<figure><img src="image_1.png" /></figure>

> L'immunothérapie représente désormais un des piliers de la prise en charge du cancer, notamment avec l'arrivée des inhibiteurs de points de contrôle (checkpoint) immunitaire (ICI, immune checkpoint inhibitors). Ces anticorps thérapeutiques ciblent ces co-signaux inhibiteurs entre cellules tumorales ou cellules présentatrices d'antigènes et lymphocytes T, activant ou réactivant ainsi une immunité cellulaire T anti-tumorale. Mais la survenue d'une toxicité immunologique, qui peut concerner tous les organes, représente le facteur limitant dans le développement clinique de ces anticorps. La gestion de cette toxicité nécessite une collaboration étroite entre oncologues et spécialistes d'organe, et repose sur l'utilisation de corticoïdes et/ou d'autres immunosuppresseurs, avec l'objectif de contrôler la dysmunité induite sans perdre l'efficacité anti-tumorale. <

L'étude des mécanismes par lesquels les cancers échappent à l'immunovigilance a permis de révéler le rôle de diverses molécules (points de contrôle, ou checkpoints) qui inhibent la réponse immunitaire : notamment CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) et PD-1 (programmed cell death 1)/ PD-L1 (programmed cell death-ligand 1). Les ICI sont des anticorps thérapeutiques qui ciblent ces co-signaux inhibiteurs entre cellules tumorales ou cellules présentatrices d'antigènes et lymphocytes T, activant ou réactivant ainsi une immunité cellulaire T anti-tumorale (Figure 1). Après leurs résultats spectaculaires dans le mélanome métastatique, puis dans les cancers du poumon inopérables, les cancers du rein et urothéliaux, certains cancers digestifs, certains lymphomes, plus d'une centaine d'essais cliniques sont actuellement en cours et l'utilisation des ICI est devenue l'une des stratégies thérapeutiques la plus prometteuse en oncologie. L'obtention d'une réponse tumorale stable, voire la rémission d'un cancer métastatique, se font souvent au prix d'une toxicité immunologique pouvant concerner

La révolution des anticorps modulateurs de la réponse immunitaire en oncologie

# Les limites des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et la gestion de leur toxicité

Marie Kostine<fnref n="1" />, Aurélien Marabelle<fnref n="2" />, Thierry Schaeverbeke<fnref n="1" />, Maria Kfoury<fnref n="2" />

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

tous les organes. Le spectre de l'auto-immunité induite par ces traitements ne cesse ainsi de s'élargir, d'autant plus qu'ils sont maintenant utilisés à grande échelle.

## Les effets secondaires immunologiques des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

La rupture de tolérance induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ne se limite pas à la tumeur. Ils sont susceptibles d'induire des mécanismes de dysmunité par perte de tolérance vis-à-vis d'auto-antigènes. Et cela d'autant plus que la lyse des cellules tumorales, qu'ils induisent en ré-activant le système immunitaire, aboutit à la libération de médiateurs pro-inflammatoires et de signaux de danger (ou DAMP pour danger-associated molecular pattern). Ces complications ont été décrites sous le nom d'immuneres related adverse events (ou irAE) (Figure 2).

Ainsi, de nombreux évènements de ce type ont été observés après utilisation des anticorps anti-CTLA-4, puis avec les anticorps anti-PD-1/PD-L1 et leur combinaison [1]. Les manifestations dysimmunitaires induites diffèrent selon le type d'ICI utilisés, en raison de mécanismes d'action différents. CTLA-4 intervient lors de l'initiation de la réponse immune dans les organes lymphoïdes, au niveau des lymphocytes T naïfs, mais aussi en périphérie, au niveau des lymphocytes T régulateurs, ce qui explique le spectre large et la fréquence plus élevée d'irAE observés avec ces ICI.

<footnote n="1">¹Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, Bordeaux, France.</footnote>

<footnote n="2">²Institut Gustave Roussy, Villejuif, France.
marie.kostine@chu-bordeaux.fr</footnote>
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1.** Principales thérapeutiques ciblant la co-stimulation.</figcaption></figure>

La voie PD-1/PD-L1, quant à elle, régule l'activation lymphocytaire T au niveau périphérique ainsi qu'au sein du microenvironnement tumoral, ce qui restreint le spectre et la fréquence des irAE qui lui sont associés [2]. Cette toxicité dysimmunitaire survient généralement dans les 3 à 6 premiers mois après l'initiation du traitement. La survenue est plus précoce si des anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 sont combinés ou en cas de traitements séquentiels avec les deux anticorps [3]. Les toxicités tardives sont moins connues, en raison des périodes de suivi qui sont limitées. Bien que les irAE puissent concerner tous les organes, les premières données de rupture de tolérance, issues des essais cliniques, ont révélé essentiellement des atteintes dermatologiques et digestives, suivies d'atteintes endocriniennes qui sont parmi les plus fréquentes [4-6]. L'usage des ICI en routine et la diversification de leurs indications a néanmoins permis l'identification d'irAE plus rares et de plus en plus variés.

