# Mycoses à champignons noirs : chromoblastomycoses et phæohyphomycoses

Dominique Chabasse

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Dominique Chabasse. Mycoses à champignons noirs : chromoblastomycoses et phæohyphomycoses. EMC - Maladies infectieuses, Elsevier Masson, 2011, 9782842995089. 10.1016/S1166-8598(11)57188-1. hal-03333810

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# Mycoses à champignons noirs : chromoblastomycoses et phæohyphomycoses

D. Chabasse

Les mycoses à champignons noirs, appelées aussi mycoses à dématiés recouvrent, en dehors des mycétomes à grains noirs, deux entités cliniques : les phæohyphomycoses et la chromoblastomycose, caractérisées par la présence dans les tissus de filaments isolés pigmentés associés à des éléments fongiques aussi foncés, vésiculeux avec ou sans cellules fumagoïdes. Les espèces incriminées sont toutes issues du sol et des végétaux en décomposition. La chromoblastomycose est une dermatose verruqueuse, d'évolution chronique, habituellement sans tendance à la dissémination, sévissant essentiellement dans les régions tropicales et subtropicales. Madagascar est le foyer francophone le plus touché. On n'observe en France que des cas importés. La maladie fait suite à une blessure avec souillure tellurique ou par l'introduction accidentelle d'un végétal (écharde). Fonsecaea pedrosoi et Cladophialophora carrionii sont les espèces les plus rencontrées. Le diagnostic immédiat repose sur la mise en évidence des cellules fumagoïdes (formes parasitaires du champignon inoculé) objectivées dans les prélèvements cutanés superficiels ou à partir d'un examen anatomopathologique. Le traitement est long et difficile, souvent peu accessible pour les populations touchées et les rechutes sont fréquentes. La prise en charge associe le traitement physique (excise) au traitement médicamenteux essentiellement par des azolés (itraconazole, posaconazole) seuls ou associés à la terbinafine. Les phæohyphomycoses, selon une terminologie « parapluie », coiffent un ensemble disparate de mycoses cosmopolites, cutanées et profondes dues aussi à des champignons telluriques, à parois mélanisées, appelés aussi dématiés. Mais contrairement à la chromoblastomycose, les phæohyphomycoses ne produisent pas dans les tissus de cellules fumagoïdes et surviennent habituellement, (mais pas exclusivement), dans un contexte d'immunosuppression. Les espèces incriminées, dont certaines sont également responsables de chromomycose, sont très nombreuses, et répandues aussi bien en zone tropicale que tempérée. Le spectre clinique des phæohyphomycoses est bien plus varié que celui observé dans la chromomycose. On décrit aussi bien des atteintes superficielles, cutanées, unguéales, oculaires que profondes – sinusiennes, respiratoires, péritonéales, cérébrales, cardiaques – et disséminées au pronostic très sombre. Leur aspect dans les tissus à l'état parasitaire est différent de celui de la chromoblastomycose, des filaments septés sur un seul plan, plus ou moins dilatés ou avec des éléments globuleux, à paroi épaisse et foncée, observés avec certaines colorations et sans les cellules fumagoïdes pathognomoniques de la chromomycose. Les espèces appartenant aux genres Alternaria et Exophiala sont les plus isolées en France métropolitaine. Le diagnostic moléculaire est actuellement plus contributif au diagnostic car plus rapide et plus précis (permettant le diagnostic d'espèce) suppléant aux difficultés d'identification des cultures. Le traitement est chirurgical – exérèse des lésions extirpables, retrait des cathéters ou des corps étrangers souillés –, et aussi médical avec essentiellement les azolés (itraconazole, voriconazole, posaconazole) associés ou non avec la terbinafine. La guérison dépend aussi largement de la maîtrise de l'affection sous-jacente et du renforcement des défenses immunitaires du patient.

**Mots clés** : Chromoblastomycose ; Phæohyphomycoses ; Champignons dématiés ; Immunosuppression ; Traitements antifongiques

## Plan

* Introduction 2

* Chromoblastomycose 2

* Définition 2

* Agents pathogènes 2

* Rappel épidémiologique 2

* Aspects cliniques 2

* Démarche diagnostique 3

* Traitement 4

* Phæohyphomycoses 4

* Définition 4

* Épidémiologie, répartition géographique et agents pathogènes 5

* Facteurs favorisants et pathogénicité 5

* Aspects cliniques 6

* Démarche diagnostique et interprétations 9

* Traitement 10

* Conclusion 10
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1.** Place des dématiés dans la classification des champignons d'intérêt médical.</figcaption></figure>

## Introduction

Il est classique de distinguer les champignons potentiellement pathogènes pour l'homme, par leurs aspects morphologiques dans les tissus pathologique. On distingue en effet : les levures, les filamenteux, les dimorphiques, ces derniers associant les deux aspects (filaments en culture, levures dans les tissus) et enfin les champignons produisant dans les tissus des grains (agents des mycétomes). Parmi les filamenteux exclusifs on décrit classiquement :

* les agents des mucormycoses (ou zygomycètes) au mycélium large et peu septé, essentiellement opportunistes pour les espèces cosmopolites;

* les dermatophytes et assimilés (pseudodermatophytes) qui, ayant une affinité particulière pour le revêtement cutané (kératine), sont adaptés à la vie parasitaire et se comportent en pathogène quel que soit l'état du patient;

* les moisissures, véritables opportunistes, au mycélium cloisonné et régulier (hyphomycètes) incluant ceux qui produisent des pycnides (coelomycètes). Les hyphomycètes se répartissent schématiquement en hyalohyphomycètes (leurs filaments restent hyalins, translucides et non pigmentés), agents des hyalohyphomycoses, et en phæohyphomycètes (leurs filaments sont en revanche spontanément colorés en brun et noir).

Au sein de la classification des champignons d'intérêt médical, les dématiés ou champignons noirs se recrutent parmi les Deutéromycètes (champignons asexués ou imparfaits), c'est le cas des coelomycètes surtout et chez les Ascomycètes lorsque la forme sexuée est connue (c'est le cas des agents des mycétomes et de la chromoblastomycose et aussi de nombreux phæohyphomycètes pouvant exprimer leurs formes sexuées) (Fig. 1). Les entités cliniques qu'ils occasionnent sont de trois types. En dehors des mycétomes à grains noirs (qui ne sont pas traités dans cet article) nous individualiserons dans cet exposé la chromoblastomycose (ou chromomycose) des autres phæohyphomycoses.

## Chromoblastomycose

### Définition

La chromoblastomycose est une dermatose verruqueuse, rare, d'évolution chronique, habituellement sans tendance à un envahissement profond, sévissant essentiellement dans toutes les régions intertropicales d'Afrique Noire et d'Amérique. La présence de cellules fumagoïdes dans les lésions signe le diagnostic de la chromoblastomycose [1-3].

### Agents pathogènes

La chromoblastomycose est provoquée par le développement dans les tissus sous-cutanés de champignons pigmentés, tous issus du milieu extérieur, et rencontrés dans les régions tropicales et subtropicales du globe. Ils appartiennent au phylum des

Ascomycètes à l'ordre des Chaetothyriales et à la famille des Herpotrichiellaceae. Fonsecaea pedrosoi et Cladophialophora carrionii sont les principales espèces incriminées. F. pedrosoi sévit spécialement dans des biotopes forestiers humides (Amazonie), au Brésil, au nord de l'Argentine et en Uruguay et aussi au nord de l'île de Madagascar, tandis que C. carrionii est, en revanche, rencontré dans des régions plus sèches (sud de Madagascar, Mexique, nord du Venezuela, Cuba, et aussi en Afrique et en Chine). Les autres espèces – Phialophora verrucosa, P. compacta, Rhinocladiella aquaspersa, Exophiala jeanselmei, E. spinifera et E. dermatitidis – sont moins fréquemment isolées [4-7].

