UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE
FACULTÉ DE MÉDECINE D'AMIENS

Année 2024

Thèse N°2024-156

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THÈSE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT
DE DOCTEUR EN MÉDECINE
Médecine cardiovasculaire

PHENOMAPPING CLINIQUE POUR L'IDENTIFICATION
ET LA CARACTERISATION DE SOUS-GROUPES DE
PATIENTS CANDIDATS AU REMPLACEMENT DE LA
VALVE AORTIQUE PAR VOIE PERCUTANEE

Présentée et soutenue publiquement le 11 octobre 2024 par

Francine Valérie GWENANG

Née le 12 octobre 1996 à EDEA-CAMEROUN

### **Composition du jury**

**Président du jury** : Monsieur le Professeur Laurent LEBORGNE

**Membres du jury** : Monsieur le Professeur Maciej KUBALA
Monsieur le Professeur Osama ABOU ARAB

**Directeur de thèse** : Monsieur le Docteur Christophe BEYLS
A Monsieur le Professeur Laurent LEBORGNE

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier (Cardiologie)

Responsable du service de l'Unité de Soins Intensifs de Cardiologie et Unité de Douleur

Thoracique

Chef du Service Cardiologie

Pôle "Cœur - Thorax - Vaisseaux"

Cher Professeur, vous me faîtes l'honneur de présider ce jury et de juger ce travail, je vous en remercie.

Je suis surtout reconnaissante de vous avoir eu comme directeur de DES. Vous êtes toujours à l'écoute de votre équipe, et de vos internes. Vous m'avez accompagnée dans mes choix de stage, et soutenue, sans préjugés, pour l'option cardiologie interventionnelle. Votre rigueur et votre pugnacité en salle de cathétérisme m'ont impressionnée. J'espère pouvoir continuer à apprendre auprès de vous.

Soyez assuré, cher maître, de mon profond respect.
A Monsieur le Professeur Maciej KUBALA

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Cardiologie

Chef du service de Cardiologie, Rythmologie et Stimulation cardiaque

Cher Professeur, vous me faîtes l'honneur de juger ce travail ; je vous en remercie.

Mon passage dans votre service m'a laissé d'excellents souvenirs. J'y ai appris les bases de cette surspécialité. Vos connaissances, votre rigueur, votre réflexion m'ont plus qu'impressionnée. Je vous suis aussi et surtout reconnaissante, pour votre bienveillance, votre sympathie, votre calme et pour avoir été le premier à mettre mon nom en co-signataire d'une procédure de rythmologie interventionnelle.

Soyez assuré, cher maître de mon profond respect.
A Monsieur le Professeur Osama ABOU ARAB

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Anesthésie – Réanimation

Cher Professeur, cher Osama, tu me fais l'honneur de faire partie de ce jury. Je t'en suis véritablement reconnaissante.

Travailler avec toi au bloc opératoire, et en réanimation, a été vivifiant pour moi. Ton intelligence, ta vivacité, ton raisonnement rigoureux, m'ont plus qu'impressionnée. Nos échanges m'ont permis de comprendre que tout est possible à qui travaille et souhaite aller loin.

Je te remercie encore pour les conseils, la bonne humeur, les explications simplifiées de l'ECMO et du choc cardiogénique.

Sois assuré, très cher maître, de mon profond respect.
À mon incroyable directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Christophe BEYLS

Praticien Hospitalier (Cardiologie)

Anesthésie – Réanimation

Réanimation Médico-chirurgicale cardio thoracique vasculaire et respiratoire

Christophe, tu m'as fait l'honneur, d'être mon directeur de thèse. Je t'en suis infiniment reconnaissante.

Je me souviens encore du jour où tu es venu me proposer ce travail, alors que j'étais en USIC. Je tremblais comme un frelon, mais j'étais tellement contente d'avoir quelqu'un qui accepte de m'accompagner pour ce travail. Tu as choisi un sujet qui me passionne.

Ton engagement, à chaque étape de ce travail, m'a fait beaucoup de bien. La rigueur dans la réflexion, la bienveillance dans tes commentaires, les encouragements m'ont poussée à donner le meilleur de moi

Ton intelligence, ta polyvalence, tes connaissances, m'ont plus qu'impressionnée. Merci pour les visites et les gardes plus que formatrices en réanimation.

Sois assuré, très cher maître, de ma gratitude, et de mon profond respect.
A tout Seigneur, tout honneur : merci au **Bon Dieu**, pour le souffle de vie, les grâces quotidiennes, le don de la foi, la santé, la vie.

### A ma famille

A **Irène**, ma maman, merci pour les neuf mois au chaud, l'amour infini, pour les sacrifices, les encouragements, le soutien quotidien, pour avoir été mon modèle de femme active, pour les « mouun, ton poisson est prêt ! », pour les « kongossa deux places », pour les « tu vas y arriver, parole de maman ».

A **André**, mon papa, merci pour la présence quotidienne, l'amour infini, les conseils, les valeurs, les appels, les orientations, les « ah wanda, ça a été ta journée ? ». Merci pour les sacrifices, les trajets tous les matins pour aller à l'école.
Merci d'être presque comme une maman.

A **Dominique**, ma sœur aînée, mon maxi-moi, celle dont je suis la « tchiza ». Merci pour la présence quotidienne, ton amour, les conseils. Ta force m'impressionnera toujours.

A **Sam-Elliott**, mon frère aîné, le coq de la fratrie, merci pour les conseils, ta générosité. Tu es mon garde-fou, notre protecteur.

A **Marine-Angèle**, notre dernière, mon « Adou », mon 1er bébé, mon rayon de soleil pendant mon externat. Merci pour les rires, l'accueil les week-ends, la nourriture, le vin.

A **Angela**, ma jumelle d'une autre mère ; merci pour les premières années de colocation, les mots d'encouragement. Ton intelligence, ta culture, ton entrain sont un véritable boost.

A **Jonathan**, tu es mon frère aîné, mon colocataire de la galère. Merci pour ta gentillesse, ton calme, pour ton ordinateur que j'ai squatté pendant tout mon externat.

A mes frères et cousins, **Armelo, Christelle, Christian**, merci pour les jeux, les sorties, les marches, les discussions, le partenariat, les encouragements.

A tata Horty et tonton **Jérôme**, merci pour le soutien depuis mon arrivée en France : les Tupperware, les dépannages, les vacances.

A tonton **Jules et tata Labelle**, merci pour le logis, l'amour, l'accompagnement, pendant les quatre lères années.

A tonton **Paul**, merci pour les conseils, les trajets à la préfecture, les dépannages, les cartes et cadeaux d'anniversaires.

A tonton **Makass, tatas Esther et Jacky, mama Cha, tonton Simon Kack, tonton Simon Massock, tata Monique, tonton Sam Roger...** tous mes tontons et tatas qui ont été mes 2e papas et mamans.
A mes amis, ma 2e famille

A **Merveille**, ma plus vieille amie, ma sœur, mon 1er coup de cœur. C'est à tes côtés que j'ai appris à aimer quelqu'un d'extérieur à ma famille. Merci pour les délires bizarres, les rires, les conversations sur tous les types de support possibles. Merci pour la fidélité.

A **Rachel**, ma précieuse, ma cheu. Toi-même tu vois que la thèse ci, c'est vite fait. Merci pour ta véritable bonté de cœur, tes conseils, ta disponibilité, ta bienveillance. Tu as été l'un de mes piliers ces dix dernières années.

A **Mélissa**, ma wifey, ma perle rare. Ta rencontre a changé ma vie. J'ai sûrement réussi ma P1 parce que tu étais à mes côtés. Merci pour ton intelligence émotionnelle, ta folie, ton écoute plus qu'attentive, ton amour immense.

A **Amandine et Niky**, mes grandes sœurs, qui m'ont prise sous leur aile depuis le collège, et ne m'ont plus lâchée. Merci pour la présence, les paroles valorisantes, l'amour, les conseils.

A **Sophie**, ma sœur bassa, depuis le collège. Merci pour les paroles valorisantes, les cours recopiés, la folie.

A **Estelle, Francisca, Stéphanie**, ma **Melingui**, je vous remercie pour les encouragements, la sororité. Grandir avec vous a été un privilège.

A **Marius**, mon meilleur, je te dis merci pour ta fidélité, ta bonhomie, ton estime, les conseils. Notre amitié, la manière dont nous l'avons construite, m'est plus que précieuse.

A **Mike**, aka Loulou, merci pour l'amitié, l'estime, et l'amour, pendant toutes ces années.

A **Mathieu**, mon XY alpha, le mec le plus mortel de sa génération. Merci pour la présence, ta gentillesse infinie (oui c'est le vrai toi), les cadeaux, la disponibilité, le vin. Notre complicité ne fait que grandir, année après année.

A **Ulrich**, mon BG, le plus sage, tu es un ami fidèle. Merci pour les paroles plus que valorisantes, merci pour les appels, les conversations sur la route, le vin, les soirées.

A **Yann**, mon baé des baé, merci pour avoir été si présent à Viroflay, j'attends toujours la dot, voici le diplôme.

A **Josias, Joël S, Georges, Vianney N, Ingrid et William**, merci pour vos messages, toujours bienveillants et gentils.

A la **famille G35**, nos conversations, ont été un exutoire. Merci pour les fous rires.

Au Père **Henri Dominique**, tu es comme un phare dans la nuit, un repère, une boussole. Merci pour les prières, l'écoute attentive, les marches en forêt, les conversations profondes. Tu m'es précieux
### A mes co-internes

A **Quentin**, mon ange gardien de SQY. Tu es un homme si bon. Merci pour cette pré-rentrée. Merci de m'avoir épaulée pendant tout mon parcours. Je te dois beaucoup.

A **Marie**, ma sous-colleuse de l'externat. Tu es brillante. Merci pour ta gentillesse, ta douceur. Sans toi, mon ECN n'aurait pas été le même. Sao Paulo, à 50 ans, chiche ?

A **Julien et Paul**, merci de m'avoir offert votre amitié. Notre semestre à Compiègne était incroyable. Merci pour les soirées, les rires, les danses, les chocolats chauds, le réconfort, et les « faut que je te raconte une dinguerie ».

A **Amélie**, nos vacances, nos conversations, m'ont fait du bien. Merci pour ton soutien.

A **Mathias et Tri-Nam**, tic et tac, avec qui j'ai fait la moitié de mon internat. J'ai ri, déconné, joué, progressé avec vous. Merci pour la bonne humeur à chaque fois. Vous êtes les best !

A **Giulio et Jean-Baptiste** (aka Jbabe), notre BG et notre crème ! Merci pour votre gentillesse. Giu merci encore pour Gênes. Bébé Blet, tu es l'un de mes pref.

A **Jasim et Rivana**, vous êtes de véritables crèmes. La fine fleur. A **Louis G**, mon réanimateur préféré. Merci pour ta présence pendant ce semestre d'USIC.

A **Ahmad**, le 1er vieux à m'avoir appris la cardiologie. Mon dos te remercie pour les échos à gauche. Merci pour tes conseils, à chaque semestre.

A **Pierre**, le plus brillant de sa génération. Tu aurais pu être parfait, si tu n'avais pas des goûts musicaux aussi bizarres. Merci pour ta présence, ta disponibilité. A **Katell**, ma sœur, presque jumelle, d'après tout le CHU (on se demande bien pourquoi). Merci pour tes conseils, l'amitié.

A **Charlotte et Barnabé**, mes 1ers bébés. Vous étiez des fraîcheurs pendant ce semestre en HC. Vous êtes les plus doux, les plus choup's (quand BB n'est pas gingembre).

A **Nicolas**, le meilleur d'entre nous. Merci pour ta présence à Compiègne. Merci pour les glaces et/ou les chocolats chauds tous les après-midis. A **Romain et Paul**, merci pour l'encadrement en USIC, en garde, et en salle de cathétérisme.

