de cette diversité est importante pour l'attribution des sources et l'appréciation des risques (Anses 2017a; EFSA Panel on Biological Hazards et al. 2019). Le caractère dynamique de cette diversité peut s'observer au travers de nombreux exemples montrant des évolutions temporelles importantes de souches présentant un profil de virulence ou d'antibiorésistance particulier (Ingle et al. 2021; Moura et al. 2021), ainsi que l'émergence de nouveaux agents pathogènes (Becker et al. 2019; Brooks et al. 2021). La surveillance de la diversité intraspécifique et des nouveaux agents est aussi au cœur des préoccupations des acteurs de la thématique « One Health » (Bordier et al. 2020). La caractérisation fine de la diversité est aujourd'hui facilitée par les méthodes de séquençage des souches (EFSA Panel on Biological Hazards et al. 2019). La mise en relation des différents systèmes de surveillance reste toutefois difficile, ce qui limite la sensibilité et la rapidité de détection des changements dans le temps (Koch et al. 2020).

Les pratiques des consommateurs jouent un rôle clef dans la maîtrise des agents microbiologiques transmis par les aliments. Le non-respect des dates de péremption, la cuisson insuffisante et les mauvaises pratiques d'hygiène dans la cuisine des consommateurs expliquent plus de 70% du fardeau des maladies transmises par les aliments (Augustin et al. 2020). Les pratiques des consommateurs sont recensées par l'Anses dans les études INCA (Dubuisson et al. 2019). Le comportement des consommateurs peut évoluer fortement au cours du temps du fait de facteurs extérieurs (crise de la Covid-19 (Janssen et al. 2021), l'apparition de nouveaux aliments, de nouvelles pratiques de consommation). Il peut également dépendre de facteurs plus personnels comme la catégorie socio-professionnelle ou de la volonté de réduction du gaspillage (Guillier, Duret, et al. 2016). L'analyse de ces facteurs permet de définir différentes stratégies de communication dans le cadre de la prévention des risques microbiologiques liés aux aliments (Anses 2015b).

Ainsi, les enjeux en matière de modélisation dynamique des expositions sont de :

* **Modéliser dans le temps l'évolution des expositions externes et internes en tenant compte des évolutions physiologiques, des habitudes de vie des individus, ainsi que de la cinétique des substances.**

* **Développer des indices de risque et des valeurs de référence tenant compte de l'évolution dynamique de l'exposition.**

* **Identifier les fenêtres temporelles d'exposition pouvant conduire à un risque plus élevé.**

* **Améliorer la sensibilité de détection des évolutions de la diversité génétique des agents microbiologiques en facilitant la mise en relation des sources de données.**

* **Suivre les évolutions des modes de vie, de consommation et des pratiques d'hygiène des consommateurs.**

### 4.5.1.2 Spatialisation de l'exposition

La prise en compte de l'exposition à des agents chimiques, biologiques et physiques provenant de processus et de voies d'exposition multiples afin de rendre compte des conséquences, immédiates ou différées, de ces contaminations, sur un individu voire sa descendance, impose de disposer de données descriptives fiables de la qualité de l'environnement (air, eau, sol, alimentation, etc.) à des échelles d'espace et de temps pertinentes. Il s'agira d'autre part de pouvoir coupler ces données avec des informations relatives à la santé de l'individu (ou population) étudié. Les aspects sociaux liés à la spatialisation de l'exposition sont traités dans le chapitre 4.5.1.3.

Par ailleurs, les processus de contamination sont complexes, avec des sources multiples sur de larges échelles géographiques. Pour évaluer l'exposition à des échelles spatiales plus
réduites et pertinentes pour les populations cibles, il est souvent nécessaire de s'appuyer sur
des modèles de devenir et de transfert pour tenir compte de la variabilité spatiale et temporelle
de la contamination (Caudeville et al. 2021).

Sur un plan pratique, la disponibilité des données ainsi que l'intégration d'informations variées,
en termes d'échelles spatiales (de la station de mesure à l'aire géographique), de résolution
spatiale, et sur des fréquences temporelles d'acquisition pouvant être très différentes (de la
donnée unique à plusieurs par seconde) sont des limites majeures, susceptibles d'être sources
d'incertitudes importantes pour la cartographie des expositions dans le temps et l'espace,
auxquels s'ajoute la combinaison nécessaire avec les informations relatives à la mobilité des
individus.

Des infrastructures françaises et européennes et des bases de données issues de programme
de mesures de la qualité de l'air, des sols et de l'eau (réseau européen Norman<sup>53</sup>), d'exposition
(EIRENE<sup>54</sup>, France-exposome<sup>55</sup>), de santé (Health Data Hub<sup>56</sup>) se développent et seront
sources de données et d'outils pour la recherche et l'évaluation de l'exposition des
populations.

La digitalisation et l'intégration des données géoréférencées de surveillance de la qualité des milieux (eau, air, sol) dans des Systèmes d'Information Géographiques (SIG) permet la représentation, même si le plus souvent statique, des niveaux d'exposition d'une population à l'échelle d'un territoire d'étude. Pour ce faire, diverses méthodes et outils mathématiques pour améliorer la représentativité des bases de données, en particulier d'interpolation spatiale et de géostatistiques, sont mises en œuvre pour inclure de nouvelles données, en augmenter la robustesse, et caractériser les incertitudes associées (Caudeville et al. 2021).

Dans l'objectif d'évaluer la fraction des substances chimiques susceptible d'être internalisée
par les populations, des modèles d'exposition multimédia spatialisés (Caudeville et al. 2012)
sont également disponibles pour prédire la distribution des substances dans différents milieux
jusqu'à l'humain, avec des résolutions spatiales de l'ordre de la dizaine de kilomètres au
kilomètre.

Cependant, la localisation des individus et des contaminations, et l'intensité de ces
contaminations, sont variables au cours du temps. De plus, la période de la vie à laquelle se
produit l'exposition, le délai d'apparition d'une maladie et la mobilité individuelle complexifient
fortement l'évaluation des expositions et de leurs conséquences. Des outils mathématiques et
statistiques capables d'intégrer de telles informations, dans l'espace et le temps, sont
nécessaires pour calculer de manière plus robuste les expositions individuelles. Aujourd'hui
en particulier, l'application de techniques de reconstruction des expositions (Space-Time
Information System Technologies (STIS)) et l'utilisation des nouvelles technologies (systèmes
capteurs) permettant de suivre en temps réel l'exposition des individus, ouvrent la possibilité
d'estimer avec une plus grande précision l'exposition d'échantillons de la population dans
l'espace et au cours du temps (Jacquez et al. 2019).

Ainsi, les enjeux en matière de spatialisation des expositions sont de :

<footnote n="53">53 https://www.norman-network.net/</footnote>

<footnote n="54">⁵⁴ https://www.eirene-ri.eu/</footnote>

<footnote n="55">⁵⁵ https://www.france-exposome.org/</footnote>

<footnote n="56">⁵⁶ https://www.health-data-hub.fr/</footnote>
* Développer et mettre à disposition des **modèles multimédias de transfert et de devenir des contaminations aux échelles spatiales** adaptées aux populations étudiées.

* Analyser de manière combinée les grands jeux de données d'exposition spatiale et temporelle en utilisant des outils mathématiques, statistiques et informatiques adaptés.

* Adapter les outils de géovisualisation (SIG) aux données d'expositions temporelles afin de reconstituer les expositions spatiales dans le temps.

* Intégrer les données d'exposition individuelles, par exemple via des systèmes capteurs (cf. chapitre 6.3), pour une meilleure prise en compte de la variabilité spatiale et temporelle des expositions.

#### 4.5.1.3 L'exposome social

La répartition des exposomes individuels est fortement liée à des inégalités sociales et environnementales, tant en ce qui concerne les expositions que la disponibilité de ressources favorisant la santé physique et psychique, souvent nommées « aménités environnementales » (espaces verts, zones de silence, environnement bâti de qualité, tissu social, collectifs etc.).

Les différents facteurs de risque sont particulièrement documentés dans le contexte urbain (exposome urbain) qui « inclut l'ensemble des éléments de l'environnement urbain favorables et défavorables à la santé, et ce, dès la vie in utero » (Robinson et al. 2018).

L'influence du statut socio-économique sur l'exposome se manifeste ici par rapport à une multitude d'expositions comme la pollution de l'air extérieur et intérieur, le bruit, l'exposition à la chaleur, les ressources ou aménités environnementales. De nombreux travaux insistent en outre sur les expositions subies au cours des périodes critiques que constituent les 1000 premiers jours de la vie et la période de conception (Deguen, Vasseur, and Kihal-Talantikite 2022). Des facteurs aussi divers que l'exposition aux particules fines (PM₁₀ et PM₂.₅), le NO₂, le SO₂, le niveau sonore, la fumée de tabac et le cumul de pathologies différentes se trouvent notamment corrélées dans de nombreuses études avec le revenu, le niveau de formation, le chômage, le statut de femme seule ou l'appartenance à certaines minorités.

La prise en compte des caractéristiques sociales des populations dans l'évaluation des risques permettrait d'accroître la pertinence des options de gestion qui en découlent. Il a été observé que des populations socialement favorisées, peuvent subir moins de préjudice à niveaux d'exposition égaux par exemple du fait d'un accès à une meilleure offre de soins ou de dispositifs de prévention (UNICEF France 2021). Par ailleurs, même s'il existe encore peu de données, au-delà de l'impact sanitaire, l'exposome social semble pouvoir permettre d'apprécier les conséquences d'un état de santé dégradé sur la qualité de vie des individus (Deguen, Vasseur, and Kihal-Talantikite 2022).

Ainsi, les enjeux en matière de prise en compte de l'exposome social sont de :

* Proposer une approche en rapport étroit avec la question de la prévention en santé. En effet, les politiques de prévention se caractérisent souvent par une approche du type « one size fits all » qui ne tient pas compte des besoins et spécificités des différents groupes sociaux. Une analogie avec la médecine dite « personnalisée » ou médecine « de précision », pourrait être proposée. Cette nouvelle approche correspondrait à une « santé publique de précision » incluant la « géomédecine » et serait donc capable d'identifier des facteurs de risque associés à des territoires et
donc de cibler des groupes sociaux particuliers en fonction de leurs vulnérabilités (Sandoval et al. 2018; Perroud 2018).

* Utiliser les **développements technologiques récents associant mesures et géolocalisation, couplés à des démarches de recherches et sciences participatives**. Ces développements pourraient apporter des progrès importants à l'approche proposée en améliorant considérablement le degré de couverture des territoires, la collecte des données et le sentiment de « prise » des populations concernées. Un tel effort requiert un important travail méthodologique pour assurer la compatibilité ou la complémentarité des niveaux de précision des mesures réalisées; une moins grande précision pouvant être partiellement compensée par un degré de couverture spatiale et temporelle élargie, et la possibilité de détecter des signaux d'alertes (changement brusques des niveaux d'exposition, variations spatio-temporelles, etc.).

La Figure 16 ci-dessous résume les actions actuelles de l'Anses concernant l'évaluation dynamique des expositions et les recommandations du GT pour le futur.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 16 : Recommandations concernant l'évaluation dynamique des expositions.</figcaption></figure>

### 4.5.2 Ce que fait déjà l'Anses

En ce qui concerne la dimension temporelle, l'Anses étudie au moyen d'enquêtes transversales répétées dans le temps, **l'évolution des consommations alimentaires (INCA1,2,3) et des expositions associées** (EATi, EAT1, 2). Elle cherche aussi à caractériser l'impact sur la santé de mesures de gestion sur le long terme, comme les modifications des comportements alimentaires ou du mode de préparation des aliments, par exemple dans le cadre de la contamination de la nourriture par le chlordécone aux Antilles (ChlorExpo). La future étude couplant l'enquête sur les consommations alimentaires INCA 4 et l'étude de biosurveillance ESTEBAN sera menée en continu, ce qui permettra de faciliter l'étude des expositions internes et des consommations alimentaires dans le temps. Des travaux de
recherche sont également menés pour simuler l'évolution des expositions dans le temps en intégrant la cinétique des substances, les changements physiologiques et biochimiques, ainsi que des habitudes de consommation au cours de la vie (Béchaux, Zeilmaker, et al. 2014; Pruvost-Couvreur 2020). L'Anses contribue aussi aux projets EFSA sur le développement d'une plateforme pour les **modèles TK** de différentes espèces (animaux de laboratoires et de rente) dont l'humain. L'Anses participe aussi à la surveillance de l'évolution **dans le temps de la diversité génétique des agents microbiologiques** dans le cadre de ses activités de référence (par exemple le Réseau Salmonella, ou l'UMT Fastypers) et au travers de projets de recherches (exemple le projet de recherche ANR ClostAbat (Clostridium), l'EJP OH (European Joint Programme One Health) ListAdapt (L. monocytogenes) ou l'EJP OH ADONIS<fnref n="57" /> (Salmonella)).

En ce qui concerne l'évaluation spatiale de l'exposition, l'Anses prend en compte les **différences régionales et socio-économiques** des consommations et contaminations alimentaires dans les études INCA et EAT. Elle étudie aussi les **spécificités géographiques en menant des études ciblées**, comme par exemple l'étude des expositions des grands consommateurs de poissons vivant majoritairement près des côtes (CALIPSO<fnref n="58" />, CONSOMER<fnref n="59" />) (Leblanc et al. 2006; Arnich et al. 2020, 202; Lunghi et al. 2022; Anses 2019f), l'étude des expositions des populations Antillaises (Kannari (Anses 2017f) et Chlorexpo (Anses 2021m)).

L'Anses coordonne aussi des études spécifiques pour les populations vivant sur des sites et sols pollués à la suite : i) d'activités agricoles (Anses 2019b; 2021i), ii) d'activités industrielles (Anses 2021a) et iii) lors d'accidents (Anses 2019c).

Dans le cadre du programme européen HBM4EU, l'Anses a participé à l'étude des **différences géographiques et temporelles des expositions de la population européenne** à différentes familles chimiques (PFAS, retardateurs de flammes, métaux, bisphenols, etc.). En ce qui concerne, le bruit et ses effets sur la santé, l'Anses a proposé en 2013 une démarche d'évaluation des risques extra-auditifs liés aux expositions au bruit environnemental. Cette démarche est effectuée à partir d'une spatialisation des expositions sonores établies à partir de l'exploitation des cartes stratégiques de bruit issus de la Directive européenne 2002/CE/49 et des facteurs de risques identifiés. Elle mène aussi une réflexion sur l'utilisation des données issues de systèmes capteurs pour caractériser l'exposition individuelle aux polluants de l'air et évaluer les risques en résultant.

Ces dernières années, plusieurs expertises de l'Anses en évaluation des risques ont inclus l'analyse de données issues de travaux en sciences humaines et sociales (sociologie, psychologie, géographie...). Les études menées sur les travailleurs des égouts (Anses 2016b) et les travailleurs de la gestion des déchets (Anses 2019g) se sont par exemple intéressées aux facteurs de souffrance accrue au travail, notamment l'exercice d'un métier peu valorisé socialement, commun à ces deux activités. L'expertise sur l'exposition de la population générale aux moisissures présentes dans les logements (Anses, 2016c) aborde le risque de surexposition lié aux caractéristiques socio-économiques des individus. D'autres expertises abordent l'exposition de la population au travers d'une analyse de filières en mettant en avant les process de production qui conduisent à la mise sur le marché des substances, comme par exemple les nanomatériaux. Tant les demandes croissantes adressées à l'Anses dans le

<footnote n="57">⁵⁷ Assessing Determinants of the Non-Decreasing Incidence of Salmonella</footnote>

<footnote n="58">⁵⁸ Consommations ALimentaires de produits de la mer et Imprégnation aux éléments traces, PolluantS et Oméga 3</footnote>

<footnote n="59">⁵⁹ CONSommation sur les produits de la MER : enquête internet auprès de 2,500 consommateurs en zone côtière (2016-2017)</footnote>
champ des sciences économiques depuis plusieurs années que la nécessité de se doter d'une expertise robuste sur ce champ ont conduit l'agence à se doter d'un CES **Analyse socio-économique** (ASE) depuis janvier 2022. Au-delà du suivi des expertises relevant de son champ de compétence, ce collectif visera à capitaliser et structurer les méthodologies associées à l'analyse des déterminants socio-économiques des situations à risque (pouvant moduler les expositions ou les effets), la valorisation économique d'un fardeau (sanitaire, environnemental ou organisationnel), ou encore l'évaluation d'options de gestion (Anses, L'analyse socio-économique dans l'expertise). Ces dimensions (principalement l'analyse des déterminants socio-économiques d'exposition ou d'effet) peuvent trouver un écho dans la structuration de l'exposome sociale.

### 4.5.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

Afin d'être en mesure de proposer des évaluations dynamiques des expositions, il est proposé à court terme de **promouvoir le développement et l'utilisation de mesures spatiales et temporelles** pour mieux caractériser les inégalités sociales des expositions. Pour cela, il s'agira de **former les agents à l'utilisation des outils de spatialisation et d'analyse temporelle** des expositions et de **développer des collaborations** avec des instituts ou des équipes de recherche qui développent et proposent ces outils. L'implication **d'experts du domaine, en renforçant les compétences en sociologie, épidémiologie sociale, géographie, démographie et anthropologie** dans les GT/CES permettrait une meilleure prise en compte des dynamiques d'exposition. Concernant plus spécifiquement l'étude de la diversité génétique dans le temps des agents microbiologiques dans l'environnement, les filières et les souches isolées à partir de patients atteints, les enseignements issus des projets de l'EJP OH permettront d'identifier les points de surveillance.

### 4.5.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

A moyen terme, le GT exposome propose de renforcer les développements méthodologiques permettant **de tenir compte de l'évolution temporelle des expositions**. En particulier il est nécessaire de :

* Affiner la prise en compte de la **variabilité inter-individuelle et intra-individuelle au cours du temps** en intégrant les changements physiologiques, biochimiques et les habitudes de consommation.

* Etudier l'évolution de la **composition des mélanges** dans le temps.

* Élaborer de **nouveaux indices d'exposition** qui reflètent la variété des expositions survenant au cours d'une vie, l'occurrence et la durée des expositions, ainsi que la sensibilité de la période de vie.

* Renforcer le développement de **modèles de cinétique des agents chimiques et biologiques** dans les organismes vivants et dans l'environnement.

* Mener des études de **cohortes** sur les habitudes de consommation et de vie, la surveillance des expositions et des effets sur la santé en tenant compte des déterminants socio-culturels afin d'analyser les changements et effets tout au long de la vie.

* Déployer la **surveillance intégrée de la diversité génétique** des agents microbiologiques dans l'environnement, les filières, et les cas d'infection humaine.
Le GT considère aussi l'intérêt de proposer des **représentations géospatiales des expositions chimiques, physiques et biologiques** en fonction des caractéristiques géochimiques des sols, des pratiques culturales, des sites pollués, des zones géographiques (côtes, îles, urbain/rural) afin de permettre d'identifier des populations potentiellement surexposées, ainsi que de proposer des mesures de gestions adaptées, en associant les représentations géospatiales avec les inégalités sociales.

Concernant l'exposome social, il s'agira de renforcer l'intégration dans les expertises de la notion d'inégalités sociales et d'étudier son lien avec la santé. Le GT propose aussi de poursuivre les démarches de réflexion entamées par l'Agence, et de mise en œuvre expérimentales de recherches et sciences participatives sur certains territoires dans le cadre de collaborations engagées (INRAE, Muséum National d'Histoire Naturelle, Inserm, IRSN, etc.).

L'ensemble de ces propositions pourront être appliquées à **des substances préoccupantes** afin de pouvoir tester la plus-value apportée en considérant les dimensions temporelle, spatiale et sociale dans la gestion des risques.

### 4.5.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

Les évaluations des expositions et les mesures de gestion pourraient être repensées en **intégrant davantage les spécificités géographiques, culturelles et sociales des populations** en les impliquant plus fortement. Cette participation accrue pourrait être favorisée par des **synergies entre les actions conduites par l'Agence et d'autres opérateurs** comme les ARS (Agence Régionale de Santé) en lien avec les collectivités locales, ainsi que certaines parties prenantes (ONG, associations) ancrées sur les territoires concernés. Par exemple, dans le domaine de la pollution de l'air, le déploiement beaucoup plus large de réseaux de systèmes capteurs sur les territoires, dans une dynamique de recherches et sciences participatives, est susceptible de renforcer le sentiment de prise et la confiance des populations, ainsi que la robustesse sociale des décisions politiques de gestion des risques.

## 4.6 Établissement de valeurs de référence

### 4.6.1 Contexte et identification des enjeux

Afin de caractériser le lien entre une exposition à une substance chimique et l'occurrence d'un effet néfaste, plusieurs types de valeurs de référence (VR) existent. Différents organismes nationaux, européens ou internationaux élaborent des VR. Même si la terminologie diffère, les différents organismes suivent globalement la même méthodologie afin de construire ces VR. En France, l'Anses est l'organisme de référence construisant des VR fondées exclusivement sur des critères sanitaires (Anses 2022j). A partir de certaines VR élaborées par l'Anses (VTR, VGAI, VLEP etc.), des valeurs de gestion sont proposées après prises en compte de considérations socio-économiques, et reprises dans la réglementation française.

En population générale, on distingue les valeurs toxicologiques de référence (VTR) qui sont des indices toxicologiques permettant d'établir une relation entre une dose et un effet (toxique à seuil d'effet) ou entre une dose et une probabilité d'effet (toxique sans seuil d'effet) (Anses 2017g). Elles sont utilisées pour évaluer les risques potentiels en les comparant aux niveaux d'exposition, et aider aux choix de mesures de gestion pour préserver la santé de la population.
Elles peuvent également être utilisées pour l'élaboration de valeurs guide (VGS EDCH et VGAI). Les valeurs guides sanitaires (VGS EDCH) dans les eaux destinées à la consommation humaine (EDCH) déterminées par l'Anses, correspondent à la concentration maximale d'une substance dans les EDCH associée à un risque sanitaire considéré comme acceptable pour l'ensemble de la population, en supposant qu'elle consomme cette eau pendant la totalité de sa vie et en tenant compte des variations de sensibilité éventuelles aux différents stades de la vie. Les VGAI sont des valeurs numériques associées à un temps d'exposition correspondant à une concentration dans l'air d'une substance chimique en dessous de laquelle aucun effet sanitaire ou aucune nuisance ayant un retentissement sur la santé (dans le cas de composés odorants) ne sont en principe attendus pour la population générale (Anses 2016d).

