Les traitements pharmacologiques utilisés dans le trouble déficit de l’attention – hyperactivité (TDAH) sont parmi les plus efficaces des molécules utilisées dans le champ psychiatrique. Il s’agit de (1) psychostimulants dits amphétaminiques (essentiellement dexamfétamine et sa prodrogue, la lisdexamfétamine), (2) psychostimulants « non amphétaminiques », dont le chef de file est le méthylphénidate, et (3) traitements non psychostimulants, dont le plus connu est l’atomoxétine. En France, seul le méthylphénidate est actuellement disponible. Par ailleurs, pendant longtemps, son autorisation a été limitée aux enfants, avec des conditions de prescriptions très strictes. Ces contraintes ont progressivement été levées pour suivre les règles plus habituellement retrouvées en Europe. Mais les autres traitements restent non commercialisés en France, ce qui crée des disparités problématiques , par comparaison avec la plupart de nos voisins. À l’initiative de la Délégation Ministérielle pour la psychiatrie et la santé mentale, la Délégation Interministérielle pour les Troubles du Neurodéveloppement, l’association de patients et famille TDAH-France, et la Société Française du TDAH (SF-TDAH), plusieurs groupes de travail ont été mis en place en début 2023, dont l’un consacré à développer l’accès aux traitements pharmacologiques encore inaccessibles en France. Des contacts ont été pris avec l’Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé, la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de santé, la Caisse Primaire d’Assurance Maladie, et avec les laboratoires pharmaceutiques concernés. Dans les suites de ces échanges, il semble qu’un laboratoire s’engage vers une demande d’accès au marché français pour la dexamfétamine, et des réflexions sont en cours pour la lisdexamfétamine. Les institutions et autorités officielles traiteront toutefois les éventuels dossiers déposés avec le niveau d’exigence scientifique et réglementaire qu’elles s’imposent, et rien ne peut garantir à ce stade que d’éventuelles demandes de mise sur le marché seront acceptées, ou que les autorités de santé et les laboratoires trouvent un compris sur un prix permettant la commercialisation de ces produits.

