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# Comment intégrer les nouvelles drogues de synthèse dans la démarche diagnostique et thérapeutique en Médecine d'urgence

Richard Valette

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Richard Valette. Comment intégrer les nouvelles drogues de synthèse dans la démarche diagnostique et thérapeutique en Médecine d'urgence. Médecine humaine et pathologie. 2024. dumas-04889128

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ANNÉE 2024

N°192

# COMMENT INTÉGRER LES NOUVELLES DROGUES DE SYNTHÈSE DANS LA DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE ET THÉRAPEUTIQUE EN MÉDECINE D'URGENCE

## THÈSE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MÉDECINE (DIPLÔME D'ÉTAT)

PRÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT

Le 25 octobre 2024

par

RICHARD VALETTE

PRÉSIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Daniel Aïham GHAZALI

MEMBRES DU JURY : Monsieur le Professeur Michel SLAMA
Madame le Docteur Manon FEDER

DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Florian CANU
À mon maître et Président de jury,

**Professeur Daniel Aïham GHAZALI**

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Coordonnateur du DES de Médecine d'Urgence
Coordonnateur médical de la Fédération Médicale Inter Hospitalière de Médecine d'Urgence
du GHT SLS
CHU Amiens Picardie, Université de Picardie Jules Verne

Vous me faites l'honneur de présider ce jury de thèse,
Soyez assuré de ma gratitude et de mon profond respect.
À mon maître,

Professeur Michel SLAMA

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Médecine intensive-réanimation)
Chevalier dans l'Ordre des Palmes Académiques

Vous me faites l'honneur de juger ce travail,
Soyez assuré de ma gratitude et de mon profond respect.
À mon maître,

Docteur Manon Feder

Docteur en Médecine d'Urgence

Vous me faites l'honneur de juger ce travail,
Soyez assurée de ma gratitude et de mon profond respect.
À mon maître,

## Docteur Florian CANU

Docteur en Médecine d'Urgence

Vous me faites l'honneur de juger ce travail,
Soyez assuré de ma gratitude et de mon profond respect.
REMERCIEMENTS

À mes parents, qui m'ont inculqué les valeurs du travail, de l'effort et de l'honnêteté, ce pour quoi je vous suis éternellement reconnaissant.

À Seb et Tony. Qui aurait cru qu'acheter une poubelle pouvait autant rapprocher et créer une amitié de plus d'une décennie. Nous avons tant partagé depuis et je sais que ce n'est que le début.

À Benoît. Notre rencontre improbable m'a ouvert de nouveaux horizons, bien plus larges que ce que je n'aurais pu imaginer. Tu as grandement contribué à l'homme que je suis devenu aujourd'hui. Je te remercie infiniment.

À Pascale, ma deuxième maman. Tu as été là dans les moments joyeux comme dans des moments très difficiles que tu m'as aidé à surmonter. Ton infinie gentillesse et humanité me forcent le respect chaque jour.

À Thomas, tatie, Greg, Romy & Gaby. Sortis de nulle part, vous m'avez permis de reprendre mon souffle alors que je me noyais. Merci de votre bienveillance et désintéressement.

A Florian, l'artisan de mon droit au remord.

À mes amis. Charles, Xavier & Olivier, Arnold, Thomas, Erwin, Oscar, Anne-Laure et Jérôme, Vincent & Momo, Henri & Héloïse, Clémentine & Alexis, Ombeline & Manon.

À toutes les équipes médicales et paramédicales auprès desquelles j'ai tant appris – spéciales pensées aux docteurs Domet & Pépite.

À Raphaël, mon compagnon. Merci d'être toi, merci de ta patience, de ta bienveillance et de ton soutien indéfectible.
Table des matières

<table><tr><td>LISTE DES ABRÉVIATIONS</td><td>9</td></tr><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>10</td></tr><tr><td>1. NOUVELLES DROGUES DE SYNTHÈSE</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1 Définition</td><td>10</td></tr><tr><td>1.2 Classification</td><td>10</td></tr><tr><td>1.2.1 Généralités</td><td>10</td></tr><tr><td>1.2.2 Les stimulants de synthèse</td><td>11</td></tr><tr><td>1.2.3 Les cannabinoïdes de synthèse</td><td>12</td></tr><tr><td>1.2.4 Les hallucinogènes de synthèse</td><td>13</td></tr><tr><td>1.2.5 Les dépresseurs de synthèse</td><td>13</td></tr><tr><td>1.3 Approche des nouvelles drogues de synthèse par toxidrome</td><td>14</td></tr><tr><td>1.3.1 Cathinones et hallucinogènes hallucinogènes</td><td>14</td></tr><tr><td>1.3.2 Cannabinoïdes de synthèse</td><td>14</td></tr><tr><td>1.3.3 Hallucinogènes dissociatifs</td><td>15</td></tr><tr><td>1.3.4 Dépresseurs de synthèse</td><td>15</td></tr><tr><td>1.3.5 Synthèse</td><td>16</td></tr><tr><td>2. CONTEXTE DE L'ÉTUDE</td><td>17</td></tr><tr><td>2.1 Épidémiologie des NDS</td><td>17</td></tr><tr><td>2.1.1 Une quantité de données limitées</td><td>17</td></tr><tr><td>2.1.2 Quelques chiffres</td><td>17</td></tr><tr><td>2.2 Bilan toxicologique aux urgences</td><td>18</td></tr><tr><td>2.3 Limites de l'analyse toxicologique propres aux nouvelles drogues de synthèse</td><td>19</td></tr><tr><td>3. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE</td><td>20</td></tr><tr><td>II. MATÉRIEL ET MÉTHODES</td><td>22</td></tr><tr><td>1. TYPE D'ÉTUDE</td><td>22</td></tr><tr><td>2. ÉLABORATION DE L'ARBRE DIAGNOSTIQUE</td><td>23</td></tr><tr><td>3. ÉLABORATION DU QUESTIONNAIRE D'AIDE À LA PRISE EN CHARGE</td><td>24</td></tr><tr><td>4. ÉLABORATION DE LA BASE DE DONNÉES</td><td>25</td></tr><tr><td>5. ÉLABORATION DE L'OUTIL DE VEILLE ÉPIDÉMIOLOGIQUE</td><td>25</td></tr><tr><td>III. RÉSULTATS</td><td>25</td></tr><tr><td>1. RÉSULTAT PRINCIPAL</td><td>25</td></tr><tr><td>2. RÉSULTATS SECONDAIRES</td><td>26</td></tr><tr><td>2.1 Questionnaire d'aide à la prise en charge</td><td>26</td></tr><tr><td>2.2 Base de données</td><td>27</td></tr><tr><td>2.3 Outil de veille épidémiologique</td><td>30</td></tr><tr><td>IV. DISCUSSION</td><td>34</td></tr><tr><td>1. ATOUTS</td><td>34</td></tr><tr><td>2. LIMITES</td><td>35</td></tr><tr><td>3. SYNTHÈSE ET OUVERTURE</td><td>37</td></tr><tr><td>V. CONCLUSION</td><td>37</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>39</td></tr><tr><td>TABLE DES ILLUSTRATIONS</td><td>40</td></tr></table>
LISTE DES ABRÉVIATIONS

<table><tr><td>3-MMC</td><td>3-méthylmethcathinone</td></tr><tr><td>BDO</td><td>1-4 butanédiol</td></tr><tr><td>BZP</td><td>benzylpipérazine</td></tr><tr><td>CHU</td><td>centres hospitaliers universitaires</td></tr><tr><td>GABA</td><td>acide γ-aminobutyrique</td></tr><tr><td>GBL</td><td>gamma-butyro-lactone</td></tr><tr><td>GHB</td><td>gamma-hydroxybutyrate</td></tr><tr><td>DMT</td><td>diméthyltryptamine</td></tr><tr><td>LSD</td><td>diéthylamide de l'acide lysergique</td></tr><tr><td>mCPP</td><td>métachloro-phénylpipérazine</td></tr><tr><td>NDS</td><td>nouvelles drogues de synthèse</td></tr><tr><td>OFDT</td><td>observatoire français des drogues et des tendances addictives</td></tr><tr><td>RPPS</td><td>répertoire partagé des professionnels de santé</td></tr><tr><td>SFMU</td><td>société française de médecine d'urgence</td></tr><tr><td>SMUR</td><td>structures mobiles d'urgence et de réanimation</td></tr><tr><td>SU</td><td>service d'urgence</td></tr><tr><td>TFMPP</td><td>trifluoro-méthyl-phénylpipérazine</td></tr><tr><td>TREND</td><td>tendances récentes et nouvelles drogues</td></tr></table>
# I. INTRODUCTION

## 1. NOUVELLES DROGUES DE SYNTHÈSE

### 1.1 Définition

Les intoxications aux substances psychoactives représentent un problème majeur de santé publique. Entre 2010 et 2022, l'observatoire français des drogues et des tendances addictives (OFDT) rapporte un triplement de recours aux urgences en France pour un usage de cocaïne.