A **Louis, Emilion, Thomas, Alexis, Yoni, Vanessa, Karina, Wahiba, Lea, Guillaume, Mickaël, Sofiane, Grégoire**, mes ainés académiques ; merci pour les conseils en stage et en garde. Vous êtes tous brillants.

A **Elia, Henri, Camille, Perrine, Fabio, Luca, Mehdi, Laura, Thomas F, Louis P, Vincent, Florian...** merci pour les gardes, les jours en salle et en HDS, les rires au self

A **Niels et Cédric**, mes neuro préf ; **Juliette, Charles-Emile, Imorou, Alain** et toute la team St Q. A **Julien D, Ridwane, Arno, Idriss, Angiolino, Clément, Martin, Guillaume, Chloé**
A mes séniors et aux équipes paramédicales.

A Florent, Vincent, Bilel, Pierre, Justine, Alex, Drs Hamid et Afifi, Salma, Hassen, Nacera et toute l'équipe de cardiologie de St Quentin (02 dans l'Aisne) où j'ai appris toute la base de la cardiologie. Merci infiniment. J'espère retrouver la même ambiance l'an prochain.

A Mme Vernon, Marie, Caroline, Dr Coupain, qui m'ont appris les rudiments de la médecine vasculaire. Merci à Céline pour sa douceur et sa gentillesse.

A Floriane et Audrey, merci pour l'encadrement en rythmologie, les cartons gâteaux ; merci pour « les loulous, enlevez les 30jrs », « tout va bien les p'tits choux ? » ; merci au Dr Otmani, pour les cours du mardi matin. Merci à Marie Charlotte, Gauthier, Pauline, Yoyo, mamie Carole... et toute l'équipe paramédicale de la rythmologie.

A Valentin, Jérôme, Agathe, Pierre, Fred, Patrick, Thierry, Inès et toutes les infirmières, aides-soignantes, et secrétaires du CH de Compiègne. Merci pour l'accueil.

A Otilia, Dan, Drs Vermes, Mirode et Quere, Pr Peltier pour l'encadrement en insuffisance cardiaque et valvulopathies. Merci à Elsa, Clémence, Véro, Valentine, Caroline... et toute l'équipe paramédicale ; vous êtes le pilier de ce service.

A Madame le Docteur Jarry-Hermida Geneviève : le repère de l'USIC pendant plus de 30 ans. Vous avez été mon modèle, mon inspiration. Merci pour la rigueur.

A Thomas L., merci pour ta bonne humeur, ta gentillesse. Je lirai tes holters si tu m'apprends à dilater un tronc commun toute seule en un mois. A Dorothée, merci pour tes réponses à chacune de mes sollicitations. Ta polyvalence m'impressionne. A Alexandre F, merci pour ton calme, ton accueil et tes explications en salle de cathétérisme. J'ai hâte de travailler avec vous.

A Fazia, Vincent, Céline, Fanny, Sandrine, Isabelle, Anne, Hélène, Loïc, Max, Sophie, Alex, Clémence, Emelyne, Kamille, Bakrim, Donovan, Aurore, Betsy, Audrey, Tiphaine... et toute l'équipe paramédicale d'USIC. Je vous aime d'amour. Merci pour votre professionnalisme, les compliments (chaque jour), les bisous, les attentions, la confiance.

A Mickaël B, Thomas L, Guillame H, Mathieu, Pierre H, Guillaume B, Alice, Christophe V, Camille, Adrien, Patricia, Pr Mahjoub et toute l'équipe paramédicale de la réanimation CTVR. J'ai tellement appris à vos côtés.

A Monsieur le Professeur Tribouilloy, merci pour votre accueil, vos explications et votre bienveillance. Vous êtes un vivier de connaissances.

A Yohann, Chloé, merci infiniment, pour l'encadrement ; et toute l'équipe d'HDS et laboratoire d'échocardiographie
A mes colocataires

A **Valentine**, merci du fond du cœur, pour ta présence, ta douceur, ta gentillesse, ton accueil.
Tu as le prix de la meilleure colocataire du monde. A **Aurélien**, merci pour ta bonne humeur ;
un jour, tu réussiras à m'emmener à l'escalade. Merci à **Olivier** et **Aude-Elodie**.

Merci à tous ceux que je n'ai pas cité, mais qui m'ont un jour, aidée, pendant cette aventure.
Un livre ne suffirait pas pour tous vous citer.
TABLES DES MATIERES

<table><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>19</td></tr><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>23</td></tr><tr><td>A. Le rétrécissement aortique</td><td>23</td></tr><tr><td>1. Définition et Physiopathologie</td><td>23</td></tr><tr><td>2. Epidémiologie et Pronostic</td><td>25</td></tr><tr><td>3. Traitement</td><td>27</td></tr><tr><td>B. Le TAVI : Transcatheter Aortic Valve Implantation</td><td>28</td></tr><tr><td>1. Histoire</td><td>28</td></tr><tr><td>2. Les différentes bioprothèses</td><td>29</td></tr><tr><td>3. Indications</td><td>33</td></tr><tr><td>4. Recommandations</td><td>35</td></tr><tr><td>5. Problématique</td><td>36</td></tr><tr><td>C. Le Phenomapping</td><td>37</td></tr><tr><td>1. Base théorique</td><td>37</td></tr><tr><td>2. Algorithmes</td><td>37</td></tr><tr><td>3. Nombre optimal de clusters</td><td>40</td></tr><tr><td>D. Objectif de l'étude</td><td>43</td></tr><tr><td>II. MATERIELS ET METHODES</td><td>45</td></tr><tr><td>A. Population de l'étude</td><td>45</td></tr><tr><td>B. Procédure TAVI au CHU d'Amiens</td><td>45</td></tr><tr><td>C. Recueil des données</td><td>46</td></tr><tr><td>D. Éthique</td><td>47</td></tr><tr><td>E. Analyse statistique</td><td>48</td></tr><tr><td>Sélection des variables pour la création des clusters</td><td>48</td></tr><tr><td>Gestion de la colinéarité des variables</td><td>48</td></tr><tr><td>Création des clusters</td><td>49</td></tr><tr><td>Analyse des clusters</td><td>49</td></tr><tr><td>III. RESULTATS</td><td>51</td></tr><tr><td>A. Diagramme de flux</td><td>51</td></tr><tr><td>B. Détermination des variables d'intérêt</td><td>52</td></tr><tr><td>C. Détermination du nombre optimal k de clusters</td><td>53</td></tr><tr><td>D. Résultat du clustering</td><td>57</td></tr><tr><td>E. Caractéristiques démographiques des deux clusters</td><td>58</td></tr></table>
<table><tr><td>F. Caractéristiques échographiques et scanographiques</td><td>60</td></tr><tr><td>G. Complications post-interventionnelles</td><td>62</td></tr><tr><td>H. Pronostic</td><td>64</td></tr><tr><td>IV. DISCUSSION</td><td>69</td></tr><tr><td>A. Synthèse sur les clusters</td><td>69</td></tr><tr><td>1. Cluster 1</td><td>69</td></tr><tr><td>2. Cluster 2</td><td>69</td></tr><tr><td>3. Synthèse graphique des clusters</td><td>70</td></tr><tr><td>B. Comparaison avec les études pronostiques sur le TAVI</td><td>71</td></tr><tr><td>1. Mortalité</td><td>71</td></tr><tr><td>2. Complications</td><td>72</td></tr><tr><td>C. Comparaison avec Kusunose et al. [25]</td><td>73</td></tr><tr><td>1. Similitudes cliniques</td><td>74</td></tr><tr><td>2. Similitudes pronostiques</td><td>74</td></tr><tr><td>D. Application clinique</td><td>75</td></tr><tr><td>E. Forces et limites</td><td>76</td></tr><tr><td>V. CONCLUSION</td><td>77</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>78</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>79</td></tr><tr><td>REFERENCES</td><td>80</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>83</td></tr></table>
LISTE DES ABREVIATIONS

AOD : Anticoagulants Oraux Directs

AVK: Anti Vitamine K

BNP: Brain natriuretic Peptid

CHU: Centre Hospitalier et Universitaire

ECG : Electrocardiogramme

EFR: Epreuves Fonctionnelles Respiratoire

IADE : Infirmier Anesthésiste Diplômé d'Etat

IDE : Infirmier Diplômé d'Etat

EM: Expectation Maximization

EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation

ESC: European Society of Cardiology

ETT : Echographie Transthoracique

FEVG : Fraction d'Ejection du Ventricule Gauche

Fr : French

HTA : Hypertension Artérielle

HVG: Hypertrophie Ventriculaire Gauche

IC : Intervalle de Confiance

IP : Index de perméabilité

INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques

LDL: Low Density Lipoprotein

MMSE : Mini Mental State Examination

OG: Oreillette Gauche

OR : Odds Ratio

PET: Polyéthylène Téréphtalate
RAC : Rétrécissement Aortique Calcifié

RAo : Rétrécissement Aortique

RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire

RVA : Remplacement Valvulaire Aortique

SIV : Septum Interventriculaire

SOM : Self Organization Map

STS-PROM: Society of Thoracic Surgeons- predicted risk of mortality

SAVR: Surgical Aortic Valve Replacement

TAVI: Transcatheter Aortic Valve Implantation

TAVR: Transfemoral Aortic Valve Replacement

VG : Ventricule gauche

Vmax IT: Vitesse maximale du flux d'insuffisance tricuspidé

WSS : Within Sum of Square
# I. INTRODUCTION

## A. Le rétrécissement aortique

### 1. Définition et Physiopathologie

La valve aortique est la structure anatomique qui sépare le ventricule gauche de l'aorte. Elle est composée de trois (3) cusps ou sigmoïdes (antéro-droite, antéro-gauche, et non coronaire) dont la base est implantée sur l'anneau aortique fibreux. Les feuillets de la valve aortique sont composés de 3 couches distinctes :

* la *ventricularis* (présente sur la face ventriculaire, faite essentiellement d'élastine),

* la *spongiosa* (protéoglycanes),

* et la *fibrosa* (collagène) [1].

Une valve aortique normale a une surface comprise, en moyenne entre 3 et 4 cm².

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1:** Composition microarchitecturale des feuillets de valve aortique</figcaption></figure>
On parle de **rétrécissement ou sténose aortique (RAo)**, lorsqu'il existe un obstacle à l'éjection du ventricule gauche (VG), lié à une réduction progressive de la surface de la valve aortique. Ce qui crée, lors de la systole, un gradient entre le VG et l'aorte, avec pour conséquence une augmentation de la post-charge et un remodelage du ventricule gauche.

Macroscopiquement, la diminution de la surface valvulaire est due, à la présence de nodules calcaires et à l'épaississement des cusps, qui altèrent à la longue, le mouvement et le fonctionnement de la valve. Historiquement, c'est une valvulopathie présentée comme un processus dégénératif. En réalité, il s'agit d'un phénomène actif, avec une part **inflammatoire**, comme dans l'athérosclérose, où les acteurs sont les cellules endothéliales, le LDL oxydé, les macrophages, les cellules immunitaires et les cytokines pro-inflammatoires [2].

La progression, se fait essentiellement sur la face aortique de la valve, car elle est soumise à des flux turbulents, entrainant la dysfonction endothéliale, point de départ du processus inflammatoire sus-évoqué. S'en suit le développement d'une fibrose, et la différenciation ostéogénique induisant la formation de micro puis macrocalcifications [3].