### Rappel épidémiologique

La chromoblastomycose est cosmopolite mais sévit surtout dans les régions tropicales (Fig. 2). Elle est présente sur tout le continent latino-américain (Mexique, Brésil, Venezuela, Amérique centrale) [8], aux Antilles, à la Guadeloupe notamment [9].

Elle est fréquente à Madagascar [7] où la prévalence serait de 1/85 000 habitants. Elle est bien décrite aussi dans les régions équatoriales et tropicales humides du continent africain, en particulier au Gabon. Des cas de plus en plus fréquents sont aussi issus des États-Unis, de République dominicaine, du Japon, de Chine. Elle est observée aussi en Inde, en Malaisie et en Australie.

La chromoblastomycose touche particulièrement les ruraux (agriculteurs, éleveurs, planteurs) qui se contaminent à la suite d'une blessure avec souillure tellurique ou d'un traumatisme transcutané par le biais d'un végétal (écharde, épines, etc.) [10]. Près de 4 000 cas mondiaux ont été répertoriés en 2003 contre 3 000 en 1996. On évoque des travaux de déforestations en Amazonie et à Madagascar pour expliquer l'augmentation de son incidence. Les lésions, lentes à s'installer, sont bien visibles sur les parties découvertes, le membre inférieur est le plus souvent atteint. En France, les observations sont issues de ces régions tropicales et de cas isolés venant d'Europe (Russie, République tchèque, Roumanie et est de l'Allemagne) [5].

### Aspects cliniques [11]

Le traumatisme initial peut passer inaperçu. Le délai du diagnostic par rapport à la blessure du départ peut être très long (parfois plus de 10 ans), le malade ne se souvenant que rarement du traumatisme initial. La lésion, qui siège presque toujours dans les parties découvertes, notamment aux niveaux des membres supérieurs et inférieurs, débute par une papule qui se transforme progressivement en pustule.

Cette dernière s'ulcère et devient verruqueuse. Ensuite, la lésion s'agrandit et prend un aspect pseudotumoral en « chou-fleur ».

La lésion principale, plus ou moins prurigineuse, peut s'enrichir ensuite de petites lésions satellites suite au processus d'auto-inoculation. Une dissémination à distance de la lésion initiale, par voie lymphatique, peut se voir. D'autres aspects cliniques sont aussi observés : lésions en plaques, circinées, squameuses et psoriasiformes, parfois extensives.
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2.** Répartition des principaux foyers de chromoblastomycoses.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3.** Arbre décisionnel. Diagnostic d'une chromoblastomycose à partir d'un prélèvement mycologique ou à visée anatomopathologique. AB : antibactériens ; HES : hémalun-éosine-safran.</figcaption></figure>

La prédominance masculine des cas est à souligner. Si l'exposition au champignon est la même pour les patients vivant en zone d'endémie, l'aspect clinique des lésions et son évolution semblent être influencés par des facteurs individuels d'ordre génétique, nutritionnel et immunitaire. Les lésions de chromoblastomycose évoluent très lentement, se propageant de façon centrifuge sur le membre atteint. Elles restent, en général, au début, non douloureuses, non inflammatoires, sans adénopathies locorégionales associées, sauf en cas de surinfection. Habituellement, seules les parties molles sont touchées, l'os n'est pas atteint, souvent il n'y a pas d'envahissement des plans profonds, tributaire de l'état sous-jacent du patient. Même en

restant localisée à la peau, des complications sont à redouter à long terme si le patient n'est pas traité, surinfections bactériennes, lymphœdèmes, fibrose, ankylose et transformation maligne (carcinome) des lésions, pouvant entraîner l'amputation du membre touché.

## Démarche diagnostique (Fig. 3)

### Prélèvement

Il est indispensable au diagnostic, il s'agit de prélever en superficie les squames, les croûtes et les sérosités à l'aide d'une
curette et de disposer le tout dans une boîte de Petri stérile. Ailleurs, ce peut être une biopsie de la lésion placée dans le formol ou le liquide de Bouin destinée à l'anatomopathologie.

## Examen direct

Les squames, croûtes et/ou sérosités sont déposées sur une lame porte-objet dans une goutte de potasse à 10 % ou à défaut du chloral-lactophénol. On visualise ainsi immédiatement la forme parasitaire du champignon : les cellules fumagoïdes groupées souvent en « amas ».

Ce sont des éléments arrondis de 4 à 12 µm de diamètre, de couleur brune, et cloisonnés dans les trois axes, certains émettant des filaments septés.

## Examen anatomopathologique

Sur les coupes histologiques, le stratum corneum épidermique est souvent hyperplasié, pseudoépithéliomateux. On observe aussi une hyperacanthose et une papillomatose. Les cellules fumagoïdes de 6 à 8 µm, brunes et comportant une cloison interne, sont retrouvées au sein d'une réaction granulomateuse constituée de lymphocytes, de plasmocytes et de cellules inflammatoires (polynucléaires) associées à des microabcès. Les cellules fumagoïdes sont aussi souvent retrouvées au sein de cellules géantes de type Langhans.

Parfois on peut observer des filaments pigmentés dans les couches superficielles de la peau, il convient toujours de rechercher les cellules fumagoïdes pour affirmer le diagnostic de chromoblastomycose.

## Cultures

Le diagnostic d'espèce repose sur la culture du produit pathologique sur milieu de Sabouraud additionné d'antibactériens (chloramphénicol) et incubé à 27-30 °C.

## Diagnostic moléculaire [12-14]

L'identification moléculaire est possible par *polymerase chain reaction (PCR)* duplex avec comme cible un fragment d'acide désoxyribonucléique (ADN) ribosomal de *Fonsecaea spp.* De même, il existe des oligonucléotides spécifiques de *C. carrionii*.

## Diagnostic sérologique [14, 15]

Le diagnostic sérologique (Elisa) existe pour *F. pedrosoi* et *C. carrionii*, il est corrélaté avec l'étendue des lésions [15]. La sérologie est intéressante pour suivre l'efficacité du traitement, la diminution et la disparition des anticorps spécifiques sont des bons critères de guérison. Récemment, une étude [16] a démontré l'intérêt du dosage du *transforming growth factor-β* (TGF-β), régulateur de la réponse cellulaire dans le processus inflammatoire, pour suivre, lorsque son taux décroît l'efficacité de l'itraconazole.

## Interprétation des résultats mycologiques

La présence à l'examen direct de cellules fumagoïdes est pathognomonique d'une chromomycose. L'identification de l'agent pathogène n'a qu'un intérêt épidémiologique.

## ■ Traitement [17-27]

Le traitement long et coûteux est difficile car souvent inaccessible pour les populations rurales, au faible revenu et vivant en zone d'endémie.

Les lésions localisées bénéficient à chaque fois que cela est possible d'un traitement chirurgical (exérèse de la lésion). Le laser à CO₂ cryothérapie (azote liquide) est aussi proposé, cette technique est largement utilisée en Amérique Latine [18]. À l'opposé, l'exposition des lésions à des températures élevées (43°), *F. pedrosoi* étant sensible à la forte température, peut donner aussi des résultats intéressants [21]. Des travaux vénézuéliens [22] préconisent l'extrait d'ail (ajoène) associé au 5-fluorouracile (5-FC) en topique pendant 12 à 16 semaines,

leurs auteurs rapportent une guérison clinique et mycologique dans respectivement 75 % et 78 % des cas. Les lésions étendues et multiples sont traitées avec :

* l'amphotéricine B, peu utilisée de même que la 5-fluorocytosine (Ancotil®), à la dose de 100 à 150 mg/j, cette dernière s'utilise maintenant rarement seule, elle s'associe souvent à l'itraconazole [19] ;

* l'itraconazole (Sporanox®) à la dose de 200 à 400 mg/j est le traitement de référence dans la chromoblastomycose [23], il s'utilise pendant plusieurs mois selon l'étendue des lésions mais les résultats ne sont pas toujours probants, on l'associe souvent en raison du risque de résistance avec la 5-fluorocytosine [19] ;

* le posaconazole s'avère efficace in vitro sur de nombreux agents des chromoblastomycoses [25], mais le recul clinique est insuffisant pour juger de son efficacité réelle à long terme sur les lésions ;

* la terbinafine (Lamisil®) qui, outre son action antifongique, possède une activité antifibrosante [19, 24]. Des posologies de 250 mg/j ou mieux de 500 mg/j/ pendant de longues périodes (au moins 6 mois) ont donné des résultats intéressants à Madagascar avec 74,2 % de guérison.

