# Thérapie sonodynamique

Clément Linger, Gabriel Dumy, Marc Port

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Clément Linger, Gabriel Dumy, Marc Port. Thérapie sonodynamique. Techniques de l'Ingénieur. Technologies Biomédicales, 2021, 10.51257/a-v1-med2000. hal-04124577

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# Thérapie sonodynamique

## Sonodynamic Therapy

par Clément LINGER

Master 2

Chimie ParisTech, Université PSL, 2 rue pierre et Marie Curie 75005 Paris, France

par Gabriel DUMY

Post-doctorant

Laboratoire PMMH, ESPCI, Université PSL, 10 rue Vauquelin 75005 Paris, France

par Marc PORT

Professeur du CNAM titulaire de la Chaire « industries chimiques et pharmaceutiques »

Équipe de Chimie Moléculaire du Laboratoire Génomique, Bioinformatique et Chimie Moléculaire (EA 7528), Conservatoire National des Arts et Métiers (CNAM), 2 rue Conté, 75003, HESAM Université, Paris, France

**Résumé** : La thérapie sonodynamique (SDT) est une modalité thérapeutique découverte dans les années 1990 mais n'ayant pas encore d'applications cliniques approuvées. Cette technique utilise des ultrasons basse fréquence ciblés qui activent des sonosensibilisateurs conduisant à l'apoptose et la mort cellulaire. La SDT permet de traiter des tissus à des profondeurs importantes (4 à 10 cm). Cet article présente les principes physiques de la SDT, les mécanismes responsables de ses effets biologiques, les différents types de sonosensibilisateurs et les applications médicales envisagées.

**Abstract:** Sonodynamic therapy (SDT) is a therapeutic modality discovered in the 1990s but not yet approved for clinical applications. This technique uses targeted low-frequency ultrasound that activates sonosensitizers leading to apoptosis and cell death. SDT can treat tissues at great depths (4 to 10 cm). This article presents the physical principles of SDT, the mechanisms responsible for its biological effects, the different types of sonosensitizers and the medical applications envisaged.

**Mots-clés** : Thérapie sonodynamique ; Sonoluminescence ; Sonosensibilisateur ; Espèce réactive de l'oxygène ; Cavitation

**Keywords:** Sonodynamic therapy; Sonoluminescence; Sonosensitizer; Reactive oxygen species, Cavitation
## Table des matières

1 Principes physiques de la thérapie ultrasonique à basse fréquence 3

1.1 La cavitation acoustique 3

1.2 Appareillage utilisé en sonothérapie 4

1.2.1 Schéma général 4

1.2.2 Le transducteur 5

1.2.3 Le générateur, son amplificateur et son modulateur 5

1.3 Grandeurs et paramètres 6

1.3.1 La fréquence 6

1.3.2 L'intensité, la puissance et la pression acoustique 7

1.3.3 La fréquence de modulation et le duty factor 7

2 Les effets biologiques induits par la thérapie ultrasonore basse fréquence 8

2.1 Effets sonophysiques 8

2.1.1 Les effets mécaniques 8

2.1.2 L'hyperthermie 9

2.2 Effets sonochimiques 9

2.2.1 La pyrolyse 9

2.2.2 Effets des sonosensibilisateurs 9

3 Les sonosensibilisateurs organiques 10

3.1 Les colorants porphyrines et leurs dérivés 10

3.2 Les autres colorants organiques 12

3.3 Les molécules thérapeutiques 13

4 Les sonosensibilisateurs à base de nanoparticules 15

4.1 Nanoparticules ayant des propriétés intrinsèques de sonothérapie 16

4.1.1 Les semi-conducteurs 16

4.1.2 Les nanoparticules métalliques 16

4.1.3 Les nanoparticules carbonées 17

4.2 Systèmes encapsulant des sonosensibilisateurs 17

4.2.1 Structures supramoléculaires organiques 17

4.2.2 Structures supramoléculaires inorganiques 17

4.2.3 Intérêts supplémentaires des systèmes d'encapsulation 17

5 Les modalités thérapeutiques combinées 18

6 Conclusion 19

7 Glossaire 20

8 Sigles, notations et symboles 20

## Introduction

Initialement développées dans le cadre diagnostique de l'imagerie ultrasonore, les applications thérapeutiques des ultrasons sont de plus en plus nombreuses car cette modalité thérapeutique reste peu invasive. L'utilisation des ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU) est maintenant une pratique clinique de routine pour traiter notamment des cancers localisés (notamment cancers de la prostate et hépatiques) et des fibromes utérins par effet hyperthermique ou pour fractionner mécaniquement des tissus ou des calculs rénaux ou biliaires (histotripsie et lithotripsie) ou détruire le
cristallin opacifié (cataracte) ou traiter les glaucomes par cyclo coagulation. De
nouvelles indications cliniques des HIFU sont en cours de développement notamment
pour traiter des patients atteints de rétrécissement aortique calcifié via une méthode
non invasive (technologie Cardia wave en cours de validation clinique) ou pour délivrer
des médicaments ciblant le système nerveux central par ouverture transitoire de la
barrière hématoencéphalique. Cependant, un secteur en émergence en préclinique-la
sonothérapie à basse fréquence- repose sur l'utilisation d'ultrasons de faibles
intensités couplés à des sonosensibilisateurs à l'origine de nombreux effets induisant
un stress cellulaire. Ces effets peuvent être d'ordre physique comme le cisaillement
mécanique de la membrane cellulaire ou des effets hyperthermiques modérés. Ils
peuvent aussi être d'ordre chimique via des effets cytotoxiques induits par des
espèces activées de l'oxygène produites par la pyrolyse de l'eau ou la
sonoluminescence déclenchée par les ultrasons et activée par des
sonosensibilisateurs. Cet article, explicite les principes physiques de la sonothérapie
ainsi que les paramètres à maîtriser pour induire l'effet ultrasonore pertinent pour
activer les mécanismes de stress cellulaire. Il décrit aussi les différentes classes de
sonosensibilisateurs organiques ou inorganiques utilisés dans la littérature ainsi que
les applications médicales envisagées. Même si à ce jour la démonstration clinique de
l'intérêt de la sonothérapie reste à réaliser, nous précisons ici le potentiel démontré en
préclinique de la sonothérapie et des thérapies combinant la sonothérapie et d'autres
modalités thérapeutiques (chimiothérapie, photothérapie dynamique, radiothérapie,
thérapie génique et immunothérapie).

# 1 Principes physiques de la thérapie ultrasonique à basse fréquence

## 1.1 La cavitation acoustique

Même si certaines études évoquent des effets directs des ultrasons sur les parois
cellulaires, il est globalement admis que les effets de la thérapie ultrasonore à basse
fréquence sont induits par la cavitation acoustique de microbulles de gaz. Ces
microbulles de gaz peuvent être exogènes (utilisation d'agents de contraste pour
l'échographie) ou exogènes (microbulles formées à partir des gaz dissous endogènes
du sang : dioxygène et dioxyde de carbone). En effet, sous l'influence de l'onde
ultrasonore qui est une onde de pression/décompression se propageant dans les
liquides, la pression locale devient pendant quelques temps (selon la pression de
l'onde) inférieure à la pression partielle de vaporisation des espèces gazeuses du
sang, ce qui induit nucléation d'une microbulle de gaz instable, qui selon les conditions
expérimentales sera entretenue par l'onde.

