d'« offusqué ». Dans un programme informatique offusqué, une même fonction peut être réutilisée de plusieurs manières différentes ; elle devient un couteau suisse tenant un rôle central dans un tel programme. Ce code offusqué est très compact mais peu lisible et très peu maintenable : faire évoluer la fonction-couteau suisse précitée relève de l'impossible.

Qu'en est il des réseaux d'interaction du vivant ? Subissent-il au cours de l'évolution des opérations de compaction/décompaction ? Comment ? A ce comment biologique s'ajoute le comment numérique : existe-t-il un algorithme de décompaction ? En existe-t-il un de compaction ? Si oui, quel est le critère d'arrêt de ce dernier ? c'est-à-dire comment, à partir de la seule structure d'un réseau peut-on décider qu'une compaction (maintenant une dynamique donnée, dynamique qui correspond à une fonction biologique devant être maintenue) est possible et quand ne peut-on plus compacter ? De façon générale, quel est le niveau d'offuscation du vivant ? Un réseau d'interaction très compact, surtout s'il est lié à une fonction hautement vitale de l'organisme dans lequel il agit, sera a priori très peu évolutif. On se doute bien qu'il existe un lien fort avec la complexité des fonctions et de leur arrangement d'une part, de la dynamique requise d'autre part. C'est d'ailleurs pour cette raison que suite à ces travaux exploratoires de 2017, nous avons cherché à mesurer les complexités structurelles et dynamiques. Dès lors, nous avons mis de côté cette thématique de compaction/décompaction.

L'intérêt de cette recherche serait donc de se doter d'un outil qui permettrait d'explorer de manière algorithmique et de comprendre certaines opérations (compaction/décompaction ou composition/décomposition) pouvant avoir lieu dans le vivant (figure 8.47). Si de telles opérations de compaction (ou inversement de décompaction) se produisent dans le vivant, c'est-à-dire, si des gènes appartenant à un réseau génétique se combinent en gènes « complexes », comment le réseau auquel la partie recombinée appartient peut-il maintenir un fonctionnement compatible avec la vie de l'organisme ? Est-ce la sélection naturelle qui élimine systématiquement les recombinaisons échouant à maintenir la viabilité ou bien peut-on avancer que le vivant, au fil de son évolution, a peu à peu retenu des gènes-fonctions plus combinables ou des processus de recombinaison favorisant le maintien de la viabilité ?

L'autre intérêt que je vois à la recherche de règles algorithmiques de compaction est un certain nombre d'interrogations qui surgissent lorsqu'on se rappelle que les SBNs sont une forme de langage de programmation ; ils sont l'abstraction d'une machine. Si l'on impose le maintien d'une partie de la fonctionnalité d'une fonction d'une telle machine-programme (fonction ici représentée par une musique) est-il possible de déterminer si la fonction est compactable avec moins d'instructions/éléments ? De même, comment combiner deux machines de façon à ce qu'elles ne soient qu'une produisant un comportement particulier ? Si oui comment ? Quelles instructions/pièces peuvent être ainsi factorisées ? Comment le programmeur parvient-il en pratique à offusquer son code ? Quel processus cérébral le lui permet ? Dit autrement : si un programmeur parvient avec l'habitude à offusquer du code, à factoriser des commandes, cela signifie-t-il qu'il a su tirer de son expérience des règles (dont il n'est pas nécessairement conscient) ? Cela sous-entend-t-il
finalement une possible existence d'algorithmes pour ces tâches ?

<figure><img src="image_94.png" /><figcaption>Figure 8.47. Repliement/Dépliement ou Compaction/Décompaction de TBFs.</figcaption></figure>

Avant de continuer, cassons tout de suite l'ambiance : il n'existe certainement pas d'algorithme proprement dit pour compacter des fonctions Booléennes car cela signifierait vraisemblablement résoudre le problème de l'arrêt<sup>43</sup>. Trouver un programme qui détermine de façon générale quand un autre programme, quel qu'il soit (tous les réseaux possibles), peut s'arrêter (arrêter la compaction, celle-ci n'étant plus possible au bout d'un moment car le comportement sélectionné, une musique donnée, n'est plus maintenu), est indécidable. En revanche, à la vue des programmeurs capables d'offusquer leur code ou des ingénieurs capables de concevoir des machines factorisant plusieurs éléments fonctionnels, il est possible d'imaginer qu'il existe des règles empiriques pour cela. Plus simplement, il sera peut-être possible d'identifier des règles sous la forme d'une liste de primitives compactables ou non. Une comportement du réseau (une musique jouée par le réseau) résulte en effet des caractéristiques des fonctions Booléennes du réseau (activité locale), de leurs arrangements respectifs (interactions) et des flux de bits qu'elles reçoivent respectivement, autrement dit leur synchronie qui est due à la distance (taille du chemin) des fonctions Booléennes entre elles. Un

<footnote n="43"><sup>43</sup> Voir https://fr.wikipedia.org/wiki/Probl%C3%A8me_de_l%27arr%C3%AAt</footnote>
programmeur, lorsqu'il compacte son code, tient compte de ces 3 points : il sait comment compacter des instructions (activité locale), comment ces instructions et ce qui les remplace sont liés au reste du programme (interactions) et respecte l'ordre de mise à jour des états du processeur effectués par ces instructions en tenant compte des retards ou avances que risque de créer un changement de programme (il corrige alors ces défauts de synchronie soit en prenant en compte la correction dans la nouvelle instruction, soit en restructurant le programme). Si un de ces points ne peut être respecté, un code réalisant une fonction particulière ne peut être compacté. J'avancerais que ceci est peut-être rendu possible, pour le programmeur, parce que les langages de programmation s'expriment dans un langage qui est (volontairement) proche du langage naturel, langage dans lequel nous pouvons mentalement visualiser des processus complexes et éventuellement les condenser.

Remarquons aussi que je parle d'absence d'algorithmes pour la compaction, mais pas pour la décompaction. Dans ce dernier cas, je suis plus circonspect et, intuitivement, je pense qu'il est envisageable de toujours trouver une solution de décompaction, l'arrêt étant contrôlé par la complexité des fonctions qui ne peuvent plus descendre en deçà d'un niveau élémentaire.

En pratique maintenant, comme on le comprend il n'est pas possible *a priori* d'extraire de telles règles de compaction en se fondant uniquement sur la connaissance de la structure du réseau. Il est nécessaire de connaître en même temps la dynamique. La table de vérité du réseau contient à la fois sa connaissance structurelle et dynamique ; c'est par elle qu'il faut vraisemblablement passer si l'on cherche de telles primitives de compaction. Pour l'instant, nous ne savons pas s'il est possible d'extraire des tables de vérité des règles de compaction. Une piste possible, bien que peu claire pour l'instant, est d'exploiter une idée de L. Trilling, la décomposition des fonctions Booléennes en cascade, faisant passer une fonction Booléenne de dimension *d* à *d* fonctions Booléennes de dimension *d-1*, pour voir si l'on trouve dans ces tables de vérité décomposées en cascade des critères permettant de décider si deux fonctions Booléennes peuvent être compactées et si oui comment. Ce qui est très envisageable en tout cas, c'est qu'il y ait un lien très fort entre d'une part la complexité du réseau à compacter, d'autre part la complexité de la musique à maintenir après compaction. On sait d'emblée que d'un réseau de dimension *d* dont la musique à maintenir est de taille supérieure ou égale à $2^{d-1} - 1$, ne pourra être compacté en un réseau de dimension *d-1* car un tel réseau ne peut accueillir un attracteur de taille supérieure à cela (l'état nul du graphe de transition est un point fixe et utilise un état du graphe de transition). En addition, il faudra aussi vraisemblablement beaucoup d'intéresser à la réécriture des graphes, un sujet connexe<fnref n="44" />. Un autre excellent étudiant de M1, ENS Paris, Vincent Ferrari, a dans ce cadre élaboré une preuve d'équivalence (bi-simulation) entre SBNs et Boolean P-Systems (un système de réécriture adapté pour les réseaux Booléens), ainsi qu'un mécanisme expliquant comment passer de l'un à l'autre. Ce travail est en cours de rédaction pour publication.

Une autre manière de procéder pour déterminer des réseaux plus compacts jouant une même musique et ayant des caractéristiques proches, si aucune règle ne peut être (aisément) déterminée, est

<footnote n="44">44 Voir https://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9%C3%A9criture_(informatique) et
https://en.wikipedia.org/wiki/Graph_rewriting</footnote>
de procéder comme nous l'avons fait pour d'autres problèmes : en utilisant la programmation logique par contraintes. En spécifiant une musique devant être lue par au moins un nœud et des caractéristiques comprenant au moins la dimension du réseau, éventuellement le maintien de certains paramètres, on pourra trouver des ensembles satisfiables de réseaux plus compacts. L'observation systématique de ces réseaux par rapport à d'autres dont ils pourraient être issus par compaction de fonctions, donnera des pistes sur d'éventuelles règles de compaction.

### 8.3.5.5. Extensibilité des réseaux

Nous avons vu plusieurs manières de faire évoluer un réseau d'interaction: par mutations ponctuelles, par factorisation (décompaction, ou au contraire décompaction) de sa structure, mais une manière commune par laquelle les réseaux biologiques se sont complexifiés (ainsi que les fonctions qu'ils supportent) est l'ajout de nouveaux éléments comme des gènes (par duplication puis mutations par exemple, ou par copies de parties entières d'un génome), des espèces animales (arrivée d'une nouvelle espèce dans un écosystème), ou l'apparition au cours de l'évolution de nouvelles structures anatomiques cérébrales ou plus simplement de nouvelles connexions de neurones faisant communiquer des parties initialement disjointes. Que provoque dans un système biologique l'ajout d'un nouvel élément ? Comme dans le cas des mutations, il paraît essentiel que l'ajout d'un élément n'affecte pas (trop) le fonctionnement général du système biologique, c'est-à-dire la viabilité de l'organisme vis-à-vis de cette fonction biologique.

Une première façon de concevoir l'évolution des organismes suite à l'extension de leurs réseaux d'interaction par ajout d'éléments est purement fondée sur la sélection naturelle : si la fonction qui émerge d'une extension d'un réseau n'est pas viable, ce réseau étendu n'est simplement pas retenu par l'évolution.

Une autre est de faire l'hypothèse que certains réseaux ont des propriétés évolutives particulières évitant au vivant de rebattre totalement ses cartes. Et j'ajouterais une hypothèse encore plus forte : *l'évolution a sélectionné des réseaux qui disposent de ces propriétés évolutives ; elle maintient le vivant évolutif.* Nous avons déjà évoqué cette possibilité en parlant du potentiel de certains réseaux à évoluer de façon graduelle tant dans leur structure que dans leur dynamique.

R. Segretain, S. Ivanov, L. Trilling et moi-même nous intéressons également à l'évolution par extension du réseau avec extension de la fonction biologique ; nous avons expérimenté cette question avec des SBNs et la question que nous posons est la suivante :

Considérons :

* un réseau $R_1$ de dimension $d_1$

* une extension de réseau $R_2$ de dimension $d_2$ à rajouter au réseau $R_1$ (pour des raisons de simplicité, nous avons réduit $R_2$ à sa plus simple expression, c'est-à-dire une seule fonction Booléenne, donc $d_2=1$)

* une musique $M_1$ jouée par ce réseau $R_1$, avec la longueur de la musique $L(M_1) \le 2^{d_1}$

* une musique étendue $M$ telle que $M=M_1.M'$, avec $M'$ une extension de $M_1$ avec
$$L(M) \leq 2^{d_1+d_2}$$

Quels sont tous les réseaux $R$ tels que $R = R_1 \circ R_2$ (relation de composition), $R$ de dimension $d=d_1+d_2$, tels que les contraintes précitées soient respectées et tels que $R_1$ reste inchangé ? Par inchangé, on entend par là que si l'on retire $R_2$ de $R$ (extrusion) ainsi que tous les arcs qui le relient à $R_1$, on obtient un réseau $R_1'$ équivalent à $R_1$, c'est-à-dire possédant le même graphe de transition. Autrement dit, ses SBFs, même si elles n'ont pas les mêmes valeurs de paramètres (poids des arcs entrants), restent équivalentes à celles de $R_1$ et sont reliées de la même manière entre elles. Nous avons ainsi déterminé toutes les extensions possibles de tous les réseaux $R_1$ de dimension $d_1=2$ pour toutes les musiques $M_1$ et toutes les extensions $M'$ possibles.

Et à cette question, nous adjoignons celle de leurs caractéristiques : complexité structurelle du réseau $R_1$ initial et du réseau $R$ étendu, complexité des musiques initiales $M_1$ et étendues $M$, nombre de bassins d'attraction des réseaux initiaux et étendus, taille moyenne des bassins d'attraction, ...

<figure><img src="image_95.png" /><figcaption>**Figure 8.48.** Histogramme 3D des complexités structurale et dynamique des extensions de SBNs. Dans cet histogramme, les complexités du réseau initial $R_1$ (NB : la figure est en version anglaise. Ici $R_1=N_1$ avec $N$ pour Network), des musiques initiales $M_1$ et des musiques étendues $M$ ont été discrétisées en une cinquantaine de classe chacune. La taille des points (échelle logarithmique) représente le comptage des 777216 quadruplets $\{R_1, M_1, R, M\}$ obtenus par extension, réparti dans les classes 3D de complexité $\{C(R_1), C(M_1), C(M)\}$. La couleur des points représente la complexité moyenne des réseaux étendus $N$ R dans ces classes.</figcaption></figure>

Nous avons publié la partie technique de ce travail et un résultat préliminaire concernant l'extension des réseaux de dimension 2 vers 3, dans la conférence *Complex Networks 2020* et des suppléments
dans bioRxiv [Segretain, 2020a et b]. Dans cet article, nous avançons une hypothèse : les réseaux de complexité moyenne et leurs musiques associées seront les plus à même d'évoluer comme décrit ici, plutôt que des réseaux très complexes dont le paramétrage fin permet la réalisation de dynamiques complexes, ou que des réseaux trop simples qu'il est difficile de complexifier pour obtenir un comportement d'une complexité suffisante. L'analyse de tels résultats est compliquée car d'une part il y a beaucoup de dimensions à explorer (les différentes caractéristiques que nous étudions: complexités, bassins d'attraction, etc.), d'autre part les objets manipulés, de petits réseaux et de petites séquences binaires, de part leur petite taille, ne différent de facto que peu entre eux ; leurs caractéristiques ne différent donc que très peu. Je ne vais pas faire ici une description exhaustive des résultats que l'on obtient ainsi mais plus souligner le potentiel de telles études systématiques.

<figure><img src="image_96.png" /><figcaption>**Figure 8.49. Corrélation des complexités et caractéristiques des réseaux et musiques.** Ce corrélogramme (à gauche) est obtenu par calcul des corrélations deux à deux des caractéristiques des réseaux et musiques, ou de leurs relations, obtenues pour chaque quadruplet {$R_i, M_i, R, M$} calculé. On voit apparaître certaines corrélations fortes, positives ou négatives entre complexités des réseaux et musiques, et les connaissances sur les bassins d'attraction (nombre de bassins d'attraction, taille des attracteurs, tailles des bassins d'attraction). Le code couleur et la taille des points indique le degré de corrélation (coefficient de corrélation). Les valeurs indiquées sont les valeurs supérieures à $10^{-20}$; toutes les autres corrélations, même faibles, sont significatives au seuil de $10^{-20}$. On en tire par analyse en composantes principales (à droite) des groupes de variables cohérentes, mais aussi la contribution de chaque extension (points noirs) à ces composantes. De là, il est envisageable de faire de la classification des réseaux et extensions</figcaption></figure>

Nous avons par exemple commencé par calculer les histogrammes 3D ou 4D (comptage des occurrences pour 3 ou 4 variables à la fois) pour représenter en fonction de complexités structurales et dynamiques le comptage des extensions (quadruplets {$R_i, M_i, R, M$}) comme montré dans la figure 8.48. On apprend ainsi qu'il y a beaucoup de réseaux $R_i$ de complexité moyenne, que la plupart jouent des musiques $M_i$ peu complexes, que les musiques complexes sont jouées par des réseaux
étendus complexes, que les musiques initiales complexes ou modérées sont étendues par des réseaux de complexité plus modérée, ... Néanmoins, ce type de figure reste difficile à analyser. De plus, ils ne montrent pas les relations possibles avec le nombre d'attracteurs des réseaux initiaux et étendus, ni la taille de l'attracteur des musiques initiales et étendues et de leur bassins d'attraction respectifs. Faire des statistiques comme étudier la corrélation linéaire entre ces complexités et ces renseignements associés sur les attracteurs (figure 8.49), réduire le nombre de dimensions par ACP<fnref n="45" />, ... sont autant de précieux outils dont nous nous servons pour comprendre comment ces ensembles de réseaux se comportent, quelles relations les unissent, etc. Ce choix que j'ai fait il y a quelque temps de ne pas me focaliser sur un réseau particulier mais davantage de tous les étudier comme on étudie les êtres vivants qui constituent un écosystème devrait s'avérer payant. De la même manière qu'on ne peut comprendre correctement le fonctionnement d'un écosystème en focalisant son attention sur quelques espèces, même celles que l'on pense « clef », je crois qu'on a tout intérêt à ne pas rester rivé sur un cas particulier, tout intéressant soit-il, si l'on veut se faire une idée plus globale des grandes relations à l'œuvre dans ces espaces de réseaux, espaces dans lesquels les réseaux différent par leur structure, les fonctions qu'ils mettent en œuvre, leur dimension, etc, espaces dans lesquels ils évoluent.

Pour ne pas quitter ce chapitre sur une note trop générale, voici maintenant quelques résultats que je trouve déjà fascinants, quelques questions qui en émergent et leur apport en biologie des systèmes. En calculant les projections à 1 dimension des histogrammes à 3 ou 4 dimensions, on tire de très précieux enseignements sur la co-répartition des extensions dans les différentes complexité et leur corrélation avec d'autres observables (bassins d'attraction ...). Les figures 8.50, 8.51 et 8.52 en donnent un aperçu.

On voit très vite qu'il y a un lien fort entre la complexité des musiques, la taille de leurs attracteurs respectifs et celle de leurs bassins d'attraction, ce qui est attendu. En revanche on ne voit pas facilement de lien entre la tailles des musiques $M_1$ (ou celle de leurs bassins d'attraction) et celle des musiques $M$ (resp. leur bassin d'attraction). On remarque tout de même, d'après les figures 8.51 *haut et milieu* que les musiques $M_1$ complexes ne se retrouvent prises en charge que dans les extensions de complexité moyenne à élevée, et qu'il semble y avoir un lien peu marqué entre la taille des bassins d'attraction de $M_1$ et la complexité des réseaux étendus $R$, seuls les plus simples provenant de réseaux $R_1$ ayant de grands bassins d'attraction pour $M_1$.

<footnote n="45">45 Analyse en Composantes Principales.</footnote>
Projections from the 3D histogram (R1,M1,M)

<figure><img src="image_97.png" /></figure>

**Figure 8.50. Projections 1D de l'histogramme 3D (R1,M1,M).** Ces diagrammes sont des projections histogramiques d'histogrammes 3D, ici celui montré figure 8.48. En plus des fréquences d'histogrammes classiques, ces 3 projections montrées en ligne donnent une information partagée entre eux. Dans chaque classe de ces histogrammes, il y a en effet plusieurs points, donc plusieurs fréquences possibles. Ces différentes fréquences résultent de la projection de l'ensemble des classes selon les 2 autres axes de l'histogramme 3D. En plus de ces informations, on affiche 2 autres valeurs via la taille des points et leur couleur. Chaque point représente la moyenne, dans une classe d'histogramme 3D {$R_i, M_i, M$}, de la variable représentée (les écarts types sont calculés mais non représentés). Il est important de comprendre que dans les 3 projections montrées sur une ligne, les fréquences projetées de l'histogramme 3D, montrées sous la forme de points colorés de tailles différentes, sont conservées (les tailles et couleurs des points sont conservées) mais dispersées différemment dans ces 3 projections. Cela permet de tracer une même information dans ces co-histogrammes, par exemple comment se distribuent les tailles des bassins d'attraction de $M_i$ et $M$ en fonction de la complexité de $M_i$, de $M$ et de $R_i$. De plus, verticalement, dans une même projection, les points-fréquences sont positionnés au même endroit. Cette information permet donc de comprendre comment différentes observables (taille d'attracteurs, tailles de bassins, nombre de bassins, complexités structurale et fonctionnelle ...) sont corrélées à l'intérieur des projections. Ici on ne montre que 3 groupes de projections, mais d'autres sont possibles. L'interprétation de ce graphique se trouve dans le texte.
Parmi les observations les plus surprenantes qu'on puisse faire (figure 8.50 en *haut*), il y a le fait que les musiques $M_1$ complexes (qui sont les plus longues en moyenne) sont jouées par des réseaux $R_1$ de complexités variables, mais bien déterminées : on les retrouve jouées par les réseaux de complexité 0.27 puis par les réseaux de complexité comprise entre 0.5 et 0.6 ; tous les autres jouent des musiques simples. Cette observation est encore plus marquée avec la taille des bassins d'attraction (qui contiennent tous les états menant à l'attracteur ainsi que ceux de l'attracteur) : il y a des classes de complexité particulières de réseaux dont la taille moyenne des bassins d'attraction est grande (voir figure 8.50 au *milieu*). Ces classes ne sont pas les mêmes que celles qui produisent des musiques complexes. Les réseaux produisant des grands bassins d'attraction (un marqueur de robustesse) sont situés principalement dans les tranches de complexité de $R_1$ de 0.22 et 0.48.

Projections from the 3D histogram (R,M1,M)

<figure><img src="image_98.png" /><figcaption>Figure 8.51. Projections 1D de l'histogramme 3D (R,M1,M). Voir figure 8.50.</figcaption></figure>
On observe aussi que d'autres réseaux $R_I$ assurent une robustesse d'importance intermédiaire et que ces classes de réseaux $R_I$ sont adjacentes aux classes produisant les plus grands bassins d'attraction. On retrouve ce comportement concernant les réseaux étendus $R$, leurs musiques et tailles de bassin d'attraction : ce sont les réseaux $R$ de complexité comprise entre 0.6 et 0.8 qui jouent les musiques les plus complexes et qui ont les bassins d'attraction les plus importants.

Le nombre de bassins d'attraction également semble avoir un lien non trivial avec les complexités des réseaux qui les génèrent. C'est bien visible pour les réseaux $R_I$ (figure 8.50 bas) : il y a des tranches de complexité de réseaux $R_I$ (par exemple 0.4, 0.46, 0.57) qui génèrent un nombre moyen d'attracteurs importants ; d'autres au contraire ne génèrent qu'un nombre faible d'attracteurs (ex : les tranches 0-0.26 ou 0.48-0.55). Cela semble être le cas mais c'est moins marqué pour les réseaux $R$ (qui sont de dimension supérieure, d=3). Entre les deux, une différence importante vient de l'augmentation très importante de l'étendue des complexités fonctionnelles (celles liées exclusivement à la complexité des fonctions Booléennes). En dimension 2, il y a 4 complexités possibles pour les fonctions Booléennes, mais elles ne diffèrent que d'une valeur infime ; en dimension 3, il y a un nombre bien plus important de complexités fonctionnelles.