Parallèlement aux drogues connues (cannabis, cocaïne, héroïne...), le dispositif tendances récentes et nouvelles drogues (TREND) de l'OFDT [1] décrit depuis 2021 une diffusion à grande échelle de substances psychoactives plus récentes, dites nouvelles drogues de synthèse (NDS, en anglais *new psychoactive substances* plus communément appelées *legal highs*), consommées notamment dans un contexte festif voire sexuel (communément appelé chemsex) [1]. En plus d'être moins onéreuses, elles miment les effets des drogues dites classiques tout en échappant initialement aux cadres judiciaire et réglementaire auxquelles ces dernières sont soumises. Cependant, elles n'en sont pas moins dangereuses, et sont désormais sources de nombreux décès à travers le monde – surdosages mortels aux opioïdes de synthèses aux Etats-Unis [2] pour ne citer qu'eux.

### 1.2 Classification

#### 1.2.1 Généralités

Les NDS se classent en quatre grandes familles [3] : les stimulants, les cannabinoïdes, les hallucinogènes et les dépresseurs.

Chaque famille est ensuite subdivisée en sous-catégories (Figure 1) :

- Les stimulants rassemblent 5 sous-familles [3] : les cathinones (avec son chef de file la 3-MMC), les amino-indanes, les phénéthylamines (auxquelles appartiennent notamment la métamphétamine – dont la tina et le speed – et la mescaline), les tryptamines (diméthyltryptamine (DMT)...) et les pipérazines.

- Les cannabinoïdes sont quant à elles organisées en 3 générations [3].

- Les hallucinogènes en deux sous-catégories [3] :
* Les lysergamines (dont le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD)), les phénéthylamines et les tryptamines appartiennent à la sous-catégorie hallucinogènes « hallucinogènes »

* Tandis que les arylcyclohexylamines (dont la kétamine) et les diaryléthylamines sont des hallucinogènes dissociatifs.

- Enfin, les dépresseurs regroupent les benzodiazépines de synthèse ainsi que les opioïdes de synthèse [3].

Néanmoins, cette classification s'avère imparfaite. D'une part, nombre de NDS partagent des caractéristiques communes à plusieurs catégories ; par exemple, les phénéthylamines et tryptamines appartiennent à la fois aux stimulants et aux hallucinogènes. D'autre part, certaines NDS restent inclassées : le gamma-hydroxy-butyrate (GHB) et ses dérivés (gamma-butyro-lactone (GBL) et 1-4 butanédiol (BDO)) ne sont classés officiellement dans aucune famille bien qu'ils puissent être rapprochés des dépresseurs de par leurs propriétés sédatives.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 - Classification des nouvelles drogues de synthèse</figcaption></figure>

### 1.2.2 Les stimulants de synthèse
Première famille, celle des stimulants de synthèse, dont les voies d'administration sont multiples : per os, nasale et intra-veineuse [3].

Sur le plan pharmacodynamique, elles stimulent la sécrétion de neurotransmetteurs monoaminergiques [3], en particulier la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline, mais en des proportions différentes d'une sous-famille à l'autre. A noter néanmoins le caractère accessoire des effets noradrénergiques [3], rendant compliqué l'identification spécifique de ce toxidrome car bien souvent « parasitée » par l'activité sérotoninergique et dopaminergique.

Les *cathinones* sont principalement à effets dopaminergiques et sérotoninergiques [4], tandis que les *tryptamines* sont surtout sérotoninergiques (par stimulation des récepteurs 5HT<sub>2A</sub>) [4].

S'agissant des *métamphétamines*, au sein même de cette sous-famille se retrouve une hétérogénéité pharmacodynamique : la *mescaline* a une activité essentiellement sérotoninergique (récepteurs 5HT<sub>2</sub>) [4] alors que la Tina (ou « Ice » ou « Crystal Meth ») est surtout dopaminergique et noradrénergique [4] – sauf à forte dose où elle acquiert des propriétés sérotoninergiques [4].

On retrouve cette même pluralité pharmacodynamique avec les *pipérazines* [4] : cheffe de file, la benzylpipérazine (*BZP*) est sérotoninergique dopaminergique et noradrénergique ; effets surtout sérotoninergiques et dopaminergiques pour la métachloro-phénylpipérazine (*mCPP*) et uniquement sérotoninergiques pour la trifluoro-méthyl-phénylpipérazine (*TFMPP*).

Enfin, concernant les *aminoindanes*, l'ensemble des sources que nous avons consultées ne font pas mention des substances appartenant à cette famille, ni de leur profil pharmacologique.

### 1.2.3 Les cannabinoïdes de synthèse

Essentiellement consommés par inhalation [3], il s'agit d'agonistes pleins des récepteurs endocannabinoïdes [3][5] – là où le THC naturel n'est qu'un agoniste partiel –, de type 1 beaucoup plus que de type 2 (tous retrouvés dans le néocortex, les ganglions de la base et l'hippocampe). Ces récepteurs modulent la sécrétion pré-synaptique de divers neurotransmetteurs impliqués dans plusieurs fonctions supérieures – telles que la mémoire, les émotions et l'exécution –, la pharmacodynamie détaillée n'étant à ce jour qu'incomplètement élucidée.
Hormis la grande prédominance de la mydriase [6], des effets contraires sont observés en fonction de la dose ingérée [6] ; on distingue ainsi un toxidrome cannabinoïde faible dose et un toxidrome cannabinoïde forte dose.

A noter l'existence d'une corrélation entre la toxicité prépondérante des cannabinoïdes de synthèse et leur génération [3] : toxicité cannabis-like pour les cannabinoïdes de première génération, cardio-vasculaire pour la deuxième génération, neurologique pour la troisième génération.

### 1.2.4 Les hallucinogènes de synthèse

Pour la quasi-totalité de ces molécules, toutes les voies d'administrations sont possibles (per os et parfois sublinguale, intra-nasale, inhalation et intra-veineuse) [3].

Première sous-famille, les *hallucinogènes hallucinogènes* exercent une action sérotoninergique [3] par l'intermédiaires des récepteurs 5HT<sub>2A</sub>, entraînant une libération de glutamate lui-même activant les récepteurs glutamatergiques AMPA. S'ajoute à cette propriété commune une activité 5HT<sub>1A</sub> pour les lysergamines [3], 5HT<sub>1A</sub> et 5HT<sub>1C</sub> pour les tryptamines [3].

D'activité sérotoninergique moindre, les *hallucinogènes dissociatifs* sont principalement des antagonistes sélectifs compétitifs des récepteurs NMDA [3], résultant en une inhibition de la recapture de dopamine. On qualifiera le toxidrome correspondant « d'anti-NMDA » (ou anti-dopaminergique).

### 1.2.5 Les dépresseurs de synthèse

Ils peuvent être répartis en trois catégories : les benzodiazépines de synthèse, les opioïdes de synthèse, le GHB et ses dérivés (GBL et BDO).

La sous-famille des *benzodiazépines* de synthèse se caractérise par capacité de stimulation des récepteurs GABA-A [4].

Les *opioïdes de synthèse* sont quant à eux des agonistes complets des récepteurs opioïdes, principalement µ [3]. A noter le cas particulier de la DÉSOMORPHINE, surnommée « Krokodil », pourvoyeuse d'un toxidrome cholinergique [4].
Enfin le GHB (et ses dérivés GBL et BDO de conversion hépatique en GHB), quasi-exclusivement per os [4], stimule d'une part les récepteurs au GHB [4] – présents dans l'hippocampe, le thalamus et les noyaux amygdaliens – et d'autre part inhibent les récepteurs GABA-B [4] source de stimulation dopaminergique. Le toxidrome correspondant emprunte au toxidrome dopaminergique (donc sérotoninergique) mais l'action encore mal comprise des récepteurs au GHB donne au tableau clinique certaines particularités détaillées ci-après.

## 1.3 Approche des nouvelles drogues de synthèse par toxidrome

### 1.3.1 Cathinones et hallucinogènes hallucinogènes

Toute d'abord, le toxidrome sérotoninergique-dopaminergique est propre aux stimulants de synthèse ainsi qu'aux hallucinogènes de synthèse sous-famille des hallucinogènes. Il est à rapprocher du toxidrome noradrénergique dont sont pourvoyeuses, à un degré variable, les cathinones ; sa distinction clinique est néanmoins difficile dans la mesure où aucune cathinone n'est uniquement noradrénergique.

