ont donné lieu à l'émergence d'un nouveau chromosome sexuel (Leclercq et al., 2016). Ces
questions feront bientôt l'objet du stage de Master 1 d'Inès Matrougui.

## 2. Hérédité non génétique et évolution

En cherchant à mieux comprendre les potentielles implications évolutives de l'hérédité non génétique, nous en sommes venus, avec Etienne Rajon, à aborder cette question sous l'angle particulier des taux d'(épi)mutations : nous avons cherché à préciser dans quelle mesure le degré d'instabilité d'un système d'hérédité conditionne sa contribution à un phénotype soumis à sélection (Rajon & Charlat, 2019). Évidemment, cette question-là ne porte que sur une partie du problème, mais elle nous a semblé un bon point d'entrée, et une question préliminaire es-sentielle : il ne serait pas raisonnable de considérer le poids phénotypique d'un système d'hé-rédité comme une variable figée, qui conditionnerait le reste, puisque cette variable est elle-même susceptible d'évoluer. Pour résumer ce que j'ai développé plus haut, les analyses de notre modèle ont confirmé l'intuition de départ : si la population est suffisamment grande, la sélection a bien prise sur les poids phénotypiques relatifs de deux systèmes d'hérédité qui ne se distinguerait qu'en termes de taux de mutation. Mais alors que nous pensions initialement voir évoluer une contribution systématiquement plus faible des systèmes instables, nous avons constaté que si l'environnement est fluctuant, le contraire se produit. En substance, et bien que ce modèle soit trop abstrait pour générer des prédictions quantitatives sur tel ou tel système d'hérédité, notre analyse invite à envisager sérieusement la possibilité que l'hérédité non génétique puisse fortement contribuer à des traits soumis à des variations environnementales fréquentes. Évidemment, cette première étude a surtout révélé la complexité de la question initiale et la nécessité d'approfondir, à la fois sur un plan conceptuel (en orientant nos analyses vers une modélisation plus générale et plus réaliste de l'évolution adaptative) et sur un plan méthodologique (en explorant d'autres techniques de modélisation). En suivant ces deux di-rections, je résumerai ci-dessous nos développements récents et à venir.

### 2.1. Évolution de la robustesse mutationnelle

Dans notre première analyse, le caractère instable de l'environnement a été modélisé comme une fluctuation aléatoire entre deux états, auxquels correspondraient deux optima phénotypiques distincts. Dans un modèle plus réaliste, on pourrait imaginer des fluctuations entre de nom-breux états. Mais plus généralement encore, on pourrait chercher à s'éloigner d'un modèle où l'évolution par sélection naturelle est simplement conçue comme une adaptation à des envi-ronnements changeants. Pensons à l'exemple illustré ci-dessous, c'est-à-dire aux quelques mil-liards d'années d'évolution qui séparent un éléphant de sa cousine *Escherichia coli* : quelles pressions de sélection ont pu donner lieu, par de multiples étapes, à des changements aussi radicaux ? Une réponse précise est évidemment hors de portée, mais il me paraît difficile de ne pas y voir essentiellement des « innovations », des découvertes de nouvelles ressources, de
nouvelles niches, plutôt que des adaptations à un environnement fluctuant. Et si cette Évolution là (avec un grand « É ») est bien celle que nous avons en tête quand nous cherchons à évaluer la contribution de l'hérédité non génétique à l'Évolution, alors le modèle de Rajon & Charlat (2019) ne permet pas vraiment de répondre à la question...

<figure><img src="image_32.png" /></figure>

Innovations

<figure><img src="image_33.png" /></figure>

De quoi est faite l'évolution adaptative ?
(représentée ici comme un déplacement sur un
paysage adaptatif simplifié à deux de ses
innombrables dimensions). La course des
populations après des optima fluctuants n'est sans
doute qu'une petite partie de la réponse, tant on
constate que les feuilles de l'arbre du vivant
occupent des niches différentes, qu'il a bien fallu
« découvrir » ou plutôt « inventer », à travers des
« innovations évolutives » reposant sur des pas
mutationnels hasardeux, très souvent délétères,
mais pas toujours...

À vrai dire, derrière cet argument se cache une intuition : quand nous concluons (concernant les traits associés à des composantes instables de l'environnement) que « l'hérédité non génétique peut peser lourd », j'ai l'impression que quelque chose cloche, que le modèle et ses hypothèses sont à revoir. J'admets qu'il y a là une forme de circularité, épistémologiquement douteuse : une volonté de « faire coller » le modèle à l'intuition, quand le modèle devrait au contraire servir de guide pour corriger nos à priori. Mais peut-être que l'intuition a ses raisons que le modèle ne connait pas : peut-être que certains à priori méritent d'être vus plutôt comme des prior, au sens Bayésien du terme, des choses que l'on sait (tout au moins, que l'on croit savoir) et que le modèle ignore. Ce que je sais (ou que je crois savoir) est que la génétique pèse très lourd, que si l'on cherche bien des explications génétiques à telle ou telle adaptation, très souvent, on en trouve. Ce que je voudrais savoir, c'est dans quelle mesure la grande fiabilité de la transmission génétique, qui contraste avec les autres systèmes d'hérédité, explique ce poids, et si ce paramètre, le taux de mutation, est effectivement un élément central quand il s'agit de mesurer (ou de prédire ?) « l'importance adaptative » de tel ou tel support d'hérédité. Je reconnais aussi que cette manière de réfléchir a quelque chose d'artificiel, quelque chose d'une comparaison illégitime : j'envisage les différents supports d'hérédité sous l'angle des taux de mutation en supposant « toutes choses égales par ailleurs », alors que bien évidemment, entre la génétique et l'épigénétique (et que dire de l'évolution culturelle ?!), il n'y a pas grand-chose « d'égal par ailleurs ». Ces remarques de précautions en tête, nous avons tout de même cherché à préciser dans quelle mesure une modélisation plus réaliste des mutations (entre plus de deux états) et de l'évolution adaptative (entre plus de deux environnements) viendrait confirmer ou infirmer nos premières conclusions.

Le stage de Master 2 de Juliette Damiano (du Master « Biodiversité Écologie Évolution » de Paris) a été l'occasion d'un premier pas dans cette direction. Juliette a cherché à préciser si
le degré d'instabilité d'un système d'hérédité conditionne sa capacité à « explorer » (par mutation) un paysage adaptatif. Alors que nous avons dans un premier temps modélisé l'évolution du poids phénotypique en réponse aux taux de mutation, il s'agit maintenant de préciser si les taux de mutation peuvent influencer l'évolution de la robustesse mutationnelle. Commençons par bien préciser le sens de ce terme. La robustesse porte généralement sur des phénotypes : elle désigne la résistance au changement. Ainsi, la robustesse environnementale est une mesure du degré de stabilité d'un trait phénotypique face aux changements environnementaux. Avec une logique similaire, la robustesse mutationnelle, illustrée dans la figure ci-dessous, désigne la stabilité du phénotype face aux mutations. En ce sens, la robustesse ne doit pas être confondue avec la stabilité elle-même : si les mutations sont très rares, un trait phénotypique peut être stable malgré une faible robustesse mutationnelle.

<figure><img src="image_34.png" /></figure>

Une illustration de la notion de robustesse mutationnelle. Sur ce schéma on représente trois individus situés en différents points d'un espace phénotypique à deux dimensions. Les mutations, représentées par les flèches rouges, induisent des déplacements plus ou moins importants dans cet espace. Ici l'individu vert montre la plus grande robustesse mutationnelle. Pendant son stage de Master 2, Juliette Damiano a cherché à modéliser l'évolution de cette propriété, en réponse à des taux de mutation plus ou moins élevés.

Une fois ces termes définis, nous pouvons préciser la question que le travail de Juliette visait à traiter : les supports d'hérédité instables voient-ils leur potentiel évolutif limité par une forte robustesse mutationnelle, qui réduirait l'impact de leurs (épi)mutations, c'est-à-dire leur capacité à « découvrir » des pics éloignés dans un paysage adaptatif ? Pour répondre à cette question, nous avons cherché dans un premier temps à modéliser l'évolution de la robustesse mutationnelle (pour se demander seulement dans un second temps si une forte robustesse mutationnelle allait effectivement freiner l'évolution adaptative). Un des résultats marquants a été de constater que l'évolution de la robustesse est fortement conditionnée par son « degré d'indépendance du phénotype ». Je m'explique. Supposons un trait phénotypique, qui pourrait varier de 1 à 10. Supposons qu'un individu présente la valeur 5. Nous pouvons définir la robustesse mutationnelle de cet individu à partir des autres valeurs qu'il peut atteindre par mutation. Supposons par exemple que seules les valeurs 4 et 6 lui sont accessibles. Supposons maintenant que, par mutation, le phénotype de cet individu atteigne la valeur 6. Qu'est devenue sa robustesse mutationnelle ? Doit-on considérer qu'en atteignant cette nouvelle valeur phénotypique, il découvre potentiellement de tout nouveaux chemins mutationnels (par exemple vers les valeurs 0 et 10) ? Ou au contraire que son changement de phénotype ne devrait pas affecter son degré de robustesse : si, depuis le phénotype 5, il pouvait atteindre les valeurs 4 et 6, il devrait, depuis le phénotype 6, pouvoir atteindre les valeurs 5 et 7. En d'autres termes, doit-on considérer la robustesse mutationnelle comme une propriété *à part* de l'individu, indépendante de
son phénotype, ou au contraire comme intrinsèquement lié à la valeur phénotypique des individus ?

Juliette a pu montrer que ce choix de modélisation influence dramatiquement les possibilités d'évolution de la robustesse, comme illustré dans la figure ci-dessous. Pour le comprendre, supposons maintenant que la valeur 5 est optimale, que les valeurs 4 et 6 sont suboptimales, et que les autres valeurs sont non viables. Si l'on soumet un tel système à la mutation, on s'attend à voir non seulement le phénotype se stabiliser aux alentours de la valeur 5, mais également à voir la robustesse s'accroître, puisqu'une robustesse élevée aurait pour effet de réduire l'effet délétère des mutations. En supposant la robustesse comme une propriété indépendante du phénotype, c'est effectivement ce qu'on observe : on sélectionne des individus robustes, qui ne peuvent atteindre par mutation que des valeurs proches de leur propre phénotype. Mais si on contraire on suppose que chaque valeur de phénotype est associée à son propre « espace mutationnel », alors la sélection n'a pas prise sur la robustesse : dès qu'un individu change de phénotype (par mutation), l'espace mutationnel change lui aussi, si bien que cet espace mutationnel n'a pas le temps d'évoluer vers plus de robustesse avant le prochain changement de phénotype. Les analyses de Juliette nous ont ainsi menés essentiellement à questionner les fondements de ce choix, tant il conditionne la validité d'une des premières étapes du raisonnement selon lequel la robustesse mutationnelle peut évoluer en réponse à des taux d'(épi)mutation élevés.

<figure><img src="image_35.png" /></figure>

<figure><img src="image_36.png" /></figure>

L'indépendance entre robustesse et phénotype conditionne l'efficacité de la sélection pour un accroissement de la robustesse. Les courbes montrent l'évolution de la robustesse moyenne dans des populations de 1000 individus, en supposant un taux de mutation très élevé (0.1 mutation par génération). A gauche: en supposant qu'à chaque phénotype correspond une robustesse spécifique; à droite: en supposant le phénotype et la robustesse comme des propriétés indépendantes. L'attendu neutre (en marron) permet de confirmer dans les deux cas l'absence de biais dans le modèle concernant l'évolution de la robustesse sous le seul effet de la mutation. Dans le cas du modèle 1, on observe une très légère augmentation de la robustesse (qui disparaît dès que les taux de mutation sont plus bas, non montré). L'évolution de la robustesse est plus efficace dans le cas du modèle 2.

Le stage de Matéo Melki (du Master 2 de bioinformatique à Marseille) s'est inscrit dans la continuité de ce travail. Puisque la possibilité même d'une évolution de la robustesse mutationnelle (en réponse à des taux d'(épi)mutation élevés) dépend de manière critique de certains
choix de modélisation, il nous a semblé nécessaire de questionner les fondements de ces choix : de mieux comprendre dans quelle mesure la robustesse et le phénotype d'un individu devraient ou non être considérés comme des propriétés indépendantes. Pour aborder cette question, il ne faut plus « coder en dur » la robustesse (d'une manière nécessairement arbitraire et abstraite), mais au contraire l'analyser comme la résultante de mécanismes sous-jacents. Nous avons donc réduit le degré d'abstraction de notre approche en avançant d'un pas vers un modèle plus ancré dans un mécanisme réaliste, ou en tout cas plausible : un réseau de régulations de gènes. Notre modèle s'est inspiré dans une large mesure d'une étude d'Arnaud Le Rouzic, qui visait à analyser, à partir d'un réseau de gènes, la corrélation entre la robustesse mutationnelle et la robustesse environnementale (Le Rouzic, 2021).

Dans ce modèle (schématisé ci-dessous), on suppose l'existence de deux gènes, dont les produits sont des régulateurs d'expression. En fonction des valeurs des 4 relations de régulation (la matrice *M*), et à partir d'une certaine valeur initiale d'expression des deux gènes, le niveau d'expression de chaque gène (le vecteur *P*, pour phénotype) est légèrement modifié lors d'un bref pas de temps. En multipliant les pas de temps (dont l'ensemble constitue l'analogue du développement d'un individu vers son état mature) on finit par atteindre (dans la grande majorité des cas, c'est-à-dire à partir de la majorité des Matrices *M*) un phénotype stable. Ce phénotype peut alors être comparé à une valeur définie comme optimale pour calculer une fitness. Les différents individus composant une population peuvent être soumis à la mutation (qui modifie les valeurs de Matrice *M*), et l'on peut suivre la trajectoire des populations sous l'effet de la sélection, la mutation, et la dérive.

<figure><img src="image_37.png" /></figure>

Une représentation schématique du modèle développé par Matéo Melki pendant son stage de Master 2. **En haut à gauche**, une illustration du mécanisme supposé: un réseau de régulation entre deux gènes, où chacun produit une protéine qui a des effets sur l'expression des deux gènes du réseau. **En haut à droite:** une représentation plus condensée du même réseau de régulation. **En bas: à gauche**, une représentation formelle des relations de régulation (la matrice *M*, donnée en entrée), et **au milieu**, les niveaux d'expressions qui en résultent. De multiples pas de temps sont nécessaires pour atteindre un vecteur *P* (pour phénotype) stabilisé autour d'une valeur d'équilibre (dans de rares cas, c'est à dire pour de rares matrices *M*, aucun équilibre n'est atteint). **A droite:** un exemple de dynamique d'expression vers un état stable, le phénotype.
Pour étudier la dynamique évolutive de ce système, Matéo a d'abord cherché à caractériser l'espace des possibles, en mesurant le phénotype (le vecteur stabilisé de l'expression des deux gènes) associé à de multiples combinaisons possibles des 4 paramètres qui composent la matrice *M* (techniquement, pour chaque paramètre, les 11 valeurs possibles entre -1 et 1, par incréments de 0.2, soit 14641 matrices au total). Nous avons ainsi constaté l'existence de quatre phénotypes stables, ou plutôt quatre groupes très homogènes de phénotypes. En les représentant par des points de couleur, reliés par des liens qui correspondent à des mutations (des changements de valeur d'un des quatre paramètres de la matrice) nous avons pu étudier la façon dont ces phénotypes étaient distribués à travers l'espace des génotypes. Comme représenté dans la figure ci-dessous, et sans surprise, les phénotypes forment des « clusters » au sein de ces réseaux : les génotypes voisins ont pour la plupart des phénotypes voisins, à moins qu'ils ne se trouvent sur « une zone de transition », des régions du réseau où une seule mutation peut suffire à faire basculer vers un phénotype radicalement différent.

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

Distribution des phénotypes à travers l'espace des génotypes dans le modèle de Matéo. De gauche à droite, des vues de plus en plus précises de sous-parties du réseau complet (comprenant 14 641 nœuds). Chaque nœud représente un génotype, relié à ses voisins par un seul pas mutationnel, et dont la couleur indique le phénotype (quatre phénotypes « attracteurs » sont observés à travers l'ensemble du réseau, mais deux seulement sont représentés ici). Cette figure indique que les phénotypes similaires forment des clusters dans l'espace des génotypes. Ainsi, en dehors des zones de transition (dont une est visible en gros plan à droite) les génotypes voisins ont des phénotypes très similaires.

La représentation en réseau nous permet de préciser comment évaluer la robustesse muta-
tionnelle des différents génotypes dans un tel système : certains génotypes sont plus éloignés
que d'autre des zones de transitions phénotypiques, et donc plus robustes. Suivant cette lo-
gique, nous avons pu estimer la robustesse de chaque génotype comme sa distance (en
nombre de pas mutationnels) au plus proche nœud montrant un phénotype différent. Munis
de cette métrique, nous sommes en mesure de répondre au moins partiellement à la question
posée à l'issue du travail de Juliette : les génotypes voisins tendent à montrer des phénotypes
voisins et des robustesses voisines, puisqu'ils tendent à se trouver à des distances similaires
des génotypes montrant un phénotype différent. En d'autres termes, dans un modèle en ré-
seau de gènes, les changements de génotypes ne changent pas radicalement la robustesse, ce
qui devrait faciliter l'évolution de la robustesse si le système est soumis à une sélection stabili-
sante. C'est ce que Matéo a cherché à préciser dans la suite de son stage : en définissant un
phénotype optimal, et en soumettant ce système à des taux de mutation plus ou moins élevés,
voit-on évoluer les populations vers le « centre des clusters », c'est-à-dire vers les génotypes
les plus robustes ? Et cette évolution vers une plus grande robustesse mutationnelle est-elle
d'autant plus marquée que les taux de mutation sont élevés ? Comme illustré ci-dessous, la
réponse à ces deux questions est « oui ».

<figure><img src="image_39.png" /></figure>

Evolution de la robustesse sous différents taux de mutation. Chaque courbe représente la moyenne des robustesses moyennes de 100 populations de 1000 individus. Les traits pleins correspondent à des situations où un phénotype particulier est sélectionné, alors que le pointillé indique l'attendu neutre, sous l'effet de la mutation et de la dérive. La robustesse évolue vers des valeurs plus élevées quand le taux de mutation µ est plus élevé, atteignant des plateaux similaires pour µ = 10⁻¹ et µ = 10⁻².

Si un taux de mutation plus élevé peut mener vers une plus grande robustesse mutationnelle, doit-on conclure, comme nous l'avons suggéré plus haut, que les supports d'hérédité les plus instables devraient moins contribuer à l'évolution adaptative ? Pour aborder cette question, Matéo a introduit des changements soudains d'environnement dans son modèle, c'est-à-dire des changements des degrés optimaux d'expression des deux gènes, et il a mesuré au cours du temps la fitness moyenne de populations montrant des taux de mutation différents. Les résultats, illustrés ci-dessous, ne valident pas notre hypothèse, loin s'en faut : après chaque changement d'environnement, les populations montrant un taux de mutation plus important atteignent plus rapidement une fitness moyenne maximale. En d'autres termes, si la robustesse augmente le nombre de pas mutationnels nécessaires pour atteindre un nouveau phénomène optimal, le taux de mutation plus élevé compensera largement cette limitation.
<figure><img src="image_40.png" /></figure>

Résumons-nous. Notre premier modèle a suggéré que selon les traits, soumis à des composantes plus ou moins variables de l'environnement, on pouvait atteindre des contributions plus ou moins élevées de supports d'hérédité montrant des taux d'(épi)mutations différents. Nous avons, avec le stage de Juliette, cherché à gagner en réalisme, en modélisant l'adaptation comme un déplacement dans un paysage adaptatif. Ce faisant, nous avons réalisé que l'évolution de la robustesse (susceptible de limiter le potentiel adaptatif d'un support d'hérédité instable) dépend de façon critique d'un choix de modélisation, portant sur le degré de dépendance entre la robustesse des individus et leur phénotype. Matéo a cherché à éviter ce choix arbitraire en modélisant l'évolution d'un réseau de régulation de gènes, où la robustesse n'est plus une propriété explicite des individus, mais la résultante de la structure de l'espace des génotypes. Ce faisant, il a pu confirmer qu'un taux de mutation plus élevé mène à l'évolution d'une plus grande robustesse, c'est-à-dire à un éloignement (en termes de pas mutationnels) des « zones de transition » de l'espace des génotypes. Cependant, et contrairement à l'intuition initiale, quand il s'agit de comparer les vitesses d'adaptation des populations à des perturbations environnementales, on constate que la robustesse accrue est largement compensée
par les taux de mutation eux-mêmes, qui permettent des déplacements plus rapides dans l'es-
pace des génotypes.

