# L'apport de la théorie des graphes à l'ethnopharmacologie : une modélisation systémique des usages des plantes et de leurs effets thérapeutiques

Elora Aubert, Hugues Petitjean

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Elora Aubert, Hugues Petitjean. L'apport de la théorie des graphes à l'ethnopharmacologie : une modélisation systémique des usages des plantes et de leurs effets thérapeutiques. Cahiers de Systémique, 2024, 5, pp.111-124. 10.5281/zenodo.14198381. halshs-05199107

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# L'apport de la théorie des graphes à l'ethnopharmacologie
## Une modélisation systémique des usages des plantes et de leurs effets thérapeutiques

### Elora AUBERT

Chargée de recherche en ethnobotanique, PSInstitut & BenePhyt, Strasbourg
[elora.aubert@benephyt.fr](mailto:elora.aubert@benephyt.fr)

### Hugues PETITJEAN

Docteur en neurophysiologie, Directeur scientifique BenePhyt Strasbourg
[hugues.petitjean@benephyt.fr](mailto:hugues.petitjean@benephyt.fr)

### Résumé

L'ethnopharmacologie étudie les remèdes et ingrédients utilisés dans différentes médecines traditionnelles afin d'identifier de nouvelles solutions thérapeutiques. Ces études consistent généralement en l'identification et l'isolement d'un nouveau composé actif à partir d'une plante médicinale. Néanmoins, plusieurs études montrent une perte d'activité biologique entre l'usage traditionnel et le composé isolé, suggérant un mécanisme thérapeutique plus complexe. L'approche systémique de la pharmacologie réseaux, basée sur la théorie des graphes, permet d'explorer cette théorie par la modélisation *in silico* des multiples interactions possibles entre les composés d'une plante médicinale et les protéines humaines. L'étude *in silico* de ces réseaux complexes permet de faire ressortir les cibles et composés potentiellement essentiels à l'activité thérapeutique. Le but est alors d'identifier, sur la base des données déjà disponibles, les hypothèses les plus probables afin de les tester, dans un but de gain de temps et de moyens.

### Abstract : The contribution of graph theory to ethnopharmacology. Systemic modeling of plant uses and therapeutic effects

Ethnopharmacology is the study of remedies and ingredients used in different traditional medicines in aim to identify new therapeutic solutions. These studies generally consist of identifying and isolating a new main active compound from one medicinal plant. However, several studies show a loss of biological activity between traditional use and isolated compounds, suggesting a more complex therapeutic mechanism. The systemic approach of network pharmacology, based on graph theory, makes possible the study of this theory with the *in silico* modeling of multiple possible interactions between plant compounds and human proteins. The *in silico* study of these complex networks can help to spot target and compounds essential to the observed therapeutic activity.

### Mots-clés

Ethnopharmacologie – Ethnobotanique – Théorie des graphes – Modélisation systémique – Big-DATA

### Keywords

Ethnopharmacology – Ethnobotany – Graph Theory – Systems Modeling – Big-DATA

## 1. INTRODUCTION

La théorie des graphes a introduit une approche innovante pour modéliser et analyser des ensembles importants d'informations interconnectées, permettant de les visualiser en tant que systèmes complexes intégrant une grande diversité de variables (Myhan et al., 2023). Cette application est aujourd'hui utilisée dans de nombreux domaines
scientifiques en complément de l'approche réductionniste traditionnelle. En biologie des systèmes, cette vision systémique des interactions permet notamment de modéliser et de comprendre des phénomènes biologiques complexes, jusqu'ici difficilement expliqué avec le modèle réductionniste. L'intégration de la théorie des graphes dans la biologie a également contribué à approfondir notre compréhension des mécanismes pathophysiologiques, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies de recherche en pharmacologie. Ces stratégies se basent sur la création et l'analyse de réseaux modélisant les multiples interactions au sein des systèmes biologiques.

Cette approche peut également être profitable à l'ethnopharmacologie, un domaine interdisciplinaire ayant pour sujet d'étude les substances d'origine végétale, animale ou minérale utilisés traditionnellement à des fins thérapeutiques, curatives, préventives ou diagnostiques, ainsi que les savoirs traditionnels associés (Société Française d'Ethnopharmacologie, 2023). Ainsi, plutôt que d'isoler un seul composé touchant une cible pathologique unique, l'approche systémique aborde les remèdes comme des ensembles de composés interagissant avec divers mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les pathologies ciblées.

Les sections suivantes détailleront les apports de la théorie des graphes et de la modélisation en réseaux dans les sciences de la vie avec la biologie des systèmes, ainsi que pour la recherche de nouveaux médicaments avec la pharmacologie réseau. Ces éléments nous amènerons à discuter de l'utilisation des réseaux en ethnopharmacologie pour la découverte de nouveaux composés bioactifs et de nouvelles cibles thérapeutiques, en plus d'une meilleure compréhension des mécanismes d'actions des remèdes traditionnels.

Il est à noter qu'en anglais les termes de « *network biology* » (Zhang, 2018b), « *network medicine* » (Barabási et al., 2011), « *network pharmacology* » (Chandran et al., 2017; Hopkins, 2008) et « *network ethnopharmacology* » (Chandran et al., 2017) sont utilisées dans la littérature scientifique mondiale et sont différenciés de « *systems biology* », mais que leur traduction française ne semble pas être encore fixée. Dans les paragraphes suivants nous parlerons donc de « pharmacologie réseaux » en référence à « *network pharmacology* » et d'« ethnopharmacologie réseaux » en référence à « *network ethnopharmacology* ».

# 2. LA BIOLOGIE DES SYSTEMES : ORIGINES, OBJECTIFS ET OUTILS

## 2.1. L'importance du réductionnisme en sciences du vivant

L'approche systémique a commencé à être employée dans l'étude du vivant en réponse aux limites rencontrées avec l'approche réductionniste, un paradigme au cœur de la science moderne. Le réductionnisme prend ses racines à la Renaissance avec Descartes et se base sur l'hypothèse que tout problème complexe peut être résolu en le divisant en unités plus petites, plus simples et donc plus faciles à aborder. Le procédé consistant à « réduire » en unités de base, cette approche a pris le nom de « réductionnisme » (Ahn et al., 2006). On distingue 3 axes, souvent concomitants, résumés comme suit par Bigandt & Love dans l'encyclopédie de Stanford (Brigandt & Love, 2023) :

1/ Le réductionnisme ontologique est l'idée que tout ce qui existe, y compris les systèmes biologiques comme les organismes, n'est constitué que de molécules et de leurs interactions (en métaphysique cette idée est appelée physicalisme ou matérialisme). Ainsi les propriétés biologiques dépendent de propriétés physiques et chaque processus biologique est identique, au sens métaphysique, à un processus physico-chimique.