**Les complications cutanéo-muqueuses** sont les plus fréquentes, observées chez plus de 40 % des patients traités par immunothérapie. Elles surviennent au cours des premières semaines de traitement [7] : rash non spécifiques, souvent maculo-papuleux (tronc et extrémités), viti-ligo, psoriasis, lichen et pemphigoïde (Figure 3). Des réactions sévères de type syndrome de Stevens-Johnson<fnref n="1" />, de nécrolyse épidermique, voire de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (en anglais DRESS, pour drug reaction [ou rash] with eosinophilia and systemic symptoms) ont également été rapportées.

**Les complications digestives** sont également très fréquentes, avec des diarrhées observées chez 30 % des patients. D'authentiques colites

inflammatoires peuvent survenir, identiques à celles observées dans la maladie de Crohn ou les colites microscopiques [8]. Elles mettent en jeu le pronostic vital du patient en raison du risque de perforation intestinale. Les colites s'observent principalement avec les anticorps anti-CTLA-4, en monothérapie ou en traitement combiné, avec une médiane d'apparition de 8 semaines après l'introduction de l'ICI [9]. Les analyses histologiques et immunologiques des biopsies ont montré une différence entre les colites induites sous traitement par anticorps anti-CTLA-4 (infiltrat T CD4+, forte sécrétion de TNF-α) et celles sous anticorps anti-PD-1 (infiltrat T CD8+, forte proportion de lymphocytes T régulateurs au sein de la population ICOS[inducible T-cell costimulator]⁺CD4⁺) [10]. Un cas de maladie cœliaque a été rapporté sous ipilimumab, dans un contexte de diarrhées résistantes aux corticoïdes [11].

**Les complications hépatiques** sous ICI concernent environ 3,5 % des patients. Les biopsies hépatiques ont montré des différences histologiques selon la molécule utilisée, avec une atteinte granulomateuse sous anticorps anti-CTLA-4 et lobulaire sous anticorps anti-PD-L1 [12]. Des cas d'augmentation du taux de lipase et d'authentiques pancréatites ont également été rapportés, là aussi plus fréquemment sous anti-CTLA-4 ou lors de combinaisons d'ICI [13].

**Les complications endocriniennes** concernent principalement la thyroïde et l'hypophyse (Figure 4), mais la

<footnote n="1">¹ Le syndrome de Stevens-Johnson est une forme de nécrolyse épidermique caractérisée par la destruktion et le détachement de l'épithélium de la peau et des muqueuses</footnote>
<figure><img src="image_4.png" /></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 2.** Spectre des effets secondaires immunologiques observés sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3.** Vitiligo induit sous traitement anti-PD-1 reçu pour un mélanome métastatique (collection J. Seneschal, Bordeaux, France).</figcaption></figure>

traduction clinique de ces atteintes as spécifiques (asthénie, faiblesse musculaire) rend le diagnostic difficile. Les hypophysites auto-
immunes font partie des complications endocriniennes rapportées,
principalement sous anticorps anti-CTLA-4, rares sous anticorps
anti-PD-1. Elles présentent les mêmes caractéristiques cliniques,
biologiques et radiologiques qu'une hypophysite lymphocytaire, une
pathologie auto-immune rare observée pendant la grossesse ou en
post-partum. La physiopathologie des hypophysites auto-immunes
repose sur la reconnaissance directe des cellules hypophysaires, qui
expriment CTLA-4, par les anticorps anti-CTLA-4, accompagné par
une activation du complément [14]. L'atteinte thyroïdienne est plus

fréquemment observée sous anticorps anti-PD-1 ou en
combinaison, avec une prédominance d'hypothyroïdie.
Des hyperthyroïdies ont été également rapportées,
rarement d'authentiques maladies de Basedow<fnref n="2" />. Plus
rarement, une insuffisance surrénalienne primitive ou
un diabète insulino-dépendant se développent sous
une forme fulminante. Il est intéressant de souligner
que la majorité des cas de diabète surviennent chez
des patients HLA(human leukocyte antigen)-DR4 dont
les sérum s, avant traitement, contiennent dans plus de
la moitié des cas des auto-anticorps, soulignant une
auto-immunité pré-existant e [15].

