## A.VI.1. Nouveaux développements nanomédicaux

Une grande partie des compétences acquises lors des différentes expériences scientifiques reposent sur le contrôle des étapes de synthèses et également sur les caractérisations fines des nanoparticules avec, toujours comme objectif final, l'application biomédicale. Les futurs projets que j'aimerais mener me permettront de mettre à profit ces compétences pour notamment continuer de développer des nouveaux nanomatériaux aux propriétés prometteuses tout en expérimentant des nouvelles applications médicales. De plus, j'aimerais également aider à résoudre des problématiques médicales tournées vers la toxicologie des NPs après expositions qu'elles soient accidentelles ou volontaires.

### A.VI.1.1. Continuer le développement de NPs pour transfert industriel

En suivant mes objectifs et résultats présentés précédemment, il est primordial de continuer à développer des NPs en gardant à l'esprit la potentielle transférabilité des méthodes vers l'industrie ainsi que la biocompatibilité des méthodes choisies.

Pour cela, j'aimerais continuer de proposer des synthèses de NPs réalisées, notamment, avec le dispositif hydrothermal en continu du laboratoire ICB. Comme présenté lors de la partie A.I.3, je pense que le développement de nano-solutions pour le médical repose sur un contrôle accru des étapes de synthèse tout en se concentrant sur la production à grande échelle des NPs (Paliwal et al. 2014). Même si cette approche peut sembler un peu moins attirante qu'un développement

plus fondamental des NPs, il devient crucial de toujours garder à l'esprit l'aspect scale-up et reproductibilité pour le biomédical (Gavilan et al. 2023). Lors de mes précédentes expériences, j'ai démontré que, connaître ses NPs et être capable de les produire en grande quantité avaient permis de diminuer les biais lors des études biologiques et ainsi également d'accélérer les différents projets réalisés.

Au sein du laboratoire ICB et suite à la thèse du Dr. Guillaume Thomas (Thomas 2015), le procédé de synthèse en voie hydrothermal et en continu du laboratoire ICB a été doté d'une nouvelle entrée permettant d'ajouter directement en continu des ligands biocompatibles (Figure A.VI-1). Cependant, depuis cette optimisation, peu de projets se sont concentrés sur la synthèse de NPs directement fonctionnalisées en une étape pour les applications biomédicales. Je pense que ce dispositif possède un avantage certain pour la transférabilité de nos nanohybrides vers l'industrie pharmaceutique.

<figure><img src="image_61.png" /><figcaption>Figure A.VI-1: Dispositif hydrothermal en continu du laboratoire ICB mis à jour avec une voie permettant la fonctionnalisation, en une étape, de diverses NPs</figcaption></figure>
D'autres groupes conçoivent aussi leurs nanohybrides avec une approche préindustrielle (Mohamed et al. 2022; Operti et al. 2022; Khairnar et al. 2022; Li et al. 2023) et il faut conserver cette avance technologique en continuant le développement sur ce procédé. Ainsi, assez prochainement, les SPIONs fonctionnalisées avec du PVA et/ou du PEG seront toujours synthétisées en une seule étape. Le rendement attendu serait de l'ordre d'environ $5 g_{SPIONs} \cdot h^{-1}$ soit au moins 40 g de SPIONs par jour. Ces NPs permettront de continuer mes premières études biomédicales en imagerie médicale ou sur les interactions protéines / NPs. Pour les prochains développements de NPs, il faudra toujours les imaginer avec des méthodes classiques de la recherche en matériaux biocompatibles mais leur transférabilité sur le procédé scale-up devra être rapidement réalisée.

Ce premier projet peut être vu comme un fil rouge à suivre tout au long de ma future carrière en nanomatériaux pour le biomédical. Ce choix de développement biocompatible, simplifié et transférable de NPs est et sera toujours un objectif pour ma recherche.

### A.VI.1.2. Nouvelles applications en imagerie et thérapie

Avec les NPs développées et à développer, j'aimerais explorer d'autres applications biomédicales notamment en thérapie et en imagerie.

La majorité des projets menés se sont concentrés sur l'aspect diagnostic des SPIONs (Partie A.II) mais il serait intéressant de regarder aussi leur aspect thérapeutique notamment en hyperthermie. Quand les oxyde de fer ont une taille de cristallite supérieure aux 7-10 nm classiquement obtenus (de l'ordre de 15 nm), les SPIONs peuvent s'échauffer localement sous l'effet d'un champ magnétique oscillant (Hilger and Kaiser 2012) et ainsi détruire les cellules environnantes notamment celles malignes, ces dernières étant plus sensibles aux augmentations de température (Kumar and Mohammad 2011) (Figure A.VI-2-a). A nouveau, grâce au dispositif hydrothermal en continu, la taille des cristallites pourrait être contrôlée pour atteindre les valeurs désirées tout en produisant des grandes quantités de produits. Des SPIONs de 15 à 20 nm présentées dans la partie A.I.3.1 pourraient être utilisées dans le cadre d'applications en hyperthermie. Cette nouvelle application pourrait être réalisée avec le laboratoire de « Biopharmaceutical Sciences » de l'Université de Genève qui a déjà développé et breveté un système de polymère injectable composé de SPIONs pour l'embolisation des tumeurs (Renard et al. 2009; Le Renard et al. 2010).

Lors d'une mission de deux mois à la School of Medicine de l'université de Stanford (CA, USA), j'ai travaillé dans le groupe de la Professeure Daldrup-Link et ai découvert une nouvelle méthode d'imagerie médicale : le Magnetic Particle Imager (MPI en Figure A.VI-2-b). Un nombre très restreint de laboratoires possèdent cet instrument qui est encore développé au niveau préclinique. En résumant très simplement son fonctionnement, le principe du MPI consiste en l'utilisation d'aimants puissants créant une région sans champ magnétique (Field Free Region ou FFR). Quand des NPs superparamagnétiques rentrent dans ce FFR, un signal est reçu et mesuré. Les NPs qui ne passent pas dans le FFR n'émettent pas de signal et le FFR
est déplacé dans le volume à analyser. Ainsi, le MPI ne peut détecter que les SPIONs et ainsi
ne pas être sensible à la résonance magnétique des tissus vivants comme c'est le cas en IRM.
Le MPI est donc plutôt une technique pour suivre les comportements des SPIONs, en imagerie
moléculaire par exemple (Nejadnik et al. 2019; Kiru et al. 2022), et est donc très
complémentaire à l'IRM.

Lors de ma visite dans le groupe de la professeure Daldrup-Link, des SPIONS synthétisées par voie chimie douce et hydrothermale et fonctionnalisées avec du PVA ou de l'APTES ont été testées sur cet instrument. En Figure A.VI-2-c les signaux des différents SPIONS sont illustrés en comparaison au Ferumoxytol (un produit pharmaceutique à base de SPIONS utilisé aux USA). Les SPIONS « classiques » avec APTES ou PVA ont montré un signal quatre fois plus élevé que celui du Ferumoxytol. En revanche, les SPIONS obtenues par voie hydrothermale ont donné un signal identique mais leurs stabilités n'étaient pas maximisées ; démontrant également le travail restant sur l'optimisation du scale-up de ces NPs.

<figure><img src="image_62.png" /></figure>

Figure A.VI-2 : **Nouvelles applications biomédicales des SPIONs.** a) schéma de la réaction d'hyperthermie après injection de SPIONs dans une tumeur ; b) Magnetic Particle Imager (MPI) de Momentum présent à la School of Medicine de Stanford (USA) et c) premiers résultats obtenus en 2022 sur le MPI avec des SPIONs synthétisées et fonctionnalisées par rapport au Ferumoxytol. SC : par procédé hydrothermal, PVA : Alcool polyvinylque et APTES : (3-aminopropyl)triethoxysilane
A.VI.1.3. Caractériser l'exposition accidentelle aux NPs

Une dernière approche que j’aimerais initier dans les prochaines années serait de me concentrer également sur l’approche toxicologique des NPs. La plupart des projets menés ont regardé l’aspect toxicologique des NPs développées mais avec un objectif d’éviter leur toxicité dans le cadre de nanosondes d’imagerie médicale par exemple.

Des premières études sur la toxicité des NPs notamment sur la génotoxicité et sur la recherche de contrôles positifs nanoparticulaires ont été amorcées lors de la thèse du Dr. Annette Luce (Luce 2020). Pour aller plus loin, il serait intéressant d’explorer la toxicité induite par l’exposition aux NPs. J’avais participé à quelques études sur la toxicité des NPs de TiO₂ (Moos et al. 2016) et sur le passage des NPs de polystyrène dans le placenta (Grafmueller et al. 2015) qui n’ont pas été présentées dans cette habilitation à diriger les recherches.

Lors de ces différents projets, mon expertise en caractérisation des NPs a été nécessaire notamment les conditions de stabilité colloïdale, la chimie de surface et la protein corona. En collaboration avec l’université médicale de Greifswald en Allemagne, un projet que nous voudrions mener serait d’étudier la toxicité induite par les NPs générées par les implants orthopédiques (Figure A.VI-3). L’enjeu de ce type de projet serait de caractériser les NPs une fois extraites de l’organisme et d’être capable de comparer leurs propriétés physicochimiques dans les tissus et en dehors. Lier la protein corona et les réponses toxicologiques serait aussi un objectif très important à mener. L’originalité de ce projet serait d’analyser des NPs générées à l’intérieur de l’organisme vivant en opposition aux études souvent tournées vers les NPs ingérées accidentellement.

<figure><img src="image_63.png" /><figcaption>Figure A.VI-3 : NPs métalliques induites par les prothèses orthopédiques : impact sur la toxicité des tissus.</figcaption></figure>

Les différents nouveaux projets que je souhaiterais mener se concentreront, dans une première partie, sur l'optimisation des synthèses de NPs pour applications pharmaceutiques. J'aimerais aussi continuer d'utiliser nos NPs dans divers domaines médicaux dont j'ai présenté deux approches possibles dans les prochaines années. Enfin, j'aimerais aussi utiliser mes
compétences en caractérisations fines des NPs pour aider à comprendre les phénomènes de toxicité comme par exemple, l'exposition aux NPs générées par les prothèses orthopédiques.

Les collaborations et possibles demandes de financements pour les prochains projets détaillées dans cette partie sont listés ci-dessous.