Si ces développements sont riches, ils ne constituent pas un traitement suffisamment abouti de la question initiale, notamment car ces stages de Master 2 n'ont malheureusement pas donné suite à des doctorats. Ils me semblent à ce stade trop parcellaires pour donner lieu à une publication, mais trop encourageants pour ne pas être finalisés, c'est-à-dire confortés par des analyses plus complètes des modèles déjà établis. Idéalement, il faudra aussi leur inventer une suite. Comme on le verra ci-dessous, Etienne et moi sommes actuellement impliqués dans une collaboration active avec des collègues mathématiciens, dans un projet qui visait d'abord à mieux cerner les prédictions du modèle initial, en mobilisant des méthodes plus élaborées, mais qui a livré son lot de surprises, nous détournant ainsi momentanément de la question de départ. Mais quand nous y reviendrons, il s'agira de de décider des suites à lui donner, en s'appuyant peut-être sur la synthèse ci-dessus. Je m'en tiendrai ici à esquisser une possible direction, motivée par un détail qui a piqué notre curiosité : la régulation de l'expression des gènes, dont le modèle de Matéo prédit qu'elle pourrait être contrôlée par des supports d'hérédité instables, se trouve être précisément très sensible aux marques épigénétiques... Remarquons en effet que dans ce dernier modèle, les évènements mutationnels envisagés restent finalement encore très contraints, puisqu'ils ne peuvent que modifier des relations de régulation. On pourrait donc voir dans nos résultats une explication théorique<fnref n="19" /> à un patron empiriquement établi : s'agissant de l'expression des gènes, l'hérédité non génétique peut effective ment peser lourd. Une manière d'approfondir ce travail serait donc de chercher à contraster des systèmes d'hérédité qui différeraient à la fois en termes de taux de mutation et en termes de « degré de liberté » dans leurs effets mutationnels ; en quelque sorte, de faire un pas de plus vers des modèles moins abstraits, plus mécanistiques, et donc plus à même de donner lieu à des prédictions empiriquement testables<fnref n="20" />.

## 2.2. Évolution des taux de mutation « composites »

Vincent Calvez, mathématicien versé en écologie et biologie évolutive, et notre voisin sur le
campus de l'université Lyon 1, est venu nous trouver il y a quelques années : « j'ai lu votre
papier dans bioRxiv, j'aime beaucoup, je pense à certaines méthodes qui pourraient permettre
de traiter ce problème de manière plus approfondie et plus efficace ; et si on collaborait ? ».
Nous avons répondu « oui » bien sûr. Suite à quelques échanges préliminaires, Bastien Polizzi
(recruté depuis à l'université de Besançon) s'est penché sur ce problème dans le cadre de son
post-doc. Rappelons la structure globale du modèle initial, sur lequel nous avons bâti ces déve-
loppements : deux supports d'hérédité (stables et instables, ou « slow & fast »), pouvant cha-
cun prendre deux états (0 ou 1), dont les effets combinés déterminent la valeur d'un trait

<footnote n="19">¹⁹ Une explication *ad hoc* (dans le sens d'à postériori), que nous tâcherons de ne pas transformer subreptice-
ment en une prédiction *a priori* ;-)</footnote>

<footnote n="20">²⁰ Une phrase à peine, et l'inexorable glissement vers le statut de prédiction a déjà commencé ;-)</footnote>
phénotypique, variant de manière continue entre 0 et 1, soumis à sélection, dans un environnement fluctuant plus ou moins rapidement entre deux états (0 ou 1) correspondant aux deux valeurs extrêmes du phénotype. La variable d'intérêt dans ce modèle est le poids relatif des deux supports d'hérédité, que nous appelons $\alpha$ et dont nous étudions l'évolution, sous l'effet de la mutation, la sélection, et éventuellement de la dérive. Si $\alpha$ évolue vers sa valeur maximale ($\alpha = 1$), le phénotype est exclusivement déterminé par le support le plus instable (disons, le support épigénétique) ; au contraire si $\alpha = 0$, seul le support stable (disons, le support génétique) contrôle le phénotype.

Pour étudier la dynamique de $\alpha$ par une approche analytique (c'est-à-dire en résolvant des équations) plutôt que par simulation, l'approche proposée par Vincent et Bastien reposait en premier lieu sur une approximation des fitness associées aux différentes valeurs possibles de $\alpha$ à partir de leur « taux d'accroissement à long terme », c'est-à-dire à travers un cycle complet de variations des conditions environnementales. Si je parle de « cycle », c'est que, techniquement, cette approche impose de considérer des fluctuations environnementales régulières plutôt qu'aléatoires, pour calculer ce taux d'accroissement à partir des « exposants de Lyapunov », dont une définition précise dépasserait mes compétences, mais qui en substance permettent d'intégrer sur un temps long les variations des taux d'accroissement. Un résultat principal a émergé de cette approche : l'évolution de $\alpha$ suit un patron « tout ou rien », en ce sens que des architectures de traits impliquant des taux de mutation « composites » (c'est-à-dire, des contributions non-nulles des deux supports) ne sont (presque) jamais optimaux (comme illustré ci-dessous). En effet, la où les simulations avaient suggéré que des valeurs intermédiaires de $\alpha$ pouvaient être sélectionnées dans des environnements « modérément instables », le nouveau modèle révèle que ces intermédiaires reflètent en réalité des fluctuations aléatoires (dans des populations de taille finie) entre les deux états extrêmes ($\alpha = 0$ ou $\alpha = 1$). Le modèle permet plus précisément de prédire un point de bascule, c'est-à-dire un degré d'instabilité environnementale au-delà duquel la valeur optimale de $\alpha$ change de 0 à 1. Une fois n'est pas coutume, j'en montre la formule, pour son élégante simplicité :

$$ \frac{T_c}{2} \boxtimes \frac{1}{\mu_F} \log^{\sqrt{\frac{\mu_F}{\mu_S}} \bigwedge \boxtimes} \left( 1 + \frac{\mu_F}{s} \right)^{\mathcal{H}} $$

Où $T$ est une mesure de la stabilité de l'environnement (la durée d'un cycle complet d'alternance entre ses deux états) et $T_c$ représente la valeur critique de $T$, ce point de bascule entre une sélection vers $\alpha = 0$ (quand l'environnement est stable, c'est-à-dire quand $T$ est grand) ou vers $\alpha = 1$ (quand l'environnement est instable, quand $T$ est petit) ; $\mu_F$ représente le taux de mutation du support « *fast* » (instable), $\mu_S$ celui du support « *slow* » (stable) et $s$ est le coefficient de sélection agissant sur le phénotype. Notons que cette formule ne vaut que si $\mu_F \ll s$ (c'est-à-dire si les taux de mutation sont négligeables en regard de la force de sélection), si bien que le terme $1 + \mu_F/s$ devient très proche de 1. Cette équation illustre à quel point les formulations mathématiques permettent de condenser les « rapports de force » : par exemple ici,
comment le paramètre $\mu_F$ domine l'évolution du système : de faibles différences du taux de mutation du support instable suffisent à fortement déplacer ce point de bascule, alors que l'influence de $\mu_S$ est limité à son logarithme, et que le coefficient de sélection a un effet négligeable.

<figure><img src="image_41.png" /></figure>

<figure><img src="image_42.png" /></figure>

Les taux de mutation « composites » sont contre-sélectionnés. **A gauche:** la dynamique temporelle de $\alpha$ (la contribution phénotypique du support d'hérédité instable) dans un modèle déterministe, sous deux régimes d'instabilité environnementale. **En bleu,** dans un environnement changeant toutes les 900 générations, une contribution maximale du support instable est sélectionnée ($\alpha = 1$). **En rouge,** dans un environnement changeant toutes les 1100 générations, une contribution minimale du support instable est sélectionnée ($\alpha = 0$). Ainsi, une faible différence, en termes de degrés de stabilité de l'environnement, se traduit par une évolution de $\alpha$ vers les deux extrêmes opposés. **A droite:** une illustration plus générale de ce patron « tout ou rien » : quel que soit le degré d'instabilité de l'environnement (croissant en abscisse), seules les extrêmes ($\alpha = 0$, en vert clair, ou $\alpha = 1$, en rouge) atteignent des valeurs sélectives maximales. Le losange représente un « point de bascule » (en termes de fréquences des changements environnementaux), dont le modèle permet de prédire la valeur, comme développé dans le texte. On notera que les écarts de valeurs sélectives se resserrent sur la droite du graphique, c'est à dire quand l'environnement est trop instable (au point que les différences deviennent invisibles à cette échelle).

Deux remarques pour généraliser et/ou nuancer cette conclusion d'une évolution « tout ou rien » du poids relatif des différents supports d'hérédité. La première : elle vaut pour deux supports (le seul cas considéré dans le premier modèle) mais se généralise à N supports. Cette généralisation nous a encouragés à considérer le modèle non plus comme un moyen d'étudier « l'évolution du poids phénotypique de l'hérédité non génétique » mais plutôt « l'architecture d'un trait phénotypique à partir de différents déterminants, contrastés par leurs taux de mutation ». Vu sous cet angle, on réalise que la question se pose aussi dans le cadre plus restreint (mais en un sens plus général) de la génétique : N gènes contribuant à un trait peuvent muter à des taux différents, s'ils sont situés dans des régions génomiques différentes, s'ils contiennent plus ou moins de motifs répétés (qui favorisent les indels) ou simplement si leurs tailles sont différentes (puisqu'un grand gène mute plus souvent qu'un petit). Le modèle indique que la sélection devrait tendre à limiter des architectures trop hétérogènes en termes de taux de
mutation. La seconde remarque : ce résultat dépend dans une certaine mesure de la manière
dont le trait phénotypique d'intérêt affecte les valeurs sélectives, ou plus techniquement, de la
forme de la fonction de fitness associée au trait (illustrée ci-dessous). Nous avons commencé
par supposer une relation linéaire entre la valeur des phénotypes et la valeur sélective : dans
ce cas particulier, comme avec toute fonction de fitness convexe<fnref n="21" />, les valeurs intermédiaires
de α ne sont jamais optimales. En revanche, si la fonction fitness est concave, des valeurs in-
termédiaires peuvent devenir optimales dans des environnements très instables. Je mentionne
ce point par souci de précision même si, in fine, il reflète un effet qui sort de notre champ
d'intérêt : quand l'environnement est très instable, les individus rencontrent très souvent les
deux environnements, si bien qu'on sélectionne un phénotype « intermédiaire » (généralistes)
quand la fonction de fitness est concave (et d'autant plus qu'elle est très concave). Or notre
questionnement porte sur l'évolution de α en raison de ses conséquences sur les variations
(mutationnelles) du phénotype, et non sur le phénotype moyen.

<figure><img src="image_43.png" /></figure>

Les différentes formes des fonctions de fitness étudiées. **En vert:** une fonction linéaire: la valeur sélective varie linéairement entre 1 – s et 1 (de façon croissante dans l'environnement A, et décroissante dans l'environnement B).
**En rouge:** une fonction de de fitness convexe. **En bleu:** une fonction de de fitness concave, qui peut sélectionner des valeurs phénotypiques intermédiaires (ou généralistes) quand l'environnement est très instable.

Si l'approche analytique nous permet de dégager des règles générales que les simulations
n'avaient pas permis de révéler, elle présente aussi ses limites, notamment lorsqu'il s'agit
d'évaluer si les différences de valeurs sélectives estimées sont suffisamment importantes pour
dominer les trajectoires évolutives dans des populations de taille finie, et donc soumises à la
dérive. En principe, connaissant les coefficients de sélection, on peut estimer la taille minimale
des populations à partir de laquelle la sélection va commencer à avoir prise sur la dérive (Ne >
1/s). C'est justement pour vérifier la cohérence de nos prédictions à cet égard que nous
sommes retournés vers les simulations. Les résultats ont révélé quelques incohérences, ou di-
sons quelques surprises, c'est-à-dire quelques occasions de mieux comprendre le problème.
Tout d'abord, les nouvelles simulations ont suggéré un certain « conservatisme » des popula-
tions : dans certaines combinaisons de paramètres, α montre une tendance à conserver ses
valeurs initiales, là où le calcul des exposants de Lyapunov prédit au contraire d'autres valeurs
optimales ; ainsi par exemple, dans certaines simulations, une contribution initialement nulle
du support le plus instable (α = 0) est maintenue alors que l'autre extrême (α = 1) est prédit

<footnote n="21">21 J'ai appris à cette occasion qu'une fonction linéaire est, étrangement, à la fois concave et convexe...</footnote>
comme ayant une valeur sélective plus élevée. L'autre surprise était encore plus surprenante :
pour un même jeu de paramètres, en changeant l'effectif des populations, on observe des évo-
lutions déterministes (c'est-à-dire tout à fait répétables) dans des directions opposées : dans
les grandes populations, une évolution vers α = 0 et au contraire, dans les petites populations,
une tendance à évoluer vers une plus forte contribution du support instable (α = 1) (plus exac-
tement, dans les populations de taille « intermédiaire », c'est-à-dire suffisamment grande
néanmoins pour que l'évolution de α ne soit pas totalement aléatoire). Dans les paragraphes
suivants, je décrirai les analyses complémentaires qui nous ont permis d'interpréter ces pa-
trons.

Commençons par cette tendance au conservatisme : pourquoi les populations conser-
vent-elles la valeur initiale α quand celle-ci n'est pourtant pas optimale ? Etienne a entrevu une
possible explication, reposant notamment sur sa connaissance des approches dites de « dyna-
mique adaptative », qu'il a justement mobilisées pour expliquer ce résultat. Les modèles de
dynamique adaptative sont assez couramment utilisés en écologie, dans des contextes donnant
lieu à des trajectoires dont l'issue dépend de façon critique du point de départ. Cette approche
permet en effet de prédire l'évolution d'un système en tenant compte de la constitution des
populations dans lesquelles les nouveaux variants (les mutants) apparaissent. Ainsi, la dyna-
mique adaptative peut indiquer quelles valeurs d'un trait constituent des « stratégies évoluti-
vement stables » (des ESS), ou des stratégies optimales mais inaccessibles (dites « gardens of
Eden »), ou encore des « points de branchement », vers lesquels les populations convergent
avant de s'éloigner vers d'autres équilibres. Dans notre cas particulier, Etienne a proposé que
les contradictions entre les valeurs sélectives prédites et les simulations pourraient être dues à
une approximation critique de l'approche analytique : les exposants de Lyapunov sont des me-
sures du taux d'accroissement des différents variants (les différentes valeurs possibles de α) en
supposant que la population est à l'équilibre en ce qui concerne les autres attributs des indivi-
dus que sont les états des supports stables et instables. Un exemple permettra de clarifier cette
hypothèse : si l'état initial d'une population est α = 0, les variations du support instable n'ont
aucun effet phénotypique (en d'autres termes, elles sont neutres) ; tant que α conserve cette
valeur initiale, un équilibre mutation / dérive se met en place, aboutissant à un état moyen du
support instable mal adapté aux conditions environnementales du moment. Dans ce contexte,
une mutation vers une valeur plus élevée de α (par exemple α = 1), pourtant optimale dans
l'absolu, pourrait se trouver contre-sélectionnée. Nous avons donc développé un modèle de
dynamique adaptative pour évaluer quelles nouvelles valeurs de α pourraient envahir telle ou
telle population. Notons que cette approche repose elle aussi sur des approximations : (1) on
mesure le « taux d'accroissement instantané » d'un mutant dans une population « résidente » ;
si ce taux d'accroissement est supérieur à 1, on prédit que le mutant envahit ; en d'autres
termes, la dynamique complète est approximée à partir de la fitness de l'allèle mutant lorsqu'il
est rare ; une approximation qui peut s'avérer incorrecte dans certains cas particuliers ; (2) il
reste nécessaire de calculer l'état d'équilibre des populations de résidents, c'est-à-dire, les
états à l'équilibre des supports d'hérédité stables et instables ; ce calcul repose sur l'approche
analytique qui permet de connaître, pour une valeur donnée de $\alpha$, les états à l'équilibre dans un environnement donné ; mais rappelons que l'environnement fluctue, si bien que les taux d'accroissements instantanés fluctuent eux aussi ; pour estimer la capacité d'invasion d'un mutant, nous approximons sa valeur sélective en moyennant les taux d'accroissement à travers un cycle complet de fluctuations environnementales. Sans aller plus loin dans les détails, j'illustre-rai simplement ci-dessous un résultat de cette approche en montrant un « diagramme d'invasions binaire » ou PIP (Pairwise Invasibility Plot). À partir de ce type de graphique, nous avons pu confirmer notre interprétation, dans la mesure où les nouvelles prédicitions sont compatibles avec les résultats des simulations.

<figure><img src="image_44.png" /></figure>

Un diagramme d'invasions binaire ou PIP (Pairwise Invasibility Plot) issu du modèle de Dynamique Adaptative. Cette figure permet d'illustrer la façon dont les trajectoires évolutives de l'architecture des traits (les valeurs de $\alpha$) peuvent dépendre de la contingence historique. Les carrés noirs représentent les paires mutant/résident pour lesquelles le taux d'accroissement relatif du mutant est proche de 1 ($\pm 10^{-9}$), tandis que les carrés gris et blancs représentent les paires où il est supérieur ou inférieur à 1, respectivement. Un premier exemple de trajectoire évolutive est représenté en orange : un mutant avec une contribution plus faible de support instable (un $\alpha$ plus faible) apparaît dans une population où $\alpha \approx 0.6$. Le mutant augmente en fréquence (c'est-à-dire qu'il envahit ; carré gris). On s'attend à ce qu'il atteigne la fixation car le résident ne peut pas envahir à nouveau lorsqu'il est rare (carré blanc à la coordonnée opposée, croix rouge). La trajectoire évolutive continue vers le bas jusqu'à ce que l'architecture $\alpha = 0$ soit fixée. En partant d'une architecture légèrement différente ($\alpha \approx 0.7$), la trajectoire évolutive suit une direction opposée vers $\alpha = 1$.

Considérons maintenant la seconde surprise issue des simulations : cet effet inattendu de la taille des populations (qui dans ce modèle est aussi la « taille efficace », le Ne). Inattendu dans le sens où il ne se résume pas à une perte d'efficacité de la sélection en dessous d'un certain Ne, mais semble plutôt indiquer un changement de direction de la sélection qui dépendrait de Ne. Une explication plausible de ce résultat nous est apparue en prenant conscience que, dans un contexte de fluctuations environnementales, la direction de la sélection sur $\alpha$ est toujours la résultante nette de deux tendances contradictoires :

- D'une part, quand l'environnement passe d'un état à un autre, un $\alpha$ plus élevé est sélectionné puisque (1) le support le moins stable est le plus polymorphe, si bien qu'une mutation vers un $\alpha$ plus élevé peut avoir un effet directement positif sur la fitness (sélection de premier ordre) et (2) le support le moins stable est aussi le plus à même de muter et donc de produire des descendants adaptés au nouveau contexte (sélection de second ordre)<fnref n="22" />.

<footnote n="22">²² Remarquons à ce sujet que notre premier modèle a suggéré que la sélection de 1er ordre est la plus importante dans ce processus, puisque l'évolution de $\alpha$ est globalement insensible à la recombinaison</footnote>
- D'autre part, pendant les périodes de stase environnementale, un *α moins* élevé est sélec-
tionné dès que le support stable a pu atteindre le bon état, puisque ceci réduit le coût des
fréquentes mutations du support instable vers l'état mal adapté.

Ainsi, la sélection globale tire dans deux directions opposées ; et en remarquant qu'elle ne tire
pas avec la même intensité dans ces deux directions, on s'approche d'une explication : si la
sélection est plus forte dans une direction que dans l'autre, une diminution de *Ne* pourrait ve-
nir masquer l'effet le plus faible en intensité, laissant l'effet le plus fort déterminer seul la tra-
jectoire évolutive du système. En notant par ailleurs que les durées respectives de ces épisodes
sélectifs contradictoires sont également différentes, on peut envisager que, dans des popula-
tions suffisamment grandes, la sélection la plus faible (en intensité) puisse non seulement s'ex-
primer, mais aussi, si sa durée est la plus longue, dominer la trajectoire évolutive. Des simula-
tions supplémentaires sont venues conforter notre interprétation, en nous montrant notam-
ment que des valeurs de *Ne* « intermédiaires » viennent réduire la prédictibilité du système,
comme illustré ci-dessous.

<figure><img src="image_45.png" /></figure>

Selon la taille des populations, α peut évoluer
de façon déterministe vers deux extremums
différents. On suppose ici que l'environnement
change toutes les 2048 générations. Chaque
courbe représente la médiane (calculée sur 128
simulations) des α moyens au court du temps.
Dans une petite population, (Ne=512, **en bleu**)
la sélection ponctuelle mais intense pour un α
élevé domine l'évolution du système. Au
contraire, dans une grande population,
(Ne=2048, **en vert**) la sélection peu intense
mais durable pour un α faible domine le
système. La dynamique est plus incertaine pour
un Ne intermédiare (**en orange**).

