Sa solution maximale est de la forme :

$$[B] = [B]_0 \cdot e^{kt},$$

pour tout $t$ dans l'ensemble $\mathbb{R}^+$.

Ce n'est dont pas l'image point à point de la solution maximale du système initial, par la fonction d'abstraction, mais un prolongement strict de cette dernière.

La sémantique d'un système différentiel et la réduction de celle-ci ont été formalisées. Il s'agit maintenant de définir la sémantique différentielle d'un système Kappa et de montrer comment trouver un ensemble d'observables dont l'évolution temporelle peut se décrire de manière autonome.

## 4.4 Application à Kappa

Il reste maintenant à spécialiser ce cadre générique pour réduire la sémantique différentielle des systèmes de règles du langage Kappa.

### 4.4.1 Sémantique différentielle

Comme il a été vu en exemple 2.9.1, un ensemble de règles Kappa engendre un réseau de réactions biochimiques. Chaque réaction étant alors constituée de deux n-uplets, l'un formé d'espèces appelées les réactifs de la réaction et l'autre d'espèces appelées les produits de la réaction. Pour définir la sémantique différentielle d'un ensemble de règles, il faut de plus associer à chacune de ces règles un constante d'interaction. Chaque réaction hérite alors de la constante de sa règle originale (ou de la combinaison linéaire des constantes de ses règles initiales si elle peut être obtenue de différentes manières).

Comme expliqué en section 4.2, le comportement d'un réseau réactionnel est défini par l'application de la loi d'action de masse. La contribution de chaque réaction au système d'équations différentielles est définie de la manière suivante. Chaque réactif est alors consommé proportionnellement à l'activité de la réaction correspondante alors que chaque produit est ajouté selon la même quantité, l'activité de la règle s'exprimant comme le produit de la constante de la règle et de la quantité des réactifs (qui apparaissent dans le membre gauche de la règle).

Il existe plusieurs conventions pour tenir compte des éventuelles symétries dans les règles de réécriture et dans les réactions. Des précisions sur ce sujet peuvent être trouvées dans cette publication [15]. Nous négligeons ici la question en considérant que les taux des règles d'interactions et des réactions sont prises tels quels sans facteur correctif. La règle de trois permet de tenir compte des facteurs correctifs pour les autres conventions. Par ailleurs, toutes les réactions ne sont pas prises en compte. En effet, seules les réactions qui ont le même nombre de réactifs que le nombre de composante connexe dans le membre gauche de la règle qui les a engendrées, sont prises en compte. Intuitivement, la sémantique différentielle représente le comportement du système discret dans un milieu homogène et parfaitement fluide dont le volume tend vers 0. Aussi, la chance de tirer au sort deux parties d'une même occurrence de configuration d'espèces biochimique pour plonger plusieurs composantes connexes du membre gauche d'une règle d'interaction tend vers 0.

### 4.4.2 Inférence du flot d'information

En Kappa, une approximation supérieure du flot d'information entre les sites des configurations d'espèces biochimiques peut être obtenue en inspectant chaque règle d'interactions. En effet, il ne peut y avoir un flot d'information d'un premier site vers un second site dans la configuration d'une espèce biochimique que s'il existe existe un règle qui transforme l'état du second site selon des conditions sur l'état du premier site.

**Exemple 4.4.1** Par exemple, dans la configuration suivante de dimère :
<figure><img src="image_42.png" /></figure>

La règle suivante :

<figure><img src="image_43.png" /></figure>

ne peut phosphryler le site Y7 de l'occurrence de la protéine ShC que si le site c l'occurrence de droite de la protéine récepteur EGFR est lié. Ceci justifie le flot d'information du site c de l'occurrence de droite de la protéine récepteur vers le site Y7 de l'occurrence de protéine ShC. Ce flot d'information prend la forme d'un chemin dans l'annotation du graphe à sites, comme représenté ci-dessous :

<figure><img src="image_44.png" /></figure>

De ce fait, il est possible d'annoter la configuration d'une espèce biochimique par une approximation supérieure de son flot d'information en calculant toutes les instances des composantes connexes du membre gauche de chaque règle d'interactions du modèle et en reportant le long des plongements correspondants chaque chemin constitué d'étapes entre deux sites d'une même occurrence de protéines ou entre deux sites sur un même lien et qui se termine dans un site dont l'état est modifié par la règle. Ainsi, si deux sites de la configuration de l'espèce biochimique sont l'image par un plongement de deux sites reliés par une étape de ce chemin, un arc de flot d'information est placé entre ces deux sites dans la configuration de l'espèce biochimique. Cette construction est illustrée en figure 4.8.

Il n'est cependant pas concevable d'annoter ainsi toutes les configurations d'espèces biochimiques, car celles-ci sont trop nombreuses en général. Une telle approche ne passerait pas à l'échelle de modèles d'interactions biochimiques même de taille modeste. Il est possible au contraire de résumer l'annotation de toutes les configurations d'espèces biochimiques sur la carte de contacts. Il faut se souvenir que la carte de contacts fournit
<figure><img src="image_45.png" /><figcaption>Figure 4.8: Flot d'information induit par une règle d'interactions sur la configuration d'une espèce biochimique. Pour tout plongement d'une composante connexe du membre gauche de la règle (ici dessiné en haut) vers la configuration de l'espèce biochimique et tout chemin allant d'un site, ici le site *c* de l'occurrence du récepteur *EGFR*, et un site dont l'état est modifié par la règle, ici le site *Y7* de l'occurrence de la protéine d'échafaudage *ShC*, le chemin est reporté sur la configuration de l'espèce biochimique selon le plongement.</figcaption></figure>

une abstraction de l'ensemble de toutes les configurations des espèces biochimiques d'un modèle en repliant
entre eux les occurrences de chaque sorte de protéines. La carte de contacts peut être calculée directement par
inspection des états initiaux et des règles du modèle, ou par analyse statique, quitte à introduire des états fictifs.
Comme tout motif se projète de manière unique sur la carte de contacts en envoyant toutes les occurrences
d'une même protéine sur l'unique occurrence de cette protéine dans le carte de contacts, cette projection permet
de répertorier le flot d'information induit par une règle directement sur la carte de contacts. Ainsi tout arc qui
apparaît dans un chemin constitué d'étapes entre deux sites d'une même occurrence de protéines ou entre deux
sites sur un même lien, partant d'un site dans un composante connexe dans le membre gauche d'une règle et
finissant sur un site dont l'état est modifié par la règle de réécriture, est reporté sur la carte de contacts comme
un flot d'information potentiel entre l'image de ces deux sites. Cette construction est illustrée en figure 4.9.

Le cas des composantes connexes qui ne sont pas modifiées dans une règle est particulier. Il n'y a en effet
aucun chemin de flot d'information dans celles-ci. Pour garantir qu'il sera possible d'exprimer la quantité des
ces motifs dans le système réduit, il faut considérer qu'au moins un site d'intraction, au choix, pour chacune
de ces composantes connexes est modifié, et donc reporter tous les chemins partant des autres sites et terminant
sur ce site dans la carte de contacts annotée.

Ainsi, il est possible de résumer de le flot d'information induit par les règles entre les différents sites des
configurations des espèces biochimiques sur la carte de contacts. Il n'est pas nécessaire d'énumérer les différentes
configurations des espèces biochimiques. Il suffit en effet d'identifier les chemins dont chaque étape relie soit
deux sites d'une même occurrence de protéines, soit deux sites qui partagent un lien, et qui se terminent sur un
site qui est modifié par la règle, et de répertorier ce chemin sur la carte de contacts.

4.4.3 Pré-fragments et fragments

Réciproquement, l'approximation supérieure du flot d'information sur la carte de contacts permet de reconstruire
une approximation supérieure du flot d'information sur n'importe quel motif. Il suffit pour cela de considérer
l'image inverse de la projection qui envoie ce motif sur la carte de contacts. Ainsi, il y aura un arc de flot
d'information entre deux sites d'un motif si et seulement si il y a un arc de flot d'information sur l'image de ces
deux sites par sa projection sur la carte de contacts. Cette construction est illustrée en figure 4.10.

L'annotation d'un motif par son flot d'information permet de vérifier si d'une part, il ne comporte pas de
sites dont la corrélation entre les états ne présente pas d'intérêt vis à vis du comportement du système modélisé,
et si d'autre part, il contient tous les sites d'interactions susceptibles d'influencer son comportement. Un motif
sera gardé comme observable lorsque ces conditions seront toutes deux réalisées. Formellement, la première
<figure><img src="image_46.png" /><figcaption>Figure 4.9: Flot d'information induit par une règle sur la carte de contacts. Pour tout chemin allant d'un site, ici le site *c* de l'occurrence du récepteur *EGFR*, et un site dont l'état est modifié par la règle, ici le site *Y7* de l'occurrence de la protéine d'échafaudage *ShC*, le chemin est reporté sur la carte de contacts en suivant l'unique projection du membre gauche de la règle sur la carte de contacts.</figcaption></figure>

condition est satisfaite si le graphe formé par l'annotation du motif n'admet qu'une seule composante fortement connexe terminale. Dans ce cas, le motif sera appelé un *pré-fragment*. La seconde condition est réalisée lorsqu'un pré-fragment ne se plonge pas dans un autre pré-fragment. C'est à dire, s'il est impossible de compléter le motif, sans briser la condition que le graphe formé par l'annotation de ce motif par son flot d'information n'admet qu'une seule composante fortement connexe terminale. Dans ce cas, le motif sera appelé un *fragment*.

**Exemple 4.4.2** *En figure 4.11 sont dessinés quatre motifs. Le but est de comprendre parmi ceux-ci, lesquels sont des fragments. Pour répondre à cet question, il faut les annoter par le flot d'information répertorié sur la carte de contacts. Seuls les motifs pour lesquels le graphe formé par l'annotation du flot d'information n'a qu'une seule composante fortement connexe terminale sont des pré-fragments.*

Les motifs annotés avec le flot d'information ainsi obtenu sont représentés en figure 4.12, ainsi que les compostantes fortement connexes du graphe de leur flot d'information. Il apparaît que celui du troisième motif a deux composantes fortement connexes terminales. Ce n'est donc pas un pré-fragment. En revanche, les trois autres motifs le sont bien.

Le deuxième motif se plonge dans le premier motif. Ce n'est dont pas un fragment. Par contre, le premier et le quatrième motif sont des fragments. En effet, si on leur ajoute une occurrence de site, ce sera forcément soit une occurrence du site Y48 soit une occurrence du site Y68. Dans les deux cas, cela ajoutera une composante fortement connexe terminal dans le graphe du flot d'information du motif ainsi obtenu. De ce fait, ces motifs ne se plongent pas dans des fragments, autres qu'eux-même.

Ainsi seuls les deux motifs représentés dans les figures 4.11(a) et 4.11(d) sont des fragments.

### 4.4.4 Sémantique différentielle réduite

Il reste à montrer que l'ensemble des fragments d'un modèle peut être pris comme ensemble des observables de la sémantique différentielle réduite. En d'autres termes, il faut montrer qu'il est possible d'exprimer la quantité de chaque fragment crée et détruite sur un temps infinitésimal en fonction de la quantité des autres fragments dans l'état du système.

#### 4.4.4.1 Raffinements orthogonaux

Avant tout, il est important de remarquer que la quantité de chaque pré-fragment s'exprime comme une combinaison linéaire de la quantité des fragments. Cette propriété repose sur l'utilisation d'arbres de décision pour raffiner étape par étape un pré-fragment en un ensemble de pré-fragments orthogonaux plus précis [52, 112, 79]. Par définition, un pré-fragment qui n'est pas un fragment se plonge dans un pré-fragment plus grand. Ce
<figure><img src="image_47.png" /><figcaption>Figure 4.10: Annotation d'un motif par le flot d'information décrit dans la carte de contacts. Le motif se plonge de manière unique dans la carte de contacts en envoyant chaque occurrences d'agent sur l'unique occurrence de cet agent dans le carte de contacts. Deux sites du motifs sont reliés par un arc de flot d'information si et seulement si ils sont sur le même agent ou sur une même liaison et si leur image dans la carte de contacts est lié par un arc de flot d'information.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_48.png" /><figcaption>Figure 4.11: Parmi ces quatre motifs, lesquels sont des fragments ?</figcaption></figure>

dernier contient donc un site qui n'est pas présent dans le pré-fragment initial. Le pré-fragment initial peut alors être remplacé par l'ensemble des pré-fragments obtenus en ajoutant ce site pour tous les états possibles de ce sites. L'arbre de décision est ainsi construit par induction jusqu'à ce que les feuilles de l'arbre soient toutes des fragments. Pour chaque nœud, la quantité du motif est égale à la somme des quantités des motifs sur ses feuilles, ce qui garantit que la quantité du pré-fragment initial est égal à la somme des quantités des fragments sur les feuilles de l'arbre. À noter que certains fragments peuvent apparaître plusieurs fois dans les feuilles de l'arbre, ce qui peut donc donner des coefficients différents de 1 dans la combinaison linéaire ainsi obtenue.

**Exemple 4.4.3** *En figure 4.13 est donné un exemple d'arbre de décision pour exprimer la quantité d'un pré-fragment comme une combinaison linéaire de la quantité des fragments.*

La racine de l'arbre est le pré-fragment suivant :

<figure><img src="image_49.png" /></figure>

formé d'une occurrence de la protéine récepteur dont les sites r, c et n sont libres. L'état des autres sites n'est pas précisé.

Le fragment suivant :
<figure><img src="image_50.png" /><figcaption>Figure 4.12: Pour décider lesquels de ce motifs sont des fragments, la première étape est de reporter l'annotation du flot d'information entre les sites d'interactions de la carte de contacts sur ces motifs et de décomposer le graphe obtenu en composantes fortement connexes.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_51.png" /></figure>

dans lequel ce pré-fragment se plonge, sert de référence pour construire la partie centrale de l'arbre de décision. Dans ce fragment, le site l de l'occurrence de la protéine récepteur est lié au site r d'une occurrence de la protéine EGF et le site Y68 est phosphorylé et lié au site a d'une occurrence d'une protéine de transport dont le site b est libre.

La construction de la partie centrale de l'arbre de décision se fait de la manière suivante. Dans un premier temps est considéré l'état de phosphorylation du site Y68 de l'occurrence de la protéine EGFR. Ce site peut être phosphorylé ou non. Dans le cas où le site est phosphorylé, la seconde information considérée est l'état de liaison du site l. Celu-ci peut être libre ou lié au site r d'une occurrence de la protéine EGF. Lorsqu'il est lié, la troisième information considérée est le fait que le site Y68 soit libre ou lié au site a d'une occurrence de la protéine de transport. Enfin, dans ce cas, le site b de cette occurrence peut être libre ou lié au site d d'une occurrence de la protéine Sos.

La partie supérieure de l'arbre de décision correspond au cas où le site Y68 est phosphorylé et le site l est libre. Dans ce cas, la construction de l'arbre de décision peut être guidée par le fragment suivant :

<figure><img src="image_52.png" /></figure>

Ce fragment est identique au précédent hormi le fait que le site l de l'occurrence de la protéine EGFR est libre. La construction de la partie supérieure de l'arbre de décision se fait alors de la même manière que la partie centrale.

Chaque sous-arbre peut être construit de manières différentes, soit en posant des questions différentes, soit en les posant dans un ordre différent. C'est le cas de la partie inférieure de l'arbre qui est construite à partir du fragment suivant :
<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>Figure 4.13: Un arbre de décision pour exprimer la quantité d'un pré-fragment, la racine de l'arbre, comme la combinaison linéaire de la quantité de fragments, les feuilles de l'arbre. L'arbre de décision est obtenu en discutant de l'état de phosphorylation du site Y68 de l'occurrence de la protéine récepteur. La partie supérieure est ensuite obtenue en discutant de l'état du liaison du site *l*, puis de l'état de liaison du site Y68, puis quand ce site est lié de l'état de liaison du site *b* de l'occurrence de la protéine à laquelle ce site est lié. La partie inférieure est obtenue en discutant de l'état de liaison du site Y68, puis de l'état de liaison du site *l*.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_54.png" /></figure>

Dans cette partie de l'arbre, l'état de liaison du site Y68 de l'occurrence de la protéine EGFR est discuté avant celui de son site l.

### 4.4.4.2 Spécialisation d'une règle à la consommation ou la production d'un pré-fragment

La seconde étape consiste à exprimer la consommation et la production de la quantité de chaque fragment sur un temps infinitésimal, en fonction de la quantité des autres fragments dans l'état du système. Cette partie présente un résultat plus général qui exprime la quantité consommée et produite pour chaque pré-fragment en fonction de la quantité des autres pré-fragments. Ceci répond bien à la question puisque la partie précédente a permis de traduire la quantité de chaque pré-fragment comme une combinaison linéaire de la quantité des fragments du modèle.

Cette approche repose sur une spécialisation des règles du modèle à la consommation ou à la production d'une occurrence d'un pré-fragment à une position donnée. En effet, chaque chevauchement potentiel entre un pré-fragment et le membre gauche ou droit d'une règle permet de raffiner celle-ci en ajoutant des deux côtés de cette règle toute information présente dans le pré-fragment qui ne serait pas dans le membre en question. Cette construction avait déjà été utilisée page 33 pour détecter parmi un ensemble de motifs d'intérêts certains qui ne sont pas accessibles dans un modèle.

Plus formellement, un chevauchement entre deux motifs se caractérise par un troisième motif et deux plongements des deux premiers motifs vers ce troisième motif, de sorte qu'aucune information qui ne serait présente ni dans le premier motif, ni dans le second ne soit présente dans le troisième. En d'autre terme, le troisième motif doit être minimal. Dans la théorie des catégories, ceci correspond à une somme amalgamée.

**Exemple 4.4.4** *En figure 4.14 sont donnés des exemples de raffinements de règles.*

Le premier est une spécialisation de la règle de formation du lien asymétrique dans les dimères (voir en figure 2.8(e) page 20) à la consommation des occurrences de la protéine EGFR dont les sites d'interactions r et c sont libres et le site Y48 libre et non phosphorylé (l'état des sites l, n et Y68 ne sont pas mentionnés) en première position du membre gauche de la règle. Il faut pour cela considérer le chevauchement obtenu en fusionnant l'occurrence de la protéine EGFR du motif avec la première occurrence de cette protéine dans le membre gauche de la règle (un autre chevauchement pourrait être obtenu de la même manière en l'identifiant à la seconde occurrence de cette protéine). Les seules informations qui sont présentes dans le motif sans l'être dans le membre gauche de la règle sont que le site Y48 doit être libre et non phosphorylé. Le raffinement de la règle est donc obtenu en ajoutant ces informations à gauche et à droite de la règle. Le résultat est donc une spécialisation de la règle de liaison asymétrique au cas où la première occurrence de la protéine EGFR a son site Y68 libre et phosphorylé.

Le second raffinement est une spécialisation de la règle pour briser un lien symétrique dans les dimères (voir en figure 2.8(d) page 20) à la production des occurrences du même motif en deuxième position du membre droit de la règle. Il résulte du chevauchement obtenu en fusionnant l'occurrence de la protéine EGFR du motif avec la seconde occurrence de cette protéine dans le membre droit de la règle. Les seules informations qui sont présentes dans le motif sans l'être dans le membre gauche de la règle sont que le site Y48 doit être libre et non phosphorylé. Le raffinement de la règle est donc obtenu en ajoutant ces informations à gauche et à droite de la règle. Le résultat est donc une spécialisation de la règle pour briser la liaison symétrique dans les occurrences de dimères dans le cas où la deuxième occurrence de la protéine EGFR a son site Y68 libre et phosphorylé.

### 4.4.4.3 Termes de consommation et de production d'un motif

Les raffinements d'une règle par un motif permettent d'exprimer la quantité de ce motif consommée et la quantité produite sur un temps infinitésimal par cette règle en fonction de la quantité des autres motifs dans l'état du système. De plus lorsque ce motif est un pré-fragment et que le chevauchement entre le pré-fragment et le membre de la règle, qui a induit le raffinement, contient un site modifié par la règle sur sa partie commune, alors par construction du flot d'information, les composantes connexes de la règle raffinée sont toutes des pré-fragments. Comme la quantité de chaque pré-fragment s'exprime comme un combinaison linéaire de la quantité
<figure><img src="image_55.png" /><figcaption>Figure 4.14: Deux raffinements de règles d'interactions. En 4.14(a), la règle de formation de liaison asymétrique dans les occurrences de dimères (voir la figure 2.8(e) page 20) est raffinée en faisant se chevaucher un motif avec son membre gauche. En 4.14(b), la règle pour briser la liaison symétrique dans les occurrences de dimères (voir la figure 2.8(d) page 20) est raffinée en faisant, cette fois ci se chevaucher ce motif avec le membre droit de la règle. Dans les deux cas, la partie commune au motif et au membre de la règle contient un site dont l'état est modifié par la règle d'interaction. De plus, l'information présente dans le motif qui manque dans le membre de la règle est ajoutée (en rouge) aux deux membres de la règle pour spécialiser celle-ci à la consommation ou à la production de ce motif par la règle.</figcaption></figure>

des fragments, ceci permet d'exprimer la consommation et la production de chaque fragment sur un temps infinitésimal en fonction de la quantité des autres fragments. Par ailleurs, comme la sémantique différentielle ne prends en compte que les règles-réactions qui ont le même nombre de composantes connexes dans leur membre gauche que la règle dont elles sont issues, seuls les raffinements qui préservent le nombre de composantes connexes dans le membre gauche ont une contribution dans le système différentiel réduit.

Ainsi, pour chaque chevauchement entre un pré-fragment et le membre gauche d'une règle tels qu'un site modifié appartienne à la partie commune et que les membres gauches de la règle initiale et de la règle raffinée aient le même nombre de composantes connexes, si l'on note $k$ la constante de la règle, $aut$ le nombre d'automorphismes du pré-fragment et $C'_1, \dots, C'_n$ les pré-fragments qui constituent le membre gauche de la règle raffinée, la consommation de ce pré-fragment sur un temps infinitésimal est donnée par l'expression suivante :

$$ \frac{k \cdot \Pi_{i=1}^{n} [C_i]}{aut} $$

De la même manière, pour chaque chevauchement entre un pré-fragment et le membre droit d'une règle tels qu'un site modifié appartienne à la partie commune et que les membres gauches de la règle initiale et de la règle raffinée aient le même nombre de composante connexe, si l'on note $k$ la constante de la règle, $aut$ le nombre d'automorphismes du pré-fragment et $C'_1, \dots, C'_n$ les pré-fragments qui constituent le membre gauche de la règle
raffinée, la production de ce pré-fragment sur un temps infinitésimal est donnée par l'expression suivante :

$$ \frac{k \cdot \Pi_{i=1}^{n} [C_i]}{\text{aut}}. $$

Ainsi le principe de la loi d'action de masse opère directement sur les quantité de motifs, ce qui permet d'exprimer directement un système d'équations différentielles ordinaires réduit. Appliqué à des fragments, il offre, par construction, une abstraction exacte du système d'équations différentielles initial. Il est important de noter que ce qui a été réalisé est en fait une factorisation de l'expression de la dérivée des quantités de fragments. En effet, cette dérivée peut s'exprimer en sommant l'activité de toutes les règles-réactions dans lesquels ce fragment est produit ou consommé. Chaque activité est alors le produit d'une constante et de quantités de configurations d'espèces biochimiques. En exprimant cette dérivée par des concentrations de fragments, des configurations d'espèces biochimiques ont été regroupées facteur par facteur pour retrouver des motifs, transformant ainsi des sommes de produits en produits de sommes. La préservation des termes de l'expression initiale est une preuve purement combinatoire qui constitue le chapitre 8.3 de [23].

Enfin, un fragment peut apparaître dans un réaction sans être consommé, ni produit. Il est en général impossible d'exprimer la quantité correspondante en fonction de la quantité des fragments. Cela n'a pas d'incidence, car cela conduit à des contributions négatives et positives qui s'annule parfaitement dans le système d'équations différentielles initial.

