L’hypoglycémie représente l’effet indésirable le plus redouté associé à l’utilisation de l’insuline. Notre étude avait pour objectif de déterminer la fréquence des hypoglycémies chez le patient diabétique de type 2 (DT2) sous insuline basale en Algérie, ainsi que les éléments qui interviennent éventuellement dans leur survenue.

Étude nationale, multicentrique, menée auprès de patients algériens DT2, sous insuline basale depuis moins de 12mois, avec ou sans antidiabétique oral (ADO) associé, et suivis par des médecins spécialistes ou généralistes aguerris à la prise charge des patients diabétiques, exerçant en secteur public ou privé.

De novembre 2019 à juillet 2020, les 35 centres participants ont inclus 373 patients vus en consultation de routine ; leur moyenne d’âge était de 59,6±10,5ans. La moyenne de l’HbA1c à l’inclusion était de 7,8 %. L’ensemble des patients étaient traités par une insuline basale, dont 99 % patients par un analogue lent. L’insuline basale était associée à un analogue rapide de l’insuline dans 14 % des cas. Un ou plusieurs ADOs étaient associés à l’insuline basale dans 92 % des cas. Au cours du dernier mois précédant l’inclusion dans l’étude, 110 (29,5 %) patients ont présenté au moins un épisode hypoglycémique symptomatique. Le nombre d’épisodes d’hypoglycémie était de deux en moyenne durant le mois précédant l’inclusion, avec un maximum de 11 épisodes rapportés. Les épisodes d’hypoglycémies se produisaient majoritairement dans l’après-midi (44,6 % des cas). Les facteurs identifiés comme statistiquement associés à la survenue d’hypoglycémies étaient : un schéma basalbolus (plus fréquente qu’en cas de basale ; p
                     =0,027) et le nombre moyen d’autocontrôles glycémiques par semaine (inversement corrélée à leur nombre ; p
                     =0,011).

Le taux d’hypoglycémie reste élevé et l’autosurveillance glycémique (ASG) apparaît comme un outil important de protection contre l’hypoglycémie, d’où la nécessité de programmes d’éducation thérapeutique basés sur l’ASG, la gestion et notamment la prévention des hypoglycémies, afin d’en réduire la fréquence et d’améliorer la prise en charge des patients DT2 sous insuline basale en Algérie.

Hypoglycemia is the most feared adverse effect associated with the use of insulin. The aim of our study was to determine the frequency of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes (T2D) treated with basal insulin in Algeria, as well as the factors associated with its occurrence.

National, multicenter study of Algerian T2D patients who had been on basal insulin for less than 12months, with or without associated oral antidiabetic drugs (OADs), and who were followed by specialists or general practitioners experienced in the management of diabetic patients, practicing in the public or private sector.

From November 2019 to July 2020, the 35 participating centers included 373 patients seen in routine practice; average age was 59.6±10.5years. The mean HbA1c at inclusion was 7.8%. All patients were treated with basal insulin, 99% with a long-acting insulin analog. Basal insulin was combined with a rapid insulin analog in 14% of patients. One or more OADs were combined with basal insulin in 92% of patients. In the last month before inclusion, 110 (29.5%) of patients had at least 1 symptomatic hypoglycemic episode. The average number of hypoglycemic episodes was 2 during the month before inclusion, with a maximum of 11 episodes reported. The majority of hypoglycemic episodes occurred in the afternoon (44.6% of cases). Two factors were identified as statistically associated with the occurrence of hypoglycemia: increased with basal-bolus regimen vs. basal (P
                     =0.027) and decreasing with the average number of self-monitoring blood glucose (SMBG) per week (P
                     =0.011).

The rate of hypoglycemia remains high in Algeria. SMBG appears to be an important tool for protection against hypoglycemia, hence the need for therapeutic education programs based on SMBG, management and especially prevention of hypoglycemia, in order to reduce the frequency of hypoglycemia and improve the management of Algerian T2D patients on basal insulin.

# Introduction

Le diabète est la pathologie chronique la plus fréquente en Algérie après l’hypertension artérielle, et constitue un véritable problème de santé publique [1].

