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# Formes familiales de polyarthrite rhumatoïde : étude de 17 familles multiplex au Sénégal.

## Familial forms of rheumatoid arthritis: a study of 17 multiplex families in Senegal

Diallo S<fnref n="1" />, Diallo R<fnref n="1" />,*, Niasse M<fnref n="1" />, Diaw CAB⁴, Diouf C<fnref n="1" />, Ndongo S<fnref n="2" />, Pouye A<fnref n="2" />

* Auteur correspondant: service de rhumatologie CHU Aristide Le Kantec de Dakar-Sénégal

BP 16757 Dakar-Fann

Email: rama83.diallo@hotmail.fr

Tel: (+221) 77 609 07 41

Reçu le 14 janvier 2017, accepté le 10 juillet 2017 et mise en ligne le 31 août 2021
et article est distribué suivant les termes et les conditions de la licence CC-BY
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.fr)

**Introduction:** la polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune systémique d'origine multifactorielle mettant en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. L'existence de ces facteurs est à l'origine d'une prédisposition familiale de la maladie. Les études sur ces formes familiales de la PR n'ont jamais été réalisées en Afrique, ce qui justifie la présente étude..

**Matériels et méthodes:** étude transversale descriptive réalisée dans le service de Rhumatologie du CHU Aristide Le Kantec, Dakar, Sénégal du 1er Janvier 2013 au 31 Mars 2016. Nous avons colligé les observations de familles multiplex de PR répondant aux critères ACR/EULAR de 2010, avec confection de l'arbre généalogique et dépistage systématique chez les apparentés.

**Résultats:** dix-sept familles ont été colligées à partir de 17 cas index dont 13 femmes et 4 hommes, d'âge moyen 31 ans au moment du diagnostic. Les familles totalisaient 716 membres. Le taux de consanguinité était de 42,3%. 49 membres présentaient une PR, soit une prévalence familiale de 6,8%. Les apparentés au 1er degré étaient les plus atteints avec 26 cas. Les autres MAI retrouvées chez les apparentés étaient le syndrome de Gougerot-Sjögren (10 cas), le vitiligo (1 cas), la maladie de Basedow (1 cas). L'évolution sous traitement symptomatique et de fond fut globalement favorable.

**Conclusion:** le caractère familial de la PR chez nos malades plaide en faveur de l'implication de facteurs génétiques dans le déterminisme de la maladie. L'étude se poursuit afin de déterminer ces facteurs génétiques impliqués dans cette affection.

**Mots-clés:** Polyarthrite rhumatoïde, Maladies auto-immunes, formes familiales, Sénégal.

**Background and Purpose:** Rheumatoid arthritis is a systemic autoimmune disease of multifactorial involving genetic and environmental factors. The existence of these factors is the cause of familial predisposition to the disease. Studies of these familial cases of RA have not been lead in Africa, which justifies the present study.

**Methods:** This is a descriptive and transversal study in the Rheumatology Department of the University Hospital Aristide le Kantec in Dakar from 1 January 2013 to 31 March 2016. We collected from multiplex families with RA responding to the ACR / EULAR 2010 criteria the medical files. Making a family tree followed by routine screening, allowed us to look for other cases of RA.

**Results:** Seventy families were collected from 17 cases including 13 women and 4 men, mean age of 31 years at diagnosis. RA was sequelar in 10 patients and no visceral impact cases. Families totalised 716 members, including 336 male and 380 female. Consanguinity rate was 42,3%. 49 members (40 female and 9 male) had a RA with a family prevalence of 6,8%. The Relatives to the first degree were the most affected with 26 cases. Other Auto immune diseases found in relatives were Sjögren's syndrome (10 cases), vitiligo (1 case), Graves' disease (1 case). The treatement was generally good.