**Exemple 4.4.5** Pour continuer l'exemple 4.4.4, il est possible d'exprimer le terme de consommation et de production liés aux raffinements représentés en figure 4.14. Ainsi le raffinement gauche en figure 4.14(a) engendre le contribution suivante :

$$ \frac{d \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \end{array} \right]}{dt} \equiv k \cdot \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \\ n \\ n \end{array} \right], $$

où $k$ est la constante de la règle de formation de la liaison asymétrique dans les dimères. Par ailleurs, en tenant compte du chevauchement possible entre le même motif et la seconde occurrence de la protéine EGFR dans le membre gauche de la règle, on obtient la contribution globale suivante :

$$ \frac{d \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \end{array} \right]}{dt} \equiv 2 \cdot k \cdot \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \\ n \\ n \end{array} \right]. $$

De même, le raffinement droit en figure 4.14(b) engendre le contribution suivante :

$$ \frac{d \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \end{array} \right]}{dt} \pm k_d \cdot \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \\ n \\ n \end{array} \right]. $$

où $k_d$ est la constante de la règle pour briser les liaisons symétriques dans les dimères. Par ailleurs, en tenant compte chevauchement possible entre le même motif et la première occurrence de la protéine EGFR dans le membre droit de la règle, on obtient la contribution globale suivante :

$$ \frac{d \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \end{array} \right]}{dt} \pm 2 \cdot k_d \cdot \left[ \begin{array}{c} r \\ c \\ EGFR \\ Y_{48} \\ n \\ n \end{array} \right]. $$
<table><caption>Table 4.1: Résultats expérimentaux. Pour chaque modèle est donné le nombre de configurations différentes d'espèces biochimiques, le nombre de fragments et le temps passé pour générer le système réduit d'équations différentielles sur un MacBook Pro avec une puce Intel Core i7-6567U (cadencée 3.3 GHz)).</caption><thead><tr><th>modèle</th><th>configurations d'espèces biochimiques</th><th>fragments</th><th>temps pour générer le système réduit</th></tr></thead><tbody><tr><td>egfr (simplifié)</td><td>356</td><td>38</td><td>0.3 s.</td></tr><tr><td>egfr</td><td>1232</td><td>238</td><td>0.2 s.</td></tr><tr><td>egfr, erk, mapk, ras</td><td>~ 2.10<sup>19</sup></td><td>~ 2.10<sup>5</sup></td><td>180 s.</td></tr></tbody></table>

## 4.5 Étude de performance

Cette approche a été implantée dans un outils disponible dans une ancienne version de Kappa. Nous comptons la porter dans la nouvelle version, mais ce n'est fait à l'heure de l'écriture de cet inédit.

En table 4.1, sont donnés des résultats expérimentaux pour la synthèse des systèmes réduits d'équations différentielles pour trois modèles. Pour chaque modèle sont donnés le nombre total de configurations d'espèces biochimiques, le nombre total de fragments, et le temps de calcul utilisé à générer le système différentiel réduit (sur un MacBook Pro avec une puce Intel Core i7-6567U (cadencée 3.3 GHz)).

Les deux premiers modèles sont des versions de modèles pour les premières étapes de l'intégration du facteur de croissance de l'épiderme. Dans la première version, la formation des occurrences du dimère est simplifiée car elle ne comporte qu'une liaison symétrique. Dans la seconde version, à la fois les liaisons symétriques et asymétriques sont considérées. Enfin le troisième modèle est une version beaucoup plus complète de la voie de signalisation incluant plusieurs étapes après le recrutement des occurrences de la protéine Sos [51, 10, 124, 20].

## 4.6 Pour aller plus loin

Dans cette partie, une méthode de réduction de la sémantique différentielle des modèles Kappa a été présentée. Elle se base sur une analyse du flot d'information entre les différents sites d'interactions des configurations des espèces biochimiques pour identifier des corrélations entre l'état de certains sites qui sont inutiles pour décrire le comportement temporel du modèle. Ceci permet d'identifier des motifs d'intérêt, appelés fragments, dont l'évolution peut être décrit uniquement en fonction de la quantité des fragments dans le système, et donc sans connaître la quantité de chaque configuration d'espèces biochimiques. Ainsi, il est possible de générer automatiquement un système réduit d'équations différentielles décrivant l'évolution de la quantité de ces fragments au cours du temps. Il suffit pour cela de spécialiser les règles à la consommation ou à la production des fragments aux différentes positions compatibles sur la règle. Ceci évite d'avoir à énumérer les réactions du modèle ou l'ensemble des configurations d'espèces biochimiques. Cette méthode a réussi à exploiter la structure en cascade du flot d'information pour réduire la dimension de modèles à large échelle de voies de signalisation intracellulaire.

La présentation de la méthode a été simplifiée en ignorant les règles avec effets de bords. Ces règles permettent de détruire des occurrences de protéines sans en décrire entièrement l'état ou de briser une liaison sur un site sans spécifier à quel site ce site est lié. Ceci pose deux difficultés techniques. Premièrement la spécialisation des règles pour la production d'un fragment à une certaine position peut donner lieu à plusieurs raffinements de la règle en fonction des effets de bord à effectuer. Ensuite, la description précise de ces effets de bord impose d'étendre la syntaxe pour quantifier existentiellement sur la présence de liens non spécifiés entre des agents. Toutefois, il a été montré dans [25] que la quantité de ces motifs étendus pouvait s'exprimer sous forme de somme alternée de motifs classiques grâce au développement de la formule du binôme.

La méthode présentée se repose sur une approximation uniforme du flot d'information. En effet, le flot d'information est résumé sur la carte de contacts, or celle-ci ne comporte qu'une occurrence de chaque sorte des différentes protéines. Une réduction de modèle plus compacte peut parfois être obtenue en utilisant une approximation non uniforme du flot d'information [26, 23]. Le calcul des fragments est alors un peu plus compliqué. Il faut notamment appliquer un opérateur de clôture sur l'approximation du flot d'information afin de garantir que l'annotation du membre gauche de l'application d'une règle spécialisée à la production d'un fragment est toujours plus riche que celle de son membre droit. Cette propriété est toujours assurée avec une approximation uniforme du flot d'information puisque chaque sorte de protéines n'apparaît qu'une seule fois sur
<figure><img src="image_56.png" /><figcaption>Figure 4.15: Un modèle avec un flot d'information contextuel. Ce modèle décrit l'évolution des configurations d'une protéine à trois sites *g*, *h* et *d* respectivement représentés à gauche, en haut et à droite de l'occurrence de la protéine. En 4.15(a) sont données les règles de ce modèle. En particulier, lorsque le site *g* est phosphorylé, le site *d* peut devenir phosphorylé uniquement si le site *h* l'est aussi. Par contre, lorsque le site *g* n'est pas phosphorylé, le site *d* peut le devenir quel que soit l'état du site *g*. En 4.15(b) est représenté la carte de contacts annotée de ce modèle. En 4.15(c) est dessiné une annotation d'un dépliage de la carte de contacts qui distinguent les occurrences de la protéine selon l'état de phosphorylation du site *g*.</figcaption></figure>

la carte de contacts.

Les analyses non-uniforme offrent une hiérarchie d'approximations pour réduire la sémantique différentielle des modèles écrits en Kappa. Il n'existe pour l'instant pas de méthodes pour savoir quels contextes doivent être distingués et ainsi, choisir le meilleur compromis entre précision et complexité de l'analyse.

**Exemple 4.6.1** Le modèle défini par l'ensemble de règles donné en figure 4.15(a) décrit l'évolution des occurrences d'une protéine avec trois sites, nommés *g*, *h* et *d*. L'élément le plus intéressant est la phosphorylation du site *d*. Celle-ci peut avoir lieu lorsque le site *g* n'est pas phosphorylé ou lorsque les deux sites *g* et *h* sont tous deux phosphorylés.

Une approximation uniforme ne donne pas d'information assez précise (voir en figure 4.15(b)). Puisqu'il n'y a qu'une seule occurrence de la protéine dans la carte de contacts, le flot d'information est résumé de manière conservative en indiquant un flot d'information potentiel du site *h* vers le site *d*, que le site *g* soit phosphorylé ou non. Une meilleure approximation du flot d'information est obtenue en distinguant les deux états de phosphorylation potentiels du site *g* (voir en figure 4.15(c)). Ceci permet de noter l'absence de flot d'information du site *h* vers le site *d* lorsque le site *g* n'est pas phosphorylé.

Des approches analytiques peuvent trouver de meilleurs changements de variables pour réduire la sémantique différentielle des réseaux réactionnels. Toutefois, comme l'espace des changements de variables est vaste, elles se restreignent le plus souvent à l'exploration d'un sous-ensemble de celui-ci, comme celui des bisimulations qui sont induites par une relation d'équivalence entre les différentes configurations d'espèces biochimiques du modèle [34, 36]. L'approche présentée ici présente deux avantages. Comme elle s'appuie sur des propriétés structurelles, elle n'a pas besoin de la représentation explicite du réseau réactionnel ou de sa sémantique différentielle initiale. Par ailleurs, les changements de variables qu'elle produit ne sont en général pas exprimables comme une bisimulation induite par une relation d'équivalence entre les différentes configurations d'espèces biochimiques du modèle. Par contre, cette méthode n'offre aucune garantie d'optimalité sur le sous-ensemble des changements de variables considéré. Par ailleurs, les réductions de modèles par les approches analytiques ne sont valables que pour un jeu de constantes de réactions données, alors que la méthode proposée dans cette partie donne une réduction
de modèles qui est valable quelque soit les constantes des règles d'interactions. En contre-partie, cette méthode ne peut pas exploiter les relations numériques éventuelles entre les constantes des règles d'interactions.

Les méthodes de réduction exactes sont par définition limitées par le critère de correction qui est trop exigeant. De plus, elles n'offrent aucune marge de manœuvre sur le choix des observables. Une alternative est de considérer des réductions numériquement approchées. En fixant à la main un ensemble d'observables, il est possible d'abstraire l'état du système par une hyper-boîte qui encadre la valeur de chaque observable entre les bornes d'un intervalle. Le modèle réduit consiste alors en une équation différentielle sur les bornes des différents intervalles ou, d'un point de vue géométrique, sur les coordonnées des hyper-faces de l'hyper-boîte. Ces équations sont obtenues en majorant la dérivée de chaque observable au voisinage de l'hyper-face supérieure correspondante et en minorant la dérivée de chaque observable au voisinage de l'hyper-face inférieure correspondante. Cette approche a été utilisée pour retranscrire dans un cadre formel des méthodes de troncation [123] et des méthodes de tropicalisation [7] tout en fournissant, à chaque instant, un encadrement correct de la valeur des observables, ce qui va bien au delà des résultats de convergence asymptotiques habituels.
# Chapitre 5

## Flot d'information dans la sémantique stochastique d'un modèle Kappa

Les modèles d'interaction entre protéines souffrent d'une très grande complexité combinatoire. Les protéines peuvent se lier entre elles et modifier leurs états, ce qui conduit potentiellement à la formation de très grandes espèces biochimiques. Ceci empêche toute description extensionnelle des systèmes dynamiques engendré par ces modèles, que ce soit dans un cadre différentiel ou stochastique.

Le chapitre précédent portait sur une approche qui permettait de réduire le nombre de variables nécessaire pour décrire la dynamique de ces modèles dans le cadre différentiel. En suivant le flot d'information potentiel entre les différentes parties des espèces biochimiques, elle consiste à identifier quelles corrélations entre états de sites d'interaction ont une importance sur la dynamique du système, puis à oublier les autres en découpant les espèces biochimiques en petite unité d'information, appelées fragments. Alors qu'elle donne des résultats prometteurs dans le cadre différentiel, le présent chapitre montre au contraire qu'il est beaucoup plus difficile de réduire la dimension des modèles stochastiques engendrés par un modèle de réécriture de graphes à sites.

Ce chapitre commence par la description formelle de la sémantique stochastique d'un modèle Kappa. En Sect. 5.2 sont fournis trois exemples pour illustrer en quoi l'approche décrite dans le chapitre 4 pour la réduction des systèmes différentiels engendrés ne peut pas s'appliquer directement pour réduire les systèmes stochastiques sous-jacents. Enfin, en Sect. 5.3, est décrit la méthode pour réduire la sémantique stochastique des modèles écrits en Kappa. Il s'agit d'une restriction de celle utilisée pour la sémantique différentielle.

## Remerciement

Ces travaux ont été effectués en collaboration avec Tatjiana Petrov, pendant sa thèse [116]. Les principales publications les concernant sont les suivantes [76, 72].

### 5.1 Sémantique stochastique

La sémantique stochastique d'un modèle de réécriture de graphes à sites décrit la distribution de probabilité des comportements possibles de ce modèle au cours du temps. Elle agit sur des états qui sont des graphes à sites entièrement spécifiés, qui peuvent donc être vus comme des multi-ensembles de configurations d'espèces biochimiques.

La sémantique stochastique se décrit à différents niveaux d'abstraction. Dans cette partie, sont détaillées les sémantiques les plus utilisées. La sémantique de traces définit l'exécution du système par une succession d'états reliés par des pas de calculs. Ceux-ci interviennent à des moments précis de l'exécution. Cette sémantique associe des probabilités à des ensembles de traces particuliers [76]. L'équation maîtresse décrit, elle, l'évolution temporelle, de la probabilité, pour chaque état potentiel, d'être dans cet état [114]. Elle est caractérisée par une équation différentielle qui comporte une variable par état potentiel. L'équation maîtresse peut être vue comme une abstraction de la sémantique de traces. Contrairement à cette dernière, elle ne permet pas d'observer des propriétés portant sur différents instants de l'exécution du système. Par exemple, il n'est pas possible à partir de la solution de l'équation maîtresse de calculer la probabilité que le système soit dans l'état $q_3$ à l'instant $t_3$,
sachant qu'il était dans l'état $q_2$ à l'instant $t_2$ et dans l'état $q_1$ à l'instant $t_1$. Or cette probabilité conditionnelle peut être calculée à partir de la sémantique de traces. Par contre, la solution de l'équation maîtresse permet de calculer très facilement des espérances de nombre d'occurrences de configurations d'espèces biochimiques conditionnées ou non par des propriétés sur l'état courant du système.

Comme il a été vu en exemple 2.9.1 page 23, un ensemble de règles de réécritures de graphes à sites engendre un réseau de réactions biochimiques. Il suffit donc de définir la sémantique de traces et l'équation maîtresse des réseaux de réactionnels. Il est toutefois important de noter que la sémantique de traces peut être échantillonnée par simulation directement au niveau des graphes à sites. Ceci évite d'avoir à calculer le réseau réactionnel et donc l'ensemble des configurations d'espèces biochimiques potentielles. Diverses structures de données ont été proposées pour représenter et mettre à jour efficacement l'ensemble des pas de calculs potentiels lors des simulations stochastiques [54, 17].

### 5.1.1 Sémantique de traces et simulation

La sémantique de traces s'obtient en associant à chaque réaction, une loi exponentielle qui définit pour chaque intervalle de temps, la probabilité que cette réaction s'applique dans cet intervalle de temps si aucune autre réaction n'est intervenue auparavant. La loi exponentielle est paramétrée par une constante, appelée la propensité de la réaction, qui sera alors la constante d'interaction de cette réaction multipliée par son nombre d'applications potentielles dans l'état du système. Le nombre d'applications d'une réaction est égal au produit, pour chaque réactif, de l'expression $\frac{n!}{(n-\alpha)!}$, où $n$ désigne le nombre d'occurrences de ce réactif dans l'état du système et $\alpha$ le coefficient stœchiométrique de ce réactif dans le membre gauche de la réaction. Il existe en fait $n$ possibilités pour choisir la première occurrence. Puis comme il faut choisir des occurrences distinctes, il reste $n-1$ possibilités pour la seconde, et ainsi de suite. Au total, il y aura donc $n \cdot (n-1) \cdots (n-\alpha+2) \cdot (n-\alpha+1)$ possibilités, ce qui est égal au rapport en question.

Il existe en fait plusieurs conventions pour tenir compte des coefficients stœchiométiques dans les membres gauches d'une règle. Il est possible de considérer que le choix porte sur un ensemble ou une liste de $\alpha$ occurrences. Dans le premier cas, il faut diviser la constante de réaction par le nombre de permutations correspondant, c'est à dire $\alpha!$. C'est la deuxième possibilité qui a été adoptée ici. Les constantes de réactions ne sont donc pas corrigées. Le choix de telle ou telle convention n'a aucune incidence sur le cadre de travail. Il suffit en effet d'inclure les coefficients correctifs éventuels dans les constantes de réactions.

**Exemple 5.1.1** L'exemple introduit en figure 3.1(a) est maintenant utilisé pour illustrer la construction de la sémantique de traces. Il comporte trois espèces biochimiques A, B et C et les deux réactions données en figure 5.1(a). Ainsi, une occurrence de l'espèce biochimique A peut se transformer en une occurrence de l'espèce biochimique B avec une constante de réaction $k_B$ et deux occurrences de l'espèces biochimiques B peuvent se transformer en une occurrence de l'espèce biochimique C avec une constante de réaction $k_C$. Dans un état donné comportant $n_A$ occurrences de l'espèce biochimique A et $n_B$ occurrences de l'espèce biochimique B, la propensité de la première réaction est donnée par l'expression $k_B \cdot n_A$ et celle de la seconde par l'expression $k_C \cdot n_B \cdot (n_B - 1)$.

En figure 5.1(b) est donné le système de transitions associé à ces deux réactions, en partant d'un état comportant 6 occurrences de l'espèce biochimique A. Chaque transition est étiquetée par sa propensité.

Pour définir l'exécution stochastique d'un modèle, if faut spécifier selon quelles lois de probabilité la prochaine transition est choisie et à quel moment elle intervient. Dans un état donné, la transition suivante est choisie parmis toutes celles possibles avec une probabilité proportionnelle à sa propensité. Ainsi, en appelant l'activité du système, la somme des propensités des transitions qui s'appliquent dans son état actuel, une transition est choisie avec la probabilité égale au quotient entre sa propensité et l'activité du système. Grâce aux propriétés de distributivité des lois exponentielles, le prochain événement interviendra à un instant déterminé suivant la fonction de densité de probabilité exponentielle avec pour paramètre $\lambda$ l'activité du système. Ainsi la probabilité que la prochaine transition intervienne dans un délai compris entre un temps $t_1$ et $t_2$ sera égale à $e^{-\lambda \cdot t_1} \cdot (1 - e^{-\lambda \cdot (t_2-t_1)})$. Ceci permet de définir l'algorithme de la prochaine réaction de Doob-Gillespie [86]. C'est cet algorithme qui est utilisé pour échantillonner les traces de la sémantique stochastique dans le simulateur des modèles Kappa [55]. Par ailleurs, ceci permet également de définir la probabilité de certains ensembles de traces. Il n'est, en effet, pas possible de définir la probabilité d'une trace précise dans laquelle les moments exacts où chaque transition intervient sont entièrement déterminés. Une telle trace aurait une probabilité nulle. Il faut donc considérer des traces dans lesquelles le délai entre deux transitions se situe dans un intervalle non dégénéré (c'est à dire qui contient au moins deux points distincts et donc, tous les points compris entre ces deux
$$ \begin{cases} r_B : A \to B @ k_B \\ r_C : 2B \to C @ k_C \end{cases} $$

<figure><img src="image_57.png" /><figcaption>Figure 5.1: Un réseau réactionnel et sa sémantique stochastique décrite sous la forme d'un système de transition pondéré. En 5.1(a) un réseau réactionnel formé de deux réactions. La première, nommée $r_B$, permet de transformer une occurrence de l'espèce biochimique A en une occurrence de l'espèce biochimique B, la seconde, appelée $r_C$, permet de transformer deux occurrences de l'espèce biochimique B en une occurrence de l'espèce biochimique C. La restriction de l'ensemble de toutes les transitions possibles aux états qui sont atteignables à partir d'un état initial formé de six occurrences de la protéine A est dessinée en 5.1(b) sous la forme d'un système de transitions. Chaque transition est étiquetée par sa propensité. La propensité de la première réaction est donnée par l'expression $k_B \cdot n_A$. Celle de la seconde par l'expression $k_c \cdot n_B \cdot (n_B - 1)$.</figcaption></figure>
points). Une telle trace est appelé un ensemble élémentaire de traces [76]. Un tel ensemble de traces sera noté de la manière suivante :

$$q_0 \xrightarrow{r_1, I_1} q_1 \dots q_{n-1} \xrightarrow{r_n, I_n} q_n$$

où $n$ est la longueur des traces dans l'ensemble élémentaire de traces, pour tout entier $i$ entre 0 et $n$, $q_i$ est un état et pour tout $i$ compris entre 1 et $n$, $q_{i-1} \xrightarrow{r_i, I_i} q_i$ est une transition obtenue en appliquant la règle nommée $r_i$ avec un délai depuis l'application de la règle précédente compris dans l'intervalle de temps $I_i$.

La probabilité d'un tel ensemble de traces est obtenue en faisant le produit entre la probabilité de commencer dans l'état $q_0$ dans la distribution des états initiaux (qui est un paramètre du modèle) et, pour chaque transition, du produit entre la probabilité d'appliquer la réaction $r_i$ et la probabilité que la prochaine réaction intervienne dans l'intervalle de temps $I_i$.

**Exemple 5.1.2** L'exemple 5.1.1 se poursuit par le calcul la probabilité de l'ensemble élémentaire de traces suivant :

$$\langle 6, 0, 0 \rangle \xrightarrow{r_B, [2,3]} \langle 5, 1, 0 \rangle \xrightarrow{r_B, [1,4]} \langle 4, 2, 0 \rangle \xrightarrow{r_C, [2,5]} \langle 4, 0, 1 \rangle$$

Dans cet ensemble de traces, le système débute dans l'état formé uniquement de 6 occurrences de l'espèce biochimique A. Ensuite la réaction $r_B$ est appliquée dans un intervalle de temps compris entre 2 unités de temps et 3 unités de temps. Puis la réaction $r_B$ est de nouveau appliquée. Le délai entre les deux applications de la règle $r_B$ est compris entre 1 unité de temps et 4. Enfin, la réaction $r_C$ est appliquée. Le délai entre la deuxième application de la règle $r_B$ et celle-ci est compris entre 2 unités de temps et 5.

En supposant que la distribution des états initiaux du système associe la probabilité 1 à l'état formé de 6 occurrences de l'espèce biochimique A, la probabilité de l'ensemble élémentaire de traces ci-dessus est donnée par le calcul suivant :

$$1 \cdot 1 \cdot e^{-6 \cdot k_B \cdot 2} \cdot (1 - e^{-6 \cdot k_B \cdot 1}) \cdot 1 \cdot e^{-5 \cdot k_B \cdot 1} \cdot (1 - e^{-5 \cdot k_B \cdot 3}) \cdot \frac{2 \cdot k_C}{4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C} \cdot e^{-(4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C) \cdot 2} \cdot (1 - e^{-(4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C) \cdot 3})$$

Dans ce dernier, chaque facteur est représenté explicitement. De gauche à droite, le facteur 1 correspond au choix de l'état initial. Le second facteur 1 correspond au choix de la réaction $r_B$ qui est la seule à pouvoir s'appliquer. Ensuite vient le facteur pour définir quand la première transition intervient. Il dépend de l'activité du système $6 \cdot k_B$, de la borne inférieure 2 de l'intervalle de temps et de sa taille 1. Le facteur 1 suivant correspond au choix de la réaction $r_B$, qui est là encore la seule à pouvoir s'appliquer. Le facteur temporel est défini à partir de l'activité $5 \cdot k_B$, de la borne inférieure 1 de l'intervalle de temps et de sa taille 3. Enfin, le facteur $\frac{2 \cdot k_C}{4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C}$ correspond au choix de la réaction $r_C$ dont la propensité est $2 \cdot k_C$ pour une activité égale à $4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C$. Le facteur temporel fait également intervenir la borne inférieure 2 de l'intervalle de temps et sa taille 3.

L'expression se simplifie en la suivante :

$$\frac{2 \cdot k_C \cdot e^{-(25 \cdot k_B + 4 \cdot k_C)} \cdot (1 - e^{-6 \cdot k_B}) \cdot (1 - e^{-15 \cdot k_B}) \cdot (1 - e^{-(12 \cdot k_B + 6 \cdot k_C)})}{4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C}$$

## 5.1.2 Équation maîtresse

L'équation maîtresse [106, 68, 64] permet de calculer l'évolution au cours du temps de la probabilité que le système soit dans un état, pour tout état potentiel du système. C'est un système d'équations différentielles qui comporte autant de variables que d'états potentiels. Pour chaque état potentiel du système, $q$, la variable $P_t(q)$ représente la probabilité que le système soit dans l'état $q$ à l'instant $t$. Chaque équation est obtenue en considérant sur un temps infinitésimal, la probabilité d'arriver dans un état et la probabilité de le quitter. Plus précisément, la probabilité que le système arrive dans l'état $q$ par une transition de l'état $q^{-1}$ vers l'état $q$ de propensité $\lambda$ est égale à $\lambda \cdot P_t(q^{-1})$ alors que la probabilité de le quitter est égale à $\text{act}(q) \cdot P_t(q)$, où $\text{act}(q)$ désigne l'activité du système dans l'état $q$.

