Au-delà de leur implication dans les fonctions de reproduction, les œstrogènes, et en particulier le 17-β œstradiol (E2), influencent de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques dont la susceptibilité aux maladies métaboliques comme le diabète de type 2 (DT2). Les données expérimentales chez l’animal et épidémiologiques chez l’Homme démontrent le rôle crucial des œstrogènes dans la régulation du métabolisme glucido-énergétique. Dans les 2 sexes, la carence œstrogénique conduit à la survenue de désordres métaboliques tels que des modifications de la composition corporelle, une insulinorésistance ou des altérations de l’insulinosécrétion favorisant la survenue du DT2. Chez la femme, pendant leur vie reproductive, les œstrogènes participent à leur protection vis-à-vis du risque de DT2. En effet, des différences liées au sexe sont retrouvées quant à la prévalence du DT2, plus élevée chez les hommes par rapport aux femmes. En situation de carence œstrogénique, les traitements hormonaux comme le traitement hormonal de la ménopause (THM) permettent de réduire ce risque métabolique de l’ordre de 30 % et semblent améliorer le profil cardio-métabolique chez des patientes vivant avec un diabète. Leur utilisation reste néanmoins limitée par leurs effets indésirables potentiels. Toutefois, ces données plaident en la nécessité de reconsidérer, de manière individualisée, la place du THM dans la prévention ou la prise en charge du DT2.

Besides their pivotal role in reproduction, estrogens, mainly 17 β-estradiol (E2), contribute to numerous physiological and pathophysiological processes including susceptibility to metabolic diseases such as type 2 diabetes (T2D). Experimental data in animals and epidemiological data in humans demonstrate the crucial role of estrogens in the regulation of whole-body metabolic homeostasis. In both sexes, estrogen deficiency leads to the metabolic disorders such as changes in body composition, insulin resistance or alterations in insulin secretion and in fine T2D. In women, during their reproductive life, estrogens are involved in their protection against T2D. Indeed, sex differences are established concerning the prevalence of T2D, which is higher among men compared to women. In case of estrogen deficiency, hormonal treatments such as hormonal replacement therapy (HRT) can reduce this metabolic risk by about 30 % and seem to improve the cardio-metabolic profile of women with diabetes. Nevertheless, their use remains limited by their potential adverse effects. However, these data argue for the need to consider, in an individualized approach, the place of HRT in the prevention or management of T2D.

# Introduction

Il est maintenant clairement établi que le sexe impacte la survenue de différentes pathologies dont les maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 (DT2) [1,2]. La prise en compte de ces différences liées au sexe constitue, aujourd’hui, un enjeu majeur dans le domaine de la santé afin de tendre vers une médecine personnalisée [2,3]. Au cours de la vie, différents déterminants tels que les chromosomes sexuels, les modifications épigénétiques ou les hormones sexuelles, œstrogènes et androgènes, participent à l’établissement de ces différences liés au sexe [4,5]. Parmi eux, les œstrogènes jouent un rôle majeur [2,6].

Dans cet article, nous reviendrons sur le rôle des œstrogènes sur le métabolisme glucidique et la susceptibilité au DT2. Nous décrirons les données épidémiologiques concernant les différences liées au sexe dans le DT2. Enfin, nous discuterons de l’impact du traitement hormonal de la ménopause (THM) sur le risque de DT2. Le rôle des androgènes, hormones sexuelles également impliquées dans la différence de susceptibilité aux maladies métaboliques entre les sexes, sera traité séparément dans un autre article de ce dossier.

