# Le contexte de l’industrie pharmaceutique

L’industrie pharmaceutique s’est développée avec pour objectif de mettre à la disposition des patients et du corps médical des médicaments de plus en plus innovants en investissant massivement (en moyenne 20 % de son chiffre d’affaires) dans la recherche et le développement. En 1987, 318 millions USD étaient investis pour développer un médicament. En 2006 il faut plus de 1,3 milliard USD. Ces coûts sont en grande partie dus aux frais de développement cliniques.

Le fruit de ces recherches se trouve matérialisé in fine par la mise au point d’un médicament qui a réussi à obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM).

Ce médicament doit être protégé par un brevet afin d’assurer à son titulaire un retour sur investissement de par le monopole conféré. Or tout investissement peut dépendre de la réponse à trois questions : serons-nous bien libres d’exploiter ? Le brevet couvrant ce médicament sera-t-il « solide » ? Quelle sera notre période de protection ?

Un seul brevet peut couvrir le médicament et ce dernier peut alors faire l’objet d’attaques en règle comme étant le seul rempart à faire tomber pour permettre de récupérer pour un compétiteur, comme pour une société générique, une liberté d’exploitation et acquérir des parts de marché.

Un brevet est un titre fragile qui peut être rejeté, révoqué (opposition à l’OEB) ou annulé judiciairement. C’est également un titre qui va générer des doutes et des prises de risques par les compétiteurs envisageant de s’engager dans le sillage de ce brevet.

D’autres écueils attendent le breveté : le brevet peut être contourné, faire l’objet de licences obligatoires, et l’exercice du droit peut s’avérer impossible en vertu des principes d’exemption (expérimentations ou essais cliniques en vue d’une obtention d’AMM) ou lors d’importations parallèles permises au regard du principe de l’épuisement du droit.

# Stratégies de protection

L’aventure commence souvent lors de « screening » de librairies chimiques. Des « hits » sont identifiés. Des tests in vitro puis in vivo permettent d’identifier des candidats au développement répondant aux critères d’activité, de toxicité et de métabolisme. Ensuite les procédés d’industrialisation sont optimisés. Enfin, se mettent en place les longues études cliniques (Phases I, II et III), jusqu’à la soumission du dossier d’AMM. Le taux d’échec est énorme et un grand nombre de projets s’arrêtent tout au long du développement.

L’aventure du médicament est coûteuse, risquée avec un grand degré d’incertitude. Mais elle est surtout de plus en plus longue : plus de 10 ans entre la découverte d’un actif et son lancement.

Le département de propriété industrielle a pour mission de protéger les innovations issues de la R & D. Le droit et la jurisprudence se sont adaptés au cours du temps : outre la protection classique produit (actif, composition pharmaceutique ou combinaison d’actifs) et procédé, il est possible de protéger des nouvelles indications, le cas échéant adaptées à une population limitée ou encore des dosages particuliers. Le tout étant de répondre aux critères de suffisance de description, nouveauté et d’activité inventive.

Le brevet le plus important est celui qui couvre un produit nouveau (petite molécule, anticorps, sel, énantiomère, forme cristalline ou encore un extrait végétal…). Une fois le brevet obtenu, la protection est totale : fabrication, détention, vente, offre en vente (…) de ce produit par un tiers constituent un acte de contrefaçon.

Les brevets de produits revendiquent des formules générales, pouvant contenir des centaines d’alternatives. Des revendications dépendantes limitées sont prévues pour cibler les alternatives préférées. Des exemples de produits préparés et testés illustrant cette formule générale sont inclus dans la description de façon à couvrir du mieux possible l’ensemble des alternatives. Ces brevets couvrent également souvent un procédé, une composition pharmaceutique ou des indications thérapeutiques potentielles

Mais l’activité de la R & D ne s’arrête pas une fois le candidat médicament sélectionné : pendant les longues années du développement, le procédé pourra être amélioré, une composition pharmaceutique nouvelle pourra voir le jour, une nouvelle indication thérapeutique, un nouveau sel ou une association seront testés avec succès.

Il s’ensuit qu’autour d’un candidat au développement, il n’y a pas un, mais toute une série de brevets, tous devant répondre aux critères de brevetabilité, tous faisant écho à une activité humaine dans le domaine de l’innovation et tous participant à la protection soit cumulative soit dans le temps lorsque le brevet princeps a expiré.

Une fois l’AMM obtenue, le mécanisme des CCP (Certificat Complémentaire de Protection) entre en jeu. En Europe, la prolongation, est au maximum de 5 ans. Si la période entre la date de dépôt du brevet et la date d’obtention de l’AMM est de 5 à 10 ans, le breveté obtient respectivement de 0 à 5 ans de protection complémentaire. Ce mécanisme est essentiel, car il permet de compenser en partie le long temps de développement jusqu’à l’AMM.

