L'association PCa-PCB 153 n'était pas significative (le PCB 153 est l'indicateur des PCB utilisé dans l'analyse).

L'étude Emeville et al (2015) a été rapportée par l'IARC (2018) dans la monographie N°113 relative à l'évaluation du potentiel cancérogène du DDT<fnref n="78" /> et ses métabolites (Emeville et al. 2015; IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 2018); l'IARC a souligné que cette étude épidémiologique est à ce jour, l'étude cas-témoins la plus importante sur le DDE et le cancer de la prostate basée sur des mesures biologiques d'exposition.

L'imprégnation par le *p*,*p>*'-DDE est un facteur de risque du cancer de la prostate en Guadeloupe.

2- *p*,*p>*'-DDE, PCB et toxicité neurodéveloppementale

Les études réalisées par les équipes de L. Multigner et S. Cordier, dans le cadre de la cohorte TIMOUN mère-enfant en Guadeloupe, ont mesuré les concentrations de *p*,*p>*'-DDE et de PCB 153 parallèlement à celles de chlordécone dans le cordon ombilical dans les études portant sur la santé de l'enfant (effets cognitifs, moteurs et comportementaux, croissance infantile et fonctionnement thyroïdien de la population infantile). D'autres éléments connus comme facteurs de risque (mercure, plomb) ou comme facteurs bénéfiques (sélénium, acide docosahexaénoïque [DHA]) du neurodéveloppement ont été également pris en compte. Les mesures ont été effectuées dans le sang du cordon ombilical (plasma ou sang total), pour refléter la contamination prénatale. La contamination postnatale n'a été mesurée que pour le chlordécone, dans le lait maternel collecté à 3 mois après l'accouchement. La diminution significative et sexe-dépendante de la thyroxine associée à l'exposition prénatale au *p*,*p>*'-DDE témoigne de son impact sur le fonctionnement thyroïdien. Compte tenu du rôle de la fonction thyroïdienne dans le neurodéveloppement, la contamination par le *p*,*p>*'-DDE est susceptible d'affecter la population infantile au même titre que le chlordécone.

Avec l'immunotoxicité, la toxicité neurodéveloppementale des PCB est d'ailleurs l'un des deux critères retenus pour établir les valeurs guides des PCB par l'OMS (Faroon et al. 2003) ou l'AFSSA en 2007 (Anses 2007a). Dans le cas des PCB, de nombreuses études épidémiologiques rapportent une diminution des performances cognitives, déficit moteur et psychomoteur, associée à une exposition pré et postnatale (Tilson, Jacobson, and Rogan 1990; Jacobson and Jacobson 1996; Trnovec et al. 2008; Lynch et al. 2012), mais toutes ne sont pas convergentes.

Le *p*,*p>*'-DDE présente un profil toxicologique proche de celui du chlordécone. En effet, les effets les plus significatifs du DDT et du DDE ont été observés sur le développement neurocognitif et comportemental, pouvant persister dans l'enfance (Eskenazi et al. 2006; Ribas-Fitó et al. 2006; Torres-Sánchez et al. 2007; van den Berg et al. 2017).

Le DDT, DDE et les PCB figurent quasi systématiquement dans le cocktail des organochlorés des milieux contaminés et ont été incriminés simultanément comme facteurs étiologiques des troubles neurologiques (Rogan et al. 1986; 1987). Cela implique de les traiter comme des facteurs de confusion dans l'analyse des associations, mais cela n'est pas toujours fait.

<footnote n="1">¹ adjusted for age, waist-to-hip ratio, type 2 diabetes, alcohol, total plasma lipid concentration, PCB153 and restricted to control and cases with complete datasets</footnote>

<footnote n="78">⁷⁸ Le DDT a été classé dans le groupe 2A, cancérogène probable pour l'humain; avec une évidence suffisante de la cancérogénicité chez l'animal, pour le DDT et pour le *p*,*p>*'-DDE.</footnote>
Négliger l'effet de l'un ou l'autre de ces contaminants peut biaiser les résultats et les interprétations<sup>79</sup> et pourrait **conduire à rendre les mesures de gestion éventuelles inappropriées.**

L'imprégnation par le *p*,*p*'-DDE et les PCB est susceptible d'affecter la population infantile au même titre que le chlordécone.