La cavitation acoustique repose sur une oscillation en taille des microbulles de gaz sous l'excitation de l'onde sonore. Sous l'effet des ultrasons, le rayon de la microbulle augmente lors d'une phase de décompression, et rétrécit lors d'une phase de compression. Ce phénomène d'oscillation est maximal à la fréquence de résonnance des microbulles. Pour une microbulle, cette fréquence peut être déduite de la relation
$L_{res} = \frac{\lambda}{2} = \frac{c}{2f}$ avec $L_{res}$ la dimension résonnante (dans notre cas le diamètre de la bulle), $\lambda$ la longueur d'onde d'excitation, $c$ la célérité de l'onde et $f$ sa fréquence.

Ainsi, la dimension optimale d'une microbulle d'air à 37°C (soit $c \approx 353 \text{ m.s}^{-1}$) pour une fréquence classiquement utilisée en sonothérapie basse fréquence de 1 MHz (respectivement 3 MHz) est de 177 µm (respectivement 59 µm). Le phénomène d'oscillation existe aussi dans une moindre mesure en dehors des conditions de résonnance ce qui justifie l'utilisation des agents de contraste pour l'échographie (de taille typiquement de l'ordre du micromètre) dans certains travaux.
On différentie deux régimes de cavitation, à savoir la cavitation stable et la cavitation inertielle. Dans le cas de la cavitation stable, la microbulle se contente d'osciller et de créer des perturbations dans le fluide qui l'entoure [1] (contraintes de cisaillement et microcourants). Lorsque l'intensité augmente, la cavitation s'emballe pour atteindre le régime inertiel. La taille de la microbulle croit alors jusqu'à atteindre une taille critique. Au-delà, la microbulle implose provoquant une augmentation très localisée (au niveau de la microbulle) de température (4 000 – 25 000 K) et de pression (plus de 800 atm) accompagné d'une émission lumineuse nommée sonoluminescence.

Les deux régimes de cavitation sont illustrés en Figure 1 - .

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 - Régimes de cavitation acoustique stable et inertiel</figcaption></figure>

## 1.2 Appareillage utilisé en sonothérapie

### 1.2.1 Schéma général

Le dispositif expérimental utilisé en sonothérapie doit assurer l'émission contrôlée d'ultrasons de basse fréquence (typiquement entre 1 et 3 MHz). On notera que le terme « basse fréquence » est utilisé en référence avec les techniques médiales d'ultrasons déjà mises en place (type *High frequency Focused Ultrasound* [HIFU]). La partie émission en elle-même est assurée par un transducteur. Il vibre à une fréquence caractéristique qui lui est fournie par un générateur de fréquence. Celui-ci est généralement couplé avec un amplificateur pour obtenir des puissances suffisantes et à un modulateur de fréquence pour obtenir une exposition pulsée. Le schéma global est présenté en Figure 2 - . Dans les différentes publications, les auteurs associent, en général, des éléments de marque et caractéristiques différentes (générateurs, amplificateurs, modulateurs et transducteur). Il est néanmoins possible d'acquérir des appareils rassemblant tous ces éléments dans un dispositif commercial unique (Tableau 1 - ).

<caption>Figure 2 - Appareillage</caption>
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Tableau 1 - Exemples de dispositifs complets utilisables en sonothérapie</figcaption></figure>

<table><thead><tr><td>Fournisseur</td><td>Modèle</td><td>Pays d'origine</td></tr></thead><tbody><tr><td>ACP</td><td>OMNISOUND 3000E PRO</td><td>États-Unis</td></tr><tr><td>Alpinion</td><td>VIFU 2000</td><td>Corée du Sud</td></tr><tr><td>Chattanooga</td><td>Intellect Mobile Ultrasound 2</td><td>États-Unis</td></tr><tr><td>Cosmogamma</td><td>US 13</td><td>Italie</td></tr><tr><td>Fujifilm (Visualsonics)</td><td>Vevo 3100 micro-US imaging system</td><td>Japon</td></tr><tr><td>NEPA GENE</td><td>Sonitron GTS Sonoporation System</td><td>Japon</td></tr><tr><td>Novin</td><td>215 P</td><td>Iran - Royaume-Uni</td></tr><tr><td>OG Giken</td><td>Physionic ES-7</td><td>Japon</td></tr><tr><td>RichMar</td><td>US 1000</td><td>États-Unis</td></tr><tr><td rowspan="2">Sonidel</td><td>Sonidel SP100</td><td rowspan="2">Irelande</td></tr><tr><td>Sonidel SP300</td></tr><tr><td>UTS</td><td>UTS Sonitron GTS</td><td>États-Unis</td></tr><tr><td>Wolf</td><td>PiezoWave Professional</td><td>Allemagne</td></tr></tbody></table>

### 1.2.2 Le transducteur

Le transducteur est la pièce émettrice. Pour les applications médicales en sonothérapie basse fréquence, deux fréquences sont très majoritairement utilisées : 1 MHz et 3 MHz. En effet, ces fréquences assurent une bonne profondeur de pénétration pour des applications thérapeutiques (respectivement 10 cm et 4 cm). Pour travailler à de telles fréquences, on utilise préférentiellement des transducteurs à base de céramiques piézoélectriques, éléments solides qui vibrent sous l'action d'un champ électrique oscillant. Ces transducteurs peuvent être équipés à l'arrière d'un backing (mousse, air, métal, ...) qui permet de diriger le faisceau ultrasonore dans une seule direction. Une focalisation du faisceau ultrasonore est aussi possible en affectant la géométrie du transducteur (en lui donnant une forme hémisphérique par exemple). De plus, un adaptateur d'impédance est souvent employé pour limiter les pertes énergétiques entre le transducteur et le tissu ciblé. Enfin, l'utilisation de gel échographique (pour les études in vivo) assurant le couplage entre cet adapteur et les surfaces souples comme la peau permet aussi de limiter les pertes énergétiques.

### 1.2.3 Le générateur, son amplificateur et son modulateur

La tension électrique appliquée par l'ensemble générateur-amplificateur détermine la puissance ultrasonore délivrée par le piézoélectrique. Celle-ci doit être relativement importante, ce qui justifie l'utilisation de l'amplificateur. Le modulateur permet de pulser l'émission. Ces pulses sont utiles à plusieurs égards. En effet, les premiers pulses
permettent la création de microbulles gazeuses à partir des gaz du sang et l'utilisation de pulses présente aussi l'avantage, par rapport à une source continue, d'éviter une surchauffe excessive conduisant à l'endommagement des tissus biologiques.

## 1.3 Grandeurs et paramètres

On cherche ici à identifier les paramètres principaux à contrôler et à décrire dans les expérimentations de thérapie ultrasonore à basse fréquence. En effet, ces paramètres ne sont pas toujours mentionnés ou décrits de façon homogène dans la littérature, ce qui rend souvent difficile la comparaison entre les différents résultats publiés. L'ajustement de ces différents paramètres est crucial pour obtenir un effet optimal en sonothérapie.