Ainsi, en représentant chaque transition du système par un triplet $(q, \lambda, q')$ où $q$ est l'état source, $q'$ l'état cible et $\lambda$ la propensité de cette transition, et en notant $T$ l'ensemble de toutes les transitions du système, l'équation maîtresse est le système d'équations différentielles qui associe à tout état $q^*$ l'équation différentielle suivante :

$$\frac{dP_t(q^*)}{dt} = \left( \sum_{(q, \lambda, q') \in T, q'=q^*} \lambda \cdot P_t(q) \right) - \left( \sum_{(q, \lambda, q') \in T, q=q^*} \lambda \cdot P_t(q^*) \right).$$
En particulier, si une transition ne change pas l'état du système, elle contribue positivement et négativement à l'équation maîtresse et ces deux contributions s'annulent. Par ailleurs, dans le second terme de l'équation, il est possible de retrouver l'activité du système en factorisant l'expression $P_t(q^*)$.

**Exemple 5.1.3** L'équation maîtresse pour l'exemple 5.1.1 est étudiée ici.

L'état du système est noté $\langle n_A, n_B, n_C \rangle$, où $n_A$ désigne le nombre d'occurrences de l'espèce biochimique A, $n_B$ celui de l'espèce biochimique B et $n_C$ celui de l'espèce biochimique C. Étant donné un état $\langle n_A, n_B, n_C \rangle$, la dérivée $\frac{dP_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle)}{dt}$ de la probabilité que le système soit dans l'état $\langle n_A, n_B, n_C \rangle$ à l'instant $t$ est donnée par l'équation suivante :

$$ \frac{dP_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle)}{dt} = \left\{ \begin{array}{ll} k_B \cdot (n_A + 1) \cdot P_t(\langle n_A+1, n_B-1, n_C \rangle) + k_C \cdot (n_B + 2) \cdot (n_B + 1) \cdot P_t(\langle n_A, n_B+2, n_C-1 \rangle) & \text{si } n_B \ge 1 \text{ et } n_C \ge 1; \\ -(k_B \cdot n_A + k_C \cdot n_B \cdot (n_B - 1)) \cdot P_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle) & \text{si } n_B = 0 \text{ et } n_C \ge 1; \\ k_C \cdot (n_B + 2) \cdot (n_B + 1) \cdot P_t(\langle n_A, n_B+2, n_C-1 \rangle) & \text{si } n_C = 0 \text{ et } n_B \ge 1; \\ -(k_B \cdot n_A + k_C \cdot n_B \cdot (n_B - 1)) \cdot P_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle) & \text{si } n_B = 0 \text{ et } n_C = 0. \end{array} \right. $$

Dans cette équation, les flux positifs liés à la première réaction et à la seconde, sont conditionnées par le fait que les produits correspondants sont présent dans l'état du système. En fait, dans le cas contraire, il est impossible que l'état actuel soit l'état d'une transition appliquant la réaction correspondante. Les flux négatifs, eux, ne sont pas soumis à des conditions car ils comportent des facteurs qui s'annulent quand l'état présent ne contient pas assez de réactifs. Le système d'équations différentielles obtenu en instanciant cette équation à tous les états du système est donné en figure 5.2.

Lorsque le système contient suffisamment peu d'états potentiels, l'équation maîtresse peut être intégrée numériquement. Il est alors possible de calculer l'évolution temporelle de l'espérance du nombre d'occurrences d'une espèce biochimique ou même l'évolution de l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences d'une espèce biochimique sachant que l'état vérifie une certaine condition.

**Exemple 5.1.4** Pour conclure l'exemple 5.1.1, l'espérance $E_t(n_B)$ du nombre d'occurrences de l'espèce biochimique B à l'instant $t$ est donnée par l'expression suivante :

$$ E_t(n_B) = \sum_{\langle n_A, n_B, n_C \rangle \in \mathcal{Q}} n_B \cdot P_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle) $$

dans laquelle $\mathcal{Q}$ représente l'ensemble de tous les états potentiels du système.

Par ailleurs, l'espérance conditionnelle $E_t(n_B | n_C = 0)$ à l'instant $t$ du nombre d'occurrences de l'espèce biochimique B sachant qu'il n'y a pas d'occurrences de l'espèce biochimique $n_C$ dans l'état du système, est, lorsqu'elle est bien définie, donnée par l'expression suivante :

$$ E_t(n_B | n_C = 0) = \frac{\sum_{\langle n_A, n_B, n_C \rangle \in \mathcal{Q}, n_C = 0} n_B \cdot P_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle)}{\sum_{\langle n_A, n_B, n_C \rangle \in \mathcal{Q}, n_C = 0} P_t(\langle n_A, n_B, n_C \rangle)} $$

Dans l'expression précédente, le dénominateur correspond à la probabilité d'être dans un état qui ne contient pas d'occurrences de l'espèce biochimique C. L'espérance conditionnelle n'est définie que lorsque cette probabilité est non nulle.

### 5.1.3 Retour sur les pas de calculs

La simulation d'un modèle Kappa opère directement par réécriture du graphe qui représente l'état du système, sans avoir à considérer le réseau de réactions sous-jacent [54, 17]. S'il est possible de passer par l'ensemble de réactions qui est induit par un modèle de réécriture de graphes à sites, il est cependant parfois plus pratique de définir les transitions, ou de *pas de calcul*, directement en Kappa.
$$
\begin{align*}
\frac{dP_t(\langle 0, 0, 3 \rangle)}{dt} &= 2 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 0, 2, 2 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 0, 2, 2 \rangle)}{dt} &= k_B \cdot P_t(\langle\langle 1, 1, 2 \rangle\rangle + 12 \cdot k_C \cdot P_t(\langle 0, 4, 1 \rangle) - 2 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 0, 2, 2 \rangle\rangle)) \\
\frac{dP_t(\langle 0, 4, 1 \rangle)}{dt} &= k_B \cdot P_t(\langle\langle 1, 3, 1 \rangle\rangle) - 30 \cdot k_C \cdot P_t(\langle 0, 6, 0 \rangle) - 12 \cdot k_C \cdot P_t(\langle 0, 4, 1 \rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 0, 6, 0 \rangle)}{dt} &= k_B \cdot P_t(\langle\langle 1, 5, 0 \rangle\rangle) - 30 \cdot k_C \cdot P_t(\langle 0, 6, 0 \rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 1, 1, 2 \rangle)}{dt} &= 2 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 2, 0, 2 \rangle\rangle) + 6 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 1, 3, 1 \rangle\rangle - k_B \cdot P_t(\langle\langle 1, 1, 2 \rangle\rangle)) \\
\frac{dP_t(\langle 1, 3, 1 \rangle)}{dt} &= 2 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 2, 2, 1 \rangle\rangle) - 20 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 1, 5, 0 \rangle\rangle) - (k_B + 6 \cdot k_C) \cdot P_t(\langle\langle 1, 3, 1 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 1, 5, 0 \rangle)}{dt} &= 2 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 2, 4, 0 \rangle\rangle) - (k_B + 20 \cdot k_C) \cdot P_t(\langle\langle 1, 5, 0 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 2, 0, 2 \rangle)}{dt} &= 2 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 2, 2, 1 \rangle\rangle) - 2 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 2, 0, 2 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 2, 2, 1 \rangle)}{dt} &= 3 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 3, 1, 1 \rangle\rangle + 12 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 2, 4, 0 \rangle\rangle) - (2 \cdot k_B + 2 \cdot k_C) \cdot P_t(\langle\langle 2, 2, 1 \rangle\rangle)) \\
\frac{dP_t(\langle 2, 4, 0 \rangle)}{dt} &= 3 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 3, 3, 0 \rangle\rangle) - (2 \cdot k_B + 12 \cdot k_C) \cdot P_t(\langle\langle 2, 4, 0 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 3, 1, 1 \rangle)}{dt} &= 4 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 4, 0, 1 \rangle\rangle + 6 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 3, 3, 0 \rangle\rangle) - 3 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 3, 1, 1 \rangle\rangle)) \\
\frac{dP_t(\langle 3, 3, 0 \rangle)}{dt} &= 4 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 4, 2, 0 \rangle\rangle) - (3 \cdot k_B + 6 \cdot k_C) \cdot P_t(\langle\langle 3, 3, 0 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 4, 0, 1 \rangle)}{dt} &= 2 \cdot k_C \cdot P_t(\langle\langle 4, 2, 0 \rangle\rangle) - 4 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 4, 0, 1 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 4, 2, 0 \rangle)}{dt} &= 5 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 5, 1, 0 \rangle\rangle - (4 \cdot k_B + 2 \cdot k_C) \cdot P_t(\langle\langle 4, 2, 0 \rangle\rangle)) \\
\frac{dP_t(\langle 5, 1, 0 \rangle)}{dt} &= 6 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 6, 0, 0 \rangle\rangle) - 5 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 5, 1, 0 \rangle\rangle) \\
\frac{dP_t(\langle 6, 0, 0 \rangle)}{dt} &= -6 \cdot k_B \cdot P_t(\langle\langle 6, 0, 0 \rangle\rangle)
\end{align*}
$$

<caption>Figure 5.2: Équation maîtresse pour le réseau réactionnel de la figure 5.1(a). Chaque transition du système de transitions de la figure 5.1(b) apporte une contribution positive pour la cible de la transition, qui correspond à la probabilité d'entrer dans un nouvel état sur un temps infinitésimal et une contribution négative pour la source de la transition, qui correspond à la probabilité de quitter l'état courant sur un temps infinitésimal. Chaque contribution dépend de la probabilité d'être dans l'état source de la transition correspondante.</caption>
Ainsi, étant donnée une règle de réécriture, un pas de calcul impliquant cette règle peut se définir en appliquant une réaction obtenue comme raffinement de cette règle. Mais un tel pas de calcul peut se définir directement en raffinant la règle jusqu'à ce que le membre gauche de la règle raffinée coïncide avec l'état source du pas de calcul. Le membre droit de la règle raffinée constitue alors l'état cible de la transition.

**Exemple 5.1.5** Pour reprendre l'exemple donné en figure 2.13, il est possible d'appliquer la règle suivante :

<figure><img src="image_58.png" /></figure>

pour phosphoryler le site g d'une occurrence de configurations de la protéine P dans l'état suivant :

<figure><img src="image_59.png" /></figure>

formé de quatre occurrences de la protéine P, chacune dans l'une des quatre configurations potentielles de la protéine.

Pour ce faire, il suffit de choisir un plongement entre le membre gauche de la règle et le graphe à sites qui constitue l'état du système. Il y a deux possibilités qui induisent les deux pas suivants :

<figure><img src="image_60.png" /></figure>

Ces pas de calculs auraient pu être définis à partir du réseau réactionnel sous-jacent en appliquant les deux règles-réactions suivantes, selon que la règle est appliquée à une occurrence de configurations de la protéine P dans laquelle le site d est phosphorylé, ou non.

<figure><img src="image_61.png" /></figure>

## 5.2 Cas d'étude

Trois cas d'études sont considérés pour étudier s'il est possible d'utiliser le flot d'information entre les sites d'interaction des configurations des espèces biochimiques pour simplifier la sémantique stochastique de modèles de réécriture de graphes à sites. Le premier, qui est décrit en Sect. 5.2.1, fait intervenir une protéine dont les occurrences peuvent se lier indépendamment aux occurrences de deux autres. La première protéine peut alors
<figure><img src="image_62.png" /><figcaption>Figure 5.3: Les règles d'interaction d'association et de dissociation dans le modèle des deux liaisons indépendantes.</figcaption></figure>

être vue comme deux morceaux entièrement indépendant, ce qui conduit à une réduction du modèle correcte dans le cadre stochastique. Dans le second, donné en Sect. 5.2.2, il est montré que des corrélations sont souvent nécessaires pour simuler fidèlement les systèmes stochastiques. Dans cette exemple, une règle de dissociation ne peut être simplifiée sans connaître précisément la distribution des différents configurations des occurrences de protéines liées par la liaison que cette règle supprime. Dans le cadre différentiel, cette information pouvait être oubliée tout en obtenant une réduction exacte du système engendré. Enfin, le troisième exemple, qui est expliqué en Sect. 5.2.3, montre l'existence de flot d'information entre différentes composantes connexes du membre gauche d'une règle, ce qui une fois encore interdit certaines réductions qui sont pourtant correctes dans le cadre différentiel.

## 5.2.1 Un exemple d'indépendance entre deux liaisons

Voici un modèle dans lequel chaque occurrence d'une protéine peut être découpée en deux morceaux indépendants. La dimension de l'espace d'états du système stochastique sous-jacent peut alors être réduite en conséquence.

Soit une protéine B munie de deux sites d'association a et c. Dans chaque occurrence de la protéine B, le site a peut se lier au site b des occurrences d'une autre protéine, appelée A, alors que le c peut se lier au site b des occurrences d'une troisième protéine, appelée C. Les règles d'association et de dissociation sont dessinées en Fig. 5.3. Les constantes d'interaction pour les règles d'association et de dissociation ne dépendent pas du fait que l'occurrence de la protéine B soit liée, ou non, sur son autre site d'association. Ce point est essentiel pour justifier la correction de la réduction du modèle qui va suivre.

### 5.2.1.1 Réduction de la sémantique différentielle

Avant de regarder comment réduire la sémantique stochastique engendrée par ces règles, nous vérifions qu'il est facile de réduire la sémantique différentielle. Cette dernière est définie par le système d'équations différentielles ordinaires suivant :

$$ 
\begin{align*}
\frac{d[A]}{dt} &= k_d^{AB} ([AB] + [ABC]) - k^{AB} ([B] + [BC]) [A] \\
\frac{d[C]}{dt} &= k_d^{BC} ([BC] + [ABC]) - k^{BC} ([B] + [AB]) [C] \\
\frac{d[B]}{dt} &= k_d^{AB} [AB] + k_d^{BC} [BC] - (k_d^{AB} [A] + k_d^{BC} [C]) [B] \\
\frac{d[AB]}{dt} &= k^{AB} [A] [B] + k_d^{BC} [ABC] - (k_d^{AB} + k^{BC} [C]) [AB] \\
\frac{d[BC]}{dt} &= k_d^{AB} [ABC] + k^{BC} [B] [C] - (k_d^{BC} + k^{AB} [A]) [BC] \\
\frac{d[ABC]}{dt} &= k^{AB} [A] [BC] + k^{BC} [AB] [C] - (k_d^{AB} + k_d^{BC}) [ABC].
\end{align*}
$$

Chaque espèce biochimique est représentée par la liste des occurrences des protéines qui la constituent. Ainsi, les notations A, B et C représentent les protéines correspondantes, alors que les notations AB, BC, ABC représentent les espèces biochimiques formées d'une occurrence de la protéine B liée à une occurrence de la protéine A, d'une occurrence de la protéine B liée à une occurrence de la protéine C et d'une occurrence de la protéine B liée à une occurrence de la protéine A et à une occurrence de la protéine C.
Ignorer la corrélation entre l'état des deux sites d'associations des occurrences de la protéine B, revient à
considerer les équation suivantes :

$$
\begin{align*}
\frac{d[A]}{dt} &= k_d^{AB}[AB?] - k^{AB}[A][B?] \\
\frac{d[B?]}{dt} &= k_d^{AB}[AB?] - k^{AB}[A][B?] \\
\frac{d[AB?]}{dt} &= k^{AB}[A][B?] - k_d^{AB}[AB?] \\
\frac{d[C]}{dt} &= k_d^{BC}[
\begin{smallmatrix}
\text{?BC}
\end{smallmatrix}
] - k^{BC}[
\begin{smallmatrix}
\text{?B}
\end{smallmatrix}
][C] \\
\frac{d[
\begin{smallmatrix}
\text{?B}
\end{smallmatrix}
]}{dt} &= k_d^{BC}[
\begin{smallmatrix}
\text{?BC}
\end{smallmatrix}
] - k^{BC}[
\begin{smallmatrix}
\text{?B}
\end{smallmatrix}
][C] \\
\frac{d[
\begin{smallmatrix}
\text{?BC}
\end{smallmatrix}
]}{dt} &= k^{BC}[
\begin{smallmatrix}
\text{?B}
\end{smallmatrix}
][C] - k_d^{BC}[
\begin{smallmatrix}
\text{?BC}
\end{smallmatrix}
]
\end{align*}
$$

où<fnref n="1" /> $[AB?] := [AB] + [ABC]$, $[B?] := [B] + [BC]$, $[	ext{?BC}] := [BC] + [ABC]$, et $[	ext{?B}] := [B] + [AB]$, qui sont
également satisfaites.

5.2.1.2 Réduction de l'équation maîtresse

Il est tentant d'essayer d'oublier la corrélation éventuelle entre l'état d'association des deux sites des oc-
currences de la protéine B également dans le système stochastique engendré par les règles de cet exemple.
Pour cela, il est possible de regarder ce qui se passe au niveau de l'évolution de la distribution des différents
états que le système peut prendre. L'état du système peut être représenté par un sextuplet d'entiers naturels
⟨n<sub>A</sub>, n<sub>B</sub>, n<sub>C</sub>, n<sub>AB</sub>, n<sub>BC</sub>, n<sub>ABC</sub>⟩ où la composante n<sub>X</sub> représente le nombre d'occurrences de l'espèce biochimique
X dans cet état, pour n'importe quelle espèce biochimique X du modèle. La probabilité P<sub>t</sub>(σ) que le système
soit dans l'état σ au temps t est alors donnée par l'équation maîtresse suivante :

$$
\begin{align*}
\frac{dP_t(\langle n_A, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}, n_{ABC} \rangle)}{dt} = & k^{AB}(n_A + 1)(n_B + 1)P_t(\langle n_A+1, n_B+1, n_C, n_{AB}-1, n_{BC}, n_{ABC} \rangle) \\
& + k_d^{AB}(n_{AB} + 1)P_t(\langle n_A-1, n_B-1, n_C, n_{AB}+1, n_{BC}, n_{ABC} \rangle) \\
& + k^{AB}(n_A + 1)(n_{BC} + 1)P_t(\langle n_A+1, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}+1, n_{ABC}-1 \rangle) \\
& + k_d^{AB}(n_{ABC} + 1)P_t(\langle n_A-1, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}-1, n_{ABC}+1 \rangle) \\
& + k^{BC}(n_B + 1)(n_C + 1)P_t(\langle n_A, n_B+1, n_C+1, n_{AB}, n_{BC}-1, n_{ABC} \rangle) \\
& + k_d^{BC}(n_{BC} + 1)P_t(\langle n_A, n_B-1, n_C-1, n_{AB}, n_{BC}+1, n_{ABC} \rangle) \\
& + k^{BC}(n_{AB} + 1)(n_C + 1)P_t(\langle n_A, n_B, n_C+1, n_{AB}+1, n_{BC}, n_{ABC}-1 \rangle) \\
& + k_d^{BC}(n_{ABC} + 1)P_t(\langle n_A, n_B, n_C-1, n_{AB}-1, n_{BC}, n_{ABC}+1 \rangle) \\
& - k^{AB}n_A(n_B + n_{BC})P_t(\langle n_A, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}, n_{ABC} \rangle) \\
& - k_d^{AB}(n_{AB} + n_{ABC})P_t(\langle n_A, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}, n_{ABC} \rangle) \\
& - k^{BC}(n_B + n_{AB})n_C P_t(\langle n_A, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}, n_{ABC} \rangle) \\
& - k_d^{BC}(n_{BC} + n_{ABC})P_t(\langle n_A, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}, n_{ABC} \rangle)
\end{align*}
$$

Afin d'oublier la corrélation entre l'état des deux sites d'associations des occurrences de la protéine B, chaque
état $\sigma = \langle n_A, n_B, n_C, n_{AB}, n_{BC}, n_{ABC} \rangle$ est abstrait en deux triplets $\beta^A(\sigma) := \langle n_A, n_B + n_{BC}, n_{AB} + n_{ABC} \rangle$
et $\beta^C(\sigma) := \langle n_C, n_B + n_{AB}, n_{BC} + n_{ABC} \rangle$. Ces deux triplets projettent l'état du système $\sigma$ en passant sous
silence l'état d'association respectivement des sites $c$ et $a$ des occurrences de la protéine B. Les évolutions
temporelles des distributions de ces deux projections sont alors notées $P_t^A(\sigma^A)$ et $P_t^C(\sigma^C)$. Ainsi, la quantité
$P_t^A(\sigma^A)$ représente la probabilité que le système soit dans un état $\sigma$ tel que $\beta^A(\sigma) = \sigma^A$ à l'instant $t$, alors la
quantité $P_t^C(\sigma^C)$ représente la probabilité que le système soit dans un état $\sigma$ tel que $\beta^C(\sigma) = \sigma^C$ à l'instant $t$.
Il est alors possible de vérifier analytiquement que l'évolution de deux distributions de probabilités $P_t^A(\sigma^A)$ et
$P_t^C(\sigma^C)$ vérifient les deux équations maîtresses suivantes :

$$
\frac{d P_t^A(\langle n_A, n_{B?}, n_{AB?} \rangle)}{dt} = & k_{d}^{AB}(n_A + 1)(n_{B?} + 1) P_t^A(\langle n_A + 1, n_{B?} + 1, n_{AB?} - 1 \rangle) \\
& + k_{d}^{AB}(n_{AB?} + 1) P_t^A(\langle n_A - 1, n_{B?} - 1, n_{AB?} + 1 \rangle) \\
& - (k_{d}^{AB} n_A n_{B?} + k_{d}^{AB} n_{AB?}) P_t^A(\langle n_A, n_{B?}, n_{AB?} \rangle)
$$

<footnote n="1">¹Un point d'interrogation ‘?’ à la gauche (resp. à la droite) de la lettre B indique que de savoir si l'occurrence correspondante de la protéine B est liée, ou non, à une occurrence de la protéine A (resp. C) n'a pas d'importance.</footnote>
<figure><img src="image_63.png" /><figcaption>Figure 5.4: Les règles d'interaction pour le modèle avec une dissociation inconditionnelle. En 5.4(a) et 5.4(b), les occurrences des protéines A et B peuvent se phosphoryler et se déphosphoryler sans conditions. En 5.4(c), elles peuvent se lier. Le taux d'interaction pour lier deux occurrences de configurations de protéines phosphorylées est différent des trois autres cas. Enfin, en 5.4(d) les occurrences de protéines liées peuvent se délier sans conditions.</figcaption></figure>

$$ \frac{dP_t^C(\langle n_C, n_{?B}, n_{?BC} \rangle)}{dt} = k^{BC}(n_{?B} + 1)(n_C + 1)P_t^C(\langle n_C+1, n_{?B}+1, n_{?BC}-1 \rangle) \\ + k_d^{BC}(n_{?BC} + 1)P_t^C(\langle n_C-1, n_{?B}-1, n_{?BC}+1 \rangle) \\ - (k^{BC}n_{?B}n_C + k_d^{AB}n_{?BC})P_t^C(\langle n_C, n_{?B}, n_{?BC} \rangle). $$

De ce fait, il est possible de suivre le comportement du site a de la protéine B tout en oubliant celui du site c, et réciproquement également dans le cadre stochastique

### 5.2.2 Un exemple avec une dissociation inconditionnelle

Cependant, il est en pratique assez rare de pouvoir réduire la sémantique stochastique d'un modèle en découplant les occurrences des configurations des espèces biochimiques. Ce nouvel exemple contient une règle de dissociation inconditionnelle entre deux occurrences de protéines pouvant prendre plusieurs configurations. Dans la sémantique différentielle, cette règle n'induit pas de flot d'information et le système d'équations différentielles sous-jacent peut être réduit. En stochastique, la corrélation entre l'état des occurrences de protéines qui sont liées entre-elles a un impact sur la distribution de l'état des monomères. Ceci induit un flux d'information qui empêche de réduire de manière exacte le système stochastique sous-jacent.

