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# Impact de l'endométriose pelvienne sur les chances de grossesse dans le cadre du don d'ovocytes

Julie Jourdaine

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## To cite this version:

Julie Jourdaine. Impact de l'endométriose pelvienne sur les chances de grossesse dans le cadre du don d'ovocytes. Gynécologie et obstétrique. 2023. dumas-04222914

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Submitted on 29 Sep 2023

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE FACULTE DE MEDECINE

2023

THESE POUR LE DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

# Impact de l'endométriose pelvienne sur les chances de grossesse dans le cadre du don d'ovocytes

Thèse dirigée par Madame le Docteur Florence SCHEFFLER

N°2023-75

Gynécologie médicale

Présentée et soutenue publiquement le 06 juillet 2023 par

Julie JOURDAINE

Née le 24 juin 1994 à Compiègne

## JURY

Présidente :
Madame le Professeur Rosalie CABRY

Assesseurs :
Monsieur le Professeur Moncef BENKHALIFA
Monsieur le Docteur Arthur FOULON
Monsieur le Docteur Dorian BOSQUET

Directrice de Thèse :
Madame le Docteur Florence SCHEFFLER
Remerciements

A notre Maître et Président du jury,

Madame le Professeur Rosalie CABRY

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Histologie et Embryologie
Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie
CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Vous me faites l'honneur de présider ce jury de thèse. Je tenais à vous remercier pour votre disponibilité, votre pédagogie, votre soutien et votre bienveillance durant toutes ces années d'internat au sein de votre service.

Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A notre Maitre et Juge

Monsieur le Professeur Moncef BENKHALIFA

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Médecine et Biologie de la Reproduction et du Développement
CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Vous me faites l'honneur de m'accorder votre attention en acceptant de juger mon travail et je
vous en remercie.

Je vous prie d'accepter ma sincère reconnaissance et mon profond respect.
A notre Maitre et Juge

Monsieur le Docteur Arthur FOULON

Maitre des Conférences des Universités – Praticien Hospitalier
Gynécologie-Obstétrique
CHU Amiens Picardie

Vous me faites l'honneur de juger mon travail.

Je vous remercie pour l'enseignement reçu dans votre service, pour votre bienveillance lors de
mon premier semestre de gynécologie-obstétrique au CHU d'Amiens et pour votre gentillesse.

Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A notre Maitre et juge
Madame le Docteur Florence SCHEFFLER

Praticien Hospitalier

Gynécologie médicale et Médecine de la reproduction

Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Besançon

CHU Besançon

Je te remercie sincèrement d'avoir accepté de diriger mon travail de thèse. Je te suis très reconnaissante pour ton soutien et ton accompagnement durant ce travail, tes précieux conseils et tes innombrables relectures.

Je te remercie infiniment pour tout ce que tu m'as appris lors de ces années d'étude, d'avoir su m'accompagner tout au long de mon parcours.
A notre Maitre et Juge

Monsieur le Docteur Dorian BOSQUET

Praticien Hospitalier

Médecine et Biologie de la Reproduction et du Développement

CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Vous me faites l'honneur de juger mon travail. Je vous remercie pour votre présence et votre disponibilité, ainsi que pour votre accueil.

Veuillez trouver ici l'expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
A l'ensemble des services de gynécologie qui m'ont accueillis tout au long de mon internat

À toute l'équipe de Gynécologie – Obstétrique du CHU d'Amiens Picardie: merci de m'avoir tous accueillie lors de mon tout premier semestre, merci pour votre gentillesse et de votre bienveillance.

Un immense merci à l'ensemble de l'équipe du service de Gynécologie-Obstétrique du CH de Compiègne-Noyon : merci pour ces trois semestres à vos côtés, merci pour tout ce que vous m'avez appris, pour m'avoir donné ce plaisir à exercer, pour m'avoir accueillie à bras ouverts.

Merci aux sages-femmes qui ont égayés toutes ces nuits de garde.

A tous les médecins merci pour votre bienveillance et votre gentillesse : Dr Lerouge, Dr Touzart, Dr Guerbet, Dr Plaza, Dr Maazouzi, Dr Fahd, Dr El Cadhi, Dr Arène, Dr Baalbaky.

Merci à Cécile et Pierre pour m'avoir tant appris en échographie lors de mon dernier semestre là-bas.

A toute l'équipe de Médecine de la Reproduction du CHU Amiens CECOS de Picardie pour m'avoir tant appris. Je vous remercie pour votre accueil lors de ces 3 semestres à vos côtés, merci aux secrétaires, aux techniciens et plus particulièrement au Pr Cabry tout d'abord pour m'avoir épauler durant mon changement de filière, d'être aussi bienveillante auprès de nous tous tout au long de nos années d'internat. Merci au Dr Cozette, Dr Houette, Dr Lourdel pour votre infinie gentillesse et votre aide encore maintenant. Merci au Dr Azgal au Dr Morgand. Merci au Dr Lefranc et Bosquet pour votre disponibilité, votre bonne humeur quotidienne.

Et surtout un immense merci au Dr Scheffler, qui m'a accueillie au sein du service d'AMP, qui m'a toujours soutenue et qui m'a accompagnée tout au long de ce travail avec ces innombrables relectures. Sans toi jamais je n'aurai réussi à rendre un travail si accompli, merci pour tout.

Merci à l'équipe de Médecine de la Reproduction du CHU de Nantes pour cet interchu passé avec vous lors de mon semestre d'hiver 2023. Merci de m'avoir accueillie et de m'avoir tant appris. Merci au Pr Freour d'avoir accepté ma demande et de m'avoir permis de passer ces 6 mois parmi vous. Merci au Dr Leperlier de m'avoir fait confiance, au Dr Colombel, au Dr Lefebvre, au Dr Perennec, au Dr Sapet, au Dr Houlet.
A mes collègues et amis,

A mes co-internes lors de notre premier semestre au CHU devenues mes amies, merci à Julie et Léa d'avoir été là durant ces 6 mois. Merci pour ces moments de bonheur, ces fous rires, ces pleurs. A notre trio et à tous ces apéros clandestins durant le confinement, et surtout à notre amitié qui perdure et je l'espère perdurera encore bien longtemps.

A mes co-internes devenus chef, Guillaume, merci de m'avoir formé et épaulé durant mon premier semestre. Merci pour ta bonne humeur. A Amaury, a Ambre, merci de m'avoir soutenu lors de ce premier semestre et d'être toujours là.

A mes co-internes de gynécologie, Cristina, Alizée, Anaïs, et Antoine, ami de longue date qui a été toujours là pour moi, merci pour ces innombrables fous rires.

Merci à Agathe, Bérénice et Philippine pour ce dernier semestre en obstétrique, merci pour ces cafés à rallonge, merci Philippine pour tes histoires toujours aussi surprenantes les unes que les autres, merci pour ta bonne humeur permanente.

A mes co-internes de Nantes, Chloé, Emma, Martin, Tristan pour m'avoir accueillie, supportée pendant ces 6 mois. Merci à tous ces verres, ces restos, ces découvertes. Un immense merci à Manon, sans qui c'est six mois n'auraient pas été les mêmes. Merci d'être toi, merci pour ton immense gentillesse, ton amitié.

A mes amis,

A Paul, Murat-Can, Walid pour toutes ces années d'externat. Merci pour toutes ces soirées passes tous les 4 à refaire le monde, à ces sorties jusque bout de la nuit, à cette semaine de révisions chez toi Paul. Merci d'avoir été là pour moi durant ces années et merci pour notre amitié qui ne change pas malgré la distance et les années. Merci pour tout.

A Margaux, tu fais partie de la famille, merci d'avoir été là pendant mes années d'externat.

A mes amis d'enfance de Compiègne, sans qui tout cela n'aurait pas été possible. Merci de m'avoir soutenu tout au long de ces années. Merci à Paul, Gatou, Hugo, Florestan, Camille, Joséphine, Clémence, à tous ces weekends passés ensemble depuis plus de 10 ans, à toutes ces raclettes, à toutes ces soirées, à votre bonne humeur infinie et votre bienveillance.
A Alexia ma plus vieille amie d'enfance, depuis le CE1 maintenant près de 20 ans. Merci d'avoir été là pendant toutes ces années, à tous ces moments partagés, à toutes ces vacances ensemble, à ta gentillesse.