### 1.3.1 La fréquence

La fréquence d'émission des ultrasons est importante à plusieurs égards. En effet, comme nous le mentionnions plus haut, il est opportun de se placer à la fréquence de résonnance des microbulles pour tirer le meilleur profit de la cavitation. Par ailleurs, la fréquence détermine aussi la profondeur de pénétration de l'onde dans les tissus. Ainsi, comme montré dans le Tableau 2 -, une onde dont la fréquence est de 1 MHz aura une plus grande pénétration qu'une onde analogue de fréquence 3 MHz (d'après la loi de propagation d'une perturbation harmonique de petite amplitude en régime thermovisqueux).

D'autre part, la profondeur de pénétration dépend de la nature des tissus traversés, ceux-ci absorbant plus ou moins l'onde. On définit ainsi $\alpha$ le coefficient d'atténuation qui est généralement exprimé en $dB.cm^{-1}$ ou en $Np.cm^{-1}$ ($1 dN.cm^{-1} = \frac{20}{ln10} Np.cm^{-1}$), valable pour un tissu donné et à une fréquence donnée (fréquence dite de référence). Dans la majorité des cas (et dans celui du Tableau 2 - ), la fréquence de référence est définie à 1 MHz (coefficient $\alpha_0$). Il est cependant possible d'extrapoler ce coefficient pour une autre fréquence en utilisant le modèle suivant : $\alpha(f) = \alpha(f_0)f^n$ (avec n un coefficient dépendant du tissu). On notera que la relation est le plus souvent linéaire, même si des non-linéarités peuvent exister, notamment pour l'eau ($n = 2$). Pour caractériser la pénétration de l'onde ultrasonore dans les tissus, on définit aussi l'Épaisseur de la couche de demi-atténuation (HVLT- Half-value Layer Thickness) qui représente l'épaisseur de tissu nécessaire pour diminuer l'intensité et la puissance sonore de moitié (-3 dB). Celle-ci dépend également du tissu et de la fréquence (Tableau 2 - ).

<table><caption>Tableau 2 - Atténuation et épaisseur de couche de demi-atténuation de l'onde ultrasonore dans différents tissus et à différentes fréquences [2]–[4]</caption><thead><tr><th>Tissu</th><th>α<sub>0</sub> (dB.cm<sup>-1</sup>)</th><th>HVLT<sub>0</sub> (cm)</th><th>HVLT<sub>1</sub> (cm)</th><th>HVLT<sub>2</sub> (cm)</th><th>HVLT<sub>3</sub> (cm)</th></tr></thead><tbody><tr><td>H<sub>2</sub>O</td><td>0,002</td><td>1360</td><td>170*</td><td>54</td><td>14</td></tr><tr><td>Sang</td><td>0,18</td><td>17</td><td>5,6*</td><td>3</td><td>2</td></tr><tr><td>Graisse</td><td>0,61</td><td>5</td><td>2*</td><td>1</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Cerveau</td><td>0,87</td><td>3,5</td><td>1,2*</td><td>1</td><td>0,4*</td></tr><tr><td>Foie</td><td>0,96</td><td>3</td><td>1*</td><td>0,5</td><td>0,3*</td></tr><tr><td>Muscle</td><td>2</td><td>1,5</td><td>0,5*</td><td>0,3</td><td>0,15</td></tr><tr><td>Reins</td><td>1</td><td>3</td><td>1*</td><td>0,5</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Os</td><td>15</td><td>0,2</td><td>0,07*</td><td>0,04</td><td>0,02*</td></tr><tr><td colspan="6">L'indice 0 fait référence à 1 MHz, l'indice 1 à 3 MHz, l'indice 2 à 5 MHz et l'indice 3 à 10 MHz</td></tr><tr><td colspan="6">L'exposant * indique que la valeur est approximée via le calcul</td></tr></tbody></table>

Nota : Le coefficient $\alpha_0$ pour le muscle est moyenné entre les directions longitudinales et transversales
### 1.3.2 L'intensité, la puissance et la pression acoustique

Outre sa fréquence, l'onde acoustique est également décrite en termes d'intensité acoustique, ce qui correspond à la moyenne dans le temps de l'intensité acoustique surfacique instantanée. Différentes grandeurs reliées entre elles sont utilisées dans la littérature pour décrire les ondes acoustiques utilisées : intensité : puissance et pression acoustique.

L'intensité $I(z)$ (en W.cm$^{-2}$) est régie par l'équation :

$$I(z) = I_0 \exp(-2\alpha z)$$

Avec $z$ la distance à l'émetteur, $I_0$ l'intensité à l'émetteur et $\alpha$ le coefficient d'atténuation (cf. 1.3.1). Dans la très grande majorité des travaux traitant de sonothérapie, elle est typiquement de l'ordre de $1 W.cm^{-2}$.

La puissance $P(z)$ (en W) correspond à l'intégrale de l'intensité sur la surface. On a ainsi :

$$P(z) = \int I(z) \, dS$$

Ce qui correspond d'autre part à :

$$P(z) = P_0 \exp(-2\alpha z)$$

Lorsque $P_0$ est la puissance au niveau de l'émetteur.

La pression acoustique $p(z)$ (en MPa) correspond à la pression subie par le tissu exposé à l'onde ultrasonore. Cette grandeur est liée à l'intensité acoustique via la formule suivante (dans le cas d'une onde plane) :

$$I(z) = \frac{p(z)^2}{c_0 \rho_0}$$

Avec $c_0$ la célebrité de l'onde dans le milieu et $\rho_0$ la masse volumique du milieu.

**Nota** : Cette approximation est le plus souvent valable puisque les transducteurs sont généralement émetteurs d'ondes planes. De plus, la zone d'étude est généralement proche de la surface émettrice du transducteur ce qui implique une faible déformation des fronts d'ondes.

Par ailleurs, on a :

$$p(z) = p_0 \exp(-\alpha z)$$

**Nota** : La réduction de 3 dB observée sur le niveau de puissance lors du parcours par l'onde ultrasonore (longueur étalon de 1 HVLT) se traduit sur la pression locale par une division par $\sqrt{2}$.

Ces grandeurs sont parfois précisées dans la littérature en indiquant en indice leur mode de calcul. La lettre $S$ (pour spatial) et la lettre $T$ (pour temporal) sont données suivie des lettres $A$ (pour average) ou $P$ (pour peak). Par exemple $I_{SATA}$ correspond à l'intensité calculée à partir d'une moyenne spatiale et sur un temps moyen. Elle est généralement utilisée pour les transducteurs non focalisés. Pour un transducteur focalisé, on utilisera plutôt $I_{SPTA}$ c'est-à-dire l'intensité au pic de focalisation moyennée sur le temps d'irradiation.

Une ambiguïté demeure cependant au niveau de cette moyenne temporelle lorsque le signal est pulsé avec la prise en compte de la durée du pulse uniquement ou de la période d'irradiation complète dans le calcul.

Précisons enfin que cette intensité dépend bien évidemment de la puissance électrique du générateur et de la capacité d'émission du transducteur.

En ce qui concerne l'énergie transportée par l'onde, elle dépend de la fréquence, lorsque l'intensité et les autres paramètres sont fixes : ainsi une onde à 3 MHz transportera trois fois plus d'énergie qu'une onde à 1 MHz.

