# Diagnostica dell'insufficienza surrenalica primaria in età pediatrica

Raffaella Di Mase<fnref n="1" /> · Donatella Capalbo<fnref n="1" /> · Mariacarolina Salerno<fnref n="2" />

Accettato: 28 maggio 2021 / Pubblicato online: 8 luglio 2022
© The Author(s) 2022

## Introduzione

L'insufficienza surrenalica primaria (PAI) è caratterizzata da inadeguata produzione di glucocorticoidi, a cui si può associare deficit di mineralcorticoidi ed eccesso o difetto di androgeni. La prevalenza è intorno a 10-20/100.000 [1]. Segni e sintomi di esordio dipendono dai deficit ormonali e sono spesso aspecifici (Tabella 1); l'iperpigmentazione di cuote e mucose si osserva solo nel 50% dei casi [2]; il 40% dei casi esordisce con una crisi surrenalica [1] generalmente scatenata da eventi intercorrenti o procedure chirurgiche.

## Cause di PAI

Le principali cause di PAI sono indicate in Tabella 2. La maggior parte dei casi a esordio in età pediatrica è di origine genetica.

L'iperplasia congenita del surrene (ICS) da deficit di 21-idrossilasi rappresenta la prima causa di PAI in età pediatrica (85%). La forma classica esordisce in età neonatale o nella prima infanzia; nel 75% dei casi si manifesta con virilizzazione di grado variabile associata a perdita di sali; nei casi restanti si presenta come forma virilizzante semplice. Altri difetti enzimatici sono più rari (1,3%) [1, 2].

Le anomalie dello sviluppo della ghiandola surrenalica rappresentano il 2% dei casi di PAI [2]; l'ipoplasia surrenalica congenita X-linked da deficit di DAX1 si presenta con insufficienza surrenalica con perdita di sali nei primi mesi di vita o in età successive; le forme late onset si presentano con ritardo puberale, ipogonadismo ipogonadotropo e infertilità [3]. Il deficit di SF1 causa disordini dello sviluppo sessuale

con fenotipo variabile e, raramente, insufficienza surrenalica. Altre anomalie di sviluppo sono incluse nell'ambito di condizioni sindromiche.

Altre condizioni genetiche più rare sono rappresentate dalla resistenza all'ACTH (deficit familiare di glucocorticiodi) e altre sindromi genetiche complesse come la sindrome di Allgrove o tripla A.

L'adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD, 3,1% dei casi di PAI) è dovuta a difetto dell'enzima ABCD1 che determina accumulo di VLCFA in plasma, SNC e surrene. I sintomi tipici sono neurodegenerazione progressiva, anomalie cognitive e comportamentali e deficit neurosensoriali. L'insufficienza surrenalica è spesso il sintomo d'esordio [2].

L'iposurrenalismo autoimmune isolato o nell'ambito di una poliendocrinopatia rappresenta il 2,5% dei casi di PAI in età pediatrica; la APS1 rappresenta la forma più frequente [2].

Raramente anche in età pediatrica vi sono forme acquisite (infezioni, emorragia bilaterale, patologie infiltrative) [1, 2].

## Iter diagnostico

Una cortisolemia basale < 5 mcg/dl (140 nmol/L) con ACTH > 100 pg/ml (o > 2 volte il limite superiore) al matino presto o in condizioni di stress suggeriscono un'insufficienza surrenalica primaria [4, 5]; i valori di riferimento possono variare in base alla metodica. La diagnostica nei primi anni di vita è complicata da fattori confondenti quali immaturità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, ritmo del sonno, ritmo circadiano, variabilità dei livelli delle proteine leganti.

In caso di valori ormonali basali non dirimenti è necessario ricorrere al test con ACTH 250 mcg/m2 e.v. Un picco di 18-20 mcg/dl (500-550 nmol/l) suggerisce una normale funzione surrenalica [1, 3].

Il deficit di mineralcorticoidi è documentato da aumentati livelli di renina, la cui interpretazione dipende da metodica, variabili legate al paziente (posizione, introito di sale), processamento del prelievo.

