# Cladribine chemotherapy of multifocal, multisystemic form of Rosaiu2013Dorfman disease: literature review and case report

u2013 :

V. G. Potapenko, D. S. Abramov, V. V. Baykov, T. L. Grigorieva, M. S.

Selinkina, L. O. Nikolskaya, Jean Francois Emile

► To cite this version:

V. G. Potapenko, D. S. Abramov, V. V. Baykov, T. L. Grigorieva, M. S. Selinkina, et al., Cladribine chemotherapy of multifocal, multisystemic form of Rosaiu2013Dorfman disease: literature review and case report u2013 :

Onkogematologiâ, 2024, 19 (2), pp.46-55. 10.17650/1818-8346-2024-19-2-46-55 . hal-04831670

HAL Id: hal-04831670

https://hal.science/hal-04831670v1

Submitted on 27 May 2025

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-46-55

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

BY 4.0

# Химиотерапия кладрибином многоочаговой мультисистемной формы болезни Розаи-Дорфмана: обзор литературы и клиническое наблюдение

В.Г. Потапенко<fnref n="1" />, Д.С. Абрамов<fnref n="2" />, В.В. Байков<fnref n="3" />, Т.Л. Григорьева<fnref n="4" />, М.С. Селинкина<fnref n="4" />, Л.О. Никольская<fnref n="4" />, Ж.-Ф. Эмиль<fnref n="5" />,<fnref n="6" />

**Контакты:** Всеволод Геннадьевич Потапенко potapenko.vsevolod@mail.ru

Болезнь Розаи-Дорфмана – самый частый вариант нелангергансоклеточного гистиоцитоза. При одноочаговых формах возможно лучевое или хирургическое лечение. При диссеминированных процессах проводится системная химиотерапия, позволяющая излечь часть пациентов. В статье приведены обзор литературы и клиническое наблюдение пациентки 34 лет с многоочаговой мультисистемной формой болезни Розаи-Дорфмана и поражением костей и плевры. Диагноз был поставлен на основании данных гистологического, иммуногистохимического и молекулярного исследования биоптата опухоли. С ноября 2021 г. пациентке было проведено 6 курсов химиотерапии кладрибином и 8 введений золедроновой кислоты с достижением стойкой ремиссии. Лечение пациентка перенесла удовлетворительно.

**Ключевые слова:** болезнь Розаи-Дорфмана, кладрибин, гистиоцитоз, эмпериополез, МАР2К1

**Для цитирования:** Потапенко В.Г., Абрамов Д.С., Байков В.В. и др. Химиотерапия кладрибином многоочаговой мультисистемной формы болезни Розаи-Дорфмана: обзор литературы и клиническое наблюдение. Онкогематология 2024;19(2):46–55. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-46-55

# Cladribine chemotherapy of multifocal, multisystemic form of Rosai-Dorfman disease: literature review and case report

V.G. Potapenko<fnref n="1" />, D.S. Abramov<fnref n="2" />, V.V. Baykov<fnref n="3" />, T.L. Grigorieva<fnref n="4" />, M.S. Selinkina<fnref n="4" />, L.O. Nikolskaya<fnref n="4" />, Jean-François Emile<fnref n="5" />,<fnref n="6" />

**Contacts:** Vsevolod Gennadievich Potapenko potapenko.vsevolod@mail.ru

Rosai-Dorfman disease is the most frequent variant of non-Langerhans cell histiocytosis. Local forms can be resected or irradiated. If the process involves multiple organs, systemic chemotherapy can cure some patients. This article includes literature review and a case report of a 34-year-old patient with multifocal, multisystemic form of Rosai-Dorfman disease with bone and pleural involvement. The diagnosis was based on histological, immunohistochemical, and molecular studies of tumor tissue. Since November 2021, 6 courses of chemotherapy with cladribine and 8 infusions of zolendronic acid were carried out with achievement of durable remission. The tolerance was acceptable.

<footnote n="1">¹СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница №31»; Россия, 197110 Санкт-Петербург, пр-кт Динамо, 3;</footnote>

<footnote n="2">²ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1;</footnote>

<footnote n="3">³НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8;</footnote>

<footnote n="4">⁴ГАУЗ «Городская больница г. Орска»; Россия, 462401 Орск, ул. Докучаева, 2А;</footnote>

<footnote n="5">⁵Госпиталь им. Амбураза Паре; Франция, 92100 Булонь-Бийанкур, пр-кт Шарля-де-Голля, 9;</footnote>

<footnote n="6">⁶Версальский университет Сен-Кантен-ан-Ивелин; Франция, 78000 Версаль, Авеню де Пари, 55</footnote>

<footnote n="1">¹City Clinical Hospital No. 31; 3 Prospekt Dinamo, Saint Petersburg 197110, Russia;</footnote>

<footnote n="2">²Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow 117197, Russia;</footnote>

<footnote n="3">³Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia;</footnote>

<footnote n="4">⁴Orsk City Hospital; 2A Dokuchaeva St., Orsk 462401, Russia;</footnote>

<footnote n="5">⁵Ambroise Pare Hospital, Assistance Publique-Hopitaux de Paris; 9 Av. Charles de Gaulle, Boulogne-Billancourt 92100, France;</footnote>

<footnote n="6">⁶Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines University; 55 Av. de Paris, Versailles 78035, France</footnote>
**Keywords:** Rosai-Dorfman disease, cladribine, histiocytosis, emperiopolesis, MAP2K1

**For citation:** Potapenko V.G., Abramov D.S., Baykov V.V. et al. Cladribine chemotherapy of multifocal, multisystemic form of Rosai-Dorfman disease: literature review and case report. Onkogematologiya = Oncohematology 2024;19(2): 46-55. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-46-55

# Введение

Болезнь Розаи-Дорфмана-Дестома, чаще называемая болезностью Розаи-Дорфмана (БРД), — редкий вариант нелангергансоклеточного гистиоцитоза. Заболевание впервые было описано в 60-х годах XX века патологами Пьером Дестомом, Хуаном Розаи и Рональдом Дорфманом. Основным проявлением болезни было резкое увеличение шейных лимфатических узлов, а при гистологическом исследовании отмечались массивные скопления гистиоцитов в синусах. Авторы назвали заболевание «синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией» [1]. Термин «болезнь Розаи-Дорфмана» ранее относился к экстранодальным поражениям, но в дальнейшем стал синонимом болезни вне зависимости от локализации. В первых публикациях БРД была описана у детей, однако позже оказалось, что она развивается и у взрослых; медиана возраста начала заболевания, по некоторым данным, может достигать 56 лет [2].

В соответствии с актуальной классификацией Международного гистиоцитарного общества различные формы БРД рассматриваются в разных группах: вариант с изолированным кожным поражением отнесен к С-группе, а остальные — к R-группе (табл. 1) [3].

