# Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses

Robert Barouki, Jean-Pierre Cravedi, Philippe Quénel, Jeanne Garric, Alain Kaufmann, P Duché, Jean-Marc Bonmatin, Amélie Crépet, Matthieu Schuler, Pascal Sanders, et al.

► To cite this version:

Robert Barouki, Jean-Pierre Cravedi, Philippe Quénel, Jeanne Garric, Alain Kaufmann, et al. Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses. Saisine n°2022-METH-0197, Anses. 2023, 210 p. hal-04308854

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# Intégration de l'exposome dans les travaux de l'Anses

## Avis de l'Anses

## Rapport du Conseil scientifique

### Mars 2023

Connaître, évaluer, protéger
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

anses

Le directeur général

Maisons-Alfort, le 02 mars 2023

# AVIS
de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de
l'alimentation, de l'environnement et du travail

## relatif au rapport « Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses »

L'Anses met en œuvre une expertise scientifique indépendante et pluraliste.

L'Anses contribue principalement à assurer la sécurité sanitaire dans les domaines de l'environnement, du travail et de l'alimentation et à évaluer les risques sanitaires qu'ils peuvent comporter.

Elle contribue également à assurer d'une part la protection de la santé et du bien-être des animaux et de la santé des végétaux et d'autre part à l'évaluation des propriétés nutritionnelles des aliments.

Elle fournit aux autorités compétentes toutes les informations sur ces risques ainsi que l'expertise et l'appui scientifique technique nécessaires à l'élaboration des dispositions législatives et réglementaires et à la mise en œuvre des mesures de gestion du risque (article L.1313-1 du code de la santé publique).

Ses avis sont publiés sur son site internet.

## 1. CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE

Depuis son émergence en 2005, le concept d'exposome a suscité de nombreux travaux de recherche s'inscrivant dans un continuum de questions à la science quant au rôle des facteurs environnementaux dans le développement des pathologies chroniques qui, au cours des dernières décennies se sont hissées au premier rang des causes de mortalité dans les pays développés. L'intérêt qui lui est porté a convaincu, au-delà des équipes de recherche, les décideurs publics avec son introduction dans la loi de modernisation du système de santé du 28 janvier 2016.

L'Anses assure des missions de veille, d'expertise, de recherche et de référence sur un large champ couvrant la santé humaine, la santé et le bien-être animal, ainsi que la santé végétale. Elle offre une lecture transversale des questions sanitaires en évaluant les risques et les bénéfices sanitaires, notamment *via* le prisme des sciences humaines et sociales. Ses missions de veille, de vigilance et de surveillance permettent de nourrir l'évaluation des risques. L'Agence évalue ainsi un large panel de risques (chimiques, biologiques, physiques...) auxquels un individu peut être exposé, volontairement ou non, à tous les âges et moments de sa vie, qu'il s'agisse d'expositions au travail, pendant ses transports, ses loisirs, ou *via* son alimentation<fnref n="1" />. Ces risques sont le plus souvent évalués à partir d'une seule source (air, eau, alimentation, poussière, médicaments vétérinaires etc.) et d'une seule voie d'exposition

<footnote n="1">¹ https://www.anses.fr/fr/content/lanses-en-quelques-mots</footnote>
(ingestion, inhalation, contact cutané) en formulant des hypothèses simplifiées d'exposition
dans le temps (exposition constante, aiguë et ponctuelle, etc.).

Ainsi, l'exposome dont l'objectif est d'étudier le rôle de l'ensemble des facteurs environnementaux rencontrés au cours d'une vie dans le développement des pathologies, reste largement à être décliné par l'Anses tant sur le plan scientifique que méthodologique. Il importe donc pour l'Agence d'évaluer les conséquences concrètes qu'ouvre l'inscription du concept d'exposome au niveau législatif et de l'intégration de ce concept dans le déploiement de ses métiers. Il s'agit d'identifier tant les opportunités, pistes et moyens de sa mise en œuvre que les besoins d'évolution et de compétences nouvelles pour y faire face.

Pour cela, un groupe de travail (GT « Exposome ») rattaché au Conseil Scientifique (CS) a été créé avec la mission de proposer des axes pour renforcer l'intégration de la prise en compte de l'exposome dans les activités de l'Agence, en particulier dans ses activités d'expertise. A cet égard, il s'est agi de faire des propositions concrètes *via* des cas d'étude sur l'intégration de l'exposome dans des travaux d'expertise conduits par l'Agence tout en analysant les conséquences qui en découlent.

La prise en compte de l'exposome dans l'évaluation des risques est encore assez peu structurée. L'exposome étant par nature systémique, il se constitue de différentes composantes pouvant être étudiées par des disciplines variées, faisant appel à des approches et techniques très diverses, dont certaines sont déjà employées dans l'évaluation des risques alors que d'autres ne le sont pas encore. L'objectif de ce rapport est, à partir des enjeux actuels de l'évaluation des risques, d'identifier les données, les méthodes, et les outils nécessaires pour aborder l'exposome et pouvant être mis en pratique. *In fine*, il s'agit de proposer une démarche d'évaluation des risques plus globale, qui prend en compte la réalité des expositions en termes de diversité des facteurs et sources d'expositions, dans un contexte social et environnemental particulier, et qui intègre les variabilités inter-individuelles et intra-individuelles au cours de la vie. Ce rapport s'intéresse à l'ensemble des déterminants de la santé, évalués par l'Anses : agents chimiques, biologiques, physiques, contexte psychosocial, socio-économique, contraintes organisationnelles, etc., avec la possibilité d'intégrer d'autres facteurs. A noter que les méthodes, données et exemples concernant les substances chimiques sont plus largement représentés du fait que l'approche de l'exposome ait été développée initialement dans ce domaine. Au-delà de l'expertise, les paradigmes de gestion des risques auront également vocation être revisités pour intégrer l'exposome. Cette intégration peut d'ailleurs se répercuter sur l'ensemble des composantes (évaluation / surveillance / gestion) de la gouvernance des risques. Une des missions de l'Agence étant d'appuyer les acteurs de cette gouvernance par son expertise, les évolutions qui seront issues de la mise en œuvre des recommandations de ce GT pourront dès lors se traduire dans les politiques publiques, comme dans les pratiques des acteurs économiques et des populations.

L'Agence souligne que l'étendue des questionnements que soulève l'exposome est d'une
ampleur considérable et que ces derniers entrent dans des domaines (éthiques, scientifiques,
juridiques, etc.) qui dépassent largement le champ de mission de l'Anses. Le travail engagé
avec le conseil scientifique permet une première exploration, tout en restant attentif à ce qui
relève de la compétence de l'Anses.
## 2. ORGANISATION DE L'EXPERTISE

### 2.1 Modalités de traitement de la saisine

Au premier semestre 2019, l'Anses a proposé à son Conseil Scientifique (CS) des termes de référence pour une autosaisine de l'Agence qui lui serait confiée sur la question de la prise en compte de l'exposome dans ses activités, notamment d'expertise Les objectifs de cette saisine et ses modalités de traitement ont été discutés et un groupe de travail composé d'experts du CS (mandature 2016-2019) a été formé et réuni à cet effet pour partager un premier état des lieux. Pour des raisons internes à l'Agence, le groupe de travail (dont la composition initiale a évolué) a pu concrètement démarrer ses travaux début 2021. La démarche de travail proposée par le groupe a été présentée et discutée au CS en mars 2021.

En termes de champ « métiers », les travaux du GT portent sur les activités d'expertise en évaluation de risques et sur les activités de financement de la recherche. S'agissant de l'expertise, un parti pris original des travaux du GT consiste à appuyer ses travaux sur des saisines en cours au sein de l'Agence, pour réfléchir à une intégration possible de l'exposome dans ces cas concrets d'expertise. Ces saisines ont été proposées par l'Agence et sélectionnées par le groupe à l'issue d'une analyse du programme de travail de l'Anses (versions 2021 et 2022), à différents stades d'avancement, en privilégiant des travaux en démarrage.

À cette fin, a été mis en place au sein de la Direction de l'évaluation des risques (DER) un « groupe miroir » constitué par les coordinateurs des saisines ainsi sélectionnées. A chaque fois que cela était possible, les réflexions proposées par le GT ont été portées auprès du collectif (GT ou Comité d'experts spécialisé - CES) en charge de la saisine.

Le groupe de travail nommé GT exposome a donc été constitué de la plupart des experts du premier groupe et membres du nouveau CS (mandat 2020-2023), d'un expert aujourd'hui à la retraite et membre de l'ancien CS, et d'agents de l'Anses ayant une expertise dans le domaine de l'exposome ou coordonnant les travaux des saisines sélectionnés.

Les travaux du groupe de travail ont été soumis régulièrement au CS. Le projet de rapport a fait l'objet d'une consultation ciblée, tant interne qu'externe, en mai 2022. Le rapport produit par le groupe de travail tient donc compte des observations et éléments complémentaires transmis lors de cette consultation et par les membres du CS. Le rapport et ses recommandations ont fait l'objet d'une validation finale par celui-ci lors de sa séance du 20 septembre 2022.

Ces travaux sont ainsi issus d'un collectif d'experts et d'agents Anses aux compétences complémentaires. L'expertise a été réalisée dans le respect de la norme NF X 50-110 « Qualité en expertise – prescriptions générales de compétence pour une expertise (mai 2003) ».

### 2.2 Prévention des risques de conflits d'intérêts

L'Anses analyse les liens d'intérêts déclarés par les experts avant leur nomination et tout au long des travaux, afin d'éviter les risques de conflits d'intérêts au regard des points traités dans le cadre de l'expertise.

Les déclarations d'intérêts des experts sont publiées sur le site internet https://dpi.sante.gouv.fr/.
### 3. ANALYSE ET CONCLUSIONS DU CONSEIL SCIENTIFIQUE

Le Conseil scientifique adopte la définition de l'exposome suivante proposée par son groupe de travail « Exposome » dans le cadre de sa déclinaison dans les missions de l'Agence :

> « L'exposome correspond à la totalité des expositions néfastes comme bénéfiques à des agents chimiques, biologiques et physiques, en interaction avec le statut physiologique, le milieu de vie et le contexte psycho-social, que connaît un organisme vivant de sa conception jusqu'à la fin de sa vie, afin d'expliquer son état de santé. »

L'étude de l'exposome peut être décomposée de manière schématique en quatre modules, comme l'illustre la figure ci-dessous (figure 1).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1** : Représentation en 4 modules de l'étude de l'exposome illustrés par quelques exemples : de l'écosystème, origine des expositions, aux réponses biologiques et effets sur la santé, en passant par les niveaux d'exposition externes et internes. La frise temporelle indique que l'exposome intègre les expositions sur la vie entière.</figcaption></figure>

Le Conseil scientifique souligne l'originalité de cette définition, adaptée à tout organisme vivant, qui intègre l'écosystème et les effets potentiellement bénéfiques des expositions.

Le Conseil scientifique note que l'Anses a déjà commencé à prendre en compte l'exposome dans ses travaux d'expertise collective, en particulier autour de huit thématiques, présentées dans le schéma ci-dessous (figure 2). Les cas d'études traités par le GT et présentés dans le chapitre 6 du rapport ont permis de vérifier l'applicabilités de l'intégration de l'exposome dans les saisines traitées par l'Agence et de développer des interactions entre les équipes de l'Agence démontrant ainsi l'intérêt de celles-ci à avancer sur cette thématique.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 2 :** thématiques explorées à l'Anses en lien avec l'exposome et l'évaluation des risques</figcaption></figure>

Le Conseil scientifique préconise le déploiement à l'Anses d'une stratégie pour intégrer progressivement différentes composantes de l'approche exposome dans ses activités d'évaluation des risques, en considérant par ordre de priorité, adaptable selon le contexte : les composantes multi-sources et multi-voies des expositions, les mélanges de substances, les facteurs multiples (chimiques, biologiques, organisationnels, physiques, psychologiques etc.), la dimension temporelle des expositions, les évaluations risques/bénéfices, les aspects sociaux, géographiques et l'éco-exposome, en s'inspirant du schéma ci-dessous (figure 3) proposé par le GT.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3.** Schématisation d'une introduction possible des différentes composantes de l'exposome dans les évaluations de risques sanitaires. Les modules représentent les composantes de l'exposome et sont ajoutés en fonction de la question posée. Plus le nombre de modules augmente, plus le niveau de prise en compte des composantes de l'exposome est important et associé à un niveau de complexité et de prise en compte de la réalité des expositions grandissants.</figcaption></figure>
Le Conseil scientifique formule par ailleurs cinq recommandations pour la prise en compte de l'exposome dans les différentes activités d'expertise de l'Anses.

## 3.1 Organiser la transversalité entre les unités de la Direction de l'Evaluation des Risques et avec les autres directions

Le Conseil scientifique recommande de mettre en place une activité transversale dédiée à l'exposome, afin de renforcer les collaborations entre les différentes unités actuellement organisées par source d'exposition (alimentation, eau, air) ou par type d'agents (physiques, substances chimiques...) et regroupées en domaines. Cette activité transversale devrait permettre par exemple de :

* Se questionner systématiquement pour toute saisine sur les sources et voies d'exposition principales, en évaluant la nécessité de les agréger et d'organiser un traitement transversal de la saisine.

* S'interroger systématiquement sur la pertinence et la faisabilité d'intégrer la composante « mélange » dans les expertises.

* Inclure, pour la population générale, les expositions professionnelles, et à l'inverse pour les travailleurs, les sources et voies d'exposition de la vie quotidienne.

* Mener une réflexion pour proposer des évaluations de risque complètes (multi-sources, multi-voies, et multi-facteurs) intégrant les analyses d'impact sur la santé, les bénéfices et les coûts économiques associés.

## 3.2 Acculturer les agents et les membres des comités d'expertise de l'Anses

Le Conseil scientifique incite à :

* Former et sensibiliser les agents et les experts de l'Agence à :

* La prise en compte des résultats des études épidémiologiques dans les étapes d'identification et de caractérisation du danger et à la confrontation des constats épidémiologiques aux résultats expérimentaux pour l'établissement des lignes de preuve.

* L'évaluation des risques liés aux mélanges.

* L'utilisation des données disponibles *via* les programmes nationaux de surveillance et les partenariats européens.

* L'appropriation des principes FAIR<fnref n="2" /> en matière de données (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable).

* L'usage des outils de spatialisation et d'analyse temporelle.

* L'utilisation des méthodes d'analyses spécifiques à l'exposome (méthodes omiques, machine learning, etc.)

<footnote n="2">² FAIR : acronyme anglais pour *findable*, *accessible*, *interroperable*, *reusable* qualifiant un mode de travail de recherche garantissant la production de données facile à trouver, facile d'accès, interopérables et réutilisables</footnote>
* Insérer dans les avis, le cas échéant, des points de vigilance pour attirer l'attention sur les composantes de l'exposome n'ayant pas été traitées dans la saisine : autres sources et voies pouvant contribuer à l'exposition, autres substances ayant des effets combinés, bénéfices potentiels des expositions, impacts écotoxicologiques, etc.

* Renforcer dans les comités d'expertise les compétences dans certains domaines, notamment dans les champs de l'écologie, l'écotoxicologie et des sciences humaines et sociales (épidémiologie sociale, anthropologie, etc.)

### 3.3 Organiser, mettre à disposition et analyser les données

Le Conseil scientifique conseille de :

* Développer la communication et la mise à disposition des données produites et gérées par l'Anses

* Consolider l'organisation selon les principes FAIR des bases de données recensant les différentes sources et voies d'exposition.

* Contribuer à la standardisation des données ainsi que des méthodes et des outils permettant leur recueil et leur stockage au niveau national (plateformes d'épidémiosurveillance, France exposome, infrastructure CALIS, grandes cohortes comme Constances, E4N-E3N, I-share, Psy-COHorte ...), européen (projet PARC, ...) et international.

* Contribuer à l'acquisition et à la structuration des données d'éco-exposome (eau, sol, air, biote) dans des bases de données interoperables.

* Veiller à la gestion durable des données en minimisant leur empreinte environnementale.

* Poursuivre le développement des méthodes et des outils d'analyse de données comme l'apprentissage automatique, permettant l'interopérabilité, l'analyse et l'interprétation des données en lien avec l'exposome.

### 3.4 Développer des méthodes et outils opérationnels

Le Conseil scientifique recommande de :

* Développer des approches intégrées pour l'évaluation des risques (multi-sources, multi-voies, mélanges, etc.) et travailler à la prise en compte des interactions entre facteurs. Pour cela, il s'agira par exemple de :

* Organiser les méthodes et outils nécessaires à la réalisation d'évaluation des risques multi-sources et multi-voies, par exemple en élaborant des algorithmes de combinaisons de données.

* Déployer une stratégie d'évaluation des risques liés aux mélanges de substances chimiques en priorisant les mélanges en fonction des questions réglementaires, en regroupant les substances en mélanges selon leur probabilité de co-expositions, leurs modes d'action, leurs effets spécifiques et cela en ayant recours aux approches intégrées en matière d'essais et d'évaluation de leur toxicité (IATA, Integrated Approaches to Testing and Assessment).
* Mettre à disposition les outils et méthodes dédiés aux expositions multi-sources et voies et aux mélanges comme celles développées dans le cadre de projets de recherche nationaux (Périclès, Coctell, etc.) et européens (Euromix, HBM4EU, ATHLETE, PARC, etc.)

* Promouvoir le développement de mesures spatiales et temporelles des expositions et élaborer des indices qui reflètent la variété des expositions au cours d'une vie, leur occurrence, leur durée ainsi que la sensibilité en fonction des périodes considérées.

* Améliorer la prise en compte des populations sensibles, des différentes voies d'exposition et des données d'imprégnation pour l'établissement de valeurs de référence et renforcer l'exigence sur la qualité des données et méthodes utilisées pour la construction de ces valeurs.

* Mieux intégrer les signaux environnementaux dans l'évaluation de l'exposition humaine et les interactions trophiques et comportementales entre espèces dans les évaluations des risques.

### 3.5 Consolider les collaborations et partenariats

Le Conseil scientifique encourage vivement :

* Les collaborations multidisciplinaires notamment afin de lier études épidémiologiques, études expérimentales (in chemico, in vivo et in vitro), modélisation (in silico), et évaluation des risques ou encore de renforcer les partenariats avec les acteurs de la recherche sur les éco-systèmes.

* Les grandes enquêtes prenant en compte plusieurs sources d'exposition permettant plus particulièrement d'investiguer les comportements spécifiques (végétarisme, fortes consommations, addictions, etc.), les populations sensibles (femmes enceintes, enfants, etc.), les contaminations locales, et d'intégrer les aspects sociaux et culturels.

* Les synergies dans des actions ancrées sur les territoires concernés entre l'Anses et d'autres opérateurs comme les ARS (Agence Régionale de Santé), les collectivités locales, ainsi que certaines parties prenantes (ONG, associations). Il encourage également le développement des sciences participatives afin de mieux tenir compte des spécificités géographiques, culturelles et sociales des populations dans l'évaluation des expositions, et dans les propositions de mesures de gestion.

S'agissant de la mission de financement de la recherche portée par l'Anses, le Conseil scientifique souhaite le maintien de l'exposome dans les thématiques prioritaires du Programme national de recherche Environnement Santé Travail (PNR EST), en ciblant notamment les questions mentionnées ci-dessus.

En conclusion, ce programme ambitieux d'intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses nécessite un accompagnement par des moyens humains et financiers adaptés.
4. CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS DE L'AGENCE

L'Anses souligne en premier lieu le caractère stratégique et pionnier aux niveaux national et européen du travail systémique entrepris pour déterminer les conditions de prise en compte de l'exposome dans les activités d'une agence sanitaire. En effet, l'Agence a estimé nécessaire, alors que le concept se consolide dans la communauté scientifique et qu'il a été inscrit dans la loi au sein du Code de la santé publique, d'investiguer les conditions de sa mise en œuvre dans le cadre de ses activités. Le travail a été mené dans le cadre d'une auto-saisine, confiée à son Conseil scientifique, en intégrant notamment des analyses de cas concrets de saisines en cours. L'Anses adopte les conclusions de son Conseil scientifique et du groupe de travail « Exposome ».

Les recommandations qui en sont issues ont vocation à renforcer et structurer la démarche de prise en compte de l'exposome dans les différentes activités de l'Agence (expertise, recherche et référence, vigilance et surveillance), afin de répondre aux enjeux de l'approche « Une seule santé » et aux questions sociétales de demain par une approche scientifique globale en matière d'évaluation des risques. Ces recommandations s'adressent à l'ensemble des acteurs impliqués dans les évaluations des risques produites par l'Anses : chercheurs, évaluateurs, experts, producteurs de données, et par ceux qui les mettent en œuvre : parties prenantes, acteurs sur le terrain, financeurs, gestionnaires, etc.

Comme souligné par son Conseil scientifique, la mise en œuvre de l'exposome dans les activités de l'Agence constitue un programme ambitieux qui devra être conduit de façon progressive et avec un accompagnement par des moyens humains et financiers adaptés. Le déploiement des recommandations formulées implique en effet une évolution des pratiques de l'Agence, l'acculturation et la montée en compétences de ses équipes et des membres de ses collectifs d'expertise, le développement accru de méthodes et d'outils adaptés afin de rendre pleinement opérationnelle l'intégration de l'exposome en évaluation des risques. Des évolutions sont également à intégrer en amont, dès les échanges avec les commanditaires d'expertise – ministères et parties prenantes habilitées –, et dans les phases précoces dans la reformulation des questions et la planification du traitement des saisines. Pour les autres métiers de l'Anses, la mise en place de l'exposome dans les activités aussi bien de recherche, de référence, de surveillance et de vigilance devra notamment s'accompagner de l'application systématique des principes FAIR pour optimiser la gestion, l'organisation, la collecte et l'analyse des données générées ou utilisées par l'Agence. Cette évolution des pratiques au sein de l'Agence doit être accompagnée par la mise en place d'une organisation adaptée.

En complément de sa propre évolution, et avec pour objectif de nourrir plus largement les réflexions relatives à l'exposome, l'Agence estime important de partager les résultats de ses travaux, au travers de la diffusion du rapport auprès des acteurs de l'évaluation du risque, de sa publication au sein de sa communauté scientifique, ainsi qu'auprès de ses partenaires nationaux, européens et internationaux pour renforcer les collaborations sur cette thématique. Cette dynamique est déjà en cours avec la contribution de l'Anses à des programmes de recherche sur l'exposome (Athlete), sa participation aux initiatives nationales et européennes sur les maladies infectieuses dans le cadre « One Health », sa participation au groupe de recherche et d'expertise sur l'exposome (GREEX), et la coordination du partenariat européen sur l'évaluation du risque chimique PARC (Partnership for the Assessment of Risks from Chemicals). Dans ce partenariat, les work-packages dédiés aux principes FAIR, aux méthodes innovantes en matière d'analyse et de toxicologie et à l'approche intégrée de l'évaluation des risques tenant compte de l'évolution au cours de la vie des expositions multi-sources, multi-voies et multi-substances, apporteront des éléments essentiels à l'intégration de l'exposome
chimique dans les évaluations des risques de l'Agence. Ce projet rassemblant 200 partenaires européens marque la volonté de l'Anses d'être l'actrice incontournable en Europe en matière d'innovation en évaluation des risques.