En milieux professionnels, les VLEP et valeurs limites biologiques (VLB) sont utilisées pour protéger la santé des travailleurs (Anses 2017c). Les VLEP recommandées par l'Anses sont des niveaux de concentration en polluants dans l'atmosphère des lieux de travail à ne pas dépasser sur une période de référence déterminée et en deçà desquels le risque d'altération de la santé est négligeable. Elles sont déterminées à partir des connaissances scientifiques les plus récentes. Même si des modifications physiologiques réversibles sont parfois tolérées, aucune atteinte organique ou fonctionnelle de caractère irréversible ou prolongée n'est admise à ce niveau d'exposition pour la grande majorité des travailleurs. Ces niveaux de concentration sont déterminés en considérant que la population exposée (les travailleurs comprenant les femmes enceintes) est une population qui ne comprend ni enfants, ni personnes âgées. Les valeurs biologiques (VLB, Valeurs Biologiques de Référence (VBR)) sont utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles. Une VLB correspond à la valeur limite pour les indicateurs biologiques<fnref n="60" /> jugés pertinents. Tout comme la VLEP-8h<fnref n="61" />, elle vise à protéger des effets néfastes liés à l'exposition à moyen et long terme, les travailleurs exposés à l'agent chimique considéré, régulièrement et pendant la durée d'une vie de travail. Les VBR correspondent à des concentrations retrouvées dans une population générale dont les caractéristiques sont proches de celles de la population française ou dans une population de témoins non professionnellement exposés à la substance étudiée. Ces valeurs ne peuvent pas être considérées comme protectrices de l'apparition d'effets sanitaires ; elles permettent seulement une comparaison avec les concentrations d'indicateurs biologiques d'exposition et/ou d'effet mesurés chez des professionnels exposés.

De manière générale, les VR sont spécifiques d'une substance, d'une durée, d'une voie d'exposition et s'appliquent à l'ensemble de la population étudiée (population générale ou travailleurs). Elles sont fondées sur l'effet critique, retenu parmi les effets néfastes jugés pertinents, et qui correspond à l'effet néfaste apparaissant à la plus faible dose chez la population la plus sensible (Anses 2017g). En effet, quand cela se justifie, il peut être nécessaire d'identifier au sein de la population d'étude, des sous-populations avec des sensibilités plus importantes à certaines substances comme par exemple les enfants ou les femmes enceintes et de les prendre en compte pour établir la VR.

Ainsi, les enjeux identifiés en matière d'établissement de valeurs de référence sont de :

* Développer des VR, et leurs méthodes de construction, tenant compte des composantes de l'exposome comme les mélanges et la variété des voies

<footnote n="60">⁶⁰ IBE : substance mère ou un de ses métabolites dosé(e) dans un milieu biologique, et dont la variation est associée à l'exposition à l'agent</footnote>

<footnote n="61">⁶¹ Niveau de concentration en polluants dans l'atmosphère des lieux de travail à ne pas dépasser sur une période de 8h</footnote>
d'exposition, et fonder davantage les VR sur des doses internes obtenues à partir des données issues de mesures réalisées dans des matrices biologiques.

➤ **Systématiser la prise en compte des populations sensibles** (fœtus, enfants, femmes enceintes), en intégrant des populations moins considérées jusqu'à présent comme les personnes âgées, personnes avec des maladies chroniques (diabète, immunodéprimés, hypo-hyperthyroïdie, maladies respiratoires et cardiovasculaires, etc.), en surpoids, présentant une obésité, utilisant des contraceptifs, ou présentant un contexte infectieux, etc.

➤ **Renforcer la combinaison de données de nature différente** : données *in silico*, *in vitro*, *in vivo* et épidémiologiques pour déterminer le lien entre l'exposition et l'effet et pour établir les VR.

➤ **Renforcer, lors de l'élaboration des VR, la prise en compte des effets spécifiques** tels que par exemple :

o La perturbation endocrinienne lors des fenêtres d'exposition sensibles.

o Les effets précoces comme cela a été récemment proposé par l'EFSA pour le bisphénol A (EFSA 2022) et par l'Anses pour les perchlorates (Anses 2021b; 2022a).

o La sensibilisation respiratoire et cutanée.

➤ **Utiliser l'approche probabiliste** pour intégrer la variabilité inter et intra individuelle et l'incertitude.

➤ **Utiliser des méta-analyses** pour intégrer plusieurs études.

Établissement de valeurs de référence (VR)

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 17 : Recommandations concernant l'établissement de valeurs de référence.</figcaption></figure>

4.6.2 Ce que fait déjà l'Anses

L'Anses intègre déjà certaines composantes de l'exposome pour établir les VR :

En proposant, dans ses guides VR, des **approches** qui :
* **Utilisent des méthodes par risque cumulatif** reposant sur l'utilisation de table de survie qui consiste à soustraire le risque cumulé vie entière de la population exposée à celui de la population non exposée (ex. PM<sub>2.5</sub> <sup>62</sup> (Anses 2022i)).

* **Prennent en compte les populations sensibles.** Cette question est développée dans le chapitre 6.2.

* **Evaluent les méthodes de mesure disponibles** afin de recommander la ou les méthodes les plus appropriées pour mesurer les niveaux d'exposition sur le lieu de travail ou dans l'air intérieur afin de les comparer à une VLEP ou une VGAI(Anses 2020i).

En travaillant directement sur des **cas concrets** comme :

* **Le développement d'une démarche pour établir des VR pour des mélanges** avec une application à un mélange d'irritants dans l'air (VGAI) et au mélange BTEX (benzène, toluène, éthylbenzène, xylènes) (VTR) (Anses 2022d).

* **L'utilisation de données épidémiologiques** pour établir des VR pour différentes substances (cadmium (Anses 2017e), diisocyanate de toluène (Anses 2020e) ou les particules dans l'air ambiant (PM<sub>2.5</sub> - (Anses 2022i)).

* **L'utilisation de méta-analyses** sur des données épidémiologiques dans le cas par exemple des particules dans l'air ambiant (PM<sub>2.5</sub>) (Anses 2022i).

* **L'utilisation des données issues de mesures réalisées dans des matrices biologiques** pour proposer des VR internes (ex VTR interne pour le cadmium (Anses 2017e) ou la chlordécone (Anses 2021i), évaluation des indicateurs biologiques d'exposition en vue de la recommandation de valeurs biologiques en milieu professionnel pour le trichloroéthylène (Anses 2021g), le 2-méthoxy-1-propanol (Anses 2021f).

### 4.6.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

A court terme, il est recommandé de continuer les réflexions menées au sein des GT et CES et d'en initier de nouvelles au travers d'exemples pour :

* **Améliorer la prise en compte** des :

* **Populations sensibles** en intégrant des populations moins considérées jusqu'à présent (cf. chapitre 6.2).

* **Données issues de mesures réalisées dans des matrices biologiques** pour définir des VTR internes.

* **Certaines voies d'exposition** pour la population générale en proposant par exemple des VTR pour la voie cutanée et des valeurs guides pour les poussières intérieures (VGPI).

* **Renforcer l'exigence sur la qualité des données et méthodes utilisées** pour la construction des VR afin de limiter le cumul des incertitudes en :

* **Évaluant les méthodes de mesure disponibles** afin de recommander la ou les méthodes les plus appropriées pour mesurer les concentrations d'indicateurs biologiques de l'exposition à des substances chimiques afin de les comparer à des valeurs biologiques (VLB ou VBR ou VTR interne).

<footnote n="62"><sup>62</sup> Particules de l'air ambiant avec un diamètre aérodynamique <2,5 µm.</footnote>
* Combinant données in silico, in vitro, in vivo et épidémiologiques.

* Utilisant l'approche probabiliste pour modéliser les facteurs d'incertitude.

* Utilisant les données Toxicocinétique/Toxicodynamique (TK/TD) pour modéliser le facteur d'incertitude interindividuel.

#### 4.6.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

De manière générale, à moyen terme, il est proposé d'élaborer des méthodes permettant de proposer de nouvelles VR intégrant les composantes de l'exposome en s'appuyant sur les exemples traités à court terme et sur la littérature scientifique. Ces nouvelles valeurs seront accompagnées d'un travail sur leur utilisation et leur interprétation par les collectifs d'experts et les gestionnaires. Ainsi, ces méthodes permettront de renforcer la prise en compte des co-expositions *via* différentes voies et des effets spécifiques en :

* Développant des VR pour les mélanges pénétrant par une même voie d'exposition.

* Développant des VTR pour la voie cutanée.

* Proposant des VR internes, en particulier pour la population générale.

* Tenant compte des effets de perturbation endocrinienne, en particulier lors des fenêtres d'exposition sensibles.

* Tenant compte des effets sensibilisants respiratoires et cutanés.

* Menant une réflexion sur l'impact de la prise en compte des effets précoces dans la construction des VR et leur utilisation.

Ces méthodes pourront s'appuyer sur l'approche probabiliste et la réalisation de méta-analyses pour intégrer la variabilité et l'incertitude, notamment lors de la modélisation des courbes doses-réponses, et l'utilisation de facteurs d'incertitude.

#### 4.6.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

A long terme, il est proposé de travailler à la diffusion et à l'harmonisation au niveau international des méthodes d'établissement de nouvelles VR.

## 4.7 Evaluation des risques et de l'impact sur la santé publique

### 4.7.1 Contexte et identification des enjeux

Comme détaillé dans les chapitres précédents, l'exposome implique l'identification et la prise en compte de sources multiples et leur intégration dans les évaluations des risques (cf. chapitre 4.4). Il nécessite également de considérer les effets des agents chimiques et microbiologiques en mélange (cf. chapitre 4.3), comme cela est préconisé par le plan zéro pollution et la stratégie durable sur les substances chimiques de l'Union européenne. Ces notions d'expositions multiples sont en cours d'étude à l'échelle de l'Union européenne ((Bopp et al. 2018; EFSA Scientific Committee et al. 2019; Drakvik et al. 2020). Un autre enjeu est la prise en compte des populations vulnérables qui transparait dans certaines décisions, par exemple, en ce qui concerne la présence de bisphénol A dans les biberons, mais qui demeure un défi important.
D'autres implications relatives à la prise en compte de l'exposome sont plus complexes à mettre en œuvre, mais sont néanmoins importantes pour l'évaluation des risques. Il s'agit notamment de l'interaction entre les déterminants de la santé de natures différentes (agents chimiques, biologiques, physiques, contexte psycho-social, socio-économique, et contraintes organisationnelles, etc.). Par exemple, les substances chimiques peuvent interférer avec le système immunitaire. Ces interférences peuvent avoir un impact sur la réponse à une infection selon plusieurs mécanismes : perturbation des mécanismes inflammatoires ou suppression de la réaction immunitaire vis à vis d'une infection, voire des effets multiples et complexes à différents niveaux (Estaquier, Blanc, and Coumoul 2021). De nombreuses substances (PCB et dioxines, métaux, PFOA/PFOS, pesticides) ont été associées à ces mécanismes d'immunosuppression (Dietert 2014; Ewers, Stiller-Winkler, and Idel 1982; Moore et al. 2009; Grandjean, Heilmann, Weihe, Nielsen, Mogensen, and Budtz-Jørgensen 2017; Grandjean, Heilmann, Weihe, Nielsen, Mogensen, Timmermann, et al. 2017; Di Prisco et al. 2017) et d'autres (organochlorés, HAP, particules fines, NO₂, ozone, métaux, certains plastifiants ou plastiques, etc.) sont connues pour entrainer chez l'être humain des mécanismes d'immunostimulation (Kim et al. 2012; Suzuki et al. 2020; Prata et al. 2020; Sharifinia et al. 2020). Il a également été suggéré que des perturbateurs endocriniens, en favorisant des pathologies métaboliques ou vasculaires chroniques, pourraient augmenter par exemple le risque d'une Covid-19 sévère (Wu et al. 2021; Grandjean et al. 2020). Plus généralement, la crise sanitaire de la Covid-19 a donné lieu à l'étude du lien entre l'exposome chimique et social et les formes graves de Covid-19 (Hu et al. 2021; Coker et al. 2020; Konstantinoudis et al. 2021). Un autre exemple est l'étude du rôle émergent du microbiome et en particulier des bactéries et parasites commensaux dans la survenue de cancer gastro-intestinal qui viendrait s'ajouter aux principaux facteurs de risque de ce type de cancer, à savoir la génétique, l'âge, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'obésité, et l'exposition aux radiations et aux produits chimiques (Duijster et al. 2021).

Si l'on s'intéresse aux interactions entre facteurs psychosociaux et facteurs chimiques, il est possible de distinguer deux niveaux d'interactions. D'une part, la situation socio-économique (logements insalubres, résidence en zone polluée et pauvre en espace verts...) peut avoir une incidence sur le niveau d'exposition aux substances chimiques et conduire à des risques plus importants (cf. chapitre 4.5). D'autre part, il peut y avoir des interactions entre stress psycho-social et stress chimique au niveau des effets sur la santé. Plusieurs études épidémiologiques (Schreier et al. 2015; Tamayo y Ortiz et al. 2017) et quelques études expérimentales (Bouvier et al. 2017; Wright et al. 2017) présentent des résultats concernant les impacts de la combinaison de facteurs psychosociaux et d'expositions à des substances chimiques comme le plomb, le mercure, le bisphénol A, etc. Dans ce cadre, il est à noter que les stress psychosociaux semblent avoir des impacts sur les marqueurs épigénétiques, comme les stress chimiques (Cao-Lei et al. 2020). Ainsi, la dimension temporelle inhérente à l'exposome qui peut être intégrée en modélisant l'exposition de manière dynamique dans l'évaluation des risques (cf. chapitre 4.5), peut aussi s'étendre aux impacts intergénérationnels, plus complexes à prendre en compte mais essentiels pour mieux comprendre les risques (Nilsson, Sadler-Riggleman, and Skinner 2018).

Les interactions entre facteurs chimiques et physiques comme le soleil, la chaleur, les radiations, le bruit et leur impact sur la santé humaine et des éco-systèmes ont aussi l'objet d'études montrant par exemple une majoration des effets des substances chimiques par une exposition solaire et artificielle, cette dernière étant fortement modifiée par les récentes évolutions technologiques (Mokrzyński et al. 2021; Roberts, Alloy, and Oris 2017; Rider et al. 2014; Zhao, Liu, and Lin 2013).
Une autre composante de l'exposome est celle du bénéfice, identifié par une analyse
risques/bénéfices, qui peut venir contrebalancer un risque. Ces analyses sont par exemple
intéressantes dans le cas des expositions alimentaires où un aliment peut contenir à la fois
une ou plusieurs substances néfastes pour l'organisme et des nutriments sources de bénéfice.
Un exemple connu est celui de l'exposition au méthyl mercure *via* la consommation de
poissons riches en acides gras oméga 3 (Guevel et al. 2008; V. Sirot et al. 2011). Au-delà de
l'étude de l'alimentation, la prise en compte de bénéfices pourrait être conduite de manière
plus globale en intégrant les habitudes de vie et le milieu environnant comme par exemple la
pratique sportive, et la présence d'espaces verts.

Un autre concept largement développé en lien avec l'exposome est celui du fardeau global des maladies (Global Burden of Disease) proposé dans les années 1990 par l'OMS (Murray 1994). Le fardeau de la maladie d'une population peut être estimé par divers indicateurs comme l'espérance de vie, les taux de mortalité par cause, le nombre de cas incidents et prévalents de maladies spécifiques, les années de vie corrigées de l'incapacité (DALY) et l'autoévaluation de la santé. Le fardeau de la maladie englobe ainsi la mesure de l'impact des maladies et des facteurs de risque sur la santé physique et psychosociale de manière complète et comparable. Prolonger les évaluations des risques avec des indicateurs de fardeau de la maladie, permettrait de comparer les dommages sanitaires dus à différentes expositions et d'établir des priorités d'action en santé publique. La prise en compte des impacts sur la santé peut être couplée à une analyse économique des coûts associés, afin de mesurer les coûts et les bénéfices en matière de santé de la mise en place ou non d'options de gestion et d'aider les décideurs dans leurs choix (Ougier et al. 2021; Nedellec, Rabl, and Dab 2016).

Pour résumer, en plus des enjeux présentés dans les chapitres précédents, les enjeux suivants sont à considérer pour intégrer les composantes de l'exposome dans les évaluations des risques :

* **Intégrer les expositions multiples** pour estimer un risque global : multi-substances, multi-sources et voies d'expositions, incluant les expositions *via* le travail.

* **Prendre en compte les facteurs multiples** (chimiques, biologiques, physiques, psychosociaux et organisationnels, etc.) et leurs interactions.

* **Considérer les populations vulnérables** dans l'évaluation et la gestion du risque en incluant l'étude de l'exposome social.

* **Intégrer l'évolution des expositions** tout au long de la vie et leurs impacts potentiels sur la descendance en étudiant **les effets transgénérationnels** à l'aide de marqueurs épigénétiques.

* **Prendre en compte à la fois les risques mais aussi les bénéfices** pour des produits ou des milieux spécifiques (alimentation, lait maternel, eau, etc.) et de manière plus globale en intégrant les habitudes et l'environnement de vie.

* **Prolonger les évaluations des risques avec des indicateurs de fardeau de la maladie** pour établir des priorités d'action en santé publique.

* **Evaluer les impacts socio-économiques** des options de gestion envisagées pour réduire ou supprimer les risques sanitaires.

En ce qui concerne les enjeux liés aux expositions multiples de même nature, les expositions
dynamiques et la prise en compte des populations vulnérables, les recommandations sont
détaillées dans les chapitres 4.3, 4.4, 4.5 et 4.6. Ne seront donc détaillées ici que des recommandations en lien avec les expositions multiples de nature différentes (multi-facteurs), les effets transgénérationnels, l'analyse risques/bénéfices, les impacts sur la santé et les coûts socio-économiques associés.

La Figure 18 ci-dessous résume les actions actuelles de l'Anses intégrant l'exposome dans l'évaluation des risques et les recommandations du GT pour le futur.

Evaluation du risque et de l'impact sur la santé

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 18 : Recommandations concernant l'évaluation des risques et de l'impact sur la santé.</figcaption></figure>

## 4.7.2 Ce que fait déjà l'Anses

En santé au travail, l'Anses s'implique sur la prise en compte des expositions multiples à des facteurs de nature diverse et des risques associés. Par exemple, lors de l'établissement de valeurs limites d'exposition professionnelle (VLEP), l'attribution d'une mention « ototoxique » (ou « bruit ») est discutée afin de prendre en compte des co-expositions à des substances chimiques et au bruit en milieu de travail (Anses 2013a). L'Anses a mené, en collaboration avec SpFrance et la Dares, une étude sur les polyexpositions professionnelles qui fournit un aperçu des situations les plus courantes en ce qui concerne les cumuls d'exposition à des facteurs de différentes natures (chimiques, biologiques, physiques, organisationnelles et psycho-sociales), selon le domaine d'activité ou la famille professionnelle d'un salarié (Fourneau et al. 2021). Par ailleurs, l'Agence participe ou finance des projets de recherche sur les interactions entre les conditions d'organisation du travail et l'exposition à des bactéries, virus et champignons (projets ANR, FP7, H2020 sur la santé respiratoire des éleveurs de volailles en France), sur les interactions entre agents biologiques et substances chimiques (QAIHOSP<fnref n="63" />) et sur les interactions entre des contraintes physiques et des substances chimiques (NeuroBiomecaTMS<fnref n="64" />).

<footnote n="63">⁶³ Qualité de l'Air Intérieur dans les établissements hospitaliers</footnote>

<footnote n="64">⁶⁴ Etude de l'impact de la co-exposition aux agents chimiques neurotoxiques et aux facteurs de risque physiques de troubles musculo-squelettiques sur la survenue de syndrome du canal carpien chez les travailleurs</footnote>
De longue date, des travaux sur la **prise en compte des risques/bénéfices** ont été menés par l'Anses. Il s'agit notamment de mettre en balance les besoins nutritionnels et les risques associés pour optimiser les recommandations diffusées dans le cadre du Programme National Nutrition Santé (PNNS) (Anses 2016a). La consommation de poissons vecteurs de métaux et de nutriments a également fait l'objet d'une analyse bénéfice, permettant en autres de déterminer la consommation optimale (Guevel et al. 2008; V. Sirot et al. 2011; Anses 2019d).

L'Anses a récemment évalué l'**impact sanitaire** des pollens d'ambroisie en France, en estimant la prévalence de l'allergie à l'ambroisie sur l'ensemble du territoire métropolitain (Anses 2020g). Une monétarisation de cet impact a ensuite été réalisée en prenant en compte différents indicateurs des coûts de prise en charge, de perte de production et de perte de qualité de vie, mixant ainsi les approches financières et économiques ». Également, l'Anses a évalué l'efficacité du coléoptère *Ophraella communa* comme agent de lutte biologique contre les ambroisies (Anses 2015a). Les **bénéfices** pour la santé humaine et la lutte contre les espèces invasives ont été pris en compte et mis au regard des **risques** potentiels pour la santé des végétaux et pour l'environnement. Dans le cadre du programme de recherche HBM4EU, l'Anses a évalué l'**impact sur la santé et le coût économique** associé, de l'exposition au cadmium et du risque d'ostéoporose (Ougier et al. 2021).

Enfin, une **méthodologie de hiérarchisation multi-critères** des couples aliments/agents chimiques et biologiques en fonction du risque associé a récemment été proposée par l'Anses (Anses 2020h) afin d'aider les gestionnaires à prioriser les efforts de réduction des risques.

### 4.7.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

A court terme, il est recommandé à l'Anses de :

* Développer **des approches intégrées pour l'évaluation des risques** afin de considérer l'ensemble des expositions multiples (mélanges, sources et voies). Le projet PARC contribuera à apporter des méthodes et outils qui seront appliqués à des cas d'étude sur des substances d'intérêt pour l'Agence (métaux, pesticides, perfluorés etc.).

* Prendre **en compte des interactions entre facteurs** (agents chimiques, biologiques, physiques, milieu socio-économique, contraintes organisationnelles, etc.) en commençant par des situations bien identifiées comme celles rencontrées dans le monde du travail (cf. chapitre 6.1 sur les travailleurs des déchets).

* Poursuivre les travaux engagés dans le cadre de la **hiérarchisation des agents biologiques et chimiques** dans les aliments pour la mise au point d'indicateurs communs du fardeau de la maladie, associés à ces agents.

* Etudier les **méthodes disponibles pour analyser les risques/bénéfices** dans le cadre des expositions alimentaires et environnementales.

* Se familiariser avec les approches évaluant l'**impact sur la santé** en renforçant les collaborations avec des équipes spécialisées (par exemple avec l'Inserm et Santé Publique France).

* Proposer des évaluations économiques des impacts sanitaires, environnementaux ou organisationnels via le nouveau CES **analyse socio-économique** (ASE).
4.7.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

A moyen terme, pour faire évoluer l'évaluation des risques, il s'agira d'élargir la prise en compte des interactions entre stresseurs plutôt effectuées aujourd'hui dans le cadre des expositions au travail, à la vie quotidienne. Des approches multi-déterminants permettant de croiser les effets sanitaires en fonction des interactions entre les stresseurs (ex: numérique, nutrition, contexte social et activité physique) et du contexte social pourront être proposées. Par ailleurs, favoriser l'analyse des relations entre les expositions et la situation sanitaire et sociale des populations permettrait une meilleure analyse des causes des pathologies. L'intégration de la notion de facteurs favorables pour la santé comme les facteurs nutritionnels, l'activité physique ou les espaces verts pourront venir compléter les évaluations des risques par des aspects bénéfices.

Le microbiote intestinal étant à la fois une cible et un rempart essentiel vis-à-vis des agresseurs chimiques et biologiques pénétrant l'organisme par voie orale, il serait judicieux d'explorer l'impact de ces agents sur la nature et le fonctionnement de ce microbiote, mais également les conséquences d'un éventuel déséquilibre sur la santé (Elmassry, Zayed, and Farag 2022).

