La néoglucogenèse intestinale permet à l’intestin, comme au foie et au rein, de produire du glucose et de réguler la glycémie. Elle est active à l’état de jeûne et à l’état nourri, et dialogue avec le cerveau via le système nerveux intestinal. La néoglucogenèse intestinale est stimulée par les régimes riches en protéines ou en fibres fermentescibles, ainsi qu’après by-pass gastrique. Elle procure des effets bénéfiques métaboliques (prévention de l’obésité et du diabète) et comportementaux (réduction de l’anxiété). Elle est présente chez tous les vertébrés.

Intestinal gluconeogenesis allows the intestine, like the liver and kidney, to produce glucose and regulate blood sugar. It is active in both fasting and fed states, communicating with the brain through the intestinal nervous system. Intestinal gluconeogenesis is stimulated by diets rich in proteins or fermentable fibers, as well as after gastric bypass. It provides metabolic benefits (prevention of obesity and diabetes) and behavioral benefits (reduction of anxiety). It is present in all vertebrates.

# Introduction

Le contrôle du taux de glucose plasmatique est vital pour l’organisme. Les valeurs normales de glycémie varient autour de 0,9 à 1g/L à jeun en pouvant atteindre 2 à 2,5g/L après un repas, mais une hypoglycémie profonde peut être fatale. Le glucose est important non seulement comme source d’énergie, mais surtout, on l’oublie trop souvent, comme précurseur de la synthèse des acides aminés, des nucléotides et d’autres métabolites essentiels à la vie cellulaire, comme les lipides complexes des membranes.

Bien que le glucose provienne normalement de l’alimentation, l’organisme peut maintenir sa glycémie pendant des jeûnes prolongés. Ceci est possible grâce à la néoglucogenèse, c’est-à-dire la synthèse de glucose à partir de composés non glucidiques. Trois organes seulement peuvent produire du glucose : le foie, le rein et l’intestin, grâce à l’expression de l’enzyme essentielle qu’est la glucose-6-phosphatase (G6Pase) [1].

La néoglucogenèse hépatique est connue depuis plus de 150 ans, grâce aux travaux de Claude Bernard. La capacité néoglucogénique rénale a été mise en évidence au milieu du 20e siècle, par Hans Krebs. La néoglucogenèse intestinale (NGI) a été découverte à la fin des années 1990. Son importance a depuis été confirmée chez l’homme, notamment lors de la transplantation hépatique ou après chirurgie bariatrique de type Roux-en-Y [2].

En termes quantitatifs, à l’état post-absorptif dans un contexte nutritionnel classique, le foie fournit environ 80 % du glucose endogène, le rein environ 20 %, la contribution de l’intestin restant faible. Cependant, au cours du jeûne, la contribution rénale peut atteindre 50 % et celle de l’intestin 20–25 %. La NGI est régulée par voie hormonale, elle est inhibée par l’insuline et stimulée par le glucagon et les glucocorticoïdes [3].

La NGI a un rôle particulier car elle libère son glucose dans la veine porte, une zone fortement innervée, connue comme un site important de détection du glucose par le système nerveux gastrointestinal, ce qui peut influencer la satiété et l’homéostasie énergétique. D’où l’idée qu’elle pourrait ainsi générer des signaux nutritionnels à destination du cerveau, en particulier l’hypothalamus, et moduler le comportement alimentaire.

# Régulations de la NGI par les nutriments

## Cas des régimes enrichis en protéines

En accord avec cette idée, des études ont montré que l’activation de la gluconéogenèse intestinale (NGI) permet d’expliquer l’effet bénéfique des régimes riches en protéines (REP), déjà connus pour favoriser la satiété chez l’animal et l’homme. Chez le rat, les REP augmentent l’expression des gènes clés de la néoglucogenèse (G6pc1 et Pck1) dans le rein et l’intestin, et augmentent la libération intestinale de glucose (jusqu’à environ 20 % de la production endogène), ce qui a pour effet de réduire la prise alimentaire à travers l’activation des principales zones hypothalamiques de contrôle énergétique [4].

