# Éfficacite [i.e. Efficacité] du traitement anticoagulant sur la douleur et les épisodes thrombotiques des malformations veineuses : étude rétrospective au CHU d'Amiens

Pierre Feron

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## To cite this version:

Pierre Feron. Éfficacite [i.e. Efficacité] du traitement anticoagulant sur la douleur et les épisodes thrombotiques des malformations veineuses: étude rétrospective au CHU d'Amiens. Médecine humaine et pathologie. 2024. dumas-04760812

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FACULTÉ DE MÉDECINE

Année 2024

Thèse n°2024-147

THÈSE POUR L'OBTENTION DU DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

SPÉCIALITÉ : MÉDECINE VASCULAIRE

Présentée et soutenue publiquement le 09/10/2024 par **Pierre FERON**

# ÉFFICACITE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT SUR LA DOULEUR ET LES ÉPISODES THROMBOTIQUES DES MALFORMATIONS VEINEUSES.

## Étude rétrospective au CHU d'AMIENS.

**Présidente de jury** : Madame le Professeur Marie-Antoinette SEVESTRE-PIETRI

**Membres du jury** : Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS
Madame le Professeur Stéphanie DAKPÉ

**Directeur de thèse** : Monsieur le Docteur Simon SOUDET
REMERCIEMENTS

À ma présidente de jury,

Madame le Professeur Marie-Antoinette SEVESTRE-PIETRI

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine Vasculaire

Chef du Service de Médecine Vasculaire

Vous me faites l'honneur de présider cette thèse et je vous en remercie.

Merci pour votre disponibilité et votre enseignement au cours des années passées dans
votre service qui m'ont permis d'acquérir de nombreuses connaissances. Votre expertise
dans le domaine de la médecine vasculaire est une source d'inspiration.

Vos conseils et votre expérience ont été très précieux et indispensables dans la réalisation
de ce travail.

Veuillez trouver dans ce travail l'expression de mon plus grand respect et de ma sincère
reconnaissance.
À mes juges,

Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Responsable du centre d'activité de Neuroradiologie

Coresponsable de l'équipe Universitaire CHIMERE

Coordonnateur du DES d'Imagerie Médicale

Responsable Médical et de la recherche clinique sur l'IRM de recherche du GIE Faire faces

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Radiologie et Imagerie Médicale. Pôle imagerie

Je vous remercie d'avoir accepté de vous intéresser à ce travail en participant à mon jury de
thèse.

Recevez mes sincères remerciements et le témoignage de ma profonde considération.
Madame le Professeur Stéphanie DAKPÉ

Professeurs des Universités - Praticien Hospitalier
Chirurgie Maxillo-Faciale.

Vous me faites l'honneur de juger ce travail.

En espérant avoir l'opportunité de collaborer ensemble au cours de mon exercice.

Soyez assuré de ma reconnaissance et de mes sincères remerciements
À mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Simon SOUDET

Maitre de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine Vasculaire

Merci de ta confiance et d'avoir accepté de diriger ce travail.

Merci pour ta disponibilité à toute heure, ton écoute et la qualité de tes conseils pour la
réalisation de ce travail, qui m'ont été d'une aide précieuse.

Merci également pour la qualité de ton enseignement et la transmission de ton savoir, tout
en pragmatisme, tout au long de mon internat.

J'espère vivement que nous continuerons à travailler ensemble dans les années à venir.
À mes parents, merci pour votre soutien à tout épreuve et pour tout ce que vous avez fait et
continuer à faire pour moi.

À ma mère, pour ton courage et ta persévérance, ton dévouement exemplaire pour ta
famille et ton travail. Tu es un modèle de professionnalisme et de réussite.

À mon père, pour ta générosité et ta disponibilité sans faille. Tu m'as transmis tes grandes
passions et c'est avec fierté que je les partage avec toi.

À mon frère Paul, à ta perspicacité, ta vivacité d'esprit et à notre complicité. Merci de me
supporter depuis notre plus tendre enfance. Tellement de souvenirs partagés, et encore
plein d'autres à venir, à travers champs, bois et marais.

À ma grand-mère Mauricette, merci pour ton dévouement sans égal pour nous. Ce long
chemin d'étude a commencé avec toi. Merci pour l'éducation et les valeurs que tu nous as
enseigné. Je n'en serai pas là sans toi.

À mon grand-père Robert, qui serait également fier de moi, merci pour tout ce que tu as fais
pour la famille.

À Justine, à ta bienveillance, ton imagination débordante et ton esprit espiègle. Merci de
m'épauler dans tous mes projets. Merci de ton soutien et de ta patience sans faille. À nos
belles années passées ensemble, et à toutes celles à venir, remplies de projets et de voyages
aux quatre coins du monde.

À toute ma famille, merci pour votre soutien sans faille.
À mes amis de la team « CPGTC », une deuxième famille, toujours présente lorsqu'il s'agit de se changer les idées. Malgré la distance et les chemins différents, rien n'a changé entre nous. À tous nos bons moments passés ensemble et tous ceux qui restent à venir.

Au service de Médecine Vasculaire du CHU d'AMIENS, merci de m'avoir accueilli et de m'avoir formé, toujours dans la bonne humeur. Je vous remercie pour tout ce qui vous m'avez apporté humainement et professionnellement.

Au service de Médecine Vasculaire du CH d'ABBEVILLE, à Mathias, Marie et Alice, merci de m'avoir accueilli dans votre « famille ». Merci pour votre bienveillance sans égale, votre partage et votre sens de l'écoute. C'est un plaisir de pouvoir continuer à travailler avec vous.

Au service de Chirurgie vasculaire du CHU d'AMIENS, merci de m'avoir accepté, médecin que je suis, dans votre service et m'avoir traité comme un des vôtres pendant un semestre. Merci pour les connaissances et ces bons moments partagés.

À tous mes co-internes, de médecine vasculaire, de cardiologie et de chirurgie vasculaire, merci pour ces semestres partagés, ces moments de camaraderies, dans les bons comme les mauvais moments.

Merci à tous ceux qui, de près ou de loin, ont participé à la réussite de ce travail.
LISTE DES ABREVIATIONS :

MTEV : Maladie thromboembolique veineuse

MAV : Malformation artério-veineuse

MV : Malformation veineuse

CIVL : Coagulation intravasculaire localisée

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée

EDVMI : Echo doppler veineux des membres inférieurs

AOD : Anticoagulants oraux directs

TVP/TVS : Thrombose veineuse profonde/superficielle

HBPM : Héparine de bas poids moléculaire

AAG : Anti-agrégant plaquettaire

HNF : Héparine non fractionnée

IRM : Imagerie par résonance magnétique

ED : Echo-doppler

ISSVA : International Society for the Study of Vascular Anomalies

MI/MS : Membre inférieur/supérieur

AMM : Autorisation de mise sur le marché

AVK : Anti-vitamine K
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>ABREVIATIONS</td><td>8</td></tr><tr><td>1 - INTRODUCTION</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1 - GENERALITES SUR LES MALFORMATIONS VASCULAIRES</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.1 - DEFINITION D'UNE MALFORMATION VASCULAIRE</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.2 - CLASSIFICATION DES MAV</td><td>10</td></tr><tr><td>1.2 - LES MALFORMATIONS VEINEUSES</td><td>11</td></tr><tr><td>1.2.1 - FORMES CLINIQUES</td><td>12</td></tr><tr><td>1.3 - ASPECTS GÉNÉTIQUES DES MAV</td><td>15</td></tr><tr><td>1.3.1 - LES DIFFÉRENTES MUTATIONS</td><td>16</td></tr><tr><td>1.3.2 - LES VOIES ACTIVATRICES INTRA-CELLULAIRES</td><td>17</td></tr><tr><td>1.4 - DIAGNOSTIC CLINIQUE</td><td>20</td></tr><tr><td>1.4.1 - ECHOGRAPHIE DOPPLER</td><td>21</td></tr><tr><td>1.4.2 - IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE</td><td>22</td></tr><tr><td>1.5 - EXPLORATION DE L'HEMOSTASE</td><td>22</td></tr><tr><td>1.6 - COMPLICATIONS.</td><td>23</td></tr><tr><td>1.6.1 - DOULEURS</td><td>23</td></tr><tr><td>1.6.2 - MANIFESTATIONS THROMBOTIQUES</td><td>24</td></tr><tr><td>1.6.3 - RETENTISSEMENT LOCOREGIONAL</td><td>24</td></tr><tr><td>1.6.4 - RETENTISSEMENTS ESTHETIQUE ET PSYCHOLOGIQUE</td><td>25</td></tr><tr><td>1.7 - PRISE EN CHARGE MEDICALE</td><td>25</td></tr><tr><td>1.7.1 - COMPRESSION</td><td>25</td></tr><tr><td>1.7.2 - REEDUCATION FONCTIONNELLE</td><td>26</td></tr><tr><td>1.7.3 - THERAPEUTIQUE MEDICAMENTEUSE</td><td>26</td></tr><tr><td>1.8 - PRISE EN CHARGE INTERVENTIONNELLE</td><td>27</td></tr><tr><td>1.8.1 - SCLEROTHERAPIE</td><td>27</td></tr><tr><td>1.8.2 - CHIRURGIE</td><td>28</td></tr><tr><td>1.9 - PRISE EN CHARGE AU CHU D'AMIENS</td><td>28</td></tr><tr><td>1.10 - PROBLÉMATIQUE ET OBJECTIFS</td><td>29</td></tr><tr><td>2 - MATERIEL ET METHODE</td><td>31</td></tr><tr><td>3 - RÉSULTATS</td><td>35</td></tr><tr><td>3.1 - CARACTÉRISTIQUES DE LA POPULATION</td><td>35</td></tr><tr><td>3.2 - ANALYSE DES CARACTÉRISTIQUES ASSOCIÉES AUX TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS</td><td>37</td></tr><tr><td>3.3 - ANALYSE DES PATIENTS TRAITÉS PAR AOD</td><td>38</td></tr><tr><td>3.4 - ANALYSE DES CARACTÉRISTIQUES ASSOCIÉES À LA DOULEUR</td><td>41</td></tr><tr><td>3.5 - ANALYSE DES CARACTÉRISTIQUES ASSOCIÉES À LA CIVL</td><td>43</td></tr><tr><td>4 - DISCUSSION</td><td>46</td></tr><tr><td>5 - CONCLUSION</td><td>52</td></tr><tr><td>6 - BIBLIOGRAPHIE</td><td>53</td></tr></table>
# 1. INTRODUCTION :

## 1.1 Généralités sur les malformations vasculaires.

### 1.1.1 Définition d'une malformation vasculaire

La formation d'un vaisseau fait suite à deux étapes durant l'embryogenèse qui sont :

- La vasculogenèse : définie comme étant la naissance d'un vaisseau à partir de cellules embryonnaires. (1,3)

- L'angiogenèse : phase de maturation et d'extension. Celle-ci nécessite à la fois la prolifération de cellules endothéliales et le recrutement de cellules périphériques. Cette phase est elle-même divisée en plusieurs étapes contrôlées par différents facteurs de croissance, comme le VEGF, FGF, PDGF-beta et l'angiopoietine. (1,3)

Un dysfonctionnement de ces mécanismes et plus spécifiquement de l'angiogenèse peut donner lieu à une malformation vasculaire, pouvant être congénitale ou de découverte plus tardive, évoluant ensuite au cours de la vie.