Enfin, dans la période où le ministère chargé de la santé s'apprête à réviser la stratégie nationale de santé, en application de l'article L.1411 qui a introduit le concept de l'exposome dans la loi, les résultats de ce travail vont également être mobilisés par l'Anses pour y apporter sa contribution.

Pr. Benoit VALLET

## MOTS CLES

Evaluation des risques, multi-expositions, vie entière, santé globale, médecine systémique, approche holistique

## KEY WORDS

Risk assessment, multiple-exposure, lifetime, global health, systemic medicine, holistic approach

## CITATION SUGGÉRÉE

Anses (2023). Avis relatif au rapport « Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses » (saisine 2022-METH-0197). Maisons-Alfort : Anses, 10 p.
# Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses

Saisine 2022-METH-0197 « Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses »

## RAPPORT d'expertise collective

GT Exposome

Juin 2022
Citation suggérée

Anses. (2022). Intégration de l'exposome dans les activités de l'Anses. (Saisine 2022-METH-0197). Maisons-Alfort : Anses, 197 p.

Mots clés

Evaluation des risques, multi-expositions, vie entière, santé globale, médecine systémique,
approche holistique

Key words

Risk assessment, multiple-exposure, lifetime, global health, systemic medicine, holistic approach
# Présentation des intervenants

**PRÉAMBULE** : Les experts membres de comités d'experts spécialisés, de groupes de travail ou désignés rapporteurs sont tous nommés à titre personnel, intuitu personae, et ne représentent pas leur organisme d'appartenance.

# GROUPE DE TRAVAIL

## Président

M. Robert BAROUKI – Professeur des universités, Directeur d'unité à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale – Biochimie – Toxicologie – Exposome

## Membres

M. Jean-Pierre CRAVEDI – Directeur de Recherches INRAE – Toxicologie

M. Philippe QUÉNEL – Professeur honoraire EHESP – Epidémiologie – Santé environnementale – Santé Publique

M. Jeanne GARRIC – Directrice de recherche émérite INRAE – Ecotoxicologie – Risque écologique

M. Alain KAUFMANN – Directeur du ColLaboratoire, unité de recherche-action, collaborative et participative de l'Université de Lausanne – Sciences humaines et sociales

Mme Pascale DUCHE – Professeur des universités, sciences et techniques des activités physiques et sportives, à l'université de Toulon – Physiologie de l'exercice

M. Jean-Marc BONMATIN – Chargé de recherche hors classe au centre national de la recherche scientifique d'Orléans – Chimie – Toxicologie

# RAPPORTEURS

Mme Isabelle MOMAS – Professeure des universités, Santé publique et Environnement, Université de Paris, Faculté de Pharmacie de Paris – Santé publique – Santé environnementale – Epidémiologie environnementale – Expologie – Pollutions atmosphériques – Allergies

M. Christian DUCROT – Directeur de recherche, Chef de département adjoint santé animale à l'Institut national de la recherche agronomique de Montpellier – Epidémiologie – Santé animale – Usage des antibiotiques – Maladies infectieuses – Interdisciplinarité

# COMITÉ D'EXPERTS SPÉCIALISÉ

Les travaux, objets du présent rapport ont été suivis et adoptés par le conseil scientifique de l'Anses.

* Conseil Scientifique – [2020-2023]
Présidente

Mme Isabelle MOMAS – Professeure des universités, Santé publique et Environnement, Université de Paris, Faculté de Pharmacie de Paris – Santé publique – Santé environnementale – Epidémiologie environnementale – Expologie – Pollutions atmosphériques – Allergies

Vice-Présidents

M. Alain BERGERET – Retraité, Professeur à l'université Lyon 1 - Praticien hospitalier médecine et santé au travail aux Hospices Civils de Lyon – Maladies professionnelles – Risques professionnels – Epidémiologie – Cancer

M. Hein IMBERECHTS – Fonction habituelle – Bactériologie (Escherichia coli et Salmonella) – Zoonoses – Résistance aux antibiotiques – Biologie moléculaire – Epidémiologie – Evaluation de risques

Membres

M. Robert BAROUKI – Professeur des universités, Directeur d'unité à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale – Biochimie – Toxicologie – Exposome

Mme Francine BÉHAR – Professeure des universités à l'Université de Paris Descartes – Praticienne hospitalière en ophtalmologie à l'AP-HP – Neurosciences – Biologie – Ophtalmologie – Agents physiques – Santé humaine

M. Jean-Marc BONMATIN – Chargé de recherche hors classe au Centre national de la recherche scientifique d'Orléans – Chimie – Toxicologie

Mme Véronique COXAM – Directrice de recherche à l'Institut national de la recherche agronomique de Theix – Nutrition – Santé – Prévention nutritionnelle des maladies chroniques

Mme Catherine DARGEMONT – Directrice de recherche au Centre national de la recherche scientifique de Montpellier – Génétique – Epigénétique – Biologie cellulaire – Stratégie scientifique internationale – Evaluation – Management recherche

Mme Marion DESQUILBET – Chargée de recherche à l'Institut national de la recherche agronomique de Toulouse et à la Toulouse School of Economics – Economie, Interdisciplinarité – Environnement – Systèmes alimentaires – Modèles agricoles – Effets socio-économique des OGM

Mme Pascale DUCHÉ – Professeur des universités, sciences et techniques des activités physiques et sportives, à l'université de Toulon – Physiologie de l'exercice

M. Christian DUCROT – Directeur de recherche, Chef de département adjoint santé animale à l'Institut national de la recherche agronomique de Montpellier – Epidémiologie – Santé animale – Usage des antibiotiques – Maladies infectieuses – Interdisciplinarité

Mme Jeanne GARRIC – Directrice de recherche émérite à l'INRAE de Villeurbanne – Ecotoxicologie – Risque écologique

M. Pierre-Benoit JOLY – Président de l'Institut national de la recherche agronomique et de l'environnement (INRAE) Occitanie-Toulouse – Sociologie du risque – Socio-économie de l'innovation – Biotechnologies – Industrie des semences – Relations sciences-sociétés – Impacts socio-éco de la recherche

M. Alain KAUFMANN – Directeur du ColLaboratoire, unité de recherche-action, collaborative et participative de l'Université de Lausanne – Sciences humaines et sociales
Mme Emeline LAGRANGE – Praticien hospitalier en neurologie au Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes – Médecine – Neurologie – Environnement, Epidémiologie – Maladies neuromusculaires

M. Bruno LINA – Professeur à l'université de Lyon - Praticien hospitalier en virologie au Centre Hospitalier Universitaire de Lyon – Virologie – Infectiologie – Approche intégrative de la caractérisation et du contrôle de la surveillance du virus de la grippe – Maladies infectieuses

M. Marc LUCOTTE – Professeur au département des sciences de la Terre et de l'atmosphère de l'Université du Québec (UQAM) à Montréal – Sciences de l'environnement – Systèmes aquatiques – Sols agricoles – Métaux lourds – Pesticides – Gaz à effets de serre – Dynamique des systèmes environnementaux

M. Francis MÉGRAUD – Professeur émérite à l'Université de Bordeaux – Praticien attaché au Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux – Infections à helicobacter – Infections à campylobacter et autres infections digestives – Cancer de l'estomac

Mme Claire NEEMA – Professeure en Pathologie Végétale, Montpellier Supagro – Santé des végétaux – Phytopathologie – épidémiologie végétale – Co évolution – Génétique des populations

Mme Marie-Claude PAQUETTE – Conseillère scientifique spécialisée – Chercheur d'établissement à l'Institut national de santé publique du Québec – Environnement alimentaire – politiques publiques – Alimentation/nutrition – Aliments transformés – Taxation des boissons sucrées

M. Philippe QUÉNEL – Professeur honoraire à l'Ecole des hautes études en santé publique – Médecine – Epidémiologie – Santé publique

M. Marc SOULAT – Professeur à l'université Toulouse 3 – Praticien hospitalier en médecine et santé au travail au Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse – Santé travail – Maladies professionnelles – Santé environnement – Phytopharmacovigilance – Agriculture agronomie – Exposome

M. Noël TORDO – Chef de l'unité stratégies antivirales à l'Institut Pasteur de Paris et Directeur de l'institut Pasteur de Guinée – Virologie – Stratégies antivirales – Ebola – Santé animale

Mme Florence VAL – Professeur en phytopathologie, Directrice du département Ecologie, Agrocampus Ouest Rennes – Santé végétale – Génétique de la résistance chez les plantes

M. Xavier VAN HUFFEL – Ancien Directeur de la direction d'encadrement pour l'évaluation des risques à l'Agence fédérale belge pour la sécurité de la chaîne alimentaire (AFSCA) – Santé animale – Epidémiologie – Evaluation des risques – Chaîne alimentaire – Recherche – Risques émergents

PARTICIPATION ANSES

Coordination scientifique

Mme Amélie CRÉPET – Cheffe de projets scientifiques – Méthodologie en Evaluation des Risques Sanitaires – Exposome

M. Matthieu SCHULER – Directeur général délégué « Pôle Sciences pour l'Expertise » – Sécurité sanitaire
Contribution scientifique

Mme Amélie CRÉPET – Cheffe de projets scientifiques – Méthodologie en Evaluation des Risques Sanitaires – Exposome

M. Matthieu SCHULER – Directeur général délégué « Pôle Sciences pour l'Expertise » – Sécurité sanitaire

M. Pascal SANDERS – Directeur Scientifique « Exposition et Toxicologie des Contaminants Chimiques » – Analytique – Toxicologie

M. Julien JEAN – Chef de projets scientifiques – Evaluation des risques alimentaires

Mme Clémence FOURNEAU – Cheffe de projets scientifiques – Santé travail

Mme Aurélie MATHIEU-HUART – Adjointe à la cheffe d'unité – Valeurs de référence

Mme Fatoumata SISSOKO – Cheffe de projets scientifiques – Valeurs de référence

Mme Morgane BACHELOT – Coordinatrice d'expertises scientifiques – Evaluation des risques liés à l'eau de consommation

Mme Emmanuelle DURAND – Cheffe de projets scientifiques – Evaluation des risques liés aux milieux aériens

Mme Olivia ROTH-DELGADO – Cheffe de projets scientifiques – Sécurité sanitaire des agents physiques et nouvelles technologies

Mme Aurélie NIAUDET – Adjointe au chef d'unité d'évaluation des risques liés aux agents physiques – Santé travail santé environnement

Mme Aurélie DESBRÉE – Cheffe de l'unité Financement de la Recherche – Financement de la Recherche

Mme Laetitia DUBOIS – Directrice du Financement de la Recherche et de la Veille Scientifique – Financement de la Recherche

Mr Laurent GUILLIER – Chef de projets scientifiques – Evaluation des risques microbiologiques

Mme Fanny DEBIL – Coordinatrice d'études scientifiques – Sciences sociales

Mme Madeline CARSIQUE – Chargée de projets scientifiques – Evaluation des risques à des mélanges de substances chimiques

Ateliers d'intelligence collective

M. Julien JEAN – Chef de projets scientifiques – Evaluation des risques alimentaires

Mme Amélie CRÉPET – Cheffe de projets scientifiques – Méthodologie en Evaluation des Risques Sanitaires – Exposome

Facilitation graphique

M. Julien JEAN – Chef de projets scientifiques – Evaluation des risques alimentaires

Secrétariat administratif

Mme Frieda NGOUE – Assistante de direction

M. Régis MOLINET – Gestionnaire administratif
AUDITION DE PERSONNALITÉS EXTÉRIEURES

M. Luc MULTIGNER – Directeur de recherche – Inserm

CONTRIBUTIONS EXTÉRIEURES AU(X) COLLECTIF(S)

Co-exposition au chlordécone et à d'autres organochlorés (Chapitre 6.4.4)

Mme Paule VASSEUR – Professeur émérite – Université de Lorraine
## SOMMAIRE

<table><tr><td>Présentation des intervenants</td><td>3</td></tr><tr><td>Sigles et abréviations</td><td>13</td></tr><tr><td>Glossaire</td><td>18</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>23</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>24</td></tr><tr><td>1. Contexte, objet et modalités de réalisation de l'expertise</td><td>26</td></tr><tr><td>1.1 Contexte et objectifs</td><td>26</td></tr><tr><td>1.2 Modalités de traitement : moyens mis en œuvre et organisation</td><td>28</td></tr><tr><td>1.3 Prévention des risques de conflits d'intérêts</td><td>28</td></tr><tr><td>2. L'exposome</td><td>30</td></tr><tr><td>2.1 Définition</td><td>30</td></tr><tr><td>2.2 Projets de recherche et infrastructures</td><td>36</td></tr><tr><td>3. L'exposome dans la mission de financement de la recherche de l'Anses</td><td>40</td></tr><tr><td>3.1 Bilan des projets en lien avec l'exposome sur les 10 dernières années</td><td>41</td></tr><tr><td>3.2 Compléments aux questions à la recherche du PNR EST 2022</td><td>45</td></tr><tr><td>4. L'exposome dans la mission d'expertise collective de l'Anses : état des lieux et recommandations</td><td>46</td></tr><tr><td>4.1 Exposome et études épidémiologiques</td><td>46</td></tr><tr><td>4.1.1 Contexte et identification des enjeux</td><td>46</td></tr><tr><td>4.1.2 Ce que fait déjà l'Anses</td><td>49</td></tr><tr><td>4.1.3 Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>50</td></tr><tr><td>4.1.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>50</td></tr><tr><td>4.1.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>51</td></tr><tr><td>4.2 Les données de l'exposome : interoperabilité et analyses</td><td>51</td></tr><tr><td>4.2.1 Contexte et identification des enjeux</td><td>51</td></tr><tr><td>4.2.2 Ce que fait déjà l'Anses</td><td>54</td></tr><tr><td>4.2.3 Recommandations à court et moyen terme (2023-2029)</td><td>55</td></tr><tr><td>4.2.4 Recommandations à long terme (2030) pour les activités d'expertise de l'Anses</td><td>56</td></tr><tr><td>4.3 Évaluation des risques liés aux mélanges</td><td>56</td></tr><tr><td>4.3.1 Contexte et identification des enjeux</td><td>56</td></tr><tr><td>4.3.2 Ce que fait déjà l'Anses</td><td>59</td></tr><tr><td>4.3.3 Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>60</td></tr><tr><td>4.3.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>61</td></tr><tr><td>4.3.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>62</td></tr><tr><td>4.4 Évaluation des expositions multi-sources et multi-voies</td><td>62</td></tr><tr><td>4.4.1 Contexte et identification des enjeux</td><td>62</td></tr></table>
<table><tr><td>4.4.2</td><td>Ce que fait déjà l'Anses</td><td>64</td></tr><tr><td>4.4.3</td><td>Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>65</td></tr><tr><td>4.4.4</td><td>Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>66</td></tr><tr><td>4.4.5</td><td>Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>67</td></tr><tr><td>4.5</td><td>Évaluation dynamique des expositions</td><td>67</td></tr><tr><td>4.5.1</td><td>Contexte et identification des enjeux</td><td>67</td></tr><tr><td>4.5.2</td><td>Ce que fait déjà l'Anses</td><td>72</td></tr><tr><td>4.5.3</td><td>Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>74</td></tr><tr><td>4.5.4</td><td>Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>74</td></tr><tr><td>4.5.5</td><td>Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>75</td></tr><tr><td>4.6</td><td>Établissement de valeurs de référence</td><td>75</td></tr><tr><td>4.6.1</td><td>Contexte et identification des enjeux</td><td>75</td></tr><tr><td>4.6.2</td><td>Ce que fait déjà l'Anses</td><td>77</td></tr><tr><td>4.6.3</td><td>Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>78</td></tr><tr><td>4.6.4</td><td>Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>79</td></tr><tr><td>4.6.5</td><td>Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>79</td></tr><tr><td>4.7</td><td>Evaluation des risques et de l'impact sur la santé publique</td><td>79</td></tr><tr><td>4.7.1</td><td>Contexte et identification des enjeux</td><td>79</td></tr><tr><td>4.7.2</td><td>Ce que fait déjà l'Anses</td><td>82</td></tr><tr><td>4.7.3</td><td>Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>83</td></tr><tr><td>4.7.4</td><td>Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>84</td></tr><tr><td>4.7.5</td><td>Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>84</td></tr><tr><td>4.8</td><td>L'éco-exposome</td><td>84</td></tr><tr><td>4.8.1</td><td>Contexte et identification des enjeux</td><td>84</td></tr><tr><td>4.8.2</td><td>Ce que fait déjà l'Anses</td><td>89</td></tr><tr><td>4.8.3</td><td>Recommandations à court terme (2023-2025)</td><td>89</td></tr><tr><td>4.8.4</td><td>Recommandations à moyen terme (2026-2029)</td><td>90</td></tr><tr><td>4.8.5</td><td>Recommandations à long terme (2030 et plus)</td><td>91</td></tr><tr><td>4.8.6</td><td>Nécessité d'une évolution culturelle et structurelle de l'Anses</td><td>91</td></tr><tr><td>5.</td><td>Déploiement et recommandations générales</td><td>92</td></tr><tr><td>5.1</td><td>Lors de la planification des expertises</td><td>92</td></tr><tr><td>5.2</td><td>Cinq recommandations clés</td><td>94</td></tr><tr><td>6.</td><td>Application à des saisines</td><td>97</td></tr><tr><td>6.1</td><td>Travailleurs des déchets</td><td>97</td></tr><tr><td>6.1.1</td><td>Contexte</td><td>97</td></tr><tr><td>6.1.2</td><td>Objectif de la saisine</td><td>98</td></tr></table>
<table><tr><td>6.1.3</td><td>Recommandations du GT exposome</td><td>99</td></tr><tr><td>6.1.4</td><td>Actions et ressources mises en œuvre</td><td>99</td></tr><tr><td>6.1.5</td><td>Conclusion</td><td>108</td></tr><tr><td>6.2</td><td>Valeurs de référence</td><td>109</td></tr><tr><td>6.2.1</td><td>Contexte</td><td>109</td></tr><tr><td>6.2.2</td><td>Objectif de la saisine</td><td>110</td></tr><tr><td>6.2.3</td><td>Recommandations du GT exposome</td><td>110</td></tr><tr><td>6.2.4</td><td>Actions et ressources mises en œuvre</td><td>112</td></tr><tr><td>6.2.5</td><td>Conclusion</td><td>116</td></tr><tr><td>6.3</td><td>Micro-capteurs pour le suivi de la qualité de l'air intérieur et extérieur</td><td>117</td></tr><tr><td>6.3.1</td><td>Contexte</td><td>117</td></tr><tr><td>6.3.2</td><td>Objectifs de la saisine</td><td>118</td></tr><tr><td>6.3.3</td><td>Recommandations du GT exposome</td><td>119</td></tr><tr><td>6.3.4</td><td>Actions et ressources mises en œuvre</td><td>119</td></tr><tr><td>6.3.5</td><td>Conclusion</td><td>121</td></tr><tr><td>6.4</td><td>Chlordécone</td><td>121</td></tr><tr><td>6.4.1</td><td>Contexte</td><td>121</td></tr><tr><td>6.4.2</td><td>Objectif de la saisine</td><td>122</td></tr><tr><td>6.4.3</td><td>Recommandations du GT Exposome</td><td>122</td></tr><tr><td>6.4.4</td><td>Actions et ressources mises en œuvre</td><td>128</td></tr><tr><td>6.4.5</td><td>Conclusion</td><td>132</td></tr><tr><td>6.5</td><td>Outils numériques et santé des enfants et adolescents</td><td>133</td></tr><tr><td>6.5.1</td><td>Contexte</td><td>133</td></tr><tr><td>6.5.2</td><td>Objectif de la saisine</td><td>133</td></tr><tr><td>6.5.3</td><td>Recommandations du GT exposome</td><td>134</td></tr><tr><td>6.5.4</td><td>Actions et ressources mises en œuvre</td><td>135</td></tr><tr><td>6.5.5</td><td>Conclusion</td><td>137</td></tr><tr><td>6.6</td><td>Retour d'expérience sur la mise en œuvre des recommandations dans les saisines</td><td>138</td></tr><tr><td>6.6.1</td><td>Répartition des rôles entre le GT exposome et les GT/CES des saisines</td><td>138</td></tr><tr><td>6.6.2</td><td>Difficultés rencontrées</td><td>138</td></tr><tr><td>6.6.3</td><td>Enseignements issus du retour d'expérience pour la prise en compte des recommandations du chapitre 4 dans les futures saisines</td><td>139</td></tr><tr><td colspan="2">Conclusion</td><td>140</td></tr><tr><td>7.</td><td>Bibliographie</td><td>141</td></tr></table>

Annexe 1 Contexte, enjeux et termes de référence de la mission que l'Anses souhaite confier à un GT du Conseil scientifique de l'Agence 179
Annexe 2 Liste des projets PNR EST retenus traitant de l'exposome ................................. 183

Annexe 3 Recherches complémentaires pour la saisine Travailleurs des déchets.. 184

Annexe 4 Intérêt de prendre en compte la co-exposition à d'autres contaminants
dans l'évaluation des risques liés à l'exposition au chlordécone aux Antilles – l'exemple
des organochlorés .................................................................................................................. 186
Sigles et abréviations