<footnote>M. Salerno
salerno@unina.it</footnote>

<footnote n="1">¹ Dipartimento ad Attività Integrata di Pediatria, A.O.U. Federico II, Napoli, Italia</footnote>

<footnote n="2">² Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università Federico II, Napoli, Italia</footnote>
<table><caption>**Tabella 1** Segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica in base al deficit ormonale</caption><thead><tr><td>Deficit ormonale</td><td>Segni/sintomi</td></tr></thead><tbody><tr><td>Cortisolo</td><td>astenia, anoressia, calo ponderale, mialgia, dolori articolari, ipotensione ortostatica, ipoglicemia, ipercalcemia, linfocitosi, eosinofilia</td></tr><tr><td>Mineralcorticoidi</td><td>scarso accrescimento, dolori addominali, nausea, vomito, ipotensione, vertigini, desiderio di cibi salati, iponatriemia, iperkaliemia, acidosi metabolica, disidratazione, ipercreatininemia, shock ipovolemico</td></tr><tr><td>Androgeni</td><td>assenza/ritardo adrenarca, carenza di peli pubici/ascellari, secchezza cutanea</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tabella 2** Principali cause di insufficienza surrenalica primaria in età pediatrica</caption><thead><tr><td>Patologia</td><td>Causa</td><td>Caratteristiche cliniche principali/associate</td><td>Marker diagnostici</td></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><strong>Difetti steroidogenesi surrenalica</strong></td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Iperplasia surrenalica congenita</strong></td></tr><tr><td>– Deficit 21 idrossilasi</td><td>mut CYP21A2 (AR)</td><td>46XX DSD, iperandrogenismo, possibile perdita di sali</td><td>Aumento 17-OH-P</td></tr><tr><td>– Deficit 11 beta idrossilasi</td><td>mut CYP11B1 (AR)</td><td>46XX DSD, iperandrogenismo, ipertensione arteriosa, possibile transitoria perdita di sali neonatale</td><td>Aumento DOC</td></tr><tr><td>– Deficit 17-alfa-drossilasi</td><td>mut CYP17A1 (AR)</td><td>46XY DSD, insufficienza gonadica, ipertensione arteriosa</td><td>Deficit glucocorticoidi e androgeni, eccesso mineralcorticoidi</td></tr><tr><td>– Deficit 3-beta-HSD tipo 2</td><td>mut HSD3B2 (AR)</td><td>46XY e 46XX DSD, possibile perdita di sali</td><td>Aumento 17-OH-pregnenolone e DHEA</td></tr><tr><td>– Deficit POR</td><td>mut POR (AR, AD?)</td><td>46Xy e XX DSD, craniosinostosi di Anley-Bixler</td><td>Aumento 17-OH-P</td></tr><tr><td>– Deficit P450 scc</td><td>mut CYP11A1 (AR)</td><td>46XY DSD, insufficienza gonadica</td><td>Deficit glucocorticoidi, androgeni, mineralcorticoidi</td></tr><tr><td>Iperplasia surrenalica lipoidea congenita</td><td>mut StAR (AR)</td><td>46XY DSD, insufficienza gonadica</td><td>Deficit glucocorticoidi, androgeni, mineralcorticoidi</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Difetti biosintesi colesterolo</strong></td></tr><tr><td>S. Smith-Lemli-Opitz</td><td>mut DHCR7 (AR)</td><td>ritardo mentale, dismorfismi, scarso accrescimento</td><td>Colesterolo basso, deidrocolesterolo alto</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Anomalie sviluppo ghiandola</strong></td></tr><tr><td>Ipoplasia surrenalica congenita X-linked (deficit DAX1)</td><td>mut NR0B1 (X-linked)</td><td>Ipogonadismo ipogonadotropo</td><td>Deficit glucocorticoidi, androgeni, mineralcorticoidi</td></tr><tr><td>S. delezione geni contigui Xp21</td><td>delezione geni DMD, GK e NR0B1</td><td>Distrofia muscolare, deficit glicerolo chinasi, possibile ritardo mentale</td><td>Deficit glucocorticoidi, androgeni, mineralcorticoidi</td></tr><tr><td>Ipoplasia surrenalica congenita da deficit SF1</td><td>mut NR5A1 (AD, AR)</td><td>DSD con fenotipo variabile nei maschi, POF nelle femmine</td><td>Deficit glucocorticoidi, androgeni, mineralcorticoidi</td></tr><tr><td>Forme sindromiche (IMAGe, MIRAGE, Pallister-Hall, ecc.)</td><td></td><td>Deficit accrescitivo a esordio prenatale, dismorfismi, malformazioni</td><td></td></tr><tr><td>Resistenza all'ACTH (deficit familiare glucocorticoidi)</td><td>mut MCR2 o MRAP (AR)</td><td></td><td>Deficit isolato di glucocorticoidi</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Distruzione della ghiandola</strong></td></tr><tr><td>ADL-X-linked</td><td>mut ABCD1</td><td>Sintomi neurologici</td><td>Dosaggio VLCFA</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Autoimmunità</strong></td></tr><tr><td>– APS1 (APECED)</td><td>mut gene AIRE</td><td>candidiasi mucocutanea, ipoparatiroidismo e altri disordini</td><td>Ab anti-21 idrossilasi Ab anti-INF-omega</td></tr><tr><td>– APS2</td><td></td><td>altri disordini autoimmuni</td><td></td></tr><tr><td>– Isolata</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>S. tripla A</td><td>mut gene AAAS (AR)</td><td>alacrimia, acalasia, disturbi neurologici</td><td>Deficit glucocorticoidi androgeni, raro deficit mineralcorticoidi</td></tr></tbody></table>
Una volta confermata la diagnosi di PAI, l'età di esordio
e il sesso possono orientare l'ulteriore iter diagnostico.