Ce rétrécissement est dit **serré**, lorsque la surface aortique devient inférieure à 1cm² (ou 0,6cm²/m² de surface corporelle), ce qui correspond à un gradient moyen entre le VG et l'aorte de 40mmHg, pour un débit cardiaque normal. Le diagnostic se fait en échographie transthoracique (ETT).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2:** Stages d'évolution d'une sténose aortique</figcaption></figure>
## 2. Epidémiologie et Pronostic

Il s'agit de la valvulopathie la plus fréquente, dans les pays occidentaux, chez le sujet âgé de plus de 65 ans. Dans une cohorte islandaise de 2014, on retrouvait une augmentation exponentielle de la prévalence du RAo avec l'âge : 0,2 % dans le groupe des 50 à 59 ans, 1,3 % dans le groupe des 60 à 69 ans, 3,9 % dans le groupe des 70 à 79 ans et 9,8 % chez les 80 à 89 ans. [4].

Autrefois, le pronostic était effroyable, en l'absence de chirurgie. En 2006, Varadajan et al. étudiait le profil clinique de 453 patients porteurs d'un RAo serré, recueillis entre 1993 et 2003, et n'ayant pas bénéficié d'une chirurgie : **la survie à 1 an, 5 ans et 10 ans était de 62%, 32% et 18%, respectivement** [6].

En 2017, une classification pronostique a été proposée pour les RAo serrés. [7] Son originalité, est qu'elle s'appuie sur les conséquences anatomiques et fonctionnelles de la sténose aortique évoluée. On obtient ainsi 5 stades d'évolution, répartis comme suit :

* ✓ Stade 0 : absence de dommages cardiaques

* ✓ Stade 1 : dysfonction VG (systolique ou diastolique ou HVG)

* ✓ Stade 2 : retentissement sur l'oreillette gauche (OG)

* ✓ Stade 3 : hypertension pulmonaire

* ✓ Stade 4 : dysfonction ventriculaire droite.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3:** Classification pronostique du RAo serré, en fonction des dommages cardiaques</figcaption></figure>

<table><thead><tr><th></th><th>Stage 0<br>(n = 47)</th><th>Stage 1<br>(n = 212)</th><th>Stage 2<br>(n = 844)</th><th>Stage 3<br>(n = 413)</th><th>Stage 4<br>(n = 145)</th><th>P-value<br>(trend)</th></tr></thead><tbody><tr><td>All-cause death</td><td>4.4% (2)</td><td>9.2% (19)</td><td>14.4% (116)</td><td>21.3% (85)</td><td>24.5% (33)</td><td>&lt;0.001</td></tr></tbody></table>

extra-valvulaires

<caption>**Figure 4:** Mortalité toutes causes, 1 an après RVA pour chaque stade</caption>
### 3. Traitement

A ce jour, aucun traitement médical ne permet de ralentir la progression de la maladie. Seule la chirurgie, était possible, pour des patients sélectionnés. Elle consiste en un remplacement de la valve native par :

* soit une prothèse mécanique, chez des patients jeunes, mais nécessitant une anticoagulation à vie par AVK ;

* soit une prothèse biologique d'origine porcine, pour les patients plus âgés, ou contre-indiqués aux anticoagulants.

De ce fait, il existait une niche de patients, jugés à très haut risque chirurgical, c'est-à-dire, âgés de plus de 75 ans et comorbidés, sans option thérapeutique.
# B. Le TAVI : Transcatheter Aortic Valve Implantation

## 1. Histoire

Des travaux sur des systèmes à cathéters percutanés, ont été publiés dans les années 60, pour le traitement des valvulopathies. Ceux-ci étaient testés sur des modèles animaux. Par exemple, en 1965, Davies, publiait des résultats préliminaires sur la prise en charge temporaire d'une insuffisance aortique, grâce à une valve conique montée sur un cathéter de 5F chez les chiens. Quelques années après, Bonhoeffer, publiait sur la première implantation de valve pulmonaire percutanée d'origine bovine, sur des agneaux. [6,8]

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 5:** Vue du segment veineux valvée dans le stent vasculaire en platine. Haut, stent réduit de profil et chargé à l'avant dans une gaine de Mullins 16F.</figcaption></figure>

Plus tard, en 1985, apparaît la valvuloplastie au ballonnet, chez l'homme, avec pour résultat une amélioration des symptômes ; malheureusement, sans effet sur la survie, et un taux de resténose à 1 an de 50 à 80% [9].

En 2002, le Pr Alain Cribier et son équipe, à Rouen, en France, après plusieurs années, de recherche et développement, dont des tests sur plus d'une centaine d'animaux, publie un cas-report sur la première implantation percutanée, d'une bioprothèse aortique, chez un homme âgé de 57 ans, en choc cardiogénique, et porteur d'un RAo serré, de nombreuses comorbidités, et hémodynamiquement instable, le récusant de fait de la chirurgie. C'est le début du TAVI.
## 2. Les différentes bioprothèses

Le challenge est le suivant : trouver une valve, qui pourrait avoir une implantation sous-coronaire, sans qu'elle n'entrave le feuillet mitral antérieur, et la partie membraneuse du septum interventriculaire (SIV).

La 1ère valve, implantée chez l'homme est faite de péricarde équin, sertie sur un stent en acier inoxydable, dont l'expansion nécessite de gonfler un **ballonnet**. Depuis le temps, la start-up « Percutaneous Valves Technologies » fondée par Alain Cribier et Martin Leon a été rachetée par la société Edwards Lifesciences, l'un des leaders du marché des prothèses valvulaires chirurgicales.

Dès lors, les progrès technologiques, ont permis d'avoir des valves, ayant de meilleurs profils hémodynamiques, l'utilisation de gaines d'introducteur aux diamètres réduits, et la diminution des fuites paravalvulaires, grâce à la présence d'une manchette d'étanchéité en PET (polyéthylène téréphtalate) à l'extérieur, destinée à améliorer l'étanchéité paravalvulaire.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 6:** Evolution des valves Edwards Sapien de la valve de Cribier, à la nouvelle Sapien 3, qui possède plusieurs diamètres disponibles, une jupe en PET, un bas profil hémodynamique et une gaine d'introducteur de 14 Fr pour les plus petits diamètres (avec la courtoisie de la société Edwards)</figcaption></figure>
### a) Les valves à ballonnet

La dernière valve de la marque Edwards est la Sapien 3 Ultra. Elle possède une jupe externe plus haute (40% par rapport à Sapien 3), des tailles variées, allant de 20 à 26mm, des cellules ouvertes plus larges et des folioles intra-annulaires, afin de faciliter au maximum l'accès aux coronaires [11]. En mai 2024, Edwards Lifesciences a annoncé le lancement européen de la valve SAPIEN 3 Ultra Resilia, faite de tissu péricardique bovin avec une technologie sophistiquée d'anti-calcification permettant potentiellement d'allonger la durabilité de la valve. Ce tissu est déjà utilisé pour les valves chirurgicales Inspiris Resilia.
b) Les valves autoexpansibles

Parallèlement, se développe un autre type de valve, portée par un stent, dit **autoexpensible** :
il est composé de nitinol, qui est un alliage de nickel et de titane, ayant la propriété de se
contracter à basse température, et de se dilater à 37°C. C'est le principe de la **Corevalve**, dont
la société du même nom, fondée à Paris, a été rachetée par Medtronic. [12]

Ce type de valve a l'avantage de pouvoir être repositionnée, ce, grâce à son système de
recapture et son caractère autoexpansible ; et possède un bon profil hémodynamique, en
raison de sa conception supra-annulaire. Cependant, son implantation se complique de plus de
troubles conductifs, ainsi que de fuites paravalvulaires, en comparaison avec sa principale
concurrente, la valve Sapien d'Edwards. Ces inconvénients ont tendance à être diminués avec
les différentes évolutions techniques de la valve, dont la dernière en date est l'Evolut Pro.

Cette dernière se compose d'une enveloppe péricardique externe qui assure la réduction du
risque de régurgitation tout en conservant les avantages de la génération précédente. En effet,
cette jupe externe, permet d'avoir un contact plus important entre la bioprothèse et la valve
native. L'ensemble, est le siège d'une force radiale constante ce qui permet d'avoir une
capacité d'étanchéité avancée à plusieurs niveaux dans diverses formes annulaires. De plus, la
réponse 1:1 entre le bouton de déploiement et le mouvement de la capsule, fournit une
capacité de rétroaction immédiate de l'opérateur, et permet ainsi le positionnement avec une
précision accrue. [13]
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 7:** Trois générations de valves autoexpansibles Medtronic</figcaption></figure>
### 3. Indications

Ainsi, le TAVI apparaît dans les recommandations de la société européenne de cardiologie (ESC), pour la prise en charge du RAo serré depuis 2012, avec une place croissante, rendue possible par la publication de grands essais cliniques nord-américains, menés respectivement par Edwards, pour les études PARTNER et Medtronic pour l'étude SURTAVI.

Chronologiquement, l'étude PARTNER 1, commencée en 2007, et comprenant deux cohortes de patients, a permis de démontrer la **supériorité** du TAVI par rapport au traitement médical optimal chez les **patients non opérables** (cohorte B), avec une différence de mortalité à 1 an de 20 % (30,7 % versus 50,7 %, p <0,001).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 8:** (PARTNER 1B) Différence significative de mortalité toutes causes en faveur du TAVI vs traitement médical</figcaption></figure>

Quant à la cohorte A, qui, comparait le TAVI au RSA chirurgical, chez les **patients à haut risque chirurgical** - défini par un score Society of Thoracic Surgeons (STS) de mortalité opératoire > 10 % -, on observait des résultats similaires pour la mortalité toutes causes, pour les deux techniques, et la supériorité du TAVI par rapport à la chirurgie (SAVR) en termes de mortalité, de réhospitalisations et d'amélioration de la qualité de la vie à 1 an [14,15].

« *Pivotal Core-Valve Height-Risk* » a permis de démontrer sensiblement les mêmes résultats pour la Corevalve de Medtronic.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 9:** PARTNER 1A : absence de différence significative sur la mortalité toutes causes entre le SAVR et le TAVR, chez les patients à haut risque chirurgical</figcaption></figure>

Dès lors, ont suivi, les études PARTNER 2 et 3, qui ont permis de mettre en évidence la non-infériorité du TAVI par rapport à la chirurgie, chez les **patients à risque intermédiaires** (score STS entre 4 et 10%) ; et **même, la supériorité de cette technique chez les patients à bas risque** (score STS < 4%). Evolut Low Risk, réalisée avec la Corevalve, a, quant à elle démontré la non infériorité, pour ce même type de patient.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 10:** Evolut Low Risk</figcaption></figure>

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 11:** PARTNER 3</figcaption></figure>
## 4. Recommandations

Tenant compte, de ces résultats, les recommandations de l'ESC de 2021 sont les suivantes :

* Concernant le seuil d'intervention :

* Patient **symptomatique** : critères de sévérité échographiques ;

* Patient **asymptomatique** : FEVG <55% (classe IIa) et Vmax > 5m/s ou Gradient moyen >60mmHg, BNP > 3 fois la normale, calcifications sévères (évaluées sur le scanner) et progression de la Vmax > 0,3m/s par an, ou FEVG < 50% (classe IB).

