La metformine est le traitement de référence du diabète de type 2. Des cas d’acidoses lactiques associés à la metformine (MALA) sont régulièrement signalés. Un lien de causalité directe entre surdosage en metformine et acidose lactique n’est pas établi. L’objectif de cette étude est de décrire les cas de MALA, de déterminer leur pronostic vital et rénal, et d’analyser les corrélations entre metforminémie, lactatémie, pH et décès.

Les cas de MALA du centre hospitalier de Saint-Denis entre janvier 2010 et janvier 2022 ont été extraits. Les critères d’inclusion étaient un âge supérieur à 18 ans, la prise de metformine, et une acidose métabolique avec un pH<7,35 et une lactatémie>5mmol/L.

Vingt-huit patients ont été inclus dans l’étude. L’âge médian était de 65 ans. Une intoxication médicamenteuse volontaire était présente dans 17 % des cas. Une contre-indication à la metformine était présente dans 39 % des cas. Tous les patients présentaient une insuffisance rénale aiguë à l’admission. Le taux de mortalité était de 7 %. Aucun facteur n’était associé au décès en analyse univariée. Une corrélation entre le pH et la lactatémie, la créatininémie et l’hémoglobine glyquée a été retrouvée. Il n’y avait pas de corrélation entre la metforminémie et la lactatémie.

L’acidose lactique à la metformine est une complication rare. Le pronostic de cette complication est variable selon qu’il existe ou non une pathologie grave ayant induit le surdosage. Il n’a pas été retrouvé d’association entre les critères clinicobiologiques et le décès.

Metformin is a first line treatment for type II diabetes. Cases of metformin-associated lactic acidosis are regularly reported. A direct causal link between metformin overdose and lactic acidosis is not clearly established. The aim of this study is to describe cases of metformin-associated lactic acidosis, to assess their vital et renal prognosis, and to analyze the correlations between metforminemia, lactacidemia, pH and death.

Cases of metformin-associated lactic acidosis from a single hospital center in Saint-Denis, France, between 2010 and 2022 were analyzed. Inclusion criteria were patients aged 18 or older, treated with metformin, metabolic acidosis with a pH inferior to 7.35 and lactacidemia superior to 5mmol/l.

Twenty-eight patients were included. Median age was 65 years old. Voluntary intoxication was present in 17% of cases. Metformin was contraindicated in 39% of cases. All patients presented with acute kidney injury at admission. Mortality rate was 7%. No factor was associated with death in the univariate analysis. Correlation between pH, lactacidemia, creatininemia and glycated hemoglobin was found. There was no correlation between metforminemia and lactacidemia.

Metformin-associated lactic acidosis is a rare complication. Its prognosis is inconstant, varying with the presence or absence of a severe disease causing the overdose. No association was found between clinical data, biological data and death.

# Introduction

La metformine est l’unique représentante des biguanides actuellement commercialisée en France et est le traitement de référence du diabète de type 2 depuis plusieurs années [1]. Malgré son efficacité démontrée en ce qui concerne la réduction de la mortalité toutes causes confondues chez les diabétiques de type II, il persiste des interrogations concernant sa tolérance. Les molécules de la classe des biguanides ont en effet été décrites comme pouvant induire une hyperlactatémie. Cette complication connue depuis plusieurs années reste débattue car elle résulte de mécanismes physiopathologiques complexes. La metformine est absorbée par l’intestin grêle et est éliminée par le rein. Bien que rarement mesurée, la concentration thérapeutique est comprise entre 1 et 3mg/L. La metformine entre dans la cellule hépatique et inhibe le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Cette inhibition induit une augmentation de la production de lactate [2,3]. Toutefois, la chaîne respiratoire mitochondriale et la néoglucogenèse ne sont que partiellement inhibées. Par conséquent, la concentration habituelle de lactate sérique chez le patient diabétique traité est normale ou discrètement augmentée [4].