En raison des risques de résistance et de rechutes, la bithérapie (5-FC + itraconazole ou terbinafine + itraconazole) est préconisée avec un traitement local (cryothérapie ou thermothérapie) [19-21].

Il faut des délais de plusieurs années pour affirmer la guérison. L'affaissement progressif des lésions et l'arrêt dubournenement sont de bons signes de guérison. Celle-ci dépend de l'état du patient (nutritionnel, immunitaire), de l'accessibilité aux soins, de l'observance du traitement souvent très long, et aussi de l'agent causal : *C. carrionii* est plus sensible que *F. pedrosoi*. Les récidives sont fréquentes [6].

## Point fort

La chromoblastomycose est une mycose dermo-épidermique, sévissant essentiellement dans les régions tropicales, due à des champignons noirs (dematiés) appartenant principalement aux genres *Fonsecaea*, *Cladophialophora*, *Phialophora* et *Exophiala*.

Suite à un traumatisme transcutané, les lésions, uniques ou multiples, siègent surtout au niveau des membres, notamment aux pieds et aux jambes. D'évolution lente, les lésions débutent par une papule indolore, qui se transforme progressivement en nodule puis prend un aspect verruqueux avec hyperkératose. L'envahissement dans les tissus profonds ou les viscères est rare.

Le prélèvement superficiel (grattage en surface) des squames et l'examen microscopique, après éclaircissement par la potasse, permettent de mettre en évidence les cellules fumagoïdes, pathognomoniques de l'infection. L'exérèse chirurgicale ou la cryothérapie sur des lésions isolées et peu étendues sont à privilégier. Ailleurs, la terbinafine (Lamisil®) et/ou l'itraconazole (Sporanox®), sont les molécules les plus utilisées. Des résultats intéressants ont été obtenus plus récemment avec le posaconazole (Noxafil®). Mais cette molécule est peu accessible pour les populations concernées et les rechutes restent fréquentes.

## ■ Phæohyphomycoses

### Définition

C'est en 1974 qu'Ajello [28] proposa pour la première fois le terme « phæohyphomycoses » pour distinguer les mycoses à
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 4.** Prédominance géographique des principaux agents des phæohyphomycoses.</figcaption></figure>

moisissures noires (appelées dématiés) des autres mycoses à champignons foncés : la chromoblastomycose et les mycétomes à grains fongiques noirs. Il existe d'autres mycoses cutanées, sous-cutanées et aussi profondes dues à ces champignons noirs qui ne révèlent pas dans les tissus les caractéristiques « cellules fumagoïdes » des agents de la chromoblastomycose et les classiques grains noirs des agents des mycétomes, d'où le terme « parapluie » de « phæohyphomycètes » pour désigner toutes ces espèces qui montrent dans les tissus parasités des filaments régulièrement septés, plus ou moins vésiculeux dont la paroi est brune, imprégnée de mélanine. Par la suite, d'autres auteurs, en particulier McGinnis [29], ont élargi le spectre de ces espèces à tous les champignons qui révèlent « in vitro » (en culture) à un moment donné de leur évolution, et pas seulement uniquement à l'état parasitaire, une pigmentation brune de leurs filaments et/ou de leurs organes de fructification. « In vivo » (à l'état parasitaire donc) la paroi des phæohyphomycètes peut ne pas être pigmentée d'emblée par les colorations habituelles à l'hémalun-éosine-safran, en revanche les colorations spécifiques de la mélanine (Fontana-Masson) sont habituellement positi-ves [30]. Les pathologies qu'ils occasionnent génèrent d'authen-tiques mycoses [31-35] mais aussi des manifestations de nature allergique qui sortent du cadre de cette étude.

À l'inverse des chromoblastomycoses et des mycétomes tributaires d'un climat tropical et d'un biotope particuliers, les phæohyphomycoses sont avant tout des champignons cosmo-polites et opportunistes, même si certains sont retrouvés à l'état parasitaire dans les tissus sans facteurs favorisants bien identi-fiés. Des revues de synthèse leur sont régulièrement consa-crées [32, 35, 36].

## Épidémiologie, répartition géographique et agents pathogènes

Actuellement on ne comptabilise pas moins de 60 genres et 130 espèces incriminées dans l'étiologie de ces mycoses.

Sur le plan taxinomique (basé sur la reproduction sexuée), la plupart se recrutent parmi les Ascomycètes appartenant à l'ordre des Dothidéales, des Pleosporales, des Capnodiales, des Chaeto-thyriales, des Microascales et des Sordariales [37]. En revanche, aucun ne semble provenir des Zygomycètes ou des Basidiomycètes.

Tous ces champignons noirs sont issus du sol, ils vivent en saprophytes mais aussi parfois en parasites de plantes, de végétaux. Ils existent en abondance sur des substrats végétaux en décomposition, ou sur des débris divers, riches en cellulose (légumes et fruits pourris, fleurs fanées, foins, humus, etc.), mais aussi à l'intérieur des habitats humains (revêtements muraux, climatiseurs, faux plafonds, etc.). Certaines espèces dont C. carrionii, F. pedrosoi, Phialophora verrucosa, Exophiala jeanselmei, E. spinifera et E. dermatitidis sont aussi bien rencontrées dans des lésions de chromoblastomycoses que de phæohyphomycoses.

Les phæohyphomycoses sont observées sur tous les conti-nents, mais avec une inégale fréquence car on retrouve, pour certaines, une répartition géographique particulière (Fig. 4). Ainsi, sur le continent nord-américain, notamment aux États-Unis, dans les états du Sud et de l'Ouest, dominent les phæo-hyphomycoses à Bipolaris (B. hawaiiensis, B. spicifera), à Cladosporium (C. cladosporioides), à Cladophialophora (Xylohypha) bantiana, à Exophiala (E. jeanselmei), à Exserohilum (E. rostratum) à Ochroconis gallopava et à Phialophora (P. verrucosa). Les obser-vations où l'on retrouve Exophiala dermatitidis sont plus souvent décrites au Japon, même si cette espèce a une distribution cosmopolite [38-41]. Phialophora verrucosa prédomine en Chine, Ramichloridium mackenziei (R. obovoïdeum) est endémique au Moyen-Orient. Les alternarioses (ou phæohyphomycoses à Alternaria) sont en revanche plus volontiers décrites en Europe [42], en particulier en France où est collecté le plus grand nombre d'observations [43, 44]. Les espèces appartenant au genre Exophiala affectionnent davantage les climats chauds, ce qui explique leur implication aussi dans des lésions de mycétomes, mais on les observe dans les pays tempérés témoins de la large distribution de E. jeanselmei.

## Facteurs favorisants et pathogénicité

Les phæohyphomycoses superficielles (épidermiques, cuta-nées, sous-cutanées et oculaires) font suite le plus souvent à un traumatisme ou à une blessure d'origine tellurique. L'inocula-tion accidentelle du champignon peut passer totalement inaperçue. Les kératites, parfois compliquées d'endophtalmies, compliquent ces blessures, mais aussi les jours suivant une intervention chirurgicale réalisée sur l'œil (greffe de cornée, cataracte, etc.). Les atteintes des voies respiratoires supérieures
**Tableau 1.**

Aspects cliniques, localisations privilégiées et principaux phæohyphomycètes incriminés.

