# Testostérone et contrôle central de l'érection

## Testosterone in the central control of penile erection

K. Raskin · S. Mhaouty-Kodja

Reçu le 10 février 2011 ; accepté le 21 avril 2011
© SALF et Springer-Verlag France 2011

**Résumé** La testostérone orchestre l'organisation périnatale et l'activation adulte des structures nerveuses cérébrales et spinales impliquées dans l'expression du comportement sexuel mâle. Cette revue décrit brièvement les différents effets de la testostérone dans la régulation de la motivation sexuelle et de l'érection, et les modèles génétiques générés, jusqu'à présent, dans le but d'élucider ses mécanismes d'action centraux. *Pour citer cette revue : Andrologie 21 (2011).*

**Mots clés** Testostérone · Récepteur des androgènes · Système nerveux · Comportement sexuel · Érection

**Abstract** Testosterone orchestrates the perinatal organization and activation of cerebral and spinal neuronal structures involved in the expression of male sexual behaviour in adults. The present review briefly describes testosterone effects in the regulation of sexual motivation and erection, as well as the genetic models developed to date in order to unravel its central mechanisms of action. **To cite this journal: Andrologie 21 (2011).**

**Keywords** Testosterone · Androgen receptor · Nervous system · Sexual behaviour · Erection

## Introduction

Chez les mammifères, le comportement sexuel mâle comprend une phase précopulatoire (motivationnelle ou appétitive) et une phase copulatoire (ou consommatoire) menant en fine à l'éjaculation. Au cours de la phase pré-

copulatoire, les rongeurs mâles reniflent les parties génitales des femelles, émettent des vocalisations ultrasonores, marquent à l'urine leur territoire et montrent une nette préférence pour les femelles en oestrus (ou réceptives). Au cours de la phase consommatoire, le mâle réalise des montes suivies d'intromissions pendant lesquelles il effectue des mouvements de va-et-vient correspondant aux poussées pelviennes rythmiques.

L'érection induite lors de l'accouplement est essentielle au succès de la reproduction sexuée. Elle consiste en une relaxation des vaisseaux sanguins dans le corps caverneux (et spongieux) et une contraction des muscles périnéaux, situés à la base du pénis. L'érection résulte d'interactions complexes entre les systèmes nerveux central et périphérique, sous l'influence de la testostérone et de ses métabolites [1]. Jusqu'à présent, ce sont les mécanismes impliqués dans la relaxation vasculaire du corps caverneux qui ont été le plus étudiés. Ces travaux ont permis un progrès considérable dans le traitement pharmacologique de la dysfonction érectile au cours de la dernière décennie. L'utilisation répandue d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, favorisant la relaxation du corps caverneux, en est la meilleure illustration [2-4]. Cependant, une proportion non négligeable de patients atteints de dysfonctions érectiles ne répondent pas de façon satisfaisante à ces molécules [4,5]. Or, les mécanismes sous-tendant le contrôle central de l'érection restent encore méconnus. La présente revue résume l'état des connaissances actuelles relatif au contrôle central du comportement sexuel chez le rongeur, en accordant une attention toute particulière aux mécanismes d'action de la testostérone dans la régulation de la fonction érectile.

## Circuits neuronaux impliqués dans la régulation de la fonction érectile

L'érection est déclenchée pendant la phase motivationnelle par les stimuli essentiellement olfactifs et auditifs chez les rongeurs. L'information est intégrée tout d'abord au sein de régions cérébrales limbiques et hypothalamiques et du tronc

<footnote>K. Raskin (✉) · S. Mhaouty-Kodja (✉)
Laboratoire de physiopathologie des maladies du système nerveux central, UMR CNRS 7224, université Pierre-et-Marie-Curie, 9, quai Saint-Bernard, bâtiment B, 2e étage, F-75005 Paris, France
e-mail : kalina.raskin@snv.jussieu.fr, sakina.mhaouty-kodja@snv.jussieu.fr</footnote>
cérébral (Fig. 1). Les expériences de lésion ou de stimulation électrique chez le rongeur ont permis d'établir un lien entre ces structures et la réponse génitale mâle. Parmi elles, on peut citer l'amygdale médiane, l'aire préoptique médiane et le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, et le noyau paragigantocellulaire du tronc cérébral [1,6]. Pour exemple, la stimulation électrique de l'aire préoptique médiane ou de la portion parvocellulaire du noyau paraventriculaire déclenche l'érection chez le rat mâle [6-9]. A contrario, la lésion du noyau paraventriculaire diminue la proportion des introductions [10], tandis que la lésion bilatérale du noyau paragigantocellulaire lève l'inhibition tonique exercée en copula sur les corps caverneux et spongieux [11].