L’acidose lactique liée à la metformine (MALA) est définie, dans la plupart des publications, comme la survenue d’une acidose métabolique à trou anionique élevé chez un patient traité au long cours par metformine ou par intoxication médicamenteuse volontaire. Elle est fréquemment caractérisée comme l’association entre un pH inférieur à 7,35, une lactatémie supérieure à 5mmol/L et la prise de metformine. Toutefois, il n’existe pas de définition consensuelle. Dans certaines études, un dosage sanguin de metformine est disponible et la concentration toxique supposée est supérieure à 5mg/L [5]. Un lien de causalité entre surdosage en metformine et acidose lactique n’est pas établi et ne fait pas clairement partie de la définition [6].

L’insuffisance rénale aiguë est l’un des facteurs déterminants de survenue de MALA dans la plupart des publications [7,8]. L’incidence de MALA est également plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique (IRC) sévère [9]. Toutefois, plusieurs études ont rapporté des données rassurantes concernant le risque de MALA chez les patients ayant un DFG entre 30 et 59mL/min [10,11]. Sur cette base scientifique, l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a autorisé en 2016 une extension d’utilisation de la metformine aux patients ayant une IRC modérée (https://www.ansm.sante.fr/actualites/metformine-et-risquedacidose-lactique-en-cas-dinsuffisance-renale).

Certaines publications suggèrent que l’incidence de l’acidose lactique n’augmente pas avec la metformine par rapport aux autres traitements antidiabétiques [12,13]. Ces données contrastent avec les séries de cas et les données de pharmacovigilance publiées [14,15]. Des cas d’intoxications médicamenteuses volontaires à la metformine responsables d’acidose lactique ont également été décrits [16]. La rareté de cette complication rend l’analyse, des études et des publications, difficile avec des résultats parfois contradictoires. Le pronostic de cette complication est variable selon qu’il existe ou non une pathologie grave ayant induit le surdosage. Les intoxications médicamenteuses volontaires sur sujet sain sont rarement mortelles [17] alors que dans les autres cas, la mortalité peut atteindre jusqu’à 50 % selon les études [18].

Nous rapportons les résultats d’une étude descriptive rétrospective et monocentrique des cas de MALA à l’hôpital de Saint-Denis entre 2010 et 2022. L’objectif de notre étude est d’évaluer les caractéristiques et le pronostic des acidoses lactiques liés à la metformine, en incluant les intoxications médicamenteuses volontaires. Une étude de corrélation entre le pH, le dosage de metformine, le TP, la créatininémie et la lactatémie a également été réalisée.

# Matériel et méthodes

Les cas de MALA ont été identifiés grâce aux codages de l’hôpital Saint-Denis entre le 01/01/2010 et le 01/01/2022. Les critères d’inclusion étaient : un âge supérieur à 18 ans, la prise de metformine, et une acidose métabolique avec un pH<7,35 et une lactatémie>5mmol/L. Les critères d’exclusion étaient un diagnostic principal pouvant expliquer à lui seul une hyperlactatémie comme un choc septique, une rhabdomyolyse, un infarctus ou une ischémie mésentérique.

Les données collectées étaient : l’âge, le sexe, le poids, la durée du diabète et la dose de metformine, la notion d’intoxication médicamenteuse volontaire, les symptômes motivant la consultation aux urgences, les facteurs de risque d’acidose lactique, les prises médicamenteuses, l’insuffisance rénale, les comorbidités, les données biologiques à l’admission, la prise en charge, le lieu de prise en charge et le décès. La créatininémie à 1 mois de l’épisode de MALA était considérée comme statistiquement différente lorsqu’elle avait augmenté de plus de 10μmol/L.

# Analyses statistiques

Les analyses descriptives ont été réalisées avec la médiane et l’intervalle interquartile (IQR) pour les variables quantitatives et par le nombre et le pourcentage pour les variables qualitatives. Pour la comparaison entre les différents groupes, le test U de Mann-Whitney ou le test exact de Fisher ont été utilisés pour les variables quantitatives et qualitatives respectivement. Un test de corrélation de Spearman a été réalisé pour analyser le lien entre pH et les variables quantitatives à l’admission. Un modèle de régression logistique a été utilisé pour étudier le lien entre le décès et les autres variables. La construction d’un modèle multivarié a été réalisée en utilisant une régression pas à pas (stepwise, seuil d’entrée p
                     <0,2 et seuil de sortie p
                     >0,05). Tous les tests étaient bilatéraux. Une valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme significative. Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel R version 3.6.3.