L’hypoglycémie est reconnue comme étant un effet secondaire majeur du traitement insulinique du diabète. La littérature s’est surtout préoccupée de l’hypoglycémie chez les sujets avec diabète de type 1 (DT1). Cependant, les hypoglycémies sont fréquentes dans le diabète de type 2 (DT2) [2]. Son impact influe non seulement la vie sociale des patients, notamment par la perte de connaissance qu’elle peut entraîner, mais aussi le risque d’apparition d’événements cardiovasculaires et la mortalité [3]. La crainte de l’hypoglycémie liée à l’insuline conduit souvent à une inertie thérapeutique après échec des antidiabétiques oraux (ADOs), décrit comme une « insulinorésistance psychologique » des praticiens et des patients [4,5].

Malgré les progrès thérapeutiques, de nombreux patients diabétiques sont encore confrontés à la difficulté d’atteindre leurs objectifs thérapeutiques [5]. Selon les dernières données du ministère de la Santé en Algérie (registre Baromètre diabète), seuls 35,5 % des personnes DT2 sont aux objectifs (hémoglobine glyquée [HbA1c]≤7 %) [6]. Dans la pratique, le passage à l’insuline basale après échec de la thérapie orale est souvent retardé en raison de l’inertie thérapeutique, le patient restant longtemps en hyperglycémie, et donc exposé aux complications du diabète [7]. On sait, depuis l’étude « United Kingdom Prospective Diabetes Study » (UPDS), que 53 % des patients DT2 auront besoin d’une insulinothérapie après 6 ans de diabète [8]. La fréquence des hospitalisations pour hypoglycémie n’a pas diminué, contrairement à celles liées à l’hyperglycémie [9]. Le risque d’hypoglycémie chez les DT2 traités par insuline est évalué à 50 % pour l’hypoglycémie légère et modérée, et à 21 % pour l’hypoglycémie sévère [10]. Ce risque est indépendant de la valeur de l’HbA1c à l’initiation de l’insuline [11] et est observé quel que soit le taux d’HbA1c obtenu sous traitement à l’insuline [12,13]. Cependant, ce risque varie selon le type d’insuline, plus fréquent avec l’insuline neutral protamine Hagedorn (NPH) qu’avec les analogues de l’insuline basale [14,15]. Une étude a montré que l’hypoglycémie sévère (HS) est fréquente chez les patients avec DT2, quel que soit le contrôle glycémique, avec un risque plus élevé pour des HbA1c entre 7 % et 7,9 % ou ceux dont le contrôle glycémique était très défavorable (HbA1c
                     >9 %) [16]. C’est pourquoi le registre HYPO a été mis en place afin d’évaluer la fréquence de l’hypoglycémie chez les patients DT2 sous insuline basale depuis moins d’un an en Algérie.

# Matériels et méthodes

## Design de l’étude

Le registre HYPO est une étude nationale, multicentrique, descriptive, transversale, réalisée sur une période de 8 mois (du 28 novembre 2019 au 20 juillet 2020), auprès de patients avec DT2, traités par insuline basale depuis moins de 12 mois, avec ou sans ADO associé. L’objectif principal de cette étude était d’estimer le pourcentage des patients ayant présenté au moins un évènement hypoglycémique symptomatique au cours du mois précédant l’inclusion. L’étude a été menée conformément aux principes éthiques consensuels dérivés des directives éthiques internationales. Un consentement éclairé a été recueilli chez chaque sujet inclus.

## Sélection des médecins participants

Quarante médecins, généralistes et spécialistes (médecine interne et diabétologie), des secteurs public et privé, prenant en charge des patients DT2 traités par insuline basale, ont été tirés au sort à partir d’une liste préétablie, et dont la répartition géographique – selon le secteur et la spécialité – était la même que celle des statistiques sanitaires du Ministère de la Santé Algérien. Chaque médecin devait inclure les 13 premiers patients DT2 lors d’une visite de routine pendant la période de sélection.