Ces dysfonctionnements sont induits par des mutations génétiques pouvant être constitutionnelles ou somatiques (le plus souvent acquises durant la vie embryonnaire (chapitre 2)).

Les malformations vasculaires (MAV) sont à différencier des tumeurs vasculaires qui sont le résultat d'une prolifération cellulaire excessive et reposant sur des mécanismes physiopathologiques différents (1,3,4)

### 1.1.2 Classification des MAV

La classification de l'International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) permet de distinguer les malformations vasculaires selon leur type histologique (type de
vaisseaux atteints : artère, veine, vaisseau lymphatique), leur atteinte anatomique, leur caractère combiné ou non et leur association ou non à d'autres anomalies vasculaires ou autre. Cette classification repose également sur le flux à l'écho-doppler (lent lorsqu'il s'agit d'une malformation veineuse (MV) ou lymphatique, rapide lorsqu'il s'agit d'une malformation artério-veineuse).Figure 1 (9,14)

<table><caption>Overview table</caption><thead><tr><th colspan="5">Vascular anomalies</th></tr><tr><th rowspan="2">Vascular tumors</th><th colspan="4">Vascular malformations</th></tr><tr><th>Simple</th><th>Combined °</th><th>of major named vessels</th><th>associated with other anomalies</th></tr></thead><tbody><tr><td>Benign</td><td>Capillary malformations</td><td>CVM, CLM</td><td>See details</td><td>See list</td></tr><tr><td>Locally aggressive or borderline</td><td>Lymphatic malformations</td><td>LVM, CLVM</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Malignant</td><td>Venous malformations</td><td>CAVM*</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Arteriovenous malformations*</td><td>CLAVM*</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Arteriovenous fistula*</td><td>others</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Figure 1, ISSVA 2018

## 1.2 Les malformations veineuses

Les malformations veineuses (MV) sont les malformations vasculaires congénitales les plus fréquentes. De taille et de localisations variables, elles peuvent envahir des structures adjacentes (muscles, articulations, nerfs, os ...). Elles évoluent avec la croissance du patient et peuvent être de découverte tardive au cours de la vie, plus rarement de façon congénitale. Elles posent essentiellement des problèmes de douleurs, de thromboses veineuses, de troubles de la coagulation et de modifications du schéma corporel.
Les MV ont un flux lent, elles sont constituées de veines dysplasiques dont les parois sont déficientes en cellules musculaires lisses. Ce sont les malformations vasculaires les plus fréquentes puisqu'elles représentent 2/3 des cas (34). Leur incidence est d'environ 1 à 2 cas pour 10 000 naissances. La plupart des malformations veineuses sont sporadiques, de localisation anatomique unique ou multiple. Elles sont soit simples (isolées), ou associées à d'autres malformations (combinées) ou peuvent s'intégrer à un syndrome plus complexe.
(15)

Présentes dès la naissance, leur évolution est lente et proportionnelle à la croissance. Elles peuvent parfois se manifester plus tardivement, notamment après un traumatisme local. Leur symptomatologie est variable, en fonction de leur taille et du retentissement sur les structures avoisinantes ou lors de complication thromboemboliques. (16)

### 1.2.1 Formes cliniques :

#### 1. Malformations veineuses unifocales :

Ce sont les MV les plus fréquentes, affectant tout type de tissu, notamment la peau, les muqueuses et les muscles. Elles prédominent à l'extrémité céphalique et aux membres. Leur taille varie de la petite ectasie de quelques millimètres jusqu'aux formes extensives de tout un membre. Elles touchent indifféremment les hommes et les femmes. En cas de localisation superficielle, ce sont des masses ou nappes cutanées de couleur bleutée ou violine, mal limitées, molles et dépressibles sur une peau de température normale. Elles sont vidées par la compression ou élévation du membre atteint. Au contraire, leur volume croît avec l'augmentation de la pression veineuse (cri, effort, position déclive). Elles peuvent devenir douloureuses dans certaines situations (traumatisme, augmentation de pression veineuse, thrombose locale). Des phlébolites peuvent être palpées.
Les MV dans leur forme tronculaire sont définies par des anomalies de taille et de forme de
troncs veineux systématisées ou non. Elles sont souvent en connexion avec le réseau
veineux superficiel et profond sain par des réseaux de veines perforantes.

En cas de localisation profonde stricte, la peau est de couleur normale. Une petite voussure peut être remarquée, et peuvent ainsi rester longtemps méconnues. La localisation intra-musculaire est la plus fréquente. Le diagnostic est évoqué devant des douleurs persistantes suite à un traumatisme, un effort physique mais également devant l'apparition d'une thrombose locale, à distance ou un saignement.

## 2. Les malformations sporadiques multifocales.

Ce sont des MV de petites tailles <5 cm de diamètre et peu compressibles, elles touchent tous les tissus et peuvent envahir des structures profondes comme les muscles, les os et peuvent entrainer des symptômes douloureux.

Le blue rubber bleb naevus (Bean) syndrome, est un syndrome sporadique qui associe des MV cutanées et viscérales, présentes dès la naissance, sur les faces palmaires et plantaires, avec un risque accru d'anémie et d'hémorragie.

Les malformations veineuses verruqueuses sont des MV superficielles hyperkératosiques de diagnostic parfois complexe, situées le plus souvent au niveau des extrémités. Les complications sont locales avec saignement, prurit, douleur. Elles résultent d'une mutation somatique du gène MAP3K3.

## 3. Malformations vasculaires combinées

Elles sont définies par l'association de 2 ou plus malformations vasculaires de différents types histologiques dans une même lésion.
Concernant les malformations veineuses, elles sont décrites associées avec une malformation capillaire (malformation capillaro-veineuse), malformation lymphatique (malformation veino-lymphatique), capillaire et lymphatique (malformation veino-lymphatico-capillaire), capillaire et artérioveineuse (CLAVM), ainsi que les malformations capillaires, lymphatiques et artério veineuse (CLVAVM).

### 4. Malformations veineuses syndromiques

Elles sont définies par l'association de Malformations veineuses associées à d'autres anomalies systémiques. Plusieurs formes ont été décrites, nous présenterons les plus fréquentes.

Le syndrome de MAFUCCI est une maladie rare, sporadique. Il associe des MV multiples sous cutanées à type de nodules bleus et des enchondromes multiples (doigts et orteils) pouvant affecter les os longs avec risque de déformations, fractures et de dégénérescence en chondrosarcome.

Le syndrome de KLIPPEL TRENAUNAY est une malformation vasculaire congénitale complexe associant une malformation capillaire plane à une MV, une malformation lymphatique et une hypertrophie du membre atteint. La triade nécessaire au diagnostic n'est retrouvée que dans 2 cas sur 3. Il exclut par définition l'association à une malformation artérioveineuse. Il est localisé préférentiellement aux membres inférieurs et le plus souvent unilatéral. Il existe des anomalies des troncs veineux associant une persistance des veines embryonnaires (veine marginale externe), agénésie ou hypoplasie veineuse, incompétence valvulaire, dysplasie ou anévrisme des troncs veineux profonds. Les complications sont de plusieurs types, thromboemboliques, coagulation intra-vasculaire localisée (CIVL) en cas de MV de grande taille, conséquences de l'hypertrophie de membre (boiterie, trouble de la statique
pelvienne, scoliose), signe d'insuffisance veineuse chronique (lourdeur de membre, hypodermite, parfois ulcères veineux).

Des translocations chromosomiques ont été décrites ainsi que l'association avec des mutations activatrices du gène PIK3CA, l'associant au spectre des PROS (PIK3CA related overgroth syndrome) rendant le traitement par inhibiteurs de la voie mTOR prometteur.

Le syndrome de PROTEE est un syndrome rare et sporadique, responsable d'une hypertrophie postnatale associant une malformation capillaire, une MV et parfois une malformation lymphatique. Le début des symptômes survient typiquement dans l'enfance et peut toucher n'importe quel autre tissu ou organe. Les manifestations hypertrophiques sont asymétriques, la localisation des lésions varie d'un sujet à l'autre et l'évolution est très rapidement progressive. Des mutations de type mosaicisme du gène AKT1 ont étés identifiées.

Le CLOVES Syndrome est une entité définie comme l'association d'une hypertrophie asymétrique et une lipomatose thoracique associées à des malformations vasculaires combinées, des nævus et des anomalies squelettiques. Comme le syndrome de Klippel Trenaunay, elle appartient au groupe PROS (PIK3CA related overgroth syndrome) en raison de multiples activatrices en mosaïque. Le traitement est complexe et nécessite une approche pluridisciplinaire.

