERAPIES DANS LA PRISE EN CHARGE.

JURY

Président : M. DUKIC Sylvain

Directeur : M. LE NAOUR Richard

Assesseur(s) : Mme FOULEY Aurélie
M. MARECHAL François
## Liste des enseignants

2023-2024

<table><tr><td>M. R. LE NAOUR</td><td>DOYEN</td></tr><tr><td>MME F. REFFUVEILLE</td><td>VICE-DOYEN</td></tr><tr><td>M. S. DUKIC</td><td>VICE-DOYEN</td></tr><tr><td>M. B. FULBERT</td><td>VICE-DOYEN ÉTUDIANT</td></tr></table>

## PROFESSEURS DES UNIVERSITES

<table><tr><td>M. A. BELJEBBAR</td><td>CHIMIE ANALYTIQUE</td></tr><tr><td>M. O. DEBARGE</td><td>DROIT PHARMACEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. J. DEPAQUIT</td><td>PARASITOLOGIE</td></tr><tr><td>M. S. DUKIC</td><td>PHARMACOLOGIE - TOXICOLOGIE</td></tr><tr><td>MME F. EDWARDS</td><td>PHARMACOTECHNIE</td></tr><tr><td>MME S. GANGLOFF</td><td>BACTERIOLOGIE - VIROLOGIE</td></tr><tr><td>M. S. GERARD</td><td>CHIMIE THERAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. D. GUILLAUME</td><td>CHIMIE THERAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. M. KALTENBACH</td><td>PHARMACOLOGIE</td></tr><tr><td>M. D. JOUET</td><td>BIOCHIMIE</td></tr><tr><td>M. R. LE NAOUR</td><td>IMMUNOLOGIE - BIOTECHNOLOGIE</td></tr><tr><td>M. J-M. MILLOT</td><td>CHIMIE ANALYTIQUE</td></tr><tr><td>M. H. MORJANI</td><td>BIOCHIMIE</td></tr><tr><td>M. I. NABIEV</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>M. O. PIOT</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>M. J-H. RENAULT</td><td>PHARMACOGNOSIE</td></tr><tr><td>M. D. SOCKALINGUM</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>MME L. VOUTQUENNE-NAZABADIOKO</td><td>BOTANIQUE</td></tr></table>

## PROFESSEURS DES UNIVERSITES ÉMÉRITES
MME M-C. ANDRY...................... PHARMACIE GALENIQUE

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES

M. A. ALABDULMAGID...................... BOTANIQUE
MME H. BERBER.......................... CHIMIE ORGANIQUE
MME E. BOURGUET........................ CHIMIE ORGANIQUE
MME E. BUACHE........................... BIOLOGIE MOLECULAIRE
MME M. CALLEWAERT..................... PHARMACIE GALENIQUE
MME M. COCHARD.......................... CHIMIE THERAPEUTIQUE
M. M. COLIN.............................. MICROBIOLOGIE
M. G. COLLIN............................. BIOLOGIE MOLECULAIRE
M. C. DENHEZ............................ CHIMIE THERAPEUTIQUE
MME A. FOULEY............................ TOXICOLOGIE
M. C. GOBINET........................... BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES
M. P. LAMEIRAS.......................... CHIMIE ANALYTIQUE
M. B. LAMKHIOUED........................ IMMUNOLOGIE - BIOTECHNOLOGIE
M. J-P. MARTINET.......................... PARASITOLOGIE
MME H. MARTY............................. PHARMACOLOGIE
MME C. MILLOT............................ PHYSIOLOGIE HUMAINE
MME F. REFFUVEILLE....................... MICROBIOLOGIE
M. S. REMY................................. PHARMACOGNOSIE
M. C. SABY................................. BIOCHIMIE
MME E. SERRUROT-MILLEROT.............. TOXICOLOGIE
MME A. TRUSSARDI-RENIER............... BIOLOGIE CELLULAIRE

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES ÉMÉRITES

M. H. FERTE.............................. PARASITOLOGIE

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES
- PRATICIEN HOSPITALIER
M. F. SLIMANO.................................. PHARMACOLOGIE

MME C. TOURNOIS-HIRZEL .................... HEMATOLOGIE

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS

M. N. MATHOT.................................. PHARMACIE OFFICINALE

## ASSISTANT HOSPITALIER UNIVERSITAIRE

MME J. CLARENNE.............................. PHARMACIE CLINIQUE

MME C. KONECKI.............................. PHARMACOLOGIE

## ENSEIGNANTS DU SECOND DEGRÉ

MME S. UMARJIKAR ........................ ANGLAIS

M. F. RANDRIANAMBININTSOA.............. PARASITOLOGIE

## ATTACHÉ TEMPORAIRE D'ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE

MME A. AL ASSAAD.......................... CHIMIE ANALYTIQUE

MME L. AUGENDRE.......................... PHYSIOLOGIE

M. J. CORDONNIER.......................... PHARMACOGNOSIE

MME. N. SERHAL .......................... PHARMACIE GALENIQUE

MME L. THORAVAL .......................... IMMUNOLOGIE

## ADMINISTRATION

MME V. BRULE- PINTAUX................... CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS

MME C. LEGROS .............................. CHEF ADJOINT DES SERVICES ADMINISTRATIFS

MME O. DUFOSSE .......................... CHEF DU SERVICE SCOLARITE

MME A. DE OLIVEIRA...................... ACCUEIL SCOLARITE

MME V. GRZESKOWIAK ...................... SECRETARIAT DOYEN PHARMACIE

MME E. KREMER.......................... CONSERVATEUR DE BIBLIOTHEQUE
<table><tr><td>MME C. CHAMBARD</td><td>PSYCHOLOGUE ÉTUDIANTS</td></tr><tr><td>M. E. DELARBRE--MATHE</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>M. A. FRIHA</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME K. HACHIN</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME S. LINDOR</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME S. VAYEUR</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr></table>
Dédicaces

Je tiens à remercier :

Le Professeur et Vice-Doyen de la faculté de Pharmacie, DUKIC Sylvain, d'avoir accepté d'être le Président de ma thèse et d'avoir été, il y a quelques années, mon maître de stage en Pharmacovigilance des essais cliniques au CHU Robert Debré à Reims. Votre bienveillance restera ancrée dans ma mémoire.

Le Professeur et Doyen de la faculté de Pharmacie, LE NAOUR Richard, pour m'avoir guidée d'abord en immunologie, puis en biotechnologie en tant que tuteur de Master 2, et enfin en directeur de thèse. Vos connaissances et votre pédagogie m'ont permis d'évoluer et d'affiner mon esprit scientifique. Aussi, merci de vos conseils d'ordre professionnel.

Je remercie aussi le Docteur FOULEY Aurélie, d'avoir accepté de faire partie du jury et d'évaluer mon travail. Merci de m'avoir communiqué votre savoir et votre intérêt pour la nutrition.

Je tiens à remercier tout particulièrement et très affectueusement le Docteur MARÉCHAL François, d'être membre de mon jury de thèse. Je te suis reconnaissante de me partager ton amour de la médecine, ta curiosité, ta soif de connaissance perpétuelle, et de ta bienveillance envers moi depuis toujours.
Les opinions exprimées dans cette thèse n'engagent que son auteur et en aucun cas
l'UFR de Pharmacie de Reims.
# 1. INTRODUCTION

Au cours de mes sept années de pharmacie, le sujet des maladies inflammatoires chroniques s'est présenté à moi à de nombreuses reprises de façon fortuite, attisant ma curiosité scientifique. J'ai donc décidé de rédiger mon premier mémoire au sujet de ces pathologies, étant en immersion dans une étude clinique biothérapeutique incluant des patients atteints de MIC. À la suite de ce premier mémoire, le thème des biothérapies dans les maladies inflammatoires chroniques est venu s'imposer pour un deuxième travail de recherche, à ma plus grande satisfaction, complétant parfaitement celui de l'année précédente. Ainsi, le fil conducteur de ma thèse était né.

Mais ce sujet étant déjà vu et revu à travers de nombreux travaux de thèse, il m'a semblé enrichissant de l'aborder sous le prisme de la nutrition, trop rarement évoquée bien que primordiale dans la compréhension de l'évolution de la maladie et de sa prise en charge globale. En effet, au croisement de la pharmacie industrielle et de la pharmacie d'officine, le patient malade chronique gravite au centre d'une multitude de facteurs d'évolution, dont la nutrition. Pratiquant à ce jour la pharmacie de ville, je peux constater au quotidien que ces maladies atteignent des personnes d'âges différents, et s'accompagnent systématiquement d'une dégradation de la qualité de vie. Celle-ci est trop souvent négligée par les soignants, qui se concentrent sur les traitements à base d'immunosuppresseurs et les biothérapies. Bien qu'ayant incontestablement amélioré la prise en charge de ces maladies, ces progrès thérapeutiques ont aussi des limites.

Ainsi et dans la plus grande logique, ce travail s'intéressera donc à l'analyse du statut nutritionnel des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques et aux rôles des biothérapies dans leur prise en charge.

Nous commencerons par nous familiariser avec ces pathologies dans leur globalité, leur aspect épidémiologique, immunologique et thérapeutique. Puis nous nous pencherons sur la dénutrition, ses mécanismes et ses impacts, à travers une étude statistique des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques. Enfin, nous évoquerons les thérapies biologiques en général et ciblées en prenant les deux pathologies les plus représentées au comptoir de la pharmacie : la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde.
## 2. ÉTAT DE L'ART

### 1.1. Présentation des pathologies

#### 1.1.1. Qu'est-ce que les MIC ?

Les MIC (Maladies Inflammatoires Chroniques) regroupent un ensemble de pathologies liées à un dérèglement du système immunitaire et font donc partie du grand groupe de MAI (Maladies Auto-Immunes). Elles sont dites inflammatoires et chroniques du fait que le système immunitaire apporte une réponse anormalement élevée et persistante dans le temps. En effet, celle-ci perdurera pendant des semaines, des mois, puis des années. Elles peuvent être d'ordre digestives (Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin, ou MICI) représentant un groupe de maladies idiopathiques caractérisées par une inflammation chronique de l'intestin et correspondant à 2 grandes affections : la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), mais aussi d'ordre rhumatologique comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante (SpA), le rhumatisme psoriasique (RhPso) et d'ordre dermatologique (psoriasis cutané).

Les Maladies Auto-Immunes (MAI) résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire, ce sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d'une réaction immunitaire vis-à-vis des constituants du soi. Il faut cependant savoir que la présence d'auto-anticorps, généralement à taux faible et non pathogènes, est un phénomène normal chez un sujet sain. Les maladies auto-immunes ne peuvent donc être définies que sur un ensemble de critères cliniques et biologiques déterminés, parmi lesquels le titre des auto-anticorps (aAc) est fondamental (1). Ces maladies peuvent être schématiquement divisées en maladies auto-immunes spécifiques d'organes ou de tissus et maladies auto-immunes non spécifiques d'organes encore appelées maladies systémiques. C'est le cas notamment du diabète de type 1, la sclérose en plaques ou encore la polyarthrite rhumatoïde, pathologie que nous allons aborder par la suite.

Le tableau clinique de MAI systémique est complexe. En général, ce sont des maladies à composante inflammatoire, elles sont chroniques, évolutives avec des phases de poussées et de rémissions, mais les signes cliniques sont peu spécifiques, et leur association est suggestive. Cette approche est à la base de la construction des critères internationaux qui ont surtout pour but de classer les patients dans le cadre d'études prospectives mais peuvent servir de point de repère en pratique clinique.
Enfin, une meilleure compréhension de leur physiopathologie, malgré le manque de connaissances précises et certaines des évènements déclenchants, a permis des progrès considérables dans la thérapeutique des plus fréquentes d'entre elles.

### 1.1.2. Auto-immunité

L'auto-immunité est la rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à l'action délétère du système immunitaire vis-à-vis de constituants naturels de l'organisme. On estime aujourd'hui que 5 à 8% de la population mondiale est touchée par une maladie auto-immune. Si quelques-unes d'entre elles sont aussi fréquentes chez les hommes et les femmes, 80% des cas concernent des femmes. L'âge de survenue de ces maladies est très variable. Pour un certain nombre d'entre elles, l'âge auquel survient la maladie a cependant diminué au cours des dernières décennies. Par ailleurs, le nombre de maladies auto-immunes n'a cessé de croître depuis les années 1970 : on en recense actuellement environ 80.(2)

L'auto-immunité est physiologique mais le système de régulation de cette auto-immunité peut être défaillant. Apparaît alors une auto-immunité pathologique, auto agressive, qui va aboutir au déclenchement d'une maladie auto-immune, soit par la prolifération de lymphocytes B auto agressifs, soit par la prolifération de lymphocytes T auto agressifs de forte affinité. Ces maladies auto-immunes dépendent de facteurs immunogénétiques et de facteurs environnementaux. Un certain degré d'autoréactivité du système immunitaire existe naturellement. Il permet aux lymphocytes B producteurs d'anticorps et aux lymphocytes T, cytotoxiques ou producteurs de molécules favorisant l'inflammation comme les cytokines, de cibler nos cellules et leurs composants (ADN, protéines, noyaux cellulaires...). Mais au cours du développement, l'organisme développe une tolérance immunitaire vis-à-vis des constituants du soi. Ainsi, deux mécanismes de contrôle vont progressivement éduquer nos défenses et éviter qu'elles ne s'attaquent à nos tissus :

* un mécanisme central qui permet d'éliminer les lymphocytes T fortement autoréactifs au niveau du thymus, et les lymphocytes B autoréactifs dans la moelle osseuse.

* un mécanisme périphérique qui, parallèlement, permet le contrôle des lymphocytes autoréactifs qui auraient échappé au mécanisme central.

La tolérance est un état de non-réponse immunitaire à un antigène, spécifique de cet antigène. C'est un phénomène actif, induit par un contact préalable avec l'antigène. Normalement, un
organisme est tolérant à ses propres constituants : c'est la tolérance du soi ou auto-tolérance.
Celle-ci implique les lymphocytes T et, à un moindre degré, les lymphocytes B. (Tableau 1)

<table><caption>TABLEAU 1. Tolérance des lymphocytes T et B (d'après http://www.ciml.univ-mrs.fr)</caption><thead><tr><th colspan="2">MÉCANISMES D'AUTO-TOLÉRANCE</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Tolérance T :</strong><br>Délétion (centrale, intra-thymique)<br>Anergie (centrale ou périphérique)<br>Suppression<br>Ignorance</td><td></td></tr><tr><td><strong>Tolérance B :</strong><br>Délétion (dans moelle osseuse)<br>Anergie<br>Défaut de coopération T</td><td></td></tr></tbody></table>

La tolérance centrale permet la différenciation des progéniteurs des lymphocytes T qui dépend des réarrangements des gènes codant pour les récepteurs d'antigènes, et de l'expression des marqueurs membranaires. Pour les LT (lymphocytes T), cela se déroule au niveau du thymus. Les thymocytes sortent de la moelle osseuse et rejoignent le thymus par la circulation sanguine.

Les lymphocytes immatures (thymocytes) se différencient selon plusieurs voies et donnent ainsi plusieurs sous-catégories de LT, fonctionnellement différents (LT CD8, LT CD4). À la sortie du thymus, des LT matures dits naïfs sont obtenus. Lors du développement dans le thymus, les thymocytes subissent des modifications phénotypiques. Ils passent, en fonction de la maturation de leur TCR, par plusieurs étapes de sélection durant lesquelles ils reçoivent des signaux, leur permettant ou non d'accéder à l'étape suivante. Le but de cette sélection est de sélectionner les thymocytes possédant un TCR fonctionnel qui n'induira pas de réactions auto-immunes. Lors de l'entrée dans le thymus, les thymocytes sont au premier stade, le stade « double négatif » car ils ne présentent ni CD4, ni CD8, ni CD3 et ni TCR. La tolérance des lymphocytes T commence donc très tôt, et le choix du lignage est important.

Cela correspond à un réarrangement de gène qui déterminera la lignée que prendra la cellule considérée, autrement dit soit en LT-αβ, soit en LT-γδ soit en cellule NKT. De cette manière, sur la population de thymocytes au stade double négatif (Figure 1) :
* 20% va réarranger les gènes γ et δ pour donner des LT-γδ qui exprimeront un TCR-1 associé au CD3, mais sans CD4, ni CD8.

* 20% va réarranger les gènes α et β pour donner des cellules NKT qui exprimeront un TCR-2 associé au CD3 mais sans CD4, ni CD8.

* 60% va réarranger les gènes α et β pour donner LT-αβ qui exprimeront un TCR-2 associé au CD3, plus aux deux clusters de différenciation CD4 et CD8.

On dira alors que ces thymocytes sont au stade « double positif» et ce sont les seuls qui poursuivront la différenciation. De cette manière 60% des thymocytes au stade double négatif vont commencer à se multiplier, et à réarranger la chaîne β du TCR. Cette chaîne β va être exprimée en surface, associé à un bout de chaîne α constante ; on est alors face à un TCR incomplet. Si ce réarrangement est productif, la cellule reçoit un signal de survie, grâce à l'expression du CD3. Ces cellules se multiplient alors fortement. Elles vont passer à un « stade double positif » au cours duquel elles réarrangent la chaîne α, qui va s'associer à la chaîne β ; on est face à un TCR α-β complet associé au CD3, au CD4 et au CD8. Les TCR qui sont alors formés ont la capacité de reconnaître n'importe quel peptide qu'il soit du soi ou du non-soi, et présentés par n'importe quelle molécule du CMH qu'elle soit du soi ou du non-soi. Il est donc indispensable de mettre en place des phénomènes de « sélections » qui sélectionneront les thymocytes qui reconnaîtront les peptides du non-soi présentés par les molécules du CMH du soi.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1. Choix du lignage (d'après le site immunologieetdiabete.wordpress.com)</figcaption></figure>

Une fois le choix du lignage effectué, la tolérance des lymphocytes T est induite essentiellement dans le thymus par délétion clonale, pendant la maturation des clones T autoréactifs (c'est-à-dire dont les récepteurs, les TCR, peuvent reconnaître un épitope du soi) (Figure 1). Le répertoire T est
en effet façonné par le double jeu des sélections positive, puis négative. Sans revenir sur la genèse aléatoire de la diversité des TCR, il faut se rappeler que, dans un premier temps, dans le cortex thymique, les lymphocytes T ayant acquis des TCR fonctionnels vont être sauvés d'une mort programmée apoptotique si ces récepteurs reconnaissent avec une avidité suffisante les molécules du CMH exprimées sur les cellules épithéliales thymiques ; c'est la sélection positive ; elle concerne des cellules T CD4⁺/CD8⁺ qui deviennent alors des T CD4⁺ ou des T CD8⁺ selon qu'elles ont reconnu une molécule de classe II ou de classe I, respectivement. Dans un second temps, les cellules T CD4⁺ ou T CD8⁺ qui reconnaissent, semble-t-il avec une assez forte avidité, un épitope du soi présenté à la jonction cortico-médullaire par des cellules dendritiques ou des macrophages, en association avec une molécule du CMH, sont éliminées par apoptose : c'est la sélection négative ou délétion clonale. (Figure 2)

Ainsi, la grande majorité des clones T autoréactifs sont éliminés. Cependant, certains d'entre eux échappent à la délétion clonale thymique, soit parce que l'autoantigène correspondant n'est pas exprimé dans le thymus (autoantigènes séquestrés), soit parce que l'épitope en question n'est pas reconnu avec une avidité suffisante pour entraîner la délétion du clone. L'ignorance, ou indifférence des lymphocytes T, concerne les épitopes présentés par les cellules des tissus qui n'expriment pas de molécules du CMH : les lymphocytes T peuvent entrer en contact avec eux sans les « voir », puisqu'ils ne peuvent reconnaître qu'un complexe épitope-CMH. C'est par exemple le cas des hématies et du tissu adipeux. L'anergie est un état de non-réponse spécifique induit dans un lymphocyte T par une stimulation antigénique non accompagnée des signaux de costimulation délivrés par certaines molécules membranaires des cellules présentatrices d'antigènes (CD80, CD86). Ces molécules sont exprimées essentiellement par des cellules présentatrices activées ; en leur absence, le lymphocyte T n'est pas tué, mais fonctionnellement inactivé, anergisé. Le troisième mécanisme est le contrôle des clones T autoréactifs par des lymphocytes T suppresseurs.

La délétion et l'anergie des lymphocytes B peuvent survenir au cours de leur maturation dans la moelle osseuse ou plus tard, dans les organes lymphoïdes secondaires, ganglions lymphatiques, rate, tissu lymphoïde associé aux muqueuses. La tolérance des lymphocytes B est moins efficace que celle des lymphocytes T. Cependant, la pleine activation des lymphocytes B nécessite, dans la majorité des cas, la coopération de cellules T. Donc, en l'absence de lymphocytes T autoréactifs fonctionnels, les lymphocytes B autoréactifs seront peu activés et ne sécréteront, au mieux, que des auto-anticorps dits naturels, d'isotype IgM, de faible titre, polyspecifiques et non pathogènes.
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2. Sélection positive et négative des lymphocytes T (https://acces.ens-lyon.fr)</figcaption></figure>

<table><caption>TABLEAU 2. Caractéristiques des auto-anticorps</caption><thead><tr><th></th><th>Auto anticorps naturels</th><th>Auto anticorps pathologiques</th></tr></thead><tbody><tr><th>Spécificité</th><td>Polyspécifiques</td><td>Monospécifiques</td></tr><tr><th>Affinité</th><td>Faible</td><td>Forte</td></tr><tr><th>Isotypes</th><td>Ig M</td><td>Ig G > Ig M</td></tr></tbody></table>

Il est important de préciser que malgré la sélection positive et la sélection négative, il reste encore certains LT auto-réactifs qui sont dus au fait que le facteur de transcription AIRE ne permet pas l'expression de tous les peptides du soi, alors que ceux-ci sont maintenus silencieux par des mécanismes de tolérance périphérique.
Au total, l'autotolérance repose essentiellement sur la tolérance des lymphocytes T dont on peut
penser qu'elle pourrait être « évitée » de différentes manières, fournissant alors aux lymphocytes B
le second signal nécessaire à la production de grandes quantités d'auto-anticorps potentiellement
pathogènes (Tableau 2), menant à l'émergence des maladies auto-immunes.

Les auto-anticorps peuvent alors être responsables des lésions de plusieurs façons :

- en fixant et en activant le système du complément sur la membrane de la cellule portant l'antigène cible, provoquant la lyse de cette cellule (par exemple dans le cas de l'anémie hémolytique auto-immune)

- en opsonisant la cellule ou la structure portant l'autoantigène correspondant, provoquant ainsi sa destruction par les macrophages (c'est le cas du purpura thrombopénique idiopathique);

- en modifiant le signal transmis par un récepteur cellulaire, soit dans le sens de l'activation, comme les anti-récepteurs de la TSH dans la maladie de Basedow, soit dans celui de l'inhibition, comme les anti-récepteurs de l'acétylcholine dans la myasthénie qui participent avec d'autres mécanismes au blocage de la plaque motrice;

- en provoquant la formation durable de Complexes Immuns Circulants (CIC) qui pourront se déposer dans les vaisseaux et entraîner des lésions de vascularite dans divers organes, sans rapport avec la spécificité tissulaire des auto-anticorps (mécanisme retrouvé dans le lupus érythémateux systémique);

- ou encore en formant in situ des complexes immuns générant une réponse inflammatoire et une altération de l'organe cible (type pemphigus, pemphigoïde,...).

La responsabilité respective de chaque facteur dans la survenue d'une maladie auto immune n'est pas encore connue et va dépendre du type de maladie auto immune sous-jacente. De ce fait, on parle de maladie d'origine multifactorielle.