Pour moi, cette distribution inattendue des tailles de musiques, de bassins d'attraction et de nombre d'attracteurs est une information cruciale qu'il faut explorer davantage. Ces distributions font penser qu'il puisse exister de grandes catégories de réseaux $R$ structurés d'une certaine manière (arrangement des fonctions entre elles) ou possédant un jeu particulier de fonctions (certaines n'ayant que peu d'entrées tandis que d'autres en ont plus, permettant à certains arrangements de se faire, d'autres n'étant pas possibles), fonctions qui contrôlent certains aspects de la dynamique, de telle manière que ces réseaux adoptent une stratégie de robustesse (grand bassin d'attraction) ou plutôt de complexité comportementale. C'est une hypothèse qu'il faudra vérifier en analysant la composition et la structure des réseaux. D'après la figure 8.52, on voit que la complexité d'un réseau est principalement due à sa complexité structurelle, mais on voit aussi que les complexités fonctionnelles ne se répartissent pas non plus de façon uniforme. On retrouve des bandes de complexités de réseaux ayant une faible complexité fonctionnelle (petits points) et d'autres une complexité fonctionnelle importante (grands points). Il faut donc s'intéresser à ces groupes de réseaux particuliers qui ont de grands bassins d'attraction (ou ceux qui jouent des musiques $M_I$ complexes) et voir comment ils sont constitués (Quels sont leurs arrangements ? Quelles fonctions Booléennes les composent?) et les comparer à ceux qui ne montrent pas de comportement semblable.
Projections from the 4D histogram (R1,R, M1,M)

<figure><img src="image_99.png" /><figcaption>**Figure 8.52. Projections 1D de l'histogramme 4D (R1,R,M1,M).** Voir figure 8.50. Ici les projections ne se font que sur les axes de complexité des réseaux *R*<sub>I</sub> et *R*. Les 2 dimensions supplémentaires (taille et couleur des points) concernent les complexités fonctionnelle et structurelle de ces réseaux.</figcaption></figure>

Revenons au problème posé, celui de l'extension. Dans ce cadre, il y a de nombreuses autres questions qui peuvent être posées, par exemple : est ce qu'un réseau produisant un grand bassin d'attraction continue, après extension, de produire un grand bassin d'attraction ? Ou bien est ce que sa complexité est mise à profit d'un autre critère ? Mêmes questions pour les autres observables. Combien persistent dans leur comportement (robustesse vs multi-attractorité vs complexité dynamique) ? Ceux qui affichent une telle persistance se ressemblent-ils entre eux ? ...
De même, est-ce qu'un réseau possédant une certaine combinaison {complexité fonctionnelle, complexité structurelle} sera étendu (avec la contrainte de conservation partielle de la dynamique, comme dans la problématique présentée ici) en un réseau de plus grande dimension conservant une telle combinaison ?

Ces questions nombreuses qui touchent à la relation structure-fonction des machines sont ici traitées avec des réseaux de faible dimension pour la simple raison que l'intégralité des extensions est calculable. Ce n'est plus le cas dès qu'on passe sur des extensions de dimension 3 vers 4 ou plus ; il y en a trop. Pourtant, il faudra bien que nous explorions ces plus grands réseaux pour éviter des effets liés à leur faible dimension (par exemple la faible diversité des complexités fonctionnelles des réseaux de petite taille) et à la taille trop limitée de leurs dynamiques (taille des musiques) qui, là aussi, différent trop peu entre elles. Parmi les solutions évoquées dans notre article [Segretain ; 2020 a et b] nous évoquons la possibilité de réaliser de tels calculs, soit par tirages aléatoires dans l'espace des réseaux (espace de paramètres de fonction et espace des layouts), soit par tranches de complexités de réseaux. C'est de telles études que nous pourrons vraiment tirer des enseignements sur l'évolutivité des réseaux par extension de structure et de dynamique, et comprendre quelles relations unissent complexité structurelle, fonctionnelle, robustesse, multi-attractorité, évolutivité.
L'autre option qui permet d'explorer l'évolutivité des réseaux et comportements, c'est celle de la vie
artificielle ; c'est une manière aussi d'appréhender certains aspects du passage d'un possible vivant fragile aux origines du vivant à un vivant plus complexe, plus robuste parfois ; c'est enfin une manière de rentrer peu à peu dans la théorie de l'atavisme du vivant, en particulier celle liée au cancer. C'est tout ceci que je présenterai dans la section suivante.

### 8.3.6. Il y a du mou dans les réseaux

De la série de questions élémentaires sur les réseaux qui a précédé dans la section 8.3.5 et dans ce chapitre en général, émerge une vision d'ensemble dont je vais maintenant peindre plus précisément le tableau. Le mou dans les réseaux, c'est des réseaux plus variés dans leur fonctionnement physique, mais aussi moins nets qu'il n'y paraît, moins forts, plus diffus. C'est aussi les voir dans un cadre évolutionnaire, à savoir suivre la trajectoire de systèmes d'interaction biologique au cours de leur complexification ou leur emboîtements successifs depuis leur apparition pour former des systèmes plus complexes. C'est donc réfléchir à cette vision du vivant et de son évolution ; c'est réfléchir aux conséquences que cela peut avoir dans la conception de problèmes actuels comme le cancer par exemple.

C'est cette vision qui servira de contexte à mes futures recherches et à celles que je proposerai à mes étudiants. Ce sont ces propositions qu'il faudra évaluer, confronter à la simulation, à l'observation, mais ce sont ces mêmes propositions qui auront peut-être pour mérite de stimuler chez les jeunes chercheurs l'imagination et la volonté de déterminer une vérité sur la nature du vivant.

#### 8.3.6.1. Réseaux flous, interactions diffuses, canaux de communications amorphes

Précédemment, nous avons longuement parlé réseaux, mais pas du milieu qui véhicule les informations entre les éléments de ce que l'on identifie comme réseaux d'interaction biologique, ni même de la façon dont se propagent ces informations. Avant de revenir aux réseaux, sans trop développer cette partie (il y aurait trop à dire sur chaque situation que je vais présenter), je vais donc commencer par discuter un peu du substrat et des moyens de communication dans le vivant.

Le sujet est vaste évidemment car, par exemple, sont inclus dans les réseaux d'interaction les écosystèmes (et sociétés dans ces écosystèmes) avec de multiples individus de mêmes espèces ou d'espèces différentes qui communiquent par un très grand nombre de moyens (sonores, chimiques, lumineux, mécaniques, etc) qui font chacune l'objet d'études poussées, ou encore les réseaux de neurones. Par habitude (il paraît évident que les individus d'une société ou les espèces d'un écosystème constituent un réseau) ou parce que la morphologie ne laisse pas de doute là dessus (les neurones sont en réseau, mais aussi les mycelia) beaucoup de systèmes naturels tels que ceux pré-cités nous apparaissent en réseau et leur fonctionnement (communication animale, neurotransmetteurs, etc) nous semblent bien identifiés et clairs. Ce n'est pas toujours aussi simple ni évident qu'on ne le pense (on en apprend toujours beaucoup sur la communication animale par exemple, même chez des espèces qu'on connaît bien comme les abeilles), mais je vais laisser ces systèmes plutôt bien explorés pour mettre davantage l'accent sur d'autres qui le sont moins et dont
le mode de communication est moins évident.

Quand j'étais à l'université, dans les cours de biologie j'aimais bien les cours de signalisation intracellulaire. Je trouvais autant fascinant que gênant qu'on me présente le système d'adressage comme un mini système postal avec ses adresses protéiques portées par des vésicules, des modifications post-traductionnelles permettant une reconnaissance spécifique par le receveur, et même les postiers qui pédalent de maison en maison pour amener les lettres à bonne adresse, bien guidés par un système d'aiguillage (protéines AP1, AP2, COP ...). Ce qui était formidable effectivement, en plus des adresses, c'était le rôle joué par le cytosquelette de microtubules ; avec eux, on avait en plus des autoroutes sur lesquelles se promènent, dans 2 directions (sens centrifuge, rétrograde et sens centripète, antérograde ; voir [Hirokawa, 1998]), les vésicules chargées de matériaux et portées par des moteurs moléculaires (et leur cortège d'adaptateurs) comme la kinésine et la dynéine. Cette belle image a d'ailleurs ému beaucoup de monde, pas forcément en bien, lorsqu'elle fut illustrée en 2012 dans la vidéo *BioVision *<u>« The inner Life in a Cell »</u> par l'université de Harvard [BioVision, 2012], une superbe infographie qui s'est vue reprocher de transmettre une vue très mécaniste de l'activité interne de la cellule, un ballet de micro-machines bien programmées. Finalement c'est une pensée rassurante de savoir que beaucoup n'ont pas adhéré à cette vision pourtant très jolie et séduisante [Nicholson, 2013, 2014]. Ces systèmes d'adressage et de transport intra-cellulaire existent vraiment, sont plutôt bien compris et marchent effectivement très bien. Si j'ai volontairement choisi ce ton un rien piquant c'est parce qu'il s'agit là d'une machinerie « évidente » à rechercher et qu'aurait pu imaginer un ingénieur s'il avait du penser les transports dans la cellule. Pourquoi pas après tout ! L'évolution est fort inventive et il n'est pas si étonnant que de tels systèmes très raffinés soient apparus. Je voudrais toutefois attirer l'attention sur d'autres modes de communication intra-cellulaires possibles, des modes plus simples, moins spécifiques, mais aussi compatibles avec des formes de vie plus primitives et ayant pu émerger très tôt dans le vivant avec les premières structures fibrillaires notamment. C'est ce dont je vais discuter ici.

8.3.6.1.a. Trail systems

Le vivant (les sociétés, les organismes, les cellules, les molécules), par son action, laisse des traces
de son passage et ces traces peuvent être exploitées en retour. Ceci est connu sous le nom de *trail
systems*. Cousins des *boids* (modèles numériques de systèmes collectifs comme les nuées d'oiseaux,
*fish schools*, etc), il en existe à de nombreuses échelles et nous en connaissons d'ailleurs tous
plusieurs à l'échelle humaine ou animale [Helbing, 1997 ; Theraulaz, 2002 ; Kroo, 2004 ;
Goldstone, 2006 ; Jonhson, 2006 ; Nishinaria, 2006 ; Davies, 2007 ; Schulte-Pelkum, 2007 ; Glade,
2009] : les chemins émergents par piétinement de l'herbe, les chemins dynamiques marqués par des
cairns en haute montagne, les colonnes de fourmis, etc (voir figure 8.53). Ils se forment parce que
les individus (les agents du système biologique) laissent une trace (chimique, visuelle, ...) de leur
passage dans l'environnement dans lequel ils se déplacent et que ces traces sont perçues par d'autres
et mises à profit pour orienter leurs futurs comportements, leurs déplacements en particulier. Cette
trace (*trail*), soumise aux aléas de l'environnement (diffusion, repousse de l'herbe, dégradation de la trace chimique, intempéries, *etc*), finit par se dissiper et disparaître peu à peu. Au contraire, lorsque un agent passe sur une trace existante, il a tendance à la suivre (l'agent dispose toutefois d'un certain libre arbitre et n'est pas totalement contraint de suivre cette trace ; cela lui permet d'explorer le reste de l'environnement, là où il n'y a pas de traces) et à renforcer celle-ci (par exemple à reconstruire un cairn ou rajouter des cailloux dessus, réémettre des phéromones, écraser un peu plus l'herbe, *etc*). La nature éphémère de la trace est un avantage ; elle rend le système dynamique et non figé. Une trace peu utilisée (car désignant une trajectoire devenue dangereuse ou inaccessible, par exemple en montagne, ou ne menant plus à de la nourriture dans le cas des fourmis, ou plus simplement parce qu'elle devient imperceptible) donc peu renforcée disparaîtra, ne sera donc plus utilisée et en conséquence évitera à des agents du système de se mettre en danger (montagne) ou de se mobiliser inutilement pour chercher de la nourriture qui n'est plus présente.

C'est une forme de système de réaction-diffusion avec mémoire. Les agents du système naturel « écrivent » dans l'environnement et leur trace constitue une forme de mémoire éphémère, mémoire confirmée par d'autres agents qui, collectivement « perçoivent » l'environnement.

<figure><img src="image_100.png" /><figcaption>**Figure 8.53.** Exemples de *trail systems* à 3 échelles différentes. (A) Échelle 10-1000 m : *trail systems* humains : à gauches des chemins émergents dans un parc [Helbing, 1997], (B) Échelle 10⁻³-10⁻¹ m : une structure émergente (fourmilière) et le *trail system* associé, une colonne de fourmis.</figcaption></figure>

Certains systèmes à l'échelle cellulaire ou sub-cellulaire sont susceptibles de se comporter comme des *trail systems* (figure 8.54). Il semble bien que certaines amibes comme *Dictyostelium discoideum* [Bagorda, 2004] produisent et suivent effectivement des traces persistantes d'AMP cyclique à l'instar de fourmis avec des traînées de phéromones. Certaines bactéries comme *Listeria monocytogenes* (et même certains virus comme *Vaccinia virus*) expriment des récepteurs pour l'actine (ARP2-3) à leur surface et peuvent ainsi détourner le cytosquelette d'actine à leur profit [Alberts, 2004 ; Boukella, 2004 ; Welch, 2013 ; Theriot ; 2004 & 2016]. Propulsées par l'ajout de fibres entre elles et le faisceau d'actine, ces particules d'à peine 1 à 2 µm de long se déplacent à une vitesse d'environ 0.2 µm/sec selon des trajectoires harmonieuses qui peuvent les amener à pousser sur la membrane et, à terme, sortir de la cellule en rompant la membrane cellulaire. Le faisceau d'actine polymérisée, formé de milliers de filaments d'actine filamenteuse (F) reliés par des
protéines intermédiaires, se dépolymériser lentement à l'arrière de la traînée, libérant de grandes quantités locales d'actine globulaire (G) qui peut, après rechargement par une molécule d'ATP, être remise à contribution pour former de nouveau filaments. C'est en cela que ce système pourrait s'apparenter à un trail system : si la trace d'actine dépolymérisée est suffisamment marquée et persistante, alors elle pourrait contribuer à recruter une particule microbienne capable d'initier la polymérisation d'une comète d'actine ; une telle particule pourrait se voir propulsée préférentiellement dans la trace persistante d'une comète passée. Les vidéos réalisées par J. Theriot sont en ce sens troublantes (voir figure 8.55) : elles montrent des particules adoptant des comportements de regroupement, de suivi, d'évitement, semblables à ceux que j'avais proposés (à tord) pour expliquer l'auto-organisation des microtubules *in vitro* par des processus de réaction-diffusion (voir mes travaux antérieurs). Notons qu'il existe des cas de comètes fondées sur les faisceaux de microtubules [Brito, 2005].

<figure><img src="image_101.png" /></figure>

Si l'on pousse ce raisonnement à une échelle plus petite, ce que j'ai fait il y a une vingtaine d'années durant ma thèse sur l'auto-organisation des microtubules, on peut imaginer les systèmes microtubulaires comme de possibles trail systems : les microtubules, ces tubes de 20 nm de diamètre et pouvant atteindre plusieurs micromètre de long, sont des assemblages supramoléculaires de tubuline, une hétéroprotéine globulaire liée à un nucléotide, le GTP ou le GDP. L'assemblage des
hétérodimères de tubuline-GTP se fait aux deux extrémités, de même que le relargage de tubuline-GDP. Les extrémités des microtubules sont en instabilité dynamique [Mitchison, 1984], c'est-à-dire que, brutalement, elles peuvent passer d'une phase d'assemblage à une phase de désassemblage (*catastrophes*), et réciproquement (*rescues*). Cette instabilité dynamique commence à être plutôt bien comprise et est liée d'une part à des phénomènes de capping par la tubuline-GTP (accumulation de tubuline-GTP stabilisante), d'autre part (et c'est lié) à une structure et un comportement biomécanique local différent des extrémités [Margolin, 2012 ; VanVuren, 2005]. Les deux extrémités du tube n'ont pas le même comportement : l'instabilité dynamique est plus forte à l'extrémité dite négative, tandis que l'autre est plus stable. Il en résulte que dans certaines conditions, les microtubules adoptent un comportement dit de tapis roulant (*treadmilling* [Rodionov, 1997]) au cours duquel les microtubules croîssent par assemblage au niveau des extrémités positives, tandis qu'il décroissent en même temps par désassemblage au niveau de leurs extrémités négatives.

<figure><img src="image_102.png" /></figure>

<figure><img src="image_103.png" /></figure>

<figure><img src="image_104.png" /></figure>
<figure><img src="image_105.png" /></figure>

**Figure 8.55.** Extraits de vidéos de comètes d'actine. Les images sont extraites de vidéos réalisées dans le laboratoire de Julie Theriot. Sous chaque série d'images, je montre des simulations utilisant le même modèle de trail systems que celui fait pour les microtubules [Glade, 2002], redimensionné pour des comètes d'actines. Ces simulations ne reproduisent pas exactement le comportement mais illustrent les interactions entre particules-comètes. (A) Une comète tourne sur elle-même comme si elle suivait sa propre trace. La simulation montre un phénomène de suivi. (B) Deux comètes convergent vers un même point et, avant de s'atteindre, se repoussent. Ceci peut s'expliquer par le fait que le milieu autour des particules en train de recruter de l'actine G est déplété en actine (phénomène de pompage). C'est ce que reproduit parfaitement la simulation. (C) 2 particules sont dans un état stationnaire (il n'y a pas de direction de poussée préférentielle de l'actine polymérisée) lorsqu'une 3ème particule arrive à proximité. A ce moment, la particule en déplacement change brutalement de direction tandis qu'une particule stationnaire se met aussi brutalement à bouger, peut-être par un phénomène d'évitement (comme en B ou montré dans la simulation associée).

Ce processus pourrait, dans certaines conditions de réaction (l'instabilité dynamique des microtubules étant très sensible à certains ions comme le magnésium ou le calcium), amener des microtubules ou des groupes de microtubules (bundles) à adopter un comportement de trail systems, y compris dans les cellules vivantes pour lesquelles une partie des microtubules sont sous forme libre (l'autre étant reliée au centrosome). C'est ce qui a servi d'hypothèse de travail pour la modélisation que j'avais proposée pour expliquer l'auto-organisation des microtubules (voir mes travaux antérieurs). Bien que j'ai montré que les traces de tubuline-GDP laissées par les microtubules se désassemblant sont trop faibles pour supporter cette hypothèse lorsque la réactivité est faible (réactivité microtubulaire réduite à cause de faibles concentrations en magnésium et présence d'eau lourde D₂O stabilisante) [Glade, 2012], de telles traces pourraient bien être plus importantes lorsque la réactivité des microtubules augmente (concentrations plus fortes en magnésium) et que les microtubules sont groupés (bundles). Ces conditions pourraient être celles dans lesquelles s'étaient placés Pirollet *et al* et Carlier *et al* [Carlier, 1987 ; Pirollet, 1987] puis Mandelkow *et al* [Mandelkow, 1989]. En particulier, l'équipe de Mandelkow obtenait la formation de vagues de concentration en microtubules dans sa solution et les détails microscopiques montraient que les microtubules, d'une vague d'assemblage à l'autre, se formaient au même endroit (les nouveaux microtubules occupaient la même place que leur prédécesseurs désassemblés (figure 8.56)).
<figure><img src="image_106.png" /></figure>

**Figure 8.56.** Les microtubules, des trail systems ? (A) et (B) sont extraits de [Mandelkow, 1989]. On y voit (A) les motifs de vagues de concentrations de microtubules se formant dans une solution de faible épaisseur (200 µl de solution dans un container de 22 mm de diamètre) très concentrée en tubuline (46 g/l), les photos étant prises à 189s, 499s et 949s du début de la réaction, initiée à la mise en température (37°C) de la solution. En (B) on y voit un gros plan (large de 100 µm) pris sous microscope à 4 moments différents alternant périodes de solution désassemblée (photos A et C) et assemblée (photos B et D). On constate que les microtubules assemblés en B puis désassemblés en C, sont assemblés avec la même disposition en D.

C'est notamment ceci, le fait que Tabony et Job avaient montré que le processus d'auto-organisation des microtubules était dissipatif et le fait que Mandelkow lui-même soutenait l'idée qu'il puisse s'agir d'un phénomène semblable à celui de Belousov-Zhabotinski, c'est-à-dire un processus de réaction-diffusion hors-équilibre thermodynamique, qui a motivé le choix d'un modèle de réaction-diffusion pour expliquer l'auto-organisation des microtubules. Un modèle réalisé par Sept et al [Sept, 1999a & 1999b], fondé sur un processus de réaction diffusion reproduit d'ailleurs très bien ce que Mandelkow *et al* observaient (phénomènes spatiaux et dynamiques). Nous (J. Tabony et moi) avions donc proposé que les microtubules, à l'échelle microscopique, pourraient se comporter comme des fourmis ou comme décrit précédemment pour les comètes d'actine : un microtubule s'assemble en consommant localement de la tubuline-GTP, relâche derrière lui une trace de tubuline-GDP qui, par échange du GDP par du GTP libre présent dans le milieu (soit en mettant dans la solution de départ une concentration importante de GTP, soit en permettant sa régénération par une enzyme), permet la formation d'une trace de tubuline-GTP pouvant permettre la nucléation et l'assemblage (ou l'élongation, ou pouvant affecter la réactivité) dans une direction préférentielle de nouveaux microtubules (resp. de microtubules déjà formés) et, peu à peu, biaiser l'orientation générale des microtubules dans une solution jusqu'à former une organisation complexe comme celles montrées figure 8.57.

<figure><img src="image_107.png" /></figure>
<figure><img src="image_108.png" /><figcaption>**Figure 8.57.** Solutions auto-organisées de microtubules et modèle de trail system. Les structures macroscopiques montrées en (A), (B) et (C) sont obtenues après avoir maintenu quelques heures à 37°C des solutions de tubuline à 10 g/l contenant avec 2mM de GTP. (A) vue en lumière réfléchie d'une organisation dans un tube cylindrique de 1.5 cm de diamètre. (B) Vue en biréfringence avec une lame de retard lambda d'une organisation faite dans une cuve de spectroscopie de 40x10x1 mm.</figcaption></figure>

Les couleurs jaune et bleue renseignent sur l'orientation à 45 ou 135° des microtubules dans la solution. (C) Un gros plan en biréfringence + lambda sous microscope.

En (D) à (G) des simulations de microtubules fondées sur le modèle de trail systems [Glade, 2002]. (D) Schéma de la dynamique d'un microtubule. (E) Schéma d'interaction de microtubules en train de croître dans la traînée laissée par un microtubule en amont. (F) Simulation d'un microtubule en plein treadmilling : la surface montre la concentration en tubuline-GTP. A l'avant du microtubule (à droite), on voit une déplétion en tubuline-GTP (T-GTP) dans la solution. A l'arrière on voit un léger renflement blanc qui montre une région un peu plus concentrée en T-GTP, après régénération de la tubuline-GDP. (G) Avec le même modèle, simulation à 3 instants (3 lignes d'images) différents de l'interaction de 5 microtubules. La colonne de gauche montre les microtubules (des solides articulés), la colonne du milieu montre la concentration en T-GTP, celle de droite la T-GDP. Les concentrations locales en T-GTP et T-GDP permettent un dialogue entre les agents-microtubules.

Par simulation, dans les conditions de réaction de nos expériences d'auto-organisation microtubulaires (c'est-à-dire finalement peu réactives par rapport à celles de Mandelkow, de Carlier et de Pirollet), j'ai montré que les traces de tubuline-GDP laissées par un ou plusieurs microtubules rangés en faisceau sont trop peu concentrées et se dissipent trop vite (voir figures 7.3 et 7.4). En revanche, comme discuté dans l'article [Glade, 2012], il est envisageable que des traînées formées par des faisceaux de microtubules puissent avoir une influence dans des situations plus réactives comme celles dans lesquelles Mandelkow *et al* ont obtenu un milieu excitable avec des microtubules.

Je m'interroge donc toujours sur l'effectivité et le possible rôle que pourraient jouer de tels comportements de communication intra-cellulaire. Selon les périodes de la vie cellulaire, la concentration en microtubules mais également la stabilité réactionnelle dans le cytoplasme varie. Ceci peut être étudié, en particulier en reprenant mes anciennes simulations à l'échelle microscopique, en les appliquant à des concentrations importantes en microtubules et en testant diverses situations réactives.
#### 8.3.6.1.b. Diffusion anisotrope

Les trails systems à l'échelle sub-cellulaire restent hypothétiques. Il y a un autre moyen par lequel les fibres du cytosquelette peuvent contribuer à l'établissement d'une communication intra-cellulaire : la diffusion biaisée.

