# Réduire l'utilisation d'animaux avec des modèles in-silico: exemple de l'étude d'un pacemaker cardiaque

Yves Coudière

► To cite this version:

Yves Coudière. Réduire l'utilisation d'animaux avec des modèles in-silico: exemple de l'étude d'un pacemaker cardiaque. AFSTAL 2024 - 48ème colloque Association Française des Sciences et Techniques de l'Animal de Laboratoire, Association Française des Sciences et Techniques de l'Animal de Laboratoire, Jun 2024, Lille, France. hal-04905866

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SIM
CARDIO
TEST

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Digital transformation in Health and Care
SC1-DTH-06-2020
Grant Agreement No. 101016496

# Réduire l'utilisation d'animaux avec des modèles in-silico : exemple de l'étude d'un pacemaker cardiaque

13 juin 2024

Y. Coudière
Université de Bordeaux

Université
de BORDEAUX

liryc
Heart rhythm disease institute
# IHU LIRYC, modèles computationnels et simulations (CM&S)

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## RECHERCHE

Les équipes de Liryc mènent un programme de recherche parmi les plus ambitieux au monde en rythmologie cardiaque, basé sur une approche scientifique multidisciplinaire et émergeant directement des observations faites sur les patients.

EN SAVOIR PLUS →

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## SOINS

Pour améliorer la prise en charge des patients atteints de maladie du rythme cardiaque, le savoir-faire des équipes médicales et paramédicales de Liryc s'exerce au sein d'une organisation parfaitement intégrée sur le site de l'hôpital cardiologique du CHU de Bordeaux.

EN SAVOIR PLUS →

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## INNOVATION

Grâce à son expertise multidisciplinaire et à ses plateformes technologiques uniques, Liryc contribue à l'invention et au développement de nouveaux outils et dispositifs pour les thérapies de demain des maladies du rythme cardiaque.

EN SAVOIR PLUS →

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## FORMATION

Une mission de Liryc est de diffuser, au plus grand nombre de centres à travers le monde, les connaissances acquises issues de la recherche et de la pratique clinique pour permettre une prise en charge optimale des patients.

EN SAVOIR PLUS →

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## Méthodes de modélisation / in-silico

Bases de données constituées à partir de résultats cliniques et scientifiques.

Il s'agit d'un volet majeur à Liryc avec près de 20% des effectifs de recherche entièrement dédiés à la modélisation et au développement de calculs complexes informatisés ou de modèles informatiques
# Les objectifs de SimCardioTest

* To demonstrate feasability, effectiveness and benefits of in-silico trials for cardiac devices & drugs

* To gain the trust of scientists, companies, regulatory bodies, physicians, patients

* To promote healthcare innovation in Europe and beyond

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# La plateforme de test in-silico de SimCardioTest

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Development of a standardised and
secure cloud-based platform where
in-silico trials will be ran.

Three cardiac use cases
Demonstration of the platform
effectiveness

Verification & validation processes,
Certification support of medical
device or medicine
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# Impact de SimCardioTest

## On Clinical trials

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* Accelerate the adoption of computer simulations for testing medicines & medical devices

* Increase the trust of users (healthcare professionals & patients), investors and stakeholders at industry and academia

* Redesign current clinical trials by integrating in-silico methods for testing medicines & medical devices

* Contribute to reducing the size and duration of the human clinical trials as well as animal testing in clinical trials

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# Impact de SimCardioTest

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## On Regulatory system

Engage with regulators and consider the regulatory framework for in-silico solutions

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EUROPEAN MEDICINES AGENCY
SCIENCE MEDICINES HEALTH

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* Risk-informed credibility assessment framework (ASME V&V 40-2018) accepted by the FDA

* A group working on an IEC-ISO equivalent, could be harmonized in the CE marking system
# Computer simulation for pacing leads

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* Insertion and navigation to target site: final deformation, and internal constraints ?

* Electrical functions: energy to pace? Sensing of evoked potential ?

* Long term mechanical effects: rupture due to fatigue ?

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**First focus: brady leads**

- During intervention

- Heart beats during the lifetime of the device

- 10-20 years later
# The electrical capture question of interest

What are the stimulation pulse characteristics (voltage amplitude in V and pulse duration in ms) required for a bradycardia lead in bipolar (tip/ring) mode to capture (stimulate) healthy cardiac tissue ?

