L’acide tranexamique (TXA) est un antifibrinolytique qui a fait la preuve de son efficacité pour réduire le saignement associé à l’hémorragie du postpartum (HPP), sous réserve d’être administré dans les trois heures qui suivent le début de l’HPP à la dose d’au moins 1 gramme renouvelable en cas de coagulopathie. La publication récente des résultats de l’essai WOMAN2, randomisé double aveugle versus placebo chez 16.586 patientes, confirme que l’anémie est un facteur de risque majeur d’HPP et de gravité de l’HPP. L’administration prophylactique de TXA ne réduit pas ce risque. La prévention de l’anémie chez toutes les femmes enceintes est donc un élément central de la gestion du capital sanguin en obstétrique.

Tranexamic acid (TXA) is an antifibrinolytic agent that has been shown to be effective in reducing bleeding associated with postpartum hemorrhage (PPH), provided it is administered within three hours of the onset of PPH at a dose of at least 1 gram, repeatable in cases of coagulopathy. The recent publication of the results of the WOMAN2 trial, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 16,586 patients, confirms that anemia is a major risk factor for PPH and its severity. Prophylactic administration of TXA does not reduce this risk. Prevention of anemia in all pregnant women is therefore a central element of blood management in obstetrics.

# Contexte

L’acide tranexamique (TXA) est une molécule dérivée de la lysine efficace pour réduire le saignement, peu chère et facile à conserver. Son mécanisme d’action inhibe la fibrinolyse et son utilisation clinique est sûre [1,2].

L’hémorragie du postpartum (HPP) et plus largement l’ensemble des hémorragies obstétricales compliquent entre 5 et 10 % des accouchements, avec mise en jeu du pronostic vital dans 1 % des cas [3]. Bien que des facteurs de risque du péri partum soient décrits, plus de 40 % des HPP surviennent chez des femmes sans facteur de risque retrouvé. L’HPP est la première cause d’admission en soins intensifs péri partum avec une mortalité annuelle estimé à 10 femmes [4].

La coagulopathie obstétricale concerne 20 % des HPP sévères. Son incidence augmente dans le cas des hématomes rétro placentaires avec mort fœtale allant jusqu’à 100 % en contexte d’embolie amniotique [5]. La composante principale est la baisse du fibrinogène en rapport avec 4 étiologies : 1/ la fuite des facteurs de coagulation dans le saignement, 2/ l’hémodilution par remplissage vasculaire, 3/ la consommation des facteurs de coagulation par le processus de thrombose (induite par la thrombine) et 4/l’hyperfibrinolyse (induite par la plasmine) [6,7]. La coagulopathie obstétricale précède parfois le saignement mais l’aggrave systématiquement.

# Acide tranexamique : mécanisme d’action

La plasmine (dérivée du plasminogène activé par l’activateur tissulaire du plasminogène [t-PA]) entraîne la dégradation de fibrine. Le TXA bloque de façon réversible les interactions entre plasmine (Lysine Binding Site) et la chaîne lourde de la fibrine (riche en Lysine) entraînant une inhibition de la fibrinolyse (Fig. 1
                     ) [1]. La plasmine possède deux fonctions physiologiques différentes : la fibrinolyse in situ du caillot de fibrine induite par le t-PA et la promotion de la cicatrisation par liaison du plasminogène sur le support de la matrice extracellulaire induite par l’activateur urokinase du plasminogène (u-PA). Il est à noter que le TXA n’est actif que sur la liaison du complexe ternaire (plasminogène, t-PA, fibrine) [8].

En bloquant la génération de la plasmine, le TXA diminue la lyse de la fibrine et donc la production des D-dimères (Ddi) et des complexes plasmine-antiplasmine (PAP) [9]. Le TXA prévient donc la destruction du caillot de fibrine, mais aussi la destruction du fibrinogène (fibrinogènolyse), du facteur V et du facteur VIII par la plasmine libre [10–12]. Le TXA inhibe également l’activation des voies du complément d’où son utilisation dans l’œdème angioneurotique [13]. Le TXA possède aussi d’autre action physiologique comme être agent stimulant de la glycine (neurotransmetteur central).

Sa pharmacocinétique est décrite au mieux sur volontaire sain par un modèle bi compartimental, sans métabolisme spécifique et une simple élimination par voie urinaire [14].

