# Depresia provine de la neanderthalieni?

## Does the depression come from Neanderthals?

### Abstract

### Keywords

### Rezumat

### Cuvinte Cheie

Prolog

Descoperirea de gene de la Homo neanderthal(i)ensis la omul modern (Homo sapiens) a fost un eveniment neaşteptat al ultimilor ani (Green, 2006, grupul Svate Paabo). Circa 2-4% din genomul uman conţine gene neanderthaliene (Green, 2010). Mai corect spus, conţine gene care sunt extrem de diferite de cele umane şi care provin cu siguranţă de la neanderthalieni (figura 1).

Se admite că circa 15 gigabaze (purinice) de la H. sapiens neanderthaliensis s-au introgresat (introgressed) în genomul omului modern (H. sapiens sapiens) (Vernot, 2014), dar numai 23 MB per individ (Reinhard Stindl, comentarii la Vernot, 2014).

Această din urmă aserţiune se bazează pe faptul că se admite că timp de 30.000 de ani, cât aceste două populaţii umane au trăit în acelaşi areal, s-au încrucişat. Faptul că există gene neanderthaliene la oamenii moderni europeni şi asiatici, nu şi la africani, arată că locul de contact a fost realizat după migraţia lui Homo sapiens din Africa (considerată ca origine a omului modern). Faptul că există astfel de gene arată şi că populaţiile au generat mixturi. Interesant este că în genomul de indivizi neanderthalieni nu s-au descoperit gene de om modern. Aceasta sugerează că H. neanderthaliensis s-a sublimat în H. sapiens şi că nu a dispărut, aşa cum se credea, acum 30.000 de ani.

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>Figura 1. Extras din revista „Ştiinţă şi tehnică“, 2014, nr 33_1</figcaption></figure>

Se admite că urmaşii acestor mixturi suntem noi, cei de azi, dar că acest lucru nu era posibil dacă structura genetică a neanderthalienilor şi a sapienilor nu era extrem de asemănătoare! Se poate admite că inserţia de gene neanderthaliene la Homo sapiens a condus la exemplare care au fost mai adaptate regimului de temperaturi reci al Europei şi Asiei faţă de cel al temperaturilor calde africane. Este vorba despre gene legate de structura cheratinizată a pielii şi a părului. La fel de interesant este că genele neanderthaliene se clustrează mai ales pentru a genera alt tip de piele şi de păr decât cel african (Sankararaman, 2014)! Fapt ce ar putea explica părul blond şi pielea albă a europenilor şi pielea galbenă a asiaticilor. Aceste gene creează şi un tip diferit de glob ocular, şi niveluri diferite de IL 18 (Sankararaman, 2014).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figura 2. Erele geologice ale Terrei</figcaption></figure>

Frigul – factor de declanşare a depresiei?

Ce este extrem de interesant din punct de vedere evolutiv este faptul că genele transferate de la neanderthalieni la omul modern sunt gene de tip viral (retroviral) (Lee, 2014). Acest tip de gene, transferate la omul modern, pot fi găsite mai ales la europeni. Este cazul unor gene implicate în metabolismul lipidic, cel care protejează de frig (Khrameeva, 2014). Legătura cu ariile cu temperaturi scăzute este extrem de importantă din punctul de vedere al depresiei. Date converg către ipoteza dezvoltării evolutive a depresiei în zonele reci ale Europei, ca urmare a adaptabilităţii genice de a învinge frigul.

Ipoteza originii evolutive de tulburare bipolară (EOBD) (Sherman, 2012) sintetizează ideile despre ceasul biologic şi schimbările sezoniere în starea de spirit (Rosenthal, 1984). Ipoteza este că tulburarea bipolară derivă (în original descends, coboară) dintr-un grup pyknic compact, „adaptat la rece“ (Kretchmer, citat de Sherman, 2012). Ipoteza a sugerat că aceste comportamente bipolare au evoluat în zona temperată de nord ca adaptări extrem de derivate la presiunile selective ale condiţiilor climatice severe în timpul Pleistocenului (figura 2).

Dacă s-ar admite că depresia a apărut în evoluţia speciei umane şi că este legată de populaţii care trăiau în frig, şi erau adaptate la frig, şi dacă s-ar face corelaţii cu modificări genice, atunci s-ar putea arăta că momentul temporal al adaptabilităţii este legat de epoca numită Pleistocen. În această epocă, în arealul european nu exista Homo sapiens, ci Homo neanderthaliensis.

În plus, cercetări mai vechi legate de rolul retrovirusurilor în generarea schizofreniei şi a depresiei majore arată că este posibil ca secvenţe de tipul gag-pol-env (provirale) existente în cromozomul 7 să fie implicate în patogenia bolilor psihice citate (Gurling, 1988). Mai mult, aceste modificări par a apărea evolutiv la persoane care se regăsesc în nordul Europei (la islandezi) (Gurling, 1988).

