# Filière aquacole

## Etienne Giraud

► To cite this version:

Etienne Giraud. Filière aquacole. Saisine n°2011-SA-0071 Groupe de travail "ABR" (chapitre 4.7). 2014. hal-02798685

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anses
agence nationale de sécurité sanitaire
alimentation, environnement, travail

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# Évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liées aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale

## Avis de l'Anses
Rapport d'expertise collective

Avril 2014

Édition scientifique

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anses
agence nationale de sécurité sanitaire
alimentation, environnement, travail

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# Évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liées aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale

Avis de l'Anses
Rapport d'expertise collective

Avril 2014

Édition scientifique
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Le directeur général

Maisons-Alfort, le 11 avril 2014

# AVIS
de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation,
de l'environnement et du travail

relatif aux

## Risques d'émergence d'antibiorésistances liés aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale

L'Anses met en œuvre une expertise scientifique indépendante et pluraliste.

L'Anses contribue principalement à assurer la sécurité sanitaire dans les domaines de l'environnement, du travail et de l'alimentation et à évaluer les risques sanitaires qu'ils peuvent comporter.

Elle contribue également à assurer d'une part la protection de la santé et du bien-être des animaux et de la santé des végétaux et d'autre part l'évaluation des propriétés nutritionnelles des aliments.

Elle fournit aux autorités compétentes toutes les informations sur ces risques ainsi que l'expertise et l'appui scientifique technique nécessaires à l'élaboration des dispositions législatives et réglementaires et à la mise en œuvre des mesures de gestion du risque (article L.1313-1 du code de la santé publique).

Ses avis sont rendus publics.

L'Anses s'est auto-saisie le 11 mars 2011 pour la réalisation de l'expertise suivante : évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liées aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale.

### 1. CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE

Le développement de la résistance aux antibiotiques est devenu au cours de la dernière décennie, aux plans international et européen, une préoccupation majeure en termes de santé humaine et animale. En effet, cette évolution remet en question l'efficacité des médicaments et peut aggraver le pronostic de certaines maladies infectieuses, avec des conséquences sociales et économiques importantes.

Depuis une dizaine d'années, l'Afssa, devenue l'Anses depuis le 1er juillet 2010, se mobilise sur la thématique de l'antibiorésistance. Elle a notamment réalisé en 2006 un rapport intitulé « Usages vétérinaires des antibiotiques, résistance bactérienne et conséquences pour la santé humaine ». Ce rapport décrit les mécanismes de la résistance bactérienne qui peut faire suite à l'usage des antibiotiques chez l'animal, ainsi que les mécanismes de diffusion de l'antibiorésistance aux bactéries d'importance en médecine humaine. Les conclusions et les recommandations de ce rapport portaient essentiellement sur l'amélioration des outils d'information (données sur les usages des antibiotiques et sur la résistance bactérienne) et sur les modalités de production, d'analyse et d'interprétation de ces informations. Ces outils sont un pré-requis indispensable à la mise en œuvre d'actions, visant à une utilisation maîtrisée des antibiotiques en élevage et à l'évaluation des conséquences sur la santé humaine.
Tous les pays doivent aujourd'hui relever le défi de rendre compatible la maîtrise indispensable de la résistance des bactéries aux antibiotiques, avec la nécessité de soigner les hommes et les animaux, atteints de maladies bactériennes. La lutte contre ces maladies infectieuses, tant chez les hommes que chez les animaux, est en effet une question centrale de santé publique.

Après de nombreux échanges avec les différentes parties prenantes et les scientifiques durant l'année 2011, le ministère en charge de l'agriculture a initié un plan national de réduction des risques d'antibiorésistance en médecine vétérinaire pour la période 2012-2017, appelé Ecoantibio 2017, de manière à coordonner et potentialiser les efforts de tous les acteurs impliqués dans ce domaine. Ce plan est cohérent avec le plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016 conduit par le ministère en charge de la santé, ainsi qu'avec le plan d'action de la Commission européenne pour combattre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens.

Dans ce cadre, l'Anses a décidé de mobiliser ses moyens pour préciser, sur une base scientifique, les mesures les plus appropriées à mettre en œuvre, dans le domaine de la santé animale, pour une politique efficace de lutte contre l'antibiorésistance. Au travers d'une auto-saisine, l'Anses a ainsi conduit une évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liés aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale, à titre préventif, métaphylactique ou curatif dans les différentes productions animales (ruminants, porcs, volailles, lapins et poissons), les chevaux et les animaux de compagnie.

Le présent Avis, accompagné du rapport d'expertise collective, apporte aujourd'hui des éléments scientifiques et des recommandations pour chaque filière ou espèce animale, dans un contexte très actif aux plans national et européen vis-à-vis de la lutte contre l'antibiorésistance. Il est notamment complémentaire des actions actuellement prévues dans le projet de Loi d'Avenir pour l'agriculture.

L'auto-saisine soulignait certaines limites au champ de l'expertise, reprises ci-après :

* Les coccidiostatiques utilisés en tant qu'additifs ne sont pas intégrés dans le champ de la saisine ;

* L'expertise proposée ne prend pas en compte l'environnement en tant que réservoir de bactéries résistantes et de gènes de résistance ;

* Le risque d'exposition humaine à des bactéries d'origine animale porteuses de gènes d'antibiorésistance, quelle que soit la voie d'exposition, ne fait pas l'objet d'une évaluation spécifique dans le périmètre de cette auto-saisine. Ne seront notamment pas envisagés :

* Le risque d'exposition de certaines catégories professionnelles (éleveurs, vétérinaires, fabricants d'aliments médicamenteux) à l'infection par de telles bactéries ;

* Le risque lié à la consommation de denrées alimentaires d'origine animale contaminées par des bactéries résistantes, quelle que soit l'origine de ces denrées (France ou pays tiers).

## 2. ORGANISATION DE L'EXPERTISE

L'expertise a été réalisée dans le respect de la norme NF X 50-110 « Qualité en expertise – Prescriptions générales de compétence pour une expertise (Mai 2003) ».

L'expertise relève du domaine de compétences des comités d'experts spécialisés (CES) « Santé animale (SANT) », « Alimentation animale (ALAN) » et « Médicaments vétérinaires (MV) ». Le CES SANT a été désigné pilote pour cette auto-saisine.

L'Anses a confié l'expertise au groupe de travail (GT) « Antibiorésistance », sélectionné après appel à candidatures. Créé le 11 octobre 2011, le groupe de travail était constitué de 27 experts issus des domaines de la recherche, de l'évaluation de risque et de la médecine vétérinaire.
Les travaux ont été présentés aux CES tant sur les aspects méthodologiques que scientifiques au cours de différentes réunions entre 2012 et 2014 (CES ALAN : 15 mai 2012, 9 juillet, 12 novembre et 10 décembre 2013 / CES MV(ou ancienne CNMV) : 14 février et 26 juin 2012, 21 janvier 2014 / CES SANT : 4 juillet 2012, 18 septembre, 20 novembre et 18 décembre 2013).

Le rapport d'expertise collective final a été validé le 5 février 2014 par le CES SANT, après relecture par les CES ALAN et MV. Les CES ont notamment adopté les conclusions et recommandations qui figurent dans le présent Avis.

La réflexion a comporté trois étapes pour atteindre l'objectif fixé par l'auto-saisine :

* Une première étape de recensement, ciblant :

* Les usages des antibiotiques dans les différentes productions animales, ainsi que chez les chevaux et les animaux de compagnie (canins et félins), sur un plan essentiellement qualitatif ;

* Les outils (méthodes de mesure, indicateurs) et les dispositifs (réseaux, plans de surveillance) de suivi de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance pour les bactéries isolées des animaux ;

* Les principales résistances rencontrées en 2012 dans le domaine de la santé animale.

* Une deuxième étape d'évaluation :

* Evaluation des outils ou dispositifs de suivi de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance chez les bactéries isolées des animaux ;

* Evaluation du risque de sélection d'antibiorésistances, dans les différentes filières et les différentes espèces animales, au regard des recensements réalisés et de la connaissance des mécanismes qui sous-tendent l'antibiorésistance ;

* Evaluation des risques associés aux pratiques en médecine vétérinaire des animaux de rente et de compagnie.

* Une troisième étape portant sur des propositions et des recommandations visant à réduire, à éviter ou à supprimer des pratiques à risque en médecine vétérinaire.

Le traitement de cette auto-saisine a nécessité 9 réunions plénières, 15 réunions de sous-groupes (Ruminants [vaches laitières, vaches allaitantes, veaux de boucherie, ovins lait, ovins viande, caprins] ; Porcs / Volailles, lapins ; Poissons/Équidés/Chiens et chats ; Outils de surveillance) et 22 auditions des différents acteurs des filières de l'alimentation animale et des productions animales, de manière à collecter des données pertinentes relatives aux modes d'utilisation des antibiotiques.

L'Anses analyse les liens d'intérêts déclarés par les experts avant leur nomination et tout au long des travaux, afin d'éviter les risques de conflits d'intérêts au regard des points traités dans le cadre de l'expertise.

Les déclarations d'intérêts des experts sont rendues publiques via le site internet de l'Anses (www.anses.fr).

# 3. ANALYSE ET CONCLUSIONS DU GROUPE DE TRAVAIL, VALIDEES PAR LES CES.

## 3.1. Lien entre exposition aux antibiotiques et antibiorésistance

Les facteurs influençant l'émergence, la sélection et la dissémination des résistances aux antibiotiques sont nombreux et de différentes natures : biologique, écologique, pharmacologique et épidémiologique. Les mécanismes de résistance dépendent à la fois de chaque bactérie, de la population bactérienne dans laquelle elle se trouve et de chaque molécule antibiotique. L'appréhension de ces mécanismes nécessite de se placer à différents niveaux de l'échelle du vivant et d'en investiguer chaque élément : du gène aux populations bactériennes. Depuis la découverte, dans les années 1970 et 1980, de supports génétiques de la résistance mobiles, aptes à favoriser la diffusion des gènes de résistance aux antibiotiques dans les populations
bactériennes, les niveaux d'investigation se sont affinés. Désormais, la caractérisation moléculaire de la résistance bactérienne intervient de façon déterminante dans l'analyse des phénomènes observés et surveillés.

De ces éléments de connaissance, il ressort les points clés suivants :

* Toute utilisation d'antibiotique peut conduire à la sélection puis au maintien et à la diffusion de gènes de résistance chez les bactéries ;

* Un animal peut acquérir des bactéries résistantes et les héberger durablement même s'il ne reçoit pas d'antibiotique c'est-à-dire en l'absence de pression de sélection ;

* Une fois la résistance à un antibiotique acquise et sélectionnée, il est possible d'en faire décroître la fréquence mais pas de la faire disparaître. Elle restera présente à bas bruit dans la population bactérienne et pourra ré-émerger en présence d'une pression de sélection ;

* L'utilisation d'un antibiotique peut sélectionner la résistance à cet antibiotique et aux molécules appartenant à la même famille (résistance croisée). Dès lors que la bactérie héberge des gènes de résistance à d'autres familles d'antibiotiques (multi-résistance), l'usage d'un antibiotique d'une des familles sélectionnera également pour l'ensemble des gènes de résistance de la bactérie (co-sélection). Ainsi, l'arrêt de l'utilisation d'une famille d'antibiotiques ne va pas forcément conduire à une diminution de la résistance pour cette famille ;

* La pression de sélection est un facteur important à prendre en compte dans l'évolution de la résistance mais la dissémination des bactéries résistantes et/ou des déterminants génétiques de la résistance est tout aussi importante et fonction d'autres facteurs, tels que les mesures d'hygiène, la biosécurité, la maîtrise des différents paramètres zootechniques ;

* La proportion de bactéries résistant à une famille d'antibiotiques est à la fois fonction de l'usage des antibiotiques mais aussi de la nature des clones bactériens et supports génétiques de cette résistance (compétitivité de la bactérie, diffusibilité, etc.) ;

* Les différentes espèces bactériennes ne réagiront pas forcément de la même manière à la pression de sélection par un antibiotique (caractéristiques génétiques), ni aux facteurs de dissémination (écologie de la bactérie) ;

* L'administration d'un antibiotique chez un animal ou un homme cible la bactérie pathogène visée par le traitement, mais expose également d'autres populations bactériennes à cet antibiotique, notamment les bactéries des flores commensales, sur lesquelles la pression de sélection s'exerce également. Ces dernières contribuent largement à la diffusion des gènes de résistance au sein de leur réservoir ;

* Privilégier l'utilisation des antibiotiques à spectre étroit, permet de diminuer la pression de sélection exercée sur les différentes bactéries exposées à l'antibiotique. Cela implique toutefois un meilleur ciblage des espèces bactériennes à l'origine de la maladie.

L'évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liés aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale suppose d'identifier et de définir les différents modes de traitement des animaux. Trois modes de traitement ont été définis :

**Préventif** : traitement appliqué à des animaux sains, exposés à un facteur de risque pour la maladie infectieuse. Le traitement préventif peut être individuel ou collectif ;

**Métaphylactique** : traitement des animaux cliniquement malades et des autres animaux d'un même groupe qui sont encore cliniquement sains, mais avec une forte probabilité d'être infectés à cause du contact étroit avec les animaux malades ;

**Curatif** : traitement individuel ou collectif des seuls animaux présentant les symptômes d'une maladie.
Les types de traitements antibiotiques peuvent influencer le risque de développement de l'antibiorésistance. Lors d'un traitement préventif, le risque associé à la pression de sélection exercée sur les bactéries des flores commensales est présent chez tous les animaux traités, alors que le bénéfice thérapeutique est dépendant de la présence effective de la bactérie pathogène, qui n'est que suspectée. Le rapport bénéfice sur risque des traitements préventifs apparait donc comme défavorable en matière de risque de résistance aux antibiotiques. Le traitement métaphylactique est considéré par les experts comme une modalité pertinente, dans la mesure où il peut améliorer le rapport bénéfice sur risque par rapport au traitement préventif. En outre, il faut souligner qu'en médecine vétérinaire, les traitements ne peuvent être envisagés dans certaines espèces que pour l'ensemble d'un groupe d'animaux.

Les facteurs intervenant dans la sélection et la dissémination des résistances aux antibiotiques sont nombreux. Ils montrent la complexité du lien entre usage des antibiotiques et résistance. Ainsi, la réduction de cet usage est un des leviers d'action importants mais ne doit pas être le seul pour maîtriser le risque associé à l'antibiorésistance chez les animaux.

## 3.2. Surveillance de l'utilisation des antibiotiques et des résistances des bactéries

* **Surveillance de la résistance des bactéries pathogènes**

Depuis plus de 30 ans, la France est dotée d'un dispositif de surveillance de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes des animaux (réseau Résapath). Les laboratoires d'analyses participant au réseau mettent en commun les résultats des antibiogrammes commandés par les vétérinaires (en 2012, 31 211 antibiogrammes provenant de 64 laboratoires ont été collectés).

La résistance aux antibiotiques de dernières générations est particulièrement suivie.

* La résistance aux céphalosporines de 3ème et 4ème générations (C3G/C4G) concerne surtout l'espèce *E. coli*. Cette résistance diminue chez les poules et poulets, mais continue d'augmenter chez les veaux, les chiens et les chevaux. Néanmoins, elle reste encore la plus élevée chez les poules et poulets par rapport aux autres groupes d'animaux. La proportion d'E. coli résistants aux C3G/C4G est deux fois plus élevée chez les poulets de chair que chez les poules pondeuses ; chez les bovins, la contribution essentielle à la résistance aux C3G/C4G provient des veaux de boucherie ; chez les carnivores domestiques, les souches résistantes aux C3G/C4G ont souvent de fortes similitudes avec les souches humaines.

* En ce qui concerne la résistance aux fluoroquinolones, une tendance à la baisse est observée pour la plupart des espèces animales (stabilisation pour les bovins).

* La multirésistance est fréquente dans la plupart des filières, en particulier pour les souches résistantes aux C3G/C4G. Ce phénomène est plus marqué chez les bovins, chevaux et chiens.

Le *Staphylococcus aureus* résistant à la méticilline (SARM) est rarement isolé de prélèvements d'origine infectieuse chez les animaux de rente. En effet, il est quasi inexistant chez les bovins et en proportion très faible chez les poules et poulets. Chez le porc, la faible fréquence des infections à *S. aureus* ne permet pas de quantifier la proportion de SARM dans le cadre du Résapath. Néanmoins, cette résistance a déjà été décrite en France chez le porc (portage). Chez le chien, elle est faible également, et la plupart des SARM identifiés sont des clones humains. Les plus fortes proportions de souches de *S. aureus* résistantes à la céfoxitine (marqueur de la résistance à la méticilline) sont mesurées chez le cheval, des analyses complémentaires sont en cours pour confirmer ces données au plan moléculaire.
* **Surveillance de la résistance des bactéries commensales et zoonotiques**

Les plans de surveillance à l'abattoir, mis en place pour surveiller la résistance aux antibiotiques chez les bactéries zoonotiques (*Salmonella enterica*, *Campylobacter jejuni* et *coli*) et commensales (*E. coli*, *Enterococcus faecium* et *faecalis*), sont harmonisés pour les principales productions animales au niveau de l'Union européenne (UE) depuis 2004.

Mis en place en France depuis plus de 10 ans pour le poulet de chair et le porc, ces dispositifs de surveillance ont permis d'observer la réduction progressive chez *Enterococcus faecium* de la résistance aux principaux antibiotiques facteurs de croissance utilisés avant 2002.

Depuis 2006, ils ont également permis d'observer l'augmentation de la résistance aux quinolones et aux bétalactamines chez les isolats d'E. coli collectés chez le poulet de chair et une relative réduction de la plupart des principales résistances aux antibiotiques chez les isolats d'E. coli en production porcine.

Ces dispositifs évoluent en 2014 pour mieux appréhender le développement de la résistance aux céphalosporines chez les entérobactéries (*Salmonella sp.* et *E. coli*) et surveiller plus d'espèces animales (veau, dinde).

Des études de prévalence ciblées ont également été initiées dans le cadre national et communautaire pour estimer la prévalence de certains phénotypes de résistance (Entérocoques résistant à la vancomycine, *Staphylococcus aureus* résistant à la méticilline, *E. coli* résistant aux céphalosporines).

Ces systèmes de surveillance de la résistance contribuent à détecter des émergences et à déterminer les tendances en matière de pourcentage de résistance. D'une part, ils sont des instruments indispensables pour informer les décideurs qui adoptent les politiques d'usage prudent des antibiotiques ; d'autre part, ils contribuent à la compréhension des phénomènes biologiques sous-jacents au développement de la résistance. Ils sont complétés par des enquêtes afin d'étudier les émergences et d'identifier les voies et modalités de transmission. Les nouveaux outils de typage moléculaire contribuent à renforcer la capacité de caractérisation des clones bactériens, des mécanismes et des supports de la résistance et améliorent les capacités d'évaluation du risque pour la santé animale et humaine.

* **Surveillance des usages**

Depuis 1999, la France dispose d'un outil de surveillance national de l'utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire (suivi des ventes) mis en place par l'Agence nationale du médicament vétérinaire.

Ce suivi permet d'établir les tendances de l'évolution des pratiques en matière d'antibiothérapie chez les différentes espèces animales. Toutefois, les volumes de vente d'antibiotiques ne traduisent pas précisément leur utilisation. En effet, les antibiotiques récents sont plus actifs et nécessitent l'administration d'une quantité d'antibiotique plus faible. Ainsi, une diminution du volume des ventes ne traduit pas forcément une diminution de l'utilisation. C'est pourquoi le calcul<fnref n="1" /> de l'exposition des animaux aux antibiotiques est nécessaire pour mieux refléter la réalité.

Entre 2011 et 2012, l'exposition aux antibiotiques a diminué de 19,9 % pour les lapins, de 10,1 % pour les porcs, de 8,4 % pour les carnivores domestiques, de 5,6 % pour les volailles et de 0,6 % pour les bovins.

<footnote n="1">¹ Le calcul de l'exposition prend en compte la posologie, la durée d'administration, mais aussi l'évolution de la population animale concernée au cours du temps.</footnote>
Toutes espèces animales confondues, le niveau d'exposition des animaux aux médicaments vétérinaires contenant des antibiotiques en 2012 revient à un niveau voisin de celui de 1999, année de lancement du plan de surveillance (+ 1,1 %) et du début de l'interdiction des additifs antibiotiques facteurs de croissance. Depuis 2007, on observe une baisse continue, se traduisant par une diminution globale de l'exposition de 10,9 % sur les 5 dernières années.

Par rapport à 1999, le volume des ventes d'antibiotiques ont diminué de près de 41,2%. Il a diminué de 14% entre 2011 et 2012. Mais la diminution globale observée s'explique en partie par une augmentation de l'utilisation de molécules plus récentes et plus actives dont notamment les fluoroquinolones et les céphalosporines de 3ème et 4ème générations. Ainsi, comparé à 1999, le niveau d'exposition des animaux aux fluoroquinolones a quasiment été multiplié par deux et celui aux céphalosporines presque triplé, même si on note une stabilisation de l'exposition depuis trois à cinq ans selon les molécules.

En complément de cet outil de suivi, des enquêtes sur la prescription par les vétérinaires et les conditions d'utilisation au sein des élevages ont permis de mieux caractériser les périodes d'exposition, d'étudier l'évolution des pratiques et de mettre en évidence la variété des profils d'utilisation.

Ces différents dispositifs de surveillance sont complémentaires et ont contribué à la sensibilisation des prescripteurs et des utilisateurs sur la nécessité de faire évoluer les pratiques vers un moindre usage des antibiotiques.

Désormais, afin de préserver l'efficacité de l'arsenal thérapeutique disponible et d'optimiser son usage, il est recommandé de mettre en place des outils de surveillance pérennes et évolutifs de l'usage et de la résistance aux antibiotiques par espèce animale, par filière, type de production et d'affiner la connaissance jusqu'au niveau de l'élevage. Le but est d'adapter et de faire évoluer les prescriptions vétérinaires, les mesures de prévention et de protection sanitaire afin de permettre un usage thérapeutique optimisé des antibiotiques.

Ainsi, les outils actuels doivent évoluer pour accompagner les efforts des professionnels qui visent à mieux et moins utiliser les antibiotiques :

* Concernant le suivi de l'utilisation des antibiotiques : la mise en place d'outils de surveillance pérennes au niveau d'un système d'élevage couplée au suivi de la prescription vétérinaire, permet une analyse factuelle de l'utilisation d'antibiotiques. Associés à des outils d'analyse statistique, ces systèmes peuvent contribuer à développer un comportement d'utilisation responsable et durable. Ainsi, il est recommandé de mettre en place un outil de traçabilité de toutes les prescriptions et délivrances des médicaments anti-infectieux, dans toutes les productions animales. Le programme d'analyse de données, attaché à cet outil de traçabilité, doit permettre d'établir un tableau de bord de l'utilisation d'antibiotiques dans chaque élevage, fournissant ainsi à l'éleveur et au vétérinaire une base d'évaluation et de mise en application de mesures correctives, lorsque nécessaire. Au-delà, un tel dispositif doit permettre la mise en place d'un suivi vétérinaire renforcé et régulier des élevages ayant une forte utilisation d'antibiotiques, dans l'objectif d'y instaurer des mesures préventives.

