# Physiopathologie du couplage mécano-énergétique

Le cœur est un organe énergétiquement performant avec une efficacité remarquable. En conditions physiologiques, l’efficacité mécanique, définie comme le rapport entre le travail externe accompli et la consommation d’oxygène, est d’environ 20 à 25 % [7]. Autrement dit, seule une fraction de l’énergie produite par le métabolisme mitochondrial est convertie en travail mécanique utile, tandis qu’environ 75 à 80 % sont dissipés sous forme de chaleur ou utilisés pour d’autres processus cellulaires tel que le maintien de l’homéostasie calcique [10]. Cette performance repose sur l’intégration de deux processus fondamentaux : le couplage excitation-contraction, qui relie l’influx électrique à la contraction du myocarde, et le couplage excitation-métabolisme, qui ajuste la production énergétique mitochondriale aux besoins mécaniques [9].

Lorsqu’un potentiel d’action atteint la membrane des cardiomyocytes, l’ouverture des canaux calciques de type L provoque une entrée initiale de Ca2+. Ce flux déclenche, par un mécanisme de libération induite par le Ca2+, une sortie massive de Ca2+ du réticulum sarcoplasmique via le récepteur ryanodine (RYR2). Le Ca2+ ainsi libéré se fixe à la troponine C, ce qui déplace la tropomyosine et permet de libérer le site d’interaction entre actine et myosine. L’hydrolyse de l’ATP en ADP+Pi fournit alors l’énergie nécessaire au basculement de la tête de myosine et à la génération de force mécanique, c’est-à-dire la contraction du sarcomère [10].

La relaxation survient lorsque le Ca2+ cytosolique diminue. Il est alors soit recapté par la SERCA2a pour être réintroduit dans le réticulum sarcoplasmique, ou expulsé hors de la cellule via l’échangeur Na+/Ca2+. Ce processus dépend lui aussi de l’hydrolyse de l’ATP, puisque la SERCA2a est une pompe Ca2+-ATPase. De plus, le détachement des têtes de myosine de l’actine nécessite la fixation d’une nouvelle molécule d’ATP : sans ATP disponible, les ponts actine-myosine restent figés, comme illustré dans le phénomène de rigor mortis. Ainsi, l’ATP est indispensable non seulement pour produire la contraction via l’hydrolyse en ADP+Pi, mais aussi pour assurer une relaxation complète du myocarde [9,10].

Simultanément, les mitochondries ajustent leur production d’ATP en fonction de l’activité mécanique cardiaque. L’accumulation d’ADP et de Pi stimule directement la phosphorylation oxydative au niveau de la chaîne respiratoire (on parle d’effet « pull »), accélérant la resynthèse d’ATP proportionnellement à la consommation [8]. En parallèle, le Ca2+ qui pénètre dans la mitochondrie via le complexe de l’unipore calcique mitochondrial (MCUC) active plusieurs enzymes clés du cycle de Krebs, notamment l’α-cétoglutarate déshydrogénase, l’isocitrate déshydrogénase et la pyruvate déshydrogénase, augmentant ainsi la production de NADH et FADH2 (on parle d’effet « push ») [11–13]. Cette double régulation garantit une adéquation dynamique entre les besoins mécaniques du cœur et la capacité des mitochondries à répondre à cette demande énergétique.

La balance redox complète ce système : une faible production de radicaux libres (ROS) est physiologique et joue un rôle de signalisation intracellulaire, mais leur excès provoque un stress oxydatif délétère qui altère les protéines contractiles, les canaux ioniques et les membranes mitochondriales [9].

# Découplage dans l’ICFEr

Dans l’ICFEr, une altération majeure du couplage excitation-contraction constitue un mécanisme central de la dysfonction cardiaque. L’expression et l’activité de la pompe SERCA2a sont diminuées, ce qui ralentit la recapture du Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique et allonge la phase de relaxation diastolique [14]. En parallèle, les récepteurs RYR2 présentent une phosphorylation anormale et des fuites calciques pathologiques pendant la diastole, entraînant une élévation du Ca2+ diastolique, une baisse du Ca2+ systolique disponible et une altération de l’amplitude contractile [15,16]. Ces fuites calciques du réticulum sarcoplasmique réduisent l’efficacité de la contraction en limitant le couplage entre influx calcique et force mécanique, et elles favorisent également l’activation retardée du courant transmembranaire Na+/Ca2+, ce qui peut induire des post-dépolarisations retardées, substrat d’arythmies ventriculaires [17]. Ainsi, la combinaison d’une recapture calcique altérée, de fuites diastoliques de Ca2+ et d’une surcharge ionique contribue non seulement à l’inefficacité contractile et au ralentissement de la relaxation, mais aussi à une vulnérabilité accrue aux arythmies, caractéristiques physiopathologiques majeures de l’ICFEr.