Il est proposé aussi de combiner les approches d'évaluation des risques avec celles utilisées dans l'étude de l'exposome en prolongeant les évaluations des risques par des analyses d'impact sur la santé, et l'étude des coûts associés pour des substances à risque comme les métaux. Les méthodes et les indicateurs utilisés pour estimer le fardeau global des maladies (morbidité, mortalité, mortalité prématurée, DALY, QALY) pourront être employés, en y intégrant une réflexion sur les expositions multiples (Benichou 2007). La faisabilité de confronter les résultats des évaluations des risques souvent basées sur des données toxicologiques à l'incidence des maladies concernées lorsque la temporalité entre l'exposition et l'apparition des effets le permet (exposition fœtale et QI) pourra être étudiée. Ce travail est envisagé dans le cadre de PARC. Il s'agira aussi d'utiliser les courbes doses-réponses pour expliciter le risque au-delà de la VTR.

4.7.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

A plus long terme, il s'agira de proposer des évaluations des risques complètes (mélanges, multi-facteurs, multi-sources et voies) intégrant les analyses d'impact sur la santé, les bénéfices pour la santé et les coûts économiques associés.

4.8 L'éco-exposome

4.8.1 Contexte et identification des enjeux

La biodiversité et le fonctionnement des écosystèmes sont sévèrement menacés par des changements environnementaux anthropogéniques (stresseurs), au premier plan desquels sont couramment cités la pollution chimique, ainsi que la perte ou la modification des habitats, le changement climatique, et les espèces invasives. Ces stresseurs sont susceptibles d'interagir entre eux, de manière souvent imprévisible e, avec des effets combinés parfois plus importants (synergie) ou moindre (antagonisme) que ceux attendus par leur seul impact individuel. L'étude des impacts des multiples stresseurs en écologie et en écotoxicologie est
abordée depuis longtemps afin de considérer la réalité des expositions et d'augmenter le pouvoir prédictif des évaluations. Cependant, les méthodologies et les terminologies utilisées ainsi que les stresseurs majeurs étudiés (substances chimiques, nutriments, température, habitat physique, alimentation...) varient selon les disciplines (écologie, écotoxicologie aquatique ou terrestre) et les écosystèmes considérés (aquatiques, marins, terrestres, etc.). A partir d'une analyse bibliométrique et d'une revue de la littérature, Orr et al. (2020), constatent que cette « étanchéité » entre disciplines, comme entre milieux d'étude ne favorise pas jusqu'ici l'émergence d'approches et de résultats généralisables sur la nature et l'intensité des interactions entre stresseurs que l'on peut attendre, aux différentes échelles d'organisation biologique, intégrant la dynamique temporelle de l'exposition (Orr et al. 2020). Ils soulignent également la nécessité d'approfondir la compréhension des mécanismes d'action des stresseurs, mais aussi des mécanismes d'interactions entre les stresseurs, et à différents niveaux (physico-chimiques, organismes, écosystèmes).

Le concept d'éco-exposome a été introduit dans le cadre du rapport « Exposure Science in the 21st Century : A vision and a Strategy » (National Research Council 2012), en proposant une notion étendue de l'exposome, qui élargit le concept du contact entre stresseur et récepteur, non seulement à l'exposition interne mais également externe, incluant l'écosphère, en y associant des marqueurs d'exposition à la fois interne et externe. Il prolonge le concept d'exposome, qui s'appuie sur la science de l'exposition, en donnant la définition suivante de l'éco-exposome, « the extension of exposure science from the point of contact between stressor and receptor inward into the organism and outward to the general environment, including the ecosphere », relative à l'ensemble des informations qualitatives et quantitatives nécessaires pour comprendre la nature du contact entre des récepteurs, comme des individus ou des écosystèmes, et les stresseurs physique, chimique et biologique.

L'intérêt de ce concept d'éco-exposome est qu'il implique de considérer les interactions externes d'un organisme (humain ou autres espèces) avec les multiples sources de pollution et de stresseurs auxquelles il est soumis, avec ses conséquences sur le contrôle (rétroaction, gestion) de ces sources « de stress », et sur les besoins de recherche et d'outils pour appréhender cette complexité. La dynamique de l'exposition inclut à la fois l'évolution spatio-temporelle des stresseurs, mais également des cibles pour l'analyse des conséquences biologiques.

L'éco-exposome complémente l'initiative « One Health » (une seule santé) créée au début des années 2000. Ce concept s'est considérablement renforcé avec la pandémie du Covid-19 car il peut permettre notamment de mieux affronter les maladies émergentes à risque pandémique. Pour cela, il propose une approche intégrée, systémique et unifiée de la santé publique, animale et environnementale aux échelles locales, nationales et planétaire.

En 2017, Escher et al. étendent quant à eux le concept d'exposome à l'écotoxicologie et l'exposition des écosystèmes (Escher et al. 2017). De manière similaire à « l'exposome humain », l'éco-exposome est caractérisé par des mesures internes et externes de l'exposition à laquelle chaque organisme d'une espèce peut être soumis. Avec en arrière-plan l'hypothèse d'une certaine conservation des cibles moléculaires des substances au niveau cellulaire, et en s'appuyant notamment sur les approches de type AOP, cette approche descriptive de l'exposition chimique peut être une aide majeure pour établir des liens entre les effets depuis la cellule à la population, et pour mieux comprendre les liens entre la santé des organismes, l'état de l'écosystème et la santé humaine. La Figure 19 présente les différentes expositions chimiques dues à l'environnement et leur lien avec l'exposition humaine via les milieux environnementaux et la chaîne alimentaire. Malgré la complexité d'une telle approche à l'échelle d'un écosystème, les auteurs soulignent que les connaissances sur les mécanismes
d'action et d'adaptation aux stresseurs, partagés entre espèces, et les différences entre traits métaboliques et fonctionnels des organismes peuvent aussi aider à expliquer les différences.

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>Figure 19 : Relations entre les expositions chimiques de l'environnement et des êtres vivants dont l'humain. Tout type d'exposition chimique exogène peut modifier l'exposition endogène et activer des voies de toxicité cellulaire. Le niveau cellulaire peut servir d'intégrateur pour comprendre les mécanismes d'effets néfastes sur la santé humaine et les effets au niveau de l'écosystème (Escher et al. 2017).</figcaption></figure>

Plus récemment, Scholz et al. (2022) proposent une définition qui limite le champ de l'éco-
exposome à l'exposition interne des individus au sein de leur écosystème (environnement
chimique interne incluant les molécules endogènes), similaire à celle qui prévaut en santé
humaine (Scholz et al. 2022). En conséquence, l'éco-exposome devient une des briques de
l'évaluation des risques, permettant de mettre en relation des scénarios d'exposition externe
complexes (Hines, Conolly, and Jarabek 2019) et des effets toxicologiques *via* une approche
AOP.

En écotoxicologie, le terme exposome, commence à apparaître comme mot clé en particulier
dans les études sur les milieux aquatiques (eau douce ou marines, pour décrire l'exposition
de populations (poissons, invertébrés). Il s'agit soit de travaux de chimie environnementale
(Bessonneau et al. 2017), soit d'approches plus larges couplant mesures dans les milieux,
mesures de métabolites endogènes et de substances exogènes (David et al. 2017; T. H. Miller
et al. 2019; Roszkowska et al. 2019) en vue de prédire le risque toxique associé.

Antérieurement, plusieurs approches qui peuvent se rapporter au concept d'exposome avaient
été explorées. Il s'agit du développement de biomarqueurs de perturbations ou d'adaptation,
dont certains sont maintenant utilisés en routine pour la surveillance des milieux et
l'identification des stresseurs chimiques associés (Garric, Morin, and Vincent-Hubert 2010),
ou encore de la mesure de contaminants et de métabolites exogènes, pour caractériser les
contaminants biodisponibles et évaluer le danger toxique pour la population, établir des
valeurs limites de qualité des milieux (Ciliberti et al. 2017), voire caractériser les sources de la
contamination (Sarkis et al. 2020). Les techniques analytiques les plus récentes de biologie
moléculaire (métabolomique, protéomique, transcriptomique, génomique) sont désormais
largement mises en œuvre dans le champ de l'écotoxicologie, comme dans celui de la santé.
Elles ouvrent des perspectives immenses pour mieux comprendre la dynamique de l'éco-
exposome et les effets associés, et offrent la possibilité d'investiguer les effets de stresseurs
multiples chez de très nombreuses espèces animales et végétales et intégrer les interactions
entre espèces, dont l'humain (Escher et al. 2017; Gao 2021).

Ces effets, mesurés sur les individus ou à l'échelle de populations dans les écosystèmes terrestres et aquatiques (biomarqueurs, bioindicateurs), sont des signaux précieux
susceptibles de renseigner sur le type et le niveau de pression, notamment chimique des milieux, et ainsi inférer d'une possible exposition des populations humaines locales (via l'air, l'eau, l'alimentation) à des substances chimiques. Ainsi, les travaux menés sur des espèces sentinelles dans les milieux, comme les oiseaux, les mollusques, les poissons, les amphibiens et les reptiles (Purdom et al. 1994; Fry 1995; Guillette et al. 1994; Hayes et al. 2006; Trudeau et al. 2020; Caporale et al. 2022) ont permis de mettre en évidence l'exposition à des substances de type perturbateurs endocriniens et d'alerter précocement sur les effets associés, bien avant ceux aujourd'hui largement mis en évidence aussi chez l'humain (Bortone and Davis 1994).

Le développement de l'observation citoyenne de l'environnement (identification de la présence/absence d'espèces, photographies, etc.) maintenant inscrite dans une démarche coordonnée, parfois associée à des protocoles standardisés produits par les chercheurs, permet d'enrichir le nombre d'informations disponibles sur l'état des milieux et le comportement des espèces, communes ou rares (Loïs 2014). Grace au progrès en informatique, des masses de données naturalistes peuvent être mises utilement à disposition des chercheurs, des gestionnaires et du public, même si leur traitement et leur interprétation scientifique peut nécessiter des adaptations (Arazy and Malkinson 2021). Comme dans le champ de la santé humaine, la vulnérabilité des populations et des communautés est reconnue comme une variable majeure, au moins dans le champ de la recherche, pour définir des valeurs écotoxicologiques réellement pertinentes pour réduire l'impact des contaminations et assurer le fonctionnement à long terme des populations et des écosystèmes. Ainsi, selon De lange et al., (2010), la vulnérabilité d'une population, soumise à des conditions environnementales spécifiques, peut-être décrite par trois composantes majeures : la susceptibilité de l'espèce à l'exposition chimique et biologique, en lien avec les traits des individus (biologiques, tel que le stade de développement, et écologiques comme le comportement nutritionnel ou reproducteur – strictement aquatique ou mixte par exemple), la sensibilité de la population à l'exposition (structure, fonction et relations trophiques) et enfin la capacité de récupération des populations (adaptation, boucle de rétroaction positive, etc.) (De Lange et al. 2010).

Les co-expositions à des stresseurs chimiques et biologiques doivent être également envisagées dans l'évaluation des risques des écosystèmes. Elles font l'objet de recherches qui montrent qu'elles peuvent avoir des conséquences certaines pour les populations animales les plus étudiées (amphibiens, pollinisateurs, poissons), même si les mécanismes d'interaction (toxicité, perturbation du comportement, alimentation...) ne sont pas nécessairement élucidés (Harwood and Dolezal 2020). De plus les conséquences de ces interactions peuvent être de nature diverse, soit positives, avec par exemple la réduction ou la suppression de l'infection par l'agent pathogène (Botías et al. 2021; Cuco et al. 2017), soit négative telle que des effets immunodépresseurs ou immunotoxiques (Schlüter-Vorberg and Coors 2019), ou l'augmentation de la fréquence de malformations chez des amphibiens (Haas et al. 2018).

Force est néanmoins de constater, que dans le champ de l'évaluation règlementaire des agents chimiques sur les espèces animales, végétales et plus largement sur les écosystèmes aquatiques et terrestres, la norme reste à la standardisation des conditions d'évaluation plutôt qu'à l'instruction de la diversité des milieux et des conditions environnementales à considérer. Une approche fondée sur un concept d'éco-exposome, intégrant l'ensemble des pressions, chimiques, biologiques et physiques n'est pas encore d'actualité, seule est considérée une certaine diversité biologique par l'intégration de valeurs seuils pour plusieurs espèces animales, végétales, ou microbiennes.

Les enjeux de l'éco-exposome pour l'évaluation des risques environnementaux sont les suivants :
* Développer une **vision exhaustive** de la contamination des milieux de vie et des populations (animales et végétales), en prenant en compte les multiples stresseurs, notamment chimiques, et leurs interactions, comme par exemple dans les travaux réalisés par Atugoda et al. (2021) sur les interactions entre microplastiques, les médicaments et les produits d'hygiène personnelle (Atugoda et al. 2021), par Gauthier et al., (2014) sur les effets d'un mélange de métaux et HAP en milieu aquatique (Gauthier et al. 2014), par Hutton et al., (2021) sur les effets de la salinité sur la toxicité des pesticides chez le poisson (Hutton et al. 2021), ou encore les interactions entre agents chimiques et agents biologiques (Haas et al. 2018; Bailey et al. 2018; Schlüter-Vorberg and Coors 2019; Billet et al. 2021).

* Développer des **plateformes analytiques** adaptées à l'étude de l'exposome pour les écosystèmes et capables de combiner analyses non ciblées et ciblées.

* Adopter une **approche systémique des pressions et des impacts** sur la qualité et le fonctionnement des milieux ainsi que sur la santé humaine reposant sur la pluri et l'interdisciplinarité.

* Prendre en compte la **vulnérabilité des populations animales et végétales** dans les démarches d'évaluation des risques, et ses effets indirects (Fleeger 2020). Cette vulnérabilité peut être due par exemple à la structure et les niveaux de contamination des habitats (Sánchez, Altizer, and Hall 2020), ou des réseaux trophiques (Windsor et al. 2020).

* Elaborer des valeurs acceptables dans les matrices environnementales et les organismes réellement protectrices pour les écosystèmes, établies sur la base de scénarios d'exposition réalistes (temps et espace),

* Etudier les **conséquences de l'adaptation des espèces animales, végétales, et des microorganismes** aux pressions anthropiques, dont le changement climatique, sur l'interaction entre ces espèces et avec les populations humaines (ex : covid, larves, moustiques tigres).

La Figure 20 ci-dessous, résume les actions actuelles de l'Anses concernant l'éco-exposome et les recommandations du GT pour le futur.

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 20 : Recommandations concernant l'éco-exposome.</figcaption></figure>
4.8.2 Ce que fait déjà l'Anses

Actuellement, l'Anses participe à une meilleure connaissance de l'environnement à travers deux missions :

* Une mission d'évaluation des risques écotoxicologiques pour les produits phytosanitaires, biocides et médicaments vétérinaires, additifs à l'alimentation animale avant leur mise sur le marché. Pour cette mission, il s'agit, sur la base de données obtenues principalement à partir de tests monospécifiques et plus rarement de systèmes expérimentaux plus complexes tels que des micro- ou des méso-cosmes, d'évaluer les risques pour les écosystèmes.

* Une mission de surveillance de différents compartiments environnementaux principalement dans l'optique de protéger la santé humaine mais aussi celle des animaux de rente ou des productions agricoles.

Ainsi, l'Anses participe à différentes missions de surveillance, de contrôle et d'évaluation des risques pour les :

* Résidus de médicaments vétérinaires et des produits phytosanitaires en aquaculture, pour les animaux terrestres et les abeilles. (Anses 2021j; 2019a).

* Contaminants des produits de la pêche (amines biogènes, plastiques, polluants, biotoxines marines, etc.) (Kazour et al. 2020; Guillier, Berta-Vianrullen, et al. 2016; Anses 2019f; 2021h; Arnich and Thébault 2018).

* Effets sur la santé humaine ou environnementale des résidus de produits phytosanitaires (phytopharmacovigilance) (Anses 2020b).

* Impact des substances chimiques (filtres UV, pesticides, hydrocarbures, métaux lourds, produits pharmaceutiques, etc...) sur les récifs coralliens tropicaux françaises (Anses à paraître).

* Transfert d'agents biologiques (bactéries, virus, parasites) des animaux de rente et la faune sauvage à l'humain (Anses 2021c; 2021d; 2021n).

* Usages des antibiotiques en médecine vétérinaire et résistance aux antibiotiques (Anses 2020k).

* Agresseurs microbiologiques des productions agricoles recensés dans la plateforme d'épidémiosurveillance en santé végétale (Anses 2020j; 2020k).

* Bon état écologique du milieu marin (Directive Cadre Stratégie pour le Milieu Marin (DCSMM)) (Saïbi-Yedjer et al. 2018).

Les **laboratoires de l'Anses mènent également des travaux de recherches** en collaboration avec d'autres équipes de recherches pour étudier l'effet des expositions chimiques sur la santé des poissons et de l'abeille ou pour caractériser le devenir des pesticides ou des microplastiques dans les écosystèmes (Havard, Laurent, and Chauzat 2020; Coulon et al. 2019; Le Du-Carrée, Boukhari, et al. 2021; Le Du-Carrée, Saliou, et al. 2021; Le Du-Carrée et al. 2022; Dupuy et al. 2019; Slaby et al. 2022; Hermabessiere et al. 2019).

4.8.3 Recommandations à court terme (2023-2025)

Pour avancer sur l'intégration plus systématique du concept d'éco-exposome dans les activités de l'Anses, le GT Exposome recommande dans un premier temps de **faire progresser le dispositif déjà existant**, en commençant par **optimiser l'utilisation des données**
**disponibles** et en favorisant la mise en place d'un **environnement culturel favorable** au sein
de l'Agence. Cela passerait par :

Dresser un **bilan exhaustif des activités** de l'Anses en lien avec le concept d'éco-
exposome.

> Elargir la vision des stresseurs biologiques et chimiques présents dans les environnements étudiés en s'appuyant sur des outils adaptés comme l'analyse non-ciblée.

* Interroger la pertinence des organismes de l'environnement ciblés au-delà de ceux identifiés par les actuelles lignes directrices OCDE pour l'évaluation des risques écotoxicologiques.

> Inclure davantage d'écologues et d'écotoxicologues dans les comités d'experts ainsi que dans l'appel à projet et le comité de sélection du PNR EST.

> Contribuer à l'acquisition et à la structuration des données d'éco-exposome (eau, sol, air, biote) dans des bases de données interopérables.

* Commencer à développer une réflexion stratégique sur le rôle que pourrait jouer l'Anses en termes de **protection et restauration des écosystèmes** dans les initiatives de type « Green Deal ».

4.8.4 Recommandations à moyen terme (2026-2029)

La seconde étape nécessaire au déploiement du concept d'éco-exposome à l'Anses est la
mise en place d'un plan d'action multipartenaires visant à intégrer les nouvelles
approches aussi bien au sein des laboratoires que des activités d'expertise et
réglementaires. Cela permettrait à l'Anses de s'engager plus activement dans un
changement de paradigme.

En accompagnement, le GT Exposome recommande de :

> **Identifier et hiérarchiser la vulnérabilité des communautés végétales et animales**
à l'exposition à de multiples facteurs (agents chimiques, biologiques, etc.) en prenant
en compte le changement climatique.

> Adapter le système de vigilance, en particulier avec les nouveaux outils numériques (capteurs, traitement du signal, surveillance satellite, etc.), pour capter des signaux utiles pour suivre la santé de l'environnement en tant que tel ainsi que celles des élevages et des productions agricoles.

* **Intégrer les métadonnées décrivant mieux la vulnérabilité des populations animales, végétales et microbiologiques** dans l'environnement (par exemple un habitat dégradé des températures excessives) dans le cadre de la surveillance des milieux, pour affiner l'évaluation des risques et les mesures de gestion. **Prioriser les interactions entre stresseurs** à prendre en compte pour les populations d'espèces environnementales dans l'évaluation des risques pour les écosystèmes.

* **Contribuer au développement des AOP** pour des espèces sentinelles dans les écosystèmes.

> Renforcer les compétences de l'Agence en matière de compréhension des dynamiques de populations des espèces environnementales.

* Renforcer l'étude de l'impact des co-expositions pour diverses espèces sur leur descendance en étudiant les effets transgénérationnels.
4.8.5 Recommandations à long terme (2030 et plus)

À horizon plus lointain, il serait souhaitable que l'Anses acquiert la capacité à conduire des **évaluations des risques systémiques qui intègrent la notion d'éco-exposome**. Cela nécessiterait de :

➤ Renforcer les capacités en **modélisation**, pour mieux utiliser les futurs modèles couplant des approches mécanistiques de type AEP/AOP. Ce couplage est déjà réalisé dans certains domaines. Un enjeu fort de formation du personnel est perçu.

➤ Intégrer les interactions **trophiques et comportementales** entre espèces environnementales entre elles et jusqu'à l'humain dans les évaluations des risques.

> Mieux intégrer les signaux environnementaux dans l'évaluation de l'exposition humaine, comme cela a été fait avec les perturbateurs endocriniens et leurs effets observés sur les écosystèmes (Akhbarizadeh et al. 2021; Lathers 2002).

* Soutenir les projets de recherche visant à identifier de nouveaux signaux environnementaux intéressants pour contribuer à assurer la durabilité des écosystèmes dans une approche « One Health ».

4.8.6 Nécessité d'une évolution culturelle et structurelle de l'Anses

Si l'Anses souhaite intégrer dans ses activités le concept d'éco-exposome, en mettant plus d'effort dans la prise en compte de cibles environnementales, le GT Exposome envisage plusieurs évolutions importantes :

Une **évolution culturelle** par l'acquisition d'un champ de compétences nouveau relatif à l'environnement. Cette évolution passera par le déploiement progressif de ces compétences au sein des effectifs de l'Anses et des comités d'experts. L'intégration des experts en écologie (dynamique des populations et des communautés) dans les comités nécessitera une phase d'accompagnement, à l'image de celle vécue par les experts en sciences humaines et sociales. De même, la notion de circularité des produits de consommation (recyclage) et son intégration dans les évaluations des risques nécessitera un certain temps d'appropriation.

Une évolution **structurelle** avec une clarification indispensable des champs de compétences entre l'Anses et ses agences partenaires. Un partenariat avec l'Office Français de la Biodiversité (OFB) est en cours de discussion.
5.Déploiement et recommandations générales

Dans ce chapitre, une stratégie de déploiement de l'exposome est proposée au niveau de la
phase de planification des expertises, et cela en lien avec les huit thématiques présentées
dans le chapitre 4. Les recommandations générales nécessaires au déploiement de
l'exposome à l'Anses sont également détaillées.

5.1 Lors de la planification des expertises

Autour d'une évaluation des risques sanitaires telle que conduite aujourd'hui, la Figure 21 schématise les différentes composantes de l'exposome pouvant être introduites.