## Sélection des patients

Au total, 35 (90 %) centres parmi les 39 sélectionnés furent actifs et ont inclus 373 patients éligibles par ces critères : âge≥18ans, DT2, HbA1c dosée le mois précédant l’inclusion, glycémie à jeun (GAJ) ou glycémie capillaire (effectuée moins de 8jours avant l’inclusion ; si plusieurs valeurs, la dernière était prise en considération), sous insuline basale avec ou sans ADO depuis moins de 12mois et ayant signé un consentement éclairé.

Critères d’exclusion : pas de lecteur de glycémie, traitement par insuline prémélangées, autre maladie grave, hospitalisation ou corticothérapie ou tout autre médicament non antidiabétique perturbant la glycémie, ou grossesse en cours.

## Recueil des données

Les données ont été recueillies sur un cahier d’observation électronique (eCRF) par le médecin, lors de la seule visite du registre, la visite d’inclusion. S’agissant d’une étude observationnelle, aucune collecte systématique des données de sécurité n’a été réalisée. Les cas de pharmacovigilance survenant au cours de ce registre devaient être rapportés aux détenteurs d’autorisation de mise sur le marché (AMM) et aux autorités de santé comme événements indésirables spontanés.

## Analyse statistique

L’analyse descriptive et analytique des données a été effectuée à l’aide du logiciel 9.4 SAS® System. Celle des variables quantitatives a permis le calcul des fréquences, des caractéristiques de tendance centrale ou de dispersion : la moyenne (m), la médiane (me), la variance (σ2), l’écart type (σ), ainsi que la détermination des intervalles de confiance à 95 % [IC95 %] autour de la moyenne, et la médiane (me) pour le risque α=0,05, et la détermination des fréquences et des intervalles de confiance pour les variables qualitatives. Les intervalles de confiance des pourcentages étaient bilatéraux et ont été estimés par la méthode de Wald. La régression logistique a permis la comparaison des évènements hypoglycémiques considérés alors comme variable dépendante (oui/non). Il n’était pas prévu de remplacer les données manquantes, à l’exception des jours ou mois manquants dans les dates afin de calculer des intervalles de temps.

# Résultats

## Caractéristiques de la population

Un total de 35 sites répartis en 18 structures publiques et 17 structures privées ont participé au registre HYPO, dont 12 (34 %) en médecine générale et 23 (66 %) en médecine spécialisée. La représentativité régionale a été assurée : 42,8 % en région Centre, 28,6 % en région Est, et 28,6 % en région Ouest. Au total, 373 patients ont été inclus, avec une prédominance féminine (n
                        =227 ; 61 %), et un âge moyen de 59,6±10,5ans. Une durée moyenne de 10ans a été notée dans un tiers des cas (33,8 %) avec une médiane d’ancienneté du diabète de 9,5années (extrêmes : 5,5–13,2). La semaine précédant la visite au centre, 59 % et 89 % des patients ont réalisé une GAJ veineuse et une GAJ capillaire dont les médianes étaient, respectivement, à 136 (extrêmes : 112–161) mg/dL pour la GAJ veineuse et à 131 (extrêmes : 110–160) mg/dL pour la GAJ capillaire. L’HbA1c du mois précédant la visite était disponible chez tous les patients. L’HbA1c moyenne initiale était<7 % dans 33 % des cas, et entre 8 et 9 % dans 32 % des cas.

## Traitements reçus par les patients

Tous les patients recevaient une insuline basale, pour 99 % un analogue lent de l’insuline. L’insuline basale était administrée sans association aux ADOs dans 36,7 % des cas. La dose moyenne de glinides était de 4mg en association aux biguanides, et de 6mg en administration unique. L’insuline basale était associée à un analogue rapide chez 54 (14 %) patients, la durée médiane d’insulinothérapie était de 196 (extrêmes : 112,5-294) jours pour la basale et de 143,5 (extrêmes : 75–223) jours pour l’insuline rapide. Les doses médianes des analogues lents et des rapides étaient, respectivement, de 18 UI/jour (extrêmes : 12–24) et de 31 UI/jour (extrêmes : 20–48). L’insuline basale était administrée 1 fois/jour pour 99,7 % des patients. La fréquence d’autosurveillance glycémique (ASG) hebdomadaire était de plus de 5 fois/semaine pour 64 %, et<2 fois/semaine pour 20 % des patients (figure 1
                        ).

