# Altérations du sommeil dans les troubles anxio-dépressifs : apports des modèles précliniques

Marine Pujol, Véronique Fabre

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## To cite this version:

Marine Pujol, Véronique Fabre. Altérations du sommeil dans les troubles anxio-dépressifs : apports des modèles précliniques. Médecine du sommeil, 2025, 22 (4), pp.233-243. 10.1016/j.msom.2025.05.004. hal-05391643

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REVUE DE LA LITTÉRATURE

# Altérations du sommeil dans les troubles anxio-dépressifs : apports des modèles précliniques

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Sleep alterations in anxiety and depressive disorders: Insights from preclinical models

Marine Pujol<sup>a,b,*</sup>, Véronique Fabre<sup>a,b,*</sup>

Reçu le 14 mars 2025 ; accepté le 6 mai 2025

Disponible sur Internet le 22 mai 2025

## MOTS CLÉS

- Stress ;
- Défaite sociale ;
- Troubles de l'humeur ;
- Modèles précliniques ;
- Mécanismes neurobiologiques

**Résumé** Le stress est un facteur majeur de déclenchement de la dépression et des troubles anxieux, qui impacte négativement le sommeil. En recherche préclinique, il est utilisé pour modéliser l'étiologie des troubles de l'humeur, notamment chez la souris avec le modèle de stress chronique de défaite sociale. Ce modèle repose sur de brèves confrontations sociales aversives répétées dans le temps, induisant un phénotype caractérisé par l'anhédonie, l'anxiété et l'évitement social. Cet évitement social se manifeste uniquement chez certains individus dits « susceptibles » et peut être inversé par des traitements antidépresseurs chroniques. Cette revue de la littérature vise dans un premier temps à montrer la validité du modèle de stress chronique de défaite sociale. Elle examine ensuite ses effets sur le sommeil, dont les perturbations constituent des symptômes centraux des troubles de l'humeur. Elle met également en lumière des données suggérant que certaines caractéristiques préexistantes du sommeil pourraient servir de marqueurs prédictifs de la susceptibilité au stress. Enfin, cette revue explore les mécanismes potentiels par lesquels le stress social influence le sommeil, en soulignant le rôle majeur de la voie mésolimbique. Cette voie, fréquemment altérée chez les patients souffrant de dépression, joue un rôle fondamental dans la motivation, la régulation du sommeil et la réponse aux stimuli gratifiants ou aversifs. L'objectif de cette revue est d'apporter une perspective renouvelée sur les mécanismes neurobiologiques reliant le stress, le sommeil et les troubles de l'humeur, en s'appuyant sur un modèle préclinique robuste.

© 2025 Les Auteurs. Published by Elsevier Masson SAS. This article is published in Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

<footnote><sup>a</sup> Inserm, Centre de neuroscience Neuro-SU, Sorbonne université, CNRS, 75005 Paris, France</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Inserm, Institut de biologie Paris-Seine, IBPS, Sorbonne université, CNRS, 75005 Paris, France</footnote>

<footnote>* Auteurs correspondants.
Adresses e-mail : marine.pujol.1@etu.sorbonne-universite.fr (M. Pujol), veronique.fabre@inserm.fr (V. Fabre).</footnote>
## KEYWORDS

Stress;
Social defeat;
Mood disorders;
Preclinical models;
Neurobiological
mechanisms

**Summary** Stress is a major triggering factor for depression and anxiety disorders, with pro-found negative effects on sleep. In preclinical research, stress is commonly used to model the pathophysiology of mood disorders, particularly through the chronic social defeat stress para-digm in mice. This model involves brief, repeated antagonistic interactions over time, resulting in a phenotype characterized by anhedonia, anxiety-like behaviors, and social avoidance. Nota-bly, social avoidance emerges exclusively in a subset of ‘‘susceptible’’ individuals and can be reversed by chronic antidepressant treatment. This literature review first aims to establish the validity of the chronic social defeat stress model. It then examines the model’s effects on sleep, disruptions of which are core symptoms of mood disorders. Furthermore, it highlights evidence suggesting that certain preexisting sleep characteristics may serve as predictive markers of stress susceptibility. Finally, the review explores the potential mechanisms through which social stress disrupts sleep, with a focus on the mesoaccumbens pathway. This pathway, frequently dysregulated in patients with depression, plays a critical role in motivation, sleep regulation, and the processing of rewarding and aversive stimuli. The goal of this review is to provide novel insights into the neurobiological mechanisms linking stress, sleep, and mood disorders, using a well-validated preclinical model.

© 2025 The Authors. Published by Elsevier Masson SAS. This is an open access article under the CC BY license ([http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/](http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)).