A Estevan, mon meilleur ami. Merci de me donner la force de me surpasser, de me donner confiance en moi. Merci pour tout. Tu me manques.

A Elise, je ne sais pas par où commencer. Tout d'abord merci à toi pour ces 6 années de colocations à Amiens durant tout notre externat, merci pour ta gentillesse, ta joie de vivre, ton sens de l'amitié. Je ne te remercierai jamais assez pour toutes ces années et encore maintenant. Merci de m'avoir épaulée, c'est en grande partie grâce à toi que je suis là où j'en suis.

A Philipine, mon bboule, mon autre moi, merci pour ta gentillesse, ta persévérance à toute épreuve, ta folie, je suis fière d'être ta témoin, d'être ton amie, tu me donnes tant. Merci pour tous ces moments avec toi depuis plus de 20 ans, merci d'avoir toujours été là pour moi malgré la distance. Merci pour tout ce que tu m'as appris, Je ne sais pas ce que je ferai sans toi. A Vincent de m'avoir supporter toutes ces soirées sur votre canapé (et pas les dernières), merci d'être devenu un si bon ami.

Merci à ces rencontres de médecine devenues mes amis

A Robin, merci pour toutes ces années de médecine. Merci de m'avoir soutenue, épaulée, mais surtout de m'avoir supporter durant toutes ces années (et Dieu sait que ça n'a pas dû être facile). Merci pour ta bonne humeur, pour tous ces moments passés ensemble, pour toutes ces soirées à refaire le monde.

A Audrey, ma fidèle amie depuis bientôt 10 ans. Merci pour ta bienveillance, ta gentillesse et toutes ces soirées passées à Amiens et certainement pas les dernières.

A Solange, dès le premier regard en fin de première année j'ai tout de suite su que tu deviendrais une amie. Et je n'ai pas été déçue, je suis heureuse que tu fasses partie de ma vie, merci à toutes ces vacances avec toi, à ta bonne humeur infinie.

A Charlotte, mon rayon de soleil, merci pour ta gentillesse, d'avoir toujours été là pour moi.
A Mathilde, ma meilleure amie, sans qui la vie ne serait pas aussi belle. Merci d'être toi, d'avoir toujours été là dans les mauvais moments mais surtout dans les bons. Je ne te serai jamais assez reconnaissante pour notre amitié et pour tout ce que tu m'apporte.

A Louise, mon âme sœur. Merci de me supporter depuis toujours

A mes grand-parents, vous qui avez toujours été là, merci pour tout ce que vous avez fait pour nous, pour tout ce bonheur. Je suis heureuse de partager tous ces moments avec vous.

A mes parents sans qui rien aurait été possible. Merci pour tout votre amour, votre patience et pour tout ce que vous m'avez permis d'accomplir. Je vous en serai à jamais reconnaissante.

A Jean-Baptiste, mon amour. Merci de faire partie de ma vie.
<table><tr><td>I. Introduction</td><td>16</td></tr><tr><td>II. Matériels et méthodes</td><td>19</td></tr><tr><td>1. Caractéristiques de l'étude</td><td>19</td></tr><tr><td>2. Population étudiée</td><td>19</td></tr><tr><td>A. Critères d'inclusion</td><td>19</td></tr><tr><td>B. Critères d'exclusion</td><td>20</td></tr><tr><td>3. Recueil de données</td><td>20</td></tr><tr><td>4. Critères de jugements</td><td>21</td></tr><tr><td>5. Analyse statistique</td><td>21</td></tr><tr><td>III. Résultats</td><td>22</td></tr><tr><td>1. Caractéristiques des patients</td><td>22</td></tr><tr><td>2. Résultats de la FIV</td><td>24</td></tr><tr><td>3. Issues de tentative de FIV et complications obstétricales</td><td>24</td></tr><tr><td>IV. Discussion</td><td>25</td></tr><tr><td>1. Impact de l'endométriose sur les chances de grossesse en AMP</td><td>26</td></tr><tr><td>2. Impact de l'endométriose sur la qualité ovocytaire</td><td>28</td></tr><tr><td>3. Impact de l'endométriose sur la réceptivité endométriale</td><td>31</td></tr><tr><td>4. Place du don dans le parcours AMP</td><td>32</td></tr><tr><td>5. Population et critiques de l'étude</td><td>34</td></tr><tr><td>6. Ouverture et perspective de recherche</td><td>35</td></tr><tr><td>V. Conclusion</td><td>36</td></tr><tr><td>VI. Annexes</td><td>37</td></tr><tr><td>1. Liste des figures</td><td>37</td></tr><tr><td>2. Liste des tableaux</td><td>37</td></tr><tr><td>VII. Bibliographie</td><td>38</td></tr></table>
## Liste des abréviations

<table><thead><tr><td>Abréviations</td><td>Définitions du terme</td></tr></thead><tbody><tr><td>AMH</td><td>Hormone Anti Müllerienne</td></tr><tr><td>AMP</td><td>Assistance Médicale à la Procréation</td></tr><tr><td>ATRA</td><td>Acide Tout-Trans-Rétinoïde</td></tr><tr><td>CG</td><td>Cellule de la Granulosa</td></tr><tr><td>CHU</td><td>Centre Hospitalier Universitaire</td></tr><tr><td>DG</td><td>Diabète Gestationnel</td></tr><tr><td>DO</td><td>Don d'Ovocyte</td></tr><tr><td>FCS</td><td>Fausse Couche Spontanée</td></tr><tr><td>FIV</td><td>Fécondation In Vitro</td></tr><tr><td>IOP</td><td>Insuffisance Ovarienne Prématurée</td></tr><tr><td>FSH</td><td>Follicule Stimulating Hormone</td></tr><tr><td>GEU</td><td>Grossesse Extra Utérine</td></tr><tr><td>GnRH</td><td>Gonadotropin Releasing Hormone</td></tr><tr><td>HCG</td><td>Human Chorionic Gonadotropin</td></tr><tr><td>HTA</td><td>Hypertension Artérielle</td></tr><tr><td>ICSI</td><td>Intracytoplasmic Sperm Injection</td></tr><tr><td>IMC</td><td>Indice de Masse Corporelle</td></tr><tr><td>LF</td><td>Liquide Folliculaire</td></tr><tr><td>LH</td><td>Luteinizing Hormone</td></tr><tr><td>MAP</td><td>Menace d'Accouchement Prématuré</td></tr><tr><td>MFIU</td><td>Mort Fœtale Intra Utérine</td></tr><tr><td>RCIU</td><td>Retard de Croissance Intra Utérin</td></tr><tr><td>SA</td><td>Semaine d'Aménorrhée</td></tr><tr><td>SOPK</td><td>Syndrome des Ovaires Polykystiques</td></tr><tr><td>TEC</td><td>Transfert d'Embryon Congelé</td></tr><tr><td>TEF</td><td>Transfert d'Embryon Frais</td></tr></tbody></table>
# I. Introduction

L'endométriose est l'une des pathologies gynécologiques bénignes les plus fréquentes et dont l'ampleur médiatique ne cesse de s'accroître. Il s'agit d'une maladie inflammatoire chronique oestrogéno-dépendante définie par la présence de tissu endométrial en dehors de l'utérus. La physiopathologie exacte de l'endométriose reste mal comprise. L'hypothèse la plus avancée serait celle de la menstruation rétrograde, où des fragments de tissu endométrial sont envoyés dans la cavité péritonéale pendant les règles et s'y implantent, phénomène décrit dans un 1er temps par Sampson (1). D'autres hypothèses incluent une transformation de l'épithélium cœlomique en glande ressemblant à de l'endomètre décrite par Meyer en 1924. Enfin la théorie des résidus embryonnaires d'origine mullérienne. Cette dernière serait expliquée par la migration embryonnaire de cellules résiduelles du canal mullérien en dehors de la cavité utérine possédant la capacité de se transformer en lésions endométriosiques sous l'influence des œstrogènes à partir de la puberté (2). L'endométriose peut aussi être causée par une perturbation hormonale qui altère la production et le métabolisme des hormones féminines dont une résistance à la progestérone (3). Cela entraîne une prolifération anarchique de l'endomètre se disséminant en dehors de la cavité utérine, associée à une réponse inflammatoire importante et une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) (4).