L'existence d'une prédisposition génétique est démontrée par les formes familiales de maladies auto-
immunes spécifiques ou non spécifiques d'organes et surtout par la concordance de ces maladies
chez les jumeaux monozygotes.

Concernant la maladie de Crohn, CARD15/NOD2 semble, d'après la FMCHGE, principalement
exprimé dans la lignée monocyte-macrophage alors qu'il n'est que très faiblement détectable dans
le colon ou l'intestin grêle. En effet, c'est à partir de la lignée monocytaire que se différencient les
cellules épithélioïdes et gigantocellulaires des granulomes, cellules caractéristiques de la maladie
de Crohn. La découverte de CARD15/NOD2 replace la physiopathologie de la maladie de Crohn
sur l'immunité innée et le macrophage qui jouent un rôle majeur dans la flore digestive, depuis
longtemps suspecté d'être l'origine de la maladie de Crohn. La protéine codée par ce gène est exprimée dans le cytoplasme de la cellule et est actuellement considérée comme une des voies d'activation de NFkB tout comme le récepteur du TNF ou les Toll Like, récepteurs présents à la surface de la cellule.

Les facteurs génétiques associés aux maladies auto-immunes ont initialement concerné certains phénotypes du CMH. Leur implication comme terrain génétique favorisant l'émergence de maladies auto-immunes est variable selon les maladies étudiées. Certains allèles de DR1 (DRB1 01...) et DR4 (DRB1 0401, 0404 et 0405) sont, par exemple, des facteurs de risque pour la polyarthrite rhumatoïde, les allèles de susceptibilité codant pour une séquence d'acides aminés commune en position 70-74 de la chaîne DRβ.

Les gènes de susceptibilité jouant le plus grand rôle dans le déclenchement des maladies auto-immunes sont certainement les gènes HLA. L'association entre certains allèles HLA et des maladies auto-immunes n'est pas fortuite ni surprenante puisque les réponses auto-immunes mettent en jeu les lymphocytes T et que la capacité des lymphocytes T à répondre à un antigène particulier dépend des protéines HLA qui présentent l'antigène au lymphocyte T. L'association HLA-maladie auto-immune peut s'expliquer simplement par l'aptitude particulière des protéines codées par certains allèles HLA à présenter certains auto-antigènes aux lymphocytes T. Une autre hypothèse pour expliquer l'association entre allèles HLA et maladies auto-immunes fait appel au rôle des allèles HLA dans l'établissement du répertoire du récepteur des lymphocytes T, le TCR.

Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde et HLA-DR4, là encore, il existe une association entre un allèle HLA et cette maladie auto-immune. Ainsi, 70% des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde possèdent l'allèle HLA-DR4, alors que celui-ci n'est présent que chez 30% des sujets sains. Là encore, l'allèle HLA-DR4 n'est ni nécessaire au déclenchement de la maladie (sinon, tous les malades seraient HLA-DR4, alors que seuls 70% d'entre eux le sont), ni suffisant (sinon il n'y aurait pas 30% de sujets sains porteurs de cet allèle). Mais il représente un facteur de risque pour l'apparition de la polyarthrite rhumatoïde. Au contraire, l'allèle HLA-DR2 est un allèle protecteur pour le déclenchement de cette maladie.

Au total, il faut retenir que la susceptibilité aux maladies auto-immunes est polygénique.

Cependant, et pour des raisons partiellement inconnues jusqu'à ce jour, les femmes sont plus susceptibles que les hommes d'être touchées par les maladies auto-immunes. Au Centre de recherche en myologie de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, une équipe Inserm spécialisée dans la
myasthénie, dirigée par Sonia Berrih-Aknin, a étudié cette association entre sexe féminin et fréquence des MAI. Dans un premier temps, l'équipe a étudié le transcriptome de cellules de thymus d'hommes et de femmes, à âge égal, pour savoir quels gènes y sont actifs et à quel degré. Les résultats montrent des différences dans l'expression des TSA (antigènes spécifiques des tissus) entre les sexes et il semblerait que la protéine AIRE (AutoImmune REgulator) joue un rôle clé dans l'éducation des lymphocytes puisqu'elle module le taux de TSA exprimé dans le thymus. Or l'analyse moléculaire et cellulaire thymique a révélé qu'à partir de l'adolescence, les jeunes filles et les femmes ont moins de protéine AIRE que les hommes. Cette constatation a poussé la recherche vers le rapport entre le genre, les hormones et l'expression de la protéine AIRE dans des cultures de cellules humaines, ainsi que dans des modèles murins. Ils ont ainsi montré que les œstrogènes, hormones sexuelles femelles, induisent une baisse de l'expression d'AIRE dans des cellules thymiques humaines ou murines. Le mécanisme amenant à cette baisse d'expression d'œstrogènes qui agit sur le promoteur du gène d'AIRE augmente le taux de méthylation de l'ADN qui le constitue. Ainsi, une diminution de l'expression d'AIRE entraînant une réduction de celle des TSA, altère l'étape d'apprentissage de lymphocytes T et conduit à un défaut dans la tolérance au soi.

L'ensemble de ces données suggèrent donc que, à partir de la puberté, le taux élevé d'œstrogènes chez les femmes inhibe l'expression d'AIRE dans le thymus, augmentant la susceptibilité aux maladies auto-immunes. À la lumière de ses résultats, l'équipe s'interroge sur le rôle des perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement des pays industrialisés principalement.

Les agents infectieux comme les microorganismes (en particulier les virus) peuvent être à l'origine de la rupture de tolérance par différents mécanismes («mimétisme moléculaire», «expression aberrante de molécules de co-stimulation suite à une inflammation»). Il existe de rares cas où le rôle d'un agent infectieux dans l'apparition de la maladie auto immune a clairement été démontré. C'est le cas du rhumatisme articulaire aigu (RAA) qui est secondaire à une infection à streptocoques béta hémolytiques de groupe A. De même, il existe une forte suspicion de lien entre le déclenchement de la maladie Guillain-Barré et des infections virales (notamment avec l'agent infectieux Campylobacter jejuni). Dans les autres cas de maladies auto-immunes, il n'existe à ce jour pas de preuve formelle d'association avec des agents infectieux. Le souci pour identifier ces facteurs infectieux, c'est que la maladie auto-immune peut se déclarer très longtemps après un épisode infectieux qui a guéri spontanément ou qui est passé inaperçu (piste envisagée pour l'infection par l'EBV dans le cas de la sclérose en plaques mais aussi de la polyarthrite rhumatoïde).
A l'inverse, certaines études scientifiques montrent que l'augmentation majeure du nombre de cas de maladies auto-immunes et allergiques dans les pays développés pourrait être liée à la diminution des infections parallèlement observée dans ces pays. C'est ce qu'explique Maya SALEH, professeure de médecine à l'université McGill à Montréal lors d'une intervention sur l'augmentation des maladies auto-immunes (3) : "On pense à des causes environnementales plus que génétiques. Si on regarde par exemple les descendants de migrants asiatiques qui arrivent en Amérique du Nord et qui viennent de pays où les maladies auto-immunes sont assez rares, la génération d'après a un taux élevé de maladies auto-immunes, or la génétique n'a pas changé. Une des hypothèses serait qu'on n'éduque plus assez bien notre système immunitaire : avec les changements environnementaux, la stérilisation, la pasteurisation, les antibiotiques, l'urbanisme qui font que l'on a maintenant un microbiote moins diversifié. On trouve un dérèglement du microbiote chez les patients qui souffrent de ces maladies-là. On a pu le vérifier avec des animaux. On a vu qu'une certaine écologie microbienne peut amplifier la réponse auto-immune ou protéger contre cette réponse auto-immune ». Ces données sont maintenant bien répandues puisqu'elles portent le nom de théorie hygiéniste et théorie du mimétisme. Cela étant, l'effet protecteur des infections n'est pas élucidé, mais il pourrait faire intervenir différents mécanismes : les infections pourraient stimuler la production de lymphocytes T régulateurs ainsi que de cytokines régulatrices ; il pourrait exister aussi un phénomène de compétition antigénique (en absence d'infection, et donc d'antigène microbien, il y a perte de compétition et le système s'attaque aux antigènes du soi).

La pollution est depuis longtemps incriminée dans de nombreuses maladies cardiovasculaires et respiratoires. Plus récemment, des études (4) ont évalué le rôle potentiel des polluants particulaires dans les maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde (PR). On a constaté que l'incidence de la PR était plus élevée dans les zones urbaines. Le fait de vivre à proximité d'émetteurs de pollution atmosphérique était associé à un risque plus élevé de développer une PR et de produire des auto-anticorps spécifiques de la PR. Néanmoins, il n'existe aucune preuve épidémiologique solide permettant d'établir un lien entre une ou plusieurs particules spécifiques de la pollution atmosphérique et la PR. La présence dans les bronches d'îlots satellites lymphoïdes (tissu lymphoïde associé aux bronches inductibles, iBALT) est fortement associée à la fois aux maladies pulmonaires inflammatoires et aux maladies pulmonaires associées à la PR. Les particules d'échappement des moteurs diesel peuvent stimuler la formation de l'iBALT. L'induction par la pollution atmosphérique d'un environnement inflammatoire avec des niveaux élevés de citrullination dans le poumon peut induire la formation de l'iBALT, provoquant ainsi une transition vers une réponse immunitaire plus
spécifique via la production d'anticorps peptidiques anti-citrullinés. La pollution atmosphérique déclenche non seulement des réponses immunitaires innées au niveau moléculaire, en augmentant les niveaux de cytokines pro-inflammatoires et d'espèces réactives de l'oxygène, mais elle est également impliquée dans les réponses immunitaires adaptatives. Ainsi, par l'intermédiaire du récepteur d'hydrocarbures aryliques (AHR), les particules d'échappement des moteurs diesel peuvent déclencher le passage des lymphocytes T au profil Th17. Enfin, dans le modèle murin d'arthrite induite par le collagène, les animaux dont les lymphocytes sont dépourvus du RCA développent une arthrite plus légère.

L'exposition professionnelle à des substances toxiques a été impliquée dans la survenue d'une sclérodermie. L'exposition à la silice est parfois retrouvée chez les patients présentant une sclérodermie. Les sujets en contact avec du chlorure de vinyle peuvent développer un syndrome de Raynaud avec sclérose cutanée et une acro-ostéolyse. La recherche d'un facteur d'environnement doit donc être systématique lors du diagnostic d'une maladie auto-immune cutanée notamment.

Les agents toxiques comme le tabac jouent un rôle majeur. Parmi les patients atteints de la maladie autoimmune de Goodpasture, environ 40% d'entre eux souffrent d'hémorragie pulmonaire et il s'agit quasi exclusivement de fumeurs. En effet, le tabac cause une inflammation des alvéoles pulmonaires, l'auto-antigène impliqué dans cette maladie devient accessible aux auto-anticorps ce qui aboutit à une destruction des cellules et à l'hémorragie. De plus, il semble que le fait de fumer participe à augmenter les auto-anticorps anti-CCP, qui sont des marqueurs propres à la maladie de la polyarthrite rhumatoïde. La présence de ces marqueurs chez les fumeurs est un signe précurseur de l'apparition des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Selon les gènes des individus, la consommation excessive de tabac peut également faire empirer la polyarthrite rhumatoïde existante. L'évolution de la maladie est alors plus rapide et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde sont plus visibles et nombreux. C'est une étude suédoise publiée en 2010, qui souligne le lien entre génétique et tabac dans le développement de la polyarthrite rhumatoïde. Les individus dont le gène HLA-DRB1 a muté et qui fument régulièrement sont plus susceptibles de souffrir de polyarthrite rhumatoïde que quelqu'un qui ne fume pas. Ils sont aussi plus souvent atteints par des formes aiguës de polyarthrite rhumatoïde. (5)

Enfin, les rayons ultraviolets sont également capables de déclencher une maladie auto-immune, en effet, on connaît le caractère très photosensible de l'éruption cutanée du lupus par exemple.
puisque 8 personnes sur 10 touchées par une maladie auto-immune sont de sexe féminin.(7) En règle générale, ces maladies s'observent à tout âge. Il existe des formes pédiatriques comme des formes plus tardives. On note une différence entre les pays industrialisés et les pays sous-développés en termes de prévalence. Aux États-Unis, 23 millions de personnes sont touchées d'après le NIH (National Institut of Health) soit 6,9% de la population. En Afrique la prévalence hospitalière oscille entre 0,14 et 1,8% ces dernières années (8-13). En France elle est de 3 à 5%. (14)

Aussi, avant toute conclusion définitive quant à la répartition des prévalences mondiale des études de plus grande envergure sont nécessaires. En outre, au vu des données recueilles les MAI nécessitent plus de diagnostic notamment dans les pays sud hémisphériques car le manque de moyens, de personnel et d'infrastructures induit un moindre diagnostic et une moins bonne prise en charge.

Plus spécifiquement, la collecte de données épidémiologiques concernant les MIC à une échelle mondiale s'avère difficile. En effet, au travers de nos lectures nous nous sommes rendu compte que les données épidémiologiques étaient extrêmement variables. Le manque de données reflète des variations ethniques et environnementales soulignant ainsi l'importance des caractères génétiques et environnementaux. Cependant, force est de constater que les maladies inflammatoires chroniques touchent actuellement de nombreuses personnes dans le monde et deviennent un sujet de santé inévitable. L'occurrence des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est élevée dans les pays du nord, les pays industrialisés. La fréquence de la maladie de Crohn varie ainsi considérablement d'un pays à l'autre, le taux maximal se trouvant en Europe du Nord-Ouest et aux États-Unis. En France, la fréquence de la maladie de Crohn est variable selon les régions. Ce qui est certain, c'est que le nombre de nouveaux cas chaque année est croissant, compris entre 4 et 5 pour 100 000 habitants. En 2019, on dénombre 120 000 personnes atteintes de la maladie de Crohn en métropole.
La dénutrition, est un état physiopathologique pernicieux et très fréquent dans les maladies inflammatoires. Son caractère pernicieux tient au fait qu'elle est souvent considérée comme un symptôme qui accompagne une pathologie préexistante chronique. La définition que l'on pourrait adopter est celle de « l'état d'un organisme en déséquilibre nutritionnel », le déséquilibre étant caractérisé par un bilan énergétique et/ou protéique négatif. Cette définition suppose donc qu'il y a trois mécanismes physiopathologiques pouvant conduire à une dénutrition : un déficit d'apport isolé, une augmentation des dépenses énergétiques journalières, une augmentation des pertes avec, bien entendu, la possible association de deux ou trois de ces mécanismes (15). Selon la HAS en 2020, c'est un diagnostic clinique basé sur des critères phénotypiques et morphologiques. L'albuminémie en est un critère de sévérité. Elle doit être interprétée en fonction du taux de la C-Reactive Proteine (CRP). Aussi, et contrairement à beaucoup d'idées reçues à ce sujet, un IMC normal ou augmenté n'exclut pas la possibilité d'une dénutrition. Le seuil bas d'IMC chez la personne âgée est de 21.

On distingue alors deux situations pathologiques : la dénutrition et la malnutrition. Les critères phénotypiques de dénutrition modérée sont :

* Perte de poids supérieure ou égale à 5% en 1 mois

- Ou supérieure ou égale à 10% en 6 mois

- Ou supérieure ou égale à 10% par rapport au poids avant la maladie

* IMC inférieur à 18,5 et supérieur à 17

* Réduction qualifiée de la masse musculaire et/ou fonte musculaire.

* Albuminémie comprise entre 30 et 35 g/l

Les critères phénotypiques de dénutrition sévère sont :

- Perte de poids supérieure ou égale à 10% en 1 mois

- Ou supérieure ou égale à 15% en 6 mois

- Ou supérieure ou égale à 15% par rapport au poids avant la maladie

- Albuminémie inférieure à 30 g/l. L'hypoalbuminémie touche 20 à 75% des patients porteurs de MICI (20 à 80% dans la MC et 25 à 50% dans la RCH).

Les critères étiologiques de la dénutrition sont la réduction de la prise alimentaire supérieure ou égale à 50% pendant plus d'une semaine ou toute réduction des apports pendant 2 semaines au moins, une absorption réduite (maldigestion/malabsorption), et une situation d'agression : syndrome inflammatoire, pathologie aiguë ou chronique évolutive.
Concernant la malnutrition, l'OMS en 2020 la définit comme comprenant la dénutrition, les carences vitaminiques ou en minéraux, le surpoids, l'obésité et les maladies non transmissibles liées à l'alimentation. Trois étiologies existent pour amener à cet état pathologique : par déficit (le plus souvent par amaigrissement), par excès (surpoids et obésité), ou par carences spécifiques.

Elle se définit par l'état d'un organisme en déséquilibre nutritionnel, caractérisé par un bilan énergétique et/ou protéique négatif dû à un déficit d'apport isolé, une augmentation des dépenses énergétiques journalières, une augmentation des pertes avec la possibilité d'association de 2 ou 3 de ces mécanismes. Plus récemment sont apparus les termes de « cachexie », de « sarcopénie » et de « fragilité ».

La sarcopénie se définit par une perte de masse musculaire associée à une dégradation fonctionnelle (16). Elle touche 1 patient sur 3 dans la polyarthrite rhumatoïde par diminution de l'activité physique et modifications des paramètres inflammatoires qui augmentent avec l'âge.

### 1.1.5. État des lieux : lien entre dénutrition et maladie inflammatoire chronique

Selon de nombreuses études (17,18), la malnutrition protéino-énergétique entraine une perte pondérale chez 20 à 75% des porteurs de MICI (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn), cela étant corroboré par le fait que l'IMC moyen de ces malades est à 21 (19), nettement en dessous de l'IMC moyen de la population générale (24,5 chez les femmes et 25,5 chez les hommes selon une étude européenne de l'INED en 2020). Un tiers des patients atteints de MICI a un IMC<20, ce qui traduit une malnutrition protéino-énergétique. 75% des patients hospitalisés pour une maladie de Crohn sont dénutris et la perte de masse grasse touche 31% des porteurs de maladies de Crohn et 13% des patients atteints de rectocolite hémorragique.

La fréquence de la sarcopénie dans les maladies inflammatoires chroniques est importante (20), de l'ordre de 20 à 30% pour la polyarthrite rhumatoïde, et l'obésité sarcopénique altère considérablement la qualité de vie des patients. Elle se définit par une perte de masse musculaire associée à une stabilité, voire une augmentation de la masse graisseuse et peut être secondaire dans les réactions inflammatoires chroniques (21).
Les stratégies thérapeutiques dans la prise en charge de la sarcopénie s'avèrent bénéfiques le plus souvent pour un seul des deux objectifs visés, c'est à dire soit la diminution de la masse grasse soit l'augmentation de la masse musculaire. La stratégie doit donc être mixte, alliant régime hypocalorique riche en protéines (au moins 1,2 g/kg/j) distribuée tout au long de la journée avec des exercices physiques (21).

La malnutrition est l'un des facteurs d'évolution défavorables les plus importants, alliant une dénutrition protéino-énergétique, des carences en vitamines et micronutriments et une altération de la composition corporelle (22).

De plus, les carences nutritionnelles sont plus fréquentes dans la maladie de Crohn pendant les poussées et en phase de rémission, mais aussi chez les patients qui suivent un régime restrictif prolongé (23).

La sévérité de la dénutrition dans le cadre des maladies inflammatoires chroniques dépend alors (24) :

* Du type de MIC

* De l'activité de la maladie (score spécifique)

* De l'ancienneté de la maladie/du diagnostic

* Du degré d'extension

Sur le plan physiopathologique, la présence de cellules immunitaires et la surexpression de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα synthétisé par les adipocytes viscéraux (25), entraîne une insulinorésistance, une hypertension artérielle et les désordres métaboliques du syndrome métabolique. Ce syndrome est retrouvé aussi bien dans la maladie de Crohn que dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Les causes de la dénutrition sont variées et différents facteurs interviennent : diminution des ingesta, augmentation des besoins, entéropathie exsudative, corticothérapie, malabsorption... (Tableau 5)
<table><caption>TABLEAU 5. Mécanismes des facteurs favorisants la dénutrition.</caption><thead><tr><th>Facteurs favorisant la dénutrition</th><th>Mécanismes</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Diminution des apports alimentaires</strong></td><td>Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, syndrome occlusif<br>Trouble du contrôle de l'appétit dû à l'inflammation chronique (rôle des cytokines et de la leptine)<br>Périodes de jeûne au cours des hospitalisations<br>Régimes abusifs (« sans sel » au cours des corticothérapies, « sans résidu » prolongé)</td></tr><tr><td><strong>Anomalies métaboliques</strong></td><td>Augmentation de la dépense énergétique<br>Augmentation de l'oxydation des lipides</td></tr><tr><td><strong>Entéropathie exsudative, saignements chroniques</strong></td><td>Atteinte sévère, prolongée et étendue</td></tr><tr><td><strong>Malabsorption</strong></td><td>Atteinte jéjunale<br>Résection intestinale étendue</td></tr><tr><td><strong>Rôle des médicaments</strong></td><td>Azathioprine, méthotrexate, salazopyrine : diminution de la synthèse de tétrahydrofolate<br>Cholestyramine : diminution de l'absorption des vitamines liposolubles<br>Corticoïdes : ostéoporose, amyotrophie</td></tr></tbody></table>

La carence martiale est la première cause d'anémie au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin comme la maladie de Crohn avec une prévalence moyenne de 45% (allant de 30% à 90%) (26) selon les études disponibles dans la littérature. Elle est multifactorielle : saignement digestif, diminution de l'absorption intestinale, inflammation, diminution des apports pendant les poussées.

Il n'est pas clairement établi que la prévalence de la carence en vitamine D soit plus élevée dans les MICI que dans d'autres pathologies chroniques ou dans la population générale où la prévalence est de 50% à 80% (23). Toutefois, la résection intestinale et l'entéropathie exsudative entraînant une malabsorption, ainsi que les restrictions alimentaires, en particulier pour les produits laitiers, sont des facteurs étiologiques de cette carence. Un nombre croissant d'études montre le rôle de la vitamine D dans la pathogénie des MICI. Elle aurait des propriétés immunomodulatrices et un effet sur le microbiote.
Une carence en vitamine B12 peut être liée à une inflammation ou une résection intestinale, à des fistules entéroentériques, à une pullulation bactérienne, à une réduction des apports alimentaires, à une augmentation des besoins ou à une entéropathie exsudative. La carence en folates est fréquente au cours des MICI, surtout dans la maladie de Crohn active, avec une fréquence estimée à 30% (23).

Le diagnostic de carence martiale peut être difficile en cas d'inflammation qui peut entraîner une augmentation de la ferritinémie. Une ferritinémie <30 ng/ml est un critère de carence martiale dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin en particulier. Concernant le cas particulier de l'obésité et l'obésité sarcopénique, et malgré la dénutrition, l'obésité est un facteur aggravant fréquemment surajouté touchant 3% des maladies de Crohn, et 1/3 des rhumatismes inflammatoires chroniques.

### 1.1.6. Importance du statut nutritionnel lors d'une MIC

Le risque de dénutrition doit être dépisté au moment du diagnostic puis régulièrement réévalué. La supplémentation en vitamine D pourrait réduire l'inflammation in vivo par son action inhibitrice sur les cytokines pro-inflammatoires, notamment la diminution de la synthèse du TNF(27).