Nous avons été très stimulés de mettre au jour cette petite logique inattendue, qui révélait que
dans certains contextes, la dérive n’est pas seulement un « bruit », réduisant l’efficacité de la
sélection, mais aussi, paradoxalement, un phénomène déterministe, pouvant conduire les po-
pulations vers tel ou tel équilibre, en fonction de la taille des populations. Très stimulés, et par
conséquent un peu déçus quand nous avons constaté que d’autres avant nous avaient déjà
publié la même trouvaille (Raynes et al., 2018, 2021). Mais, passée la petite amertume, est
venue une certaine satisfaction de comprendre que ces auteurs étaient arrivés à une conclu-
sion similaire à la nôtre mais par un tout autre chemin, ce qui lui donne une portée plus géné-
rale. Ils étudiaient initialement l’évolution des taux de mutation (à ne pas confondre avec l’évo-
lution de α, où nous supposons des taux de mutation fixes). Leur premier article sur la question
combinait des approches théoriques et d’évolution expérimentale pour montrer que des chan-
gements de la taille des populations pouvaient inverser la direction de la sélection sur les taux
de mutation. En bref, dans les grandes populations soumises à un stress, un génotype mutateur
augmente en fréquence sous l'effet d'une sélection de second ordre, c'est-à-dire d'une liaison génétique avec de nouveaux allèles favorables. En revanche, dans des petites populations, le mutateur est contre-sélectionné : la sélection n'est pas inopérante, elle change de direction. L'explication proposée est la suivante : quand la sélection est efficace, dans les grandes populations, les mutations délétères (induites par le génotype mutateur) sont efficacement éliminées, si bien que l'avantage conféré au mutateur par sa liaison génétique avec des allèles favorables l'emporte. Au contraire, dans les petites populations, la sélection contre les mutations délétères n'est plus suffisamment efficace et le mutateur se trouve contre-sélectionné. Dans l'article qui a suivi, les auteurs considèrent (comme nous avant d'avoir lu ces publications) avoir découvert par ce chemin un phénomène plus général, qu'il nomme une « inversion de signe » de la sélection en réponse à des variations de la taille des populations. Ils suggèrent qu'un tel phénomène peut se produire si les conditions suivantes sont remplies : (1) si les valeurs sélectives associées à différentes valeurs d'un trait varient d'une manière ou d'une autre (à travers le temps, comme dans notre modèle, à travers les fonds génétiques, comme dans leur modèle initial, mais aussi, vraisemblablement, à travers l'espace, quand les individus se déplacent entre des environnements différents, même si cette dernière possibilité n'a pas été formellement traitée) ; (2) si la sélection tire le trait dans des directions opposées dans ces différents contextes ; (3) si la force de la sélection n'est pas la même dans les deux directions. À bien y réfléchir, ces conditions ne sont pas si restrictives, si bien que ce phénomène d'inversion de signe pourrait ne pas être anecdotique.

## 2.3. Hérédité non génétique et évolution : point d'étape

À ce stade, j'espère ne pas avoir perdu mes lecteurs et lectrices dans les méandres de l'hérédité non génétique, et de ses implications évolutives en relation avec ses taux de mutation élevés. Résumons donc ce résumé en quelques points essentiels :

- **Rajon & Charlat 2019** : Les modèles confirment l'intuition selon laquelle la contribution d'un support d'hérédité à un phénotype non neutre peut être régulée par la sélection naturelle. Selon ces modèles, les supports instables pourraient contribuer de façon significative à des traits soumis à des variations environnementales fréquentes, mais très peu à des traits répondant à des contraintes environnementales stables.

- **Stage de Juliette Damiano** : Pour aborder ces questions avec une conception plus large de l'évolution adaptative, on peut s'engager sur le terrain des « paysage adaptatifs » ; la question se résume alors à chercher à comprendre les conséquences des taux de mutation sur l'évolution de la robustesse, qui contrôle, non pas la fréquence, mais la taille d'effets des mutations. En modélisant l'évolution de la robustesse comme « un trait en soi », on rencontre un choix difficile : cette propriété doit-elle être considérée comme inféodée au phénotype (à chaque phénotype, sa robustesse) ou au contraire comme un trait indépendant ? La robustesse évolue plus facilement en réponse au taux de mutation si elle est indépendante du phénotype.
- **Stage de Matéo Melki** : Pour éviter ce choix arbitraire, on peut développer un modèle plus mécanistique (et donc, dans un sens, moins abstrait, et plus réaliste) comme un réseau de régulation entre gènes. À partir d'un modèle simple à deux gènes, on montre que la robustesse peut être visualisée et mesurée à travers le réseau de tous les génotypes possibles, reliés par des pas mutationnels et caractérisés par leur phénotype. On constate alors que les systèmes instables évoluent, comme attendu, vers plus de robustesse, en ce sens que les individus se trouvent concentrés dans les régions centrales de larges clusters de génotypes montrant des phénotypes très proches, et à distance des zones de transitions entre phénotypes. Cependant, cette plus grande robustesse n'est pas un frein à l'adaptation, puisque les taux de mutation élevés permettent de se déplacer rapidement à travers le réseau des génotypes. Ce résultat pourrait constituer une piste pour expliquer la contribution majeure de mécanismes épigénétiques, relativement instables, à la régulation de l'expression des gènes.

- **Collaboration avec Vincent Calvez et Bastien Polizzi** : Les méthodes analytiques permettent de généraliser les conclusions principales de Rajon & Charlat (2019) à plus de deux supports d'hérédité. Elles indiquent par ailleurs que des architectures de traits composites en termes de taux de mutation (impliquant des contributions non nulles de plusieurs supports montrant des taux de mutation différents) sont presque toujours contre-sélectionnées. Les comparaisons des prédictions analytiques avec de nouvelles simulations révèlent un phénomène qu'une approche de dynamique adaptative permet de mieux comprendre : un support d'hérédité qui contribue peu au phénotype tend à accumuler du polymorphisme qui le rend mal adapté en moyenne ; ceci tend à limiter la sélection pour une plus grande contribution de ce support, même s'il est plus proche de l'optimum (si son taux d'accroissement à long terme est maximal). Les simulations révèlent aussi que la taille des populations peut affecter de manière déterministe la trajectoire évolutive, un phénomène finalement plus général, récemment identifié par une autre équipe et baptisé « inversion de signe ».

Et maintenant, où allons-nous ? Une première piste serait de chercher à confronter à des données empiriques la prédiction selon laquelle un trait ne devrait pas impliquer des supports montrant des taux de mutation différents. Même en restant dans le monde de la génétique, il est établi que différentes régions du génome sont sujettes à différents taux de mutation, selon des patrons compatibles avec l'hypothèse d'un certain ajustement entre le taux de mutation des gènes (ou même des régions au sein des gènes) et les contraintes sélectives auxquelles ils sont sujets (Rando & Verstrepen, 2007; Latrille et al., 2017; Monroe et al., 2022). Nous pourrions chercher à mettre en relation les architectures génétiques des traits et les taux de mutation. J'avoue ne pas être convaincu moi-même de la faisabilité d'une telle proposition, pour plusieurs raisons. D'une part, les architectures des traits ne sont connues que de façon fragmentaire. D'autre part, les taux de mutation entre gènes sont sans doute moins variables que dans nos modèles (sauf peut-être à considérer l'impact des répétitions sur la fréquence des
indels). Ce dernier point nous amène à la troisième raison : je ne suis pas convaincu que nos modèles soient véritablement à même de produire des prédictions quantitatives, et empiriquement testables. Ils permettent de révéler certaines logiques, certains processus potentiellement importants, mais reposent aussi sur des choix de modélisations toujours discutables, qui ne peuvent rendre compte de la complexité du réel.

Une seconde piste serait de creuser ce phénomène « d'inversion de signe ». Dans un premier temps, nous avions envisagé avec Etienne et Vincent de développer des modèles pour clarifier et éventuellement généraliser ce phénomène, avant de réaliser que d'autres travaillaient déjà dans cette direction. D'après Bourdieu (citant Fred Reif), une preuve, s'il en fallait, du caractère non purement désintéressé de la recherche, est cette déception systématique de voir un autre publier ce que l'on pensait avoir « découvert » (Reif, 1961; Bourdieu, 2002). D'un point de vue purement intellectuel, on devrait pourtant y voir une confirmation, un renforcement, et donc une source de satisfaction. Reconnaissons que ce n'est pas le sentiment dominant, en tout cas pas le sentiment premier... Mais tâchons de le dépasser. Le sujet reste stimulant, et ce cas de convergence avec l'équipe de Daniel Weinreich est peut-être un signe de son importance. Des échanges avec cette équipe pourraient peut-être mener vers une collaboration fructueuse. D'un autre côté, je dois reconnaître que ces considérations nous éloignent peut-être trop de la question initiale. Rester ouvert aux joies de la « sérendipité » (ces petits hasards scientifiques à saisir plutôt qu'à négliger) tout en évitant la dispersion : difficile équilibre ; en l'occurrence, nous n'avons pas encore tranché.

Une troisième piste consisterait justement à garder le cap : chercher à mieux comprendre les conséquences des taux de mutation de différents supports d'hérédité sur leur potentiel évolutif. À ce jour, j'ai la sensation plus ou moins diffuse de n'avoir pas fait le tour de la question. Chaque modèle théorique repose sur des choix particuliers, dont les implications sont difficiles à appréhender. À partir d'un modèle très abstrait, on espère traiter un problème de manière générale, mais on doit reposer sur des choix arbitraires (cf. le cas de l'indépendance entre robustesse et phénotype, ou celui de la conception de l'évolution adaptative comme « découverte de niches » ou comme « adaptation à un environnement changeant »). Les modèles mécanistiques permettent de solutionner ce problème, mais au prix d'une perte de généralité. Ainsi, le modèle en réseau de gènes suggère que les supports d'hérédité instables mènent à une robustesse accrue mais sans freiner l'adaptation. Quelle est la portée de ce résultat ? Il est peut-être spécifique à des mutations affectant de manière quantitative les relations de régulation (comme le font typiquement les marques épigénétiques). Le nombre de traits considérés est peut-être également critique : on sait que les taux de mutation sont inversement proportionnels à la taille des génomes, vraisemblablement du fait que la sélection place un seuil maximal au nombre de mutations par génome et par génération ; en d'autres termes, un taux de mutation élevé devrait devenir de plus en plus intolérable à mesure que le nombre de traits augmente. Ces remarques pourraient constituer les fondements de futurs développements, mais je garde aussi à l'esprit que, comme mentionné plus haut, l'approche générale est discutable : cette idée de comparer des supports d'hérédité à travers leurs taux de mutation
respectifs, en considérant « toutes choses égales par ailleurs » se heurte tôt ou tard au fait que les différents systèmes d'hérédité diffèrent à bien d'autres égards. Pourquoi considérer le taux de mutation comme une donnée de départ, un invariant constitutif de chaque mécanisme d'hérédité, plutôt que comme un aboutissement ? Pourquoi, par ailleurs, supposer un même schéma strictement Darwinien quand différents systèmes d'hérédité pourraient impliquer une part plus ou moins importante de processus Lamarckiens ? Pensons à l'évolution culturelle. J'ai assisté à des débats dans ce champ encore naissant, entre deux camps, deux perspectives. L'une (pour faire simple, celle de la biologie) propose d'emprunter les concepts de la biologie évolutive : mutations aléatoires, dérive et sélection. L'autre (pour faire simple, celle de la biologie) porte son attention sur l'origine des nouveaux « traits culturels », les processus « mutationnels » en s'appuyant sur une évidence : dans le monde de la culture, les nouveaux traits n'apparaissent pas de façon aléatoire ; ils sont très clairement « dirigés », par un système qu'on pourrait appeler « l'intelligence » et qui vise globalement à améliorer les choses plutôt qu'à tout tester au hasard. Ces deux perspectives ne sont peut-être pas irréconciliables, mais elles reposent sur des fondements radicalement différents. Du côté des biologistes, le caractère aléatoire des mutations est un des fondements de la théorie Darwinienne de l'évolution, au point qu'à la moindre dose de directionnalité, certains en appellent à une « nouvelle synthèse » (Laland et al., 2014). En principe, le caractère aléatoire des mutations n'est pas essentiel au processus Darwinien, puisqu'un allèle issu d'une mutation dirigée peut très bien être sujet à la sélection naturelle, mais il est essentiel à l'importance de la sélection, comme résumé par Etienne Danchin et Arnaud Pocheville (2016) : « *This tenet is essential in arguing for the sovereign explanatory power of natural selection as regards design. In the extreme case where variation is always maximally adaptive, there is, roughly speaking, no natural selection at all*». De l'autre côté, les sciences humaines sont, à juste titre, arc-boutées contre l'idée d'un être humain (ou pourquoi pas, d'un être vivant en général) soumis à un déterminisme génétique impossible ; elles insistent pour reconnaître son caractère « agentiel », sa capacité à affecter sa manière d'être, son « phénotype ». Mettre un pied dans l'hérédité non génétique, c'est s'exposer à la difficulté de jongler avec ces deux perspectives. Je m'explique. Si je dis : « les traits culturels ne sont pas transmis avec autant de stabilité que les traits génétiques ; en d'autres termes ils montrent un taux de mutation plus important ; quelles en sont les implications évolutives ? » ; je m'expose à l'évidence à la remarque suivante : « certes, les traits culturels sont instables, mais à l'évidence, ils ne mutent pas de manière aléatoire et relèvent plutôt de processus Lamarckiens ». Pour dépasser le débat stérile, une approche intégrée semble nécessaire, et ces zones troubles sont peut-être une occasion de la développer. Je l'ai déjà mentionné, dans le débat pour ou contre la « théorie synthétique étendue », pour ou contre « le changement de paradigme en biologie évolutive », s'il faut choisir et s'expliquer en un seul mot, je suis contre : il y aurait trop à perdre à oublier la théorie standard (mutations aléatoires, dérive et sélection) comme fondement. En revanche, il me semble illusoire de dresser une frontière infranchissable le long du continuum des systèmes d'hérédité (encore un ;-)
dont les extrêmes pourraient être la génétique d'une part et l'évolution culturelle d'autre part. Tout
comme il peut y avoir une part d'aléatoire (de Darwinisme) dans les « mutations culturelles » il peut y avoir une part de Lamarckisme dans les mutations génétiques. Comme évoqué plus haut, cette possibilité est théoriquement établie (Rivoire & Leibler, 2014) et empiriquement soute-nue, par exemple avec le cas CRISPR (Koonin, 2019). Au risque de me répéter, j'insiste : en fin de compte, tout doit être Darwinien, puisqu'un système Lamarckien ne peut pas sortir du cha-peau : il doit reposer sur un processus Darwinien, un système ayant, par sélection naturelle, appris à apprendre... Au contraire, les conditions d'émergence d'une évolution Darwinienne nous semblent à priori plus rudimentaires et générales : un peu de reproduction, de variations héréditaires en fitness, et le tour est joué, la machine est lancée... Mais voilà une transition toute trouvée vers la prochaine partie, qui me mènera à reconnaître le caractère inachevé, voire paradoxal et illogique, de cette « petite recette facile de l'évolution Darwinienne ».

### 3. NSBeLife<fnref n="23" /> : *Natural Selection Beyond Life* ?

Les biologistes de l'évolution ont tendance à voir dans leur théorie une explication de la vie elle-même. En cela, ils agacent légèrement certains spécialistes des origines de la vie qui leur opposent que « c'est plus compliqué que ça », qu'il faut des nucléotides, des membranes, des compartiments, des réactions enzymatiques, etc... C'est en cherchant à éviter cette équation trop polémique (vie = évolution) que j'ai commencé à travailler sur l'origine de l'évolution en elle-même. Cet angle peut être à la fois perçu comme plus modeste ou plus ambitieux. Plus modeste, si vous considérez l'évolution par sélection naturelle comme une propriété du vivant parmi d'autres (Ruiz-Mirazo et al., 2014). Plus ambitieux, si vous concevez l'évolution comme le phénomène général, et la vie terrestre comme un cas particulier (Goldenfeld & Woese, 2011). Je tends assez naturellement vers la seconde perspective, vers l'hypothèse selon la-quelle l'évolution par sélection naturelle devrait, ou pourrait au moins en principe, se produire dans d'autres systèmes physico-chimiques. Et si une telle généralisation est possible, si d'autres systèmes évoluent par sélection naturelle, pourrions-nous être amenés à changer notre ma-nière de les aborder, de les « comprendre », en empruntant à la biologie sa « grille de lecture » si spécifique : celle de la fonction ?

Revenons sur cette notion de fonction. Si je disais « l'œil est fait pour voir », on pourrait me taxer de finalisme en arguant que « non, l'œil permet de voir mais n'a pas été conçu dans cet objectif ». Je pourrais ajouter alors que cette formulation, « permet de », ne capture pas les relations de causes à effets entre « l'œil » et « la vision » ; qu'elle est appropriée dans la phrase « le caillou permet de casser la noix », mais clairement insuffisante dans la cas de l'œil. J'insisterais donc : « l'œil est fait pour voir, et j'ai sous la main une explication raisonnable et non surnaturelle à cette assertion : l'évolution par sélection naturelle ». Bref, j'exposerais ce

<footnote n="23">²³ Qu'on me pardonne ce goût pour les acronymes, maladie du chercheur moderne. En l'occurrence, l'acronyme est essentiel : il me laisse au moins l'illusion que ce projet existe. Il n'est pas explicitement financé ; son équipe est fluctuante ; ses directions sont incertaines, puisqu'il s'agit explicitement de chercher à formuler les bonnes questions (avant de pouvoir envisager d'y répondre). Mais il a un acronyme, donc il existe.</footnote>
que Jacques Monod nomme la « téléonomie », pour la démarquer du « vrai finalisme », la « té-
léologie » ; j'exposerais ce que j'ai tendance à nommer la « pensée fonctionnaliste », la com-
préhension d'un objet à la lumière de ses conséquences, l'explication de sa « structure » à la
lumière de sa « fonction » (Pittendrigh, 1958; Monod, 1970)<fnref n="24" />.

Voici la proposition centrale du projet NSBeLife : si (1) la sélection naturelle peut se produire dans d'autres systèmes physico-chimiques que le vivant, et si (2) la sélection naturelle justifie et valide la pertinence de la pensée fonctionnaliste, alors (3) cette pensée fonctionnaliste pourrait être mobilisée de façon justifiée et pertinente pour étudier ces systèmes. Soyons clairs, cette proposition, celle d'envisager des propriétés physiques comme « faites pour » frise l'hérésie. Je reconnais son caractère glissant. Mais pour qu'elle soit définitivement écartée, il faudrait qu'au moins une des deux conditions ci-dessus soit exclue, ou en d'autres termes qu'une de ces deux propositions contraires soit correcte : (1) le principe d'évolution par sélection naturelle est inféodé à la biologie en ce sens qu'il repose sur ses axiomes, ses grands supposés (l'individu, la reproduction, ...); chercher à l'en exporter est par conséquent un contre-sens épistémique et une impasse scientifique ; (2) sélection naturelle ou pas, la pensée fonctionnaliste est toujours fondamentalement fallacieuse ; elle n'est qu'une métaphore dont on suretime la valeur heuristique ; plutôt que de chercher à l'exporter vers la physique et la chimie, il serait raisonnable de s'en débarrasser une bonne fois pour toutes. Je me trouverai peut-être un jour, et avec joie, convaincu par une de ces propositions, mais je n'en suis pas là.

3.1. Un résumé du colloque de Cargèse

J'ai relaté un peu plus haut l'histoire de cette réunion. Elle était au programme d'un projet,
déposé auprès de la MITI du CNRS<fnref n="25" />, mais finalement non financé. Si elle a pu malgré tout se
tenir, c'est essentiellement grâce au soutien matériel et aux encouragements de l'Institut
d'Études Scientifiques de Cargèse. Elle a été l'occasion de réunir 15 personnes d'horizons dis-
ciplinaires variés pour aborder les questions résumées ci-dessus, et de marquer un point de
départ au projet, de poser un premier jalon, à travers une publication qui en a résumé les prin-
cipaux aboutissements (Charlat et al., 2021). Cet article ne rend pas compte des discussions de
façon exhaustive, mais il représente « ce qui a résisté » aux droits de véto laissés à chacune des
disciplines représentées. Toute la difficulté a donc été d'atteindre un consensus interdiscipli-
naire qui ne se réduise pas à un maigre « plus petit dénominateur commun ». Il me semble que
l'exercice a été réussi, et que ce texte évite les ornières d'une analyse qui aurait traité le pro-
blème sous un seul angle. En substance, en voici le contenu.