<table><tr><td>AASQA</td><td>Association Agréée de Surveillance de la Qualité de l'Air</td></tr><tr><td>ADEME</td><td>Agence de l'environnement et de la maîtrise de l'énergie</td></tr><tr><td>ADHD</td><td>Attention Deficit Hyperactivity Disorder (TDAH : trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité)</td></tr><tr><td>ADME</td><td>Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion</td></tr><tr><td>ADONIS</td><td>Assessing Determinants of the Non-Decreasing Incidence of Salmonella</td></tr><tr><td>AEP</td><td>Aggregate Exposure Pathway</td></tr><tr><td>AFNOR</td><td>Agence Française de normalisation</td></tr><tr><td>AFSSA</td><td>Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments</td></tr><tr><td>AMM</td><td>Autorisation de Mise sur le Marché</td></tr><tr><td>AMPA</td><td>Acide aminomethylphosphonique</td></tr><tr><td>Anact</td><td>Agence nationale pour l'amélioration des conditions de travail</td></tr><tr><td>ANR</td><td>Agence Nationale de la Recherche</td></tr><tr><td>Anses</td><td>Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail</td></tr><tr><td>AOP</td><td>Adverse outcome pathway</td></tr><tr><td>APPA</td><td>Association pour la Prévention de la Pollution Atmosphérique</td></tr><tr><td>ARS</td><td>Agence Régionale de Santé</td></tr><tr><td>ASE</td><td>Analyse socio-economique</td></tr><tr><td>ATHLETE</td><td>Advancing Tools for Human Early Lifecourse Exposome Research and Translation</td></tr><tr><td>AVIESAN</td><td>Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé</td></tr><tr><td>B[a]P</td><td>Benzo[a]pyrène</td></tr><tr><td>BAuA</td><td>Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (Institut fédéral pour la sécurité et la santé au travail)</td></tr><tr><td>BETA</td><td>Budget espace-temps-activités</td></tr><tr><td>BPA</td><td>Bisphénol A</td></tr><tr><td>BTEX</td><td>Benzène, toluène, ethylbenzène, xylènes</td></tr><tr><td>BTP</td><td>Bâtiment et Travaux Publics</td></tr><tr><td>CALIPSO</td><td>Consommations Alimentaires de produits de la mer et Imprégnation aux éléments traces, polluants et Oméga 3</td></tr></table>
<table><tr><td>CE</td><td>Commission européenne</td></tr><tr><td>CES</td><td>Comité d'experts spécialisé</td></tr><tr><td>CHEAR</td><td>Children's health exposure analysis resource</td></tr><tr><td>CIRC</td><td>Centre International de Recherche sur le Cancer</td></tr><tr><td>COV</td><td>Composé organique volatil</td></tr><tr><td>CRÉDOC</td><td>Centre de Recherche pour l'Étude et l'Observation des Conditions de vie</td></tr><tr><td>CS</td><td>Conseil scientifique</td></tr><tr><td>DALY</td><td>Disability adjusted life years</td></tr><tr><td>Dares</td><td>Direction de l'Animation de la Recherche, des Études et des Statistiques</td></tr><tr><td>DCSMM</td><td>Directive Cadre Stratégie pour le Milieu Marin</td></tr><tr><td>DEEE</td><td>Déchets des Équipements Électriques et Électroniques</td></tr><tr><td>DER</td><td>Direction de l'Évaluation des Risques</td></tr><tr><td>DGAL</td><td>Direction générale de l'Alimentation</td></tr><tr><td>DGCCRF</td><td>Direction générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des fraudes</td></tr><tr><td>DGEC</td><td>Direction générale de l'Énergie et du Climat</td></tr><tr><td>DGPR</td><td>Direction générale de la Prévention des Risques</td></tr><tr><td>DGS</td><td>Direction générale de la Santé</td></tr><tr><td>DMLA</td><td>Dégénérescence Maculaire Liée à l'Âge</td></tr><tr><td>DNEL</td><td>Derived no effect level</td></tr><tr><td>DTU</td><td>Denmark technical university</td></tr><tr><td>EAT</td><td>Etudes de l'Alimentation Totale</td></tr><tr><td>EATi</td><td>Etudes de l'Alimentation Totale infantile</td></tr><tr><td>EDCH</td><td>Eaux Destinées à la Consommation Humaine</td></tr><tr><td>EFSA</td><td>European food safety authority</td></tr><tr><td>EHEN</td><td>European human exposome network</td></tr><tr><td>EHESP</td><td>École des Hautes Études en Santé Publique</td></tr><tr><td>EJP OH</td><td>European Joint Programme One Health</td></tr><tr><td>EQIS</td><td>Evaluation quantitative d'impact sanitaire</td></tr><tr><td>EQRS</td><td>Evaluation Quantitative du Risque Sanitaire</td></tr><tr><td>Equal-Life</td><td>Early environmental quality and lifecourse mental health effects</td></tr></table>
<table><tr><td>ERCA</td><td>Evaluation des Risques Physico-Chimiques dans les Aliments</td></tr><tr><td>ERS</td><td>Evaluation des Risques Sanitaires</td></tr><tr><td>ESFRI</td><td>European Strategy Forum on Research Infrastructures</td></tr><tr><td>Ester</td><td>Épidémiologie en Santé au Travail et ergonomie</td></tr><tr><td>ETUI</td><td>European trade union institute</td></tr><tr><td>EU</td><td>European Union</td></tr><tr><td>FAIR</td><td>Findable, Accessible, Interoperable, Reusable.</td></tr><tr><td>FIOH</td><td>Finnish Institute of Occupational Health</td></tr><tr><td>FNE</td><td>France Nature Environnement</td></tr><tr><td>FSK-ML</td><td>Food safety knowledge markup language</td></tr><tr><td>GT</td><td>Groupe de Travail</td></tr><tr><td>HAS</td><td>Haute Autorité de Santé</td></tr><tr><td>HAP</td><td>Hydrocarbures aromatiques polycycliques</td></tr><tr><td>HBGV</td><td>Health based guidance values</td></tr><tr><td>HCB</td><td>Hexachlorobenzène</td></tr><tr><td>HRMS</td><td>Spectrométrie de Masse à Haute Résolution</td></tr><tr><td>INCA</td><td>Individuelle Nationale des Consommations Alimentaires</td></tr><tr><td>INERIS</td><td>Institut national de l'environnement industriel et des risques</td></tr><tr><td>INRAe</td><td>Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement</td></tr><tr><td>Inserm</td><td>Institut national de la santé et de la recherche médicale</td></tr><tr><td>Iresp</td><td>Instance régionale d'éducation et de promotion de la santé</td></tr><tr><td>Irset</td><td>Institut de recherche en santé, environnement et travail</td></tr><tr><td>IRSN</td><td>Institut National de Recherche et de Sécurité</td></tr><tr><td>ISGlobal</td><td>Instituto de Salud Global (Institut pour la santé mondiale)</td></tr><tr><td>ITMO</td><td>Instituts Thématiques Multi-Organismes</td></tr><tr><td>JRC</td><td>Joint Research Centre (Centre commun de recherche)</td></tr><tr><td>LABERCA</td><td>Laboratoire d'Etude des Résidus et Contaminants</td></tr><tr><td>LCSQA</td><td>Laboratoire Central de Surveillance de la Qualité de l'Air</td></tr><tr><td>LERES</td><td>Laboratoire d'Etude et de Recherche en Environnement et Santé</td></tr><tr><td>LMR</td><td>Limite Maximale en Résidu</td></tr></table>
<table><tr><td>LOAEC</td><td>Lowest Observed Adverse Effect Level</td></tr><tr><td>LQ</td><td>Limite de quantification</td></tr><tr><td>MAF</td><td>Mixture Assessment Factor</td></tr><tr><td>MCRA</td><td>Monte Carlo Risk Assessment</td></tr><tr><td>MCV</td><td>Maladies cardiovasculaires</td></tr><tr><td>MESRI</td><td>Ministère de l'Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l'Innovation</td></tr><tr><td>NAF</td><td>Nomenclature d'Activités Française</td></tr><tr><td>NOAEC</td><td>No Observed Adverse Effect Level</td></tr><tr><td>NQE</td><td>Norme de Qualité Environnementale</td></tr><tr><td>NRCWE</td><td>National Research Centre for the Working Environment</td></tr><tr><td>OCDE</td><td>Organisation de Coopération et de Développement Economiques</td></tr><tr><td>OFB</td><td>Office Français de la Biodiversité</td></tr><tr><td>OM</td><td>Ordures ménagères</td></tr><tr><td>OMM</td><td>Organisation Mondiale de la Météo</td></tr><tr><td>OMR</td><td>Ordures ménagères résiduelles</td></tr><tr><td>OMS</td><td>Organisation mondiale de la Santé</td></tr><tr><td>ONG</td><td>Organisation Non gouvernementale</td></tr><tr><td>Oqali</td><td>Observatoire de la Qualité de l'Alimentation</td></tr><tr><td>PBDE</td><td>Polybromodiphénylethers</td></tr><tr><td>PBPK</td><td>Physiological Based Pharmacokinetic</td></tr><tr><td>PCB</td><td>Polychlorobiphényle</td></tr><tr><td>PFOA</td><td>Acide perfluorooctanoïque</td></tr><tr><td>PFOS</td><td>Acide perfluorooctanesulfonique</td></tr><tr><td>PM</td><td>Particulate Matter (particules en suspension)</td></tr><tr><td>PNNS</td><td>Programme national nutrition santé</td></tr><tr><td>PNR EST</td><td>Programme National de Recherche Environnement-Santé-Travail</td></tr><tr><td>PNSE4</td><td>Plan National Santé-Environnement 4</td></tr><tr><td>QI</td><td>Quotient Intellectuel</td></tr><tr><td>QSAR</td><td>Quantitative Structure Activity Relationship</td></tr><tr><td>REACH</td><td>Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals</td></tr></table>
<table><tr><td>REP</td><td>Responsabilité Elargie du Producteur</td></tr><tr><td>SDHI</td><td>Succinate dehydrogenase Inhibitors</td></tr><tr><td>SIG</td><td>Systèmes d'Information Géographiques</td></tr><tr><td>STIS</td><td>Space-time Information System Technologies</td></tr><tr><td>TK</td><td>Toxicocinétique</td></tr><tr><td>TK/TD</td><td>Toxicokinetic-Toxicodynamic</td></tr><tr><td>TMS</td><td>Troubles Musculo-Squelettiques</td></tr><tr><td>UF</td><td>Uncertainty Factor</td></tr><tr><td>UMT</td><td>Unité Mixte Technologique</td></tr><tr><td>VBR</td><td>Valeurs Biologiques de Référence</td></tr><tr><td>VG</td><td>Valeur Guide</td></tr><tr><td>VGAI</td><td>Valeurs Guides de l'Air Intérieur</td></tr><tr><td>VGPI</td><td>Valeurs Guides pour les Poussières Intérieures</td></tr><tr><td>VGS</td><td>Valeur Guide Sanitaire</td></tr><tr><td>VLB</td><td>Valeurs Limites Biologiques</td></tr><tr><td>VLEP</td><td>Valeurs Limites d'Exposition Professionnelle</td></tr><tr><td>VR</td><td>Valeur de Référence</td></tr><tr><td>VTR</td><td>Valeur Toxicologique de Référence</td></tr></table>
# Glossaire

<table><tr><td>Approche « carrière entière »</td><td>Prise en compte de l'ensemble des conditions et contraintes de travail vécues par le travailleur au cours de sa carrière professionnelle est considéré.</td></tr><tr><td>Approche « data driven »</td><td>Approche basée sur la collecte de données provenant de sources multiples sans savoir a priori ce qui sera fait de ces données et l'analyse de ces données pour voir si elles peuvent aider à résoudre des problèmes de surveillance.<br>(Chiolero and Buckeridge 2020)</td></tr><tr><td>Approche « vie entière »</td><td>Prise en compte de l'ensemble des déterminants de santé au cours d'une vie.</td></tr><tr><td>Biomarqueur d'effet</td><td>Paramètre qui reflète la réponse biologique (adverse ou non) à une exposition. Cette réponse est un changement observable et/ou mesurable au niveau moléculaire, biochimique, cellulaire, physiologique ou comportemental, qui permet de révéler l'exposition présente ou passée d'un individu à au moins un agent chimique, biologique, physique.<br>(OPERSEI 2005)</td></tr><tr><td>Biosurveillance</td><td>Surveillance de l'exposition des populations par la mesure des niveaux de concentration dans un organisme (ou imprégnation) de substances chimiques (et de leurs produits de dégradation) et de polluants présents dans l'environnement. Cette mesure se fait par le dosage de biomarqueurs dans des prélèvements biologiques de sang, d'urine, de cheveux, ou encore de lait maternel.<br>(Ministère des Solidarités et de la Santé 2022)</td></tr><tr><td>Eco-exposome</td><td>Extension des information nécessaires pour décrire l'exposition et les interactions stresseurs –récepteurs internes à l'organismes et externes, incluant l"environnement général et l'écosphère (National Research Council 2012)</td></tr><tr><td>Effet néfaste</td><td>Changement dans les fonctions physiologiques ou dans la structure des cellules pouvant entraîner des maladies ou des problèmes de santé.<br>(US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 2018)</td></tr><tr><td>Epidémiologie</td><td>Science qui étudie notamment à quelle fréquence et pourquoi certaines maladies ou d'autres conditions médicales sont présentes dans différents groupes de population. Elle comprend l'étude de mesures liées à la santé et à des facteurs de risques potentiels (p. ex. l'exposition à des pesticides ou la carence en vitamines) dans une population, et la manière dont</td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>ces facteurs peuvent influer sur le risque de survenue de problèmes de santé. (EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Épigénétique</td><td>Etude des changements dans l'activité des gènes, n'impliquant pas de modification de la séquence d'ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d'ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles. (Inserm 2017)</td></tr><tr><td>Etude sur l'alimentation totale</td><td>Étude conçue pour estimer la consommation probable de substances nocives ou bénéfiques par le biais de l'alimentation. Lors de la réalisation d'une telle étude, des aliments couramment consommés sont achetés dans les magasins d'un pays donné avant d'être analysés. (EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Evaluation des risques cumulés</td><td>Méthode d'évaluation des risques sanitaires ou environnementaux posés par des substances multiples telles que des substances chimiques. (EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Evaluation du poids des preuves</td><td>Méthodologie permettant d'évaluer la pertinence et la qualité des données, puis de combiner des données hétérogènes. (Anses 2016b)</td></tr><tr><td>Evaluation des risques</td><td>Domaine spécialisé des sciences appliquées qui consiste à passer en revue des données et des études scientifiques afin d'évaluer les risques associés à certains agents pouvant avoir des effets néfastes sur la santé. Elle comporte 4 étapes : l'identification du danger, la caractérisation du danger, l'évaluation de l'exposition à ce danger et la caractérisation du risque. (EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Expologie</td><td>L'expologie est la science de l'évaluation des expositions. Elle a pour objet d'identifier et de caractériser, dans les situations réelles, le contact avec les agents toxiques et la pénétration de ces derniers dans l'organisme. (Sari-Minodier et al. 2008)</td></tr><tr><td>Exposition</td><td>Concentration ou quantité d'une substance donnée absorbée par diverses voies pour une personne, une population ou un écosystème de façon ponctuelle ou chronique et dans un intervalle de temps donné. (EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Exposition agrégée</td><td>Exposition à une substance chimique via les différentes sources (aliments, eau, air, produits de consommation, etc.) et voies d'exposition (ingestion, inhalation, cutanée) dont elle peut être issue. (Amélie Crépet, Denys, and Hulin 2012)</td></tr><tr><td>Exposome</td><td>Totalité des expositions néfastes comme bénéfiques à des agents chimiques, biologiques, et physiques, en interaction avec le statut physiologique, le milieu de vie et le contexte psycho-social, que connait un organisme vivant de sa</td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>conception jusqu'à la fin de sa vie afin d'expliquer son état de santé. (GT Exposome Anses)</td></tr><tr><td>Exposomique</td><td>Etude de l'exposome reposant sur l'utilisation de méthodes d'évaluation de l'exposition interne et externe (NIOSH 2022). Les méthodes « omiques » sont utilisées pour évaluer les expositions internes tandis que les données de concentrations dans les différentes sources sont combinées aux données sur les facteurs d'exposition pour évaluer les expositions externes</td></tr><tr><td>Facteur d'exposition</td><td>Variables individuelles (e.g. comportementales, morphologiques, physiologiques, biologiques) qui influencent la dose interne d'un agent auquel un individu est exposé (U.S. Environmental Protection Agency (EPA) 2011)</td></tr><tr><td>Machine learning (Apprentissage automatique)</td><td>Forme d'intelligence artificielle ayant pour vocation d'entraîner les ordinateurs à ingérer et traiter des informations automatiquement.</td></tr><tr><td>Mélange (chimique)</td><td>Mélange de substances dans lequel chaque composé chimique peut avoir un effet identifiable distinct et/ou un effet combiné sur l'organisme. (EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Méta-analyse</td><td>Démarche statistique combinant les résultats d'une série d'études indépendantes sur un problème donné. (Anses 2016b)</td></tr><tr><td>Microbiote</td><td>Communautés microbiennes colonisant différents sites. On parle de microbiote intestinal, pulmonaire ou cutané. (Inserm 2016)</td></tr><tr><td>Multi-facteur/factorielle</td><td>Plusieurs déterminants de la santé de diverse nature (agents chimiques, biologiques, physiques, contexte psycho-social, socio-économique, et contraintes organisationnelles, etc.) sont considérés.</td></tr><tr><td>Multi-sources</td><td>Plusieurs sources d'exposition sources (aliments, eau, air, poussière, produits de consommation, etc.) d'exposition sont considérées.</td></tr><tr><td>Multi-voies</td><td>Plusieurs voies d'exposition (ingestion, inhalation, cutanée) sont considérées.</td></tr><tr><td>Omiques</td><td>Technologies de grande puissance utilisées pour l'analyse holistique des molécules qui constituent les cellules des organismes vivants ; par exemple, la génomique est l'étude du génome entier, tandis que la protéomique est l'analyse de la totalité des protéines contenues dans un échantillon biologique. (EFSA n.d.). On trouve aussi la metabonomique, lipidomique, la transcriptomique.</td></tr><tr><td>Population à risque</td><td>Groupe d'individus ayant un niveau d'exposition à un agent chimique, physique ou biologique présentant un risque pour</td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>leur santé. Par exemple, dans le cas d'un agent chimique ou physique, il peut s'agir des individus ayant des expositions supérieures à la VTR. De même, il peut s'agir d'un groupe d'individus présentant des inadéquations au regard d'apports nutritionnels attendus pour être en bonne santé. La population à risque peut inclure des individus dits sensibles ou vulnérables mais pas nécessairement.</td></tr><tr><td>Population sensible</td><td>Groupe d'individus pour lesquels la réponse à un agent chimique, physique ou biologique se produit, du fait de facteurs intrinsèques aux individus de ce groupe, à un niveau d'exposition significativement plus bas que pour la population générale. Il s'agit par exemple des enfants, femmes enceintes, personnes asthmatiques, personnes immunodéprimées, personnes en surpoids et obésité, insuffisants respiratoires chroniques, ou encore présentant des spécificités comme l'anxiété, une ou des maladies mentales.</td></tr><tr><td>Population vulnérable</td><td>Groupe comprenant outre les populations sensibles, les personnes, qui en raison de facteurs extrinsèques : sociaux (e.g. isolement, barrières culturelles, accès à l'information), économiques (e.g. précarité/pauvreté, typologie d'emploi occupé), environnementaux (e.g. habitat, localisation géographique) ou comportementaux (e.g. comportement alimentaire), peuvent être soumis à une exposition plus élevée à certains agents chimiques, biologiques ou physiques.</td></tr><tr><td>Risque</td><td>Probabilité de survenue d'une blessure ou d'un dommage pour la santé.<br>(US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 2018)</td></tr><tr><td>Santé mentale</td><td>Etat de bien-être qui permet à chacun de réaliser son potentiel, de faire face aux difficultés normales de la vie, de travailler avec succès et de manière productive, et d'être en mesure d'apporter une contribution à la communauté<br>(World Health Organization 1985)</td></tr><tr><td>Thésaurus</td><td>Répertoire structuré de termes (mots-clés) pour l'analyse de contenu et le classement de documents</td></tr><tr><td>Toxicocinétique</td><td>Étude des processus par lesquels des substances potentiellement toxiques sont traitées dans le corps. Cette analyse implique une bonne compréhension des mécanismes d'absorption, de distribution, de métabolisation et d'excrétion des substances.<br>(EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Toxicodynamique</td><td>Études des processus par lesquels les substances chimiques interagissent avec le corps, et les réactions subséquentes conduisant à des effets indésirables.</td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>(EFSA n.d.)</td></tr><tr><td>Toxicologie</td><td>Etude des effets néfastes de substances sur les êtres humains ou les animaux.<br>(US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 2018)</td></tr><tr><td>Valeur toxicologique de référence</td><td>Valeur définissant le niveau d'une substance particulière auquel une personne peut être exposée sans danger pendant une période spécifiée ; par exemple, la dose journalière admissible (DJA).<br>(EFSA n.d.)</td></tr></table>
## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau 1 : Emissions chimiques liées aux activités d'incinération ou de compostage des déchets non dangereux pour lesquelles l'exposition des travailleurs est très probable ou supérieure aux valeurs limites d'exposition professionnelle</td><td>101</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Déterminants de la santé mentale</td><td>105</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Interactions entre déterminants faisant l'objet d'études</td><td>105</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Résultats des requêtes simples « santé mentale » et « déterminants de la santé mentale »</td><td>107</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Propriétés toxicologiques communes aux organochlorés (chlordécone, p,p'-DDE, PCB, HCB et lindane)</td><td>129</td></tr><tr><td>Tableau 6 : Substances référencées dans le programme Athlète comme ayant des effets sur le neurodéveloppement (développement cognitif, troubles du comportement) ou le métabolisme chez l'enfant, qui pourraient être comparables aux effets suspectés être en lien avec l'usage des écrans</td><td>135</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Codes professions retenus en lien avec la gestion des ordures ménagères (nomenclature des professions et catégories socioprofessionnelles PCS 2003)</td><td>184</td></tr><tr><td>Tableau 8 : Code activité retenu en lien avec la gestion des ordures ménagères (nomenclature d'activités française NAF 2003)</td><td>184</td></tr><tr><td>Tableau 9 : Agents ou familles de nuisances chimiques pour lesquelles l'intensité moyenne d'exposition des travailleurs de la gestion des ordures ménagères n'est ni faible, ni très faible (Extraction Sumex2)</td><td>184</td></tr><tr><td>Tableau 10 : Synthèse des principales études mesurant les niveaux d'imprégnation (ng/g de lipides) en PCB 153, PCB 180 et p,p'-DDE de la population adulte antillaise en comparaison à celles d'autres populations.</td><td>187</td></tr><tr><td>Tableau 11 : Distribution des concentrations d'imprégnation par le p,p'-DDE en Guadeloupe /Etude KANNARI 2013-2014 et en Métropole/ENNS 2006-2007. Ratio des concentrations d'imprégnation pour les tranches d'âge 40-59 et > 60 ans</td><td>190</td></tr><tr><td>Tableau 12 : Risque de cancer de la prostate en Guadeloupe liée à l'exposition au Chlordécone et/ou au DDE : odd ratio (OR) et intervalle de confiance à 95% (95%CI) dans Multigner et al (2010) et Emeville et al (2015)</td><td>192</td></tr><tr><td>Tableau 13 : Propriétés toxicologiques communes aux organochlorés Chlordécone, p,p'-DDE, PCB, HCB et Lindane</td><td>195</td></tr></table>
## Liste des figures

Figure 1 : Nombre de publications et de citations contenant le mot-clef « exposome » depuis son apparition en 2005. 31

Figure 2 : Répartitions des publications contenant le mot-clé « exposome » en fonction du domaine. 31

Figure 3 : Classement des pays dans le monde en termes de publications contenant le mot-clé « exposome », 2016 à 2020. La France est classée deuxième (Données R. Slama). 32

Figure 4 : Représentation en 4 modules de l'étude de l'exposome: l'écosystème, origines des expositions, aux réponses biologiques et effets sur la santé en passant par les niveaux d'expositions externes, internes. La bulle temporelle souligne que l'exposome étudie les expositions sur la vie entière. Les flèches indiquent les relations entre les différents modules. Le détail de chaque élément d'un module permet de présenter différents exemples mais la liste n'est pas exhaustive. 34

Figure 5 : Représentation de l'exposome sous forme d'un exemple de parcours individuel avec des événements d'exposition chimiques, biologiques, physiques apparaissant au cours de la vie et entrainant potentiellement des événements de santé. 35

Figure 6 : Disciplines employées pour étudier l'exposome montrant la diversité des domaines scientifiques nécessaires (représentation non exhaustive). 36

Figure 7 : Les différents projets européens H2020 du cluster EHEN. 37

Figure 8 : Répartition des différents modèles épidémiologiques et toxicologiques utilisés dans les projets financés par le PNR EST depuis 10 ans. Un projet peut étudier plusieurs modèles. 42

Figure 9 : Les différents types de dangers considérés et leur proportion dans les projets en lien avec l'exposome. 43

Figure 10 : Effets abordés dans les projets financés par le PNR EST en lien avec l'exposome. 44

Figure 11 : Les huit thématiques autour desquelles s'organisent les recommandations du GT en matière de prise en compte de l'exposome en évaluation des risques. 46