# Résultats

Sur les 1370 dossiers analysés, trente-sept patients avaient un codage d’acidose lactique et étaient connus pour prendre de la metformine. Trois ont été exclus dont 2 avec un pH supérieur ou égal à 7,35 et un avec un dosage de lactate sanguin inférieur 5mmol/L. Trente-quatre patients remplissaient les critères d’inclusion. Six patients ont été exclus en raison d’un diagnostic principal pouvant expliquer à lui seule une hyperlactatémie (un infarctus du myocarde avec une rhabdomyolyse, une décompensation acido-cétosique, 2 pour choc septique dont un avec nécrose du psoas, 1 pour choc cardiogénique et 1 pour ischémie mésentérique). Au total, 28 patients ont été inclus dans l’étude. L’âge médian était de 65 ans (54 ; 77 ans) et 71 % des patients étaient des hommes (Tableau 1
                     ). La durée du diabète médiane était de 14 ans (6 ; 20 ans) et la majorité des patients avait une dose journalière de metformine à 3000mg (42 %). L’acidose lactique était survenue dans un contexte d’intoxication médicamenteuse volontaire pour 5 patients (17 %). Les motifs d’admission aux urgences étaient principalement digestifs ou neurologiques, respectivement pour 75 % et 25 % des patients. Une insuffisance rénale aiguë à l’admission a été retrouvée chez tous les patients. Neuf patients (32 %) avaient une fonction rénale antérieure normale, soit un débit de filtration glomérulaire supérieur à 90mL/min. Le débit de filtration glomérulaire médian basal était de 76mL/min. Une comorbidité contre-indiquant la mise sous metformine était présente chez 11 patients, soit dans 39 % des cas. Le pH médian à l’admission était de 7,12 (6,8 ; 7,24), la créatininémie de 690μmol/L (274 ; 936μmol/L) et le taux de lactate sanguin de 13,3mmol/L (8,3 ; 20). Tous les patients présentaient à l’admission une insuffisance rénale aiguë (IRA) selon les critères KDIGO et 19 patients (67 %) avaient une IRA de stade 3.

Concernant la prise en charge, 93 % des patients ont eu un remplissage vasculaire, 50 % ont eu besoin d’un support en catécholamines et 82 % ont été dialysés. Le nombre de jours de dialyse était au maximum de trois jours et un jour de dialyse était suffisant pour normaliser le taux de lactate dans 70 % des cas. Parmi eux, 96 % des patients ont été transférés en réanimation médicale avec un séjour médian de 5jours. Une intubation a été nécessaire pour 9 patients (32 %) et 2 patients sont décédés, soit un taux de mortalité de 7 %. Les deux patients sont décédés à moins de 24heures du début de la prise en charge et pour l’un d’entre eux durant la première séance de dialyse.

En analyse univariée, aucune caractéristique n’était associée au décès de manière statistiquement significative (Tableau 2
                     ). Le dosage de metformine sanguine, la créatininémie, le dosage de bicarbonates dans le sang et la dose de metformine habituelle n’étaient pas associés de manière significative au décès. Aucun patient n’est décédé dans le sous-groupe intoxication médicamenteuse volontaire. Lors de la construction du modèle multivarié, aucune variable n’a été retenue au sein du modèle. Un test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer (Tableau 3
                     ) le sous-groupe des intoxications médicamenteuses volontaires et des surdosages accidentels. En dehors de l’âge, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes.

Des études de corrélation ont également été réalisées entre le pH et les autres variables (Fig. 1
                     
                     
                     ). Une corrélation statistiquement significative a été retrouvée entre le pH, le dosage de bicarbonates sanguins (r
                     =0,8 ; p
                     =0,006) et la lactatémie (r
                     =−0,7 ; p
                     <0,001) mais également entre le pH et la créatininémie (r
                     =−0,5 ; p
                     =0,0043). Une corrélation statistiquement significative a été retrouvée entre l’hémoglobine glyquée (HbA1C) et le pH (r
                     =−0,45 ; p
                     =0,04). En effet, le pH est d’autant plus acide chez des patients ayant un diabète déséquilibré. Il n’a pas été retrouvé de corrélation entre le pH et la metforminémie (r
                     =−0,314 ; p
                     =0,297) ni entre la metforminémie et la lactatémie (r
                     =−0,01 ; p
                     =0,97).