Il faut mentionner que le rôle du système nerveux gastro-intestinal est essentiel, puisqu’une dénervation chimique empêche la réduction de l’appétit. Il a été montré que le mécanisme implique les peptides issus de la digestion des protéines, qui atteignent le sang portal et antagonisent les récepteurs μ-opioïdes des nerfs périportaux. Cela déclenche un arc réflexe neural induisant l’expression des gènes de la NGI. Le glucose libéré sera ensuite détecté par le récepteur de glucose SGLT3, structuralement proche des transporteurs de glucose SGLT1 et SGLT2, mais qui lie le glucose sans le transporter, pour activer les neurones [2,5]. Fait intéressant illustrant aussi le rôle clé du système gastrointestinal dans le contrôle de la faim et de la satiété, la stimulation électrique chronique du nerf vague chez le mini-porc induit une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel [6].

Enfin, des expériences chez la souris dépourvue de G6Pase intestinale (G6Pase-KO) ont confirmé de façon déterminante le lien causal de la NGI : en effet, ces animaux ne répondent pas à l’effet coupe-faim des REP ou des peptides perfusés [7].

## Régulation de la NGI par les régimes riches en fibres

Les fibres alimentaires solubles, présentes essentiellement dans les fruits et légumes, induisent aussi la NGI pour produire leurs effets anti-obésité et anti-diabète bien connus, mais restés longtemps inexpliqués [6]. Non digestibles par les enzymes de l’intestin proximal, les fibres atteignent l’intestin distal où elles sont fermentées par le microbiote, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), notamment le propionate et le butyrate qui sont les molécules clés des effets métaboliques des fibres solubles [8].

Le propionate sert de substrat pour la gluconéogenèse intestinale : il est transformé en glucose par l’intestin, au lieu de passer directement dans la veine porte pour rejoindre le foie. Des études ont montré que l’ajout de fibres ou de propionate augmente la libération intestinale de glucose de 5 % à environ 20 % de la production endogène totale de glucose, un niveau similaire à celui observé avec les régimes riches en protéines. Le propionate active également une boucle neuronale via le récepteur FFA3 (GPR41), qui stimule le système nerveux autonome et active l’expression des gènes régulateurs de la NGI [9].

Le butyrate active également ces gènes via une stimulation de l’adénylate cyclase, indépendamment des récepteurs couplés. D’autres métabolites microbiens, comme le succinate, peuvent servir de substrat pour la NGI, mais n’influencent pas directement l’expression des gènes [2,3]. Comme pour les protéines, aucun effet des fibres n’est observé chez des souris dépourvues de NGI [2,9].

## By-pass gastrique et NGI

La chirurgie de bypass gastrique (GBP) entraîne une perte de poids importante et une amélioration spectaculaire du contrôle de la glycémie. Les mécanismes impliqués sont complexes et difficiles à identifier. Chez la souris, plusieurs modèles génétiques n’ont pas donné de résultats concluants, probablement à cause des pertes d’énergie dans les selles, lesquelles sont suffisamment importantes pour masquer les effets des mécanismes investigués [10]. Cependant, plusieurs études chez le rat ont montré que l’activation de la néoglucogenèse intestinale s’accompagne d’une amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline, surtout au niveau de la production hépatique de glucose [2,3].

Chez l’humain, démontrer directement le rôle causal de la NGI est très difficile, étant donné la difficulté d’avoir accès au sang portal, sauf conditions très particulières. Ainsi, des observations après by-pass gastrique de type Roux-en-Y ont révélé l’activation de la NGI à l’état post-absorptif : la différence de concentration en glucose entre la veine porte et le sang périphérique a permis de suggérer que la NGI pourrait représenter au moins 25 % de la production endogène de glucose après l’opération [2,3].

# Bénéfices métaboliques liés à l’activation de la NGI par les nutriments

## Prévention de l’obésité

La gestion favorable du poids corporel est un point commun aux différentes situations nutritionnelles mentionnées ci-dessus. Le stockage des lipides dans le tissu adipeux blanc est réduit dans ces trois situations nutritionnelles spécifiques. Des expériences chez les rongeurs ont montré que ce bénéfice dépend de l’action de la NGI, puisque la suppression génétique de la fonction ou la dénervation de la veine porte annule tout effet positif sur le poids [2,3].

À l’aide de souris sur-exprimant génétiquement la G6Pase intestinale, il a pu être démontré que l’activation de la thermogenèse dans le tissu adipeux brun et le « browning » du tissu adipeux blanc, qui augmentent la dépense énergétique, constituent les mécanismes à la base des bénéfices liés à la NGI sur le poids corporel, ceci indépendamment de tout nutriment spécifique. À l’inverse, une déficience de la NGI entraîne une moindre oxydation lipidique et une légère augmentation du stockage de lipides, même avec une alimentation normo-calorique [11].

