# Introduction

Le déficit en hormone de croissance (GHD) est une maladie rare qui se caractérise par la sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (GH) par l’hypophyse, et touche environ 1 enfant sur 4000 à 10 000 dans le monde. Sans traitement par hormone de croissance recombinante (rhGH), les enfants atteints auront un ralentissement de la croissance persistant et une petite taille à l’âge adulte.

# Traitement par hormone de croissance quotidienne dans le cadre du GHD

## Objectif et efficacité du traitement

L’objectif principal du traitement par rhGH chez les enfants atteints de GHD est d’augmenter la vitesse de croissance, de normaliser la taille pendant l’enfance et l’adolescence et d’atteindre une taille adulte la plus proche de la taille cible génétique. Les recommandations actuelles prévoient une dose basée sur le poids au début du traitement, conformément aux recommandations nationales, suivie par des ajustements de dose individualisés et basés sur le poids de l’enfant, la réponse en termes de croissance et le contrôle annuel des taux sériques de facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) [1]. Le traitement par la rhGH est considéré comme efficace pour traiter la petite taille chez les enfants atteints de GHD.

## Les limites : la lourdeur du traitement quotidien par rhGH et, par conséquent, le manque d’observance à long terme

De nombreux facteurs influencent la réponse au traitement par rhGH chez les enfants atteints de GHD : le dosage et la fréquence des doses, la sensibilité à la fois à la GH exogène et à l’IGF-1 endogène et l’observance des injections quotidiennes [1]. Le traitement nécessite des injections sous-cutanées quotidiennes pendant de nombreuses années jusqu’à ce que la taille adulte soit atteinte. L’observance au traitement peut être un défi en raison des limitations des dispositifs (nécessité de reconstitution ou d’insertion de cartouches, type de dispositifs…), de la complexité de l’injection, des conditions de stockage à température non ambiante, de la douleur au niveau des sites d’injection, de la fréquence des injections, de l’absence de perception de bénéfices immédiats. Le fardeau d’un régime thérapeutique aussi long peut donc constituer un obstacle au maintien du traitement au fil des ans et conduire à une mauvaise observance, se manifestant par des omissions de doses voire un arrêt prématuré du traitement [2]. Les études sur l’observance du traitement par la rhGH indiquent que seuls 30 % des patients pédiatriques font preuve d’une bonne observance des injections quotidiennes (moins d’une injection manquée par semaine), ce qui explique pourquoi les résultats en matière de taille à l’approche de l’âge adulte restent inférieurs à la taille cible moyenne des parents et à la moyenne de la population [2]. On a donc émis l’hypothèse que les analogues de la GH à action prolongée (LAGH), en réduisant le nombre d’injections, pourraient améliorer l’observance du traitement et donc, potentiellement, ses résultats en termes de taille adulte.

# Développement de nouvelles molécules

Depuis 1979, de nombreuses sociétés pharmaceutiques ont concentré leurs recherches sur le développement d’analogues de la rhGH ayant une durée d’action plus longue que la rhGH quotidienne. À ce jour, plusieurs LAGH ont atteint différents stades de développement. Certaines ont échoué, d’autres ne sont disponibles que dans des régions géographiques restreintes (Chine et Corée), tandis que les dernières sont à différents stades de développement clinique. Plusieurs technologies sont utilisées pour prolonger l’exposition à la GH. Nous ne développerons que les hormones qui ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe (Tableau I
                     ).

## Pro-drogue : lonapegsomatropine Skytrofa®

La lonapegsomatropine est constituée d’une GH endogène non modifiée de 22 kDa, liée par un vecteur TransCon de faible poids moléculaire à une molécule porteuse inerte (mPEG), pour créer une pro-drogue inactive (TransCon GH). Le transporteur protège la GH de la liaison avec les récepteurs et de l’excrétion rénale, ce qui prolonge son temps de circulation. Grâce à l’auto-hydrolyse contrôlée des vecteurs, qui dépend du pH et de la température physiologique, la lonapegsomatropine libère de manière prolongée une GH entièrement active sur une période d’une semaine, en conservant le même mode d’action et de distribution que la GH quotidienne. Un essai de phase 2 a été réalisé dans 38 centres de 14 pays d’Europe et l’Égypte, auprès de 53 enfants prépubères souffrant d’un GHD, afin de comparer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et l’efficacité de trois doses de TransCon GH à celles de la génotropine recombinante de GH quotidienne disponible dans le commerce [6]. TransCon GH a libéré de la GH de manière soutenue pendant 168heures, revenant à la ligne de base à la fin de l’intervalle pour les trois doses sans accumulation considérable. La concentration maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe de la GH sur 7jours étaient similaires après l’administration de TransCon GH ou d’une dose cumulative hebdomadaire de GH quotidienne à des doses comparables. Les taux d’IGF-1 ont augmenté dans l’intervalle normal pour les trois doses de TransCon GH et la vitesse de croissance (VC) moyenne annualisée pour les trois doses de TransCon GH était comprise entre 11,9 et 13,9cm/an, ce qui n’était pas statistiquement différent de 11,6cm/an pour la Genotropin®. Les effets indésirables étaient légers à modérés, et la plupart n’étaient pas liée au médicament à l’étude. Les réactions au site d’injection de TransCon étaient comparables à celles de la GH quotidienne [6]. Une étude de phase 3 a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité à court terme de l’administration hebdomadaire de 0,24mg/kg/semaine de Lonapegsomatropine par rapport à l’administration quotidienne de 0,24mg/kg/semaine de rhGH chez 161 enfants atteints de GHD. La VC à 1 an était significativement plus importante chez les patients recevant le traitement par Lonapegsomatropine que chez ceux recevant la rhGH quotidienne (11,2±0,2 versus 10,3±0,3cm/an) (p
                        =0,009). Les taux d’effets indésirables et l’observance du traitement étaient comparables entre les deux groupes [3].

