# Le Vivant Rare, Faible et Amorphe - Évolution depuis les Origines jusqu'à la Vie telle qu'elle nous Apparaît

Nicolas Glade

► To cite this version:

Nicolas Glade. Le Vivant Rare, Faible et Amorphe - Évolution depuis les Origines jusqu'à la Vie telle qu'elle nous Apparaît. Bio-Informatique, Biologie Systémique [q-bio.QM]. Université Grenoble Alpes, 2022. tel-04075075

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Submitted on 19 Apr 2023

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MÉMOIRE d'HABILITATION

à DIRIGER des RECHERCHES

à

l'École Doctorale d'Ingénierie pour la Santé et l'Environnement

Université Grenoble Alpes

# Le Vivant Rare, Faible et Amorphe

## Evolution depuis les Origines jusqu'à la Vie telle qu'elle nous Apparaît

par

Nicolas GLADE

Manuscrit soumis le 12 avril 2022

Dernière mise à jour le 19 avril 2023

Soutenance le 8 novembre 2022

## JURY

<table><tr><td>Patrick AMAR</td><td>MCU, Univ. Paris Saclay, HDR</td><td>Rapporteur</td></tr><tr><td>Pascal BALLET</td><td>MCU, Univ. Bretagne Occidentale, HDR</td><td>Membre invité</td></tr><tr><td>Hughes BERRY</td><td>DR INRIA Lyon, HDR</td><td>Rapporteur</td></tr><tr><td>Fabien CRAUSTE</td><td>DR CNRS Paris, HDR</td><td>Examinateur</td></tr><tr><td>Franck DELAPLACE</td><td>Pr., Univ. Evry val d'Essonne, HDR</td><td>Examinateur</td></tr><tr><td>Francesca MERLIN</td><td>CR CNRS, Univ. Paris Sorbonne, HDR</td><td>Rapportrice</td></tr><tr><td>Maël MONTEVIL</td><td>CR CNRS, ENS Paris</td><td>Membre invité</td></tr><tr><td>Victor NORRIS</td><td>Pr., Univ. Rouen, HDR</td><td>Examinateur</td></tr><tr><td>Angélique STEPHANOU</td><td>CR CNRS, Grenoble-Alpes, HDR</td><td>Membre invité</td></tr></table>
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Le mot question apparaît 202 fois dans ce document ; le mot réponse, 39 fois seulement !

Ça me paraît bien mieux dans ce sens que dans l'autre.
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# Le Vivant Rare, Faible et Amorphe

## Evolution depuis les Origines jusqu'à la Vie telle qu'elle nous Apparaît

### Résumé.

Les origines de la vie, la nature même de la matière vivante et son activité biologique, les représentations théoriques que nous en faisons pour la modéliser, l'appréhender, la contrôler, et les conséquences que l'usage de ces représentations ont sur notre façon de penser le vivant sont autant de considérations théoriques, méthodologiques et philosophiques que j'aborde dans ce manuscrit en m'appuyant sur mes recherches expérimentales et théoriques actuelles et passées concernant l'organisation du vivant, ses origines et son évolution.

Cette réflexion et les recherches effectives que nous menons, mes étudiants, collaborateurs et moi, se placent dans le cadre de l'émergence et la complexification de la vie. Les systèmes biologiques depuis les âges prébiotiques (ex : proto-métabolismes, proto-génétique) jusqu'à nos jours (ex : réseaux de régulation génétique, organisations cellulaires, subcellulaires, réseaux de neurones) ont évolué mais dépendent toutefois de systèmes existants. L'étude des propriétés structurelles et dynamiques (complexité, robustesse) mais également évolutives, de systèmes formels comme les réseaux Booléens ou autres systèmes de vie artificielle, et la recherche d'ensembles de systèmes aux propriétés structurelles ou dynamiques communes, permet d'introduire une vision ensembliste des systèmes biologiques et penser l'évolution ou les variations de fonctionnement d'un système biologique comme des trajectoires dans un paysage morphogénétique, un meta-réseau. Le passage, évolutif ou fonctionnel, d'un système à un autre est permis par leurs proximités structurelles et dynamiques. Notre travail utilise de tels systèmes formels en tant qu'abstractions des systèmes biologiques pour étudier (i) comment ils évoluent tout en préservant des caractères et comportements ancestraux, (ii) ce qui détermine l'évolutivité de ces réseaux, leur respective robustesse vis-à-vis de changements structuraux et leur relation avec la complexité structurelle et fonctionnelle, (iii) comment des trajectoires peuvent exister sous contraintes de viabilité dans de tels paysages morphogénétiques, et (iv) comment des systèmes et leurs comportements associés peuvent se combiner au cours de ces évolutions.

L'essai que je propose ici s'inscrit dans le cadre général de la biologie théorique et de la philosophie des sciences. J'y aborde des questions aussi variées que la méthode scientifique, l'humain dans les sciences, l'organisation et le fonctionnement de la vie, la nature des modèles, le contrôle, la finalité du vivant. J'y réfléchis, sur la base des recherches effectives que nous menons, à comment et pourquoi s'éloigner de la pensée mécaniste pour considérer davantage un vivant dont la nature et l'activité, depuis ses origines jusqu'au vivant actuel, sont davantage fondées sur ce que je désigne par *rare, faible et amorphe*, des qualificatifs qui s'éloignent de la conception que nous en avons, le *vivant-machine*, et des outils dont nous disposons pour l'étude du monde biologique.

**Mots clef.** Nature du vivant, Vivant-Machine, Origines du vivant, Evolution, Réseaux Booléens, Philosophie des Sciences, Biologie théorique.
# Rare, Weak and Amorphous Life

## Evolution of Life from the Origins until Life as it Appears Nowadays

### Abstract.

I address in this manuscript theoretical, methodological and philosophical considerations based on my current and past, experimental and theoretical research on the organisation of life, its origins and its evolution. Of particular interest is how the theoretical representations of the very nature of living matter and the origins of life have consequences when using modeling to understand and control living matter.

These reflection and research are carried out by my students, collaborators and myself in the context of the emergence and complexification of life. Biological systems from prebiotic ages (e.g. proto-metabolisms, proto-genetics) to the present day (e.g. gene regulation networks, cellular and subcellular organisations, neural networks) have evolved but continue to depend on current systems. The study of structural and dynamical properties (complexity, robustness) but also evolutionary properties of formal systems such as Boolean networks or other artificial life systems, and the search for sets of systems with common structural or dynamical properties, allows us to introduce a holistic vision of biological systems and to think of their evolution and variations in terms of trajectories in a morphogenetic landscape, i.e. a meta-network. An evolutionary or functional path from one system to another is allowed by their structural and dynamical proximities. In our work, using such formal systems as abstractions of biological systems, we study (i) how they evolve while preserving ancestral traits and behaviours, (ii) what determines the evolvability of these networks, their respective robustness to structural changes and their relation to structural and functional complexity, (iii) how trajectories can exist under viability constraints in such morphogenetic landscapes, and (iv) how systems and their associated behaviours can combine during these evolutions.

The essay I propose falls within the general framework of theoretical biology and the philosophy of sciences. I try to address questions as various as the scientific methodology, humans in science, the organisation of life, the nature of models, control, purpose in life and many others. While using machine-based formalisms such as Boolean networks, I aim at legitimate the need to move away from a mechanistic thinking and the usual conception of the biological world, i.e. *Life as a Machine*, and the associated theoretical and experimental tools we use to study it. I actually propose to consider an alternate view of the nature and functioning of living matter - from its origins to the present day - based more on what I call *the rare, the weak and the amorphous*.

**Keywords.** Nature of living matter, Life as a Machine, Origins of Life, Evolution, Boolean networks, Philosophy of Sciences, Theoretical Biology.
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INDEX

<table><tr><td><strong>Partie introductive</strong></td><td>1 - 33</td></tr><tr><td>1. Préambule</td><td>2 - 7</td></tr><tr><td>2. Remerciements</td><td>8</td></tr><tr><td>3. Le rare, le faible, l'amorphe – Introduction.</td><td>9 - 33</td></tr><tr><td><strong>I. Dossier Scientifique</strong></td><td>34 - 59</td></tr><tr><td>4. Curriculum vitae</td><td>35 - 38</td></tr><tr><td>5. Enseignement, encadrement et animation scientifique</td><td>39 - 48</td></tr><tr><td>6. Production scientifique</td><td>49 - 59</td></tr><tr><td><strong>II. Recherche</strong></td><td>60 - 370</td></tr><tr><td>7. Travaux antérieurs</td><td>61 - 91</td></tr><tr><td>8. Travaux de recherche actuels</td><td>92 - 224</td></tr><tr><td>9. Discussions sur l'évolution, la vie ...</td><td>225 - 278</td></tr><tr><td>10. Conclusion</td><td>279 - 284</td></tr><tr><td>11. Rapports des évaluateurs et analyse a posteriori</td><td>285 - 313</td></tr><tr><td>12. Bibliographie</td><td>314 - 338</td></tr><tr><td>13. Annexes</td><td>339 - 370</td></tr></table>
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# PARTIE I

## PARTIE INTRODUCTIVE
# 1. PREAMBULE – LA SCIENCE ... ÉMOI

Tu ne peux te figurer le plaisir du compositeur écrivant librement sous l'influence directe de sa seule volonté. Quand j'ai tracé la première accolade de ma partition où sont rangés en bataille mes instruments de différents grades, quand je songe à ce champ d'accords que les préjugés scolastiques ont conservé vierge jusqu'à présent et que, depuis mon émancipation, je regarde comme mon domaine, je m'élance avec une sorte de fureur pour y fourrager.

Hector BERLIOZ - Lettre à sa sœur

Entre le moment où j'ai envisagé l'idée d'écrire ce document et la période où je m'y suis attelé (donc le moment où la rédaction commence vraiment), il a bien dû s'écouler 8 ans ! La raison : ce document est un conflit intérieur que j'ai difficilement cherché à résoudre : *quel est mon positionnement actuel en science ?*

Derrière cette question, de nombreuses réponses, mais toutes dotées de forces de rappel extrêmement puissantes, moi écartelé au milieu. La page blanche en pire ! C'est une époque de ma vie apparentée au confluent bouillonnant de plusieurs sources tranquilles. L'esprit trop plein, tout le temps, d'idées souvent floues, interconnectées ; des idées obsédantes dont on se demande au bout d'un moment si elles sont scientifiquement cohérentes, défendables, voire si elles ont vraiment du sens ; des positionnements scientifiquement forts mais fluctuants qui ont mis du temps à trouver un certain équilibre ; un bilan personnel avec des compétences renforcées mais des manques académiques cruels, lourds parfois ; une volonté d'écrire finalement ... vite terrassée par la charge de travail (universitaire, il va sans dire) explosant à tout moment, par le coup bas administratif, la tâche insipide qui réduit à néant tout influx neuronal sensé qu'on a mis si longtemps à stabiliser ... bref, ce fut long et douloureux ! mais intellectuellement passionnant aussi ; cette Habilitation à Diriger des Recherches ... une vraie mauvaise excuse pour prendre son temps pour réfléchir un peu.

Et puis il y a eu les nombreux étudiants que j'ai eu en stage et que je vais tous citer ici, Abdessalem (M2 MOSIG et Thèse EDISCE Psychomotricité, 2010-2013), Anita (L3 Biologie, 2016), Bing Yi (Stage ingénieur Polytech 3I M1, 2013), Clément (Stage IRL ingénieur ENSIMAG, 2017), Hedi (M2 ENSI, Tunisie, et Thèse EDISCE Informatique, 2008-2011), Hessam (Thèse EDISCE Epidémiologie, 2012-2016), Justine (M2 MITI, 2020), Malik (M2 MOSIG, 2011), Marion (Stage ingénieur Polytech RICM4, 2017), Quoc Trung (M1 MOSIG, 2017), Rémi (M1 Informatique, 2018, et thèse 2019-2022), Roselyne (L3 Polytech TIS, 2012), Sundeep (L3 Biotechnologie, Inde, 2008), Urvan (M1/M2 Informatique, 2018), Zhuofan (Stage ingénieur électronique L3, 2013), Bashaer, Clément, Havva, Hakim, Mounir, Marie Djasma, Raphaël, Ryma, (tous les 8 élèves ingénieurs Polytech TIS4 confinés, 2020), Nicolas (L3 MIAGE, 2021), Florian (M1 Phelma, 2021), Remy (L3 ENS Paris, 2021), Vincent (L3 ENS Paris, 2022) tous en formation pour les métiers de la recherche ou d'ingénieur, mais aussi tous ceux qui se dirigeaient vers une formation technique (BTS SIO pour
la plupart) et dont plusieurs ont continué vers les métiers de l'ingénieur, Anthony, Arnaud, Aurélien, Axel, Bastien, Camille, Cyril, Dorian, Estelle, Jonathan, Katell, Maxime, Nicolas, Stéphane, Théo, Thibaut, Xavier et William, qui ont considérablement contribué à maintenir mon activité de développement logiciel à flot.

Tous ces étudiants du BTS informatique à la thèse, venant de plusieurs coins du globe, remplis de fraîcheur et de suffisamment de naïveté salutaires auxquels ils fallait, pour qu'ils puissent supporter l'entrée dans l'esprit particulier du chercheur et faire en sorte d'exprimer tout leur potentiel, régulièrement insuffler cette même étincelle, cette astuce et cette audace qui m'ont été transmises, mais aussi faire accepter, parfois avec difficulté, la rigueur, le cadre, l'effort qu'on m'a appris et que j'ai bien sûr accommodés à ma façon et surtout adaptés à chacun d'entre eux.

Ce sont ces étudiants qui, je le pense, ont le plus contribué à me former. Ils ont été le miroir nécessaire à ma survie en recherche, celui que j'ai besoin de regarder pour me maintenir scientifiquement actif, et souvent à mon épanouissement ; l'épanouissement est fort heureusement souvent réciproque. Ils m'ont empêché de naviguer toutes voiles dehors sans prendre le temps d'accoster pour découvrir une côte inconnue de moi, parfois en poussant plus loin dans les terres, et de risquer de me perdre en vieux loup solitaire dans un océan infini de recherches vide de sens, bercé par le doux tangage de la vie de laboratoire et le roulis de la vie universitaire.

Au fil des années passées à m'aider à tenir le cap dans le gros temps, à hisser les voiles, ils m'ont amené vers les quarantièmes rugissants, là où aucun navire ne s'arrête, où le vent est fort et porteur. La métaphore maritime est bonne : ils ont été mousses et équipiers. Ils ont appris, nous avons fait du chemin ensemble et nous nous sommes mutuellement rassurés devant l'inconnu qui se profilait, quand le doute nous soufflait d'arrêter et lorsque les écueils, gouffres et autres vortex menaçaient d'achever la lente dérive que le capitaine n'a pas senti.

Ils ont été l'élément déclencheur pour que j'écrive (enfin !) ce document. La combinaison de leurs forces a très doucement fini par donner du sens à mes interrogations, parfois à donner quelques éléments de réponse, en tout cas à m'aider à préciser mon propre positionnement. C'est donc à eux que ce document rend hommage.

Ce qui est en jeu, dans un tel document (pour prétendre à l'HDR), c'est la proposition d'un travail scientifique doté d'une profondeur suffisante, c'est la transmission d'un vécu scientifique et d'un savoir faire, une source de stimuli scientifiques, la promesse d'un encadrement doctoral de qualité.

Qu'est qu'un encadrement doctoral « de qualité » ? Tout dépend de ce qu'on entend par qualité bien entendu ! Ce serait présomptueux de qualifier de meilleur un encadrement ou un autre. Cela dépend de trop de facteurs liés à un contexte, un étudiant, un encadrant, sans parler de l'évaluation de cette 'qualité' ; parle-t-on de rendement en publications, de l'emploi après thèse, de la profondeur des idées soutenues et de leur impact plus dur à évaluer car s'inscrivant dans une temporalité longue ? En ce qui me concerne, cette notion de qualité se trouve plutôt associée au respect d'un certain nombre de marqueurs de la recherche et de l'encadrement, doublé de la perception propre
qu'auront l'étudiant d'abord, l'encadrant ensuite, de la recherche et de l'encadrement. Remarquons que je ne fais pas entrer le sujet de thèse dans ce critère de qualité. Si un sujet amenant à une réflexion approfondie sur la nature des objets étudiés et à un travelling arrière visant à penser ces objets dans quelque chose de plus global (vision holiste) est quelque chose qui m'attire davantage que l'approche réductionniste de l'étude d'un objet biologique, l'exercice de style qui consiste à appliquer au moins un des canons de la méthode scientifique, à commencer par les bonnes pratiques (lecture, recoupages, relectures, définition des hypothèses, rédaction ...), reste le même.

Quoi qu'il en soit, ma façon de procéder associe ce qui, dès la première lecture que j'en avais faite en 1999, m'avait fasciné chez Buffon à la lecture du chapitre *De la Manière d'Etudier & de Traiter l'Histoire Naturelle* dans son ouvrage *Histoire Naturelle Générale et Particulière* [Buffon, 1746], à savoir un certain empirisme naïf, le romantisme d'une époque d'exploration des sciences et des connaissances du monde encore naissante et de l'enthousiasme à observer le monde et à le raconter, à une bonne part de réflexion générale philosophique et épistémologique, tout ce qui trait à la démarche scientifique [dans le désordre Bachelard, 1989 ; Barrau, 2016 ; Cariou, 2019 ; Chalmer, 1987 ; Descartes, 1930 ; Kuhn, 2008 ; Feyerabend, 2005 ; Morin, 2017 ; Popper, 1991 ; Rousseau, 1971 ; Voltaire, 1757 ; Monod, 1970], toujours hanté pendant mes lectures par l'idée de trouver des éléments de réponses à la question récurrente que je me pose, à savoir la pertinence de s'interroger sur la nature même du vivant et sur les paradigmes biologiques en vigueur. Si je pense que l'interrogation épistémologique fine doit arriver tard dans le développement du chercheur, c'est-à-dire après plusieurs années de pratique de la recherche, pour ne pas freiner celle-ci justement, les questionnements d'ordre philosophique sur la méthodologie scientifique et sur le métier de chercheur pouvant rapidement bloquer dans sa créativité et son enthousiasme celui qui s'interroge, je pense cependant qu'intéresser progressivement le doctorant à ces questions, en particulier les questions déontologiques sur la méthodologie scientifique, est un bon moyen de lui ouvrir l'esprit à ce qui devrait être plus que de la technique et de la connaissance factuelle. Faire de la science c'est aussi s'interroger sur comment et pourquoi on la fait.

Enfin il faut ajouter à ça un minimum de pragmatisme nécessaire à la survie en milieu scientifique à notre époque. Commentons tout de suite ce dernier point, car je ne souhaite plus y revenir : cela doit se traduire par des réflexions, voire des contraintes, sur le sujet d'étude, la méthodologie et la valorisation. Il faut aussi doucement apprendre à évoluer dans l'écosystème de recherche. Il faut accepter le « lâcher prise » nécessaire entre la 2ème et la 3ème année, cette étape finale pendant laquelle le doctorant apprend à assumer son organisation du travail, sa méthodologie, le message qu'il veut défendre. C'est une étape délicate qui requiert, pour l'encadrant, de bien comprendre comment fonctionne son doctorant et d'accepter de perdre une partie du contrôle du travail fait pour que la thèse devienne celle de l'étudiant. Je trouve intéressante cette partie humaine de ce rôle d'encadrant, cette partie qui doit être menée tout en subtilité et qui implique l'encadrant dans la vie du thésard et le responsabilise quant à son avenir.

Le sujet proposé à un doctorant doit avoir une couleur dominante bien identifiable ; l'encadrement doit veiller à ne pas trop la faire déteindre. Fini l'interdisciplinarité affichée ?! De nos jours, on peut
faire des sciences de la complexité et de la science interdisciplinaire, voire transdisciplinaire, mais on défend sa thèse en mathématiques, en informatique, en physique ou en biologie. C'est à ce prix que le doctorant pourra espérer un avenir professionnel en recherche. L'interdisciplinarité, mieux la transdisciplinarité, cependant sont fécondes ! La recherche fonctionne beaucoup par analogies, mises en correspondance. C'est le cas quand on modélise : on n'applique pas un modèle comme une vérité d'un système d'intérêt, mais on opère une mise en correspondance entre des éléments factuels issus de l'observation, les plus factuels possibles dirons nous, et des éléments théoriques dont on « sait » qu'ils représentent acceptablement au moins une partie de la réalité observée et pensée. La transdisciplinarité, c'est-à-dire le fait de naviguer tout aussi bien dans la connaissance biologique, mathématique, physique, informatique, philosophique, favorise ces mises en correspondance et analogies. Elle est, selon ceux qui la défendent, moi compris, un excellent moteur pour produire des idées innovantes. Est-elle incompatible avec l'avenir du jeune chercheur ? Non, mais il faut être très prudent : il faut autoriser le travail interdisciplinaire, voire verser dans la transdisciplinarité, mais il faut une force de rappel forte vers une identification sans doute possible de l'appartenance à une discipline précise et reconnue ; cette force de rappel, c'est à l'encadrant de la jouer.

La méthodologie ? D'abord je voudrais faire l'éloge de la « lenteur », loin des jalons imposés par les projets sensés favoriser l'innovation et dynamiser la recherche, à commencer par beaucoup de lecture spécialisée, de culture scientifique, de recoupements, de notes et d'écriture. L'observation et la réalisation passent après ! Elles doivent en effet pouvoir se projeter sur une connaissance vaste qu'il faut d'abord accumuler. Le travail de chercheur n'est pas celui d'un ingénieur ! Pour ce dernier, c'est le pragmatisme qui doit prévaloir, tant que sa réalisation est conforme aux spécifications qu'il aura établies. Ce faisant, il pourra produire une réalisation qui satisfera ces exigences et répondra à un besoin. Or, de mon point de vue du moins, la thèse est la vraie première étape de l'apprentissage du métier de chercheur. Il faut donc apprendre à travailler comme un chercheur. Le chercheur est en quête de compréhension avant tout. Il cherche, observant son sujet, à en peindre un tableau le plus détaillé possible, vérifiant que chaque détail qu'il en a saisi n'est pas issu de sa subjectivité mais est bien un savoir objectif pouvant être partagé par tous. Pour cela il doit d'abord connaître ce que les autres ont cherché à établir. Il doit aussi trouver comment affiner cette image ou la remettre en question, c'est-à-dire qu'il doit trouver des moyens d'observation ou de réflexion qui lui permettront de proposer une image valide, un certain temps seulement, et potentiellement exploitable pendant ce temps, de son objet d'étude.

Mais le scientifique est aussi quelqu'un qui, sur la base d'intuitions fondées sur les nombreux recoupements qu'il fait à partir de ses connaissances, ou par analogies, peut proposer de nouveaux cadres conceptuels (ce que Kuhn nomme *paradigmes* et Lakatos *noyaux durs* [Chalmer, 1987 ; Kuhn, 2008 ; Barrau, 2016]) ou du moins des incursions vers de nouveaux cadres conceptuels possibles. Ce faisant, il prend un risque contrôlé. Il est aidé en cela par le processus d'induction (NB : que Popper réfutait cependant en tant que méthode scientifique) qui lui permet de proposer, sur la base d'une collection de faits et théories établis, de nouveaux concepts, voire théories ; ces propositions doivent tout de mêmes rester fortement contraintes par les observables et rapidement éprouvées. En cela, et c'est une particularité de la recherche interdisciplinaire, dans mon cas en
biologie computationnelle, l'usage de l'ordinateur et de la programmation permet à la fois l'induction et la validation. Induction par le biais de l'expérimentation numérique ; validation grâce à la simulation numérique et à la confrontation des résultats des simulations et des données observées. R. Abbott, en s'interrogeant sur la nature du calcul numérique (*computation*) et de sa relation avec les idées, décrit en effet bien les processus computationnels comme systèmes d'aide à la réflexion au même titre que les calepins dans lesquels nous compilons nos pensées [Abbott, 2006].

Apprendre à faire de la recherche, c'est notamment appréhender ces éléments méthodologiques et leurs implications.

Quant à la valorisation par la communication scientifique orale ou écrite, j'en suis un fervent défenseur et maintiens que ce doit être la qualité première du chercheur : les chercheurs ne travaillent pas pour innover, mais pour produire de la connaissance et la transmettre. Certaines aboutissent à des innovations. Quoi qu'il en soit, un chercheur énonce des faits et propose des interprétations du monde qu'il étudie. Il délivre ainsi à l'ensemble de la communauté scientifique (plus raisonnablement à une de ses sous-parties restreinte à une discipline, voire une thématique) un message. Quel que soit le vecteur (publication dans une revue, poster, communication orale), la délivrance efficace d'un message scientifique, parfois complexe, passe par un savoir faire quant à la structuration de ce message, structuration qui doit se répercuter sur la recherche menée. Il est donc indispensable pour moi qu'un doctorant, dès lors qu'il s'est muni d'un bagage bibliographique, entame rapidement la rédaction d'un article scientifique, afin que cela structure sa propre recherche. Pour former son esprit scientifique il faut, j'en suis convaincu, guider son travail par la rédaction d'articles et non faire l'inverse, à savoir voir les publications comme les produits finaux du processus d'étude. Cela est possible, mais sous la supervision forte, très cadrante, du directeur de thèse. Je n'adhère pas à ce dernier procédé qui n'aide pas le doctorant à s'affranchir de cette dépendance. Et puis, quoi de plus gratifiant pour un directeur de thèse que de voir son doctorant prendre rapidement son autonomie en recherche, l'autonomie de publication (certes supervisée) l'amenant à une assurance certaine quant au contrôle qu'il a sur sa recherche et de là favorisant un développement souvent fort intéressant de ses propres idées.