Soit A et B deux protéines. Chaque occurrence de ces protéines peut être phosphorylée, ou non. De plus, une occurrence de la protéine A peut se lier à une occurrence de la protéine B pour former un dimère. Le comportement de ce modèle peut être décrit par les règles de réécriture données en Fig. 5.4. En particulier, il y a plusieurs constantes d'interaction pour les règles d'association (voir en Fig. 5.4(c)), selon l'état de phosphorylation des occurrences des configurations de protéines qui se lient. Hormis cette règle d'association, les interactions potentielles sont purement locales. Ainsi, les constantes d'interaction pour la phosphorylation des occurrences de la protéine A (voir en Fig. 5.4(a)) et de la protéine B (voir en Fig. 5.4(b)) sont indépendantes du fait que ces occurrences appartiennent à des dimères ou non, et la constante d'interaction pour la dissociation de deux occurrences de protéines est indépendante de l'état de phosphorylation de ces deux occurrences de protéines (voir en Fig. 5.4(c)). Par contre, il existe plusieurs règles d'association (voir en Fig. 5.4(c)), avec des constantes d'interaction pouvant varier selon l'état de phosphorylation des deux occurrences de protéines qui se lient. Par exemple, si la constante d'interaction $k_{AB*}$ est choisie plus grande que la constante d'interaction $k_{AB}$, alors la formation de dimère est facilitée quand les deux occurrences des protéines qui se lient sont préalablement phosphorylées. En conséquence, l'état de phosphorylation des occurrences de protéines au sein des dimères n'est pas indépendante. Lorsque l'occurrence de la protéine A est phosphorylée, il y a plus de chance que l'occurrence de la protéine B le soit également.

Il est tentant de vouloir abstraire cette corrélation. Cela reviendrait à oublier quelles occurrences de protéines
$$ \frac{d[\circ A\vdash]}{dt} = k_{A-}[\circ A\vdash] + k_{A..B}([\circ AB\circ] + [\circ AB\bullet]) - (k_{A+} + k_{AB}([\vdash B\circ] + [\vdash B\bullet]))[\circ A\vdash] $$

$$ \frac{d[\circ A\vdash]}{dt} = k_{A+}[\circ A\vdash] + k_{A..B}([\circ AB\circ] + [\circ AB\bullet]) - (k_{A-} + k_{AB} [\vdash B\circ] + k_{AB\star} [\vdash B\bullet]) [\circ A\vdash] $$

$$ \frac{d[\vdash B\circ]}{dt} = k_{B-}[\vdash B\bullet] + k_{A..B}([\circ AB\circ] + [\circ AB\circ]) - (k_{B+} + k_{AB}([\circ A\vdash] + [\circ A\vdash])) [\vdash B\circ] $$

$$ \frac{d[\vdash B\bullet]}{dt} = k_{B+}[\vdash B\circ] + k_{A..B}([\circ AB\bullet] + [\circ AB\bullet]) - (k_{B-} + k_{AB} [\circ A\vdash] + k_{AB\star} [\circ A\vdash]) [\vdash B\bullet] $$

$$ \frac{d[\circ AB\circ]}{dt} = k_{A-}[\circ AB\circ] + k_{B-}[\circ AB\circ] + k_{AB} [\circ A\vdash] [\vdash B\circ] - (k_{A+} + k_{B+} + k_{A..B}) [\circ AB\circ] $$

$$ \frac{d[\circ AB\circ]}{dt} = k_{A+}[\circ AB\circ] + k_{B-}[\circ AB\circ] + k_{AB} [\circ A\vdash] [\vdash B\circ] - (k_{A-} + k_{B+} + k_{A..B}) [\circ AB\circ] $$

$$ \frac{d[\circ AB\bullet]}{dt} = k_{A-}[\circ AB\bullet] + k_{B+}[AB] + k_{AB} [A] [B^*] - (k_{A+} + k_{B-} + k_{A..B}) [\circ AB\bullet] $$

$$ \frac{d[\circ AB\bullet]}{dt} = k_{A+}[\circ AB\bullet] + k_{B+}[\circ AB\circ] + k_{AB\star}[\circ A\vdash] [\vdash B\bullet] - (k_{A-} + k_{B-} + k_{A..B})[\circ AB\bullet]. $$

<caption>Figure 5.5: Sémantique différentielle pour le modèle de la dissociation inconditionnelle.</caption>

$$ \frac{d[\circ A\vdash]}{dt} = k_{A-}[\circ A\vdash] + k_{A..B} [\circ A\vdash] - (k_{A+} + k_{AB} ([\vdash B\circ] + [\vdash B\bullet])) [\circ A\vdash] $$

$$ \frac{d[\circ A\vdash]}{dt} = k_{A+}[\circ A\vdash] + k_{A..B} [\circ A\vdash] - (k_{A-} + k_{AB} [\vdash B\circ] + k_{AB\star} [\vdash B\bullet]) [\circ A\vdash] $$

$$ \frac{d[\vdash B\circ]}{dt} = k_{B-}[\vdash B\bullet] + k_{A..B} [-B\circ] - (k_{B+} + k_{AB} ([\circ A\vdash] + [\circ A\vdash])) [\vdash B\circ] $$

$$ \frac{d[\vdash B\bullet]}{dt} = k_{B+}[\vdash B\circ] + k_{A..B} [-B\bullet] - (k_{B-} + k_{AB} [\circ A\vdash] + k_{AB\star} [\circ A\vdash]) [\vdash B\bullet] $$

$$ \frac{d[\circ A\vdash]}{dt} = k_{A-}[\circ A\vdash] + k_{AB} [\circ A\vdash] ([\vdash B\circ] + [\vdash B\bullet]) - (k_{A+} + k_{A..B}) [\circ A\vdash] $$

$$ \frac{d[\circ A\vdash]}{dt} = k_{A+}[\circ A\vdash] + k_{AB} [\circ A\vdash] [\vdash B\circ] + k_{AB\star} [\circ A\vdash] [\vdash B\bullet] - (k_{A-} + k_{A..B}) [\circ A\vdash] $$

$$ \frac{d[-B\circ]}{dt} = k_{B-}[-B\bullet] + k_{AB} [\vdash B\circ] ([\circ A\vdash] + [\circ A\vdash]) - (k_{B+} + k_{A..B}) [-B\circ] $$

$$ \frac{d[-B\bullet]}{dt} = k_{B+}[-B\circ] + k_{AB} [\circ A\vdash] [\vdash B\bullet] + k_{AB\star} [\circ A\vdash] [\vdash B\bullet] - (k_{B-} + k_{A..B}) [-B\bullet], $$

<caption>Figure 5.6: Sémantique différentielle pour le modèle simplifié de la dissociation inconditionnelle.</caption>
<figure><img src="image_64.png" /></figure>

Figure 5.7: Évolution de la concentration des différentes configurations de la protéine A, qu'elle soit phosphorylée, ou non, et quelle soit liée, ou non. Les courbes colorées sont obtenues en simulant numériquement le système d'équations initial, alors que les courbes le sont à partir du système d'équations réduit. Toutes les constantes d'interaction sont fixées à 1, sauf la constante $k_{AB\star}$ qui est fixée à 10. À l'origine, la concentration du monomère de la protéine A dans sa configuration non phosphorylée et celle de celui de la protéine B dans sa configuration non phosphorylée sont toutes deux fixées à 2 ; la concentration des autres configurations de protéines est fixée à 0.

sont liées entre-elles et à suivre indépendamment les occurrences de protéines en ne gardant que leur état de phosphorylation et d'association. Tous les interactions se traduisent directement à ce niveau d'abstraction, sauf celles de dissociation. En effet, une dissociation fait intervenir deux occurrences de protéines liées entre-elles. Comme les liaisons ne sont plus représentées. Du coup, il semble naturel de représenter les règles de dissociation par deux règles indépendantes, l'une pour libérer les occurrences liées de la protéine A et l'autre pour libérer les occurrences liées de le protéine B (ici l'état d'association peut être assimilé à un état interne puisque l'information de savoir quelle occurrence de protéine est liée à quelle autre, n'est pas maintenue).

Quelles sont les conséquences de cette modification des règles du modèles quant à la dynamique des systèmes engendrés ?

### 5.2.2.1 Réduction de la sémantique différentielle

La sémantique différentielle du modèle initial est définie par le système d'équations donné en figure 5.5. Dans ce système, la concentration de la configuration non phosphorylée du monomère de la protéine A est notée [○A⁻] et la concentration de celle phosphorylée, [•A⁻]. La concentration de la configuration non phosphorylée du monomère de la protéine B est notée [∓B○] et la concentration de celle phosphorylée, [∓B•]. La concentration de la configuration du dimère entièrement non phosphorylée est notée [○AB○], la concentration de la configuration du dimère avec l'occurrence de la protéine A phosphorylée, et non celle de la protéine B, est notée [•AB○], la concentration de la configuration du dimère avec l'occurrence de la protéine B phosphorylée, et non celle de la protéine A, est notée [○AB•] et la concentration de la configuration du dimère doublement phosphorylée est notée [•AB•].

Le modèle simplifié engendre lui le système différentiel donné en figure 5.6 dans lequel [○A⁻] représente la concentration de la configuration de la protéine A liée et non phosphorylée, [•A⁻] la concentration de la configuration liée et phosphorylée, [-B○] la concentration de la configuration de la protéine B liée et non phosphorylée et [-B•] la concentration de la configuration liée et phosphorylée.

Le système d'équations engendré par le modèle initial et celui-engendré par le modèle simplifié sont liées formellement par les contraintes suivantes :

$$ 
\left\{ 
\begin{array}{l}
[\circ A^{-}] := [AB] + [\circ AB\bullet], \\
[\bullet A^{-}] := [\bullet AB\circ] + [\bullet AB\bullet], \\
[-B\circ] := [AB] + [\bullet AB\circ], \\
[-B\bullet] := [\circ AB\bullet] + [\bullet AB\bullet].
\end{array}
\right. 
$$

qui sont obtenues en prenant la définition extensionnelle des parties des configurations des espèces biochimiques.
$$
\frac{dP_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle)}{dt} = \\
\begin{aligned}
& k_A + (n_A + 1)P_t(\langle n_A + 1, n_{A^*} - 1, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_A + (n_{\circ AB_0} + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0} + 1, n_{\circ AB_0} - 1, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{A^*} + (n_{\circ AB_\bullet} + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} + 1, n_{\circ AB_\bullet} - 1 \rangle) \\
& + k_{A^*} - (n_{A^*} + 1)P_t(\langle n_A - 1, n_{A^*} + 1, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{A^*} - (n_{\circ AB_0} + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0} - 1, n_{\circ AB_0} + 1, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{A^*} - (n_{\circ AB_\bullet} + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} - 1, n_{\circ AB_\bullet} + 1 \rangle) \\
& + k_{B^*} + (n_B + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B + 1, n_{B^*} - 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{B^*} + (n_{\circ AB_0} + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0} + 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} - 1, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{B^*} + (n_{\circ AB_\bullet} + 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} - 1, n_{\circ AB_\bullet} + 1 \rangle) \\
& + k_{AB} + (n_A + 1)(n_B + 1)P_t(\langle n_A + 1, n_{A^*}, n_B + 1, n_{B^*}, n_{\circ AB_0} - 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{AB} + (n_A + 1)(n_{B^*} + 1)P_t(\langle n_A + 1, n_{A^*}, n_B, n_{B^*} + 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} - 1, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{AB} + ((n_{A^*} + 1)(n_B + 1))P_t(\langle n_A, n_{A^*} + 1, n_B + 1, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0} - 1, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{AB}^* + ((n_{A^*} + 1)(n_{B^*} + 1))P_t(\langle n_A, n_{A^*} + 1, n_B, n_{B^*} + 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} - 1 \rangle) \\
& + k_{A^*B} + (n_{\circ AB_0} - 1)P_t(\langle n_A - 1, n_{A^*} - 1, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0} + 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{A^*B} + (n_{\circ AB_\bullet} - 1)P_t(\langle n_A - 1, n_{A^*}, n_B, n_{B^*} - 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet} + 1, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{A^*B} + (n_{\circ AB_0} - 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*} - 1, n_B - 1, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0} + 1, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& + k_{A^*B} + (n_{\circ AB_\bullet} - 1)P_t(\langle n_A, n_{A^*} - 1, n_B, n_{B^*} - 1, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} + 1 \rangle) \\
& - k_A + (n_A + n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet})P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& - k_{A^*} + (n_{A^*} + n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet})P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& - k_{B^*} + (n_B + n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet})P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& - k_{B^*} - (n_{B^*} + n_{AB^*} + n_{\circ AB_\bullet})P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& - k_{AB} + ((n_A + n_{A^*})(n_B + n_{B^*}) - n_{A^*}n_{B^*})P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& - k_{AB}^* n_{A^*} n_{B^*} P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle) \\
& - k_{A^*B} + (n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet} + n_{\circ AB_\bullet})P_t(\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle)
\end{aligned}
$$

<caption>Figure 5.8: Équation maîtresse pour le modèle avec une dissociation inconditionnelle.</caption>

### 5.2.2.2 Réduction de l'équation maîtresse

Cependant, la corrélation entre l'état de phosphorylation des protéines A et B dans les configurations de dimères empêche de réduire la sémantique stochastique de cet exemple. C'est ce qui est expliqué ici.

Dans la sémantique stochastique, l'état du système est représenté par un vecteur composé de 8 entiers naturels, $\langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle$, où $n_X$ désigne le nombre d'occurrences de la configuration d'espèces biochimiques X dans l'état du système, pour tout $X \in \{A, A^*, B, B^*, AB, \circ AB_0, \circ AB_\bullet, \circ AB_\bullet\}$. La probabilité $P_t(\sigma)$ que le système soit dans un état donné $\sigma$ au temps $t$ est alors donné par l'équation maîtresse donnée en figure 5.8.

Comme dans l'exemple de la section 5.2.1, nous voudrions passer sous silence la corrélation entre les états de phosphorylation des occurrences des protéines A et B dans les configurations du dimère AB. Ceci revient à representer l'état du système $\sigma = \langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_0}, n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} \rangle$ par le vecteur de 8 entiers naturels $\beta(\sigma) = \langle n_A, n_{A^*}, n_B, n_{B^*}, n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_0} + n_{\circ AB_\bullet}, n_{\circ AB_\bullet} + n_{\circ AB_\bullet} \rangle$. Le vecteur $\beta(\sigma)$ sera alors noté $\langle n_{\circ A^*}, n_{\circ A^*}, n_{\circ B^*}, n_{\circ B^*}, n_{\circ A^*}, n_{\circ A^*}, n_{\circ B^*}, n_{\circ B^*} \rangle$ en s'inspirant de la syntaxe du langage Kappa. La probabilité $P_t^\sharp(\sigma^\sharp)$ que le système soit dans un état $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$ à l'instant $t$ est définie par l'équation donnée en figure 5.9. L'enjeu de cette équation est d'exprimer les propensités des différentes réactions à partir uniquement des composantes de l'état réduit $\sigma^\sharp$. Cela pose des difficultés pour les réactions de dissociation. Il faut en effet être capable de retrouver la distribution du nombre d'occurrences des différentes configurations du dimère, ne connaissant que le nombre d'occurrences de la configuration de la protéine A liée et non phosphorylée, le nombre d'occurrences de celle de la protéine A liée et phosphorylée, le nombre d'occurrences de celle de la protéine B liée et phosphorylée et le nombre d'occurrences de celle de la protéine B liée et phosphorylée. En fait, il suffit de connaître l'espérance du nombre d'occurrences des différentes configurations du dimère sachant que la réduction de l'état du système est égale à $\sigma^\sharp$. Ces espérances conditionnelles peuvent
$$
\frac{d P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle)}{dt} =
\begin{aligned}
& k_{A+}(n_A + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger} + 1, n_{\bullet A\dagger} - 1, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{A+}(n_{\circ A-} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-} + 1, n_{\bullet A-} - 1, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{A-}(n_{A^*} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger} - 1, n_{\bullet A\dagger} + 1, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{A-}(n_{\bullet A-} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-} - 1, n_{\bullet A-} + 1, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{B+}(n_B + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ} + 1, n_{\vdash B\bullet} - 1, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{B+}(n_{-B\circ} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ} + 1, n_{-B\bullet} - 1 \rangle) \\
& + k_{B-}(n_{B^*} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ} - 1, n_{\vdash B\bullet} + 1, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{B-}(n_{-B\bullet} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ} - 1, n_{-B\bullet} + 1 \rangle) \\
& + k_{AB}(n_A + 1)(n_B + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger} + 1, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ} + 1, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-} - 1, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ} - 1, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{AB}(n_A + 1)(n_{B^*} + 1) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger} + 1, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet} + 1, n_{\circ A-} - 1, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} - 1 \rangle) \\
& + k_{AB}((n_{A^*} + 1)(n_B + 1)) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger} + 1, n_{\vdash B\circ} + 1, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-} - 1, n_{-B\circ} - 1, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{AB^*}((n_{A^*} + 1)(n_{B^*} + 1)) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger} + 1, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet} + 1, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-} - 1, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} - 1 \rangle) \\
& + k_{A..B} \tilde{E}_t(n_{\circ AB\circ} | \langle n_{\circ A\dagger} - 1, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ} - 1, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-} + 1, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ} + 1, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& + k_{A..B} \tilde{E}_t(n_{\circ AB\bullet} | \langle n_A - 1, n_{A^*}, n_B, n_{B^*} - 1, n_{\circ AB\circ} + 1, n_{\circ AB\circ}, n_{\circ AB\bullet} + 1 \rangle) \\
& + k_{A..B} \tilde{E}_t(n_{\bullet AB\circ} | \langle n_A, n_{A^*} - 1, n_B - 1, n_{B^*}, n_{\circ AB\circ}, n_{\circ AB\circ} + 1, n_{\circ AB\bullet} + 1, n_{\circ AB\bullet} \rangle) \\
& + k_{A..B} \tilde{E}_t(n_{\bullet AB\bullet} | \langle n_A, n_{A^*} - 1, n_B, n_{B^*} - 1, n_{\circ AB\circ}, n_{\circ AB\circ} + 1, n_{\circ AB\bullet}, n_{\circ AB\bullet} + 1 \rangle) \\
& - k_{A+}(n_A + n_{\circ A-}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& - k_{A-}(n_{A^*} + n_{\circ A-}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& - k_{B+}(n_B + n_{-B\circ}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& - k_{B-}(n_{B^*} + n_{-B\circ}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& - k_{AB}((n_A + n_{A^*})(n_B + n_{B^*}) - n_{A^*} n_{B^*}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& - k_{AB^*}(n_{A^*} n_{B^*}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) \\
& - k_{A..B}(n_{\bullet A-} + n_{\circ A-}) P_t^\sharp(\langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\vdash B\circ}, n_{\vdash B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle),
\end{aligned}
$$

Figure 5.9: Tentative de réduction de l'équation maîtresse pour l'exemple avec la dissociation inconditionnelle. Pour toute expression $X(\sigma)$ et tout état réduit $\sigma^\sharp$, l'expression $\tilde{E}_t(X(\sigma) | \sigma^\sharp)$ représente le produit entre, d'une part, l'espérance conditionnelle $E_t(X(\sigma) | \sigma^\sharp)$ de l'expression $X(\sigma)$ sachant que l'état du système satisfait la contrainte $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$ et, d'autre part, la probabilité $P_t^\sharp(\sigma^\sharp)$ d'être dans un état $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$. Les nombres d'occurrences des différentes configurations du dimère n'étant pas exprimable à partir de $\sigma^\sharp$, ceux-ci sont remplacés par leurs espérances conditionnelles sachant que l'état du système $\sigma$ vérifie la condition $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$. La propensité obtenue est alors multipliée par la probabilité d'être dans un état $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$ avant d'effectuer cette interaction.
être calculées à partir de l'équation maîtresse initiale. A priori, ces espérances dépendent du temps et ne peuvent pas être exprimées uniquement à partir des informations présentes dans la réduction $\sigma^\sharp$ de l'état du système. Chaque propensité étant multipliée par la probabilité d'être dans l'état source à l'instant $t$ en question, la notation $\tilde{E}_t(X(\sigma) | \sigma^\sharp)$ est introduite pour représenter pour toute expression $X(\sigma)$ et tout état réduit $\sigma^\sharp$, le produit entre, d'une part, l'espérance conditionnelle $E_t(X(\sigma) | \sigma^\sharp)$ de l'expression $X(\sigma)$ sachant que le système est dans un état $\sigma$ tel que la contrainte $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$ soit satisfaite et, d'autre part, la probabilité $P_t^\sharp(\sigma^\sharp)$ d'être dans un état $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$.

Il y a alors deux cas selon que les constantes d'interactions $k_{AB}$ et $k_{AB\star}$ soient égales ou non.

1. Lorsque $k_{AB} = k_{AB\star}$, il est possible de vérifier que les probabilités $P_t(\sigma)$ et $P_t(\sigma')$ sont égales à tout instant, pour toute paire d'états $\sigma$ et $\sigma'$ telle que $\beta(\sigma) = \beta(\sigma')$, dès lors que $P_0(\sigma)$ et $P_0(\sigma')$ pour toute paire d'états $\sigma$ et $\sigma'$ telle que $\beta(\sigma) = \beta(\sigma')$ dans la distribution à l'intant initial. Aussi, à la condition que $k_{AB} = k_{AB\star}$ et qu'il n'y a pas de corrélation entre les états de phosphorylation des occurrences des protéines A et B dans les configurations du dimère AB à l'instant $t = 0$, les quatre équations suivantes sont satisfaites:

$$E_t(n_{\circ AB\circ} | \langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\dagger B\circ}, n_{\dagger B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) = \frac{n_{\circ A-} \cdot n_{-B\circ}}{n_{\circ A-} + n_{\bullet A-}}$$

$$E_t(n_{\circ AB\bullet} | \langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\dagger B\circ}, n_{\dagger B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) = \frac{n_{\circ A-} \cdot n_{-B\bullet}}{n_{\circ A-} + n_{\bullet A-}}$$

$$E_t(n_{\bullet AB\circ} | \langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\dagger B\circ}, n_{\dagger B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) = \frac{n_{\bullet A-} \cdot n_{-B\circ}}{n_{\circ A-} + n_{\bullet A-}}$$

$$E_t(n_{\bullet AB\bullet} | \langle n_{\circ A\dagger}, n_{\bullet A\dagger}, n_{\dagger B\circ}, n_{\dagger B\bullet}, n_{\circ A-}, n_{\bullet A-}, n_{-B\circ}, n_{-B\bullet} \rangle) = \frac{n_{\bullet A-} \cdot n_{-B\bullet}}{n_{\circ A-} + n_{\bullet A-}}$$

Ceci permet d'exprimer les espérances conditionnelles des expressions $n_{\circ AB\circ}$, $n_{\circ AB\bullet}$, $n_{\bullet AB\circ}$ et $n_{\bullet AB\bullet}$ uniquement en fonction des expressions $n_{\circ A-}$, $n_{\circ A-}$, $n_{-B\circ}$ et $n_{-B\bullet}$.

Dans ce cas, il est donc possible de réduire l'équation maîtresse du système.

2. Lorsque $k_{AB} \neq k_{AB\star}$, les espérances conditionnelles qui apparaissent dans la tentative de réduction de l'équation maîtresse peuvent varier en fonction du temps. Ainsi en figure 5.10(b) est montré l'évolution temporelle de l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la configuration doublement phosphorylée du dimère sachant que l'état du système contient une occurrence de la configuration de la protéine A liée et phosphorylée, une occurrence de la configuration de la protéine A liée et non phosphorylée, une occurrence de la configuration de la protéine B liée et phosphorylée et une occurrence de la configuration de la protéine B liée et non phosphorylée. Cette courbe est obtenue en intégrant numériquement l'équation maîtresse initiale du modèle en prenant pour distribution d'états initiale, l'unique état formé de deux occurrences de la configuration de la protéine A libre et non phosphorylée et deux occurrences de la configuration de la protéine B libre et non phosphorylée. Les taux d'interactions $k_{A+}$, $k_{B+}$, $k_{A-}$, $k_{B-}$, $k_{AB}$ et $k_{A..B}$ sont fixées à 1, alors que la constante $k_{AB\star}$ est fixée à 10 (ce qui modélise bien qu'une liaison entre deux occurrences de configurations phosphorylées des protéines A et B est plus facile que les autres). Cette espérance conditionnelle varie avec le temps et on ne sait pas l'exprimer en fonction des probabilités d'être dans un $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$, pour tout état réduit $\sigma^\sharp$. En particulier, il serait faux de considérer que les états de phosphorylation des occurrences de configurations des protéines A et B dans les occurrences des configurations de dimère sont indépendants. En effet, en figure 5.10(a) est dessiné comment évolue le quotient entre la probabilité que le système contienne une occurrence de la configuration entièrement non phosphorylée du dimère et une occurrence de la configuration entièrement phosphorylée du dimère et celle qu'il contienne une occurrence de la configuration du dimère avec une seule phosphorylation portée par l'occurrence de la protéine A et une occurrence de la configuration du dimère avec une seule phosphorylation portée par l'occurrence de la protéine B. Les conditions prises pour la distribution de l'état initiale et les taux d'interaction sont les mêmes que pour la courbe de la figure 5.10(b). Si l'état des configurations des protéines A et B étaient indépendants, alors ces deux probabilités seraient toujours égales. Ce n'est pas la cas, ce qui montre l'existence d'une corrélation entre l'état de phosphorylations des occurrences des configurations de la protéine A et B dans les occurrences des configurations du dimère. Il est à remarquer que l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de configuration du dimère doublement phosphorylée tends vers une constante. Il ne faut pas y attribuer une
<figure><img src="image_65.png" /></figure>

(a) Évolution temporelle du quotient de la probabilité que le système soit dans un état formé d'une occurrence de la configuration du dimère entièrement non phosphorylée et d'une autre de celle du dimère entièrement phosphorylée et de la probabilité que le système soit dans un état formé d'une occurrence de la configuration du dimère phosphorylée sur l'occurrence de la protéine A, mais pas celle de la protéine B, et d'une autre de celle du dimère phosphorylée sur l'occurrence de la protéine B, mais pas celle de la protéine A.

