# Fréquence, caractéristiques et facteurs prédictifs des cancers diagnostiqués dans les deux ans suivant un infarctus cérébral: une étude rétrospective réalisée au CHU de Besançon (STROKANCER)

Astrid Fayolle

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Astrid Fayolle. Fréquence, caractéristiques et facteurs prédictifs des cancers diagnostiqués dans les deux ans suivant un infarctus cérébral: une étude rétrospective réalisée au CHU de Besançon (STROKANCER). Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04264997

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ANNEE 2023 - N° 23 - 153

FREQUENCE, CARACTERISTIQUES ET FACTEURS PREDICTIFS DES CANCERS
DIAGNOSTIQUES DANS LES DEUX ANS SUIVANT UN INFARCTUS CEREBRAL :
UNE ETUDE RETROSPECTIVE REALISEE AU CHU DE BESANÇON (STROKANCER)

## THÈSE

présentée et soutenue publiquement
le **20 octobre 2023** à 17 h 30
pour obtenir le Diplôme d'Etat de

DOCTEUR EN MEDECINE

PAR

Astrid LERICHE, née FAYOLLE

Née le 09/12/1995 à Chenôve (21)

La composition du jury est la suivante :

**Président :** Monsieur Eloi MAGNIN Professeur des Universités

**Directeur de la thèse :** Madame Clotilde VERLUT Praticien hospitalier

**Juges :**
Monsieur Olivier ADOTEVI
Professeur des Universités

Madame Elisabeth MEDEIROS DE BUSTOS
Maître de conférences des Universités

Monsieur Benjamin BOUAMRA
Praticien hospitalier
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
UNIVERSITÉ DE FRANCHE-COMTÉ
U.F.R. SCIENCES DE LA SANTE
BESANÇON

DIRECTEUR P PROFESSEUR THIERRY MOULIN

DIRECTEURS ADJOINTS PROFESSEUR XAVIER BERTRAND DOYEN PHARMACIE

PROFESSEUR EMMANUEL HAFFEN DIRECTEUR DES ÉTUDES

RESPONSABLE ADMINISTRATIVE MME CAROLE COINTEAU

DÉPARTEMENT MÉDECINE

PROFESSEUR Emmanuel HAFFEN DIRECTEUR DES ÉTUDES
PROFESSEUR JEAN-PAUL FEUGEAS ASSESSEUR 1ER CYCLE
PROFESSEUR MARIE-FRANCE SERONDE ASSESSEURS 2ÈME CYCLE
PROFESSEUR CATHERINE CHIROUZE ASSESSEURS 3ÈME CYCLE
PROFESSEUR THIBAUT DESMETTRE COORDINATEUR MÉDECINE
PROFESSEUR BENOIT DE BILLY COORDINATEUR CHIRURGIE
PROFESSEUR JEAN-MICHEL PERROT COORDINATEUR MÉDECINE GÉNÉRALE

DÉPARTEMENT PHARMACIE

PROFESSEUR XAVIER BERTRAND DOYEN PHARMACIE
PROFESSEUR LHASSANE ISMAILI DIRECTEUR DES ÉTUDES
PROFESSEUR SAMUEL LIMAT COORDINATEURS 3È CYCLE
PROFESSEUR VIRGINIE NERICH

DÉPARTEMENT MAÏEUTIQUE

BÉATRICE LIEGEON VAN EIS (SAGE-FEMME) COORDINATEURS PÉDAGOGIQUES
STÉPHANIE PARIS (SAGE-FEMME)
DOCTEUR NICOLAS MOTTET (MCU-PH)

DÉPARTEMENT ODONTOLOGIE (PROVISOIRE)

DOCTEUR EDOUARD EUVRARD (PAST) COORDINATEURS PÉDAGOGIQUES
PROFESSEUR CHRISTOPHE MEYER

DÉPARTEMENT SCIENCES DES MÉTIERS DE LA RÉÉDUCATION : ORTHOPHONIE

ALAIN DEVEVEY (MCF) COORDINATEURS PÉDAGOGIQUES
PROFESSEUR ELOI MAGNIN

DÉPARTEMENT SCIENCES DES MÉTIERS DE LA RÉÉDUCATION : KINÉSITHÉRAPIE

CHRISTOPHE DINET (KINÉSITHÉRAPIE - BESANÇON) COORDINATEURS PÉDAGOGIQUES
ALEXANDRE KUBICKI (KINÉSITHÉRAPIE - MONTBÉLAIRD) (MCF)
DOCTEUR PIERRE DECAVEL (MCU-PH)
<figure><img src="image_3.png" /></figure>
## DÉPARTEMENT SCIENCES DES MÉTIERS DE LA RÉÉDUCATION : ERGOTHÉRAPIE/PSYCHOMOTRICITE

<table><tr><td>GUELLE BLERVAQUE (MAST)</td><td>COORDINATRICES PÉDAGOGIQUES</td></tr><tr><td>JULIE LAPREVOTTE (MAST)</td><td></td></tr></table>

## DÉPARTEMENT SCIENCES INFIRMIERES

<table><tr><td>ALINE CHASSAGNE (MAST)</td><td>COORDINATEURS PÉDAGOGIQUES</td></tr><tr><td>CHRISTINE MEYER (SOINS INFIRMIÉRS IFSI)</td><td></td></tr><tr><td>DOCTEUR ANTOINE THIERY-VUILLEMIN (MCU-PH)</td><td></td></tr><tr><td>PROFESSEUR FABRICE VUILLIER</td><td></td></tr></table>

## DÉPARTEMENT DE PÉDAGOGIE

<table><tr><td>PROFESSEUR CLÉMENT PRATI</td><td>RESPONSABLE</td></tr><tr><td>PROFESSEUR SÉBASTIEN PILI-FLOURY</td><td>CENTRE DE SIMULATION</td></tr><tr><td>PROFESSEUR BENOIT DINET</td><td></td></tr><tr><td>DOCTEUR FRANK VERHOEVEN</td><td></td></tr><tr><td>STÉPHANIE PARIS (MAÎUTIQUE)</td><td></td></tr><tr><td>MARC PUDLO (PHARMACIE)</td><td></td></tr><tr><td>ALAIN DEVEVEY (RÉÉDUCATION)</td><td></td></tr><tr><td>VÉRONIQUE GRATTARD (RÉÉDUCATION)</td><td></td></tr><tr><td>LAURENCE GANDON (INFIRMIER)</td><td></td></tr></table>

## RELATIONS HUMAINES DE L'UFR

<table><tr><td>PROFESSEUR SYLVIE NEZELOF</td><td>ASSESSEUR</td></tr></table>

## COMMISSION SCIENTIFIQUE DE L'UFR

<table><tr><td>PROFESSEUR VIRGINIE WESTEEL</td><td>ASSESSEUR RECHERCHE - PRÉSIDENTE</td></tr><tr><td>PROFESSEUR FRÉDÉRIC AUBER</td><td>VICE-PRÉSIDENT</td></tr></table>

## CHARGÉS DE MISSIONS

**FORMATION CONTINUE**
PROFESSEUR RÉGIS AUBRY
MME SYLVIE DEVAUX (MCF)
COORDINATEURS

**HISTOIRE DE LA MÉDECINE**
PROFESSEUR LAURENT TATU
DOCTEUR PHILIPPE MERCET
COORDINATEURS

**RELATIONS INTERNATIONALES**
PROFESSEUR KATY JEANNOT
DOCTEUR SOPHIE BOROT (MCU-PH)
DOCTEUR OLEG BLAGOSKLONOV (MCU-PH)
COORDINATEURS

**ALUMNI-USB**
PROFESSEUR GILLES CAPELLIER
PROFESSEUR GABRIEL CAMELOT (EMERITE)
PRÉSIDENT HONORAIRE
<figure><img src="image_4.png" /></figure>
# MÉDECINE

## PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS – PRATICIENS HOSPITALIERS

<table><tr><td>M. Olivier</td><td>ADOTEVI</td><td>IMMUNOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Frédéric</td><td>AUBER</td><td>CHIRURGIE INFANTILE</td></tr><tr><td>M. François</td><td>AUBIN</td><td>DERMATO-VÉNÉRÉOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Sébastien</td><td>AUBRY</td><td>RADIOLOGIE ET IMAGERIE MÉDICALE (DISPONIBILITE)</td></tr><tr><td>M. Jamal</td><td>BAMOULID</td><td>IMMUNOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme Cindy</td><td>BARNIG</td><td>PNEUMOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme Djamila</td><td>BENNABI</td><td>PSYCHIATRIE ADULTES</td></tr><tr><td>M. Guillaume</td><td>BESCH</td><td>ANESTHESIE REANIMATION</td></tr><tr><td>M. Frédéric</td><td>BIBEAU</td><td>ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES</td></tr><tr><td>Mme Alessandra</td><td>BIONDI</td><td>RADIOLOGIE ET IMAGERIE MÉDICALE</td></tr><tr><td>M. Christophe</td><td>BORG</td><td>CANCÉROLOGIE</td></tr><tr><td>M. Hatem</td><td>BOULAHDOUR</td><td>BIOPHYSIQUE ET MÉDECINE NUCLÉAIRE</td></tr><tr><td>M. Gilles</td><td>CAPELLIER</td><td>MÉDECINE INTENSIVE RÉANIMATION</td></tr><tr><td>Mme Catherine</td><td>CHIROUZE</td><td>MALADIES INFECTIEUSES</td></tr><tr><td>M. Romain</td><td>CHOPARD</td><td>CARDIOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Sidney</td><td>CHOCRON</td><td>CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE</td></tr><tr><td>Mme Cécile</td><td>COURIVAUD</td><td>NÉPHROLOGIE</td></tr><tr><td>M. Siamak</td><td>DAVANI</td><td>PHARMACOLOGIE CLINIQUE</td></tr><tr><td>M. Benoît</td><td>DE BILLY</td><td>CHIRURGIE INFANTILE</td></tr><tr><td>M. Eric</td><td>DECONINCK</td><td>HÉMATOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Eric</td><td>DELABROUSSE</td><td>RADIOLOGIE ET IMAGERIE MÉDICALE</td></tr><tr><td>M. Thibaut</td><td>DESMETTRE</td><td>MÉDECINE D'URGENCE</td></tr><tr><td>M. Vincent</td><td>DI MARTINO</td><td>HÉPATOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Didier</td><td>DUCLOUX</td><td>NÉPHROLOGIE</td></tr><tr><td>M. Jean-Paul</td><td>FEUGEAS</td><td>BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE</td></tr><tr><td>M. Patrick</td><td>GARBUIO</td><td>CHIRURGIE ORTHOPÉDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE</td></tr><tr><td>M. Emmanuel</td><td>HAFFEN</td><td>PSYCHIATRIE D'ADULTES</td></tr><tr><td>M. Georges</td><td>HERBEIN</td><td>VIROLOGIE</td></tr><tr><td>M. Bruno</td><td>HEYD</td><td>CHIRURGIE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M. Didier</td><td>HOCQUET</td><td>HYGIÈNE HOSPITALIÈRE</td></tr><tr><td>Mme Katy</td><td>JEANNOT</td><td>BACTÉRIOLOGIE - VIROLOGIE</td></tr><tr><td>M. François</td><td>KLEINCLAUSS</td><td>UROLOGIE</td></tr><tr><td>M. Paul</td><td>KUENTZ</td><td>HISTOLOGIE EMBRYOLOGIE ET CYTOGÉNÉTIQUE</td></tr><tr><td>M. Zaher</td><td>LAKKIS</td><td>CHIRURGIE VISCÉRALE ET DIGESTIVE</td></tr><tr><td>M. Daniel</td><td>LEPAGE</td><td>ANATOMIE</td></tr><tr><td>M. Eloi</td><td>MAGNIN</td><td>NEUROLOGIE</td></tr><tr><td>Mme Nadine</td><td>MAGY-BERTRAND</td><td>MEDECINE INTERNE</td></tr><tr><td>M. Frédéric</td><td>MAUNY</td><td>BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MÉDICALE</td></tr><tr><td>M. Nicolas</td><td>MENEVEAU</td><td>CARDIOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Christophe</td><td>MEYER</td><td>CHIRURGIE MAXILLO FACIALE ET STOMATOLOGIE</td></tr><tr><td>M. Fabrice</td><td>MICHEL</td><td>MÉDECINE PHYSIQUE ET DE RÉADAPTATION (DISPONIBILITE)</td></tr><tr><td>Mme Laurence</td><td>MILLON</td><td>PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme Elisabeth</td><td>MONNET</td><td>EPIDÉMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTÉ ET PRÉVENTION</td></tr></table>
<figure><img src="image_5.png" /></figure>
M. Thierry

Mme Sylvie

M Laurent

M. Andréas

M. Sébastien

M. Gaël

M. Clément

M Jean-Luc

M. Rajeev

M. Simon

M. Christophe

M Emmanuel

M. François

Mme Marie-France

M Laurent

M. Laurent

M. Thierry

M. Laurent

M. Gérard

M. Antoine

M. Pierre

M. Eric

M. Pierre

M. Fabrice

Mme Lauriane

Mme Lucine

M. Daniel

Mme Virginie

MOULIN

NEZELOF

OBERT

PERROTTI

PILI-FLOURY

PITON

PRATI

PRETET

RAMANAH

RINCKENBACH

ROUX

SAMAIN

SCHIELE

SERONDE

TATU

TAVERNIER

THEVENOT

THINES

THIRIEZ

TRACQUI

TIBERGHIEN

TOUSSIROT

VANDEL

VUILLIER

VULLIEZ COADY

VUITTON

WENDLING

WESTEEL-KAULEK

(RETRAITE LE 01/11/22)

NEUROLOGIE

PÉDOPSYCHIATRIE

CHIRURGIE ORTHOPÉDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE

CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE

ANESTHÉSIOLOGIE RÉANIMATION

MÉDECINE INTENSIVE RÉANIMATION

RHUMATOLOGIE

BIOLOGIE CELLULAIRE

GYNÉCOLOGIE - OBSTÉTRIQUE

CHIRURGIE VASCULAIRE

BIOLOGIE ET MÉDECINE DU DÉVELOPPEMENT ET DE LA REPRODUCTION

ANESTHÉSIOLOGIE RÉANIMATION

CARDIOLOGIE

CARDIOLOGIE

ANATOMIE

OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE

HÉPATOLOGIE

NEUROCHIRURGIE

PÉDIATRIE

MÉDECINE LÉGALE

IMMUNOLOGIE

THÉRAPEUTIQUE

PSYCHIATRIE D'ADULTES

ANATOMIE

PEDO-PSYCHIATRIE

GASTRO-ENTÉROLOGIE

RHUMATOLOGIE

PNEUMOLOGIE

PROFESSEURS EMÉRITES

M. Jean-Luc

M. Jean-Luc

M. Alain

M. Bernard

M. Gilles

M. Dominique

M. Georges

Mme Christiane

M. Bernard

M. Patrick

M. Daniel

Mme Dominique

BRESSON

CHOPARD

CZORNY

DELBOSC

DUMOULIN

FELLMANN

MANTION

MOGIN

PARRATTE

PLESIAT

SECHTER

VUITTON

BIOLOGIE ET MÉDECINE DU DÉVELOPPEMENT ET DE LA REPRODUCTION

MÉDECINE LÉGALE

NEUROCHIRURGIE

OPHTALMOLOGIE

PHYSIOLOGIE

CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE

CHIRURGIE GÉNÉRALE

BIOLOGIE CELLULAIRE

ANATOMIE

BACTÉRIOLOGIE - VIROLOGIE

PSYCHIATRIE D'ADULTES

IMMUNOLOGIE

MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS – PRATICIENS HOSPITALIERS

Mme Clotilde

AMIOT

HISTOLOGIE EMBRYOLOGIE ET CYTOGÉNÉTIQUE

Mme Anne-Pauline

BELLANGER

PARASITOLOGIE
<figure><img src="image_6.png" /></figure>
<table><tr><td>M.</td><td>Matthieu</td><td>BEREAU</td><td>THÉRAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Sophie</td><td>BOROT</td><td>ENDOCRINOLOGIE, DIABÈTE ET MALADIES MÉTABOLIQUES</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Malika</td><td>BOUHADDI</td><td>PHYSIOLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Kévin</td><td>BOUILLER</td><td>MALADIES INFECTIEUSES (DÉLÉGATION MISSION D'ÉTUDE)</td></tr><tr><td>M.</td><td>Yann</td><td>CHAUSSY</td><td>CHIRURGIE INFANTILE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Alain</td><td>COAQUETTE</td><td>VIROLOGIE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Elsa</td><td>CURTIT</td><td>CANCÉROLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Etienne</td><td>DAGUINDAU</td><td>HEMATOLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Maxime</td><td>DESMARETS</td><td>EPIDEMIOLOGIE, ÉCONOMISE DE LA SANTE ET PREVENTION</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Anne-Sophie</td><td>GAUTHIER</td><td>OPHTALMOLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Quentin</td><td>LEPILLER</td><td>BACTERIOLOGIE VIROLOGIE, HYGIENE HOSPITALIERE</td></tr><tr><td>M.</td><td>François</td><td>LOISEL</td><td>CHIRURGIE ORTHOPÉDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Elisabeth</td><td>MEDEIROS</td><td>NEUROLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Nicolas</td><td>MOTTET</td><td>GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE</td></tr><tr><td>M</td><td>Patrice</td><td>MURET</td><td>PHARMACOLOGIE CLINIQUE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Charlée</td><td>NARDIN</td><td>DERMATOLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Fabien</td><td>PELLETIER</td><td>DERMATO-VÉNÉRÉOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Isabelle</td><td>PLUVY</td><td>CHIRURGIE PLASTIQUE, RECONSTRUCTRICE ET ESTHÉTIQUE (DÉLÉGATION MISSION D'ÉTUDE)</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Anaïs</td><td>POTRON</td><td>BACTÉRIOLOGIE - VIROLOGIE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Lucie</td><td>SALOMON DU MONT</td><td>CHIRURGIE VASCULAIRE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Antoine</td><td>THIERY-VUILLEMIN</td><td>CANCÉROLOGIE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Frank</td><td>VERHOEVEN</td><td>RHUMATOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme.</td><td>Delphine</td><td>WEIL-VERHOEVEN</td><td>HEPATOLOGIE</td></tr></table>

## ENSEIGNANTS ASSOCIÉS

<table><tr><td>M.</td><td>Régis</td><td>AUBRY</td><td>PR associé THÉRAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Rémi</td><td>BARDET</td><td>PR associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Francis</td><td>BERTHIER</td><td>PR associé ANESTHÉSIE-RÉANIMATION</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Anne-Lise</td><td>BOLOT</td><td>MCF associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Benoit</td><td>DINET</td><td>PR associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Edouard</td><td>EUVRARD</td><td>PR associé CHIRURGIE ORALE (ODONTOLOGIE)</td></tr><tr><td>M.</td><td>Chong Hun<br>Stephano</td><td>KIM</td><td>PR associé ONCOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Aurore</td><td>LEBEAU-JEUNET</td><td>MCF ASSOCIE MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Thierry</td><td>LEPETZ</td><td>MCF associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>José-Philippe</td><td>MORENO</td><td>PR associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Jean-Michel</td><td>PERROT</td><td>PR associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>M.</td><td>Thomas</td><td>RODRIGUEZ</td><td>MCF associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Esther</td><td>SZWARC</td><td>MCF associé SANTÉ AU TRAVAIL</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Anne-Lise</td><td>TREMEAU</td><td>MCF associé MÉDECINE GÉNÉRALE</td></tr></table>

## PHARMACIE

### PROFESSEURS

<table><tr><td>M.</td><td>Xavier</td><td>BERTRAND</td><td>MICROBIOLOGIE - INFECTIOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Céline</td><td>DEMOUGEOT</td><td>PHARMACOLOGIE</td></tr><tr><td>Mme</td><td>Francine</td><td>GARNACHE-OTTOU</td><td>HÉMATOLOGIE</td></tr></table>
<figure><img src="image_7.png" /></figure>
## AUTRES ENSEIGNANTS

MME Lise

MME Vanessa

M. Nicolas

MME Eleana

FIARDET

MARTIN

MICHAUD

SANCHEZ

PROFESSEUR AGREGE ANGLAIS

PROFESSEUR AGREGÉ ANGLAIS

PROFESSEUR AGRÉGÉ ANGLAIS

PROFESSEUR AGRÉGÉ ANGLAIS

Mise à jour 06/09/2022
<figure><img src="image_8.png" /></figure>
Monsieur le Professeur Eloi MAGNIN

Professeur de Neurologie à l'Unité de Formation et de Recherche des Sciences Médicales et Pharmaceutiques à Besançon.

Nous vous remercions pour l'honneur que vous nous faites en acceptant de
présider le jury de cette thèse.

Merci pour votre regard éclairé sur les pathologies cognitives. Merci pour votre expérience et votre partage de connaissances.

Vous êtes pour nous un bel exemple par votre pratique de la neurologie. Merci pour cette sérénité apportée au service.

Soyez assuré de toute notre reconnaissance et de notre profond respect.
<figure><img src="image_9.png" /></figure>
Madame le Docteur Clotilde VERLUT

Praticien hospitalier au Centre Hospitalier et Universitaire de Besançon.

Vous m'avez fait l'honneur d'encadrer ce travail.

Merci de m'avoir aiguillée et soutenue dans la réalisation de cette thèse.