<table><thead><tr><th>Localisations et formes cliniques</th><th>Principales espèces associées</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Cutanées superficielles</strong></td><td></td></tr><tr><td>Piedra noire</td><td>Piedraia hortae</td></tr><tr><td>Tinea nigra</td><td>Hortaea werneckii</td></tr><tr><td><strong>Peau et phanères</strong></td><td></td></tr><tr><td>Scyalidiose</td><td>Neoscytalidium dimidiatum</td></tr><tr><td>Onychopathie (onyxis)</td><td>Alternaria, Curvularia, Phialophora, Exophiala et Onychocola</td></tr><tr><td>Dermique: placards ulcères, nodules</td><td>Alternaria sp., Bipolaris sp., Cladosporium sp., Curvularia sp., Exophiala sp. et Phialophora sp. surtout</td></tr><tr><td>Sous-cutanés: kystes (S/C) phæohyphomycotiques</td><td>Plus rares: Aureobasidium pullulans, Neoscytalidium dimidiatum, Botryomyces caespitosus, Exserohilum sp. Chaetomium murorum, Phaeosclera dematioides, Mycoleptodiscus indicus et Veronea bothryosa</td></tr><tr><td>Œil: kératite et/ou endophtalmie</td><td>Exophiala jeanselmei surtout et Exophialia (E. jeanselmei, E. spinifera), Aureobasidium pullulans, Alternaria sp., Curvularia sp., Exserohilum sp., Phoma sp., Phialophora (P. repens, P. richardsiae, P. parasitica, P. bubakii et P. europeae), Tetraploa aristata, Taeniolella exili, Pleurophomopsis lignicola, Neoscytalidium dimidiatum, Veronaea bothryosa et Wallemia sebi</td></tr><tr><td>Sinus: sinusite</td><td>Alternaria sp., Curvularia sp., Bipolaris sp., Exserohilum sp., Lasiodiplodia sp., Phialophora sp., Ochroconis gallopavum et Phoma sp.</td></tr><tr><td><strong>Localisations profondes</strong></td><td>Alternaria sp., Bipolaris sp., Exserohilum sp., Curvularia sp., Exophiala dermatitidis, Ascotricha chartarum, et Dicyma ampullifera</td></tr><tr><td>Poumon: pneumopathie, nodules pulmonaires</td><td>Cladophialophora (Xylohypha) bantiana, Scedosporium prolificans, Hormonema dematioides, Aureobasidium pullulans, Bipolaris australiensis, Bipolaris specifera et Lasiodiplodia theobromae</td></tr><tr><td>Cœur: végétations valvulaires, endocardite, péricardite</td><td>Exophiala jeanselmei, E. dermatitidis, Curvularia sp., C. lunata, Ochroconis gallopavum, Exserohilum rostratum, Phialemonium obovatum, Bipolaris australiensis et Hormonema dematioides</td></tr><tr><td>Digestives, intestinales: péritoine, péritonite</td><td>Cladophialophora bantiana, Alternaria alternata, Aureobasidium pullulans, Bipolaris spicifera, Exophiala jeanselmei et Exophiala dermatitidis</td></tr><tr><td>Os, articulations: ostéite, arthrite</td><td>Bipolaris sp. (B. hawaiensis), Aureobasidium sp., Alternaria sp., Phialophora parasitica, Phialophora richardsiae, Anthopsis deltoidea et Phomopsis sp.</td></tr><tr><td>Système nerveux central: abcès cérébraux, méningoencéphalite</td><td>Cladophialophora bantiana, Ramichloridium mackenziei, Ochroconis gallopavum, Exophiala (Wangiella) dermatitidis, Bipolaris hawaiiensis, B. spicifera, Curvularia pallescens, Fonsecae monophora, Rhinocladiella atrovirens et Chaetomium perlucidum</td></tr><tr><td>Formes disséminées: septicémie, plusieurs organes touchés</td><td>Exophiala dermatitidis, E. jeanselmei, E. spinifera, Exserohilum sp., Curvularia sp., Ramichloridium obovoideum, Phialemonium sp., Rhinocladiella atrovirens, Bipolaris hawaiiensis, Bipolaris spicifera, Ochroconis gallopava, Aureobasidium sp., Macrophomina phaseolina</td></tr></tbody></table>

(sinus, conduits auriculaires, bronches) sont souvent secondaires à la colonisation préalable du champignon sur un terrain réceptif particulier (rhinite allergique, mucoviscidose, etc.) [45].

Les phæohyphomycoses profondes sont plus rares et surviennent surtout sur un terrain fortement immunodéprimé, mais il existe des observations bien documentées où aucun facteur favorisant n'a pu être retrouvé [46, 47]. Ces localisations profondes ou systémiques proviennent soit de la dissémination lymphaticosanguine d'une atteinte cutanée ou muqueuse, soit sont la conséquence d'introduction dans l'organisme d'un matériel étranger souillé (cathéters centraux, sondes péritonéales, prothèses, liquide de perfusion, etc.), ou sont observées dans les suites d'une intervention chirurgicale (cœur, rein, cerveau, œil) [48-50], voire après une injection intra-articulaire [32].

Les phæohyphomycoses touchent les deux sexes. L'homme adulte, en raison de son exposition à plus de traumatismes, est le plus touché. Ce sont les ruraux, les éleveurs, les jardiniers, les menuisiers qui sont particulièrement exposés. Les classiques facteurs prédictifs des mycoses, tels le traitement immunosupresseur en vue d'une greffe d'organe ou de tissu [50], le diabète déséquilibré et surtout la corticothérapie ou l'imprégnation de l'organisme par un excès d'hormones stéroïdiennes (syndrome de Cushing), sont habituellement les facteurs favorisants retrouvés dans les formes profondes, mais pas exclusivement.

Le rôle du terrain est important dans la prédiction mais aussi la maîtrise de l'infection fongique. Dans le plupart des cas, le champignon, introduit accidentellement dans l'organisme, est au mieux éliminé, au pire limité dans son extension. Les phæohyphomycètes strictement épidermiques (agents des Tinea nigra, des piedras noires), sollicitent peu le système immunitaire. De plus, ils sont particulièrement adaptés au substrat kératinisé de la peau et des phanères, ce qui ne les place pas parmi les

opportunistes classiques. L'introduction du champignon dans les profondeurs de la peau ou du tissu sous-cutané est différente. Le champignon est habituellement éliminé par les cellules à fonction phagocytaire (polynucléaires, histiocytes, etc.). Le caractère particulier des champignons noirs est leur résistance aux défenses immunitaires de l'organisme hôte. Ce caractère est lié à la présence (en quantité importante) de mélanine dans leur paroi rendant plus difficile la phagocytose [51]. La mélanine est considérée, en effet, comme le principal facteur de pathogénicité de tous ces phæohyphomycètes. Exophiala dermatitidis dans les tissus (en position parasitaire) a une concentration en mélanine plus importante que dans sa forme saprophytique observée en culture. L'inhibition de la synthèse de la mélanine (voie des pentakétides) par des inhibiteurs spécifiques, tel le tricyclazole, diminue chez Exophiala dermatitidis son pouvoir pathogène [52]. Il en est de même pour les mutants sauvages déficients [53]. Parmi les autres facteurs de pathogénicité indispensables au maintien du champignon dans l'organisme on retrouve :

* la thermophilie, ou la capacité à survivre et de se multiplier à 37 °C. Seules des espèces thermophiles sont à craindre dans les formes disséminées (Exophiala jeanselmei, Exophiala dermatitidis, Ochroconis gallopavum, Cladophialophora bantiana, etc.).

* l'osmophilie et la xérophilie (capacité à vivre dans des milieux secs et riches en sels) sont aussi nécessaires pour se maintenir dans l'organisme, ces espèces envahissant volontiers les tissus profonds.

**Aspects cliniques** [29, 30, 32, 35]

Les phæohyphomycoses incluent un vaste spectre d'atteintes cliniques qui vont de la simple colonisation superficielle de la
peau, de la cornée ou des muqueuses oto-rhino-laryngologiques (ORL) à des lésions sous-cutanées (kystes) aux localisations profondes touchant un ou plusieurs organes (Tableau 1).