L'efficacité de la prise en charge de la dénutrition est démontrée dans de multiples situations cliniques mais seul un faible pourcentage de patients dénutris est reconnu et reçoit un support nutritionnel. L'étude de GARIBALLA (28) a bien démontré la diminution significative des réhospitalisations chez les patients bénéficiant d'une prise en charge nutritionnelle. Les preuves les plus convaincantes du potentiel des interventions nutritionnelles pour le traitement des MICI proviennent du succès de la nutrition entérale comme traitement d'induction de la maladie de Crohn. L'intervention nutritionnelle s'est avérée très efficace et a entraîné des effets anti-inflammatoires, rendant finalement inutile la chirurgie chez certains patients atteints de la MC. Des études cliniques chez l'enfant comparant la nutrition entérale exclusive (NEE) à des stéroïdes sur la base du taux de rémission comme critère, corroborée par la cicatrisation de la muqueuse, ont montré un taux de rémission global d'environ 75%. Chez l'adulte, le taux de rémission est inférieur, probablement en raison d'une moins bonne observance. Une hypothèse intéressante est que les changements du microbiome intestinal déclenchés par l'environnement (l'alimentation) pourraient provoquer un état pro-inflammatoire précédant le développement des MICI (29).
Si un traitement anti-TNFα échoue ou si le patient le supporte mal, un autre traitement anti-TNF peut s'avérer efficace (30).

La prévention de la dénutrition est donc un impératif. Celle-ci peut également impacter le devenir de tous les traitements dans l'organisme, notamment ceux à forte fixation protéique (31).

La dénutrition protéino-énergétique aggrave le pronostic, augmente le taux d'hospitalisation, la mortalité foeto-embryonnaire, les chirurgies non programmées, la durée d'hospitalisation, la mortalité, et dégrade la qualité de vie (22,24,32). Il a été démontré que le surpoids et l'obésité entraînent souvent une résistance aux traitements systémiques, dont l'efficacité peut alors être compromise (25,33-37). Les malades porteurs d'une MICI présentent de nombreuses intolérances alimentaires et près de 50% des patients affirment que leur mode d'alimentation a un retentissement important sur leur qualité de vie, ce qui contraste avec la quasi-absence de suivi nutritionnel en dehors des poussées (38).

En conséquence, la prise en charge diététique et nutritionnelle est un élément déterminant dans le pronostic des MIC. Elle vise à prévenir et corriger la malnutrition et les carences et à limiter leurs conséquences. L'évaluation nutritionnelle doit faire partie intégrante du bilan des MIC. L'état nutritionnel doit être évalué dès le début de la prise en charge de la maladie, puis régulièrement afin d'adapter la stratégie nutritionnelle. Mais tout régime restrictif expose à une majoration des carences en micronutriments et un déficit accru protéino-énergétique avec perte supplémentaire de masse musculaire.

## 1.3. Usage des biothérapies

### 1.1.7. Généralités sur les biothérapies

Une biothérapie peut être définie comme étant un médicament ou une stratégie thérapeutique dérivé du vivant, visant à traiter une ou plusieurs pathologies.

Les biotechnologies regroupent l'ensemble des technologies et applications ayant recours à l'utilisation ou la modification de matériaux vivants ou issus du vivant (39). Un biomédicament correspond à « ...tout médicament dont le principe actif est produit à partir d'une source biologique ou en est extrait... » d'après l'article L5121-1 n°14 du Code de la santé publique (40).

Les biothérapies correspondent donc finalement à « l'ensemble des thérapeutiques basées sur l'utilisation de molécules conçues à partir d'organismes vivants ou de ses produits » (41).
Elles comprennent donc (42) :

- L'utilisation d'organismes vivants : ferments, microbes, levures, cellules, tissus...

- Des substances prélevées sur des organismes vivants : hormones, anticorps, interleukines...

Les biothérapies sont utilisées dans le cas où les traitements de fond (chimiques) sont devenus inefficaces ou insuffisamment efficaces. Elles peuvent notamment s'utiliser en association avec les traitements conventionnels. Généralement, les biothérapies sont spécifiques d'une maladie auto-immune mais elles peuvent en traiter plusieurs dans le cas où elles partageraient un ou des effecteurs communs (43).

Quant à leur usage dans les maladies auto-immunes, les biothérapies atténuent la réaction inflammatoire inadéquate en permettant au système immunitaire de réapprendre à reconnaître ce qui est « bon » pour l'organisme de ce qui est « mauvais ».

Pour mettre au point une biothérapie dans le cadre des MAI, il faut tout d'abord comprendre les mécanismes moléculaires et le processus physiologique de celle-ci. Puis identifier la ou les cibles majeures de cette pathologie et élaborer une forme thérapeutique adaptée à cette cible (44).

Le terme biothérapie est un terme utilisé depuis peu, mais les biothérapies en tant que telles sont utilisées depuis bien longtemps. Les pionniers en la matière sont certainement Edward Jenner et Louis Pasteur. Ils ont su démontrer qu'il était possible de détourner au profit de la santé humaine des molécules ou organismes issus du vivant avec l'apparition de la vaccination aux XIXᵉ siècle (45). Dans les années 1970 s'est démocratisé le terme biothérapie avec notamment des révolutions majeures de ce domaine. Herbert Wayne Boyer, biologiste américain, conceptualise une technique de production de l'insuline par la bactérie *E.coli*. C'est la première insuline humaine obtenue par génie génétique et apparaît sur le marché en 1982 (46).

Georges Köhler et César Milstein produisent des anticorps monoclonaux de spécificité prédéfinie à l'aide de la technique des hybridomes.

Il est délicat de déterminer une classification précise des biothérapies tant elles sont vastes.

Elles regroupent en effet, à la fois des médicaments et des stratégies thérapeutiques.

Les biothérapies regroupent en somme plusieurs thérapies (que nous verrons plus en détails dans la partie III de cette thèse) : les thérapies géniques, cellulaires et tissulaires et les « autres
thérapies » qui utilisent des molécules naturelles du corps humain synthétisées par des organismes vivants (Fc, interleukines, protéines recombinantes, etc.)

La thérapie tissulaire permet la greffe de tissus vivants qui peuvent être issus d'une culture cellulaire et donc nécessairement découler de la thérapie cellulaire.

1.1.8. Intérêts supplémentaires par rapport aux traitements conventionnels

Au cours de l'évolution de la polyarthrite rhumatoïde, la lutte contre les douleurs est primordiale. L'antalgique de base est le paracétamol, car les antalgiques plus puissants comportent des effets secondaires dont il faut évaluer les inconvénients avant toute prescription dans le cadre d'une maladie chronique (accoutumance, tolérance, toxicité et effets secondaires importants, menant à un risque d'escalade thérapeutique). Ainsi, le dialogue médecin-malade est nécessaire pour identifier le seuil douloureux résiduel acceptable, et il est actuellement impossible pour les antalgiques de permettre la disparition de toute douleur dans cette pathologie, sauf au prix de l'escalade thérapeutique. Concernant le traitement de l'inflammation, les corticoïdes sont souvent utilisés car ils sont efficaces à faibles doses. Ils sont toutefois prescrits avec plusieurs précautions (surveillance du régime hydrosodé et glucidique, de la pression artérielle, du métabolisme...). Une injection intra-articulaire de corticoïde peut également être réalisée en cas d'atteinte tenace, mais les effets sont limités dans le temps à partir de l'instant où les corticoïdes sont éliminés.

Face au désordre immunitaire, l'administration d'un immunosuppresseur est le traitement de première intention, admis par consensus. Il s'agit du méthotrexate, en prise hebdomadaire chaque fois que possible et en l'absence de contre-indication (dont la grossesse). Il a aussi une action anti-inflammatoire : il altère la réponse chimiotactique des neutrophiles et inhibe l'activité des lymphocytes T4. Il s'agit du médicament de première intention dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde excepté dans les formes très graves. Les alternatives sont le leflunomide et plus rarement la salazopyrine.

La surveillance est instaurée dès que le traitement est mis en route, permettant de s'assurer de la tolérance aux différents traitements mais aussi de leur efficacité (le critère chiffré retenu est le DAS28, score d'activité de la maladie).

Dans la maladie de Crohn aussi, les médicaments anti-inflammatoires actuels permettent dans la grande majorité des cas un contrôle plus ou moins long et durable dans le temps de la pathologie et de la qualité de vie associée. Ils préviennent l'apparition des poussées et prolongent les phases de rémission en favorisant la cicatrisation des lésions du tube digestif notamment.
Dans la maladie de Crohn, les traitements anti-inflammatoires stéroidiens sont privilégiés. Mais leur utilisation doit être limitée en raison de leurs effets secondaires à moyen et long terme comme la prise de poids, l'élévation de la tension artérielle, les troubles endocriniens et osseux.... La tendance actuelle est de pratiquer de courts traitements d'attaque. Il n'y a plus d'indication à la corticothérapie au long cours.

Cela étant, les traitements conventionnels ne permettent pas de toucher la cause racine de la pathologie en grande partie puisqu'ils sont symptomatiques (anti inflammatoires, antalgiques...).

De plus, la principale limitation aux traitements conventionnels est la perte d'efficacité du traitement au long terme. En effet, une tolérance se développe et la sévérité de la maladie augmente, les symptômes deviennent plus importants d'une part, et la maladie moins facilement contrôlable symptomatiquement. Quand le méthotrexate (traitement conventionnel immunosuppresseur de l'ère intention) seul ne contrôle plus la maladie, il est recommandé de l'associer aux biothérapies. En effet, l'association méthotrexate-biothérapie est plus efficace que la biothérapie seule et aussi bien tolérée. Ces données ont été démontrées dans nombreuses études, dont le Dr B.Combe fait état dans l'article de communication 'L'apport et les indications des biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires'. Il précise que les traitements intensifs, notamment l'association biothérapie-méthotrexate ont montré une supériorité par rapport au traitement classique par méthotrexate seul pour l'obtention de la rémission clinique, mais aussi pour prévenir la progression radiographique, le handicap, améliorer la qualité de vie et la productivité au travail.
# 3. ANALYSE DU STATUT NUTRITIONNEL

## 1.4. Présentation de la population à l'étude pour l'analyse du statut nutritionnel

### 1.1.9. Matériel & méthode

L'analyse est réalisée grâce à une extraction de données de l'étude principale OPALE (Observatoire Prospectif du traitement par un biosimilaire de l'Adalimumab et évaluation de L'impact de l'État nutritionnel sur la réponse thérapeutique) dont le laboratoire FRESENIUS KABI est le promoteur. Son objectif principal est la recherche de la présence de facteurs prédictifs de la réponse des patients au traitement par Adalimumab, et ses objectifs secondaires sont la description en situation réelle du profil des patients traités par Adalimumab, l'évaluation du bénéfice thérapeutique du biosimilaire de l'Adalimumab par des données en vie réelle recueillies sur une durée d'un an en conditions pragmatiques, et l'évaluation de l'impact du traitement en terme de qualité de vie à travers un questionnaire.

### 1.1.10. Échantillon

Dans le cas de cette analyse de données, l'objectif principal est uniquement d'analyser le statut nutritionnel des patients atteints de maladie inflammatoire chronique en étudiant statistiquement les données à l'inclusion reflétant l'état nutritionnel des patients. Les données sont séparées et analysées par pathologie (Maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, mais aussi spondylarthrite ankylosante, rectocolite hémorragique, rhumatisme psoriasique, et psoriasis) et par prise en charge (patient atteint de la maladie X sous biothérapie à l'inclusion/ patient atteint de la maladie X sans biothérapie à l'inclusion) à des fins de comparaison.

Concernant l'étude OPALE, il s'agit d'une étude observationnelle française multicentrique (123 centres de gastro-entérologie, 5 centres de dermatologie, et 107 centres de rhumatologie), elle regroupe au total 135 investigateurs principaux et 100 co-investigateurs.

L'objectif initial d'inclusion s'élève à 750 patients, avec un début d'inclusion le 28 septembre 2020. Le statut actuel de l'étude est en cours d'analyse des résultats avec 635 patients inclus au 28 septembre 2021. Le suivi observationnel a lieu à trois reprises : à J0, à 6 mois (M6) et à 12 mois (M12). Cependant, dans le cadre de l'analyse, les données à J0 des patients (données à l'inclusion) sont les seules utilisées.

Concernant le calcul du nombre de sujets nécessaires, il est basé sur l'intervalle de confiance du pourcentage d'une caractéristique donnée.
Avec l'hypothèse d'un pourcentage de ±50% pour la donnée la plus représentée et avec une précision de ± 4 %, le calcul aboutit à un effectif de 600 sujets en utilisant la formule ci-dessous :

$$n=p(1-p) \times 1,96^2$$
$$e^2$$

Ce nombre d'observations permettrait à un effet indésirable d'une fréquence de 1/100 de s'exprimer deux fois avec une probabilité de 95 %. (BEGAUD Études de cohorte en pharmacovigilance - ARME Éditions - 1993).

Cependant, pour cette analyse dérivée qui constitue l'objectif de l'étude spin-off, les données de 566 patients sont utilisées.

### 1.1.11. Variables

Le document de recueil de données a été réalisé grâce à une collaboration entre le service des Affaires médicales du laboratoire promoteur et une Vivactis Public relations, une CRO chargée, notamment, de l'extraction des données de cette étude.

L'eCRF contient un grand nombre de données pour répondre aux différents objectifs de l'étude.

La totalité des patients inclus dans l'étude, ou population à l'inclusion est décrite selon l'ensemble des caractéristiques initiales des patients. Les variables décrites sont :

- Données démographiques

- Type de maladie inflammatoire chronique (Maladie de Crohn, Rectocolite hémorragique, Polyarthrite rhumatoïde, Spondylarthrite ankylosante, Rhumatisme psoriasique, Psoriasis)

- Histoire de la maladie

- Sévérité de la maladie

- Retentissement sur la qualité de vie et l'état émotionnel

- Antécédents et comorbidités

- État nutritionnel à l'inclusion

- Traitements spécifiques antérieurs

Dans le but d'analyser le statut nutritionnel le plus sensiblement, nous avons retenu comme variables :

- L'indice de masse corporelle (IMC)
« Poids et IMC sont les paramètres les plus robustes retrouvés dans la littérature » pour caractériser l'état nutritionnel, d'après la HAS.

- Le sexe

Les critères de dénutrition ne sont pas les mêmes selon le sexe du sujet.

- L'âge

Les critères de dénutrition varient selon l'âge du sujet.

- L'âge au diagnostic

Plus la maladie est d'apparition précoce, plus le statut nutritionnel se dégrade dans le temps.

- Le tabagisme

Facteur de mauvais pronostic nutritionnel, le tabagisme implique une accoutumance à la nicotine. La nicotine favorise le déstockage du glucose qui est libéré dans la circulation sanguine où il est détecté par des cellules aux récepteurs spécifiques présentes dans la paroi de la veine, lesquelles sont connectées au système nerveux périphérique. Ce dernier transmet le message d'arrivée massive de glucose à l'hypothalamus, région du cerveau impliquée dans le contrôle des sensations de faim et de satiété. Cette présence de glucose disponible pour les besoins énergétiques, notamment du cerveau qui en est le principal consommateur, favorise ainsi le sentiment de satiété ou d'absence de faim, et de ce fait la dénutrition à long terme. Aussi, souvent des états diabétiques sont précédés d'épisodes d'hypoglycémie. Ainsi, le tabagisme prolongé favorise l'apparition d'un diabète.

- Le périmètre abdominal

Il est bien démontré aujourd'hui que c'est l'excès de masse grasse et en particulier sa localisation périviscérale ou abdominale qui est en cause dans cette prédisposition aux complications métaboliques et la dégradation de l'état nutritionnel (47).

- L'alcoolisme

Les patients avec troubles de l'utilisation de l'alcool (TUA) sont à risque de malnutrition. La malnutrition chez le patient avec TUA peut comprendre une dénutrition protéino-calorique, des carences en micronutriments, une surcharge pondérale et l'obésité (48).

- L'albuminémie et la CRP (marqueurs biochimiques et biologiques)

En pratique clinique, pour établir un diagnostic de dénutrition et caractériser sa sévérité, l'albuminémie est un marqueur pronostique global et, lorsqu'elle est basse (< 30 g/L) elle fait passer le degré de dénutrition de modérée à sévère. Une protéine de la réaction inflammatoire spécifique, la C-Reactive Protéine (CRP), permet aussi le diagnostic biologique de l'état inflammatoire (49).
- L'absence ou la présence de biothérapie

A ce sujet, les données sont encore controversées mais il semblerait que la prise en charge par
biothérapie des patients atteints de MIC permettrait d'améliorer leur statut nutritionnel.

- Les traitements de fond

- Le score MNA pour le dépistage de la dénutrition : index multifactoriel (Annexe 1)

Le Mini Nutritional Assessment ou MNA-SF® est recommandé par la SFNCM pour évaluer l'état nutritionnel de tous les patients adultes. Il est aussi le plus communément utilisé.

- Le score total de dénutrition : évaluation globale (Annexe 2)

Ce score complète le score MNA qui est un score de dépistage. Ainsi, s'il est inférieur à 12/14, alors le patient est dénutri et l'évaluation globale évalue plus précisément le degré de dénutrition.

L'addition des deux scores donne un score total, qui s'il est inférieur à 17, reflète un mauvais
état nutritionnel.

- L'impression clinique globale / gravité de la maladie

Cotation en fonction de l'expérience clinique du médecin avec le patient. Cette cotation est
subjective et peut varier en fonction du jugement personnel du soignant :

Pas du tout malade, légèrement malade, modérément malade, manifestement malade, gravement malade / à la limite.

- L'évaluation spécifique de la maladie de Crohn (Annexe 3)

Indice clinique d'évaluation de l'activité de la maladie de Crohn : l'indice de Harvey-Bradshaw est d'une utilisation plus facile que le CDAI (Crohn Disease Activity Index ou score de Best) en pratique quotidienne, le recueil des données se faisant lors de la consultation, mais des fluctuations importantes peuvent être observées d'un jour à l'autre. Il est étroitement corrélé au CDAI (50)

- L'évaluation spécifique de la polyarthrite rhumatoïde (Annexe 4)

Le score HAQ est un indice fonctionnel qui permet de décrire les capacités du patient au cours des 8 derniers jours. (51)

Le score DAS28 correspond à un score d'activité de la maladie et établit un compromis entre nombre d'articulations touchées (examen limité à 28 articulations), temps d'examen nécessaire, bonne précision et bonne reproductibilité. Associé à la vitesse de sédimentation, cet examen sert de base au calcul du DAS28 (Disease Activity Index 28), un indice défini sous les auspices de la ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) (52). Le DAS28 est donc un indice composite d'activité de la PR combinant de multiples paramètres en une mesure unique d'interprétation standardisée et bien corrélé avec la sévérité de l'activité. Il est couramment
utilisé dans les études cliniques, mais surtout sa simplicité en fait un outil d'évaluation extrêmement utile et facile à appliquer en pratique quotidienne. Il reflète en une valeur unique l'activité de la maladie à un moment donné ; il donne une sorte d'« instantané» de la maladie.
Les valeurs seuils sont ≥ 5,1 pour une activité forte, de 5,1 à 3,2 pour une activité moyenne et ≤ 3,2 pour une activité faible, le seuil de rémission ayant été défini comme une valeur ≤ 2,6.

Le Clinical Disease Activity Index (CDAI) comporte les mêmes mesures que le SDAI, sauf la CRP (SDAI ou Simplified Disease Activity Index : somme algébrique du nombre d'articulations gonflées, du nombre d'articulations douloureuses, de l'activité de la maladie jugée par le patient et le praticien et de la C-réactive protéine (mg/dl)). Il s'agit donc d'un critère d'activité basé purement sur des données cliniques. En considérant le CDAI, une polyarthrite rhumatoïde a une :

* Activité élevée si CDAI >22 ;

* Activité modérée si CDAI >10 et ≤22 ;

* Activité faible si CDAI ≤10 ;

* Rémission si CDAI ≤2,8.

La collecte de ces données sont faites grâce à l'eCRF, développé sur le système ENNOV Clinical et hébergé sur les serveurs de la société ENNOV électriques et logiques (firewall, antivirus, sauvegardes et cryptage SSL des données). L'étude OPALE n'a été entreprise qu'après avoir obtenu l'approbation d'un Comité de Protection des Personnes (CPP).

Les données des patients seront conservées conformément aux dispositions de la loi relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (loi du 6 janvier 1978), et des lois subséquentes qui l'ont modifiée y compris le Règlement Général européen sur la Protection des Données (RGPD) en date du 27 avril 2016, applicable depuis le 25 mai 2018. Cette étude est conforme aux exigences de la méthodologie de référence MR-003 de la CNIL (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés). Le patient a le droit de demander l'accès à ses données personnelles et le droit de demander la rectification de toute donnée inexacte ou incomplète.
Les données sont extraites des eCRF automatiquement par la CRO. Une fois reçues sous un fichier Excel sécurisé, les données sont exploitées afin de regrouper ensemble des pathologies et des thérapies. Les analyses descriptives sont réalisées grâce aux fonctions d'analyse statistiques d'Excel (extension XLStats) : les variables catégorielles (qualitatives, en comparant 2 groupes indépendants) sont présentées sous forme de n (%) et comparées par le test du chi-carré (χ²) tandis que les variables continues (quantitatives, en comparant 2 groupes indépendants) sont analysées par le logiciel GraphPad Prism 9 et présentées sous forme de
moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student. La différence entre les caractéristiques des patients pris en charge par une biothérapie versus ceux non pris en charge par une biothérapie, sera statistiquement significative si $p < \alpha$, avec un risque $\alpha$ fixé à 5% ($p < 0.05$).

## 1.5. Analyse nutritionnelle : Maladie de Crohn

Les patients atteints de MICI représentent 223 patients au total (172 MC, 51 RCH) soit 39,4% de tous les patients de l'étude. Nous nous concentrerons exclusivement sur les patients atteints de MC.

<table><caption>TABLEAU 6. Caractéristiques des patients atteints de la maladie de Crohn à l'inclusion</caption><thead><tr><th></th><th>Patients sous biothérapie à l'inclusion (Groupe B)</th><th>Patients non pris en charge par une biothérapie à l'inclusion (Groupe NP)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Taille de l'échantillon, n(%)</td><td>57 (32,4)</td><td>119 (67,6)</td><td>-</td></tr><tr><td>Age, en années (SD)</td><td>39,8 (11,3)</td><td>39,7 (12,4)</td><td>0,9759</td></tr><tr><td>Femmes, n(%)*</td><td>35 (38,9)</td><td>61 (52,6)</td><td>0,2060</td></tr><tr><td>IMC, kg/m² (SD)</td><td>24,6 (3,7)</td><td>24,1 (3,8)</td><td>0,4984</td></tr><tr><td>Sous poids, n(%)</td><td>3 (5,7)</td><td>12 (10,7)</td><td>0,2838</td></tr><tr><td>Normal, n(%)</td><td>28 (52,8)</td><td>61 (54,5)</td><td>0,7906</td></tr><tr><td>Surpoids, n(%)</td><td>18 (34)</td><td>31 (27,7)</td><td>0,4438</td></tr><tr><td>Obèse, n(%)</td><td>4 (7,5)</td><td>8 (7,1)</td><td>0,9421</td></tr><tr><td>Périmètre abdominal (SD)</td><td>80,6 (3,7)</td><td>96,7 (11,3)</td><td>0,0989</td></tr><tr><td>Albuminémie (SD)</td><td>40,6 (3,7)</td><td>39,1 (4,5)</td><td>0,3483</td></tr><tr><td>Protéine C-réactive (SD)</td><td>6,3 (6,9)</td><td>14,1 (10,1)</td><td>0,0606</td></tr><tr><td>Score de dépistage de la dénutrition (SD)</td><td>11,9 (2,1)</td><td>11,6 (1,9)</td><td>0,4383</td></tr><tr><td>Score total d'évaluation globale (SD)</td><td>20,4 (3,8)</td><td>20,9 (2,6)</td><td>0,6614</td></tr><tr><td>Score Harvey Bradshaw (SD)</td><td>3,795 (2,9)</td><td>4,835 (3,01)</td><td>0,136</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Score CDAI (SD)</td><td>141,7 (87,1)</td><td>127,1 (85,3)</td><td>0,7085</td></tr><tr><td>Tabagisme, n(%)*</td><td>10 (18,5)</td><td>25 (22)</td><td>0,6115</td></tr><tr><td>Consommation alcoolique, n(%)*</td><td>1 (2)</td><td>1 (0,9)</td><td>0,5335</td></tr><tr><td>Présence de traitement de fond, n(%)*</td><td>14 (26,4)</td><td>38 (34)</td><td>0,3325</td></tr></table>

IMC : Indice de Masse Corporelle

*Analyse par test du Chi²

Les variables catégorielles (qualitatives, en comparant 2 groupes indépendants) sont présentées sous forme de n (%) et comparées par le test du chi carré (χ²) tandis que les variables continues (quantitatives, en comparant 2 groupes indépendants) sont analysées par le logiciel GraphPad Prism 9 et présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student.