Les toxidromes sérotoninergique et dopaminergique ont une présentation clinique similaire [7] :

- Sur le plan neurologique :

- Altération de l'état mental : confusion, hallucinations surtout auditives & tactiles, effet entactogène (connexion émotionnelle), augmentation de la libido ;

- Hyperactivité végétative : hyperthermie, hypersudation et diarrhée, avec risque de déshydratation et d'insuffisance rénale aigüe ;

- Effets neuro-musculaires : tremblements, hypertonie et hyperréflexie, myoclonies, parfois convulsions à très haute dose.

- Sur le plan cardio-vasculaire : hypertension artérielle, tachycardie voire troubles du rythme ;

- Sur le plan pupillaire : mydriase.

Quant au toxidrome sympathique (donc noradrénergique), il associe agitation et insomnie, hallucinations, convulsions, tachycardie et hypertension artérielle, enfin mydriase.

### 1.3.2 Cannabinoïdes de synthèse
Ensuite, deux toxidromes cannabinoïdes [6]. Hormis des pupilles en mydriase dans la très grande majorité des cas, ces deux toxidromes revêtent une présentation clinique diamétralement opposée.

Dans le cas du toxidrome cannabinoïde faible dose, le consommateur fait l'expérience d'une hypotension artérielle, sédation, désinhibition voire euphorie avec désorientation temporo-spatiale et parfois vertiges.

En revanche, à forte dose, le profil est inverse : hypertension artérielle et tachycardie voire trouble du rythme et de la repolarisation – rappelons ici que tout syndrome coronarien aigu chez un sujet jeune sans antécédent cardio-vasculaire doit faire rechercher la prise de cannabis et cannabinoïdes de synthèse –, anxiété, agitation voire agressivité, parfois hallucinations.

### 1.3.3 Hallucinogènes dissociatifs

S'agissant du toxidrome anti-NMDA, autrement dit « anti-dopaminergique », il reflète une consommation d'hallucinogènes dissociatifs toxidrome « anti-NMDA » (ou anti-dopaminergique) peut être décrit comme suit [3] :

- Sur le plan neurologique : exacerbation sensorielle, introspection, dépersonnalisation (état dissociatif avec détachement corps et esprit), amnésie (« K-hole »), aphasie, nystagmus et ataxie, syndrome extra-pyramidal, convulsions, agitation voire agressivité;

- Sur le plan cardio-vasculaire : hypertension artérielle, tachycardie avec risque de trouble du rythme.

### 1.3.4 Dépresseurs de synthèse

Enfin, détaillons les quatre derniers toxidromes propres aux dépresseurs de synthèse.

Le toxidrome GABA-A spécifique des benzodiazépines se caractérise comme suit [3] :

- Sur le plan neurologique : anxiolyse et effet hypnotique, effet myorelaxant (voire coma calme hypotonique et hyporéflexique) et anti-convulsivant, diplopie et vertiges, très rares hallucinations;

- Sur le plan cardio-vasculaire : bradycardie et hypotension artérielle;

- Sur le plan pupillaire : myosis non serré ou isochorie.
S'agissant du toxidrome opioïde (parfois dénommé narcoleptique), sont décrits des effets sédatifs, euphorisants et analgésants pouvant aller jusqu'au coma. S'y associent d'une part un myosis serré, d'autre part une dépression respiratoire source de bradypnée à risque d'altération de la conscience voire d'arrêt cardio-respiratoire hypoxique. Accessoirement, on peut retrouver une bradycardie et hypotension artérielle, une hypothermie et de la constipation.

Le toxidrome cholinergique est quant à lui propre à la DÉSOMORPHINE [4]. Il est de présentation clinique variable en fonction de la nature des récepteurs stimulés [8] :

- Récepteurs muscariniques : myosis, bradycardie, hypercrinie (majoration larmoiement, salivation, bronchorrhée, miction & défécation) ;

- Nicotiniques : mydriase, tachycardie, sueurs, fasciculations voire convulsions.

Enfin, le toxidrome GHB résulte de l'action propre des récepteurs GHB couplée d'une action anti-GABA B donc dopaminergique [4] :

- Sur le plan neurologique : euphorie et sédation, troubles de la coordination et langage, myoclonies et diminution des réflexes, vertiges et nystagmus vertical, trouble de la conscience (« G-hole ») (d'autant plus si co-consommation éthylique) voire coma ;

- Sur le plan cardio-vasculaire : hypertension transitoire puis hypotension, bradycardie ;

- Sur le plan pupillaire : indifféremment mydriase, myosis (serré ou non) ou isochorie.

### 1.3.5 Synthèse

Ainsi, dans le cadre des intoxications aux nouvelles drogues de synthèse, il est ainsi possible d'identifier et distinguer neuf toxidromes.

<table><caption>Tableau 1 - Toxidromes et nouvelles drogues de synthèse</caption><thead><tr><td>Toxidrome</td><td>Nouvelles drogues de synthèse compatibles</td></tr></thead><tbody><tr><td>sérotoninergique = dopaminergique</td><td>cathinones et hallucinogènes</td></tr><tr><td>(ortho-)sympathique = (nor-)adrénergique</td><td>cathinones</td></tr><tr><td>cannabinoïde faible dose</td><td>cannabinoïdes</td></tr><tr><td>cannabinoïde forte dose</td><td>cannabinoïdes</td></tr><tr><td>anti-NMDA = anti-dopaminergique</td><td>hallucinogènes dissociatifs</td></tr><tr><td>GABA-A</td><td>benzodiazépines</td></tr><tr><td>opioïde = narcoleptique</td><td>opioïdes</td></tr><tr><td>cholinergique</td><td>DÉSOMORPHINE « Krokodil »</td></tr><tr><td>GHB</td><td>GHB/GBL/BDO</td></tr></tbody></table>
## 2. CONTEXTE DE L'ÉTUDE

### 2.1 Épidémiologie des NDS

#### 2.1.1 Une quantité de données limitées

Il n'existe à ce jour que peu de données épidémiologiques concernant les NDS et cela tient à plusieurs facteurs.

D'une part, leur très grande diversité. Pas moins de deux cents molécules ont été recensées par l'OFDT tandis que l'Observatoire européen des drogues et des toxicomanies en détecte environ quatre cents chaque année [4]. Les deux catégories prépondérantes de NDS sont à ce jour les cathinones, de la famille des stimulants, et les cannabinoïdes de synthèse [4]. Ce caractère pluriel des NDS répond principalement aux tentatives de certains États à les contrôler. A titre d'exemple, la France a classé certaines d'entre elles dans la catégorie des stupéfiants par le biais d'arrêtés dès 2012 : certaines cathinones par l'arrêté du 27 juillet 2012 [4], 7 familles de cannabinoïdes de synthèse par l'arrêté du 19 mai 2015 [4], 16 dérivés du fentanyl par arrêté du 5 septembre 2017 [4]... En réponse, les pays producteurs (essentiellement la Chine et l'Inde à l'heure actuelle [4]) font constamment évoluer les structures moléculaires des NDS pour contourner cette législation et pérenniser leur diffusion.

Une autre problématique est l'absence de dosages spécifiques à grande échelle. En effet, la plupart des structures hospitalières ne disposent pas d'un plateau technique adapté aux NDS. C'est pourquoi la majorité de la littérature portant sur les NDS n'est issue que de déclarations de consommateurs et de séries de cas.

En résulte une méconnaissance logique des NDS de la part des praticiens hospitaliers. En outre, dans le cas où un patient ayant consommé une ou plusieurs NDS ne le verbaliserait pas au professionnel de santé le prenant en charge – volontairement ou involontairement en cas de coma –, ce dernier ne peut que se borner à une prise en charge symptomatique fondée sur la recherche de toxidrome. Toutefois, cette démarche, bien que validée pour l'appréhension des intoxications aux drogues historiques, n'a fait l'objet d'aucune recommandation par les sociétés savantes – notamment la Société française de médecine d'urgence (SFMU) – s'agissant des NDS. Cette absence de recommandations renforce encore davantage la méconnaissance de ces nouvelles molécules, donc le risque de ne pas les rechercher.

#### 2.1.2 Quelques chiffres
Ainsi, les rares données épidémiologiques disponibles (donc probablement sous-
estimées) précisent que 50% des consommateurs ont entre 16 et 25 ans [3] (25% en
consomment deux fois par mois ou davantage [3] et 8% quotidiennement [3]). La majorité des
nouvelles substances synthétisées appartiendraient à la classe des dépresseurs [3] tandis qu'on
assisterait à une décroissance relative des nouvelles drogues stimulantes et des cannabinoïdes
[3].