Болезнь Розаи-Дорфмана встречается как самостоятельное заболевание, так и в ассоциации с аутомиммунными, наследственными и опухолевыми процессами [4, 5].

Изменения показателей крови при БРД, как правило, неспецифичны. Могут наблюдаться лейкоцитоз, поликлональная гипергаммаглобулинемия, повышение скорости оседания эритроцитов, а также гипо- или нормохромная анемия [6].

Типичные гистологические и иммуногистохимические признаки БРД хорошо известны [7]. При БРД обнаруживают крупные гистиоциты с бледно-окрашенной цитоплазмой и характерным иммунофенотипом. Гистиоциты экспрессируют CD68 и S100, отсутствует экспрессия CD1a и лангерина (CD207) [7]. При БРД часто встречается феномен эмпериополеза — интактные лимфоциты, плазмоциты или эритроциты обнаруживаются в цитоплазме гистиоцитов. Хотя феномен эмпериополеза и типичен для БРД, но он встречается и при других гистиоцитозах [8]. Клиническая картина и морфологические проявления БРД варьируют у разных пациентов, поэтому необходимо учитывать весь спектр клинических и морфологических данных. Выраженный синусный гистиоцитоз, в том числе с иммуногистохимическими признаками БРД, может быть и реактивным процессом при злокачественных новообразованиях, после протезирования

и в связи с другими причинами [9–15]. В табл. 2 приведен дифференциальный диагноз БРД [7].

Считается, что в патогенезе гистиоцитозов ведущая роль принадлежит мутациям генов, кодирующих митогенактивируемые протеинкиназы (МАРК). Наиболее изучен путь киназ, регулируемых внеклеточно (Extra-cellular Regulated Kinases). Так, до трети пациентов имеют мутации генов NRAS, KRAS, MAP2K1 и реже BRAF [16–20].

Клинические проявления БРД зависят от локализации очагов. Ранее считали, что БРД проявляется почти исключительно двусторонней симметричной шейной лимфаденопатией, однако позже было показано, что до 43 % больных в дебюте имеют экстранодальное поражение [4], в частности с вовлечением глаз, центральной нервной системы, органов грудной и брюшной полости [4]. Описаны и симптомы интоксикации, аналогичные В-симптомам [21]. От 5 до 10 % больных имеют поражения костей, обычно в сочетании с вовлечением других органов [4]. Поражение центральной нервной системы регистрируется у менее 5 % пациентов с БРД, причем 75 % приходится на поражение головного и 25 % — спинного мозга [22]. При этом исследование спинномозговой жидкости, как правило, показывает неспецифичные изменения в виде лимфоцитарного плеоцитоза, эмпериополеза, гипогликемии, гиперпротеинархии [23]. Таким образом, симптомы БРД неспецифичны.

Терапия БРД в настоящее время не разработана. При запросе в поисковой системе PubMed по ключевым словам "Rosai-Dorfman disease" индексируются статьи, большинство которых являются описанием маленьких групп или отдельных пациентов. При локализованных формах оправдано хирургическое удаление или облучение. Описана эффективность методрексата, ритуксимаба, иматиниба, кладрибина, глюкокортикостероидов, леналидомида у больных с прогрессированием после местной терапии, а также при системных формах [24–26]. Появляются публикации, посвященные таргетным препаратам — ингибиторам МАРК-пути.

Одна из основных проблем в использовании ингибиторов МАРК — токсичность препаратов. Так, в работе J. P. Abeykoon и соавт. показана эффективность кобиметиниба у 16 пациентов [27]. Частота общего ответа составила 69 %, однако нежелательные явления II степени и выше были зарегистрированы у 12 (75 %) пациентов, при этом 9 (56 %) больным потребовалось снижение дозы или отмена препарата. Нежелательные явления и доступность — основные лимитирующие факторы, поэтому многими экспертным группами
<caption>Таблица 1. Классификация гистиоцитозов и новообразований, происходящих из макрофагов и дендритных клеток</caption>

<table><caption>Table 1. Classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages</caption><thead><tr><th>Группа Group</th><th>Описание группы Group description</th><th>Заболевание Disease</th></tr></thead><tbody><tr><td>L</td><td>Группа гистиоцитоза из клеток Лангерганса и родственных новообразований Group of Langerhans cells histiocytosis and related neoplasms</td><td><ul><li>Гистиоцитоз из клеток Лангерганса</li><li>Гистиоцитоз из недетерминированных клеток</li><li>Болезнь Эрдгейма-Честера</li><li>Смешанный гистиоцитоз из клеток Лангерганса/болезнь Эрдгейма-Честера</li></ul></td></tr><tr><td>C</td><td>Гистиоцитозы с поражением кожи и слизистых оболочек Cutaneous and mucocutaneous histiocytoses</td><td><ul><li>Кожный нелангергансоклеточный гистиоцитоз:<ul><li>ксантогранулема: ювенильная ксантогранулема, ксантогранулема взрослых, солитарная ретикулогистиоцитома, доброкачественный гистиоцитоз кожи головы и шеи, генерализованный эруптивный гистиоцитоз, прогрессирующий нодулярый гистиоцитоз</li><li>ксантогранулемые: кожная форма болезни Розаи-Дорфмана, некробиотическая ксантогранулема, другие кожные нелангергансоклеточные гистиоцитозы неуточненные</li></ul></li><li>Кожный нелангергансоклеточный гистиоцитоз со значительным системным компонентом</li></ul></td></tr><tr><td>R</td><td>Болезнь Розаи-Дорфмана и не-классифицированные Rosai-Dorfman disease and unclassified</td><td><ul><li>Cutaneous non-Langerhans cell histiocytosis:<ul><li>XG family: juvenile xanthogranuloma, adult xanthogranuloma, solitary reticulohistiocytoma, benign cephalic histiocytosis, generalized eruptive histiocytosis, progressive nodular histiocytosis</li><li>Non-XG family: cutaneous form of Rosai-Dorfman disease, necrobiotic xanthogranuloma, cutaneous histiocytoses not otherwise specified</li></ul></li><li>Cutaneous non-Langerhans cell histiocytosis with a major systemic component</li></ul></td></tr><tr><td>M</td><td>Малигнизированные: злокачественный гистиоцитоз и саркомы – гистиоцитарная, из индердигитирующих клеток, клеток Лангерганса, недетерминированных клеток Malignant: malignant histiocytosis and sarcomas - histiocytic, from inderdigitating cells, Langerhans cells, indeterminate cells</td><td><ul><li>Семейная болезнь Розаи-Дорфмана</li><li>Спорадическая болезнь Розаи-Дорфмана: классическая, экстранодальная, болезнь Розаи-Дорфмана, сочетающаяся с неоплазией или иммунным заболеванием, неклассифицируемая</li><li>Другие гистиоцитозы, не вошедшие в группы С, L, M, H</li></ul></td></tr><tr><td>H</td><td>Гемофагоцитарный синдром и синдром активации макрофагов Hemophagocytic syndrome and macrophage activation syndrome</td><td><ul><li>Первичный злокачественный гистиоцитоз</li><li>Вторичный злокачественный гистиоцитоз (следующий за или ассоциированный с другим гемобластозом)</li></ul><ul><li>Primary malignant histiocytosis</li><li>Secondary malignant histiocytosis (following or associated with another hematological malignancy)</li></ul></td></tr><tr><td>H</td><td>Гемофагоцитарный синдром и синдром активации макрофагов Hemophagocytic syndrome and macrophage activation syndrome</td><td><ul><li>Первичный гемофагоцитарный синдром: наследуемые состояния, связанные с дефектом одного гена</li><li>Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (наследуемый не по закону Менделя)</li><li>Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз неуточненного/неизвестного генеза</li></ul><ul><li>Primary hemophagocytic syndrome: inherited conditions associated with single gene defect</li><li>Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (not Mendelian inheritance)</li><li>Hemophagocytic lymphohistiocytosis of uncertain/unknown origin</li></ul></td></tr></tbody></table>
рекомендовано применение ингибиторов МАРК только при рефрактерности к нетаргетной химиотерапии [24].