## Phæohyphomycoses superficielles

Elles correspondent à des atteintes de la couche cornée de la peau, des cheveux ou des poils. Deux entités cliniques sont individualisées.

### Tinea nigra

Cette affection indolore due à *Phaeoannellomyces (Hortaea werneckii)*, se traduit seulement par des taches noires qui siègent au niveau de la plante des pieds (*Tinea nigra plantaris*) ou des mains (*Tinea nigra palmaris*). Les lésions restent strictement épidermiques.

### Piedra noire

Cette affection due à *Piedraia hortae* est caractérisée par la présence sur les cheveux et les poils de la moustache ou de la barbe de nodules foncés de 1 mm de diamètre aisément palpables, de consistance pierreuse. Le champignon vit à la surface des cheveux ou des poils, sans les attaquer.

Les deux affections, rencontrées pratiquement uniquement en milieu tropical, ne sont pas considérées comme des pathogènes opportunistes, restant strictement localisés aux poils ou au niveau de l'épiderme.

## Phæohyphomycoses de la peau et des phanères

### Phæohyphomycose épidermique

**Scytalidiose.** Cette affection est due à *Neoscytalidium (Scytalidium) dimidiatum*, phytopathogène d'arbres fruitiers (orangers, citronniers, bananiers, pêchers, pommiers, etc.) et d'eucalyptus (*Eucalyptus camaldulensis*). Isolé aussi du sol, le champignon parasite l'homme vraisemblablement par le biais de la marche pieds nus [32]. Ce champignon est endémique dans les régions tropicales (Antilles, Afrique Noire, Thaïlande, Nouvelle-Zélande), au Moyen-Orient (Koweït) [54], et sur le pourtour méditerranéen (Égypte, etc.). En zone non endémique on évoque la possibilité de contamination à partir de bois importé. Ce dématié est responsable d'intertrigo inter-digito-plantaire, d'onyxis et d'hyperkératose palmoplantaire simulant une dermatophytie. Il peut dans certains cas être à l'origine de formes sous-cutanées [55, 56] et plus exceptionnellement profondes [57, 58].

Dans l'épiderme, le champignon se présente sous forme de filaments mycéliens irréguliers boursouflés, cloisonnés en éléments inégaux ne pouvant, pour un œil entraîné, être distingué des filaments de dermatophytes. D'ailleurs, dans un tiers des cas un dermatophyte est associé, la confusion est donc possible.

*Neoscytalidium dimidiatum* n'est pas sensible à la griséofulvine. En revanche, les imidazolés (kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) s'avèrent souvent actifs, au moins en vitro sur ce champignon [59].

**Alternarioses épidermiques.** La colonisation de la peau par les espèces appartenant au genre *Alternaria* n'est pas rare, compte tenu de l'habitat habituel de ces dématiés dans le sol et les végétaux. Dans ces atteintes superficielles, les patients sont habituellement en bonne santé. Ce sont surtout des agriculteurs, forestiers, menuisiers qui sont touchés. La colonisation fongique est en général transitoire, sans entraîner de véritables lésions. La pathologie est d'ailleurs discutée dans ces observations, où l'on retrouve souvent comme seul facteur favorisant un dermocorticoïde à l'origine du développement du champignon, ce dernier restant localisé dans la couche cornée. Le parasitisme (s'il existe vraiment) est peu marqué. Le traitement antifongique n'est pas habituellement nécessaire, le champignon s'élimine de lui-même à l'arrêt de la corticothérapie.

### Phæohyphomycoses dermiques

Dans cette éventualité, le champignon à « l'état parasitaire » est inoculé en profondeur, au niveau du derme ; il entraîne, de ce fait, une véritable réaction inflammatoire. Les lésions cliniques sont non spécifiques (ulcères, nodules, microabcès, etc.). Les mêmes facteurs favorisants et les mêmes circonstances de contamination (milieu rural) sont retrouvés, mais avec en plus la notion fréquente d'un traumatisme cutané plus important (blessures, piqûres) facilitant l'implantation in situ du champignon. De même, la notion d'une pathologie débilitante sous-jacente est souvent (mais non obligatoirement) signalée (lupus érythémateux disséminé, diabète, maladie de Cushing, corticothérapie par voie générale, etc.).

Les principaux champignons incriminés sont habituellement les espèces appartenant aux genres *Alternaria* [35], *Bipolaris*, *Cladosporium*, *Curvularia*, *Exophiala* (*E. jeanselmei*, *E. spinifera*) [60]. 61] et *Phialophora*. D'autres espèces sont impliquées comme *Aureobasidium pullulans*, *Botryomyces caespitosus*, *Exserohilum* sp., *Chaetomium murorum*, *Phaeosclera dematioides*, *Mycoleptodiscus indicus*, *Veronea bothryosa* [62-64], et plus récemment *Pyrenochaeta romeroi* [65].

En Europe ce sont les *Alternaria* responsables des alternarioses dermiques qui sont le plus souvent décrites [42, 43]. À ce jour, plus d'une centaine d'observations ont été publiées mais pas toujours chez l'immunodéprimé. À la suite d'un traumatisme (avec souillure tellurique), principalement au niveau des zones découvertes et accessibles (mains, bras, pieds, etc.), survient dans les jours, voire les mois suivants, une lésion à type de macule, puis de papule, évoluant vers un ou plusieurs nodules dermiques rouge violacé. La lésion phæohyphomycotique devient ensuite squameuse, croûteuse. Les lésions qui s'étendent en placard sont souvent celles qui surviennent chez des patients soumis à une corticothérapie intensive. Ces lésions uniques ou multiples sont localisées de préférence au niveau des membres inférieurs.

Il n'y a pas ou rarement de dissémination avec les *Alternaria*. Le diagnostic repose avant tout sur la biopsie-exérèse avec étude anatomopathologique et culture mycologique. Le champignon à l'état parasitaire apparaît sous la forme de filaments mycéliens irréguliers de 5 à 10 mm de diamètre, mais aussi de formes globuleuses ovalaires ou arrondies, au sein d'un granulome inflammatoire.

Cet infiltrat dermique peut être aussi en voie de nécrose ou d'abcédation. Le(s) corps étranger(s), souvent une écharde, responsable(s) de l'introduction du champignon est (sont) parfois visualisé(s).

Les cultures sur milieu de Sabouraud à 25-27 °C, sans cycloheximide (Actidione®) permettent d'isoler l'espèce responsable. Les subcultures pour favoriser la sporulation, donc le diagnostic d'espèce (milieu pomme de terre, carotte, etc.), peuvent être nécessaires.

L'exérèse de la lésion (quand cela est possible) est l'attitude à préconiser. Le traitement local par les imidazolés ou la simple Bétadine® a pu donner de bons résultats. Les traitements par voie générale (kétoconazole, itraconazole, posaconazole) sont volontiers proposés en cas de maladies sous-jacentes graves et lors de lésions très étendues inopérables.