**Futurs projets possibles**

* Projet SNF (Swiss National Science Foundation) Sinergia

* Projet NIH (National Institutes of Health)

* Projet Horizon Europe

**Projets associés**

* Projet ANR Nanoblorona (2022-2026)

* Projet Stanford : Collaborative Research (2020-2022)

**Collaborations principales associés**

* Biopharmaceutical Sciences, Université de Genève, Suisse

* Professeur Daldrup-Link Lab, School of Medicine, Stanford, USA

* Universitätsmedizin Greifswald KÖR, Allemagne

* Particles-Biology Interactions Lab, EMPA St Gallen, Suisse
## A.VI.2. Standardisation de la mesure de la protein corona

<figure><img src="image_64.png" /><figcaption>Figure A.VI-4 : Un des freins à l'analyse de la "protein corona (PC) : les analyses de protein corona ne sont pas standardisées (Böhmert et al. 2020)</figcaption></figure>

En 2021, nous avons publié une revue résumant les dernières avancées sur les études de la protein corona (PC) plus spécifiquement in vivo (Singh et al. 2021). Dans la partie « discussion » de cette publication plusieurs défis pour améliorer les analyses de la PC ont été présentés. Un des problèmes majeurs de l'étude de la protein corona est l'absence de standardisation des méthodes d'analyses (Figure A.IV-4). Il existe de nombreuses approches pour séparer et quantifier les PCs à la surface des NPS (Böhmert et al. 2020) et ces méthodes

semblent même influencer les résultats obtenus (Bonvin et al. 2017). De plus, comme présenté lors de la partie A.IV.3, les modèles étudiés et la reproductibilité / la répétabilité sont deux facteurs également très importants pour comprendre les interactions protéines / NPs.

Ainsi trois projets d'approches différentes et complémentaires seront menés dans les prochaines années.

### A.VI.2.1. Etude fondamentale des interactions protéines / NPs

<figure><img src="image_65.png" /><figcaption>Figure A.VI-5 : Approche théorique pour la compréhension des interactions protéines / NPs.</figcaption></figure>

La plupart des études menées sur la protein corona se sont concentrées sur une approche qui pourrait être qualifiée « d'empirique ». Comme présenté en Partie A.IV, des NPs de chimies de surface variées ont été incubées dans différents fluides biologiques et les protéines ayant une interaction forte ont été quantifiées et sélectionnées. Ces études demandent souvent un important traitement statistique des données et, malgré les efforts menés

pour mettre en place des protocoles reproductibles et répétables, il me semble que nos études manquent d'analyses plus fondamentales.

Ainsi, il serait intéressant, en parallèle d'analyses biologiques de la PC, de se concentrer également sur les paramètres permettant à une protéine en particulier de s'adsorber à la surface des NPs. Par exemple, l'idée serait d'étudier plus en détails les phénomènes de double couche électronique et de conformation des polymères à la surface des NPs avec des
expériences modèles couplées à des analyses numériques (Figure A.VI-5). Commencer par des
polymères permettrait d'avoir moins de variabilité avec ces molécules qu'avec des protéines.
Les PVAs semblent être de bons candidats car ils sont plutôt linéaires et peuvent posséder
différentes tailles et des fonctions chimiques proches de celles présentes dans les acides
aminés de protéines (COOH, NH₂, SH...). A la suite de ces expériences préliminaires, travailler
sur des peptides serait aussi envisagé pour se rapprocher des comportements « réels » des
protéines. La caractérisation fine des surfaces des NPs avec des outils présents à l'Université
de Bourgogne ou de Haute Alsace permettrait d'apporter plus d'information sur l'affinité et
l'évolution de la conformation des protéines une fois en contact avec les NPs. En couplant la
simulation numérique et la caractérisation des surfaces des NPs, ce projet pourrait permettre
de mieux appréhender les interactions entre la surface des NPs et les protéines. Il faudra pour
cela trouver des partenaires en simulation numérique et bien appréhender le transfert entre
les sciences fondamentales et expérimentales ce qui permettrait également de sortir un peu
de ma « zone de confort ».

Pour finir sur l'aspect fondamental des études de la PC, il serait aussi crucial de mieux appréhender les analyses statistiques des protéines trouvées à la surface des NPs. Bien que les analyses en LC MS/MS soient assez onéreuses il est tout de même primordial de réaliser des réplicas d'expériences et pas seulement d'analyses. Comme démontré en partie A.IV.3, des triplicatas expérimentaux couplés une analyse statistique rigoureuse ont permis de tirer de meilleures conclusions sur les protéines trouvées à la surface de nos NPs. Là encore, il faudra se tourner vers des groupes spécialisés dans le traitement d'un grand nombre de données.

A.VI.2.2. Influence des modèles biologiques sur la protein corona

Après avoir tenté de diminuer les biais physicochimiques des NPs pour étudier leur PC (partie A.I.2.2), une autre approche serait également d'essayer de limiter certaines modifications dues aux matériels biologiques étudiés.

Par exemple, il a été démontré que les PCs trouvées sur des mêmes NPs étaient différentes en fonction de l'animal étudié (Müller et al. 2018). Il ne sera bien sûr pas possible de s'affranchir des modèles animaux mais, si les collaborations futures le permettent, travailler *in vitro* uniquement sur des fluides humains serait un atout indéniable pour la transférabilité des résultats de PC. En collaboration avec le CHU de Dijon, nous avons démarré, début 2023, un essai clinique permettant d'utiliser du sang de patient pour nos études d'interactions sanguines des NPs (NCT05690542). Avec ces échantillons, les prochaines analyses se feront sur l'humain. Les liens entre les PCs et les comportements sanguins des NPs seront réalisés et présentés en partie A.VI.3.

En ce qui concerne les biais biologiques pouvant influencer les analyses entre les
protéines et la surface des NPs, nous allons commencer par nous concentrer sur
l'anticoagulant utilisé lors du prélèvement et sur l'état de santé du patient. Lors du
prélèvement des plasmas, le sang est collecté dans un anticoagulant qui peut avoir une influence sur les comportements des NPs et sur leurs interactions avec les protéines plasmatiques. Par exemple, le citrate est souvent utilisé dans les études d'hémolyse (ce qui nous intéressera lors de nos projets sang / NPs) car il permet de bloquer la coagulation de manière réversible (Bath and Butterworth 1996). Cependant, du côté sciences des matériaux, le citrate permet de fonctionnaliser la surface des NPs (comme présenté en partie A.I.3.1). Ainsi, il pourrait être possible que les NPs voient leur chimie de surface évoluer au contact du plasma citraté. Très peu d'études se sont concentrées sur ce paramètre médical bien qu'il paraisse crucial sur la PC (Schoettler et al. 2016). Une étude vient de démarrer en collaboration avec l'Université de Genève et le CHU de Dijon pour tester l'influence de quatre anticoagulants sur les interactions entre les protéines plasmatiques et la surface de trois types de PVA-SPIONs (chargées positivement, neutre et négativement). Nous allons travailler sur un seul donneur (pour éviter des variabilités biologiques) et espérons observer des différences significatives pour ensuite mieux mettre en place nos futures études sur la PC plasmatique humaine. Cette étude a été à l'initiative de Célia Marets que je remercie pour cette excellente idée.

Une autre approche serait d'étudier l'impact des pathologies sur la formation de la PC. De telles études ont déjà été réalisées pour analyser de manière aléatoire l'impact de l'état de santé sur les interactions protéines / surface des NPs (Hajipour et al. 2015). Il serait plus intéressant, dans notre cas, de se concentrer sur les phénomènes influençant l'hémolyse si nous voulons comprendre le rôle des NPs sur ces pathologies.

Dans ces deux exemples, il reste crucial de discuter et d'échanger avec des partenaires médecins spécialistes des fluides biologiques et du sang plus particulièrement pour comprendre les exigences et les limitations techniques de leur discipline.

### A.VI.2.3. Mesure de la protein corona en flux pour se rapprocher du in vivo

<figure><img src="image_66.png" /><figcaption>Figure A.VI-6 : Dispositif microfluidique instrumenté pour analyser en flux les comportements biologiques des NPs et leurs PCs</figcaption></figure>

Avec mes compétences en ingénierie chimique, je pense enfin, qu'au-delà des variations entre les différentes techniques de séparations des PCs, une limitation dans leurs analyses reste l'absence d'automatisation des procédés. Une étude de 2016 a démontré que les mesures de PCs étaient différentes en statique et en dynamique (Palchetti et al. 2016). En flux, les interactions entre les protéines et les NPs seraient plus proches d'un comportement

dans un fluide biologique *in vivo*.
Ainsi, en collaboration avec l'Institut FEMTO-ST de Besançon, nous allons développer un dispositif microfluidique instrumenté permettant de mesurer, en flux, les comportements biologiques des NPs (Figure A.VI-6). Ce dispositif commencera par travailler sur des fluides simples pour mesurer l'évolution, en flux, de certains paramètres physicochimiques des NPs comme la stabilité colloïdale, la dissolution, le potentiel zêta. Rapidement, nous nous concentrerons sur les fluides biologiques pour étudier, en plus des caractéristiques précédentes, l'adsorption des protéines plasmatiques et les réactions sanguines (hémolyse et réaction avec le système immunitaire voir partie A.VI.3). Avec ce dispositif, nous espérons nous rapprocher du comportement réel des NPs une fois injectées dans le sang pour mieux comprendre leurs comportements biologiques.

Les différents projets présentés sur la standardisation des analyses des NPs se concentreront sur trois objectifs :

1. Mieux comprendre les interactions fondamentales entre les protéines et les NPs et se concentrer sur les analyses statistiques des données obtenues

2. Mieux anticiper les biais d'observations sur les analyses de PC dues aux paramètres biomédicaux étudiés

3. Mieux développer des méthodes proches de l'in vivo pour quantifier et séparer les protéines plasmatiques adsorbées à la surface des NPs

Les collaborations et possibles demandes de financements pour les prochains projets détaillées dans cette partie sont listées ci-dessous.

## Futurs projets possibles

* Projet EUR Région Bourgogne Franche-Comté (peut-être accepté en Juillet 2023)

* Projet SNF (Swiss National Science Foundation) Sinergia

* Projet ANR (CE19: Technologies pour la santé)

## Projets associés

* Projet ANR Nanoblorona (2022-2026)

## Collaborations principales associés

* Advanced Colloidal Materials Engineering, EMPA Dübendorf, Suisse

* Université de Haute Alsace, Mulhouse, France

* Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne, Dijon, France

* Biopharmaceutical Sciences, Université de Genève, Suisse

* Service d'hématologie, CHU de Dijon, France

* FEMTO-ST, Besançon, France
## A.VI.3. Rôle de la protein corona sur les comportements biologiques des NPs

En plus de mieux étudier fondamentalement la formation de la protein corona, il serait aussi intéressant de connaître son impact sur les comportements biologiques des NPs. Durant de futurs projets qui seront détaillés dans cette partie, l'idée serait de se concentrer sur le rôle des propriétés des NPs sur les réactions avec le sang en distinguant des projets *in vitro* sur le sang humain et *in vivo* sur des modèles animaux (murins par exemple). Le postulat de ces projets est que le sang reste la voie d'entrée principale de l'exposition aux NPs qu'elle soit accidentelle ou après injection (Docter et al. 2015) et qu'une fois en contact avec ce fluide biologique les protéines plasmatiques vont influencer les devenirs des NPs. Les projets qui seront réalisés ces prochaines années seront directement les suites des études présentées en parties A.III.2et A.IV.2 respectivement pour les approches *in vitro* et *in vivo*. L'influence des paramètres physicochimiques des NPs sur les différentes PCs sera quantifiée et leur rôle sur leurs réponses hématologiques et leur biodistribution sera étudié.