D'abord, un tube, c'est un canal ! Chaque microtubule constitue un canal d'environ 16 nm de diamètre et de plusieurs micromètres de long. Dans un tel canal, la diffusion de petites molécules, les ions notamment, mais également des molécules de quelques centaines de Daltons<fnref n="46" /> (vitamines, drogues ...) à ... quelques centaines de kDa (tubuline), se fait de façon quasiment uni-dimensionnelle. Cette idée n'est pas nouvelle et a été développée et simulée par D. Odde en 1998 [Odde, 1998] : Odde a montré, par simulation, que le paclitaxel (taxol), une molécule d'environ 850 Da à usage anti-cancéreux, stabilisatrice des microtubules (elle réduit l'instabilité dynamique) dont le site de fixation se trouve sur la Béta-tubuline à l'intérieur du tube du microtubule [Alushin, 2014], pouvait diffuser à l'intérieur des microtubules. Il a fait de même pour la tubuline, bien plus grosse que le taxol puisque sa masse est d'environ 100 kDa (l'hétérodimère a une dimension d'environ 8x4x4nm), ou des immunoglobulines G (IgG) des molécules d'environ 150 kDa. Il montre que ces molécules diffusent assez bien à l'intérieur des microtubules et que l'équilibre de concentration avec le milieu extérieur peut être atteint en quelques minutes seulement pour des microtubules de quelques dizaines de micromètres.

Ensuite, l'ensemble des fibres du cytosquelette sont souvent organisées en faisceaux (d'actine et de microtubules). Dans un faisceau de microtubules, les tubes sont alignés et espacés d'environ 20 à 30 nm (équivalent à une largeur de tube). Ces faisceaux de fibres ne sont pas distribués au hasard dans les cellules. Ils sont au contraire organisés. En particulier, les microtubules sont approximativement organisés de façon radiaire, depuis le centre cellulaire (depuis un organite, le centrosome, formé de tubuline) vers la périphérie (membrane). L'actine filamenteuse, elle, est souvent organisée en forme de cage, ou panier, sur tout le pourtour de la cellule.

Alignés comme ils le sont, en faisceaux, ces ensembles de fibres et de tubes peuvent constituer des guides de diffusion : la diffusion dans les axes orthogonaux aux fibres est ralentie de fait par la présence des fibres, mais celle qui se fait dans l'axe des fibres ne l'est pas. Ainsi, des molécules « piégées » dans de tels faisceaux (et qui plus est à l'intérieur des tubes des microtubules) sont guidées le long de leur axe, délivrant des molécules dans des régions préférentielles de la cellule, là où les faisceaux les mènent, de façon passive.

Des expériences numériques préliminaires que j'avais faites (section 7.1.7), simulant quelques dizaines de microtubules et la diffusion de quelques centaines de milliers d'agents, les molécules de tubuline, selon un modèle intégrant la forme géométrique des molécules (tubuline et microtubules), leur diffusions translationnelle et rotationnelle (temps de corrélation) sur 3 axes, les collisions élastiques entre ces particules, semblaient aller dans ce sens. Ces simulations étaient limitées par la lourdeur des calculs. Je projette de reprendre ces calculs et de moderniser leur implémentation (calcul GPU), pour explorer cette possibilité d'un transport par diffusion biaisée (anisotrope).

<footnote n="46">46 Le Dalton est une unité utilisée en biologie cellulaire et moléculaire. Elle est telle que 1 Dalton (1 Da) = 1 g/mol. On utilise souvent des kDa (pour kiloDaltons).</footnote>
Ceci peut également être vérifié expérimentalement. On sait que les microtubules peuvent être alignés de façon très efficace en les faisant croître sous champs magnétiques intenses ou sous champs électriques [Vassilev, 1982 ; Glade, 2005 & 2006](et section 7.1.2). Dès lors, il est tout à fait envisageable de réaliser des mesures de diffusion (par photo-bleaching) d'un traceur fluorescent comme la rhodamine injectée en haut d'un tube contenant une solution de microtubules préalablement assemblés soit sous champ magnétique intense (alignés dans l'axe du tube à essai), soit hors champ (et dans ce cas ils s'auto-organisent à cause de l'interaction avec la gravité, donc sont alignés localement et organisés en super-structure [Tabony, 2002b]), soit sous clinostat pour mimer des conditions d'apesanteur et empêcher l'auto-organisation et tout alignement global de se faire [Glade, 2001 ; Tabony, 2001 & 2002a]. De plus, en simulation comme sous champs magnétiques intenses, il est possible de contrôler le degré d'alignement des microtubules et en conséquence le biais de diffusion qu'ils provoquent.

### 8.3.6.1.c. Propagations d'informations structurales – chenaux de faible entropie

Si l'on reste sur le cytosquelette, mentionnons également une possibilité de communications d'ondes solitoniques et de trains ioniques se propageant respectivement dans les microtubules et à la surface des fibres d'actine. Ces questions initiées par l'anesthésiologiste S. Hameroff et le physicien et philosophe des sciences (prix Nobel de physique 2020) R. Penrose sont sujet à débat et peu acceptées par la communauté du cytosquelette. Quelques personnes cependant poursuivent et développent ces idées de propagation rapide de signaux le long de ces fibres, des ondes solitoniques (ondes solitaires qui se propagent sans se déformer ~ sans dissipation) dues à des changements de conformation de la tubuline se propageant de proche en proche, ou des déplacements d'ions à la surface de ces fibres. Hameroff et Penrose, comme ceux qui les succèdent dans ces travaux, s'intéressent non seulement à la propagation d'un signal le long des fibres, au passage de signaux de fibres en fibres, mais aussi aux collisions de signaux à la surface même des microtubules (ou à travers le réseau de fibres ou de tubes), les amenant même à les proposer comme substrat d'une « pré-computation », les surfaces microtubulaires servant alors d'intégrateurs de signaux [Hameroff, 1982, 1996, 1998 ; Tuszynski, 1995, 2004 ; Hagan, 2002 ; Georgiev, 2004, 2007]. Hameroff proposait que les microtubules qui constituent 10 % des protéines neuronales et qui sont alignés le long des axones, puissent pré-intégrer le signal se propageant dans les axones, de telle manière que les microtubules se comportent comme de petits ordinateurs pré-calculant les signaux dans le cerveau, avant même que les interactions neuronales elle-mêmes fassent leur œuvre et produisent l'activité cérébrale que l'on connaît (... assez mal). C'est ce que dans sa théorie Orch-Or (Orchestrated Objective Reduction) de la conscience, Hameroff, appelait pre-consciouness. J'aime beaucoup ces idées, très poussées dans les réflexions sur les relations entre très petites échelles (moléculaires, voire atomiques) et les grandes échelles (macro et mésoscopiques). Il y a d'ailleurs certainement des choses intéressantes à exploiter et à tester expérimentalement à ce propos et j'ajouterais que, même si de tels processus ne s'avéraient pas fondés, il demeurent de bonnes sources d'inspiration, en particulier dans le cadre du calcul non-conventionnel. Ainsi, développer de telles idées et tenter de
les pousser jusqu'à la réalisation expérimentale reste justifiable scientifiquement.

Ce modèle de propagation de signaux par changements de configurations de proche en proche le long des fibres du cytosquelette m'a inspiré un autre mode de propagation possible : une propagation de niveaux entropiques, de niveaux de structuration spatiale. J'aimerais ainsi profiter de cette séquence libre pour livrer une dernière idée qui m'intéresse, bien qu'à considérer avec prudence. Je prends le risque de me faire remonter les bretelles sur ce point, mais si vous êtes parvenus à ce stade du document, vous accepterez plus facilement de réfléchir à une idée osée, vous en conviendrez !

Elle m'est venue il y a une dizaine d'années, un matin entre 5 et 6 h dans le RER joignant Paris à Evry et j'ai le souvenir amusant de l'avoir exposée à P. Ballet, enquiquinant dans la foulée les passagers endormis qui s'en sont plaints ; voilà pour l'anecdote qui continue de nous faire rire, P. Ballet et moi quand on se souvient de ce bon moment. Pour être précis, elle m'a été inspirée initialement par deux ensembles d'articles. Le premier, de P. Davies (l'astrophysicien qui s'intéresse beaucoup à la biologie) concerne l'application du principe d'incertitude d'Heisenberg<fnref n="47" /> à la vitesse de repliement des protéines [Davies, 2004]. Cet article, dont je reparlerai, montre en se référant notamment aux travaux de Wigner sur les horloges quantiques [Pesic, 1993] que plusieurs systèmes biologiques opèrent au seuil de la stabilité quantique ; c'est-à-dire que les temps caractéristiques en biologie (ex : vitesses de repliement des protéines, vitesses des réactions et interactions moléculaires, etc) sont proches des limites fixées pour ces systèmes (étant données leur masse et dimensions) par l'équation d'incertitude d'Heisenberg. L'article de Davies s'attelle particulièrement à questionner le rôle possible des aspects quantiques en biologie et traite notamment de l'indétermination dans le repliement des protéines : il n'est pas possible de connaître simultanément la structure (l'équivalent de la position dans le principe d'incertitude) d'une protéine et son temps caractéristique de repliement (l'équivalent de la vitesse dans le principe d'incertitude) en une structure native. L'autre article concerne des observations sur les microtubules (encore eux !), leur surface notamment, habillée d'une protéine intrinsèquement désordonnée, la protéine tau qui joue plusieurs rôles majeurs comme celui de stabiliser les microtubules (réduire leur instabilité dynamique), mais aussi faciliter et stabiliser la formation de faisceaux de microtubules [Santarella, 2004 ; Melo, 2016 ; Hernandez-Vega, 2017 ; Barbier, 2019]. Les microtubules, dont les longues extrémités C-terminales seraient intrinsèquement désordonnées et ainsi recouvertes de protéines tau elles-mêmes intrinsèquement désordonnées, loin de présenter l'image bien propre d'hétérodimères protéiques de tubuline alpha et bêta rangées sous la forme d'un tube élégant, auraient davantage une structure globalement organisée en tube, mais dont la surface présente une forêt de chaînes protéiques libres, désordonnées [Roll-Mecak, 2015].

Lorsque nous nous imaginons baignant dans le cytoplasme, nous peuplons un espace d'objets entre deux échelles (nano et microscopiques) structurés, constamment agités, se rentrant les uns dans les autres et créant parfois une interaction produisant un effet. Il y a trois choses que l'esprit humain a

<footnote n="47">47 Le principe d'incertitude (ou plus exactement d'indétermination) qu'Heisenberg a formulé en 1927 est un principe fort de la mécanique quantique. Il stipule que la vitesse d'une particule d'une part et sa quantité de mouvement d'autre part ne peuvent en aucun cas être déterminés avec précision simultanément. Ce principe est fondamental et a été largement vérifié.</footnote>
du mal à réaliser concernant ce milieu biologique : i) le niveau de structuration des molécules biologiques dans le cytoplasme, niveau dont nous allons tout de suite discuter, ii) l'omniprésence des toutes petites molécules, c'est-à-dire le solvant (l'eau) et les ions, et le fait que cet ensemble se comporte comme un continuum [voir Annexe 1.3 sur l'eau] et iii) les temps caractéristiques des réactions moléculaires pouvant être très courts avec des vitesses comprises entre 2 10⁻¹³ s pour la plus rapide des réactions biochimiques connues (réaction de la photo-rhodopsine à un photon) à 10⁻⁶ à 10⁻³ s pour le repliement des polymères biologiques (ADN, ARN, protéines) par exemple ou pour de nombreuses réactions enzymatiques [Mitić, 2017 ; Yeh, 2002] !

C'est ce milieu qui sert de support à cette idée. Celle-ci repose donc sur une réflexion sur la nature structurée ou non-structurée des éléments biologiques, notamment les protéines.

Parce qu'il est peu concevable que des objets non structurés (je parle là des protéines en particulier) puissent avoir une fonction (biologique donc), parce que la cristallographie renseigne sur la structure des objets biologiques (et non sur leur *non-structure*), parce que les modèles d'interaction biologique (ex : le modèle clef-serrure) requièrent que les objets en interaction aient une forme tridimensionnelle bien définie et que les structures des objets en interaction soient complémentaires, nous soutenons logiquement la nécessité de la structure (primaire à tertiaire, éventuellement quaternaire) pour que la fonction puisse se faire. Il est hors de question de remettre en cause ce qui est ainsi établi. D'ailleurs, une structure mal formée, même de façon infime parfois, amène à un fonctionnement différent ou à l'absence de fonction.

Mais chacun de nous se préfigure aussi que la structure existe au préalable du mécanisme qui l'implique dans une réaction biologique. Comment cela ne pourrait-il être le cas ? En réalité, rien n'interdit que des objets non structurés ou peu structurés ou partiellement structurés, susceptibles d'interagir (ex : une enzyme et un ligand), se mettent à se structurer dynamiquement alors qu'ils sont en train d'entrer en contact pour aboutir au contact en deux formes capables d'effectivement interagir. Cela semble entrer en contradiction avec les mesures de structures faites par cristallographie mais je ne crois pas que ce soit le cas. En effet, quand on forme un cristal de protéines pour ensuite le placer dans un faisceau énergétique de rayons X pour obtenir une figure de diffraction à partir de laquelle on peut calculer la position respective des atomes et reconstruire la structure de la protéine, on concentre très fortement ces protéines. Dans ce contexte il n'est pas vraiment envisageable que ces chaînes d'acides aminés puissent disposer d'un quelconque degré de liberté ; elles sont contraintes d'adopter leur forme dite *native*, une conformation qui leur permet d'être actives.

Pour soutenir la suite de mon propos sur ce que l'on désigne par l'appellation *natively unfolded proteins*, plus précisément les *intrinsically disordered proteins* (IDP) ou les *intrinsically disordered regions* (IDR), je m'appuie sur l'excellent cours de biochimie, enzymologie et bioinformatique en ligne de l'université d'Anger [BiochimieAnger] (que je recommande aux étudiants) et sur quelques articles [Gast, 1995 ; Weinreb, 1996 ; Uversky, 2009 ; Melo, 2016 ; Hernandez-Vega, 2017 ; Kulkarni, 2020] qui ont avancé cette possibilité (récemment envisagée et montrée) de protéines fonctionnelles intrinsèquement désordonnées et ont posé la question de la généralisation de formes non-natives (désordonnées ou du moins partiellement désordonnées) pour les protéines *in vivo*.
Même le fameux hub cellulaire, p53, n'y échappe pas ; comme ses consœurs IDP, sa structure tertiaire, voire secondaire, n'est que partiellement définie et elle est ainsi capable d'adopter une multitude de conformations et, comme pour les autres IDP, si certains conformères sont plus probables que d'autres, le passage de l'un à l'autre est aisé, facilité par un manque de cohésion interne lié d'une part à la faible quantité de liaisons internes (ex : ponts disulfure entre les cystéines) et par l'absence ou la quasi-absence d'acides aminés apolaires regroupés habituellement en poche(s) hydrophobe(s) servant souvent de site actif. Ces protéines IDP sont nombreuses, mais encore plus nombreuses sont les protéines possédant des IDR : on estime qu'environ 50 à 70 % des protéines possèdent des IDR d'au moins 30 résidus d'acides aminés.

Dès lors, il est difficile de continuer à visualiser l'intérieur cellulaire comme une pièce d'horlogerie aux engrenages finement usinés et s'agençant parfaitement. A la place, on conçoit le fouillis peuplé de chaînes mobiles, certaines plus ramassées que d'autres, s'entrechoquant et se structurant partiellement ou complètement, dynamiquement en tout cas, puis perdant à nouveau la structure ponctuellement acquise, au fil des contacts et de séparations. En prenant un peu de recul, il persiste peu d'ordre dans tout cela, cet ordre que nous observons sous nos microscopes et qui baigne dans un désordre presque omniprésent, un milieu désordonné capable de passer très localement et très rapidement à un niveau d'ordonnancement générant la fonction, puis de s'évanouir aussi vite qu'il est apparu. Dit autrement, une sorte de continuum entropique règne dans lequel des points, des petites régions, parfois des zones plus importantes de faible entropie (globalement plus structurées) émergent, disparaissent, réapparaissent, parfois persistent à cause d'éléments structurants (membranes, fibres, protéines très structurées ...). Si vous saisissez ce paysage48, vous y verrez alors ces endroits éphémères dans lesquels se produit telle ou telle réaction biochimique comme une réaction enzymatique, certaines régions structurées paraissant ramifiées et assez persistantes car groupées en une même zone de la cellule, une zone particulièrement active comme par exemple une procession de ribosomes sur un ARN messager au cours d'une synthèse protéique à la surface du réticulum endoplasmique ou une cascade de signalisation initiée par des protéines G sous-membranaires accolées à la partie intracellulaire de récepteurs membranaires venant de changer de conformation à la perception d'un signal moléculaire extracellulaire, certains se propageant de proche en proche au fil des réactions successives d'une même chaîne réactionnelle ou se manifestent parce qu'une augmentation locale de la densité moléculaire force les éléments en présence à se replier en conformations plus actives.

Nous parlions de réseaux ? En voici donc une forme, tout aussi amorphe que ceux dont j'ai parlé précédemment, auquel je propose de réfléchir, des réseaux que l'on pourrait désigner par « chenaux de communication entropiques » ou « pré-chemins entropiques ». Considérons par exemple l'ensemble des réactions successives qui d'un signal moléculaire externe à la cellule provoque à terme (et dans un délai très court finalement) une activité de régulation génétique ou de synthèse protéique, signal qui commence par l'interaction d'un ligand avec la partie extra-cellulaire d'un récepteur transmembranaire, continue par la transduction par sa partie intra-membranaire via des protéines G ou des messagers intermédiaires comme la calmoduline ou l'inositol triphosphate,

<footnote n="48">48 En ce qui me concerne, je visualise ce milieu entropique comme un paysage gris, dans lequel apparaissent des points ou des régions de faible entropie colorés en niveaux de rose (un peu structuré) jusqu'au rouge vif (très structuré).</footnote>
jusqu'au cibles nucléaires, le tout impliquant de nombreuses protéines kinases. Dans le contexte de
structuration dynamique locale proposé ci-dessus, cette cascade qui modifie le flux global du
métabolisme, pourrait possiblement se manifester également comme une cascade de structurations
de proche en proche, une cascade pouvant se manifester comme un chenal ou un ensemble de
chenaux de faible entropie reliant la zone de réception du signal extra-cellulaire à un certain nombre
de région affectées par la cascade qui en découle. Il est même envisageable que préalablement à la
propagation réactive du signal, un signal de structuration mutuelle se propage légèrement en amont,
plus rapidement que la succession des actions effectrices elles-mêmes. Mieux, un premier signal et
sa cascade associée, une fois le milieu cellulaire traversé, pourrait bien laisser une trace de son
passage, toujours sous la forme d'une sorte de chenal de faible entropie, et ce d'autant plus que ce
premier signal est intense. Le terrain ainsi préparé, c'est-à-dire ses composants pré-structurés ou
mieux structurés, faciliterait alors la propagation de futurs signaux.

A l'échelle écosystémique, cela s'apparente fort à un terrain gardant trace d'une activité biologique précédente, tels les trails systems.

8.3.6.1.d. La part du faible du rare et de l'amorphe dans les communications

Tout cela reste léger car encore trop peu documenté, un peu spéculatif ou audacieux, c'est selon,
mais l'ensemble des propositions faites ici est testable par simulation numérique et les dynamiques
qui en émergent peut être confrontées avec des mesures qui pourraient être faites in vivo. Il y a
relativement peu à redire concernant l'existence des mécanismes microscopiques décrits comme le
repliement protéique, les IDP et IDR, les réactions précitées, mais il évident que le éventuels
processus émergents ici évoqués sont sujets à débat. Néanmoins, cela rejoint les réflexions de
Michael Conrad sur le nombre d'interactions physiques accessibles et exploitable à et par la cellule
vivante (en comparaison des systèmes électroniques) : M. Conrad voit les processus cellulaires
comme des « problèmes » à traiter [Conrad, 1995]. Pour un processus opérant à une échelle donnée
(par exemple une synthèse protéique impliquant ARNm, ARNt et ribosomes) il y a des interactions
d'échelle immédiatement inférieure (impliquant des changements de conformation de ces particules,
donc des domaines moléculaires composés parfois de nombreux acides aminés et/ou nucléotides)
qui opèrent, mais on peut se poser la question du rôle individuel des interactions d'échelle encore
inférieure (ex : au niveau des résidus d'acides aminés) et encore de celles d'encore en dessous
(liaisons atomiques, charges ...) et ainsi de suite, dans la fonction biologique considérée (ici une
synthèse protéique). On pourrait discuter de la quantité d'information apportée ou prise en charge
par ces interactions d'échelles de plus en plus petites. On remarquera que c'est aussi une question
que je pose dans la section 8.3.5.3 lorsque je parle de la description fine de fonctions d'un réseau
d'interaction formel exprimée dans un certain formalisme qui peut être développé en un formalisme
de plus bas niveau. Dans cette descente dans les échelles de plus en plus fines, on s'apercevra que
certaines informations n'ont finalement que peu d'influence tandis que d'autres ont un rôle majeur ;
du point de vue du scientifique qui cherche à identifier les contours d'un mécanisme et à lui donner
un nom, les premières seront ignorées mais les autres devront être prises en compte. En fin de
compte, c'est la mesure de leur participation à un processus (une fonction biologique) et le seuil de participation que ce scientifique aura choisi qui déterminera leur légitimité à appartenir à une fonction.

Pour appuyer davantage ce propos, je vais reprendre telles quelles les propositions que P. Davies à énoncées dans son article sur le possible rôle de la mécanique quantique en biologie [Davies, 2004] et je demanderais au lecteur de bien vouloir remplacer les termes soulignés faisant référence à la mécanique quantique, par des termes comme « réseaux amorphes », « trail systems », « communications entropiques », etc.

* *Quantum mechanics* played a significant role in the emergence of life from non-living chemical systems in the first place, but ceased to be a significant factor when life got going.

* *Quantum information processing* may have played a key role in the emergence of life, and a sporadic or subsidiary role in its subsequent development. There may be relics of ancient *quantum information processing* systems in extant organisms, just as there are biochemical remnants that give clues about ancient biological, or even pre-biological, processes.

* Life started out as a classical complex system, but later evolved some form of *quantum behavior* as a refinement. For example, if biological systems can process information *quantum mechanically*, they would gain a distinct advantage in speed and power, so it might be expected that natural selection would discover and amplify such capabilities, if they are possible. This is an extension of the dictum that whatever technology human invent, nature normally gets there first.*

Comme l'argumente là P. Davies, s'il est indéniable que de tels mécanismes existent (la mécanique quantique, mais aussi les *trail systems*, les niveaux de conformation moléculaires variables et changeant dynamiquement, *etc*) la question est de savoir s'ils ont joué un rôle (ce qui fut éventuellement possible aux origines du vivant quand peu de processus complexes existaient et surtout alors que les molécules prébiotiques, protobiotiques et biologiques ne devaient pas encore présenter de fortes affinités), s'il en persiste des reliques actuellement qui peuvent éventuellement jouer encore parfois un rôle dans les système actuels, par exemple la diffusion anisotrope dans les cellules le long des fibres du cytosquelette, ou s'ils jouent effectivement un rôle bien présent, étant même éventuellement apparus tardivement. En fin de compte, c'est la sélection naturelle qui sert de filtre et qui permet ou non le maintien de tels processus.