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 21 : Composantes de l'exposome à introduire progressivement dans les évaluations des risques (ERS) de demain. Le choix des composantes s'effectue en fonction du sujet de la saisine et de son calendrier.</figcaption></figure>

Il s'agit d'introduire de manière progressive, les différentes composantes de l'exposome, lors
de la phase de planification d'une expertise. La phase de planification d'une expertise
comprend trois étapes qui consistent à définir : 1) le contexte d'une saisine, 2) la question qui
est posée et si besoin sa reformulation, et 3) les données, méthodes, et outils utilisés. Le GT
propose d'intégrer lors de cette phase de planification, une étape de questionnement sur la pertinence de traiter la question posée par une approche exposome. L'introduction se fait de manière progressive en fonction du sujet de la saisine, des données et méthodes disponibles et du calendrier associé. L'arbre de décision de la Figure 21Figure 22 peut être utilisé lors du cadrage d'une expertise afin de balayer les différentes composantes pouvant être introduites. Pour chaque composante, le niveau de traitement dans les expertises dépendra de l'état d'avancement de la mise en place des recommandations proposées dans le chapitre 4 pour la thématique associée. Par exemple, pour la prise en compte des mélanges : 1) si l'expertise a lieu alors que les recommandations proposées au chapitre 4 en sont à l'étape « court terme », il s'agira par exemple d'émettre une alerte dans l'avis et de proposer de collecter les données nécessaires à la prise en compte de ce mélange, 2) si l'expertise a lieu à plus long terme, il pourra alors être proposé d'effectuer une ERS mélanges sur la base des données et méthodes organisées suites aux recommandations du chapitre 4. Dans le cas où l'arbre de décision amène à prendre en considération l'une ou l'autre, ou plusieurs de ces composantes, celles-ci seront à intégrer dans l'étape 2 de reformulation de la ou des questions posées, et également dans l'étape 3 sur le choix des méthodes utilisées.

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Figure 22 : Arbre de décision à utiliser lors de la phase de planification des expertises.</figcaption></figure>

La Figure 23 schématise une introduction possible des différentes composantes dans les évaluations des risques et son impact sur leurs niveaux de complexité et de prise en compte de la réalité des expositions. Les modules représentent les composantes pouvant être ajoutées en nombre et dans un ordre adapté à la question posée et au temps alloué. Plus le nombre de modules augmente, plus le niveau de prise en compte des composantes de l'exposome est important. L'intégration des composantes de l'exposome est associée à un niveau de complexité visant à s'approcher au mieux de la réalité. Sur l'axe des ordonnées sont regroupés les événements concourant à un niveau de complexité grandissant. La prise en compte des composantes de l'exposome nécessite des moyens plus importants en termes de données, de temps et de ressources humaines. Des propositions sont faites dans le paragraphe suivant (cf. chapitre 5.2) pour y pallier. La prise en compte des composantes de l'exposome s'accompagne aussi d'une augmentation des incertitudes liées à la combinaison
des données et modèles qu'il faut quantifier à l'aide de méthodes adaptées (Anses 2016c). Cependant, les difficultés associées à l'accroissement de la complexité doivent être relativisées en fonction des avantages de l'intégration des composantes de l'exposome. Sur l'axe des abscisses sont regroupés les événements enrichissant le niveau de réalisme. Plus les composantes de l'exposome vont être prises en compte, plus l'ERS qui en découle va s'approcher de la réalité des expositions et des risques, en réduisant une part des incertitudes et en proposant une approche plus intégrative. Cette approche plus globale permet également d'identifier les sources, les substances et les populations prioritaires, et ainsi d'orienter les mesures de gestion. L'exposome prenant aussi en compte les spécificités individuelles, géographiques et sociales, il pourrait permettre à terme d'élaborer une santé publique plus ciblée et adaptée à des sous-groupes de populations spécifiques.

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Figure 23 : Schématisation d'une introduction des différentes composantes dans les ERS. Les modules représentent les composantes et sont ajoutés en fonction de la question posée. Plus le nombre de modules augmentent plus le niveau de prise en compte des composantes de l'exposome est important. Le niveau de prise en compte de l'exposome est associé à un niveau de complexité et de prise en compte de la réalité des expositions grandissants.</figcaption></figure>

## 5.2 Cinq recommandations clés

Le GT identifie cinq éléments clés pour que l'Anses puisse réussir la prise en compte de l'exposome dans ses travaux d'expertise et de manière plus globale dans l'ensemble de ses activités.

1. Développement d'une activité transversale en charge de la mise en œuvre et du suivi des recommandations

L'évaluation des risques fait appel à différentes compétences nécessitant une organisation du travail en équipe pluridisciplinaire. Les unités de la DER intègrent plusieurs disciplines qu'il s'agisse de la toxicologie, la chimie, la microbiologie, la nutrition, l'épidémiologie, la médecine, la statistique, et la modélisation mathématique, etc. Ces disciplines sont représentées au
travers des différentes compétences des agents Anses et participent à la réalisation de travaux menés par plusieurs unités. Le GT propose de mettre en place une activité transversale dédiée à l'exposome entre les unités de la DER, afin de renforcer autour de cette démarche les collaborations entre les différentes unités aujourd'hui organisées par source d'exposition (alimentation, eau, air) ou type d'agents (physiques, chimiques, microbiologiques, etc.) et regroupées en trois grands domaines, deux en lien avec l'expertise : « Alimentation, santé animale et végétale », « Santé environnement et santé travail », et un en lien avec les « Observatoires, méthodes et données ». Cette activité transversale aurait pour objectifs de renforcer les collaborations entre les unités de la DER, de renforcer le lien entre recherche et expertise et d'accompagner la mise en place des recommandations émises par le GT. Elle assurerait aussi des missions de diffusion et de formations auprès des agents Anses et des comités d'experts. Enfin, en plus de l'animation effectuée par les directeurs scientifiques, elle permettrait aussi de renforcer le lien entre les travaux de la DER et ceux des laboratoires. Un lien fort avec la MISSES sera aussi à travailler pour la prise en compte de l'ERS sociale et des impacts socio-économiques.

## 2. Acculturation des agents et des membres des comités d'expertise de l'Anses

Le renforcement de la prise en compte de l'exposome dans les activités de l'Agence nécessite une phase d'acculturation des agents Anses et des experts, membres des comités d'experts spécialisés et des groupes de travail. Ainsi, des présentations, des formations spécifiques et des ateliers de réflexion pourraient être proposés aux agents et aux experts de l'Agence.

La diffusion des objectifs et travaux du GT a déjà commencé par leur présentation aux différents CES et unités de la DER. Également, l'implication des agents de l'Anses, dans des projets de recherche en lien avec l'exposome est recommandée afin de contribuer à la formation des agents sur ce sujet.

Enfin l'intégration de nouvelles compétences, notamment en écologie et écotoxicologie, en modélisation et plus spécifiquement la modélisation spatiale, dans les panels des comités d'expert permettrait de mieux intégrer ces composantes.

## 3. Organisation, mise à disposition et analyse des données

L'exposome nécessite l'utilisation d'un grand nombre de données de natures diverses. L'accessibilité, la collecte, la gestion et l'interopérabilité des données jouent donc un rôle central dans la prise en compte de l'exposome en évaluation du risque. Le chapitre 4.2 présente les enjeux liés aux données. Ces enjeux sont rassemblés autour des principes FAIR. Le GT considère que les actions actuellement menées sur la collecte, mise à disposition, organisation et analyse des données doivent être renforcées notamment par la mise en place de ressources humaines compétentes en informatique, en gestion et en science de la donnée. Ces nouvelles compétences viendront compléter celles des scientifiques producteurs et utilisateurs de données afin de rendre l'accès et l'utilisation des données plus efficients.

## 4. Développement de méthodes et d'outils opérationnels

La prise en compte de l'exposome engendre des coûts supplémentaires en termes de temps de réponse aux saisines et de moyens humains à mobiliser qui peuvent être compensés par l'utilisation et le développement d'outils opérationnels permettant d'appliquer les méthodes nécessaires à la prise en compte des différentes composantes. Par exemple, le logiciel RSexpo développé par la DER, permet d'identifier les mélanges prioritaires à partir des co-
expositions, de calculer le risque cumulé pour un mélange donné et d'agréger différentes
sources et voies d'exposition en tenant compte des incertitudes. Son interface en RShiny
facilite l'utilisation des modèles associés par un utilisateur non spécialiste des méthodes
statistiques. Au niveau européen de nombreux logiciels sont disponibles ou en cours de
développement comme par exemple le logiciel MCRA<sup>65</sup> pour l'évaluation des risques
alimentaires, la plateforme TKTD de l'EFSA pour les modèles toxicocinétiques et
toxicodynamiques (Testai et al. 2021), la plateforme VEGA<sup>66</sup> pour les modèles QSAR, le
logiciel TREXMO<sup>67</sup> pour les modèles d'exposition des travailleurs, etc. Le GT recommande de
développer l'expertise et l'utilisation des logiciels existants et de renforcer le développement
d'outils opérationnels au sein de l'Agence.

5. Consolidation des collaborations et partenariats avec des équipes de recherche

Pour mener à bien son objectif d'intégrer l'exposome et l'éco-exposome dans ses activités, il est nécessaire que l'Anses s'appuie sur des équipes de recherche spécialisées au niveau national et européen. En plus de ses activités de financement comme le PNR EST (cf. chapitre 3) ou les contrats de recherche et développement, l'Agence doit continuer à renforcer sa participation à des projets et plateformes nationaux et européens en lien avec l'exposome. Le projet PARC avec plus de 200 partenaires européens qui vont travailler sur différents volets de l'évaluation des risques chimiques sera l'occasion de combiner les avancées des différentes disciplines en lien avec l'exposome et de les appliquer dans les travaux d'expertise à venir. Enfin, il apparaît important que l'Anses porte au niveau européen et international la prise en compte de l'exposome dans l'évaluation des risques tel que proposé dans ce rapport et au-delà.

<footnote n="65">65 https://mcra.rivm.nl/Select</footnote>

<footnote n="66">⁶⁶ https://www.vegahub.eu/portfolio-item/vega-qsar/</footnote>

<footnote n="67">⁶⁷ https://www.seco.admin.ch/seco/fr/home/Arbeit/Arbeitsbedingungen/Chemikalien-und-Arbeit/Exposition/TREXMO.html</footnote>
# 6. Application à des saisines

Parmi les saisines du programme de travail de l'Anses (versions 2021 et 2022), cinq saisines ont été sélectionnées par le GT comme exemples d'application des recommandations proposées au chapitre 4 (Figure 1Figure 24). Pour chacune d'elles, le contexte et les objectifs sont détaillés dans ce chapitre, ainsi que les recommandations émises par le GT pour intégrer la l'exposome sous forme d'une ou plusieurs composantes. Certaines de ces recommandations ont été mises en œuvre par les coordinateurs et les GT/CES en charge des saisines quand le calendrier le permettait, et les travaux engagés pour la mise en œuvre des recommandations sont détaillés. Un dernier paragraphe propose un retour d'expérience recensant les difficultés et besoins rencontrés lors de la mise en application.

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 24 Les 5 applications à des saisines détaillées dans ce rapport</figcaption></figure>

## 6.1 Travailleurs des déchets

Pour la diversité de cette saisine en termes de facteurs traités ainsi que l'exposition à des mélanges de substances chimiques. La dimension psychosociale liée à ce type de métier constitue aussi un exemple intéressant quant à la prise en compte de la composante sociale de l'exposome.

### 6.1.1 Contexte

Le secteur de la gestion et de la valorisation des déchets est en plein essor et en constante évolution. Ce secteur représente un levier d'action pour l'économie circulaire en assurant le traitement des déchets, tout en produisant des ressources comme la matière première ou l'énergie. L'obligation de recyclage est encadrée réglementairement tant au niveau européen que français sans toutefois inclure de volet sanitaire spécifique ; s'il en existe un, il est plutôt orienté sur les aspects environnementaux. Compte tenu des enjeux importants identifiés en termes de santé au travail, l'Anses s'est autosaissie en 2016 dans le but d'investiguer les risques sanitaires pour les professionnels du secteur de la gestion et de la valorisation des déchets en France.
Dans une première phase d'expertise (Anses 2019g), l'Agence a dressé un panorama général du secteur au niveau national décrivant l'organisation des activités de collecte, de tri et de traitement des déchets (valorisation et élimination), l'encadrement réglementaire associé, la santé des travailleurs et des éléments de prospective concernant les dynamiques socio-économiques. Dans le but d'offrir une vision d'ensemble du secteur sans toutefois prétendre à l'exhaustivité, l'étude a examiné une liste de 28 filières « déchets » comprenant les filières à responsabilité élargie du producteur (REP), les filières déchets ménagers et assimilés, déchets organiques et déchets du BTP, ainsi que des filières « matériaux » (verres, plastiques, métaux...), et propose un regroupement de ces filières selon les risques sanitaires potentiels pour les travailleurs et notamment le niveau de connaissance sur les risques. A chacune de ces catégories ont été associées des recommandations spécifiques à visée de prévention, d'évaluation et/ou de caractérisation des risques sanitaires pour les travailleurs. Trois filières ont été jugées comme présentant un intérêt particulier pour la deuxième phase de cette expertise, visant à conduire une évaluation des risques sanitaires (ERS) en santé-travail : les filières « déchets du BTP », « bois » et « emballages ménagers ».

Outre le constat d'un manque de données sur les risques sanitaires, cette première expertise a permis de mettre en lumière de nombreuses expositions professionnelles à des facteurs très divers (substances chimiques toxiques, moisissures, bactéries, fortes chaleurs, bruit intense, vibrations mécaniques, sources d'incendies ou explosions, interventions à proximité d'équipements mécaniques ou électriques, présence d'objets coupants et piquants, circulation / conduite de véhicules...) qui s'ajoutent à des conditions de travail pénibles (port de charges lourdes, gestes répétitifs, travail de nuit ou posté...) et à des risques pour la santé psychique (travail en poste isolé, violence ou incivilités, ou encore un manque de reconnaissance).

Dans la continuité de ces premiers travaux, l'Agence se propose de réaliser une évaluation des risques sanitaires ciblée sur les travailleurs impliqués dans les activités de collecte, tri et traitement des ordures ménagères. Le périmètre de l'expertise intègre notamment l'étude de la filière « emballages ménagers » (papiers, cartons, plastiques et verre), identifiée en tant que filière à risques potentiels élevés à l'issue de la phase 1.

Dans le cadre de l'identification de cas d'études visant à éprouver les modalités concrètes d'intégration du concept d'exposome dans les expertises de l'Agence, cette thématique a retenu l'attention du GT pour sa diversité en termes de facteurs traités et pour l'exposition des travailleurs à des mélanges. Considérant également l'intérêt d'initier ses réflexions dès la phase de cadrage de l'expertise, le GT a choisi de se saisir de cette 2ème phase d'expertise en tant que cas d'étude.

6.1.2 Objectif de la saisine

L'objet de cette 2ème phase d'expertise est de réaliser une évaluation des risques sanitaires pour les travailleurs impliqués dans les activités de collecte, tri et traitement des ordures ménagères. L'instruction de ces travaux s'effectuera en deux temps.

Les ordures ménagères (OM) sont des déchets issus de l'activité domestique quotidienne des ménages et pris en compte par les collectes usuelles (ordures ménagères résiduelles) ou séparatives (verre, emballages ménagers et biodéchets). Les ordures ménagères résiduelles (OMR) désignent la partie des déchets qui restent après des collectes sélectives, aussi appelée « poubelle grise ». Les OM incluent également les déchets non ménagers collectés dans les mêmes conditions que ceux-ci.
En premier lieu, il s'agira de documenter et analyser les facteurs auxquels sont exposés les
travailleurs impliqués dans les activités de collecte, tri et traitement des ordures ménagères.
Cette question inclut la réalisation d'une étude de filière visant à caractériser la population
professionnelle cible et à définir les expositions (nature des substances, matières ou produits,
concentrations, durées...) selon les activités et tâches professionnelles concernées et plus
largement l'organisation de la filière et du travail. Une définition du cadre juridique dans lequel
s'inscrivent ces activités ainsi qu'une analyse de la structuration du marché des ordures
ménagères, de sa dynamique et des acteurs qui le composent seront notamment intégrées à
cette étude. En première approche, toutes les typologies de contraintes sanitaires pour les
travailleurs (chimiques, biologiques, physiques, organisationnelles et relationnelles) seront
considérées. De plus, cette caractérisation globale des risques sanitaires inclut la prise en
compte des effets sur la santé psychique.

Les connaissances disponibles sur les facteurs ainsi identifiés permettront d'évaluer la
faisabilité de conduire une évaluation qualitative et/ou quantitative des risques sanitaires qui
sera réalisée dans un second temps.

6.1.3 Recommandations du GT exposome

La prise en charge des déchets soulève une série de questions :

➤ Les déchets contiennent une multitude de substances chimiques différentes exposant les personnes qui les manipulent à un mélange de substances et posant la question des risques sanitaires associés.

➤ Les déchets contiennent des substances chimiques et des organismes biologiques soulevant la question de l'interaction entre agents chimiques et agents biologiques.

➤ Les personnes manipulant les déchets sont souvent dans des situations socio-économiques personnelles et professionnelles difficiles qui se cumulent aux contraintes organisationnelles importantes de ce type de métier et qui peuvent ainsi affecter leur santé mentale. Les liens existants entre les facteurs chimiques, biologiques et psychiques posent question.

Au moment du cadrage de la deuxième phase de ces travaux, deux pistes principales d'investigation ont été proposées par les experts du GT :

1. L'étude des interactions entre substances chimiques et agents biologiques, et notamment leur impact sur la modulation des réponses immunitaires.

2. L'étude des interactions entre les différents déterminants (contraintes organisationnelles, relationnelles, chimiques et physiques) à l'origine du stress professionnel.

La question des effets combinés des mélanges de substances chimiques fait partie des enjeux de l'exposome. Etant au programme des travaux du GT TravaloDéchets, elle ne sera pas développée ici afin de se concentrer sur les deux pistes mentionnées ci-dessus. Pour un exemple sur les co-expositions à un mélange de substance chimiques et leurs effets, se référer à la saisine sur le chlordécone présentée au chapitre 6.4.

6.1.4 Actions et ressources mises en œuvre

L'installation du GT « travailleurs et ordures ménagères » en charge de l'instruction de ces travaux n'est intervenue qu'en mars 2022. Ainsi, des éléments d'information et d'aide à la réflexion ont été collectés en amont de la mise en place de ce GT et sont proposés ci-après.
6.1.4.1 Interactions entre substances chimiques et biologiques

Hypothèses de travail

Certaines substances chimiques de l'environnement peuvent interférer avec les mécanismes de la réponse immunitaire et seraient ainsi susceptibles de rendre l'organisme plus vulnérable vis-à-vis des agents biologiques infectieux. L'exposition aux organochlorés, aux dioxines et PCB (Dietert 2014), à certains métaux (Ewers, Stiller-Winkler, and Idel 1982; Moore et al. 2009) ou encore aux organofluorés (acide perfluorooctanesulfonique (PFOS) et acide perfluorooctanoïque (PFOA)) a été associée chez l'être humain à des mécanismes d'immunosuppression (diminution de la concentration des cellules de l'immunité) qui favoriseraient les épisodes infectieux (otite, bronchite, pneumonie), notamment chez les enfants (Grandjean, Heilmann, Weihe, Nielsen, Mogensen, and Budtz-Jørgensen 2017; Grandjean, Heilmann, Weihe, Nielsen, Mogensen, Timmermann, et al. 2017). De nombreuses substances chimiques (organochlorés, HAP, particules fines, NO₂, ozone, métaux, certains plastifiants ou plastiques...) sont par ailleurs connues pour entrainer chez l'être humain des mécanismes d'immunostimulation (induction de phénomènes inflammatoires) impliquant différentes voies d'activation (Kim et al. 2012; Suzuki et al. 2020; Prata et al. 2020; Sharifinia et al. 2020). Ces substances chimiques sont susceptibles d'augmenter le risque de perturber la réponse immunitaire mise en jeu en cas d'exposition à un agent biologique infectieux et pourraient favoriser certaines infections, notamment respiratoires (grippe, rougeole, SARS-Cov-2).

Les travailleurs impliqués dans les activités de gestion des ordures ménagères sont potentiellement exposés à des substances chimiques et des agents biologiques. Il semble donc pertinent d'étudier si les substances chimiques auxquelles ces travailleurs sont exposés sont susceptibles d'interagir avec le système immunitaire et de potentialiser leur risque de développer des infections lors de l'exposition à des agents biologiques.

Identification des substances chimiques d'intérêt

En première approche « macroscopique », plusieurs rapports de synthèse décrivant différentes étapes de la gestion des ordures ménagères ont été consultés dans le but d'identifier les substances chimiques auxquelles les travailleurs ciblés par l'expertise sont susceptibles d'être exposés. Les premiers rapports identifiés concernent les activités d'incinération des ordures ménagères ainsi que le compostage (INRS 2010; 2015; 2019). Concernant les activités de compostage, les composés qui semblent d'intérêt sur le plan sanitaire car dépassant les valeurs de référence ou fréquemment rencontrés dans l'ambiance de travail sont l'ammoniac et les poussières inhalables. Pour les activités d'incinération, les expositions à plusieurs métaux (plomb, chrome, cadmium, cuivre, fer, vanadium, arsenic), aux poussières (inhalables et alvéolaires), au B[a]P et aux dioxines sont estimées très probables (Tableau 1).
<table><caption>Tableau 1 : Emissions chimiques liées aux activités d'incinération ou de compostage des déchets non dangereux pour lesquelles l'exposition des travailleurs est très probable ou supérieure aux valeurs limites d'exposition professionnelle</caption><thead><tr><td>Substances retrouvées dans les atmosphères de travail</td><td>Etapes de traitement concernées</td><td>Références</td></tr></thead><tbody><tr><td>Poussières inhalables</td><td>Compostage, Incinération</td><td>INRS (2010 ; 2015)</td></tr><tr><td>Poussières alvéolaires</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Ammoniac (NH<sub>3</sub>)</td><td>Compostage</td><td>INRS (2010)</td></tr><tr><td>Composés du plomb</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015 ; 2019)</td></tr><tr><td>Chrome hexavalent (chrome VI) et composés</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015 ; 2019)</td></tr><tr><td>Cadmium et composés</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015 ; 2019)</td></tr><tr><td>Aluminium</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Calcium</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Cuivre</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Fer</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Vanadium (V<sub>2</sub>O<sub>5</sub>)</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Composés du nickel</td><td>Incinération</td><td>INRS (2019)</td></tr><tr><td>Composés du beryllium</td><td>Incinération</td><td>INRS (2019)</td></tr><tr><td>Composés du cobalt</td><td>Incinération</td><td>INRS (2019)</td></tr><tr><td>Composés inorganiques de l'arsenic</td><td>Incinération</td><td>INRS (2019)</td></tr><tr><td>B[a]P</td><td>Incinération</td><td>INRS (2015)</td></tr><tr><td>Fibres céramiques réfractaires (FCR)</td><td>Incinération</td><td>INRS (2019)</td></tr><tr><td>Polychlorobiphényles apparentés aux dioxines</td><td>Incinération</td><td>INRS (2019)</td></tr></tbody></table>

Source : INRS (2010) Approches des risques chimiques et microbiologiques dans le secteur du compostage ; INRS (2015) Installations de traitements thermique des déchets non dangereux et DASRI ; INRS (2019) - Fiche aide au repérage de produits cancérogènes - Incinération d'ordures ménagères

En complément, l'exploration des matrices emplois-exposition Sumex2 a permis d'identifier d'autres agents ou familles de nuisances chimiques auxquelles les chauffeurs sont exposés plus largement lors des activités d'enlèvement et de traitement des ordures ménagères, sans précision de l'étape de gestion concernée (Annexe 2, Tableau 7 et Tableau 8). L'ammoniac et les poussières ayant déjà été identifiées dans la liste précédente, les autres substances appartenant à des familles assez larges (tensio-actifs et cétones, etc.), ces résultats n'ont pas été considérés dans la suite du travail.