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Input : design parameters

Computer model and
simulation

Verification and
validation

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Output : Lapicque curve, etc
# CoU: expérience de détection de seuil

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* Ventricular wedge preparation (sheep)

* 3 sites: apex (X), septum ($\to$), base (+)

* screw fully deployed, perpendicular

* Recording of voltage V

* Recording of distant EGMs with needle electrodes

* Optical signals + 9.4T MRI

Automatic threshold search by the pacemaker:

* For a fixed duration T (ms) -- 5 pulses at 1.5 Hz

* Decrease voltage to locate the interval : [last capturing, first non capturing]

* Capture is decided by the pacemaker, and controlled through EGMs
# Les équations

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$$ \tau_{\text{tip}} \frac{dU_{\text{ring}}}{dt} + U_{\text{ring}} = \tau \frac{dU_{\text{tip}}}{dt}, $$

$$ \tau_{\text{tip}} = r_{\text{tip}} C \ll \tau = RC, $$

$$ R = \textcolor{red}{R_{\text{pulse}}} + R_{\text{gnd}} + r_{\text{ring}}, $$

$$ \frac{1}{C} = \frac{1}{C_{\text{ets}}} + \frac{1}{c_{\text{ts}}} $$

$$ - \operatorname{div} (\sigma_i \nabla u_i) = -c_m \partial_t v_m - I_{\text{ion}}(v_m, h) \quad \text{in } \Omega_M $$

$$ - \operatorname{div} (\sigma \nabla u) = \begin{cases} c_m \partial_t v_m + I_{\text{ion}}(v_m, h) & \text{in } \Omega_M \\ 0 & \text{in } \Omega_B \end{cases} $$

$$ \partial_t h + g_{\text{ion}}(v_m, h) = 0 \quad \text{in } \Omega_M $$

$$ j_i = -\sigma \nabla u \cdot n_i = c_i \partial_t (U_i - u_{|\Gamma_i}) + \frac{1}{r_i} (U_i - u_{|\Gamma_i}), \quad i \in \{\text{tip, ring}\} $$
# Les maths: comprendre, résoudre

The coupled pacemaker – cardiac bidomain model has to be understood,
in order to be correctly implemented in the solver (CEPS)

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# L'informatique

Open Source (LGPLv3), https://carmen.gitlabpages.inria.fr/ceps

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- Pipeline 1 : capture

- Pipeline 2 : statistics on
loss-of-capture

Electrical computational pipelines

→ Established, Verification and Validation (ASME V&V40)

→ In Silico Trials platform
# Documenter la crédibilité du modèle

<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>Figure 2: Model Risk Matrix (cf. ASME VV40) evaluating the COU included in UC1.</figcaption></figure>

## Analyse du risque

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Vérification : 231 pages

<figure><img src="image_39.png" /></figure>

Validation : 131 pages
# Documenter la crédibilité du modèle

<table><caption>Table 6: Verification Credibility Factors Coverage Level for Use Case 1 (cf. ASME VV40); * indicates verification activities not yet completed.</caption><thead><tr><th>Model Risk</th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr><tr><th>Credibility Factor Coverage Level</th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Code Verification: Software Quality Assurance</td><td>V</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Code Verification: Numerical Code Verification - NCV</td><td>V</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Calculation Verification - Discretization Error *</td><td>V</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Calculation Verification - Numerical Solver Error *</td><td>V</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Calculation Verification - Use Error</td><td>IV</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 6 : Validation and Applicability Credibility Factors Coverage Level for Use Case 1 (cf. ASME VV40); * indicates validation activities not yet completed; N/A indicates activities which requires completion to be evaluated.</caption><thead><tr><th>Model Risk</th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr><tr><th>Credibility Factor Coverage Level</th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Validation - Model [Form]</td><td>III</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Validation - Model [Inputs] *</td><td>III</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Validation - Comparator [Test Samples] *</td><td>IV</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Validation - Comparator [Test Conditions] *</td><td>II</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Validation - Assessment [Input Parameters] *</td><td>III</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Validation - Assessment [Output Comparison]</td><td>N.A.</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Applicability: Relevance of the Quantities of Interest *</td><td>V</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Applicability: Relevance of the Validation Activities to the COU *</td><td>V</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Les facteurs de crédibilité et leur niveau de couverture
# Les activités de vérification

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## SonarQube and Badges for SQA

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CEPS-2024-01
was released

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* NCV : Exemple convergence of the time-stepping solver on a series of meshes

* Convergence analysis for the coupled model, is being finalized

* Sensitivity to iterative solver, etc
# Activités de validation – Les données

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## Ici les données alimentent le modèle

