# Évaluation de la réserve ovarienne de patientes atteintes de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : une étude cas-témoins

Camille Guichard

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Camille Guichard. Évaluation de la réserve ovarienne de patientes atteintes de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : une étude cas-témoins. Gynécologie et obstétrique. 2024. dumas-04716683

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Année 2024

Thèse n°2024 - 71

## THÈSE D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

### Spécialité Gynécologie Médicale

# Évaluation de la réserve ovarienne de patientes atteintes de Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin : une étude Cas-Témoins.

Présentée et soutenue publiquement le 28 juin 2024

Par Madame Camille Guichard

PRÉSIDENT DU JURY : Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

MEMBRES DU JURY : Monsieur le Professeur Antoine GALMICHE

Madame le Docteur Albane VANDECANDELAERE

Madame le Docteur Clara YZET

DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Arthur FOULON
Avertissement

La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses :
celles-ci sont propres à leurs auteurs.
# Remerciements

A mon Président de jury,

Madame le Professeur Rosalie Cabry

Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Histologie et Embryologie

Chef du Service de Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de

Picardie

Centre de Biologie Humaine, CHU Amiens Picardie

Vous me faites le grand honneur de juger mon travail et de présider le jury de cette
thèse. Je vous remercie pour votre bienveillance pendant toute la formation d'internat,
pour votre gentillesse et votre convivialité. Veuillez trouver ici la marque de ma
gratitude et de mon profond respect.
A mon directeur de Thèse,

Monsieur le Docteur Arthur FOULON

Maître de conférences des Universités, Praticien Hospitalier

Chef de Service Gynécologie Obstétrique, CHU Amiens Picardie

Je te remercie de m'avoir accompagnée tout au long de cette thèse. Je te suis reconnaissante pour ta patience, ta gentillesse et tes conseils ayant permis l'aboutissement de ce travail. Ta disponibilité et ta sympathie m'ont été d'une grande aide.

Je tiens également à exprimer ma reconnaissance :

A Monsieur le Professeur Antoine GALMICHE

Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Chef du Laboratoire de Biochimie

Centre de Biologie Humaine (CBH), CHU Amiens Picardie

Je vous remercie de me faire l'honneur d'être membre de mon jury de thèse. Merci pour votre aide lors de ma première expérience avec les dosages d'AMH sur paillettes et kits ELISA. Vous avez toujours été disponible et bienveillant à mon égard, ce pourquoi je tiens à vous remercier vivement.

A Monsieur le Docteur Dorian BOSQUET-ACKERMANN

Praticien Hospitalier, Médecin Biologiste

Service de Médecine et Biologie de la Reproduction – CECOS, CHU Amiens
Picardie

Je te remercie pour ton aide primordiale qui m'a permis de rebondir sur une nouvelle population d'étude. Merci également pour ta réactivité, ta gentillesse et pour l'élaboration des statistiques. Sans toi ce travail n'aurait pas vu le jour, c'est pourquoi je te remercie chaleureusement.
A Madame le Docteur Albane Vandecandelaere

Chef de Clinique des Universités et Assistant des Hopitaux
Gynécologie Médicale, Médecine et Biologie de la reproduction, CHU Amiens

Picardie

Je te remercie pour ton aide dans la construction de l'introduction et pour ton expertise
sur le sujet. Je suis toujours très admirative de tes connaissances en hormonologie.
Merci également pour ta sympathie et ton accessibilité tout au long de l'internat.

A Madame le Docteur Clara Yzet

Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier
Hépato-Gastroentérologie, CHU Amiens Picardie

Je tiens à vous remercier d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. Votre
expertise sur le sujet des MICI n'en sera que plus enrichissante.
À mes parents, merci à vous 2 d'avoir toujours fait en sorte que je ne manque de rien et que je puisse réussir mes études dans le plus grand confort que l'on puisse réver.

Merci pour votre bienveillance et votre soutien sans faille. Je vous aime.

À Antoine, merci pour toutes ces années passées à mes côtés, tu as toujours su être présent pour moi. Notre complicité a toujours été notre force, tu es mon pilier. Je t'aime.

À ma Belle Famille,

À Fabienne, merci d'avoir toujours été bienveillante et pour tout ton soutien pendant ces années. Merci à François pour sa gentillesse.

À Hugues, merci d'avoir su me soutenir vis-à-vis d'Antoine dans les moments les plus importants. Merci à Isabelle pour sa gentillesse et sa bienveillance.

Merci à Maxime, Victor, Apolline et à mes belles sœurs, pour tous ces bons moments passés ensemble.

À mes amis,

Mathilde, Marie et Emilie, mes amies d'enfance avec qui j'ai tout partagé et sur qui je pourrai toujours compter.

À Marie, 1er docteur de la team, merci pour ta joie de vivre et ton soutien, tu es maintenant une femme accomplie dont je suis fière.

À Mathilde, le 2ème doc de la team, notre complicité a grandi au fur et à mesure des études qui nous ont rapporchées. Merci d'avoir toujours été à l'écoute, compréhensive et d'être une amie fidèle. Je te souhaite plein de belles choses.

À Emilie, mon pilier depuis l'enfance, avec qui je partage une complicité inégalable malgré la distance, nos retrouvailles sont toujours comme avant. Ne change pas.

À Inssaf, Eliot et Valentin, la team média / team médecine,

Eliot et Valentin les 2 piliers masculins de ces études (ou aussi pilier de bar pour certains...). Merci pour votre soutien et pour votre aide notamment à la rédaction de cette thèse (et mise en page...). Vous êtes de précieux amis.
À Inssaf, mon coup de cœur amical de ces études, on a tout partagé ensemble dans la joie et la difficulté. Notre complicité a toujours été sans faille et sans filtre. Tu es une précieuse confidente et amie.

À Géraldine, tu es une amie fidèle sur qui je peux compter. J'aime ton franc parler et ta sincérité, ne change pas.

À mes co-internes,

À Berenice, ma co interne de promo ! Tu es une personne sincère, d'une grande gentillesse et dôtée d'un grand cœur. Tu es une amie sur qui je peux compter.

À Guillaume, le sénior, découvert à Compiègne puis devenu colloc' car le feeling est tout de suite passé. Merci pour toutes ces années qui ont rendu l'internat plus léger et plus fun par ces débrif' et instants scoops. Ne change pas.

À Sarah, ma fidèle co interne du premier stage d'internat, merci pour tous ces fous rires et ton soutien depuis ce début d'internat. Je te souhaite plein de bonheur avec ta nouvelle petite famille.

À Ines, Alix, Julien, Céline, Grégoire, Anne-Laure et à toutes les autres personnes que j'ai eu le plaisir de connaître pendant mon internat.
# Abréviations

**5 ASA** Acide 5 Aminosalicylique

**AMH** Hormone Anti Müllérienne

**AMP** Assistance Médicale à la Procréation

**CDAI** Crohn's Disease Activity Index

**CFA** Compte des Follicules Antraux

**CHU** Centre Hospitalo Universitaire

**DRCI** Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation

**ECCO** Organisation Européenne de la Maladie de Crohn et de la Colite

**FCS** Fausse Couche Spontanée

**FIV** Fécondation In Vitro

**FSH** Hormone Folliculo Stimulante

**GEU** Grossesse Extra Utérine

**LH** Hormone Lutéinisante

**MC** Maladie de Crohn

**MFIU** Mort Fœtale In Utero

**MICI** Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin

**POSEIDON** Patient Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number

**RCH** Recto Colite Hémorragique

**TGF** Transforming Growth Factor

**TNF alpha** Tumor Necrosis Factor alpha
# Sommaire

<table><tr><td>Avertissement</td><td>2</td></tr><tr><td>Remerciements</td><td>3</td></tr><tr><td>Abréviations</td><td>8</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>9</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>1 Contexte</td><td>11</td></tr><tr><td>2 Évaluation de la réserve ovarienne par l'AMH</td><td>13</td></tr><tr><td>2.1 AMH : Définition et Rôle</td><td>13</td></tr><tr><td>2.2 Interprétation et dosage</td><td>16</td></tr><tr><td>2.3 Facteurs d'influence des taux d'AMH</td><td>17</td></tr><tr><td>3 Revue de la littérature</td><td>18</td></tr><tr><td>4 Objectif de l'étude</td><td>18</td></tr><tr><td>Matériels et Méthodes</td><td>19</td></tr><tr><td>1 Design de l'étude</td><td>19</td></tr><tr><td>2 Analyse de données</td><td>19</td></tr><tr><td>3 Analyse statistique</td><td>20</td></tr><tr><td>4 Cadre réglementaire</td><td>20</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>21</td></tr><tr><td>1 Description des patients à l'inclusion</td><td>21</td></tr><tr><td>2 Comparaison des marqueurs de réserve ovarienne</td><td>23</td></tr><tr><td>3 Analyse de l'AMH selon des limites d'âge et de dosage</td><td>25</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>28</td></tr><tr><td>1 Principaux résultats</td><td>28</td></tr><tr><td>1.1 Marqueurs de réserve ovarienne chez les MICI</td><td>28</td></tr><tr><td>1.2 Marqueurs de réserve ovarienne selon l'âge</td><td>28</td></tr><tr><td>1.3 Marqueurs de réserve ovarienne selon le seuil de 1,2 ng/ml</td><td>29</td></tr><tr><td>1.4 Facteurs d'altération de la réserve ovarienne</td><td>29</td></tr><tr><td>2 Forces et limites de l'étude</td><td>30</td></tr><tr><td>3 AMP et MICI</td><td>31</td></tr><tr><td>4 Perspectives</td><td>32</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>33</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>34</td></tr></table>
<table><tr><td>Liste des figures</td><td>35</td></tr><tr><td>Références</td><td>36</td></tr><tr><td>Annexe 1</td><td>39</td></tr><tr><td>Annexe 2</td><td>41</td></tr><tr><td>Annexe 3</td><td>42</td></tr><tr><td>Annexe 4</td><td>43</td></tr></table>
# Introduction