### 1.3.3 La fréquence de modulation et le duty factor

Il n'est pas rare de préférer une onde pulsée à une onde continue en sonothérapie basse fréquence, afin de limiter l'exposition et l'endommagement des tissus
biologiques, tout en travaillant avec des intensités crêtes suffisamment élevées. Il faut alors ajouter à la caractérisation de l'onde la fréquence de modulation (généralement apportée par un oscilloscope en signal carré) ainsi que le *duty factor* (*df*; souvent exprimé en pourcentage allant de 0% : régime continu à 70% et souvent les études sont réalisées à 50%) décrivant le carré modulateur :

$$df = \frac{\text{durée d'émission sur une période}}{\text{durée d'une période}}$$

### À retenir

- Les effets de la sonothérapie à basse fréquence sont principalement induits par la cavitation acoustique.

- L'appareillage de sonothérapie est composé d'un émetteur piézoélectrique, d'un générateur, d'un amplificateur et d'un modulateur.

- Les paramètres à maîtriser pour assurer le contrôle de l'émission d'ondes ultrasonores sont la fréquence, l'intensité et la modulation du signal.

- La profondeur de pénétration dans les tissus dépend de leur nature et augmente avec la diminution de fréquence de l'onde.

## 2 Les effets biologiques induits par la thérapie ultrasonore basse fréquence

Les effets biologiques induits par la sonothérapie basse fréquence sont multiples et encore discutés dans la littérature. En effet, les ultrasons induisent des effets sonophysiques induisant des stress et dommages cellulaires. Ils induisent aussi des effets sonochimiques notamment la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) et en particulier $O_2^-$, $HO^-$, $H_2O_2$ et $^1O_2$. Ces ERO générées localement par les ultrasons basse fréquence sont nocives pour la cellule car hautement réactives et oxydantes induisant notamment des dommages structuraux aux protéines, lipides et brins d'ADN. Le stress oxydatif provoqué par la surproduction de ERO [5] est à l'origine de l'efficacité de différentes modalités thérapeutiques irradiantes en cancérologie comme la photothérapie dynamique MONNEREAU Cyrille, ANDRAUD Chantal. – *Thérapie photodynamique : évolution chimique des photosensibilisateurs.* [IN161] version 1, Photosensibilisateur (2013).

(utilisation d'un rayonnement laser) ou la radiothérapie BARBIER Gauzelin. – *Sources d'exposition aux rayonnements ionisants.* [BN3900] version 2, (2014).

(utilisation de rayonnement X ou γ).

**Nota** : En anglais les ERO sont appelées *Reactive Oxygen Species* (ROS)

### 2.1 Effets sonophysiques

#### 2.1.1 Les effets mécaniques

En régime de cavitation sonore inertiel l'implosion des microbulles, en sus de générer des températures et des pressions élevées, est à l'origine d'une onde de choc qui est suffisante pour déstabiliser et perméabiliser la membrane cellulaire et induire une apoptosis.

Certains auteurs utilisent cette déstabilisation et cette perméabilisation de la membrane pour faciliter la diffusion dans la cellule de médicaments (anticancéreux) [6] et de nanoparticules [7] ou de fragments d'ADN et ARN [8] mais également pour permettre le franchissement de la barrière hémato-encéphalique [9]. On parle ici de sonoporation.
En régime de cavitation stable, la création de courants de fluide et de microjets autour de la bulle [10] participent aussi à un stress cellulaire global.

## 2.1.2 L'hyperthermie

L'énergie délivrée par l'onde ultrasonore de basse fréquence à la cellule induit une hyperthermie modérée dans la zone à traiter (à la différence des HIFU). La température atteinte aux niveau des cellules soumises aux ondes ultrasonores en sonothérapie basse fréquence peut dépasser les 42°C [11] et contribue au stress cellulaire en engendrant une dénaturation des protéines voire, si la température dépasse les 43°C, l'apoptose cellulaire [12].

## 2.2 Effets sonochimiques

La production d'espèces réactives de l'oxygène peut être induite par le phénomène de pyrolyse ou par l'action d'un sonosensibilisateur.

### 2.2.1 La pyrolyse

La pyrolyse locale de l'eau ($H_2O \xrightarrow{\Delta} H + HO\cdot$), permise par les conditions extrêmes de température lors de l'implosion des microbulles de gaz permet de générer des radicaux hydroxyles et hydrogène [13] induisant un stress oxydatif et des dommages cellulaires.

### 2.2.2 Effets des sonosensibilisateurs

Des ERO sont produits sous ultrasons basse fréquence en présence de sonosensibilisateurs Figure 3 - .

Les sonosensibilisateurs sont des espèces chimiques activées photochimiquement par la sonoluminescence induite par l'implosion des microbulles. Cette activation photochimique induit la production d'oxygène singulet (mécanisme de type I) et de ERO (mécanisme de type II) de façon similaire à la photothérapie dynamique (PTD). La lumière issue du phénomène de sonoluminescence (de spectre d'émission compris entre 200 et 900 nm et avec un pic d'émission autour de 450 nm [14]) excite le sonosensibilisateur dans un état singulet excité de courte demi-vie. Cet état singulet passe ensuite à un état triplet de plus grande demi-vie via une conversion intersystème. Le sonosensibilisateur à l'état triplet interagit ensuite avec des substrats biologiques pour induire la formation de radicaux libres toxiques (réaction de type I) et une activation de l'oxygène du milieu conduisant celui-ci en un état singulet (réaction de type II). La PTD a des applications cliniques établies (tumeurs des bronches, de l'œsophage et de la peau, traitement de l'acné et de la dégénérescence maculaire liée à l'âge) mais est limitée par une profondeur de pénétration de la lumière inférieure à 1 cm, voire à quelques millimètres, dans les tissus. La sonothérapie basse fréquence permet d'avoir accès à des profondeurs tissulaires de l'ordre de 4 à 10 cm, ce qui permettrait d'étendre les indications cliniques potentielles à des tissus inaccessibles en PTD [15].

Deux classes de sonosensibilisateurs, à savoir les sonosensibilisateurs organiques et nanoparticulaires, sont décrites dans la littérature [16].

Figure 3 - Principe de la génération d'ERO via un sonosensibilisateur
<figure><img src="image_4.png" /></figure>

### À retenir

- Les ultrasons induisent différents effets sur les tissus : effets sonophysiques et effets sonochimiques

- Les effets sonophysiques existent indépendamment du sonosensibilisateur et sont de nature mécanique (perméabilisation, déstabilisation de membrane, ...) ou thermique

- Les effets sonochimiques reposent la pyrolyse de l'eau et sur l'activation d'un sonosensibilisateur par la lumière issue du phénomène de sonoluminescence

## 3 Les sonosensibilisateurs organiques

De nombreux sonosensibilisateurs organiques souvent dérivés des photosensibilisateurs utilisés en PTD (cf. [MONNEREAU Cyrille, ANDRAUD Chantal. – *Thérapie photodynamique : évolution chimique des photosensibilisateurs.* [IN161] version 1, Photosensibilisateur (2013). ]) sont utilisés dans la littérature

### 3.1 Les colorants porphyrines et leurs dérivés

Les porphyrines (Figure 4 - ) sont très utilisées en sonothérapie basse fréquence.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 - Squelette porphyrine</figcaption></figure>

En effet, leur spectre d'absorption présente un recouvrement avec le spectre
d'émission en sonoluminescence. Par exemple l'hématoporphyrine absorbe entre 300 et 450 nm [17] au niveau du pic d'émission en sonoluminescence [18]. D'autre part, elles présentent une intense absorption lumineuse et sont déjà utilisées en PTD pour la formation d'ERO (en particulier d'oxygène singulet). À ces propriétés s'ajoutent une sélectivité vis-à-vis des tumeurs et une faible toxicité. Enfin, leurs structures et leurs propriétés peuvent être modulées en ajoutant des chaînes carbonées greffées sur les carbones externes ou en complexant des métaux (notamment le zinc) au centre de la porphyrine. Les différentes structures des porphyrines utilisées en sonothérapie basse fréquence sont présentées en Figure 5 - et dans le Tableau 3 - .