# Le contexte : troubles de l'humeur et perturbations du sommeil chez l'humain

Les troubles du sommeil constituent un symptôme central des maladies psychiatriques, parmi lesquelles les troubles anxieux et dépressifs sont les plus fréquents. D'après l'Organisation mondiale de la santé (OMS), environ 4 % de la population mondiale souffre de troubles anxieux et dépres-sifs selon les critères du *Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux* (DSM-5) [1,2]. En France, la préva-lence sur 12 mois s'élève à 14 % pour les troubles anxieux et 6,9 % pour la dépression majeure [3,4].

La plainte de sommeil constitue un critère diagnostique pour ces pathologies [1]. Des mesures objectives, telles que les enregistrements polysomnographiques, ont confirmé la présence de troubles du sommeil chez les patients dépri-més ou anxieux, se manifestant par des symptômes comme l'insomnie, l'hypersomnie ou une désinhibition du som-meil paradoxal (SP) [5-8]. L'insomnie se caractérise par une latence d'endormissement prolongée, des réveils noc-turnes fréquents et un réveil matinal précoce [5]. Elle altère également la qualité du sommeil, comme le montre la dimi-nution de l'activité à ondes lentes pendant le sommeil lent (SL) profond. Elle touche environ 80 % des patients souffrant de dépression [1,8] et augmente le risque de développer un épisode dépressif, indiquant une interaction bidirectionnelle entre troubles du sommeil et troubles de l'humeur (Fig. 1) [7,9-11]. Ainsi, les altérations du som-meil, comme l'insomnie, ne seraient pas uniquement un symptôme des troubles psychiatriques, mais seraient égale-ment un facteur causal de ces maladies [5,12]. Par ailleurs, le SP est modifié chez les patients déprimés, avec une latence d'apparition réduite, un premier épisode prolongé et une densité accrue des mouvements oculaires rapides [5]. Les études sur les patients atteints de troubles de stress post-traumatique rapportent également une augmen-tation de la densité des mouvements oculaires rapides en SP [13-18].

Cependant, ces résultats ne sont pas toujours repro-duits, probablement en raison de facteurs confondants, d'analyses menées à différents stades de la maladie et de leur hétérogénéité, ainsi qu'aux comorbidités avec d'autres troubles [7,16-22]. De plus, les traitements antidépresseurs ne s'avèrent pas toujours efficaces puisque environ un tiers des patients restent réfractaires au traitement.

Dans ce contexte, le développement de modèles ani-maux pertinents est essentiel pour identifier de nouveaux mécanismes physiopathologiques susceptibles d'être exploi-tés à des fins thérapeutiques. Bien que les modèles animaux ne puissent pas reproduire la pathologie humaine dans son ensemble, ils permettent d'en reproduire certains aspects essentiels. Le sommeil, qui est au cœur des troubles anxio-dépressifs, revêt en cela une valeur translationnelle importante (Fig. 1). Dans cette revue, nous examinerons comment, parmi les modèles, celui du stress chronique de défaite sociale contribue à une meilleure compréhension des altérations du sommeil dans le cadre des troubles anxio-dépressifs.

# Le modèle de stress chronique de défaite sociale

L'exposition à des événements de vie stressants est un facteur de risque important dans le développement des troubles psychiatriques chez l'humain (Fig. 1) [23,24]. Pour reproduire l'étiologie humaine, de nombreux modèles ani-maux basés sur le stress chronique ont été développés. Dans le cas des espèces sociales, les interactions entre indivi-dus sont d'une importance majeure, et les perturbations associées à la sociabilité ont des conséquences négatives significatives. Chez l'humain, les stress sociaux, tels que l'exclusion sociale, le faible statut social, le harcèlement au travail ou encore le chômage, ont des répercussions sévères sur la santé mentale [25]. Ils peuvent également entraîner des troubles du sommeil à long terme, tels que l'insomnie
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1.** Interactions entre stress, troubles anxio-dépressifs, et troubles du sommeil. Un événement stressant (stresseur) active l'axe du stress (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [HPA]), induisant une réponse neuroendocrine visant à mobiliser l'organisme pour une réaction de combat ou de fuite. Une dérégulation de cette réponse au stress est impliquée dans le développement des troubles anxio-dépressifs et des troubles du sommeil. En retour, les troubles anxieux et dépressifs, souvent associés de manière comorbide dans 40 à 60 % des cas, ainsi que les altérations du processus circadien, modulent l'axe HPA, contribuant à son dérèglement. Parmi les perturbations du sommeil, l'insomnie est particulièrement prévalente, touchant environ 80 % des patients dépressifs. Par ailleurs, les troubles du sommeil ne sont pas uniquement une conséquence des troubles psychiatriques mais peuvent en être un facteur causal, mettant en évidence une relation bidirectionnelle entre ces deux systèmes. Dans ce contexte, il est essentiel que les modèles précliniques intègrent les interactions entre stress, troubles anxio-dépressifs et troubles du sommeil pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et développer des approches thérapeutiques adaptées. Créé avec BioRender. Pujol, M. (2025) https://BioRender.com/s92v864.</figcaption></figure>

[26,27]. Comme la hiérarchie sociale et les confrontations entre congénères se produisent naturellement chez les rongeurs, il est possible de transposer l'exposition au stress social dans ce modèle animal. Basé sur des interactions sociales aversives répétées chez les souris mâles et femelles, le modèle de stress chronique de défaite sociale est une approche éthologiquement valide pour modéliser les troubles de l'humeur induits par le stress [28,29].