Les experts soulignent par ailleurs le risque de voir se développer des circuits de vente parallèles et illicites, qu'il est nécessaire aussi de surveiller ;

* Concernant le suivi de la résistance des bactéries pathogènes : il est nécessaire d'étendre ces outils aux espèces animales actuellement non renseignées (poissons notamment) et aux bactéries peu étudiées (mycoplasmes). Il est également recommandé d'affiner le recueil des informations au sein des systèmes de production et des régions de production. Il faut en outre encourager la mise en place d'un tel outil au niveau communautaire ;
* Concernant les antibiogrammes, il est nécessaire de les adapter à la médecine vétérinaire : les données de résistance fondées sur l'analyse des résultats d'antibiogrammes réalisés sur les bactéries animales permettent un suivi des tendances dans les différentes filières de production, et constituent un certain baromètre de l'efficacité des mesures prises en matière d'usage. Néanmoins, la valeur clinique pronostique d'un antibiogramme vétérinaire reste largement perfectible, eu égard à la diversité des espèces animales et des antibiotiques utilisés. Il est recommandé, dans le cadre d'une approche PK/PD, de fournir les outils nécessaires à un meilleur ajustement des posologies et des indications thérapeutiques de chaque molécule, afin de conférer une meilleure valeur prédictive positive à l'antibiogramme vétérinaire.

* Le suivi de la résistance des bactéries commensales est tout aussi important que celui des bactéries pathogènes en médecine vétérinaire. Les experts recommandent que cette surveillance prenne en compte des bactéries représentatives du microbiote intestinal et des risques de transmission de gènes. Il est également souhaitable d'améliorer la sensibilité de ce dispositif aux émergences. L'intérêt de disposer d'éléments d'information sur l'évolution de la résistance à d'autres stades de production que le stade final de l'abattage est également souligné. Enfin, les experts notent l'intérêt de l'exploration de nouvelles approches de surveillance au niveau du génome en vue de renforcer l'information moléculaire ;

* Il serait pertinent d'évaluer le rôle de la chaîne alimentaire dans la transmission des gènes de résistance à l'homme et en particulier de mettre en place une surveillance ciblée sur les produits d'origine animale, pour les produits d'origine communautaire comme pour les produits d'importation, compte tenu de l'importance des échanges de denrées alimentaires au niveau international.

### 3.3. Recensement des usages des antibiotiques et des pratiques à risque et recommandations

Le recensement des pratiques d'antibiothérapie a été effectué par le groupe de travail, d'une part sur la base des résultats d'enquêtes terrain réalisées par l'Anses dans les différentes filières animales et d'autre part, sur la base des connaissances des experts dans ce domaine et à partir d'auditions d'un grand nombre de représentants vétérinaires spécialisés dans les différentes espèces animales, dont la liste figure dans le rapport d'expertise collective.

Ce recensement a été réalisé sur une période donnée de référence (2010-2011) et s'est appuyé en grande partie sur les informations recueillies des pratiques connues. En effet, hormis les rapports sur le suivi des ventes d'antibiotiques et les résultats des enquêtes de pharmacépidémiologie, publiés par l'Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV) et par les laboratoires de l'Anses, il ressort que très peu de données bibliographiques sont disponibles sur les modalités d'utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire.

En l'absence d'enquêtes chiffrées sur les modalités d'utilisation des antibiotiques pour toutes les espèces animales ciblées par la saisine, les données de ce recensement sont essentiellement qualitatives.

Compte tenu des modalités de sa réalisation, ce recensement ne pouvait donc prétendre à une parfaite exhaustivité.

Cette étape a permis de constituer un outil de travail pour le GT tout au long du traitement de l'auto-saisine. Il a en particulier été mis en parallèle avec les résultats, sur 10 ans, des outils de suivi des ventes d'antibiotiques et de la résistance des bactéries et ce, pour chaque filière. Il a ensuite été utilisé dans le cadre de l'évaluation des modalités d'utilisation d'antibiotiques « à risque » par filière. Le rapport d'expertise collective reprend en détail ces éléments dans son chapitre 4.
De cette étape de recensement, il ressort une très grande diversité des pratiques vétérinaires selon les filières et espèces animales. Elle trouve son explication dans la diversité des modes d'élevage et des particularités physiologiques et pathologiques des espèces.

Comme indiqué précédemment, toute utilisation d'antibiotique présente le risque de sélectionner, amplifier ou de disséminer la résistance bactérienne. Cependant certaines pratiques présentent un risque plus élevé. L'objectif du groupe de travail était d'identifier ces dernières, qui peuvent être définies comme des pratiques chez une espèce animale donnée, conduisant à une sélection importante de bactéries résistantes (ou de déterminants de résistance), pouvant présenter un danger pour la santé en général (de l'homme, de l'animal, de l'environnement). L'identification des modes d'utilisation des antibiotiques « à risque », dénommées « pratiques à risque » devait donc reposer, dans l'esprit du groupe de travail, sur la comparaison entre les modalités d'utilisation des antibiotiques d'une part, et l'évolution des résistances des bactéries dans les différentes filières, d'autre part. Pour autant il n'est pas toujours possible d'établir un lien de causalité entre ces deux éléments, compte tenu de la complexité du lien entre usage des antibiotiques et résistance, soulignée précédemment. Ainsi, le peu de résultats disponibles dans ce domaine incite à la réserve, en ce qui concerne l'évolution de l'antibiorésistance, associée ou non à des modes d'utilisation des antibiotiques.

Ces difficultés d'interprétation et l'impossibilité qui en découle d'évaluer directement les « pratiques à risque » à l'aune des données sur la résistance des bactéries, qu'elles soient pathogènes ou commensales, ont conduit le groupe de travail à adopter une démarche pragmatique d'évaluation de risque en plusieurs étapes, pour mettre en évidence des modes d'utilisation « à risque ». Cette démarche est résumée ci-après et fait l'objet d'une présentation exhaustive dans le rapport d'expertise collective.

La méthode développée s'est inspirée :

* du schéma d'analyse de risque de l'Organisation mondiale de la santé animale (OIE);

* des méthodes utilisées dans des exercices de hiérarchisation, par l'attribution de notes aux critères pris en compte pour l'évaluation de risque;

* des méthodes d'élicitation d'experts pour fixer un seuil d'acceptabilité dans les différentes pratiques d'utilisation des antibiotiques.

* **Pour établir une liste des pratiques à risque, deux étapes ont été mises en œuvre**

• 1ère étape: elle a consisté à établir un classement des modalités d'utilisation des antibiotiques, représentées par le tryptique « antibiotique - voie d'administration – type de traitement » et à établir un seuil général d'acceptabilité de ces pratiques, indépendamment de l'espèce ou du stade de production.

Au cours de cette étape, les critères pour évaluer la dimension « conséquences » du risque (OIE) ont été retenus au regard de l'importance pour l'homme et l'animal, de manière indirecte, en prenant en compte les listes d'antibiotiques (prioritaires, critiques, très importants et importants) établies par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour l'homme et par l'OIE pour l'animal. Pour la dimension « exposition », les critères retenus sont la voie d'administration et le type de traitement (préventif, métaphylactique, curatif).

Le seuil d'acceptabilité des pratiques a été établi au moyen d'un questionnaire adressé aux experts du groupe de travail. Les pratiques dont la notation était supérieure au seuil d'acceptabilité du groupe ont été retenues comme pratiques à risque.

• 2ème étape: elle a consisté à examiner, pour chaque espèce animale et chaque stade de production, l'ensemble des pratiques recensées. Au cours de cette étape, des facteurs de modulation ont été appliqués afin de prendre en compte d'éventuels facteurs additionnels (fréquence d'utilisation, données sur l'évolution de la résistance, co-sélection, traitement de
populations spécifiques d'animaux,...), ou de facteurs permettant de déclassifier une pratique reconnue comme à risque lors de la première étape.

Ces 2 étapes successives ont abouti à une liste de « pratiques les plus à risque », pour chaque espèce animale et stade de production.

## Evaluation et classification des pratiques à risque

Le caractère indispensable de l'utilisation de chaque pratique a été examiné par les experts, ainsi que la présence d'alternatives avérées. Cette étape est importante car certaines pratiques peuvent être considérées à risque, mais ne peuvent être évitées aujourd'hui, en l'absence d'autres solutions.

A l'issue de cet exercice, chaque pratique à risque a été classée dans l'une des catégories suivantes :

* « Pratique sans encadrement supplémentaire » ;

* « Pratique à encadrer » (avec des recommandations d'encadrement), afin de cibler précisément les situations où cet usage d'antibiotique peut être envisagé ;

* « Pratique à risque devant être abandonnée à terme », grâce à la mise en place de mesures de substitution, car cette pratique reste aujourd'hui considérée comme indispensable, en l'absence de moyens alternatifs mis en place par la filière concernée ;

* « Pratique à risque à abandonner sans délai » : cette pratique à risque doit être immédiatement abandonnée, parce que jugée inutile, ou considérée comme une mauvaise pratique à corriger, ou jugée comme une pratique évitable, dans la mesure où il existe aujourd'hui des solutions alternatives.

Les résultats de cette évaluation sont présentés de manière exhaustive, pour chaque filière ou espèce animale, dans le rapport d'expertise collective.

## Conclusions

* **Prise en compte de la santé humaine** : Au cours de cette évaluation, le risque pour la santé humaine et/ou animale a été pris en compte dans ses différents aspects, y compris l'existence d'antibiotiques communs à l'homme et aux animaux. Ceci a notamment conduit le Groupe de Travail à recommander de réserver l'usage des céphalosporines de dernières générations et des fluoroquinolones à des situations particulières, qui doivent être bien identifiées par filières et strictement encadrées.

* **Pratiques préventives** : Il ressort de ce recensement des « pratiques à risque », une recommandation commune d'abandonner les pratiques d'utilisation des antibiotiques en préventif, immédiatement ou à terme.

Le traitement des animaux de compagnie : chiens et chats, ne fait pas exception, hormis pour les usages spécifiques en chirurgie, en dehors des opérations de convenance.

Pour les autres espèces, les experts signalent certaines situations pour lesquelles l'abandon de l'utilisation préventive d'antibiotique n'est pas immédiatement possible, bien qu'il s'agisse de « pratiques à risque ». Leur suppression nécessitera un délai, permettant aux professionnels de mettre au point et de s'approprier des mesures alternatives, mais les experts soulignent l'importance de rechercher sans tarder ces solutions de remplacement. Chaque filière a ses spécificités au regard des « pratiques à risque ». Aussi, le groupe de travail recommande-t-il que ces situations particulières soient listées en concertation avec les professionnels. Un premier inventaire a été effectué par le groupe de travail pour les différentes espèces. Ces listes doivent être régulièrement révisées en fonction des solutions alternatives disponibles et validées, et du contexte sanitaire. Dans ce cadre, des plans d'action et des calendriers d'application de mesures et des moyens alternatifs pourraient être établis.
* **Métaphylaxie** : De manière générale, toutes filières confondues, le recours au traitement de lots d'animaux par métaphylaxie nécessite une identification la plus précoce possible des animaux malades, ainsi qu'un encadrement vétérinaire renforcé. Les experts recommandent :

* de définir les indicateurs appropriés de la métaphylaxie (nature et nombre seuil des indicateurs) ;

* de définir collectivement les critères de décision d'une telle prescription, sur la base des valeurs d'indicateurs ;

* d'encourager la mise au point de détecteurs précoces d'un animal malade permettant à terme d'améliorer les indicateurs disponibles.

* **Pratiques à encadrer** : Il est également souhaitable de définir des principes communs pour les pratiques « à encadrer », à décliner par filière :

* pas d'utilisation systématique ;

* utilisation en présence avérée de l'agent étiologique visé (pas de prescription en première intention<fnref n="2" />) ;

* justification documentée du recours à ces pratiques d'utilisation (traçabilité des critères qui ont conduit à l'adoption de ces pratiques);

* prescription de mesures alternatives d'accompagnement visant à la réduction progressive de ces pratiques d'utilisation (mesures correctives et alternatives) ;

* prescription limitée dans le temps.

* **Facteurs favorisants** : Si cette étape d'évaluation permet d'identifier et de recenser les « pratiques à risque » vis-à-vis de l'antibiorésistance, les experts ont tenu à souligner l'importance majeure :

* des facteurs qui favorisent l'introduction et/ou le développement des bactéries dans les élevages, augmentant ainsi le recours aux antibiotiques. Ils ont été rassemblés sous le concept de « facteurs de risque d'apparition de maladies » ;

* des contraintes techniques, économiques, sociologiques ou réglementaires qui induisant de mauvaises pratiques d'utilisation des antibiotiques.

Les experts soulignent l'importance de prendre en compte l'ensemble de ces facteurs favorisants, qu'il est tout aussi nécessaire de chercher à réduire que les « pratiques à risque » elles-mêmes.

Ces éléments sont précisément décrits dans le rapport d'expertise collective et font l'objet de recommandations. On retiendra notamment :

* L'importance cruciale des mesures de biosécurité, à la fois internes et externes ;

* L'intérêt d'agir à l'échelle des filières sur les étapes de production critiques, qui nécessitent actuellement le recours très fréquent aux antibiotiques en prévention ou en métaphylaxie (regroupement d'animaux d'origines différentes, conduite du sevrage en élevage industriel...) ;

* La nécessité de développer des outils de diagnostic rapide facilitant les diagnostics différentiels ;

* Le frein réglementaire européen à la révision des posologies d'Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) anciennes, qu'il est nécessaire de lever, en cohérence avec la position de l'UE sur la diminution des risques d'antibiorésistance.

Il est à noter que le rapport d'expertise collective et ses conclusions ont été validés par l'ensemble des membres du groupe de travail, à l'exception du Dr Denis FRIC, qui a souhaité émettre des commentaires divergents, repris dans leur intégralité en annexe du rapport.

<footnote n="2">² Première intention : choix de traitement reposant sur des données épidémiologiques et cliniques</footnote>
## 4. CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS DE L'AGENCE

L'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail endosse les conclusions et recommandations du groupe de travail.

Au regard de l'ampleur de ce rapport, qui rassemble de très nombreux éléments scientifiques relatifs à l'utilisation des antibiotiques et à l'antibiorésistance, l'Anses souhaite mettre en exergue plusieurs points soulignés par les experts, qu'elle considère essentiels dans le contexte actuel de mobilisation générale dans la lutte contre l'antibiorésistance et notamment dans le cadre du plan Ecoantibio 2017 et de la future Loi d'Avenir pour l'Agriculture.

### 4.1. Outils de surveillance

* Des outils de surveillance complémentaires

La France dispose d'outils de surveillance de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance, respectivement depuis 15 et 30 ans. Si ces outils ont été améliorés au cours du temps pour accroître leur champ d'investigation et gagner en précision, ils permettent aujourd'hui d'étudier l'évolution de ces indicateurs sur une période de plus de 10 ans.

* Les analyses sur 15 ans du suivi des ventes d'antibiotiques permettent à la fois de montrer un réel effort des filières, au cours des dernières années, pour diminuer l'exposition des animaux aux antibiotiques, mais également de mettre en évidence le développement sensible de certaines pratiques à risque dans l'utilisation de molécules de dernière génération (fluoroquinolones et céphalosporines de 3ème et 4ème générations). Le niveau d'exposition à ces familles d'antibiotiques reste élevé, en particulier chez certaines espèces animales, et demeure une préoccupation prioritaire.

Par ailleurs, il a été constaté une concomitance entre l'arrivée des génériques pour les molécules de dernières générations, sur le marché des antibiotiques vétérinaires et l'augmentation du volume de leurs ventes.

* Le suivi de la résistance des bactéries pathogènes est assuré depuis près de 30 ans par le réseau Résapath. Au sein de ce réseau, la résistance aux antibiotiques de dernières générations est particulièrement suivie. Celle-ci a augmenté régulièrement sur 15 ans, pour devenir préoccupante chez la plupart des espèces. On peut toutefois noter sur les toutes dernières années une baisse de la résistance aux fluoroquinolones. L'évolution récente de la résistance aux céphalosporines de 3ème et 4ème générations est quant à elle plus contrastée, allant de la baisse de la résistance à la poursuite de la croissance selon les espèces animales.

* Les plans de surveillance de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries zoonotiques et commensales sont harmonisés pour les principales productions animales au niveau européen depuis 2004. Ces dispositifs évoluent en 2014 pour mieux appréhender le développement de la résistance aux céphalosporines chez les entérobactéries (Salmonella et E. coli) et surveiller plus d'espèces animales (veau, dinde). Il convient en effet de souligner l'importance d'un suivi par filière, dans la mesure où les données de surveillance démontrent régulièrement qu'un niveau de résistance d'une bactérie détecté chez une espèce animale n'est en aucun cas généralisable aux autres espèces.
* Mieux surveiller pour mieux piloter

La surveillance de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance est aujourd'hui bien déployée en France. Ces outils de surveillance ont fourni aux autorités sanitaires des éléments d'aide à la décision, pour adopter des mesures de gestion et des moyens de suivre leurs effets.

La prise de conscience des filières et leur volonté de s'engager dans un usage prudent des antibiotiques, conduit désormais à recommander la mise en place d'outils de suivi pérennes des pratiques, au plus près de l'administration des antibiotiques dans les élevages, par espèce animale, par filière et type de production. L'enregistrement informatique et la remontée systématique des données en élevage, couplés à l'enregistrement des prescriptions vétérinaires dans un système d'information adéquat, permettraient de développer les différentes études, notamment pharmacoépidémiologiques, nécessaires à une meilleure analyse des pratiques en lien avec d'autres données de production.

Les résultats de ces études seraient utilisables par les filières pour développer un comportement d'utilisation responsable et durable :

* Pour l'éleveur, les données issues de ce suivi lui permettraient, d'une part, de situer son élevage dans une cohorte de producteurs équivalents, en utilisant des indicateurs de référence et, d'autre part, de les analyser au regard d'autres informations pérennes sur son élevage ;

* Pour le vétérinaire, cette analyse des données contribuerait, d'une part, à situer sa pratique de prescription par rapport à des indicateurs *ad hoc* et, d'autre part, à disposer d'un indicateur supplémentaire de l'état de santé de chaque élevage ;

* L'analyse de ces données devrait permettre également d'émettre des recommandations de bonnes pratiques d'usage des antibiotiques.

La France est bien placée dans l'antériorité de la mise en place d'outils de surveillance. Elle s'est doté d'un dispositif de suivi des ventes 10 ans avant l'outil européen et d'une surveillance de la résistance qui couvre non seulement les bactéries commensales et zoonotiques, comme l'exige l'Europe, mais également les bactéries pathogènes pour l'animal (30 années de surveillance). Elle possède ainsi un outil de pilotage satisfaisant.

Toutefois, piloter nécessite de s'approcher au plus près de la spécificité de chaque espèce animale ou de chaque production.

L'Anses recommande que cet outil reste évolutif et sache s'adapter aux besoins des filières, ainsi qu'à l'évolution des connaissances scientifiques : surveillance de plus en plus détaillée, filière par filière, prise en compte de la caractérisation moléculaire de la résistance, surveillance de la circulation des gènes de résistance dans l'environnement.

En outre, l'Agence souligne l'importance d'inclure dans les plans de surveillance de la résistance aux antibiotiques, les animaux vivants et produits d'origine animale en provenance d'élevages d'autres pays.

## 4.2. Mieux maîtriser les pratiques à risque en antibiothérapie vétérinaire

La maîtrise des différents facteurs de risque d'apparition des maladies bactériennes en élevage est un élément déterminant de la diminution d'utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire : il s'agit à la fois de réduire la pression d'infection dans l'environnement de l'animal et de placer celui-ci dans des conditions physiologiques lui permettant d'exprimer au mieux ses défenses naturelles. L'atteinte de ces objectifs est
conditionnée à la fois par le respect des mesures de biosécurité (internes et externes à l'élevage), par la qualité des bâtiments, de l'alimentation, par les pratiques d'élevage s'inscrivant dans des systèmes de productions plus résilients<fnref n="3" /> (âge au sevrage, gestion des animaux en lots, ...) et par les caractéristiques des animaux eux-mêmes (génétique / réponses immunitaires des animaux, robustesse, ...).

Le rapport d'expertise collective a souligné à plusieurs reprises la complexité du lien entre usage des antibiotiques et résistance. La réduction de cet usage est un des leviers d'action importants : il est aujourd'hui nécessaire de réduire la pression de sélection de l'ensemble des antibiotiques et ceci, au niveau de toutes les parties prenantes à cette problématique. Cependant, la réduction de l'usage ne doit pas être le seul moyen engagé, pour maîtriser le risque associé à l'antibiorésistance chez les animaux.

Le travail précis et systématique effectué par les experts pour identifier les « pratiques à risque » dans l'utilisation des antibiotiques, fait ressortir certaines conclusions et recommandations convergentes pour l'ensemble des espèces animales :

* Abandonner l'usage des antibiotiques en prévention. L'analyse du groupe de travail a clairement fait ressortir que le rapport bénéfice sur risque des traitements préventifs apparaît comme défavorable, en matière de risque de résistance aux antibiotiques. Selon les filières, les contextes et les familles d'antibiotiques, cet abandon devra s'envisager immédiatement pour certaines pratiques et avec un certain délai pour d'autres. Il s'avère en effet que certaines situations d'élevage ou de production font que bien qu'à risque, des pratiques d'utilisation ne peuvent être brutalement abandonnées, en l'absence d'alternative disponible ;

* Réserver l'usage des céphalosporines de dernière génération et les fluoroquinolones en dernier recours, pour des situations particulières à bien identifier par filières et à strictement encadrer. Les outils de surveillance ont rapidement mis en évidence l'augmentation de l'usage de ces molécules en médecine vétérinaire, parallèlement à une augmentation rapide de la résistance des bactéries à ces antibiotiques de dernière génération. Il est donc nécessaire de mettre en œuvre des mesures correctives sans tarder, ce que certaines filières ont déjà engagé ;

* L'utilisation d'antibiotiques autorisés uniquement en médecine humaine doit être réservée à des situations très particulières encadrées réglementairement ;

* L'utilisation de voies d'administration autres que celles prévues dans l'AMM doit également rester exceptionnelle. C'est en particulier le cas pour l'administration de médicaments *via* l'environnement (pulvérisation, nébulisation, poudre au nid) ;

* Privilégier l'utilisation des antibiotiques à spectre étroit. Cette recommandation appelle trois commentaires :

* cibler plus précisément la bactérie visée implique de mieux l'identifier ;

* il est recommandé d'utiliser les associations d'antibiotiques dans le cadre d'une recherche d'activités synergiques sur la bactérie visée et de réduction du risque d'émergence de mutants résistants ;

* il est recommandé de réduire l'utilisation d'associations d'antibiotiques à des fins d'élargissement de spectre.

