# Étude des facteurs de risque de sévérité et de complications de la prééclampsie : étude de cohorte rétrospective au CHU d'Amiens-Picardie

Marine Coeffier

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Marine Coeffier. Étude des facteurs de risque de sévérité et de complications de la prééclampsie : étude de cohorte rétrospective au CHU d'Amiens-Picardie. Médecine humaine et pathologie. 2024. dumas-04796142

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

ANNEE 2023-2024

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE
N°2024-178

# Etude des facteurs de risque de sévérité et de complications de la pré-éclampsie : étude de cohorte rétrospective au CHU d'Amiens-Picardie

Présentée et soutenue publiquement le 17 octobre 2024

Par Marine COEFFIER

## JURY

### Président

Monsieur le Professeur Jean-Philippe LANOIX

### Assesseurs

Monsieur le Professeur Arthur FOULON

Monsieur le Docteur Simon SOUDET

Monsieur le Docteur Valéry SALLE

### Directrice de thèse

Madame le Docteur Pauline CAILLARD
REMERCIEMENTS

A Monsieur le Professeur Jean-Philippe LANOIX

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Maladies infectieuses et tropicales

Chef de Service des Maladies Infectieuses et Tropicales

Merci d'avoir accepté de présider mon jury. Mais surtout merci pour ces 6 mois passés dans votre service, de loin les meilleurs que j'ai passé au CHU. Merci pour votre disponibilité, votre écoute, et nos dizaines de conversations et débats du midi ! J'espère bien qu'il y en aura plein d'autres d'ailleurs. Et promis, je vais finir le livre ! Maintenant je n'ai plus d'excuse pour ne pas le lire. J'espère avoir encore l'occasion de travailler avec vous dans l'avenir.
A Monsieur le Professeur Arthur FOULON

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Gynécologie

Chef du Service de Gynécologie, Obstétrique, Orthogénie

Je vous remercie de me faire l'honneur de juger mon travail. C'est un privilège pour moi de discuter de ce sujet avec vous, et je suis persuadée que vos observations et vos conseils seront d'une grande aide pour approfondir ce travail.
A Monsieur le Docteur Simon SOUDET

Maitre de Conférence des Universités – Praticien Hospitalier

Médecine Vasculaire

Je vous remercie d'avoir accepté de juger ce travail. C'est pour moi une chance d'échanger avec vous sur ce sujet, et je suis convaincue que vos remarques et suggestions enrichiront grandement cette thèse.
A Monsieur le Docteur Valéry SALLE

Praticien Hospitalier

Médecine Interne et Immunologie Clinique

Merci pour tout Valéry. Merci d'avoir toujours été un soutien pour moi depuis maintenant quelques années, et d'être aussi un soutien pour les plus jeunes internes.

J'ai toujours pu compter sur toi, ta gentillesse et ta disponibilité à mon égard a toujours été une ancre dans des moments parfois compliqués. Même si nous n'avons finalement pas beaucoup travaillé ensemble, c'est toujours un plaisir de discuter avec toi, que ce soit à propos du travail ou non !
A Madame le Docteur Pauline CAILLARD

Praticien Hospitalier

Néphrologie

Tout d'abord, je te remercie de m'avoir proposé ce sujet de thèse et de m'encadrer il y a maintenant un peu plus d'un an. Tu as vraiment été la meilleure directrice de thèse que je pouvais espérer avoir, toujours disponible, pragmatique, de bons conseils et rassurante. C'est grâce à toi si j'ai pu terminer ce travail (à peu près dans les temps !).

Mais ce fut également un vrai plaisir de travailler avec toi à Abbeville, toujours dans la bonne humeur, la bienveillance et le partage des connaissances. J'aurais adoré continuer de travailler à tes côtes, et je te souhaite le meilleur à Limoges. Ils ont vraiment de la chance de t'avoir à leurs côtés.
A Maman et Papa, je ne sais même pas quoi vous dire pour vous remercier. Vous êtes mes piliers depuis toujours, vous avez tant sacrifié pour moi et je vous serais éternellement reconnaissante. Même si je vous en ai souvent fait baver, parfois même encore maintenant, je sais que je ne serais pas là où je suis aujourd'hui sans vous. J'espère que vous êtes fiers de moi, en tout cas moi je suis fière de dire que vous êtes mes parents. Merci pour tout. Je vous aime.

A Baptiste, mon amour. Je dois reconnaître que tu es certainement l'homme le plus courageux du monde, pour réussir à me supporter au quotidien ! Mais tu es aussi le plus gentil, le plus drôle et le plus attentionné. J'ai la chance incroyable que la vie t'es mis sur ma route. Je suis impatiente que tous nos projets se concrétisent. Je t'aime.

A Nath, ma cousine et marraine. Même si des fois nos relations sont compliquées, tu es ma deuxième mère, et tu le sais. Je sais que je pourrais toujours compter sur toi et tout te dire. Tu me manques souvent.

A Nadia, Charlotte, Aldo, mamie Ninja et François, ma belle-famille. Merci de m'avoir si bien accueillie au sein de votre famille. J'aime chaque moment passé à vos côtés.

A Jacqueline, la meilleure des nounous. Je t'affirme que ma réussite aujourd'hui est en partie grâce à toi. Merci d'avoir toujours pris soin de moi, et de m'avoir permis de grandir et devenir qui je suis.

A mes Lisettes, les sœurs que la vie a bien voulu m'offrir. Vous savez déjà à quel point vous comptez pour moi. On ne se verra jamais assez, mais chaque moment passé ensemble est tellement précieux. J'ai hâte d'avoir à nouveau plus de temps à vous accorder ! Vous êtes un réel rayon de soleil dans cette vie. Je vous aime.
A ma Poppy, avec qui je ne passerai jamais assez de temps. J'aurais tellement de choses à dire, mais je dirais juste que je t'aime. Malgré nos emplois du temps bien chargés, nos séances yoga hebdomadaires sont désormais ma bouffée d'air frais.

A Vinote et Mimi, toujours là pour moi même quand le temps se fait moins présent pour le partager avec vous... Vous êtes incroyables, et j'ai de la chance de vous compter parmi mes amis.

A Clotilde, Toy, Marie, Hugo, Val, Anna et Raph, sans qui ces études auraient été bien fades ! Tant de bons moments passés ensemble, que ce soit à la BU, à la ferme, au Touquet ou n'importe où ailleurs. Il y en aura eu des rires, et aussi des larmes, mais finalement on l'a tous fait, on a réussi !

A Chouchou et Eléonore, mes premiers co-internes au CHU, sans qui je n'aurais probablement pas survécu ! Nos soirées à commander à manger et faire des courriers resteront à jamais dans ma mémoire, et malgré tout ça restera de bons souvenirs !

A Marine, la meilleure des co-internes de Réa, devenue une véritable amie. La team des hyènes toujours prête à rigoler, raconter des potins et manger du fromage. Vivement la prochaine raclette, et la prochaine destination de voyage à deviner !

A Joude, finalement ma jumelle à bien des égards. Tu es la meilleure surprise de cette année, et je suis sincèrement heureuse de nos 6 mois passés ensemble. Hâte de passer les 6 prochains en face de toi, et je remercie le destin de t'avoir mise sur mon chemin. Tu es vraiment exceptionnelle.
A Juju, sans qui on rigolerai beaucoup moins ce semestre ! Le plus toulousain des toulousains et le plus fashionista d'entre nous. J'ai adoré passer ces 6 mois avec toi, et c'est passé bien trop vite à mon goût ! Sache que je compte bien venir te voir quand tu seras reparti dans la plus belle ville de France.

A Lara, la plus diva de toutes les divas ! Mais certainement la plus géniale que je connaisse. Tu es une personne en or, et merci à la (presque) randonnée en montagne et les migraines de nous avoir rapprochées.

A Nico, Lucie et Juju, la dream team de Path Inf. Pas prête de l'oublier ce semestre ! Co-fondateurs de la Garçonnière, ce qu'il se passe dedans reste dedans ! Certainement plus de fous rires que de travail, et c'est très bien comme ça !

A Amine, 1 an de galère ensemble pour nos foutues thèses. Un plaisir de partager toujours plein de tips et astuces avec toi, mais maintenant on va pouvoir se reposer un peu ! Enfin moi certainement plus que toi (RIP le sommeil)...

A Cédric et Aurélia, merci à vous 2 pour votre enseignement, toujours dans la bonne humeur, le rire et la bienveillance. Je compte sur vous pour aller boire une bière après tout ça ! Avec ou sans vos excroissances génétiques, c'est comme vous voulez ! Et comme on dit ici, Pauvrette !

A Camille, tu es un vrai rayon de soleil ! J'espère qu'on aura encore de nombreuses occasions d'aller boire un Gin Fizz à La Fée Verte !

A Amélie, la plus chon-chon des infirmières, mais dieu sait que je t'aime ! On s'est bien trouvées je crois. Maintenant que je ne pourrais plus passer en Rhumato boire un café, pas le choix, je viendrais à Moreuil !
A *Alice*, toi que j'avais peur de rencontrer la première fois ! Et aujourd'hui la vie paraitrait moins belle sans toi. Mon p'tit chat, j'espère passer encore plein de moments avec toi. A *Toutoune*, on passe maintenant moins de temps ensemble, mais je veux que tu saches à quel point tu comptes pour moi. Tu as été là pour moi au moment où j'en avais le plus besoin, merci.
<table><tr><td>INTRODUCTION</td><td>16</td></tr><tr><td>PRÉ-ÉCLAMPSIE</td><td>16</td></tr><tr><td>Généralités</td><td>16</td></tr><tr><td>Physiopathologie</td><td>16</td></tr><tr><td>Facteurs de risque</td><td>18</td></tr><tr><td>Sévérité</td><td>19</td></tr><tr><td>Complications à court et long termes</td><td>20</td></tr><tr><td>Prise en charge</td><td>21</td></tr><tr><td>JUSTIFICATION DU TRAVAIL</td><td>23</td></tr><tr><td>MATERIEL ET METHODE</td><td>24</td></tr><tr><td>CARACTÉRISTIQUES DE L'ÉTUDE</td><td>24</td></tr><tr><td>POPULATION ÉTUDIÉE</td><td>24</td></tr><tr><td>CRITÈRES DE JUGEMENT</td><td>25</td></tr><tr><td>ANALYSES STATISTIQUES</td><td>27</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>28</td></tr><tr><td>1) CARACTÉRISTIQUES DE LA POPULATION MATERNELLE AU DIAGNOSTIC DE LA PRÉ-ÉCLAMPSIE</td><td>28</td></tr><tr><td>2) COMPARAISON DES GROUPES PE SÉVÈRES VS NON SÉVÈRES SUR LES CARACTÉRISTIQUES CLINICO-BIOLOGIQUES INITIALES</td><td>32</td></tr><tr><td>3) COMPLICATIONS MATERNO-FŒTALES</td><td>33</td></tr><tr><td>4) FACTEURS ASSOCIÉS AU RISQUE DE PE SÉVÈRE EN RÉGRESSION LOGISTIQUE</td><td>35</td></tr><tr><td>5) ANALYSES EN SOUS-GROUPE</td><td>37</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>39</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>43</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>44</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>49</td></tr><tr><td>ANNEXE 1 – ÉTUDE RANSPRE</td><td>49</td></tr><tr><td>ANNEXE 2 – ANALYSE EN SOUS-GROUPE SUR LA PRÉSENCE D'APL</td><td>50</td></tr><tr><td>ANNEXE 3 – ANALYSE EN SOUS-GROUPE SUR LA PRÉSENCE D'UNE THROMBOPHILIE</td><td>54</td></tr></table>

LISTE DES ABREVIATIONS

ACC : anticoagulant circulant lupique

ACOG : American College of Obstetricians and Gynecologists

aPTT : temps de thromboplastine partielle activée
**APL** : anticorps antiphospholipides

**AVC** : accident vasculaire cérébral

**CNGOF** : Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français

**DG** : diabète gestationnel

**HELLP** : Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelet count

**HRP** : hématome rétroplacentaire

**HTA** : hypertension artérielle

**IC** : intervalle de confiance

**IMC** : indice de masse corporelle

**IMG** : interruption médicale de grossesse

**LED** : lupus érythémateux disséminé

**OAP** : œdème aigu du poumon

**OR** : odds ratio

**PAS** : pression artérielle systolique

**PAD** : pression artérielle diastolique

**PMA** : procréation médicalement assistée

**PNN** : polynucléaires neutrophiles

**RCIU** : retard de croissance *in utero*

**RCOG** : Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

**SA** : semaine(s) d'aménorrhée

**SAPL** : syndrome des antiphospholipides
## RESUME

**Introduction** : La pré-éclampsie (PE) est une complication spécifique de la grossesse définie par l'apparition d'une hypertension artérielle à partir de 20 SA et d'une protéinurie et pouvant s'associer à une atteinte d'organe maternel et une morbi-mortalité fœtale selon sa sévérité. Avec une incidence mondiale de 2 à 8 %, elle représente l'une des principales causes de mortalité maternelle et fœtale. Devant le peu de données dans la littérature, cette étude visait à analyser les facteurs de risque de PE sévère.
**Matériel et méthode** : Étude rétrospective menée au CHU d'Amiens sur 387 patientes hospitalisées pour PE entre 2017 et 2022. Deux groupes ont été définis : le groupe PE sévères (n=298) et le groupe PE non sévères (n=89) et ont été comparés sur les caractéristiques clinico-biologiques au diagnostic de PE et les complications materno-fœtales. Une analyse en régression logistique a été réalisée pour la mise en évidence des facteurs de risque de PE sévère.