* Concernant le type d'intervention :

<table><thead><tr><th></th><th>Essai randomisé</th><th>Recommandation</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Bas risque</strong><br>✓ &lt; 75 ans<br>✓ STS/Euroscore II &lt; 4 %<br>✓ Absence d'abord fémoral</td><td>Thourani et al.<br>(STS adults cardiac surgery data base)</td><td>SAVR (IB)</td></tr><tr><td><strong>Risque intermédiaire</strong><br>✓ STS [4 – 8%]<br>✓ ≥ 75 ans</td><td>PARTNER 2, 3<br><em>Evolut low risk</em></td><td>TAVI ou SAVR</td></tr><tr><td><strong>Haut risque ou inopérables</strong><br>✓ STS &gt; 8-10%</td><td>PARTNER 1</td><td>TAVI (IA)</td></tr></tbody></table>

Toutes ces décisions sont bien évidemment, prises et validées, en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), encore appelée **Heart Team** par les anglosaxons, qui joue un rôle essentiel dans ce processus décisionnel, en plus de l'avis du patient.
## 5. Problématique

Plus de 2 millions de patients, dans le monde, ont été traités par le TAVI. Depuis les études de grande ampleur, ayant démontré la non-infériorité, voire, la supériorité du TAVI pour certains groupes de patients, on assiste à un changement de paradigme pour la prise en charge de la sténose aortique serrée. En 2019, les courbes de ces deux interventions se sont croisées, avec maintenant, plus de TAVI que de chirurgies, réalisés dans certains pays comme les Etats-Unis.

Les complications de cette technique, bien qu'en diminution, en termes de fréquence, restent un véritable challenge, sur lequel, se penchent les industriels commercialisant les différentes bioprothèses. La présence d'une collerette externe expansible, la possibilité de recapture, une plus grande conformabilité de la prothèse à l'anneau aortique limitant ainsi le risque de rupture annulaire ou de bloc auriculoventriculaire, l'utilisation d'introducteurs de plus petit calibre, sont autant d'éléments permettant d'améliorer la sécurité du geste. L'expérience acquise au fil des années, par les opérateurs en matière de dimensionnement et de technique d'implantation est non négligeable [16].

Les indications, s'étant élargies à un plus grand nombre de patients, il existe, de fait, une **hétérogénéité** de profils bénéficiant, de ce RVIA percutané. Les scores de risques, utilisés, jusqu'ici pour stratifier les patients, entendons, le STS-PROM et l'EuroSCORE 2, sont imparfaits, car ne tiennent pas comptent, de tous les éléments, impactant la morbi-mortalité. Nous prenons pour exemple : un antécédent d'irradiation thoracique, le passage sous sternal d'un pontage, certaines comorbidités, la fragilité ou l'amélioration de la qualité de vie prévisible.

Des scores de risque de certaines complications spécifiques, existent, notamment le CT-Score (score de risque anatomique), encore le score Emory pour les troubles de la conduction, mais sans qu'ils ne soient tous parfaitement validés.

L'idée, serait alors, d'identifier, des groupes de patients, plus homogènes, grâce à de nouvelles techniques, comme l'intelligence artificielle. Il s'agirait par exemple, de mieux identifier, les patients candidats à une sortie précoce, car ayant bénéficié d'une procédure minimaliste (voie transfémorale, anesthésie locale/sédation), puisqu'on sait que ceux-ci, ont un meilleur pronostic à court et long-terme.
### C. Le *Phenomapping*

#### 1. Base théorique

Le *phenomapping* est le processus d'application de techniques d'apprentissage statistique à un ensemble de données de patients pour identifier des sous-groupes distincts. Le *clustering* est une méthode ayant pour but de diviser un ensemble de données en différents sous-ensembles homogènes, c'est-à-dire partageant des caractéristiques communes [17].

Il est important de comprendre la différence entre le *clustering* qui est un regroupement de données, de façon non supervisée, et l'*analyse discriminatoire*, qui quant à elle, est une classification supervisée. En effet, dans la classification supervisée, on nous fournit d'emblée des groupes ou patterns étiquetés (pré classifiés) ; l'enjeu est d'attribuer une donnée nouvellement rencontrée, à l'un de ces groupes. Dans l'apprentissage non supervisé, il s'agit de regrouper une collection de données en grappes significatives [18].

#### 2. Algorithmes

Quatre (4) principaux algorithmes de *clustering* sont utilisés. Ils sont habituellement choisis en raison de leur popularité, leur flexibilité et leur applicabilité, entre autres.

* **La méthode de K-moyennes (K-means)**

C'est une méthode de partitionnement des données, qui définit à priori un **nombre, k de clusters**. Chaque donnée est attribuée à un groupe en fonction de sa distance euclidienne, par rapport au centre du *cluster*. Le but est de minimiser la somme des distances, entre chaque élément et le centre du *cluster*.

Dans l'itération initiale, les groupes, sont souvent imparfaits, car les centroïdes (centre du cluster) sont définis de façon arbitraire. On renouvelle le processus d'assignation, en calculant, à chaque fois, la distance euclidienne entre chaque point et les centroïdes, jusqu'à ce que le modèle soit stable, c'est-à-dire que les valeurs des centroïdes soient identiques à l'itération précédente.

Sa popularité se justifie par sa simplicité et son efficacité. Cependant, elle ne peut être utilisée qu'avec des données numériques.
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 12: Déroulement de l'algorithme des k-moyennes [19]**</figcaption></figure>

* **Le clustering hiérarchique**

Contrairement au partitionnement, basé, sur la spécification d'un nombre initial de groupes et une réaffectation itérative des objets entre groupes jusqu'à la convergence maximale ; les algorithmes hiérarchiques, combinent ou divisent de petits groupes existants pour créer une structure hiérarchique qui reflète l'ordre dans lequel les groupes sont fusionnés ou divisés [18].

Cette méthode agglomérative établit une hiérarchie par fusion, et part d'un ensemble de singletons, qui deviennent des pairs (singleton les moins dissimilaires), jusqu'à obtenir un groupe compact. C'est ainsi, qu'à chaque étape, on fusionne les deux groupes qui ont une **dissimilarité minimale**, donc les plus proches.

On obtient alors des figures appelées, **dendogrammes**.
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Figure 13:** Dendogramme de la base de données des arrestations dans les différents états des USA.</figcaption></figure>

Les algorithmes de regroupement hiérarchique ont l'avantage d'être plus polyvalents, et ont de bons résultats même avec un petit jeu de données.

• Les cartes autoadaptatives ou SOM (Self Organization Map)

Cette technique reproduit le principe neuronal du cerveau des vertébrés qui voudrait que des stimuli de même nature, excitent, une même région du cerveau. La carte divise l'espace de données, en zones. A chaque zone, est attribuée un neurone avec son vecteur référent et une valeur aléatoire. On obtient une grille généralement, bidimensionnelle.

Ainsi, on soumet à la carte, chaque donnée de l'espace d'entrée, et l'on appelle neurone gagnant, celui qui répond le mieux au stimulus (donnée). Il change alors de valeur, de même que ses voisins, mais d'un facteur multiplicatif moindre, et c'est comme cela que toute la région de la carte autour du neurone gagnant se spécialise [20].

Le but de la SOM est de trouver une bonne cartographie : de l'espace d'entrée de haute dimension à une représentation 2D des nœuds.
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 14:** Espace d'entrée
gagnants</figcaption></figure>

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>**Figure 15:** Carte SOM</figcaption></figure>

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 16:** 8 neurones</figcaption></figure>

## La maximisation de l'espérance ou EM (Expectation Maximization)

C'est un algorithme itératif qui permet de trouver les paramètres du maximum de vraisemblance d'un modèle probabiliste lorsque ce dernier dépend de variables latentes non observables.

Il s'agit d'une itération en deux étapes : on calcule d'abord l'espérance de vraisemblance, en tenant compte de données observées, puis l'on estime le maximum de vraisemblance des paramètres en utilisant l'estimation des données inconnues à l'étape précédente.

On utilise à chaque fois les paramètres trouvés à l'étape une comme point de départ d'une nouvelle étape d'évaluation de l'espérance.

## 3. Nombre optimal de clusters

La détermination du nombre optimal de *clusters*, permet de séparer les données efficacement : c'est-à-dire que les éléments d'un même *cluster* soient bien homogènes, et parallèlement, dissimilaires du groupe voisin. Pour ce faire, deux (2) méthodes sont habituellement utilisées :

### La méthode du coude

Ici, la base du modèle, est la somme des variances de chaque élément (on rappelle que la variance est le carré de la distance entre un élément et le centre du *cluster*). Plus cette somme, sera petite, plus on aura de clusters homogènes. Mais, ceci aura pour résultante une plus grande complexité du modèle.
Pour schématiser :

o D'abord, on lance l'algorithme k-means avec plusieurs valeurs de k,

o Puis, on calcule le WSS (Within Sum of Squares), qui la moyenne des variances de chaque point.

o Enfin, on place sur un graphe, en abscisse, le nombre de clusters, et en ordonnées, la valeur de leurs WSS.

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>**Figure 17:** Méthode du coude. Ici 4 est le nombre idéal de clusters. Au-delà, on n'obtient pas une franche différence en termes d'homogénéité des groupes</figcaption></figure>

• La méthode de la silhouette

Le coefficient de silhouette d'un point est la différence entre la distance moyenne avec les points du même groupe que lui et la distance moyenne avec les points des groupes voisins. Autrement dit, c'est la mesure de similitude de ce point à l'intérieur d'un groupe. Il étudie donc, la qualité des clusters. Ses valeurs sont comprises dans l'intervalle [-1 ; 1]. Plus il est proche de 1, plus cet élément est bien classé.

Pour un point i, on calcule :

o *ai* = la distance moyenne de ce point avec les points du même *cluster* ;

o *bi* = la distance moyenne de ce point avec tous les points du *cluster* le plus proche de son *cluster* ;

o si ( coefficient de silhouette de ce point) = $\frac{bi-ai}{\max(bi-ai)}$ [21].
Le coefficient de silhouette d'un algorithme est la moyenne des coefficients de silhouette de tous les points. Il sera calculé pour chaque nombre de *clusters* choisi. Le nombre optimal de *clusters* sera celui dont le coefficient de silhouette sera le plus proche de 1.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 18:** Exemple de courbe où le coefficient de silhouette le plus élevé est 0.75, soit un nombre optimal de clusters à 4.</figcaption></figure>
## D. Objectif de l'étude

Notre but est d'identifier, à l'aide de la technique du K-means, des groupes de patients homogènes, parmi ceux ayant bénéficié d'un TAVI dans le CHU d'Amiens, entre 2018 et 2021, afin d'affiner leur prise en charge en amont, et après l'intervention.
## II. MATERIELS ET METHODES

### A. Population de l'étude

Il s'agissait d'une étude monocentrique, rétrospective, incluant des patients du centre hospitalier et universitaire (CHU) d'Amiens-Picardie, sur la période de juin 2018 à décembre 2021.

Les patients âgés de plus de 18 ans, ayant bénéficié d'un TAVI réalisé par l'équipe de cardiologie interventionnelle du CHU et suivis au CHU ont été inclus.

Les critères d'exclusions étaient : (1) la réalisation de la procédure de TAVI par une autre équipe, (2) les procédures d'urgences, (3) les patients avec des données manquantes importantes, (4) les patients perdus de vue.

### B. Procédure TAVI au CHU d'Amiens

Tout patient faisant l'objet d'une procédure TAVI au CHU d'Amiens a bénéficié d'un bilan pré-TAVI effectué dans les quelques mois qui précèdent la procédure. Ce bilan comprenait la réalisation d'un ECG, une échocardiographie, une coronarographie diagnostique (plus ou moins associée à une angioplastie), un angioscanner aortique, et selon les patients des EFR et un bilan gériatrique avec calcul du score MMSE. Chaque dossier était secondairement discuté en RCP avec la *Heart Team*. Les patients étaient convoqués la veille de l'intervention où ils bénéficiaient d'un bilan sanguin complet.

L'intervention se déroulait en salle hybride avec deux cardiologues interventionnels et un anesthésiste réanimateur, un infirmier anesthésiste et un infirmier diplômé d'état (IADE et IDE) et un manipulateur radio. Un chirurgien cardiaque et un chirurgien vasculaire devaient être présents au sein du CHU en cas de complication nécessitant une conversion chirurgicale.
C. Recueil des données

Le recueil des données démographiques, clinico-biologiques, échographiques et interventionnelles, a pu se faire rétrospectivement à l'aide du logiciel DxCare.

