s’appuyant sur l’ensemble de ces résultats, nous avons élaboré un schéma sur les mécanismes sous-jacents au développement des défauts WS et WB. L’intégration des analyses protéomiques permet d’avoir une vision plus globale. Elle sera développée dans la première partie de la discussion consacrée à l’apport de la thèse pour la connaissance de l’étiologie des défauts.

Dans la seconde partie de la discussion nous rappellerons les principaux résultats acquis sur le contrôle génétique du défaut WS et présenterons quelques résultats complémentaires de validation de marqueurs génétiques.

Enfin, la dernière partie de la discussion sera dédiée à l’intégration des différentes approches omiques et histologiques menées au cours de cette thèse qui ont mené à l’identification de nouveaux indicateurs et biomarqueurs de la sensibilité aux défauts. Nous aborderons notamment les opportunités de développement d’outils quantitatifs fins pouvant affiner le diagnostic des myopathies WS et WB.

# I. Compréhension des mécanismes impliqués dans le développement des myopathies WS et WB en lien avec la sélection

## I.1 Impact de la sélection à long terme sur la croissance et le rendement en filet

L’effet à long terme de la sélection génétique et de l’intensification des méthodes de production a conduit à d’énormes progrès en termes de croissance et de développement musculaire des poulets de chair. Il a clairement été démontré que la fréquence et la gravité des défauts augmentaient avec la croissance et le rendement en filet des animaux (Kuttappan et al., 2013a ; Lorenzi et al., 2014 ; Russo et al., 2015 ; Kuttappan et al., 2017b). La comparaison des muscles issus de poulets à croissance lente (CL) avec des muscles issus de poulets à croissance rapide affectés (CR-WSWB) ou non (CR-C) par des défauts WS et WB nous a permis de spécifier les changements structuraux et métaboliques résultant d’une telle sélection, et qui ont pu conduire au développement de ces myopathies.

**Vascularisation.** Les analyses histologiques et transcriptomiques menées au cours de cette thèse ont clairement démontré un **déficit de vascularisation** dans les muscles issus de la souche à croissance rapide qui conduisent à la mise en œuvre de mécanismes de réponse à l’hypoxie. L’analyse histologique a montré que, par rapport aux muscles CL, les muscles CR présentaient
une diminution du nombre de capillaires par unité de surface du muscle ainsi qu'une forte augmentation de la surface des fibres alimentées par un capillaire. Les mêmes observations ont été faites dans les muscles uniquement atteints de WB (Sihvo et al., 2018). L'analyse transcriptomique a montré quant à elle une sous expression dans les muscles CR par rapport aux muscles CL du gène MYOCD, qui est à la fois impliqué dans les processus d'angiogenèse et localisé dans une région QTL associée au défaut WS. Ces observations corroborent des études précédentes qui avaient montré que les muscles issus de souches à croissance rapide se caractérisent par une teneur en myoglobine plus faible, une distance inter capillaires plus grande ainsi qu'une réduction de la densité capillaire et du ratio capillaire sur fibre (Hoving-Bolink et al., 2000 ; Berri et al., 2001). Ceci serait lié aux pratiques de sélection visant à améliorer la croissance et le développement musculaire et qui ont profondément modifié l'architecture du muscle, notamment par l'hypertrophie des fibres (augmentation du diamètre et de la longueur de la fibre musculaire) (Hoving-Bolink et al., 2000). Le défaut de vascularisation entraînerait un apport insuffisant en oxygène et en nutriments au sein des fibres musculaires, ainsi qu'une accumulation de déchets métaboliques tel que l'acide lactique. Cette condition pourrait être exacerbée par la physiologie du muscle P. major : son développement impressionnant (notamment en termes d'épaisseur) pourrait comprimer l'artère pectorale, réduisant ainsi davantage l'oxygénation et le transport des nutriments vers le muscle. Cette hypothèse est en outre corroborée par le fait que la sévérité des lésions histologiques, associées à la survenue des défauts WS et WB, diminue progressivement en allant de la surface faisant face à la peau à la section interne du P. major (Clark and Velleman, 2016 ; Soglia et al., 2016b ; Baldi et al., 2018). Nous avons également noté lors de l'analyse histologique une modification de la morphologie et de la localisation des capillaires au sein des muscles CR. En effet, nous avons observé la présence de lumière à l'intérieur des capillaires, probablement suite à une vasodilatation, et l'extension du tissu conjonctif qui altère la connexion entre les capillaires ou les vaisseaux et les fibres musculaires. Cela pourrait limiter encore davantage l'apport en oxygène et en nutriments au sein des fibres musculaires, et exacerber l'accumulation de déchets métaboliques dans ces muscles.

**Glycogène.** L'analyse transcriptomique montre que dans les muscles à croissance rapide, il y a une diminution conséquente de l'expression des gènes qui codent les enzymes impliquées dans le métabolisme glycolytique. Cette constatation est à mettre en parallèle d'études précédentes qui ont démontré un épuisement des réserves en glycogène consécutif à la sélection sur la croissance et le rendement en filet (Berri et al., 2001 ; Berri et al., 2007). Une hypothèse est
que la diminution de la vascularisation observée dans les muscles de poulets à croissance rapide et qui entraîne un apport insuffisant d'oxygène et de nutriments aux fibres musculaires, a pu favoriser **une utilisation excessive de glucose et une réduction des réserves en glycogène** dans ces muscles quasiment jusqu'à épuisement. Cette **diminution des réserves en glycogène** pourrait conduire à un environnement métabolique prédisposant au développement de syndromes myopathiques dans ces muscles. En effet, de tels changements ont pu conduire les cellules à utiliser **d'autres voies cataboliques** pour produire de l'énergie. Ainsi, il a été récemment démontré chez le poulet que les muscles dépourvus de glycogène (en l'occurrence les poulets de la lignée pHu+) utilisaient l'énergie produite par le catabolisme des acides aminés et l'oxydation des lipides, conduisant à une réponse adaptative au stress oxydatif (Beauclercq et al., 2016 ; Beauclercq et al., 2017). De plus, comme il a déjà été précisé dans l'étude bibliographique, de nombreuses études ont montré que l'apparition des défauts WS et surtout WB était associée à un pHu élevé de la viande (Petracci et al., 2013 ; Mudalal et al., 2015 ; Trocino et al., 2015 ; Alnahhas et al., 2016 ; Dalle Zotte et al., 2017) reflétant une faible teneur en glycogène musculaire (Mutryn et al., 2015 ; Abasht et al., 2016). En accord avec ces résultats, des résultats précédents ont effectivement montré que l'incidence et la sévérité du défaut WS étaient plus élevées dans la lignée de poulets de chair sélectionnée pour une valeur de pHu élevée (pHu+), et donc avec de faibles réserves en glycogène, que dans la lignée sélectionnée pour une valeur de pHu faible (pHu-) (Alnahhas et al., 2016). D'ailleurs, nous avons identifié plusieurs QTL associés au caractère WS dans la lignée pHu+ mais pas dans la lignée pHu- (Pampouille et al., 2018), (2018), renforçant l'hypothèse d'une possible interaction entre le contrôle génétique des défauts musculaires et le statut énergétique du muscle.