Dans la suite de ces différentes recommandations, l'Anses souligne la nécessité d'évaluer l'impact des mesures mises en place pour lutter contre l'antibiorésistance. De nombreux leviers sont aujourd'hui actionnés simultanément pour diminuer l'impact des pratiques sur la résistance aux

<footnote n="3">³ Système capable de se maintenir alors qu'il est affecté par une plusieurs perturbations.</footnote>
antibiotiques. Il est important de se donner les moyens d'analyse et de recherche pour non seulement évaluer l'impact global de ces mesures, mais aussi mesurer l'efficacité de chacun de ces leviers. Cela doit permettre d'optimiser la sélection des actions à mettre en œuvre.

Enfin, avec les experts, l'Anses rappelle que la lutte contre l'antibiorésistance passe également par la mise à disposition d'outils permettant de mieux cibler les traitements antibiotiques et par le développement d'alternatives à l'usage de ces molécules. Ainsi l'Agence recommande que :

* la mise au point d'outils de diagnostic rapide accessibles soit encouragée et leur validation préalable à leur mise sur le marché soit encadrée ;

* les efforts portant sur le développement de vaccins soient poursuivis ;

* d'une manière générale, un encadrement spécifique du développement des méthodes alternatives à l'antibiothérapie soit mis en place, afin d'assurer notamment, la mise sur le marché de produits réglementairement validés.

### 4.3. Mieux comprendre pour mieux agir

Les travaux relatifs à cette auto-saisine ont également fait ressortir la nécessité de progresser dans la connaissance d'un certain nombre de phénomènes et de mécanismes.

* Concernant les mécanismes de développement et de dissémination de l'antibiorésistance :

* d'importants travaux restent nécessaires pour mieux évaluer le lien entre usages et résistances, en particulier les multrésistances ;

* il est nécessaire de développer les travaux visant une meilleure valeur prédictive clinique positive de l'antibiogramme vétérinaire, en prenant en compte la diversité des espèces animales, des indications thérapeutiques et des schémas posologiques, et les données de pharmacocinétique/pharmacodynamie correspondantes ;

* la surveillance de la circulation des gènes de résistance dans l'environnement et dans les populations animales et humaines requiert des approches moléculaires intégratives (caractérisation du résistome<fnref n="4" /> des différents compartiments), qui ne sont pas encore directement accessibles pour une surveillance de terrain généralisée. Le bénéfice de telles approches pourra être évalué au regard des attentes et des besoins de gestion, en complément des outils déjà disponibles.

* Concernant les modalités d'usage des antibiotiques et leur impact sur l'antibiorésistance : selon les contextes, des facteurs sociologiques, zootechniques, économiques, microbiologiques, ... peuvent avoir des impacts respectifs plus ou moins forts sur l'utilisation des antibiotiques et le développement des résistances. Il serait impératif, pour chaque situation d'intérêt, de mettre en place les études permettant de les identifier et de les hiérarchiser, dans l'objectif d'une adaptation plus précise des options de gestion au cas par cas.

* Concernant les modes de traitement, il convient de souligner que l'abandon des pratiques préventives dans l'utilisation des antibiotiques suppose de bien définir la métaphylaxie, l'enjeu étant la détection rapide des animaux malades. Parmi les recommandations du groupe de travail en la matière, certaines relèvent aujourd'hui de la recherche, qu'il est recommandé d'encourager :

* définir les indicateurs appropriés de la métaphylaxie (nature et nombre seuil des indicateurs) ;

<footnote n="4">⁴ Le résistome se définit en bactériologie comme l'ensemble des gènes de résistance à un ou plusieurs antibiotiques donnés, dans un environnement donné.</footnote>
* mettre au point des indicateurs précoces de l'altération de l'état de santé d'un animal ou d'un groupe d'animaux.

Marc Mortureux

MOTS-CLES

Antibiotique, antibiorésistance, chat, cheval, chien, curatif, élevage, lapin, métaphylaxie, poisson, porc, pratiques à risque, préventif, ruminant, vétérinaire, volaille.
anses
alimentation, environnement, travail

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# Risques d'émergence d'antibiorésistances liés aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale

Auto-saisine n °2011-SA-0071

## RAPPORT
d'expertise collective

CES « Santé animale », « Alimentation animale »
et Commission nationale du médicament vétérinaire
GT « ABR»

Janvier 2014
## Mots clés

Antibiorésistance, antibiotique, préventif, métaphylaxie, curatif, porc, poisson, volaille, ruminant, lapin, chien, chat, cheval, élevage, vétérinaire, pratiques à risque
# Présentation des intervenants

**PREAMBULE** : Les experts, membres de comités d'experts spécialisés, de groupes de travail ou désignés rapporteurs sont tous nommés à titre personnel, *intuitu personae*, et ne représentent pas leur organisme d'appartenance.

## GROUPE DE TRAVAIL

### Président

M. Jean-François GUILLOT – Université de Tours - Antibiorésistance, microbiologie

### Membres

Mme Jacqueline BASTIEN – Vétérinaire praticien – Médecine vétérinaire ruminants

M. Joel BERTIN – SNVSE - Médecine vétérinaire, pratiques d'élevage

M. Alain BOUSQUET-MELOU – ENVT – Antibiorésistance, pharmacocinétique

Mme Mireille BRUNEAU – Anses – Antibiorésistance

Mme Claire CHAUVIN – Anses – Antibiorésistance, pratiques d'élevage porcs, volailles

M. Bertrand FAROULT – Vétérinaire praticien – Médecine vétérinaire ruminants

M. Denis FRIC – GABLIM et ITAB – Médecine vétérinaire, pratiques d'élevage

Mme Emilie GAY – Anses – Epidémiologie, usage des AB, animation RESAPATH

M. Thierry GIDENNE – INRA Toulouse – Zootechnie, pratiques d'élevage cunicoles

M. Etienne GIRAUD – INRA – Microbiologie, antibiorésistance

Mme Sophie GRANIER – Anses – Antibiorésistance

Mme Marisa HAENNI – Anses – Antibiorésistance

M. Christophe HUGNET – Clinique vétérinaire des Lavandes – Médecine vétérinaire Canin/Equin

Mme Isabelle KEMPF – Anses – Antibiorésistance

M. Michel LAURENTIE – Anses – Pharmacocinétique, pharmacodynamique

Mme Arlette LAVAL – ONIRIS – Médecine vétérinaire, pratiques d'élevage

M. Michel LEDRU – Retraité – Zootechnie, pratiques d'élevage porcs, maladies porcines

M. Jean-Yves MADEC – Anses – Antibiorésistance, médecine vétérinaire, pratiques d'élevage bovins, animaux de compagnie

Mme Christine MEDAILLE – VEBIOTEL/Ecole Nationale vétérinaire de Maisons-Alfort – Médecine vétérinaire animaux de compagnie

M. Yves MILLEMANN – ENVA – Microbiologie, épidémiologie, antibiorésistance

M. Laurent POIREL – INSERM – Antibiorésistance, microbiologie

M. Hervé POULIQUEN – ONIRIS – Toxicologie, aquaculture

M. Frédéric ROUSSEAU – Médecine vétérinaire ruminant, canin

M. Yannick RUGRAFF – CAVAC – Zootechnie, pratiques d'élevage porcs et lapins

M. Pascal SANDERS – Anses – Antibiorésistance

M. Philippe Schmidely – Agroparistech – Alimentation animale, pratiques élevage ruminant
## COMITE D'EXPERTS SPECIALISE

Les travaux, objets du présent rapport ont été suivis et adoptés par les CES suivant :

* CES « Santé animale » (pilote) - 20 novembre 2013 et 18 décembre 2013

### Président

M. THIRY Etienne – Faculté de médecine vétérinaire de Liège - Belgique

### Membres

Mme BASTIAN Suzanne – ONIRIS

M. CHARTIER Christophe – ONIRIS

Mme CHEVALIER Véronique – CIRAD-EMVT

M. COLLIN Eric – Vétérinaire praticien

M. DORCHIES Philippe – ENVT

Mme DUFOUR Barbara – ENVA

M. FOUCRAS Gilles – ENVT

M. GANIERE Jean-Pierre – ONIRIS

M. GARIN-BASTUJI Bruno – Anses Laboratoire de santé animale de Maisons-Alfort

M. GUILLOTIN Jean – Laboratoire départemental du Nord

Mme HADDAD Nadia – ENVA

M. HARS Jean – Office national de la chasse et de la faune sauvage

Mme LAUGIER Claire – Anses Laboratoire de Dozulé

Mme LAVAL Arlette – ONIRIS

M. LEFORBAN Yves – Retraité

Mme LUPO Coralie – IFREMER

M. MEYER Gilles – ENVT

Mme MICHEL Virginie – Anses Laboratoire de Ploufragan/Plouzané

M. MILLEMANN Yves – ENVA

Mme MOLIA Sophie – UPR 22 CIRAD

M. MORMEDE Pierre – INRA – Centre de Recherches de Toulouse

M. NICOLLET Philippe – Laboratoire d'analyses de Vendée

M. PELLERIN Jean-Louis – ONIRIS

Mme RUVOEN Nathalie – ONIRIS

M. SAEGERMAN Claude – Faculté de médecine vétérinaire de Liège - Belgique

M. TOMA Bernard – ENVA

Mme VIALARD Jaquemine – Anses Laboratoire de Niort

M. ZIENTARA Stéphan – Anses Laboratoire de santé animale de Maisons-Alfort
■ CES « Alimentation animale » – 12 novembre 2013 et 10 décembre 2013

## Président

M. SCHMIDELY Philippe – Professeur à Agroparitech

## Membres

Mme BAYOUTHE Corine – ENSAT

M. BRUNSCHWIG Philippe – Institut de l'élevage

M. DEMARQUOY Jean – Université Bourgogne

M. ENJALBERT Francis – ENVT

Mme FERLAY Anne – INRA

M. GIDENNE Thierry – INRA

Mme JONDREVILLE Catherine – INRA

M. JUIN Hervé – INRA

M. JURJANZ Stefan – ENSAIA

Mme KOUBA Maryline – Agrocampus-ouest

M. LESSIRE Michel – INRA

Mme L'HOTELLIER Marie-Dominique – Eurofins IPL Atlantique

Mme MEDALE Françoise – INRA

M. PARAGON Bernard-Marie – ENVA

M. PARIS Alain – INRA

M. POULIQUEN Hervé – ONIRIS

Mme PRIYMENKO Nathalie – ENVT

M. SOYEUX Yves – ENGREF

■ CES « Médicaments Vétérinaires » – 21 janvier 2014

## Présidente

Mme BOULIER Séverine

## Membres

M. MILLEMANN Yves

M. Alain BOUSQUET-MELOU

M. BERNY Philippe

M. CADORE Jean-Luc

Mme DAMBRINE Ginette

M. LEQUEUX Guillaume

M. ORSIERE Thierry

M. PELLERIN Jean-Louis

M. SANCHEZ Wilfried

Mme THORIN Chantal

M. ZENNER Lionel
## PARTICIPATION ANSES

### Contribution scientifique

Monsieur Gérard MOULIN- Anses ANMV

Madame Anne CHEVANCE- Anses ANMV

### Coordination scientifique

Madame Caroline BOUDERGUE - coordination scientifique UERSABA- Anses

Madame Charlotte DUNOYER - responsable de l'unité UERSABA- Anses

### Secrétariat administratif

Mme Sheila GROS-DESIRS - Anses

Mme Françoise LOURENCO - Anses

## AUDITION DE PERSONNALITES EXTERIEURES

### Académie Vétérinaire de France

M. Francis DESBROSSE

### Agence des aires marines protégées

M. Benjamin GUICHARD

### Association des vétérinaires cunicoles de France (AVCF)

M. Samuel BOUCHER

### Association des vétérinaires exerçant en production organisée (AVPO)

Mme Mélanie LIBER

### Association française de médecine vétérinaire porcine (AFMVP)

M. Jean-Yves JOUGLAR

### Chêne vert conseil

M. Jacques ROBERTON

### Clinique vétérinaire du Plessis

### Membre de l'association des vétérinaires équins française (AVEF)

Mme Claire SCICLUNA

### Association Française des Vétérinaires pour les Animaux de Compagnie (AFVAC)

M. Eric GUAGUERE

M. Jean-François ROUSSELOT

### Comité Lapin Interprofessionnel pour la Promotion des Produits (CLIPP)

M. Jean-Pierre CAVELIER

Mme Dominique LECREN

### COOP DE FRANCE NA

Mme Valérie BRIS

M Tanguy BIDAUD

### Interprofession nationale porcine (INAPORC)

M. Didier DELZESCAUX

### INZO

Mme Pascale LEROUX
**IN VIVO NSA**

M. François JEGOU

**Laboratoires Franck Duncombe**

Mme Karine MAILLARD

**LABOVET**

M. Jean-Yves FERRE

**LDC**

M. Xavier GAUTIER

**Société nationale des groupements techniques vétérinaires (SNGTV)**

Mme Sylvie BLAIN

Mme Corine JAUREGUY

Mme Bernadette LENORMAND

M. Pierre AUTEF

M. Dominique BALLOY

M. Frédéric COLLOT

M. Pascal FANUEL

M. Philippe LE COZ

**SNIA**

Mme Lucie TALLEU

M. Stéphane RADET

**SIMV**

Mme Marie-Anne BARTHELEMY

M. Jean-Louis HUNAULT

M. Gilbert LEBAS

Mme Françoise LEBLANC

**TERRENA**

M. Emmanuel BENETEAU

**VETAGRO-SUP**

Mme Agnès BENAMOU

**CONTRIBUTIONS EXTERIEURES AUX COLLECTIFS**

Objet de la contribution : « Un regard sociologique sur le protocole d'expertise », M. Nicolas FORTANE – INRA

Objet de la contribution : « Principales résistances aux antibiotiques pour les filières porcine, avicole et cunicole », M. Eric JOUY – Anses
# Sommaire

PRESENTATION DES INTERVENANTS .................................................................................................................. 3

1 CONTEXTE, OBJET ET MODALITES DE TRAITEMENT DE LA SAISINE ................................................................. 15

1.1 CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINE.................................................................................................................. 15

1.1.1 Historique .................................................................................................................................................................................. 15

1.1.2 Rapport Afssa 2006 .................................................................................................................................................. 15

1.1.3 Plan Ecoantibio 2017.................................................................................................................................................. 16

1.1.4 Autosaisine de l'Anses .................................................................................................................................................. 16

1.2 MODALITES DE TRAITEMENT ........................................................................................................................................ 17

2 CONSIDERATIONS PRELIMINAIRES SUR LE LIEN ANTIBIORESISTANCE-UTILISATION D'ANTIBIOTIQUES 18

2.1 MECANISMES EN ŒUVRE DANS L'EMERGENCE, LA SELECTION ET LA DISSEMINATION DES RESISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES : DU GENE AUX POPULATIONS .................................................................................................................................................. 18

2.2 USAGE D'ANTIBIOTIQUES ET PRESSION DE SELECTION .................................................................................. 22

2.3 LES INDICES D'EFFICACITE EN ANTIBIOTHERAPIE .................................................................................................. 23

2.4 LES INDICES D'EFFICACITE ET LA PREVENTION DES RESISTANCES................................................................ 24

2.5 LIEN ENTRE EXPOSITION AUX ANTIBIOTIQUES ET ANTIBIORESISTANCE ................................................................ 25

2.5.1 Les flores commensales.................................................................................................................................................. 25

2.5.2 Durées et posologie de traitement, efficacité clinique et prévention des résistances.................. 26

2.5.3 Types de traitement antibiotique................................................................................................................................ 26

3 RECENSEMENT DES OUTILS ET DISPOSITIFS DE SUIVI DE L'UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES ET DE L'ANTIBIORESISTANCE DANS LE DOMAINE DE LA SANTE ANIMALE ................................................................................ 31

3.1 RECOMMANDATIONS GENERALES................................................................................................................................ 31

3.1.1 Internationales ........................................................................................................................................................................ 31

3.1.2 Européennes........................................................................................................................................................................ 31

3.1.3 Nationales ........................................................................................................................................................................ 32

3.2 SURVEILLANCE DE L'UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES .................................................................................. 32

3.2.1 Sources de données et indicateurs de l'exposition .................................................................................. 32

3.2.2 Dispositifs pérennes.................................................................................................................................................. 36

3.2.3 Enquêtes d'investigation ........................................................................................................................................ 37

3.3 SURVEILLANCE DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES.................................................................................. 38

3.3.1 Définition de la résistance et des indicateurs........................................................................................................ 38

3.3.2 Dispositifs pérennes de suivi de l'antibiorésistance.................................................................................. 41

3.3.3 Enquêtes d'investigation : Etudes de prévalence .................................................................................. 46

3.4 RESULTATS DES OUTILS DE SUIVI................................................................................................................................ 46

3.4.1 Les résultats des dispositifs de suivis des ventes des antibiotiques................................................................ 46

3.4.2 Faits marquants sur l'évolution et l'état des lieux de l'antibiorésistance ........................................ 49

3.4.3 Antibiorésistance et caractérisation moléculaire .................................................................................... 55

3.4.4 Antibiorésistances et spécificités des productions animales .................................................................... 56

3.5 ANALYSE DES OUTILS DE SUIVI................................................................................................................................ 57

3.5.1 Suivi des ventes d'antibiotiques ................................................................................................................................ 57

3.5.2 Suivi de la prescription et/ou de l'utilisation ........................................................................................................ 58

3.5.3 Surveillance de la résistance........................................................................................................................................ 59

3.5.4 Récapitulatif des outils de suivis et recommandations ........................................................................ 62

4 RECENSEMENT DES PRATIQUES D'ANTIBIOTHERAPIE DANS LES DIFFERENTES FILIERES ANIMALES ...... 66

4.1 METHODOLOGIE........................................................................................................................................................................ 66

4.1.1 Un regard sociologique sur le protocole d'expertise .................................................................................. 66

4.1.2 Méthode de recensement........................................................................................................................................ 68

4.2 FILIERE AVICOLE........................................................................................................................................................................ 73

4.2.1 Organisation de la filière.................................................................................................................................................. 73

4.2.2 Principales maladies bactériennes rencontrées dans la filière et modalités d'utilisation des antibiotiques........................................................................................................................................................................ 74

4.2.3 Evolution des ventes d'antibiotiques en volailles sur 10 ans........................................................................ 81
<table><tbody><tr><td>4.2.4</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>81</td></tr><tr><td>4.3</td><td>FILIERE PORCINE</td><td>85</td></tr><tr><td>4.3.1</td><td>Organisation de la filière</td><td>85</td></tr><tr><td>4.3.2</td><td>Principales maladies bactériennes rencontrées dans la filière et modalités d'utilisation des antibiotiques</td><td>86</td></tr><tr><td>4.3.3</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques en production porcine sur 10 ans</td><td>96</td></tr><tr><td>4.3.4</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>96</td></tr><tr><td>4.4</td><td>FILIERES RUMINANTS</td><td>100</td></tr><tr><td>4.4.1</td><td>Organisation de la filière bovine</td><td>100</td></tr><tr><td>4.4.2</td><td>Systèmes de production ovins</td><td>101</td></tr><tr><td>4.4.3</td><td>Systèmes de production caprins</td><td>102</td></tr><tr><td>4.4.4</td><td>Principales maladies bactériennes rencontrées dans les filières de ruminants et modalités d'utilisation des antibiotiques</td><td>103</td></tr><tr><td>4.4.5</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques en production bovine sur 10 ans</td><td>115</td></tr><tr><td>4.4.6</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques en productions ovine et caprine sur 10 ans</td><td>116</td></tr><tr><td>4.4.7</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>116</td></tr><tr><td>4.5</td><td>FILIERE CUNICOLE</td><td>120</td></tr><tr><td>4.5.1</td><td>Organisation de la filière</td><td>120</td></tr><tr><td>4.5.2</td><td>Principales maladies bactériennes rencontrées dans la filière et modalités d'utilisation des antibiotiques</td><td>121</td></tr><tr><td>4.5.3</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques dans la filière cunicole sur 10 ans</td><td>126</td></tr><tr><td>4.5.4</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>127</td></tr><tr><td>4.6</td><td>FILIERES DES CHIENS ET DES CHATS</td><td>130</td></tr><tr><td>4.6.1</td><td>Organisation des filières</td><td>130</td></tr><tr><td>4.6.2</td><td>Principales maladies rencontrées dans la filière et modalités d'utilisation des antibiotiques</td><td>131</td></tr><tr><td>4.6.3</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques pour les chiens et les chats sur 10 ans</td><td>136</td></tr><tr><td>4.6.4</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>136</td></tr><tr><td>4.7</td><td>FILIERE AQUACOLE</td><td>138</td></tr><tr><td>4.7.1</td><td>Organisation de la filière</td><td>138</td></tr><tr><td>4.7.2</td><td>Principales maladies bactériennes rencontrées dans la filière et modalités d'utilisation des antibiotiques</td><td>138</td></tr><tr><td>4.7.3</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques dans la filière aquacole sur 10 ans</td><td>143</td></tr><tr><td>4.7.4</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>143</td></tr><tr><td>4.8</td><td>FILIERE EQUINE</td><td>144</td></tr><tr><td>4.8.1</td><td>Organisation de la filière</td><td>144</td></tr><tr><td>4.8.2</td><td>Principales maladies bactériennes rencontrées dans la filière et modalités d'utilisation des antibiotiques</td><td>144</td></tr><tr><td>4.8.3</td><td>Evolution des ventes d'antibiotiques dans la filière équine sur 10 ans</td><td>147</td></tr><tr><td>4.8.4</td><td>Principales résistances aux antibiotiques</td><td>148</td></tr><tr><td>5</td><td>RECENSEMENT DES PRATIQUES A RISQUE</td><td>150</td></tr><tr><td>5.1</td><td>IDENTIFICATION DES FACTEURS DE RISQUE D'APPARITION DE MALADIES</td><td>150</td></tr><tr><td>5.1.1</td><td>Conduite de l'élevage</td><td>151</td></tr><tr><td>5.1.2</td><td>Contamination microbienne des hauts de pyramide</td><td>153</td></tr><tr><td>5.1.3</td><td>Etapes de production à risques</td><td>153</td></tr><tr><td>5.1.4</td><td>Regroupement et transport d'animaux</td><td>154</td></tr><tr><td>5.1.5</td><td>Niveau des mesures de biosécurité</td><td>154</td></tr><tr><td>5.2</td><td>CONTRaintES INDUISANT DE MAUVAISES PRATIQUES</td><td>155</td></tr><tr><td>5.2.1</td><td>Difficultés réglementaires</td><td>155</td></tr><tr><td>5.2.2</td><td>Contraintes techniques</td><td>156</td></tr><tr><td>5.2.3</td><td>Contraintes et/ou opportunités économiques, sociologiques</td><td>156</td></tr><tr><td>5.3</td><td>RECENSEMENT DES PRATIQUES A RISQUE</td><td>158</td></tr><tr><td>5.3.1</td><td>Méthodologie</td><td>158</td></tr><tr><td>5.3.2</td><td>Résultats du recensement des « pratiques à risque » par filière</td><td>167</td></tr><tr><td>6</td><td>SYNTHESE, CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS DU GROUPE DE TRAVAIL</td><td>191</td></tr><tr><td>7</td><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>197</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>ANNEXE 1 : LETTRE DE SAISINE</td><td>210</td></tr><tr><td>ANNEXE 2 : PRESENTATION DES POSITIONS DIVERGENTES</td><td>213</td></tr><tr><td>ANNEXE 3 : ANALYSE DES RESULTATS DU QUESTIONNAIRE</td><td>216</td></tr></table>
## Liste des tableaux