### A.VI.3.1. Rôle de la protein corona sur les interactions des NPs avec le sang

En continuation d'une étude réalisée en 2021 (Kottana et al. 2021), l'influence de la chimie de surface sur la PC et sur l'hémolyse sera analysée (Figure A.VI-7). Comme expliqué dans les projets de la partie A.VI.2.2, les expériences se concentreront sur le sang humain pour accélérer le transfert technologique vers le patient. Les paramètres des NPs étudiés seront les caractéristiques classiques observées dans la littérature (Treuel et al. 2015) : la taille, la charge et la chimie de surface. Différentes NPs seront ensuite incubées dans du sang complet humain provenant du service d'hématologie du CHU de Dijon (essai clinique NCT05690542).

Les impacts des propriétés des NPs sur

l'agrégation plaquettaire, l'internalisation par le RES et sur la coagulation seront quantifiés tout en analysant la protein corona. Pour aller plus loin que ce qui a été observé lors de nos précédentes études (partie A.IV.1), en plus des mesures en LC MS/MS, la masse moyenne de protéines par NPs sera quantifiée de même que l'influence de la surface sur la conformation des protéines. Pour ce dernier paramètre, nous avions démontré que le changement de conformation du fibrinogène pouvait être une des raisons pour laquelle nos PVA-SPIONs

<figure><img src="image_67.png" /><figcaption>Figure A.VI-7 : Etude des paramètres physicochimiques influençant la formation de la PC dans le sang humain : impacts de la taille, de la charge et de la chimie de surface des NPs sur leur PCs et sur l'agrégation plaquettaire, l'interaction avec le RES et la coagulation.
RES : Système réticuloendothélial</figcaption></figure>
semblaient retarder l'agrégation plaquettaire (Kottana et al. 2021). Le but final de ce projet *in vitro* serait donc de trouver un lien entre les protéines plasmatiques adsorbées à la surface des NPs et les comportements de ces mêmes NPs dans le sang. Ce projet permettrait aussi de lier nos activités physicochimiques à des partenaires du monde médical pour mieux appréhender les problématiques d'hémolyse pour un développement plus biocompatibles de nos NPs. Cela pourrait aussi permettre de démarrer une nouvelle thématique potentiellement plus toxicologique sur les NPs (de l'environnement ou manufacturées). Ainsi, ce projet pourrait aussi trouver un lien avec les projets sur l'exposition accidentelle aux NPs (partie A.VI.1.3) ainsi que la mesure en dynamique de la PC (partie A.VI.2.3).

### A.VI.3.2. Influence de la protein corona sur la biodistribution des NPs

<figure><img src="image_68.png" /><figcaption>Figure A.VI-8 : Etude des paramètres physicochimiques influençant la formation de la PC in vivo : rôle de la protein corona in vivo sur la biodistribution et la clairance des NPs.</figcaption></figure>

Dans la même optique, l'influence des propriétés des NPs sur la PC plasmatique *in vivo* ainsi que le rôle de ces protéines sur la biodistribution seront étudiés. Ce projet s'inscrit dans la continuité de notre étude pionnière de 2014 (Sakulkhu et al. 2014b) ainsi que celle de 2023 (Marques et al. 2023) qui ont approfondi le rôle crucial de certaines protéines dans la biocirculation des NPs (partie A.IV.2). Des NPs biocompatibles bien maitrisées seront injectées dans le modèle animal (probablement murin : Figure A.VI-8)

et les NPs seront récupérées à différents temps pour quantifier leurs concentrations dans le sérum (biocirculation) ainsi que leurs PCs. Leurs internalisations dans les cellules du RES seront également mesurées. De plus, pour améliorer la compréhension des biodistributions de ces NPs, les animaux seront imagés et sacrifiés pour suivre l'élimination des NPs. Pour travailler avec nos collaborations au CGFL de Dijon, les NPs étudiées seront sans doute des SPIONs pour suivi en IRM.

En 2021, encore très peu de publications se concentraient sur l'étude *in vivo* de la PC (Singh et al. 2021). Cela peut être expliqué par la complexité du traitement des données en LC MS/MS notamment avec les grandes variabilités observables sur les modèles *in vivo*. En se concentrant sur une mise en place rigoureuse des méthodes de séparations et d'analyses tout en veillant à bien établir des contrôles et des réplicas (partie A.VI.2), le projet proposé pourrait permettre d'obtenir des informations crucales pour comprendre le devenir *in vivo* des NPs développées pour applications biomédicales ou même accidentellement ingérées.
Les projets proposés dans cette partie auront pour but de continuer d'avancer sur la compréhension du rôle de la PC sur les comportements biologiques des NPs. Le fluide étudié sera le sang soit humain pour des études cliniques in vitro, soit animal pour des études in vivo. Les analyses protéiniques se feront avec l'objectif de standardisation et de reproductibilité des méthodes. Nous espérons également que le dispositif microfluidique développé en partie A.VI.2.3 pourra être utilisé dans cette quête d'amélioration de l'étude des interactions entre les protéines et la surface des NPs.

Les collaborations et possibles demandes de financements pour les prochains projets détaillées dans cette partie sont listés ci-dessous.

## Futurs projets possibles

* Projet EUR Région Bourgogne Franche-Comté (peut-être accepté en Juillet 2023)

* Projet ANSES (questions à la recherche sur les fibres et nanomatériaux)

* Projet de la Ligue contre le cancer

## Projets associés

* Projet ANR Nanoblorona (2022-2026)

## Collaborations principales associés

* FEMTO-ST, Besançon, France

* Université de Haute Alsace, Mulhouse, France

* INSERM, Dijon, France

* Anne-Laure Papa Lab, George Washington University, USA

* Biopharmaceutical Sciences, Université de Genève, Suisse

* Service d'hématologie, CHU de Dijon, France

* Centre Georges-François Leclerc, Dijon, France
## A.VI.4. Le futur de la nanomédecine: le contrôle de la protein corona ?

Dans cette partie, deux projets seront présentés également répartis en applications in vitro et in vivo. Tout en consacrant une grande partie des futurs études scientifiques menées ces prochaines années à la compréhension des phénomènes physicochimiques et biologiques de la protein corona, une autre approche se concentrera sur son contrôle dans le but d'optimiser le développement de NPs. Depuis plusieurs années, certaines publications soulignent l'importance d'exploiter cette PC pour améliorer les NPs pour applications biomédicales (Figure A.VI-9). En exploitant les résultats de projets d'études de l'influence de la PC sur les comportements biologiques (partie A.VI.3), des protéines d'intérêts pourraient être utilisées pour fonctionnaliser la surface de NPs. Les nouveaux nanohybrides obtenus pourraient être qualifiés de biomimétiques et auraient des comportements biologiques optimisés. Les deux projets présentés dans cette partie détailleront deux approches envisagées pour tester cette hypothèse.

<figure><img src="image_69.png" /></figure>

Figure A.VI-9 : Contrôler la protein corona pour améliorer la nanomédecine. a) Ke et al. ont discuté l'importance de ne plus seulement étudier la protein corona mais de la contrôler pour exploiter ses propriétés biologiques (Ke et al. 2017) et b) Hamad-Schifferli proposait aussi de mieux contrôler la PC pour diminuer, par exemple, la toxicité des NPs (Hamad-Schifferli 2015)

### A.VI.4.1. Optimiser la protein corona pour études in vitro

Dans cette partie, la PC des NPs sera modifiée avant incubation avec des cellules et les réponses cellulaires seront mesurées. En première approche, des cellules seront cultivées dans des milieux cellulaires sans sérum. Des NPs seront ensuite soit pré-incubées dans du sérum ou soit non pré-incubées et seront ensuite mises en contact avec les cellules (Figure A.VI-10). Les

comportements cellulaires tels que l'internalisation (quantification et voies d'entrée) ainsi que les réactions toxicologiques (mort cellulaire, inflammation...) seront mesurés. Les modèles cellulaires étudiés se concentreront, en premier lieu, sur les cellules immunitaires pour rester

<figure><img src="image_70.png" /><figcaption>Figure A.VI-10 : Evolution des interactions cellulaires des NPs en contrôlant leur PCs.</figcaption></figure>
dans les analyses de sang. A la suite de ces expériences, les NPs seront incubées dans des protéines spécifiques d'intérêts (Ritz et al. 2015) ayant démontré une influence sur les NPs lors des études d'analyse de la PC (partie A.VI.3.1). Enfin, ces mêmes protéines seront greffées de manière covalente à la surface des NPs. L'activité de ces protéines greffées sera également analysée et les nouvelles interactions cellulaires, attendues comme optimisées, seront étudiées. Ces mêmes NPs seront aussi évaluées lors d'études sur l'hémolyse. Les premières idées de ce projet viennent des discussions amorcées par Célia Marets et de Dr. Thomas Nury sous la supervision du Dr. Gérard Lizard que je souhaite remercier dans ce rapport.

### A.VI.4.2. Optimiser la PC pour améliorer in vivo les NPs

<figure><img src="image_71.png" /><figcaption>Figure A.VI-11 : Optimisation de la PC de NPs pour améliorer leurs comportements in vivo : nanohybrides biomimétiques avec clairance retardée et/ou ciblage amélioré</figcaption></figure>

Dans ce dernier projet, l'approche proposée dans la partie précédente (partie A.VI.4.1) sera répétée pour optimiser la biocirculation et le ciblage des NPs (Figure A.VI-11). Comme expliqué lors des précédents (partie A.IV.2) et futurs (partie A.VI.3.2) projets, l'approche in vivo sur la protein corona reste un défi important que je souhaiterais relever. Fort de l'avance prise durant ces dernières années (Sakulkhu et al. 2014b; Marques et al. 2023), je souhaiterais utiliser les données protéiniques accumulées pour sélectionner

certaines protéines afin, dans un premier temps, d'améliorer la biocirculation des NPs. Ces nanohybrides biomimétiques auront des protéines greffées de manière covalente à leur surface et leur biodistribution chez l'animal sera mesurée en imagerie médicale et dosage chimique sur les organes. Les résultats attendus seront d'obtenir des NPs plus circulantes. Enfin, pour cibler des pathologies spécifiques, des protéines d'intérêt seront également utilisées pour modifier la surface de nouvelles NPs optimisées.

Les projets proposés dans cette dernière partie seront, peut-être, les plus ambitieux car ils nécessiteront de bien sélectionner des protéines ayant démontré un effet positif sur les comportements in vitro ou in vivo afin de développer de nouvelles NPs biomimétiques avec ces protéines à leur surface. Ces projets regrouperont des expertises de nombreux domaines rencontrées lors des différents projets (passés et futurs) telles que la modification de surface des NPs, l'étude et l'exploitation de la PC, l'analyse des protéines (conformation, activité, greffage...), la biologie cellulaire, l'hématologie et l'imagerie médicale. Par rapport à d'autres projets, les risques peuvent sembler plus élevés mais les résultats attendus permettraient de passer un cap dans le développement de nanomédicaments pour une nanomédecine personnalisée.
Les collaborations et possibles demandes de financements pour les prochains projets détaillées dans cette partie sont listés ci-dessous.