2/ Le réductionnisme méthodologique avance que la meilleure méthode pour étudier un système est de l'étudier à son niveau le plus basique (soit au niveau moléculaire et biochimique dans le cas des systèmes biologiques) puis de raccorder ces structures et ces fonctions ensemble pour comprendre son fonctionnement global. Comme le relève F. Mazzochi dans la revue « *Complexity and the reductionism-holism debate in systems biology* », cette théorie présume donc que l'étude du fonctionnement *in vitro* suffit à comprendre le fonctionnement *in vivo* (Mazzocchi, 2012).

3/ Le réductionnisme épistémologique suppose que les connaissances dans un domaine scientifique étudiant des processus à une échelle élevée (ex. l'étude du corps humain) peuvent être réduites à celles d'un autre domaine scientifique étudiant à un niveau plus basique (ex. l'étude de la génétique).

Dans cette dimension épistémologique, un débat existe encore entre l'utilisation d'un réductionnisme théorique, proposant qu'une théorie puisse être logiquement déduite d'une autre observée à une échelle différente, et d'un
réductionnisme explicatif, se concentrant sur la possibilité d'expliquer les caractéristiques d'un niveau supérieur à partir de celles d'un niveau lui étant inférieur (Brigandt & Love, 2023). Ces deux derniers siècles, le réductionnisme a été le paradigme prévalent en sciences, en particulier en sciences du vivant. La déclaration de Francis Crick (1966) illustre bien cette idée : « Le but ultime du mouvement moderne en biologie est d'expliquer toute la biologie en termes de physique et de chimie. ». De fait, le réductionnisme est une approche analytique puissante : disséquer les systèmes biologiques en constituants de base a permis d'expliquer la chimie à la base de nombreux processus biologiques et est à l'origine de progrès majeurs en médecine (Ahn et al., 2006; Mazzocchi, 2012; Van Regenmortel, 2004).

Toutefois de nombreux auteurs s'accordent à dire que le réductionnisme a atteint ses limites et nécessite aujourd'hui une approche complémentaire pour expliquer certains aspects du vivant (Ahn et al., 2006; Barabási & Oltvai, 2004; Mazzocchi, 2012; Van Regenmortel, 2004).

## 2.2. Les limites du réductionnisme

F. Mazzocchi propose de revenir sur les limites du réductionnisme dans un article de revue intitulé « *Complexity and the reductionism-hilism debate in systems biology* » (Mazzocchi, 2012). Il y rapporte que le réductionnisme est généralement associé à une idée simple et linéaire de causalité, où l'attention n'est portée que sur le rôle de quelques causes et facteurs au niveau fondamental, ainsi qu'au déterminisme, où tout phénomène naturel serait déterminé par des causes préexistantes, ne laissant qu'un seul futur possible. Cet unique futur possible serait ainsi prédictible en connaissant les conditions initiales et les mécanismes du phénomène. Cependant cette théorie a ses limites et ne concorde pas avec certaines observations.

Par exemple, en biologie moléculaire il était considéré au départ que, de manière très linéaire, l'information renfermée dans les molécules d'ADN était transcrite puis traduite en protéines, ces protéines étant les unités de base des voies métaboliques responsables du fonctionnement du corps humain. Cette vision a été par la suite enrichie par l'approche systémique en ajoutant la régulation de l'expression des gènes et les boucles rétroactives, cette vision restant néanmoins cantonnée au niveau moléculaire dans un premier temps. Puis il a été mis en évidence que séquencer un génome entier ne suffisait pas à obtenir toutes les informations à propos d'un organisme. En effet, il existe plus de protéines que de gènes dû à l'édition de l'ARN, à la présence de petits ARN régulateurs et à la modification post-traductionnelle des protéines : ces processus ne sont pas directement contrôlés par les gènes traduits eux-mêmes mais impliquent d'autres molécules. De plus, de nombreux gènes d'un même génome ont des fonctions identiques ou similaires (redondance génétique), faisant que l'inactivation de l'un n'a pas de conséquences car sa fonction est remplacée par l'expression toujours active de l'autre (robustesse phénotypique). Inversement, un même gène peut tenir plusieurs rôles dans différent mécanismes (pléiotropie). Il apparaît alors que les gènes et leurs produits ne fonctionnent pas de manière isolée, autonome et unidirectionnelle mais interagissent fortement à travers plusieurs voies métaboliques et réseaux impliqués dans de multiples fonctions de l'organisme, rendant souvent impossible la prédiction des effets d'une modification. D'un point de vue méthodologique, les expérimentations *in vitro* ont également montré les limites de leur transposition au *in vivo* : si elles apportent effectivement une quantité importante d'informations crucales sur le fonctionnement de l'organisme, elles ne suffisent pas toujours à expliquer entièrement un phénomène biologique et les observations *in vitro* ne se retrouvent pas toujours à l'échelle *in vivo*.

F. Mazzocchi conclut alors que les organismes vivants ne peuvent pas se résumer au niveau génétique et moléculaire mais sont en réalité le résultat d'interactions dynamiques et complexes entre différents composants, à différents niveaux structurels et fonctionnels (gènes, ARN messager, ARN de transfert, protéines, métabolites), fonctionnant comme un ensemble organisé. Le vivant doit être envisagé comme un ensemble de systèmes interagissant ensemble, du niveau subatomique à l'organisme individuel jusqu'aux populations entières, et ne pouvant pas être décrits entièrement selon les principes du réductionnisme et du déterminisme (Mazzocchi, 2012).

