Le psoriasis (PSO) précède dans la majorité des cas le rhumatisme psoriasique (RPso), et ces dernières années la stratégie thérapeutique a évolué d’une notion de « Treat To Target(T2T) » vers une notion de « Treat To Intercept (T2I) », c’est-à-dire visant à empêcher le développement du RPso. Cette nouvelle stratégie peut se concevoir lors de 2 étapes clés du continuum PSO-RPso : soit en traitant de plus en plus les PSO modérés à sévères par des traitements biologiques très efficaces et communs aux dermatologues et rhumatologues ; soit envisager un traitement à un stade précoce de pré-RPso, c’est-à-dire avant l’apparition des arthrites, devant la présence d’arthralgies inflammatoires et/ou de signes infracliniques d’inflammation en imagerie.

Psoriasis (PSO) precedes psoriatic arthritis (PsA) in the majority of cases, and in recent years the therapeutic strategy has evolved from a notion of “Treat To Target (T2T)” to a notion of “Treat To Intercept (T2I)”, i.e. aimed at preventing the development of PsA. This new strategy can be conceived during 2 key stages of the PSO-PsA continuum: either by treating more and more moderate to severe PSO with highly effective biological treatments common to dermatologists and rheumatologists; either consider treatment at an early pre-PsA stage, i.e. before the onset of arthritis, in the presence of inflammatory arthralgia and/or subclinical signs of inflammation on imaging.

# Traiter précocement et efficacement le PSO

Plusieurs éléments plaident pour cette stratégie. Nous connaissons en effet les facteurs prédictifs de développement d’un RPso chez un patient ayant un PSO (l’étendue du PSO et les localisations à risque (ongles, pli inter-fessier, cuir chevelu), les antécédents familiaux de RPso, l’obésité [2]). Les dermatologues, après une première étape de traitement systémique par le méthotrexate, disposent de traitements de fond biologiques (bDMARDs) de plus en plus puissants pour traiter le PSO (Ac anti-IL-17 et anti-IL-23 notamment), permettant d’obtenir des réponses PASI90 ou PASI100 [5], dont l’utilisation est exponentielle et qui sont également efficaces sur les atteintes articulaires périphériques du RPso. Il est donc légitime de se poser la question de l’impact de l’utilisation de ces traitements par les dermatologues sur l’incidence du RPso. Il faut toutefois rappeler que les AMM de ces traitements biologiques concernent des patients ayant un PSO modéré à sévère, c’est-à-dire avec une atteinte de la surface corporelle supérieure à 10 % et/ou un PASI supérieur à 10. Il s’agit d’un sujet d’actualité car les études tentant de répondre à cette question sont toutes récentes et publiées depuis 2020.

## a) Études « dites » en faveur d’une diminution de l’incidence du RPso

Les études « dites » en faveur d’une diminution de l’incidence du RPso sont :
                           