Les complications pulmonaires sont rares, environ 5 % des patients sous traitement par anticorps anti-PD-L1 et 10 % en cas de combinaison, mais potentiellement graves. Les aspects radiologiques sont variables et non spécifiques : pneumopathie organisée cryptogénique (POC), verre dépoli isolé, pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP) et pneumopathie d'hypersensibilité (PHS) [16]. La dyspnée et la toux sont les points d'appel cliniques. Cependant un tiers des patients reste asymptomatique avec une découverte fortuite du fait d'une imagerie réa- lisée dans le cadre du suivi oncologique. De nombreux cas de sarcoïdose sont également rapportés sous ICI. Les patients sont asymptomatiques dans 25 % des cas et la découverte fortuite à l'imagerie de suivi oncolo- gique d'adénopathies médiastinales et/ou de nodules pulmonaires souvent hypermétaboliques, suggèrent une

<footnote n="2">² hyperthyroïdie auto-immune.</footnote>
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 4.** Hypophysite auto-immune apparue sous anticorps anti-CTLA-4 (col-lection M. Haissaguerre, Bordeaux, France).</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 5.** Synovite radio-ulnaire distale et ténosynovites des fléchisseurs et extenseurs observée sous traitement anti-PD-1.</figcaption></figure>

progression tumorale. La documentation histologique est alors d'un'inté-rêt majeur avant d'envisager l'arrêt du traitement par ICI [17].

**Les complications rhumatologiques** sont peu fréquentes (6-7 %) mais très variées : arthralgies et myalgies, mono-oligoarthrite, polyarthrite, pseudo-polyarthrite rhizomélique, rhumatisme psoriasique, syndrome RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema, ou polyarthrite aiguë œdémateuse bénigne du sujet âgé), syndrome sec, vascularite, lupus, sclérodermie et myosite (Figure 5). Dans certains cas il s'agit d'une authentique pathologie rhumato-logique ou systémique (Gougerot-Sjögren<fnref n="3" />, PR [polyarthrite rhuma-

toïde], vascularite à ANCA [auto-anticorps anti-cyto-plasmiques de neutrophiles], etc.) mais la majorité des patients ne remplissent pas les critères de classification et présentent donc plutôt des pathologies rhumatolo-giques-like. La négativité du syndrome inflammatoire biologique ou du bilan immunologique ne doit donc pas exclure le diagnostic d'un irAE rhumatologique/ systémique. Les myosites sont fréquemment associées à une myasthénie (15 %) ou une myocardite. La myas-thénie doit être évoquée devant un ptosis (chute de la paupière supérieure), une diplopie<fnref n="4" /> et/ou une sympto-matologie bulbaire.

**Les complications neurologiques** sont rares (1 %) et très variées, allant de la céphalée modérée à l'encéphalite grave [18]. Parmi les toxicités neurologiques, ont été décrits : syndrome de Guillain-Barré, myélite, ménin-gite aseptique, myopathie inflammatoire, myasthénie (possiblement associée à une myosite) et neuropathie périphérique.

**Les complications cardiologiques** sont potentiellement fatales, isolées ou compliquant certaines myosites. Il s'agit principalement de la myocardite, à rechercher absolument en cas de suspicion, par un dosage de la troponine, un électro-cardiogramme, voire une écho-graphie ou une IRM (imagerie par résonnance nucléaire) cardiaque [19]. Elle survient habituellement dans les six premières semaines de traitement par ICI et peut se révéler par une dyspnée ou une douleur thoracique.

**Les complications rénales** concernent 1 à 2 % des patients sous ICI en monothérapie et jusqu'à 5 % des patients recevant une combinaison [20]. Il s'agit principalement de néphrites tubulo-interstitielles aiguës, mais une atteinte granulomateuse est parfois retrouvée. Une néphrite lupique a été rapportée sous ipilimumab.

**Les complications plus rares.** Il s'agit de complications ophtalmologiques et hématologiques (moins de 1 %). Quelques études ont ainsi rapportés des manifesta-tions ophtalmologiques inflammatoires induites sous ICI : uvéite, sclérite, rétinite, orbitopathie inflamma-toire, voire une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada<fnref n="5" />. Une étude française prospective a évalué à 0,4 % la prévalence des irAE ophtalmologiques [21]. Des irAE hématologiques ont également été décrits : princi-palement des neutropénies, anémies hémolytiques ou thrombopénies auto-immunes et anémies aplasiques [22]. Une hémophilie A a aussi été rapportée sous ipilimumab.