## 2.3. La biologie systémique, une approche complémentaire au réductionnisme

L'approche systémique constitue une alternative, mais aussi et surtout un complément au réductionnisme. Elle adopte une perspective intégrative en combinant des outils mathématiques et informatiques à des expérimentations directes pour étudier les systèmes biologiques dans leur globalité, permettant ainsi une meilleure compréhension
des interactions et des dynamiques complexes qui les régissent (Ahn et al., 2006). L'initiative européenne ERASys-Bio (European Research Area, 2011), un consortium d'agences de financement de 13 pays européens et associés, a défini la biologie systémique comme suit : « la biologie systémique a pour but de comprendre les interactions dynamiques entre composants d'un système vivant, et entre systèmes vivants en interaction avec l'environnement. La biologie systémique est une approche par laquelle des questions biologiques sont abordées en intégrant les expérimentations avec la modélisation, la simulation et la théorie dans des cycles itératifs. La modélisation n'est pas le but ultime, mais un outil pour faire avancer la compréhension du système, développer des expérimentations plus ciblées et finalement aboutir à des prédictions. La biologie systémique est par nature intrinsèquement interdisciplinaire et a pour but commun avec les autres disciplines d'aboutir à une compréhension quantitative des processus biologiques dynamiques en se fondant sur des analyses mathématiques et statistiques pour intégrer les données biologiques et développer des modèles prédictifs du comportement biologique » (BioSyL, 2011). Cette approche est également utilisée en médecine pour comprendre les mécanismes sous-jacents des maladies et ainsi identifier les cibles les plus pertinentes pour la mise au point de nouveaux médicaments (Barabási et al., 2011).

Un des outils centraux utilisés en biologie des systèmes est la théorie des graphes. Cette dernière permet d'étudier la structure, les dynamiques et le fonctionnement de ces réseaux biologiques, dans le but de prédire le comportement des systèmes qu'ils modélisent (Zhang, 2018d).

## 2.4. Les fondements de la théorie des graphes

La théorie des graphes est une discipline posant les fondements mathématiques des réseaux et de leur analyse (Barabási & Oltvai, 2004). Elle a été créée en 1736 par le mathématicien L. Euler en réponse au problème des ponts de Königsberg mais s'est principalement développée à partir de la deuxième moitié du 20e siècle (Zhang, 2018a). La théorie des graphes permet une représentation géométrique des systèmes, qu'il s'agisse de systèmes biologiques ou de tout autres systèmes, sous la forme de réseaux (Zhang, 2018a). Un graphe est une collection d'éléments qui sont mis en relation entre eux, représentés dans des modèles constitués de points connectés entre eux. Dès lors que l'on associe des valeurs à ces points et ces connexions dans le but de représenter un système, on parlera plutôt de réseau (Zhang, 2018c).

D'un point de vue mathématiques, on définit un graphe comme un espace composé de sommets et de ponts connectant ces sommets. Ainsi, un graphe $X$ est définit comme un couple $[V(X), E(X)]$, avec $V(X)$ un ensemble non vide de sommets et $E(X)$ un ensemble de ponts, ou comme un triplet ordonné $[V(X), E(X), \varphi]$, avec $\varphi$ la fonction d'incidence associant chaque pont $(e)$ de $X$ à une paire de sommets $(u, v)$ soit $\varphi(e) = (u, v)$ (Zhang, 2018a). La même définition existe avec une écriture mathématique légèrement différente, décrivant un graphe $G$ comme un couple $(V, E)$ avec $V$ un ensemble de sommets représentant les nœuds et $E$ un ensemble de pont représentant les connexions entre les nœuds, avec $E = \{(i,j) | i, j \in V\}$ la connexion entre les nœuds $i$ et $j$ (Pavlopoulos et al., 2011). Deux sommets reliés par le même pont sont appelés sommets adjacents ou voisins, et deux ponts reliés au même sommet sont appelés ponts adjacents. Si un pont connecte un sommet a lui-même on parle de boucle $[\varphi(e) = (u,u)]$, tandis que s'il connecte deux sommets différents on parle de lien. Un sommet n'étant connecté a aucun pont est appelé un sommet isolé (Zhang, 2018a). Ces différents éléments sont illustrés dans un graphe et un réseau fictif dans la figure 1.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1** – **A.** Exemple générique d'un graphe $X : X = [V(X), E(X), \varphi]$ avec $V(X) = \{v1, v2, v3, v4, v5\}$, $E(X) = \{e1, e2, e3, e4\}$ et $\varphi(e1) = (v1, v2)$, $\varphi(e2) = (v2, v3)$, $\varphi(e3) = (v2, v5)$, $\varphi(e4) = (v3, v3)$ ou $X = (V, E)$ avec $V = \{v1,$</figcaption></figure>
v2, v3, v4, v5} et E = {e1, e2, e3, e4} ; **B.** Exemple fictif d'un réseau pour une étude ethnobotanique et pharmacologique, construit à partir d'une base de données compilant plusieurs préparations traditionnelles utilisées pour une même maladie ainsi que leurs ingrédients. Le réseau X montre les 5 genres des plantes utilisées dans les différents remèdes : *Bellis* (B), *Papaver* (P), *Salvia* (S), *Fragaria* (F) et *Commiphora* (C). Les ponts relient les genres des plantes que l'on retrouve associées dans au moins un autre remède. Ainsi, des espèces du genre *Papaver* sont associées à des espèces des genres *Bellis*, *Salvia* et *Commiphora* dans au moins un remède (liens orange) tandis que les espèces des genres *Bellis*, *Salvia* et *Commiphora* ne sont jamais associées entre elles. Au moins deux espèces de *Salvia* sont associées entre elles dans au moins un remède (boucle verte). Le genre *Fragaria* n'est associé à aucun autre genre dans l'ensemble des remèdes étudiés.