<figure><img src="image_66.png" /></figure>

(b) Évolution temporelle de l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la configuration du dimère doublement phosphorylée sachant que l'état contient exactement deux occurrences du dimère et aucune occurrence de protéines isolées.

Figure 5.10: Évolution de quelques propriétés statistiques du modèle avec une liaison inconditionnelle. La distribution initiale est réduite à un état contenant uniquement quatre occurrences de protéines, à savoir deux occurrences de la configuration de la protéine A, libre et non phosphorylée, et deux occurrences de la configuration de la protéine B, libre et non phosphorylée. Toutes les constantes d'interaction sont fixées à 1, sauf la constante $k_{AB*}$ qui est fixé à 10. En 5.10(a) sont comparées la probabilité que le système contiennent deux occurrences du dimère en configuration soit sans aucune phosphorylation, soit totalement phosphorylée et la probabilité que le système contiennent deux occurrences du dimère en configuration avec exactement une des deux occurrences de protéines phosphorylée. Si les état de phosphorylation des occurrences de la protéine A et celui de celles de la protéine B étaient indépendants dans les occurrences du dimère, ces deux probabilités seraient égales. Ce n'est visiblement pas le cas. En 5.10(b) est représentée l'évolution temporelle de l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la configuration doublement phosphorylée du dimère, sachant que les 4 occurrences de protéines de l'état initial forment des dimères et qu'exactement une occurrence de chaque protéine est phosphorylée.

interprétation particulière. Cela vient juste du fait que la solution de l'équation maîtresse converge vers une distribution d'états stationnaire.

### 5.2.2.3 Conclusion

Ainsi dans cette exemple, il n'est pas possible, dans la sémantique stochastique, de faire abstraction de la corrélation entre les configurations prises par les deux occurrences de protéines d'un dimère. En effet, chaque application de la règle de dissociation transforme simultanément les configurations des deux occurrences de protéines qui sont liées. Or le choix de ces deux configurations est justement contraint par cette corrélation. Cette difficulté ne se rencontre pas dans le cadre différentiel. Dans ce dernier, l'action de dissociation s'applique simultanément sur une partie équitable des quantités de chaque configuration possible pour les occurrences de protéines, ce qui permet de simplifier le modèle. Un phénomène analogue se produit dans le cas où les fragments qui sont utilisés pour réduire la sémantique différentielle d'un modèle se chevauchent. Dans le cadre stochastique, pour appliquer une action sur la partie commune à deux fragments, il faut choisir simultanément une configuration pour chacun de ces deux fragments. Or ce choix serait contraint par la corrélation entre les différentes configurations qu'ils peuvent prendre. Ainsi dans l'exemple 4.2 page 45, si une règle pour déphosphoryler le site c sans condition est ajoutée, il est toujours possible de réduire la sémantique différentielle, mais cette simplification devient impossible pour la sémantique stochastique.
<figure><img src="image_67.png" /><figcaption>(a) Phosphorylation/déphosphorylation du site de gauche.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_68.png" /><figcaption>(b) Phosphorylation/déphosphorylation du site de droite.</figcaption></figure>

Figure 5.11: Les règles d'interaction pour le modèle avec la phosphorylation à distance. En 5.11(a), le site gauche de la protéine peut se phosphoryler et se déphosphoryler sans conditions. En 5.11(b), le taux de phosphorylation du site droit est proportionnel à la quantité de configurations de la protéine dont le site gauche est phosphylé. La déphosphorylation du site droit est, elle, inconditionnelle.

### 5.2.3 Un exemple de contrôle à distance

Dans ce dernier exemple, une protéine peut exercer un contrôle sur le comportement d'une autre occurrence de cette même protéine même s'ils ne sont pas dans la même composante connexe dans le membre gauche de la règle en question. Si cela n'empêche pas la réduction du système différentiel engendré par ces règles, il sera expliqué pourquoi on ne sait pas en simplifier la sémantique stochastique.

Soit A une protéine qui comporte deux sites de phosphorylation, *g* et *d*. Le site *g* sera représenté à gauche des occurrences des configurations de la protéine et le site *d* à droite. Chacun de ces sites peut être phosphorylé ou non. Les règles de phosphorylation et de déphosphorylation sont données en figure 5.11. En particulier, la cinétique de la phosphorylation du site de droite de la protéine dépend de la quantité de configurations de la protéine avec le site gauche déjà phosphorylé (voir la première règle de la figure 5.11(b)) : cela signifie que les occurrences des configurations de la protéine avec le site gauche phosphorylé catalysent la phosphorylation du site droit des autres occurrences des configurations de la protéine. Les autres règles sont, elles, purement locales. Ainsi, en figure 5.11(a), la phosphorylation et la déphosphorylation du site de gauche ne dépendent ni de l'état de phosphorylation du site de droite, ni de la quantité de configurations de la protéine déjà phosphorylée sur un ou deux sites. De la même manière, sur la seconde règle de la figure 5.11(b), la déphosphorylation du site de droite ne dépend ni de l'état de phosphorylation du site de gauche, ni de la quantité de configurations de la protéine déjà phosphorylée sur un ou deux sites.

Dans cet exemple, le but est de voir s'il est possible de faire abstraction de la corrélation entre l'état de phosphorylation des deux sites dans les occurrences des configurations de la protéine. Cela revient à découper la protéine en deux parties — gauche et droite — tout en oubliant quelles occurrences de configurations des moitiés de la protéine correspondent à des occurrences de configurations de la protéine entière. Cela pose un problème pour simplifier la sémantique stochastique. En effet, la règle d'activation du site droit de la protéine favorise la phosphorylation des occurrences de la protéine dans la configuration entièrement non phosphorylée. Par exemple, étant données *m* occurrences de la protéine dans la configuration entièrement non phosphorylée, *m* occurrences de la protéine dans la configuration avec le site gauche phosphorylé mais pas le site droit et *n* occurrences de la protéine dans la configuration doublement phosphorylée (le nombre d'occurrences de la protéine dans la configuration avec le site droit phosphorylé, mais pas le gauche n'a pas d'importance), le nombre d'applications potentielles du raffinement de la règle suivant :

<figure><img src="image_69.png" /></figure>

est égal à *m* · (*n* + *m*), alors que celui du raffinement suivant :

<figure><img src="image_70.png" /></figure>

est égal à *m* · (*n* + *m* − 1)·*m* (la soustraction par 1 vient du fait que les deux occurrences de configurations de la protéine du membre gauche d'une règle doivent être associées à des occurrences différentes de la protéine). Cependant, ceci n'empêche pas de séparer les configurations de la protéine en deux et d'oublier la corrélation entre leurs nombres d'occurrences dans la sémantique différentielle. Intuitivement, le terme 1 disparaît devant une infinité d'occurrences de configurations de la protéine (dans un volume également infini).
### 5.2.3.1 Réduction de la sémantique différentielle

Vérifions cela formellement. La sémantique différentielle du modèle est définie par le système d'équations différentielles suivant :

$$ \frac{d[A]}{dt} = -k[\star A] + k^{-}[A\star] - (^{+}k + k^{+}([\star A] + [\star A\star]))[A] $$

$$ \frac{d[\star A]}{dt} = +k[A] + k^{-}[\star A\star] - (-k + k^{+}([\star A] + [\star A\star]))[\star A] $$

$$ \frac{d[A\star]}{dt} = -k[\star A\star] + k^{+}[A]([\star A] + [\star A\star]) - (+k + k^{-})[A\star] $$

$$ \frac{d[\star A\star]}{dt} = +k[A\star] + k^{+}[\star A]([\star A] + [\star A\star]) - (-k + k^{-})[\star A\star]. $$

Dans ce système, A désigne la configuration de la protéine sans phosphorylation, $\star A$ celle avec le site gauche phosphorylé, mais pas le site droit, $A\star$ celle avec le site droit phosphorylé, mais pas le site gauche et $\star A\star$ celle avec les deux sites liés.

Il est possible d'ignorer la corrélation entre l'état de phosphorylation des deux sites de la protéine. En effet, les équations suivantes :

$$ \frac{d[A\diamond]}{dt} = -k[\star A\diamond] - ^{+}k[A\diamond] $$

$$ \frac{d[\star A\diamond]}{dt} = +k[A\diamond] - (-k)[\star A\diamond] $$

$$ \frac{d[\diamond A]}{dt} = k^{-}[\diamond A\star] - k^{+}[\diamond A][\star A\diamond] $$

$$ \frac{d[\diamond A\star]}{dt} = k^{+}[\diamond A][\star A\diamond] - k^{-}[\diamond A\star], $$

dans lesquelles $[A\diamond] := [A] + [A\star]$, $[\star A\diamond] := [\star A] + [\star A\star]$, $[\diamond A] := [A] + [\star A]$ et $[\diamond A\star] := [A\star] + [\star A\star]$, sont également satisfaites. Le symbole diamant représente le fait que l'état d'un site est passé sous silence, le site de gauche quand le diamant est à gauche de la lettre A et le site de droit quand le diamant est à droite de celle-ci.

### 5.2.3.2 Réduction de l'équation maîtresse

Est-ce possible de réduire la sémantique stochastique en procédant de la même manière ? L'équation maîtresse du modèle peut être examinée, pour répondre à cette question. L'état discret du système est représenté par un quadruplet $\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle$ d'entier naturel, où $n_X$ représente le nombre d'occurrences de la protéine dans la configuration X, pour toute configuration de la protéine dans l'ensemble $\{A, A\star, \star A, \star A\star\}$. La probabilité $P_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle)$ que le système soit dans l'état $\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle$ à l'instant $t$ est donnée par l'équation maîtresse suivante :

$$ \frac{dP_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle)}{dt} = \\ + k(n_A + 1)P_t(\langle n_A + 1, n_{\star A} - 1, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle) \\ + k(n_{A\star} + 1)P_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star} + 1, n_{A\star} - 1 \rangle) \\ - k(n_{\star A} + 1)P_t(\langle n_A - 1, n_{\star A} + 1, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle) \\ - k(n_{A\star} + 1)P_t(\langle n_A - 1, n_{\star A} + 1, n_{A\star}, n_{A\star A} - 1, n_{A\star} + 1 \rangle) \\ + k^+(n_A + 1)(n_{\star A} + n_{A\star})P_t(\langle n_A + 1, n_{\star A}, n_{A\star} - 1, n_{A\star A} \rangle) \\ + k^+(n_{\star A} + 1)(n_{\star A} + n_{A\star} - 1)P_t(\langle n_A, n_{\star A} + 1, n_{A\star}, n_{A\star A} - 1 \rangle) \\ + k^-(n_{A\star} + 1)P_t(\langle n_A - 1, n_{\star A}, n_{A\star} + 1, n_{A\star} - 1 \rangle) \\ + k^-(n_{A\star A} + 1)P_t(\langle n_A, n_{\star A} - 1, n_{A\star}, n_{A\star A} + 1 \rangle) \\ + k(n_A + n_{A\star})P_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle) \\ - k(n_{A\star} + n_{A\star A})P_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle) \\ - k^+(n_A(n_{\star A} + n_{A\star}) + n_{A\star}(n_{\star A} + n_{A\star} - 1))P_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle) \\ - k^-(n_{A\star} + n_{A\star A})P_t(\langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle). $$

Passer sous silence la corrélation entre les états de phosphorylation des deux sites de la protéine A dans les occurrences de ses configurations revient à representer l'état du système $\sigma = \langle n_A, n_{\star A}, n_{A\star}, n_{A\star A} \rangle$ par un
<figure><img src="image_71.png" /><figcaption>(a) Évolution temporelle du quotient de la probabilité que le système soit dans un état formé d'une occurrence de la configuration de la protéine entièrement non phosphorylée et d'une autre de celle de la protéine doublement phosphorylée et de la probabilité que le système soit dans un état formé d'une occurrence de la configuration de la protéine phosphorylée uniquement à droite et d'une autre de celle de la protéine phosphorylée uniquement à gauche.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_72.png" /><figcaption>(b) Évolution temporelle de l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la configuration de la protéine doublement phosphorylée sachant que l'état contient exactement deux occurrences de configurations de la protéine, que le site gauche de la protéine est phosphorylé dans une seule de ces occurrences de configurations et que le site droit de la protéine est phosphorylé, lui-aussi, dans une seule (la même ou non) de ces occurrences de configurations.</figcaption></figure>

Figure 5.12: Évolution de quelques propriétés statistiques du modèle avec un contrôle distant. La distribution initiale est réduite à un état contenant uniquement deux occurrences de protéines, dans la configuration entièrement non phosphorylée. Toutes les constantes d'interaction sont fixées à 1. En 5.12(a) sont comparées la probabilité que le système contiennent deux occurrences de la protéine, l'une dans sa configuration sans aucune phosphorylation et l'autre totalement phosphorylée et la probabilité que le système contiennent deux occurrences de la protéine l'une dans sa configuration phosphorylée à gauche, mais pas à droite et l'autre dans sa configuration phosphorylée à droite, mais pas à gauche. Si les états de phosphorylation des deux sites dans les configurations des occurrences de la protéine A étaient indépendants, ces deux probabilités seraient égales. Ce n'est visiblement pas le cas. En 5.12(b) est représentée l'évolution temporelle de l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la configuration doublement phosphorylée de la protéine, sachant que exactement une des deux occurrences de la protéine est dans une configuration avec le site g phosphorylé et exactement une occurrence de la protéine est dans une configuration avec le site d phosphorylé.

autre quatriplet d'entiers naturels $\beta(\sigma) = \langle n_A + n_{A*}, n_{*A} + n_{*A*}, n_A + n_{*A}, n_{A*} + n_{*A*} \rangle$. Le vecteur $\beta(\sigma)$ est alors noté $\langle n_{A\circ}, n_{*A\circ}, n_{\circ A}, n_{\circ A*} \rangle$. La probabilité $P_t^\sharp(\sigma^\sharp)$ que le système soit dans un état $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$ à l'instant $t$ est définie par l'équation suivante :

$$ \frac{dP_t^\sharp(\langle n_{A\circ}, n_{*A\circ}, n_{\circ A}, n_{\circ A*} \rangle)}{dt} = \begin{aligned}[t] & k^+(n_{A\circ} + 1)P_t^\sharp(\langle n_{A\circ} + 1, n_{*A\circ} - 1, n_{\circ A}, n_{\circ A*} \rangle) \\ & + k^-(n_{*A\circ} + 1)P_t^\sharp(\langle n_{A\circ} - 1, n_{*A\circ} + 1, n_{\circ A}, n_{\circ A*} \rangle) \\ & + k^+(n_{\circ A} + 1)n_{*A\circ}P_t^\sharp(\langle n_{A\circ}, n_{*A\circ}, n_{\circ A} + 1, n_{\circ A*} - 1 \rangle) \\ & + k^-(n_{\circ A*} + 1)P_t^\sharp(\langle n_{A\circ}, n_{*A\circ}, n_{\circ A} - 1, n_{\circ A*} + 1 \rangle) \\ & - (+k n_{A\circ} + -k n_{*A\circ} + k^+ n_{\circ A} n_{*A\circ} + k^- n_{\circ A*})P_t^\sharp(\langle n_{A\circ}, n_{*A\circ}, n_{\circ A}, n_{\circ A*} \rangle) \\ & - k^+ \tilde{E}_t(n_{*A} | \langle n_{A\circ}, n_{*A\circ} + 1, n_{\circ A}, n_{*A*} - 1 \rangle) \\ & + k^+ \tilde{E}_t(n_{*A} | \langle n_{A\circ}, n_{*A\circ}, n_{\circ A}, n_{\circ A*} \rangle), \end{aligned} $$

dans laquelle pour toute expression $X(\sigma)$ et tout état réduit $\sigma^\sharp$, l'expression $\tilde{E}_t(X(\sigma) | \sigma^\sharp)$ représente le produit entre, d'une part, l'espérance conditionnelle $E_t(X(\sigma) | \sigma^\sharp)$ de l'expression $X(\sigma)$ sachant que l'état du système satisfait la contrainte $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$ et, d'autre part, la probabilité $P_t^\sharp(\sigma^\sharp)$ d'être dans un état $\sigma$ tel que $\beta(\sigma) = \sigma^\sharp$.

De manière générale, l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la protéine A dans sa configuration doublement phosphorylée, sachant que l'état comporte exactement deux occurrences de protéines dont exactement une dans une configuration avec le site g phosphorylé et exactement une (la même ou non) dans une
configuration avec le site *d* phosphorylé dépend du temps. En figure 5.12(a) est montré l'évolution du rapport entre la probabilité d'être dans l'état formé de deux occurrences de la protéine, l'une dans une configuration entièrement phosphorylée et l'autre dans une configuration entièrement non phosphorylée et la probabilité que le système soit dans un état formé de deux occurrences de la protéine, l'une dans la configuration avec le site *g* phosphorylé, et non le site *d*, et l'autre dans la configuration avec le site *d* phosphorylé, et non le site *g*. Cette courbe a été obtenue en intégrant numériquement l'équation maîtresse du système, en prenant comme distribution initiale, l'unique état formé de deux occurrences de la protéine dans sa configuration entièrement déphosphorylée et les constantes d'interaction toutes égales à 1. Non seulement, le rapport entre les deux probabilités n'est pas égal à 1, ce qui serait le cas si l'état des deux sites dans les configurations de la protéine *A* n'étaient pas corrélés, mais il varie avec le temps. De même, l'espérance conditionnelle du nombre d'occurrences de la protéine *A* dans sa configuration doublement phosphorylée sachant que le système contient exactement une occurrence de le protéine dans une configuration avec le site *g* phosphorylé et une occurrence de la protéine dans une configuration avec le site *d* phosphorylé varie avec le temps. Cette espérance conditionnelle est donnée en figure 5.12(b). On ne sait donc pas réduire l'équation maîtresse de cet exemple.

### 5.2.3.3 Conclusion

Cet exemple montre que, du fait que chaque occurrence de la protéine *A* ne peut être utilisée qu'une seule fois dans le plongement entre le membre gauche d'une règle d'interaction et l'état du système, des termes -1 peuvent apparaître dans l'équation maîtresse. Ces termes empêchent l'utilisation de la méthode de réduction qui avait été développée pour la réduction de la sémantique différentielle des modèles écrits en Kappa. Dans la sémantique différentielle, de tels termes n'apparaissent pas, car il disparaissent à la limite lorsqu'est considérée une infinité d'occurrences de chaque configuration de protéines (dans un volume infini).

## 5.3 Réduction de la sémantique stochastique

Les exemples présentés dans la section 5.2 sont riches en enseignement. Dans de rares cas, comme dans l'exemple de la section 5.2.1, il est possible de partager une protéine en deux parties. Toutefois, cela a été possible uniquement dans le cas où les configurations de ces sous-parties ne sont pas corrélées dans les occurrences de la protéine. Dans l'exemple suivant (en section 5.2.2), il a été vu qu'il est en général impossible de faire abstraction de la corrélation entre les occurrences des configurations de parties d'espèces biochimiques de part et d'autre d'une liaison entre deux sites. En effet, cette corrélation est nécessaire pour connaître la distribution des occurrences de configurations des espèces biochimiques produites quand cette liaison est détruite. De la même manière, il n'est pas possible de faire abstraction de la corrélation entre les occurrences des configurations de deux parties d'espèces biochimiques qui se chevauchent, car toute règle transformant la partie commune transformeraient deux occurrences de configurations de parties à la fois, ce qui nécessite d'en connaître la corrélation. Enfin, plus surprenant, l'exemple de la section 5.2.3 a montré qu'il pouvait être nécessaire de connaître la corrélation entre l'état de deux sites dans les occurrences des configurations d'une protéine, même si ces deux sites n'apparaissent dans le membre gauche de règles que dans des occurrences de protéines différentes.

Dans cette section est proposée une analyse statique pour réduire la sémantique stochastique des modèles de réécriture de graphes à sites, en tenant compte de ses observations.

### 5.3.1 Analyse statique

Cette approche consiste à découper les occurrences des configurations de protéines en des parties disjointes en regardant quelles paires de sites apparaissent dans une même règle (pas nécessairement dans la même occurrence d'une protéine). Les liens entre sites, eux, sont gardés tels quels. Ainsi dans la carte de contacts du modèle, un arc bidirectionnel sera dessiné entre deux sites d'une même protéine dès lors qu'il existe une règle comportant ces deux sites dans des occurrences de la protéine en question.

**Exemple 5.3.1** Cette analyse est illustrée sur un exemple jouet. Celui-ci comprend deux protéines A et B. Chaque occurrence de la protéine A comporte 4 sites, a, b, c et d, alors que chacune de la protéine B comporte 2 sites, e et f. Comme indiqué dans la carte de contacts, en figure 5.13(a), Les sites b et e sont des sites de liaisons : les occurrences de ces sites peuvent être libres et une occurrence du site b peut être liée à une
<figure><img src="image_73.png" /><figcaption>Figure 5.13: Modèle jouet pour étudier la reduction de la sémantique stochastique des modèles Kappa. En 5.13(a), la carte de contacts introduit deux protéines, A et B. La protéine A dispose de trois sites de phosphorylation, a, c et d, et la protéine B d'un site de phosphorylation, f. La protéine A a également un site de liaison, b, qui peut se lier à un site de liaison, e, de la protéine B. En 5.13(b) sont données les règles d'interaction de ce modèle. Les sites a et c de la protéine A et f de la protéine B peuvent se phosphoryler et se déphosphoryler sans conditions. La phosphorylation du site a de la protéine A contrôle sa capacité à se lier à la protéine B. Ainsi seules les occurrences de la protéine A dans une configuration dans laquelle le site a est phosphorylé (et le site b libre) peuvent se lier aux occurrences de la protéine B (dans une configuration avec le site e libre). La dissociation correspondante peut se faire sans conditions. Enfin la phosphorylation du site d d'une occurrence de la protéine A requiert que d'autres occurrences de la protéine A soient dans une configuration avec le site c phosphorylé. La déphosphorylation correspondante se fait sans conditions. Chaque interaction a sa propre constante d'interaction.</figcaption></figure>
occurrence du site e. Les autres sont des sites de phosphorylation : leurs occurrences peuvent phosphorylées (ce qui est représenté par une pastille noire), ou non (ce qui est représenté par une pastille blanche).

Les règles d'interactions sont données en figure 5.13(b). Les deux premières décrivent la phosphorylation et la déphosphorylation du site a des occurrences de la protéine A, Ces deux interactions sont purement locales. Elles ont pour constantes d'interaction respectivement $k_a^p$ et $k_a^u$. Suivent les règles d'association et de dissociation entre le site b des occurrences de la protéine A et le site e des occurrences de la protéine B. L'association entre les deux protéine est controlée par le site a de la protéine A dont seules les occurrences dans une configuration dans laquelle le site a est phosphorylée peuvent se lier. La constante d'association est notée $k_{A.B}$ et celle de dissociation $k_{A.B}$. Ensuite sont données les règles de phosphorylation et déphosphorylation du site c des occurrences de la protéine A, Ces interactions peuvent s'effectuer sans conditions. Elles ont respectivement pour constantes d'interaction $k_c^p$ et $k_c^u$. L'état du site c des occurrences de la protéine A exerce un contrôle à distance sur la phosphorylation du site d des autres occurrences de cette même protéine. Ainsi le taux de phosphorylation du site d dans une occurrence de la protéine A est proportionnel au nombre des autres occurrences de la protéine A dans une configuration dans laquelle le site c est phosphorylé. La constante de cette interaction est notée $k_d^p$. La déphosphorylation correspondante se fait sans conditions avec une constante d'interaction $k_d^u$. Enfin sont dessinées les règles de phosphorylation et déphosphorylation du site f des occurrences de la protéine B. Ces interactions peuvent s'effectuer sont inconditionnelles. Elles ont respectivement pour constantes d'interaction $k_f^p$ et $k_f^u$.