Cette question de la prise en compte des échelles successivement inférieures, sous-entendu des interactions *a priori* non ou peu spécifiques, faibles en tout cas, pour décrire des mécanismes est une question récurrente en sciences. C'est le cas en biologie, mais aussi en physique ou en neurophysiologie et psychologie comme en parle si bien D. Hofstadter dans son livre *Je suis une boucle étrange* [Hofstadter, 2013] lorsqu'il parle de glissement dans les niveaux de description. Que voudrait dire une description à l'échelle moléculaire, voire subatomique de la chute des dominos ou d'un lancé de dés ? En réalité, cela dépend déjà de l'accès que l'on a à ces petites échelles dans les systèmes macro et mésoscopiques considérés, mais aussi de la nécessité (sociale, scientifique, morale, *etc*) de changer une description fonctionnelle par une autre qui prendrait en compte des
échelles plus petites, des mécanismes moins évidents, moins spécifiques, moins forts, plus distribués, etc. C'est cette nécessité qu'Hofstadter expose dans ce paragraphe : « Nous sommes des animaux dont la perception est limitée au monde des objets macroscopiques de tous les jours. Cela nous contraint de manière presque évidente à fonctionner sans aucune référence aux entités et processus des niveaux microscopiques. Personne n'avait en réalité la moindre idée de ce qu'est un atome jusqu'il y a seulement une centaine d'années, et personne ne s'en portait plus mal. Ferdinand Magellan a fait le tour du monde, William Shakespeare a écrit des pièces de théâtre, J.-S. Bach a composé des cantates, Jeanne d'Arc s'est fait brûler sur le bûcher, chacun pour de bonnes (ou mauvaises) raisons qui n'avaient pas le moindre rapport, de leur point de vue, avec l'ADN, l'ARN, les protéines, le carbone, l'oxygène, l'hydrogène ou l'azote ; ni avec les photons, les électrons, les protons ou les neutrons, sans parler des quarks, des gluons, des bosons W et Z, des gravitons ou des particules de Higgs. » et dans le paragraphe qui suit « Ce n'est une révélation pour personne que des niveaux de description différents répondent à des besoins différents selon le sujet et le contexte. ».

J'ai exposé un certain nombre de besoins (ex : les réflexions sur les origines du vivant et l'émergence d'une génétique) mais aussi de suggestions de mécanismes et processus justifiant qu'on s'intéresse à la part de ce que j'ai appelé le rare, le faible et l'amorphe. Les modèles, du moins les modèles conceptuels, les toy models, permettent de considérer et d'explorer des relations d'échelles et leurs dépendances, les interactions faibles, etc, là où la mesure pèche. Parfois la mesure, l'observation suggèrent, parfois c'est l'analogie entre objets d'études, ... ; c'est en tout cas un dialogue entre disciplines, entre le modélisateur et l'expérimentateur (parfois la même personne), qui autorisent en pratique la prise en compte de ces considérations.

### 8.3.6.2. De la machine au promeneur dans les paysages morphogénétiques – questions de viabilité

Revenons aux réseaux ; ceux bien formels, intelligibles, largement présentés plus haut. On peut les étudier comme on démonte une machine pour voir comment elle est faite ou d'essayer d'en tirer une description globale mais, lorsqu'on les envisage comme modèles de la machinerie du vivant ou comme modèles d'interactions entre organismes, il me semble que l'on passe à coté de quelque chose si l'on n'inclut pas systématiquement la contrainte de la ou des dynamiques qu'ils doivent assurer, et même d'y inclure la notion de noyau de viabilité, c'est-à-dire l'ensemble des états (transitoires ou attracteurs) compatibles avec la vie de l'organisme dans un environnement donné. Ce noyau de viabilité dont je parle ici est une adaptation aux systèmes discrets de la théorie de la viabilité développée par J.-P. Aubin [Aubin, 2013]49 pour les systèmes dynamiques continus. Notre

<footnote n="49">49 S. Ivanov et moi sommes allés discuter avec lui à ce propos en 2018, dans un troquet parisien, son lieu de travail privilégié, pour voir s'il était raisonnable de considérer et d'appliquer la théorie de la viabilité dans le cadre des systèmes discrets, les réseaux Booléens en l'occurrence. De ce très agréable moment, nous sommes ressortis convaincus qu'il fallait absolument coupler tout cela, que ça avait beaucoup de sens et que ça permettrait d'utiliser nombre de connaissances (concepts, théorèmes ...) issus de cette théorie à nos travaux. Nous gardons ça « sous le coude ».</footnote>
objet de travail devient donc un triplet formé par le réseau lui-même (son graphe d'interaction), sa dynamique (son graphe de transition) et son espace de viabilité, une sous-partie de la dynamique imposée par l'environnement, c'est-à-dire la partie qui rend le réseau à la fois plus vivant et dépendant de l'extérieur (d'autres systèmes biochimiques/biologiques, de conditions environnementales, du reste de l'écosystème).

De plus, comme nous l'avons déjà dit, il y a au moins trois bonnes raisons de travailler plutôt avec des ensembles de réseaux plutôt qu'avec un seul :

* la connaissance biologique est incomplète ; toujours ! S'il est vrai qu'un réseau puisse satisfaire l'ensemble des connaissances dont on dispose sur un réseau d'interaction et son comportement, et que celui-ci puisse être considéré comme un bon modèle du système biologique étudié, il est tout aussi vrai de dire que d'autres réseaux (parfois de même dimension, parfois, de dimensions plus grandes, parfois plus détaillés dans leurs mécanismes internes, etc) puissent aussi correspondre à ce que l'on modélise. Dès lors, il vaut mieux, bien que cela s'avère plus compliqué à utiliser dans des simulations, considérer les ensembles de réseaux satisfiables pour les connaissances de structure et de dynamique dont on dispose.

* les éléments d'un système biologique ont des interactions multiples (ex : les miRs qui ont des centaines ou des milliers de cibles, p53 le hub moléculaire capable d'interagir avec des centaines de cibles différentes, etc), plus ou moins spécifiques, sont changeants, soumis à la fluctuation (ex : changements de structuration de l'ADN, changements de voisinage, de densité en facteurs de transcription ...). Un seul réseau n'est pas forcément un bon modèle d'un tel système d'interaction biologique, il n'en est que le comportement typique, celui qui ressort principalement. L'activité moyenne d'un ensemble de réseaux (par exemple) est en fait peut-être plus représentative du système biologique [Ben Amor, 2013 ; Paulevé, 2021].

* étudier un réseau particulier, que l'on conçoit comme un modèle d'un système biologique donné, c'est l'étudier en détails en mécanisant une perception que l'on a du vivant. Cela permet éventuellement d'aider à comprendre certains aspects de son fonctionnement, mais ça ne permet pas de tirer des enseignements plus généraux sur la façon dont le vivant fonctionne. Une façon de commencer à se libérer du système biologique-machine, c'est justement de considérer le système biologique comme une multitude de modèles tous exprimables à la fois, son activité résultant de leur pondération.

Nous allons donc prendre un peu de recul et considérer maintenant un espace peuplé de réseaux, un espace dans lequel ils sont différenciables par leur structure, leur composition en fonctions, leur complexité, leur dimension, etc. Dans cet espace, nous allons identifier ceux qui réalisent totalement ou partiellement une certaine dynamique, ceux qui ont certaines propriétés dynamiques (comme certaines tailles de bassins d'attraction, certaines complexités de comportement, ...), des dynamiques ou comportements qui pourraient permettre à des organismes de vivre dans un environnement donné. C'est ce qu'illustre la figure 8.58 et c'est ce que je désignerai par la suite
d'abord par l'expression « paysage morphogénétique », expression qui rappelle immanquablement le paysage épigénétique dans lequel le biologiste Waddington identifie des **chréodes** (pour chemin nécessaire) et qui décrit l'idée que les gènes influencent la morphogenèse en canalisant les cellules dans des voies de différentiation successives [Waddington, 1957 ; Verd, 2014], puis, dans la section suivante, par « mille-feuille évolutif ». Cette image est avant tout une représentation (mentale) que nous pouvons utiliser pour réfléchir sur les réseaux comme modèles du fonctionnement cellulaire et à des questions tournant autour de la robustesse, de la résilience et, plus loin, de l'évolution. Mais plus que cela, ils sont calculables ... du moins en partie. Je vais ici présenter cette idée, comment la concrétiser et ce que l'on peut en faire.

La figure 8.58 montre deux représentations de ce que pourraient être ces paysages. La première montre un ensemble de réseaux mis en relation, de proche en proche, par une distance structurelle [Segretain, 2018 ; Christen, 2018]. On part d'un réseau donné (central ici) réalisant une dynamique choisie, et on détermine de proche en proche les réseaux semblables. Parmi eux, on identifie ceux qui réalisent cette dynamique (en vert). Dans l'espace de tous les réseaux de dimension 3, ces réseaux réalisant une dynamique particulière définissent des îlots à l'intérieur desquels les réseaux sont connexes : ils constituent un réseau. De tels îlots sont représentés en rose, disséminés dans l'espace de tous les réseaux possibles (limités à une certaine dimension éventuellement) dans la figure (B). On y ajoute des aires grises qui représentent, elles, l'espace de viabilité imposé par l'environnement du système fonctionnel représenté par les réseaux. Pour un ensemble de réseaux compatibles avec la viabilité de l'organisme, c'est-à-dire possédant une dynamique satisfaisant la viabilité (aires grises), des groupes de réseaux se ressemblent, satisfont les contraintes de structure d'un système biologique donné et réalisent au moins une musique donnée (aires roses). La conjonction des aires grises et roses correspond à l'ensemble des réseaux pouvant modéliser un système biologique donné et compatibles avec la viabilité de l'organisme qui en dépend. Ce sont des noyaux de viabilité. Ce sont de tels îlots qui peuvent constituer des systèmes contigus modélisant un même système biologique.
<figure><img src="image_109.png" /><figcaption>**Figure 8.58.** Espaces de réseaux. (A) cette figure montre un ensemble de réseaux mis en relation, de proche en proche, par une distance structurelle [Segretain, 2018 ; Christen, 2018]. On part d'un réseau donné (central ici) réalisant une dynamique choisie, et on détermine de proche en proche les réseaux semblables. Parmi eux, on identifie ceux qui réalisent cette dynamique (en vert). Dans l'espace de tous les réseaux de dimension 3, ces réseaux réalisant une dynamique particulière définissent des îlots à l'intérieur desquels les réseaux sont connexes : ils constituent un réseau. De tels îlots sont représentés en rose dans la figure (B). On y ajoute des aires grises qui représentent, elles, l'espace de viabilité imposé par l'environnement du système fonctionnel représenté par les réseaux.</figcaption></figure>

De ce point de vue, une instance de réseau (un réseau particulier) représente une réalisation à un moment donné de la vie cellulaire (un instantané). Le passage d'une instance à l'autre se fait au gré des variations ponctuelles de structure ou de la dynamique. Cela sous entend que, d'une part, le système, malgré cette variation, conserve la dynamique souhaitée (le même attracteur ou une même musique au moins si cela suffit), d'autre part que l'état dans lequel se trouve le système au moment de la variation lui permet de rester dans un bassin d'attraction auquel appartient cette dynamique. C'est ce qu'illustre la figure 8.59. On peut espérer qu'une variation d'un réseau (ou d'un de ses états) puisse bénéficier de la robustesse amenée par un regroupement en îlots contigus de réseaux ayant au moins la dynamique souhaitée. Certains réseaux se trouvent en bordure de tels espaces, d'autres plus au centre. Ceux qui sont au centre sont *a priori* plus fiables que les autres en bordure : une altération ponctuelle ou durable de leur structure ou de leur dynamique a toutes les chances de rester dans le noyau de viabilité.

Nous devons vérifier par le calcul qu'il existe bien de tels noyaux de viabilité, des îlots peuplés de réseaux, éventuellement reliés par des chemins dans l'espace des réseaux. Si c'est le cas, on sera en mesure de se poser sérieusement deux questions supplémentaires :

* Qu'en est-il du vivant réellement ? Peut-on trouver des indices d'une telle forme de robustesse ?

* Dans ce cas, les systèmes naturels ont-il tendance à se « positionner » dans ce qui est l'équivalent de réseaux centraux à ces noyaux de viabilité ? Le positionnement d'un système
naturel dans une configuration plus robuste pour une fonction biologique donnée implique
un rôle joué par l'évolution, une des deux forces possibles (avec la pression exercée par
l'environnement) capables de peu à peu positionner, par sélections favorisant naturellement
la robustesse des fonctions biologiques, le système biologique dans une configuration
robuste, centrale dans un îlot de viabilité.

<figure><img src="image_110.png" /></figure>

**Figure 8.59.** Îlots de robustesse : proximité des réseaux et de leur dynamique. Dans cette figure, chaque cadre rectangulaire en traits pleins représente l'ensemble des états (TG, le graphe de transition) d'une instance de réseau. Dans chaque cadre, l'aire gris clair représente un bassin d'attraction englobant un attracteur vu ici en gris foncé. Les points noirs et le point blanc représentent un état initial. Dans le graphe de transition du réseau $N_1$, l'état initial marqué par le point noir, présent dans le bassin d'attraction, mène vers l'attracteur représentant $f$. En partant du point blanc en revanche, état initial externe au bassin d'attraction, on ne rejoint pas $f$.

Cette figure illustre l'effet de diverses variations sur la dynamique des réseaux. Ici, on représente les dynamiques de 4 réseaux $N_1$ à $N_4$. On considère une fonction biologique souhaitée $f$, à atteindre, représentée par les attracteurs des réseaux $N_1$ et $N_3$. Ces réseaux sont dans l'ensemble viable satisfaisant la fonction $f$ (set $S(f)$). Les autres réseaux $N_2$ et $N_4$ réalisent chacun une autre fonction, respectivement $f'$ et $f''$. On voit là ce qui peut se produire si une variation de structure du réseau $N_1$ se produit, induisant un changement de son graphe de transition. Si on fait $N_1 \rightarrow N_3$, il faut pour que rester dans $f$ ou rejoindre $f$ qu'on soit déjà dans l'attracteur de $f$ ou dans un état du bassin du nouveau réseau ($N_3$) commun avec celui du réseau précédent ($N_1$). D'autres situations peuvent se présenter qui assurent une forme de robustesse : si on a une transition $N_1 \rightarrow N_2$ et qu'une transition reverse ($N_2 \rightarrow N_1$) se produit, alors comme ces deux réseaux ont le même bassin d'attraction (ou un bassin semblable au moins, par exemple celui de $N_4$) alors (il est probable que) la fonction $f$ sera conservée. $N_2$ (et dans une moindre mesure $N_4$) doit donc se trouver proche de $N_1$ dans l'espace des réseaux car il assure une robustesse dans la viabilité de $f$.

Nous avons vu l'effet de variations ponctuelles sur la structure et la dynamique des réseaux. Dans la fin de ce manuscrit, lorsque vous serez arrivés à ce qui constituera mes réflexions pour l'avenir, j'aurai ajouté une dimension évolutive à ces paysages, une dimension qui fige un temps les variations et qui les teste dans un environnement imposant une contrainte de viabilité changeante, une dimension dans laquelle se poseront des problèmes d'atteignabilité.
# 9. DISCUSSIONS SUR L'ÉVOLUTION, LA VIE ...

Le chapitre qui vient est une ouverture. Voyez-le comme tel en tout cas. J'utilise ce qui a été dit précédemment et montre comment j'en vois l'usage pour aller plus loin dans mes réflexions sur l'évolution, ses reliques, l'atavisme et les origines du vivant, sur le faible le rare et l'amorphe. Ce sont des problèmes de recherche qui m'intéressent beaucoup, sur lesquelles j'ai commencé depuis quelques années parfois à réfléchir, à déjà explorer parfois, et ce qui pourraient bien préfigurer mon activité dans les années à venir. Il s'agit d'une succession de sections que j'ai eu un mal fou à ordonner tant elles sont inter-dépendantes. Je pense (j'espère) que cette forme-ci est compréhensible et restera agréable à lire.

## 9.1. Pluripotence, totipotence : réseaux composés et réseaux simulants

Au chapitre 8, nous avons vu que les SBNs et leur graphe de transition constituaient une bonne abstraction du génotype/phénotype ou plus généralement de la relation structure/fonction. Nous avons aussi disserté sur l'extensibilité (comment faire croître un réseau en taille, par ajout de nœuds, en conservant la structure du réseau initial et la fonction initiale associée dans la fonction évoluée) ; une forme de mécanisme évolutif en quelle que sorte. Je vais montrer ici une autre façon de concevoir l'augmentation de réseaux et des fonctionnalités associées : les réseaux pluripotents.

### 9.1.1. Simuler des réseaux avec des réseaux

L'idée générale est la suivante : supposons que l'on dispose de 2 réseaux déterministes (des SBNs par exemple) $R_A$ et $R_B$, de dimensions respectives $d_A$ et $d_B$, chacun avec son graphe de transition associé (son phénotype) $GT_A$ et $GT_B$, chacun contenu dans un hypercube de dimension $d_A$ pour $R_A$ et $d_B$ pour $R_B$, ces hypercubes contenant tous les états possibles que peuvent prendre les nœuds de ces réseaux (soit respectivement $2^{d_A}$ et $2^{d_B}$ états pour les réseaux $R_A$ et $R_B$). Comment dès lors les combiner en un réseau $R$ de façon à obtenir un graphe de transition qui contient les deux graphes de transition $GT_A$ et $GT_B$ indépendamment l'un de l'autre ? Notons d'emblée qu'un tel réseau $R$ pourrait ne présenter aucune ressemblance ni avec $R_A$, ni avec $R_B$. Le réseau $R$ possède les deux phénotypes qu'il peut potentiellement exprimer ; il est donc pluripotent, au sens où il contient plusieurs comportements (GT) indépendants, et simulant, au sens où il simule les graphes de $R_A$ et $R_B$.

Il est bien entendu envisageable de considérer la totipotence pour une dimension donnée, c'est-à-dire l'obtention d'un réseau $R$ de dimension $d'$ capable de tous les phénotypes associés à l'ensemble des réseaux possibles d'une dimension $d$ donnée, $d<d'$. Par exemple, il y a 21 graphes de transition (phénotypes) différents pour les SBNs de dimension 2, chacun de leurs graphes de transition nécessitant 4 états. Pour stocker 2 graphes de transition de 4 états chacun, il faut 8 états, donc deux faces d'un cube tridimensionnel (voir figure 9.1). A partir de maintenant, continuons d'appeler « graphes simulés » les graphes de transition de taille 2 plongés dans un graphe de transition de
dimension supérieure, et « faces » les hypercubes de dimension 2 contenant ces graphes simulés. Et tant qu’à faire, généralisons : appelons « hyperfaces » les hypercubes contenant les graphes de dimension de dimension *d* plongés dans un hypercube de dimension *d'* supérieure (et contenant donc un graphe de transition de dimension *d'* supérieure). NB : on distingue ici les hypercubes des graphes de transition eux-mêmes. Contrairement aux graphes de transition, les hypercubes n’indiquent en effet rien sur les transitions ; ils ne sont que l’ensemble de tous les états possibles que peut adopter un réseau de dimension *d* donnée.

<figure><img src="image_111.png" /><figcaption>**Figure 9.1.** Illustration de la pluripotence. En A et C, deux SBNs $R_1$ et $R_2$ ayant respectivement pour graphes de transition les graphes B et D. Leurs bassins d’attraction sont de couleurs différentes. Est-il possible de trouver un réseau $R$ de dimension 3 tel que les graphes de transition B et D puissent être stockés comme des faces (hyperface) du graphe de transition (cube) d’un tel réseau, comme montré en E (face avant et face arrière) ou plus ‘curieusement’ comme en F sur des faces inclinées d’avant en arrière ? Un tel réseau $R$ simulerait alors sur des hyperfaces indépendantes les graphes de transition des réseaux $R_1$ et $R_2$. Dans les deux cas (E et F), le contrôle s’effectue par le 3ème bit, donc l’état du 3ème nœud, cependant s’il est constant pour chaque hyperface simulée dans le cas E, il ne l’est pas pour le cas F ; dans ce cas, il faut changer régulièrement d’état pour parcourir les états successif des bassins d’attraction de $R_1$ et $R_2$. L’existence de $R$ n’est cependant pas garantie ! NB ; dans le cas précis de cet exemple, il n’existe aucun réseau $R$ de type SBN capable de simuler de tels graphes de transition (E</figcaption></figure>
comme F). Il pourrait cependant en exister de type TBN et il en existe au moins un de type PBN.

Pour les 21 graphes de transition de dimension 2 possibles générés par les SBN de dimension 2, il faut donc 84 états stockés dans 21 hyperfaces indépendantes ; il faut donc disposer d'un graphe de transition de dimension 7, soit un hypercube de 128 états contenant 32 hyperfaces de dimension 2 indépendantes. Existe-t-il un tel réseau totipotent de dimension 7 ayant un tel graphe de transition ? La réponse est oui, avec des PBNs, étant donné qu'il est possible d'obtenir tous les graphes de transition d'une dimension donnée avec des PBNs de cette dimension. Elle est moins évidente avec les formalismes de réseaux Booléens à l'expressivité plus restreinte, les TBNs et a fortiori avec les SBNs.

Bien entendu, toujours sur le même principe, on peut considérer des réseaux capables de simuler l'activité de réseaux de dimensions différentes, ou tous les réseaux de toutes les dimensions inférieures ou égales à une dimension donnée. Et ainsi de suite, l'idée est déclinable à l'infini. Bien entendu aussi, tout cela, c'est seulement si les hyperfaces sont indépendantes ; on pourrait tout aussi bien chercher à éviter de dupliquer des comportements (attracteurs et leurs bassins d'attraction respectifs) en cherchant uniquement à faire croître les graphes de transition avec les comportements nouveaux uniquement. Mais restons sur le problème avec des hyperfaces indépendantes.
Telle quelle, cette idée n'est cependant pas suffisamment bien exprimée car nous n'avons encore rien dit concernant la structure de $R$, le réseau simulant ; elle peut en effet être comprise de plusieurs manières différentes. Une première manière de la formuler, la plus simple, est de ne pas spécifier la structure du réseau pluripotent $R$ à obtenir. Une autre, à l'autre extrême, consiste à demander la conservation des réseaux $R_i$ dans la structure du réseau $R$ (en réalité, un tel réseau $R$ consiste alors en une simple collection de réseaux $R_i$ disjoints). Et bien entendu, on peut aussi considérer tout le gradient entre les deux propositions, c'est-à-dire avec un réseau $R$ simulant intégrant au moins partiellement certaines parties des réseaux $R_i$ simulés. Dans ce gradient, on doit pouvoir trouver des réseaux $R$ qui sont une évolution de réseaux initiaux $R_i$ englobant les capacités d'autres réseaux simulés $R_i'$.

Dans tous les cas, pour changer d'hyperface, il faut qu'un système de contrôle permette la configuration des états du réseau $R$ l'amenant à simuler telle ou telle hyperface. Nous n'allons pas tout de suite nous concentrer sur le système de contrôle ; c'est un autre sujet que j'aborde plus loin. Néanmoins, nous allons poser la question du changement d'hyperface et des choix à faire pour l'atteindre.

Mais d'abord, à quoi sert a priori cette idée ? Voyons ça rapidement ; nous y reviendrons cependant plusieurs fois. D'abord, du point de vue de l'ingénierie, on pourrait imaginer fabriquer des systèmes adaptatifs capables de changer dynamiquement de comportement (graphe de transition) sous l'influence d'un contrôle externe. Là, on se pose immanquablement la question de comment un tel système de contrôle peut permettre d'atteindre un comportement plutôt qu'un autre ; pour cela, il apparaît nécessaire de connaître par avance le contrôle à effectuer pour choisir le comportement voulu. Mais il y a peut-être un moyen de réduire cette connaissance requise ; je me réfère pour cela à
la section 8.3.6.2 qui propose de se balader dans les paysages morphogénétiques : il est envisageable qu'un certain encodage des variations du système de contrôle (donc des états à injecter dans le réseau simulant) puissent permettre de faire varier les comportements simulés en passant de proche en proche. Un petit changement dans le contrôle fait changer un comportement en un comportement proche ... proche pour le système qui l'exploite et viable pour ce système pour les conditions (internes et externes) dans lesquelles ils se trouve. On obtient ainsi un système rapidement adaptable avec une forme de robustesse : le système est moins intelligent (en regard de la quantité d'éléments mis en œuvre) mais bien plus robuste ; il peut s'adapter dynamiquement grâce à un système de contrôle dont l'encodage dépend des variations d'environnement que le système peut rencontrer.