Представленная статья — часть работы Городской клинической больницы № 31 (Санкт-Петербург) по изучению гистиоцитозов у взрослых. Ранее были опубликованы клинические наблюдения пациентов с БРД,

ALK(+)-гистоцитозами, болезнь Кикучи-Фуджи-мото, первые собственные данные по молекулярной диагностике и обзор литературы, посвященной гистио-цитозу из клеток Лангерганса [28–35].

Течение БРД варьирует у разных больных, поэтому описания клинических наблюдений имеют практический

<caption>Таблица 2. Дифференциальный диагноз болезни Розаи—Дорфмана (БРД)</caption>

<table><caption>Table 2. Differential diagnosis of Rosai–Dorfman disease (RDD)</caption><thead><tr><th>Заболевание<br>Disease</th><th>Общие гистологические<br>признаки<br>Same histological features</th><th>Дифференциальные признаки, свойственные заболеванию,<br>указанному в столбце 1<br>Differential signs characteristic of the disease indicated in column 1</th></tr></thead><tbody><tr><td>Гистиоцитоз<br>из клеток<br>Лангерганса<br>Langerhans cells<br>histiocytosis</td><td>Избыток гистиоцитов<br>в синусах лимфатических узлов<br>Гистиоциты экспрессируют<br>S100<br>Описаны сочетания<br>гистиоцитоза из клеток<br>Лангерганса и БРД<br>Excess of histiocytes in the lymph<br>nodes sinuses<br>S100 expression by histiocytes<br>Combinations of Langerhans cell<br>histiocytosis and RDD have been<br>described</td><td><ul><li>Эозинофилия и некрозы</li><li>Ядра гистиоцитов неправильной формы с бороздками</li><li>Более узкая цитоплазма</li><li>Нет эмпериополеза</li><li>Гранулы Бирбека в цитоплазме гистиоцитов</li><li>Иммунофенотип: S100(+), CD1a(+), CD207/лангерин(+)</li><li>Клетки Лангерганса в значительной части случаев моноклональны</li><li>Eosinophilia and necrosis</li><li>Irregularly shaped histiocyte nuclei with grooves/folds</li><li>Narrower cytoplasm</li><li>No emperipolesis</li><li>Birbeck granules in the cytoplasm of histiocytes</li><li>Immunophenotype: S100(+), CD1a(+), CD207/langerin(+)</li><li>Langerhans cells are monoclonal in a significant proportion of cases</li></ul></td></tr><tr><td>Хроническое<br>гранулематоз-<br>ное воспале-<br>ние<br>Chronic<br>granulomatous<br>inflammation</td><td>—</td><td><ul><li>Скопления гистиоцитов определяются не только в синусах</li><li>Имеются признаки острого или хронического воспаления, встреча-<br>ются некрозы</li><li>Многоядерные клетки и эпителиоидные гистиоциты, которые<br>морфологически отличаются от гистиоцитов при БРД</li><li>Clusters of histiocytes are detected not only in the sinuses</li><li>There are signs of acute or chronic inflammation, necrosis occurs</li><li>Multinucleated cells and epithelioid histiocytes, which are morphologically different<br>from histiocytes in RDD</li></ul></td></tr><tr><td>IgG4-ассоци-<br>ированное<br>заболевание<br>IgG4-associated<br>disease</td><td>У части пациентов с БРД<br>присутствует склероз и увели-<br>чено число IgG4(+)-плазмати-<br>ческих клеток, в том числе<br>выше пороговых значений.<br>Эти признаки чаще встречают-<br>ся в экстранодальных очагах<br>БРД<br>Some patients with RDD have<br>sclerosis and an increased number<br>of IgG4(+) plasma cells, including<br>those above threshold values.<br>These signs are more common<br>in extranodal RDD lesions</td><td><p>Поражения лимфатических узлов могут напоминать:</p><ul><li>мультицентрическую форму болезни Кастлемена;</li><li>прогрессивную трансформацию герминативных центров;</li><li>фолликулярную гиперплазию;</li><li>воспалительную псевдоопухоль</li></ul><p>Lymph node lesions may resemble:</p><ul><li>multicentric form of Castleman's disease;</li><li>progressive transformation of germinal centers;</li><li>follicular hyperplasia;</li><li>inflammatory pseudotumor</li></ul><p>Признаки IgG4-ассоциированного заболевания:</p><ul><li>склероз и увеличение количества IgG4(+)-плазматических клеток (диагностический порог: IgG4/IgG – 40 % и количество IgG4(+)-плазматических клеток >100 в поле зрения при большом увеличении);</li><li>отсутствуют S100(+)-гистиоциты и эмпериополез</li></ul><p>Signs of IgG4-associated disease:</p><ul><li>sclerosis and an increase IgG4(+) plasma cells number (diagnostic threshold: IgG4/IgG – 40 % and the number of IgG4(+) plasma cells >100 per field of view at high magnification);</li><li>there are no S100(+) histiocytes and emperipolesis</li></ul></td></tr><tr><td>Метастатичес-<br>кая меланома<br>или<br>карцинома<br>Metastatic<br>melanoma<br>or carcinoma</td><td>Клетки опухоли часто<br>определяются в синусах<br>лимфатического узла<br>Tumor cells are often detected<br>in lymph node sinuses</td><td><ul><li>Цитологическая атипия, часто – большое количество митотических<br>фигур</li><li>Иммунофенотип:<br>меланома: S100(+), HMB-45(+), MART-1(+)/<br>карцинома: кератины(+), S100(–)</li><li>Cytological atypia, often – a large number of mitotic figures</li><li>Immunophenotype:<br>melanoma: S100(+), HMB-45(+), MART-1(+);<br>carcinoma: keratins(+), S100(–)</li></ul></td></tr></tbody></table>
Окончание табл. 2