**Résultats** : Notre cohorte était composée de 77% de PE sévères. Le groupe PE sévères présentait d'avantage d'HTA ancienne (12% vs 5%; p=0,04), moins d'IMC≥ 30 kg/m² (28% vs 40%; p=0,04) et moins de grossesse multiple (7% vs 15%; p=0,02). L'ensemble des critères clinico-biologiques définissant la PE sévère étaient significativement plus importants dans ce groupe, tout comme le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN). Le taux de HELLP syndrome était de 27% et 8% des patientes du groupe PE sévère ont été admises en réanimation. Le taux de prématurité (74% vs 38%; p=0,0001) et de décès fœtaux (11% vs 3%; p=0,001) étaient également plus importants dans le groupe PE sévères. Le taux de protéinurie (1,0001 [1,0001-1,0020]; p=0,003) et de PNN (1,11 [1,03-1,20]; p=0,01) étaient identifiés comme facteurs de risque de PE sévère en analyse multivariée.

**Discussion** : La PE sévère est associée à une morbi-mortalité materno-fœtale plus importante que la PE non sévère, avec comme principaux facteurs de risque identifiés dans cette étude, une protéinurie élevée et un taux accru de PNN. La prise en charge et le dépistage précoce de la PE sont cruciaux pour cibler les patientes les plus à risque et prévenir les complications graves. Il semble également nécessaire de standardiser la définition de la PE sévère afin de réaliser des analyses de cohortes plus importantes et ainsi mettre en évidence l'ensemble des facteurs de risque. Enfin, les cohortes prospectives futures pourraient également permettre de mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs.
# ABSTRACT

**Introduction** : Preeclampsia (PE) is a pregnancy-specific complication defined by the onset of hypertension after 20 weeks of gestation and proteinuria, potentially associated with maternal organ failure and fetal morbidity and mortality depending on its severity. With a global incidence of 2 to 8%, it represents one of the leading causes of maternal and fetal mortality. Given the limited data in the literature, this study aimed to analyze the risk factors for severe PE.

**Materials and Methods** : A retrospective study was conducted at Amiens University Hospital involving 387 patients hospitalized for PE between 2017 and 2022. Two groups were defined: the severe PE group (n=298) and the non-severe PE group (n=89), which were compared based on clinical and biological characteristics at the time of PE diagnosis, as well as maternal and fetal complications. A logistic regression analysis was performed to identify risk factors for severe PE.

**Results** : Our cohort consisted of 77% severe PE cases. The severe PE group had a higher rate of pre-existing hypertension (12% vs. 5%; p=0.04), a lower rate of BMI ≥ 30 kg/m² (28% vs. 40%; p=0.04), and fewer multiple pregnancies (7% vs. 15%; p=0.02). All clinical and biological criteria defining severe PE were significantly more prevalent in this group, as was the neutrophil count. The rate of HELLP syndrome was 27%, and 8% of patients in the severe PE group required intensive care. Prematurity rates (74% vs. 38%; p=0.0001) and fetal mortality (11% vs. 3%; p=0.001) were also higher in the severe PE group. Proteinuria (1.0001 [1.0001-1.0020]; p=0.003) and neutrophil count (1.11 [1.03-1.20]; p=0.01) were identified as risk factors for severe PE in multivariate analysis.

**Discussion** : Severe PE is associated with higher maternal and fetal morbidity and mortality than non-severe PE, with elevated proteinuria and increased neutrophil count identified as key risk factors in this study. Early detection and management of PE are crucial to target high-risk patients and prevent serious complications. Additionally, standardizing the definition of severe PE seems necessary to enable larger cohort analyses and further identify all risk factors. Future prospective cohorts may also allow the identification of new biomarkers.
# INTRODUCTION

## Pré-éclampsie

### Généralités

La pré-éclampsie (PE) est une pathologie spécifique de la grossesse et de la période post-partum définie par l'association à partir de 20 semaines d'aménorrhée (SA) d'une hypertension artérielle (HTA) supérieure ou égale à 140 mmHg de pression artérielle systolique (PAS) et/ou 90 mmHg de pression artérielle diastolique (PAD) et d'une protéinurie supérieure à 300 mg/24h. Elle peut également s'associer à la présence d'une atteinte d'organe maternelle, rénal, hépatique, neurologique ou hématologique (1,2). Son incidence dans le monde est de 2 à 8 %, plus représentée dans les pays à revenus faibles et intermédiaires où elle peut atteindre jusqu'à 10 % voire 15 % des grossesses. Elle est également associée à plus de 50 000 décès maternels par an et représente la première cause de mortalité fœtale et la deuxième ou troisième cause obstétricale de mortalité maternelle à travers le monde (1-4).

### Physiopathologie

La physiopathologie de la PE a été étudiée à de nombreuses reprises mais reste complexe et incomplètement élucidée (5-10). Elle résulte d'une dysfonction placentaire avec hypoperfusion et ischémie, dont l'importance semble être corrélée à la gravité de la PE (5), et peut aller jusqu'à des défaillances d'organe sévères voire le décès maternel ou fœtal (6,11). Il est possible de distinguer 2 types de PE, d'épidémiologie, de physiopathologie, de présentation clinique et de morbidité différentes selon le terme de la grossesse au diagnostic : la PE précoce avant 34 SA d'origine « placentaire », et la PE tardive à partir de 34 SA d'origine « maternelle » (2,12,13).

Plusieurs mécanismes clés ont été identifiés dans la physiopathologie de la PE, impliquant principalement des dysfonctionnements placentaires et des altérations immunologiques qui conduisent à une perfusion utéroplacentaire insuffisante (7). En début de grossesse normale, les cytotrophoblastes envahissent le myomètre utérin et les artères spiralées, créant un réseau vasculaire dense et efficace qui assure la perfusion du placenta et du fœtus. Cependant, chez les patientes atteintes de PE, les cytotrophoblastes ne développent pas le phénotype invasif nécessaire pour établir ces anastomoses robustes, aboutissant à la formation de vaisseaux de faible calibre, entraînant une ischémie placentaire et une oxygénation inefficace. Les lésions caractéristiques du placenta lors d'une PE sont des lésions vasculaires placentaires mais elles
ne sont ni obligatoires ni spécifiques. On retrouve ainsi dans cette catégorie de lésions, plusieurs atteintes différentes :

- La lésion majeure est l'artériopathie déciduale qui correspond à l'absence de modification gravidique des vaisseaux utéroplacentaires. Elle se traduit morphologiquement par des lésions d'athérose, c'est-à-dire l'oblitération partielle de la lumière vasculaire par des macrophages spumeux, et par l'excès de trophoblastes dans la plaque basale (14,15). Cet artériopathie décidual entraîne alors une hypoperfusion du placenta et une insuffisance placentaire.

- Les lésions d'infarctus placentaire correspondent à l'ischémie d'un territoire villositaire limité par occlusion d'une artère utéroplacentaire (15). Ces lésions peuvent être uniques ou multiples, d'âge différents, transfixiantes ou limitées à la plaque basale (9).

- L'hématome décidual basal, correspond à une hémorragie secondaire à la rupture d'une artère utéroplacentaire entrainant un saignement entre le placenta et l'utérus et se traduisant microscopiquement par des hémorragies intravillositaires du parenchyme adjacent à l'hématome et une destruction de la décidue (15).

- On peut également retrouver une hypotrophie placentaire, non systématique cependant. Elle n'est pas corrélée à la sévérité clinique mais à la précocité de l'atteinte pendant la grossesse (16,17).

Sur le plan immunologique, la PE est associée à une inflammation accrue, caractérisée par des niveaux élevés de diverses molécules pro-inflammatoires associé à un déséquilibre entre les cellules T auxiliaires de type 1 (Th1) et de type 2 (Th2), avec une prédominance des cellules Th1, favorisant davantage l'inflammation (production de cytokines pro-inflammatoires, d'auto-anticorps et augmentation du stress oxydatif), et exacerbant les dommages tissulaires et l'ischémie. Ces processus pathologiques s'accompagnent d'une dysfonction endothéliale systémique, médiée par des déséquilibres dans les protéines angiogéniques et anti-angiogéniques. Deux biomarqueurs, la tyrosine kinase-1 soluble de type FMS (sFlt-1) et le facteur de croissance placentaire (PlGF), jouent un rôle central. Chez les patientes atteintes de PE, on observe ainsi des niveaux élevés de sFlt-1, un facteur anti-angiogénique, et des niveaux réduits de PlGF, un facteur pro-angiogénique. Ce déséquilibre entre ces facteurs contribue à la dysfonction endothéliale, qui est au centre des manifestations cliniques de la PE, telles que l'HTA (Figure 1).
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Modèle en deux étapes de la pathogenèse de la prééclampsie. La première étape correspond à la phase préclinique et se caractérise par une placentation anormale, entraînant la libération de facteurs solubles dans la circulation maternelle, ce qui conduit à une dysfonction endothéliale systémique et à une hypertension (deuxième étape).</figcaption></figure>

Repris de Bisson et al., Frontiers in Medecine, 2023

Ainsi, la physiopathologie de la PE résulte d'une interaction complexe entre une placentation anormale, une ischémie placentaire, une réponse inflammatoire excessive et des déséquilibres dans l'angiogenèse. Ces processus interdépendants aboutissent à une dysfonction endothéliale généralisée, qui explique les caractéristiques cliniques de la PE et le risque accru de maladies cardiovasculaires ultérieures.

## Facteurs de risque

Depuis maintenant plusieurs années, nous connaissons mieux les facteurs de risque de PE : l'HTA chronique, le diabète pré-gestationnel, la maladie rénale chronique préexistante, l'indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m² avant ou au tout début de la grossesse, l'âge > 40 ans, l'antécédent personnel ou familial de PE, une mortinatalité précédente, la nulliparité, l'intervalle long entre 2 grossesse (≥ 5 ans), un antécédent de maladie auto-immune (MAI), le recours à la procréation médicalement assistée (PMA), la contraception barrière, un retard de croissance in utero (RCIU) antérieur ou encore un décollement placentaire antérieur (12,18-23).

Ainsi, chez les femmes multipares, Deen et al. ont pu mettre en évidence en 2006 que le changement de partenaire était un facteur de risque de PE avec un odds ratio (OR) à 1,3 ainsi
que l'HTA avec un OR à 1,99. Il n'avait cependant pas été possible de mettre en évidence un
effet de l'intervalle de temps entre les grossesse (21). La présence d'une MAI, en particulier un
lupus érythémateux disséminé (LED) ou un syndrome des antiphospholipides (SAPL) sont
d'autres facteurs de risque bien établis de la PE. Ainsi, la présence à eux seuls d'anticorps
antiphospholipides augmente le risque de PE de manière drastique avec un risque relatif à 9,72
dans la revue systématique de Duckitt et al. (19). La génétique est un élément également
important dans la PE, avec une récurrence familiale de cas de PE bien établie. Ainsi, l'étude de
McGinnis et al. en 2017, portant sur 4380 individus issus d'une grossesse pré-éclamptique, a
identifié le premier locus de susceptibilité localisé à proximité du gène FLT1, codant la protéine
Fms-like tyrosine kinase-1 dont l'isoforme soluble est largement incriminé dans la pathogénie
de la PE (24). L'étude de Gray et al. a ensuite découvert un locus de susceptibilité maternel,
situé dans une région intronique de la protéine PLEKHG1 impliquée notamment dans la
régulation de la pression artérielle (8).

Cependant, ces différents facteurs de risque varient et n'ont pas le même impact selon le type
de PE, à savoir précoce ou tardive. Par exemple, les femmes présentant une HTA chronique,
les patientes afro-Américaines, et celles dont les fœtus sont porteurs d'anomalies congénitales
sont plus susceptibles de développer une PE à début précoce. En revanche, les femmes de moins
de 20 ans, les nullipares et celles atteintes de diabète sont plus susceptibles de développer une
PE à début tardif (12).

Concernant le risque de récidive de PE, McDonald et al. ont réalisé une étude entre 1994 et
2001 ayant mis en évidence 6,8 % de récidive après une première grossesse compliquée d'une
PE sévère. Les principaux facteurs de risque mis en évidence étaient alors un âge maternel
avancé (plus de 35 ans) et la présence d'une maladie rénale sous-jacente (25).

Sévérité

Les critères de sévérité de PE ont été redéfinis en 2020 par l'American College of Obstetricians
and Gynecologists (ACOG) (26) et correspondent à une PAS ≥ 160 mmHg et/ou PAD≥ 110
mmHg, une thrombopénie< 100000/mm3, une créatininémie≥ 97 µmol/l ou doublement de la
créatininémie de base, des transaminases hépatiques > 2 fois la limite supérieure de la normale,
la survenue d'un œdème aigu du poumon (OAP), de céphalées ou troubles visuels persistants
ou une barre épigastrique ou douleurs de l'hypochondre droits persistantes (27). Cependant, les
différentes sociétés savantes telles que l'ACOG, le Collège National des Gynécologues et
Obstétriciens Français (CNGOF) (28) ou encore le Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) (29) n'ont pas réussi à s'accorder sur les critères de PE sévère, intégrant ou non la protéinurie et les anomalies fœtales notamment.