L'information est ensuite relayée depuis les noyaux paraventriculaire et paragigantocellulaire vers le noyau parasympathique sacré, la commissure grise dorsale, les noyaux spinaux bulbocaverneux et dorsolatéraux [6,12,13] (Fig. 1). Les voies nerveuses spinales autonomes innervent le pénis tandis que les voies nerveuses somatiques contrôlent l'activité des muscles striés périnéaux [12,14]. Le contingent autonome parasympathique est proérectile, tandis que le

contingent sympathique est majoritairement antiérectile. L'innervation parasympathique du pénis émerge au niveau sacrolombaire et les fibres nerveuses sont regroupées au sein du nerf pelvien. Les neurones préganglionnaires, constituant les afférences sympathiques, empruntent les nerfs splanchniques, d'une part, et la chaîne ganglionnaire paravertébrale de la moelle épinière, d'autre part, [15] puis établissent des synapses au sein du plexus hypogastrique supérieur et de la chaîne ganglionnaire paravertébrale, respectivement. Les fibres postganglionnaires issues du plexus hypogastrique sont relayées vers le plexus pelvien puis vers le pénis via le nerf caverneux. Les axones issus de la chaîne ganglionnaire paravertébrale empruntent, d'une part, le nerf pelvien puis le nerf caverneux [1,6,12] (Fig. 1), et d'autre part, le nerf pudendal [16].

La motricité des muscles périnéaux est sous le contrôle du nerf pudendal regroupant notamment les axones des motor neurones présents au niveau lombaire dans le noyau spinal bulbocaverneux (encore appelé noyau dorsomédian et correspondant au noyau d'Onufrowicz chez l'Homme) pour les muscles bulbocaverneux (encore appelé muscle bulbospongieux) et levator ani et dans le noyau dorsolatéral pour le muscle ischiocaverneux [17-20] (Fig. 1).

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

**Fig. 1** Schéma simplifié de l'innervation périphérique et centrale du pénis et des muscles striés périnéaux. Les stimuli (visuels, olfactifs, auditifs...) sont intégrés au niveau cérébral puis relayés via le tronc cérébral vers la moelle épinière. Le pénis est principalement innervé par deux systèmes autonomes sympathique et parasympathique antagonistes, tandis que les muscles périnéaux sont majoritairement sous le contrôle somatique. AMe : amygdale médiane ; APOM : aire préoptique médiane ; NPV : noyau paraventriculaire ; NPG : noyau paragigantocellulaire ; T : segments thoraciques ; L : segments lombaires ; S : segments sacrés de la moelle épinière ; CPV : chaîne sympathique paravertébrale ; NS : nerf splanchnique pelvien ; NH : nerf hypogastrique ; NP : nerf pelvien ; PHS : plexus hypogastrique supérieur ; PP : plexus pelvien ; NC : nerf caverneux ; NPd : nerf pudendal. Adapté d'après [1]

## Rôle de la testostérone dans le contrôle central de l'érection

Chez le mâle, la testostérone est secrétée par les cellules de Leydig testiculaires sous le contrôle de l'axe hypothalamohypophysaire gonadotrope. En effet, sa libération est sous le contrôle de l'hormone luthéinisante (LH) hypophysaire, elle-même sous le contrôle de la gonadolibérine hypothalamique GnRH. En retour, la testostérone exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre sécrétion, au niveau hypophysaire et/ou hypothalamique.