End of table 2

<table><thead><tr><th>Заболевание<br>Disease</th><th>Общие гистологические<br>признаки<br>Same histological features</th><th>Дифференциальные признаки, свойственные заболеванию,<br>указанному в столбце 1<br>Differential signs characteristic of the disease indicated in column 1</th></tr></thead><tbody><tr><td>Анапластическая крупно-<br>клеточная<br>лимфома<br>Anaplastic large<br>cell lymphoma</td><td>Клетки лимфомы могут расти<br>в синусах и растягивать их<br>Lymphoma cells can grow in sinuses<br>and stretch them</td><td><ul><li>Опухолевые клетки крупного размера, с подковообразными ядрами</li><li>Иммунофенотип: CD30(+), T-клеточные антигены(+), ALK1(+/-), S100(-)</li><li>Определяются моноклональные реаранжировки Т-клеточного рецептора</li><li>t(2;5)(p23,q35) имеют до 75 % пациентов с ALK(+)</li><li>Tumor cells are large, with horseshoe-shaped nuclei</li><li>Immunophenotype: CD30(+), T-cell antigens(+), ALK1(+/-), S100(-)</li><li>Monoclonal rearrangements of the T-cell receptor are detected</li><li>t(2;5)(p23,q35) is detected in up to 75 % of patients with ALK(+)</li></ul></td></tr><tr><td>Гистиоцитар-<br>ная саркома<br>Histiocytic<br>sarcoma</td><td>—</td><td><ul><li>Опухолевые клетки замещают структуры лимфатического узла, а не только накапливаются в синусах</li><li>Есть цитологическая атипия и фигуры митоза</li><li>Опухолевые гистиоциты могут проявлять фагоцитарную активность</li><li>Эмпериополез не истинный и неярко выраженный</li><li>Tumor cells replace lymph node structures rather than just accumulate in the sinuses</li><li>There is cytological atypia and mitotic figures</li><li>Tumor histiocytes may exhibit phagocytic activity</li><li>Emperipolesis is not true and not clearly expressed</li></ul></td></tr><tr><td>Классическая<br>лимфома<br>Ходжкина<br>Classic Hodgkin's<br>lymphoma</td><td>Локализация опухолевых<br>клеток в синусах лимфатических узлов возможна, однако<br>встречается редко<br>Localization of tumor cells in lymph<br>nodes sinuses is possible, but rare</td><td><ul><li>Имеются клетки Рид-Штернберга и Ходжкина</li><li>Иммунофенотип: CD30(+), CD15(+/-), CD45/LCA(-), Pax-5dim, S100(-)</li><li>There are Reed-Sternberg and Hodgkin cells</li><li>Immunophenotype: CD30(+), CD15(+/-), CD45/LCA(-), Pax-5dim, S100(-)</li></ul></td></tr><tr><td>Токсоплазмен-<br>ный лимфаде-<br>нит<br>Toxoplasma<br>lymphadenitis</td><td>—</td><td><strong>Диагностическая триада:</strong><ul><li>скопления моноцитоидных В-клеток в синусах</li><li>фолликулярная гиперплазия</li><li>скопления эпителиоидных гистиоцитов в реактивных герминативных центрах</li></ul><strong>Diagnostic triad:</strong><ul><li>accumulations of monocytoid B cells in the sinuses</li><li>follicular hyperplasia</li><li>accumulations of epithelioid histiocytes in reactive germinal centers</li></ul></td></tr><tr><td>Синусный<br>гистиоцитоз<br>Sinus histiocytosis</td><td>—</td><td><ul><li>В лимфатических узлах картина неспецифической гиперплазии</li><li>Гистиоциты цитологически не похожи на гистиоциты при БРД: меньше по размеру, цитоплазмы меньше, нет эмпериополеза</li><li>Nonspecific hyperplasia in the lymph nodes</li><li>Histiocytes are cytologically not similar to histiocytes in RDD: smaller in size, less cytoplasm, no emperipolesis</li></ul></td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Заболевания с мутацией SLC29A3</strong><br>Diseases with the SLC29A3 mutation</td></tr><tr><td>Фейсалабад-<br>ский гистио-<br>цитоз<br>Faisalabad<br>histiocytosis</td><td>Гистологически напоминает<br>БРД<br>Histologically resembles RDD</td><td><ul><li>Наблюдается у детей</li><li>Поломка 11q25, аутосомно-рецессивное наследование</li><li>Нейросенсорная тугоухость и контрактыру</li><li>Observed in children</li><li>11q25 aberration, autosomal recessive inheritance</li><li>Sensorineural hearing loss and contractures</li></ul></td></tr><tr><td>Н-синдром<br>H-syndrome</td><td>Кожные изменения могут<br>иметь гистологические признаки<br>БРД, в том числе<br>эмпериополез<br>Skin changes may have histological RDD<br>features, including emperipolesis</td><td><ul><li>Наблюдается у детей</li><li>Уплотненные, гиперпигментированные кожные бляшки с гипертрихозом</li><li>Увеличение печени, пороки сердца, потеря слуха и гипогонадизм</li><li>Observed in children</li><li>Indurated, hyperpigmented skin plaques with hypertrichosis</li><li>Enlarged liver, heart defects, hearing loss and hypogonadism</li></ul></td></tr><tr><td>PHID-син-<br>дром<br>PHID-syndrome</td><td>Кожные изменения могут<br>иметь гистологические признаки<br>БРД, в том числе эмпериополез<br>Skin changes may have histological<br>RDD features, including emperipolesis</td><td><ul><li>Наблюдается у детей</li><li>Пигментный гипертрихоз и инсулинозависимый сахарный диабет</li><li>Observed in children</li><li>Pigmentary hypertrichosis and insulin-dependent diabetes mellitus</li></ul></td></tr></tbody></table>
интерес. Цель работы — представить проявления заболевания и лечение пациентки с многоочаговой мультисистемной формой БРД.

## Клинический случай

Пациентка, 34 лет, в январе 2021 г. стала отмечать боль в спине. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудного отдела позвоночника и компьютерной томографии органов грудной клетки была выявлена деструкция заднего отрезка Х ребра справа и тела Th10. В костальной плевре правого легкого обнаружены одно крупное мягкотканное (40–50 единиц Хаунсфилда) и множественные более мелкие гиперденсные образования с четкими контурами, размерами до 10 мм. Крупное гиперваскулярное образование размером 79 × 34 × 20 мм имело неровный контур и находилось по ходу Х и ХІ ребер. Определялась инвазия в межреберные мышцы и мягкие ткани предпозвоночного пространства. Результаты компьютерной томографии представлены на рис. 1, 2.