Votre aide et vos encouragements m'ont été très précieux.

Merci pour les connaissances transmises tout au long de l'internat dans le service des post soins intensifs ou lors des gardes.

Votre sourire et votre bienveillance dans le soin de vos patients est remarquable. Je suis ravie d'avoir pu réaliser ce travail à vos côtés.

Soyez assurée de toute notre reconnaissance et de notre profond respect.
<figure><img src="image_10.png" /></figure>
Monsieur le Professeur Olivier ADOTEVI

Professeur d'immunologie à la Faculté de Médecine de Besançon

Vous nous faites l'honneur d'accepter de juger cette thèse.

Vos compétences dans le domaine de l'immuno-oncologie sont pour nous une
source d'admiration.

Merci pour le regard oncologique que vous apporterez sur ce travail.

Soyez assuré de notre reconnaissance et de notre plus grand respect.
<figure><img src="image_11.png" /></figure>
Madame le Docteur Elisabeth MEDEIROS DE BUSTOS

Maître de Conférences de Neurologie à l'Unité de Formation et de Recherche des Sciences Médicales et Pharmaceutiques à Besançon.

Vous nous faites l'honneur d'accepter de juger cette thèse.

Merci pour l'aide que vous nous avez fournie pour ce travail.

Nous vous remercions également pour votre encadrement et pour le regard
bienveillant que vous avez sur chaque interne. Votre implication pédagogique
est exemplaire. Votre gentillesse et votre rigueur sont source d'inspiration.

Votre accompagnement dans le déroulement des formations et des projets
des internes nous sont précieux.

Soyez assurée de toute notre reconnaissance et de notre profond respect.
<figure><img src="image_12.png" /></figure>
Monsieur le Docteur Benjamin BOUAMRA

Praticien Hospitalier au Centre Hospitalier et Universitaire de Besançon.

Vous nous faites l'honneur d'accepter de juger cette thèse.

Votre rôle au sein du réseau franc-comtois des AVC vous apporte un regard
sur le devenir des patients à l'échelle régionale.

Nous vous remercions pour votre aide et nos échanges sur la thématique de cette thèse. Merci pour votre partage de connaissances durant mon stage aux soins intensifs ainsi que pendant nos gardes. Votre immense disponibilité et votre pratique très polyvalente de la médecine dans la patience et dans la bonne humeur sont admirables.

Soyez assuré de notre reconnaissance et de notre profond respect.
<figure><img src="image_13.png" /></figure>
Merci au Professeur Thierry MOULIN pour son généreux partage de connaissances dans le domaine de la neurologie vasculaire. Merci d'avoir encouragé le développement du réseau RUN-FC et d'avoir favoriser l'usage de la télémédecine. Merci pour le regard éclairé que vous apportez sur les dossiers difficiles lors des staffs régionaux.

Je remercie également le Docteur Anne-Sophie WORONOFF pour son soutien dans ce projet. Merci infiniment pour l'aide que vous avez pu m'apporter pour l'accès aux registres des cancers et l'analyse des données obtenues. Merci également à Madame Lina VACONNET pour son aide dans le croisement des deux bases de données.

Je souhaite également remercier Monsieur Karim CHAKROUN pour son aide dans l'utilisation du registre du Réseau RUN-FC.

Je souhaite remercier le Docteur Eugène REVENCO et le Docteur Nathalie DEVYS qui m'ont accompagnée lors de mon tout premier semestre de neurologie et m'ont transmis les bases pour m'épanouir dans cette belle spécialité.

Merci au Docteur Paola MONTIEL avec qui les post soins intensifs rimaient avec sourire et bonne humeur. Ton départ va être difficile à combler.

Merci au Docteur Eric BERGER et au Docteur Elodie DAVAL-IMBERT pour votre transmission de connaissances sur la neurologie inflammatoire. Merci également pour votre dévouement envers vos patients.

Merci au Docteur Sophie HAFFEN, pour les après-midis très enrichissants au staff CM2R. Je souhaite également remercier le Professeur Fabrice VUILLIER pour ses connaissances en anatomie et son encadrement dans le cadre de mon DU Migraines et Céphalées.

Merci au Docteur Louise BONNET et au Docteur Guillaume CHARBONNIER, merci de m'avoir transmis cette rigueur et votre goût de la neurologie ! Notre semestre aux soins intensifs écourté par votre séjour à Toronto, n'en a pas été moins profitable et restera gravé dans ma mémoire.

Merci aux Docteurs Maxime PETIT et Nicolas RAYBAUD, je vous remercie pour nos stages passés ensemble ! Merci de m'avoir guidée et permis d'acquérir de plus en plus d'autonomie dans ma pratique de la médecine. Votre présence, votre soutien et vos encouragements ne m'ont jamais quittée.

Merci au Professeur Laurent TATU et aux Docteurs Anne COSSON, Sylvain NOLLET, Claudine PORTHA, Guillaume FARGEIX et Alexandre HALB, merci de m'avoir accueillie à bras ouverts dans votre service. Merci pour la transmission de vos connaissances dans la pratique de l'EMG avec rigueur et bienveillance. Merci pour votre dévouement envers vos patients dans le diagnostic, le suivi et la prise en charge globale des pathologies neuromusculaires. Les patients ont de la chance de vous avoir !

Merci au Docteur Alice VOILLY, merci pour son aide lors de mes premières gardes et durant toutes les autres ! Travailler avec toi était un vrai plaisir !

Merci au Docteur Marion DECREUSE, merci pour son sourire et sa bienveillance. Merci pour son soutien dans mes premiers pas en neurologie !

Merci au Docteur Emelyne MUZARD, merci pour son partage de savoir tout particulièrement en épileptologie, toujours avec rigueur et pédagogie.

Merci au Docteur Matthieu BEREAU pour ses connaissances et son expérience dans le mouvement anormal. Merci également pour ses encouragements ainsi que pour son dynamisme et sa joie de vivre !
Merci aux neurologues de Dijon d'avoir permis ce stage complémentaire en neuro électrophysiologie : Merci au Professeur Yannick BEJOT, au Docteur Martine LEMESLE MARTIN, au Professeur Agnès JACQUIN-PIQUES, au Docteur Benoit DAUBAIL, au Docteur Aymard HUSSAMI, au Docteur Wafa EL KADIRI, au Docteur Marie SAUVANT, au Docteur Cyril BLANC-LAPIERRE, au Docteur Guillaume MADINIER, au Docteur Marie-Pierre NOBLET et merci également au Docteur Véronique BONNIAUD. Merci de m'avoir si chaleureusement accueillie et de m'avoir transmis vos connaissances dans une ambiance conviviale.

Merci également à tous les autres chefs de m'avoir encadrée, j'ai beaucoup appris à vos côtés.

Merci aux infirmiers, aides-soignants, agents de service hospitalier, kinésithérapeutes, orthophonistes, neuropsychologues, secrétaires dont j'ai pu croiser la route. Merci pour tous les instants partagés avec vous et votre incroyable dévouement envers les patients. Un merci tout particulier à Wanda MASCARET, notre cadre de santé de neurologie qui était toujours là pour nous et pour veiller sur le bon fonctionnement service.

Vous avez tous considérablement enrichi mon parcours et ma formation par votre expérience par le temps que nous avons pu partager ensemble ! Je suis sincèrement reconnaissante pour tout ce que vous m'avez apporté !

Merci à tous mes co-internes neurologues pour tous ces semestres passés à vos côtés ! Je remercie tout particulièrement mes cointernes de promotion pour cette si belle amitié ! Tout d'abord, Adélaïde, mon binôme, ma sœur de neurologie ! Nous nous retournons même au prénom de l'autre ! Trois semestres entiers passés ensemble, que d'heures de travail, de coups de téléphone, de fous rires, de partage ! Mon internat n'aurait jamais été le même sans toi ! Tu es brillante, reste comme tu es !

Et puis est venue la rencontre avec Emilie et Ryan, formant alors la Team Céphalées ! Merci à tous les deux pour votre sourire, votre légèreté et votre bonne humeur ! Merci pour nos échanges ! Je n'aurais pas pu rêver meilleurs cointernes de promo que vous ! J'ai hâte de vous avoir comme confrères !

Merci à François, notre stage en EMG, rythmé par ta bonne humeur et nos discussions toujours pleines d'humour ! Je te souhaite que du bonheur dans ta nouvelle vie d'assistant et de jeune marié ! Merci à Pierre, Geoffroy et Maïté pour votre gentillesse, votre sourire et votre bienveillance. Merci d'avoir été disponibles et de m'avoir épaulé durant notre internat !

Merci à Elsa, Gautier, Audrey, Sandra, Estelle, Allison, Manon, Sérine qui sont maintenant devenus Assistant(e)s ! Merci pour votre partage de connaissances et vos encouragements tout au long des semestres. Vous êtes de très beaux jeunes modèles pour nous !

Merci aux nouveaux internes qui assurent la relève : Gautier, Julien, Salomé, Yasmine, Sofia, Soumaya, Charline et Clément. Merci pour nos moments échangés en congrès ou lors des soirées, merci pour le renouveau que vous apportez ! A tous, merci pour cette entraide et cette solidarité dans les moments difficiles.

Aux internes de neurologie de Dijon, Mathilde, Charlotte, Joy et Ségolène, merci pour votre accueil si chaleureux !

Merci à mes parents Catherine et Philippe pour leurs encouragements et leur disponibilité en toutes circonstances. Votre soutien est une aide précieuse au quotidien. Merci de m'avoir accompagnée durant tout ce cursus médical et de toujours veiller sur moi ! Merci pour l'éducation et les valeurs que vous m'avez transmises. Mille mercis pour tout ce que vous m'avez apporté, je suis fière d'être votre fille.

Merci à Pépé pour son énergie, son sourire, ses anecdotes historiques, ses connaissances sur les vins et sa générosité ! Merci pour ce stage d'externat passé ensemble en gynécologie à Beaune où j'ai été choyée avec des pâtisseries à chaque goûter !
Merci à Mémé pour ses talents artistiques, ses tableaux, sa musique et sa cuisine. Tu avais fêté tes 98 ans le 4 juin 2023 et avec Pépé tes noces de diamants ! Je pense fort à toi et j'espère que du ciel, tu es fière de moi.

Merci à ma grande sœur Claire-Cécile, pour ses conseils, sa débrouillardise et ses belles idées créatives. Je te félicite pour ton formidable parcours et te souhaite que du bonheur pour la suite entourée de Pierre-Marie et vos quatre filles Maÿlis, Sixtine, Ysaure et Romane.

Merci à mon grand frère François pour sa bonne humeur et sa légèreté ! Tes connaissances en conduite en aident plus d'un ! Je suis heureuse d'avoir pu grandir à tes côtés.

Merci à ma belle-famille de m'avoir si chaleureusement accueillie, Sophie et Olivier, Armand et Francette, Jérôme, Françoise et Philippe, Annabel et Lucas, Clémentine et Mete. Je suis ravie de vous avoir rencontrés.

Merci à Clémence et Sophie, mes meilleures amies depuis que nous sommes toutes petites ! Merci d'avoir croisé mon chemin ! Merci pour votre accompagnement depuis plus d'une quinzaine d'années et votre soutien ! Vous êtes des amies en or, fidèles, bienveillantes et à l'écoute ! Merci d'avoir été là dans tous les moments importants ! Merci pour nos après-midis, nos nombreux voyages dans toute l'Europe et nos sorties ! J'aimerais pouvoir partager encore plus de moments ensemble ! Je vous souhaite que du bonheur sur le plan professionnel et personnel, je m'impatiente de vous revoir !

Merci à la team des Cops !

Tout d'abord Axelle, la toute première Cops que j'ai rencontrée sur les bancs de l'amphithéâtre ! Rapidement, notre amitié a débuté et ne fait que grandir ! Merci pour ta persévérance, ton courage et ta détermination ! Tu es un véritable exemple et je suis ravie de t'avoir à mes côtés pour tous les moments importants !

Salomé, merci pour ton sourire, ta bonne humeur ! Toujours là pour de nouvelles fêtes et de nouvelles escapades ! Tu illumines nos soirées avec tes sons endiablés !

Emeline, merci d'être la Cops dijonnaise qui comme moi est devenue bisontine ! Bravo pour ton mariage avec François ! Je vous souhaite tout plein de bonheur et hâte de faire la fête dans votre belle maison !

Andréa, félicitations pour avoir mené avec brio la première thèse des Cops ! Ton organisation m'épatera toujours ! C'est grâce à toi que les WE au chalet à La Clusaz sont si réussis ! Mille mercis, et hâte d'être à la prochaine session !

Marie, merci pour nos belles discussions sur la vie ! Merci de partager tes réflexions avec moi ! Je te souhaite que de la réussite pour la suite ! Je t'embrasse bien fort !

Ariana, merci d'être notre Queen ! Tu interprètes Sheryfa Luna comme personne et j'ai hâte qu'on refasse des karakés toutes ensemble ! Un plaisir de te revoir dans les couloirs de l'hôpital de Dijon !

Mélanie, merci d'être cette Cops dynamique, enjouée, toujours motivée ! Merci pour ces ondes positives que tu nous envoies ! Bravo pour ton superbe parcours !

Merci à Irène, fraichement thésée depuis hier (comme tout se passera bien !), ton humour décalé et ta légèreté me manquent beaucoup ! Je pense bien à toi !

Maud, merci pour ton énergie débordante, toujours prête pour de nouveaux jeux, de nouvelles danses, des randos ! Merci d'être un moteur pour nous toutes !

Clémentine, je pense bien fort à toi aujourd'hui ! Je sais que tu passes ta thèse en même temps que moi à Rennes ! Je suis sûre que tu valideras brillamment cette étape !

Merci à toutes d'avoir été là lors de mon externat à Dijon, nos thés et séances révisions à la BU n'était que plus belles avec vous. Merci d'être encore là chaque année pour nos WE retrouvailles. Vous voir vous épanouir chacune dans votre spécialité et dans votre vie personnelle est un vrai bonheur. J'ai hâte de vous retrouver en novembre avec vos + 1 !

Merci à Charlotte pour notre complicité, ton empathie et ton écoute ! Je suis ravie d'avoir une amie comme toi, brillante, passionnée et généreuse ! Je te souhaite que des belles choses pour la suite, j'espère te revoir vite !
Merci à Marie pour ton amitié depuis plus d'une dizaine d'années ! Ton sourire, ta joie de vivre et tes bubble tea me manquent ! Revoir June est toujours une belle surprise ! Ta débrouillardise et ton indépendance sont sources d'admiration !

Merci à Héloïse et Camille, merci d'avoir été là tout au long de ce cursus médical ! Merci pour tous nos bons moments passés ensemble depuis des années. La distance nous sépare mais nos retrouvailles sont toujours une explosion de joie !

Merci à tous les autres amis (je n'ai pas pu citer tout le monde !), rencontrés à Dijon ou Besançon, merci pour tous les échanges et moments passés ensemble !

Enfin, un grand merci à Thomas, devenu depuis quelques mois mon mari et dont je porte maintenant le nom. Merci pour ton soutien bienveillant, ta fidélité, ton écoute et ton humour au quotidien. Ton authenticité et ta persévérance sont exemplaires. C'est avec bonheur et amour que je répète mon « OUI » pour poursuivre toute ma vie avec toi !
## SERMENT D'HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette École, de mes chers condisciples, je promets et je jure, au nom de l'Être Suprême, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité, dans l'exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent, et n'exigerai jamais un salaire au dessus de mon travail.

Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me sont confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses !

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque !
<figure><img src="image_14.png" /></figure>
# SOMMAIRE

<table><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>3</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>5</td></tr><tr><td>MATÉRIELS ET MÉTHODES</td><td>25</td></tr><tr><td>RÉSULTATS</td><td>31</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>39</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>55</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>57</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>69</td></tr><tr><td>PLAN DÉTAILLÉ</td><td>77</td></tr></table>
<figure><img src="image_15.png" /></figure>
LISTE DES ABRÉVIATIONS

AIT : Accident ischémique transitoire

AOD : Anticoagulants oraux directs

AVC : Accident vasculaire cérébral

AVK : Antagoniste de la vitamine K

CH : Centre hospitalier

CHU : Centre hospitalier universitaire

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée

CP : Cystine protéinase

CRP : Protéine C-réactive

DWI : Diffusion-weighted imaging : Séquence de diffusion

EP : Embolie pulmonaire

ETT : Echographie transthoracique

ETO : Echographie transoesophagienne

FA : Fibrillation atriale

FOP : Foramen ovale perméable

Francim : Réseau français des registres de cancers

FT : Facteur tissulaire

HAS : Haute autorité de santé

HBPM : Héparine de bas poids moléculaire

HIP : Hémorragie intraparenchymateuse

HTA : Hypertension artérielle

HSA : Hémorragie sous arachnoïdienne

HPV : Human Papilloma Virus

IC : Infarctus cérébral

IL : Interleukines

Insee : Institut national de la statistique et des études économiques

IRM : Imagerie par résonance magnétique

NBTE : Endocardite non bactérienne thrombotique

NET(s) : Piège(s) extracellulaire(s) à neutrophiles

NFS-Plaquettes : Numération Formule Sanguine - Plaquettes

NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale

OACR : Occlusion de l'artère centrale de la rétine

PAD4 : Peptidylarginine déiminase 4

PAR : Protéase Récepteur

PMSI : Programme de médicalisation des systèmes d'information
PNN : Polynucléaires neutrophiles

PS : Phosphatidylserine

PSA : Prostate specific antigen : Antigène spécifique de la prostate

PSGL1 : P-Selectin Glycoprotein Ligand-1

RCP : Réunion de concertation pluridisciplinaire

RUN-FC : Réseau des urgences neurologiques de Franche-Comté

SFKs : Famille de tyrosine kinase

TCA : Temps de céphaline activé

TDM : Tomodensitométrie ou scanner

TDM-TAP : Scanner thoraco-abdomino-pelvien

TDM-TEP : Tomographie par émissions de positons

TNF alpha : Tumor necrosis Factor alpha : Facteur de nécrose tumorale

TP : Taux de prothrombine

TVC : Thrombose veineuse cérébrale

TVP : Thrombose veineuse profonde

OMS : Organisation mondiale de la santé

ONU : Organisation des nations unies

VE : Vésicules extracellulaires

VEGF : Vascular endothelial growth factor : facteur de croissance de l'endothélium vasculaire
# I. INTRODUCTION

## 1) Historique

Un infarctus cérébral (IC) (1,2) ou une thrombose veineuse profonde (TVP) (3) peuvent être la première manifestation d'un cancer. En 1865, Armand Trousseau a réalisé pour la première fois une description détaillée d'une thrombose comme signe avant-coureur d'un cancer gastrique non connu. Il a noté ainsi que la thrombose était probablement en lien avec l'hypercoagulabilité due au contexte de cancer (1).

L'hypercoagulabilité peut se présenter dans le système veineux ou artériel et se manifester par une TVP, une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) chronique ou une thromboembolie artérielle entraînant un syndrome coronarien aigu ou un IC (4).

Le concept de syndrome de Trousseau est aujourd'hui largement attribué à diverses situations cliniques, allant de la description classique à tout type de coagulopathie survenant dans un contexte de cancer (5).

## 2) Généralités

### a) Infarctus cérébral

D'après la définition de la Haute Autorité de Santé (HAS), un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou IC correspond à l'arrêt brutal de la circulation sanguine au niveau d'une partie du cerveau ayant pour conséquence une souffrance du parenchyme cérébral, situé en aval du vaisseau cérébral occlus. Les IC représentent environ 80% des AVC (6).

Les AVC sont caractérisés cliniquement par la survenue d'un déficit neurologique focal, d'apparition soudaine (6). Sa sévérité est évaluée par le National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (7) - Annexe 1.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est l'examen de référence pour confirmer le diagnostic d'AVC et distinguer les IC des hémorragies intraparenchymateuses (HIP). Quatre séquences sont habituellement réalisées : diffusion (DWI), T2 FLAIR, T2* et TOF qui permet l'étude du polygone de Willis - Annexe 2. En cas de non-accessibilité, un scanner ou tomodensitométrie (TDM) cérébrale peut être réalisé.
Le bilan de première intention d'un AVC comporte une analyse des troncs-supra aortiques (par angioTDM, angioIRM ou écho-doppler), une échographie transthoracique (ETT) à la recherche de valvulopathie, d'une altération de la fraction d'éjection du ventricule gauche ou bien d'un thrombus intracardiaque, une télémétrie (surveillance des troubles du rythme cardiaque pendant quelques jours à plusieurs années avec un Holter implantable en cas de forte suspicion de trouble du rythme paroxystique) et le dépistage des facteurs de risque cardiovasculaires : l'hypertension artérielle (HTA), le diabète, l'hypercholestérolémie, le surpoids, le tabagisme et la consommation d'alcool excessive (8). Un état prothrombotique est recherché sur la NFS-Plaquettes (Numération formule sanguine - plaquettes), le TP (Taux de prothrombine) et le TCA (Temps de céphaline activé) réalisé à l'admission.

Ce bilan initial peut être complété si nécessaire par une échographie transoesophagienne (ETO) afin d'étudier l'atrium gauche, le septum interauriculaire et la crosse de l'aorte.

Lorsqu'une cause rare est envisagée, d'autres examens sont discutés au cas par cas : la ponction lombaire (artérite cérébrale), les biopsies cutanée ou musculaire (maladies du tissu élastique et de surcharge), les anticorps antinucléaires, le dosage de l'homocystéine ou l'hémostase complète (recherche d'une thrombophilie)...