## Effets organisationnels permanents de la testostérone

Les premières expériences animales de castration et de supplémentation d'hormones, effectuées il y a un demi-siècle, ont permis de mettre en lumière le rôle clé de la testostérone dans la différenciation du comportement sexuel mâle [21]. Il a été ainsi montré que la testostérone, libérée par les testicules foetaux et néonataux, exerce des effets organisationnels permanents de potentialisation des caractéristiques anatomiques requises pour l'expression de ce comportement à l'âge adulte [22]. De ce fait, de nombreuses structures nerveuses impliquées dans l'expression du comportement sexuel mâle présentent des dimorphismes anatomiques [22]. Ainsi, le noyau dit sexuellement dimorphique de l'aire préoptique médiane contient un nombre de neurones plus élevé chez le rat mâle [23]. Une structure équivalente chez l'Homme,
le noyau interstitiel de l'hypothalamus antérieur, présente le même dimorphisme sexuel anatomique [24]. La portion postérodorsale de l'amygdale médiane est plus volumineuse chez le rat et la souris mâles [22]. Les rats mâles possèdent trois fois plus de neurones préganglionnaires sympathiques projetant via le nerf hypogastrique que les femelles [25]. Les ganglions de la racine dorsale fournissant l'innervation sensorielle aux muscles périnéaux contiennent plus de neurones chez le mâle que la femelle [16]. Le noyau spinal bulbocaverneux et le noyau dorsolatéral chez les mâles de nombreuses espèces et le noyau d'Onufrowicz chez l'Homme contiennent plus de motoneurones que chez les femelles [18,26-29]. Le soma des motoneurones du noyau spinal bulbocaverneux et leur arborisation dendritique sont également plus importants chez les rats et souris mâles [20].

Les expériences classiques de castration et de supplémentation ont permis de montrer que la testostérone périnatale orchestrait la différenciation sexuelle de la majorité des structures sexuellement dimorphiques citées ci-dessus en modulant une variété de processus cellulaires comme la mort ou la survie cellulaire, la prolifération, la différenciation et la migration, la croissance somatique, la croissance dendritique ou encore la formation ou l'élimination de synapses [22,30-33] (Fig. 2).

## Effets activationnels réversibles de la testostérone

À l'âge adulte, la testostérone est indispensable au maintien de l'expression du comportement sexuel mâle. Ainsi, la castration à l'âge adulte altère, voire, abolit la motivation sexuelle et l'érection chez de nombreuses espèces dont le rongeur, tandis qu'une supplémentation exogène en androgènes suffit à inverser ces effets [1,34-39]. De même, chez l'Homme, la castration chirurgicale ou l'administration d'antiandrogènes à visée thérapeutique inhibent le désir sexuel et la réponse érectile [1,40,41]. À l'inverse, l'administration de testostérone aux individus hypogonadiques ou castrés restaure le désir et l'activité sexuelle [1,42-44]. Ces différentes observations soulignent le rôle majeur de la testo-

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Fig. 2** Processus cellulaires sous-tendant les effets organisationnels et activationnels de la testostérone</figcaption></figure>

stérone dans l'activation des circuits neuronaux impliqués dans l'expression des composantes appétitive et consommatoire du comportement sexuel à l'âge adulte.

La testostérone active le comportement sexuel via une régulation de la morphologie cellulaire et de la neurotransmission (Fig. 2). Pour exemple, la testostérone module la taille et l'arborisation dendritique des motoneurones du noyau spinal bulbocaverneux chez le rongeur adulte [20]. De nombreux neurotransmetteurs et neuropeptides semblent impliqués dans le contrôle central de l'érection. On peut citer la dopamine, l'ocytocine, la sérotonine, la noradrénaline, les mélanocortines, le glutamate et le GABA (γ-aminobutyric acid) [1,13,45]. Des stratégies thérapeutiques de la dysfonction érectile ciblant le système nerveux central et basées sur l'administration d'agonistes de la dopamine, des mélanocortines et plus récemment de l'acide clavulanique sont en cours de développement [4,46-48].