Ensuite, et c'est une question ouverte évidemment : « et dans le vivant ? » Est-ce qu'il y a des systèmes ainsi modélisables sous forme de réseaux, qui permettent de simuler des classes entières de comportements pouvant être ceux de réseaux plus simples ? Les grands réseaux génétiques font déjà ça (ils sont capables de plusieurs comportements pour un même réseau ; c'est un truisme !), mais la question qui va avec est de savoir comment ces comportements (hyperfaces) ont été agrégés dans un ensemble de comportements (un graphe de transition), autrement dit comment on a pu passer de systèmes simples ayant chacun leur activité propre à de larges systèmes simulant de multiples systèmes et dans lesquels la trace des systèmes dont ils proviennent aura tendance à s'effacer avec le temps. Le reviendrai sur ces aspects (contrôle et systèmes biologiques) dans les sections suivantes.

Et dans le cerveau ? Ça aussi, c'est une question qui m'intéresse beaucoup. Son activité consciente est le fruit de la circulation d'états (davantage continus que Booléens, mais réfléchir avec l'abstraction des réseaux Booléens est utile et ne change probablement pas vraiment la nature du propos) passant dans les quelques cent milliards de neurones du cerveau (disons cent milliards exactement). Elle résulte d'influx circulant des organes des sens au corps cérébral, ré-entrant de régions du cerveau en d'autres régions, ou bouclant localement de neurone en neurone dans des noyaux ou certaines régions corticales (lire par exemple [Edelman, 2000] ou [Hosfstadter, 2013]).

Le cerveau a une configuration globale donnée, fixée par son anatomie macroscopique à peu près commune à chaque individu d'une même espèce, produite par un processus embryogénique semblable. Plus finement, son architecture microscopique, l'agencement de ses neurones, de ses synapses, est le fait de son expérience propre, et confère au cerveau une configuration locale. Cette configuration très complexe, faite de ces querlques cent milliards de neurones, voit son activité nécessairement délimitée à un espace d'activité (pour ne pas parler de graphe de transition) à cent milliards de dimensions, chacune représentant l'état continu ou discret d'un neurone. Quel que soit l'encodage des signaux, leur synchronie ou non, quoi qu'on fasse, le nombre de dynamiques atteignables est limité. L'ensemble des pensées et traitements faits dans notre cerveau existe dans un tel espace des dynamiques possibles. Étant donné une configuration cérébrale/neuronale, l'ensemble des configurations atteignables existe dans cet espace. Toutes les pensées de quelques milliards de dimensions, toutes complexes qu'elles soient (des milliards de dimensions c'est vraiment beaucoup ; et des milliards plus une c'est vraiment beaucoup plus), ne sont donc pas atteignables. J'aime cette idée de l'inaccessibilité à certaines perceptions ou certaines façons de penser. Mais j'aime aussi l'idée que le cerveau puisse au moins partiellement simuler des pensées 'moins complexes', qui
devraient résulter de réseaux neuronaux de dimension bien inférieure. Un cerveau est il capable de simuler toutes les pensées d'une dimension bien inférieure ? Je ne suis pas bien certain que cette idée rencontre un franc succès auprès des personnes qui travaillent sur le fonctionnement du cerveau et la conscience, néanmoins je trouve l'expérience de pensée sur l'atteignabilité des dynamiques/comportements intéressante. Cette expérience de pensée est transposable à d'autres réseaux biologiques, génétiques notamment.

### 9.1.2. Recherche des réseaux pluripotents

En pratique, avec les PBNs (pour ne pas se limiter aux SBNs, donc ne pas limiter le nombre de GT), on peut confortablement expérimenter de nombreux problèmes relatifs à ce sujet. Le premier est d'explorer l'existence de réseaux pluripotents à partir de graphes de transition de réseaux de dimensions respectives inférieures. La question générale se formule ainsi : « soient $k$ graphes de transition de dimension $d$ (on considérera d commune à tous les graphes de transition simulés), pouvant être générés par des PBN ; existe-il au moins un tel graphe de transition de dimension minimale (c'est-à-dire intégrant tout juste les graphes de transition des réseaux à simuler en remplissant son propre graphe de transition) simulé par un PBN ?

Nous commencerons par limiter notre exploration aux petits réseaux dont voici un exemple concret avec des réseaux de dimensions fixées (ici 2 réseaux de dimension 2 dont les comportements sont simulés par un réseau de dimension 3) :

- soit $R_1$ avec deux nœuds $N_{11}$ et $N_{12}$ avec son graphe de transition associé $G_1$.

- soit $R_2$ avec deux nœuds $N_{21}$ et $N_{22}$ avec son graphe de transition associé $G_2$.

- soit $R$ avec trois nœuds $N_1$, $N_2$ et $N_3$ avec son graphe de transition associé $G$.

Est-il possible que $R$ soit tel que son mutant avec l'état du nœud $N_3 = 0$ possède le graphe de transition $G_1$ et celui avec $N_3 = 1$ possède le graphe de transition $G_2$ ?

S'ensuit le théorème suivant à investiguer : pour tout $R_1$ et $R_2$, de dimension 2, existe-t-il $R$ de dimension 3 avec un mutant sur un nœud $N_3 = 0$ dont le graphe de transition est $G_1$ et avec le mutant $N_3 = 1$ dont le graphe de transition est $G_2$. Nous explorerons systématiquement l'espace des couples de graphes $\{G_1, G_2\}$ en recherchant le ou les réseaux $R$ capables de les simuler sur des hyperfaces indépendantes. Certains couples $\{G_1, G_2\}$ ne pourront pas être obtenu en simulation par un PBN $R$ de dimension 3. D'où les questions : quelle proportion de couples $\{R_1, R_2\}$ peuvent être simulés par un réseau $R$ ? par plusieurs réseaux $R$ différents ? Et surtout, quelles caractéristiques communes ont de tels graphes de transition qui autorisent, ou au contraire ne permettent pas, leur simulation par un réseau $R$ ? Et enfin, quelles sont les caractéristiques de ces PBN $R$ (centralité, rareté des fonctions ...) ?

Il faudra bien entendu examiner le cas où le théorème est faux (i.e. il y a des cas qui demandent des $R$ de plus grande dimension, 4 ou plus dans l'exemple ici considéré), les conditions sur $G_1$ et $G_2$ le rendant correct. On pourra donc étendre ensuite le problème avec des dimensions quelconques (ex : couples de réseaux de dimension 3 simulés par des réseaux de dimension 4) et/ou avec davantage de réseaux simulés par un même réseau $R$. Enfin, on pourra réaliser le même travail en utilisant des
TBNs ou des SBNs, l'intérêt étant de voir quelles fonctions TBFs ou SBFs prennent en charge les couples de graphes {$G_1, G_2$} et quels sont les couples manquants liés aux limitations d'expressivité de ces formalismes.

### 9.1.3. Réseaux simulants – réseaux non simulants

Je vais apporter ici une précision par rapport à ce qui a été dit juste au dessus. Cette précision ajoute une restriction dans la recherche des réseaux simulants et met en évidence les nœuds et séquences de contrôle associés.

<figure><img src="image_112.png" /></figure>

<figure><img src="image_113.png" /><figcaption>**Figure 9.2.** Trois hypercubes de dimension 3 contenant chacun 2 hypercubes de dimension 2. (A) et (B) Dans ces 2 exemples, une direction pure (ici z) n'est pas utilisée dans les 2 hypercubes sous-jacents. Ceux-ci sont donc simulés. En revanche, ce n'est pas le cas en (C) : il n'est pas possible d'utiliser une transition impliquant un seul nœud à la fois pour extraire les hypercubes sous-jacents. Ceux-ci ne sont donc pas simulés.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_114.png" /></figure>

Un réseau (de dimension *d*', grande) peut, comme nous le proposons, exprimer la simulation de réseaux de dimensions inférieures (dimensions $d_i$), des réseaux simulés. C'est bien entendu, comme nous l'avons dit, leurs graphes de transitions qui sont simulés dans le comportement du réseau de dimension supérieure. Cependant, il ne paraît forcément évident qu'un ensemble de $2^{d_i}$ états d'un réseau de dimension *d* (donc contenant $2^d$ états avec $d_i < d$) constitue le graphe de transition d'un réseau de dimension $d_i$. En tout cas, cela peut ne pas être toujours le cas si, comme on peut le penser idéalement, les nœuds qui servent à la simulation des réseaux simulés ne sont pas aussi les nœuds de contrôle, c'est-à-dire ceux qui décident de la simulation en cours (le comportement que le système adoptera). Prenons un exemple comme celui illustré figure 9.2. Dans cette figure, des hypercubes de dimension 3 sont représentés (8 états fonctions des valeurs Booléennes des nœuds x, y et z). Ils contiennent chacun 2 hypercubes de dimension 2 (4 états chacun, représentés respectivement en vert
et en rouge). Dans les cas des hypercubes montrés en A et en B de cette figure, on voit bien qu'une séquence de bits de contrôle appliquée à un seul nœud, indépendant de ceux impliqués dans la simulation des graphes de transition contenus dans les hypercubes simulés de dimension 2, est responsable de la sélection de l'hypercube simulé actif (le vert ou le rouge). Il est possible dans ces 2 cas de trouver au moins un axe (parmi les axes x, y ou z ici) selon lequel une projection permet de récupérer tous les états de chacun des hypercubes simulés. En effet, dans les deux cas montrés dans cet exemple figure 9.2, ce nœud de contrôle est le nœud z. Pour l'hypercube A, la séquence 0000 appliquée sur z permet la sélection de l'hypercube rouge, tandis que la séquence 1111, toujours appliquée à z, sélectionne le vert. Pour l'hypercube B, ce sont des séquences de contrôle toutes deux appliquées au nœud z qui permettent la sélection d'un hypercube simulé ou de l'autre (0001 dans le cas du rouge, 1110 dans le cas du vert). Une projection selon z permet de récupérer la totalité des états des 2 hypercubes simulés. C'est ce qui est montré figure 9.3 A. En revanche, on voit qu'aucune projection (ni selon x, ni y, ni z) ne permet de récupérer entièrement les états des hypercubes dans le cas de l'hypercube de dimension 3 montré figures 9.2 C et 9.3 B. Les hypercubes de dimension 2 contenus dans cet hypercube de dimension 3 ne sont donc pas une simulation au sens où nous l'avons exprimé.

<figure><img src="image_115.png" /><figcaption>**Figure 9.3.** Deux hypercubes de dimension 3 contenant chacun 2 hypercubes sous-jacents de dimension 2, et leurs projections selon x, y et z. (A) On voit que s'il n'est pas possible d'extraire entièrement les hypercubes de dimension 2 (récupérer tous leurs états (4 états)) par une projection selon x ou y, cela est en revanche possible selon z. Le nœud z est donc un nœud de contrôle et les 2 hypergraphes, vert et rouge, sont donc simulés. (B) On voit que toutes les projections (x, y et z) échouent à extraire les 2 hypercubes sous-jacents. Il n'y a pas de nœud de contrôle et aucun des hypercubes sous-jacents n'est simulé.</figcaption></figure>

Pour que des hypercubes sous-jacents soient considérés comme simulés, il faut qu'il existe une direction, dans l'hypercube simulant, selon laquelle la projection permet l'extraction de ceux de
dimensions inférieures. Il faut donc qu'il existe au moins un bit de contrôle (impliquant 1 nœud). Si le changement d'un seul bit à la fois permet de sélectionner un hypercube de dimension plus petite (hypercube sous-jacent) que la dimension de l'hypercube simulant, alors il est simulé. Dit autrement, si un hypercube sous-jacent présente l'absence d'au moins une transition n'impliquant qu'un seul nœud, alors il est simulé car cette transition à 1 seul nœud manquante est forcément un bit de contrôle.

Élargissons aux plus grandes dimensions !

<figure><img src="image_116.png" /><figcaption>**Figure 9.4.** Un hypercube de dimension 4 et un graphe contenant les 4 directions disponibles *x*, *y*, *z* et *w*. Cette figure illustre le fait qu'il n'est pas possible de construire un hypercube de dimension 2 (4 transitions fermées, c'est-à-dire bouclant sur 4 états) avec les 4 transitions pures (*x*, *y*, *z*, *w*) que contient un hypercube de dimension 4. Tous les hypercubes de dimension 2 présentent l'absence d'au moins 1 direction pure ; ils sont donc tous simulés.</figcaption></figure>

Comme en 4 dimensions il existe 4 transitions n'impliquant qu'un seul nœud (selon *x*, *y*, *z* ou *w*) et qu'un hypercube de dimension 2 comprend 4 états, il n'est pas possible d'exprimer ces 4 directions pures (*x*, *y*, *z* ou *w*) dans un seul hypercube de dimension 2 contenu dans le graphe de dimension 4 (voir figure 9.4). Cela signifie qu'il existe toujours, pour tout hypercube de dimension 2 plongé dans un hypercube de dimension 4, au moins 1 direction (*x*, *y*, *z* ou *w*) correspondant au contrôle. Tout hypercube de dimension 2 plongé dans un hypercube de dimension 4 est simulé !

Le corollaire, c'est que tous les hypercubes de dimension *d* pongés dans un hypercube de dimension *d'* avec $d' \ge 2^d$ (*d* directions pures disponibles et $2^d$ états pour l'hypercube sous-jacent) sont simulés. Par exemple, un hypercube de dimension 3 plongé dans un hypercube de dimension 4 n'est pas nécessairement simulé car $4 < 2^3$ ; il est possible de trouver les 4 transitions pures (*x*, *y*, *z* et *w*) de l'hypercube de dimension 4 dans l'hypercube de dimension 3 sous-jacent. En revanche, un hypercube de dimension 3 plongé dans un hypercube de dimension 8 est nécessairement simulé car $8 \ge 2^3$ (8 directions pures disponibles et $2^3$ états pour l'hypercube sous-jacent). Pour simuler de façon certaine des hypercubes de dimensions *d* inférieures, avec *d* croissant il faudra très vite des
réseaux simulants de très grande dimension *d*', car *d'* doit augmenter comme la puissance *d* de 2. Pour simuler *de façon certaine* un réseau Booléen de seulement 40 nœuds, il faudra plus de 100 milliards de dimensions (près de 110 milliards) ... le nombre de neurones du cerveau ! Tout graphe de transition généré par un réseau à 40 nœuds trouvera au moins un réseau simulant de près de 110 milliards de dimensions. Mais il est tout aussi possible de trouver des réseaux simulés de plus grande taille, si son graphe de transition (son hypercube) n'utilise que peu de dimensions du réseau simulant ... s'il est mieux agencé, mieux rangé, laissant plus de place à d'autres hypercubes et libérant des bits de contrôle.

<figure><img src="image_117.png" /></figure>

**Figure 9.5.** Le graphe de transition contenu dans l'hypercube du réseau simulant détermine un ensemble de solutions simulées. On voit que le même graphe de transition montré en (A), (B), (C) et (D) peut être considéré comme simulant divers graphes de transitions différents associés à des réseaux différents, en (A) 2 réseaux d=2, en (B) 1 réseau d=2 et 2 réseaux d=1, en (C) 3 réseaux d=1 et 1 réseau d=0, en (D) 1 réseau d=2, 1 réseau d=1 et 1 réseau d=0.

On voit aussi que certains états ne pourront être intégrés dans des hyperfaces comme dans les exemples (E) et (F).

Un réseau de dimension *d*' grande pourra donc accueillir dans l'hypercube contenant sa dynamique plusieurs simulations de comportements de réseaux de dimensions inférieures, mais aussi des dynamiques qui ne correspondent pas à des comportements simulés.

De façon générale, on pourra se poser la question, dans le cas d'un mélange d'hypercubes de dimensions $d_j$ homogènes ou non (mélange de dimensions), de la probabilité que ceux-ci soient assimilables à des simulations ou non. On pourra étudier l'ensemble des mélanges possibles d'hypercubes sous-jacents et déterminer la proportion de simulés et de non simulés. On pourra étudier les caractéristiques des réseaux simulants en fonction des proportions d'hypercubes qu'ils simulent. Les aspect techniques de cette recherche de réseaux simulants à partir de réseaux de plus petites dimensions ou, inversement, la recherche dans des graphes de réseaux de grande dimension d'hyperfaces contenant chacunes des graphes de transitions indépendants (puis la recherche des ensembles de réseaux satisfiables pour ces dynamiques) constitue un challenge. En particulier car il n'y a pas nécessairement unicité des solutions concernant ne serait-ce que la détermination des hyperfaces à partir d'un grand graphe de transition, et encore moins des réseaux à l'origine de tels graphes de transition simulés (contenus dans les hyperfaces) (figure 9.5).
Si l'on essaie de ramener cela à un sens biologique, c'est dans le contexte évolutif notamment qu'on verra un intérêt à ces considérations théoriques. Un peu plus loin j'aborde la question du contrôle, du développement des grands réseaux d'interaction biologiques à partir de petits réseaux initiaux. En cherchant à utiliser cette idée hypercubes simulés par des réseaux de plus grande dimension, on comprend que ce problème évolutif a un lien avec le peuplement d'espaces de comportements (les hypercubes de grande dimension) par des sous-espaces de comportements disjoints, reliés uniquement par le contrôle assuré par certains nœuds particuliers. Une autre façon d'augmenter cet espace de comportements est de passer par leur duplication puis leur mutation. Des systèmes (réseaux) dupliqués puis divergeant progressivement constituent une source de nouveaux comportements dont on peut espérer qu'il ne diffèrent que progressivement aussi, comme le suggèrent les premières observations que nous avons faites concernant les distances entre réseaux et entre comportements (voir la sous-section 9.2 ci-dessous) : il ressort que, pour les petits réseaux sur lesquels nous avons travaillé (dimensions 2 et 3), de petites distances (de Hamming) entre réseaux sont effectivement très fortement corrélées à de petites distances (de Hamming également) entre graphes de transitions.

Dans tous les cas, dans le cadre évolutif, on peut s'attendre à une forme d'offuscation progressive des réseaux simulants, autrement dit à ce que des nœuds initialement dédiés à certains comportements, différents des nœuds de contrôle, puissent peu à peu se confondre avec des éléments du contrôle. L'hypercube sous-jacent initialement simulé (ayant au moins une direction pure manquante) pourrait apparaître comme non-simulé (pas de direction pure manquante), voire particulièrement offusqué avec le contrôle si chaque direction pure est impliquée plusieurs fois dans l'hypercube sous-jacent.

## 9.2. Retour sur les distances et la structure de l'espace des réseaux

J'ai déjà évoqué cet espace dans lequel les réseaux, selon un ensemble de relations de distance, sont plus ou moins voisins les uns des autres. J'y reviendrai d'ailleurs plusieurs fois dans ce chapitre. Je vais cependant introduire quelques précisions sur la manière dont il faut voir cet espace et les distances entre réseaux et graphes de transition.

Commençons par rappeler qu'une distance c'est un modèle : le choix de cette mesure n'est pas objectif car il exprime la manière dont nous souhaitons apparenter ou différencier des objets. Il y a donc une infinité de manières de concevoir une distance entre deux réseaux. De même entre leurs dynamiques. Le choix des distances a des conséquences sur la façon dont l'espace des réseaux peut être compris. Prenons le temps de considérer l'exemple de 2 distances structurelles possibles et de les définir ; c'est un peu mathématique mais, finalement, nul besoin de s'attarder sur les expressions, le texte suffit :

Considérons une distance structurelle de Hamming entre deux réseaux (graphes) g et g' :

$$d_{SH}(g, g') = \sum_{i=1}^{d} \sum_{j=1}^{d} |g_{ij} - g'_{ij}|, \quad \forall g, g' \in \mathbb{G} \text{ avec } \mathbb{G} \text{ l'ensemble des réseaux (graphes)}$$
La distance de Hamming qu'on a définie accorde la même importance à chacun des arcs (proportionnellement à son poids), mais on peut chercher à définir une autre distance qui s'appuie sur les chemins entre nœuds qui constituent un réseau en accordant plus d'importance à certains arcs qu'à d'autres. Par exemple, il peut exister des systèmes biologiques où l'importance d'une interaction dans le réseau impacte directement le coût de modification de cette interaction.

En théorie des graphes, définir l'importance d'un arc revient à définir ce que l'on appelle un indicateur de centralité [Nushi, 2021]. Il n'y a pas de définition universelle de la centralité ; il faut poser des critères venant du système à modéliser. Ici, on se fixera deux critères, illustrés avec la figure 9.6:

* à poids équivalent, un arc a plus d'importance s'il est plus impliqué dans la connectivité du réseau.

* à position équivalente, un arc a plus d'importance si son poids (en valeur absolue) est plus élevé.

On veut construire une distance pour laquelle une modification sur un arc a un coût d'autant plus élevé que l'arc a de l'importance. Notre nouvelle distance doit prendre en compte la connectivité du réseau : on devra faire un calcul non pas sur les arcs, mais sur les chemins qu'il contient. Ici, on ne considère que les chemins qui ne constituent pas de cycles, afin de maintenir les calculs sur des ensembles finis. En outre, on doit étendre la notion de poids aux chemins. On introduira pour cela la notion d'influence d'un arc et d'un chemin dans un graphe $g$.

<figure><img src="image_118.png" /><figcaption>**Figure 9.6.** Deux illustration de l'importance d'un arc dans un réseau à poids équivalent (à gauche) et à position équivalente (à droite). (Gauche) Tous les arcs sur cette figure n'ont pas la même importance. L'arc DA (en rouge) est le seul à faire communiquer le bloc DEF avec le bloc ABC, tandis que l'arc F F (en bleu) n'influe que sur le sommet F, car celui-ci n'a pas d'arc sortant. (Droite) Ici, l'arc BA (en rouge) et l'arc DA (en bleu) ont une position équivalente, mais ils n'ont pas le même poids. On s'attend à ce que l'arc DA ait moins d'importance que BA car il est de poids plus faible.</figcaption></figure>

On définit l'influence d'un arc $a$ à la position $g_{ij}$ ainsi :
$$I_g(A) = \frac{g_{ij}}{\sum_{k=1}^{d} |g_{ik}|} \quad \text{où } g_{ij} \text{ est l'arc allant de } i \text{ à } j$$

L'influence d'un arc représente la corrélation que l'on peut espérer entre la valeur des deux sommets liés. Si elle vaut 1, le sommet de départ détermine complètement l'état du sommet d'arrivée. Si elle est proche de zéro, alors la probabilité que la valeur du sommet de départ ait une importance pour déterminer la valeur du sommet d'arrivée est faible.

$$\text{On définit ensuite l'influence d'un chemin c par la formule : } I_g(c) = \prod_{a \in \text{arcs}(c)} I_g(a)$$

Ainsi, si l'influence d'un chemin est proche de 1, cela signifie que l'état du sommet de départ détermine en grande partie l'état du sommet d'arrivée (après un certain nombre d'étapes). Un chemin d'influence nulle signifie qu'un de ses arcs est de poids nul, donc qu'il n'existe pas dans le réseau.

Une fois avoir défini l'influence d'un chemin, on peut alors définir la distance $d_{SC}$ sur les chemins entre deux réseaux $g$ ainsi :

$$d_{SC}(g, g') = \sum_{c \in \text{paths}(g) \cap \text{paths}(g')} |I_g(c) - I'_g(c)| + \sum_{c \in \text{paths}(g) \setminus \text{paths}(g')} |I_g(c)| + \sum_{c \in \text{paths}(g') \setminus \text{paths}(g)} |I'_g(c)|$$

ou de manière équivalente, en notant $K_d$ le graphe complet à $d$ sommets :

$$d_{SC}(g, g') = \sum_{c \in \text{paths}(K_d g)} |I_g(c) - I'_g(c)|$$

Notons que $d_{SC}$ ne vérifie pas l'axiome de séparation : en effet, pour $\lambda \in \mathbb{R}_+^*$, $d_{SC}(g, \lambda g) = 0$. Il s'agit donc formellement d'une pseudométrique : une fonction qui vérifie tous les critères des distances sauf l'axiome de séparation. Cette dégénérescence est parfaitement justifiée : si l'on considère que les valeurs des poids n'ont de sens que relativement les unes par rapport aux autres, il est logique de considérer que deux réseaux identiques à multiplication par un réel strictement positif près sont exactement les mêmes réseaux.

Revenons à ce qui nous intéresse ici : la structure de l'espace des réseaux.