L'évaluation clinique regroupait l'ensemble des antécédents du patient, les signes fonctionnels (angor, dyspnée et syncope d'effort), et ensuite, ont été calculés les scores de Charlson et Euroscore 2.

En ce qui concerne la paraclinique, les données électrocardiographiques ont été recueillis sur les ECG des patients, répertoriés sur le logiciel. Il en était de même pour la coronarographie. Sur le plan biologique, le bilan sanguin comportait au minimum une numération de formule sanguine, le dosage du BNP, un ionogramme avec évaluation de la fonction rénale et selon les cas, le dosage de la troponinémie.

Les données échocardiographiques ont été recueillies à partir des comptes-rendus d'examens. Les paramètres classiques d'une ETT ont été relevés : la FEVG visuelle et selon la méthode de Simpson Biplan, les diamètres de l'aorte, du ventricule gauche en télédiastole et télésystole ; les caractéristiques de la sténose aortique, soit, le gradient moyen, la vitesse maximale, l'IP, la surface aortique et la surface indexée ; la présence d'autres valvulopathies, les paramètres de la fonction ventriculaire droite (TAPSE, onde S', PAPs), ainsi que les surfaces et volumes des oreillettes. Les données des scanners pré-TAVI ont été recueillies de la même manière.

Les données de la procédure, notamment la voie d'abord, la salle d'examen, la valve utilisée, les complications immédiates, étaient disponibles sur le compte-rendu d'examen.

Concernant le séjour post-interventionnel, les mêmes paramètres échographiques et biologiques, ont été repris. Les complications et les MACE étaient recherchés dans les comptes-rendus d'hospitalisation ou de consultation.

Le statut décédé a été obtenu à partir des dossiers médicaux électroniques des patients ou des registres de décès de la sécurité sociale de l'institut national de la statistique et des études économiques (INSEE).
D. Éthique

Il s'agit d'une étude monocentrique du CHU d'Amiens, rétrospective, réalisée sur la période
de juin 2018 à décembre 2021. Il s'agit d'une étude Hors Loi Jardé, agréée par la CNIL et
enregistré au CHU d'Amiens Picardie (Identifiant : PI2021_843_0007). Conformément aux
lois françaises relatives à la recherche clinique dans le cas des études non interventionnelles,
les informations orales et écrites ont été fournies aux patients systématiquement en précisant
qu'ils pouvaient s'opposer à tout moment à l'utilisation de leurs données.
# E. Analyse statistique

## Sélection des variables pour la création des clusters

La gestion des données manquantes dans la cohorte a été effectuée grâce à une imputation multiple réalisée à l'aide du package 'mice' pour R. Avant l'imputation multiple, nous nous sommes assurés que les variables sélectionnées ne dépassaient pas un taux de données manquantes global supérieur à 10%.

La corrélation entre les variables (non orthogonales) peut fausser le regroupement, car plusieurs algorithmes tendent à accorder plus de poids à ces variables par rapport aux variables orthogonales. Il est donc important de les identifier et de les éliminer lors de l'exécution de ces analyses. De plus, dans les petites cohortes, regrouper sur un trop grand nombre de variables peut ajouter trop d'instabilité à l'algorithme sans améliorer la reproductibilité du modèle.

Bien qu'il n'existe pas de seuil strict pour déterminer le nombre optimal de variables à utiliser lors de la formation de *cluster*, un indice peut être déduit de l'analyse des classes latentes. Selon Formann, pour des ensembles de données d'environ 400 à 500 cas, le nombre maximal de variables à utiliser pour le regroupement est de huit, et de préférence six variables. **Dans notre cohorte, le nombre maximal de variables est de 9.** Par conséquent, pour éliminer les variables non orthogonales et réduire de manière appropriée la dimensionnalité de notre modèle, nous avons utilisé un algorithme de classification pour la sélection des variables à incorporer à notre modèle.

## Gestion de la colinéarité des variables

En partant de l'hypothèse que les variables influençant la mortalité sont les plus cliniquement intéressantes pour évaluer l'impact du TAVI, nous avons identifié des variables importantes à l'aide de l'apprentissage supervisé, basé sur l'association avec la mortalité, avant d'appliquer un algorithme de regroupement non supervisé.

Nous avons utilisé un classificateur de forêts aléatoires (*random forest*) pour prédire la mortalité toute cause sur un échantillon *bootstrap* de 75 % de notre cohorte. Contrairement à la plupart des modèles de régression, le *random forest* ne suppose pas de relations linéaires entre les variables. Nous avons identifié les variables prédictives de mortalité comme étant celles ayant la plus grande importance prédictive moyenne en utilisant le package «*Random Forest*».
*Forrest Classifer* » dans R. La gestion de la colinéarité a été réalisé à partir d'une matrice de corrélation (cf. Figure 20).

Dans une première exécution, nous avons utilisé toutes les variables continues (y compris les données cliniques, biologiques et échographiques) (cf. Figure 30 en annexe). Nous avons ensuite entraîné à nouveau le classificateur de forêts aléatoires après avoir éliminé les variables corrélées et identifié les neuf variables les plus prédictives (cf. Figure 31 en annexe) pour le processus de regroupement final :

o Variables échographiques : la vitesse maximale (Vmax), la surface aortique, le TAPSE, la PAPs et le gradient moyen

o Variable biologie : le BNP

o Variable clinique : le score de Charlson, l'Euroscore 2 et la fibrillation atriale.

## Création des clusters

Dans cette étude, nous avons utilisé la méthode de regroupement *K-means*, une approche non supervisée largement reconnue pour son efficacité et sa simplicité, particulièrement adaptée aux paramètres continus. Contrairement aux méthodes de regroupement hiérarchiques, *K-means* est un algorithme qui forme des groupes sans prédéfinir leur structure ni leur ordre. Pour déterminer le nombre optimal de clusters, nous avons utilisé la méthode du coude et l'indice de silhouette. De plus, nous avons évalué la stabilité de notre modèle à l'aide du package *Consensus Cluster*. Après la création des clusters, l'ensemble de ces méthodes a montré que le regroupement en deux clusters était le plus approprié pour notre cohorte.

## Analyse des clusters

Les données ont été résumées en moyenne ± écart-type pour les variables continues et en nombre (pourcentage) pour les variables catégorielles. Les clusters ont été comparés à l'aide des tests de Mann-Whitney U, de Fisher exact, de Kruskal-Wallis et du test χ2. Le package "Compare Group" a été utilisé pour effectuer cette analyse.

Après la détermination des clusters, le critère principal était la survenue d'un événement cardio-vasculaire majeur (MACE) à 1 an du TAVI, défini par la présence d'un des éléments suivants : décès toute cause, infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque, AVC et hospitalisation pour un trouble du rythme/conductif lié au TAVI.
Les courbes de Kaplan-Meier ont été tracées pour les incidences cumulées des MACE et le test du log-rank a été utilisé pour comparer les différences entre les clusters.

Nous avons réalisé une régression logistique univariée et multivariée pour identifier les facteurs indépendants associés à la survenu du MACE à 1 an. Seuls les facteurs avec une valeur de P <0,0001 dans l'analyse univariée ont été inclus dans les modèles multivariés. L'adéquation des modèles a été évaluée à l'aide du test d de Hosmer-Lemeshow (un ajustement adéquat est défini par une valeur de p >0,05). La capacité discriminative du modèle à différencier les patients avec et sans MACE a été évaluée à l'aide de la statistique C. Les résultats sont présentés sous forme de rapports de côtes (ORs) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

L'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel R Studio pour macOS (version
2021.09.1+372) et ses packages 'dplyr', 'ggplot2', 'survminer', 'survival', et 'compareGroups'.
### III. RESULTATS

#### A. Diagramme de flux

Du 14 juin 2018 au 31 décembre 2022, 995 patients ont bénéficié d'une procédure TAVI au CHU d'Amiens. Parmi lesquels, 423 ont été exclus de notre étude car ne remplissaient pas les critères d'inclusion.

L'analyse par *phenomapping* a permis de répartir les 572 patients restants en deux *clusters*.

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>**Figure 19: Diagramme de flux des patients**</figcaption></figure>

Légende : **TAVI** : Transcatheter Aortic valve implantation ; **CHU** : Centre hospitalo-universitaire ; **MACE** : évènement cardiovasculaire majeur
## B. Détermination des variables d’intérêt

Dans notre cohorte, un système de classification de la mortalité a été mis en place pour repérer les variables qui sont le plus corrélées au décès. On a identifié les variables corrélatives (c'est-à-dire non orthogonales) parmi les variables les plus prédictives en utilisant une matrice de corrélation. Dans les paires de variables corrélatives ($|r|>0.6$), la variable ayant une valeur prédictive inférieure à l'autre variable respective a été supprimée.

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>**Figure 20:** Matrice de corrélation des variables, avec les différents coefficients de Pearson</figcaption></figure>
### C. Détermination du nombre optimal *k* de clusters

L'algorithme a été lancé avec différentes valeurs de *k* dont on a la représentation graphique des clusters en 2D. Grâce aux méthodes du coude et du coefficient de la silhouette, le nombre optimal de clusters était *k* = 2.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>**Figure 21:** Représentation graphique des clusters en fonction du nombre *k*</figcaption></figure>
Pour cet algorithme, c'est le nombre *k* = 2 *clusters*, qui avait le meilleur coefficient de la silhouette, avec une valeur proche de 0.

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>**Figure 22: Méthode de la silhouette**</figcaption></figure>

La méthode du coude, quant à elle, suggérait un nombre de *clusters* idéal, entre 2 et 3. Mais *k* =2, a été choisi, en raison d'une plus grande stabilité du modèle, lors des différentes itérations parl'algorithme.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>**Figure 23: Méthode du coude.**</figcaption></figure>
Une **matrice de consensus** est une matrice carrée qui quantifie à quel point deux objets sont regroupés ensemble de manière cohérente à travers plusieurs exécutions d'un algorithme de *clustering*. En d'autres termes, elle mesure la fréquence à laquelle deux points sont assignés au même *cluster* dans différents résultats de *clustering*.

Plus les marges des carrés sont nettes, plus les points sont assignés au même *cluster* à chaque exécution de l'algorithmme.

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>**Figure 24:** Matrice de consensus pour $k = 2$ et $k = 3$</figcaption></figure>
De plus, les différentes valeurs de *k*, ont été représentées par une **fonction de distribution cumulative**, ce qui permet de calculer un score de robustesse. Il est le reflet de la stabilité de l'algorithme à chaque itération (le principe est le même que pour les matrices de consensus). Le nombre *k* qui possédait le meilleur score de robustesse était 2.

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>**Figure 25:** Fonction de distribution cumulative des différents nombres *k* de clusters. Le nombre 2 a la courbe la plus « plate »</figcaption></figure>
D. Résultat du clustering

Le *cluster 1* (rouge) contient 386 patients ; tandis que le *cluster 2* (bleu) comprend 186 patients. Nous allons présenter quelles sont les différentes caractéristiques de ces deux groupes.

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>**Figure 26:** Représentation graphique des 2 clusters identifiés</figcaption></figure>
E. Caractéristiques démographiques des deux clusters

Les patients du cluster 2, étaient plus âgés (83 [78-86] ans vs 81 [78-86] ans p = 0,002) et
comorbides. En effet, ils avaient un Euroscore 2 plus élevé (6.5 [3,2-11,6] vs 2,5 [1,7-4,5] p
< 0,001), de même pour le score de Charlson (6 [5-8] vs 5 [4-6] p < 0,001). L'on note
également plus d'insuffisance rénale chronique (69 (37%) vs 72 (18%) p < 0,001), de
fibrillation atriale (100 (53%) vs 76 (20%) p < 0,001), et d'antécédents de chirurgie
cardiaque (31 (17%) vs 18 (5%) p < 0,001).