Cercetări moderne sugerează că depresia şi mania, cuplate în boala bipolară, au la bază modificări genetice (Barnett, 2009). Genele implicate în aceste două condiţii, ca o unică entitate nosologică, au fost: brain derived neurotrophic factor (BDNF), d-amino acid oxidase activator (DAOA), disrupted in schizophrenia (DISC) 1, solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter) member (SLC6A4) numit şi triptofan-hidroxilaza izoformă (TPH) 2; diacil-glicerolkinaza (DGKH), calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit (CACNA1C) şi ankiryn 3 (ANK3).

Din aceste gene, numai DGKH este implicată în metabolismul intermediar catabolic (Pereţianu, 1994), cel generator căldurii necesare adaptării la climatul rece, presupus existent în mediul european din Pleistocen, în care trăiau neanderthalienii.

Dar la fel de interesant (prin corelaţiile teoretice pe care le poate stârni) este şi faptul că gena BDNF are activitate scăzută la femeile depresive, care sunt şi obeze. Or, obezitatea nu a fost caracteristică neanderthalienilor, ci, în vremurile arhaice, numai lui Homo sapiens (vezi cazul Venus din Willendorf, c. 25000 î.e.n., în Pereţianu, 2013-4).

Persoanele cu tulburări afective sezoniere, care pot fi corelate cu tulburarea bipolară, s-au dovedit a manifesta un semnal biologic de modificare sezonieră similar cu cel găsit în procesul de hibernare la animale. Implicarea reţelei de gene circadiene în fiziopatologia tulburării bipolare a fost confirmată (Dmitrzak-Weglarz, 2014). Deoarece presiunile selective în timpul Pleistocenului ar fi fost mai mari pentru femeile de vârstă reproductivă, depresia este de aşteptat să se manifeste la acestea, mai ales iarna şi mai mult decât la bărbaţi sau la femeile mai tinere (Kurlansik, 2012; Osborne, 2014). Însă, pentru a încurca lucrurile, fenomenul nu este dovedit epidemiologic peste tot: cel puţin pentru Franţa (Murrey, 2011), Danemarca (Bauer, 2012) şi Olanda (Winthorst, 2011).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Tabelul 1. Gene provenite de la neandertalieni implicate în patogenia omului modern.</figcaption></figure>

Deoarece se presupune că evoluţia de tip tulburare bipolară a avut loc în zona temperată de nord în timpul Pleistocenului, este de aşteptat ca, la persoanele de origine africană, lipsite de gene de neanderthalieni, tulburarea bipolară să nu se manifeste. De fapt, incidenţa bolii la persoanele de culoare este mai mică decât în rândul albilor (Woodward, 2012). Dacă este aşa, atunci manipularea luminii poate avea efecte pozitive în depresia persoanelor albe din emisfera nordică, în cursul iernii, ceea ce se şi întâmplă (Osborne, 2014).

Dată fiind existenţa dovezilor de contribuţie a genomului lui Homo neanderthaliensis la genomul uman, ipoteza EOBD revizuită (EOBD-R) sugerează şi mai apăsat că genele neanderthaliene ancestrale sunt sursa pentru genele de vulnerabilitate bipolare (alele de susceptibilitate). Ipoteza EOBD-R explică şi integrează observaţiile existente (Sherman, 2012): tulburarea bipolară este corelată cu un „construct rece-adaptare la rece“, precum şi cu enunţul că starea de spirit variază în funcţie de lumină şi de sezon (Rosenthal, 1984).

Gene neanderthaliene legate de patologia lui Homo sapiens sapiens

Gene de neanderthalieni existente la omul modern sunt implicate şi în alte patogenii, precum a lupusului, a cirozei biliare, a bolii Crohn şi a diabetului de tip 2 (Tabelul 1). Dar şi mai interesant este că aceste gene sunt asociate şi cu incapacitatea de a bloca fumatul!! (Sankararaman, 2014). Aceasta sugerează că neanderthalieni (originari din Europa şi Asia) fumau, iar Homo sapiens (originari din Africa) nu!

Afirmaţia că genele neanderthaliene sunt asociate cu bolile analizate nu înseamnă neapărat că nu mai există şi alte gene (poate provenite direct de la Homo sapiens) implicate în aceste boli.

Câteva argumente ce pot susţine ipoteza că gene neanderthaliene sunt legate de depresie au fost sugerate.

Nucleotidul rs3025343 face parte din cromozomul 9, care codifică gena ce converteşte dopomina la noradrenaliză (DBH). Lipsa conversiei conduce şi la depresie majoră (Ewald, 1994).

