# Cáncer de hígado: ¿Antigua o nueva amenaza para los jóvenes de países en vía de desarrollo?

Juan Pablo Cerapio, Juan Contreras-Mancilla, Ramiro Fernández,

Jean-Jacques Fournié, Eric Deharo, Stephane Bertani, Pascal Pineau, Sandro

Casavilca-Zambrano, Eloy Ruiz

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Juan Pablo Cerapio, Juan Contreras-Mancilla, Ramiro Fernández, Jean-Jacques Fournié, Eric Deharo, et al.. Cáncer de hígado: ¿Antigua o nueva amenaza para los jóvenes de países en vía de desarrollo?. Revista peruana de ciencias de la salud, 2022, 4 (1), pp.5-8. 10.37711/rpcs.2022.4.1.362. hal-03549586

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Submitted on 31 Jan 2022

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# Cáncer de hígado: ¿Antigua o nueva amenaza para los jóvenes de países en vía de desarrollo?

## Liver cancer: a new old threat for young people in developing countries?

Juan Pablo Cerapio¹,²,³, Juan Contreras-Mancilla³,⁴, Ramiro Fernández³,⁵, Jean-Jacques Fournié¹,², Eric Deharo⁶, Stéphane Bertani³,⁷, Pascal Pineau⁸, Sandro Casavilca-Zambrano³,⁵,⁹, Eloy Ruiz³,⁵

### Filiación y grado académico

¹ Université de Toulouse, UMR 1037 CRCT, INSERM, CNRS, UPS, Toulouse, Francia.

² Laboratorio de Excelencia Toulouse-Cáncer (TOUCAN), Toulouse, Francia.

³ Laboratorio Mixto Internacional de Oncología Antropológica Molecular (LOAM), Lima, Perú.

⁴ Universidad Peruana Cayetano Heredia, Laboratorio de Investigación Traslacional y Biología Computacional, Lima, Perú.

⁵ Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, Lima, Perú.

⁶ Université de Montpellier, UMR 224 MIVEGEC, CNRS, IRD, UM, Montpellier, Francia.

⁷ Université de Toulouse, UMR 152 PHARMADEV, IRD, UPS, Toulouse, Francia

⁸ Institut Pasteur, U 993, INSERM, París, Francia.

⁹ Universidad de Huánuco, Facultad de Ciencias de la Salud, Huánuco, Perú.

ORCID iD de Juan Pablo Cerapio
https://orcid.org/0000-0002-3032-3180

ORCID iD de Juan Contreras-Mancilla
https://orcid.org/0000-0003-0447-0926

ORCID iD de Ramiro Fernández
https://orcid.org/0000-0002-2450-5447

ORCID iD de Jean-Jacques Fournié
https://orcid.org/0000-0001-6542-6908

ORCID iD de Eric Deharo
https://orcid.org/0000-0002-5664-9517

ORCID iD de Stéphane Bertani
https://orcid.org/0000-0002-0398-9745

ORCID iD de Pascal Pineau
https://orcid.org/0000-0002-9407-1592

ORCID iD de Eloy Ruiz
https://orcid.org/0000-0001-5561-0752

ORCID iD de Sandro Casavilca-Zambrano
https://orcid.org/0000-0001-8406-739X

### Fuentes de financiamiento:

Esta publicación fue apoyada por el programa de Laboratorios Mixtos Internacionales (LMI) del Instituto francés de Investigación para el Desarrollo (IRD) y por las acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA) del programa H2020 de la Unión Europea, bajo convenio de subvención N° 823935.

### Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

Recibido: 10-11-2021

Aceptado: 03-01-2022

### Citar como

Cerapio JP, Contreras-Mancilla J, Fernández R, Fournié J-J, Deharo E, Bertani S, et al. Cáncer de hígado: ¿Antigua o nueva amenaza para los jóvenes de países en vía de desarrollo?. Rev Peru Cienc Salud. 2022; 4(1): 5-8. doi: https://doi.org

### Correspondencia

Eloy Ruiz
Dirección: Avenida Angamos 2520, Surquillo
C.P.: 15038, Lima, Perú.
Email: eruiz@inen.sld.pe

Entre las neoplasias malignas más frecuentes del mundo, el carcinoma hepatocelular (CHC) es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer (1). Su incidencia se ha duplicado durante las dos últimas décadas y la mayor carga se produce en los países de ingresos bajos y medianos. Los tumores hepáticos primarios malignos suelen describirse como una patología que afecta principalmente a hombres mayores de 40 años con un hígado cirrótico; rara vez se han registrado en personas más jóvenes y normalmente, en menores de 40, lo más común es el hepatoblastoma (2).