# De nombreux brevets déposés et inexploités

Il va sans dire qu’il va falloir être à l’affût des innovations, les protéger, pas trop tard si on a conscience que d’autres compétiteurs travaillent dans des domaines équivalents, notamment les mêmes cibles biologiques ou des séries chimiques proches, pas trop tôt, car les temps de développement sont si longs qu’il est nécessaire d’avoir une période d’exclusivité qui ne soit pas réduite en peau de chagrin.

Le conseil en brevet ne peut alors que se reposer sur les documentalistes qui vont permettre d’identifier d’une part les documents de l’art antérieur et d’autre part les brevets pouvant générer un problème de liberté d’exploitation.

Par ailleurs, de très nombreux brevets sont déposés pour couvrir l’ensemble des projets. Mais un grand nombre de ces projets s’arrêtent en cours de route. Le taux des brevets exploités au regard de l’ensemble du portfolio est faible sauf à prendre le risque de ne déposer qu’en cas de certitude d’une exploitation, risque calculé, mais dangereux. Une politique active de dépôt puis d’abandon des brevets est donc nécessaire afin de limiter les coûts.

Les bases de données telles que Chemical Abstract ou Derwent indexent des brevets et des publications décrivant des millions de molécules préparées et destinées à un moment de leur histoire à devenir un médicament, mais qui n’ont jamais été développées.

# Le risque des publications : peine de mort pour le brevet et, le cas échéant, le projet

Les publications scientifiques et les brevets ne font pas bon ménage. Les publications seront opposées au titre de l’art antérieur en cas de proximité avec l’invention, ce qui parfois peut entraîner des difficultés insurmontables au breveté tentant de défendre le brevet couvrant un candidat au développement.

Une société américaine « article one Partner » propose 50 000 USD aux personnes permettant de retrouver une antériorité susceptible d’invalider certains brevets !

Il faut contrôler ses propres publications, les rapports d’étudiants ou les thèses et bien maîtriser les dépôts de brevets successifs. Le risque d’auto-antériorisation, par un brevet antérieur ou une publication est terrible, car on doit se battre contre soi-même et expliquer à un examinateur ou un juge en quoi l’enseignement antérieur n’anticipe pas le brevet.

Une situation brevet limite peut contribuer à une décision d’abandon d’un projet de médicament sauf à considérer que la protection administrative des données est suffisante.

# Les inventeurs salariés

Un brevet couvre une invention. Au moment du dépôt, il va donc falloir désigner les inventeurs, ce qui n’est pas un exercice facile du fait de l’absence de définition dans la loi. La jurisprudence américaine a établi quelques principes, il est important de bien identifier la contribution de chaque inventeur au regard de l’objet des revendications délivrées. Toute invention doit faire l’objet d’un mémoire d’invention rédigé par les inventeurs.

Depuis 1990, l’inventeur salarié a droit à une rémunération supplémentaire et les entreprises mettent peu à peu en place des systèmes répondant à cette obligation, notamment en cas d’exploitation de l’invention brevetée. Les tribunaux regorgent de conflits employeurs/salariés concernant cette rémunération supplémentaire.

# Une fois la première demande déposée tout reste à faire

Déposer un brevet revient à mettre en place une procédure bien spécifique. Une fois la demande prioritaire déposée, il va falloir très rapidement réfléchir à l’extension territoriale. Le délai de priorité de 12 mois arrive rapidement. Une extension PCT (dépôt d’une demande internationale couvrant plus de 140 pays) permet de gagner un peu de temps à la décision. Au bout de 30 mois de la date de priorité, il va falloir choisir les pays du PCT et engager des frais très importants. Un rapport de recherche international permettra d’évaluer la brevetabilité et les modifications ou les limitations envisageables des revendications.

Entre en jeu une question de stratégie : quels sont les pays dans lesquels la société entend faire l’essentiel de son chiffre d’affaires ? Y a-t-il des risques de rejet de par l’objet de la protection ? Ces pays procurent-ils un système judiciaire ou administratif capable de traiter les affaires complexes de brevet ?

Des formalités lourdes et des coûts importants de traduction sont requis à cette étape qui pourtant correspond en terme de projet à une période très en amont. Les coûts d’entrée en phase nationale peuvent dépasser largement les 100 000 euros pour une trentaine de pays, et plus le brevet aura un nombre de pages important plus le coût sera élevé.

Une fois les brevets déposés, il va falloir obtenir la délivrance pays par pays, et il n’est pas rare de pouvoir convaincre un examinateur dans un pays alors qu’avec les mêmes données et arguments, un autre examinateur rejettera le brevet.