Nivelurile crescute de Interleukin-18 au fost implicate în depresia majoră (Alcocer-Gómez, 2014) sugerând că şi această boală are componente imunologice. Şi mai interesant este că rs3025343 este implicată în patogenia cancerului de ovar la femeile albe (Palmieri, 2008), ştiut fiind că culoarea albă a pielii provine de la neanderthalieni.

Pe cromozomul 17, în lanţul lung, la nivelul 17q.21.31, există un sediu care codifică microtubilii asociaţi proteinei tau (MAPT). Această proteină se găseşte numai la nivelul axonilor şi pare a avea rol în dezvoltarea neuronală şi probabil în funcţia axonală. La nivelul 17q.21.31. se creează un polimorfism numit H2 la populaţiile europene, mai ales nordice (vezi în Rao, 2010). Acest haplotip este asociat cu capacitatea de adaptare la frig, cu rata mare a fertilităţii, dar şi cu probabilitatea crescută de a face retardul mental idiopatic din cadrul sindromului de microdeleţie, asociat şi cu depresia majoră. (Haplotipul 1 este legat de alte boli neurodegenerative: Alzheimer, degenerare cortico-bazală, boala Parkinson ş.a.) (vezi în Rao, 2010).

Interesant este că se consideră că acest haplotip a apărut ca urmare a transferului unor gene de la H. neanderthaliensis la H. sapiens, pentru a crea capacitatea de adaptare la frig (Hardy, 2005). Se consideră chiar că haplotipul 2 a luat locul haplotipului 1 (non-existent la europeni) pentru a diminua impactul bolilor neurodegenerative la acest tip de populaţie (Hardy, 2005).

Un factor de risc important pentru depresie este ceea ce se numeşte „gânduri automate (automatic thoughts). Acest tip de modificare apare corelat cu polimorfismul genei microcefaliei 1 (MCPH-1), cel puţin la populaţii asiatice (japonezi) (Ishitobi, 2014). Or, gena MCPH-1 este o genă evidenţiată la populaţii umane arhaice, mai ales la neanderthalieni, de unde se presupune că a fost transferată la omul modern (Lari, 2010).

În loc de concluzie

Evident, ca orice articol ştiinţific, finalul nu poate fi decât acela că sunt necesare cercetări viitoare…

### Bibliografie

- Alcocer-Gómez E, de Miguel M, Casas-Barquero N, Núñez-Vasco J, Sánchez-Alcazar JA, Fernández-Rodríguez A,Cordero MD. NLRP3 inflammasome is activated in mononuclear blood cells from patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun., 2014, Feb; 36: 111-1117.

- Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience, 2009, Nov 24; 164, 1: 331-343.

- Bauer M, Glenn T, Alda M, Andreassen OA, et al. Impact of sunlight on the age of onset of bipolar disorder. Bipolar Disord., 2012, Sep; 14, 6: 654-663.

- Dmitrzak-Weglarz MP, Pawlak JM, Maciukiewicz M, Moczko J, Wilkosc M, Leszczynska-

- Rodziewicz A, Zaremba D, Hauser J. Clock gene variants differentiate mood disorders. Mol Biol Rep., 2014, Sep 26. (Epub ahead of print, www.pubmed.gov).

- Ewald H, Mors O, Flint T, Eiberg H, Kruse TA. Linkage analysis between manic depressive illness and the dopamine beta-hydroxylase gene. Psychiatr Genet., 1994, Fall; 4, 3: 177-183.

- Green RE, Krause J, Ptak SE, Briggs AW, Ronan MT, Simons JF, Du L, Egholm M, Rothberg JM, Paunovic M, Pääbo S. Analysis of one million base pairs of Neanderthal DNA. Nature, 2006, 16 November; 444, 330-336.

- Green RE, Krause J, Briggs AW, Marici T, Stenzel U, et al. (2010) A draft sequence of the Neandertal genome. Science, 328: 710–722.

- Gurling HM. Testing the retrovirus hypothesis of manic depression and schizophrenia with molecular genetic techniques. J R Soc Med. 1988 Jun;81(6):332-4.

- Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, et al: Evidence suggesting that Homo neanderthalensis contributed the H2 MAPT haplotype to Homo sapiens . Biochem Soc Trans, 2005, 33: 582–585.

- Ishitobi Y, Inoue A, Aizawa S, Masuda K, Ando T, Kawano A, Ikeda R, Maruyama Y, Kanehisa M, Ninomiya T, Tanaka Y, Tsuru J, Akiyoshi J. Association of microcephalin 1, syntrophin-beta 1, and other genes with automatic thoughts in the Japanese population. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 2014, Sep; 165B, 6: 492-501.

- Khrameeva EE, Bozek K, He L, Yan Z, Jiang X, Wei Y, Tang K, Gelfand MS, Prufer K, Kelso J, Paabo S, Giavalisco P, Lachmann M, Khaitovich P. Neanderthal ancestry drives evolution of lipid catabolism in contemporary Europeans. Nat Commun., 2014, Apr 1; 5: 3584.