                              •
                              une étude rétrospective, longitudinale de cohorte, monocentrique a évalué l’impact du traitement du PSO (surface corporelle atteinte≥3 %) par méthotrexate (MTX), notamment à un stade précoce, sur le développement ultérieur d’un RPso [6]. Les patients avec PSO, traités entre 2014 et 2024 pendant au moins 6 mois dans un centre tertiaire, ont été divisés en : MTX précoce (initiation du MTX dans les 2 ans suivant l’apparition du PSO, n
                                 =114), MTX tardif (plus de 2 ans, n
                                 =109) ou groupe témoin (pas de traitement systémique, n
                                 =406). Les 629 patients ont été suivis sur une moyenne de 13,03 ans, soit 8498 patients-années (PA) ; le risque global de RPso incident a été de 3,51/100 PA (IC 95 % : 3,12–3,91), mais de 1,07/100 PA pour le groupe MTX précoce, de 2,66/100 PA (HR ajusté de 0,36, p
                                 <0,01) pour le groupe MTX tardif, et de 4,45 (HR ajusté de 0,24, p
                                 <0,001) pour le groupe témoin, témoignant ainsi d’un risque réduit de RPso incident dans le groupe MTX précoce ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective, monocentrique a été réalisée chez 203 patients avec PSO adressés en rhumatologie en 2015–2018 pour des symptômes musculosquelettiques (âge moyen 50,4±13,9 ans, 44 % d’hommes, douleurs périphériques (64,2 %), axiales (24,4 %), après le PSO pour 79,9 %) [7]. Les patients étaient classés (sur dossier) en RPso, pas de RPso ou arthralgies non spécifiques ; 147 (72 %) n’avaient aucun traitement systémique, 25 patients étaient traités par biologiques. Un RPso incident a été retenu chez 3/25 (12 %) sous biologique, 3/31 (10 %) sous csDMARD, 55/147 (37,4 %) sans traitements systémiques, témoignant ainsi d’une majoration du risque de RPso incident en l’absence de traitement systémique. Pour les dactylites, aucun patient n’était sous biologique vs 45,2 % sans biologique ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective, non randomisée, monocentrique a été menée chez des patients avec PSO qui recevaient soit un bDMARD en continu pendant au moins 5 ans (switch possible), soit au moins 3 cycles d’UVB-photothérapie [8]. Parmi les 464 PSO (suivi moyen 6,8±1,4 ans), 234 étaient traités par bDMARDs, 230 par puvathérapie ; 51 diagnostics de RPso incident (11 %) ont été retenus (périphérique [84 %], dactylites [20 %], enthésites [16 %], axial [6 %]), 19/234 (8 %) chez les sujets sous bDMARDs (incidence : 1,2/100 PA [IC 95 % : 0,77–1,89]), 32/320 (15 %) chez ceux traités par PUVA (incidence : 2,17/100 PA [IC 95 % : 1,53–3,06]), et après ajustement, le hazard ratio (HR) était de 0,27 (0,11–0,66). Les dactylites étaient observées chez 2/19 (10,5 %) sous bDMARDs vs 7/32 (21,8 %) sous UVB-photothérapie. Toutefois, lorsqu’un ajustement était réalisé sur le score PASI à baseline, le résultat était… totalement inversé (i.e., une augmentation du risque de RPso incident dans le groupe bDMARD) mettant ainsi en avant les nombreux biais méthodologiques de ces études et la fragilité de leurs conclusions ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective, de cohorte, monocentrique (dossiers de PSO suivis 18 ans) a été réalisée chez 1719 patients avec PSO répartis en 3 groupes : 1/ photothérapie/topiques/aucun traitement (n
                                 =1387) ; 2/ csDMARDs (n
                                 =229) ; 3/ bDMARDs (n
                                 =103), avec un suivi médian de 7,3 (2–15) ans, et un diagnostic de RPso retenu sur les critères CASPAR [9] ; 239 RPso incidents (14 %) ont été identifiés, 2/103 (1,9 % ; IR/100 PA=0,43 [0,11–6,7]) sous bDMARDs, 6/229 (2,6 % : IR/100 PA=1,2 [0,56–2,8]) sous csDMARDs, 231/1387 (16,6 % ; IR/100 PA=1,67 [1,5–1,9]) sans traitement systémique. Le ratio du taux d’incidence pour les bDMARDs vs ceux sans cs/bDMARDs était de 0,26 (0,03–0,94), p
                                 =0,01 et de 0,35 (0,035–1,96), p
                                 =0,1 pour bDMARDs vs csDMARDs. Après ajustement (score de propension), les auteurs concluaient à une réduction de 20 % du risque de RPso si le PSO était traité par un bDMARD ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective sur base de données de l’Assurance maladie israélienne (> 2 millions d’assurés) a été menée entre 1998 et 2020 [10]. Après appariement sur le score de propension, 663 patients sous bDMARDs et 663 sans bDMARDs, de sévérité similaire, ont été comparés. Les auteurs concluaient à un surrisque de développer un RPso en l’absence de bDMARD avec un HR (témoins versus bDMARDs) de 1,39 (1,03–1,87).