# Efficacité clinique de TXA

L’acide tranexamique est utilisé dans toutes les situations à risque d’hémorragies graves. Le nombre de publications concernant cette molécule dépasse les 100000 ! En chirurgie majeure, il réduit le saignement et le recours transfusionnel, qu’il soit administré en curatif ou en prophylactique, par voie intra-veineuse (IV) ou en par application topique (exemple : intra-articulaire ou muqueux). Dans les cohortes de patients polytraumatisés, son utilisation est associée à une réduction de la mortalité uniquement en cas d’administration avant la 3e heure après le traumatisme initial [15]. De larges études de registres internationaux n’ont pas mis en évidence de surrisque thromboemboliques veineux ou artériel ou d’autre complication grave [16]. Il est à noter toutefois, que dans une sous-population de patient adulte en chirurgie cardiaque, son utilisation pourrait être associée à un surrisque de convulsions, expliqué par effet antagoniste du TXA au niveau des récepteurs GABA [17] et d’atteinte rénale postopératoire.

En obstétrique, l’importance de la recherche clinique portant sur le TXA au cours des 20 dernières années montre la place essentielle de ce médicament dans la prise en charge des hémorragies obstétricales.

En 2011, l’essai randomisé contrôlé EXADELI 
                     [18] a montré que l’administration d’une forte dose de TXA lors du diagnostic d’HPP suivie d’une dose d’entretien pendant le saignement permettait de réduire significativement le volume et la durée du saignement, réduisait le recours transfusionnel mais aussi diminuait la morbidité maternelle avec un rapport bénéfice/risque favorable. Les rares effets secondaires retrouvés étaient non sévères et réversibles (nausées vomissements plus fréquents et flou visuel).

En 2017, l’essai WOMAN 
                     [16] (World Maternal Antifibrinolytic trial) a démontré que l’administration d’acide tranexamique chez les parturientes présentant une HPP permettait de réduire de façon significative la mortalité maternelle due au saignement uniquement si le TXA était administré avant la 3e heure après le début de l’hémorragie [19]. L’étude internationale randomisée double aveugle versus placebo a recruté 20 060 patientes essentiellement dans les pays en voie de développement. La dose préconisée était de 1 gramme en intraveineux (IV) renouvelée dans 28 % des cas du fait d’une HPP persistante. Le nombre de laparotomies secondaires était également significativement réduit mais pas le nombre d’hystérectomies. La réduction du nombre d’hystérectomies faisait partie du critère de jugement principal mais ce résultat négatif pourrait être expliqué par un recours précoce à l’hystérectomie pour sauvetage maternel dans les pays où ont été réalisé les inclusions. La décision de pratiquer l’hystérectomie était souvent prise avant que le TXA ait été injecté.

En 2023, l’essai international randomisée en clusters e-MOTIVE 
                     [20] est une étude portant sur 210 132 patients a testé l’efficacité d’une stratégie de prise en charge multimodale de l’HPP. L’intervention comprenait la détection précoce de l’HPP après accouchement par voie basse à l’aide de l’utilisation systématique d’un sac de recueil suivi d’un ensemble de mesures immédiates de première ligne comprenant massage utérin, administration d’ocytocine et d’acide tranexamique, remplissage vasculaire, révision utérine et examen de la filière, l’ensemble de la prise en charge étant réalisée par une équipe entrainée. Le groupe intervention était comparé à un groupe contrôle (soins courants) dans plus de 80 hôpitaux généraux de 4 pays d’Afrique. L’intervention a permis de réduire l’incidence de l’HPP sévère (définie par un saignement de plus de 1000mL) de 1,6 % versus 4,3 % (risque relatif 0,40; IC95 %[0,31 à 0,49] ; p
                     <0,001) et celui de la transfusion 1,2 % versus 1,9 % (risque relatif 0,71 ; IC95 %[0,55 à 0,90]). L’implémentation de la stratégie dans le groupe intervention a permis une amélioration de la détection de l’HPP 93,1 % comparé à 51,1 % dans le groupe contrôle (risque relatif 1,58 ; IC95 %[1,41 à 1,76]), et une amélioration de l’adhésion au protocole de traitement initial 91,2 % comparé à 19,4 % (risque relatif 4,94 ; IC95 %[3,88 à 6,28]). Bien que la précocité de la détection de l’HPP joue un rôle dans le résultat et que l’acide tranexamique précoce ne soit qu’un des éléments du protocole testé, il pourrait jouer un rôle central dans ces résultats renforçant la place de TXA dans les traitements de première ligne de première ligne en présence d’HPP.