Chez les souris dont la NGI est activée, on observe de plus une augmentation de la sécrétion d’adiponectine (sous sa forme de haut poids moléculaire, la plus active), ce qui améliore encore le métabolisme, tout en prévenant l’inflammation et la fibrose du tissu adipeux blanc [11].

## Régulation glycémique

La néoglucogenèse intestinale améliore la tolérance au glucose et à l’insuline par deux mécanismes principaux.

Premièrement, elle augmente la sensibilité à l’insuline, surtout au niveau hépatique, grâce à une suppression d’origine nerveuse de la production hépatique de glucose, une phosphorylation accrue de la kinase signal AKT hépatique et une réduction de l’activité de la G6Pase. En accord avec ces données, un développement important du système nerveux sympathique est observé chez la souris surexprimant la Glc6Pase intestinale. À l’inverse, l’absence de la NGI perturbe ces processus et est suffisante pour générer une intolérance au glucose [12].

Deuxièmement, la NGI régule également la sécrétion d’insuline : chez les souris déficientes en NGI, le pic précoce de sécrétion d’insuline en réponse au glucose est diminué in vivo comme in vitro dans les îlots de Langerhans isolés, mais rétabli par une perfusion de glucose dans la veine porte mimant la NGI. Ainsi, la NGI participe au contrôle glycémique global en modulant à la fois la production hépatique de glucose et la sécrétion d’insuline. Il est à noter que son absence favorise hyperinsulinémie, hyperglycémie et résistance à l’insuline sous influence d’un régime hypercalorique de type riche en lipides et en sucre, accélérant notablement l’apparition d’un vrai diabète dans cette situation nutritionnelle [13].

## Néoglucogenèse intestinale et prévention de la MAFLD

La néoglucogenèse intestinale ne limite pas ses effets bénéfiques en terme de stockage lipidique au tissu adipeux : elle réduit aussi l’accumulation de graisses dans le foie. Chez les souris sur-exprimant la Glc6Pase intestinale, le développement de la stéatose hépatique induit par un régime hypercalorique est ralenti de façon notable, grâce à une diminution de l’expression des enzymes de la lipogenèse, de l’import lipidique et des marqueurs d’inflammation et de fibrose. Ces effets s’accompagnent d’une baisse du cholestérol plasmatique [12].

À l’inverse, l’absence de NGI (chez la souris G6Pase intestinale-KO) favorise l’apparition de la stéatose et l’inflammation hépatique, même sous régime standard, avec une hausse modérée des triglycérides plasmatiques [12].

Cet effet anti-MAFLD est très important lorsqu’on prend en compte l’effet pro-diabète de cette perturbation métabolique, qui peut aussi faire le lit de la cirrhose et des cancers hépatiques. Ainsi, l’induction de la NGI suffit à exercer des effets anti-obésité et anti-diabète, y compris en cas d’obésité et de résistance à l’insuline déjà installées. La NGI apparaît donc comme une cible prometteuse pour le développement de futurs traitements des maladies métaboliques.

# NGI et régulation du comportement émotionnel

## Cibles centrales de la NGI et du glucose portal

Il est important de noter que les études au niveau central ont révélé l’existence de multiples cibles cérébrales de la NGI et/ou du signal glucose portal dans le cerveau, au-delà de l’hypothalamus. En particulier au niveau du tronc cérébral : le noyau parabrachial (PBN) et le noyau du tractus solitaire (NTS) [2].

Il est à noter que le glucose portal active l’amygdale centrale, une région clé dans le conditionnement à la peur et l’aversion alimentaire, ainsi que le noyau accumbens, le cortex orbitofrontal et le bulbe olfactif, tous impliqués dans les processus de récompense et de motivation. En accord avec ce rôle, l’infusion de glucose dans la veine porte a déjà été associée à une modulation des préférences alimentaires chez le rat [14].

Par ailleurs, d’autres régions cérébrales ciblées par la NGI incluent le gyrus denté de l’hippocampe, qui contrôle l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et intervient dans la régulation des comportements liés à l’anxiété.

L’ensemble de ces données a conduit à l’idée que la NGI pourrait intervenir dans la régulation des comportements émotionnels.