L'introduction vient s'appuyer sur l'apparent caractère « algorithmique » du principe de
sélection naturelle tel que formulé par Lewontin (1970) : une liste de conditions nécessaires et

<footnote n="24">²⁴ Internet m'apprend que le terme de « téléonomie » n'a pas été introduit par Monod mais par Colin Pittendrigh (1958)</footnote>

<footnote n="25">²⁵ la « Mission pour les Initiatives Transverses et Interdisciplinaires »</footnote>
suffisantes, qui nous invite à explorer la possibilité que ces conditions puissent être remplies en dehors du vivant, en précisant « qu’en dehors du vivant » signifie plus « qu’en dehors de la biologie » puisque sont exclus de ces réflexions les systèmes dérivés du vivant mais étudiés par d’autres disciplines, comme la sociologie, la linguistique ou l’informatique<fnref n="26" />.

Puis la première partie de l'article est un survol synthétique de la diversité des « systèmes protobiotiques » que nous définissons comme tout modèle, expérimental ou théorique, développé pour comprendre l'émergence du vivant. Nous montrons que dans ces systèmes, pourtant définis à priori dans cet objectif, la possibilité d'évolution par sélection naturelle est loin d'être consensuelle. Ce constat nous suggère que la difficulté, celle de générer des systèmes « capables d'évolution Darwinienne », ou même de les concevoir en théorie, est plus conceptuelle que technique : il n'existe pas à l'heure actuelle de cadre consensuel pour s'accorder sur ce que serait précisément un tel système. Pour qu'un tel cadre soit développé, nous suggérons d'adopter une perspective continue plutôt que catégorielle : il s'agirait de mesurer le degré d'évolution darwinienne d'un système plutôt que de marquer une limite franche entre les systèmes Darwiniens et les autres. Cette hypothèse de « continuité » vient rappeler les multiples propositions récentes de troquer de vaines tentatives de « définir le vivant » pour des approches visant à mesurer un « degré de vie » (de *lifeness*) (Bruylants et al., 2011; Sutherland, 2017; Heams, 2019; Jeancolas et al., 2020; Malaterre & Chartier, 2021).

La seconde partie de l'article vise à faire le point sur les tentatives passées de décrire l'évolution par sélection naturelle sous l'angle de la physique, en particulier à travers le cadre conceptuel des « structures dissipatives », proposées par Ilya Prigogine comme un large ensemble de systèmes thermodynamiques ouverts, hors équilibre car nourris d'une énergie venue de l'extérieur, et dont les êtres vivants seraient des représentants parmi d'autres (Prigogine, 1969; Glansdorff & Prigogine, 1971). Ce cadre a également été envisagé pour décrire les populations en évolution, sous l'effet de la sélection (Allen, 1976). Peut-on y voir la possibilité de placer l'évolution Darwinienne dans un ensemble plus large de phénomènes physiques ? En bref, notre réponse est « non » : si les structures dissipatives possèdent bien des propriétés thermodynamiques communes, aucun principe général ne permet de les appréhender comme une véritable « classe » de phénomènes physiques (Landauer, 1975). Dit autrement : reconnaître un système comme structure dissipative n'apporte pas de solution pour en caractériser la dynamique. Les travaux de Prigogine et consorts n'ont notamment pas abouti à la formulation d'un « principe variationnel », selon lequel la maximisation ou la minimisation

<footnote n="26">²⁶ Notons que cette exclusion, cette restriction du champ d'investigation à celui des systèmes physico-chimiques, a fait débat. J'en ai été un des principaux soutiens ; non que j'exclue les possibilités d'incursion de la théorie de l'évolution dans les sciences humaines mais plutôt, au contraire, parce que ces incursions me semblaient trop évidentes, trop « faciles », dans des systèmes déjà identifiés comme vivants. Je reconnais aujourd'hui une certaine naïveté dans cette position, tant ces tentatives se révèlent ardues, comme j'ai pu le consolter à l'occasion d'un autre colloque, organisé dans le cadre du projet GenDar, sur lequel je reviendrai un peu plus loin. Je vois à présent ces difficultés comme révélatrices d'un problème général, que nous avons également rencontré en portant notre attention du côté des sciences physico-chimiques : la théorie de l'évolution est plus étroite qu'elle n'en a l'air, plus fille que mère de la biologie.</footnote>
d'une grandeur physique permettrait de prédire ces dynamiques. Je reviendrai un peu plus loin
sur les difficultés plus générales d'une articulation explicite entre la physique et la sélection
naturelle, à propos d'un chapitre de livre en cours de publication.

L'angle de la troisième partie de l'article est celui de la biologie évolutive : si nous envi-
sageons d'appliquer un raisonnement Darwinien en dehors du vivant, tâchons d'abord de for-
maliser ce raisonnement, de le décrire en des termes à la fois précis et généraux ; précis, pour
éliminer si possible toute ambiguïté, et généraux, pour que ce raisonnement soit applicable
hors de son champ d'origine. Nous avons identifié deux grandes formulations du principe
d'évolution par sélection naturelle<fnref n="27" />. La première est mécanistique, ou causale : c'est la « re-
cette de l'évolution » mentionnée plus haut ; elle porte sur ses causes, ses conditions néces-
saires et suffisantes. La formulation de Lewontin en constitue une version célèbre et abondam-
ment discutée (Lewontin, 1970; Godfrey-Smith, 2009). La seconde est l'équation de Price
(1970) qui a également fait couler beaucoup d'encre (Frank, 1995; Lehtonen et al., 2020) en
vertu de son caractère abstrait et général et à cause de son caractère tautologique. Elle est
phénoménologique en ce sens qu'elle ne repose sur aucun mécanisme particulier, et porte sur
les conséquences de la sélection naturelle, formalisées en termes statistiques comme une co-
variance à travers le temps entre la valeur des traits et leur abondance, leur fréquence. Nos
analyses de ces deux formulations nous mènent à la conclusion qu'en l'état, aucune n'est suf-
fisamment générale pour être « exportable » en dehors de la biologie. Les obstacles sont mul-
tiples, mais nous en pointons un en particulier, implicite et pourtant fondamental : l'individu.
L'approche causale nous parle de « variations héritables en fitness » : aucun de ces concepts
n'a lieu d'être sans tenir pour acquises certaines entités, certaines unités, les individus, qui
composent des populations. L'approche phénoménologique se heurte au même écueil : si
l'équation de Price permet de formaliser la sélection naturelle à travers la covariance entre
« valeurs de traits » et « abondance », elle n'indique pas comment identifier les unités perti-
nentes, les individus. Ainsi, quelle que soit l'approche considérée, l'existence des individus est
une condition initiale indispensable à l'application du raisonnement Darwinien. Pourtant,
comme je l'ai exprimé à de multiples reprises dans ce manuscrit, l'individu est par ailleurs conçu
comme une échelle d'organisation ayant accumulé des traits adaptatifs à son échelle, c'est-à-
dire comme un résultat de l'évolution. Voici un paradoxe : l'individu apparaît à la fois comme
un ingrédient essentiel et un aboutissement du processus Darwinien.

J'ai ressenti un certain plaisir, une surprise naïve, en constatant que cette incursion hors
de mon terrain habituel, hors de la symbiose et des conflits génétiques, n'en était finalement
pas une : en cherchant à mieux comprendre la nature même du processus évolutif, je me suis
retrouvé nez à nez avec le titre de ce manuscrit, avec l'individu, et ses contours flous... Je ne
crois pourtant pas avoir particulièrement orienté les discussions dans cette direction : à Car-
gèse, et lors des échanges qui ont suivi, nous avons collectivement reconnu comme un obstacle

<footnote n="27">²⁷ L'exigence d'un formalisme général exclut d'emblée les modèles plus spécifiques de la génétique des popula-
tions</footnote>
majeur la difficulté de conceptualiser l'individu sans faire appel au principe de sélection naturelle. Bien sûr, la place centrale et la complexité du concept d'individu sont déjà reconnues en biologie évolutive, notamment à travers la littérature portant sur les niveaux de sélection (Maynard Smith & Szathmáry, 1995; Okasha, 2006; Bouchard & Huneman, 2013). Mais ces tra vaux visent à conceptualiser l'individu le plus justement possible à partir de la théorie de l'évolution, alors que notre analyse nous mène à conclure que le problème est plus fondamen tal, dans la mesure ou la théorie de l'évolution repose sur le concept d'individu. Repérer ce paradoxe a constitué à mes yeux l'apport central de nos réflexions : la tentative d'exporter le principe de sélection naturelle hors de son champ vient mettre en lumière une relation de poule à œuf entre l'individu et l'évolution. Une telle intrication est possiblement problématique d'un point de vue épistémique. Nous pouvons nous accorder sur le caractère opérationnel de la théorie actuelle, telle que formulée par Price ou Lewontin : à l'évidence, sa pertinence pour rendre compte de l'évolution telle qu'elle se produit aujourd'hui n'est plus à démontrer. Mais il ne faudra plus la considérer et la présenter (comme je le faisais il y a quelques années) comme un trait d'union explicite et intelligible entre les sciences physico-chimiques et la biologie. C'est précisément ce statut de « trait d'union », cette (im)possible articulation entre la biologie et la physique à travers le principe de sélection naturelle, que nous avons plus récemment ques tionné dans un chapitre d'ouvrage (Charlat et al., in press).

3.2. La selection naturelle est-elle physique ?

En tant que partenaire du projet franco-allemand GenDar (« *The Explanatory Scope of Generalized Darwinism: Towards Criteria for Evolutionary Explanations Outside Biology* »), financé par l'ANR et porté par Philippe Huneman et Thomas Reydon, j'ai été invité à participer à une réunion de lancement, un colloque dont l'aboutissement serait un ouvrage collectif, un état de l'art sur ces questions. Cette proposition a donné suite à une nouvelle collaboration avec Thomas Heams et Olivier Rivoire, pour tâcher de répondre à la question suivante : « *Is natural selection physical?* ». Il y a là, bien sûr, un petit jeu sur les mots, une très légère provocation : si le lecteur reste temporairement crispé sur le truisme selon lequel « tout est physique ! », il réalisera rapidement que la question est d'ordre épistémique, et comprendra ce titre dans sa version longue et sous-entendue : « La théorie de l'évolution par sélection naturelle peut-elle trouver une place au sein des science physiques ? Peut-elle au moins être explicitement articulée avec une théorie physique ? ».

Ce travail a été une nouvelle occasion de mesurer les joies et les douleurs de l'interdisciplinarité : penser sous plusieurs angles, c'est se donner la possibilité d'explorer de tous nouveaux chemins et d'éviter des ornières, mais au risque de rencontrer des incompréhensions mutuelles, parfois persistantes si l'on ne sait en identifier les causes profondes. Nous partageons un socle commun, une même exigence de logique et de clarté, mais nos bagages (et nos limites) disciplinaires semblent nous rendre partiellement aveugles et sourds, incapables de pleinement saisir tel ou tel argument, ou en tout cas d'en mesurer toute l'importance. Il ne
s'agit pas de noircir le tableau. J'aime cet effort : reconnaître d'abord précisément ce que je ne comprends pas, pour finalement le comprendre ; ou à l'inverse, préciser ce que je comprends et le traduire dans un autre langage, pour finalement être compris. Mais j'aime moins piétiner sur mes positions, dans une posture de « soldat » plutôt que « d'éclaireur » pour reprendre une métaphore de Julia Galef (2021). Il y a donc eu, et il y aura encore, des jours avec et des jours sans : nombres de nos échanges nous ont apporté un regard clarifié, et sans doute original, sur certaines questions importantes ; mais certaines propositions n'ont pas mené au consensus, et ne figurent pas dans le texte final. Je vais tâcher d'en résumer les grandes lignes, en mentionnant au passage certaines idées qui auraient pu y figurer...

Pour répondre à cette question « La sélection naturelle est-elle physique ? », nous avons cherché dans un premier temps à établir une typologie des « articulations » entre différents principes physiques, pour mieux saisir les contours de ce champ disciplinaire. On pourrait nous opposer un point de vue pragmatique selon lequel aucune discipline n'est définie à priori : une théorie devient « physique » dès lors que les physiciens en font usage. Je me sens assez proche d'une telle perspective, notamment quand je propose d'explorer la pertinence de « la sélection naturelle à l'usage des physiciens ». Mais quand bien même nous l'adopterions pleinement, il resterait pertinent de chercher à préciser les propriétés qui caractérisent les principes dont les physiciens s'emparent. Dans cette optique, nous proposons que les principes physiques comprennent nécessairement (1) des prémisses (des conditions, des objets) et (2) une règle (ce qui arrive aux objets quand les conditions sont réunies). Notre « typologie des articulations entre principes physiques » s'inscrit dans ce schéma : certains principes sont articulés à travers « leur règle » (l'une découle de l'autre, ou de la composition de deux autres), d'autres à travers leurs prémisses (qui sont définies à partir d'un autre principe). À partir ce cette typologie, nous suggérons que certains principes, comme le théorème de Shannon (qui fonde la théorie de l'information) ont pu voir le jour en dehors de la physique pour y trouver secondairement une place reconnue. Nous nous penchons ensuite sur le cas de la sélection naturelle. Sans avoir atteint un consensus sur l'ensemble de l'argumentaire, nous avons pu nous accorder sur un point essentiel : la conclusion selon laquelle le principe de sélection naturelle, en l'état, ne pourra pas connaître une telle trajectoire. Le raisonnement que j'ai eu tendance à appuyer est le suivant : les formalisations actuelles du principe de sélection naturelle ne se décomposent qu'en apparence sous formes de prémisses (les conditions de Lewontin) et de règle (l'équation de Price) dans la mesure où les prémisses reposent sur des concepts qui font référence à la règle elle-même (suivez mon regard vers les individus et leur contour flou). Un autre raisonnement, menant finalement à la même conclusion est le suivant : on peut définir des instanciations de la sélection naturelle en des termes purement physiques (par exemple, des polymères d'acides aminés, qu'on soumettrait à une évolution expérimentale), et on peut formuler des « règles » pour décrire cette évolution, mais ces règles dépendent de nombreux détails du système (comme ses taux de mutation), si bien qu'elles ne constituent pas la règle générale.
Si, comme je le pense, ce « constat d'échec » est une avancée, quelles en sont les pers-
pectives ? La plus modeste, peut-être la plus fondée épistémologiquement, peut-être la plus
frustrante, serait d'accepter une forme d'étanchéité entre les sciences physiques et la biologie ;
de les reconnaître finalement, à la manière de Gould à propos de la religion et la science,
comme des NOMAs « des magistères non recouvrants » ; de cesser de chercher dans l'évolu-
tion un processus et une théorie qui transcenderait la biologie. N'est-il pas finalement naïf de
considérer que des champs scientifiques portant sur des objets reconnus à priori (c'est-à-dire,
en toute subjectivité) comme différents (les êtres vivants versus les autres) devraient nécessai-
rement être explicitement « articulables » selon une même logique ? Cette question nous
mène vers des considérations épistémiques. Si j'admets une distinction irréductible entre « le
monde » et « ce que je peux dire du monde », si les théories scientifiques ne sont pas « vraies »
mais seulement efficientes, je dois bien pouvoir admettre aussi les limites de leurs champs
d'applications, et ne plus chercher à les rendre explicitement compatibles. Je me résoudrai
peut-être à cette conclusion, mais pour l'heure, entre « le deuil de la vérité » et « le deuil de la
cohérence », il y a un pas que je ne suis pas prêt à franchir... D'accord pour « peindre le tableau
du monde », mais pas pour en rester éternellement à deux tableaux juxtaposés<fnref n="28" /> : d'un côté
une théorie de l'évolution strictement inféodée au monde vivant, dont on s'accorderait tant
bien que mal à reconnaître les contours ; de l'autre une théorie du monde physico-chimique,
étrangère à la première. Bien sûr, il y a de la physique et de la chimie dans la biologie, dans les
structures moléculaires, les équilibres enzymatiques etc... Ces articulations-là existent, celles
de la biophysique et de la biochimie, mais rien sur l'émergence du phénomène, sinon un fossé
de perplexité. Combler ce fossé, relier ces deux tableaux, voici la seconde perspective. Dans
notre article, nous l'avons simplement esquissé en exprimant la possibilité toute théorique
d'une « méta-règle », une théorie de l'évolution qui ne dépendrait plus d'elle-même, qui don-
nerait naissance aux individus, mais sans s'y référer ; qui révèlerait explicitement les limites et
la pertinence de la grande métaphore biologique, celle de l'avatar, de la fonction. Aussi vague
soit-elle, je vois cette hypothèse d'une « méta évolution » comme un point de fuite de mes re-
cherches, et de ce manuscrit. J'y reviendrai donc bientôt, quand il s'agira de conclure.

3.3. Perspectives

Comment poursuivre ce projet, qui ne s'appuie sur aucun financement, aucune équipe officiel-
lement constituée ? Cette absence de cadre est déstabilisante, mais elle est aussi une chance :
le champ est libre ; à chaque étape, la direction à prendre est celle que l'on choisit. Et il me

<footnote n="28">28 Il y a peut-être encore beaucoup de naïveté à croire que la « science » pourrait se résumer à ces deux ta-
bleaux, « le biologique et le physico-chimique »... Que dire des multiples « sciences humaines » qui se sentiraient
vraisemblablement à l'étroit dans le tableau biologique ? Tout en reconnaissant à ces champs leurs spécificité et
leur autonomie, c'est à dire sans ambition assumée d'une hégémonie biologique, je les perçois comme mieux
articulés avec la biologie que la biologie ne l'est avec la physique et la chimie. Il me semble en effet que les tran-
sitions entre le biologique d'une part, et d'autre part le psychologique, le linguistique ou le social peuvent s'an-
crer dans une perspective évolutive commune, produisant leurs conditions d'émergence.</footnote>
reste l'essentiel : une véritable curiosité et des partenaires enthousiastes. Voici quelques pistes.