Les symptômes sont nombreux et variés en fonction de la localisation des lésions tels que des douleurs pelviennes chroniques, des dysménorrhées, des dyspareunies profondes, des symptômes digestifs, urinaires et l'infertilité. Les dysménorrhées sont le symptôme le plus précoce et représentent la principale cause de consultation des patientes. Ces dysménorrhées ont tendance à s'aggraver au cours du temps et les autres symptômes s'intensifient lors des cycles menstruels. En revanche, certaines patientes présentant une atteinte diffuse de plusieurs organes peuvent être totalement asymptomatiques. Le stade de la maladie n'est pas nécessairement corrélé à la présence ou à la gravité des symptômes (5), et aucun symptôme n'est spécifique à l'endométriose, ce qui explique pourquoi cette maladie peut rester non diagnostiquée pendant de nombreuses années. Il existe une classification définie par l'American Fertility Society (AFS) en 1979 permettant de catégoriser l'endométriose en quatre stades selon la sévérité de celle-ci, en fonction des différentes localisations des lésions (présence ou non d'endométriose, taille, caractère unilatéral ou bilatéral, oblitération des trompes) mais aussi à leur degré d'atteinte (superficielle ou profonde). Le stade 1 correspond donc à une endométriose
minime, le stade 2 à une endométriose légère, le stade 3 à une endométriose modérée et le stade 4 à une endométriose grave (6).

La prévalence et l'incidence de l'endométriose sont difficiles à évaluer dans la population générale du fait de la sous-estimation des patientes atteintes d'endométriose. En effet, le diagnostic peut être difficile à poser du fait de la complexité et de la diversité des symptômes. Elle toucherait actuellement une femme sur dix en âge de procréer (7). Par ailleurs, elle augmente le risque d'infertilité et est retrouvée chez 25 à 40% des patientes infertiles (8), et peut nécessiter une prise en charge en assistance médicale à la procréation (AMP) (9). En effet, la fécondabilité normale chez un couple est d'environ 20% contre 2 à 10% chez les femmes atteintes d'endométriose (10).

Les mécanismes physiopathologiques de l'endométriose pouvant expliquer l'altération de la fertilité sont nombreux et peuvent avoir un effet cumulatif. Différentes causes mécaniques peuvent être observées pouvant modifier l'anatomie pelvienne telles que des adhérences tubaires et pelviennes (11). La présence d'endométriomes et leur chirurgie peut entraîner une perturbation de la folliculogenèse et une baisse de la réserve ovarienne (12). Il existe une inflammation pelvienne notamment au niveau du péritoine entraînant la production de cytokines inflammatoires et de ROS. Cette production de cytokines va avoir un impact néfaste sur la qualité des gamètes et l'implantation de l'embryon (13) (14) (15).

De nombreuses études ont été réalisées afin d'évaluer l'impact de l'endométriose sur les résultats en AMP, notamment sur la qualité des ovocytes, les capacités d'implantation, le taux de grossesse clinique. Simon et al., 1994 (16), Diaz et al., 2000 (17) ou encore Orazov et al., 2019 (18) ont réalisé des études suggérant qu'une qualité altérée des ovocytes serait à l'origine d'une capacité d'implantation réduite plus particulièrement lors de stades avancés de la maladie chez les patientes atteintes d'endométriose. D'autres études ont mis en évidence des taux de grossesse diminués de manière significative chez les patientes atteintes d'endométriose dans le cadre d'une prise en charge en fécondation in vitro (FIV) (19) (20) tandis que d'autres études n'ont pas réussi à mettre en évidence de différence entre les patientes atteintes d'endométriose et celles indemnes de la maladie (21)(22).
Il apparaît que de nombreux facteurs peuvent entraîner une infertilité et une meilleure
connaissance de la physiopathologie de l'endométriose nous permettrait de mieux orienter les
patientes dans la prise en charge de leur infertilité. L'impact de l'endométriose sur la réserve
ovarienne et sur la qualité ovocytaire paraît évident mais les taux d'implantation diminués en
cas d'endométriose questionnent sur une possible réceptivité endométriale altérée. Ainsi, le don
d'ovocytes (DO) apparaît être intéressant afin d'étudier les capacités d'implantation chez les
patientes endométriosiques en supprimant l'impact ovocytaire de l'endométriose. Le DO
consiste à stimuler à l'aide de gonadotrophines les donneuses afin de récupérer un maximum
d'ovocytes lors d'une ponction ovocytaire. Les ovocytes recueillis sont ensuite mis en
fécondation avec les spermatozoïdes du conjoint de la receveuse d'ovocytes (RO). En parallèle,
la RO reçoit un traitement par œstrogènes et progestérone exogènes afin de préparer son
endomètre à l'implantation d'un embryon. Initialement, cette technique était proposée aux
patientes présentant une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) complète (que ce soit en cas
d'origine génétique, iatrogène ou idiopathique). Puis, par la suite cette pratique a vu ses
indications s'élargir à d'autres situations telles que la baisse de réserve ovarienne, aux échecs
successifs de stimulation ovarienne conventionnelle pour la FIV, patientes alors qualifiées de
« mauvaises répondeuses » ou encore aux cas d'endométriose grave avec échecs répétés de la
FIV. Quelques études ont été réalisées sur l'issue des cycles de DO chez des patientes atteintes
d'endométriose. Pellicer et al ont mis en évidence un taux d'implantation et un taux de grossesse
diminués chez un groupe de patientes recevant des ovocytes de donneuses d'ovocytes atteintes
d'endométriose tandis que ces taux étaient similaires chez des receveuses atteintes
d'endométriose et bénéficiant d'un DO d'une donneuse indemne d'endométriose (23). De
même, Diaz et al. (2000) ont rapporté que l'implantation n'est pas affectée par l'endométriose
de stade III-IV chez les receveuses d'ovocytes bénéficiant d'un DO d'une même donneuse (17).

Afin d'étudier l'impact de l'endométriose sur la capacité d'implantation, nous avons
souhaité réaliser une étude rétrospective parmi les patientes endométriosiques prises en charge
en FIV avec DO. L'objectif principal de l'étude était de comparer les taux de grossesses après
un transfert d'embryons frais (TEF) issus d'une FIV avec DO entre des RO ayant une IOP
associée à une endométriose à des RO présentant une IOP idiopathique. Les objectifs
secondaires étaient de comparer les issues de grossesses entre ces deux groupes à savoir sur le
taux de grossesse évolutive, de fausse couche, de naissance vivante et de pathologies
obstétricales : menace d'accouchement prématuré (MAP), hypertension artérielle (HTA), pré-
éclampsie, retard de croissance intra-utérin (RCIU), diabète gestationnel (DG).
## II. Matériels et méthodes

### 1. Caractéristiques de l'étude

Nous avons mené une étude rétrospective cas témoin mono centrique, entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2021, dans le service de médecine et biologie de la reproduction, CECOS de Picardie du CHU d'Amiens. L'accord de la Direction de la recherche clinique et de l'innovation du CHU d'Amiens Picardie a été obtenu le 17/11/2022.

### 2. Population étudiée

#### A. Critères d'inclusion

Les patientes incluses dans cette étude furent les patientes RO présentant une altération de la réserve ovarienne âgées de 18 à 45 ans ayant bénéficié d'un TEF à la suite d'une tentative de FIV avec injection intra cytoplasmique de sperme (ICSI) avec DO entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2021. Dans notre étude, les patientes « IOP » sont celles présentant une IOP complète ou une baisse de réserve ovarienne. L'IOP se définit par une aménorrhée de plus de quatre mois survenant avant l'âge de 40 ans, associée à un taux élevé de *Follicle Stimulating Hormone* (FSH) supérieure à 40 UI/l sur au moins deux prélèvements distincts a quelques semaines d'intervalle (24). Elle se différencie de la baisse de réserve ovarienne prématurée par une persistance des cycles mais avec un taux de FSH augmenté (> 10UI/l) associé à un taux d'Hormone Anti Mullerienne (AMH) faible (< 1 ng/ml) et un comptage des follicules antraux diminué (< 6 par ovaires).

Parmi ces patientes ayant bénéficié d'un TEF issu d'une FIV-ICSI avec DO, deux groupes ont été constitués :

- Le groupe témoin : RO présentant une IOP idiopathique,

- Le groupe cas : RO présentant une endométriose quelques soit le stade de la maladie.
## B. Critères d'exclusion

Les patientes exclues étaient celles :

- Atteintes d'IOP d'origine génétique, secondaire à une dysgénésie gonadique ou iatrogène (post chimiothérapie ou radiothérapie, chirurgie ovarienne hors endométriose),

- Porteuses de malformation utérine (synéchies utérines, cloisons),

- Présentant un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK),

- Dont le don avait été réalisé par une donneuse d'ovocytes présentant une endométriose.