De plus, peu d'études se sont intéressées aux facteurs de risque de sévérité de PE. Parmi ces quelques études, on retrouve celle de Chen et al. en 2024 qui a analysé de manière rétrospective 206 patientes dont 97 cas de PE sévères. Un groupe supplémentaire de 110 patientes atteintes d'HTA gravidique était inclus pour comparaison. Ils ont ainsi mis en évidence certains facteurs de risque de PE sévère tels qu'une pression artérielle plus élevée (PAS à 161,29 mmHg et PAD à 103,86 mmHg dans le groupe sévère vs PAS à 157,98 mmHg et PAD à 102,86 mmHg dans le groupe non sévère ; p< 0,01), un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) plus haut (26,93 s vs 25,98 s dans le groupe non sévère ; p< 0,01), un taux de HDL (1,37 mmol/l vs 1,51 mmol/l dans le groupe non sévère ; p< 0,01) et d'albumine plus bas (24,06 g/l vs 27,03 g/l dans le groupe non sévère ; p< 0,01) (30). Dans l'étude de Machano et Joho parue en 2020, les auteurs s'intéressaient à la prévalence des facteurs de risque de PE sévère chez les femmes en post-partum à Zanzibar (163 patientes). Ainsi, étaient mis en évidence 4 facteurs de risque de PE sévère : la primiparité (OR 3,1), des antécédents familiaux de PE (OR 4,4), des antécédents personnels d'HTA (OR 3,8) et l'IMC≥ 30 kg/m² (OR 2,9) (31).

## Complications à court et long termes

La PE à début précoce est associée à un risque significativement plus élevé de complications néonatales graves, comme le décès périnatal et la morbidité sévère, comparé à la PE à début tardif. Toutefois, les nourrissons nés de mères avec une PE à début précoce ont un meilleur pronostic en terme de survie néonatale par rapport aux nourrissons nés au même terme pour d'autres raisons (12).

Le risque maternel est dominé par la survenue d'une éclampsie ou d'un hématome rétroplacentaire (HRP) dont la signification pronostique est sérieuse, et dont l'extrême gravité justifie parfois une césarienne en urgence dite « de sauvetage maternel ». Le syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelet count) complique 5 à 10 % des PE sévères, et s'accompagne chez près de 40 % des patientes, outre des complications susmentionnées, d'une coagulation intravasculaire disséminée, d'une insuffisance rénale aiguë, d'un œdème aigu du poumon ou d'un hématome sous-capsulaire du foie (32). Ces patientes ont également un risque cardiovasculaire important à court, moyen et long terme. Ainsi, au cours de la PE
sévère, peut s'observer une dysfonction cardiaque notamment diastolique, l'apparition précoce d'une HTA sévère ou encore une cardiomyopathie du post-partum (33). Les patientes pré-éclamptiques ont également un risque deux fois plus élevé de développer un infarctus du myocarde à plus long terme que de l'HTA chronique (34,35). Elles présentent également un risque de troubles neuro-ophtalmologiques tels que l'accident vasculaire cérébral (AVC), l'encéphalopathie postérieure réversible, la cécité corticale et le décollement rétinien en post-partum immédiat mais également à plus long terme un risque deux fois plus élevé d'AVC) (27,36). Enfin, les patientes pré-éclamptiques présentent un risque de développer d'une insuffisance rénale chronique et insuffisance rénale chronique terminale (37,38).

Les complications fœtales découlent, quant à elles, de l'insuffisance placentaire à l'origine d'une hypoxie fœtale chronique, responsable d'un RCIU, voire d'une mort fœtale in utero. Ainsi, 1/3 des fœtus de patientes pré-éclamptiques vont développer un RCIU (39). De la même façon, le risque de mort fœtale in utero est 7 fois plus important chez les femmes avec PE (40). L'hématome rétroplacentaire peut, en outre, entraîner un décès brutal par hypoxémie fœtale aiguë. Enfin, l'arrêt de grossesse, seul traitement curatif de la PE lorsqu'elle devient menaçante, expose aux risques inhérents à la prématurité (27).

## Prise en charge

Ces facteurs de risque doivent être évalués dès la première visite prénatale. En identifiant ces risques tôt, les professionnels de santé peuvent établir un plan de suivi et de soins pour détecter et gérer efficacement la PE, réduisant ainsi la morbidité et la mortalité maternelles et fœtales qui y sont associées. La prise en charge de la PE repose à la fois sur le contrôle de la pression artérielle mais aussi sur la prévention et la prise en charge des complications materno-fœtales associées.

## Contrôle de la pression artérielle

Le contrôle de la PA est crucial pour prévenir les complications maternelles et fœtales sévères, et il est recommandé d'introduire un traitement chez les patientes ayant une PE sévère présentant une PAS≥ 160 mmHg et/ou une PAD≥ 110 mmHg persistante (28,41,42) sans pour autant qu'il existe de consensus sur le traitement ou les valeurs tensionnelles cibles. Les antihypertenseurs les plus utilisés sont le Labétalol et les inhibiteurs calciques tels que la Nicardipine ou la Nifédipine. Dans les recommandations récentes, le Labétalol par voie intraveineuse est à privilégier en première intention dans la PE sévère (28). L'Urapidil et la
Nicardipine sont ensuite à associer en fonction de la gravité de l'HTA et de la tolérance maternelle (26).

## Prévention des complications neurologiques

Le sulfate de magnésium est utilisé à la fois comme traitement curatif de la crise d'éclampsie, mais aussi en prévention primaire chez les patientes atteintes de PE sévère (26,32). En effet, il permet de réduire le risque de survenu d'une éclampsie (RR 0,40 dans l'étude de Duley et al.) (43) et d'un HRP (RR 0,64).

## Surveillance materno-fœtale

La surveillance régulière est essentielle dans la gestion de la PE. Pour le fœtus, des échographies régulières évaluent la croissance, tandis que des dopplers des artères ombilicales réguliers permettent de détecter une hypoxie fœtale, et la cardiotocographie de surveiller le rythme cardiaque fœtal. L'ensemble de ces éléments permettent de surveiller l'apparition d'un RCIU (12,27). Du côté maternel, il est essentiel de surveiller les signes de gravité clinique et biologique permettant de détecter précocement des complications potentielles, comme le HELLP syndrome (27).

## Planification de l'accouchement et prise en charge des complications materno-fœtales

L'accouchement est le seul traitement curatif de la PE. La décision d'accoucher dépend du terme de la grossesse et de la sévérité de la maladie. Selon les recommandations de l'ACOG (26), en cas de PE sévère, l'accouchement est recommandé dès 34 SA. En revanche, dans les formes légères de PE, la grossesse peut être prolongée jusqu'à 37 SA, sous surveillance stricte. Les complications maternelles incluant l'éclampsie, le HELLP syndrome, l'OAP, l'hémorragie cérébrale, et l'hématome rétroplacentaire peuvent parfois nécessiter un séjour en réanimation et doivent faire considérer la césarienne en urgence.

## Prise en charge post-partum et bilan étiologique

Un suivi post-partum rigoureux est nécessaire pour surveiller la récupération maternelle, notamment au niveau de la PA et de la fonction rénale avec un bilan sanguin et urinaire. En effet, une étude rétrospective norvégienne a révélé un risque accru d'insuffisance rénale terminale à la suite d'une PE avec un risque relatif à 4,7 (38). Selon les recommandations, un bilan étiologique doit être réalisé dans les 3 à 6 mois suivant l'accouchement en cas de PE sévère
et/ou précoce. La recherche systématique d'un SAPL, ou d'une thrombophilie héréditaire n'est pas recommandée et doit être orientée par les antécédents personnels et familiaux des patientes. La consultation de néphrologie est réservée aux patientes avec une protéinurie ou une hypertension persistante a 3 mois (19,44). Ce bilan permet également d'orienter la prévention pour les grossesses futures. De larges études ont également démontré une imputabilité de la PE dans la survenue de maladies cardiovasculaires, le risque relatif étant d'autant plus élevé si la PE était sévère, précoce ou itérative, justifiant une surveillance de ces patientes sur le long terme (45).

## Prévention secondaire

Pour les femmes à risque de récidive de PE, la prévention secondaire repose sur l'administration d'aspirine à faible dose (100-160 mg/jour), débutée idéalement avant 16 SA, et au plus tard avant 20 SA. En effet, l'aspirine a démontré une réduction de la morbidité maternelle et périnatale et notamment une réduction de la mortalité périnatale, et est particulièrement recommandée chez les patientes ayant des antécédents de PE ou des facteurs de risque associés (27,46-50). L'étude de Askie et al. en 2007 avait déjà permis de mettre en évidence un effet protecteur de l'aspirine chez les femmes aux antécédents de pathologie hypertensive gravidique comme l'HTA gravidique, la PE et même l'éclampsie (OR 0,86) (51). De plus, dans les cas de SAPL ou de thrombophilies avérées, l'aspirine peut être associée à des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) pour réduire le risque de complications thromboemboliques et de récidive de PE (19).

## Prévention primaire

Une étude académique multicentrique française, l'étude RANSPre, est en cours pour évaluer l'intérêt de réaliser un dépistage systématique de la PE au 1er trimestre de la grossesse, sur la santé des mères et des enfants. Ce dépistage inclurait des paramètres cliniques (antécédents maternels, paramètres maternels, caractéristiques de la grossesse et pression artérielle moyenne), échographiques (index de pulsatilité des artères utérines) et le dosage d'un biomarqueur, le PIGF, et serait réalisé lors de l'échographie du 1er trimestre (Annexe 1).

## Justification du travail

Malgré l'avancement des connaissances sur la physiopathologie de la PE ainsi que de ses facteurs de risques, très peu d'études à ce jour se sont intéressées spécifiquement aux PE
sévères. L'objectif de ce travail était d'analyser les caractéristiques clinico-biologiques des
patientes avec PE sévère, d'observer leur évolution en termes de complications materno-fœtales
et d'évaluer les facteurs de risques spécifiques.
# MATERIEL ET METHODE

## Caractéristiques de l'étude

Il s'agissait d'une étude observationnelle rétrospective descriptive monocentrique réalisée au CHU d'Amiens-Picardie entre janvier 2017 et décembre 2022.

## Population étudiée

Lors de cette étude, nous avons screené 567 dossiers, dont 170 ont été exclus pour finalement inclure 387 patientes hospitalisées pour PE au CHU d'Amiens-Picardie entre le 1er janvier 2017 et le 31 décembre 2022. Les patientes étaient inclues si elles étaient majeures et répondaient aux critères diagnostiques de PE c'est-à-dire la présence à partir de 20 SA d'une HTA supérieure ou égale à 140/90 mmHg associée à une protéinurie $\ge$ 300 mg/24 h ou $\ge$ 300 mg/g de créatinurie ou une atteinte d'organe (thrombopénie < 100 000/mm3, insuffisance rénale avec créatinine > 97 mmol/l ou doublement de la créatinine), altération de la fonction hépatique avec transaminases > 2 fois la limite supérieure à la normale, œdème pulmonaire, symptomatologie neurologique ou visuelle persistante). Les patientes ont été divisées en deux groupes : le groupe des PE sévères (n=298) et le groupe des PE non sévères (n=89). Parmi ces patientes, 174 ont pu bénéficier d'un bilan inter-gestationnel (146 dans le groupe des PE sévères et 28 dans le groupe des PE non sévères) (Figure 2).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2 :** Diagramme de flux</figcaption></figure>

## Critères de jugement principal

Le critère de jugement principal était la mise en évidence des facteurs de risque de PE sévère.

## Critères de jugement secondaires

Les critères de jugement secondaires étaient la morbi-mortalité fœtale et maternelle, et l'analyse en sous-groupe des patientes porteuse de LED et/ou APL ou de thrombophilie.

Nous avons ainsi pris en compte les complications maternelles immédiates associées à la grossesse et à l'accouchement comprenant l'HRP, les hémorragies de la délivrance, la survenue d'une éclampsie ou d'un HELLP syndrome et la survenue d'une insuffisance rénale aigue (IRA). La morbidité fœtale était évaluée par l'admission en réanimation à la naissance, la prématurité selon les grades de l'organisation mondiale de la santé (OMS) et la présence d'un RCIU.
Nous avons aussi analysé les données initiales, les complications et la morbi-mortalité dans les deux sous-populations de patientes.

## Recueil de données

Nous avons recueilli les données à partir du dossier médical disponible sur le logiciel DxCare.

### Données cliniques

Les données démographiques recueillies comprenaient l'âge au moment de la PE, la taille, le poids avant la grossesse et l'IMC. Les antécédents recueillis intéressaient la présence d'un antécédent de diabète ancien ou gestationnel, d'une HTA ancienne ou gravidique, d'une dyslipidémie, d'un tabagisme, d'une maladie rénale chronique et son stade, d'une maladie auto-immune, d'un antécédent de PE et sa sévérité, l'ethnie, le statut de parité, si la grossesse était unique ou multiple, le recours ou non à la PMA, la présence ou non d'un lupus et d'un SAPL.

Nous avons aussi recueilli les signes cliniques au cours de la grossesse comme l'OAP, les signes neurologiques et digestifs de PE, la présence ou non d'une éclampsie et d'un HRP, la sévérité de l'HTA. Les signes de gravité étaient ceux définis par l'American College of Obstetricians and Gynecologists (réf). Toutes les données sur la prise en charge du péri-partum ont aussi été recueillies notamment le terme et le mode de l'accouchement, la quantité de liquide amniotique, la survenue d'une complication immédiate (péri-partum immédiat) ou plus tardives (suites de couche), un éventuel passage en réanimation voire le décès maternel et/ou fœtal et l'histologie du placenta.

