La céroïde-lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2) est une maladie neurodégénérative rare, associant une régression psychomotrice, une épilepsie, une ataxie et des troubles neurosensoriels, qui évolue vers un polyhandicap et un décès prématuré. Un traitement par substitution enzymatique est disponible depuis 2017. Ce traitement, dispensé par voie intraventriculaire cérébrale tous les 15jours via un réservoir d’Ommaya permet un ralentissement voire un arrêt de la progression des symptômes chez les patients l’ayant reçu précocement.

À travers l’histoire clinique de deux patients pris en charge dans un centre de référence de neurologie pédiatrique et par l’équipe de soins palliatifs, sont mis en lumière la complexité et les enjeux éthiques soulevés par l’arrivée de thérapies innovantes chez des patients atteints d’une maladie neurodégénérative rare au pronostic sombre.

Ces deux patients, parmi les premiers traités en France, ont reçu le traitement à un stade avancé de la maladie (perte de la marche, perte du langage) et une situation de polyhandicap. Leur état clinique a continué à se dégrader malgré l’enzymothérapie, questionnant la pertinence de sa poursuite. Chez ces deux patients, une complication intercurrente a conduit à redéfinir le projet de soin et à arrêter le traitement substitutif.

Leurs trajectoires révèlent la complexité de ces situations où l’espoir suscité par les thérapies innovantes se heurte à l’incertitude et au poids des traitements. La collégialité, au service de la singularité, est une aide précieuse à la décision face aux enjeux éthiques nouveaux.

Ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease is a rare neurodegenerative peadiatric disorder, associating decline in motor, cognitive, visual, and language function, seizures, ataxia, and leading to premature death. Enzyme-replacement therapy (ERT) has become available in 2017. Intraventricular infusions of this treatment every two weeks, through an Ommaya reservoir, allows to slower or stop progression of neurologic symptoms, if started at early stage of the disease.

Reporting the clinical history of two patients treated in a reference center for peadiatric neurologic diseases, we aim to shed light on complexity and ethical challenges raised by advanced therapy development in rare neurodegenerative disorder with severe outcome.

In the cases reported here, both patients received enzyme-replacement therapy at an advanced stage of the disease (loss of walking ability, loss of language), and a clinical situation of multiple disabilities. Their clinical conditions have worsened despite ERT, questioning on whether it was relevant to continue the treatment or not. In both situations, intercurrent event led to redefine the care project and put an end to the ERT.

Their clinical history illustrate the complexity of such care management, when the hope raised by advanced therapies faces the prognostic uncertainty and the burden of the treatment. Collegial discussion, at the service of the singularity of each situation, is a helpful decision-support tool to face new ethical challenges.

# Introduction

La céroïde-lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2) est une maladie neurodégénérative rare, de transmission autosomique récessive, dont l’incidence est de 0,46/100 000 naissances. Il s’agit d’une maladie de surcharge lysosomale par défaut de production d’une enzyme, la tripeptidyl peptidase 1 (TTP1). Précocement, les patient(e)s peuvent présenter des troubles du comportement et un retard de langage. Le diagnostic est ensuite évoqué devant une régression psychomotrice entre l’âge de 3 et 5 ans, associée à une épilepsie focale ou myoclonique, une ataxie cérébelleuse avec atrophie cérébelleuse à l’IRM puis une atteinte neurosensorielle [1].

Avant les années 2010, en l’absence de traitement spécifique, la prise en charge de ces patient(e)s était exclusivement symptomatique. L’histoire naturelle de la maladie conduisait à un déclin cognitif et moteur rapides, évoluant vers un polyhandicap et un décès prématuré à l’âge médian de 10 ans.

Un traitement par substitution enzymatique, la cerliponase alfa, a été disponible à partir de l’année 2013, initialement dans le cadre d’un essai thérapeutique [2], puis a reçu l’autorisation de mise sur le marché en 2017. Ce traitement, dispensé par voie intraventriculaire cérébrale à l’aide d’un réservoir d’Ommaya, s’administre en hôpital de jour sur plusieurs heures, à la fréquence d’une perfusion tous les 15jours. Des troubles du comportement, liés à la maladie, peuvent être présents et nécessiter une prémédication associant anxiolyse et sédation vigile.

Les résultats de la première cohorte française de patient(e)s traité(e)s par la cerliponase alfa hors essai ont montré un ralentissement, voire un arrêt de la progression des symptômes chez les patient(e)s l’ayant reçu à un stade précoce de la maladie [3]. La prise en charge de ces patient(e)s reste complexe et nécessite une approche multidisciplinaire. L’intérêt ou non de poursuivre le traitement au long cours demeure incertain.

À travers l’histoire clinique de deux patients pris en charge dans un centre de référence de neurologie pédiatrique et par l’équipe mobile de soins palliatifs pédiatrique locale, nous souhaitons mettre en lumière la complexité et les enjeux éthiques soulevés par l’arrivée de thérapies innovantes chez des patient(e)s atteint(e)s d’une maladie neurodégénérative rare au pronostic sombre.