## 3. Recueil de données

Les données des patientes incluses ont été recueillies à partir des registres des tentatives de FIV-ICSI avec DO, à partir du dossier médical papier et informatique des patientes. Elles ont ensuite été colligées de façon anonyme dans un fichier Excel pour analyses statistiques.

Les caractéristiques cliniques recueillies des patientes étaient :

- Age,

- Indice de masse corporelle (IMC),

- Consommation de tabac,

- Infertilité primaire ou secondaire,

- Indication du DO,

- Étiologie de l'IOP,

- Présence d'endométriose et stade,

- Présence de pathologies utérines.

Les caractéristiques cliniques recueillies des conjoints étaient :

- Age,

- IMC,

- Consommation de tabac,

- Spermogramme.
Les caractéristiques concernant les tentatives de FIV-ICSI avec DO recueillies étaient :

- Nombre d'ovocytes attribués,

- Nombre d'ovocytes micro-injectés,

- Nombre d'embryons transférés,

- Stade de l'embryon au moment du transfert,

- Grossesse débutante,

- Fausse couche spontanée précoce (FCS) avant 12 semaine d'aménorrhée,

- Grossesse extra utérine (GEU),

- Grossesse évolutive supérieure à 12 SA,

- Accouchement,

- Poids de naissance,

- Pathologies obstétricales durant la grossesse (MAP, RCIU, pré-éclampsie, DG, HTA).

## 4. Critères de jugement

Le critère de jugement principal était le taux de grossesse par transfert d'embryon frais; la grossesse étant définie par un taux de $\beta$HCG $\ge$ 100 UI/L.

Les critères de jugement secondaires étaient les taux par transfert:

- Le taux de grossesse évolutive,

- Le taux de fausse couche,

- Le taux de pathologies obstétricales,

- Le taux de naissance vivante.

## 5. Analyses statistiques

Le logiciel *pvalue.io* a été utilisé pour la réalisation des analyses statistiques. Nous avons réalisé une analyse univariée permettant de comparer les deux groupes. La comparaison des données quantitatives a été réalisée par un test t de Welch ou de Mann-Whitney. Les données qualitatives ont été comparées par un test du Chi² ou un test de Fisher en fonction des effectifs concernés. Le seuil de significativité a été fixé à p = 0.05.
### III. Résultats

#### 1. Caractéristiques des patientes

Au total, de janvier 2011 à décembre 2021, 286 patientes ont bénéficié d'un TEF à la suite d'une tentative de FIV-ICSI avec DO au sein du service d'AMP du CHU d'Amiens.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1. Flow chart**</figcaption></figure>

TEF : Transfert d'embryon frais

FIV ICSI : Fécondation In Vitro avec Injection Intracytoplasmique de Sperme

DO : Don d'Ovocytes

RO : Receveuses d'Ovocytes

Sur ces 286 patientes ayant bénéficié d'un TEF, 175 patientes ont pu être inclues au sein de l'étude dont 34 patientes dans le groupe endométriose et 141 patientes dans le groupe IOP idiopathique.
Parmi les patientes excluses, 39 patientes présentaient une IOP dans le cadre d'un syndrome de Turner, 7 patientes étaient atteintes d'une dysgénésie ovarienne entrainant une IOP, 22 patientes ont présenté une castration chimique dans les suites d'une radiothérapie ou encore d'une chimiothérapie. 29 patientes ont été prises en charge en DO dans les suites d'un SOPK et 3 patientes présentaient des pathologies utérines. Et enfin 11 patientes ont été exclues pour d'autres raisons.

Les caractéristiques des populations sont décrites dans le tableau 1. Il n'y a pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne les caractéristiques féminines et le nombre de grossesses antérieures à la prise en charge en AMP. L'âge de l'homme au moment de la tentative était significativement plus élevé dans le groupe endométriose (39,4 ± 5,2) que dans le groupe témoin (36,9 ± 6,29) (p = < 0,01). La consommation de tabac chez l'homme était également plus importante de manière significative dans le groupe contrôle (16%) que dans le groupe endométriose (39%) (p = 0,012). Malgré cette différence au niveau de la consommation de tabac, les paramètres spermatiques des hommes des groupes étaient similaires.

<table><caption>**Tableau 1.** Caractéristiques de la population dans les groupes endométriose et contrôle. Les valeurs sont exprimées en pourcentage ou moyenne ± écart-type.</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Endométriose<br>Groupe N = 34</th><th>Contrôle<br>Groupe N = 141</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4">Caractéristiques population féminine</td></tr><tr><td>Age femme</td><td>36.5 (±3.52)</td><td>35.2 (±4.70)</td><td>0.18</td></tr><tr><td>IMC femme (kg/m2)</td><td>24 (±3.50)</td><td>23.9 (±4.40)</td><td>0.51</td></tr><tr><td>Tabac femme (n)</td><td>15% (5)</td><td>26% (37)</td><td>0.16</td></tr><tr><td>Grossesse antérieures<br>femme</td><td>0.176 (±0.387)</td><td>0.366 (±0.794)</td><td>0.38</td></tr><tr><td colspan="4">Caractéristiques population masculine</td></tr><tr><td>Age homme</td><td>39.4 (±5.20)</td><td>36.9 (±6.29)</td><td><strong>&lt; 0.01</strong></td></tr><tr><td>IMC homme (kg/m2)</td><td>26.6 (±4.53)</td><td>26.2 (±5.58)</td><td>0.66</td></tr><tr><td>Tabac homme (n)</td><td>16% (5)</td><td>39% (51)</td><td><strong>0.012</strong></td></tr><tr><td>OATS</td><td>5.9% (2)</td><td>8.5% (12)</td><td>1</td></tr><tr><td>Numération totale (M/ml)</td><td>80.9 (±61.6)</td><td>84.6 (±81.3)</td><td>0,72</td></tr><tr><td>Mobilité totale (%)</td><td>43.6 (±10.6)</td><td>47.3 (±13.9)</td><td>0.084</td></tr><tr><td>Forme typique (%)</td><td>22.6 (±18.4)</td><td>28.9 (±21.7)</td><td>0.14</td></tr></tbody></table>

IMC : Indice de Masse Corporelle

OATS : Oligo-asthéro-térato-spermie
## 2. Résultats de la FIV

Les paramètres des tentatives FIV-ICSI DO sont résumés dans le tableau 2. L'utilisation d'agoniste long lors de la préparation endométriale a été plus fréquente dans le groupe endométriose que dans le groupe témoin (91% vs 70% avec $p=0,012$). Les femmes du groupe endométriose ont bénéficié du même nombre d'ovocytes micro injectés par rapport au groupe témoin avec un taux de fécondation comparable entre les deux groupes. Le nombre total d'embryons obtenus à J2 était similaire entre les deux groupes. Que ce soit dans le groupe endométriose que dans le groupe témoin, les embryons étaient majoritairement transférés à J2 ou J3 (97% dans les deux groupes).