### Données paracliniques

Les données biologiques comprenaient la natrémie, la kaliémie, la créatininémie plasmatique, l'urée, la protéinurie, les transaminases, les LDH, l'haptoglobine, le fibrinogène, la bilirubine indirecte, l'acide urique, les leucocytes, les polynucléaires neutrophiles (PNN), les plaquettes, l'hémoglobine et les schizocytes. Étaient également recueillis les altérations du rythme fœtal à la cardiotocographie et les anomalies au doppler fœtal.

### Bilan à 3 mois

Le bilan auto-immun (anticorps anti-nucléaires, anticorps anti-DNA natif, anticorps anti-ENA), la recherche de SAPL (anticoagulant lupique circulant, anticorps anti-B2GP1 et anticorps
anticardiolipines, anticorps anti-prothrombine et anticorps anti-phosphatidyléthanolamine) et le reste du bilan de thrombophilie (protéine C, protéine S, antithrombine 3, homocystéine, mutation du facteur V de Leiden, du facteur II et de JAK2) réalisés à 3 mois du post-partum étaient relevés, s'ils avaient été réalisés.

## Analyses statistiques

En analyse descriptive, les variables catégorielles ont été exprimées en nombre (pourcentage) et les variables continues ont été exprimées en en médiane [intervalle interquartile (IQR)], en fonction de la distribution des données. En analyses bivariées comparant les groupes, les variables continues ont été comparées à l'aide du test U de Mann-Whitney, et les variables catégorielles ont été comparées à l'aide d'un test du Chi-2. L'analyse des facteurs de risques de PE sévères a été réalisée en régression logistique univariée et multivariée. Une valeur de p < 0,05 était considérée comme significative.

Dans le cadre de cette étude, une première analyse en sous-groupes a été réalisée en tenant compte de la présence ou non d'APL au bilan des 3 mois post-partum, en incluant à la fois les APL de première ligne (à un taux significatif) et les APL de deuxième ligne. Une deuxième analyse en sous-groupes a été menée en se concentrant sur les anomalies du bilan de thrombophilie à 3 mois. Ces sous-analyses ont permis d'explorer les liens potentiels entre ces facteurs biologiques et la sévérité de la pathologie.

L'ensemble des analyses a été réalisé à l'aide du logiciel MedCalc (version 23.0.2).
<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des patientes au diagnostic de pré-éclampsie</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=387)</th><th>PE sévères<br>(n=298)</th><th>PE non sévères<br>(n=89)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>RESULTATS</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Âge (en années)</td><td>30 [26-34]</td><td>29 [26-34]</td><td>30 [26-35]</td><td>0,87</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>27,3 [23,1-32,0]</td><td>26,8 [23-32]</td><td>28,7 [24-31,9]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>IMC≥ 30 kg/m²</td><td>118 (30 %)</td><td>82 (28 %)</td><td>36 (40 %)</td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td colspan="5">1) Caractéristiques de la population maternelle au diagnostic de la pré-éclampsie</td></tr><tr><td>Notre étude inclus un total de 387 patientes (Figure 1). Les caractéristiques cliniques de la population sont rapportés dans la Tableau 1. La population totale de notre étude était composée de 387 patientes avec un âge médian de 30 [26-34] ans et un IMC médian de 27,3 [23,1-32,0] kg/m². Parmi elles, 30 % avaient un IMC≥ 30 kg/m². Concernant les facteurs de risque HTA gravidaire, 10 % des patientes souffraient d'HTA ancienne et 11 % du reste des patientes avaient développé une HTA gravidaire. Un total de 77 (20 %) patientes non diabétiques avaient présenté un diabète gestationnel au cours de leur grossesse. Sur le plan des autres antécédents médicaux, 1 % des patientes avaient une maladie rénale chronique et 1 % avaient un LED et/ou Tabagisme. 61 (16 %) patientes avaient une SAPL (2 patientes avec un LED et 1 patiente avec un LED et SAPL secondaire). En ce qui concerne les antécédents gynéco-obstétricaux, 9 % des patientes avaient déjà eu une PE, dont Maladie rénale chronique, 4 (1 %), 4 (1 %), 0,27 % une forme severe. Par ailleurs, 305 (79 %) patientes étaient nullipares ou primipares et 6 % avaient eu recours à la PMA.</td></tr><tr><td>Antécédents généraux</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Maladie rénale chronique</td><td>4 (1 %)</td><td>4 (1 %)</td><td>0</td><td>0,27</td></tr><tr><td>Maladies auto-immunes</td><td>4 (1 %)</td><td>4 (1 %)</td><td>0</td><td>0,27</td></tr><tr><td>LED*</td><td>3 (1 %)</td><td>3 (1 %)</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td colspan="5">Au moment du diagnostic de la PE, la pression artérjelle médiane était de 160/98 [153/91-176/110] mmHg. Concernant les signes de sévérité et/ou de gravité, 225 (58 %) patientes présentaient une PAS≥ 160 mmHg et 18 % une PAS≥ 180 mmHg. De la même façon, 58 (15 %) patientes avaient une PAD ≥ 110 mmHg et 4 % une PAD≥ 120 mmHg. Un total de 40 % des patientes présentaient également des céphalées ou des troubles visuels et 31 % rapportaient des douleurs épigastriques ou de l'hypochondre droit.</td></tr><tr><td>Grossesse multipare</td><td>33 (9 %)</td><td>20 (7 %)</td><td>13 (15 %)</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>PMA</td><td>24 (6 %)</td><td>16 (5 %)</td><td>8 (9 %)</td><td>0,21</td></tr><tr><td colspan="5">Caractéristiques cliniques au diagnostic de la PE</td></tr><tr><td>PAS</td><td>160 [153-176]</td><td>165 [160-178]</td><td>152 [150-155]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>PAD</td><td>98 [91-110]</td><td>99 [91-105]</td><td>94 [89-99]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td colspan="5">Signes de sévérité et/ou de gravité</td></tr><tr><td>PAS≥ 160 mmHg</td><td>225 (58 %)</td><td>225 (78 %)</td><td>0 (0)</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>PAS≥ 180 mmHg</td><td>70 (18 %)</td><td>70 (23 %)</td><td></td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>PAD≥ 110 mmHg</td><td>58 (15 %)</td><td>58 (20 %)</td><td>0 (0)</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>PAD ≥ 120 mmHg</td><td>16 (4 %)</td><td>16 (5 %)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>OAP</td><td>3 (1 %)</td><td>3 (1 %)</td><td>0 (0)</td><td>0,34</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Céphalées ou troubles visuels</td><td>153 (40 %)</td><td>153 (51 %)</td><td>0 (0)</td><td>< 0,0001</td></tr><tr><td>Barre épigastrique ou douleurs de l'hypochondre droit</td><td>120 (31 %)</td><td>120 (40 %)</td><td>0 (0)</td><td>< 0,0001</td></tr></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. * Correspondant à 2 LED et 1 LED avec SAPL. IMC : indice de masse corporelle. HTA : hypertension artérielle. LED : lupus érythémateux disséminé. SAPL : syndrome des antiphospholipides. PE : pré-éclampsie. PMA : procréation médicalement assistée. PAS : pression artérielle systolique. PAD : pression artérielle diastolique. OAP : œdème aigu du poumon.

Les caractéristiques biologiques des patientes au diagnostic de la PE sont décrites dans le **Tableau 2**. La protéinurie médiane était de 2110 [1000-5493] mg/24h. Le bilan hépatique retrouvait une valeur médiane des ASAT de 28 [20-40] UI/l et 21 [20-40] UI/l pour les ALAT, avec au total 22 % des patientes qui présentaient une cytolyse hépatique≥2 fois la normale. La créatininémie médiane était de 58 [48-64] µmol/l, et 25 (7 %) patientes avaient une insuffisance rénale aiguë (IRA). Le taux médian d'acide urique médian était de 382 [329-442] mmol/l. Pour la numération-formule sanguine, le taux médian de leucocytes était de 11,1 [8,6-13,6] G/l, d'hémoglobine de 11,7 [10,7-11,6] g/dl, de plaquettes de 217 [170-279] G/l et 16 % des patientes avaient un taux de plaquettes inférieur à 100 G/l. Enfin, le taux médian de LDH était de 552 [365-849] UI/l et de 0,46 [0,05-1,18] g/l pour l'haptoglobine. Concernant le bilan immunologique à 3 mois post-partum réalisé sur 169 (44 %) patientes au total, 17 % présentaient des AAN, sans spécificité (anti-DNA ou anti-ENA) et 14 % avaient des APL de première ligne (8 avec des ACC isolés, 2 avec des anti-B2GP1 isolés, 12 avec des anti-cardiolipine isolés et 2 avec des anti-B2GP1 et des anti-cardiolipine). Parmi les 59 patientes ayant bénéficié d'une recherche des APL de seconde ligne, seulement 17 % avaient un résultat positif (7 avec des anti-prothrombine et 3 avec des anti-phosphatidyléthanolamine). Le bilan de thrombophilie n'était réalisé que chez une faible proportion de patientes.

<table><caption>**Tableau 2 : Caractéristiques biologiques des patientes atteintes de pré-éclampsie**</caption><thead><tr><td>Total (n=387)</td><td>PE sévères (n=298)</td><td>PE non sévères (n=89)</td><td>p-value</td></tr></thead></table>

<footnote n="1">¹ sur n=347 au total, n=262 pour le groupe PE sévère et n=85 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="2">² sur n=379 au total, n=292 pour le groupe PE sévère et n=87 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="3">³ sur n=33 au total, n=27 pour le groupe PE sévère et n=6 pour le groupe PE non sévère</footnote>
Biologie standard au diagnostic

<table><tr><td>Protéinurie (mg/24h)</td><td>2110 [1000-5493]</td><td>2748 [1301-6306]</td><td>1266 [623-3395]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/l)</td><td>137 [136-138]</td><td>137 [135-138]</td><td>137 [136-138]</td><td>0,78</td></tr><tr><td>Kaliémie (mmol/l)</td><td>4,2 [3,9-4,5]</td><td>4,2 [3,9-4,5]</td><td>4,2 [4-4,5]</td><td>0,86</td></tr><tr><td>ASAT (UI /l)</td><td>28 [20-40]</td><td>35 [22-103]</td><td>25 [17-31]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>ALAT (UI/l)</td><td>21 [20-40]</td><td>25 [14-92]</td><td>13 [10-20]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>Cytolyse &gt; 2N</td><td>85 (22 %)</td><td>85 (29 %)</td><td>0</td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Bilirubine indirecte (µmol/l)</td><td>4 [3-6,5]</td><td>6 [4-9]</td><td>4 [3-5]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>Créatininémie (µmol/l)</td><td>58 [48-64]</td><td>59 [52-71]</td><td>58 [51-66]</td><td>0,33</td></tr><tr><td>Créatinémie≥97 µmol/L</td><td>25 (7 %)</td><td>25 (8 %)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Urée (mmol/l)</td><td>3,9 [3,2-5,1]</td><td>4 [3,2-5,4]</td><td>3,7 [3-4,4]</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Acide urique (mmol/l)</td><td>382 [329-442]</td><td>388 [330-459]</td><td>379 [321-424]</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Leucocytes (G/l)</td><td>11,1 [8,6-13,6]</td><td>11,2 [8,6-14,5]</td><td>10,3 [8,4-12,1]</td><td><strong>0,009</strong></td></tr><tr><td>PNN (G/l)</td><td>8,2 [5,9-11,1]</td><td>8,6 [6-11,8]</td><td>7,0 [5,7-9,2]</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dl)</td><td>11,7 [10,7-11,6]</td><td>11,8 [10,8-12,9]</td><td>11,5 [10,4-12,1]</td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td>Plaquettes (G/l)</td><td>217 [170-279]</td><td>185 [114-240]</td><td>223 [119-264]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>Plaquettes &lt; 100 G/l</td><td>62 (16 %)</td><td>62 (21 %)</td><td>0</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>LDH (UI/l)<sup>1</sup></td><td>552 [365-849]</td><td>646 [430-1026]</td><td>389 [266-533]</td><td><strong>0,0002</strong></td></tr><tr><td>Haptoglobine (g/l)<sup>2</sup></td><td>0,46 [0,05-1,18]</td><td>0,09 [0,07-0,57]</td><td>1,19 [0,76-1,83]</td><td><strong>0,0007</strong></td></tr><tr><td>Fibrinogène (g/l)</td><td>4,3 [4-4,9]</td><td>4,5 [3,9-5,3]</td><td>4,4 [3,9-4,9]</td><td>0,58</td></tr></table>

Bilan auto-immun

Anticorps découverts au bilan à 3 mois post-partum

<table><tr><td>AAN<sup>3</sup></td><td>28 (17 %)</td><td>25 (18 %)</td><td>3 (12 %)</td><td>0,50</td></tr><tr><td>Anticorps anti-DNA<sup>3</sup></td><td>1 (1 %)</td><td>1 (1 %)</td><td>0 (0)</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Anticorps anti-ENA<sup>3</sup></td><td>3 (2 %)</td><td>2 (1 %)</td><td>1 (1 %)</td><td>0,37</td></tr><tr><td>APL de 1<sup>ère</sup> ligne<sup>4</sup></td><td>24 (14 %)</td><td>22 (15 %)</td><td>2 (8 %)</td><td>0,30</td></tr><tr><td>ACC</td><td>8</td><td>8</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-B2GP1</td><td>4</td><td>3</td><td>1</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-cardiolipine</td><td>14</td><td>13</td><td>1</td><td>-</td></tr></table>
<table><thead><tr><th>APL de 2e ligne<sup>5</sup></th><th>10 (17 %)</th><th>9 (18 %)</th><th>1 (11 %)</th><th>0,61</th></tr></thead><tbody><tr><td>Anti-prothrombine</td><td>7</td><td>7</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-phosphatidyléthanolamine</td><td>3</td><td>2</td><td>1</td><td>-</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Bilan de thrombophilie</strong></td></tr><tr><td>Déficit en AT3<sup>6</sup></td><td>3 (3 %)</td><td>3 (3 %)</td><td>0 (0)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>Déficit en protéine C<sup>6</sup></td><td>2 (2 %)</td><td>1 (1 %)</td><td>1 (5 %)</td><td>1,00</td></tr><tr><td>Déficit en protéine S<sup>7</sup></td><td>5 (5 %)</td><td>5 (5 %)</td><td>0 (0)</td><td>0,33</td></tr><tr><td>Mutation du facteur II<sup>8</sup></td><td>2 (11 %)</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (33 %)</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Mutation du facteur V<sup>9</sup></td><td>6 (27 %)</td><td>5 (28 %)</td><td>1 (25 %)</td><td>0,91</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. ASAT : aspartate-aminotransférase. ALAT : alanine-aminotransférase. PNN : polynucléaires neutrophiles. LDH : lactate déshydrogénase. AAN : anticorps antinucléaires. ACC : anticoagulant circulant.