Une recherche bibliographique visant à recueillir quelques éléments d'information sur la biosurveillance dans le domaine de la gestion des déchets a également été réalisée. Une requête simple a été lancée sur la base de données Scopus en utilisant l'équation suivante (TITLE-ABS-KEY (waste) AND TITLE-ABS-KEY (« occupational health » OR workers) AND TITLE-ABS-KEY (biomonitoring))). Elle a permis l'obtention de 66 résultats qui ont fait l'objet
d'une analyse qualitative des contenus fondée sur la lecture du titre. Il ressort de cette analyse
que 3 thématiques principales d'intérêt pour notre travail sont abordées dans les publications
:

* L'exposition aux métaux, phtalates, BPA et analogues, dioxines, HAP et pesticides lors de l'incinération des ordures ménagères et le recyclage des déchets des équipements électriques et électroniques (DEEE).

* L'utilisation de tests de cytotoxicité/génotoxicité pour la biosurveillance des travailleurs de la gestion des déchets.

* L'exposition aux métaux et poussières métalliques lors du recyclage informel des DEEE en Chine, au Ghana ou au Brésil.

Effets immunologiques des substances chimiques identifiées

Sur la base de ces observations, des analyses bibliométriques ont été conduites afin d'appréhender les effets immunologiques des substances ou familles de substances chimiques fréquemment identifiées. Les tests de requêtes ont été réalisés sur Scopus en croisant plusieurs groupes de mots clés se rapportant d'une part aux effets immunologiques, incluant le développement d'infections respiratoires et d'autre part, aux expositions chimiques. Les requêtes retenues pour la réalisation de l'analyse bibliométrique sont présentées sur la Figure 25.

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 25 : Requêtes bibliographiques conduites sur les effets immunologiques des substances ou familles chimiques fréquemment identifiées en lien avec les activités de gestion des ordures ménagères.</figcaption></figure>

De manière cohérente avec les constats préliminaires, des articles scientifiques relatent les effets immunologiques des métaux, des particules/poussières, des HAP ou encore des dioxines. Également, des publications semblent disponibles en lien avec l'exposition au gaz ammoniac. En revanche, il ne semble pas y avoir de documentation concernant ce type d'effets pour les fibres réfractaires.
Concernant les éléments métalliques, des analyses complémentaires par type de métaux montrent des résultats hétérogènes. Des substances telles que le chrome VI, le plomb, le béryllium, le vanadium, le cobalt ou le nickel sont associées à un nombre de publications inférieur à 50. Pour l'aluminium, l'arsenic, le fer, le cadmium, le cuivre ou le calcium, les résultats dépassent la centaine de publications, voire le millier dans le cas du fer.

En complément, une analyse bibliométrique croisant des mots clés relatifs aux infections respiratoires avec des mots clés se rapportant aux activités professionnelles de gestion des déchets laisse supposer que ce sujet est traité dans la littérature (Figure 26).

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 26 : Requête bibliographique infections respiratoires et travailleurs des déchets</figcaption></figure>

### Perspectives

Ces premières investigations semblent indiquer que certaines substances chimiques auxquelles sont exposés les travailleurs des déchets peuvent interagir avec le système immunitaire et potentiellement jouer un rôle dans la promotion des infections. La mise en évidence au cours de l'instruction de l'expertise de co-expositions à des substances chimiques et à des agents biologiques à certains postes de travail pourrait justifier l'étude approfondie de ce type d'interactions. L'observation du développement d'infections, notamment respiratoires par les travailleurs en lien avec certaines activités pourrait aussi appeler à une réflexion sur ces possibles interactions.

#### 6.1.4.2 Interactions entre les déterminants de la santé mentale

##### Pourquoi privilégier une problématisation sous l'angle de la santé mentale plutôt que du stress

La notion de « stress » peut être scientifiquement mobilisée pour décrire des stimuli ou problèmes psychiques, notamment en milieu professionnel (Loriol 2014; Lhuilier 2010). Néanmoins, cette notion reste limitée pour appréhender l'ensemble des dynamiques sociales comme subjectives animant les individus en situations de travail. Celles de santé mentale ou santé psychique semblent plus à même d'en rendre compte.
## La santé mentale

Selon les disciplines ou institutions, les définitions, approches ou « portes d'entrée » dans la santé et la maladie mentales sont nombreuses. Sans rendre compte ici de cette diversité, il est pertinent de rappeler l'importance, intellectuelle et sociale, d'une approche la plus intégrée possible de la santé psychique. Cette appréhension englobante se retrouve régulièrement dans les expertises de l'OMS (World Health Organization 1985; 2014; World Health Organization Europe 2009).

Selon l'OMS, la santé mentale est un « état de bien-être qui permet à chacun de réaliser son potentiel, de faire face aux difficultés normales de la vie, de travailler avec succès et de manière productive, et d'être en mesure d'apporter une contribution à la communauté ». Elle ne doit pas être considérée uniquement comme l'absence de troubles mentaux mais comme faisant partie intégrante de la santé au sens large. Cette approche n'est pas sans faire écho à la définition de la santé de manière générale donnée par l'OMS dans sa Constitution, à savoir un état complet de bien-être physique, mental et social non réductible à une absence de maladie ou d'infirmité.

Il est ainsi possible de distinguer trois dimensions de la santé mentale, à savoir la santé mentale positive, la détresse psychologique réactionnelle (ou souffrance psychique) et les troubles psychiatriques (ou troubles mentaux). Cette distinction a été proposée lors de la première Conférence ministérielle européenne de l'OMS sur la santé mentale qui s'est tenue à Helsinki en janvier 2005. Tenant compte de ces dimensions, le champ de la santé mentale peut être modélisé au croisement de 2 continuums : un « continuum santé mentale », qui s'étend de la détresse psychologique à la santé mentale optimale, et un « continuum maladie mentale », qui s'étend de l'absence de symptômes de maladie mentale à la maladie mentale grave.

De nombreux facteurs jouent un rôle dans la détermination du degré de santé mentale d'un individu à un moment donné. Ces déterminants peuvent être socio-économiques, biologiques et environnementaux, incluant l'environnement de travail. Les conditions de travail sont notamment un déterminant important de la santé mentale. Toujours selon l'OMS, « la santé mentale et le bien-être psychologique dépendent non seulement des ressources psychiques d'une personne mais aussi du contexte social dans lequel elle se trouve et de l'environnement dans lequel elle évolue. Ces déterminants s'influencent mutuellement de façon dynamique et peuvent tout autant menacer ou protéger l'état de santé mentale de la personne » (World Health Organization 2012).

Sociaux, socio-économiques, biologiques, psychosociaux, personnels, (extra)professionnels, démographiques, socio-émotionnels : ces qualifications des déterminants de la santé mentale sont multiples. Quand les interrelations sont complexes entre le social et l'économique, ou encore entre l'individuel et le social comme l'illustre la question du genre (Allen et al. 2014) ou encore celles des addictions, elles restent schématiques et leurs frontières poreuses. Dans une perspective de typologisation, donc de simplification, ces catégorisations sont néanmoins utilisables en première intention.

## Déterminants de la santé mentale

Il est possible de catégoriser les déterminants à travers le modèle dit « bio-psychosocial », suivant lequel la santé mentale correspond à un processus dynamique résultant de facteurs biologiques, psychologiques et sociaux en interactions constantes et pouvant évoluer tout au long de la vie. Sur la base de cette approche, nous proposons ici de distinguer
schématiquement deux groupes principaux de déterminants : les déterminants dits « personnels » et les déterminants « sociaux » (Tableau 2).

<table><caption>Tableau 2 : Déterminants de la santé mentale</caption><thead><tr><th>Déterminants « personnels »</th><th>Déterminants « sociaux »</th></tr></thead><tbody><tr><td><ul><li>Age</li><li>Sexe</li><li>Génétique</li><li>Etat de santé préexistant</li><li>Comportements individuels</li></ul></td><td><ul><li>Événements de l'enfance</li><li>Caractéristiques sociodémographiques : genre, ethnie</li><li>Education</li><li>Cadre de vie* : habitat, transport, alimentation, hygiène, soins</li><li>Tissus familial et social</li><li>Normes sociales</li><li>Facteurs socioprofessionnels : trajectoires et situations professionnelles*, revenus, emploi (existence, type), expositions, conditions et organisation de travail, tissu professionnel</li></ul></td></tr></tbody></table>

## Certaines interactions documentées

Une recherche bibliographique rapide a permis d'identifier de la documentation concernant les interactions entre certains des déterminants précités et leurs liens avec des effets sur la santé physique et/ou mentale. Le tableau ci-dessous décrit les interactions faisant l'objet d'études (Tableau 3).

<table><caption>Tableau 3 : Interactions entre déterminants faisant l'objet d'études</caption><tbody><tr><td colspan="2"><strong>Facteurs organisationnels et psychosociaux</strong></td></tr><tr><td><strong>Dares</strong> : Exploitation des enquêtes « Sumer » et « Conditions de travail ». Le cumul de contraintes organisationnelles (manque autonomie, pression temporelle) associé à l'insécurité socio-économique induisent une baisse du niveau de bien-être psychologique et des limitations fonctionnelles plus fréquentes.</td><td>(Coutrot and Sandret 2015; Beque and Mauroux 2018; Waltisperger 2007; Beque 2014; Holman 2013; Parent-Thirion et al. 2016; Coutrot 2018; DREES and Santé publique France 2017)</td></tr><tr><td><strong>NRCWE</strong> : Etude des interactions potentielles entre les facteurs ergonomiques (port de charges lourdes) et les facteurs psychosociaux (stress) professionnels et leurs effets sur la grossesse et le développement fœtal</td><td>(Sejbaek et al. 2018)</td></tr><tr><td colspan="2"><strong>Facteurs organisationnels, psychosociaux et physiques (contraintes posturales)</strong></td></tr><tr><td><strong>Irset Angers (Institut de recherche en santé, environnement et travail)</strong> Equipe Ester (épidémiologie en santé au travail et ergonomie) : Dans la population salariée française, les contraintes industrielles, les normes de production ainsi que le manque de flexibilité, la surveillance hiérarchique et la polyvalence des postes de travail sont positivement associées à l'exposition à une contrainte posturale, quel que soit le genre. Un environnement psychosocial délétère (faible soutien social, faible utilisation et développement des compétences et forte demande psychologique) est associé à un risque accru</td><td>(Bertin et al. 2018)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Ces aspects devant se penser à la fois en termes de possibilité d'accès et de « qualité »</footnote>
<table><tr><td>d'exposition à une contrainte posturale. Les contraintes posturales sont elles-mêmes associées aux troubles musculo-squelettiques (TMS).</td><td></td></tr><tr><td>BAuA : Etude du rôle des interactions entre les facteurs de risque spécifiques liés à la nature du travail (ex : application de forces importantes sur l'organisme, activités manuelles répétitives, postures défavorables ou une inactivité physique forcée), les facteurs psychosociaux liés au travail et les questions d'organisation du travail dans la genèse des TMS.</td><td>(BAuA 2014)</td></tr><tr><td>NRCWE : Etude des interactions potentielles entre facteurs ergonomiques/physiques et facteurs psychosociaux professionnels et leur rôle dans le développement de TMS</td><td>(Karstad, Rugulies, et al. 2018; Karstad, Jørgensen, et al. 2018)</td></tr><tr><td>ETUI Troubles musculo-squelettiques et facteurs psychosociaux au travail</td><td>(Roquelaure 2018)</td></tr><tr><td colspan="2">Facteurs personnels et facteurs socio-professionnels</td></tr><tr><td>BAuA : Etude des facteurs potentiels de risque professionnel de maladies cardiovasculaires (MCV) dont les facteurs psychosociaux (incluant le stress), la charge physique de travail et les facteurs physiques/chimiques.</td><td>(BAuA 2014)</td></tr><tr><td>FIOH : Evaluation des facteurs psychosociaux au travail et associations avec la dépression et les lombalgies. Proposition d'une matrice emplois-expositions.</td><td>(Solovieva et al. 2014)</td></tr><tr><td>NRCWE : Etude des effets sur la descendance de l'exposition concomitante au stress au travail et au stress dans la vie privée pendant la grossesse</td><td>(Liu et al. 2019; Pape et al. 2021)</td></tr><tr><td>Anact : Etude des effets cumulés des expositions aux risques dans la réalité du travail pour des populations en situation d'emploi fragile (ou précaire). Proposition d'un modèle explicatif des expositions aux risques, de leur cumul et intégrant les caractéristiques des personnes exposées : âge, genre, expérience, statut...</td><td>(Burens et al. 2011)</td></tr></table>

## Analyse bibliométrique des interactions entre déterminants

En complément, des requêtes bibliographiques ont été testées sur Scopus.

### ✓ Requêtes « simples », par groupes de mots-clés

Tout d'abord, cela a consisté à lister différents groupes de mots-clés anglophones relatifs à la santé mentale et aux déterminants « personnels » et sociaux. Les mots-clés choisis renvoient à des catégories générales, sans déclinaisons de maladies, problèmes ou facteurs de risque spécifiques.
En termes de mots clés retenus et de volumes de données associés, on observe les résultats suivants (Tableau 4) :

<table><caption>Tableau 4 : Résultats des requêtes simples « santé mentale » et « déterminants de la santé mentale »</caption><thead><tr><th>Groupe</th><th>Mots clés</th><th>Champ</th><th>Nombre de publications</th></tr></thead><tbody><tr><td>Santé mentale</td><td>((mental W/0 health OR mental W/0 condition ) OR (mental W/0 disorder OR mental W/0 disease OR mental W/0 distress OR psychological W/0 hardship OR psychological W/0 distress AND psychological W/0 strain OR psychological W/0 disorder OR psychic W/0 distress OR psychic W/0 disorder OR psychic W/0 disease OR psychic W/0 hardship OR psychic W/0 strain OR brain W/0 disorder ) OR (psychiatric OR neuropsychiatric ) )</td><td>TITLE<br>ABSTRACT<br>KEYWORDS</td><td>414 409</td></tr><tr><td>Situation professionnelle</td><td>(work* W/0 situation ) OR (professional W/0 situation ) OR (professional W/0 status ) OR (employment W/0 status ) OR (employment W/0 situation ) OR (occupation*) OR (job ) OR (work* ))</td><td>TITLE<br>ABSTRACT<br>KEYWORDS</td><td>7 995 192</td></tr><tr><td>Déterminants « personnels »</td><td>((personal W/0 risk W/0 factor ) OR (genetics OR age OR sex OR ethnic*) OR (health W/0 status OR existing W/0 condition OR health W/0 condition OR state AND of AND health ) OR (behaviour OR behavior ))</td><td>TITLE<br>ABSTRACT<br>KEYWORDS</td><td>12 702 814</td></tr><tr><td>Déterminants sociaux</td><td>((socioeconomic W/0 status ) OR (social W/0 status ) OR (social W/0 determinant ) OR (community W/0 factor ) OR (social W/0 factor ) OR (economic W/0 status ) OR (economic W/0 determinant ) OR (economic W/0 factor ) )</td><td>TITLE<br>ABSTRACT<br>KEYWORDS</td><td>265 127</td></tr></tbody></table>

## ✓ Requêtes par croisements de groupes de mots-clés

Des multiples croisements de requêtes ont ensuite été opérés. Les plus pertinents sont présentés dans la Figure 27 :

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 27 : Croisements de requêtes « santé mentale » et « déterminants de la santé mentale »</figcaption></figure>
✓ Test de requêtes intégrant des mots clés « travailleurs des déchets »

En complément, le groupe de mots clés « santé mentale » a été croisé avec des mots clés se rapportant aux activités professionnelles de gestion des déchets (Figure 28). Le faible nombre de publications obtenu laisse supposer que ce sujet est relativement peu traité dans la littérature à travers le prisme spécifique des travailleurs sujets de notre étude.

<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 28 : Requête bibliographique santé mentale et travailleurs des déchets</figcaption></figure>

Perspectives

Ces résultats sont de prime abord complexes à appréhender. En ce qui concerne les aspects
volumétriques, on constate toutefois qu'un croisement de requêtes avec des champs variés
permet de réduire de manière significative certains corpus (à moins de 500 publications).

Dans tous les cas, il est nécessaire de procéder à une lecture a minima des titres et résumés pour renseigner le niveau de pertinence des publications, et d'établir un lien éventuel entre volume de publication et niveau de documentation effective du sujet.

Par ailleurs, les corpus constitués présentent un intérêt non négligeable. Même s'ils n'abordent pas un secteur d'activité en particulier comme celui des déchets et interrogent ainsi sur la transposabilité des résultats, ils pourraient apporter des éléments utiles de compréhension des interactions entre santé mentale et facteurs biologiques par exemple.

6.1.5 Conclusion

Cette saisine sur l'analyse des facteurs auxquels sont exposés les travailleurs impliqués dans les activités de collecte, tri et traitement des ordures ménagères a permis de soulever plusieurs questions liées à l'exposome. En particulier, ont été questionnés les impacts sur la santé physique et/ou mentale d'une exposition à des mélanges de substances chimiques ; d'une interaction entre agents chimiques et agents biologiques ; d'une interaction entre agents chimiques, biologiques et facteurs psychiques. Ce dernier type d'interaction met à jour l'imbrication des logiques personnelles, sociales et professionnelles. Sur ce dernier point, d'importantes contraintes organisationnelles et relationnelles caractérisent notamment les métiers de gestion des déchets. Une première étude de la littérature a montré qu'une approche exposome peut être intéressante pour mieux appréhender l'état de santé de ces travailleurs exposés à divers dangers. Ainsi, il a été observé que certaines substances chimiques auxquelles sont exposés les travailleurs des déchets peuvent interagir avec le système
immunitaire et potentiellement jouer un rôle dans la promotion des infections. Une étude approfondie de ce type d'interactions pourrait être menée lors de l'instruction de l'expertise sur la base de ces premières données. En ce qui concerne les interactions impliquant des contraintes organisationnelles et relationnelles comme des expositions chimiques et physiques, le corpus de données, bien qu'hétérogène, encourage l'étude de leur lien avec la santé mentale et plus largement l'état de santé global de ces travailleurs.

## 6.2 Valeurs de référence

Pour la possibilité d'intégrer le concept de l'exposome dans la création d'un guide unique méthodologique relatif au choix et à l'élaboration de valeurs de référence en population générale et professionnelle.

### 6.2.1 Contexte

Comme décrit dans le chapitre 4.6, l'Anses est en charge de l'établissement de valeurs de référence (VR). Pour cela, l'Anses a produit plusieurs guides méthodologiques permettant de choisir (Anses 2012) et de construire des VR :

* Le guide d'élaboration des VTR (Anses 2017g).

* La méthode d'élaboration de VGAI (Anses 2016d).

* Le document de référence pour l'élaboration de valeurs limites d'exposition à des agents chimiques en milieu professionnel (VLEP et VLB/VBR) (Anses 2017c).

* Le guide d'évaluation des risques sanitaires liés aux situations de dépassement des limites et références de qualité des EDCH (Anses 2007b) et la méthode d'évaluation des risques sanitaires liés à la présence de résidus de médicaments dans les EDCH (Anses 2013c).

* Des travaux sur la proposition de VTR et de VGAI pour des mélanges de substances sont actuellement en cours.

Lors de l'élaboration des VR, les populations sensibles sont considérées *via* le choix de l'effet critique et de l'étude clé (données mettant en évidence des effets pour les populations sensibles quand elles sont disponibles) et par l'ajout d'un facteur d'incertitude interindividuel. Celui-ci tient compte de la variabilité potentielle de la réponse au sein de la population humaine, cette variabilité pouvant être liée à la constitution génétique, l'âge, le sexe, le mode de vie, l'état de santé, à des différences de réponses toxicocinétiques (polymorphismes génétiques dans les enzymes du métabolisme par exemple) ou toxicodynamiques (sensibilités différentes au niveau de la cible, maladie héréditaire entraînant une déficience des réparations de l'ADN). Ainsi, ce facteur tient compte des différences de réponse entre une personne moyenne et une personne sensible dans la population d'intérêt. Des recommandations spécifiques sur le choix de ce facteur lorsque les enfants sont considérés comme population sensible sont disponibles dans le guide « VTR » (Anses 2017g). À titre d'exemple, plusieurs VR ont ainsi pu être élaborées à partir d'effets critiques observés chez des populations sensibles lorsque les données étaient disponibles :

* Pour le NO₂ (Anses 2013d) :

* VGAI court terme : l'Anses a retenu la VGAI élaborée par l'OMS (World Health Organization Europe 2010) fondée sur la modification de la fonction respiratoire
et augmentation de la réactivité des voies respiratoires chez des sujets asthmatiques.

* VGAI long terme fondée sur la survenue de symptômes respiratoires chez des enfants.

* Pour le cadmium (Anses 2017e), la VTR chronique est fondée sur le risque d'ostéoporose ou de fractures osseuses observé chez des femmes ménopausées.

* Pour le valproate de sodium (Anses 2021k) : des VTR reprotoxiques pour les voies orale et respiratoire et une VLEP-8h ont été élaborées sur des malformations congénitales majeures chez des nouveau-nés de mères épileptiques exposées lors de leur grossesse.

A noter que même si ces guides comportent des lignes directrices communes, ils présentent des différences en termes de méthodologies et de terminologies, etc. en partie liées à l'application de ces VR dans des domaines variés (population générale/travailleurs, valeurs guides dans l'eau/air, etc.).

### 6.2.2 Objectif de la saisine

En 2020, l'Anses s'est donc auto-saisie afin de proposer un guide unique méthodologique relatif au choix et à l'élaboration de valeurs de référence en population générale (VTR, VGAI, VG EDCH) et professionnelle (VLEP, VLB/VBR). Ce guide sera constitué à partir de la fusion des guides existants (Anses 2007b; 2012; 2013d; 2016d; 2017c; 2017g) en harmonisant les méthodes d'élaboration autant que possible et en l'actualisant par des nouveaux développements méthodologiques. Par exemple, l'Anses a réalisé récemment des expertises en lien avec les valeurs de référence pour des mélanges de substances et intègrera cette méthodologie dans ce nouveau guide.

### 6.2.3 Recommandations du GT exposome

A l'occasion de la réalisation de ce nouveau guide, le GT exposome considère l'importance de systématiser l'identification et la prise en compte des populations sensibles dans la construction des VR, en intégrant des populations qui ont été moins considérées jusqu'à présent. Il propose aussi de s'intéresser de manière plus large à la prise en compte des populations sensibles dans les évaluations des risques et lors de l'établissement des recommandations associées. Les éléments bibliographiques présentés ci-dessous éclairent sur le fait que, bien que les populations sensibles soient aujourd'hui considérées dans le choix et l'établissement de VR, des évolutions sont nécessaires pour une prise en compte plus affinée de celles-ci dans la pratique.