L'IMC moyen des patients atteints de MC est autour de 24 (Groupe B : 24,6 et groupe NP : 24,1 (p=0,4984)) (tableau 6) ce qui est au-dessus de la moyenne des patients atteints de cette maladie selon la littérature, mais qui reste en dessous de l'IMC moyen de la population générale.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3. Maladie de Crohn : variables continues présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student.</figcaption></figure>

Le dépistage de la dénutrition par le test MNA et le score total d'évaluation globale montrent un risque de dénutrition dans la maladie de Crohn et dans la rectocolite hémorragique. Ces résultats (figure 3) peuvent s'expliquer du fait de la localisation variable des lésions dans le tube digestif et de l'impact de cette localisation sur l'absorption des nutriments. Le risque de dénutrition chez les patients atteints de MICI est connu et les recommandations poussent au
dépistage systématique de ce trouble. Ces résultats sont confirmés par ces analyses à l'inclusion puisque la moyenne au score de dépistage de dénutrition est de 11,9 (B) et 11,6 (NP) (p=0,4383) pour la MC (tableau 6) montrant qu'il existe un risque de dénutrition (risque de dénutrition si score inférieur à 12). Ainsi, ces patients nécessitent une prise en charge particulière avec notamment l'intervention d'un(e) dietéticien(ne).

Concernant les constantes biologiques, bien que l'albuminémie soit au-dessus de la limite inférieure de la norme fixée à 34g/l (seuil en dessous duquel le risque de dénutrition augmente et passe de majeur à sévère), on constate qu'elle s'en approche notamment dans le cas des patients sans prise en charge biothérapeutique (38,7), ce qui est corroboré par le dosage de la protéine C-réactive qui est systématiquement plus élevée en moyenne chez les patients sans biothérapie (MC : 6,3 pour le groupe B et 14,1 pour le groupe NP, p=0,0606).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4. Maladie de Crohn : Impression clinique globale.</figcaption></figure>
Ici encore, d'après la figure 4, on remarque qu'il y a plus de patients « Normal, pas du tout malade » dans le groupe B que dans le groupe NP (45,4% contre 2,7%). Cela peut s'expliquer par le fait que les patients sous biothérapie sont soit stables soit en rémission. Cela vient s'ajouter aux constats précédents concernant cette pathologie, amenant ces patients à un profil nutritionnel à risque de dénutrition. Cependant, l'analyse n'est pas concluante puisque le score de Harvey Bradshaw est certes plus élevé dans le groupe NP que dans le groupe B (respectivement 4,835 et 3,795, p=0,1360), mais on observe une tendance inverse pour le score CDAI (groupe B :141,7 et groupe NP : 217,1, p=0,7080).

Quant au mode de vie, il est intéressant de constater que les mesures hygiéno-diététiques sont globalement bien suivies concernant la consommation d'alcool dans le cadre de la maladie de Crohn pour les patients sous biothérapie ou non. Cependant, le tabagisme est assez important statistiquement chez les patients atteints de MC où 22% de l'effectif du groupe NP et 18,5% de l'effectif du groupe B (p=0,6110) sont fumeurs, au moment de l'inclusion. Or le tabac est connu comme un facteur déclencheur de diabète et aggravant de la dénutrition.

Enfin, concernant le traitement de fond, il n'y a pas de conduite comparable entre les deux pathologies puisqu'environ 1/3 des patients atteints de la MC sont sous traitement de fond (26,4% pour le groupe B et 34% pour le groupe NP, p=0,3325).

## Résumé statut nutritionnel et mode de vie : MALADIE DE CROHN

* IMC : Normal

* Dénutrition : Risque de dénutrition

* Biologie :

* Albumine : Normal

* CRP : Plus élevé chez les patients non pris en charge par une biothérapie

* Impression clinique globale : Meilleur état chez les patients sous biothérapie

* Mode de vie : Tabagisme chez les patients atteints de MC

* Traitement de fond : 1/3 des patients atteints de MC
1.6. Analyse nutritionnelle : Polyarthrite rhumatoïde

<table><thead><tr><th></th><th>Patients sous biothérapie à l'inclusion (Groupe B)</th><th>Patients non pris en charge par une biothérapie à l'inclusion (Groupe NP)</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Taille de l'échantillon, n(%)</td><td>24 (30,8)</td><td>54 (69,2)</td><td>-</td></tr><tr><td>Age, en années (SD)</td><td>64,3(11,3)</td><td>55,1(11,5)</td><td><strong>0,0098*</strong></td></tr><tr><td>Femmes, n(%)*</td><td>17 (70,8)</td><td>37 (68,5)</td><td>0,8380</td></tr><tr><td>IMC, kg/m² (SD)</td><td>26,6(3,3)</td><td>25,6(4,1)</td><td>0,4581</td></tr><tr><td>Sous poids, n(%)</td><td>0 (0)</td><td>5 (9,2)</td><td>0,1233</td></tr><tr><td>Normal, n(%)</td><td>9 (37,5)</td><td>22 (40,7)</td><td>0,7872</td></tr><tr><td>Surpoids, n(%)</td><td>10 (41,7)</td><td>18 (33,3)</td><td>0,4788</td></tr><tr><td>Obèse, n(%)</td><td>5 (20,8)</td><td>9 (16,7)</td><td>0,6580</td></tr><tr><td>Périmètre abdominal (SD)</td><td>92,5(13)</td><td>98,8(15,3)</td><td>0,5811</td></tr><tr><td>Albuminémie (SD)</td><td>41,2(8,2)</td><td>41(3,6)</td><td>0,9355</td></tr><tr><td>Protéine C-réactive (SD)</td><td>6,1(4,8)</td><td>12,2(7,5)</td><td><strong>0,0074*</strong></td></tr><tr><td>Score de dépistage de la dénutrition (SD)</td><td>13,3(0,9)</td><td>12,4(1,6)</td><td>0,0657</td></tr><tr><td>Score total d'évaluation globale (SD)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Score DAS28 (SD)</td><td>3,8(1,3)</td><td>4,7(0,9)</td><td><strong>0,0012*</strong></td></tr><tr><td>Score CDAI (SD)</td><td>31,3(21,1)</td><td>21,1(6,3)</td><td>0,2379</td></tr><tr><td>Score HAQ (SD)</td><td>0,6(0,06)</td><td>1,7(1,3)</td><td>0,3986</td></tr><tr><td>Tabagisme, n(%)*</td><td>4 (16,7)</td><td>13 (24,1)</td><td>0,4645</td></tr><tr><td>Consommation alcoolique, n(%)*</td><td>0 (0)</td><td>1 (1,85)</td><td>0,5022</td></tr><tr><td>Présence de traitement de fond, n(%)*</td><td>12 (50)</td><td>38 (70,4)</td><td>0,0834</td></tr></tbody></table>

IMC : Indice de Masse Corporelle

*Analyse par test du Chi²

<caption>Tableau 7. Caractéristiques des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde à l'inclusion</caption>
Les variables catégorielles (qualitatives, en comparant 2 groupes indépendants) sont présentées sous forme de n (%) et comparées par le test du chi carré (χ²) tandis que les variables continues (quantitatives, en comparant 2 groupes indépendants) sont analysées par le logiciel GraphPad Prism 9, et présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student.

Avec une grande majorité de femmes (environ 70%), l'âge moyen des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est d'environ 60 ans, avec une moyenne largement plus élevée pour le groupe B (64,3 ans pour le groupe B et 55,1 ans pour le groupe NP, p=0,0098) (Tableau 7). Cela peut s'expliquer du fait que la polyarthrite rhumatoïde est une maladie qui se déclare relativement tardivement, et dont la prise en charge par une biothérapie ne se fait qu'après un certain nombre d'années de maladie après, potentiellement, un traitement de fond seul.

On observe un IMC moyen élevé chez les patients atteints de PR (26,1) où les patients se répartissent majoritairement dans la catégorie « Surpoids » pour le groupe B (à 41,7%) mais dans la catégorie « Normal » pour le groupe NP (à 40,7%). On peut émettre l'hypothèse ici que les patients sous biothérapie atteints de PR sont déjà plus avancés dans la maladie que les patients sans biothérapie. (Tableau 7)

Concernant le score de dépistage de la dénutrition, on observe une moyenne de 13,3 pour le groupe B et 12,4 pour le groupe NP, p=0,0657, inférieur donc à 14, mais supérieur au seuil critique fixé à 12. Par manque de données, il est impossible de conclure statistiquement pour le score d'évaluation et donc le score total d'évaluation globale.

Ainsi, le risque de dénutrition est présent chez les patients atteints de RIC, où la population de patients a tendance à être en surpoids et où l'évaluation nutritionnelle, rarement réalisée en routine, même quand elle est demandée ici, montre un risque de dénutrition. La littérature montre également une prévalence importante de la sarcopénie et de l'obésité sarcopénique dans cette pathologie, et là est le risque, car une obésité sarcopénique a tendance à cacher une dénutrition qui ne sera alors pas prise en charge.

Par rapport aux constantes biologiques (albuminémie et CRP), on note une albuminémie dans la moyenne pour les deux groupes, mais une CRP élevée, particulièrement dans le groupe NP, exactement 2 fois supérieure à celle du groupe B (respectivement 12,2 et 6,1, avec p=0,0074). Concernant le mode de vie pouvant interférer avec un bon état nutritionnel, on notera une absence quasi-totale de consommation d'alcool mais une tendance au tabagisme notamment dans le groupe NP où près d'¼ des patients sont fumeurs (24,1%).
Comme dit précédemment, la PR est une maladie qui se déclare assez tard et qui évolue progressivement. Ainsi, le traitement par biothérapie est instauré à partir d'un certain stade avant lequel, souvent, les patients ne sont que sous traitement de fond conventionnel : c'est ce que reflètent les résultats ici où 70,4% des patients n'ayant pas de biothérapie ont un traitement de fond et 50% des patients sous biothérapie ont un traitement de fond. (Figure 5)

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5. Polyarthrite rhumatoïde : variables continues présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) et comparées à l'aide du test t de Student.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Impression clinique globale sans biothérapie (n%)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

Figure 6. Polyarthrite rhumatoïde : impression clinique globale.

Trois scores ont été choisis pour évaluer l'état pathologique de la population de patients atteints de PR : le score DAS28, le score CDAI et le score HAQ. On observe un score DAS28 plus bas dans le groupe B que dans le groupe NP (3,8 et 4,7 avec p=0,0012), permettant ainsi de qualifier de PR modérément active l'avancement de la maladie pour les deux groupes. Le score CDAI montre une tendance inverse puisque le groupe B à une activité pathologique qualifiée de forte avec un score de 31,3 et le groupe NP une activité modérée avec un score de 21,1 (p=0,2379). Le score HAQ rejoint la tendance du score DAS28, où le score plus élevé dans le groupe NP (0,6 dans le groupe B et 1,7 dans le groupe NP, p=0,3986) traduit un moins bon état général, plus de difficulté à manger, marcher, être autonome, etc...Cependant selon la figure 6, l'état clinique global des patients des deux groupes est relativement similaire.
Dans l'ensemble on peut affirmer que les patients atteints de cette pathologie ont un profil à risque en termes de dénutrition.

Résumé statut nutritionnel et mode de vie : PR

➢ IMC : Surpoids

➢ Dénutrition : Non

➢ **Biologie** :

o Albumine : Normal

o CRP : 2 fois plus élevé chez les patients non pris en charge par une biothérapie

➢ **Impression clinique globale** : Relativement similaire pour les deux groupes de patients, maladie légèrement plus active dans le groupe sans biothérapie.

➢ **Mode de vie** : Tabagisme

➢ **Traitement de fond** : Oui pour la majorité des patients
# 4. BIOTHÉRAPIES

## 1.7. Les différents types de biothérapies et leurs champs d'application

Comme vu précédemment, les biothérapies sont utilisées dans le cas où les traitements de fond sont devenus inefficaces ou peu efficaces. Elles peuvent notamment s'utiliser en association avec les traitements conventionnels. Généralement, les biothérapies sont spécifiques d'une maladie auto-immune mais elles peuvent en traiter plusieurs dans le cas où elles partageraient un ou des effecteurs communs (14).

L'utilisation dans les maladies auto-immunes des biothérapies atténue la réaction inflammatoire inadéquate en permettant au système immunitaire de réapprendre à reconnaître ce qui est « bon » pour l'organisme de ce qui est « mauvais ».

Pour mettre au point une biothérapie dans le cadre des maladies auto-immunes, il faut tout d'abord comprendre les mécanismes moléculaires et le processus physiologique de celles-ci, puis identifier la ou les cibles majeures de cette pathologie et enfin élaborer une forme thérapeutique adaptée à cette cible (44).

Il est délicat de déterminer une classification précise des biothérapies tant elles sont vastes et diverses (53). Elles regroupent en effet à la fois des médicaments et des stratégies thérapeutiques. Les biothérapies regroupent en somme plusieurs thérapies : les thérapies géniques, cellulaires et tissulaires et les « autres thérapies » qui utilisent des molécules naturelles du corps humain synthétisées par des organismes vivants.

La thérapie tissulaire permet la greffe de tissus vivants et qui peuvent être issus d'une culture cellulaire et donc nécessairement découler de la thérapie cellulaire. C'est pourquoi nous avons choisi de les présenter ensemble.

### 1.1.12. Thérapie génique

La thérapie génique est définie comme étant l'introduction délibérée de matériel génétique dans les cellules somatiques humaines dans le but de corriger un défaut génétique ou de pallier le manque d'une protéine en apportant le gène responsable de sa synthèse (54).

L'intégration de matériel génétique dans les cellules germinales est interdite du fait de sa dangerosité par la loi du 29 juillet 1994. Ce matériel introduit dans le patrimoine génétique de la cellule, peut être transmis à la descendance, ce qui représente un risque.

La thérapie génique peut être réalisée par deux moyens : in vivo ou ex vivo.
In vivo, le gène d'intérêt est intégré dans un vecteur viral et est injecté en systémique dans la circulation sanguine ou localement dans un organe ou un tissu. Ex vivo, les cellules à modifier sont transformées en dehors de l'organisme puis réintroduites. Cette approche nécessite donc au préalable une étape de prélèvement de cellules chez l'individu malade. Elles sont ensuite mises en culture avec le vecteur contenant le gène d'intérêt. Les cellules ainsi modifiées pourront être réimplantées chez le patient. (Figure 7).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7.Les deux modes de thérapie génique d'après leem.org</figcaption></figure>

Le transfert d'une séquence codante appelée transgène ou d'une séquence modifiant l'expression de certains gènes dans la cellule se fait au moyen d'un vecteur qui peut être viral ou non viral (Figure 8).

Les vecteurs viraux sont dérivés de virus sauvages que l'on a rendus inactifs en remplaçant les gènes viraux par des gènes hétérologues destinés à la manipulation. Parmi ces vecteurs, il existe les vecteurs viraux intégratifs (dont l'ADN s'intègre dans l'ADN de la cellule hôte, par exemple les lentivirus) et les vecteurs non intégratifs dont le gène demeure dans la cellule et ne s'intègre pas au génome (par exemple les virus adéno-associés).

Les vecteurs non viraux sont des vecteurs d'origine chimique puisque ce sont des molécules naturelles ou synthétiques (lipides ou polymères cationiques). Elles forment en association avec la séquence d'ADN du gène d'intérêt des particules (lipoplexes ou polyplexes) chargées positivement qui pourront pénétrer à l'intérieur de la cellule cible (55).
<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Figure 8. Vecteurs utilisés en thérapie génique dans les essais cliniques entre 1989 et 2017 d'après The Journal of Gene Medicine, John Wiley and Sons Ltd, 2017

### 1.1.13. Thérapie cellulaire et tissulaire

La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes ou absentes par la transplantation de cellules saines afin de prévenir ou traiter une pathologie. Ces cellules peuvent être d'origine autologue (provenant du patient lui-même), d'origine allogénique (provenant d'un donneur) ou encore d'origine xénogénique (d'une autre espèce) (56). De nombreuses cellules peuvent être utilisées dans le cadre de cette thérapie, allant des cellules embryonnaires pluripotentes jusqu'aux cellules adultes spécialisées (Figure 9).

Ces cellules sont choisies en fonction de l'application qu'on souhaite leur attribuer. Ce peut être l'utilisation de cellules souches dans le but de substituer des cellules déficientes ou absentes ou l'utilisation de cellules saines afin de rétablir la production d'une substance. Ces cellules sont ensuite multipliées, traitées ou modifiées ex vivo puis réinjectées au patient.
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9.Cellules utilisées dans le cadre de thérapies cellulaires</figcaption></figure>

La thérapie tissulaire correspond à la transplantation d'une combinaison de cellules, matériaux et facteurs biochimiques appropriés dans le but d'améliorer ou de suppléer une ou des fonctions biologiques de l'organisme. L'ingénierie tissulaire est la science qui permet le développement des substituts biologiques qui viendront restaurer, maintenir ou améliorer la fonction des tissus.

L'ingénierie tissulaire employant très souvent des cellules vivantes comme matériel de base recoupe de fait les applications des thérapies cellulaires (57).

Il existe de nombreuses applications à la thérapie cellulaire et tissulaire comme l'immunothérapie (l'injection de cellules immunitaires (LT, CD, NK, etc.) pour renforcer le système immunitaire du patient) et la greffe de moelle osseuse (indiquée dans le cas de pathologies du sang, malignes ou bégnines) qui ont déjà fait leurs preuves, ou encore la médecine régénérative, un domaine émergeant des biothérapies. La médecine régénérative est axée sur le remplacement des cellules déficientes ou la reconstitution des organes détruits. Le principe est d'injecter au sein du tissu lésé des cellules précédemment différenciées par méthode in vitro. Des cellules souches adultes sont prélevées au patient par biopsie puis purifiées. Elles sont ensuite placées en milieu et conditions de culture puis différenciées dans un premier temps en cellules souches pluripotentes induites puis en cellules dotées de fonctions grâce à des facteurs entraînant leur différenciation et leur prolifération. Les cellules ainsi cultivées sont conditionnées et réimplantées au patient. (Figure 10)
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10. Greffe autologue de tissu dérivés d'IPS d'après leem.fr</figcaption></figure>

1.1.14. Les anticorps monoclonaux : exemple de biothérapie appliquée aux maladies inflammatoires chroniques

Un anticorps est une glycoprotéine complexe produite par le système immunitaire (par les plasmocytes) en réponse à une stimulation par un composant habituellement étranger, aussi appelé antigène. Les anticorps sont capables de se fixer spécifiquement aux antigènes pour les neutraliser, mais aussi de recruter des effecteurs du système immunitaire, tels que les macrophages, les cellules NK ou encore le système du complément afin d'éliminer les microorganismes ou les cellules qui expriment ces antigènes. La spécificité des anticorps pour leur antigène-cible, l'étendue du répertoire antigénique potentiellement ciblé, ainsi que les capacités effectrices recrutées par ces derniers, en font des agents thérapeutiques très puissants.

En 1975 Alexis Kohler et César Milstein ont publié dans Nature (58) une technique permettant d'isoler in vitro une seule cellule plasmocytaire productrice d'anticorps, de l'immortaliser et ainsi de produire des anticorps issus d'un seul clone et ne reconnaissant qu'une seule structure antigénique. Cette découverte leur vaudra le prix Nobel de Médecine en 1984. Ainsi, des anticorps monoclonaux ont été produits chez la souris et le rat et ont, dans un premier temps, permis une meilleure connaissance du système immunitaire en permettant d'identifier et de caractériser un grand nombre de molécules, généralement membranaires (cluster de différentiation),
mais aussi les cytokines et leurs récepteurs, les chimiokines, les récepteurs de facteurs de croissance...

Le principe de leur production initiale (méthode XenoMouse®) a vu sa technique remaniée au cours du temps pour répondre aux besoins de production et de biocompatibilité. La capacité d'action de tels anticorps : phagocytose, cytotoxicité dépendante d'anticorps, lyse dépendant du complément de cellules cibles, neutralisation de substances cibles et blocage de molécules membranaires, offre un large éventail de fonctions d'intérêt thérapeutique telles que : destruction de cellules cancéreuses, immunomodulation ou traitement de maladies infectieuses.

Des années 1975 à aujourd'hui, la technologie des anticorps monoclonaux a fait de nombreux progrès ; les anticorps et les hormones représentent aujourd'hui plus de 40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine. Les anticorps monoclonaux sont classés comme une catégorie particulière de protéine thérapeutique, en effet, car un anticorps monoclonal est un anticorps reconnaissant un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition produit par un seul clone de plasmocyte (59).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11. Structure d'un anticorps monoclonal</figcaption></figure>

Le fragment Fab (Fragment antigen binding) comprend deux fragments identiques contenant une chaîne légère et les domaines VH d'une chaîne lourde. Le site de liaison de l'anticorps est créé par la mise en commun des domaines VH et VL (Figure 11). Le fragment Fc (fragment cristallisable) est le fragment contenant le reste des deux chaînes lourdes composées chacune des domaines CH2 et CH3. Les fonctions effectrices des immunoglobulines sont essentiellement portées
par cette partie de la molécule. Des fonctions différentes sont portées par différents domaines du fragment Fc. La région V va permettre la reconnaissance de l'antigène et va être à l'origine du polymorphisme des TCR (T-Cell Receptor). La région V possède des régions hypervariables CDR («Complementary Determining Region») qui sont les zones de contact avec l'antigène.

L'organisation spatiale du TCR montre que la partie variable comporte 3 domaines tournés vers l'extérieur CDR1, CDR2 et CDR3 (Complementarity Determining Regions), disposés de manière non consécutive, sur la séquence d'acides aminés d'un domaine variable d'un récepteur d'antigène.

Le repliement des chaînes peptidiques des régions VH et VL, chacune avec 3 CDR, permet de rapprocher dans l'espace les 6 CDR qui forment chacune une boucle, l'ensemble constituant le site de liaison de l'antigène. Les domaines CDR1 et CDR2 reconnaissent les hélices α du CMH alors que le domaine CDR3 est en contact avec le peptide présent dans le sillon du CMH (Complexe majeure d'histocompatibilité).