Le bilan peut être enfin complété par un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TDM TAP) ou tomographie par émissions de positions (TEP TDM) à la recherche d'un cancer sous-jacent. Ces examens ne sont pas réalisés en systématique.

## b) Cancer

Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération incontrôlée de cellules. Celle-ci va aboutir à la formation d'une tumeur qui, en se développant, envahit puis détruit les cellules normales avoisinantes (9). Les cellules les plus compétentes peuvent pénétrer dans la circulation sanguine, échapper avec succès aux défenses de l'hôte et s'installer dans un autre organe, c'est le phénomène de métastase. Les mécanismes génétiques responsables de l'activation de certains oncogènes tumoraux (tels que KRAS) et l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (y compris TP53) peuvent également moduler l'expression des gènes au cœur du contrôle de l'hémostase (3).

Le passage d'une cellule cancéreuse à une tumeur prend du temps. Ainsi, on sait qu'un cancer dépisté aujourd'hui correspond à un développement de cellules cancéreuses qui s'est étalé, de façon invisible, sur plusieurs années.
Après avoir localisé par imagerie le cancer, il est la plupart du temps indispensable de le mettre en évidence par un examen au microscope d'un prélèvement de tissu, c'est l'analyse anatomopathologique. Cet examen permettra de classifier le cancer selon une classification précise : l'« International Classification of Diseases for Oncology » (ICD-O).

## 3) Epidémiologie

### a) En France

Le cancer et les AVC sont deux pathologies fréquentes et mortelles. Il s'agit de réels problèmes de santé publique. L'incidence et la prévalence de ces deux pathologies augmentent progressivement en raison de la population croissante et vieillissante et de l'augmentation des thérapeutiques disponibles.

En France, 140 000 personnes présentent un AVC chaque année dont 32 000 AIT (Accident ischémique transitoire). Un AVC survient toutes les quatre minutes et une personne sur six aura un AVC dans sa vie - *Annexe 3*.

Il faut souligner que l'AVC ne touche pas uniquement la population âgée, puisque 25 % des patients présentant un AVC ont moins de 65 ans (10). En effet, chaque année en France, près de 12 000 personnes de moins de 45 ans sont touchées, dont 500 à 1 000 enfants.

Il s'agit d'une maladie mortelle avec environ 28% des patients qui décèdent la première année suivant leur AVC (11). Cela représente au total 30 000 décès par an (12).

Le nombre de personnes ayant survécu à un AVC en France est estimé à près de 800 000 (13). L'AVC représente la première cause de handicap physique acquis de l'adulte. Un tiers des patients gardent un handicap, le plus souvent un trouble moteur ou du langage. D'autre part, l'AVC constitue la deuxième cause de démence chez les seniors (14).

Quant au cancer, le nombre de nouveaux cas a augmenté entre 1990 et 2018 chez l'homme (124 000 et 204 600 cas estimés respectivement) et chez la femme (91 800 et 177 400). Ainsi le nombre total de nouveaux cas de cancer augmente et est évalué à 382 000 cas en 2018. Les taux d'incidence standardisés sur la structure d'âge de la population mondiale (TSM) sont de 330 cas pour 100 000 personnes-années chez l'homme et de 274 chez la femme. L'analyse des tendances entre 1990 et 2018 montre un taux d'incidence relativement stable chez l'homme et en légère hausse chez la femme (+1,1 %) par an. Celle-ci est surtout le reflet chez la femme de l'augmentation de l'incidence du cancer du poumon et à un moindre degré, de la poursuite de celle du cancer du sein (15).
Les cancers les plus fréquents chez les hommes sont la prostate (50 430 cas/an), le poumon (31 231 cas/an), le cancer colorectal (23 216 cas/an) et chez la femme, le cancer du sein (58 500 cas/an), puis le cancer colorectal (20 100 cas/an) et le cancer du poumon (15 100 cas/an) (16).

En 2018, le nombre de nouveaux cas d'hémopathies malignes en France métropolitaine est estimé à 45 000 (25 000 cas chez l'homme et 20 000 cas chez la femme), représentant près de 12 % de l'ensemble des nouveaux cas de cancer. Environ deux tiers des cas sont des hémopathies lymphoïdes (lymphome de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens) (15,17). La prévalence du nombre de cancers en 2018 en France est de 3,8 millions de personnes (1,8 millions d'hommes et 2 millions de femmes) d'après l'Institut national du cancer.

Le cancer est une pathologie à haut risque de décès. Le nombre de décès par cancer est estimé à 157 400, dont 89 600 hommes et 67 800 femmes, à un âge moyen de 74 ans (18). Les taux de mortalité standardisé sont de 123,8 pour 100 000 personnes-années chez l'homme et de 72,2 pour 100 000 personnes-années chez la femme. Les taux de mortalité par cancer ont diminué de façon plus prononcée chez l'homme entre 1990 et 2018 (-1,8 % par an en moyenne chez l'homme et -0,8 % par an chez la femme) (15,17).

Chez l'homme, le cancer le plus meurtrier est le cancer du poumon (22 800 décès), suivi par le cancer colorectal (9 200 décès) et le cancer de la prostate (8 100 décès). Chez la femme, le cancer du sein entraine le plus de décès (12 100 décès), suivi du cancer du poumon (10 300 décès) et du cancer colorectal (7 900 décès) (19) - Annexe 4.

## b) Dans le monde

Chaque année, 15 millions de personnes présentent un AVC dans le monde. L'incidence de l'AVC baisse dans de nombreux pays développés, ce qui est en grande partie dû à l'amélioration de la lutte contre l'HTA et à la réduction de la consommation de tabac. En valeur absolue, le nombre d'AVC continue toutefois d'augmenter du fait du vieillissement de la population (20).

Il existe un gradient mondial décroissant nord-sud et est-ouest qui implique probablement à la fois des facteurs génétiques et environnementaux qui sont mal identifiés - Annexe 5. Des incidences élevées ont été constatées dans les pays nordiques (Danemark, Norvège) (18,21). Cinq millions de personnes meurent chaque d'année d'AVC dans le monde (20).

Concernant les cancers, il existe environ 18 millions de nouveaux cas de cancer par an. Les données récoltées dans 185 pays, montrent que 22,8 % des nouveaux cas de cancer concernent l'Europe, 49,3 % l'Asie, 13,3 % l'Amérique du Nord, 7,6 % l'Amérique latine, 5,4 % l'Afrique et 1,4 % l'Océanie (22,23) - Annexes 6 et 7. L'incidence globale des
cancers dans le monde est en augmentation. L'Organisation des Nations Unies (ONU) prévoit qu'en 2040, le nombre de nouveaux cas s'élèvera à 28,4 millions (24).

D'après l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), tous âges et sexes confondus, l'incidence des cancers en 2020 dans le monde est la suivante : en premier lieu le cancer du sein (2,26 millions de cas), puis le cancer du poumon (2,21 millions de cas), le cancer colorectal (1,93 million de cas), le cancer de la prostate (1,41 million de cas), le mélanome (1,20 million de cas) et le cancer de l'estomac (1,09 million de cas) (24). Le cancer du sein a ainsi récemment dépassé le cancer du poumon en termes d'incidence dans le monde. Les 2,26 millions de nouveaux cas indiquent qu'un cancer sur huit détecté en 2020 est un cancer du sein.

Au niveau mondial, chez la femme, le cancer du sein est suivi en termes d'incidence du cancer colorectal, du cancer du poumon, du col de l'utérus et enfin du cancer de la thyroïde. Chez l'homme, le cancer du poumon est suivi en termes d'incidence par le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le cancer de l'estomac et enfin le cancer du foie (23,25) - *Annexe 8*.

Bien que le cancer du sein se classe au premier rang des cancers en termes d'incidence en France et dans la plupart des pays du monde, les cancers les plus courants varient d'un pays à l'autre. Le cancer du col de l'utérus lié au papillomavirus (HPV) est le plus fréquent dans 23 pays. En Afrique, en comparaison avec la France, il existe davantage de cancers gastriques dus à Helicobacter pylori ; dus au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) comme le sarcome de Kaposi ainsi que ceux dus aux virus de l'hépatite B et C (VHB et VHC) comme l'hépatocarcinome. Ces infections surviennent plus particulièrement dans les pays à revenu faible et intermédiaire dans lesquels l'accès aux mesures préventives est limité.

D'après le CIRC (Centre international de recherche sur le cancer), le cancer est à l'origine de près de 10 millions de décès en 2020 (26). Le cancer est ainsi selon l'OMS la deuxième cause de décès dans le monde avec environ un décès sur six (25).

En 2020, d'après l'OMS, tous âges et sexes confondus, le cancer du poumon représente 1,80 millions de décès dans le monde (18% des cas de décès par cancer), suivi du cancer colorectal avec 935 000 décès (9,4%), du foie avec 830 000 décès (8,3%), de l'estomac avec 769 000 décès (7,7%) et du cancer du sein avec 685 000 décès (6,9%). Le cancer du poumon reste ainsi le plus fatal à l'échelle mondiale (24). Chez l'homme, il est suivi du
cancer du foie (qui cause habituellement moins de décès en France) et du cancer colorectal. Chez la femme, le cancer du poumon est en deuxième position derrière le cancer du sein ; en troisième position se situe le cancer colorectal. Les causes de décès par cancer peuvent cependant varier considérablement au sein de chaque pays en fonction du degré de développement économique et des facteurs sociaux. En Afrique et en Asie, la mortalité due au cancer est proportionnellement plus importante que dans les autres régions du monde, certainement à cause de difficultés d'accès et d'un manque d'offre de soin, mais aussi parce que l'incidence de cancer de pronostic défavorable y est plus importante (22,23).

### c) En Franche-Comté

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Schéma 1 : Carte Réseau RUN-FC</figcaption></figure>

Chaque année, plus de 3 300 patients ont présenté un AVC en Franche-Comté (27) dont environ 700 AIT, 2 000 IC et thromboses veineuses cérébrales (TVC) et 600 HIP et hémorragies sous arachnoïdiennes (HSA) - Annexe 9.

Ces évènements vasculaires sont pris en charge par les divers hôpitaux de la région, majoritairement par le Centre hospitalier régional universitaire (CHU) de Besançon (1 000 admissions/an), le centre hospitalier (CH) de Trévenans (700 admissions/an), le CH de Vesoul (500 admissions/an), le CH de Lons le Saunier, le CH de Dole, le CH de Pontarlier, le CH de Gray et enfin dans de rares cas par le CH de Saint Claude (15,28,29).
Concernant les cancers, les estimations régionales de Bourgogne-Franche-Comté, réalisées à partir des registres départementaux sur la période 2007-2016, révèlent 17 173 nouveaux cas de cancer estimés par an (toutes localisations confondues). 7 555 décès par cancer sont estimés par an sur la période 2007-2014.

D'après les estimations régionales et départementales d'incidence et de mortalité par cancers en France en 2007-2016, toutes localisations confondues, notre région est comparable à la France métropolitaine en termes d'incidence et de mortalité par cancer et hémopathies malignes. Il existe néanmoins dans la région une faible sous-incidence chez la femme de -3 % de l'ensemble des cancers et une sur-incidence chez l'homme du cancer de la prostate dans cinq des huit départements de la région (25, 39, 70, 71 et 90), sans augmentation de la mortalité (30-32). Par ailleurs, il existe une sur-incidence et une surmortalité marquées du cancer du poumon chez l'homme dans le département de la Haute-Saône et une surmortalité de tous cancers confondus chez les hommes et les femmes dans les départements de la Nièvre (particulièrement le cancer colorectal et le cancer du foie) et de l'Yonne (particulièrement le cancer du foie, du poumon et du sein) sans sur-incidence.

Dans le Doubs, le nombre de nouveaux cas de cancer (hors cancers de la peau non-mélanomes, tumeurs in situ) est passé, chez les hommes, de 742 entre 1980 et 1984 à 1 729 entre 2006 et 2010. Chez les femmes, le nombre de nouveaux cas annuels est passé de 562 entre 1980 et 1984 à 1 170 entre 2006 et 2010.

D'après les données observées dans le registre des tumeurs du Doubs entre 2014 et 2018, plus de 3 000 nouveaux cas de cancer sont enregistrés par an dont plus de 55% d'hommes (en moyenne 1 715 hommes/an et 1 381 femmes/an) (30). Entre 2016 et 2020, les taux d'incidence du Doubs standardisés selon la structure d'âge de la population mondiale sont de 335,3/100 000 hommes et de 264,1/100 000 femmes.

Les cancers les plus fréquents chez les hommes dans le Doubs sont le cancer de la prostate (440 cas/an), le cancer du poumon (248 cas/an), le cancer colorectal (185 cas/an), le cancer de la vessie (88 cas/an) et du rein (68 cas/an). Chez les femmes, les cancers les plus fréquents sont celui du sein (444 cas/an), du côlon-rectum (151 cas/an), du poumon (115 cas/an) et du corps utérin (65 cas/an).

D'après le rapport épidémiologique (29), le nombre annuel de décès est de 1 166 dans le Doubs. Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer chez les hommes devant le cancer colorectal et de la prostate. Le cancer du sein est la première cause de décès par cancer chez les femmes, devant le cancer colorectal et le cancer du poumon.
## 4) Facteurs de risque

### a) Facteurs de risque traditionnels des infarctus cérébraux

Il s'agit des facteurs de risque cardiovasculaires : en premier lieu l'HTA, le tabac, l'hypercholestérolémie, le diabète et l'alcoolisme chronique.

La migraine avec aura, la contraception orale associée au tabac, l'obésité, le syndrome métabolique, l'inactivité physique et la fibrillation atriale (FA) sont d'autres éléments pouvant favoriser la survenue d'IC.

Chez les patients de moins de 55 ans, les facteurs de risque précédemment décrits représentent une grande partie de ceux impliqués avec une distribution légèrement différente : une faible activité physique et l'HTA sont les deux facteurs de risque les plus importants, représentant ≈70 % des AVC (33).

### b) Facteurs de risque des cancers

Les facteurs de risque de cancer les plus fréquents sont le tabac (19,8%), l'alcool (8%), une alimentation déséquilibrée (5,4%), le surpoids et l'obésité (5,4%) (34). Les facteurs environnementaux, les expositions professionnelles (tel que le plomb ou l'amiante) et les agents infectieux (tel qu'Helicobacter pylori, hépatites virales) peuvent également être impliqués.

### c) Facteurs de risque communs aux deux pathologies

Certains facteurs de risque sont ainsi communs entre les deux pathologies.

Il s'agit tout d'abord d'une population âgée, l'incidence de ces deux affections augmentant avec l'âge. Pour trois quarts des AVC, il s'agit de personnes de plus de 65 ans (13). En France, l'âge moyen de survenue d'un cancer est de 68 et 67 ans, respectivement chez l'homme et la femme (19).

Le tabac et l'alcool sont également fortement impliqués dans les deux pathologies.

Par ailleurs, l'obésité et l'inactivité physique favorisent également ces deux affections.
### d) Recherche de facteurs prédictifs : les D-dimères

Les D-dimères élevés sont retrouvés comme facteur prédictif de cancer dans de nombreuses études (35–39). Les D-dimères sont un produit de dégradation de la fibrine, produit lorsque la plasmine est activée. C'est un marqueur à la fois de la formation de thrombine et de la fibrinolyse. Les D-dimères ont une demi-vie relativement longue.

Il a été montré une absence de diminution du taux de D-dimères chez les patients présentant un cancer pendant la phase subaigüe de l'IC, jusqu'à sept jours (40).

Ce marqueur paraît utile pour :

- **_le diagnostic du cancer_** : Des seuils de D-dimères ont été proposés : Un taux de D-dimères > 2,785 µg/ml s'était révélé être une valeur seuil efficace et un indice sensible pour identifier les patients pris en charge pour IC associés à un cancer (41). Lors de l'utilisation de D-dimères ≥ 5,5 mg/L ou plus comme valeur seuil, le test avait une spécificité et une VPP élevées quelle que soit le nombre de territoires vasculaires lésés à l'IRM cérébrale (42). La valeur moyenne des D-dimères chez les patients pris en charge pour AVC sans cancer était de 0,66 +/- 1,83 mg/L, tandis que les valeurs pour les patients cancéreux actifs étaient de 5,70 +/- 9,63 mg/L (42). Dans cette étude allemande, les D-dimères étaient particulièrement élevés dans le cancer du poumon, du pancréas et de l'estomac (43).

- **_le diagnostic étiologique de l'IC_** : Les D-dimères sont apparus plus élevés en cas de cancer chez les patients classés comme cryptogéniques que ceux classés dans les causes déterminées et traditionnelles (44). Pour rappel les IC cryptogéniques correspondent aux IC dont la cause est indéterminée, soit parce que le bilan étiologique est négatif ou incomplet, soit qu'il existe deux ou plus causes retrouvées. Dans cette étude japonaise (40), il a été mis en évidence qu'un taux de D-dimères ≥ 2,0 µg/mL permettait de distinguer les infarctus cérébraux multiemboliques liés au cancer de ceux dus à d'autres causes dont la FA (les AVC avec sténose carotidiennes ou vertébrobasilaires de plus de 50% étaient exclus de cette étude car également à risque embolique connu). Il est rapporté également que le dosage des D-dimères était un prédicteur indépendant pour la détection d'emboles cérébraux (45) ce qui corrobore ce mécanisme en lien avec la coagulopathie.

- **_le pronostic_** : Un niveau élevé de D-dimères est apparu être un facteur prédictif d'aggravation neurologique précoce (dans les 72 heures) et de faible survie chez les patients cancéreux ayant subi un IC cryptogénique (46,47). Par ailleurs, le taux de D-dimères paraît être corrélé à la charge tumorale avec davantage de D-dimères en cas de cancer métastatique (43,48).
Étant donné le faible coût du dosage des D-dimères, il pourrait être proposé de les rechercher en routine chez les patients hospitalisés pour AVC lors de leur admission à l'hôpital (38,49). Actuellement, les D-dimères ne font pas partie du bilan systématique au CHU de Besançon et ils n'ont donc pas pu être analysés dans cette étude.

A noter, bien que l'étude des D-dimères soit peu onéreuse et facilement accessible, son étude est limitée par son augmentation avec l'âge et une faible spécificité. Ce marqueur est en effet élevé dans les infections, les traumatismes, les phénomènes ischémiques, les maladies du rein et du foie... Il y a donc nécessité de trouver d'autres marqueurs.

Une étude japonaise a réalisé le score de Trousseau comportant cinq items pour identifier les IC liés aux cancers. Ces items étaient les suivants : une concentration élevée de D-dimères (≥ 10,0 µg/mL), des lésions dans plusieurs circulations artérielles (bi-hémisphérique ou infra- et supratentoriel), la présence d'un cancer actif (récurrence / métastase ou traité dans les 6 derniers mois), une thrombopénie (plaquettes inférieures à 150 000/µL) et le sexe féminin. Chaque item comptait pour un point chacun. Avec ce score, un cancer connu et actif comptait déjà pour un point. Un score Trousseau ≥ 3 indiquait un infarctus cérébral associé aux cancers dans 50,3 % des cas (50).

## 5) Physiopathologie : l'hypercoagulabilité en contexte de cancer

Au XIXème siècle, Virchow décrit trois facteurs favorisant la survenue de thrombose, les anomalies du flux sanguin, de la paroi vasculaire et l'hypercoagulabilité du sang.

Les cellules tumorales entraînent des IC le plus souvent en favorisant un état d'hypercoagulabilité. Cela est possible par trois mécanismes spécifiques (51) : en activant directement la cascade de la coagulation - *Annexe 10*, en libérant des molécules procoagulantes et des cytokines et/ou en modifiant les propriétés des cellules environnantes.

### a) Activation de la cascade de la coagulation

L'activation de la coagulation sanguine chez les patients atteints d'un cancer est complexe et multifactorielle. Les voies directe ou extrinsèque et indirecte ou intrinsèque conduisent à la génération de thrombine (facteur IIa).
### La voie directe ou extrinsèque

Le FT est une glycoprotéine transmembranaire de 47 kDA (aussi appelé thromboplastine ou CD142), exprimé de façon constitutive par de nombreuses cellules tumorales mais également par d'autres cellules (macrophages, plaquettes, neutrophiles) en réponse à des stimulis inflammatoires ou des lésions de la paroi vasculaire (52). Il agit comme initiateur de la cascade de la coagulation en formant un complexe de haute affinité avec le facteur VII (facteur von Willebrand)/ facteur VII activé. Son activité est réglementée par la disponibilité en calcium (53). Enfin le complexe FT/facteur VII active protéolytiquement le facteur X (51,54). Ce complexe permet donc de signaler les lésions tissulaires et de recruter les plaquettes au site de la lésion.

### La voie indirecte ou intrinsèque

A la suite d'une lésion de la paroi, le facteur XIIa active classiquement en cascade le facteur Xla puis le facteur IXa et enfin le facteur Xa. Les plaquettes, les leucocytes, les érythrocytes, les vésicules extracellulaires (VE) et les pièges extracellulaires à neutrophiles (NETs) s'activent également.

### La formation de thrombine

Puis le complexe prothrombinase (facteur Va et facteur Xa) est assemblé sur une surface phospholipidique chargée négativement. La prothrombinase clive la prothrombine (facteur II), libérant de la thrombine (facteur IIa).

