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Le peptide atrial natriurétique

Marlène Lac, Cédric Moro

► To cite this version:

Marlène Lac, Cédric Moro. Le peptide atrial natriurétique. Médecine/Sciences, 2025, 41 (4), pp.323-325. 10.1051/medsci/2025058. hal-05050502

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Submitted on 29 Apr 2025

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NOUVELLE

Le peptide atrial natriurétique

Un facteur de protection contre le diabète
de type 2 ?

Marlène Lac, Cédric Moro

Institut des maladies métaboliques
et cardiovasculaires (12MC), Inserm,
Université de Toulouse, UMR1297,
Toulouse, France.
cedric.moro@inserm.fr

> Les peptides natriurétiques (natriuretic peptides, NP) sont des hormones cardiaques connues depuis les années 1980 pour réguler la balance hydrosodée et la volémie chez les mammifères. Cette famille regroupe plusieurs membres, dont le NP atrial (ANP) et le NP de type B (BNP), sécrétés respectivement par l'atrium droit et les ventricules en réponse à un stress de surcharge de pression. L'augmentation de la pression veineuse centrale et de la volémie consécutive à un exercice physique ou à une exposition au froid dilate l'atrium droit et facilite la sécrétion d'ANP. Le BNP est surtout induit dans un contexte d'hypertrophie chronique du ventricule gauche, et son produit stable de sécrétion, le fragment NH2-terminal de la prohormone (NT-proBNP), est utilisé comme un biomarqueur d'insuffisance cardiaque. Les peptides natriurétiques se lient à un récepteur de type guanylyl cyclase-A (GCA), codé par le gène *NPRI*, qui augmente la production intracellulaire de GMPc et active, entre autres, des protéine kinases dépendantes de GMPc [1].

L'ANP comme biomarqueur
du diabète de type 2

Plusieurs études épidémiologiques ont
mis en évidence une association entre
les taux circulants d'ANP/BNP, l'obésité
et le diabète de type 2. Les taux circu-
lants de peptides natriurétiques diminuent
graduellement avec l'augmentation de
l'indice de masse corporelle et prédisent
le risque de diabète de type 2 [2, 3]. Plu-
sieurs polymorphismes de l'ANP, de son
récepteur biologiquement actif GCA, et
de son récepteur de clairance (natriuretic
peptide receptor C, NPRC)<fnref n="1" /> sont associés
à l'obésité abdominale, à l'hypertension
artérielle, et au diabète de type 2. Plus
récemment, une diminution de l'expression
du récepteur GCA de l'ANP et une expres-
sion accrue de son récepteur de clairance
NPRC dans le tissu adipeux ont été consta-
tées chez des individus obèses [4]. Un
tel déséquilibre entre les deux récepteurs
perturbe la signalisation ANP en situation
d'obésité et de diabète de type 2.

L'ANP contrôle le métabolisme énergétique

Nous avons précédemment montré
l'importance du rôle de l'ANP dans les
tissus adipeux et le muscle squelet-
tique. L'ANP induit la lipolyse dans le
tissu adipeux blanc humain, un pro-
cessus de dégradation des triglycé-
rides stockés dans les adipocytes, sous
l'action séquentielle de lipases [5, 6].
Dans le tissu adipeux brun, l'ANP sti-
mule la thermogenèse de non-frisson
en réponse à une exposition aigüe au
froid. Cet effet implique une augmen-
tation du recrutement de tissu adi-
peux brun métaboliquement actif et
l'induction de la protéine découplante
1 (UCP1), qui découple le gradient
de protons de la chaîne respiratoire
mitochondriale [7]. Des travaux plus
anciens avaient montré que l'ANP et
le BNP stimulent le métabolisme oxy-
dant et induisent l'expression de UCP1
dans des cellules dérivées d'adipo-
cytes humains de type hMADS (human
multipotent adipose-derived stem
cells) [8]. Les auteurs avaient éga-
lement observé un « brunissement »

<footnote n="1">¹ Ce récepteur participe au catabolisme des peptides natriurétiques en permettant leur endocytose. L'autre voie de dégradation de ces peptides hormonaux implique une enzyme sécrétée (exoenzyme) : l'endopeptidase neutre (ndlr).</footnote>
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**Figure 1. Contrôle du métabolisme oxydant musculaire par le peptide natriurétique atrial.** Le couplage entre un tonus basal de la signalisation impliquant la guanylyl cyclase-A (GCA) dans le muscle et une libération pulsatile du peptide natriurétique atrial (ANP) au cours d'un exercice physique semble requis pour le maintien des capacités oxydantes musculaires et de la sensibilité à l'insuline. Les mécanismes moléculaires impliquent un contrôle de l'intégrité des mitochondries par les protéines des complexes OXPHOS, et de la fuite de protons à travers la membrane mitochondriale interne. Ces processus modulent le niveau de stress oxydant de la fibre musculaire et la signalisation insulinique via la protéine PTEN (phosphatase and tensin homolog). GLUT4 : glucose transporter 4 ; IR : récepteur de l'insuline ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; Akt (PKB) : protéine kinase B ; PPARGC1A (PGC1α) : peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α ; PKG : protéine kinase dépendante de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) ; Cycle TCA : cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs). Figure créée avec BioRender.

des dépôts adipeux blancs associé
à une diminution de leur masse chez
des souris dont le récepteur de clai-
rance NPRC avait été génétiquement
inactivé (souris Npr3⁻/⁻). Ces résultats
suggèrent que les peptides natriu-
rétiques stimulent la thermogenèse.
Ainsi, les taux circulants de BNP et
l'expression du récepteur GCA dans les
tissus adipeux blanc et brun augmen-
tent lors d'une exposition aigue au
froid. Ces résultats pourraient avoir
une pertinence physiologique chez
l'Homme, qui possède un tissu adipeux
brun fonctionnel.