Dans quelques études et par analogie à son utilisation clinique en PDT, l'acide δ-aminolévulinique (5-ALA) qui est métabolisé *in vivo* en protoporphyrine IX (PpIX) par une série de réactions enzymatiques, est injecté *in situ*.

<table><caption>Tableau 3 - Compilation des porphyrines trouvées dans la littérature</caption><thead><tr><td>Abréviation</td><td>Nom(s) complet(s)</td><td>Références</td></tr></thead><tbody><tr><td>5-ALA</td><td>Acide 5-Aminolévulinique</td><td>[19], [20]</td></tr><tr><td>ATX-70</td><td>7,12-Bis(1-decyloxyethyl)-Ga(III)-3,8,13,17-tetramethyl-porphyrin-2,18-dipropionyldiaspartic acid</td><td>[21]–[24]</td></tr><tr><td>BPD-MA</td><td>Benzoporphyrin derivative monoacid ring A</td><td>[25]</td></tr><tr><td>Ce6</td><td>Chlorine e6-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid</td><td>[26]–[33]</td></tr><tr><td>CIAIPcS<sub>2</sub></td><td>Chloroaluminum phthalocyanine disulfonate</td><td>[34]</td></tr><tr><td>DCPH-P-Na(I)</td><td>13,17-bis(1-carboxyethyl)-8-[2-(2,4-dichlorophenyl-hydrazono) ethylidene]-3-ethenyl-7-hydroxy-2,7,12,18-tetramethylchlorin, disodium salt</td><td>[35]</td></tr><tr><td>DEG</td><td>7,12-bis(1-(2-(2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethyl)-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,18-dipropionatomanganese</td><td>[36]</td></tr><tr><td>DVDMS</td><td>Sinoporphyrin sodium</td><td>[37], [38]</td></tr><tr><td>HMME</td><td>Hematoporphyrin monomethyl ether</td><td>[39]–[44]</td></tr><tr><td>HP</td><td>Hematoporphyrin</td><td>[25], [45], [46]</td></tr><tr><td>PpIX</td><td>Photofrin</td><td>[47]</td></tr><tr><td>TAPP</td><td>Protoporphyrin IX</td><td>[19], [48]–[53]</td></tr><tr><td>TPPS</td><td>Pyropheophorbide</td><td>[54]</td></tr><tr><td>ZnPc</td><td>Zinc phthalocyanine</td><td>[55]</td></tr><tr><td>ZnPcS<sub>2</sub>P<sub>2</sub></td><td>Di-sulfonated di-phthalimidomethyl phthalocyanine zinc</td><td>[59]</td></tr></tbody></table>

<caption>Figure 5 - Structure des principales porphyrines utilisées</caption>
<figure><img src="image_6.png" /></figure>

## 3.2 Les autres colorants organiques

En dehors des porphyrines, il existe une série de photosensibilisateurs développés initialement pour la PDT qui ont été transposés à la SDT. Ces molécules organiques font partie de la famille des colorants et sont listées dans la Tableau 4 - et représentées en Figure 6 - .

<table><caption>Tableau 4 - Compilation des colorants utilisés en SDT</caption><thead><tr><th>Abréviation /<br>Nom usuel</th><th>Nom(s) complet(s)</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Bleu de<br>méthylène</td><td>Chlorure de méthylthioninium</td><td>[14], [61], [62]</td></tr><tr><td>Hypocrelline B</td><td>[63], [64]</td></tr><tr><td>Hypocrelline SL052</td><td>[20]</td></tr><tr><td>ICG</td><td>Indocyanine Green</td><td>[65], [66]</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Figure 6 - Structure des principaux colorants utilisés en SDT</caption><tr><td>Iodine IR780</td><td>2-[2-[2-Chloro-3-[(1,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-propyl-2H-indol-2-ylidene)ethylidene]-1-cyclohexen-1-yl]ethenyl]-3,3-dimethyl-1-propylindolium iodide</td><td>[67]–[70]</td></tr><tr><td>Curcumine</td><td>(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-1,6-heptadiène-3,5-dione</td><td>[71], [72]</td></tr><tr><td>Orange d'acridine</td><td>N,N,N',N'-Tetramethylacridine-3,6-diamine</td><td>[73]</td></tr><tr><td>Rose Bengale</td><td>Disodium tetraiodo tetrachloro fluorescein</td><td>[61], [74]–[78]</td></tr></table>

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

## 3.3 Les molécules thérapeutiques

Certaines molécules thérapeutiques à effet notamment anticancéreux (ou antibiotique pour la LFLX (Lomefloxacin hydrochloride)) présentent une activité sonosensibilisatrice intrinsèque. En outre, leur effet thérapeutique est amplifié par effet de sonoporation facilitant leur perméation cellulaire et ainsi leur activité anticancéreuse. Ces molécules thérapeutiques sont mentionnées dans la Tableau 5 - et illustrées en Figure 7 - .

Figure 7 - Structure des molécules thérapeutiques utilisées en tant que sonosensibilisateurs
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Tableau 5 - Compilation des molécules thérapeutiques utilisées en tant que sonosensibilisateurs</figcaption></figure>

<table><thead><tr><th>Abréviation /<br/>Nom commercial</th><th>Nom(s) complet(s)</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>Adriamycine</td><td>Doxorubicine</td><td>[79]–[85]</td></tr><tr><td rowspan="3">Cerubidine</td><td>Bléomycine</td><td>[86]</td></tr><tr><td>Daunorubicine (ou daunomycine)</td><td>[80]</td></tr><tr><td>Diaziquone</td><td>[83], [84]</td></tr><tr><td>Endoxan</td><td>Cytoxan<br/>Cyclophosphamide<br/>(RS)- N,N-bis(2-chloroéthyl)-2-oxo-1-oxa-3-aza-<br/>2λ<sup>5</sup>-phosphacyclohexan-2-amine</td><td>[87], [88]</td></tr><tr><td></td><td>Étoposide</td><td>[79]</td></tr><tr><td>FAD104</td><td>7-O-(2,6-Dideoxy-2-fluoro-a-l-<br/>talopyranosyl)adriamycinone-14-hemipimerate</td><td>[89]</td></tr><tr><td>Fungizone</td><td>Amphotéricine B</td><td>[79]</td></tr><tr><td>Mustargen</td><td>Chlorméthine<br/>2-chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthylethanamine</td><td>[90]</td></tr><tr><td>Platinol</td><td>Cisplatine<br/>cis-diaminedichloroplatine(II) (CDDP)</td><td>[81], [84]</td></tr><tr><td>Tepadina</td><td>Thiotépa</td><td>[87]</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Adrucil</td><td>5-fluorouracile</td><td>[91], [92]</td></tr><tr><td>LFLX</td><td>Lomefloxacin hydrochloride</td><td>[93]</td></tr></table>

## À retenir

- Différents photosensibilisateurs organiques souvent utilisés en PDT sont utilisés en sonothérapie basse fréquence :

- Des porphyrines ou leurs dérivés, dont le spectre d'activation se recouvre avec le spectre d'émission de sonoluminescence et dont la structure est largement modulable.