Les récepteurs de la thrombine activant les récepteurs des protéases (PAR-1 et PAR-2) sont exprimés sur une large gamme de cellules tumorales. La thrombine convertit le fibrinogène (facteur I) en un caillot de fibrine (facteur Ia). La fibrine favorise la migration cellulaire en fournissant une matrice pour la migration des cellules tumorales (52).

La thrombine promeut également la croissance tumorale, la prolifération cellulaire, l'invasion, l'augmentation de l'inflammation et l'angiogenèse. Une production élevée de thrombine augmente donc non seulement le risque de thrombose, mais aussi la production de métastases.
<figure><img src="image_17.png" /></figure>

**Schéma 2 :** La génération de thrombine dans le cancer (55) : Il existe une interaction étroite entre l'inflammation et la coagulation : les cytokines inflammatoires stimulent la tumeur ainsi que les autres cellules. Les NETs (pièges extracellulaires à neutrophiles) interagissent à la fois avec les plaquettes et les VE (générées par la tumeur ou d'autres types de cellules). Ils peuvent favoriser l'activité procoagulante en synergie avec les VE (vésicules extracellulaires).

## b) Libération de facteurs procoagulants et de cytokines

La Cystéine Protéase (CP) et le Facteur tissulaire (FT) sont retrouvés à des taux plus élevés chez les patients atteints de cancer (49).

* La CP est une protéinase de 68kDa, présente uniquement dans les cellules malignes. Elle peut activer le facteur X indépendamment du facteur VII (51,56,57) et activer la cascade de la coagulation.

* Le FT influence l'angiogenèse tumorale, la croissance tumorale et favorise les métastases par des mécanismes à la fois indépendants et dépendants de la coagulation (53). Lors de l'apoptose des cellules tumorales, le FT est libéré dans des microvésicules dérivées de la membrane plasmique, les VE, qui possèdent une surface phospholipidique contribuant directement à la génération de thrombine (58). Le niveau d'expression du FT semble différer selon le type de cancer (apparaissant augmenté dans les cellules du pancréas (BXPC3) par rapport au sein (MCF7) (59)) et selon le potentiel invasif et métastatique des tumeurs (60). Les patients cancéreux présentant des niveaux élevés de FT associé aux VE semblent avoir un risque accru de thrombose (61).

Par ailleurs, la phosphatidylsérine (PS) libérée lors de l'apoptose, agit comme cofacteur nécessaire pour activer le FT, le facteur VII et le facteur X.

Les VE expriment également des protéines telles que les métalloprotéases, l'activateur du plasminogène de l'urokinase et le récepteur de l'activateur du plasminogène de l'urokinase,
qui peuvent potentiellement participer et amplifier les processus de l'inflammation, de l'angiogenèse, la fibrinolyse et la progression du cancer (62,63).

Les monocytes et macrophages, en réponse à la tumeur, libèrent le facteur de nécrose tumorale (TNF alpha), des interleukines telles que l'IL 1 et 6 (49) provoquant des lésions endothéliales. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est également libéré entraînant une perméabilité microvasculaire accrue (51), favorisant la thrombose, l'inflammation, la prolifération cellulaire et la vasoconstriction des vaisseaux.

### c) Modification des propriétés des autres cellules

Les cellules tumorales peuvent induire des propriétés procoagulantes et inhiber les capacités anticoagulantes des cellules environnantes comme les plaquettes.

#### Activation des plaquettes par le biais des mucines

Certaines cellules cancéreuses peuvent libérer des mucines (en particulier, dans le cancer du pancréas, du poumon, du sein et du côlon). Il s'agit de larges glycoprotéines dont la majeure partie est probablement rapidement éliminée par le foie mais une fraction résistant à celle-ci, peut interagir avec les sélectines (molécules d'adhésion) de manière calcium-dépendante et activer les plaquettes (64). Les mucines favorisent ainsi la thrombose par le biais de l'activation réciproque des PNN et des plaquettes (65). Ce mécanisme ne nécessite pas initialement la génération de thrombine (64).

<figure><img src="image_18.png" /></figure>

**Iconographie 3 :** Modèle des interactions plaquettes-PNN induites par la mucine dans le syndrome de Trousseau (65).

* Etape A : La mucine se lie à la L-sélectine portée par le PNN (leucocyte) et se lie à la P-sélectine portée par les plaquettes.

* Etape B : PSGL1 (P-selectin glycoprotein ligand-1) du PNN se lie à la P-sélectine plaquettaire, entraînant une activation des SFKs (famille de tyrosine kinase). Cette liaison permet d'amener les leucocytes en contact étroit avec les plaquettes.
* Etape C : Activation de SFKs dans le PNN qui entraîne le relargage de cathepsine G (protéinase du PNN). La liaison de la cathepsine G à PAR-4 (protéase récepteur-4) des plaquettes active d'autres plaquettes pour mobiliser davantage de P-sélectine. Le but étant de favoriser l'agrégation plaquettaire afin de former des microthrombi riches en plaquettes.

Dans cette étude in vitro, les mucines de carcinome injectées à des souris par voie intraveineuse n'avaient pas généré de microthrombi chez les souris dépourvues de P-sélectine dans les plaquettes (65). Les interactions sélectine-mucines semblent être impliquées dans le développement de métastases et une absence de P-sélectine semble freiner le développement de la tumeur et la progression métastatique (66).

## Activation des plaquettes par les NETs, la NETose

En 2004, le groupe d'Arturo Zychlinsky a mis en évidence que les PNN lors d'une forte activation, libéraient de la chromatine décondensée pour former des NETs constitués d'ADN, histones et protéases. Ce processus est appelé NETose et est différent de la nécrose ou de l'apoptose (67). La décondensation de la chromatine est principalement entraînée par la citrullination des histones médiée par la peptidylarginine déiminase 4 (PAD4), enzyme fortement exprimée dans de nombreux cancers. L'étude OASIS-Cancer a rapporté que les patients atteints de cancer et d'infarctus cérébral cryptogénique avaient plus de NETs et de VE que les témoins indemnes de cancer et d'IC (68).

Les NETs ont un rôle immunologique : ils piègent et tuent les agents pathogènes. D'autre part, la libération des NETs dans le compartiment vasculaire déclenche un état procoagulant et favorise l'activation et l'agrégation des plaquettes. Les NETs activent le complément, les facteurs de coagulation et les érythrocytes. Ils contribuent à la fois à la thrombose veineuse et artérielle (67).

## 6) Étiologie des infarctus cérébraux en contexte de cancer

Les mécanismes impliqués dans l'apparition d'IC chez les patients atteints de cancer ont été étudiés mais ils restent mal connus (69). L'hypercoagulabilité semble jouer un rôle majeur, cependant d'autres mécanismes peuvent être impliqués.

Les causes des IC associés au cancer sont multiples et plusieurs causes peuvent être présentes simultanément chez un même patient :

- **Endocardite non bactérienne thrombotique (NBTE)** : elle est causée par des cytokines circulantes qui entraînent des lésions endothéliales, qui à leur tour déclenchent le processus de coagulation.
Il se forme une végétation valvulaire cardiaque stérile, composée de fibrine et de plaquettes. La végétation est souvent située dans les valves cardiaques gauches et prédispose à une embolisation distale. Le diagnostic est posé devant un déficit neurologique focal et/ou des emboles systémiques. Les plus fréquents éléments extra-cérébraux retrouvés sont une thrombose veineuse ou artérielle périphérique, un embolisation des extrémités, un infarctus du myocarde, une embolie pulmonaire (EP) et une occlusion de l'artère centrale de la rétine (OACR). Il peut exister des microinfarctus cérébraux similaires à ceux retrouvés dans la CIVD (70). Parfois, l'IC est le seul signe de la NBTE et l'établissement du diagnostic est difficile (71).

Ces végétations sont généralement petites et par conséquent souvent non détectées en imagerie au cours de la vie (72). Le rendement de l'ETT est faible (environ 20%) mais l'ETO (rendement d'environ 60%) peut être utile chez les patients ciblés (73). Cependant un mauvais état clinique, une encéphalopathie ou une coagulopathie sévère peuvent compromettre la réalisation d'une ETO.

Ce diagnostic est rarement posé en ante-mortem bien qu'une vaste étude d'autopsie a démontré que la NBTE était la cause la plus fréquente d'IC chez les patients cancéreux (73).

- **Hypercoagulabilité** : elle a été décrite pour la première fois par Armand Trousseau en 1865 dans le cadre d'un carcinome gastrique et une thrombophlébite migratoire (1). Les cellules tumorales libèrent des molécules procoagulantes, le FT et une cystéine protéase (CP), qui augmentent la cascade de coagulation. De plus, d'autres cytokines sont libérées tels que le TNF-alpha et IL-1 et IL-6 (70).

Ces cytokines favorisent la coagulation par le biais de plusieurs mécanismes : elles favorisent l'expression du FT par les cellules endothéliales, les monocytes et les cellules cancéreuses, elles inhibent l'activation de la protéine C et elles activent les cellules endothéliales (56).

- **Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)** : il s'agit d'une réponse inflammatoire massive acquise conduisant à de vastes dommages de l'endothélium microvasculaire. Il existe une activation des voies de coagulation et une génération excessive de thrombine avec formation de microthrombi localement et sur des sites éloignés de la blessure d'origine. Cela conduit à une ischémie et au dysfonctionnement d'organes multiples. Par ailleurs, étant donné la consommation de plaquettes et de facteurs de coagulation, la CIVD peut aussi entraîner des complications hémorragiques (74). Une CIVD sévère avec une hémorragie menaçant le pronostic vital peut survenir (54).
La CIVD est caractérisée biologiquement par une augmentation du taux des D-dimères, une diminution du TP, une hypofibrinogénémie et une thrombopénie. Les symptômes neurologiques peuvent correspondre à une encéphalopathie diffuse (entre la confusion et la désorientation jusqu'au coma), une épilepsie, une hémiparésie, une aphasie... Le diagnostic est souvent difficile à réaliser. Les troubles de la coagulation sont souvent rattachés à d'autres problèmes : perturbation du bilan hépatique...

La CIVD et l'endocardite non bactérienne sont les deux mécanismes les plus fréquents chez les patients cancéreux (51,8% des cas). L'endocardite non bactérienne était plus fréquente dans les cancers du poumon et les cancers digestifs alors que la CIVD était observée plus fréquemment chez les patients avec un carcinome du sein (69) et les tumeurs hématologiques (leucémie myéloïde et lymphome) (70).

- **Infarctus septique** : l'IC est lié à la présence de microorganismes à l'intérieur des vaisseaux cérébraux. L'immunosuppression liée au cancer favorise les infections. Aspergillus, un champignon filamenteux est le plus fréquent microorganisme causal, il infecte généralement le poumon. Il se manifeste par des symptômes neurologiques focaux, de l'épilepsie ou une encéphalopathie isolée. Les signes sont généralement progressifs. La levure Candida est également responsable d'infection avec la même symptomatologie clinique mais sans anomalie à la radiographie pulmonaire. Candida infecte généralement les voies urinaires, gastro-intestinales et les cathéters veineux à demeure (71). Les cancers les plus concernés par les infarctus septiques sont par ordre décroissant les leucémies, les carcinomes et les lymphomes (69).

- **Infarctus tumoral** : l'IC est lié à la présence de cellules tumorales à l'intérieur des vaisseaux cérébraux par mécanisme d'embolisation. La tumeur se rompt pendant le processus de croissance et l'embole peut envahir directement le vaisseau sanguin entraînant un IC (75). A l'autopsie, les emboles tumoraux et infarctus ont été retrouvés dans le cerveau et de multiples organes systémiques (69). L'embole peut également entraîner un anévrisme cérébral par invasion du sang dans la paroi vasculaire. Cet anévrisme peut se rompre dans le parenchyme cérébral ou l'espace sous-arachnoïdien (76).

- **Thrombose veineuse cérébrale (TVC)** : la thrombose peut être en lien avec l'infiltration ou la compression vasculaire par la tumeur. Les vaisseaux concernés sont le plus souvent le sinus sagittal supérieur, le sinus transverse et les veines corticales de gros calibres. Ce mécanisme est impliqué particulièrement dans le neuroblastome, le cancer du poumon, le lymphome (69).
- **Embolie paradoxale** : il s'agit le plus souvent d'une TVP des membres inférieurs qui migre au niveau cérébral. Cet embole veineux peut envahir le réseau artériel par l'intermédiaire d'un shunt Droit-Gauche comme un foramen ovale perméable (FOP). Les FOP sont présents dans 25 % de la population générale.

- **Compression mécanique** des gros vaisseaux de la tête et du cou par la tumeur ou une métastase.

- **Vascularite** : elle affecte les vaisseaux de petits et moyens calibres. La présentation clinique est le souvent une encéphalopathie diffuse aiguë ou subaiguë plutôt qu'un déficit focal aigu (77).

- Les mécanismes plus traditionnels (retrouvés dans la classification TOAST - Annexe 11 (78) tels que :

*l'athérosclérose* : il s'agit de l'atteinte des grosses artères. Elle est marquée par la présence d'une sténose supérieure à 50% d'une artère en amont de l'IC (intra ou extra-crânienne) et la présence de facteurs de risque vasculaire.

*une cardiopathie emboligène* : on distingue celles à risque élevé (risque de complication embolique > 5 % par an) de celles à risque modéré ou mal déterminé - Annexe 12. La FA est de très loin la plus fréquente des cardiopathies emboligènes (50% des cas).

*une microangiopathie* (79) : il s'agit de l'atteinte des petites artères dont le principal facteur de risque est l'HTA. La lésion est appelée lacune et correspond à un infarctus profond de moins de 20 mm de diamètre.

Pour rappel, la cause reste inconnue dans 25% des cas, que le bilan soit exhaustif ou non. Cette catégorie inclut également les patients ayant deux causes ou plus identifiées.
<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Schéma 4 : Mécanismes possibles entre infarctus cérébral et tumeur. EVs, vésicules extracellulaires. NET, piège extracellulaire à neutrophiles (54).</figcaption></figure>

## 7) Rationnel de l'étude

L'infarctus cérébral et le cancer sont deux pathologies fréquentes. Il semble exister davantage de diagnostics de cancer avant, pendant et après un IC.
Nous considérons l'hypothèse suivante : Il existe une fréquence non négligeable de cancers diagnostiqués dans les suites d'un IC et certains patients ont un cancer méconnu qui contribue à l'IC (2,75,80).

Certains cancers apparaissent plus thrombogènes que d'autres. La répartition des cancers n'est probablement pas la même après un IC que dans la population générale (35,37,46,81,82)). L'association cancer-IC est souvent investiguée mais mal comprise. Les causes traditionnelles d'IC se mélangent avec des mécanismes plus spécifiques au cancer dont l'hypercoagulabilité semble être un mécanisme principal (anomalies de coagulation, endocardite non bactérienne...).

La recherche spécifique de cancer n'est pas systématique lors de l'hospitalisation. En effet, il est impossible de réaliser une recherche de cancer exhaustive chez l'ensemble des patients hospitalisés pour IC du fait du coût et des risques liés aux examens complémentaires (irradiation, explorations invasives).
A ce jour, aucun marqueur ou score n'est utilisé en pratique clinique pour déterminer la pertinence de la recherche d'un éventuel cancer chez un patient pris en charge pour IC.

Bien que les D-dimères soient retrouvés dans de nombreuses études comme facteur prédictif de cancer, ce marqueur n'est pas systématiquement dosé à l'admission et manque de spécificité. D'autres marqueurs biologiques ont été suggérés comme une élévation de la CRP (protéine C-réactive) ou un fibrinogène élevé (42). La présence de facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels a été étudiée mais est controversée (43). Des facteurs prédictifs nécessitent ainsi d'être réévalués afin de mieux déterminer les mécanismes des IC (en lien avec l'hypercoagulabilité ou non).

Diagnostiquer plus précocement le cancer permettrait d'utiliser les traitements les plus appropriés et diminuer la morbi-mortalité des malades. Les patients qui combinent un cancer (et particulièrement les cancers actifs) et un IC présentent en effet un taux de mortalité significativement plus élevé que ceux indemnes de cancer (42,83-86). Le pronostic est sombre particulièrement lorsque l'IC révèle un cancer méconnu (87). Dans une étude réalisée aux Etats-Unis en 2016, près de la moitié des patients atteints de cancer et d'IC étaient décédés dans les 3 mois (88).

L'objectif principal de l'étude était de déterminer la fréquence de survenue d'un cancer dans les deux ans suivant un IC chez les patients résidant dans le Doubs, pris en charge au CHU de Besançon entre le 01/01/2017 et le 31/12/2019.

Les objectifs secondaires consistaient à décrire la localisation, le type histologique, le stade et la durée au bout de laquelle le diagnostic de cancer était posé. Nous avons ainsi recherché les possibles associations entre IC et sous-types de cancers. Nous avons analysé les caractéristiques cliniques, biologiques et radiologiques distinctives des IC chez les patients atteints de cancer afin d'identifier caractéristiques chez les patients ayant subi un IC qui pourraient représenter un drapeau rouge pour une malignité méconnue associée.
## II. MATERIELS ET METHODES

Notre étude était descriptive, rétrospective, observationnelle, monocentrique, concernant les patients pris en charge pour infarctus cérébral au CHU de Besançon, résidant dans le Doubs (25), répertoriés dans la base de données Réseau RUN-FC (Réseau des urgences neurologiques de Franche-Comté).

L'étude concernait les patients dont le diagnostic d'IC a été posé du 01/01/2017 au 31/12/2019.

### 1) Population de l'étude

#### Critères d'inclusion

Tout patient, ayant présenté un infarctus cérébral aigü ou subaigu objectivable radiologiquement (IRM cérébrale ou à défaut TDM cérébrale), pris en charge au CHU de Besançon sur une période de trois ans (du 01/01/2017 au 31/12/2019) et présent dans le Réseau RUN-FC a été inclus.

Les patients inclus devaient également résider dans le Doubs (25).

#### Critères d'exclusion

Les patients mineurs, ceux ayant présenté un AIT, ceux ayant présenté un HIP, une TVC et ceux ayant un antécédent de cancer ont été exclus. Les patients résidant hors du département du Doubs étaient exclus.

### 2) Source de données

#### Le Réseau RUN-AVC

La création du réseau RUN-FC, en 1999, découle d'une forte interaction entre des neurologues de Franche-Comté. Le réseau RUN-AVC est venu compléter, en 2000, la prise en charge spécifique des AVC sur l'ensemble de la trajectoire de soins.

Ce réseau de santé Ville-Hôpital a pour vocation de structurer la prise en charge autour du patient avec une urgence neurologique (dont les AVC) depuis l'urgence et l'hospitalisation jusqu'à son retour à domicile, quel que soit le lieu de survenue de l'urgence dans toute la région. Le coordinateur est le CHU de Besançon (89).

Les données du réseau RUN-FC sont obtenues à partir du cahier de recueil de données des AVC, cahier rempli par les externes, internes et médecins lors de l'hospitalisation des
patients au CHU de Besançon pour AVC. Ce cahier comporte des données épidémiologiques, biologiques, cliniques et radiologiques.

Chaque cahier comprend des questions regroupées en 10 rubriques : les données épidémiologiques, antécédents vasculaires / antécédents de céphalées, histoire de la maladie, tableau clinique initial / céphalées à la phase aiguë de l'AVC, résultats des examens complémentaires initiaux à l'admission, examens complémentaires de neuroimagerie, territoires artériels, examens complémentaires étiologiques, évolution clinique et conclusion / synthèse.

Chaque question est répertoriée à l'aide d'un numéro. Les questions sont soit qualitatives soit quantitatives.

## Le registre des tumeurs du Doubs

Ce registre, créé en 1976 est l'un des plus anciens registres généraux de cancers français. Il enregistre de manière continue et exhaustive, tous les nouveaux diagnostics de cancers chez les patients résidant au moment de leur diagnostic dans le département du Doubs, quel que soit le lieu de leur prise en charge.

Il a le double objectif de décrire et surveiller le risque de cancer et de conduire des recherches à partir de l'analyse des données recueillies ou d'enquêtes ponctuelles. Ce registre appartient au réseau français des registres de cancers (Francim).

Les données recueillies concernent : le patient (identité, âge et adresse au moment du diagnostic), les caractéristiques de la tumeur (date de survenue, site anatomique, type histologique, conditions du diagnostic, résultat du bilan initial d'extension et stade, lieu du diagnostic, traitements). Les tumeurs enregistrées comportent les hémopathies malignes et les tumeurs solides (sein, côlon-rectum, col de l'utérus, mélanome, cancer épidermoïde cutané, vessie, système nerveux central, ovaire,...). Leur enregistrement est permis par différentes sources : les laboratoires d'anatomo-cytopathologie et de biologie médicale, les données du Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI), les mises en affection de longue durée (ALD), le réseau régional de cancérologie de Bourgogne-Franche-Comté (ONCOBFC), les résumés des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP)...

Les tumeurs sont codées selon la Classification Internationale des Maladies pour l'Oncologie (CIM-O-3), la classification TNM des tumeurs malignes de l'Union Internationale Contre le Cancer (UICC) pour l'enregistrement des stades, en suivant les règles d'enregistrement et de codage de l'ENCR (Réseau européen du registre des cancers) et du réseau Francim.
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>3) Diagramme de flux</figcaption></figure>

Schéma 5 : Diagramme de flux de l'étude : IC : Infarctus cérébral, AIT : Accident ischémique transitoire, HSA : Hémorragie sous arachnoïdienne, TVC : Thrombose veineuse cérébrale
Nous avons, dans un premier temps, utilisé les données du registre du Réseau RUN-FC en sélectionnant nos patients selon leur date d'IC afin que ces patients correspondent à notre période d'intérêt, du 01/01/2017 au 31/12/2019. Nous avions ainsi un total de 1954 dossiers.