**1.3. Aspects génétiques des MAV**

Depuis le début des années 2000, des avancées en biologie moléculaire ont permis de découvrir plusieurs mutations génétiques constitutionnelles ou somatiques responsables des MAV.
Ces mutations sont le plus souvent associées à des pertes ou gains de fonction des acteurs impliqués dans le processus d'angiogenèse. Cette meilleure connaissance de l'étiopathogénie des MAV a permis le développement de thérapeutiques ciblées (molécules nouvelles ou repositionnement de molécules déjà existantes).

### 1.3.1 Les différentes mutations

#### 1. Les mutations germinales

Des analyses du génome de MV familiales ont permis d'identifier une mutation génétique du gène TIE2/TEK, située sur le chromosome 9 en position p21-22. Elle provoque une substitution Arginine en Tryptophane (R849W) dans le domaine kinase intracellulaire du récepteur tyrosine kinase, elle est à l'origine d'une hyperphosphorylation de ce dernier qui subit une phosphorylation 6 à 10 fois supérieure à la normale, activant ainsi la voie de signalisation intra cellulaire nommée AKT. Jusqu'à présent, plusieurs mutations ont été retrouvées, R849W étant la plus fréquente et retrouvée dans 60 % des cas, l'activation de cette voie induit une division et une prolifération cellulaire importante. (1,2,3,4)

#### 2. Les mutations somatiques

L'implication des mutations somatiques de TIE2 dans les MV sporadiques, a été retrouvée dans 50% des lésions. Le variant L914F est le plus courant, représentant 60 % à 80% des lésions et n'a pas été observé comme une mutation héréditaire. Par ailleurs, 20% des lésions sont causées par des paires de mutations doubles qui se produisent toujours ensemble sur le même allèle. (1,2,3,4)

Environ 25% des MV présentent une mutation du gène PIK3CA, qui code pour la sous-unité catalytique p110α de PIK3, entraînant une activation soutenue de la voie de signalisation
PIK3. Les mutations Hot-spot décrites comme associées aux MV sont p.Glu542Lys, p.Glu545Lys (domaine hélicoïdal) et p.His1047Arg (domaine kinase), qui sont partagées avec les mutations oncogéniques. Des mutations activatrices de PIK3CA sont également une cause fréquente du développement de malformations lymphatiques, dans les syndromes PROS (PIK3CA-related overgrowth syndrome, associé à une croissance excessive de certaines parties du corps), CLOVES et le syndrome de Klippel-Trenaunay(KTS). (1,2,3,4,5)

### 3. Les mutations second HIT

D'autres découvertes suggèrent qu'en plus de la présence d'une mutation germinale, des mutations somatiques peuvent avoir lieu par la suite. Boone et al (3) ont mis en évidence dans le cadre de malformation de type veineuse et cutanéo-muqueuse MVCM, une deuxième mutation somatique dans l'allèle normal de TIE2, en plus de la mutation héréditaire TIE2.

Ceci est superposable à la notion de "second hit" de Knudson dans le rétinoblastome et suggère que la forme héréditaire de la malformation nécessite une altération somatique en plus de la mutation germinale pour qu'il y ait expression phénotypique. (1,2,3,4,5)

### 1.3.2 Les voies activatrices intra-cellulaires

La voie PI3K-AKT-mTOR (phosphoinositol-3 kinase - AKT - mammalian target of rapamycin) et la voie MAPK (Mitogen activated protein kinase) sont deux voies cruciales dans l'homéostasie, régulant positivement la croissance, la survie, le métabolisme et l'angiogenèse. (36)

Le récepteur TIE2 à la surface des cellules endothéliales va être stimulé par les angiopoïetines 1 et 2 induisant son autophosphorylation et activant les voies de
signalisations PI3K/AKT/mTOR, cette cascade aboutit à la prolifération endothéliale.

La voie de signalisation MAPK est constituée d'une cascade de protéines s'activant les unes après les autres. Sous l'action de stimuli angiogéniques, les récepteurs tyrosine kinase entrainent l'activation de la cascade protéique RAS-RAF-MEK. MEK à son tour phosphoryle et active ERK, qui après translocation nucléaire active de multiples facteurs de transcription impliqués dans la prolifération cellulaire et le métabolisme (Figure 2) (36).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>FIGURE 2. Pathophysiologie des malformations veineuses</figcaption></figure>

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(12) EmmanuelSeront,MDPhD,ValérieDekeuleneer,MD,JulienCoulie,MD,AnnVanDamme,MDPhD,LaurenceBoon,MDPhD,MiikkaVikkula, MD PhD

Stimulation excessive de l'axe TIE2-PI3K-AKT dans les malformations vasculaires.

Dans 60% des MV sporadiques ainsi que dans certaines MV multifocales (MVM), dans toutes les MV cutanéomuqueuses et dans certains syndromes, une mutation activatrice du gêne TEK est détectée, ce qui entraine une activation continuelle et soutenue du récepteur TIE2 et une activation subséquente de la cascade PI3K/AKT/mTOR (Figure 2 et 3)(37, 38).
Environ 25% des MV présentent une mutation du gène PIK3CA, qui code pour la sous-unité catalytique p110α de PI3K, entraînant une activation soutenue de PI3K.

La perte du gène suppresseur de tumeur PTEN, conduisant à une activation constitutive de l'AKT est également fréquemment retrouvée dans le développement de MAVs (39, 40).

### Stimulation excessive de la voie MAPK dans les malformations vasculaires.

Le gêne RASA1 (RAS P21 protein activator 1) code la protéine RASA1 qui régule négativement la protéine RAS. Une mutation inactivatrice de RASA1 a été identifiée chez environ 70% des patients atteints de malformation capillaire-MAV.

Une mutation inactivatrice du récepteur EPHB4, qui utilise RASA1 pour réguler la cascade MAPK, des mutations somatiques activatrices de MAP2K1 codant pour la protéine MEK1 ainsi que des mutations somatiques de KRAS et BRAF ont également été identifiées dans différents types de MAVs.

Toutes ces anomalies moléculaires entrainent donc une activation excessive de la voie MAPK, conduisant à un dysfonctionnement des cellules endothéliales et au développement de MAVs (Figure 2 et 3) (41, 42).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>FIGURE 3. Signaling pathways and treatment options</figcaption></figure>

(12) EmmanuelSeront,MDPhD,ValérieDekeuleneer,MD,JulienCoulie,MD,AnnVanDamme,MDPhD,LaurenceBoon,MDPhD,Miikka Vikkula, MD PhD

L'activation de ces différentes voies de signalisation, selon un mécanisme de gain de fonction (activation augmentée de la fonction normale de la protéine) ou de perte de fonction (inactivation de la fonction de la cellule par l'intermédiaire d'une mutation), vont engendrer une prolifération de MAV à débit élevé ou à débit faible selon leurs types.

La compréhension de ces mécanismes a abouti au recours aux thérapies ciblées, qui étaient déjà utilisées dans les pathologies cancéreuses.

## 1.4 Diagnostic clinique

Cliniquement, les malformations veineuses se caractérisent pas des masses compressibles à la palpation, avec vidange de celles-ci selon la position. La douleur est le symptôme prédominant, souvent en lien avec la mise en tension lors d'efforts ou d'épisodes
thrombotiques. Des phlébolithes peuvent parfois être palpés. Il peut s'y ajouter une gêne esthétique.

Le diagnostic positif est le plus souvent clinique mais certains examens complémentaires sont indispensables.

### 1.4.1 Échographie doppler

C'est l'examen de référence pour le diagnostic positif. Il permet de visualiser des lacs veineux, d'apprécier leur extension à la peau et aux tissus sous-jacents. L'évaluation hémodynamique est primordiale afin de différencier les MV (à flux lents) des autres malformations vasculaires, notamment artério-veineuses. Le diagnostic différentiel avec les malformations lymphatiques macro ou microkystiques est également du domaine de l'écho-doppler. Il permet dans les MV syndromiques d'analyser la perméabilité et les éventuelles anomalies des troncs veineux profonds et superficiels. Il permet également de faire le diagnostic de thrombose locale ou à distance. On peut visualiser des phlébolithes, signes de thromboses anciennes, intra-malformatives. La présence d'un phlébolithe intra-malformatif confirme le diagnostic de MV, étant spécifique à ce type de malformation vasculaire. (17)

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Légende : MV, aspect « d'éponge », flux lents.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Légende : thrombose intra-malformative, non compressive</figcaption></figure>
### 1.4.2 Imagerie par résonance magnétique

Elle permet d'évaluer l'extension en profondeur, notamment intramusculaire, articulaire, osseuse ou nerveuse. C'est un examen recommandé dans l'évaluation initiale notamment préthérapeutique. Elle permet de mettre en évidence une amyotrophie ou une involution adipeuse parfois associée. (18)

Il faut préciser la localisation de la MV pour rechercher un éventuel syndrome des loges à l'effort ou la présence de trajet nerveux au sein de la malformation. Elle permet également de guider un geste thérapeutique de sclérothérapie en cas de localisation profonde.

## 1.5 Exploration de l'hémostase

Lors du suivi des MV, des anomalies de l'hémostase peuvent apparaître. La coagulation intra vasculaire localisée (CIVL) est définie par l'élévation des D-dimères avec ou sans diminution du fibrinogène et sans thrombopénie associée.

Elle est rencontrée dans les malformations vasculaires à flux lent. (6)

Le dosage des D-dimères est proposé comme outil diagnostique (20), il a une grande spécificité (96.5%) pour le diagnostic des MV par rapport aux autres malformations vasculaires. Par contre, la sensibilité est faible (43%). Il est donc proposé d'utiliser ce dosage afin de différencier les MV des autres malformations vasculaires et pourrait être utile à la caractérisation de certaines formes cliniques de MV.

La définition de la CIVL est peu consensuelle, prenant en compte ou non une diminution du fibrinogène. Il semble cependant qu'en cas de diminution du fibrinogène, la CIVL est plus grave, avec un nombre de complications (douleurs, thrombose veineuse) plus importantes.
Il est indispensable avant toute procédure chez un patient présentant une MV d'évaluer la présence de CIVL et de proposer une anticoagulation adaptée de type thrombophrophylaxie. Effectivement, il a été décrit après procédure une aggravation de la CIVL vers la CIVD, cependant uniquement sur des case reports (35).