* Contact parameters → bath experiments, provided by the manufacturer

* Ionic parameters → optical signals, pixel-wise, done, sheep #1 and #3

* Conductivity coefficients → 9.4T MRI, 3 acquisition sequences, optical activation maps

## Validation metric

* Lapicque curves close to experimental Lapicque regions
# Signaux optiques pour identifier la physiologie

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<figure><img src="image_52.png" /></figure>

* BR has 2 parameters for Na+: $g_{Na}$ and $g_{Na,C}$

* Optimisation technique developed in [Pongui2017]: compass search algorithm

* Automatic search in each pixel of each camera (2 cameras, endo and epi)

* Using 5-6 consecutive pacings, beginning of the experiments

* Normalized data (baseline or baseline + peak)]

<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>Raw signal (blue), filtered
one (orange), model after
calibration (black)</figcaption></figure>
Images → structure du tissu

<figure><img src="image_54.png" /><figcaption>Volume fraction</figcaption></figure>

<figure><img src="image_55.png" /><figcaption>Optical window</figcaption></figure>

<figure><img src="image_56.png" /><figcaption>Homogenization principle</figcaption></figure>

<figure><img src="image_57.png" /></figure>

<figure><img src="image_58.png" /><figcaption>Conductivity coefficients</figcaption></figure>

Traitement des images : des méthodes de type IA

* Segmentation and fiber direction → done, thanks to V. Ozenne, J. Magat

* Volume fraction → dedicated acquisition sequences

* Register the optical window to the MR image → using landmarks and optimal transport
# Sensibilité et comparaisons expérimentales

<figure><img src="image_59.png" /></figure>

Résultats préliminaires, analyse de sensibilité et comparateur des courbes de Lapicque
# Modèle accessible via interface web

<figure><img src="image_60.png" /><figcaption>Web interface</figcaption></figure>

On peut reproduire l'expérience de détection de seuil avec le modèle informatique

<figure><img src="image_61.png" /><figcaption>Reference and innovative lead</figcaption></figure>

<figure><img src="image_62.png" /></figure>

InSilicoTrials
# Example electrical traces

<figure><img src="image_63.png" /><figcaption>Simulated voltage, capture case</figcaption></figure>

<figure><img src="image_64.png" /><figcaption>Voltage during OCD, capture case</figcaption></figure>

<figure><img src="image_65.png" /><figcaption>The Lapicque curve for 2 lead designs</figcaption></figure>
# CM&S pour les dispositifs médicaux / régulation

2002 → 2019 : at least 21 % of original premarket approval (PMA) applications had CM&S in the Summary of safety and effectiveness data (SSED)

https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00241

https://doi.org/10.1111/ner.12641

<figure><img src="image_66.png" /><figcaption>Total Number of Original PMA SSED's with Computational Modeling by Advisory Committee</figcaption></figure>

<figure><img src="image_67.png" /></figure>
# Conclusions, perspectives

* Quels espoirs que le numérique contribue concretement aux 3R ?

- Le nœud du problème: la crédibilité (fiabilité, confiance) des essais in-silico

- Exemple visant les dossiers réglementaires → un cadre existe

- Travail long et fastidieux (~ 5-10 ans)

- Crédibilité forte → limite la réutilisation d'animaux

- Après obtention des données de validation

- Avec un domaine de validité contraint

* La réutilisation de données existantes ?

- Documenter, organiser les donner, comment, à quelle échelle ?

* Et pour des questions de recherche scientifique ?
Thank you

Yves Coudière

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SIM
CARDIO
TEST

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@simcardiotest

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Simcardiotest EU project

https://www.simcardiotest.eu

Inria

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# Consortium SimCardioTest et Advisory Board

SIM
CARDIO
TEST

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10 partners
6 countries

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simula

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MicroPort™
CRM

université
de BORDEAUX

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Universitat
Pompeu Fabra
Barcelona

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UNIVERSITAT
POLITÈCNICA
DE VALÈNCIA

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VPH Institute
Building the Virtual
Physiological Human

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InSilicoTrials

EXACTOURE

Inria

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ESC
European Society
of Cardiology

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Medtronic

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AUCKLAND
BIOENGINEERING INSTITUTE

THE UNIVERSITY OF AUCKLAND
NEW ZEALAND

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EUROPEAN MEDICINES AGENCY
SCIENCE MEDICINES HEALTH

FDA

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DASSAULT
SYSTEMES
Partners, expertise, background

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