Dans la mesure où le travail était mené avec le registre des tumeurs du Doubs, nous avons exclu les 534 dossiers de patients ne résidant pas dans le Doubs en sélectionnant uniquement les Codes Insee des communes commençant par "25".

Pour les patients ayant présenté plusieurs épisodes vasculaires sur la période d'intérêt, nous n'avons considéré que le premier épisode.

Les patients ayant un autre diagnostic : migraine, ictus amnésique, malaise, épilepsie, chorée, angéite cérébrale, oblitération de l'artère centrale de la rétine (OACR), neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA), dissection cervicale sans IC, fluctuation neurologique sur séquelle cérébrale, saignement secondaire d'un IC, trouble anxieux, trouble somatoforme et vertige d'origine périphérique, ont été exclus.

Nous avons ainsi retenu 964 IC. Parmi eux, 285 avaient déjà présenté un cancer solide ou une hémopathie maligne avant la date de l'IC, et ont donc été exclus.

Nous avons obtenu un total de 679 patients que nous avons divisé en deux groupes : indemnes de cancers et ceux ayant présenté un cancer dans les deux ans suivant l'IC.

## 4) Données recueillies

Les données du réseau RUN-FC issues du cahier de recueil de données des AVC étaient les suivantes :

1) des données épidémiologiques : nom, prénom, date de naissance, date de diagnostic de l'IC, code postal et commune d'habitation, sexe. L'âge au moment de l'IC a été calculé à partir de la date de naissance et de la date de diagnostic de l'IC du patient.

2) les antécédents du patient : l'HTA (diagnostiquée avant l'IC et/ou traitée), le diabète (diabète insulino ou non insulino dépendant diagnostiqué avant l'AVC et/ou traité ou Hb1Ac supérieure à 8%), la consommation d'alcool (consommation d'alcool chronique ancienne ou actuelle), la consommation de tabac (active ou sevrée), l'hypercholestérolémie (diagnostiquée avant l'IC et/ou traitée ou LDL Cholestérol supérieur à 1,6 g/L), l'existence d'une cardiopathie emboligène (connue ou diagnostiquée lors/après l'hospitalisation), la présence d'un antécédent d'infarctus cérébral.

3) le tableau clinique initial : la sévérité de l'infarctus était évaluée par le score NIHSS à l'admission. Un AVC est considéré comme mineur si son score NIHSS est évalué entre 1 et 4, modéré entre 5 et 15, sévère entre 16 et 20 et grave s'il est supérieur à 20.
4) les résultats des examens complémentaires initiaux par prise de sang à l'admission avec des données biologiques numériques : Hémoglobine en g/dL, Plaquettes en G/L et Fibrinogène en mmol/L.

5) les examens complémentaires de neuro-imagerie : l'existence d'infarctus multiples. Toutes les imageries avaient été lues par un radiologue au moment de l'hospitalisation. Les imageries ont été réalisées sur des IRM (1.5T ou 3.0T). Notre service avait pour habitude de référer tous les patients atteints d'IC à l'IRM à moins qu'il n'y ait des contre-indications telles qu'un stimulateur cardiaque.

Nous avons ainsi pu classer les patients selon la localisation et le nombre de lésions. Des IC multiples ont été définis comme au moins deux lésions dans au moins deux circulations artérielles différentes (circulations cérébrales antérieure droite, circulation antérieure gauche, circulation postérieure droite, circulation postérieure gauche) (35,36,90). La présence de plusieurs lésions dans une zone issue de la même circulation artérielle n'était pas considérée comme des IC multiples.

6) la conclusion : Le diagnostic étiologique mentionné dans le réseau RUN-FC a été confirmé avec la relecture des dossiers médicaux et classé selon les critères TOAST (78).

Les données ci-dessus ont été vérifiées avec l'aide des dossiers médicaux des patients disponibles au CHU de Besançon (courrier d'hospitalisation, courrier de suivi, données de laboratoire de biologie médicale, données issues du service des urgences). Les données manquantes si elles étaient disponibles ont été recueillies et les données erronées ont été corrigées.

Par ailleurs, nous avons recueilli les données biologiques non disponibles dans le réseau RUN-FC : le TP en %, le TCA en secondes, l'albumine en g/L et la CRP en mg/L. Nous n'avons pas recueilli le TP et TCA des patients pour lesquels leur traitement habituel interférait avec ces paramètres, par exemple les anticoagulants oraux directs (AOD) ou antagonistes de la vitamine K (AVK). Nous avons également noté la présence ou non d'un antécédent d'un évènement thromboembolique veineux (TVP ou EP).

Les données biologiques étaient issues de la prise de sang prélevée au cours des 24 premières heures après le diagnostic de l'IC et dans les cas soumis à une fibrinolyse intraveineuse avant ce traitement.

Une fois la liste des patients extraite à partir du réseau RUN-FC, un croisement a été réalisé avec la base de données du registre des tumeurs du Doubs. Afin de pouvoir identifier les
patients présents dans les deux bases de données, ce croisement a pris en compte le nom d'épouse, le nom de jeune fille, la commune de naissance et l'adresse postale lorsque ces données étaient disponibles.

Les patients étaient considérés comme ayant un cancer dans les suites de leur IC s'ils avaient un diagnostic de cancer dans les deux années suivant l'IC. Dans le cas contraire, ils étaient considérés comme indemnes de cancers. Le type de cancer, le stade, la date de diagnostic et son statut métastatique ou non étaient disponibles. Pour rappel, s'ils étaient dans la base de données du registre de cancer avant l'IC, que le cancer soit jugé actif ou inactif, ils étaient exclus de l'étude.

La base de données constituée a été totalement anonymisée pour l'analyse.

Notre étude était qualifiée hors loi Jardé, répondant à la politique de sécurité des données et de confidentialité. Le CHU de Besançon était promoteur de l'étude.

Il s'agissait d'une étude non interventionnelle rétrospective. Chaque patient inclus dans l'étude avait été informé de l'étude SUITE utilisant leurs données (avec entre autres celles du réseau RUN-FC) et de la possibilité d'études ultérieures.

## 5) Analyses statistiques

La médiane a été utilisée pour décrire les données continues et le pourcentage a été utilisé pour les données catégorielles. Tous les patients ont été divisés en deux groupes : les patients indemnes de cancers (groupe non M) et les patients dont une tumeur maligne a été diagnostiquée dans les deux ans suivant l'IC (groupe M).

Les analyses statistiques ont été réalisées par l'intermédiaire du logiciel p.value.io (91).

Le test de Welsch a été utilisé pour comparer l'âge, l'albumine, le fibrinogène, l'hémoglobine, les plaquettes et le TCA. Le test de Mann-Whitney a été réalisé pour comparer la CRP, le NIHSS et le TP.

Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les variables catégorielles : la consommation d'alcool, l'antécédent d'infarctus cérébral, l'antécédent TVP/EP et la classification TOAST. Le test du Chi 2 a été utilisé pour les autres variables catégorielles : la cardiopathie emboligène, le diabète, l'HTA, l'hypercholestérolémie, le sexe, le tabac, et les lésions radiologiques.

Une valeur p inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative.
### III. RÉSULTATS

Un total de 679 patients ayant subi un IC ont été inclus dans notre étude : 384 hommes (57%) et 295 femmes (43%) La moyenne d'âge était de 70,5 ans et la médiane de 72 ans avec des âges extrêmes de 20 et 100 ans.

#### 1) Fréquence des cancers dans les deux ans suivant un infarctus cérébral

Parmi les 679 patients, 34 ont eu un diagnostic de cancer dans les deux ans suivant l'IC, soit 5% des patients. Nous avons regroupé ces 34 patients dans le groupe M, les 645 autres patients étaient considérés comme indemnes de cancer, c'est-à-dire non M.

Le délai médian entre le diagnostic d'IC et le diagnostic de cancer était de cinq mois. Douze patients ont été diagnostiqués le premier mois dont neuf ont été diagnostiqués la première semaine suivant l'IC. A trois mois, 15 cancers avaient été diagnostiqués. A six mois, le nombre de cancer diagnostiqué s'élevait à 18 et à douze mois, ce nombre était de 24.

Parmi les cancers diagnostiqués le premier mois, quatre étaient des hémopathies.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Schéma 6 : Délai écoulé entre le diagnostic de l'IC et le cancer (effectifs cumulés)</figcaption></figure>

A noter : Parmi les 964 patients ayant présenté un IC dans notre étude, 285 patients ont été exclus en raison d'un diagnostic de cancer antérieur à l'IC. Ainsi si on considère l'ensemble des patients associant les deux pathologies quelle que soit la séquence chronologique
(cancer avant ou jusqu'à deux ans après l'IC), 33% (319/964) des patients étaient concernés par les deux pathologies.

## 2) Caractéristiques des cancers

### a) Localisation

Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués étaient le cancer du poumon (n=9, 26%) et le cancer colorectal (n=5, 15%). Quatre patients étaient concernés par une hémopathie (n=4, 12%). Les cancers étaient répartis de manière équivalente dans le foie et voies biliaires intrahépatiques (n=3, 9%), la peau (n=3, 9%), le rein et voies urinaires (n=3, 9%) et l'utérus (n=3, 9%, dont 2 au niveau du col et 1 au niveau du corps). Deux patients étaient concernés par un cancer du sein (n=2, 6%). Un patient a présenté un cancer de la prostate (n=1, 3%), un patient a présenté un cancer de la vessie (n=1, 3%) et un patient a présenté un cancer du thymus (n=1, 3%).

### b) Type histologique

Les types histologiques étaient les suivants : adénocarcinome (n=14, 41%), carcinome (n=7, 20%), hémopathie (n=4, 12%), inconnu (n=3, 9%) et autre type histologique (n=6, 18%). Cette dernière catégorie concernait le col de l'utérus (néoplasie intraépithéliale squameuse), le corps de l'utérus, le rein, le foie et la peau (mélanome).

Les adénocarcinomes étaient principalement localisés au poumon (n=4), à la prostate (n=1), au rein (n=1), au sein (n=2), au colon-rectum (n=5) et aux voies biliaires intrahépatiques (n=1). Les carcinomes concernaient le foie (n=1), la peau (n=2), le poumon (n=3), et la vessie (n=1). Les hémopathies mises en évidence étaient un lymphome non Hodgkinien (n=1), une thrombocytémie hémorragique (n=2) et une maladie de Vaquez (n=1). Les trois cancers dont le type histologique était inconnu, avaient été diagnostiqués cliniquement et radiologiquement. Il s'agissait de l'atteinte du poumon (n=2) et du corps de l'utérus (n=1).

Le diagnostic du cancer était ainsi posé sur des informations histologiques ou cytologiques dans 30 cas (88%), cliniques dans 3 cas (9%) et biologique dans 1 cas (3%).

### c) Présence de métastases au diagnostic

L'information sur la présence de métastases au diagnostic n'était précisée que pour 21 patients. Parmi eux 11 avaient des métastases au diagnostic soit 52% des patients. Il s'agissait de six cancers du poumon, de deux cancers colorectaux, d'un cancer du col utérin,
d'un cancer du foie et d'un cancer du sein. Ainsi parmi les neuf cancers du poumon diagnostiqués dans les deux ans, six étaient déjà métastatiques au diagnostic de l'IC.

Au total, les cancers diagnostiqués à la suite d'un IC semblaient prédominer au poumon et au colon-rectum, concerner davantage des adénocarcinomes et être souvent découverts au stade métastatique.

### 3) Caractéristiques des deux groupes : recherche de facteurs prédictifs de cancer

Les tableaux 1, 2 et 3 montrent les caractéristiques des deux groupes.

#### a) Caractéristiques épidémiologiques, comorbidités

Sur le plan épidémiologique, le groupe M n'était pas significativement plus âgé. La médiane d'âge dans le groupe M était à 70,5 ans et 72 ans dans le groupe non M. Les quatre cancers des moins de 60 ans étaient deux cancers du col de l'utérus, un cancer du foie et un cancer hématologique (maladie de Vaquez).

Concernant le sexe, il ne différait pas significativement entre les deux groupes avec une majorité d'hommes (56% dans le groupe non M et 59% dans le groupe M). Parmi les 34 patients ayant présenté un cancer, 14 étaient des femmes : les trois cancers de l'utérus, les deux cancers du sein, un cancer du foie, une hémopathie, un cancer du thymus, cinq cancers colorectaux et un cancer du poumon. Parmi les neuf cancers des poumons, huit patients étaient des hommes.

Les facteurs de risque cardiovasculaires (HTA, diabète, hypercholestérolémie) ne différaient pas significativement entre les deux groupes. Il existait cependant une tendance à avoir moins d'HTA dans le groupe M (50%) que dans le groupe non M (60%). Dans le groupe non M, 94 patients étaient diabétiques non insulinodépendants et 29 insulinodépendants. Dans le groupe M, sept patients étaient diabétiques non insulinodépendants et un patient insulinodépendant.

La présence de cardiopathie emboligène ne différait pas entre les groupes. Ainsi dans le groupe non M, il y avait 145 cardiopathies emboligènes découvertes et 88 connues et dans le groupe M, cinq découvertes et sept connues. Seul un cancer du poumon du groupe M avait une cardiopathie emboligène (découverte à la suite de l'hospitalisation).

La consommation d'alcool et de tabac n'était pas significativement différente entre les deux groupes mais le groupe M avait tendance à consommer davantage d'alcool (15% contre 9,1%) et de tabac (47% contre 36%). Parmi les neuf cancers du poumon de notre étude,
cinq étaient fumeurs actifs, trois avaient un tabagisme sevré depuis plus de trois mois et un était non-fumeur. Par ailleurs, deux patients parmi les neuf cancers du poumon diagnostiqués consommaient régulièrement de l'alcool.

D'autre part, les patients du groupe M semblaient avoir davantage d'antécédents de TVP/EP que le groupe non M bien que cette relation ne soit pas significative (12% contre 6,8%). Dans le groupe M, trois patients avaient des antécédents à la fois de TVP et EP et un patient avait un antécédent d'EP uniquement. Dans le groupe non M, 22 patients avaient présenté une TVP uniquement, 13 patients avaient présenté une EP uniquement, neuf patients avaient présenté à la fois une TVP et une EP.

Il n'existait pas de différence significative entre les deux groupes concernant la présence d'un ATCD d'IC. Parmi les neufs cancers du poumon, un seul avait déjà présenté un IC.

<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques épidémiologiques, comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaire des deux groupes</caption><thead><tr><th></th><th>Pas de cancer = non M<br>(n=645)</th><th>Cancer = M<br>(n=34)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><em>Caractéristiques épidémiologiques</em></td></tr><tr><td>Age, année, médiane [Q25-75]</td><td>72,0 [61,0; 84,0]</td><td>70.5 [64,2; 84,5]</td><td>0,65</td></tr><tr><td>Homme, n, %</td><td>364 (56%)</td><td>20 (59%)</td><td>0,78</td></tr><tr><td colspan="4"><em>Comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaires</em></td></tr><tr><td>HTA, n</td><td>389 (60%)</td><td>17 (50%)</td><td>0,23</td></tr><tr><td>Diabète, n</td><td>123 (19%)</td><td>8 (24%)</td><td>0,52</td></tr><tr><td>Hypercholestérolémie, n</td><td>278 (43%)</td><td>14 (41%)</td><td>0,83</td></tr><tr><td>Cardiopathie emboligène, n</td><td>234 (36%)</td><td>11 (32%)</td><td>0,64</td></tr><tr><td>Alcool, n</td><td>59 (9,1%)</td><td>5 (15%)</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Tabac, n</td><td>233 (36%)</td><td>16 (47%)</td><td>0,20</td></tr><tr><td>ATCD d'IC, n</td><td>93 (14%)</td><td>3 (8,8%)</td><td>0,46</td></tr><tr><td>ATCD de TVP/EP, n</td><td>44 (6,8%)</td><td>4 (12%)</td><td>0,29</td></tr></tbody></table>
## b) Caractéristiques biologiques

Nous avions donc choisi d'étudier les paramètres de coagulation (l'hémoglobine, les plaquettes, le TP, le TCA, le fibrinogène), un marqueur inflammatoire (CRP) et un marqueur nutritionnel (l'albumine).

Sur le plan biologique, il existait une diminution significative du TP dans le groupe M (médiane à 89% dans le groupe M et 99% dans le groupe non M). La CRP est apparue augmentée dans le groupe M avec une médiane à 6 mg/L contre 3,30 mg/L dans le groupe non M bien que cette association ne s'est pas révélée significative. L'hémoglobine, les plaquettes, le TCA, le fibrinogène et l'albumine ne différaient pas entre les deux groupes – *Annexe 13*.

<table><caption>Tableau 2 : Caractéristiques biologiques des deux groupes. *p<0,05 : différence significative.</caption><thead><tr><th></th><th>Pas de cancer<br>= non M</th><th>Cancer<br>= M</th><th>n</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5"><em>Caractéristiques biologiques</em></td></tr><tr><td>Hémoglobine, g/dL, médiane (IQR)</td><td>14,4 [13,3; 15,4]</td><td>14,4 [13,0; 15,2]</td><td>678</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Plaquettes, G/L, médiane (IQR)</td><td>238 [200; 281]</td><td>241 [200; 302]</td><td>678</td><td>0,3</td></tr><tr><td>TP, %, médiane (IQR)</td><td>99,0 [91,0; 100]</td><td>89,0 [83,2; 100]</td><td>575</td><td><u>&lt;0,01*</u></td></tr><tr><td>TCA, s, médiane (IQR)</td><td>32,0 [30,0; 35,0]</td><td>33,0 [32,0; 36,0]</td><td>574</td><td>0,19</td></tr><tr><td>Fibrinogène, mmol/L, médiane (IQR)</td><td>3,60 [3,10; 4,30]</td><td>3,60 [2,82; 4,19]</td><td>668</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Albumine, g/L, médiane (IQR)</td><td>34,0 [32,0; 37,0]</td><td>34,0 [32,0; 37,0]</td><td>481</td><td>0,93</td></tr><tr><td>CRP, mg/L, médiane (IQR)</td><td>3,30 [1,40; 8,40]</td><td>6,00 [2,10; 21,3]</td><td>676</td><td>0,056</td></tr></tbody></table>

## c) Caractéristiques de l'infarctus cérébral

Sur le plan clinique, le NIHSS à l'admission du groupe M était légèrement plus élevé que celui du groupe non M avec un espace interquartile s'étendant de 2 à 11,8 contre 1 à 9 dans le groupe non M. Cette différence n'était cependant pas significative – *Annexe 13*.

Sur le plan radiologique, nous avions au total 413 patients avec un ou plusieurs infarctus dans la circulation antérieure unilatérale, 151 dans la circulation unilatérale
postérieure, 28 avaient des lésions antérieures bilatérales, 50 des lésions bilatérales postérieures et enfin 67 avaient des lésions dans la circulation antérieure et postérieure. Concernant les 34 patients du groupe M, 22 avaient un ou plusieurs infarctus de la circulation antérieure, quatre dans la circulation postérieure, deux dans les circulations antérieures bilatérales, quatre des lésions postérieures bilatérales et deux avaient des lésions des circulations antérieure et postérieure.

Parmi les neufs cancers du poumon, six avaient des IC de la circulation antérieure, un de la circulation postérieure, deux avaient des IC dans la circulation postérieure bilatérale.

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Iconographie 1 : IRM cérébrales en séquence diffusion de patients du groupe M (cancer) :</figcaption></figure>

De gauche à droite et de haut en bas : IC de l'artère choroïdienne antérieure droite avec séquelle thalamique gauche, IC de l'artère sylvienne droite, IC de l'artère cérébelleuse supérieure droite avec séquelle ischémique ancienne cérébelleuse inférieure droite, IC de l'artère cérébelleuse postéro-inférieure gauche, IC bi cérébelleux.
Concernant l'étiologie de l'IC, nous avons observé que le sous-groupe cardio-embolique était plus fréquent que les macroangiopathies et les microangiopathies au sein des deux groupes – Annexe 14. Les causes indéterminées étaient prédominantes dans le groupe M. A noter que les autres étiologies concernaient 18% du groupe M contre 7,9% du groupe non M. Les autres causes du groupe M comprenaient une CIVD, une hypercoagulabilité liée au cancer, une thrombophilie paranéoplasique, une thrombocytémie essentielle, un fibroélastome sur une valve aortique et un IC post implantation de valve aortique par voie percutanée (TAVI). Parmi les neufs cancers du poumon, quatre IC étaient d'étiologie indéterminée, un était d'origine cardio embolique, un était de cause microangiopathique, deux étaient de cause macroangiopathique et un était d'origine déterminée en lien avec le cancer.