## 1 Contexte

Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) sont des maladies auto-immunes évoluant par poussées. Elles comprennent la Maladie de Crohn (MC) et la Recto Colite Hémorragique (RCH). Leur physiopathologie associe des facteurs de prédispositions génétiques et environnementaux mais reste encore incomplètement élucidée.

L'incidence et la prévalence croissante des MICI en font une maladie mondiale [1]. Leur prévalence en France et en Europe est estimée à 1 pour 1000 habitants. La MC est légèrement plus fréquente chez les femmes (sex-ratio de 1,2) [2]. Le Pas de Calais, la Somme, l'Aisne et les Ardennes sont les 4 départements français avec la plus forte prévalence. Le registre Epimad, qui est le plus grand registre mondial sur le sujet, étudie l'incidence des MICI dans 4 départements du Nord-Ouest de la France de 1988 à nos jours. La Somme y est identifiée comme un cluster de sur-incidence de MICI, avec un Risque Relatif (RR) de 1,46 pour la MC dans la région (Figure 1) [3].

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1:** Clusters de sur-incidence (rouge) et de sous-incidence (bleu) de MC incidentes en population générale du Nord-Ouest de la France. Données du registre Epimad, 1988-2014 [3].</figcaption></figure>

Au-delà d'une problématique régionale, il s'agit d'une pathologie du sujet jeune avec un âge médian au diagnostic de 29,5 ans pour la MC et 34,9 ans pour la RCH [4]. Cet âge est aussi celui où les jeunes patientes peuvent se questionner sur l'impact de la
maladie sur leur fertilité. Pour éclairer ces interrogations, la troisième version du Consensus Européen sur la Reproduction dans les MICI (ECCO) s'est tenue en 2023 [5]. Un groupe de professionnels de santé (gastro-entérologues, obstétriciens, diététiciens, etc) s'est chargé de répondre à 27 questions jugées cliniquement pertinentes sur le sujet des MICI et de la fertilité notamment [6].

Parmi les points abordés, on retrouve une sexualité altérée en cas de MICI atteignant jusqu'à 40 % des patientes en période d'activité de la maladie. De plus, ces patientes sont plus susceptibles de choisir volontairement de ne pas avoir d'enfant (14 à 38% versus 6% des femmes en bonne santé), par méconnaissance de la maladie ou par peur de la transmettre. Le risque de transmission à la descendance est accru, surtout dans la MC et si les deux parents sont touchés (30% de risque) [6].

La plupart des études ont montré que les patientes atteintes de MICI en période de rémission ont une fertilité semblable à celle de la population générale. Dans la MC, on estime le taux d'infertilité de 5 à 14 % chez les femmes en rémission, ce qui est similaire à ceux de la population générale [7]. Selon le consensus de l'ECCO, une diminution de la fertilité est observée en cas de MC active et au cours des 9 mois suivant une poussée de la maladie [6]. Les conséquences sur la fertilité peuvent être directes (inflammation des trompes de Fallope et des ovaires, adhérences après une chirurgie) ou indirectes (dénutrition, dyspareunie si atteinte périnéale, aménorrhée secondaire en cas de poussées prolongées et impact psychologique) [8]. Sur le plan thérapeutique, 10 à 20% des patients RCH et 70% des patients MC seront opérés au cours de leur vie [2]. Les chirurgies pelvienne et abdominale pour les MICI augmentent le risque d'infertilité, surtout par obstruction des trompes en post opératoire. De plus, il existe une association entre la chirurgie et les taux de fausses couches, de césariennes et de recours à l'Assistance Médicale à la Procréation (AMP), notamment dans la RCH, après une chirurgie de type coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale, source d'adhérences tubaires [6]. Néanmoins, il s'agit d'une infertilité mécanique et le recours à la Fécondation In Vitro (FIV) permet d'obtenir les mêmes chances de grossesse [7]. Enfin, la plupart des médicaments n'ont pas d'impact démontré sur la réserve ovarienne en dehors du Thalidomide, dont l'effet est temporaire et réversible. Il est maintenant employé en Autorisation Temporaire d'Utilisation en cas de résistance aux thérapeutiques classiques [9].
Si la fertilité semble altérée en période active et non en phase de rémission de la maladie, il serait intéressant de se préoccuper de l'impact des poussées inflammatoires sur la réserve ovarienne.

## 2 Évaluation de la réserve ovarienne par l'AMH

Le nombre total de follicules ovariens est déterminé dès la vie intra utérine (environ 6 millions à 20 semaines d'aménorrhée). Ce stock ne fait que décroître de façon physiologique, atteignant 1 million à la naissance, 400 000 à la puberté et 400 à la ménopause par le phénomène de sénescence reproductive [10].

A ce jour, le meilleur marqueur pour évaluer la réserve ovarienne est l'Homone Anti Müllérienne (AMH), par sa reproductibilité inter et intra cyclique. L'Hormone Folliculo Stimulante (FSH), l'oestradiol et le Compte des Follicules Antraux (CFA) sont d'autres moyens d'appréhender la réserve folliculaire. La FSH et l'Oestradiol sont nécessairement dosés en début de cycle. Une FSH haute à cette période est en faveur d'une diminution de la réserve ovarienne (entre 8 et 12 mUI/ml). Elle est toujours à interpréter en regard du taux d'oestradiol, qui exerce sur elle un rétrocontrole positif et négatif. Le CFA représente quant à lui la somme des follicules antraux mesurant de 2 à 9 mm, présents sur les deux ovaires et visibles par échographie endovaginale. On estime que le nombre de follicules visualisés est corrélé au nombre de follicules primordiaux présents dans l'ovaire. Son évaluation est subjective car elle dépendant de l'expérience de l'opérateur et de l'échogénicité de la patiente. Un CFA diminué (<8) est de mauvais pronostic.

### 2.1 AMH : Définition et Rôle

L'AMH est une glycoprotéine dimérique de 140 kDa de la famille des Transforming Growth Factor (TGF) Beta. Elle est sécrétée dès la vie embryonnaire et synthétisée exclusivement par les cellules ovariennes de la granulosa [11]. Elle tire son nom de son rôle dans la différenciation sexuelle en faveur du sexe masculin, en induisant la régression des canaux de Müller (qui sont l'ébauche des trompes, de l'utérus et de la partie supérieure du vagin) [12].

Chez la femme, elle n'est produite qu'en très faible quantité jusqu'à la puberté. Ensuite, elle est sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules en croissance dans les
stades primaires, secondaires, pré antraux et petits antraux (Figure 2-A). Avec l'âge, la réserve ovarienne fonctionnelle et le nombre de follicules en croissance diminuent, ce qui entraine une baisse de l'AMH qui devient indétectable à la ménopause (Figure 2-B) [13].

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2: Expression d'AMH en fonction de la folliculogénèse et de la réserve ovarienne [13].</figcaption></figure>

L'AMH est un marqueur quantitatif indirect de la réserve ovarienne, elle ne reflète pas la qualité des follicules [13]. Son rôle est de maintenir la réserve folliculaire. Elle a 2 sites d'actions: elle inhibe le recrutement initial des follicules ainsi que la croissance et sélection des follicules préantraux et petits antraux (Figure 3) [14].