### Phæohyphomycoses unguéales

Au côté de *Neoscytalidiium dimidiatum*, d'autres agents de phæohyphomycoses peuvent attaquer l'ongle et donner des lésions simulant un onyxis dermatophytique. Ce sont *Curvularia lunata*, des *Alternaria* sp., et certaines espèces de *Phialophora*. Chez d'autres espèces plus rares, comme *Lasiodiplodia theobromae* et *Phyllosticta* sp., la pathogénicité n'est pas toujours prouvée. Plus récemment on a décrit un authentique onyxis [66] à *Exophiala jeanselmei*, attestant de l'adaptation au parasitisme de cette espèce. Pour ces atteintes unguéales, les facteurs déilitants sont exceptionnellement rencontrés. Il s'agit vraiment au départ d'une colonisation sur un ongle pathologique. Le parasitisme de ces espèces, qui n'ont souvent qu'un comportement purement saprophytique, doit donc être prouvé. Cela doit inciter le biologiste à être prudent pour l'interprétation devant la présence de ces « moisissures noires » retrouvées à partir des lésions unguéales et isolées en culture.
## Phæohyphomycoses sous-cutanées ou kystes phæohyphomycotiques [54, 61, 63, 65, 67-70]

C'est la forme la plus caractéristique des phæohyphomycoses. Elle est habituellement la conséquence d'un traumatisme direct de la peau par un objet ou un végétal issu du sol (écharde, éclats de bois, etc.) permettant l'introduction du champignon. La rétention du végétal est un facteur déterminant. La plupart des observations correspondent à des sujets vivant en zone rurale et/ou s'occupant de jardinage. La lésion initiale peut être oubliée par le patient. En effet, la survie chez l'hôte du champignon peut être très longue, suite à son inoculation transcutanée par une blessure ou un objet pénétrant (écharde), des délais de 2 mois à 9 ans (médiane 22 mois) sont signalés, le champignon peut rester ainsi silencieux jusqu'à la réactivation de la lésion initiale sous l'effet des immunosuppresseurs ou d'une pathologie débilitante sous-jacente.

Les lésions siègent essentiellement au niveau des membres, en particulier aux extrémités (mains, pieds, etc.), parties du corps particulièrement exposées aux traumatismes. Elles se présentent habituellement comme un nodule ou kyste faisant saillie sous la peau sans y adhérer.

Bien circonscrit, de taille réduite (1 à 3 cm de diamètre en moyenne), le kyste phæohyphomycotique n'est pas douloureux s'il ne s'ulcère pas, et en général il ne suscite aucune réaction inflammatoire, ni adénopathie satellite. L'exérèse chirurgicale et l'examen anatomopathologique avec culture mycologique sont indispensables au diagnostic. La ponction et l'exérèse chirurgicale sont nécessaires au diagnostic et contribuent à la guérison. Le genre *Exophiala* est le plus souvent représenté par l'espèce *E. jeanselmei*. Le spectre clinique de ce champignon a considérablement évolué depuis 1928, où Jeanselme l'a isolé pour la première fois d'un mycétome en Martinique [32]. En 1967, Mariat et al. l'isolèrent d'un abcès sous-cutané bien circonscrit contenant un liquide purulent. Les auteurs à l'époque utilisèrent le terme de « phæosporotrichose » (par ressemblance à la sporotrichose) pour définir cette nouvelle entité clinique qui sera baptisée plus tard par Ajello « kyste phæohyphomycotique » [28]. Depuis, le nombre d'observations n'a cessé de croître dans la littérature [32, 35]. D'autres *Exophiala* sont aussi incriminés, mais moins fréquemment, comme *E. moniliae*, rapporté pour la première fois par McGinnis en 1981. Puis seront isolés *E. spinifera* dès 1983, et *E. pisciphila* chez un transplanté du foie en 1991.

Le genre *Phialophora* avec *P. verrucosa* semble suivre la même évolution. Jadis agent classique de chromoblastomycose, il est désormais à l'origine de kystes phæohyphomycotiques [70]. D'autres *Phialophora* émergeront par la suite : *P. repens*, *P. richardsiae*, *P. parasitica*, *P. bubakii* et *P. europeae*. Des espèces proches issues du genre *Phialemonium* s'avèrent aussi de redoutables opportunistes, responsables de phæohyphomycoses cutanées et profondes [70-72].

La liste de ces « champignons noirs » ne cesse d'augmenter d'année en année, et de nouvelles espèces sont régulièrement isolées, pour exemples citons : *Tetraploa aristata*, *Taeniolella exilis*, *Pleurophomopsis lignicola* [73-75], *Acrophialophora fusipora* [76] et *Veronaea bothryosa* [62-64]. Pour ces observations, il s'agit de cas souvent uniques ou exceptionnellement rapportés dans la littérature, et on ne peut qu'être frappé par la diversité de ces espèces bien souvent mal connues des mycologues eux-mêmes, d'où l'intérêt du diagnostic moléculaire. Dans la majorité des observations publiées, on retrouve les classiques facteurs favorisants (leucémies ou greffes accompagnées de traitements immunosuppresseurs prolongés).

Le traitement est avant tout chirurgical. L'exérèse du kyste doit être complète pour éviter une récidive. La ponction évacuatrice n'est pas suffisante. L'utilisation d'imidazolés locaux ou généraux (itraconazole, voriconazole, posaconazole), compte tenu de l'enkystement, est utile en complément surtout chez les sujets immunodéprimés.

### Phæohyphomycoses oculaires [77, 78]

Ces affections peuvent être liées au portage de lentilles cornéennes souillées, mais aussi secondaires à un traumatisme

direct par un végétal. Parfois, une contamination tellurique suite à une intervention chirurgicale (kératoplastie, greffe, etc.) est incriminée. L'utilisation répétée de corticoïdes locaux est un facteur favorisant souvent cité. L'aspect clinique n'a rien de caractéristique (œdème, ulcération), les tableaux sont ceux d'une kératite et uvéite, et le risque d'endophtalmie est redouté. Le champignon responsable est isolé habituellement au niveau de la cornée ou du vitré. De nombreuses espèces sont incriminées, elles appartiennent le plus souvent aux genres *Alternaria*, *Bipolaris*, *Curvularia*, *Exserohilum*, *Exophiala* et *Phoma*.

L'approche thérapeutique est délicate, dans les kératoses superficielles, le traitement est local (collyre d'amphotéricine B par exemple). Dans les kératoses profondes le topique local est complété par un traitement par voie générale, (amphotéricine B, azolés, caspofungine, seule ou associée), selon l'espèce isolée et les données éventuelles des concentrations minimales inhibitrices (CMI). Dans les endoptalmies il est proposé l'amphotéricine B sous-conjonctivale, dès la connaissance de l'examen direct confirmant la mycose et sans attendre le résultat des cultures, et un traitement par voie générale. Après l'identification de l'espèce en cause le traitement peut être ajusté (itracozole, voriconazole, caspofungine). Le posaconazole à 800 mg/j actif sur un grand nombre de dématiés est certainement prometteur. En cas d'échec médical, une intervention chirurgicale est proposée. Une revue de synthèse sur le traitement des endoptalmies fongiques et des kératomycoses précise le choix des molécules et la marche à suivre [77].

### Phæohyphomycoses sinusiennes, nasales et pulmonaires [31-33, 42, 46, 75]

Après les *Asperpergillaceae* et les *Mucoraceae*, les dématiés prennent à leur tour une place non négligeable dans les atteintes fongiques sinusiennes et/ou nasales. Comme pour la pathologie aspergillaire, ce sont des patients le plus souvent en bonne santé, immunocompetents, qui consultent pour une obstruction nasale ne cédant pas aux traitements symptomatiques. Les facteurs favorisants ne sont pas toujours retrouvés : exposition au foin ou végétaux moisis, antécédents de rhinites saisonnières, soins dentaires et traitements immunosuppresseurs. Il faut aussi écarter une sinusite allergique. Chez l'immunocompetent le risque d'extension locale est rare, en revanche il faut craindre les atteintes sinusiennes avec extension locorégionale par ces champignons noirs chez les sujets immunodéprimés, soumis à une chimiothérapie suppressive, notamment après greffe de moelle osseuse.

La clinique n'a rien de spécifique (tableau de sinusite). L'évolution peut cependant être redoutable chez les sujets immunodéprimés avec érosion osseuse, fistule palatine et ostéite. Ces sinusites à dématiés sont souvent très destructrices. Des nécroses du septum nasal dues à *Alternaria alternata* sont décrites chez les sidéens. Les espèces principales en cause sont : *Alternaria alternata*, *Ascotricha chartarum*, *Aureobasidium pullulans*, *Bipolaris hawaiiensis*, *Cladophialophora bantiana*, *Curvularia lunata*, *Exserohilum mcginnisii*, *Exophiala dermatitidis*, et *Pleurophomopsis lignicola* [75].