В апреле 2021 г. пациентке проведены резекция мягких тканей грудной стенки, задних отрезков ІХ, Х и ХІ ребер с экзартикуляцией головок, плоскостная резекция тела Th10 и Х корешка справа с пластикой грудной стенки местными тканями. Биоптат направлен в патологоанатомическое отделение.

При гистологическом исследовании выявлен массивный клеточный инфильтрат в фиброзной строме. Среди

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Рис. 1. Компьютерная томография грудной клетки. Образование плевры правого легкого отмечено желтыми линиями
Fig. 1. Chest computer tomography. Tumor of the right pleura marked by yellow lines</figcaption></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Рис. 2. Компьютерная томография грудной клетки. Образование плевры правого легкого отмечено желтым овалом
Fig. 2. Chest computer tomography. Tumor of the right pleura marked by yellow round</figcaption></figure>

лимфоплазмоцитарного инфильтрата определялись скопления крупных макрофагов с крупными пузырьковидными ядрами, широкой светлой цитоплазмой и признаками эмпериополеза (рис. 3).

В гистиоцитах обнаружена экспрессия PU.1, CD163, S100 и ОСТ2. Отдельные клетки окрашивались в реакции с антителами к pERK. Экспрессия Рах-5 и CD1а отсутствовала. При микроскопии в поле зрения при большом увеличении обнаруживалось до 20 плазматических клеток с экспрессией IgG4. При панельном секвенировании нового поколения выявлена мутация 5-го (максимального) класса патогенности МАР2К1 с.607G>A, р.(Glu203Lys) с вариантной аллельной частотой 4,5 % (панель секвенирования ДНК состояла из 69 генов, включающих мутации, описанные при гистиоцитозах, миелоидных опухолях, и генов, кодирующих МАРК [36]). Диагностирована БРД с поражением плевры и костей.

После оперативного лечения боль в спине разрешилась. Однако по данным МРТ грудного отдела позвоночника через 2 мес после операции на уровне Th8–Th12 обнаружено кистозно-солидное объемное образование размером до 27 × 45 × 134 мм с четким неровным контуром; в образовании и в телах указанных позвонков накапливалось контрастное вещество. Диагностировано прогрессирование.

При позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), с глюкозой, выполненной через 4 мес после операции (17.08.2021),
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Рис. 3. Гистологическое исследование биоптата образования (окраска гематоксилином и эозином, ×400). Видны типичные для болезни Розаи-Дорфмана крупные гистиоциты с крупным ядром, широкой бледной цитоплазмой. Лимфоциты и нейтрофилы в цитоплазме указаны стрелками (эмпериополез)</figcaption></figure>

Fig. 3. Tumor tissue (hematoxylin and eosin staining, ×400). The large histiocytes typical of Rosai-Dorfman disease with a large nucleus, broad pale cytoplasm. Lymphocytes and neutrophils in the cytoplasm are indicated by arrows (emperipolesis)

отмечены новые очаги и метаболическая активность в области оперативного лечения (максимальное накопление радиофармацевтического препарата (standardized uptake value, SUV<sub>max</sub>) 3,54). Кроме этого, обнаружилось метаболически активное объемное образование с деструкцией верхней челюсти в области альвеолярной дути и твердого нёба. Образование размером 23 × 20 × 15 мм с SUV<sub>max</sub> 18,72 прорастало в полость носа и частично разрушало сошник и нижние носовые раковины. В прозвете позвоночного канала на уровне Th11–Th12, а также в правом межпозвоночном отверстии Th11–Th12 обнаружено 2 активных очага до 12 × 7 мм с SUV<sub>max</sub> 13,48. В аорте SUV<sub>max</sub> составило 1,54, в печени – 2,47. Выполнена повторная биопсия образования в ротовой полости. Подтверждено поражение гистиоцитозом Розаи-Дорфмана.

В течение 2 мес состояние больной продолжало ухудшаться. На твердом нёбе появилось ощущение инородного тела. Опять наросла боль в спине и появились признаки миелокомPRSСии: к началу ноября 2021 г. из-за слабости в ногах пациентка могла передвигаться только с опорой на ходунки.

В ноябре 2021 г. проведен 1-й курс химиотерапии кладрибином. Доза была выбрана стандартная: 5 мг/м² 5 дней подряд, 1 раз в 28 дней до 6 курсов. В последующий месяц после начала терапии состояние стабилизировалось. По результатам контрольной МРТ в позвоночном канале на уровне грудного отдела сохранялось контрастное образование размером 74 × 11,8 × 37,2 мм с сужением просвета канала и компрессией спинного мозга. Химиотерапия была продолжена. В связи с поражением костной ткани с января 2022 г. начала терапия золедроновой кислотой по 4 мг 1 раз в 3 мес до 2 лет.

После 3-го курса, через 3 мес после начала химиотерапии, началось улучшение. Больная отметила уменьшение боли и исчезновение потребности в ежедневном приеме анальгетиков. Пациентка расширила двигательный режим и вместо ходунков стала использовать трость. После 4-го курса исчезла опухоль твердого нёба. На ее месте осталась ямка. Продолжено лечение по запланированной программе до апреля 2022 г. Положительная динамика сохранялась: через 2 мес исчезла необходимость в опоре при движении.

Переносимость химиотерапии была удовлетворительна. Из нежелательных явлений отмечалась выраженная лимфопения, которая появилась после 1-го курса и сохранялась весь период наблюдения. Инфекционных осложнений не зафиксировано.

При повторной ПЭТ/КТ с глюкозой, выполненной в мае 2022 г., через месяц после завершения лечения, отмечено сохранение метаболической активности в костях лицевого черепа. Сохранялось мягкотканное образование в альвеолярных отростках верхних челюстей и полости носа со сцинтиграфическим размером 36 × 30 мм и SUV<sub>max</sub> 14,6. Очаги неравномерной патологической гиперфикации радиофармацевтического препарата (SUV<sub>max</sub> 7,6) в позвоночном канале отмечены на уровне Th11–L1 и в межпозвонковых отверстиях на уровне Th11–12. Однако, несмотря на это, боль устойчиво уменьшалась и общее самочувствие пациентки становилось лучше. В соответствии с критериями Международного гистиоцитарного общества достигнут-quality ответ. Подолжено динамическое наблюдение.

При повторной ПЭТ/КТ, выполненной еще через год (май 2023 г.), подтверждена положительная динамика. На уровне оперативного вмешательства в позвоночном канале снизилась метаболическая активность до SUV<sub>max</sub> 2,2. Образование в области альвеолярных отростков верхних челюстей и полости носа уменьшилось до 31 × 18 мм, и активность снизилась до 7,3 (SUV<sub>max</sub> пула крови 1,74, SUV<sub>max</sub> печени 2,39). Пациентка свободно передвигается, водит машину и ведет привычный образ жизни. Период наблюдения – 24 мес (апрель 2024 г.).