Une régulation défectueuse du Ca2+ cytosolique entraîne des contractions d’amplitude réduite et une relaxation incomplète. Ces anomalies du couplage sont aggravées par une surcharge en sodium intracellulaire ([Na+]i), liée à l’augmentation du courant sodique tardif (INa,L) et à l’hyperactivité de l’échangeur Na+/H+ 
                     [18,19]. L’élévation de [Na+]i perturbe le fonctionnement de l’échangeur Na+/Ca2+ mitochondrial (NCLX) en favorisant l’extrusion du Ca2+ hors de la matrice mitochondriale. Or, ce Ca2+ mitochondrial est indispensable à l’activation de plusieurs enzymes clés du cycle de Krebs. Le résultat est une diminution de la production de NADH et de NADPH, qui compromet à la fois la synthèse d’ATP et les mécanismes de défense antioxydante [9].

Ces perturbations énergétiques se traduisent par une diminution du rapport phosphocréatine/ATP, biomarqueur classique d’un déficit énergétique myocardique [7]. La réduction de cette réserve énergétique rend le myocarde plus vulnérable face au stress hémodynamique et favorise une progression vers la défaillance contractile. Parallèlement, l’accumulation excessive de ROS altère les protéines contractiles, modifie la fonction des canaux ioniques et endommage les membranes mitochondriales, entretenant un cercle vicieux de découplage mécano-énergétique [20].

Cliniquement, cette inefficacité énergétique se manifeste par une réduction du rendement mécanique global, un remodelage ventriculaire progressif caractérisé par la dilatation et la fibrose, une altération de la fonction systolique et une vulnérabilité accrue aux arythmies ventriculaires, contribuant ainsi au risque de mort subite.

# Découplage dans l’ICFEp

L’ICFEp présente une physiopathologie profondément différente de celle de l’ICFEr, dominée par une surcharge mécanique chronique et une inefficacité énergétique plutôt que par une perte intrinsèque de la contractilité [21]. La rigidité artérielle augmente la postcharge ventriculaire gauche [22], l’hypertension favorise une hypertrophie concentrique et réduit la compliance ventriculaire [23]. L’obésité et le diabète de type 2 contribuent à une expansion volémique et à une augmentation de la précharge [24].

Ce double fardeau, postcharge élevée et précharge excessive, accroît la tension pariétale et le travail cardiaque. À l’échelle cellulaire, les myofilaments présentent une sensibilité accrue au Ca2+, permettant une contraction transitoirement renforcée mais au prix d’une consommation d’ATP disproportionnée [9]. Parallèlement, la rigidité passive du myocarde est majorée : l’hypophosphorylation de la titine réduit l’élasticité sarcomérique, tandis que la fibrose interstitielle accroît la raideur globale du ventricule gauche [25–27].

Sur le plan bioénergétique, le couplage excitation-métabolisme est compromis. Dans l’ICFEp plusieurs travaux suggèrent une diminution de la capacité des mitochondries à capter le Ca2+, limitant l’activation métabolique et contribuant au déséquilibre énergétique [9]. Ce déficit, combiné à une demande mécanique accrue, aboutit à une inadéquation entre signal « pull » (ADP+Pi) et signal « push » (Ca2+ mitochondrial). Contrairement à l’ICFEr, la production d’ATP n’est pas effondrée, mais elle est inadéquate face à une demande mécanique disproportionnée.

Ce déséquilibre favorise une production accrue de ROS et l’activation chronique de la CaMKII, qui stimulent l’hypertrophie, la fibrose interstitielle et l’apoptose cellulaire, altérant encore la relaxation et la rigidité myocardique [28]. Enfin, les comorbidités systémiques, diabète, obésité, apnée du sommeil, syndrome métabolique, entretiennent l’inflammation chronique et la dysfonction microvasculaire, aggravant encore l’inefficacité du couplage mécano-énergétique [24].

Ainsi, l’ICFEp est avant tout une pathologie de l’inefficacité énergétique : le myocarde consomme davantage d’ATP pour un rendement mécanique proportionnellement moindre, conséquence directe de la sensibilité calcique accrue, de la rigidité passive et de la limitation de la stimulation mitochondriale par le Ca2+. Ces anomalies expliquent notamment la tolérance réduite à l’effort et la dyspnée caractéristiques des patients atteints d’ICFEp [21].