## Futurs projets possibles

* Projet EUR Région Bourgogne Franche-Comté (peut-être accepté en Juillet 2023)

* Projet ANSES (questions à la recherche sur les fibres et nanomatériaux)

* Projet de la Ligue contre le cancer

* Projet SNF (Swiss National Science Foundation) Sinergia

* Projet NIH (National Institutes of Health)

* Projet Horizon Europe

## Projets associés

* Projet ANR Nanoblorona (2022-2026)

## Collaborations principales associés

* FEMTO-ST, Besançon, France

* Biopharmaceutical Sciences, Université de Genève, Suisse

* Professeur Daldrup-Link Lab, School of Medicine, Stanford, USA

* Université de Haute Alsace, Mulhouse, France

* Advanced Colloidal Materials Engineering, EMPA Dübendorf, Suisse

* INSERM, Dijon, France

* Anne-Laure Papa Lab, George Washington University, USA

* Service d'hématologie, CHU de Dijon, France

* Centre Georges-François Leclerc, Dijon, France
A.VI.5. Conclusion sur les futurs projets de recherche

Dans cette dernière partie de ce rapport, les principaux projets de recherche ont été présentés. Comme expliqué en partie conclusion (Partie A.V), sans oublier l'approche nanoparticules et applications biomédicales, la majorité de mes aspirations scientifiques se dirigeront vers l'étude approfondie, le contrôle et l'utilisation de la protein corona pour la nanomédecine (Figure A.VI-12). J'ambitionne d'utiliser cette discipline assez récente pour trouver des solutions innovantes pour la médecine en couplant les propriétés intéressantes des nanoparticules avec les protéines qui prouvent leur utilité dans de nombreuses régulations biologiques.

Avec ces futurs projets, j'amorcerai une nouvelle thématique interdisciplinaire sur la nanomédecine qui, j'espère, génèrera de nouvelles collaborations nationales et surtout internationales pour enrichir ma culture scientifique et me confronter à de nouveau enjeux. Je souhaite également, sortir de ma zone de confort en améliorant encore mon interdisciplinarité en poursuivant des projets plus fondamentaux avec des approches de simulation numérique tout en me tournant vers la nanotoxicologie. Enfin, j'aimerais plus orienter une partie de ma recherche vers l'industrie pour, peut-être paradoxalement, gagner un peu plus d'indépendance financière pour pouvoir mener des études, parfois, peut-être un peu trop fondamentales pour la médecine.

<figure><img src="image_72.png" /><figcaption>Figure A.VI-12 : Résumé des différents projets interconnectés à mener à partir de 2023</figcaption></figure>
# Chapitre B. Curriculum Vitae

<table><tr><td>Chapitre B. Curriculum Vitae</td><td>111</td></tr><tr><td>Formations</td><td>112</td></tr><tr><td>Expériences professionnelles</td><td>112</td></tr><tr><td>Productions scientifiques et encadrements</td><td>113</td></tr><tr><td>Publications scientifiques</td><td>113</td></tr><tr><td>Communications scientifiques</td><td>118</td></tr><tr><td>Encadrements scientifiques</td><td>118</td></tr><tr><td>Principales expériences dans l'animation de recherche</td><td>125</td></tr><tr><td>Recherche internationale</td><td>125</td></tr><tr><td>Recherche nationale</td><td>126</td></tr><tr><td>Recherche industrielle</td><td>126</td></tr><tr><td>Enseignements</td><td>127</td></tr><tr><td>Responsabilités collectives et diffusion de la culture scientifique</td><td>127</td></tr><tr><td>Responsabilités collectives</td><td>127</td></tr><tr><td>Diffusion de la culture scientifique</td><td>127</td></tr></table>
Dr. Lionel MAURIZI

CR CNRS – Docteur en chimie-physique & Ingénieur en génie des procédés

05/05/1983

## Formations

<figure><img src="image_73.png" /></figure>

**Doctorat en Chimie-Physique de l'Université de Bourgogne (Dijon)**

11/07 – 12/10

<figure><img src="image_74.png" /></figure>

Dijon (F)

Elaboration de nanoparticules fonctionnelles : applications comme agents de contraste en IRM / Directrice et co-encadrant: N. Millot & F. Bouyer

<figure><img src="image_75.png" /></figure>

**Master & Diplôme d'ingénieur en Génie des procédés de l'UTC (Université de Technologie de Compiègne)**

09/04 – 08/07

<figure><img src="image_76.png" /></figure>

Compiègne(F)

<figure><img src="image_77.png" /></figure>

**License 2 de Sciences de la Matière à l'Université de Bourgogne**

09/02 – 08/04

<figure><img src="image_78.png" /></figure>

Dijon (F)

## Expériences professionnelles

<figure><img src="image_79.png" /></figure>

**Laboratoire ICB / CNRS (UMR 6303)**

Depuis 11/16

<figure><img src="image_80.png" /></figure>

Dijon (F)

⇒ **Chargé de Recherche CNRS** : Etude des interactions entre les protéines des milieux biologiques et les nanoparticules et scale-up de production de nanoparticules pour applications biomédicales

<figure><img src="image_81.png" /></figure>

University of Basel

**University of Basel** : Equipe du Prof. C. Palivan

02/16 – 08/16

<figure><img src="image_82.png" /></figure>

Basel, (CH)

⇒ **Post-doctorant** : Développement de nanoparticules polymériques dans le cadre d'un pôle de recherche suisse

<figure><img src="image_83.png" /></figure>

**Dublin City University** : Equipe du Dr. D. Brougham

07/15 – 01/16

<figure><img src="image_84.png" /></figure>

Dublin (IE)

⇒ **Post-doctorant** : Auto-assemblage de nanoparticules (projet européen UNION : NMP.2012.1.4-2)

<figure><img src="image_85.png" /></figure>

**Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne** : Equipe du Prof. H. Hofmann

02/11 – 02/15

<figure><img src="image_86.png" /></figure>

Lausanne (CH)

⇒ **Senior Scientist** : Group leader développement de nanoparticules pour détection des pathologies arthritiques (projet Européen NANODIARA : NMP-2008-4.0-1)

<figure><img src="image_87.png" /></figure>

**Laboratoire ICB**

11/07 – 01/11

<figure><img src="image_88.png" /></figure>

Dijon (F)

⇒ **Doctorant puis chercheur (2 mois)** : Synthèse et fonctionnalisation de nanoparticules pour applications comme agents de contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM)
# Productions scientifiques et encadrements

## Publications scientifiques

ID-HAL: **lionel-maurizi** / ORCID: **0000-0002-6346-7623** / (Scopus / Publons / Lens)

* 39 articles de revues (publications) à comité de lecture

* 4 actes de colloques (proceedings) à comité de lecture

* 4 chapitres de livres

## Publications dans des journaux à comité de lecture

Personnes encadrées dans l'étude / * : auteur correspondant / † : co-premier auteur

1. A Comprehensive Review on Barium Titanate Nanoparticles as a Persuasive Piezoelectric Material for Biomedical Applications: Prospects and Challenges, A. Sood, M. Desseigne, A. Dev, **L. Maurizi**, A. Kumar, N. Millot and S.S. Han, **Small**, 2206401, **2022** (DOI: **10.1002/smll.202206401**)

2. Characterization Challenges of Self-Assembled Polymer-SPIONs Nanoparticles: Benefits of Orthogonal Methods, C. Marques, **L. Maurizi**, G. Borchard and O. Jordan, **Int. J. Mol. Sci.**, 23 (24), 16124, **2022** (DOI: **10.3390/ijms232416124**)

3. Titanate nanoribbon-based nanobiohybrid for potential applications in regenerative medicine, **L. Maurizi**†, V. Bellat†, M. Moreau, E. De Maistre, J. Boudon, L. Dumont, F. Denat, D. Vandroux and N. Millot, **RSC advances**, 2022 (12), 26875-26881, **2022** (DOI: **10.1039/D2RA04753E**)

4. Kinematic modelisation and parametric study of mechanosynthesis of hydroxyfluorapatite, H. Hajjia, M. Abdellaoui, **L. Maurizi**, S. Nasr, N. Millot and E. Ben Salem, **Advanced Powder Technology**, 32 (10) 3585-3600, **2021** (DOI: **10.1016/j.apt.2021.08.013**)

5. *In vivo protein corona on nanoparticles: does the control of all material parameters orient the biological behavior?*, N. Singh†, C. Maretst†, J. Boudon, N. Millot, L. Saviot and **L. Maurizi***, Nanoscale Advances, 3, 1209-1229, **2021** (DOI: **10.1039/D0NA00863J**) / **Inside front cover**: (DOI: **10.1039/D1NA90021H**)

6. Anti-Platelet Effect Induced by Iron Oxide Nanoparticles: Correlation with Conformational Change in Fibrinogen, R. K. Kottana, **L. Maurizi**, B. Schnoor, K. Morris, J. A. Webb, M. A. Massiah, N. Millot and A.-L. Papa, **Small**, 17 (1), 2004945, **2021** (DOI: **10.1002/smll.202004945**) / **Back cover**: (DOI: **10.1002/smll.202170003**)

7. Taurine-Conjugated Mussel-Inspired Iron Oxide Nanoparticles with an Elongated Shape for Effective Delivery of Doxorubicin into the Tumor Cells, N. Singh, N. Millot, **L. Maurizi**, G. Lizard and R. Kumar, **ACS Omega**, 5 (26), 16165-16175, **2020** (DOI: **10.1021/acsomega.0c01747**)

8. Efficient quantification by X-ray photoelectron spectroscopy and thermogravimetric analyses of the one-pot grafting of two molecules on the surface of iron oxide nanoparticles, **L. Maurizi***, F. Sallem, J. Boudon, O. Heintz, H. Bisht, F. Bouyer and N. Millot*, **J. Nanosci. Nanotech.**, 19 (8), 4920-4929, **2019** (DOI: **10.1166/jnn.2019.16796**)
9. Elaboration of trans-resveratrol derivative-loaded superparamagnetic iron oxide nanoparticles for glioma treatment, F. Sallem, R. Haji, D. Vervandier-Fasseur, T. Nury, **L. Maurizi**, J. Boudon, G. Lizard and N. Millot, **Nanomaterials**, 9 (2), 287, **2019** (DOI: **10.3390/nano9020287**)

10. Innovative Magnetic Nanoparticles for PET/MRI Bimodal Imaging, G. Thomas, J. Boudon, **L. Maurizi**, M. Moreau, P. Walker, I. Severin, A. Oudot, F. Demoisson, F. Denat, S. Poty, C. Goze, F. Brunotte and N. Millot, **ACS Omega**, 4 (2), 2637-2648, **2019** (DOI: **10.1021/acsomega.8b03283**)

11. Beyond unpredictability: the importance of reproducibility in understanding the protein corona of nanoparticles, S. Galmarini, U. Hanusch (ex Sakulkhu), M. Giraud, N. Cayla, D. Chiappe, N. von Moos, H. Hofmann and **L. Maurizi***, **Bioconjugate Chem.**, 29 (10), 3385-3393, **2018** (DOI: **10.1021/acs.bioconjchem.8b00554**)