<table><tr><td>TABLEAU 1 : LES MECANISMES IDENTIFIES AUX DIFFERENTS NIVEAUX D'ECHELLE, CONTRIBUANT A L'EMERGENCE, LA TRANSMISSION ET LA SELECTION DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES</td><td>22</td></tr><tr><td>TABLEAU 2 : CRITERES DE CATEGORISATION SELON LES VALEURS CRITIQUES.</td><td>39</td></tr><tr><td>TABLEAU 3 : OUTILS DE SURVEILLANCE DE L'UTILISATION ET DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES EN 2013</td><td>62</td></tr><tr><td>TABLEAU 4 : EN-TETE DES TABLEAUX DE RECENSEMENT DES MODALITES D'UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES EN MEDECINE VETERINAIRE</td><td>70</td></tr><tr><td>TABLEAU 5 : CLASSIFICATION DES MOLECULES PAR FAMILLE OU SOUS-FAMILLE</td><td>71</td></tr><tr><td>TABLEAU 6 : SENSIBILITE (% S) DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS (N = 285) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ GALLUS GALLUS EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>84</td></tr><tr><td>TABLEAU 7 : SENSIBILITE (% S) D'ENTEROCOCCUS CECORUM (N = 162) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES DANS LES ANTIBIOGRAMMES CHEZ GALLUS GALLUS EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>84</td></tr><tr><td>TABLEAU 8 : SENSIBILITE (% S) DE STREPTOCOCCUS SUIS (N = 329) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE PORC EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>98</td></tr><tr><td>TABLEAU 9 : SENSIBILITE DE PASTEURELLA MULTOCIDA (N = 163) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE PORC EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>98</td></tr><tr><td>TABLEAU 10 : SENSIBILITE D'ACTINOBACILLUS PLEUROPNEUMONIAE (N = 160) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE PORC EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>99</td></tr><tr><td>TABLEAU 11 : NOMBRE ET PROPORTIONS DE SOUCHES RESISTANTES (R+I) PARMI UNE LISTE DE 5 ANTIBIOTIQUES CHEZ E. COLI POUR LES BOVINS</td><td>117</td></tr><tr><td>TABLEAU 12 : SENSIBILITE (% S) DE PASTEURELLA MULTOCIDA (N = 320) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE LAPIN EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>128</td></tr><tr><td>TABLEAU 13 : SENSIBILITE (% S) DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS (N = 236) AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE LAPIN EN 2012 (DONNEES RESAPATH)</td><td>129</td></tr><tr><td>TABLEAU 14 : CRITERES D'EVALUATION DES RISQUES</td><td>162</td></tr><tr><td>TABLEAU 15 : GRILLE DE HIERARCHISATION DES RISQUES (EXEMPLE* POUR 3 ANTIBIOTIQUES OU FAMILLE D'ANTIBIOTIQUES)</td><td>162</td></tr><tr><td>TABLEAU 16 : QUESTIONNAIRE ADRESSE AUX EXPERTS (EXTRAIT)</td><td>163</td></tr><tr><td>TABLEAU 17 : ETABLISSEMENT DU SEUIL D'ACCEPTABILITE ET DETERMINATION DES PRATIQUES A RISQUE. EXEMPLE POUR 2 FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ET 3 REPONSES D'EXPERTS</td><td>165</td></tr><tr><td>TABLEAU 18 : PRATIQUES A RISQUE EN FILIERE AVICOLE</td><td>170</td></tr><tr><td>TABLEAU 19 : PRATIQUES A RISQUE EN FILIERE PORCINE</td><td>173</td></tr><tr><td>TABLEAU 20 : PRATIQUES A RISQUE EN FILIERE RUMINANTS (AUTRES QU'ALLOTES)</td><td>176</td></tr><tr><td>TABLEAU 21 : PRATIQUES A RISQUE EN FILIERE RUMINANTS « ENGRAISSEMENT ALLOTE »</td><td>177</td></tr><tr><td>TABLEAU 22 : PRATIQUES A RISQUES EN FILIERE CUNICOLE</td><td>180</td></tr><tr><td>TABLEAU 23 : PRATIQUES A RISQUES CHEZ LES CHIENS ET LES CHATS</td><td>183</td></tr><tr><td>TABLEAU 24 : PRATIQUES A RISQUE EN FILIERE AQUACOLE</td><td>185</td></tr><tr><td>TABLEAU 25 : PRATIQUES A RISQUE EN FILIERE EQUINE</td><td>187</td></tr><tr><td>TABLEAU 26 : ANALYSE DU QUESTIONNAIRE</td><td>217</td></tr></table>

## Liste des figures

<table><tr><td>FIGURE 1 : LES INDICES PK/PD POUR LES ANTIBIOTIQUES</td><td>24</td></tr><tr><td>FIGURE 2 : NOTION DE FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS</td><td>24</td></tr><tr><td>FIGURE 3 : IMPACT DE L'UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES EN MEDECINES HUMAINE ET ANIMALE SUR LE DEVELOPPEMENT DES RESISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES D'APRES (BARBOSA ET LEVY, 2000)</td><td>29</td></tr><tr><td>FIGURE 4 : QUANTIFICATION DE L'UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES</td><td>35</td></tr><tr><td>FIGURE 5 : DISTRIBUTION DU NOMBRE DE SOUCHES TESTEES EN FONCTION DES VALEURS DES CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES DE CIPROFLOXACINE VIS-A-VIS D'E. COLI</td><td>40</td></tr><tr><td>FIGURE 6 : L'EVOLUTION DU NOMBRE TOTAL D'ANTIBIOGRAMMES TRANSMIS PAR L'ENSEMBLE DES LABORATOIRES DANS LE CADRE DU RESAPATH</td><td>43</td></tr><tr><td>FIGURE 7 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION EN FONCTION DES VOIES D'ADMINISTRATION (ALEA)</td><td>47</td></tr><tr><td>FIGURE 8 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES ANIMAUX AUX CEPHALOSPORINES DE 3<sup>EME</sup> ET 4<sup>EME</sup> GENERATIONS</td><td>48</td></tr><tr><td>FIGURE 9 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES ANIMAUX AUX FLUOROQUINOLONES (AUGMENTATION DE L'ALEA)</td><td>48</td></tr><tr><td>FIGURE 10 : EVOLUTION DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES -FACTEURS DE CROISSANCE -CHEZ ENTEROCOCCUS FAECIUM ISOLE DU POULET EN FRANCE</td><td>50</td></tr><tr><td>FIGURE 11 : EVOLUTION DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES - FACTEURS DE CROISSANCE CHEZ ENTEROCOCCUS FAECIUM ISOLE DU PORC</td><td>51</td></tr></table>
<table><tr><td>FIGURE 12 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES VOLAILLES AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>81</td></tr><tr><td>FIGURE 13 : EVOLUTION DE LA PROPORTION DES E. COLI SENSIBLES AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES DANS LES ANTIBIOGRAMMES CHEZ GALLUS GALLUS, TOUT AGES ET INFECTIONS CONFONDUS (DONNEES RESAPATH)</td><td>82</td></tr><tr><td>FIGURE 14 : EVOLUTION DE LA PROPORTION DE E. COLI SENSIBLES AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES DANS LES ANTIBIOGRAMMES CHEZ LA DINDE, TOUS AGES ET INFECTIONS CONFONDUS (DONNEES RESAPATH)</td><td>83</td></tr><tr><td>FIGURE 15 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES PORCS AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>96</td></tr><tr><td>FIGURE 16 : EVOLUTION DE LA PROPORTION D'E. COLI SENSIBLE AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE PORC, TOUS AGES ET INFECTIONS CONFONDUS (DONNEES RESAPATH)</td><td>97</td></tr><tr><td>FIGURE 17 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES BOVINS AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>115</td></tr><tr><td>FIGURE 18 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES OVINS ET CAPRINS AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>116</td></tr><tr><td>FIGURE 19 : EVOLUTION DES PROPORTIONS DE SOUCHES D'E. COLI NON-SENSIBLES AU CEFTIOFUR (I+R) CHEZ LES BOVINS (2006-2011)</td><td>117</td></tr><tr><td>FIGURE 20 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES LAPINS AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>127</td></tr><tr><td>FIGURE 21 : EVOLUTION DE LA PROPORTION DE E. COLI SENSIBLES AUX ANTIBIOTIQUES LES PLUS FREQUEMMENT TESTES CHEZ LE LAPIN, TOUS AGES ET INFECTIONS CONFONDUS (DONNEES RESAPATH)</td><td>128</td></tr><tr><td>FIGURE 22 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES CHIENS ET DES CHATS AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>136</td></tr><tr><td>FIGURE 23 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES POISSONS AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>143</td></tr><tr><td>FIGURE 24 : EVOLUTION DE L'EXPOSITION DES CHEVAUX AUX DIFFERENTES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES ENTRE 2003 ET 2012</td><td>148</td></tr><tr><td>FIGURE 25 : METHODOLOGIE D'EVALUATION DES PRATIQUES A RISQUE</td><td>159</td></tr><tr><td>FIGURE 26 : CLASSEMENT DES FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES PAR LES EXPERTS</td><td>218</td></tr></table>

## Liste des cartographies

<table><tr><td>CARTOGRAPHIE 1 : POULETS</td><td>76</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 2 : REPRODUCTEURS TOUTES PRODUCTIONS ET PONTE D'ŒUFS DE CONSOMMATION</td><td>77</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 3 : DINDES</td><td>78</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 4 : ESPECE CANARD*</td><td>80</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 5 : PORCELETS SOUS LA MERE</td><td>91</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 6 : PORCS POST SEVRAGE- DIGESTIF, RESPIRATOIRE, SYSTEMIQUE</td><td>92</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 7 : PORCS POST SEVRAGE - LOCOMOTEUR, DERMATOLOGIQUE</td><td>93</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 8 : PORCS ENGRAISSEMENT - DIGESTIF, RESPIRATOIRE, SYSTEMIQUE</td><td>93</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 9 : PORCS ENGRAISSEMENT - LOCOMOTEUR, DERMATOLOGIQUE</td><td>94</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 10 : REPRODUCTEURS - RESPIRATOIRE, SYSTEMIQUE</td><td>94</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 11 : REPRODUCTEURS - LOCOMOTEUR, URO-GENITAL, DERMATOLOGIE</td><td>95</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 12 : BOVINS ALLAITANT ADULTES</td><td>107</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 13 : BOVINS LAITIERS ADULTES</td><td>108</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 14 : JEUNES BOVINS EN ENGRAISSEMENT</td><td>108</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 15 : PRE-TROUPEAU LAITIER ET ALLAITANT</td><td>109</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 16 : VEAUX DE BOUCHERIE</td><td>109</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 17 : VEAUX D'ELEVAGE</td><td>110</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 18 : CHEVREAUX D'ENGRAISSEMENT</td><td>110</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 19 : CHEVRES</td><td>111</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 20 : NOUVEAU-NES ET CHEVRETTES DE PLUS DE 2 MOIS</td><td>112</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 21 : OVINS LAIT</td><td>113</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 22 : OVINS VIANDE</td><td>114</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 23 : LAPINES EN MATERNITE</td><td>125</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 24 : LAPINES EN CROISSANCE</td><td>126</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 25 : CHIENS - DIGESTIF, RESPIRATOIRE, URINAIRE, GENITAL (1)</td><td>134</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 26 : CHIENS - BUCCO-DENTAIRE, CUTANE, OREILLE, CHIRURGIE (2)</td><td>134</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 27 : CHATS - DIGESTIF, RESPIRATOIRE, URINAIRE (1)</td><td>135</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 28 : CHATS - GENITAL, BUCCO-DENTAIRE, CUTANE, OREILLE, CHIRURGIE (2)</td><td>135</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 29 : POISSONS</td><td>142</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 30 : CHEVAUX (1) : DIGESTIF-RESPIRATOIRE-SYSTEMIQUE</td><td>146</td></tr><tr><td>CARTOGRAPHIE 31 : CHEVAUX (2) : GENITAL-CUTANE</td><td>147</td></tr></table>
## Sigles et abréviations

<table><tr><td>Afssa</td><td>Agence française de sécurité sanitaire des aliments</td></tr><tr><td>ALEA</td><td>Animal Level of Exposure to Antimicrobials</td></tr><tr><td>ARBAO</td><td>Antibiotic resistance in bacteria from animal origin</td></tr><tr><td>Anses</td><td>Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail</td></tr><tr><td>ANSM</td><td>Agence Nationale de Sécurité du Médicament</td></tr><tr><td>CES</td><td>Comité d'experts spécialisé</td></tr><tr><td>CLSI</td><td>Clinical and Laboratory Standards Institute</td></tr><tr><td>CNMV</td><td>Commission nationale du médicament vétérinaire</td></tr><tr><td>EFSA</td><td>European Food Safety Authority</td></tr><tr><td>EMA</td><td>Agence européenne des médicaments</td></tr><tr><td>ENV</td><td>École nationale vétérinaire</td></tr><tr><td>ESVAC</td><td>European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption</td></tr><tr><td>FAO</td><td>Food and Agriculture Organization of the United Nations</td></tr><tr><td>ITAVI</td><td>Institut technique de l'aviculture</td></tr><tr><td>MARAN</td><td>Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in animals in the Netherlands</td></tr><tr><td>ONERBA</td><td>Observatoire National de l'Epidémiologie de la Résistance des Bactéries aux Antibiotiques</td></tr><tr><td>OMS</td><td>Organisation mondiale de la Santé</td></tr><tr><td>OIE</td><td>Office international des épizooties = Organisation mondiale pour la santé animale (OMSA)</td></tr><tr><td>SCEES</td><td>Service Central des Enquêtes et Etudes Statistiques</td></tr><tr><td>SIMV</td><td>Syndicat de l'Industrie du Médicament Vétérinaire et réactif</td></tr></table>
# 1 Contexte, objet et modalités de traitement de la saisine

## 1.1 Contexte et objet de la saisine

### 1.1.1 Historique

Après la découverte de la pénicilline par A. Fleming en 1929, l'usage des antibiotiques en médecine humaine et animale n'a débuté que vers le milieu des années 1940.

Utilisés initialement dans les deux types de médecine pour traiter et prévenir les infections d'origine bactérienne, ils ont aussi été ensuite incorporés comme additifs dans l'aliment des animaux de rente afin de promouvoir leur croissance.

Dans les années 1950 et 1960, le nombre de familles antibiotiques et de molécules disponibles a augmenté, ainsi que leur utilisation.

Parallèlement, la découverte de bactéries résistantes puis celle des plasmides responsables de la multrésistance et de son éventuelle transmission ont mis en évidence les risques liés à l'usage de ces molécules.

En 1968 est publié en Angleterre le rapport Swann, qui analyse pour la première fois les différents usages des antibiotiques chez l'homme et les animaux et aborde la question de l'antibiorésistance.

Suite à ce rapport, c'est l'usage non médical des antibiotiques, susceptible de sélectionner des bactéries résistantes, qui va d'abord être encadré dans certains pays, dont l'Union Européenne dès le début des années 1970. Ainsi, après la conférence OMS de Brême de 1973, l'Union Européenne interdira chez les animaux l'utilisation, comme additifs alimentaires, des antibiotiques actifs sur les bactéries Gram-négatives utilisés en thérapeutique humaine et animale.

La découverte dans les années 1970 et 1980 de supports génétiques mobiles, transposons, intégrons..., aptes à favoriser la diffusion des gènes de résistance aux antibiotiques dans les populations bactériennes, va accroître la sensibilisation des intervenants et des décideurs sur les risques liés à l'antibiorésistance.

Dans les années 1980, la résistance de bactéries Gram-positives (entérocoques) aux rares antibiotiques utilisables chez l'homme pour traiter les infections qu'elles engendrent, est mise en évidence. Comme dans le même temps, des molécules de la même famille étaient utilisées comme additifs facteurs de croissance en alimentation animale, cela va conduire à la fin des années 1990, à l'interdiction progressive de l'usage de ces molécules, en tant qu'additifs chez les animaux dans l'Union européenne.

Face aux risques potentiels concernant les phénomènes d'antibiorésistances générés par l'usage non médical des antibiotiques comme additifs alimentaires, l'Union Européenne a décidé d'interdire ce type d'utilisation à compter du 1er janvier 2006. Par contre, dans de nombreux pays tiers, dont les Etats-Unis, ce type d'interdiction n'existe pas encore.

La prise de conscience des phénomènes d'antibiorésistances liés à l'usage des antibiotiques chez les animaux s'est alors concrétisée par la mise en place de suivis et de réseaux de surveillance des bactéries résistantes d'origine animale dès la fin des années 1990.

Ce sont des outils indispensables pour voir évoluer les différentes bactéries résistantes d'origine animale, pathogènes, zoonotiques et commensales, et envisager les liens éventuels avec l'usage, dorénavant, uniquement médical des antibiotiques.

### 1.1.2 Rapport Afssa 2006

Depuis plus d'une dizaine d'années, l'Afssa devenue Anses depuis le 1er juillet 2010, se mobilise sur la thématique de l'antibiorésistance. Elle a notamment publié en 2006 un rapport intitulé « Usages vétérinaires des antibiotiques, résistance bactérienne et conséquences pour la santé humaine » (Afssa, 2006). Ce rapport décrit les mécanismes de la résistance bactérienne qui peut faire suite à l'usage des antibiotiques chez l'animal, ainsi que les mécanismes de diffusion de l'antibiorésistance aux bactéries d'importance en médecine humaine. Les conclusions et les recommandations de ce rapport portaient essentiellement sur l'amélioration des outils d'information (données sur les usages des antibiotiques et sur la résistance bactérienne) et sur les modalités de production, d'analyse et d'interprétation de ces informations. Beaucoup de ces recommandations, rappelées au paragraphe 3.5.4 du présent rapport, restent d'actualité. Certaines recommandations portaient également sur la
formation des utilisateurs d'antibiotiques et encourageaient déjà des interventions sur les pratiques d'utilisation.

### 1.1.3 Plan Ecoantibio 2017

En 2011, de manière à coordonner et à potentialiser les efforts de tous les acteurs impliqués, les ministères en charge de l'agriculture et de la santé, en lien étroit avec l'Anses, ont décidé de mettre en place un comité national de coordination pour un usage raisonné des antibiotiques en médecine vétérinaire.

Les nombreux échanges avec les représentants des organisations professionnelles agricoles et vétérinaires, les scientifiques et les représentants des laboratoires pharmaceutiques vétérinaires ont permis de dégager les propositions d'actions du plan national de réduction des risques d'antibiorésistance en médecine vétérinaire pour la période 2012-2017 appelé Plan Ecoantibio 2017. Ce plan est cohérent avec le plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016 conduit par le ministère en charge de la santé ainsi qu'avec le plan d'action de la Commission européenne pour combattre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens.

Ce plan, lancé le 18 novembre 2011 par le ministère en charge de l'agriculture, vise à réduire ce risque d'antibiorésistance et à préserver l'efficacité des antibiotiques. Il s'agit donc :

* d'une part, de diminuer la contribution des antibiotiques utilisés en médecine vétérinaire à la résistance bactérienne ;

* d'autre part, de préserver durablement l'arsenal thérapeutique pour la médecine vétérinaire, et ce d'autant plus que la perspective de développement de nouveaux antibiotiques, est réduite.

En terme quantitatif, le plan vise une réduction en 5 ans de 25% de l'usage des antibiotiques vétérinaires, en développant les alternatives qui permettent de préserver la santé animale sans avoir à recourir aux antibiotiques. Cette démarche s'inscrit dans les orientations définies par les résolutions du Parlement européen du 12 mai et du 27 octobre 2011, les recommandations de la Commission européenne du 27 octobre 2011 sur la résistance aux antibiotiques et d'une manière générale dans les orientations prises par la FAO, l'OMS, et l'OIE qui recommandent aux pays d'adopter des mesures permettant de préserver les propriétés thérapeutiques des antibiotiques.

### 1.1.4 Autosaisine de l'Anses

Dans ce cadre, l'Anses a décidé de mobiliser tous ses moyens d'études, de recherche et d'évaluation des risques pour préciser, sur une base scientifique indépendante, les mesures les plus appropriées à mettre en œuvre, dans le domaine de la santé animale, pour une politique volontariste de lutte contre l'antibiorésistance. L'Anses a conduit ainsi une évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liés aux modes d'utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale, à titre prophylactique, métaphylactique ou curatif<fnref n="1" /> dans les différentes productions animales (ruminants, porcs, volailles, lapins et poissons), les chevaux et les animaux de compagnie.

La réflexion a comporté trois étapes pour atteindre l'objectif fixé :

* ✓ Une première étape de recensement, ciblant :

* o Les usages des antibiotiques dans les différentes productions animales, chez les chevaux et chez les animaux de compagnie (canins et félins), sur un plan essentiellement qualitatif ;

* o Les outils (méthodes de mesure, indicateurs) et les dispositifs (réseaux, plans de surveillance) de suivi de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance pour les bactéries isolées des animaux ;

* o Les principales résistances rencontrées en 2012 dans le domaine de la santé animale (familles d'antibiotiques, espèces bactériennes, filières<fnref n="2" />/espèces animales). Parmi les résistances recensées, celles qui représentent une menace en santé humaine ont été identifiées.

<footnote n="1">¹ Ces termes sont définis au chapitre 3.1.2.</footnote>

<footnote n="2">² Le terme de filière inclut un ensemble d'agents et de facteurs concourant à une même production.</footnote>
✓ Une deuxième étape d'évaluation :

o Evaluation des outils ou dispositifs de suivi de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance chez les bactéries isolées des animaux et des données qui en sont issues ;

o Evaluation du risque de sélection d'antibiorésistances, dans les différentes filières et les différentes espèces animales, au regard de recensements réalisés (usages, principales résistances rencontrées) et de la connaissance des mécanismes qui sous-tendent l'antibiorésistance ;

o Evaluation des risques associés aux pratiques en médecine vétérinaire des animaux de rente et de compagnie.

✓ Une troisième étape portant sur des propositions et des recommandations visant à réduire, à éviter ou à supprimer des pratiques à risques en médecine vétérinaire.

Un recensement et une évaluation des solutions alternatives aux traitements antibiotiques en élevage, permettant de maîtriser les grandes maladies infectieuses, d'améliorer l'état sanitaire des animaux et de prévenir l'apparition de maladies multifactorielles seront réalisés par un autre groupe de travail dans un rapport ultérieur.

Cette expertise n'a pas pris en compte l'environnement en tant que réservoir de bactéries résistantes et de gènes de résistance.

## 1.2 Modalités de traitement

L'Anses a procédé à un appel à candidatures pour traiter cette autosaisine. A l'issue du comité de sélection, l'Agence a créé, le 11 octobre 2011, le groupe de travail dénommé « Antibiorésistance (ABR)». Le présent rapport a été adopté par le CES «Santé animale» le 5 février 2014, après relecture par le CES «Alimentation animale» et le CES «Médicaments vétérinaires».