Pour de nombreux agents chimiques, les enfants et les femmes enceintes sont identifiés comme étant des populations sensibles et font ainsi l'objet d'analyses spécifiques en matière de danger et/ou d'exposition. Cependant, d'autres populations pouvant présenter des sensibilités plus fortes à certaines substances comme les personnes âgées, ou atteintes de maladies chroniques, de troubles nutritionnels ou d'insuffisance rénale, respiratoire ou cardiaque sont rarement retenues pour la détermination des VR du fait du peu de données qui ne permet ni de les identifier, ni d'établir des VR. Plusieurs exemples illustrent ce déficit. Ainsi, le fluor dont on connait depuis longtemps la capacité à se fixer sur les tissus osseux et les dents possède également des propriétés neurotoxiques, néphrotoxiques et hépatotoxiques (Grandjean 2019; Dharmaratne 2019; Malin et al. 2019; Perera et al. 2018). Plusieurs travaux
menés chez l'animal et chez l'humain montrent que chez des adultes et des enfants ayant une insuffisance rénale, les niveaux circulants en fluor peuvent être multipliés par 5 et les effets toxiques nettement plus marqués (Ibarra-Santana et al. 2007; Lucas and Roberts 2005). Certains de ces travaux font état d'effets potentialisateurs des métaux lourds et de l'aluminium sur la toxicité du fluor. À noter que dans son avis du 4 janvier 2005 sur les fluorures présents dans l'eau, l'AFSSA mentionne « la part essentielle d'élimination du fluor se faisant par voie urinaire, une attention particulière doit être portée aux personnes souffrant d'insuffisance rénale », mais que ce groupe n'est pas pris en compte dans l'élaboration de la VTR (6 mg/j, comme c'est le cas également dans celle proposée par l'OMS) (Anses 2007b).

Comme souligné dans le Lautenberg Toxic Substances Control Act aux États-Unis (Koman et al. 2019), c'est donc à la fois la sensibilité de sous-populations (au-delà des enfants et des femmes enceintes) et la co-exposition de ces sous-populations à plusieurs substances chimiques pouvant interagir entre elles qui doivent être prises en compte en évaluation des risques chimiques. La nécessité d'intégrer dans l'évaluation des risques, l'exposition à plusieurs facteurs de stress chimiques ainsi que la variabilité de la susceptibilité biologique avait déjà été mise en avant par le passé (Woodruff et al. 2008) (Figure 29).

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 29 : Influence du contexte chimique et biologique en matière de danger (Woodruff et al., 2008)</figcaption></figure>

Dès lors la question qui se pose est de savoir s'il existe des populations sensibles, non prises en compte jusqu'à présent, pour lesquelles les facteurs d'incertitude retenus sont insuffisamment protecteurs.

Dans une étude visant à déterminer si les populations asthmatiques (environ 1/10 de la population générale en Europe) étaient protégées par les DNEL (Derived no Effect Level) aiguë par inhalation, retenues dans le cadre de la règlementation REACH pour les populations générales et professionnelles, Johansson et al. (2016) indiquent (1) qu'il existe un manque général de données sur les asthmatiques ; (2) que les données disponibles sur les asthmatiques ne sont pas utilisées autant qu'elles le pourraient dans la dérivation des DNEL ; (3) que plusieurs des DNEL par inhalation retenues dépassent ou sont proches des valeurs NOAEC et/ou LOAEC pour les asthmatiques, indiquant des marges de sécurité faibles ou inexistantes. En conclusion, ces auteurs regrettent que les asthmatiques soient exclus en tant que groupe d'intérêt dans l'établissement de nombreuses VR, en particulier professionnelle (Johansson et al. 2016).

Johanson (2020) a cherché à savoir dans quelle mesure l'asthme est pris en compte lors de la fixation des VR aiguës en population générale et professionnelle (Johanson 2020). Il a constaté que les études expérimentales comparant des sujets sains et asthmatiques sont
souvent peu concluantes et que les études disponibles sont sous-utilisées, tant par les comités d'experts que par l'industrie. Les données relatives à quelques agents irritants suggèrent que les asthmatiques sont jusqu'à trois fois plus sensibles que les sujets sains. Les données les plus abondantes, qui concernent le dioxyde de soufre, montrent une sensibilité neuf fois plus importante pour les asthmatiques, suggérant l'application par défaut d'un facteur de 10 lors de la fixation des VR pour les irritants. Dans une revue récente de la littérature sur le lien entre exposome et asthme, Guillien et al. (2021) font état de la plus grande sensibilité des individus asthmatiques à plusieurs familles de polluants présents dans l'air tels que les particules en suspension, les dioxydes d'azote ou de soufre, ou encore l'ozone et soulignent le manque de données sur les interactions complexes et les effets des mélanges (Guillien et al. 2021).

De façon plus générale, dans son rapport intitulé « Study for the strategy for a non-toxic environment of the 7th EAP - Sub-study c: Protection of children and vulnerable groups from harmful exposure to chemicals » publié en août 2017 (European Commission. Directorate General for the Environment et al. 2017), la Commission Européenne fait état d'insuffisances en matière d'évaluation des risques en précisant notamment :

* « Inconsistencies in the protection of vulnerable groups in relation to specific categories of relevant chemicals legislation, e.g., legislation related to work, food, products, and environment. In each of these categories, there are pieces of legislation that consider vulnerable groups, while other legislation sharing the same objectives does not consider vulnerable groups in its provisions. »

* « EU risk assessments typically focus on single substances and do not consider the risks to children and other vulnerable groups from combined exposure to toxic chemicals. Therefore, a regulatory approach for cumulative risk assessment needs to be developed. »

* « Current risk assessment methodologies do not cater for the diverse circumstances of vulnerable populations, whose consumption patterns and exposure levels may differ significantly due to factors such as age, geographical location and lifestyle factors. »

Si sur ce dernier point, l'accent est mis sur l'exposition, le GT considère cependant que la remarque vaut également pour la caractérisation du danger et ainsi pour la détermination des VR.

### 6.2.4 Actions et ressources mises en œuvre

Le GT propose les 4 actions suivantes pour mieux intégrer les populations sensibles dans l'établissement de VR et lors de l'évaluation des risques sanitaires :

1. Proposer une définition des populations sensibles, vulnérables et à risque qui seront intégrées dans le glossaire du nouveau guide, et dans d'autres documents sur les principes d'expertise de portée plus générale.

2. Introduire une étape d'identification des populations sensibles dans le processus d'élaboration des VR. Il est proposé que dans le nouveau guide, il soit fait référence au rapport du GT exposome et que les éléments de la partie 6.2.4.2 soient ajoutés au modèle des rapports d'élaboration des VR et que cette étape apparaisse dans le schéma synthétique d'élaboration des valeurs de référence associé au guide. De plus, il est recommandé qu'un chapitre y soit consacré systématiquement dans tous les rapports d'élaboration des VR.

3. Elaborer une démarche pour la prise en compte des populations sensibles lors de la construction des VR.
4. Proposer une réflexion sur la prise en compte des populations sensibles lors de l'évaluation des risques et de l'établissement des recommandations.

<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>Figure 30 : Les 4 actions proposées par le GT exposome sur la prise en compte des populations sensibles pour l'établissement des valeurs de référence.</figcaption></figure>

6.2.4.1 Proposition de définitions

Il a été constaté que, dans les différentes productions de l'Anses (guides, avis, rapports, notes d'appui scientifique et technique), il est fait usage de différents termes comme « population vulnérable » et « population à risque » pour désigner des populations sensibles. Après réflexions et échanges internes, le GT recommande une harmonisation avec les définitions ci-dessous :

**Population sensible*** : groupe d'individus pour lesquels la réponse à un agent chimique, physique ou biologique se produit, du fait de facteurs intrinsèques aux individus de ce groupe, à un niveau d'exposition significativement plus bas que pour la population générale. Il s'agit par exemple des enfants, femmes enceintes, personnes asthmatiques, personnes immunodéprimées, personnes en surpoids et obésité, insuffisants respiratoires chroniques, ou encore présentant des spécificités comme l'anxiété, une ou des maladies mentales.

**Population vulnérable*** : ce groupe comprend outre les populations sensibles, les personnes, qui en raison de facteurs extrinsèques : sociaux (e.g. isolement, barrières culturelles, accès à l'information), économiques (e.g. précarité/pauvreté, typologie d'emploi occupé), environnementaux (e.g. habitat, localisation géographique) ou comportementaux (e.g. comportement alimentaire), peuvent être soumis à une exposition plus élevée à certains agents chimiques, biologiques ou physiques.

*Pour plus de lisibilité, le GT recommande de privilégier l'utilisation de **population sensible** lorsque seuls des facteurs intrinsèques sont en cause plutôt que l'utilisation de **population vulnérable**.

**Population à risque** : groupe d'individus ayant un niveau d'exposition à un agent chimique, physique ou biologique présentant un risque pour leur santé. Par exemple, dans le cas d'un agent chimique ou physique, il peut s'agir des individus ayant des expositions supérieures à la VTR. De même, il peut s'agir d'un groupe d'individus présentant des inadéquations au regard d'apports nutritionnels attendus pour être en bonne santé. La population à risque peut inclure des individus dits sensibles ou vulnérables mais pas nécessairement.
6.2.4.2 Identification des populations sensibles

Systématiser l'étape d'identification des populations sensibles lors de la construction des VR en ajoutant un chapitre dédié dans tous les rapports d'expertise. Ce chapitre décrira les données disponibles dans la littérature scientifique ou, a contrario, précisera s'il n'y en a pas. L'intérêt d'isoler sous un même chapitre, une analyse des populations sensibles est multiple :

➤ Etudier l'ensemble des populations sensibles différentes et estimer si possible leur étendue respective au sein de la population française,

➤ Justifier sur quelle population sensible il est le plus pertinent de construire la VR (en fonction du degré de sensibilité et de l'étendue de cette population),

➤ Apporter des points de vigilance pour l'évaluation des risques sur des populations sensibles qui n'ont pas été forcément intégrées pour la construction de la VTR,

➤ Souligner les données à acquérir pour décrire des populations sensibles éventuelles,

➤ Le cas échéant, construire plusieurs VR (VR spécifique pour la population sensible v.s. VR population d'intérêt).

Deux approches complémentaires décrites ci-après sont proposées pour documenter ce chapitre.

Approche à partir de la bibliographie existante sur l'étude de populations sensibles

Cette approche se base sur l'analyse des connaissances scientifiques disponibles dans la littérature dans lesquelles pour un effet considéré, des populations sensibles ont été identifiées et étudiées pour la substance d'intérêt. En plus, des femmes enceintes et enfants généralement considérés, il est proposé que cette analyse soit élargie aux autres populations sensibles, identifiées en fonction de la substance, comme les personnes asthmatiques, personnes immunodéprimées, personnes en surpoids et obésité, insuffisants respiratoires chroniques, ou encore présentant des spécificités comme l'anxiété, une ou des maladies mentales. Les éléments suivants pourraient être rassemblés :

➤ Identifier et décrire les études disponibles sur les effets de la substance chez les différentes populations sensibles.

➤ Renseigner la prévalence de la population sensible.

➤ Evaluer et si possible quantifier le risque associé à cette sensibilité. Par exemple, un niveau de risque relatif deux fois plus élevé chez les asthmatiques que dans la population générale.

➤ Evaluer la robustesse des données et indiquer les éventuelles données manquantes.

Approche à partir du profil toxicologique de la substance

En l'absence de données dans la première approche ou en complément de celle-ci, cette
deuxième approche repose sur la recherche de populations sensibles potentielles à partir de
la toxicité de la substance. Elle consiste à partir des données par exemple sur la structure
chimique, la cinétique et voie(s) de biotransformation, le mode d'action de la substance, etc.
à estimer les variabilités des réponses toxiques, les fenêtres de toxicité et les éventuelles
populations sensibles. Cette analyse peut conduire à la nécessité de générer des données
pour les populations sensibles suspectées.

6.2.4.3 Prise en compte des populations sensibles lors de la construction des VTR

L'étape d'identification des populations sensibles peut conclure à :
* Aucune des données ne montre l'existence de populations sensibles. Dans ce cas, la VR établie protège l'ensemble de la population d'intérêt.

* L'existence d'une ou de population(s) sensible(s) avec absence de données ou données non exploitables pour la construction d'une VR. Dans ce cas, l'utilisation d'un facteur d'incertitude UF<sub>D</sub> pour manque de données doit être questionné au cas par cas pour prendre en compte cette incertitude.

* L'existence d'une ou des population(s) sensible(s) avec existence de données quantitatives. Dans ce cas, il est recommandé de construire une VR à partir de cette population et de l'appliquer à l'ensemble de la population.

Toutefois, il est proposé de réfléchir à l'établissement de la VTR dans une perspective de politique publique de prévention qui soit le plus adaptée en intégrant les conséquences sanitaires secondaires possibles de leur utilisation en gestion du risque (cf. chapitre 6.2.4.4). Ainsi, pour les VR en lien avec la population générale, le GT exposome propose d'établir une VR qui protège l'ensemble de la population à partir de données issues d'une population sensible ou intégrant un facteur d'incertitude, tout en menant une réflexion plus large sur les conséquences de son application dans la population, et si nécessaire de proposer une ou plusieurs VR spécifiques de populations sensibles.

#### 6.2.4.4 Prise en compte des populations sensibles lors de l'évaluation des risques et de l'établissement des recommandations

Le déploiement d'une démarche d'évaluation quantitative des risques sanitaires vise à proposer des recommandations pour la gestion des risques par les acteurs concernés (administration nationale ou locale, consommateurs, acteurs économiques ...).

Afin d'offrir une protection de l'ensemble de la population, les VR sont établies à partir des données issues d'étude sur la population la plus sensible quand celles-ci sont disponibles. Cependant, la confrontation à des « cas pratiques » a conduit l'Agence à identifier des cas où cette approche présente des limites, voire génère des difficultés, car elle est susceptible de conduire à des recommandations ayant des impacts plus larges que sur la substance et/ou la population considérées, posant ainsi question en termes d'approche globale de la santé.

C'est notamment le cas :

* Lorsque deux seuils existent, un seuil minimum à atteindre pour être en bonne santé et un seuil maximum à ne pas dépasser. Certains nutriments (par ex. le manganèse) peuvent en effet s'avérer nécessaires au bon fonctionnement de notre métabolisme, ce qui va se traduire par une référence nutritionnelle ou un niveau d'apport à atteindre et en même temps, cette même substance peut présenter une limite de sécurité à ne pas dépasser (en aigu ou en chronique). Ces deux seuils pouvant être différents pour certaines parties de la population, par exemple les enfants présentant un seuil maximal qui pour être respecté, nécessite la mise en place de mesures de gestion qui ne permettent pas de combler les besoins nutritionnels des adultes. Ainsi, protéger les populations sensibles peut impliquer une baisse des bénéfices pour les populations non-sensibles.

* Lorsqu'une consommation ou une activité peut présenter à la fois des risques et des bénéfiques pour la santé. Par exemple : la consommation de poissons pourvoyeurs de méthyl-mercure avec des risques toxicologiques avérés mais également d'acides gras polyinsaturés à longue chaine avec des bénéfices nutritionnels importants. Ainsi, agir pour protéger la population contre une substance nocive peut conduire à des effets
néfastes par ailleurs comme la diminution des apports nutritionnels ou encore une
substitution par des aliments contenant d'autres substances nocives et ainsi provoquer
un « switch » d'exposome (ex saisine Nouvelle Calédonie ou Switch de l'exposome
pour le chlordécone 6.4.3.3).

Dans les deux cas, appliquer à la population générale un seuil qui découle d'une fraction de celle-ci présentant une sensibilité avérée peut conduire à priver de bénéfices une partie non sensible de la population. Au-delà de l'absence de bénéfices (ici nutritionnels), la recherche de substituts (par exemple viande en substitution au poisson ou eau en bouteille en cas de décision de non distribution) peut également s'avérer non neutre en termes sanitaire, économique ou environnemental.

Il apparaît délicat - de prime abord – d'identifier au moment de l'établissement de la VR le besoin d'effectuer cette distinction en l'absence de tout contexte d'expertise. A contrario, il est précieux dans cette logique, de documenter au mieux au sein des rapports d'élaboration d'une VR, les éléments qui permettront, en temps utiles, d'ajuster les recommandations. Cela renvoie notamment à la notion d'universalisme proportionné dans laquelle les actions doivent être universelles, mais avec une ampleur et une intensité proportionnelles au niveau de défaveur sociale. L'universalisme proportionné permet une intégration de l'approche universelle et ciblée, offrant une intervention à tous, mais avec des modalités ou une intensité qui varient selon les besoins (Poissant 2014). En lien avec le chapitre précédent 6.2.4.3 il peut alors s'avérer utile, notamment dans le cas de produits largement consommés et avec des bénéfices nutritionnels importants de proposer deux VR : une VR pour la population générale et une VR pour la population sensible.

6.2.5 Conclusion

La fusion des guides portant sur l'élaboration et le choix des valeurs de référence (VR) en population générale et professionnelle a été l'occasion pour le GT exposome de recommander une meilleure intégration des populations sensibles dans l'établissement des VR et lors de l'évaluation des risques sanitaires. A cet égard, il a été proposé 1/ une définition des populations sensibles, vulnérables et à risque, 2/ d'intégrer de façon systématique une étape d'identification des populations sensibles dans le processus d'élaboration des VR ; celle-ci devant apparaître dans le schéma synthétique d'élaboration des VR et devant faire l'objet d'un chapitre spécifique dans les rapports ad hoc, 3/ une démarche pour la prise en compte des populations sensibles lors de la construction des VR et 4/ des pistes quant à la prise en compte des populations sensibles lors de l'évaluation des risques et de l'établissement des recommandations qui en découlent. Cet exemple a permis d'illustrer une approche plus globale en termes de prise en compte des variabilités inter-individuelles au sein d'une population. Il a également permis de mettre en évidence la mise en balance nécessaire entre a) un impact positif des recommandations basées sur la diminution du risque au sein de la population sensible et b) un impact négatif possible des recommandations pour la population non sensible.
6.3 Micro-capteurs pour le suivi de la qualité de l'air intérieur et extérieur

Pour la réflexion sur l'utilisation des données individuelles et citoyennes pour améliorer l'étude de l'exposome

6.3.1 Contexte

Le développement de systèmes capteurs pour le suivi de la qualité de l'air, également dénommés micro-capteurs ou capteurs bas-coûts connaît une expansion rapide ces dernières années. Plusieurs facteurs peuvent expliquer l'essor de ces micro-capteurs :

➢ Le coût d'achat initial relativement faible de ces technologies par rapport aux instruments de mesure utilisés dans les méthodes de référence.

➢ Leur facilité d'usage et leur adaptabilité, qui offrent des champs d'application variés et une utilisation par un public large.

➢ La sensibilisation croissante de la population à la pollution de l'air et à ses impacts sur la santé.

➢ Le développement de la recherche participative « crowdsourcing »<fnref n="68" /> et un intérêt croissant de la population à produire des données et à les partager.

➢ Une demande et un intérêt croissant d'une partie de la population pour les objets connectés (internet des objets)<fnref n="69" />.

➢ Un besoin d'amélioration des connaissances sur la répartition spatio-temporelle à grande échelle de la pollution de l'air, et la couverture de différents microenvironnements.

➢ Des progrès en ingénierie électronique et en informatique permettant la gestion des grandes quantités de données générées.

Ces technologies, du fait de leurs caractéristiques, offrent de nombreux avantages potentiels et peuvent être utilisées dans le cadre de : la surveillance réglementaire de la qualité de l'air, via notamment la cartographie, la recherche de sources d'émission, l'amélioration de la couverture temporelle, de la résolution temporelle, de la couverture spatiale, la recherche et l'implantation de sites de mesure, l'évaluation de sortie de modèles, l'évaluation de l'exposition individuelle, la gestion de procédés (ex. : régulation ventilation tunnel, aération bâtiment, etc.), la sensibilisation / vecteur de communication aux problématiques de la qualité de l'air.

De par ces nombreux champs d'application, les micro-capteurs d'air sont utilisés par un public de plus en plus large : des acteurs institutionnels impliqués dans la surveillance de la qualité de l'air, des organismes de recherche, des collectivités, des citoyens ou des associations de citoyens.

Cependant l'utilisation des micro-capteurs pose plusieurs questions, dont celles de leur fiabilité métrologique mais également de la gestion, de l'exploitation et de l'interprétation des données,

<footnote n="68">⁶⁸ Le crowdsourcing consiste à externaliser une tâche auprès de contributeurs amateurs</footnote>

<footnote n="69">⁶⁹ Matérialisation d'Internet dans le monde réel concernant les objets, voitures, bâtiments et d'autres éléments reliés à un réseau d'Internet physique par une puce électronique, un capteur ou système capteur, une connectivité réseau permettant ainsi de pouvoir récupérer, stocker, transférer et traiter (sans discontinuité entre les mondes physiques et virtuels) les données s'y rattachant (quelle que soit sa provenance géographique). Ce terme est également connu sous le sigle anglais « IoT » (Internet of Things) (AFNOR 2021).</footnote>
et in fine de leur pertinence pour répondre à des problématiques de qualité de l'air. En 2018, l'Organisation Mondiale de la météo (OMM) a publié un rapport sur l'utilisation possible des capteurs « à bas coûts » (Crotwell et al. 2018). Il ressort de la littérature scientifique disponible fin 2017 que ce type de capteur présente à la fois des avantages et des inconvénients par rapport aux méthodes traditionnelles : les dispositifs plus compacts et/ou moins onéreux sont souvent moins sensibles, moins précis et moins adaptés aux caractéristiques chimiques de la variable considérée, ce qui peut être compensé par la plus grande densité du réseau d'observation que l'on peut obtenir avec ces capteurs.

De nombreux travaux mettant en œuvre des micro-capteurs ont été réalisés ou sont en cours en France et à l'étranger pour répondre à ces questions. Parmi les différentes applications des micro-capteurs, celle de l'évaluation de l'exposition individuelle est actuellement la moins étudiée.

6.3.2 Objectifs de la saisine

Dans ce contexte, la Direction Générale de la Santé (DGS), la Direction Générale de l'Energie et du Climat (DGEC) et la Direction Générale de la Prévention des Risques (DGPR) ont saisi l'Anses le 21 décembre 2018 afin de :

1. Dresser un état des lieux des travaux mettant en œuvre des micro-capteurs et des profils de leurs utilisateurs.

2. Evaluer l'intérêt et les limites, voire la complémentarité par rapport à la mesure classique, des données issues de micro-capteurs utilisés par les citoyens dans un objectif de caractérisation de l'exposition à des fins d'interprétation sanitaire.

3. Discuter du statut juridique des données générées par des micro-capteurs.

Dans la suite du document, le terme système capteur est utilisé au lieu du terme micro-capteur en lien avec les définitions proposées par l'Agence française de normalisation (AFNOR) (AFNOR 2021).

Un GT de 9 experts en métrologie, géographie, sociologie, épidémiologie et informatique a été mis en place pour conduire cette expertise. Ce GT est rattaché au CES « Evaluation des risques liés aux milieux aériens ». Le GT a travaillé entre janvier 2020 et mars 2022 en s'appuyant sur la réalisation de consultations, d'auditions et d'entretiens auprès de différents acteurs nationaux et internationaux : institutions (ISGlobal, IRSN, Inserm, JRC, AASQA, ADEME etc.), associations (APPA, FNE, Respire), fabricants, distributeurs, utilisateurs de systèmes capteurs et experts juridiques ; une revue de la littérature et une extraction de la base de données du LCSQA « Capt'Air » qui recense des projets mettant en œuvre des systèmes capteurs et répertorie des caractéristiques techniques.