La distance de Hamming $d_{SH}$ est à valeurs entières et permet de définir de manière très claire la notion de réseaux voisins : deux réseaux $g$ et $g'$ sont dits voisins si $d_{SH}(g, g') = 1$. Cela nous permet également de définir clairement une mutation : la transformation d'un réseau en un de ses voisins. Ainsi, l'espace des réseaux prend (lui-même) la forme d'un graphe non orienté où chaque réseau est connecté à ses voisins (on a un réseau de SBNs).

La distance sur les chemins $d_{SC}$ prend cependant un très grand nombre de valeurs différentes rationnelles, et il est plus ambigu de définir à partir de quelle distance deux réseaux sont voisins. Il est alors plus cohérent de considérer l'espace des réseaux comme un espace métrique où chaque réseau est bel et bien en relation avec tous les autres et non juste ses voisins comme cela peut-être vu avec une distance de Hamming.
Ainsi, suivant si $d_s$ est à valeurs discrètes ou continues, on se retrouve deux structures bien différentes pour l'espace des réseaux. Les deux structures ont leurs propres avantages et inconvénients. La structure de graphe est plus simple et bien adaptée à une première approche des SBN, mais la distance utilisée ne contient en réalité que peu d'informations et peut ne pas traduire une complexité existante. La structure d'espace métrique permet de poser un formalisme qui conserve une certaine finesse, mais on perd la relation de voisinage, sauf à introduire des seuils de distance.

En outre, à nouveau, certains systèmes se prêtent mieux à l'étude avec une certaine structure que d'autres. On peut comprendre que des réseaux génétiques tendent à évoluer par petites mutations que l'on peut énumérer (comparaisons de séquences génétiques) tandis que les écosystèmes peuvent faire de grands pas d'évolution, difficiles à évaluer, chaque espèce évoluant séparément.

Notons que la frontière entre graphe et espace métrique est perméable. D'une part, un graphe peut aussi être vu comme un espace métrique (en ne se limitant pas au sauts de 1 mutation) et, d'autre part, si $d_s$ est à valeurs continues, on peut fixer un seuil en-deçà duquel deux réseaux sont considérés comme voisins et obtenir ainsi une structure de graphe.

Du fait de cette distinction, il sera nécessaire pour définir certaines notions, comme celles de trajectoires dans l'espace des réseaux, mais aussi la robustesse et l'évolutivité, de prêter attention à la structure de l'espace dans laquelle on travaille.

Pour ces notions, il faudra aussi faire appel à ce qui permet de mesurer des différences entre comportements, des distances dynamiques. Là aussi, le paysage des dynamiques (des graphes de transition) peut être vu soit comme un graphe (et dans ce cas on parlera de mutations élémentaires du comportement et on pourra définir une notion de voisinage des comportements), soit de façon plus continue, dans un espace métrique (et dans ce cas la notion de voisinage n'existera qu'au seuil près mais on disposera de distances pouvant prendre en compte finement plusieurs aspects des dynamiques). On pourra alors définir des distances adaptées à ce que l'on souhaite tester (figure 9.7). Je vais ici en préciser deux.

De même que pour les structures, une distance de Hamming peut être utilisée pour différencier les dynamiques des réseaux. Pour cela, on définit d'abord une distance de Hamming entre deux états (ensemble des états des nœuds) s et s' du réseau :

$$ \forall s, s' \in \mathbb{S}, \quad H(s, s') = \sum_{i=1}^{d} |s_i - s'_i| $$

et on définit la distance dynamique de Hamming entre deux réseaux :

$$ d_{DH}(g, g') = \sum_{s \in \mathbb{S}} H(succ_g(s), succ_{g'}(s)) \text{ où } succ_g \text{ désigne la fonction de succession d'un état s} $$

pour un graphe $g : succ_g : \begin{array}{rcl} \mathbb{S} & \rightarrow & \mathbb{S} \\ s & \mapsto & (g_i(s))_{1 \le i \le d} \end{array}$

Cette distance représente donc comme proches les états de réseaux où la fonction $succ$ ne change
que sur peu d'entrées, ce qui est une bonne première approche de la distance entre comportements.

Suivant le système étudié, comparer directement les fonctions de succession n'est pas forcément la meilleure représentation. Généralement, l'intégralité de la fonction succ n'est pas nécessaire à l'étude du système, on a un surplus d'information. Il suffit souvent de ne connaître que les attracteurs et les bassins d'attraction. Définissons ces deux notions formellement :

On appelle attracteur d'un réseau g une suite d'états $(s_0, s_1, ..., s_k)$ telle que $\forall(0 \le i lek - 1)$, $succ_g(s_i) = s_{i+1}$ et $succ_g(s_k) = s_0$, avec $k$ la taille de l'attracteur.

On appelle bassin d'attraction d'un attracteur $a = (s_0, ..., s_k)$ (dans un réseau g) l'ensemble des états qui mènent à cet attracteur par applications répétées de la fonction $succ_g$ :

$$BA(a) = \{s \in \mathbb{S}; \exists n \in \mathbb{N}; succ_g^n(s) = s_0\}$$

De ces définitions découlent les propriétés suivantes pour tout SBN g :

* L'état nul est un point fixe de g. En effet, la définition du comportement des SBNs induit $succ_g(0)=0$

* Tout état s appartient à un bassin d'attraction. En effet, la suite $(succ_g^n(s))_{n>0}$ est à valeurs dans un ensemble fini, donc est périodique à partir d'un certain rang. La période correspond à l'attracteur.

* L'ensemble des bassins d'attraction de g forme une partition de $\mathbb{S}$. Ce fait découle directement de la propriété précédente.

Bien souvent, il est important de considérer les attracteurs dans l'étude des systèmes car ils représentent leurs états asymptotiques. L'étude des bassins d'attraction est importante également dans une moindre mesure car ils témoignent de nombreuses propriétés de l'état asymptotique correspondant dans le système biologique. Suivant les modèles, un attracteur avec un plus grand bassin d'attraction aura une plus grande stabilité face aux changements d'états ou une plus grande probabilité d'apparaître.

On cherche donc à construire une distance pour l'espace métrique des dynamiques selon ces contraintes :

* Modifier (ou supprimer) un attracteur à petit bassin d'attraction coûte moins cher que de modifier (ou supprimer) un attracteur avec un grand bassin d'attraction. Ceci pourrait se justifier d'un point de vue évolutionnaire : les comportements les plus complexes ont été a priori plus difficiles à atteindre que les plus simples.

* Modifier un bassin d'attraction (hors attracteur) coûte moins cher que de modifier son attracteur. Le comportement est plus précieux que la façon d'y parvenir.
<figure><img src="image_119.png" /><figcaption>**Figure 9.7.** Trois graphes de transition avec différents bassins d'attraction. Selon la distance de Hamming,(a) est plus proche de (c) que de (b), mais les attracteurs et les bassins d'attraction sont plus ressemblants entre (a) et (b) qu'entre (a) et (c). Une distance alternative serait utile pour mesurer ces différences.</figcaption></figure>

Si nous décidons de prendre en compte la taille des bassins d'attraction, il faut effectuer un calcul sur chaque état du bassin d'attraction. L'ensemble des bassins d'attraction étant une partition de $\mathbb{S}$, il faut finalement faire un calcul sur $\mathbb{S}$.

Introduisons une distance entre les attracteurs pour les différencier. Il n'est pas évident de mesurer une distance entre deux attracteurs de longueurs différentes car une boucle n'a pas de début ni de fin et qu'on compare des objets de tailles différentes. On va devoir tester tous les débuts de boucle possibles et prendre le minimum, ce qui donne pour deux attracteurs de même taille :

$$d_{cycle,1}(C_1, C_2) = \min_{1 \le j \le |C_1|} \left( \sum_{i=1}^{|C_1|} H((C_1)_{i+j}, (C_2)_i) \right)$$

$$où l'on a (C_1)_1 = (C_1)|_{C_1|+1}.$$

Concernant la longueur, on choisit ici d'allonger le cycle le plus court en ajoutant l'état nul autant de fois que nécessaire, ce qui nous donne pour un début de boucle arbitraire si $||C_1| \le |C_2|$:

$$d_{cycle,2}(C_1, C_2) = \sum_{i=1}^{|C_2|} H((C_1)_i, (C_2)_i) + \sum_{i=|C_2|+1}^{|C_1|} H((C_1)_i, 0)$$

et en combinant les deux formules :

$$d_{cycle,1}(C_1, C_2) = \begin{cases} \min \left( \sum_{i=1}^{|C_2|} H((C_1)_{i+j}, (C_2)_i) + \sum_{i=|C_2|+1}^{|C_1|} H((C_1)_{i+j}, 0) \right) & \text{si } |C_1| \le |C_2| \\ d_{cycle}(C_2, C_1) & \text{sinon} \end{cases}$$

Avec ces deux mesures, on peut enfin définir une distance $d_{DA}$ sur les attracteurs des réseaux, en notant $lim_g(s)$ l'attracteur dans lequel un état $s$ dans $g$ aboutit :
$$d_{DA}(g, g') = \sum_{s \in \mathcal{S}} d_{cycle}(lim_g(s), lim_{g'}(s))$$

Cette distance remplit bien nos deux critères de construction : si seul le bassin d'attraction (hors attracteur) est modifié, seuls les états déplacés produiront une différence, tandis que si l'attracteur change, tous les états du bassin produiront une différence. En outre, si un attracteur est modifié, le coût de la modification est proportionnel à la taille du bassin d'attraction.

Comme on le voit en figure 9.7, deux comportements (a) et (b) peuvent avoir les mêmes attracteurs et les mêmes bassins d'attraction. Ainsi, de même que la distance sur les chemins vue plus tôt, la distance sur les attracteurs ne respecte pas non plus l'axiome de séparation : c'est une pseudométrique. Cela ne cause pas de problème non plus : travailler avec $d_{DA}$ suppose que seuls les attracteurs comptent dans l'étude. Il est donc normal de ne pas différencier les comportements sur d'autres critères.

Voilà, c'était un passage un peu formel (ce qui est rare finalement dans ce document), mais il a le mérite de faire ressortir 2 points importants : d'abord qu'on peut définir des distances sur les réseaux et sur les dynamiques, ce qui nous permet d'expérimenter sur ces systèmes, mais surtout que ces distances dépendent de que l'on veut tester, ceci requérant une connaissance perçue du système naturel que l'on modélise (réseau génétique, réseau métabolique, réseau de neurones, écosystème, etc) et de ce que l'on perçoit comme différences, impliquant que de telles distances sont nécessairement subjectives. Ces outils vont néanmoins nous permettre d'avancer dans une définition formelle de la robustesse, de l'évolutivité et de la viabilité des systèmes vivants.

## 9.3. Formaliser l'évolution - Quelques mots sur la Robustesse, l'Évolutivité et la Viabilité

Ce n'est pas parce qu'un comportement peut exister qu'il est viable. Wagner dans son article traitant de l'évolutivité [Wagner, 2008] montre qu'un système vivant doit résoudre le paradoxe d'être à la fois robuste aux changements (son génotype ne doit pas changer trop vite) et à la fois évolutif (le génotype doit être en mesure d'évoluer et d'explorer un paysage morphogénétique au gré des changements de l'environnement). Wagner inclut implicitement dans son analyse la notion de viabilité : la robustesse et l'évolutivité du génotype sont conditionnées par la viabilité du phénotype. Nous pensons qu'il est nécessaire de découpler le concept de viabilité de ceux de robustesse et d'évolutivité. La robustesse peut être vue comme inhérente à l'organisme ; elle provient de multiples mécanismes biochimiques et biologiques qui, d'une part freinent la dérive génétique et imposent une redondance (redondance du code génétique, redondance fonctionnelle des acides aminés, redondance des voies métaboliques, de contrôle, etc), d'autre part vient du fait que toute variation doit tout de même permettre le fonctionnement général de l'organisme, indépendamment des contraintes que lui impose l'environnement. La robustesse conditionne l'existence d'une fonction biologique. L'évolutivité n'est pas en reste : elle peut être aussi formulée de manière indépendante, comme une capacité à muter et à autoriser un certain fonctionnement des systèmes de l'organisme. La viabilité, elle, est la contrainte environnementale (environnement physico-chimique, radiatif,
cellulaire, tissulaire, mécanique, social, *etc*) testant le phénotype. Elle est extrinsèque.

La trajectoire d'un système au cours de l'évolution peut être donc vue comme dépendant de ces 3 caractéristiques, 2 intrinsèques, 1 extrinsèque, respectivement sa robustesse, son évolutivité et sa viabilité. Un système quand il évolue, voyage dans le paysage morphogénétique, lui même modifié dans le temps par un environnement changeant (en partie parce que les organismes vivants le modifient). Vu *a posteriori*, on pourra étudier ces trajectoires de systèmes vivants dans le cadre de problèmes d'atteignabilité (voir section suivante).

J'ai présenté la viabilité comme un critère s'imposant à la dynamique des systèmes (l'expression de leur phénotype). Cependant la viabilité est dynamique mais aussi structurelle ! Les gènes sont faiblement connectés au reste du génome (la régulation de chaque gène n'implique l'activité que d'un nombre très limité de gènes), tandis que les neurones sont fortement connectés à de nombreux neurones dont ils captent l'état (chaque neurone peut recevoir plusieurs milliers d'afférences). Partir d'un réseau faiblement connecté comme un réseau génétique, pour en atteindre un autre également faiblement connecté, ne peut se faire qu'en passant par des réseaux dont la dynamique est compatible avec la vie (viabilité imposée au phénotype) mais, en plus, cela doit se faire en passant par des réseaux dont la structure aussi est compatible avec le système biologique qu'il décrit. Chaque structure locale s'articule avec un ensemble plus large. Changer une telle structure locale peut casser ses relations avec le reste du système auquel il était relié. Par exemple, en considérant un SBN, si l'une des relations qui unit deux SBFs change de poids (par exemple en passant de la fonction (-1,-1,2,3) à la fonction (-1,-1,1,3)), alors sa relation de dominance (fonction maître ou esclave) avec le reste du système va possiblement changer (dans l'exemple donné, la fonction évolue vers une moins grande dépendance vis-à-vis du reste du système). La viabilité s'impose donc aussi au maintien des relations structurelles dans un système.

Encore une fois, les réseaux formels comme les SBNs sont un excellent moyen de réfléchir à ceci. En 2021, nous avons engagé des travaux dans ce sens avec un excellent stagiaire de L3 de l'ENS Paris, Rémy Desfossez. Je le cite car je trouve son travail remarquable ; c'est en partie son texte que j'utilise dans cette section. Rémy s'est attelé à définir plus précisément qu'Urvan Christen (étudiant en M1 à l'X qui avait magistralement initié ce travail) des distances possibles entre SBNs et entre leurs dynamiques. Il a aussi introduit cette distinction entre structure de graphe et structure métrique pour l'espace des réseaux (section 9.2). Mais Rémy s'est très vite intéressé aux concepts de robustesse, d'évolutivité et de viabilité qu'il a commencé à formaliser en fonction des distances entre réseaux et entre dynamiques. Je vais présenter une partie de son travail (dont je reprends une partie de ses mots dans les sections 9.2 et 9.3), encore très perfectible mais qui constitue pour nous un point de départ attendant un bon étudiant.

Dans la suite de cette section, je présenterai le formalisme que Rémy a construit pour permettre de définir les notions relatives à l'évolution, tout en garantissant une grande flexibilité par rapport au modèle choisi. Comme tous les concepts ici développés, de la distance à la viabilité, sont subjectifs, il apparaît nécessaire de pouvoir modifier une définition du système formel sans avoir à retravailler
tout le système. La solution que Rémy a trouvée est une architecture modulaire, dont le schéma est présenté en figure 9.8. L'idée est de séparer l'existence d'une notion de sa définition. Par exemple, la définition formelle de la robustesse fait intervenir la notion de distance, mais est totalement indépendante de la manière dont sont définies ces distances. On peut comparer cette architecture avec un programme informatique bien organisé où l'on peut ajuster une variable sur la ligne où elle est définie sans avoir à reporter la modification sur l'ensemble du programme.

Donnons une première approche informelle de ce schéma. Notre réflexion est fondée essentiellement sur la notion de distance (ce qu'on a vu dans la section 9.2). On utilise une distance structurelle et une distance dynamique. La distance structurelle permet de comparer la structure de deux systèmes et de formaliser la notion de mutation sur la structure. La distance dynamique permet de comparer deux comportements, afin de quantifier les expressions "conserver son comportement" et "changer de comportement". À partir de ces deux notions, on peut quantifier la robustesse.

Pour définir l'évolutivité, il faut d'abord comprendre ce que signifie "évoluer" dans l'espace des réseaux. Pour cela, il faut déterminer la structure de l'espace des réseaux induite par les distances pour savoir comment les sauts de réseau en réseau se font. On distingue donc deux cas possibles de structure de l'espace des réseaux : une forme de graphe et une forme d'espace métrique (voir section 9.2). On définit ensuite deux notions : le chemin d'évolution, qui est une trajectoire dans l'espace des réseaux, ainsi que le coût de cette trajectoire, qui représente la difficulté d'obtenir une telle trajectoire (notion variable qui dépendra du modèle). À partir de l'ensemble des trajectoires d'un réseau g vers un réseau g', on peut attribuer une valeur à l'évolution $g \rightarrow g'$ indépendante de la trajectoire traduisant la difficulté d'atteindre $g'$ depuis g.

<figure><img src="image_120.png" /><figcaption>**Figure 9.8.** Organisation des définitions formelles autour de l'évolution. Les flèches entrantes d'un bloc indiquent quelles sont les notions supposées déjà définies utilisées dans la définition du bloc.</figcaption></figure>
### 9.3.1. Robustesse

La robustesse d'un système peut être définie comme sa capacité à conserver son comportement lorsqu'il subit des mutations. On peut donc chercher à traduire cette notion par une fonction $R: \mathbb{G} \to [0; 1]$ avec $R(g) = 1$ dans le cas où toutes les mutations conservent le comportement de $g$. Dans le cas où l'espace des réseaux adopte une structure de graphe, une mutation se traduit formellement par la transformation d'un réseau en l'un de ses voisins. Pour la conservation du comportement (on note $d_D$ la distance dynamique, donc sur le comportement), en l'absence de données supplémentaires sur le système biologique étudié, on fixe arbitrairement un seuil $\varepsilon$ en-dessous duquel le comportement est considéré conservé. On a alors :

$$R_{\varepsilon}(g) = \frac{|\{g' \in Voisins(g); d_D(g, g') < \varepsilon\}|}{|Voisins(g)|}$$

Dans le cas où l'espace des réseaux a une structure d'espace métrique, il est nécessaire de considérer l'intégralité des autres réseaux comme résultant potentiellement de mutations. On pondère chacun des réseaux par sa distance au réseau étudié ($d_S$) et par la différence de comportement (distance de comportement $d_D$) pour obtenir la formule suivante :

$$R(g) = \frac{\sum_{g' \in \mathbb{G}} (e^{-d_S(g,g')}e^{-d_D(g,g')})}{\sum_{g' \in \mathbb{G}} (e^{-d_S(g,g')})}$$

On a bien ici $R(g) = 1$ dans le cas limite où tous les autres réseaux ont le même comportement que $g$.

### 9.3.2. Coût d'un chemin d'évolution, coût d'une évolution

Avant de définir l'évolutivité, il est nécessaire de définir deux notions intermédiaires : le coût d'un chemin d'évolution (dans l'espace des réseaux) et le coût d'une évolution (d'un réseau à un autre). On définit formellement un chemin d'évolution comme une suite finie de réseaux ($g_0$ ; ... ; $g_k$), avec le réseau de départ $g_0$ et le réseau d'arrivée $g_k$. On définit une évolution comme un couple de réseaux ($g \to g'$), où $g$ est le réseau de départ et $g'$ le réseau d'arrivée. On désigne donc ici par un chemin d'évolution une trajectoire dans l'espace des réseaux, tandis qu'une évolution désigne une transformation d'un réseau en un autre, indépendamment du chemin choisi. Les notions de coût de chemin d'évolution et de coût d'évolution ont pour objet de traduire la difficulté ou la rareté d'une certaine évolution d'un système biologique.

On cherche donc à définir deux fonctions $CC$ (coût d'un chemin) et $CE$ (coût d'une évolution), l'une sur les chemins dans $\mathbb{G}$, l'autre sur $\mathbb{G}^2$, à valeurs dans $\mathbb{R}^*$. On doit avoir en outre $CE(g \to g') = \infty$ s'il n'y pas de chemin de $g$ à $g'$.

À nouveau, ces notions ont des définitions très différentes suivant si l'espace des réseaux a une
structure de graphe ou d'espace métrique et il convient de distinguer les deux cas.

**Structure de graphe** : La notion de coût d'une transformation est complexe et intimement liée au système étudié. C'est pourquoi il vaut mieux sans doute faire le choix de la définition lors du choix du système étudié. Je donnerai cependant ici une définition simple à titre d'exemple du coût d'un chemin d'évolution et d'une évolution.

Dans une structure de graphe, on se restreint aux chemins de voisins en voisins. Un chemin d'évolution est donc une suite finie de réseaux telle que deux réseaux consécutifs sont voisins. Définissons par exemple le coût d'un chemin d'évolution comme étant la longueur du chemin :

$$CC(g_0; ..., g_k) = k$$

On peut alors définir le coût d'une évolution comme étant le coût minimal d'un chemin allant du réseau de départ au réseau d'arrivée :

$$CE(g \to g') = \begin{cases} \min_{c \in paths(g \to g')} CC(c) & \text{si } paths(g \to g') \neq \emptyset \\ +\infty & \text{sinon} \end{cases}$$

Il est important de noter que CC et CE sont deux notions bien distinctes à ne pas fusionner pour garantir la flexibilité du système formel élaboré. La définition du coût de chemin d'évolution est sujette à beaucoup de variations suivant le système étudié comme expliqué plus haut, tandis que la définition du coût d'évolution fait déjà intervenir le coût des chemins et donc peut être commune à de nombreux systèmes biologiques.

**Structure d'espace métrique** : Comme dit précédemment, la structure d'espace métrique est bien plus compliquée à appréhender que celle de graphe. Pour l'instant, ce travail de formalisation n'est pas encore fait, mais une piste de travail consisterait à étudier des marches aléatoires sur l'espace des réseaux, en étudiant d'abord la structure de graphe et en adaptant le modèle obtenu sur la structure d'espace métrique.

### 9.3.3. Évolutivité

L'évolutivité est définie comme la capacité d'un système biologique à acquérir de nouveaux comportements avec de petites évolutions. Pour calculer l'évolutivité d'un système, on fera donc un calcul sur l'ensemble des réseaux. Les évolutions faisant varier le comportement doivent être mises en valeur, tandis que les évolutions coûteuses seront dévalorisées. Rémy est arrivé ainsi à la formule suivante :

$$E(g) = \text{moyenne}_{g' \in \mathbb{G}} \left( \frac{d_D(g, g')}{CE(g, g')} \right)$$

où moyenne désigne ici (et par la suite également) la moyenne arithmétique. On note ici
l'importance d'avoir un coût d'évolution de $g$ vers $g'$ non nul ($CE > 0$). Notons que sont prises en compte les évolutions impossibles dans le calcul. Comme on a $CE(g \to g') = \infty$, le terme correspondant dans le calcul de la moyenne est nul.

### 9.3.4. Viabilité

La contrainte de viabilité de l'environnement détermine la survie des systèmes biologiques. Il y a deux manières de présenter cette contrainte. On peut choisir une viabilité binaire, pour laquelle un système survit ou ne survit pas (voir figure 9.9). On peut choisir d'être plus graduel avec une viabilité pour laquelle un système a plus ou moins de chances de survie. Ce cas correspond à un animal normal et un autre amputé d'une patte. Les deux animaux peuvent vivre et se reproduire, mais le deuxième a toutefois moins de chances de survie car il y a une probabilité importante pour qu'il finisse par se retrouver dans une situation où sa patte en moins lui sera fatale. Pour des gènes, on peut visualiser des différences d'accès au gène pour les polymérides, de niveau de régulation, etc. Ici à nouveau, on va donner des définitions dans les deux cas, car le premier cas présente l'avantage d'être plus simple à appréhender pour une première étude, mais le deuxième cas permet une plus grande complexité pour représenter plus fidèlement certains modèles de systèmes naturels.
On appellera viabilité binaire toute fonction de $G$ dans $\{0, 1\}$ et viabilité graduelle toute fonction de $G$ dans $[0; 1]$. On appellera viabilité parfaite la fonction $V_P$ constante égale à 1 et viabilité nulle la fonction $V_N$ constante égale à 0.