In età neonatale la maggioranza dei casi di PAI è geneti-
ca. Il primo step è il dosaggio degli steroidi surrenalici (17-
OH-progesterone, testosterone, androstenedione, DHEA-S),
le cui alterazioni orientano verso le diverse forme di ICS; la
perdita di sali va indagata dosando elettroliti e renina; il pro-
filo completo degli steroidi tramite *tandem mass* consente
di distinguere con maggiore accuratezza le diverse forme di
ICS. Il difetto enzimatico sospettato può essere confermato
con esame genetico mirato.

L'esame del cariotipo è indicato nei neonati con genitali atipici. Nelle femmine virilizzate la causa più frequente è il deficit di 21 idrossilasi; nei maschi ipovirilizzati vanno considerate forme rare di ICS e deficit di SF1.

Bassi valori di steroidi surrenalici suggeriscono forme
congenite di ipoplasia surrenalica, come il deficit di DAX1;
in tal caso, utile valutare le gonadotropine che in età neona-
tale sono fisiologicamente dosabili.

L'imaging del surrene è utile per rilevare eventuali emor-
ragie surrenaliche bilaterali.

In presenza di dismorfismi e malformazioni può essere
sospettata una forma sindromica la cui conferma diagnostica
è ottenuta con l'indagine genetica.

Nelle età successive vanno comunque considerate forme
tardive di ICS e deficit di DAX 1, per cui il dosaggio de-
gli steroidi surrenalici resta uno step fondamentale anche in
questa fascia di età.

Nei maschi il dosaggio dei VLCFA consente di identifi-
care forme di X-ALD.

Dall'età scolare il dosaggio degli anticorpi anti-21-
idrossilasi consente di diagnosticare le forme autoimmuni.
L'associazione di altre endocrinopatie autoimmuni permette
di distinguere le APS dalle forme isolate [6]. In presenza
di una o più manifestazioni suggestive di APS1 è indicato
esame molecolare di *AIRE*.

Negli adolescenti con ritardo puberale e ipogonadismo va
considerato il deficit di DAX1.

Infine, se le indagini non hanno consentito una diagnosi
precisa, si può far ricorso a studi di *whole exome sequencing*.

Dichiarazioni etiche

**Conflitto di interesse** Le autrici Raffaella Di Mase, Donatella Capalbo e Mariacarolina Salerno dichiarano di non avere conflitti di interesse.

**Consenso informato** Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana.

**Studi sugli animali** Le autrici di questo studio non hanno eseguito studi sugli animali.

**Open Access** This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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<footnote>**Funding Note** Open access funding provided by Università degli Studi di Napoli Federico II within the CRUI-CARE Agreement.</footnote>