Clarifier le problème du « premier réplicateur ». Je réalise que j'aurais pu traiter plus haut un aspect particulier du problème, en abordant la question suivante : pourquoi ne pas considérer (tout simplement) la possibilité que la première échelle d'individualité soit celle d'une macro-molécule autoréplicative, un « réplicateur » ? Pour tout généticien, c'est pourtant l'hypothèse première, celle qui semble aller de soi « *the genes-first hypothesis* » (Bernhardt, 2012; Adamski *et al.*, 2020) : si une telle molécule peut apparaître par chance dans une « soupe primitive », le paradoxe semble résolu. Il nous manque les détails, mais nous avons le principe : nous expliquons l'individu, puisque les liaisons covalentes donnent à ce système une cohésion, un contour ; et nous expliquons l'émergence de l'évolution par sélection naturelle, puisque nous avons les individus, et avec eux la variance héritable en fitness. Je tends à m'écarter de plus en plus de cette perspective, pourtant séduisante, pour plusieurs raisons que je vais tâcher de préciser (tout en reconnaissant que mes idées sur la question restent encore en partie floues ; c'est bien en cela que je vois ce thème comme une perspective). Ma première critique porte sur la forme de cette proposition : trop belle pour être vraie, et trop directement héritée d'une conception de l'individu biologique centrée sur son génome, sur « l'information ». Elle me rappelle la théorie de la préformation qui a précédé la génétique et la biologie du développement pour expliquer pourquoi les chats ne font pas des chiens : il suffisait, avec la théorie de préformation, de supposer que les spermatozoïdes de chats contiennent des chats miniatures. Quelques siècles plus tard, nous avons reconnu que les générations se suivent et se ressemblent en passant pourtant par des stades radicalement différents, impliquant des méioses, des mitoses, des différenciations cellulaires, etc... De façon analogue, l'idée selon laquelle l'évolution aurait pu commencer avec des individus bien circonscrits me semble douteuse ; et douteuse également l'idée que ces premiers individus aient été composés d'acides nucléiques. C'est donner trop de crédit à l'idée que l'individu biologique se résume à son génome, que le reste n'est qu'un véhicule, un avatar. Ma seconde critique porte sur le caractère discontinu de cette proposition, cette idée d'une apparition soudaine du réplicateur, qui déroulerait d'un seul coup le tapis rouge de l'évolution et avec lui de la biologie, et de la pensée fonctionnaliste. J'ai déjà évoqué plusieurs fois mon goût pour les continuums et cette hypothèse qu'aucun arrêt sur image ne permettrait de caractériser avec précision le début de la vie, et avec elle de l'évolution. Il me semble, mais c'est avant tout une intuition, que s'il y a bien quelque chose de juste dans cette théorie de l'évolution par sélection naturelle, si cette théorie capture des éléments clefs du monde réel, alors elle doit pouvoir se décliner le long d'un continuum. Notons que cette hypothèse de continuité n'est pas à opposer à celle d'une émergence « rapide » de l'évolution biologique, puisque tout est question d'échelle. Elle s'oppose plus précisément à celle de son émergence « instantanée », une hypothèse qui ne supposerait pas ces intermédiaires inclassables, ni simplement physico-chimiques, ni clairement biologiques. En d'autre terme, elle s'oppose à la proposition d'une barrière radicale (« ontologique » ?) entre les objets de ces
disciplines, qui serait plus qu'une « simple » barrière épistémique, entre les disciplines elles-mêmes. Ma troisième critique porte sur le caractère trop spécifique de cette solution. Supposons que la vie terrestre ait effectivement émergé via l'apparition d'un hétéropolymère réplicateur. Ceci impliquerait-il que le processus d'évolution par sélection naturelle ne pourrait reposer que sur une telle chimie ? Cette proposition me semble trop étriquée pour être correcte, et si une solution plus générale existe, une manière plus générale de penser l'émergence de l'évolution, pourquoi supposer que la vie ait emprunté le chemin particulier du réplicateur ? La quatrième critique n'est pas de moi. Elle se fonde sur le « paradoxe de Eigen » (Eigen, 1971), qu'on peut résumer de la façon suivante. Il existe une limite (même s'il est difficile de la préciser) à la complexité d'un réplicateur qui apparaîtrait « par hasard » (c'est-à-dire, sans contribution préalable de la sélection naturelle). Cette limite de complexité impose une limite à sa précision enzymatique, c'est-à-dire à la fiabilité de cette « première réplication ». Et cette limite de précision impose une limite à ses possibilités d'évolution, d'accroissement en complexité (c'est-à-dire, s'agissant par exemple d'un hétéropolymère tel que l'ARN, une limite de longueur). En bref, les premiers réplicateurs étaient nécessairement trop imprécis pour augmenter en longueur tout en échappant au « mutational meltdown », c'est-à-dire à une dégradation totale par accumulation de mutations délétères. Tout est dans le « nécessairement » : on est évidemment tenté d'imaginer que les quelques décennies de recherche sur le sujet (qui n'ont abouti à aucune solution théorique à ce problème, encore moins empirique cela va sans dire) ne sont rien en comparaison de l'immensité d'une vraie planète terre ; on est tenté d'imaginer que beaucoup de temps et beaucoup d'espace ont pu suffire à l'émergence d'un très improbable « premier réplicateur très fiable ». Je reconnais être tenté aussi, et pour l'heure, je ne suis pas absolument convaincu que ce paradoxe constitue un argument irréfutable contre l'hypothèse du premier réplicateur. Une variante, qui constituerait la solution d'un généticien des populations (et reste, à ce titre, sujette à mes trois premières critiques) repose sur la solution trouvée par les êtres vivants actuels au problème du fardeau de mutation : la recombinaison. Szathmáry et Maynard-Smith (1995) proposent par exemple que les premiers génomes ont pu être composés de multiples réplicateurs non liés. Mais une autre solution, plus radicale, consiste à abandonner l'idée même selon laquelle l'émergence de l'évolution par sélection naturelle reposerait sur des réplicateurs, sur des molécules capables de se répliquer elles-mêmes, pour se tourner vers une tout autre manière d'envisager la chose : la réplication, cette transmission d'une information à travers le temps, serait un phénomène intrinsèquement collectif, un cycle autocatalytique impliquant de multiples réactions (Eigen & Schuster, 1977; Kauffman, 1986; Vasas et al., 2012). Pour comprendre cette notion de cycle autocatalytique, il suffit de prendre conscience que les génomes actuels ne sont pas des réplicateurs, mais forment avec les protéines un cycle autocatalytique, dans un couplage où la production de chacun dépend de l'autre. On se rapproche, avec cette idée d'une « réplication collective », de la proposition du « metabolism first », et à travers son opposition avec la « genes-first hypothesis », on comprend le fondement d'une controverse qui structure largement ce champ de recherche (Shapiro, 2006; Orgel, 2008; Vasas et al., 2010). L'hypothèse d'un commencement collectif
démultiplie le champ des possibles : dans une soupe chimique quelconque, il suffit d'un peu de relations de catalyses croisées pour faire émerger de tels cycles. Mais le collectif replace au centre une question épineuse, celle de l'individu. En bref, l'hypothèse du « premier réplicateur » règle la question de l'émergence de l'individu, en supposant qu'il a pu un jour sortir du chapeau, mais se heurte à des problèmes théoriques majeurs, au point qu'elle ressemble à une impasse, trop naïvement calquée sur le vivant actuel. L'hypothèse alternative, selon laquelle l'individu résulterait fondamentalement d'une association, d'un changement d'échelle, rencontre également des obstacles ; mais ces obstacles m'apparaissent plutôt comme des ouvertures, vers une terre de recherche potentiellement fertile.

Expliquer « l'émergence de l'individu ». Supposons donc que l'hypothèse du premier réplicateur est incorrecte. Nous voici avec l'objectif de décrire l'émergence des individus sans supposer une échelle d'individualité inférieure. Il me semble que le problème n'a jamais été exploré en ces termes (mais je reconnais qu'à ce jour, ma connaissance de cette littérature est encore trop limitée pour exclure des précédents). On cherche parfois à formuler des étapes très préliminaires de l'évolution à travers l'évolution de la coopération (Levin et al., 2020) mais dans ce type de modèle, le raisonnement repose encore sur des réplicateurs. Je rejoins néanmoins cette approche sur un point : difficile de ne pas imaginer que d'une manière ou d'une autre, l'émergence de l'individualité n'ait pas reposé sur les grands principes de l'évolution de la coopération. Ces principes, je les ai mentionnés plus haut (cf. conflits et coopération) en proposant de les résumer en un seul : la dépendance. L'idée (trop vague à ce stade pour donner lieu à un modèle explicite, mais c'est l'objectif poursuivi) serait la suivante. D'abord des éléments interdépendants du fait d'une structuration spatiale du milieu. Puis une forme d'internalisation de cette structuration spatiale, une compartimentation devenant plus contrôlée que subie (par exemple, au hasard, une membrane lipidique dont la formation serait catalysée par des éléments internes). Une fois la cohésion internalisée, une boucle de rétroaction positive pourrait s'enclencher vers une sélection naturelle de plus en plus efficace : il deviendrait possible de sélectionner les systèmes les plus cohésifs, et donc les plus aptes à évoluer vers plus de coopération, plus d'interdépendance, vers quelque chose qui commencerait à ressembler à un organisme, un tout composé de parties fonctionnelles et complémentaires. Sans doute sous l'influence d'Ellen Clarke (2016), je conçois donc ce processus comme portant essentiellement, non sur les adaptations observables à une certaine échelle, mais sur des « facteurs d'individuation » venant maximiser l'efficacité de la sélection à un niveau émergeant. En ce sens, ce scénario donne une place centrale à la sélection de second ordre, et rejoint la proposition de Godfrey-Smith (2009) selon laquelle le degré d'internalisation des traits (par opposition aux contraintes environnementales) constituerait une des dimensions essentielles du « degré de Darwinisme » d'un système.

**Expliquer l'individu sans décrire son histoire.** La faute sans doute à mon bagage disciplinaire, j'ai du mal à envisager qu'on puisse comprendre des objets sans comprendre leur histoire, sans
reposer sur une approche diachronique : si les causes précèdent les effets, il me semble que tout phénomène est avant tout une histoire, un enchaînement d’évènements, que nous cherchons à décrire, si possible en dégageant des règles générales. Mais cette perspective a évidemment ses limites. Ainsi par exemple, j’ai tendance à négliger les détails de tel ou tel mécanisme à l’échelle moléculaire, alors que ces détails viennent évidemment nourrir la compréhension globale d’un système. De la même façon, des approches synchroniques de l’individu pourraient être mobilisées, non pour comprendre d’où ils viennent, mais pour mieux les décrire, et peut-être mieux les détecter. Dans cette perspective, je tends à distinguer l’individu de « l’organisme », terme que j’ai défini quelques lignes plus haut comme « un tout composé de parties fonctionnelles et complémentaires ». Je vois « l’organisme » comme l’individu abordé sous un angle synchronique. Il y a, sans aucun doute, une littérature sur ces approches, que je dois encore l’explorer, pour y découvrir peut-être les bonnes « métriques », celles qui permettraient, par exemple dans un modèle simulant le scénario esquissé ci-dessus, de rechercher et reconnaître les « organismes », de mesurer leur degré d’individuation… ? Dans le même ordre d’idée, j’ai constaté, sans tout comprendre, que la théorie de l’information offrait un moyen d’aborder la question de l’individualité en dehors de la théorie de l’évolution (Krakauer et al., 2020). Il faudrait, il faudra, d’une façon ou d’une autre, explorer aussi cette voie, même si elle mène à l’évidence hors de mon champ de compétences…

**Préciser les conditions d'application et la valeur heuristique de la pensée fonctionnaliste.** J'ai beaucoup parlé de fonction, en tenant pour acquis que ce concept *découle* d'un processus Darwinien. Mais là encore, l'approche diachronique n'est pas la seule envisageable. Chez mes plus proches voisins, les écologues, je constate notamment un usage de la fonction qui m'est à ce jour encore essentiellement étranger : que veulent dire les écologues (fonctionnels) quand ils parlent de « fonctions » au sein des écosystèmes ? Voici encore un sujet donnant régulièrement lieu à des dialogues de sourds. D'un côté, des évolutionnistes dans mon genre, qui reposent sur une conception étiologique (diachronique) de la fonction, prise comme synonyme « d'adaptation ». De l'autre, les écologues, qui ont sans doute de bonnes raisons d'utiliser ce terme (ce concept, mais quel concept exactement ?) même si à ce jour je ne comprends pas très bien ces raisons. Est-ce à dire que mes collègues supposent des unités de sélection sous-jacentes ? Ou peut-être qu'ils ne les supposent pas, même si de telles unités existent, sans quoi le concept de fonction serait inopérant ? Suivant ce raisonnement, plutôt que de chercher *d'abord* des systèmes évoluant par sélection naturelle pour *ensuite* les étudier sous un angle fonctionnel, pourrait-on procéder dans l'autre sens : identifier *d'abord* des systèmes (en l'occurrence, des écosystèmes) où la pensée fonctionnaliste est reconnue pour sa valeur heuristique (laquelle ?) pour *ensuite* chercher les unités de sélection, les processus Darwiniens ? Ou faudrait-il au contraire reconnaître que la pensée fonctionnaliste peut avoir une valeur heuristique (laquelle ?) même dans des systèmes non Darwiniens ? J'aurai bientôt l'occasion d'aborder ces questions, lors d'une demi-journée de discussion collective au LBBE, à laquelle j'ai convié Matteo Mossio, qui a travaillé la question de la fonction sous un angle philosophique, et
Manuel Blouin, Professeur en écologie (fonctionnelle) et actuellement doctorant en philosophie des sciences, avec Matteo et Philippe Huneman. Matteo et ses collègues ont développé une conception *organisationnelle* de la fonction, se voulant dans une large mesure indépendante de tout cadre Darwinien (Mossio *et al.*, 2010) et Manuel est idéalement positionné, à l'interface entre écologie fonctionnelle et épistémologie, pour nous aider à mieux saisir les conditions d'application et la pertinence du concept de fonction dans sa discipline. Cette discussion sera donc l'occasion de préciser dans quelle mesure le cas de l'écologie fonctionnelle pourrait permettre de mieux cerner les relations entre des approches diachroniques et synchroniques de la fonction.

Les systèmes protobiotiques comme « études de cas ». J'ai mentionné plus haut cette catégorie hétéroclite des systèmes « protobiotiques », un terme utilisé pour désigner les modèles théoriques ou expérimentaux développés pour comprendre l'émergence du vivant, sans nécessité constituer des candidats chimiquement réalistes. Dans cette grande famille, on trouve bien sûr les ribozymes (Joyce & Szostak, 2018), qui sont des implémentations concrètes de l'hypothèse du réplicateur (ou plutôt, à ce jour, des tentatives d'implémentation) et plus généralement tous les systèmes fondés sur une réplication « sur modèle » (*template-based replication*) calquée sur celle des acides nucléiques (Adamski *et al.*, 2020). Mais on trouve également une grande diversité de systèmes autocatalytiques cycliques (Lee *et al.*, 1996; Ashkenasy *et al.*, 2004; Vaidya *et al.*, 2012; Arsène *et al.*, 2018; Ameta *et al.*, 2021), ou encore des systèmes plus physiques que chimiques tels que des colloïdes ou des nanotubes, où la réplication prend核心 une tout autre forme (Schulman *et al.*, 2012; Zeravcic & Brenner, 2014). Tous ces systèmes constituent des candidats évidents dans la recherche d'une évolution darwinienne hors du vivant, puisqu'ils ont été dans une certaine mesure mis au point pour manifester une telle dynamique. Des candidats artificiels certes, mais de bonnes études de cas, offrant un terrain de jeu diversifié pour apprendre à évaluer le caractère Darwinien ou non d'un système ; ou plutôt, pour apprendre à mesurer son « degré de Darwinisme ». Mais évidemment, même cet « exercice préliminaire » est ardu. Comme je le résumais plus haut à propos des discussions de Cargèse, la question de « l'évolvabilité » de ces systèmes est loin de faire consensus, que les réflexions portent sur des systèmes de réplication sur modèle ou sur des cycles autocatalytiques (Vasas *et al.*, 2010; Adamski *et al.*, 2020; Ameta *et al.*, 2021). Dès le montage du projet NSBeLife sous sa forme initiale, nous avions convenu, notamment avec Christophe Malaterre et Philippe Nghe, qui connaissent bien cette littérature (sous ses angles philosophiques et physico-chimiques, respectivement) de passer ces systèmes en revue, à travers une même grille d'analyse. D'autres priorités sont finalement venues retarder ce projet, mais il reste à l'ordre du jour. À la lumière de nos réflexions les plus récentes, il me semble que cette analyse devra porter plus spécifiquement sur la question des unités de sélection, sur la possibilité (et sans doute, sur la difficulté) d'identifier des individus et des populations dans ces systèmes.
Lire, lire, lire... étudier ? La littérature à considérer, pour comprendre et intégrer l'immense masse de travail consacrée par d'autres à des questions connexes au projet NSBeLife, est une jungle aussi riche qu'inextricable. Sur ce sujet plus encore que d'autres, je reconnais volontiers que mes connaissances bibliographiques sont trop rudimentaires. C'est que la liste des articles à lire s'allonge plus vite qu'elle ne se réduit, tout comme la pile de livres sur mon bureau... Alors est-il vraiment raisonnable d'écrire encore, de publier encore, avant d'avoir tout lu et tout compris... ? Peut-être pas. Mais comme je l'ai déjà évoqué, écrire me permet de structurer, de classifier les points essentiels, tout en répondant à une certaine attente institutionnelle. Ma rencontre récente avec Manuel Blouin, enseignant-chercheur en écologie et actuellement doctissant en philosophie des sciences, m'a donné une idée saugrenue : pour aborder un champ très largement nouveau, et assumer pleinement le caractère interdisciplinaire de ce projet, et la nécessaire formation qu'il implique, peut-être devrais-je moi aussi adopter officiellement une telle position, de chercheur-doctorant... ? J'ose à peine mentionner cette possibilité (qui n'est encore qu'un vague idée) dans un document censé décrire mes propensions à être encadrant plutôt qu'encadré... De fait, le projet NSBeLife n'a pas encore été l'occasion pour moi de « diriger des recherches », d'accompagner des étudiant·e·s. C'est peut-être très bien comme ça, dans la mesure où ce projet avance encore sur des sables mouvants. Mais les occasions se présenteront peut-être bientôt, à travers des co-encadrements interdisciplinaires, d'embarquer sur ce bateau ivre de jeunes esprits téméraires.
Conclusion

<figure><img src="image_46.png" /></figure>
<figure><img src="image_47.png" /></figure>
Voici venu le moment de clore ce manuscrit. Quelques mots d'abord sur son objet officiel et non moins essentiel : l'encadrement, la « direction de la recherche ». On l'aura compris, je vis ce métier, l'activité scientifique, avec un mélange d'enthousiasme et de frustration, de confiance et de doutes. Enthousiasme et confiance, pour le plaisir de réfléchir, de lire, d'écrire, d'échanger, et de construire. Frustration et doutes, pour la difficulté de traduire les questionnements en projets de recherche pertinents, et peut-être, encore un peu, pour de petites histoires d'égo. L'encadrement exacerbe cette ambivalence, quand l'enthousiasme comme les doutes sont partagés, quand les choix viennent affecter très concrètement le parcours des étudiant·e·s ou des post-doctorant·e·s, et quand une rude sélection vient exacerber cette confusion insidieuse entre « ce que l'on fait » et « ce que l'on est » ou pire encore, « ce que l'on vaut ». Bien sûr, l'encadrant et le sujet ne sont qu'une partie de l'histoire, qui reste avant tout écrite par les principaux intéressés. Et le « système » joue aussi sa part, quand la compétition pour obtenir une situation professionnelle stabilisée devient si drastique qu'elle confine à la loterie. Mais une question s'est récemment imposée à moi comme résumant l'essentiel : ma manière d'encadrer, de diriger les recherches, donne-t-elle envie de poursuivre, d'aller plus loin dans ce « monde académique » ? À ce jour, je ne crois malheureusement pas pouvoir systématiquement répondre par l'affirmative. Il m'arrive, sans doute encore trop souvent, de donner plus de place à la critique qu'aux encouragements ; ou inconsciemment, de trop contraindre les marges de manœuvres ; ou de laisser les doutes se transformer en hésitations, en remises en question et finalement en confusion. En somme, il me reste en ce domaine une vraie marge de progression ; j'ose espérer être sur le bon chemin, c'est-à-dire en mesure de bouger sur ces différentes lignes, en fonctions des contextes et des personnes. Et aussi, surtout, il reste la force du collectif, puisque je persisterai, HDR ou pas, à pratiquer l'encadrement à deux pour constituer à minima des équipes de trois. Dans la recherche sous toutes ses formes, les regards croisés et la combinaison des compétences offrent des bénéfices et un filet de sécurité dont je ne saurais me passer.

Et pour conclure sur le fond, je souhaiterais développer cette proposition d'une « méta évolution », en tâchant de la généraliser, de lui donner les contours d'un possible thème de recherche, ou plutôt d'un « champ », d'un certain angle de vue, qui pourrait se décliner en de multiples thèmes spécifiques. Par ce terme de méta évolution, j'entends « l'évolution de l'évolution » : l'évolution des processus évolutifs eux-mêmes. Au cœur de cette idée, je place bien sûr l'individu et ses contours flous. En cherchant à formuler le principe d'évolution par sélection naturelle en des termes généraux, applicables hors de la biologie, on vient buter sur le concept d'individu comme sur un éléphant dans le couloir : un concept si fondamental qu'il fait partie du paysage Darwinien, insuffisamment reconnu comme sa première condition d'existence. Mais ce concept est paradoxalement lui-même fondé sur l'évolution, dans la mesure où l'individu est conçu comme un niveau de sélection efficace, accumulant des traits adaptatifs, fonctionnels.

Pour enfoncer le clou, revenons brièvement sur l'hypothèse du « premier réplicateur », qui se présente comme une solution simple à ce problème de poule et d'œuf, ou plutôt, qui
l'ignore et le rend caduc en supposant l'émergence *non darwinienne* d'un individu tout cuit, bien « individué », bien cohésif avec ses liaisons covalentes, et ses différentes parties, les briques élémentaires d'un hétéropolymère (au hasard, des ribonucléotides), presque agencés déjà en organes, en « domaines enzymatiques » ; un individu miniature préformé, et l'idéal du généticien : un génotype acteur de sa propre réplication, constituant tout seul son phénotype ; la génétique enfin débarrassée des complications du « développement ». Je n'y crois pas. Le ribozyme comme origine de d'évolution, avec cette double compétence de génotype-phénotype, d'information-enzyme, ressemble à une hypothèse élégante de simplicité ; mais elle me semble finalement criante de naïveté.

Si donc l'individu est « à construire », nous avons ce paradoxe à résoudre : expliquer comment un système composé d'éléments dont la cohésion n'est pas encore internalisée, peut devenir « de plus en plus Darwinien », par une forme de sélection de second ordre, qui donnerait un avantage aux systèmes les plus à même d'évoluer par sélection naturelle, les plus à même de laisser la coopération l'emporter sur la tricherie, entre des entités qui deviendraient pas à pas les constituants d'un tout. La métaévolution porterait en premier lieu sur cette émergence de l'individu, et avec elle, celle de l'évolution sous une forme qui nous est plus familière. Mais elle porterait aussi sur des questions moins ésotériques, qui font déjà partie intégrante de la biologie évolutive. Car cette évolution « de l'évolution » (de ce qu'avec Thomas Heams et Olivier Rivoire nous avons désigné « les règles » de l'évolution ; Charlat et al., in press) ne se limite pas à son émergence. Elle se retrouve à chaque « transition majeure », chaque construction d'un nouveau niveau de sélection, d'une nouvelle échelle d'organisation, à travers ce processus d'individuation décrit par Ellen Clarke (2016) : l'émergence de traits qui renforcent l'efficacité de la sélection à la nouvelle échelle, et viennent au contraire en limiter l'efficacité aux échelles inférieures (Hurst et al., 1996). Elle se retrouve aussi là où les taux de mutation et la robustesse mutationnelle évoluent sous l'effet de la sélection. Elle se retrouve dans l'évolution des taux de recombinaison, ou plus généralement dans l'évolution des processus qui contrôlent les échanges de traits héréditaires, du sexe mendélien à la conjugaison bactérienne, en passant par les formes les plus débridées du transfert horizontal.