## 2.2 Bilan toxicologique aux urgences

En structures d'urgence, le bilan toxicologique se résume essentiellement au dosage plasmatique de trois spécialités [9] : le paracétamol, les anti-dépresseurs tricycliques, enfin les benzodiazépines. D'autres dosages sont également disponibles dans les centres de plus grande envergure – comme les centres hospitaliers universitaires (CHU) –, mais avec un délai plus important, soit alors que le patient est déjà hospitalisé dans un service.

Autre alternative, les tests salivaires. Ceux-ci sont alternative intéressante, de par leur caractère non-invasif et surtout leur rapidité (résultats en dix minutes en moyenne). Utilisant des anticorps monoclonaux, ils permettent la détection de cinq drogues : cannabis, cocaïne, héroïne, amphétamines et ecstasy. Toutefois, certaines limites sont à souligner [10] :

- Le caractère purement qualitatif de la détection : la positivité d'un résultat n'indique que la présence de drogue mais pas sa concentration ni l'existence d'une intoxication ;

- Le caractère opérateur-dépendant : les aléas d'utilisation peuvent être sources de faux négatifs ;

- Le risque de réactivité croisée en cas de non pureté des toxiques consommés ;

- Le caractère non-discriminant de la détection : la positivité du test ne permet pas de préjuger s'il s'agit de NDS (cannabinoïdes de synthèses, opioïdes de synthèse...) ou au contraire de leurs homologues « historiques » ;

- La non fiabilité des résultats au-delà de 20 minutes après utilisation.

Enfin, le screening urinaire [9]. Il est aujourd'hui le Gold standard en termes d'analyse toxicologique. Néanmoins, il n'a pas d'application pratique aux urgences dans la mesure où les résultats ne sont obtenus que plusieurs jours après le recueil de l'échantillon. Il n'a ainsi qu'un intérêt diagnostique une fois le patient sorti des urgences dans un service d'hospitalisation voire, selon les délais, une fois sa prise en charge terminée. Par ailleurs, se pose également le problème
de sa non disponibilité dans les hôpitaux de périphérie – envoi des prélèvements dans les laboratoires extérieurs, notamment ceux des CHU.

## 2.3 Limites de l'analyse toxicologique propres aux nouvelles drogues de synthèse

L'analyse toxicologique appliquée aux NDS se heurte à plusieurs problèmes.

Tout d'abord, les limites liées au praticien.

Méconnaître les NDS expose au risque de ne pas les rechercher.

En outre, la polyintoxication – consommation simultanée de plusieurs NDS – est source de tableaux cliniques complexes, associant parfois plusieurs toxidromes pouvant induire le praticien en erreur (4).

Une autre source d'erreur serait pour le professionnel de santé d'attribuer la symptomatologie d'un patient, ayant pourtant consommés des NDS, à des molécules présentes dans son traitement de fond. A titre d'exemple, un dosage plasmatique positif aux benzodiazépines chez un patient prenant des benzodiazépines au long cours ne préjuge pas de l'imputabilité de ceux-ci à la symptomatologie du patient, et n'est pas discriminant entre une benzodiazépine « standard » et une benzodiazépine de synthèse.

Autres limites, celles liées à la nature même des NDS consommées.

En effet, à l'instar des drogues « historiques », la pureté des NDS consommées est extrêmement variable dans le temps et l'espace. Les dilutions dans certains solvants voire leur contamination par d'autres drogues au cours des procédés de fabrication sont autant de facteurs risquant de faire varier le tableau clinique présenté par le consommateur.

En outre, l'émergence continue et soutenue de nouvelles substances nécessite une mise à jour constante des molécules recherchées par le screening urinaire.

Enfin, terminons par les limites inhérentes aux analyses toxicologiques [3].

Les dosages colorimétriques – qui consistent à mettre en réaction l'échantillon avec un réactif pour produire un changement de couleur – posent le problème de la subjectivité des couleurs perçues par l'examineur (faux-positifs, faux-négatifs), ainsi que celui de réactivité croisée (faux positifs).

Les dosages immunologiques à partir d'anticorps spécifiquement dirigés contre les NDS ont l'avantage d'être accessibles au grand public sous forme de kits. Ce sont eux qui ont été utilisés
au cours de précédentes études de réduction des risques chez des sujets dépendants aux opiacés pour rechercher la présence de FENTANYL. Leur sensibilité est, cependant, limitée (14% de faux) et il existe une problématique de réactivité croisée.

Dans le cas spécifique du GHB et ses dérivés, l'existence d'une sécrétion endogène par divers tissus – notamment le cerveau où il constitue un précurseur du neurotransmetteur inhibiteur acide γ-aminobutyrique (GABA) –, dont le taux basal est encore mal déterminé, peut compliquer l'interprétation de son dosage plasmatique et urinaire [11].

### 3. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Aussi, trois problématiques principales se dégagent :

- Les professionnels de santé ne disposent d'aucune recommandation pour la prise en charge des intoxications avérées ou suspectées aux NDS, tant sur le versant diagnostique que thérapeutique ;

- Les professionnels de santé méconnaissent les NDS ;

- Il est à ce jour impossible de connaître l'incidence des intoxications (et donc de la consommation) par NDS à l'échelle nationale, a fortiori de caractériser la ou les populations concernées, non seulement en termes de profil patient mais aussi de répartition géographique.

L'objectif principal de ce travail de thèse consiste ainsi à établir un arbre diagnostique spécifique des NDS, avec validation d'expert.

Les objectifs secondaires initiaux étaient les suivants :

- Intégrer cet arbre diagnostique dans un questionnaire d'aide au diagnostic et à la prise en charge des patients suspects d'intoxication par NDS en médecine d'urgence, accessible par tout professionnel de santé muni d'un smartphone ;

- Créer une base de données détaillée – épidémiologique et clinique – spécifiquement dédiée aux NDS, là encore accessible par tout professionnel de santé muni d'un smartphone.

Par ailleurs, de par le caractère uniquement théorique de la validation souhaitée de l'arbre diagnostique, il semble intéressant de pouvoir évaluer sa performance diagnostique en pratique clinique. En effet, bien qu'élaboré à partir de l'étude pharmacodynamique rigoureuse de chaque famille et sous-famille de NDS, se pose la question d'une certaine marge d'erreur qui compromettrait sa validité. Il apparut alors nécessaire d'intégrer un moyen d'auto-
évaluation de l'arbre diagnostique qui permettrait soit de conforter sa pertinence, soit au contraire d'en mettre en exergue les erreurs pour apporter les modifications nécessaires à l'augmentation de sa puissance diagnostique. À cet effet, un autre objectif secondaire serait de consigner l'ensemble des utilisations du questionnaire d'aide à la prise en charge puis de solliciter secondairement le praticien y ayant eu recours pour obtenir le résultat du screening toxicologique. Cela permettrait ainsi de comparer ce dernier aux hypothèses émises par le questionnaire.

Enfin, tandis que le projet initial consistait à tenter de clarifier la démarche diagnostique s'agissant des intoxications par NDS, il parut rapidement évident que cela n'était pas suffisant. En effet, l'une des notions clefs lorsque l'on s'intéresse aux NDS est leur très grande hétérogénéité, hétérogénéité s'appuyant sur leur évolutivité dans le temps et l'espace. Ainsi, se borner aux NDS existantes sous-entendrait méconnaître celles en pleine essor et encore méconnues, sans oublier celles qui seront développées dans les semaines, mois et années à venir. Souhaitant inscrire l'arbre diagnostique et le questionnaire dans la durée, il est donc nécessaire d'avoir la possibilité de l'enrichir par de nouvelles données au fil du temps. Pour cela, encore faut-il un outil pour pouvoir recueillir ces nouvelles données.

C'est ainsi qu'a germé l'idée d'un ultime objectif secondaire, la création d'un outil de veille épidémiologique. Celui-ci consisterait à réaliser la démarche inverse de l'outil d'aide au diagnostic : recueillir des intoxications avérées par NDS, assorties du phénotype du patient consommateur, de la répartition temporo-spatiale, et du tableau clinique présenté. En faisant correspondre ces éléments à la base de données déjà créée, il sera ainsi facile d'intégrer ces nouvelles NDS dans telle ou telle famille ou sous-famille, donc dans les NDS cibles à doser face à tel ou tel tableau clinique lors de l'utilisation du questionnaire d'aide au diagnostic.