12. Cellular interactions of functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles on oligodendrocytes without detrimental side effects: Cell death induction, oxidative stress and inflammation, S. Sruthi†, **L. Maurizi**†*, T. Nury, F. Sallem, J. Boudon, J.M. Riedinger, N. Millot, F. Bouyer and G. Lizard*, **Colloids Surfaces B**, 170 (2018), 454-462, **2018** (DOI: **10.1016/j.col surfb.2018.06.041**)

13. *In vitro interaction and biocompatibility of titanate nanotubes with microglial cells*, S. Sruthi, A. Loiseau, J. Boudon, F. Sallem, **L. Maurizi**, P.V. Mohanan, G. Lizard and N. Millot, **Toxicology and Applied Pharmacology**, 353 (2018), 74-86, **2018** (DOI: **10.1016/j.taap.2018.06.013**)

14. Nanoscience based strategies to engineer antimicrobial surfaces, S. Rigo, C. Cai, G. Gunkel-Grabole, **L. Maurizi**, X. Zhang, J. Xu and C. Palivan, **Advanced Science**, 5 (5), 1700892, **2018** (DOI: **10.1002/advs.201700892**)

15. Characterization of liposome-containing SPIONs conjugated with anti-CD20 developed as a novel theranostic agent for central nervous system lymphoma, S. Saesoo, S. Sathornsumetee, P. Anekwiang, C. Treetidnipa, P. Thuwajit, S. Bunthot, **W. Maneeprakorn**, **L. Maurizi**, H. Hofmann, R. U. Rungsardthong and N. Saengkrit, **Colloids Surface B**, 161 (2018), 497-507, **2018** (DOI: **10.1016/j.col surfb.2017.11.003**)

16. Superparamagnetic nanohybrids with cross-linked polymers providing higher in vitro stability, **W. Maneeprakorn**, **L. Maurizi**, H. Siriket; T Wutikhun, T. Dharakul and H. Hofmann, **J. Mater. Sci.**, 52 (16), 9249-9261, **2017** (DOI: **10.1007/s10853-017-1098-2**)

17. Effectiveness of hand washing on the removal of iron oxide nanoparticles from human skin ex vivo, N. A. Lewinski, A. Berthet, **L. Maurizi**, A. Eisenbeis and N. B. Hopf, **J. Occup. Environ. Hyg.**, 14 (8), D115-D119, **2017** (DOI: **10.1080/15459624.2017.1296238**)

18. Pro-oxidant effects of nano-TiO₂ on Chlamydomonas reinhardtii during short-term exposure, N. von Moos, V. B. Koman, C. Santschi, O. J.F. Martin, **L. Maurizi**, A. Jayaprakash, P. Bowen and V. I. Slaveykova, **RSC advances**, 6 (116), 115271-115283, **2016** (DOI: **10.1039/C6RA16639C**)

19. Modification of superparamagnetic iron oxide nanoparticle surface enables saver human application, C. Strehl, **L. Maurizi**, T. Gaber, P. Hoff, T. Broschard, A. R. Poole, H. Hofmann and F. Buttgereit, **Int. J. Nanomed.**, 2016 (11), 5883-5896, **2016** (DOI: **10.2147/IJN.S110579**)
20. *Effect of PVA-coated nanoparticles on human T helper cell activity*, C. Strehl, S. Schellmann, **L. Maurizi**, M. Hofmann-Amtenbrink, H. Hofmann, F. Buttgereit and T. Gaber, **Toxicology Letters**, 246 (2016), 52-58, **2016**
(DOI:10.1016/j.toxlet.2016.01.003)

21. *Transfer studies of polystyrene nanoparticles in the ex vivo human placenta perfusion model: key sources of artifacts*, S. Grafmueller, P. Manser, L. Diener, **L. Maurizi**, P.-A. Diener, H. Hofmann, W. Jochum, H. F. Krug, T. Buerki-Thurnherr, U. von Mandach and P. Wick, **Sci. Technol. Adv. Mat.**, 16 (4), 044602, **2015**
(DOI:10.1088/1468-6996/16/4/044602)

22. *Polymer adsorption on iron oxide nanoparticles for one-step amino-functionalized silica encapsulation*, **L. Maurizi***, A. Claveau and H. Hofmann, **J. Nanomater.**, 2015 (2015), ID 732719, **2015** (DOI:10.1155/2015/732719)

23. *Bidirectional transfer study of Polystyrene nanoparticles across the placental barrier in an ex vivo human placental perfusion model*, S. Grafmueller, P. Manser, L. Diener, P.-A. Diener, X. Maeder-Althaus, **L. Maurizi**, W. Jochum, H. F. Krug, T. Buerki-Thurnherr, U. von Mandach and P. Wick, **Environ. Health Persp.**, 123 (12), 1280-1286, **2015**
(DOI:10.1289/ehp.1409271)

24. *The in-vivo use of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles to detect inflammation elicits a cytokine response but does not aggravate experimental arthritis*, E. A. Vermeij, M. B. Bennink, L. Crowe, **L. Maurizi**, J.-P. Vallée, H. Hofmann, P. L.E.M. van Lent, W. B. van den Berg, M. I. Koenders and F. A.J. van de Loo, **PLOS One**, 10 (5), e0126687, **2015** (DOI: 10.1371/journal.pone.0126687)

25. *Effects of PVA coated nanoparticles on human immune cells*, C. Strehl, T. Gaber, **L. Maurizi**, M. Hahne, R. Rauch, P. Hoff, M. Hofmann-Amtenbrink, A. R. Poole, H. Hofmann and F. Buttgereit, **Int. J. Nanomed.**, 2015 (10), 3429-3445, **2015**
(DOI: 10.2147/IJN.S75936)

26. *Significance of surface charge and shell material of Super-paramagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) based core/shell nanoparticles on the composition of the protein corona*, U. Sakulkhu, M. Mahmoudi, **L. Maurizi**, G. Coullerez, M. Hofmann-Amtenbrink, M. Vries, M. Motazacker, F. Rezaee and H. Hofmann, **Biomater. Sci.**, 3, (2), 265-278, **2015** (DOI: 10.1039/C4BM00264D) / **Inside front cover**
(DOI: 10.1039/C5BM90006A)

27. *Influence of surface charge and polymer coating on internalization and biodistribution of PEG-modified iron oxide nanoparticles*, **L. Maurizi**, A.-L. Papa, L. Dumont, F. Bouyer, P. Walker, D. Vandroux and N. Millot, **J. Biomed. Nanotech.**, 11, (1), 126-136, **2015**
(DOI: 10.1166/jbn.2015.1996)

28. *Fast and continuous synthesis of spinel nanostructured iron oxide in supercritical water: influence of cations and citrates*, **L. Maurizi**, F. Bouyer, M. Ariane, R. Chassagnon and N. Millot, **RSC advances**, 4 (86), 45673-45678, **2014** (DOI: 10.1039/C4RA08562K)

29. *Visible light optical coherence correlation spectroscopy*, S. Broillet, D. Szlag, A. Bouwens, **L. Maurizi**, H. Hofmann, T. Lasser and M. Leutenegger, **Optics Express**, 22(18), 21944-21957, **2014** (DOI: 10.1364/OE.22.021944)
30. Ex situ evaluation of the composition of protein corona of intravenously injected superparamagnetic nanoparticles in rats, **U. Sakulkhu**, **L. Maurizi**, M. Mahmoudi, M. Motazacker, M. Vries, A. Gramoun, M.-G. Ollivier Beuzelin, J.-P. Vallée, F. Rezaee and H. Hofmann, **Nanoscale**, 6, (19), 11439-11450, **2014** (DOI: **10.1039/C4NR02793K**)

31. Amino-polyvinyl alcohol coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles are suitable for monitoring of mesenchymal stromal cells in vivo, F. Schulze, A. Dienelt, S. Geissler, P. Zaslansky, J. Schoon, K. Henzler, P. Guttmann, A. Gramoun, L. A. Crowe, **L. Maurizi**, J.P. Vallée, M. Hofmann, H. Hofmann, GN. Duda and A. Ode, **Small**, 10 (21), 4340-4351, **2014** (DOI: **10.1002/smll.201400707**)

32. Aqueous stabilisation of suspensions of carbon-encapsulated superparamagnetic nanoparticles for biomedical applications, **N. Aguiló-Aguayo**†, **L. Maurizi**†, S. Galmarini, M.G. Ollivier Beuzelin, G. Coullerez, E. Bertran and H. Hofmann, **Dalton T.**, 43 (36), 13764-13775, **2014** (DOI: **10.1039/c4dt00085d**)

33. Monitoring the effects of arthritis treatment by MRI in vivo using iron oxide nanoparticle-labeled macrophages, A. Gramoun, L. A. Crowe, **L. Maurizi**, W. Wirth, F. Tobalem, K. Grosdemange, G. Coullerez, F. Eckstein, M.I. Koenders, W.B. Van den Berg, H. Hofmann and J-P. Vallée, **Arthritis Res. Ther.**, 16 (3), R131, **2014** (DOI: **10.1186/ar4588**)

34. Protein Corona Composition of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles with Various Physico-Chemical Properties and Coatings, **U. Sakulkhu**, M. Mahmoudi, **L. Maurizi**, J. Salaklang and H. Hofmann, **Scientific Reports**, 4, 5020, **2014** (DOI: **10.1038/srep05020**)

35. Syntheses of cross-linked polymeric superparamagnetic beads with tunable properties, **RSC Advances**, **L. Maurizi***, **U. Sakulkhu**, L. A. Crowe, **N. Leclaire**, **V. Mai Dao**, J.-P. Vallée and H. Hofmann, 4 (22), 11142-11146, **2014** (DOI: **10.1039/C3RA48004F**)

36. A fast and reproducible method to quantify magnetic nanoparticles biodistribution, **L. Maurizi***, **U. Sakulkhu**, A. Gramoun, J.-P. Vallée and H. Hofmann, **Analyst**, 139 (5), 1184-1191, **2014** (DOI: **10.1039/C3AN02153J**)

37. One step continuous hydrothermal synthesis of very fine stabilized superparamagnetic nanoparticles of magnetite, **L. Maurizi**, F. Bouyer, **J. Paris**, F. Demoisson, L. Saviot and N. Millot, **Chem. Commun.**, 47, (42), 11706-11708, **2011**, (DOI: **10.1039/C1CC15470B**)

38. Synthesis of Titanate Nanotubes Directly Coated with USPIO in Hydrothermal Conditions: A New Detectable Nanocarrier, A.-L. Papa†, **L. Maurizi**†, D. Vandroux, P. Walker and N. Millot, **J. Phys. Chem. C**, 115 (39), 19012-19017, **2011** (DOI: **10.1021/jp2056893**)