Le brevet européen une fois délivré va se « transformer » en un faisceau de brevets ayant effet dans les différents états partis à la convention. Cette étape nécessite également des frais de traduction, certes plus limités qu’autrefois suite au Protocole de Londres, mais encore important et pouvant également dépasser les 50 000 euros en fonction du nombre de pays de validation et du nombre de pages.

Chaque année, des annuités devront être payées et les taxes augmentant au fil du temps, il faudra prévoir des abandons volontaires en cas d’intérêt limité.

Le choix des pays de dépôt nous invite à suivre l’actualité concernant les lois ou jurisprudences de certains pays en fonction du type d’invention.

# Des remises en cause du droit des brevets de médicaments

Certains pays comme le Venezuela critiquent ouvertement le droit des brevets Pharmaceutiques. Le Brésil, poussé par l’ANVISA, l’agence du médicament, réfléchit également à une modification de sa loi pour éliminer les brevets de deuxième application thérapeutique et de polymorphes. L’Inde a promulgué en 2005 une loi qui exclut de la brevetabilité les sels ou les polymorphes ce qui a entraîné un litige avec Novartis concernant l’anticancéreux Gleevec. Le mouvement d’harmonisation enclenché depuis 1995 avec les accords TRIPS prend donc un sérieux coup de froid dans certains pays, en ce qui concerne les brevets de médicaments.

# Le régime de licence obligatoire : le droit des brevets face à l’accès aux médicaments

Par ailleurs, lorsque le médicament est protégé dans certains pays du Sud, se pose le problème de l’accès des nouvelles thérapies coûteuses et de nombreuses voix se sont élevées pour affirmer que le droit des brevets ne peut s’appliquer tel quel au médicament et ont toujours soutenu une position en faveur des licences obligatoires. Il faut se rappeler de ce qui s’est passé en Afrique du Sud il y a tout juste 10 ans, en 1999, année au cours de laquelle trente-neuf firmes pharmaceutiques ont attaqué une loi de 1997 concernant les importations parallèles et les licences obligatoires, avant de retirer leur plainte courant 2001, pour comprendre comment ce droit est sensible.

Les accords TRIPS de 1995 (article 31) et surtout la déclaration de DOHA de novembre 2001 ont permis de préciser la nature du régime de licence obligatoire.

La Thaïlande a été en pointe dans l’utilisation des licences obligatoires concernant des Anti HIV tels que le Kaletra d’Abbott mais également des produits anticancéreux, tels que le Taxotere® de Sanofi-Aventis ou le Gleevec de Novartis.

Le régime de licence obligatoire pour des motifs d’intérêt de la santé publique existe également en France (L. 613-16). Cet article a même été amendé en incorporant les méthodes de diagnostic ex vivo suite à l’affaire Myriad.

Il fallait permettre également pour les pays ne disposant pas de production pharmaceutique locale d’envisager la possibilité d’importer ces médicaments. Ceci fut fait en 2005 avec le nouvel article 31bis. Des entreprises peuvent donc produire sous licence des copies de médicaments brevetés en vue de leur exportation vers des pays qui activent le régime de licence obligatoire (L. 613-17-1 et 2). Ce fut le cas du TriAvir (GSK) au Rwanda.

# Autres types de protection

D’autres types de protection existent et permettent à l’industrie de développer de nouveaux médicaments tout en maintenant une période d’exclusivité.

On citera le statut de maladie orpheline (CE 141/2000) qui octroie 10 ans d’exclusivité de commercialisation.

Plus récemment, le règlement pédiatrique (CE 1901/2006) a pour objectif d’améliorer l’accès aux médicaments en vue d’un usage pédiatrique. Ceci se fait par la mise en place, lors du développement d’un médicament, d’un PIP (Plan d’investigation pédiatrique). En contrepartie de cette obligation, et quels que soient les résultats obtenus, un CCP bénéficiera de 6 mois supplémentaires d’extension. Par ailleurs, les produits anciens, hors brevets, bénéficient d’une protection des données de 10 ans (PUMA – Pediatric Use Marketing Autorisation).

Enfin, la protection réglementaire des données est un droit essentiel pour l’industrie pharmaceutique. Elle trouve son support au niveau des accords TRIPS dans le cadre de l’article 39 (3) concernant la concurrence déloyale. On retrouve les dispositions dans le code de la santé publique (L. 5121-10-1) avec deux notions : le système 8 + 2 + 1 et l’AMM globale.

Lorsqu’une première AMM a été obtenue, aucune référence à ce dossier princeps n’est possible à une société pour déposer une demande de générique avant 8 ans. Ensuite, pendant 2 ans, aucune commercialisation n’est possible (soit au total 10 ans de protection à partir de l’AMM princeps). Enfin, en cas de développement pendant les 8 ans d’une nouvelle indication par le titulaire princeps, un an supplémentaire de protection est accordé sous réserve que cette nouvelle indication apporte un avantage thérapeutique important par rapport aux thérapies existantes.