## D- Autres effets des organochlorés rapportés plus généralement chez l'animal et l'humain

Les organochlorés souvent rencontrés dans les études d'imprégnation incluent le *p*,*p*'-DDE (métabolite actif du DDT), les PCB, l'hexachlorobenzene (HCB), le β-HCH (produit de dégradation ou de contamination du lindane ou γ-HCH). Leur toxicité chez l'animal et l'humain a fait l'objet de synthèses par l'ATSDR (US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 2019; 2000; 2015; 2005; 2020), l'OMS (WHO/IPCS 1984; 1991; 1997; Faroon et al. 2003; World Health Organization 2011) et l'IARC qui a réévalué la cancérogénicité des PCB en 2016, et celle du DDT/DDE/DDD et du lindane en 2018 (IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 2016; 2018).

De par leur lipophilie, ces organochlorés traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel ; leur temps de demi-vie de plusieurs années chez l'humain, chlordécone excepté, favorise leur bioaccumulation et leur toxicité à long terme.

L'analyse qualitative de leur toxicité montre un profil toxicologique commun : hépatotoxicité, neurotoxicité et toxicité neurodéveloppementale, reprotoxicité et perturbations endocriniennes (Tableau 13).

<footnote n="79"><sup>79</sup> L'exemple typique est celui des déficits auditifs chez l'enfant et l'adolescent consécutifs à l'exposition à des neurotoxiques pendant le développement ; ces troubles ont été attribués longtemps aux seuls PCB (Crofton et al. 2000; Trnovec et al. 2008), jusqu'à ce que Sisto et al 2015 démontrent que d'autres organochlorés étaient aussi en cause, notamment le *p*,*p*'-DDE, le *p*,*p*'-DDT, l'isomère β de l'hexachlorocyclohexane (β-HCH), l'hexachlorobenzene, tous corrélés au PCB153 (Sisto et al. 2015).</footnote>
<table><caption>Tableau 13 : Propriétés toxicologiques communes aux organochlorés Chlordécone, *p,p'-DDE*, PCB, HCB et Lindane</caption><thead><tr><th rowspan="2">Toxicité</th><th rowspan="2">CLD</th><th>p,p'-DDE</th><th>PCB</th><th>HCB</th><th>Lindane (γ-HCH)</th></tr><tr><th>ATSDR 2004</th><th>ATSDR 2004</th><th>ATSDR 2004</th><th>ATSDR 2005</th></tr></thead><tbody><tr><td>Temps ½ vie</td><td>63-165 j</td><td>6,9 ans<sup>a</sup></td><td>3-9 ans (7-14)<sup>b</sup><br>3-10 ans (travail)<sup>c</sup></td><td></td><td>1-25 j<sup>d</sup><br>7 ans β-HCH</td></tr><tr><td>Néphrotoxicité</td><td>x</td><td></td><td></td><td></td><td>x</td></tr><tr><td>Hépatotoxicité</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Immunosuppression</td><td></td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Altérations des hormones thyroïdiennes</td><td></td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td></td></tr><tr><td>Reprotoxicité</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Neurotoxicité</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Neurodeveloppement</td><td>x<br>Timoun</td><td>x<br>EPA 2004, Timoun</td><td>x</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Foetotoxicité</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>x (animal)</td></tr><tr><td>Malformations</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Classification IARC</td><td>2B<br>1987</td><td>2A (DDT)<br>2018</td><td>1<br>2016</td><td>2B<br>2001</td><td>1<br>2018</td></tr><tr><td>Perturbateur endocrinien</td><td>Liaison<br>ERα, ERβ</td><td>Antiandrogénique</td><td>Oestrogénique ou<br>Antioestrogenique<br>selon les congénères*</td><td></td><td>Antiandrogénique<br>Antioestrogénique</td></tr><tr><td>Autres</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>Hématoxicité</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="6"><sup>a</sup>(Ritter et al. 2009); <sup>b</sup>(Grandjean et al. 2008); <sup>c</sup>(Shirai and Kissel 1996); <sup>d</sup>(US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 1994); <sup>e</sup>en plus des altérations des activités thyroïdiennes par certains métabolites des PCB</td></tr></tfoot></table>

Les mécanismes des perturbations endocriniennes par les substances retrouvées aux côtés du chlordécone diffèrent selon les composés.