Les pratiques de prévention sont aujourd'hui mal codifiées et dépendent de l'expérience de chaque centre.

En post-procédure interventionnelle ou chirurgicale, le contrôle de l'absence de développement d'une CIVL voire d'un risque de CIVD est réalisé par de nombreuses équipes, sans consensus sur son rythme ou sa fréquence.

La présence d'une CIVL lors du suivi d'une malformation veineuse pose encore question, notamment de savoir si celle-ci est un facteur de risque de présenter un épisode de MTEV ou une symptomatologie plus importante (douleurs plus intenses), et donc de l'intérêt de traiter la CIVL afin de diminuer les douleurs ou d'éviter l'apparition d'une thrombose veineuse.

Il est nécessaire également de distinguer la CIVL ou CIVD, du phénomène de Kasabach Merrit qui est une maladie hématologique rare, caractérisée par une thrombocytopénie potentiellement létale, une anémie hémolytique microangiopathique et une coagulopathie de consommation dans un contexte d'hémangioendothéliome kaposiforme ou d'angiome en touffes (19).

## 1.6 Complications

### 1.6.1 Douleurs

En fonction de leurs tailles et de leurs localisations, les MV peuvent être le siège d'évènements douloureux soit par poussées évolutives avec majoration de la stase, et soit
par complications thrombotiques, soit par phénomène compressif et retentissement locorégional.

C'est le symptôme le plus souvent rapporté par les patients. (7)

## 1.6.2 Manifestations thrombotiques

L'incidence de la maladie thromboembolique veineuse dans les MV syndromiques est estimée à 4/1000 patients-année et dans les MV isolées de 1.5/1000 patients-année, supérieure à celle de la population générale. (21)

Concernant les MV communes, le risque thromboembolique veineux est mal connu.

Le risque thrombotique des MV syndromiques semble être plus élevé. Le risque thrombotique peut être expliqué par l'existence d'anomalies de drainage favorisant la stase et à l'existence de réseau de perforantes entre le système veineux malformatif et le système veineux sain. Les incontinences veineuses restent toutefois rares, même sur le réseau veineux superficiel, dans les MV.

Les complications thrombotiques et plus particulièrement les embolies pulmonaires constituent une complication sévère dans ces pathologies.

## 1.6.3. Retentissement locorégional

Les formes cervicofaciales sont souvent symptomatiques et invalidantes du fait de leur localisation.

Les MV des membres peuvent se compliquer de gênes fonctionnelles. Des symptômes radiculaires peuvent être observés en cas de compression nerveuse adjacente. Les MV situées au niveau des organes génitaux peuvent entrainer des dyspareunies et dysménorrhées.
#### 1.6.4. Retentissement esthétique et psychologique

Les retentissements psychologique et esthétique diffèrent suivant le siège de la MV. Elles peuvent parfois entrainer des tuméfactions défigurantes difficilement supportées par les patients.

## 1.7 Prise en charge médicale

La prise en charge aujourd'hui des MV repose sur l'association de thérapeutiques médicamenteuses, avec recours parfois à des procédures interventionnelles ou chirurgicales. Elle est souvent complexe et les choix thérapeutiques doivent être envisagés sur le long terme. La thérapeutique est souvent décidée au travers de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP).

### 1.7.1 Compression

La compression élastique a un rôle majeur dans la prise en charge des MV notamment sous-cutanées. La compression élastique doit être instaurée lors des premières manifestations douloureuses avec une action particulièrement efficace sur les MV des extrémités. La compression permet de réduire le volume de la MV et permet de diminuer l'impotence fonctionnelle. Son rôle antalgique est réputé moindre dans les MV intramusculaires probablement du fait de l'interposition de l'aponévrose musculaire inextensible gênant la transmission de la force de compression.

Pour être efficace et afin d'optimiser l'observance, la compression doit être adaptée à la morphologie du membre et il est parfois nécessaire de la réaliser sur mesure.
### 1.7.2 Rééducation fonctionnelle

Pour limiter les phénomènes d'auto-entretien des phénomènes douloureux, il est important de corriger le retentissement ostéo-articulaire et musculaire. La restauration d'une trophicité musculaire pour lutter contre la stase veineuse est effectuée via des exercices musculaires, au mieux guidés par une prise en charge de kinésithérapie.

### 1.7.3 Thérapeutique médicamenteuse

Les traitements anticoagulants (HBPM, AOD, AVK) peuvent être indiqués dans les MV en cas de douleurs, de thromboses locales, certaines équipes proposant de traiter au cas par cas la coagulopathie active, notamment en cas de diminution associée du taux de fibrinogène. Ils limiteraient l'activation de la coagulation sanguine en réduisant la consommation des facteurs de la coagulation et limiteraient les conséquences éventuelles de la CIVL en terme de MTEV secondaire.

Les modalités d'anticoagulation sont peu consensuelles, les données disponibles dans la littérature sont :

- Données sur séries pour HBPM, comme constaté par Dompmartin (10) et Mazoyer (11) dans leurs travaux, les HBPM ont montré leur efficacité à dose curative sur les thromboses veineuses chez 5 enfants, avec régression rapide des douleurs et des DIMères.

- Données sur case reports pour AOD et séries courtes (29 patients), peu de données sur l'efficacité des AOD sur la douleur et leur sécurité d'utilisation (8)

- Pas de données publiées pour les AVK.

Les antiplaquettaires sont parfois utilisés à visée antalgique de façon empirique. Peu de données dans la littérature sont disponibles pour prouver leur efficacité.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont régulièrement utilisés à visée antalgique au même titre que l'aspirine, sans preuve de leur efficacité dans la littérature.

## Nouvelles voies thérapeutiques

La majorité des MV étant secondaires à des mutations des gènes TEK/TIE2 ou PIK3CA, un traitement par SIROLIMUS a été proposé avec une efficacité parfois spectaculaire sur la douleur, la taille et la CIVL. Le protocole VASE menée par l'équipe du Pr BOON à l'Université de Louvain a montré une efficacité de ce traitement dans les MV, en fonction de leurs tailles, leurs localisations et complications. Dans cette étude, 41 patients atteints de malformations vasculaires ont été traités par SIROLIMUS, avec une amélioration des symptômes chez 80,1% des patients atteints de mutation des gènes PIK3CA et TEK. (22)

D'autres thérapeutiques telles que les immunomodulateurs et les thérapies ciblées sont également utilisées.

## 1.8 Prise en charge interventionnelle

L'arsenal thérapeutique fait appel à l'injection in situ de produit sclérosants et/ou l'exérèse chirurgicale.

### 1.8.1 Sclérothérapie

La sclérothérapie par ponction directe est le traitement de choix pour réduire le volume de la MV, associée parfois dans un second temps à une exérèse chirurgicale. En cas de MV superficielle le POLIDOCANOL (LAUROMACROGOL) est utilisé. En cas de MV profonde,
notamment intra-musculaire, d'autres agents sclérosants comme l'éthanol peuvent être
utilisés, souvent par voie endovasculaire.

Ce traitement est efficace mais nécessite habituellement plusieurs séances espacées si la MV est de grande taille. L'objectif est une réduction suffisante du volume lésionnel pour obtenir une amélioration des symptômes associés.

### 1.8.2 **Chirurgie**

La chirurgie peut être proposée en cas de MV de petite taille, bien circonscrite, permettant une résection complète.

Pour la prise en charge des malformations de grand ou moyen volume, le traitement est le plus souvent mixte, la chirurgie vient après la sclérothérapie pour l'exérèse des reliquats fibreux, le retrait des phlébolithes et les résections cicatricielles avec parfois des gestes de reconstruction plus ou moins importants selon les topographies. Dans ces cas, la sclérose permet de diminuer le volume et/ou la douleur, facilite l'abord chirurgical et limite les conséquences fonctionnelles de l'exérèse.

## **1.9 Prise charge au CHU d'AMIENS**

Le service de Médecine Vasculaire du CHU d'AMIENS fait partie de la filière FAVA-MULTI et a été labellisé centre de compétence, filière de soins maladies rares, mettant à disposition des ressources pour le praticien et les patients. Des réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP) nationales sont organisées permettant une prise en charge optimale des cas complexes.

La prise en charge au CHU d'AMIENS est pluridisciplinaire.
Une réunion de concertation pluridisciplinaire a lieu une fois par mois, en présentiel, dans le service de Chirurgie Maxillo-faciale, co-animée par les services de chirurgie maxillo-faciale et de médecine vasculaire, en présence de praticiens de différentes spécialités, permettant de discuter des prises en charges diagnostiques et thérapeutiques.

Des consultations dédiées sont réalisées en médecine vasculaire, l'échographie doppler réalisée au décours permet le diagnostic, celui-ci est également utile lors du suivi ou lors d'épisodes douloureux, pour le diagnostic des thromboses, qu'elles soient locales ou profondes.

## 1.10 Problématique et objectifs

Comme décrit, les malformations veineuses sont les malformations vasculaires les plus fréquentes dans la pratique clinique. Ces malformations sont souvent majoritairement sporadiques et évoluent au cours de la vie.

Au-delà de la gêne fonctionnelle ou esthétique, la douleur est le principal symptôme amenant les patients à consulter.

Cette douleur est multifactorielle, elle peut être due à des compressions locales et également à des thromboses intra-malformatives. Cependant, les douleurs peuvent également être présentes sans signe échographique de thrombose ou sans compression. La relation entre l'apparition d'une douleur et la CIVL n'est aujourd'hui pas bien comprise. Un traitement anticoagulant est parfois proposé de façon empirique sans confirmation de son efficacité de bonne qualité méthodologique dans la littérature.
Différents traitements sont actuellement utilisés tels que les antiagrégants plaquettaires, les anticoagulants de type anti vitamine K ou HBPM et plus récemment les anticoagulants oraux directs, principalement le RIVAROXABAN, qui a une AMM chez l'enfant.