<table><caption>Tableau 3 : Caractéristiques de l'IC (clinique, radiologique et étiologique) selon les deux groupes</caption><thead><tr><th></th><th>Pas de cancer<br>= non M (n= 645)</th><th>Cancer<br>= M (n=34)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4">Clinique : Sévérité de l'IC</td></tr><tr><td>NIHSS initial, médiane [Q25-75]</td><td>3,00 [1,00; 9,00]</td><td>4.00 [2,00; 11,8]</td><td>0,25</td></tr><tr><td colspan="4">Radiologique</td></tr><tr><td>Lésions dans plusieurs circulations<br>artérielles, n</td><td>107 (17%)</td><td>8 (24%)</td><td>0,29</td></tr><tr><td colspan="4">Étiologique : Selon les critères TOAST, n (%)</td></tr><tr><td>Macroangiopathie</td><td>100 (16%)</td><td>4 (12%)</td><td></td></tr><tr><td>Microangiopathie</td><td>61 (9.5%)</td><td>3 (8,8%)</td><td></td></tr><tr><td>Cardioembolique</td><td>271 (42%)</td><td>10 (29%)</td><td>0,22</td></tr><tr><td>Indéterminée</td><td>162 (25%)</td><td>11 (32%)</td><td></td></tr><tr><td>Autres</td><td>51 (7,9%)</td><td>6 (18%)</td><td></td></tr></tbody></table>

## 4) Devenir des patients

A partir des données de l'Insee concernant les décès, nous avons pu observer qu'au bout d'un an, neuf patients (26%) du groupe M et 83 patients (13%) du groupe non M étaient décédés. Au bout de deux ans, 14 patients du groupe M (10 hommes et 4 femmes), c'est-à-dire 41% étaient décédés tandis que 102 patients du groupe non M (58 femmes et 44 hommes), c'est-à-dire 16% étaient décédés.
IV. DISCUSSION

1) Nouveaux diagnostics de cancer chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral

Notre étude a révélé une proportion de nouveaux cancers à deux ans d'un IC de 5% dont de nombreux cas diagnostiqués dans les suites immédiates de l'IC. D'autres études avaient des incidences similaires : 3-5% de nouveaux diagnostics de cancers à 2 ans de l'IC dans une étude norvégienne (92) et 7,6% à 1,5 ans d'un IC dans une étude espagnole (93). Nous avions fixé un suivi uniforme de 24 mois après l'IC pour chaque patient, d'autres études ont préféré un suivi de 6 mois ou 18 mois (35) et même parfois jusqu'à 10 ans (94).

Le délai médian entre le diagnostic d'IC et le diagnostic de cancer était de 5 mois dans notre étude. D'autres études révélaient un délai médian entre un et huit mois avec une observation sur une période de deux ans ou moins (1,85,93). Il semble y avoir un pic de diagnostic au moment de l'hospitalisation et dans les semaines qui suivent le diagnostic de l'IC.

L'IC peut avoir conduit à un diagnostic de cancer grâce à une surveillance médicale accrue ainsi qu'à la réalisation d'examens paracliniques (85). Cependant les cancers diagnostiqués seraient attendus à des stades précoces et non avancés. De plus, certains patients peuvent avoir échappé à la détection de cancer car la recherche de celui-ci n'était pas systématique.

Des études se sont intéressées au risque de cancer chez les patients pris en charge pour IC en comparaison à une population standard. Dans une publication récente, Jacob et collaborateurs ont signalé une augmentation de l'incidence du cancer à la suite d'un IC (94). Ceux-ci ont mis en évidence un risque de diagnostic de cancer au cours de l'année suivant un IC environ 2,4 fois plus élevé qu'en l'absence d'IC, et ce, après ajustement des données (sociodémographiques et facteurs de risques, sexe, ethnie, consommation d'alcool et de tabac, HTA et diabète) (95). Dans cette étude allemande dans laquelle les patients présentant un IC étaient appariés (1:1) à des patients n'ayant pas subi un IC selon l'âge, le sexe et 16 comorbidités, la prévalence des cancers à 10 ans étaient de 29,3% chez les hommes et 25% chez les femmes, contre 23,8% et 20,5% respectivement en l'absence d'IC (p < 0,001). Il y avait une association positive entre les IC et tout cancer chez les hommes (hazard ratio [HR] = 1,18, intervalle de confiance à 95% [IC] 1,09-1,28) et chez les femmes (HR = 1,22, IC à 95% 1,12-1,34). Cette association était importante pour les cancers du poumon chez les deux sexes et pour les cancers digestifs chez l'homme (94). Cependant, il est à noter que cette étude avait quelques limites notamment l'absence d'appariement sur le
statut tabagique et alcoolique des patients. Cette étude norvégienne de 2013 s’était intéressée quant à elle, à la prévalence d’antécédents de cancer chez les patients présentant un IC. Celle-ci s’est révélée être augmentée par rapport à la prévalence du cancer dans la population générale, en particulier chez les patients de moins de 70 ans (P = 0,001)(83). Les deux pathologies semblent ainsi particulièrement associées.

Il est impossible de comparer la fréquence de nouveaux diagnostics de cancer observée dans notre étude à celle de la population générale du Doubs, puisque notre population n’était pas exhaustive (par exemple des malades domiciliés dans le Doubs pris en charge dans d’autres centres que celui de Besançon n’ont pas pu être inclus du fait du design de l’étude). Nous rappelons que les taux d’incidence standardisés de cancer du Doubs selon la structure d’âge de la population mondiale sont de 335,3/100 000 personnes années chez les hommes et 264,1/100 000 personnes années chez les femmes ; par conséquent il semble que l’incidence de cancer soit plus élevée chez les patients ayant présenté un IC bien que nous n’ayons aucune preuve pour l’affirmer.

## 2) Cancer actif et infarctus cérébral

La majorité des études incluent également dans le groupe atteint de cancer, les personnes dont le cancer était considéré comme actif, c'est-à-dire un diagnostic de cancer, une découverte de métastase, un cancer récurrent ou un cancer traité, dans les 6 à 12 mois avant ou après le début de l'IC.

La fréquence de cancer dans la population ayant présenté un IC était alors globalement plus élevée avec 6 à 12% de cancer actif en contexte d'IC (35,96,97).

Lorsque le diagnostic de cancer était posé, il existait un surrisque particulièrement plus élevé d'IC dans les semaines (98) qui suivaient le diagnostic de cancer. Ce risque augmentait au cours des 3 premiers mois suivant le diagnostic de cancer, jusqu'à au moins 6 mois (99-101) puis diminuait lentement avec le temps et n'était généralement plus présent au-delà d'un an (102). Dans une étude d'autopsie de patients atteints de cancer, 15% des patients avaient un IC dont seulement la moitié d'entre eux étaient symptomatiques (70). Des IC peuvent ainsi passer inaperçus chez les patients cancéreux et la fréquence des patients associant IC et cancer pourrait ainsi être sous-estimée.

Il a été constaté dans une vaste cohorte ciblant les patients de plus de 67 ans que le risque d'IC a commencé à augmenter 5 mois avant le diagnostic de cancer et a culminé 30 jours avant (103). En démontrant que le risque de thromboembolie artérielle augmente non seulement après le diagnostic mais aussi plusieurs mois avant, cette étude de cohorte
conforte le fait que ce surrisque peut être due aux effets intrinsèques du cancer sur coagulation et non pas uniquement aux effets des traitements anticancéreux.

Nous avons choisi dans notre étude de ne considérer que les cas incidents de cancer afin de nous affranchir justement des IC liés à la toxicité des traitements anticancéreux (radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie). Ces traitements provoquent régulièrement des altérations de la fonction plaquettaire, de la coagulation et de la fonction endothéliale des vaisseaux (104,105).

Tout d'abord, la **radiothérapie** peut causer des lésions vasculaires (par augmentation progressive d'une sténose significative qui peut aller jusqu'à s'occlure ou se rompre) depuis l'aorte jusqu'aux capillaires du territoire irradié (106,107) et ainsi augmenter le risque d'IC (108), particulièrement lors de l'irradiation des artères carotidiennes pour le traitement des tumeurs de la tête et du cou (larynx, pharynx, cavité buccale)(106). Il existe une relation dose-effet entre la dose de rayonnement aux artères carotides et le risque d'IC de la circulation antérieure : une dose de rayonnement au moins de 10 Gy pourrait être un facteur indépendant pronostique (106). Cette vasculopathie peut se produire des années après le traitement, elle est la conséquence la plus probable de l'agression combinée des radiations sur l'intima-média (athérosclérose accélératrice) et sur l'adventice (blessure des vasa vasorum) (109). Elle est médiée par l'activation du facteur de transcription nucléaire-kappa B (105).

Ensuite, plusieurs études rétrospectives ont rapporté que la **chimiothérapie** comme le cisplatine, le méthotrexate à haute dose, la L-asparaginase (70), la vincristine, la vinblastine, l'étoposide, le 5-Fluorouracile, la bléomycine, le cyclophosphamide, la doxorubicine et l'hormonothérapie par tamoxifène augmentait le risque d'accident vasculaire cérébral (51,56,70). L'incidence des IC post-chimiothérapie était évaluée à 0,137% et 75% d'entre eux étaient survenus dans les 10 jours suivant la dernière séance de chimiothérapie (110). Il existe plusieurs mécanismes sous-jacents : la libération des microparticules des cellules cancéreuses, ce qui favorise la génération de thrombine et les lésions vasculaires (70), une modification des paramètres de coagulation (raccourcissement du TP, diminution des taux d'antithrombine et protéine C et S) (51). Par ailleurs, les vésicules apoptotiques libérées à la mort des cellules tumorales semblent être plus procoagulantes (55) et les effets toxiques directs sur l'endothélium entraînent une activation de la cascade de coagulation. Les traitements antiangiogéniques tels que le bévacizumab (111–113), favorisent également les évènements vasculaires cérébraux.
Par ailleurs, les **thérapies ciblées** semblent présenter peu de toxicité neurologique centrale. Par exemple, le ponatinib un inhibiteur de tyrosine kinase de 3ème génération expose à un risque accru d'événements cardiovasculaires de type artérite oblitrante des membres inférieurs, infarctus du myocarde mais rarement d'accident vasculaire cérébral. Les effets neurologiques centraux des immunothérapies et biothérapies comme l'interleukine 2 et l'interféron alpha sont moins décrits (114,115).

De plus, les **chirurgies** invasives contre le cancer peuvent favoriser la libération d'emboles ou bien l'interruption du traitement antithrombotique pour la réalisation des procédures, en particulier la biopsie chirurgicale d'une masse. Les procédures hématopoïétiques comme la greffe de cellules souches peuvent également augmenter le risque d'IC (49,70).

Enfin, les infections dues aux bactéries, virus, mycoses et parasites peuvent provoquer des IC en raison de l'immunodépression due aux traitements anticancéreux par mécanisme de vascularite, endocardite ou anévrisme.

Concernant la mortalité des patients, dans cette étude américaine, une fois l'IC survenu chez un patient atteint de cancer, quelle que soit l'étiologie de l'IC, le pronostic global était mauvais avec une médiane de survie faible à 4,5 mois (116). Plusieurs études ont révélé un taux de mortalité deux fois supérieur chez les patients associant IC et cancer en comparaison avec les patients ayant présenté un IC sans contexte de cancer (42,117,118). Bien que nous n'ayons pas effectué de tests comparatifs, les chiffres de notre étude semblent comparables aux autres études avec plus de deux fois plus de décès dans le groupe M.

### 3) Caractéristiques des cancers

#### Localisation

Le cancer du poumon était le cancer le plus fréquemment diagnostiqué parmi les patients pris en charge pour IC dans de nombreuses études dont la nôtre, avec une fréquence d'environ 30% (35,37,46,81,82). Le cancer colorectal était également bien représenté, en deuxième place dans notre étude mais parfois en première position (83,92,93,119). La répartition des localisations des cancers n'est pas strictement la même selon les études. Par exemple, dans cette étude coréenne, la tumeur maligne la plus fréquente était le cancer de l'estomac (17,7%), suivi du cancer génito-urinaire (14,7%) et du cancer du poumon (12,7%) (120). Ces différences sont probablement en lien avec l'incidence des sous-types de cancer qui n'est pas la même dans chaque pays et les différents designs d'études.
Certains cancers semblent cependant plus associés au risque d'IC car plus thrombogènes que d'autres. Par exemple, le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer pancréatique, le cancer de l'estomac, le cancer des voies urinaires et le cancer de l'ovaire étaient dans cette étude suédoise des cancers plus fréquemment observés chez les patients pris en charge pour IC (49). Malgré son potentiel thrombotique plus faible que d'autres cancers, le cancer de la prostate reste une cause fréquente de thromboses en raison de sa prévalence élevée dans la population générale (36,95,97,121). Le cancer du sein ne semble pas avoir de risque accru d'IC malgré sa forte incidence (36,118). Dans notre étude, nous avions peu de cancers de prostate (n=1) et du sein (n=2). Certaines localisations de cancer semblent ainsi plus souvent associées aux IC - *Annexe 15*.

## Type histologique

Les tumeurs malignes les plus courantes associées aux thromboses sont les carcinomes (cancers d'origine épithéliale c'est-à-dire issus de la peau/muqueuse/glandes) (5). Plus spécifiquement, les adénocarcinomes sont les plus fréquents comme dans notre étude. Il s'agit d'une sous-catégorie de carcinomes développés dans la paroi des cellules épithéliales glandulaires. Ils sont à la fois associés aux thromboses veineuses (122) et artérielles dont les IC. Les adénocarcinomes concernaient 41% des cancers de notre étude et jusqu'à près de 87% des cancers associés aux IC (1,44,46,92,118,119). Ils sont surtout représentés par le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer du pancréas et le cancer gastrique.

A noter que l'adénocarcinome est le type de cancer le plus fréquent quelle que soit la cause retenue de l'IC (44) ce qui suggère des mécanismes différents prothrombotiques liés aux adénocarcinomes. Parmi les mécanismes, il existe la production des mucines, qui dans le sang, favorisent un état d'hypercoagulabilité. Les mucines peuvent interagir avec les sélectines des plaquettes et PNN induisant des microthrombis riches en plaquettes (40,56).

## Stade et métastases

Les cancers de la prostate et du sein sont habituellement des tumeurs localisées (98) et semblent moins associés aux IC.

Au contraire, les tumeurs de haut grade et métastatiques semblent davantage en lien avec les évènements thrombotiques. Les thromboses artérielles dont les IC et infarctus du myocarde (103) ainsi que les thromboses veineuses (122) sont plus fréquentes chez les tumeurs de haut grade que les tumeurs de bas grade. Notre étude révélait des métastases chez 11 patients ayant un cancer. Plus de 35% et jusqu'à 80% des patients avaient des métastases à distance au moment de la survenue de l'IC selon les études (35,42,46,69,93,123). L'IC survient donc davantage chez les cancers agressifs, à des stades
avancés avec une masse tumorale importante qui ont tendance à être métastatiques (poumon, pancréas, colorectal). Ces résultats montrent l'association entre l'activité du cancer et le risque d'IC. Le stade métastatique du cancer au moment de l'IC conforte le fait que le cancer, bien que non connu était bien présent avant l'IC. Le premier signe de pathologie tumorale peut donc bien être l'IC avec une absence de signes cliniques ou de symptômes de cancer avant la découverte de l'IC (87).

## 4) Facteurs prédictifs de cancer

### Caractéristiques épidémiologiques

Le groupe M n'était pas significativement plus âgé. Plusieurs études ont montré qu'un âge plus élevé au moment du diagnostic de l'IC était associé à une majoration du risque de cancer quel que soit le sexe des patients (35,93,98,124).

### Facteurs de risque traditionnels d'infarctus cérébral

La présence des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels que sont l'HTA, le diabète, la FA, l'hypercholestérolémie chez les patients présentant un IC et un cancer est controversée.

La prévalence de ces facteurs semblait similaire ou discrètement diminuée dans certaines études chez les patients pris en charge pour IC et cancer en comparaison avec ceux indemnes de cancer (125) : les taux d'HTA (37), le diabète (126) et la dyslipidémie (35-37,118) n'étaient pas augmentés chez les patients présentant un cancer. La FA était similaire ou moins fréquente (35,36,126) chez ceux-ci. La dyslipidémie était également peu associée au surrisque de cancer. Cela est cohérent avec les résultats de notre étude.

A noter que certaines études présentaient des patients associant IC et cancer avec des facteurs de risque traditionnels augmentés, comme l'HTA (93), en comparaison avec les patients indemnes de cancer. Cela suggère qu'il existe des mécanismes probablement différents des infarctus cérébraux chez les patients présentant un cancer, d'une part ceux en lien directement avec le cancer et ceux en lien avec les facteurs de risques traditionnels.

La consommation alcoolo-tabagique est par ailleurs moins sujette aux controverses. Plusieurs études ont montré que la consommation de tabac était plus fréquente chez les patients atteints de cancer (36,93,124) tout comme la consommation d'alcool (124). Cette tendance est également retrouvée dans notre étude mais non significative, probablement en lien avec le faible nombre de patients du groupe M.
Dans cette étude danoise, les cancers survenant à la suite d'un IC étaient principalement des cancers liés au tabagisme comme le poumon, le côlon, les cancers des voies urinaires, alors qu'il n'y avait pas de surrisque pour les cancers habituellement fréquents non liés au tabagisme comme la prostate, le sein et le mélanome (127).

## Comorbidités

Les patients atteints de cancer hospitalisés pour IC semblent avoir davantage d'antécédents d'évènements thromboemboliques veineux tels que les TVP et les EP jusqu'à un risque de 12% (85,117,118,128,129). Notre étude montrait également une association entre TVP et IC, IC et cancer mais elle était non significative. Cela suggère des mécanismes communs entre cancer et maladies thrombotiques qu'elles soient artérielles ou veineuses (118,129).

Cependant, comme dans d'autres études, nous n'avons pas retrouvé plus d'antécédent d'IC dans le groupe hospitalisé pour IC dont le cancer a été découvert dans les deux ans suivant (35,36,126). Il est possible que la présence d'un IC précipite le diagnostic du cancer et que le cancer soit diagnostiqué au moment du premier IC et non d'une récidive.

D'autres facteurs ont été étudiés : Un IMC plus faible était retrouvé dans le groupe associant cancer et IC dans cette étude chinoise (37). Un IMC élevé (supérieur à 30) n'était pas retenu comme facteur prédictif de cancer chez les patients présentant un IC dans plusieurs études (35,93,118), tout comme la coronaropathie (35,93,118) et l'artériopathie périphérique (36).

## Paramètres biologiques

Les patients cancéreux présentent souvent des troubles de la coagulation : l'élévation des facteurs V, VIII, IX et XI, du fibrinogène (35-37,120,130) du TCA (85) et des produits de dégradation de la fibrine (PDF) (57).

Cependant, dans notre étude, l'hémoglobine, les plaquettes, le TCA, le fibrinogène et l'albumine ne différaient pas entre les deux groupes. L'unique résultat biologique significatif obtenu est un TP abaissé dans le groupe M. Cependant ce résultat est à nuancer par le faible nombre de patients atteints de cancer et les hémopathies qui ont été inclus dans ce même groupe M bien que parmi les quatre patients avec une hémopathie inclus, seul un avait un TP abaissé. A contrario, ces deux études chinoises ont mis plutôt en évidence un TP augmenté (37,85). Concernant les autres paramètres, bien qu'il n'y ait aucune différence dans notre étude, le taux d'hémoglobine apparaît parfois inférieur chez les patients associant IC et cancer (35,36,120), tout comme l'hématocrite (126). Il ne semble pas exister de différence significative entre les deux groupes concernant les plaquettes (93,117).
La CRP était augmentée de manière non significative dans le groupe M dans notre étude. Plusieurs études ont montré qu'une CRP plus élevée était plus fréquemment associée aux patients avec cancer (35,36,92,130). L'albumine était similaire dans les deux groupes dans notre étude ainsi que dans cette étude espagnole (93), elle est parfois retrouvée abaissée (37).

D'autres marqueurs ont été investigués. Le dosage du sodium, de l'INR et des leucocytes n'étaient pas associés au risque de cancer (93). Les sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1), les sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1) et la thrombomoduline (marqueurs de l'intégrité endothéliale) avaient des taux plus élevés en cas de cancer associé à l'IC (111). Le renouvellement cellulaire lié au cancer était associé à une activité LDH accrue dans le sérum dans cette étude allemande (117). Le dosage de la P-sélectine pourrait être intéressant mais est coûteux et peu disponible (122).

## Sévérité de l'IC

Le NIHSS à l'admission n'était pas significativement différent entre les deux groupes dans plusieurs études (36,120,131). Il semble exister dans notre étude une discrète tendance non significative à un score NIHSS plus élevé dans le groupe M. Certaines études révélaient également un déficit clinique plus sévère chez les patients associant IC et cancer (35,83,117). A noter qu'un score NIHSS plus élevé à l'admission était associé à de mauvais résultats fonctionnels (88).

## Caractéristiques radiologiques

Dans notre étude, les infarctus cérébraux concernant des circulations artérielles différentes avaient une tendance à être plus fréquemment retrouvés dans le groupe M (24% contre 17%), confirmés par d'autres études (37,41).

Certaines études ont préféré étudier la répartition des infarctus selon les territoires (mais possiblement issus de la même artère). Ces études montraient elles aussi davantage d'IC multiterritoriels (au moins deux territoires) chez les patients ayant un IC et un cancer (1,35,36,82). L'atteinte de territoires multiples semblent prédominer quelle que soit l'étiologie du cancer (117) et être davantage présente chez les patients avec IC cryptogénique (81,99,132). Dans cette étude chinoise, le cancer du système gastro-intestinal avait tendance à être associé à des infarctus multiterritoriels tandis que les cancers du poumon, du système génito-urinaire et les autres cancers n'étaient associés à aucun type d'infarctus (82). Cela suggère des mécanismes différents selon le type de cancer responsable.
Nous avons préféré étudier les localisations radiologiques selon les circulations artérielles car les infarctus multiples au sein d'un même territoire sont possiblement dus à la fragmentation d'un thrombus ou d'un embole.