**Hypoxie et stress oxydatif.** Un défaut de vascularisation dans les muscles entraîne un apport insuffisant en oxygène et en nutriments au sein des fibres musculaires, ainsi qu'une **accumulation de déchets métaboliques**, favorisant ainsi une **condition hypoxique** et **un stress oxydatif**. Plusieurs études suggèrent que ces conditions ont favorisé ou sont à l'origine du développement des défauts WS et WB (Kuttappan et al., 2012b ; Kuttappan et al., 2013c ; Mutryn et al., 2015 ; Petracci et al., 2015 ; Sihvo et al., 2018). L'analyse transcriptomique révèle une diminution progressive de l'expression des gènes impliqués dans les voies métaboliques de la respiration cellulaire (CL > CR-C > CR-WSWB) ainsi qu'une augmentation de la synthèse de transporteurs d'oxygène dans les muscles CR-WSWB, ce qui peut être le signe d'un apport insuffisant en oxygène dans les muscles à croissance rapide, le phénomène étant exacerbé dans les muscles sévèrement atteints. De plus, il ressort des analyses
protéomiques une surabondance de protéines liées à la réponse à un stimulus (stress oxydatif, ROS, stress et inflammation) dans les muscles des animaux sévèrement atteints par les défauts WS et WB. Ces mêmes animaux sur-expriment par ailleurs plusieurs gènes intervenant dans la réponse au stress oxydatif, dont deux qui codent pour des heat-shock protéines identifiées dans l'analyse protéomique (HSPB1 et HSPA5). Ces résultats sont en accord avec Mutryn et al. (2015) et Zambonelli et al. (2016) qui ont identifié un set de gènes DE, impliqués dans la réaction des fibres musculaires au stress oxydatif dans des échantillons de muscles de poulets à fort rendement en filet atteints par les défauts WS et/ou WB. Le stress oxydatif induit dans ces muscles ainsi que l'accumulation excessive de ROS pourrait être impliqué dans l'initiation des mécanismes inflammatoires et les modifications moléculaires généralement associées aux défauts musculaires WS et WB.

Tout porte à croire que la sélection d'animaux de plus en plus efficaces et performants, dont les fibres musculaires présentent des surfaces deux fois supérieures aux surfaces observées il y a quelques années, a contribué à l'apparition de différentes anomalies structurales et métaboliques dans le muscle qui ont pu conduire progressivement à la création d'un environnement favorable au développement des défauts WS et WB.

## 1.2 Modifications structurales et moléculaires en lien avec l'établissement des myopathies

Précédemment, nous avons vu que les changements métaboliques et structuraux induits par la sélection à long terme sur les performances de croissance et le développement musculaire ont probablement créé un contexte physiologique favorable à l'apparition des défauts WS et WB en compromettant l'approvisionnement en nutriments et en oxygène au tissu musculaire et l'évacuation des déchets métaboliques, à même d'entraîner des conditions hypoxiques et un stress oxydant au sein du muscle pectoral. Ces conditions permettent d'expliquer les nombreuses modifications biologiques révélées par l'analyse transcriptomique et qui ont par ailleurs été largement décrites dans les muscles atteints des défauts WS et/ou WB (i.e., altération de l'homéostasie du calcium, inflammation, dégénérescence des fibres et régénération, remodelage de la MEC, altération du métabolisme du glucose, etc.).

**Homéostasie du calcium et nécrose des fibres.** L'analyse transcriptomique a révélé une altération de l'homéostasie du calcium dans les muscles sévèrement atteints. En condition hypoxique, le transfert des ions calcium du cytoplasme vers le réticulum endoplasmique diminue, et donc entraîne leur accumulation dans l'espace intracellulaire (Sihvo et al., 2018),
comme cela a été déjà observé au niveau sérique dans les muscles affectés par les défauts WS ou WB (Tasoniero et al., 2016a ; Zambonelli et al., 2016). De plus, une production excessive de ROS suite à un stress oxydant peut également altérer l'homéostasie calcique en provoquant la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique (Mutryn et al., 2015 ; Zambonelli et al., 2016 ; Boerboom et al., 2018). L'excès de calcium dans le muscle peut initier plusieurs modifications tissulaires, notamment l'activation de protéases ou de lipases intracellulaires qui peuvent entraîner l'altération de l'intégrité de la membrane des fibres et la dégradation des protéines sarcoplasmiques et myofibrillaires conduisant à la **nécrose des fibres** (Petracci et al., 2015), mais aussi l'**augmentation de l'afflux de calcium**. Un "cercle vicieux" de lésions musculaires et de libération de calcium est alors amorcé.

**Réponse inflammatoire et régénération des fibres.** La réponse inflammatoire lors de la dégénérescence des fibres, exacerbée par le stress oxydatif, attire les neutrophiles, les macrophages activés et les lymphocytes T dans la région lésée, ce qui conduit à une phagocytose des débris cellulaires et à la libération de facteurs tels que les cytokines, les prostaglandines, etc. Plusieurs gènes impliqués dans la production de molécules inflammatoires et la réponse à l'inflammation sont surexprimés dans les muscles sévèrement atteints par les défauts. Nous avons également observé dans ces muscles de nombreux foyers inflammatoires lors de l'analyse histologique, indiquant une réponse inflammatoire forte. Des réactions biologiques complexes et des processus de régénération visant à atténuer l'inflammation et à limiter l'apoptose cellulaire et la nécrose des tissus ont alors lieu (Petracci et al., 2017). En effet, les facteurs libérés par les cellules inflammatoires tels que TNF-α ou IL-6, qui sont surexprimés dans les muscles CR-WSWB, peuvent **activer les cellules satellites**, principaux contributeurs à la régénération musculaire qui restent au repos dans des conditions normales, et ainsi amorcer la **régénération des fibres musculaires** endommagées. En effet, le TNF-α attire les cellules satellites musculaires sur le site endommagé, favorise leur prolifération en activant la signalisation NF-κB et stimule la différenciation en activant la voie de signalisation p38. L'IL-6 stimule la migration, la prolifération et la différenciation des myoblastes (Yang and Hu, 2018).

**Fibrose - Adipose.** L'analyse histologique révèle plusieurs phénomènes de régénération (splitting ou régénération segmentaire) dans les muscles atteints par les défauts WS et WB. De plus, de nombreux gènes impliqués dans le développement musculaire, la différenciation cellulaire et la prolifération des cellules satellites sont surexprimés dans ces muscles. Toutefois, nous observons également des phénomènes de **fibrose** et d'**adipose**. La myodégénérescence
induite a donc pu dépasser la capacité de régénération du muscle, entrainant le remplacement des fibres nécrosées par des inclusions conjonctives et adipeuses. D'ailleurs, une étude a récemment montré que les processus de régénération pour réparer les fibres nécrotiques par les cellules satellites ne restaurent pas complètement la structure du sarcomère dans les muscles affectés par le défaut WB (Velleman et al., 2018). L'altération de l'homéostasie des cellules satellites a également pu contribuer au développement des myopathies du filet. En effet, le nombre de cellules satellites ainsi que leur capacité à proliférer et se différencier diminuent avec l'âge et l'augmentation de la taille du filet (Daughtry et al., 2017). La sélection intensive sur la croissance du filet a donc pu épuiser le pool de cellules satellites des animaux lorsqu'ils atteignent un certain poids et diminuer leur capacité de régénération. Dans ce cas, les cellules souches pluripotentes du tissu musculaire se différencient en fibroblastes ou en adipocytes (Asakura et al., 2001 ; Brack et al., 2007), ce qui aboutit finalement à une **fibrose** et à une **adipose** dans les tissus.

**Métabolisme des glucides.** L'altération du métabolisme du glucose a également pu participer à la mise en place des phénomènes de **fibrose** et d'**adipose**. L'analyse fonctionnelle a en effet indiqué une diminution de l'expression des gènes codant pour les enzymes glycolytiques dans les muscles CR-WSWB, en accord avec l'analyse protéomique qui révèle que la majorité des protéines sous-exprimées dans ces muscles sont impliquées dans le métabolisme du glucose (glycolyse, gluconéogénèse et synthèse du glycogène). Ces observations suggèrent une diminution de l'activité glycolytique anaérobie, qui a déjà été observée dans les muscles affectés par les défauts WS et WB (Mudalal et al., 2014 ; Mutryn et al., 2015 ; Abasht et al., 2016 ; Kuttappan et al., 2017a). Cette diminution de l'activité glycolytique anaérobie est concomitante avec l'altération de la respiration cellulaire mitochondriale précédemment observée. De plus, plusieurs gènes surexprimés dans les muscles CR-WSWB sont impliqués dans le transport des dérivés glucidiques, la biosynthèse de sucres nucléotidiques, la voie des pentoses phosphates et la glycogénolyse. Tous ces résultats indiquent clairement une réorientation des voies de production et d'utilisation des glucides à des fins énergétiques et que ces modifications métaboliques sont encore plus prononcées dans les muscles sévèrement atteints par les défauts WS et WB. L'analyse fonctionnelle de ces muscles montre également un enrichissement des fonctions liées à la **synthèse de glycosaminoglycanes** et de **protéoglycanes**, qui sont, avec le collagène, les principaux constituants de la MEC et du tissu fibreux. Ceci renforce l'hypothèse d'une réorientation des réserves glucidiques du muscle vers la production de sucres nucléotidiques (qui permettent la
synthèse de glycosaminoglycanes et de protéoglycanes) au détriment de la glycolyse et de la synthèse du glycogène dans les muscles affectés. Ceci permettrait de combattre le stress oxydatif induit dans ces muscles et faciliter la régénération musculaire qui entraînerait un développement excessif de la MEC conduisant à la **fibrose**. Cette réorientation métabolique peut être liée à la **diminution progressive de la disponibilité en glucides** (en particulier en glycogène) qui a accompagné la sélection pour la croissance et le rendement en filet mais aussi l'apparition des défauts.