Rajouter une contrainte de viabilité modifie les coûts des chemins d'évolution $CC$, les coûts d'évolution $CE$ et l'évolutivité $E$. On notera respectivement $CC_V$, $CE_V$ et $E_V$ ces quantités modifiées où $V$ est la viabilité.

Cette modification est bien entendu différente suivant le modèle. Or, les définitions données jusqu'ici ne supposent pas l'existence d'une contrainte de viabilité, ce qui revient à se placer dans le cas d'une viabilité parfaite. On voudrait donc avoir les propriétés suivantes :

* Les définitions précédentes correspondent à une viabilité parfaite, donc
  $$CC_{V_P} = CC, CE_{V_P} = CE, E_{V_P} = E.$$

* Rajouter une contrainte de viabilité ne peut qu'augmenter les coûts et entraver l'évolution, donc on a pour toute viabilité $V$: $CC \le CC_V$, $CE \le CE_V$ et $E \ge E_V$.

* Dans le cas d'une viabilité nulle, il n'y a aucune évolution possible, donc :
  $$CC_{V_N} = CE_{V_N} = \infty \text{ et } E_{V_N} = 0$$

Nos nouvelles définitions devront donc remplir ces critères. Je donne ici un exemple d'une modification prenant en compte la viabilité (en se plaçant dans une structure de graphe). Les définitions qui suivent sont valables pour une viabilité binaire aussi bien qu'une viabilité graduelle :

$$CC_V(g_0; \dots; g_k) = \frac{k}{\prod_{i=0}^{k-1} V(g_i)}$$
$$CE_V(g \to g') = \min_{c \in paths(g \to g')} CC_V(c)$$

$$E_V(g) = moyenne_{g' \in G} \left( \frac{d_D(g, g') \times V(g')}{CE_V(g \to g')} \right)$$

<figure><img src="image_121.png" /><figcaption>**Figure 9.9.** Deux exemples de chemins dans l'espace des réseaux. On considère ici comme voisins deux SBNs qui ne diffèrent que d'un arc et comme viable un SBN dont aucun état non nul n'aboutit à l'état nul. Le chemin orange est viable, le chemin bleu ne l'est pas.</figcaption></figure>

Elles remplissent bien les contraintes demandées plus haut. En outre, l'esprit de la définition de l'évolutivité est préservé : un système est évolutif si des mutations dans sa structure peuvent induire un caractère héritable [Wagner, 2008]. Un trait "héritable" est un trait qui fait augmenter les chances de survie du système pour une certaine contrainte de viabilité. On ne peut le définir simplement dans le système formel mais on constate que nos définitions gardent cet esprit : les évolutions vers des systèmes plus viables, donc qui offrent des caractères héritables, sont valorisées.

On peut aussi définir le score de viabilité *Sc*. On cherche ici à définir une fonction sur l'ensemble des viabilités qui attribue un score élevé à une viabilité binaire si elle ne contraint que peu l'évolution des systèmes, et un score faible si de nombreuses évolutions sont impossibles. Dans le cas d'une viabilité graduelle, on aimerait que les chemins maximisant la viabilité de la trajectoire ne fassent que peu de détours par rapport à la viabilité parfaite (voir figure 9.10). Les contraintes à
remplir sont donc les suivantes :

• Sc est une fonction de l'ensemble des viabilités dans [0; 1].

• La viabilité parfaite a un score de 1 et la viabilité nulle a un score de 0.

On a déjà défini avec $E_V$ comment une viabilité contraignait l'évolution ; il ne nous reste plus qu'à trouver une formule synthétisant ces valeurs. Dans notre description du score de viabilité, on compare les viabilités au cas idéal. Notre formule sera probablement un quotient avec le cas réel au numérateur et le cas idéal au dénominateur. Enfin, pour intégrer sur l'espace des réseaux, nous choisirons une moyenne. Cela nous donne la formule suivante :

$$S_c(V) = \frac{\text{moyenne}_{g \in \mathbb{G}} E_V(g)}{\text{moyenne}_{g \in \mathbb{G}} E(g)}$$

De la viabilité et de l'évolutivité (la robustesse constituant la force de rappel s'opposant à l'évolutivité), découlent un problème d'atteignabilité. C'est ce dont nous allons commencer à discuter.

## 9.4. Contrôle des réseaux

Nous allons revenir un instant sur les réseaux pluripotents et parler du contrôle externe qui permet, par des variations d'états de bits de contrôle, de passer d'une hyperface à une autre, autrement dit de changer de comportement comme on changerait de réseau dans l'espace des réseaux précité (voir les deux sections précédentes 9.2 et 9.3). Je vais donc élargir la discussion sur ce contrôle à l'espace des réseaux et introduire le contrôle comme ce qui permet d'éventuellement guider une trajectoire dans cet espace.

Ce dont je vais discuter ici, c'est d'une part la possible nature de tels systèmes de contrôle et, d'autre part, de leur émergence.

On cherche dans le vivant des éléments qui, agissant sur un système assimilable à un réseau, le font basculer vers un tout autre fonctionnement et comportement associé. Dit ainsi, on voit bien que la plupart des systèmes biologiques répondent à cette présentation. C'est lorsqu'on les assimile à des réseaux formels et qu'on en fait la modélisation que nous faisons revêtir à de tels réseaux l'habillage pluripotent.

Je pense donc qu'il y de nombreuses façon de concevoir de tels systèmes de contrôle dans les systèmes naturels, mais il y en a un que je trouve particulièrement intéressant car se comportant intrinsèquement comme un *switch* : les IDPs ! Nous avons déjà parlé de ces *intrinsically disordered proteins*. Ce que je vais écrire rejoint parfaitement l'excellent article éditorial de P. Kulkarni, intitulé *Intrinsically Disordered Proteins : Insights from Poincaré, Waddington and Lamark*, publié dans *Biomolécules* en 2020 [Kulkarni, 2020], article présentant une rétrospective des avancées faites sur ces molécules biologiques qui constituent notamment 80 % des protéines associées au cancer et de nombreux facteurs de transcription et dont P. Kulkarni fut un des pionniers. Ces protéines intrinsèquement désordonnées sont capables d'adopter dynamiquement de nombreuses
conformations, des centaines parfois comme c'est le cas pour la fameuse p53. Elles adoptent
dynamiquement des conformations à mesure que se trouvent dans leur voisinage immédiat telle ou
telle autre biomolécule, en particulier leurs ligands potentiels. Le schéma d'interaction classique est
brisé : ni la clef ni la serrure n'existent préalablement ; la conformation de l'IDP (et même
éventuellement de son ligand) est induite par la proximité des molécules biologiques entrant en
interaction.

Les IDPs se comportent donc comme des hubs moléculaires adoptant à la volée telle ou telle
conformation éphémère selon l'environnement moléculaire qui sollicite leurs structures primaire et
secondaire.

Premier point important : la fonction n'est plus portée par la protéine ! Elle n'est qu'une potentialité.
La fonction émerge du couple IDP-ligand.

Deuxièmement, un paysage de ligands (en quantités variables dans le temps selon la vie cellulaire) tirera (au sens des créodes de Waddindton) la conformation d'une IDP dans des directions particulières. C'est une configuration composition-dépendante.

Les IDP jouant pour beaucoup le rôle de facteurs de transcription, on comprend alors que, dans le
modèle des réseaux pluripotents que je donne, ces switchs peuvent jouer le rôle assuré par les bits de
contrôle. P. Kulkarni ne s'y est pas trompé car il a effectivement proposé un modèle de réseau dans
lequel les IDP jouent un tel rôle !

Question : dans le vivant, lorsque la composition du milieu cellulaire pousse l'IDP dans certaines conformations qui provoquent un changement d'activité des réseaux associés, est ce que les transitions entre les comportements sont proches ? Existe-t-il une gradation des changements de comportements associée aux séquences classiques de changements de milieux cellulaire (un petit changement de la composition du milieu induit un changement d'activité graduel) ?

Un ingénieur, s'il devait concevoir un tel système, ferait en sorte que les configurations du contrôle
soient ordonnées d'une manière « intelligente », c'est-à-dire telles qu'un changement d'un bit de
contrôle ne provoque pas une catastrophe, un changement drastique d'activité. En tout cas, il
essaierait d'exploiter la fréquence (connue) de telle ou telle action extérieure devant affecter le
système, dans cet encodage du contrôle pour y introduire une forme de robustesse. Traduit dans nos
réseaux, ceci devient : on cherche un encodage « intelligent » des bits de contrôle tel que la ou les
succession(s) « attendue(s) » de ces bits de contrôle, en s'éloignant « peu à peu » de leur
configuration initiale, sélectionne des graphes de transition changeant progressivement (et non
brutalement). Si j'ai mis entre guillemets les termes « intelligent », « attendu » et « peu à peu »,
c'est qu'ils sont importants. L'intelligence d'encodage en particulier est liée au système qui
l'exploite. S'il s'agit d'un ingénieur, on pourrait imaginer qu'un encodage particulier permette par
petits changements des bits de contrôle (là, on parle du « peu à peu ») de changer d'hyperface de
telle manière que les graphes de transition simulés changent aussi « peu à peu ». Un tel encodage,
choisi par un ingénieur, serait par exemple binaire (ex : binaire avec 3 bits de contrôle : 000→001→
010→011→100→101→110→111) ou, mieux, suivrait un code de Gray (ex : code de Gray avec 3
bits de contrôle : 000→001→011→010→110→111→101→100). Étant donné une distance de
Hamming, le code de Gray est plus progressif car un seul bit est changé à chaque fois (ce n'est pas le cas pour le code binaire qui demande souvent plusieurs changements de bits d'un coup). Mais cette progressivité ne nous paraît intéressante que parce que notre façon de voir les choses implique plus facilement de ne considérer qu'un seul changement à la fois. Ces considérations sur l'encodage n'ont pas pour but de déterminer lequel est le meilleur ; il s'agit plutôt de signifier que ce problème, hors contexte, n'a aucun sens. Le contexte extérieur, c'est ce qui provoque les changements de configuration du contrôle (vu autrement, le contexte extérieur est le contrôle externe). Si nous choisissons intuitivement un encodage avec des changements progressifs de bits (suivant par exemple un code de Gray), c'est parce qu'il nous parait (subjectivement) plus simple de passer de 00000 à 00001 que directement à 10110. Le vivant ou tout autre système (ex : un rover martien) rencontre des situations successives, voisines dans un espace de probabilités d'apparition. Elles sont voisines dans le vivant car la cellule ne peut que rarement changer brutalement ses concentrations internes, bien que cela puisse tout de même se produire, par exemple des entrées ou sorties massives d'ions dans les cellules neurales. Si l'on fait l'hypothèse que les variations de quantités de composants cellulaires (ions, facteurs de transcription ...) sont graduelles dans une direction ou dans une autre, autrement dit si l'on parcourt un paysage morphogénétique (paysage des facteurs de transcription, des ligands des IDPs, etc) dont peu de frontières entre les vallées sont abruptes, alors il envisageable de considérer ce paysage comme un encodage particulier de telle manière que se déplacer dedans revient le plus souvent à faire changer les comportements associés de façon progressive pour la cellule (c'est-à-dire que ses états morphologique, métabolique, etc, se ressemblent immédiatement avant et après). Le terme « attendu » a sa place dans le texte maintenant ! Par « attendu » j'entends « qui ne provoque pas de catastrophe ne permettant pas la survie (non viable) ».

La ramification des successions de changements de contrôle possibles (en supposant les changements trop importants impossibles ou en tout cas durs à obtenir) doit permettre d'atteindre les comportements souhaitables.

## 9.5. Atteignabilité – Rôle de l'évolution

J'ai principalement présenté la viabilité dans le contexte du paysage des réseaux, mais on peut tout aussi bien la considérer dans le cadre plus restreint des réseaux pluripotents. Je vais commencer cette section sur l'atteignabilité des comportements par ceux-ci.

Dans ces réseaux pluripotents, le passage d'un comportement à un autre est contrôlé par un système externe qui configure les bits de contrôle pour passer d'une hyperface à l'autre. Ce contrôle permet éventuellement, en ressentant les changements de l'environnement, d'adapter les comportements du système pluripotent. Maintenant que nous avons vu que la viabilité imposée au paysage des réseaux peut interdire certaines trajectoires, les comportements associés ne permettant pas au système qui en dépend de vivre, nous pouvons sans peine transposer cela de façon équivalente aux réseaux pluripotents et aux comportements qu'ils simulent. Pour atteindre un graphe de transition en partant
d'un autre graphe de transition, tout en conservant le système viable en n'autorisant que de petites transitions (de petits changements entre les comportements) par un contrôle externe faisant progressivement changer les bits de contrôle selon une séquence particulière, il est possible que le système doive traverser une région non viable (ou de faible viabilité), une région dans laquelle l'environnement n'est pas favorable à la survie du système qui adopte un tel comportement transitoire. On est là dans un problème d'atteignabilité : le nouveau comportement n'est pas atteignable selon la séquence de contrôle utilisée (mais il pourrait éventuellement l'être selon une autre séquence de contrôle nécessitant éventuellement des changements plus drastiques en termes de comportements transitoires).

<figure><img src="image_122.png" /><figcaption>**Figure 9.10.** Représentation de l'espace des réseaux avec deux viabilités différentes. On cherche à construire un score de viabilité qui attribue une valeur plus élevée à la viabilité de gauche. (a) Environnement peu contraignant : score de viabilité fort ; tous les réseaux viables sont atteignables. (b) Environnement très contraignant : score de viabilité faible ; tous les réseaux viables ne sont pas atteignables.</figcaption></figure>

Ce dont nous venons de discuter, plaçons le maintenant dans un contexte évolutif !

La mise en correspondance, « intelligente » au sens « d'adaptée à sa vie menée au gré des variations environnementales qu'elle rencontre », des changements des états cellulaires (quantités de substances, morphologie, etc) avec les changements de mise en œuvre de ses systèmes est le résultat
d'une « optimisation » faite par l'évolution, au même titre qu'elle a œuvré dans l'optimisation d'un code génétique (la mise en correspondance entre des triplets de bases azotées et des acides aminés aux propriétés particulières) qui présente de nombreuses robustesses. L'évolution a œuvré durant les âges changeants de la vie biologique sur Terre. Elle a sélectionné les meilleures séquences de contrôle, les plus adaptées à l'ensemble des variations physiologiques comme pathologiques ou accidentelles qu'elle a rencontré. C'est en soit une forme d'apprentissage et il ne m'apparaît donc pas insensé de penser que l'évolution puisse avoir inscrit l'histoire des changements conjoints de contrôle externe et de fonctionnement dans un tel encodage, et qu'une partie au moins puisse avoir été conservée. Nous en reparlerons quand nous aborderons l'atavisme, puisque c'en est une forme.

La question de l'extensibilité des réseaux, traitée en section 8.3.5, soulève un point intéressant dont je n'ai pas parlé jusque là (voir aussi figure 9.11) : est ce que tous les réseaux R de dimension $d+1$ peuvent être atteints par simple extension, c'est-à-dire en ajoutant un nœud au réseau, en conservant la structure de $R_1$ et en conservant $M_1$ dans M, une musique étendue ? Autrement dit, existe-t-il des réseaux de dimension $d+1$ ne pouvant être atteints par extension des réseaux de dimension d, avec conservation de leur comportement ? Il est envisageable que les réseaux R atteints par extension ne soient qu'un sous-ensemble des réseaux de dimension $d+1$. La réponse ne nous apparaît pas encore clairement au moment au j'écris ces lignes ; il nous appartient de déterminer cela dans les années à venir et, si les réseaux R obtenus par extension sont une inclusion stricte dans l'ensemble des réseaux de dimension $d+1$, alors on pourra chercher aussi à évaluer la proportion de tels sous-ensembles dans les réseaux d'une dimension donnée lors d'une extension.

Si la réponse s'avérait négative, ceci aurait des conséquences concernant l'atteignabilité de réseaux et de comportements associés lors d'une évolution par croissance : certaines solutions (des réseaux réalisant une fonction biologique) ne pourraient être jamais atteintes sans l'aide de mutations ponctuelles. Ces solutions constitueraient des jardins d'Eden<fnref n="50" /> (configurations ne possédant aucun prédécesseur dans le cadre d'une évolution déterministe, donc ne pouvant être atteintes de façon déterministe). Partant d'un réseau $R_1$ initial, l'ensemble des extensions vers des réseaux $d+k$ successifs, croissant progressivement par extension, dessine une ramification dans l'espace des réseaux. Les mutations ponctuelles à partir d'un réseau R de dimension $d+k$ obtenu par extension permettraient par contre de s'éloigner de la ramification atteignable à partir des extensions successives possibles partant d'un réseau $R_1$ donné, et d'atteindre d'autres réseaux R' qui ne font pas partie de cette ramification. Certains de ces réseaux R' pourraient appartenir à d'autres ramifications produites par l'extension d'un réseau $R_2$ initial différent de $R_1$, pouvant éventuellement afficher le même comportement $M_1$ et même M, ou un comportement différent. Certains pourraient par contre appartenir au sous-ensemble des réseaux de dimension $d+1$ ne pouvant jamais être atteints par

<footnote n="50">50 Les Jardins d'Eden font référence au lieu biblique (non atteignable par les humains) et ont été introduits dans le cadre des automates cellulaires par J. Tukey dans les années 50. Ce sont, dans les automates cellulaires déterministes, des motifs finis qui ne possèdent aucun prédécesseur. Leur configuration ne peut être atteinte de quelque configuration antérieure que ce soit. La seule façon d'atteindre un jardin d'Eden est qu'un système extérieur impose des changements de configuration qui ne sont pas intrinsèques au système, que ces changements imposés soient fondés sur des comportements déterministes (contrôle déterministe) ou sur des apports aléatoires comme des fluctuations thermiques.</footnote>
extension. Dans les deux cas, dans un espace de proximité structure-fonction des réseaux, ces réseaux obtenus par mutation ponctuelle pourraient effectivement être proches y compris en comportement.

L'atteignabilité d'un comportement est donc limitée par la capacité exploratoire des réseaux (en termes d'évolution ou de changements induits par un contrôle) et par la viabilité (pour atteindre il faut parfois traverser des zones non viables). Là, on a vu que l'évolution a pu jouer un rôle en sélectionnant non seulement les configurations permettant les changements les plus progressifs, mais aussi ceux qui maximisent l'évolutivité et la fonctionnalité en s'adaptant à la viabilité imposée.

Connaître la façon dont on évolue dans le paysage morphogénétique (réseaux et graphes de transition) en fonction des variations de l'environnement (contrôle externe) et la dynamique décrivant ces changements du contrôle (donc connaître l'encodage) présente un intérêt majeur. En effet, si en tant qu'observateur extérieur, je sais dans quel état se trouve un système et la configuration de ses bits de contrôle, connaître l'encodage permet de diriger le système dans un nouvel état à atteindre. Avec des réseaux, si je sais que le système de contrôle est ordonné d'une certaine manière, telle que les graphes de transition simulés sont ordonnés par proximité étant donné une distance connue (autrement dit, le système de contrôle permet de naviguer de 'proche' en 'proche' dans un paysage des graphes de transitions ordonné) alors, si je suis dans graphe de transition donné, je dispose d'informations sur comment me diriger vers un autre graphe de transition particulier ; je n'y vais plus au hasard.

<figure><img src="image_123.png" /><figcaption>**Figure 9.11.** Représentation des extensions de réseaux dans l'espace des réseaux de dimension croissante. Partant de réseaux $R_1$ ou $R_2$ de dimension $d$, on peut atteindre par extension (au sens défini en section 8.3.5 notamment, donc avec conservation de la structure et d'une partie de la dynamique au moins) toute une arborescence correspondante (en rouge ou en vert) de réseaux étendus de dimensions supérieures $d+k$. Certains réseaux comme $R'$ ou $R''$ identifiées en orange et violet dans la figure n'ont pas de prédécesseurs par extension dans la dimension inférieure. Du point de vue de la dimension qui leur est inférieure, ils sont des jardins d'Eden qui ne peuvent être atteints que par mutation depuis un réseau n'ayant pas la même structure ancestrale (flèches pointillées) mais de structure et graphe de transition voisins.</figcaption></figure>
Peut-être que réfléchir à ceci pourrait aider à faire sortir des systèmes d'états dits « pathologiques » pour les aider à se diriger progressivement vers des états souhaités. C'est peut-être un vœu pieux avec une idée devant rester à un stade théorique. Dans ce cas, son application peut probablement être considérée pour la conception de systèmes artificiels fondés sur des réseaux et auto-adaptables, par exemple dans le cadre des réseaux de neurones.

C'est en tout cas un travail exploratoire théorique possible, travail qui met en œuvre de nombreux aspects que nous avons évoqués dans le cadre des réseaux Booléens.

## 9.6. Evolution : héritage, offuscation et atavisme

### 9.6.1. La vie atavique

La cellule actuelle, quel que soit son type, et même son règne, est un long héritage. Les conditions environnementales ont permis de sélectionner des stratégies de survie différentes selon les règnes du vivant, les types cellulaires et, plus finement, selon les espèces. Les procaryotes misent beaucoup sur la pluralité et la diversification. Les eucaryotes, eux, sont davantage des êtres intrinsèquement adaptables (leurs systèmes internes, leur métabolisme, leur physiologie s'adaptent à de nombreuses conditions environnementales) et misent sur plusieurs niveaux d'organisation (de la cellule au tissu, du tissu à l'organe, de l'organe à l'individu, de l'individu à la société).

Quand on regarde de près, on peut facilement voir les eucaryotes pluricellulaires comme de véritables collections de systèmes génétiques et métaboliques, de couches anatomiques de structures organiques (ex : structure du cerveau), certains complexes, d'autres très simples, certains localisés, d'autres distribués, certains à petite et d'autre à grande échelle, mis en œuvre dans de mêmes finalités biologiques, sans qu'il s'agisse de redondance.

Certains systèmes et organes se sont fortement interconnectés jusqu'à confondre leurs parties au niveau génétique ; d'autres ont pu s'accroître par modularité avec une conservation assez forte des modules initiaux. Les façons dont a pu se faire l'intégration de ces systèmes est variée (sous forme de modules bien disjoints, au contraire sous forme de système intriqués, etc) et répond vraisemblablement à un impératif de conservation de fonction (robustesse évolutif) modulée par la nécessité d'adaptation aux changements environnementaux (environnement physico-chimique d'une part, écosystémique d'autre part).

Tous ces systèmes (génétiques, métaboliques, organiques) ne sont pas toujours actifs en même temps, certains étant réprimés en situation physiologique, d'autres l'étant en situation de stress, ceci impliquant une intégration à haut niveau dans les systèmes de régulation de l'organisme. Si ces systèmes se sont maintenus malgré la pression évolutif, c'est que leur présence, même peu sollicitée, procure un avantage évolutif à l'espèce qui en dispose.

Certains systèmes sont vraisemblablement des systèmes apparus il y a longtemps ; d'autres sont bien plus récents. Les reliques du passé dont le vivant hérite ont cependant évolué, comme tous les systèmes progressivement apparus. En cela, les différents systèmes et organes d'un organisme sont
tous modernes (au sens de S.G. Gould), de même que le sont les espèces vivantes dans un écosystème. Il n'y a pas d'espèce fossile ; il n'y a que des espèces présentant ou non certains caractères identifiés comme archaïques par leur simplicité et par phylogénie. C'est la même chose pour les systèmes biologiques. Dans les cellules actuelles, ils ont tous le même niveau d'évolution. En revanche, il est exact de dire que certains ont été acquis (ou sont apparus) plus tôt que d'autres dans une lignée évolutive. Cette distinction est importante car il ne faut pas voir les systèmes dits « anciens » comme des reliques qu'un système vivant se traîne depuis la nuit des temps comme un boulet. Non, si de tels systèmes sont présents (et non « persistent » comme j'ai failli l'écrire) c'est parce que, comme je l'ai écrit au dessus, ils procurent un avantage évolutif, et ils sont bien intégrés à l'ensemble des systèmes d'un organisme grâce à cette co-évolution qui a finement co-ajusté ces systèmes et ajusté leur dialogue.