En d'autres termes, en utilisant cet outil de veille épidémiologique, tout praticien y ayant recours participerait à l'évaluation de l'incidence de la consommation des NDS parmi les patients pris en charge en médecine d'urgence (structures mobiles d'urgence et de réanimation (SMUR), service d'urgence (SU)). À terme, ces données pourront permettre d'établir le profil épidémiologique et clinique pour chaque NDS afin d'optimiser la prise en charge de ces patients en médecine d'urgence.

Ainsi, notre projet d'application spécifique aux intoxications par NDS s'est articulé autour de trois axes majeurs : établir une source d'informations (épidémiologiques et cliniques) fiable s'agissant des NDS, créer un questionnaire d'aide au diagnostic et à la prise en charge des intoxications par NDS, mettre en place un système de veille épidémiologique des NDS à
partir des intoxications identifiées (avec ou sans recours au questionnaire d'aide au diagnostic).
C'est ce projet, et la démarche entreprise, que nous présentons dans nos résultats ci-après.

A visée de synthèse, les enjeux et les objectifs qui en découlent sont décrits par la figure ci-dessous :

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 – Nouvelles drogues de synthèse : quels enjeux en médecine d'urgence ?</figcaption></figure>

## II. MATÉRIEL ET MÉTHODES

### 1. TYPE D'ÉTUDE

Nous avons ainsi effectué une revue narrative de la littérature actuellement disponible.
A cet effet a été utilisé le moteur de recherche google scholar. Il n'y avait pas de limite
d'ancienneté dans la sélection des articles, ni géographique.

Les critères de sélection des articles étaient les suivants : articles en langue française ou
anglaise, thématique portant sur les nouvelles drogues de synthèse et les différents toxidromes.

Enfin, la recherche a été complétée par l'édition 2022 « Nouveaux Produits de Synthèse, Nouvelles Substances Psychoactives, Nouveaux usages » édictée par la Mission interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites addictives, document réalisé sous la direction du Professeur Laurent KARILA de l'Université Paris Saclay.
## 2. ÉLABORATION DE L'ARBRE DIAGNOSTIQUE

L'étude pharmacodynamique de chaque famille et sous-famille de NDS a permis d'isoler trois classes cardinales de symptômes d'intoxication par NDS : les symptômes neurologiques, les effets végétatifs, enfin l'aspect des pupilles. Au sein de chacune de ses classes, il s'est agi de sélectionner les symptômes les plus discriminants entre familles et sous-familles de NDS, tout en les faisant correspondre aux motifs de consultation aux urgences les plus fréquents pour les suspicions d'intoxications. Parmi les symptômes neurologiques, le choix s'est porté sur l'agitation, les convulsions, l'hypertonie, pour finir les hallucinations. En revanche, ce sont l'hyperthermie (définie arbitrairement par une température excèdant 38.3° Celsius), l'hypersudation et la majoration des bruits hydroaériques (voire la survenue de diarrhées) qui ont été sélectionnés s'agissant des symptômes végétatifs.

À partir de là, il s'est agi d'organiser ces symptômes sous forme binaire – présence ou absence – puis de les organiser de façon à parvenir, à l'issue, à un toxidrome précis.

Commençons par les pupilles :

- La mydriase est commune aux toxidromes cannabinoïde, cholinergique nicotinique, noradrénergique, anti-NMDA, atropinique, et sérotoninergique ;

- Le myosis se retrouve en revanche dans les toxidromes cholinergique muscarinique et opioïde – il sera d'ailleurs serré dans ce dernier cas –, accessoirement cannabinoïdes ;

- Enfin, l'isocorie est possible, mais inconstante, dans les toxidromes cannabinoïdes, GABA-A et GHB ;

- A noter le caractère variable de l'aspect des pupilles pour trois toxidromes : les toxidromes cannabinoïdes – bien que la mydriase soit la présentation clinique la plus fréquente –, le toxidrome GHB – indifféremment myosis, mydriase ou isocorie –, enfin le toxidrome GABA-A – myosis ou isocorie.

Ensuite, les symptômes neurologiques.

- L'agitation est commune aux toxidromes atropinique, anti-NMDA, cannabinoïde forte dose, noradrénergique, sérotoninergique. De façon indifférencié, le toxidrome GHB peut se caractériser par un état d'agitation ou au contraire de sédation ;

- Les convulsions se retrouvent en revanche dans les toxidromes anti-NMDA, cholinergique, noradrénergique, sérotoninergique ;

- L'hypertonie quant à elle est surtout propre aux toxidromes atropinique, cannabinoïde forte dose et noradrénergique ;
- Enfin, les hallucinations sont typiques des toxidromes anti-NMDA, cannabinoïde forte dose et sérotoninergique, plus accessoirement atropinique.

Terminons par les symptômes végétatifs.

- L'hyperthermie est commune aux toxidromes anti-NMDA et sérotoninergique. Elle peut également être présente dans le toxidrome noradrénergique, ou pas ; quoiqu'il en soit, l'identification du toxidrome noradrénergique doit conduire à la recherche de cathinones, tout comme celle du toxidrome sérotoninergique – constamment caractérisé par de l'hyperthermie –, les cathinones étant pourvoyeuses de ces deux toxidromes à un degré variable selon les substances comme précédemment évoqué.

- L'hypersudation et/ou la majoration des bruits hydroaériques (voire la survenue de diarrhées) se retrouvent, de façon similaire, dans les toxidromes anti-NMDA et sérotoninergique, mais aussi dans le toxidrome cholinergique.

La combinaison de l'ensemble de ces données a ainsi permis l'élaboration de l'arbre diagnostique.

L'ultime étape a consisté à obtenir une validation d'expert de cet arbre diagnostique. À cet effet, a été contacté le monsieur Bruno MÉGARBANE, Professeur en réanimation médicale et toxicologie à l'hôpital Lariboisière de Paris.

### 3. ÉLABORATION DU QUESTIONNAIRE D'AIDE À LA PRISE EN CHARGE

L'arbre diagnostique élaboré, il a ensuite fallu le convertir sous forme de questionnaire avec embranchement. La première tentative s'est faite avec la plateforme wix ; les paramètres de ce site ne permettant pas de créer le nombre suffisant d'embranchements conditionnels, c'est vers *microsoft forms* que nous nous sommes finalement tournés. Grâce aux fonctionnalités de ce dernier, nous avons pu créer un total de douze questions, chacune fermée – correspondant à la présence ou l'absence du symptôme considéré – à l'exception de celle concernant l'aspect des pupilles qui propose le myosis, la mydriase et l'isocorie.

Pour chaque réponse sélectionnée, le questionnaire renvoie à une autre question et ce jusqu'à parvenir à un toxidrome ; chaque toxidrome identifié est ainsi assorti des NDS suspectées, donc à rechercher par analyse toxicologique, et de propositions de prise en charge (bilan biologique et modalités de surveillance).
Le lien vers ce questionnaire hébergé sur la plateforme *microsoft forms* a enfin été intégré dans l'onglet « aide à la prise en charge » du site *projet-NDS-MU* pour y permettre un accès direct.

## 4. ÉLABORATION DE LA BASE DE DONNÉES

L'élaboration de la base de données est passée par la création d'un site web spécifiquement dédiée. Nous avons donc choisi la plateforme *wix*, cette dernière en proposant des modèles préconstruits. L'élaboration de la page d'accueil et des différentes pages du site s'est avérée sans difficulté notable.

Pour la page d'accueil, ont été créés trois boutons d'accès direct aux onglets « veille épidémiologique », « aide à la prise en charge » et « base de données » en les associant aux adresses web correspondantes. Il en est de même pour les sections « veille épidémiologique » et « aide à la prise en charge » dans la mesure où sont intégrés les liens des questionnaires correspondants hébergés sur le site *microsoft forms*.

## 5. ÉLABORATION DE L'OUTIL DE VEILLE ÉPIDÉMIOLOGIQUE

De façon analogue au questionnaire d'aide à la prise en charge, a été créé un questionnaire de veille épidémiologique par le biais du site *microsoft forms*. Vingt-trois questions successives ont ainsi été rédigées, certaines à choix multiples, d'autres avec un champ de réponse libre.

Le lien vers ce questionnaire hébergé sur la plateforme *microsoft forms* a enfin été intégré dans l'onglet « veille épidémiologique » du site *projet-NDS-MU* pour y permettre un accès direct.

# III. RÉSULTATS

## 1. RÉSULTAT PRINCIPAL

Le résultat principal de la présente thèse est l'arbre diagnostique suivant.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 - Arbre décisionnel</figcaption></figure>

## 2. RÉSULTATS SECONDAIRES

### 2.1 Questionnaire d'aide à la prise en charge

S'agissant du questionnaire d'aide à la prise en charge, il est organisé comme suit.