Deux règles induisent des corrélations entre les états des sites des protéines. D'une part, la règle de liaison induit une corrélation entre l'état du site a et l'état du site b dans les occurrences des différentes configurations de la protéine A. Par ailleurs, la règle de phosphorylation du site d induit une corrélation entre l'état du site c et l'état du site d. Il en résulte l'annotation suivante de la carte de contacts :

<figure><img src="image_74.png" /></figure>

Les arcs sont utilisés pour réaliser, pour chaque protéine, une partition de l'ensemble de ses sites d'interaction. Cette partition s'obtient en calculant les composantes connexes (qui regroupent toute paire de sites reliés par un chemin d'arcs) de ces arcs.

**Exemple 5.3.2** Dans l'exemple jouet, la partition des sites de la protéine A et celle de ceux de la protéine B sont dessinées dans la carte de contacts suivante :

<figure><img src="image_75.png" /></figure>

## 5.3.2 Réduction de modèles

Il est possible d'utiliser l'annotation de la carte de contacts d'un modèle pour en réduire la sémantique stochastique. Cette réduction peut être décrite directement en Kappa, en transformant le modèle initial en un autre modèle. Elle consiste essentiellement à découper les occurrences de configurations de protéines dans les graphes à sites qui décrivent l'état du système, selon les partitions spécifiées dans la carte de contacts annotée et à spécialiser les règles pour qu'elles agissent sur les bonnes parties des protéines.

### 5.3.2.1 Abstraction d'un graphe à sites

Le but de cette section est de définir l'abstraction d'un graphe à sites étant donné une carte de contacts annotée.

Les configurations associées aux occurrences des parties d'une protéine obtenues en découpant les occurrences des configurations de cette protéine comme spécifié dans la carte de contacts se comportent de manière indépendante. L'abstraction d'un graphe à sites consiste donc à découper chaque occurrence de configurations de protéines dans ce graphe à sites selon ces partitions. Pour distinguer les différentes parties des protéines, les noms de protéines sont associés à l'ensemble ordonnée des sites qui constituent la classe d'équivalence correspondante dans la carte de contacts annotée. En particulier, deux graphes à sites obtenus en échangeant dans l'un l'état des sites d'une classe d'équivalence entre deux occurrences de configurations de protéine auront la même abstraction.
<figure><img src="image_76.png" /><figcaption>Figure 5.14: Deux graphes à sites qui ont la même abstraction en découpant leurs occurrences de configurations de protéines suivant les partitions figurant dans la carte de contacts annotée. Les deux graphes à sites sont donnés en 5.14(a) et 5.14(b). L'abstraction de chaque graphe à sites est obtenue en découpant chaque occurrence de configurations de la protéine A avec les sites a et b d'un côté et les sites c et d de l'autre. Les occurrences de configurations de la protéine B sont, elles, découpées en deux en séparant l'état du site e de celui du site f. Dans les deux cas, le graphe à sites obtenu est celui qui est dessiné en 5.14(c). En effet, les deux graphes de départ peuvent être obtenus l'un à partir de l'autre en échangeant simultanément l'état des sites a et b entre les deux occurrences de configurations de la protéine A et l'état du site e entre les deux occurrences de configurations de la protéine B.</figcaption></figure>

**Exemple 5.3.3** L'abstraction de graphes à sites est illustrée dans l'exemple jouet. En figure 5.14, sont donnés deux exemples de graphes à sites qui ont la même abstraction. En figure 5.14(a) est dessiné un graphe à sites comportant deux occurrences de la protéine A et deux occurrences de la protéine B. La première occurrence de la protéine A est dans une configuration dans laquelle les sites a et d sont phosphorylées et le site c ne l'est pas. Son site b est lié à une occurrence de configurations de la protéine B dans laquelle le site f n'est pas phosphorylé. La deuxième occurrence de la protéine A est dans une configuration dans laquelle les sites c et d sont phosphorylés, mais pas le site a. Son site b est libre. La deuxième occurrence de la protéine B est dans une configuration dans laquelle le site e est libre et le site f phosphorylé. Le deuxième graphe à sites, qui est dessiné en figure 5.14(b), s'obtient à partir du premier en échangeant l'état des sites c et d dans les deux occurrences de configurations de la protéine A, ainsi que l'état du site e dans les deux occurrences de configurations de la protéine B.

Comme les sites *c* et *d* forment une composante connexe dans la carte de contacts annotée, ainsi que le site *e*, ces échanges de sites ne changent pas l'abstraction du graphe à sites. Cette abstraction est représentée en figure 5.14(c). Elle contient deux occurrences de la partie gauche de la protéine A, notée $A_{c,d}$, l'une dans sa configuration avec le site *c* non phosphorylé et le site *d* phosphorylé et l'autre dans sa configuration avec ses deux sites phosphorylés. Elle contient également deux occurrences de la partie droite de la protéine A, notée $A_{a,b}$, l'une dans sa configuration avec son site *a* non phosphorylée et son site *b* libre et l'autre dans sa configuration avec le site *a* phosphorylé et le site *b* lié à une occurrence de configurations de la partie gauche de la protéine B, notée $B_e$. Il y a une autre occurrence de la partie gauche de la protéine B dans une configuration avec le site *e* libre. Elle contient enfin deux occurrences de la partie droite de la protéine B, notée $B_f$, l'une dans la configuration dans laquelle le site *f* est phosphorylée, et l'autre non.
<figure><img src="image_77.png" /><figcaption>Figure 5.15: Modèle réduit pour le modèle jouet de figure 5.13. Le modèle comporte quatre parties de protéine, chacune étant représentée par le nom de la protéine initiale avec en index la liste des sites qui constituent la partie en question. La carte de contacts, donnée en 5.15(a), comporte donc quatre morceaux de protéines, $A_{a,b}$, $A_{c,d}$, $B_e$ et $B_f$. En 5.15(b), sont données les règles du modèle réduit. En particulier, le nom des protéines qui apparaissent dans les règles est remplacé par celui correspondant dans le modèle réduit en ajoutant en indice les sites qui constituent la classe d'équivalence sur laquelle agit la règle correspondante. Les règles gardent les mêmes constantes d'interactions.</figcaption></figure>

### 5.3.2.2 Abstraction d'un ensemble de règles

Par construction, les sites qui apparaissent dans les occurrences d'une protéine dans une règle donnée, appartiennent tous à la même classe d'équivalence, et donc à la même partie de cette protéine. Ainsi, l'abstraction d'une règle s'obtient en remplaçant le nom des protéines qui apparaissent dans la règle par le nom de la portion correspondante. Il suffit ainsi d'annoter le nom de la protéine par l'unique classe d'équivalence qui contient les sites utilisés dans la règle. Le cas où l'occurrence d'une protéine ne mentionne aucun site est particulier, car toutes les classes d'équivalence peuvent convenir. Il suffit alors d'en choisir une de manière arbitraire.

**Exemple 5.3.4** La réduction de l'ensemble de règles donnée en figure 5.13 est donnée en figure 5.15. Le nom de chaque protéine dans les occurrences de configurations de protéines est remplacé par le nom correspondant dans le modèle réduit en ajoutant en indice la liste dans l'ordre alphabétique des sites qui constituent la classe d'équivalence correspondante.

Pour les règles locales, chaque occurrence de protéines ne documente qu'un site. Ce site est nécessairement dans une unique classe d'équivalence. Pour la règle d'association, l'état du site a exerce un contrôle sur l'état du site b. Ceci assure qu'ils sont dans la même classe d'équivalence. Il existe donc bien une classe d'équivalence qui les contient tous les deux. Enfin, pour la règle de phosphorylation du site d, l'état du site c exerce un contrôle à distance. De ce fait, les sites c et d apparaissent dans la même classe d'équivalence. C'est celle-ci qui est
utilisée pour remplacer les deux occurrences de la protéine A. Si des noms de protéines différents avaient été utilisés dans cette règle, celle-ci aurait engendré plus de pas de calculs potentiels dans le modèle réduit que la règle initiale.

### 5.3.2.3 Impact sur la sémantique stochastique

Les sémantiques stochastiques du modèle initial et du modèle réduit sont fortement liées.

En effet, les pas de calculs issus d'un état du modèle initial et les pas de calculs issus de son abstraction dans le modèle réduit sont en bijection. Il suffit d'appliquer l'abstraction de la règle correspondante pour obtenir un pas de calcul entre l'abstraction de l'état avant le pas de calcul et l'abstraction de l'état après celui-ci. Par ailleurs, la propensité du pas de calcul dans la modèle initial et celle du pas de calcul correspondant dans le modèle réduit est la même (les deux pas de calculs viennent de la même règle).

Ceci se résume dans le diagramme commutatif suivant :

<figure><img src="image_78.png" /></figure>

dans lequel $\beta(q)$ et $\beta(q')$ représentent respectivement les abstractions des états $q$ et $q'$, et $\beta(r)$ l'abstraction de la règle $r$. Les flèches verticales représentent les abstractions des états alors que les flèches horizontales décrivent les pas de calcul engendrés par les règles (que ce soit dans le modèle initial ou dans le modèle réduit).

La relation qui identifie tous les états ayant la même abstraction est appelée une bisimulation avant-arrière. En particulier, l'abstraction a les propriétés d'une bisimulation en avant. Ainsi, les ensembles de traces du modèle réduit ont même probabilité que la somme des probabilités des ensembles de traces du modèle initial dont ils sont l'abstraction [76, 75, 116] (l'abstraction d'une trace est obtenue en appliquant la fonction d'abstraction à chaque état et à chaque pas de calculs de la trace tout en préservant les intervalles de temps). Lors d'une simulation, il est possible de remplacer l'état du système par un état ayant la même abstraction, sans changer le comportement du système vis à vis des ensembles d'états qui ont la même abstraction. En ce qui concerne l'équation maîtresse, la probabilité d'être dans un état abstrait à un instant donné, est la somme des probabilités d'être dans un état dont c'est l'abstraction, à cet instant [22].

La relation est également une bisimulation arrière. Cela signifie qu'elle préserve des rapports de proportionnalité. Ainsi, si la distribution des états initiaux est telle que pour chaque paire d'états $q$ et $q'$ ayant la même abstraction par la fonction $\beta$, les probabilités d'être dans l'état $q$ et $q'$ sont inversement proportionnelles à leurs nombres d'automorphismes respectifs, alors cette propriété est préservée au cours de l'exécution de la sémantique stochastique. En particulier, dans la sémantique de traces [76, 75, 116], cela signifie que si cette propriété est vérifiée dans la distribution des états initiaux, alors c'est le cas après avoir appliquer des pas de calculs engendré par la même suite de règles et dans les mêmes intervalles de temps. En ce qui concerne l'équation maîtresse, cette propriété est un invariant. Si elle est satisfaite pour $t = 0$, elle reste vraie à tout instant de l'exécution [22].

Le rôle du nombre d'automorphismes dans les rapports de proportionnalité peut surprendre. Il faut pour comprendre son origine raisonner sur des traces dans lesquelles chaque occurrence de protéines porte un identifiant unique. Cette notion de trace donne une observation plus fine, puisqu'un état classique peut être obtenu en oubliant les identifiants dans un état annoté ou encore vu comme la classe d'équivalence d'un état annoté quitte à échanger les identifiants des occurrences des protéines de la même sorte (qui peuvent par contre être dans des configurations différentes). La bisimulation en arrière assure que si pour chaque paire d'états obtenus l'un à partir de l'autre en échangeant les identifiant des occurrences des protéines de la même sorte est équiprobable dans la distribution initiale des états, alors cette propriété reste vraie au cours de l'exécution de la sémantique stochastique. Le nombre d'états avec identifiant qui donne le même état classique, n'est pas toujours le même. En conséquence tous les états doivent avoir un poids proportionnel au nombre d'états avec identifiants qui lui correspondent dans la sémantique classique. Or ce nombre est inversement proportionnel au nombre d'automorphismes, d'où le rôle de nombre des automorphismes dans les rapports de proportionnalité.

**Exemple 5.3.5** L'exemple suivant illustre la relation entre le nombre d'automorphismes dans un graphe à sites et le nombre de manières d'obtenir un état isomorphe en permutant les identifiants de ses occurrences de protéines.
Cet exemple comporte deux protéines A et B. Chaque protéine comporte un site de phosphorylation et un site de liaison pouvant se lier au site de liaison de l'autre protéine. Le but est de comprendre l'action des permutations d'identifiants dans un état formé de trois occurrences du dimère formé par les protéines A et B, une dans sa configuration doublement phosphorylée et deux dans sa configuration entièrement non phosphorylée. Cet état est représenté ci-dessous.

<figure><img src="image_79.png" /></figure>

Il y aura donc 2·3! permutations d'identifiants possible. 3! pour les occurrences de la protéine A et 3! pour les occurrences de la protéine B. En appliquant ces transformations, certaines vont laisser l'état dans une situation isomorphe avec une occurence du dimère dans la configuration doublement phosphorylé et deux occurrences du dimère dans la configuration sans phosphorylation. Cet état admet 2 automorphismes : l'automorphisme trivial et celui qui consiste à échanger les deux occurrences du dimère dans une configuration sans phosphorylation. D'autres transformations vont donner l'état suivant :

<figure><img src="image_80.png" /></figure>

dans lequel une occurrence du dimère est dans la configuration dans laquelle l'occurrence de la protéine A est phosphorylée, et non celle de la protéine B, une autre dans la configuration dans laquelle l'occurrence de la protéine B est phosphorylée, et non celle de la protéine A et une autre dans la configuration sans phosphorylation. Cet état ne comporte que l'automorphisme trivial.

Exactement 2·3! permutations d'identifiants laissent le premier état dans un état isomorphe. Il est possible de choisir la permutation des identifiants des occurrences de la protéine A de manière arbitraire, ce qui donne le facteur 3!. Ensuite, il n'y a qu'une possibilité pour l'occurrence de la protéine B dans une configuration phosphorylée puisque qu'elle doit être liée à l'occurrence de la protéine A dans une configuration phosphorylée. Ensuite, il est possible d'échanger ou non les deux occurrences de la protéine B dans une configuration non phosphorylée, ce qui donne le facteur 2.

Exactement 2 · 2 · 3! permutations changent le deuxième état dans un état isomorphe. En effet, n'importe quelle permutation peut être utilisée pour les occurrences de la protéine A ce qui donne la facteur 3!. Il y a deux choix pour l'occurrence de la protéine B dans sa configuration phosphorylée, puisqu'elle doit être liée à l'une ou l'autre des occurrences de la protéine A dans une configuration non phosphorylée, ce qui donne un facteur 2. Il reste alors à choisir librement les identifiants des deux autres occurrences de la protéine B ce qui donne un deuxième facteur 2.

Aucune permutation n'a été oubliée, puisque 2 · 3! + 2 · 2 · 3! = 3 · 2 · 3! = 2 · 3!. Par ailleurs, l'équation suivante :

$$ (2 \cdot 3!)2 = (2 \cdot 2 \cdot 3!) $$

est bien vérifiée, ce qui illustre bien le fait que le nombre d'automorphismes est inversement proportionnel au nombre de permutations d'identifiants qui laissent l'état isomorphe.

## 5.4 Pour aller plus loin

Dans ce chapitre, des exemples bien choisis ont permis d'illustrer la difficulté de réduire, de manière exacte, la sémantique stochastique des modèles de réécriture de graphes à sites. En fait, l'effet de l'application des
<table><thead><tr><th>Modèle</th><th>egfr (simplifié)</th><th>Interactions entre les voies EGF et celles de l'insuline</th><th>egfr, erk, mapk, ras</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de configurations d'espèces biochimiques</td><td>356</td><td>2899</td><td>~ 2.10<sup>19</sup></td></tr><tr><td>Nombre de fragments en différentiel</td><td>38</td><td>208</td><td>~ 2.10<sup>5</sup></td></tr><tr><td>Nombre de fragments en stochastique</td><td>356</td><td>618</td><td>~ 2.10<sup>19</sup></td></tr></tbody></table>

Figure 5.16: Puissance de réduction pour la sémantique différentielle (voir en chapitre 4) et pour la sémantique stochastique (ce chapitre). L'approche a été testée sur trois modèles : un modèle simplifié des événements précoces dans l'acquisition du facteur de l'épiderme, un modèle d'interférences entre les voies d'acquisition du facteur de l'épiderme et celles de l'insuline (issu de [39, table 7]), et le modèle plus complet de la voies de signalisation du facteur de croissance de l'épiderme qui inclue plusieurs étapes après le recrutement des occurrences de la protéine Sos [51, 10, 124, 20]. La réduction de la sémantique différentielle du premier et du troisième modèle avait déjà été testée dans le chapitre 4.

règles dans la sémantique stochastique dépend beaucoup plus de la corrélation entre l'états des sites dans les occurrences des configurations des protéines que pour la sémantique différentielle. En particulier, quand des portions de protéines se chevauchent ou quand deux protéines sont liées, toute modification de la configuration de la partie commune ou toute dissociation du lien modifie conjointement plusieurs portions de protéines. Il est alors nécessaire de connaître le corrélation entre les occurrences des configurations de ces portions de protéines (voir en section 5.2.2). Par ailleurs, quand deux occurrences d'une même protéine apparaissent dans une même règle, il faut pouvoir vérifier que la règle s'applique à deux occurrences distinctes de la protéine, ce qui nécessite également de connaître la corrélation entre les propriétés testées par chacune des occurrences de la règle dans les occurrences des configurations de la protéine (voir en section 5.2.3).

La description de l'approche dans [117] permet de l'appliquer à tout le language Kappa. En particulier, elle s'applique aussi aux règles qui comportent des créations et de dégradations d'occurrences de protéines. Toutefois, le résultat de bisimulation est moins fort dans ce contexte. En effet, une règle avec des créations d'occurrences de protéines peut créer des corrélations entre l'état des sites d'interactions dans les occurrences des configurations des protéines. Ceci laisse deux possibilités : soit ne pas découper l'ensemble des sites des protéines dont les occurrences peuvent être créées par les règles, soit perdre les invariants statistiques et n'utiliser que des bisimulations en avant. Dans le cas de dégradations d'occurrences de protéines, le comportement des règles de dégradation dépend de la corrélation entre l'états des sites dans les occurrences des configurations des protéines dégradées. De ce fait, ceci laisse deux possibilité : soit ne pas découper l'ensemble des sites des protéines dont les occurrences peuvent être dégradées ou se contenter de bisimulations en arrière qui ne permettent de réduire la sémantique stochastique que pour les distributions d'états initiales qui vérifient les bons rapports de proportionnalités.

Dans ce rare cas, deux parties d'une protéine agissent de manière entièrement indépendante (voir en section 5.2.1). Dans ce cas, il est possible de découper les occurrences de configurations des protéines correspondantes en portion sans parties communes. Il est alors possible de générer un nouveau modèle Kappa opérant sur les portions de protéine ainsi obtenue. En figure 5.16 sont données les nombres de configurations d'espèces biochimiques, le nombre de variables dans le système différentiel réduit avec la méthode du chapitre 4 et le nombre de configurations d'espèces biochimiques dans le modèle Kappa réduit avec la méthode du présent chapitre. En pratique, aucune simplification n'est apportée par la présente méthode, sauf dans le deuxième modèle. Dans ce cas, la réduction provient de deux parties de la protéine Sos qui agissent de manière complètement indépendante, l'une étant activée par le facteur de croissance EGF, l'autre par l'insuline.

Cela met en lumière l'interêt de la sémantique stochastique : contrairement à la sémantique différentielle, elle ne se contente pas de décrire un comportement à la limite, quand les quantités de composants tendent vers l'infini. Elle permet aussi de raisonner sur la variabilité d'un système et de sa robustesse vis à vis des différents événements stochastiques. En contre-partie, il est très difficile de simplifier cette sémantique de manière exacte.

Encore plus que pour la réduction de la sémantique différentielle, le critère d'exactitude dans le cadre stochastique est bien trop fort. Il existe différentes pistes pour palier à cette limite. D'une part, les notions de bisimulations ont été assouplies. Un point faible des bisimulations est qu'elles ne garantissent aucune propriété sur les paires d'états qui ne sont pas en bisimulation. C'est tout ou rien. Les métriques de bisimulations [63, 80] ont été introduites pour quantifier graduellement les comportements de deux programmes ou de deux états (deux programmes ou deux états à distance 0 seront alors bisimilaires). Il reste toutefois difficile d'en extrapoler des propriétés quantatives sur la sémantique de traces ou la solution de l'équation maîtresse. D'autre part, il
est possible, au lieu de laisser la méthode imposer comment les occurrences de configurations de protéines sont découpées, de permettre au concepteur de modèles de définir lui-même les partitionnements. Ceci permettrait également de passer sous silence des corrélations qui n'influeraient que de manière marginale sur la dynamique du système. Quelles en seraient les conséquences ? Dans le cas général, la connaissance de l'état du système ne sera pas suffisante pour caractériser les distributions pour le délai entre deux pas de calculs et l'effet de ces pas de calculs sur l'évolutions du nombre d'occurrences des motifs d'intérêts. Il en résultera des pertes d'information à la fois en terme de probabilités, du nombre d'occurrences des différents motifs et aussi du temps écoulé. Sans ce contenter de résultats approchés numériquement et suivant les principes de l'interprétation abstraite, toute perte d'information sera encadrée par dessous et par dessus. Ceci permettra d'interpréter les résultats en terme du système initial au risque qu'une trop grande perte d'information empêche de répondre aux questions intéressantes - rien de faux ne sera prouver, mais certaines questions resteront sans réponse du fait de l'imprécision de l'abstraction. De ce fait, seuls des systèmes robustes auront des dynamiques assez stables pour éviter que ces pertes d'information ne s'accumulent trop le long de l'exécution réduite, mais approchée du système.
# Chapitre 6

## Symétrie dans les graphes à sites

Les symétries apparaissent sous des formes diverses dans les modèles décrits par des règles de réécriture. Certaines sont indissociables de la sémantique. C'est le cas des permutations entre occurrences de protéines qui laissent les graphes à sites inchangés. D'autres peuvent décrire des équivalences entre sites d'interaction, des équivalences entre sortes de protéines ou encore des équivalences spatiales qui permettent de voir la structure de certaines espèces biochimiques modulo des isométries.

Dans [73], nous avons introduit un cadre de travail algébrique unifiant pour décrire, inférer et utiliser des groupes de transformations de graphes à sites dans le langage Kappa. L'idée principale est de considérer des groupes de transformations qui agissent sur les graphes à sites avec une opération supplémentaire permettant de restreindre une transformation sur les sous-graphes d'un graphe. Il est alors possible de définir quand un ensemble de règle est symétrique par rapport à un groupe de transformations et d'en déduire des propriétés au niveau du comportement global du modèle, que ce soit pour sa sémantique stochastique ou différentielle. Pour simplifier la présentation, nous nous concentrons ici aux symétries qui correspondent à des échanges de sites, qui sont décrites dans [27].

**Travaux voisins.** Plusieurs formalismes permettent de faire apparaître chaque site plusieurs fois dans l'interface des agents. C'est le cas du langage BNGL [9]. Dans le langage ReactC [100], des sites indistinguishables peuvent être encodés à l'aide d'hyperliens. Ceci procure un moyen syntaxique de décrire des sites symétriques. En contre-partie, le calcul des ensembles des occurrences des motifs de réécriture devient prohibitif (les graphes ne sont plus rigides), ce qui pose de grands problèmes de complexité pour échantillonner les trajectoires de la sémantique stochastique.

En Kappa, la rigidité des graphes est un principe fondamental, et donc, l'utilisation de plusieurs occurrences d'un même site dans l'interface d'un agent est interdite. Les équivalences entre sites d'interaction peuvent toutefois être décrites à un plus haut-niveau de spécification [91] puis traduites automatiquement dans le noyau pure du langage Kappa. Cependant, il faut être conscient que cette traduction peut générer un très grand nombre de règles, là où une seule règle aurait été suffisante en utilisant des sites à occurrences multiples.