Si j'ai été bon publiant, je ne le suis très malheureusement plus autant qu'avant faute de temps, ma charge d'enseignement et surtout mes responsabilités universitaires lourdes mobilisant une bonne partie de mon esprit et de mon énergie. Pour autant, je n'ai pas oublié ni comment valoriser ainsi une recherche, ni comment apprendre à un étudiant à écrire un article de sciences. C'est ce que j'ai fait pour mes 3 doctorants passés (certains étant plus prolixes que d'autres), mais également pour mes derniers étudiants de M1 (Quoc Trung, Urvan et Rémi) et de L3 ENS/Centrale (Rémy, Florian, Vincent et Ai Ling).

Voilà ce qu'est ma perception de ce que doit être une direction de thèse, certes idéaliste pour certains, mais c'est celle que je me suis efforcé à respecter jusqu'à présent.

Pour le reste, je laisse le lecteur de ce document juge des choix scientifiques, tant thématiques qu'épistémologiques, que je propose et de l'esprit scientifique qui m'anime pour stimuler les futurs
doctorants, développer leur propre esprit scientifique et préparer au mieux leur transition vers le métier de chercheur.
## 2. REMERCIEMENTS

**Remerciements aux membres du jury.** Je tiens ici à grandement remercier les personnes qui ont accepté de lire ce long manuscrit (de s'inquiéter à ce stade de la lecture qu'il vont devoir faire), de m'écouter en parler et de contribuer par leurs réflexions à corriger et améliorer les miennes.

**Remerciements personnels.** Il y a beaucoup de personnes que je pourrais remercier pour l'ensemble des raisons qui m'ont menées à ce stade, à mes recherches, à la rédaction de ce manuscrit. Mais je n'en nommerai que peu par leur nom pour souligner mon sentiment à leur égard et l'importance de leur contribution dans ce qui m'anime à l'écriture de ces lignes.

Si comme je l'ai souligné précédemment, je dois beaucoup l'arrivée à ce point de ma carrière à mes étudiants, je le dois aussi à ma famille, en particulier à mon épouse, Sophie qui, je dois le dire, a les nerfs solides puisqu'elle, ainsi que mes filles Louise et Rose, supportent mes longues absences physiques, avec tout le temps que je passe à l'université et au labo, et mentales surtout, étant donné que, comme beaucoup de chercheurs probablement, « ça continue de mouliner là-haut pratiquement tout le temps ». Je suis reconnaissant aussi envers mes collègues de travail et autres collaborateurs proches avec qui j'ai toujours des échanges passionnantes, sinon apaisants.

Je voudrais toutefois souligner l'insistance d'Angélique Stéphanou, Laurent Trilling, de Pascal et Nisma Ballet pour que j'écrive et soutienne mon HDR. Sans eux, pas d'HDR !

Je remercie aussi Angélique, Pascal et Laurent, Arnaud Chauvière pour les pauses salvatrices, ainsi qu'Ibrahim Cheddadi avec qui nous partageons très agréablement un bureau, mais aussi Sergiu Ivanov, pour les discussions scientifiques passionnantes que j'ai pu avoir et qui m'ont maintenues stimulé, mais aussi pour leur soutien.

Je voudrais particulièrement souligner le soutien très important que m'a apporté Laurent Trilling. Son enthousiasme et sa clairvoyance dans la recherche m'a été salutaire ! C'est lui qui m'a maintenu actif, me convainquant de prendre des étudiants chaque année, allant les chercher parfois lui-même. Laurent a aussi passé beaucoup de temps à relire ce document, à me faire de retours, à échanger sur ses contenus et, de façon générale, sur nos recherches. Si cette HDR devait avoir eu un tuteur, ce serait assurément lui. Merci Laurent !

Je termine par exprimer toute ma reconnaissance et mon affection pour Nisma Ballet, qui m'a toujours ouvert sa porte à Brest, m'a toujours soutenu, pas que pour cette HDR, et avec qui j'ai eu des discussions philosophiques passionnantes, hors laboratoire, relative aux humanités, au rapport de l'homme avec la Nature, la technique, sa perception subjective ou objective du monde, ses projections, ses besoins et ses aspirations, réflexions profondes qui m'ont considérablement guidées dans ma démarche de recherche. Que notre amitié soit longue !
# 3. INTRODUCTION - LE VIVANT, LE RARE, LE FAIBLE, L'AMORPHE

Qu'un esprit pût trouver ses joies les plus hautes dans des échappées originales, aux antipodes de la routine de tous les jours, et dans les combinaisons aussi frappantes que neuves de ces images que l'habitude et la lassitude, à force de les faire repasser dans le sillon ébréché et usé de la normale, ont dépouillé de tout élément vivant, voilà qui était impensable pour cet esprit clair, pratique et éminemment logique. Pour lui, toute chose, tout sentiment avait des dimensions, des propriétés, des causes et des effets bien déterminés ; et quoiqu'il eût vaguement conscience du fait que l'esprit parfois nourrit des visions et des sensations d'une nature beaucoup moins géométrique, classifiable et utilisable, il se croyait justifié à tracer une frontière arbitraire, et à tenir pour quantité négligeable tout ce qui ne peut être vécu et pleinement compris par l'homme de la rue. De plus, il était pratiquement certain que rien ne pouvait être vraiment *indicible*<fnref n="1" />. Cela ne lui paraissait pas sérieux.

H. P. Lovecraft - L'indicible

## 3.1. Introduction : Le Vivant ... une machine ?

Le Vivant ... la matière vivante, cet amas dense, partiellement organisé de molécules parfois très complexes, pourvu d'une animation permanente et autonome, sans qu'aucune étincelle initiale ne fut nécessaire. Cette vie qu'on n'a pas besoin d'insuffler comme on démarre une machine, comme on initialise un programme informatique. C'est cet élément et qualificatif insaisissable qui frustre les penseurs depuis toujours. Sa définition est impossible tant elle est diverse, souvent vue comme complexe, mais parfois perçue à la limite de l'inanimé. Sa nature nous échappe donc et, pour l'appréhender, nous fondons notre compréhension sur ce que nous savons faire de mieux : les machines<fnref n="2" />. Les machines automatiques à vapeur sont nées il y a plus de 2 siècles. Leur comportement s'est depuis complexifié, leur source d'énergie diversifiée mais, depuis le début, elles inspirent l'homme qui projette dedans ses désirs, ses pulsions, sa soif de contrôle. L'homme développe un affect pour ses machines comme s'il s'agissait d'êtres sensibles. S'il s'est beaucoup inspiré de la perception du vivant pour créer des machines, l'inverse est vrai aussi. Il est en effet plus facile de comprendre les choses vivantes comme des machines, ces compagnes utiles que l'on connaît bien maintenant.

Soyons affirmatif : l'être humain est ingénieur ! Il décortique toute chose de la nature en éléments, systèmes, processus et en tire des enseignements sur la composition et l'organisation de l'entité vivante. En complément pour sa compréhension, il recompose par l'esprit ou par le modèle ces éléments, cherche l'assemblage harmonieux, celui qu'il pense avoir observé avec ses instruments (ces instruments qui mesurent et perçoivent ce que l'on pense qu'il faut observer et qui ne perçoivent

<footnote n="1">1 Larousse : Qu'on ne saurait exprimer, qui dépasse toute expression.</footnote>

<footnote n="2">2. Remarque : Nous associerons le terme 'machine' à toute réalisation issue d'une quelconque ingénierie, pas forcément humaine, consommatrice d'énergie, dotée d'un niveau d'organisation important et dotée d'une fonction, à savoir les machines mécaniques, électroniques, comme les programmes informatiques.</footnote>
que ce qui peut être perçu) et qu'il a complété par inférence sur ce qu'il pense, sur ce que les autres pensent (sur ce que l'humanité a fini par doucement admettre) être du vivant et ... fabrique ainsi, fantasme devrais-je dire, une machine vivante, un modèle qui obéit à des lois (d'organisation, d'interaction, de synthèse ou dégradation ...) auxquelles des machines pourraient se conformer.

Ne nous méprenons pas sur la direction que je voudrais donner à la suite de ce texte introductif. Je ne souhaite pas remettre en question l'histoire des sciences et les choix paradigmatiques qui ont permis l'accélération considérable des connaissances sur le vivant (des plus petits éléments, subcellulaires, aux écosystèmes), en particulier celui dont je discute ici, *le Vivant-Machine*, et leur utilisation dans des applications qui ont impacté la qualité de vie des êtres humains (agronomie, médecine, technologies bio-inspirées, *etc*) et l'équilibre de la planète (mesures environnementales, sauvegardes des écosystèmes, *etc*). Il me semble pourtant nécessaire d'avoir en tête qu'un biais est à l'œuvre : celui de la subjectivité. C'est un débat en soit que celui de la subjectivité en sciences (biologiques en particulier). La question sous-jacente, c'est le choix biaisé de l'instrument de mesure pour accéder à des éléments factuels sur la composition, l'ordonnancement, les rythmes du Vivant. Le microscope est un outil de choix car il permet d'observer l'ordre tissulaire, cellulaire, subcellulaire, ... mais il ne peut justement nous permettre d'observer que ce qui est ordonné. Il n'existe pas de microscopes du désordre. Les mesures d'affinité entre molécules biologiques font ressortir les interactions suffisamment fortes, celles qu'on juge suffisantes pour intervenir dans un processus ... mais *quid* de la foule autrement plus importante des interactions faibles. La question de la subjectivité, c'est aussi celle de l'a priori sur l'organisation et les processus qui font que le vivant vit. C'est le choix biaisé des formalismes sur lesquels nous projetons ces connaissances partielles, ces formalismes qui agissent comme autant de cadres rigides pour contenir cette matière molle, pour lisser ses comportements souvent sujets au hasard, pour que le rare devienne saillant. C'est aussi l'idée, de plus en plus présente actuellement, car alléchante, que le Vivant, par sa nature de machine complexe, pourrait servir pour réaliser des tâches que nos machines peinent à résoudre, pourrait réaliser des calculs.

Ces questions ont été maintes fois réfléchies et explorées par des nombreux théoriciens de la biologie et philosophes des sciences (ex : [Rosen, 2001 ; Woese, 2004 ; Cornish-Bowden, 2007 ; Wagner, 2008 ; Nicholson, 2013 & 2019 ; Boldt, 2018 ; Jeancolas, 2020]).

Je vais néanmoins développer maintenant ce point à ma manière en focalisant sur le début des années 1950 avec deux développements scientifiques majeurs : la biologie moderne et l'informatique. Ceci m'amènera ensuite logiquement à signifier ce que j'entends par *Le rare, le faible et l'amorphe* et à montrer comment, en pratique, dans les recherches que je mène, j'envisage de prendre cette question en compte.

Je m'autoriserai ensuite, vers la fin de cette partie introductive, quelques digressions d'ordre philosophiques concernant la nature de la science et la motivation associée. En effet, c'est vers le terrain des limites de la science qu'on se dirige assurément lorsqu'on commence à s'interroger sur ce
qui est observable sans biais et sur comment continuer à poursuivre des recherches scientifiques dans ces conditions. Ces digressions permettront au lecteur, s'il le souhaite, de saisir mon état d'esprit ces dernières années, jusqu'à l'écriture de ces lignes et de façon générale sur la manière dont j'appréhende les sciences.

### 3.1.1. Naissances conjointes de la biologie moderne, de la cybernétique et de l'informatique

Dans ce paragraphe, je vais rappeler les grandes étapes de la naissance de ce qu'on peut considérer comme la biologie moderne (la biologie cellulaire et surtout moléculaire) en insistant sur les dates. Je souhaite ici montrer qu'il s'agit d'une histoire récente. Cela me permet aussi de la mettre en parallèle d'une autre histoire, dont je donnerai aussi les grandes dates, qui est celle de l'informatique et de la robotique, de l'information et du signal. Enfin, c'est aussi au même moment que naissent les 3 théories majeures visant à expliquer les origines du code génétique.

Ce paragraphe est donc pour moi assez central. C'est un nœud où se regroupent toutes mes questions. Il est important pour comprendre la question fondamentale qui m'anime et que je défends dans ce manuscrit : la nature du vivant et sa relation avec nos machines. Il est ainsi important pour comprendre que la façon dont nous percevons *a priori* le vivant a une influence jusque dans la réflexion sur ses origines. Que cherchons nous comme émergence du vivant ? Et si nous cherchons la vie ailleurs que sur Terre, que devons nous trouver<fnref n="3" /> ? Cherchons nous la machine efficace que nous décrivons actuellement, autrement dit la cellule actuelle, telle LUCA<fnref n="4" /> ? Le vivant de l'ère pré-LUCA est-il déjà doté d'une *machinerie cellulaire* (système de traduction notamment) comme semblent converger les propositions en vogue [Koonin, 2009 & 2017 a] ? Est-on passé brutalement de la soupe biochimique primordiale à un système capable de réplication, de traduction, *etc*, ou est ce qu'une pente douce d'améliorations progressives joint les ères primordiales à LUCA ? Quelle fut la place des lois physico-chimiques élémentaires (affinités chimiques, diffusion anisotrope, ...) face aux systèmes biologiques que nous connaissons (molécules adaptatrices ou catalyseurs complexes, canaux protéiques, ...) ? Les processus d'efficacité apparente faible, davantage fondés sur des lois physico-chimiques élémentaires plutôt que sur une *machinerie*, furent-il suffisants pour qu'on puisse désigner de tels systèmes comme 'vivants' ?

Déterminer où se trouve ce curseur, c'est potentiellement accepter d'élargir les formes vivantes à des systèmes qui ne ressemblent pas forcément à LUCA et ses descendants et de se référer à une définition canonique (ex : système semi-ouvert capable d'exploiter matière et énergie pour se

<footnote n="3">3 C'est cette question qu'un manager de la NASA a posée à Chris Adami [Adami 2011] : « Chris, do you please tell us, how do we look for Life outside Earth ? », ajoutant « Biosignatures ! we need to look for a biosignature ! »</footnote>

<footnote n="4">4 LUCA : Last Universal Common Ancestor. Ce sigle désigne un point dans le temps que nous situons à environ 3.5 milliards d'années (entre 3.5 et 3.3 milliards d'années [Doolittle, 2000 ; Glansdorff, 2008]). LUCA est déjà une cellule évoluée qui dispose d'un système de réplication, transcription et traduction proche de celui de la cellule moderne. Il s'agit plus vraisemblablement d'un ensemble de types cellulaires qui, ensemble, ont donné le monde cellulaire tel que nous le connaissons, plutôt que d'un unique ancêtre. Vu ainsi, c'est un goulot d'étranglement provoqué par la sélection naturelle des pré-LUCA (des protosystèmes non cellulaires jusqu'aux cellules vivantes pré-LUCA en passant par les protocellules) et homogénéisé par les transferts horizontaux entre cellules.</footnote>
maintenir, se reproduire et évoluer) plutôt qu'à une forme cellulaire connue (LUCA). Cela a des conséquences sur la recherche de formes de vie ailleurs dans l'univers. Cela a aussi des conséquences sur les processus biologiques actifs actuels : quelle place pour les processus physico-chimiques dans la cellule actuelle ? Mais également, sur la façon dont tout un chacun manipulera le vivant, l'analysera, le modélisera, tachera de le comprendre, d'interagir avec lui, de l'exploiter.

Quand on s'intéresse aux origines du vivant, il faut s'intéresser de près à l'histoire de la biologie et à la manière dont les concepts du vivant ont été formulés et les connaissances observationnelles associées. Au début du XXème siècle, il y a au moins deux problèmes qui se posent en biologie : comment fabriquer les briques du vivant (acides aminés, sucres, bases azotées, acides nucléiques ...) d'une part ; d'autre part, comment la cellule fonctionne-t-elle ? Quels sont les mécanismes qui lui permettent de créer de la matière biochimique à partir des éléments de son environnement, et surtout comment sont-ils orchestrés ? Si dans la première moitié du XXème siècle beaucoup de ces éléments deviennent connus (on connaît les enzymes ; on sait qu'elles sont faites d'acides aminés ; on sait mesurer leur activité ...), ce n'est réellement qu'au milieu du XXème siècle que la biologie moderne naît avec pour bon point de départ la résolution de la structure tridimensionnelle de l'ADN par Watson, Crick (aidés de R. Franklin et R.G. Gosling par leurs travaux de cristallographie [Franklin, 1952]) en 1953 [Watson, 1953]. Notons que c'est cette même année que Stanley Miller et Harold Urey réalisent une expérience désormais célèbre [Miller 1953, Miller & Urey 1959], première expérience de chimie prébiotique sur laquelle je reviendrai plus tard.

C'est à partir de ce moment (la découverte de la structure de l'ADN) et jusque dans les années 70 que la biologie moléculaire naissante met à jour la *machinerie cellulaire*. J'y reviendrai. La suite, nous la connaissions avec l'avènement de la biologie moléculaire et son incroyable potentiel. Peu après la découverte de la structure de l'ADN, il y a eu une certaine effervescence pour déterminer comment l'information que l'on savait contenue dans l'ADN cellulaire, molécule support de l'hérédité (propriété suspectée depuis 1944 [Avery, 1944] et prouvée en 1952 [Hershey, 1952], soit un an seulement avant l'identification de sa structure), était traduite sous la forme de protéines, molécules effectrices de la cellule (enzymes et molécules de structure). Autrement dit, il s'agissait de déterminer un code génétique.

En 1954, George Gamow a proposé que les acides aminés (au nombre de 20 différents dans la plupart des cellules) s'intercalent spécifiquement entre 2 doublets successifs de nucléotides dans la double hélice (Fig. 3.1 A). C'était une première tentative d'explication qui pouvait paraître cohérente car il se trouve qu'il existe exactement 20 combinaisons de paires de doublets de nucléotides dans chaque sens de lecture de l'ADN (voir Fig. 3.1 B), soit autant que de types d'acides aminés, et ce modèle permettait d'expliquer le rapprochement stérique nécessaire entre 2 acides aminés pour former des liaisons peptidiques et obtenir ainsi des protéines. On sait évidement que ce modèle est faux mais il avait le mérite d'être simple et il a donné naissance à la théorie de l'origine stéréochimique du code génétique que nous présenterons en détail dans la sous-section suivante.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3.1.** (A) Modèle du code diamant de G. Gamow [Gamow, 1954] et (B) ses 20 combinaisons dans un sens de lecture. (C) Modèle de triplets de F. Crick [Crick, 1955]</figcaption></figure>

Peu de temps après, Francis Crick, un des découvreurs de la structure de l'ADN, répondant à Gamow, proposa dans une note manuscrite de 1955 l'idée d'un code à 3 lettres correspondant à 3 nucléotides successifs sur un brin (voir Fig. 3.1 C) et que certains ARN puissent jouer le rôle d'adaptateurs (il sous-titre notamment son article « *A note on the RNA Tie Club* » ce qui, si je ne me trompe pas dans mon interprétation signifie « Une note sur le bâton capable de se fixer et fait d'ARN », autrement dit l'adaptateur) dans la formation des protéines à partir de l'ADN [Crick, 1955]. Dans ce même article, Crick introduit la notion de triplets de nucléotides. Cette théorie de l'adaptateur devait attendre 1958 pour une confirmation expérimentale [Hoagland, 1958]. Elle donna aussi un support de réflexion pour une théorie, la « escaped triplet theory », une variante de la théorie de l'origine stéréochimique du code génétique. Le code génétique (mise en correspondance de codons et d'acides aminés) fut finalement découvert entre 1961 et 1966 (code génétique complet en 1966) par Nirenberg et ses collaborateurs [Nirenberg, 1961 ; Matthaei, 1962 a et b ; Leder, 1964], annoncé toutefois par F. Crick en 1961 [Crick, 1961] qui montra que ce code était constitué de triplets de bases nucléiques successifs nommés codons. La suite, c'est la découverte progressive de tout le reste de ce que l'on appelle en français comme en anglais la *machinerie de réplication et de traduction cellulaire*, composée d'une foule de composants protéiques et nucléiques (ARN messager, ARN de transfert, Ribosome, et tout un cortège d'enzymes libres ou associées à des acides nucléiques) a priori finement agencés en temps et en espace, qui permet de répliquer l'ADN et de le traduire (après transcription en ARN) en protéines.

Nous avons donc vu que la biologie moderne commence avec une histoire de *support d'information* et de *code*, et se poursuit avec une *machinerie*, pour l'exécuter.

Sortons un instant de la biologie. Je trouve intéressant que cette époque coïncide avec une autre série de naissances, quelques années auparavant de la théorie de l'information [Shannon, 1949], de la cybernétique [Wiener, 1948] issue elle-même de la théorie de contrôle et des machines [Triclot,
2008], de l'informatique théorique et pratique [Turing, 1937; Lewis, 1997; Isaacson, 2015] puis de
la robotique.

Ce point peut largement être discuté mais j'ai le sentiment que la biologie moderne naissante (biologie cellulaire et moléculaire) a subit l'influence immédiate de ce monde des machines, de programmes, de codes, de signaux. J'ai aussi le sentiment que c'est cette analogie qui a fortement guidé l'analyse biologique, de la simple biomolécule (ex : protéine) aux larges systèmes biologiques. Remarquons que cela ne serait pas surprenant et que ça n'aurait rien de nouveau puisque cette pensée mécaniste de l'animal-machine commence avec René Descartes au XVIIème siècle et se radicalise chez certains, pour l'homme notamment avec de La Mettrie et sa vision de l'Homme Machine (publié en 1747). Les nerfs, parlons en ! des câbles électriques ! Ce c'est que montre Luigi Galvani en 1791. L'animal, l'homme, tout cela, ce ne sont que des amoncellements ordonnés de tuyaux, de câbles, d'effecteurs, ... une sorte de machine en quelle que sorte ; il doit en être de même pour son cerveau : si le cerveau de l'homme est une machine, on doit alors pouvoir le décomposer jusqu'à le comprendre voire le reproduire. C'est en tout cas ce qui sera souvent avancé jusqu'à la théorisation de l'informatique où la question du cerveau vu comme un ordinateur est posée. Bien entendu, cette pensée mécaniste a évolué avec les raffinements de la biologie et de la physiologie, mais il me semble qu'en pratique, probablement par nature, l'homme pense toujours le vivant comme une machine [Nicholson, 2013 ; Boldt, 2018 ; Keller, 2002]. Notons qu'au delà de la question culturelle et historique, l'association Vivant-Machine est peut-être à rechercher plus profondément que cela, dans la façon même dont fonctionne notre cerveau pour analyser le monde : nous autres, humains, trouvons notamment des motifs organisés dans la nature probablement parce que notre cerveau lui-même cherche à représenter les choses de la manière la plus simple possible [Lynn, 2018], il reconstruit une information de structure qui lui semble manquante comme on reconstruit mentalement un triangle lorsqu'on ne voit pourtant que ses 3 coins. Ainsi, par exemple, nous voyons des réseaux là où il n'y en a pas physiquement (réseaux de régulation, réseaux métaboliques, écosystèmes ...) ; seuls les réseaux de neurones sont physiquement câblés. Mais on peut aller plus loin en regardant les profils d'expression génétique : nous filtrons volontairement ces matrices d'expression génétique que nous révèlent les micro-arrays pour n'en faire ressortir que les interactions clairement marquées, simplifiant dès lors un sac de nœuds mêlant interactions fortes et faibles en quelques relations bien marquées.

Penser le vivant ainsi a permis de le théoriser comme une machine, d'en extraire une compréhension
et éventuellement d'en utiliser des éléments pour la technologie.