<table><caption>**Tableau 2.** Paramètres des tentatives de FIV-ICSI DO chez les patientes atteintes d'endométriose et les patientes du groupe de contrôle. Les valeurs sont exprimées en moyenne ± SD ou en pourcentage (%).</caption><thead><tr><th></th><th>Endométriose<br>Groupe N = 34</th><th>Contrôle<br>Groupe N = 141</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Agonistes (%)</td><td>91% (31)</td><td>70% (99)</td><td>0.012</td></tr><tr><td>Nombre d'ovocytes<br>micro injectés</td><td>4.74 (±1.56)</td><td>4.96 (±1.71)</td><td>0.45</td></tr><tr><td>Taux de fécondation</td><td>88.9 (±15.5)</td><td>84 (±21.7)</td><td>0.13</td></tr><tr><td>Nombre d'embryon à J2</td><td>3.59 (±1.76)</td><td>3.40 (±1.71)</td><td>0.58</td></tr><tr><td>Nombre d'embryons<br>transférés</td><td>1.74 (±0.567)</td><td>1.86 (±0.514)</td><td>0.2</td></tr><tr><td>Stade au transfert (n)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>J2</td><td>71% (24)</td><td>65% (93)</td><td>0.87</td></tr><tr><td>J3</td><td>26% (9)</td><td>32% (45)</td><td>-</td></tr><tr><td>J5</td><td>2.9% (1)</td><td>2.8% (4)</td><td>-</td></tr></tbody></table>

## 3. Issues de tentative de FIV et complications obstétricales

Les résultats des issues de tentative et l'ensemble des complications ayant eu lieu pendant la grossesse des patientes incluses sont présentés dans le tableau 3. Le taux de grossesse par transfert semblait plus faible dans le groupe endométriose cependant cette différence n'est pas statistiquement significative (29% dans le groupe endométriose et 37% dans le groupe témoin, $p=0,43$). Nous n'avons pas non plus mis en évidence de différence significative entre les deux groupes sur les taux de grossesse évolutive, de FCS, de GEU et d'accouchement. Nous n'avons pas mis en évidence de sur-risque de pathologies obstétricales lors de la grossesse dans l'un des deux groupes.
<table><caption>**Tableau 3.** Issues de grossesse et complications obstétricales chez les patientes atteintes d'endométriose et les patientes du groupe de contrôle. Les valeurs sont exprimées en moyenne ± SD ou en pourcentage (%).</caption><thead><tr><th></th><th>Endométriose<br>Groupe N = 34</th><th>Contrôle<br>Groupe N = 141</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4">Issues de grossesse</td></tr><tr><td>Grossesse (n)</td><td>29% (10)</td><td>37% (52)</td><td>0,43</td></tr><tr><td>Grossesse évolutive > 12 SA (n)</td><td>50% (5)</td><td>52% (27)</td><td>1</td></tr><tr><td>FCS avant 12SA (n)</td><td>40% (4)</td><td>37% (19)</td><td>1</td></tr><tr><td>GEU (n)</td><td>10% (1)</td><td>15% (8)</td><td>1</td></tr><tr><td>Accouchement (n)</td><td>50% (5)</td><td>48% (25)</td><td>1</td></tr><tr><td>Gémellaire</td><td>0 %(0)</td><td>13% (7)</td><td>0,59</td></tr><tr><td colspan="4">Pathologies obstétricales</td></tr><tr><td>Pathologies obstétricales</td><td>20% (n=2)</td><td>27% (n=14)</td><td>1</td></tr><tr><td>DG</td><td>0% (0)</td><td>5.8% (3)</td><td>1</td></tr><tr><td>MAP</td><td>0% (0)</td><td>1.9% (1)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pré éclampsie</td><td>20% (2)</td><td>12% (6)</td><td>0,6</td></tr><tr><td>RCIU</td><td>0% (0)</td><td>1.9% (1)</td><td>1</td></tr></tbody></table>

SA : Semaine d'Aménorrhée

FCS : Fausse couche spontanée

GEU : Grossesse extra utérine

DG : Diabète gestationnel

MAP : Menace d'accouchement prématuré

RCIU : Retard de croissance intra utérin

## IV. Discussion

Notre étude visait à évaluer l'impact de l'endométriose sur les taux de grossesse chez des patientes bénéficiant d'un DO. Nous avons constaté que le taux de grossesse par transfert n'est pas significativement différent chez les patientes atteintes d'endométriose par rapport aux patientes présentant une IOP idiopathique tout comme le risque de complications obstétricales. De nombreuses études se sont penchées sur l'impact de l'endométriose sur la qualité des ovocytes, le développement embryonnaire, l'implantation et les résultats en AMP, nous allons dans cette discussion en présenter les principaux résultats et les comparer aux nôtres.
# 1. Impact de l'endométriose sur les chances de grossesse en AMP

La majorité des études qui évalue les résultats en AMP chez des patientes porteuses d'endométriose ont été réalisées sur des cycles de FIV+/-ICSI avec utilisation d'ovocytes autologues. Ainsi, Barnhart et al ont réalisé une méta-analyse en 2002 incluant 22 études, évaluant l'impact de l'endométriose sur les résultats de la FIV. Au total, 2377 cycles de FIV chez des patientes atteintes d'endométriose ont été inclus ainsi que 4383 cycles de FIV chez des patientes indemnes d'endométriose. Les chances de grossesse étaient significativement plus faibles chez les patientes atteintes d'endométriose (Odd Ratio (OR)= 0,56 ; IC à 95 % : 0,44 - 0,70) par rapport au groupe témoin. Les taux de fécondation et d'implantation étaient également diminués, et le nombre d'ovocytes prélevés chez les patientes atteintes d'endométriose étaient impactés de manière significative. Ils ont également comparé les taux de grossesse en fonction du stade de sévérité de l'endométriose présente chez les patientes, mettant en évidence une diminution significative de ces taux chez les patientes souffrant d'endométriose sévère (OR= 0,60 ; IC à 95 % : 0,42-0,87) (25).

Plus récemment, Coelho et al ont réalisé une étude rétrospective en 2016 comparant les réserves ovariennes, les taux d'implantation et de naissances vivantes chez des patientes atteintes d'endométriose à des femmes indemnes d'endométriose prises en charge en FIV-ICSI tout en tenant compte de la réserve ovarienne de l'ensemble des patientes. Ils ont observé que les femmes atteintes d'endométriose étaient plus à risque d'avoir une réserve ovarienne diminuée, cependant leur chance de grossesse suite à une FIV était comparable à celle de patientes indemnes de la maladie mais avec une réserve ovarienne comparable (26).

Bishop et al. ont réalisé en 2021 une étude rétrospective multicentrique comparant les issues de grossesse à la suite de transfert de blastocyste euploïde chez des patientes atteintes d'endométriose et chez des patientes indemnes. Les résultats sur les issues de grossesse des deux groupes étaient comparables (27).

Une étude rétrospective réalisée par Boucret et al. en 2020 a évalué les chances de grossesse dans le cadre d'une FIV chez des patientes atteintes d'endométriose et notamment sur la qualité des embryons obtenus lors des tentatives. Au total 1124 cycles d'ICSI ont été étudiés incluant 155 cycles de patientes atteintes d'endométriose et 969 cycles de patientes indemnes d'endométriose. Les patientes atteintes d'endométriose présentaient une réserve ovarienne significativement diminuée par rapport au groupe contrôle. Le nombre d'ovocytes prélevés chez les patientes atteintes d'endométriose était moins élevé que les patientes indemnes ce qui s'est traduit par la suite par un nombre moins important d'embryons obtenus.
Les embryons obtenus étaient de qualité comparable entre les deux groupes. Les taux de naissances vivantes par cycle étaient comparables entre les deux groupes, mais le taux cumulé de naissances vivantes était significativement plus faible chez les femmes atteintes d'endométriose, en raison du nombre plus faible d'embryons congelés (28).

Ces différentes études permettent d'évaluer l'impact global de l'endométriose sur la qualité ovocytaire et l'implantation embryonnaire. Afin de s'affranchir des biais concernant l'environnement ovocytaire, nous avons décidé de réaliser notre étude chez des RO pour se concentrer sur les effets de l'endométriose sur l'implantation en ayant par ailleurs exclu les DO ayant une endométriose. Nous n'avons pas mis en évidence de différence significative sur les chances de grossesse en DO, ces résultats confortent l'hypothèse de l'impact de l'endométriose plus important sur la qualité ovocytaire que sur l'implantation. Peu d'études dans la littérature ont été réalisées sur le sujet et leurs résultats sont discordants, certains retrouvant une baisse des chances de grossesse et d'autres des résultats similaires aux nôtres. Par ailleurs, aucunes n'évaluaient le pronostic obstétrical.

Sung et al. ont mené une étude rétrospective en 1997 sur l'impact de l'endométriose chez des patientes RO. 239 patientes ont été incluses et divisées en deux groupes selon la présence d'une endométriose ou non. Aucune différence significative n'a été mise en évidence sur les chances d'implantation et de grossesse en fonction de la présence d'endométriose (29).

Diaz et al ont réalisé une étude cas-témoin en 2000 évaluant l'impact des stades III et IV de l'endométriose sur les résultats en DO. Ainsi sur 58 RO, 38 ovocytes ont été attribuées à 25 RO atteintes d'endométriose stade III ou IV et les 33 RO restantes n'étaient pas atteintes d'endométriose. Au total, les taux d'implantation, de grossesse, de fausses couches et de naissances vivantes étaient similaires entre les deux groupes suggérant que les stades III et IV n'ont à priori pas d'impact négatif sur l'implantation des embryons en DO (30).