Le diagnostic mycologique n'est pas toujours aisé, les cultures des produits d'aspiration, de curetage ou de lavage peuvent rester stériles. Le traitement est difficile même chez les patients immunocompetents. Il fait appel aux antifongiques classiques : l'amphotéricine B par voie locale et générale, les azolés (itracozole, posaconazole) et la caspofungine. En cas d'échec, on a recours au curetage chirurgical.

### Phæohyphomycoses viscérales ou systémiques [40, 58, 79-85]

Plus rares, mais plus redoutables, elles surviennent habituellement, mais non exclusivement, chez un sujet immunocompromis. À partir d'une porte d'entrée rarement cutanée, le plus souvent respiratoire (poumons, sinus) ou nosocomiale (liquide de dialyse péritonéale), le champignon peut disséminer par voie sanguine dans les viscères profonds. L'état de faiblesse ou d'immunodépression de l'hôte favorise cette diffusion.
### Cérébrale et neuroméningée [39, 57, 85-91]

C'est la localisation la plus grave, au pronostic sombre malgré les antifongiques systémiques ou les tentatives d'exérèse chirurgicale.

Revankar et al. [34] retrouvent dans une étude rétrospective de 101 cas, collectés de 1966 à 2002, 73 % de mortalité, avec trois espèces dominantes impliquées : Cladophialophora bantiana (50 %), Ramichloridium mackenziei (17 %) et Ochroconis gallopavum (5 %). D'autres dématiés, à prédominance régionale, sont souvent impliqués : Exophiala dermatitidis, saprophyte, cosmopolite, dont les observations sont surtout issues d'Asie, notamment du Japon, et Rhinocladiella mackenziei (R. obovoideum) exclusivement neurotrope, essentiellement rencontré au Moyen-Orient (Arabie saoudite, Koweït, Qatar). Ces atteintes cérébrales sont très graves, dans une revue de la littérature récente 18 cas d'abcès cérébraux ont été rapportés de 1983 à 2008 avec 100 % de mortalité [92], parmi eux cinq n'avaient pas de facteurs débilitants. La liste des dématiés impliqués dans ces localisations neurologiques ne cesse de croître : Bipolaris hawaiiensis, B. spicifera, Curvularia pallescens, Fonsecaea monophora [93], Rhinocladiella atrovirens [34] et Chaetomium perlocuidum [94].

Le plus souvent primitives, les phæohyphomycoses cérébrales sont aussi secondaires à des atteintes cutanées ou sinusiennes étant passé inaperçues. Les manifestations cliniques ne sont pas spécifiques. La lésion cérébrale la plus habituelle est l'abcès, plus rarement ces atteintes simulent un tableau de méningite ou d'encéphalite. La symptomatologie initiale évoque habituellement un processus expansif intracérébral. Au scanner et en résonance magnétique nucléaire, les lésions de phæohyphomycoses montrent une image bien limitée, hypodense, avec fixation en périphérie du produit de contraste simulant un autre abcès d'origine fongique (aspergillose, mucormycose) ou à pygène. Le diagnostic de certitude est avant tout lié à l'acte chirurgical (exérèse de la lésion), ce dernier assure parfois en plus à lui seul la guérison. En cas d'impossibilité d'intervention ou d'une exérèse incomplète, l'amphotéricine B associée à la 5-FC ou le voriconazole sont des relais possibles, mais les succès de guérison restent limités. Parmi les azolés il convient de souligner l'avantage du posaconazole sur des abcès cérébraux à R. mackenziei [95] et Cladophialophora bantiana. Mais dans la plupart des cas les succès thérapeutiques dépendent plus de la rapidité du diagnostic et de l'état du terrain sous-jacent que de la thérapeutique antifongique.

### Pulmonaire [96-99]

Elle peut être primitive, d'aspect tumoral (nodules, etc.), ou secondaire à des colonisations pulmonaires sur lésions préexistantes (bronchite asthmatiforme, dilatation des bronches, bronchocèle allergique, etc.). La dissémination fongique est favorisée par les traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, chimiothérapie, etc.). Aureobasidium pullulans, Curvularia lunata, Bipolaris australiensis, et Exophiala jeanselmei sont les espèces les plus souvent incriminées.

Les manifestations cliniques ne sont pas spécifiques : toux, expectoration, fièvre, hémoptysies, douleurs thoraciques, etc. L'image radiologique habituelle est celle d'un nodule ou d'un infiltrat mal systématisé. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de filaments mycéliens foncés à l'examen direct (bronchoaspiration, biopsie, etc.), et sur les cultures répétées des produits d'expectoration et des lavages bronchioloalvéolaires. Il n'est pas toujours aisé de trancher entre une colonisation fongique, source éventuelle d'une pathologie allergique ou d'une colonisation bronchique dans le contexte d'une mucoviscidose [45, 76, 96] et un authentique parasitisme phæohyphomycotique [97-99]. L'analyse anatomopathologique d'une biopsie de la lésion est très contributive pour le diagnostic.

### Autres localisations

**Cardiaques** [39, 61, 70, 78, 100, 101]. Elles sont rares. Ce sont le plus souvent des endocardites survenant chez les héroïnomanes et les patients dans les suites d'une chirurgie cardiaque après colonisation par la moisissure des prothèses de valves aortiques et mitrales. L'évolution est souvent fatale. La fongémie peut aussi découler d'une infection sur cathéter. Les agents fongiques

sont des dématiés au pouvoir pathogène déjà confirmé : E. dermatitidis, Curvularia lunata, Ochroconis gallopavum, Exserohilum rostratum, Bipolaris australiensis et Hormonema dematioides.

**Digestives, péritonite** [72, 102, 103]. Elles peuvent être secondaires à une atteinte généralisée ou au contraire primitives. Dans ce cas, ce sont les péritonites qui surviennent dans le cadre d'une dialyse péritonéale qui sont les plus décrites. Les séances de dialyse chez le sujet immunodéprimé favorisent le parasitisme de ces dématiés d'origine tellurique. Les principales espèces isolées sont Alternaria alternata, Aureobasidium pullulans, Bipolaris spicifera et Exophiala jeanselmei. Le traitement consiste à retirer le cathéter responsable et à y adjoindre un antifongique par voie générale.

**Ostéo-articulaires** [33, 47, 71, 81, 82, 98]. Les ostéites avec érosion osseuse compliquent souvent les atteintes sinusiennes à Alternaria, Aureobasidium, Curvularia, Bipolaris et Exserohilum (cf. supra). On décrit aussi des atteintes articulaires isolées ou survenant dans un contexte de dissémination du champignon. Les espèces incriminées sont dans ces cas des dématiés au pouvoir pathogène particulièrement affirmé : Exophiala dermatitidis, Phialophora parasitica, Phialophora richardsiae mais aussi d'autres espèces exceptionnellement rencontrées comme Anthopsis deltoidea et Phomopsis sp.

## Démarche diagnostique et interprétations [104-106]

La démarche diagnostique est la même pour toutes les mycoses à champignons filamentés : prélèvement, examen direct du produit pathologique et culture utilisant les milieux usités en mycologie (Sabouraud avec ou sans cycloheximide, milieu au malt, PDA [potato-dextrose-agar], PC [pomme de terre-carotte]). Certaines espèces (Scedosporium spp.) nécessitent pour être isolées des milieux sélectifs (méso-érythritol) et une durée de conservation plus longue des cultures (boîtes et/ou tubes à 37 °C).

La pratique de tests de tolérance thermique (optimum thermique des souches isolées) a un intérêt dans les souches isolées de liquides ou tissus profonds, de même des tests physiologiques (auxanogramme) peuvent être réalisés sur les espèces à levures noires.

Les critères de pathogénicité dans les atteintes superficielles sont bien codifiés en raison du risque de souillures environnementales fréquentes du prélèvement ou de la colonisation fongique de la peau ou des planères, habituelle dans ces localisations et pouvant de ce fait fausser l'interprétation. Une espèce isolée est donc retenue comme potentiellement pathogène si :

* elle pousse à tous les points d'ensemencement ;

* elle est la seule retrouvée sans autre pathogène associé ;

* elle est associée à un examen direct positif, filaments mycéliens ou éléments bourgeonnant dans le produit pathologique. En cas de doute un nouveau prélèvement doit être demandé.