Premier élément, le recueil de l'adresse mail de l'utilisateur. Destinée à rester strictement confidentielle, elle permettra de solliciter ce dernier sept jours après l'utilisation du questionnaire pour connaître le résultat de l'analyse toxicologique, ceci afin de le comparer aux hypothèses diagnostiques émises par le questionnaire.

Ensuite, les premières questions du questionnaire, préalables à l'identification du toxidrome, cherchent à caractériser le profil du patient pour lequel le questionnaire est utilisé, ceci dans une perspective épidémiologique. Doivent ainsi être idéalement renseignés : le sexe,
l'âge du patient (connu ou estimé), le secteur de prise en charge du patient (SMUR, service d'urgence conventionnel, service d'accueil des urgences vitales, réanimation), le département et l'horaire de début de prise en charge, enfin l'existence d'antécédent de toxicomanie (lesquelles le cas échéant).

À l'issue du déroulement du questionnaire, un toxidrome est proposé auquel sont associées les investigations complémentaires à réaliser, tant sur le plan étiologique (NDS à doser) que sur le plan de la surveillance.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 - Questionnaire d'aide à la prise en charge - Recueil des symptômes</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5 - Questionnaire d'aide à la prise en charge : toxidrome identifié, NDS suspectée et prise en charge suggérée</figcaption></figure>
A l'issue du travail informatique fourni, nous disposons d'un site internet dénommé *projet-NDS-MU*, hébergé sous l'adresse nds-clic.com, et composé de sept onglets.

Le premier onglet, la page d'accueil, comporte une brève présentation du site projet-NDS-MU ainsi que trois boutons d'accès direct aux onglets « veille épidémiologique », « aide à la prise en charge » et « base de données ».

Le deuxième onglet, intitulé « veille épidémiologique », comporte un bouton dont la sélection renvoie sur *microsoft forms* hébergeur du questionnaire de veille épidémiologique. En dessous, une courte phrase descriptive rappelle les visées épidémiologiques – spatiales et temporelles – des données qui seront collectées.

Troisième onglet, celui intitulé « aide à la prise en charge ». De façon analogue à la catégorie « veille épidémiologique » est retrouvé un bouton qui dirige l'utilisateur sur la plateforme *microsoft forms* hébergeant le questionnaire d'aide à la prise en charge. En outre, cet onglet comporte également un accès aux pages dédiées à chaque famille de NDS pour en connaître les modalités thérapeutiques respectives.

L'onglet « base de données », le quatrième, contient 3 éléments :

- Une barre de recherche qui doit permettre de rechercher toute NDS et renvoyer vers la page descriptive de la famille à laquelle elle appartient ;

- 5 boutons correspondant à chacune des familles de NDS et redirigeant l'utilisateur vers les pages respectives de ces dernières : les stimulants de synthèse, les cannabinoïdes de synthèse, les hallucinogènes de synthèse, les dépresseurs de synthèse, une ultime page spécifiquement dédiée au GHB et ses dérivés. Ainsi, sur chacune des pages, sont décrites les sous-familles des NDS en question, leurs voies d'administration les plus fréquentes, la pharmacodynamie, les effets indésirables, ainsi que des suggestions de prise en charge. Une mention est également faite des rares données épidémiologiques disponibles le cas échéant.

- Enfin, le schéma de la classification des NDS.

Les trois derniers onglets sont les suivants :

- Le quatrième, intitulé « à propos » fournit une brève description du site *Projet-NDS-MU* en tant que mon projet de thèse ;

- Pénultième onglet, « contact », fournit mon adresse mail à destination des utilisateurs du site *Projet-NDS-MU* ;
- Intitulé « more », l'ultime onglet est instauré par défaut par le site wix et nous ne sommes pas parvenu à le supprimer.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6 - Site web Projet-NDS-MU - Page d'accueil</figcaption></figure>

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7 - Site web Projet-NDS-MU - Onglet veille épidémiologique</figcaption></figure>
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8 - Site web Projet-NDS-MU - Onglet aide à la prise en charge</figcaption></figure>

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9 - Site web Projet-NDS-MU - Onglet base de données</figcaption></figure>

## 2.3 Outil de veille épidémiologique

L'outil de veille épidémiologique élaboré consiste en un enchaînement de 23 questions, réparties en quatre parties.

La première intitulée arbitrairement « données épidémiologiques » vise à recueillir les données suivantes, de façon anonyme : l'adresse mail du praticien déclarant (dans une
perspective de recueil de compléments d'informations si besoin), si ce même praticien a utilisé
le questionnaire d'aide au diagnostic et à la prise en charge, enfin le sexe et l'âge du patient.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10 - Questionnaire de veille épidémiologique - Partie données épidémiologiques</figcaption></figure>

La deuxième partie, ou celle des « substance(s) consommée(s) », s'attache à caractériser
ces dernières, qu'elles soient avérées ou suspectées : typologie de l'intoxication (mono- ou
pluri-), les circonstances de la consommation (festive, chemsex, consommation chronique), le
mode de consommation (inhalé « snif », per os, intra-veineux...), nature de la substance selon
les déclarations du patient ou son entourage, enfin si l'intoxication a été confirmée par un
dosage paraclinique – auquel cas de quelle nature (salivaire, sanguin, urinaire).
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11 - Questionnaire de veille épidémiologique - Parties substance(s) consommée(s)</figcaption></figure>

Enfin les deux dernières parties ont pour but de faire correspondre à une NDS donnée un tableau clinique précis.

Le recueil des constantes correspond à la partie numéro trois : score de Glasgow, pression artérielle systolique et diastolique en millimètre de mercure, fréquence cardiaque en battements par minute, saturation en dioxygène en pourcentage, température en degré Celsius, fréquence respiratoire en cycles par minute, enfin glycémie capillaire en gramme par litre.
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12 - Questionnaire de veille épidémiologique - Constantes</figcaption></figure>

La quatrième et ultime partie du questionnaire de veille épidémiologique visent à
recueillir les caractéristiques cliniques de l'intoxication par la NDS considérée correspondant
aux trois catégories de symptômes employés dans le questionnaire d'aide au diagnostic et à la
prise en charge :

- L'aspect des pupilles : mydriase, myosis ou isocorie ;

- Les symptômes neurologiques : l'agitation, les convulsions, l'hypertonie, les hallucinations, les troubles de la vigilance ;
- Les symptômes végétatifs : l'hyperthermie (définie arbitrairement par une température excédant 38.3° Celsius), l'hypersudation et/ou la majoration des bruits hydroaériques (voire la survenue de diarrhées).

À ces trois catégories sont ajoutés, à visée exhaustive, d'autres symptômes :

- Hémodynamiques et cardio-vasculaires : signes d'hypoperfusion périphérique, douleur thoracique, palpitations, signes d'insuffisance cardiaque, troubles du rythme électrocardiographiques ;

- Respiratoires : signes de détresse respiratoire aigüe, particularité de l'auscultation pulmonaire.

# IV. DISCUSSION

## 1. ATOUTS

À l'issue du travail fourni, nous disposons d'un arbre diagnostique inédit sur les intoxications aux NDS, se basant sur une approche par toxidrome, résultat de l'étude rigoureuse de la pharmacocinétique de chacune des familles et sous-familles de NDS. Il doit ainsi permettre d'établir si l'approche par toxidrome de telles intoxications est viable et peut donc faire l'objet de recommandations officielles par les sociétés savantes.

Pour parvenir à un tel résultat, deux axes ont été considérés :

- Nous nous sommes attachés à rendre cet arbre diagnostique disponible pour tout professionnel de santé en le convertissant en un questionnaire accessible sur tout médium disposant d'un accès internet. Ainsi, quelles que soient ses conditions d'utilisation – SMUR ou intra-hospitalier –, son recours est possible.

- Nous avons cherché à doter cet arbre diagnostique d'un outil d'auto-évaluation de sa puissance diagnostique : créer un système de re-contact de l'utilisateur par recueil de son adresse mail pour s'assurer que le résultat de l'analyse toxicologique pour l'utilisation donnée du questionnaire correspond bien aux hypothèses émises par ce dernier.

Ainsi, utilisés en pratique courante, cet arbre diagnostique et ce questionnaire constitueraient un moyen tangible pour améliorer les connaissances sur les intoxications aux NDS – qui n'en sont qu'à leur balbutiement – et mieux appréhender leur complexité.

S'agissant de la base de données, elle compile l'ensemble des données actuellement disponibles à propos des NDS, en termes d'épidémiologie, voie(s) d'administration(s), pharmacodynamie et traduction clinique. Facile d'accès sous forme de site internet fonctionnel
dénommé *Projet-NDS-MU*, elle peut ainsi contribuer à la vulgarisation de cette catégorie récente de substances psychoactives encore méconnues des praticiens. En résultera une considération plus grande qu’actuellement dans les hypothèses diagnostiques émises face à un tableau clinique suggestif d’intoxication.