Les AOD sont décrits dans des petites séries comme efficaces sur les thromboses et sûrs d'utilisation, cependant leur efficacité sur la douleur a été peu étudiée. Dans une étude récente, une étude bicentrique a montré que la thérapeutique anticoagulante était très variable selon les centres. (26,27,28)

Les patients présentant une MV peuvent également, au cours du temps, présenter une coagulation intravasculaire localisée par augmentation des D-dimères éventuellement associée à une diminution du fibrinogène sans diminution des plaquettes. Elle peut être en rapport avec des évènements thrombotiques veineux locaux.

Récemment, un protocole de prise en charge a été établi par le groupe de travail VASCERN-VASCA (9), qui propose en cas de CIVL sévère une thérapeutique par HBPM, qui ont montré leur efficacité dans ce contexte. Cependant un traitement longue durée par HBPM est difficilement supporté chez les patients en raison des injections sous cutanées, et des effets indésirables tels que les TIH ou les ostéopénies à long terme.

L'objectif de notre étude était d'évaluer l'efficacité d'un traitement anticoagulant sur la douleur, les évènements thrombotiques veineux locaux et généraux et sur la CIVL chez des patients atteints de MV.
## 2. MATERIEL ET METHODE

Pour cette étude, nous avons inclus tous les patients suivis dans le service de médecine vasculaire du CHU d'AMIENS pour une malformation veineuse entre 2015 et 2023.

Les critères d'inclusion étaient les suivants :

- Diagnostic de VM

- Suivi d'au moins 3 mois

Les critères d'exclusion étaient l'opposition du patient, les malformations veineuses intracraniennes ou intra-hépatiques.

Toutes les caractéristiques cliniques et biologiques ont été recueillies sur dossiers médicaux (âge, sexe, fibrinogène, taux de D-dimères et nombre de plaquettes avant et après traitement, thrombose veineuse avant et après traitement, hémorragie avant et après traitement).

La douleur a été mesurée de manière semi-quantitative en 3 groupes (absence de douleur, douleur modérée et douleur intense), sur recueil d'informations dans les dossiers médicaux. Certains patients en cours de traitement ont été contactés par téléphone.

Objectif principal : L'objectif principal était de déterminer l'efficacité du traitement par AOD sur les douleurs, sur les thromboses et sur la CIVL liée à la malformation veineuse.
Objectifs secondaires :

- Évaluation du risque hémorragique du traitement par AOD des MV

- Détermination des facteurs de risques associés à l'efficacité du traitement par AOD.

Diagnostic des malformations veineuses :

Toutes les malformations veineuses ont été diagnostiquées par échographie-doppler comme vaisseaux sanguins à flux lent et compressible. L'analyse au doppler pulsé a été utilisée pour faire la différence entre une VM et une malformation à flux rapide et les lymphatiques.

Diagnostic de MTEV :

Les thromboses veineuses locales ont été diagnostiquées par échographie doppler. Définie par un lac veineux non compressible en cas de thrombose intra malformative, la thrombose veineuse profonde était définie comme une veine du réseau veineux profond non compressible. Les phlébolithes ont été définis comme des foyers hyperéchogènes avec cône d'ombre postérieur.

Le diagnostic d'EP a été posé soit par défect endoluminal dans une artère pulmonaire sur un angioscanner thoracique, soit par la combinaison d'une forte probabilité d'EP pré-test et d'une forte probabilité à la scintigraphie de ventilation/perfusion (V/P), selon les critères PIOPED.

L'imagerie par résonnance magnétique a été utilisée pour évaluer l'atteinte musculaire, osseuse, articulaire ou nerveuse de la VM.
Définition des anomalies de la coagulation :

La coagulation intravasculaire localisée (CIVL) était définie par une augmentation des D-
dimères (>500 mg/mL) avec ou sans diminution des taux de fibrinogènes et sans diminution
du nombre de plaquettes. Nous avons également défini un sous-groupe de ces patients
définis par une augmentation des D-dimères et une diminution du fibrinogène (<1,8 g/l) et
aucune diminution de la numération plaquettaire.

Mesure des résultats :

L'objectif principal a été mesuré par la différence entre la proportion de patients souffrants de douleur, sur le nombre de thrombose veineuse et sur la différence entre les paramètres de coagulation avant et après introduction d'un traitement par AOD.

Paramètres de sécurité :

Les saignements ont été définis comme saignements majeurs et cliniquement significatifs ou
non majeurs selon le classement ISTH. (23)

Analyses statistiques :

Les variables quantitatives ont été résumées avec l'écart type ou la médiane, les variables qualitatives ont été exprimées sous forme de fréquences et de pourcentages.

Les variables associées à la MTEV au seuil alpha de 5% ont été incluses dans l'étude
multivariée de type régression logistique, le seuil de significativité était fixé à 5% de façon
bilatéral. Le Hazard ratio (HR) a été calculé avec un intervalle de confiance de 95%.
Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de R 4.0.5 (R Foundation for
Statistical Computing, Vienna, Austria; www.r-projet.org) through the RStudio interface
Version 1.4.1106 - © 2009-2021R software version 5.1.1

Critères éthiques :

Cette étude a été conduite en accord avec la déclaration d'HELSINKI. Un formulaire de non
opposition a été obtenu pour tous les patients. Le protocole de l'étude a été approuvé par la
Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) et déclaré à la Commission
Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL) sous la référence MR-004.
# 3 RESULTATS

## 3.1 Caractéristiques de la population :

Nous avons inclus 117 patients atteints de MV, suivis dans le service de médecine vasculaire du CHU d'AMIENS-PICARDIE. Concernant la population globale, la moyenne d'âge au diagnostic était de 16 ans (+/- 4,5) et le pourcentage de femme était de 61,5%. La durée moyenne de suivi était de 7 ans (+/- 8,1). Dans notre série, 3 patients avaient une atteinte syndromique (2,6%). Parmi l'ensemble des patients, 74 avaient une atteinte de membre (63,2%), 4 avaient une atteinte pelvienne (3,4%) et 41 avaient une atteinte faciale (35%). Les malformations veineuses ont été diagnostiquées comme tronculaires chez 34 patients (29,1%). Concernant l'atteinte aux tissus adjacents, l'extension aux muscles était présente chez 70 patients (59,8%), l'extension à la peau chez 29 patients (24,8%), l'extension aux nerfs chez 3 patients (2,6%) et aux os chez 7 patients (6,0%).

Un antécédent de thrombose locale était retrouvé chez 57 patients (48,7%), de thrombose veineuse profonde chez 5 patients (4,3%) et d'embolie pulmonaire chez 3 patients (2,6%).

Aucune hémorragie majeure n'a été reportée dans les antécédents.

Durant le suivi, une prise en charge chirurgicale a été réalisée chez 19 patients (16,2%) et une séance au moins de sclérothérapie chez 13 patients (11,1%). Les caractéristiques cliniques des patients sont résumés dans le Tableau 1.
<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques des patients inclus</caption><tr><td>Patient inclus (n)</td><td>117</td></tr><tr><td>Age moyen (ET)</td><td>26.48 (18.21)</td></tr><tr><td>Durée de suivi moyen (ET)</td><td>7 (8,1)</td></tr><tr><td>Traitement antico (%)</td><td>58 (50)</td></tr><tr><td>AOD (%)</td><td>39 (33,3)</td></tr><tr><td>HBPM (%)</td><td>9 (7,7)</td></tr><tr><td>AVK (%)</td><td>1 (0,8)</td></tr><tr><td>Aspirine (%)</td><td>9 (7,7)</td></tr><tr><td>Sexe</td><td></td></tr><tr><td>Feminin (%)</td><td>72 (61,5)</td></tr><tr><td>Masculin (%)</td><td>45 (38,5)</td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td></tr><tr><td>Membre (%)</td><td>74 (63,2)</td></tr><tr><td>Pelvien (%)</td><td>4 (3,4)</td></tr><tr><td>Faciale (%)</td><td>41 (35%)</td></tr><tr><td>Tronculaire</td><td></td></tr><tr><td>Oui (%)</td><td>34 (29,1)</td></tr><tr><td>Non (%)</td><td>92 (78,8)</td></tr><tr><td>Syndromique</td><td>3 (2,6)</td></tr><tr><td>Extension</td><td></td></tr><tr><td>Muscle (%)</td><td>70 (59,8)</td></tr><tr><td>Os (%)</td><td>7 (6)</td></tr><tr><td>Nerf (%)</td><td>3 (2,6)</td></tr><tr><td>Peau (%)</td><td>29 (24,8)</td></tr><tr><td>Douleur</td><td></td></tr><tr><td>Absence (%)</td><td>42 (35,9)</td></tr><tr><td>Modérée (%)</td><td>37 (32,7)</td></tr><tr><td>Intense (%)</td><td>33 (29,2)</td></tr><tr><td>Antécédent de thrombose</td><td></td></tr><tr><td>Thrombose locale (%)</td><td>57 (48,7)</td></tr><tr><td>Thrombose TVP (%)</td><td>5 (4,3)</td></tr><tr><td>Thrombose EP (%)</td><td>3 (2,6)</td></tr><tr><td>Atcd Traitement interventionnel</td><td></td></tr><tr><td>Chirurgie (%)</td><td>19 (16,2)</td></tr><tr><td>Sclérose (%)</td><td>13 (11,1)</td></tr><tr><td>Hémorragie</td><td></td></tr><tr><td>Locale (%)</td><td>2 (1,7)</td></tr><tr><td>Distance (%)</td><td>0 (0,0)</td></tr><tr><td>CIVL</td><td></td></tr><tr><td>D-dimères isolément augmentés (%)</td><td>31 (26,5)</td></tr><tr><td>D-dimères augmentés et fibrinogène diminué (%)</td><td>2 (1,7)</td></tr><tr><td>Coagulation</td><td></td></tr><tr><td>Plaquettes (ET)</td><td>288,57 (95,65)</td></tr><tr><td>D-dimères</td><td>2853,84 (6285,43)</td></tr><tr><td>Fibrinogène</td><td>2,98 (0,75)</td></tr></table>
## 3.2 Analyse des caractéristiques associées aux traitements anticoagulants :

Durant le suivi, un traitement anticoagulant a été introduit chez 58 patients (50%), 39 par AOD (33,3%), 9 par HBPM (7,7%), 1 par AVK (0,8%) et 9 par ASPIRINE (7,7%).