Dans ces localisations sous-cutanées, notamment lors de kystes phæohyphomycotiques, l'étude anatomopathologique est privilégiée. La lésion histologique montre un abcès entouré d'une coque fibreuse composée de collagène dense. Au centre, on retrouve une intense réaction granulomateuse faite de polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles et de lymphocytes. Le champignon à l'état parasitaire se présente sous forme de filaments mycéliens plus ou moins irréguliers, vésiculeux, souvent associé à des éléments arrondis, ou ovalaires à paroi épaisse, au sein de cette réaction et dans des cellules géantes.

Le pigment est plus ou moins visible à l'hémalun-éosine-safran. Parfois un reste du végétal peut aussi être retrouvé dans une réaction macrophagique épithélioïde et gigantocellulaire. Classiquement, les filaments de phæohyphomycètes apparaissent jaune clair à brun foncé. Pour ceux qui sont non (ou peu) pigmentés, en baissant le condensateur, la capsule restée hyaline du champignon devient réfringente [107] et brillante. Lorsque, comme chez les Alternaria, la pigmentation est absente, il faut avoir recours à une coloration spécifique pour visualiser la mélanine de la paroi, le Fontana-Masson.
Dans les localisations profondes ou systémiques, la rapidité du diagnostic est fondamentale, en raison du pronostic sévère de ces affections. La mortalité dépasse souvent 80 % des cas. La mise en évidence du champignon à l'état parasitaire dans les tissus ou l'organe touchés est à la base du diagnostic. Les techniques immunologiques (détection d'anticorps spécifiques), insuffisamment validées, tout comme la recherche d'exoantigènes circulants pratiquée par certaines équipes, ne sont pas faites en pratique. En revanche, l'identification moléculaire [108-112], en particulier par séquençage de la région des séquences internes transcrites (ITS) de l'ADN codant pour l'acide ribonucléique (ARN) ribosomal (ITS-5-ITS2) ou d'un certain nombres de protéines fongiques, facteur d'élongation α (EF1-α), β-tubuline, chitine synthétase, pallie par sa fiabilité et sa rapidité aux difficultés liées à l'identification du champignon en culture.

## Traitement [113-120]

Le traitement de ces formes profondes ou systémiques est très mal codifié. La chirurgie (exérèse des tissus parasités), quand elle est possible, est toujours un acte thérapeutique efficace. L'ablation des cathéters (périphériques, centraux ou de dialyse) est également la règle.

Le traitement médical reste encore empirique, la rareté des phæohyphomycoses systémiques et l'absence d'études comparatives ne permettent pas de proposer le traitement optimal (choix de la molécule, posologie, durée). L'amphotéricine B conventionnelle ou en formulation lipidique, seule, ou associée à des azolés, a longtemps servi de référence. La terbinafine seule [50] ou associée et les azolés, notamment l'itraconazole [102, 113, 114] et plus récemment le voriconazole [115] et le posaconazole [116] génèrent certains succès. Le posaconazole s'avère, en effet, actif sur un certain nombre d'agents de phæohyphomycoses notamment sur *Scytalidium dimidiatum* [59], des *Alternaria* [42], *Cladophialophora bantiana* [91], des *Exophiala* [116], *Fonsecaea monophora* [89] et *Rhinocladiella mackenziei* [95]. Des associations itraconazole ou voriconazole et terbinafine sont aussi proposées avec certains succès, en particulier sur les *Scedosporium (S. prolificans)*, de même le posaconazole associé à la caspofungine s'avère efficace dans un modèle murin d'infctions disséminées à *Exophiala* [95]. Mais le terrain sous-jacent, souvent délétère, explique fréquemment les échecs thérapeutiques ou les récidives. Le pronostic est en général sombre chez ces patients fortement immunodéprimés.

## Conclusion

Le diagnostic de chromoblastomycose repose avant tout sur la mise en évidence de cellules fumagoïdes dans les produits du prélèvement. Le traitement est chirurgical (décapage mécanique, cryothérapie, voire thermothérapie) selon la localisation et l'extension des lésions. Le traitement médical, préconisé dans les formes multiples ou étendues est d'efficacité variable, l'itraconazole, avec (ou sans) la 5-fluorocytosine, donne cependant de bons résultats. La terbinafine utilisée seule ou associée à l'itraconazole fait aussi preuve d'une bonne efficacité, associant une activité antifongique à une action antifibrosante toujours dominante dans cette affection. Le posaconazole, qui a l'autorisation de mise sur le marché dans cette indication, mérite d'être évalué cliniquement.

La pathologie mycosique s'est considérablement développée depuis ces 20 dernières années, le nombre des champignons au comportement opportuniste ne cessant d'augmenter. Les progrès de la médecine (développement des traitements immunodépresseurs, corticothérapie prolongée), la multiplication des facteurs iatrogéniques, les nouvelles pathologies, ont fait naître d'autres entités cliniques en mycologie médicale. Les phæohyphomycoses sont un des meilleurs exemples de l'évolution de cette discipline.

Si, dans le cas des phæohyphomycoses, le caractère opportuniste des espèces, toutes issues du sol et survenant sur un terrain fragilisé, est habituel, il n'est pas constant, en particulier pour les atteintes qui restent superficielles ou sous-cutanées. Le

“ Point fort

Les phæohyphomycoses désignent les mycoses superficielles ou profondes causées par des champignons « noirs » appelés phæohyphomycètes, anciennement appelés « dématiés ». Ils sont issus du sol, parfois parasites de plantes. On en compte environ 60 genres et plus d'une centaine d'espèces. Ils appartiennent à différents genres et familles : Deuteromycètes, Coelomycètes et essentiellement aux Ascomycètes.

Les phæohyphomycoses touchent les deux sexes. Ce sont les ruraux, les éleveurs, les jardiniers, les menuisiers, mais aussi tout patient ayant eu un traumatisme transcutané dans ses antécédents. On retrouve dans les formes profondes, mais pas exclusivement, les classiques facteurs favorisant les mycoses : traitement immunosuppresseur en vue d'une greffe d'organe ou de tissus, diabète déséquilibré, corticothérapie, etc. Il existe cependant des observations bien documentées où aucun facteur favorisant n'a pu être mis en évidence.

Le diagnostic repose avant tout sur l'isolement et l'identification du champignon responsable avec affirmation de sa nature parasitaire (présence dans un tissu, réaction tissulaire de l'hôte) par opposition à la notion de « contamination » d'un liquide biologique ou de « colonisation » superficielle d'un tissu souillé.

L'identification de l'espèce en cause peut être difficile, l'apport du diagnostic moléculaire est très contributif au diagnostic.

Le traitement médical fait appel à l'amphotéricine B conventionnelle ou en formulation lipidique seule ou associée à des azolés comme l'itraconazole, mais aussi plus actuellement les nouveaux triazolés (voriconazole et posaconazole) et la terbinafine. Mais le terrain sous-jacent, souvent délétère, source de récidive, explique fréquemment les échecs thérapeutiques. Le pronostic est en général sombre chez les patients fortement immunocompromis.

diagnostic repose avant tout sur l'isolement et l'identification précise du champignon responsable avec affirmation de sa nature parasitaire (présence dans un tissu, réaction tissulaire de l'hôte).

Sur le plan clinique, les phæohyphomycoses sont des infections qui évoluent, comme pour la chromoblastomycose, selon un mode généralement chronique.

C'est l'exérèse des tissus contaminés qui reste aujourd'hui le seul traitement efficace pour les phæohyphomycoses, le traitement médical mal codifié étant encore incertain. Certains succès attribués aux récents azolés (itraconazole, voriconazole), voire à la terbinafine, sont cependant prometteurs.

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