<footnote n="3">³ Le syndrome de Gougerot Sjögren est une maladie auto-immune caractérisée par une infiltration lym-phoïde des glandes salivaires et lacrymales responsable d'une sécheresse buccale et oculaire.</footnote>

<footnote n="4">⁴ Perception visuelle double d'un objet unique.</footnote>

<footnote n="5">⁵ Uvéo-méningite bilatérale d'origine auto-immune.</footnote>
## Effets secondaires immunologiques des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans des populations particulières

**Maladie inflammatoire préexistante.** Du fait d'un risque théorique d'aggravation de la maladie inflammatoire ou auto-immune, les patients présentant une maladie inflammatoire préexistante ont été exclus des essais cliniques. Nous disposons néanmoins de plusieurs séries rétrospectives révélant qu'environ la moitié des patients ont présenté soit des irAE classiques, soit des exacerbations de la pathologie inflammatoire préexistante, généralement bien contrôlés par une corticothérapie ou par l'optimisation du traitement immuno-modulateur [23, 24]. Les données actuelles ne suggèrent pas de contre-indication aux ICI pour les patients avec une maladie inflammatoire préexistante, mais des études prospectives de plus larges effectifs sont nécessaires pour valider ces observations rétrospectives.

**Malades transplantés.** Ces patients nécessitent une modulation étroite de l'immunosuppression pour maintenir une tolérance du greffon qu'ils ont reçu et éviter un rejet ou une réaction du greffon contre l'hôte. L'anticorps anti-CTLA-4, bien qu'ayant une fréquence et un spectre de toxicité plus large, semble mieux toléré dans cette population que l'anticorps anti-PD-1 [25,26]. Des données précliniques viennent conforter cette observation en montrant le rôle majeur de la voie PD-1/ PD-L1 dans la tolérance du greffon [27]. Une revue de la littérature récente rapporte un rejet du greffon solide chez 41 % des patients : 11/23 patients avec greffe rénale, 4/11 patients avec greffe hépatique et 1/5 patients avec greffe cardiaque, sans différence entre les patients traités par l'anticorps anti-CTLA-4 et ceux traités par l'anticorps anti-PD-1, et avec délai médian de 21 jours [28]. La prise en charge oncologique optimale reste donc à déterminer dans cette population.

**Maladie infectieuse chronique (exemple du VIH).** Sauf dans de rares exceptions, les infections virales par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHB et le VHC (virus de l'hépatite B et C) sont également des critères d'exclusion des essais cliniques sur les ICI. L'idée sous-jacente est que ces infections chroniques pourraient altérer la fonction lymphocytaire T et donc, théoriquement, compromettre l'efficacité de l'ICI, surtout chez les patients infectés par le VIH qui présentent un taux de lymphocytes T CD4⁺ diminué. En réalité, les données rétrospectives disponibles sont extrêmement rassurantes, sans signal d'alerte sur la toxicité (avec 8,6 % d'irAE sévères), une charge virale restant indétectable (93 % des cas) et même une augmentation du nombre de lymphocytes CD4⁺ [29]. Des essais cliniques évaluant un traitement par anticorps anti-PD-1 en monothérapie (NCT02595866, NCT03304093) ou en combinaison avec l'anticorps anti-CTLA-4 (NCT02408861) sont en cours. En attente des résultats de ces essais, il est considéré qu'une infection virale chronique, notamment par le VIH, ne représente pas de contre-indication à l'immunothérapie.

### La gestion des toxicités

La prise en charge des irAE repose sur leur identification précoce et une collaboration étroite entre oncologue référent et spécialiste de l'organe touché [30]. La définition des grades de sévérité, par

symptôme et par organe, est fondée sur la classification common terminology criteria for adverse events (CTCAE) du National Cancer Institute, disponible en ligne<fnref n="6" />. Pour certaines toxicités, cette classification mérite d'être réévaluée régulièrement [31]. La prise en charge des irAE s'appuie sur le grade défini par cette classification et les stratégies thérapeutiques reposent sur les protocoles de gestion des toxicités qui ont été développés par les laboratoires pharmaceutiques au cours des essais cliniques.