Figure 12 : Recommandations concernant l'exposome et les études épidémiologiques. 48

Figure 13 : Recommandations concernant les données de l'exposome. 54

Figure 14 : Recommandations pour intégrer la composante mélanges dans l'évaluation des risques. 59

Figure 15 : Recommandations concernant l'évaluation des expositions multi-sources et multi-voies. 64

Figure 16 : Recommandations concernant l'évaluation dynamique des expositions. 72

Figure 17 : Recommandations concernant l'établissement de valeurs de référence. 77

Figure 18 : Recommandations concernant l'évaluation des risques et de l'impact sur la santé. 82

Figure 19 : Relations entre les expositions chimiques de l'environnement et des êtres vivants dont l'humain. Tout type d'exposition chimique exogène peut modifier l'exposition endogène et activer des voies de toxicité cellulaire. Le niveau cellulaire peut servir d'intégrateur pour
comprendre les mécanismes d'effets néfastes sur la santé humaine et les effets au niveau de l'écosystème (Escher et al. 2017). 86

Figure 20 : Recommandations concernant l'éco-exposome. 88

Figure 21 : Composantes de l'exposome à introduire progressivement dans les évaluations des risques (ERS) de demain. Le choix des composantes s'effectue en fonction du sujet de la saisine et de son calendrier. 92

Figure 22 : Arbre de décision à utiliser lors de la phase de planification des expertises. 93

Figure 23 : Schématisation de l'introduction des différentes composantes dans les ERS. Les modules représentent les composantes et sont ajoutés en fonction de la question posée. Plus le nombre de modules augmentent plus le niveau de prise en compte des composantes de l'exposome est important. Le niveau de prise en compte de l'exposome est associé à un niveau de complexité et de réalisme grandissant. 94

Figure 24 Les 5 applications à des saisines détaillées dans ce rapport. 97

Figure 25 : Requêtes bibliographiques conduites sur les effets immunologiques des substances ou familles chimiques fréquemment identifiées en lien avec les activités de gestion des ordures ménagères. 102

Figure 26 : Requête bibliographique infections respiratoires et travailleurs des déchets. 103

Figure 27 : Croisements de requêtes « santé mentale » et « déterminants de la santé mentale » 107

Figure 28 : Requête bibliographique santé mentale et travailleurs des déchets. 108

Figure 29 : Influence du contexte chimique et biologique en matière de danger (Woodruff et al., 2008) 111

Figure 30 : Les 4 actions proposées par le GT exposome sur la prise en compte des populations sensibles pour l'établissement des valeurs de référence. 113

Figure 31 : Planning des travaux sur le chlordécone et intégration des recommandations (bulles jaunes) du GT exposome. 123

Figure 32 : Niveaux d'imprégnations en *p,p'*-DDE aux Antilles et en France hexagonale des adultes de plus de 18 ans (en ng/g de lipides). 128

Figure 33 : Le temps libre des 11-17 ans en France en 2009, selon l'enquête Emploi du temps (Insee) (HCFEA 2018) en heure par jour. 137

Figure 34 : Niveaux d'imprégnations en PCB 153 aux Antilles et en France hexagonale des adultes de plus de 18 ans (en ng/g de lipides). 188

Figure 35 : Niveaux d'imprégnations en PCB 180 aux Antilles et en France hexagonale des adultes de plus de 18 ans (en ng/g de lipides). 189

Figure 36 : Niveaux d'imprégnations en *p,p'*-DDE aux Antilles et en France hexagonale des adultes de plus de 18 ans (en ng/g de lipides). 190

Figure 37 : Ratio des imprégnations en *p,p'*-DDE chez les individus de plus de 40 ans entre la Guadeloupe et la Martinique et la France Hexagonale (ng/g de lipides). 190
# 1. Contexte, objet et modalités de réalisation de l'expertise

## 1.1 Contexte et objectifs

Depuis son émergence en 2005, le concept d'exposome a suscité de nombreux travaux de recherche s'inscrivant dans un continuum de questions à la science quant au rôle des facteurs environnementaux dans le développement des pathologies chroniques qui au cours des dernières décennies se sont hissées au premier rang des causes de mortalité dans les pays développés. L'intérêt qui lui est porté a convaincu, au-delà des équipes de recherche, les décideurs publics avec son introduction dans la loi de modernisation du système de santé du 28 janvier 2016.

Ainsi, dans le cadre des dispositions portant sur l'administration générale de la santé, il est écrit que la politique de santé comprend (Article L.1411-1, 1er alinéa) : « La surveillance et l'observation de l'état de santé de la population et l'identification de ses principaux déterminants, notamment ceux liés à l'éducation et aux conditions de vie et de travail. L'identification de ces déterminants s'appuie sur le concept d'exposome, entendu comme l'intégration sur la vie entière de l'ensemble des expositions qui peuvent influencer la santé humaine. » Dans le cadre des dispositions portant sur la protection et promotion de la santé maternelle et infantile, et plus spécifiquement sur l'organisation générale et les missions l'Article L 2111-1 mentionne que : « L'Etat, les collectivités territoriales et les organismes de sécurité sociale participent, dans les conditions prévues par le présent livre, à la protection et à la promotion de la santé maternelle et infantile qui comprend notamment [...] 5° Des actions de prévention et d'information sur les risques pour la santé liés à des facteurs environnementaux, sur la base du concept d'exposome. »

L'Anses assure des missions de veille, d'expertise, de recherche et de référence sur un large champ couvrant la santé humaine, la santé et le bien-être animal, ainsi que la santé végétale. Elle offre une lecture transversale des questions sanitaires en évaluant les risques et les bénéfices sanitaires, notamment via le prisme des sciences humaines et sociales. Ses missions de veille, de vigilance et de surveillance permettent de nourrir l'évaluation des risques. L'Agence évalue ainsi un large panel de risques (chimiques, biologiques, physiques...) auxquels un individu peut être exposé, volontairement ou non, à tous les âges et moments de sa vie, qu'il s'agisse d'expositions au travail, pendant ses transports, ses loisirs, ou via son alimentation<fnref n="1" />. Ces risques sont le plus souvent évalués à partir d'une seule source (air, eau, alimentation, poussière, médicaments vétérinaires etc.) et d'une seule voie d'exposition (ingestion, inhalation, contact cutané) en formulant des hypothèses simplifiées d'exposition dans le temps (exposition constante, aiguë et ponctuelle, etc.).

Ainsi, l'exposome dont l'objectif est d'étudier le rôle de l'ensemble des facteurs environnementaux rencontrés au cours d'une vie dans le développement des pathologies, reste largement à être décliné par l'Anses tant sur le plan scientifique que méthodologique. Il importe donc pour l'Agence d'évaluer les conséquences concrètes qu'ouvre l'inscription du concept d'exposome au niveau législatif et de l'intégration de ce concept dans le déploiement de ses métiers. Il s'agit d'identifier tant les opportunités, pistes et moyens de sa mise en œuvre que les besoins d'évolution et de compétences nouvelles pour y faire face.

<footnote n="1">¹ https://www.anses.fr/fr/content/lanses-en-quelques-mots</footnote>
Pour cela, un groupe de travail (GT « Exposome ») rattaché au Conseil Scientifique (CS) a été
créé avec la mission de proposer des axes pour renforcer l'intégration de la prise en compte
de l'exposome dans les activités de l'Agence, en particulier dans ses activités d'expertise. A
cet égard, il s'est agi de faire des propositions concrètes via des cas d'étude sur l'intégration
de l'exposome dans des travaux d'expertise conduits par l'Agence tout en analysant les
conséquences qui en découlent.

La prise en compte de l'exposome dans l'évaluation des risques est encore assez peu
structurée. L'exposome étant par nature systémique, il se constitue de différentes
composantes pouvant être étudiées par des disciplines variées, faisant appel à des approches
et techniques très diverses, dont certaines sont déjà employées dans l'évaluation des risques
alors que d'autres ne le sont pas encore. L'objectif de ce rapport est, à partir des enjeux actuels
de l'évaluation des risques, d'identifier les données, les méthodes, et les outils nécessaires
pour aborder l'exposome et pouvant être mis en pratique. In fine, il s'agit de proposer une
démarche d'évaluation des risques plus globale, qui prend en compte la réalité des expositions
en termes de diversité des facteurs et sources d'expositions, dans un contexte social et
environnemental particulier, et qui intègre les variabilités inter-individuelles et intra-
individuelles au cours de la vie. Ce rapport s'intéresse à l'ensemble des déterminants de la
santé, évalués par l'Anses : agents chimiques, biologiques, physiques, contexte psycho-
social, socio-économique, contraintes organisationnelles, etc., avec la possibilité d'intégrer
d'autres facteurs. A noter que les méthodes, données et exemples concernant les substances
chimiques sont plus largement représentés du fait que l'approche de l'exposome ait été
développée initialement dans ce domaine. Au-delà de l'expertise, les paradigmes de gestion
des risques auront également vocation à être revisités pour intégrer l'exposome. Cette
intégration peut d'ailleurs se répercuter sur l'ensemble des composantes (évaluation /
surveillance / gestion) de la gouvernance des risques. Une des missions de l'Agence étant
d'appuyer les acteurs de cette gouvernance par son expertise, les évolutions qui seront issues
de la mise en œuvre des recommandations de ce GT pourront dès lors se traduire dans les
politiques publiques, comme dans les pratiques des acteurs économiques et des populations.

L'Agence souligne que l'étendue des questionnements que soulève l'exposome est d'une
ampleur considérable et que ces derniers entrent dans des domaines (éthiques, scientifiques,
juridiques, etc.) qui dépassent largement le champ de mission de l'Anses. Le travail engagé
avec le conseil scientifique permet une première exploration, tout en restant attentif à ce qui
relève de la compétence de l'Anses.

Après consultation des organismes, acteurs de la santé en Europe, il ressort que l'exposome est aujourd'hui plutôt traité au niveau recherche (chapitre 2.2) et reste encore peu intégré dans les évaluations des risques. Toutefois, des réflexions sont en cours. L'EFSA qui n'a pas formellement intégré l'exposome dans ses évaluations, mène actuellement une réflexion sur cette possibilité notamment par l'organisation récente d'un workshop sur ce sujet. Le Centre for Toxic Compounds in the Environment de la République Tchèque (RECETOX) investi sur la question de l'exposome, pousse à l'intégration de ces nouvelles approches et de leurs résultats dans les activités nationales (programmes de surveillance et de biosurveillance, projets d'application, études de cas, documents politiques, etc.) Également, l'autorité en charge de la sécurité alimentaire de Hongrie, the National Food Chain Safety Office, envisage de renforcer ses activités d'évaluation des risques et de développer ses capacités, afin de pouvoir utiliser le concept d'exposome. De manière générale, les organismes précisent que bien que conscients de l'importance de l'exposome, il ne leur a pas été possible jusqu'à présent de se consacrer davantage à ce sujet. Les principales difficultés mentionnées sont le manque de données et en particulier de données harmonisées, la complexité de la mise en
œuvre de cette approche et la difficulté à établir une coordination efficace entre les différents
acteurs.

1.2 Modalités de traitement : moyens mis en œuvre et organisation

Au premier semestre 2019, l'Anses a proposé à son Conseil Scientifique (CS) des termes de référence pour une autosaisine de l'Agence qui lui serait confiée (Annexe 1) sur la question de la prise en compte de l'exposome dans ses activités, notamment d'expertise Les objectifs de cette saisine et ses modalités de traitement ont été discutés et un groupe de travail composé d'experts du CS (mandature 2016-2019) a été formé et réuni à cet effet pour partager un premier état des lieux. Pour des raisons internes à l'Agence, le groupe de travail (dont la composition initiale a évolué) a pu concrètement démarrer ses travaux début 2021. La démarche de travail proposée par le groupe a été présentée et discutée au CS en mars 2021.

En termes de champ « métiers », les travaux du GT portent sur les activités d'expertise en évaluation de risques et sur les activités de financement de la recherche. S'agissant de l'expertise, un parti pris original des travaux du GT consiste à appuyer ses travaux sur des saisines en cours au sein de l'Agence, pour réfléchir à une intégration possible de l'exposome dans ces cas concrets d'expertise. Ces saisines ont été proposées par l'Agence et sélectionnées par le groupe à l'issue d'une analyse du programme de travail de l'Anses (versions 2021 et 2022), à différents stades d'avancement, en privilégiant des travaux en démarrage.

À cette fin, a été mis en place au sein de la Direction de l'évaluation des risques (DER) un « groupe miroir » constitué par les coordinateurs des saisines ainsi sélectionnées. A chaque fois que cela était possible, les réflexions proposées par le GT ont été portées auprès du collectif (GT ou Comité d'experts spécialisé - CES) en charge de la saisine.

Le groupe de travail nommé GT exposome a donc été constitué de la plupart des experts du premier groupe et membres du nouveau CS (mandat 2020-2023), d'un expert aujourd'hui à la retraite et membre de l'ancien CS, et d'agents de l'Anses ayant une expertise dans le domaine de l'exposome ou coordonnant les travaux des saisines sélectionnés.

Les travaux du groupe de travail ont été soumis régulièrement au CS. Le projet de rapport a fait l'objet d'une consultation ciblée, tant interne qu'externe, en mai 2022. Le rapport produit par le groupe de travail tient donc compte des observations et éléments complémentaires transmis lors de cette consultation et par les membres du CS. Le rapport et ses recommandations ont fait l'objet d'une validation finale par celui-ci lors de sa séance du 20 septembre 2022.

Ces travaux sont ainsi issus d'un collectif d'experts et d'agents Anses aux compétences complémentaires. L'expertise a été réalisée dans le respect de la norme NF X 50-110 « Qualité en expertise – prescriptions générales de compétence pour une expertise (mai 2003) ».

1.3 Prévention des risques de conflits d'intérêts

L'Anses analyse les liens d'intérêts déclarés par les experts avant leur nomination et tout au
long des travaux, afin d'éviter les risques de conflits d'intérêts au regard des points traités dans
le cadre de l'expertise.
Les déclarations d'intérêts des experts sont publiées sur le site internet
[https://dpi.sante.gouv.fr/](https://dpi.sante.gouv.fr/).
# 2.L'exposome

## 2.1 Définition

Le concept d'exposome a été proposé en 2005 par Christopher Wild (Wild 2005), épidémiologiste et directeur du centre international de recherche sur le cancer (CIRC), pour attirer l'attention sur le besoin critique d'une évaluation plus complète de l'exposition environnementale dans les études épidémiologiques, l'environnement étant défini dans le sens large de facteurs « non génétiques » pouvant être à l'origine des maladies (Wild 2009). En effet, il soulignait qu'à cette période, alors que des outils perfectionnés avaient été mis au point pour séquencer le génome humain et étudier la susceptibilité individuelle par le biais d'études d'association pangénomique (GWAS - Genome Wide Association Study) (Manolio 2010), il y avait une pénurie relative d'outils comparables, et d'investissements, concernant l'évaluation de l'exposition. Étant donné que le cancer et de nombreuses autres maladies chroniques se développent principalement à partir d'une combinaison d'expositions environnementales jouant sur un fond génétique particulier, l'incapacité de mesurer une partie de la combinaison gène/environnement avec une précision proche de l'autre constituait une limite pour l'épidémiologie, en particulier lorsque celle-ci vise à mettre en évidence des effets relativement modestes associés à des expositions environnementales spécifiques.

Ce concept visait donc à compléter l'effet du génome en fournissant une description complète de l'histoire de l'exposition tout au long de la vie. En 2012, Wild a précisé sa définition initiale de l'exposome (Wild 2012) pour y inclure explicitement trois domaines d'investigation à considérer : le milieu interne (par exemple, les facteurs endogènes tels que le métabolisme, la morphologie, etc.), externe spécifique (par exemple, les polluants environnementaux, les rayonnements, les microorganismes, les substances chimiques dans le cadre du travail) et externe général (par exemple, les facteurs sociaux, économiques et/ou psychologiques, l'environnement urbain/rural, le climat, etc.).

Des contributions supplémentaires et importantes ont suivi, développant des visions plus concrètes de l'exposome et reflétant différentes perspectives. L'épidémiologiste Buck Louis a souligné l'importance des facteurs liés aux communautés et au mode de vie (Buck Louis, Smarr, and Patel 2017), tandis que Rappaport et Smith se sont concentrés sur l'exposome chimique interne composé de xénobiotiques, de métabolites endogènes, de métabolites microbiens et de composés alimentaires (Rappaport and Smith 2010). Dans une perspective plus toxicologique, Miller et Jones ont défini l'exposome comme incluant toutes les influences environnementales ainsi que les réponses biologiques associées (G. W. Miller and Jones 2014). Une vision s'appuyant sur la modélisation informatique et mettant en évidence la connectivité des processus biologiques a aussi été proposée (D. A. Sarigiannis 2017). L'éco-exposome correspond aux influences réciproques entre l'écosystème et les expositions humaines (Escher et al. 2017), mais des définitions différentes ont également été proposées étendant le concept à l'exposition des espèces animales et végétales dans leurs écosystèmes (Scholz et al. 2022). Plus récemment, Vermeulen et al. ont préconisé la caractérisation de l'exposome à une échelle similaire à celle du génome, afin de relever les défis de santé auxquels sont confrontées la génération actuelle et les générations futures (Vermeulen et al. 2020). Une revue récente de la littérature a analysé les relations mutuellement bénéfiques entre l'exposome et la toxicologie (Barouki et al. 2021). Enfin, dans le but de mieux distinguer les expositions de leurs effets biologiques et sanitaires, Price et al. ont proposé d'utiliser le terme exposome pour décrire les expositions et de regrouper les impacts biologiques et
sanitaires sous le terme d'exposomique fonctionnelle, par analogie avec la génomique fonctionnelle (Price et al. 2022).

Depuis son apparition en 2005, le concept d'exposome a conduit chaque année à un nombre croissant de publications scientifiques (au total 184 résultats à partir de Web of Science Core Collection), mais qui reste malgré tout encore peu élevé (n=37 en 2021) (Figure 1).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 1 : Nombre de publications et de citations contenant le mot-clef « exposome » depuis son apparition en 2005.</figcaption></figure>

Ces publications concernent principalement le domaine de la santé environnementale et au travail, des sciences de l'environnement et de la toxicologie (Figure 2).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 2 : Répartitions des publications contenant le mot-clé « exposome » en fonction du domaine.</figcaption></figure>

La France apparaît en position de leader en termes de recherche dédiée à l'exposome en Europe et dans le monde, avec environ 20% des publications dans la période 2016-2020 (2ème place derrière les États-Unis) (Figure 3).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 3 : Classement des pays dans le monde en termes de publications contenant le mot-clé « exposome », 2016 à 2020. La France est classée deuxième (Données R. Slama).</figcaption></figure>

Actuellement, ces visions de l'exposome conduisent à des études dans lesquelles 1) les expositions sont caractérisées de manière plus approfondie, notamment par l'utilisation de nouveaux outils pour les surveiller ou les mesurer indirectement, comme l'application d'approches « omiques » à grande échelle, 2) différents types d'expositions sont combinés (chimiques, physiques, biologiques, sociales), 3) les liens entre les expositions et les effets sont mieux identifiés et plus systématiquement caractérisés, et 4) la séquence d'exposition et les étapes de développement au cours de la vie sont pris en considération. Bien que ces objectifs soient ambitieux et ne peuvent être à ce jour encore tous atteints dans une seule étude, ils ont néanmoins inspiré (et continueront d'inspirer) des études épidémiologiques et toxicologiques conduisant à une meilleure caractérisation de l'exposition et une meilleure estimation des associations avec les effets sur la santé (P. Vineis et al. 2017; Barouki et al. 2021). Néanmoins, certaines questions importantes restent insuffisamment couvertes, notamment une meilleure évaluation de la causalité et des mécanismes associant des expositions multiples et des effets sanitaires et environnementaux complexes.

Dans le but de faciliter l'appropriation et la déclinaison de l'exposome dans les travaux de l'ANSES, le GT propose la **définition de l'exposome** suivante : l'exposome correspond à la **totalité des expositions néfastes comme bénéfiques** à des agents chimiques, biologiques, et physiques, en interaction avec le statut physiologique, le milieu de vie et le contexte psycho-social, que connait un organisme vivant de sa conception jusqu'à la fin de sa vie afin d'expliquer son état de santé.

Cette définition intègre les différentes composantes constituant l'exposome : la composante multi-dimensionnelle relative aux mélanges, aux sources et facteurs d'exposition multiples et qui est représentée par la « totalité des expositions » et la diversité des agents, la composante risques/bénéfices pour la santé, la composante temporelle avec l'étude de l'exposome de la « conception [d'un être vivant à sa fin de vie] », les composantes sociales et environnementales représentées par les « interactions avec le milieu de vie et le contexte psycho-social ». Elle est applicable aux organismes humains comme non-humains (Scholz et
al. 2022). Pour ce qui concerne le règne animal et végétal, on considèrera non pas la notion
de « contexte psycho-social » mais on prendra en compte les notions de bien-être animal et
de comportement et de sensibilité spécifique à leur environnement. L'exposome, en
complétant les connaissances liées au génome avec lequel il peut interagir, contribue ainsi à
expliquer l'état de santé des populations (Barouki et al. 2018).

Le GT propose de représenter l'étude de l'exposome par la Figure 4 en quatre modules. Le premier module « écosystème » représente l'environnement dans lequel l'humain évolue en y intégrant la biodiversité. L'environnement d'un individu va définir une part importante de ses expositions. La surveillance des milieux et des organismes vivants qui composent son environnement va donc informer sur la nature et le niveau des expositions et plus largement sur l'état de santé des populations non humaines qui y vivent. Le deuxième module représente l'ensemble des expositions dites « externes », qui sont les différents agents auxquels les individus sont susceptibles d'être exposés et qui sont définis par la nature des agents et leurs sources, leur quantité, l'environnement social, organisationnel et physique, le mode de vie et les activités des individus. Les doses de ces agents peuvent être estimées en combinant les données sur leur quantité dans les différentes sources avec celles sur les habitudes de vie (consommation alimentaire, d'articles (jouets, habits, meubles), de produits d'entretiens, de pratique sportive, de consommation de tabac, d'alcool, etc.) modulées par son environnement physique, social, en y intégrant également l'exposition *via* le travail.