## NGI et régulation de l’anxiété

L’impact de la néoglucogenèse intestinale (IGN) sur les comportements liés à l’anxiété et au stress a été étudié à l’aide de tests standardisés et validés, comme les tests du champ ouvert ou de la nage forcée. Les effets d’un gain de fonction de la NGI (sous régime hyperprotéique ou riche en fibres) ont été comparés à ceux d’une perte de fonction (chez les souris G6Pase intestinale-KO). Le gain de fonction diminue l’anxiété, favorise le comportement exploratoire et réduit la néophobie, tout en améliorant la persévérance et en diminuant la résignation. À l’opposé, la perte de fonction a des effets inverses, montrant que l’absence de NGI favorise la néophobie et les comportements liés au stress et à l’anxiété. De plus, ces souris « perte de fonction » présentent un défaut de rétrocontrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Au niveau moléculaire, ce défaut est associé à une diminution de l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes dans l’hippocampe, un régulateur majeur du rétrocontrôle de l’axe HPS. Cette anomalie est corrigée par une infusion de glucose portal.

De manière importante, les régimes enrichis en protéines ou en fibres augmentent l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes dans l’hippocampe des souris sauvages, effet qui est absent chez les souris dépourvues de NGI [15]. La littérature rapporte de nombreux bénéfices des fibres et des protéines alimentaires sur le comportement émotionnel chez les rongeurs et les humains, mais les mécanismes sous-jacents restaient jusque-là mal compris. L’induction par ces nutriments du récepteur aux glucocorticoïdes dans l’hippocampe, avec la NGI comme lien mécanistique, fournit désormais une explication à ces effets comportementaux bénéfiques liés à la qualité de l’alimentation.

Enfin, puisque des régions cérébrales comme le cortex orbitofrontal et l’hippocampe, toutes deux impliquées dans la mémoire, sont également des cibles de la NGI, l’hypothèse selon laquelle la NGI et les nutriments « santé » que sont les protéines et les fibres pourraient influencer positivement cette fonction cognitive clé mérite d’être considérée, qui pourrait trouver toute son importance dans le contexte actuel de vieillissement général des populations mondiales.

La figure 1
                         résume l’ensemble de notre propos.

# Production endogène de glucose et néoglucogenèse intestinale au cours de l’évolution

Il existe trois isoformes de la G6PC, la sous-unité catalytique de la glucose-6-phosphatase. Seule G6PC1 est néoglucogénique et réalise la production endogène de glucose (PEG). Elle n’est présente que dans le foie, les reins et l’intestin. Deux autres isoformes, G6PC2 et G6PC3, n’ont pas d’activité néoglucogénique [2].

L’enzyme ancestrale à l’origine des trois isoformes est proche de G6PC3, tandis que G6PC1 est présente chez 100 % des vertébrés. Ceci suggère que la PEG est apparue au cours de l’évolution en lien avec l’émergence d’un système circulatoire permettant l’échange de nutriments entre organes.

De façon encore plus intéressante, la présence de l’enzyme G6PC1 et/ou de la fonction de néoglucogenèse intestinale a été démontrée chez tous les vertébrés étudiés à ce jour, de l’homme aux poissons (la carpe, le tilapia, la truite), en passant par divers mammifères (chat, chien, boeuf, porc, rongeurs) et les oiseaux (le poulet). Chez les poissons, pourtant les plus éloignés des mammifères sur le plan évolutif, il a même été montré que l’expression intestinale de G6PC1 est déjà régulée positivement par l’apport en protéines alimentaires, comme chez les rongeurs [2].

Ces données suggèrent donc que la NGI et sa régulation nutritionnelle sont apparues il y a environ 500 millions d’années, chez tous les vertébrés et avec le processus de la PEG. Cela exclut que ses propriétés anti-obésité ou anti-diabète aient un rôle à jouer dans cette émergence, puisque ces maladies sont récentes et propres à l’espèce humaine. On ne peut pas à ce stade ne pas évoquer la phrase célèbre de Théodosius Dobjansky : « en biologie, rien ne fait sens, sauf à la lumière de l’évolution ». La question se pose alors de savoir en quoi la NGI est si essentielle pour être apparue et avoir été conservée par la sélection naturelle chez tous les vertébrés. Cette question fascinante a été analysée de façon détaillée dans une revue récente [2].