# Perspectives thérapeutiques

Le concept de découplage mécano-énergétique invite à repenser la stratégie thérapeutique de l’insuffisance cardiaque, en allant au-delà des approches neurohormonales classiques pour viser directement la restauration de l’équilibre entre demande mécanique et production énergétique. Plusieurs axes se dessinent actuellement, allant de la modulation de la charge à l’optimisation mitochondriale, en passant par des interventions métaboliques et des thérapies émergentes.

Un premier axe concerne la réduction de la charge mécanique, qui demeure un pilier fondamental de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque. Le contrôle rigoureux de l’hypertension artérielle reste essentiel : les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes, les bêtabloquants et, plus récemment, les inhibiteurs de la néprilysine/récepteur angiotensine II (sacubitril/valsartan) ont démontré leur efficacité dans la réduction de la mortalité et des hospitalisations liées à l’insuffisance cardiaque [29]. La prise en charge de l’obésité constitue une stratégie complémentaire cruciale. Les interventions hygiénodiététiques conservent une place de choix, mais des données récentes ont souligné l’intérêt majeur des agonistes du GLP-1. L’essai STEP-HFpEF a montré que le semaglutide induit une perte de poids significative et améliore les symptômes ainsi que la capacité fonctionnelle chez les patients obèses atteints d’ICFEp [30]. Ces résultats confirment le rôle de cette classe pharmacologique pour réduire la charge hémodynamique et métabolique du cœur. Enfin, l’exercice physique adapté reste une pierre angulaire du traitement, en particulier dans l’ICFEp. Des essais récents confirment son efficacité à améliorer la tolérance à l’effort, la compliance vasculaire et la capacité oxydative périphérique, contribuant ainsi à optimiser l’efficacité cardio-métabolique globale [31].

Le deuxième axe vise le couplage excitation-contraction. Après les résultats mitigés de la thérapie génique dans les années 2010, des données récentes confirment que l’approche AAV1/SERCA2a est réalisable et sûre chez le patient porteur d’assistance ventriculaire gauche, avec preuve d’acheminement du transgène au myocarde (SERCA-LVAD, phase 2a) [32]. Parallèlement, l’option pharmacologique se réactive : des travaux de 2023 mettent en avant istaroxime et son métabolite PST3093 comme stimulants de SERCA2a, susceptibles d’améliorer la recapture du Ca2+ et la relaxation [33]. Sur le plan clinique, SEISMiC (phase 2a, 2022) montre chez des patients en insuffisance cardiaque aiguë qu’istaroxime améliore la pression artérielle et plusieurs paramètres échocardiographiques, avec une tolérance acceptable, soutenant le rationnel de ciblage de SERCA2a [34]. En parallèle, l’inhibition du courant sodique tardif demeure une stratégie attractive. La ranolazine, en réduisant la surcharge sodique intracellulaire, limite la dérégulation calcique secondaire et améliore le fonctionnement de l’échangeur Na+/Ca2+ mitochondrial, contribuant à une meilleure efficience énergétique [35,36]. Les inhibiteurs de la myosine cardiaque abaissent l’hypercontractilité et normalisent l’interaction actine-myosine, ce qui peut diminuer la dépense d’ATP par unité de travail. Pour le mavacamten, l’étude d’extension MAVA-LTE rapporte des bénéfices soutenus (fonction et symptômes) dans la cardiomyopathie hypertrophique obstructive sur le long terme [37]. Pour l’aficamten, l’essai SEQUOIA-HCM montre une amélioration significative du pic de VO2 vs placebo, avec réduction des gradients d’éjection et du fardeau symptomatique, confortant l’intérêt de ce ciblage sarcomérique comme moyen de réduire le coût énergétique de la contraction [38]. Des analyses prolongées (FOREST-HCM) confirment la tolérance et la durabilité des effets dans la cardiomyopathie hypertrophique [39].