Par exemple, John von Neumann s'attaque au problème de la réplication en élaborant un automate
auto-réplicateur à 2 dimensions et 29 états [von Neumann, 1966], faisant apparaître la nécessité de
dissocier un plan et l'exécuteur de ce plan (ce que développera Langton, avec ses boucles auto-
reproductrices [Langton, 1984]), puis s'interroge sur ce qu'il nomme les *machines molles* dans son
ouvrage *L'ordinateur et le cerveau* [Pignon, 1992] ; tout est dans le titre ! L'ensemble de ce champ
de recherche extrêmement large et développé à donné lieu à ce que l'on nomme la Vie Artificielle
[Rennard, 2002] mais également à un autre champ de recherche plus récent qui est le calcul naturel
[Conrad, 1985 ; Pfaffmann, 2000 ; Demarse, 2001 ; Grzybowski, 2005 ; Adamatzky, 2004 ; Courbet, 2015], sous-genre du calcul non-conventionnel. Cette activité de recherche, différente du calcul moléculaire [Rothemund, 2004, 2006 ; Qian, 2014 ; Courbet, 2018], vise à s'inspirer très directement de la Nature en en produisant un modèle et en l'utilisant ou à la détourner (la pirater dirais-je) en en conservant la majeure partie pour faire des calculs ou construire des dispositifs techno-biologiques (et non nécessairement biotechnologiques). Or, pour faire du calcul avec des systèmes vivants ou issus du vivant, il est souvent nécessaire d'en identifier les éléments et processus et établir un dictionnaire (mapping) des processus élémentaires du système d'intérêt vers un calcul (c'est le cas des langages de programmation amorphe ou chimiques [Asai, 2005 ; Adamatzky, 2008 ; Beal, 2011 ; Gorecki, 2014 ; Baig, 2020]), l'autre possibilité d'intégration des dispositifs de contrôle résidant dans l'usage d'un apprentissage du système biologique/chimique afin qu'il atteigne une configuration voulue, réalisant le calcul souhaité [Demarse, 2001 ; Pfaffmann, 2000 ; Budd, 2006]. Il s'agit donc de conserver au moins partiellement le contrôle. Dans ce cadre encore, le vivant est donc vu comme une machine. Pourtant, comme le souligne R. Abbott, si un arbre produit une ombre, est-il en train de me donner l'heure ? (*If a tree casts a shadow, is it telling the time?*) [Abbott, 2006]. En d'autres termes, c'est nous, humains, qui projetons la machine sur le vivant pour gagner en contrôle.

Cela a aussi permis de modéliser le vivant avec des mathématiques et des programmes informatiques et d'avancer dans sa compréhension : nous modélisons le vivant avec des programmes qui ne sont rien d'autre que des virtualisations de machines. C'est aussi cela qui a permis d'avancer en médecine et pharmaceutique : la prothèse ou l'implant, éléments de machines issus de la technologie, s'interfacent directement avec le corps considéré aussi comme une machine.

On l'aura compris, le paradigme du vivant-machine permet aussi de considérer le modèle de machine comme *modèle générateur* des modèles du vivant. Penser la machine vivante, c'est projeter ses mécanismes sur l'objet vivant observé et les utiliser pour le modéliser.

### 3.1.2. Rendre plus vivant ce qui ne l'est pas !

Il est effectivement amusant de constater que ce biais subjectif (Vivant→Machine) a une réciproque (Machine→Vivant) : si pour comprendre le vivant on cherche à en faire une machine, pour le reconstruire, on cherche inversement à s'éloigner de tout ce qui peut se rapprocher d'une machine. Les chercheurs en biologie synthétique, en vie artificielle et ceux qui s'intéressent à l'émergence de la vie depuis ses débuts prébiotiques connaissent ce biais. Cyrille Jeancolas, doctorant lors de l'écriture de ce manuscrit, réalise une étude ethnographique<fnref n="5" /> d'un laboratoire de biologie synthétique travaillant sur les origines du vivant [Jeancolas, 2020]. Dans leur expérience de

<footnote n="5">5 c'est-à-dire une étude anthropologique mais faite de l'intérieur, C. Jeancolas étant immergé au moment de l'étude dans le laboratoire qu'il étudie (et faisant même partie des sujets étudiés vu que sa thèse de sciences portait sur l'étude de métabolismes primordiaux).</footnote>
microfluidique visant à produire un simulacre d'évolution Darwinienne sur ce qu'on peine à appeler des 'protocellules', les chercheurs utilisent une batterie de dispositifs technologiques et de processus algorithmiques pour forcer une collection de micro-goutelettes d'eau et de réactifs dans l'huile à se former, à échanger des composés, à se diviser, à 'évoluer'. Là, au lieu d'utiliser le langage des machines comme le font les biologistes qui cherchent à décomposer et analyser les êtres vivants comme des machines, ces chercheurs qui visent l'abiogenèse (formation du vivant à partir de ce qui ne l'est pas, de l'inerte) utilisent au contraire le langage de la vie, celui de la biologie : 'cellule', 'vie', 'mort', 'métabolisme', 'génome' ... alors que rien de tout cela n'est en réalité présent. Ces abus de langage m'apparaissent comme le pendant symétrique de ce que font les biologistes : on cherche là à s'éloigner de la machine et à se diriger vers la vie ; on agit comme si le fait d'utiliser ces termes du vivant permettait d'insuffler cette indispensable étincelle qui manque à l'inerte pour s'animer.

D'une manière assez similaire, en vie artificielle, on rend vivants les objets simulés en leur associant des attributs du vivant. J.P. Rennard parle même de *biologistes* (biologistes du monde binaire), ajoutant une extension de logiciens du vivant aux informaticiens qui programment ces univers virtuels, comme seuls capables de mettre en évidence des « organismes » distribués dans un environnement virtuel [Rennard, 2002]. Une autre bon exemple sur lequel je reviendrai est le modèle de génétique artificielle, nommé typogénétique, proposé par D. Hofstader puis implémenté par L. Varetto [Hofstader, 1979 ; Varetto, 1993 & 1998]. De séquences de lettres auxquelles on attribue des règles, on cherche à tirer des enseignements sur l'émergence de boucles génétiques et métaboliques auto-entretenues. Dans ces travaux, les termes employés vont aussi vers une *biologisation* de ces objets informatiques. La vie artificielle [Rennard, 2002], c'est un monde dans lequel on parle de *biomorphes*, dans lequel les auteurs titrent leurs articles *How I created Life in a virtual universe* [Ray, 1993], dans lequel on 'apprend' sur la Vie en simulant des systèmes très artificiels. C'est également ce rapprochement entre processus physico-chimiques auto-organisés et la présence de motifs réguliers dans le vivant qui fascinait déjà Thompson d'Arcy, Nicolai Rashevsky puis Alan Turing et de nombreux autres, les poussant à proposer des causes physico-chimiques à la génération des formes du vivant et à les modéliser comme tels [D'arcy, 1917 ; Rashevsky, 1940 & 1948 ; Turing, 1952 ; Hodge, 1992 ; Murray, 1993] ; c'est aussi ce qui continua de fasciner<fnref n="6" /> des générations d'étudiants et de chercheurs qui, s'inspirant des travaux de ces pionniers de la biologie théorique, continuent de manipuler processus de réaction-diffusion, agents virtuels, transformation géométriques (morphing), etc. Obtenir par simulation une telle auto-organisation, c'est déjà obtenir un bout de vie ! Je ne peux dès lors m'empêcher de rappeler cette anecdote de Louis Bec qui racontait avoir perdu une de ses 'créatures' (artificielles) qu'il conservait 'en vie' dans un de ses 'aquariums' virtuels [Comm.SFBT, 2014].

Tout cela, j'en ai bien sûr aussi fait le constat moi-même. En 2017 avec un étudiant en stage de Master, Clément Hege [Hege, 2017a], nous nous sommes notamment prêtés à une petite expérience. Nous avons testé la nature perçue, vivante ou non-vivante, d'objets réels d'abord, puis de simulations numériques, par plusieurs personnes (35 participants adultes, hommes et femmes en

<footnote n="6">6 les induisant parfois en erreur ; ce fut mon cas [Glade, 2012]</footnote>
proportion équilibrée, de domaines de compétence différents : informatique, technologie, biologie, géologie ...), sous la forme de sondages. Dans un premier sondage Google Form [Hege, 2017b] sans grande prétention et très largement perfectible, nous avons présenté une série de photos de coraux d'une part, de structures de nanotubes de carbones auto-organisées à une échelle macroscopique d'autre part. Ces photos montraient donc des objets biologiques et des objets issus de processus physiques, vus à différentes échelles, sans annotation ni quelconque indication pouvant donner des indices sur leur nature. Quelques exemples de photos et réponses associées sont données figure 3.2.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Corail vivant</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Structure de nanotubes de carbone</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Corail vivant</figcaption></figure>

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Structure de nanotubes de carbone</figcaption></figure>

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

* Non-living matter produced by a non-living process

* Non-living matter produced or modified by a living process

* Living matter

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

* Non-living matter produced by a non-living process

* Non-living matter produced or modified by a living process

* Living matter

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

* Non-living matter produced by a non-living process

* Non-living matter produced or modified by a living process

* Living matter

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

* Non-living matter produced by a non-living process

* Non-living matter produced or modified by a living process

* Living matter

**Figure 3.2.** Résultats d'un sondage sur la nature perçue d'objets vivants ou inertes. A gauche, des photos montrées dans le questionnaire ; à droite les réponses des 35 participants. On voit que l'indécision domine !

Dans tous les cas, les sondés étaient mal à l'aise devant ces photos car la plupart du temps indécis. En plus d'évaluer la nature vivante ou non des objets en photo, nous demandions d'évaluer leur échelle entre le nanomètre et le mètre, ainsi que leur complexité (sur une échelle de 1 à 10). Là non
plus, pas de consensus parmi les participants et d'une photo à l'autre. Nous avions aussi demandé leur sentiment général vis-à-vis de ce test, sous la forme d'une note comprise entre 1 et 10. Le sentiment général était qu'il n'avaient que très moyennement apprécié ce test qui, d'après leurs commentaires, les plaçaient dans l'inconfort.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 3.3.** Image d'une simulation comprenant de multiples créatures se mouvant par simple agitation thermique ou sédimentation, mais aussi parfois à cause de 'nageoires'. Les couleurs sont liées à leur phénotype. [Hege, 2017a]</figcaption></figure>

Un autre test a été proposé, montrant des vidéos de trajectoires de nombreux objets (figure 3.3). Il était demandé aux observateurs de qualifier le caractère vivant ou non des objets ayant produit ces trajectoires, les observateurs n'ayant aucune idée de leur origine virtuelle (il pouvait tout aussi bien s'agir de trajectoires de poissons dans un banc ou d'oiseaux ou d'insectes dans une nuée). Il s'agissait effectivement de 'créatures' de vie artificielle dotées d'un 'génome' minimal codant pour des 'bouches', des 'senseurs' et des 'nageoires', et capables 'd'évolution' (donc de multiplication et mutations), que nous avions en réalité toutes simulées [Hege, 2017a]. Certains 'écosystèmes' se sont avérés être riches en 'créatures' aux comportements complexes, affichant des comportements de 'prédation', des déplacements complexes, des zones privilégiées de 'vie' et de 'chasse'... Ces environnements étaient riches en 'biodiversité' car ils contenaient aussi d'autres types de 'créatures' ayant des comportements très différents, misant davantage sur des 'stratégies reproductives' pour 'assurer leur survie'. D'autres au contraire, dans des 'conditions environnementales' différentes ne contenaient que des 'créatures' aux comportements inintéressants, par exemple purement sédimentaires. Là encore, les personnes interrogées, des chercheurs pourtant habitués aux simulations numériques, se sont tous trompé : pour eux, certains systèmes étaient forcément issus de mesures de systèmes biologiques tant leur comportement paraissait, non pas complexe, ni auto-organisé, ni même intelligent, mais « vivant ».

Bien que vite et pas très bien conçus, ces tests montrent que lorsque nous n'avons pas de repère particulier, d'indices faciles sur la présence possible d'organismes vivants, nous ne savons pas ce qui
est vivant et ce qui ne l'est pas avec la moindre certitude. Là, on se trouve dans une sorte de vallée dérangeante<fnref n="7" /> entre les mondes de l'inerte, de la machine et du vivant : on ne sait pas s'il faut rendre plus vivant un objet, en réalité inerte, en le caractérisant par exemple de structure corallienne, ou si au contraire il faut décomposer cet objet, en réalité vivant, en système doté de mécanismes et de processus.

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

**Figure 3.4.** Structures remarquables dans des roches extra-terrestres. (Gauche) Vues en microscopie électronique sur des météorites carbonées de structures supposées d'origine biotique par Hooker [Hooker, 2011]. L'image est extraite d'une figure dont la légende est *Hitachi FESEM Secondary Electron Detector image at 1000 X of multiple filaments and sheaths embedded in Orgueil meteorite matrix*. (Droite) Photo prise sur Mars par le rover Curiosity de structures minérales évoquant des fossiles. Chaque structure a une longueur de l'ordre de 5mm.

C'est d'ailleurs bien le problème avec la recherche de la vie ailleurs dans le système solaire, illustré en particulier par l'embarras qu'ont provoqué certaines structures martiennes (voir figure 3.4), en particulier celles de la fameuse météorite « martienne » ALH84001 qui présentait des structures filiformes pouvant être assimilées à des fossiles cyanobactériens, leur origine biotique ou abiotique n'étant toujours pas tranchée [McKay, 2009], ou celles relevées par Hoover [Hoover, 2011] sur des séries de météorites carbonacées CI1. Ce fut aussi le cas des structures macroscopiques (de l'ordre de 5mm) photographiées *in situ* par le rover martien *Curiosity* qui ont provoqué un émoi dans la presse grand public suite à un re-tweet avec un zoom sur ces structures fait à partir d'une publication du journal du rover par la NASA [Edwards, 2018]. Notons qu'ici, je ne défends absolument pas la véracité ou non de ces publications que d'ailleurs, comme beaucoup, je mets fortement en doute,

<footnote n="7">7 Wikipedia : « La vallée dérangeante ou vallée de l'étrange (de l'anglais uncanny valley) est une théorie du roboticien japonais Mori Masahiro, publiée pour la première fois en 1970, selon laquelle plus un robot androïde est similaire à un être humain, plus ses imperfections nous paraissent monstrueuses. Ainsi, beaucoup d'observateurs seront plus à l'aise en face d'un robot clairement artificiel que devant un robot doté d'une peau, de vêtements et d'un visage visant à le faire passer pour humain. Ce n'est qu'au-delà d'un certain degré de réalisme dans l'imitation, selon cette théorie, que les robots humanoïdes seront mieux acceptés. C'est pour cela qu'est utilisé le terme de vallée : il s'agit d'une zone à franchir dans laquelle chaque progrès fait vers l'imitation humaine amènera au départ plus de rejet, mais passé un certain seuil de réalisme une acceptation plus grande. » https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Vall%C3%A9e_d%C3%A9rangeante</footnote>
d'une part à cause de failles possibles dans les protocoles d'analyse (risques de contamination par des organismes terrestres) mais aussi par la piètre qualité des "revues" dans lesquelles ces hypothèses ont été défendues ; ici, j'illustre une difficulté réelle à qualifier ce qui est vivant et ce qui ne l'est pas et je me sers de ces cas typiques et extrêmes pour montrer le risque subjectif inhérent de sur-qualifier de vivant ce qui ne l'est pas forcément, cette *projection de vie sur l'inerte* qui, nous le verrons dans la suite de cette partie introductive et plusieurs fois dans le reste du manuscrit, occupe beaucoup mon esprit. Les chercheurs prudents ne s'y trompent d'ailleurs pas : dans une interview pour la revue en ligne Space.com, Seth Shostak (chercheur au Search for Extraterrestrial Intelligence (SETI) Institute in Mountain View, Calif.) est clair :« If you look at the microscope photos, they are certainly suggestive – looking like photos made of various terrestrial bacteria, but then again, while intriguing, that's hardly proof. If similarity in appearance were all it took to prove similarity in kind, then it would be pretty easy for me to demonstrate that there are big animals living in the sky, because I see clouds that look like them. » [Space.com, 2011].

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 3.5.** *Structures abiotiques complexes vs structures biologiques.* (Haut gauche) Structure de carbonates silicatés formée dans l'eau aux cascades Ney [Garcia-Ruiz, 2017 ; Phys.org, 2017]. (Haut droite) Structure auto-organisée de nanotubes de carbone [Bonnot, 1999]. Certains processus physiques peuvent être source de structures particulièrement complexes dont l'aspect est très comparable à celui d'êtres vivants comme (Bas gauche) un gros plan sur une formation corallienne ou (Bas droite) une anémone de mer.</figcaption></figure>

Néanmoins, il est indéniable que ces structures ont posé un réel problème car leur forme complexe et du moins leur présence saillante et inattendue dans cet environnement minéral pouvait laisser penser à une origine biotique, d'autant qu'elles ressemblaient à des structures terrestres vivantes ou
associées à la présence de vie. De plus, on ne connaît pas toujours de processus géologique capable de générer de telles structures. L'embarras vient du fait qu'on ne sait pas s'il y a eu de la vie sur Mars. C'est pourtant quelque chose qui est absolument envisageable, Mars ayant présenté à une époque lointaine de nombreuses caractéristiques (eau liquide, géologie et volcanisme, chimie atmosphérique ...) qui ont pu permettre l'émergence de la vie pendant une période de près d'un milliard d'années, la vie sur Terre étant apparue dans un temps beaucoup plus court après la phase de refroidissement de la croûte terrestre.

C'est bien entendu le même problème lorsque l'on recherche des traces de vie fossile sur Terre. Le problème qui s'ajoute est que l'on sait que la vie est apparue sur Terre ; la tentation d'associer le minéral au vivant est donc encore plus grande que pour ce qui provient de l'espace extra-terrestre : ce pourrait être une trace de vie fossile ! Il faut pousser l'analyse, morphologique certes, mais chimique surtout, pour en déterminer l'origine avec plus de certitude. En complément, les géologues, géochimistes, physiciens, etc. font un travail de spécification des morphologies minérales, du moins inorganiques, et d'identification des processus physiques ou géologiques qui ont pu les générer, levant ainsi certains doutes sur certaines structures d'aspect complexe [Garcia-Ruiz, 2017 ; Phys.org, 2017] (figure 3.5). Ces travaux ainsi que le dialogue ouvert et interdisciplinaire entre communautés scientifiques permettent ainsi de suggérer des pistes de recherche de fossiles ou de traces de vie sur Terre comme ailleurs dans le système solaire [McMahon, 2018 ; Projet COOL, 2017].

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>**Figure 3.6.** D'autres structures abiotiques. (Gauche) Jardins chimiques de LeDuc [Leduc, 1910]. (Droite) "Tricotins" faits de l'autoassemblage et l'auto-organisation de nanotubes de carbone [Bonnot, 1999].</figcaption></figure>

En revanche, lorsqu'on sait à l'avance la nature de l'objet que l'on observe (des cellules sous microscope, un coquillage, une nuée d'oiseaux, ou au contraire une simulation de biomorphes, un jardin chimique, la synthèse d'une structure auto-organisée de nanotubes de carbones ; voir figures 3.6 et 3.7), on n'hésite pas à sortir de cette vallée dérangeante pour projeter ces objets vers une version plus artificielle ou au contraire plus vivante, une projection qui nous arrange pour le besoin qu'on en a, à savoir donner un sens utile à ce qui est manipulé ou observé. Cette utilité, cette rationalisation, c'est celle de ce à quoi se destine en partie la Science : créer des connaissances
utilisables, point dont je discute dans la section suivante. Je pense que la question se pose aussi pour des formes non vivantes mais issues de modélisations du vivant, en particulier des réseaux : un (modèle de) réseau de régulation biologique par exemple, possède-t-il dans sa structure (que des biologistes et modélisateurs ont établie) des caractéristiques propres au vivant (qui ne correspondent pas à des réseaux générés au hasard ou au contraire générés par un processus artificiel) ? Ou bien risque-t-on là encore une vision paréidolique<fnref n="8" /> ?

Je ferais maintenant une autre remarque sur ce sujet de la projection Machine→Vivant : son lien avec la complexité des objets étudiés. La seule solution apparente pour qualifier un objet (naturel) semble être l'analyse physico-chimique approfondie ; la morphologie, elle, est trompeuse. Pourtant, il arrive un moment où celle-ci est sans ambiguïté. Si un rover trouvait un coquillage sur Mars, comme celui montré figure 3.7 (ce qui est hautement improbable, soyons clairs!), on saurait sans le moindre doute possible que la vie est apparue sur Mars. La figure 3.5 montre pourtant des structures très proches d'animaux marins. Peut-être leur complexité n'est-elle pas assez élevée pour être qualifiés sans le moindre doute possible d'animaux marins ? Même question pour les nuées d'oiseaux en comparaison à des boids, bancs de créatures artificielles en déplacement collectif auto-organisé. Où se trouve cette limite, ce curseur de complexité apparente qui permet de sortir de cette zone grise pour une identification nette de ce qui est vivant ou non ? Dès lors que ce jugement est subjectif, il faut forcément regarder la manière dont notre cerveau traite l'information (visuelle notamment) et se sert de notre expérience de la nature pour classer ce qui la compose ... sur Terre. C'est une thèse entière qu'il faudrait développer à ce sujet, mais déjà l'article *Testing for emergence in Artificial Life* [Ronald, 1999] donne une piste intéressante, introduisant une définition de l'émergence (et potentiellement de la complexité sous-jacente) fondée sur l'expérience humaine vis-à-vis d'un système étudié. Pour ces auteurs, des formes, des motifs, des comportements complexes, émergents, ne le sont pour l'observateur que tant que celui-ci n'est pas habitué à ces formes ou comportements.

Lorsque c'est le cas, l'observateur intègre celles-ci comme primitives dans sa compréhension du système étudié : l'objet ou le comportement n'est plus émergent ; il devient un élément fondamental d'un système potentiellement plus complexe. Un banc de poissons ou une nuée d'oiseau nous paraît incroyable et magnifique les premières fois qu'on les observe ; avec le temps, on y prête moins attention car on comprend (on infère, devrais-je écrire) le fonctionnement sous-jacent, l'émergence de la nuée ou du banc n'est plus un mystère et le système ''banc'' ou ''nuée'' peut être pris comme un tout pouvant intégrer un système plus large et potentiellement plus complexe, par exemple l'ajout de prédateurs sociaux comme certains requins, des dauphins ou espadons, et de ''règles'' de prédation, générant un système plus complexe « banc de poisson + groupe de prédateurs auto-organisés » dans lequel on verra apparaître de nouvelles formes auto-organisées et de nouveaux comportements émergents. Par extension, il est envisageable de penser que dans la nature, des processus physico-chimiques (auto-assemblage, réaction-diffusion, collections d'agents ''intelligents'' auto-organisés, ...) se mêlent à quelque chose d'additionnel. Ce composant

<footnote n="8">⁸ Une impression basée sur des apparences. Par exemple, voir des formes animales dans les nuages.</footnote>
additionnel peut être perçu par l'observateur mais non nécessairement identifié ni compris ; c'est pourtant ce petit plus qui les englobe et les rend complexes, sinon vivants.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 3.7.** *Structures du vivant et modèles du vivant* (Haut gauche) Un coquillage (Creative Commons CC0). (Haut droite) une nuée d'étourneaux (Creative Commons CC0). (Bas gauche) Réseau génétique établi pour la régulation du gène de l'acide jasmonique (de Hickman et al., *Architecture and Dynamics of the Jasmonic Acid Gene Regulatory Network*, Plant Cell, 2017). (Bas droite) simulation d'un boid (image Wikipédia).</figcaption></figure>

Enfin, faut-il posséder une forme pour prétendre appartenir au vivant ? Quel est le degré minimal d'organisation requis pour cela et à quelles échelles ? L'analyse de l'organisation interne et de la complexité des réseaux biologiques en comparaison d'autres réseaux (ex : aléatoires) montrent que ceux-ci sont différentiables [Costa, 2007]. Une mesure d'ordre peut aider à distinguer ce qui est issu du vivant de ce qui ne l'est pas, même dans des objets abstraits comme les réseaux d'interaction (génétiques, sociaux, écosystémiques ...). Mais est-ce toujours vrai ? Un concept comme les *Functionning-Dependent Structures* (structures dépendantes de la fonction), proposées par Ripoll, Thellier & Norris [Thellier, 2004 & 2006], des structures auto-formées dans les cellules lorsque la demande par d'autres éléments cellulaires se fait, va dans le sens d'une absence *a priori* de formes tant que la fonction n'est pas nécessaire. D'autres idées, soutenues par l'observation [Pervushin, 2007; Kulkarni, 2020], comme les protéines déstructurées et la structuration dynamique des protéines, mettant à mal notamment le modèle clef-serrure du fonctionnement des enzymes, vont aussi dans ce sens. Des composants (moléculaires là) du vivant, non structurés ni organisés, se structurent en apparence selon une nécessité de la cellule, nécessité matérialisée par des changements de concentration ou de structuration d'autres composants cellulaires, revisitant ainsi le modèle clef-serrure des enzymes ; face à un modèle statique d'interaction enzyme-ligand dans lequel la serrure et la clef sont déjà structurées et prêtes à s'emboîter, il est envisageable de considérer un modèle dynamique où ni la clef, ni la serrure ne sont structurées, sauf quand elles se rapprochent suffisamment, forçant la structuration mutuelle et permettant l'interaction. J.J. Kupiec
et d'autres, défendent ardemment l'idée que le hasard domine dans la cellule [Kupiec, 2016].

