Le mélanome localement avancé ou métastatique est un cancer de mauvais pronostic caractérisé notamment par sa capacité à répondre à une stimulation immunitaire. La vaccination anti-tumorale est étudiée depuis de nombreuses années, bien que les résultats initiaux aient parfois été décevants. L’émergence des immunothérapies inhibitrices du point de contrôle immunitaire a bouleversé son pronostic. Le mélanome est apparu comme un modèle de choix pour relancer la recherche sur la vaccination anti-tumorale. Cet article de synthèse a pour objectif de fournir une vue d’ensemble sur les développements récents et les perspectives des vaccins antigéniques dans le traitement du mélanome. Nous explorerons leur mécanisme d’action, les résultats des études cliniques récentes, les limites et les défis de cette nouvelle approche thérapeutique.

Locally advanced or metastatic melanoma is a cancer with a poor prognosis, characterised by its ability to respond to the induction of an immune response. Anti-tumour vaccination has been studied for many years, although initial results have sometimes been disappointing. The emergence of immune checkpoint inhibiting immunotherapies has dramatically changed the prognosis. Melanoma has emerged as a prime model for renewed research into anti-tumour vaccination. The aim of this review article is to provide an overview of recent developments and prospects for antigen vaccines in the treatment of melanoma. We will explore their mechanism of action, the results of recent clinical trials, and the limitations and challenges of this new therapeutic approach.

# Introduction

Le mélanome est l’un des cancers dont l’incidence a le plus augmenté dans les 40 dernières années. En 2023, 17 922 cas ont été diagnostiqués en France [1]. Cette augmentation est en partie attribuée à l’exposition aux rayons ultraviolets (UV), un facteur mutagène qui génère des néo-antigènes, faisant du mélanome une cible privilégiée du système immunitaire.

Cependant, les traitements actuels ont des limites (résistance primaire et secondaire, délais de réponse, entre autres). L’ajout de vaccins antigéniques, en ciblant des antigènes spécifiques, pourrait renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale.

Les progrès en séquençage et en bio-informatique ont permis d’identifier des néo-antigènes tumoraux, ouvrant la voie à des vaccins personnalisés pour améliorer l’efficacité des traitements.

Cette revue propose d’explorer le potentiel des vaccins anti-tumoraux dans le traitement du mélanome.

# Mécanisme d’action des vaccins anti-tumoraux

## Fondements immunologiques

La plupart des cellules tumorales expriment des antigènes de spécificité et d’immunogénicité variables (TAA pour Tumor Associated Antigen).

L’immunité innée implique les polynucléaires neutrophiles, les macrophages, les cellules natural killer (NK) et les cellules dendritiques. Celles-ci internalisent les antigènes tumoraux pour les présenter aux lymphocytes T par l’intermédiaire du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) classe I et II et ainsi déclencher l’immunité adaptative. Il existe des signaux de co-stimulation (CD28, CD80…) et des signaux d’inhibition (CTLA-4, PD-1, PD-L1…) pour moduler cette réponse immune. L’interaction entre le récepteur des lymphocytes T (TCR) et la présentation de l’antigène par le CMH est une étape majeure de l’activation de la réponse adaptative. Celle-ci peut être cellulaire via les lymphocytes T (CD8+ cytotoxiques et CD4+ helpers) ou humorale via les lymphocytes B qui produisent des anticorps (figure 1
                        ).

Dans le mélanome, les mécanismes d’immunosuppression tels que PD-1/PD-L1 jouent un rôle central en inhibant l’activation des lymphocytes T, contribuant à la progression métastatique. L’efficacité des inhibiteurs de PD-1, tels que le pembrolizumab, en monothérapie, illustre l’importance de ce mécanisme, tout comme le fait que ces traitements sont efficaces indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 par les cellules tumorales. En ciblant ces points de contrôle immunitaire, l’immunothérapie a révolutionné la prise en charge du mélanome avancé [2].