L'exposome externe va alors induire la nature et les niveaux de l'exposome interne (troisième module) mesurés par des biomarqueurs d'exposition et d'infection dans les matrices biologiques comme le sang, l'urine, les cheveux, etc. Le passage de l'exposition externe à interne est régulé par le processus infectieux pour les agents biologiques et par la toxicocinétique pour les agents chimiques et physiques. L'exposome externe puis l'exposome interne vont avoir des répercussions sur l'organisme humain en provoquant des réponses biologiques au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire, et des organes (quatrième module). Ces réponses peuvent être positives (réparations cellulaires, déclenchement du système immunitaire, etc.) et/ou négatives (stress oxydant, mort cellulaire, etc.). Le caractère positif ou négatif de ces réponses dépend de la durée de l'exposition et de la capacité d'adaptation de l'organisme. L'organisme va réagir différemment en fonction de sa sensibilité et de sa vulnérabilité (génétique, épigénétique, microbiote, stade de vie, etc.) et ces réponses vont dans certains cas se traduire par l'apparition de maladies (quatrième module). Les agents de même nature, par exemple un mélange de substances chimiques, ou de nature différente, par exemple un agent chimique et un agent biologique, peuvent combiner leurs effets ou à l'inverse se retrouver en compétition limitant ainsi leur impact global sur la santé. A noter que certains facteurs sont protecteurs pour la santé comme par exemple l'accès aux soins, l'activité physique, et les apports en nutriment respectant les doses recommandées. Les composantes décrites ci-avant sont toutes liées entre elles, illustrant la complexité de l'exposome.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 4 : Représentation en 4 modules de l'étude de l'exposome illustrés par quelques exemple: de l'écosystème, origines des expositions, aux réponses biologiques et effets sur la santé en passant par les niveaux d'expositions externes, internes. La bulle temporelle souligne que l'exposome étudie les expositions sur la vie entière. Les flèches indiquent les relations entre les différents modules.</figcaption></figure>

Nous présentons ci-dessous un exemple pour illustrer les interactions entre les expositions décrites ci-dessus. Une population peut être exposée à une substance chimique présente dans trois sources différentes : l'alimentation, l'air et les médicaments vétérinaires pour animaux domestiques. Le niveau d'exposition externe à cette substance va dépendre de l'environnement de chaque individu (par ex urbain/rural) et de son comportement, ici alimentaire, et enfin de la possession ou non d'un animal de compagnie. La substance chimique peut pénétrer dans l'organisme par trois voies : orale, respiratoire et par contact cutané, et se distribuer dans les différents organes, se métaboliser et s'éliminer selon sa toxicocinétique. La présence de cette substance va déclencher une chaine de réponses biologiques conduisant à l'apparition potentielle d'un effet sur la santé, par exemple une baisse de l'immunité. Si à la suite de cette exposition, un virus entre en contact avec l'hôte, les deux réponses vont se combiner pour provoquer une réponse plus importante que si l'exposition au virus n'avait pas été précédée de celle à la substance chimique. L'accès aux soins pour soigner la maladie associée dépendra du contexte social, économique et géographique de l'individu (niveau d'éducation, d'information, revenus, etc.).

La Figure 5 représente l'exposome sous forme de parcours individuel. Doté d'un patrimoine génétique et épigénique propre, l'individu est soumis au cours de sa vie à plusieurs événements d'expositions chimiques, biologiques, physiques sur des périodes de temps plus ou moins longues, allant d'une exposition aigüe lors d'un repas par exemple à une exposition chronique sur plusieurs années. Ces événements d'expositions vont potentiellement entrainer des effets de santé qui vont se déclencher, soit juste après l'événement d'exposition comme les réactions allergiques, soit des mois ou des années après comme les cancers. Par exemple, il est observé depuis quelques années que les spécificités au niveau du polymorphisme génétique peuvent jouer un rôle important dans l'apparition des maladies neuro-dégénératives (Deloménie et al. 1998; Lee et al. 2018; Toselli et al. 2015).
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 5: Représentation de l'exposome sous forme d'un exemple de parcours individuel avec des événements d'exposition chimiques, biologiques, physiques apparaissant au cours de la vie et entrainant potentiellement des événements de santé.</figcaption></figure>

L'étude de l'exposome nécessite la collaboration interdisciplinaire de nombreux domaines scientifiques présentés sur la Figure 6. Des collaborations intenses entre l'épidémiologie et les autres disciplines concernées par la santé environnementale (médecine, expologie, toxicologie, microbiologie, technologies « omiques », mathématiques, sciences sociales, etc.) sont nécessaires pour questionner l'ensemble des déterminants socio-environnementaux des maladies chroniques d'origine non-génétique.
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 6 : Disciplines employées pour étudier l'exposome montrant la diversité des domaines scientifiques nécessaires (représentation non exhaustive).</figcaption></figure>

## 2.2 Projets de recherche et infrastructures

### Projets européens sur l'exposome

Depuis 2012, plusieurs projets européens portant sur l'exposome ont été financés par la commission européenne (CE), d'abord dans le contexte des programmes FP7² (2007-2013) et H2020³ (2014-2020). La stratégie européenne a consisté dans un premier temps à financer des projets de recherche partenaires, avec des objectifs précis, plutôt que des infrastructures mises à disposition des programmes épidémiologiques, cliniques ou toxicologiques comme cela est fait aux Etats-Unis depuis les années 2010, notamment avec les infrastructures : HERCULES<fnref n="4" /> sur le développement de méthodes et d'outils pour l'exposome, CHEAR<fnref n="5" /> visant à promouvoir l'incorporation de l'exposome dans les études de recherche sur la santé des enfants, ou encore LIFE<fnref n="6" /> se concentrant sur la période précédant la conception en caractérisant les expositions maternelles et paternelles afin d'évaluer leurs effets sur la fertilité et la naissance. En Europe, les trois premiers projets du programme FP7 étaient HELIX<fnref n="7" /> sur l'exposome mère-enfant (Vrijheid et al. 2014); Exposomics sur les effets de la pollution de l'air et de l'eau (P. Vineis et al. 2017), HEALS<fnref n="8" /> sur le développement de méthodes avec une forte composante de modélisation (D. A. Sarigiannis et al. 2020). A ces projets peuvent s'ajouter des projets comme le projet Lifepath qui introduit des notions d'exposome social tout au long de la vie (Paolo Vineis et al. 2020).

<footnote n="2">² 7th Framework Programme</footnote>

<footnote n="3">³ Horizon 2020</footnote>

<footnote n="4">⁴ Health and Exposome Research Center : Understanding Lifetime Exposures</footnote>

<footnote n="5">⁵ Children's Health Exposure Analysis Resource</footnote>

<footnote n="6">⁶ Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment</footnote>

<footnote n="7">⁷ Human Early-Life Exposome</footnote>

<footnote n="8">⁸ Health and Environment-wide Associations based on Large population Surveys</footnote>
Par la suite la CE a poursuivi ses efforts en finançant 9 projets sur l'exposome depuis 2020 dans le cadre du programme H2020, en les regroupant sous forme d'un cluster appelé EHEN (European Human Exposome Network). Ces projets ont des objectifs divers, certains se concentrant sur des maladies (pulmonaires, cardiovasculaires, immunitaires, développement neurocognitif de l'enfant), d'autres sur des contextes, comme le contexte urbain et celui du travail, et d'autres enfin sur l'incorporation des facteurs sociaux et sur des méthodologies. Ces projets sont résumés dans la Figure 7 ci-dessous

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 7 : Les différents projets européens H2020 du cluster EHEN.</figcaption></figure>

Aux projets d'exposome proprement dits, il est possible d'ajouter des projets proches couvrant une partie de l'exposome. Le projet européen de biosurveillance HBM4EU<fnref n="9" /> (H2020, 2017-2022) a pour but d'organiser au niveau européen les études de biosurveillance de l'exposition aux substances chimiques. Au-delà de la surveillance, ce projet a aussi pour objectif de mieux caractériser les impacts des substances chimiques prioritaires sur la santé et de prédire les sources de contamination. En ce sens il représente un effort de caractérisation de l'exposome chimique. Le projet PARC<fnref n="10" /> qui a démarré en 2022 pour une durée de 7 ans est encore plus ambitieux puisqu'il poursuit les objectifs du projet HBM4EU en allant au-delà par l'inclusion d'un volet sur la toxicologie des substances chimiques, d'un volet sur les approches intégrées en évaluation des risques et d'un autre sur les effets sur l'environnement. Il constituera le projet phare du lien entre exposome chimique, évaluations des risques et décisions publiques. La France participe activement aux programmes européens sur l'exposome en y occupant souvent un rôle de premier plan, comme dans les projets REMEDIA, HELIX, ATHLETE, HBM4EU et PARC.

## Infrastructures européennes

En 2021, le projet d'infrastructure EIRENE<fnref n="11" /> a été inscrit sur la feuille de route européenne du forum ESFRI<fnref n="12" /> reflétant ainsi une réorientation de la stratégie européenne en faveur de

<footnote n="9">⁹ European Human Biomonitoring for Europe</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ Partnership for the Assessment of Risks from Chemicals</footnote>

<footnote n="11">¹¹ Environmental Exposure Assessment Research Infrastructure</footnote>

<footnote n="12">¹² European Strategy Forum on Research Infrastructures</footnote>
l'établissement d'infrastructures. EIRENE se veut la future structure de référence pan-
européenne pour l'évaluation de l'exposition humaine aux facteurs de risques
environnementaux. EIRENE propose des approches complètes concernant l'exposome
chimique au niveau humain et environnemental et des approches « omiques » et
computationnelles pour soutenir les projets de recherche dans le domaine. La France participe
à cette infrastructure au travers le consortium qui constitue l'infrastructure française France-
Exposome (voir ci-dessous). D'autres infrastructures européennes peuvent aussi contribuer
aux travaux sur l'exposome, notamment l'infrastructure des biobanques BBMRI-ERIC<fnref n="13" /> et
l'infrastructure ELIXIR<fnref n="14" /> sur le stockage des données et outils relatifs aux sciences du vivant.

Infrastructure nationale : France-Exposome

La plateforme analytique de biomonitoring du LABERCA (UMR 1329 Oniris-INRAe, Nantes) a joint ses forces à celle du LERES (IRSET - UMR 1085 Inserm, Rennes) pour constituer un projet d'infrastructure de recherche nationale dénommé France Exposome. Les activités analytiques de France exposome sont complétées par des approches de toxicocinétique et de toxicologie systémique. France Exposome, déposé au ministère de l'enseignement supérieur, de la recherche et de l'innovation (MESRI) début 2021, a été inscrit sur la feuille de route nationale des infrastructures. Oniris, l'EHESP et l'Inserm en sont les tutelles fondatrices, et INRAe, l'université Paris Cité et l'INERIS, les tutelles associées. France exposome constitue la branche française de l'infrastructure européenne EIRENE.

Projets nationaux

Plusieurs projets nationaux contribuent à la recherche sur l'exposome. Ils sont financés par exemple par le PNR EST (Programme National de Recherche Environnement-Santé-Travail) et l'ANR (Agence National de la Recherche). Les projets PNR EST ont été présentés au cours de la journée sur l'exposome<fnref n="15" /> organisée par l'Anses et l'Inserm le 30 Novembre 2022. Les projets ANR en cours portant sur l'exposome sont par exemple le projet GePhEx<fnref n="16" /> qui porte sur l'apprentissage des effets causaux entre phénomène et exposome à partir de grandes quantités de données hétérogènes pour les maladies complexes chez l'humain, le projet SoEcoHealth développant une approche pour l'évaluation de l'usage des fongicides SDHI (Succinate dehydrogenase Inhibitors) : exposome et dangers pour la biodiversité et la santé humaine, ou encore le projet PolluHealth sur l'impacts de l'exposome précoce sur la susceptibilité à développer des pathologies respiratoires à l'âge adulte.

Le Programme d'investissements d'avenir (PIA), mis en place par l'Etat, offre des possibilités de plans de plus grande ampleur. En effet, un projet de programmes et équipements prioritaires de recherche exploratoires (PEPR) axé sur l'exposome (Expo-Dis) vient d'être soumis et un projet ExposUM de l'université de Montpellier vient d'être lauréat d'un programme Excellence sous toutes ses formes.

Lien avec le PNSE4 et le Green Data for Health

Le Plan National Santé-Environnement 4 (PNSE4) promeut le financement d'un PEPR sur l'exposome, et c'est dans ce cadre qu'Expo-Dis a été soumis par l'Inserm. Par ailleurs, le

<footnote n="13">¹³ Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure</footnote>

<footnote n="14">¹⁴ European Life-Science Infrastructure</footnote>

<footnote n="15">¹⁵ https://www.anses.fr/fr/content/rencontre-scientifique-exposome</footnote>

<footnote n="16">¹⁶ Génome, Phénomène et Exposome</footnote>
PNSE4 soutient le programme Green Data for Health dont la pertinence pour l'exposome est claire. En effet, les travaux sur l'exposome génèrent de grands jeux de données et le stockage et l'exploitation de ces données sont au cœur de Green Data for Health. Si ces deux objectifs du PNSE4 sont réalisés rapidement, et si les agences de financement accordent une priorité aux questions d'environnement et de santé, une véritable stratégie nationale sur l'exposome aura été enclenchée, ce qui favorisera l'implication forte des équipes françaises au niveau européen.
3.L'exposome dans la mission de financement
de la recherche de l'Anses

L'Anses pilote et met en œuvre le Programme National de Recherche Environnement-Santé-Travail (PNR EST). Ce programme vise à promouvoir durablement la recherche sur les risques pour la santé humaine qui sont liés à notre environnement, y compris professionnel, et sur les risques pour les écosystèmes.

Il se traduit par des appels à projets de recherche lancés chaque année. Le PNR EST a pour objectif de :

➤ Faire le lien entre recherche et expertise : les actions menées dans le cadre de ce programme se situent à la fois en amont et en aval du processus d'expertise. En amont, il mobilise la communauté de recherche dans ces domaines, permettant d'alimenter le processus d'expertise en données nouvelles et en experts ; en aval, il intègre dans les appels à projets des besoins de recherche identifiés dans le cadre de l'expertise.

➤ Soutenir la production de connaissances directement utilisables pour l'élaboration des politiques publiques de prévention et de précaution, et pour leur évaluation. Il contribue à leur diffusion auprès des parties prenantes.

➤ Jouer de facto un rôle d'animation de la communauté scientifique concernée, qui facilite notamment la mobilisation des chercheurs par l'Anses pour ses besoins d'expertise collective en évaluation des risques sanitaires.

Ces appels à projets généralistes ou spécifiques<fnref n="17" /> visent à financer des recherches sur les questions prioritaires, en lien avec les changements de société, soulevées par les politiques publiques (plans Santé Environnement, Santé au Travail, Cancer et Ecophyto<fnref n="18" />). Le PNR EST est financé actuellement par l'Anses sur des budgets délégués par les ministères chargés de l'environnement, du travail et de l'agriculture, et par plusieurs co-financeurs : l'ADEME, l'ITMO Cancer de l'alliance AVIESAN.

Parmi les sujets d'intérêt de ces appels à projets, peuvent être cités les risques liés aux agents chimiques tels que les perturbateurs endocriniens, aux nanomatériaux, aux agent biologiques, à la pollution lumineuse, au bruit ou encore aux radiofréquences. D'autres enjeux comme l'impact du changement climatique, les facteurs favorisant les cancers, la lutte anti-vectorielle y sont présents. Pour répondre à ces questions, les appels à projets encouragent les propositions qui visent à mettre en place des approches pluridisciplinaires intégrant notamment des approches en sciences humaines et sociales.

<footnote n="17">17 Un appel à projets sur la thématique « Radiofréquences et santé » est lancé chaque année depuis 2013 ; la question « antibiorésistance et environnement » a fait l'objet d'un appel spécifique en 2017.</footnote>

<footnote n="18">¹⁸ Le plan Écophyto II+ accompagne la réduction des usages de produits phytopharmaceutiques.</footnote>
## 3.1 Bilan des projets en lien avec l'exposome sur les 10 dernières années

En moyenne, environ 35 projets sont financés chaque année par le PNR EST depuis sa création en 2006. Pour ce bilan, nous avons analysé les thématiques des projets financés depuis 2011, année à partir de laquelle la structuration des sujets proposés aux chercheurs par question de recherche a été mise en place, ainsi que le processus de sélection actuel. Depuis 2011, la liste des financeurs et donc le périmètre de ces appels se sont également stabilisés à quelques modulations près. Au total, entre 2011 et 2020, 357 projets ont été financés, finalisés ou sont encore en cours de réalisation. Les projets ont en général un budget alloué de l'ordre de 200 k€ pour les projets complets et 50 k€ pour les études de faisabilité. Ainsi, l'étude de l'exposome ne peut être le sujet d'un seul projet, ceci dépasserait largement les limites de subventions allouées. Néanmoins, nombre de ces projets peuvent porter sur une ou plusieurs composantes de l'exposome.

Les projets ayant une des caractéristiques suivantes ont été considérés en lien avec l'exposome et donc retenus pour l'analyse :

* Les études épidémiologiques permettant d'avoir notamment une approche « vie entière » ou « carrière entière ».

* Les projets avec des approches expérimentales *in vitro* ou *in vivo*, intégrant soit des aspects multi-expositions, des mélanges, des recherches de marqueurs d'expositions (notamment à travers des études « omiques » ou épigénétiques).

* Ceux traitant plus spécifiquement des populations vulnérables.

* Les projets prenant en compte différentes voies d'exposition pour un même agent.

* Les études incluant l'exposition des écosystèmes pour une approche globale prenant en compte la santé de l'ensemble des organismes et le milieu de vie de l'humain : contamination des écosystèmes aquatiques, sols contaminés ou santé des abeilles.

* Enfin les projets englobant les notions de fardeau de la maladie ainsi que les composantes socio-économiques.

Selon ces critères, 210 projets, soit 59% des projets financés par le PNR EST peuvent être retenus, dont 40% basés sur des études épidémiologiques et 60% sur des approches expérimentales. En Annexe 2, sont présentés les 30 projets abordant les co-expositions.

### Les populations ciblées

Parmi ces projets financés, les populations sensibles, plus particulièrement les enfants et les femmes enceintes, sont prises en compte dans 30% des projets. D'autres catégories de personnes sensibles font également l'objet d'études spécifiques (5%) : patients des hôpitaux, les personnes asthmatiques, allergiques, en surpoids, souffrant de maladies chroniques, de diabète, de DMLA (dégénérescence maculaire liée à l'âge) ou les personnes âgées. Une partie importante des études (23%) concerne uniquement les travailleurs, et 9% des projets s'intéressent plus particulièrement aux écosystèmes.

### Les modèles épidémiologiques et toxicologiques utilisés

La répartition des différents modèles épidémiologiques et toxicologiques utilisés dans les projets financés est présentée Figure 8. Plus de 40% des projets porte sur des études épidémiologiques humaines. Dans une grande proportion, dans plus de 20% des cas, les modèles cellulaires ou les tissus tridimensionnels (organoïdes) sont utilisés. Ensuite, viennent
les modèles animaux classiques : rats et souris. Les poissons, mollusques et crustacés sont également bien représentés, notamment pour étudier les expositions liées aux écosystèmes aquatiques.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 8 : Répartition des différents modèles épidémiologiques et toxicologiques utilisés dans les projets financés par le PNR EST depuis 10 ans. Un projet peut étudier plusieurs modèles.</figcaption></figure>

## Les types de danger étudiés

Plus de la moitié des projets portent sur des agents chimiques : pesticides, phtalates, phénols, perturbateurs endocriniens, etc. Les autres s'intéressent aux agents physiques (radiofréquences, LED, champs électromagnétiques...), aux polluants de l'air, aux nanoparticules ou aux fibres, aux agents biologiques (bactériens, moisissures, acariens ...), aux environnements de travail (comme le travail de nuit) et pouvant prendre en compte les déterminants sociaux (statut socio-économique). Figure 9La Figure 9 résume les différents types de facteurs considérés et leurs proportions. Les polluants de l'air faisant l'objet de questions à la recherche spécifiques sont considérés séparément des autres types de facteurs.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 9 : Les différents types de dangers considérés et leur proportion dans les projets en lien avec l'exposome.</figcaption></figure>

Ces dangers peuvent être étudiés seuls ou en mélanges. L'étude des mélanges correspond à plus de la moitié des projets dans le cas des agents chimiques. Des études portent aussi sur des co-expositions entre différents types de danger. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à ces projets. Il s'agit en général d'études épidémiologiques ou d'expologie.

Parmi les projets étudiant l'exposition à des substances chimiques dont les pesticides, celles-ci sont étudiées en co-exposition avec :

* A la fois la pollution de l'air, des agents physiques (radioactivité naturelle, lignes à haute tension) et des aspects socio-économiques (Annexe 2 [1, 2]).

* Des agents biologiques (virus Zika) (Annexe 2 [3]).

* D'autres aspects physiques comme des contraintes mécaniques et le bruit (Annexe 2 [4,5]).

* Des facteurs socio-économiques ou organisationnels comme le travail de nuit (Annexe 2 [6-11]).

Parmi les projets traitant des expositions à des agents physiques, celles-ci peuvent être associées :

* Au bruit (183Annexe 2 [12]), aux UV (Annexe 2 [13]) ou aux radiofréquences et la pollution lumineuse (Annexe 2 [14]) à la pollution atmosphérique.

* Aux champs électromagnétiques, aux fibres d'amiante et au tabac (Annexe 2 [15]).

* A des contraintes biomécaniques et des aspects psychosociaux et organisationnels (Annexe 2 [16,17]).

* Aux radiofréquences et aux déterminants sociologiques (Annexe 2 [18]).
Concernant les projets répondant à des questions liées aux polluants de l'air, ils peuvent être étudiés en lien avec les agents biologiques (bactéries, virus) ou avec les brumes de sable (Annexe 2 [19]) ou encore avec les déterminants socio-économiques (Annexe 2 [20-21]).

Dans une moindre mesure (10% des projets), les co-expositions font l'objet d'études expérimentales *in vivo* ou/et *in vitro*. Ces projets associent notamment l'étude d'expositions aux produits chimiques et agents physiques (radiofréquences, nanoparticules ou LED, Annexe 2 [22-26]).

Dans les projets liés à l'écotoxicologie, les expositions des écosystèmes et la mise en évidence de biomarqueurs d'exposition sont notamment étudiées à travers des études métabolomiques (Annexe 2 [27]) et transcriptomiques (Annexe 2 [28-31]). Les aspects épigénétiques et transgénérationnels des expositions sont également explorés dans des écosystèmes aquatiques (Annexe 2 [32]).

Globalement, les études « omiques » ou étudiant les aspects épigénétiques représentent plus de 30% des projets (près de 50% des études expérimentales).

Les effets sur la santé humaine et les écosystèmes

Les effets sur la santé humaine concernent plus particulièrement le cancer pour plus d'un quart d'entre eux, les aspects neurologiques et respiratoires, le métabolisme, la reproduction, les issues de grossesse, les aspects cardio-vasculaires ou les allergies complètent le panel des effets étudiés. Les effets sur des espèces représentatives des écosystèmes, en particulier les abeilles, vers de terre, et organismes aquatiques, etc. sont également étudiés. Les différents effets abordés sont présentés dans la Figure 10.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 10 : Effets abordés dans les projets financés par le PNR EST en lien avec l'exposome.</figcaption></figure>
3.2 Compléments aux questions à la recherche du PNR EST 2022

Un nouvel appel à projets généraliste a été lancé en novembre 2021 dans le cadre du PNR
EST.

Cet appel à projets porte sur les questions jugées prioritaires en santé-environnement et
santé-travail. Les projets attendus devront traiter des risques environnementaux pour la santé
humaine, en population générale ou en milieu professionnel, ainsi que des risques pour les
écosystèmes et la qualité des milieux. Les questions de recherche proposées à la
communauté scientifique tiennent compte des enjeux et priorités des politiques publiques
comme les expositions aux agents chimiques et leurs effets ; les risques liés aux
nanomatériaux, aux microplastiques ou encore au bruit et à la pollution lumineuse ; le lien
entre exposition environnementale et le cancer ; le lien entre baisse de la biodiversité,
dégradation des écosystèmes et maladies infectieuses ; l'exposition des travailleurs ou encore
les inégalités face aux expositions environnementales, etc.