Pharmacological treatments for ADHD are among the most effective drugs used in psychiatry. The majority of these treatments are psychostimulants, which act by blocking the reuptake of dopamine and noradrenaline. These drugs are as follows: (i) amphetamine-derivative psychostimulants, such as methamphetamine, dexamfetamine (which is an amphetamine enantiomer), and its prodrug, lisdexamfetamine; (ii) non-amphetamine-derivative psychostimulants, that is, essentially methylphenidate, which is the oldest drug used in ADHD, and generally recommended as first-line medication, and (iii) non-psychostimulant treatments, the best known of which is atomoxetine. For a long time, France stood out from most other countries in Western Europe and North America. Immediate-release methylphenidate was approved for children in France as early as 1995, while extended-release forms have been gradually developed since the 2000s. The initial prescription had to be made by a hospital physician, either a pediatrician, a psychiatrist or a neurologist, which should officially reconduct the treatment annually. Adults were excluded from the marketing authorization (MA), with the only exception being Concerta®, a form of delayed-release methylphenidate, for which continuing treatment after the age of 18, in the case of initiation in childhood, remained within the scope of the MA and was thus reimbursed. In other situations, the use of methylphenidate in adults was off-label, and therefore not reimbursed, which was a quasi-exception in Western Europe. Pushed by the French Society for ADHD (SF-TDAH), but also by patient and family associations, including the official national association TDAH-France, who deemed that this situation was severely hampering the access to ADHD medications for both children and adults, these rules and authorizations were gradually modified from 2020 onwards. With regard to other pharmacological treatments of ADHD, France has been virtually excluded from them, since their marketing in other European and North American countries. Attempts to obtain marketing authorization for dexamfetamine and lisdexamfetamine arrived around the beginning of the 2010s, when France was in the midst of the Mediator affair, a health scandal in which the prescription of an amphetamine derivative had caused thousands of deaths by inducing cardiac valvulopathy. At that time, the French drug agency imposed such stringent requirements for the marketing authorization, especially in terms of cardiac monitoring, that the laboratory holding the lisdexamfetamine license withdrew its initiative to get access to the French market. Since then, dexamfetamine and lisdexamfetamine, as well as atomoxetine, have been available under an exception condition, which is the "Autorisation d’Accès Compassionnel" (AAC), formerly the "Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) nominative", that is, under very restrictive conditions. For example, lisdexamfetamine has to be initiated abroad, which has led some patients to seek treatment in neighboring countries, e.g. the UK or Switzerland, just to obtain a first prescription. For the reasons outlined above, the lack of availability of these alternative treatments raises practical and ethical questions, as methylphenidate is not effective in some patients, whereas patients in many other European countries have access to these different treatments. Between January and November 2023, as part of the ADHD working groups set up by the Ministerial Delegation for Mental Health, and the Interministerial Delegation for Neurodevelopmental Disorders, one of the working groups was tasked with taking stock of needs in terms of access to drug treatments in ADHD, identifying and meeting with the various public players, i.e., Agence de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), Haute Autorité de santé (HAS), Caisse Primaire d’Assurance Maladie (CPAM), as well as the private sector, in particular the laboratories involved. The ANSM and HAS have taken note of the need for access to a wider range of molecules, and of the support given by the relevant ministries to requests from patient associations (in particular the TDAH-France association), and the SF-TDAH. By 2023, most of the useful drugs not available in France had fallen into the public domain, or were in the process of doing so. For example, Takeda, which held the license for lisdexamfetamine, declared that it was not interested in re-applying for marketing authorization, for this reason (future loss of license), but also because of the constraints imposed by France during past negotiations to obtain marketing authorization in the early 2010s (the license was then held by another laboratory). Other laboratories have shown interest in seizing the opportunity to file an MA for a generic lisdexamfetamine in France. Although no dossier has yet been submitted to the ANSM, it is possible that this could happen soon. Similarly, the license for dexamfetamine in France is held by a laboratory which holds the license for a methylphenidate-based product, and which may seize the opportunity offered by a possible opening by the public authorities to the authorization of new molecules already labeled in other European Union countries. Finally, the working group questioned the ANSM about the problem of methylphenidate stock-outs, after recurrent phenomena of this type were repeatedly observed in the country. The ANSM has announced a number of possible solutions currently under study. In the meantime, at the request of SFTDAH and TDAH France, ANSM has published an equivalence guide for pharmacists, enabling them to switch from one methylphenidate specialty to another in the event of a stock shortage.

# Les traitements pharmacologiques du TDAH au niveau international

Les traitements pharmacologiques utilisés dans le TDAH sont parmi les plus efficaces des molécules utilisées dans le champ psychiatrique [9]. La majorité de ces traitements sont des psychostimulants, qui agissent en bloquant la recapture de la dopamine et de la noradrénaline [7]. Il existe des psychostimulants dits amphétaminiques, qui ont une structure chimique dérivée de celle de l’amphétamine, comme la méthamphétamine, la dexamfétamine (qui est un énantiomère de l’amphétamine), ainsi que de sa prodrogue, la lisdexamfétamine [7]. Par ailleurs, il existe aussi des psychostimulants « non amphétaminiques », dont le chef de file est le méthylphénidate, traitement le plus ancien, et généralement recommandé en première intention [7]. Enfin, il existe des traitements non psychostimulants, dont le plus connu est l’atomoxétine, qui agit essentiellement en bloquant le transporteur de la noradrénaline, et qui n’a donc pas d’effet dopaminergique [7].

Bien que le méthylphénidate reste le traitement de référence et de première intention, les psychostimulants amphétaminiques paraissent avoir un niveau d’efficacité globalement supérieur, chez l’enfant et chez l’adulte, et le profil de risque de ces traitements n’est pas inférieur [6]. L’atomoxétine, quant à elle, a une efficacité significativement inférieure [6], mais son profil pharmacologique lui confère l’avantage de n’avoir quasiment aucun risque d’abus ou de détournement [7]. La diversité des options pharmacologiques existantes pour le traitement du TDAH doit donc être considérée comme un atout, notamment car certains patients répondent insuffisamment au méthylphénidate, et ont besoin de traitements différents [7]. De nombreuses recommandations nationales soulignent cette nécessité, comme par exemple au Royaume-Uni [10], ou au Canada [4].