## 2) Comparaison des groupes PE sévères vs non sévères sur les caractéristiques clinico-biologiques initiales

Les patientes ayant présenté une PE sévère (groupe PE sévères) présentaient plus fréquemment un IMC≥ 30 kg/m<fnref n="2" /> comparé aux patientes ayant présenté une PE non sévère (groupe PE non sévères) (p=0,04) (Tableau 1).

Concernant les facteurs de risque cardiovasculaires, 12 % des patientes du groupe PE sévères avaient une HTA ancienne (vs 5 % dans le groupe non sévère ; p=0,04). Une différence similaire étaient observée pour l'HTA gravidique (11 % des patientes du groupe PE sévères vs 5 % du groupe PE non sévères ; p=0,04). Il n'existait cependant pas de différence entre les 2 groupes concernant les autres facteurs de risque cardiovasculaires. Il n'existait également aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes sur les antécédents de maladie rénale chronique, de LED ou de SAPL. Cependant, 7 % des patientes du groupe PE sévères avaient présenté des grossesses multiples contre 15 % dans le groupe PE non sévères (p=0,02). Aucune différence n'était cependant relevée sur la parité ou le recours à la PMA.

<footnote n="1">¹ sur n=76 pour le groupe PE sévère et n=19 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="2">² sur n=72 pour le groupe PE sévère et n=7 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="3">³ sur n=168 au total, n=143 pour le groupe PE sévère et n=25 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="4">⁴ sur n=169 au total, n=143 pour le groupe PE sévère et n=26 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="5">⁵ sur n=59 au total, n=50 pour le groupe PE sévère et n=9 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="6">⁶ sur n=118 au total, n=99 pour le groupe PE sévère et n=19 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="7">⁷ sur n=109 au total, n=92 pour le groupe PE sévère et n=17 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="8">⁸ sur n=19 au total, n=16 pour le groupe PE sévère et n=3 pour le groupe PE non sévère</footnote>

<footnote n="9">⁹ sur n=22 au total, n=18 pour le groupe PE sévère et n=4 pour le groupe PE non sévère</footnote>
Pour les paramètres cliniques, la pression artérielle médiane était plus élevée dans le groupe PE sévères avec une PA médiane à 165/99 mmHg contre 152/94 mmHg dans le groupe PE non sévères (p< 0,0001). Concernant les signes de sévérité de PE, 78 % des patientes du groupe PE sévères présentaient une PAS≥ 160 mmHg, 23% une PAS≥ 180 mmHg et 20 % avaient une PAD≥ 110 mmHg. Des signes neurologiques et digestifs étaient présents respectivement chez 51 % et 40 % des patientes du groupe PE sévères (Tableau 1).

La protéinurie était plus élevée chez les patientes du groupe PE sévères, avec une médiane de 2748 [1301-6306] mg/24h (vs 1266 [623-3395] mg/24h dans le groupe PE non sévères (p< 0,0001)) (Tableau 2). Les transaminases étaient également significativement plus élevées dans le groupe PE sévères avec 29% de patientes ayant une cytolyse supérieure à 2 fois la normale. Il n'existait pas de différence statistiquement significative sur la valeur médiane de créatininémie, mais 8% des patientes du groupe PE sévères avaient présenté une IRA. Le taux de leucocytes et de PNN était également plus élevé dans le groupe PE sévères (respectivement 11,2 [8,6-14,5] vs 10,3 [8,4-12,1 ; p=0,009 et 8,6 [6-11,8] vs 7,0 [5,7-9,2] ; p=0,002), tout comme l'hémoglobine (11,8 g/dl [10,8-12,9] dans le groupe PE sévères vs 11,5 [10,4-12,1] g/dl dans le groupe PE non sévères, p=0,04), alors que le taux de plaquettes était plus bas (185 G/l versus 223 G/l dans le groupe PE non sévères, p< 0,0001). De plus, 21 % des patientes dans le groupe PE sévères avaient un taux de plaquettes inférieur à 100 G/l (p< 0,0001). Enfin, stigmates d'hémolyse, le taux de LDH était plus élevé dans le groupe PE sévères (646 [430-1026] UI/l vs 389 [266-533] UI/l dans le groupe PE non sévères ; p=0,0002) et l'haptoglobine plus basse (0,09 [0,07-0,57] g/l contre 1,19 [0,76-1,83] g/l dans le groupe non sévère ; p=0,0007).

### 3) Complications materno-fœtales

Les complications materno-fœtales sont détaillées dans le Tableau 3. Au total, 2% des patientes ont présenté une éclampsie, 21 % un HELLP syndrome et 12 % une hémorragie de la délivrance. Concernant les complications fœtales, 39 % des fœtus étaient atteints de RCIU, 66 % de prématurité, 31% ont présenté une altération du rythme fœtal et 36 % ont nécessité un séjour en réanimation. Enfin, 10 % des fœtus sont décédés.

Concernant la comparaison des 2 groupes : l'éclampsie et le HELLP syndrome faisait partie des critères de sévérité de la PE, avec 2 % des patientes atteintes d'éclampsie et 27 % de HELLP. Le taux de césariennes était également plus élevé dans le groupe PE non sévères (76 % vs 56 % dans le groupe PE non sévères ; p=0,0004). Le terme de délivrance était significativement plus bas dans le groupe PE sévères, avec une médiane de 32 [29-37] SA contre
37 [33-39] SA dans le groupe PE non sévères (p< 0,0001). Enfin, l'admission en réanimation concernait 8 % des patientes atteintes de PE sévère, (vs 0 dans le groupe PE non sévères ; p=0,005). Concernant les complications fœtales, la prématurité était beaucoup plus fréquente dans le groupe PE sévères (74 % vs 38% dans le groupe PE non sévères ; p< 0,0001). L'admission en réanimation néonatale était également plus élevée chez les nouveau-nés issus du groupe PE sévères (40 % vs 23 % dans le groupe PE non sévères ; p=0,001). Enfin, le taux de décès fœtal était plus élevé dans le groupe PE sévères (11 % vs 3 % dans le groupe PE non sévères ; p=0,02), avec 9 MFIU, 9 interruption médicale de grossesse (IMG), 1 décès sur syndrome transfuseur-transfusé, 1 arrêt cardio-respiratoire à J4, 1 hémorragie intra-pulmonaire, 1 hémorragie intra-pulmonaire et intra-ventriculaire avec choc cardioplégique, 1 insuffisance hépatique aiguë et 11 défaillances multi-viscérales dans le groupe PE sévères contre 2 MFIU et 1 IMG dans le groupe PE non sévère.

<table><caption>Tableau 3 : Complications materno-fœtales</caption><thead><tr><td>Total (n=387)</td><td>PE sévères (n=298)</td><td>PE non sévères (n=89)</td><td>p-value</td></tr></thead></table>
### Complications maternelles

<table><tr><td>Éclampsie</td><td>7 (2 %)</td><td>7 (2 %)</td><td>0</td><td>0,14</td></tr><tr><td>HELLP</td><td>81 (21 %)</td><td>81 (27 %)</td><td>0</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>HRP</td><td>10 (3 %)</td><td>9 (3 %)</td><td>1 (1 %)</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Césarienne</td><td>276 (71 %)</td><td>226 (76 %)</td><td>50 (56 %)</td><td><strong>0,0004</strong></td></tr><tr><td>Terme de délivrance</td><td>34 [30-38]</td><td>32 [29-37]</td><td>37 [33-39]</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>46 (12 %)</td><td>34 (11 %)</td><td>12 (14 %)</td><td>0,59</td></tr><tr><td>Admission en réanimation</td><td>25 (7 %)</td><td>25 (8 %)</td><td>0</td><td><strong>0,005</strong></td></tr></table>

### Complications fœtales

<table><tr><td>RCIU</td><td>151 (39 %)</td><td>121 (41 %)</td><td>30 (33 %)</td><td>0,24</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>254 (66 %)</td><td>220 (74 %)</td><td>34 (38 %)</td><td><strong>&lt; 0,0001</strong></td></tr><tr><td>Altération du rythme fœtal</td><td>120 (31 %)</td><td>93 (31 %)</td><td>27 (30 %)</td><td>0,88</td></tr><tr><td>Altération du doppler</td><td>133 (34 %)</td><td>106 (36 %)</td><td>27 (30 %)</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Admission en réanimation</td><td>140 (36 %)</td><td>120 (40 %)</td><td>20 (23 %)</td><td><strong>0,001</strong></td></tr><tr><td>Décès</td><td>37 (10 %)</td><td>34 (11 %)</td><td>3 (3 %)</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>MFIU</td><td>11 (3 %)</td><td>9 (3 %)</td><td>2 (2 %)</td><td>-</td></tr><tr><td>IMG</td><td>10 (3 %)</td><td>9 (3 %)</td><td>1 (1 %)</td><td>-</td></tr></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelets count. HRP: hématome rétro-placentaire. RCIU: retard de croissance in utero. MFIU: mort fœtal in utero.

### 4) Facteurs associés au risque de PE sévère en régression logistique

Le **Tableau 4** décrit les résultats de l'analyse univariée en régression logistique des facteurs potentiels associés au risque de développer une PE sévère. Dans cette analyse, la présence d'une HTA ancienne (odds ratio (OR) à 2,93 IC95% [1,01-8,47] ; p=0,04), la protéinurie élevée (OR de 1,0001 IC95% [1,0001-1,002] ; p=0,0004), un taux élevé de leucocytes (OR 1,10 IC95% [1,03-1,17] ; p=0,01) et de PNN (OR 1,13 IC95% [1,06-1,22] ; p=0,002) étaient des facteurs associés au risque de PE sévère. En revanche, l'âge, l'IMC, la dyslipidémie, les antécédents de PE, ou le taux d'acide urique n'étaient pas significativement associés à un risque accru de PE sévère. Enfin, les grossesses multiples étaient significativement associées à un risque réduit de PE sévère (OR 0,42 IC95% [0,2-0,88] ; p=0,02).
<table><caption>Tableau 4 : Facteurs associés au risque de PE sévère en régression logistique – analyse univariée</caption><thead><tr><td></td><td>OR</td><td>IC 95%</td><td>p-value</td></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>0,99</td><td>0,96-1,04</td><td>0,87</td></tr><tr><td>IMC</td><td>0,99</td><td>0,96-1,02</td><td>0,48</td></tr><tr><td>HTA ancienne</td><td>2,93</td><td>1,01-8,47</td><td>0,04</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>0,59</td><td>0,34-1,04</td><td>0,07</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>0,61</td><td>0,34-1,12</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>0,59</td><td>0,53-6,66</td><td>0,67</td></tr><tr><td>Antécédent de PE</td><td>1,38</td><td>0,55-3,46</td><td>0,49</td></tr><tr><td>Grossesse multiple</td><td>0,42</td><td>0,2-0,88</td><td>0,02</td></tr><tr><td>PMA</td><td>0,57</td><td>0,24-1,39</td><td>0,22</td></tr><tr><td>APL</td><td>2,93</td><td>0,37-23,19</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Thrombophilie</td><td>0,88</td><td>0,23-3,41</td><td>0,85</td></tr><tr><td>Acide urique (mmol/l)</td><td>1,002</td><td>0,99-1,005</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Protéinurie (mg/24h)</td><td>1,0001</td><td>1,0001-1,002</td><td>0,0004</td></tr><tr><td>Leucocytes (G/l)</td><td>1,10</td><td>1,03-1,17</td><td>0,01</td></tr><tr><td>PNN (G/l)</td><td>1,13</td><td>1,06-1,22</td><td>0,002</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. IMC : indice de masse corporelle. HTA : hypertension artérielle. PE : pré-éclampsie. PMA : procréation médicalement assistée. APL : antiphospholipides. PNN : polynucléaires neutrophiles

En analyse multivariée (Tableau 5), la protéinurie élevée (OR 1,0001 IC95% [1,0001-1,002]; p=0,003) et le taux élevé de PNN (OR 1,11 IC95% [1,03-1,20]; p=0,01) restaient des facteurs associés au risque de PE sévère. L'HTA ancienne tendait également à être un facteur de risque de PE sévère (OR 2,55 IC95% [1,02-10,23] et p=0,06).