## b) Comparaison de l’impact des différents traitements systémiques du PSO sur l’incidence du RPso

La comparaison de l’impact des différents traitements systémiques du PSO sur l’incidence du RPso :
                           
                              •
                              uneétude rétrospective de cohorte a été menée à partir de la base de données américaine TriNetX chez des patients adultes, avec deux codes diagnostiques de PSO, traités récemment par un bDMARD (traitements anti-TNF, anti-IL-17, IL-23 ou IL-12/23) prescrit pour la première fois [11]. Entre le 1er janvier 2014 et le 1er juin 2022, 15 501 patients atteints de PSO ont été suivis (âge moyen 50,2 ans (ET 15,0) ; 8399 [54,2 %] femmes) ; 976 (6,3 %) ont développé une arthrite (incidence cumulée de 2,6 cas/100 PA). Le risque de développer une arthrite était significativement plus faible chez les patients ayant reçu des Ac anti-IL-12/23 (HR ajusté 0,58 ; IC à 95 % 0,43–0,76) ou des Ac anti-IL-23 (0,41 ; 0,17–0,95) que chez les patients ayant reçu des agents anti-TNF, alors qu’il n’y avait aucune différence significative pour les Ac anti-IL-17 (0,86 ; 0,54–1,38). Ainsi, dans cette vaste étude de cohorte, un traitement par Ac anti-IL-12/23 ou Ac anti-IL-23 était associé à une réduction du risque de progression vers une arthrite inflammatoire par rapport aux agents anti-TNF, alors qu’il n’y avait pas de différence pour les Ac anti-IL-17. Une fonction potentiellement importante de l’inhibition de l’IL-23 dans la prévention du RPso est son effet sur les cellules T mémoires résidentes tissulaires (Trm) qui contribuent à l’inflammation locale. Des Trm CD8+ ont été observées dans les lésions psoriasiques et il est intéressant de noter que la sous-population de cellules CD8+CD103+CD43+ diminue après traitement par guselkumab (Ac anti-IL-23) mais reste inchangée après traitement par secukinumab (Ac anti-IL-17). Ainsi, l’inhibition de l’IL-23 pourrait donner de meilleurs résultats à long terme en raison de son impact sur le rapport Treg/CD8+Trm [12,13] ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective de cohorte a évalué, à partir de la base de données américaine TriNetX, le risque de développer un RPso chez des patients avec PSO traités par Ac anti-IL-12/23 (n
                                 =2995) ou anti-IL-23 (n
                                 =2273), et n’a montré aucune différence significative (HR de 0,96, IC 95 % 0,68–1,35, p
                                 =0,812, anti-IL-23 vs anti-IL-12/23 (mais un risque numériquement inférieur avec les Ac anti-IL-23) [14] ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective de cohorte a évalué, à partir de la base de données américaine TriNetX, le risque de développer un RPso chez des patients avec PSO traités par agents anti-TNF ou Ac anti-IL-17 et a montré un risque réduit chez ces derniers [15].

## c) Études « dites » en défaveur d’une diminution de l’incidence du RPso

Les études « dites » en défaveur d’une diminution de l’incidence du RPso sont :
                           
                              •
                              une étude de cohorte rétrospective, sur une base de données américaine, a été menée de 2006 à 2017, chez 193 709 patients avec PSO (code diagnostique PSO) [16]. Ont été comparés les patients ayant reçu au moins un bDMARD versus un traitement oral ou une photothérapie. Le critère principal était la survenue de cas incidents de RPso (code diagnostique avec une thérapeutique spécifique, étude de sensibilité avec 2 codes diagnostiques) ; 20 321 initiations de photothérapie ou d’un traitement oral et 14 569 initiations de bDMARDs ont été identifiées ; le suivi moyen était de 5,85 ans. L’incidence du RPso était de 0,97/100 PA (0,67/100 PA si le diagnostic était confirmé sur au moins 2 codes). Les incidences des différents groupes étaient de 0,585/100 PA pour les PSO sans traitement, 7,726 pour les PSO sous bDMARDs, 6,2 pour les PSO sous traitement oral, 2,61 pour les PSO sous photothérapie. Les auteurs concluaient à un risque de développer un RPso statistiquement plus élevé chez les sujets traités, notamment par bDMARDs (HR de 4,48, IC 95 % 4,23–4,75) vs csDMARDs ou photothérapie ;
                           