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3: Rôle de l'AMH dans le maintien de la réserve ovarienne [14].</figcaption></figure>
L'AMH est capable de prévoir la réponse à une stimulation hormonale dans le cadre de l'AMP mais pas de prédire les chances de grossesses spontanées. En effet, une étude publiée en 2023 montre qu'un taux d'AMH inférieur à 0,7 ng/ml n'est pas associé à une infertilité accrue, ni à un risque diminué de chance de naissances vivantes [15]. De plus, une autre étude de cohorte prospective menée en 2017 auprès de 750 femmes de 30 à 44 ans, sans antécédent d'infertilité, a montré qu'une AMH diminuée n'était pas associée à une fertilité réduite (Figure 4) [16]. C'est donc un dosage hormonal utile en cas de pathologies de la fertilité ou ovarienne et non un marqueur de la fertilité destiné à la population générale.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4: Courbes de Kaplan Meier ajustées en fonction du délai jusqu'à l'obtention d'une grossesse [16].</figcaption></figure>

Afin d'appréhender la réponse à la stimulation ovarienne en AMP, la classification de Poséidon (Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number) distingue 4 groupes de patientes selon leurs chances de succès d'obtenir un embryon de bonne qualité. Les groupes 3 et 4 correspondent aux patientes de moins bon pronostic par altération de leur réserve ovarienne, définie par un CFA <5 et/ou une AMH <1.2 ng/ml (Figure 5) [17].
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5: Classification de POSEIDON [17].</figcaption></figure>

## 2.2 Interprétation et dosage

Chez la femme, l'AMH est sécrétée dès la vie intra utérine entre 24 et 30 semaines d'aménorrhée, à distance de l'organogénèse. Elle augmente au cours de la période néonatale (environ 1 ng/ml), c'est la « mini puberté ». Elle diminue ensuite avant de remonter lors du développement pré-pubertaire (environ 3 ng/ml). Cette augmentation est progressive et atteint un pic vers l'âge de 25 ans (5 ng/ml), suivie d'une diminution presque linéaire et progressive jusqu'à la ménopause (inférieure à 0,5 ng/ml) (Figure 6) [18]. Il faut donc interpréter avec prudence les dosages avant 25 ans car l'AMH n'a pas encore atteint sa valeur maximale.

Il n'existe pas de normogramme pour l'âge du taux d'AMH, c'est pourquoi il faut se fier aux normes fournies par chaque laboratoire. On considère communément comme physiologique un taux compris entre 1,5 et 5 ng/ml.
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6: Valeurs de l'AMH, pic d'AMH à 24.5 ans [18].</figcaption></figure>

## 2.3 Facteurs d'influence des taux d'AMH

* L'origine ethnique semblerait être un facteur de variation de l'AMH. Les femmes d'origine hispanique et afro-américaine auraient des concentrations d'AMH 25% plus basses que les femmes d'origine caucasienne [11].

* L'indice de masse corporelle (IMC) et la consommation de tabac peuvent faire varier le taux d'AMH, mais les conclusions des études sont contradictoires.

* La contraception hormonale, quelqu'en soit le type, peut diminuer les valeurs d'AMH, comme illustré chez 125 femmes américaines dans une étude de 2021 [19]. Cette diminution serait réversible après l'arrêt.

* L'hypogonadisme hypogonadotrophique diminuerait d'environ 20% les concentrations d'AMH [11].

* Enfin, des études antérieures ont montré qu'une carence en vitamine D et l'anémie pouvaient faire diminuer l'AMH [20]. Il n'existe pas de recommandations en péri conceptionnel propres aux patientes MICI, mais il serait conseillé de rechercher des carences en vitamines D, B9, B12, et en fer et de les supplémenter si nécessaire [21]. L'annexe 3 décrit le rôle de chaque nutriment dans la MC sur la fertilité.
# 3 Revue de la littérature

Nous avons récemment publié en 2024 une systematic review incluant 8 articles ne retrouvant pas de diminution significative de l'AMH dans la MC [22]. Pour cette thèse, une mise à jour des articles retrouve 9 études Pubmed sur l'évaluation de la réserve ovarienne par l'AMH chez les patientes atteintes de MICI. 5 articles retrouvent une diminution significative de l'AMH (en période de rémission et d'activité) [8,9,23-25] (Cf Annexes 1 et 2, revue de la littérature). Le choix des populations étudiées (fertiles ou infertiles) a un impact sur les résultats car 3 sur 4 des études réalisées en populations infertiles montrent une absence de diminution d'AMH [26-28]. Par opposition, parmi les 5 études menées en populations fertiles, 4 retrouvent une diminution d'AMH [8,9,24,25].

Les facteurs de risque associés à une diminution de la réserve ovarienne étaient : l'activité de la maladie [8,23,24] avec notamment une corrélation négative entre l'AMH et l'Index d'Activité de la Maladie de Crohn (CDAI) [25], une durée d'évolution de la maladie supérieure à 5 ans [8,29], la localisation colique [26], un âge supérieur à 30 ans [23,24,26,27,29] et l'utilisation de Thalidomide [9,23,24]. Ces résultats sont cependant inconstants et varient d'une étude à une autre. Enfin, 2 méta analyses récentes de 2022 et 2023 sont en faveur d'une baisse de l'AMH et en particulier après l'âge de 30 ans [1,20].

# 4 Objectif de l'étude

Les MICI sont une problématique régionale des femmes en âge de procréer. L'objectif de cette étude est d'évaluer la réserve ovarienne de patientes MICI consultant pour une infertilité et en rémission pour la plupart. Nous étudierons également les facteurs pouvant influencer cette réserve folliculaire.
# Matériels et Méthodes

## 1 Design de l'étude

Il s'agit d'une étude rétrospective, cas-témoins, monocentrique, menée au Centre Hospitalo Universitaire (CHU) d'Amiens Picardie. Les patientes atteintes de MICI sont sélectionnées à partir d'une base de données de femmes ayant consulté dans le service d'AMP entre janvier 2014 et avril 2024. La sélection a été effectuée par mots clés depuis le logiciel de consultation *Medifirst* parmi les antécédents féminins, à savoir « RCH », « Crohn », « MICI » et « Rectocolite ».

Les critères d'inclusion sont: l'âge entre 18 et 40 ans, un diagnostic de MICI confirmé manuellement à partir de l'examen des dossiers autodéclarés des patientes, des lettres de référence et des dossiers cliniques, ainsi qu'un dosage d'AMH disponible réalisé au préalable dans un laboratoire extérieur. Les autres marqueurs de réserve ovarienne sont recueillis de la même manière à savoir la FSH, l'Hormone Lutéinisante (LH), l'oestradiol et le CFA. Nous utilisons les résultats du premier bilan d'entrée en consultation d'AMP pour toutes les patientes incluses.

Les critères d'exclusion sont : un âge inférieur à 18 ans ou supérieur à 40 ans, un diagnostic douteux de MICI et une grossesse en cours.

Les témoins sont recrutés sur cette même base de données par mot clé clinique parmi les antécédents féminins en recherchant « imperméabilité tubaire ». Une infertilité mécanique pure est recherchée pour la constitution de la population témoin afin que leur réserve ovarienne soit préservée et soit ainsi comparable à la population générale du même âge. Les patientes sélectionnées sont âgées de 18 à 40 ans. Elles n'ont pas d'antécédents notables, notamment digestifs, et ont un dosage d'AMH disponible. Les marqueurs de réserve ovarienne sont recueillis de la même manière sur le bilan préalablement réalisé à la première consultation d'AMP. Les témoins sont appariés aux cas sur l'âge selon un ratio 1:1.

## 2 Analyse de données

Les marqueurs de réserve ovarienne (FSH, LH, oestradiol et AMH) sont comparés entre les MICI et les témoins puis entre la MC et la RCH. L'impact du statut chirurgical
et des traitements médicamenteux est ensuite analysé selon chaque sous type de MICI. Enfin, l'AMH est comparée entre les MICI et les témoins en fonction de l'âge (<30ans et >30ans) et du seuil choisi de 1,2 ng/ml. En l'absence de norme internationale établie d'AMH, un taux inférieur à 1,2 ng/ml sera considéré comme en faveur d'une diminution de la réserve ovarienne, en référence à la classification de Poséidon (seuil choisi pour identifier les patientes mauvaises répondeuses en AMP) [17].

## 3 Analyse statistique

Les données clinico-biologiques ont été saisies sur une base de données anonymisée Excel. Le groupe « Témoin » a été apparié sur les âges du groupe « Cas » en utilisant un système de tirage au sort. Les analyses statistiques ont été réalisées sur Prim GraphPad V8. Pour les données quantitatives, un test de Student a été réalisé pour les comparaisons de groupe et les associations entre les valeurs ont été évaluées par la détermination du coefficient de corrélation de Pearson. Pour les données qualitatives, un test du Khi-deux ou un test de Fisher a été réalisé en fonction de la taille des effectifs. Les valeurs p sont considérées comme significatives au seuil de 5%. Les intervalles de confiance sont calculés à 95%.

## 4 Cadre réglementaire

Les dossiers concernés par cette thèse sont anonymisés. Le protocole de l'étude a été validé par la cellule de la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI). Le dossier est nommé « AMICIPMA », N° PI2024_843_0068.
# Résultats

## 1 Description des patients à l'inclusion

Sur la base de données du logiciel d'AMP Medifirst retrouvant 69.000 dossiers de 2014 à 2024, l'extraction par mots clés a permis de selectionner 84 cas. L'application des critères d'inclusion et d'exclusion a retenu 57 dossiers de patientes MICI. Les cas sont appariés sur l'âge à 57 témoins infertiles tubaires pures. Les caractéristiques cliniques et démographiques des populations sont exposées dans le Tableau 1. Il n'y a pas de différence significative pour les valeurs d'âge, de consommation tabagique et d'IMC entre les 2 populations, permettant une comparaison fiable des 2 groupes. L'âge moyen est de 31,5 ans.