Dans ce chapitre, nous proposons une approche pour détecter automatiquement des équivalences entre sites d'interaction. Ces équivalences n'ont pas besoin d'être spécifiées à la main. Puis, nous utilisons ces équivalences pour réduire l'espace d'états ou le nombre de configurations des espèces biochimiques dans les modèles considérés. Ceci permet de réduire la dimension des systèmes différentiels sous-jacents et facilite le calcul de propriétés sur la distribution des traces de la sémantique stochastique. Ce n'est en revanche pas crucial pour l'échantillonnage des traces de la sémantique stochastique, puisque la simulation travaille directement au niveau des graphes à sites [54].

Enfin, notre cadre de travail n'est pas limité à la prise en compte des équivalences entre sites d'interaction. Il peut être utilisé pour considérer des chaînes d'agents indépendamment de leurs orientations ou des sous-groupes d'échanges de sites comme c'est souvent le cas en chemoinformatique.

## Remerciements.

Ce chapitre reprends donc les principaux résultats qui avaient été établis avec Ferdinanda Camporesi [27] à propos de la détection et de la prise en compte d'équivalences entre sites d'interaction dans un noyau sans effets
de bord du langage Kappa, pour réduire la combinatoire de ses modèles. L'extension à des groupes de symétries arbitraires et au langage complet qui est introduite dans [73] n'est évoquée qu'en conclusion de ce chapitre.

# 6.1 Le cas d'études

Nous illustrons la notion de symétries dans Kappa à travers un exemple jouet.

## 6.1.1 Modèle

Nous considérons un example dans lequel certains sites d'une protéine ont exactement les mêmes capacités d'interaction.

### 6.1.1.1 Les constituants du modèle et ses règles d'interaction

On considère une unique sorte de protéine, A. On suppose que chaque occurrence de cette protéine dispose exactement de deux sites de liaison qui seront notés $x$ et $y$. Les sites de deux occurrences différentes de la protéine A peuvent se lier arbitrairement de manière réversible. Il y a donc trois types de liaison, $x-x$, $x-y$ et $y-y$, selon les sites qui sont impliqués dans la liaison. De plus, il est fait l'hypothèse que dans chaque occurrence de cette protéine, au plus un site peut être lié à la fois. Sous ces hypothèses, il existe exactement quatre configurations d'espèces biochimiques<fnref n="1" />. Celles-ci sont toutes les quatre dessinées en figure 6.1. L'occurrence d'une configuration d'espèces biochimiques est ainsi formée soit d'une occurrence de la protéine A avec les deux sites libres (voir en figure 6.1(a)), soit de deux occurrences de la protéine A liées par leurs deux sites $x$ (voir en figure 6.1(b)), par leurs deux sites $y$ (voir en figure 6.1(c)) ou par le site $x$ de l'une et le site $y$ de l'autre (voir en figure 6.1(d)).

Les règles du modèle sont décrites en figure 6.2 et en figure 6.3. La figure 6.2 contient trois règles de liaisons. La règle dessinée en figure 6.2(a) stipule que deux occurrences de la protéine A dont tous les sites sont libres peuvent lier leurs sites $x$ respectifs avec la constante de réaction $k_{xx}$. La règle donnée en figure 6.2(b) précise que deux occurrences de la protéine A dont tous les sites sont libres peuvent lier leurs sites $y$ respectifs avec la constante de réaction $k_{yy}$. La règle dessinée en figure 6.2(c) spécifie que deux occurrences de la protéine A dont tous les sites sont libres, peuvent se lier respectivement par le site $x$ de l'une et le site $y$ de l'autres avec la constante de réaction $k_{xy}$. Ces différents types de liens peuvent être brisés. Les règles de dissociation sont décrites en figure 6.3. Selon la règle donnée en figure 6.3(a), un lien entre deux sites $x$ peut être brisé avec une constante de réaction $k_{xx}^d$. Selon la règle dessinée en figure 6.3(b), un lien entre deux sites $y$ peut être brisé avec une constante de réaction $k_{yy}^d$. Enfin, le règle décrite en figure 6.3(c), un lien entre deux sites $x$ et $y$ peut se casser avec une constante de réaction $k_{xy}^d$.

### 6.1.1.2 Le comportement du modèle

D'un point de vue qualitatif, les sites $x$ et $y$ des occurrences de la protéine A ont exactement les mêmes capacités d'interaction. On peut étudier de manière empirique ce que cela implique au niveau de la sémantique du modèle, et ce pour les deux types de sémantiques quantitatives, à savoir la sémantique stochastique et la sémantique différentielle.

#### 6.1.1.2.1 Équation maîtresse.
Pour regarder le comportement de la sémantique stochastique du modèle, nous proposons de nous concentrer sur la solution de son équation maîtresse [111]. Celle-ci décrit pour chaque état potentiel du système sous-jacent, l'évolution temporelle de la probabilité que le système soit dans cet état. Comme il y a quatre configurations d'espèces biochimiques, l'état du système sera représenté par un vecteur de quatre entiers naturels. Ainsi la variable $q_{i,j,k,l}$ représente l'état dans lequel il y a exactement $i$ occurrence(s) de la protéine A sans sites liés (voir en figure 6.1(a)), $j$ paires d'occurrences de la protéine A liées par leurs deux sites $x$ respectifs (voir en figure 6.1(b)), $k$ paires d'occurrences de la protéine A liées par leurs deux sites $y$ respectifs (voir en figure 6.1(c)) et $l$ paires d'occurrences de la protéine A liées l'une par son site $x$ et l'autre par son site $y$ (voir en figure 6.1(d)). L'équation maîtresse nécessite une variable par état potentiel. Pour faire tenir les équations sur une seule page, il est nécessaire de ne considérer qu'un nombre très limité d'occurrences de la protéine A. De ce fait, le système débutera avec probabilité 1 dans un état avec uniquement six occurrences de la

<footnote n="1">¹voir la section 2.2 pour la notion de configuration d'une espèce biochimique.</footnote>
<figure><img src="image_81.png" /><figcaption>Figure 6.1: Les quatre configurations d'espèces biochimiques du cas d'étude sur les symétries.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_82.png" /><figcaption>Figure 6.2: Les trois règles de liaison du cas d'étude sur les symétries.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_83.png" /><figcaption>Figure 6.3: Les trois règles de dissociation du cas d'étude sur les symétries.</figcaption></figure>
$$
\begin{align*}
\frac{dP_t(q_{6,0,0})}{dt} &= 2k_{xx}^d P_t(q_{4,1,0,0}) + 2k_{yy}^d P_t(q_{4,0,1,0}) + k_{xy}^d \cdot P_t(q_{4,0,0,1}) - 30(k_{xx} + k_{yy} + k_{xy}) P_t(q_{6,0,0,0}) \\
\frac{dP_t(q_{4,1,0,0})}{dt} &= 30k_{xx} P_t(q_{6,0,0,0}) + 4k_{xx}^d P_t(q_{2,2,0,0}) + 2k_{yy}^d P_t(q_{2,1,1,0}) + k_{xy}^d \cdot P_t(q_{2,1,0,1}) - (12(k_{xx} + k_{yy} + k_{xy}) + 2k_{xx}^d) P_t(q_{4,1,0,0}) \\
\frac{dP_t(q_{4,0,1,0})}{dt} &= 30k_{yy} P_t(q_{6,0,0,0}) + 2k_{xx}^d P_t(q_{2,1,1,0}) + 4k_{yy}^d P_t(q_{2,0,2,0}) + k_{xy}^d \cdot P_t(q_{2,0,1,1}) - (12(k_{xx} + k_{yy} + k_{xy}) + 2k_{yy}^d) P_t(q_{4,0,1,0}) \\
\frac{dP_t(q_{4,0,0,1})}{dt} &= 30k_{xy} P_t(q_{6,0,0,0}) + 2k_{xx}^d P_t(q_{2,1,0,1}) + 2k_{yy}^d P_t(q_{2,0,1,1}) + 2k_{xy}^d \cdot P_t(q_{2,0,0,2}) - (12(k_{xx} + k_{yy} + k_{xy}) + k_{xy}^d) P_t(q_{4,0,0,1}) \\
\frac{dP_t(q_{2,2,0,0})}{dt} &= 12k_{xx} P_t(q_{4,1,0,0}) + 6k_{xx}^d P_t(q_{0,3,0,0}) + 2k_{yy}^d P_t(q_{0,2,1,0}) + k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,2,0,1}) - (2k_{xx} + 2k_{yy} + 2k_{xy} + 4k_{xx}^d) P_t(q_{2,2,0,0}) \\
\frac{dP_t(q_{2,1,1,0})}{dt} &= 12k_{xx} P_t(q_{4,1,0,0}) + 12k_{yy} P_t(q_{4,1,0,0}) + 4k_{xx}^d P_t(q_{0,2,1,0}) + 4k_{yy}^d P_t(q_{0,1,2,0}) + k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,1,1,1}) - (2k_{xx} + 2k_{yy} + 2k_{xy} + 2k_{xx}^d + 2k_{xy}^d) P_t(q_{2,1,1,0}) \\
\frac{dP_t(q_{2,1,0,1})}{dt} &= 12k_{xx} P_t(q_{4,0,0,1}) + 12k_{xy} P_t(q_{4,1,0,0}) + 4k_{xx}^d P_t(q_{0,2,0,1}) + 2k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,1,1,1}) + 2k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,1,0,2}) - (2k_{xx} + 2k_{yy} + 2k_{xy} + 2k_{xx}^d + k_{xy}^d) P_t(q_{2,1,0,1}) \\
\frac{dP_t(q_{2,0,2,0})}{dt} &= 12k_{yy} P_t(q_{4,0,1,0}) + 2k_{xx}^d P_t(q_{0,1,2,0}) + 6k_{yy}^d P_t(q_{0,0,3,0}) + k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,0,2,1}) - (2k_{xx} + 2k_{yy} + 2k_{xy} + 4k_{yy}^d) P_t(q_{2,0,2,0}) \\
\frac{dP_t(q_{2,0,1,1})}{dt} &= 12k_{yy} P_t(q_{4,0,0,1}) + 12k_{xy} P_t(q_{4,1,0,0}) + 4k_{xx}^d P_t(q_{0,1,1,1}) + 4k_{yy}^d P_t(q_{0,0,2,1}) + 2k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,0,1,2}) - (2k_{xx} + 2k_{yy} + 2k_{xy} + 2k_{yy}^d + k_{xy}^d) P_t(q_{2,0,1,1}) \\
\frac{dP_t(q_{2,0,0,2})}{dt} &= 12k_{xy} P_t(q_{4,0,0,1}) + 2k_{xx}^d P_t(q_{0,1,0,2}) + 2k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,0,1,2}) + 3k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,0,0,3}) - (2k_{xx} + 2k_{yy} + 2k_{xy} + 2k_{xy}^d + 2k_{xy}^d) P_t(q_{2,0,0,2}) \\
\frac{dP_t(q_{0,3,0,0})}{dt} &= 2k_{xx} P_t(q_{2,2,0,0}) - 6k_{xx}^d P_t(q_{0,3,0,0}) \\
\frac{dP_t(q_{0,2,1,0})}{dt} &= 2k_{xx} P_t(q_{2,1,1,0}) + 2k_{yy} P_t(q_{2,2,0,0}) - (4k_{xx}^d + 2k_{yy}^d) P_t(q_{0,2,1,0}) \\
\frac{dP_t(q_{0,2,0,1})}{dt} &= 2k_{xx} P_t(q_{2,1,0,1}) + 2k_{xy} P_t(q_{2,2,0,0}) - (4k_{xx}^d + k_{xy}^d) P_t(q_{0,2,0,1}) \\
\frac{dP_t(q_{0,1,2,0})}{dt} &= 2k_{xx} P_t(q_{2,0,2,0}) + 2k_{yy} P_t(q_{2,1,1,0}) - (2k_{xx}^d + 4k_{yy}^d) P_t(q_{0,1,2,0}) \\
\frac{dP_t(q_{0,1,1,1})}{dt} &= 2k_{xx} P_t(q_{2,0,1,1}) + 2k_{yy} P_t(q_{2,1,0,1}) + 2k_{xy} P_t(q_{2,1,1,0}) - (2k_{xx}^d + 2k_{yy}^d + k_{xy}^d) P_t(q_{0,1,1,1}) \\
\frac{dP_t(q_{0,1,0,2})}{dt} &= 2k_{xx} P_t(q_{2,0,0,2}) + 2k_{xy} P_t(q_{2,1,0,1}) - (2k_{xx}^d + 2k_{xy}^d) P_t(q_{0,1,0,2}) \\
\frac{dP_t(q_{0,0,3,0})}{dt} &= 2k_{yy} P_t(q_{2,0,2,0}) - 6k_{yy}^d P_t(q_{0,0,3,0}) \\
\frac{dP_t(q_{0,0,2,1})}{dt} &= 2k_{yy} P_t(q_{2,0,1,1}) + 2k_{xy} P_t(q_{2,0,2,0}) - (4k_{yy}^d + k_{xy}^d) P_t(q_{0,0,2,1}) \\
\frac{dP_t(q_{0,0,1,2})}{dt} &= 2k_{yy} P_t(q_{2,0,0,2}) + 2k_{xy} P_t(q_{2,0,1,1}) - (2k_{yy}^d + 2k_{xy}^d) P_t(q_{0,0,1,2}) \\
\frac{dP_t(q_{0,0,0,3})}{dt} &= 2k_{xy} P_t(q_{2,0,0,2}) - 3k_{xy}^d \cdot P_t(q_{0,0,0,3})
\end{align*}
$$

<caption>Figure 6.4: Équation maitresse pour le cas d'étude sur les symétries.</caption>
<figure><img src="image_84.png" /><figcaption>Figure 6.5: Évolution de la distribution de certains états en fonction du temps, avec les paramètres cinétiques $k_{xx} = k_{xy} = 0.5$, $k_{yy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$ et $k_{xy}^d = 4$, et la distribution d'états initiale $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$.</figcaption></figure>

protéine A, avec tous leurs sites libres. Ainsi, comme les règles d'interaction conservent le nombre d'occurrences des protéines, seuls seront considérés les états i,j,k,l pour lesquels $i + 2 \cdot (j + k + l) = 6$. Le système est dont constitué de vingt variables, en l'occurrence, $q_{6,0,0,0}$, $q_{4,1,0,0}$, $q_{4,0,1,0}$, $q_{4,0,0,1}$, $q_{2,2,0,0}$, $q_{2,1,1,0}$, $q_{2,1,0,1}$, $q_{2,0,2,0}$, $q_{2,0,1,1}$, $q_{2,0,0,2}$, $q_{0,3,0,0}$, $q_{0,2,1,0}$, $q_{0,2,0,1}$, $q_{0,1,2,0}$, $q_{0,1,1,1}$, $q_{0,1,0,2}$, $q_{0,0,3,0}$, $q_{0,0,2,1}$, $q_{0,0,1,2}$ et $q_{0,0,0,3}$.

L'équation maîtresse de notre cas d'étude sur les symétries est donnée en figure 6.4. L'évolution temporelle de la distribution de probabilité de certains états est-elle donnée en figure 6.5 pour les paramètres cinétiques $k_{xx} = k_{xy} = 0.5$, $k_{yy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$ et $k_{xy}^d = 4$.

### 6.1.1.2.2 Sémantique différentielle.
La sémantique différentielle du modèle est définie par le système d'équations différentielles donnée en figure 6.6. Ces équations décrivent l'évolution de la quantité des différentes configurations d'espèces biochimique sous les hypothèses de la loi d'action de masse. Les trajectoires de ce système en prenant pour état initial, l'état où les monomères de la protéine A ont pour quantité 6 et les dimères ont pour quantité 0, et pour paramètres cinétiques $k_{xx} = k_{xy} = 0.5$, $k_{yy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$ et $k_{xy}^d = 4$. sont décrites en figure 6.7.

### 6.1.1.3 Symétries et propriétés comportementales

Sans considérer les aspects quantitatifs, les sites x et y des occurrences de la protéine A sont équivalents. Dès qu'une règle permet de lier le site x d'une occurrence de la protéine A à un site, une autre règle permet de lier le site y de cette occurrence de protéine au même site. De même, quand une règle permet de casser un lien entre le site x d'une occurrence de protéine et un autre site, une autre règle permet de casser ce lien, si ce lien avait été porté par le site y de cette occurrence de protéine.

Il est donc légitime de se poser la question suivante : quelles conséquences les équivalences entre sites peuvent-elles impliquer en terme de comportement du système sous-jacent et pour quelles conditions supplémentaires sur les paramètres cinétiques du modèle et son état initial (ou sa distribution d'états initiale) ?

## 6.1.2 Modèle simplifié

Il semble naturel de vouloir oublier la différence entre des sites équivalents. Dans notre modèle, cela revient à considérer que les sites x et y sont deux occurrences d'un même site dans les occurrences de la protéine A. À ce niveau d'abstraction, les occurrences de la protéine A auront donc chacune deux sites d'interaction, désormais supposés indiscernables.

### 6.1.2.1 Configurations d'espèces biochimiques et règles d'interaction.

Comme dessiné en figure 6.8, il ne reste alors que deux sortes d'occurrences de configurations d'espèces biochimiques, les occurrences du monomère de la protéine A (qui ne sont formés que d'une occurrence de la protéine A avec ses deux sites de liaison libres) et les occurrences de dimères de la protéine A (qui sont constitués de deux occurrences de la protéine A liées exactement par une liaison entre un site de l'une et un site de l'autre).
$$
\left\{
\begin{aligned}
\frac{d[A]}{dt} &= 2k_{xy}^d [A.x - y.A] + 2k_{yy}^d 2[A.y - y.A] + 2k_{xx}^d 2[A.x - x.A] - 2(k_{yy} + k_{xx} + k_{xy})[A]^2 \\
\frac{d[A.x - x.A]}{dt} &= k_{xx} [A]^2 - k_{xx}^d 2[A.x - x.A] \\
\frac{d[A.y - y.A]}{dt} &= k_{yy} [A]^2 - k_{yy}^d 2[A.y - y.A] \\
\frac{d[A.x - y.A]}{dt} &= k_{xy} [A]^2 - k_{xy}^d [A.x - y.A]
\end{aligned}
\right.
$$

Figure 6.6: Système d'équations différentielles. La solution de ce système décrit l'évolution des quantités des différentes configurations des espèces biochimiques en fonction du temps, sous les hypothèses de la loi d'Action de Masse. Les coefficients avant les constantes d'interaction représentent le nombre d'unité consommée par réaction, alors que ceux après les constantes d'interaction représentent le nombre de manière d'appliquée la règle correspondante.

<figure><img src="image_85.png" /></figure>

Figure 6.7: Évolution de la quantité des différentes configurations des espèces biochimiques en fonction du temps, avec les paramètres cinétiques $k_{xx} = k_{xy} = 0.5$, $k_{yy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$ et $k_{xy}^d = 4$, et l'état initiat $[A] = 6$ et $[A.x - x.A] = [A.x - y.A] = [A.y - y.A] = 0$.

Par ailleurs, les règles se simplifient de la même manière. Puisqu'il n'y a plus de distinctions entre les sites de liaison de chaque occurrence de la protéine A, les trois règles de liaison peuvent se résumer en une seule. Il en est de même pour les trois règles de dissociation. Les deux règles du modèle simplifié sont données en figure 6.9. Dans le modèle simplifié, la constante de réaction pour la règle de liaison est notée K, alors que celle pour la règle de dissociation K^d.

### 6.1.2.2 États des systèmes stochastiques et différentiels sous-jacent.

Les états du système stochastique sous-jacent sont donc décrits par le nombre d'occurrences du monomère de la protéine A (qui sont formées d'une occurrence de la protéine A) et le nombre d'occurrences du dimère de la protéine A (qui sont formées de deux occurrences de la protéine A liées entre-elles). Un tel état sera noté $Q_{i,j}$ avec i le nombre d'occurrences du monomère et j le nombre d'occurrences de dimères de la protéine A.

Quant à eux, les états du système différentiel sous-jacent sont décrits par deux quantités. La quantité en monomère est notée $[A_1]$ alors que celle en dimère est notée $[A_2]$.

### 6.1.2.3 Systèmes dynamiques sous-jacent

6.1.2.3.1 Équation maîtresse. L'équation maîtresse du modèle simplifié est donnée en figure 6.10. La solution de ce système d'équations définit donc l'évolution de la distribution de probabilités du nombre de dimères au cours du temps dans la sémantique stochastique. Seuls les états accessibles à partir de six monomères ont été considérés, c'est à dire les quatre états potentiels $Q_{6,0}$, $Q_{4,1}$, $Q_{2,2}$ et $Q_{0,3}$.
<figure><img src="image_86.png" /><figcaption>Figure 6.8: Les deux configurations des espèces biochimiques du modèle simplifié. Le nom des sites a été retiré car ils sont maintenant supposés indiscernables.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_87.png" /><figcaption>Figure 6.9: Les deux règles du modèle simplifié. En 6.9(a), deux occurrences de la protéine A peuvent se lier avec une constante de réaction *K* (peu importe par quels sites) quand tous leurs sites sont libres. En 6.9(b), le lien entre deux occurrences de la protéine A peut se rompre avec une constante de réaction *K*^d.</figcaption></figure>

**6.1.2.3.2 Sémantique différentielle.** La sémantique différentielle est quant à elle donnée en figure 6.11. Elle donne l'évolution de la quantité en monomère, [$A_1$], et en dimère, [$A_2$], au cours du temps, sous les hypothèses de la loi d'action de masse.

## 6.1.3 Comparaison des dynamiques des deux modèles

### 6.1.3.1 Quotient

Les composants de modèle simplifié ont été définis de manière intentionnelle sous la forme de graphes à sites. Quelques écarts ont été pris par rapport à la syntaxe de Kappa. En effet, celle-ci ne permet pas de répéter des sites dans l'interface d'une protéine. Cette description intentionnelle permet des raisonnements intuitifs sur le comportement des composants du modèle simplifié. Toutefois, une caractérisation extensionnelle de ces composants est requise pour relier formellement les composants du modèle simplifié au composants du modèle initial et ainsi justifier rigoureusement ces raisonnements. Il suffit pour cela d'interpréter les configurations d'espèces biochimiques et les états du modèle simplifié respectivement comme des classes d'équivalences de configurations d'espèces biochimiques et d'états du modèle initial. Les configurations d'espèces biochimiques sont regroupées en deux classes, les monomères et les dimères. Ainsi, dans le cadre différentiel, les variables du modèle simplifié correspondent à la somme des quantités des configurations d'espèces biochimiques dans chaque classe d'équivalences, comme indiqué en figure 6.13. De la même manière, les états du système stochastique initial peuvent être regroupés selon le nombre d'occurrences du monomère de la protéine A et le nombre global des trois types de dimères de la protéine A. Du coup, à partir d'un état initial formé de 6 occurrences de la protéine A aves ses deux sites sont libres, il est possible d'attendre des états dans exactement 4 classes d'équivalence, selon qu'il y ait 0, 1, 2 ou 3 dimères. Ceci peut être étendu aux distributions d'états qui apparaissent dans l'équation maîtresse : la probabilité d'avoir exactement *i* monomères et *j* dimères est alors vue comme la somme des probabilité des états du modèle initial ayant exactement *i* monomères et *j* dimères. Cette relation est exprimée en figure 6.12 pour les états accessibles à partir de 6 occurrences de la protéine A avec les deux sites de liaison libres.

Il existe donc deux manières de calculer le comportement du modèle simplifié : soit en résolvant directement les équations du modèle simplifié, soit en résolvant le modèle initial et en calculant le comportement du modèle simplifié à l'aide de la caractérisation extensionnelle de ses composants.

