Les effets antalgiques des ondes millimétriques (OMM) ont été mis en évidence et utilisés cliniquement sur diverses affections des années 1970 aux années 1990. Ce n’est que plus récemment que des mécanismes impliquant une stimulation périphérique locale et résultant en une réponse centrale sous forme de stimulation du système opioïde endogène a été identifiée. Ces effets impliquent aussi d’autres neuromédiateurs (Dopamine) ainsi que le système nerveux autonome (activation parasympathique). Dans ces conditions, ces thérapeutiques dénuées de toute toxicité pourraient être proposées dans le cadre de la prise en charge de douleurs nociplastiques. Après la présentation des phases « empiriques » et les résultats expérimentaux et cliniques validant la mécanistique des expositions aux OMM, les raisons d’une potentielle indication relevant des douleurs nociplastiques seront discutées.

The analgesic effects of millimeter waves (MW) were demonstrated and used clinically on various conditions from the 1970s to the 1990s. It is only more recently that mechanisms involving local peripheral stimulation and resulting in a central response in the form of stimulation of the endogenous opioid system have been identified. These effects also involve other neuromediators (Dopamine) as well as the autonomic nervous system (parasympathetic activation). Under these conditions, these therapeutics, devoid of any toxicity, could be proposed in the management of nociplastic pain. After the presentation of the “empirical” phases and the experimental and clinical results validating the mechanistic of the OMM exposures, the reasons for a potential indication in nociplastic pain will be discussed.

# Introduction

Les ondes millimétriques (OMM) correspondent aux rayonnements électromagnétiques de fréquences comprises entre 30 et 100GHz. Initialement employées dans des applications à visée militaire (radar et armes à létalité réduite de dispersion de foule), les ondes millimétriques ont progressivement gagné le domaine civil avec l’avènement de la téléphonie mobile 5G. Des applications médicales utilisant les mêmes fréquences ont cependant pu être identifiées dans les années 80 [1], spécifiquement autour de la prise en charge de la douleur. Tombées dans l’oubli, les évolutions technologiques ainsi qu’un ensemble de travaux mettant en avant une mécanistique plus claire amènent à envisager de nouveau cette approche thérapeutique et à en rechercher les indications les plus favorables.

Les connaissances et la reconnaissance de la douleur chronique ont également largement évolué au cours des dernières années.

La douleur n’est plus considérée comme un unique symptôme, mais gagne depuis la CIM-11 la dimension de pathologie chronique à part entière [2], qui doit être prise en charge dans toute ses dimensions selon le modèle biopsychosocial [3]. Ces évolutions sont fortement liées à la reconnaissance d’un troisième type de douleur sortant du schéma binaire classique nociceptif/neuropathique. Il s’agit des douleurs nociplastiques.

Décrites en 2017 par l’IASP (International Association for the Study of Pain). Ces douleurs résultent d’une altération de la nociception, malgré l’absence d’évidence claire de lésion de tissu ou de menace de lésion causant l’activation des nocicepteurs périphériques ou d’évidence de maladie ou de lésion du système nerveux somatosensoriel causant la douleur [4].

La nature centrale des douleurs nociplastiques, leur faible réponse aux antalgiques, la présence de nombreux symptômes associés (trouble du sommeil, trouble de l’humeur, fatigue…) et des recommandations de prise en charge basées sur une stratégie multidisciplinaire non médicamenteuse, nous amènent à nous questionner sur l’apport potentiel des stimulations par ondes millimétriques.

# Des thérapeutiques « efficaces et courantes » mais empiriques, tombées dans l’oubli…

Le principe d’utilisation des OMM dans une visée thérapeutique remonte aux années 1970s, au sein des pays du bloc de l’Est [5,6]. Elles étaient alors utilisées dans un large panel d’applications telles que la prise en charge des ulcères digestifs, des neuropathies diabétiques, mais aussi d’infarctus du myocarde ou d’arthropathies inflammatoires. Parmi ces nombreuses indications, l’utilisation de ces rayonnements à visée antalgique représentait la principale préconisation d’usage [7].

Ce sont ainsi plus de 1000 centres de traitements par ondes millimétriques qui ont vu le jour sous l’impulsion des autorités de l’époque, ayant permis la prise en charge de millions de patients [1,8]. De faible puissance (10 mW/cm2) et appliquées de façon externe et très localement, ces traitements ne montraient aucun effet adverse.