Pellicer et al ont réalisé une étude rétrospective en DO en 1995 comparant au total 178 embryons transférés chez 141 RO divisées en trois groupes : un groupe de 54 patientes présentant une IOP, un groupe de 77 patientes mauvaises répondeuses au traitement de stimulation de FIV et un groupe de 10 patientes atteintes d'endométriose avec également une mauvaise réponse. Les taux d'implantation et de grossesse par patiente et par cycle étaient comparables entre chaque groupe. Ils ont également comparé les résultats du DO en fonction des antécédents de la donneuse. Ils ont observé que les taux d'implantation étaient significativement (P < 0,05) plus faibles chez les receveuses ayant reçu des ovocytes de femmes présentant une endométriose documentée par rapport aux autres groupes (23).
Prapas et al. ont réalisé une étude prospective comparative en 2012 concernant l'impact de l'endométriose sur la réceptivité endométriale. La population étudiée était composée de 240 femmes ménopausées divisées en deux groupes : celles ayant des antécédents d'endométriose diagnostiquée par laparoscopie et celles n'en ayant pas. Les ovocytes prélevés chez chacune des donneuses indemnes d'endométriose ont été numérotés séquentiellement, les ovocytes pairs ont été placés dans une boite A et les impairs dans une boite B. Avant l'ICSI, les boites A et B ont été réparties au hasard pour recevoir les spermatozoïdes d'un couple atteint d'endométriose (groupe I) ou indemne d'endométriose (groupe II). Les taux d'implantation et de grossesse étaient significativement plus faibles dans le groupe de femmes ayant reçu un diagnostic d'endométriose que dans le groupe de femmes sans endométriose (23,81 % contre 31,48 %, p = 0,019 ; 45,00 % contre 58,33 %, p = 0,039, respectivement) (31).

Enfin une étude rétrospective réalisée par Kamath et al. en 2022 a comparé chez des patientes endométriosiques les résultats en DO et FIV avec ovocytes autologues. Le taux de naissances vivantes était comparable chez les femmes atteintes d'endométriose qui subissaient des cycles de TEF ou de transferts d'embryons congelés (TEC) en DO et en FIV autologues (32).

## 2. Impact de l'endométriose sur la qualité ovocytaire

Comme suggéré précédemment, la qualité des ovocytes serait un des facteurs clés de l'impact de l'endométriose sur la fertilité. De nombreux auteurs se questionnent sur la physiopathologie de l'impact ovocytaire de l'endométriose. Ainsi certaines études ont évalué la qualité des ovocytes dans l'endométriose en se basant principalement sur le taux de maturité des ovocytes prélevés en FIV et sur leur aspect morphologique. Par ailleurs, d'autres auteurs se sont intéressés à l'impact de l'endométriose sur la qualité ovocytaire en particulier sur le microenvironnement folliculaire et le liquide folliculaire (LF) (33).

Goud et al. en 2015 a réalisé une étude prospective afin d'étudier la qualité des ovocytes de patientes atteintes d'endométriose en termes de paramètres cliniques en rapport avec les résultats de l'AMP par rapport à un groupe contrôle de patientes indemnes d'endométriose. Ils ont également étudié le LF ainsi que les cellules folliculaires. Ils ont observé un nombre significativement plus faible d'ovocytes matures dans le groupe endométriose par rapport au groupe contrôle. Ils ont mis en évidence une prévalence plus élevée d'altérations morphologiques des ovocytes, telles que la présence de granulations centrales sombres, d'un
durcissement de la zone pellucide ce qui pourrait interférer avec la fécondation, la dissolution de celle-ci et ainsi la capacité de l'embryon à éclore. Les patientes atteintes d'endométriose présentaient des taux d'oestradiol plus faible lors du déclenchement par rapport aux patientes indemnes bien que les caractéristiques des deux groupes y compris le nombre de follicules, les caractéristiques cliniques des patientes étaient similaires. Les cellules de la granulosa (CG) dans le follicule produisant de l'œstradiol, et la baisse observée chez les patientes atteintes d'endométriose peut indiquer une baisse de la fonctionnalité des CG (34).

Borges et al. en 2015 ont réalisé une étude sur l'impact de l'endométriose sur la morphologie des ovocytes en ICSI. Ils ont observé une augmentation significative des anomalies extra-cytoplasmiques mais non intra-cytoplasmiques des ovocytes des patientes endométriosiques. De plus, le nombre d'ovocytes prélevés, le rendement ovocytaire, et le nombre d'embryons obtenus étaient plus faibles chez les patientes souffrant d'endométriose. Les taux d'implantation étaient plus faibles chez les patientes atteintes d'endométriose, mais les taux de fécondation, de grossesse étaient comparables (35).

Barcelos et al. en 2009 ont réalisé une étude afin d'évaluer le fuseau méiotique et la distribution des chromosomes des ovocytes maturé in vitro obtenus à partir de cycles stimulés chez des patientes atteintes d'endométriose et chez des patientes indemnes de la maladie. Ils mettent en évidence un retard au niveau de la méiose I chez les patientes endométriosiques mettant en avant la relation entre l'endométriose et les anomalies méiotiques (36).

Plus récemment, une étude réalisée par Robin et al. en 2021 a cherché à démontrer si la morphologie des ovocytes matures obtenus suite à une FIV-ICSI étaient influencée par la présence d'endométriose. Pour cela, ils ont pris en compte l'ensemble des anomalies listées dans des scores de morphologie des ovocytes (MOMS : metaphase II oocyte morphological scoring system et AOQI : Average Oocyte Quality Index). Au total, dans le groupe endométriose 348 cycles d'ICSI, correspondant à l'évaluation morphologique de 2016 ovocytes en métaphase II, et 576 cycles dans le groupe contrôle, représentant 4073 ovocytes matures, ont été analysés. Dans cette étude, les ovocytes du groupe endométriose étaient significativement plus porteurs d'anomalies, ils présentaient plus souvent des vacuoles intra-cytoplasmiques que ceux des témoins et le premier globule polaire est souvent moins fragmenté dans ce groupe. Cependant, les scores AOQI et MOMS, ne différaient pas de manière significative entre les deux groupes. Par ailleurs, le nombre total d'ovocytes obtenus et le nombre d'embryons obtenus à la suite de la ponction étaient significativement diminués dans le groupe endométriose, même après ajustement (37).
Un autre moyen d'étudier l'impact de l'endométriose sur la qualité ovocytaire est l'étude du LF. En effet, celui-ci a un rôle majeur dans la maturation des ovocytes. Goud et al. en 2014 ont réalisé une étude sur l'impact de l'endométriose sur le LF. Ils ont observé un déséquilibre de la production et du métabolisme du monoxyde d'azote avec une augmentation des nitrates dans le LF des femmes endométriosiques, ce qui serait à l'origine d'anomalies de qualité des ovocytes et entrainerait une atrésie des follicules en développement. En effet, l'oxyde nitrique est physiologiquement présent dans le microenvironnement de l'ovocyte et jour un rôle majeur dans le développement et la maturation des ovocytes (34).

Pauli et al. en 2013 ont réalisé une étude afin de quantifier les niveaux de rétinoïdes dans le plasma périphérique et dans le LF de patientes bénéficiant d'une FIV. Le rétinol et son métabolite biologiquement actif, l'acide tout-trans-rétinoïde (ATRA) sont essentiels dans les mécanismes de reproduction (38). Des études sur des vaches ont en effet montré que la vitamine A était importante au développement folliculaire, à la stéroïdogénèse et que l'ATRA stimulait le développement des blastocystes (39). Une étude cas témoin ancillaire dans la cohorte de Pauli et al a été réalisée afin de comparer les résultats de patientes indemnes d'endométriose par rapport à des patientes atteintes d'endométriose. Les femmes atteintes d'endométriose présentaient des taux d'ATRA significativement plus faibles dans le LF ainsi que dans le plasma périphérique que les témoins. Ces résultats suggèrent que l'ATRA joue un rôle majeur dans le développement et la qualité des ovocytes, et qu'une production diminuée d'ATRA peut être à l'origine d'une baisse de la qualité ovocytaire chez les patientes endométriosiques (38).