# Impact des œstrogènes sur l’homéostasie énergétique : un rôle dans la survenue du diabète de type 2 ?

Chez l’animal, la réalisation d’une ovariectomie bilatérale, mimant une ménopause chirurgicale, altère la balance énergétique, la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose, des altérations métaboliques prévenues par l’administration d’E2 [7] Les travaux expérimentaux ont également permis de démontrer que la majorité des effets métaboliques de l’E2 était médiée par l’isotype alpha du récepteur aux œstrogènes (ERα). En effet, les modèles de souris déficientes en ERα développent rapidement un excès d’adiposité, une stéatose hépatique et une altération de la sensibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose [8–10]. Dans ces modèles, l’administration d’œstrogènes s’avère totalement inefficace pour prévenir ce phénotype. Chez l’homme, les observations réalisées en cas de mutations du récepteur aux œstrogènes ERα, affectant leur signalisation, ou celles de l’Aromatase, affectant leur synthèse, témoignent du rôle physiologique métabolique des œstrogènes dans les 2 sexes [2,11]. En effet, la première observation clinique d’une mutation d’un variant du gène ESR1, codant pour ERα, a été rapportée en 1994 chez un homme de 28 ans conduisant à un syndrome de résistance aux œstrogènes et associant un syndrome métabolique, avec hyperinsulinisme et DT2, et une athérosclérose précoce [12]. Concernant les mutations à l’origine d’un déficit en Aromatase, environ une cinquantaine de cas ont été recensés, dont une quinzaine chez des hommes [13]. Globalement, les phénotypes observés chez les femmes associent un défaut de développement pubertaire, notamment mammaire et utérin, et des troubles métaboliques avec altération du profil lipidique et insulino-résistance. Chez les hommes, des anomalies osseuses, des altérations de la fertilité et/ou de la libido et des troubles métaboliques (adiposité viscérale, insulino-résistance et hépatopathies métaboliques) sont décrits [14].

Chez les femmes, la situation de carence œstrogénique que constitue la ménopause conduit à des modifications de la composition corporelle et de l’homéostasie glucidique participant à l’installation d’une insulino-résistance et à l’augmentation du risque cardio-métabolique par rapport aux femmes avant la ménopause [2,15]. Toutefois, les études évaluant la ménopause en tant que facteur de risque indépendant de DT2 sont discordantes. Dans la Study of Women's Health Across the Nation (SWAN), étude observationnelle prospective décrivant les modifications des facteurs de risque cardiovasculaire au cours de la ménopause, l’âge chronologique et non la ménopause était responsable des modifications observées de la glycémie [16]. De même, en cas de ménopause chirurgicale, aucune association entre le risque de développer un DT2 et la ménopause n’était retrouvée [17]. A contrario, une analyse publiée en 2017 retrouvait un lien significatif entre des concentrations basses d’œstradiol (E2) en pré-ménopause et le risque de DT2 [18]. Par rapport à des femmes non ménopausées, une augmentation du risque de DT2 de 40 et 59 %, respectivement, chez des femmes ménopausées naturellement ou chirurgicalement était observée dans une étude japonaise [19]. Ainsi, si les résultats des études observationnelles peuvent être contradictoires, un paramètre crucial dans le lien entre ménopause et DT2 est la durée d’exposition aux œstrogènes. Dans l’étude EPIC-InterAct, une augmentation de 32 % du risque de DT2 était retrouvée chez les femmes ménopausées avant l’âge de 40 ans par rapport à celles ménopausées entre 50 et 54 ans [20]. Dans une méta-analyse de 2018, regroupant 13 études soit 191 762 femmes ménopausées et 21 664 cas de DT2, les femmes ménopausées précocement (avant 45 ans) ou présentant une insuffisance ovarienne précoce (ménopause avant 40 ans) présentaient un risque de DT2 augmenté respectivement de 15 et 50 % en comparaison aux femmes ménopausées entre 45 et 55 ans [21]. Dans la cohorte française E3N (étude épidémiologique de femmes de la mutuelle générale de l’éducation nationale), une analyse portant sur 83 799 femmes mettait en évidence une association inverse entre un âgé plus tardif à la ménopause, une plus longue durée d’exposition aux hormones sexuelles et allaitement et les cas incidents de DT2 (n
                     =4806) [22].