Quand j'étais à l'université, à la faculté de biochimie de Marseille, j'avais appris que si je courais ventre à terre, je disposais d'environ 4 secondes d'ATP en réserve dans mes muscles. Je n'ai jamais vérifié expérimentalement cet enseignement. Étant toutefois très mauvais en course de vitesse, je dois pouvoir frôler les 14 secondes aux 100 m, soit 10 secondes de trop pour mes maigres réserves d'énergie chimique directement exploitables, dans le meilleur des cas. Même Usain Bolt ne s'en sortira pas beaucoup mieux. Nous savons tous que chez les eucaryotes, l'ATP, adénosine triphosphate, est le produit principalement issu de la respiration cellulaire oxygénée qui se fait dans les mitochondries. L'oxydation complète d'une molécule de glucose produit un total de 38 molécules d'ATP dont 2 proviennent de la première étape, la glycolyse, 2 proviennent de l'étape intermédiaire, le cycle de Krebs, et 34 sont produites par la réoxydation des transporteurs mitochrondriaux réduits, c'est-à-dire en bout de chaîne respiratoire par les sphères pédonculées, les ATP synthases. Le rendement de cette conversion est très important, de l'ordre de 40 %<fnref n="51" />. Mais pour que cette chaîne respiratoire puisse fonctionner, il faut que les cellules disposent en quantités suffisantes de ce poison cellulaire que les algues et les cyanobactéries (puis les végétaux) ont produit massivement, comme un déchet, il y a 2.4 milliards d'années et que d'autres organismes, dits aérobies, ont pu traiter avec l'invention de la respiration : l'oxygène moléculaire $O_2$. Si cet accepteur final de la chaîne d'oxydoreduction respiratoire n'est pas disponible en quantités suffisantes, ce qui est le cas lors d'un effort violent et prolongé, la chaîne respiratoire n'est pas assez efficace pour produire de l'ATP. Fort heureusement, nous pouvons toujours avoir recours à la fermentation lactique qui fait le bonheur des masseurs puisque sa production, l'acide lactique, accompagne et maintient la formation des crampes (une tétanie des fibres musculaires, donc des moteurs actine-myosine, due à une énergie chimique, l'ATP, en quantités insuffisantes). La fermentation lactique, mécanisme infiniment plus simple que la respiration aérobie, est aussi très peu efficace (rendement de 2%). Pourquoi donc, alors que tout eucaryotes que nous sommes, nous disposons depuis longtemps de mitochondries, avons nous conservé ce mécanisme simple et si peu efficace, la fermentation lactique, apparu il y a longtemps chez des micro-organismes bactériens ? Pourquoi l'évolution l'a-t-elle retenu, y compris chez les animaux, organismes gourmands en énergie ? Il y a

<footnote n="51">51 Rendement = $100 \times (\text{Énergie récupérée sous forme utile}) / (\text{Énergie disponible au départ}) = 100 \times (31 \times 38) / 2860$, avec Énergie potentielle d'un ATP = $31 \text{kJ}$ et Énergie potentielle du glucose = $2860 \text{ kJ}$.</footnote>
certainement plusieurs raisons, mais en voici une qui me paraît évidente : maintenir un effort
soutenu et prolongé (comme fuir longtemps devant un prédateur) est un avantage évolutif qui, à lui
seul, justifie la conservation d'une telle fonctionnalité. Il y en a d'autres : les cellules peuvent dans
certaines situations vivre des périodes hypoxiques, notamment en cas de mauvaise perfusion suite à
un accident vasculaire, par exemple dans le cerveau. L'augmentation de temps de survie par un tel
mécanisme est bien entendue vitale. C'est aussi le cas dans les tumeurs dans lesquelles certaines
régions sont mal ou non perfusées ; dans ce cas, les cellules hypoxiques entrent en survie via ces
voies ataviques [Jacquet, 2021]. Évidemment, avec ce dernier exemple, on se demande s'il est
judicieux de parler d'avantage évolutif et de tumeurs dans la même phrase. Nous verrons peu après
que la frontière entre ces deux états, l'état physiologique et l'état cancéreux, est finalement d'une
part progressive (on ne passe pas brutalement d'un état dit « physiologique » à un état dit
« cancéreux » ; il vaut mieux dire que des cellules peuvent s'éloigner d'un état physiologique et
rentrer peu à peu dans une voie différente, une voie de développement tumoral), d'autre part très
poreuse car faisant intervenir tout un gradient de mécanismes ataviques profitables à ces deux états
que peuvent finalement adopter les cellules qui nous constituent.

Cet exemple très imagé de la fermentation lactique, illustre la notion d'atavisme : en temps normal
la production d'ATP par la chaîne respiratoire est prépondérante, mais en cas de disette (en
oxygène), nous avons toujours la possibilité d'utiliser un mécanisme plus rustique, hérité il y a plus
longtemps au cours de l'évolution. Ce mécanisme est parfaitement intégré à nos systèmes actuels,
subissant ses régulations, communiquant avec le reste du métabolisme, et il a coévolué avec le reste.
On peut le qualifier d'ataviste : c'est un système d'origine ancienne qui se manifeste quand des
systèmes plus récents sont inopérants.

Je ferais aussi remarquer que si l'oxygène est un poison pour les organismes anaérobies, il reste aussi
un poison pour les cellules eucaryotes qui disposent cependant de bon nombre de systèmes
biochimiques capables de le prendre en charge : chaîne respiratoire, balance glutathion, métabolisme
du fer : tous ces mécanismes sont efficaces pour éliminer toutes les formes que l'oxygène prend dans
l'organisme, les ROS<fnref n="52" />. Certains sont très complexes, d'autres finalement simples (ex : oxydation du
fer), parfois déplacent le problème (le tampon que constitue l'oxydation du fer passe par une
accumulation de fer dans les cellules, accumulation qui mène à leur vieillissement). Les cellules
cancéreuses, elles, sont particulièrement empoisonnées par la présence d'oxygène et en conséquence
régulent négativement la vascularisation dans les tumeurs [Muz, 2015]. Ce phénomène a de
multiples conséquences, comprenant une résistance aux thérapies, les cellules entrant en quiescence,
et des changements phénotypiques avec des transitions de types épithéliaux à des types
mésenchymateux conduisant à une augmentation de la motilité cellulaire et, à terme, à des
comportements métastatiques.

Il y a beaucoup d'autres systèmes qu'on pourrait qualifier d'atavistes.

Le système immunitaire par exemple est composé de nombreux systèmes procurant leur niveau de
défense propre et partiellement interconnectés entre eux : de façon extrêmement simplifiée, il y a

<footnote n="52">52 Reactive Oxygen Species</footnote>
ainsi une défense innée, qu'on retrouve dans tout le règne végétal et animal, et une défense
adaptative qu'on ne retrouve que dans le monde animal chez les vertébrés à mâchoire (branche des
gnathostomes ; 500 millions d'années). La défense innée est faite d'une part d'une défense chimique
dont l'effet est d'interagir directement et très en amont de la réponse immunitaire spécifique avec les
pathogènes (ex : peptides anti-microbiens, dont il existe plusieurs dizaines de milliers de types
différents), de développer et contrôler l'inflammation (ensemble des protéines de la phase aiguë et
cytokines), et de coordonner les activités des cellules immunitaire (cytokines), d'autre part d'une
réponse cellulaire innée faisant intervenir de nombreux types cellulaires permettant la phagocytose
(macrophages, cellules NK, cellules dendritiques) ou la sécrétion de molécules de l'immunité telles
des peroxydases émises lors de la dégranularisation des polynucléaires, des substances
vasodilatatrices ou des cytokines. La défense adaptative, elle, apparue plus tard dans l'évolution, fait
intervenir les lymphocytes B (défense humorale reposant sur la production d'immunoglobulines
reconnaissant spécifiquement les antigènes) et les lymphocytes T (défense cellulaire permettant la
synchronisation de plusieurs cellules immunitaires, l'attaque de cellules infectées, la reconnaissance
du non-soi). Cette défense adaptative repose sur un système de recombinaison somatique et aléatoire
de l'ADN (recombinaison aléatoire d'une série de gènes V, D et J permettant d'atteindre plusieurs
millions de combinaisons de protéines) qui permet la génération de chaînes protéiques variables
qu'on retrouve dans les parties variables des immunoglobulines et dans le complexe majeur
d'histocompatibilité permettant respectivement la reconnaissance spécifique des antigènes et la
reconnaissance des cellules du soi. J'aime cet exemple car on voit bien que ces systèmes de réponse
immunitaire sont liés mais on conçoit aussi qu'ils ont des niveaux de sophistication différents.
Chacun de ces systèmes et sous-systèmes, ainsi que leurs raffinements sont apparus à différents
moments de l'évolution, mais ils se sont progressivement combinés pour former un tout
indissociable et globalement très efficace.

La vie sociale des cellules est encore un autre exemple assez évident : elle fait intervenir la
communication chimique par diffusion de molécules dans l'environnement (ex : AMP cyclique
produit par les amibes sociales Dictyostelium discoideum), le chimiotactisme qui permet leur
regroupement en colonies, les différents niveau d'adhérence incluant la formation d'un glycocalyx
(manteau cellulaire de proteoglycanes) collant de façon peu spécifique aux surfaces, la production de
matrice extracellulaire et de molécules capables de coller à ses constituants (couples intégrines –
fibronectine / lamine), les jonctions cellule-cellule comme les jonction Gap, etc. Tout ceci est plus
ou moins ancien et, dans certaines situations (assez nombreuses somme toutes), en particulier lors
de phénomènes de cicatrisation ou lors de l'embryogenèse, mais aussi lors du développement
tumoral, différents stades de cette vie sociale sont évoqués.

Le vivant est ainsi construit, par couches successives mises en place par divers mécanismes évolutifs
(copies, symbioses, plasmides, intégration de génomes, etc.)

9.6.2. *Cancer*

J'ai présenté quelques exemples qui permettent de se faire une idée de ce qu'est l'atavisme dans les systèmes biologiques. Mais s'il y a bien un endroit où ceci est bien présent et qui suscite un intérêt croissant, c'est dans les tumeurs !

Que le vivant comporte des atavismes est une idée déjà relativement ancienne, idée d'ailleurs associée au cancer, que M. Vincent [Vincent, 2011] fait remonter à deux textes de 1893⁵³ et 1926⁵⁴ (que je ne citerai pas dans la bibliographie, ne les ayant pas lus moi même ; je reporte leurs références en notes de bas de page). J'ai fait un peu de bibliographie moi aussi et je dois dire qu'il est difficile de trouver quelque chose à ce sujet jusqu'aux années 2000. Je soupçonne que les progrès de la biologie et de la médecine, la découverte de très nombreux mécanismes de régulation, en particulier les gènes contrôlant la prolifération cellulaire cycline dépendants, les gènes suppresseurs de tumeurs avec le rôle majeur dans ce contexte de certaines protéines clef comme p53 ou Rb, les gènes de contrôle de l'intégrité tissulaire faisant intervenir des signaux provenant des cellules environnantes (voir [Israel, 1996]), mais aussi les thérapies qui devenaient de plus en plus efficaces (ce qui est toujours vrai), donc renforçant la confiance dans l'approche que l'on a du cancer et la perception nécessaire que l'on en a dans cette approche, ne sont pas pour rien si cette théorie a mis du temps à susciter de l'intérêt. C'est juste une hypothèse mal étayée, mais je dirais qu'il s'agit là encore du biais du vivant-machine : comprendre le cancer comme une machine moderne qui déraille est plus évident que d'évoquer et d'aller chercher son origine dans des reliquats datant d'avant même la grande oxydation d'il y a 2.4 milliards d'années ! Une autre raison de l'absence de visibilité de cette thématique est qu'elle ne devait probablement pas être identifiée comme thématique de recherche bien formulée. Il est cependant fort possible que des éléments de ce problème aient été identifiés séparément et aient suscité des interrogations, par exemple l'importance des protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs) dans les facteurs de transcription et autres protéines impliqués dans le cancer, le développement cancéreux relevant davantage du désordre fonctionnel progressivement induit (via ces IDPs et leurs cibles, notamment de nombreuses cibles contextuelles comme les miRs) que d'un désordre génétique [Kulkarni, 2020]. La découverte de la régulation de contexte faite par les microARNs (miRs) au début des années 2000 a également changé la façon de voir la régulation cellulaire [Berezikov, 2005] et a certainement apporté de l'eau au moulin de cette théorie ataviste. Ce n'est qu'après que l'ensemble, suffisamment étayé, a pu constituer une théorie. Quoi qu'il en soit, il semble aussi qu'effectivement, toujours d'après M. Vincent, ce sujet refasse surface en 1996 avec un article de L. Israel (oncologue) donc le titre est on ne peut plus clair : *Tumour progression : random mutations or an integrated survival response to cellular stress conserved from unicellular organisms* [Israel, 1996]. Je pense que tout est dit dans ce titre ! Le

<footnote n="53">53 Référence non lue donnée par M. Vincent dans [Vincent, 2011] : Snow H. 1893. *Cancers and the Cancer Process*, London : J & A Churchill Publishers.</footnote>

<footnote n="54">54 Référence non lue donnée par M. Vincent dans [Vincent, 2011] : Roberts M. 1926. *Malignancy and Evolution*, London : Grayson and Grayson Publishers.</footnote>
cancer ? Il s'agit d'une réponse de survie des cellules à un stress accumulé, réponse de survie naturelle pour des cellules dont L. Israel soutient l'héritage de mécanismes de survie anciens. Israel lui même se réfère à des articles des années 70 à 80 dans lesquels les auteurs montrent que certains gènes chez les organismes complexes ont été hérités des unicellulaires (procaryotes et eucaryotes), par exemple l'activation du régulon SOS activé chez les bactéries en cas de dommages à l'ADN<fnref n="55" />. Israel, à juste titre, soutient que les systèmes de contrôle cellulaire (intégrité tissulaire, suppresseurs de tumeurs, prolifération) qui, en temps normal, permettent d'éviter le devenir aberrant de certaines cellules, ont des failles nécessaires, des failles qui permettent un fonctionnement hors norme comme la réparation des tissus (cicatrisation), l'embryogenèse et la croissance des organismes.

M. Vincent, mais également ses collaborateurs incluant l'astrophysicien P. Davies, ont aussi proposé plus récemment une compréhension détaillée de la formation ataviste des cancers ; la particularité de leur travail est d'avoir soigneusement identifié de nombreux systèmes affectés par la dérépression progressive et d'avoir au moins partiellement documenté les stades de la dérépression et de la dérégulation de plusieurs sous-systèmes [Vincent, 2011 ; Lineweaver, 2014 ; Bussey, 2017].

Tout est perturbation dans la vie cellulaire : l'assimilation de métabolites, des variations hydriques, des variations de température, d'acidité, du stress mécanique, etc. Nos cellules ont acquis au cours de l'évolution les dispositifs qui leur permettent d'absorber chacune des perturbations qui se produisent dans leur environnement physiologique, environnement qu'elles contribuent elle-mêmes à former et maintenir. Le maintien de cellules dans des conditions peu physiologiques, autrement dit un ensemble de perturbations soutenues dans le temps, contribue à produire la dérépression de ces mécanismes ancestraux de survie, autrement dit à faire rentrer les cellules dans des phases ataviques de plus en plus éloignée de leur vie physiologique dans les organismes. En conditions normales, la dérépression n'est pas un processus qui dure ; elle intervient dans certains processus inflammatoires relativement courts, dans les processus de cicatrisation, de croissance. Dans ces situations, les cellules peuvent, un temps, abandonner leur vie sociale, le confort de leur homéostasie, bien installées dans leurs tissus cellulaires, pour se diviser, migrer, exercer des tractions inhabituelles, etc, bref, adopter des comportements qu'elles n'ont pas en temps normal. Au cours de la vie de l'individu, ceci est ponctuel et souvent progressif. Lorsque les conditions sont particulièrement délétères, ce sont plusieurs stades de régression atavique que la cellule franchit. En temps normal, les processus de contrôle peuvent encore déclencher son apoptose ; ou bien au contraire, si les conditions de vie cellulaire deviennent à nouveau acceptables (diminution d'une inflammation, ré-oxygénation, élimination de l'acidité excédentaire, etc) la cellule peut à nouveau réprimer progressivement ses processus ancestraux et revenir progressivement à son état de fonctionnement normal dans l'organisme.

Je vais tout de suite préciser quelque chose que je pense important pour parvenir à adopter la compréhension de la théorie ataviste du cancer : du point de vue cellulaire individuel, la

<footnote n="55">55 Références non lues citées dans [Israel, 1996] :</footnote>

<footnote>Margulis L. (1970). Origin of eukaryote cell. Vol. 1 Yale: University Press.</footnote>

<footnote>Schwartz R. M. & Dayhoff M. O. (1978). Origin of prokaryotes, eukaryotes mitochondria and chloroplasts. *Science* 199, 395-403</footnote>

<footnote>Sedwick S. G. & Yarranton G. T. (1982). *How cells in distress use SOS*. *Nature* 296, 606-607.</footnote>
dérépression et la dérégulation progressive jusqu’à l’état dit « cancéreux » de la cellule est … tout à fait physiologique. La cellule s’étant adaptée à la nouvelle situation dans laquelle elle est confrontée vit une vie tout à fait acceptable pour elle. Tant qu’elle vit, les systèmes et éléments qui la composent ont joué leur rôle. Ce qui n’est pas physiologique c’est la présence de telles cellules et milieux cellulaires modifiés dans les tissus d’un organisme. Le cancer n’est pas physiologique du point de vue de l’organisme. Kulkarni aborde cet aspect quand, dans son article [Kulkarni, 2021], il distingue la multi-cellularité facultative ou obligatoire (obligate multicellularity). La multi-cellularité obligatoire (celle non-réversible des organismes multi-cellulaires) impose une coopération entre cellules au coût d’une moins grande adaptabilité cellulaire individuelle. Les cellules ont néanmoins conservé une certaine capacité à s’éloigner au moins temporairement de ce mode coopératif, en particulier pour permettre un retour à une vie autonome le temps d’une division cellulaire, mais aussi durant des phases de cicatrisation ou le développement embryonnaire.

Si l'on adopte le point de vue des systèmes dynamiques, l'état dit « physiologique » est le voisinage d'un attracteur, les conditions environnementales sont autant de perturbations qui éloignent la cellule de l'attracteur physiologique, et ... il est possible de basculer vers un autre bassin d'attraction, un autre état cellulaire, en cas de perturbations soutenues dans une mauvaise direction. La bascule d'un bassin d'attraction à un autre est quelque chose de classique lorsqu'on envisage la vie cellulaire dans l'espace des phases. Par exemple, les processus de différentiation peuvent être compris comme des voies choisies par un système dynamique dans un espace des phases contenant plusieurs attracteurs, chaque attracteur correspondant à un phénotype que peut exprimer la cellule ... autrement dit un type cellulaire différencié ou tout autre état, y compris un état pathologique ou un état ataviste.

Parmi les systèmes acquis relativement tardivement dans l'évolution, il y a les systèmes de contrôle des espèces oxygénées réactives (ROS) et les systèmes de réparation de l'ADN. Leur désactivation en cas de régression atavique favorise une impossibilité de réversion de l'état atavique : des mutations non réparées, provoquées entre autres par des ROS, frappant au hasard dans le génome, peuvent inactiver définitivement des gènes dont ceux qui seraient requis pour revenir à un fonctionnement physiologique. Cela fonctionne en quelque sorte comme un loquet anti-retour.

Tout indique que, du point de vue des réseaux de régulation, ceux-ci sont organisés en couches en oignon successives, les plus anciens réseaux encapsulés dans les plus récents et ainsi de suite. L'architecture des systèmes ataviques au fonctionnement moderne est en tout cas une question ouverte à laquelle il faut s'intéresser. Parmi les approches possibles, la plus évidente est de s'intéresser aux systèmes impliqués connus et établir peu à peu une compréhension de leur structure à partir de données biologiques. Des données massives (données omiques : expressome et protéome notamment) analysées dans le cas du développement tumoral, puis intégrées dans des réseaux, pourraient bien permettre une telle compréhension. Il s'agit cependant d'un travail difficile pour lequel je n'ai pas la compétence et pour lequel il faudrait recruter quelqu'un ayant ces connaissances et ce savoir faire.
C'est aussi un projet d'envergure, collaboratif de préférence et je ne suis plus bien certain, surtout dans le contexte de recherche actuelle, d'avoir la force de m'atteler à ce genre d'opérations. Une autre approche est théorique et, celle que j'ai choisie pour l'instant, bien que ne donnant pas de pistes sur comment agir sur le développement cancéreux et encore moins sur les systèmes réellement impliqués, permet tout de même de réfléchir à comment des systèmes anciens, dotés d'une fonction, peuvent être peu à peu intégrés au sein d'un système toujours plus grand et pluripotent. C'est ce dont je vais parler maintenant puisque c'est au cœur de mon activité de recherche actuelle et que cela va certainement m'occuper un moment.

Avant de passer au chapitre suivant, j'aimerais tout de même revenir sur un point que j'ai soulevé au début de cette section, la question de l'avantage évolutif que donnent aux individus d'une part, aux espèces d'autre part, les cancers et leur développement. Y en a-t-il seulement un ? Je ne sais pas bien répondre à cette question et je dois dire qu'elle m'intrigue. Une première réponse qui paraît évidente est l'élimination des individus susceptibles d'avoir un terrain génétique/métabolique trop fragile ou instable dans un environnement donné ; j'inclus ici le rôle de l'environnement car je ne pense pas qu'on puisse parler de « mauvais terrain génétique » sans parler de l'environnement qui teste le phénotype associé. Une autre raison assez évidente est que, sans atteindre le stade irréversible du développement tumoral, la capacité de rentrer dans un mode dégradé par rapport au fonctionnement dit « physiologique » permet d'augmenter au moins temporairement la survie dans certains tissus. Plus osé encore (et je ne suis pas bien certain de la validité de ce que j'écris là) : voir le processus de carcinogenèse précoce comme nécessaire dans les organismes pour entraîner le système immunitaire ... à y répondre ! Le système immunitaire, inné comme acquis, répond à la présence de cellules transformées, cancéreuses [Adam, 2003]. C'est d'ailleurs une approche importante pour la lutte anti-tumorale : entraîner, stimuler le système immunitaire pour une telle réponse. Un organisme qui générerait régulièrement des cellules anormales, déviantes, entraînerait intensément son système immunitaire et limiterait considérablement la probabilité d'apparition de tumeurs. A l'inverse, un organisme ne voyant aucune de ses cellules se diriger vers une voie tumorale, ne permettrait pas l'apprentissage de son système immunitaire pour des cellules cancéreuses et présenterait alors un risque plus important de développer des tumeurs.

Au delà de ces avantages l'un pour l'espèce, les 2 autres pour l'individu, il ne me paraît pas évident de suggérer d'autres hypothèses sur le rôle des cancers. Muller [Muller, 2017] y voit des organes transitoires chargés de dissiper l'énergie libre excédentaire d'un organisme. Je peine à être convaincu mais je trouve néanmoins l'idée intéressante (idée assez étayée tout de même) ; en tout cas, je constate que cette question, d'autres se la posent. Si une réponse, même partielle, y est associée, autrement dit si les tumeurs ont un rôle qu'elles jouent en tant qu'organe transitoire, la plupart du temps éliminée par l'organisme, alors comprendre ce rôle pourrait donner des indices sur comment éviter que le cancer s'installe.

Je ferais remarquer que l'on parle jusque là de l'atavisme cellulaire, mais on pourrait probablement décrire plusieurs échelles auxquelles des systèmes ancestraux se manifestent en cas de crise