# Introduction

Le contact avec des microorganismes est essentiel pour la maturation du système immunitaire et la protection contre le développement de maladies allergiques. Récemment, des travaux avec des helminthes et des bactéries ont montré des résultats encourageants dans la prévention des maladies allergiques. Bien que ces études soient prometteuses, elles soulèvent de sérieuses questions de sécurité et d’éthique. L’utilisation thérapeutique d’agents immunomodulateurs issus de microorganismes se présente comme une solution alternative. L’objectif de cette revue est de présenter brièvement les progrès réalisés dans l’identification des facteurs immunomodulateurs bactériens et parasitaires et leurs effets thérapeutiques dans des modèles animaux.

# Helicobacter pylori

Helicobacter pylori (Hp) est un bacille à Gram négatif acido-tolérant qui se transmet par voie oro-fecale et colonise environ 50 % de la population mondiale. Sa présence est associée avec une prévalence plus faible d’asthme et de maladies allergiques, et son éradication (en raison du risque d’ulcère et de cancer gastrique) s’accompagne d’une augmentation de la prévalence de ces pathologies. Hp colonise la muqueuse gastrique grâce à son facteur de virulence VacA induisant un profil tolérogène des cellules dendritiques (DCs), lymphocytes T (LT) et B (LB) et macrophages bien qu’elle induise des dégâts sur les cellules épithéliales et un profil pro-inflammatoire des mastocytes et éosinophiles. VacA est une protéine de 88kDa composée de deux sous-unités, p33 et p55. La forme monomérique active est principalement connue pour sa capacité à s’assembler en hexamères en milieu acide, donnant lieu à la formation de vacuole dans la cellule épithéliale.

Sur les cellules épithéliales, VacA peut se lier au récepteur RPTB-β pour amoindrir l’adhésion cellulaire. De même, VacA peut se lier aux radeaux lipidiques ce qui induit la production d’IL-8 et sa translocation dans la membrane interne de la mitochondrie, conduisant l’apoptose de la cellule. La liaison de VacA à la fibronectine entraîne une perturbation du cytosquelette. VacA peut réduire la résistance électrique transépithéliale, ce qui entraîne une augmentation de la perméabilité de la jonction serrée.

L’effet immunomodulateur de VacA sur les LT commence par la liaison à l’intégrine CD18 et potentiellement les radeaux lipidiques afin d’être internalisé. Une fois dans le LT, VacA bloque le flux calcique en bloquant STIM1 aussi bien sur les LT que les DC. Ceci aura pour effet sur les LT d’empêcher la translocation de NFAT et la production d’IL-2 et de limiter l’activation des LT par les DCs. Dans un modèle murin, VacA induit un profil de Treg FoxP3+ à la fois dans la muqueuse gastrique et pulmonaire, avec plus généralement une augmentation de l’expression du TGF-β, du FoxP3 et de l’IL-10 dans celles-ci via la translocation de DCs. La toxine va bloquer l’activation des LB par les LT et la présentation d’antigène via le CMH II.

Sur les DCs et les macrophages, VacA est capable d’induire l’apoptose de diminuer l’expression du CMH II, de réduire la production de cytokines de type 1 (IL-12, TNF-α) et des espèces réactives de l’oxygène, mais d’augmenter la production de cytokines régulatrices (IL-10, TGF-β). Sur des mastocytes murins, VacA induit un profil de cytokines plutôt pro-inflammatoire (TNF-α, MIP-1α, IL-1β, IL-6, IL-10 et IL-13) de manière dose-dépendante, mais sans dégranulation. VacA induit l’apoptose des éosinophiles, il, la production d’IL-8, MCP-1, RANTES et GROα. Il a ainsi pu être montré un effet protecteur dans différents modèles d’allergie alimentaire et respiratoire [1,2].

## Heligmosomoides polygyrus bakeri

H. polygyrus (Hpb) est un nématode infestant naturellement les rongeurs. Cependant, sa maturation s’accompagne d’une nécrose de l’épithélium intestinal avec libération d’IL-33 séquestrée dans le noyau, initiant une réponse de type 2 via le récepteur ST2 et la voie Myd88/NF-KB avec production d’IL-4, IL-5 et IL-13 par les ILC2. Hpb contourne la réponse de type 2 en produisant des Hpb Excretory-Secretory (HES) ayant pour effet de séquestrer l’IL-33, de mimer le TGF-β ou de bloquer ST2.

La protéine HpARI a une masse moléculaire de 36kDa et est composée de 3 domaines complement control protein (CCP). Le principal mécanisme d’action de cette protéine est de lier l’IL-33 à l’ADN afin de séquestrer la cytokine dans les cellules nécrotiques. HpARI se lie à l’ADN via son domaine CCP1, alors que le CCP2 se lie à l’IL-33, CCP3 ayant pour rôle de stabiliser la protéine. Celle-ci a montré des résultats prometteurs dans un modèle murin asthmatique avec l’abrogation de la réponse ILC2 et de l’éosinophilie pulmonaire [3].

