LIPID CONSUMPTION AND FUNCTIONALITY: NEW PERSPECTIVES
CONSOMMATIONS ET FONCTIONNALITÉS DES LIPIDES : NOUVEAUX HORIZONS

# Microbiote intestinal et obésité : impact des lipides bioactifs issus du système endocannabinoïde

Patrice D. Cani*★★

Université catholique de Louvain, Louvain Drug Research Institute, WELBIO (Walloon Excellence in Life sciences and BIOtechnology), Metabolism and Nutrition research group, 1200 Brussels, Belgium

Reçu le 7 janvier 2016 – Accepté le 12 février 2016

**Résumé** – De nombreux travaux ont associé le microbiote intestinal au développement de désordres métaboliques. Parmi les mécanismes potentiellement impliqués dans le dialogue bactéries-hôtes, le système endocannabinoïde (eCB) et ses lipides bioactifs jouent un rôle important. Nos travaux suggèrent l’existence d’un dialogue à double-sens entre l’organisme et les bactéries : le tissu adipeux contrôlerait la fonction barrière de l’intestin ; et les bactéries de l’intestin seraient capables de contrôler le métabolisme du tissu adipeux.

**Mots clés** : Microbiote / maladie métabolique / système endocannabinoïde / lipides bioactifs

**Abstract** – Intestinal microbiota and obesity: the impact of bioactive lipids from the endocannabinoid system. A number of studies have drawn attention to the contribution of intestinal microbiota in the development of metabolic disorders. Among the mechanisms potentially involved in the interaction between host and bacteria are the endocannabinoid system (eCB) and bioactive lipids. Our work suggests the existence of a two-way interaction between host and bacteria: fatty tissue might affect the barrier function of the intestine; gut bacteria might affect the metabolism of adipose tissue.

**Keywords** : Microbiota / metabolic disorders / endocannabinoid system / bioactive lipids

L'obésité et le diabète de diabète de type 2 sont associés à une inflammation de bas grade. Au cours de cette dernière décennie de nombreux travaux ont associé le microbiote intestinal (anciennement appelé : flore intestinale) au développement de ces désordres métaboliques (Backhed et al., 2004; Caesar et al., 2012; Cani et Delzenne, 2009).

Au cours de ces 20 dernières années, notre laboratoire a contribué à mieux comprendre et élucider comment le microbiote intestinal arrivent à dialoguer avec notre organisme et contribue au développement de l'obésité et ses désordres métaboliques associés (résistance à l'insuline, diabète de type 2, inflammation métabolique, stéatose hépatique non alcoolique (NASH)) (Cani et al., 2007; Cani et Delzenne, 2007; Cani et Everard, 2016).

Parmi les mécanismes potentiellement impliqués dans
le dialogue bactéries-hôtes, nous avons découvert que le

microbiote intestinal était en étroite interaction avec le système endocannabinoïde (eCB) et ses lipides bioactifs (Geurts et al., 2015; Muccioli et al., 2010). En effet, le système eCB est impliqué dans le contrôle de la fonction barrière de l'intestin et certaines bactéries ou microbiotes intestinales seraient associées soit à une protection ou au contraire au déclenchement de désordres de la barrière intestinale (Geurts et al., 2013; Muccioli et al., 2010).

Plus récemment, nous avons découvert que le système eCB présent dans le tissu adipeux, et plus précisément l'enzyme de synthèse des N-acyléthanolamines (NAPE-PLD) exerce un rôle clé sur la régulation du métabolisme énergétique (Geurts et al., 2015). Cette enzyme est impliquée dans la synthèse de molécules bioactives dont certaines sont déjà connues pour leurs effets sur l'inflammation et la régulation de l'appétit.

En utilisant des outils génétiques, nous avons découvert qu'éliminer l'enzyme spécifiquement dans les adipocytes entraîne une obésité et une insulino-résistance. Cela est associé

<footnote>* Correspondance : patrice.cani@uclouvain.be</footnote>

<footnote>** Ph.D., Professor, Research Associate FRS-FNRS.</footnote>
à une disparition presque complète des cellules beiges indi-
quant donc une incapacité d'oxyder les graisses. L'absence
de NAPE-PLD dans cet organe empêche également le déve-
lopment des cellules beiges lors d'une exposition au froid
empêchant chez ces souris une dépense d'énergie pour pro-
duire de la chaleur.

Nos travaux montrent que les animaux n'ayant plus de
NAPE-PLD dans le tissu adipeux développent une inflamma-
tion associée à une endotoxémie métabolique. En accord avec
cette observation la composition des bactéries de l'intestin de
ces animaux est également différente.

Ce résultat surprenant suggère donc que le tissu adipeux
dialoguerait avec l'intestin et les bactéries. Mais ce dialogue
ne se fait pas que dans le sens partant du tissu adipeux vers
l'intestin. En effet, transférer les bactéries de l'intestin de ces
souris dans des animaux axéniques provoque une diminution
du « browning/beiging » et de l'oxydation des graisses, suggé-
rant donc que les bactéries de l'intestin seraient capables de
contrôler le métabolisme du tissu adipeux.

Nos travaux suggèrent donc que certains lipides bioac-
tifs modifieraient le métabolisme par un dialogue métabolique
microbiote-hôte.

*Remerciements.* Ce travail est en partie supporté par un ERC Star-
ting Grant 2013 (European Research Council, Starting grant 336452-
ENIGMO), le Fonds de la Recherche Scientifique - FNRS for the
FRFS-WELBIO grant : WELBIO-CR-2012S-02R.

Références

Backhed F, Ding H, Wang T, et al. 2004. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. *Proc. Natl. Acad. Sci. USA* 101: 15718–15723.

Caesar R, Reigstad CS, Backhed HK, et al. 2012. Gut-derived lipo-
polysaccharide augments adipose macrophage accumulation but
is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice.
*Gut* 61: 1701–1707.

Cani PD, Delzenne NM. 2007. Gut microflora as a target for energy and metabolic homeostasis. *Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab Care* 10: 729–734.

Cani PD, Delzenne NM. 2009. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. *Curr. Pharm. Des* 15: 1546–1558.

Cani PD, Everard A. 2016. Talking microbes: When gut bacteria in-
teract with diet and host organs. *Mol. Nutr. Food Res.* 60: 58–66.

Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. 2007. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. *Diabetes* 56: 1761–1772.

Geurts L, Muccioli GG, Delzenne NM, Cani PD. 2013. Chronic endocannabinoid system stimulation induces muscle macrophage and lipid accumulation in type 2 diabetic mice independently of metabolic endotoxaemia. *PLoS One* 8: e55963.

Geurts L, Everard A, Van Hul M, et al. 2015. Adipose tissue NAPE-PLD controls fat mass development by altering the browning process and gut microbiota. *Nat. Commun.* 6: 6495.

Muccioli GG, Naslain D, Backhed F, et al. 2010. The endocannabi-
noid system links gut microbiota to adipogenesis. *Mol. Syst. Biol.*
6: 392.

Cite this article as: Patrice D. Cani. Microbiote intestinal et obésité : impact des lipides bioactifs issus du système endocannabinoïde. OCL 2016, 23(3) D305.