La gestité et la parité sont significativement diminuées chez les patientes MICI (Tableau 1). Le groupe contrôle présente un taux plus important de Fausses Couches Spontanées (FCS) (37% vs 16%; p=0,02) et de Grossesses Extra-Utérines (GEU) (21,6 vs 2%; p=0,001). Le recours à l'AMP et le nombre de Mort Fœtale In Utero (MFIU) n'est pas significativement plus important dans le groupe MICI.

<table><caption>Tableau 1: Données démographiques et cliniques des patientes MICI et des contrôles.</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2"></th><th colspan="3">CAS (n=57)</th><th colspan="3">TEMOINS (n=57)</th><th rowspan="2">P value</th></tr><tr><th>Moyenne</th><th>Médiane</th><th>SD*</th><th>Moyenne</th><th>Médiane</th><th>SD*</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (ans)</td><td></td><td>31,5</td><td>32</td><td>4,4</td><td>31,5</td><td>32</td><td>4,4</td><td>1,00</td></tr><tr><td>IMC (kg/m2)</td><td></td><td>25,1</td><td>24,5</td><td>5,1</td><td>25,2</td><td>25</td><td>4,7</td><td>0,94</td></tr><tr><td>Gestité (n)</td><td></td><td>0,74</td><td>0</td><td>1,4</td><td>2,1</td><td>1</td><td>2,3</td><td>0,001</td></tr><tr><td>Parité (n)</td><td></td><td>0,31</td><td>0</td><td>0,7</td><td>0,8</td><td>0</td><td>1,3</td><td>0,008</td></tr><tr><td rowspan="2">TABAC n (%)</td><td>NON</td><td></td><td>36 (72)</td><td></td><td></td><td>30 (65)</td><td></td><td rowspan="2">0,51</td></tr><tr><td>OUI</td><td></td><td>14 (28)</td><td></td><td></td><td>16 (35)</td><td></td></tr><tr><td rowspan="2">AMP n (%)</td><td>NON</td><td></td><td>55 (100)</td><td></td><td></td><td>49 (96)</td><td></td><td rowspan="2">0,23</td></tr><tr><td>OUI</td><td></td><td>0 (0)</td><td></td><td></td><td>2 (4)</td><td></td></tr><tr><td rowspan="5">FCS n (%)</td><td>NON</td><td></td><td>47 (84)</td><td></td><td></td><td>33 (64)</td><td></td><td rowspan="5">0,02</td></tr><tr><td>OUI</td><td></td><td>9 (16)</td><td></td><td></td><td>19 (37)</td><td></td></tr><tr><td>1</td><td></td><td>6 (67)</td><td></td><td></td><td>13 (68)</td><td></td></tr><tr><td>2</td><td></td><td>1 (11)</td><td></td><td></td><td>4 (17)</td><td></td></tr><tr><td>3</td><td></td><td>1 (11)</td><td></td><td></td><td>1 (5)</td><td></td></tr><tr><td rowspan="2"></td><td>4</td><td></td><td>0 (0)</td><td></td><td></td><td>1 (5)</td><td></td><td>NS</td></tr><tr><td>5</td><td></td><td>1 (11)</td><td></td><td></td><td>0 (0)</td><td></td><td>NS</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>NS</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>0,32</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th></th><th></th><th>CAS (n=57)</th><th>TEMOINS (n=57)</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">MFIU*n(%)</td><td>NON</td><td>54 (96)</td><td>49 (96)</td><td rowspan="2">NS</td></tr><tr><td>OUI</td><td>2 (4)</td><td>2 (4)</td></tr><tr><td rowspan="2">GEU*n (%)</td><td>NON</td><td>55 (98)</td><td>40 (78,4)</td><td rowspan="2">0,001</td></tr><tr><td>OUI</td><td>1 (2)</td><td>11 (21,6)</td></tr></tbody></table>

Le Tableau 2 apporte des informations complémentaires sur les MICI, parmi lesquelles 39 (68%) sont des MC et 18 (32%) sont des RCH. La majorité des MICI sont en rémission lors de la consultation en AMP (96%). L'âge et l'IMC ne diffèrent pas significativement selon les phénotypes de MICI. Le comportement de la maladie est décrit pour la MC par la classification de Montréal avec L pour Localisation et B pour *Behavior* (L1 : iléal, L2 : colique, L3 : iléo-colique ; B1 : non sténosant non pénétrant, B2 : sténosant, B3 : pénétrant) [30]. La majorité ont une localisation iléo-colique type L3 (50%). 26% des patientes ont subi une résection intestinale. Les différents traitements en cours chez 58% des patientes MICI sont détaillés dans le tableau 2, il s'agit en majorité des Anti *Tumor Nécrosis Factor (TNF) Alpha* (11%).

<table><caption>Tableau 2: Description des patientes MICI.</caption><tbody><tr><td></td><td>Âge (moyenne ± SD)</td></tr><tr><td>MC</td><td>31,4 ± 4,4</td></tr><tr><td>RCH</td><td>31,5 ± 4,6</td></tr><tr><td>P value</td><td>0,96</td></tr><tr><td></td><td>IMC (moyenne ± SD)</td></tr><tr><td>MC</td><td>25,0 ± 5,0</td></tr><tr><td>RCH</td><td>25,6 ± 5,6</td></tr><tr><td>P value</td><td>0,67</td></tr><tr><td></td><td>Type de MICI n (%)</td></tr><tr><td>MC</td><td>39 (68%)</td></tr><tr><td>RCH</td><td>18 (32%)</td></tr><tr><td></td><td>Nombre de rémission n (%)</td></tr><tr><td>0</td><td>2 (4%)</td></tr><tr><td>1</td><td>55 (96%)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*SD= Déviation Standard, MFIU= Mort fœtale In Utero, GEU= Grossesse Extra Utérine, *NS = non significatif.</footnote>
<table><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td><strong>Nombre de localisation MC n (%)</strong></td></tr><tr><td>L1</td><td>11 (46%)</td></tr><tr><td>L2</td><td>1 (4%)</td></tr><tr><td>L3</td><td>12 (50%)</td></tr><tr><td></td><td><strong>Nombre de Behavior MC n (%)</strong></td></tr><tr><td>B1</td><td>6 (38%)</td></tr><tr><td>B2</td><td>4 (25%)</td></tr><tr><td>B3</td><td>6 (38%)</td></tr><tr><td></td><td><strong>Chirurgie pour MICI n (%)</strong></td></tr><tr><td>0</td><td>42 (74%)</td></tr><tr><td>1</td><td>15 (26%)</td></tr><tr><td>Résection colique</td><td>7</td></tr><tr><td>Résection iléale</td><td>2</td></tr><tr><td>Résection iléo colique</td><td>3</td></tr><tr><td></td><td><strong>Traitement Médicamenteux n (%)</strong></td></tr><tr><td>0</td><td>24 (42%)</td></tr><tr><td>1</td><td>33 (58%)</td></tr><tr><td>FILGOTINIB</td><td>1</td></tr><tr><td>PURINETHOL</td><td>1</td></tr><tr><td>STELARA</td><td>2</td></tr><tr><td>VEDOLIZUMAB</td><td>5</td></tr><tr><td>ANTI TNF ALPHA</td><td>11</td></tr><tr><td>AZATHIOPRINE</td><td>7</td></tr><tr><td>5 ASA</td><td>8</td></tr></tbody></table>

## 2 Comparaison des marqueurs de réserve ovarienne

Les marqueurs de réserve ovarienne (FSH, LH, Oestradiol) y compris l'AMH et le CFA ne diffèrent pas de manière significative entre les cas et les témoins (Tableau 3). L'AMH n'est pas significativement diminuée chez les patientes MICI vs témoins (3,1 ± 2 vs. 3,4 ± 2,4 ; p = 0,56). Le CFA moyen n'est pas significativement diminué chez les cas vs témoins (15 ± 13,6 vs. 14,2 ± 9,1 ; p=0,79) (Tableau 3).