## Le protocole de stress chronique de défaite sociale chez la souris

Le modèle de stress chronique de défaite sociale chez la souris repose sur la dominance et la subordination sociale. Une souris expérimentale de souche C57BL/6J est introduite dans la cage de résidence d'une souris mâle de souche CD-1 plus âgée, sélectionnée parmi les anciens reproducteurs. Cette configuration permet de maximiser la probabilité d'obtenir une agressivité stable et prononcée, en raison de leur maturité sexuelle et de leur comportement

territorial renforcé par l'expérience reproductive. Par ailleurs, ces souris sont systématiquement soumises à un préscreening comportemental afin de ne retenir que les individus manifestant une agressivité marquée envers un intrus. Cette rencontre entre souris résidente et intruse entraîne une confrontation agressive de la part de la souris résidente, qui sert de facteur déclenchant du stress (Fig. 2A). Cette configuration assure une supériorité physique du résident envers la souris expérimentale. Le résident adopte un comportement agressif, exprimé par de nombreuses attaques envers la souris expérimentale, qui en retour présente une diversité de comportements, tant passifs (subordination, fuite) qu'actifs (riposte) [30,31]. Une attention particulière est portée aux attaques qui ne doivent pas occasionner de blessures afin de ne pas biaiser le phénotype observé à l'issue du protocole. La confrontation directe dure cinq minutes, et est suivie d'une phase d'interaction sensorielle (visuelle, auditive et olfactive) entre les deux souris. Cette phase se déroule après avoir subdivisé la cage en deux compartiments
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**Figure 2.** Protocole de stress chronique de défaite sociale et test d'interaction sociale. (A) Schéma du protocole de stress chronique de défaite sociale chez les souris mâles et femelles. Pendant 10 j consécutifs, les souris expérimentales sont confrontées quotidiennement à un agresseur social de souche CD-1. Chaque session d'exposition comprend 5 min de contact physique, suivies d'une période de contacts sensoriels protégés (visuels, olfactifs, tactiles et auditifs). Ce protocole a été adapté pour les femelles par l'application d'urine de mâle préalablement au contact physique. (B) Schéma du test d'interaction sociale utilisé pour évaluer la susceptibilité ou la résilience au stress. Ce test comporte deux phases : dans la première phase, la souris expérimentale explore une arène contenant une boîte transparente vide pendant 2,5 min. Ensuite, une souris CD-1 est placée dans cette boîte, et la souris expérimentale est à nouveau placée dans l'arène pour 2,5 min supplémentaires. Le temps passé par la souris à interagir autour de la boîte vide ou de la boîte contenant un congénère social est enregistré. Les souris résilientes montrent une préférence pour l'interaction sociale, tandis que les souris susceptibles évitent l'interaction avec le congénère social. Créé avec BioRender. Pujol, M. (2025) https://BioRender.com/f18w306.

à l'aide d'une paroi transparente en plexiglas perforé (Fig. 2A) [32,33]. Classiquement, l'étape de séparation dure 24 h, mais il existe des variantes du protocole où les périodes de contact physique et/ou de contact protégé sont modifiées [34–36]. La session de défaite sociale est répétée

quotidiennement pendant 10 j consécutifs, avec chaque jour un nouveau résident, participant ainsi au caractère aversif du protocole. Des protocoles avec des durées plus courtes peuvent être utilisés afin d'évaluer la sensibilité de certaines souris au stress de défaite sociale [37,38].
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3.** Évaluations comportementales des phénotypes de type anxieux et dépressifs chez le rongeur. (A) Comportements de type dépressifs : l'anhédonie est mesurée par le test de préférence au sucrose, l'apathie par le test de pulvérisation de solution visqueuse (toilettage), et la résignation par les tests de nage forcée et de suspension par la queue. (B) Comportements de type anxieux : l'anxiété est évaluée par des tests qui mesurent le conflit entre exploration de nouveaux espaces et aversion pour les espaces ouverts, incluant le labyrinthe en croix ou en zéro surélevé, la chambre claire/obscure et le test à champ ouvert. Créé avec BioRender. Pujol, M. (2025) https://BioRender.com/l59i115.</figcaption></figure>