Dans cette étude coréenne étudiant l'ensemble des IC, 95/329 avaient des IC multiterritoriels (28,9%)(133) dont 20 bilatéraux antérieurs, 6 bilatéraux postérieurs et 11 antérieurs et postérieurs. La malignité était exclusivement associée aux infarctus cérébraux bilatéraux dans leur série de cas.

## Mécanismes et étiologie de l'IC

La classification TOAST (78) ne semble pas être la plus appropriée pour classer les cancers mais celle-ci reste la référence dans la classification étiologique des IC.

Dans notre étude, la cause cardio-embolique dominait le groupe non M, tout comme dans cette étude japonaise (40). La cause cardio-embolique est également importante dans le groupe M, mais en deuxième position derrière les causes indéterminées.

Les causes traditionnelles, c'est-à-dire les macroangiopathies, les microangiopathies et les cardiopathies emboligènes ne semblent pas avoir la même répartition chez les patients avec ou indemnes de cancer. Les causes à type de macroangiopathie et microangiopathie étaient sous-représentées dans le groupe non M dans notre étude ainsi que dans ces études américaine et chinoise (35,69).

Selon la classification TOAST, on mettait en évidence dans notre étude davantage d'IC de cause déterminée (129) et de cause cryptogénique (1,45,46,79,81,126,134) dans le groupe M en comparaison avec le groupe non M. Dans une étude coréenne, un patient sur cinq ayant présenté un IC de cause cryptogénique, avait une tumeur maligne occulte au moment de l'AVC (90). Cependant, cette surreprésentation de patients atteints de cancer parmi les IC cryptogéniques n'était pas retrouvée dans toutes les études (92,124).

Probablement que deux groupes de patients associant cancer et IC sont présents (81) : Dans un sous-groupe, le cancer et l'IC coexistent, partageant les facteurs de risque vasculaires traditionnels et l'IC a un mécanisme conventionnel clair ayant peu ou pas de relation pathologique avec le cancer lui-même. Dans un autre sous-groupe de patients, sans ou avec peu de facteurs de risque cardiovasculaires, l'IC semble être directement lié à la présence d'une tumeur maligne, où souvent l'hypercoagulopathie s'avère être un mécanisme décisif.
Dans ce cas, les IC seraient causés par des microemboles en lien avec la coagulopathie (81,129). Les microemboles détectés au Doppler DTC dans les sept jours suivants un IC étaient très fréquentes chez les patients présentant un cancer (39) et étaient le plus souvent observées chez les patients ayant un IC d'une autre cause déterminée ou de cause cryptogénique que ceux avec des causes traditionnelles (45).

La classification TOAST ne prend pas en compte spécifiquement les cancers puisqu'ils sont regroupés dans les autres causes déterminées. Il est ainsi proposé deux classifications *Annexe 16* : une en 2020 (72) et une, dite TOAST modifiée (54) en 2022 qui conservent les trois sous-types d'étiologies traditionnelles, qui regroupent dans une dernière classe les causes déterminées et indéterminées et qui créent un sous-type dédié au cancer.

Ces classifications ont pour but de mieux cibler le mécanisme présumé de l'IC associé au cancer en distinguant ceux avec hypercoagulabilité (NBTE, CIVD, embole paradoxal) et ceux sans hypercoagulabilité (lié directement à la tumeur, aux comorbidités, aux traitements) et ainsi mettre en place les traitements appropriés et améliorer le pronostic des patients. La classification de 2020 a l'avantage de considérer les patients atteints de cancer avec un IC de cause traditionnelle. Cependant, il faut garder en mémoire que plusieurs causes peuvent être associées. Certains types de cancers seraient plus enclins à l'un ou l'autre des sous-groupes. Par exemple, comme nous l'avons vu précédemment, il semble exister davantage d'IC par hypercoagulabilité parmi les cancers pulmonaires et colorectaux en comparaison avec les cancers du sein et de la prostate.

**5) En pratique : Que pouvons-nous proposer aux patients pris en charge pour infarctus cérébral ?**

**a) La recherche de cancer pour tout patient**

Quelle que soit la cause de l'IC, il nous paraît important de rechercher la présence de cancer en s'appuyant tout d'abord sur les données clinico-bio-radiologiques disponibles dès l'admission du patient.

La consommation alcoolo-tabagique peut nous aiguiller. 80% des cancers du poumon ont été attribués au tabac d'après l'Institut national du cancer (34). Dans cette étude danoise (135), 1% des fumeurs actifs avaient développé un cancer du poumon au cours de la première année suivant l'IC. A noter cependant que le cancer du poumon occulte a été rarement trouvé chez les patients pris en charge pour AVC qui n'ont jamais fumé. Par ailleurs, un antécédent de TVP/EP peut nous orienter.
Nous pouvons nous appuyer sur les données biologiques si disponibles à l'admission comme la CRP, la NFS-Plaquettes et le bilan de coagulation comprenant les D-dimères et le TP.

Les données radiologiques comme une imagerie évoquant des lésions dans plusieurs circulations artérielles peuvent être un appui dans notre démarche diagnostique. Cependant, il faut être vigilant à l'absence de variation anatomique (ACP fœtale, ou ACA azygos qui pourraient donner des IC des circulations antérieure et postérieure). Un score NIHSS plus élevé à l'admission peut également être un argument pour poursuivre les recherches en faveur d'un cancer.

Après avoir pris connaissance des données disponibles à l'admission, l'interrogation systématique du patient à la recherche de signes évocateurs de cancer semble judicieuse. La seule présence de certains facteurs clinico-bio-radiologiques ne peut permettre de diagnostiquer un cancer. Il est nécessaire de poursuivre l'interrogatoire à la recherche par exemple d'une perte de poids involontaire, une asthénie, la palpation d'une masse, une perte de sang, une occlusion intestinale, l'apparition de ganglions, une fièvre inexplicuée et ceux même si le diagnostic étiologique semble être trouvé.

## b) La réalisation d'examens complémentaires en cas de symptômes

Il n'existe à ce jour pas d'examen radiologique systématique à la recherche d'un cancer chez l'ensemble des patients ayant présenté un IC devant les risques liés à l'irradiation des patients et le faible rendement diagnostic.

Une étude danoise en 2014 a proposé la réalisation systématique d'un TDM thoracique pour diagnostiquer un cancer à la suite d'un AVC : Le dépistage des cancers pulmonaires par TDM des apex pulmonaires chez les patients hospitalisés pour IC a permis de détecter un cancer du poumon chez 1,1% (8 sur 750). L'étude n'a donc pas soutenu la tomodensitométrie complète du thorax en routine pour les patients hospitalisés pour IC (136).

Dans cette étude espagnole (128), un bilan diagnostic de routine à la recherche d'une néoplasie chez les patients ayant présenté une TVP ou EP complété par d'autres explorations en cas d'anomalies (endoscopie digestive, bronchoscopie, TDM-TAP, échographie de prostate, myélogramme...) ont été proposés. Un deuxième screening avec entre autres des marqueurs biologiques tumoraux (CA-125, PSA, ACE) a permis de détecter des tumeurs plus précocement. Une étude randomisée multicentrique a proposé la recherche d'une tumeur maligne occulte chez les patients atteints de TVP idiopathique et a
également montré une détection précoce des tumeurs malignes et à un stade débutant (137).

Dans un contexte d'IC avec des signes cliniques évocateurs de cancer, il paraît nécessaire de poursuivre rapidement les explorations.

### c) Le rappel de l'importance de la prévention

En l'absence de signes en faveur d'un cancer, il convient de s'assurer que le patient est à jour dans le dépistage du cancer adapté à son âge.

Un peu plus de la moitié des patients ayant présenté un IC ont moins de 75 ans et sont concernés par les programmes de dépistages nationaux. Ils sont disponibles pour trois cancers (le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer du col de l'utérus). Pour le cancer de la prostate, il existe également une stratégie de dépistage individuel.

Le dépistage organisé du cancer colorectal est réalisé tous les deux ans, aux femmes et aux hommes de 50 à 74 ans. Ce dépistage repose sur la réalisation d'un test immunologique simple et indolore à la recherche de sang occulte dans les selles. Le taux de participation au test de dépistage sur la période 2021-2022 est de 34,3% en France et 37% dans le Doubs. Contrairement à ce qui était attendu, le taux de participation n'a pas augmenté avec le passage au test immunologique plus sensible et plus facile d'emploi. Il reste très inférieur à l'objectif européen minimal acceptable de 45% (138).

Pour le cancer du sein, une mammographie de diagnostic doit être prescrite tous les deux ans chez les femmes entre 50 et 74 ans sans facteur de risque particulier. Une tuméfaction, une rétraction cutanée ou mamelonnaire, une inflammation, un écoulement mamelonnaire, un eczéma du mamelon, une adénopathie axillaire pourraient nous faire réaliser une surveillance plus rapprochée, nous serions alors dans un processus de diagnostic. Après avoir augmenté jusqu'en 2011-2012 pour atteindre un pic à 52,3%, la participation au programme de dépistage est en diminution depuis 10 ans, pour toutes les tranches d'âge et toutes les régions. Le taux national de participation pour la période 2021-2022 est de 47,7% en France et 54 % dans le Doubs, pour un objectif européen de 70% (139).

Pour les femmes de 30 à 65 ans, le test de dépistage du cancer du col de l'utérus est le test de détection des virus HPV (Human papillomavirus) à haut risque. Ce test est réalisé sur des cellules prélevées au niveau du col de l'utérus lors d'un frottis. Entre 25 et 30 ans sont réalisés des examens cytologiques. Le test HPV-HR est réalisé 3 ans après le dernier examen cytologique dont le résultat est normal puis tous les 5 ans dès lors que le résultat du
test est négatif. La couverture nationale du dépistage du cancer du col de l'utérus pour l'ensemble des femmes concernées (25-65 ans) est de 59% en 2018-2020 soit en légère augmentation par rapport aux années précédentes. La couverture diminue de manière importante avec l'âge à partir de 50 ans pour tomber à 43,9% chez les femmes de 60-65 ans (140).

Pour le cancer de la prostate, un dépistage individuel à l'aide du PSA (Prostate Specific Antigen ou antigène spécifique de la prostate) est recommandé à partir de 50 ans. Un taux élevé peut inciter à réaliser un toucher rectal qui permettra d'orienter le diagnostic.

D'autre part, il convient de rappeler l'importance de la prévention secondaire et des règles hygiéno-diététiques. Il s'agit de contrôler l'HTA, l'hyperlipidémie, le diabète et de recommander l'arrêt de l'alcool et du tabac (141). Cela correspond également à la prévention du surpoids et de l'obésité grâce à une alimentation équilibrée (riche en fruits et légumes, en produits céréaliers complets, sans excès de viandes, de charcuteries...), à la limitation des aliments gras et sucrés et à la pratique d'une activité physique régulière.

## 6) Les points forts et les limites de l'étude

Notre étude a plusieurs points forts :

Tout d'abord, elle a étudié les patients dans leur globalité en s'appuyant sur les caractéristiques clinico-bio-radiologiques des patients. Nous avons choisi de n'exclure aucun cancer et notamment d'inclure les cancers hématologiques. De plus, notre suivi était homogène avec suivi à 24 mois après chaque IC ou jusqu'au décès si le décès est survenu dans les deux ans. Ensuite, nous avons choisi volontairement d'exclure les patients avec un cancer connu pour éliminer le facteur confondant que sont les effets prothrombogènes des traitements cancéreux. D'autre part, lorsque les cancers connus étaient inclus dans les études, il s'agissait des cancers actifs et cette notion pouvait varier incluant selon les études : les cancers récemment diagnostiqués, les cancer métastatiques, la récurrence d'un cancer connu, un traitement administré dans les 6 mois (35,37,90) ou dans les 12 mois (36) précédents et suivants l'IC. Nous avons croisé les données avec celles du registre des cancers qui est exhaustif et rigoureusement rempli. Les données du réseau RUN-FC ont été relues intégralement avec l'aide des dossiers médicaux. Enfin, il s'agit de la première étude française sur cette thématique.
Cependant, notre étude a certaines limites :

Il s'agit d'une étude monocentrique, n'étudiant que les patients qui habitaient dans le Doubs hospitalisés au CHU de Besançon. Le Réseau RUN-FC n'est pas exhaustif et certains patients hospitalisés au CHU de Besançon, particulièrement dans d'autres services que la neurologie, n'ont probablement pas été inclus dans le réseau. Probablement que quelques patients présentant un IC mineur n'ont pas été hospitalisés et donc manquent à cette étude (bien que tout AVC nécessite une hospitalisation selon la HAS). De plus, cette étude est rétrospective avec des données incomplètes. Enfin, le nombre de patients ayant présenté un cancer dans les deux ans est trop faible pour mettre en évidence des différences statistiquement significatives et réaliser des analyses multivariées. Il n'y avait pas de stratégies de dépistage systématique du cancer et par conséquent la fréquence de cancer pourrait être supérieure à celle rapportée.

## 7) Quelles perspectives thérapeutiques pour ces patients ?

Diagnostiquer le cancer le plus rapidement pourrait permettre la mise en place du traitement de prévention secondaire de l'IC adapté, soit un traitement anticoagulant, soit un antiagrégant plaquettaire.

Chaque molécule a ses avantages et ses inconvénients (142) :

Les anticoagulants traitent plus directement l'hypercoagulabilité médiée par le cancer. L'héparine (anti Xa) est connue pour bloquer les interactions des P-sélectines et L-sélectines. Elle semble supérieure aux AVK qui ne font qu'abaisser la production de thrombine. Par ailleurs, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont des propriétés anti-néoplasiques. Peu d'études existent sur les AOD (Anticoagulants oraux directs). Dans cette petite cohorte coréenne rétrospective, le dabigatran et le rivaroxaban ont montré des résultats cliniques et une sécurité similaire par rapport aux HBPM (énoxaparine, daltéparine) dans le traitement des IC cryptogéniques chez les patients ayant un cancer actif (143). Cependant le risque de saignement semblait plus élevé avec les anticoagulants qu'avec les antiplaquettaire, en particulier les saignements intracraniens.

Les antiagrégants plaquettaire sont des traitements de première intention des IC. Ils peuvent avoir des propriétés antinéoplasiques directes en inhibant la croissance et la propagation de la tumeur. La prise est simple par voie orale une fois par jour. Cependant, ils
jouent moins sur l'hypercoagulabilité et augmentent le risque d'ulcères gastro-intestinaux et de saignements.

Il existe peu d'études étudiant les différents médicaments. Dans cette étude américaine, les taux cumulés des principaux saignements, les événements thromboemboliques et la survie n'étaient pas significativement différents entre les groupes de patients présentant IC et cancer que le traitement soit une HBPM ou de l'aspirine (144). Le choix de la molécule est complexe et il n'existe pas d'étude randomisée. Par conséquent, aucune directive internationale n'a réalisé de recommandation sur ce sujet.

Une approche individualisée est donc nécessaire. Il a été proposé de choisir le traitement de prévention secondaire selon le mécanisme identifié de cancer, afin de tenter de réduire le risque de récidive et la mortalité (54).

Cette étude multicentrique coréenne suggère le fait de traiter les AVC d'origine traditionnelle dans un contexte de cancer, de la même manière que si celui-ci n'était pas présent, c'est à dire un traitement antiagrégant plaquettaire en cas de macroangiopathie ou microangiopathie et un traitement anticoagulant en cas de cardiopathie emboligène (81). Pour les patients ayant une cause non traditionnelle, afin de choisir entre un traitement anticoagulant et antiagrégant, il convient de chercher le mécanisme de l'IC en recherchant une hypercoagulabilité (54).

Une anticoagulation pourrait être efficace dans la coagulopathie (AOD, héparine), dans la CIVD (héparine), l'endocardite non bactérienne thrombotique (chirurgie valvulaire, héparine) et l'embolie paradoxale avec +/- TVP et FOP (AOD, héparine, chirurgie de fermeture de FOP). Une antiagrégation pourrait être la plus adaptée en cas d'agrégation plaquettaire anormale, d'infarctus septique ou d'infarctus tumoral.

Ensuite, certains cancers semblent être plus à risque de complications hémorragiques, par leur nature (cancer digestif) ou par leur agressivité (envahissement métastatique avec saignement récent). Enfin le traitement doit être évalué en fonction de l'espérance de vie du patient.

Au total, une approche individualisée est requise en s'intéressant tout particulièrement au mécanisme de l'IC, au type de cancer et son stade (métastatique ou non) qui peuvent faire varier le risque hémorragique et à l'espérance de vie du patient.
V. CONCLUSION

La découverte d'un cancer après un IC n'est pas un événement rare. Notre étude rétrospective, monocentrique a révélé une fréquence à 5% de cancers diagnostiqués dans les 2 ans suivant un IC (n = 34/679) dont plus d'un tiers d'entre eux ont été diagnostiqués le premier mois. Les cancers les plus fréquemment mis en évidence étaient localisés au niveau du poumon (n=9) et du colon (n=5). Les adénocarcinomes étaient le type de cancer le plus représenté (n=14). Certains cancers semblent être ainsi plus à risque d'évènements thrombotiques. Parmi les 21 patients dont le statut était connu, 11 étaient métastatiques. Il doit probablement être nécessaire d'avoir une masse tumorale importante pour induire des phénomènes vasculaires.

Selon les types de tumeurs, les mécanismes induisant l'IC ne sont probablement pas les mêmes. Pour certains patients associant les deux pathologies, l'IC serait en lien direct avec le processus tumoral (endocardite non bactérienne thrombotique, CIVD...), tandis que pour d'autres, l'IC serait en lien avec des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Connaître les différents mécanismes peut être judicieux pour choisir le traitement le plus adapté, éviter des IC ultérieurs et améliorer le pronostic des malades.

Concernant nos deux groupes M et non M, ils ne différaient pas significativement selon l'âge et le sexe, les facteurs de risque cardiovasculaires et l'antécédent d'IC. Selon la classification TOAST, les causes cryptogéniques et autres causes déterminées étaient plus fréquentes dans le groupe M que dans le groupe non M, bien que non significatives.

Notre étude a permis de mettre en évidence de façon significative qu'un unique marqueur de
cancer en raison d'un nombre trop faible de patients ayant présenté un cancer. Il s'agit du
TP qui apparaît significativement abaissé dans le groupe M. Toutefois, nos résultats
suggèrent davantage de consommation alcoolo-tabagique, un NIHSS et une CRP plus
élevés, davantage d'antécédents de TVP/EP, des infarctus dans plusieurs circulations
artérielles dans le groupe M comme cela a été antérieurement décrit dans la littérature.

Nous proposons cette prise en charge pour l'ensemble des patients hospitalisés pour IC, en l'absence de cancer connu, même si l'étiologie de l'IC semble évidente :

Tout d'abord nous pouvons nous appuyer sur les données clinico-bio-radiologiques de l'admission qui certes ne peuvent affirmer le cancer mais peuvent aider dans notre démarche diagnostique. Ensuite, il nous semble judicieux de réinterroger soigneusement les patients à la recherche de signes suspects de cancer (altération de l'état général, recherche de masse...). En cas de symptômes évocateurs, il nous paraît indispensable de poursuivre
rapidement les explorations. Enfin, il nous semble important de leur rappeler l'intérêt des tests de dépistage des cancers organisés ainsi que l'importance de la prévention secondaire et des mesures hygiéno-diététiques.