<footnote n="1">¹ Service de rhumatologie, CHU Aristide Le Kantec de Dakar, Sénégal</footnote>

<footnote n="2">² Service de Médecine Interne, CHU Aristide Le Kantec de Dakar, Sénégal</footnote>
**Conclusion:** the family nature of RA in our patients calls for the involvement of genetic factors in the determination of the disease. The study is ongoing to determine the genetic factors involved in this disease

**Keywords:** Rheumatoid arthritis, Auto-immune diseases, Familial forms, Senegal.

# 1. Introduction

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie multifactorielle, résultant de la combinaison de facteurs de risque génétiques et environnementaux agissant de concert. Le déterminisme génétique de la maladie est étayée par différentes stratégies dont les études d'association (études cas-témoins), de liaison (études de familles) [1,2] et les modèles animaux de la maladie [3, 4].

Dans la littérature africaine, les études sur la polyarthrite rhumatoïde sont essentiellement centrées sur ses aspects épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques [5-9].

Les études sur ses aspects génétiques apparaissent rares et portent exclusivement à notre connaissance sur des études d'association notamment avec les gènes HLA réalisées au Maghreb [10, 11] et dans de rares pays subsahariens dont le nôtre [6, 12]. Les études de liaison notamment de formes familiales de la maladie ne sont pas à notre connaissance rapportées dans la littérature africaine au contraire de celle occidentale [13-23].

L'objectif de notre travail était d'évaluer la prévalence et les aspects phénotypiques de la PR dans les familles de personnes atteintes au Sénégal.

# 2. Patients et méthodes

Il s'agit d'une étude transversale descriptive réalisée dans le service de rhumatologie du CHU Aristide Le Dantec de Dakar entre 1er Janvier 2013 et le 31 Aout 2015, où nous avons colligé les observations de familles multiplex (au moins deux cas dans une famille) de PR. Le diagnostic avait été établi en accord avec les critères ACR/EULAR 2010. A partir d'un cas-index atteint de PR et après recueil du consentement, un dépistage systématique avait été effectué à partir de l'arbre familial préétabli à la recherche d'autres cas de PR ainsi que d'autres maladies auto-immunes, chez les apparentés au 1er degré (parents, fratrie, enfants), au 2e degré (grand-parents, oncles, tantes, neveux et nièces) et au 3e degré (cousins et cousines germains). Ces apparentés ont fait l'objet d'un examen clinique complété selon les cas par un bilan paraclinique (radiographie des pieds, poignets et mains, facteurs rhumatoïdes, anticorps anti-peptides cycliques citrullinés).

Pour les patients atteints, avaient été analysées : les données épidémiologiques (âge, sexe, origine géographique, ethnie, profession), les manifestations rhumatologiques et extra-rhuematologiques, le phénotype de la PR, les données paracliniques, l'activité et le retentissement de la PR évalués par le le Health Assessment Questionnaire (HAQ), le Clinical Disease Index (CDAI) et le Nottingham Health Profil (NHP), les données thérapeutiques et évolutives (rémission, stabilisation, décès). Les données étudiées au niveau de l'arbre familial étaient : le nombre de membres dans les familles, le nombre de générations, le nombre de mariages, la consanguinité, les liens de parenté entre les personnes atteintes dans la famille, l'âge et le sexe des membres atteints, le nombre de connectivites dans les familles, les types de connectivites retrouvées, l'existence de maladies auto-immunes spécifiques d'organe. Avaient été également recherchées la présence familiale d'atteintes gynécologiques (stérilité primaire, avortements spontanés à répétition), d'atopie, de malformations, et de néoplasies. Le risque relatif a été calculé en prenant la prévalence de la PR dans la population générale rapportée dans la littérature (1%).

La saisie des données a été effectuée sur une fiche d'enquête informatisée, générée par le logiciel Excel Office 2010 de Microsoft Corporation.

# 3. Résultats

## Caractéristiques des cas index

Ainsi, 17 familles avaient été colligées à partir de 17 cas index (propositus). Les patients index étaient 13 femmes et 4 hommes, d'âge moyen 31 ans au moment du diagnostic (extrêmes entre 15 ans et 67 ans. La tranche des 20 – 30 ans était la plus représentée avec 6 patients (37,5%). Les patients étaient tous de race noire, étaient originaires du Sénégal (n=14), de la Mauritanie (n=2) et de la Gambie (n=1). Le début de la maladie était progressif chez 15 patients, d'une manière spontanée chez 12 patients et provoquée chez 3 avec comme facteurs déclenchants le post-partum, le stress et le froid. Le
délai moyen du diagnostic était de 132,6 mois avec des extrêmes entre 1 et 720 mois. Trois patients avaient un début juvénile de la maladie. L'atteinte articulaire était polyarticulaire et polysynoviale avec des déformations séquellaires dans 10 cas. Les autres pathologies retrouvées étaient : un syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire (SGSS) chez 15 patients, un vitiligo chez 1 patiente, une maladie de Basedow chez 1 autre qui s'intégrait dans le cadre d'un syndrome auto-immun multiple (PR avec SGSS et Basedow). Une patiente souffrait aussi d'une stérilité primaire de 7 ans.