L'endométriose entraine également une augmentation des concentrations en cytokines inflammatoires, favorisant la prolifération cellulaire, et des marqueurs du stress oxydatif pouvant aboutir à des lésions ovocytaires et des lésions embryonnaires (40). Physiologiquement, les ROS peuvent être impliquées dans différentes fonctions telles que la maturation des ovocytes, la stéroïdogénèse ovarienne, l'ovulation, la fonction lutéale et dans le métabolisme embryonnaire. L'apparition d'un stress oxydatif dans l'endométriose serait favorisée par l'augmentation de la production de radicaux libres, entrainant par la suite la progression de la maladie (41). Dans le cadre de l'endométriose pelvienne, les macrophages sont activés dans la cavité péritonéale et produisent alors non seulement des cytokines pro-inflammatoryes, telles que le TNF-α et l'IL-1, mais également des ROS qui peuvent être toxiques pour la maturation des ovocytes puis le développement des embryons. Le stress oxydatif peut favoriser les anomalies méiotiques et l'instabilité chromosomique, augmenter l'apoptose comme lors de tumeurs et nuire au développement de l'embryon préimplantatoire (42).
Une autre hypothèse concernant l'altération de la qualité ovocytaire pourrait être le résultat d'un dysfonctionnement mitochondrial. Les mitochondries sont des organites à double membrane qui jouent un rôle majeur au sein des cellules et sont impliquées dans de nombreuses voies de la signalisation et de processus intracellulaires (43). L'activité mitochondriale est essentielle à la maturation des ovocytes. Hsu et al. ont mis en évidence des anomalies au niveau de ces mitochondries pouvant être à l'origine d'un défaut au niveau de l'implantation en altérant le rôle nourricier des cellules cumulus présentent sur les ovocytes en développement par un mécanisme encore non connu. Les ovocytes issus des patientes présentant une endométriose minime à légère présentaient une structure mitochondriale altérée avec une diminution du nombre de copies de l'ADN mitochondrial (44).

Ainsi l'ensemble de ces mécanismes physiopathologiques de l'endométriose peuvent entrainer un défaut de la folliculogénèse avec une apoptose accrue des CG et une production hormonale diminuée ou altérée. L'endométriose pourrait altérer le microenvironnement des ovocytes, leur qualité et fonctionnalité et donc par conséquent aurait un impact négatif des embryons et leur chance d'implantation.

### 3. Impact de l'endométriose sur la réceptivité endométriale

Certains auteurs ont cherché à évaluer les conséquences physiopathologiques de l'endométriose sur l'implantation. Des études évaluant la réceptivité endométriale ont démontré que l'endomètre des femmes atteintes d'endométriose présentait des différences au niveau architecture et biochimique telles qu'une modification des expressions des intégrines qui seraient diminuées au moment de l'implantation pouvant être associées à une altération de l'expression génétique et de voies de signalisation cellulaire (16) (17).

Lessey et al. (45) ont réalisé en 2017 une revue de la littérature sur l'impact de l'endométriose sur la réceptivité endométriale. Un certain nombre de marqueurs impliqués dans l'implantation sont perturbés chez les patientes endométriosiques. Lors de la fenêtre d'implantation, l'expression endométriale de l'intégrine αvβ3 (molécule d'adhésion cellulaire) est diminuée, de même que l'expression de l'ARNm du facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) (46), le récepteur d'acide lipolysophosphatidique 3 (LPA3) est également diminué. Les lésions d'endométriose présentent des anomalies épigénétiques spécifiques modifiant l'expression de certains facteurs de transcription ce qui entraine la transformation d'une cellule stromale
endométriale en une lésion d'endométriose associée à une surproduction d'œstrogènes. Il existe également une réponse à la progestérone diminuée entrainant un antagonisme de l'action des œstrogènes et une majoration de l'inflammation (1). Il a été démontré que l'endométriose est associée à un défaut de décidualisation au niveau de l'endomètre ou la caduque est primordiale pour l'implantation de l'embryon. Une décidualisation aberrante aurait donc un impact négatif sur l'implantation de l'embryon et donc sur la grossesse. Ce processus serait majoré par une hyperactivité des voies de signalisation notamment MAPK dans l'endomètre eutopique des patientes endométriosiques (47). Tous ces éléments peuvent conduire à un endomètre non favorable à l'implantation d'un embryon empêchant l'attachement de celui-ci contribuant à une diminution de la fertilité chez ces patientes.

L'un des changements caractéristique observé dans l'endomètre des patientes atteintes d'endométriose est l'induction de l'expression de la cytochrome p450 aromatase (48). Sa surexpression dans l'endomètre de patientes atteintes d'endométriose entraine une modification de l'activité progestérone-œstrogène favorisant le développement et la croissance de l'endométriose. D'autres marqueurs importants impliqués dans la réceptivité endométriale sont perturbés, telles HOXA10 qui est réduite dans l'endométriose (49). La diminution de HOXA10 serait due à des modifications épigénétiques associées à une méthylation aberrante du promoteur de HOXA10 (50).

Ces différents mécanismes pourraient altérer les chances d'implantation d'un embryon cependant leur réel impact et la corrélation sur les chances de grossesse n'ont pas été étudié.

## 4. Place du don dans le parcours AMP

Depuis plus de vingt ans, le DO est utilisé en AMP avec comme principales indications l'IOP, une baisse de la réserve ovarienne, les échecs de FIV répétés, ou encore en cas d'endométriose sévère associée à une baisse de la réserve ovarienne et/ou suite à un échec de pise en charge en FIV. Il semble évident à ce jour que les taux d'implantation et de grossesse dans les cycles de DO sont plus élevés que dans les cycles de FIV-ICSI avec ovocytes autologues (51). L'Assisted Reproductive Technology Registry a publié en 2004 les résultats de 99 989 cycles d'AMP (52). Il a été mis en évidence un taux de naissance vivante plus élevé dans le cas de FIV avec ovocytes de donneuses (43,7%) que dans le cas de FIV avec ovocytes autologues (29,9%). Cette différence s'explique de par les caractéristiques des donneuses qui sont dans la majeure partie des cas des femmes jeunes ce qui réduit donc de manière importante
les risques de qualité ovocytaire altérée par rapport au groupe de femmes subissant des cycles de FIV-ICSI dans le cadre d'infertilité toutes étiologies confondues. Une étude rétrospective a été réalisée en 2007 par Budak et al. (53) sur une période de 10 ans sur plus de 10000 cycles de DO. Les taux de grossesses étaient comparables de manière significative entre les différentes indications de DO, y compris chez des patientes avec endométriose présentant une faible réponse au traitement de stimulation ou ayant présenté des échecs répétés de FIV (6% des cycles soit 414 cycles), ce qui suggèrerait que l'implantation n'est pas ou peu altérée en cas d'endométriose.

Notre étude ainsi que d'autres (23) ont montré que les patientes atteintes d'endométriose pris en charge en DO avaient des chances d'implantation similaires aux autres receveuses bénéficiant d'ovocytes de femmes indemnes d'endométriose. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer ces résultats. Nous avons vu que la qualité ovocytaire est un facteur majeur de chance de grossesse en AMP. Ainsi l'utilisation en DO d'ovocytes indemnes d'endométriose permet de supprimer l'impact ovocytaire de l'endométriose sur les chances de grossesse.

Chez des patientes présentant une IOP complète, l'arrêt des cycles ovariens peut permettre une réduction de l'activité inflammatoire de l'endométriose et participer à la réduction de l'impact sur l'implantation.

Par ailleurs dans notre étude, nous avons mis en évidence un taux significativement plus élevé d'utilisation d'agoniste de la GnRH chez les patientes atteintes d'endométriose. En effet, les agonistes de la GnRH sont utilisés lors de la préparation endométriale des RO lorsqu'il persiste des cycles ovariens. Les analogues de la GnRH étant instaurés plusieurs semaines ou mois avant le DO peuvent participer à la baisse de l'inflammation liée à l'endométriose. En effet, Imai et al ont montré que chez des patientes atteintes d'endométriose les taux d'apoptose sont en effet significativement diminués dans le tissu endométrial eutopique et ectopique sous analogue de la GnRH (54). Ce phénomène pourrait donc expliquer en partie l'absence d'altération de la réceptivité endométriale retrouvée chez les RO.