<table><caption>Tableau 5 : Facteurs associés au risque de PE sévère en régression logistique – analyse multivariée</caption><thead><tr><td></td><td>OR</td><td>IC 95%</td><td>p-value</td></tr></thead><tbody><tr><td>HTA ancienne</td><td>2,84</td><td>1,02-10,23</td><td>0,06</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>0,64</td><td>0,35-1,18</td><td>0,15</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>0,62</td><td>0,33-1,20</td><td>0,15</td></tr><tr><td>Grossesse multiple</td><td>0,56</td><td>0,25-1,28</td><td>0,16</td></tr><tr><td>Acide urique (mmol/l)</td><td>1,001</td><td>0,998-1,004</td><td>0,41</td></tr><tr><td>Protéinurie (mg/24h)</td><td>1,0001</td><td>1,0001-1,002</td><td><b>0,003</b></td></tr><tr><td>PNN (G/l)</td><td>1,11</td><td>1,03-1,20</td><td><b>0,01</b></td></tr></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. HTA : hypertension artérielle. PNN : polynucléaires neutrophiles.

## 5) Analyses en sous-groupe

Une première analyse en sous-groupe a été réalisée en tenant compte de la présence ou non d'APL au bilan des 3 mois post-partum, avec 16 patientes au total (15 dans le groupe PE sévères et 1 dans le groupe PE non sévères) (Tableau supplémentaire 1). L'âge médian de ces patientes était de 28 [28-33] ans, avec un IMC médian de 27 [22,8-33,2] kg/m² et parmi ces patientes, 31 % avaient un IMC≥ 30 kg/m². 13 % des patientes étaient d'origine africaine. Concernant les facteurs de risque cardiovasculaires, 13 % des patientes avaient des antécédents HTA, 6 % un antécédent de diabète de type 2 et 13 % avait un tabagisme actif. La pression artérielle médiane dans cette population était de 165/95 [160/90-181/102] mmHg, et la protéinurie de 2961 [1768-4390] mg/24h (Tableau supplémentaire 2). Parmi ces patientes, des céphalées ou des troubles visuels ont été rapportés chez 44 % des cas, et 63 % présentaient des douleurs épigastriques ou des douleurs de l'hypochondre droit. On notait également 63 % de HELLP syndrome et de césarienne et 13 % d'éclampsie du côté maternel, et 75 % de prématurité, 56 % de RCIU, 50 % d'admission en Réanimation et 38 % de décès du côté fœtal. Cette analyse n'a cependant pas permis de mettre en évidence des différences statistiquement significatives entre les 2 groupes, que ce soit sur les caractéristiques démographiques, les antécédents et facteurs de risque cardiovasculaires, les caractéristiques cliniques, biologiques ou les complications materno-fœtales, excepté la présence de diabète gestationnel qui était plus fréquente dans le groupe PE non sévères (p=0,0002). L'ensemble des tableaux est disponible dans l'Annexe 2.

La deuxième analyse en sous-groupe tenait compte de la présence ou non d'une anomalie du bilan de thrombophilie au bilan des 3 mois post-partum. Il concernait 15 patientes au total, avec 12 dans le groupe PE sévères et 3 dans le groupe PE non sévères. La seule différence statistiquement significative entre les 2 groupes était la PAS, qui était significativement plus
élevée dans le groupe PE sévères (171 [169-178] mmHg vs 150 [148-152] mmHg dans le groupe PE non sévères ; p=0,009) (Tableau supplémentaire 4). Le reste des caractéristiques démographiques, les antécédents et facteurs de risque cardiovasculaires, les caractéristiques cliniques, biologiques ou les complications materno-fœtales ne présentaient aucune différence statistiquement significative. L'ensemble des résultats est présenté dans l'Annexe 3.

DISCUSSION

Cette étude rétrospective menée sur 387 patientes hospitalisées pour PE entre janvier 2017 et décembre 2022 a permis de mettre en évidence que les patientes avec PE sévère présentaient d'avantage d'HTA ancienne et gravidique, moins de surpoids et de grossesses multiples, une protéinurie plus élevée, plus d'épisodes d'IRA et un taux de leucocytes plus élevé. Elles présentaient également d'avantage de complications materno-fœtales, notamment des HELLP
syndromes, des accouchements prématurés, des admissions en réanimation pour la mère et l'enfant et enfin plus de décès fœtaux. Les facteurs associés au risque de survenue d'une PE sévère étaient la protéinurie et le taux de PNN.

Concernant tout d'abord la cohorte dans sa globalité, 77 % de nos patientes présentaient une PE sévère selon les critères de l'ACOG, ce qui est nettement plus élevé que dans la littérature avec des cohortes dont le taux de PE sévère varie en 25 et 40 % des PE totales (52,53). Cela peut probablement s'expliquer par un effet centre, notre étude étant réalisée dans une maternité de niveau 3. Concernant les critères clinico-biologiques, on retrouvait des femmes avec un âge médian de 30 ans, ce qui correspond à ce que l'on retrouve dans la littérature avec souvent un âge> 30 ans chez la majorité des patientes (54,55). L'IMC médian de notre cohorte était de 27,3 kg/m², avec 30 % des patientes ayant un IMC≥ 30 kg/m², proportion également identique à la cohorte de Mbah et al. (56) sur plus de 11000 patientes pré-éclamptiques. Seulement 15 % des patientes étaient d'origine africaine, de manière identique également à la cohorte de Mbah et al., et la majorité était nullipare ou primipare (79 %), contrairement à certaines cohortes qui comme celle de Rahman et al. qui retrouvait seulement 27 % de primipares (54). Concernant les facteurs de risque cardiovasculaires que sont les antécédents d'HTA et de diabète, nos chiffres étaient légèrement différents par rapport à l'étude de Mbah et al. (56). En effet, l'HTA ancienne était plus représentée dans notre étude avec 10 % des patientes contre 5 % dans leur étude, et en revanche nous avions un peu moins d'antécédent de diabète non auto-immun avec seulement 2 % de nos patientes contre 4 % dans leur cohorte.

Nous nous sommes également intéressés aux facteurs de risque de PE sévère dans notre étude. Nous avons ainsi montré qu'une protéinurie élevée était un facteur de risque de PE sévère. Cette affirmation fait cependant débat dans la littérature, avec plusieurs études ayant démontré que le taux de protéinurie était peu corréélé aux issues défavorables, notamment les études de Zhang et Thangaratinam dans lesquelles la protéinurie s'était révélée être un mauvais prédicteur des complications maternelles (57-59). D'autres au contraire trouvaient notamment un lien entre protéinurie et accouchement prématuré, HELLP syndrome ou OAP. Ainsi, dans l'étude de Van Rensburg et al., les auteurs retrouvaient une corrélation significative entre protéinurie sévère> 5 g/24h et survenue d'un HELLP syndrome et protéinurie sévère et risque de prématurité. Concernant la survenue d'un OAP, cette étude montrait une tendance vers des niveaux plus élevés de protéinurie chez les patientes ayant fait un OAP sans association statistiquement significative (60). L'HTA chronique comme facteur de risque de sévérité présentait également une tendance à la significativité dans notre étude. Ce résultat s'accorde
avec la littérature en la définissant comme facteur de risque de PE sévère (19,20). Concernant les paramètres biologiques, notre étude a identifié un taux élevé de leucocytes, et en particulier de PNN, comme un facteur de risque de PE sévère, malgré l'absence de données établissant ce lien dans la littérature. Il est toutefois envisageable que ces leucocytes, notamment les neutrophiles, en participant à la réponse inflammatoire par la production de cytokines et de molécules pro-inflammatoires, contribuent en partie au stress oxydatif et à la dysfonction endothéliale observés dans la PE. Cela pourrait expliquer pourquoi une élévation plus marquée de leur taux serait associée à une forme plus sévère de la maladie. En revanche, l'acide urique ne ressortait pas comme facteur de risque de sévérité contrairement à ce qui était suggéré par exemple dans l'étude de Tan et al. de 2024 sur les facteurs de risque de PE (61-63). Dans cette méta-analyse, les auteurs montraient en effet une association statistiquement significative entre un taux d'acide urique élevé et la survenue d'une PE avec un OR à 1,215. Il était d'ailleurs suggéré que l'acide urique pourrait contribuer au dysfonctionnement endothélial, au stress oxydatif et à l'inflammation, 3 mécanismes clés dans la pathogenèse de le PE. D'autres facteurs comme l'IMC ou les dyslipidémies étaient également associés à un surrisque de PE dans cette étude, non retrouvés dans notre cohorte (61,64). De plus, dans notre étude, la grossesse multiple ressortait comme facteur protecteur en analyse univariée, plutôt contraire à ce qu'on retrouve également dans d'autres études (19,20,65-70). En effet, les grossesses multiples sont plutôt connues pour être un facteur de risque de PE (66). Dans la méta-analyse de Duckitt et al., les grossesses multiples ressortaient comme facteur de risque de PE avec un risque relatif (RR) à 2,93 pour les grossesses gémellaires et 2,83 pour les grossesses triples, et dans la méta-analyse de Bartsch et al., les grossesses multiples avaient un RR de PE de 2,85 (19,20).

Cette étude s'est également intéressée aux complications materno-fœtales des patientes avec PE. Ainsi, le taux de césarienne était élevé et plus important chez les patientes du groupe PE sévères. On note ainsi dans la littérature un taux de césariennes aux alentours de 60 % toutes PE confondues, comme rapporté dans l'étude de Rahman et al. (54), pourcentage proche de notre étude. Cependant, la survenue d'un HELLP syndrome, critère de gravité de la PE représentait plus de 25% des patientes avec PE sévères dans notre étude, chiffre plus élevé que l'étude de Rahman et al., qui retrouvait 9% de HELLP dans les PE précoces et 2 % dans les PE tardives (54). La revue d'Haram et al., relatait quant à elle un HELLP syndrome survenant dans 10 % à 20 % des PE sévères selon les séries, des chiffres un peu plus élevés mais toujours plus bas que nos résultats (55).
Pour les complications fœtales, on retrouve de manière générale dans la littérature des taux de prématurité entre 20 et 25 % dans les PE non sévères, chiffres pouvant monter à 50-70 % dans les PE sévères (71-73). Concernant le RCIU, il est présent dans environ 15 à 25 % des cohortes de PE, ce pourcentage pouvant atteindre 40 à 60 % dans les PE sévères et précoces. Enfin concernant les décès périnataux, on évalue leur nombre à environ 2 à 4 % dans les PE non sévères et jusqu'à 10 à 15 % dans les PE sévères (54,55,73). Dans notre étude, les patientes avec PE sévère présentaient, comme attendu, davantage de prématurité et de décès fœtaux, correspondant ainsi aux données de la littérature (55,74). Ainsi dans l'étude de Than et al. les auteurs rapportaient un taux de prématurité entre 15 et 70 % dans les PE sévères selon les séries, un taux de mortalité à 32 % avant 32 SA et 8 % une fois ce seuil passé, et un taux de RCIU variant entre 10 et 24 %, pouvant monter jusqu'à 60 % dans les PE sévères ou précoces. Toutefois, l'absence de différence significative dans notre cohorte entre les deux groupes, concernant certaines complications fœtales telles que le RCIU, mérite d'être soulignée. Cela pourrait s'expliquer par la prise en charge précoce et stricte des patientes en milieu hospitalier, limitant ainsi les effets délétères de la PE sur la croissance fœtale.

En s'intéressant plus particulièrement aux anomalies auto-immunes ou hématologiques, il n'existait également aucune différence significative entre les groupes sur les antécédents de MAI ou la découverte d'anomalie immunologique ou de thrombophilie à 3 mois du post-partum. Cependant, le nombre restreint de bilan réalisés à 3 mois et le faible nombre de patientes avec APL et thrombophilie a limité l'analyse de leur impact dans la cohorte. Concernant les anticorps antiphospholipides et le LED, bien qu'ils soient connus comme facteur de risque de PE, l'étude n'a pas permis de retrouver ce résultat, notre cohorte contenant trop peu de patientes lupiques. Pour ce qui est de la réalisation d'une recherche systématique d'un SAPL au décours d'une PE, il a été mis en évidence des résultats très discordants dans la littérature concernant l'association entre les APL et le risque de PE. Ainsi, dans la méta-analyse d'Abou-Nassar (75), portant sur 28 études, les auteurs mettaient en évidence une très grande hétérogénéité des études concernant leur méthodologie. En effet, les seuils d'anticorps retenus pour définir la positivité, le délai entre 2 bilans pour confirmer le diagnostic, les définitions des complications obstétricales ainsi qu'une faible puissance statistique pour certaines études, expliquaient pourquoi l'association entre les APL et la PE n'était pas systématiquement observée dans toutes les études. Cependant, une étude cas-témoins plus récente menée par Gibbins et al. s'intéressant à l'association APL et PE a permis de mettre en évidence de manière significative une association entre APL et PE avec 11,5 % d'APL chez les patientes atteintes de PE contre 1,4 %
chez les patientes témoins (OR 8,9 ; IC95%[1,9-41,4]) (76). Malheureusement, la survenue d'une PE et les études réalisées apportent des données encore insuffisantes en nombre et en qualité pour émettre une recommandation quant à la réalisation d'une recherche systématique de SAPL (RPC PE 2023) (66). Toutefois, la PE sévère avant 34 SA faisant partie des critères de Sydney pour le diagnostic de SAPL, il parait intéressant de réaliser une recherche de SAPL en cas de PE sévère avant 34 SA (66).