Обсуждение

Болезнь Розаи-Дорфмана относится к редким клональным (но незлокачественным) гистиоцитозам. Течение заболевания может варьировать. По данным групповых исследований, примерно половина пациентов с БРД – больные с диссеминированными мультисистемными формами [19], как и в представленном наблюдении.

У пациентки ведущей жалобой была боль из-за выражения костей. Кости при БРД страдают редко. Очаги остеолизиса могут иметь, по разным данным, от 3,6 до 5 % пациентов [4, 19]. Данные исследования с участием 15 пациентов показали, что оссалгия – самое частое проявление заболевания [37].

Кладрибин относится к классу антиметаболитов. Он показал высокую антипролиферативную активность
при злокачественных опухолях из клеток моноцитарно-макрофагальной дифференцировки, в том числе гистооцитозах [38]. Опубликованы единичные [39, 40] и групповые клинические данные, которые свидетельствуют о высокой эффективности препарата. В одной из самых крупных работ V. Sathyanarayanan и соавт. показаны результаты лечения кладрибином 5 пациентов с БРД. Медиана количества курсов кладрибина – 6 (2–7). У всех достигнуто улучшение. Частота общего ответа была 80 %, при этом у 1 пациента через 29 мес констатировано прогрессирование, а у остальных ответ сохраняется. Медиана наблюдения составила 38,5 (6–76) мес [2]. Аналогичные результаты получены и в исследовании клиники Мейо у 6 пациентов [41]. Высокая эффективность кладрибина позволяет ожидать длительной ремиссии у представленной больной.

В связи с остеолитическим процессом пациентка получала золедроновую кислоту. Для пациентов с гистооцитозами использование ингибиторов костной резорбции (бисфосфонатов и блокаторов RANK/RANKL-рецепторов), в том числе в качестве противопухолевых препаратов, обосновано патогенетически [42], так как остеокласты и гистооциты/макрофаги имеют общий гистогенез. В ретроспективном многоцентровом исследовании D. Chellapandian и соавт. изучена эффективность монотерапии бисфосфонатами в смешанной группе (n = 18) взрослых и детей с медианой возраста 23,7 (5,7–38,3) года. У всех был дебют или первый рецидив многоочагового и мультисистемного гистооцитоза. Все пациенты указали на уменьшение оссалгии. У 13 (72 %) зафиксировано полное исчезновение костных (n = 13), а также кожных (n = 1), гипофизарных (n = 1) и легочных (n = 1) очагов. У 2 больных отмечен частичный ответ, у 3 ответ не зафиксирован. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 75 % [43]. Других наблюдений крупных

групп пациентов с монотерапией гистооцитозов ингибиторами костной резорбции пока не опубликовано. Поэтому использование ингибиторов костной резорбции в качестве противоопухолевых препаратов нуждается в увеличении доказательной базы. Тем не менее нельзя исключить, что стойкий противоопухолевый эффект у представленной пациентки был обусловлен как кладрибином, так и золедроновой кислотой.

Для контроля полноты ответа использовалась ПЭТ/КТ. Одна из проблем применения ПЭТ/КТ с глюкозой состоит в низкой специфичности используемого радиофармацевтического препарата, но метод эффективен и рекомендован у больных гистооцитозом из клеток Лангерганса и при БРД [44, 45]. Так, по результатам ретроспективного анализа группы из 28 пациентов Х. Lu и соавт. ПЭТ/КТ привела к уточнению распространенности процесса у 16 пациентов, из них лечение было изменено у 14 (87,5 %) больных. При этом эффективная терапия сопровождалась кратным уменьшением метаболической активности [46]. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях [47, 48].

Несмотря на то что ПЭТ/КТ в целом эффективна при стадировании и оценке ответа на лечение БРД, но в настоящем наблюдении трактовать результаты исследования было сложно. Вопреки разрешению жалоб и уменьшению размера образования метаболическая активность в образованиях осталась на прежнем уровне. Возможно, это было связано с противоопухолевым эффектом золедроновой кислоты или с транзиторной постicitостатической воспалительной саркоидной реакцией.

## Заключение

Терапия кладрибином у пациентки с БРД привела к стойкому ответу при удовлетворительной переносимости.

## ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Rosai J., Dorfman R.F. Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy. A newly recognized benign clinicopathological entity. Arch Pathol 1969;87(1):63–70.

2. Sathyanarayanan V., Issa A., Pinto R. Rosai-Dorfman disease: the MD Anderson Cancer Center experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019;19(11):709–14.
DOI: 10.1016/j.climl.2019.06.013

3. Emile J.F., Abla O., Fraitag S. et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 2016;127(22):2672–81.
DOI: 10.1182/blood-2016-01-690636

4. Foucar E., Rosai J., Dorfman R. Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease): review of the entity. Semin Diagn Pathol 1990;7(1):19–73.

5. Должанский О.В., Пальцева Е.М., Морозова М.М. и др. Солитарная эпителиоидная гемангиозендотелиома в сочетании с нодулярным паренхиматозным амилоидозом легкого и болезнью Розаи-Дорфмана. Архив патологии 2018;80(2):52–9.
Dolzhanskiy O.V., Paltseva E.M., Morozova M.M. et al. Solitary epithelioid hemangioendothelioma in combination with nodular

parenchymal amyloidosis of the lung and Rosai-Dorfman's disease. Arkhiv patologii = Archive of Pathology 2018;80(2):52–9.
(In Russ.).

6. Jordan M.B., Hult A., Filipovich A. Histiocytic Disorders. In: Hematology: Basic Principles and Practice. Elsevier Inc, 2018.

7. Medeiros L.J., Miranda R.N. Diagnostic pathology: lymph nodes and extranodal lymphomas. 2nd edn. Print Book & E-Book, 2017.

8. Diamond E.L., Dagna L., Hyman D.M. et al. Consensus guidelines for the diagnosis and clinical management of Erdheim-Chester disease. Blood 2014;124(4):483–92.
DOI: 10.1182/blood-2014-03-561381

9. Ковригина А.М. Морфологическая характеристика реактивных изменений лимфоузлов. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2009;2(4):297–305.
Kovrigina A.M. Morphological characteristics of reactive changes in lymph nodes. Klinicheskaya onkogematobiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Fundamental Research and Clinical Practice 2009;2(4):297–305. (In Russ.).
10. Швец О.А., Абрамов Д.С., Хорева А.Л. и др. Лимфаденопатия по типу болезни Розаи-Дорфмана у пациента с синдромом Вискотта-Олдрича: сложности диагностики. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(1):108-15.

Shvets O.A., Abramov D.S., Khoreva A.L. et al. Lymphadenopathy by the type of Rosai-Dorfman disease in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome: diagnostic difficulties. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2020;19(1):108-15. (In Russ.).