Les données concernant la créatininémie avant l’acidose lactique à la metformine et 1 mois après étaient disponibles pour 16 patients. Plus de la moitié des patients (56 %) avaient retrouvé leur fonction rénale antérieure à 1 mois.

# Discussion

L’acidose lactique liée à la metformine est une complication rare. Son incidence varie dans les études entre 3 et 10 cas pour 100 000 patients par an. Toutefois l’incidence réelle de cette complication est inconnue car elle est souvent estimée à partir de série de cas ou de rapport de pharmacovigilance [19–21]. En 12 ans, vingt-huit cas d’acidose lactique liée à la metformine ont été rapportés au centre hospitalier de Saint-Denis. Le centre hospitalier de Saint-Denis est l’unique établissement de santé public du territoire de la Plaine Commune avec 435 000 habitants. La Seine-Saint-Denis est le département avec le plus de patients diabétiques de la France métropolitaine avec un taux de 5,8 %. Plus d’un tiers des patients présentaient une contre-indication à la metformine, ce qui est concordant avec les 20 à 35 % décrits dans les publications scientifiques [22,23].

Notre étude révèle que le pronostic de MALA est favorable, lorsque les autres causes d’acidose lactique ont été prudemment exclues. Le taux de mortalité est de 7 %, bien inférieur à celui retrouvé dans la littérature qui se situe entre 30 et 50 % [24,25]. Cette différence peut s’expliquer par le nombre d’intoxications médicamenteuses volontaires dans notre étude (17 %). En effet, les intoxications médicamenteuses volontaires à la metformine ont un taux de mortalité bien inférieur dans les publications [26,27]. A contrario, dans la plupart des études, les patients avaient des pathologies aiguës (ischémie mésentérique, choc septique, choc hémorragique, insuffisance hépatique) ayant pu induire le surdosage. Ces pathologies supportent à elles seules un taux de mortalité plus élevé et des situations cliniques radicalement différentes [6,24,28]. Enfin, ces différences peuvent être expliquées par le recours à la dialyse plus fréquent voire systématique dans cette étude. Le recours à la dialyse a représenté 82 % des cas et les décès survenus étaient précoces. Ceci laisse penser qu’une prise en charge précoce avec une épuration extrarénale améliore le pronostic [8,29,30].

En ce qui concerne le pronostic, il n’a pas été retrouvé de facteur significativement associé au décès. Si certaines études retrouvent la metforminémie et la lactatémie comme facteur pronostique de décès [14,31,32], d’autres, ne les retrouvent pas [18,24,33,34], voire, certaines publications retrouvent des résultats contradictoires, avec une metforminémie plus élevée chez les patients survivants [21,35].

Tous les patients présentaient une insuffisance rénale aiguë à l’admission. Aucun patient de l’étude n’a eu besoin de séances d’hémodialyse durant plus de trois jours. En majorité, ils ont récupéré leur fonction rénale initiale à 1 mois. Cette insuffisance rénale aiguë était probablement fonctionnelle étant donnée la rapidité de récupération. La prévention d’une insuffisance rénale aiguë semble primordiale pour éviter ce type de complication.