Parmi les patients ayant reçu une anticoagulation, 53 patients reportaient une douleur avant traitement (92%), modérée chez 16 patients (28%) et sévère chez 37 patients (64%).

Après introduction d'une anticoagulation, 23 patients rapportaient une douleur (41%), modérée chez 16 patients (30%) et sévère chez 5 patients (11%) (p=0.006). (Graphique 1).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Graphique 1 : Évolution de la douleur chez les patients avant et après anticoagulation</figcaption></figure>

Chez les patients traités par HBPM, tous les patients présentaient une douleur avant traitement, modérée chez 6 d'entre eux (67%) et intense chez 3 patients (33%). Après traitement, 8 patients ne rapportaient plus de douleur (89%) et un patient rapportait une douleur intense encore présente (11%).

Chez les patients ayant reçu de l'ASPIRINE, 8 patient présentaient une douleur avant traitement (89%), modérée chez 5 d'entre eux (56%) et intense chez 3 (33%). Après
traitement, 6 patients rapportaient une douleur encore présente, modérée chez 5 d'entre eux (56%), et intense chez 1 (11%).

Chez les patients traités par HBPM et ASPIRINE, aucun saignement n'a été signalé. Aucune récidive de thrombose locale ou systémique n'a également été constatée.

### 3.3 Analyse des patients traités par AOD :

Durant le suivi, un traitement AOD a été introduit chez 39 patients. L'âge moyen de ces patients était de 26 ans (+-19), et le pourcentage de femme était de 61,5%.

Chez les patients traités par AOD, le RIVAROXABAN a été prescrit pour 31 patients, l'APIXABAN pour 7 et le DABIGATRAN pour 1 patient. Le RIVAROXABAN a été prescrit à la dose de 20mg par jour, l'APIXABAN à la dose de 5mg deux fois par jour et le DABIGATRAN à la dose de 150 mg deux fois par jour. Chez tous les enfants, la dose était adaptée au poids.

La médiane de traitement était de 211, 12 et 33 jours respectivement pour RIVAROXABAN, APIXABAN et DABIGATRAN.

Dans cette population, il était retrouvé significativement plus d'atteinte de membre (76,9% vs 56,4%, p=0.049) et significativement moins d'atteinte faciale (17,9% vs 43,6%, p=0.011).

Également, il est retrouvé moins d'extension cutanée (10,2% vs 32,1%, p=0.019). La présence d'une douleur au diagnostic (94,9% VS 44,9%, p<0.001), d'une CIVL (41.5% vs 19.2%, p=0.019) et l'antécédent de thrombose locale (71,8% vs 37,2%, p=0.001) étaient de même significativement plus retrouvé (Tableau 2).
<table><thead><tr><th></th><th>Patients sans traitement par AOD (n= 78)</th><th>Patients ayant reçu un traitement par AOD (n=39)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age moyen (ET)</td><td>20.78 (19.67)</td><td>26.05 (19.01)</td><td>0.170</td></tr><tr><td>Sexe féminin (%)</td><td>48 (61.5)</td><td>24 (61.5)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Pelvienne</td><td>3 (3.8)</td><td>1 (2.6)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>Membre</td><td>44 (56.4)</td><td>30 (76.9)</td><td>0.049</td></tr><tr><td>Faciale</td><td>34 (43.6)</td><td>7 (17.9)</td><td>0.011</td></tr><tr><td>Tronculaire</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui (%)</td><td>21 (26.9)</td><td>13 (33.3)</td><td>0.614</td></tr><tr><td>Non (%)</td><td>59 (75.6)</td><td>33 (84.6)</td><td>0.380</td></tr><tr><td>Extension</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Os (%)</td><td>5 (6.4)</td><td>2 (5.1)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>Peau (%)</td><td>25 (32.1)</td><td>4 (10.3)</td><td>0.019</td></tr><tr><td>Nerf (%)</td><td>2 (2.6)</td><td>2 (2.6)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>CIVL (%)</td><td>15 (19.2)</td><td>22 (41.5)</td><td>0.022</td></tr><tr><td>CIVL grave (%)</td><td>1 (1.3)</td><td>1 (2.6)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Taux de plaquettes (ET)</td><td>293.88 (105.67)</td><td>291 (106)</td><td>0.637</td></tr><tr><td>D-dimères (ET)</td><td>825.76 (991.90)</td><td>1265 (1857)</td><td>0.005</td></tr><tr><td>Taux de fibrinogène (ET)</td><td>2.96 (0.76)</td><td>3 (0.9)</td><td>0.843</td></tr><tr><td>Antécédent de thrombose locale</td><td>29 (37.2)</td><td>28 (71.8)</td><td>0.001</td></tr><tr><td>Antécédent d'embolie pulmonaire ou de TVP (%)</td><td>2 (2.6)</td><td>3 (7.7)</td><td>0.419</td></tr><tr><td>Antécédent de saignement local (%)</td><td>2 (2.6)</td><td>0 (0.0)</td><td>0.801</td></tr><tr><td>Antécédent de chirurgie (%)</td><td>11 (14.1)</td><td>8 (20.5)</td><td>0.535</td></tr><tr><td>Antécédent de sclérothérapie (%)</td><td>9 (11.5)</td><td>4 (10.3)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>Douleur (%)</td><td>35 (44.9)</td><td>37 (94.9)</td><td>&lt;0.001</td></tr></tbody></table>

Tableau 2 : Comparaison des caractéristiques cliniques et biologiques initiales en fonction de la prescription d'un AOD.

Légende : AOD : Anticoagulant oraux direct, CIVL : Coagulation intravasculaire localisée.

Chez les patients ayant reçu un AOD, 37 patients rapportaient une douleur avant traitement (94.9%), 14 d'une douleur modérée (36%) et 23 d'une douleur intense (58,9%). Après traitement, 14 patients rapportaient une douleur (38.9%), 11 une douleur modérée (30.6%) et 3 une douleur intense (8.3%). (Graphique 2)
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Graphique 2 : Évolution de la douleur chez les patients avant et après traitement par AOD</figcaption></figure>

Sur le plan biologique, il est retrouvé après traitement, chez les patients ayant reçus des AOD, une diminution significative du nombre de CIVL (11.3% vs 41.5%, p=0.004), en rapport avec une baisse significative du taux des D-dimères (1265ng/mL vs 4104ng/mL de moyenne, p=0.009).

Il n'était pas retrouvé de différence significative des taux de plaquettes et de fibrinogène, ainsi que du nombre de CIVL grave (incluant en plus d'un taux de D-Dimères élevé, une baisse du taux de fibrinogène). Tableau 3

<table><caption>Tableau 3 : Évolution des marqueurs biologiques avant et après traitement par AOD</caption><thead><tr><th></th><th>Avant AOD</th><th>Après AOD</th><th>Valeur p</th></tr></thead><tbody><tr><td>D-dimères, moyenne (ET) ng/mL</td><td>4104 (7682)</td><td>1265 (1857)</td><td>0.009</td></tr><tr><td>Plaquettes, moyenne (ET) mm3</td><td>291 (106)</td><td>273 (70)</td><td>0.45</td></tr><tr><td>Fibrinogène, moyenne (ET) mg/L</td><td>3 (0.7)</td><td>3 (0.9)</td><td>0.004</td></tr><tr><td>CIVL, n (%)</td><td>22 (41.5)</td><td>6 (11.3)</td><td>0.004</td></tr><tr><td>CIVL grave n (%)</td><td>1 (2.6)</td><td>1 (2.6)</td><td>NA</td></tr></tbody></table>

Légende : AOD : Anticoagulant oral direct, CIVL: coagulation intravasculaire localisée, CIVL grave : Coagulation intravasculaire localisée associée à une baisse du taux de fibrinogène.
Sur le plan de la MTEV, un patient (1.9%) a présenté une thrombose veineuse locale et un patient (1.9%) a présenté une thrombose veineuse profonde et aussi une embolie pulmonaire. Tous ces évènements sont apparus sous anticoagulation par AOD.

Aucun saignement majeur n'était reporté durant le suivi. Des saignements cliniques mineurs ont étaient reportés chez 6 patients, 4 étaient des saignements locaux traités par compression et 2 étaient des saignements menstruels traités par ACIDE TRANEXAMIQUE.

### 3.4 Analyse des caractéristiques associées à la douleur:

Au diagnostic, la douleur était présente chez 72 patients (61,5%) et rapportée comme intense chez 33 patients (29,2%). Chez les patients rapportant de la douleur, il y avait significativement plus de localisations sur les membres (76,4 % vs 42,2%, p< 0,001), plus d'envahissements musculaires (68,1% vs 46,7%, p =0,036) et plus d'antécédents de thromboses locales (66,7% vs 20%, p<0,001). A l'inverse il y avait significativement moins de localisations faciales (22,2 vs 55,6%, p=0,001). Les résultats sont détaillés dans le tableau 4.
<table><caption>Tableau 4 : Analyse des facteurs de risques de douleur</caption><thead><tr><th></th><th>Pas de douleur<br>(n=45)</th><th>Douleur<br>(n=72)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ET)</td><td>23.67 (9.45)</td><td>26.64 (18.61)</td><td>0.786</td></tr><tr><td>Anticoagulation (%)</td><td>3 (6.8)</td><td>55 (76.4)</td><td></td></tr><tr><td>Sexe féminin (%)</td><td>26 (57.8)</td><td>46 (63.9)</td><td>0.641</td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Membre (%)</strong></td><td><strong>19 (42.2)</strong></td><td><strong>55 (76.4)</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td><strong>Faciale (%)</strong></td><td><strong>25 (55.6)</strong></td><td><strong>16 (22.2)</strong></td><td><strong>0.001</strong></td></tr><tr><td>Tronculaire</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui (%)</td><td>9 (20.0)</td><td>25 (34.7)</td><td>0.134</td></tr><tr><td>Non (%)</td><td>36 (80.0)</td><td>56 (77.8)</td><td>0.957</td></tr><tr><td>Extension</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Muscle (%)</strong></td><td><strong>21 (46.7)</strong></td><td><strong>49 (68.1)</strong></td><td><strong>0.036</strong></td></tr><tr><td>Peau (%)</td><td>15 (33.3)</td><td>14 (19.6)</td><td>0.141</td></tr><tr><td><strong>CIVL (%)</strong></td><td><strong>7 (15.6)</strong></td><td><strong>24 (33.3)</strong></td><td><strong>0.057</strong></td></tr><tr><td><strong>Antécédent de<br>Thrombose local</strong></td><td><strong>9 (20.0)</strong></td><td><strong>48 (66.7)</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr></tbody></table>

Légende : CIVL : Coagulation intravasculaire localisée.