En efecto, Macnab y sus colegas describen dos grupos de tumores hepáticos en personas jóvenes: el blastoma en los lactantes y el carcinoma en los niños mayores (3). El CHC en pacientes jóvenes se ha notificado en muchos países industrializados: a inicios del siglo XX en Inglaterra (4); en la década de los 50 en Australia, Canadá y EE.UU. (5-7); en la década de los 60 en Canadá y Taiwán (8,9); en la década de los 70 en Japón (10); en la década de los 80 en Hong Kong (11); en la década de los 90 en Italia (12); y recientemente, en 2012, en Alemania (13). En todos estos reportes la incidencia es particularmente baja (por ejemplo, 2% en el estudio alemán).

Las cifras son, no obstante, diferentes en los países de ingresos bajos y medianos. Berman y sus colegas destacaron en los años 1950 una alta incidencia de CHC entre los niños de Mozambique (14), lo que fue confirmado por el artículo de Higginson sobre su epidemiología global que corroboró el informe primario de Berman (15). Se han notificado otros casos en África Oriental Portuguesa, en Senegal y Kenia, así como en el país vecino, Uganda, donde Anthony detalló los tumores hepáticos histopatológicos de 282 casos, de los cuales el 23 % correspondía a menores de 30 años (16-19). Por último, Kew y sus colegas informaron que en Sudáfrica el 40 % de los pacientes tenían 30 años o menos (20).

Existen dos puntos que llaman la atención: en primer lugar, el número de casos de CHC en pacientes jóvenes es mucho más importante en los países de ingresos bajos y medianos que en los de ingresos más altos. En segundo lugar, el inesperado paréntesis de 30 años en los informes de investigación sobre el CHC en pacientes jóvenes en los países de ingresos bajos y medianos, como si la situación se hubiera normalizado en estas regiones del mundo. ¿Significa esto que el problema se ha resuelto? Sin duda y por desgracia: no.

En muchos países en vía de desarrollo, los servicios de salud son desiguales. Es probable que muchos casos de neoplasias queden sin diagnosticar y los datos disponibles no permiten una evaluación realista de las frecuencias en la población. Investigadores procedentes de un amplio consorcio de países africanos, entre los

<footnote>* Coautores principales</footnote>
que se encuentran Ghana, Costa de Marfil, Malawi, Nigeria, Sudán, Tanzania y Uganda, han descrito que alrededor del 40 % de los individuos que desarrollan un CHC inducido por el virus de la hepatitis B (VHB) en África lo hacen antes de los 40 años (21).

Este estudio coincide con nuestra observación de este fenómeno neoplásico hepático inusual que afecta a pacientes más jóvenes en el Perú. En el año 2013, describimos en 1541 pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) una presentación clínica persistente de CHC a menor edad, que mostraba un tumor enorme, una tasa de cirrosis muy baja, un patrón histopatológico trabecular, un nivel de alfa-fetoproteína sérica extremadamente alto y una invasividad limitada (22). Este contexto clínico era claramente distinto a lo descrito comúnmente en la literatura científica mundial. Suponemos que esta presentación del cáncer de hígado ha pasado desapercibida en el Perú, por lo menos durante 30 años, principalmente porque los pacientes son calificados como no elegibles para tratamiento quirúrgico de acuerdo a los estándares clínicos terapéuticos actualmente disponibles (23,24). Además, posteriormente hemos demostrado que este patrón fisiopatológico particular del CHC peruano coincide con una firma de expresión génica y un espectro de mutaciones únicas asociadas a una reprogramación epigénetica profunda, en contraste con la epidemiología molecular que domina el CHC en América del Norte, Asia y Europa (25,26). Estos hallazgos sugieren una historia natural diferente del CHC a la que se observa normalmente en los pacientes mayores con hígado cirrótico (27,28).