Dans les prévisions d’arrivée d’une copie générique, il faudra donc tenir compte de deux dates : celle du brevet ou du CCP et celle de la protection réglementaire des données.

Par ailleurs, le concept de l’AMM globale pose un réel problème :

Les différentes variantes telles que le changement de dosage, de forme pharmaceutique, de voie d’administration ou d’une activité supplémentaire ; mais également, « à condition que les caractéristiques d’efficacité et de sécurité ne présentent pas de différences significatives par rapport au médicament déjà autorisé », les sels, esters ou les isomères… ne permettent pas de générer une nouvelle protection autonome. (R5121-41-2 CSP).

L’investissement pour le titulaire de l’AMM Princeps, pour développer une nouvelle indication, peut être réduit à néant en cas de « faible » protection brevet et d’absence de protection des données.

Toute la difficulté tient dans le terme « brevet fort ou brevet faible ? » : seul le juge in fine validera ou annulera le brevet. Le curseur de la brevetabilité peut se déplacer dans un sens ou dans l’autre selon la sensibilité du conseil en brevet, de l’identification d’un nouvel art antérieur au cours de la vie du brevet et de la force des arguments pour convaincre un examinateur ou un juge en cas de positions limites. Cela explique les différences de jugement pour un même brevet d’un pays à l’autre.

# Protection du médicament et Générique : la fin du monopole d’exploitation

Pour le titulaire de l’AMM princeps, la fin de la protection va rimer avec l’arrivée d’un générique. Une spécialité générique d’une spécialité de référence est celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité appropriées.

Le coût de développement d’un générique est très faible comparé à celui du développement d’un médicament princeps.

Le principe est simple : cibler un médicament dont la mise en œuvre ne nécessite pas de Know How trop important, estimer la date d’expiration du/ des brevet(s) ou du CCP, tenir compte de la date théorique de protection des données et mettre en œuvre un plan de développement de façon à ce que la commercialisation puisse avoir lieu dès le lendemain de l’expiration des droits.

Dès lors qu’une faille apparaît dans un brevet, les sociétés génériques n’hésitent pas à faire un lancement « à risque » en estimant que le brevet ne répond pas aux critères de brevetabilité ou mettent en œuvre une stratégie de contournement du brevet. Nous assistons à des litiges judiciaires très agressifs, parfois concernant le brevet de produit lui-même. En cas d’annulation d’un brevet, la date d’expiration initialement indiquée dans les rapports d’activité des entreprises doit être modifiée entraînant une baisse de la valorisation des actifs.

Par exemple aux États-Unis un litige oppose Astra Zeneca à Teva concernant le brevet de produit couvrant le Crestor censé expirer en 2016 alors que la protection des données expire en 2008.

Par ailleurs, un générique peut omettre délibérément de revendiquer dans sa demande d’AMM certaines indications thérapeutiques incluses dans l’AMM princeps et éviter ainsi un risque de litige brevet.

Enfin, en vertu de L. 5121-1 (5°a), le développement par exemple d’un nouveau sel par une société générique « sauf s’il présente des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité » sera considéré comme une spécialité générique d’une spécialité de référence : la société pourra accéder au dossier pour constituer son dossier abrégé au bout des 8 ans et obtiendra son autorisation au bout des 10 ans.

On en trouve une illustration avec le dossier Plavix en Europe. Deux brevets ont été successivement déposés par Sanofi l’un couvrant le racémate et l’autre un sel spécifique de l’énantiomère actif (Le Clopidrogel). Des génériqueurs ne vont pas s’attaquer au produit couvert par le brevet encore en vigueur et décrit dans l’AMM : ils vont tout simplement changer de sel, un bésilate ou un chlorhydrate au lieu du bisulfate. Par conséquent, ce nouveau sel est un générique et paraît contourner les brevets existants.

# Conclusion

Un service de propriété industrielle se trouve au cœur de l’entreprise, au côté de la R & D, du Business Development, du juridique, du marketing ou des affaires réglementaires. Son activité est tournée vers le futur : le portefeuille créé aujourd’hui garantit le chiffre d’affaire de demain. Cependant, le brevet reste un titre fragile, les attaques sont fréquentes et les décisions administratives ou judiciaires non uniformes selon les pays. L’enquête sectorielle de la commission européenne de 2009 pointe du doigt l’industrie pharmaceutique en critiquant les pratiques en terme de protection brevet. Pourtant, le droit des brevets est prévu pour protéger l’innovation. Et l’industrie princeps ne peut se développer qu’en mettant au point ces médicaments innovants. Il est important que le système de brevet et de protection des données permette à cette industrie de continuer à sécuriser ses investissements en R & D.