### Les recommandations actuelles

Il existe actuellement trois recommandations internationales pour la gestion des irAE :

* Les recommandations de l'ESMO (European society of medical oncology) [3]

* Les recommandations de la SITC (Society for immunotherapy of cancer) [32]

* Les recommandations de l'ASCO (American society of clinical oncology) [33]

Ces recommandations ont été développées principalement par des oncologues. S'y ajoutent des recommandations spécifiques des sociétés savantes, telles que les recommandations pour la gestion des irAE endocriniens [34] ou des irAE rhumatologiques.

Pour les irAE de grade 1, le traitement symptomatique est privilégié et la corticothérapie n'est pas indiquée.

**La corticothérapie** est le traitement de 1re intention pour les irAE de grade 2. La dose recommandée varie entre 0,5 et 1 mg/Kg selon chaque type d'irAE. Par exemple, une dose inférieure ou égale à 20 mg/j d'équivalent du corticoïde prednisone est souvent suffisante pour les irAE rhumatologiques, en complément d'éventuels gestes locaux, si besoin est.

Pour les irAE de grade 3, notamment dermatologiques, digestifs, pulmonaires, rénaux, hématologiques et neurologiques, la corticothérapie proposée est de 1 à 2 mg/ Kg par voie intraveineuse. Des discussions persistent dans les cas d'hépatites immuno-induites : des résolutions spontanées étant observées, la corticothérapie systématique est donc souvent débattue [35].

**Les autres traitements immunosuppresseurs.** Le recours à d'autres traitements immunosuppresseurs (traitements conventionnels ou biologiques) peut être nécessaire en cas de persistance ou d'aggravation des irAE sous corticothérapie, ou en cas de corticoresistance ou de corticodépendance. Les molécules utilisées dépendent du type d'irAE : le méthotrexate,

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

<footnote n="6">⁶ https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.</footnote>
l'hydroxychloroquine et la salazopyrine sont les traitements conven-
tionnels les plus utilisés pour les irAE rhumatologiques, avec un pos-
sible sur-risque de réaction d'hypersensibilité pour la salazopyrine
dans cette situation [36-38]. Le mycophénolate mofétil (un immu-
nosuppresseur) est également utilisé dans certains cas d'hépatites,
pneumopathies immuno-induites, myosites et sclérodermie-like [39].
Fondé sur l'idée d'un parallèle avec les réactions de greffon contre
l'hôte, le tacrolimus a récemment été testé dans des situations d'irAE
(2 colites et 1 éruption sévère avec atteinte muqueuse) en échec de
la corticothérapie et d'un traitement par anticorps anti-TNF-α [40].
L'infliximab a été le premier traitement biologique utilisé dans le tra-
tement des colites sévères par les gastro-entérologues. Les données
concernant les anticorps anti-TNF-α sont rassurantes pour un usage
ponctuel (1 ou 2 perfusions), mais peu de données existent sur leur
utilisation au long cours. Les équipes de rhumatologie américaines ont
également utilisé fréquemment les anticorps anti-TNF-α en cas d'échec
de la corticothérapie. Un essai clinique oncologique de phase I associant
ICI et anti-TNF-α est en cours (NCT03293784). Il devrait apporter des
informations sur l'efficacité de ce traitement et les risques de cette
association, utiles pour notre gestion des irAE sévères. Certains patients
ont reçu du tocilizumab pour des irAE variés, soit à la dose de 4 mg/kg
par voie intra-veineuse, avec une amélioration dans 80 % des cas, soit
à la dose de 162 mg bimensuel par voie sous-cutanée pour des atteintes
rhumatologiques [41]. Le rituximab a lui aussi été utilisé, avec des sché-
mas thérapeutiques différents, chez des patients présentant des irAE
hématologiques ou neurologiques [42]. Une étude de phase II, associant
rituximab et anticorps anti-PD-1 chez des patients présentant un lym-
phome folliculaire a montré une bonne efficacité et une bonne tolérance
[43]. Enfin, le védolizumab, un AcM anti-intégrine α4-β7, approuvé
dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales, qui agit en
limitant le recrutement lymphocytaire dans le tractus gastro-intestinal,
a aussi été utilisé chez des patients présentant une colite immuno-
induite réfractaire [44]. Le seul signal négatif provient à ce jour de
l'anticorps anti-IL(interleukine)-17, le sécukinumab, utilisé pour le
traitement d'une poussée d'une maladie de Crohn, un psoriasis sévère et
des arthralgies observées sous traitement par l'anticorps anti-PD-1. Il a
permis une résolution complète des irAE au prix de la perte de l'efficacité
anti-tumorale initiale [45]. Une publication récente rapporte l'utilisation
de l'anticorps anti-IL-17 dans la gestion d'une atteinte psoriasique
immuno-induite sans altération de la réponse anti-tumorale.