Le facteur rhumatoïde était positif chez 6 patients ainsi que les anti-CCP chez 6 patients avec un taux supérieur à 200UI/ml. Les anti-nucléaires étaient négatifs. La radiographie standard retrouvait dans tous les cas des lésions érosives dont des lésions sévères de stade III ou IV de Steinbrocker, notamment chez les patients avec déformations séquellaires.

Les valeurs moyennes du HAQ et du CDAI étaient respectivement de 6,5 (extrêmes : 0 – 26) et 35 (extrêmes : 21 et 58). Celles du NHP sont consignées dans le tableau 1.

<table><caption>Tableau 1: valeur du NHP</caption><thead><tr><td></td><td>Valeur moyenne (%)</td><td>Extrêmes (%)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Douleur</td><td>33,15</td><td>0 – 92,59</td></tr><tr><td>Mobilité</td><td>17,93</td><td>0 – 65,65</td></tr><tr><td>Énergie</td><td>41,81</td><td>0 – 100</td></tr><tr><td>Sommeil</td><td>26,74</td><td>0 – 83,5</td></tr><tr><td>Réactions émotionnelles</td><td>24,45</td><td>0 – 99</td></tr><tr><td>Isolation sociale</td><td>23,13</td><td>0 – 63,12</td></tr></tbody></table>

Sous traitement conventionnel combinant traitement symptomatique (antalgiques, corticoïdes à faibles doses, infiltrations cortisoniques) et traitement de fond (Hydroxychloroquine, Méthotrexate), associé au traitement des affections associées (anti-thyroïdiens de synthèse pour la maladie de Basedow), l'évolution fût globalement favorable avec une stabilisation de la maladie dans 80% des cas.

## Caractéristiques des familles

Les 17 familles étaient réparties sur 3 générations dans 10 familles, 4 dans 6 familles et 5 dans 1 famille. Le tableau 2 suivant résume les caractéristiques démographiques des familles.

<table><caption>Tableau 2: caractéristiques démographiques des familles</caption><thead><tr><td></td><td>Valeurs</td></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de membres</td><td>716</td></tr><tr><td>Apparentés de sexe masculin</td><td>336</td></tr><tr><td>Apparentés de sexe féminin</td><td>380</td></tr><tr><td>Plus grande famille</td><td>117</td></tr><tr><td>Plus petite famille</td><td>15</td></tr><tr><td>Nombre de mariages</td><td>144</td></tr><tr><td>Nombre de mariages consanguins</td><td>42,3 %</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1: Arbre familial d'une patiente atteinte d'une PR associée à un SGSS. La flèche représente le cas index. Les apparentés malades sont représentés par les cases en noir. Les traits doubles traduisent la consanguinité.</figcaption></figure>

Le nombre de patients atteints de PR au sein des familles dont les cas-index étaient de 49 cas (soit une prévalence de 6,8%), répartis en 40 patients de sexe féminin (81%) et 9 de sexe masculin. Le nombre moyen de PR par famille était de 3 (extrêmes : 2 et 7). Les apparentés au 1er degré étaient atteints dans 26 cas, soit 53,06% des cas, alors que ceux apparentés au 2e et 3e degré présentaient respectivement 4 (8,2%) et 2 (4%) cas. Un SGS primitif en apparence était noté chez 10 apparentés, dont 9 au 1er degré et 1 au 2e degré.