# En France, le difficile accès aux traitements pharmacologiques du TDAH

La France s’est longtemps démarquée de la plupart des autres pays d’Europe de l’Ouest ou d’Amérique du Nord. Le méthylphénidate à libération immédiate a été autorisé chez l’enfant dès 1995 dans l’Hexagone, tandis que les formes à libération prolongée se sont progressivement développées depuis les années 2000 [1]. La primo-prescription devait être réalisée par un pédiatre, un psychiatre, ou un neurologue hospitalier, le statut international de « stupéfiant » du méthylphénidate imposant des règles de prescription strictes, sur ordonnance sécurisée, et limitée à 28jours. Les adultes étaient exclus de cette autorisation de mise sur le marché (AMM). La seule exception était pour le Concerta®, forme de méthylphénidate retard, pour laquelle le maintien d’un traitement après 18 ans, en cas d’initiation dans l’enfance, restait dans le cadre de l’AMM et bénéficiait d’un remboursement. Pour les autres situations, l’usage du méthylphénidate chez l’adulte était non autorisé, et donc non remboursé, ce qui était une quasi-exception en Europe de l’Ouest [5].

Sous la pression des professionnels de santé concernés, mais aussi des associations de patients, qui constataient que cette situation entravait fortement l’accès aux traitements médicamenteux du TDAH, chez les enfants comme chez les adultes, ces règles et autorisations se sont progressivement modifiées à partir de 2020. La primo-prescription du traitement a ainsi été étendue aux spécialistes libéraux, c.-à-d., pédiatres, neurologues, et psychiatres [2], et devrait prochainement s’appliquer également aux médecins addictologues, c.-à-d. ceux bénéficiant d’un diplôme qualifiant reconnu (Diplôme d’études spécialisées complémentaire, capacité, ou formation spécialisée transversale). Par ailleurs, l’initiation des différentes spécialités de méthylphénidate a progressivement été autorisée chez l’adulte, en dehors de la forme à libération immédiate [8].

Concernant les autres traitements pharmacologiques du TDAH, la France en a été à peu près exclue depuis leur commercialisation dans les autres pays européens et nord-américains. Les tentatives d’obtention d’une AMM pour la dexamfétamine et surtout la lisdexamfétamine sont arrivées autour du début des années 2010, alors que la France était en pleine affaire du Médiator, scandale sanitaire où la prescription d’un dérivé amphétaminique avait provoqué des milliers de morts en induisant des valvulopathies cardiaques. L’Agence française du médicament avait alors imposé de telles contraintes, notamment en termes de surveillance cardiaque, que le laboratoire titulaire de la licence de la lisdexamfétamine s’était retiré. Depuis lors, la dexamfétamine et la lisdexamfétamine, mais aussi l’atomoxétine, sont disponibles en autorisation d’accès compassionnel (AAC), anciennement autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative, mais à des conditions très contraignantes.

Par exemple, la lisdexamfétamine doit avoir été initiée à l’étranger, ce qui a poussé certains patients à consulter dans les pays limitrophes, p.ex., Royaume-Uni ou Suisse, uniquement pour avoir une primo-prescription. Pour les raisons évoquées plus haut, l’absence de disponibilité de ces traitements alternatifs pose des questions pratiques et éthiques, car le méthylphénidate n’est pas efficace chez certains patients, alors que les patients de nombreux autres pays européens ont accès à ces différents traitements.

# L’initiative nationale pour développer l’accès aux traitements médicamenteux du TDAH en France

Entre janvier et novembre 2023, dans le cadre des groupes de travail sur le TDAH mis en place par la délégation ministérielle pour la santé mentale, et la délégation interministérielle pour les troubles du neurodéveloppement, l’un des groupes de travail a été chargé de faire un état des lieux des besoins en matière d’accès aux traitements médicamenteux dans le TDAH, d’identifier et de rencontrer les différents acteurs publics, c.-à-d., Agence de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Haute Autorité de santé (HAS), Caisse primaire d’Assurance maladie (CPAM), mais aussi privés, en particulier les laboratoires impliqués.