Le TCR qui reconnaît l'antigène est associé au complexe CD3 qui transmet un signal à l'intérieur de la cellule. Contrairement au TCR, le complexe CD3 est formé de plusieurs peptides invariants : les chaînes γ, δ, ε et ζ/η (Figure 12).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12.Région V de l'immunoglobuline monoclonale</figcaption></figure>

La technique des hybridomes élaborée en 1975 par Georges J.F. Köhler et Cesar Milstein (Figure 13) est partie de plusieurs observations. Des lymphocytes B sont capables de se multiplier et de sécréter des anticorps spécifiques d'un antigène donné lorsque ce dernier est détecté par le système immunitaire. Retrouvés en grande concentration dans la rate, ces lymphocytes B ont une faible capacité de survie hors de l'organisme et ne prolifèrent pas en culture, quel que soit le milieu. Par contre, il existe des cellules cancéreuses de la lignée B,
issues de myélomes, qui peuvent être cultivées sous forme de lignées continues. Depuis longtemps, les chercheurs voulaient créer des clones de cellules productrices d'anticorps afin de s'assurer que chaque cellule ne produisait qu'un seul type d'immunoglobuline, avec une spécificité déterminée. L'idée ingénieuse de Georges J.F. Köhler et de César Milstein fut d'associer l'immortalité de cellules myélomateuses sélectionnées pour ne pas produire d'anticorps, à la capacité de lymphocytes B à produire des anticorps de spécificité donnée en fusionnant ces deux cellules (hybridome). Pour cela, des cellules de rate sont extraites de souris immunisées préalablement par un antigène sélectionné. Grâce au polyéthylène glycol, ces cellules sont fusionnées avec des cellules de myélome ayant perdu la capacité de produire des anticorps, et dont le gène codant pour l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) est déficient. Cette enzyme est impliquée dans la voie de sauvetage de la synthèse des nucléotides de type purine. La sélection des cellules fusionnées se fait par ajout d'hypoxanthine, d'aminoptérine et de thymidine dans le milieu de culture (HAT). L'aminoptérine bloque la synthèse de novo des nucléotides, et oblige les cellules à utiliser la voie de sauvetage, dont les substrats sont l'hypoxanthine et la thymidine. Dans ce milieu, les cellules myélomateuses ne survivent pas sans HGPRT, et les lymphocytes B non fusionnés meurent rapidement. Le mélange est dilué et distribué dans les puits d'une microplaque de manière à ce que chaque puits contienne au plus un hybridome. Les hybridomes sont donc les seuls survivants aptes à constituer des clones au bout d'une dizaine de jours. En utilisant une méthode sensible pour connaître la spécificité des anticorps sécrétés dans le milieu (la plupart du temps ELISA ou cytométrie), les clones qui produisent les anticorps désirés sont identifiés et multipliés. Un hybridome particulier peut être conservé (azote liquide) et réutilisé plus tard avec une production illimitée de l'anticorps spécifique. La multiplication des clones se fait dans un milieu de culture adapté, ou par inoculation dans la cavité péritonéale de la souris. Les anticorps monoclonaux sont finalement obtenus après purification et concentration.

Dans le domaine de l'immuno-hématologie, cette technique a permis d'obtenir de nombreux anticorps dirigés contre différents antigènes majeurs mais pas contre tous. C'est la raison pour laquelle, en plus de l'immunogénicité importante de ces anticorps monoclonaux, dès 1980, des méthodes de production d'anticorps monoclonaux humains ont été développées.
## Production des anticorps monoclonaux

### Production d'anticorps monoclonaux par des hybridomes : Méthode de la souris transgénique
XenoMouse®

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 13. Méthode des hybridomes (d'après H.Djelili, université de Sétif)</figcaption></figure>

Les bactériophages ou phages, sont des virus qui doivent infecter une bactérie hôte afin de se multiplier, en reproduisant leur ADN en un grand nombre de copies, puis sont libérés sous forme de particules virales comportant un assemblage de protéines virales entourant cet ADN. On peut introduire dans le génome des phages des séquences d'ADN codant les anticorps, de telle façon que ceux-ci se retrouvent joints au domaine N-terminal des protéines de surface du phage sous forme de fragments scFv et Fab (Figure 14). Cette technique de présentation de protéines recombinantes à la surface de phages filamenteux est appelée technique du phage display.
<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 14. Méthode du phage display (d'après Immunologie Université Setif)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 15. Fragments d'anticorps monoclonaux (d'après Immunologie Université Setif)</figcaption></figure>

Dès le début des années 1990, les travaux de plusieurs équipes notamment celle de Greg Winter du Medical Research Council (Cambridge, Royaume-Uni), ont démontré qu'il est possible de constituer, grâce au phage display, des banques d'anticorps (Figure 15). Cette technique permet de produire des fragments d'anticorps monoclonaux, notamment humains, de reproduire et de simuler in vitro le processus de maturation des anticorps, et enfin, associée à certaines techniques
de biologie moléculaire telle la réaction de polymérisation en chaîne (PCR), elle permet de modifier
les anticorps afin d'en optimiser l'affinité.

L'ARN de lymphocytes B est transcrit en ADN complémentaire (ADNc). Les ADNc codant les anticorps sont alors spécifiquement amplifiés par PCR et fusionnés avec la protéine de surface du bactériophage filamenteux M13. Cette protéine est responsable de l'attachement du bactériophage sur le pilus des bactéries Escherichia coli mâles. Les cellules bactériennes sont ensuite infectées par un phage et l'ADN des phages recombinants est encapsidé. Après multiplication, de nouveaux phages sont alors produits en dizaines de millions d'exemplaires et présentent les fragments d'anticorps à leur surface. Les bactériophages exprimant les fragments d'anticorps dirigés contre la molécule cible sont sélectionnés et isolés par des cycles répétés d'adsorption/élution. L'obtention de ligands spécifiques à partir de larges répertoires exprimés à la surface de phages nécessite plusieurs tours de sélection et d'amplification. Les sélections s'effectuent souvent à l'aide d'une molécule d'intérêt purifiée; elles sont typiquement composées d'une étape d'adsorption-fixation des phages sur la cible, de lavages afin d'éliminer les phages non spécifiques, et d'une étape d'élution au cours de laquelle les phages fixés sont récupérés. Les fragments d'anticorps dirigés contre la molécule cible sont ensuite greffés aux séquences de parties constantes d'une Ig humaine (obtenues par souris transgénique).

La construction de bibliothèques de fragments d'anticorps est donc réalisable à la surface
du phage M13. D'autre part, outre des fragments d'anticorps (Fv, Fab, scFv), le phage peut
également présenter à sa surface des anticorps complets.
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 16. Anticorps monoclonaux humains issus du phage display
(D'après Pr Richard Le Naour EA7509, IRMAIC "Immunorégulation des maladies auto-immunes, inflammatoires et du cancer" Laboratoire d'Immunologie et de Biotechnologies, UFR de Pharmacie, Reims)</figcaption></figure>

L'arrivée des anticorps recombinants comportant un Fc humain (Figure 16) a véritablement constitué une percée thérapeutique, du fait d'une nette réduction de l'immunogénicité, d'une importante amélioration de leur capacité à recruter des effecteurs du système immunitaire (système du complément, cellules cytotoxiques), et surtout d'une forte augmentation de la demi-vie tendant à se rapprocher des 3 semaines qui caractérisent les IgG humaines endogènes. De ce fait, les patients ont pu bénéficier de thérapeutiques ciblées mieux tolérées, avec des injections plus espacées.

Afin de clarifier l'appellation de ces anticorps modifiés, une nomenclature internationale a été adoptée et des suffixes ont été introduits dans leur nom : le suffixe « momab » correspond à des anticorps monoclonaux murins, « ximab » à des anticorps chimérisés, « zumab » à des anticorps humanisés et « mumab » à des anticorps humains. (Figure 17)
<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 17. Évolution des anticorps monoclonaux (d'après Biologie Géologie n°2-2016)</figcaption></figure>

En médecine, ils sont devenus des outils diagnostiques et enfin thérapeutiques. Ils couvrent toutes les spécialités (60) : hématologie, rhumatologie, dermatologie, gastro-entéro-hépatologie, neurologie, néphrologie, pneumologie, cardiologie, urologie, gynécologie... en raison des diverses actions des anticorps monoclonaux. L'action anti-inflammatoire est obtenue en bloquant l'action ou la fixation sur leurs récepteurs des cytokines, des chimiokines et de composants du complément ; l'action antitumorale s'effectue en détruisant des cellules tumorales ou en bloquant l'action de facteurs de croissance tumorale. Les capacités anti-infectieuses permettent d'utiliser les anticorps monclonaux pour prévenir ou traiter des infections virales. Encore peu utilisé jusqu'à présent en dehors du palivizumab, un anticorps anti-virus syncitial respiratoire (RSV), ils sont appelés à un grand avenir, en particulier dans la lutte contre des virus comme le virus Ébola etc... Ils sont aussi utilisés comme anti histaminiques-anti IgE (omalimumab), anti IL4/IL13 (dupilumab) dans l'asthme, la dermatite atopique, la rhinite allergique. Dans le cadre des maladies métaboliques, on peut aussi citer les propriétés régulatrices du cholestérol par inhibition de la protéine PCSK9 (pro-protéine convertase subtilisine/hexinase de type 9) avec l'evolocumab. Enfin, ils peuvent être immunosuppresseurs en détruisant des cellules immunitaires ou en bloquant leur activation et leur prolifération, ou immunostimulants en inhibant les molécules régulatrices inhibitrices de la réponse immunitaire. Ce sont les inhibiteurs des « check points » de la réponse immunitaire, dont la
découverte a été récompensée par l'attribution du prix Nobel de Médecine en 2018 à Allison & Hanjo dont le travail commun représente une avancée majeure (61,62)

En effet, cela représente une révolution en oncologie en rétablissant la réponse immunitaire anti-cancer et en entraînant des rémissions cliniques parfois spectaculaires dans des cancers jusque-là inguérissables, comme les mélanomes métastatiques ou certains cancers du poumon.

Les anticorps thérapeutiques représentent donc un arsenal thérapeutique large et très varié. Il est évidemment impossible de passer en revue les 53 anticorps thérapeutiques et les 7 protéines fusionnées qui sont aujourd'hui commercialisées en France et permettent de traiter 51 maladies dans 14 aires thérapeutiques (Figure 18).

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 18. Indications thérapeutiques des anticorps commercialisés en France, mars 2016
(D'après mabimprove.univ-tours.fr)</figcaption></figure>

En matière d'économie de la santé, de tels anticorps représentent un marché de l'ordre de 25 milliards de dollars annuels. Ils furent initialement développés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Leur marché est évalué en 2025 entre 45 et 100 milliards de dollars. (Figure 19)
<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 19. Marché des anticorps thérapeutiques en 2019. (D'après mAb design, Janvier 2019)</figcaption></figure>

Il existe deux avantages majeurs des anticorps monoclonaux. Le premier est leur spécificité/affinité. En effet, on sait qu'un anticorps monoclonal provient d'une population homogène d'anticorps issus d'un seul et unique clone de lymphocyte B; ainsi il présente une grande spécificité et une grande affinité vis-à-vis de l'antigène. Le deuxième avantage est la vectorisation. Comme vu précédemment, les anticorps monoclonaux peuvent maintenant être bispécifiques, et le développement et l'évaluation clinique des anticorps bispécifiques ont largement accru au cours des dernières années puisque plus de 50 anticorps bispécifiques sont actuellement en développement (63). L'utilisation croissante des anticorps monocolonaux comme agent thérapeutique a permis de détailler leur structure et leur activité, rendant ainsi possible la synthèse d'une génération plus rationnelle d'anticorps. Il devient ainsi possible d'obtenir des molécules plus stables et homogènes tout en modifiant leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Les risques des anticorps monoclonaux sont principalement les complications et réactivations infectieuses. En effet, les anticorps peuvent entraîner un déficit immunitaire en détruisant ou en bloquant un ou plusieurs composants de ce système. Ce déficit peut être spécifique,
pouvant induire la tuberculose avec les anti TNF, les candidoses avec les anti IL-17, la méningite à méningocoque avec les anti C5, etc...(64).

Il existe aussi quelques cas d'auto immunité avec les inhibiteurs du « check point », car en libérant les inhibiteurs de la réponse immunitaire, ces anticorps peuvent en effet entraîner une réponse auto-immune avec des manifestations cliniques telles que des thyroïdites, des rectocolites et des hépatites.

Les facteurs de risque identifiés qui augmentent donc la susceptibilité aux effets indésirables sont la charge thérapeutique, tous les antécédents d'infection évolutive, l'âge du patient (≥ 65 ans), la durée de la maladie (≥ 10 ans) et les corticothérapies concomitantes (immunosuppressives).

Enfin, les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité conduisant à des malformations fœtales justifiant de contre-indiquer les anticorps monoclonaux au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer non protégées. Ainsi, chez ces dernières, une méthode de contraception efficace devra être proposée pendant le traitement et les mois qui suivent son arrêt. Cependant, en cas de nécessité absolue comme une crise lors de la grossesse, un traitement (le moins toxique possible et en fonction du trimestre) pourra être initié après une évaluation très pointue des bénéfices attendus pour la mère et des risques éventuels pour le fœtus.

## 1.8. Cadre réglementaire et bioéthique

Depuis 2007 et la directive n°1394/2007, les médicaments de thérapie innovante (MTI) sont considérés comme une classe à part entière en Europe. Ils sont classés en trois types de produits, chacun relevant d'un cadre réglementaire spécifique (65) (Tableau 8) :

- Les médicaments de thérapie innovante (MTI)

- Les médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement (MTI-PP)

- Les préparations de thérapie cellulaire (PTC)

Les préparations (PTC) sont des produits cellulaires et/ou tissulaires à finalité thérapeutique qui ne sont pas dans les MTI. Ce sont des cellules humaines prêtes à être utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de préparation, y compris leurs dérivés, qui ne sont ni des spécialités pharmaceutiques ni d'autres médicaments fabriqués industriellement. La dénomination « préparation de thérapie cellulaire » correspond à un produit thérapeutique fini. Ce ne sont pas des médicaments au sens du code de la santé mais des produits
de santé placés et règlementés sous la compétence de l'Agence nationale sur la base de la directive européenne (66).

<table><caption>TABLEAU 8. Classification des médicaments de thérapie innovante</caption><thead><tr><th>Produits</th><th>MTI</th><th>MTI-PP</th><th>PTC</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Définition</th><td>Médicaments de thérapie génique, de thérapie cellulaire somatique, issus de l'ingénierie cellulaire.</td><td>MTI expérimentaux préparé de façon ponctuelle à l'attention d'un patient déterminé.</td><td>Cellules à effet thérapeutique qui ne sont pas des MTI.</td></tr><tr><th scope="row">Mise sur le marché</th><td>Européenne procédure centralisée obligatoire EMA-CAT 2001/83/CE modifiée</td><td>Européenne décret 2016-1536 du 15/11/16 avant cette date : Nationale</td><td>Nationale décret 2008-968 du 16/12/08 et arrêté du 27/10/11</td></tr><tr><th scope="row">Importation / Exportation</th><td>Oui</td><td>Oui (depuis 2016)</td><td>Oui</td></tr><tr><th scope="row">Vigilance</th><td>Pharmacovigilance</td><td>Pharmacovigilance</td><td>Biovigilance</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

Leur changement de statut impacte la réglementation, que ce soit pour les produits ou pour les autorisations que doivent obtenir les établissements qui souhaitent les produire. De ce fait, l'évolution des standards et référentiels en matière de production passe des « bonnes pratiques tissus/cellules » aux « bonnes pratiques de fabrication (BPF) » comme appliquées pour les médicaments.

Leur distribution en France dans le cadre d'essais cliniques, (L4211-1 Partie IV livre 2 du code de la santé publique) est désormais exclusivement réalisée par les pharmacies à usage intérieur (PUI) des établissements de santé.

Les MTI sont couverts par le règlement européen n°1394/2007 ainsi que la directive 2001/83/CE (concernant les médicaments à usage humain) ; leur mise sur le marché est gérée au niveau européen. Selon l'agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) et émanant des directives de l' « European Medicines Agency» (EMA), un médicament est considéré comme thérapie innovante si et seulement si il est issu de l'ingénierie cellulaire ou tissulaire, de la manipulation génétique, éventuellement combiné à des dispositifs médicaux (DM).

L'objectif de cette législation est d'assurer une harmonisation et un accès au marché à l'ensemble des États Membres de l'Union Européenne (UE) par une procédure d'AMM centralisée. Une fois accordée par la Commission Européenne et après évaluation de l'EMA,
l'AMM s'impose par la suite dans tous les pays de l'UE. La qualité ainsi que la sécurité de ces
nouveaux produits sont développées à partir de référentiels adaptés et applicables sur
l'ensemble de l'UE avec une obligation de traçabilité ; on parle alors de pharmacovigilance.

L'amélioration de l'évaluation de ces produits innovants est effectuée à l'aide d'un comité des thérapies innovantes à l'EMA. Le « Committee for Advanced Therapies » (CAT) assure l'évaluation scientifique en jouant un rôle important dans la rédaction du guide de bonne pratique. Cela comprend le guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF), le guide des bonnes pratiques cliniques (BPC ; directive 2001/20/CE) et de suivi et gestion des risques spécifiques des MTI, qui doivent être pris en compte et sont évalués lors des différentes étapes du développement clinique (directive 2001/20/CE) (autorisation d'essai clinique, AMM). (67-69)

Concernant la recherche clinique, les MTI suivent des demandes d'autorisation strictes en
France (Réglementation des Recherches Impliquant la Personne Humaine ou RIPH).
L'établissement gérant les essais cliniques doit remplir les conditions d'exigence
d'établissement pharmaceutique avec des bonnes pratiques cliniques (BPC) spécifiques aux
MTI (suivant la Directive 2005/28/CE). Le promoteur doit déposer un dossier de demande
auprès de l'ANSM et auprès du Comité de Protection des Personnes (CPP) ainsi qu'à l'Agence
de la biomédecine (ABM) qui va transmettre son avis. Viennent ensuite les démarches de mise
sur le marché (AMM). La procédure de mise sur le marché passe par une autorisation centralisée
obligatoire pour les MTI ; par la suite les produits sont autorisés à la vente dans tous les États
membres de l'UE. La demande est évaluée par l'EMA avec l'aide du comité des médicaments à
usage humain (CHMP). L'avis scientifique du CHMP est transmis par la suite à la Commission
européenne (CE). Les AMM accordées sont alors valables 5 ans lorsqu'elles sont
inconditionnelles et 1 an lorsqu'elles sont conditionnelles, après quoi elles doivent être
renouvelées. L'EMA fournit des conseils détaillés sur la procédure d'AMM spécifique aux MTI.

Récemment le CHMP, en concordance avec l'EMA, a développé un outil d'évaluation autonome appelé PRIME « PRIority MEdicine ». Ce programme a été conçu afin de renforcer le soutien au développement de médicaments qui ciblent un besoin médical non satisfait. Ce programme est basé sur une interaction renforcée et un dialogue précoce avec les développeurs de médicaments prometteurs, afin d'optimiser les plans de développement et d'accélérer l'évaluation pour que ces médicaments puissent arriver aux patients le plus vite possible. Il est dédié aux produits innovants tels que des substances chimiques, biologiques ou biotechnologiques ainsi que les médicaments de thérapie innovante (MTI). En raison du faible
recul sur ces produits, le règlement a des exigences après l'autorisation de mise sur le marché concernant la pharmacovigilance et/ou la biovigilance : un suivi particulier de l'efficacité et des effets indésirables, et une gestion adaptée des risques.

Concernant la bioéthique liée aux biothérapies, la première loi relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales voit le jour en 1988, c'est la « loi Huriet-Sérusclat » (70). Par la suite le premier comité consultatif d'éthique est mis en place afin de publier régulièrement des avis sur les questions de bioéthique. Le premier comité international de la bioéthique a été mis en place en 1993, ce qui a lancé par la suite les premières lois de bioéthique en France (1994). En 2004, une révision de la loi de 1994 est effectuée afin d'inclure de nouvelles règles concernant les utilisations innovantes des technologies. Celles-ci prévoient un certain nombre de nouvelles dispositions comme l'interdiction du clonage humain et la création de l'Agence de Biomédecine pour y veiller. Ainsi, en 2011 une nouvelle révision est effectuée, intégrant l'autorisation des techniques d'assistance médicale à la procréation et l'autorisation réglementée concernant les recherches sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires (71). Le 2 août 2021 un élargissement des lois concernant la procréation médicalement assistée ainsi qu'une modification des règles sur la recherche embryonnaire mieux encadrée est établie. Certains interdits sont alors réaffirmés : la création de chimères par adjonction de cellules animales dans un embryon humain, la création d'embryons à des fins de recherche, le clonage et la réimplantation d'embryons. Dans la loi relative à la bioéthique (Loi n° 2021-1017 du 2 août 2021), il est autorisé d'effectuer des recherches sur l'embryon et sur les cellules souches sur demande d'autorisation réglementée (72)

## 1.9. Biothérapies associées à la maladie de Crohn

### 1.1.15. Définition

La maladie de Crohn est une maladie auto-immune inflammatoire intestinale chronique, affectant dans la majorité des cas l'iléon distal et le côlon, mais pouvant aussi survenir à un niveau quelconque du tube digestif, de la bouche à l'anus. L'inflammation est responsable de symptômes ayant la particularité d'être invalidants et variés, en lien avec la localisation de l'atteinte chez la personne malade : fortes douleurs, troubles du transit, altération de l'état général avec perte de poids, fatigue, anorexie, fébricule et même retard de croissance chez l'enfant. Comme dans toute pathologie inflammatoire, c'est dans la chronicité et donc avec le temps que les complications surviennent. Dans les formes les plus graves, on retrouvera des sténoses, des perforations, des occlusions intestinales, des abcès et des fistules communicantes
avec d'autres segments du grêle. Par atteinte de l'anus, la maladie de Crohn peut entrainer des suppurations chroniques du périnée. (Figure 20).

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 20. Lésions primaires anopérinéales de la maladie de Crohn (Association Française de Formation Médicale Continue en Hépato-gastro-Entérologie)</figcaption></figure>

Toutes ces complications sont détectées tardivement dans la grande majorité des cas. À ce stade, plus de 60 % des patients atteints de MC seront opérés au moins une fois dans leur vie (73). Les résections vont mener au syndrome de grêle court, facteur de malnutrition, et doivent donc être évitées au maximum. Afin d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de maladie de Crohn, ces complications doivent être diagnostiquées précocement, en identifiant les lésions susceptibles d'y conduire afin d'intervenir au plus tôt. L'introduction des traitements majeurs (immunosuppresseurs, biothérapie) doit donc être envisagée suffisamment tôt chez des patients à risque bien sélectionnés et leur impact mesuré sur des critères phénotypiques.

Depuis sa description initiale pendant la première moitié du vingtième siècle, l'incidence de la maladie n'a pas cessé de croître, d'abord dans les pays industrialisés et désormais dans les pays émergents. D'après la société savante des maladies et cancers de l'appareil digestif, la maladie de Crohn touche 1 personne sur 1000 avec 5 à 10 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an. En 2020, plus de 120 000 personnes étaient atteintes en France avec un pic de fréquence de la maladie se situant entre 20 et 30 ans mais pouvant tout à fait débuter à tout âge (74). L'occidentalisation du style de vie impliquant des modifications des habitudes alimentaires (produits transformés par l'industrie agroalimentaire), la consommation de tabac et d'autres modifications dans l'environnement liées à l'industrialisation pourraient expliquer cette augmentation.
1.1.16. Physiopathologie

L'immunologie de la maladie de Crohn permet au mieux de comprendre le déclenchement de cette pathologie. En effet, la perte de tolérance immunitaire semble surtout liée à une augmentation du nombre de lymphocytes Th1 et Th17 au détriment des LT régulateurs Tr1 et Th3, créant un déséquilibre dans la réponse immunitaire. Il semblerait aussi que les patients atteints de maladie de Crohn ont un endothélium surexprimant les molécules d'adhésion, facilitant ainsi le passage trans-endothélial des cellules immunitaires vers le site de l'agression, ce qui provoque une amplification de l'inflammation (75). Les causes de la rupture de tolérance du système immunitaire ne sont à ce jour pas identifiées et plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer ce phénomène : facteurs environnementaux comme le tabac, variation de la composition du microbiote intestinal, ou susceptibilité génétique. (76)

Ainsi, la physiopathologie de la maladie de Crohn ne peut être comprise qu'en intégrant la multitude de paramètres favorisant la survenue de la pathologie. Ces paramètres environnementaux et génétiques ne sont ni nécessaires ni suffisants, pris indépendamment. Mais associés chez un individu, ils déclenchent un ensemble de mécanismes inflammatoires amenant à un phénotype morbide (Figure 21).