Cette idée, j'ai envie de la rejoindre : voir le hasard comme fonctionnel et ce qui est ordonné comme un biais sélectionné par l'évolution qui évite à ce hasard de partir dans toutes les directions. Cette idée est assez simple à illustrer avec une analogie sur les sociétés humaines et les lois qui les régissent. Il n'y a pas, pour dicter chaque faits et gestes de notre vie en tant qu'individu pris isolément ou dans le contexte sociétal, de règles imposées par nos lois. Dans la plupart des sociétés, la vie d'un individu est principalement dictée par son libre-arbitre et influencée par des processus d'auto-organisation spatiaux et temporels liés aux interactions entre individus ou avec l'environnement [Moussaïd, 2019]. Les lois et règles morales, vues comme un ordre global s'imposant aux sociétés peuvent alors être vue comme un biais, empêchant les groupes d'individus de fonctionner en totale autonomie (auto-organisation des groupes et foules et libre arbitre des individus), les guidant dans des directions particulières (dictées par des politiques nationales, européennes, etc). Une image plus détachée de l'humain est celle de la formation des fourmilières et termitières: Grassé [Grassé, 1959] décrit cela comme le couplage de la stigmergie (processus auto-organisé) et du gabarit (terme de forçage). Ces insectes sociaux communiquent entre eux par contacts inter-individuels et usent aussi de phéromones à la durée de vie temporaire pour échanger des informations via l'environnement. Ce faisant, elles n'ont pas le plan de leur future construction en tête, fusse-t-elle d'une extrême complexité [Khuong, 2016; Singh, 2019]. Lors de la construction d'un nid, aux communications inter-individuelles s'ajoute une stigmergie : lorsqu'un insecte dépose un élément architectural (de la terre, ...) il modifie les déplacements possibles et les flux d'air, donc la diffusion des phéromones ; cela affecte en retour l'ensemble des individus au voisinage de ces changements de l'environnement. Tous ces processus sont eux-même affectés par un biais global imposé par « la reine », vue là comme un centre organisateur : celle-ci émet une phéromone qui diffuse autour d'elle. Le profil de diffusion, décroissant avec la distance, constitue un gabarit spécifiant la taille globale de la structure à venir et sa forme. Ce gabarit, ainsi que des facteurs environnementaux pouvant l'affecter comme le vent, l'ensoleillement, ..., constituent un forçage global qui s'applique à l'ensemble de la colonie.

Je ne sais pas du tout si cette idée est transposable telle-qu'elle à l'échelle subcellulaire mais je pense que, déjà, l'abandon du tout-génétique [Atlan, 1999] en tant que contrôle des actions de la cellule, est un pas vers une dé-mécanisation de celle-ci. Là, la machine comme *modèle générateur* en prend un coup ! En effet, si formes et structures sont majoritairement absentes du fonctionnement du vivant, si le hasard, le libre-arbitre, le comportement individuel dominent, comment imaginer un modèle de machine sous-jacent ? Certes, l'émergence et l'auto-organisation viennent à grands renforts, mais on sent bien que dans ce cadre conceptuel particulier, le paradigme du vivant-machine bat de l'aile.

Mais alors, comment se libérer de cette subjectivité ? Ne faudrait-il pas accepter de rester dans la vallée de l'étrange ou tout reste indéfini, non-vivant et non-machine ? ! Et s'il fallait lâcher le *Vivant-Machine* pour comprendre le *Vivant* ? Cela implique de risquer de s'éloigner du paradigme
existant sur lequel toute la biologie et la biologie théorique, ses outils, ses modèles, ses théories reposent. Du point de vue pratique de la recherche (et non de la philosophie), cela pose un véritable problème. Et dès lors qu'on tente une sortie de route importante par rapport à un cadre scientifique établi et fonctionnel, on touche aussi là une bordure de la science et le risque de se fourvoyer vers une approche a-scientifique.

Avant de clore ce chapitre introductif en venant enfin au problème posé par mes thématiques de recherche, je vais m'autoriser une digression sur ma perception personnelle de ce qu'est la Science et de la façon dont je conçois sa pratique.

### 3.1.3. Qu'est ce que la science, pour moi ?

Il y a 5 ans de cela (en 2017), j'ai été sollicité comme plusieurs autres chercheurs, par M. Silberstein, éditeur des Editions Matériologiques<fnref n="9" />, pour écrire un petit chapitre de 2 pages sur le thème « Qu'est ce que la Science, pour vous ? ». Depuis, 2 tomes sont sortis. En ce qui me concerne, autant le dire tout de suite : j'ai échoué à cet exercice ! Mais il ne fut pas vain car il m'a emmené assez loin dans mes lectures de philosophie des sciences et dans mes réflexions sur mes thématiques de recherche, en particulier sur leur place dans ce document (l'HDR) et le rôle, pour moi, de ce document. Quand j'ai tenté de répondre à cette question que je trouve extrêmement difficile, car très peu claire pour moi, je me suis surtout posé la question de (1) comment et (2) pourquoi je faisais de la science ? et, plus généralement, comment et pourquoi les hommes font-il de la science ?

Si l'on demandait à Achille son avis sur son talon, il serait bien embarrassé de reconnaître sa faiblesse. Je pense que demander à un chercheur son avis sur pourquoi et aussi comment il fait de la science l'embarrasse tout autant, dès lors qu'il cherche rentrer dans l'intimité du sujet !

Cette question d'apparence banale est en réalité extrêmement complexe et multiple et doit provoquer malaise et introspection chez le chercheur pour peu qu'il prenne le temps d'y penser. Dans la routine du métier (les observations, les mesures, la lecture, les modèles, la rédaction d'articles et de rapports ... mais aussi tout l'à côté moins réjouissant et qui ancre le chercheur dans une réalité sociale) cette question n'est, fort heureusement, pas particulièrement présente ni complètement indispensable. Fort heureusement aussi, le chercheur part, c'est à espérer, avec un bagage scientifique et une formation à l'analyse, à la critique, accumulée sur de longues années et, fort de ce bagage, le chercheur est confiant dans sa clairvoyance et son jugement utiles à son métier de tous les jours. Néanmoins, avec cette question pensée ainsi, avec une réponse dans un format aussi court (2 pages), la nuance nous est interdite; nous sommes contraints à la prise de position, au choix épistémologique difficile. Marc Silberstein, dont je trouve l'initiative excellente, n'aurait pas pu s'y

<footnote n="9">⁹ ... avec qui nous avions travaillé, Angélique Stéphanou et moi, pour l'édition de 2 recueils d'articles de conférence [Materiologique 2013, 2015] dans le cadre des écoles de printemps de la Société Francophone de Biologie Théorique.</footnote>
prendre mieux pour stimuler les routards de la mesure et du modèle, et afficher au grand jour la psyché des chercheurs.

Pour aider dans ce choix (ou provoquer un vertige, c'est selon), des générations de philosophes des sciences et de scientifiques qui s'y sont essayés (Bachelard, Barrau, Cariou, Chalmer, Descartes, Kuhn, Feyerabend, Heisenberg, Morin, Popper, Buffon, Rousseau, Voltaire, pour ne citer qu'eux, étant donné que ce sont ceux que j'ai lus) se sont escrimés à proposer des définitions de la science, des méthodologies, pour appréhender cet objet insaisissable qu'est la science. Encore heureux ! Comment penser sans avoir appris à penser ? Si leurs textes sont finalement assez peu lus par le monde scientifique qui vit plus que jamais dans l'immédiateté du résultat et la confrontation factuelle, leurs idées finissent tôt ou tard par diffuser en chacun, à travers une phrase isolée dans un article, lors d'une conférence, ... Les chercheurs sont aussi des penseurs qui tôt ou tard relèvent la tête de leurs instruments et s'interrogent sur leur démarche.

Peu d'entre eux (les chercheurs, les penseurs, les philosophes) par contre ont développé la question de « Pourquoi fait-on de la science ? » Voici ce qui, au fond, me motive ; voici ce que j'ai tenté de répondre à cette question provocante « Qu'est ce que la science pour vous ? » et qui m'a amené tout doucement à me rassurer sur mes choix thématiques, sur mon positionnement en tant que scientifique :

**Le « Pourquoi ? »** Mon opinion personnelle est que la Science est un moyen comme un autre qu'a développé l'humanité pour répondre à une angoisse ! Mieux, la Science est une jouissance nécessaire à l'humanité.

Certains objecteront, disant qu'il s'agit surtout pour l'humanité, depuis toujours, de la recherche de solutions pour améliorer son quotidien, sa survie. Je dis que cela revient au même. Le lecteur me pardonnera ce passage pessimiste :

L'Univers et la vie ont une origine qui effraie : elle est incertaine, débattue, lointaine, tumultueuse. S'y identifier est déjà difficile. Mais la vie dans l'univers, la vie telle que nous la connaissons, ainsi que l'Univers, ont une fin. D'une manière ou d'une autre, tout ce que l'homme a produit (ses savoirs, ses écrits, ses mythes, ses arts ...) disparaîtra. C'est un fait que la physique elle-même ne saurait récuser. Dès lors qu'on est un tant soit peu conscient de cela, comment peut-on alors acceptablement trouver l'envie et la force de continuer à produire Sciences, Arts et Littérature ? L'altruisme immédiat, celui qu'on réserve à notre descendance et à nos proches, le gène social par opposition au gène égoïste de Dawkins [Dawkins, 1976], est une explication : c'est la force de l'empathie, l'espoir de la survie de ce que l'on a fait ou dit pour autrui. J'ai bien peur que cet espoir soit mal fondé et résiste peu à une réflexion sur le long terme. Je ne vois donc qu'une seule autre explication : la jouissance ! Chalmer, lui, parle d'« entreprise [humaine] excitante » [Chalmer, 1987]. Nous, l'humanité, cherchons la jouissance, sous toutes ses formes, pour cacher, pour enterrer nos angoisses sous suffisamment de bons moments et de bonnes choses. La recherche du savoir devient donc *in fine* un assouvissement d'un désir de jouissance face à deux angoisses : d'une part l'angoisse de l'inconnu et du vide, une angoisse relative à celle de solitude ; l'angoisse de la mort,
du néant final d'autre part. Bien que je n' imagine pas que cela puisse en réalité être le cas, l' homme est jusqu'à preuve du contraire le seul être pensant dans l'univers, la vie est jusqu'à preuve du contraire unique. De plus, la nature du monde physique ou biologique nous échappe ...

Remplir ce vide de connaissances sur ce cosmos mystérieux qui nous englobe, chercher autrui (autres vies, autres consciences), vouloir créer d'autres formes de vie ou de conscience, tout cela permet aux hommes de se rassurer grâce aux sciences, un réconfort immédiat, temporaire, ... une jouissance. Je ne développerai pas la suite qui pourrait poser que l'angoisse est un instinct (lié à la survie) sélectionné par l'évolution, au même titre que les réponses à cet instinct par le développement de l'intelligence animale (voyons plus large que l'homme) comme une nécessité poussée par la mise en place de circuits du plaisir et de la récompense (cf. K. Lorenz ; voir [Leboucher, 2012]). C'est intéressant, mais je risquerais de m'éloigner beaucoup trop du fil de ce paragraphe, déjà singulier, qui vise à faire comprendre quelles motivations m'animent.

Pour clore ce paragraphe et passer en toute logique au suivant, citons Le Quellec : « L'homme est un animal curieux et il a horreur des vides cognitifs. Il préfère toujours croire à quelque chose plutôt qu'à rien. Il ne cesse donc de sélectionner dans le monde qui l'entoure des éléments qu'il interprète et il en tire des récits d'ordre mythologique. » J.-L. Le Quellec<fnref n="10" />

**Le « Comment ? »** Derrière la question du comment, il faut commencer par s'interroger à « comment l'humanité gère-t-elle ses interrogations, ses angoisses ? » Ensuite seulement, on est en mesure de réfléchir à comment il faut procéder pour pratiquer une *bonne science* ? Cela amène immanquablement à revoir ce que sont les canons de la méthodologie scientifique. Là, on se demande « quels sont les canons de la méthodologie auxquels il est recommandé de se conformer finalement ? » et enfin, où sont les limites de la science, comment les identifier et surtout comment les traiter scientifiquement ? Je me suis inévitablement intéressé à ces deux derniers points, particulièrement quand j'ai passé en revue mon activité scientifique antérieure et lorsque j'ai abordé mes nouveaux sujets d'études, d'intérêt du moins.

Si je devais résumer en une page ce que je pense de *la Science*, ce que je crois en comprendre, une définition que je souhaiterais retenir, je dirais qu'il s'agit à la fois d'une culture et d'une méthode dotée de son éthique propre, visant à expliquer le monde (émettre des théories scientifiques) à partir de faits observables ou issus de théories antérieures. Cette récolte des données, de conception d'instruments et de protocoles dédiés, ces recoupements multiples et échanges d'idées, de faits, de théories, c'est une forme d'artisanat dans laquelle chaque individu contribue à générer une vue instantanée des choses de la Nature, une photographie qui a une durée de vie limitée et qui trouve un temps son usage dans la société des hommes. Cette photographie résulte de fait d'une construction de l'esprit et requiert souvent, pour permettre son expression et servir à la réflexion un système d'externalisation des idées [Abbott, 2006] : papier et crayon, ordinateur, présentation orale, etc.

Dite ainsi, cette définition pourrait finalement tout-à-fait correspondre à celle de la littérature, des

<footnote n="10">10 Il n'y a pas de référence. J'avais, il y a quelques années, noté cette phrase de lui mais je suis bien incapable de retrouver dans quoi je l'avais lue...</footnote>
arts ou des religions (ce que je désignerai, en incluant les Sciences par les humanités) qui sont d'autres moyens valables pour l'homme d'exprimer ce qu'il comprend des choses de la Nature. Un peintre capture d'une certaine façon un paysage ou une expression humaine mieux que ne pourraient les décrire des biologistes ou des médecins. Les religions proposent des réflexions sur la place de l'homme et de ses actions dans le monde et servent de guide spirituel (de l'esprit) à de nombreuses personnes. Leur perception de la psyché humaine diffère de celle que donneraient des psychologues, mais elles ont un rôle pour beaucoup, entre autre de donner des repères aux hommes et de lever leur angoisse du néant ou de la mort. Les descriptions de la nature de l'homme, que ce soit par un artiste peintre ou par une personne de foi, ont un rôle dans nos sociétés ; ce qu'elles apportent est sensé apaiser ou stimuler ceux qu'elles ciblent ; elles sont donc fonctionnelles. Je pense par ailleurs que la science, comme toutes les humanités, n'échappe pas non plus à une certaine forme de sacralisation du monde. Je ne parle pas là de la sacralisation au sens émergeant des religions, mais au sens du sacré universel, celui qui crée l'émoi et un respect infini devant la beauté du monde. Le peintre la saisit, la religion en fait symbole, le scientifique, lui, la perçoit aussi dans l'harmonie, l'agencement incroyable des processus de la nature. Il pourrait rejeter cela, mais se contente de le mettre de coté un moment et de s'en servir pour relancer régulièrement sa motivation à comprendre ce qui fait que le monde physique et le monde biologique lui paraissent ainsi. La science et ses représentants humains, sujets malgré eux à la notion du sacré, essaient juste de s'en affranchir le plus possible.

En quoi la science diffère-t-elle des autres humanités, notamment pour résoudre cette double angoisse du néant et de la mort ?

Selon moi, elle diffère des autres humanités sur au moins deux points. D'abord, elle porte en elle un vœu de se débarrasser du subjectif de façon acceptable. On arrive là évidemment à une question qui est tout aussi complexe, relative au choix de la méthode scientifique pour éliminer tant que possible ce biais. Je trouve à cet égard qu'A. Barrau, dans son essai « La vérité dans les Sciences » [Barrau, 2016] explique bien cette difficulté et les choix humains (nécessairement subjectifs, tant dans les choix d'observation que dans les choix des modèles sur lesquels projeter ces observations) que l'on doit accepter. Kuhn, dans « La structure des révolutions scientifiques » [Kuhn, 2008] détaille particulièrement l'ensemble de relations complexes qui unissent les idées reçues, les connaissances « établies », les croyances et les hommes, de science en particulier. Il formule cette inquiétude légitime de la dépendance des sciences aux croyances des hommes et idées reçues acquises par l'enseignement ou la transmission directe par des pairs. Il répond à ce propos : « L'observation et l'expérience peuvent et doivent réduire impitoyablement l'éventail des croyances scientifiques admissibles, autrement il n'y aurait pas de science. Mais à elles seules, elles ne peuvent pas déterminer un ensemble particulier de ces croyances [Note : elle ne peuvent pas déterminer celles qui à la fin, seront retenues comme bonnes, acceptablement valides, utiles à la science]. Un élément apparemment arbitraire, résultant de hasards personnels et historiques, est toujours l'un des éléments formatifs des croyances adoptées par un groupe scientifique à un moment donné. Cet élément arbitraire n'indique pas cependant qu'une communauté scientifique puisse fonctionner sans un ensemble d'idées reçues. Il ne diminue pas non plus les conséquences de l'ensemble particulier
d'idées auxquelles la communauté souscrit à un moment donné. La recherche réelle ne commence guère avant qu'un groupe de scientifiques estime qu'il est en possession de réponses solides à des questions [...]»

S'ajoutent à cela deux écueils supplémentaires. D'abord le non-observable (trop petit, trop rapide, inaccessible à la physique comme l'intérieur des trous noirs). La théorie peut venir au secours de l'observateur qui a perdu la main sur l'objet de son étude. On posera dans ce document la question de la pertinence de faire des recherches dans ce sens. Ensuite, il y a aussi le fait que, de nos jours, alors que la recherche vit sous pression de publication et d'obtention de crédits durement arrachés aux rares sources de financement, la reproductibilité des travaux de recherche n'est plus favorisée. Qui, de nos jours, se lancerait dans des travaux visant à reproduire ceux d'un autre ? Cela se pratique bien sûr dans certains domaines comme les études cliniques ou de lourdes expériences de physique, mais il faut bien admettre que beaucoup d'études de reproductibilité n'apporteront pas la publication salvatrice à leurs auteurs !

Le deuxième point qui selon moi introduit une distinction majeure avec les autres humanités concerne son temps d'actualisation propre. Ces humanités, les arts, les sciences, la philosophie, les religions, etc, sont confrontées au constat de l'évolution des idées avec l'avancée des siècles ou simplement des années. Ceux qui en bénéficient ont des attentes différentes vis-à-vis d'elles ; répondre à leurs questionnements fait partie des attentes fondamentales dans tous les cas. Comme nous l'avons dit, il n'y a pas vraiment de « meilleure » ou de « moins bonne » réponse, d'une part parce qu'il n'y n'est pas possible d'atteindre une quelconque meilleure vérité sur le monde, il est juste possible de s'y intéresser avec une méthode donnée, d'autre part les modèles du monde proposés par ces humanités sont conformes aux attentes de ceux qui les espèrent ; ils leurs donnent la compréhension dont ils ont besoin. Chacune de ces humanités diffère par la méthode bien entendu, mais ce que je veux signifier ici, c'est que si l'attente évolue, la vision des choses de la Nature devra aussi évoluer quelle que soit cette méthode. Ce sont les temps de mise à jour des idées qui diffèrent en fin de compte, ceux-ci dépendant directement des attentes de ceux qui en bénéficient. Les idées, dans ces humanités sont stables ! Elles doivent l'être le plus possible ! On ne peut construire une vision du monde, des paradigmes, si tout ceci évolue sans cesse de façon instable. Les arts ont leur durée propre de stabilité, les styles graphiques [Ellis, 2018] par exemple durent un certain temps puis subissent un changement. Les religions, la philosophie connaissent aussi leur propre évolution liée à ce besoin de stabilité. Les sciences également ! C'est l'utilité du paradigme, ou noyau dur, selon comment le nomment les épistémologistes.

Pourquoi parler de tout cela ? A ce stade, celui qui lit ces lignes se doute déjà que ce sont mes propres interrogations sur la nature des choses du monde et surtout la façon dont je les conçois, les modèles sur lesquels je projette ces conceptions qui me posent problème. Mes choix thématiques touchent des objets, des systèmes, qui se situent souvent dans les limites de l'observable ; les méthodes de travail que j'emploie (la modélisation principalement, mais aussi des mesures expérimentales de très petites interactions) contiennent une part importante de subjectivité tant dans
les choix que dans l'interprétation. Elles génèrent en moi un malaise, mais il s'agit aussi d'une inquiétude salvatrice puisqu'elle m'incite à la prudence. Je pense aussi, pour en avoir discuté avec quelques chercheurs et étudiants en thèse sujets à ces questions du fait de leurs thématiques, souvent en biologie théorique, que le texte que j'ai développé ici peut les aider dans leurs réflexions sur la nature des objets de leur recherches et sur la façon dont ils les étudient.

Venons en maintenant à la dernière partie de ce chapitre dans laquelle j'introduirai le programme de recherche que je présente dans ce document, un programme qui parle de très faibles ou très rares interactions, de systèmes non-structurés, de non-unicité des modèles.

### 3.1.4. Le rare, le faible, l'amorphe

Un des buts de la Science c'est donc, entre autres, de créer de la connaissance (j'utilise là une vue constructiviste de la science, la *Connaissance* en tant que *Vérité Scientifique* sur la nature véritable du monde n'étant définitivement pas accessible [Chalmer, 1987 ; Barrau, 2016 ]) faisant suffisamment consensus et permettant de faire le pas qui suivra dans notre compréhension du monde et éventuellement de servir l'homme, d'améliorer son quotidien, sa survie ...

A cet égard, bien qu'emprunts des biais subjectifs précités, le dialogue entre le monde de la biologie, des mathématiques, de l'informatique, de la technologie, ainsi que les analogies entre les objets de ces mondes sont profitables à la Science ! Faut-il pour autant ne pas tenter de s'éloigner d'un paradigme dont le biais est identifié ? Comment procéder et quel risque y a-t-il à faire un peu dissidence ? Rejeter un paradigme existant, brutalement, sans transition douce, bien que cela se présenta au cours de l'histoire des sciences, est rarement une bonne chose car on perd un large socle théorique et, de là, toute possibilité de projection des observations pour rendre celles-ci intelligibles dans un cadre conceptuel donné. Même les développements rapides de la physique quantique d'une part, de la théorie de la relativité générale d'autre part, qui nous apparaissent souvent aujourd'hui comme un écart sauvage par rapport aux théories ondulatoire et de l'éther, ont émergé dans un contexte en réalité plutôt préparé à ce changement [Univers, 1989 ; Thorne, 1997]. La catastrophe ultraviolette était déjà bien identifiée comme une faille majeure des théories en vigueur. Le remplacement théorique qui s'ensuivit était donc attendu. La relativité, elle, née d'Einstein, était également attendue, en particulier pour résoudre l'énigme du milieu de propagation de la lumière, Milchelson et Morley montrant qu'il ne pouvait s'agir de cet éther pour lequel tout un champ théorique avait été développé [Michelson, 1887]. Cette théorie subit malheureusement des attaques très lourdes liées notamment à l'anti-judaïsme de l'époque et aux anti-germaniques, en particulier en France [Moatti, 2007] ; la science vit dans un système humain et subit aussi ses défauts. Il me semble que le seul exemple de cassure brutale de paradigme que je connaisse est le coup de pied, très mal accueilli, mais chanceux, que Fritz Zwicky infligea au monde de l'astronomie et de l'astrophysique naissante en 1933 : F. Zwicky observant la distribution et le mouvement de la matière dans l'univers, notamment grâce au catalogue galactique imposant qu'il contribue à enrichir,
suggère contre vents et marées la présence de la matière noire, une matière invisible nécessaire à l'évolution de la matière dans l'univers. Zwicky, fort de son sale caractère, d'un fort entêtement et d'une certitude de détenir des vérités que les autres n'avaient pas, produisait beaucoup d'idées parfois farfelues, certaines géniales, pas toujours testables, en tout cas à l'époque. Dans son esprit, ce que défendaient les autres, des spherical bastards, comme il les désignait, à savoir les paradigmes d'une époque, était faux et devait être remplacé sans discussion. Bien qu'il eut raison plusieurs fois (mais pas toujours !), son esprit brillant aidant, sa démarche était a-scientifique. L'histoire ne s'y trompe pas : ses idées sur la matière noire par exemple ne furent considérées qu'à partir des années 1970 lorsque des éléments observationnels tangibles et des théories bien construites (ce que ne faisait pas Zwicky) les remirent au goût du jour sur le devant de la scène. Freeman Dyson dira de son approche de la science « Unfortunately, the approach does not seem to work so well if your name is not Fritz Zwicky »<fnref n="11" /> [Dyson, 2005].

Changer de paradigme en vigueur (la théorie cellulaire, le vivant-machine) n'est pas le but. Je souhaite davantage considérer un point de vue différent sur la Nature car je crois, et c'est ma formation et mon expérience transdisciplinaire qui veulent ça, que changer de prisme soit théorique, soit méthodologique, soit disciplinaire, est toujours un excellent moyen pour étudier et réfléchir sur un système biologique.