Ces réseaux sont générés à partir de données organisées soit en matrice d'adjacence, soit en liste d'adjacence. Si les listes conviennent mieux aux données avec peu de connexions, les matrices sont d'avantage utilisées en biologie de systèmes car plus adaptées aux données fortement interconnectées. Une matrice d'adjacence se définit comme suit : soit le graphe $G = (V, E)$ avec comme matrice d'adjacence $A$ de dimension $|V|x|V| = nxn$ telle que $a_{ij} = 1$ si $(i, j) \in V$ ou $a_{ij} = 0$ si $(i, j) \notin V$, soit $A = \begin{pmatrix} a_{11} & \cdots & a_{1n} \\ \vdots & \ddots & \vdots \\ a_{n1} & \cdots & a_{nn} \end{pmatrix}$ avec $n = |V|$ (Pavlopoulos et al., 2011). La matrice d'adjacence du réseau de la Figure 1 est donné en figure 2.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 – A.** Réseau représentant les genres des plantes associées entre elles dans la composition de plusieurs remèdes destinés à une même maladie, l'épaisseur des liens étant proportionnel au nombre de remèdes combinant des plantes des 2 genres (données fictives) ; **B.** Matrice d'adjacence correspondant au réseau en A indiquant le nombre de remèdes combinant des plantes de 2 genres différents.</figcaption></figure>

La théorie des graphes est donc utilisée pour modéliser des systèmes complexes sous la forme de réseaux de données en tenant compte des liens entre elles et du poids (ou pertinence). Cette modélisation permet ainsi l'étude des propriétés du réseau généré afin d'en tirer des hypothèses sur le fonctionnement du système.

Dans leur revue « *Using graph theory to analyse biological networks* », Pavlopoulos et ses collaborateurs présentent les outils issus de la théorie des graphes utilisés dans l'analyse de réseaux modélisant des systèmes biologiques (Pavlopoulos et al., 2011). L'analyse d'un réseau consiste alors à étudier ses propriétés avec des statistiques descriptives telles que :

1/ le degré de connexion des nœuds, la densité du graphe, son diamètre ;

2/ la longueur d'un chemin moyen entre les nœuds (average path length) ;

3/ sa dispersion ou son regroupement en grappe qu'on quantifie par les coefficients de regroupement (cluster coefficient) permettant de repérer et d'identifier des groupes de nœuds distincts (cluster) ;

4/ sa centralité, soit une mesure ayant pour but de capturer la notion d'importance dans un graphe en identifiant les sommets les plus significatifs ;

5/ les motifs topologiques ou d'organisation particulière.
La topologie du réseau est une information particulièrement pertinente pour comprendre comment l'information et les liens se distribuent dans le système étudié. Son étude passe par la quantification de la distribution du degré P(k) et de la distribution cumulative du degré P_c(k) ainsi que par le degré voisin moyen. Ces indices permettent de reconstituer une loi de distribution caractéristique d'une topologie ou organisation fonctionnelle, tel que le modèle d'Erdös-Rényi pour les réseaux de distribution aléatoire ; le modèle de Watts et Strogatz pour les réseaux dit d'organisation en « petits mondes » interconnectés ; le modèle de Barabasi-Albert pour les réseaux présentant des attachments préférentiels (Pavlopoulos et al., 2011).

La théorie des graphes permet donc une modélisation en réseau de systèmes complexes mais surtout une étude des règles régissant ce réseau, afin d'avancer des hypothèses sur le fonctionnement du système modélisé. Parmi les systèmes complexes étudiés sous cet angle on retrouve les systèmes biologiques et notamment les systèmes pharmacologiques intégrés, développés dans la partie suivante.

# 3. LA PHARMACOLOGIE RESEAUX : NOUVELLE STRATEGIE ET EXEMPLES

## 3.1. L'impact de l'approche systémique sur la pharmacologie

L'étude des systèmes biologiques en tant que systèmes complexes ainsi que le développement d'outils informatiques pour analyser de grandes quantités de données apportent de nouveaux axes de recherche dans plusieurs disciplines des sciences du vivant, y compris la médecine et la pharmacologie. La pharmacologie est définie comme l'étude des médicaments et de leurs effets sur les processus biologiques. Ainsi Hopkins décrit un changement de paradigme pharmacologique dans la recherche de nouveaux composés actifs. Jusqu'à présent, la stratégie dominante était la recherche d'une « balle magique » (magic bullet), c'est-à-dire un composé se liant le plus sélectivement possible à une seule cible thérapeutique identifiée préalablement. Le but dans ce type recherche est de limiter au maximum les interactions avec d'autres cibles moléculaires afin que l'activité soit optimale et la toxicité réduite (figure 3-A). Cependant, si de nombreux ligands sélectifs de cibles moléculaires ont été mis au point ces 30 dernières années, peu de ces composés ont validé les essais de phase II et III du fait d'un manque d'efficacité in vivo et/ou d'une toxicité in vivo trop importante, et ce malgré des résultats in vitro extrêmement prometteurs (Hopkins, 2008). Il apparaît donc qu'une bonne sélectivité ne permet pas toujours de garantir l'efficacité et l'absence d'effets secondaires, suggérant un fonctionnement non pas linéaire et compartimenté mais plutôt sous la forme d'un réseau modulant à la fois les effets thérapeutiques souhaités et les effets secondaires (figure 3-B).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3** – Les différentes visions de l'action d'un médicament (adapté de Berger & Iyengar, 2009) : A. Schéma de la vision classique : la molécule va interagir avec la cible thérapeutique provoquant les effets thérapeutiques mais également avec d'autres cibles, provoquant alors des effets secondaires ; B. Schéma de la vision en pharmacologie réseau : la molécule va interagir avec plusieurs cibles primaires et secondaires faisant parties d'un réseau complexe modulant à la fois les effets thérapeutiques souhaités et des effets secondaires. Dans cet exemple, une forte sélectivité pour la cible primaire n'enlèverait pas les effets secondaires et diminuerait les effets thérapeutiques.</figcaption></figure>

Ce manque de résultats lors des essais cliniques peut être attribué aux mécanismes complexes à l'origine des maladies. En effet, il a été constaté que de nombreux composés actifs à l'efficacité reconnue ont en réalité une action sur plusieurs cibles moléculaires et non une seule. Cet état de fait est dû à la difficulté de modifier un phénotype :
comme évoqué plus haut dans la partie **2.2**, des études de génomique fonctionnelle à grande échelle ont montré que, dans presque 80% des cas, l'invalidation (*knockout*) d'un gène isolé n'a que peu ou pas d'impact sur le phénomène : ce phénomène est appelé la « robustesse des phénotypes » et s'explique par une certaine redondance de fonctions et des voies de signalisation alternatives, permettant une résilience face à des délétions aléatoires (Hopkins, 2008).