# TXA curatif : dose et timing optimal

L’essai WOMAN 
                     [16] a mis en évidence un moment optimal d’administration de TXA situé avant la 3e heure après le début de l’HPP. Au-delà, l’effet devient négatif et pourrait même être inversé. Peu d’explications physiopathologiques ont été avancées pour expliquer cet intervalle de temps d’efficacité. Une des pistes évoquées serait qu’au-delà de la 3e heure, la fibrinolyse serait secondaire à de plasmine générée en présence d’u-PA (via exposition de la matrice extracellulaire) sans action inhibitrice possible du TXA [8] (cf. mécanisme d’action).

Dans l’essai WOMAN 
                     [16], la dose de TXA utilisée était de 1 gramme (28 % des patientes ayant eu une 2e dose). D’autres études comme l’essai EXADELI 
                     [18] ont utilisé un autre protocole d’administration de TXA (validée antérieurement en chirurgie cardiovasculaire) avec une administration de 4 grammes suivie de 1 gramme/heure pendant 6heures. Ce protocole d’administration était associé à une réduction de la durée, du volume de saignement et du recours transfusionnel de l’HPP. L’essai TRACES 
                     [9] (essai randomisé contrôlé portant sur l’efficacité de TXA dans l’inhibition de la fibrinolyse en fonction de la dose administrée lors de césariennes compliquées d’HPP) a testé deux doses de TXA : faible 0,5g et standard 1g et a mis en évidence que l’hyperfibrinolyse (évaluée par les D-dimères, les complexes plasmine-antiplasmine et les marqueurs de la génération de plasmine) était inhibée et de façon dose dépendante, dès la 30e minute suivant la perfusion de TXA, dans le groupe ayant reçu au moins 1 gramme. Au contraire, la fibrinolyse n’était pas inhibée dans le groupe ayant reçu 0,5 g de TXA.

Une étude pharmacologique réalisée sur 385 prélèvements de sang veineux et 117 prélèvements d’urines chez 79 patientes issus de l’essai TRACES 
                     [9] a montré que la pharmacocinétique du TXA suivait un modèle bi compartimental avec double élimination de premier ordre à partir du compartiment central [21,22]. La clairance du TXA augmente avec clairance rénale. Le volume de distribution du TXA augmente avec le poids avant grossesse. L’élimination non-urinaire qui concerne 25 à 50 % de la dose de TXA injectée, pourrait correspondre à la fraction éliminée par la perte sanguine lors de l’hémorragie. Cette perte devrait donc très probablement être compensée avec une nouvelle dose de TXA dans les situations de saignements persistants ou de coagulopathie intense.

Le TXA n’a pas d’impact sur la baisse du fibrinogène ou la génération de thrombine quelle que soit la dose administrée qui doit donc être corrigée en parallèle par concentrés de fibrinogène, Cryo précipités ou plasma frais congelés afin de restaurer la concentration en fibrinogène plasmatique [6,7,9].

# Intérêt de l’administration prophylactique de l’acide tranexamique en obstétrique ?

Puisque l’effet du TXA est optimal lorsqu’il est administré tôt (avant la 3e heure après le début de l’HPP), que le TXA semble être un médicament sûr et que la prophylaxie est efficace dans le contexte d’interventions chirurgicales (chirurgie orthopédique et cardiaque), plusieurs auteurs ont testé l’hypothèse d’une administration de TXA prophylactique en obstétrique. Les essais TRAAP1 
                     [23] et TRAAP2 
                     [24] ont testé l’effet de l’administration de TXA (1 g IV lors du clampage du cordon) en prophylaxie sur l’incidence de l’HPP chez des parturientes accouchant par voie basse (TRAAP1) ou par césarienne (TRAAP2 et Pacheco). L’essai TRAAP1 a inclus 3891 accouchements par voie basse n’a pas montré de réduction de l’incidence de l’HPP de plus de 500mL (8,1 vs 9,8 % [risque relatif 0,83 ; IC95 %[0,68 à 1,01] ; p
                     =0,07]), l’essai TRAAP2 a inclus 4 153 césariennes a montré une réduction de l’incidence de l’HPP de plus de 1000mL (26,7 % vs 31,6 % [risque relatif 0,84 ; IC95 %[0,75 to 0,94] ; p
                     =0,003]) mais sans impact sur le recours transfusionnel. L’essai américain a inclus 11 000 césariennes n’a pas montré de réduction de l’incidence de l’HPP de plus de 1000mL (7,3 vs 8 % [risque relatif 0,91 ; IC95 %[0,79 à 1,05]]), de réduction des laparotomies ou de la chute de l’hémoglobine [25].