Concernant la thrombophilie, nous n'avons pas mis non plus en évidence un surrisque de PE sévère, en accord avec les résultats de la méta-analyse de Rodger (77). Dans cette méta-analyse portant sur 10 études au total, les auteurs se sont intéressés à l'association entre mutation du facteur V de Leiden ou mutation du facteur II (prothrombine) et complications de la grossesse médiées par le placenta, telle que la PE. Aucune de ces mutations n'était associée à un surrisque de PE (3,8 % de PE chez les porteuses de mutation du facteur V et de 3,5 % pour les porteuses de mutation du facteur II, comparativement à 3,2 % et 3,0 % pour les femmes non porteuses de ces mutations). Selon les dernières publications, il n'est pas recommandé de réaliser un bilan à la recherche d'une thrombophilie héréditaire à la suite d'une PE isolée car il n'a pas été démontré d'association entre une thrombophilie et la survenue d'une PE (66,77,78). Néanmoins, une évaluation à 3 mois de la PE, si celle-ci a été sévère et/ou précoce, par un médecin spécialiste (interniste, médecin vasculaire ou néphrologue) est largement réalisée en France afin d'évaluer le risque de MAI/SAPL, thrombophilie ou de maladies réno-vasculaires et de réaliser le bilan de dépistage si nécessaire. Cette évaluation permet également d'évaluer le risque de récidive de la PE, d'ajuster les thérapeutiques en cas de nouvelle grossesse et de permettre un suivi des patientes au long-terme sur le plan cardiovasculaire.

Notre étude comporte plusieurs limites. Tout d'abord, le caractère rétrospectif et monocentrique de l'étude avec les biais qui leurs sont propres. De plus, certains facteurs tels que le niveau socio-économique ou l'accès aux soins, qui pourraient influencer la gravité de la PE, n'ont pas été pris en compte. Le manque de définition arrêtée de la PE sévère a également pu mal classées certaines patientes. Les forces de cette étude résidaient dans la taille de la cohorte et la richesse des données cliniques et biologiques analysées, ainsi que l'inclusion d'analyses en sous-groupes qui permettent d'explorer le rôle spécifique des paramètres immuno-hématologiques.
## CONCLUSION

En conclusion, cette étude a permis de mettre en évidence deux facteurs de risque de PE sévère, la protéinurie et le taux de PNN. Des études prospectives seraient cependant nécessaires pour confirmer ces résultats et explorer de nouvelles approches thérapeutiques et de dépistage. Ainsi, en termes de perspectives thérapeutiques, l'utilisation de l'aspirine à faible dose est déjà recommandée pour les femmes à haut risque de PE, et permet de réduire la survenue d'une PE et ses complications périnatales (79). Par ailleurs, les biomarqueurs angiogéniques comme le rapport sFlt-1/PlGF pourraient permettre d'affiner le dépistage des patientes à risque de PE sévère, et l'exploration de traitements ciblant ces biomarqueurs, comme les inhibiteurs de sFlt-1, ouvre la voie à des stratégies plus spécifiques dans la gestion de la PE sévère (80,81).

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ANNEXES
# Annexe 1 – Étude RANSPre

Les patientes sont divisées en 2 groupes, un groupe A bénéficiant du dépistage et un groupe B bénéficiant du suivi de grossesse habituel selon les recommandations. Les patientes du groupe A sont par la suite redivisées en 2 groupes A1 et A2 selon le risque établi de PE, avec la prise d'aspirine dans le groupe A1 (risque de PE > 1/100) et la poursuite du suivi de grossesse habituel dans le groupe A2 (risque de PE ≤ 1/100).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 :** Diagramme de l'étude RANSPre étudiant l'intérêt d'un dépistage de la pré-éclampsie au premier trimestre de la grossesse.</figcaption></figure>

# Annexe 2 – Analyse en sous-groupe sur la présence d'APL

<table><caption>**Tableau supplémentaire 1 :** Caractéristiques cliniques des patientes au diagnostic de pré-éclampsie – analyse en sous-groupe sur la présence d'APL au bilan du post-partum</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=16)</th><th>PE sévères<br>(n=15)</th><th>PE non sévères<br>(n=1)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (en années)</td><td>28 [28-33]</td><td>28 [28-34]</td><td>27 [27-27]</td><td>0,18</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>27,0 [22,8-33,2]</td><td>26,0 [21,6-31,8]</td><td>39,7 [39,7-39,7]</td><td>0,37</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>IMC ≥ 30 kg/m²</td><td>5 (31 %)</td><td>4 (27 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Ethnie africaine</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (13 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,71</td></tr></table>

### Facteurs de risque cardiovasculaires

<table><tr><td>HTA ancienne</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (13 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,71</td></tr><tr><td>HTA gravidique<fnref n="1" /></td><td>2 (14 %)</td><td>2 (15 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,68</td></tr><tr><td>Diabète type 2 ancien</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,79</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel²</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,0002</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (13 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,71</td></tr></table>

### Antécédents généraux

<table><tr><td>Maladie rénale chronique</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Maladies auto-immunes</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,77</td></tr><tr><td>LED</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>SAPL</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td></tr></table>

### Antécédents gynécologiques

<table><tr><td>PE</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,77</td></tr><tr><td>PE sévères</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Nulli- ou primipare</td><td>13 (81 %)</td><td>12 (80 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,63</td></tr><tr><td>Grossesse multiple</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>PMA</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr></table>

### Caractéristiques cliniques au diagnostic de la PE

<table><tr><td>PAS</td><td>165 [160-181]</td><td>167 [160-195]</td><td>159 [159-159]</td><td>0,33</td></tr><tr><td>PAD</td><td>95 [90-102]</td><td>98 [90-107]</td><td>103 [103-103]</td><td>0,45</td></tr></table>

### Signes de sévérité

<table><tr><td>PAS ≥ 160 mmHg</td><td>12 (75 %)</td><td>12 (80 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,08</td></tr><tr><td>PAD ≥ 110 mmHg</td><td>3 (19 %)</td><td>3 (20 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,63</td></tr><tr><td>OAP</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,79</td></tr><tr><td>Céphalées ou troubles visuels</td><td>7 (44 %)</td><td>7 (47 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,38</td></tr><tr><td>Barre épigastrique ou douleurs de l'hypochondre droit</td><td>10 (63 %)</td><td>10 (67 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,19</td></tr></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. IMC : indice de masse corporelle. HTA : hypertension artérielle. LED : lupus érythémateux disséminé. SAPL : syndrome des antiphospholipides. PE : prééclampsie. PMA : procréation médicalement assistée. PAS : pression artérielle systolique. PAD : pression artérielle diastolique. OAP : œdème aigu du poumon.

<footnote n="1">¹ sur n=14 au total, n=13 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère</footnote>
<table><caption>Tableau supplémentaire 2 : Caractéristiques biologiques des patientes atteintes de pré-éclampsie – analyse en sous-groupe sur la présence d'APL</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=16)</th><th>PE sévères<br>(n=15)</th><th>PE non sévères<br>(n=1)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5"><strong>Biologie standard au diagnostic</strong></td></tr><tr><td>Protéinurie (mg/24h)</td><td>2961 [1768-4390]</td><td>3102 [1920-5529]</td><td>1740 [1740-1740]</td><td>0,37</td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/l)</td><td>137 [136-138]</td><td>137 [136-138]</td><td>139 [139-139]</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Kaliémie (mmol/l)</td><td>4,2 [4-4,3]</td><td>4,2 [3,9-4,4]</td><td>4,5 [4,5-4,5]</td><td>0,28</td></tr><tr><td>ASAT (UI /l)</td><td>185 [22-350]</td><td>114 [36-243]</td><td>28 [28-28]</td><td>0,37</td></tr><tr><td>ALAT (UI/l)</td><td>107 [24-183]</td><td>108 [26-213]</td><td>12 [12-12]</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Cytolyse > 2N</td><td>8 (50 %)</td><td>8 (53 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Bilirubine indirecte (µmol/l)</td><td>12,5 [10,2-13,5]</td><td>12 [6,2-15]</td><td>2 [2-2]</td><td>0,10</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/l)</td><td>56 [51-61]</td><td>55 [52-62]</td><td>67 [67-67]</td><td>0,23</td></tr><tr><td>Urée (mmol/l)</td><td>3,8 [3,6-4,2]</td><td>3,7 [3,5-4,3]</td><td>4 [4-4]</td><td>0,59</td></tr><tr><td>Acide urique (mmol/l)</td><td>368 [327-390]</td><td>370 [326-437]</td><td>406 [406-406]</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Leucocytes (G/l)</td><td>14,4 [14,2-15,5]</td><td>14,5 [12,5-19]</td><td>10,9 [10,9-10,9]</td><td>0,33</td></tr><tr><td>PNN (G/l)</td><td>12 [11,9-13,2]</td><td>12 [10-17]</td><td>7,1 [7,1-7,1]</td><td>0,33</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dl)</td><td>12 [11-13,2]</td><td>12 [10,9-13,2]</td><td>14,4 [14,4-14,4]</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Plaquettes (G/l)</td><td>181 [117-241]</td><td>127 [69-143]</td><td>342 [342-342]</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Plaquettes < 100 G/l</td><td>6 (37,5 %)</td><td>6 (40 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>LDH (UI/l)<sup>1</sup></td><td>845 [751-1090]</td><td>845 [720-1135]</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Haptoglobine (g/l)<sup>1</sup></td><td>0,11 [0,11-0,11]</td><td>0,07 [0,07-0,23]</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Fibrinogène (g/l)</td><td>3,6 [3-4,2]</td><td>4,8 [4,4-6,2]</td><td>3,1 [3,1-3,1]</td><td>0,16</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Bilan auto-immun</strong></td></tr><tr><td colspan="5">Anticorps découverts au bilan à 3 mois post-partum</td></tr><tr><td>AAN</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (13 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Anticorps anti-DNA</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Anticorps anti-ENA</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>APL de 1<sup>ère</sup> ligne</td><td>9 (56 %)</td><td>8 (53 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,38</td></tr></tbody></table>

<footnote n="2">² sur n=15 au total, n=14 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère</footnote>
<table><tbody><tr><td>ACC</td><td>2</td><td>2</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-B2GP1</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-cardiolipine</td><td>7</td><td>6</td><td>1</td><td>-</td></tr><tr><td>APL de 2<sup>e</sup> ligne<sup>2</sup></td><td>10 (83 %)</td><td>9 (82 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,65</td></tr><tr><td>Anti-prothrombine</td><td>7</td><td>7</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-phosphatidyléthanolamine</td><td>3</td><td>2</td><td>1</td><td>-</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Bilan de thrombophilie</strong></td></tr><tr><td>Déficit en AT3</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Déficit en protéine C</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Déficit en protéine S</td><td>1 (8 %)</td><td>1 (9 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td></tr><tr><td>Mutation du facteur II</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Mutation du facteur V</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. PNN : polynucléaires neutrophiles. AAN : anticorps antinucléaires. ACC : anticoagulant circulant.

<table><caption>Tableau supplémentaire 3 : Complications materno-fœtales – analyse en sous-groupe sur la présence d'APL</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=16)</th><th>PE sévères<br>(n=15)</th><th>PE non sévères<br>(n=1)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5"><strong>Complications maternelles</strong></td></tr><tr><td>Éclampsie</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (13 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,71</td></tr><tr><td>HELLP</td><td>10 (63 %)</td><td>10 (67 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,19</td></tr><tr><td>HRP</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,79</td></tr></tbody></table>

<footnote n="1">¹ sur n=7 au total et n=7 pour le groupe PE sévère</footnote>

<footnote n="2">² sur n=12 au total, n=11 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère</footnote>
<table><tbody><tr><td>Césarienne</td><td>10 (63 %)</td><td>9 (60 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>Terme de délivrance</td><td>29 [27-36]</td><td>29 [26-37]</td><td>28 [28-28]</td><td>0,58</td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>3 (19 %)</td><td>3 (20 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,63</td></tr><tr><td>Admission en Réanimation</td><td>3 (1 %)</td><td>3 (19 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,71</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Complications fœtales</strong></td></tr><tr><td>RCIU</td><td>9 (56 %)</td><td>8 (53 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,34</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>12 (75 %)</td><td>11 (73 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,56</td></tr><tr><td>Altération du rythme fœtal</td><td>4 (25 %)</td><td>3 (20 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Altération du doppler</td><td>7 (44 %)</td><td>6 (40 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Admission en Réanimation<fnref n="1" /></td><td>6 (50 %)</td><td>5 (46 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Décès</td><td>6 (38 %)</td><td>6 (40 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>MFIU</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>IMG</td><td>3</td><td>3</td><td>0</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. HELLP : Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelets count. HRP : hématome rétro-placental. RCIU : retard de croissance in utero. MFIU : mort fœtal in utero.