11. Соколовский Е.В., Михеев Г.Н., Рыбакова М.Г. и др. Синус-ный гистиоцитоз кожи лица нелангергансового типа (кожная форма болезни Розаи-Дорфмана). Вестник дерматологии и венерологии 2018;94(5):66-71.

Sokolovskiy E.V., Mikheev G.N., Rybakova M.G. et al. Sinus histiocytosis of the skin of the face of the nonlangerganic type (cutaneous form of Rosai-Dorfman disease). Vestnik dermatologii i venerologii = Bulletin of Dermatology and Venereology 2018;94(5):66-71. (In Russ.).

12. Knösel T., Meisel H., Borgmann A. et al. Parvovirus B19 infection associated with unilateral cervical lymphadenopathy, apoptotic sinus histiocytosis, and prolonged fatigue. J Clin Pathol 2005;58(8): 872-5. DOI: 10.1136/jcp.2004.022756

13. Bakr F., Webber N., Fassihi H. et al. Primary and secondary intralymphatic histiocytosis. J Am Acad Dermatol 2014;70(5): 927-33. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.11.024

14. Vaamonde R., Cabrera J.M., Vaamonde-Martin R.J. et al. Silicone granulomatous lymphadenopathy and siliconomas of the breast. Histol Histopathol 1997;12(4):1003-11.

15. Потапенко В.Г., Леенман Е.Е., Потихонова Н.А. и др. Лиходарка, ассоциированная с металлоконструкцией. Клиническое наблюдение. Журнал инфекции 2019;12(3):126-9. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-3-126-130

Potapenko V.G., Leenman E.E., Potikhonova N.A. et al. Fever associated with hardware. Clinical observation. Zhurnal infektologii = Journal Infectiology 2019;12(3):126-9. (In Russ.). DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-3-126-130

16. Lee L.H., Gasilina A., Roychoudhury J. et al. Real-time genomic profiling of histiocopathoses identifies early-kinase domain BRAF alterations while improving treatment outcomes. JCI Insight 2017;2(3):e89473. DOI: 10.1172/jci.insight.89473

17. Garces S., Medeiros L.J., Patel K.P. et al. Mutually exclusive recurrent KRAS and MAP2K1 mutations in Rosai-Dorfman disease. Mod Pathol 2017;30(10):1367-77. DOI: 10.1038/modpathol.2017.55

18. Chen J., Zhao A.L., Duan M.H. et al. Diverse kinase alterations and myeloid-associated mutations in adult histiocytosis. Leukemia 2022;36(2):573-6. DOI: 10.1038/s41375-021-01439-3

19. Chang L., Qiao B., Cai H. et al. Clinical phenotypes, molecular analysis, and outcomes of patients with Rosai-Dorfman disease. Leukemia 2023;37(11):2297-300. DOI: 10.1038/s41375-023-02032-6

20. Латышев В.Д., Лукина Е.А. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у взрослых: современные возможности терапии. Клиническая онкогематология 2021;14(4):444-54. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-444-45

Latyshev V.D., Lukina E.A. Langerhans cell histiocytosis in adults: modern possibilities of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2021;14(4):444-54. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-444-45

21. Al-Khateeb T.H. Cutaneous Rosai-Dorfman disease of the face: a comprehensive literature review and case report. J Oral Maxillofac Surg 2016;74(3):528-40. DOI: 10.1016/j.joms.2015.09.017

22. Sandoval-Sus J.D., Sandoval-Leon A.C., Chapman J.R. et al. Rosai-Dorfman disease of the central nervous system: report of 6 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2014;93(3):165-75. DOI: 10.1097/MD.0000000000000030

23. Nalini A., Jitender S., Anantaram G. et al. Rosai-Dorfman disease: case with extensive dural involvement and cerebrospinal fluid pleocytosis. J Neurol Sci 2012;314(1-2):152-4. DOI: 10.1016/j.jns.2011.10.002

24. Abla O., Jacobsen E., Picarsic J. et al. Consensus recommendations for the diagnosis and clinical management of Rosai-Dorfman- Destombes disease. Blood 2018;131(26):2877-90. DOI: 10.1182/blood-2018-03-839753

25. Chen H.H., Zhou S.H., Wang S.Q. et al. Factors associated with recurrence and therapeutic strategies for sinonasal Rosai-Dorfman disease. Head Neck 2011;34(10):1504-13. DOI: 10.1002/hed.21832

26. Потекаев Н.Н., Львов А.Н., Бобко С.И. и др. Кожная форма болезни Розаи-Дорфмана. Клиническая дерматология и венерология 2017;16(1):30-9. DOI: 10.17116/klinderma201716130-38

Potekayev N.N., L'vov A.N., Bobko S.I. et al. Cutaneous form of Rosai-Dorfman disease. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya = Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2017;16(1):30-9. (In Russ.). DOI: 10.17116/klinderma201716130-38

27. Abeykoon J.P., Rech K.L., Young J.R. et al. Outcomes after treatment with cobimetinib in patients with Rosai-Dorfman disease based on KRAS and MEK alteration status. JAMA Oncol 2022;8(12):1816-20. DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.4432

28. Потапенко В.Г., Байков В.В., Зинченко А.В., Потихонова Н.А. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у взрослых: обзор литературы. Онкогематология 2022;17(4):16-32. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-16-32

Potapenko V.G., Baykov V.V., Zinchenko A.V., Potikhonova N.A. Langerhans cell histiocytosis in adults: literature review. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(4):16-32. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-16-32

29. Потапенко В.Г., Байков В.В., Маркова А.Ю. и др. Боленьз Кикучи-Фуджимото: обзор литературы и четыре клинических наблюдения. Онкогематология 2022;17(4):48-59. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-48-59

Potapenko V.G., Baykov V.V., Markova A.Yu. et al. Kikuchi-Fujimoto disease: literature review and report of four cases. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(4):48-59. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-48-59

30. Kemps P.G., Picarsic J., Durham B.H. et al. ALK+ histiocytosis: a new clinicopathologic spectrum highlighting neurologic involvement and responses to ALK inhibition. Blood 2022;139(2):256-80. DOI: 10.1182/blood.2021013338.

31. Потапенко В.Г., Байков В.В., Горбунова А.В. и др. Определение терапевтических мишеней у пациентов со злокачественными гистиоцитозами с помощью методов молекулярной диагностики. Вестник гематологии 2021;17(2):71. DOI: 10.17650/1818-8346-2021-17-2-71

Potapenko V.G., Baykov V.V., Gorbunova A.V. et al. Determination of therapeutic targets in patients with malignant histiocytosis using molecular diagnostic methods. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2021;17(2):71. (In Russ.).

32. Потапенко В.Г., Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. и др. Хирургическое лечение гистиоштарной опухоли неизвестного злокачественного потенциала. Клиническое наблюдение. Клеточная терапия и трансплантация 2021;10(3):46-8. DOI: 10.17650/1818-8346-2021-10-3-46-8

Potapenko V.G., Krivolapov Yu.A., Leenman E.E. et al. Surgical treatment of histiocytic tumor of unknown malignant potential. Clinical observation. Kletochnaya terapiya i transplantatsiya = Cellular Therapy and Transplantation 2021;10(3):46-8. (In Russ.).