Au regard de ces résultats négatifs ou faiblement positifs [26,27], les équipes de recherche ont tenté de cibler des populations à risque de saignement. Une étude chinoise randomisée contrôlée contre placebo de moindre niveau de preuve a inclus 2 245 patientes à risque d’HPP [28]. L’incidence de l’HPP de plus de 500mL n’a pas été réduite par l’administration de TXA 1 gramme : 16,5 % vs. 19,2 ; p
                     =0,09] alors que l’incidence de l’HPP de plus de 1L était significativement plus faible : 2,7 % vs. 5,6 % ; (risque relatif 0,49 ; IC95 %[0,32 to 0,74] ; p
                     =0,002]. L’essai randomisé en aveugle contrôlé contre placebo WOMAN2 
                     [29] récemment publié a inclus 16 586 patientes avec un accouchement voie basse présentant en pré partum immédiat une anémie modérée à sévère (facteur de risque d’HPP). L’incidence de l’HPP de plus de 500mL n’a pas été réduite dans groupe TXA 7·0 vs 6·6 % dans le groupe placebo (risque relatif 1·05, ; IC95 %[0·94–1·19]). Aucun des facteurs de risque suivant n’était associé à une modification de l’incidence de l’HPP : sévérité de l’anémie (p
                     =0,44), antécédent d’HPP (p
                     =0,044), lésions du tractus génital (p
                     =0,37, type d’analgésie (p
                     =0,37), risque d’HPP initial (p
                     =0,31). TRAAPraevia est un autre essai randomisé contrôlé contre placebo en cours d’inclusion ciblant des patients présentant une anomalie d’insertion placentaire (ex : placenta prævia). (Trial registration : ClinicalTrials.gov NCT05811676).

Devant ces résultats décevants, la question du timing d’administration pourrait être posée supposant un « retard » de l’administration du TXA lors du clampage du cordon en rapport avec l’initiation de la coagulopathie. L’essai I’M WOMAN en cours d’inclusion tentera de répondre à cette problématique [30]. (Trial registration : ClinicalTrials.gov NCT05562609) Une autre question concernant une éventuelle dose insuffisante de TXA pourrait être posée mais semble infirmée par une étude pharmacocinétique ex vivo ayant montré sur 30 échantillons de tubes de patientes ayant reçu du TXA qu’une dose unique de 600mg serait suffisant pour inhiber la fibrinolyse pendant 1 heure [31]. Enfin, la question de la voie d’administration de TXA pourrait être posée mais ici encore, un autre essai pharmacocinétique a montré que la voie intra musculaire (IM) était équivalente à la voie IV, et que l’administration de 1g de TXA en IM permettait d’atteindre la cible de concentration plasmatique de 15mg/L en moins de 15minutes et pour une durée de plus de 3heures [32].

Au total, la seule administration de TXA prophylactique n’est pas suffisante pour réduire l’incidence de l’HPP et sa morbi-mortalité maternelle, mais, associée à des protocoles de prise en charge combinant de multiples mesures, le TXA il semble contribuer à l’amélioration de la prise en charge de l’HPP [20].

# Sécurité de l’administration de TXA

Aucun effet secondaire majeur (convulsions et insuffisance rénale) ou d’excès de complication thromboemboliques n’a été décrit dans l’ensemble des essais publiés sur TXA curatif ou prophylactique de l’HPP en obstétrique [9,16,23–25,28,29]. En 2013, une alerte a été lancée par le Club Anesthésie-Réanimation en Obstétrique (CARO) concernant le risque de nécrose corticale compliquée d’une insuffisance rénale dans une sous population de patientes pré-éclamptiques avec microangiopathie sévère traitées avec de fortes dose de TXA [33]. Aujourd’hui, il est recommandé de limiter les doses de TXA administrées et de proscrire la perfusion continue en obstétrique (ce d’autant qu’elle n’est pas nécessaire. Des effets secondaires mineurs (nausées vomissements et flou visuel) sont plus fréquents et identifiés dans toutes les séries. Ils peuvent toutefois être limités en réalisant une injection intraveineuse lente (supérieure à une minute).