<table><caption>Tableau 3: répartition des PR et SGSP au sein des apparentés de cas-index de PR</caption><thead><tr><th></th><th></th><th>Nombre de cas de PR</th><th>Nombre de cas de SGSP</th><th>Prévalence</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Premier degré</td><td>Mères</td><td>3</td><td>0</td><td rowspan="3">4,9 %</td></tr><tr><td>Pères</td><td>4</td><td>0</td></tr><tr><td>Sœurs</td><td>6</td><td>3</td></tr><tr><td rowspan="7">Deuxième degré</td><td>Frères</td><td>5</td><td>0</td><td rowspan="7">0,57 %</td></tr><tr><td>Fils</td><td>3</td><td>2</td></tr><tr><td>Filles</td><td>5</td><td>4</td></tr><tr><td>Petits-enfants</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Grands-pères</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Grands-mères</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td>Oncles</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td rowspan="4">Troisième degré</td><td>Tantes</td><td>0</td><td>0</td><td rowspan="4">0,43 %</td></tr><tr><td>Neveux</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Nièces</td><td>3</td><td>1</td></tr><tr><td>Cousins</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td rowspan="2">Total</td><td>Cousines</td><td>1</td><td>0</td><td rowspan="2">5,9 %</td></tr><tr><td></td><td>31</td><td>10</td></tr></tbody></table>

Les affections en dehors des connectivites chez les apparentés étaient : une stérilité primaire dans 4 cas, 4 cas de fausses couches spontanées à répétition non expliquées par une anomalie gynécologique ou chromosomique. Il n'y'avait pas de néoplasies ni de malformations.

Le risque relatif était estimé à 6,8.
4. Discussion

Les premières études de familles et de jumeaux de la maladie dans la littérature sont attribuées respectivement à de Blécourt et al en 1961 et Lawrence en 1970 [13, 14]. Cependant, l'implication de facteurs génétiques dans le déterminisme de la PR a été rapportée la première fois par Kroner entre 1928 et 1929, même si William Heberden évoquait la possibilité d'une influence génétique dès 1806 [14].

Depuis, les formes familiales largement confirmées au sein de populations anglaises, françaises, américaines et japonaises montrent que la prévalence de la PR chez les apparentés du premier degré d'une personne atteinte est de 2 à 12% soit un taux largement supérieur à celui de la maladie la population générale caucasienne où la prévalence est estimée entre 0,2 et 1% [1].

Cette agrégation familiale de la maladie suggère l'existence d'une composante génétique, même si l'agrégation familiale peut être l'illustration aussi d'une exposition partagée à des facteurs environnementaux commun à la cellule familiale [1, 25, 26].

Notre étude confirme l'agrégation familiale de la maladie, puisque sa prévalence familiale est de 6,8% ce qui est largement plus importante que la prévalence attendue de la maladie estimée à 0,3% dans la littérature africaine [6].

Le fait que la prévalence de la maladie dans nos familles soit plus élevée chez les apparentés au 1er degré (53%) par rapport à ceux de 2e (8,2%) et 3e degré (4%), étaye à la fois l'existence d'une composante génétique et la nature multifactorielle et polygénique de cette hérédité [25, 26].

Nos familles ne comportent pas de jumeaux dont l'étude des taux de concordance aurait permis d'évaluer le poids de la contribution génétique à la maladie. Dans la littérature, les études de jumeaux montrent que le taux de concordance varie de 12 à 30% pour les jumeaux monozygotes, alors qu'il varie de 5 à 10% pour les jumeaux dizogotes de même sexe [1, 25, 26]. Le taux de concordance plus élevé chez les jumeaux monozygotes (3 à 4 fois plus élevé en moyenne chez les dizogotes de même sexe) confirme l'implication de facteurs génétiques dans la susceptibilité à la PR [1, 25, 26]. Le fait que cette concordance ne soit pas de 100% souligne l'implication de facteurs environnementaux [1, 25, 26]. Le mode d'hérédité à l'instar d'autres études similaires à la nôtre, n'a pu être déterminé. Cependant, un fort taux de consanguinité est noté chez nos malades, ce qui n'exclut pas la possibilité d'une hérédité récessive, puisque celle-ci favorise l'expression de gènes récessifs doublement exprimés chez les parents de sujets atteints de maladies génétiques.