## Hypoglycémie et facteurs associés

Au cours du dernier mois avant l’inclusion, 110 (29,5 %) patients ont présenté au moins un épisode hypoglycémique : un épisode chez 46 patients, deux épisodes chez 33 patients, trois épisodes chez 16 patients, et ≥quatre épisodes chez 15 patients. Il n’y avait pas de différence significative dans la survenue d’hypoglycémie selon le sexe. Le nombre médian d’épisodes d’hypoglycémie était de deux, avec un maximum de 11 hypoglycémies rapportées. Les épisodes se produisaient majoritairement entre le lever et le coucher (70 patients ; 64 %) : l’après-midi pour 49 (70 %) patients, et le matin pour 21 (30 %) patients. Des symptômes étaient présents pour 105 (95 %) patients, et 90 % des patients avaient mesuré la glycémie au moment de l’épisode. La glycémie capillaire médiane au moment de l’évènement était de 59mg/dL.

Parmi ceux ayant présenté un seul épisode hypoglycémique (n
                        =46) : 37 patients (80 %) ont présenté une hypoglycémie symptomatique documentée (symptômes présents avec mesure de glucose réalisée ≤70mg/dL), alors que six (13 %) patients ont présenté une hypoglycémie symptomatique probable (symptômes présents, mais mesure de glucose plasmatique non réalisée). Une hospitalisation pour hypoglycémie a eu lieu : un homme de 55ans, DT2 connu depuis 3ans, traité par insuline NPH et bolus d’insuline rapide (doses respectives de 15 et 12 UI/jour) ; seuls trois (0,80 %) patients ont présenté un épisode d’hypoglycémique ayant conduit à une consultation en urgence. Un épisode d’hypoglycémie sous analogue d’insuline basale était rapporté chez 42 % des sujets, et plus de quatre épisodes chez 14 % des sujets (figure 2
                        ). Parmi les sujets d’âge entre 40 et 50ans, 50 % d’entre eux ont présenté au moins un évènement hypoglycémique, alors que cette fréquence était de 29,5 % chez ceux âgés de plus de 65ans.

## Facteurs associés à la survenue d’une hypoglycémie

L’analyse univariée des facteurs associés à la survenue d’un épisode d’hypoglycémie a permis d’identifier les facteurs statistiquement associés au seuil de significativité de 10 %, à savoir le type de bolus (p
                        =0,027) (tableau I
                        ) et le nombre moyen d’automesures de la glycémie/semaine (p
                        =0,011) (tableau II
                        ) :
                           
                              •
                              une insuline basale, associée à un ou deux bolus d’insuline rapide, augmentait le risque de présenter une hypoglycémie versus insuline basale seule (odds ratio [OR]=3,05) ;
                           
                           
                              •
                              les patients ne réalisant pas l’ASG présentaient un risque plus élevé d’hypoglycémie versus ceux réalisant plus de deux glycémies/semaine (OR=0,05 [IC95 % : 0,01–0,35]).

Ces deux paramètres ont été testés dans l’analyse multivariée. Aucune variable n’a été éliminée de la sélection « pas à pas descendante ». Ainsi, deux facteurs ont été testés dans le modèle final : type de bolus (p
                        =0,05) et le nombre moyen d’autocontrôles glycémiques par semaine (p
                        =0,01) (tableau III
                        ).