La **Figure 20** propose une représentation synthétique des différents mécanismes sous-jacents à l'établissement des défauts WS et WB dans les souches à croissance rapide.
<figure><img src="image_52.png" /><figcaption>**Figure 20** : Mécanismes sous-jacents conduisant à l'établissement des défauts WS et WB dans les souches à croissance rapide. Les encadrés en bleu clair indiquent les processus biologiques induits par la sélection à long terme sur la croissance et le rendement en filet qui ont pu conduire à l'établissement des myopathies, et en bleu foncé les dérégulations biologiques qui en découlent.</figcaption></figure>
## II. Contrôle génétique du défaut WS

L'analyse GWAS a apporté des résultats originaux sur l'architecture génétique du défaut WS chez le poulet en identifiant pour la première fois des régions QTL. Ces résultats vont dans le sens d'un déterminisme complexe du défaut WS avec plusieurs QTL significatifs agissant sur la variabilité du caractère en plus des nombreux autres gènes à effet faible modélisés au travers de l'effet polygénique. Le déterminisme semble d'autant plus complexe que la détection de QTL de WS réalisée intra-lignée suggère que l'effet de certaines régions QTL pourrait être modulé en fonction du statut énergétique du muscle et donc des gènes qui le contrôlent. En effet, alors que plusieurs SNP étaient significatifs au seuil chromosomique dans la lignée pHu+, leurs effets ne sont pas retrouvés dans la lignée pHu-. Les analyses GWAS n'ont pas permis de mettre en évidence de co-localisation entre les régions QTL de WS et de pH ultime (Le Bihan-Duval et al., 2018), n'allant donc pas dans le sens d'un effet pléiotrope de certains gènes. Les interactions entre le contrôle génétique du WS et le niveau des réserves énergétiques musculaires pourraient passer par des mécanismes plus complexes, d'interactions entre de nombreux gènes. La prise en compte de ces effets d'épistasie reste un sujet d'intérêt à la fois pour améliorer la détection des régions QTL dans les analyses GWAS et la prédiction de leurs effets dans les modèles de sélection génomique.

Comme décrit dans le premier article de la thèse, cette première analyse GWAS des défauts WS chez le poulet aura permis d'identifier plusieurs gènes candidats, à la fois positionnels et fonctionnels. La co-localisation entre QTL de WS et eQTL suggère une possible causalité de certains de ces gènes. Tel est le cas pour *LRSAM1*, situé sur le chromosome 17 (**Figure 21**), qui code pour une protéine ligase ubiquitaire impliquée dans diverses fonctions, notamment la régulation des voies de signalisation et l'adhésion cellulaire. Des mutations dans le gène *LRSAM1* sont responsables chez l'homme d'une forme de neuropathie motrice et sensorielle héréditaire, caractérisée par une faiblesse et une atrophie musculaire distale progressive (Guernsey et al., 2010). Un gain important de signification est observé pour le eQTL de *LRSAM1* par rapport au QTL de WS, suggérant une régulation fine de son expression par une ou plusieurs mutations situées dans ou à proximité du gène. À contrario, l'analyse eQTL de 2 autres gènes de la région (*PNPLA7* et *TUBB4B*) semble les exclure en tant que candidats expressionnels.
<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>**Figure 21** : Co-localisation entre QTL du WS et eQTL de LRSAM1 sur le chromosome 17</figcaption></figure>

De façon intéressante, un cis eQTL pour une isoforme de la myosine néonatale à chaîne lourde *MYH1F* a également été observé près du QTL associé au défaut WS de la région d'intérêt du chromosome 18 (**Figure 22**). Les formes embryonnaires (*MYH1B*) et néonatales (*MYH1F*) se retrouvent dans le muscle au cours de son développement ou lors de la régénération des fibres musculaires. La caractérisation moléculaire des lignées pHu a montré que les fibres musculaires des animaux de la lignée pHu+ présentaient un nombre plus élevé de cellules exprimant les isoformes embryonnaires et néonatales (Beauclercq *et al.*, 2017), en même temps qu'une incidence de WS plus élevée que dans la lignée pHu- (Alnahhas *et al.*, 2016). *MYH1F* apparaît donc comme un gène candidat intéressant, marqueur des processus de régénération. Comme pour *LRSAM1* son lien de causalité reste à explorer, d'autant plus que les positions du QTL de WS et du eQTL pour *MYH1F* étaient relativement éloignées (2,77 et 0,58 Mb respectivement).
<figure><img src="image_54.png" /><figcaption>**Figure 22** : Co-localisation entre QTL du WS et eQTL de MYH1F sur le chromosome 18</figcaption></figure>

Récemment, nous avons pu faire le lien entre les 2 régions QTL de WS identifiées sur GGA17 et GGA18 au sein des lignée pHu et 2 régions majeures identifiées pour le rendement en filet au sein d'une souche label à croissance lente (Allais et al., 2018). Dans cette étude, les 2 SNP les plus significatifs pour le rendement en filet étaient en effet situés au sein de *LRSAM1* (sur GGA17) et de *MYOCD* situé à proximité du cluster de gènes codant pour les myosines (dont *MYH1F*) sur GGA18. *MYOCD* code pour une protéine nucléaire exprimée dans le cœur, l'aorte et les tissus contenant des cellules musculaires lisses. Son invalidation chez la souris conduit à un retard de croissance embryonnaire, à de la létalité mais aussi à de graves défauts vasculaires (Li et al., 2003). L'ensemble de ces informations suggère donc que les régions identifiées sur GGA17 et GGA18 portent des gènes affectant la croissance musculaire (i.e., le rendement en filet) et les défauts musculaires (i.e., le WS). De futures recherches seraient nécessaires pour savoir s'il s'agit des mêmes acteurs moléculaires qui pourraient conduire dans le cas du poulet label à une croissance musculaire harmonieuse (sans défaut) et chez le poulet standard à du WS.
L'étude des gènes et des mutations d'intérêt dans des fonds génétiques variés permettrait d'apporter des premières réponses quant au déterminisme génétique de ces caractères qui reste complexe.
Une première phase de validation d'un set de trente marqueurs, composé des SNP les plus significatifs au sein des six principales régions QTL d'intérêt pour le WS (comme discuté dans le papier sur les chromosomes 1, 4, 7, 10, 17 et 18) et au sein de la région eQTL de *LRSAM1*, a pu être réalisée au cours de la thèse. Pour cela, deux populations issues de fonds génétiques différents ont été génotypées pour chacun de ces marqueurs : la lignée à l'origine de la sélection divergente pour le pHu mais qui depuis a continué à être sélectionnée (lignée pHu0, n=178) et une lignée commerciale à fort développement musculaire présentant une proportion significative de défauts WS et WB (lignée WSWB, n=178) et qui a servi de support animal aux analyses histologiques, protéomiques et transcriptomiques de la thèse. Les lignées pHu0 et WSWB présentaient respectivement 32,6% et 31,8% de filets avec du WS modéré ainsi que 33,2% et 22,7% avec du WS sévère. La lignée pHu0 est très peu affectée par le défaut WB puisque seulement 6,2% des filets présentent du WB à l'état modéré, alors que 13,6% des filets présentent du WB modéré et 11,9% du WB sévère dans la lignée WSWB. Sur les 30 marqueurs candidats, seuls 23 ont pu être génotypés. Des tests de Chi² ont été réalisés pour tester l'association entre génotype au marqueur et défauts WS et WB, et des analyses de variance pour tester l'effet du génotype au marqueur sur le pHu et le rendement en filet (**Tableau 11**). Sur les 23 marqueurs SNP, 5 étaient fixés dans la lignée WSWB (i.e., M3, M8, M9, M23 et M28) dont 2 étaient également fixés dans la lignée pHu0 (i.e., M8 et M9). Seul le marqueur M30, localisé dans une région intergénique proche de la région QTL du WS sur le chromosome 18, semble associé de manière significative au défaut WS, dans la lignée WSWB. Par contre, 3 marqueurs localisés sur le chromosome 17 sont significativement associés au défaut WB dans les deux lignées (pour M22 et M24) ou uniquement la lignée pHu0 (pour M23). Des associations avec le rendement en filet sont également observées dans la lignée pHu0 pour les marqueurs M22 et M23 (localisés dans le gène *LRSAM1*) et dans la lignée WSWB pour le marqueur M24 (localisé dans un autre gène candidat du chromosome 17, *PNPLA7*). De façon intéressante, l'annotation du marqueur M23 à partir de la base de données NCBI (assemblage Galgal5) indique qu'il se trouve dans un exon du gène *LRSAM1*. Il s'agit d'une mutation « missense », c'est-à-dire que le variant de séquence modifie une base, qui conduit à une séquence d'acides aminés différente mais dont la longueur est préservée.