- Des médicaments, par exemple des molécules anticancéreuses ou antibiotiques.

- Des structures colorantes.

# 4 Les sonosensibilisateurs à base de nanoparticules

La plupart des sonosensibilisateurs organiques sont peu solubles dans l'eau, s'agrègent souvent par interactions hydrophobes, induisent des phototoxicités cutanées et sont rapidement éliminés de la circulation sanguine ce qui limite leur concentration efficace dans les zones pathologiques à traiter. Pour remédier à ces problèmes, des systèmes nanométriques ont été conçus (cf. [VAUTHIER Christine, COUVREUR Patrick. – Nanotechnologies pour la thérapeutique et le diagnostic. [NM4010], (2016)].). On en distingue deux classes :

- des nanoparticules ayant des propriétés intrinsèques de sonosensibilisateurs ;

- des systèmes encapsulant des sonosensibilisateurs organiques ou inorganiques.

Ces systèmes nanométriques, en sus d'optimiser la fonction de sonosensibilisateur, présentent aussi l'avantage d'induire la formation de microbulles favorisant la cavitation (et pouvant même abaisser les seuils de cavitation inertielle).

Les principales catégories de sonosensibilisateurs nanoparticulaires sont listées en Figure 8 - .

Figure 8 - Compilation des principaux systèmes nanoparticulaires utilisés en sonothérapie
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>TiO₂</figcaption></figure>

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>SiO₂</figcaption></figure>

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>ZnO</figcaption></figure>

Nanoparticules semi-conducteurs

Sonosensibilisateurs intrinsèques

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Au</figcaption></figure>

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>SPION</figcaption></figure>

Nanoparticules métalliques
Oxydes métalliques

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Polyhydroxy
fullerene</figcaption></figure>

Nanoparticules
carbonées

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Micelles</figcaption></figure>

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Liposomes
Polymersomes</figcaption></figure>

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Greffages nano-
métalliques</figcaption></figure>

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Dendrimères</figcaption></figure>

Encapsulation organique

Encapsulation de sonosensibilisateurs (+ ou +)

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Particules
poreuses</figcaption></figure>

Encapsulation inorganique

## 4.1 Nanoparticules ayant des propriétés intrinsèques de sonothérapie

<table><caption>Tableau 6 - Compilation des nanoparticules sonosensibilisatrices de la littérature</caption><thead><tr><th>Type de nanoparticule</th><th>Nanoparticule</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Semi-conducteur</td><td>TiO<sub>2</sub></td><td>[71], [94]–[109]</td></tr><tr><td>SiO<sub>2</sub></td><td>[11], [110]</td></tr><tr><td rowspan="2">Métallique ou oxyde métallique</td><td>Au</td><td>[101], [104], [111], [112]</td></tr><tr><td>SPION (Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub> – NiFe<sub>2</sub>O<sub>4</sub>)</td><td>[58], [77], [105], [113]–[115]</td></tr><tr><td>Carbonée</td><td>Polyhydroxyfullerene</td><td>[116]</td></tr></tbody></table>

### 4.1.1 Les semi-conducteurs

Les exemples les plus courants sont les nanoparticules d'oxydes de titane (TiO₂), de zinc (ZnO) ou de silicium (SiO₂). Sous activation par sonoluminescence, des électrons sont transférés depuis la bande de valence vers la bande de conduction, induisant la constitution de trous. Les électrons et les trous peuvent soit réagir avec les molécules environnantes (O₂, H₂O, HO⁻, ...) pour former des ERO (mécanismes de types I) soit se recombiner engendrant la génération d'oxygène singulet (mécanismes de type II).

### 4.1.2 Les nanoparticules métalliques

Certaines nanoparticules métalliques (notamment des nanoparticules d'or) sont caractérisées par un effet plasmonique induit par les oscillations collectives des électrons du métal excité par une onde lumineuse. Lorsque la fréquence de l'onde incidente de sonoluminescence correspond à la fréquence propre de ces oscillations, il se produit le phénomène de résonance de plasmon de surface. L'absorption énergétique est alors importante et peut suffire à générer des ERO au voisinage de la particule. On retrouve également l'utilisation de SPION (Superparamagnetic iron-oxide nanoparticles) et en particulier de nanoparticules d'oxydes de fer. Le mécanisme proposé pour expliquer leur efficacité est la l'augmentation du stress oxydant causé par la réaction de Fenton [115] (Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + HO·).
### 4.1.3 Les nanoparticules carbonées

Un polyhydroxy fullerène soluble dans l'eau a montré un effet antitumoral induit intrinsèque en sonothérapie sur des cellules isolées de sarcome et de carcinome du côlon. Il agit comme un sonosensibilisateur organique dans un schéma analogue à celui présenté en Figure 3 - [116].

## 4.2 Systèmes encapsulant des sonosensibilisateurs

<table><caption>Tableau 7 - Compilation des systèmes d'encapsulations</caption><thead><tr><th>Type d'encapsulation</th><th>Type de structure</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5">Organique</td><td>Liposome</td><td>[32], [38], [43], [54], [58], [59], [68]</td></tr><tr><td>Polymersome</td><td>[33], [56], [115]</td></tr><tr><td>Micelle (microbulles ou nanogouttes)</td><td>[25], [57], [67], [68], [77], [78], [106]</td></tr><tr><td>Dendrimère</td><td>[66]</td></tr><tr><td>Greffage nano-métallique</td><td>[55], [71], [76], [77], [109]</td></tr><tr><td>Inorganique</td><td>Particule poreuse</td><td>[31], [42], [48], [53], [69], [103], [104]</td></tr></tbody></table>

### 4.2.1 Structures supramoléculaires organiques

Des structures supramoléculaires stabilisées à base de molécules organiques (microbulles de gaz stabilisées par des tensioactifs, liposomes, polymersomes, dendrimères) permettent d'encapsuler des sonosensibilisateurs afin d'améliorer leur biodisponibilité et leur concentration dans le tissu pathologique d'intérêt (Tableau 7 - ). Pour atteindre les mêmes objectifs de biodisponibilité, des molécules de sonosensibilisateurs ont été greffées à la surface de nanoparticules métalliques.

### 4.2.2 Structures supramoléculaires inorganiques

Des structures inorganiques et notamment des particules poreuses (en particulier des nanoparticules de silice mésoporeuses) sont utilisées pour encapsuler dans leurs pores des sonosensibilisateurs (Tableau 7 - ).

### 4.2.3 Intérêts supplémentaires des systèmes d'encapsulation

Ces systèmes permettent d'encapsuler outre le sonosensibilisateur d'autres molécules contribuant à l'effet thérapeutique recherché par exemple des molécules cytotoxiques (cf. Tableau 8 - ) ou immunomodulatrices [43]. L'encapsulation de dioxygène a été proposée pour traiter des tumeurs hypoxiques. D'autres auteurs ont codélivré la molécule de Tirapazamine qui est activée en un radical toxique uniquement dans des situations hypoxiques [31], [103].