Elle se retrouve aussi, bien sûr, dans l'évolution des systèmes d'hérédité. Si, comme je le pense, cette séparation moléculaire (relativement) franche entre génotype et phénotype, chère au généticien, est bien le résultat d'une évolution plutôt qu'une condition initiale, il faudrait pouvoir décrire cette évolution : décrire comment un système en vient à centraliser à ce point « l'information ». Expliquer comment une hérédité, que j'imagine d'abord multifactorielle, multi-supports, devient (essentiellement) génétique. Un tel angle de vue me semblerait à même d'intégrer la possibilité des hérédités non génétiques puisqu'il suppose un cadre conceptuel élargi, où la génétique serait finalement traitée comme un système d'hérédité parmi d'autres, dont l'importance pourrait (méta)évoluer.

En avançant dans ces eaux troubles, nous rencontrons tôt ou tard la question du caractère « aveugle ou non » de la mutation, qui se distingue de celles des taux de mutation et de la robustesse mutationnelle que j'ai déjà mentionnées ; et nous commençons à porter notre
regard au-delà de la biologie. Mais commençons par la biologie, où l'idée de processus Lamarckiens pouvant évoluer à partir de processus Darwniens n'est plus un tabou : de même que les êtres vivants peuvent montrer une certaine plasticité adaptative, comme la capacité de bronzer au soleil ou d'adopter une morphologie défensive en présence de prédateurs, ils peuvent transmettre des signaux à leur descendance qui maintiennent le nouveau phénotype. Par ce chemin de la « plasticité transgénérationnelle » ou par d'autres déjà mentionnés, comme l'analyse du système CRISPR (Koonin, 2019), le spectre du Lamarckisme ressurgit, et la confusion s'installe. Mais dans une perspective métaévolutive, le caractère aveugle ou non de la mutation est lui aussi une résultante de l'évolution, un paramètre variant le long d'un continuum. Le degré zéro de ce paramètre serait celui d'une évolution purement Darwinienne où la sélection constitue le seul facteur de l'adaptation. Le degré maximal de ce paramètre serait celui d'une évolution purement Lamarckienne, retirant localement<fnref n="29" /> à la sélection tout pouvoir explicatif (Pocheville & Danchin, 2016).

Et au-delà de la biologie, une telle perspective pourrait permettre, peut-être, de réconcilier la théorie de l'évolution avec des champs de recherche où elle tente de s'immiscer avec un succès mitigé : celui par exemple de l'anthropologie, à travers le concept « d'évolution culturelle », ou ceux de la linguistique, de la sociologie, de la psychologie... Dans toutes ces tentatives, c'est à mon sens essentiellement au niveau du caractère aveugle ou non des mutations que le bât blesse, puisque les entités en évolution sont de toute évidence des agents, capables d'orienter au moins partiellement leurs propriétés. Dans ce contexte, les termes « agentiel » et « lamarckien » deviennent synonymes, si bien que seul un modèle flexible quant au « degré d'aveuglement » des mutations (ou inversement, quant à leur degré d'agentivité) pourrait trouver sa pertinence. En ce sens, le champ de la méta évolution pourrait porter cette ambition d'exporter la théorie (méta)évolutive *au-delà* de la biologie.

« Au-delà », c'est-à-dire, dans des champs dont les objets dérivent du vivant, et par opposition aux sciences physiques et chimiques, qui se trouvent « en-deçà » de la biologie en ce sens qu'elles portent sur des objets *dont le vivant dérive*. Nous retrouvons ici l'objectif premier du projet NSBeLife, celui d'explorer la possibilité d'une évolution par sélection naturelle en dehors du « clade vie ». Mais avec un regard éclairé (qui n'était pas le mien au démarrage du projet, même si d'autres, à Cargèse, avaient essayé de m'ouvrir les yeux sur ce point) : en tâchant d'exporter le principe de sélection naturelle *en-deçà* ou *au-delà* du vivant, nous rencontrons finalement des difficultés du même ordre ; dans les deux cas, la nécessité s'impose de formuler un théorie *méta*, qui porterait sur l'évolution de l'évolution.

En somme, ce que je cherche à résumer sous ce terme de méta évolution traverse déjà la biologie évolutive. Sans être constitué en un champ, cet angle de vue est finalement bien délimité par un processus dont l'importance est reconnue : celui de la sélection de second ordre. Mais si notre ambition est d'explorer aussi des systèmes non biologiques, il faut lui

<footnote n="29">²⁹ Localement bien sûr, c'est à dire concernant une adaptation *x* donnée, sans retirer à la sélection le statut d'explication ultime de l'évolution du système Lamarckien *Y* responsable de l'adaptation *x*.</footnote>
reconnaître un contour plus large, que ce terme de « méta évolution » me semble à même de
porter, si tant est qu’il ne soit pas perçu par les collègues comme un repoussoir aux relents
ésotériques, voire mystiques… Concrètement, ce terme et les idées qu’ils désignent seraient-
ils à même de fédérer un élan collectif, par exemple à travers un GDR (un Groupement De
Recherche) ? Un partage des concepts et des méthodes ? Il faudrait parvenir à faire cohabiter
celles et ceux qui, au sein de la biologie, travaillent sur ces questions en considérant à priori
que la cadre de la biologie évolutive dans sa forme actuelle leur convient tout à fait, avec
d'autres, dont les ambitions impliqueraient de bousculer ce cadre, pour chercher à l'intégrer
dans un cadre plus général, mais purement hypothétique voire spéculatif à ce stade ; et tout
ceci en tâchant d'éviter de revendiquer « le dernier changement de paradigme à la mode »...
L'expérience me tente, tant j'apprécie de contribuer à cette dimension fédérative de la re-
cherche. Mais je ne suis pas sûr d'être en mesure de mobiliser les volontés nécessaires, ni to-
talement certain de vouloir m'y risquer, tant cette tentative pourrait se solder par une grande
frustration collective.

Et pour finir, une anecdote, une conversation d'un soir avec un ami, scientifique de cœur. Je lui racontais cette expérience de pensée inspirée par le début du film « Interstellar », que j'ai mentionnée en première partie du manuscrit : la possibilité au moins théorique d'en-voyer sur une autre planète des machines capables de reproduction, et d'évolution, et le para-doxe qui en découle. Nous concevons la « téléonomie » comme une simple métaphore de la « téléologie ». Il y aurait, d'un côté, la sélection naturelle, qui explique une apparence de fina-lité, et de l'autre, les vraies causes finales, expliquant l'existence des objets « conçus pour », comme un ordinateur, ou ces machines créées dans le but d'ensemencer des mondes inhospi-taliers. Mais si elles y parvenaient, si ces machines se diversifiaient et s'adaptaient, par un sa-vant mélange de processus Lamarckiens et Darwiniens dont nous les aurions dotées, elles de-viendraient à la fois téléologiques et téléonomiques. Dans cette histoire au conditionnel, les deux concepts se retrouvent confondus, indissociables ; alors, y a-t-il vraiment deux concepts ? Et mon ami a suggéré qu'une solution pourrait se trouver dans la reconnaissance du caractère nécessairement illusoire des « causes finales » : même cet ordinateur est le résultat d'un en-chainement de causes suivies d'effets, puisque tel est le seul ordre possible, puisque rien ne peut remonter le fil du temps. Je trouve sa proposition très pertinente, et elle me fait entrevoir un nouveau continuum : cet ordinateur et ce cerveau ne relèvent peut-être pas de deux pro-cessus qualitativement distincts mais d'un seul ; quelque chose que je ne saurais clairement définir mais qui porterait sur le rapport au temps, sur une certaine propension à se projeter vers le futur, un certain pari sur l'avenir reposant sur une certaine « régularité » du monde, une certaine corrélation des conditions (et donc des valeurs sélectives) aux pas de temps *t* et *t* + 1. Je soupçonne la sélection naturelle d'être le processus qui fait naître un tel rapport au monde. Cette sensation « d'être », de *se* maintenir à travers le temps, alors que tout est « devenir », selon le champ intrigant de la « Philosophie du processus ». Cette sensation, fugace, illusoire et pourtant indubitable, d'être un individu.

<figure><img src="image_48.png" /></figure>
Post-scriptum

Raison, Raison, Raison...
Quand tu me tiens...
Quand tu te mords la queue...

Du monde tu voulais faire sens
Mais à force d'application
Tu en viens à la conclusion
Que la vérité est un leurre
S'il n'y a pas de concepteur

Alors d'accord, cherchons...
Ensemble, créons du sens
Mais dieu me garde
De penser comme lui
Et d'une explication acceptable
Faire une vérité intouchable

Alors, tombent les frontières
Et ma construction même
S'effrite

Les individus se donnent la main
Pour ne former plus qu'un
Et en chacun, autant de rondes
Le jeu des je*, mis en abimes
Ne connait ni fin ni début

Ah... le commencement...?
Quand les premières molécules
Se sont assemblées en cellules
Là est l'ultime questionnement...?
Voilà qui serait bien frustrant...

Et pourquoi pas encore avant ?
Car si mes lunettes subjectives
Voient des fonctions chez les vivants
Elles seront peut-être instructives
Sur des objets moins remuants ?

Et voilà la pirouette
Du chercheur qui perd la tête
Mais faut faire bouillir la marmite !
Et revenir au temps présent
Échanger, rendre intelligible,
Rédiger, publier, et vite !

Ouf...!
Me voilà finalement sauvé
Des écueils de la liberté

<footnote>* Merci à François Tramoy pour « Le jeu des je », titre d'une chanson de son album, « Mélancolie festive »</footnote>
<figure><img src="image_49.png" /></figure>
Bibliographie

*Remarque : les publications auxquelles j’ai contribué sont indiquées par une astérisque

Adam, D. 2019. Science funders gamble on grant lotteries. Nature 575: 574-575.

Adams, D. 1979. The Hitchhiker's Guide to the Galaxy. Pan Books.

Adamski, P., Eleveld, M., Sood, A., Kun, Á., Szilágyi, A., Czárán, T., et al. 2020. From self-replication to replicator systems en route to de novo life. Nat Rev Chem 4: 386-403.

Aliota, M.T., Walker, E.C., Uribe Yepes, A., Dario Velez, I., Christensen, B.M. & Osorio, J.E. 2016. The wMel Strain of Wolbachia Reduces Transmission of Chikungunya Virus in Aedes aegypti. PLoS Neglected Tropical Diseases 10: 1-13.

Allen, P.M. 1976. Evolution, population dynamics, and stability. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73: 665-668.

Ameisen, J.C. 2013. Sur les épaules de Darwin: "Habiter notre corps". France Inter.

Ameisen, J.C. 2016a. Sur les épaules de Darwin: "Déchiffrer" (et autre émissions sur le thème des écritures anciennes). France Inter.

Ameisen, J.C. 2016b. Sur les épaules de Darwin: "Ressentir, innover et transmettre". France Inter.

Ameisen, J. 2019. Sur les épaules de Darwin: "Dialogues entre les abeilles et les fleurs". France Inter.

Ameta, S., Matsubara, Y.J., Chakraborty, N., Krishna, S. & Thutupalli, S. 2021. Self-Reproduction and Darwinian Evolution in Autocatalytic Chemical Reaction Systems. Life 11: 308.

Arsène, S., Ameta, S., Lehman, N., Griffiths, A.D. & Nghe, P. 2018. Coupled catabolism and anabolism in autocatalytic RNA sets. Nucleic Acids Research 46: 9660-9666.

Ashkenasy, G., Jagasia, R., Yadav, M. & Ghadiri, M.R. 2004. Design of a directed molecular network. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10872-10877.

Atlan, A., Merçot, H., Landre, C. & Montchamp-Moreau, C. 1997. The sex-ratio trait in Drosophila simulans: geographical distribution of distortion and resistance. Evolution 51: 1886-1895.

Atyame, C.M., Delsuc, F., Pasteur, N., Weill, M. & Duron, O. 2011a. Diversification of Wolbachia Endosymbiont in the Culex pipiens Mosquito. Molecular Biology and Evolution 28: 2761-2772.

Atyame, C.M., Duron, O., Tortosa, P., Pasteur, N., Fort, P. & Weill, M. 2011b. Multiple Wolbachia determinants control the evolution of cytoplasmic incompatibilities in Culex pipiens mosquito populations. Molecular ecology 20: 286-98.

Atyame, C.M., Labbé, P., Dumas, E., Milesi, P., Charlat, S., Fort, P., et al. 2014. Wolbachia divergence and the evolution of cytoplasmic incompatibility in Culex pipiens. PloS one 9: e87336.

*Bailly-Bechet, M., Simoes, P., Szöllősi, G., Mialdea, G., Sagot, M.-F. & Charlat, S. 2017. How long does Wolbachia remain on board? Molecular Biology and Evolution 34: 1183-1193.

Baldo, L., Dunning Hotopp, J.C., Jolley, K.A., Bordenstein, S.R., Biber, S.A., Choudhury, R.R., et al. 2006. Multilocus sequence typing system for the endosymbiont Wolbachia pipientis. Appl Environ Microbiol 72: 7098-7110.

Balvín, O., Roth, S., Talbot, B. & Reinhardt, K. 2018. Co-speciation in bedbug Wolbachia parallel the pattern in nematode hosts. Scientific Reports 8: 1-9.

Bapteste, E., van Iersel, L., Janke, A., Kelchner, S., Kelk, S., McInerney, J.O., et al. 2013. Networks: Expanding evolutionary thinking. Trends in Genetics 29: 439-441.

Barrau, A. 2016. De la vérité dans les sciences. Dunod.

*Beckmann, J.F., Bonneau, M., Chen, H., Hochstrasser, M., Poinsot, D., Merçot, H., et al. 2019a. Caution Does Not Preclude Predictive and Testable Models of Cytoplasmic Incompatibility: A Reply to Shropshire et al. Trends in Genetics 35: 399-400.

*Beckmann, J.F., Bonneau, M., Chen, H., Hochstrasser, M., Poinsot, D., Merçot, H., et al. 2019b. The Toxin-Antidote Model of Cytoplasmic Incompatibility: Genetics and Evolutionary Implications. Trends in Genetics 35: 175-185.
Beckmann, J.F. & Fallon, A.M. 2013. Detection of the Wolbachia protein WPIP0282 in mosquito spermathecae: Implications for cytoplasmic incompatibility. Insect Biochemistry and Molecular Biology 43: 867-878.

Beckmann, J.F., Ronau, J.A. & Hochstrasser, M. 2017. A Wolbachia deubiquitylating enzyme induces cytoplasmic incompatibility. Nature Microbiology 2: 17007.

Bernhardt, H.S. 2012. The RNA world hypothesis: the worst theory of the early evolution of life (except for all the others)(a). Biol Direct 7: 23.

Blokhuis, A., Lacoste, D. & Nghe, P. 2020. Universal motifs and the diversity of autocatalytic systems. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117: 25230-25236.

Bonduriansky, R. 2012. Rethinking heredity, again. Trends in Ecology and Evolution 27: 330-336.

Bonduriansky, R. & Day, T. 2018. Extended heredity: a new understanding of inheritance and evolution. Princeton University Press, Princeton.

Bonneau, M., Atyame, C.M., Beji, M., Justy, F., Cohen-Gonsaud, M., Sicard, M., et al. 2018. Culex pipiens crossing type diversity is governed by an amplified and polymorphic operon of Wolbachia. Nature Communications 9: 319.

Bouchard, F. & Huneman, P. 2013. From groups to individuals evolution and emerging individuality. MIT Press, Cambridge, Mass.

Bourdieu, P. 2002. La spécificité du champ scientifique et les conditions sociales du progrès de la raison. socsoc 7: 91-118.

Bourdieu, P. 1996. Sur la télévision. Liber-Raisons d'agir.

Bowlby, J. 1980. Attachment and loss. 3: Loss, sadness and depression. Hogarth Press, London.

Brakke, M., Black, L. & Wyckoff, R. 1951. The sedimentation rate of potato yellow-dwarf virus. American Journal of Botany 38: 332-342.

Bretherton, I. & Munholland, K.A. 2008. Internal working models in attachment relationships: Elaborating a central construct in attachment theory. In: Handbook of attachment: Theory, research and clinical application (J. Cassidy & P. R. Shaver, eds). The Guilford Press.

Bruylants, G., Bartik, K. & Reisse, J. 2011. Prebiotic chemistry: A fuzzy field. Comptes Rendus Chimie 14: 388-391. Academie des sciences.

Burke, G.R. 2019. Common themes in three independently derived endogenous nudivirus elements in parasitoid wasps. Current Opinion in Insect Science 32: 28-35.

Burt, A. & Trivers, R. 2006. Genes in Conflict: The Biology of Selfish Genetic Elements. Belknap Press, Harvard.

*Cariou, M., Duret, L. & Charlat, S. 2016. How and how much does RAD-seq bias genetic diversity estimates? 16: 240.

*Cariou, M., Duret, L. & Charlat, S. 2013. Is RAD-seq suitable for phylogenetic inference? An in silico assessment and optimization. Ecology and evolution 3: 846-52.

*Cariou, M., Duret, L. & Charlat, S. 2017. The global impact of Wolbachia on mitochondrial diversity and evolution. Journal of Evolutionary Biology 30: 2204-2210.

*Cariou, M., Henri, H., Martinez, S., Duret, L. & Charlat, S. 2020. How reliable is DNA barcode-based clustering in insects? Molecular Ecology Resources submitted.

Chalmers, A. 1976. What Is This Thing Called Science? Open University Press.

Chargaff, E. 1963. Essays on nucleic acids. Elsevier, Amsterdam, London, New York.

*Charlat, S., Ariew, A., Bourrat, P., Ferreira Ruiz, M., Heams, T., Huneman, P., et al. 2021. Natural Selection beyond Life? A Workshop Report. Life 11: 1051.

*Charlat, S., Ballard, J.W.O.W., Merçot, H. & Mercot, H. 2004a. What maintains noncytoplasmic incompatibility inducing Wolbachia in their hosts: a case study from a natural Drosophila yakuba population. J Evol Biol 17: 322-330.

*Charlat, S., Bonnavion, P., Merçot, H. & Mercot, H. 2003a. Wolbachia segregation dynamics and levels of cytoplasmic incompatibility in Drosophila sechellia. Heredity 90: 157-161.

*Charlat, S., Bourtzis, K. & Merçot, H. 2001a. Wolbachia-induced cytoplasmic incompatibility. In: Symbiosis: mechanisms and model systems (J. Seckbach, ed), pp. 621-644. Kluwer Academic Publisher, Dordrecht.

*Charlat, S., Calmet, C., Andrieu, O. & Merçot, H. 2005a. Exploring the evolution of Wolbachia compatibility types: a simulation approach. Genetics 170: 495-507.

*Charlat, S., Calmet, C., Merçot, H., Calme, C. & Merçot, H. 2001b. On the mod resc model and the evolution of Wolbachia compatibility types. Genetics 159: 1415-1422.

*Charlat, S., Duplouy, A., Hornett, E.A.A., Dyson, E.A.A., Davies, N., Roderick, G.K.K., et al. 2009. The joint evolutionary histories of Wolbachia and mitochondria in Hypolimnas bolina. BMC Evol Biol 9: 64.

*Charlat, S., Engelstadter, J., Dyson, E.A.A., Hornett, E.A.A., Duplouy, A., Tortosa, P., et al. 2006. Competing selfish genetic elements in the butterfly Hypolimnas bolina. Curr Biol 16: 2453-2458.
*Charlat, S., Heams, T. & Rivoire, O. in press. Is natural selection physical? In: Evolutionary Thinking Across Disciplines: Problems and Perspectives in Generalized Darwinism (A. du Crest, M. Valković, A. Ariew, H. Desmond, P. Huneman, & T. Reydon, eds).

*Charlat, S., Hornett, E.A.A., Dyson, E.A.A., Ho, P.P.Y.P., Loc, N.T.T., Schilthuizen, M., et al. 2005b. Prevalence and penetrance variation of male-killing Wolbachia across Indo-Pacific populations of the butterfly Hypolimnas bolina. Mol Ecol 14: 3525-3530.

*Charlat, S., Hornett, E.A.A., Fullard, J.H.H., Davies, N., Roderick, G.K.K., Wedell, N., et al. 2007a. Extraordinary flux in sex ratio. Science 317: 214.

*Charlat, S., Hurst, G.D.D.D.D., Mercot, H. & Merçot, H. 2003b. Evolutionary consequences of Wolbachia infections. Trends Genet 19: 217-223.