## Un protocole qui induit un phénotype de type anxio-dépressif

Il est possible d'évaluer plusieurs aspects de la dépression et de l'anxiété chez le rongeur grâce à différents tests comportementaux. Les tests utilisés pour mesurer les comportements de type dépressif sont nombreux, reflétant la diversité des symptômes cognitifs et émotionnels retrouvés dans la dépression. Parmi ceux qui peuvent être objectivement mesurés, on retrouve l'évitement social, l'anhédonie, l'apathie, ou la résignation. L'évitement social se manifeste par une perte de préférence envers un congénère. Dans le cadre du stress chronique de défaite sociale, il est évalué à l'aide du test d'interaction sociale, où la souris expérimentale explore une arène contenant une boîte transparente en plexiglas perforée, vide (boîte) ou contenant une souris (social) inconnue de souche CD-1 (souche identique à celle du résident ; Fig. 2B). L'évitement social se traduit par une diminution du temps passé près de la boîte avec la souris CD-1 par rapport au temps passé près de la boîte vide. D'autre part, l'anhédonie se définit comme la

perte de plaisir et peut être évaluée par la consommation d'une substance appétitive, notamment à travers le test de préférence au sucrose (Fig. 3A). L'apathie est également retrouvée dans les symptômes dépressifs et représente la perte de motivation envers certains comportements volontaires, comme la perte de motivation à prendre soin de soi ou d'autres individus. Elle peut être mesurée chez le rongeur par le toilettage dans le test de pulvérisation d'une solution visqueuse (Fig. 3A). La dépression s'accompagne également d'une résignation plus importante, qui se modélise chez l'animal par sa réactivité face à une situation désagréable inévitable et sans issue. En particulier, dans les tests de nage forcée ou de suspension par la queue, les souris finissent par adopter une posture immobile interprétée comme de la résignation (Fig. 3A). Les tests évaluant les phénotypes de type anxieux reposent sur les comportements spontanés des souris et, plus spécifiquement, le conflit entre leur envie d'explorer des espaces nouveaux et leur aversion pour des espaces ouverts et éclairés. Parmi les tests les plus couvrants figurent le labyrinthe en croix ou en zéro surélevé, la chambre claire/obscure, et le test à champ ouvert (Fig. 3B).
Il est admis que plus une souris présente des comportements de type anxieux, moins elle passe de temps à explorer les zones ouvertes et éclairées.

À l'aide de ces différents tests, il a été montré que le stress chronique de défaite sociale induit un phénotype comportemental caractérisé par de l'évitement social, des symptômes ressemblant à de l'anhédonie avec une préférence réduite pour le sucrose ou les aliments riches en graisses, ainsi qu'un phénotype de type anxieux évalué dans le labyrinthe en croix surélevé et le champ ouvert. Certaines de ces modifications comme l'évitement social et l'anxiété persistent plusieurs semaines après la fin du stress. En revanche, le comportement de résignation mesuré dans le test de nage forcée ou de suspension par la queue n'est pas affecté par le stress chronique de défaite sociale soulignant l'importance d'évaluer le phénotype des souris avec un large éventail de tests comportementaux, tout en prenant le contexte en considération [33]. Des modifications physiologiques sont également observées, telles que des changements des taux des hormones du stress ou un syndrome métabolique comprenant une augmentation de l'appétit, de l'obésité, ainsi que des résistances à l'insuline et à la leptine. L'ensemble de ces modifications comportementales et physiologiques montre que le modèle de stress chronique de défaite sociale reproduit un grand nombre des symptômes observés dans les troubles anxio-dépressif (vali-dité d'apparence). Il est donc particulièrement approprié pour l'étude des troubles anxio-dépressifs.

Une autre caractéristique importante de ce modèle est sa valeur prédictive puisque l'évitement social induit par dix jours de défaite sociale peut être inversé par des traitements chroniques, notamment les antidépresseurs de la famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la séroto-nine (ISRS), tandis qu'un traitement aigu n'est pas suffisant [33,39,40]. Cette spécificité est un avantage pour évaluer l'efficacité et la rapidité d'action de nouveaux antidépres-seurs en comparaison avec les traitements de référence de type ISRS.

## Un protocole qui génère de la variabilité inter-individuelle

La manière dont chaque individu parvient à faire face au stress varie considérablement. Certains font preuve d'une capacité remarquable à surmonter des événements stressants sans développer de troubles psychiatriques, phé-nomène connu sous le nom de « résilience ». Ce concept fait référence à la capacité de développer ou maintenir un fonctionnement psychologique et physiologique normal et non pathologique face à l'adversité [41,42]. À l'inverse, certains individus se révèlent être plus susceptibles au déve-loppement de troubles liés au stress, tels que l'anxiété généralisée, le trouble dépressif majeur ou encore le trouble de stress post-traumatique, souvent étroitement associés à des dysfonctionnements du sommeil [1,43]. Pour ces raisons, il est important de reproduire cette variabilité inter-individuelle dans les modèles précliniques. En cela, le modèle de stress chronique de défaite sociale se révèle particulièrement pertinent. En effet, ce protocole permet de distinguer deux catégories de souris sur la base de leur comportement social évalué à l'aide du test d'interaction