En réponse aux trois objectifs de la saisine, le groupe de travail a rédigé deux rapports d'expertise publiés conjointement en Avril 2022 avec un avis (Anses 2022b)Anses, Avis relatif à « l'utilisation de micro-capteurs pour le suivi de la qualité de l'air intérieur et extérieur », 2022).

Le premier rapport d'expertise (Volume 1) (Anses 2022e, 1) vise à :

► Proposer des définitions et des connaissances pré-requises concernant les systèmes capteurs, les données générées et les acteurs entrant en jeux dans leur mise en œuvre.
Dresser un panorama des projets portant sur l'évaluation des systèmes capteurs et des projets impliquant le citoyen, en s'appuyant sur des revues de la littérature et des rapports de référence sur le sujet.

* Etudier le cas particulier des systèmes capteurs de dioxyde de carbone (CO₂), en raison des préconisations de mesures de CO₂ dans les espaces intérieurs publics comme moyen de lutte contre la propagation de la Covid-19 et de la diversité du matériel disponible.

* Effectuer un état des lieux des études portant spécifiquement sur l'utilisation de systèmes capteurs à des fins d'évaluation de l'exposition individuelle, avec une discussion sur les apports et limites potentiels des systèmes capteurs dans le cadre d'études.

* Identifier les points clés à prendre en compte pour qu'une donnée générée par un système capteur puisse contribuer à l'évaluation de l'exposition individuelle.

* Discuter l'utilisation des systèmes capteurs à des fins d'évaluation des effets sanitaires de la pollution de l'air une fois que les données générées sont considérées « valides », c'est-à-dire qu'elles respectent les points clés de l'étape précédente.

* Discuter le cas particulier des utilisateurs de systèmes capteurs à titre privé.

* Discuter le statut juridique des données générées par les systèmes capteurs.

Le deuxième rapport d'expertise (Volume 2) dresse un état des lieux des profils et motivations des utilisateurs de systèmes capteurs (Anses 2022f, 2).

### 6.3.3 Recommandations du GT exposome

Lors de la présentation de la saisine au GT exposome, deux pistes d'investigations ont été proposées par le GT : 1) interroger des projets exposome susceptibles de déployer des systèmes capteurs d'air et 2) mener une réflexion sur la plus-value pour les expertises Anses d'utiliser des données d'exposition individuelles générées par des systèmes capteurs.

### 6.3.4 Actions et ressources mises en œuvre

En ce qui concerne le point 1, un questionnaire a été élaboré par le GT « micro-capteurs » afin de mettre en place la consultation internationale des projets exposome susceptibles de déployer des systèmes capteurs d'air. Ce questionnaire a été transmis à 4 projets de recherche exposome : le projet ATHLETE, le projet REMEDIA, le projet EXPANSE et le projet LongITools. Une seule réponse de la part de l'équipe du projet ATHLETE a été transmise à l'Anses dont les données ont été exploitées par le GT « micro-capteurs ». Dans le cadre de l'étude « d'intervention urbaine » du projet ATHLETE, des systèmes capteurs portatifs Atmotube pro® vont être déployés auprès de 40 enfants âgés de 9 à 11 ans des villes de Barcelone et de Bradford afin de caractériser leur exposition aux particules (PM₁, PM₂.₅ et PM₁₀) et aux composés organiques volatils (COV) et de proposer des interventions visant à réduire cette exposition. Ces systèmes capteurs ont été sélectionnés car ils sont légers et peu encombrants (donc adaptés aux enfants), peu chers, et que leur fiabilité métrologique a déjà été éprouvée. Plus généralement, d'après ISGlobal, les systèmes capteurs d'air offrent de multiples avantages dans l'étude de l'exposome : la mesure de l'exposition en temps réel et la possibilité de relier l'exposition individuelle à des localisations spécifiques (« traçage de l'exposition »), la possibilité de mesurer différents paramètres avec un seul appareil, ou de multiplier les systèmes capteurs pour avoir une vision plus complète de l'exposition à la
pollution de l'air, de pouvoir étudier des populations spécifiques, etc. En revanche, les
systèmes capteurs donnent des informations sur l'exposition des participants qui ne peuvent
pas être généralisée à la population générale. De plus, ces systèmes capteurs fournissent des
données sur des pas de temps court et ne permettent pas l'étude des effets à long terme de
la pollution de l'air. Enfin la justesse métrologique de ces systèmes capteurs est un élément
critique à prendre en compte.

En ce qui concerne le point 2, les travaux de l'expertise présentés dans le volume 1 visent en
partie à répondre à ces questions : quels sont les avantages et les limites des systèmes
capteurs pour évaluer l'exposition à la pollution de l'air ? Comment les données générées
peuvent être utilisées pour évaluer les effets sanitaires ? Une relecture de ces chapitres a été
effectué par le GT exposome. Une partie des conclusions et recommandations de ce rapport
sont retranscrites ci-dessous.

De manière générale, le CES « Evaluation des risques liés aux milieux aériens » conclue que « Les systèmes capteurs offrent de nombreuses perspectives dans le domaine de l'évaluation de l'exposition individuelle. Les systèmes capteurs portatifs, du fait de la miniaturisation, sont facilement portés par les individus pendant leurs activités quotidiennes, ce qui permet d'intégrer les différents microenvironnements fréquentés et les conditions d'exposition propres à chaque individu, avec les mesures en temps quasi réel. A plus large échelle, le coût d'achat initial et l'encombrement réduit des systèmes capteurs permettent également la multiplication des points de mesure et l'instrumentation de microenvironnements jusque-là encore peu ou pas étudiés. Mais la qualité métrologique des mesures de concentration de polluant demeure la principale limite des systèmes [...] Les systèmes capteurs apparaissent donc comme des dispositifs complémentaires aux sources de données ou méthodes d'évaluation de l'exposition déjà utilisées dans le cadre d'études d'expologie. Par ailleurs, les systèmes capteurs pourraient permettre d'optimiser les cartographies (à l'échelle spatiale et temporelle) et les modèles à large échelle contribuant ainsi à une amélioration de l'estimation de l'exposition à la pollution de l'air. »

Pour une utilisation en évaluation des risques, la conclusion du CES est que « L'utilisation des données d'exposition générées par les systèmes capteurs (considérées comme valides) en vue d'EQRS (Evaluation quantitative du risque sanitaire) ou d'EQIS (Evaluation quantitative d'impact sanitaire) nécessite de s'interroger sur l'adéquation de ces données avec les relations dose-réponse établies pour une exposition horaire, journalière ou annuelle qui serviront à quantifier le risque sanitaire. Une utilisation adéquate nécessite en conséquence que les mesures de systèmes capteurs soient intégrées sur le même pas de temps que celui utilisé pour établir la relation dose-réponse. De plus, ces mesures doivent être répétées sur l'année pour être représentatives de l'exposition étudiée sur le moyen ou long terme. De surcroît, une donnée générée par un système capteur portatif, intégrant les différentes sources auxquelles est exposé un individu, ne peut être considérée comme représentative de l'exposition d'une population. Il convient donc de s'assurer que les systèmes capteurs sont déployés en nombre suffisant pour être représentatif de la population d'étude.

Par ailleurs, si les systèmes capteurs sont particulièrement d'intérêt pour l'étude des effets de
la pollution de l'air à court terme au niveau de l'individu, ils peuvent également contribuer à
l'évaluation des effets de la pollution de l'air sur des échelles plus larges (systèmes capteurs
fixes et/ou via l'amélioration des cartographies et des modèles). »

Pour améliorer la qualité des données générées, des recommandations à destination des fabricants des systèmes capteurs sont proposées.
Concernant les connaissances sur les risques sanitaires liés à la pollution de l'air, le CES « recommande aux acteurs de la recherche de considérer les opportunités offertes par les systèmes capteurs pour :

* Améliorer les estimations de l'exposition individuelle.

* Acquérir des données d'exposition dans des lieux habituellement peu ou pas documentés.

* Etudier la contribution des différents microenvironnements dans l'exposition globale des individus.

* Etudier les déterminants des expositions.

* Etudier les liens entre exposition et santé. »

Il souligne aussi « que les systèmes capteurs peuvent être couplés à des appareils de mesures de la fréquence cardiaque ou de la fréquence respiratoire permettant d'étudier plus finement des indicateurs d'exposition complémentaires tels que la dose inhalée. »

### 6.3.5 Conclusion

Cette saisine a permis de se questionner sur les nouveaux outils de mesures individuelles de expositions et leur utilisation en évaluation des risques. Il a été conclu que les systèmes capteurs s'avèrent intéressants pour rendre opérationnel le concept de l'exposome dans les études menées dans le champ de la santé environnementale en améliorant les connaissances sur l'exposition individuelle. En effet, malgré leur qualité métrologique limitée, les systèmes capteurs offrent de nombreuses opportunités pour répondre aux différents enjeux liés à la pollution de l'air intérieur et extérieur notamment au travers d'une amélioration de la couverture spatio-temporelle et de la possibilité d'étudier les différents microenvironnements contribuant à l'exposition totale d'un individu. Ces systèmes capteurs ne sont pas adaptés pour communiquer au niveau individuel sur un risque potentiel sur la santé de l'utilisateur lié à la pollution de l'air. En revanche, la massification de données produites à titre privé pourrait permettre d'enrichir la modélisation de la pollution de l'air à partir des données produites par les réseaux de surveillance et les cartographies d'exposition de la population qui en découlent, contribuant ainsi à l'évaluation des risques sanitaires de la pollution atmosphérique à des échelles territoriales plus larges, ou au contraire plus petites.

## 6.4 Chlordécone

Cet exemple illustre comment l'exposome peut contribuer à replacer une analyse de risque classique dans un cadre plus large : effets combinés avec d'autres substances (organochlorés), éco-exposome (zone de pêche, sol), modifications des pratiques agricoles, comportements alimentaires et modes de préparation des aliments (type de cuisson), impacts sur le long terme de recommandations de consommation et effets sur la santé incluant une analyse des risques/bénéfices.

### 6.4.1 Contexte

Le chlordécone a été utilisée de 1972 à 1993 dans les bananeraies de la Martinique et la Guadeloupe pour lutter contre les charançons. Ce pesticide qui présente des dangers et des risques pour l'humain est aujourd'hui interdit, mais les populations locales restent exposées.
En effet, du fait de sa structure chimique lui conférant une forte persistance dans l'environnement, le chlordécone est encore présent dans les sols et peut se retrouver dans certaines denrées végétales ou animales, ainsi que dans l'eau de certains captages destinés à la consommation humaine ou des estuaires. Depuis de nombreuses années, l'Anses est engagée dans l'évaluation des risques alimentaires liés au chlordécone pour la population antillaise. Les actions conduites par l'Agence s'inscrivent dans le cadre des plans d'actions « chlordécone » mis en place depuis 2008 par les ministères chargés de la santé et de l'Outre-Mer.

L'Anses a publié un avis en décembre 2017 relatif à l'actualisation des données d'exposition par voie alimentaire dans le cadre du projet Kannari afin d'évaluer les risques des populations antillaises et émettre des recommandations de consommation « Santé, nutrition et exposition au chlordécone aux Antilles » (Anses 2017f). Le 10 juillet 2018, l'Anses a été saisie par la Direction générale de l'alimentation (DGAL), la Direction générale de la santé (DGS) et la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour mettre à jour la valeur toxicologique de référence (VTR) orale chronique (externe) du chlordécone au regard des dernières études toxicologiques et épidémiologiques et proposer si possible, une VTR interne. Une première expertise a été rendue le 11 février 2021, proposant une VTR externe de 0,17 µg/kg pc/j et une VTR interne à 0,4 µg/L de plasma (Anses 2021l).

6.4.2 Objectif de la saisine

Dans le cadre de la saisine du 10 juillet 2018, il a été demandé à l'Anses de réévaluer les risques à partir des données d'exposition externe et interne issues de l'étude Kannari » (Anses 2017f) et des VTR externe et interne publiées dans l'avis de février 2021 (Anses 2021l). Ce travail est mené par le CES ERCA *vía* la nomination d'experts rapporteurs. Dans une deuxième saisine datant du 17 décembre 2019, l'Anses a été sollicitée pour évaluer la contribution de mesures différenciées de gestion des sols contaminés cultivés ou utilisés pour l'élevage pour tendre vers le « zéro chlordécone » dans l'alimentation. C'est dans le contexte de ces deux saisines que le GT « exposome » a été consulté.

6.4.3 Recommandations du GT Exposome

La voie d'exposition principale du chlordécone étant la voie alimentaire, l'approche « classique » de gestion des risques consiste à : 1) évaluer l'exposition « externe » de la population *vía* les habitudes alimentaires et les données de contamination des aliments, 2) à évaluer les risques (pour différents sous-groupes) à partir cette exposition et d'une VTR externe, 3) à établir les valeurs limites maximales en résidus (LMR) à transposer par voie réglementaire, 4) à effectuer des contrôles des produits distribués. C'est ce qui a été fait pour l'essentiel aux Antilles vis-à-vis du chlordécone au cours des années 2000.

Cette approche de gestion des risques vis-à-vis du chlordécone est cependant confrontée à plusieurs problèmes dont : 1) la consommation fréquente d'aliments auto-produits et/ou de produits issus de circuits courts familiaux ne faisant pas l'objet de contrôles réglementaires, 2) un problème d'échelles, notamment temporelle, l'évolution des concentrations en chlordécone étant asynchrone entre les concentrations biologiques et environnementales rendant difficile l'évaluation de l'évolution de la situation au cours du temps à partir des seules données environnementales.
De ce fait, l'intérêt d'une approche exposome dans cette situation est double :

* Sur le plan de l'évaluation des expositions, elle conduit à recourir à des données issues de mesures réalisées dans des matrices biologiques au sein de la population afin de disposer d'une mesure intégrée (toutes sources confondues y compris les différentes sources alimentaires) de l'exposition interne (le cas échéant en intégrant d'autres composés chlorés), et de pouvoir suivre cette exposition à des fréquences « rapprochées » permettant d'évaluer les mesures de gestion.

* Sur le plan de la gestion des risques, elle conduit à : 1) développer des mesures de gestion « participatives » de réduction des produits contaminés par un usage approprié des sols, par les populations les plus à risque d'exposition élevée (membres des coopératives agricoles ou Programmes JaFa pour la population auto-productrice), 2) promouvoir à titre individuel des mesures de réduction des expositions via une alimentation « responsable » dont l'objectif est de réduire les aliments à risque tout en privilégiant une alimentation « locale », 3) à termes, et selon le futur avis de la HAS, mettre en place des mesures d'accompagnement, voire de suivi biomédical, pour les personnes les plus à risque de développer des troubles ou une pathologie en lien avec une imprégnation élevée à le chlordécone.

D'une certaine façon, avec l'exposome, la gestion des risques passe d'une approche régalienne préventive et prescriptive, à une approche ancrée dans une pratique de santé publique de « promotion de la santé » impliquant les populations concernées.

Le GT émet 7 recommandations pour intégrer une démarche « exposome » dans la conduite de ces deux saisines qui sont présentées dans la Figure 31. Les cinq premières recommandations listées ci-dessous sont en lien avec la saisine relative à la mise à jour de l'ERS. Les deux dernières sont relatives à la saisine sur la gestion des sols contaminés.

<figure><img src="image_38.png" /><figcaption>Figure 31 : Planning des travaux sur le chlordécone et intégration des recommandations (bulles jaunes) du GT exposome</figcaption></figure>
### 6.4.3.1 Monitorer régulièrement les niveaux d'imprégnation biologique en chlordécone de la population

En référence au début des années 2000, une diminution du niveau d'imprégnation biologique en chlordécone a pu être observée dans différentes sous-populations. A contrario, l'évolution des concentrations du chlordécone dans l'environnement antillais ne peut pas être observée dans la même échelle de temps, sa demi-vie dans le sol étant extrêmement longue (plusieurs centaines d'années) comparativement à celle dans l'organisme (entre 60 et 160 jours). Il existe donc une « déconnexion » entre l'évolution du niveau de chlordécone dans la population antillaise et dans leur environnement, probablement amplifiée par les actions mises en place aux Antilles pour limiter les expositions au chlordécone (recommandations alimentaires, contrôles renforcés des aliments, pratiques agricoles, etc.). L'évaluation de l'évolution au cours du temps de l'exposition au chlordécone de la population à partir des seules données environnementales n'est donc pas appropriée.

Le GT Exposome considère qu'une analyse régulière des données de biosurveillance est essentielle pour évaluer l'impact à court terme des mesures de gestion. De plus, ces données constituent des indicateurs utiles pour orienter de façon mieux ciblée les actions préventives à engager (e.g. recommandations de production ou de consommation destinées aux populations les plus à risque comme les auto-consommateurs ou proposition d'un suivi biomédical si nécessaire). Par ailleurs, une stratégie de gestion élaborée et menée à partir de ces données de biosurveillance pourrait conduire à une implication plus forte de la population dans la résolution de cette pollution environnementale (développement de démarches individuelles responsables sur l'autoproduction et la consommation, prise en charge médicale personnalisée)

### 6.4.3.2 Modéliser dans le temps les expositions au chlordécone

La chlordéconémie ne reflétant que les derniers mois d'exposition (demi-vie entre 70 et 160 jours), elle ne renseigne pas sur les expositions de plus longue date, comme par exemple, celles des travailleurs agricoles des bananeraies avant 1993 (date officielle d'interdiction du chlordécone). A cet égard, le GT soutien la démarche de reconstituer l'évolution des expositions au chlordécone dans le temps à l'aide d'un modèle PBPK adapté à l'humain. Ce modèle pourrait également servir à prédire l'impact de scénarios de gestion sur la chlordéconémie de la population Antillaise.

### 6.4.3.3 Mener une analyse risques/bénéfices des différentes stratégies de réduction des risques

Toutes les actions de gestion mises en place à ce jour visent à poursuivre la décroissance de la chlordéconémie dans la population antillaise. Une des questions soulevées par le GT Exposome est de savoir si une évolution induite du comportement alimentaire actuel des antillais par ces mesures de gestion ne risque pas d'entrainer un changement significatif de son exposome alimentaire, en passant d'un contexte « traditionnel ou local » lié à une consommation majoritaire de produits « pays » (i.e., antillais) à un nouveau contexte, plus en lien avec des produits alimentaires transformés et/ou importés. Ce changement pourrait conduire à une augmentation de l'exposition à d'autres substances chimiques et/ou à un déséquilibre nutritionnel avec la consommation d'aliments plus gras et plus sucrés. L'analyse de la balance bénéfices/risques des mesures de gestion ciblées sur le chlordécone est donc une composante cruciale dont il faut tenir compte dans les propositions de mesures de gestion à venir.
Actuellement, il est difficile d'objectiver un éventuel changement de cet exposome alimentaire, les dernières données sur les habitudes alimentaires des antillais ayant été recueillies entre 2013 et 2014. Les questions suivantes restent donc en suspens : un basculement d'exposome a-t-il déjà eu lieu ? Est-il en cours ? Se produira-t-il ? En effet, la politique globale de prévention des risques associés à l'exposition au chlordécone cherche à maintenir le plus possible la consommation de denrées locales, associée à un bon équilibre nutritionnel. Des enjeux économiques comme l'emploi et l'accessibilité des aliments dépendent aussi du maintien de cette production locale.

Il est donc nécessaire de s'intéresser à l'évolution de l'exposome alimentaire de la population antillaise et aux bénéfices/conséquences sanitaires à venir.

#### 6.4.3.4 Intégrer les composantes socio-économiques

Les mesures réglementaires de prévention et de contrôle pour limiter la contamination par le chlordécone des produits du commerce ne s'appliquent pas aux produits auto-consommés qui constituent une pratique très répandue aux Antilles. Afin de compléter les mesures réglementaires et tendre vers une alimentation « zéro chlordécone », les agences régionales de santé (ARS) via les instances régionales d'éducation et de promotion de la santé (Iresp) de Guadeloupe et de Martinique conduisent, dans le cadre du Plan chlordécone, des programmes visant à protéger la santé des auto-consommateurs de produits végétaux, animaux et de la pêche en réduisant leur exposition au chlordécone.

Basés sur une démarche de promotion de la santé<fnref n="70" />, deux programmes pilotés par les Ireps visent à :

* Créer un climat favorable à l'émergence de réponses positives et constructives face au chlordécone.

* Rendre compréhensible la complexité de la problématique du chlordécone dans l'environnement de vie antillais.

* Ne pas détourner les populations vers une alimentation trop grasse, trop sucrée et/ou trop salée.

* Ces programmes sont Le Programme Jardins Familiaux (JaFa)<fnref n="71" />, lancé en 2008, qui concerne les denrées issues de jardins et d'élevages familiaux. Il s'adresse principalement aux populations qui s'alimentent régulièrement de racines issues de leur jardin créole, de celui de leur voisinage ou de racines achetées en bord de route. Les solutions proposées pour réduire l'exposition au chlordécone sont issues des recommandations de l'Afssa et des travaux de recherche agronomique menés par le Cirad et l'INRA. Dans un premier temps, des conseillers JaFa assurent un accompagnement des foyers qui le souhaitent. Ils rendent visite à domicile, assurent un suivi personnalisé en agronomie et en nutrition et proposent des ateliers thématiques. Par ailleurs, la connaissance du niveau de pollution du sol permet aux familles concernées de choisir les productions adaptées. En effet, la présence de chlordécone dans le sol ne doit pas conduire à abandonner toute production dans le

<footnote n="70">70 « La promotion de la santé-environnementale est un processus par lequel les individus et la collectivité prennent conscience du lien entre leur environnement et leur santé, acquièrent des compétences, une capacité de réflexion et un esprit critique, supports du développement de l'envie et du pouvoir d'agir, qui leur permettront d'œuvrer, en citoyens responsables, individuellement et collectivement, pour résoudre les problèmes actuels et futurs d'ordres environnementaux, sanitaires et ceux relevant de leurs interactions. » (source : Réseau Education Santé Environnement en Languedoc Roussillon).</footnote>

<footnote n="71">⁷¹ https://jafa.ireps.gp/</footnote>
jardin : il existe toujours des végétaux cultivables sans risque et des aménagements
possibles sur de petites surfaces pour s'affranchir de la pollution. La diversification de
l'alimentation, en introduisant plus de légumes verts permet par exemple de réduire
l'exposition avec d'autres avantages d'ordre nutritionnel. Concernant les élevages
familiaux, des conseils sont également donnés aux éleveurs amateurs pour éviter de
produire de la viande ou des œufs contaminés, les élevages de volailles sur des sols
pollués étant particulièrement vulnérables. Des ateliers agronomiques ou sur la
nutrition sont proposés, pour améliorer ses pratiques de jardinage et conforter ses
connaissances en matière d'équilibres alimentaires.

<figure><img src="image_39.png" /></figure>

Le Programme TITIRI<sup>72</sup>, lancé en 2019 en Guadeloupe, qui concerne les produits d'eau douce et de la mer. Il vise à contribuer à la réduction des risques d'exposition au chlordécone en recommandant des zones de pêche et d'espèces de poissons peu contaminés, et en accompagnant les populations vers une consommation des produits de la pêche (mollusques, poissons, crustacés) peu ou pas contaminés.