33. Потапенко В.Г., Климович А.В., Евсеев Д.А. и др. Злокачественные гистиоцитозы у взрослых. Гематология и трансфузиология 2022;67(2):281-2. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-67-2-281-2

Potapenko V.G., Klimovich A.V., Evseev D.A. et al. Malignant histiocytosis in adults. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2022;67(2):281-2. (In Russ.).

34. Potapenko V.G., Baykov V., Orlov S. et al. Crizotinib in treatment of atypical ALK-rearranged histiocyte tumor. Case report. Pediatric Blood Cancer. NJ USA: WILEY, 2023. 38 p.

35. Papo M., Haroche J., Da Silva M. et al. High prevalence of vulvar and hepatic manifestations in a series of 18 histiocytosis with braffel mutations. Blood 2023;142(Suppl1):6392. DOI: 10.1182/blood-2023-174667
36. Hélias-Rodzewicz Z., Donadieu J., Terrones N. et al. Molecular and clinicopathologic characterization of pediatric histiocytoses. Am J Hematol 2023;98(7):1058–69. DOI: 10.1002/ajh.26938

37. Demicco E.G., Rosenberg A.E., Björnsson J. et al. Primary Rosai-Dorfman disease of bone: a clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol 2010;34(9):1324–33. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181ea50b2

38. Carrera C.J., Terai C., Lotz M. et al. Potent toxicity of 2-chlorodeoxyadenosine toward human monocytes in vitro and in vivo. A novel approach to immunosuppressive therapy. J Clin Invest 1990;86(5):1480–8. DOI: 10.1172/JCI114865

39. Aouba A., Terrier B., Vasiliu V. et al. Dramatic clinical efficacy of cladribine in Rosai-Dorfman disease and evolution of the cytokine profile: towards a new therapeutic approach. Haematologica 2006;91(12):ECR52.

40. Sasaki K., Pemmaraju N., Westin J.R. et al. A single case of Rosai-Dorfman disease marked by pathologic fractures, kidney failure, and liver cirrhosis treated with single-agent cladribine. Front Oncol 2014;4:297. DOI: 10.3389/fonc.2014.00297

41. Goyal G., Ravindran A., Young J.R. et al. Clinicopathological features, treatment approaches, and outcomes in Rosai-Dorfman disease. Haematologica 2020;105(2):348–57. DOI: 10.3324/haematol.2019.219626

42. Da Costa C.E., Annels N.E., Faaij C.M. et al. Presence of osteoclast-like multinucleated giant cells in the bone and nonostotic lesions of Langerhans cell histiocytosis. J Exp Med 2005;201(5):687–93. DOI: 10.1084/jem.20041785

43. Chellapandian D., Makras P., Kaltsas G. et al. Bisphosphonates in Langerhans Cell Histiocytosis: An International Retrospective Case Series. Mediterr J Hematol Infect Dis 2016;8(1):e2016033. DOI: 10.4084/MJHID.2016.033

44. Goyal G., Young J.R., Koster M.J. et al. The Mayo Clinic Histiocytosis Working Group consensus statement for the diagnosis and evaluation of adult patients with histiocytic neoplasms: Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, and Rosai-Dorfman disease. Mayo Clin Proc 2019;94(10):2054–71. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.02.023

45. Liao F., Luo Z., Huang Z. et al. Application of ¹⁸F-FDG PET/CT in Langerhans cell histiocytosis. Contrast Media Mol Imaging 2022;2022:8385332. DOI: 10.1155/2022/8385332

46. Lu X., Wang R., Zhu Z. The value of ¹⁸F-FDG PET/CT in the systemic evaluation of patients with Rosai-Dorfman disease: a retrospective study and literature review. Orphanet J Rare Dis 2023;18(1):116. DOI: 10.1186/s13023-023-02711-8

47. Mahajan S., Nakajima R., Yabe M. et al. Rosai-Dorfman disease-utility of 18F-FDG PET/CT for initial evaluation and follow-up. Clin Nucl Med 2020;45(6):e260–6. DOI: 10.1097/RLU.0000000000003014

48. Zhang J., Cui R., Li J. et al. Characterizing Rosai-Dorfman disease with [18F]FDG PET/CT: a retrospective analysis of a single-center study. Eur Radiol 2023;33(9):6492–501. DOI: 10.1007/s00330-023-09561-9

**Благодарность.** Авторы благодарят врачей-патологоанатомов к.м.н. Ирину Александровну Шуплецову, д.м.н. Аллу Михайловну Ковригину и весь коллектив отделения патологической анатомии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (Москва) за помощь в установлении диагноза, а также врача-рентгенолога СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» (Санкт-Петербург) Виктора Алексеевича Поспелова за помощь в подборе иллюстраций.

**Acknowledgment.** The authors thank pathologists Ph.D. Irina Aleksandrovna Shupletsova, DSci Alla Mikhailovna Kovrigina and the entire team of the Pathological Anatomy Department of the National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia (Moscow) for assistance in establishing the diagnosis, as well as the radiologist of the City Clinical Hospital No. 31 (Saint Petersburg) Viktor Alekseevich Pospelov for help in selecting illustrations.

## Вклад авторов

В.Г. Потапенко, Д.С. Абрамов, В.В. Байков, Т.Л. Григорьева, М.С. Селинкина, Л.О. Никольская, Ж.-Ф. Эмиль: разработка концепции и дизайна исследования, предоставление материалов исследования, сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных, написание статьи, окончательное одобрение рукописи.

Все авторы внесли равнозначный вклад в подготовку статьи.

## Authors' contributions

V.G. Potapenko, D.S. Abramov, V.V. Baykov, T.L. Grigorieva, M.S. Selinkina, L.O. Nikolskaya, Jean-Francois Emile: concept and design development, provision of research materials, data collection and processing, data analysis and interpretation, article writing, final article approval.

All the authors equally participated in writing the article.

## ORCID авторов / ORCID of authors

В.Г. Потапенко / V.G. Potapenko: https://orcid.org/0000-0003-2985-0503

Д.С. Абрамов / D.S. Abramov: https://orcid.org/0000-0003-3664-2876

В.В. Байков / V.V. Baykov: https://orcid.org/0000-0002-9191-5091

Ж.-Ф. Эмиль / Jean-Francois Emile: https://orcid.org/0000-0002-6073-4466

## Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

**Conflict of interest.** The authors declare no conflict of interest.

## Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

**Funding.** The work was performed without external funding.

## Соблюдение прав пациентов. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных.

**Compliance with patient rights.** The patient gave written informed consent to the publication of his data.