Dans les 2 sexes, les œstrogènes agissent sur les différents organes impliqués dans le métabolisme énergétique influençant ainsi la balance énergétique et les régulations métaboliques [2,6,7]. Les études expérimentales, menées dans divers modèles animaux, ont permis de mieux appréhender les mécanismes moléculaires sous-tendant le rôle métabolique des œstrogènes tant chez la femelle que chez le mâle [6,7]. Les données issues des modèles animaux sont résumées sur la figure 1
                     .

En résumé, les études animales et humaines démontrent un rôle majeur des œstrogènes sur la régulation du métabolisme glucido-énergétique. Dans les 2 sexes, la carence en œstrogènes participe à la survenue de désordres métaboliques dont le DT2. Chez les femmes, les œstrogènes endogènes participent à leur protection vis-à-vis du risque de DT2 pendant leur vie reproductive, participant à l’établissement de différences liées au sexe dans cette pathologie.

# Le diabète de type 2, une maladie chronique plus prévalente chez les hommes que chez les femmes

En constante augmentation ces dernières décennies, le diabète de type 2 (DT2), représentant environ 90 % des cas de diabète dans le monde, présente des disparités selon le sexe [23]. En effet, dans la majorité des pays en dehors du Moyen-Orient ou de l’Afrique du Nord, la prévalence du DT2 est plus importante chez les hommes comparativement aux femmes. Dans une étude regroupant les résultats de 751 études de population, soit un échantillon de 4,4 millions d’adultes dans 146 pays, la prévalence entre 1980 et 2014, après ajustement sur l’âge, avait plus augmenté chez les hommes (de 4 % à 9 %) que chez les femmes (de 5 % à 8 %) [24]. Des résultats similaires étaient retrouvés dans la cohorte NHANES aux États-Unis avec une prévalence de 13 % chez les hommes contre 11 % chez les femmes entre 2013 et 2016 dans une population adulte âgée de 20 à 79 ans [25]. Dans son dernier rapport de 2025, l’International Diabetes Federation (IDF) décrit une prévalence similaire du diabète entre les hommes et les femmes âgés entre 20 et 79 ans (11,3 % et 10,9 %, respectivement). Néanmoins, l’IDF estimait que le nombre de personnes vivant avec un diabète en 2024 était supérieur de 9,8 millions chez les hommes par rapport aux femmes [23]. Les projections réalisées pour 2030 et 2045 confirment cette tendance même si l’on note un amoindrissement de cette différence (0,6 % en 2019 contre 0,3 % estimé en 2045) [26]. Par ailleurs, le pic de prévalence survient plus précocement chez les hommes (65–69 ans) par rapport aux femmes (70–79 ans) [27]. De même, en France, la prévalence du diabète traité pharmacologiquement est plus importante chez les hommes (13,2 %) que chez les femmes (7,0 %). Un pic de prévalence est observé entre 70 et 85 ans chez les hommes (1 homme sur 5) et entre 75 et 85 ans chez les femmes (1 femme sur 7) [28]. De manière similaire, dans l’étude française ESTEBAN, menée entre 2014 et 2016 chez 2770 adultes âgés de 18 à 74 ans, la prévalence du diabète était supérieure chez les hommes par rapport aux femmes (respectivement, 10,6 % vs 4,6 %). La prévalence du pré-diabète, quels que soient les critères utilisés (OMS ou ADA), était également plus importante chez les hommes (13,2 à 36,3 %) comparativement aux femmes (7,0 à 21,8 %), tout comme celle des diabètes non diagnostiqués (2,7 % chez les hommes vs 0,9 % chez les femmes) [29].