Cette première phase de validation a permis de confirmer l'intérêt de certaines régions et mutations candidates, notamment sur le chromosome 17 porteur du gène *LRSAM1*. Sa portée reste cependant limitée du fait du faible nombre d'animaux et de mutations génotypées. La démarche doit donc se poursuivre afin de phénotyper et de génotyper à plus large échelle
d'autres populations de référence et de préciser l'apport des mutations génétiques pour la sélection contre les défauts musculaires. Le phénotypage de ces populations pourra bénéficier des différents indicateurs histologiques et moléculaires développés au cours de la thèse, qui permettront d'affiner la relation entre mutations et niveau des lésions musculaires.

<table><caption>Tableau 11 : Marqueurs SNP d'intérêt</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">chr.</th><th rowspan="2">position<fnref n="1" /><br>(pb)</th><th rowspan="2">GeneID</th><th rowspan="2">Symbole</th><th rowspan="2">Localisation<fnref n="1" /></th><th colspan="4">Probabilité de l'effet<br>marqueurs dans la lignée<br>pHu0</th><th colspan="4">Probabilité de l'effet des<br>marqueurs dans la lignée<br>WSWB</th></tr><tr><th>WS</th><th>WB</th><th>pHu</th><th>%<br>Filet</th><th>WS</th><th>WB</th><th>pHu</th><th>%<br>Filet</th></tr></thead><tbody><tr><td>M1</td><td>1</td><td>87530914</td><td>395534</td><td>MYH15</td><td>intron</td><td>0,8</td><td>0,6</td><td>0,29</td><td>0,89</td><td>0,15</td><td>0,38</td><td>0,29</td><td>0,79</td></tr><tr><td>M3</td><td>1</td><td>87535913</td><td>395534</td><td>MYH15</td><td>intron</td><td>0,8</td><td>0,6</td><td>0,29</td><td>0,89</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td></tr><tr><td>M4</td><td>1</td><td>87538251</td><td>395534</td><td>MYH15</td><td>intron</td><td>0,75</td><td>0,88</td><td>0,57</td><td>0,35</td><td>0,08</td><td>0,11</td><td>0,95</td><td>0,91</td></tr><tr><td>M5</td><td>1</td><td>87539985</td><td>395534</td><td>MYH15</td><td>intron</td><td>0,13</td><td>0,17</td><td>0,98</td><td>0,81</td><td>0,25</td><td>0,18</td><td>0,76</td><td>0,75</td></tr><tr><td>M6</td><td>1</td><td>87752766</td><td>427960</td><td>GUCA1C</td><td>intron</td><td>0,34</td><td>0,75</td><td>0,98</td><td>0,71</td><td>0,30</td><td>0,73</td><td>0,90</td><td>0,48</td></tr><tr><td>M8</td><td>1</td><td>87760490</td><td>427960</td><td>GUCA1C</td><td>intron</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td></tr><tr><td>M9</td><td>1</td><td>90725752</td><td>374008</td><td>EPHA6</td><td>intron</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td></tr><tr><td>M10</td><td>1</td><td>91673683</td><td>396463</td><td>POU2F1</td><td>intron</td><td>0,26</td><td>0,13</td><td>0,15</td><td>0,12</td><td>0,38</td><td>0,77</td><td>0,14</td><td>0,07</td></tr><tr><td>M11</td><td>1</td><td>91701953</td><td>396463</td><td>POU2F1</td><td>intron</td><td>0,33</td><td>0,73</td><td>0,90</td><td>0,07</td><td>0,84</td><td>0,69</td><td>0,47</td><td>0,23</td></tr><tr><td>M12</td><td>1</td><td>91884118</td><td>418448</td><td>ZFP92</td><td>synonymous<br>codon</td><td>0,4</td><td>0,58</td><td>0,70</td><td>0,66</td><td>0,87</td><td>0,30</td><td>0,68</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>M14</td><td>4</td><td>66700840</td><td>422764</td><td>OCIAD1</td><td>intron</td><td>0,86</td><td>0,34</td><td>0,96</td><td>0,67</td><td>0,55</td><td>0,84</td><td>0,57</td><td>0,63</td></tr><tr><td>M15</td><td>7</td><td>2161777</td><td>101747788</td><td>LOC101747788</td><td>ncRNA</td><td>0,36</td><td>0,65</td><td>0,63</td><td>0,13</td><td>0,55</td><td>0,67</td><td>0,51</td><td>0,23</td></tr><tr><td>M16</td><td>10</td><td>16429786</td><td>101748692</td><td>LOC101748692</td><td>intron</td><td>0,6</td><td>0,74</td><td>0,90</td><td>0,81</td><td>0,44</td><td>0,60</td><td>0,14</td><td>0,36</td></tr><tr><td>M18</td><td>17</td><td>1916155</td><td>395110</td><td>RGS3</td><td>intron</td><td>0,18</td><td>0,22</td><td>0,75</td><td><strong>0,04</strong></td><td>0,40</td><td>0,59</td><td>0,80</td><td>0,64</td></tr><tr><td>M19</td><td>17</td><td>2008784</td><td>417267</td><td>FKBP15</td><td>intron</td><td>0,14</td><td>0,21</td><td>0,52</td><td><strong>0,02</strong></td><td>0,53</td><td>0,68</td><td>0,18</td><td>0,63</td></tr><tr><td>M22</td><td>17</td><td>2043493</td><td>417265</td><td>LRSAM1</td><td>intron</td><td>0,18</td><td><strong>0,0009</strong></td><td>0,79</td><td><strong>0,04</strong></td><td>0,27</td><td><strong>0,01</strong></td><td>0,45</td><td>0,32</td></tr><tr><td>M23</td><td>17</td><td>2045460</td><td>417265</td><td>LRSAM1</td><td>exon</td><td>0,18</td><td><strong>0,0009</strong></td><td>0,76</td><td><strong>0,04</strong></td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td></tr><tr><td>M24</td><td>17</td><td>2166231</td><td>427774</td><td>PNPLA7</td><td>intron</td><td>0,27</td><td><strong>0,047</strong></td><td>0,89</td><td>0,59</td><td>0,52</td><td><strong>0,02</strong></td><td>0,13</td><td><strong>0,006</strong></td></tr><tr><td>M25</td><td>17</td><td>23100469</td><td>417256</td><td>MIR4640</td><td>intron</td><td>0,18</td><td>0,87</td><td>0,73</td><td>0,73</td><td>0,36</td><td>0,34</td><td>0,46</td><td>0,30</td></tr><tr><td>M26</td><td>17</td><td>2310607</td><td>417256</td><td>MIR4640</td><td>intron</td><td>0,13</td><td>0,86</td><td>0,73</td><td>0,69</td><td>0,36</td><td>0,34</td><td>0,46</td><td>0,28</td></tr><tr><td>M28</td><td>18</td><td>2748207</td><td>101750482</td><td>LOC101750482</td><td>ncRNA</td><td>0,93</td><td>0,88</td><td>0,47</td><td>0,44</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td><td>fixé</td></tr><tr><td>M29</td><td>18</td><td>2749329</td><td>101750482</td><td>LOC101750482</td><td>ncRNA</td><td>0,93</td><td>0,88</td><td>0,47</td><td>0,44</td><td>0,09</td><td>0,37</td><td><strong>0,004</strong></td><td>0,60</td></tr><tr><td>M30</td><td>18</td><td>2766387</td><td>-</td><td>-</td><td>intergénique</td><td>0,51</td><td>0,22</td><td>0,72</td><td>0,12</td><td><strong>0,02</strong></td><td>0,21</td><td>0,29</td><td>0,19</td></tr></tbody></table>