sociale (Fig. 2B). Dans ce test, l'intérêt des souris pour l'investigation de la souris CD-1 est mesuré à l'aide d'un ratio de préférence sociale calculé en comparant les temps d'exploration de la boîte vide et de la boîte contenant le congénère social (souris CD-1), ou bien en comparant les temps d'exploration du congénère social avant et après le protocole de stress chronique de défaite sociale [33,36]. Après ce stress, environ 70 % des souris présentent une diminution de la préférence sociale, traduisant un évite-ment social, et sont qualifiées de « susceptibles », tandis qu'environ 30 % des souris maintiennent une préférence sociale et sont qualifiées de « résilientes ». Le modèle de stress chronique de défaite sociale offre ainsi un cadre d'étude à la fois des mécanismes physiopathologiques impli-qués dans la susceptibilité au stress, et des mécanismes protecteurs observés chez les individus résilients.

## Effets du stress chronique de défaite sociale sur le sommeil

### Les effets immédiats de la défaite sociale sur le sommeil

Chez la souris, les états de vigilance sont traditionnelle-ment objectivés par deux variables, l'activité cérébrale (électroencéphalogramme [EEG]) et le tonus musculaire (électromyogramme [EMG]), enregistrées après implanta-tion d'électrodes placées à demeure aux sites appropriés. Les effets du stress chronique de défaite sociale sur les états de vigilance ont d'abord été analysés après chaque séance de défaite sociale sur les dix jours du protocole. Lorsque la confrontation avec la souris CD-1 a lieu en période lumi-neuse, ce qui correspond à la période d'inactivité chez la souris (ZT3, soit 3 h après le début de la période diurne), elle induit des modifications immédiates des états de vigi-lance [36]. Dans les trois heures suivant la défaite sociale, on observe ainsi une augmentation du temps passé en éveil, au détriment du SL, ainsi qu'une forte inhibition du SP. Ces changements semblent être indépendants de la sus-ceptibilité au stress et sont constatés après chaque séance de défaite sociale [36]. L'analyse du spectre EEG a éga-lement montré que, bien que la durée du sommeil soit réduite, celui-ci devient plus profond, comme en témoigne l'augmentation de la puissance des ondes lentes pendant le SL mesurée après chaque séance de défaite sociale, et ce, indépendamment de la susceptibilité au stress. Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus chez le rat, suggérant que la profondeur du sommeil peut être modulée par l'intensité de l'éveil préalable [44,45]. En particulier, une interaction agressive a un effet plus marqué sur la puissance delta du SL que celle induite par une privation de sommeil [44]. Plus important encore, cette augmentation de la profondeur du SL est maintenue tout au long des dix jours du protocole, suggérant que le SL pourrait jouer un rôle clé dans le pro-cessus de récupération après un événement stressant, une hypothèse qui reste à confirmer.

Pendant la période nocturne suivante, la défaite sociale induit une augmentation du temps passé en SL et en SP, au détriment de l'éveil, et ce, pendant l'ensemble des dix jours du protocole. Certaines études analysent le sommeil
sur 24h sans distinguer les périodes diurne et nocturne. Dans ce cas, seule une augmentation de la durée de sommeil est observée [46,47]. Il est important de souligner que cette augmentation du temps total de sommeil ne résulte pas seulement d'une réponse compensatoire liée à l'augmentation du temps d'éveil après le stress. En effet, les effets de la défaite sociale sur le sommeil sont bien plus marqués que ceux induits par une simple privation de sommeil [48]. De plus, ces effets varient selon le moment du nycthémère : lorsque la défaite sociale survient en fin de période lumineuse ou durant la période nocturne, seule une augmentation du temps total de sommeil est observée [46,47,49,50]. De façon intéressante, le sommeil qui suit la session de défaite sociale semble jouer un rôle clé dans la résilience face au stress. Ainsi, l'activation des neunrones promoteurs du sommeil dans l'aire préoptique de l'hypothalamus après chaque séance de défaite sociale favorise la résilience en augmentant la durée de SL, tandis qu'une privation de sommeil poststress augmente la proportion de souris susceptibles [50]. Par ailleurs, la privation de sommeil après un stress social a des effets négatifs sur les comportements émotionnels [51]. Ces données suggèrent que l'augmentation de la durée du sommeil après la défaite sociale pourrait jouer un rôle crucial dans le traitement des expériences émotionnelles et favoriser la résilience.