                           
                              •
                              une étude rétrospective de cohorte a évalué, à partir de la base de données israélienne MHMO, chez 58 671 patients avec PSO la survenue d’un RPso incident en fonction du traitement du PSO : topiques (n
                                 =53 917), photothérapie (n
                                 =4357), méthotrexate (n
                                 =969), bDMARDs (agents anti-TNF=360, Ac anti-IL-12/23 ou anti-IL-23=186, Ac anti-IL-17=71) [17]. Les données de ce travail sont particulièrement intéressantes car elles sont la preuve du manque de fiabilité, de solidité de ces études rétrospectives de cohorte en l’absence d’utilisation de scores de propension, d’ajustement sur l’ancienneté du PSO, la sévérité ou l’étendue du PSO, la durée du suivi… et nous détaillerons volontairement ces données pour démontrer que l’on peut faire dire tout et son contraire avec cette méthodologie. Ainsi, la durée médiane d’évolution du PSO avant le début du traitement était la plus longue dans le groupe Ac anti-IL-12/23 ou anti-IL-23p19 (9,5 ans [4,2–16,1]) et la plus courte dans le groupe méthotrexate (2,2 ans [0,9 à 8,3]) ; avant le début du traitement biologique, la majorité des patients recevant un Ac anti-IL-17 ou anti-IL-23 (anti-IL-12/23 ou anti-IL-23p19) avaient reçu une photothérapie (63,4 % et 70,4 %, respectivement), tandis que dans le groupe TNFi, la plupart des patients ont été traités avec du MTX (49,2 %). La durée médiane du suivi variait selon les groupes de traitement, et était la plus longue dans les groupes topique et photothérapie (9,6 ans [4,8–15,4] et 4,5 ans [1,9–8,1], respectivement), suivie du groupe méthotrexate (3,3 ans [1,2–6,2]). Parmi les traitements biologiques, la durée médiane du suivi variait de 1,4 (0,7 à 2,6) ans dans le groupe Ac anti-IL-12/23 ou anti-IL-23p19 à 3,7 (1,5 à 7,4) ans dans le groupe TNFi. Le taux de RPso incident/100 PA était de 5,34/100 PA (IC à 95 % : 4,6 à 6,1) pour le groupe méthotrexate, de 4,57/100 PA (IC à 95 % : 2,7 à 7,3) pour le groupe Ac anti-IL-12/23 ou anti-IL-23p19, de 4,35/100 PA (IC à 95 % : 1,6 à 9,5) pour le groupe Ac anti-IL-17. Le groupe photothérapie avait un taux d’incidence de 4,11/100 PA (IC à 95 % : 3,8 à 4,4), le groupe TNFi un taux de 2,55/100 PA (IC à 95 % : 1,8 à 3,4) et enfin le groupe de traitement topique avait l’incidence la plus faible de 0,77/100 PA (IC à 95 % : 0,75 à 0,79). Il est donc facile de conclure que le taux de RPso incident chez des patients avec PSO traités par topiques est beaucoup plus faible qu’en cas de traitement par biologiques… Ainsi, et même si plusieurs comparaisons sont faites dans ce travail, nous n’en retiendrons qu’une « lorsque le traitement biologique a été comparé au traitement topique, le risque de développer un RPso était plus élevé chez les personnes traitées avec des biologiques, avec un HR ajusté de 2,16 (IC à 95 % : 1,44–3,24) », ce qui est bien sûr un non-sens total !