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>Figure 21. Représentation schématique de la physiopathologie des MICI. (« Physiopathologie de la Maladie de Crohn : l'indispensable du clinicien. » d'après Jean-Pierre Hugot et Jérôme Viala, FMCHGE 2015)</figcaption></figure>
Concernant l'impact de l'environnement, le tabac joue un rôle majeur et avéré ; il est même le facteur de risque de MC le plus important connu à ce jour : les fumeurs sont exposés à un risque deux fois plus important que la population générale de développer la maladie. Le tabac influence également l'évolution de la maladie en étant associé à des formes plus graves de la maladie, plus difficiles à traiter, des rechutes plus fréquentes et à un surrisque d'opérations chirurgicales. (Figure 22). L'arrêt du tabac a un effet bénéfique sur le cours de la maladie, c'est pourquoi un sevrage tabagique définitif est recommandé aux patients atteints. (77)

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 22. Rôle du tabac dans le déclenchement physiologique de la maladie de Crohn.</figcaption></figure>

Au moment où nous écrivons, aucune étude à ce jour n'a confirmé ou infirmé l'influence d'un régime d'exclusion (sans gluten, sans lactose, sans résidu...) ou l'influence psychique (stress, anxiété, traumatisme, trouble du comportement alimentaire, dépression...) sur le déclenchement de la maladie et son évolution par poussées inflammatoires. En revanche, le risque de dénutrition et de carences en vitamines et oligo-éléments par malabsorption ou dysbiose est important. L'augmentation de la perméabilité de la paroi intestinale, laissant passer des fragments bactériens au sein de l'épithélium intestinal, pourrait expliquer l'activation du système immunitaire.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont eu aussi, moyennant leur effet délétère bien connu sur la muqueuse gastrique et intestinale, un rôle à jouer. En effet, au long terme, ils sont à l'origine d'une inflammation chronique et d'ulcérations de la muqueuse (Figure 23).
<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 23. Physiopathologie des lésions induites par les AINS. (Gérard Thiéfin, Service d'Hépato-Gastroentérologie, CHU R Debré, rue Général Kœnig, 51092 Reims Cedex.)</figcaption></figure>

Dans la maladie de Crohn, la fibrose intestinale est un déterminant critique du pronostic d'un patient. Bien que l'inflammation puisse être une condition préalable à l'initiation de la fibrose intestinale, la recherche montre que la progression ou la poursuite de la fibrose intestinale peut se produire indépendamment de l'inflammation (78). Ainsi, une fois initiée, la fibrose intestinale peut persister même si un traitement médical contrôle l'inflammation. De toute évidence, une compréhension des mécanismes physiopathologiques de la fibrose intestinale est nécessaire pour diminuer son apparition. D'après l'article « Contribution of the Gut Microbiota to Intestinal Fibrosis in Crohn's Disease », publié par Daisuke Watanabe et Nobuhiko Kamada dans la revue Gastroenterology en février 2022, de nombreuses preuves suggèrent que le microbiote intestinal déséquilibré contribue à la pathogenèse de la fibrose
intestinale. Par exemple, la présence d'anticorps contre les microbes commensaux intestinaux peut prédire quels patients atteints de MC auront des complications intestinales. De plus, les ligands microbiens peuvent activer les fibroblastes intestinaux, induisant ainsi la production de matrice extracellulaire (MEC). Aussi, dans divers modèles animaux, l'infection bactérienne peut conduire au développement d'une fibrose intestinale.

À l'heure actuelle, le lien entre dysbiose et maladie de Crohn est certain mais, n'étant pas connue dans son absolue intégralité, cette notion n'est pas utilisée pour établir le diagnostic par étude de la flore intestinale. Cela étant, il n'y a aucun doute concernant son importance dans la mesure où elle a été confirmée par des études bactériologiques à partir de la flore fécale, de la génétique et des modèles murins. (79)

Le terme microbiote est utilisé pour désigner l'ensemble des microorganismes présents au sein d'un écosystème (bactéries, archae, levures, champignons, virus, bactériophages). Il diffère entre niches du tube digestif du fait des conditions écologiques (pressions de sélection) qui lui sont imposées (pH, concentration en oxygène, acides biliaires, nutriments...). Le microbiote intestinal possède aussi un rôle de défense et de protection face aux bactéries pathogènes exogènes et endogènes présentes en faible quantité dans l'intestin et potentiellement néfastes si leur concentration augmente dans l'organisme. En 2008, des chercheurs français de l'INRA et de l'INSERM, en collaboration avec l'AP-HP, ont identifié une espèce bactérienne-clé dans la maladie de Crohn. Sa carence chez les personnes atteintes de la maladie de Crohn semble être une explication au dérèglement de leur système de défense immunitaire au niveau de l'intestin. D'abord, l'équipe de chercheurs de l'ISERM ont démontré que le microbiote des patients atteints de maladie de Crohn comportait un déficit marqué du groupe bactérien Clostridium leptum. Puis, ils ont découvert que la présence en très faible quantité d'un membre majeur de ce groupe, la bactérie Faecalibacterium prausnitzii, était responsable d'une large part de ce déficit. L'hypothèse est faite que F. prausnitzii aurait d'importantes propriétés anti-inflammatoires. Cette action est associée à des molécules directement sécrétées par la bactérie. Ces constatations sur des cellules en culture ont été confirmées sur un modèle animal : l'administration sur le modèle murin de F. prausnitzii (ou des molécules qu'elle sécrète) réduit l'inflammation intestinale et améliore nettement la survie des souris. Plus tard, il a été découvert que c'est la protéine MAM (Microbial Anti-inflammatory Molecule), sécrétée par cette bactérie, qui porte la majeure partie de cette activité anti-inflammatoire. Son taux fécal est bas au cours des MICI et du syndrome métabolique ; elle renforce la barrière épithéliale au niveau
des jonctions serrées et n'exprime que très peu sa propriété anti-inflammatoire sur les cellules épithéliales. (80)

Un certain nombre de théories concernant l'étiologie de la maladie de Crohn ont été proposées. Le régime alimentaire, les infections, d'autres facteurs environnementaux non identifiés et la dérégulation immunitaire, tous travaillant sous l'influence d'une prédisposition génétique, ont été considérés avec suspicion. Beaucoup croient maintenant que la maladie de Crohn est un syndrome causé par plusieurs étiologies plurifactoriel. Les deux principales théories sont les théories infectieuses et auto-immunes. Le principal agent infectieux est Mycobacterium avium, sous-espèce paratuberculosis (Mycobacterium paratuberculosis), l'agent causal de la maladie de Johne, une maladie intestinale inflammatoire chez une variété de mammifères, comprenant les bovins, les moutons, les cerfs, les bisons, les singes et les chimpanzés. Les preuves à l'appui de l'infection à M. paratuberculosis comme cause de la maladie de Crohn s'accumulent rapidement. Les progrès techniques ont permis l'identification et/ou l'isolement de M. paratuberculosis dans une proportion significativement plus élevée de tissus atteints de la maladie de Crohn que dans les tissus témoins. Ces méthodologies comprennent des techniques de culture améliorées, le développement de tests de réaction en chaîne par polymérase spécifiques à M. paratuberculosis, le développement d'une nouvelle méthode d'hybridation in situ, des tests d'efficacité des macrolides et des thérapies médicamenteuses anti-mycobactériennes et la découverte de la séroréactivité spécifique de la maladie de Crohn contre deux antigènes recombinants spécifiques de M. paratuberculosis. Le rôle causal de M. paratuberculosis dans la maladie de Crohn et la corrélation de l'infection avec une ou plusieurs stratifications spécifiques de la maladie doivent être étudiés. Les données impliquant la maladie de Crohn en tant que maladie auto-immune peuvent être considérées d'une manière qui soutient la théorie mycobactérienne. La théorie mycobactérienne et la théorie auto-immune sont complémentaires ; la première traite de l'étiologie du trouble, la seconde de sa pathogenèse. Les thérapies combinées dirigées contre une étiologie mycobactérienne et l'inflammation peuvent être le traitement optimal de la maladie. (81)

Certains phylums bactériens sont en diminution, tel que celui des bacteroïdes, ou en augmentation comme celui des entérobactéries comprenant Escherichia Coli, en particulier celui adhérant à la muqueuse iléale. D'après des études réalisées en 2006 et 2007 publiées dans le journal scientifique Cellular Microbiology, AIEC (Enteroinvasive Escherichia coli) est présent chez 36,7% des patients atteints de maladie de Crohn contre 6,2% chez les individus
sains. Cette souche traverse le mucus puis arrive au niveau des cellules intestinales. À ce niveau, nous observons un dérèglement de l'immunité innée ainsi que l'inflammation caractéristique de la maladie.

L'article récent “A Novel Probiotic Combination Ameliorates Crohn's Disease-Like Ileitis by Increasing Short-Chain Fatty Acid Production and Modulating Essential Adaptive Immune Pathways” publié par Luca Di Martino, Abdullah Osme, Mahmoud Ghannoum, Fabio Cominelli, dans Inflammatory Bowel Disease Oxford Academic le 28 janvier 2023, met en lumière l'effet positif d'un « cocktail » de bactéries sur l'inflammation dans la MC. En effet, ils ont identifié une combinaison de souches probiotiques bénéfiques (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus et Bifidobacterium breve) et d'amylase qui peut s'opposer aux pathogènes bactériens élevés dans l'intestin enflammé. L'objectif était de caractériser le ou les effets de ce nouveau supplément probiotique chez des souris SAMP1/YitFc (SAMP) atteintes d'iléite typique dans le cadre de la maladie de Crohn. Les résultats montrent un effet bénéfique de la formulation probiotique conçue sur la gravité de l'iléite dans le modèle de souris SAMP, impliquant à la fois une altération des voies génétiques intestinales et des réarrangements microbiens. L'équipe de chercheurs souhaitent ainsi que cette combinaison de probiotiques soit davantage testée en tant que thérapie adjuvante, dans le traitement de la maladie de Crohn mais aussi dans toutes les pathologies dans lesquelles il a été prouvé que le déséquilibre polymicrobien joue un rôle critique dans la dysbiose intestinale.

Concernant le terrain génétique de cette maladie chronique, d'après la société savante de gastro-entérologie, il est reconnu que « les apparentés au premier degré de personnes ayant une maladie de Crohn ont effectivement un surrisque de développer la maladie par rapport au reste de la population ». En effet, 10 % à 25 % des personnes atteintes ont des antécédents familiaux de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn). Certaines familles comportent un grand nombre de sujets atteints. Le risque relatif (RR) de MICI pour les apparentés peut être calculé en faisant le rapport entre la prévalence de la maladie estimée dans la population des parents de sujets atteints et la prévalence dans la population générale. Ainsi, le RR d'être atteint de MC pour un parent au premier degré de sujet atteint de MC est de 10 (82). De ce fait, et comme pour beaucoup de pathologies en lien avec le système immunitaire, on peut affirmer qu'il existe une prédisposition génétique de développer la maladie. Certains gènes ont été identifiés comme pouvant favoriser le déclenchement de la maladie lorsqu'ils sont mutés. Le plus reconnu de tous est le gène CARD15/NOD2 sur le chromosome 16 (Figure 24). Lorsque les deux parents possèdent ces
variations, le risque que l'enfant soit atteint de la maladie est multiplié par 40 d'après les recherches réalisées en 2001 par deux équipes en simultané par méthode d'étude détaillée et progressive du génome de patients atteints. Cette conclusion permet une meilleure compréhension de la MC en proposant un agent étiologique et une voie originale d'activation de l'inflammation. (83,84)

Trois mutations ponctuelles semblent fréquentes concernant les malades de la MC : il s'agit des variants R702W, G908R et 1007fs. Ces mutations aboutissent à des modifications de la séquence peptidique ou à une protéine plus courte. Il a aussi été remarqué au cours des études que les mutations sont toutes caractérisées par une modification de la charge du domaine C terminal de la protéine.

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

Figure 24. Localisation chromosomique, caractéristiques génétiques et protéiques de NOD2, d'après « NOD2 : Activation During Bacterial and Viral Infections, Polymorphisms and Potential as Therapeutic Target », Diana Alhelí Domínguez-Martínez1, Daniel Núñez-Av

La majorité des patients présentant cette mutation ont une atteinte au niveau du domaine riche en leucine qui correspond à une structure biomoléculaire « en fer à cheval », retrouvée dans un grand nombre de protéines aux diverses fonctions biologiques. Il semblerait que cette structure se retrouve tout au long des règnes végétaux et animaux dans les protéines impliquées, notamment, dans la réponse immunitaire innée.

En termes de fréquence cumulée, ces trois mutations sont alors estimées à 7% des chromosomes chez les sujets sains. Cette proportion d'atteinte chez des sujets en bonne santé permet d'affirmer qu'être porteur d'une mutation ne signifie pas être malade. Chez les patients déclarés atteints de la maladie, la fréquence cumulée des trois principales mutations est de 29%. Ainsi, on peut conclure qu'une mutation du gène CARD15/NOD2 n'est ni une condition suffisante,
ni une condition nécessaire pour développer la maladie. De ces observations, il a été estimé que le gène CARD15/NOD2 représente 20% de la prédisposition génétique à la MC. (85)

Par sa structure globale, CARD15/NOD2 peut ainsi être rapproché de certains gènes tels que Apaf 1, CARD4/NOD1 ou le gène de la résistance au virus de la mosaïque du tabac (86). En cas d'infection, le virus de la mosaïque du tabac est reconnu par la protéine codée par le gène, ce qui induit une apoptose locale de la feuille, limitant par là-même la diffusion de l'infection.

Mais le gène CARD15/NOD2 pourrait-il intervenir dans un processus similaire chez l'homme ?

Ogura et al. ont démontré que CARD15/NOD2 était capable de répondre aux lipopolysaccharides bactériens en activant la voie de l'apoptose. Plus récemment, il a été démontré que cet effet était probablement en rapport avec des contaminants et que la molécule activant CARD15/NOD2 est le peptidoglycane (PGN). On ne sait cependant pas aujourd'hui s'il existe un lien direct entre la bactérie et la protéine CARD15/NOD2, ni si d'autres composants infectieux parasitaires ou viraux peuvent aussi être reconnus, même si des études s'y intéressent (87).

Comme pour l'étude du microbiote vue précédemment, la valeur diagnostique du génotypage de CARD15/NOD2 ne permet pas de remplacer les outils diagnostiques que sont la clinique, l'endoscopie, l'histologie, la biologie ou la radiologie. Il n'est donc pas utile en pratique courante de génotyper les malades pour ce gène.

### 1.1.17. Symptomatologie

La maladie de Crohn n'est pas longtemps silencieuse, et ce sont les symptômes qui finissent par amener le patient à consulter. Progressive, elle évolue souvent par des phases d'activité appelées « poussées » totalement imprévisibles et très variables en fréquence, entrecoupées de périodes de rémission. Les poussées inflammatoires peuvent être modérées ou sévères dans leur intensité, courtes ou prolongées dans le temps. Les poussées sévères peuvent entraîner des douleurs intenses, constantes, potentiellement accompagnées de fièvre et pouvant aller jusqu'à la déshydratation.

On ne connaît pas les raisons de la répétition ou de la gravité des poussées ni leurs facteurs déclenchants. L'inflammation a tendance à apparaître de façon récurrente dans la même zone de l'intestin, cela étant hypothétiquement dû aux lésions auparavant créées lors de
poussées antérieures. Elle peut également apparaître dans des zones proches de l'endroit où un segment atteint a été retiré chirurgicalement.

La nature des manifestations cliniques de la maladie dépend toujours de la localisation sur les différents segments du tube digestif (intestin grêle, côlon, rectum, anus...). Les principales manifestations symptomatiques restent intestinales : douleurs, diarrhée avec ou sans émissions sanglantes, atteinte de la région anal (fissure, fistule, abcès), douleurs anales avec tuméfaction du périnée ou rectorragies, épreintes ou encore écoulement périnéal. Une altération de l'état général accompagne les poussées : asthénie, anorexie, amaigrissement. Ces symptômes sont d'autant plus graves dans la population pédiatrique, amenant inéluctablement à un retard de croissance et à des carences altérant les fonctions d'apprentissage et de développement en général.

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

Figure 25. Lésions des parois de l'intestin dans le cadre d'une maladie de Crohn (à gauche) par rapport à l'intestin d'un individu sain (à droite).
Les lésions des parois de l'intestin au cours de la maladie de Crohn sont appelées « ulcérations » et sont comparables à l'empreinte d'un objet métallique brûlant sur la paroi intestinale. (Figure 25)

En formant des ulcérations profondes, ces lésions constituent des fistules qui traversent la paroi et font communiquer anormalement des organes de l'appareil digestif entre eux. Les fistules peuvent aussi faire communiquer l'intestin et la vessie, ou l'intestin et la peau, en particulier dans la région périvanale. En cicatrisant lors des phases de rémission, les lésions peuvent donner lieu à des sténoses, c'est à dire à un rétrécissement du diamètre de la lumière intestinale dû à un épaississement de la paroi digestive.

Concernant les complications de la maladie, on notera l'occlusion intestinale due à la formation d'une sténose engendrée par le tissu cicatriciel, la perforation de la paroi intestinale entraînant une péritonite de la grande cavité ou un abcès localisé de la cavité abdominale et/ou de l'anus. On peut aussi observer des fistules dont le diagnostic doit être posé par le scanner avec injection de produit de contraste. Le risque de cancer du côlon est également augmenté. Le mégacôlon toxique est une complication rare : le colon arrête alors ses contractions normales et se dilate, ce qui peut entraîner une péritonite par rupture de la paroi. Le mégacôlon toxique est une urgence chirurgicale.

Toutes les lésions créées par la maladie de Crohn peuvent également entraîner des complications affectant d'autres parties du corps. Ces complications comprennent la possibilité de formations de calculs biliaires et/ou rénaux, des problèmes de malabsorption et donc de carence nutritionnelle, des infections urinaires, des dépôts de protéine amyloïde dans plusieurs organes (amyloïdose).

La maladie de Crohn peut s'accompagner de manifestations extra-digestives : arthrite, d'épisclérite, stomatite aphteuse, érythèmes noueux, spondylarthrite ankylosante, sacro-iliite, uvéite, cholangite sclérosante primaire, mais aussi de plaies cutanées violacées et purulentes (pyoderma gangrenosum).

### 1.1.18. Diagnostic

Il n'existe pas de marqueur spécifique de la MC. Le diagnostic, effectué par un gastro-entérologue, repose donc sur une combinaison d'arguments cliniques, biologiques, endoscopiques, histologiques et d'imagerie. Les praticiens pensent rarement à MC en première intention. En effet, les premières manifestations évoquées (douleurs et diarrhée) sont plutôt
évocatrices d'une gastro-entérite ou une colopathie fonctionnelle tandis que l'amaigrissement est souvent associé à une anorexie mentale en particulier chez les jeunes filles. De ce fait, les professionnels de santé suspectent la maladie de Crohn face à un tableau alliant des douleurs abdominales récidivantes sous forme de crampes associées à des troubles du transit de type diarrhée ne cédant pas face à la mise en place d'un traitement antibiotique. Le diagnostic est étayé en particulier s'il existe des cas familiaux de cette affection ou des antécédents de lésions périanales. D'autres arguments viennent compléter le tableau en faveur de cette pathologie notamment la présence d'une inflammation articulaire, oculaire, cutanée ou, chez l'enfant, un retard de croissance. Une palpation abdominale peut mettre en évidence une masse ou une défense dans la partie basse de l'abdomen, le plus souvent à droite.

L'examen clinique est essentiel mais insuffisant pour évaluer l'activité des MC et la sévérité d'une poussée. L'activité de la maladie de Crohn (MC) est habituellement une mesure clinique évaluée selon 2 scores : le score CDAI (Crohn Disease Activity Index), le plus utilisé dans les essais cliniques et l'indice de Harvey-Bradshaw (HBI) qui est étroitement corrélé au CDAI (88). Les annexes (IV) donnent en détails les calcul réalisés et les critères d'évaluation de ces scores d'activité.

## Activité minime : CDAI entre 150 et 220. HBI entre 4 et 8

- Patient en ambulatoire, sans gêne alimentaire, avec une perte de poids < 10 %

- Absence de signe d'occlusion, d'hyperthermie, de déshydratation, de masse abdominale ou de sensibilité à la palpation

- CRP en général peu augmentée

## Activité modérée : CDAI entre 220 et 450. HBI entre 8 et 12

- Vomissements intermittents ou perte de poids > 10 %
- Traitement des poussées minimes inefficaces ou masse sensible et absence de signe évident d'occlusion

- CRP légèrement augmentée

## Activité sévère : CDAI > 450. HBI > 12

- Cachexie (IMC < 18 kg/m2) ou occlusion évidente ou abcès

- Symptômes persistants malgré un traitement intensif

- CRP augmentée

D'autres critères biologiques, endoscopiques, radiologiques et histologiques sont nécessaires.

Au diagnostic, tous les patients doivent bénéficier d'un bilan biologique complet. Ce bilan comprend la recherche d'éléments biologiques pour étayer le diagnostic, mais également un bilan nutritionnel à la recherche de carences et un bilan biologique en prévision des traitements ultérieurs.

Plusieurs anomalies biologiques peuvent être rencontrées dans la maladie de Crohn, mais elles ne sont ni constantes ni spécifiques. (89)

Les critères biologiques comprennent :

- La mesure de la CRP (protéine C-réactive) ultrasensible : en effet un taux élevé de CRP est corrélé à la sévérité de la maladie de Crohn, excepté la colite aiguë grave. À noter qu'une CRP normale n'élimine en aucun cas le diagnostic de maladie de Crohn.

- La calprotectine fécale : elle représente un outil de mesure non invasif du niveau d'inflammation intestinale et présente également une valeur prédictive positive très élevée (>90%) pour l'activité de la maladie visible en endoscopie (90). La calprotectine fécale est le marqueur le plus performant pour mesurer l'activité des MICI. La calprotectine fécale, à un seuil de 50 µg/g permet, devant des symptômes digestifs non spécifiques, de distinguer une pathologie fonctionnelle d'une pathologie organique de type MICI. Le seuil de positivité retenu récemment pour le diagnostic de MICI par le consensus est de 150 µg/g de selles (91). Un seuil de 250 µg/g de calprotectine fécale permet de distinguer de manière fiable une MICI active d'une MICI en rémission. Une surveillance régulière de la calprotectine fécale tous les 3 à 6 mois est utile chez les patients ayant une MICI pour prédire la réponse au traitement, évaluer la cicatrisation muqueuse, identifier une poussée de la maladie, prédire la rechute chez des patients asymptomatiques et adapter le traitement en matière d'intensification ou de désescalade.
Une concentration de calprotectine fécale < 100 µg/g dans l'année suivant une chirurgie pour maladie de Crohn est prédictive de l'absence de récidive endoscopique. Lors d'un traitement par biothérapie, la surveillance régulière de la CRP et de la calprotectine fécale est intéressante pour prédire et suivre la réponse au traitement. La chute précoce et profonde de la calprotectine fécale prédit une réponse prolongée chez la majorité des patients sous traitement d'entretien. La calprotectine fécale représente le marqueur le plus prometteur pour l'évaluation de la cicatrisation muqueuse.

- La NFS (numération formule sanguine) : elle permet de rechercher une anémie caractérisée par une diminution de l'hémoglobine. Fréquente dans la MC, elle peut avoir plusieurs origines : l'inflammation, la carence martiale, ou encore la carence en vitamine B9 et/ou B12 (89).