Il n'existait pas de différence significative sur les facteurs de risque cardiovasculaires
classiques (sexe, HTA, diabète, dyslipidémie et tabac).

Légende : Les données sont présentées sous forme de médiane [intervalle interquartile] ou de nombre (pourcentage), *p* value <0.05 = seuil de significativité ; **IMC** : indice de masse corporelle ; **HTA** : hypertension artérielle ; **SAOS** : syndrome d'apnées obstructif du sommeil ; **AOMI** : artériopathie oblitérante des membres inférieurs ; **IRC** : insuffisance rénale chronique ; **CPI** : cardiopathie ischémique ; **BPCO** : bronchopneumopathie chronique obstructive ; **NYHA** : New York heart association ; **PM** : pacemaker ; **DAI** : Défibrillateur automatique implantable ; **BBG** : bloc de branche gauche, **HBAG** : hémibloc antérieur gauche, **HBPG** : hémibloc postérieur gauche ; **BBD** : bloc de branche droite ; **IEC** : inhibiteur de l'enzyme de conversion ; **ARA2** : antagoniste des récepteurs de l'angiotensine 2 ; **AAP** : antiagrégant plaquettaire ; **AOD** : anticoagulant oral direct ; **AVK** : antivitamine K
<table><caption>**Tableau 1** : Caractéristiques démographiques des deux clusters</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Cluster 1<br>N = 386</th><th>Cluster 2<br>N = 186</th><th>p. value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (années)</td><td>81 [75;85]</td><td>83.0 [78;86]</td><td><strong>0.002</strong></td></tr><tr><td>IMC (kg.m<sup>-2</sup>)</td><td>27 [24;31]</td><td>27 [23;29]</td><td>0.150</td></tr><tr><td>Sexe masculin (%)</td><td>189 (49%)</td><td>90 (48%)</td><td>0.968</td></tr><tr><td>Euroscore 2</td><td>2.5 [1.7;4.5]</td><td>6.5 [3.5;11.6]</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Score de Charlson</td><td>5.0 [4;6]</td><td>6.0 [5;8]</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Comorbidités n (%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>HTA</td><td>330 (85%)</td><td>153 (82%)</td><td>0.38</td></tr><tr><td>Tabac</td><td>119 (31%)</td><td>58 (31%)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>243 (63%)</td><td>115 (62%)</td><td>0.86</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>110 (28%)</td><td>63 (34%)</td><td><strong>0.22</strong></td></tr><tr><td>SAOS</td><td>32 (8%)</td><td>16 (9%)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>AOMI</td><td>41 (11%)</td><td>30 (16%)</td><td>0.08</td></tr><tr><td>Cancer solide</td><td>39 (10%)</td><td>28 (15%)</td><td>0.11</td></tr><tr><td>IRC</td><td>72 (19%)</td><td>69 (37%)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Dialyse</td><td>4 (1%)</td><td>9 (5%)</td><td>0.07</td></tr><tr><td>Chirurgie Cardiaque</td><td>18 (5%)</td><td>31 (17%)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Pontage</td><td>11 (3%)</td><td>17 (9%)</td><td><strong>0.002</strong></td></tr><tr><td>CPI ancienne</td><td>55 (14%)</td><td>45 (24%)</td><td><strong>0.005</strong></td></tr><tr><td>Angioplastie</td><td>53 (13%)</td><td>32 (17%)</td><td>0.33</td></tr><tr><td>FA</td><td>76 (20%)</td><td>100 (54%)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>BPCO</td><td>45 (12%)</td><td>31 (17%)</td><td>0.44</td></tr><tr><td>NYHA</td><td>2 [2;3]</td><td>3 [2;3]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>PM pré TAVI</td><td>27 (7%)</td><td>26 (14%)</td><td><strong>0.01</strong></td></tr><tr><td>DAI pré-TAVI</td><td>4 (1%)</td><td>4 (2%)</td><td>0.28</td></tr><tr><td>BBG</td><td>62 (16%)</td><td>47 (25%)</td><td><strong>0.01</strong></td></tr><tr><td>HBAG</td><td>66 (17%)</td><td>42 (27%)</td><td>0.15</td></tr><tr><td>HBPG</td><td>0 (0%)</td><td>1 (0.5%)</td><td>0.32</td></tr><tr><td>BBD</td><td>54 (14%)</td><td>31 (17%)</td><td>0.47</td></tr><tr><td>Taille QRS (ms)</td><td>90 [80;120]</td><td>100 [80;140]</td><td><strong>0.001</strong></td></tr><tr><td>Traitements au long cours n (%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>IEC ou ARA2</td><td>228 (59%)</td><td>95 (51%)</td><td><strong>0.04</strong></td></tr><tr><td>Beta Bloquant</td><td>186 (48%)</td><td>126 (68%)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Diurétiques</td><td>227 (59%)</td><td>151 (81%)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Statines</td><td>261 (68%)</td><td>122 (66%)</td><td>0.69</td></tr><tr><td>Simple AAP</td><td>160 (42%)</td><td>64 (34%)</td><td>0.12</td></tr><tr><td>Bi AAP</td><td>72 (19%)</td><td>31 (17%)</td><td>0.63</td></tr><tr><td>AOD</td><td>71 (18%)</td><td>66 (354%)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>AVK</td><td>16 (4%)</td><td>19 (10%)</td><td><strong>0.008</strong></td></tr></tbody></table>
F. Caractéristiques échographiques et scanographiques

Dans le *cluster 2*, on retrouvait des ** pressions dans les cavités droites significativement plus élevées », avec notamment la PAPs à 49 [38 ;62] vs 33 [27 ;39] *p* < 0.001 ; ainsi que des paramètres de fonction systolique ventriculaire droite, plus abaissés que ceux du *cluster 1* (TAPSE à 17 [14 ;20] vs 23 [20 ;26] *p* < 0.001).

Il n'existait pas de différence significative entre les deux *clusters* sur la surface de la valve aortique, les vitesses maximales, et les fuites para prothétiques en post-TAVI
<table><caption>**Tableau 2 : Caractéristiques échographiques des deux clusters**</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Cluster 1<br>N = 386</th><th>Cluster 2<br>N = 186</th><th>p. value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Paramètres du RAo</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Surface aortique (cm²)</td><td>0.8 [0.7;0.9]</td><td>0.7 [0.6;0.8]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Surface aortique indexée</td><td>0.42 [0.4;0.5]</td><td>0.37 [0.3;0.4]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Gradient moyen VG-Ao</td><td>50 [42;58]</td><td>44 [35;54]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Vitesse maximale VG-Ao</td><td>4.6 [4.2;5.5]</td><td>4.5 [4.0;5.3]</td><td>0.02</td></tr><tr><td>Score calcique (x 10³)</td><td>2.8 [1.9;4.0]</td><td>2.5 [1.8;3.4]</td><td>0.09</td></tr><tr><td>Index de Perméabilité</td><td>0.21 [0.1;0.3]</td><td>0.19 [0.1;0.2]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td><strong>Paramètres systoliques du VG</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FEVG visuelle (%)</td><td>65 [58;70]</td><td>53 [40;65]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>FEVG Simpson (%)</td><td>65 [60;65]</td><td>55 [40;65]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>VES (mL)</td><td>73 [57;92]</td><td>63 [48;79]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>VES indexé</td><td>38 [30;46]</td><td>34 [25;42]</td><td>0.009</td></tr><tr><td>DTDVG</td><td>49 [44;54]</td><td>53 [48;58]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td><strong>Paramètres hémodynamiques</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Onde E mitrale (cm/s)</td><td>87 [70;111]</td><td>110 [92;130]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Onde A mitrale (cm/s)</td><td>111 [92;130]</td><td>93 [73;111]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Rapport onde E/A</td><td>0.8 [0.6;1.0]</td><td>1.3 [0.8;1.7]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>TDE mitral</td><td>221 [173;296]</td><td>169 [140;222]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Onde e' latéral</td><td>7.2 [5.7;8.9]</td><td>8.3 [6.7;10]</td><td>0.001</td></tr><tr><td>Rapport E/e' latéral</td><td>12 [9;14]</td><td>13 [9;17]</td><td>0.09</td></tr><tr><td>Surface OG (cm²)</td><td>24 [21;28]</td><td>27 [24;32]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Volume OG biplan (mL)</td><td>78 [62;96]</td><td>95 [74;123]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td><strong>Paramètres VD</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>TAPSE (mm)</td><td>23 [20;26]</td><td>17 [13;20]</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Onde S' (cm/s)</td><td>13 (2.87)</td><td>11 (3.42)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>PAPs (mmHg)</td><td>33 [27;39]</td><td>49 [38;62]</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td><strong>Paramètres post-TAVI</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Gradient moyen (mmHg)</td><td>11 [8;14]</td><td>9 [7;13]</td><td>0.01</td></tr><tr><td>Vitesse maximale (m/s)</td><td>2.3 [1.9;2.9]</td><td>2.3 [1.8;2.8]</td><td>0.62</td></tr><tr><td>Fuite para-prothétique (%)</td><td>148 (39%)</td><td>76 (43%)</td><td>0.42</td></tr></tbody></table>

Légende : Les données sont présentées sous forme de médiane [intervalle interquartile] ou de nombre (pourcentage) ; VG-Ao : ventricule gauche - aorte ; RAo : rétrécissement aortique serré ; FEVG : Fraction d'éjection du ventricule gauche ; VES : volume d'éjection systolique ; DTDVG : diamètre télédiastolique du ventricule gauche ; TDE : temps de décélération de l'onde E ; OG : oreillette gauche ; VD : ventricule droit ; TAPSE : excursion systolique de l'anneau tricuspide ; PAPs : Pression artérielle pulmonaire systolique
## G. Complications post-interventionnelles

Il y' avait significativement, plus d'insuffisance rénale aigue dans le cluster 2 (42/186 (23%) vs 31/386 (8%) *p*<0.001), plus de transfusion (29/186 (16%) vs 36/386 (9%) *p* = 0.04), ainsi que plus de décès liés au TAVI (7/186 (4%) vs 3/386 (1%) *p* =0.02).

Il n'y avait pas de différence significative entre les deux clusters, pour les AVC, les complications vasculaires, et les troubles de la conduction.