Cependant, le coût et l’encombrement de tels dispositifs (Fig. 1
                     ) les rendaient peu pratiques pour un usage thérapeutique et empêchaient toute utilisation hors de l’environnement hospitalier.

En outre, il convient d’indiquer que si les résultats semblaient convaincants, l’utilisation et les connaissances liées à ces techniques restaient principalement empiriques, sans explication scientifique claire du mécanisme d’action.

Pour ces raisons, ainsi qu’une meilleure accessibilité aux solutions pharmacologiques, les thérapies par OMM ont cessé d’être utilisées comme traitement de première intention au début des années 1990.

L’effondrement de l’ex-URSS a conduit à la disparition quasi totale de cette technologie en pratique clinique.

# De l’identification d’un mécanisme d’action à une première phase de validation clinique

Malgré une perte d’intérêt en clinique pour les traitements par ondes millimétriques, quelques équipes de recherche ont continué à explorer les mécanismes fondamentaux pouvant expliquer les effets de ces thérapies.

Les équipes Ziskin et al. du centre de physique biomédicale de la Temple University Medical en Pennsylvanie, États-Unis, et l’équipe de Pakomov et al. du laboratoire de l’US air force de San Antonio ont réalisé un travail extensif sur le sujet. Ces auteurs ont publié deux larges revues [1,9] et ont ainsi pu mettre en avant un mécanisme en deux étapes, conduisant à la stimulation du système opioïde endogène.

## Une première phase d’interaction « Biophysique »

La profondeur de pénétration des ondes électromagnétiques dépend de leur fréquence. Plus la fréquence augmente, moins les ondes pénètrent (Fig. 2
                        ). Les ondes millimétriques, de fréquences de 30 à 300GHz ne pénètrent pas la peau au-delà d’une fraction de millimètre (0,3 à 0,5mm) [10,11].

L’énergie transportée par le rayonnement électromagnétique est ainsi quasi exclusivement absorbée au niveau des terminaisons nerveuses sous cutanées. En réponse à l’absorption de cette énergie s’ensuit une augmentation des stimulations nerveuses périphériques sans pour autant être suffisante pour entraîner une quelconque dégradation tissulaire.

## Une deuxième phase de réponse « Physiologique »

La concentration intracérébrale des opioïdes endogènes est bien corrélée aux stimulations nerveuses périphériques. Plusieurs déclencheurs de la stimulation de la sécrétion d’opioïdes endogènes ont pu être identifiés [12]. Il s’agit de la douleur bien sûr, mais aussi des stimulations périphériques moins intenses telles que l’activité physique [13], la température chaude [14] ou froide intense [15], la grossesse [16,17], le contact cutané [18] ou même certaines molécules comme la capsaïcine [19,20]. Ce même mécanisme est également évoqué pour expliquer l’effet des dispositifs de neurostimulation électrique transcutanée TENS, dans leur configuration basse fréquence [21].

En synthèse, les ondes millimétriques ne pénètrent pas la peau au-delà de 0,5mm. L’énergie transportée par le rayonnement est absorbée par les terminaison nerveuses sous cutanées et augmente ainsi le flux nerveux périphérique. Cette augmentation de stimulations périphériques va entraîner une réponse centrale en augmentant la production d’opioïdes endogènes intracérébraux.

Cette hypothèse a pu être clairement validée par une série d’expérimentations réalisées chez l’animal. L’équipe de Radzievsky et al. a démontré d’une part que l’effet est bien lié à une conduction nerveuse périphérique depuis la peau [22,23] et d’autre part que cette conduction se traduit par la sécrétion d’enképhalines intracérébrales [24,25] dont découle l’effet antalgique observé. Ces derniers sont annihilés soit par la section des afférences nerveuses [23], soit par l’injection de naloxone [24]. Les zones les plus innervées étant celles qui présentent le plus d’effets [26] évoquant une médiation possible par nocicepteurs (fibres A-delta et C) dans la transmission de l’information d’une zone localisée vers des effets généraux. Anton et al. ont confirmé en 2014 que les récepteurs sous cutanés sont à l’origine de ce signal nerveux [27]. Il a en outre été clairement montré que cette stimulation par les ondes millimétriques se distingue d’un simple chauffage thermique [28,29].

L’étape suivante a été l’identification des neuromédiateurs impliqués dans les effets cliniques observés.