De nombreuses stratégies vaccinales ont été testées dans le mélanome à une époque où l’on ne disposait pas d’anti-PD1/PD-L1, ce qui pourrait en partie expliquer l’échec de ces approches. Avec le succès des immunothérapies, il devient pertinent de mener de nouvelles études sur la vaccination antitumorale, car ces nouvelles conditions pourraient en améliorer l’efficacité.

## Cibles des vaccins anti tumoraux

La sélection des antigènes cibles est un processus important dans l’élaboration d’un vaccin.

L’antigène idéal doit être hautement immunogène et exprimé par la majorité des cellules tumorales (et le moins possible par les cellules saines) [3].

L’immunogénicité du mélanome est due à l’expression d’antigènes associés aux tumeurs, qu’on peut diviser en deux grandes familles [4] :
                           
                              •
                              les antigènes partagés par la tumeur et les tissus sains : ils incluent les antigènes du soi parfois surexprimés dans la tumeur. Nous pouvons citer le gp100 ou les germline antigènes (comme MAGE) dans le mélanome ;
                           
                           
                              •
                              les antigènes spécifiques à la tumeur, parmi lesquels on retrouve les néo-antigènes, ou « néo-épitopes ». Ces néo-antigènes sont exprimés uniquement par les cellules tumorales. Ils proviennent de nouvelles mutations somatiques et présentent une forte immunogénicité. Nous pouvons citer les néo-antigènes ciblés par le vaccin V940 ou le vaccin NeoVax dans le mélanome.

## Types de vaccins anti-tumoraux

Il existe différents types de vaccins contre le cancer [5] :
                           
                              •
                              les vaccins à base de cellules : les premiers essais de vaccins anti-tumoraux étaient à base de cellules dendritiques. L’idée est d’injecter au patient des cellules présentatrices d’antigènes tumoraux chargées d’antigènes d’intérêt afin de les faire interagir avec le système immunitaire du patient. Par la suite, la technologie a été partiellement délaissée du fait du coût de son développement, son processus fastidieux et le développement d’alternatives plus prometteuses ;
                           
                           
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                              les vaccins à vecteurs viraux : l’objectif est d’utiliser la faculté des virus à infecter les cellules hôtes pour exprimer leur génome. Après avoir inséré les gènes codant pour les antigènes tumoraux dans le génome viral via des thérapies géniques, les virus sont injectés dans l’organisme de l’hôte. Ils infectent les cellules présentatrices d’antigènes qui produisent alors les antigènes d’intérêt et les présentent aux lymphocytes T via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ;
                           
                           
                              •
                              les vaccins peptidiques : ils sont composés d’antigènes tumoraux. Après injection, les antigènes sont captés par les cellules présentatrices d’antigènes, principalement les cellules dendritiques, puis chargés sur les molécules du CMH de classe I et II ;
                           
                           
                              •
                              les vaccins à base d’acides nucléiques : les vaccins à ADN ou à ARN sont généralement composés du gène codant pour des antigènes pathogènes. Les premiers vaccins à base d’acides nucléiques se sont concentrés sur l’ADN. Cependant, les vaccins à ADN doivent pénétrer dans le noyau cellulaire pour traduire et exprimer les antigènes ; contrairement à l’ARNm qui peut être traduit directement dans le cytoplasme. De ce fait, ce sont les vaccins à ARNm qui sont les plus développés de nos jours [6]. Pour contrer la dégradation rapide de l’ARNm nu, des supports ont été développés pour les protéger, comme des liposomes. Les vaccins à ARNm possèdent plusieurs avantages. Ils permettent de coder plusieurs antigènes de manière simultanée, induisant une immunité polyclonale humorale et cellulaire plus large. Ils peuvent être produits rapidement, de manière flexible, permettant une vaccination personnalisée contre les néo-antigènes. Ils présentent une grande sécurité et présentent un risque négligeable d’être intégrés dans le génome de l’hôte [6].

Ces deux derniers types de vaccins sont ceux développés actuellement. Nous décrivons le mécanisme d’action dans la figure 1
                        .