# Discussion

L’hypoglycémie est une complication grave qui peut mettre en danger la vie des patients. Les épisodes répétés d’hypoglycémie ont des conséquences néfastes multiples bien décrites [17]. Dans l’étude observationnelle « SUrveillance, PREvention, and ManagEment of Diabetes Mellitus » (SUPREME–DM) ayant inclus 917 440 adultes diabétiques, les patients avec comorbidités (insuffisance cardiaque, maladie cardiovasculaire ou rénale, dépression) avaient significativement plus d’hypoglycémie sévère (HS) que ceux sans comorbidité ; les HS était fréquentes chez les sujets âgés, entre 1,4 et 1,6 évènement/100 patients/an [18]. Le bon contrôle glycémique vise à réduire les complications du DT2 [19], mais la crainte des hypoglycémies a un impact négatif sur son obtention [5]. La mise sous insuline est fréquemment retardée en raison d’une inertie thérapeutique, y compris la crainte des hypoglycémies [19]. Dans notre étude, 29,5 % des 373 patients DT2, sous insuline basale depuis moins d’un an, ont présenté au moins un épisode hypoglycémique durant le mois précédant la visite d’inclusion. Une fréquence probablement sous-estimée en raison du risque d’omission des évènements comme dans toute étude rétrospective, un risque de sous-déclaration, surtout des hypoglycémies non sévères [20]. D’autant que le défaut de perception des hypoglycémies est fréquent chez les sujets avec DT2 sous insuline, comme décrit dans la « Dutch Diabetes Pearl Observational Cohort », qui rapporte cette atteinte chez 9,7 % des patients [21]. Chez les sujets avec DT1, la mémoire des HS est relativement bonne sur une année, mais celle des hypoglycémies légères n’est pas fiable après une semaine. Chez les personnes avec DT2 traitées par insuline, la fiabilité de la mémoire des hypoglycémies légères est inconnue [22] ; néanmoins, la collecte des évènements dans notre étude sur une période courte (1 mois) a pu minimiser ce biais.

La comparaison des données de notre étude avec d’autres études réalisées en conditions de vie réelle, n’est pas aisée du fait de la diversité de la définition de l’hypoglycémie. Les données prospectives de l’étude observationnelle « Hypoglycaemia Assessment Tool » (HAT), une cohorte de 19 563 patients DT2 sous insuline, montrent une fréquence d’hypoglycémie allant de 39,1 % au Moyen-Orient à 62,6 % en Russie [23], alors que les études rétrospectives rapportent une fréquence de 56,3 % aux Émirats Arabes Unis, de 45,3 % en Allemagne, et de 63,5 % au Canada [24–27]. L’étude observationnelle française « DIALOG », a rapporté un taux d’hypoglycémies de 43,6 % chez les patients DT2 [2]. Les résultats du notre registre semblent retenir un taux d’hypoglycémies moindre, peut-être du fait de différences des populations étudiées, mais aussi du fait de la durée prolongée du traitement par insuline qui accroît le risque hypoglycémique [20] ; en effet, dans notre étude, la durée était plus courte que celle de HAT et DIALOG (6,4±5,6ans pour HAT). En Algérie, d’autres études ont rapporté des taux d’hypoglycémies similaires à la nôtre : 24,6 % dans les 6 premiers mois sous insuline basale (étude « Insulinisation du Patient diabétique de type 2 non contrôlé sous Antidiabétiques oraux » [IPAD]) [28], et 23,7 % dans les 3 derniers mois (étude « International Diabetes Management Practices Study » [IDMPS]) [29].

Dans notre étude, les facteurs statistiquement associés à la survenue d’hypoglycémies étaient le type de schéma basal-bolus, le nombre moyen de mesures de la glycémie par semaine, une insuline rapide 1 à 2 fois par jour versus basale seule. L’absence d’ASG est associée à une moindre détection ou absence de confirmation d’hypoglycémie si elle est asymptomatique versus deux ASG par jour. Dans d’autres études, il a été montré que le nombre de tests de glycémies capillaires était positivement corrélé à la survenue d’hypoglycémie rapportée dans le DT1 et le DT2 [27].

Les nouveaux dispositifs comme la mesure continue du glucose interstitiel (CGMs) ont un bénéfice en termes de réduction du temps passé en hypoglycémie chez les patients DT2 traités par insulinothérapie intensifiée. Le CGM chez 224 patients DT2 sous insulinothérapie intensive versus ASG n’a pas démontré d’amélioration de l’HbA1c durant les 26semaines de suivi, mais une réduction significative du temps passé en hypoglycémie<70mg/dL et<55mg/dL [30]. Une étude en vraie vie, « REPLACE », conduite dans 26 centres européens, a montré que l’utilisation du CGM est associée à une baisse de l’HbA1c chez les patients DT2 traités par schéma d’insuline intensifié, et à une réduction des hypoglycémies [31]. Il en est de même avec le CGM, utilisé couramment chez les femmes enceintes [32].