<footnote n="1">¹annotation sur l'assemblage Galgal5 de la base de données NCBI</footnote>
# III. Identification d'indicateurs et de biomarqueurs des myopathies WS et WB pouvant servir d'outils de diagnostic dans une perspective d'application en sélection

## III.1 Phénotypes histologiques

Les analyses histologiques réalisées au travers de différents co-marquages immunohistochimiques révèlent plusieurs indicateurs qui permettent de quantifier précisément les lésions associées à l'établissement des défauts WS et WB dans le muscle. C'est le cas pour le pourcentage de surface marquée au collagène VI (représentatif de la fibrose) ou au bodipy (représentatif de l'adipose), le nombre de capillaires par unité de surface du muscle et le coefficient de variation de la taille des fibres. Ces phénotypes histologiques permettent d'améliorer le diagnostic des myopathies et par voie de conséquence la puissance des dispositifs expérimentaux mis en place pour les étudier. Ainsi, dans notre étude nous avons pu sur la base des observations histologiques repérer trois échantillons du dispositif animal qui avaient été mal classés visuellement et les retirer en vue de l'analyse transcriptomique différentielle. L'utilisation de tels phénotypes permet donc d'accéder à une mesure quantitative beaucoup plus standardisée et précise que les méthodes de classification visuelle ou basée sur la palpation actuellement mises en œuvre en abattoirs et qui vont dépendre de nombreux facteurs liés à l'expérimentateur ou aux conditions de mesure.

Actuellement, l'utilisation du phénotypage histologique peut paraître compliquée à mettre en œuvre de façon routinière chez les sélectionneurs. En effet, l'analyse histologique des muscles par microscopie classique et le traitement des images restent des procédures longues et fastidieuses, difficilement conciliables avec l'analyse de grands effectifs. Par ailleurs, ce type de mesure nécessite forcément le phénotypage des collatéraux puisqu'elle demande un prélèvement musculaire et donc l'abattage des animaux. Toutefois, de récents développements réalisés au laboratoire laissent entrevoir la mise au point d'analyses à « moyen-débit » basées sur l'utilisation d'un scanner qui permet de mesurer très précisément et rapidement la quantité de fluorescence émise suite aux différents marquages des lésions musculaires impliquées dans la mise en place des myopathies chez le poulet. La prochaine étape sera de valider sur des populations de référence l'intérêt d'utiliser ces phénotypes histologiques pour affiner le diagnostic des myopathies et le gain qui pourrait être obtenu en terme de sélection contre les défauts WS et WB.
### III.2 Phénotypes moléculaires

Au-delà de leur utilisation directe à des fins de diagnostic, l'obtention de phénotypes fins histologiques a permis d'établir des corrélations avec les niveaux d'expression de gènes acquis par analyse transcriptomique. Ceci a été possible grâce à la mise en œuvre d'une approche statistique originale, WGCNA pour Weighted Correlation Network Analysis, qui a permis d'étudier les corrélations entre des modules de gènes co-exprimés et les différents phénotypes histologiques. Cette approche nous a permis de considérer l'ensemble des échantillons de notre dispositif (n=24) et d'exploiter toute la variabilité des lésions observées entre échantillons. En partant de la matrice d'expression de l'ensemble des gènes, des modules de gènes co-exprimés sont identifiés et leur information résumée au travers de l'eigengene, correspondant à la première composante principale du module. L'analyse des corrélations entre l'eigengene de chaque module et les différents phénotypes histologiques a permis d'identifier les réseaux de gènes co-exprimés qui étaient les plus corrélés avec les caractères étudiés. Au sein de chaque module, nous avons fait le choix de sélectionner les gènes (i.e., hubgenes) dont l'expression était à la fois fortement corrélée à l'eigengene ($|r| > 0,7$) et aux phénotypes histologiques ($|r| > 0,7$) discriminants les muscles atteints de myopathies sévères (i.e., collagène VI, nombre de capillaires et variation de la taille des fibres). Ces listes de gènes ont été combinées avec celles des gènes DE entre muscles CR-C et CR-WSWB pour identifier les marqueurs les plus pertinents des myopathies sévères. Ainsi, un jeu de 17 biomarqueurs a été proposé. Parmi eux, trois n'étaient pas caractérisés. De manière cohérente, la majorité des gènes choisis grâce à cette approche sont impliqués dans des phénomènes de régénération musculaire, de fibrose, de réponse à l'hypoxie et de guidage axonal, autant de processus biologiques identifiés comme spécifiquement activés dans les muscles sévèrement affectés par les défauts WS et WB. En intégrant les résultats issus de l'analyse génétique du défaut WS, nous avons enrichi ce set de biomarqueurs avec 5 gènes supplémentaires situés dans des régions QTL contrôlant le défaut WS (MYH15, FN1, COL6A3, MYH1E et MYH1F). Parmi eux, MYH15 est particulièrement intéressant puisqu'il est à la fois un candidat positionnel, fonctionnel et expressionnel. En effet, le SNP le plus significatif pour le WS identifié sur le chromosome 1 au sein des lignées pHu est localisé dans MYH15. MYH15 code pour une myosine de type lent, normalement exprimée de manière transitoire dans les muscles squelettiques du poussin, puis ré-exprimée lors de la régénération musculaire (Camoretti-Mercado et al., 1993). Cette isoforme de la myosine semble également être impliquée dans la réponse à l'hypoxie chez le bovin (Neary et al., 2014). De plus, elle est respectivement 800 et 60 fois plus exprimée dans les muscles à croissance rapide
atteints de myopathies sévères par rapport aux muscles à croissance lente ou aux muscles à croissance rapide visuellement sains. Toutefois, l'analyse eQTL réalisée pour ce gène au sein des lignées pHu n'a pas permis de mettre en évidence de co-localisation avec le QTL de WS identifié à la position du gène. Plus globalement, nous n'avons pas mis en évidence de lien entre le niveau d'expression de *MYH15* et la présence du défaut WS dans la population des animaux pHu (p-value = 0,74). Il semble donc que, si le gène est impliqué dans la variabilité génétique du WS expliquée par la région QTL du chromosome 1, cela ne passe pas par une variation de son niveau d'expression dans les lignées pHu. Il serait intéressant de bénéficier du génotypage des animaux de la lignée commerciale à fort développement musculaire pour étudier la régulation de l'expression de ce gène et mieux comprendre son implication dans l'apparition des défauts WS et WB.

Disposer de ce jeu de biomarqueurs mais aussi de phénotypes histologiques fins ouvre des perspectives pour le diagnostic moléculaire des défauts WS et WB. L'intérêt et la généricité de ces outils pour le diagnostic des myopathies doivent maintenant être validés dans d'autres populations présentant des fonds génétiques variés et sur des effectifs plus conséquents. L'utilisation de ces phénotypes moléculaires quantitatifs, beaucoup plus précis que les grilles de notations utilisées actuellement pour estimer la gravité des défauts, représente aussi un atout pour la recherche de mutations ou de marqueurs génétiques dans une perspective d'application en sélection génomique. Ils pourront également être mis à profit dans la recherche de phénotypes non invasifs pour des applications facilitées en sélection ou pour la recherche de solutions d'élevage permettant de réduire l'incidence des défauts dans les souches de poulet à croissance rapide.
CONCLUSION
Les myopathies WS et WB sont un défi majeur pour la filière poulet de chair puisqu'elles pénalisent à la fois la qualité de la viande mais également son image. Si plusieurs solutions se sont montrées efficaces, comme par exemple la limitation de la vitesse de croissance ou encore la diminution du poids et de l'âge à l'abattage, elles entraînent toutes à ce jour des baisses de performances en élevage. Cela amène à explorer les possibilités d'une amélioration génétique des animaux, tirant profit des avancées offertes par les technologies à haut-débit. La thèse visait à y contribuer grâce au développement de nouveaux indicateurs et biomarqueurs permettant un phénotypage fin des défauts, en complément de l'identification de marqueurs génétiques et de gènes candidats utiles au développement de la sélection génomique. L'exploration des mécanismes ayant conduit sur le long terme à l'apparition des myopathies permet par ailleurs d'alimenter la réflexion sur les possibilités ou les limites à concilier croissance et intégrité musculaire.