La prévention de la contamination des populations des Antilles doit en effet s'appuyer sur une dynamique communautaire renforcée. Cette dernière ne peut réussir que si elle parvient à instaurer un rapport de confiance entre les opérateurs de la prévention et la population dans un contexte social marqué par un fort niveau de défiance vis-à-vis des autorités, dont on peut observer les manifestations accrues dans le contexte pandémique et vaccinal actuel. La contamination par le chlordécone pourrait être l'occasion de renforcer plus globalement les actions en faveur de la promotion/prévention de la santé sur le territoire antillais. Cela exige la mise en place de dispositifs ambitieux d'écoute et de participation de la population afin de prendre des mesures de protection ancrées dans les traditions locales culinaires, agricoles, de pêche et d'élevage. Seule une telle approche de santé communautaire peut contribuer à restaurer un sentiment de contrôle et d'équité au sein de la population (Desgroseillers et al. 2016).

6.4.3.5 Elargir la connaissance à d'autres substances présentant de possible co-
expositions et ayant des effets communs avec le chlordécone

Les mesures de gestion en cours se focalisent sur le chlordécone et ciblent principalement la façon de produire des aliments avec un faible niveau résiduel de contamination par le chlordécone ou visent à cibler les individus auprès desquels des mesures visant à diminuer leur exposition doivent être mises en place, voire investiguer les éventuels effets induits par ces expositions (saisine HAS, 2022 en cours). Or, certaines dimensions de l'exposome chimique local sont encore méconnues, notamment en ce qui concerne l'exposition à d'autres organochlorés pouvant avoir des cibles biologiques similaires au chlordécone<sup>73</sup>. Ainsi, le GT Exposome recommande d'étudier la pertinence et l'intérêt de prendre en compte la co-exposition à d'autres substances dans l'évaluation et la gestion des risques liés au chlordécone.

<footnote n="72"><sup>72</sup> https://titiri.ireps.gp/</footnote>

<footnote n="73">⁷³ Le projet d'EAT Antilles dont le périmètre a été recentré sur le chlordécone uniquement aurait permis d'obtenir des données d'exposition à d'autres substances.</footnote>
6.4.3.6 Considérer l'éco-exposome pour mieux anticiper et gérer les expositions humaines

Près d'un quart de la superficie agricole utile des deux départements antillais, la Guadeloupe, et la Martinique, est considéré comme modérément ou fortement pollué par le chlordécone. Parallèlement, une enquête nationale initiée en 2008 dans les abattoirs antillais avait révélé une contamination des produits d'origine animale. Les travaux menés dans le cadre de l'ANR INSSICCA<sup>74</sup> ont particulièrement illustré la nécessité de comprendre, expliquer et modéliser les processus de transfert de la contamination et de sa biodisponibilité, depuis les puits de contaminants comme le sol et l'eau vers les matrices auxquelles les animaux et l'humain sont ensuite exposés.

L'exposition des animaux d'élevage *via* l'ingestion de cultures ou herbes sur sols contaminés dépend directement de l'offre fourragère. Il s'ensuit une contamination des animaux de rentes, les rendant impropres à la consommation. La possibilité d'analyser le chlordécone et son métabolite (le chlordécol) libres et conjugués ont permis de suivre la toxicocinétique de la molécule dans l'organisme de l'animal et de préciser les paramètres toxicocinétiques comme la demi-vie du chlordécone évaluée entre 20 et 55 jours selon les espèces. Les résultats montrent qu'une décontamination des animaux (ovins, porcins) peut être opérée par le retrait des animaux des parcelles contaminées et cela sur des pas de temps compatibles avec les pratiques d'élevage.

Par ailleurs, les méthodes d'analyses chimiques du chlordécone et de son métabolite (5b-hydroxy-
chlordécone) dans l'eau de mer et des rivières se développent. En particulier, l'utilisation
d'échantillonneurs passifs permet d'atteindre aujourd'hui des limites de quantification de l'ordre de
la dizaine de pg/L<sup>75</sup> pour la détection des très faibles concentrations de ce polluant, exigée
notamment dans les eaux marines. Ces outils aident donc aujourd'hui à tracer et à renseigner sur
la présence de cette molécule et de ses métabolites dans les eaux de surface et du littoral
(Gonzalez et al. 2019), et ainsi à signaler des risques d'exposition humaine. Les mesures du
chlordécone dans le milieu, comme dans les organismes dans la baie du Galion montrent selon
les sites d'importantes variations de contamination qui résultent de plusieurs facteurs (de Rock et
al. 2020) : saison humide versus saison sèche, hydraulique du système, type de station de
prélèvement, espèces concernées, etc.

Des travaux récents (Sabatier et al. 2021) portent sur l'analyse rétrospective de sédiments marins prélevés en mer dans des zones sous influence des apports de deux bassins versants de Guadeloupe (Pérou) et de Martinique (Galion) connus pour leur importante zone de culture de bananes et de contamination des sols par le chlordécone. Les résultats ont montré, de façon synchrone, en Guadeloupe et Martinique, une forte augmentation des concentrations de chlordécone et de son métabolite (chlordécol) dans les sédiments, associée à l'augmentation de l'érosion, suite au très fort développement de l'usage de désherbants (Glyphosate et AMPA) à partir des années 1990. Ces travaux montrent la nécessité d'intégrer les pratiques culturales et leur évolution dans le temps, qui plus est dans un contexte de changement climatique, pour comprendre et prédire les risques de remobilisation de contaminants initialement piégés dans les sols, vers les eaux de surface continentales et marines, les eaux souterraines et les conséquences en termes de transfert vers l'humain. Avec l'augmentation de l'érosion des sols cultivés en réponse aux pratiques culturales, les sols initialement puits de contaminants peuvent devenir des sources de substances et de métabolites et ainsi contaminer d'autres milieux vecteurs d'exposition pour l'humain.

<footnote n="74">74 Compte rendu de fin de projet ANR INSSICCA : Stratégies innovantes pour sécuriser les systèmes d'élevage dans les zones contaminées par le chlordécone. Projet ANR-16-CE21-0008.</footnote>

<footnote n="75">75 LQ néanmoins insuffisante pour répondre aux exigences de la nouvelle réglementation : NQE : 0,5pg/L.</footnote>
Ces exemples, sur le cas ici du chlordécone, mettent en évidence la nécessité d'associer les connaissances sur l'évolution spatiotemporelle de l'éco-exposome aux données générales d'exposition des populations humaines pour d'une part, une évaluation aussi précise que possible des risques de contamination, notamment alimentaires et d'autre part, identifier des outils de gestion des variables clés de cette contamination, et de prévention de l'exposition.

6.4.4 Actions et ressources mises en œuvre

La proposition 6.4.3.6 sur l'éco-exposome pourraient être abordées directement dans le cadre de la saisine relative à l'évaluation de la contribution de mesures différenciées de gestion des sols contaminés cultivés ou utilisés pour l'élevage pour tendre vers le « zéro chlordécone » dans l'alimentation (prévue pour 2023).

Concernant la proposition 6.4.3.5, le GT a accompagné le travail exploratoire mené par un membre rapporteur du CES ERCA sur la question des co-expositions au chlordécone et à d'autres substances, comme par exemple les organochlorés. Une synthèse de ce travail est présentée ci-après. L'ensemble des éléments sont disponibles en annexe 4 et seront intégrés dans l'expertise en cours sur la mise à jour de l'évaluation des risques liés à l'exposition au chlordécone, réalisée par le CES ERCA.

A- Co-exposition de la population antillaise aux organochlorés

Les niveaux d'imprégnation en PCB 153, PCB 180 et *p*,*p'*-DDE de la population adulte antillaise ont été comparés à ceux observées en France hexagonale, aux Etats-Unis et au Canada (Figure 32 et Annexe 4 Tableau 10 et Tableau 11, Figure 33 à Figure 37). Même si ces comparaisons sont difficiles à mener (populations et périodes étudiées non superposables), les données sont en faveur d'une possible spécificité antillaise en ce qui concerne des niveaux élevés d'imprégnation au *p*,*p'*-DDE chez les individus âgés de plus de 60 ans, notamment en Guadeloupe (entre 1,2 et 1,5 fois plus pour les concentrations mesurées en ng/g lipides).

<figure><img src="image_40.png" /><figcaption>Figure 32 : Niveaux d'imprégnations en *p*,*p'*-DDE aux Antilles et en France hexagonale des adultes de plus de 18 ans (en ng/g de lipides)</figcaption></figure>
## B- Sources d'exposition aux organochlorés (DDE et PCB)

Bien que nous ne disposions d'aucune donnée précise concernant les sources d'exposition aux PCB et au DDT (et son métabolite le DDE) aux Antilles, plusieurs rapports (Anses 2011a; Fréry et al. 2013; Weitekamp et al. 2021) montrent que de manière générale depuis l'interdiction de ces substances, c'est l'alimentation qui constitue sur tous les territoires étudiés la principale source d'exposition de la population générale. Hormis l'origine alimentaire, une source d'exposition possible au DDT pourrait résulter de l'utilisation relativement récente de dicofol dans le domaine agricole. En effet, le dicofol qui peut contenir jusqu'à 25% de DDT (Qiu et al. 2005), a été utilisé en association avec le tétradifon en Martinique et en Guadeloupe jusqu'en 2008, en traitement des bananiers pour lutter contre les acariens et a ainsi contaminé les sols (Gentil et al. 2018).

## C- Effets des organochlorés

Les études épidémiologiques conduites ces dernières années (sur la population antillaise et d'autres populations) ont permis de mettre en évidence un certain nombre d'effets sur la santé des individus exposés aux composés organochlorés. Le Tableau 5 présente une synthèse des principaux effets communs décrits pour certains de ces composés.

<table><caption>Tableau 5 : Propriétés toxicologiques communes aux organochlorés (chlordécone, p,p'-DDE, PCB, HCB et lindane)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Toxicité</th><th rowspan="2">CLD</th><th>p,p'-DDE</th><th>PCB</th><th>HCB</th><th>Lindane (γ-HCH)</th></tr><tr><th>ATSDR 2004</th><th>ATSDR 2004</th><th>ATSDR 2004</th><th>ATSDR 2005</th></tr></thead><tbody><tr><td>Temps ½ vie</td><td>63-165 j</td><td>6,9 ans<sup>a</sup></td><td>3-9 ans (7-14)<sup>b</sup><br>3-10 ans (travail)<sup>c</sup></td><td></td><td>1-25 j<sup>d</sup><br>7 ans β-HCH</td></tr><tr><td>Néphrotoxicité</td><td>x</td><td></td><td></td><td></td><td>x</td></tr><tr><td>Hépatotoxicité</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Immunosuppression</td><td></td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Altérations des hormones thyroïdiennes</td><td></td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td></td></tr><tr><td>Reprotoxicité</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Neurotoxicité</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x</td></tr><tr><td>Neurodeveloppement</td><td>x<br>Timoun</td><td>x<br>EPA 2004, Timoun</td><td>x</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Foetotoxicité<br>Malformations</td><td></td><td>x</td><td>x</td><td>x</td><td>x (animal)</td></tr><tr><td>Classification IARC</td><td>2B<br>1987</td><td>2A (DDT)<br>2018</td><td>1<br>2016</td><td>2B<br>2001</td><td>1<br>2018</td></tr><tr><td>Perturbateur endocrinien</td><td>Liaison<br>ERα, ERβ</td><td>Antiandrogénique</td><td>Oestrogénique ou<br>Antioestrogenique<br>selon les congénères*</td><td></td><td>Antiandrogénique<br>Antioestrogénique</td></tr><tr><td>Autres</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>Hématoxicité</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="6"><sup>a</sup>(Ritter et al. 2009); <sup>b</sup>(Grandjean et al. 2008); <sup>c</sup>(Shirai and Kissel 1996); <sup>d</sup>(US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 1994); <sup>*</sup>en plus des altérations des activités thyroïdiennes par certains métabolites des PCB</td></tr></tfoot></table>
**p,p'-DDE, PCB et cancer de la prostate** : Emeville et al. (2015) ont identifié une association significative entre les concentrations plasmatiques de p,p'-DDE et le cancer de la prostateen Guadeloupe (Annexe 4 et Tableau 12). En revanche, l'association entre concentrations en PCB 153 et cancer de la prostate n'était pas significative (Emeville et al. 2015).

**p,p'-DDE, PCB et toxicité neurodéveloppementale** : les études réalisées dans le cadre de la cohorte TIMOUN mère-enfant en Guadeloupe, qui ont mesuré les concentrations de p,p'-DDE et de PCB 153 parallèlement à celles de chlordécone dans le cordon ombilical ont mis en évidence une diminution significative et sexe-dépendante de la thyroxine associée à l'exposition prénatale au p,p'-DDE. Compte tenu du rôle de la fonction thyroïdienne dans le neurodéveloppement, l'exposition au p,p'-DDE est susceptible d'affecter la santé de la population infantile au même titre que le chlordécone. En effet, le p,p'-DDE présente un profil toxicologique proche de celui du chlordécone. Les effets les plus significatifs du DDT et du DDE ont été observés sur le développement neurocognitif et comportemental, pouvant persister dans l'enfance (Eskenazi et al. 2006; Ribas-Fitó et al. 2006; Torres-Sánchez et al. 2007; van den Berg et al. 2017).

Concernant les PCB, la toxicité neurodéveloppementale avec l'immunotoxicité est l'un des deux critères retenus pour établir les valeurs guides des PCB par l'OMS (Faroon et al. 2003) ou l'AFSSA en 2007 (Anses 2007a). De nombreuses études épidémiologiques rapportent une diminution des performances cognitives, déficit moteur et psychomoteur, associée à une exposition pré et postnatale (Tilson, Jacobson, and Rogan 1990; Jacobson and Jacobson 1996; Trnovec et al. 2008; Lynch et al. 2012), mais toutes ne sont pas convergentes.

Ainsi, l'exposition au p,p'-DDE et aux PCB est susceptible de provoquer des effets sur le neurodéveloppement et ainsi d'affecter le développement de la population infantile au même titre qu'une exposition au chlordécone.

**Autres effets des organochlorés chez l'animal et l'humain** : les organochlorés souvent rencontrés dans les études d'imprégnation incluent le p,p'-DDE (métabolite actif du DDT), les PCB, l'hexachlorobenzene (HCB), le β-HCH (produit de dégradation ou de contamination du lindane ou γ-HCH). Leur toxicité chez l'animal et l'humain a fait l'objet de synthèses par l'ATSDR (US Agency for Toxic Substances and Disease Registry 2019; 2000; 2015; 2005; 2020), l'OMS (WHO/IPCS 1984; 1991; 1997; Faroon et al. 2003; World Health Organization 2011) et l'IARC qui a réévalué la cancérogénicité des PCB en 2016, et celle du DDT/DDE/DDD et du lindane en 2018 (IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 2016; 2018). L'analyse qualitative de leur toxicité montre un profil toxicologique commun : hépatotoxicité, neurotoxicité et toxicité neurodéveloppementale, reprotoxicité et perturbations endocriniennes (Tableau 5).

Les mécanismes des perturbations endocriniennes par les substances retrouvées aux côtés du chlordécone diffèrent selon les composés. Le DDT et ses métabolites induisent la prolifération des cellules estrogéno-dépendantes (Soto et al. 1995) ; si l'o,p'-DDT, est un agoniste faible des récepteurs aux estrogènes ERα et Erβ (Kuiper et al. 1998), l'o,p'-DDT, le p,p'-DDT et surtout le p,p'-DDE sont des antagonistes du récepteur aux androgènes, le p,p'-DDE étant le plus puissant antiandrogène d'entre eux (Kelce et al. 1995; 1997). Au niveau thyroïdien, une relation inverse significative a été notée entre les concentrations de DDE et les taux d'hormones thyroïdiennes dans le sang du cordon ombilical, dans plusieurs études de cohortes mères-enfants, en Chine (Luo et al. 2017) et en Europe (Maervoet et al. 2007; Krönke et al. 2022). L'imprégnation par le p,p'-DDE a été significativement associée à une augmentation de l'incidence du diabète (T2D) (Turyk et al. 2009; Cox et al. 2007; Everett et al. 2007). L'exposition prénatale a été associée à l'obésité infantile dans douze études prospectives (Vrijheid et al. 2016), avec des effets sexe-dépendant significatifs chez les
garçons, par rapport aux filles (Warner et al. 2014). L'activité endocrinienne des PCB sur les
hormones sexuelles stéroïdiennes est plus complexe, car leur activité antiestrogénique ou
antiandrogénique dépend du degré de chloration des congénères, de la position des chlores
dans la structure, et aussi de l'activité de leurs métabolites (Bonefeld-Jørgensen et al. 2001) :
les congénères hautement chlorés sont des antioestrogènes et leurs métabolites hydroxylés
sont plus actifs que le composé parent. Par contre les PCB faiblement chlorés et leurs
métabolites hydroxylés sont généralement estrogéniques, Il est donc difficile de prédire le bilan
d'activité d'un cocktail d'imprégnation par les PCB compte tenu de la variété et la diversité de
ces contaminants. A noter que Goncharov et al (2010) ont mis en évidence une diminution des
taux de testostérone de la population masculine des autochtones Américains (Mohawk),
associée significativement à quatre congénères (PCB 74, 99, 153, 206) et 4 groupes de
congénères (mono/di/tri et tétrachlorés ortho), ce qui soutient les assertions précédentes. La
thyroïde est l'organe cible des PCB après le foie (Goncharov et al. 2010). Ceux-ci interfèrent
à différents niveaux de la fonction thyroïdienne : liaison au récepteur thyroïdien (agonistes),
compétition avec les hormones thyroïdiennes pour les protéines de transport jusqu'aux tissus
cibles, diminution des taux d'hormones thyroïdiennes (Krönke et al. 2022). Ces effets sur le
fonctionnement thyroïdien peuvent être à l'origine de déficits cognitifs, moteurs ou
psychomoteurs enregistrés lors d'exposition in utero et/ou post-natale comme mentionnés
précédemment (Tilson, Jacobson, and Rogan 1990; Jacobson and Jacobson 1996; Trnovec
et al. 2008; Lynch et al. 2012). Des **troubles cardiovasculaires** se traduisant par une
augmentation de l'incidence de l'hypertension ont été mis en évidence dans la population
d'Anniston (Alabama, US) exposée de longue date à une pollution industrielle par les PCB
(Goncharov et al. 2010). Les études épidémiologiques permettent maintenant d'incriminer
l'exposition aux POP, notamment aux PCB, comme facteur de risque d'hypertension, du
diabète et de l'obésité, ces pathologies résultant de la genèse et de la progression des troubles
cardiovasculaires (Perkins et al. 2016). Nombreux sont les cas de diabète gestationnel
(Vafeiadi et al. 2017) et d'obésité infantile (Tang-Péronard et al. 2014; Lignell et al. 2013;
Dallaire et al. 2014) mis au compte de l'exposition aux PCB. Les effets sur le
neurodéveloppement, cognitifs et comportementaux, pouvant persister dans l'enfance, du
*p*, *p*'-DDE et des PCB expliquent que la population des femmes en âge de procréer et la
population infantile soient considérées comme des cibles de leur toxicité (Eskenazi et al. 2009;
World Health Organization 2011). Par ailleurs, l'implication d'une exposition prénatale au DDE
et aux PCB dans l'obésité infantile demanderait à être explorée aux Antilles. Plus largement,
l'implication de ces organochlorés comme facteurs d'hypertension, diabète T2D et obésité
dans la population générale adulte mériterait d'être étudiée.

**Effets combinés du chlordécone et autres organochlorés** : il n'existe actuellement aucune donnée sur les interactions éventuelles entre le chlordécone et les autres organochlorés en termes d'effets combinés.

**Conclusion sur les effets des organochlorés** : Le chlordécone et les autres organochlorés présentent des effets et cibles toxicologiques communs. Cependant, il n'existe actuellement aucune donnée sur les interactions éventuelles entre le chlordécone et les autres organochlorés en termes d'effets combinés. Il apparaît donc nécessaire d'investiguer les effets combinés du chlordécone et des autres polluants organiques persistants, comme le DDE et les PCB, en particulier en ce qui concerne les effets de syndrome métabolique aux conséquences multiples, les effets neuro-développementaux dans la population infantile, et de cancer de la prostate dans la population masculine.
D- Conclusion sur la nécessité de considérer d'autres contaminants dans l'évaluation
des risques liés à l'exposition au chlordécone

L'exemple des organochlorés dans le contexte d'une contamination persistante au
chlordécone aux Antilles, montre la nécessité d'élargir l'évaluation des risques liés au
chlordécone, à d'autres contaminants environnementaux. Si les données existantes sont
aujourd'hui insuffisantes pour mener une évaluation quantitative des risques liés à l'exposition
aux autres organochlorés, elles convergent vers l'intérêt de les considérer au même titre que
le chlordécone.

En plus des organochlorés, d'autres contaminants présents dans l'environnement antillais comme les HAP, les dioxines et furanes, l'hexachlorobenzene, le pentachlorobenzene et le DDE sont susceptibles de présenter des effets combinés avec le chlordécone.

Ainsi, le GT Exposome préconise d'élargir le champ d'investigation de l'exposition à des contaminants chimiques d'intérêt aux Antilles, au-delà du chlordécone pour évaluer de manière plus globale les risques et mieux adapter les mesures de gestion. Pour cela, il serait nécessaire de réaliser une étude de l'Alimentation Totale aux Antilles, couplée à une étude de biosurveillance. La prochaine étude de biosurveillance (Kannari 2) constitue une opportunité de conduire une telle étude intégrée pour actualiser et recueillir des données d'imprégnation sur d'autres contaminants d'intérêt et mieux documenter leurs sources d'origine alimentaire. Le suivi de l'imprégnation par les organochlorés doit concerner l'ensemble de la population et ne pas se limiter à la tranche des adultes fortement contaminés par le chlordécone, afin de ne pas négliger des pathologies métaboliques de long terme et multigénérationnelles, pouvant impacter la population infantile, celle des femmes en âge de procréer, et la population en général (Gore et al. 2015). Enfin, il est nécessaire de mettre en place des études toxicologiques et épidémiologiques pour étudier les effets combinés du chlordécone et des autres contaminants présents dans l'environnement antillais.

6.4.5 Conclusion

La prise en compte de l'exposome recommandée par le GT permet de proposer une approche holistique et systémique de la question de la contamination des Antilles par le chlordécone tant sur le plan de l'évaluation que celui de la réduction des risques. Ainsi, au-delà de l'ERS relative à l'exposition de la population à cette seule substance, il a été proposé d'étudier et de prendre en compte les effets combinés avec d'autres organochlorés et substances d'intérêt présentes aux Antilles, d'effectuer pour l'humain et les écosystèmes une analyse des risques et bénéfices des différentes stratégies de réduction des expositions, en prenant en compte notamment les spécificités sociales et géographiques des Antilles. Il a également été recommandé de monitorer de manière régulière les niveaux d'imprégnation biologique de la population et de modéliser leur évolution dans le temps. Enfin, le GT insiste sur la nécessité de développer des actions de prévention et de promotion de la santé, basées notamment sur une démarche communautaire et des actions participatives de prévention et de suivi.