- Kurlansik SL, Ibay AD. Seasonal affective disorder. Am Fam Physician, 2012, Dec 1; 86, 11: 1037-1041.

- Lari M, Rizzi E, Milani L, Corti G, Balsamo C, Vai S, Catalano G, Pilli E, Longo L, Condemi S, Giunti P, Hänni C, De Bellis G, Orlando L, Barbujani G, Caramelli D. The microcephalin ancestral allele in a Neanderthal individual. PLoS One, 2010, May 14; 5, 5: e10648.

- Lee A, Huntley D, Aiewsakun P, Kanda RK, Lynn C, Tristem M. Novel denisovan and neanderthal retroviruses. J Virol., 2014, Nov 1; 88, 21:12907-12909.

- Murray G, Lam RW, Beaulieu S, Sharma V, Cervantes P, Parikh SV, Yatham LN. Do symptoms of bipolar disorder exhibit seasonal variation? A multisite prospective investigation. Bipolar Disord., 2011, Nov-Dec; 13, 7-8: 687-695.

- Osborn J, Raetz J, Kost A. Seasonal affective disorder, grief reaction, and adjustment disorder. Med Clin North Am., 2014, Sep; 98, 5: 1065-1077.

- Palmieri RT, Wilson MA, Iversen ES, et al; Ovarian Cancer Association Consortium; Australian Cancer Study (Ovarian Cancer Group); Australian Ovarian Cancer Study Group. Polymorphism in the IL18 gene and epithelial ovarian cancer in non-Hispanic white women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2008, Dec; 17, 12: 3567-3572.

- Pereţianu D. Fiziopatologia metabolismului celular general. În Tratat de Fiziopatologie (Treatise of Pathophysiology), M.Saragea, D. Pereţianu, (eds.), III, Editura Academiei, Bucureşti, 1994, pp. 52-198.

- Pereţianu D, Lixandru E, Cojocaru M, Ionescu – Călineşti L. Formele atractivităţii şi frumuseţii feminine în foame şi foamete. Privire istorico-artistică şi coroborare cu stilul de alimentaţie. Medica Academica (Buc.), Partea I-a: 2013, 4, 10: 48-51; Partea a II-a: 2014, 6, 44: 50-53; Partea a III-a: 2014, 6, 45 (3): 48-52; Partea IV-a: 2014, 6, 46 (4): 50-55.

- Rao PN, Li W, Vissers LE, Veltman JA, Ophoff RA. Recurrent inversion events at 17q21.31 microdeletion locus are linked to the MAPT H2 haplotype. Cytogenet Genome Res., 2010, 129, 4: 275-279.

- Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC, Lewy AJ, Goodwin FK, Davenport Y, et al. Seasonal affective disorder. A description of the syndrome and preliminary findings with light therapy. Arch Gen Psychiatry, 1984, 41: 72–80.

- Sankararaman S, Mallick S, Dannemann M, Prüfer K, Kelso J, Pääbo S, Patterson N, Reich D. The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans. Nature, 2014, Mar 20; 507, 7492: 354-357.

- Sherman JA. Evolutionary origin of bipolar disorder-revised: EOBD-R. Med Hypotheses, 2012, Jan; 78, 1: 113-122.

- Vernot B, Akey JM. Resurrecting surviving neandertal lineages from modern human genomes. Science, 28 February 2014, 343, 6174: 1017-1021.

- Winthorst WH, Post WJ, Meesters Y, Penninx BW, Nolen WA. Seasonality in depressive and anxiety symptoms among primary care patients and in patients with depressive and anxiety disorders; results from the Netherlands Study of Depression and Anxiety. BMC Psychiatry., 2011, Dec 19; 11:198.

- Woodward AT, Taylor RJ, Bullard KM, Aranda MP, Lincoln KD, Chatters LM. Prevalence of lifetime DSM-IV affective disorders among older African Americans, Black Caribbeans, Latinos, Asians and non-Hispanic White people. Int J Geriatr Psychiatry, 2012, Aug; 27, 8: 816-827.

### SkePSYs

### Ana Giurgiuca

### Utilizarea serviciului staţionar de geriatrie de către persoanele în vârstă cu un diagnostic psihiatric în România

### Raluca Sfetcu, Cosmin Lungu, Simona Musat, Cătălina Tudose

### Lumea delirantului

### Mircea LĂZĂRESCU, Jeni Blajovan

### Consensul celor 6 sexe. De la biochimie la comportament

### Dan Pereţianu

### Despre rost și depresie. Scurte consideraţii lingvistico-medicale

### Dan Pereţianu, Aurelian Nebel, Sorin Şuba, Denis Păduraru

### Despre rost și depresie.

### Dan Pereţianu, Aurelian Nebel, Sorin Şuba, Denis Păduraru