Les effets facilitateurs de la dopamine et de l'ocytocine dans l'expression du comportement sexuel mâle et dans l'érection sont aujourd'hui bien documentés [1,13]. La libération de la dopamine dans l'aire préoptique médiane est déclenchée dès l'exposition du rat mâle à une femelle réceptive et croît au cours de l'accouplement [49-51]. L'administration de la dopamine ou de ses analogues agonistes dans la circulation générale restaure partiellement la copulation chez le rat castré [52] et déclenche l'érection et la toilette génitale chez le rat et la souris [53-55]. L'injection d'apomorphine (un agoniste des récepteurs dopaminergiques de type D1/D2) dans le noyau paraventriculaire induit l'érection chez le rat mâle [56-59]. Inversement, l'administration d'antagonistes de la dopamine réduit le comportement sexuel chez le rat, en augmentant les latences de la première intromission et de l'éjaculation [1,60].

L'administration systémique ou intracérébroventriculaire d'ocytocine induit l'érection et diminue la latence de l'éjection chez le rat [61-63]. Inversement, les antagonistes de l'ocytocine diminuent ou abolissent la copulation chez les rats mâles sexuellement expérimentés en altérant l'érection [64,65].

Les études anatomiques ajoutent des arguments en faveur de l'implication de ces neuropeptides dans le contrôle de l'érection. Des afférences dopaminergiques émergeant de l'hypothalamus caudal et innervant les noyaux autonomes et somatiques sacrolombaires ont été décrites chez le rat [66,67]. De plus, les neurones parvocellulaires à ocytocine présents dans le noyau paraventriculaire envoient des projections vers la moelle épinière sacrolombaire [68-71].

Des interactions étroites entre ocytocine et dopamine ont été mises en évidence dans le contrôle de l'érection [72-75]. Ainsi, la dopamine augmente la libération d'ocytocine par les neurones du noyau paraventriculaire, qui à leur tour participent à la réponse érectile [13,65,76]. Les mécanismes d'action de ces neuropeptides semblent impliquer le
monoxyde d'azote (NO), gaz produit grâce à l'activité des NO synthases neuronales (nNOS-, *neuronal nitric oxyde synthase*) [13,77-79]. Au niveau périphérique, le NO joue un rôle crucial dans l'initiation et le maintien de la pression intracaverneuse [80-82], puisque son inhibition altère l'érection et l'émission séminale [49,79].

Il est important de souligner que la libération et l'action de ces neuropeptides et neurotransmetteurs sont sous le contrôle de la testostérone [52,73,83-85]. Aucun des neurotransmetteurs ou neuropeptides décrits ci-dessus ne peut restaurer, à lui seul, le comportement sexuel après castration [1]. Tous nécessitent l'action préalable de la testostérone. Pour exemple, la dopamine ne restaure que partiellement le comportement sexuel chez des rats mâles castrés (augmentation du nombre de montes et d'intromissions) [52,84]. La libération de dopamine dans l'aire préoptique médiane est sous le contrôle de la testostérone et de ses métabolites [49,51]. Cette observation est sans doute à corréler avec l'efficacité d'implants locaux de testostérone dans l'aire préoptique médiane à restaurer partiellement le comportement sexuel d'animaux castrés [34,35,51]. De façon analogue, le déclenchement de l'érection par l'ocytocine nécessite l'action concomitante de la testostérone [73]. Cette dernière régulerait également l'expression de la nNOS à la fois dans l'aire préoptique médiane et dans le noyau paraventriculaire, permettant à son tour la libération de dopamine et d'ocytocine respectivement [65,85].

## Mécanismes d'action de la testostérone

Dans le système nerveux central, la testostérone peut agir directement ou via ses métabolites la 5α-dihydrotestostérone et l'estradiol. La testostérone et la 5α-dihydrotestostérone activent le récepteur des androgènes (AR), alors que l'estradiol agit via les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ (Fig. 3). Ces récepteurs sont des facteurs de transcription appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. À l'état basal, en l'absence d'hormones, ces récepteurs sont engagés dans un complexe multiprotéique qui les maintient à l'état inactif et les confine dans le compartiment cytoplasmique [86]. La liaison de l'hormone au récepteur induit la libération du complexe, la translocation et l'hyperphosphorylation du récepteur dans le noyau sous forme de dimère [87]. Ce dernier se lie alors à l'ADN, sur des séquences nucléotidiques spécifiques localisées dans les régions promotrices ou activatrices de la transcription de gènes cibles : les éléments de réponses aux hormones, notés ARE et ERE pour androgen et estrogen responsive elements, respectivement. Ces récepteurs recrutent ensuite la machinerie transcriptionnelle et des coactivateurs ou corépresseurs spécifiques qui jouent un rôle majeur dans la régulation de la transcription [88]. Des mécanismes d'action non génomiques rapides de la testostérone ont été décrits, et les