Pour commencer, qu'est ce qui ne relève pas de ce paradigme du vivant-machine ? Eh bien, c'est ce que je désigne par rare, faible et amorphe, c'est-à-dire l'opposition directe de tout ce qu'on se fait comme idée d'un processus biologique pouvant être étudié. Là se pose inévitablement la question de la réalité d'une interaction ou d'un mécanisme : s'il est rare, trop rare, faible, trop faible, ou amorphe, trop indéfini, comment un tel système (que dès lors on peine à appeler système) peut-il faire l'objet d'une étude ? De plus, à partir de quelle fréquence et quelle intensité peut-on acceptablement retenir une interaction, un mécanisme comme fonctionnel ? Conrad propose une version computationnelle de ce problème dans un de ses articles notoires, Scaling of efficiency in programmable and non-programmable systems [Conrad, 1995]. Dans cet article, Michael Conrad, père du calcul moléculaire, interroge sur la proportion d'interactions disponibles pour réaliser une tâche effective dans les cellules ou des dispositifs technologiques, en comparaison de la foule d'interactions non-fonctionnelles. Notons que Conrad développait cette idée en vue d'exploiter les processus microscopiques qui régissent la vie des cellules, pour faire des calculs. Mais il me semble que c'est à l'évolution surtout qu'il faut le demander : si un processus ou un système, si rare, si faible, si amorphe soit-il, persiste au cours de l'évolution, c'est en toute vraisemblance qu'il n'a pas été éliminé comme élément non parcimonieux<fnref n="12" /> du vivant par la sélection naturelle.

Comment procéder ?

Cette opération est complexe, d'abord parce qu'elle impose de limiter notre utilisation de concepts

<footnote n="11">11 Malheureusement, cette approche ne semble pas fonctionner si bien si vous ne vous appelez pas Fritz Zwicky.</footnote>

<footnote n="12">12 La question de la parcimonie du vivant restant un autre problème ouvert.</footnote>
classiquement utilisés pour représenter, mimer, simuler les processus du vivant. Là où l'on a établi
un réseau de régulation génétique, un beau câblage bien net, que faut-il mettre à la place ? Une voie
de différentiation, finalement, est-ce aussi simple qu'une cascade d'activations ou d'inhibitions qui
ressemble à la mise un route d'un cockpit d'avion, bouton après bouton ? Les voies de
différenciation sont-elles seulement celles qu'on apprend sur les bancs de l'université, un système
d'adressage fonctionnant tel le courrier à la poste. Existe-t-il d'autres voies de communication intra-
cellulaire, moins spécifiques, exploitant certaines structures internes (ex : microtubules) pouvant
briser l'isotropie de la diffusion ? La compartimentation cellulaire, par exemple des systèmes
membranaires, est-elle vraiment cette description d'anatomiste différenciant la membrane nucléaire,
le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi ou est-ce un continuum comme on le montre
maintenant. Comment représenter de tels systèmes dans un ordinateur en essayant de ne pas encoder
une machine *stricto senso* ?

Elle l'est aussi car, si comme je l'ai dit on cherche à mettre en évidence l'existence de phénomènes
rares, trop rares, faibles, trop faibles, et trop peu structurés, il va falloir souvent procéder à l'inverse
du traditionnel observation→modèle→déduction. Ce n'est pas de l'observation qu'on déduira la
théorie par construction progressive. C'est à partir d'hypothèses théoriques et, dans ce que j'avance,
d'hypothèses non-fondées sur le paradigme du vivant-machine, couplées à de l'expérimentation
numérique qu'on cherchera à inférer des modèles plausibles pour le vivant, à simuler leur
comportement, en particulier à montrer l'importance de la présence de tels systèmes rares, faibles
ou amorphes dans le fonctionnement naturel des systèmes vivants et, *a posteriori*, on cherchera à
identifier les traces de ces systèmes en comparant ce que suggèrent les simulations numériques avec
les observations du vivant.

**3.1.5. Structure du document – recommandations sur sa lecture**

Dans ce document, par l'intermédiaire de diverses thématiques, origines du vivant, réseaux,
diffusion anisotrope, j'illustrerai ces questions que j'ai abordées dans l'introduction et tacherai de
montrer que l'on peut mener des recherches et proposer à des étudiants des sujets de thèse viables
dans ce cadre.

Dans ce document, je couche enfin et de manière personnelle, ce que j'ai fait ces 20 dernières
années et ce que j'envisage pour l'avenir. Il commence par mon dossier scientifique et académique
(partie II, incluant les sections 4, 5 et 6) puis par mes travaux antérieurs (partie III, section 7) qui,
d'une part sont requis dans un manuscrit d'HDR et d'autre part permettront au lecteur de se faire
une idée de la trajectoire qui m'a emmenée ici ; la lecture de cette partie du document n'est, j'en ai
bien peur, pas des plus passionnantes, aussi peut-être puis-je recommander au lecteur de le survoler
et de passer rapidement à la suite, le programme de recherche (partie III, sections 8, 9 et 10), et venir
se référer aux travaux antérieurs et éventuellement au dossier scientifique lorsque je le recommande.
Ensuite seulement, je présente mes travaux de recherches actuels (section 8), à commencer par une
longue partie sur les origines du vivant, un thème de recherche très riche que j'affectionne. J'aborde
ensuite les interactions dans les systèmes actuels en partant des réseaux d'interaction, exposant au passage la façon que je vois pour se libérer un peu de leur pouvoir structurant, et en allant vers les *trail systems*<fnref n="13" /> et la diffusion guidée, d'autres façons de concevoir l'auto-organisation et la communication dans les systèmes vivants.

Je termine ce document par deux chapitres (sections 9 et 10) qui sont davantage une ouverture qu'une conclusion. Je me sers de ces parties pour combiner les différentes thématiques auxquelles je réfléchis et ouvrir sur de nouvelles questions que m'ont inspirées les quelques centaines d'heures de rédaction que m'a demandé ce document, et finalement ... conclure.

J'ajoute à cette version révisée un chapitre (le chapitre 11) qui fait suite à la soutenance. Ce chapitre répond aux questions très pertinentes (et que j'ai trouvées très intéressantes) des rapporteurs et examinateurs, des questions et remarques qui m'ont été adressées dans les rapports, oralement lors de la soutenance, ou au cours d'échanges informels. J'y développe notamment un certain nombre de points que je n'avais pas pris le temps de bien traiter avant, en particulier l'affine mon propos sur mon positionnement vis-à-vis des approches mécanistes ou holistes, du rôle et du statut des modèles et approches théoriques, et surtout je discute de la question de la finalité dans le vivant. Je pense que ça lecture *a posteriori*, après la conclusion donc, présente un intérêt pour le lecteur dont j'aurais déjà retenu l'attention jusque là.

Bonne lecture !

<footnote n="13">13 Les *trail systems* sont des systèmes naturels complexes dont les éléments doués d'une activité propre laissent des traces de leur passage dans l'environnement ; en retour ces traces sont exploitées causant leur auto-organisation.</footnote>
# PARTIE II.

## DOSSIER SCIENTIFIQUE
# 4. CURICULUM VITAE

Dernière chance d'échapper à cette partie bien peu enrichissante : je suggère de passer directement à la section 8, éventuellement à la section 7.

## ETAT CIVIL ET COORDONNEES

Nom : GLADE

Prénoms : Nicolas, Gabriel

Date de naissance : 20 février 1976

Lieu : Ollioules, Var

Tel : 04 56 52 00 42

E-mail : nicolas.glade@univ-grenoble-alpes.fr

URL: https://sites.google.com/site/nicolasglade
https://www.researchgate.net/profile/Nicolas_Glade2

Adresse : Laboratoire TIMC, CNRS UMR5525, Domaine de la Merci, 38710 La Tronche.

## POSITION ACTUELLE

Je suis Maître de Conférences à l'Université Grenoble Alpes (anciennement Joseph Fourier), rattaché à l'UFR Polytech Grenoble, en section 27, recruté sur un poste 26/27 avec un besoin fort en mathématiques, traitement des données, interdisciplinarité math-info-biomédecine. J'enseigne l'informatique, les mathématiques, les statistiques et la modélisation statistique, le traitement de l'information, la physique et suis responsable d'année 3 de la filière Technologies de l'Information pour la Santé à Polytech depuis 2011 (biseau en 2010). Mes recherches se situent en mathématiques et informatique et en application des mathématiques et de l'informatique à la biologie. Je suis rattaché au laboratoire TIMC, CNRS UMR5525 et mène mes recherches au sein de l'équipe BCM (Biologie Computationnelle et Modélisation).

## INTÉRÊT SCIENTIFIQUE

* Origines du vivant : origine stéréochimique du code génétique ; reliques ARN et fonctions ancestrales des miRs ; auto-organisation spatiale ; influence des champs externes vectoriels sur l'émergence et la biodiversité dans des conditions prébiotiques.

* Méthodes formelles pour la détermination de réseaux d'automates booléens à seuil. Application à la programmation modulaire (composition) et taxonomie des programmes. Application à la théorie ataviste du cancer.
* Ordre et désordre intra-cellulaire ; diffusion anisotrope. Voies de signalisation et de transport, chenaux amorphes et puits entropiques dans les cellules vivantes.

* Computation naturelle fondée sur la dynamique collective d'agents fibrillaires microscopiques de type *trail systems*. Modélisation multi-échelles de la dynamique et de l'organisation des trail systems et plus particulièrement d'éléments du cytosquelette.

* Fibration isochrone, fluctuations vs robustesse dans les systèmes dynamiques.

* Substitution sensorielle : perception de formes et évolution dans des espaces à 3 dimensions comprenant obstacles et objets mobiles – Applications : substitution visuelle et suppléance perceptive.

## PARCOURS PROFESSIONNEL

* **Ingénieur de recherche** (programme spatial en biologie) – CEA/CNES-ESA, France / 2002-2003
  Suède

* **Post-Doctorat** (microsystèmes plastiques) – laboratoire LETI, CEA, Grenoble 2003-2004

* **Post-Doctorat** (modélisation biologique) – laboratoire CMM, Santiago du Chili 2005-2006

* **Chercheur contractuel** (modélisation biologique) – laboratoire TIMC-IMAG, Grenoble 2006-2007
  incluant 2 périodes sous convention de chercheur bénévole (09/04 à 04/05) et (01/07 à 07/07) et 2 contrats d'agent contractuel (05/06 à 08/06) et (07/07 à 10/07)

* **A.T.E.R.** (50%) à la faculté de pharmacie et au laboratoire TIMC-IMAG, Grenoble 2007-2008

* **A.T.E.R.** (100%) à la faculté de pharmacie et au laboratoire TIMC-IMAG, Grenoble 2008-2009

* **MCF** (section 27) à Polytech, actuellement rattaché au laboratoire TIMC, CNRS 2009- ...
  UMR5525

## CURSUS UNIVERSITAIRE

* **Équivalence de DEUG 1ère année par Médecine 1ère année (PCEM 1)** 1993-1995
  Faculté de Médecine de la Timone, Aix-Marseille II.

* **DEUG B (SNV) dominante Chimie Organique** 1996
  Université de Provence, Aix-Marseille I.

* **Licence et Maitrise de Biochimie dominante Immunologie** 1996-1998
  Université de la Méditerranée, Aix-Marseille II.

* **DEA Modèles et Instruments en Médecine et Biologie** 1999
  Université Joseph Fourier, Grenoble I.

* **Thèse de Doctorat en Biophysique** 1999-2002
  ICH-DRDC, INSERM U548, CEA Grenoble.
  TIMC-IMAG, CNRS UMR5525, Université J. Fourier (UJF), Grenoble I.

*Effet des champs externes faibles sur l'auto-organisation des microtubules. Comparaison entre expériences et simulations numériques.*

Directeurs de Thèse : Jacques Demongeot (TIMC-IMAG) et James Tabony (DRDC, CEA)
Thèse soutenue le 10/12/2002

## QUALIFICATIONS UNIVERSITAIRES

* Qualification en section 85 – session 2008 : *Personnels enseignants-chercheurs de pharmacie en*
sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé (anciennement 39 Sciences physico-chimiques et technologies pharmaceutiques) : Biostatistiques et bioinformatique, Biophysique, Bioanalyse, métrologie des médicaments et autres produits de santé, Instrumentation analytique, Chimie physique appliquée à la technologie pharmaceutique et au médicament, Pharmacie galénique, pharmacotechnie, biopharmacie et biomatériaux

* Qualification en section 65 – Session 2006, *Biologie Cellulaire*

# COMPÉTENCES POUR LA RECHERCHE

## Informatique

Confirmé en programmation objet C++ moderne, JAVA et OpenCL (C99 sur GPU), et des librairies wxWidgets, GLFW, SFML, SDL, OpenGL moderne.

Bonne maîtrise des algorithmes pour l'infographie.

Confirmé aussi en langages divers comme R, et C et forte utilisation par le passé d'ASM x86, Turbo Pascal.

Utilisation régulière de quelques autres langages (notamment de programmation par contraintes comme PROLOG et ASP (Answer Set Programming)).

Très bonne culture des technologies et algorithmes bio-inspirés, des développements en vie artificielle, algorithmes pour la dynamique des systèmes complexes et collectifs, modélisation de dynamiques stochastiques, des principes théoriques associés à l'informatique (machine de Turing, lambda calcul ...), de calculabilité ..., de programmabilité et de structurabilité des processeurs (en particulier programmation structurale et auto-organisation). Je travaille notamment dans le domaine de la composition de réseaux Booléens.

Développement utilisé principalement pour l'implémentation de modèles mathématiques en vue de simulations numériques, et pour la création d'outils d'analyse et de traitement des données (signaux, images, analyse de systèmes multi-agents ...). La programmation objet est adaptée à la représentation des objets et systèmes que je simule. De plus, ma thématique de recherche principale en computation naturelle m'a permis de considérablement approfondir ma maîtrise des fondements théoriques de l'informatique et de la programmation structurelle. Je pratique aussi beaucoup de programmation graphique, en tant qu'utilisateur d'une part pour la visualisation dans mes simulations, en tant que concepteur d'autre part pour la création d'un pipeline graphique (et à des applications graphiques) dédié à l'affichage d'informations tridimensionnelles sur un périphérique interfacé avec la langue. J'utilise R et Julia pour le traitement statistique de mes données.

## Biophysique, Biochimie, Biologie Cellulaire et Moléculaire

Techniques courantes de biologie moléculaire et de biochimie. Culture cellulaire (MCF7, HeLa, CHO ...), Élevage de drosophiles. Isolement, purification et marquage d'éléments cellulaires (nucléiques, protéiques).

Expériences biophysiques sur le cytosquelette. Effet des champs et facteurs externes sur le vivant.

Excellentes connaissances de la biophysique de l'adhésion cellulaire.

Compétences en biologie cellulaire développées principalement pour l'étude des microtubules et des fonctions associées in vivo et in vitro. Connaissances de biologie moléculaire acquises lors de l'élaboration d'un système de plasmides permettant de faire du 'double hybride' en cellules Eucaryotes.

## Techniques Optiques et Microscopie
Parfaite maîtrise de tous types de microscopie optique, notamment microscopie Polarisante : *Biréfringence, Polarisation circulaire, Differential Interference Contrast (DIC)*. Microscopie en fluorescence. Microscopie fond noir. Microscopie en contraste de phase. Micromapping de surfaces par microscopie à contraste interférentiel.

Traitements et amplification des images par des techniques numériques ou optiques.

Techniques de spectrophotométrie (dosages colorimétriques et turbimétriques, marquages fluorescents).

*Techniques utilisées notamment pour l'observation de structures fines comme des microtubules ou des particules subcellulaires (billes de latex, chromosomes, ...), et pour l'observation cinétique et l'analyse de structures auto-organisées et du mouvements de particules. Également, analyse de nano et micro topologies de surfaces.*

- Microsystèmes

Design et fabrication de surfaces microstructurées par photolithographie et casting. Technique de 'double bounding' sur film sec pour la microfluidique.

Traitements des surfaces par dépôts, gravures plasma et traitements UV.

Analyse des énergies de surfaces de substrats et de leurs composantes. Analyses de rugosité.

- Langues

Espagnol et anglais couramment parlés et écrits (couramment pratiqués).

PRIX

- **Prix Pierre Delattre.** Meilleure présentation au 'XXIème Séminaire de la Société Francophone de Biologie Théorique (SFBT)', Paris, mai 2001

- **Prix de l'Innovation Technologique du Defi H.** Je suis initiateur de ce projet et encadrant scientifique de l'équipe ARMIND de Polytech Grenoble qui a gagné le prix de ce défi pour le handicap organisé par Sogeti, Paris, mai 2013
# 5. ENSEIGNEMENT, ENCADREMENT ET ANIMATION SCIENTIFIQUE

L'enseignement est une activité indissociable de l'enseignant-chercheur. D'abord, de nombreux doctorants font de l'enseignement et les enseignants-chercheurs encadrant des thèses tiennent compte de la charge liée à la préparation des enseignements par leurs doctorants et aux cours qu'ils donnent. L'encadrant EC peut guider le doctorant dans ses premiers pas d'enseignement-recherche. Ensuite, parce que l'enseignement, c'est du temps pris sur la recherche ! En 2019-2020 par exemple, j'ai cumulé 349 h ETD d'enseignement, une aberration ! La place qu'occupent de plus en plus les enseignements et les charges administratives liées dans les UFR en sous-effectifs devrait davantage être prise en compte dans les réflexions des laboratoires (notamment dans celles précédant les évaluations HCERES). Il est indispensable qu'une complémentarité s'établisse entre l'EC et le doctorant dans le maintien d'une recherche : l'étudiant, c'est celui qui garde pied dans l'activité de recherche en cours et qui permet à l'EC de s'y reconnecter. Enfin, l'enseignement rentre au moins partiellement dans un processus de valorisation de la recherche : ma recherche, la façon dont je la pratique, transparaît dans mes cours. Pour ces raisons, il me paraît inconcevable de ne pas rendre visible mon dossier d'enseignement à coté de celui de recherche.

## ACTIVITES ADMINISTRATIVES ET ANIMATION DE LA RECHERCHE

* Responsable universitaire d'année 3 (1ère année du cycle ingénieur) à Polytech TIS sur les périodes 2011-2015, 2017-2020.

* Activité d'évaluation pédagogique :

* Participation, chaque année depuis ma nomination au poste MCU à la sélection des candidats pour Polytech (toutes filières + sélections spécifiques TIS) : analyse et sélection des dossiers, auditions.

* Expertise dans les audits des PFE et des projets d'année 5 de Polytech.

* Participation chaque année (présidence des jury) aux soutenances des stages d'année 4 et 5 (environ 6 par an).

* Président de jury du Baccalaureat en 2011.

* Activité d'évaluation scientifique :

* Expertise d'articles :

* Chapitre dans le livre *Approches symboliques de la modélisation et de l'analyse des systèmes biologiques*, ISTE, 2020

* Acta Biotheoretica (revue à CL) : **8 articles de mathématiques et informatique pour la biologie** (2010,2015,2017,2019)

* Actes du Colloque ARIMA (congrès à CL) : **1 article de mathématiques** (2014)

* Journal of Royal Society Interface (revue à CL) : **1 article de biologie théorique** (2013)

* Theory in Biosciences (revue à CL) : **1 article de biologie théorique** (2013)

* Cytoskeleton (revue à CL) : **1 article de biologie** (2015)

* IEEE Transactions on Systems, Man, and Cybernetics--Part A: Systems and Humans (congrès à CL) : **1 article de psychomotricité** (2011)

* IEEE ICC 2017 SAC Symposium Molecular, Biological, and Multi-Scale Communications Track (congrès à CL) : **1 article d'informatique** (2017)

* Adv. Artif. Neural Networks (revue à CL) : **1 article de neurosciences** (2012)

* Evaluations de M2, Thèses et HDR :

* Examinateur invité, thèse d'Arthur Douillet, UBO Brest, 2020

* Diverses évaluations de thèse à mi-parcours et de M2.
* 2012, examinateur de l'HDR de P. Ballet, UBO Brest.

* Expertise de projets :

* 2010, rapporteur d'un projet d'ANR SysComm

* 2014, rapporteur d'un projet d'électrochimie et de biophysique pour la Fondation des Sciences Tchèque (GACR)

* Comités de sélection :

* (2014) sur le poste CNU 27 N°0194 pour le LabSTIC / UFR Sciences de l'UBO, à Brest. Rapporteur de 4 dossiers.

* (2014) sur le poste CNU 27 N°0050 pour le LIRIS / INSA Lyon. Rapporteur d'1 dossier.

* (2016) sur le poste CNU 26 N°147 pour le TIMC-IMAG Grenoble. Rapporteur de 9 dossiers.

* Édition et direction d'ouvrages scientifiques :

* 2012-2013, éditeur invité de la revue Acta Biotheoretica (gestion de 18 articles soumis)

* 2012-2013, direction d'ouvrage, livre « Le Vivant Discret et Continu » (avec A. Stephanou) aux Editions Matériologiques.

* 2014-2015, éditeur invité de la revue Acta Biotheoretica (gestion de 10 articles soumis)

* 2014-2015, direction d'ouvrage, livre « Le Vivant Critique et Chaotique » (avec A. Chauvière, A. Stephanou, E. Fanchon)

* 2017-2018, éditeur invité de la revue Acta Biotheoretica (gestion de 12 articles soumis)

* 2018-2019, éditeur invité de la revue Acta Biotheoretica (gestion de 11 articles soumis)

* Animation scientifique et Organisation d'événements:

* Animateur à la fête de la Science : « substitution visuelle et reconnaissance de formes » (avec F. Robineau), 2007.

* Organisateur du séminaire Dautreppe de la Société Française de Physique (SFP) avec P. Tracqui, du 6 au 10 décembre 2010. Thème : "Imagerie Médicale et Modélisation Multi-Echelle - Interface Physique Biologie" - 16 conférenciers.

* Organisateur de l'école de printemps et du séminaire de la SFBT avec A. Stéphanou et O. Bastien du 4 au 13 juin 2012.

Thèmes de l'école : "Expérimentation Numérique et Systèmes Hybrides comme alternatives efficaces dans la compréhension du vivant" et "Quels enseignements en biologie théorique au XXIème siècle" - 18 conférenciers.

Thème incitatif du séminaire : "Robustesse, résistance et résilience dans les systèmes naturels" - 30 conférenciers.

Total de 63 participants, Budget de 23 k€ pour l'école et 8k€ pour le séminaire. Soutiens financiers du CNRS, de l'IXXI, de l'EDISCE, soutien et participation des écoles doctorales EDISCE et MST2I de l'UJF, Grenoble, et SICMA de l'UBO, Brest.

URL : http://sfbt-2012.imag.fr/ et http://sfbt-2012.imag.fr/seminaire.html

* Organisateur de l'école de printemps et du séminaire de la SFBT avec A. Stéphanou, E. Fanchon et A. Chauvière du 21 au 28 mai 2014.

Thème de l'école : "Le Vivant Critique et Chaotique" - 13 conférenciers

Thème incitatif du séminaire : "La Vie Synthétique et le point de vue de la Biologie Théorique" - 11 conférenciers

35 participants, Budget de 13 k€. Soutiens financiers des GDR METICE et PHENIX.

URL : http://sfbt-2014.imag.fr/ et http://sfbt-2014.imag.fr/seminaire.html

* Organisateur du séminaire de la SFBT avec S. Ivanov du 11 au 13 juin 2018.

34 participants, Budget de 7,6 k€.

URL : http://sfbt-2018.imag.fr/

* Organisateur du workshop ATAC (Atelier sur la Théorie Ataviste du Cancer) avec S. Ivanov et A. Stéphanou du 7 au 9 juin 2022.
Budget : 7000 €

* Sociétés savantes et GDR

• Membre de la SFBT depuis 2001. Membre du bureau de la SFBT sur les périodes 2010-2015 et 2017-...

• Coordinateur du groupe **Biocomputing** du programme d'Epigénomique, Génopole d'Evry de 2007 à 2011. L'activité de l'atelier de ce groupe s'est arrêtée suite à la fin des activités (ateliers) du programme épigénomique.

## ACTIVITES D'ENSEIGNEMENT ET PEDAGOGIQUES

* **Responsable d'année** en filière *Technologies d'Information pour la Santé*, 3ème année, à Polytech Grenoble, UJF / UGA, sur les périodes 2011 (biseau en 2010)-2015 et 2017-2020

Cette activité m'a pris un temps considérable (temps inévitablement déductible de mon temps de recherche), l'année universitaire TIS3 étant particulièrement délicate à gérer, d'une part parce que les étudiants, encore scolaires, rentrent dans le cycle ingénieur, qui plus est dans une filière interdisciplinaire dans laquelle ils peinent à retrouver leurs marques (ce que je les aide à faire), d'autre part par la nature de la filière (interdisciplinaire) et la composition en enseignements et enseignants associés (des MCU/Pr de nombreux CNU, mais aussi des médecins et PU, des industriels ...), tout un système hétéroclite dont il faut maintenir la cohérence et le bon fonctionnement. De plus, la quantité de tâches administratives et liées aux personnels (dont gestion du personnel enseignant et des volumes horaires associés, des EDT, des problèmes de salles...) a explosé ces 3 dernières années.

* **Direction de Master 2 MITI**, UFR de Médecine. Depuis début 2021, j'assure la codirection du Master Modélisation, Innovation Technologique et Imagerie en binôme avec Joris Giai, médecin.