## Les effets à long terme de la défaite sociale sur le sommeil

Des perturbations du sommeil sont également observées à distance du stress chronique de défaite sociale. Deux jours après la fin d'un protocole de quinze jours, les enregistrements de sommeil montrent une diminution de la durée de SL durant la période diurne chez toutes les souris stressées, qu'elles soient résilientes ou susceptibles [52]. Une autre étude utilisant un protocole de dix jours ne montre aucune différence dans les quantités de temps passé en éveil ou en sommeil, sans distinction des souris en fonction de leur susceptibilité au stress, suggérant que la durée du protocole peut influencer ces effets sur le sommeil [53]. Ce résultat est cependant nuancé par une autre étude montrant que les souris susceptibles présentent un éveil anticipatoire cinq jours après la fin du protocole de stress [36]. Cet éveil anticipatoire est caractérisé par une augmentation de l'éveil à l'heure correspondant à la session de la défaite sociale. Dans cette étude, les dix sessions de défaite sociale sont réalisées à la même heure (ZT3) ce qui pourrait favoriser ce comportement anticipatoire. De manière intéressante, les réactions anticipées excessives aux menaces potentielles sont une caractéristique commune des troubles anxieux [54]. Chez la souris, il pourrait alors être interprété comme le reflet d'un niveau d'anxiété élevé induit par le stress chronique de défaite sociale.

Au-delà des modifications du temps de sommeil, le stress chronique de défaite sociale altère également sa structure et sa qualité. L'analyse quantitative de l'EEG par analyse spectrale montre ainsi une détérioration de la qualité du SL à long terme [36,52,53]. Chez les souris susceptibles et résilientes, cinq jours après la fin de ce protocole, on observe une baisse de la puissance des ondes lentes (delta) et une augmentation de la puissance

des activités EEG à haute fréquence (bêta et gamma) durant le SL. Ces altérations évoquent celles observées dans l'insomnie chronique chez l'humain [55–58]. En effet, l'insomnie chronique est associée à une puissance accrue des bandes EEG rapides caractéristiques de processus attentionnels et cognitif associés à l'éveil. Ces modifications du spectre EEG pendant le sommeil seraient le signe de l'activité persistante des systèmes d'éveil chez les personnes souffrant d'insomnie, ce qui a été confirmé par des études de neuroimagerie [59]. Ainsi, le sommeil des souris après le protocole de défaite sociale présente certaines similitudes avec celui des patients insomniaques (un EEG de type hyperéveil) et anxieux (un éveil anticipatoire).

Le sommeil est régulé par un mécanisme homéostasique qui ajuste la profondeur et la durée du SL en fonction de la durée de l'éveil qui le précède. De fait, la profondeur du SL qui est mesurée par la puissance des ondes delta, et sa durée augmentent en réponse à une privation de sommeil. Dans le contexte du stress chronique de défaite sociale, deux études ont examiné les effets d'une privation de sommeil et montré que l'homéostasie du sommeil est altérée chez les souris après stress [53,60]. Ainsi, les altérations de la puissance des ondes lentes, constatées tant après chaque séance de défaite sociale qu'après dix jours de stress, suggèrent que la profondeur du SL pourrait jouer un rôle clé dans la récupération après un stress. Néanmoins, il reste à déterminer si ces perturbations influencent la susceptibilité au stress chronique de défaite sociale.

## Le sommeil comme facteur prédictif de la vulnérabilité et de la résilience au stress chronique de défaite sociale

Le modèle de stress chronique de défaite sociale permet d'identifier des facteurs favorisants la résilience ou la susceptibilité des souris. En particulier, l'analyse des états de vigilance avant le protocole de stress offre la possibilité d'évaluer si certains paramètres du sommeil peuvent pré dire le phénomène des souris. Il a ainsi été observé qu'une fragmentation du SL est présente avant le stress chronique de défaite social chez les souris susceptibles uniquement, suggérant que l'instabilité du SL pourrait constituer un marqueur de la susceptibilité au stress [50,61]. Par ailleurs, une étude a montré par enregistrement de potentiels de champ local dans le cortex préfrontal durant le SL, qu'une plus grande puissance des ondes lentes dans cette structure est prédictive de la résilience [50].

L'ensemble des données polysomnographiques obtenues suggèrent que le SL joue un rôle clé dans la réponse au stress chronique de défaite sociale. Tout d'abord, son instabilité ou sa profondeur pourraient respectivement prédire la susceptibilité ou la résilience au stress. Ensuite, sa durée et son intensité sont fortement impactées après chaque séance de défaite sociale et augmenter le SL après ces séances favorise la résilience. Enfin, la profondeur du SL et sa régulation homéostasique sont altérées après le stress chronique de défaite sociale, ce qui pourrait être inter prété comme un phénomène de type insomniaque chez la souris.
## Mécanismes impliqués dans la réponse comportementale au stress chronique de défaite sociale

L'étude des mécanismes impliqués dans les effets comportementaux du stress chronique de défaite sociale a mis en évidence le rôle crucial de la voie dopaminergique mésolimbique qui comprend les neurones de l'aire tegmentale ventrale (ATV) projetant vers le noyau accumbens (NAc), une voie classiquement associée à la récompense [33,39,62]. Au sein du NAc, les neurones dopaminergiques de l'ATV ciblent, entre autres, deux populations de neurones GABAergiques. Ce sont les neurones épineux moyens (MSN), qui représentent 90 à 95 % de la population cellulaire totale du striatum. Les MSN se subdivisent en deux catégories : les MSN-D1R, exprimant les récepteurs dopaminergiques D1 couplés à la protéine activatrice Gs et les MSN-D2R, exprimant les récepteurs D2 (ainsi que les récepteurs A2a de l'adénosine) couplés à la protéine inhibitrice Gi. Ainsi, la dopamine en activant les MSN-D1R et en inhibant les MSN-D2R module de façon opposée ces deux populations neuronales [63,64].