39. Easy Route to Functionalize Iron Oxide Nanoparticles via Long-Term Stable Thiol Groups, **L. Maurizi**, H. Bisht, F. Bouyer and N. Millot, **Langmuir**, 25, (16), 8857-8859, **2009** (DOI: **10.1021/la901602w**)
Publications dans des actes de congrès à comité de lecture

i. *Nanoparticles as MRI Contrast Agent for Early Diagnosis of RA: Effects of Amino-PVA-Coated SPIONS on CD4+ T Cell Activity*, C. Strehl, **L. Maurizi**, S. Hermann, T. Häupl, H. Hofmann, F. Buttgereit and T. Gaber, **Ann. Rheum. Dis.**, 75, 901-901, **2016** (DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-eular.2244)

ii. *Silica-coated superparamagnetic nanoparticles as contrast agent for magnetic resonance imaging: Synthesis and physiological characterizations*, _W. Maneeprakorn_, T. Dharakul and _L. Maurizi_, IEEE, IEEE-Nanotechnology, 1285-1287, **2015** (DOI: 10.1109/NANO.2015.7388867)

iii. *Impact Of Amino-PVA Coated Nanoparticles On Viability And Cytokine Secretion Of Human Immune Cells Obtained From Healthy Donors And Patients With Rheumatoid Arthritis*, C. Strehl, T. Gaber, M. Jakstadt, M. Hahne, P. Hoff, **L. Maurizi**, H. Hofmann, G.-R. Burmester and F. Buttgereit, **Ann. Rheum. Dis.**, 73, 219-219, **2014** (DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1379)

iv. *Comparison of 3T and 14T MRI in a rat antigen-induced arthritis model*, L. A. Crowe, N. Kunz, I. Friedli, A. Gramoun, K. Grosdemange, **L. Maurizi**, G. Coullerez, M.-G. Beuzelin, R. Gruetter, H. Hofmann and J.-P. Vallée, Proc. I.S.M.R.M., 22, 3838, **2014** (Link)

Chapitres de livres

a. *New Trends in Macromolecular and Supramolecular Chemistry for Biological Applications* editors Marc J.M. Abadie, Mariana Pinteala and Alexandru Rotaru Chapter 8: *Development of Novel Versatile Theranostic Platforms Based on Titanate Nanotubes: Towards Safe Nanocarriers for Biomedical Applications*, J. Boudon, F. Sallem, A. Loiseau, **L. Maurizi**, A.-L. Papa and N. Millot, Springer, 151-178, **2021** (ISBN: 978-3-030-57456-7)

b. *Computational Techniques for Analytical Chemistry and Bioanalysis* editors P. B. Wilson and M. Grootveld, Chapter 8: *Solid State Chemistry: Computational Chemical Analysis for Materials Science*, E. L. da Silva, S. Galmarini, **L. Maurizi**, M. J. C. dos Santos, T. Yang, D. Cooke and M. Molinari, RSC, 287-335, **2020** (ISBN: 978-1-78801-461-8)

c. *Unraveling the Safety Profile of Nanoscale Particles and Materials - From Biomedical to Environmental Applications* editors A. Ferreira de Castro Gomes and M. Passos Sárria, Chapter 2: *Toxicological Risk Assessment of Emerging Nanomaterials: Cytotoxicity, Cellular Uptake, Effects on Biogenesis and Cell Organelle Activity, Acute Toxicity and Biodistribution of Oxide Nanoparticles*, **L. Maurizi**, A.-L. Papa, J. Boudon, S. Sudhakaran, B. Pruvot, D. Vandroux, J. Chluba, G. Lizard and N. Millot, InTech, 17-36, **2018** (ISBN: 978-953-51-3940-9)

d. *Nanoparticles: Drug Inhalation Therapy – Events at Air-Blood Tissue Barrier* editors A. Tsuda, P. Gehr, Section VI: Special issues Chapter 16: *Physicochemical, Colloidal, and Transport Properties*, H. Hofmann, **L. Maurizi**, M.-G. Beuzelin, _U. Sakulkhu_ and V. Bernau, CRC press, 251-266, **2015** (ISBN: 9781439892794)
## Communications scientifiques

### Travaux présentés lors de congrès (54)

- 29 présentations orales (dont 7 présentations invitées)

- 25 présentations par poster

## Encadrements scientifiques

- **4 co-encadrements thèses, 14 encadrements de Master 2 et environ 15 de stages et projets d'étudiants de niveau L2 à M1 (non détaillés).** Les encadrements les plus significatifs sont détaillés ci-dessous. Des encadrements de thèse et de docteure moins longs mais significatifs sont aussi répertoriés plus bas dans le document. Tous ces encadrements ont donné lieu à **16 publications différentes.**

### Doctorantes encadrées

- **Dorra Ben-Elkadhi** (03/23 – en cours), Université de Bourgogne, encadrée à 66% avec Dr. Arnaud Ponche (Université de Haute Alsace).

**Sujet:** Nanoparticules dans le sang: optimisation et contrôle de la protein corona

**Résumé:** La nanomédecine est une discipline dont l'intérêt public n'a cessé de croître ces vingt dernières années. La possibilité d'utiliser et de modifier les propriétés physico-chimiques des nanoparticules (NPs) pour cibler et soigner n'importe quelle zone du corps devient de plus en plus encourageante.

Cependant, il existe toujours des freins au futur développement de nanosondes tel que le contrôle de leur comportement biologique. En effet, une fois en contact avec des fluides biologiques et spécifiquement avec le sang qui est la voie d'entrée principale des NPs dans l'organisme, celles-ci vont se recouvrir aléatoirement de protéines. Cette couronne protéique va affecter la clairance, la potentielle toxicité et le ciblage de ces NPs.

Ce projet vise d'abord à étudier les paramètres physicochimiques influençant *in vivo* la biodistribution et la réponse sanguine de NPs modèles utilisées en imagerie médicale pour relier les résultats biologiques observés à la formation *in vivo* de la couronne protéique. Des nanohybrides bio-fonctionnalisées possédant moins d'interactions et donc de toxicité pourront être développés pour l'imagerie médicale ou la thérapie avec un devenir biologique optimisé.

- **Célia Marets** (10/19- en cours), Université de Bourgogne Franche-Comté, encadrée à 60% avec Dr. L. Saviot (DR CNRS).

**Sujet:** Synthèse et fonctionnalisation de nanoparticules (NPs) pour l'étude des interactions NPs-protéines

**Résumé:** L'objectif de ce projet est de développer des nanoparticules par des méthodes reproductibles et d'étudier l'impact de leurs fonctionnalisations de surface sur l'adsorption de molécules organiques de types polymériques ou protéiques. L'influence de ces molécules sera ensuite corrélée aux comportements des nanoparticules en suspension et sur les environnements biologiques. Des nanoparticules d'or, d'oxyde de fer et de silice ont été produites et caractérisées et leurs surfaces ont été fonctionnalisées soit directement lors de la synthèse soit post-synthèse avec des molécules organiques de type polymères et acides carboxyliques. Les interactions entre ces nanoparticules et les protéines du plasma ont été étudiées
(couronne protéique) montrant la complexité de la mesure de la couronne protéique *in vivo*.

**Valorisation : 1 publication**

✓ *In vivo protein corona on nanoparticles: does the control of all material parameters orient the biological behavior?*, N. Singh†, C. Maretst†, J. Boudon, N. Millot, L. Saviot and L. Maurizi, *Nanoscale Advances*, 3, 1209-1229, 2021 (DOI: 10.1039/D0NA00863J) / *Inside front cover*: (DOI: 10.1039/D1NA90021H)

* **Dr. Annette Luce** (10/16-03/20), Université de Bourgogne, encadrée du 11/16 au 03/20 à 25% (non officiellement reconnu par l'école doctorale) avec Pr. N Millot, Pr. M.-C. Chagnon et Dr. I. Séverin (non reconnue également).

**Sujet : Biotests innovants pour l'évaluation de la toxicité de nanoparticules**

**Résumé** : L'objectif de cette thèse est de mettre en place et d'éprouver des biotests originaux, robustes et adaptés aux nanoparticules pour évaluer leur cytotoxicité, génotoxicité, leur potentiel cancérogène ainsi que le stress oxydant qu'elles pourraient engendrer. Ces tests représentent un atout car peu ou non développés dans le monde. Tous les résultats de ces études seront discutés et expliqués grâce à la caractérisation fine des nanoparticules étudiées (taille, forme, état d'agglomération, charge de surface, structure, chimie de surface etc.). Ainsi, huit nanoparticules ont été caractérisées et évaluées : des nanoparticules d'oxyde de fer, un lot de nanoparticules nues et trois lots avec recouvrement de PVA (3 longueurs de chaînes différentes) et également deux lots de nanoparticules de dioxyde de silicium et deux lots de nanoparticules d'oxyde de zinc. Ces développements ont été réalisés dans le but d'adapter des biotests aux nanoparticules ainsi que de mettre au point l'utilisation de certaines d'entre elles comme témoin positif dans les expérimentations. Les nanoparticules d'oxyde de fer non recouvertes de PVA ont montré une induction du stress oxydant ainsi qu'un potentiel promoteur de tumeur alors que celles recouvertes de PVA n'ont pas montré de potentiel toxique. Parmi les nanoparticules témoin positif, le lot NM-200 s'est montré particulièrement efficace dans l'induction d'un potentiel promoteur.

* **Dr. Usawadee Sakulkhu (Hanusch)** (09/09-05/13), Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, encadrée du 02/11 au 05/13 à 50% avec Pr. H. Hofmann.

**Sujet : Preparation of coated nanoparticles and investigation of their behavior in biological environment.**

**Résumé** : In a biological fluid, proteins associate with nanoparticles (NPs), and the amount and presentation of the proteins on the surface of the particles leads to an *in vivo* response. Proteins compete for the NP “surface” leading to a protein “corona” that largely defines the biological identity of the particle. This is important for assessing nanoparticle toxicity (i.e. translocation into cells and interference with viability and cellular function), for advancing nanoparticles for imaging, drug delivery, and therapeutic applications (i.e. targeting specific cells, organs, or tumors), and for designing multifunctional nanoparticles (i.e., are there dimensional limits to designing nanoparticles that can target and kill diseased cells?). Thus, knowledge of protein adsorption on NPs is important for understanding the nature of the particle surface seen by the functional machinery of cells.
The goals of this thesis are to develop approaches to study NP-protein interaction based on superparamagnetic iron oxide nanoparticle (SPION) core as well as different surface materials (polymer, inorganic, metallic). The superparamagnetic property of SPION core benefits an easy magnetically separation. In addition, these particles will be used for protein corona and biodistribution studies. Determining protein composition on NPs would facilitate understanding of NP fate *in vitro* and *in vivo*.

A series of NPs with different surface properties were applied into serum with the same serum: nanoparticle surface ratio. Surface property was found to play a very significant role in determining the protein coronas on the different particles of identical materials. For *in vitro* fetal bovine serum protein adsorption, most of serum proteins generally prefer to bind on the positively charged PVA and inorganic coated SPION more than to the negatively charged nanoparticles. The high number of proteins bound on the negatively charged TiO₂ coated SPION and negatively charged gold-coated SPION resulted from a surface material specificity of these 2 materials. *In vivo* protein adsorption evidences have tended to contradict established theories on *in vitro* subject. *In vivo* serum proteins preferred to bind on the neutral and negatively charged PVA coated nanoparticles more than on the positively charged PVA coated nanoparticles. The absence of protein sharing between the positively to neutral and to negatively charged nanoparticles, as well as the presence of more than 20 proteins sharing between the neutral and negatively charged nanoparticles resulted in the difference of biodistribution. At 15 min post-injection, most of the particles were detected in serum at 39 ± 9%, 74 ± 3% and 76 ± 3% for the positively, neutral and negatively charged PVA coated SPION, respectively. The nanoparticles also observed in the liver with the percentage of 35±5, 5±0 and 7±1, respectively. A hepatic uptake of the positively charged nanoparticles increased during 7 days post-injection, in the meantime, SPION degradation was observed.