De plus, ces systèmes peuvent aussi être vectorisés via des ligands spécifiques des pathologies traitées avec des conceptions moléculaires classiques utilisées en *drug delivery*. Par exemple, la modification de la surface de nanoparticules de dioxyde de titane par des antigènes pré-S1 et S2, spécifiques pour les hépatocytes est décrite [94] et [99]. Des molécules d'acide folique ont été greffées à la surface des nanoparticules d'or pour augmenter la sélectivité envers les cellules cancéreuses du sein sur exprimant le récepteur à l'acide folique [104].

#### À retenir

- Des efforts de recherche importants visent à développer des nanoparticules dans le cadre de la sonothérapie.
- Certaines nanoparticules (en particulier les semi-conducteurs, certains métaux et certaines structures carbonées) présentent une activité sonosensibilisatrice intrinsèque.

- D'autres sont utilisées pour encapsuler des sonosensibilisateurs (liposomes, polymersomes, particules nanoporeuses, ...).

# 5 Les modalités thérapeutiques combinées

la très grande majorité des études précliniques impliquant la sonothérapie concerne la cancérologie ([117], [118]), bien que quelques travaux s'adressent à des effets antimicrobiens ([119]) ou au traitement de l'athérosclérose ([120]). L'avantage majeur de la sonothérapie notamment par rapport à la PDT (ne pouvant atteindre des tissus plus profonds que 1cm et donc limitée à des traitements de pathologies superficielles) reste, comme discuté ci-dessus, sa capacité à atteindre des tissus profond (4 à 10 cm) ce qui est d'un intérêt clinique majeur notamment en cancérologie et pourrait donc dans certains cas être complémentaire à la radiothérapie.

Des thérapies combinées sont de plus en plus étudiées pour éradiquer les cancers. La sonothérapie se prête très bien à ces stratégies de combinaison, des effets de synergie avec la chimiothérapie, la PDT, la radiothérapie l'immunothérapie, et la thérapie génique ont ainsi été décrits dans la littérature (Tableau 8 et Figure 9).

La combinaison de la SDT avec la chimiothérapie semble en particulier tout à fait pertinente. En effet, on peut ainsi envisager sous ultrason basse fréquence d'induire conjointement la production d'ERO, les effets mécaniques délétères pour les cellules cancéreuses, la libération du principe actif de chimiothérapie et l'activation de sa pénétration cellulaire par effet de sonoporation.

<table><caption>Tableau 8 - Exemples de thérapies combinées dans la littérature</caption><thead><tr><td>Type de thérapie combinée</td><td>Références</td></tr></thead><tbody><tr><td>SDT et chimiothérapie</td><td>[32], [33], [44], [54], [55], [66], [70], [71], [77], [104]–[106], [109]</td></tr><tr><td>SDT et PDT</td><td>[20], [26]–[28], [30], [34], [59], [61], [65], [107], [108], [111]</td></tr><tr><td>SDT et radiothérapie</td><td>[112]</td></tr><tr><td>SDT et thérapie génique</td><td>[121]</td></tr><tr><td>SDT et immunothérapie</td><td>[43]</td></tr></tbody></table>

<caption>Figure 9 - Thérapies combinées utilisant la SDT</caption>
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>SDT + Chimiothérapie</figcaption></figure>

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>SDT + PDT</figcaption></figure>

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>SDT + Radiothérapie</figcaption></figure>

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>SDT + Thérapie génique</figcaption></figure>

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>SDT + Immunothérapie</figcaption></figure>

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

Sonosensibilisateur

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

ERO

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

Principe actif

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

Fragment d'ADN

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

Anticorps

## À retenir

- La grande majorité des indications de la sonothérapie concerne la cancérologie

- La sonothérapie basse fréquence permet d'avoir accès à des profondeurs tissulaires de l'ordre de 4 à 10 cm, ce qui permettrait d'étendre les indications cliniques potentielles à des tissus inaccessibles en PTD (profondeur de pénétration limitée à quelques millimètres).

- La sonothérapie associée à des systèmes d'encapsulation nanométriques permet d'envisager des thérapies combinées (chimiothérapie, photothérapie dynamique, radiothérapie, thérapie génique, immunothérapie) très prometteuses notamment pour les traitements innovants actuellement en cours de développement dans le domaine oncologique.

# 6 Conclusion

La sonothérapie semble être une nouvelle modalité de traitement thérapeutique à fort potentiel notamment en comparaison de la photothérapie dynamique car elle permet d'accéder à des territoires pathologiques profonds (4 à 10 cm) de manière minimalement invasive. Si de nombreux travaux précliniques sont publiés, la démonstration clinique de l'efficacité de la sonothérapie reste néanmoins à faire nécessitant probablement une compréhension plus approfondie des différents mécanismes d'action sous-jacents de la sonothérapie en fonction des différentes classes de sonosensibilisateurs utilisés.

Ces mécanismes comprennent l'induction de stress cellulaire via le cisaillement mécanique de la membrane cellulaire ou des effets hyperthermiques modérés et la cytotoxicité médiée par des ERO provenant de la pyrolyse ou de l'activation de sonosensibilisateurs par l'émission de sonoluminescence induite par le phénomène de cavitation. Ce dernier mécanisme d'action semble prédominant.

L'efficacité de la sonothérapie dépend ainsi des paramètres utilisés pour générer les ondes ultrasonores mais aussi des propriétés des sonosensibilisateurs. Au cours des dernières années, de nombreux types de sonosensibilisateurs aussi bien organiques qu'inorganiques ont été explorés, en s'inspirant la plupart du temps des concepts d'ingénierie moléculaires développés dans le cadre de la photothérapie dynamique.

Des systèmes d'encapsulation permettent aussi de combiner la SDT à d'autres modalités de traitement comme la chimiothérapie, la photothérapie dynamique, la radiothérapie, la thérapie génique et l'immunothérapie, ce qui constitue un avantage
majeur dans les traitements innovants aujourd'hui envisagés en oncologie. Néanmoins la complexité de ses systèmes thérapeutiques devra être maîtrisée pour les développer dans des phases cliniques.

# 7 Glossaire

## Espèce Réactive de l'Oxygène (ERO) ; Reactive Oxygen Species (ROS)

Espèces chimiques oxygénées rendues chimiquement très réactives par la présence d'électrons de valence non appariés parmi lesquelles on trouve les radicaux libres, les ions oxygénés et les peroxydes

## Cavitation ; cavitation

Naissance et oscillation radiale de bulles de gaz dans un liquide soumis à une dépression.

## Colorant ; dye

Espèce chimique qui se dissout dans le milieu où elle est introduite et modifie sa couleur.

## Sonoluminescence ; sonoluminescence

Phénomène décrivant l'émission de photons lors de l'implosion de bulles de gaz stimulées par des ultrasons.

## Sonosensibilisateur ; sonosensitizer

Molécule produisant un changement sur une autre molécule lors d'un processus sonochimique, c'est-à-dire mettant en jeu une onde acoustique.