*Charlat, S., Le Chat, L. & Merçot, H. 2003c. Characterization of non-cytoplasmic incompatibility inducing Wolbachia in two continental African populations of Drosophila simulans. Heredity 90: 49-55.

*Charlat, S. & Merçot, H. 2002. True parthenogenesis induction or successful feminization? Trends in Genetics 18: 70-71.

*Charlat, S. & Merçot, H. 2001. Wolbachia, mitochondria and sterility. Trends in Ecology & Evolution 16: 431-432.

*Charlat, S. & Merçot, H. 2000. Wolbachia trends. Trends in Ecology & Evolution 15: 438-440.

*Charlat, S., Merçot, H. & Mercot, H. 2001c. Cytoplasmic incompatibility and maternal-haploid. Trends in Genetics 17: 440-441.

*Charlat, S., Mercot, H. & Merçot, H. 2001d. Wolbachia and recombination. Trends in Genetics 17: 493.

*Charlat, S., Merçot, H. & Merot, H. 2001e. Did Wolbachia cross the border? Trends in Ecology & Evolution 16: 540-541.

*Charlat, S., Nirgianaki, A., Bourtzis, K. & Mercot, H. 2002. Evolution of Wolbachia-induced cytoplasmic incompatibility in Drosophila simulans and D. sechellia. Evolution 56: 1735-1742.

*Charlat, S. & Paulin, F. 2019. Enseigner l'incertitude en sciences - http://www.cafepedagogique.net/

*Charlat, S., Reuter, M., Dyson, E.A.A., Hornett, E.A.A., Duplouy, A., Davies, N., et al. 2007b. Male-killing bacteria trigger a cycle of increasing male fatigue and female promiscuity. Curr Biol 17: 273-277.

*Charlat, S., Riegler, M., Baures, I., Poinsot, D., Stauffer, C., Merçot, H., et al. 2004b. Incipient evolution of Wolbachia compatibility types. Evolution 58: 1901-1908.

*Charlat, S., Thatcher, O.R., Hartmann, N., Patel, Y., Saillan, M. & Vooren, E. 2000. Survey of Alouatta palliata at the Bilsa biological reserve, north-west Ecuador. Neotropical Primates 8: 40-44.

Charlesworth, D., Barton, N.H. & Charlesworth, B. 2017. The sources of adaptive variation. Proc. R. Soc. B. 284: 20162864.

Choi, J.Y., Bubnell, J.E. & Aquadro, C.F. 2015. Population Genomics of Infectious and Integrated Wolbachia pipilentis Genomes in Drosophila ananassae. Genome Biol Evol 7: 2362-2382.

Clarke, E. 2016. A levels-of-selection approach to evolutionary individuality. Biol Philos 31: 893-911.

Clarke, E. 2010. The Problem of Biological Individuality. Biological Theory 14.

Clem, R.J. & Passarelli, A.L. 2013. Baculoviruses: Sophisticated Pathogens of Insects. PLoS Pathogens 9: 11-14.

Cooper, B.S., Vanderpool, D., Conner, W.R., Matute, D.R. & Turelli, M. 2019. Wolbachia Acquisition by Drosophila yakuba-Clade Hosts and Transfer of Incompatibility Loci Between Distantly Related Wolbachia. Genetics 212: 1399-1419.

Corbett-Detig, R., Jacobs-Palmer, E., Hartl, D. & Hoekstra, H. 2015. Direct Gamete Sequencing Reveals No Evidence for Segregation Distortion in House Mouse Hybrids. PLoS One 10: e0131933.

Courtier-Orgogozo, V., Danchin, A., Gouyon, P.-H. & Boëte, C. 2019. Evaluating the Probability of CRISPR-based Gene Drive Contaminating Another Species. Evolutionary Applications 13: 1888-1905.

Danchin, E. 2013. Avatars of information: Towards an inclusive evolutionary synthesis. Trends in Ecology and Evolution 28: 351-358.

Daniels, S.B., Peterson, K.R., Strausbaugh, L.D., Kidwell, M.G. & Chovnick, A. 1990. Evidence for horizontal transmission of the P transposable element between Drosophila species. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 339-355.

Daubin, V. & Szöllősi, G.J. 2016. Horizontal gene transfer and the history of life. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 8.

Dawkins, R. 1976. The Selfish Gene. Oxford University Press, Oxford.

de Jussieu, A.-L. 1789. Genera Plantarum, secundum ordines naturales disposita juxta methodum in Horto Regio Parisiensi exaratam. Paris.

de Vienne, D.M., Refrégier, G., Lopez-Villavicencio, M., Tellier, A., Hood, M.E. & Giraud, T. 2013. Cospeciation vs host-shift speciation: Methods for testing, evidence from natural associations and relation to coevolution.
New Phytologist 198: 347–385.

Dedeine, F., Vavre, F., Fleury, F., Loppin, B., Hochberg, M.E. & Bouletreau, M. 2001. Removing symbiotic Wolbachia bacteria specifically inhibits oogenesis in a parasitic wasp. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 6247–6252.

Descartes, R. 1637. Discours de la méthode.

Dierkens, M. & Charlat, S. 2009. Contribution à la connaissance des araignées des îles de la Société (Polynésie française). Revue Arachnologique 17: 63–81.

Dierkens, M. & Ramage, T. 2016. Deuxième contribution à la connaissance des araignées de Polynésie française. Bulletin mensuel de la Société Linnéenne de Lyon 85: 134–172.

Doolittle, W.F. & Sapienza, C. 1980. Selfish genes, the phenotype paradigm and genome evolution. Nature 284: 601–603.

Douglas, A.E. & Werren, J.H. 2016. Holes in the Hologenome: Why Host-Microbe Symbioses Are Not Holobionts. mBio 7.

Dumas, E., Atyame, C.M., Malcolm, C.A., Le Goff, G., Unal, S., Makoundou, P., et al. 2016. Molecular data reveal a cryptic species within the Culex pipiens mosquito complex. Insect Molecular Biology 25: 800–809.

*Duplouy, A., Vermenot, C., Davies, N., Roderick, G., Hurst, G.D.D.D.D. & Charlat, S. 2009. Assessing risks of Wolbachia DNA cross-species contamination following mass collection and ethanol storage. Molecular Ecology Resources 9: 46:50.

Duron, O., Bernard, C., Unal, S., Berthomieu, A., Berticat, C. & Weill, M. 2006. Tracking factors modulating cyto-plasmic incompatibilities in the mosquito Culex pipiens. Mol Ecol 15: 3061–3071.

Duron, O., Bernard, J., Atyame, C.M., Dumas, E. & Weill, M. 2012. Rapid evolution of Wolbachia incompatibility types. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 279: 4473–4480.

Duron, O., Lagnel, J., Raymond, M., Bourtzis, K., Fort, P. & Weill, M. 2005. Transposable element polymorphism of Wolbachia in the mosquito Culex pipiens: evidence of genetic diversity, superinfection and recombination. Mol Ecol 14: 1561–1573.

Dyson, E.A. & Hurst, G.D.D. 2004. Persistence of an extreme sex-ratio bias in a natural population. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6520–6523.

Eigen, M. 1971. Selforganization of matter and the evolution of biological macromolecules. Naturwissenschaften 58: 465–523.

Eigen, M. & Schuster, P. 1977. The Hypercyde. Die Naturwissenschaften 64: 541.

Eyre-Walker, A. & Keightley, P.D. 2007. The distribution of fitness effects of new mutations. Nature reviews. Genetics 8: 610–8.

Felsenstein, J. 1985. Phylogenies and the comparative method. The American naturalist 125: 1–15.

Fisher, R.A. 1930. The genetical theory of natural selection. Oxford University Press, Oxford.

Flores, H.A. & O'Neill, S.L. 2018. Controlling vector-borne diseases by releasing modified mosquitoes. Nature Reviews Microbiology 16: 508–518.

Frank, S.A. 1995. George Price's contributions to evolutionary genetics. J Theor Biol 175: 373–388.

Fraser, M.J., Smith, G.E. & Summers, M.D. 1983. Acquisition of Host Cell DNA Sequences by Baculoviruses: Relationship Between Host DNA Insertions and FP Mutants of Autographa californica and Galleria mellonella Nuclear Polyhedrosis Viruses. Journal of Virology 47: 287–300.

Friesen, P.D. & Nissen, M.S. 1990. Gene organization and transcription of ted, a lepidopteran retrotransposon integrated within the baculovirus genome. Mol. Cell. Biol. 10: 3067–3077.

Galef, J. 2021. The scout mindset: why some people see things clearly and others don't. Portfolio, New York.

Galtier, N. & Duret, L. 2007. Adaptation or biased gene conversion? Extending the null hypothesis of molecular evolution. Trends in Genetics 23: 273–277.

Gasmi, L., Boulain, H., Gauthier, J., Hua-Van, A., Musset, K., Jakubowska, A.K., et al. 2015. Recurrent domestication by Lepidoptera of genes from their parasites mediated by bracoviruses. PLoS Genetics 11: 1–32.

Gauthier, J., Boulain, H., van Vugt, J.J.F.A., Baudry, L., Persyn, E., Aury, J.-M., et al. 2021. Chromosomal scale assembly of parasitic wasp genome reveals symbiotic virus colonization. Commun Biol 4: 104.

Ghelelovitch, S. 1952. Sur le determinisme génétique de la stérilité dans les croisements entre différentes souches de Culex autogenicus Roubaud. Comptes Rendus de l'Academie des Sciences, Paris, Série III 234: 2386–2388.

Gilbert, C. & Belliardo, C. 2022. The diversity of endogenous viral elements in insects. Current Opinion in Insect Science 49: 48–55.

Gilbert, C., Chateigner, A., Ernenwein, L., Barbe, V., Bézier, A., Herniou, E. a, et al. 2014. Population genomics supports baculoviruses as vectors of horizontal transfer of insect transposons. Nature communications 5: 3348.
Gilbert, C., Peccoud, J., Chateigner, A., Moumen, B., Cordaux, R. & Herniou, E.A. 2016. Continuous Influx of Genetic Material from Host to Virus Populations. PLOS Genetics 12: e1005838.

Glansdorff, P. & Prigogine, I. 1971. Thermodynamic Theory of Structure, Stability and Fluctuations. Wiley-Interscience, London 306.

Godfrey-Smith, P. 2009. Darwinian populations and natural selection. Oxford University Press.

Goldenfeld, N. & Woese, C. 2011. Life is Physics: Evolution as a Collective Phenomenon Far From Equilibrium. Annu. Rev. Condens. Matter Phys. 2: 375–399.

Gouyon, P.-H., Henry, J.-P. & Arnould, J. 1997. Les avatars du gène. Belin.

Guillemaud, T., Pasteur, N. & Rousset, F. 1997. Contrasting levels of variability between cytoplasmic genomes and incompatibility types in the mosquito Culex pipiens. Proc Biol Sci 264: 245–251.

Gwynne, D.T. & Rentz, D.C.F. 1983. Beetles on the bottle: male buprestids mistake stubbies for females (coleoptera). Journal of the Australian Entomological Society 22: 79–80.

Haldane, J.B.S. 1932. The Causes of Evolution. Longmans, Green & Co., London.

Hamilton, W.D. 1967. Extraordinary sex-ratios. Science 156: 477–488.

Hamilton, W.D. 1963. The evolution of altruistic behavior. The American naturalist 97: 354–356.

Heams, T. 2019. Infravies - Le vivant sans frontières. Seuil.

Hedges, L.M., Brownlie, J.C., O'Neill, S.L. & Johnson, K.N. 2008. Wolbachia and virus protection in insects. Science 322: 702.

Hennig, W. 1965. Phylogenetic Systematics. Annual review of entomology 10: 97–116.

Henri, H., Cariou, M., Terraz, G., Martinez, S., el Filali, A., Veyssiere, M., et al. 2015. Optimization of multiplexed RADseq libraries using low-cost adaptors. Genetica 143: 139–143.

Herniou, E.A., Arif, B.M., Becnel, J.J., Blissard, G.W., Bonning, B., Harrison, R., et al. 2012. Baculoviridae. In: Virus Taxonomy, Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses (A. M. Q. King, M. J. Adams, E. B. Carstens, & E. J. Lefkowitz. eds), pp. 163–173. Elsevier Academic Press, London.

Herniou, E.A., Huguet, E., Thézé, J., Bézier, A., Periquet, G. & Drezen, J.-M. 2013. When parasitic wasps hijacked viruses: genomic and functional evolution of polydnaviruses. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences 368: 20130051.

Hertig, M. 1936. The Rickettsia, Wolbachia pipientis (gen. et sp.n.) and Associated Inclusions of the Mosquito, Culex pipiens. Parasitology 28: 453. Cambridge University Press.

Hertig, M. & Wolbach, S.B. 1924. Studies on rickettsia-like microorganisms in insects. Journal of Medical Research 44: 329–374.

Hoffman, D. 2019. Perception, Illusion, and Truth. https://www.youtube.com/watch?v=mgY00hATits.

Hoffmann, A.A. & Turelli, M. 1997. Cytoplasmic incompatibility in insects. In: Influential Passengers : Inherited Microorganisms and Arthropod Reproduction (S. L. O'Neill, A. A. Hoffmann, & J. H. Werren, eds), pp. 42–80. Oxford University Press, Oxford.

Hopkins, G.H.E. 1927. Lepidoptera: Rhopalocera. In: Insects of Samoa and other terrestrial arthropoda, part III, pp. 1–64. British Museum (Natural History).

*Hornett, E.A., Charlat, S., Duplouy, A.M.R., Davies, N., Roderick, G.K., Wedell, N., et al. 2006. Evolution of Male Killer Suppression in a Natural Population. PLoS Biol 4: 1643–1648.

Hosokawa, T., Koga, R., Kikuchi, Y., Meng, X.-Y. & Fukatsu, T. 2010. Wolbachia as a bacteriocyte-associated nutritional mutualist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA of the United States of America 107: 769–74.

Hurst, G.D.D. & Werren, J.H. 2001. The role of selfish genetic elements in eukaryotic evolution. Nature Reviews Genetics 2: 597–606.

Hurst, L.D., Atlan, A. & Bengtsson, B.O. 1996. Genetic conflicts. The Quarterly Review of Biology 71: 317–364.

Hurst, L.D. & McVean, G. 1996. Clade selection, reversible evolution and the persistence of selfish elements: the evolutionary dynamics of cytoplasmic incompatibility. Proceedings of the Royal Society of London B 263: 97–104.

Huston, N. 2004. Professeurs de désespoir. Actes sud.

Jacob, F. 1997. La Souris, la Mouche et l'Homme. Odile Jacob.

Janzen, D.H., Hallwachs, W., Blandin, P., Burns, J.M., Cadiou, J.M., Chacon, I., et al. 2009. Integration of DNA barcoding into an ongoing inventory of complex tropical biodiversity. Molecular Ecology Resources 9: 1–26.

Jeancolas, C., Malaterre, C. & Nghe, P. 2020. Thresholds in Origin of Life Scenarios. iScience 23: 101756.

Jehle, J.A., Fritsch, E., Nickel, A., Huber, J. & Backhaus, H. 1995. TCI4.7: a novel lepidopteran transposon found in Cydia pomonella granulosis virus. Virology 207: 369–379.

Jehle, J.A., Nickel, A., Vlak, J.M. & Backhaus, H. 1998. Horizontal escape of the novel Tc1-like lepidopteran transposon TCp3.2 into Cydia pomonella granulovirus. Journal of Molecular Evolution 46: 215–224.

Jiggins, F.M. 2003. Male-Killing Wolbachia and Mitochondrial DNA. Selective sweeps, hybrid introgression and
parasite population dynamics. *Genetics* 164: 5–12.

Joyce, G.F. & Szostak, J.W. 2018. Protocells and RNA Self-Replication. Cold Spring Harb Perspect Biol 10: a034801.

Katju, V. & Bergthorsson, U. 2019. Old Trade, New Tricks: Insights into the Spontaneous Mutation Process from the Partnering of Classical Mutation Accumulation Experiments with High-Throughput Genomic Approaches. *Genome Biology and Evolution* 11: 136–165.

Kauffman, S.A. 1986. Autocatalytic sets of proteins. *J Theor Biol* 119: 1–24.

Klein, É. 2020. Le goût du vrai. *Gallimard, Paris*.

Klironomos, F.D., Berg, J. & Collins, S. 2013. How epigenetic mutations can affect genetic evolution: Model and mechanism. *BioEssays* 35: 571–578.

Kobayashi, I. 2001. Behavior of restriction-modification systems as selfish mobile elements and their impact on genome evolution. *Nucleic Acids Research* 29: 3742–3756.

Kohn, M. 2008. The Needs of the Many. *Nature* 456: 296–295.

Kondo, N., Nikoh, N., Ijichi, N., Shimada, M. & Fukatsu, T. 2002. Genome fragment of Wolbachia endosymbiont transferred to X chromosome of host insect. *Proc. Natl. Acad. Sci. USA* 99: 14280–14285.

Koonin, E.V. 2019. CRISPR: a new principle of genome engineering linked to conceptual shifts in evolutionary biology. *Biol Philos* 34: 9.

Krakauer, D., Bertschinger, N., Olbrich, E., Flack, J.C. & Ay, N. 2020. The information theory of individuality. *Theory Biosci.* 139: 209–223.

Kremer, N., Voronin, D., Charif, D., Mavingui, P., Mollereau, B. & Vavre, F. 2009. Wolbachia interferes with ferritin expression and iron metabolism in insects. *PLoS Pathog* 5: e1000630.

Laland, K., Uller, T., Feldman, M., Sterelny, K., Müller, G.B., Moczek, A., et al. 2014. Does Evolutionary Theory Need A Rethink? *Yes, urgently*. *Nature* 514: 161–164.

Landauer, R. 1975. Inadequacy of entropy and entropy derivatives in characterizing the steady state. *Phys. Rev. A* 12: 636–638.

Laplane, L., Mantovani, P., Adolphs, R., Chang, H., Mantovani, A., McFall-Ngai, M., et al. 2019. Opinion: Why science needs philosophy. *Proc. Natl. Acad. Sci. USA* 116: 3948–3952.

Latrille, T., Duret, L. & Lartillot, N. 2017. The Red Queen model of recombination hot-spot evolution: a theoretical investigation. *Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci* 372: 20160463.

Laven, H. 1951. Crossing experiments with Culex strains.

Le Rouzic, A. 2021. Gene network robustness as a multivariate character. doi: 10.48550/ARXIV.2101.01564. arXiv.

Leclercq, S., Thézé, J., Chebbi, M.A., Giraud, I., Moumen, B., Ernenwein, L., et al. 2016. Birth of a W sex chromosome by horizontal transfer of Wolbachia bacterial symbiont genome. *Proc. Natl. Acad. Sci. USA* 113: 15036–15041.

Lee, D.H., Granja, J.R., Martinez, J.A., Severin, K. & Ghadiri, M.R. 1996. A self-replicating peptide. *Nature* 382: 525–528.

Lehtonen, J., Okasha, S. & Helanterä, H. 2020. Fifty years of the Price equation. *Phil. Trans. R. Soc. B* 375: 20190350.

LePage, D.P., Metcalf, J.A., Bordenstein, S.R.S.R.S.R., On, J., Perlmutter, J.I., Shropshire, J.D., et al. 2017. Prophage WO genes recapitulate and enhance Wolbachia-induced cytoplasmic incompatibility. *Nature* 543: 243–247.

*Leseigneur, L., Charlat, S. & Allemand, R. 2010. Réhabilitation de Athous puncticollis Kiesenwetter, 1858, pièce distincte de A. vittatus Fabricius, 1792 (Coleoptera, Elateridae). *Bulletin de la Société entomologique de France* 115: 381–385.

Levin, S.R., Gandon, S. & West, S.A. 2020. The social coevolution hypothesis for the origin of enzymatic cooperation. *Nat Ecol Evol* 4: 132–137.

Lewis, S.H., Quarles, K.A., Yang, Y., Tanguy, M., Frézal, L., Smith, S.A., et al. 2018. Pan-arthropod analysis reveals somatic piRNAs as an ancestral defence against transposable elements. *Nature Ecology and Evolution* 2: 174–181.

Lewontin, R.C. 1970. The units of selection. *Annual Review of Ecology and Systematics* 1: 1–18.

Lindholm, A.K., Dyer, K.A., Firman, R.C., Fishman, L., Forstmeier, W., Holman, L., et al. 2016. The Ecology and Evolutionary Dynamics of Meiotic Drive. *Trends in Ecology and Evolution* 31: 315–326.

Lynch, M. 2007. The origins of genome architecture. *Sinauer Associates*.

Malaterre, C. & Chartier, J.-F. 2021. Beyond categorical definitions of life: a data-driven approach to assessing lifeness. *Synthese* 198: 4543–4572.