<footnote>* 5 ASA= Acide 5 Aminosalicylique</footnote>
<table><caption>Tableau 3: Marqueurs de réserve ovarienne chez les MICI versus Témoins.</caption><thead><tr><td></td><td>MICI</td><td>Témoins</td><td>P value</td></tr></thead><tbody><tr><td>AMH (ng/ml) ±SD*</td><td>3,1 ± 2</td><td>3,4 ± 2,4</td><td>0,56</td></tr><tr><td>FSH (mUI/ml)</td><td>7,4 ± 3,4</td><td>7,2 ± 2,5</td><td>0,67</td></tr><tr><td>LH (mUI/ml)</td><td>5,9 ± 2,5</td><td>5,5 ± 2,2</td><td>0,54</td></tr><tr><td>Estradiol (pg/ml)</td><td>53,5 ± 26,6</td><td>43,8 ± 30</td><td>0,11</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>15 ± 13,6</td><td>14,2 ± 9,1</td><td>0,79</td></tr></tbody></table>

*SD= Déviation Standard

Le Tableau 4 compare les marqueurs de réserve ovarienne entre la MC et la RCH. L'AMH, la FSH, la LH et le CFA ne sont pas significativement différents entre les 2 groupes. A noter, le taux de FSH est relativement plus élevé dans le groupe MC, en faveur d'une diminution du pool de follicules mais la différence n'est pas significative (12,9 ± 19,2 vs. 7,3 ± 3,9 ; p = 0,3) (Tableau 4).

<table><caption>Tableau 4: Marqueurs de réserve ovarienne dans la MC versus RCH.</caption><thead><tr><td></td><td>MC</td><td>RCH</td><td>P value</td></tr></thead><tbody><tr><td>AMH (ng/ml) ±SD*</td><td>2,8 ± 2,9</td><td>4,4 ± 3,4</td><td>0,06</td></tr><tr><td>FSH (mUI/ml)</td><td>12,9 ± 19,2</td><td>7,3 ± 3,9</td><td>0,30</td></tr><tr><td>LH (mUI/ml)</td><td>7,8 ± 8,7</td><td>5,1 ± 1,9</td><td>0,30</td></tr><tr><td>Estradiol (pg/ml)</td><td>61,4 ± 54,3</td><td>56,7 ± 27</td><td>0,80</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>12,7 ± 9,9</td><td>21,9 ± 20,5</td><td>0,10</td></tr></tbody></table>

*SD= Déviation Standard

On ne retrouve pas de différence significative lorsque l'on compare les données de la réserve ovarienne par sous type de MICI selon l'antécédent de chirurgie pelvienne pour cause digestive (Tableaux 5 et 6). En revanche, le taux d'AMH est significativement plus élevé chez les patientes ayant une RCH sans traitement par rapport à celles ayant une RCH avec traitement (7,0 vs. 2,8 ; p= 0,01). Parmi les 10 patientes traitées, 6 étaient sous 5 ASA (Acide 5 Aminosalicylique), 1 sous Azathioprine, 1 sous Filgotinib et 2 sous Vedolizumab. Ces différents traitements ne
sont pas connus dans la littérature comme impactant négativement la réserve ovarienne [1,9]. Les taux d'AMH ne diffèrent pas dans la MC avec ou sans traitement.

<table><caption>Tableau 5: Marqueurs de réserve ovarienne dans la MC.</caption><thead><tr><th>MC</th><th>Avec traitement</th><th>Sans traitement</th><th>P value</th><th>Avec chirurgie</th><th>Sans chirurgie</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td>AMH (ng/ml)</td><td>2,7</td><td>2,9</td><td>0,85</td><td>3,1</td><td>2,7</td><td>0,70</td></tr><tr><td>FSH (mUI/ml)</td><td>7,1</td><td>17,5</td><td>0,15</td><td>8,0</td><td>14,4</td><td>0,46</td></tr><tr><td>LH (mUI/ml)</td><td>7,2</td><td>8,4</td><td>0,73</td><td>6,9</td><td>8,1</td><td>0,79</td></tr><tr><td>Estradiol (pg/ml)</td><td>76,8</td><td>49,1</td><td>0,19</td><td>95,1</td><td>51,8</td><td>0,09</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>13,9</td><td>10,4</td><td>0,43</td><td>13</td><td>12,6</td><td>0,93</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 6: Marqueurs de réserve ovarienne dans la RCH.</caption><thead><tr><th>RCH</th><th>Avec traitement</th><th>Sans traitement</th><th>P value</th><th>Avec chirurgie</th><th>Sans chirurgie</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td>AMH (ng/ml)</td><td>2,8</td><td>7,0</td><td>0,01</td><td>5,9</td><td>4,2</td><td>0,44</td></tr><tr><td>FSH (mUI/ml)</td><td>8,0</td><td>6,3</td><td>0,46</td><td>6,6</td><td>7,4</td><td>0,80</td></tr><tr><td>LH (mUI/ml)</td><td>5,0</td><td>5,3</td><td>0,74</td><td>7,1</td><td>4,8</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Estradiol (pg/ml)</td><td>60,8</td><td>54</td><td>0,72</td><td>NR</td><td>NR</td><td>NR</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>15,4</td><td>32,7</td><td>0,28</td><td>22,5</td><td>21,7</td><td>1</td></tr></tbody></table>

## 3 Analyse de l'AMH selon des limites d'âge et de dosage

Les dosages d'AMH ont été recueillis sur les biologies initiales apportées par les patientes lors de leur première consultation en AMP. L'AMH n'est pas significativement diminuée chez les cas par rapport aux patientes témoins (Tableau 3).

La distribution en fonction de l'âge des taux d'AMH chez les MICI et chez les contrôles est présentée dans la Figure 7. La diminution de l'AMH avec l'âge est significative

<footnote>*NR = non réalisé.</footnote>
dans les 2 groupes (p=0,03 chez les contrôles et p=0,001 chez les cas). La pente de régression négative est plus marquée dans le groupe des MICI que dans le groupe témoin (-0,27 vs. -0,15). Ceci est en faveur d'une diminution plus rapide de l'AMH avec l'âge chez les patientes MICI.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7: Corrélation entre l'AMH et l'âge dans le groupe contrôle (A) et le groupe cas (B).</figcaption></figure>

Des études épidémiologiques sont en faveur d'un déclin significatif de la fertilité féminine à partir de l'âge de 30 ans, lié à l'accélération de la déplétion folliculaire [26,29]. Lorsque l'on répartit les patientes selon l'âge (<30 ans et >30 ans), la moyenne d'AMH chez les MICI n'est pas significativement diminuée après 30 ans (2,2 ± 2,4 vs. 3,1 ± 2,3 ; p=0,12) (Tableau 7). On constate tout de même une baisse physiologique avec l'âge du taux d'hormone dans les 2 populations. La Figure 8 illustre la répartition des AMH selon l'âge de 30 ans dans l'étude.

<table><caption>Tableau 7: Taux d'AMH selon l'âge <30 ans et >30ans chez les MICI versus Témoins.</caption><thead><tr><td>AMH</td><td>MICI &lt;30 ans</td><td>Témoins &lt;30 ans</td><td>MICI &gt;30 ans</td><td>Témoins &gt;30 ans</td></tr></thead><tbody><tr><td>Moyenne (± SD)</td><td>4,9 (± 3,4)</td><td>3,9 (± 2,5)</td><td>2,2 (± 2,4)</td><td>3,1 (± 2,3)</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>3,8</td><td>2,9</td><td>1,4</td><td>2,4</td></tr><tr><td>P value</td><td colspan="2">0,28</td><td colspan="2">0,12</td></tr></tbody></table>

<footnote>*SD = Déviation Standard</footnote>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8: Répartition des taux d'AMH chez les cas et les témoins selon le seuil d'âge de 30 ans.</figcaption></figure>

Le Tableau 8 montre la répartition des taux d'AMH dans la population cas et témoins selon le seuil de 1,2 ng/ml. Ce seuil est choisi en référence à la classification de Poséidon qui définit les patientes à risque de mauvaise réponse aux protocoles de stimulation en FIV par leur réserve ovarienne altérée en cas d'AMH <1,2 ng/ml [17]. Les résultats montrent une AMH <1,2 ng/ml chez 14% des cas et 8% des témoins mais la différence n'est pas significative (Fisher's exact test, P > 0.05) (Tableau 8).

<table><caption>Tableau 8: Répartition de l'AMH selon le seuil de 1,2 ng/ml (test de Fisher).</caption><thead><tr><td></td><td>Cas n (%)</td><td>Témoins n (%)</td><td>P Value</td></tr></thead><tbody><tr><td>AMH &lt; 1.2 ng/ml</td><td>16 (14%)</td><td>9 (8%)</td><td></td></tr><tr><td>AMH ≥ 1.2 ng/ml</td><td>41 (36%)</td><td>48 (42%)</td><td>0,17</td></tr></tbody></table>
# Discussion

Les MICI se déclarent aux meilleures années de reproduction entre 20 et 40 ans. L'auto-immunité est délétère pour la réserve ovarienne et peut être responsable de 40% d'insuffisance ovarienne prématurée [4]. Cette étude recherche les effets potentiels de la maladie sur la réserve ovarienne en s'intéressant à 57 patientes MICI comparées à 57 témoins infertiles tubaires pures. Les 2 populations avaient consulté en AMP avec des dosages hormonaux préalablement réalisés, dont une AMH. Cette hormone est un indicateur précoce et fiable de la quantité de follicules ovariens disponibles. Elle constitue le paramètre d'intérêt.