## Thérapie Photodynamique (PDT) ; Photodynamic Therapy

Technique de traitement médical locale visant à détruire des tissus pathologiques sous excitation lumineuse grâce à l'utilisation de substances chimiques photosensibilisantes qui ont la propriété de devenir toxiques à la lumière.

## Thérapie Sonodynamique (SDT) ; Sonodynamic Therapy

Technique de traitement médical locale visant à détruire des tissus pathologiques sous ultrasons grâce à l'utilisation de sonosensibilisateurs.

# 8 Sigles, notations et symboles

<table><thead><tr><td>Symbole</td><td>Description</td><td>Unité</td></tr></thead><tbody><tr><td>c<sub>0</sub></td><td>Célérité de l'onde dans le milieu</td><td>m.s<sup>-1</sup></td></tr><tr><td>α</td><td>Coefficient d'atténuation acoustique</td><td>dB.cm<sup>-1</sup> ou Np.cm<sup>-1</sup></td></tr><tr><td>df</td><td>Duty factor</td><td>-</td></tr><tr><td>ERO</td><td>Espèce Réactive de l'Oxygène</td><td>-</td></tr><tr><td>HVLT</td><td>Half-value Layer Thickness</td><td>-</td></tr><tr><td>HIFU</td><td>High Intensity Focused Ultrasound</td><td>-</td></tr><tr><td>I(z)</td><td>Intensité acoustique</td><td>W.cm<sup>-2</sup></td></tr><tr><td>ρ<sub>0</sub></td><td>Masse volumique du milieu</td><td>kg.m<sup>-3</sup></td></tr><tr><td>PDT</td><td>Photo Dynamic Therapy</td><td>-</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>p(z)</td><td>Pression acoustique</td><td>MPa</td></tr><tr><td>P(z)</td><td>Puissance acoustique</td><td>W</td></tr><tr><td>P₀</td><td>Puissance acoustique au niveau de l'émetteur</td><td>W</td></tr><tr><td>SDT</td><td>Sono Dynamic Therapy</td><td>-</td></tr><tr><td>SPION</td><td>Superparamagnetic iron-oxide nanoparticles</td><td>-</td></tr></table>
# Thérapie sonodynamique

par Clément LINGER

Master 2

Chimie ParisTech, Université PSL, 2 rue pierre et Marie Curie 75005 Paris, France

par Gabriel DUMY

Post-doctorant

Laboratoire PMMH, ESPCI, Université PSL, 10 rue Vauquelin 75005 Paris, France

par Marc PORT

Professeur du CNAM titulaire de la Chaire « industries chimiques et pharmaceutiques »

Équipe de Chimie Moléculaire du Laboratoire Génomique, Bioinformatique et Chimie Moléculaire (EA 7528), Conservatoire National des Arts et Métiers (CNAM), 2 rue Conté, 75003, HESAM Université, Paris, France

## Sources bibliographiques

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À lire également dans nos bases

MONNEREAU Cyrille, ANDRAUD Chantal. – *Thérapie photodynamique : évolution chimique des photosensibilisateurs*. [IN161] version 1, Photosensibilisateur (2013).

BARBIER Gauzelin. – *Sources d'exposition aux rayonnements ionisants*. [BN3900] version 2,
(2014).

VAUTHIER Christine, COUVREUR Patrick. – *Nanotechnologies pour la thérapeutique et le diagnostic*. [NM4010], (2016).

Annuaires

Constructeurs – Fournisseurs – Distributeurs (liste non exhaustive)

Générateurs de signal :

- Tektronix, États-Unis, https://www.tek.com/

- Keysight Technologies, États-Unis, https://www.keysight.com/

- Peaktech, Allemagne, https://www.peaktech.de/products/kategorie/generatoren.html

- RIGOL Technologies, Chine, https://int.rigol.com/products/waveform-generators.html
- Anritsu, Japon, https://www.anritsu.com/en-GB/test-measurement/signal-generators/signal-generators

Transducteurs :

- Ndxtducer, États-Unis, http://ndtxducer.com/products

- IMASONIC Medical, France, https://www.imasonic.com/

- Honda Electronics, Japon, https://www.honda-el.co.jp/en/ceramics/

- Olympus, États-Unis, https://www.olympus-ims.com/en/ultrasonic-transducers/

- Sonic Concepts, États-Unis, https://sonicconcepts.com/

- Hitachi Medical Systems, Japon, http://www.hitachi-medical-systems.eu/products/ultrasound/transducers.html

- Fuji Ceramics Corporation, Japon, http://www.fujicera.co.jp/en/product/

- Fraunhofer Institute for Biomedical Engineering, Allemagne, https://www.ibmt.fraunhofer.de/en.html

- CTS Corp, États-Unis, https://www.ctscorp.com/products

- Supersonic Imagine, France, https://www.supersonicimagine.com/

- FUS Instruments, Canada, https://www.fusinstruments.com/products

- SonicConcept, États-Unis, https://sonicconcepts.com/

Amplificateur :

- Amplifier Research, États-Unis, https://www.arworld.us/html/00000.asp

- Electronics and Innovation, États-Unis, https://rfamplifiers.eandiltd.com/

- ADECE, France, http://adece.eu/amplificateur.html

- Tomco Technologies, Australie, http://www.tomcorf.com/our-products/

- T&C Power Conversion, États-Unis, https://www.tcpowerconversion.com

- NF Corporation, Japon, http://www.nfcorp.co.jp/english/pro/pp/p amp/index.html

Appareillage complet :

- OG Giken (Wellness), Japon, https://www.og-wellness.com/products/

- Alpinion Medical Systems, Corée, http://www.alpinion.com/web/index.asp

- Accelerated Care Plus, États-Unis, https://advancedpainmanagementclinic.com/physical-therapy/

- Nepa Gene, Japon, http://www.nepagene.jp/e_products_nepagene_0012.html

- RichMar, États-Unis, https://www.richmarweb.com/ultrasound/

- Sonidel, Irelande, https://www.sonidel.com/

- Chattanooga, États-Unis, https://www.chattanoogarehab.com/

- FUJIFILM VisualSonics, Japon, https://www.visualsonics.com/product/

- Novin, Iran, https://www.novinmed.com/products/?lang=en

- UTS, Irelande, http://utsgts.com/index.php?option=com_content&view=article&id=197&Itemid=428

- BTL, République Tchèque, https://www.btlnet.com/products-physiotherapy-ultrasound-therapy

- Haifu Medical Technology, Chine, http://www.haifumedical.com/products/index.html

- Wolf, Allemagne, https://www.richard-wolf.com/en/disciplines/shockwaves/

Documentation - Formation – Séminaires (liste non exhaustive)

INSERM

https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/ultrasons-biomedicaux
Laboratoires – Bureaux d'études – Écoles – Centres de recherche (liste non exhaustive)

Laboratoire Physics for medecine, ESPCI, Paris, France
https://www.physicsformedicine.espci.fr/

UMR 1253, iBrain, Université de Tours, Inserm, Tours, France
https://www.univ-tours.fr/recherche/structures-de-recherche/unites-de-recherche/sciences-de-la-
vie-et-de-la-sante/umr-inserm-u-1253-imagerie-et-cerveau-ibrain

Lab Tau, Université de Lyon 1, France
http://labtau.univ-lyon1.fr/