La lonapegsomatropine Skytrofa® a obtenu l’AMM en Europe en 2022, mais n’est pas commercialisée en France.

## Composés de rhGH non covalents se liant à l’albumine

Cette technologie a déjà été utilisée dans d’autres produits pour prolonger leur demi-vie (par exemple l’insuline). La seule LAGH utilisant cette approche est le somapacitan (Sogroya®). La GH de 22,1 kDa présente une mutation ponctuelle avec un seul changement d’acide aminé auquel est attaché un acide gras terminal ayant des propriétés de liaison non covalente à l’albumine. Ceci permet une liaison réversible à l’albumine sérique qui prolonge le temps de circulation de la GH.

L’étude de phase 2 de ce produit a porté sur 59 enfants prépubères atteints de GHD qui ont été répartis de manière aléatoire en trois groupes recevant différentes doses de somapacitan (0,04, 0,08 et 0,16mg/kg/semaine), par rapport à un groupe recevant une dose quotidienne de GH de 0,24mg/kg/semaine [7]. La dose de 0,16mg/kg/semaine a fourni la correspondance d’efficacité la plus proche sur la base de la VC, du gain de VC en SDS et des taux moyens d’IGF-I (SDS) à la semaine 26. L’étude de phase 3, portant sur 200 enfants a montré une efficacité identique à celle de la rhGH quotidienne (Tableau I) [5]. À la semaine 52, la VC moyenne était de 11,2cm/an après un traitement par somapacitan versus 11,7cm/an après un traitement par la rhGH quotidienne. Le taux moyen d’IGF-I en SDS à la semaine 52 était similaire entre les groupes et se situait dans la fourchette normale (–2 à +2) [5]. Aucun problème de sécurité ou de tolérance n’a été identifié.

Le somapacitan (Sogroya®) a obtenu l’AMM européenne en 2023 et est en cours d’étude pour la commercialisation en France.

## Protéines de fusion

Le MOD-4023 (Somatrogon, OPKO) est une protéine de fusion dont la séquence naturelle de la rhGH est fusionnée avec trois segments de 28 acides aminés de l’extrémité C-terminale (CTP) de la chaîne bêta de la gonadotrophine chorionique humaine. L’étude de phase 2 (étude multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée dans 14 centres en Europe) visant à développer un modèle pharmacocinétique pour le MOD-4023 et un modèle pharmacodynamique pour l’effet du MOD-4023 sur l’IGF-1, a inclus de manière aléatoire 41 enfants GHD prépubères naïfs auxquels on a administré le MOD-4023 une fois par semaine pendant 12 mois (0,25, 0,48 et 0,66mg/kg/semaine), par rapport à 11 enfants recevant une rhGH quotidienne (0,24mg/kg/semaine de génotropine). Le profil de l’IGF-1 était cohérent avec l’intervalle de dosage hebdomadaire et la meilleure estimation du SDS moyen d’IGF-1 était obtenue 4jours après l’injection [8]. Dans une deuxième publication, OPKO a rapporté les résultats de son essai évaluant l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique/pharmacodynamique et l’efficacité de trois doses hebdomadaires différentes de MOD-4023, et les a comparées à celles de la rhGH quotidienne. Le groupe recevant la dose de 0,66mg/kg/semaine a montré une réponse (11,9±3,5cm/an ; intervalle, 6,4 à 18,3cm/an), comparable à celle de la rhGH quotidienne (12,5±2,1cm/an ; intervalle, 9,2 à 16,0cm/an) [9]. Aucun événement indésirable grave n’a été observé au cours du traitement par MOD-4023, et sa tolérance était conforme aux propriétés connues de la rhGH. Une étude de phase 3 a inclus 224 patients recevant soit une fois par semaine du Somatrogon (0,66mg/kg/semaine, n
                        =109), soit une fois par jour de la GH Genotropin (0,24mg/kg/semaine, n
                        =115) pendant 12 mois [4]. La VC à 12 mois était de 10,10cm/an dans le groupe traité par Somatrogon 0,66mg/kg/semaine contre 9,78cm/an dans le groupe recevant la GH quotidienne 0,24mg/kg/semaine. Les injections ont été bien tolérées, sans différence dans l’avance de l’âge osseux, les paramètres métaboliques et absence d’anticorps neutralisants. Les taux d’IGF-I mesurés 4jours après l’injection se situaient dans la fourchette thérapeutique cible.