Lo que aquí se plantea representa un grave problema para la salud pública mundial. El Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer de la OMS (IARC por sus siglas en ingles) ha indicado que la gran mayoría de los casos de cáncer de hígado (casi el 83 %) recae en los países de ingresos bajos y medianos (29); y que esta carga seguirá aumentando durante las próximas décadas (30). También hay consecuencias en cuanto al diagnóstico, la intervención y el tratamiento del CHC en esos países; sobre todo en lo que respecta a las directrices y los algoritmos terapéuticos que deben aplicarse in situ (31).

Nuestros hallazgos en Perú apoyan la hipótesis de que, más allá del papel instrumental del VHB encontrado en la mayoría de los pacientes peruanos (32), otros factores de riesgo potentes y específicos están impulsando la carcinogénesis hepática en una proporción significativa de individuos jóvenes en riesgo. Hasta la fecha, se desconocen las circunstancias

ambientales, biogeográficas, etnoantropológicas o socioeconómicas que pueden explicar estas variaciones dramáticas en la presentación de los tumores.

Sin embargo, la ocurrencia del CHC a temprana edad sugiere que estamos típicamente frente a un proceso de carcinogénesis con posibles consecuencias etnoantropológicas de exposiciones a una infección oncogénica, a una sustancia química cancerígena o a un régimen nutricional deficiente (26,32). La situación peruana actual es, de hecho, muy reminiscente de la observada en Mozambique durante las décadas de los 70 y 80, en donde la guerra civil estaba devastando el país y el CHC estaba afectando a una proporción considerable de niños en un contexto de alta prevalencia del VHB y la ingestión crónica de micotoxinas (33). En el Perú, el valle del VRAEM, incluyendo los distritos de Apurímac, Ayacucho, Cuzco, Huancavelica y Junín, área de alta desnutrición infantil, de pobreza y de conflictos armados internos, representa el principal proveedor de pacientes jóvenes con CHC (22). La hipótesis de una programación celular inadecuada debida a un déficit nutricional en un contexto de infección hepática crónica puede aparecer, por tanto, como una explicación plausible de la incidencia de CHC precoz en diversos lugares del mundo. En la actualidad, estamos tratando de proporcionar información sobre el agente o agentes causales responsables del desarrollo del CHC en pacientes juveniles peruanos, explorando su biología, así como los factores antropoambientales (34,35). Aunque la amplia gama de factores inductores potenciales hace que sea un reto su manejo, el esclarecimiento de las causas de este tipo de cáncer de hígado proporcionará la clave para reescribir el escenario de prevención y manejo del CHC en los países de ingresos bajos y medianos. El desarrollo de un nuevo nomograma por los médicos del INEN, que mejora la toma de decisión de una intervención quirúrgica en los pacientes jóvenes con CHC gigante, ilustra un primer paso significativo en el campo (36).

Dado que estamos convencidos de que el problema se resolverá con una gestión holística del CHC, nos dirigimos a todos los equipos interesados en unirse a nosotros. El requisito previo más relevante es la necesidad de establecer una cooperación regional con Bolivia, Brasil, Chile y Ecuador, que tendría como objetivo principal identificar grupos locales de pacientes con una presentación clínica similar al cáncer de hígado observado en y alrededor del VRAEM. De hecho, existen reportes de la vulnerabilidad a formas clínicas particulares de patologías hepáticas en ciertas comunidades sudamericanas, como lo
descrito para la provincia de Antofagasta en Chile (intoxicación por arsénico) y en el Estado de Acre en Brasil (hepatitis espongiforme delta) (37,38), lo cual indica que un esfuerzo internacional en el campo de las enfermedades hepáticas es más que necesario.

Con la creación del Banco Nacional de Tumores del Perú y de la Red de Biobancos de Latinoamérica y del Caribe (REBLAC) contamos, de aquí en adelante, con las infraestructuras permitiendo la investigación básica y traslacional contra el cáncer de alto nivel en nuestra región. Juntos esperamos encontrar la manera de impedir la propagación de esta amenaza para la población joven vulnerable de los países de ingresos bajos y medianos, integrando estudios ambientales, biológicos y sociocomportamentales para construir un lugar más seguro para la próxima generación.

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