Le travail de thèse aura permis de préciser l'architecture génétique du défaut WS au sein des lignées divergentes pour le pH ultime. Elle s'est révélée complexe du fait du déterminisme polygénique du défaut et des interactions possibles avec le niveau des réserves énergétiques du muscle. Les approches complémentaires de recherche de QTL et eQTL ont toutefois conduit à l'identification de premiers gènes candidats et de mutations dont les effets restent à explorer à plus large échelle. Les populations animales caractérisées pendant la thèse seront un matériel génétique précieux pour poursuivre ces travaux en intégrant les données de génomique positionnelle et expressionnelle. À court terme, le séquençage tout génome réalisé sur quelques individus à croissance lente (CL) ou à croissance rapide atteints ou non par les défauts (des groupes CR-C et CR-WSWB) devrait permettre d'identifier de nouvelles mutations d'intérêt. À plus long terme, le projet Mille Génomes Poulet qui a pour objectif de rassembler les séquences du génome entier d'animaux du genre Gallus sera également une ressource précieuse pour voir comment ségrégent les variants candidats dans d'autres populations.

L'intégration de différentes approches (histologique, transcriptomique et génétique) menées au cours de la thèse a mis en évidence de nouveaux indicateurs des défauts WS et WB sous la forme de phénotypes histologiques quantitatifs, et de marqueurs géniques dont les profils d'expression sont fortement corrélés aux désordres musculaires impliqués dans le développement des myopathies sévères. Si la sélection génétique ou génomique apparaît comme l'un des leviers prometteurs pour lutter contre les défauts musculaires, son efficacité est aujourd'hui pénalisée par la subjectivité du phénotypage qui reste basé sur une notation visuelle. Les marqueurs histologiques et moléculaires développés lors de la thèse ouvrent des
perspectives d'application intéressantes pour affiner le phénotypage des populations d'intérêt et gagner en efficacité de sélection. Ils pourraient également être mis à profit pour mieux évaluer l'effet des programmes de sélection appliqués de longue date au sein des lignées sur la qualité de leur muscle et la sensibilité aux défauts. Idéalement pour la sélection, il faudrait pouvoir disposer d'indicateurs ou de biomarqueurs accessibles sur les animaux vivants. Différentes voies de développement existent, à partir de techniques d'imagerie ou de tests plasmatiques par exemple. Quelle que soit l'approche retenue, disposer d'une quantification précise des lésions musculaires (au travers des marqueurs histologiques ou géniques) pourra s'avérer fort utile pour l'étape de calibration des modèles de prédiction.

Enfin, la caractérisation moléculaire à haut débit de différentes populations génétiques, à fort développement musculaire ou à croissance lente, nous aura permis de progresser dans notre compréhension de l'étiologie des défauts. Il ressort de nos études que la sélection sur la croissance et le rendement en muscle a conduit à une diminution des réserves en glycogène et de la vascularisation du muscle, créant un environnement métabolique et structural favorable aux dérégulations biologiques associées aux myopathies WS et WB. Les futures analyses génétiques et génomiques des souches à croissance rapide permettront d'évaluer dans quelle mesure suffisamment de variabilité génétique demeure au sein de ces lignées pour diminuer la sensibilité aux défauts musculaires, et quelle sera la contrepartie à attendre en termes de performances de croissance. Il sera également pertinent de réfléchir à d'autres modes de sélection, faisant appel à des génétiques alternatives ou de nouveaux critères de sélection, pour améliorer la durabilité de la production de la viande de poulet.
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140. Sirri F., Maiorano G., Tavaniello S., Chen J., Petracci M. and Meluzzi A., 2016. Effect of different levels of dietary zinc, manganese, and copper from organic or inorganic sources on performance, bacterial chondronecrosis, intramuscular collagen characteristics, and occurrence of meat quality defects of broiler chickens. *Poultry Science*, **95**(8): 1813-1824.

141. Sobotik E. B., Lee J. T., Hagerman S. and Archer G. S., 2018. Evaluation of the use of phosphatidic acid in the diet on growth performance and breast meat yield in broilers. *Animal*, **8**(87).

142. Soglia F., Laghi L., Canonico L., Cavani C. and Petracci M., 2016a. Functional property issues in broiler breast meat related to emerging muscle abnormalities. *Food Research International*, **89**: 1071-1076.
143. Soglia F., Mudalal S., Babini E., Di Nunzio M., Mazzoni M., Sirri F., Cavani C. and Petracci M., 2016b. Histology, composition, and quality traits of chicken Pectoralis major muscle affected by wooden breast abnormality. *Poultry Science*, **95**(3): 651-659.

144. Soglia F., Gao J., Mazzoni M., Puolanne E., Cavani C., Petracci M. and Ertbjerg P., 2017. Superficial and deep changes of histology, texture and particle size distribution in broiler wooden breast muscle during refrigerated storage. *Poultry Science*, **96**(9): 3465-3472.

145. Soglia F., Baldi G., Laghi L., Mudalal S., Cavani C. and Petracci M., 2018. Effect of white striping on turkey breast meat quality. *Animal*, **12**(10): 2198-2204.

146. Solomon M. B., Van Laack R. L. J. M. and Eastridge J. S., 1998. Biophysical basis of Pale, Exudative (PSE) pork and poultry muscle: a review. *Journal of Muscle Foods*, **9**: 1-11.

147. Sosnicki A., Cassens R. G., McIntyre D. R., Vimini R. J. and Greaser M. L., 1989. Incidence of microscopically detectable degenerative characteristics in skeletal muscle of turkey. *British Poultry Science*, **30**(1): 69-80.

148. Sun X., Koltes D. A., Coon C. N., Chen K. and Owens C. M., 2018. Instrumental compression force and meat attribute changes in woody broiler breast fillets during short-term storage. *Poultry Science*, **97**(7): 2600-2606.

149. Sundekilde U. K., Rasmussen M. K., Young J. F. and Bertram H. C., 2017. High resolution magic angle spinning NMR spectroscopy reveals that pectoralis muscle dystrophy in chicken is associated with reduced muscle content of anserine and carnosine. *Food Chemistry*, **217**: 151-154.

150. Tasoniero G., Cullere M., Cecchinato M., Puolanne E. and Dalle Zotte A., 2016a. Technological quality, mineral profile, and sensory attributes of broiler chicken breasts affected by White Striping and Wooden Breast myopathies. *Poultry Science*, **95**(11): 2707-2714.

151. Tasoniero G., Cullere M. and Dalle Zotte A., 2016b. Effect of White Striping and Wooden Breast occurrence on broiler quail and slow-growing chicken carcass and meat quality. *Proceedings of XXV World's Poultry Congress, Beijing (China)*, S10-0036.

152. TheIndependent. (2017). "Why you should stop eating chicken breast with white stripes." Retrieved December, 2018, from https://www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/chicken-breasts-white-stripes-avoid-poultry-factory-farms-fat-a7569656.html.

153. TheSun. (2017). "Why you really need to look out for these white stripes in your raw chicken." Retrieved December, 2018, from https://www.thesun.co.uk/living/2827675/why-you-really-need-to-look-out-for-these-white-stripes-in-your-raw-chicken/.
154. TheWallStreetJournal. (2016). "Bigger Chickens Bring a Tough New Problem: ‘Woody Breast’." Retrieved December, 2018, from https://www.wsj.com/articles/bigger-chickens-bring-a-tough-new-problem-woody-breast-1459207291.