Le troisième axe est centré sur la bioénergétique mitochondriale. Les thérapies mitochondriales visent à restaurer la production d’ATP et à limiter le stress oxydatif. L’elamipretide (SS-31), peptide ciblant la cardiolipine, a montré un bon profil de tolérance mais des résultats cliniques mitigés : dans un essai randomisé chez des patients ICFEr, l’objectif principal n’a pas été atteint malgré des signaux exploratoires sur la capacité d’effort [40]. D’autres données de phase II confirment la faisabilité sans bénéfice clinique net à court terme [41] ; des études translationnelles suggèrent néanmoins une amélioration de la bioénergétique myocardique [42]. Côté antioxydants, l’ubiquinone (coenzyme Q10) a fourni le signal clinique le plus robuste : l’essai Q-SYMBIO a rapporté une baisse des événements majeurs et de la mortalité toutes causes sous CoQ1 [43], résultat conforté par des synthèses méthodiques récentes montrant des effets favorables sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche et, de façon hétérogène, sur les issues cliniques [44]. Sur l’homéostasie calcique mitochondrial, l’ouverture contrôlée du MCUC soutient le cycle de Krebs et la génération de NADH ; chez l’animal, moduler MCUC peut améliorer l’inotropie ou la réserve β-adrénergique dans l’insuffisance cardiaque [45,46]. À l’inverse, l’échangeur mitochondrial Na+/Ca2+ (NCLX), principal système d’efflux, devient une cible pour éviter une déplétion calcique matricielle : son rôle critique dans l’homéostasie calcique et la viabilité cardiaque a été démontré [47–49]. Enfin, des revues récentes confirment l’intérêt d’un ciblage mitochondrial intégrant respiration, ROS et Ca2+ 
                     [50].

Le quatrième axe fait appel aux interventions métaboliques. Les inhibiteurs de SGLT2 ont transformé la prise en charge : dapagliflozine réduit de façon significative le critère combiné CV chez ICFEr (DAPA-HF [51]) et empagliflozine diminue le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque en ICFEp (EMPEROR-Preserved [5]). Sur le plan mécanistique, l’élévation modérée des corps cétoniques améliore le rendement ATP/O du myocarde ; la littérature récente fait la synthèse de ces mécanismes métaboliques [52]. Chez les patients obèses avec ICFEp, les agonistes du GLP-1 améliorent symptômes, capacité fonctionnelle et perte pondérale [30]. La restauration du pool de NAD+ constitue une autre piste : chez l’humain, le nicotinamide mononucléotide (NMN) améliore la sensibilité à l’insuline et active des voies de remodelage musculaire [53], avec des implications potentielles pour la bioénergétique myocardique encore à confirmer dans l’insuffisance cardiaque.

Un cinquième axe, plus prospectif, concerne les approches combinées et personnalisées. Étant donnée l’hétérogénéité phénotypique de l’insuffisance cardiaque, les approches les plus prometteuses combinent réduction de charge, modulation du couplage excitation-contraction, optimisation mitochondriale et interventions métaboliques, avec une personnalisation guidée par des biomarqueurs énergétiques (ex. rapport phosphocréatine/ATP), la métabolomique et, le cas échéant, des profils génétiques (sarcomériques/mitochondriaux). Les recommandations de pratique intègrent désormais les SGLT2i à travers tout le spectre de fraction d’éjection ventriculaire gauche, et soulignent la nécessité d’un phénotypage précis et d’objectifs centrés patient. Au-delà des traitements disponibles, plusieurs voies expérimentales visent la restauration de protéines clés du couplage excitation-contraction (ex. SERCA2a via vecteurs/ARNm), la modulation de microARN impliqués dans l’hypertrophie et le stress oxydatif, ou encore les approches de bio-ingénierie de vecteurs mitochondriaux.

# Conclusion

Le découplage mécano-énergétique constitue un paradigme intégrateur qui relie anomalies ioniques, contractiles et métaboliques. Il explique les différences phénotypiques entre ICFEr (défaut de production énergétique) et ICFEp (défaut d’utilisation énergétique) et il ouvre des pistes thérapeutiques centrées sur la bioénergétique. Les défis demeurent considérables : difficulté de mesurer l’efficacité énergétique in vivo, absence de biomarqueurs robustes, et rareté des essais cliniques ciblant directement les mitochondries. Néanmoins, la convergence des avancées fondamentales et des approches thérapeutiques innovantes laisse espérer un changement de paradigme dans les décennies à venir. Dans l’ensemble, la perspective thérapeutique actuelle repose sur une vision intégrée où l’insuffisance cardiaque n’est plus seulement une pathologie hémodynamique, mais une maladie de l’efficacité énergétique du cœur. Restaurer l’harmonie entre demande et production, via une combinaison raisonnée d’approches classiques et innovantes, apparaît comme le paradigme thérapeutique des prochaines décennies.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.