Ces études appellent plusieurs commentaires :
                           
                              •
                              a) cette stratégie T2I se prête bien au binôme PSO/RPso car, contrairement à la PR, l’existence d’une pathologie préexistante au RPso, le PSO, ayant des caractéristiques physiopathologiques communes avec le RPso et des thérapeutiques similaires, pourrait inciter à traiter précocement et intensivement le PSO pour éviter la survenue ultérieure d’un RPso ;
                           
                           
                              •
                              b) ces études sont très critiquables sur le plan méthodologique, en raison de leur caractère rétrospectif, de la comparaison de groupes non comparables, de l’existence de nombreux biais et de l’utilisation de scores de propension incomplets [18] et ne permettent pas de conclusions solides quant à cette hypothèse d’une réduction de l’incidence du RPso.
                           
                           
                              •
                              surtout, en faisant ou non des ajustements sur quelques caractéristiques (ancienneté et sévérité du PSO, durée du suivi …), on peut faire dire tout et son contraire à ces études qui, aujourd’hui, ne permettent pas de guider les choix thérapeutiques. Tout le monde s’accorde sur la nécessité d’études prospectives pour répondre à cette question ; toutefois, celles-ci sont impossibles à réaliser et non éthiques dans ce contexte car, d’une part, il faut un délai d’environ 10 ans entre la survenue du PSO et du RPso et, d’autre part, dans les études rétrospectives les courbes des populations traitées ou non par bDMARDs ne se séparent qu’après 10 ans ; ainsi, seules les données de « vraie vie » nous donneront la réponse dans 5 à 10 ans ;
                           
                           
                              •
                              c) Ces données, quoique imparfaites, doivent également faire réfléchir quant à un impact différent des thérapeutiques disponibles sur les acteurs de ce continuum physiopathologique PSO-RPso, et notamment les Trm, et une éventuelle capacité d’interception plus importante pour les Ac anti-IL-23 ;
                           
                           
                              •
                              d) Pour un rhumatologue clinicien qui prend en charge régulièrement des patients avec RPso, l’impact de cette stratégie d’interception du RPso peut être différent en fonction du phénotype du patient avec PSO :
                                    
                                       ∘
                                       chez un patient ayant un PSO modéré à sévère, donc éligible à un traitement par Ac anti-IL-17 ou Ac anti-IL-23 et avec des volumes de prescriptions par les dermatologues qui augmentent progressivement, on peut raisonnablement penser que cela conduira à une réduction de l’incidence du RPso,
                                    
                                    
                                       ∘
                                       chez la majorité des patients vus pour un RPso, qui ont soit un antécédent de PSO personnel ou familial, soit un PSO très limité n’ayant pas justifié de consultation auprès du dermatologue et encore moins l’initiation en amont d’un traitement biologique, il est donc logique de penser que, malgré une utilisation plus large et précoce de traitements biologiques par les dermatologues, les rhumatologues continueront… de voir des RPso incidents.

# Traitement à un stade de « pré-RPso » en présence de signes inflammatoires infracliniques en imagerie et/ou d’arthralgies inflammatoires

Le deuxième niveau d’intervention, peut-être plus efficace pour réduire l’incidence du RPso car touchant potentiellement un plus grand nombre de patients avec PSO, pourrait être l’utilisation de bDMARDs à un stade précoce de « pré-RPso », c’est-à-dire avant l’apparition des arthrites, devant la présence d’arthralgies inflammatoires et/ou de signes infracliniques d’inflammation en imagerie [19–21]. La définition de ces patients à risque de développer un RPso et chez qui une stratégie d’intervention précoce pourrait être envisagée, a été précisée par un groupe de travail via une méthode Delphi (Psoriasis and Psoriatic Arthritis Clinics Multicenter Advancement Network [PPACMAN]) [20] puis par l’EULAR [19] :
                        
                           •
                           Toute personne atteinte de PSO et présentant un ou plusieurs facteurs de risque d’évolution vers un RPso : obésité, présence d’arthralgies, PSO sévère, antécédents d’uvéite, PSO unguéal ou du cuir chevelu, parent au premier degré atteint de RPso, tout gène associé (HLA-B*08, HLA-B*27, HLA-B*38 ou HLA-B*39) ;
                        
                        
                           •
                           Toute personne présentant des signes de PSO et d’anomalies synovio-enthésiques en imagerie (échographie ou IRM) qui ne sont pas associées à des signes ou symptômes cliniques ;
                        
                        
                           •
                           Toute personne atteinte de PSO et de talalgies, de raideurs et/ou d’arthralgies non expliquées par un autre diagnostic.