Là aussi, cette activité (non rémunérée) me demande un temps considérable, notamment parce que j'ai entrepris de réformer intégralement ce master 2. Le master avait décliné ces dernières années faute d'une gestion efficace. Devant le besoin des laboratoires interdisciplinaires, TIMC en premier, mais également de la demande croissante dans les entreprises innovantes dans le domaine biomédicale de personnes aux compétences variées dans ces domaines à l'interface maths-info / physique / biomédecine, il a fallu repenser ce M2. Aidé de mes collègues chercheurs, enseignants chercheurs, médecins, de plusieurs laboratoires (TIMC, mais aussi Liphy), j'ai ainsi créé une dizaine d'UE allant de la modélisation en biologie computationnelle en passant par la biomécanique et la biologie systémique, jusqu'au traitement des données d'imagerie médicale ou au traitement statistique avancée et au design des études cliniques, l'ensemble devenant un tout cohérent dans lequel les étudiants apprennent la démarche scientifique dans le contexte interdisciplinaire à l'interface du monde biomédical. Le montage d'abord et la synchronisation de l'ensemble demande un travail colossal. Je suis pour cela allé chercher et convaincre les enseignants susceptibles de donner de tels enseignements. De plus, je passe beaucoup de temps dans le relationnel étudiant et la mise en réseau avec les entreprises et équipes de recherche pour les stages de M2 et pour les projets applicatifs tutorés que les étudiants ont à réaliser durant le premier semestre.

* **Enseignements universitaires**

Le volume horaire de mes cours est activités pédagogiques est compris entre 200 et 350 heures ETD par an, incluant :

• Cours à Polytech (2009 - ...) niveaux L3 et M1.

• Mathématiques de tronc commun en 3ème année (de l'ordre de 100 h ETD par an) dont un
module de Mathématiques générales, un module d'Analyse de Fourier, un module de Calcul matriciel, un module de Probabilités.

* Traitement de l'information en filière TIS (Technologies de l'Information pour la Santé), 3ème et 4ème année

* Modélisation statistique en santé (responsable du module) : 69 h ETD par an (réparties sur 2 années).

* Traitement des données multivariées : 6 h ETD par an (34 h en 2010, 36h en 2014).

* Traitement de l'information en filière PRI (Prévention des Risques Industriels), 3ème année

* Statistique (responsable du module) : 26 h ETD.

* Cours en L3 MIAGE (2016 – ...), UFR IM2AG

Langages pour le Web : 40h ETD par an.

Algorithmique et Programmation Objet : 40h ETD par an.

Projets intégrateurs : 30h ETD par an.

* Cours en Master 2 ISM, Ingénierie pour la Santé et le Médicament, UGA (2009 – 2020), UFR Médecine

* Statistiques : 8h ETD par an

* Physique : 3h ETD par an

* Initiation à la modélisation : 5h ETD par an

* Cours en Master 2 Modélisation, Innovation Technologique et Imagerie, UGA (2021 – ...), UFR Médecine

* Biomécanique et biomatériaux : 5h ETD par an

* Initiation à la modélisation : 12h ETD par an

* Biologie computationnelle : 8h ETD par an

* Bioinformatique et Biologie Systémique : 4 h ETD par an

* Cours en Licence 3 Biothechnologies (2009 - 2014), UFR Pharmacie

* Statistiques (Cours en Master 1 Biotech, Faculté de Pharmacie de Grenoble) : 18 h ETD par an.

* Cours en Pharmacie (faculté de pharmacie de Grenoble) niveaux L1 à L3.

* 1ère année (2007-2009) :

* Mathématiques (158 h ETD) dont : Analyse et mathématiques générales, Probabilités, Statistiques

* Informatique bureautique : 52h ETD

* Biophysique (spectroscopie, radioactivité, focométrie, optique et microscopie, polarimétrie, photoelectricité, viscosimétrie et réfractométrie) : 85h ETP

* 2ème et 3ème année (2011 - 2014) : Statistiques (initiation et statistiques avancées) : 53 h ETD par an.

* Autres :

* Formation continue de médecins en informatique et modélisation pour la biologie et la médecine (2h) (2002)

* Expérimentation en informatique appliquée à la médecine (4h) en 3ème cycle, Master 2 MIIMB (2008)

## Tutorats.

Dans le cadre de Polytech TIS, je suis chaque année tuteur d'au moins 2 étudiants en année 4 et 2 autres en année 5. Le manque de tuteurs disponibles fait que j'en prends souvent plus.
# ACTIVITES D'ENCADREMENT SCIENTIFIQUE

Pendant ma thèse et mes deux premiers post-doctorats, j'ai participé à la formation technique (expérimentale) et théorique (mathématiques, fondements théoriques) de 2 étudiants en DEA, et d'étudiants en physique (formation technologique). Ces étudiants n'étaient pas sous ma responsabilité. Voici, ci-dessous la liste des étudiants que j'ai officiellement encadré, classés par niveau d'étude.

## BTS.

* 2012 – 3 BTS Services Informatiques aux Organisations, « Création du site WEB de la SFBT ». Coencadrement avec A. Stephanou (TIMC-IMAG)

* 2013 – 3 BTS SIO, « Création du site WEB de la SFBT » - Fin du projet. Coencadrement avec A. Stephanou (TIMC-IMAG)

* 2015 – 3 BTS SIO, « Conception d'un simulateur multi-agent - calcul massivement parallèle » - Fin du projet.

* 2016 – 6 BTS SIO, « Development of a simulation system for biological modelling (first releases of MESS the simulator, and OVES its modeler) in C++ » et « Prototyping of a graphical modeler for OVES. »

* 2017 – 2 BTS SIO, « MESS implementation of a group-based hybrid model in epidemiology. »

* 2018 – 2 BTS SIO, « Amélioration de l'ergonomie d'un logiciel de modélisation, simulation et analyse des réseaux biologiques. »

* 2021 – 2 BTS SIO, « Développement du système de gestion de projets et de la configuration de Network Designer »

## Licence 3.

* 2012 - Roselyne Chauvin, un travail exceptionnel ouvrant sur un M2 et une thèse sur un ensemble de questions ouvertes : « Programmation par contrainte pour la détermination de réseaux d'automates booléens à seuil – Taxonomie et héritage ». Coendadrement avec Eric Fanchon (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525) et Hedi Ben Amor (AGIM, CNRS FRE3405). L'étudiante a suivi ensuite le M2 Cognition de l'ENS Paris et est actuellement en thèse en Hollande.

* 2013 – Zhuofan Xie. Stage de 3ème année de Polytech 3I (informatique industrielle) en double avec Bing Yi Liu sur le sujet « Contrôle et validation d'un système de substitution visuelle haute résolution ».

* 2016 - Anita Ravat - Stage L3 Physique - Tuteurs : Eric Beaugnon et Nicolas Glade, « Effets des champs magnétiques intenses sur le potentiel hydrogène (pH) de solutions aqueuses »

* 2018 - Coretin Dervieux - Stage L3 MIAGE - Tuteurs : Nicolas Glade et Laurent Trilling, « Refonte d'un logiciel de modélisation, simulation et analyse des réseaux biologiques. »

* 2019 - Nasser-Eddine Monir - Stage L2 - Tuteurs : Nicolas Glade et Laurent Trilling, « Composition de fonctions dans les réseaux Booléens à seuil par programmation par contraintes. »

* 2019 - Emre Aydin - Stage L3MIAGE - Tuteur : Nicolas Glade, « Design et développement d'une IHM pour le logiciel NetworkDesigner en JavaFX et Java. »

* 2021 - Nicolas Marino - Stage L3MIAGE - Tuteur : Nicolas Glade, « Programmation de l'interface de conception des réseaux dans Network Designer en Java et JavaFX »

* 2021 - Remy Defossez - Stage L3 ENS Paris Ulm - Tuteurs : Sergiu Ivanov et Nicolas
Glade, « Le mille-feuille évolutionnaire, une nouvelle formalisation de l'évolution »

* 2022 – Vincent Ferrari – Stage L3 ENS Paris Ulm – Tuteurs : Sergiu Ivanov et Nicolas Glade, « Contrôlabilité des systèmes complexes. Systèmes à membranes et réseaux booléens »

* **Master 1 et 2 et Stages d'ingénieurs.**

* 2007-2008 - Hedi ben Amor. Projet de fin d'études de l'Ecole Nationale des Sciences de l'Informatique de Tunis, sur le sujet « *Etude de la robustesse dans les réseaux de neurones et les réseaux de régulation biologique* » . Ce travail a donné lieu à 2 publications et a permis d'obtenir une équivalence de Master 2 à l'UJF, Grenoble, puis à débouché sur une thèse. Coencadrement avec J. Demongeot (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525).

* 2010 - Abdessalem Chekhchoukh. Stage de Master 2 du master MOSIG de l'UJF, Grenoble, sur le sujet « *Électrostimulation linguale et perception visuelle 3D* » . Ce travail a donné lieu à 2 publications et a débouché sur une thèse. Coencadrement avec N. Vuillerme (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525).

* 2011 - Malik Goumidi. Stage de Master 2 du master MOSIG de l'UJF, Grenoble, sur le sujet « *Suivi de trajectoire tri-dimensionnelle par électro-stimulation linguale* » . Ce travail n'a pas été poursuivi sous la forme d'une thèse. Coencadrement avec Y. Payan (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525).

* 2013 – Bing Yi Liu. Stage de 4ème année d'école d'ingénieur, Polytech Grenoble, Filière 3I (informatique industrielle) sur le sujet « Contrôle et validation d'un système de substitution visuelle haute résolution » . Coencadrement avec O. Chenu (ingénieur, société Texisense).

* 2017 – Quoc-Trung Vuong (MOSIG Master, UGA, Grenoble) - Tuteurs : Laurent Trilling et Nicolas Glade, « Taxonomy and inheritance in thresholded boolean automaton networks inferred from logical constraints »

* 2017 – Clément Hege (Ensimag, Grenoble, UGA, Stage IRL) - Tuteurs : Nicolas Glade et Sergiu Ivanov, « Étude par expérimentation numérique de la diversité et de la survie de formes de vie artificielles dans un environnement stratifié par sédimentation différentielle »

* 2017 – Marion Pellicer (Polytech Grenoble, UGA, RICM4 - Ingénieurie) - Tuteurs : Nicolas Glade et Angélique Stéphanou, « Développement d'un logiciel de simulation de tumeur pour la thérapeutique guidée par ordinateur - Ré-usinage du code vers du C++11/14 et intégration à un framework unifié »

* 2018 – Urvan Christen (Ecole Polytechnique, Paris) - Tuteurs : Nicolas Glade et Laurent Trilling, « Evaluation of distance between Threshold Boolean Automaton Networks » . Grand prix du stage de recherche à l'école polytechnique.

* 2018 – Rémi Segretain (MOSIG Master, UGA, Grenoble) - Tuteurs : Nicolas Glade et Laurent Trilling, « Inference, simulation et analyse des réseaux d'automates Booléens à seuil. »

* 2019 – Hector Bouvier (MOSIG Master, UGA, Grenoble) - Tuteurs : Nicolas Glade et Laurent Trilling, « Modélisation des phénomènes spatiaux émergents aux origines du vivant. »

* 2020 – Justine Garcia (M2 MITI, UGA, Grenoble) – Tuteur : Nicolas Glade, « Mesure des affinités spécifiques entre acides aminés et trinucléotides par titrage microcalorimetrique et spectrofluorométrie ».

* 2021 – Florian Birkner (M1 Phelma, INP, Grenoble) – Tuteurs : Rémi Segretain et Nicolas Glade, « Conception d'un système de calcul générique et parallélisé pour la simulation et l'analyse des réseaux formels dans Network Designer »
* 2022 – Vincent Ferrari-Dominguez (ENS Paris) – Tuteurs : Sergiu Ivanov et Nicolas Glade, « Contrôlabilité des systèmes dynamiques finis : réseaux booléens et P systèmes booléens »

* 2022 – Ai-Ling Nguyen Bonnet (M1 Centrale Supelec, Paris) – Tuteurs : Sergiu Ivanov et Nicolas Glade, « Recherche de chemins viables dans les mille-feuilles évolutionnaires »

## Thèses

* 2008-2012 (thèse soutenue en juillet 2012) - Hedi Ben Amor. « Méthodes numériques et formelles pour l'ingénierie des réseaux biologiques - Traitement de l'information par des populations d'oscillateurs, approches par contraintes et taxonomie des réseaux biologiques ». Mention excellent au manuscrit et exceptionnel à la soutenance. Ce travail a donné lieu à 8 publications, 1 logiciel, 1 projet de recherche financé (IXXI), et de nombreuses communications. Coencadrement avec J. Demongeot (AGIM CNRS FRE3405). H. Ben Amor Travaille actuellement comme cadre à haut niveau de responsabilité chez Accenture Technology, dans l'IA, après avoir démarré sa carrière jusqu'en 2018 dans l'entreprise CoSMo à Lyon en modélisation en urbanisme.

* 2011 – 2015 (thèse soutenue en octobre 2015) - Abdessalem Chekhchoukh. Thèse à mi-temps, l'étudiant étant salarié d'une entreprise (DeFacto, Moirans). « Substitution visuelle par électro-stimulation linguale et perception en 3 dimensions ». Coencadrement avec N. Vuillerme (AGIM, CNRS FRE3405) et Y. Payan (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525). La soutenance est prévue pour fin novembre, début décembre 2014 (date non fixée). A. Chekhchoukh travaille actuellement comme cadre à forte responsabilité chez DeFacto, Moirans, société de technologies biomédicales.

* 2012 - 2016 (thèse soutenue en juin 2016) – Hessam Hessami. « Phénomènes critiques en épidémiologie: résistance, spatialité, dynamiques humaines - Des modèles aux applications ». Encadrement par J. Demongeot (AGIM) et M. Rachdi (AGIM) de Nov. 2010 à Nov. 2012 ; Coencadrement par J. Demongeot (AGIM) et N. Glade (AGIM) de Nov. 2012 à Nov. 2013 ; Encadrement par N. Glade (TIMC-IMAG) à partir de Nov. 2013. La thèse a connu un conflit entre directeurs de thèse en 2012 et le sujet a changé. La thèse a été réalisée à mi-temps, le doctorant travaillant en parallèle comme salarié de plusieurs entreprises successivement au cours de la thèse. Le changement de directeur de thèse est une recommandation de l'école doctorale EDISCE qui a autorisé que j'encadre la thèse seul étant donné les circonstances. Le sujet actuel (que j'ai donné et qui a été soutenu) date de novembre 2012. H. Hessami travaille actuellement comme Data Scientist chez Digital Factories, Servier Labs, à Paris.

* 2019 – 2022 – Rémi Segretain. « Complexité et évolution : étude des réseaux Booléens à signe ». Encadrement par N. Glade (TIMC-IMAG).

## Post-docs

* 2016 – Sergiu Ivanov - PI. Nicolas Glade - Modélisation du cytosquelette de microtubules in vivo.

## APPARTENANCES SCIENTIFIQUES

* Membre des groupes **Biocomputing** et **SMABio** du programme d'Epigénomique, Génopole d'Evry 2007-2016

* Membre de l'**Institut Rhone-Alpin des systèmes complexes** (IXXI) depuis 2007
* Complex Systems Society (CSS, now called IXXI). Membre depuis 2006

* Société Francophone de Biologie Theorique (SFBT). Membre depuis 2001, Membre du bureau de 2010 à 2014 et 2017-...

## COLLABORATIONS SCIENTIFIQUES ACTUELLES

* P. Ballet, Lab-STICC, Univ. Bretagne Occidentale, Brest

* O. Bastien, LPCV, CEA Grenoble.

* E. Beaugnon, LNCMI, CNRS Grenoble

* H. Guillou, Institut Néel, CNRS - UGA, Grenoble.

* S. Ivanov, Univ. Evry val d'Essonne

* A. Stephanou, TIMC-IMAG, CNRS - UGA, Grenoble

* L. Trilling, TIMC-IMAG, CNRS - UGA, Grenoble.

## FINANCEMENTS DE RECHERCHE OBTENUS

Depuis 2004, j'ai écrit ou co-rédigé (je n'ai jamais participé sans écrire au moins une bonne partie de la demande) bon nombre de demandes de financement (RNSC, IXXI, Clusters et Région, Appels d'offre CNRS dont PEPS, ANR, NoE, ERC Starting Grants ...). Je n'indique ici que les financements que j'ai obtenu ces dernières années (relatifs à mes activités de recherche actuelles). Au delà de ce qui est obtenu, j'ai fait de très nombreuses demandes, les dernières en date étant (i) une ANR 2013 (ANR SysVac avec F. Villier sur le thème de l'empoisonnement des végétaux par les métaux lourds), (ii) deux PEPS (EcoSanté 2014 et 2017) et une demande à l'INS2I en 2014 sur le thème de l'épidémiologie, (iii) une demande de bourse de thèse d'excellence UJF (2014), 2 projets AGIR 2013 (dont un dont je suis porteur), une demande à l'IXXI en 2014, et une demande AGIR 2014-2015 faites avec l'IAB, Grenoble, sur la modélisation de l'organisation du cytosquelette dans les plaquettes sanguines, puis (iv) 2 demandes, une à l'ANR 2016, une PEPS 2016 sur l'effet des champs magnétiques intenses sur le vivant, (v) un PEPS blanc (2018) et un CNRS Defi (2018) sur la modélisation dans le cadre de la théorie ataviste du cancer.

J'ai connu de nombreux échecs sur ces demandes et l'analyse que l'on peut en faire est assez simple : je suis encore trop souvent isolé sur les thématiques soumises, malgré la recherche et l'agrégation de partenaires extérieurs à ces projets, mais surtout ces thématiques sont clairement transdisciplinaires là où les financements sont souvent attribués à des projets inter-disciplinaires.

Les financements obtenus sont :

* **IXXI** sur la thématique « *Biocomputing* » (2007). Je suis porteur de ce projet mené en collaboration avec O. Bastien (équipe Chémogénomique comparative, LPCV, DRDC, CEA Grenoble). Son intitulé est « Formalisation et quantification de l'auto-organisation des *trail systems* fibrillaires ». Nous avons obtenu 5000 €.

* **IXXI** sur la thématique « *MicroARNs* » (2007). J'ai imaginé et écrit ce projet mais n'en suis pas le porteur (déjà porteur du préprojet Biocomputing). Son intitulé est « Rôle des microARNs en tant que clefs potentielles de la co évolution dans les écosystèmes viraux ». Nous avons obtenu 5000 €. Ce projet à l'interface entre les mathématiques et la biologie a été développé pour renforcer une collaboration entre le TIMC (avec J. Demongeot), le laboratoire de virologie moléculaire et structurale (UVHCI), EMBL Grenoble (avec E. Drouet) et l'université de Valparaiso au Chili (avec A. Moreira).

* Réseau d'Excellence Européen – *Virtual Physiological Human (NoE-VPH)* (2008). J'ai une participation active dans ce réseau d'excellence qui permet notamment le financement de l'étudiant en thèse, H. Ben Amor, que j'ai co-encadré. Notre participation au réseau concerne le développement
d'outils et de méthodes informatiques pour la modélisation, la simulation et l'analyse de réseaux de régulation de Hopfield (automates Booléens à seuil), potentiellement stochastiques.

* **RNSC** sur la thématique « **Origines du vivant** » (2009). Je suis porteur de ce projet mené en collaboration avec P. Ballet (Laboratoire LISyC, UBO Brest). Intitulé : « *préBioDyn – Expérimentation numérique et phénomènes émergents en chimie prébiotique* ». Nous avons obtenu 4000 €.

* **CSVSB** (financement du pôle Chimie, Sciences du Vivant) sur la thématique « **Substitution visuelle** » (2010-2011). Je suis porteur de ce projet mené en collaboration avec N. Vuillerme (AGIM, CNRS FRE3405, UJF) et Y. Payan (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525). Son intitulé est « *Substitution Visuelle Linguale en Trois Dimensions* ». Nous avons obtenu 25 k€.

* **IXXI** sur la thématique « **Réseaux de régulation** » (2010). Je suis porteur de ce projet qui a été imaginé et monté par H. Ben Amor, alors étudiant en thèse sous ma responsabilité. Son intitulé est « Approche déclarative pour la modélisation de réseaux de régulation biologiques ».

* **IXXI** sur la thématique « Origines du vivant » (2010). Je suis porteur de ce projet mené en collaboration avec P. Ballet (Laboratoire LISyC, UBO Brest), O. Bourgeois et H. Guillou (MCBT, CNRS, Institut Néel, Grenoble). Son intitulé est « *preBioDyn - Origine du code génétique et phénomènes émergents en chimie prébiotique* » (il a le même titre que le projet RNSC de 2007. Il s'agit de la suite). Nous avons obtenu 5000 €.

* **FRM** – Projet **Platon** porté par K. Sadoul (IAB Grenoble) – TIMC-IMAG a obtenu un financement de postdoc sur un an (modélisation de l'organisation du cytosquelette dans les plaquettes sanguines) et 30k€ de matériel de microscopie.

* **IDEX** – j'ai activement participé au montage du **CDP COOL** (CDP – Origins Of Life) sur les origines du vivant et des planètes en 2017, dans le cadre de l'IDEX UGA. Le CDP COOL porté par X. Delfosse a été obtenu.

* **IDEX CDP COOL** – Dans le cadre du Cross Disciplinary Program COOL (CDP Origins of Life) de l'IDEX, Université Grenoble Alpes, un appel à projets a été proposé. J'ai obtenu 2 financements en tant que porteur de 8k€ chacun sur la période 2018-2022 :

* Projet expérimental *Confirmation expérimentale de la possible origine stéréochimique du code génétique*, N. Glade (TIMC-IMAG) et E. Beaugnon (LNCMI Grenoble), 8 k€

* Projet de modélisation *Modélisation des phénomènes spatiaux émergents aux origines du vivant*, N. Glade (TIMC-IMAG) et O. Bastien (LPCV, CEA Grenoble)

* j'ai restitué 5000€ au CDP pour le soutien des prolongations de thèses retardées par Covid.

* **IDEX IRS** – sur la thématique Réseaux Booléens et régulation génétique (*Inférence de réseaux Booléens à seuil par programmation logique par contrainte pour modéliser l'homéostasie cellulaire et tester la théorie atavistique du cancer*), j'ai obtenu, en tant que porteur, une allocation doctorale de recherche en 2019 (thèse de Rémi Segretain) avec un support de 5k€.

* **IXXI** – *Test de la théorie ataviste du cancer par l'expérimentation numérique*. Ce projet financé fin 2019 à hauteur de 2500 euros est dédié à l'organisation d'une conférence sur le cancer et ses approches de modélisation.

* **INS2I – Projet ATAVISME** – *Modélisation de la bascule physio-pathologique dans le cadre de la théorie ataviste du cancer par des systèmes dynamiques et des réseaux Booléens*. Ce projet obtenu en 2021 est financé à hauteur de 10000 euros.

* **IXXI** – *Exploration de l'évolutivité et de la robustesse des réseaux biologiques – Caractérisation des composantes connexes structurelles et dynamiques des réseaux Booléens à signes et contraintes de viabilité*. Ce projet obtenu en 2021 est financé à hauteur de 5000 euros.

* **UGA - Soutien financier à l'organisation d'une manifestation scientifique** – Soutien pour l'organisation de l'Atelier sur la Théorie Ataviste du Cancer organisé en juin 2022. Ce projet obtenu en
2022 est financé à hauteur de 1700 euros.
# 6. PRODUCTION SCIENTIFIQUE

## METRIQUE

Je suis auteur et co-auteur dans 60 publications écrites dont 34 dans des revues avec comité de lecture, 13 actes de conférence avec comité de lecture, 4 actes de conférence sans comité de lecture, 3 chapitres de livres, 5 éditoriaux pour des revues et des livres et 1 article de vulgarisation. Elles sont réparties équitablement entre d'une part des journaux de mathématiques, biologie théorique, bioinformatique et sciences computationnelles et, d'autre part, des revues de biologie, biochimie, et physique ; j'ai également 4 articles en biotechnologie. Je suis 1er ou dernier auteur dans 29 d'entre elles. J'ai une contribution importante dans mes articles (souvent plus de 50 %), la plupart du temps comme principal protagoniste et initiateur (principalement depuis 2006). Je suis aussi inventeur d'un brevet en technologie et co-auteur de 3 logiciels sous licence.

La plupart de mes publications attestent de mon inter-disciplinarité. J'ai des activités de recherche en STIC (math-info), avec des publications dans les Comptes Rendus Mathématiques, mais aussi en biologie théorique (Acta Biotheoretica notamment) et en computation non conventionnelle. Mes travaux de recherche actuels visent à renforcer ma participation à la recherche en informatique et en technologies pour la santé. L'autre moitié de mes travaux est davantage orientée biologie, biophysique et biotechnologie. Actuellement, je continue de travailler et de publier dans toutes mes thématiques de recherche. Une bonne partie de mes publications est le fruit de collaborations que j'ai initiées.

La figure ci-dessous est un rapport de citations généré par Google Scholar en mars 2022. Mon h-index avec le *Publish or Perish* (utilisant *Google Scholar*) de Harzing est de 20 (18 sans auto-citations). Ces travaux sont régulièrement cités à hauteur d'environ 40-50 citations par an sans auto-citations.

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

## PRODUCTION SCIENTIFIQUE ECRITE

### Publications dans des revues avec comité de lecture (35)

* Glade N., Tabony J., *The effect on microtubule self-organisation of reduced gravity levels produced in ground based experiments; comparison with space flight experiments*, J. Phys. IV, France (2001) **6**, 255-260.