- Le DDT et ses métabolites induisent la prolifération des cellules estrogéno-dépendantes (Soto et al. 1995); si l'o,p'-DDT, est un agoniste faible des récepteurs aux estrogènes ERα et ERβ (Kuiper et al. 1998), l'o,p'-DDT, le p,p'-DDT et surtout le p,p'-DDE sont des antagonistes du récepteur aux androgènes, le p,p'-DDE étant le plus puissant antiandrogène d'entre eux (Kelce et al. 1995; 1997).

Au niveau thyroïdien, une relation inverse significative a été notée entre les concentrations de DDE et les taux d'hormones thyroïdiennes dans le sang du cordon ombilical, dans plusieurs études de cohortes mères-enfants, en Chine (Luo et al. 2017) et en Europe (Maervoet et al. 2007; Krönke et al. 2022).

L'imprégnation par le *p,p'-DDE* a été significativement associée à une augmentation de l'incidence du diabète (T2D) (Turyk et al. 2009; Cox et al. 2007; Everett et al. 2007). L'exposition prénatale a été associée à l'obésité infantile dans douze études prospectives (Vrijheid et al. 2016), avec des effets sexe-dépendant significatifs chez les garçons, par rapport aux filles (Warner et al. 2014).
- L'activité endocrinienne des PCB sur les hormones sexuelles stéroïdiennes est plus complexe, car leur activité antiestrogénique ou antiandrogénique dépend du degré de chloration des congénères, de la position des chlores dans la structure, et aussi de l'activité de leurs métabolites (Bonefeld-Jørgensen et al. 2001) : les congénères hautement chlorés sont des antioestrogènes et leurs métabolites hydroxylés sont plus actifs que le composé parent. Par contre les PCB faiblement chlorés et leurs métabolites hydroxylés sont généralement estrogéniques, Il est donc difficile de prédire le bilan d'activité d'un cocktail d'imprégnation par les PCB compte tenu de la variété et la diversité de ces contaminants. A noter que Goncharov et al (2010) ont mis en évidence une diminution des taux de testostérone de la population masculine des autochtones Américains (Mohawk), associée significativement à quatre congénères (PCB 74, 99, 153, 206) et 4 groupes de congénères (mono/di/tri et tétra chlorés ortho), ce qui soutient les assertions précédentes (Goncharov et al. 2010).

La thyroïde est l'organe cible des PCB après le foie. Ceux-ci interfèrent à différents niveaux de la fonction thyroïdienne : liaison au récepteur thyroïdien (agonistes), compétition avec les hormones thyroïdiennes pour les protéines de transport jusqu'aux tissus cibles, diminution des taux d'hormones thyroïdiennes (Krönke et al. 2022). Ces effets sur le fonctionnement thyroïdien peuvent être à l'origine de déficits cognitifs, moteurs ou psychomoteurs enregistrés lors d'exposition in utero et/ou post-natale mentionnés à la section « 2-p,p'-DDE, PCB et toxicité neurodéveloppementale » (Tilson, Jacobson, and Rogan 1990; Jacobson and Jacobson 1996; Trnovec et al. 2008; Lynch et al. 2012).

Des troubles cardiovasculaires se traduisant par une augmentation de l'incidence de l'hypertension ont été mis en évidence dans la population d'Anniston (Alabama, US) exposée de longue date à une pollution industrielle par les PCB (Goncharov et al. 2010). Les études épidémiologiques permettent maintenant d'incriminer l'exposition aux POP, notamment aux PCB, comme facteur de risque d'hypertension, du diabète et de l'obésité, ces pathologies résultant de la genèse et de la progression des troubles cardiovasculaires (Perkins et al. 2016).