Les enregistrements électrophysiologiques ex vivo et in vivo ont montré que, suite à un stress chronique de défaite sociale, les souris présentent une augmentation de l'activité phasique des neurones de l'ATV [33,65]. Toutefois, une analyse plus approfondie a révélé que cette augmentation est spécifique aux souris susceptibles, tandis que les souris résilientes ont des taux de décharge similaires à ceux des souris non stressées. Des approches optogénétiques ont ensuite confirmé que l'activité des neurones de l'ATV joue un rôle clé dans la susceptibilité au stress, notamment à travers ses projections vers le NAc [35]. L'optogénétique permet d'activer ou d'inhiber l'activité d'une population de neurones in vivo chez l'animal en situation comportementale. Pour cela, des outils de génie génétiques permettent de faire exprimer à des neurones d'intérêt une protéine photosensible, qui va s'activer lorsqu'on l'éclaire avec une lumière à une longueur d'onde et une fréquence spécifique. Ainsi, l'activation phasique par optogénétique des neurones dopaminergiques de l'ATV projetant vers le NAc favorise la susceptibilité au stress chronique de défaite sociale, tandis que leur inhibition durant le test d'interaction sociale induit la résilience. Récemment, l'utilisation de senseurs calciques couplés à la photométrie de fibre a permis d'évaluer in vivo et en temps réel l'activité des terminaisons dopaminergiques en provenance de l'ATV dans le NAc [30,66]. Il a ainsi été montré que l'attaque par la souris résidente CD-1 entraîne une diminution de l'activité des terminaisons dopaminergiques chez la souris expérimentale, et cette diminution est positivement corrélée à la susceptibilité [30,35,66]. Cette apparente contradiction peut s'expliquer par les différences spatio-temporelles et méthodologiques entre les deux approches. Tandis que l'activation optogénétique cible les neurones dopaminergiques de l'ATV projetant vers le NAc pendant l'ensemble de la phase sensorielle de la défaite, sans distinction comportementale fine, la photométrie de fibre permet de mesurer en temps réel l'activité calcique des terminaisons de ces neurones dans le NAc, avec une résolution temporelle plus précise. Elle révèle ainsi une baisse transitoire d'activité uniquement au

moment de l'attaque. Dans l'ensemble, ces données soulignent l'importance de la voie dopaminergique ATV-NAc dans les effets comportementaux du stress chronique de défaite sociale, en particulier la susceptibilité et la résilience.

## La voie ATV-NAc : un nouvel acteur clé dans la régulation du sommeil

Des recherches récentes ont mis en lumière le rôle central des neurones dopaminergiques de l'ATV et des MSN du NAc dans la régulation des états de vigilance. Les manipulations optogénétiques ont révélé que les neurones dopaminergiques de l'ATV sont essentiels au maintien de l'éveil [67,68]. À l'inverse, leur inhibition favorise des comportements préparatoires au sommeil, comme la construction du nid, avant d'induire le sommeil. L'activité de ces neurones, mesurée via des senseurs calciques couplés à la photométrie de fibre est maximale pendant les phases d'éveil et de SP. De plus, ces neurones seraient très sensibles à la privation de sommeil, contribuant aux effets délétères de celle-ci, tels que l'hyperactivité locomotrice et l'agressivité [69].

La modulation de l'éveil par les neurones dopaminergiques de l'ATV repose principalement sur leurs projections vers le NAc [67,70]. La libération de dopamine dans le NAc est plus importante pendant l'éveil que durant le SL et atteint également des niveaux élevés pendant le SP [68,71]. Ce profil de libération s'accorde avec l'activité des MSN-D1R, qui est plus élevée durant les phases d'éveil et de SP. Plusieurs études ont ciblé de manière sélective la voie ATV-NAc, notamment en combinant des approches optogénétiques avec l'utilisation de virus rétrogrades ou de marqueurs spécifiques conditionnels, afin de restreindre l'activation aux neurones dopaminergiques projetant vers le NAc, y compris les MSN-D1R [67,68,70]. L'activation de ces neurones prolonge les périodes d'éveil, indépendamment du cycle jour-nuit, et facilite la transition du SL vers l'éveil. L'approche DREADDs (récepteurs artificiels activés par ligand de synthèse) a également été utilisée pour affiner le rôle des MSN-D1R dans la régulation des états veille-sommeil. Ces récepteurs, exprimés spécifiquement dans les MSN-D1R, permettent une modulation ciblée de leur activité suite à l'administration du ligand synthétique clozapine-N-oxyde (CNO). Une étude a montré que l'activation chémogénétique de ces neurones est associée à une augmentation de la durée d'éveil [70]. L'ensemble de ces observations suggère que la voie VTA-NAc contribue à la facilitation de l'éveil, en particulier via les MSN-D1R. Par ailleurs, l'activation de ces neurones par DREADDs est également associée à une diminution du SP, tandis que leur inhibition est liée à une augmentation du SP, suggérant qu'ils participent aussi à sa régulation [72].