## 1 Principaux résultats

### 1.1 Marqueurs de réserve ovarienne chez les MICI

L'AMH et les autres marqueurs de la réserve ovarienne (FSH, LH, Oestradiol et CFA) ne sont pas significativement diminués chez les patientes atteintes de MICI en comparaison aux témoins sains. Les études de Rekawek et al. [27] et de Hernandez et al. [28] sont elles aussi basées sur des populations infertiles et ne retrouvent pas non plus de différence d'AMH entre les 2 groupes. En revanche, 4 sur 5 autres études basées sur des populations non infertiles retrouvent une AMH diminuée de manière significative [8,9,24,25]. Ainsi, le choix de population parmi des patientes infertiles ou non pourrait influencer les résultats en faveur ou en défaveur d'une altération des taux d'AMH. En effet, les patientes infertiles peuvent ne pas refléter la réserve ovarienne des femmes de la population générale (MICI ou Témoins).

### 1.2 Marqueurs de réserve ovarienne selon l'âge

L'étude montre une diminution significative de l'AMH avec l'âge dans les 2 groupes, avec une pente de diminution plus marquée chez les MICI. Rekawek et al. [27] confortent ce résultat en montrant également une diminution de l'AMH plus marquée avec l'âge chez les MICI, quelque soit le phénotype (MC ou RCH).

En outre, les taux d'AMH dans notre étude n'étaient pas significativement plus bas après 30 ans chez les patientes MICI. Zhao et al. [24] et Fréour et al. [26] montrent
quant à eux une diminution significative des taux d'AMH après 25 et 30 ans respectivement. Avant ces âges, elle n'est pas significativement diminuée dans ces 2 études. L'altération de l'AMH plus rapide avec l'âge chez les patientes MICI pourrait résulter d'une inflammation chronique de bas grade liée à la durée d'évolution de la maladie. De plus, 3 études retrouvent une AMH significativement diminuée pour une durée d'évolution des MICI supérieure à 5 ans [8,25,29]. La durée de la maladie n'est pas connue dans notre étude.

## 1.3 Marqueurs de réserve ovarienne selon le seuil de 1,2 ng/ml

Lorsque l'on répartit les patientes selon le seuil de 1,2 ng/ml d'AMH (seuil choisi en référence aux critères de Poséidon), il n'y a pas davantage de patientes MICI avec un taux <1,2 ng/ml versus témoins. Fréour et al. [26] retrouvent 48% de patientes MICI avec une AMH < 2ng/ml (versus 24% des témoins) et Peng et al. [23] retrouvent 42% versus 0% de patientes MICI avec une AMH ≤ 1.1 ng/ml (p < 0.001). L'absence de seuil international pour définir une AMH diminuée induit une subjectivité propre à chaque étude quant au choix du seuil, pouvant gêner la comparaison et l'extrapolation des résultats.

## 1.4 Facteurs d'altération de la réserve ovarienne

Les antécédents de chirurgie pour MICI ne diminuent pas significativement les marqueurs de réserve ovarienne. La littérature conforte ces résultats avec 4 articles sur 5 en faveur d'une AMH non abaissée en cas de chirurgie pelvienne [8,23,25,28]. Kadirogullari et al. [8] rapportent une AMH non significativement diminuée en cas de chirurgie digestive pour MC versus contrôles (2,3 ± 0,7 vs. 2,5 ± 0,8 ; p=0,237). Dans la RCH, l'intervention la plus fréquente est la coloprotectomie totale avec anastomose iléo anal. Dans 50% des cas après cette intervention, les trompes de Fallope restent adhérentes au fond du petit bassin et/ou présentent une occlusion uni ou bilatérale [4]. Après cette intervention, le recours à la FIV est 3 fois plus fréquent mais la probabilité d'obtenir une naissance vivante après FIV est similaire à la population non opérée [6].

Dans notre étude, la prise de médicaments n'impacte pas l'AMH dans la MC mais diminue l'AMH dans la RCH. Les thérapeutiques retrouvées étaient : le 5 ASA, l'Azathioprine, le Filgotinib et le Vedolizumab. Ces médicaments ne sont pas connus dans la littérature comme ayant un impact négatif sur la réserve ovarienne [1,5]. Le principal traitement délétère sur l'AMH est le Thalidomide, utilisé maintenant en
Autorisation Temporaire d'Utilisation si résistance aux thérapeutiques habituelles. Son
effet est réversible 3 mois après l'arrêt [9].

Enfin, notre population d'intérêt est représentée à 96% par des patientes en période
de rémission, en référence au moment où la forme intestinale est normale et les
symptômes abdominaux sont mineurs. Or, l'activité de la maladie semble être le
principal facteur impactant la fertilité dans la MC alors que celle-ci n'est pas altérée
chez les patientes avec une maladie inactive. Une réduction significative de la fertilité
a été observée dans les 9 mois suivant une poussée de MICI [6]. En effet, la MC en
phase active sécrète de grandes quantités de médiateurs pro inflammatoires dans la
circulation sanguine et entraîne une inflammation du liquide péritonéal via une
déficience transmurale. L'effet est délétère sur les trompes de Fallope et les ovaires.
Sur 5 études évaluant des patientes MICI en phase active, toutes sont en faveur d'une
diminution de l'AMH pendant cette période [8,9,23-25]. Senates et al. [25] relèvent
même une corrélation négative entre le degré d'activité coté par le Crohn's Disease
Activity Index (CDAI) et les taux d'AMH. Il est désormais reconnu par l'ECCO 2023
qu'une maladie active est associée à une diminution de la fertilité chez les femmes
atteintes de MICI et que l'obtention d'une rémission peut augmenter la probabilité de
conception réussie [6].

## 2 Forces et limites de l'étude

Notre étude est la seconde étude française sur le sujet après celle de Fréour et al. [26] en 2012. Il s'agissait d'une étude également cas-témoins monocentrique basée à Nantes sur 50 patientes atteintes de MC en rémission, comparées à 163 témoins sélectionnés parmi une population de patientes suivies en FIV. L'AMH chez les cas n'était pas diminuée. Cependant, elle était significativement altérée chez les patientes de plus de 30 ans et en cas de localisation colique. Notre étude est également basée sur une population de MICI en rémission avec un effectif légèrement plus important de cas (57) et une analyse à la fois de MC (68%) et de RCH (32%).

Le type d'étude cas-témoins est rétrospectif et peut générer des biais de sélection. Ce
risque a été ici minimisé en utilisant une vaste base de données pour mieux
sélectionner la population d'intérêt. De plus, le contrôle des caractéristiques
démographiques par appariement sur l'âge limite les facteurs de confusion potentiels.
L'utilisation d'autres marqueurs que l'AMH, à savoir la FSH, la LH, l'oestradiol et le CFA, conforte les tendances retrouvées par l'AMH pour une évaluation plus globale de la fonction ovarienne.

Cette étude possède certaines limites, notamment le faible effectif (57 cas et 57 témoins) et le recrutement monocentrique, pouvant gêner l'extrapolation des résultats.

De plus, les échantillons de sang des 2 groupes d'intérêt n'ont pas été congelés pendant la période d'étude et analysés ensemble à la fin du recrutement par une méthodologie d'AMH similaire. Ils étaient dosés au préalable de la consultation d'AMP dans des laboratoires différents, pouvant engendrer des variabilités entre les dosages. De plus, il n'existe pas de seuil standardisé d'AMH, ce qui peut gêner son interprétation. On rappelle que l'AMH n'est pas un indicateur de fertilité spontanée mais une aide à l'évaluation quantitative de la réserve ovarienne.

Plusieurs études préalables portant sur les seuils d'AMH sont basées sur des populations suivies en AMP, celles-ci peuvent différer des patientes MICI de la population générale en termes de réserve ovarienne.

Enfin, le manque de données sur la durée de la maladie ne nous permet pas de corréler cette information au déclin plus marqué avec l'âge du taux d'AMH.

## 3 AMP et MICI

Il serait intéressant d'analyser les résultats en AMP des patientes MICI. Les issues des parcours d'AMP n'ont pas été analysées dans cette étude. Lorsque l'on compare les résultats de FIV par sous type de MICI, Sun et al [4] ont montré que les patientes atteintes de RCH ont un taux de grossesse comparable à celui des femmes saines après une FIV, tandis que les patientes atteintes de MC ont un taux de grossesse plus faible, respectivement pour la MC : OR = 0,62 (95%CI: 0,50, 0,76); (I2 = 0,0%, p = 0,331) et pour la RCH : OR = 0,99, (95%CI: 0,62, 1,59); (I2 = 66,7%, p = 0,05). Ces résultats seraient expliqués par une inflammation pelvienne plus importante dans la MC [4].
# 4 Perspectives

Afin de mieux définir la relation entre AMH et fertilité, il conviendrait de mener une étude prospective multicentrique de plus grand effectif, basée sur des patientes atteintes de MICI sélectionnées en population générale.
Conclusion

La gestité et la parité sont diminuées chez les patientes MICI, bien que leurs
marqueurs de réserve ovarienne dont l'AMH ne soient pas diminués. En revanche, le
déclin de l'AMH avec l'âge apparait plus marqué chez les patientes atteintes de MICI,
sans que celle-ci ne soit plus diminuée au dessous du seuil de 1,2 ng/ml ou après 30
ans. Cette diminution accélérée de l'AMH avec l'âge pourrait être liée à une
inflammation systémique et pelvienne de bas grade ou en cas de poussées ayant un
impact néfaste sur la réserve folliculaire.