Les questions à la recherche auxquelles peuvent répondre les chercheurs sont regroupées en
plusieurs thématiques : les agents physiques, les fibres et nanomatériaux, les cancers, les
agents chimiques, les perturbateurs endocriniens, les agents biologiques, les approches
sciences humaines et sociales sur les risques sanitaires et environnementaux, les milieux et
contaminations, les vecteurs, le changement climatique et les mesures de gestion associées.

Dans la définition de l'orientation du programme de recherche, la caractérisation de l'exposome et de ses effets sur la santé est définie comme critique et d'importance. La notion d'exposome apparaît plus spécifiquement dans les questions à la recherche liés aux expositions à des mélanges d'agents chimiques ou en combinaison avec des agents physiques. La notion d'exposome n'était jusqu'à présent pas explicitement exprimée dans les questions à la recherche, bien que beaucoup d'entre elles contribuait et continue à contribuer à cette notion.

Le GT a souhaité proposer des compléments aux questions à la recherche de l'appel 2021 afin de renforcer la recherche et la production de données de certaines composantes de l'exposome. Ainsi, en complément du point 2 de la question à la recherche « Agents chimiques », il est proposé d'ajouter la question spécifique suivante :

Caractérisation des expositions et étude, par voie expérimentale et épidémiologique, des impacts sur la santé de populations sensibles peu étudiées (asthmatiques, immunodéprimés, insuffisants respiratoires chroniques, personnes en surpoids ou obésité, souffrant de troubles psychiques, en situation de vulnérabilité sociale, etc.).

En complément du point 4 de la question à la recherche « Agents chimiques » et en point 4
de la question à la recherche « Agents biologiques », il est proposé d'ajouter la question des :

Impacts des co-expositions à des agents microbiologiques et chimiques sur la santé
humaine et les éco-systèmes.

Suites à ces propositions et aux discussions qui ont eu lieu lors du comité d'orientation, il a été
décidé que l'exposome figurerait explicitement dans ce nouvel appel au niveau des
thématiques agents chimiques et biologiques.
4.L'exposome dans la mission d'expertise
collective de l'Anses : état des lieux et
recommandations

Le GT propose d'articuler ses recommandations autour de huit thématiques en lien avec l'exposome et l'évaluation des risques (Figure 11). Pour chacune des thématiques, une synthèse du contexte et des enjeux principaux relatifs à l'évaluation des risques est proposée. Des exemples sur ce que fait déjà l'Anses par rapport aux enjeux identifiés sont présentés. Ensuite, des recommandations sont proposées au regard des enjeux cités, avec une échelle de temps à court (2023-2025), moyen (2026-2029) et long termes (2030 et plus). Les dates sont données à titre indicatif et ne constituent pas une échéance en tant que telle.

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 11 : Les huit thématiques autour desquelles s'organisent les recommandations du GT en matière de prise en compte de l'exposome en évaluation des risques.</figcaption></figure>

4.1 Exposome et études épidémiologiques

4.1.1 Contexte et identification des enjeux

Depuis l'apparition du concept d'exposome en 2005, de nombreux chercheurs dans des domaines allant de l'épidémiologie périnatale aux maladies chroniques ou à la psychiatrie, et plus récemment aux maladies infectieuses comme la Covid-19, ont publié des commentaires et des revues mettant en avant les avantages potentiels de la caractérisation de l'exposome et de son intégration dans les études épidémiologiques (Rappaport 2011; Lioy and Rappaport 2011; Buck Louis et al. 2013; G. W. Miller and Jones 2014; Vrijheid 2014; Robinson and Vrijheid 2015; Paolo Vineis 2015; Andra, Austin, and Arora 2016; DeBord et al. 2016; Guloksuz, van Os, and Rutten 2018; Rappaport 2020)
En effet, l'exposome se distingue du paradigme de la mesure de l'exposition mis en œuvre dans les études épidémiologiques « traditionnelles » par trois caractéristiques : 1) une évaluation plus large et dynamique de l'exposition (tout au long de la vie) prenant en compte de multiples voies d'exposition ; 2) une intégration de données relatives à la mesure de l'exposition ainsi que de la réponse, à travers de multiples échelles, notamment spatio-temporelles ; 3) une exploitation des informations multidimensionnelles produites sur les multiples relations exposition-réponse *via* une démarche « data driven ». L'exposome constitue une approche complémentaire, et non une alternative ou une substitution à la recherche fondée sur des hypothèses qui, jusqu'à ce jour, a largement fait progresser le domaine de la santé environnementale (Stingone et al. 2017).

Parmi les publications relatives à l'exposome parues depuis 2005, une grande partie consiste en des considérations ou des commentaires sur le concept, ses promesses, les défis à relever, sa faisabilité, les différentes approches méthodologiques, ou les méthodes mise en œuvre, etc. Cependant, la deuxième vague des projets européens du réseau EHEN (cf. chapitre 2.2) commence à produire des résultats concrets intégrant les composantes de l'exposome. Par exemple, dans le cadre du projet ATHLETE portant sur la compréhension et la prévention des effets sur la santé de diverses expositions dès les premiers stades de la vie, Prado-Bert et al. ont étudié l'association entre plus de 100 expositions et l'accélération épigénétique de l'âge (de Prado-Bert et al. 2021), tandis que Guillien et al. ont étudié le rôle de multiples déterminants de l'environnement et du mode de vie sur l'asthme (Guillien et al. 2021). Le projet HEDIMED visant à identifier les mécanismes pathologiques et les facteurs environnementaux en lien avec les maladies à médiation immunitaire, a permis d'étudier le lien entre exposome et diabète (Nurminen et al. 2021).

Les principaux challenges et difficultés auxquels font face les chercheurs pour intégrer l'exposome, sont en partie liés à des défis théoriques et pratiques, notamment : 1) le manque d'infrastructures pour soutenir les activités d'évaluation exhaustive de l'exposition, essentielles à la recherche sur l'exposome 2) la difficulté à différencier les variations physiologiques normales des changements induits par l'environnement dans les mesures de la réponse biologique 3) le manque de méthodes analytiques, bio-informatiques et statistiques pour traiter, intégrer et analyser les données multi-dimensionnelles et, 4) le manque de formations adaptées à ces nouvelles approches et de chercheurs ayant une formation polyvalente pouvant développer et mettre en œuvre ces approches.

En 2017, Stingone et al. ont émis des recommandations à partir d'un état des lieux réalisé sur les études menées à l'échelle internationale et proposant des avancées en matière d'exposome (Stingone et al. 2017). A partir des défis relevés par Stingone et al., les enjeux suivants ont été identifiés :

* Cataloguer les outils et méthodologies existants afin de faciliter la recherche sur l'exposome et son utilisation dans les études épidémiologiques. Par exemple, les épidémiologistes ont besoin d'outils et d'approches accessibles, pouvant être utilisés pour caractériser les facteurs exogènes et endogènes de l'exposition, y compris les expositions pour lesquelles aujourd'hui il n'existe pas de biomarqueurs correspondants.

* Développer de nouveaux outils et méthodes pour tenir compte des aspects spécifiques de l'exposome, comme la variation des expositions avec le temps, en particulier pendant les périodes critiques et sensibles de la reproduction et du développement humain. Pour cela, il est nécessaire de créer des designs d'études qui facilitent les comparaisons de l'exposome au cours du temps. Cela peut être fait par exemple *via* un échantillonnage *ad hoc* prenant en compte la demi-vie des substances chimiques, et/ou *via* des études de cohortes prospectives transgénérationnelles avec un
suivi clinique répété et comprenant plusieurs périodes d'échantillonnage biologique et/ou de dosimétrie, ou *via* des études de cohortes conduites à des échelles territoriales/populationnelles (agriculteurs, viticulteurs, pompiers, etc.) dans un cadre multicentrique national ou européen.

* **Prendre en compte dans les designs d'études épidémiologiques et les plans d'analyse** de données, les expositions multiples, en termes d'agents, sources et voies, ainsi que les différentes incertitudes associées.

* **Promouvoir le partage des données et la collaboration interdisciplinaire**, afin notamment de veiller à ce que le développement de méthodes d'évaluation de l'exposome soient compatibles avec les principes épidémiologiques fondamentaux de conception et d'analyse des études.

* **Considérer l'inférence causale dans le contexte de l'exposome.** L'épidémiologie causale, *via* par exemple les analyses de médiation qui peuvent améliorer la compréhension du chemin mécanistique entre l'exposition et la maladie, sera grandement facilitée si l'on dispose de données complètes sur les expositions et les réponses biologiques associées. La plausibilité et la cohérence de la relation pourront également être documentées en complétant les études épidémiologiques avec des approches toxicologiques comme l'analyse des voies de réponse adverse (AOP, Adverse Outcome Pathway) fondée sur les preuves scientifiques obtenues par l'expérimentation (Stingone et al. 2017; Bornehag et al. 2019). Pour les agents biologiques, l'étude de la plausibilité biologique et des liens de causalité entre une exposition et un impact sanitaire peut aussi se faire en recourant à des études expérimentales, comme par exemple l'utilisation de nouveaux modèles pour étudier le microbiote. Ces études expérimentales couplées aux études épidémiologiques, permettent ainsi de mieux comprendre les interactions entre réponse innée, immunité acquise et inflammation. Certaines études ont ainsi mis en évidence les relations complexes entre microbiote intestinal, système immunitaire, système endocrinien et système nerveux central (Cryan and Dinan 2015; Bastiaanssen et al. 2020; Cusick, Wellman, and Demas 2021).

Exposome et études épidémiologiques

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 12 : Recommandations concernant l'exposome et les études épidémiologiques.</figcaption></figure>
## 4.1.2 Ce que fait déjà l'Anses

L'Anses s'appuie sur les **résultats des études épidémiologiques** dans ses évaluations des risques, par exemple pour :

* **Contribuer à l'établissement des lignes de preuves** dans le cadre d'une évaluation du poids des preuves lors de l'étape d'identification du danger. Ainsi, dans le rapport sur les effets des particules dans l'air ambiant extérieur (Anses 2019e), des niveaux de preuve des effets des particules selon leur composition ou granulométrie ont été établis à partir de données épidémiologiques. Dans le cadre du GT Maladies professionnelles, les données épidémiologiques combinées aux données toxicologiques et mécanistiques ont contribué à établir l'existence du lien causal entre un agent et un effet donné (Anses 2021e). Dans le cadre des travaux du GT Procédés cancérogènes, une analyse des niveaux de preuve sur des études épidémiologiques a permis d'identifier de nouveaux organes cibles pour la cancérogénicité des fumées de soudage (Anses 2022g).

* **Etablir des valeurs de référence (VR) internes ou externes.** Pour le chlordécone, une valeur toxicologique de référence (VTR) interne a été élaborée à partir d'une étude épidémiologique portant sur les effets de cette substance sur la durée de la grossesse (Anses 2021l). Cette nouvelle VTR interne est utilisée pour interpréter les résultats des études de biosurveillance, en termes de risque. Une nouvelle VTR par ingestion pour le cadmium a également été établie pour la population générale à partir de données épidémiologiques sur ses effets sur l'ostéoporose (Anses 2019b). Des VR externes ont également été établies à partir d'études épidémiologiques, par exemple : VLEP-8h béryllium fondée sur plusieurs études épidémiologiques (Anses 2010), VLEP-8h du 1,3-butadiène à partir d'une cohorte professionnelle pour des effets cancérogènes (Anses 2011b), VTR chronique pour le toluène, fondée sur une étude épidémiologique chez les travailleurs (Anses 2017d), VGAI NO₂ à partir d'un pool d'études épidémiologiques chez les enfants (Anses 2013d).

* **Etablir des courbes dose-réponses pour des agents biologiques.** Des méta-analyses sont appliquées à des données épidémiologiques pour établir des courbes dose-réponses pour des agents biologiques (Thébault et al. 2013; Perrin et al. 2015; Anses 2017b; 2018b).

L'Anses contribue également à produire des données, méthodes et outils en :

**Finançant des études épidémiologiques** en lien avec l'exposome comme GeoCap-PAST/BIRTH, SIP, NEuroBiomecaTMS, etc. dans le cadre du PNR EST (cf. chapitre 3.1 et annexe 2).

**Conduisant et participant à des études épidémiologiques** s'appuyant en partie sur la démarche exposome, comme l'étude PestiRiv sur l'exposition aux pesticides des personnes vivant en zones viticoles et non-viticoles, réalisée en partenariat avec Santé Publique France.

**Participant à des projets européens** qui développent l'approche exposome en épidémiologie comme dans le projet HBM4EU sur l'utilisation des données d'imprégnation en établissant des VR internes (Lamkarkach et al. 2021; Ougier et al. 2021) ou le projet ATHLETE sur l'exposome de l'enfant (Vrijheid et al. 2021).
Coordonnant, dans le cadre d'Horizon Europe, le partenariat européen PARC de recherche et innovation qui combinera approche épidémiologique, études expérimentales et évaluation des risques.

### 4.1.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

A court terme, dans la lignée de ce que fait déjà l'Anses, il est recommandé de :

* Renforcer la prise en compte des résultats des études épidémiologiques dans les étapes d'identification et de caractérisation du danger.

* Soutenir le développement de partenariats multidisciplinaires liant études épidémiologiques, études expérimentales (in chemico, in vivo et in vitro) et évaluation des risques.

* Encourager la mise en place et le maintien des grandes cohortes en France comme Constances<fnref n="19" />, E4N<fnref n="20" />-E3N<fnref n="21" />, I-share<fnref n="22" />, Psy-COHorte<fnref n="23" />, etc. et promouvoir la standardisation des estimations d'expositions issues de ces cohortes pour permettre de futures analyses conjointes.

* Participer et soutenir les projets d'infrastructure, tels que France exposome (infrastructure nationale de soutien à la recherche sur l'exposome chimique) et EIRENE (projet de réseau de plateformes analytiques de l'UE pour l'évaluation ciblée et non ciblée des substances dans les échantillons biologiques ou environnementaux, visant notamment à supporter et renforcer la recherche épidémiologique dans le champ de la santé environnementale).

### 4.1.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

A moyen terme, il est nécessaire de promouvoir la génération de données et l'intégration des méthodes et résultats des études épidémiologiques en évaluation des risques. Le projet PARC y contribuera par exemple en développant des VR internes issus de la mise en correspondance des biomarqueurs d'exposition et des biomarqueurs d'effets (ex : enzymes hépatiques, marqueurs de cardiotoxicité, etc.), en développant des modèles PBPK pour lier l'exposition interne mesurée dans les matrices biologiques et l'exposition externe obtenue à partir des données de contamination des milieux et des habitudes de vie, ou encore en combinant indicateurs de risque et d'impact sur la santé.

A l'heure actuelle, parmi les dispositifs existant pour le financement de la recherche, le PNR EST occupe une place centrale s'agissant du soutien à la recherche en santé-environnement. Toutefois, le dimensionnement des appels à projets (nombre de projets, budget alloué par projet, etc.) ne permet pas de soumettre des propositions ambitieuses pour le développement de données d'interprétations fines des cohortes existantes ou à développer. Il est donc recommandé, au-delà du PEPR attendu sur l'exposome, dans le cadre de financements prévus au titre du PNSE4, que les montants des subventions accordées par le PNR EST

<footnote n="19">¹⁹ Cohorte épidémiologique de consultants des Centres d'examens de santé (CES) de la Sécurité sociale</footnote>

<footnote n="20">²⁰ Etude épidémiologique auprès des enfants des femmes E3N</footnote>

<footnote n="21">²¹ Etude épidémiologique auprès de femmes de l'éducation nationale</footnote>

<footnote n="22">²² Internet-based Students Health Research Enterprise</footnote>

<footnote n="23">²³ cohortes en psychiatrie</footnote>
évoluent pour accueillir des propositions en phase avec les recommandations du présent rapport en faveur du déploiement de l'exposome dans l'expertise.

### 4.1.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

A long terme, il est souhaité que l'Anses **appuie**, quand cela est possible, **ses évaluations des risques** menées dans l'aire cadre de ses expertises, sur **les résultats des études épidémiologiques** et qu'elle **les couple** si nécessaire avec ceux des études expérimentales, dans le but de renforcer l'établissement des lignes de preuve entre expositions et effets, d'identifier des marqueurs d'effets pertinents, de construire des relations quantitatives dose-effet, etc. Encore, l'approfondissement de l'étude des interactions gène-environnement devrait permettre à long terme d'apporter des éléments importants pour mieux identifier les susceptibilités individuelles des populations. L'intégration de ces susceptibilités pourrait venir interroger les modalités d'évaluation du risque (Deloménie et al. 1998; Lee et al. 2018; Toselli et al. 2015).

## 4.2 Les données de l'exposome : interoperabilité et analyses

### 4.2.1 Contexte et identification des enjeux

L'étude de l'exposome fait appel à l'utilisation et la combinaison de données de diverses natures : données de santé, données toxicologiques, données de concentrations dans l'alimentation et l'environnement et, données sur les habitudes et conditions de vie et de travail, etc. Grâce aux progrès dans les domaines des sciences analytiques, les capacités de mesures simultanées d'un grand nombre d'analytes, de détection et de quantification à des faibles concentrations et de la capacité de traitement d'échantillons de diverses natures (échantillons biologiques, environnementaux) ont élargi le champ d'étude à l'échelle de l'individu, du groupe ou de la population. Enfin, le concept d'analyse des approches « omiques » (génomique, protéomique, transcriptomique et métabolomique) décliné dans les champs de la chimie et de la biologie conduisent à définir ces méthodes comme générant un grand nombre d'informations de même type (Sillé et al. 2020).

Les études basées sur le concept d'exposome examinent une multitude d'expositions environnementales évoluant au cours du temps et dans l'espace pour un individu ou des populations. Plus les mesures d'exposition sont riches (analytes / spectre massique, concentrations / signaux, conditions d'échantillonnage / matrices, sujets, amplitude temporelle), plus la description de l'exposome sera précise, détaillée et associée à des métadonnées (référence d'étude, auteurs, période, etc.) permettant d'affiner leur exploitation. Les outils de mesure de l'exposition utilisés sont divers, allant des analyses d'échantillons biologiques par des approches ciblées (déterminées *a priori*) ou non ciblées (sans *a priori*), à des mesures d'exposition externe individuelle avec des outils d'échantillonnages personnels ou *via* des appareils et capteurs portables. Enfin des données d'exposition externes peuvent être utilisées pour décrire l'exposome provenant de sources diverses comme l'air, l'eau, l'alimentation, les produits de consommation, les habitudes et conditions de vie, l'environnement local et l'exposition professionnelle. Ces données peuvent être recueillies *via* des questionnaires, des échantillonnages adaptés ou être issues d'autres dispositifs de surveillance environnementale à l'échelle locale ou plus large (surveillance de l'air, de l'eau,
des sols, surveillance de l'alimentation, climat, lumières artificielles) comme par exemple l'initiative GECCO<fnref n="24" /> aux Pays-Bas (Lakerveld et al. 2020) qui utilisent des données localisées (adresse, GIS Geographic Information System).

Une revue systématique récente a examiné les différents types d'études publiées en lien avec l'exposome (Haddad, Andrianou, and Makris 2019). Ainsi, 78 études ont été identifiées et analysées. Les approches utilisées comportaient des questionnaires et interviews dans 47% des cas, la mesure de biomarqueurs dans 36%, un recours à des plateformes « omiques » (métabolomique, 28%, génomique, 4%), un accès à des bases de données disponibles au niveau local, gouvernemental ou hospitalier (24%), des mesures issues de systèmes de prélèvements ou de mesures portables (15%), des données de suivi géospatial (13%), des données de mesure environnementales (9%) et des données cliniques (9%). La revue de ces études démontre l'importance de coupler des approches de surveillance classique (questionnaire, mesures environnementales et biologiques ciblées) et des mesures non ciblées pour décrire les expositions internes et externes au cours de la vie. L'utilisation des appareils de mesure individuels se développe facilitant les mesures géolocalisées et les mesures d'activités, et devrait devenir la norme dans le futur. Les capacités de fouille de données de métabolomiques (datamining) se développent afin de mieux caractériser l'exposome chimique et d'améliorer sa description et son interprétation. Les progrès portent notamment sur l'annotation des données métabolomiques (Meijer et al. 2021) et la reconstitution des réseaux métaboliques affectés par l'exposition (Amara et al. 2022). Plusieurs autres défis sont à relever tant dans le domaine analytique pour cartographier l'espace chimique par des combinaisons de méthodes d'extraction et de séparation, que dans le domaine du traitement du signal pour aboutir à des données quantitatives sur les niveaux d'exposition à des substances émergentes (David et al. 2021). En parallèle, des approches d'exploitation des données brutes sont également développées dans les domaines de la génomique, de la métagénomique, de la transcriptomique et de la protéomique.

Afin d'analyser conjointement ces données de différents types, des approches statistiques d'analyses de modèles de régression univariée et multivariée sont mis en œuvre pour mettre en évidence les associations. Aujourd'hui, elles ne permettent pas l'analyse d'interactions complexes ou d'effets de mélanges. D'autres approches basées sur l'analyse des clusters permettant de définir des profils d'exposition et leurs associations à des effets sur la santé sont également développées (Traoré et al. 2016; 2018; Mancini et al. 2021). Enfin de nouvelles approches prenant en compte la structure hiérarchique des différents types de données obtenues sont proposées (Guillien et al. 2021).

L'utilisation de données spatiales sélectionnées pour les études doivent être transformées en données GIS standard pour être reprojetés sur un référentiel géographique de référence. Ces données de base sont ensuite exploitées selon l'échelle spatiale recherchée pour produire des données qui seront converties de données environnementales en données d'exposition personnelle ou sur une zone géographique d'exposition utilisée pour les analyses statistiques (Lakerveld et al. 2020).

La méthodologie d'analyse de données pour détecter et quantifier les associations doit cependant être bien établie lorsque l'on analyse des larges jeux de données de séries temporelles provenant de systèmes dynamiques complexes (Runge et al. 2019)). En effet, ces jeux de données sont souvent multidimensionnels et non linéaires et obtenus sur un nombre d'échantillons limité. Ceci crée des problèmes associés aux dimensions de ces jeux de données associant un nombre très élevé de paramètres à un nombre réduit d'individus.

<footnote n="24">²⁴ Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium</footnote>
Dans ce cadre, les modalités d'analyse doivent pouvoir détecter le maximum de relations causales avérées, tout en contrôlant les risques de faux positifs (Cadiou et al. 2021).

Enfin, la gestion des jeux de données obtenus dans le cadre de ces études épidémiologiques doit respecter la réglementation en matière de protection des données et être menée dans un cadre éthique, notamment en termes d'information et de consentement des participants, ainsi que sur la communication des résultats de ces travaux aux personnes.

Les enjeux en matière de données pour l'exposome peuvent s'articuler autour des quatre principes **FAIR : Findable, Accessible, Interoperable, Reusable**. Il s'agit alors :

* D'identifier des **jeux de données existants** issus d'activités de recherche et de surveillance, en leur attribuant des identifiants informatiques et des métadonnées permettant leur recherche et l'évaluation de leur pertinence pour leur exploitation dans le cadre des études de l'exposome.

* De contribuer à la **définition de standards** de description des données et de thésaurus pour les nouvelles études portant sur l'exposome afin de les rendre interopérables, et de recommander la mise en application de bonnes pratiques et de respect de standards de description des données et métadonnées.