Au premier plan, les opioïdes endogènes (endorphines) sont les principaux impliqués que ce soit au niveau de leur régulation [24,30] ou par augmentation de l’activité fonctionnelle du système peptidique de régulation de ces opioïdes. Dans ces travaux, les auteurs corrèlent directement l’effet analgésique à la sécrétion d’opioïdes endogènes, les animaux exposés voyant leur taux d’enképhalines intracérébrales augmenter. À côté du rôle déterminant joué par la voie opioïdergique, de nombreuses publications mentionnent également l’implication d’autres neuromédiateurs. Ainsi Chuyan et al. [31] étudient l’influence des inhibiteurs des différentes voies neurophysiologiques sur l’analgésie induite par les OMM lors de stress douloureux (formalin). Ils observent, qu’en phase précoce, le rôle principal est joué par les voies opioïdergiques, dopaminergiques, noradrénergiques et la mélatonine, puis le système sérotoninergique jouerait un rôle majeur durant la seconde phase tonique de la douleur. Cette implication surtout opioïde et sérotoninergique est également relevée par Gura et al. [32–34] sur des modèles de douleurs somatiques, viscérales ou de brûlures.

Les travaux réalisés chez l’animal mettent cependant en évidence une différence de réponse selon le modèle de douleurs étudiées, les douleurs neuropathiques semblant les moins réceptives au traitement par OMM [35].

Au-delà de ces travaux précliniques, plusieurs études solides ont exploré, sur sujet humain, le bénéfice du traitement par ondes millimétriques sur la douleur.

Sur volontaires sains, Radzievsky et al. [36] puis Partyla et al. [37] ont pu mettre en évidence une augmentation significative du temps de retrait au test de provocation algique du cold pressure test. Dans cette étude, après une session d’exposition de 30min à 20 mW/cm2, 60 % des sujets exposés ont montré une augmentation de 120 à 315 % de seuil de tolérance de la douleur.

Sur des patients atteints de douleurs variées, les résultats se sont également montrés positifs. Moazezi et al. [38] ont réalisé une étude portant sur 51 patients atteints de douleurs neuropathies diabétiques, et ont pu observer une baisse significative du score TCNS (Toronto Clincical Neuropathy Score) de 2,08 points pour les patients placebo contre 4,26 pour les patients exposés. Usichenko et al. [39] publient également une étude pilote réalisée chez 12 patients, montrant l’effet bénéfique de ce traitement sur les douleurs des patients atteints de connectivite. L’équipe montre une baisse significative du score de douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA) chez les patients traités mais également une augmentation de l’amplitude des mouvements au niveau des articulations douloureuses associée à une baisse de consommation des traitements allopathiques. Des résultats de même nature avaient été précédemment obtenus, par cette même équipe, chez le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde [40]. Un article de revue paru en 2006 compilant les résultats de 13 études cliniques, conclut sur l’efficacité de ce type de prise en charge tout en mettant en avant l’absence d’effet secondaire associé à cette thérapie [7]. L’auteur précise cependant que si les données semblent prometteuses des études à grande échelle sont nécessaires.

# Quel apport potentiel des OMM à l’heure de l’identification des douleurs nociplastiques ?

Avant la publication de la CIM-11 en 2017 [41], les douleurs chroniques primaires sans support physiologique ou étiologique clairement identifiable, se retrouvaient regroupées sous une série d’appellations telles que douleurs non spécifiques, douleurs fonctionnelles, douleurs dysfonctionnelles, douleurs somatoformes ou encore douleurs idiopathiques. Cet ensemble de dénominations ambiguës ne permettait pas de rattacher l’existence de ces douleurs à une cause bien définie.

Plus qu’une nouvelle classification, l’émergence de la notion de douleurs nociplastiques apporte un éclaircissement sur un possible mécanisme physiopathologique, permettant de mieux comprendre et ainsi mieux prendre en charge la douleur en tant que maladie.

Dans la revue médicale Suisse, Allaz et Suter (2021) [42] caractérisent les douleurs nociplastiques comme une hyper sensibilité centrale dont le mécanisme est attribuable à une modification des systèmes de contrôle et de modulation de la douleur. La réponse à une stimulation devient disproportionnée par rapport au niveau des stimulations nociceptives périphériques. Cette forte augmentation de sensibilité est notamment attribuée aux traces laissées par le passage de la douleur dans les circuits nociceptifs. Des facteurs génétiques, des antécédents de douleurs prolongées, une histoire personnelle traumatique et le stress font également partie de ces prédispositions reconnues. Ce modèle tient compte de la coexistence de facteurs physiologiques, psychologiques, sociaux, et oriente donc vers un modèle pluridimensionnel de la douleur ne pouvant répondre qu’à une prise en charge elle-même multidimensionnelle.