Contrairement à la voie des MSN-D1R, la voie des MSN-D2R du NAc a été associée au sommeil. En effet, l'activation par approche DREADDs de ces neurones dans le NAc augmente les quantités de SL [72,73]. De plus, des modulations optogénétiques, ont révélé que le SL était rapidement induit par l'activation des MSN-D2R. Afin de déterminer les voies neuronales impliquées dans cette induction de SL, une étude
a exploré la stimulation de différentes régions cibles des MSN-D2R, notamment l'ATV et le pallidum ventral [73]. Les auteurs ont constaté que la stimulation optogénétique des MSN-D2R projetant spécifiquement vers le pallidum ventral, et non vers l'ATV, entraînait une augmentation du SL. Ces résultats suggèrent que l'effet inducteur de SL par les neurones MSN-D2R est principalement favorisé par la voie NAc-pallidum ventral.

L'ensemble de ces données souligne le rôle central des neurones dopaminergiques de l'ATV dans la régulation de l'éveil. Ce processus repose, au moins en partie, sur l'activation des MSN-D1R, qui favorisent l'éveil, et l'inhibition des MSN-D2R, impliqués dans la promotion du SL, au sein du NAc. Il reste cependant à établir si ce circuit VTA-NAc est également impliqué dans les effets du stress chronique de défaite sociale sur le sommeil.

## Conclusion et perspectives de recherche

L'intérêt principal du modèle de stress chronique de défaite sociale réside dans sa validité élevée, qui inclut la validité étiologique (le stress social comme facteur déclencheur de la pathologie), la validité d'apparence (des comportements de type anxio-dépressifs et une variabilité inter-individuelle) et la validité de préiction (réponse aux traitements thérapeutiques ayant prouvé leur efficacité en clinique humaine). Les troubles du sommeil étant des symptômes centraux des troubles de l'humeur, il est essentiel d'évaluer les effets du stress chronique de défaite sociale sur les états de vigilance. Les données de la littérature montrent que ce stress perturbe de manière significative la régulation et le maintien des états veille-sommeil, entraînant des altérations tant quantitatives que qualitatives à long terme. Certaines de ces altérations, comme la fragmentation du sommeil ou les quantités réduites de SL, semblent dépendre du statut de susceptibilité, soulignant ainsi la continence de ce modèle pour l'étude multidimensionnelle des troubles psychiatriques liés au stress.

L'étude des mécanismes impliqués souligne l'importance de la voie mésolimbique dans les effets comportementaux du stress chronique de défaite sociale, une voie également impliquée dans la régulation du sommeil. Cependant, son rôle spécifique dans les effets du stress chronique de défaite social sur le sommeil reste à clarifier. Cela pourrait révéler l'existence de circuits neuronaux communs impliqués à la fois dans les troubles psychiatriques et du sommeil, ouvrant ainsi la voie à des interventions thérapeutiques plus ciblées et efficaces. Néanmoins, il est essentiel de prendre en compte d'autres facteurs, telles que les influences génétiques et les interactions complexes entre facteurs environnementaux et génétiques, afin de développer des modèles précliniques plus représentatifs des pathologies humaines. En outre, il est important de noter que la prévalence des troubles anxieux et dépressifs est environ deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes, soulignant ainsi la nécessité de concevoir des modèles de recherche adaptés. Bien que l'élaboration de modèles animaux adaptés soit indispensable pour l'identification de nouveaux mécanismes physiopathologiques, leur transposition directe à l'humain reste un défi majeur en raison des limites épistémologiques inhérentes à la modélisation. Ainsi,

il est primordial d'évaluer en continu la validité et la portée des inférences tirées des résultats de ces modèles animaux. Ces derniers demeurent néanmoins d'une importance fondamentale en psychiatrie, en permettant notamment une étude approfondie des mécanismes sous-jacents aux troubles anxieux et dépressifs.

## Responsabilités éthiques des auteurs

Cette étude ne nécessite pas d'approbation éthique, car elle repose exclusivement sur l'analyse d'articles déjà publiés.

## Financements

M.P. a bénéficié du soutien du Ministère français de la Recherche et de la Société française de recherche et médecine du sommeil (SFRMS).

## Déclaration de liens d'intérêts

Les auteures déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

## Remerciements

Les figures ont été créées avec BioRender.com.

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