L'analyse génétique n'a pas été effectuée chez nos malades afin de déterminer les gènes en cause, en raison de l'insuffisance de notre plateau technique. Toutefois dans une étude antérieure de patients atteints de PR colligés dans le service en 1996, l'analyse génétique par stratégie de gènes-candidats montrait une association avec l'allèle HLA-DR10 [12], alors que dans les populations caucasoïdes [1, 26] et certaines d'Afrique du Maghreb [10, 11] et subsaharienne (Afrique du sud, Zimbabwe, Ouganda, Congo et Nigéria) [6], les allèles HLA-DR les plus représentés sont HLA-DR1 ou DR4.

Il faut rappeler que les allèles HLA-DR1, DR4 et DR10, codent pour une séquence homologue d'acides aminés en position 70 à 74 dans la 3ème région hypervariable du 1er domaine de la chaîne bêta HLA-DR. Cette séquence KRRAA QRRAA ou RRRAA codée respectivement par HLA-DR4, DR1 et DR10, dite épitope partagée serait un des mécanismes moléculaires de la susceptibilité génétique à la maladie liée aux gènes HLA-DR [1]. Dans l'étude de Jawaheer [20], l'épitope partagé était présent chez 83,5% des apparentés.

En interactions avec d'autres gènes, en particulier le gène PTPN22 [21, 27] et certains facteurs environnementaux infectieux, toxiques, alimentaires, hormonaux, voire psychologiques [28, 29, 30], surviendrait une réaction inflammatoire autoimmune (attestée chez nos malades par la production de FR et d'ACPA) d'abord extra-articulaire (en particulier dans les microbiotes respiratoire, digestif, génital), puis intra-articulaire [29, 30, 31].

Les caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques de nos malades rejoignent globalement celles des données de la littérature avec cependant quelques particularités dont :

* l'âge moyen de début de la maladie assez précoce dans notre étude, illustré par le début juvénile chez certains malades et un âge moyen de début de 31 ans, ce qui est du même ordre que dans l'étude de Michou et al [22], qui, dans une étude portant sur 368 familles multiplex retrouvaient un âge médian de début de 31,8 ans ± 9,5. Il est plus précoce que celui de Jawaheer et al [20] qui, sur 1097 individus issus d'une étude similaire à la nôtre trouvent un âge de début de 41± 13,1 ans.

* la sévérité de la maladie, définie dans la littérature par la mort du malade, les paramètres de l'inflammation (nombre articulations douloureuses, gonflées, syndrome inflammatoire, critères d'activité composites tels que le DAS, SDAI, CDAI), la destruction ostéoarticulaire, le retentissement fonctionnel et l'altération de la qualité de vie [32].

Au regard de ces paramètres, si aucun de nos patients n'est décédé, la majorité en revanche présentait des critères de sévérité comme l'illustre par exemple le fait que la majorité des cas-index présentaient des lésions érosives séquellaires. La fréquence des maladies autoimmunes autres que la PR chez les propositus et leurs apparentés. Les données de la littérature montrent une agrégation familiale de MAI dans les familles de PR dont les plus fréquentes par ordre de
fréquence décroissant sont les thyroïdites autoimmunes dominées par la maladie de Hashimoto et le diabète de type I [1, 2, 33]. Dans notre étude, c'est plutôt le SGS qui apparaît comme la MAI la plus fréquente aussi bien chez les cas-index et les apparentés.

Cette hétérogénéité phénotypique des maladies autoimmunes aussi bien chez les propositus que chez leurs apparentés, notée chez nos malades en accord avec les données de la littérature, traduirait le caractère complexe et multigénique de l'hérédité qui sous-tend le phénotype autoimmun et l'existence d'un fond génétique commun [1, 2, 24, 25].

Malgré une évolution globalement favorable de nos malades, une surveillance régulière est instituée afin de dépister précocement les complications articulaires, systémiques, infectieuses, voire tumorales [34].

# 5. Conclusion

Notre étude confirme donc le caractère familial de la PR connu chez le sujet caucasoïde depuis les années soixante. Ce caractère familial de la maladie étaye l'implication de facteurs génétiques dans son déterminisme.

# Conflits d'intérêts : aucun

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