Les analogues de l’insuline basale de 2e génération ont été comparées aux analogues de 1re génération chez des patients DT2 : insuline glargine U300 versus glargine U100, et insuline dégludec versus glargine U100 (programmes cliniques EDITION et BEGIN), respectivement. Ces analogues de 2e génération, pour une efficacité similaire sur l’HbA1c s’accompagnent de moins d’hypoglycémies. Ceci peut faciliter une meilleure titration de l’insuline et réduire la crainte des hypoglycémies nocturnes [33,34].

Il n’existe pas de biais de recrutement dans notre étude (géographique, secteur d’exercice), notre cohorte est représentative des sujets avec DT2 sous insuline basale en Algérie [28,29,35]. Nos résultats peuvent donc être extrapolés à l’ensemble de la population d’intérêt.

# Conclusion

Ce registre en conditions de vie réelle rapporte un taux de 29,5 % d’hypoglycémies chez les patients DT2 sous insuline basale depuis moins d’un an. Ce taux reste élevé pour notre pays. La nouvelle génération d’analogues d’insuline basale pourrait donc être une réponse à ce problème. Les nouvelles technologies de CGM avec détection intégrée des hypoglycémies, associée à des programmes d’éducation thérapeutique du patient (ETP) pourraient faire diminuer la fréquence des hypoglycémies chez les patients algériens DT2.

Nos résultats ont ainsi permis de préciser les voies d’amélioration en ce domaine.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          Assez peu étudiée, l’hypoglycémie chez la personne diabétique de type 2 (DT2) sous insuline basale, impacte grandement la qualité de vie.
                                       
                                       
                                          •
                                          Ceci a pour conséquence de gêner la titration et de laisser persister un contrôle glycémique au-dessus des objectifs individualisés.
                                       
                                       
                                          •
                                          De nombreuses études ont affirmé une corrélation entre hypoglycémie et morbi-mortalité chez le patient atteint de diabète.
                                       
                                       
                                          •
                                          En Algérie, le taux d’hypoglycémie demeure élevé.
                                       
                                       
                                          •
                                          Des actions sont à mener afin de prévenir les hypoglycémies par la mise en œuvre de l’éducation thérapeutique du patient (ETP) et le recours à de nouvelles insulines.

# Financement

l’étude Hypo, ainsi que l’analyse statistique, ont été entièrement financées par Sanofi Algérie.

L’aide à la rédaction médicale a été fournie par Xavier Copin de « Better-Being Medical Writer » et financée par Sanofi.

tous les auteurs ont contribué à la révision, correction, l’édition ainsi qu’à la validation de ce manuscrit.

# Déclaration de liens d’intérêts

Safia Mimouni déclare être rémunérée pour des activités scientifiques pour Abdi Ibrahim Remed Pharma, AstraZeneca, Eli Lilly, Hikma, Merck, Novo Nordisk, Sanofi. Elle déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article.

Khadra Faraoun déclare être rémunérée pour des activités scientifiques pour Becker, Coloplast, Ipsen, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novo Nordisk, Sanofi. Elle déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article.

Nassim Nouri déclare être rémunéré pour des activités scientifiques pour Abbott, Hikma, Lilly, Merck, Novo Nordisk, Sanofi. Il déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article.

Abderraouf Serouti déclare être employé de Sanofi.

Les auteurs remercient les patients et les 35 investigateurs exerçant dans diverses régions en Algérie : Alger, Annaba, Batna, Blida, Boumerdes, Constantine, Mascara, Médéa, Oran, Sétif, Sidi Bel Abbès, Tizi Ouzou. Nos remerciements vont également, à titre posthume, au Pr Slimane Khalfa qui a initié le projet et nous a quitté prématurément.