* Tabony J., Glade N., Papaseit C., Demongeot J., *The effect of gravity on microtubule self-organisation*, J. Phys. IV, France (2001) **11**, 239-246.

* Tabony J., Glade N., Papaseit C., Demongeot J., *Microtubule self-organisation and its gravity dependence*, Chapter in: 'Advances in Space Biology and Medicine: Cell biology and biotechnology in
space' (2002), Elsevier Science, A. Cogoli (Ed.) 8, pp 19-58. ISBN: 0444507353

* Tabony J., Glade N., Demongeot J., *Microtubule self-organization: a biological exemple of 'emergent' phenomena in a 'complex' system*, Recent. Res. Devel. Biophys. Chem. (2002) **3**, 11-53

* Glade N., Demongeot J., Tabony J., *Comparison of reaction-diffusion simulations with experiment in self-organised microtubule solutions*, C. R. Biologies (2002) **325**, 283-294.

* Tabony J., Glade N., Demongeot J., Papaseit C., *Biological self-organization by way of microtubule reaction-diffusion processes*, Langmuir (2002) **18:19**, 7196-7207.

* Glade N., Demongeot J., Tabony J., *Numerical simulations of microtubule self-organisation by reaction-diffusion*, Acta Biotheoretica (2002), **50:4**, 239-268.

* Tabony J., Glade N., Papaseit C., Demongeot J., *Gravity dependence of microtubule preparations*, J. Gravitational Physiology (2002) **9**, pp 10-14.

* Demongeot J., Bézy-Wendling J., Mattes J., Haigron P., Glade N., Coatrieux J.-L., *Multiscale modeling and imaging: The challenges of biocomplexity*, Proc. IEEE (2003) **91**, 1723-1737.

* Tabony J., Glade N., Papaseit C., Demongeot J., *Microtubule self-organisation as an example of the development of order in living systems*, J. Biol. Phys. Chem. (2004) **4**, 50-63

* Glade N., Demongeot J., Tabony J., *Microtubule self-organisation by reaction-diffusion processes causes collective transport and organisation of cellular particles*, BMC Cell Biol. (2004) **5:23**.

* Vulto P., Glade N., Altomare L., Bablet J., Medoro G., Chartier I., Manaresi N., Tartagni M., Guerrieri R., *Microfluidic channel fabrication in dry film resist for production and prototyping of hybrid chips*, Lab on a Chip (2005) **5**, 158-162.

* Glade N., Tabony J., *Brief exposure to magnetic fields determine microtubule self-organisation by reaction-diffusion processes*, Biophys. Chem. (2005) **115**, 29-35.

* Cortes S., Glade N., Chartier I., Tabony J., *Microtubule self-organisation by reaction-diffusion processes in miniature cell-sized containers and phospholipid vesicles*, Biophys. Chem. (2005) **120**, 168-177.

* Glade N., Beaugnon E., Tabony J., *Ground-based methods reproduce space-flight experiments and show that weak vibrations trigger microtubule self-organisation*, Biophys. Chem. (2006) **121**, 1-6.

* Demongeot J., Glade N., Forest L., *Lienard systems and potential-hamiltonian decomposition. I Algorithm*, C. R. Mathématique (2007) **344**, 121-126.

* Demongeot J., Glade N., Forest L., *Lienard systems and potential-hamiltonian decomposition. II Methodology*, C. R. Mathématique (2007) **344**, 191-194.

* Glade N., Forest L., Demongeot J., *Lienard systems and potential-hamiltonian decomposition. III Applications*, C. R. Mathématique (2007) **344**, 253-258 (IF: 0.462).

* Forest L., Glade N., Demongeot J., *Lienard systems and potential-hamiltonian decomposition. Applications in biology*, C. R. Biologies (2007) **330**, 97-106.

* Sordel T., Kermarec-Marcel F., Garnier-Raveaud S., Glade N., Sauter-Starace F., Pudda C., Borella M., Chatelain F., Bruckert F., Picollet-D'hahan N., *Influence of glass and polymer coatings on CHO cell morphology and adhesion*, Biomaterials (2007) **27**, 1572-1584

* Tabony J., Rigotti N., Glade N., Cortes S., *Effect of weightlessness on colloidal particle transport and segregation in self-organising microtubule preparations*, Biophys. Chem. (2007) **127**, 172-180

* Demongeot J., Glade N., Hansen O., Moreira A., An open problem: the inner mitochondrial membrane (IMM) as a free boundary problem, Biochimie (2007) **89**, 1049-1057

* Glade N., *Computing with the cytoskeleton: A problem of Scale*. Int. J. Unconventional Computing (2008) **4:1**, 33-44.

* Demongeot J., Glade N., Moreira A., *Evolution and RNA relics. A system biology view*, Acta Biotheor. (2008) **56:1-2**, 5-25.
* Demongeot J., Glade N., Moreira A., Vial L., RNA Relics and the Origin of Life. Int. J. Mol. Sci. (2009) **10**, 3420-3441.

* Abbas L., Demongeot J., Glade N., *Synchrony in Reaction-diffusion models of morphogenesis: applications to curvature-dependent proliferation and zero-diffusion front waves*, Phil. Trans. Roy. Soc. A (2009) **367**, 4829-4862.

* Ben Amor H., Glade N., Lobos C., Demongeot J., *The isochronal fibration: characterization and implication in biology*, Acta Biotheoretica (2010) **58**, 121-142.

* Norris V., Zemirline A., Amar P., Audinot J. N., Ballet P., Ben Jacob E., Bernot G., Beslon G., Cabin A., Fanchon E., Giavitto J. -L., Glade N., Greussay P., Grondin Y., Foster J. A., Hutzler G., Kepes F., Michel O., Molina F., Signorini J., Stano P., Thierry A. R., *Computing with bacterial constituents, cells and populations: from bioputing to bactoputing*, Theory in Biosciences (2011) **130**, 211-228.

* Glade N., Ballet P., Bastien O., *A stochastic process approach of the drake equation parameters*, Int. J. Astrobiology (2012) **11**, 103-108.

* Chekhchoukh A., Glade N., *Influence of sparkle and saccades on tongue electro-stimulation-based vision substitution of 2D vectors*, Acta Biotheor. (2012) **60**, 41-53.

* Glade N., *On the nature and shape of tubulin trails : Implications on microtubule self-organization*, Acta Biotheor. (2012) **60**, 55-82.

* Ben Amor H., Corblin F., Fanchon E., Elena A., Trilling L., Demongeot J., Glade N., *Formal Methods for Hopfield-like networks*, Acta Biotheor. (2013) **61**, 21-39.

* Glade N., Bastien O., Ballet P., *Diversity and survival of artificial lifeforms under sedimentation and random motion*, Theor. Biosci. (2017) doi: 10.1007/s12064-017-0254-1

* Christen U., Ivanov S., Segretain R., Trilling L., Glade N., *On computing structural and behavioural complexities of threshold Boolean automata networks - Application to biological networks*, Acta Biotheor. (2019) **68**, 119-138.

* Alhazov A., Ferrari V., Freund R., Glade N., Ivanov S., *A P Systems Variant for Reasoning about Sequential Controllability of Boolean Networks?*, Theor. Comput. Sci. (2023) in press [BioArXiv : https://arxiv.org/abs/2303.00110]

## Publications dans des actes de congrès avec comité de lecture (13)

* Vulto P., Glade N., Altomare L., Bablet J., Medoro G., Leonardi A., Romani A., Chartier I., Manaresi N., Tartagni N., Guerrieri R., *Dry film resist for fast fluidic prototyping*, Micro Total Analysis Systems, Proceedings of the µTAS 8th conference, Special Publication – Royal Society of Chemistry (2004), **297**, 43-45

* Glade N., *Existence and persistence of microtubule chemical trails – A step toward microtubule collision-based computing*. In A. Adamatzky & C. Teuscher (eds): From Utopian to Genuine Unconventional Computers ( Splendeurs et misères du calcul peu usuel), UC’06 Workshop proceedings. Luniver Press, UK (2006), 37-65. ISBN: 0955117097. (ranking confs info : dans les premiers 30%)

* Elena A., Ben-Amor H., Glade N., Demongeot J.: *Motifs in Regulatory Networks and their Structural Robustness*. IEEE Transactions on Information Technology in Biomedicine, 8th IEEE International Conference on BioInformatics and BioEngineering, 2008. BIBE 2008., Athens : Grèce (2008). (ranking confs info : dans les premiers 50%)

* Ben-Amor H., Glade N., Demongeot J., *Mnesic Evocation: An isochron-based analysis*, IEEE AINA’ 10 & BLSMC’ 10, Perth, Australia, IEEE Proceedings, Piscataway, 745-750 (2010)

* Chekhchoukh A., Vuillerme N., Glade N., *Vision substitution and moving objects tracking in 2 and 3 dimensions via vectorial electro-stimulation of the tongue*, Proceedings of the ASSISTH’2011 : 2ème Conférence Internationale sur l’accessibilité et les systèmes de suppléance aux personnes en situations de
handicaps, "De l'usage des STIC ´ une plus grande autonomie : des recherches interdisciplinaires", Vigouroux N., Gorce P., Abraham M. and Piette F. (eds), Paris, France, 283-297 (2011)

* Glade N., Elena A., Corblin F., Fanchon E., Demongeot J., Ben-Amor H., *Determination, optimization and taxonomy of regulatory networks - The example of Arabidopsis thaliana flower morphogenesis*, IEEE AINA' 11 & BLSMC' 11, Singapore, IEEE Proceedings, Piscataway (2011)

* Chekhchoukh A., Vuillerme N., Payan Y., Glade N., *Effect of saccades in tongue electrotactile stimulation for vision substitution applications*, Proceedings of the 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC'13)

* Chekhchoukh A., Goumidi M., Vuillerme N., Payan Y., Glade N., *Electrotactile vision substitution for 3D trajectory following*, Proceedings of the 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC'13)

* Vuong Q.-T., Chauvin R., Ivanov S., Glade N., Trilling L., *A logical constraint-based approach to infer and explore diversity and composition in thresholded Boolean automaton networks*, *Studies in Computational Intelligence Series*, Proceedings of the Complex Networks 2017 conference (2018) DOI: 10.1007/978-3-319-72150-7_46

* Manifacier I., Chauvière A., Verdier C., Chagnon G., Cheddadi I., Glade N., Stéphanou A., A minimal biomechanical model for random cell migration, Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. - Issue sup1: 45th Congress of the Société de Biomécanique, (2020) 23, pp S183-S185, DOI: https://doi.org/10.1080/10255842.2020.1813420

* SegretainR., Ivanov S., Trilling L., Glade N., Implementation of a Computing Pipeline for Evaluating the Extensibility of Boolean Networks' Structure and Function, bioRxiv (2020) DOI: 10.1101/2020.10.02.323949 [Complément de l'article *A Methodology for Evaluating the Extensibility of Boolean Networks' Structure and Function, Proceedings of the Complex Networks 2020 conference* ayant été reviewé avec l'article]

* Segretain R., Ivanov S., Trilling L., Glade N., A Methodology for Evaluating the Extensibility of Boolean Networks' Structure and Function, Complex Networks & Their Applications IX, *Studies in Computational Intelligence Series*, Proceedings of the Complex Networks 2020 conference (2020)

* Segretain R., Trilling L., Glade N., Ivanov S., Who Plays Complex Music? On the Correlations Between Structural and Behavioral Complexity Measures in Sign Boolean Networks, Proceedings of the BIBE 21, IEEE International Conference on BioInformatics and BioEngineering, Kragujevac, Serbia (2021)

## Publications dans des actes de congrès sans comité de lecture (4)

* Tabony J., Glade N., Papaseit C., Demongeot J., *Microtubule self-organisation as an example of the development of order in living systems*, In 'Modelling Complex Biological Systems in the Context of Genomics', Proceedings of the Evry Spring School (2004), P. amar, J.-P. Cornet, F. Kepes, V. norris (Eds), pp 93-112

* V Norris, A Zemirline, P Amar, P Ballet, E Ben Jacob, G Bernot, G Beslon, E Fanchon, J-L Giavitto, N Glade, P Greussay, Y Grondin, J A Foster, G Hutzler, F Kepes, O Michel, G Misevic, F Molina, J Signorini, P Stano, A Thierry, *Bactoputing: computing with bacteria*, In 'Modelling Complex Biological Systems in the Context of Genomics', Proceedings of the Lille Spring School (2008), P. Amar, F. Kepes, V. Norris, B. Vandenbunder (Eds), ISBN: 978-2-7598-0075-9

* Norris V., Amar P., Aimar M., Ballet P., Batto A.-F., Barlovatz G., Bernot G., Beslon G., Cabin A., Chevalier S., Delaune A., Delosme J.-M., Fanchon E., Gao H., Glade N., Grondin Y., Hernandez-Verdun D., Janniere L., Képès F., Lange C., Legent G., Loutelier-Bourhis C., Molina F., Orange N., Raine D., Ripoll C., Thellier M., Thierry A., Tracqui P., Zemirline A.: *Hyperstructures 2008-2009*, In 'Modelling
Complex Biological Systems in the Context of Genomics', Proceedings of the La Colle sur Loup Spring School (2009) P. Amar, F. Kepes, V. Norris (Eds) pp 71-84

* Glade N., Ben Amor H., Bastien O., *Trail Systems as fault tolerant wires and their use in bio-processors*, In 'Modelling Complex Biological Systems in the Context of Genomics', Proceedings of the La Colle sur Loup Spring School (2009) P. Amar, F. Kepes, V. Norris (Eds) pp 85-119

## Vulgarisation scientifique (1)

* Tabony J. & Glade N., *L'union fait la forme*, La recherche (Nov. 2002) N°9 "Ordre et désordre"

## Chapitres de livres (3)

* Tabony J. & Glade N., *Auto-organisation biologique et structures hors-équilibre: l'exemple des microtubules*, Book : Eléments de biologie à l'usage d'autres disciplines. De la structure aux fonctions (2003) EDP Sciences, pp 144-147. ISBN: 2868835872

* N. Glade, O.Bastien, H. Hessami, *Phénomènes critiques en épidémiologie: résistance, spatialité, dynamiques humaines - Des modèles aux applications*, chapitre dans *Le Vivant Critique et Chaotique*, A. Stephanou, A. Chauvière, E. Fanchon & N. Glade (Eds), Collection *Sciences et Philosophie*, Editions Matériologiques (2015) 64 pages

* Ribeiro T., Folschette M., Trilling L., Glade N., Inoue K., Magnin M., Roux O., *Les enjeux de l'inférence de modèles dynamiques des systèmes biologiques à partir de séries temporelles*, chapitre dans *Approches symboliques de la modélisation et de l'analyse des systèmes biologiques*, C. Lhoussaine, E. Rémy, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02634235 (2020) pp 95-137

## Editoriaux (5)

* H. Berry, S. R. Thomas, J. Demongeot, S. Bernard, V. Volpert, N. Bessonov, N. Eymard, A. Tosenberger, A. Chauvière, H. Hatzikirou, M. Tektonidis, A. Deutsch, E. Promayon, J. Berro, S. Portet, P. Amar, P. Baconnier, E. Fanchon, S. Lespinats, P. Ballet, A. Jeannin-Girardon, A. Pothet, G. Misevic, A. Fronville, V. Rodin, A. Stéphanou, N. Glade, *Le vivant Discret et Continu*, A. Stephanou & N. Glade (Eds), Collection *Sciences et Philosophie*, Editions Matérioloques (2013) - éditorial

* Glade N. & Stephanou A., Editorial de *Proceedings of the XXXIInd Seminar of the French-Speaking Society for Theoretical Biology; Saint-Flour (Cantal)*, France, 10–13 June, 2012, dans Acta Biotheoretica (2013) **61**, 289-290

* F. Varenne, M. Montévil, J. Demongeot, J.-P. Françoise, M. Lahutte-Auboin, B.R. Caré, A. LoVan, H. Berry, H.A. Soula, H. Hessami, N. Glade, S. Jacquir, B. Xu, S. Binczak, J.-M. Bilbault, V. Thomas-Vaslin, *Le Vivant Critique et Chaotique*, A. Stephanou, A. Chauvière, E. Fanchon, N. Glade (Eds), Collection *Sciences et Philosophie*, Editions Matériologiques (2015) - éditorial.

* Glade N., A. Chauvière, E. Fanchon & Stephanou A., Editorial de *Proceedings of the XXXIVth Seminar of the French-Speaking Society for Theoretical Biology; Saint-Flour (Cantal)*, France, 26–28 May, 2014, dans Acta Biotheoretica (2015)

* Glade N., Cheddadi I., Ivanov S., Editorial de *Proceedings of the XXXVIIth Seminar of the French-Speaking Society for Theoretical Biology; Saint-Flour (Cantal)*, France, 11–13 June, 2018, dans Acta Biotheoretica (2020)

VALORISATION SCIENTIFIQUE, TRANSFERS DE TECHNOLOGIES, LOGICIELS

## Brevet (1)
* Plissonnier M., Chartier I., Borella M., Glade N., Procédé de localisation d'une espèce chimique ou biologique sur un substrat, microsystème d'analyse et biopuce. Brevet N°0407531 (07/07/2004)

## Logiciels sous licence (4)

* **NetworkDesigner**, Ben Amor H., Glade N., Logiciel sous licence GPL2.0, développé en C++ et QT4 dans le cadre du Network of Excellence *Virtual Physiological Human*. Ce logiciel permet le design graphique et la simulation de réseaux d'automates. Plusieurs types de formalismes peuvent être pris en compte (réseaux de Thomas, réseaux de Hopfield ...). Il comprend 2 modes : i) un mode de simulation qui génère d'une part une analyse dynamique des états du système, notamment des états asymptotiques et de leurs bassins d'attraction et d'autre part analyse la robustesse des attracteurs sous conditions stochastiques (machine de Boltzmann) ; ii) un mode de recherche automatique de réseaux par programmation par contraintes, grâce à une interfaçage avec le logiciel GNBox dont nous avons développé un module pour les réseaux de Hopfield.

* **GNBox Module for Hopfield Networks**, Ben Amor H., Corblin F., L. Trilling, Fanchon E., Glade N., GNBox est un logiciel développé par F. Corblin dans le cadre du formalisme des réseaux de Thomas. Il utilise la programmation par contrainte (langage PROLOG pour GNBox) et la résolution des problèmes de satisfiability associés grâce à un solveur SAT. Il permet à partir d'un ensemble de clauses et contraintes sur la structure et la dynamique des réseaux, de définir l'ensemble de tous les modèles satisfiables. GNBox est utilisé principalement dans le domaine des réseaux de régulation. Ma contribution, avec H. Ben Amor, est d'avoir étendu ses possibilités aux réseaux de Hopfield (des automates booléens à seuil, Turing complets).

* **DSAnalyser**, Ben Amor H., Glade N., Logiciel sous licence GPL2.0 développé en C++. Ce logiciel permet l'analyse des systèmes dynamiques présentant un cycle limite. Ses fonctionnalités sont la détermination du cycle limite (et de sa période), le calcul des trajectoires du système dynamique et des isochrons du système (fibration isochrone), le calcul de la PRC (phase response curve) et du maximum phase shift, la simulation de grilles d'oscillateurs couplés.

* **PCGME : Gaussian Mixture Estimate on a Periodic Compact - A R-class Implantation**, Glade N., Module R sous licence GPL. Ce programme est une implémentation R d'une méthode pour estimer les les densités de mélanges Gaussiens sur un compact périodique (comme des distributions d'angles sur le cercle trigonométrique). Il utilise une méthode fondée sur un algorithme EM (expectation-maximization) inspirée de celle de C. Tomasi présentée dans "Estimating Gaussian Mixture Densities with EM - A Tutorial".

## PRESENTATIONS ORALES

* *Computing the structural and behavioral complexities and distances in threshold Boolean networks*, Séminaire TIMC-IMAG, 2019

* *Inference, simulation et analyse des réseaux d'automates booléens à seuil*, 38ème séminaire de la SFBT, St Flour, France (2018)

* *Multiscale and Hybrid Modeling of Communicable Diseases - Towards New Numerical Tools for the Control of Epidemics*, Vietnamese-French Joint Conference on Applications of Mathematics to Ecology, Bio-economics, Edpidemiology and Healthcare, VIASM, Ha Noi, Viet Nam (Dec. 2016)

* *Direct and solvent-mediated effects of IMF on biological systems*, Séminaire donné au LNCMI, Grenoble (2016)

* *Illusions perceptives et effet miroir dans le contexte de la substitution visuelle*, 34ème séminaire de la SFBT, St Flour, France (2014)

* *Quelques propositions pour l'épidémiologie - Effet de la spatialisation des modèles sur criticalité auto-organisée en épidémiologie*, Ecole de printemps de la SFBT, St Flour, France (2014)
* Taxonomie et Composition des réseaux d'automates booléens à seuil, Séminaire donné au LabSTIC à Brest (2014)

* Modélisation hybride en épidémiologie : entre espace homogène et SMA, Séminaire donné au LabSTIC à Brest (2014)

* Détermination de réseaux d'automates booléens à seuil par programmation par contraintes: dégénérescence, taxonomie et héritage, Journée de l'IXXI, Grenoble, France (2012)

* Expérimentation Numérique et Systèmes Hybrides comme alternatives efficaces dans la compréhension du vivant, Conférence d'ouverture de l'école 2012 de la Société Francophone de Biologie Théorique, St Flour, France (2012)

* Etude de l'Influence de Procédés Hérités de la Vision sur des Taches Psychomotrices utilisant un Dispositif d'Electrostimulation Linguale dédié à la Substitution Visuelle, Journée INSIS, Grenoble, France (2012)

* préBioDyn - Biodiversité et survie dans un système de vie artificielle, Journées RNSC, Roscoff, France (2011)

* Vision substitution and moving objects tracking in 2 and 3 dimensions via vectorial electro-stimulation of the tongue, ASSISTH'2011 : 2ème Conférence Internationale sur l'accessibilité et les systèmes de suppléance aux personnes en situations de handicaps, Paris, France (2011)

* Modélisation multi-échelle et méthodes formelles pour les réseaux de régulation biologique et les réseaux métaboliques, Séminaire Dautreppe 2010, SFP, Grenoble, France (2010)

* De l'agitation thermique et de la gravité pour une Vie - artificielle - plus intéressante, Séminaire Dautreppe 2010, SFP, Grenoble, France (2010)

* Electro-stimulation linguale et perception visuelle 3D – A la recherche d'une certaine autonomie pour les non-voyants, 3ème conférence internationale de la Société Francophone de Biologie Théorique, Tunis, Auger P. & Ben Miled S. (eds), (2010)

* Et si la gravitation et l'agitation thermique avaient agit de concert aux origines du vivant ?, 3ème conférence internationale de la Société Francophone de Biologie Théorique, Tunis, Auger P. & Ben Miled S. (eds), (2010)

* Modelling the Biological Richness : the Beauty and the Best - Robustness, Synchrony, Diversity and Completeness. (Invited) LISyC, UBO, Brest, France (2009)

* La fibration isochrone : développements récents et applications en biologie. Journée Bio-Math en mémoire de Loïc Forest, Laboratoire mathématiques, INSA Rouen

* Trail Systems as reliable bio-wires for biocomputing applications. Séminaire sur invitation de P. Ballet au laboratoire LISyC, UBO, Brest (2009)

* Robustness of single trail system-based wires for bio-processing architectures. Conférence au 'Computability in Europe' (CIE), Heidelberg, Allemagne (2009)

* Trail Systems as fault tolerant wires and their use in bio-processors, Séminaire Bioputing, Programme Epigénomique, Evry, France (2008)

* From Ants to Molecular Ants : Fibrillar Trail Systems as Adaptive Information Processors, Deuxième conférence internationale de la SFBT, Winnipeg, Canada (2007)

* The endless story of tubulin trails ... or how to recycle utopic ideas, séminaire sur invitation de F. Nedelec dans le laboratoire EMBL, Heidelberg, Allemagne (2007)

* Enhanced and localized adhesion of chemicals and living cells by UV or plasma helium functionalizing of polysiloxane PECVD deposited layers, Seminaire donné sur invitation dans le laboratoire 'Adhésion cellulaire et inflammation' dirigé par P. Bongrand, INSERM U600, à Marseille, France (2007)

* Microtubule-based computing. From genuine to utopian ..., Workshop "Utopian to Genuine
Unconventional Computers (Splendeurs et misères du calcul peu usuel)” part of the UC’06 Unconventional Computing conference, University of York, UK (2006)

* *A molecular model to estimate the chemical communications between biological microtubules*, Seminaire donné à l'occasion du XXVIème séminaire de la Société Francophone de Biologie Théorique de l'Caractérisation et Analyse de l'Hétérogénéité dans les Systèmes Biologiques¹, à St Flour, France (2006)

* *L'informatique appliquée à la médecine et à la biologie*. Séminaire de formation continue (cours de 2 h) à l'Association des Médecins du Var (AmiVar), à Théoules, France (2002)

* *Spring Meeting of the Topical Team CNES Vibrational phenomena under micro-gravity*, ESPCI Paris (2002)

POSTERS

* *Chen B.¹, Glade N.², Beaugnon E.¹ (¹LNCMI CNRS UGA, Grenoble ; ²TIMC-IMAG CNRS UMR5525 - UGA, Grenoble), Magnetic field effect on water wetting*, International Conference for Magnetosphere, Hefei, China (2019).