En figure 6.14 est montrée la comparaison empirique entre ces deux méthodes pour plusieurs jeux de paramètres, que ce soit dans la cadre stochastique ou différentiel. La colonne de gauche est consacrée aux solutions des équations maîtresses, alors que la colonne de droite porte sur celles des équations différentielles sur les quantités de chaque composant. Quatre jeux de paramètres sont considérés. Même si les paramètres n'ont pas la même signification dans le cadre stochastique et dans celui différentiel, la comparaison est faîte avec les mêmes valeurs numériques. Dans chaque graphique, les lignes continues sont obtenues en considérant le modèle initial et en projetant les résultats à l'aide de la caractérisation extensionnelle des composants du modèle simplifié, alors que les courbes obtenues directement avec le modèle simplifié sont dessinées avec des
$$
\left\{
\begin{aligned}
\frac{dP_t(Q_{6,0})}{dt} &= 2K^d P_t(Q_{4,1}) - 30K P_t(Q_{6,0}) \\
\frac{dP_t(Q_{4,1})}{dt} &= 30K P_t(Q_{6,0}) + 4K^d P_t(Q_{2,2}) - (12K + 2K^d) P_t(Q_{4,1}) \\
\frac{dP_t(Q_{2,2})}{dt} &= 12K P_t(Q_{4,1}) + 6K^d P_t(Q_{0,3}) - (2K + 4K^d) P_t(Q_{2,2}) \\
\frac{dP_t(Q_{0,3})}{dt} &= 2K P_t(Q_{2,2}) - 6K^d P_t(Q_{0,3})
\end{aligned}
\right.
$$

<caption>Figure 6.10: Équation maîtresse pour le modèle simplifié.</caption>

$$
\left\{
\begin{aligned}
\frac{d[A_1]}{dt} &= 2K^d 2[A_2] - 2K [A_1]^2 \\
\frac{d[A_2]}{dt} &= K [A_1]^2 - 2K^d [A_2]
\end{aligned}
\right.
$$

Figure 6.11: Système différentiel pour le modèle simplifié. Les coefficients avant les constantes d’interaction représentent le nombre d’unité consommée par réaction, alors que ceux après les constantes d’interaction représentent le nombre de manière d’appliquée la règle correspondante.

tirets.

Le but de ces simulations numériques est de tester l'importance de trois contraintes. La première contrainte concerne les constantes de réaction pour les règles de dissociation. La seconde concerne l'état (ou la distribution d'états) initial(le). Enfin, la troisième concerne les constantes de réaction pour les règles de liaison.

* **Contrainte sur les constantes de dissociation.** Intuitivement, pour que les sites $x$ et $y$ des occurrences de la protéine $A$ tiennent un rôle symétrique, il est nécessaire que chaque lien puisse se défaire avec la même vitesse. Notons que les règles de dissociation pour les liens symétriques (entre deux sites $x$ ou entre deux sites $y$) peuvent s'appliquer deux fois. Aussi pour chaque type de lien puisse se défaire avec la même cinétique, il faut que les constantes $k_{xx}^d$ et $k_{yy}^d$ soient toutes deux égales à la moitié de la constante $k_{xy}^d$. Enfin, pour que le modèle simplifié puisse simuler ce comportement, il faut prendre la constante $K^d$ égale à la valeur commune des deux constantes $k_{xx}^d$ et $k_{yy}^d$.

* **Contrainte sur l'état initial ou la distribution initiale.** La seconde contrainte concerne l'état initial (ou la distribution initiale des états). Elle a pour but de tester empiriquement l'importance que les sites $x$ et $y$ soient, ou non, indiscernables dans la distribution initiale (ou dans l'état initial). Pour cela, sous cette hypothèse, on ne considérera que des occurrences de la protéine $A$ dont tous les sites $x$ et $y$ sont libres (puisque c'est la seule configuration de la protéine $A$ dans laquelle les deux sites sont dans le même état).

* **Contrainte sur les constantes de liaison.** La troisième contrainte concerne les règles de liaison. On peut se demander s'il est important que les liaisons entre deux occurrences libres de la protéine $A$ peuvent s'établir de manière équiprobable entre les 4 positions potentielles ($x-x$, $y-y$, $x-y$ et $y-x$, on a ici distingué les deux occurrences de la protéine $A$ dans les dimères). Les règles de liaison symétrique offrent chacune deux manières de créer la liaison correspondante (car les deux occurrences de la protéine $A$ jouent exactement le même rôle dans la règle), alors que la règle de liaison asymétrique peut établir deux liaisons différentes si l'on distingue les deux occurrences de la protéine $A$ auxquelles on applique la règle de liaison. De ce fait, la troisième contrainte spécifie que les constantes $k_{xx}$ et $k_{yy}$ sont égales et que la constante $k_{xy}$ est égale au double de la contrainte $k_{xx}$. Par ailleurs, pour simuler ces règles, la constante $K$ sera choisie comme la somme des trois constantes $k_{xx}$, $k_{yy}$ et $k_{xy}$. En effet, les trois règles de liaison du modèle initial, ainsi que celle du modèle simplifié, peuvent s'appliquer dans deux positions chacune par paire d'occurrences libres de la protéine $A$.

La correspondance entre le modèle initial et le modèle simplifié est testée, pour la sémantique stochastique et pour la sémantique différentielle, sous quatre scénarii. Dans le premier, les trois contraintes de symétrie sont satisfaites, alors que dans les autres exactement une de ces contraintes est invalidée.

La description de chaque scénario et des résultats obtenus est donnée ci-dessous :
$$
\left\{
\begin{aligned}
P_t(Q_{6,0}) &= P_t(q_{6,0,0,0}) \\
P_t(Q_{4,1}) &= P_t(q_{4,1,0,0}) + P_t(q_{4,0,1,0}) + P_t(q_{4,0,0,1}) \\
P_t(Q_{2,2}) &= P_t(q_{2,2,0,0}) + P_t(q_{2,1,1,0}) + P_t(q_{2,1,0,1}) + P_t(q_{2,0,2,0}) + P_t(q_{2,0,1,1}) + P_t(q_{2,0,0,2}) \\
P(Q_{0,3}) &= P_t(q_{0,3,0,0}) + P_t(q_{0,2,1,0}) + P_t(q_{0,2,0,1}) + P_t(q_{0,1,2,0}) + P_t(q_{0,1,1,1}) + P_t(q_{0,1,0,2}) \\
&\quad + P_t(q_{0,0,3,0}) + P_t(q_{0,0,2,1}) + P_t(q_{0,0,0,3}) + P_t(q_{0,0,0,1,2}) + P_t(q_{0,0,1,0,2}).
\end{aligned}
\right.
$$

<caption>Figure 6.12: Définition extensionnelle des variables de l'équation maîtresse du modèle simplifié.</caption>

$$
\left\{
\begin{array}{l}
[A_1] = [A] \\
\\
[A_2] = [A \cdot x - x \cdot A] + [A \cdot y - y \cdot A] + [A \cdot x - y \cdot A]
\end{array}
\right.
$$

<caption>Figure 6.13: Définition extensionnelle des variables du modèle simplifié pour le cadre différentiel.</caption>

1. Dans le premier jeu de paramètres, les trois contraintes sont satisfaites. Les constantes $k_{xx}$ et $k_{yy}$ sont fixées à $\frac{1}{2}$, les constantes $k_{xy}$, $k_{xx}^d$ et $k_{yy}^d$ sont fixées à 1 alors que la constante $k_{xy}^d$ ext fixée à 2. Le système stochastique sous-jacent débute de l'état formé de 6 occurrences de la protéine A sans lien, et le système différentiel de l'état où les monomères sont présents en quantité 6, et les dimères absents. Les courbes montrent que la distribution des états du modèle simplifié correspond exactement à celle du modèles initials (voir en figure 6.14(a)) : les mêmes valeurs sont obtenues en calculant l'évolution de la distribution des états dans le modèle initial et en regroupant les états selon le nombre d'occurrences de dimère (courbes continues) ou en calculant la distribution des états dans le modèle simplifié directement (tirets). Le même phénomène se retrouve dans les systèmes différentiels sous-jacents. Les courbes en figure 6.14(b) montrent que les mêmes quantités sont obtenues en regroupant la quantité de dimères dans le modèle initial ou en calculant directement cette quantité dans le modèle simplifié.

2. Dans le second jeu de paramètres, la contrainte sur les constantes de dissociation n'est plus satisfaite. Les constantes d'association et la distribution initiale des états (ou l'état initial dans le cadre différentiel) sont gardées telles quelles, ainsi que les constantes de dissociation $k_{xx}^d$ et $k_{yy}^d$. Mais la constante de dissociation $k_{xy}^d$ est maintenant fixée à 4. La constante de dissociation $k_{xy}^d$ n'étant pas égale au double de la constante de dissociation $k_{xx}^d$, il n'y a pas de manière intuitive de fixer la constante de dissociation du modèle simplifié. Elle est prise arbitrairement égale à la moyenne entre la constante de dissociation des liens symétriques et la moitiée celle des liens asymétriques, à savoir 3. On peut alors constater à la fois dans le cadre stochastique et dans le cadre différentiel un écart entre le comportement du modèle initial et du modèle simplifié (voir en figure 6.14(c) et en figure 6.14(d)). Une telle disparité aurait été observée quelque soit la valeur de la constante $K^d$.

3. Le troisième jeu de paramètres a pour but de tester l'importance éventuelle de l'état initial. Par rapport au premier jeu de paramètres, seule la distribution initiale des états (ou l'état initial dans le cadre différentiel) est modifiée. Le système stochastique débute dans un état avec deux occurrences de la protéine A sans lien, et deux occurrences du dimère symétrique de la protéine A formées par des liens sur les sites $x$. Quant au système différentiel, il démarre d'un état où les monomères et les dimères $x-x$ sont en quantité 2, alors que les deux autres formes de dimère sont en quantité 0. L'évolution des distributions d'états des deux systèmes stochastiques sous-jacents est dessinée en figure 6.14(e), alors que l'évolution des quantités de monomères et de dimères dans les deux systèmes différentiels sous-jacents est donnée en figure 6.14(f). À la fois, le cadre stochastique et dans le cadre différentiel, les courbes coïncident entre le modèle initial et le modèle simplifié, ce qui suggère que la correction de la simplification du modèle ne dépend pas de la distribution initiale dans le cadre stochastique ou de l'état initial dans le cadre différentiel.

4. Enfin, le quatrième jeu de paramètres vise à tester l'impact de la contrainte sur les constantes d'association. Les paramètres sont les mêmes que dans le premier jeu, sauf la constante $k_{yy}$ qui est fixée à 1 et la constante $k_{xy}$ qui est fixée à 2. De plus, la constante d'association dans le modèle simplifié, $K$, reste la somme des constantes d'association dans le modèle initial, c'est à dire $\frac{7}{2}$. Là encore, le comportement du modèle initial et celui du modèle simplifié coincident, que ce soit pour la sémantique stochastique ou la sémantique différentielle (voir en figure 6.14(g) et en figure 6.14(h)).
<figure><img src="image_88.png" /></figure>

(a) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$ et $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$ ; $K = 2$, $K^d = 1$ et $P_0(Q_{6,0}) = 1$.

<figure><img src="image_89.png" /></figure>

(c) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 4$ et $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$ ; $K = 2$, $K^d = 1.5$ et $P_0(Q_{6,0}) = 1$.

<figure><img src="image_90.png" /></figure>

(e) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$ et $P_0(q_{2,2,0,0}) = 1$ ; $K = 2$, $K^d = 1$, $P_0(Q_{2,2}) = 1$.

<figure><img src="image_91.png" /></figure>

(g) $k_{xx} = 0.5$, $k_{yy} = 1$, $k_{xy} = 2$, $k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$ et $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$ ; $K = 3.5$, $K^d = 1$ et $P_0(Q_{6,0}) = 1$.

<figure><img src="image_92.png" /></figure>

(b) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$, initialement $[A] = 6$ et $[A \cdot x - x \cdot A] = [A \cdot x - y \cdot A] = [A \cdot y - y \cdot A] = 0$ ; $K = 2$, $K^d = 1$, initialement $[A_1] = 6$ et $[A_2] = 0$.

<figure><img src="image_93.png" /></figure>

(d) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 4$, initialement $[A] = 6$ sans dimère ; $K = 2$, $K^d = 1.5$, initialement $[A_1] = 6$ et $[A_2] = 0$.

<figure><img src="image_94.png" /></figure>

(f) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$, initialement $[A] = [A \cdot x - x \cdot A] = 2$ et $[A \cdot y - y \cdot A] = [A \cdot x - y \cdot A] = 0$ ; $K = 2$, $K^d = 1$, initialement $[A_1] = [A_2] = 2$.

<figure><img src="image_95.png" /></figure>

(h) $k_{xx} = 0.5$, $k_{yy} = 1$, $k_{xy} = 2$, $k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$, initialement $[A] = 6$ sans dimère ; $K = 3.5$, $K^d = 1$, initialement $[A_1] = 6$ et $[A_2] = 0$.

Figure 6.14: Comparaison entre le comportement du modèle initial (traits continus) et celui du modèle simplifié (tirets). À gauche, évolution de la distribution de probabilités du nombre de dimères pour différents paramètres cinétiques et différentes distributions initiales des états dans le système stochastique sous-jacent. À droite, évolution de la quantité en dimère pour différents paramètres cinétiques et différentes quantités initiales.
Ainsi, si la contrainte sur les constantes de dissociation semble cruciale pour pouvoir simplifier le modèle de manière exacte, les choix de la distribution initiale (ou de l'état initial) et des constantes d'association ne semblent pas importants. Pour les constantes d'association, ceci s'explique par la simplicité du cas d'étude. En effet, les règles de liaison ne lient que des monomères, or ces monomères sont invariants par échange de leurs sites x et y. De manière général, les conditions sur les constantes cinétique portent sur des règles qui effectuent des actions similaires sur des motifs équivalents à échange de sites près. La correction du modèle simplifié peut alors s'expliquer par une bisimulation en-avant [22] sur l'espace des états du système stochastique sous-jacent ou de son analogue différentiel [34].

### 6.1.3.2 Invariants quantitatifs

Dans le paragraphe 6.1.2, le fait que certains sites puissent partager exactement les mêmes capacités d'interaction a été exploité pour simplifier un modèle jouet de manière exacte. Les composants du modèle simplifié ont été reliés formellement à ceux du modèle initial et les mêmes résultats ont été obtenus en exécutant le modèle initial avant d'utiliser ces relations formelles pour en déduire l'évolution des composants du modèle simplifié ou en exécutant directement le modèle simplifié.

Une autre classe de propriétés intéressantes est celle des invariants quantitatifs. Il semble naturel de poser que lorsque deux sites sont équivalents dans toutes les occurrences d'une protéine, alors, dans le cadre stochastique, les états obtenus en permutant ces deux sites dans une ou plusieurs occurrences de cette protéine dans un état donné soient équiprobables. De même, dans le cadre différentiel, les quantités des configurations d'espèces biochimiques obtenues en échangeant ces deux sites dans une ou plusieurs occurrences de cette protéine devraient être égales. En fait, ces quantités ne le sont pas en pratique, elles sont plutôt proportionnelles. Pour mieux comprendre ce phénomène, nous pouvons étudier ce qui se passe dans un jeu de "pile" ou "face" avec deux pièces. Lorsque les deux pièces sont jetées, elles tombent toutes deux sur le côté "pile" avec une probabilité un quart, toutes deux sur le côté "face" avec une probabilité un quart et l'une sur le côté "pile" et l'autre sur le côté "face" avec une probabilité un demi. Pourtant il est possible d'interverter les côtés "pile" et "face" d'une ou des deux pièces sans changer la nature du jeu. Les côtés "pile" et "face" ont donc un rôle symétrique. Pourtant les trois configurations ne sont pas équiprobables, en fait leur probabilité est proportionnelle au nombre de manière de retourner les pièces sans changer la configuration globale. Ainsi, la configuration comportant les deux côtés "pile" et "face" reste inchangée lorsque les deux pièces sont retournées simultanément (c'est la seule manière non triviale de laisser cette configuration inchangée), alors qu'un tirage double est changé dès que l'on retourne au moins une des deux pièces, d'où un rapport de 2 sur 1 (en tenant compte de la transformation triviale qui consiste à ne changer aucune pièce). Ainsi, il faut tenir compte du nombre des transformations qui laissent un état ou une configuration d'espèce biochimique inchangé pour connaître les rapports de proportionnalité entre les probabilités d'être dans deux états symétriques ou entre les quantités de deux configurations symétriques d'espèces biochimiques, or ce nombre est inversement proportionnel au nombre d'automorphismes dans ces configurations.

Nous étudions maintenant l'importance des trois contraintes qui avaient été utilisées pour tester l'adéquation entre le modèle initial et le modèle simplifié. Ici, ces conditions doivent assurer, dans le cadre stochastique, que les probabilités d'être dans deux états obtenus en remplaçant une occurrence d'un type de dimère par une occurrence d'un autre type restent dans le même rapport de proportionnalité au cours du temps. Dans le cadre différentiel, ces conditions doivent assurer que les quantités entre les différentes sortes de dimères restent dans le même rapport de proportionnalité aux cours du temps. En figure 6.15 est vérifié de manière empirique si de tels rapports de proportionnalité se manifestent pour plusieurs jeux de paramètres, que ce soit dans le cadre stochastique (colonne de gauche) ou différentiel (colonne de droite), en faisant varier la valeur des constantes de dissociations, la distribution initiale (ou l'état initial), et les constantes d'association. Dans le cadre stochastique, l'évolution de trois rapports est considéré : le rapport entre l'état composé de quatre occurrences du monomère de la protéine A et d'une occurrence du dimère symétrique $x-x$ de la protéine A et celui comprenant quatre occurrences du monomère de la protéine A et une occurrence du dimère symétrique $y-y$ ; le rapport entre l'état composé de quatre occurrences du monomère de la protéine A et d'une occurrence du dimère symétrique $x-x$ de la protéine A et celui comportant quatre occurrences du monomère de la protéine A et une occurrence du dimère asymétrique de la protéine A et le rapport entre l'état composé de deux occurrences du monomère de la protéine A et de deux occurrences du dimère asymétrique de la protéine A et celui formé de deux occurrences du monomère de la protéine A et d'une occurrence de chacune des sortes de dimères symétriques de la protéine A. Dans le cadre différentiel, est considérée l'évolution des rapports entre les quantités des différentes sortes des dimères de la protéine A.
<figure><img src="image_96.png" /></figure>

(a) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$ et $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$.

<figure><img src="image_97.png" /></figure>

(c) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 4$ et $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$.

<figure><img src="image_98.png" /></figure>

(e) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$ et $P_0(q_{2,2,0,0}) = 1$.

<figure><img src="image_99.png" /></figure>

(g) $k_{xx} = 0.5$, $k_{yy} = 1$, $k_{xy} = 2$, $k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$ et $P_0(q_{6,0,0,0}) = 1$.

<figure><img src="image_100.png" /></figure>

(b) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$, initialement $[A] = 6$ et $[A.x-x.A] = [A.x-y.A] = [A.y-y.A] = 0$.

<figure><img src="image_101.png" /></figure>

(d) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 4$, initialement $[A] = 6$ sans dimère.

<figure><img src="image_102.png" /></figure>

(f) $k_{xx} = k_{yy} = 0.5$, $k_{xy} = k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$, initialement $[A] = [A.x-x.A] = 2$ et $[A.y-y.A] = [A.x-y.A] = 0$.

<figure><img src="image_103.png" /></figure>

(h) $k_{xx} = 0.5$, $k_{yy} = 1$, $k_{xy} = 2$, $k_{xx}^d = k_{yy}^d = 1$, $k_{xy}^d = 2$, initialement $[A] = 6$ sans dimère.

Figure 6.15: Relations de proportionnalité dans le modèle initial. À gauche, évolution de rapports entre la probabilité d’être dans certains états pour différents paramètres cinétiques et différentes distributions initiales des états dans le système stochastique sous-jacent. À droite, évolution de rapports entre les quantités de différentes configurations des espèces biochimiques pour différents paramètres cinétiques et différentes quantités initiales.
1. Dans le premier jeu de paramètres, les trois contraintes sont satisfaites. Les constantes $k_{xx}$ et $k_{yy}$ sont fixées à 0.5, les constantes $k_{xy}$, $k_{xx}^d$ et $k_{yy}^d$ sont fixées à 1, et la constante $k_{xy}^d$ est fixée à 2. Le système stochastique sous-jacent débute de l'état formé de 6 occurrences de la protéine A sans lien et le système différentiel de l'état où les monomères sont présents en quantité 6 et les dimères absents. En figure 6.15(a), les courbes montrent de manière empirique que la probabilité d'être dans l'état avec quatre occurrences de la protéine A sous forme de monomère et deux occurrences de la protéine A liées par leurs sites $x$ est toujours la même que celle d'être dans l'état avec quatre occurrences de la protéine A sous forme de monomère et deux occurrences de la protéine A liées par leurs sites $y$. Par ailleurs, cette probabilité est toujours la moitié de celle d'être dans l'état avec quatre occurrences de la protéine A sous forme de monomère et deux occurrences de la protéine A liées par le site $x$ de l'un et le site $y$ de l'autre. Ces rapports de proportionnalité correspondent à ceux déjà observés dans le jeu de "pile" ou "face". Enfin, la probabilité d'être dans un état avec deux occurrences de la protéine A sous forme de monomère et deux occurrences de dimères asymétriques est toujours deux fois plus grande que celle d'être dans un état avec deux occurrences de la protéine A sous forme de monomère et d'une occurrence de chaque forme de dimère symétrique. Ce rapport s'explique par le fait que la formation d'un dimère asymétrique est deux fois plus probable que celle d'un type donnée de dimère symétrique (d'où un facteur 4). Cependant, il faut diviser ce facteur par 2, car deux dimères symétriques différents peuvent être obtenu en prenant le premier formé par une liaison entre deux sites $x$ et le second entre deux sites $y$, où l'inverse, soit deux fois plus de possibilités.

En ce qui concerne le comportement de la solution du système différentiel sous-jacent, les courbes en figure 6.15(b) montrent que les quantités des deux configurations symétries du dimère restent toujours égales, alors que la quantité de la configuration asymétrique du dimère est toujours égale au double de cette valeur commune.

2. Dans le second jeu de paramètres, la contrainte sur les constantes de dissociation est relâchée. Les constantes de dissociations sont ainsi fixées de manière arbitraire à $k_{xx}^d = 1$, $k_{yy}^d = 1$ et $k_{xy}^d = 4$, alors que les autres paramètres restent les mêmes que pour le premier jeu de paramètres. Les courbes dessinées en figure 6.15(c) montrent que la probabilité d'être dans l'état avec quatre occurrences de la protéine A sous forme de monomère et deux occurrences de la protéine A liées par leurs sites $x$ est toujours la même que celle d'être dans l'état avec quatre occurrences de la protéine A sous forme de monomère et deux occurrences de la protéine A liées par leurs sites $y$. Par contre, les autres probabilités étudiées ne sont pas proportionnelles. Initialement, la probabilité d'être dans un état avec une occurrence du dimère asymétrique et quatre occurrences de la protéine A sous la forme de monomère est deux fois plus grande que celle d'être dans un état avec une occurrence du dimère asymétrique et quatre occurrences de la protéine A sous la forme de monomère, mais ce rapport tends vers un avec le temps. D'autre part, la probabilité d'être dans un état avec deux occurrences du dimère asymétrique et deux occurrences de la protéine A sous la forme de monomère est deux fois plus grande au début que la probabilité d'être dans un état avec une occurrence de chacun des types de dimères symétriques et deux occurrences de la protéine A sous la forme de monomère, mais ce rapport tends vers un demi avec le temps. Dans le système différentiel, les quantités des deux configurations symétriques du dimère sont toujours égales, alors que la quantité de la configuration asymétrique du dimère est initialement deux fois plus grande, pour finalement converger vers cette même valeur. En fait, les rapports initiaux sont dictés par les constantes d'association, ce sont les mêmes que pour le premier jeu de paramètres. En revanche, les rapports à la limite sont dictés par le rapport entre les constantes respectives d'association et de dissociation (et la répétition des occurrences du dimère asymétrique pour le facteur un demi additionnel).

3. Dans le troisième jeu de paramètres, c'est la distribution d'états initiale (dans le cadre stochastique) et l'état initial (dans le cadre différentiel) qui sont fixés arbitrairement. Il n'y a de rapports de proportionnalité ni dans le cadre stochastique (voir en figure 6.15(e)), ni dans le cadre différentiel (voir en figure 6.15(f)). Initialement, les rapports de probabilités et de quantités sont imposés par les abondances au début de l'exécution des deux systèmes. À la limite, l'impact du choix de la distribution initiale ou de l'état initial tend à disparaître et les rapports trouvés avec le premier jeu de paramètres resurgissent.

4. Enfin, le quatrième jeu de paramètres est obtenu en fixant de manière arbitraire les constantes d'association. Ceci a pour effet de déplacer les rapports de probabilités et les rapports de quantités, qui sont maintenant fixé par les rapports entre les constantes de liaison et celles de dissociation (voir en figure 6.14(g) et en figure 6.14(h)).