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Fig. 3** Mécanismes d'action de la testostérone dans le circuit neuronal impliqué dans l'expression du comportement sexuel mâle. A. La testostérone peut agir directement ou indirectement via son métabolite, la 5-α-dihydrotestostérone, après conversion par la 5-α-réductase. B. La testostérone peut être également métabolisée in situ en estradiol par le cytochrome P450 aromatase. Testostérone et 5-α-dihydrotestostérone activent le récepteur des androgènes (AR), alors que l'estradiol stimule les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ. Ces trois récepteurs activent ou répriment la transcription de gènes cibles</figcaption></figure>

stéroïdes gonadiques sont ainsi capables de restaurer partiellement les montes chez les rongeurs castrés en moins d'une heure [1]. Cependant, les mécanismes génomiques à long terme sont requis pour restaurer complètement le comportement sexuel, puisque deux semaines de supplémentation de testostérone sont nécessaires chez le rat ou la souris castrés [1].

Les récepteurs AR et ERs sont exprimés dans la grande majorité des structures nerveuses supraspinales impliquées dans l'expression du comportement sexuel comme l'aire préoptique médiane, le noyau paraventriculaire, l'amygdale médiane et le noyau paragigantocellulaire [89-97]. En aval, ces récepteurs sont présents dans la majorité des structures nerveuses impliquées dans le contrôle de l'érection [6,93,98,99]. En particulier, l'AR est exprimé dans les ganglions rachidiens [100], les interneurones de la moelle sacrée [101], les neurones spinaux incluant les neurones préganglionnaires parasympathiques sacrés [102,103], les motoneurones pudendaux [104,105] et les neurones postganglionnaires du ganglion pelvien majeur [106,107].
## Approches pharmacologiques

Une multitude d'études pharmacologiques a été menée pendant plus de 40 ans pour évaluer l'importance relative des voies AR- et ERs-dépendantes dans les effets organisationnels et activationnels de la testostérone sur le système nerveux central. Ces études ont consisté en la comparaison des effets d'agonistes et d'antagonistes spécifiques de l'AR et des ERs ou d'inhibiteurs de l'aromatase sur l'expression des comportements liés à la reproduction. Les résultats obtenus sont très divergents et impliquent, selon les études, l'une et/ou l'autre voie de signalisation de la testostérone dans la restauration de la copulation, et notamment l'érection en copula, chez le rongeur mâle castré [1,83,108–127]. Ces études semblent, néanmoins, suggérer que la testostérone est plus efficace que la DHT seule ou l'E2 seul, à restaurer l'ensemble des composantes du comportement sexuel chez le rongeur [112,128]. Ces divergences relatives à l'implication des différentes voies de signalisation de la testostérone sont probablement à relier aux limites de l'approche pharmacologique. L'administration systémique de substances génère des effets périphériques qui peuvent rendre difficile l'interprétation des résultats obtenus. C'est le cas du flutamide, antagoniste de l'AR le plus couramment utilisé, qui bloque aussi la production de T dans le testicule [129]. Par ailleurs, la distinction entre les deux voies de signalisation requiert l'utilisation de substances hautement sélectives. Il a été très récemment montré que la DHT, considérée jusqu'à présent comme un agoniste AR-sélectif, pouvait être métabolisée en composés capables d'activer les récepteurs ERβ [129].

## Modèles génétiques d'étude du comportement sexuel mâle

Depuis deux décennies, des modèles génétiques ciblant la voie dépendante de l'AR ou celle des ERs ont été utilisés dans le but d'étudier la contribution relative de ces récepteurs dans l'organisation et l'activation du comportement sexuel mâle au niveau central.