## Méthodes de production d’un vaccin

La création de vaccins néo-antigéniques nécessite plusieurs étapes, de l’identification des mutations immunogènes à leur production industrielle. Le processus débute par la récupération d’échantillons tumoraux, soit à partir de la tumeur initialement réséquée, soit par une nouvelle biopsie. Ces échantillons permettent de procéder au séquençage de l’ADN ou de l’ARN tumoral. Les informations génétiques sont ensuite analysées à l’aide d’algorithmes bio-informatiques dans le but de prédire les néo-antigènes les plus immunogènes. Ces néo-antigènes sont parfois testés sur des modèles in vitro dans le cadre d’une validation pré-clinique, pour vérifier leur capacité à stimuler les lymphocytes T . Une fois les néo-antigènes sélectionnés, la synthèse de l’ARNm ou des peptides destinés au vaccin est réalisée en laboratoire. En raison de leur fragilité, la formulation des vaccins à ARNm nécessite des techniques de stabilisation, telles que l’encapsulation dans des nanoparticules lipidiques ou des modifications de la séquence génétique [7]. Les vaccins peptidiques nécessitent généralement l’ajout d’adjuvants pour compenser leur faible immunogénicité.

# Historique du développement des vaccins anti-tumoraux dans le mélanome

Depuis la fin du XIXe siècle, plusieurs études ont essayé d’obtenir une réponse immunitaire antitumorale, la plupart sans succès (figure 2
                     ). William Coley a été un pionnier dans le domaine en utilisant des toxines bactériennes pour stimuler le système immunitaire et induire une réponse antitumorale [8].

En 1991, un antigène tumoral est décrit pour la première fois : l’antigène MZ2-E, connu sous le nom de MAGE-1 (Melanoma AntiGEn) [9]. Peu de temps après, d’autres protéines aux propriétés similaires sont identifiées. Les antigènes MAGE [10] sont intéressants car ils ne sont pas exprimés dans les tissus normaux, à l’exception des testicules et du placenta, des tissus à immunité privilégiée. En revanche, la majorité des mélanomes expriment au moins un gène MAGE. Cela permet d’envisager des thérapies par immunisation dirigée contre ces antigènes. Bien que les essais de phase I et II soient prometteurs [11], l’essai « DERMA » de phase III est négatif, entraînant l’arrêt de son développement [12].

L’ARNm est découvert en 1961. En 1990, l’équipe de J.A. Wolff parvient à induire une expression de protéines par injection directe d’acide nucléique dans un muscle murin. Cela permet d’établir la preuve de concept du vaccin à ARNm [13].

La recherche sur la vaccination dans le mélanome est supplantée un temps par la révolution du pronostic permise par l’arrivée des inhibiteurs de checkpoint immunitaire. Ces inhibiteurs renforcent la réponse immunitaire antitumorale, rendant celle-ci plus robuste et durable [14].

La lignée cellulaire du mélanome murin B16-F10 est utilisée dans la recherche sur le cancer de la peau. Un séquençage de l’exome a permis d’identifier les mutations oncogènes [15].

Dans les années 2010, Kreiter et ses collègues développent un vaccin ARNm composé de plusieurs néo-épitopes séquencés à partir de ces cellules [16]. Cela marque le début de la vaccination personnalisée.

La recherche sur les vaccins s’accélère avec la pandémie de COVID-19. C’est la première fois qu’un vaccin est conçu en moins d’un an, bénéficiant d’une entraide internationale sans précédent. Cet élan favorise le développement des vaccins antigéniques dans le mélanome [17].

# Synthèse des essais récents

Nous proposons une vision de synthèse des essais à base de vaccins en cours dans le mélanome.

Ils se partagent en deux grandes catégories : les vaccins personnalisés et les vaccins non personnalisés. Dans les vaccins personnalisés, la cible antigénique est propre au patient. Dans les vaccins non personnalisés, la cible est un antigène reconnu pour ses propriétés immuno-stimulantes. La plupart des essais associent les vaccins anti-tumoraux aux immunothérapies inhibitrices de point de contrôle immunitaire comme le pembrolizumab ou le nivolumab. Cela permet d’augmenter la reconnaissance de la tumeur et d’intensifier la réaction immunitaire contre cette dernière, en potentialisant l’action des inhibiteurs de point de contrôle.