L’AMM pour le Somatrogon (NGENLA®) a été obtenu en 2022 et c’est aujourd’hui la seule GH à longue durée d’action commercialisée en France depuis l’année 2023 dans l’indication du déficit en GH de l’enfant.

# Impact de ces nouvelles molécules sur le fardeau du traitement, préférences des enfants et familles et observance

## Impact sur le fardeau du traitement

Les résultats des questionnaires dans l’étude REAL4 (somapacitan) sur les préférences des patients en matière de rhGH montrent que la plupart des enfants et de leurs aidants (90 %) qui ont changé de traitement au cours de la deuxième année ont préféré le somapacitan une fois par semaine au traitement quotidien par la rhGH. Les résultats de l’évaluation du fardeau du traitement au bout d’un an de traitement sont en faveur du somapacitan par rapport à la rhGH quotidienne dans tous les domaines, à la fois pour les enfants et leurs parents, avec une différence statistiquement significative pour les parents [5]. La qualité de vie a été étudiée dans l’étude de phase 3 du Somatrogon versus rhGh quotidienne [10]. Chez les enfants de moins de 7ans, les scores totaux et sous-échelles QoLISSY-Parent ont montré une amélioration similaire de la qualité de vie à 12 mois par rapport à la valeur initiale dans les deux groupes de traitement. Les scores totaux et sous-échelles QoLISSY-Child autodéclarés chez les enfants âgés d’au moins 7ans indiquaient une amélioration de la qualité de vie à 12 mois qui était meilleure avec le Somatrogon qu’avec la rhGH quotidienne (résultats similaires avec QoLISSY-Parent dans ce groupe d’âge).

## Adhérence

Le taux d’observance global dans l’étude de phase 3 du Somatrogon était de 99,6 %, avec une observance très élevée observée dans les 2 groupes Somatrogon (99,4 %) et somatropine (99,7 %) [4]. Dans l’étude de phase 2 du somapacitan (REAL3) l’adhérence semblait meilleure dans le groupe somapacitan 92,2 % versus 87,2 % dans le groupe rhGH quotidienne [7].

# Conclusion

Les études de phase 3 de ces nouvelles thérapeutiques avec une injection hebdomadaire montrent une efficacité comparable en termes d’augmentation de la VC par rapport aux injections quotidiennes de rhGH, avec une bonne tolérance et une bonne sécurité. Même si les taux moyens d’IGF-I semblent comparables à ceux des injections quotidiennes, il semble que le profil de l’IGF-I pendant l’intervalle entre les injections de LAGH présente des excursions plus importantes au-dessus de +2 SDS par rapport à la GH quotidienne. Des questions subsistent quant aux taux optimaux d’IGF-1 et aux modalités de surveillance des taux d’IGF-1 dans le cadre d’un traitement par LAGH. Le pic d’IGF-1 semble être un marqueur de sécurité et l’IGF-1 moyen un marqueur d’efficacité.

Cependant, étant donné que la physiologie de l’axe GH-IGF-1 est modifiée lors de l’utilisation de préparations à longue durée d’action et que le traitement peut durer de nombreuses années, une surveillance continue sera très importante pour évaluer les effets secondaires à long terme, en mettant particulièrement l’accent sur les paramètres métaboliques.

La LAGH administrée une fois par semaine, comparée à la GH administrée une fois par jour, semble représenter un fardeau moindre et une meilleure qualité de vie. Actuellement, nous n’avons aucune donnée concernant une éventuelle meilleure adhérence et persistance dans le traitement à long terme.

# Déclaration de liens d’intérêts

C.T.T. et A.S.L. ont reçu des honoraires pour des activités de conseil scientifique ou invitations en tant qu’orateur dans des symposiums ou des subventions pour participer à des congrès des laboratoires Novo-Nordisk, Pfizer et Merck-Serono.