# Structure et métabolisme de la Lp(a)

La Lp(a) est une lipoprotéine de basse densité (LDL) modifiée par la présence de l’apolipoprotéine(a) [Apo(a)], une glycoprotéine reliée de façon covalente à l’apolipoprotéine B100 (ApoB100) via un pont disulfure. L’Apo(a) est majoritairement constituée de structures en triple boucle appelées « kringle », car leur structure spatiale rappelle la forme d’une pâtisserie traditionnelle danoise du même nom. L’Apo(a) présente une homologie structurale avec le plasminogène, ce qui lui confère des propriétés pro-thrombotiques en interférant avec la fibrinolyse (Fig. 1
                     ).

La concentration plasmatique de Lp(a) est essentiellement déterminée par des facteurs génétiques, notamment par le gène LPA codant pour Apo(a). Les variations interindividuelles de la taille d’Apo(a), dues au nombre de répétitions du domaine kringle IV de type 2 (KIV2), influencent directement la concentration circulante de Lp(a).

La concentration de Lp(a) peut être exprimée en mg/dL ou en nmol/L, ce qui complique parfois son interprétation pour les cliniciens. Sa mesure repose sur des méthodes immunologiques de dosage basées sur la détection de complexes antigène-anticorps en solution mais reste imprécise en raison de la variabilité des isoformes. En effet, les petites isoformes sont souvent sous-estimées et les grandes surestimées, rendant toute conversion entre unités de mesure peu fiable. Il est donc préférable d’exprimer la concentration en nmol/L et d’utiliser un test avec anticorps monoclonal, afin de limiter les biais de mesure liés aux différences de structure de la Lp(a).

Chez un individu, la concentration de Lp(a) est stable dès l’enfance et peu influencée par l’alimentation ou le jeûne [3]. Son taux varie selon les populations : plus élevé chez les sujets noirs, plus bas en Asie du Sud-Est, mais son impact cardiovasculaire reste constant [4]. Il n’existe pas de seuil faisant consensus mais il est admis qu’une concentration de Lp(a) d’environ 250 nmol/L est associée à une doublement du risque de complications cliniques de l’athérosclérose [2].

# Une concentration élevée de Lp(a) favorise le développement de l’athérosclérose et de ses complications thrombotiques

L’athérogénicité de la Lp(a) repose sur plusieurs mécanismes. D’une part, sa similarité structurelle avec le LDL favorise son accumulation dans l’intima vasculaire et sa captation par les macrophages, contribuant à la formation de cellules spumeuses et à la progression des plaques d’athérosclérose. Une fois incorporée dans la paroi vasculaire, la Lp(a) favorise l’activation des cellules endothéliales et musculaires lisses, stimulant ainsi la prolifération et la migration de ces dernières. Cette action contribue à la progression des lésions d’athérosclérose et à leur instabilité, augmentant ainsi le risque de rupture de plaque et d’événements cardiovasculaires majeurs.

Par ailleurs, son contenu riche en phospholipides oxydés (OxPL) joue un rôle clé en exacerbant la réponse inflammatoire. Ces OxPL interagissent avec les récepteurs des macrophages et des cellules endothéliales, induisant la production de cytokines pro-inflammatoires et favorisant le recrutement des monocytes circulants. Cette inflammation chronique entretient un cercle vicieux qui accélère le développement de l’athérosclérose et la formation de plaques vulnérables [5].

La Lp(a) interfère également avec le métabolisme du plasminogène, réduisant la fibrinolyse et favorisant la persistance de thrombi, ce qui majore le risque d’événements cardiovasculaires aigus. En s’opposant à la dissolution normale des caillots sanguins, la Lp(a) accentue la formation de thrombus sur les plaques athéromateuses, augmentant ainsi la probabilité d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral [6].

# Une concentration élevée de Lp(a) favorise le développement de calcifications valvulaires aortiques

Des études récentes ont mis en évidence une relation continue entre l’élévation de la Lp(a) et le développement de la sténose valvulaire aortique. Le dépôt de Lp(a) et de ses OxPL au sein de la valve aortique stimule une cascade pro-inflammatoire et pro-ostéogénique impliquant les cellules interstitielles valvulaires. La fixation des OxPL sur les récepteurs Toll-like (TLR) des cellules valvulaires active des voies de signalisation inflammatoires favorisant la libération de médiateurs pro-fibrotiques et pro-calcifiants. Cette cascade inflammatoire contribue à l’accumulation de tissus fibreux et au dépôt progressif de calcium au sein des feuillets valvulaires [7].

De plus, l’interaction entre Lp(a) et certaines métalloprotéases matricielles favorise le remodelage pathologique de la valve, aboutissant à une rigidification progressive et à une réduction du diamètre valvulaire. Ce processus est similaire à celui observé dans l’athérosclérose, avec un dépôt progressif de matériel lipidique et de calcium, compromettant la fonction valvulaire et menant à une obstruction mécanique du flux sanguin cardiaque.

# Implications cliniques et perspectives thérapeutiques

Compte tenu de son rôle dans l’athérothrombose et la calcification valvulaire, la Lp(a) est devenue une cible thérapeutique émergente. Les sociétés savantes recommandent de mesurer la Lp(a) chez les patients à haut risque, notamment en cas d’antécédents personnels ou familiaux d’athérosclérose précoce, ou de résistance aux statines avec une baisse insuffisante du LDL-C malgré un traitement intensif et une bonne observance [1,8]. Les stratégies thérapeutiques visant à réduire le risque associé à une concentration élevée de Lp(a) sont cependant limitées :
                        
                           •
                           les anticorps anti-PCSK9, qui réduisent la Lp(a) d’environ 20 à 30 % mais sans effet proportionnel démontré sur la réduction du risque clinique [9] ;
                        
                        
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                           l’aphérèse de Lp(a), indiquée dans certaines formes sévères avec récidives cardiovasculaires malgré un contrôle optimal du LDL-C ;
                        
                        
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                           les oligonucléotides antisens et ARN interférents en phase de développement, qui permettent une réduction importante (> 80 %) de la concentration de Lp(a). Les résultats des essais cliniques testant l’efficacité de ces molécules sont attendu d’ici 2 à 5 ans [10].

# Conclusion

La Lp(a) est un facteur de risque cardiovasculaire significatif, impliqué dans l’athérosclérose et la sténose valvulaire aortique par des mécanismes pro-inflammatoires, pro-thrombotiques et pro-athérogènes. Sa réduction thérapeutique est une hypothèse d’intérêt mais les traitements actuellement disponibles restent limités. Les résultats des essais cliniques en cours testant de nouvelles molécules permettront de mieux définir son rôle dans la prise en charge des patients à haut risque de maladies cardiovasculaires.