Enfin, l'outil de veille épidémiologique, décliné là encore sous la forme d'un questionnaire fonctionnel, et capable de remplir deux objectifs :

- D'une part, significativement accroître les rares données épidémiologiques actuellement disponibles à propos des NDS : fréquence d'utilisation, « profil type » du patient consommateur en termes d'âge et de sexe, organisation géographique de la consommation de chaque famille et sous-famille de NDS ;

- D'autre part, servir de moyen d'évaluer l'arbre diagnostique en pratique courante, d'en corriger les éventuelles erreurs pour finalement en augmenter la puissance diagnostique.

## 2. LIMITES

Toutefois, il est à noter que le travail de thèse ici présenté se heurtent à certaines limites.

S'agissant de l'arbre diagnostique, deux principales limites sont à souligner.

D'une part, le caractère subjectif de quatre symptômes le constituant :

- L'isocorie, qui pourrait être confondue avec une mydriase modérée ou au contraire un myosis non serré ;

- Les hallucinations : perception pathologique de faits et objets n'existant pas ou de sensations en dehors de stimulus extérieur, elles peuvent être aussi bien manifestes que frustres, rendant dans ce dernier cas leur identification plus complexe ;

- L'hypertonie : bien que réalité neurologique, elle est néanmoins sujette à interprétation par le clinicien cherchant à l'évaluer ;

- La majoration des bruits hydroaériques suppose un référentiel qui serait un « degré normal » de bruits hydroaériques, critère qualitatif fatalement subjectif.

D'autre part, la validation d'expert. Le Professeur MEGARBANE émet certaines réserves quant à l'utilisation de l'aspect des pupilles dans le cadre des intoxications par NDS où l'isocorie serait prépondérante. De même, l'approche par toxidrome, bien que correcte sur le plan théorique, lui semble peu transposable en pratique en raison des problèmes de co-intoxication fréquente et, parfois, de grande hétérogénéité clinique de certaines molécules appartenant aux mêmes familles et sous-familles de NDS.
Concernant le questionnaire d'aide à la prise en charge, nous avons été confrontés à
plusieurs obstacles à sa mise en application :

- Le stockage des données : sur quel support récupérer les réponses pour chaque utilisation du questionnaire ;

- L'identification des données : comment relier un patient à une utilisation du questionnaire sans utiliser son identité ;

- La possibilité d'intégrer directement les résultats de chaque utilisation du questionnaire dans la section veille épidémiologique ;

- L'auto-évaluation des performances diagnostiques du questionnaire : comment récupérer le résultat de l'analyse toxicologique d'un patient pour lequel le questionnaire a été utilisé, afin de le confronter aux hypothèses émises par ce même questionnaire.

Autre limite, il convient de garder à l'esprit le fait que les suggestions de prise en charge découlant de l'utilisation de ce questionnaire ne sont que des recommandations – et non des affirmations – dans la mesure où la certitude du toxidrome n'est jamais absolue – pour les problèmes précédemment évoqués de co-intoxication fréquente, de non pureté des toxiques...

La base de données pose quant à elle le problème de sa compatibilité smartphone. En effet, son utilisation à partir d'un tel support modifie la mise en page établie sur ordinateur et la rend ainsi plus fastidieuse.

Enfin, l'outil de veille épidémiologique est confronté aux limites suivantes.

- De façon analogue à celles du questionnaire d'aide à la prise en charge :

• Le stockage des données ;

- L'identification des données : dans le cas où le praticien souhaiterait initialement ou ne pourrait que déclarer une intoxication avérée à une NDS donnée sans détailler le tableau clinique présenté par le patient, comme identifier cette utilisation et la retrouver pour dans un second temps compléter les informations manquantes ;

- La possibilité d'intégrer directement les données épidémiologiques de chaque utilisation du questionnaire de veille épidémiologique dans la section base de données (telle intoxication à telle(s) NDS retrouvée tel instant t dans tel département français) ;

- L'évaluation des performances de l'arbre diagnostic et en cela du questionnaire d'aide à la prise en charge : la comparaison des données cliniques recueillies par le questionnaire de veille épidémiologique pour une intoxication donnée à telle NDS avec
celles fournies par la base de données pour cette même NDS. Cela supposerait le recours
à une aide humaine ou peut-être à l'intelligence artificielle.

3. SYNTHÈSE ET OUVERTURE

Ainsi, en dehors de l'arbre diagnostique, la principale limite au présent travail de thèse est de nature technique, en l'occurrence informatique. Le recours à un informaticien de profession règlerait ce problème par la création d'un serveur spécifiquement dédié mais suppose un apport financier conséquent. Le cas échéant, s'ouvre alors la possibilité d'une fonctionnalité complète de l'outil créé, donc d'une utilisation en pratique courante. Les données qui seraient ainsi recueillies pourraient alors faire l'objet d'une nouvelle étude avec pour objectif entériner l'approche par toxidrome des intoxications aux NDS, et finalement faire l'objet de recommandations officielles par les sociétés savantes.

V. CONCLUSION

L'essor de la consommation de NDS depuis quelques années va de pair avec le nombre
croissant des intoxications à de telles substances. La méconnaissance de ces dernières par les
professionnels de santé tient beaucoup à leur caractère récent et leur grande hétérogénéité qui
sont autant de freins à un recueil conséquent de données épidémiologiques ainsi qu'à
l'élaboration de recommandations de diagnostic et prise en charge par les sociétés savantes.
L'élaboration d'un arbre diagnostique, basé sur une étude appliquée de la pharmacocinétique
des différentes familles et sous-familles de NDS, est un premier pas vers une plus grande
considération de la part des professionnels de santé face à une symptomatologie suspecte
d'intoxication. De même, la création d'une base de données spécifique aux NDS et facile
d'accès doit permettre leur meilleure appréhension par ces mêmes professionnels de santé.

Ainsi, diagnostiquer plus fréquemment des intoxications aux NDS concourra à une
expansion des données épidémiologiques les concernant. Une approche alternative pour
s'affranchir de la pluralité symptomatique des intoxications aux NDS serait le développement
et la diffusion à grande échelle de techniques de screening rapide.
BIBLIOGRAPHIE

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10. McBay AJ. Drug-analysis technology—pitfalls and problems of drug testing. Clin Chem. 1987;33(11B):33B-40B.

11. P Busardo F, W Jones A. GHB pharmacology and toxicology: acute intoxication, concentrations in blood and urine in forensic cases and treatment of the withdrawal syndrome. Current neuropharmacology. 2015;13(1):47-70.
TABLE DES ILLUSTRATIONS

<table><tr><td>Tableau 1 : toxidrome et nouvelles drogues de synthèse</td><td>16</td></tr><tr><td>Figure 1 : classifications des nouvelles drogues de synthèse</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 2 : nouvelles drogues de synthèse, quels enjeux en médecine d'urgence ?</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 3 : arbre décisionnel</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 4 : questionnaire d'aide à la prise en charge - recueil des symptômes</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 5 : questionnaire d'aide à la prise en charge - toxidrome identifié, NDS suspectée et prise en charge suggérée</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 6 : site web Projet-NDS-MU - page d'accueil</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 7 : site web Projet-NDS-MU - onglet veille épidémiologique</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 8 : site web Projet-NDS-MU - onglet aide à la prise en charge</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 9 : site web Projet-NDS-MU - onglet base de données</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 10 : questionnaire de veille épidémiologique - partie données épidémiologiques</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 11 : questionnaire de veille épidémiologique - parties substance(s) consommée(s)</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 12 : questionnaire de veille épidémiologique - constantes</td><td>33</td></tr></table>
# « Comment intégrer les nouvelles drogues de synthèse dans la démarche diagnostique et thérapeutique en Médecine d'urgence ? »

**Introduction** : le nombre croissant d'intoxications aux NDS ces dernières années constitue un véritable problème de santé publique. Toutefois, elles restent méconnues des professionnels de santé car multiples, et parce que leur appréhension ne fait l'objet d'aucune recommandation par les sociétés savantes. La possibilité d'un raisonnement par toxidrome, sur le modèle des intoxications aux substances « classiques », se pose légitiment.

**Méthode** : nous avons réalisé une revue narrative de la littérature disponible sur google scholar et en se basant sur l'édition 2022 « Nouveaux Produits de Synthèse, Nouvelles Substances Psychoactives, Nouveaux usages » de la Mission interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites addictives. Nous nous sommes attachés à la pharmacocinétique des différentes familles de NDS pour en déduire des toxidromes, dont les tableaux cliniques ont été explicités. Parmi ces derniers ont été isolés les symptômes les plus discriminants pour finalement établir un arbre diagnostique, ensuite soumis à une validation d'experts.