- Le dosage des vitamines B9 et B12 : en raison de leur absorption par le jéjunum et l'iléon, ces vitamines peuvent être déficitaires lors d'une MICI ;

- Un bilan martial : le fer sérique et la ferritine sont diminués alors que la transferrine est augmentée, consécutivement à une malabsorption intestinale. L'autre étiologie de cette carence est l'inflammation qui peut perturber le bilan martial, provoquant une diminution de la transferrine et une hyperferritinémie ;

- Un ionogramme : dans le cadre de la recherche d'hypocalcémie, hypophosphorémie et hypomagnésémie ;

- Les transaminases aspartate amino transférase (ASAT) sont retrouvées dans un plus grand nombre d'organes (myocarde, cerveau, reins...) que les alanine amino transférase (ALAT) (principalement le foie). Elles permettent d'observer l'état de la fonction hépatique du patient tout comme les γ-GT ou les phosphatases alcalines aussi utilisées pour détecter une cholestase qui correspond à une diminution ou un arrêt de la sécrétion biliaire.

- L'albuminémie : comme vu précédemment, sa diminution est un signe de dénutrition et d'inflammation chronique ;

En complément de ces résultats, un test immunologique peut aussi apporter des éléments de diagnostic. La biologie comprend la recherche d'anticorps ASCA et pANCA par méthode d'immunofluorescence indirecte. Cette recherche a la double fonction d'établir à la fois un
diagnostic de la maladie de Crohn, mais aussi un diagnostic différentiel de la rectocolite hémorragique. En effet, un patient atteint d'une MC obtient un résultat positif aux ASCA et une réponse négative aux dosages des pANCA, tandis que celui atteint d'une RCH aura un résultat négatif aux ASCA et positif aux pANCA. Les limites que l'on peut attribuer à cette méthode est leur manque de sensibilité et spécificité puisqu'environ 50% des patients présentant la pathologie n'ont pas de trace d'ANCA dans leurs urines, et que ces anticorps peuvent aussi être retrouvés chez un individu atteint du syndrome de Behçet, pathologie ayant des points communs avec la MC (92).

Un bilan morphologique initial est également recommandé (89). Le médecin en charge du diagnostic devra procéder à une iléo-coloscopie complète, avec réalisation de biopsies en zone pathologique et en zone saine. Cela reste l'examen de référence. En effet, l'endoscopie permet d'évaluer l'entendue des lésions, la gravité des lésions et la cicatrisation de la muqueuse. Elle peut montrer les limites de l'évaluation clinique par la persistance de lésions endoscopiques, en cas de rémission clinique. En même temps que l'endoscopie, le gastro-entérologue effectue une gastroscopie qui permet l'analyse de la partie haute du tube digestif et la confirmation des impressions vues par la coloscopie. L'endoscope permet aussi de réaliser une biopsie grâce à une pince à l'extrémité du tube. L'élément qui permet au clinicien de diagnostiquer une MC est la présence majoritairement d'ulcérations de la muqueuse, ulcérations aphtoïdes (Figure 26) mais aussi ulcérations en carte de géographie ou en rails. Les ulcérations peuvent être superficielles ou profondes.

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 26. Ulcérations aphtoïdes, et en carte de géographie, visibles lors d'une endoscopie (Aspects Chirurgicaux De La Maladie De Crohn En Urgence, 2010. A. Chetibi – K. Chaou Service De Chirurgie Générale CHU De Beni Messous)</figcaption></figure>
L'observation endoscopique peut mettre en évidence des fissures, ou des sténoses, qui sont des complications de la MC comme vu précédemment, mais aussi des pseudo-polypes inflammatoires, marqueurs d'une évolution cicatricielle. La biopsie, elle, révélera souvent des signes d'inflammation chronique : une atrophie de la muqueuse et la présence d'un infiltrat lymphoplasmocytaire sous-épithélial, voire d'amas lymphoïdes distribués de manière discontinue le long de la muqueuse, une désorganisation de l'architecture glandulaire et l'atteinte des cryptes coliques et iléales qui sont déformées, raccourcies ou ramifiées. (Figure 27)

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 27. Granulome épithélioïde et gigantocellulaire. (Aspects Chirurgicaux De La Maladie De Crohn En Urgence, 2010. A. Chetibi – K. Chaou Service De Chirurgie Generale CHU De Beni Messous)</figcaption></figure>

Les techniques radiologiques (scanner, entéro-IRM, échographie) sont complémentaires pour définir l'extension, le site et la gravité extra-luminale de la maladie, et permettent le diagnostic de la MC. Le scanner et l'entéro-IRM permettent par exemple de déceler une inflammation révélée par un épaississement de la muqueuse digestive et de la graisse mésentérique, pouvant être associé à des adénopathies de voisinage. L'épaississement de la paroi intestinale est l'un des premiers symptômes courants de l'affection, elle permet de localiser de manière très précise l'atteinte. L'IRM est une méthode d'exploration non invasive donc sans risque pour le patient. Ses principaux inconvénients sont que cet examen est coûteux et long. (Figure 28 & 29)
<figure><img src="image_33.png" /></figure>

Figure 28. IRM montrant un épaississement de la paroi intestinale, avec sténose de l'iléon distal. (Imagerie en coupe dans la maladie de Crohn (hors périnée); Sophie Aufort, Service d'imagerie médicale diagnostique et interventionnelle à la Clinique du Parc, 2019) gure 5

<figure><img src="image_34.png" /></figure>

Figure 29. Coupes coronales (A) et axiales (B) montrant un segment iléal épaissi associé à la présence d'ulcérations muqueuses bien visibles (flèches) et hautement suggestives d'activité inflammatoire. (Cousin, F., Louis, E., Meunier, P., Maladie de Crohn et entéro-IRM : évaluation de l'activité de la maladie et du dommage tissulaire, Rev Med Suisse, 2013/395 (Vol.-1), p.1506)

La vidéocapsule endoscopique de l'intestin grêle, ou entérocapsule, est réalisée en dernière intention, seulement lorsque la coloscopie et l'entéro-IRM n'ont révélé aucune lésion permettant un diagnostic sans appel. Cependant, elle est considérée comme la technique la plus sensible comparée à toutes les techniques radiologiques d'évaluation de l'atteinte du grêle hors
iléon terminal. En effet, cette technique a l'avantage d'être peu invasive puisqu'elle consiste en l'ingestion par le patient d'une capsule contenant un système d'enregistrement vidéo, mais il existe des risques de rétention, notamment en cas de sténose (89).

Ainsi, on peut conclure que l'établissement d'un diagnostic final et la prise en charge de la maladie doivent être réalisés par une équipe pluridisciplinaire de spécialistes : gastro-entérologue, radiologue, chirurgien, pédiatre, ophtalmologue ou rhumatologue. Chaque spécialiste aura son champ d'action pour aider au mieux le patient dans le parcours de soin de la maladie chronique.

### 1.1.19. Traitements conventionnels

Les traitements dit « conventionnels » représentent les thérapeutiques utilisées dans le cadre de la MC à l'exception des biothérapies qui relèvent du domaine de la biotechnologie. L'objectif majeur de ces thérapies est double : obtenir une rémission clinique (associée à une rémission endoscopique) par cicatrisation de la muqueuse et une rémission biologique par la disparition du syndrome inflammatoire. Ainsi, une surveillance rapprochée des malades et une évaluation fréquente de la maladie pour juger de l'efficacité des traitements permet de proposer une optimisation (adaptation) thérapeutique. Quelle que soit la situation, il est impératif de fournir individuellement aux patients toutes les explications sur la maladie et sur les possibilités de prise en charge. Les autres objectifs des traitements conventionnels sont d'améliorer et de conserver le bien-être général du patient, de prévenir les complications, les hospitalisations, et le recours à la chirurgie, tout cela en maintenant un bon état nutritionnel.

Avant même d'aborder les différentes molécules de ce type de traitements, il est important d'évoquer les mesures hygiéno-diététiques (MHD). Et contrairement aux préjugés retrouvés par centaines sur internet, il n'y a aucune preuve scientifique, à ce jour, indiquant qu'un type d'aliment puisse provoquer une maladie inflammatoire de l'intestin ; il n'existe pas non plus de « régime anti-inflammatoire » précis et validé. Ainsi, de l'avis général des gastro-entérologues, il serait inutile voire dangereux d'imposer des restrictions alimentaires et l'exclusion définitive d'une catégorie alimentaire, ce qui pourrait conduire à un potentiel « déséquilibre nutritionnel », et une dépression. À ce propos, il est important de noter que la WGO (World Gastroenterology Organization) met en lumière qu'une diminution et une meilleure gestion du stress peuvent conduire à une amélioration des symptômes. Aussi, un soutien
psychologique/psychiatrique peut être utile car il est impératif de prêter attention aux comorbidités psychiatriques.

Concernant le régime alimentaire, on appliquera les seuls conseils reconnus par les diététiciens comme bénéfiques en prévention des poussées et de la sévérité de l'activité, c'est-à-dire une alimentation principalement végétale « méditerranéenne » pauvre en graisses animales, en sucres raffinés et surtout évitant la nourriture industrielle, hyper modifiée à base d'additifs (93).

Concernant le mode de vie, il est impératif de conseiller au patient d'arrêter de fumer et de ne pas consommer d'alcool, de maintenir ou restaurer un bon état nutritionnel grâce à des apports caloriques suffisants et des compléments nutritionnels hyperprotéinés et hypercaloriques, de compléter par des vitamines, minéraux, oligo-éléments, de diminuer la consommation de légumes à fibres (salades, crudités, légumes verts, céréales...) en cas de diarrhées. Dans les formes sévères, les spécialistes peuvent en arriver à stopper l'alimentation par voie orale et passer à une alimentation parentérale totale (voie veineuse) ou entérale (sonde gastrique à débit constant), mais cela reste exceptionnel.

Concernant les traitements médicamenteux, la stratégie actuellement recommandée est celle de l'escalade thérapeutique (Figure 30). Elle consiste en l'addition progressive de traitements en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux traitements de première ligne comportant moins de risques. Cette méthode s'appelle le « step-up ». Ses avantages majeurs sont d'éviter la sur médication des patients et de diminuer le risque d'effets indésirables, permettant ainsi de garder une balance bénéfice/risque favorable.

Le choix de la stratégie thérapeutique est finalement fait au cas par cas selon plusieurs critères :

- La localisation de l'atteinte et son phénotype ;

- La sévérité de la pathologie ;

- La présence de symptômes extra-digestifs ;

- La réponse et la tolérance aux traitements précédents ;

- Le risque de complications ;

- L'accès du patient aux possibilités diagnostiques et thérapeutiques ;

- Les évolutions antérieures de la maladie et sa durée, ainsi que le nombre de rechutes sur une période d'une année. (World Gastroenterology Organization).
Les traitements comprennent :

- Les dérivés aminosalicylés – anti-inflammatoires,

- Les corticoïdes – stéroïdes,

- Les immunomodulateurs.

À cela peuvent être ajoutés les traitements annexes comme les antibiotiques, les probiotiques et les traitements symptomatiques : anti-diarrhéiques, analgésiques de palier II, suppléments nutritionnels et multivitaminés, ...

Concernant les antibiotiques, le métronidazole et la ciprofloxacine sont les antibiotiques les plus utilisés. Ils peuvent être utilisés pour traiter les complications de la MC (maladie péri-anale, fistule, masse inflammatoire, prolifération bactérienne en cas de sténose...). Cela étant, d'après la WGO, il n'existe aucune étude randomisée contrôlée qui démontre l'efficacité du métronidazole et/ou de la ciprofloxacine dans le traitement des fistules périanales. Mais leur utilisation vient du fait qu'il est démontré qu'il existe un risque accru de développer une affection à Clostridium difficile dans la maladie de Crohn. De la même manière, les modifications de la flore intestinale peuvent aggraver une MC. De ce fait, beaucoup de patients utilisent des probiotiques. En cas de diarrhée, le lopéramide (IMODIUM®) est recommandé, aux côtés de la codéine pour calmer les douleurs de crise aigüe.
<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 30. Recommandations de prise en charge de la maladie de Crohn. (VIDAL)</figcaption></figure>

TABLEAU 9. Traitements conventionnels de la maladie de Crohn
<table><thead><tr><td>Traitement</td><td>Place dans la maladie de Crohn</td><td>Exemple de molécules disponibles et recommandées</td><td>Limites sur le long terme</td></tr></thead><tbody><tr><td>Dérivés amino-salicylés</td><td>Le principe actif de cette classe thérapeutique est le 5-ASA qui est utilisé pour traiter les poussées légères et modérées de la maladie de Crohn et dans la prévention de certaines rechutes post-opératoires. Les aminosalicylés agissent de manière topique au niveau du grêle et du colon sans circuler dans le sang.</td><td>5-ASA : acide aminosalicylique :<br/>- Sulfasalazine<br/>Salazopirine®<br/>- Mésalazine<br/>Fivasa®</td><td>L'effet indésirable majeur est la toxicité gastrique des AINS, pouvant accentuer le risque de diarrhée, mais aussi une possibilité de réactions immuno-allergiques. La sulfasalazine est le dérivé salicylé présentant le plus d'effets indésirables dans la mesure où par rapport à la mésalazine, il contient un sulfamide en plus du 5-ASA. Ainsi, la Salazopirine® peut provoquer chez le patient des réactions gastriques principalement :<ul><li>Nausées</li><li>Vomissements</li><li>Brûlures d'estomac allant jusqu'à la gastrite chronique</li><li>Céphalées</li><li>Anorexie</li></ul>La toxicité potentielle au long cours est essentiellement la néphrotoxicité, décelable par le suivi de la fonction rénale. Les 5-ASA ne font pas courir de risque d'infection sévère ou de cancer.</td></tr></tbody></table>
Anti-inflam-
matoires
stéroïdien

Les corticoïdes utilisés en thérapeutique sont des dérivés synthétiques des hormones stéroïdiennes naturelles. Elles ont une propriété anti-inflammatoire plus marquée et des effets minéralocorticoïdes plus faibles que les corticoïdes naturels. Leur action est systémique en agissant dans l'organisme entier et se base sur une diminution de la synthèse de la phospholipase A2. Cela induit une baisse de la production de prostaglandines inflammatoires au site de l'inflammation.

La corticothérapie est recommandée pour traiter les poussées de sévérité moyenne à forte.

- Béta-méthasone
Célesténe®

- Prednisone
Cortancyl®

- Dexa-méthasone
Dectancyl®

- Prednisolone
Solupred®

- Hydro-cortisone

- Colofoam®

- Budésonide
Entocort®

Le budésonide est un médicament qui a la particularité d'avoir une action locale, limitée à l'intestin (libération grêlique). En effet, il ne diffuse que faiblement dans la circulation sanguine et a donc moins d'effets secondaires que les autres corticoïdes. Il est considéré comme le traitement de choix des poussées de maladie de Crohn de localisation iléo-caecale d'intensité minime à moyenne. Il est proposé comme un substitut de la corticothérapie systémique globalement moins toxique.

En traitement aigu, dès la première utilisation, prise de poids, augmentation de la glycémie, diabète parfois définitif et effets psychologiques qui peuvent être désastreux avec des accès maniaques ou délirants ;

En traitement chronique, même à faible dose : ostéoporose, ostéonécrose aseptique, glaucome et cataracte postérieure.

De plus, indépendamment de la durée du traitement, le registre TREAT a démontré qu'un patient sous corticoïdes a, par rapport aux patients ne recevant ni corticoïdes ni immunosuppresseurs, un risque multiplié par 2 d'infection sévère et de décès. (94)

En utilisation prolongée, le budésonide peut avoir les mêmes effets métaboliques et endocriniens (freination surrénalienne) que les corticoïdes systémiques mais moins prononcés.
<table><tr><td>Immuno-modulateur</td><td>Les thiopurines sont indiquées en cas de cortico-résistance, de cortico-dépendance ou de rechute précoce. Elles sont également indiquées en cas de lésions ano-périnéales, et de lésion du tractus digestif haut.</td><td>- Azathioprine Imurel®<br/>- 6-mercaptopurine Purinethol®<br/>- Méthotrexate Imeth®</td><td>Sur le long terme, dans la mesure où il s'agit d'un immunosuppresseur, le patient est sous la menace d'un risque accru de survenue d'infections et de cancers (cutané, lymphome). Dans certaines circonstances, les immunosuppresseurs ne sont pas suffisants. En effet, nous pouvons voir apparaître chez beaucoup de patients un retour des phases de poussées, où même les corticoïdes ne sont plus efficaces. Il faudra alors envisager l'utilisation des anticorps monoclonaux biologiques.</td></tr></table>

Le premier traitement utilisé est une corticothérapie brève (budésonide en première intention pour les atteintes iléales ou iléocoliques, puis corticothérapie systémique en cas d'inefficacité). En cas d'inefficacité du traitement de première intention, un immunosuppresseur est ajouté à la corticothérapie (Figure 31). Les immunosuppresseurs ne doivent pas être utilisés seuls pour l'induction de la rémission en raison de leur latence d'efficacité. Mais les traitements ont beaucoup de limites et les effets secondaires peuvent s'accumuler, notamment pour les corticoïdes prescrits si largement :

- Augmentation du catabolisme musculaire provoquant une atrophie des muscles et par conséquent une faiblesse musculaire,

- Intolérance au glucose pouvant favoriser la survenue d'un diabète

- Aggravation, augmentation du risque d'infection virale, parasitaire, bactérienne ou fongique due à l'effet immunosuppresseur des corticoïdes,

- Retard de croissance chez les enfants.

Si la MC n'est pas suffisamment contrôlée avec ce traitement, un anti-TNF-α sera initié, en association ou non avec un immunomodulateur et un corticoïde. Lorsqu'aucun de ces traitements n'est efficace, il faut recourir à la chirurgie (95).
<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 31. Prise en charge de la maladie de Crohn. (Peyrin-Biroulet L, et al; Scientific Committee of the European Crohn's and Colitis Organization)</figcaption></figure>

En dehors des effets indésirables évidents des traitements conventionnels, la limite majeure est la perte d'efficacité du traitement à long terme, y compris pour les immunosuppresseurs. En effet, une tolérance se développe et la sévérité de la maladie augmente ; d'une part, les symptômes deviennent plus importants et d'autre part, la maladie devient moins facilement contrôlable symptomatiquement.

Récemment, une étude européenne EPI-IBD a suivi prospectivement 488 patients sur une durée de 5 ans (96). Cette cohorte s'est intéressée à une population de patients non sélectionnés atteints de MICI provenant de 29 centres européens représentant une population de près de 10 millions d'habitants. Au cours du suivi pendant 5 ans, 14 % de patients diagnostiqués avec une maladie non sténosante et non pénétrante (B1) ont évolué vers une maladie sténosante et/ ou pénétrante. Ces taux ne différaient pas entre les patients d'Europe occidentale et orientale. Cependant, des différences géographiques significatives ont été notées concernant le protocole thérapeutique : les patients d'Europe occidentale ont reçu plus de biothérapies (33 %) et d'immunomodulateurs (66 %) comparativement à ceux d'Europe de l'Est (14% et 54%, p<0,01), tandis que les patients d'Europe de l'Est ont reçu plus de 5-ASA (90 % vs. 56 %, p < 0,05). Le traitement par immunomodulateurs a permis une réduction du risque de chirurgie (HR : 0,4, IC à 95 % 0,2 à 0,6) et d'hospitalisation (HR : 0,3, IC à 95 % 0,2 à 0,5).
Également, une étude danoise a étudié les facteurs prédictifs de progression de la MC selon la classification de Montréal (97). Tous les cas incidents de MC dans une zone bien définie de Copenhague, entre 2003 et 2004, ont été suivis prospectivement jusqu'en 2011. Au total, 213 patients MC ont été suivis ; 177 [83 %] patients présentaient une localisation définie au diagnostic (localisation B1 comme pour l'étude précédente). Les patients, dont la localisation a changé avaient un risque accru de progression de la maladie ([HR] = 3,1, IC à 95 % : 1,12-8,52). Une biothérapie était associée à un risque plus faible de changement de localisation [HR = 0,3, IC à 95 % : 0,1-0,7]. L'atteinte colique était associée à un moindre risque de chirurgie (HR = 0,34/0,22, IC à 95 % : [0,13-0,86]/[0,08-0,60]). Tous les patients atteints de MC dont le phénotype a progressé ou qui ont changé de localisation avaient un risque accru de chirurgie (p < 0,05). Ces résultats sont en faveur d'un effet protecteur des biothérapies sur le changement de localisation ce qui pourrait finalement améliorer l'évolution de la maladie chez les patients atteints de MC.

### 1.1.20. Biothérapies ciblées

Cette nouvelle classe médicamenteuse dérivée des substances présentes dans l'organisme vivant date de 1999 pour le produit le plus ancien, et a révolutionné la prise en charge des MICI en permettant d'obtenir des rémissions chez des patients sévères. Il existe aujourd'hui plusieurs classes thérapeutiques : anti-TNF, anti-interleukine, et anti-intégrine. La première classe thérapeutique développée a été les anti-TNF avec comme premier médicament l'infliximab en 1999.

#### ❖ Anti-TNF

Le Facteur de Nécrose Tumorale alpha (Tumor Necrosis Factor, TNFα) est une cytokine possédant des propriétés pro-inflammatoires et des fonctions d'immunorégulation. Le TNFα est formé à partir d'un précurseur tmTNFα, polypeptide exprimé à la surface des macrophages, des lymphocytes et d'autres types de cellules. Le tmTNFα est converti en sTNFα, une protéine de 188 acides aminés.

Le tmTNF et le sTNF se lient à deux types de récepteurs, appelés CD120a et CD120b. Ces récepteurs sont exprimés à la surface de toutes les cellules nucléées mais de manière variable selon les stimuli physiologiques ou pathologiques. Ces récepteurs sont est couplés aux effecteurs de l'apoptose pour le tmTNF et associés à des systèmes de transduction impliqués dans la prolifération cellulaire pour le sTNF. Le TNFα est alors libéré par les leucocytes, l'endothélium,
ou d'autres tissus, en réponse à une infection ou à la présence de cellules tumorales. En effet, la libération de TNFα est stimulée par des signaux antigéniques présents à la surface des membranes des bactéries, des champignons, et des membranes de cellules tumorales.

D'après le collège Français de Pharmacologie Médicale, le TNFα a de multiples effets :

- Effet pro-inflammatoire direct et indirect par libération des cytokines IL-1 et IL-6,

- Effet pyrogène par induction de cytokines pro-pyrogènes (IL-1, IL-6) qui aboutissent à la libération de prostaglandine E au niveau hypothalamique induisant la fièvre,

- Effet antitumoral et anti-infectieux par stimulation de l'activité phagocytaire des leucocytes,

- Augmentation de la libération d'ACTH, de GH, de TSH, de catécholamines... Le TNF et sa cascade d'effets pro-inflammatoire sont un facteur de stress majeur,

- Sécrétion par le foie de la protéine C réactive,

- Stimulation de l'expression de molécules d'adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes favorisant le recrutement et l'infiltration des cellules de l'immunité sur le site,

- Effet pro-coagulant indirect (via le fibrinogène),

- Effets complexes sur la production de radicaux libres,

- Effet hyperglycémiant avec augmentation des acides gras libres et des triglycérides qui correspondent à un catabolisme intense.

En résumé, par la médiation de l'apoptose, la prolifération cellulaire et la production de cytokines pro-inflammatoires, le TNFα est largement impliqué dans la physiopathologie de maladies inflammatoires comme la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, et la spondylarthrite ankylosante... Le blocage du TNFα (Figure 32) permet de lutter contre l'inflammation mais également contre ses conséquences néfastes à long terme (détérioration du cartilage, des muqueuses, de l'os, déformations articulaires, ...). Ainsi, les anti-TNFα visent à empêcher ou à retarder ces dégâts à long terme.
<figure><img src="image_37.png" /></figure>

Figure 32. Inhibition thérapeutique du TNF. (Cibles des biothérapies au cours des maladies inflammatoires », département d'immunologie et de rhumatologie, et Laboratoire Immunogénomique et inflammation EA 4130, Université de Lyon, Juin 2019).