Il n'existe pas de données montrant que les patients ayant reçu de tels traitements pour la gestion d'un irAE aient une moins bonne réponse tumorale. Toutefois, l'impact à long terme de la corticothérapie et des autres médicaments immunosuppresseurs dans le cadre du cancer devra être étroitement surveillé.

Poursuite du traitement oncologique

Le traitement oncologique par ICI peut être poursuivi pour les irAE
de grade 1, sous réserve d'une surveillance rapprochée, et avec une
vigilance particulière pour les irAE neurologiques, hématologiques et
cardiologiques. Pour les irAE de grade 2, il est souvent conseillé de sus-

pendre temporairement le traitement jusqu'à résolution
ou retour à un grade 1. Pour les irAE de grade 3, l'arrêt
de l'ICI est indiqué, au moins de façon temporaire, par-
fois définitif. Sa reprise se discutera lorsque l'irAE sera
résolu ou après un retour à un grade 1. En cas d'irAE de
grade 4, l'ICI sera définitivement arrêté, à l'exception
des endocrinopathies. Les endocrinopathies sont en
effet le plus souvent irréversibles et devront être sup-
plémentées à vie. La survie des patients qui arrêtent le
traitement par ICI en raison d'un irAE n'est toutefois pas
altérée [46].

Stratégies de prévention

Devant la fréquence des diarrhées et colites que l'on
observe sous traitement par anticorps anti-CTLA-4, une
prophylaxie par budésonide a été testée, sans démons-
tration d'efficacité [47]. Les patients présentant une
maladie auto-immune, théoriquement plus à risque de
développer des irAE, sont également concernés, afin
de contrôler la maladie auto-immune dont ils sont
atteints avant le début du traitement par l'ICI et afin de
diminuer le risque de poussée et/ou d'irAE. Une étude
rétrospective multicentrique française ayant inclus 112
patients avec maladie auto-immune ou inflammatoire
préexistante (principalement psoriasis, PR, maladie
inflammatoire chronique de l'intestin, spondylarthrite
ankylosante, lupus) a montré une survie sans progres-
sion plus courte et un taux de réponse inférieur chez les
patients recevant un traitement immunosuppresseur
à l'instauration de l'ICI [48]. De même, il a récem-
ment été rapporté qu'une corticothérapie supérieure
à 10 mg/j d'équivalent prednisone au début du traite-
ment par l'ICI était associée à une réponse anti-tumo-
rale et des taux de survie plus faibles [49].

En attendant des études prospectives confirmant ou
non ces données, il est prudent d'essayer de minimiser
le traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs
au moment de l'introduction de l'ICI. Plusieurs groupes
ont démontré que la survenue d'irAE était associée
à une meilleure réponse à l'ICI, suggérant que cette
auto-immunité pourrait interférer avec l'immunité
anti-tumorale [50]. Il ne semble donc pas nécessaire
de prévenir les irAE chez tous les patients, mais il est
essentiel d'identifier ceux à risque d'irAE sévères, afin
d'anticiper la survenue de ces évènements et d'adapter
les stratégies de prévention et de prise en charge.

Conclusion

La connaissance des irAE est essentielle pour l'ensemble
de la communauté médicale qui sera confrontée à la
<figure><img src="image_10.png" /></figure>

prise en charge des patients traités par ICI. La prise en charge des irAE reste un défi car il est essentiel de contrôler la toxicité immunologique sans perdre l'efficacité anti-tumorale, et la stratégie optimale reste à déterminer. La prise en charge des toxicités, plus fréquentes lors des combinaisons de traitements, est certainement un des enjeux majeurs du développement de l'immunothérapie. ◊

## SUMMARY

### Toxicities of immune checkpoint inhibitors and their management

Immunotherapeutic strategies, notably immune checkpoint inhibitors, have become a standard of care for the treatment of advanced cancers, with a growing spectrum of activity.

These monoclonal antibodies target the co-inhibitory signals between tumor cells or antigen-presenting cells and T cells, thereby enhancing antitumour T cell activity. However, the occurrence of immune-related adverse events, that can affect all organ-system, represents a major limiting factor to the clinical development of these antibodies. Management of such toxicity requires a close collaboration between oncologists and organ-specialists, by using glucocorticoids and/or other immunosuppressive therapies, with the common objective not alter anti-tumor response. ◊

## LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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