This thesis achieved the successful synthesis of core/shell nanoparticle with different surface chemistry and surface charge, and the development of tools for protein adsorption studies. NP surface properties strongly impact on protein adsorption both *in vitro* and *in vivo*. It is shown that the protein compositions of the protein corona influence significantly the biodistribution and toxicity of NPs. The observed differences of *in vitro* and *in vivo* results regarding to the protein adsorption raise questions of validity/reliability to the transfer of conclusions from *in vitro* to *in vivo* evidence.

**Valorisations : 7 publications**

* ✓ *Beyond unpredictability: the importance of reproducibility in understanding the protein corona of nanoparticles*, S. Galmarini, U. Hanusch (ex Sakulkhu), M. Giraud, N. Cayla, D. Chiappe, N. von Moos, H. Hofmann and L. Maurizi, **Bioconjugate Chem.**, 29 (10), 3385-3393, **2018**
(DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00554)

* ✓ *Significance of surface charge and shell material of Super-paramagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) based core/shell nanoparticles on the composition of the protein corona*, U. Sakulkhu, M. Mahmoudi, L. Maurizi, G. Coullerez, M. Hofmann-Amtenbrink, M. Vries, M. Motazacker, F. Rezaee and H. Hofmann, **Biomater. Sci.**, 3, (2), 265-278, **2015** (DOI: 10.1039/C4BM00264D)
/ **Inside front cover** (DOI: 10.1039/C5BM90006A)
* ✓ Ex situ evaluation of the composition of protein corona of intravenously injected superparamagnetic nanoparticles in rats, U. Sakulkhu, L. Maurizi, M. Mahmoudi, M. Motazacker, M. Vries, A. Gramoun, M.-G. Ollivier Beuzelin, J.-P. Vallée, F. Rezaee and H. Hofmann, **Nanoscale**, 6, (19), 11439-11450, **2014** (DOI: 10.1039/C4NR02793K)

* ✓ Protein Corona Composition of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles with Various Physico-Chemical Properties and Coatings, U. Sakulkhu, M. Mahmoudi, **L. Maurizi**, J. Salaklang and H. Hofmann, **Scientific Reports**, 4, 5020, **2014** (DOI: 10.1038/srep05020)

* ✓ Syntheses of cross-linked polymeric superparamagnetic beads with tunable properties, **RSC Advances**, L. Maurizi, U. Sakulkhu, L. A. Crowe, **N. Leclaire**, V. Mai Dao, J.-P. Vallée and H. Hofmann, 4 (22), 11142-11146, **2014** (DOI: 10.1039/C3RA48004F)

* ✓ A fast and reproducible method to quantify magnetic nanoparticles biodistribution, **L. Maurizi**, U. Sakulkhu, A. Gramoun, J.-P. Vallée and H. Hofmann, **Analyst**,139 (5), 1184-1191, **2014** (DOI: 10.1039/C3AN02153J)

* ✓ Nanoparticles: Drug Inhalation Therapy – Events at Air-Blood Tissue Barrier editors A. Tsuda, P. Gehr, Section VI: Special issues Chapter 16: Physicochemical, Colloidal, and Transport Properties, H. Hofmann, **L. Maurizi**, M.-G. Beuzelin, U. Sakulkhu and V. Bernau, **CRC press**, 251-266, **2015** (ISBN: 9781439892794)

## « Thèses » de Master 2 encadrées

* Leya Liu (02/23- en cours), Ingénieure ESIREM et Master 2 Université de Bourgogne encadrée à 50% avec Dr. O. Piétrement

**Sujet :** Stabilisation et fonctionnalisation de nanoparticules de sépiolite

* Aicha Hamidi (03/22-06/22), Master 2 Université de Strasbourg encadrée à 50% avec Célia Marets.

**Sujet :** Development of Nanoparticles & understanding and control of their blood interactions

* Sullivan Guy (02/21-06/21), Master 2 Université de Bourgogne Franche-Comté encadré à 50% avec Célia Marets.

**Sujet :** Studies and control of the surface chemistry of nanoparticles for better interaction with proteins

* Dihia Refsi (02/19-06/19), Master 2 Université de Caen encadrée à 100%

**Sujet :** NPs d'oxyde de fer pour applications biomédicales : Influence de la chimie de surface sur leurs comportements biologiques

* Amar Alok (02/19-06/19), Master 2 Université de Borgogne Franche-Comté encadré à 33% avec Pr. N. Milot et Dr. L. Saviot

**Sujet :** Synthesis of gold and silver nanoparticles for studies of stability

* Victoire Asila (02/18-06/18), Master 2 UPMC Paris encadrée à 100%

**Sujet :** Nanoparticules d'oxydes de fer pour l'imagerie médicale et la thérapie : synthèse, fonctionnalisation et étude de biocirculation
* **Manon Giraud** (09/14-01/15), Master 2 EPFL encadrée à 100%

**Sujet** : Investigation of the proteins affinity for negatively charged Silica-coated Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles

**Valorisation** : 1 publication

✓ *Beyond unpredictability: the importance of reproducibility in understanding the protein corona of nanoparticles*, S. Galmarini, U. Hanusch (ex Sakulkhu), M. Giraud, N. Cayla, D. Chiappe, N. von Moos, H. Hofmann and L. Maurizi, **Bioconjugate Chem.**, 29 (10), 3385-3393, **2018**
(DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00554)

* **Noelie Cayla** (02/14-06/14), Master 2 EPFL encadrée à 100%

**Sujet** : Investigation of the protein affinity of negatively charged Silica-coated Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles

**Valorisation** : 1 publication

✓ *Beyond unpredictability: the importance of reproducibility in understanding the protein corona of nanoparticles*, S. Galmarini, U. Hanusch (ex Sakulkhu), M. Giraud, N. Cayla, D. Chiappe, N. von Moos, H. Hofmann and L. Maurizi, **Bioconjugate Chem.**, 29 (10), 3385-3393, **2018**
(DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00554)

* **Mehdi Ahmadi** (02/14-06/14), Master 2 EPFL encadré à 100%

**Sujet** : Co-encapsulation of superparamagnetic iron oxide and gold nanoparticles by silica coating via microemulsion method

* **Alexis Claveau** (09/13-01/10), Master 2 EPFL à 100%

**Sujet** : Investigation and optimization of the covalent grafting of polymers on SPIONs by crosslinking of silica precursors.

**Valorisation** : 1 publication

✓ *Polymer adsorption on iron oxide nanoparticles for one-step amino-functionalized silica encapsulation*, L. Maurizi, A. Claveau and H. Hofmann, **J. Nanomater.**, 2015 (2015), ID 732719, **2015** (DOI:10.1155/2015/732719)

* **Katarina Ilic** (02/12-07/12), Master Université de Waterloo encadrée à 50% avec Pr. H. Hofmann

**Sujet** : Understanding the Transport Processes of Nanoparticles in Fluidic Media

* **Vanessa Mai Dao** (02/12-06/12), Master 2 EPFL encadrée à 100%

**Sujet** : Fluorescent Magnetic Nanoparticles for Biomedical Applications

**Valorisation** : 1 publication

✓ *Syntheses of cross-linked polymeric superparamagnetic beads with tunable properties*, **RSC Advances**, L. Maurizi, U. Sakulkhu, L. A. Crowe, N. Leclaire, V. Mai Dao, J.-P. Vallée and H. Hofmann, 4 (22), 11142-11146, **2014**
(DOI: 10.1039/C3RA48004F)
* **Nicolas Leclaire** (02/12-06/12), Master 2 EPFL encadré à 100%

**Sujet:** Synthesis and characterization of silica-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for biomedical applications

**Valorisation : 1 publication**

✓ Syntheses of cross-linked polymeric superparamagnetic beads with tunable properties, **RSC Advances**, L. Maurizi, U. Sakulkhu, L. A. Crowe, **N. Leclaire**, V. Mai_Dao, J.-P. Vallée and H. Hofmann, 4 (22), 11142-11146, **2014** (DOI: 10.1039/C3RA48004F)

* **Jérémy Paris** (02/10-06/10), Master 2 Université de Bourgogne encadré à 50% avec Pr. N. Millot

**Sujet:** Elaboration de nanoparticules d'oxydes de fer pour applications biomédicales : synthèse et fonctionnalisation

**Valorisation : 1 publication**

✓ One step continuous hydrothermal synthesis of very fine stabilized superparamagnetic nanoparticles of magnetite, **L. Maurizi**, F. Bouyer, **J. Paris**, F. Demoisson, L. Saviot and N. Millot, **Chem. Commun.**, 47, (42), 11706-11708, **2011**, (DOI: 10.1039/C1CC15470B)

## Encadrements significatifs plus courts

* **Dr. Weerakanya Maneeprakorn** (06/11-09/11), Docteure de Nanotech Thaïlande encadrée à 50% avec Pr. H. Hofmann

**Sujet:** Transfert de technologie pour une nouvelle thématique sur les oxydes de fer biocompatibles en Thaïlande

**Valorisations : 3 publications**

✓ Characterization of liposome-containing SPIONs conjugated with anti-CD20 developed as a novel theranostic agent for central nervous system lymphoma, S. Saesoo, S. Sathornsumetee, P. Anekwiang, C. Treetidnipa, P. Thuwajit, S. Bunthot, **W. Maneeprakorn**, **L. Maurizi**, H. Hofmann, R. U. Rungsardthong and N. Saengkrit, **Colloids Surface B**, 161 (2018), 497-507, **2018** (DOI: 10.1016/j.col surfb.2017.11.003)

✓ Superparamagnetic nanohybrids with cross-linked polymers providing higher in vitro stability, **W. Maneeprakorn**, **L. Maurizi**, H. Siriket; T Wutikhun, T. Dharakul and H. Hofmann, **J. Mater. Sci.**, 52 (16), 9249-9261, **2017** (DOI: 10.1007/s10853-017-1098-2)

✓ Silica-coated superparamagnetic nanoparticles as contrast agent for magnetic resonance imaging: Synthesis and physiological characterizations, **W. Maneeprakorn**, T. Dharakul and **L. Maurizi**, IEEE, IEEE-Nanotechnology, 1285-1287, **2015** (DOI: 10.1109/NANO.2015.7388867)
* **Cintia Marques** (10/19-11/19), Doctorante de l'Université de Genève encadrée pendant 1 mois à 100%

**Sujet** : Syntheses of stabilized iron oxide nanoparticles to study their interactions with proteins

**Valorisation** : 1 publication

✓ Characterization Challenges of Self-Assembled Polymer-SPIONs Nanoparticles: Benefits of Orthogonal Methods, C. Marques, L. Maurizi, G. Borchard and O. Jordan, **Int. J. Mol. Sci.**, 23 (24), 16124, **2022** (DOI: 10.3390/ijms232416124)

* **Nadia von Moos** (2011-2015), Doctorante de l'Université de Genève encadrée pendant quelques études de sa thèse notamment sur les caractérisations de NPs

**Sujet** : Acute oxidative stress responses in the microalga Chlamydomonas reinhardtii exposed to metal oxide nanoparticles

**Valorisations** : 2 publications

✓ Beyond unpredictability: the importance of reproducibility in understanding the protein corona of nanoparticles, S. Galmarini, U. Hanusch (ex Sakulkhu), M. Giraud, N. Cayla, D. Chiappe, N. von Moos, H. Hofmann and L. Maurizi, **Bioconjugate Chem.**, 29 (10), 3385-3393, **2018** (DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00554)

✓ Pro-oxidant effects of nano-TiO₂ on Chlamydomonas reinhardtii during short-term exposure, N. von Moos, V. B. Koman, C. Santschi, O. J.F. Martin, L. Maurizi, A. Jayaprakash, P. Bowen and V. I. Slaveykova, **RSC advances**, 6 (116), 115271-115283, **2016** (DOI: 10.1039/C6RA16639C)

* **Noemí Aguiló Aguayo** (01/08-11/12), Doctorante de l'Université de Barcelona encadrée à 100% pendant sa visite de 3 mois à l'EPFL pour stabilisation colloïdale de NPs de Fe@C.