Il convient de noter que les études de dépistage systématique en population générale confirment cette prédominance masculine lorsque le diagnostic du diabète est basé sur la glycémie à jeun (GAJ) et/ou la mesure d’HbA1c. En revanche, si le critère diagnostique utilisé est la glycémie à 2h post-HGPO, ceci n’est plus le cas. Ainsi, dans l’étude DECODE, incluant 7680 hommes et 9251 femmes, les cas de diabète et d’hyperglycémie modérée à jeun non diagnostiqués, tous deux définis par la GAJ, étaient plus importants chez les hommes âgés de 30 à 69 ans. À l’inverse, la prévalence de l’intolérance au glucose, définie sur la glycémie 2h post-HGPO, était plus élevée chez les femmes dans tous les groupes d’âge [30]. De même, parmi les 13 016 Danois âgés de 30 à 60 ans ayant participé à l’étude Inter99, le diagnostic de trouble de la régulation glycémique était retrouvé chez 49,6 % (Intervalle de confiance 95 % [IC95 %] : 43,4–55,6 %) des hommes contre 34,6 % (IC95 % : 28,6–41,0 %) des femmes. Les risques de diabète et d’hyperglycémie modérée à jeun mais pas d’intolérance au glucose étaient plus élevés chez les hommes par rapport aux femmes (respectivement, odds ratio [OR]=1,7 [IC95 % : 1,3–2,1], 3,0 [IC95 % : 2,4–3,7] et 1,0 [IC95 % : 0,9–1,2]) [31]. On notera toutefois qu’en population générale, en l’absence de dysglycémie, les femmes présentent des niveaux de GAJ et d’HbA1c plus bas alors que la glycémie 2h post-HGPO est plus élevée par rapport aux hommes [32,33]. Ces différences pourraient résulter, d’une part, de l’utilisation de la même quantité de glucose dans les 2 sexes lors du test de charge standardisé, sans tenir compte de certains paramètres tels que la taille ou la masse musculaire [34], et, d’autre part, d’une absorption intestinale plus prolongée du glucose chez les femmes contribuant à des niveaux glycémiques plus élevées en fin d’HGPO [35].

Enfin, outre la prévalence, de plus en plus de donnés soulignent une différence liée au sexe et/ou au genre en termes de prise en charge, suggérant une prise en charge moins optimale du DT2 et des facteurs de risque cardiovasculaire associés chez les femmes [1]. De surcroît, le surrisque induit par le diabète vis-à-vis de la survenue des pathologies vasculaires (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, AVC), de certains cancers ou encore de l’évolution vers une démence est plus important chez les femmes par rapport aux hommes [1,36].

# Traitement hormonal de la ménopause (THM) et risque de DT2 : matière à réflexion ?

Au regard des effets métaboliques des œstrogènes évoqués ci-dessus, il apparaît légitime de poser la question du bénéfice métabolique que pourrait conférer un traitement hormonal en situation de carence œstrogénique. En France, la seule indication de l’utilisation d’un traitement hormonal de la ménopause (THM) reste la prise en charge du syndrome climatérique. Par ailleurs, en 2002, les résultats de l’étude WHI (Women's Health Initiative) ont mis un coup de frein à l’utilisation de tels traitements [37,38]. Or, les données publiées depuis démontrent l’impact sur la balance bénéfices/risques du THM du type de molécules utilisées, de la voie d’administration et du délai de mise en place par rapport à la ménopause [39]. Ainsi, ces dernières années, certains auteurs plaident en la nécessité de reconsidérer le rôle du THM dans la prise en charge de la santé cardio-métabolique des femmes [6,40,41].

Les essais randomisés HERS (The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) et WHI mettaient en évidence une réduction du risque de développer un DT2 respectivement de 35 et 21 % chez les patientes traitées par œstrogènes conjugués équins (CEE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA). Dans l’étude WHI, cette protection était plus faible parmi les patientes hystérectomisées recevant uniquement des CEE (12 %). Des résultats similaires étaient retrouvés dans la cohorte observationnelle française E3N avec une réduction de l’incidence du DT2 chez les femmes poursuivant ou ayant poursuivi un THM de 25 %. Ainsi, selon les études, la réduction du risque de diabète par le THM varie de 12 à 69 %. En 2006, la méta-analyse publiée par Salpeter et al., regroupant 107 études comparant l’utilisation d’un THM à un placebo ou à l’absence de traitement, retrouvait une incidence du DT2 réduite de 30 %. Il convient néanmoins de souligner l’hétérogénéité entre ces études en termes de nombre de participants ou de durée de suivi et le fait que l’objectif principal était généralement l’évaluation du risque cardiovasculaire et non la réduction de l’incidence du diabète.