155. Tijare V. V., Yang F. L., Kuttappan V. A., Alvarado C. Z., Coon C. N. and Owens C. M., 2016. Meat quality of broiler breast fillets with white striping and woody breast muscle myopathies. *Poultry Science*, **95**(9): 2167-2173.

156. Traffano-Schiffo M. V., Castro-Giraldez M., Colom R. J. and Fito P. J., 2017. Development of a Spectrophotometric System to Detect White Striping Physiopathy in Whole Chicken Carcasses. *Sensors (Basel)*, **17**(5).

157. Traffano-Schiffo M. V., Castro-Giraldez M., Colom R. J. and Fito P. J., 2018. Innovative photonic system in radiofrequency and microwave range to determine chicken meat quality. *Journal of Food Engineering*, **239**: 1-7.

158. Trocino A., Piccirillo A., Birolo M., Radaelli G., Bertotto D., Filiou E., Petracci M. and Xiccato G., 2015. Effect of genotype, gender and feed restriction on growth, meat quality and the occurrence of white striping and wooden breast in broiler chickens. *Poultry Science*, **94**(12): 2996-3004.

159. Velleman S. G. and Clark D. L., 2015. Histopathologic and Myogenic Gene Expression Changes Associated with Wooden Breast in Broiler Breast Muscles. *Avian Diseases*, **59**(3): 410-418.

160. Velleman S. G., Clark D. L. and Tonniges J. R., 2017. Fibrillar Collagen Organization Associated with Broiler Wooden Breast Fibrotic Myopathy. *Avian Diseases*, **61**(4): 481-490.

161. Velleman S. G., Clark D. L. and Tonniges J. R., 2018. The Effect of the Wooden Breast Myopathy on Sarcomere Structure and Organization. *Avian Diseases*, **62**(1): 28-35.

162. Wheeler B. R., McKee S. R., Matthews N. S., Miller R. K. and Sams A. R., 1999. A halothane test to detect turkeys prone to developing pale, soft, and exudative meat. *Poultry Science*, **78**(11): 1634-1638.

163. Wold J. P., Veiseth-Kent E., Host V. and Lovland A., 2017. Rapid on-line detection and grading of wooden breast myopathy in chicken fillets by near-infrared spectroscopy. *PLoS One*, **12**(3): e0173384.

164. Wold J. P., Mage I., Lovland A., Sanden K. W. and Ofstad R., 2019. Near-infrared spectroscopy detects woody breast syndrome in chicken fillets by the markers protein content and degree of water binding. *Poultry Science*, **98**(1): 480-490.
165. Xiao S. and Owens C., 2016a. Effect of short term freezer storage on hardness of woody breast fillets. *Proceedings of International Poultry Scientific Forum, atlanta, Georgia (USA), P214*.

166. Xiao S. and Owens C., 2016b. The relationship between instrumental compression forces and meat quality traits of woody breast fillets during short-term storage. *Proceedings of International Poultry Scientific Forum, Atlanta, Georgia (USA), P211*.

167. Yang W. and Hu P., 2018. Skeletal muscle regeneration is modulated by inflammation. *Journal of Orthopaedic Translation, 13*: 25-32.

168. Zahoor I., Mitchell M. A., Hall S., Beard P. M., Gous R. M., De Koning D. J. and Hocking P. M., 2016. Predicted optimum ambient temperatures for broiler chickens to dissipate metabolic heat do not affect performance or improve breast muscle quality. *British Poultry Science, 57*(1): 134-141.

169. Zambonelli P., Zappaterra M., Soglia F., Petracci M., Sirri F., Cavani C. and Davoli R., 2016. Detection of differentially expressed genes in broiler pectoralis major muscle affected by White Striping - Wooden Breast myopathies. *Poultry Science, 95*(12): 2771-2785.

170. Zampiga M., Laghi L., Petracci M., Zhu C., Meluzzi A., Dridi S. and Sirri F., 2018. Effect of dietary arginine to lysine ratios on productive performance, meat quality, plasma and muscle metabolomics profile in fast-growing broiler chickens. *Journal of Animal Science and Biotechnology, 9*: 79.

171. Zampiga M., Soglia F., Petracci M., Meluzzi A. and Sirri F., 2019. Effect of different arginine-to-lysine ratios in broiler chicken diets on the occurrence of breast myopathies and meat quality attributes. *Poultry Science*.

172. Zanetti M. A., Tedesco D. C., Schneider T., Tolotti Fraga Teixeira S., Daroit L., Pilotto F., Dickel E. L., Santos S. P. and Ruschel dos Santos L., 2018. Economic losses associated with wooden breast and white striping in broilers. *Ciencias agrarias, 39*(2): 887-892.

173. Zebracki K. and Drotar D., 2008. Pain and activity limitations in children with Duchenne or Becker muscular dystrophy. *Developmental Medicine and Child Neurology, 50*(7): 546-552.

174. Zhuang H. and Bowker B., 2018. The wooden breast condition results in surface discoloration of cooked broiler pectoralis major. *Poultry Science, 97*(12): 4458-4461.

175. Zuidhof M. J., Schneider B. L., Carney V. L., Korver D. R. and Robinson F. E., 2014. Growth, efficiency, and yield of commercial broilers from 1957, 1978, and 2005. *Poultry Science, 93*(12): 2970-2982.
<figure><img src="image_55.png" /></figure>
# ANNEXES

## Annexe 1 : Bibliographie personnelle

<figure><img src="image_56.png" /></figure>

### Publications

**2019** **Pampouille E.**, Hennequet-Antier C., Praud C., Juanchich A., Brionne A., Godet E., Bordeau T., Banville M., Le Bihan-Duval E., Berri C. « Differential expression and co-expression analyses reveal molecular mechanisms and candidate biomarkers involved in breast muscle myopathies in chicken ». *Scientific Reports* [soumis].

**2019** Baéza E., Le Bihan-Duval E., **Pampouille E.**, Bourin M., Berri C. « Quelles stratégies pour limiter les problèmes de qualité de viande ? ». *XIII Journée de la Recherche Avicole et Palmipèdes à Foie Gras*.

**2019** Rupp R., Huau C., Caillat H., Fassier T., Bouvier F., **Pampouille E.**, Clément V., Palhière I., Larroque H., Tosser-Klopp G., Jacquiet P., Rainard P. « Divergent selection on milk somatic cell count in goats improves udder health and milk quality with no effect on nematode resistance ». *Journal of Dairy Science*.

**2018** **Pampouille E.**, Berri C., Boitard S., Hennequet-Antier C., Beauclercq S., Godet E., Praud C., Jégo Y., Le Bihan-Duval E. « Mapping QTL for white striping in relation to breast muscle yield and meat quality traits in broiler chickens ». *BMC Genomics*.

<figure><img src="image_57.png" /></figure>

### Communications

**2019** **Pampouille E.**, Hennequet-Antier C., Praud C., Juanchich A., Brionne A., Godet E., Bordeau T., Banville M., Le Bihan-Duval E., Berri C. « Modifications moléculaires et histologiques associées à des myopathies du muscle du filet chez le poulet de chair ». *XIII Journée de la Recherche Avicole et Palmipèdes à Foie Gras*, Tours (France).

**2018** **Pampouille E.**, Hennequet-Antier C., Brionne A., Juanchich A., Praud C., Le Bihan-Duval E., Berri C. « Analyse fonctionnelle des données transcriptomiques : combinaison de plusieurs approches au service de la compréhension et de l'identification de biomarqueurs ». *Réunion groupe muscle-viande du département PHASE*, Tours (France).

**2018** **Pampouille E.**, Berri C., Boitard S., Hennequet-Antier C., Beauclercq S., Godet E., Praud C., Jégo Y., Le Bihan-Duval E. « Mapping QTL for white striping in relation to breast muscle yield and meat quality traits in broiler chicken ». *World Congress on Genetics Applied to Livestock Production*, Auckland (Nouvelle-Zélande) [poster].