Le but serait alors non plus de chercher un gène (ou sa protéine) responsable de la maladie afin de mettre au point un composé inhibant sélectivement son expression ou le fonctionnement de la protéine codée, mais d'identifier comment perturber le réseau biologique à l'origine de la maladie (Hopkins, 2008).

## 3.2. L'utilisation des réseaux pour identifier des cibles moléculaires pertinentes et des composés polypharmacologiques

Hopkins décrit également l'utilité de la pharmacologie réseaux dans l'identification de nouvelles cibles moléculaires thérapeutiques. Ainsi, en étudiant le réseau métabolique responsable de la maladie, il est possible de prédire les cibles moléculaires, ou les combinaisons de cibles, qu'il sera le plus efficace de viser par des molécules thérapeutiques. Il a été établi que la délétion d'un gène participant à un carrefour de nombreuses connections avec d'autres nœuds dans le réseau (un « hub ») va perturber fortement le fonctionnement du réseau. Toutefois, il faut prendre en compte la différence entre la délétion d'un gène, qui arrête toutes les interactions dans le réseau, et l'administration d'un composé qui, lui, ne va impacter que certaines interactions parmi toutes celles que cette protéine a au sein du réseau. Il serait donc plus intéressant de cibler non pas le nœud (la protéine) mais plutôt les ponts, soit la capacité de la protéine à se lier et à transférer de l'informations. Néanmoins il est rare que la suppression d'un seul nœud suffise à perturber le réseau, ainsi la délétion simultanée de 2 gènes (*dual knockout*) a plus de chance de perturber le réseau et ce même si la délétion de l'un ou de l'autre n'a aucun effet. De la même manière, la délétion d'un gène unique combinée à une petite molécule montre plus de résultats que la simple délétion. Pour arriver à modifier le phénotype correspondant à l'état « malade », il semble donc qu'il faille empêcher l'expression de plusieurs gènes impliqués dans le réseau causant cette maladie (figure 4) (Hopkins, 2008). La modélisation du réseau des différents gènes et protéines impliqués dans la maladie permettrait alors d'identifier les unités à cibler pour perturber le réseau ou, s'il y en a, les unités « hub » à cibler préférentiellement. Dans le cadre d'une étude sur l'activité thérapeutique d'une plante médicinale ou d'un remède traditionnel, on pourra alors concentrer les recherches sur les différents composés capables d'agir sur ces cibles moléculaires.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 4** – Schéma de l'action d'un médicament dans un réseau biologique complexe : A. avec une seule cible moléculaire, dans ce cas-ci ne suffisant pas à obtenir un effet thérapeutique ; B. avec plusieurs cibles primaires et secondaires, dans ce cas-ci permettant d'obtenir un effet thérapeutique (composé polypharmacologique).</figcaption></figure>

Une fois les différentes cibles identifiées, il existe plusieurs stratégies pour les atteindre simultanément. La première est l'administration de plusieurs composés actifs à travers plusieurs médicaments permettant ainsi d'atteindre différentes cibles moléculaires, avec toutefois le risque d'une mauvaise observance des patients. La mise au point un médicament contenant plusieurs composés actifs avec différentes cibles moléculaires permet de résoudre la problématique de l'observance mais apporte des difficultés techniques pour la formulation au vu des différences de
pharmacocinétique, métabolisation et biodisponibilité entre les composés, ainsi qu'un risque d'interférences délé-
tères entre les composés. Enfin, l'approche polypharmacologique consiste à mettre au point des composés capables
de se lier sélectivement aux différentes cibles moléculaires visées (figure 4-B) : si elle permet de s'affranchir des
problèmes d'interactions entre les composés, elle reste la plus complexe (Hopkins, 2008). La découverte et la mise
au point de composés polypharmacologiques se présente donc, en opposition à la « balle magique » de l'ancien
paradigme, comme un nouvel axe dans la recherche de composés actifs. Plusieurs stratégies de synthèse existent,
comme la conjugaison de plusieurs ligands et la mise au point de ligands avec plusieurs pharmacophores (Hopkins,
2008). Dans le cadre d'une étude sur l'activité thérapeutique d'une plante médicinale ou d'un remède traditionnel,
on cherchera la présence de composés avec un profil polypharmacologique correspondant aux cibles moléculaires
préalablement identifiées comme pertinentes.

Il existe plusieurs stratégies pour identifier les combinaisons de cibles moléculaires et/ou de composés permettant d'efficacement perturber le réseau métabolique responsable de la maladie. Le criblage systématique de combinaisons de composés dans des modèles cellulaires permet d'identifier de nombreuses associations efficaces *in vitro*. Toutefois l'activité n'est pas toujours retrouvée dans les essais cliniques. Il est également possible de mettre au point de nouvelles combinaisons en se basant sur notre compréhension actuelle de la maladie : des cibles moléculaires intéressantes à cibler conjointement sont identifiées et les composés actifs sur ces cibles associés. Cette dernière méthode a déjà montré des résultats concrets, notamment sur l'HIV, et permet également de limiter le nombre de combinaisons testées mais elle sera peu efficace si le réseau responsable de la maladie est encore mal connu. Enfin, l'analyse de réseaux permet d'identifier soit des cibles pertinentes en se basant sur les différentes cibles moléculaires d'un composé à l'efficacité clinique reconnue, soit des composés au profil polypharmacologique intéressant en se basant sur leurs connexions avec les différentes cibles moléculaires connues de la maladie (Hopkins, 2008).

C'est cette dernière stratégie qui nous intéresse particulièrement ici, permettant une première investigation sans forcément nécessiter de nouvelles expérimentations, sur la base de données déjà acquises. Un exemple est détaillé dans la partie suivante.