* *Christen U.¹, Ivanov S.², Segretain R.¹, Glade N.¹, Trilling L.¹ (¹TIMC-IMAG CNRS UMR5525 - UGA, Grenoble ; ²IBISC, Univ. Evry val d'Essonne), Searching for Viability Graphs of Biological Functions by Computing Distances between Thresholded Boolean Automaton Networks*, Présentation à l'Ecole Polytechnique, (2018), DOI: 10.13140/RG.2.2.18606.97603*

* *Vuong Q.-T.¹, Chauvin R.², Ivanov S.³, Glade N.¹, Trilling L.¹ (¹TIMC-IMAG CNRS UMR5525 - UGA, Grenoble ; ²Radboud Univ. Netherland ; ³IBISC, Univ. Evry val d'Essonne), A logical constraint-based approach to infer and explore diversity and composition in thresholded Boolean automaton networks*, Complex Networks 2017 conference (2017), DOI: 10.13140/RG.2.2.13037.23520*

* *H. Hessami, N. Glade (TIMC-IMAG CNRS UMR5525 Grenoble), Effect of spatialization on the catastrophic dynamics in an epidemiological model*, ECMTB, Göteborg, Suède, (2014)

* *H. Hessami, N. Glade (TIMC-IMAG CNRS UMR5525 Grenoble), A Study of Epidemiological Processes by Criticality Analysis*, 34ème séminaire de la SFBT, St Flour France (2014)

* *H. Hessami, J. Demongeot, N. Glade (AGIM/TIMB, CNRS FRE3405, Grenoble), Epidemiology : Yesterday, Today and Tomorrow*, Grenoble Interdisciplinary Days 2013, First edition, Grenoble, France (2013)

* *H. Hessami, J. Demongeot, N. Glade (AGIM/TIMB, CNRS FRE3405, Grenoble), Caractérisation des processus épidémiologiques par analyse de criticalité. Quel rapport entre une avalanche et une maladie contagieuse?, 4ème conférence internationale de la SFBT, IRD - Université de Dakar, Sénégal (2013)*

* *A. Chekhchoukh ¹,², Y. Payan², N. Vuillerme¹, N. Glade¹ (¹AGIM/AFIRM, CNRS FRE3405, Grenoble ; ²TIMC-IMAG/GMCAO, CNRS UMR5525, Grenoble), Effect of saccades on electrotactile stimulation of the tongue for vision substitution applications*, 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC’13), Osaka, Japon

* *A. Chekhchoukh ¹,², Y. Payan², N. Vuillerme¹, N. Glade¹ (¹AGIM/AFIRM, CNRS FRE3405, Grenoble ; ²TIMC-IMAG/GMCAO, CNRS UMR5525, Grenoble), Electrotactile vision substitution applied to 3D trajectory following*, 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC’13), Osaka, Japon

* *H.Ben Amor ¹, F. Corblin ², A. Elena ¹, E. Fanchon ², L. Trilling ², J. Demongeot ¹, N. Glade ¹ (¹AGIM/TIMB, CNRS FRE3405, Grenoble ; ²TIMC-IMAG/BCM, CNRS UMR5525, Grenoble),*
Approches par contraintes et classification par critère de robustesse des réseaux de régulation génétique, 32ème séminaire de la SFBT, St Flour, France (2012)

* A. Chekhchoukh ¹,², Y. Payan ², N. Vuillerme ¹, N. Glade ¹ (¹ AGIM/AFIRM, CNRS FRE3405, Grenoble ; ² TIMC-IMAG/GMCAO, CNRS UMR5525, Grenoble), Comment spatialiser l'information visuelle sur un dispositif d'électro-stimulation linguale ? - Nouveaux développements, 32ème séminaire de la SFBT, St Flour, France (2012)

* P. Ballet ¹, O. Bastien ², N. Glade ³ (¹ Université de Brest, LISyC EA3883, Brest ; ² PCV, CNRS UMR5168, CEA, INRA, iRTSV, Grenoble ; ³ Université Joseph Fourier, AGIM/AFIRM, CNRS FRE3405, Grenoble), Sédimentation, agitation, turn-over et biodiversité dans des ecosystèmes artificiels : la vie est belle, 31ème séminaire de la SFBT, Autrans, France (2011)

* A. Chekhchoukh ¹,², Y. Payan ², N. Vuillerme ¹, N. Glade ¹ (¹ AGIM/AFIRM, CNRS FRE3405, Grenoble ; ² TIMC-IMAG/GMCAO, CNRS UMR5525, Grenoble), Comment spatialiser l'information visuelle sur un dispositif d'électro-stimulation linguale ?, 32ème séminaire de la SFBT, Autrans, France (2011)

* H. Ben-Amor, F. Corblin, E. Fanchon, L. Trilling, N. Glade, J. Demongeot, (TIMC-IMAG, CNRS UMR5525, Grenoble) *Constraint-based approach for Boolean networks*, 3ème conférence internationale de la SFBT, Tunis, Tunisie (2010)

* H. Ben Amor ¹, M. Block ², E. Maréchal ², N. Glade ², O. Bastien ², (²TIMC-IMAG/TIMB, CNRS UMR5525, Grenoble ; ² Laboratoire de Physiologie Cellulaire Végétale, UMR 5168 INRA-CNRS-CEA Grenoble - Université de Grenoble I, France) Implication of both positive and negative feedbacks in plastid envelope membrane galactolipid biosynthetic pathway, Biarritz, France (2010)

* J-P. Alcaraz ¹, L. Liguori ², B. Stidder ², N. Glade ³, P. Cinquin ¹, D. K. Martin ¹, (¹ TIMC-IMAG/GMCAO, CNRS UMR5525, Grenoble ; ² Fondation RTRA Nanosciences, Grenoble ³ TIMC-IMAG/TIMB, CNRS UMR5525, Grenoble) Characterization of diffusion in a free thin polyelectrolyte membrane, Nanobio Europe, Münster, Allemagne (2010)

* N. Glade¹, H. Ben-Amor¹, O. Bastien², (¹TIMC-IMAG, CNRS UMR5525, Grenoble, ; ²CEA-PCV, Grenoble) *Trail Systems as fault tolerant wires and their use in bio-processors*, Epigenomic Program Spring School, La Colle sur Loup, France (2009)

* N. Glade¹ & O. Bastien², (¹TIMC-IMAG, CNRS UMR5525, Grenoble, ; ²CEA-PCV, Grenoble) *On the self-organizing properties of trail systems and their possible use as structurally programmable bio-processors*, 3rd MPG-CNRS Joint Workshop on Systems Biology, Grenoble, France (2008)

* N. Glade, *Multi-scale model of microscopic trail systems for natural computing studies*, Workshop Systembiology, Berlin, Allemagne (2007)

* Borella M.¹, Plissonier M.¹, Glade N.², Belmonte T.³, (¹ CEA-LTME (Laboratoire des Technologies des Microsources d'Energie), Grenoble ; ² DOPT, CEA-LETI, Grenoble; ³ LSGS (Laboratoire de Science et Génie des Surfaces) CNRS-UMR7570, Nancy), *Fonctionnalisation de surface de films minces de type polysiloxane pour une adhésion localisée de substances biologiques et chimiques*, Colloque IEACM-2 'Innovations dans l'élaboration et les Applications des Couches Minces', Nancy (2005)

* N. Glade¹, J. Demongeot², J. Tabony¹, (¹ INSERM 548 CEA, Grenoble, et ² TIMC-IMAG, CNRSUMR5525, Grenoble), *Microtubule self-organisation: an example of emergent phenomena in a biological complex system*, 5th EMBL PhD Student International Symposium *Design of Life – Learning from Nature*, Heidelberg, Allemagne (2004)

* P. Vulto¹, N. Glade², L. Altomare¹, J. Bablet², G. Medoro³, A. Leonardi¹, A. Romani¹, I. Chartier², N. Manaresi³, M. Tartagni¹, R. Guerrieri¹, (¹ ARCES, University of Bologna, ² CEA-LETI, ³ Silicon Biosystems S.R.L.), *Dry film resist for fast fluidic prototyping*, MicroTAS, Malmö, Suède (2004)

* A. Viallat¹, M. Faivre¹, M. Abkarian¹, B. Pepin-Donat¹, C. Vezy¹, N. Glade², (¹ Laboratoire de spectrométrie physique, CNRS-Université Joseph Fourier, Grenoble, ² CEA-LETI), *Vesicles and cells*
under shear flow: motion, dynamics of adhesion, Gordon conference: colloidal, macromolecules and polyelectrolyte solutions, Ventura, USA (2004)

* A. M. Bonnot¹, C. Filippini¹, M. Chaumont¹, L. Marty¹, S. Chenot¹, T. Fournier², J. Tabony³, N. Glade³, (¹ LEPES-CNRS, ² CRTBT-CNRS, Grenoble et ³ INSERM U548 CEA, Grenoble), *Self organized growth mode of self-assembled carbon nanotubes synthesized by hot filament assisted CVD*, '1st Workshop of the COST Chemistry Action D27' sur le thème *Origin of Life And Early Evolution*, Ravello, Italie. (2002)

* N. Glade, J. Tabony, *Microtubule self-organisation as an example of the development of order in living systems*, '1st Workshop of the COST Chemistry Action D27' sur le thème *Origin of Life And Early Evolution*, Ravello, Italie. (2002)

* N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony, *Comparison of reaction-diffusion simulations with experiments in self-organised microtubule solutions*, Euroconférence SAFIN Self-Assembled Fibrillar Networks, Autrans (2002)

* N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony, *Self-organisation of in-vitro microtubule solutions by reaction-diffusion processes. Comparison and dialogue between experiment and numerical simulation*, Colloque 'AcM/MdA Model Driven Acquisition', Grenoble (2001)

* N. Glade, J. Tabony, *Auto-organisation biologique par des processus proches du chaos*, Congrès 'Exobiologie et Origines du Vivant', La Colle sur Loup (2001)

* N. Glade, J. Tabony, *Rôle de la gravité dans l'auto-organisation des microtubules : comparaison entre apesanteur simulée au sol et vol spatial*, Colloque CNES 'Sciences de la Matière et Microgravité', ESPCI, Paris (2001)

* N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony, *Auto-organisation de populations de microtubules par des processus de réaction-diffusion : expériences et simulations numériques*, Séminaire de la Société Française de Biologie Théorique, 'Les Niveaux d'Organisation en Biologie: Enjeux et Perspectives', Paris (2001)

* N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony, *Structuration spatiale des réseaux de microtubules : un modèle fondé sur des processus de réaction-diffusion*, Colloque Dynacell Contrôle de la migration et des déformations cellulaires : approches théoriques et expérimentales, Grenoble (2001)

* N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony, *Structuration spatiale des réseaux de microtubules: un modèle fondé sur les processus de réaction-diffusion*, Les 48 Heures de Biologie Structurale et Fonctionnelle, Autrans (1999)

## ÉVÉNEMENTS SCIENTIFIQUES ET CULTURELS

* F. Robineau, O. Chenu, N. Glade, *Voir des formes électriques avec la langue : une application de la substitution sensorielle*, Fête de la Science 2007 à Grenoble, France. Financement de 500 €.

* A. Stephanou, O. Bastien, N. Glade (Organizing comitee), Thematic school of the SFBT on biological modeling 2012 : "Numerical experiments and hybrid systems as efficient modelling alternatives for biological understanding" - "Expérimentation Numérique et Systèmes Hybrides comme alternatives efficaces dans la compréhension du vivant". Sessions : "Information and signalling in biological systems" - "Information et signalisation dans les systèmes biologiques" ; "Self-organisation and morphogenesis" - "Auto-organisation et morphogenèse" ; "Quels enseignements pour la biologie théorique au XXIème siècle". Budget de 23 k€.

* A. Stephanou, O. Bastien, N. Glade (Organizing comitee), Annual conference of the SFBT on theoretical biology 2012 : "Robustness, resistance and resiliency in natural systems" - "Robustesse, résistance et résilience dans les systèmes naturels". Budget de 8 k€.

* A. Stéphanou, E. Fanchon, A. Chauvière, N. Glade (Organizing comitee) Thematic school of the SFBT on biological modeling 2014 : "Le Vivant Critique et Chaotique". Budget de 13k€.
* A. Stéphanou, E. Fanchon, A. Chauvière, N. Glade (Organizing comitee), Annual conference of the SFBT on theoretical biology 2014 : "La Vie Synthétique et le point de vue de la Biologie Théorique"

* S. Ivanov, N. Glade (Organizing comitee), Annual conference of the SFBT on theoretical biology 2018.

* S. Ivanov, N. Glade, A. Stéphanou (Organizing comitee), Workshop on the Atavistic Theory of Cancer (ATAC : Atelier sur la Théorie Ataviste du Cancer), 2022. Budget de 7000 €
# PARTIE II.

## RECHERCHE
# 7. TRAVAUX ANTERIEURS

Dans cette section, je vais présenter les travaux de recherche que j'ai menés par le passé et que je continue de mener pour certains de façon périodique. J'indiquerai par une astérisque entre crochets dans le titre [*] les projets qui font toujours l'objet d'une recherche ou que je serais susceptible de relancer avec un étudiant. Au delà de mes projets de recherches développés dans le cadre de cette HDR, plusieurs des travaux que j'ai menés constituent donc une large réserve d'activités futures dans lesquelles d'autres recherches peuvent être menées, y compris dans le cadre de thèses.

Pour ceux qui souhaiteraient continuer directement sur mes projets de recherche (section 8), voici un bref résumé de ce chapitre.

Pendant ma thèse et un 1er post-doc, j'ai étudié l'auto-organisation des solutions de microtubules. J'ai réalisé un modèle et j'ai étudié expérimentalement l'effet des champs externes faibles comme la gravité ou les champs magnétiques sur ces solutions. Ce travail s'est achevé avec le lancement d'une expérience en fusée sonde. Grâce à des recherches sur le thème du calcul (au sens computationnel) fondé sur des systèmes microscopiques fibrillaires multi-agents, j'ai ensuite repris mes travaux théoriques sur les microtubules, remettant en question certaines idées que j'avais développé durant ma thèse, en particulier l'auto-organisation par réaction-diffusion. J'ai également repris mes travaux expérimentaux avec Caterina Tomba et Eric Beaugnon concernant l'effet des champs magnétiques intenses sur le vivant, en particulier les microtubules.

Durant mon 2ème post-doc, au LETI, j'ai travaillé sur les phénomènes physico-chimiques d'adhésion cellulaire sur des substrats synthétiques. J'ai déposé un brevet concernant la localisation d'espèces chimiques et biologiques par des traitements d'énergies de surface. J'ai aussi mis au point une méthode de fabrication par films secs de résine de dispositif de microfluidique. Pendant cette même période précédant mon recrutement de MCU, j'ai participé à d'autres travaux, comme par exemple la décomposition potentielle-hamiltonienne de systèmes de Liénard ou encore la modélisation du réseau de régulation du système GSH-fer et celui de la mitochondrie.

J'ai ensuite encore diversifié mes travaux avec notamment une incursion dans la psychomotricité (travaux sur la substitution visuelle sur la langue) et en épidémiologie.

## 7.1. Travaux sur les microtubules

### 7.1.1. Prérequis

Les microtubules sont des assemblages biologiques supramoléculaires en forme de tubes d'environ 20 nm de diamètre et pouvant atteindre plusieurs dizaines de micromètres de long. Ils sont un des trois éléments fibrillaires qui constituent le squelette intracellulaire. Ils peuvent s'assembler à partir
de tubuline, leur brique élémentaire, ou se désassembler rapidement (de l'ordre du micromètre par minute). Ils interviennent dans de nombreuses fonctions cellulaires (organisation intracellulaire, division cellulaire, transport vésiculaire, cils et flagelles ...), souvent assistés par des protéines associées. De plus, le cytosquelette est le candidat le plus sérieux pour la transduction des champs externes faibles (gravité, champs magnétiques ...) dans la cellule.

En 1990, J. Tabony et D. Job, CEA Grenoble, ont montré que des solutions de microtubules ne contenant que de la tubuline purifiée et du GTP (guanosine tri-phosphate), un nucléotide énergétique permettant la réaction microtubulaire, pouvaient dans certaines conditions réactives former progressivement des structures striées, semblant auto-similaires sur plusieurs niveaux d'échelle (micro à macroscopique). Sur la base de la ressemblance de ces morphologies très ordonnées et compliquées et de l'aspect dissipatif de ces solutions, ils ont proposé que ces motifs se formaient par des processus de réaction-diffusion en accord avec la théorie morphogénétique de A. Turing, et des travaux sur la dynamique hors-équilibre de I. Prigogine. De très nombreuses expériences biophysiques sont allées dans le sens de cette hypothèse. L'équipe de Tabony a aussi prouvé la gravisensibilité du phénomène, celui-ci n'ayant pas lieu en apesanteur. En 1999 et jusqu'à récemment (Tabony, Biol. Cell 2006), J. Tabony a avancé que l'auto-organisation des microtubules pourrait être due, au niveau microscopique, à des processus collectifs dans lesquels les microtubules 'communiqueraient' entre eux par l'intermédiaire de variations locales de concentration en tubuline, conséquences de la réactivité de leurs extrémités réactives. Plusieurs travaux remettent maintenant en question cette hypothèse et invalident le modèle théorique d'auto-organisation spatiale des microtubules par réaction-diffusion (Baulin, J. Chem. Phys. 2003; Liu et al, PNAS 2006; Glade, Int. J. Unconventional Computing 2008). Cependant, si les processus de réaction-diffusion s'effacent devant les aspect biomécaniques dans le cadre de l'auto-organisation spatiale des microtubules, ils expliquent toutefois très bien les processus d'auto-organisation spatio-temporelle (vagues de concentration en microtubules) mis en évidence par l'équipe de Mandelkow (Mandelkow & Mandelkow, Cell Motil. Cytosk. 1992; Marx & Mandelkow, Eur. Biophys J. 1994) notamment et pourraient jouer un rôle important dans la transmission d'informations dans la cellule.

Ce sujet m'ayant occupé longtemps, je le développe particulièrement. Il est a la source d'un certain nombre de mes questionnements sur le rôle et de l'importance de l'ordre dans le vivant.

### 7.1.2. Thèse (1999-2002) : *Effet des champs externes faibles sur l'auto-organisation des microtubules*

Dépôt: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00005407/fr/

Titre : (français) *Effet des champs externes faibles sur l'auto-organisation des microtubules*. Comparaisons entre expériences et simulations numériques. (anglais) *Weak external fields effect on microtubule self-organisation*. Comparisons between experiments and numerical simulations
Composition du Jury de thèse :

* Michel LAURENT (Pr.) - Président du jury et rapporteur de la thèse
Imagerie et Dynamique Cellulaires, UPRESA 8080, Bât. 440, Université Paris Sud, 91 405
ORSAY Cedex

* Patrick DE KEPPER (Pr.) - Rapporteur de la thèse
Centre de Recherche Paul Pascal, CRPP, CNRS UPR 8641, Avenue Albert Schweitzer, 33600
Pessac

* Augusto COGOLI (Dr.) - Examinateur
Space Biology Group, ETH Technopark Zurich, Technoparkstr. 1, CH - 8005 Zurich -
Switzerland

* Patrice MARCHE (Dr.) - Examinateur
Département de Réponse et Dynamique Cellulaires, Laboratoire d'Immunochimie, DRDC / ICH
/CEA Grenoble, C3 P450B, 17 rue des martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9

* Pierre VIGNAIS (Pr.) - Examinateur
DRDC, Laboratoire Biochimie et Biophysique des Systèmes Intégrés, DRDC / BBSI /CEA
Grenoble, C3 P423, 17 rue des martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9

* James TABONY (Dr.) - Directeur de thèse
DRDC / ICH /CEA Grenoble, D3 P200, 17 rue des martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9

* Jacques DEMONGEOT (Pr.) - Directeur de thèse
Institut des Mathématiques Appliquées de Grenoble, Laboratoire des Techniques de l'Imagerie,
de la Modélisation et de la Cognition, TIMC-IMAG, Faculté de Médecine, Domaine de la
Merci, 38706 La Tronche cedex

Durant ma thèse j'ai étudié la façon dont les champs externes faibles tels que la gravité, les champs magnétiques ou les champs électromagnétiques affectaient l'auto-organisation spatiale des microtubules. A ce moment, nous pensions que les solutions de microtubules s'auto-organisaient principalement à cause de processus de réaction-diffusion. Il était ainsi proposé que des populations de microtubules, très réactifs dans ces solutions, puissent s'auto-organiser du simple fait de leurs réactions et du couplage de celles-ci à travers l'espace de la solution par diffusion, d'une façon semblable à celle décrite par A. Turing dans son 'On the chemical basis of morphogenesis' publié dans les Philos. Trans. Roy Soc. London en 1952. Bien que maintenant la majorité des personnes remettent en question cette interprétation (moi compris), ma thèse s'inscrivait à l'époque dans ce contexte qui avait peu d'alternatives étant donné les résultats expérimentaux qui appuyaient fortement cette hypothèse. Mes résultats expérimentaux ne sont en revanche pas remis en question. Ils montrent que les solutions de microtubules sont sensibles aux champs externes faibles : la présence, l'absence (des conditions d'apesanteur peuvent être obtenues dans des clinostats rotatifs ou en lévitation magnétique), la substitution (un champ vibratoire peut compenser des effets de l'apesanteur), ou des modifications de la gravité (lévitation magnétique, hypergravité et changement de la direction du vecteur gravité par centrifugation) font disparaître ou affectent la formation des
extraordinaires morphologies auto-organisées de microtubules (ces morphologies se présentent sous la forme de stries de concentration et d'orientation de 1 mm d'épaisseur et présentent aussi des niveaux d'organisation aux échelles inférieures). J'ai aussi montré dans quelle mesure les champs magnétiques orientent les microtubules. Mes travaux constituent d'ailleurs une mise en garde (fort bien ignorée d'ailleurs) contre l'utilisation de champs magnétiques trop intenses dans les appareillages d'imagerie magnétique (IRM) puisque des effets sérieux s'observaient déjà à partir de 4 Teslas (plusieurs scanners IRM médicaux fonctionnent maintenant à cette intensité). En tout cas, ils fournissent une base pour la compréhension cellulaire des effets biologiques qui seront probablement observés dans les études d'IRM en champs très intenses comme cela sera le cas dans le cadre de l'institut Neurospin (en fait certaines études ont déjà observé des effets mais n'ont pas identifié les causes). J'ai aussi étudié le mouvement de particules colloïdales entraînées par le processus d'auto-organisation et ai conçu un modèle d'auto-organisation des microtubules individu centré et fondé sur des processus de réaction (assemblage et désassemblage microtubulaire, régénération de la tubuline par échange nucléotidique) couplée à la diffusion des petites molécules (tubuline, nucléotides).

### 7.1.3. Premier post-doctorat (2002-2003) : (contrat ESA-CNES). Programme de lancement d'une expérience en fusée sonde de l'Agence Spatiale Européenne

J'ai pu avoir un contrat post-doctoral de 7 mois au laboratoire ICH-DRDC, au CEA Grenoble et sur la base de lancement spatial de l'ESRANGE, à Kiruna, Suède, sur un projet de 'biologie en apesanteur' concernant l'étude de l'effet de l'apesanteur sur l'auto-organisation des microtubules et sur les fonctions qui y sont associées. J'ai participé à une expérience embarquée dans une fusée sonde MAXUS de l'Agence Spatiale Européenne, cofinancée par le Centre National d'Études Spatiales CNES (PI: James Tabony (ICH-DRDC, CEA Grenoble)) en collaboration étroite avec l'agence spatiale suédoise (SSC). J'étais financé par le CNES.

Depuis la moitié de ma thèse (en parallèle), j'ai participé à tous les stades de la mission: l'élaboration du projet initial, la gestion de la mission (protocoles de conception, de test, expérimentaux...), le développement du banc expérimental et du module, les tests, la campagne de lancement en Suède et l'analyse des résultats.

Ce module comprenait 3 expériences d'un total de 42 échantillons en cuves de verre et de plus de 10 plaques de 50 micro-échantillons, répartis dans 2 compartiments, l'un en apesanteur l'autre, témoin (en plus des témoins au sol), accéléré à 1 g terrestre par une roue tournante. Les échantillons et le matériel d'observation et de mesure devait pouvoir subir les conditions extrêmes du décollage (15 g) et de réentrée dans l'atmosphère (50 g), et devait être maintenus à 35 °C durant plusieurs heures après atterrissage. Durant le vol parabolique (apogée à 600 km), ils étaient soumis à 13 minutes d'apesanteur. Les 3 expériences consistaient à suivre (1) par microscopie (avec 2 microscopes polarisant embarqués portant chacun un objectif de 20x) le déplacement organisé et l'auto-ordonnancement de particules colloïdales de latex de 0,8 µm de diamètre du au processus d'auto-organisation (ou son absence ou ralentissement en l'absence de pesanteur), dans chacun des 38