# Présentation des situations cliniques

## Patient 1

Il s’agit du sixième enfant d’un couple sans antécédent particulier. Son développement psychomoteur était normal jusqu’à l’âge de 2 ans, puis est apparu un retard de langage. À l’âge de 3 ans, il a présenté une première crise d’épilepsie. Les crises se sont progressivement aggravées en fréquence et sont devenues pharmaco-résistantes, ce qui a motivé l’orientation du patient dans le centre de référence de neurologie pédiatrique de notre hôpital. Parallèlement, la perte de nombreuses acquisitions a été observée : perte de la marche, perte de l’autonomie alimentaire, perte de la propreté. Le diagnostic de CLN2 a été posé à l’âge de 5 ans. À l’époque, en 2014, une thérapie innovante par substitution enzymatique, la cerliponase alfa, était disponible à l’étranger dans le cadre d’un essai thérapeutique. Le patient est donc parti avec sa mère à l’étranger pour recevoir ce traitement. Il n’est revenu en France qu’en 2018, à l’âge de 8 ans et demi, le traitement étant alors disponible dans le centre de référence proche de son domicile. Dans l’intervalle, malgré le traitement par enzymothérapie, la progression de la maladie s’est poursuivie avec une perte de la vision, du langage et de la marche. Les années suivantes ont été marquées par une relative stabilité clinique, en dehors de la perte de l’autonomie alimentaire ayant nécessité la pose d’une gastrostomie pour nutrition entérale.

À partir de l’âge de 12 ans, le patient a présenté de plus en plus fréquemment des épisodes de décompensation respiratoire aiguë, secondaires à des pneumopathies d’inhalation ou à des infections virales. Suite à l’une de ces décompensations, le patient a nécessité une ventilation non invasive de 48h en réanimation. En raison de son état clinique altéré, plusieurs injections d’enzymothérapie n’ont pu être administrées. Cette dégradation de l’état respiratoire du patient a motivé la réalisation d’une première procédure collégiale, dont la décision a été de poursuivre l’enzymothérapie sans limitation de traitement. L’équipe mobile de soins palliatifs locale a rencontré le patient et sa famille au décours de cette procédure collégiale. En novembre 2023, le patient a présenté une méningite à Cutibacterium acnes par colonisation du réservoir d’Ommaya. Une nouvelle procédure collégiale a été organisée dans ce contexte, avec une décision d’arrêt de l’enzymothérapie et une limitation des techniques de réanimation. Il a reçu au total 191 injections. Suite à l’annonce de cette décision, les parents ont exprimé un soulagement. Quelques semaines plus tard, il a présenté une nouvelle décompensation respiratoire qui a conduit à son décès à l’âge de 15 ans.

## Patient 2

Il s’agit du premier enfant d’un couple sans antécédent familial particulier. En dehors de difficultés à la motricité fine, il a présenté un développement psychomoteur normal jusqu’à l’âge de 3 ans. Sont apparus alors des troubles du comportement, une ataxie puis une épilepsie myoclonique. La dégradation neurologique s’est poursuivie avec une perte de la marche et du langage. Le diagnostic de CLN2 a été confirmé à l’âge de 5 ans et demi et le traitement par enzymothérapie débuté rapidement au décours. L’équipe mobile de soins palliatifs locale a rencontré le patient et sa famille au diagnostic de la maladie. Devant une agitation et une anxiété de plus en plus importantes lors des perfusions de l’enzymothérapie, une procédure collégiale a été effectuée à la demande des soignant(e)s. Il a été décidé de poursuivre l’enzymothérapie sous sédation vigile et anxiolyse. Le patient a présenté une stabilité clinique prolongée et l’absence de complication intercurrente jusqu’à l’âge de 11 ans, où il a présenté une première méningite à C. acnes par colonisation du réservoir d’Ommaya. Malgré des antibiothérapies et des retraits de matériel itératifs, le patient a présenté 3 méningites au même germe en 18 mois, ce qui a conduit à des interruptions de l’enzymothérapie. Suite à ces méningites récidivantes, une nouvelle procédure collégiale a eu lieu en octobre 2023, avec décision d’arrêt de l’enzymothérapie et de limitation des techniques de réanimation en cas de dégradation clinique. Le patient a reçu au total 158 injections. Suite à l’annonce de cette décision, les parents ont exprimé leur vive inquiétude quant au risque de dégradation clinique de leur enfant et la crainte d’un décès rapide. Aujourd’hui à plus d’un an de l’arrêt de l’enzymothérapie, il n’a pas présenté de nouvelle dégradation majeure et n’a pas été hospitalisé. Les parents ont rapporté une amélioration de sa qualité de vie, avec un enfant plus souriant depuis l’espacement des venues à l’hôpital.