3.3. Exemple d'application de pharmacologie réseaux au traitement de l'asthme

Hopkins a choisi d'illustrer l'utilisation des réseaux en pharmacologie avec un exemple d'une étude sur des com-
posés polypharmacologiques pour le traitement de l'asthme. En effet, l'analyse de réseaux formés entre des cibles
moléculaires d'un réseau métabolique et des composés testés sur ces cibles permet de prédire le ou les composés
qui seront les plus efficaces pour perturber ce réseau. L'optimisation sélective des activités secondaires connue sous
le nom de SOSA (Selective Optimization of Side Activities) est une méthode qui permet d'identifier les compo-
sés/pharmacophores capables d'interagir avec plusieurs cibles moléculaires. Initialement, cette approche consiste à
tester des médicaments dont les propriétés pharmacologiques comme la biodisponibilité et la toxicité sont déjà éta-
blies sur certaines cibles moléculaires pour les tester sur de nouvelles cibles moléculaires. Le but est ensuite d'opti-
miser l'affinité avec la nouvelle cible tout en diminuant celle avec la cible initiale, afin d'obtenir un nouveau médica-
ment. Cependant cette approche peut aussi être utilisée pour identifier des composés polypharmacologiques exploi-
tables contre la maladie étudiée en analysant les résultats du criblage sous la forme de réseau. Un criblage mené
uniquement sur les différentes cibles moléculaires du système métabolique responsable de la maladie permettra
d'identifier les composés capables de se lier à de multiples cibles et donc potentiellement suffisants pour impacter
le phénotype correspondant à l'état « malade » à eux seuls (Hopkins, 2008).

Cette stratégie a été appliquée sur le réseau des cibles moléculaires associées à l'asthme afin de repérer les
interactions polypharmacologiques (Figure 5). Dans ce réseau, les nœuds sont les 44 cibles moléculaires décrites
dans la littérature comme des cibles potentielles pour le traitement de l'asthme, les différentes familles de cibles
moléculaires étant distinguées par la couleur des nœuds. Les liens entre deux nœuds, eux, représentent les com-
posés capables de se lier fortement à chacune des cibles moléculaires (affinité < 1 µM). La force du lien est déter-
minée par le nombre de composés capables de se lier aux deux nœuds. On peut ainsi voir que les 44 cibles molé-
culaires étudiées peuvent toutes se lier à au moins un des composés testés, ces composés pouvant eux-mêmes se
lier à plusieurs de ces cibles moléculaires. Ces 44 cibles moléculaires et leurs interactions forment donc un système
complexe décrivant des effets polypharmacologiques et permettant ainsi l'identification de composés à cibles multiples potentiellement intéressants contre l'asthme, notamment en se basant sur la redondance des composés dans les ponts (Hopkins, 2008).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5** – Réseau des interactions polypharmacologiques des cibles moléculaires associées à l'asthme : mise en évidence du nombre de composés actifs sur plusieurs de cibles moléculaires (figure modifiée à partir de Hopkins, 2008)</figcaption></figure>

L'analyse de réseau peut donc constituer une aide à la prise de décision sur les cibles ou les composés les plus pertinents à étudier aux vues des connaissances actuelles sur la maladie. Elle est également un outil intéressant dans l'ethnopharmacologie, un pan de la pharmacologie se concentrant sur les médecines dites traditionnelles et les plantes médicinales. Les apports de la théorie des graphes et de l'analyse des réseaux dans l'ethnopharmacologie sont détaillés ci-après.

## 4. L'ETHNOPHARMACOLOGIE RESEAU : L'UTILISATION DES RESEAUX ET DE LA THEORIE DES GRAPHES POUR ETUDIER REMEDES TRADITIONNELS ET PLANTES MEDICINALES

Les sections précédentes ont mis en avant l'intérêt de la modélisation en réseaux pour la découverte de nouveaux composés actifs. Dans le cadre des études ethnopharmacologiques, cette approche est particulièrement pertinente, car les remèdes traditionnels et les plantes médicinales forment eux aussi des systèmes complexes pouvant être modélisés comme des réseaux. En comparaison à la pharmacologie des réseaux, l'ethnopharmacologie des réseaux va au-delà du niveau moléculaire pour étudier les interactions à l'échelle des organismes et des populations humaines, intégrant des mélanges de plantes transformées ou non, utilisés depuis des générations.

Historiquement, il existe de nombreuses études rapportant l'usage médicinal et pharmacologique de plantes et champignons pour soulager les symptômes des maladies (Yeung et al., 2018). Loin d'appartenir au passé, les plantes médicinales sont toujours utilisées dans le monde entier : en 2002 il a été estimé que 80% de la population mondiale utilisait en premier lieu des préparations de plantes médicinales et avait recours à la médecine traditionnelle (Ekor, 2014). Ces pratiques traditionnelles permettent d'avoir un recul d'usage sur ces drogues : au vu de l'utilisation conservée au cours du temps, la toxicité est considérée comme acceptable et l'effet thérapeutique comme crédible (Schmidt et al., 2007).
Les plantes médicinales sont donc un point de départ pertinent pour la recherche de nouveaux médicaments, orientée vers l'effet thérapeutique traditionnellement rapporté. Et de fait, en accord avec la démarche scientifique réductionniste des dernières décennies, de nombreuses expérimentations ont été menées dans le but d'isoler un unique composé responsable de l'activité de toute la plante (Schmidt et al., 2007). Plusieurs composés actifs encore utilisés actuellement ont ainsi été isolés de plantes médicinales comme l'aspirine, la morphine, la pilocarpine ou encore la quinine (Yeung et al., 2018). Les plantes continuent d'être une source de nouveaux composés actifs, toutefois il n'est pas rare qu'aucun composé significativement actif ne soit isolé d'une plante médicinale traditionnelle. Par exemple des extraits peuvent avoir un usage traditionnel pour traiter une maladie et effectivement montrer une activité *in vitro* sur une cible moléculaire admise de la maladie, sans qu'aucun composé avec cette même activité *in vitro* ne soit isolé (Rasoanaivo et al., 2011). Afin d'expliquer cela, la théorie d'une synergie entre les divers composés présents dans la formulation traditionnelle a été émise et plusieurs études ont apporté des résultats venant appuyer cette hypothèse (Williamson, 2009).