* De **générer des données** avec des méthodes harmonisées ou validées sur la base de standards permettant leur connexion, de critères de performance, reproductibles dans le temps et comparables.

* D'assurer la durabilité et la sécurité des conditions de stockage des données pour des réutilisations futures.

* De permettre l'accès aux données dans le cadre de la politique de données ouvertes et le développement de protocoles d'accès informatique facilitant leur utilisation à des fins de recherche, d'expertise ou de communication.

* De créer des **bases de données et plateformes** en ligne et en accès libre facilitant l'accès des chercheurs et des agences sanitaires. Le développement d'espaces communs de données environnementales (Green Data For Health<fnref n="25" />, GECCO<fnref n="26" />), de santé (Health Data Hub<fnref n="27" />) et sociales (Social data) est nécessaire pour permettre leur combinaison et accroître leur nombre afin d'augmenter la puissance statistique des analyses. On trouve des exemples aux Etats-Unis dans différents contextes épidémiologiques (Senier et al. 2017).

* Développer des **méthodes mathématiques de fouille et d'analyse de données** (*machine learning*) ou encore s'inspirer les méthodes développées dans l'analyse des résultats en génétique qui déterminent des probabilités d'imputabilité des variants génétiques comme déterminant des maladies (Vermeulen et al. 2020).

Plus spécifiquement, en lien avec les **outils analytiques** de l'exposome, les défis sont :

* De développer des **approches non-ciblées** pour identifier des agents chimiques et biologiques émergents ou non attendus dans la matrice.

* D'intégrer les différents types de **marqueurs d'exposition** dans les matrices biologiques et dans les milieux (exposomique pour les substances mères et métabolites, génomique pour les micro-organismes) et de **marqueurs d'effets**

<footnote n="25">²⁵ https://eig.etalab.gouv.fr/defis/green-data-for-health/</footnote>

<footnote n="26">²⁶ https://www.gecco.nl/</footnote>

<footnote n="27">²⁷ https://www.health-data-hub.fr/</footnote>
(« omiques » : métabolomique, protéomique, transcriptomique, épigénomique).

➤ Développer et organiser des échantillothèques permettant des analyses rétrospectives.

Pour toutes mesures analytiques, d'assurer leur performance métrologique et leur robustesse.

La Figure 13 ci-dessous résume les actions actuelles de l'Anses concernant les données de l'exposome et les recommandations du GT pour le futur.

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 13 : Recommandations concernant les données de l'exposome.</figcaption></figure>

4.2.2 Ce que fait déjà l'Anses

L'Anses travaille à la mise à disposition des données qu'elle recueille comme les données sur la consommation alimentaire (étude individuelle nationale des consommations alimentaires (INCA), sur la contamination et l'exposition alimentaire (étude de l'alimentation totale (EAT), sur la qualité nutritionnelle des aliments (table de composition nutritionnelle Ciqual et base de données de l'Observatoire de l'alimentation (Oqali)), sur la composition du tabac et produits du vapotage (Anses 2020c; 2020d), sur les nanoparticules (registre R-nano), les habitudes d'utilisation de produits de consommation (projet européen EU EPHECT<fnref n="28" />), sur la contamination des aliments par les pathogènes à partir de données publiées (PathogensInFood (ipb.pt))), ou qu'elle gère comme la base « Contamine » répertoriant les données des plans de surveillance et de contrôle sur les concentrations en substances chimiques retrouvées dans les aliments. Quand cela est possible, l'Anses propose ces données en accès libre, téléchargeables sur www.data.gouv.fr. L'Agence crée aussi des bases de données sur les produits de ses expertises comme la base de données répertoriant l'ensemble des VTR établies par l'Anses accessible sur son site<fnref n="29" />. Elle mène également une

<footnote n="28">²⁸ Exposure Patterns and Health Effects of Consumer Products in the EU</footnote>

<footnote n="29">²⁹ https://www.anses.fr/fr/content/valeurs-toxicologiques-de-r%C3%A9f%C3%A9rence-vtr</footnote>
réflexion sur **le stockage et le partage** des données issues des travaux de ses laboratoires.
De plus, elle contribue aux **programmes européens** sur la mise à disposition et gestion des données (EuroFIR<fnref n="30" />, Common Open Data Platform on Chemicals<fnref n="31" />, European Health Data Space<fnref n="32" />, GreenDat4All<fnref n="33" />). Également, l'Anses participe aux travaux de l'EFSA sur **l'harmonisation des questionnaires et la standardisation des données** de consommations et de contaminations alimentaires au niveau européen (formatsFOODEX2 et SSD2).

En plus, de développer des tables de correspondance, l'Anses met en œuvre des **méthodes de machine learning** pour lier et harmoniser les différentes nomenclatures de ses bases de données ainsi que pour les analyser et les interpréter. Ses méthodes peuvent être intégrées dans des outils opérationnels comme le logiciel RSExo permettant d'identifier des mélanges à l'aide des techniques de réduction de la dimension. Enfin, l'Anses propose dans ses évaluations des risques **une analyse de l'incertitude liée aux données** (Anses 2016c).

Afin d'optimiser l'échange efficace d'informations, un schéma **d'harmonisation des termes, concepts et métadonnées des modèles d'appréciation** de l'exposition chimique et microbiologique a été proposé par l'Anses en collaboration avec le DTU<fnref n="34" />, l'EFSA<fnref n="35" /> et le BfR<fnref n="36" /> dans le cadre de l'initiative RAKIP<fnref n="37" /> (Plaza-Rodríguez et al. 2018). Ce schéma est considéré comme un élément clé pour le développement d'un format d'échange d'informations harmonisé : le format Food Safety Knowledge Markup Language (FSK-ML) qui définit une structure pour l'encodage des données, des métadonnées et des scripts de modèle dans un format lisible.

### 4.2.3 Recommandations à court et moyen termes (2023-2029)

Afin d'appliquer les principes **FAIR**, le GT exposome recommande de travailler à :

* Développer la **formation des agents** Anses à :

* Bonnes pratiques et au respect des standards.

* L'utilisation des données disponibles à l'Agence et en externe, comme par exemple *via* les programmes de surveillance ou les partenariats européens.

* Méthodes d'analyse spécifiques à l'exposome comme les méthodes « omiques » et de *machine learning*.

* A la prise en compte de l'incertitude liée aux données.

* Développer la **communication, la mise à disposition, l'interopérabilité et l'interrogation** des données produites et gérées par l'Anses. Les premières étapes seraient de recenser les bases de données disponibles, développer et maintenir les

<footnote n="30">³⁰ European Food Information Resource : https://www.eurofir.org/</footnote>

<footnote n="31">³¹https://ec.europa.eu/info/strategy/priorities-2019-2024/europe-fit-digital-age/european-data-strategy_en</footnote>

<footnote n="32">³² https://ec.europa.eu/health/ehealth-digital-health-and-care/european-health-data-space_en</footnote>

<footnote n="33">³³ https://ec.europa.eu/info/law/better-regulation/have-your-say/initiatives/13170-GreenData4All-misa-jour-des-regles-relatives-aux-donnees-environnementales-geospatiales-et-a-lacces-aux-informations-environnementales_fr</footnote>

<footnote n="34">³⁴ Denmark technical university</footnote>

<footnote n="35">³⁵ European food safety authority</footnote>

<footnote n="36">³⁶ Bundesinstitut für Risikobewertung (Institut fédéral allemand d'évaluation des risques)</footnote>

<footnote n="37">³⁷ Risk Assessment Modelling and Knowledge Integration Platform</footnote>
tables de correspondance et de référence, développer des interfaces d'interrogation, etc.

➤ Rejoindre, soutenir et coordonner **des initiatives et des projets** comme :

o Les plateformes d'épidémiosurveillance du Ministère de l'agriculture basées sur les principes FAIR comme celles sur la surveillance de la chaîne alimentaire<fnref n="38" />, l'épidémiosurveillance en santé animale<fnref n="39" />, l'épidémiosurveillance en santé végétale<fnref n="40" />.

o Les plateformes de gestion de données (Green Data for Health, Health Data Hub).

o Le partenariat européen PARC où une réflexion sera menée sur les métadonnées et la standardisation des données, notamment au travers de la mise en place du programme de biosurveillance humaine à l'échelle européenne et de l'évaluation des ressources disponibles dans le domaine de la surveillance environnementale.

o Participer et soutenir les projets France exposome et EIRENE (cf. chapitre 4.1.3) qui produiront des données issues de l'analyse ciblée et non ciblée des substances chimiques dans les échantillons biologiques ou environnementaux, dont il faudra sécuriser le partage, l'analyse et le stockage à long terme.

➤ Continuer les **développements des méthodes et des outils d'analyse** de données comme le « machine learning », permettant l'interopérabilité et l'interprétation des données en lien avec l'exposome.

### 4.2.4 Recommandations à long terme (2030) pour les activités d'expertise de l'Anses

A long terme, le GT exposome propose que l'Anses mène des actions pour :

➤ Poursuivre le développement de la **standardisation** des données ainsi que des méthodes et des outils permettant leur recueil et leur stockage aux **niveaux national, européen et international**.

➤ Contribuer à l'**appropriation des principes FAIR** et des outils associés dans les différents **domaines réglementaires**.

➤ Contribuer à la gestion **durable des données** en minimisant l'empreinte environnementale.

➤ Utiliser l'intelligence artificielle pour gérer et analyser les grands jeux de données.

## 4.3 Évaluation des risques liés aux mélanges

### 4.3.1 Contexte et identification des enjeux

Dans ce chapitre est abordé l'évaluation des risques à des mélanges d'agents de même nature. Il s'applique essentiellement aux risques liés aux mélanges de substances chimiques

<footnote n="38">³⁸ https://agriculture.gouv.fr/la-plate-forme-de-surveillance-de-la-chaine-alimentaire-livre-sa-premiere-production</footnote>

<footnote n="39">³⁹ https://www.plateforme-esa.fr/</footnote>

<footnote n="40">⁴⁰ https://plateforme-esv.fr/</footnote>
et aux mélanges d'agents microbiologiques. Les risques liés aux mélanges d'agents de nature différente, composé par exemple un agent chimique, et un agent biologique, sont abordés dans le chapitre 4.7, sous le nom de multi-facteurs.

L'exposition à des mélanges de substances chimiques, qu'elles soient d'origine anthropiques ou naturellement présentes dans l'environnement est multiple et complexe. Cette complexité tient à la caractérisation du mélange (composition, évolution dans le temps, voies et sources d'exposition) mais surtout à la difficulté à appréhender les effets toxiques de ce mélange sur l'organisme, en raison des interactions possibles entre substances (inhibition, potentialisation, additivité, synergie) qui peuvent varier en fonction des concentrations respectives de chacune d'entre elles. Ces obstacles, auxquels s'ajoutent l'infinie combinaison des mélanges à laquelle les populations peuvent être confrontées, expliquent que les substances chimiques continuent à être majoritairement évaluées individuellement. Pourtant, au cours des dernières années, des méthodes d'évaluation des risques liés aux mélanges de substances chimiques ont été proposées (Boobis et al. 2008; EFSA 2007; 2008; EFSA Scientific Committee et al. 2019; International Programme on Chemical Safety and Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals 2009; Fox, Brewer, and Martin 2017). Elles ont été appliquées à quelques familles de substances telles que les dioxines et les PCB (Marion Hulin et al. 2020), les phtalates (EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP) et al. 2019; Clewell et al. 2020) ou plus largement à certains résidus de pesticides (Boon et al. 2008; EFSA, Craig, Dujardin, Hart, Hernández-Jerez, et al. 2020; EFSA, Craig, Dujardin, Hart, Hernandez-Jerez, et al. 2020; Sprong et al. 2020; Crépet et al. 2019) et reposent principalement sur le principe de l'additivité des effets, considéré comme une approche conservatrice. Par ailleurs, rares sont les études qui combinent plusieurs voies d'exposition (à la fois inhalation, ingestion et contact cutanée) et/ou plusieurs catégories de substances (par exemple, pour ne prendre que la voie alimentaire : contaminants, additifs, résidus, toxines ou produits néoformés) (Evans et al. 2016; Amélie Crépet et al. 2021; Bopp et al. 2018; Drakvik et al. 2020).

Considérant d'une part, que l'exposition à des mélanges de substances est la règle pour tous les individus et sachant d'autre part, que plusieurs études indiquent que des effets additifs, voire synergiques, peuvent se produire (European Commission. Directorate General for Health and Consumers 2012), il apparaît que les méthodes usuelles fondées sur l'évaluation des risques substance par substance nécessitent d'évoluer vers une prise en compte de ces mélanges.

En ce qui concerne, les agents microbiologiques pouvant être présents dans les matrices alimentaires et à l'origine des maladies infectieuses (Anses 2017a; 2018a) il est généralement considéré qu'il n'existe pas d'interaction(s) entre ces pathogènes. Deux éléments de justification viennent appuyer cette hypothèse. D'une part, les mécanismes de pathogénie sont propres à chaque micro-organisme et d'autre part, la prévalence étant généralement faible, la probabilité de présence concomitante de plusieurs agents dans une portion alimentaire est faible. L'évaluation des risques associés à une matrice alimentaire est donc réalisée pour chaque agent pathogène sans interaction avec les autres (Anses 2020h). A l'aide d'une métrique d'expression commune du risque (par exemple l'unité DALY (Disability-Adjusted Life Year)), un risque global associé à une maladie peut être estimé à partir de la somme des risques attribués à chaque agent pathogène. Toutefois, les investigations microbiologiques chez les patients peuvent parfois révéler des co-infections en particulier les co-infections virales et bactériennes (Azevedo, Mullis, and Agnihothram 2017; Nagaoka et al. 2020; Román et al. 2003). La co-infection joue un rôle essentiel dans la progression de la maladie (Azevedo, Mullis, and Agnihothram 2017). Il a également été observé qu'une première infection à un
agent pathogène peut contribuer indirectement à une infection par un second agent (Vangay et al. 2015). Par exemple, l'administration d'antibiotiques dans le cadre du traitement des infections respiratoires peut entraîner une perturbation dans la composition du microbiote intestinal qui ne joue alors plus correctement son rôle de protection vis-à-vis des bactéries pathogènes (Quévrain and Seksik 2013). Des méta-analyses sur les études cas-témoins ont récemment montré que la prise d'antibiotiques augmentait significativement le risque d'infection à des pathogènes alimentaires (Augustin et al. 2021; Guillier et al. 2021). La présence de plusieurs agents pathogènes dans une même catégorie d'aliments présente également des difficultés quant à la gestion des risques et nécessite de réfléchir en multi-expositions. Les ressources consacrées à la surveillance par les gestionnaires du risque et par les professionnels étant contraintes, il est important de pouvoir prioriser les différents micro-organismes contribuant à l'exposition des consommateurs pour optimiser les plans d'échantillonnage et les mesures de gestion.

Les enjeux en matière d'appréciation quantitative des risques liés aux mélanges sont de :

* **Caractériser les mélanges prioritaires en regroupant les agents en mélange.** Le regroupement et la priorisation peuvent se faire soit à partir des co-expositions obtenues *via* les données d'exposition externes ou internes, soit à partir des données toxicologiques sur les effets, soit en combinant les deux afin d'obtenir une première estimation du risque (Crépet et al. 2019). L'intégration des différentes sources et voies d'exposition est également un défi pour l'évaluation des mélanges. L'évaluation des mélanges nécessitant de traiter un grand nombre de données et d'information, il est nécessaire de développer des méthodes et outils de modélisation des données d'exposition et de toxicologie comme l'apprentissage automatique (*machine learning*), le read-across, les QSAR, etc.

* **Déterminer les effets et la toxicocinétique des mélanges prioritaires en générant des données sur leur toxicité à l'aide de méthodes innovantes.** La toxicité du mélange peut être comparée à celle prédite pour les substances considérées individuellement afin de tester l'hypothèse largement utilisée d'additivité des doses (mode d'action similaire) ou encore de l'additivité des effets (mode d'action indépendant). Le développement des outils de criblage à haut débit comme les approches « omiques », permet la réalisation d'un grand nombre de tests, qui, lorsqu'ils peuvent être organisés autour des réseaux d'AOP permettent de mieux comprendre la nature des effets et le mode d'action des constituants des mélanges. L'analyse métabolomique et la caractérisation des réseaux métaboliques participent aujourd'hui à appréhender la toxicocinétique des substances chez plusieurs espèces (humains, animaux de rente), en particulier en matière d'identification des voies de biotransformation (Viant et al. 2019; Fu et al. 2021; Jia et al. 2022). Plusieurs études épidémiologiques s'intéressent aux effets des mélanges (HELIX) ou, plus récemment, combinent des données obtenues chez l'humain avec des approches expérimentales pour mieux établir les liens de causalité entre expositions et effets sanitaires (Braun et al. 2016; Patel 2017; Stingone et al. 2017; Jain et al. 2018; Joubert et al. 2022; Huhn et al. 2021; Dubrall et al. 2021; Bornehag et al. 2019; Caporale et al. 2022).

* **Evaluer les risques des mélanges prioritaires en développant des approches à partir des différentes méthodes et indicateurs de risque proposés (hazard index, reference point of departure, point of departure index, etc.) et proposer des outils de gestion comme l'identification des agents contribuant le plus au risque ou l'application d'un facteur de protection comme le MAF (Mixture Assessment Factor).**
La Figure 14 ci-dessous résume les actions actuelles de l'Anses intégrant la composante
mélanges dans l'évaluation des risques et les recommandations du GT pour le futur.

Evaluation du risque aux mélanges

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 14 : Recommandations pour intégrer la composante mélanges dans l'évaluation des risques</figcaption></figure>

4.3.2 Ce que fait déjà l'Anses

Depuis plusieurs années, dans le cadre de projets de recherche, l'Anses **travaille à développer des méthodes et des outils ainsi qu'à produire des données** pour évaluer les risques liés aux mélanges de substances chimiques. Plus récemment, elle a introduit la question des mélanges de substances chimiques dans ses expertises.

Concernant la caractérisation des expositions à des mélanges de substances chimiques, ces travaux portent sur la :

* Mise en œuvre de méthodes de machine learning telles que les méthodes de réduction de la dimension, de classification/clustering et d'analyse des réseaux afin de prioriser les mélanges et identifier des profils homogènes de co-expositions au sein de la population générale, des travailleurs, ou encore des abeilles (A. Crépet et al. 2013; Traoré et al. 2016; Crépet et al. 2019). Ces méthodes ont été implémentées dans le logiciel Anses RSexpo afin de faciliter leur utilisation par des non-statisticiens.

* Analyse non ciblée des xénobiotiques dans les aliments par spectrométrie de masse haute résolution (HRMS) permettant de détecter la présence d'un grand nombre de substances connues ou non connues dans un même échantillon (étape préliminaire de screening) (Martin et al. 2020).

* Détermination de profils homogènes de travailleurs poly-exposés via notamment l'identification des situations d'expositions à plusieurs substances chimiques et le ciblage de certaines filières professionnelles particulièrement concernées par les risques combinés (Fourneau et al. 2021).
**Concernant les effets des mélanges de substances chimiques,** des travaux de recherche sont en cours en collaboration avec des équipes d'épidémiologistes de l'Inserm, de Santé Publique France et du Centre François Baclesse pour étudier les associations entre l'exposition à des mélanges et les effets sur la santé. Par exemple, les études portent sur le lien possible entre pesticides et maladies neurodégénératives en population rurale et chez les travailleurs agricoles, entre pesticides et cancer de la prostate chez les travailleurs agricoles, entre contaminants alimentaires et mortalité chez les femmes, ou encore entre pesticides et taux de mortalité chez les abeilles. Les laboratoires de l'Anses étudient également les effets toxiques des mélanges par des tests in vitro. Ces tests sont généralement réalisés sur des cellules humaines pour évaluer différents effets (cytotoxicité, génotoxicité, stress oxydant, réponse inflammatoire, etc.). Récemment, les mécanismes d'action ont été investigués en ayant recours aux méthodes d'analyses protéomiques et métabolomiques.

**Concernant le risque des mélanges de substances chimiques,** en plus de conduire des évaluations de risque pour des familles de substances telles que les dioxines, furanes, et PCB (M. Hulin et al. 2014), les phtalates (Véronique Sirot et al. 2021), les pyréthrinoïdes (Vanacker, Quindroit, et al. 2020), l'Anses :

* A réalisé une revue bibliographique sur les méthodes existantes en évaluation des risques sur les mélanges (Anses 2022c).

* Développe une démarche pour établir des valeurs de références pour des mélanges. Cette démarche est utilisée pour établir une VGAI (Valeurs guides de l'air intérieur) pour un mélange d'irritants dans l'air (Anses 2022h) et une VTR pour un mélange BTEX (benzène, toluène, éthylbenzène, xylènes) (Anses 2022d).

* Développe une approche combinant priorisation et évaluation des risques des mélanges qui a été appliquée aux contaminants du lait maternel (Amélie Crépet et al. 2022).

* Mène des études de cas, depuis 2015, pour produire des évaluations des risques cumulés liés à des mélanges de pesticides en utilisant le logiciel MCRA<fnref n="41" /> (van der Voet et al. 2015) et les données des plans de surveillance et de contrôle de l'alimentation.

L'Anses participe à des **groupes de travail européens** pour regrouper les substances selon différents critères (EFSA Scientific Committee et al. 2021), ou réaliser des évaluations de l'exposition cumulée (EFSA et al. 2021; Anses et al. 2019).

**Concernant les agents microbiologiques,** des travaux scientifiques ont été engagés dans le cadre du projet ANR ARTISANEFOOD<fnref n="42" /> et d'une thèse co-encadrée par l'Anses et Centrale Supelec afin d'optimiser l'échantillonnage à réaliser dans le cas d'une contamination **multi-pathogènes** d'un aliment.

### 4.3.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

A court terme, afin de poursuivre la prise en compte des mélanges dans les expertises de l'Anses, le GT propose de :

<footnote n="41">⁴¹ Monte Carlo Risk Assessment Software</footnote>

<footnote n="42">⁴² http://www.ipb.pt/artisanefood/</footnote>
* Sensibiliser les CES à la question des mélanges et les interroger sur la nécessité d'intégrer la composante mélange dans les expertises.

* Définir des critères pour évaluer la nécessité et la faisabilité de conduire une évaluation des risques à des mélanges lors du traitement d'une saisine.

* Collecter et organiser les données nécessaires pour mener des évaluations de risques pour les mélanges. Par exemple, lors du processus d'établissement des VR, les effets sur la santé autres que l'effet critique pourraient également être recensés dans une base de données afin qu'elle soit utilisée pour rechercher les effets communs des constituants d'un mélange.

* Emettre des alertes dans les avis en identifiant pour chaque agent évalué ses co-expositions principales, ainsi que sur la nécessité et la faisabilité de proposer une approche mélange (World Health Organization 2019). Concernant le danger, identifier si l'agent présente des propriétés potentialisatrices ou des situations particulières de synergies pourra permettre d'ouvrir sur la question des mélanges. Répertorier ces informations sur les co-expositions et effets dans une base de données dédiée afin de pouvoir les réutiliser lors de futures expertises.