**Résultats** : nous avons ainsi établi un arbre diagnostique, converti sous forme de questionnaire dont le déroulement conduit à un toxidrome pour lequel il est proposé de rechercher la ou les NDS correspondante(s). Y sont assorties des suggestions de prise en charge et de surveillance. Ce questionnaire a été intégré à un site internet créé par nos soins, dénommé Projet-NDS-MU. Ce dernier comporte une base de données fiables et exhaustive s'agissant des NDS, ainsi qu'un projet d'outil de veille épidémiologique dont l'intérêt est double : étoffer l'épidémiologie et les connaissances sur chaque NDS, évaluer la puissance diagnostique de notre arbre.

**Discussion** : à l'issue de notre travail, nous disposons d'un arbre diagnostique converti en questionnaire d'aide à la prise en charge des intoxications aux NDS, fonctionnel et accessible par tout professionnel de santé ayant accès à internet. Il est hébergé sur le site « Projet-NDS-MU », dédié aux NDS et constituant une base de données fiables. L'outil de veille épidémiologique voit sa fonctionnalité se heurter à des limites techniques en lien avec le stockage et l'identification des données recueillies.

**Conclusion** : la prévalence croissante des intoxications aux NDS impose l'établissement de recommandations diagnostiques et thérapeutiques par les sociétés savantes. L'approche par toxidrome sous forme d'arbre diagnostique pourrait permettre aux professionnels de santé de mieux appréhender ces intoxications et contribuer à l'amélioration des connaissances sur les NDS.

**Mots clés** : NDS ; intoxication ; cathinones ; hallucinogènes ; cannabinoïdes ; dépresseurs ; GHB ; GBL ; urgences
# « How to integrate new psychoactive substances in emergency medicine? »

**Introduction:** in the last few years, ever-growing new psychoactive substance (NPS) intoxications have become a matter of public health. However, they are still very much unknown by healthcare professionals since there are many of them and because no official recommendations have yet been made by scientific societies. A toxidrome approach, just as recommended for « historical » drugs is an option to consider.

**Methodology:** we conducted a narrative review of the available data using google scholar and with the help of the 2022 edition of « Nouveaux Produits de Synthèse, Nouvelles Substances Psychoactives, Nouveaux usages » published by the French government. We studied pharmacokinetics of the different classes of NPS in order to deduce toxidromes whose clinical presentation were then described. Amongst these signs, we chose the most discriminating ones to finally create a decision tree that we submitted to an expert in toxicology.

**Results:** we created a decision tree, then converted it into a questionnaire whose use leads to a toxidrome with the supposed NPS to research. We also added therapeutic and monitoring suggestions. This questionnaire can be found on a website called Projet-NDS-MU, created by us for this purpose. This website also contains all the data currently available regarding NPS, and an epidemiologic monitoring tool project whose purpose is double: increasing the data regarding NPS, evaluating the diagnostic power of our decision tree.

**Discussion:** following our research, we created a diagnostic decision tree dedicated to NPS intoxications. We converted it into a questionnaire that can be used by any healthcare professional with an internet access. This questionnaire can be found on the « Projet-NDS-MU » website, alongside all the data currently available regarding NPS. The epidemiologic monitoring tool has yet to be functional because of data collecting and identification issues.

**Conclusion:** ever-growing NPS intoxications call for a need of diagnostic and therapeutic recommendations by scientific societies. The toxidrome approach through a decision tree could make healthcare professionals more efficient regarding NPS intoxications and contribute to better knowledge of these substances.

**Key words:** NPS; intoxication; ssynthetic stimulants; synthetic cannabinoids; synthetic hallucinogens; synthetic depressant; GHB; GBL; emergency medicine
# RÉSUMÉ

## « Comment intégrer les nouvelles drogues de synthèse dans la démarche diagnostique et thérapeutique en Médecine d'urgence ? »

**Introduction** : le nombre croissant d'intoxications aux NDS ces dernières années constitue un véritable problème de santé publique. Toutefois, elles restent méconnues des professionnels de santé car multiples, et parce que leur appréhension ne fait l'objet d'aucune recommandation par les sociétés savantes. La possibilité d'un raisonnement par toxidrome, sur le modèle des intoxications aux substances « classiques », se pose légitiment.

**Méthode** : nous avons réalisé une revue narrative de la littérature disponible sur google scholar et en se basant sur l'édition 2022 « Nouveaux Produits de Synthèse, Nouvelles Substances Psychoactives, Nouveaux usages » de la Mission interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites addictives. Nous nous sommes attachés à la pharmacocinétique des différentes familles de NDS pour en déduire des toxidromes, dont les tableaux cliniques ont été explicités. Parmi ces derniers ont été isolés les symptômes les plus discriminants pour finalement établir un arbre diagnostique, ensuite soumis à une validation d'experts.

**Résultats** : nous avons ainsi établi un arbre diagnostique, converti sous forme de questionnaire dont le déroulement conduit à un toxidrome pour lequel il est proposé de rechercher la ou les NDS correspondante(s). Y sont assorties des suggestions de prise en charge et de surveillance. Ce questionnaire a été intégré à un site internet créé par nos soins, dénommé Projet-NDS-MU. Ce dernier comporte une base de données fiables et exhaustive s'agissant des NDS, ainsi qu'un projet d'outil de veille épidémiologique dont l'intérêt est double : étoffer l'épidémiologie et les connaissances sur chaque NDS, évaluer la puissance diagnostique de notre arbre.

**Discussion** : à l'issue de notre travail, nous disposons d'un arbre diagnostique converti en questionnaire d'aide à la prise en charge des intoxications aux NDS, fonctionnel et accessible par tout professionnel de santé ayant accès à internet. Il est hébergé sur le site « Projet-NDS-MU », dédié aux NDS et constituant une base de données fiables. L'outil de veille épidémiologique voit sa fonctionnalité se heurter à des limites techniques en lien avec le stockage et l'identification des données recueillies.

**Conclusion** : la prévalence croissante des intoxications aux NDS impose l'établissement de recommandations diagnostiques et thérapeutiques par les sociétés savantes. L'approche par toxidrome sous forme d'arbre diagnostique pourrait permettre aux professionnels de santé de mieux appréhender ces intoxications et contribuer à l'amélioration des connaissances sur les NDS.

**Mots clés** : NDS ; intoxication ; cathinones ; hallucinogènes ; cannabinoïdes ; dépresseurs ; GHB ; GBL ; urgences

# ABSTRACT

## « How to integrate new psychoactive substances in emergency medicine? »

**Introduction** : in the last few years, ever-growing new psychoactive substance (NPS) intoxications have become a matter of public health. However, they are still very much unknown by healthcare professionals since there are many of them and because no official recommendations have yet been made by scientific societies. A toxidrome approach, just as recommended for « historical » drugs is an option to consider.

**Methodology** : we conducted a narrative review of the available data using google scholar and with the help of the 2022 edition of « Nouveaux Produits de Synthèse, Nouvelles Substances Psychoactives, Nouveaux usages » published by the French government. We studied pharmacokinetics of the different classes of NPS in order to deduce toxidromes whose clinical presentation were then described. Amongst these signs, we chose the most discriminating ones to finally create a decision tree that we submitted to an expert in toxicology.

**Results** : we created a decision tree, then converted it into a questionnaire whose use leads to a toxidrome with the supposed NPS to research. We also added therapeutic and monitoring suggestions. This questionnaire can be found on a website called Projet-NDS-MU, created by us for this purpose. This website also contains all the data currently available regarding NPS, and an epidemiologic monitoring tool project whose purpose is double: increasing the data regarding NPS, evaluating the diagnostic power of our decision tree.

**Discussion** : following our research, we created a diagnostic decision tree dedicated to NPS intoxications. We converted it into a questionnaire that can be used by any healthcare professional with an internet access. This questionnaire can be found on the « Projet-NDS-MU » website, alongside all the data currently available regarding NPS. The epidemiologic monitoring tool has yet to be functional because of data collecting and identification issues.

**Conclusion** : ever-growing NPS intoxications call for a need of diagnostic and therapeutic recommendations by scientific societies. The toxidrome approach through a decision tree could make healthcare professionals more efficient regarding NPS intoxications and contribute to better knowledge of these substances.

**Key words** : NPS; intoxication; synthetic stimulants; synthetic cannabinoids; synthetic hallucinogens; synthetic depressant; GHB; GBL; emergency medicine