Sur le plan métabolique, le THM exerce un effet favorable sur l’homéostasie glucidique par différents mécanismes tels que la diminution de la glycémie à jeun, l’augmentation de la clairance de l’insuline et de la sensibilité à l’insuline au niveau hépatique, l’augmentation de l’insulinosécrétion, la diminution de l’adiposité viscérale et l’augmentation de la capture et de l’utilisation du glucose par les muscles squelettiques. La voie d’administration pourrait avoir un impact sur les résultats métaboliques. Les voies orale et transdermique semblent pouvoir influencer la sensibilité à l’insuline et la glycémie, avec cependant une plus grande efficacité de la voie orale du fait d’un meilleur contrôle de la néoglucogenèse hépatique [39]. Si les doses de CEE de 0,3 et 0,625mg/jour ont un impact positif sur le métabolisme glucidique, de plus fortes doses apparaissent délétères [42]. Néanmoins, peu d’études ont comparé l’impact de différentes voies d’administration des œstrogènes. Concernant les progestatifs, le MPA et le lévonorgestrel exercent un effet plutôt délétère sur le métabolisme glucidique alors que la norethistérone (transdermique ou 0,5mg par voie orale) ou la dydrogestérone paraissent neutres [39].

Au-delà de la prévention du DT2, le THM pourrait avoir un bénéfice métabolique chez les patientes vivant avec un diabète. La Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) et The Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, études observationnelles incluant respectivement 830 et 15435 femmes ménopausées avec DT2, retrouvaient un meilleur contrôle glycémique chez les femmes vivant avec un DT2 et recevant un THM [43,44]. Dans la méta-analyse de Salpeter et al., une diminution de 11,5 % de la glycémie à jeun et de 36 % de l’index HOMA-IR était retrouvée parmi les patientes avec DT2 traitées par THM [45]. Quelques essais randomisés rapportaient également une amélioration de l’équilibre glycémique par le THM (diminution de la glycémie à jeun, de l’HbA1c et de la production hépatique de glucose), sous réserve de faibles effectifs et d’une durée de traitement limitée [39]. Dans le DT1, une revue systématique de la littérature ne retrouvait aucun argument en faveur d’un effet délétère du THM sur l’équilibre glycémique, mais sans conclusion définitive compte tenu du peu de données disponibles [46].

# Conclusion

Ainsi, les œstrogènes participent au métabolisme énergétique et au maintien de l’homéostasie glucidique. Dans les 2 sexes, la carence en œstrogènes est à l’origine de la survenue de désordres métaboliques dont le DT2. Chez les femmes, pendant leur vie reproductive, les œstrogènes endogènes participent à leur protection vis-à-vis du risque de DT2, expliquant pour partie les différences liées au sexe en termes de prévalence du DT2. De plus, le THM participe à la réduction du risque de DT2 et semble améliorer le profil cardio-métabolique chez des patientes vivant avec un diabète, amenant à reconsidérer, de manière individualisée, la place du THM dans la prévention ou la prise en charge du DT2.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          Les œstrogènes participent au métabolisme énergétique et au maintien de l’homéostasie glucidique.
                                       
                                       
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                                          Dans les 2 sexes, la carence en œstrogènes contribue à la survenue de désordres métaboliques dont le DT2.
                                       
                                       
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                                          La prévalence du DT2 est plus importante chez les hommes que chez les femmes.
                                       
                                       
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                                          Les différences liées au sexe dans la prévalence du DT2 sont en partie liées aux œstrogènes.
                                       
                                       
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                                          Le THM diminue le risque de DT2 d’environ 30 %.