Le traitement de cette autosaisine a nécessité 9 réunions plénières, 15 réunions de sous-groupes, Ruminants (vaches laitières, vaches allaitantes, veaux de boucherie, ovins lait, ovins viande, caprins) ; Porcs / Volailles, lapins ; Poissons/Équidés/Chiens et chats ; Outils de surveillance et 22 auditions des différents acteurs des filières de l'alimentation animale et des productions animales, de manière à collecter des données pertinentes relatives aux modes d'utilisation des antibiotiques.
# 2 Considérations préliminaires sur le lien antibiorésistance–utilisation d'antibiotiques

## 2.1 Mécanismes en œuvre dans l'émergence, la sélection et la dissémination des résistances aux antibiotiques : du gène aux populations

De nombreux mécanismes biologiques, écologiques, pharmacologiques, et épidémiologiques interviennent dans la dynamique de la résistance bactérienne aux antibiotiques et son évolution. Ils doivent être pris en compte dans l'évaluation des risques associés aux résistances aux antibiotiques.

Le présent chapitre a pour objet de décrire ces mécanismes, en les plaçant aux différents niveaux d'échelle d'un organisme vivant : du gène aux populations.

Le Tableau 1 ci-après synthétise les différents niveaux d'échelle et les mécanismes identifiés contribuant à l'émergence, la sélection et la transmission de la résistance aux antibiotiques.

### • Gène

Les cellules bactériennes contiennent des gènes en nombre plus ou moins important qui assurent la conservation et la transmission des informations génétiques et leur expression dans le cadre du fonctionnement cellulaire. Les antibiotiques ont pour cible des structures protéiques codées par ces gènes et l'absence de cible se traduira par une résistance naturelle. La résistance naturelle résulte aussi de gènes présents dans une espèce bactérienne codant des structures propres à l'espèce (paroi, ribosomes, pompes d'efflux, etc.) et la protège vis-à-vis d'un antibiotique.

Ces gènes constituent le résistome intrinsèque qui représente environ 3% du génome bactérien (Fajardo et al., 2008) et sont présents dans des bactéries du sol productrices d'antibiotiques et des bactéries pathogènes et commensales (Forsberg et al., 2012). Chez une espèce bactérienne sensible, des mutations peuvent avoir lieu de manière aléatoire au niveau de ces gènes et conduire à l'arrêt de leur expression ou à la modification d'une ou des propriétés biochimiques de la protéine synthétisée. Il s'agit d'un phénomène naturel et on parle alors de résistance acquise.

La mutation peut conduire à une résistance à un antibiotique ou à une famille d'antibiotiques. En présence de l'antibiotique, cette mutation donnera un avantage (gain) à la bactérie mutée par rapport à la bactérie non mutée, ce qui favorisera la sélection des bactéries mutées mais elle pourra, en l'absence d'antibiotique, perturber la multiplication des bactéries mutées, ce qui traduit un coût biologique pour la bactérie.

L'exposition à de fortes concentrations d'antibiotiques entraîne généralement un arrêt de la croissance bactérienne (bactériostase) ou la mort des bactéries (bactéricidie). A l'inverse, l'exposition à de faibles concentrations de certains antibiotiques favorisera la sélection des bactéries porteuses de gènes de résistance.

### • Supports génétiques

Les gènes bactériens sont intégrés sur des supports génétiques, chromosome et plasmides, formés d'ADN, qui constituent le génome de chaque cellule bactérienne. Ces supports génétiques contiennent des structures telles que des séquences de gènes, des opérons, des modules fonctionnels et des éléments mobiles comme les intégrons, les transposons, les éléments intégratif-conjugatifs. La nature des supports génétiques, leur organisation spatiale et leur régulation, jouent un rôle fondamental dans la capacité de multiplier, au sein des bactéries, les gènes de résistance aux antibiotiques sous forme de clones bactériens (réplication des bactéries), et de les dissémer entre les souches, espèces et genres bactériens.

Dans ces éléments mobiles, un ou plusieurs gènes de résistance à différents antibiotiques peuvent être présents. Ils seront présents au sein du chromosome bactérien ou des plasmides contenus dans la cellule bactérienne. Les plasmides peuvent se transmettre par contact entre les bactéries par les mécanismes de conjugaison bactérienne. Des fragments d'ADN du génome bactérien libéré après lyse bactérienne peuvent aussi être acquis par des bactéries en phase de compétence ; c'est le processus de la transformation bactérienne. Les gènes de résistance peuvent aussi être mobilisés et transmis entre bactéries par des bactériophages (virus des bactéries) par le processus de transduction.
## • Espèce et souche bactérienne, clone, co-résistance et résistance croisée

En bactériologie, une espèce est représentée par sa souche type et par l'ensemble des souches considérées comme suffisamment proches de la souche type pour être incluses au sein de la même espèce. Une souche bactérienne est constituée par une succession de cultures dérivées d'une culture pure (le plus souvent une colonie parfaitement isolée), qu'il faut distinguer du clone qui est une population bactérienne issue d'une seule cellule bactérienne.

Dans un environnement donné, la capacité de survie d'une souche bactérienne dépend du nombre de bactéries initiales (inoculum) et de sa vitesse de croissance ou de décroissance en fonction des conditions de culture (température, nutriments, molécules présentes, etc). Les capacités de survie des espèces bactériennes dans différents milieux (hôte, eau, sols, etc.) contribuent à leur présence en plus ou moins grand nombre dans ces milieux.

Au sein d'une espèce bactérienne, on observera une diversité de clones ayant des différences génétiques, contribuant à leur adaptation à différents environnements et aux variations des conditions dans ces environnements. Les clones à haut risque sont ceux qui ont une capacité accrue de colonisation, de dissémination et de persistance au sein d'une variété de niches écologiques, avec une faculté d'adaptation liée à leur pathogénicité et/ou leur résistance aux antibiotiques. Ils sont considérés comme les principaux véhicules de la dispersion de la résistance aux antibiotiques. Un même clone peut héberger et disséminer, en se multipliant, différents plasmides et gènes de résistance. Cette capacité contribue à la diversification clonale, à l'obtention de nouveaux variants et à l'adaptation de ceux-ci dans différents environnements.

De nombreux gènes de résistance codant un mécanisme de résistance pouvant affecter de manière similaire, plusieurs molécules d'une famille d'antibiotiques. L'utilisation d'un antibiotique de cette famille sélectionnera donc une résistance à toutes les molécules de la famille. On parlera dans ce cas de résistance croisée.

Si un clone contient plusieurs gènes de résistance codant des mécanismes vis-à-vis de différentes familles d'antibiotiques, on parlera de clone multi-résistant et de co-résistance. Les traitements à base d'un des antibiotiques d'une de ces familles, sélectionneront ces clones multi-résistants.

## • Microbiote

Le microbiote est l'ensemble des micro-organismes (phages, bactéries, levures, champignons, virus) vivant dans un environnement spécifique (appelé microbiome). Par exemple, le microbiote intestinal, constitue l'ensemble des microorganismes vivant dans l'intestin (estimé à 100 000 milliards de cellules bactériennes pour le microbiote intestinal humain). On parlera de microbiote humain (microbiote intestinal, cutané, vaginal, etc.), de microbiote d'un sol, d'une plante, de l'océan, etc. La diversité des souches et des espèces bactériennes varie entre les différents microbiotes et entre les individus.

Le microbiote intestinal d'un individu évolue tout au long de la vie avec, d'une part un ensemble de souches relativement stable autour d'un niveau d'équilibre et d'autre part, des souches bactériennes transitoires, résidant de quelques jours à quelques semaines au sein du microbiote.

Les traitements antibiotiques, soit parce qu'ils sont administrés par voie orale, soit parce que les antibiotiques ou leurs métabolites actifs sont excrétés par voie digestive, ont un effet sur la composition du microbiote et peuvent conduire à des modifications majeures de celle-ci, suivie d'une stabilisation de quelques semaines autour d'une nouvelle structure de population (Antonopoulos et al., 2009). Le spectre d'activité d'un antibiotique est défini par l'ensemble des espèces bactériennes qui seront sensibles à cet antibiotique. Un antibiotique ayant un spectre étroit ciblera moins d'espèces bactériennes qu'un antibiotique à spectre dit large et exercera une pression de sélection sur un moins grand nombre de souches ou de gènes de résistance.

D'autres facteurs, indépendants des antibiotiques (hôte, alimentation, conditions de vie) influent sur le microbiote, ce qui rend celui-ci difficile à étudier du fait de sa variabilité entre les hôtes (Antonopoulos et al., 2009). Des espèces bactériennes telles qu'E. coli, présentant des sous groupes de clones plus ou moins adaptés à différents environnements, à l'homme ou à des espèces animales, ont la capacité de survivre et transiter au sein de différents environnements et communautés bactériennes, et contribuent ainsi aux échanges de gènes et supports génétiques entre les différents microbiotes.

Au sein des espèces bactériennes, celles qui se révèlent les plus impliquées pour la transmission de résistances aux antibiotiques sont celles appartenant au phylum des Gammaproteobacteria comme E. coli, et au phylum des Firmicutes comme Enterococcus spp. Lors d'exposition aux antibiotiques, les souches résistantes seront favorisées pour occuper une niche écologique libérée par des souches sensibles, et pourront se multiplier plus rapidement.
• Hôte

L'âge, l'état sanitaire, les conditions d'alimentation et de vie constituent autant de facteurs qui influencent l'état physiologique de l'hôte et le degré de développement de son immunité. Les travaux de ces 20 dernières années mettent en évidence un ensemble de relations et d'équilibres entre le microbiote de l'hôte et son fonctionnement physiologique et immunitaire (El Aidy et al., 2012; Guardia et al., 2011; Martins dos Santos et al., 2010).

De nombreuses fonctions biologiques attestent d'une relation symbiotique entre l'hôte et son microbiote. Des évènements affectant l'hôte (stress) ont un impact sur le fonctionnement de la physiologie digestive et son homéostasie influençant à leur tour le microbiote. Inversement, des modifications du microbiote ont un effet sur le métabolisme et la physiologie de l'hôte.

La différence pour un clone bactérien entre un statut de souche commensale et un statut de souche pathogène est en partie fonction de facteurs liés à la bactérie (inoculum, acquisition de gènes de pathogénicité) et à l'hôte (capacité immunitaire et facteurs de stress). L'expression de la pathologie est elle-même en partie fonction du génome de la bactérie et du génome de l'hôte.

• Populations

○ Population animale

Les modalités d'élevage varient entre espèces animales. Au sein des filières de production animale, les animaux peuvent être élevés selon des types de production et selon des cahiers des charges différents. De manière générale, l'accroissement de la taille des groupes d'animaux, ou encore l'élevage d'animaux en densité élevée va accroître les risques d'émergence de pathologie et donc la consommation d'antibiotiques (Done et al., 1996; Marlier et al., 2003). Ces deux éléments, taille des groupes et densité, sont devenus prépondérants dans les techniques d'élevages (Coutelet, 2013) du fait du contexte économique difficile qui réduit les marges bénéficiaires de l'éleveur et qui aboutit à des tailles d'élevage toujours plus importantes.

Dans ces contextes variés, les modalités d'utilisation d'antibiotiques sont à prendre en compte sous différents aspects que sont : les modalités de traitement (individuel, collectif), la voie d'administration (orale, parentérale, locale), le mode d'administration (injection, administration de *bolus*, via l'eau de boisson, via l'aliment). En cas de traitement de groupe, la taille des populations animales exposées simultanément à un antibiotique et la taille des populations non exposées, tout comme les densités d'animaux et le nombre de contacts entre eux, directs ou indirects dans leurs lieux de vie (prairies, enclos, cases, bâtiments), sont des paramètres modulant la capacité de sélection et de dissémination des bactéries résistantes et sensibles dans l'élevage et son environnement (Baquero et al., 2008; Davis et al., 2011). Le mode d'élevage, la fréquence des traitements, la durée et l'âge des animaux traités, sont des facteurs modulant l'exposition des microbiotes (Guardia et al., 2011; Looft et al., 2012; Torok et al., 2011).

Quels que soient le mode de traitement et la population animale traitée, il faut également prendre en compte l'élimination des antibiotiques par les animaux traités. En fonction des propriétés pharmacocinétiques des molécules utilisées, les métabolites de ces molécules sont éliminés *via* les produits animaux (viandes, lait, œufs), d'où la fixation d'un délai d'attente après traitement durant lequel ces produits ne peuvent être mis à la consommation ; mais ces métabolites sont également éliminés *via* les phanères (plumes) et les lisiers ou autres effluents d'élevage, susceptibles de contaminer l'environnement. L'élimination des métabolites des antibiotiques *via* les denrées d'origine animale est prise en compte dans la réglementation pour la protection du consommateur (fixation de LMR : limites maximales de résidus et respect du délai d'attente) mais ne l'est pas dans le cas de l'alimentation animale [ex : veau exposé au lait de vaches traitées (Aust et al., 2012)].

La gestion des effluents d'élevage, leur utilisation pour l'amendement des sols, le traitement des eaux usées sont des facteurs jouant un rôle dans la survie ou la dissémination des communautés bactériennes, des clones et des gènes de résistance mais également dans la dissémination d'antibiotiques sous formes de résidus vers l'eau et les sols (Baquero et al., 2008; Koike et al., 2007).

D'autres facteurs sont également à prendre en compte dans l'évaluation de la transmission des bactéries résistantes d'une part entre et au sein des élevages, et d'autre part entre l'animal et l'homme, que ce soit par contact direct ou indirect ou par consommation de produits d'origine animale (Crombé et al., 2013). Ceci concerne les modalités de nettoyage et désinfection des locaux, les produits entrant dans l'élevage, les modalités d'entrées et de sorties des animaux, les fréquences de
relations avec le monde extérieur à l'élevage (visiteurs, livraisons, soins vétérinaires), la protection vis-
à-vis de vecteurs (insectes, rats, oiseaux, etc.), le respect des règles de biosécurité définies et
appliquées au sein de l'élevage.

L'ensemble de ces pratiques influe sur la connexion entre les différents écosystèmes et donc sur la
diffusion des clones bactériens et des éléments génétiques mobiles entre les animaux, les hommes et
l'environnement (Baquero et al., 2008).

o Population humaine

L'utilisation des antibiotiques chez l'homme pour des traitements en ville ou à l'hôpital conduit également à la sélection de bactéries résistantes pathogènes et commensales (Armand-Lefèvre et al., 2013; Lacey et al., 1983).

La dissémination de ces bactéries au sein de l'hôpital est fonction de nombreux paramètres qui dépendent des modalités d'utilisation des antibiotiques, mais également de la fréquence de contacts des personnels avec les sujets traités, des règles d'hygiène mises en œuvre, de la qualité des procédures de stérilisation des équipements, etc.

La contamination des effluents, notamment des hôpitaux, par des résidus d'antibiotiques et par des gènes de résistance contribuent à la sélection et à la dissémination de la résistance (Baquero et al., 2008).

o Animaux de compagnie

Les animaux de compagnie jouent également un rôle dans l'épidémiologie de la résistance aux
antibiotiques, en tant que sujets traités aux antibiotiques et comme réservoirs potentiels de bactéries
résistantes présentes chez les personnes à leur contact et les animaux de leur environnement
proches (Gandolfi-Decristophoris et al., 2013; Verkade et Kluytmans, 2013).

o Populations animales sauvages

Les premières études révèlent la présence de gènes de résistance sur des bactéries isolées à partir de prélèvements réalisés sur des rongeurs et des insectes présents dans les élevages étudiés (Levy et al., 1976).

Cette transmission aux populations d'animaux sauvages de gènes de résistance aux antibiotiques, comme la résistance aux céphalosporines, a fait l'objet d'études épidémiologiques récentes, montrant la présence de souches résistantes chez des rats à Berlin, des insectes ou chez des oiseaux sauvages, y compris dans des zones reculées, du fait des migrations (Guenther et al., 2011).
<table><caption>Tableau 1 : Les mécanismes identifiés aux différents niveaux d'échelle, contribuant à l'émergence, la transmission et la sélection de la résistance aux antibiotiques</caption><thead><tr><td>Niveau d'échelle</td><td>Description du niveau</td><td>Mode de transmission des résistances aux antibiotiques</td><td>Facteurs de sélection des résistances aux antibiotiques</td></tr></thead><tbody><tr><td>Gène</td><td>Taille, mutation, Fonction dans la cellule, nombre de copies</td><td>Support génétique</td><td>Fonction (résistance) Gain et coût biologique</td></tr><tr><td>Support génétique</td><td>Chromosome, plasmides Eléments mobiles</td><td>Reproduction, conjugaison, transformation, transduction</td><td>Gain et coût biologique pour la cellule Environnement génétique Présence d'autres gènes susceptibles d'être sélectionnés (autres gènes de résistance aux antibiotiques, aux métaux lourds, aux désinfectants, etc.)</td></tr><tr><td>Souche bactérienne</td><td>Génome Phénotype exprimé</td><td>Nombre de cellules bactériennes de la souche Clones</td><td>Sensibilité, vitesse de croissance de la souche en fonction de l'environnement</td></tr><tr><td>Microbiote</td><td>Population bactérienne au sein de différents sites sur l'hôte Intestin, peau, muqueuses, fèces, phanères</td><td>Diversité, densité, proximité des souches bactériennes</td><td>Compétition au sein des niches écologiques Environnement biochimique</td></tr><tr><td>Hôte</td><td>Espèce animale, type Homme</td><td>Etat de santé, nature des soins</td><td>Traitement individuel (nature, dose, durée) Réponse immunitaire, infection Effet de barrière</td></tr><tr><td>Population</td><td>Elevage Cliniques vétérinaires Communauté humaine Hôpitaux, centres de soins</td><td>Introduction d'animaux Modes d'élevages Contacts intra-population Transmission verticale chez les mammifères et chez les volailles</td><td>Biosécurité Hygiène Fréquence des expositions aux antibiotiques (traitement, résidus)</td></tr><tr><td>Inter-populations</td><td>Alimentation animale Organisation des élevages Abattoir, laiterie, centres de conditionnement, transformation Aliment Eau potable</td><td>Contacts inter-populations Partage d'environnement Commerce Transports</td><td>Biosécurité Hygiène Génétique Fréquence et durée des interrelations (achats, consommation, etc.)</td></tr><tr><td>Environnement</td><td>Plantes, sols, eau, faune Vie sauvage Nuisibles, insectes</td><td>Circulation de l'eau Voie de migration Vent, épandages</td><td>Facteurs physico-chimiques</td></tr></tbody></table>

## 2.2 Usage d'antibiotiques et pression de sélection

L'efficacité thérapeutique d'un traitement antibiotique dépend de son activité antibactérienne et de la réponse immunitaire. Lors d'un traitement antibiotique d'un sujet malade, la guérison clinique va être fonction de la rapidité et de l'ampleur de la réponse immune, des lésions tissulaires provoquées par la bactérie pathogène et l'inflammation locale et de la capacité de réparation de l'organisme et de retour à un fonctionnement physiologique normal (Huttunen et Aittoniemi, 2011).

La guérison clinique n'est pas toujours associée à une cure bactériologique (disparition de la bactérie du site infectieux) et peut donc conduire à un portage de la bactérie pathogène par l'hôte ou à une évolution vers une maladie chronique. Inversement, une cure bactériologique du fait du traitement antibiotique et de la réponse immune ne conduit pas forcément à une guérison clinique en cas de réponses immunitaires insuffisantes et/ou de lésions tissulaires conduisant à la défaillance d'organes vitaux.

La réponse immunitaire de l'hôte à l'infection est le principal phénomène conduisant à la guérison. Le traitement antibiotique d'une infection provoquée par une bactérie sensible améliore cette réponse dans de nombreuses situations en réduisant la population bactérienne. Le traitement antibiotique
augmente la probabilité de guérison, réduit le temps nécessaire pour obtenir la guérison et la gravité des séquelles (Martinez et al., 2012). Parfois, le traitement antibiotique peut avoir un effet néfaste dans le cas d'infections par des bactéries toxinogènes.

Toute exposition à un antibiotique d'une population bactérienne hétérogène en termes de sensibilité à cet antibiotique, qu'il s'agisse de différentes espèces d'une flore complexe et/ou de différents clones d'une population mono-espèce, est susceptible d'exercer une pression de sélection qui favorise les bactéries les plus résistantes au détriment des plus sensibles.

Les conséquences de ce phénomène sont différentes selon qu'il s'exerce sur une population bactérienne pathogène responsable de l'infection bactérienne ou sur les flores commensales hébergées par l'hôte.

Dans le premier cas, la sélection en cours de traitement de bactéries pathogènes qui échappent à l'action de l'antibiotique est une cause d'échec thérapeutique, qui peut survenir immédiatement chez le sujet infecté mais aussi postérieurement chez un sujet nouvellement infecté par la bactérie pathogène résistante sélectionnée. Il s'agit du premier danger associé à l'utilisation des antibiotiques qui ait été identifié, dès l'avènement de la classe thérapeutique. Pour cette raison, depuis un certain nombre d'années, les schémas posologiques des antibiotiques qui sont élaborés de manière rationnelle prennent en compte ce danger.

Dans le second cas, la pression de sélection contribue au maintien et à la diffusion des gènes de résistance au sein du réservoir que constituent les bactéries commensales des flores de l'hôte. Comme indiqué précédemment, le spectre d'activité d'un antibiotique est défini par l'ensemble des espèces bactériennes qui seront sensibles à cet antibiotique. Un antibiotique ayant un spectre étroit ciblera moins d'espèces bactériennes qu'un antibiotique à spectre dit large et exercera une pression de sélection sur un moins grand nombre de souches ou de gènes de résistance. L'utilisation thérapeutique d'un antibiotique à spectre étroit nécessite un meilleur ciblage des espèces bactériennes à l'origine de maladies.

## 2.3 Les indices d'efficacité en antibiothérapie

La méthodologie actuellement reconnue pour la détermination rationnelle du schéma posologique d'un antibiotique consiste en une approche intégrée qui combine les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des agents thérapeutiques, appelée approche pharmacocinétique/pharmacodynamique ou PK/PD (Committee for Medicinal Products for Human Use, 1995; Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, 2012). Il s'agit d'introduire des informations mécanistiques relatives à la pharmacocinétique de l'antibiotique (c'est-à-dire à l'effet de l'organisme sur le médicament) et à sa pharmacodynamie (c'est-à-dire à l'action du médicament sur l'organisme), dans le processus de sélection d'un schéma posologique.

Dans le cas des antibiotiques, l'approche PK/PD a conduit à proposer des « indices d'efficacité » ou « indices PK/PD », comme critères de substitution pour prédire l'efficacité des traitements. Ces indices traduisent les caractéristiques de la pharmacodynamie des antibiotiques et des relations concentrations-effets qui en découlent. Ces indices PK/PD combinent une information à caractère pharmacocinétique (un paramètre d'exposition interne) et une information à caractère pharmacodynamique, la concentration minimale inhibitrice (CMI ou MIC) pour le pathogène considéré.