La recherche future est primordiale avec de plus grandes cohortes et/ou des études multicentriques pour confirmer la présence de marqueurs pour le diagnostic de cancer occulte chez les patients hospitalisés pour IC, de déterminer l'utilité des stratégies de dépistage de cancer chez ces patients et d'étudier dans cette population l'efficacité des thérapeutiques disponibles (anticoagulants ou antiagrégants).
ANNEXES

<table><thead><tr><th colspan="2">SCORE NIH</th></tr></thead><tbody><tr><td>1a DEGRE DE CONSCIENCE</td><td></td></tr><tr><td>0 = éveillé</td><td></td></tr><tr><td>1 = réveillé par stimulation orale</td><td></td></tr><tr><td>2 = réagit à la douleur</td><td></td></tr><tr><td>3 = mouvements stéréotypés ou rien</td><td></td></tr><tr><td>1b REPONSE AUX 2 QUESTIONS (lieu ? date ?)</td><td></td></tr><tr><td>0 = répond aux 2 questions</td><td></td></tr><tr><td>1 = répond à 1 question</td><td></td></tr><tr><td>2 = répond à 0 question</td><td></td></tr><tr><td>1c REPONSE AUX 2 ORDRES (ex : lever la main, fermer les yeux)</td><td></td></tr><tr><td>0 = répond aux 2 ordres</td><td></td></tr><tr><td>1 = répond à 1 ordre</td><td></td></tr><tr><td>2 = répond à 0 ordre</td><td></td></tr><tr><td>2 REGARD (dans le meilleur cas)</td><td></td></tr><tr><td>0 = normal 1 = limitation 2 = déviation tonique</td><td></td></tr><tr><td>3 CHAMP VISUEL</td><td></td></tr><tr><td>0 = normal 1 = quadranopsie 2 = hémianopsie</td><td></td></tr><tr><td>3 = hémianopsie latérale - cécité corticale</td><td></td></tr><tr><td>4 PARALYSIE FACIALE</td><td></td></tr><tr><td>0 = pas d'asymétrie</td><td></td></tr><tr><td>1 = PF mineure (asymétrie)</td><td></td></tr><tr><td>2 = PF centrale (moitié inférieure de la face)</td><td></td></tr><tr><td>3 = PF totale (pas de mouvement d'un côté de la face)</td><td></td></tr><tr><td>5 MOTRICITE DU BRAS : bras tendu à 90°</td><td></td></tr><tr><td>0 = normal (> 10 s)</td><td></td></tr><tr><td>1 = discrète chute avant 10 s</td><td></td></tr><tr><td>2 = effort contre gravité</td><td></td></tr><tr><td>3 = ébauche de mouvement</td><td></td></tr><tr><td>4 = aucun mouvement</td><td></td></tr><tr><td>5a MAIN ECARTEE, DOITS TENDUS</td><td></td></tr><tr><td>0 = reste écartée, doigts tendus > 5 s</td><td></td></tr><tr><td>1 = reste écartée, doigts tendus < 5 s</td><td></td></tr><tr><td>2 = extension des doigts impossible</td><td></td></tr><tr><td>6 MOTRICITE JAMBE : genou fléchi à 90°</td><td></td></tr><tr><td>0 = normale (> 5 s)</td><td></td></tr><tr><td>1 = discrète chute avant 5 s (sans percuter le lit)</td><td></td></tr><tr><td>2 = effort contre gravité</td><td></td></tr><tr><td>3 = ébauche de mouvement</td><td></td></tr><tr><td>4 = aucun mouvement</td><td></td></tr><tr><td>7 ATAXIE</td><td></td></tr><tr><td>0 = aucune, non testable</td><td></td></tr><tr><td>1 = 1 membre</td><td></td></tr><tr><td>2 = 2 membres</td><td></td></tr><tr><td>8 SENSIBILITE</td><td></td></tr><tr><td>0 = normale 1 = hypoesthésie 2 = anesthésie</td><td></td></tr><tr><td>9 LANGAGE</td><td></td></tr><tr><td>0 = normal</td><td></td></tr><tr><td>1 = réduction du langage</td><td></td></tr><tr><td>2 = communication impossible (mais non mutique)</td><td></td></tr><tr><td>3 = mutisme</td><td></td></tr><tr><td>10 DYSARTHRIE</td><td></td></tr><tr><td>0 = aucun</td><td></td></tr><tr><td>1 = quelques troubles de l'articulation</td><td></td></tr><tr><td>2 = discours inintelligible ou mutisme</td><td></td></tr><tr><td>11 NEGLIGENCE</td><td></td></tr><tr><td>0 = pas d'anomalie</td><td></td></tr><tr><td>1 = néglation partielle du déficit</td><td></td></tr><tr><td>2 = néglation complète du déficit</td><td></td></tr><tr><td>12 TROUBLES OCULOMOTEURS</td><td></td></tr><tr><td>0 = non 1 = oui</td><td></td></tr><tr><td>13 DEGLUTITON</td><td></td></tr><tr><td>0 = non 1 = oui</td><td></td></tr><tr><td>TOTAL</td><td></td></tr></tbody></table>

Annexe 1 : Score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)
<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Annexe 2 : Polygone de Willis</figcaption></figure>
<figure><img src="image_24.png" /></figure>

**Annexe 3** : Campagne nationale française de prévention des AVC de la Société française de Neurologie Vasculaire de 2018
<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Annexe 4 : Les chiffres clés des cancers en France en 2018 - Ligue contre le Cancer (19)</figcaption></figure>
<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>**Figure 1:** Age-standardised stroke incidence by country, for both sexes, 2016
ATG=Antigua and Barbuda. FSM=Federated States of Micronesia. Isl=Islands. LCA=Saint Lucia. VCT=Saint Vincent and the Grenadines. TLS=Timor-Leste. TTO=Trinidad and Tobago.</figcaption></figure>

**Annexe 5 : Incidence des infarctus cérébraux dans le monde,**
standardisée sur l'âge en 2016 (145)
<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>**Annexe 6 : Incidence des cancers dans le monde, standardisée sur l'âge, selon le sexe dans 185 pays en 2020 (23)**</figcaption></figure>
Incidence, both sexes

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

<table><thead><tr><th>Population</th><th>Number</th></tr></thead><tbody><tr><td>Asia</td><td>9 503 710</td></tr><tr><td>Europe</td><td>4 398 443</td></tr><tr><td>*Northern America</td><td>2 556 862</td></tr><tr><td>**Latin America and the Caribbean</td><td>1 470 274</td></tr><tr><td>Africa</td><td>1 109 209</td></tr><tr><td>Oceania</td><td>254 291</td></tr><tr><td>Total</td><td>19 292 789</td></tr></tbody></table>

Mortality, both sexes

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

<table><thead><tr><th>Population</th><th>Number</th></tr></thead><tbody><tr><td>Asia</td><td>5 809 431</td></tr><tr><td>Europe</td><td>1 955 231</td></tr><tr><td>**Latin America and the Caribbean</td><td>713 414</td></tr><tr><td>Africa</td><td>711 429</td></tr><tr><td>*Northern America</td><td>699 274</td></tr><tr><td>Oceania</td><td>69 354</td></tr><tr><td>Total</td><td>9 958 133</td></tr></tbody></table>

The Global Cancer Observatory - All Rights Reserved, December, 2020.

<table><caption>Annexe 7 : Taux d'incidence et de mortalité des cancers dans le monde, en décembre 2020 (26)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">France</th><th colspan="2">Monde</th></tr><tr><th>Homme</th><th>Femme</th><th>Homme</th><th>Femme</th></tr></thead><tbody><tr><th>Incidence</th><td>Prostate<br>Poumon<br>Colorectal</td><td>Sein<br>Colorectal<br>Poumon</td><td>Poumon<br>Prostate<br>Colorectal</td><td>Sein<br>Colorectal<br>Poumon</td></tr><tr><th>Mortalité</th><td>Poumon<br>Colorectal<br>Prostate</td><td>Sein<br>Poumon<br>Colorectal</td><td>Poumon<br>Foie<br>Colorectal</td><td>Sein<br>Poumon<br>Colorectal</td></tr></tbody></table>

<caption>Annexe 8 : Synthèse des cancers solides les plus fréquents et les plus mortels en France et dans le monde en termes d'incidence et de mortalité en 2018</caption>
<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Annexe 9 : Nouveaux cas d'infarctus cérébraux en Franche-Comté entre 2003 et 2021 (Réseau RUN-AVC)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Annexe 10 : La cascade de la coagulation</figcaption></figure>
<caption>**TABLE 1. TOAST Classification of Subtypes of Acute Ischemic Stroke**</caption>

Large-artery atherosclerosis (embolus/thrombosis)*

Cardioembolism (high-risk/medium-risk)*

Small-vessel occlusion (lacune)*

Stroke of other determined etiology*

Stroke of undetermined etiology

a. Two or more causes identified

b. Negative evaluation

c. Incomplete evaluation

TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.

*Possible or probable depending on results of ancillary studies.

**Annexe 11 : La classification TOAST (78)**

<table><thead><tr><td>Cardiopathies à risque embolique élevé</td><td>Cardiopathies à risque modéré ou mal déterminé</td></tr></thead><tbody><tr><td>Prothèse valvulaire mécanique</td><td>Rétrécissement mitral sans fibrillation atriale</td></tr><tr><td>Rétrécissement mitral avec fibrillation atriale</td><td>Rétrécissement aortique calcifié</td></tr><tr><td>Fibrillation atriale avec facteur de risque associé</td><td>Calcifications annulaires mitrales</td></tr><tr><td>Thrombus dans l'atrium ou le ventricule gauche</td><td>Bioprothèse valvulaire</td></tr><tr><td>Maladie de l'atrium</td><td>Foramen ovale perméable</td></tr><tr><td>Infarctus du myocarde récent (&lt; 4 semaines)</td><td>Anévrisme du septum interauriculaire</td></tr><tr><td>Akinésie segmentaire étendue du ventricule gauche</td><td>Endocardite non bactérienne</td></tr><tr><td>Cardiomyopathie dilatée</td><td></td></tr><tr><td>Endocardite infectieuse</td><td></td></tr><tr><td>Myxome de l'atrium</td><td></td></tr></tbody></table>

**Annexe 12 : Classification des cardiopathies à risque emboligène élevé ou modéré ou mal déterminé**

<figure><img src="image_32.png" /></figure>

<figure><img src="image_33.png" /></figure>
<figure><img src="image_34.png" /></figure>

**Annexe 13 :** Boîtes à moustache comparant le TP, le TCA et le NIHSS dans le groupe M (cancer) et non M (absence de cancer)

<figure><img src="image_35.png" /></figure>

**Annexe 14 :** Diagramme en barre de la classification TOAST dans le groupe M (cancer) et le groupe non M (absence de cancer)
<table><thead><tr><th rowspan="3">Localisation</th><th colspan="2">Population</th><th colspan="8">Par sexe et tranche d'âge</th></tr><tr><th rowspan="2">Effectif</th><th rowspan="2">%</th><th colspan="4">Hommes</th><th colspan="4">Femmes</th></tr><tr><th colspan="2">[0;70[</th><th colspan="2">[70 et +]</th><th colspan="2">[0;70[</th><th colspan="2">[70 et +]</th></tr><tr><th></th><th></th><th>Effectif</th><th>%</th><th>Effectif</th><th>%</th><th>Effectif</th><th>%</th><th>Effectif</th><th>%</th></tr></thead><tbody><tr><td>Colon-rectum</td><td>1291</td><td>9,0</td><td>344</td><td>9,2</td><td>385</td><td>9,2</td><td>227</td><td>6,9</td><td>335</td><td>10,9</td></tr><tr><td>Estomac</td><td>241</td><td>1,7</td><td>86</td><td>2,3</td><td>89</td><td>2,1</td><td>28</td><td>0,8</td><td>38</td><td>1,2</td></tr><tr><td>Foie</td><td>354</td><td>2,5</td><td>131</td><td>3,5</td><td>142</td><td>3,4</td><td>29</td><td>0,9</td><td>52</td><td>1,7</td></tr><tr><td>Hémopathie</td><td>1588</td><td>11,1</td><td>403</td><td>10,8</td><td>490</td><td>11,7</td><td>288</td><td>8,7</td><td>407</td><td>13,2</td></tr><tr><td>Mélanome</td><td>490</td><td>3,4</td><td>120</td><td>3,2</td><td>122</td><td>2,9</td><td>165</td><td>5,0</td><td>83</td><td>2,7</td></tr><tr><td>Autre tumeur de la peau</td><td>63</td><td>0,4</td><td>12</td><td>0,3</td><td>29</td><td>0,7</td><td>4</td><td>0,1</td><td>18</td><td>0,6</td></tr><tr><td>Spinocellulaire</td><td>1133</td><td>7,9</td><td>128</td><td>3,4</td><td>547</td><td>13,1</td><td>83</td><td>2,5</td><td>375</td><td>12,2</td></tr><tr><td>Poumon</td><td>1385</td><td>9,7</td><td>459</td><td>12,3</td><td>449</td><td>10,7</td><td>273</td><td>8,3</td><td>204</td><td>6,6</td></tr><tr><td>Prostate</td><td>1941</td><td>13,6</td><td>968</td><td>25,9</td><td>973</td><td>23,3</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Rein</td><td>362</td><td>2,5</td><td>135</td><td>3,6</td><td>112</td><td>2,7</td><td>56</td><td>1,7</td><td>59</td><td>1,9</td></tr><tr><td>SNC</td><td>467</td><td>3,3</td><td>121</td><td>3,2</td><td>63</td><td>1,5</td><td>167</td><td>5,1</td><td>116</td><td>3,8</td></tr><tr><td>Sein</td><td>1896</td><td>13,3</td><td>9</td><td>0,2</td><td>11</td><td>0,3</td><td>1196</td><td>36,2</td><td>680</td><td>22,1</td></tr><tr><td>Thymus – cœur – autre</td><td>25</td><td>0,2</td><td>12</td><td>0,3</td><td>5</td><td>0,1</td><td>5</td><td>0,2</td><td>3</td><td>0,1</td></tr><tr><td>Col de l'utérus</td><td>115</td><td>0,8</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>89</td><td>2,7</td><td>26</td><td>0,8</td></tr><tr><td>Corps de l'utérus</td><td>265</td><td>1,9</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>135</td><td>4,1</td><td>130</td><td>4,2</td></tr><tr><td>Vessie-voie-urinaire</td><td>523</td><td>3,7</td><td>131</td><td>3,5</td><td>282</td><td>6,7</td><td>30</td><td>0,9</td><td>80</td><td>2,6</td></tr></tbody><tfoot><tr><td>Total*</td><td>14296</td><td>100</td><td>3732</td><td>100</td><td>4180</td><td>100</td><td>3301</td><td>100</td><td>3083</td><td>100</td></tr></tfoot></table>

Annexe 15 : Répartition des localisations de cancer par sexe et par tranche d'âge à partir du registre des tumeurs du Doubs de 2017 à 2020

*Toutes les localisations ne sont pas présentes dans ce tableau.

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 1. Stroke subtypes, including cancer-related stroke. NBTE, non-bacterial thrombotic endocarditis; DVT, deep vein thrombosis; PE, paradoxical embolism; CVT, cerebral venous thrombosis.</figcaption></figure>

* Large-artery atherosclerosis

* Cardioembolism

* Small-vessel occlusion

* Stroke of other/undetermined determined etiology

* Cancer

* Cancer-related hypercoagulability

* Intravascular coagulopathy

* NBTE

* Paradoxical embolism

* Non-coagulopathy coexisting with cancer

* Non-stenotic atherosclerosis

* Abnormal platelet aggregation

* Tumor compression and tumor complications

Annexe 16 : Propositions de classification des IC selon le mécanisme pathogène :
A gauche, une classification proposée en 2020 (72) et à droite, une classification appelée TOAST modifiée proposée en 2022 (54)
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# PLAN DÉTAILLÉ

<table><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>3</td></tr><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>5</td></tr><tr><td>1) Historique</td><td>5</td></tr><tr><td>2) Généralités</td><td>5</td></tr><tr><td>a) Infarctus cérébral</td><td>5</td></tr><tr><td>b) Cancer</td><td>6</td></tr><tr><td>3) Epidémiologie</td><td>7</td></tr><tr><td>a) En France</td><td>7</td></tr><tr><td>b) Dans le monde</td><td>8</td></tr><tr><td>c) En Franche-Comté</td><td>10</td></tr><tr><td>4) Facteurs de risque</td><td>12</td></tr><tr><td>a) Facteurs risques traditionnels des infarctus cérébraux</td><td>12</td></tr><tr><td>b) Facteurs de risque des cancers</td><td>12</td></tr><tr><td>c) Facteurs de risque communs aux deux pathologies</td><td>12</td></tr><tr><td>d) Recherche de facteurs prédictifs : les D-dimères</td><td>13</td></tr><tr><td>5) Physiopathologie : l'hypercoagulabilité en contexte de cancer</td><td>14</td></tr><tr><td>a) Activation de la cascade de la coagulation</td><td>14</td></tr><tr><td>b) Libération de facteurs procoagulants et de cytokines</td><td>16</td></tr><tr><td>c) Modification des propriétés des autres cellules</td><td>17</td></tr><tr><td>6) Etiologie des infarctus cérébraux en contexte de cancer</td><td>18</td></tr><tr><td>7) Rationnel de l'étude</td><td>22</td></tr><tr><td>II. MATÉRIELS ET MÉTHODES</td><td>25</td></tr><tr><td>1) Population de l'étude</td><td>25</td></tr><tr><td>2) Source de données</td><td>25</td></tr><tr><td>3) Diagramme de flux</td><td>27</td></tr><tr><td>4) Données recueillies</td><td>28</td></tr><tr><td>5) Analyses statistiques</td><td>30</td></tr><tr><td>III. RÉSULTATS</td><td>31</td></tr><tr><td>1) Fréquence des cancers dans les deux ans suivant un infarctus cérébral</td><td>31</td></tr><tr><td>2) Caractéristiques des cancers</td><td>32</td></tr><tr><td>a) Localisation</td><td>32</td></tr><tr><td>b) Type histologique</td><td>32</td></tr><tr><td>c) Présence de métastases au diagnostic</td><td>32</td></tr><tr><td>3) Caractéristiques des deux groupes : recherche de facteurs prédictifs de cancer</td><td>33</td></tr><tr><td>a) Caractéristiques épidémiologiques, comorbidités</td><td>33</td></tr><tr><td>b) Caractéristiques biologiques</td><td>35</td></tr><tr><td>c) Caractéristiques de l'infarctus cérébral</td><td>35</td></tr><tr><td>4) Devenir des patients</td><td>37</td></tr><tr><td>IV. DISCUSSION</td><td>39</td></tr><tr><td>1) Nouveaux diagnostics de cancer chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral</td><td>39</td></tr><tr><td>2) Cancer actif et infarctus cérébral</td><td>40</td></tr><tr><td>3) Caractéristiques des cancers</td><td>42</td></tr><tr><td>4) Facteurs prédictifs de cancer</td><td>44</td></tr><tr><td>5) En pratique : Que pouvons-nous proposer aux patients pris en charge pour infarctus cérébral ?</td><td>48</td></tr><tr><td>a) La recherche de cancer pour tout patient</td><td>48</td></tr></table>
<table><tr><td>b) La réalisation d'examens complémentaires en cas de symptômes</td><td>49</td></tr><tr><td>c) Le rappel de l'importance de la prévention</td><td>50</td></tr><tr><td>6) Les points forts et les limites de l'étude</td><td>51</td></tr><tr><td>7) Quelles perspectives thérapeutiques pour ces patients ?</td><td>52</td></tr><tr><td>V. CONCLUSION</td><td>55</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>57</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>69</td></tr></table>
<figure><img src="image_37.png" /></figure>
# RÉSUMÉ

Nom – Prénom : LERICHE Astrid, née FAYOLLE

Thèse soutenue le : 20 octobre 2023

Titre de la thèse : Fréquence, caractéristiques et facteurs prédictifs des cancers diagnostiqués dans les deux ans suivant un infarctus cérébral : une étude rétrospective réalisée au CHU de Besançon (STROKANCER)

## Résumé :

**Introduction** : Un infarctus cérébral peut être la première manifestation d'un cancer. L'hypercoagulabilité semble jouer un rôle majeur. A ce jour, aucun marqueur ou score n'est utilisé en pratique clinique pour déterminer la pertinence de la recherche d'un éventuel cancer chez un patient ayant présenté un infarctus cérébral. L'objectif principal de notre étude est de déterminer la fréquence de diagnostic de cancer dans les deux ans suivant un infarctus cérébral au sein de notre population. Les objectifs secondaires consistent à décrire la localisation, le type histologique, le stade et la durée au bout de laquelle le diagnostic de cancer est établi. D'autre part, nous allons analyser les caractéristiques clinico-bio-radiologiques des patients ayant présenté un infarctus cérébral afin d'évaluer si certaines d'entre elles pourraient orienter vers une malignité méconnue associée.

**Matériels et méthodes** : Nous avons réalisé une étude descriptive, rétrospective, observationnelle, monocentrique, concernant les patients ayant présenté un infarctus cérébral entre le 01/01/2017 et le 31/12/2019, pris en charge au CHU de Besançon, habitant dans le département du Doubs (25), répertoriés dans la base de données du Réseau des urgences neurologiques de Franche-Comté (Réseau RUN-FC).

**Résultats** : Notre analyse portait sur 679 patients, en majorité des hommes (57%), d'un âge moyen de 70,5 ans. Un diagnostic de cancer a été posé chez 34 (5%) de ces patients dans les deux ans ayant suivi l'infarctus cérébral, dont pour un tiers d'entre eux dans le premier mois suivant l'infarctus cérébral. Les localisations préférentielles des cancers étaient le poumon (26%) et le côlon (15%). Concernant la nature des lésions, celles-ci étaient majoritairement des adénocarcinomes (41%), souvent découverts à un stade métastatique (52%). Seul un TP abaissé s'est avéré être un marqueur significatif de survenue de cancer dans notre étude. Toutefois, il semblait exister une tendance à un surrisque de cancer en cas d'intoxication éthylo-tabagique, d'antécédent de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire, en cas de CRP ou de NIHSS élevés à l'admission ou d'infarctus cérébraux intéressant plusieurs circulations artérielles.

**Conclusion** : La découverte d'un cancer après un infarctus cérébral n'est pas évènement rare. Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués sont des adénocarcinomes du poumon et du colon, souvent précocement après l'infarctus cérébral et à un stade déjà avancé. Lors de l'hospitalisation pour infarctus cérébral, la prise en considération des données clinico-bio-radiologiques de l'admission, notamment des marqueurs de coagulation apparaît judicieuse pour dépister un éventuel cancer quelle que soit l'étiologie de l'infarctus cérébral. Ces marqueurs doivent être complémentaires d'une recherche de signes généraux évocateurs de cancer. La prévention secondaire et les dépistages organisés doivent également être mis en œuvre.

Mots clés : Infarctus cérébral, cancer, hypercoagulabilité, facteurs prédictifs