A la lumière de ces données, la sensibilisation des patientes atteintes de MICI à leur potentiel reproductif par un dosage précoce de l'AMH est encouragée. Si celui-ci est altéré, le recours à l'AMP ou à l'autoconversation ovocytaire sera alors proposé à ces patientes.
# Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau 1: Données démographiques et cliniques des patientes MICI et des contrôles.</td><td>21</td></tr><tr><td>Tableau 2: Description des patientes MICI.</td><td>22</td></tr><tr><td>Tableau 3: Marqueurs de réserve ovarienne chez les MICI versus Témoins.</td><td>24</td></tr><tr><td>Tableau 4: Marqueurs de réserve ovarienne dans la MC versus RCH.</td><td>24</td></tr><tr><td>Tableau 5: Marqueurs de réserve ovarienne dans la MC.</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau 6: Marqueurs de réserve ovarienne dans la RCH.</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau 7: Taux d'AMH selon l'âge &lt;30 ans et &gt;30ans chez les MICI versus Témoins.</td><td>26</td></tr><tr><td>Tableau 8: Répartition de l'AMH selon le seuil de 1,2 ng/ml (test de Fisher).</td><td>27</td></tr></table>
Liste des figures

Figure 1: Clusters de sur-incidence (rouge) et de sous-incidence (bleu) de MC incidentes en population générale du Nord-Ouest de la France. Données du registre Epimad, 1988-2014 [3]. 11

Figure 2: Expression d'AMH en fonction de la folliculogénèse et de la réserve ovarienne [13]. 14

Figure 3: Rôle de l'AMH dans le maintien de la réserve ovarienne [14]. 14

Figure 4: Courbes de Kaplan Meier ajustées en fonction du délai jusqu'à l'obtention d'une grossesse [16]. 15

Figure 5: Classification de POSEIDON [17]. 16

Figure 6: Valeurs de l'AMH, pic d'AMH à 24.5 ans [18]. 17

Figure 7: Corrélation entre l'AMH et l'âge dans le groupe contrôle (A) et le groupe cas (B). 26

Figure 8: Répartition des taux d'AMH chez les cas et les témoins selon le seuil d'âge de 30 ans. 27
Références

[1] Guo L, Liu Y, Li J, Liu Q, Liu B, Shi X. Inflammatory bowel disease can reduce ovarian reserve function in women: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2023;102:e33113. https://doi.org/10.1097/MD.00000000000033113.

[2] Zeaitoun David, Chrysostalis Ariane, Lefevre Jeremy. Hépatologie Gastro-entérologie cbirurgie viscérale 9ème Edition. 9ème. 2023.

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# Annexe 1

## Caractéristiques des 9 études analysées comparant l'AMH chez les patientes MICI en comparaison à des témoins sains sur Pubmed.

<table><thead><tr><th>Étude, année de publication, pays, type d'étude</th><th>Durée</th><th>Effectif</th><th>Age (ans)</th><th>Seuil AMH (ng/ml) RO basse *RO altérée</th><th>Kit de dosage AMH</th><th>Résultats principaux</th></tr></thead><tbody><tr><td>Kadirogullari et al, 2021, Istambul-Turquie</td><td>03 à 08/19</td><td>50 MC (21 actives et 29 en rémission) 95 témoins</td><td>18-40</td><td>&lt;1.32</td><td>ELISA Ansh lab</td><td>1) AMH significativement diminuée chez MC<br>2) AMH significativement diminuée chez MC active<br>3) AMH significativement diminuée si durée MC &gt;5A<br>4) Pas de diminution si chirurgie ou si traitement médicamenteux</td></tr><tr><td>Cas-témoins, prospectif, monocentrique</td><td></td><td>Populations fertiles</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Freour et al, 2012, Nantes - France</td><td>NC</td><td>50 MC en rémission/163 témoins</td><td>20-41</td><td>&lt;2</td><td>Immunotech Beckman Coulter</td><td>1) Pas de différence d'AMH MC / témoins<br>2) AMH diminuée chez MC &gt;30A<br>3) AMH diminuée si localisation colique</td></tr><tr><td>Cas-témoins, rétrospectif, monocentrique</td><td></td><td>Témoins infertiles (suivis en FIV avec RO normale)</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Peng et al, 2017, Guangzhou - Chine</td><td>02 à 09/16</td><td>33 MICI (31 MC/ 2 RCH) 78 témoins<br>(12 actives / 21 en rémission)</td><td>18-40</td><td>&lt;1.1</td><td>ELISA</td><td>1) Diminution de l'AMH chez les MC sans Thalidomide vs contrôles<br>2) Le Thalidomide diminue l'AMH<br>3) La diminution de RO n'est pas liée au type de MC, à l'étendue, aux complications, à l'activité, à la nutrition et à d'autres médicaments que le Thalidomide</td></tr><tr><td>Cas-témoins, prospectif, monocentrique</td><td></td><td>Populations fertiles</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Rekawek et al, 2018, New York - USA</td><td>2010 à 2017</td><td>86 MICI (39 MC, 46 RCH)/ 255 témoins</td><td>NC</td><td>NC</td><td>Dosage réalisé avant l'étude</td><td>1) Pas de différence AMH MICI/ AMH témoins<br>2) Diminution de l'AMH avec l'âge plus marquée chez les MICI, quelque soit le phénotype de MICI (MC ou RCH)</td></tr><tr><td>Cohorte, rétrospectif, monocentrique</td><td></td><td>Populations infertiles</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Koller et al, 2021, Bratislava - Slovaquie</td><td>2016</td><td>50 MC en rémission/ 56 témoins</td><td>18-45</td><td>&lt;1.77 *&lt;0.68</td><td>Elecsys AMH immunoessay Roche</td><td>1) Pas de différence AMH MC/ témoins<br>2) Si chirurgie ou &gt;30A et durée MC &gt;5ans ou localisation colique, diminution plus rapide liée à l'âge de l'AMH<br>3) Pas de diminution de l'AMH si fistule ou traitement anti TNF</td></tr><tr><td>Cas-témoins, prospectif, multicentrique (2)</td><td></td><td>Populations fertiles</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Zhao et al, 2020, Guangzhou - Chine</td><td>2013 à 2018</td><td>87 MC / 87 témoins<br>(43 actives/ 44 en rémission)</td><td>18-45</td><td>&lt;2 *&lt;1.1</td><td>Amh gen II ELISA</td><td>1) Diminution de l'AMH chez MC<br>2) &lt;25A : pas de différence / &gt;25 ans diminution AMH chez MC<br>3) Facteurs liés à la diminution (analyse multivariée) : &gt;25ans, active, Thalidomide</td></tr><tr><td>Cas-témoins, monocentrique</td><td></td><td>Populations fertiles</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Senates et al, 2012, Istambul - Turquie</td><td>2004 à 2010</td><td>35 MC / 35 témoins<br>(15 actives / 20 en rémission)</td><td>&lt;40</td><td>&lt;0.5 *&lt;0.15</td><td>Active MIS AMH enzyme linked immunosorbent assay</td><td>1) Diminution de l'AMH chez MC<br>2) Diminution si maladie active (corrélation négative CDAI / AMH)<br>3) Pas de différence si maladie dure &gt;5A ou si chirurgie</td></tr><tr><td>Cas-témoins, rétrospectif, monocentrique</td><td></td><td>Populations fertiles</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Hernandez-Nieto et al, 2019<br/>New York - USA<br/>Cohorte, rétrospectif, monocentrique</td><td>2012 à 2018<br/>38 (19 MC/ 19 RCH) en rémission<br/>/ 114 témoins<br/>Populations infertiles</td><td>NC</td><td>NC</td><td>Dosage réalisé avant l'étude</td><td>1) Pas de différence d'AMH<br/>2) Pas de différence en terme : implantation, FCS, grossesse clinique, chirurgie</td></tr><tr><td>Peng Xian et al, 2023<br/>Guangzhou - Chine<br/>Cas-témoins, rétrospectif, monocentrique</td><td>2017 à 2021<br/>121 MC/ 324 témoins<br/>45 actives/76 en rémission<br/>Témoins infertiles</td><td>20-40</td><td>&lt;1.1</td><td>AMH<br/>Immunotech<br/>Beckman</td><td>1) Diminution de l'AMH chez MC<br/>2) Diminution si &gt;30A, active, Thalidomide<br/>3) Pas de différence si chirurgie</td></tr></table>
# Annexe 2

Forest Plot comparant l'AMH chez les MICI versus Témoins sains dans la Méta Analyse de Lin Guo et al. de 2023 [1].