Ainsi, la plasticité neuronale impliquée dans la sensibilisation centrale permet d’expliquer la persistance de la douleur et ceci de manière dissociée des stimulations périphériques.

Cette sensibilisation centrale est l’une des principales hypothèses de compréhension de la fibromyalgie. Plusieurs auteurs évoquent ainsi des perturbations des processus neuroplastiques, source d’un déséquilibre des systèmes inhibiteurs et d’un mécanisme de sensibilisation [43–46]. Pour Wallace et al. [47], le déclin de l’activité inhibitrice descendante est directement corrélé à un dérèglement de la dopamine, de la sérotonine, de la noradrénaline, de l’épinéphrine et des opioïdes endogènes.

Ce même mécanisme est envisagé dans d’autres pathologies [4] comme les douleurs pelvi périnéales, les troubles fonctionnels intestinaux, certaines formes de céphalées chroniques et plus récemment dans les symptômes persistant du COVID [48,49]. Cette composante nociplastique peut également être associée à des pathologies chroniques douloureuses où les composantes nociceptives (arthrose, rhumatisme inflammatoire) ou neuropathiques dominent [50]. Elle peut évoluer même en cas de contrôle de la pathologie initiale.

L’action de neuromodulation centrale des ondes millimétriques, agissant tout particulièrement sur le système inhibiteur descendant via la voie du système opioïde endogène, mais également par son action sur les systèmes dopaminergique et sérotoninergique, représenterait donc un intérêt manifeste dans le cadre de la prise en charge des douleurs nociplastiques.

# Perspectives

Face à un arsenal thérapeutique et des molécules non dénuées d’effets secondaires, la recherche de solutions non invasives et non médicamenteuses répond à un réel besoin et à une attente récurrente des patients.

L’activité physique adaptée est le traitement de première intention reconnu pour son efficacité et présentant un niveau de preuve satisfaisant dans la prise en charge des douleurs nociplastiques [51]. Sa mise en œuvre n’est pas toujours accessible et peut faire l’objet d’une certaine réticence de la part des patients [52–54].

Comme démontré dans les chapitres précédents, un traitement non médicamenteux d’action centrale, ayant un effet de neuromodulation et agissant sur la plasticité cérébrale apparaît comme une voie prometteuse. En ce sens, l’exposition locale aux ondes millimétriques à faible intensité se positionne comme une méthode pertinente. Depuis peu, la miniaturisation poussée des systèmes d’émission millimétrique rend cette approche utilisable en ambulatoire. Ce type de dispositif activable directement par le patient prend la forme d’un bracelet et est aujourd’hui commercialisé comme dispositif non médical de bien-être anti-stress et d’amélioration du sommeil (Fig. 3
                     ). Cette même solution est en cours de validation dans plusieurs essais cliniques en vue d’évaluer le potentiel de cette approche dans la prise en charge de pathologies dont la fibromyalgie [55].

Cependant, comme toutes douleurs chroniques, ces pathologies nociplastiques ont des répercussions psychosociales lourdes associées à une qualité de vie très dégradée. Afin d’apporter un bénéfice pérenne, la prise en charge de ces patients ne peut se résumer à une approche uniquement orientée vers la physiologie et la mécanistique. Une approche globale sera un élément clé et ne pourra se limiter à l’unique usage d’un dispositif ou à l’administration d’un traitement médicamenteux. La compréhension et l’adhésion du malade à son traitement sont un point crucial, qui nécessite de l’accompagnement, tout comme la lutte contre la sédentarité et la re socialisation.

Sous couvert de validation clinique, l’utilisation des ondes millimétriques pourrait représenter un espoir dans le traitement des douleurs nociplastiques, tout particulièrement en s’insérant dans les premières phases d’un parcours patient multidisciplinaire.

# Déclaration de liens d’intérêts

David Crouzier est associé fondateur de la société Remedee Labs et exerce la fonction de Directeur General.

Emilie Chipon est salariée de Remedee Labs.

Remedee labs participe au financement de recherches cliniques au CHU de Grenoble.