## Vaccins personnalisés dans le mélanome : données cliniques et résultats

Le vaccin V940 est un vaccin néo-antigénique à ARNm, commercialisé par Moderna, qui code jusqu’à 34 néo-antigènes spécifiques au patient.

Il est actuellement étudié dans une étude de phase 3 chez des patients atteints de mélanome. Les résultats de sa phase 2b ont été prometteurs. Dans cet essai, les patients étaient assignés à recevoir soit la combinaison ARNm-4157 et pembrolizumab (n
                        =107), soit la monothérapie par pembrolizumab (n
                        =50). L’étude ouverte et randomisée avait pour critère principal la survie sans récidive (SSR) chez des patients atteints d’un mélanome de stade IIIB/C/D et IV à haut risque réséqués. L’étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la survie sans récidive dans le traitement combiné par rapport au pembrolizumab en monothérapie, avec une réduction du risque de récidive ou de décès de 44 % (HR=0,561 ; IC à 95 % : (0,309, 1,017) ; valeur p unilatérale de 0,0266). Les taux de survie sans récidive à dix-huit mois étaient de 78,6 % contre 62,2 % dans les bras association et monothérapie respectivement. On a également observé une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la survie sans métastases à distances dans le groupe association par rapport au groupe pembrolizumab en monothérapie. Une récidive à distance ou un décès a été rapporté chez 8,4 % des patients dans le bras vacciné contre 24 % des patients dans le groupe pembrolizumab seul [18,19]. Ces résultats doivent être confirmés par une phase 3.

En parallèle du V940, d’autres vaccins néo-antigéniques personnalisés font l’objet d’études prometteuses.

BNT122, un vaccin à ARNm incluant jusqu’à vingt néoantigènes, est évalué en combinaison avec le pembrolizumab pour améliorer la survie sans progression. NeoVax, un vaccin peptidique, utilise également jusqu’à vingt néoantigènes et est testé avec des immunothérapies comme le nivolumab ou l’ipilimumab. NeoPepVac, ciblant jusqu’à quinze peptides, a démontré une bonne tolérance en association avec des anti-PD1 ou anti-PDL1.

## Vaccins non personnalisés dans le mélanome : données cliniques et résultats

Les vaccins non personnalisés contre le mélanome exploitent des antigènes tumoraux partagés ou des mécanismes immunologiques universels pour stimuler une réponse antitumorale.

Parmi les vaccins peptidiques, UV1 est un vaccin peptidique ciblant une sous-unité de la télomérase, une enzyme exprimée par de nombreuses cellules tumorales. Dans une étude de phase 2 terminée, il a été évalué en combinaison avec le nivolumab et l’ipilimumab, sans résultat significatif sur la survie sans progression, mais avec un bon profil de sécurité. Des études actives de phases 1/2 explorent actuellement son association avec l’ipilimumab ou le pembrolizumab.

Le vaccin peptidique IO102-IO103, qui cible les antigènes immunomodulateurs IDO et PD-L1, est en cours d’évaluation dans plusieurs études de phase 2. Il est testé en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle comme le nivolumab, le rélatlimab ou le pembrolizumab.

Les vaccins à ARNm, tels que TriMixDC-MEL et mRNA-2752, se concentrent sur des molécules activant les cellules dendritiques (comme CD40L, IL-23 ou IL-36γ) combinées à des antigènes du mélanome. Ils ont démontré une bonne tolérance et des effets immunomodulateurs encourageants.

Ces vaccins offrent une approche complémentaire en ciblant des antigènes partagés pour le traitement du mélanome (tableau I
                        ).

# Limites et défis

## Limites des vaccins à ARNm

Les vaccins à ARNm présentent des limitations techniques et immunologiques.

### Identifier les néo-antigènes

Le cancer résulte de modifications génétiques. Dans le cadre de la vaccination personnalisée, l’enjeu est d’identifier les néo-antigènes d’intérêt, car ces mutations ne sont pas toutes intéressantes sur le plan thérapeutique.