## A

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Le Forest plot montre que l'AMH est diminuée significativement chez les femmes MICI en âge de procréer en comparaison aux témoins ($P < 0,0001$, $I^2 = 81\%$).

Moyennes standardisées des différences d'AMH chez les MICI comparées aux contrôles sains dans la Méta Analyse de Sun et al. en 2022 [4].

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Le Forest plot montre que l'AMH est diminuée chez les patientes, toutes MICI confondues.
# Annexe 3

## Rôle des nutriments sur la fertilité dans la MC [32].

<table><thead><tr><th rowspan="2">Nutrient</th><th colspan="2">Role</th><th rowspan="2">Risk Factors for Deficiency/Inadequate Intake</th></tr><tr><th>CD</th><th>Fertility</th></tr></thead><tbody><tr><td>Vitamin D</td><td>- regulation of immunity and immune response (gut mucosal immunity and integrity) [23,34];<br/>- inhibiting the production of proinflammatory cytokines [35].</td><td>- modulation of female reproductive and fertility, as well as pregnancy and lactation [44,45,46];<br/>- vitamin D receptors expression in numerous tissues of the reproductive organs (e.g., ovaries, endometrium, placenta, pituitary gland, hypothalamus) [26,46];<br/>- steroidogenesis [46].</td><td>- intestinal inflammation leading to impaired absorption of nutrients [37];<br/>- bile acid malabsorption [37];<br/>- restricted dietary intake [37];<br/>- reduced sunlight exposure [37];<br/>- medication (immunosuppressive treatment) [37].</td></tr><tr><td>Fiber</td><td>- modulation in gut microenvironment through interaction with microbiota (maintenance of intestinal homeostasis, anti-inflammatory action, production of SCFA) [77,78,79,80,81,82].</td><td>- modulation in glycemic control [88];<br/>- modulating insulin sensitivity [88].</td><td>- low dietary intake (e.g., low consumption of fiber-containing foods) [68].</td></tr><tr><td>Folate</td><td>- prevention of HHcy and related consequences (e.g., oxidative stress, cardiovascular diseases and arterial and venous thromboembolic events) [29].</td><td>- modulation of fertility and reproductive process (gametogenesis and early embryogenesis) through prevention of HHcy [32].</td><td>- low dietary intake (e.g., low consumption of folate-containing foods including green leafy vegetables, fruits, bread, and fortified cereals) [5];<br/>- malabsorption [5];<br/>- medications (e.g., acting through inhibition of dihydrofolate reductase (methotrexate) or favoring malabsorption (sulphasalazine)) [5].</td></tr><tr><td>Vitamin B12</td><td></td><td></td><td>- malabsorption due to resection of more than 60 cm of terminal ileal [5].</td></tr><tr><td>Iron</td><td>- modulation of inflammation through the increase in hepcidin (positively correlated with the increase in pro-inflammatory cytokines, such as IL-6, IL-1, IL-17, and TNF-alpha) [52].</td><td>- lower risk of ovulatory infertility [90];<br/>- decrease risk of adverse birth outcomes [57].</td><td>- increased inflammation of the intestinal mucosa (i.e., its increased loss due to blood loss from the gastrointestinal tract, and malabsorption) [50,51].</td></tr><tr><td>Zinc</td><td>- regulation of both the innate (affecting the function of natural killer cells, macrophages, and neutrophils) and adaptive arms (influencing the function of T- and B-lymphocytes) of the immune system [58,59];<br/>- anti-oxidative effect (through inhibition of NADPH oxidase, and its role as a cofactor for superoxide dismutase [61].</td><td>- regulation of cells differentiation and proliferation [24].</td><td>- Increase losses (chronic diarrhea, high-output ostomies, and fistulas [6];<br/>- medications (reduced absorption (glucocorticoids)) [6].</td></tr><tr><td>Omega-3</td><td>- regulation of immunological and inflammatory responses [115];<br/>- reduction of inflammation [115].</td><td>- anti-inflammatory properties in steroidogenesis [113,117].</td><td>- malabsorption [10].</td></tr><tr><td>Arginine</td><td>- intestinal permeability regulation (maintenance of the integrity of tight junctions) [130].</td><td>- the collected studies do not demonstrate a relationship between the role of glutamine and arginine in CD, related to fertility.</td><td>- misregulation of inflammatory processes [136,137].</td></tr><tr><td>Glutamine</td><td>- modulation of the gut inflammation (reducing pro-inflammatory cytokines [135].</td><td></td><td>- increase in paracellular permeability [131].</td></tr></tbody></table>
# Annexe 4

Expériences d'Alfred Jost contribuant à la découverte du rôle de l'AMH [12].

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

Nous distinguons 3 expériences réalisées par Alfred Jost :

* 1er cas : la castration du fœtus qu'il soit mâle ou femelle induira une différenciation sexuelle **féminine** (maintien des canaux de Müller, régression des canaux de Wolff)

* 2ème cas : la greffe d'un fragment de testicule chez un fœtus femelle donnera une différenciation sexuelle **masculine** (régression des canaux de Müller, maintien des canaux de Wolff)

* 3ème cas : l'implantation d'un cristal de testostérone chez un fœtus femelle donnera une différenciation sexuelle **mixte** (maintien des canaux de Müller et de Wolff)

Ces expériences permettent de distinguer l'existence d'un facteur testiculaire (différent de la testostérone) responsable de la disparition des canaux de Müller chez le fœtus mâle : l'AMH.
AUTEUR : Nom : GUICHARD Prénom : Camille

Soutenance : 28/06/2024

# Titre de la Thèse : Évaluation de la réserve ovarienne de patientes atteintes de Maladies inflammatoires Chroniques de l'Intestin : une étude Cas-Témoins.

Thèse - Médecine - Amiens 2024 - Cadre de classement : Médecine

DES + FST ou option : Gynécologie médicale

Mots-clés : AMH – MICI – Réserve ovarienne

## Résumé :

**Contexte** : Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) se déclarent pendant les années les plus propices à la procréation, il convient de s'intéresser à l'impact de ces pathologies sur la réserve ovarienne.

**Matériels et Méthodes** : Nous avons réalisé une étude cas-témoins rétrospective monocentrique portant sur 57 patientes atteintes d'une MICI comparées à 57 témoins infertiles tubaires pures. Les deux populations sont âgées de 18 à 40 ans et ont consultées en AMP au CHU d'Amiens entre 2014 et 2024 avec des dosages hormonaux dont une AMH préalablement disponibles.

**Résultats** : Les marqueurs de réserve ovarienne (FSH, LH, Oestradiol et CFA) et l'AMH ne sont pas significativement diminués chez les patientes atteintes de MICI versus témoins (3,1 +/- 2 vs. 3,4 +/- 2,4 ; p = 0,56). En revanche, l'AMH diminue plus rapidement avec l'âge chez les cas avec une pente de régression de l'AMH plus marquée (-0,27 vs. -0,15). L'AMH n'est pas plus diminuée au dessous du seuil de 1,2 ng/ml ou après 30 ans chez les patientes MICI.

**Conclusion** : La sensibilisation des patientes atteintes de MICI à leur potentiel reproductif par un dosage précoce de l'AMH est encouragée. Si celui-ci est altéré, le recours à l'AMP ou à l'autoconversation ovocytaire sera alors proposé à ces patientes.

**Context** : Chronic Inflammatory Bowel Diseases (IBD) occur during the most fertile years for childbearing, we evaluate the impact of these pathologies on ovarian reserve.

**Material and Methods** : We conducted a retrospective, monocentric case-control study of 57 IBD patients compared with 57 tubal infertile controls. Both populations were aged between 18 and 40 and consulted for Assisted Reproductive Technology (ART) at the CHU of Amiens between 2014 and 2024, with hormone measurements including AMH.

**Results** : On the first hand, ovarian reserve markers (FSH, LH, estradiol and CFA) and AMH were not significantly decreased in IBD patients versus controls (3,1 +/- 2 vs. 3,4 +/- 2,4; p = 0,56). On the other hand, AMH decreased with age in cases with a steeper AMH regression slope (-0,27 vs. -0,15). However, AMH is not decreased below the threshold of 1.2 ng/ml or after age of 30 yo in IBD patients.

**Conclusion** : Raising awareness of the reproductive potential of IBD patients with an early measurement of AMH is encouraged. If this is impaired, recourse to ART will then be proposed to these patients.

## Composition du Jury :

**Président** : Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

**Assesseurs** : Monsieur le Professeur Antoine GALMICHE
Madame le Docteur Albane VANDECANDELAERE
Madame le Docteur Clara YZET

**Directeur** : Monsieur le Docteur Arthur FOULON