## 4.1. Une approche holistique des remèdes traditionnels et plantes médicinales

L'hypothèse avancée pour expliquer la différence entre l'effet thérapeutique rapporté par la médecine traditionnelle et l'absence d'activité observée pour les composés isolés, outre les limites des tests *in vitro* classiquement utilisés par rapport à la complexité d'une maladie, est la synergie entre les composés de la plante médicinale voire des différentes plantes d'une préparation traditionnelle (Mazzocchi, 2012; Williamson, 2009). En effet, la combinaison de différentes plantes est centrale dans des médecines traditionnelles majeures telle que la *Médecine Traditionnelle Chinoise* et l'Ayurveda (Williamson, 2009). Les préparations à base de plantes avec un usage traditionnel sont donc admises comme ayant des composés avec une activité thérapeutique ou pharmacologique mais ne pouvant assurer seuls l'activité clinique (Williamson, 2009). Cette approche multicible s'opposait donc, jusqu'il y a peu, à celle de la médecine dite conventionnelle : les termes « *herbal shotgun* » ont d'ailleurs été utilisés afin de souligner la différence avec la notion de « *magic bullet* » (Williamson, 2009). Mais comme nous l'avons évoqué plus haut, un changement de paradigme est en train de s'opérer en pharmacologie et l'approche « multicibles » est maintenant également partie de la médecine conventionnelle. Au-delà d'être une source de structures chimiques à potentiel thérapeutique, les plantes médicinales et les préparations traditionnelles présentent donc un mode d'action complexe apparaissant comme de plus en plus pertinent selon l'approche systémique de la médecine (Schmidt et al., 2007).

Quelques études ont depuis été menées en utilisant les réseaux et la théorie des graphes pour modéliser puis analyser les systèmes que forment les médecines traditionnelles, les remèdes et les plantes médicinales, afin d'en comprendre la logique et les mécanismes d'action (Chandran et al., 2017).

## 4.2. L'étude des mécanismes d'action communs à plusieurs maladies d'un remède traditionnel à plusieurs usages

La modélisation et l'analyse de réseaux peut être utilisée comme support pour émettre des hypothèses sur les mécanismes d'action complexes d'un remède. S. Li et ses collaborateurs ont modélisé en 2010 un réseau pharmacologique entre les plantes d'un remède et les gènes (et produits de gènes) des différentes maladies auxquels il est destiné en *Médecine Traditionnelle Chinoise* (S. Li et al., 2010). Ils ont pu en extraire un sous-réseau avec une forte densité de ponts, soit un cluster, qu'ils ont désigné comme pouvant être le sous-ensemble de cibles moléculaires expliquant l'activité thérapeutique sur plusieurs maladies en même temps.

Dans cette étude, ils ont travaillé sur 737 plantes médicinales entrant dans la composition de 3865 formulations destinées à traiter les « maladies des Collatéraux » en *Médecine Traditionnelle Chinoise*, plusieurs de ces plantes étant décrite comme étant actives contre différentes maladies impliquant de l'angiogenèse. Après avoir mis au point une méthode destinée à identifier des combinaisons récurrentes de plantes parmi des préparations utilisées en *Médecine Traditionnelle Chinoise*, nommée *Distance-based Mutual Information Model* (DMIM), ils ont identifié le remède *Liu-wei-di-huang* (LWDH) comme étant composé de 6 plantes très fréquemment associées dans les remèdes destinés aux « maladies des Collatéraux ». Ce remède est prescrit contre 16 maladies différentes, dont 9 types de cancers différents, 5 maladies avec un disfonctionnement du système immunitaire neuroendocrinien et 2 maladies cardiovasculaires. Un réseau a alors été modélisé entre : 1) les 146 gènes et produits de gènes affectés par les 6 plantes de LWDH ; 2) les 224 gènes et produits de gènes associés aux 16 maladies pour lesquelles LWDH est
utilisé ; 3) les gènes et produits de gènes des voies métaboliques dans lesquelles les gènes précédents sont impli-
qués (Figure 6). Pour l'analyse, ils ont évalué la proximité, soit le chemin le plus court, entre les gènes impactés par
LWDH et les gènes liés aux maladies ainsi que le score de similarité phénotypique entre les différents phénotypes
des 16 maladies. On peut ainsi constater que les 6 plantes interagissent avec des produits de gènes impliqués dans
5 des maladies traitées avec le remède, soit directement pour 4 protéines (en jaune), soit indirectement via des
protéines (en bleu) elles-mêmes capables d'interagir avec des protéines impliquées dans les maladies (en rouge)
(figure 6). Ce cluster de gènes pourrait donc permettre d'expliquer l'existence de remèdes destinés à différentes
maladies en *Médecine Traditionnelle Chinoise* (« one formula, different diseases »), par le ciblage d'une voie méta-
bolique commune, ici supposée comme étant l'angiogenèse par les auteurs (S. Li et al., 2010).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6** – Réseau pharmacologique du remède LWDH entre les gènes et produits de gènes affectés par les plantes composant le remède et les gènes et produits de gènes des maladies traitées par le remède. Extraction du cluster « fonctionnel » comprenant des gènes fortement interconnectés et leur lien avec les plantes et les maladies, pouvant expliquer l'activité sur différentes maladies.</figcaption></figure>