## Nom du médicament : ADALIMUMAB

### Nom de marque biologique : Humira®

* Utilisé pour la maladie de Crohn modérée à sévère (adulte et pédiatrique) et la colite ulcéreuse (adulte).

* Généralement pour les patients qui n'ont pas bien répondu aux thérapies conventionnelles, ou qui ont perdu la réponse aux autres produits biologiques.

* Injection sous-cutanée (SC) : Pour administrer le médicament, une aiguille courte est insérée dans la couche de tissu située entre la peau et le muscle.

* Les monographies de produits fournissent des descriptions détaillées des indications pour chaque médicament figurant dans le tableau.

### Nom de marque biosimilaire : Amgevita™

* Maladie de Crohn modérée à sévère chez l'adulte. Généralement pour les patients qui n'ont pas bien répondu aux traitements conventionnels, y compris les corticostéroïdes, les immunosuppresseurs et/ou d'autres produits biologiques (par exemple, l'Anti-TNF infliximab).
* Maladie de Crohn pédiatrique sévère (13 à 17 ans, poids ≥ 40 kg). Généralement pour les patients qui n'ont pas bien répondu aux traitements conventionnels, y compris les corticostéroïdes, l'aminosalicylate (5-ASA), les immunosuppresseurs, et/ou d'autres produits biologiques (par exemple, Anti-TNF infliximab).

* Colite ulcéreuse modérée à sévère de l'adulte. Généralement pour les patients qui n'ont pas bien répondu aux thérapies conventionnelles, y compris les corticostéroïdes, l'azathioprine et/ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

* Injection sous-cutanée (SC) : Pour administrer le médicament, une courte aiguille est insérée dans la couche de tissu située entre la peau et le muscle.

* Les indications peuvent varier entre le princeps (Humira®) et ce médicament biosimilaire.

## ❖ Anti-interleukines (12 ; 23)

L'interleukine (IL)-23 est un hétérodimère composé de deux sous-unités p40 et p19. La sous-unité p40 est partagée avec l'IL-12, tandis que la sous-unité p19 est spécifique de l'IL-23. L'IL-12 et l'IL-23 sont des substances chimiques messagères qui recrutent les lymphocytes dans l'intestin pour provoquer une inflammation. Les médicaments anti-p40 bloquent le signal messager de l'IL-12 et de l'IL-23 pour réduire l'inflammation.

Aujourd'hui, une seule molécule est utilisée : depuis novembre 2016, l'ustekinumab possède l'AMM dans le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, lorsque les patients ont une réponse insuffisante ou une intolérance aux traitements conventionnels (immunosuppresseur, corticoïde), et à au moins un anti-TNFα.

## Nom du médicament : USTEKINUMAB

### Nom de marque biologique : Stélara®

L'ustékinumab (Stélara®) est un anticorps monoclonal anti-p40 bivalent qui va donc inhiber à la fois l'IL-12 et l'IL-23. En effet, il est conçu pour se lier à ces deux cytokines du système immunitaire. Ces cytokines interviennent dans l'inflammation intestinale et d'autres processus à l'origine des lésions de la maladie de Crohn. En bloquant ces interleukines, l'ustékinumab réduit l'activité du système immunitaire et les symptômes de la maladie.
<figure><img src="image_38.png" /></figure>

Figure 33. Voies d'action des IL-12 et IL-23 (The Role of IL-23 Inhibitors in Crohn's Disease, Jacopo Fanizza, Ferdinando D'Amico, Francesca Lusetti, Ernesto Fasulo, Mariangela Allocca, Federica Furfaro, Alessandra Zilli, Tommaso Lorenzo Parigi, Simona Radice, Laurent Peyrin-Biroulet, Silvio Danese and Gionata Fiorino)

D'ailleurs, quatre anti-IL-23 p19 sont en cours de développement (phase III) dans la MC ou la RCH : le risankizumab, le guselkumab, le mirikizumab et le brazikumab (Figure 33). L'ustekinumab est produit par la « technique de l'ADN recombinant » c'est-à-dire à partir de cellules dans lesquelles un gène a été introduit afin de produire des anticorps anti IL-12 et anti IL-23 par les cellules. Ce traitement a démontré son efficacité sur les symptômes de la maladie de Crohn dans des études de grande ampleur chez des patients en échec (CERTIFI, UNITI 2), et chez des patients naïfs (UNITI 2) d'anti-TNF.

L'ustékinumab est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active (modérée à sévère), chez les patients en échec ou intolérants aux traitements conventionnels, aux anti-TNF (infliximab et adalimumab) et au védolizumab, mais aussi chez les patients ayant des contre-indications médicales à ces traitements. Chez les patients naïfs d'anti-TNF, sa place par rapport aux anti-TNF ne peut être précisée en l'absence de comparaison directe de l'ustékinumab à cette classe de médicaments alors qu'elle était réalisable.
L'ustekinumab est commercialisé aujourd'hui sous le nom de STELARA®, sous trois formes :

* STELARA® en flacon pour injection SC : 45 mg

* STELARA® seringue préremplie SC : 45 mg et 90 mg

* STELARA® solution à diluer pour perfusion IV : 130 mg (Usage hospitalier uniquement)

Une nouvelle présentation sous forme de solution à diluer pour perfusion intraveineuse dosée à 130 mg est mise à disposition uniquement pour l'induction du traitement de la MC. Aujourd'hui, c'est la solution à diluer pour perfusion dosée à 130mg qui est utilisée pour cette dose d'initiation.

Cet agent anti-IL-12/IL-23p40, est le seul médicament de cette classe actuellement autorisé pour le traitement de la MC. Parmi les inhibiteurs de l'IL-23p19, le risankizumab a montré une réponse clinique et endoscopique avec un bon profil de sécurité et est actuellement le seul médicament approuvé par la FDA et l'EMA pour la MC (98) avec une dose d'induction de 600 mg IV aux semaines 0, 4 et 8 suivie de 360 mg auto-administrés par injection SC à la semaine 12 et toutes les 8 semaines par la suite.

Au cours des essais de phase II, le mirikizumab, le guselkumab et le brazikumab ont donné des résultats prometteurs, présentant des avantages évidents par rapport au placebo en termes de réponse clinique et (spécifiquement pour le mirikizumab) de réponse endoscopique. Cependant, les efforts de développement du brazikumab dans le contexte de la MC ont été interrompus (99), tandis que les programmes de développement en phase avancée progressent pour le mirikizumab et le guselkumab, avec l'espoir d'une disponibilité commerciale dans un avenir proche.

Outre leur efficacité, les inhibiteurs de l'IL-23 devraient jouer un rôle central dans le traitement de la maladie coeliaque, et ce pour plusieurs raisons.

Par exemple, l'un des points forts de cette catégorie de médicaments concerne la voie d'administration. L'administration sous-cutanée, sans problème majeur de réaction au point d'injection, favorise l'adhésion et la prise en charge à long terme des maladies chroniques et est mieux tolérée que l'administration IV (100). Dans ce contexte, contrairement aux agents anti-TNF, l'ustekinumab et le risankizumab ont montré de faibles taux d'immunogénicité qui peuvent
être liés au maintien de la réponse dans la MC et peuvent conduire à un risque réduit de réactions
à la perfusion (101-103)

Un autre point fort concerne le profil de sécurité. Bien que les données à long terme sur la MC
ne soient disponibles que pour quelques médicaments, l'expérience de l'utilisation des
inhibiteurs de l'IL-23 en dermatologie, comme le risankizumab et le guselkumab pour le
psoriasis en plaques et l'arthrite psoriasique, démontre un excellent profil de sécurité à long
terme, sans augmentation évidente des risques infectieux, néoplasiques ou cardiovasculaires
(104,105)

Enfin, les inhibiteurs de l'IL-23 peuvent être utilisés chez les patients présentant des
manifestations extra-intestinales de la MC. Le risankizumab (98) et le guselkumab (106) sont
actuellement approuvés par l'EMA pour le traitement du psoriasis en plaques.

❖ Anti-intégrines

Les intégrines sont des molécules hétérodimériques, composées d'une sous-unité α et d'une sous-unité β, situées à la surface des lymphocytes T circulants (Figure 34). Leur rôle est de permettre le recrutement de ces cellules au niveau d'un tissu inflammatoire. Elles fixent des molécules d'adhésion, située au niveau de la barrière endothéliale, permettant l'adhésion des lymphocytes T et ainsi leur transmigration. Au cours d'une maladie de Crohn, le recrutement des cellules lymphocytaires au niveau des tissus inflammatoires du tube digestif est anormalement élevé, ce qui participe à l'amplification et à la prolongation de l'inflammation.
<figure><img src="image_39.png" /></figure>

Figure 34. Schéma récapitulatif des thérapies anti-intégrines (actuelles et en développement) ainsi que leurs cibles dans la maladie de Crohn. (John Gubatan, Kian Keyashian, Samuel J S Rubin, Jenny Wang, Cyrus A Buckman & Sidhartha Sinha, 2021, Anti-Integrins for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease: Current Evidence and Perspectives, Clinical and Experimental Gastroenterology, 14:, 333-342, DOI: 10.2147/CEG.S293272)

**Nom du médicament : VEDOLIZUMAB**

**Nom de marque biologique : Entyvio®**

Le vedolizumab de Takeda est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1. Son activité est de bloquer l’intégrine α4-β7, molécule permettant l’acheminement les lymphocytes au niveau des tissus inflammatoires du tube digestif dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. En effet, au cours de ces pathologies le recrutement de ces cellules est anormalement élevé ce qui amplifie et perpétue l’inflammation intestinale. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal qui neutralise de façon spécifique l’intégrine α4-β7 humaine. Cet anticorps produit grâce à la biotechnologie est humanisé à 100 % dont la demi-vie est de 3 à 4 mois.
GEMINI 2 (NCT00783692) est une étude d'essais d'induction et d'entretien avec le vedolizumab réalisée chez des patients atteints de maladie de Crohn active (107). Les essais d'induction ont inclus 368 patients qui ont été répartis au hasard pour recevoir du vedolizumab ou un placebo aux semaines 0 et 2 (cohorte 1), et 747 patients qui ont reçu du vedolizumab en ouvert aux semaines 0 et 2 (cohorte 2). La réponse à la maladie (basée sur l'indice d'activité de la maladie de Crohn CDAI) a été évaluée à la semaine 6. À la semaine 6, 14,5 % des patients de la cohorte 1 et 17,7 % des patients de la cohorte 2 étaient en rémission clinique. Dans l'essai d'entretien, 461 patients ayant précédemment répondu au vedolizumab ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo ou du vedolizumab toutes les 8 ou 4 semaines jusqu'à la semaine 52. Parmi les patients ayant répondu au traitement d'induction, les taux de rémission clinique à 52 semaines étaient de 39 % et 36,4 % des patients assignés au vedolizumab toutes les 8 semaines et toutes les 4 semaines, contre 21,6 % des patients assignés au placebo (P < 0,001 et P = 0,004 pour les deux groupes vedolizumab, respectivement, par rapport au placebo).

Le vedolizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, en France et en Europe lors des poussées modérées à sévères chez les patients adultes atteints d'une maladie de Crohn non contrôlée malgré un traitement conventionnel (corticoïdes, immunosuppresseurs) et/ou les anticorps anti-TNFα (ou bien en cas d'impossibilité de recourir à ces médicaments du fait d'effets secondaires). Le vedolizumab doit être mis en place chez les patients en échec des corticoïdes, des immunosuppresseurs mais aussi des anti-TNF.

Le traitement est identique pour la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Le vedolizumab est administré en milieu hospitalier en perfusion intraveineuse lente (sur une durée de 30 minutes). Lors des deux premières perfusions, une surveillance a lieu et ce pendant les deux heures qui suivent. Une heure de surveillance est respectée lors des perfusions suivantes. La dose de 300 mg de vedolizumab contenue dans chaque perfusion est administrée une première fois. Puis 2 et 6 semaines plus tard, et ensuite toutes les 8 semaines. La fréquence des perfusions peut être modifiée selon l'avis du gastro-entérologue et être rapprochée à une dose mensuelle.

Nom du médicament : ÉTROLIZUMAB

Nom de marque biologique : nom d'essai de phase III : rhuMAb Beta7

L'étrolizumab est un anticorps monoclonal, d'administration sous cutanée, qui bloque l'adhésion cellulaire en se liant à la sous-unité β7 des intégrines α4β7 et αEβ7. Les intégrines
α4β7 et αΕβ7 dirigent les leucocytes vers des sites inflammatoires de l'intestin. L'étrolizumab se lie à l'α4β7 et empêche la liaison à MAdCAM-1, un récepteur fortement régulé positivement dans les veinules intestinales des patients atteints de MC. L'étrolizumab se lie également à l'αΕβ7 et empêche l'interaction avec la E-cadhérine présente sur les cellules de la muqueuse intestinale. Les lymphocytes exprimant αΕβ7 résidant dans l'intestin participent largement aux réponses inflammatoires observées dans la maladie de Crohn. Ainsi, l'inhibition de αΕβ7 entraîne automatiquement une diminution de l'inflammation et une rétention accrue des leucocytes dans l'espace intraépithélial de la muqueuse intestinale.

L'innocuité et la tolérabilité de l'étrolizumab ont été évaluées dans une étude de phase I impliquant des patients atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère. Les patients ont reçu de l'étrolizumab soit en dose unique (0,3 à 10 mg/kg), soit en trois doses (0,5 à 4 mg/kg) administrées toutes les quatre semaines. Le médicament était administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il n'y a eu aucune toxicité significative limitant la dose, ni réaction à la perfusion ou au site d'injection dans les groupes à dose unique ou multiple (108). Une étude de phase II randomisée et contrôlée par placebo a été mise en œuvre pour déterminer l'efficacité du médicament en recrutant des patients atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère dans trois groupes de dosage, comprenant 100 mg d'étrolizumab (nominal) administrés toutes les quatre semaines ; 420 mg à la semaine 0 (dose de charge) suivi de 300 mg aux semaines 2, 4 et 8 ; et un placebo. Les patients des groupes étrolizumab étaient plus susceptibles de connaître une rémission clinique à la dixième semaine par rapport au groupe placebo. La plupart des patients en rémission clinique provenaient du groupe étrolizumab 100 mg (n = 39), avec 21 % ayant obtenu une rémission, suivis de 10 % dans la cohorte 300 mg LD (n = 39), contre 0 % dans la cohorte placebo (n = 41) (109). Actuellement, il existe plusieurs essais cliniques de phase 3 évaluant l'étrolizumab dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, notamment l'essai BERGAMOT, dans le cadre de la maladie de Crohn.

L'essai BERGAMOT (NCT02394028) est un essai de phase 3, construit avec 3 cohortes successives en induction suivies d'une cohorte de maintenance, ayant pour but d'évaluer la sécurité et l'efficacité de l'étrolizumab chez des patients atteints d'une MC. Les données des 300 patients de la phase d'induction de la cohorte exploratoire sont présentées. Il représente le premier essai de phase III. Cet essai multicentrique est randomisé en double aveugle contre placebo, incluant des malades atteints de maladie de Crohn modérée à sévère, réfractaire au traitement conventionnel et présentant des lésions endoscopiques.
Les patients recevaient soit 105 mg d'etrolizumab toutes les 4 semaines, soit 210 mg d'etrolizumab aux semaines S0, S2, S4, S8 et S12 soit un placebo (Tableau 10). Ainsi, 120 patients ont été inclus dans le groupe etrolizumab 105 mg, 121 dans le groupe 210 mg et 59 dans le groupe placebo. Les critères de jugement principaux (à S14) étaient la rémission clinique, endoscopique et la réponse clinique à travers les symptomes ressentis par les patients. 73% des patients avaient déjà reçu un traitement par anti-TNF. D'après l'étude, à la semaine 14, les taux de rémission clinique, endoscopique et de réponse symptomatique étaient significativement supérieurs dans le groupe etrolizumab 105 mg (23%, 21% et 21%, respectivement) et dans le groupe 210 mg (29%, 17%, 25%, respectivement) comparativement au placebo : 17%, 3%, 12%, respectivement. Ces résultats préliminaires sont en faveur d'une efficacité de l'étrolizumab dans le traitement des patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère. Les inclusions dans les phases ultérieures d'induction et de maintenance de l'essai sont en cours.

<table><caption>TABLEAU 10. Pourcentage de patients présentant une rémission ou une amélioration endoscopique (CO.82 - Etrolizumab en traitement d'induction de la maladie de Crohn modérée à sévère : premiers résultats de l'essai BERGAMOT. (D. Laharie, W. Sandborn, J. Panes, J. Jones, A. Hassanali, R. Jacob, Z. Sharafali, Y.S. Oh, S. Tole)</caption><thead><tr><th></th><th>Placebo (N=59)</th><th>Etrolizumab 105 mg (N=120)</th><th>Etrolizumab 210 mg (N=121)</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4">Rémission symptomatique (Fréquence des selles liquides ≤3 et douleurs abdominales ≤1)</td></tr><tr><td>Semaine 6</td><td>8,5% (4,2; 16,4)</td><td>15,0% (10,4; 21,1)</td><td>25,6% (19,7; 32,6)</td></tr><tr><td>Semaine 10</td><td>8,5% (4,2; 16,4)</td><td>15,8% (11,1; 22,1)</td><td>27,3% (21,2; 34,4)</td></tr><tr><td>Semaine 14</td><td>11,9% (6,6; 20,5)</td><td>20,8% (15,4; 27,5)</td><td>24,8% (18,9; 31,8)</td></tr><tr><td colspan="4">Amélioration endoscopique (réduction ≥ 50% par rapport à l'inclusion du score SES-CD*)</td></tr><tr><td>Semaine 14</td><td>3,4% (1,1; 9,7)</td><td>21,0% (15,6; 27,8)</td><td>17,4% (12,4; 23,7)</td></tr></tbody></table>

*SES-CD : Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease

Dans une mise à jour récente des études de phase 3, l'étrolizumab a efficacement induit une rémission par rapport au placebo, mais n'a pas atteint son critère d'évaluation principal en tant que traitement d'entretien. Il n'y a eu aucun problème majeur de sécurité dans aucune des études de phase 3 rapportées à ce jour. (110)
Pour conclure, le ciblage sélectif des cellules tropiques intestinales ayant été établi comme approche validée du traitement des maladies inflammatoires de l'intestin avec des effets systémiques extra-intestinaux réduits, de nombreux traitements anti-intégrines supplémentaires sont en cours de développement. En raison de la bonne compréhension physiopathologique, une grande attention est portée au blocage des intégrines et de leurs ligands. Des efforts considérables sont également dirigés vers d'autres voies de trafic cellulaire (récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) et les récepteurs de chimiokine CC (CCR)) dans les phases antérieures de développement. Ces programmes en cours incluent des anticorps monoclonaux, ainsi que des modalités pharmaceutiques supplémentaires, telles que de petites molécules et des peptides dotés de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes des AcM.
# 1.10. Biothérapies associées à la polyarthrite rhumatoïde

## 1.1.21. Définition

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique qui peut affecter de nombreuses articulations. Il s'agit d'une maladie auto-immune atteignant principalement les articulations. L'évolution d'une polyarthrite rhumatoïde conduit à des déformations articulaires et des destructions tendineuses. Au cours de cette évolution, des atteintes extra-articulaires peuvent également survenir. Des nodules rhumatoïdes sous-cutanés apparaissent chez certains patients, et d'autres organes peuvent être touchés : les poumons, le cœur, le système nerveux. Comme souvent la maladie auto-immune est associée à d'autres maladies de cette famille. Parmi les atteintes les plus fréquentes, l'atteinte des glandes muqueuses, notamment des glandes salivaires et lacrymales responsables d'un syndrome de Gougerot-Sjögren, la thyroïdite de Hashimoto ou le diabète de type I.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Cette maladie affecte, en effet, près de 400 000 personnes en France dont 75 % sont des femmes, préférentiellement en périménopause. Cette tendance à prédominance féminine est retrouvée en même proportion sur la population mondiale (1 % de patients dont 75 % de femmes). L'âge moyen d'apparition se situe entre 35 et 55 ans, et 10 % des patients évoluent vers une invalidité grave en moins de 2 ans. Une personne atteinte de PR perd en moyenne 5 à 10 ans de vie puisque cette affection touche, en plus des articulations, de nombreuses parties de l'organisme pouvant aller jusqu'à mettre en jeu le pronostic vital. Au total, 50 % des malades ont arrêté leur activité professionnelle moins de 5 ans après le début de la maladie, ce chiffre étant toutefois en baisse depuis l'arrivée des biothérapies (111). Le coût économique élevé de la PR est plus lié à l'exclusion du système économique actif des patients qu'aux dépenses médicales et pharmaceutiques.

Il existe de nombreuses hypothèses étiologiques concernant la PR (112). Les facteurs de risque ne sont pas clairement définis puisque la physiopathologie est relativement complexe. Néanmoins, certains ont pu être mis en évidence, notamment la saison puisque le déclenchement d'une PR en hiver engendrerait de plus fortes destructions articulaires, tout comme un déficit en vitamine D. Les virus hivernaux auraient également une influence sur la citrullination des protéines, de même que l'intervention d'antigènes infectieux bactériens (protéines de choc thermique de mycobactéries) ou viraux de types parvovirus, rétrovirus exogènes ou endogènes. Les hormones endogènes jouent un rôle puisqu'une nette
prédominance féminine et un contrôle lors de la grossesse sont observés, les crises semblant favorisées en période post-partum. Le mode de vie a très souvent des conséquences dans les maladies auto-immunes, mais en particulier dans la PR, puisque le tabagisme se positionne comme un vrai facteur déclenchant et dont l'influence sur la sévérité de la maladie est importante par la citrullination des protéines par la nicotine. Bien que la PR ne soit pas une maladie héréditaire, le rôle de la génétique est prédominant. En effet les gènes HLA-DR1 et DR4 sont présents respectivement dans 30 et 60 % des cas de PR ; et il semble que l'immunosénescence observée dans la PR est liée au gène HLA-DRB1-04. Enfin, des facteurs psychologiques sont parfois retrouvés. Dans 20 à 30 % des cas, on constate que la polyarthrite survient après un évènement marquant, « stressant » tel qu'un traumatisme physique ou psychique (stress intense lors d'accident, de deuil, de geste chirurgical).

1.1.22. Physiopathologie (113,114)

❖ Phase d'initiation (Figure 35 et 36)

Le mécanisme de déclenchement du processus pathologique reste inconnu, comme dans un
grand nombre de pathologies auto-immunes. Le premier évènement pourrait être une réponse
inflammatoire « non spécifique » à un stimulus, avec accumulation locale de
monocytes/macrophages qui produisent des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-1, le
TNFα et l'IL-6. Les peptides antigéniques qui déclencheraient spécifiquement la polyarthrite
rhumatoïde demeurent incertains mais il semblerait que les autoantigènes situés dans
l'articulation (collagène de type II, protéoglycanes, protéines de la matrice) ainsi que des
peptides d'origine exogène, issus de bactéries ou de virus, soient les plus probablement à
l'origine.

❖ *Phase de recrutement et inflammation*

Le processus inflammatoire est donc initié par les macrophages. Ceux-ci contribuent ensuite au
recrutement non spécifique des lymphocytes T et polynucléaires sanguins, grâce à l'action de
cytokines à activité chimiotactique et à l'augmentation, par le TNFα, de l'expression des
molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales. Les macrophages interagissent in situ avec
les lymphocytes T en leur présentant des peptides antigéniques associés aux molécules du
complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Cette activation est ensuite amplifiée par les
lymphocytes T CD4+, responsables d'activations cellulaires en cascade, de la production accrue
de cytokines et de molécules effectrices, amplifiant l'inflammation locale et provoquant des
destructions tissulaires.