Sur le plan comportemental, les invalidations ubiquitaires des gènes codant l'aromatase Cyp19, les récepteurs ERα et ERβ suggèrent fortement l'implication de la voie de l'aromatisation dans la masculinisation et la déféminisation cérébrales du comportement sexuel par la testostérone [22,130–142]. Les résultats sont plus difficiles à interpréter quand il s'agit des modèles génétiques ciblant l'AR. En effet, à l'instar de la mutation spontanée Tfm (testicular feminization mutation) responsable de l'insensibilité aux androgènes chez les rongeurs et l'Homme, l'invalidation de l'AR interfère avec la différenciation sexuelle du tractus urogénital [143–146]. Les individus de génotype XY portant la muta-

tion sur l'AR ont un phénotype externe femelle avec un tractus génital indifférencié, des testicules atrophiés et des niveaux de testostérone très bas. Il est par conséquent difficile de caractériser le rôle de l'AR dans la performance et l'érection, puisque ces souris ne possèdent pas de pénis. Les quelques études réalisées sur ces modèles, qui rapportent une altération du comportement sexuel, se sont en fait limitées à des mesures de latence et du nombre des montes [124,143,147–150].

La majorité des études réalisées sur l'aspect organisationnel neuroanatomique ont concerné le modèle de rat Tfm. Ces animaux présentent notamment une altération partielle du volume de l'amygdale et du noyau sexuellement dimorphique de l'aire préoptique [151]. Les mâles Tfm présentent également un nombre de motoneurones dans le noyau spinal bulbocaverneux semblable à celui des femelles [18,152]. Néanmoins, en raison des faibles taux de testostérone, il est difficile de savoir si les phénotypes observés sont dus aux très faibles niveaux de testostérone ou plutôt à l'absence de l'AR. En comparaison, seuls quelques rares travaux ont été réalisés sur les modèles génétiques invalidant la voie estrogénique et suggèrent une implication des ERs dans la différenciation sexuelle de l'aire préoptique médiane [153,154].

C'est probablement en raison de la complexité du phénotype de l'invalidation ubiquitaire que l'implication de l'AR dans l'organisation du système nerveux et l'expression du comportement sexuel ont été, jusqu'à présent, sous-

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

**Fig. 4** Génération d'un modèle murin d'invalidation conditionnelle de l'AR dans le système nerveux, par mutagenèse conditionnelle Cre-LoxP. Nous avons croisé une lignée de souris portant deux sites loxP (triangles rouges) de part et d'autre de l'exon 2 de l'AR (lignée 1) avec des souris exprimant la recombinase Cre exprimée exclusivement dans les précurseurs des cellules neuronales (lignée 2). Ainsi, l'inactivation complète de l'AR est restreinte au système nerveux. Cette méthode permet en outre d'obtenir des animaux mutants et témoins au sein de la même portée
estimées. Il est, en effet, actuellement admis que la voie de l'aromatisation serait la voie prépondérante par laquelle la testostérone régule l'expression du comportement sexuel [22,150,155].

## Modèle d'invalidation conditionnelle de l'AR

Afin d'étudier les fonctions centrales de l'AR, sans altérer ses autres fonctions dans l'organisme, notre équipe a généré, pour la première fois, des souris invalidées pour l'AR uniquement dans le système nerveux grâce à la technologie de mutagenèse conditionnelle (Fig. 4). L'expression de la Cre recombinase est dirigée de manière à entraîner, tôt au cours du développement, l'excision de l'exon 2 exclusivement dans les précurseurs de cellules neuronales et gliales [97].

L'inactivation de l'AR est ainsi restreinte au système nerveux bien avant la différenciation des gonades.