Les trois principaux indices d'efficacité utilisés en antibiothérapie sont présentés dans la figure 1. Les paramètres pharmacocinétiques décrivent l'exposition en termes de durée - le temps pendant lequel les concentrations plasmatiques sont supérieures à un seuil -, ou d'intensité : le pic de concentration plasmatique (Cmax), l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC). Ces trois indices – *Temps*>CMI, Cmax/CMI et AUC/CMI - correspondent de fait à une standardisation de l'exposition plasmatique à l'antibiotique, que l'on exprime relativement à la CMI, utilisée comme indicateur de la sensibilité du pathogène à l'antibiotique testé.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 1 : Les indices PK/PD pour les antibiotiques</figcaption></figure>

Les corrélations entre les indices PK/PD et l'efficacité clinique des différentes classes d'antibiotiques ont été déterminées à partir de modèles d'infections expérimentales développés chez des rongeurs (rats, souris), pour l'antibiothérapie humaine (Craig, 1998). Des études cliniques chez l'Homme, prospectives ou rétrospectives ont permis de confirmer leur corrélation avec l'efficacité (clinique, microbiologique), et de proposer des valeurs seuils de ces indices (ou valeurs critiques) associées à des probabilités de guérison élevées (>80-90%).

## 2.4 Les indices d'efficacité et la prévention des résistances

Au sein d'une population bactérienne sensible à un antibiotique, il peut apparaître en permanence des clones résistants suite à une mutation spontanée sur le génome bactérien. En l'absence de pression de sélection liée à un traitement antibiotique, ces mutants résistants restent en général largement minoritaires au sein de l'inoculum. Une pression de sélection s'exerce lorsque les concentrations d'antibiotique réduisent la population sauvage majoritaire qui fait office de barrière et préservent dans le même temps la sous-population mutante.

La description de ce phénomène pour les fluoroquinolones a conduit aux notions de concentration prévenant les mutants (CPM) et de fenêtre de sélection de mutants (FSM), qui sont illustrées par la Figure 2 et commentées ci-dessous.

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Une population de taille suffisamment grande (10⁸-10¹⁰ bactéries) contient des sous-populations extrêmement minoritaires de mutants résistants (carré à gauche : inoculum bactérien constitué de bactéries majoritaires sensible en vert et de mutants résistants minoritaires en rouge). Lorsque les concentrations de l'antibiotique sont inférieures au seuil de sensibilité (CMI) de la population sauvage majoritaire, il n'y a pas de pression de sélection (carré à droite). Lorsque les concentrations évoluent au-dessus de la CMI de la population « sauvage » et en dessous du seuil de sensibilité des mutants résistants (CPM : concentration prévenant les mutants), ces derniers sont sélectionnés (carré avec bactéries rouges uniquement). Dans ce schéma simplifié et idéal, les concentrations de l'antibiotique devraient être supérieures au seuil de sensibilité des sous-populations les moins sensibles pour obtenir une réduction de la charge bactérienne suffisante pour permettre à l'hôte d'éliminer la totalité des bactéries pathogènes (carré vide). D'après(Canton et Morosini, 2011)

<caption>Figure 2 : Notion de fenêtre de sélection de mutants résistants</caption>
Dès que l'antibiotique atteint des concentrations qui éliminent la population sauvage majoritaire au sein d'une population bactérienne qui contient une sous-population résistante, le seul moyen d'éviter la sélection de cette dernière est d'obtenir des concentrations capables d'éliminer également les mutants, c'est-à-dire supérieures à la CPM (concentration prévenant les mutants). Comme il est inévitable que les concentrations de l'antibiotique « traversent » la fenêtre de sélection de mutants au cours de sa phase d'élimination, il est crucial que l'intensité et/ou la durée d'exposition au-dessus de la CPM soient suffisamment fortes et précoces pour éliminer rapidement les mutants.

La notion de fenêtre de sélection a été développée à l'origine autour des mécanismes de résistance générés par mutations spontanées du génome bactérien et transmis verticalement aux générations successives. Cependant, le concept peut également s'appliquer aux mécanismes de résistances impliquant un transfert horizontal de gènes de résistance (Canton et Morosini, 2011). La notion de fenêtre de sélection peut s'appliquer dès lors qu'une population bactérienne est hétérogène en termes de sensibilité à l'antibiotique, c'est-à-dire que cohabitent au sein de cette population une sous-population majoritaire sensible et une ou plusieurs sous-populations, minoritaires et de sensibilités inférieures.

Ce phénomène ré-actualise également la notion classique de concentrations « sub-inhibitrices » favorisant l'émergence de résistance, mais le seuil à considérer n'est pas la CMI de la population pathogène sauvage majoritaire mais la CMI (ou son analogue, la CPM) de la sous-population pathogène la moins sensible.

La prévention de la résistance chez les bactéries pathogènes cibles de l'antibiothérapie est une problématique très largement connectée avec l'objectif thérapeutique car on s'intéresse à la même espèce bactérienne située dans la même biophase (le site infectieux). C'est la raison pour laquelle les indices PK/PD décrits précédemment sont utilisés pour prédire à la fois l'efficacité et la prévention de la résistance. Les études sur modèles animaux, confirmées par des essais cliniques chez l'Homme, ont montré que les valeurs des indices PK/PD doivent être plus élevées lorsque l'objectif est de maximiser la prévention des résistances. Cela revient à dire que face à des charges bactériennes importantes, des doses plus fortes qui conduisent à des concentrations nettement supérieures à la CMI de la population sauvage majoritaire, sont nécessaires pour diminuer la probabilité de sélection de résistances chez les bactéries pathogènes à éradiquer (Figure 2).

## 2.5 Lien entre exposition aux antibiotiques et antibiorésistance

### 2.5.1 Les flores commensales

Chez l'Homme comme chez l'animal, la résistance aux antibiotiques peut être mesurée chez les bactéries responsables des infections (dites « pathogènes »). Ce sont celles qui sont la cible du traitement antibiotique. Par ailleurs, il est complémentaire d'évaluer la résistance de bactéries non associées à la maladie (dites « commensales »), dans le but d'apprécier le niveau de résistance des bactéries de la flore microbienne de l'individu.

Les antibiotiques appartenant aux classes considérées comme critiques pour la santé humaine (bétalactamines, fluoroquinolones, macrolides) ont une élimination intestinale - plus ou moins marquée -, responsable d'une pression de sélection sur le microbiote intestinal de l'hôte. Ainsi, chez le porc, l'administration par voie parentérale de bétalactamines (ampicilline, cefquinome) ou de quinolones (fluméquine, enrofloxacine) aux doses recommandées conduit à amplifier la proportion d'entérobactéries résistantes au sein de la flore fécale des animaux traités (Belloc *et al.*, 2005; Bibbal *et al.*, 2007; Cavaco *et al.*, 2008; Wiuff *et al.*, 2003).

Le lien entre le niveau d'exposition du tractus intestinal et la dynamique d'amplification des résistances peut cependant être très différent, selon la classe de l'antibiotique, la voie d'administration utilisée (voie orale *versus* parentérale), la cinétique d'exposition des segments distaux du tractus intestinal, et le niveau de sensibilité des populations bactériennes concernées (Fantin *et al.*, 2009).

Des travaux récents (De Lastours *et al.*, 2012; Fantin *et al.*, 2009; Rice, 2012) ont révélé que, chez l'Homme, la pression de sélection qui s'exerçait au niveau du microbiote intestinal pouvait également entraîner la colonisation du tube digestif par des bactéries exogènes résistantes, probablement ingérées de façon naturelle pendant la durée de l'étude. Cette observation éclaire sous un angle
nouveau les liens entre l'exposition aux antibiotiques et l'émergence des résistances au niveau du microbiote intestinal.

D'une manière générale, selon le spectre d'action des antibiotiques, l'impact sur le microbiote intestinal s'avère plus ou moins étendu. Ainsi, l'utilisation d'antibiotiques à spectre large, initialement destinés à lutter contre une infection insuffisamment caractérisée, aura un impact étendu, non seulement sur la flore pathogène mais aussi sur la flore commensale, ce qui entraine un pouvoir sélectionnant plus fort. Il est donc préférable de privilégier des antibiotiques à spectre étroit autant que possible.

## 2.5.2 Durées et posologie de traitement, efficacité clinique et prévention des résistances

Un certain nombre d'études ont évalué l'impact de la durée d'un traitement antibiotique sur l'amplification des résistances au sein des flores commensales. Par exemple, il a été montré chez des enfants traités par des bétalactamines que le risque d'isolement de *Streptococcus pneumoniae* résistants de la flore rhyno-pharyngée était significativement augmenté pour des durées de traitement supérieures à 5 jours (Guillemot *et al.*, 1998). La même constatation a été faite dans une étude comparant deux traitements à l'amoxicilline chez l'enfant : le risque d'isolement de *Streptococcus pneumoniae* était plus important avec 40 mg/kg pendant 10 jours qu'avec 90 mg/kg pendant 5 jours (Schrag *et al.*, 2001).

Parallèlement à ces résultats, un ensemble de travaux réalisés chez l'Homme depuis plusieurs années démontrent qu'une efficacité clinique équivalente peut être obtenue avec des durées de traitements antibiotiques plus courtes que celles qui sont traditionnellement utilisées (Rice, 2008).

La mise en relation des résultats précédents suggère que la diminution de la durée des traitements antibiotiques pourrait constituer un des leviers d'action les plus prometteurs pour réduire l'émergence de résistances dans les flores commensales, sans perte d'efficacité contre les infections. La réduction des durées effectives des traitements antibiotiques est promue comme telle au niveau international (World Health Organization, 1999).

L'impact des molécules antibiotiques à temps de demi-vie longs sur le développement des résistances bactériennes est également questionné, en lien avec un prolongement dans le temps (du fait de l'élimination lente) de la pression de sélection potentiellement exercée sur les flores bactériennes (World Health Organization, 1999). Des données expérimentales suggèrent que cette propriété pharmacocinétique pourrait être un facteur favorisant l'émergence des résistances au sein des flores commensales des patients (Kastner et Guggenbichler, 2001).

Au vu des données précédentes, l'optimisation (dans le sens d'une réduction) de la durée des traitements devraient être une voie de recherche prioritaire en antibiothérapie vétérinaire. Une attention particulière devraient portée sur les formulations dites « longue-action », afin de ré-évaluer leur rapport bénéfices sur risques à l'aune de leur impact potentiel sur l'émergence de résistances.

## 2.5.3 Types de traitement antibiotique

A partir des éléments du présent chapitre, l'introduction des enjeux liés à l'antibiorésistance en antibiothérapie animale peut être envisagée via la définition d'un rapport bénéfice sur risque qui évalue conjointement les bénéfices d'une antibiothérapie vis-à-vis de la santé animale, et les risques de cette même antibiothérapie vis-à-vis de la santé humaine. En première analyse, ce rapport sera favorable à l'antibiotique lorsque son niveau d'efficacité contre le pathogène responsable d'une infection pourra contrebalancer la pression de sélection qui s'exercera systématiquement (avec cependant des différences en termes d'intensité et de durée) sur les flores commensales de l'animal. Ces considérations conduisent à souligner la différence d'impact que pourront avoir les types de traitements adoptés, sur ce rapport bénéfice sur risque.

Les types de traitement ont été définis par le Groupe de Travail de la manière suivante :

- Préventif : traitement prophylactique appliqué à des animaux sains, exposés à un facteur de risque pour la maladie infectieuse. Le traitement préventif peut être individuel ou collectif ;

- Métaphylactique : traitement des animaux cliniquement malades et des autres animaux d'un même groupe qui sont encore cliniquement sains mais avec une forte probabilité d'être infectés à cause du contact étroit avec les animaux malades (EMEA, 2013) ;

- Curatif : traitement individuel ou collectif des seuls animaux présentant les symptômes d'une maladie.
Ces définitions appellent plusieurs commentaires et précisions :

### 2.5.3.1 Traitement préventif

En préambule, l'étymologie des mots prophylaxie et métaphylaxie éclaire la distinction qui doit être faite entre ces deux modalités d'intervention. Les deux mots sont formés du terme *phylaxie*, qui signifie « protection contre une infection », et des préfixes *Pro* (« avant ») et *Meta* (« après »). Il s'agit donc bien dans le cas de la *prophylaxie* de protéger un groupe contre l'infection AVANT sa survenue au sein du groupe, et dans le cas de la *métaphylaxie* de protéger un groupe contre l'infection APRES sa survenue au sein du groupe.

Il s'est avéré, au cours d'auditions des professionnels, que l'acceptation du terme préventif était très différente selon les interlocuteurs. Pour certains professionnels, le traitement d'animaux sains porteurs de bactéries, lorsqu'aucun symptôme ne s'exprime encore dans groupe, ne relèverait pas du traitement préventif, mais du traitement métaphylactique. Les experts ont écarté cette option dans la mesure où la présence de bactéries pathogènes au sein d'un microbiote ne conduit pas forcément à la maladie, qui elle-même résulte d'un déséquilibre de la flore au profit de ces bactéries pathogènes. Traiter des animaux porteurs de ces bactéries, sans expression de la maladie au sein du groupe, consiste donc bien à traiter des animaux sains, exposés à un facteur de risque infectieux, mais qui pourraient ne pas rencontrer les conditions favorables au développement et à l'expression de la maladie correspondante. Il s'agit donc bien d'un traitement prophylactique.

Lors d'un traitement préventif, le risque associé à la pression de sélection exercée sur les bactéries des flores commensales est présent chez tous les animaux traités, alors que le bénéfice thérapeutique est dépendant de l'élimination effective de la bactérie pathogène, dont la présence n'est que suspectée : en réalité celle-ci peut être absente, ou constituer une population bactérienne faible dont il n'est pas certain qu'elle provoquera une maladie chez l'animal.

Le rapport bénéfice sur risque des traitements préventifs apparaît donc comme défavorable en matière de risque de résistance aux antibiotiques.

### 2.5.3.2 Traitement métaphylactique

Dans un groupe d'animaux, le principe de la métaphylaxie est d'entreprendre un traitement de tous les animaux du groupe dès lors que les symptômes de la maladie (signes cliniques) ont été mis en évidence et bien identifiés sur un nombre donné d'individus du groupe ciblé.

Dans ce groupe d'animaux, le traitement s'adresse alors simultanément à trois catégories d'individus :

- les animaux déjà malades qui expriment des symptômes visibles, qui sont également les « révélateurs », à partir desquels le vétérinaire prescripteur va décider de traiter l'ensemble du groupe d'animaux ;

- les animaux en incubation (infectés ne présentant pas encore de symptômes), chez lesquels la maladie se trouve à un stade précoce de son évolution ;

- les animaux encore sains, chez lesquels la maladie ne s'est pas déclenchée au moment du traitement, et qui ne seraient pas forcément tombés malades.

Autrement dit, le traitement métaphylactique est une combinaison de traitements qui à l'échelle individuelle sont soit des traitements curatifs « classiques », soit des traitements curatifs précoces, soit des traitements préventifs.

Aujourd'hui, le Groupe de Travail souligne l'importance de la prise en compte de plusieurs critères pour le recours à la métaphylaxie et de bien les préciser :

- Signes cliniques présents sur un certain nombre d'animaux ;

- Détermination et appropriation d'un seuil d'intervention ;

- Identification univoque de la maladie ;

- Evolution habituelle prévisible de la maladie ;

- Evolution rapide de la maladie dans le groupe.

Il faut souligner qu'il n'existe pas, à l'heure actuelle, de publications permettant de valider scientifiquement, au regard de l'antibiorésistance, cette modalité d'utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire. En effet, cette dernière obéit plus aujourd'hui à des impératifs d'organisation qu'à une théorie scientifiquement démontrée. Néanmoins, les experts considèrent qu'il s'agit d'une modalité potentiellement pertinente dans la mesure où le rapport bénéfice sur risque considéré
comme défavorable pour le traitement des animaux sains et qui le seraient restés sans traitement (une fraction des animaux de la 3ème catégorie) pourrait être compensé par un rapport bénéfice sur risque plus favorable pour le traitement des animaux en phase sub-clinique (2ème catégorie).

En effet, le traitement antibiotique d'un animal en incubation, chez lequel la population bactérienne est en croissance et de taille encore réduite, pourrait être plus performant en termes d'efficacité et de prévention des résistances sur les bactéries ciblées. En effet, il a été démontré pour différentes classes d'antibiotiques une action antibactérienne accrue sur des populations de petites tailles (bactéries ciblées) par rapport à des populations de grandes tailles (Ferran et al., 2011; Jumbe et al., 2003; Mizunaga et al., 2005; Udekwu et al., 2009). De plus, dans le cas de résistances associées à des mutations du génome bactérien, la probabilité de présence de sous-populations résistantes minoritaires au sein d'une population sensible majoritaire est d'autant plus faible que la taille de la population est faible (Canton et Morosini, 2011; Ferran et al., 2007; Ferran et al., 2009; Jumbe et al., 2003). On notera que ces résultats sont expérimentaux et ont été obtenus sur des animaux de laboratoire.

### 2.5.3.3 Traitement curatif

En pratique, le traitement curatif est le plus souvent un traitement individuel ou collectif d'un petit lot d'animaux. La frontière entre traitement métaphylactique et traitement curatif peut être aujourd'hui difficile à marquer dans les filières où les animaux sont élevés à l'intérieur de lots qu'il n'est pas possible de diviser à des fins de traitement.

Par exemple dans des lots de volailles, de lapins, de poissons, aucun traitement curatif individuel par antibiothérapie ne peut être mis en place. Seul, le traitement du lot est envisageable et s'apparente beaucoup plus alors à un traitement métaphylactique que curatif. C'est l'unité épidémiologique qui est traitée.

Les posologies recommandées dans le cadre des AMM des antibiotiques disponibles actuellement doivent permettre la guérison clinique et bactériologique d'animaux cliniquement malades et infectés par des bactéries sensibles. Les posologies des spécialités qui ont les AMM les plus anciennes sont aujourd'hui questionnées, parce qu'elles ont été établies à une période où les connaissances relatives à la pharmacocinétique et à la pharmacodynamie des antibiotiques, en lien avec l'efficacité et la prévention des résistances étaient largement inférieures à ce qu'elles sont actuellement. La progression des connaissances dans ces domaines suggère que certaines de ces posologies anciennes sont trop faibles pour assurer l'efficacité thérapeutique et la prévention de l'émergence de résistances chez les animaux cliniquement malades.

### 2.5.3.4 Perspectives

Une conséquence potentielle de ces phénomènes est que les schémas posologiques (doses et durées de traitement) garantissant le meilleur rapport bénéfice sur risque (tel que défini précédemment) pourraient être différents selon que le traitement d'une même infection est initié à un stade précoce de son évolution (avec une population bactérienne faible, en début de période de multiplication intense), ou à un stade plus tardif (avec une population bactérienne importante mais en phase de croissance ralentie).

Par exemple, une ré-évaluation des posologies selon les critères actuels de l'antibiothérapie pourrait conduire, pour certains antibiotiques, à un scénario de maintien ou d'augmentation des posologies actuelles pour la seule métaphylaxie et d'augmentation des posologies pour les traitements curatifs des animaux malades.

La combinaison de durées de traitement plus courtes avec des posologies augmentées (autrement dit des expositions plus intenses mais plus brèves) est une des évolutions actuelles de l'antibiothérapie en médecine humaine. Elle pourrait également contribuer à l'amélioration du rapport bénéfice sur risque de l'usage des antibiotiques chez les animaux, compte-tenu du rôle central que semble jouer la durée de la pression de sélection sur l'émergence des résistances au sein des flores commensales. Les experts soulignent néanmoins que ces éléments de posologie restent aujourd'hui du domaine de la recherche scientifique. L'ensemble des données disponibles à l'heure actuelle sont issues d'études de laboratoire (modèles d'infections) ou d'études cliniques réalisées chez l'Homme et elles devront être évaluées chez les espèces d'intérêt vétérinaire et dans un contexte d'élevage.

Par ailleurs, les experts soulignent que le traitement métaphylactique, actuellement fondé sur des *a priori* probabilistes sur la proportion des animaux en incubation pourrait être appelé à évoluer, au moins pour certaines filières animales. La recherche dans les domaines de la détection et du diagnostic pourrait générer le développement d'outils performants (à la fois précoces, sensibles,
rapides et économiquement supportables) permettant à terme de distinguer les animaux en incubation des animaux sains et ainsi de cibler les traitements curatifs précoces.

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Figure 3 : Impact de l'utilisation des antibiotiques en médecines humaine et animale sur le développement des résistances aux antibiotiques d'après (Barbosa et Levy, 2000)
## Conclusions du chapitre 2

De ces éléments de connaissance sur les mécanismes mis en œuvre dans l'émergence, la sélection et la dissémination des résistances aux antibiotiques, on déduit les conclusions suivantes pour la suite du rapport :

- Toute utilisation d'antibiotique peut conduire à la sélection et potentiellement à l'émergence, puis au maintien de gènes de résistance chez les bactéries ;

- Un animal peut acquérir des bactéries résistantes et les héberger durablement même s'il ne reçoit pas d'antibiotique c'est à dire en l'absence de pression de sélection ;

- Une fois la résistance à un antibiotique acquise et sélectionnée, il est possible d'en faire décroître la fréquence mais pas de la faire disparaître. Elle restera présente à bas bruit dans la population bactérienne et pourra réémerger en présence d'une pression de sélection ;

- La pression de sélection est un facteur important à prendre en compte dans l'évolution de la résistance mais la dissémination des bactéries résistantes et/ou des déterminants génétiques de la résistance est tout aussi importante et fonction d'autres facteurs tels que les mesures d'hygiène, la biosécurité, la maîtrise des différents facteurs zootechniques ;

- La proportion de bactéries résistant à une famille d'antibiotiques est à la fois fonction de l'usage des antibiotiques mais aussi de la nature des clones bactériens et supports génétiques de cette résistance (compétitivité de la bactérie, diffusibilité, etc.) ;

- L'utilisation d'un antibiotique peut sélectionner la résistance à cet antibiotique et aux molécules appartenant à la même famille (résistance croisée). En cas de résistance plasmidique, dès lors que la bactérie héberge des gènes de résistance à d'autres familles d'antibiotiques (co-résistance), l'usage d'un antibiotique d'une des familles sélectionnera également pour l'ensemble des gènes de résistance de la bactérie (co-sélection). Ainsi, l'arrêt de l'utilisation d'une famille d'antibiotique ne va pas forcément conduire à une diminution de la résistance pour cette famille ;

- Les différentes espèces bactériennes ne réagiront pas forcément de la même manière à la pression de sélection par un antibiotique (caractéristiques génétiques) ni aux facteurs de dissémination (écologie de la bactérie) ;

- L'administration d'un antibiotique chez un animal ou un homme cible la bactérie pathogène visée par le traitement, mais expose également d'autres populations bactériennes à cet antibiotique, notamment les bactéries des flores commensales, sur lesquelles la pression de sélection s'exerce également. Ces dernières contribuent largement à la diffusion des gènes de résistance au sein de leur réservoir ;

- Privilégier l'utilisation des antibiotiques à spectre étroit, permet de diminuer la pression de sélection exercée sur les différentes bactéries exposées à l'antibiotique. Cela nécessite toutefois un meilleur ciblage des espèces bactériennes à l'origine de la maladie ;

- Les types de traitements antibiotiques sont un facteur influençant le risque de développement de l'antibiorésistance. Lors d'un traitement préventif, le risque associé à la pression de sélection exercée sur les bactéries des flores commensales est présent chez tous les animaux traités, alors que le bénéfice thérapeutique est dépendant de l'élimination effective de la bactérie pathogène, dont la présence n'est que suspectée. Le rapport bénéfice sur risque des traitements préventifs apparaît donc comme défavorable en matière de risque de résistance aux antibiotiques. Le traitement métaphylactique est considéré par le Groupe de Travail comme une modalité pertinente, dans la mesure où il peut améliorer le rapport bénéfice sur risque par rapport au traitement préventif.