**2018** **Pampouille E.**, Berri C., Boitard S., Hennequet-Antier C., Beauclercq S., Praud C., Jégo Y., Le Bihan-Duval E. « Mapping QTL for white striping in relation to breast muscle yield and meat quality traits in broiler chickens ». *Xth European Symposium on Poultry Genetics*, Saint-Malo (France).
Annexe 2 : Poster présenté au congrès WCGALP (Auckland) en février

<figure><img src="image_58.png" /></figure>

INRA
SCIENCE & IMPACT

Mapping QTL for white striping in relation to breast
muscle yield and meat quality traits in broiler chicken

E. Pampouille¹,², C. Berri¹, S. Boitard³, C. Hennequet-Antier¹, S. Beaucercq¹, E. Godet¹, C. Praud¹,
Y. Jégo², E. Le Bihan-Duval¹

Background

**White striping (WS)** is an emerging **muscular defect** occurring on breast and thigh muscles of **broiler chickens** and characterized by the presence of **white striations** parallel to the muscle fibers. This defect has significant consequences on **meat quality**, altering both its appearance, nutritional values and technological properties. The etiology of WS remains unknown but previous studies demonstrated that the prevalence of this defect is directly related to **broiler growth** and **muscle yield**. Moreover, recent studies showed **moderate to high heritability** values of WS, which emphasized the role of genetics in its determinism.

The aim of this study was to specify the genetic and molecular mechanisms involved in the appearance of WS by identifying
the first QTLs for WS as well as breast muscle yield and meat quality traits

<figure><img src="image_59.png" /></figure>

Materials

Chicken **divergent lines** selected for **meat quality** through *Pectoralis major* **ultimate pH (pHu)** and concerned by **WS** defect

558 birds of the 6th generation of selection (278 pHu + and 280 pHu -)

Phenotyping : WS, breast yield, color parameters of meat (L*, a*, b*), drip and cooking loss, intramuscular fat, TBARS...

Genotyping : Illumina chicken SNP 57K Beadchip

Methods

<figure><img src="image_60.png" /><figcaption>Figure 2: Incidence of WS in higher in the pHu = line
NORM: normal, MOD: moderate, WS: severe, WS</figcaption></figure>

<figure><img src="image_61.png" /></figure>

Results & Discussion

20 QTLs identified including 5 associated
with WS on GGA 1, 4, 7, 17 and 18

<figure><img src="image_62.png" /><figcaption>Figure 3: Manhattan plot showing the association between SNPs and WS</figcaption></figure>

16 candidate genes identified including
13 for WS mostly involved in:

<figure><img src="image_63.png" /><figcaption>Figure 4: Transversal cross section, normal fillet vs WS fillet</figcaption></figure>

19 eQTLs identified including 2 cis-eQTLs

<figure><img src="image_64.png" /><figcaption>Figure 6: Identification of cis-eQTL for LRSAM1</figcaption></figure>

<figure><img src="image_65.png" /></figure>

Several co-localizations between QTLs and eQTLs

<table><caption>Table 1: Co-localization on GGA4 between the pleiotropic region associated with meat quality traits and ions eQTL for FN1, COL6A3, CAPN3 and MYH13</caption>
  <thead>
    <tr>
      <th>Phenotype</th>
      <th>GGA</th>
      <th>SNP ID</th>
      <th>Position** (pb)</th>
      <th>P-value</th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Cooking losses, drip loss, L*, b*</td>
      <td>4</td>
      <td>Gga_rs16454745</td>
      <td>91098157</td>
      <td>1,59E-05 &gt; 1,02E-08</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>FN1, MYH13</td>
      <td>4</td>
      <td>Gga_rs16454745</td>
      <td>91098157</td>
      <td>1,21E-05 &gt; 1,27E-07</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Cooking losses, drip loss</td>
      <td>4</td>
      <td>Gga_rs1564879</td>
      <td>91195923</td>
      <td>1,70E-06 &gt; 1,76E-09</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>FN1, COL6A3, MYH13, CAPN3</td>
      <td>4</td>
      <td>Gga_rs1564879</td>
      <td>91195923</td>
      <td>1,62E-05 &gt; 1,21E-06</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>

<table><caption>Table 2: Co-localization on GCA1/ between WS-QTL and LRSAM1 cis-eQTL: highlights LRSAM1 as putative causative gene</caption>
  <thead>
    <tr>
      <th>Phenotype</th>
      <th>GGA</th>
      <th>SNP ID</th>
      <th>Position** (pb)</th>
      <th>P-value</th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody>
    <tr>
      <td>WS</td>
      <td><strong>17</strong></td>
      <td>Gga_rs5804842</td>
      <td>2376482</td>
      <td>5,07E-05</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>LRSAM1</td>
      <td><strong>17</strong></td>
      <td>GGaluGA112716</td>
      <td>1901705</td>
      <td>9,65E-10</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>

POLYGENIC DETERMINISM OF WS AND MEAT QUALITY TRAITS

CANDIDATE GENES INVOLVED IN COMPOSITION OF MUSCLE FIBERS, MUSCLE REPAIR, FIBROSIS, ADIPOSIS AND MUSCULAR DYSTROPHIES
SEVERAL CO-LOCALIZATIONS QTLs/eQTLs WHICH SUGGEST CAUSATIVE GENES AND GENE NETWORKS INVOLVED IN THE VARIABILITY OF MEAT
QUALITY TRAITS AND BREAST MEAT YIELD

¹URA, INRA, 37380, Nouzilly, France, ²Hubbard SAS Mauguérand, 22800, Le Foeil - Quintin, France

³GenPhySE, Université de Toulouse, INRA, INPT, INP-ENVT, 31320, Castanet Tolosan, France

<figure><img src="image_66.png" /></figure>

INRA
SCIENCE & IMPACT

<figure><img src="image_67.png" /></figure>

GROUPE GRIMAUD
L'éclosion de la Vie

<figure><img src="image_68.png" /></figure>

Hubbard
YOUR CHOICE, OUR COMMITMENT

<figure><img src="image_69.png" /></figure>
<figure><img src="image_70.png" /></figure>
Eva PAMPOUILLE

# Analyse à haut débit du déterminisme de défauts musculaires impactant la qualité de la viande chez le poulet

## Résumé

La filière avicole est confrontée à des défauts musculaires qui impactent la qualité de la viande de poulet. Des analyses génétiques et génomiques ont été menées en complément de mesures histologiques afin de mieux comprendre l'étiologie de ces défauts et contribuer au développement de nouveaux indicateurs et biomarqueurs utiles au diagnostic et à la sélection. L'étude a porté sur deux modèles génétiques complémentaires : (1) deux lignées divergentes de poulets sélectionnées sur le pH ultime du filet, et (2) une lignée à fort développement musculaire plus sévèrement affectée comparée avec une souche à croissance lente indemne de lésions. La thèse a permis de décrire les modifications métaboliques et structurales induites par la sélection à long terme sur la croissance et le rendement en filet ainsi que les dérégulations biologiques observées en cas de myopathies sévères. Elle a aussi conduit à l'identification des premières régions QTL contrôlant les défauts chez le poulet et à l'établissement d'un set de marqueurs géniques corrélés aux mesures histologiques des myopathies, qui une fois validé, servira d'outil d'aide à la sélection et à l'élevage.

**Mots clés :** poulet, défauts musculaires, qualité de la viande, génétique, génomique, biomarqueurs, sélection

## Résumé en anglais

Poultry industry is facing muscular defects which that impair chicken meat quality. Genetic and genomic studies were carried out in addition to histological measurements to better understand the etiology of these defects and to contribute to the development of new indicators useful for diagnosis and selection. Studies focused on two complementary genetic models: (i) two divergent chicken lines selected on breast meat ultimate pH and (ii) a line with strong muscular development more severely affected by the defects, which was studied in comparison with a slow-growing strain free from lesions. The thesis helped to describe the metabolic and structural changes induced by long-term selection on growth and breast muscle yield as well as the biological deregulations observed in case of severe myopathies. It also led to the identification of the first QTL regions controlling muscular defects in chicken and to the establishment of a set of genes correlated with histological measurements of myopathies that will serve after validation as tool for selection and breeding.

**Key words:** chicken, muscular defects, meat quality, genetics, genomic, biomarkers, selection