La plupart des essais sur la vaccination personnalisée commencent par un séquençage de nouvelle génération de l’exome tumoral, comparé à celui des tissus normaux du patient. Cela permet d’identifier les mutations somatiques spécifiques. Des algorithmes bio-informatiques sont ensuite utilisés pour prédire quels néo-antigènes pourraient être les plus immunogènes.

Le séquençage de nouvelle génération (NGS) de l’ADN tumoral ne permet pas d’identifier les modifications de la séquence peptidique finale. En effet, l’ADN n’a pas encore subi l’épissage alternatif, ni les modifications post-transcriptionnelles. Le séquençage de l’ARN permet de résoudre ces problèmes en analysant l’ensemble du transcriptome[33].

Malgré les progrès récents des algorithmes de sélection, les outils actuellement disponibles ne permettent pas de prédire de manière fiable quels peptides seront immunogènes. Les vaccins à néo-antigènes en comportent donc généralement plusieurs, pour maximiser leurs chances d’induire une immunité anti-tumorale.

Le récent rapport TESLA (Tumor Neo-antigen Selection Alliance) décrit les facteurs clés qui déterminent l’immunogénicité des néo-épitopes. Selon ce rapport, les épitopes immunogènes sont notamment caractérisés par une faible hydrophobicité, une forte affinité pour la liaison aux protéines du CMH, une expression élevée [34].

Actuellement, les néo-antigènes identifiés sont majoritairement uniques à chaque patient. Il est possible que dans le futur certaines mutations récurrentes permettent la standardisation des vaccins.

### Conservation de l’ARNm

La plupart des produits sont actuellement conservés congelés, mais de nombreuses études travaillent pour créer des formulations stables à des températures plus élevées, afin de permettre une meilleure distribution des vaccins [35].

### Immunogénicité de l’ARNm

La dégradation rapide de l’ARNm par les RNAses a été atténuée grâce à des modifications chimiques ciblées [35]. L’immunogénicité de ce corps étranger peut favoriser l’immunité antitumorale, en facilitant l’afflux de cellules présentatrices d’antigènes. Mais elle peut aussi empêcher la présentation des épitopes aux lymphocytes T en les détruisant.

### Hétérogénéité de la réponse immunitaire

Tous les patients ne répondent pas de la même manière à l’immunothérapie. Des mutations entraînant une perte d’expression des antigènes tumoraux ou du HLA peuvent par exemple limiter la reconnaissance tumorale par le système immunitaire [5]. L’immunogénicité variable des cellules tumorales peut aussi entraîner une sélection des cellules moins immunogènes, échappant ainsi à l’immunothérapie [36].

## Limites des vaccins peptidiques

### Faible immunogénicité et échappement immunitaire

Les vaccins peptidiques nécessitent l’ajout d’adjuvants pour renforcer la réponse immunitaire. De plus, en ciblant un seul antigène, les cellules tumorales peuvent échapper à la reconnaissance immunitaire en perdant ou modifiant cet antigène. L’utilisation de vaccins multi-peptidiques peut contourner cette limitation.

### Restriction liée aux allotypes HLA

Les peptides présentés par les molécules HLA de classe I peuvent exclure les patients dont les allotypes HLA ne sont pas compatibles.

### Risque d’effets secondaires

Les vaccins peptidiques, comme les vaccins à ARNm, peuvent provoquer des réactions locales ou, rarement, des réactions allergiques ou auto-immunes, nécessitant une surveillance médicale après injection [37].

# Conclusion

La vaccination par néo-épitopes marque une avancée majeure dans le traitement du mélanome et pourrait devenir incontournable dans les années à venir. Certains vaccins peuvent être conçus en quelques semaines, permettant une personnalisation du traitement. Cette technologie est en cours d’évaluation pour d’autres cancers, comme dans le cadre du carcinome épidermoïde cutané localement avancé (V940-007/INTerpath-007), le cancer pulmonaire (V940-002/INTerpath-002) ou le cancer du pancréas [38]. Elle pourrait redéfinir les stratégies thérapeutiques en oncologie en offrant des traitements adaptés aux caractéristiques individuelles des patients.

# Funding

None.