**Annexe 3 – Analyse en sous-groupe sur la présence d'une thrombophilie**

<table><caption>Tableau supplémentaire 4 : Caractéristiques cliniques des patientes au diagnostic de pré-éclampsie – analyse en sous-groupe sur la présence d'une thrombophilie</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=15)</th><th>PE sévères<br>(n=12)</th><th>PE non sévères<br>(n=3)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (en années)</td><td>31 [29-34]</td><td>33 [29-35]</td><td>30 [28-31]</td><td>0,25</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>26,7 [22,2-29,8]</td><td>27,1 [22,6-33,3]</td><td>26,7 [23,2-27]</td><td>0,55</td></tr><tr><td>IMC ≥ 30 kg/m²</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,26</td></tr></tbody></table>

<footnote n="1">¹ sur n= 12 au total, n=11 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère</footnote>
<table><tbody><tr><td>Ethnie africaine</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (17 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,46</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Facteurs de risque cardiovasculaires</strong></td></tr><tr><td>HTA ancienne</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>HTA gravidique*</td><td>3 (23 %)</td><td>3 (30 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,24</td></tr><tr><td>Diabète type 2 ancien</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (17 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,46</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (17 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,46</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Antécédents généraux</strong></td></tr><tr><td>Maladie rénale chronique</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Maladies auto-immunes</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Antécédents gynécologiques</strong></td></tr><tr><td>PE</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>PE sévères</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Nulli- ou primipare</td><td>12 (80 %)</td><td>9 (75 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Grossesse multiple</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>PMA</td><td>1 (7 %)</td><td>1 (8 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Caractéristiques cliniques au diagnostic de la PE</strong></td></tr><tr><td>PAS</td><td>155 [151-162]</td><td>171 [169-178]</td><td>150 [148-152]</td><td><strong>0,009</strong></td></tr><tr><td>PAD</td><td>95 [92-102]</td><td>94 [90-104]</td><td>100 [96-101]</td><td>0,56</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Signes de sévérité</strong></td></tr><tr><td>PAS ≥ 160 mmHg</td><td>11 (73 %)</td><td>11 (92 %)</td><td>0 (0 %)</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>PAD ≥ 110 mmHg</td><td>1 (7 %)</td><td>1 (8 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>OAP</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Céphalées ou troubles visuels</td><td>5 (33 %)</td><td>5 (42 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,19</td></tr><tr><td>Barre épigastrique ou douleurs de l'hypochondre droit</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,26</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. IMC : indice de masse corporelle. HTA : hypertension artérielle. LED : lupus érythémateux disséminé. SAPL : syndrome des antiphospholipides. PE : prééclampsie. PMA : procréation médicalement assistée. PAS : pression artérielle systolique. PAD : pression artérielle diastolique. OAP : œdème aigu du poumon.

* sur n=13 au total, n=10 pour le groupe PE sévère et n=3 pour le groupe PE non sévère
<table><caption>Tableau supplémentaire 5 : Caractéristiques biologiques des patientes atteintes de pré-éclampsie – analyse en sous-groupe sur la présence d'une thrombophilie</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=15)</th><th>PE sévères<br>(n=12)</th><th>PE non sévères<br>(n=3)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5"><strong>Biologie standard au diagnostic</strong></td></tr><tr><td>Protéinurie (mg/24h)</td><td>965 [789-1090]</td><td>2617 [797-8025]</td><td>1215 [657-1410]</td><td>0,23</td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/l)</td><td>136 [136-137]</td><td>136 [136-137]</td><td>136 [134-137]</td><td>0,55</td></tr><tr><td>Kaliémie (mmol/l)</td><td>4,2 [3,8-4,6]</td><td>4,2 [3,8-4,6]</td><td>4,3 [3,5-4,4]</td><td>0,56</td></tr><tr><td>ASAT (UI /l)</td><td>21 [21-25]</td><td>32 [25-73]</td><td>23 [18-28]</td><td>0,11</td></tr><tr><td>ALAT (UI/l)</td><td>21 [14-43]</td><td>21 [13-59]</td><td>19 [11-34]</td><td>0,52</td></tr><tr><td>Cytolyse > 2N</td><td>1 (7 %)</td><td>1 (8 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Bilirubine indirecte (µmol/l)</td><td>4,0 [4,0-4,0]</td><td>6,5 [4,5-9,5]</td><td>4 [4-8,5]</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/l)</td><td>48 [45-68]</td><td>60 [51-88]</td><td>50 [48-54]</td><td>0,23</td></tr><tr><td>Urée (mmol/l)</td><td>3,7 [3,6-4,6]</td><td>3,8 [3,6-4,9]</td><td>3,7 [3,3-4]</td><td>0,52</td></tr><tr><td>Acide urique (mmol/l)</td><td>315 [294-427]</td><td>370 [299-444]</td><td>336 [289-359]</td><td>0,39</td></tr><tr><td>Leucocytes (G/l)</td><td>12,2 [10,4-12,7]</td><td>9,6 [8,4-13,8]</td><td>11,2 [10,8-12]</td><td>0,73</td></tr><tr><td>PNN (G/l)</td><td>10,1 [8,2-10,1]</td><td>7,6 [5,8-11,6]</td><td>8,3 [7,3-9,7]</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dl)</td><td>11,9 [10,9-12,8]</td><td>12 [10,3-12,9]</td><td>11,9 [11,5-13]</td><td>0,77</td></tr><tr><td>Plaquettes (G/l)</td><td>217 [208-264]</td><td>188 [116-229]</td><td>192 [187-197]</td><td>1,00</td></tr><tr><td>Plaquettes < 100 G/l</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (17 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,46</td></tr><tr><td>LDH (UI/l)*</td><td>852 [342-1935]</td><td>1356 [583-3092]</td><td>348 [348-348]</td><td>1,00</td></tr><tr><td>Haptoglobine (g/l)**</td><td>-</td><td>0,2 [0,07-0,3]</td><td>1,3 [1,3-1,3]</td><td>0,67</td></tr><tr><td>Fibrinogène (g/l)</td><td>4,6 [4,4-4,7]</td><td>4,1 [1,6-4,5]</td><td>4,2 [3,2-4,7]</td><td>0,73</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Bilan auto-immun</strong></td></tr><tr><td colspan="5">Anticorps découverts au bilan à 3 mois post-partum</td></tr><tr><td>AAN</td><td>3 (20 %)</td><td>3 (25 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Anticorps anti-DNA</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Anticorps anti-ENA</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>APL de 1ère ligne</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,46</td></tr><tr><td>ACC</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Anti-B2GP1</td><td>2</td><td>2</td><td>0</td><td>-</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Anti-cardiolipine</th><th>2</th><th>2</th><th>0</th><th>-</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Bilan de thrombophilie</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Déficit en AT3</td><td>3 (20 %)</td><td>3 (25 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Déficit en protéine C</td><td>2 (13 %)</td><td>1 (8 %)</td><td>1 (33 %)</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Déficit en protéine S</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Mutation du facteur II***</td><td>2 (100 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>1 (100 %)</td><td>-</td></tr><tr><td>Mutation du facteur V****</td><td>4 (80 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>1 (50 %)</td><td>0,22</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. PNN : polynucléaires neutrophiles. AAN : anticorps antinucléaires. ACC : anticoagulant circulant.

* sur n=4 au total, n=3 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère

** sur n=3 au total, n=2 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère

*** sur n=2 au total, n=1 pour le groupe PE sévère et n=1 pour le groupe PE non sévère

**** sur n=5 au total, n=3 pour le groupe PE sévère et n=2 pour le groupe PE non sévère

<table><caption>Tableau supplémentaire 6 : Complications materno-fœtales – analyse en sous-groupe sur la présence d'une thrombophilie</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>(n=15)</th><th>PE sévères<br>(n=12)</th><th>PE non sévères<br>(n=3)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Complications maternelle</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Éclampsie</td><td>0 (0 %)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>HELLP</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>HRP</td><td>2 (13 %)</td><td>2 (14 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,46</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Césarienne</td><td>11 (65 %)</td><td>8 (57 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Terme de délivrance</td><td>32 [27-35]</td><td>30 [26-35]</td><td>33 [32-33]</td><td>0,72</td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>3 (17 %)</td><td>2 (14 %)</td><td>1 (33 %)</td><td>0,39</td></tr><tr><td>Admission en Réanimation</td><td>1 (6 %)</td><td>1 (7 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Complications fœtales</strong></td></tr><tr><td>RCIU</td><td>8 (47 %)</td><td>5 (36 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>14 (82 %)</td><td>11 (79 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Altération du rythme fœtal</td><td>7 (41 %)</td><td>5 (36 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>0,45</td></tr><tr><td>Altération du doppler</td><td>8 (47 %)</td><td>5 (36 %)</td><td>3 (100 %)</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Admission en Réanimation*</td><td>5 (42 %)</td><td>4 (44 %)</td><td>1 (33 %)</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Décès</td><td>4 (27 %)</td><td>4 (33 %)</td><td>0 (0 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>MFIU</td><td>3</td><td>3</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>IMG</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr></table>

Résultats exprimés en nombre (pourcentage) et en médiane [interquartiles]. HELLP : Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelets count. HRP : hématome rétro-placentaire. RCIU : retard de croissance *in utero*. MFIU : mort fœtal *in utero*.

AUTEUR : COEFFIER Marine

Thèse – Médecine – Amiens 2024

Date de soutenance : 17/10/2024

N° : 2024-178

Titre de la thèse : Etude des facteurs de risque de sévérité et de complications de la pré-éclampsie : étude de cohorte rétrospective au CHU d'Amiens-Picardie

DES : Médecine Interne et Immunologie Clinique

Résumé

**Introduction** : La pré-éclampsie (PE) est une complication spécifique de la grossesse définie par l'apparition d'une hypertension artérielle à partir de 20 SA et d'une protéinurie et pouvant s'associer à une atteinte d'organe maternel et une morbi-mortalité fœtale selon sa sévérité. Avec une incidence mondiale de 2 à 8 %, elle représente l'une des principales causes de mortalité maternelle et fœtale. Devant le peu de données dans la littérature, cette étude visait à

<footnote>* sur n=12 au total, n=9 pour le groupe PE sévère et n=3 pour le groupe PE non sévère</footnote>
analyser les facteurs de risque de PE sévère.

**Matériel et méthode** : Étude rétrospective menée au CHU d'Amiens sur 387 patientes hospitalisées pour PE entre 2017 et 2022. Deux groupes ont été définis : le groupe PE sévères (n=298) et le groupe PE non sévères (n=89) et ont été comparés sur les caractéristiques clinico-biologiques au diagnostic de PE et les complications materno-fœtales. Une analyse en régression logistique a été réalisée pour la mise en évidence des facteurs de risque de PE sévère.

**Résultats** : Notre cohorte était composée de 77% de PE sévères. Le groupe PE sévères présentait d'avantage d'HTA ancienne (12% vs 5%; p=0,04), moins d'IMC≥ 30 kg/m2 (28% vs 40%; p=0,04) et moins de grossesse multiple (7% vs 15%; p=0,02). L'ensemble des critères clinico-biologiques définissant la PE sévère étaient significativement plus importants dans ce groupe, tout comme le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN). Le taux de HELLP syndrome était de 27% et 8% des patientes du groupe PE sévère ont été admises en réanimation. Le taux de prématurité (74% vs 38%; p=0,0001) et de décès fœtaux (11% vs 3%; p=0,001) étaient également plus importants dans le groupe PE sévères. Le taux de protéinurie (1,0001 [1,0001-1,0020]; p=0,003) et de PNN (1,11 [1,03-1,20]; p=0,01) étaient identifiés comme facteurs de risque de PE sévère en analyse multivariée.

**Discussion** : La PE sévère est associée à une morbi-mortalité materno-fœtale plus importante que la PE non sévère, avec comme principaux facteurs de risque identifiés dans cette étude, une protéinurie élevée et un taux accru de PNN. La prise en charge et le dépistage précoce de la PE sont cruciaux pour cibler les patientes les plus à risque et prévenir les complications graves. Il semble également nécessaire de standardiser la définition de la PE sévère afin de réaliser des analyses de cohortes plus importantes et ainsi mettre en évidence l'ensemble des facteurs de risque. Enfin, les cohortes prospectives futures pourraient également permettre de mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs.

**Mots-clés** : Pré-éclampsie. Facteurs de risque. Pré-éclampsie sévère.

## Abstract

**Introduction** : Preeclampsia (PE) is a pregnancy-specific complication defined by the onset of hypertension after 20 weeks of gestation and proteinuria, potentially associated with maternal organ failure and fetal morbidity and mortality depending on its severity. With a global incidence of 2 to 8%, it represents one of the leading causes of maternal and fetal mortality. Given the limited data in the literature, this study aimed to analyze the risk factors for severe PE.

**Materials and Methods** : A retrospective study was conducted at Amiens University Hospital involving 387 patients hospitalized for PE between 2017 and 2022. Two groups were defined: the severe PE group (n=298) and the non-severe PE group (n=89), which were compared based on clinical and biological characteristics at the time of PE diagnosis, as well as maternal and fetal complications. A logistic regression analysis was performed to identify risk factors for severe PE.

**Results** : Our cohort consisted of 77% severe PE cases. The severe PE group had a higher rate of pre-existing hypertension (12% vs. 5%; p=0.04), a lower rate of BMI ≥ 30 kg/m² (28% vs. 40%; p=0.04), and fewer multiple pregnancies (7% vs. 15%; p=0.02). All clinical and biological criteria defining severe PE were significantly more prevalent in this group, as was the neutrophil count. The rate of HELLP syndrome was 27%, and 8% of patients in the severe PE group required intensive care. Prematurity rates (74% vs. 38%; p=0.0001) and fetal mortality (11% vs. 3%; p=0.001) were also higher in the severe PE group. Proteinuria (1.0001 [1.0001-1.0020]; p=0.003) and neutrophil count (1.11 [1.03-1.20]; p=0.01) were identified as risk factors for severe PE in multivariate analysis.

**Discussion** : Severe PE is associated with higher maternal and fetal morbidity and mortality than non-severe PE, with elevated proteinuria and increased neutrophil count identified as key risk factors in this study. Early detection and management of PE are crucial to target high-risk patients and prevent serious complications. Additionally, standardizing the definition of severe PE seems necessary to enable larger cohort analyses and further identify all risk factors. Future prospective cohorts may also allow the identification of new biomarkers.

**Keywords** : Preeclampsia. Risk factors. Severe preeclampsia.