À ce jour, seules 3 études pilotes comportant des effectifs réduits ont été réalisées et ne permettent pas de conclure quant à l’impact de cette stratégie de traitement précoce avec des bDMARDs :
                        
                           •
                           uneétude, prospective, ouverte, de 24 semaines a évalué le secukinumab, Ac anti-IL-17, chez 20 patients ayant un PSO (modéré et/ou du cuir chevelu et/ou unguéal) [22]. Ils avaient des signes d’inflammation à l’imagerie sans arthrite et étaient naïfs de traitements biologiques (arthralgies 85 %, articulations douloureuses à l’examen 40 %, ≥1 lésion inflammatoire en IRM 83 %). À la semaine 24, a été observée une amélioration significative du PSO, des arthralgies (EVA douleur), du score total PSAMRIS et du score des synovites (IRM), et l’absence de progression des enthésites ;
                        
                        
                           •
                           une étude prospective, ouverte a évalué l’ustekinumab (Ac anti-IL-12/23, 45 ou 90mg, à S0, S4, S16, S28, S40 et S52) chez 23 patients avec un PSO, sans RPso et naïfs de DMARDs, avec au moins une enthésopathie inflammatoire en échographie (contrôle à J0, S12, S24, S52) [23]. Le pourcentage d’enthèses inflammatoires a diminué de 24,2 % à l’initiation, à respectivement 14 % et 10,4 % aux semaines 24 et 52 ;
                        
                        
                           •
                           le guselkumab, Ac anti-IL23, a été évalué chez 4 patients avec PSO (durée moyenne : 13,3 ans ; PASI moyen : 18,6 ; PSO unguéal 2/4) ayant tous des arthralgies (sans synovites), et 2 à 7 articulations douloureuses à l’examen [24]. À 6 mois, 3 sur 4 n’avaient plus d’articulations douloureuses, 3 sur 4 n’avaient plus d’arthralgies, aucun n’avait de signes inflammatoires en échographie et aucun n’a développé de RPso.

Nous sommes dans l’attente des résultats de l’étude PAMPA qui est en cours et vise à évaluer l’efficacité du guselkumab dans la prévention du RPso et la diminution du score échographique MSK-PDUS chez des patients atteints de PSO avec un risque accru de progression vers le RPso [25] ; en effet, cette étude de phase 4, multicentrique (réalisée en Amérique du Nord), randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo, concerne des effectifs importants (350 patients) et devrait permettre de répondre à cette question. Les critères d’inclusion sont : des patients de plus de 18 ans, ayant un PSO diagnostiqué par un dermatologue depuis au moins 2 ans, une surface corporelle atteinte de plus de 3 %, un score échographique RM-PsASon>3,36, ne vérifiant pas les critères CASPAR de RPso et naïfs de traitements biologiques.

Les patients sont randomisés en 3 bras : 1/ guselkumab 100mg SC aux semaines 0, 4 puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 96 (n
                     =100) ; 2/ placebo en SC aux semaines 0, 4, 12 et 20, puis guselkumab 100mg SC aux semaines 24 et 28 puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 96 (n
                     =100) ; 3/ pas d’intervention par bDMARDs (traitement topique ou UVB) (n
                     =150). Les critères primaires de jugement sont : amélioration des anomalies d’imagerie échographique MSK-PDUS à la semaine 24 (bras 1 vs bras 2) et réduction du taux de transition vers un RPso à la semaine 96 (bras 1+2 vs bras 3).

Ainsi, ces deux stratégies thérapeutiques, traitement précoce d’un PSO par bDMARDs ou traitement par bDMARDs de patients à risque de développer un RPso, sont intéressantes mais n’ont pas, à ce jour, démontré leur capacité à réduire l’incidence du RPso.