Un risque important a été identifié récemment en rapport avec une erreur médicamenteuse entre le TXA et la Bupivacaïne. Cette erreur catastrophique est due notamment à la similitude visuelle et de forme des ampoules [34,35]. L’injection intrathécale accidentelle de TXA a été à l’origine de plusieurs cas cliniques de décès maternels par état de mal convulsif et lésions cérébrales. Ce risque doit absolument être pris en compte dans notre pratique clinique. En effet, la plupart des essais de recherche clinique ont été réalisés avec des produits préparés et conditionnés (pour respecter le double aveugle) réduisant le risque d’erreur d’administration. Plus encore ces essais ont été conduits dans les pays en voie de développement où l’analgésie péridurale et l’anesthésie loco-régionale ne sont pas une pratique largement employée. Au contraire, dans nos pratiques cliniques, l’anesthésie loco-régionale est prédominante. Généraliser l’emploi de TXA prophylactique à toutes les patientes, sans changer sa présentation, est susceptible d’augmenter l’incidence de ces erreurs médicamenteuses.

Les effets secondaires d’un passage transplacentaire sont encore peu étudiés en dehors des rares cas d’emploi pour pathologie hémorragique constitutionnelle ou œdème angioneurotique. À ce jour, il n’est pas mis en évidence d’effet nocif sur le fœtus et le nouveau-né.

# Conclusion

En obstétrique, l’acide tranexamique est une molécule peu chère, facile à conserver et efficace pour réduire le saignement en inhibant la fibrinolyse. Le TXA fait partie de la prise en charge initiale de toute HPP en association avec les autres mesures thérapeutiques [36]. Pour être efficace en curatif, le TXA doit être administrer tôt (moins de 3heures après le début de l’HPP), à une dose d’au moins 1 gramme en IV ou IM (à renouveler si l’HPP persiste ou en cas de coagulopathie intense) et doit être associé à une correction du taux plasmatique de fibrinogène. Son administration prophylactique systématique (1gramme) chez toutes les patientes, ou chez des patientes à risque, n’a pas fait la preuve de son efficacité pour réduire l’incidence de l’HPP. En obstétrique, son utilisation n’est pas associée à une augmentation des effets secondaires majeurs (comme l’insuffisance rénale, les convulsions ou les évènements thromboembolique) bien que le risque d’erreur médicamenteuse avec la bupivacaïne pouvant entrainer une complication grave en cas d’injection intrathécale doit être prévenu.
                        
                           
                              Ce qu’il faut retenir
                           
                           
                              
                                 L’acide tranexamique (TXA) est un médicament antifibrinolytique efficace et sûr d’emploi, essentiel pour réduire la morbi-mortalité de l’hémorragie du postpartum (HPP).
                                 Il doit être administré :
                                       
                                          •
                                          par voie IV ou IM,
                                       
                                       
                                          •
                                          précocement, avant la 3e heure suivant le début de l’HPP,
                                       
                                       
                                          •
                                          à la dose d’au moins 1 gramme,
                                       
                                       
                                          •
                                          renouvelée en cas d’HPP persistante ou d’intense coagulopathie
                                       
                                       
                                          •
                                          avec correction parallèle du taux de fibrinogène plasmatique par fibrinogène concentrés ou plasma
                                       
                                       
                                          •
                                          et en association avec les utérotoniques, le remplissage et les gestes obstétricaux
                                       
                                    
                                 
                                 Son administration prophylactique chez les patientes à bas risque ou chez les patientes anémiques n’a pas fait la preuve de son efficacité.
                                 Il peut donner des effets secondaires comme les nausées vomissements et flou visuel si administré trop rapidement. Il n’entraîne pas d’excès de risque de thromboembolique, ni d’insuffisance rénale ni de convulsions. Il doit être rangé sur le chariot d’HPP à distance du stock de bupivacaine pour éviter toute confusion et risque d’injection intrathécale mortelle.