En analyse logistique univariée, la localisation aux membres (OR 4,43, CI 95% 2.01 -10.09, p=0.0003), l'envahissement musculaire (OR 2,43, CI 95% 1.14 – 5.30, p=0.023) et la présence d'une CIVL (OR 2.71, CI 95% 1.10 – 7.43, p=0.038) sont significativement associés avec la présence de douleur.

La localisation faciale était inversement associée avec la douleur (OR 0.23, CI 95% 0.1-0.51, p=0.0003)

Cependant, en analyse multivariée, il n'y avait pas de facteurs de risques indépendamment associés avec la présence de douleur (Tableau 5).
<table><thead><tr><th></th><th>OR</th><th>CI 95%</th><th>p</th><th>aOR</th><th>aCI95%</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe féminin</td><td>1.29</td><td>0.60-2.78</td><td>0.509</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Membre</td><td><strong>4.43</strong></td><td><strong>2.01-10.09</strong></td><td><strong>0.0003</strong></td><td>2.49</td><td>0.39-16.17</td><td>0.319</td></tr><tr><td>Faciale</td><td><strong>0.23</strong></td><td><strong>0.1-0.51</strong></td><td><strong>0.0003</strong></td><td>0.57</td><td>0.09-3.73</td><td>0.536</td></tr><tr><td>Tronculaire</td><td>2.13</td><td>0.91-5.33</td><td>0.091</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Extension</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Peau</td><td>0.48</td><td>0.20-1.13</td><td>0.094</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Muscle</td><td><strong>2.43</strong></td><td><strong>1.14-5.30</strong></td><td><strong>0.023</strong></td><td>1.69</td><td>0.72-3.93</td><td>0.221</td></tr><tr><td>Traitement</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chirurgical</td><td>1.43</td><td>0.52-4.36</td><td>0.502</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sclérothérapie</td><td>2.26</td><td>0.65-10.51</td><td>0.236</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CIVL</td><td><strong>2.71</strong></td><td><strong>1.10-7.43</strong></td><td><strong>0.038</strong></td><td>2.42</td><td>0.90-7.09</td><td>0.089</td></tr></tbody></table>

Tableau 5 : Analyse logistique univariée et multivariée.

Légende :

OR : Odds Ratio, CI : Intervalle de confiance, aOR : Odds Ratio ajusté, aCI : Intervalle de confiance ajusté, CIVL : coagulation intra-vasculaire localisée

## 3.5 Analyse des caractéristiques associées à la CIVL :

Au diagnostic, 31 patients étaient porteurs d'une CIVL (26,5%). Chez ces patients, il est rapporté significativement plus de douleurs (77,4% vs 53,5%, p=0,057) et plus d'antécédents de thromboses locales (74,2% vs 39,5%, p=0,002). Également, il est retrouvé plus d'extension musculaire chez ces patients (77,4% vs 53,5%, p=0,034).

La mise en place d'un traitement par anticoagulation était significativement plus fréquente dans cette population (80% vs 39,5%, p<0,001). (Tableau 6)
<table><caption>Tableau 6 : Analyse comparé sur la CIVL
CIVL : coagulation intra-vasculaire localisée</caption><thead><tr><th></th><th>Pas de CIVL (n=86)</th><th>CIVL (n=31)</th><th>Valeur p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ET)</td><td>27.18 (18.62)</td><td>25.50 (17.97)</td><td>0.733</td></tr><tr><td><strong>Anticoagulation (%)</strong></td><td><strong>34 (39.5)</strong></td><td><strong>24 (80.00)</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Sexe féminin (%)</td><td>49 (57.00)</td><td>23 (74.2)</td><td>0.140</td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Membre (%)</td><td>53 (61.6)</td><td>21 (67.7)</td><td>0.698</td></tr><tr><td>Faciale (%)</td><td>32 (37.2)</td><td>9 (29.0)</td><td>0.549</td></tr><tr><td>Tronculaire</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui (%)</td><td>22 (25.6)</td><td>12 (38.7)</td><td>0.250</td></tr><tr><td>Non (%)</td><td>69 (80.2)</td><td>23 (74.2)</td><td>0.654</td></tr><tr><td>Extension</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Muscle (%)</td><td>46 (53.5)</td><td>24 (77.4)</td><td>0.034</td></tr><tr><td>Peau (%)</td><td>23 (26.7)</td><td>6 (19.4)</td><td>0.566</td></tr><tr><td>Douleur</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Absente (%)</td><td>35 (40.7)</td><td>7 (22.6)</td><td>0.113</td></tr><tr><td>Présente (%)</td><td>48 (55.8)</td><td>24 (77.4)</td><td>0.057</td></tr><tr><td>Modérée (%)</td><td>23 (28.00)</td><td>14 (45.2)</td><td>0.132</td></tr><tr><td>Forte (%)</td><td>23 (28.0)</td><td>10 (32.3)</td><td>0.836</td></tr><tr><td><strong>Antécédent de<br>Thrombose locale</strong></td><td><strong>34 (39.5)</strong></td><td><strong>23 (74.2)</strong></td><td><strong>0.002</strong></td></tr></tbody></table>

En analyse multivariée, nous avons étudié le lien entre la présence d'une CIVL, de la localisation aux membres et de la localisation faciale, avec la présence d'une douleur et de thromboses.

Il s'avère que la CIVL représente un facteur de risque significatif de la présence de douleur au diagnostic (OR 2.71, CI 95% 1.04 - 7.85, p=0.05) et de thrombose veineuse (OR 4.53, CI 95% 1.83 -12.31, p=0.002).

Il n'est pas retrouvé de lien significatif entre la localisation aux membres, la localisation faciale et la présence de douleur ou d'une thrombose (figure 2 et 3).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 2 : Forest Plot des facteurs de risque de douleur</figcaption></figure>

Légende : Loc membre = Localisation aux membres, Loc faciale = Localisation faciale, CIVL : Coagulation intravasculaire localisée.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 3 : Forest plot des facteurs de risque de thrombose</figcaption></figure>

Légende : Loc membre = Localisation aux membres, Loc faciale = Localisation faciale, CIVL : Coagulation intravasculaire localisée.
## 4. DISCUSSION:

Dans cette étude, nous avons inclus 117 patients atteints de MV. Nous avons reporté l'initiation d'un traitement anticoagulant chez 58 patients, incluant 39 patients traités par AOD et nous avons analysé leur efficacité et leur sécurité d'emploi.

À ce jour, il s'agit de la plus grande cohorte de patients présentant une malformation veineuse traités par AOD (8,24,26,27,28).

Les premières caractéristiques cliniques étaient en concordance avec les études précédentes. Nous rapportons dans notre série une prédominance de femmes (61,5%), comparable aux séries de Dompmartin qui rapportait 65% de femmes (20) et Mazoyer et al qui décrivait 64% de femmes (12). Ce qui pose la question d'une influence hormonale sur la prévalence des douleurs et des thromboses chez les patients atteints de MV, en excluant les enfants).

Parmi l'ensemble des patients inclus, nous notons également une prédominance d'atteintes aux membres (63,2% des patients), concordant également avec les données de la littérature (29).

Nous avions peu de formes syndromiques dans notre série (3 patients, 2,6%), nos résultats sont donc à prendre avec précaution dans cette population.

La prévalence de la MTEV était élevée si les événements locaux étaient pris en compte (56%), mais faible si l'on considère que les événements systémiques (6.8%). La prévalence exacte de la maladie thromboembolique veineuse chez les MV varie selon les séries (21), mais la thrombose locale serait la plus fréquente et est souvent un argument fort pour le diagnostic de MV (5).

L'étude prospective de Van et al réalisée sur 68 patients atteints de MV pures évaluait les
antécédents de thromboses veineuses, ainsi que la présence d'une thrombose veineuse
symptomatique. Les patients bénéficiaient d'un écho-doppler veineux systématique. Cette
 étude décrivait au total 49% de patients avec un antécédent de thrombose veineuse, une
thrombose résiduelle ou une thrombose veineuse récente (20% de TV locales, 8,6% de TVP
et 1,4% d'EP). Nos résultats sont donc proches de la littérature avec une prévalence de la
thrombose veineuse profonde ou de l'embolie pulmonaire faible, mais présentant un risque
de récidive semblant significatif. (33)

Ce qui nous laisse suggérer que le taux de létalité associé à la MTEV dans les MV est
probablement très bas, dans notre étude la durée moyenne de suivi était de 7 ans (+/- 8,1).
Malgré cette durée de suivi longue nous ne rapportions aucun décès et notamment aucun
décès ayant pour origine une MTEV.

Comme déjà rapporté dans la littérature (16), la douleur a été signalée par la majorité des
patients (61.5%) et décrit comme intense chez un patient sur 3 (31%). Parmi les patients
rapportant de la douleur, il y avait significativement plus d'atteinte des membres inférieurs
(76,4%), plus d'extension musculaire (68.1%) et plus d'antécédent de thrombose locale
(66.7%). Il y avait significativement moins de localisations faciales (22.2% vs 55.6%, p=0.001)
parmi les patients souffrant de douleur. Ces résultats peuvent s'expliquer par le fait que les
MV localisées aux membres inférieurs et avec extension musculaire entraînent une
limitation des mouvements et ont un volume plus important que les localisations faciales.
Dans la littérature, il a déjà été rapporté que les symptômes associés aux MV étaient en
relation avec leur volume (17). Bien qu'il y ait une association significative entre la douleur et
la MV en analyse univariée avec la localisation aux membres inférieurs, l'extension
musculaire et la CIVL, aucune de ces caractéristiques n'étaient significatives en analyse
multivariée. Cela est surement expliqué par la relation étroite entre ces caractéristiques.