Le DO chez les patientes endométriosiques a donc toute sa place dans le parcours en AMP. Il doit être envisager en cas d'échec de FIV intraconjugale, d'altération de la qualité ovocytaire et embryonnaire, et d'altération de la réserve ovarienne.
## 5. DO et complications obstétricales

Dans notre étude, la présence d'endométriose n'augmente pas le risque de pathologies en DO. En effet quelques études ont été menées afin de mettre en évidence le sur-risque possible de complications en DO. Une revue de la littérature réalisée par Savasi et al en 2015 suggère que les grossesses issues d'un DO seraient associées à un risque majoré d'altération placentaire lors de la grossesse pouvant être à l'origine de l'apparition d'HTA gravidique ou encore de pré-éclampsie. (55). Il existe cependant un biais de confusion possible. En effet, les RO ayant des parcours long en AMP sont souvent plus âgées que les patientes prises en charge en FIV et l'âge maternel est un facteur augmentant le risque de grossesse multiple mais également de complications obstétricales. Plusieurs études ont trouvé une prévalence plus élevée d'HTA gravidique, de pré-éclampsie, de DG et de mortalité péri natale (56)(57). Klatsky et al ont réalisé une étude rétrospective en 2010 afin de comparer le risque d'hyper-tension gestationnelle et de pré-éclampsie dans les grossesses obtenues par FIV avec ovocytes autologues et dans les grossesses obtenues dans les suites d'un DO. Ils ont réalisé un appariement des patientes sur leur âge et de la parité. Après appariement, les RO avaient une incidence plus élevée d'HTA gravidique (OR= 4.2, IC à 95% : 1.5-11.9) et de pré-éclampsie (OR= 4.0, IC 95% : 1.2-13.8) par rapport aux témoins (58). Ces résultats suggèrent que le DO favoriseraient l'apparition de complications lors des grossesses. Cependant, les études réalisées étaient peu nombreuses et les échantillons étaient de faible taille.

## 6. Population et critiques de l'étude

Bien que nos résultats soient encourageant pour la prise en charge en DO chez les patientes présentant une endométriose et sur leur chance d'implantation, l'interprétation de nos résultats est à prendre avec précaution du fait des biais liés au design de l'étude. En effet le caractère rétrospectif peut entrainer un bais dans le recueil des données, notamment concernant les pathologies obstétricales. Ces données ont été collectées soit via le logiciel patient du CHU Amiens Picardie si les patientes ont accouché au sein du CHU, soit via des appels téléphoniques directement auprès des patientes afin de récolter les informations nécessaires au dossier. Cela a pu induire un biais de déclaration lors du recueil des diverses informations auprès des patientes plusieurs mois après l'issue de la grossesse. Par ailleurs, l'absence de différence significative
concernant nos critères de jugement peut aussi s'expliquer par un manque de puissance de notre étude du fait des faibles effectifs de nos patientes incluses.

Pour éviter des biais de confusion nous avons comparé différents critères de notre population. Nous n'avons pas mis en évidence de différences concernant la population féminine. Les différences significatives observées dans la population masculine étaient l'âge de l'homme au moment de la tentative qui était plus élevé dans le groupe endométriose (39,4 ± 5,2) que dans le groupe témoin (36,9 ± 6,29) (p = < 0,01) et la consommation de tabac chez l'homme qui était plus faible que chez les conjoints des patientes du groupe contrôle. Ceci peut être lié à un biais statistique.

Un autre biais de confusion potentiel pourrait être dû au fait que notre groupe endométriose regroupe les patientes atteintes d'endométriose de tous stades pouvant aller du stade 1 au stade 4. De plus, les patientes des deux groupes ne recevaient pas des ovocytes d'une même donneuse.

## 7. Ouverture et perspective de recherche

Notre étude a comme principale limite son faible effectif, pour poursuivre et améliorer notre travail, il serait intéressant réaliser une étude prospective et multicentrique concernant les naissances vivantes des patientes RO atteintes d'endométriose ainsi que les éventuelles complications obstétricales pouvant survenir. Il pourrait également être intéressant de comparer les résultats de RO atteintes d'endométriose bénéficiant d'un cycle substitué à des RO bénéficiant d'un cycle naturel pour le transfert d'un embryon, cela étant difficile à entreprendre pour un TEF mais pourrait être proposé lors de transfert d'embryons congelés. Cela permettrait de voir si effectivement les traitements substitutifs et la prise d'agoniste de la GnRH améliorent l'impact de l'endométriose sur la réceptivité endométriale et si l'endométriose provoque réellement une altération de la réceptivité endométriale. De futures études sont nécessaires pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'infertilité dans l'endométriose et pour identifier si un traitement médical pourrait augmenter le succès des tentatives d'AMP chez les femmes atteintes de cette maladie.
V. Conclusion

Notre étude a évalué l'impact de l'endométriose sur les chances de grossesses après un transfert d'embryons frais issu d'un don d'ovocytes. Nous n'avons pas mis en évidence de différence significative concernant les taux de grossesse, les issues de grossesse et la survenue de pathologies obstétricales en fonction de la présence d'endométriose chez des patientes présentant une IOP complète ou une baisse de la réserve ovarienne. Depuis des années, de nombreuses études ont été réalisées afin de définir quels facteurs pouvaient être impliqués dans les mécanismes de l'endométriose entrainant une infertilité chez les patientes atteintes. Les résultats de notre étude rejoignent ceux de nombreuses études à savoir que le principal facteur ayant un impact sur la fertilité chez les patientes atteintes d'endométriose serait lié à la qualité des ovocytes. Le DO apparaît être une bonne alternative à la prise en charge des patientes endométriosiques présentant une baisse de la réserve ovarienne due à la maladie ou des échecs de tentatives de FIV liés à une altération de la qualité ovocytaire ou embryonnaire. De plus amples études seront nécessaires pour conforter nos résultats.
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# Titre : Impact de l'endométriose pelvienne sur les chances de grossesse dans le cadre du don d'ovocytes

**Introduction** : L'endométriose est retrouvée chez 25 à 40% des patientes infertiles. Elle peut avoir un impact sur la réserve ovarienne et la qualité des ovocytes, mais son influence sur les taux d'implantation reste débattue. L'objectif de notre étude était d'évaluer l'impact de l'endométriose sur les chances de grossesse suite à un don d'ovocytes.

**Matériel et méthodes** : Une étude rétrospective unicentrique a été mené au CECOS de Picardie du CHU d'Amiens. Nous avons inclus les patientes ayant bénéficié d'un transfert d'embryons frais dans le cadre d'un don d'ovocytes entre janvier 2011 et décembre 2021. Deux groupes ont été formés en fonction de la présence ou non d'endométriose.

**Résultats** : 175 patientes ont été incluses dont 34 dans le groupe endométriose et 141 dans le groupe contrôle. Les taux de grossesse étaient comparables entre les deux groupes (29% vs 37%, p=0,43) et aucune différence significative en termes d'issues de grossesse et de complications obstétricales (20% vs 27%, p=1) n'a été observée.

**Conclusion** : Cette étude rejoint les résultats d'autres recherches en suggérant que la qualité des ovocytes serait le principal facteur ayant un impact sur la fertilité des patientes atteintes d'endométriose.

Mots clés : Endométriose, Don d'ovocytes, Implantation, Réceptivité endométriale, Grossesse

# Title: Impact of pelvic endometriosis on the chances of pregnancy in the context of oocyte donation

**Background:** Endometriosis is found in 25% to 40% of infertile patients, which means that medical assistance for procreation is often required. Endometriosis may have an impact on ovarian reserve and oocyte quality, but its influence on implantation rates remains debated. The aim of our study was to assess the impact of endometriosis on the chances of pregnancy following oocyte donation.

**Material and methods:** A single-center retrospective study was conducted at the CECOS de Picardie of the CHU d'Amiens. We included patients who received a fresh embryo transfer as part of an oocyte donation between January 2011 and December 2021. Two groups were formed according to the presence or absence of endometriosis.

**Results:** 175 patients were included, 34 in the endometriosis group and 141 in the control group. Pregnancy rates were comparable between the two groups (29% vs. 37%, p=0.43) and there was no significant difference in terms of pregnancy outcomes or obstetric complications (20% vs. 27%, p=1).

**Conclusion:** This study is in line with other research findings, suggesting that oocyte quality is the main factor affecting fertility in patients with endometriosis.

Key words: Endometriosis, Oocyte donation, Implantation, Endometrial receptivity, Pregnancy