Les facteurs intervenant dans la sélection et la dissémination des résistances aux antibiotiques sont nombreux, comme l'illustre la figure 3 ci-dessus. Ces éléments montrent la complexité du lien entre usage des antibiotiques et résistance. Ainsi, la réduction de cet usage est un des leviers d'action importants mais ne doit pas être le seul pour maîtriser le risque associé à l'antibiorésistance chez les animaux.
# 3 Recensement des outils et dispositifs de suivi de l'utilisation des antibiotiques et de l'antibiorésistance dans le domaine de la santé animale

## 3.1 Recommandations générales

### 3.1.1 Internationales

La mise en place de systèmes de surveillance de l'antibiorésistance et de la consommation d'antibiotiques a été recommandée depuis de nombreuses années au plan international à la fois pour l'homme et pour l'animal (OMS, 2001).

Ainsi, l'Organisation mondiale pour la santé animale (OIE) a publié en 2003 des lignes directrices sur la mise en place de ces systèmes de surveillance.

**Code des animaux terrestres de l'OIE (OIE, 2003):**

- Chapitre 6.7. Harmonisation des programmes nationaux de suivi et de surveillance de l'antibiorésistance ;

- Chapitre 6.8. Contrôle des quantités d'antimicrobiens utilisées en production animale.

**Code des animaux aquatiques de l'OIE :**

Les lignes directrices développées pour les animaux terrestres ont été récemment déclinées pour les animaux aquatiques.

- Chapitre 6.4. Contrôle des quantités d'agents antimicrobiens utilisées chez les animaux aquatiques et détermination des profils d'utilisation ;

- Chapitre 6.5. Élaboration et harmonisation des programmes nationaux de surveillance et de suivi de la résistance aux agents antimicrobiens chez les animaux aquatiques.

Récemment, le groupe OMS-AGISAR (Advisory Group on Integrated Surveillance of Antimicrobial Resistance) a également développé des lignes directrices dans ces domaines (OMS-AGISAR, 2012).

Le Codex alimentarius a adopté en juillet 2011 une ligne directrice sur l'analyse des risques liés à la résistance aux antimicrobiens d'origine alimentaire (Codex-alimentarius, 2011). Cette ligne directrice reconnait l'importance des données de surveillance de l'antibiorésistance et de l'utilisation d'antibiotiques pour réaliser une analyse de risque.

Une « task force » Etats Unis/Europe pour la lutte contre l'antibiorésistance, établie en 2009, a publié en 2011 ses recommandations pour les travaux d'intérêt commun entre les Etats Unis et l'Europe dans ce domaine. Parmi les trois recommandations concernant les aspects vétérinaires, deux de ces recommandations concernent l'harmonisation des méthodes de surveillance de la consommation d'antibiotiques et de la résistance.

### 3.1.2 Européennes

Le fondement de l'activité récente en matière d'antibiorésistance au niveau Européen est lié aux conclusions du Conseil de l'Union Européenne publiées en Juin 2008.

Dans ce document, le Conseil appelle les états membres à renforcer leurs systèmes de surveillance des bactéries antibiorésistantes et de l'utilisation des antibiotiques, à promouvoir l'usage prudent des antibiotiques, à développer des guides de bonnes pratiques et à mettre en place des stratégies de gestion de risques.

En novembre 2011, la Commission européenne a publié un plan d'action pour combattre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens (Commission-européenne, 2011).

Ce plan d'action prévoit le renforcement de la surveillance de la consommation d'antibiotiques pilotée par l'agence Européenne du Médicament (EMA) et de la résistance des bactéries zoonotiques et indicatrices pilotée par l'agence Européenne de Sécurité alimentaire (EFSA). Il est de plus envisagé
de mettre en place dès 2014 un suivi européen de certains déterminants de résistance (ESBL, AmpC, carbapénémase) chez les colibacilles commensaux des animaux de rente.

En 2012 le parlement Européen et le conseil ont recommandé un renforcement des systèmes de surveillance :

- Résolution du parlement Européen sur "Le défi microbien - menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens" ;

- Conclusions du Conseil sur l'impact de la résistance aux antimicrobiens dans le secteur de la santé humaine et dans le secteur vétérinaire – une perspective « One Health ».

### 3.1.3 Nationales

Le rapport « Usages vétérinaires des antibiotiques, résistance bactérienne et conséquences pour la santé humaine » (Afssa, 2006) fait plusieurs propositions d'amélioration des systèmes de surveillance au niveau national, le plan Ecoantibio2017 (Ministère de l'Agriculture de l'Agroalimentaire et de la Forêt, 2012) prévoit plusieurs mesures spécifiques dans cet objectif de surveillance et de suivi.

## 3.2 Surveillance de l'utilisation des antibiotiques

Le but des systèmes de surveillance est de mesurer l'utilisation des antibiotiques et de suivre son évolution dans le temps. Pour mesurer cette utilisation il faut répondre aux questions suivantes :

- Quels traitements antibiotiques ont reçu les animaux (quelles familles d'antibiotiques sont utilisées, sous quelle forme pharmaceutique) ?

- Pourquoi ont-ils été traités ?

- Combien de fois les animaux ont-ils été traités et pendant combien de jours ?

### 3.2.1 Sources de données et indicateurs de l'exposition

#### 3.2.1.1 Sources de données

La surveillance de l'utilisation des antibiotiques est réalisable à 3 niveaux selon des modalités différentes.

- Au niveau des laboratoires pharmaceutiques :

Les informations sur les ventes d'antibiotiques par les laboratoires les commercialisant peuvent être recueillies et analysées comme c'est le cas en France. Ces données fournissent une information relativement peu précise de l'usage réel des antibiotiques et ne doivent être considérées que comme un « baromètre » de cet usage. Il n'est par exemple pas possible de disposer de données pour les stades de production au sein d'une espèce, de même les estimations se rapportant à l'utilisation des antibiotiques sont réalisées en prenant les doses et les durées d'administration de l'autorisation de mise sur le marché qui peuvent être différentes de celles réellement utilisées ;

- Au niveau des vétérinaires prescripteurs :

Les informations issues des prescriptions des vétérinaires peuvent être collectées de manière informatisée grâce à l'informatisation des ordonnances et au développement d'outils informatiques ou au moyen d'enquêtes spécifiques. Cette source de données ne reflète pas exactement les usages au sein d'un élevage, car par exemple, la quantité d'antibiotiques prescrite est souvent supérieure à la quantité réellement administrée du fait de la taille fixe des conditionnements disponibles. D'autre part, plusieurs prescripteurs peuvent intervenir pour un même élevage ;

- Au niveau des élevages :

Au sein des élevages, les données recueillies portent sur les doses et modalités d'administration des antibiotiques et constituent donc la meilleure estimation de l'usage réel. Le suivi des usages en élevages tel qu'il est réalisé par les laboratoires de l'Anses repose sur l'étude des acquisitions de médicaments vétérinaires contenant des antibiotiques.

L'étude de l'usage des antibiotiques vise à évaluer leurs modalités d'utilisation. Le recueil d'informations qualitatives et quantitatives sur les usages des antibiotiques constitue une étape nécessaire à l'étude de la résistance, à l'étude de l'impact de l'usage des antibiotiques sur l'environnement et peut notamment permettre d'identifier les facteurs susceptibles d'influencer les utilisations.
### 3.2.1.2 Indicateurs de l'exposition

#### Définition des termes des indicateurs

Les quantités d'antibiotiques acquises/vendues peuvent être exprimées dans différentes unités. Pour bien représenter la réalité de l'utilisation des antibiotiques, il est important que les indicateurs tiennent compte à la fois de l'exposition aux antibiotiques et de la population étudiée : il faut donc un numérateur représentant l'exposition aux antibiotiques et un dénominateur représentant la population susceptible d'être exposée.

Pour pouvoir établir des comparaisons et un suivi dans le temps, il faut tenir compte idéalement

* du nombre d'animaux : du lot, de l'élevage, de la taille des populations nationales ou européennes, etc.;

* de la période d'observation : durée de vie du lot, période d'observation en élevage, année civile, etc.

#### Exemple : Numérateurs utilisés dans le cadre du suivi national des ventes (Figure 4)

✓ Qai : la quantité de matière active en unité pondérale (mg, kg, tonnes ou unité internationale de mesure d'activité) est facilement déduite des échanges d'unités commerciales (boites, bidons, flacons...). La composition en matière active de chaque unité commerciale est multipliée par le nombre d'unités vendues (dans le cadre du suivi national des ventes) ou acquise (dans le cadre du suivi des usages d'antibiotiques) pour obtenir la masse correspondante de matière active ;

✓ L'ADD (Animal Daily Dose) correspond à la dose journalière nécessaire pour traiter un kilogramme de poids vif ;

✓ Le nombre d'ADDkg est calculé en divisant la quantité de matière active par la valeur retenue pour l'ADD (posologie journalière de l'AMM dans le cadre du suivi national des ventes d'antibiotiques) ;

✓ Le nombre d'ADD (Animal Daily Dose) correspond au nombre d'animaux traités multiplié par le nombre de jours de traitement ;

✓ L'ACD (Animal Course Dose) correspond à la dose nécessaire pour traiter un kilogramme de poids vif sur la durée totale du traitement (dose journalière multipliée par la durée du traitement) ;

✓ Le nombre d'ACDkg = WAT (Weight of animals treated) est calculé en divisant la quantité de matière active par la valeur retenue pour l'ACD (posologie journalière x durée de traitement de l'AMM) ;

✓ Le nombre d'ACD (Animal Course Dose) correspond au nombre d'animaux traités.

#### Dénominateur utilisé dans le cadre du suivi national des ventes

Le dénominateur doit représenter la population utilisatrice ou potentiellement utilisatrice d'antibiotiques. Le dénominateur a vocation à représenter les fluctuations de population dans le temps, le dénominateur retenu dans le cadre du suivi national des ventes d'antibiotiques est la masse d'animaux potentiellement consommatrice d'antibiotiques (kg produits).

#### Indicateurs

✓ Quantité de matière active en mg de matière active par kg produit : en divisant la quantité pondérale de matière active par la masse d'animaux potentiellement consommatrice d'antibiotiques, on obtient les ventes/acquisitions en milligrammes de substances actives par kilogramme de poids vif ;

✓ L'ALEA : en divisant le poids vif traité (nombre d'ACDkg) par la masse animale potentiellement consommatrice, on obtient une expression des ventes en ALEA (Animal Level of Exposure to Antimicrobials), l'indicateur de l'exposition retenu par l'ANMV-Anses ;

✓ NJT/A : le nombre de jours de traitement par animal est obtenu en divisant le nombre d'ADD par le nombre d'animaux totaux.

Les différents indicateurs de l'usage des antibiotiques aujourd'hui employés en médecine vétérinaire répondent tous à des principes généraux identiques même s'ils ont des appellations variées. Ils sont
construits sur un rapport entre une quantité d'antimicrobiens mesurée dans une population animale (numérateur) et une appréciation de la taille de cette population animale (dénominateur).

La quantité d'antimicrobiens est fréquemment approchée au travers de la masse pondérale de matière active acquise ou administrée (ainsi rapportée au sein du projet ESVAC : European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption). Compte tenu des différences d'activité et de posologie d'emploi des différentes molécules antibiotiques, cette mesure est insatisfaisante et tend à être supplantée par les mesures reflétant la masse corporelle recevant les antibiotiques. Ainsi en divisant la masse de matière active par la posologie journalière (posologie théorique selon les AMM, posologie prescrite selon les ordonnances, posologie administrée selon les éleveurs), la masse d'animaux traités aux antibiotiques peut être estimée. Ces mesures ne permettent toutefois pas de quantifier aisément un nombre de traitements administrés compte tenu des différences de durées d'administration entre les présentations injectables, solubles ou les prémélanges. En divisant la quantité de matière active par le produit de la posologie journalière et de la durée d'administration (soit la dose utile à un traitement complet) il est alors possible d'estimer la masse corporelle ayant reçu un traitement. Afin de représenter une quantité mesurable telle un nombre d'animaux traités ou un nombre de journées d'administration d'antibiotiques il suffit de diviser les mesures précédentes (correspondant à des masses corporelles) par le poids des animaux au moment du traitement.

Ces mesures relatives à l'exposition des animaux sont de plus en plus largement utilisées, avec toutefois d'importantes disparités dans les posologies considérées ou les poids des animaux au traitement, ce qui rend la comparaison des résultats obtenus entre études très délicate. Ces mesures d'usage pourront cependant à l'avenir être harmonisées dans le cadre de la comparaison européenne des utilisations vétérinaires.
Quantification de l'utilisation des antibiotiques

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 4 : Quantification de l'utilisation des antibiotiques</figcaption></figure>

Les données obtenues permettent de disposer au plan national d'une estimation de l'utilisation des
antibiotiques pour chaque espèce animale par famille d'antibiotique, voie d'administration et forme
pharmaceutique.

Un rapport annuel est publié : http://www.anses.fr/fr/documents/ANMV-Ra-Antibiotiques2012.pdf.
## 3.2.2 Dispositifs pérennes

### 3.2.2.1 Suivi européen : ESVAC

La commission européenne a demandé en 2009 à l'Agence Européenne du Médicament (EMA) de mettre en place un recueil des données d'utilisation des antibiotiques au niveau européen.
Afin de répondre à ce mandat, le projet ESVAC (European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption) a été initié en avril 2010. Un groupe technique consultatif composé d'experts dans le domaine de la collecte et de l'analyse des données d'utilisation des antibiotiques a été mis en place et a élaboré un protocole et un formulaire de recueil des données (ESVAC, 2010).

Une étude initiale rétrospective portant sur les années 2005-2009 a également été entreprise pour harmoniser les données recueillies par les 9 pays qui disposaient d'un système de recueil des données concernant les antibiotiques utilisés en médecine vétérinaire.

La première collecte de données harmonisées a été lancée pour les données de l'année 2010 et concerne dix-neuf pays européens. Une deuxième collecte vient d'être achevée concernant 25 pays européens pour des données de l'année 2011. Les données recueillies sont des données de ventes (quantités d'antibiotiques) et ne permettent pas une analyse par espèce de destination.

Parallèlement à ces travaux, deux groupes de travail ont été mis en place afin de proposer une méthodologie permettant d'avoir des données par espèce et des indicateurs pour quantifier l'utilisation des antibiotiques chez les animaux. Un document a été produit et mis en consultation fin 2012.
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/12/WC500136456.pdf).

### 3.2.2.2 Outils existants à l'étranger

Plusieurs types de dispositifs pérennes de surveillance des quantités d'antibiotiques utilisées coexistent à ce jour. Il peut s'agir, des plus globaux aux plus détaillés :

* d'une collecte de données de ventes de spécialités antibiotiques, auprès des détenteurs d'AMM ou des grossistes ou pharmacies centrales (selon les structures et règles de délivrance du médicament vétérinaire en vigueur dans chaque pays). Ces données sont usuellement collectées sur un pas de temps annuel et ne permettent que rarement une distinction des volumes vendus par espèce cible ou type de production ;

* d'une collecte de données en élevages, au sein de panels d'exploitations représentatives des différentes productions, annuellement analysées et dont les données d'utilisation peuvent ensuite être extrapolées à la production nationale. Ce type de dispositif a été mis en œuvre aux Pays-Bas (rapports MARAN) ;

* d'une collecte détaillée, exhaustive et continue auprès des exploitations, des prescripteurs ou des ayant-droits, des dispensations et/ou administrations d'antibiotiques réalisées. Un tel système permet d'estimer pour chaque unité d'observation (élevage, cabinet vétérinaire, pharmacie) les quantités utilisées et de suivre l'évolution dans le temps de ces indicateurs. Des données complémentaires sont usuellement enregistrées (telles que le motif d'utilisation et le type d'animaux destinataires) ce qui permet une distinction des usages selon les types des productions et stades physiologiques. Le premier dispositif de cette nature a été mis en œuvre au Danemark (VETSTAT).

### 3.2.2.3 Outils nationaux : le suivi des ventes de médicaments vétérinaires contenant des antibiotiques

Un suivi annuel des ventes d'antibiotiques vétérinaires a été mis en place en France depuis 1999. Basé sur la ligne directrice de l'OIE "surveillance des quantités d'antibiotiques utilisés en élevage", ce suivi est réalisé par l'Anses en collaboration avec le Syndicat de l'Industrie du Médicament Vétérinaire et réactif (SIMV). Il est basé sur une déclaration annuelle des ventes d'antibiotiques auprès de l'Anses-ANMV par les titulaires d'AMM de médicament vétérinaire qui les commercialisent. Les laboratoires fournissent également une estimation de la répartition des médicaments par espèce de destination.

Les informations recueillies auprès des industriels du médicament vétérinaire couvrent 100% des médicaments autorisés. L'utilisation hors AMM de spécialités humaines ou de préparations extemporanées dans le cadre des dispositions de la cascade (article L. 5143-4 du Code de la Santé Publique) n'est pas quantifiée. De même, l'utilisation hors AMM de médicaments vétérinaires est difficilement quantifiable.
Par exemple, un médicament destiné au porc peut être utilisé chez les lapins hors AMM, l'information n'est pas toujours accessible aux titulaires d'AMM qui vont affecter toutes les ventes de cet antibiotique à l'espèce porcine.

Dans le cadre du suivi national des ventes d'antibiotiques, les résultats sont présentés par famille d'antibiotiques, voie d'administration et espèce animale.

Les résultats sont exprimés en tonnage d'antibiotiques vendus et une estimation de l'exposition des animaux est réalisée à l'aide d'indicateurs appropriés prenant en compte la posologie et la durée d'administration, mais aussi l'évolution de la population animale au cours du temps.

### 3.2.2.4 Démarches de suivi par les professionnels

Au sein de filières de production, structures de production (groupements ou coopératives) ou structures vétérinaires, des outils de surveillance des quantités utilisées se mettent actuellement en place. Cela peut se traduire par des enquêtes d'investigation (cf. § 3.2.3.2). Certaines filières ont intégré aux données technico-économiques de production usuellement enregistrées un nouvel indicateur d'utilisation des antibiotiques. En élevage cunicole par exemple, l'IFTA (index de fréquence des traitements par les antibiotiques) est calculé à l'échelle des bandes, en estimant de manière distincte l'usage des antibiotiques chez les reproductrices d'une part et les lapins en croissance d'autre part. Au sein de structures vétérinaires et de production, divers outils informatiques développés au cours des dernières années dans le cadre d'initiatives individuelles, permettent désormais le suivi des prescriptions et acquisitions d'antibiotiques des clients ou adhérents, au travers d'indicateurs économiques mais aussi similaires à ceux utilisés dans le cadre du suivi national (Qai, ACDkg et ALEA).

## 3.2.3 Enquêtes d'investigation

### 3.2.3.1 Enquêtes sur la consommation d'antibiotiques dans les filières de ruminants domestiques

**✓ Etudes de pharmaco-épidémiologie**

En complément des données annuelles sur les ventes d'antibiotiques produites par l'ANMV, des études ont été conduites en filières ruminants (bovins, ovins et caprins) dans l'objectif de décrire qualitativement les pratiques d'utilisation des antibiotiques.

Les enquêtes mises en place portaient sur les deux derniers traitements antibiotiques prescrits par les vétérinaires ou mis en œuvre par les éleveurs. Les vétérinaires et éleveurs de la filière bovine ont été enquêtés entre 2006 et 2008 (Cazeau et al., 2009a; Cazeau et al., 2009b; Cazeau et al., 2011), les éleveurs de la filière ovine en 2007 (Jarrige et al., 2011), et les éleveurs et vétérinaires de la filière caprine entre 2010 et 2011 (Jarrige et al., 2013; Jarrige et al., 2012).

L'analyse des résultats a permis de décrire :

* le contexte pathologique ayant motivé la prescription ou l'utilisation d'antibiotiques ;

* la nature des molécules utilisées, avec déclinaison selon le type de production et la maladie ;

* l'encadrement vétérinaire de l'utilisation des antibiotiques (interactions avec le vétérinaire, présence d'une ordonnance) ;

* l'utilisation hors AMM sur le plan de l'indication d'espèce, l'indication thérapeutique, et le schéma posologique pour les prescriptions par les vétérinaires.

**✓ Etude de l'institut de l'élevage en filière biologique**

Les enquêtes concernant l'utilisation des antibiotiques dans les filières de qualité ne sont pas nombreuses. On peut citer celle de l'Institut de l'Elevage (Pavie et al., 2012) dans laquelle, depuis 2009, une centaine d'exploitations évaluent les contributions environnementales et la durabilité socio-économique des systèmes bovins biologiques. Dans ce projet était intégré le suivi des intrants et notamment les antibiotiques en élevages laitiers.
### 3.2.3.2 Enquêtes dans les filières monogastriques (porcs-volailles-lapins)

L'étude des usages antibiotiques dans les filières monogastriques visait l'acquisition d'éléments descriptifs quantitatifs et qualitatifs permettant une comparaison des estimations avec celles du dispositif national pérenne (cf. § 3.2.2.3.) et une analyse des usages au sein de la filière, afin d'en déterminer la variabilité (importance et poids des forts utilisateurs dans l'ensemble des usages estimés) et de rechercher les facteurs associés à cette variabilité parmi les pratiques zootechniques, sanitaires et les caractéristiques des élevages étudiés. Les élevages enquêtés (une centaine par échantillon) ont été tirés au sort et une analyse documentaire a permis le recensement des intrants antibiotiques et l'inventaire des traitements administrés sur des bandes d'animaux. Ces données recueillies ont permis de définir les molécules et familles antibiotiques et voies d'administration utilisées, les stades physiologiques traités, les motifs principaux d'usages (Chauvin, 2010). La répétition de ces enquêtes de 2003 à 2008 en filières aviaires, en 2005 et 2008 en filière porcine (Chauvin, 2010), en 2009 et 2010 en filière cunicole (Chauvin et al., 2011) a permis de mesurer les évolutions quantitatives (réduction des usages) et qualitatives (diminution de la part des supplémentations alimentaires) amorcées par ces filières au cours des dernières années (Chauvin et al., 2012).

Depuis lors, la collecte de données a été renouvelée en élevages de porcs, à la demande et avec le soutien financier d'INAPORC, réalisée par l'IFIP en collaboration avec l'Anses et un groupe de travail professionnel (Hemonic et al., 2013).

## 3.3 Surveillance de la résistance aux antibiotiques

### 3.3.1 Définition de la résistance et des indicateurs

#### Définition de la concentration minimale inhibitrice

La concentration minimale inhibitrice (CMI) d'un antibiotique est la plus petite concentration en antibiotique qui ne permet pas de développement visible d'un inoculum d'un isolat bactérien, identifié au niveau de l'espèce bactérienne. Pour chaque isolat, les CMI de plusieurs antibiotiques sont obtenues en testant des gammes de concentrations pré-établies selon une méthode standardisée. Cette CMI est une valeur caractérisant la sensibilité d'une bactérie à un antibiotique quel que soit l'origine de la bactérie (Homme, animal, environnement).