Mais cela laisse suggérer que la douleur n'est pas seulement associée au volume (MV fréquemment de gros volume lorsque qu'elles sont localisées aux membres inférieurs), et qu'elle peut donc être associée tout autant aux MV de faible volume. La localisation exacte de la MV, avec compression ou non, proche d'une zone de flexion ou la localisation aux mains ou aux pieds n'a pas été étudiée dans notre étude mais joue très probablement un rôle dans la prévalence de la douleur.

Concernant l'efficacité des AOD, 37 patients rapportaient une douleur avant traitement, modérée chez 14 et intense chez 23 patients. Après introduction d'un traitement par AOD, la douleur était significativement réduite, notamment chez les patients avec douleur intense.

Effectivement, 14 patients rapportaient la présence de douleur, 11 de façon modérée et intense chez 3 d'entre eux.

Bien que l'efficacité d'un traitement par AOD a déjà été prouvée dans le traitement des épisodes thromboemboliques (25), nous rapportons ici son efficacité pour le symptôme le plus fréquent, la douleur, dans la plus large étude à ce jour. (25,26,27)

En rapport avec un trop faible nombre de patients traités par HBPM ou Aspirine, aucun test statistique de comparaison entre ces traitements n'a été réalisé.

Nous rapportons également une bonne efficacité des traitements par AOD sur la CIVL, avec une diminution significative de la prévalence de CIVL (41,5% vs 11,3%, p=0.004), conformément aux études précédentes (8,24,27).

Dans notre étude, le traitement par AOD s'est également montré sûr, avec 6 saignements mineurs et aucune hémorragie majeure. Ce taux faible de saignement pourrait s'expliquer par le profil de notre population (Age moyen de 16 ans, pas d'hypertension, aucun autre
facteur de risque hémorragique). Nos résultats sont conformes aux précédentes études sur les AOD dans les MV, notamment l'étude de Binet et Al qui montrait une diminution du taux de D-dimères d'au moins 25% chez 86% patients de leur étude, ainsi qu'une diminution des douleurs chez 85% d'entre eux, après traitement par PRADAXA (25).

Dans notre étude, 33 patients présentaient une CIVL au diagnostic (28,2%), définie ici comme une augmentation des D-dimères (>0,5µg/ml)avec taux de plaquettes normal, et un taux de fibrinogène normal ou diminué.

Mazoyer et al retrouvent des résultats similaires avec comme perturbation biologique principale une augmentation des D-dimères (58% des patients avaient des D dimères > 0,5µg/ml). Dans leur étude, seulement 6 patients sur les 118 avaient une diminution du fibrinogène associée et 1 patient présentait une thrombopénie. (12)

Dans la littérature, la définition de la CIVL est hétérogène. Elle peut être définie par une augmentation des D-dimères, ou dans d'autres cas par une augmentation des D-dimères associée à une diminution du fibrinogène. (12,31)

Dans notre série, en considérant simplement l'augmentation des D-dimères, 26,5 % des patients présentaient une CIVL au cours du suivi, et seulement 1,7% en prenant en compte l'association des deux perturbations biologiques.

Dans cette population, il était rapporté significativement plus de douleurs (77,1% vs 53,3%, p=0,057) et plus d'antécédents de thromboses locales (74,2% vs 39,5%, p=0,002), ainsi que plus d'extension musculaire chez ces patients (77,4% vs 53,5%, p=0,034). Ces résultats étaient en accord avec la littérature, l'étude d'A.Dompmartin, rapporte effectivement une élévation des D-dimères dans 42% des cas avec une association significative de la CIVL aux malformations veineuses extensives (11).
En analyse multivariée, la présence d'une CIVL était significativement associée à la présence de douleur (OR 2.71, CI 95% 1.04 - 7.85, p=0.05) et de thrombose (OR 4.53, CI 95% 1.83 - 12.31, p=0.002), à la différence de la localisation aux membres ou faciale. Ceci nous permettant de suggérer l'importance de la coagulation intravasculaire localisée dans les malformations veineuses et dans les symptômes de celles-ci, sans lien avec la taille de la malformation veineuse ou sa localisation. Nous pouvons donc faire l'hypothèse que l'apparition de la douleur pourrait être en lien avec les phénomènes de thromboses intra malformatives, y compris de thromboses veineuses microcirculatoires car il existait des patients présentant des douleurs avec CIVL sans diagnostic de thrombose veineuse qu'elle soit locale ou systémique.

Nos résultats doivent être interprétés avec des réserves, d'abord la notion de CIVL n'est pas
consensuelle, les études sont hétérogènes lorsqu'il s'agit de la définir. La CIVL était définie
dans notre étude par l'augmentation des D-dimères. L'augmentation isolée des D-dimères
est peu spécifique, ce marqueur peut être augmenté dans de très nombreuses situations
cliniques (infection, traumatisme, cancer, saignement) rendant l'imputabilité de la MV
parfois délicate.

Une définition plus stricte de la CIVL pourrait être utilisée associant positivité des D-dimères et diminution du fibrinogène. Celle-ci pourrait être associée aux événements cliniques et avoir un potentiel pronostic. La faible proportion de patients dans notre étude présentant l'association positivité des D-dimères et diminution du fibrinogène (1,7% des cas) ne nous permet pas d'apporter de réponse à cette question.

Le caractère rétrospectif de l'étude implique que nous ayons du tenir compte des
informations contenues dans les dossiers médicaux, pouvant conduire à une sous-estimation
de la prévalence de la CIVL car celle-ci n'était pas réalisée de façon systématique chez les
patients asymptomatiques et sans traitement anticoagulant.
# 5. CONCLUSION

Les AOD sont donc souvent utilisés dans notre pratique clinique dans le traitement des malformations veineuses sans effets secondaires notables retrouvés, avec dans les cas étudiés, une action significative sur la douleur, la prévention des MTEV et sur la CIVL.

Des études prospectives sont nécessaire pour évaluer le rôle de chaque anticoagulant, également la durée de traitement nécessaire ainsi que la possible efficacité et sûreté d'une posologie demi-dose.

De plus, il est intéressant de retenir que, dans notre étude, les symptômes comme la douleur et la MTEV ne sont pas seulement liés au volume des MV, et que ces symptômes sont également présents dans les MV de petits volumes, laissant suggérer d'une place importante de la CIVL chez ces patients, sans rapport avec la localisation ou l'extension de celles-ci.

La connaissance de la génétique dans les MV évoluant, il serait intéressant également d'étudier le type de mutation en lien avec les symptômes, et donc de possiblement pouvoir adapter le traitement selon le type de mutation.
# 6. BIBLIOGRAPHIE

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2024 April 02

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**RESUME :**

**Introduction** :Les malformations veineuses (MV) sont les malformations vasculaires les plus fréquentes. Au-delà de la gêne fonctionnelle ou esthétique, la douleur et le épisodes thrombotiques locaux sont les principaux symptômes.Les malformations veineuses peuvent également au cours du temps présenter une coagulation intra vasculaire localisée.
L'objectif de notre étude était d'évaluer l'efficacité des différentes modalités d'anticoagulation sur la douleur et les événements thrombotiques veineux locaux et généraux.

**Matériels et méthodes** :Les critères d'inclusion étaient toute malformation veineuse pure, sans limite d'âge. Les critères de non inclusion étaient l'association à un autre type de malformation ou le refus du patient. Les critères de jugement étaient cliniques (douleur, thrombose, hémorragie) et biologiques (CIVL).

**Résultats** :117 patients porteurs de malformations veineuses ont été inclus de façon rétrospective entre 2015 et 2023, au CHU d'AMIENS. 58 patients ayant été traité par anticoagulants dont 39 par AOD. L'âge moyen des patients traités était de 16 ans et 61% étaient des femmes.

Une diminution significative des douleurs a été retrouvée après traitement par AOD (94,9% vs 38,9%, p=0.006). Lors du suivi, un patient a présenté une thrombose locale sous traitement et un patient une TVP+EP. Une baisse significative de la CIVL a été retrouvée (41,5% vs 11,3%, p=0.004).

Aucun saignement majeur et 6 saignements mineures ont été recueillis au cours du suivi.

**Conclusion** : Dans notre pratique, les AOD utilisés dans le cadre des malformations veineuses permettent la résolution des douleurs et préviennent la récidive thrombotique, avec un profil de risque hémorragique faible.

**Mots clés** : Malformations veineuses, thrombose, douleur, coagulopathie, anticoagulant.

**ABSTRACT:**

**Introduction:** Venous malformations (MV) are the most frequent vascular malformations. Beyond the functional or aesthetic discomfort, the pain and the local thrombotic episodes are the main symptoms. Venous malformations can also over time have localized intra vascular coagulation.

The objective of our study was to assess the effectiveness of the different anticoagulation methods on pain and local and general venous thrombotic events.

**Materials and methods:** The inclusion criteria were all pure venous malformation, without age limit. The non-inclusion criteria were the association with another type of malformation or the patient's refusal. The judgment criteria were clinical (pain, thrombosis, hemorrhage) and biological (CIVL).

**Results:** 117 patients with venous malformations were included retrospectively between 2015 and 2023, at the CHU d'Amiens. 58 patients who were treated by anticoagulants including 39 by AOD. The average age of treated patients was 16 and 61% were women.
A significant decrease in pain was found after treatment with AOD (94.9% vs 38.9%, p = 0.006). During the follow-up, a patient presented local thrombosis under treatment and a patient A TVP+EP. A significant decrease in CIVL was found (41.5% vs 11.3%, p = 0.004).
No major bleeding and 6 minor bleeding was collected during follow-up.

**Conclusion:** In our practice, AODs used in the context of venous malformations allow the resolution of pain and prevent thrombotic recurrence, with a low hemorrhagic risk profile.

**Key words:** Venous malformations, thrombosis, pain, coagulopathy, anticoagulant drug