Nombreux sont les cas de diabète gestationnel (Vafeiadi et al. 2017) et d'obésité infantile (Tang-Péronard et al. 2014; Lignell et al. 2013; Dallaire et al. 2014) mis au compte de l'exposition aux PCB.

Les effets sur le neurodéveloppement, cognitifs et comportementaux, pouvant persister dans l'enfance, du p,p'-DDE et des PCB expliquent que la population des femmes en âge de procréer et la population infantile soient considérées comme des cibles de leur toxicité (Eskenazi et al. 2009; World Health Organization 2011). Par ailleurs, l'implication d'une exposition prénatale au DDE et aux PCB dans l'obésité infantile demanderait à être explorée aux Antilles.

Plus largement, l'implication de ces organochlorés comme facteurs d'hypertension, diabète T2D et obésité dans la population générale adulte mériterait d'être étudiée.
E- Effets combinés du chlordécone et autres OC

Il n'existe actuellement aucune donnée sur les interactions éventuelles entre le CLD et les autres OC en termes de risque sanitaire alors même que comme présenté dans le Tableau 13, le CLD et les autres OC présentent des effets et cibles toxicologiques communs.

F – Conclusions sur la co-exposition aux organochlorés aux Antilles et ses effets sur la santé

Si les données existantes, en particulier celles sur la contamination des aliments, sont
aujourd'hui insuffisantes pour mener une évaluation quantitative des risques liés à l'exposition
aux autres OC, elles convergent vers l'intérêt de les considérer au même titre que le CLD. En
effet, les éléments bibliographiques présentés précédemment illustrent le fait que la co-
exposition des populations antillaises aux polluants organiques persistants, notamment aux
PCB et DDE, pose des questions sanitaires relatives au risque combiné de syndrome
métabolique aux conséquences multiples, de risques neurodéveloppementaux dans la
population infantile, et de cancer de la prostate dans la population masculine, associé à une
exposition au chlordécone.

G- Conclusion sur la nécessité de considérer d'autres contaminants dans l'évaluation des risques liés à l'exposition au chlordécone

L'exemple des organochlorés dans le contexte d'une contamination persistante au
chlordécone aux Antilles, montre la nécessité d'élargir l'évaluation des risques liés au CLD, à
d'autres contaminants environnementaux.

Comme les organochlorés, d'autres contaminants présents dans l'environnement antillais comme par exemple les HAP, les dioxines et furanes, l'hexachlorobenzene, le pentachlorobenzene et le DDE sont susceptibles d'interagir avec le chlordécone sur plusieurs « outcomes » de santé, ou de cumuler leurs effets. Leur identification est nécessaire pour évaluer de façon plus globale les risques et mieux adapter les mesures de gestion.

Le GT Exposome estime qu'il est nécessaire d'élargir le champ d'investigation de l'exposition à des contaminants chimiques d'intérêt aux Antilles, au-delà du seul chlordécone. Dans le champ alimentaire, cela nécessite de réaliser une étude de l'Alimentation Totale aux Antilles, couplée à une étude de biosurveillance. La prochaine étude de biosurveillance (Kannari 2) constitue une opportunité de conduire une telle étude intégrée pour actualiser et recueillir des données d'imprégnation sur d'autres contaminants d'intérêt et mieux documenter leurs sources d'origine alimentaire.

Le suivi de l'imprégnation par les organochlorés doit concerner l'ensemble de la population et ne pas se limiter à la tranche des adultes fortement contaminés par le chlordécone, avec le risque de négliger des pathologies métaboliques de long terme et multigénérationnelles, pouvant impacter la population infantile, celle des femmes en âge de procréer, et la population en général (Gore et al. 2015).

L'intérêt de la biosurveillance des populations humaines (par exemple HBM4EU) développé en Europe est indiscutable (Ganzleben et al. 2017), comme son application aux départements d'Outre-mer (DROM) et aux régions ultrapériphériques de l'Union européenne. C'est même une condition nécessaire pour renforcer la politique de prévention et de gestion sanitaire liée au chlordécone.
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