Parallèlement, il y' a une différence significative sur la durée moyenne de séjour (6 [5-8] vs 7 [5-13] ; *p* <0.001).
<table><caption>**Tableau 3 : Complications post-TAVI**</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Cluster 1<br>N = 386</th><th>Cluster 2<br>N = 186</th><th>p. value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Voies d'abord n (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Abord fémoral</td><td>374 (98)</td><td>172 (92)</td><td>0.01</td></tr><tr><td>Abord transcarotidien</td><td>1 (1)</td><td>5 (3)</td><td>0.01</td></tr><tr><td>Abord sous-clavier</td><td>8 (2)</td><td>12 (6)</td><td>0.02</td></tr><tr><td><strong>Complications n (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Echec de procédure</td><td>7 (2)</td><td>3 (2)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Tamponnade</td><td>7 (2)</td><td>3 (2)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Conversion chirurgicale</td><td>2 (0.5)</td><td>2 (1)</td><td>0.6</td></tr><tr><td>Complications vasculaires</td><td>63 (16)</td><td>32 (17)</td><td>0.88</td></tr><tr><td>IRA</td><td>31 (8)</td><td>42 (23)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Transfusion</td><td>36 (9)</td><td>29 (16)</td><td><strong>0.04</strong></td></tr><tr><td>BBG</td><td>183 (48)</td><td>95 (52)</td><td>0.41</td></tr><tr><td>Pacemaker</td><td>71 (18)</td><td>40 (22)</td><td>0.42</td></tr><tr><td>Fibrillation atriale</td><td>32 (8)</td><td>24 (13)</td><td>0.11</td></tr><tr><td>Tachycardie ventriculaire</td><td>6 (2)</td><td>9 (5)</td><td>0.03</td></tr><tr><td>Insuffisance ventriculaire gauche</td><td>8 (2)</td><td>10 (5)</td><td>0.06</td></tr><tr><td>AVC</td><td>17 (4)</td><td>7 (4)</td><td>0.89</td></tr><tr><td>Décès lié au TAVI</td><td>3 (1)</td><td>7 (3)</td><td><strong>0.02</strong></td></tr><tr><td><strong>n (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ACR_post-TAVI</td><td>4 (1)</td><td>6 (3)</td><td>0.08</td></tr><tr><td>IDM_post-TAVI</td><td>0 (0)</td><td>1 (0.5)</td><td>0.32</td></tr><tr><td>MACE à 1an</td><td>46 (12)</td><td>54 (29)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Décès à 1an</td><td>17 (4)</td><td>24 (13)</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>DMS</td><td>6 [5;8]</td><td>7.0 [5;13]</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr></tbody></table>

Légende : Les données sont présentées sous forme de médiane [intervalle interquartile] ou de nombre (pourcentage) ; **IRA** : insuffisance rénale aiguë ; **BBG** : bloc de branche gauche ; **AVC** : accident vasculaire cérébral ; **ACR** : arrêt cardio-respiratoire ; **IDM** : infarctus du myocarde ; **MACE** : évènement cardiovasculaire majeur ; **DMS** : durée moyenne de séjour.
H. Pronostic

A un an, on retrouve significativement plus d'évènements cardiovasculaires majeurs (54/186 (29%) vs 46/386 (12%) ; *p*< 0.001), ainsi que plus de décès dans le cluster 2 (24/186 (13%) vs 17/386 (4%) ; *p*< 0.001).

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

**Figure 27:** Courbe Kaplan Meier de survenue d'un évènement cardiovasculaire majeur à 1 an.
<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>**Figure 28:** Courbe Kaplan Meier de survie à un an</figcaption></figure>
Régression logistique univariée et multivariée

Nous avons effectué une régression logistique en uni et multivarié, afin de rechercher
quelles sont les variables indépendamment, associées, à la mortalité à 1 an.

Dans l'analyse en régression logistique univariée, le fait d'appartenir au cluster 2, était
associé à la survenue de mortalité à 1 an avec un OR de 3.02 [1.95 – 4.72] ; *p* = 0.001. Il en
était de même pour le BNP, le TAPSE, la PAPs, le gradient moyen, la FEVG basse, l'IRA et
la transfusion post-TAVI, ainsi qu'un score de Charlson >6 et un Euroscore 2 > 4%. (Tableau
4)

Dans l'analyse en régression logistique multivariée, le cluster 2 était associé à la survenue de mortalité à 1 an, avec un OR de 1.96 [1.11 – 3.47], *p* = 0.02. La FEVG basse, et la transfusion post-TAVI, étaient, elles-aussi des facteurs associés à la mortalité à 1 an (2.07 [1.04 - 4.03] ; *p* = 0.03 ; 2.36 [1.28 - 4.28], *p* = 0.005 respectivement). (Tableau 5).
<table><caption>**Tableau 4** : Analyse univariée des variables associées à la survenue de mortalité à 1 an</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>OR [IC, 95%]</th><th>p. value</th></tr></thead><tbody><tr><td>FA paroxystique</td><td>1.51 [0.88-2.52]</td><td>0.125</td></tr><tr><td>BNP</td><td>1.00 [1.00 - 1.00]</td><td><strong>0.01</strong></td></tr><tr><td>TAPSE &lt;17mm</td><td>1.78 [1.08-2.89]</td><td><strong>0.02</strong></td></tr><tr><td>PAPs</td><td>1.02 [1.01-1.04]</td><td><strong>0.003</strong></td></tr><tr><td>SAo</td><td>0.90 [0.33-2.24]</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Gradient moyen</td><td>0.98 [0.97-1.00]</td><td><strong>0.01</strong></td></tr><tr><td>Index de Perméabilité</td><td>2.30 [0.02-196]</td><td>0.72</td></tr><tr><td>FEVG &lt; 50%</td><td>2.89 [1.55-5.26]</td><td><strong>0.001</strong></td></tr><tr><td>Abord chirurgical</td><td>1.27 [0.69-2.24]</td><td>0.41</td></tr><tr><td>IRA post-TAVI</td><td>1.84 [1.01-3.22]</td><td><strong>0.04</strong></td></tr><tr><td>Transfusion post-TAVI</td><td>2.68 [1.49-4.72]</td><td><strong>0.001</strong></td></tr><tr><td>Cluster 2</td><td>3.02 [1.95-4.72]</td><td><strong>0.001</strong></td></tr><tr><td>Score de Charlson &gt;6</td><td>2.13 [1.34-3.35]</td><td><strong>0.001</strong></td></tr><tr><td>Euroscore 2 &gt; 4%</td><td>2.09 [1.35-3.25]</td><td><strong>0.001</strong></td></tr></tbody></table>

Légende : **FA** : Fibrillation atriale ; **BNP** : peptide cérébral natriurétique ; **TAPSE** : excursion systolique de l'anneau tricuspide ; **PAPs** : Pression artérielle pulmonaire systolique ; **SAo** : surface aortique ; **FEVG** ; fraction d'éjection du ventricule gauche ; **IRA** : insuffisance rénale aigue

<table><caption>**Tableau 5** : Analyse multivariée des variables associées à la survenue de mortalité à 1 an.</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>OR [IC, 95%]</th><th>p. value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Score de Charlson &gt;6</td><td>1.61 [0.96 - 2.67]</td><td>0.07</td></tr><tr><td>Euroscore &gt; 4%</td><td>1.22 [0.71-2.08]</td><td>0.46</td></tr><tr><td>TAPSE &lt;17mm</td><td>1.05 [0.58-1.87]</td><td>0.85</td></tr><tr><td>FEVG &lt; 50%</td><td>2.07 [1.04-4.03]</td><td><strong>0.03</strong></td></tr><tr><td>Transfusion post-TAVI</td><td>2.36 [1.28-4.28]</td><td><strong>0.005</strong></td></tr><tr><td>Cluster 2</td><td>1.96 [1.11-3.47]</td><td><strong>0.02</strong></td></tr></tbody></table>
# IV. DISCUSSION

Notre travail avait pour but d'identifier des groupes de patients homogènes, parmi ceux ayant bénéficié d'un TAVI au CHU d'Amiens, et d'en définir les caractéristiques cliniques. Nous avons, grâce au *phenomapping*, retrouvé deux *clusters* (groupes) aux particularités cliniques et au pronostic bien distincts.

## A. Synthèse sur les clusters

### 1. Cluster 1

Le *cluster 1* pourrait être renommé « risque intermédiaire bas ». En effet, les patients y sont moins âgés, bien que la moyenne d'âge dans ce groupe soit de 81 ans ; cependant, ils présentaient des scores de fragilité plus faibles, avec notamment un Euroscore 2 en moyenne à 2.5% et un score de Charlson à 5. Ce qui explique probablement, qu'ils aient eu, une durée de séjour moins longue (6 vs 7 jours pour le *cluster 2*) et un meilleur pronostic à un an, avec une mortalité estimée à 12% soit, trois fois moins élevée que celle du *cluster 2*.

### 2. Cluster 2

Le *cluster 2*, quant à lui, est l'équivalent d'un groupe « risque intermédiaire haut ». Ceci en raison, du caractère plus âgé et comorbide, des patients. En termes de comorbidités, nous remarquons, que la différence, avec le *cluster 1*, ne se fait pas uniquement, sur l'Euroscore 2. Elle se fait spécifiquement sur l'insuffisance rénale, les antécédents de chirurgie cardiaque, la coronaropathie, le diabète et l'hypertension pulmonaire, qui, rappelons-le, sont des items de l'Euroscore 2, mais aussi, sur la fibrillation atriale, et l'altération de la fonction ventriculaire droite. Ce qui fait écho, à la classification issue de l'étude de Généreux *et al.* [7], sur les différents stades pronostics du RAo serré en fonction des dommages cardiaques extra-valvulaires.
### 3. Synthèse graphique des clusters

Les radar plots ou graphiques en toile d'araignée, permettent d'avoir une représentation visuelle et intuitive des clusters et de leurs différentes caractéristiques.

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>**Figure 29:** Radar plots avec caractéristiques démographiques, cliniques et échographiques des clusters</figcaption></figure>
# B. Comparaison avec les études pronostiques sur le TAVI

## 1. Mortalité

Ce travail nous permet aussi de faire une évaluation des pratiques dans notre centre. En effet, en 2020, Landemaine et al., présentait une étude sur le pronostic à un an des TAVI effectués au CHU d'Amiens, entre septembre 2015 et juillet 2018. On y retrouvait, une mortalité toutes causes à 1 an, estimée à 15% dans le groupe intermédiaire (vs 11% dans le groupe bas risque et 31% dans le groupe haut risque). [22]

Comparativement, dans notre étude, nous retrouvons, une mortalité à un an, estimée à 4% dans le *cluster 1*, et 13% dans le *cluster 2* ; soit une mortalité globale de 7%, ce qui est deux fois moins élevée que celle de la précédente cohorte (15%).

Lorsqu'on s'intéresse, aux études de plus grande ampleur, on retrouve sensiblement les mêmes résultats : par exemple, dans l'étude PARTNER 2, pour les valves Sapien, la mortalité à un an, était à 12,3%, ce qui correspond à celle des patients du *cluster 2* (13%), où l'Euroscore 2 est pratiquement le même (soit 5,3% en moyenne) [23]. Quant aux études SURTAVI et Evolut Low risk, pour la Corevalve, on retrouve, respectivement, une mortalité à un an de 6.7% et 2,8%, ce que nous pouvons comparer aux résultats du *cluster 1* (4%), étant donné que leur score STS était inférieur à 4%.

Pour s'expliquer les différences de mortalité entre PARTNER 2 et SURTAVI, il faut noter que les dates d'inclusion de patients n'étaient pas les mêmes : en effet, PARTNER 2 a inclu des patients entre 2011 et 2013, tandis que l'étude SURTAVI, a effectué ses inclusions entre 2012 et 2016, avec des patients ayant notamment des Euroscore 2 un peu plus bas que celle de PARTNER 2.
## 2. Complications

Concernant les complications post-TAVI, par rapport au travail de Landemaine *et al*., l'on note, moins d'AVC et de complications vasculaires, avec respectivement, 4% vs 9% et 17% vs 29%; une durée moyenne de séjour moins importante (9 jours en moyenne, vs 6-7 jours). Cependant, nous remarquons un taux d'implantation de pacemaker, légèrement plus élevé, avec 19% vs 17%.

Dans l'étude PARTNER 2, à 30 jours, on retrouve 5,5% d'AVC, 8% de complications vasculaires majeures et un taux d'implantation de pacemaker de 8,5%. Les résultats étant sensiblement les même avec la *Corevalve*, sauf pour les taux d'implantation de pacemaker qui étaient plus importants (>20%). [24]
### C. Comparaison avec Kusunose et al. [25]

Kusunose et al. sont parmi les premiers, à avoir publié, une étude rétrospective par phenomapping sur les patients atteints d'un RAo serré et devant subir un remplacement valvulaire aortique par voie percutanée (TAVI). Leurs patients ont été inclus entre 2015 et 2019, et divisés en deux cohortes : l'une de dérivation (1092 patients) et l'autre de validation (273 patients). 20 variables ont été utilisées pour effectuer du clustering non supervisé. Par la sorte, ils ont pu identifier, 3 clusters ou phénotypes de patients.