**Sujet** : Production and characterisation of carbon-encapsulated iron nanoparticles by arc-discharge plasma

**Valorisation** : 1 publication

✓ Aqueous stabilisation of suspensions of carbon-encapsulated superparamagnetic nanoparticles for biomedical applications, N. Aguiló-Aguayo†, L. Maurizi†, S. Galmarini, M.G. Ollivier Beuzelin, G. Coullerez, E. Bertran and H. Hofmann, **Dalton T.**, 43 (36), 13764-13775, **2014** (DOI: 10.1039/c4dt00085d)
## Principales expériences dans l'animation de recherche

Dans cette partie seront présentés seulement les projets de recherche internationaux, nationaux et industrielles les plus significatifs que j'ai portés et dirigés.

### Recherche internationale

Université de Greifswald, Allemagne (2023-en cours)

Collaboration sur les caractérisations de NPs produites à partir d'implants orthopédiques.

**Tâches principales en tant que responsable du projet :**

⇒ Caractérisations fines de la cristallographie, la morphologie et la chimie de surface.

⇒ Mise en place d'analyses de la couronne protéiques *in vitro* and *in situ*

Université de Genève (2019-en cours)

Collaboration avec l'Université de Genève : compréhension interface protéines/nanoparticules

**Tâches principales en tant que responsable du projet :**

⇒ Contrat de collaboration entre UBFC et Université de Genève signé en septembre 2020

⇒ Echanges d'étudiants entre les 2 universités entre 2019 et 2021 → 1 publication

Stanford collaborative Research (en cours: 2021-2023)

Lauréat 2020 de la bourse de l'université de Stanford (15 k$) pour collaborer avec Stanford Medicine sur le marquage de cellules avec des nanoparticules. La bourse a été décalée en 2021-2022 à cause de la situation sanitaire.

**Tâches principales en tant que responsable du projet :**

⇒ Mission à Stanford en 2022 pour collaborer avec Stanford Medicine → 1 publication

⇒ Accueil d'une étudiante de Bachelor de Stanford à l'été 2022

Nanotec Thaïlande (2011-2014)

Collaborations entre la Suisse et la Thaïlande pour développer des nanoparticules à applications biomédicales.

**Tâches principales en tant que responsable du projet :**

⇒ Accueil et encadrement d'une scientifique de Nanotec (3 mois)

⇒ 2 missions pour transfert de technologie dans 4 équipes de Nanotec → 3 publications

Projet européen Nanodiara (2011-2014)

Leader du Work Package 1 (Particle coating and functionalisation and novel equipment for coating and separation) du projet européen FP7 Nanodiara. Ce WP1 était central aux 6 autres WP regroupant 14 groupes européens.

**Tâches principales en tant que responsable du projet :**

⇒ Responsable d'une équipe de 3 à 7 personnes (doctorants, Master, techniciens)

⇒ Co-encadrements d'une doctorante et de 4 stages de Master 2 → 8 publications

⇒ Transferts de technologies entre laboratoire et Merck (partenaire du projet)

⇒ Collaborations internationales pour recherche de solutions transverses:

• Hôpital Charité Berlin (D) → 6 publications

• Hôpitaux de Genève (CH) → 7 publications
## Recherche nationale

### Projet ANR Nanoblorona (2022-2025)

Projet ANR JC/JC 2021 Nanoblorona (Jeune Chercheur/Jeune Chercheure : 254 k€) sur la compréhension et le contrôle des interactions in vivo entre protéines et nanoparticules.

**Tâches principales en tant que responsable du projet (à venir) :**

* Recrutement d'une doctorante et de 3 stages de Master 2 (1 en cours)

* Collaborations pour le projet :

* Régionales (CHU, INSERM, Etablissement français du sang)

* Internationales (Uni Genève et Stanford) avec potentielles mission du doctorant

### Projet région Bourgogne Franche-Comté Nanoprot (2019-2022)

Projet ANER Nanoprot (accompagnement d'une nouvelle équipe de recherche : 40 k€) couplé à un projet Imappi (Equipement d'excellence (EQUIPEX) – IMAPPI : Integrated magnetic resonance and positron emission tomography in preclinical imaging de 2019 à 2020 : 15 k€) et au recrutement d'une doctorante (Célia Marets : 91 k€) en 2019 sur une bourse MER. Ce projet s'inscrit dans la compréhension du rôle de la chimie de surface des nanoparticules sur l'adsorption de protéines et sur la toxicité des nanoparticules.

**Tâches principales en tant que responsable du projet :**

* Recrutement et co-encadrement d'une doctorante et de 2 stages de M2 → 1 publication

* Collaborations pour le projet :

* Régionales (CHU, INSERM)

* Suisses (Uni Genève) avec mission de la doctorante en 2022.

## Recherche industrielle

### Société Ovivo à Basel, Suisse (2018-2022)

Démarrage d'une collaboration avec la société Ovivo en Suisse pour le développement de nanoparticules dans le traitement de l'eau.

**Tâches principales en tant que responsable académique du projet :**

* Démarchage et réunion avec l'industriel

* Développement et analyses de nanoparticules

* Contrat de confidentialité signé

### Projet SNF industriel (2013-2014)

Projet industriels entre l'EPFL et une sociétés suisse (500 kCHF) pour aide à la compréhension et à l'analyse de matériaux spécifiques.

**Tâches principales en tant que responsable académique du projet :**

* Responsable du technicien dédié à ce projet

* Adaptation méthodes de laboratoire pour applications industrielles

* Organisation de réunion, mission sur installations Développement de nanoparticules
Enseignements

<table><thead><tr><th></th><th>Enseignements</th></tr></thead><tbody><tr><td>Depuis 09/17<br><strong>Université Bourgogne</strong><br>Environ 50h / an</td><td><u>5ème année d'école d'ingénieur (ESIREM)</u><br>Travaux personnels encadrés (36 h par an)<br><u>4ème année d'école d'ingénieur et/ou 2ème année de Master</u><br>Suivi de stages (6 à 18 h par an)<br><u>1ère et/ou 2ème année de Master</u><br>Membre des jurys de soutenances de stages</td></tr><tr><td>02/11 / 02/15<br><strong>EPFL</strong></td><td><u>Bachelor à PhD</u><br>Synthèses et caractérisations de nanomatériaux<br>(15 h TP par an / 15 h TD par an)</td></tr><tr><td>11/07 / 12/10<br><strong>Université Bourgogne</strong><br>1 an de vacances puis<br>2 ans de Monitorat</td><td><u>2008 – 2010 : 3ème année Ecole Ingénieurs (AgroSup Dijon)</u><br>Techniques industrielles (96 h TP)<br><u>2007 – 2008 : 2ème année DUT (IUT Mes. Phys. le Creusot)</u><br>Caractérisations physicochimiques (48 h TP / 16 h TD)</td></tr></tbody></table>

Responsabilités collectives et diffusion de la culture scientifique

Responsabilités collectives

<table><tbody><tr><td>Depuis 2022</td><td>Directeur adjoint du département Nanosciences du laboratoire ICB :<br>Co-rédaction de la partie projet de recherche du dossier HCERES 2022</td></tr><tr><td>Depuis 2020</td><td>Editeur chez MDPI (Multidisciplinary Digital Publishing Institute)</td></tr><tr><td>2019</td><td>Examinateur de la thèse de Dr. C. Gestraud</td></tr><tr><td>2019</td><td>Evaluation de projets scientifiques pour l'ANSES</td></tr><tr><td>Depuis 2017</td><td>Membre du conseil de laboratoire du laboratoire ICB</td></tr><tr><td>Depuis 2011</td><td>Rapporteurs d'articles scientifiques : Scientific reports, RSC (Nanoscale, Nanoscale Horizons), Science of the Total Environment, Applied Surface Science etc.</td></tr></tbody></table>

Diffusion de la culture scientifique

<table><tbody><tr><td>Depuis 2019</td><td>Co-organisateur de l'évènement une classe un chercheur<br>Visite de collèges et lycées et accueils d'élèves au laboratoire pour échanger<br>sur les métiers de la recherche</td></tr><tr><td>2018</td><td>Organisation d'une Action Nationale de Formation CNRS : <a href="#">ANF Nanomed</a><br><u>Quels verrous restent-ils à lever pour la nanomédecine de demain ?</u><br>64 participants du 25 au 28 juin 2018.</td></tr><tr><td>Depuis 2017</td><td>Participation aux journée portes ouvertes de l'Université de Bourgogne</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_89.png" /></figure>
Bibliographie

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Aguiló-Aguayo N, Maurizi L, Galmarini S, et al (2014) Aqueous stabilisation of carbon-encapsulated superparamagnetic α-iron nanoparticles for biomedical applications. *Dalton Trans* 43:13764–13775. https://doi.org/10.1039/C4DT00085D

Aimable A (2007) Synthèse hydrothermale en continu et en conditions supercritiques du matériau d'électrode positive des batteries Li-ion LiFePO4 : du matériau au procédé. *Université de Bourgogne*. lien

Ali LMA, Gutiérrez M, Cornudella R, et al (2013) Hemostasis Disorders Caused by Polymer Coated Iron Oxide Nanoparticles. *J Biomed Nanotechnol* 9:1272–1285.
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Andreas K, Georgieva R, Ladwig M, et al (2012) Highly efficient magnetic stem cell labeling with citrate-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MRI tracking. *Biomaterials* 33:4515–4525. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2012.02.064

Augustine R, Hasan A, Primavera R, et al (2020) Cellular uptake and retention of nanoparticles: Insights on particle properties and interaction with cellular components. *Mater Today Commun* 25:101692. https://doi.org/10.1016/j.mtcomm.2020.101692

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