Dans cette étude, il n’a pas été retrouvé de corrélation entre la metforminémie et la lactatémie. D’autres facteurs interviennent probablement dans l’apparition d’une acidose lactique. L’insuffisance rénale aiguë initiale y joue possiblement un rôle central, comme l’ont souligné d’autres publications [7,8,21]. L’ensemble des patients de cette étude présentaient une insuffisance rénale aiguë. La dysfonction hépatique a également été suggérée comme facteur intervenant dans l’acidose lactique. Dans notre étude, il n’y avait pas de corrélation significative entre le TP et la metformine et entre le TP et l’hyperlactatémie. L’absence de corrélation entre la metforminémie et la lactatémie interroge sur l’implication de la metformine dans la genèse de l’acidose lactique. On peut raisonnablement se demander si la metforminémie n’est pas le témoin d’une complication aiguë (déshydratation, insuffisance rénale aiguë) à l’origine de l’acidose lactique. Les arguments en faveur d’un lien direct entre metformine et acidose lactique résident dans la pharmacodynamie de la molécule. La metformine est connue pour inhiber la chaîne respiratoire mitochondriale et orienter le métabolisme vers la voie anaérobie et induire une augmentation de la production d’acide lactique. A contrario, la rareté de cette complication et l’absence de sur-risque d’acidose lactique dans les méta-analyses sous metformine ne sont pas en faveur d’un lien causal [13,36]. L’hypothèse que le diabète de type 2 soit à lui seul un facteur de risque d’acidose lactique a également été évoquée. Toutefois, des cas de MALA chez des sujets sains dans un contexte d’intoxication médicamenteuse volontaire ont été décrits [37,38]. Dans cette étude, nous avons retrouvé une corrélation statistiquement significative entre le pH et l’hémoglobine glyquée. Une des hypothèses envisagées est la présence d’un facteur confondant [39]. En effet, plus le patient a un diabète déséquilibré, plus il est susceptible de faire des complications aiguës à l’origine d’une acidose lactique.

Cette étude est une étude rétrospective, monocentrique et elle comporte certaines limites. Le nombre de cas de MALA a pu être sous-estimé par les critères d’exclusion de l’étude. En effet, un facteur déclenchant infectieux peut favoriser une insuffisance rénale aiguë qui peut elle-même favoriser une MALA. Ces patients sous metformine peuvent donc être diagnostiqués d’un choc septique alors que l’implication du facteur infectieux est mineure dans l’étiologie de l’acidose lactique. L’échantillon sélectionné dans cette étude peut ne pas être représentatif de l’ensemble des patients ayant fait une acidose lactique à la metformine.

La symptomatologie de l’acidose lactique n’est pas spécifique. Il peut s’agir de symptômes digestifs, de douleurs abdominales et de myalgies pouvant mimer d’autres diagnostics. Il n’est pas exclu que d’authentiques MALA n’aient pas été identifiées [40]. Le dosage de metforminémie était indisponible chez plus de 53 % des patients. Ces données manquantes ont pu engendrer une perte de puissance des tests statistiques. En raison du faible nombre de décès, l’analyse des facteurs pronostiques a été difficile. De même, il y avait une certaine proportion de données manquantes concernant la fonction rénale des patients.

Enfin, les MALA s’accompagnent presque toujours de pathologies aiguës indissociables de l’acidose lactique. Ces pathologies aiguës peuvent être à l’origine d’une hyperlactatémie et d’une augmentation de la metformine par défaut d’élimination rénale. Il est difficile de distinguer lequel de ces deux facteurs est à l’origine de l’acidose lactique : l’accumulation de la metformine ou la pathologie aiguë directement. Il n’est pas exclu qu’il existe une étiologie responsable d’acidose lactique et que celle-ci soit aggravée par la prise de metformine.

Les résultats de cette étude nécessiteraient d’être confirmés sur une étude de plus grande envergure et multicentrique.

# Conclusion

Notre étude rapporte un taux de mortalité relativement faible de MALA et un bon pronostic rénal. Il s’agit d’une complication qui semble rare pour un médicament largement utilisé. Elle est la résultante d’une situation favorisant une insuffisance rénale aiguë dans la majorité des cas. La valeur initiale de metforminémie et de lactatémie ne semble pas associée à la mortalité. Cette complication concerne principalement des patients diabétiques traités depuis plusieurs années avec des comorbidités. Il est nécessaire de réévaluer au cours du temps le maintien de cette thérapeutique et l’absence de contre-indication. Le débat quant à la réalité de l’entité « acidose lactique liée à la metformine » reste ouvert en raison de plusieurs facteurs confondants.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.