Les clusters 1 et 2 étaient respectivement composés de patients avec un RAo serré sévère « traditionnel » (caractérisé par une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et un haut gradient) et ceux porteurs d'un RAo serré avec FEVG préservée. Leur courbe de survie était sensiblement la même (entre 80 et 85% de survie à 3 ans sans MACE), meilleure que celle du cluster 3.

Le cluster 3, quant à lui, regroupait les patients avec un RAo serré et une « dysfonction cardiaque ». L'on note : une moins bonne FEVG, un strain longitudinal global (LGS) plus altéré (|8,5%|), une plus haute prévalence de fibrillation a triale (44%) et d'élévation des pressions dans les cavités droites. Leur pronostic, est de fait, moins bon que celui des clusters 1 et 2, avec une survie à 3 ans, sans évènements cardiovasculaires majeurs estimée à 70%.
# 1. Similitudes cliniques

L'on constate que le *cluster 3* de leur étude a des caractéristiques similaires à notre groupe « intermédiaire élevé » (*cluster 2*) : on est notamment frappé par la forte prévalence, dans les deux groupes, de la fibrillation atriale, et ce dans les mêmes proportions (respectivement 44 et 53%); ainsi que des paramètres en faveur d'une élévation des pressions dans les cavités droites et même d'une dysfonction ventriculaire droite.

Parallèlement les *clusters 1 et 2* de leur étude, ont des caractéristiques cliniques comparables à celles de notre groupe « intermédiaire bas » (*cluster 1*) : les gradients élevés (50mmHg), une meilleure FEVG (60-65%), et moins de comorbidités.

# 2. Similitudes pronostiques

De fait, on constate, un moins bon pronostic, des patients du cluster 3 (dysfonction cardiaque) par rapport aux autres clusters, avec des différences significatives de mortalité, comme observé dans notre travail entre le groupe « intermédiaire élevé » (*cluster 2*) et « intermédiaire bas » (*cluster 1*).

L'on remarque que leurs *clusters 1 et 2*, ont la même survie, ce que les auteurs expliquent par l'impact global du TAVI, qui tend à potentiellement « normaliser » les résultats vers ceux observés dans les cohortes des personnes âgées en général. Ils se rapprochent ainsi de notre groupe intermédiaire bas (*cluster 1*).

On remarque ainsi, qu'ils ont 3 *clusters*, avec l'utilisation d'un grand nombre de variables, mais sans qu'on ait une différence évidente entre leurs *clusters 1 et 2* sur le critère de jugement principal.
D. Application clinique

L'identification de groupes de patients parmi la population hétérogène que constitue les patients atteints d'un rétrécissement aortique serré et devant faire l'objet d'un RVIA par TAVI permet d'affiner la prise en charge pré, per et post-procédural de ces patients, en fonction de leur sous-phénotype.

On pourrait, par exemple, diminuer la durée moyenne de séjour, de ceux appartenant au groupe « intermédiaire bas », en suivant le Edwards benchmark program [26] pour ceux dont on a prévu d'implanter une valve Sapien ; et assurer une surveillance plus attentive aux patients du groupe « intermédiaire élevé », maintenant que l'on sait qu'ils sont plus à risque de complications et de mortalité à long terme.
E. Forces et limites

Notre travail fait partie des premiers à s'intéresser à l'identification de phénotypes de
patients porteurs d'un RAo serré et devant subir un TAVI grâce au machine learning. Il
s'inscrit dans la tendance ceux déjà publiés sur le sujet, à savoir l'existence de deux grands
groupes de patients aux caractéristiques et pronostic distincts.

L'une des principales limites de notre étude est l'absence de cohorte de validation, qui est nécessaire, pour s'assurer de la reproductibilité de nos résultats à l'intérieur et à l'extérieur de notre centre.

Le caractère rétrospectif du recueil des données, peut constituer un biais de sélection, d'autant plus que l'étude est monocentrique. Ceci engendre, un biais de recueil avec notamment la présence d'un certain nombre de données manquantes. Nous avons voulu minimiser ce biais, en limitant le choix des variables à celles où nous avions moins de 10% de données manquantes, et en utilisant la méthode d'imputation multiple. Enfin, un recueil des données à 3 voire 5 ans, serait souhaitable, pour confirmer cette différence observée.
V. CONCLUSION

La population que constituent les patients atteints d'un rétrécissement aortique serré et devant bénéficier d'un TAVI est très hétérogène. Grâce à l'intelligence artificielle et au *clustering* non supervisé, nous avons pu identifier deux groupes de patients relativement, homogènes : « risque intermédiaire bas » et « risque intermédiaire élevé ». Ces *clusters* de patients, ont des différences démographiques et échographiques, pertinentes cliniquement, tant, l'évolution et notamment, la mortalité à un an est différente. Le *phenomapping* précoce des patients, permettrait d'adapter la prise en charge de chaque patient, en fonction de son sous-phénotype, pour améliorer les résultats de cette technique.
LISTE DES TABLEAUX

**Tableau 1** : Caractéristiques démographiques des deux *clusters*

**Tableau 2** : Caractéristiques échographiques des deux clusters

**Tableau 3** : Complications post-TAVI

**Tableau 4** : Régression univariée des variables associées à la survenue de mortalité à 1 an

**Tableau 5** : Régression multivariée des variables associées à la survenue de mortalité à 1 an
LISTE DES FIGURES

<table><tr><td>Figure 1: Composition microarchitecturale des feuillets de valve aortique</td><td>23</td></tr><tr><td>Figure 2: Stages d'évolution d'une sténose aortique</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 3: Classification pronostique du RAo serré, en fonction des dommages cardiaques extra-valvulaires</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 4: Mortalité toutes causes, 1 an après RVA pour chaque stade</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 5: Vue du segment veineux valvée dans le stent vasculaire en platine</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 6: Evolution des valves Edwards Sapien d</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 7: Trois générations de valves autoexpansibles Medtronic</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 8: (PARTNER 1B)</td><td>33</td></tr><tr><td>Figure 9: PARTNER 1A</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 10: Evolut Low Risk</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 11: PARTNER 3</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 12: Déroulement de l'algorithme des k-moyennes [19]</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 13: Dendogramme de la base de données des arrestations dans les différents états des USA</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 14: Espace d'entrée</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 15: Carte SOM</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 16: 8 neurones gagnants</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 17: Méthode du coude</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 18: Exemple de courbe où le coefficient de silhouette le plus élevé est 0.75, soit un nombre optimal de cluster à 4</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 19: Diagramme de flux des patients</td><td>51</td></tr><tr><td>Figure 20: Matrice de corrélation des variables, avec les différents coefficients de Pearson</td><td>52</td></tr><tr><td>Figure 21: Représentation graphique des clusters en fonction du nombre k</td><td>53</td></tr><tr><td>Figure 22: Méthode de la silhouette</td><td>54</td></tr><tr><td>Figure 23: Méthode du coude</td><td>54</td></tr><tr><td>Figure 24: Matrice de consensus pour k = 2 et k = 3</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 25: Fonction de distribution cumulative des différents nombres k de clusters</td><td>56</td></tr><tr><td>Figure 26: Représentation graphique des 2 clusters identifiés</td><td>57</td></tr><tr><td>Figure 27: Courbe Kaplan Meier de survenue d'un évènement cardiovasculaire majeur à 1 an</td><td>64</td></tr><tr><td>Figure 28: Courbe Kaplan Meier de survie à un an</td><td>65</td></tr><tr><td>Figure 29: Radar plots avec caractéristiques démographiques, cliniques et échographiques des clusters</td><td>70</td></tr></table>
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19. Par Mquantin — Travail personnel, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=61321400

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26. Gemma McCalmont et al. Clin Cardiol. 2021 Oct;44(10):1344-1353. doi: 10.1002/clc.23711.
ANNEXES
**Euroscore 2**

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>**Figure 30: Variables continues**</figcaption></figure>

<figure><img src="image_31.png" /></figure>
<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>**Figure 31** : 9 variables les plus prédictives de mortalité</figcaption></figure>
# PHENOMAPPING CLINIQUE POUR L'IDENTIFICATION ET LA CARACTERISATION DE SOUS-GROUPES DE PATIENTS CANDIDATS AU REMPLACEMENT DE LA VALVE AORTIQUE PAR VOIE PERCUTANEE.

## Résumé

Mots clés : TAVI, rétrécissement aortique, intelligence artificielle, machine learning, sous-phénotype

**Introduction** : Le TAVI a révolutionné le pronostic des patients âgés, atteints d'un rétrécissement aortique devenu serré. Cette population de patients est hétérogène et pourtant la prise en charge est quasiment la même pour tous. Le *phenomapping* peut permettre d'identifier des groupes plus homogènes de patients.

**Objectif** : Ce travail sert à identifier des *clusters*, ou groupes homogènes de patients, à l'aide du *machine learning*.

**Méthode** : Il s'agit d'une étude rétrospective, réalisée au CHU d'Amiens, entre juin 2018 et décembre 2021. Les patients de plus de 18ans, éligibles à un TAVI ont été inclus. Nous avons utilisé neuf variables pour déterminer des *clusters* de patients en effectuant un *phenomapping* par la méthode de K-means. Nous avons comparé chaque *cluster* en fonction des données démographiques, cliniques, échographiques et pronostiques.

**Résultats** : De juin 2018 à décembre 2021, nous avons inclus 572 patients. Ils ont été répartis dans 2 *clusters* : Le 1er cluster ou « risque intermédiaires bas » comprend 386 patients, âgés en moyenne de 81 ans, avec un Euroscore 2 bas et de faibles comorbidités. Le 2e cluster ou « risque intermédiaire élevé » est fait de 186 patients, plus âgés et comorbidés, avec une dysfonction ventriculaire droite plus marquée et une forte prévalence de fibrillation atriale. La mortalité à un an est significativement plus élevée dans le *cluster 2* (13%). Le *cluster 2* est indépendamment associé à la mortalité avec un OR à 1.96 [1.11 – 3.47], p = 0.02.

**Conclusion** : Notre étude a permis d'identifier 2 sous-phénotypes de patients porteurs d'un TAVI, avec des caractéristiques cliniques, démographiques et échographiques distinctes et pertinentes, ainsi qu'au pronostic différent.

## Abstract :

Key words : TAVR, aortis stenosis, artificial intelligence, machine learning, subphenotype,

**Introduction** : TAVR has revolutionized the prognosis of elderly patients with tight aortic stenosis. This patient population is heterogeneous but the management is almost the same for all. Phenomenapping can identify more homogeneous groups of patients.

**Aim** : This work is used to identify clusters, or homogeneous groups of patients, using machine learning.

**Method** : This is a retrospective study, carried out at the Amiens University Hospital between June 2018 and December 2021. Patients over 18 years of age, eligible for TAVR were included. We used nine variables to determine clusters of patients by phenomenapping using the K-means method. We compared each cluster based on demographic, clinical, ultrasound and prognostic data

**Results** : From June 2018 to December 2021, we included 572 patients. They were divided into 2 clusters: The first cluster or «low risk intermediate» includes 386 patients, aged on average 81 years old, with a low Euroscore 2 and low comorbidities. The second cluster or «intermediate high risk» is made up of 186 patients, older and comorbid, with more pronounced right ventricular dysfunction and a high prevalence of atrial fibrillation. One-year mortality is significantly higher in cluster 2 (13%). Cluster 2 is independently associated with mortality with an OR at 1.96 [1.11 – 3.47], p = 0.02.

**Conclusion** : Our study identified two subphenotypes of patients with TAVI, with distinct and relevant clinical, demographic and ultrasound characteristics, as well as different prognosis.