# Discussion

L’arrivée d’une thérapie innovante dans la prise en charge d’une pathologie rare, incurable et au pronostic sombre suscite beaucoup d’espoir pour les patient(e)s et leurs familles d’une part, et pour les équipes soignantes en charge de ces patient(e)s d’autre part. De nouvelles incertitudes et de nouveaux questionnements émergent cependant. En modifiant l’histoire naturelle de la maladie, quel impact aura le traitement sur le pronostic ? Quel est le sens d’un traitement de suppléance : est-ce un gain de quantité de vie, et/ou un gain de qualité de vie qui est espéré ? Existe-t-il ou non un intérêt à poursuivre ce traitement au long cours ? Quand et pourquoi l’arrêter ?

Ces deux patients, parmi les premiers traités en France, ont reçu le traitement alors qu’ils présentaient des symptômes avancés de la maladie (perte de la marche, perte du langage, épilepsie myoclonique) et une situation clinique de polyhandicap. L’état clinique de ces patients a continué à se dégrader malgré l’enzymothérapie, ce qui a suscité à maintes reprises des questionnements sur la pertinence de la poursuite de ce traitement, son caractère raisonnable, aussi bien chez les soignant(e)s que chez les parents. Il a été montré que le traitement est d’autant plus efficace sur le ralentissement de la maladie qu’il a été introduit précocement [4]. Aujourd’hui, seuls les enfants diagnostiqués à un stade précoce de la maladie, notamment n’ayant pas perdu la marche, ont une indication à l’enzymothérapie substitutive.
                        
                           
                              
                                 L’enjeu est alors d’identifier le point de rupture de l’équilibre fragile entre intérêt pour le patient versus poids du traitement, dans un contexte où le bénéfice espéré se heurte à nos incertitudes, afin de (re)questionner le caractère raisonnable ou non de nos thérapeutiques.

Chez ces deux patients, l’apparition d’une complication intercurrente, à savoir une méningite à un germe commensal de la peau, a conduit à redéfinir le projet de soin global et à mettre fin au traitement. La complication est survenue chez le patient 1 seulement un mois après la décision collégiale d’arrêt de l’enzymothérapie chez le patient 2 ; décision qui avait été prise suite à l’échec à 3 reprises du traitement de cette méningite chez ce dernier. Malgré la vigilance des équipes soignantes en charge de ces deux patients, il est difficile d’affirmer que l’histoire clinique de l’un a été sans conséquence sur les décisions médicales prises pour l’autre. Cela illustre une autre difficulté rencontrée dans la prise en charge de patients atteints de maladies rares, à savoir notre tendance à généraliser l’exceptionnel et les erreurs de jugement qui peuvent en découler.
                        
                           
                              
                                 En effet, l’intérêt du partage d’expérience, que ce soit au sein d’une équipe pluridisciplinaire ou entre les équipes en charge de patient(e)s atteint(e)s de mêmes pathologies, se heurte à l’écueil du raisonnement sur un faible nombre de cas.

Comment prendre alors des décisions pour ces patient(e)s, et les assumer ?
                        
                           
                              
                                 Il nous semble que la collégialité, mise au service de la singularité du patient, est un outil d’aide décisionnelle précieux dans ces situations complexes.

La pluridisciplinarité, le croisement des regards et la confrontation des expertises permettent en effet le passage d’une subjectivité individuelle à une subjectivité interindividuelle, afin d’approcher l’idéal du meilleur soin en replaçant l’intérêt du patient au centre du débat. De plus, cela permet la co-construction d’un projet de soin compris et partagé par tous, ce qui semble essentiel à sa bonne mise en œuvre.

Les questionnements éthiques révélés par ces situations, à savoir la difficulté à définir le seuil de l’obstination déraisonnable dans un contexte d’incertitudes renouvelées et d’espoir suscité, et la difficulté à prendre des décisions éclairées de nos expériences partagées et non aveuglées par celles-ci, ont déjà été soulevés pour des pathologies similaires, et peuvent s’appliquer plus largement à toutes les maladies rares pour lesquelles des thérapies innovantes émergent [5].

# Conclusion

Nous rapportons ici l’histoire clinique de deux patients pris en charge concomitamment dans un service de neurologie pédiatrique de référence et par l’équipe mobile de soins palliatifs pédiatriques locale, et ayant reçu une thérapie de suppléance innovante, en traitement d’une maladie neurodégénérative rare et incurable. Leurs trajectoires, bien que singulières, ont en commun de révéler la complexité de la prise en charge de ces patient(e)s pour lesquel(le)s l’espoir suscité par les thérapies innovantes se heurte à l’incertitude du devenir et au poids des traitements. La collégialité, au service de la singularité, est un outil décisionnel précieux pour tenter d’apporter la meilleure réponse à chaque nouveau dilemme rencontré.

# Consentement éclairé et confidentialité des données

Les auteurs déclarent avoir obtenu le consentement éclairé écrit des patients et/ou des sujets auxquels ils font référence dans cet article. Les auteurs déclarent également que tous les détails personnels du (des) patient(s) et/ou des volontaires ont été retirés.

# Financement

Cette étude n’a reçu aucun financement spécifique d’une agence publique, commerciale ou à but non lucratif.

# Contribution et responsabilité des auteurs

L’ensemble des auteurs attestent du respect des critères de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) en ce qui concerne leur contribution à l’article.