Malik, H.S., Burke, W.D. & Eickbush, T.H. 1999. The Age and Evolution of Non-LTR Retrotransposable Elements.
Molecular Biology and Evolution 16: 793-805.

Maynard Smith, J. 1978. The evolution of sex. Cambridge University Press, Cambridge.

Maynard Smith, J. & Szathmáry, E. 1995. The major transitions in evolution. Oxford University Press.

McClintock, B. 1953. Induction of Instability at Selected Loci in Maize". Genetics 38: 579-599.

*Merçot, H. & Charlat, S. 2004. Wolbachia infections in Drosophila melanogaster and D. simulans: polymorphism and levels of cytoplasmic incompatibility. Genetica 120: 51-59.

Meyer, M., Stenzel, U. & Hofreiter, M. 2008. Parallel tagged sequencing on the 454 platform. Nature protocols 3: 267-78.

Miller, D.W. & Miller, L.K. 1982. A virus mutant with an insertion of a copia-like transposable element. Nature 299: 562-564.

Monod, J. 1970. Le Hasard et la Nécessité. Essai sur la philosophie naturelle de la biologie moderne. Editions du Seuil.

Monroe, J.G., Srikant, T., Carbonell-Bejerano, P., Becker, C., Lensink, M., Exposito-Alonso, M., et al. 2022. Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana. Nature 602: 101-105.

Moran, N.A. & Sloan, D.B. 2015. The Hologenome Concept: Helpful or Hollow? PLoS Biol 13: e1002311.

Moreira, L.A., Iturbe-Ormaetxe, I., Jeffery, J.A., Lu, G., Pyke, A.T., Hedges, L.M., et al. 2009. A Wolbachia Symbiont in Aedes aegypti Limits Infection with Dengue, Chikungunya, and Plasmodium. Cell 139: 1268-1278.

Mossio, M., Saborido, C. & Moreno, A. 2010. Fonctions: Normativité, Téléologie et Organisation. In: Les fonctions: des organismes aux artefacts (J. Gayon & A. de Ricqlès, eds), pp. 159-173. Presses universitaires de France, Paris.

Nagel, T. 1974. What Is It Like to Be a Bat? The Philosophical Review 83: 435.

*Namias, A., Sicard, M., Weill, M. & Charlat, S. 2022. From Wolbachia genomics to phenotype: molecular models of cytoplasmic incompatibility must account for the multiplicity of compatibility types. Current Opinion in Insect Science 49: 78-84.

Narita, S., Nomura, M., Kato, Y. & Fukatsu, T. 2006. Genetic structure of sibling butterfly species affected by Wolbachia infection sweep : evolutionary and biogeographical implications. Molecular Ecology 15: 1095-1108.

Nikoh, N., Tanaka, K., Shibata, F., Kondo, N., Hizume, M., Shimada, M., et al. 2008. Wolbachia genome integrated in an insect chromosome: Evolution and fate of laterally transferred endosymbiont genes. Genome Research 18: 272-280.

*Nor, I., Engelstädter, J., Duron, O., Reuter, M., Sagot, M.-F.M.-F. & Charlat, S. 2013. On the genetic architecture of cytoplasmic incompatibility: inference from phenotypic data. The American naturalist 182: E15-24.

*Nor, I., Hermelin, D., Charlat, S., Engelstädter, J., Reuter, M., Duron, O., et al. 2012. Mod / Resc Parsimony Inference: Theory and Application. Information and Computation 213: 23-32.

Nowak, M.A., Tarnita, C.E. & Wilson, E.O. 2010. The evolution of eusociality. Nature 466: 1057-1062. Nature Publishing Group.

Okasha, S. 2006. Evolution and the Levels of Selection. Clarendon Press, Oxford.

Okasha, S. 2015. Kin selection, group selection and altruism: a controversy without end?

Oliver, K.M., Degnan, P.H., Hunter, M.S. & Moran, N.A. 2009. Bacteriophages encode factors required for protection in a symbiotic mutualism. Science 325: 992-994.

Oliver, K.M., Russell, J.A., Morant, N.A. & Hunter, M.S. 2003. Facultative bacterial symbionts in aphids confer resistance to parasitic wasps. Proc. Natl. Acad. Sci. USA of the United States of America 100: 1803-1807.

Olson, M.E., Arroyo-Santos, A. & Vergara-Silva, F. 2019. A User's Guide to Metaphors In Ecology and Evolution. Trends in Ecology and Evolution 34: 605-615.

O'Malley, M.A. & Koonin, E. V. 2011. How stands the Tree of Life a century and a half after The Origin? Biology Direct 6: 1-21.

O'Neill, S.L., Giordano, R., Colbert, A.M., Karr, T.L. & Robertson, H.M. 1992. 16S rRNA phylogenetic analysis of the bacterial endosymbionts associated with cytoplasmic incompatibility in insects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 2699-2702.

O'Neill, S.L., Hoffmann, A.A. & Werren, J.H. 1997. Influential Passengers: Inherited Microorganisms and Arthropod Reproduction. Oxford University Press, Oxford.

Orgel, L.E. 2008. The implausibility of metabolic cycles on the prebiotic Earth. PLoS Biol 6: e18.

Orgel, L.E. & Crick, F.H.C. 1980. Selfish DNA: the ultimate parasite. Nature 284: 604-607.

Page, R.D.M. 2003. Tangled Trees: Phylogeny, Cospeciation, and Coevolution. University of Chicago Press, Chicago.

Pascal, R. & Le Sergeant d'Hendecourt, L. 2015. Des molecules au vivant. Transition brutale ou continuité évolutive des systèmes hors équilibre? In: L'évolution, de l'univers aux sociétés (M. Gargaud & G. Lecointre,
eds), pp. 247–265. Editions Matériologiques.

Pascal, R. & Pross, A. 2016. The Logic of Life. Origins of Life and Evolution of Biospheres 46: 507–513. Origins of Life and Evolution of Biospheres.

*Paulin, F. & Charlat, S. 2020. L'épistémologie des sciences biologiques et géologiques : une occasion d'en-seigner l'incertitude ? Raisons éducatives N°24: 101–126.

*Paulin, F., Charlat, S. & Triquet, E. 2019. La biologie évolutive et sa dimension historique : un levier pour aborder le rapport à l'incertitude dans l'enseignement des sciences. Recherches en didactique des sciences et des technologies 19: 141–163.

*Paulin, F., Charlat, S. & Triquet, E. 2018. Les sciences historiques : un impensé épistémologique dans l'enseignement de l'évolution. Recherches en Education 32: 18–31.

Peccoud, J., Loiseau, V., Cordaux, R. & Gilbert, C. 2017. Massive horizontal transfer of transposable elements in insects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114: 4721–4726.

Pittendrigh, C.S. 1958. Adaptation, natural selection, and behavior. In: Behavior and Evolution (A. Roe & G. G. Simpson, eds), pp. 390–416. Yale University Press, New Haven.

Pocheville, A. & Danchin, E. 2016. Genetic assimilation and the paradox of blind variation. In: Challenging the Modern Synthesis (D. M. Walsh & P. Huneman, eds). Oxford.

*Poinsot, D., Charlat, S. & Merçot, H. 2003. On the mechanism of Wolbachia-induced cytoplasmic incompatibility: Confronting the models with the facts. BioEssays 25.

Popa, O. & Dagan, T. 2011. Trends and barriers to lateral gene transfer in prokaryotes. Current Opinion in Microbiology 14: 615–623.

Popper, K.R. 1963. Conjectures and refutations. Routledge and Kegan Paul, London.

Price, G.R. 1970. Selection and Covariance. Nature 227: 520–521.

Prigogine, J. 1969. Structure, Dissipation and Life, Theoretical Physics and Biology. North Holland, Amsterdam.

Pross, A. 2014. What is Life? How Chemistry Becomes Biology. Oxford University Press.

Prout, T. 1994. Some evolutionary possibilities for a microbe that causes incompatibility in its host. Evolution 48: 909–911.

Quadrana, L. & Colot, V. 2016. Plant Transgenerational Epigenetics. Annual Review of Genetics 50: 467–491.

Ragan, M.A. 2009. Trees and networks before and after Darwin. Biology Direct 4: 319–329.

*Rajon, E. & Charlat, S. 2019. (In)exhaustible Suppliers for Evolution? Epistatic Selection Tunes the Adaptive Potential of Nongenetic Inheritance. The American naturalist 194: 470–481.

*Ramage, T., Charlat, S. & Jacq, F. 2015. The Aculeata of French Polynesia. III. Sphecidae, with the record of three new species for the Society Islands (Hymenoptera). Bulletin de la Société Entomologique de France 120: 157–163.

*Ramage, T., Charlat, S. & Mengual, X. 2018. Flower flies (Diptera, syrphidae) of French polynesia, with the description of two new species. European Journal of Taxonomy 2018: 1–37.

*Ramage, T., Martins-Simoes, P., Mialdea, G., Allemand, R., Duplouy, A.M.R., Rousse, P., et al. 2017. A DNA barcode-based survey of terrestrial arthropods in the Society Islands of French Polynesia: host diversity within the SymbioCode project. European Journal of Taxonomy 272: 1–13.

Rando, O.J. & Verstrepen, K.J. 2007. Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance. Cell 128: 655–668.

Rankin, D.J., Turner, L.A., Heinemann, J.A. & Brown, S.P. 2012. The coevolution of toxin and antitoxin genes drives the dynamics of bacterial addiction complexes and intragenomic conflict. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 279: 3706–3715.

Raychoudhury, R., Baldo, L., Oliveira, D.C. & Werren, J.H. 2009. Modes of acquisition of Wolbachia: horizontal transfer, hybrid introgression, and codivergence in the Nasonia species complex. Evolution 63: 165–183.

Raynes, Y., Burch, C.L. & Weinreich, D.M. 2021. When good mutations go bad: how population size can change the direction of natural selection. Evolutionary Biology.

Raynes, Y., Wylie, C.S., Sniegowski, P.D. & Weinreich, D.M. 2018. Sign of selection on mutation rate modifiers depends on population size Yevgeniy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA in press.

Reed, F.A., Reeves, R.G. & Aquadro, C.F. 2005. Evidence of susceptibility and resistance to cryptic X-linked meiotic drive in natural populations of Drosophila melanogaster. Evolution 59: 1280–1291.

Reif, F. 1961. The Competitive World of the Pure Scientist: The quest for prestige can cause conflict between the goals of science and the goals of the scientist. Science 134: 1957–1962.

*Reiss, D., Mialdea, G., Miele, V., de Vienne, D.M., Peccoud, J., Gilbert, C., et al. 2019. Global survey of mobile DNA horizontal transfer in arthropods reveals Lepidoptera as a prime hotspot. PLoS Genetics 15: 1–17.

Richardson, M.F., Weinert, L.A., Welch, J.J., Linheiro, R.S., Magwire, M.M., Jiggins, F.M., et al. 2012. Population Genomics of the Wolbachia Endosymbiont in Drosophila melanogaster. PLoS Genetics 8: e1003129. Public Library of Science.
Ridley, M. 1996. Evolution, 2nd edition. Blackwell.

*Riegler, M., Charlat, S., Stauffer, C., Mercot, H. & Merçot, H. 2004. Wolbachia transfer from Rhagoletis cerasi to Drosophila simulans: investigating the outcomes of host-symbiont coevolution. Appl Environ Microbiol 70: 273–279.

Rivoire, O. & Leibler, S. 2014. A model for the generation and transmission of variations in evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111: E1940-9.

Rohrmann, G.F. 2013. Introduction to the baculoviruses, their taxonomy, and evolution. In: Baculovirus Molecular Biology, pp. 1–24. National Center for Biotechnology Information (US), Bethesda (MD).

Rosenberg, E. & Zilber-Rosenberg, I. 2018. The hologenome concept of evolution after 10 years. Microbiome 6: 14. Microbiome.

Rousset, F. & Solignac, M. 1995. Evolution of single and double Wolbachia symbioses during speciation in the Drosophila simulans complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6389–6393.

Roux, C., Fra, C., Romiguier, J., Anciaux, Y., Galtier, N. & Bierne, N. 2016. Shedding Light on the Grey Zone of Speciation along a Continuum of Genomic Divergence. 1–22.

Ruiz-Mirazo, K., Briones, C. & de la Escosura, A. 2014. Prebiotic Systems Chemistry: New Perspectives for the Origins of Life. Chem. Rev. 114: 285–366.

Sachs, J.L., Mueller, U.G., Wilcox, T.P. & Bull, J.J. 2004. The evolution of cooperation. Quarterly Review of Biology 79: 135–160.

Sagan, C. 1997. The Demon-Haunted World: Science as a Candle in the Dark. Random House.

Saint-Leandre, B., Nguyen, S.C. & Levine, M.T. 2019. Diversification and collapse of a telomere elongation mechanism. Genome Res. 29: 920–931.

Sandler, L. & Novitski, E. 1957. Meiotic Drive as an Evolutionary Force. The American Naturalist 91: 105–110.

Schaack, S., Gilbert, C. & Feschotte, C. 2010. Promiscuous DNA: horizontal transfer of transposable elements and why it matters for eukaryotic evolution. Trends in ecology & evolution 25: 537–46.

Scheurmann, E. 1920. Le Papalaguì: les paroles de Touiavii, chef de la tribu de Tiavéa dans les îles Samoa (D. Roudière, tran). Pocket, Paris.

Schneider, S.E. & Thomas, J.H. 2014. Accidental genetic engineers: Horizontal sequence transfer from parasitoid wasps to their lepidopteran hosts. PLoS ONE 9: e109446.

Schulman, R., Yurke, B. & Winfree, E. 2012. Robust self-replication of combinatorial information via crystal growth and scission. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: 6405–6410.

Shapiro, R. 2006. Small molecule interactions were central to the origin of life. Q Rev Biol 81: 105–125.

Shropshire, J.D. & Bordenstein, S.R. 2019. Two-by-one model of cytoplasmic incompatibility: Synthetic recapitulation by transgenic expression of cifa and cifb in drosophila. PLoS Genetics 15: 1–20.

Shropshire, J.D., Leigh, B. & Bordenstein, S.R. 2020. Symbiont-mediated cytoplasmic incompatibility: What have we learned in 50 years? eLife: e61989.

Shropshire, J.D., Leigh, B., Bordenstein, S.R., Duplouy, A., Riegler, M., Brownlie, J.C., et al. 2019. Models and No-menclature for Cytoplasmic Incompatibility: Caution over Premature Conclusions. Trends in Genetics 35: 399–400.

Sicard, A., Pirolles, E., Gallet, R., Vernerey, M.S., Yvon, M., Urbino, C., et al. 2019. A multicellular way of life for a multipartite virus. eLife: 8: 1–14.

Sicard, M., Namias, A., Perriat-Sanguinet, M., Carron, E., Unal, S., Altinli, M., et al. 2021. Cytoplasmic Incompatibility Variations in Relation with Wolbachia cid Genes Divergence in Culex pipiens. mBio 12: e02797-20.

Silva, J.C., Loreto, E.L. & Clark, J.B. 2004. Factors that affect the horizontal transfer of transposable elements. Current issues in molecular biology 6: 57–72.

Simmonds, H.W. 1923. All female families of Hypolimnas bolina bred in Fiji. Proc. R. Entomol. Soc. London ix-xii.

*Simões, P.M.M., Mialdea, G., Reiss, D., Sagot, M.-F.M.-F. & Charlat, S. 2011. Wolbachia detection: an assessment of standard PCR protocols. Molecular ecology resources 11: 567–72.

Stephens, C. 2004. Selection, Drift, and the “Forces” of Evolution*. Philosophy of Science 71: 550–570.

Stouthamer, R., Russell, J.E., Vavre, F. & Nunney, L. 2010. Intragenomic conflict in populations infected by Parthenogenesis Inducing Wolbachia ends with irreversible loss of sexual reproduction. BMC Evolutionary Biology 10.

Strassman, J.E., Queller, D.C., Avise, J.C. & Ayala, F.J. 2011. In the Light of Evolution V: Cooperation and Conflict. The National Academies Press, Washington, DC.

Sutherland, J.D. 2017. Opinion: Studies on the origin of life — the end of the beginning. Nat Rev Chem 1: 0012.

Szathmáry, E. & Maynard Smith, J. 1995. The major evolutionary transitions. Nature 374: 227–232.

Szöllősi, G.J., Rosikiewicz, W., Boussau, B., Tannier, E. & Daubin, V. 2013. Efficient exploration of the space of reconciled gene trees. Systematic biology 62: 901–12.
Teixeira, L., Ferreira, Á. & Ashburner, M. 2008. The bacterial symbiont Wolbachia induces resistance to RNA viral infections in Drosophila melanogaster. PLoS Biology 6: 2753–2763.

Turelli, M. 1994. Evolution of incompatibility-inducing microbes and their hosts. Evolution 48: 1500–1513.

Turelli, M., Cooper, B.S., Richardson, K.M., Ginsberg, P.S., Peckenpaugh, B., Antelope, C.X., et al. 2018. Rapid Global Spread of wRi-like Wolbachia across Multiple Drosophila. Current Biology 28: 963-971.e8.

Turelli, M. & Hoffmann, A.A. 1995. Cytoplasmic incompatibility in Drosophila simulans: dynamics and parameter estimates from natural populations. Genetics 140: 1319–1338.

Vaidya, N., Manapat, M.L., Chen, I.A., Xulvi-Brunet, R., Hayden, E.J. & Lehman, N. 2012. Spontaneous network formation among cooperative RNA replicators. Nature 491: 72–77.

Vasas, V., Fernando, C., Santos, M., Kauffman, S. & Szathmáry, E. 2012. Evolution before genes. Biology Direct 7: 1–14.

Vasas, V., Szathmary, E. & Santos, M. 2010. Lack of evolvability in self-sustaining autocatalytic networks constrains metabolism-first scenarios for the origin of life. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 1470–1475.

*Vavre, F. & Charlat, S. 2012. Making (good) use of Wolbachia: What the models say. Current Opinion in Microbiology 15.

Vavre, F., Fleury, F., Lepetit, D., Fouillet, P. & Bouletreau, M. 1999. Phylogenetic evidence for horizontal transmission of Wolbachia in host-parasitoid associations. Mol Biol Evol 16: 1711–1723.

Vorburger, C. & Gouskov, A. 2011. Only helpful when required: A longevity cost of harbouring defensive symbionts. Journal of Evolutionary Biology 24: 1611–1617.

Wade, M.J. 1985. Soft Selection, Hard Selection, Kin Selection, and Group Selection. The American naturalist 125: 61–73.

Wallau, G.L., Ortiz, M.F. & Loreto, E.L.S. 2012. Horizontal transposon transfer in eukarya: Detection, bias, and perspectives. Genome Biology and Evolution 4: 689–699.

Weeks, A.R., Turelli, M., Harcombe, W.R., Reynolds, K.T. & Hoffmann, A.A. 2007. From parasite to mutualist: Rapid evolution of Wolbachia in natural populations of Drosophila. PLoS Biology 5: 0997–1005.

Werren, J.H. & Windsor, D.M. 2000. Wolbachia infection frequencies in insects: evidence of a global equilibrium? Proc Biol Sci 267: 1277–1285.

Werren, J.H., Zhang, W. & Guo, L.R. 1995. Evolution and phylogeny of Wolbachia: reproductive parasites of arthropods. Proc Biol Sci 261: 55–63.

Wideman, J.G., Inkpen, S.A., Doolittle, W.F. & Redfield, R.J. 2019. Mutationism, not Lamarckism, captures the novelty of CRISPR–Cas. Biol Philos 34: 12.

Wray, G.A., Hoekstra, H.E., Futuyma, D.J., Lenski, R.E., Mackay, T.F.C., Schlüter, D., et al. 2014. Does evolutionary theory need a rethink? No, all is well. Nature 514: 161–164.

Yamaguchi, Y., Park, J.-H. & Inouye, M. 2011. Toxin-Antitoxin Systems in Bacteria and Archaea. Annual Review of Genetics 45: 61–79. Annual Reviews.

Yen, J.H. & Barr, A.R. 1971. New hypothesis of the cause of cytoplasmic incompatibility in Culex pipiens L. Nature 232: 657–658.

Yoshiyama, M., Tu, Z., Kainoh, Y., Honda, H., Shono, T. & Kimura, K. 2001. Possible horizontal transfer of a transposable element from host to parasitoid. Molecular Biology and Evolution 18: 1952–1958.

*Zabalou, S., Charlat, S., Nirgianaki, A., Lachaise, D., Merçot, H., Bourtzis, K., et al. 2004. Natural Wolbachia infections in the Drosophila yakuba species complex do not induce cytoplasmic incompatibility but fully rescue the wRi modification. Genetics 167: 827–834.

Zeravcic, Z. & Brenner, M.P. 2014. Self-replicating colloidal clusters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111: 1748–1753.