Cette invalidation spécifique n'interfère pas avec la différenciation et le développement du tractus génital mâle. En effet, les individus mutants de génotype XY sont de phénotype mâle (Fig. 5A) et présentent un tractus urogénital complètement développé (Fig. 5B) et fonctionnel, puisque les mutants sont capables de se reproduire [97]. Les niveaux sériques de testostérone (Fig. 5C) et de LH sont élevés chez ces animaux [97], indiquant une levée du rétrocontrôle négatif de l'axe hypotalamo-hypophysaire gonadotrope exercé par la testostérone au niveau hypothalamique. En présence de femelles réceptives, seule la moitié des mâles mutants montrent un comportement sexuel, et leurs motivation et performance sexuelles sont déficientes, puisque les

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Fig. 5** Caractérisation du modèle d'invalidation conditionnelle de l'AR dans le système nerveux [97]</figcaption></figure>

A) Phénotype génital externe. Les mutants conditionnels de l'AR sont de phénotype externe mâle, contrairement aux modèles d'invalidation ubiquitaire

B) Tractus urogénital. Les mutants conditionnels de l'AR ont un tractus urogénital complètement développé. r : reins, u : uretère ; cd : canal déférent ; e : épididyme ; vs : vésicules séminales ; t : testicules ; ta : tissu adipeux ; v : vesse

C) Statut endocrine. Les testicules des mutants secrètent de forts taux de testostérone. a : *p* < 0,05 mutants vs témoins

D) Comportement sexuel mâle. Mis en présence de femelles réceptives, seuls 50 % des mâles mutants montrent un comportement sexuel et seulement 25 % d'entre eux atteignent l'éjaculation, alors que 100 % des animaux témoins s'accouplent. De plus, les latences aux différentes composantes de l'accouplement sont significativement augmentées chez les mutants. a : *p* < 0,05 mutants vs témoins. PPR : poussée pelvienne rythmique

E) Érection comportementale. Le rapport d'intromission (nombre de montes avec intromissions relatif au nombre total de montes), le temps passé à la toilette génitale et la fréquence des poussées pelviennes rythmiques (PPR) sont significativement diminués chez les mâles mutants. a : *p* < 0,05 mutants vs témoins
latences de toutes les composantes copulatoires sont augmentées (Fig. 5D). Une caractérisation détaillée de leur comportement pendant l'accouplement indique une diminution du rapport d'intromission, de la fréquence des va-et-vient pelviens et de la toilette génitale après chaque épisode de monte avec intromission (Fig. 5E) [97]. L'ensemble de ces observations comportementales suggère une dysfonction érectile chez les mâles mutants et par conséquent que l'AR présent au niveau du système nerveux jouerait un rôle fondamental dans le contrôle nerveux de la fonction érectile. Ces altérations comportementales se manifestent malgré une préférence olfactive et une activation neuronale normales dans les régions chimiosensorielles citées précédemment, après exposition à de la litière souillée par des femelles réceptives [97]. Cela suggère une altération des fonctions neuronales en aval du bulbe olfactif. En outre, l'expression de l'ERα dans les régions neuronales impliquées dans les comportements liés à la reproduction n'est pas affectée chez les mâles mutants [97].

Ces résultats nuacent les hypothèses communément admises selon lesquelles :

* la voie estrogénique serait majoritairement impliquée dans l'organisation et l'activation du comportement sexuel mâle chez le rongeur ;

* les effets proérectiles de la testostérone impliqueraient principalement les structures nerveuses périphériques innervant les tissus endothéliaux vasculaires péniens.

Nous nous attachons actuellement à évaluer l'effet de l'invalidation centrale de l'AR sur l'intégrité des voies de signalisation impliquées dans la réponse vasculaire pénienne, d'une part, et sur l'organisation et l'activation du système neuromusculaire noyau spinal bulbocaverneux/muscles périnéaux, d'autre part. Des études comportementales sont également en cours afin d'évaluer l'implication des voies dopaminergique et ocytocinergique dans les déficits observés.

## Conclusion

La majorité des études portant sur la dysfonction érectile chez l'homme et l'animal se sont focalisées sur l'étude des tissus périphériques. En comparaison, rares sont les travaux qui se sont intéressés aux mécanismes d'action de la testostérone au sein du système nerveux central dans le contrôle de l'érection. Le modèle que nous avons généré constitue ainsi une opportunité inédite d'étudier l'implication de l'AR central dans le comportement sexuel mâle et en particulier dans le contrôle de l'érection. L'identification des mécanismes centraux de la testostérone régulant la fonction sexuelle pourrait contribuer à élargir le champ thérapeutique de la dysfonction érectile masculine.

**Conflit d'intérêt** : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d'intérêt.

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