* Evaluer les différentes approches proposées par les agences sanitaires nationales et internationales comme Santé Canada, l'EFSA, l'OMS, etc. et par la réglementation (réflexion sur l'utilisation MAF dans la cadre de la réglementation REACH). Il s'agira ensuite d'évaluer dans quelles mesures celles-ci pourraient être appliquées aux travaux de l'Anses.

#### 4.3.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

A moyen terme, il est recommandé que l'Anses développe une stratégie d'évaluation des risques aux mélanges qui soit fondée sur des données et méthodes robustes. Pour cela, il est conseillé de :

* Développer une méthode de hiérarchisation fondée sur le concept d'exposome permettant d'identifier les mélanges à prendre en compte prioritairement en évaluation des risques et dans la réglementation.

* Mettre en place des outils et bases de données reposant sur les approches intégrées en matière d'essais et d'évaluations (les Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA)) pour regrouper les substances par groupes d'effets, modes d'action ou réseaux d'AOP et évaluer leur toxicité.

Pour assurer une diffusion des connaissances et de la « culture mélange », il serait formateur que les CES concernés puissent conduire une évaluation des risques pour au moins un mélange de substances chimiques. Afin de faciliter ces premiers travaux, il serait utile de :

* Mettre à disposition des CES les outils et méthodes développés dans le cadre des projets de recherche nationaux (Périclès<fnref n="43" />, Coctell<fnref n="44" />, etc.) et européens (Euromix<fnref n="45" />, PARC, etc.)

<footnote n="43">⁴³ Evaluation de l'exposition à des mélanges de pesticides et mécanismes de toxicité de ces mélanges,</footnote>

<footnote n="44">⁴⁴ Expositions pré- et postnatales à un grand nombre de substances et effets sur la croissance et le développement de l'enfant</footnote>

<footnote n="45">⁴⁵ Assessing the health risks of combined human exposure to multiple food-related toxic substances</footnote>
<figure><img src="image_21.png" /></figure>

Prioriser les mélanges en fonction de leur fréquence et niveaux d'exposition.

Concernant les effets des mélanges de micro-organismes, compte tenu de la difficulté d'élucidation du microorganisme étiologique de certaines toxi-infections alimentaires collectives (Glasset et al. 2016; Hennechart-Collette et al. 2020), il serait intéressant de réaliser des études métagénomiques dans les investigations microbiologiques alimentaires (EFSA Panel on Biological Hazards et al. 2019). Elles permettraient de révéler d'éventuelles synergies.

### 4.3.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

L'objectif à long terme est que l'Anses puisse systématiser la prise en compte des mélanges dans ses évaluations des risques. Pour cela, en plus de renforcer les travaux mis en place à partir des recommandations émises à court et moyen termes, l'Anses devrait être en mesure d'intégrer les effets autres qu'additifs (synergiques, antagonistes, potentialisateurs).

## 4.4 Évaluation des expositions multi-sources et multi-voies

### 4.4.1 Contexte et identification des enjeux

Un individu peut être exposé à une substance pouvant provenir de plusieurs sources (aliments, eau, air intérieur/extérieur, objets, produits de consommation, etc.) et pénétrant dans l'organisme *via* plusieurs voies (ingestion, inhalation, contact cutané). L'exposition globale provenant de sources et voies multiples peut être estimée par des mesures de l'exposition interne à l'aide de biomarqueurs d'exposition dans les milieux biologiques (sang, urine, cheveux, etc.). La mesure de l'exposition *via* l'utilisation de biomarqueurs présente l'avantage d'intégrer directement les différentes voies d'exposition, la toxicocinétique de ou des substances et ainsi de connaître les concentrations dans l'organisme. Toutefois, en raison du coût et de la complexité de mise en œuvre, les données relatives aux biomarqueurs sont encore limitées en termes de nombre de substances étudiées, de nombre d'échantillons, etc. En outre, ces données utilisées seules ne permettent pas d'évaluer la contribution des différentes sources d'exposition. Or, pour définir des options de gestion visant à atténuer l'exposition et le risque associé, il est essentiel d'identifier les facteurs d'exposition qui contribuent majoritairement à l'exposition globale. Une autre manière d'estimer l'exposition globale est d'agréger les expositions calculées en combinant les mesures des concentrations dans les différentes sources et celles relatives aux comportements des individus (budget spatio-temporel, consommation alimentaire, données anthropomorphiques, etc.). Cette approche permet d'identifier les principales sources et voies d'exposition. Cependant, la modélisation de l'exposition globale présente de nombreuses complexités. En dehors de cas spécifiques (Cao et al. 2016), il est rare que les enquêtes collectent toutes les sources d'exposition pour un même individu. Par conséquent, la réalisation d'une exposition globale nécessite souvent la modélisation mathématique de données provenant de différentes bases de données, obtenues sur des populations et avec des méthodologies différentes. Le principe général des modèles mathématiques utilisés pour l'évaluation de l'exposition globale est de créer une nouvelle population à partir des individus des différentes enquêtes à l'aide de simulations de Monte-Carlo, qui sont souvent utilisées pour combiner les données dans l'évaluation des risques (Kennedy, van der Voet, et al. 2015; Safford et al. 2015; Paustenbach
2000; Kennedy, Butler Ellis, and Miller 2012; Kennedy, Glass, et al. 2015; Zartarian et al. 2017; Vanacker, Quindroit, et al. 2020; Vanacker, Tressou, et al. 2020). Un certain nombre d'outils ont été développés ces dernières années pour évaluer l'exposition par différentes voies et sources. Le logiciel SHEDS<fnref n="46" /> combine l'exposition directe par voie cutanée, par inhalation et par ingestion accidentelle, avec l'ingestion d'aliments et d'eau potable (Isaacs et al. 2014). En Europe, Kennedy, Butler Ellis et Miller ont développé les logiciels BREAM<fnref n="47" /> et BROWSE<fnref n="48" /> (Kennedy, Butler Ellis, and Miller 2012) pour évaluer l'exposition non alimentaire aux pesticides des travailleurs, des passants et des résidents vivant à proximité des zones agricoles (Kennedy, van der Voet, et al. 2015; Kennedy, Glass, et al. 2015). Dans le cadre du projet Euromix, ils ont proposé des options pour réaliser des modèles d'exposition agrégés, combinant BREAM avec la plateforme MCRA<fnref n="49" /> (van der Voet et al. 2015), qui évaluent l'exposition par voie alimentaire. D'autres modèles européens évaluant l'exposition aux cosmétiques (Dudzina et al. 2015), à l'air et à la poussière (logiciel RSExpo, (Vanacker, Quindroit, et al. 2020)) pour la population générale ont été liés à l'exposition alimentaire par le biais de la plateforme MCRA. Des approches sont également proposées dans le cadre du projet HBM4EU et seront poursuives dans le projet PARC (HBM4EU 2018).

Les enjeux en matière de prise en compte des expositions provenant de plusieurs sources et voies d'expositions en évaluation des risques sont de :

* Déterminer les sources et voies d'exposition majeures et leur contribution à l'exposition globale afin de mettre en place des mesures de gestion efficaces.

* Combiner les expositions issues de la vie courante et les expositions professionnelles.

* Augmenter l'utilisation des biomarqueurs, proxy de l'exposition globale, en organisant une meilleure accessibilité aux données, en développant des méthodes de reconstruction de dose, l'établissement de VTR interne, etc.

* Développer des méthodes mathématiques de combinaison de données hétérogènes permettant de prendre en compte la variabilité et l'incertitude.

* Réaliser des enquêtes prenant en compte plusieurs sources d'exposition et/ou collectant plus spécifiquement les sources et voies d'exposition les moins renseignées (ex : la voie cutanée, les produits de consommation, les agents physiques tels que les écrans, les ondes (5G/ondes électromagnétiques)).

* Développer les facteurs de biodisponibilités et les modèles PBPK (Physiological Based Pharmacokinetic) afin d'aider à la prise en compte des différentes voies d'exposition, en particulier la voie cutanée moins étudiée en population générale.

* Développer les modèles « source to dose » en incluant le transfert du sol à la plante, puis de la plante à l'humain en passant par l'animal (cinétique de transfert et transformation dans les sols et les organismes animaux et végétaux), ou encore la migration à partir d'articles ou des peintures d'intérieurs vers un individu.

* Renforcer le développement des VTR pour la voie cutanée.

La Figure 15 ci-dessous résume les actions actuelles de l'Anses intégrant l'exposome dans l'évaluation des expositions multi-sources et multi-voies et les recommandations du GT pour le futur.

<footnote n="46">⁴⁶ Stochastic Human Exposure and Dose Simulation</footnote>

<footnote n="47">⁴⁷ Bystander and Resident Exposure Assessment Model</footnote>

<footnote n="48">⁴⁸ Bystanders, Residents, Operators and workers Exposure</footnote>

<footnote n="49">⁴⁹ Monte Carlo Risk Assessment software</footnote>
Évaluation des expositions multi-sources et multi-voies

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 15 : Recommandations concernant l'évaluation des expositions multi-sources et multi-voies.</figcaption></figure>

4.4.2 Ce que fait déjà l'Anses

En matière d'agrégation des sources et des voies d'exposition, l'Anses :

➤ **Réalise des évaluations des risques qui prennent en compte plusieurs sources et voies d'expositions** pour des substances chimiques comme le plomb (Anses 2014), le bisphénol A (Anses 2013b), le cadmium avec la modélisation du transfert du sol à la plante (Anses 2019b; Carne et al. 2021), pour en identifier les sources majeures. Dans le cadre des travaux relatifs à la création/ modification de tableaux de maladies professionnelles, une caractérisation des expositions est menée en prenant en compte plusieurs voies d'exposition, les circonstances de celle-ci (directe ou indirecte), et les facteurs susceptibles de majorer les expositions (conditions de travail et paramètres environnementaux, poly-exposition, mesures de protection des expositions, conditions d'hygiène générale sur le lieu de travail) (Anses 2020f).

➤ **Met en place des études d'attribution des sources pour les micro-organismes.** Une méta-analyse de tous les facteurs de risque issus d'études épidémiologiques concernant 12 pathogènes alimentaires a été réalisée. Les facteurs de risque d'origine alimentaire, mais aussi non alimentaire, comme la transmission de personne à personne, une activité professionnelle à risque, le jardinage, la présence d'animaux de compagnie, etc. ont été considérés (Gonzales-Barron et al. 2021; Kooh et al. 2021; Thébault et al. 2021; Anses 2018a).

➤ **Développe des méthodes permettant de combiner des données hétérogènes de différentes études et ainsi d'agréger les sources d'exposition en tenant compte de la variabilité et de l'incertitude** ((Vanacker, Quindroit, et al. 2020), module du logiciel RSExo). Elle combine aussi les données d'expositions externes agrégées et les données d'exposition interne pour améliorer l'évaluation de l'exposition globale à des substances chimiques (Béchaux, Crépet, and Clémençon 2014; Béchaux, Bodin, et al. 2014; Béchaux, Zeilmaker, et al. 2014).
* **Recueille, organise en base de données et modélise les facteurs d'exposition** destinés aux évaluations des risques sanitaires de la population française (travailleurs et populations sensibles compris). Les facteurs d'exposition actuellement étudiés sont : le poids corporel, le débit respiratoire et le groupe des budget espace-temps-activités (BETA) (Canu et al. 2021). Les facteurs d'exposition sont aussi recueillis dans le cadre des travaux en lien avec les modèles de calcul d'exposition du logiciel Consexpo<fnref n="50" />, notamment pour les jouets.

* **Met en place des études** menées en collaboration avec Santé Publique France comme par exemple PestiRiv sur les mesures environnementales et biosourcées incluant des données géospatiales afin de reconstruire les voies et sources d'exposition des personnes vivant en zone viticole (PestiRiv<fnref n="51" />) ou la future étude couplant l'enquête sur les consommations alimentaires INCA4 et l'étude de biosurveillance ESTEBAN<fnref n="52" />. L'Anses étudie aussi les **comportements spécifiques** (par exemple la saisine sur l'auto-consommation alimentaire) ou encore les **contaminations locales** avec l'étude ChlorExpo sur les contaminations des aliments au chlordécone aux Antilles.

De plus, le projet LILAS ((Olivier Laurent et al. 2022)), qui a rassemblé des agents de l'Anses, l'IRSN et l'INRAE, organisé sous la forme d'un **living lab**, visait, en amont de la mise en œuvre de futurs projets de recherche participative sur les multi-expositions environnementales à : 1) favoriser la bonne compréhension commune de problématiques et méthodes de recherche en santé-environnement, ainsi que leurs forces et limites, et 2) à identifier les bénéfices et points de vigilance liés à **l'introduction de dimensions participatives** dans ces recherches. Cette démarche peut être appliquée aux études d'évaluation des expositions, des risques sanitaires, épidémiologiques, expérimentales, portant sur la santé des écosystèmes, etc.

### 4.4.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

A court terme, **lors de la mise en place des saisines**, il est proposé que l'Anses se **questionne sur les différentes sources et voies d'exposition** possibles. Il s'agira alors pour chaque substance faisant l'objet d'une évaluation des risques, de :

* **Identifier ses sources et voies d'exposition principales** lors de la formulation du problème, puis **d'évaluer la nécessité d'agréger** les différentes sources et voies en proposant des critères de décision et si nécessaire, organiser la réalisation transversale de la saisine en répartissant le travail entre les différentes unités concernées et en nommant une unité pilote.

* **Emettre des alertes dans les avis** pour attirer l'attention sur les autres sources et voies pouvant contribuer à l'exposition. Lors de l'analyse des résultats des études de l'alimentation totale (EAT), il pourra également être vérifié que les substances dites non préoccupantes ne sont pas associées à d'autres sources d'exposition majeures.

* **Intégrer les différentes sources d'exposition** notamment dans le cadre du projet PARC où expositions professionnelles et expositions issues de la vie courante seront combinées.

<footnote n="50">⁵⁰ https://www.rivm.nl/en/consexpo</footnote>

<footnote n="51">⁵¹ https://www.anses.fr/fr/content/pestiriv-une-%C3%A9tude-sur-l%E2%80%99exposition-aux-pesticides-des-personnes-vivant-en-zone-viticole</footnote>

<footnote n="52">⁵² Etude de santé sur l'environnement, la biosurveillance, l'activité physique et la nutrition</footnote>
Ainsi, l'ensemble de ces éléments permettront à l'Anses de commencer à **recenser les substances** chimiques pour lesquelles il est nécessaire de proposer des évaluations multi-sources et multi-voies et les données associées. Ce recensement qui pourra être formalisé dans **une base de données dédiée** permettra de gagner du temps lors de la phase de formulation du problème pour les évaluations futures.

4.4.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

A moyen terme, il est conseillé que l'Anses **organise les données, méthodes et outils nécessaires** à la réalisation d'évaluation du risque multi-sources et multi-voies.

En ce qui concerne les **données**, il est conseillé de **renforcer leur collecte, leur organisation et leur accessibilité** afin de faciliter la prise en compte des différentes sources et voies d'exposition. En particulier, il est important de :

➤ Consolider l'**organisation selon les principes FAIR** des bases de données recensant les différentes sources et voies d'exposition en s'appuyant sur des ontologies européennes décrivant les milieux et les modalités de transfert (ex : des plantes à l'alimentation animale ; de l'animal et des plantes à l'alimentation humaine ; des articles de consommation aux consommateurs).

> Produire et/ou rassembler des données sur les facteurs d'exposition, les concentrations dans les différents milieux, les paramètres de bioaccumulation et les taux de transfert du sol à la plante ou à l'eau de consommation ou encore le transfert des articles (jeux, vêtements, canapés) par contact cutané, succions ou par inhalation, et le transfert de l'alimentation animale à la denrée consommable pour l'humain, etc.

➤ Continuer à investiguer **les comportements** (végétarismes, forts consommateurs, addictions, etc.) **et les populations sensibles** (femmes enceintes, enfants etc.), les contaminations locales, et intégrer les aspects sociaux et culturels dans les études.

➤ Etudier la faisabilité de **développer de grandes enquêtes combinant plusieurs sources d'exposition** en association avec des études de biosurveillance pour créer un observatoire des consommations et comportements.

En ce qui concerne les **méthodes et outils**, il est recommandé de **renforcer leur développement** et de les **rendre opérationnels** en proposant des outils faciles d'utilisation.
Par exemple, il s'agira de :

➤ Continuer à travailler les algorithmes de combinaisons de données, les calculs d'exposition des différentes sources et voies, les différentes voies des modèles PBPK, et de les intégrer dans le logiciel RSExo.

➤ Améliorer l'**interopérabilité** entre les logiciels européens portant sur différentes sources et populations notamment dans le cadre des travaux du partenariat PARC.

> Investiguer les démarches de **combinaison des approches AEP (Aggregate Exposure Pathway), ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion) et AOP** afin de proposer un schéma complet des expositions et des effets et ainsi aider à la gestion des risques associées (Clewell et al. 2020).
Afin d'intégrer ces problématiques de manière systémique, il est conseillé de **proposer des évaluations des risques multi-sources et multi-voies** quand cela est nécessaire et réalisable. Dans ces évaluations, il s'agira de travailler à :

* **Identifier les sources et voies majeures** contribuant à l'exposition totale pour différents centiles (médiane, 95ème et 97,5ème) de la population.

* **Inclure, pour la population générale, les expositions professionnelles** ou au minimum alerter sur ces sources additionnelles d'exposition.

* **Inclure, pour les expositions professionnelles, les sources et voies d'expositions de la vie quotidienne** quand les expositions associées sont susceptibles de contribuer significativement au risque. Le projet PARC travaillera sur ce sujet en proposant des exemples concrets pour certaines substances.

### 4.4.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

A long terme, afin de répondre aux enjeux évoqués dans le chapitre 4.4.1, il est recommandé que l'Anses soit en capacité de :

* **Produire des évaluations des risques multi-sources et multi-voies de manière systématisée.**

* **Développer, selon la faisabilité (cf. chapitre 4.4.3) et les coûts associés, des grandes enquêtes prenant en compte plusieurs sources d'exposition** construites en cohérence avec les études de biosurveillance, par exemple, élargir la future étude INCA 4 - ESTEBAN à d'autres sources d'exposition que l'alimentation.

## 4.5 Évaluation dynamique des expositions

### 4.5.1 Contexte et identification des enjeux

Le concept d'exposome intègre l'évolution des expositions au cours du temps et les inégalités vis-à-vis des expositions environnementales. Il peut s'agir d'inégalités au cours de la vie avec des fenêtres de sensibilité accrues comme lors de la période fœtale ou des premières années de vie. Il peut également s'agir d'inégalités spatiales pour des populations résidant dans des sites hautement contaminés soit naturellement (fond géochimique élevé en arsenic, uranium, cadmium, amiante, radon), soit suite à des catastrophes naturelles, soit en lien avec les activités anthropiques (mercure dans les îles Féroé ou le long des fleuves de Guyane, sites et sols pollués, Tchernobyl, etc.). Il peut aussi s'agir d'inégalités sociales conduisant à des niveaux d'exposition plus élevés à certaines substances ou qui, à niveau d'exposition équivalent, engendrent un impact plus important sur la santé.

#### 4.5.1.1 Evaluation temporelle des expositions

Au cours de sa vie, l'être humain est exposé à différentes substances chimiques et biologiques dont les niveaux d'exposition fluctuent en fonction de ses activités (physiques/loisirs/travail/vie à domicile), de son environnement de vie (rural/urbain), du contexte social dans lequel il évolue ainsi qu'en fonction de ses habitudes de consommation (alimentation, objets, jouets, habits, meubles, produits d'entretiens), d'hygiène etc. Les activités, l'environnement et les consommations d'un individu évoluent également avec le temps. Les paramètres physiques,
physiologiques et endogènes (métabolisme, microbiote, etc.) se modifient aussi avec l'âge de
l'individu, associé à des fenêtres de sensibilité accrue comme durant la période fœtale, les
premières années de vie ou encore la puberté. Les différents agents rencontrés vont soit
s'éliminer rapidement s'ils ont une demi-vie courte, soit s'accumuler au cours du temps s'ils
ont une demi-vie longue. Les doses internes sont donc variables d'un individu à l'autre et d'un
agent à l'autre, et peuvent engendrer des effets sur la santé à plus ou moins long terme.

Par conséquent, l'évaluation et la gestion des risques doit tenir compte de l'ensemble de ces
fluctuations au cours du temps et s'adapter à la diversité des individus, en tenant compte des
déterminants sociodémographiques de l'exposition. Pour cela, il est nécessaire de proposer
une modélisation temporelle de l'exposition ainsi que de nouveaux indices de risque afin de
refléter la variété des expositions survenant au cours d'une vie, l'occurrence et la durée des
expositions, la sensibilité de la période de vie etc. (Verger, Tressou, and Clémençon 2007;
Béchaux, Zeilmaker, et al. 2014). Or, aujourd'hui, bien que le temps soit intégré en proposant
par exemple des VTR fondées sur une exposition chronique vie entière, la dose d'exposition
reste majoritairement considérée comme constante au cours du temps.

Pour estimer l'exposition tout au long de la vie, il est possible d'utiliser les données d'exposition interne, reflet de l'accumulation dans le temps de toutes les sources d'exposition ou de recourir à un modèle de toxicocinétique (TK) et aux données d'exposition externe. Les modèles TK peuvent être définis comme des « descriptions mathématiques simulant la relation entre le niveau d'exposition externe et la concentration chimique dans les matrices biologiques au fil du temps » (International Programme on Chemical Safety and Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals 2010). Les modèles TK décrivent le processus ADME, correspondant à l'absorption, la distribution dans l'organisme, le métabolisme et l'excrétion des substances chimiques et de leurs métabolites. Ainsi, ils permettent de simuler les expositions dans le temps, soit en partant d'événements d'exposition externe survenant au cours de la vie et en simulant les doses internes, soit par la reconstruction de l'exposition à partir des données mesurées dans les matrices biologiques.

L'intérêt de ces modèles est qu'ils permettent aussi de combiner les deux types de données - données d'exposition externe et données d'exposition interne - pour produire une estimation affinée de l'exposition. En effet, les données d'exposition interne et externe sont des variables proxy apportant des informations utiles mais différentes pour estimer l'exposition réelle, qui elle est inconnue. Ainsi, pour les substances à demi-vie longue, les données issues de mesures réalisées dans des matrices biologiques informent sur l'exposition passée, tandis que les données d'exposition externe constituent une estimation de l'exposition à un instant t. Par exemple, dans (Béchaux, Crépet, and Clémençon 2014) et (Béchaux, Bodin, et al. 2014), des données de biosurveillance ont été utilisées pour corriger l'exposition au cadmium estimée à partir des données d'exposition externe, permettant ainsi de modéliser les expositions dans le temps.

Outre la caractérisation des fenêtres d'exposition particulières, la modélisation dynamique de l'exposition constitue un outil intéressant pour la gestion du risque. Elle permet d'évaluer l'impact des mesures de gestion sur le long terme, en prédisant les changements de la dose d'exposition interne après par exemple une diminution des niveaux de contamination dans les différentes sources, ou une interdiction de la substance. Elle permet aussi par exemple d'estimer le temps nécessaire pour que le risque que l'exposition dépasse la valeur toxicologique de référence devienne nul, suite à une nouvelle mesure de gestion.

Pour ce qui concerne les pathogènes microbiens, on constate une forte variabilité intraspécifique concernant la virulence ou la persistance dans les réservoirs. La connaissance