L’ANSM et la HAS ont pris note des besoins d’accès à des molécules plus diverses, et de l’accompagnement, par les ministères concernés, des demandes des associations de patients (en particulier l’association TDAH France), et de la Société française du TDAH (SF-TDAH), qui représente les professionnels de santé impliqués sur les questions de TDAH [11]. En 2023, la plupart des médicaments utiles et non accessibles en France étaient tombés dans le domaine public, ou en passe de l’être. Ainsi, le laboratoire Takeda, qui possédait la licence de la lisdexamfétamine, s’est déclaré ne pas être intéressé pour retenter une demande d’AMM, pour cette raison (la perte de licence à venir), mais aussi en raison des contraintes imposées par la France lors des négociations passées sur l’obtention d’une AMM au début des années 2010 (la licence était alors détenue par un autre laboratoire) .

D’autres laboratoires se sont montré intéressés pour se saisir de l’opportunité de déposer une AMM pour un générique de la lisdexamfétamine en France. Même si aucun dossier n’a été déposé à l’ANSM à cette heure, il est possible que cela arrive rapidement. De la même façon, pour la dexamfétamine, la licence d’exploitation en France est détenue par un laboratoire qui possédait jusqu’à récemment celle d’une spécialité à base de méthylphénidate. On ignore si ce laboratoire saisira l’opportunité d’une ouverture éventuelle des pouvoirs publics vis-à-vis de l’autorisation de nouvelles molécules déjà labellisées dans d’autres pays de l’union européenne.

Enfin, le groupe de travail a interpellé l’ANSM sur les problèmes de ruptures de stock de méthylphénidate, après que des phénomènes récurrents de ce type ont été constatés de manière répétée dans le pays [3]. L’ANSM a fait part de plusieurs pistes pour en cours d’étude, pour tenter de pallier ce problème. En attendant, à la demande de la SFTDAH et de TDAH France, l’ANSM a fait paraître un guide d’équivalence pour les pharmaciens, permettant de switcher d’une spécialité de méthylphénidate à une autre, en cas de rupture de stock.

# Conclusions

L’action menée par les associations de patients, puis secondairement relayée par la SFTDAH, pour alerter sur le manque d’accès aux traitements médicamenteux du TDAH en France, a été portée par le groupe de travail mis en place par la délégation ministérielle de la psychiatrie et de la santé mentale et la délégation interministérielle des troubles du neurodéveloppement, auprès des institutions publiques concernées, et des laboratoires impliqués. Des actions sont en cours pour que de nouveaux dépôts d’AMM soient envisagés dès 2024 ou 2025, en particulier pour certaines des spécialités dont disposent d’autres pays européens, ainsi que des pays anglo-saxons non européens, comme les États-Unis, le Canada, ou l’Australie.

La balle est avant tout dans le camp des industriels, qui savent que les agences et autorités nationales compétences ont été alertées, avec l’appui des ministères concernés, sur les problèmes d’iniquité à l’accès aux traitements pharmacologiques du TDAH en France, en regard des possibilités offertes dans d’autres pays. Ces institutions et autorités officielles traiteront toutefois les éventuels dossiers déposés avec le niveau d’exigence scientifique et réglementaire qu’elles s’imposent, et rien ne peut garantir à ce stade que d’éventuelles demandes de mise sur le marché seront autorisées, ou que les conditions d’accès demandées par les laboratoires seront acceptées par les autorités sanitaires indépendantes.

# Déclaration de liens d’intérêts

Benjamin Rolland déclare des liens d’intérêt en rapport avec la présente publication, avec HAC Pharma, Biocodex, InfectoPharm, et Medice.

L’auteur remercie le Pr Frank Bellivier qui a été à l’initiative de ces discussions avec les autorités compétentes et les laboratoires et y a joué un rôle central, ainsi que le Pr Franck Baylé qui y a également participé.