#### Définition de la résistance aux antibiotiques

Depuis le précédent rapport de l'Afssa de 2006, qui mentionnait les travaux du comité européen de l'antibiogramme (EU-CAST) (Dalhoff et al., 2009; Kahlmeter et al., 2006), en tant que fédérateur des comités nationaux, les dernières contributions d'EU-CAST ont précisé les définitions en termes de souches sauvages et non sauvages vis-à-vis de la sensibilité aux antibiotiques et la notion de résistance dite clinique aux traitements chez l'homme. Cette notion de résistance clinique dépend de l'espèce, et n'est pas systématiquement transposable de l'Homme à l'animal.

#### ✓ Définition de la valeur seuil épidémiologique (Cut-off ou Ecoff)

Des études collaboratives, réalisées avec des méthodes standardisées, ont démontré que les valeurs de CMI des souches sauvages (wild-type, WT) d'une espèce bactérienne parfaitement identifiée, ont une distribution statistique de leurs valeurs, reproductibles et comparables quelle que soit l'origine des souches et des laboratoires réalisant l'étude.

Dans une espèce bactérienne, une souche sauvage (WT) est définie par son absence de mécanisme de résistance pour l'antibiotique acquise par mutation ou transfert. La souche est classée sauvage (WT) lorsque sa CMI est inférieure ou égale à la valeur seuil épidémiologique (CMI≤z). Une souche sauvage WT peut ou non être sensible à un traitement antibiotique. Une souche non sauvage (Non wild type, NWT) est définie comme ayant un phénomène modifié par un mécanisme de résistance acquis par mutation ou transfert. Elle est classée non sauvage lorsque sa CMI est supérieure ou égale à la valeur seuil épidémiologique (CMI≥z). Une souche non sauvage NWT peut ou non être sensible à un traitement antibiotique.
Le comité a collecté auprès de différentes sources de données, des milliers de valeurs de CMI pour des couples (antibiotique, espèce bactérienne) afin de déterminer la distribution de ces CMI pour les souches dites sauvages, n'ayant pas de mécanismes de résistance acquis.

Ce travail portant sur des dizaines de milliers de valeurs a conduit à l'élaboration du concept de valeurs seuils épidémiologique (z mg/L) pour la résistance bactérienne (epidemiological cut-off) (Figure 5). Ces valeurs seuils définies pour chaque couple (antibiotique, espèce bactérienne) pour la méthode standardisée ne sont pas modifiables.

Ces valeurs seuils pour les couples, espèce bactérienne et antibiotique, sont accessibles sur www.eucast.org (http://mic.eucast.org/Eucast2).

## ✓ Définition des concentrations et diamètres critiques pour la catégorisation clinique (« Break-points »)

La seconde étape a été d'harmoniser les définitions pour la résistance clinique entre les différents comités nationaux en charge de ce sujet. L'EU-CAST a repris des définitions très proches de celles utilisées par le Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM : http://www.sfm-microbiologie.org/) que nous reprenons ici in extenso.

Trois catégories cliniques ont été retenues pour l'interprétation des tests de sensibilité in vitro : sensible (S), résistant (R) et intermédiaire (I).

* Les souches S sont celles pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d'un traitement par voie systémique avec la posologie recommandée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), rédigé par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) ;

* Les souches R sont celles pour lesquelles il existe une forte probabilité d'échec thérapeutique, quels que soient le type de traitement et la dose d'antibiotique utilisée ;

* Les souches I sont celles pour lesquelles le succès thérapeutique est imprévisible. Elles forment un ensemble hétérogène pour lequel les résultats obtenus in vitro ne sont pas prédictifs d'un succès thérapeutique. La catégorie intermédiaire est aussi une zone tampon qui tient compte des incertitudes techniques et biologiques.

Les valeurs des concentrations et des diamètres critiques définies pour chaque antibiotique sont établies en tenant compte de plusieurs paramètres :

* la distribution des CMI pour des populations de souches définies et appartenant à chacune des espèces bactériennes impliquées en pathologie humaine ;

* les concentrations humorales et tissulaires qui sont obtenues avec les posologies recommandées dans le RCP ;

* la confrontation des résultats obtenus in vitro et des résultats obtenus in vivo (essais cliniques) ;

* la variabilité statistique des méthodes utilisées pour mesurer les CMI et les diamètres des zones d'inhibition.

Par exemple, une souche sensible est considérée comme sensible (S) si sa CMI est inférieure ou égale à la concentration critique basse (c), ce qui équivaut à une zone d'inhibition ayant un diamètre supérieur ou égal au diamètre critique (D). (Tableau 2).

<table><caption>Tableau 2 : Critères de catégorisation selon les valeurs critiques.</caption><thead><tr><td>Classe</td><td>CMI (mg/L)</td><td>Diamètre (φ) (mm)</td></tr></thead><tbody><tr><td>S</td><td>CMI ≤ c</td><td>φ ≥ D</td></tr><tr><td>R</td><td>CMI > C</td><td>φ < d</td></tr><tr><td>I</td><td>c < CMI ≤ C</td><td>d ≤ φ < D</td></tr></tbody></table>

Les souches sont définies cliniquement sensibles (S), résistantes (R) ou intermédiaires (I) selon la valeur de leur concentration minimale inhibitrice (CMI) ou de leur diamètre d'inhibition (φ) par rapport aux bornes des concentrations critiques basse (c) et haute (C) et des diamètres critiques haut (D) et bas (d) des zones d'inhibition sur les antibiogrammes.

Toutes ces définitions ont été mises au point en médecine humaine. Dans un souci d'utilisation prudente des antibiotiques par les vétérinaires, une démarche d'amélioration serait de pouvoir estimer au mieux la valeur pronostique d'un antibiogramme vétérinaire dans un contexte de diversité d'espèces animales et de médicaments vétérinaires. À ce stade, le travail de définition des
concentrations critiques (R, I, S) à valeur pronostique, comme en médecine humaine, pose un certain nombre de questions méthodologiques. Sur la base de l'approche décrite par EU-CAST en médecine humaine, l'approche vétérinaire supposerait de passer en revue, dans chaque espèce animale, les principales indications thérapeutiques des antibiotiques selon les voies d'administration et les posologies. Puis, il s'agirait de collecter les données pharmacocinétiques disponibles et d'en réaliser une analyse statistique afin de construire les tables de probabilité d'atteinte des valeurs cibles sur la base d'une approche PK/PD. Ces tables de probabilité seraient ensuite à comparer aux distributions de CMI des principales bactéries pathogènes pour chaque espèce animale. En fonction des indications thérapeutiques et des résultats de ces analyses PK/PD, les posologies seraient à réviser ou les indications thérapeutiques à ajuster pour donner la meilleure information possible aux prescripteurs. Cela permettrait de réaliser des antibiogrammes adaptés à la médecine vétérinaire.

Le Groupe de Travail souligne que la connaissance de la résistance clinique en médecine vétérinaire serait utile aux prescripteurs en ce qu'elle apporterait la plus grande chance de succès thérapeutique en première intention<fnref n="3" />, évitant la prescription d'un 2ème traitement.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 5: Distribution du nombre de souches testées en fonction des valeurs des concentrations minimales inhibitrices de ciprofloxacine vis-à-vis d'E. coli</figcaption></figure>

(n= 16702, 55 sources de données) – Deux classifications sont superposées sur cette distribution : (1) Classification selon le seuil épidémiologique, z = 0,064 mg/L, en sauvages (WT, en bleu) lorsque la CMI ≤ z, ou non sauvages (NWT, en rouge) lorsque la CMI > z, (2) Classification clinique, en souches sensibles (S), intermédiaires (I) ou résistantes (R), en fonction de la Concentration critique basse = 0,5 mg/L (ligne verte) et haute =1 mg/L (ligne rouge).
Extraction de la base de données EU-CAST

<footnote n="3">³ Choix de traitement reposant sur des données épidémiologiques et cliniques</footnote>
### 3.3.2 Dispositifs pérennes de suivi de l'antibiorésistance

#### 3.3.2.1 Au plan européen

Au niveau européen, une surveillance harmonisée est mise en place pour les bactéries zoonotiques et commensales depuis 2003. Par contre, il n'existe pas de surveillance harmonisée des bactéries pathogènes vétérinaires.

C'est ainsi qu'après deux actions concertées européennes (ARBAO 1 et 2, Antibiotic resistance in bacteria from animal origin), la commission européenne a mis en place un programme de surveillance de la résistance aux antibiotiques dans un cadre réglementaire de santé publique avec la mise en place d'un réseau européen de laboratoires nationaux de référence coordonnés par le laboratoire de référence de l'UE (DTU Copenhague) et des recommandations techniques et une analyse annuelle des résultats par l'EFSA.

La directive 2003/99/CE<fnref n="4" /> sur la surveillance des zoonoses et des agents zoonotiques oblige les états membres à la mise en place d'une surveillance de la résistance aux antibiotiques chez les agents zoonotiques (*Salmonella* et *Campylobacter*) et chez d'autres agents bactériens si cette résistance représente un risque de santé publique. L'article 9 de la directive 2003/99/CE précise que les états membres ont à évaluer et rapporter les évolutions et les sources de la résistance aux antibiotiques. Le système de surveillance doit idéalement permettre la mesure des proportions de résistance et l'évaluation de leur évolution dans le temps ainsi que l'identification de l'émergence de résistance ou de profil de résistance particuliers.

Les analyses sont effectuées dans le cadre d'un réseau de laboratoires nationaux de référence animé par le laboratoire de référence de l'union européenne. Les résultats de cette surveillance sont évalués et reportés sous forme de rapport annuel. La Commission Européenne révise régulièrement la surveillance de la résistance aux antibiotiques avec le soutien de l'EFSA. Ces rapports sont édités en tenant compte des opinions scientifiques sur la résistance aux antibiotiques, des développements techniques, des évolutions récentes en matière de prévalence de la résistance chez l'animal et chez l'homme. Le laboratoire de référence sur la résistance aux antibiotiques et le centre européen de contrôle et de prévention des maladies sont également consultés.

En 2007 et 2008, la « Task Force » de l'EFSA a édité plusieurs rapports et lignes directrices pour la surveillance harmonisée de la résistance aux antibiotiques chez *Salmonella*, *Campylobacter* et les bactéries commensales *E. coli* et *Enterococcus* spp. isolées des animaux producteurs de denrées alimentaires.

Dans ces recommandations, une valeur cible de 170 souches par espèce bactérienne et par espèce animale est définie comme objectif de surveillance. Ce nombre minimum de 170 a été établi pour des raisons statistiques afin de détecter une émergence rapide ou des évolutions de taux de résistance.

Les isolats de salmonelles doivent être identifiés au niveau du sérovar et il est recommandé de typer par les phages S. Enteritidis et S. Typhimurium. Les *Campylobacter* doivent être identifiés au niveau de l'espèce et la surveillance est limitée à *C. jejuni* et *C. coli* qui sont les deux espèces causant le plus d'infections chez l'Homme. L'identification des espèces est également à réaliser pour le genre *Enterococcus* et la surveillance se focalise sur *E. faecium* et *E. faecalis*.

Les CMI sont à déterminer pour une liste d'antibiotiques définis selon des méthodes standardisées.

La classification des souches en sensibles (WT) ou résistantes (non WT) s'effectue sur la base des valeurs seuils épidémiologiques qui sont définies par EU-CAST. Dans le cas où il n'y a pas de valeur seuil définie par EU-CAST, d'autres seuils tels que les valeurs critiques du CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) ou des valeurs établies par ARBAO-2 ou le laboratoire de référence de l'Union Européenne sont utilisés.

On note donc l'ajout dans ce programme de surveillance de bactéries « indicatrices commensales » de genre *Escherichia* et *Enterococcus*. L'intérêt de ces deux genres est qu'ils sont présents dans la flore de la majorité des animaux et sont faciles à isoler et à analyser. Faisant partie du microbiote intestinal, ces bactéries sont exposées aux antibiotiques, qu'ils soient distribués par voie orale ou ré-

<footnote n="4">⁴ Directive 2003/99/CE du Parlement européen et du Conseil, du 17 novembre 2003, sur la surveillance des zoonoses et des agents zoonotiques, modifiant la décision 90/424/CEE du Conseil et abrogeant la directive 92/117/CEE du Conseil</footnote>
excrétés dans le tube digestif. Ces bactéries sont également des réservoirs de gènes de résistance susceptibles d'être transmis à l'homme par l'alimentation.

Les modalités de cette surveillance européenne ont ainsi été modifiées par la Commission Européenne qui vient d'établir une nouvelle décision SANCO/11591/2012, pour une surveillance harmonisée de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries zoonotiques et commensales dans le cadre de la directive 2003/99/EC, qui sera en vigueur au 1er janvier 2014.

La nouvelle décision définit les modalités de surveillance de *Salmonella*, *Campylobacter jejuni* (facultatif pour *Campylobacter coli*), *E. coli*, (facultatif pour les entérocoques) chez les animaux producteurs de denrées alimentaires. Elle définit les besoins spécifiques en matière de surveillance harmonisée des bactéries productrices de BLSE (β lactamases à spectre étendu) ou de β- lactamases AmpC ou de carbapénémases chez les animaux producteurs de denrées et certains aliments.

Les espèces bactériennes obligatoires à isoler sont :

* ✓ par méthode directe non sélective : *Salmonella* spp, *Campylobacter jejuni*, *E. coli* (indicateur commensal);

* ✓ par méthode sélective : *E. coli* productrices de BLSE, AmpC ou carbapénémases.

Les espèces bactériennes pouvant être collectées de manière optionnelle, par les états membres sont *Campylobacter coli*, *Enterococcus faecium* et *E. faecalis* (indicateur commensal).

Le plan sera organisé sur une base bisannuelle avec une surveillance en aviculture les années paires et en productions porcine et bovine les années impaires.

Pour *Salmonella*, les prélèvements seront réalisés en élevage de poulet de chair, de poules pondeuses dans le cadre des plans nationaux de contrôle et à l'abattoir dans le cadre des progammes de surveillance.

Pour les poulets de chair, les dindes, les bovins de moins de 1 an et les porcs, les isolats de *E. coli* indicateur. *Campylobacter* spp. et *Enterococcus* spp seront obtenus à partir des prélèvements effectués à l'abattoir. Les souches d>*E. coli*, productrices de BLSE, AmpC ou carbapénémases seront recherchées au sein des prélèvements obtenus à l'abattoir et sur les viandes au détail.

Dans son plan d'action, la commission souhaite renforcer le système de surveillance en intégrant à la prochaine proposition de nouvelle législation de santé animale une base juridique pour le suivi de la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries pathogènes des animaux. (Action n°10 : http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2011:0748:FIN:FR:HTML). A ce jour, aucun dispositif européen n'est structuré ou déployé.

### 3.3.2.2 Dispositifs nationaux

Les dispositifs nationaux visent à surveiller à la fois la résistance des bactéries responsables des infections (dites « pathogènes ») et celle de bactéries non associées à la maladie (dites « commensales »), dans le but d'apprécier le niveau de résistance des bactéries de la flore microbienne de l'individu. Notons que les notions de pathogénicité et de commensalisme sont principalement liées au contexte de prélèvement (infection/portage), et non à l'espèce bactérienne.

#### ✓ Résapath

Dès 1982, l'antibiorésistance des bactéries pathogènes animales a été surveillée en France par la mise en place du réseau RESABO, dédié aux seuls bovins pendant près de 20 ans. En 2000, le RESABO a intégré les filières porcs et volailles pour devenir le Résapath. Finalement, en 2007, le Résapath s'est étendu à l'ensemble des espèces animales, incluant ainsi les animaux de production (bovins, ovins, caprins, porcs, volailles, lapins), mais aussi les équins, les chiens et les chats et les poissons.

Le Résapath repose sur un réseau volontaire de laboratoires vétérinaires départementaux publics ou privés, qui transmettent toutes les données d'antibiogrammes des bactéries pathogènes animales qu'ils génèrent. Ces antibiogrammes sont effectués à la demande des vétérinaires praticiens, dans le cadre de leur activité de clientèle. Bien que fondé sur le seul volontariat des membres du réseau à travailler ensemble, ce dispositif, par sa longévité et le dynamisme qu'il présente (voir ci-dessous),
peut être considéré comme un outil pérenne de recensement des taux de résistance chez les bactéries pathogènes animales en France. Sa pérennité s'est encore accrue depuis 2011 en raison de sa place centrale au sein de l'une des mesures du Plan Ecoantibio 2017 (mesure 11), pilotée par les coordinateurs du Résapath, et qui vise à renforcer la coordination en réseau des laboratoires vétérinaires français réalisant des antibiogrammes.

Le Résapath est co-animé par les laboratoires de l'Anses de Lyon et de Ploufragan-Plouzané, et piloté par un comité incluant des représentants de la DGAI, de l'Anses, de la Société Nationale des Groupements Techniques Vétérinaires (SNGTV), ainsi que des laboratoires d'analyse publics (ADILVA, Association des directeurs et cadres de laboratoires vétérinaires d'analyses) et privés (AFLABV, Association française des laboratoires d'analyses de biologie vétérinaire).

Le dynamisme de ce réseau s'illustre à la fois par l'augmentation du nombre de laboratoires adhérents transmettant leurs données (28 en 2005, 64 en 2012), et par l'évolution du nombre total d'antibiogrammes transmis par l'ensemble de ces laboratoires (Figure 6).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 6 : l'évolution du nombre total d'antibiogrammes transmis par l'ensemble des laboratoires dans le cadre du Resapath</figcaption></figure>

Cette évolution résulte des efforts très importants, fournis ces dernières années par les équipes coordinatrices, pour fédérer les laboratoires autour des mêmes objectifs et leur apporter un appui scientifique et technique en matière de réalisation d'antibiogrammes. Parmi les actions réalisées, on peut citer :

* la tenue annuelle d'une journée de formation, de restitution et d'échange à destination de tous les membres ;

* la création d'un site internet Résapath (www.anses.resapath.fr) ;

* l'organisation de stages personnalisés de formation au laboratoire de Lyon ;

* la réalisation de visites-conseils au sein des laboratoires du réseau ;

* une aide en ligne par le biais de réponses aux questions posées par e-mail. Ces questions sont ensuite regroupées sous forme de Foire Aux Questions, elles-mêmes rassemblées sur le site internet Résapath ;

* l'organisation annuelle d'un Essai Inter-Laboratoires (EIL), qui permet d'évaluer et d'accroître régulièrement le niveau de performance des laboratoires à décrire correctement les
phénotypes de résistance des souches bactériennes qu'ils isolent à partir des prélèvements animaux.

Ce soutien méthodologique fourni aux laboratoires (dont les EILs) contribue aussi à fiabiliser la qualité des données collectées. La co-gouvernance du Résapath par des équipes d'épidémiologistes et de microbiologistes est un élément fort assurant une juste mise en perspective de la portée des conclusions issues du réseau.

Les données collectées regroupent des commémoratifs concernant le prélèvement et le contexte dans lequel il a été réalisé (laboratoire ayant effectué l'analyse, filière de provenance, catégorie d'âge de l'animal, contexte pathologique, type de prélèvement, département du prélèvement, etc.) ainsi que les antibiotiques testés et les diamètres des zones d'inhibition mesurés. La technique d'antibiogramme préconisée par le Résapath est celle référencée dans la norme AFNOR NF U47-107 (antibiogramme par diffusion en milieu gélosé). Les laboratoires sont appelés à suivre également les recommandations et les diamètres critiques édités annuellement par le Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM et CA-SFM vétérinaire).

Le Résapath produit depuis 2009 un rapport annuel compilant l'ensemble des données du réseau, ainsi que des éléments d'analyse sur certains sujets à fort enjeu (BLSE, SARM, etc.). Il est accessible librement sur le site internet du Resapath, qui constitue de ce fait également une interface entre l'Anses et le grand public sur le sujet de l'antibiorésistance.

Sur la base des données d'antibiogrammes, le Résapath collecte aussi certaines souches dont le phénomène de résistance présente un intérêt à être caractérisé sur un plan moléculaire. Ces souches font ainsi l'objet d'études approfondies sur les mécanismes de résistance impliqués, études qui sont publiées dans des revues internationales et professionnelles, et qui permettent de documenter plus finement les évolutions et les émergences observées sur le terrain. D'autres souches sont également collectées à des fins méthodologiques, par exemple pour contribuer à l'évolution du référentiel vétérinaire (adaptation des recommandations à la prescription vétérinaire, constitution d'étalons de référence, etc.).

Le Résapath constitue actuellement le seul dispositif de collecte multicentrique et de valorisation épidémiologique de données de résistance des bactéries aux antibiotiques, prélevées sur des animaux malades sur l'ensemble du territoire français. A ce titre, il est membre de l'ONERBA (Observatoire National de l'Epidémiologie de la Résistance des Bactéries aux Antibiotiques), qui fédère 16 réseaux de surveillance de l'antibiorésistance des bactéries pathogènes chez l'homme et les animaux. Une partie des données du Résapath est ainsi confrontée aux données humaines issues des réseaux de cet observatoire, et est accessible au sein de son rapport annuel.

Au final, le Résapath est un réseau de surveillance passif ou «évènementiel», qui fonctionne désormais depuis trente ans de manière active et continue. Les données qu'il collecte portent uniquement sur des prélèvements envoyés à un laboratoire sur décision des vétérinaires praticiens, souvent suite à un échec thérapeutique ou face à des cas sévères. Les données récoltées par le réseau auront donc tendance à surestimer l'antibiorésistance des bactéries pathogènes. Néanmoins, à biais constant, la pertinence du Résapath réside dans sa capacité à détecter les bactéries les plus résistantes et à mesurer l'évolution du phénomène au cours du temps. L'information fournie permet ainsi d'identifier les faits marquants de l'antibiorésistance des bactéries pathogènes en France, non seulement en terme de tendances mais aussi d'émergences. A titre d'exemple, les premières souches d'Escherichia coli animales productrices de béta-lactamases à spectre étendu (BLSE) identifiées en France ont été détectées grâce au Résapath (Meunier et al., 2006) et la diminution de sensibilité aux céphalosporines de 3ème et 4ème générations est suivie annuellement dans les différentes filières depuis cette date. Enfin, la force du Résapath réside aussi dans la dynamique de collaboration qui s'est désormais instaurée entre tous les partenaires (laboratoires d'analyses et Anses).

## ✓ Réseau Salmonella

Le réseau Salmonella est un réseau national d'épidémiosurveillance ciblée, permettant un suivi des salmonelles d'origine non humaine sur l'ensemble de la chaîne alimentaire. Complémentaire de la surveillance des salmonelles d'origine humaine, il participe au dispositif de sécurité sanitaire des aliments.

Officiellement créé en 1997, ce réseau regroupe aujourd'hui près de 150 laboratoires vétérinaires, privés et publics, couvrant 94 départements français. Il est animé par le Laboratoire d'études et de recherches sur la qualité des aliments et sur les procédés agroalimentaires de l'Anses. Celui-ci