4.3. L'étude des mécanismes d'actions d'un remède traditionnel sur une maladie ciblée

Les réseaux et leur analyse peuvent également être utilisés pour comprendre les mécanismes d'action d'une
formulation à base de plantes sur une maladie précise. En 2014, Xu et al ont mis en évidence de possibles méca-
nismes d'action des tablettes de « Sang de Dragon » (DB) sur les colites (Xu et al., 2014). Tout d'abord les cibles
moléculaires déjà connues pour le traitement des colites ont été extraites de la base de données DrugBank puis les
données des interactions entre les protéines (observée ou prédites) ont été extraites de différentes bases de données (HAPPI, Reactome, OPHID, InAct, HPRD, MINT, DIP et PDZBase). Enfin, une prédiction des cibles moléculaires des composés principaux de tablettes DB a été réalisée sur la base de similarité structurelle avec les composés de la base de données *Therapeutic Target*. Un réseau a alors été modélisé avec interactions protéine-protéine entre les cibles putatives des tablettes de DB et les cibles thérapeutiques connues pour les colites (figure 7-A). Ensuite des mesures sur les degrés, la centralité d'intermédiaité et la centralité de proximité ont été réalisées suivies d'une analyse K-core afin de ne garder que les nœuds les plus interconnectés (« carrefours ») (figure 7-B). Afin d'étudier les potentiels mécanismes d'action, les cibles putatives et les cibles connues identifiées comme « carrefours » fortement interconnectés ont été extraites sous la forme d'un sous-réseau afin d'en étudier les connections (figure 7-C). Il en est ressorti que la voie de signalisation des récepteurs de type NOD était fréquemment impliquée, ces récepteurs étant effectivement soupçonnée d'être impliqué dans les colites. L'analyse de ces réseaux a également permis d'identifier 3 composés pouvant jouer un rôle majeur dans l'activité avec un effet synergique (Xu et al., 2014).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 7** – Réseau des interactions protéines-protéines entre les cibles moléculaires prédites pour les tablettes de DB et les cibles moléculaires connues pour le traitement des colites : **A.** Réseau entre toutes les cibles moléculaires (DB en jaune et colites en rouge) et les autres protéines humaines (bleu) ; **B.** Réseau des nœuds « carrefour » du réseau en A ; **C.** Sous-ensemble extrait des principales cibles putatives des tablettes de DB et des principales cibles thérapeutiques connues pour les colites dans le réseau B (les ponts rouges indiquent une interaction protéine-protéines impliquant la voie de signalisation des récepteurs de type NOD).</figcaption></figure>

## 4.4. L'étude des mécanismes d'actions d'une plante médicinale

De la même manière, l'approche systémique peut s'appliquer à l'étude des mécanismes d'action d'une plante médicinale isolée car, bien que moins riche qu'un remède, elle constitue un mélange complexe de composés. En 2021, Y. Li et al. ont utilisé l'analyse des réseaux pour explorer les mécanismes potentiels du cannabis dans le traitement de l'épilepsie (Y. Li et al., 2021). À partir de la base de données TCMSP (*Traditional Chinese Medicines for Systems Pharmacology*), les auteurs ont identifié les composés du cannabis et les ont filtrés selon leurs propriétés ADME (*absorption, distribution, metabolism and excretion*) à l'aide de SwissADME. Ensuite, une prédiction des cibles moléculaires des 235 composés sélectionnés a permis de détecter 1117 cibles potentielles grâce aux bases de données SwissTargetPrediction et PharmMapper. Les bases GeneCards, TTD et OMIM ont quant à elles permis d'identifier 1403 cibles liées à l'épilepsie et l'analyse croisée de ces deux groupes a révélé 116 cibles moléculaires communes. Un réseau pharmacologique a alors été construit entre les 235 composés du cannabis ayant de bonnes propriétés ADME et leurs 116 cibles moléculaires liées à l'épilepsie. Ce réseau a permis de montrer que les composés de la famille des cannabinoïdes interagissaient avec la majorité des cibles identifiées, les indiquant comme les candidats les plus probables pour l'activité du cannabis sur l'épilepsie. Un sous-réseau spécifique aux cannabinoïdes a alors été isolé (Figure 8) et une analyse de type d'enrichissement de signalisation biologique a été réalisée afin d'éclaircir leurs mécanismes d'action sur l'épilepsie. Cette analyse dite GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) est une méthode bioinformatique visant à identifier si un ensemble prédéfini de gènes présente une association significative avec une condition biologique spécifique. Elle se base sur l'hypothèse que les gènes fonctionnent plutôt en réseau que seuls. La GSEA évalue si les gènes d'intérêt sont enrichis en haut ou en bas de la liste de gènes classés selon leur expression, révélant ainsi les voies biologiques ou les processus cellulaires clés impliqués dans une condition expérimentale donnée. Dans cette étude, l'analyse a été réalisée à partir des ressources *Gene Ontology* et
*Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes*. Elle a révélé des interactions significatives entre les cannabinoïdes et plusieurs voies métaboliques clés, notamment celles impliquant la signalisation du calcium, la voie MAPK, et les connexions synaptiques. Ces résultats suggèrent alors que le cannabis permet soulager l'épilepsie par l'action conjointes des cannabinoïdes qui le composent sur plusieurs mécanismes biologiques impliqués dans les crises (Y. Li et al., 2021).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 8** – Le réseau cibles moléculaire de l'épilepsie (rouge) et des composés de *C. sativa* rangés par familles phytochimiques et le sous-réseau extrait de ce réseau ne comprenant que les cannabinoïdes (bleu) et les cibles moléculaires de l'épilepsie avec lesquelles ils interagissent (jaune) (figure issue de Y. Li et al., 2021).</figcaption></figure>

## 5. CONCLUSION

La théorie des graphes a permis une meilleure modélisation des systèmes complexes nous entourant afin de rendre leur étude possible, y compris en biologie. Dans ce domaine, le concept de systèmes complexes a apporté des changements de paradigmes dans la manière d'étudier les phénomènes biologiques dont les maladies mais aussi, en conséquence, dans la recherche de composés actifs. On retrouve ces changements de paradigmes dans l'ethnopharmacologie. Ainsi, dans l'ethnopharmacologie réseau, il n'est plus question d'isoler un seul composé responsable de l'activité thérapeutique de la plante médicinale ou du remède traditionnel, mais de considérer un système constitué des différents composés de ces plantes et/ou ces remèdes, de leurs cibles moléculaires, des symptômes ou maladies traitées et des cibles moléculaires connues impliquées dans ces symptômes ou maladies.

En prenant en compte ces différents niveaux d'informations, des hypothèses plus solides pourraient alors être formulées sur les mécanismes d'actions des remèdes traditionnels, mais aussi concernant l'identification de composés actifs ou associations de composés actifs, utilisables en médecine moderne. Par cette étude in silico, les expérimentations réalisées par la suite seront affinées et ainsi plus pertinentes et efficaces, amenant à un gain de temps et de moyens. Cette démarche s'inscrit notamment dans la stratégie des 3R pour la diminution de l'expérimentation animale, à savoir Remplacement, Réduction et Raffinement.

Cette approche a été appliquée aux médecines traditionnelles encore pratiquées aujourd'hui comme la *Médecine Traditionnelle Chinoise* et l'*Ayurveda* mais pourrait également l'être aux médecines traditionnelles européennes qui, bien que tombées en désuétude, ont encore quelques pratiques contemporaines en plus de traces écrites.

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