Dans le muscle squelettique, l'ANP
améliore l'oxydation des acides gras
en stimulant la biogenèse des mito-
chondries et en activant la chaîne
respiratoire mitochondriale. Ces
effets dépendent de l'activation
d'un coactivateur transcriptionnel du

métabolisme oxydant appelé PGC1α
(peroxisome proliferator-activated
receptor γ coactivator-1α) et des
complexes de phosphorylation oxy-
dante (OXPHOS) de la chaîne res-
piratoire mitochondriale [9]. Un
traitement chronique de myotubes
primaires humains en culture avec 100
nM d'ANP mime en partie les effets de
l'entraînement musculaire en endu-
rance. Cela indique un rôle poten-
tiel de de la signalisation par l'ANP
dans les adaptations musculaires lors
d'exercices physiques répétés. Nous
avons constaté une augmentation
concomitante de l'expression des
gènes codant les protéines GCA et
PGC1α, ainsi que des gènes OXPHOS
dans le muscle vaste latéral de sujets
en situation d'obésité. Ces adap-
tations transcriptionnelles reflètent
une augmentation de la capacité oxy-

dante musculaire en réponse à l'en-
traînement d'endurance.

Ces travaux ont mis en évidence le rôle
physiologique du peptide hormonal
ANP dans la régulation du métabolisme
énergétique, et l'existence d'un diag-
logue entre le cœur, les tissus adipeux
et le muscle squelettique coordonné par
cette hormone.

Un défaut de signalisation par l'ANP
cause un prédibète et une diminution
des capacités d'endurance

Pour tester le rôle de l'ANP dans la
pathogenèse du diabète de type 2 et
des adaptations musculaires à l'exer-
cice physique, nous avons combiné des
études sur différents modèles murins
déficients pour l'ANP (souris Nppa⁻/⁻)
ou son récepteur GCA (souris Npr1⁺/⁻).
Nous avons montré qu'une hypoactivité
de la signalisation par l'ANP, ubiquitaire
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ou restreinte aux muscles squelettiques, cause une insulino-résistance et un pré-diabète. L'insulino-résistance, facteur de risque majeur du diabète de type 2, est également associée à un dysfonctionnement mitochondrial, qui se traduit par une diminution de l'abondance des protéines OXPHOS et une augmentation de la fuite des protons mesurée sur mitochondries isolées (Figure 1). Ces effets s'accompagnent d'une franche diminution des capacités d'endurance chez les animaux déficients pour la signalisation par l'ANP [10]. Nous montrons également que plusieurs variants génétiques de GCA sont associés à divers traits métaboliques du diabète de type 2 humain, et qu'il existe une corrélation entre l'abondance de la protéine GCA, la fonction mitochondriale et les capacités oxydantes dans le muscle squelettique humain.

Ces travaux de recherche ont mis en évidence le rôle de la signalisation par l'ANP dans le maintien de l'insulino-sensibilité et des capacités oxydantes

musculaires, ainsi que son implication dans la pathogenèse du diabète de type 2 (Figure 1). Le cœur, via la sécrétion d'ANP, pourrait ainsi ajuster la disponibilité en acides gras à ses propres besoins ainsi qu'à ceux des muscles squelettiques en activité au cours de l'exercice physique. Ce système endocrine permettrait également de coupler l'adaptation physiologique du cœur et celle des muscles squelettiques en réponse à des exercices physiques répétés. ◊

**Atrial natriuretic peptide: A protective factor against type 2 diabetes ?**

**LIENS D'INTÉRÊT**

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

**RÉFÉRENCES**

1. Kuhn M. Molecular physiology of membrane guanylyl cyclase receptors. *Physiol Rev* 2016; 96: 751-804.

2. Lazo M, Young JH, Brancati FL, et al. NH2-terminal pro-brain natriuretic peptide and risk of diabetes. *Diabetes* 2013; 62: 3189-93.

3. Sujana C, Seissler J, Jordan J, et al. Associations of cardiac stress biomarkers with incident type 2 diabetes and changes in glucose metabolism: KORA F4/FF4 study. *Cardiovasc Diabetol* 2020; 19: 178.

4. Kovacova Z, Tharp WG, Liu D, et al. Adipose tissue natriuretic peptide receptor expression is related to insulin sensitivity in obesity and diabetes. *Obesity* (Silver Spring) 2016; 24: 820-8.

5. Moro C, Crampes F, Sengenes C, et al. Atrial natriuretic peptide contributes to physiological control of lipid mobilization in humans. *FASEB J* 2004; 18: 908-10.

6. Moro C, Lafontan M. Natriuretic peptides and cGMP signaling control of energy homeostasis. *Am J Physiol Heart Circ Physiol* 2013; 304: H358-68.

7. Carper D, Coue M, Nascimento EBM, et al. Atrial natriuretic peptide orchestrates a coordinated physiological response to fuel non-shivering thermogenesis. *Cell Rep* 2020; 32: 108075.

8. Bordicchia M, Liu D, Amri EZ, et al. Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes. *J Clin Invest* 2012; 122: 1022-36.

9. Engeli S, Birkenfeld AL, Badin PM, et al. Natriuretic peptides enhance the oxidative capacity of human skeletal muscle. *J Clin Invest* 2012; 122: 4675-9.

10. Carper D, Lac M, Coue M, et al. Loss of atrial natriuretic peptide signaling causes insulin resistance, mitochondrial dysfunction, and low endurance capacity. *Sci Adv* 2024; 10: ead14374.

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