Contrairement à son homologue HpARI, la protéine HpbARI ne bloque pas l’IL-33 mais son récepteur ST2 de manière dose-dépendante. Sa capacité à se lier aux récepteurs ST2, tant solubles que cellulaires, fait de HpbARI une protéine prometteuse pour la prévention d’hypersensibilité allergique. Avec des résultats similaires et dans le même modèle murin asthmatique Alternaria-OVA décrit ci-dessus, HpbARI aboli l’éosinophilie pulmonaire et la production d’IL-13 par les LT CD4 persistant jusqu’à 24h après l’administration [4].

HpTGM est une protéine de 49kDa ayant la particularité de mimer l’activité du TGF-β notamment en en se fixant avec une plus grande affinité que cette dernière a son récepteur hTβRI. HpTGM est par ailleurs capable d’induire un profil immunomodulateur plus important sur les Treg se traduisant par une moindre méthylation de Foxp3 par rapport au TGF-β et une expression supérieure des corécepteurs inhibiteurs CTLA4 et CD39. Contrairement au TGF-β, HpTGM n’induit pas l’expression de RORγt en présence d’IL-6 et a un effet pro-fibrotique moins important. Il a pu être observé dans un modèle murin d’asthme aux acariens, à A. alternata ou à l’OVA une réduction de l’éosinophilie de l’IL-5, IL-13 et CCL11 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire et de l’IL-33 pulmonaire par HpTGM [5].

## Acanthocheilonema viteae

Acanthoceilonema vitae est un nématode infestant le rongeur Meriones libycus. Bien que ce parasite n’infeste pas l’homme, il est principalement utilisé dans un modèle de souris mimant l’infestation humaine. Comme H. polygyrus, A. viteae est capable de libérer des protéines excretory-secretory (ES), dont certaines modulent la réponse immunitaire tel que l’ES-62. Celle-ci est une glycoprotéine tétramérique de 240kDa composée d’un squelette et d’une phosphorylcholine (PC) à l’origine de son activité immunomodulatrice.

La liaison de l’ES-62 au BCR bloque le couplage entre le BCR et la cascade Ras-Erk-MAPK, inhibant la prolifération des LB et la production d’anticorps. De manière similaire, ES-62 agit sur les LT en inhibant la prolifération et l’activation via le TCR. Il va par ailleurs bloquer le couplage entre TCR/CD28, PI-3-K, la cascade Ras-Erk-MAPK et réguler les MAPK inhibitrices tels que Ras-GAP. Cependant, l’action sur le TCR diffère de celle du BCR en ce qu’elle désensibilise PtdCho-PLD qui diminue l’expression des PKC-α et β. Il diminue également la production d’IL-17 par les Th17 en via TLR-4, en inhibant MyD88 et NF-kB abolissant la production d’IL-12 et de TNF-α. Plus généralement, cette modulation induit un profil immature des CPA et des cellules B folliculaires, avec une downregulation des molécules de costimulation CD40, CD80 et CD86. Pour les DC, il a été suggéré que l’ES-62 module l’expression de la cascade MyD88 par un mécanisme qui induit l’autophagie et diminue la production de l’IL-12p70, TNF-α et IL-6. L’action de l’ES-62 sur les LB va induire une population de cellules régulatrices B1 productrices d’IL-10 ainsi qu’une downregulation de CD80 et CD86. Sur les mastocytes, ES-62 entrave les voies NF-KB et MyD88 ainsi que les cytokines associées MCP-1, IL-6, IL-13 et TNF-α, la libération de calcium impliquée dans la dégranulation, la production de prostaglandine D2 et de leucotriène C4. Par ailleurs, ES-62 est aussi capable de bloquer la formation de la C3 convertase. Cependant, ES-62 est immunogène, ce qui a conduit au développement des analogues 11a et 12b bloquant l’upregulation de CD40/CD86 dans les DCs et réduisant la production d’IL-12, IL-6, IL-1β et TNF-α dans les DCs, mastocytes et macrophages. Enfin, ES-62, 11a et 12b ont montré des résultats prometteurs pour une utilisation thérapeutique dans l’allergie et des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde [6,7].

# Conclusion

Des molécules immunomodulatrices mises en œuvre par des parasites et microorganismes sont décrites et montrent leur efficacité dans des modèles expérimentaux. Leur utilisation chez l’homme sous la forme de molécules thérapeutiques natives ou modifiées pourrait constituer une approche alternative ou complémentaire par rapport à celles disponibles actuellement, comme les anticorps monoclonaux, les petites molécules et l’immunothérapie allergénique.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.