Les maladies rhumatismales auto-immunes peuvent concerner des femmes en âge de procréer et soulèvent des questions quant à la compatibilité des traitements rhumatologiques avec la grossesse. La gestion optimale de ces traitements constitue un enjeu majeur afin de concilier contrôle de la maladie et sécurité materno-fœtale. Dans cet article, nous exposons les enjeux ainsi que les principes généraux de la prise en charge des patient(e)s atteint(e)s de maladies rhumatismales auto-immunes en période préconceptionnelle, pendant la grossesse et l’allaitement, en nous appuyant sur les recommandations européennes actualisées (EULAR 2024). Cette mise au point vise à clarifier les stratégies thérapeutiques autorisées ou à éviter, tout en soulignant l’importance d’une planification de la grossesse et d’une coordination multidisciplinaire pour sécuriser le projet parental des patient(e)s.

Autoimmune rheumatic diseases can affect women of childbearing age, raising questions about the compatibility of rheumatological treatments with pregnancy. Achieving an optimal balance between disease control and maternal-fetal safety is a major challenge in the management of these treatments. This article outlines the issues and general principles involved in managing patients with autoimmune rheumatic diseases during the preconception period, pregnancy and breastfeeding, based on updated European recommendations (EULAR 2024). The update clarifies which therapeutic strategies are authorised and which should be avoided, emphasising the importance of pregnancy planning and multidisciplinary coordination to ensure the safety of patients’ plans to have children.

# Introduction

La prise en charge des maladies rhumatismales auto-immunes s’est considérablement améliorée ces dernières décennies grâce aux traitements antirhumatismaux. Les avancées dans la compréhension des mécanismes immunologiques sous-jacents ont permis de développer un large éventail de stratégies thérapeutiques ciblées [1]. Ces traitements permettent un meilleur contrôle de l’inflammation, la prévention des dommages articulaires et une amélioration significative de la qualité de vie des patients [1]. Ces maladies touchent fréquemment des femmes en âge de procréer [2], ce qui soulève des questions essentielles concernant la sécurité d’utilisation de ces traitements en période préconceptionnelle, durant la grossesse et au cours de l’allaitement [3,4].

La grossesse chez ces patientes peut s’accompagner de poussées et s’associe à un risque augmenté de complications obstétricales materno-fœtales, notamment en cas de maladie active au moment de la conception [5–9]. Le post-partum constitue également une période à risque de réactivation de la maladie [10,11]. Il est donc recommandé de planifier la grossesse au cours d’une phase de rémission ou d’inactivité de la maladie [3,4,12]. Par ailleurs, la sécurité fœtale constitue une préoccupation majeure, notamment en ce qui concerne le risque de malformations congénitales et d’infections néonatales liées à l’exposition médicamenteuse [13].

Les femmes enceintes sont généralement exclues des essais cliniques et l’identification de potentiels effets indésirables dans ce contexte repose principalement sur la surveillance après mise sur le marché [14]. Les données disponibles se sont considérablement enrichies ces dernières années, apportant des éléments rassurants sur la sécurité et la compatibilité de certains traitements avec la grossesse et l’allaitement [13]. Des recommandations ont été publiées par l’American College of Rheumatology (ACR) et plus récemment mises à jour par l’European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) pour guider les choix thérapeutiques [3,4].

# Enjeux et principes généraux de la gestion des traitements antirhumatismaux en pré-conceptionnel et durant la grossesse

Une diminution de la fécondité est observée chez les patient(e)s atteint(e)s de maladies rhumatismales auto-immunes, avec un nombre moyen d’enfants inférieur à celui de la population générale ou au nombre idéalement souhaité, en lien avec des facteurs médicaux, des inquiétudes concernant les traitements, ou une renonciation au projet parental [15,16]. La nécessité de planifier la grossesse durant une phase de rémission, sous un traitement compatible, peut conduire à différer le projet parental. Le report à un âge plus avancé accroît le risque d’infertilité en lien avec la diminution physiologique de la réserve ovarienne [17]. Un allongement du délai de conception est par ailleurs retrouvé chez les femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) par rapport à des témoins sains [18]. Certains traitements, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), interfèrent avec l’ovulation et la réceptivité endométriale, prolongeant ainsi le délai de conception [19]. Chez les patientes atteintes de spondylarthrite ankylosante (SpA), l’exposition aux AINS en période préconceptionnelle triple ce délai [20]. De même, une dose de prednisone >7,5mg/j allonge le temps de conception chez les femmes atteintes de PR [18]. La douleur chronique, la fatigue et les limitations fonctionnelles associées aux maladies rhumatismales auto-immunes peuvent affecter la vie sexuelle et réduire les chances de conception, malgré un désir de parentalité [21]. La crainte d’une rechute ou des effets tératogènes des traitements peut également freiner le projet de grossesse [16]. La mise à jour des recommandations EULAR (2024), en élargissant la liste des traitements compatibles avec la grossesse, en particulier les biothérapies, représente une avancée majeure [4]. Le modèle « treat-to-target » vise à limiter l’impact de la maladie sur la fertilité, à éviter un report excessif du projet parental, et permet d’atteindre un faible niveau d’activité de la maladie pendant la grossesse [22]. Un meilleur contrôle de la maladie, notamment par les biothérapies, s’associe à une augmentation des tentatives de conception et un raccourcissement du délai conceptionnel [23,24].

Les patientes atteintes de maladies rhumatismales auto-immunes présentent un risque accru de complications obstétricales, incluant la morbidité fœtale (retard de croissance intra-utérin, faible poids de naissance), les accouchements prématurés et les césariennes [5–9]. Ces complications sont étroitement corrélées à l’activité de la maladie : une pathologie active au moment de la conception ou pendant la grossesse constitue l’un des principaux facteurs de risque [5,9,25,26]. À l’inverse, une maladie bien contrôlée est associée à un bon pronostic materno-fœtal [27,28]. Chez les patientes atteintes de lupus érythémateux systémique, des poussées modérées à sévères peuvent survenir pendant la grossesse. Toutefois, ce risque demeure globalement modéré si la maladie est inactive ou stable sous traitements compatibles [29]. La PR tend à être plus quiescente durant la grossesse [10]. Cependant, la période post-partum demeure à risque de poussées dans les maladies rhumatismales auto-immunes, en particulier lorsque la maladie est active en début de grossesse [11,26]. Une activité inflammatoire en post-partum peut compromettre la durée de l’allaitement, allonger l’intervalle entre les grossesses et affecter négativement le vécu parental [11].

Selon les recommandations de l’ACR et de l’EULAR, tous les patients, hommes comme femmes, doivent être informés de manière précoce et régulière des implications de leur maladie auto-immune et de ses traitements sur la santé reproductive [3,4,12]. Cette démarche devrait inclure une consultation préconceptionnelle spécialisée, permettant une évaluation personnalisée des risques et une adaptation thérapeutique appropriée. Il est essentiel de communiquer clairement aux patients l’importance de planifier la grossesse, d’utiliser des traitements compatibles, ainsi que les risques et bénéfices associés à ces traitements. Les informations échangées doivent également être partagées avec l’équipe pluridisciplinaire impliquée dans la prise en charge, incluant a minima le rhumatologue, le gynécologue-obstétricien et le médecin généraliste référent. L’objectif, avant, pendant et après la grossesse, est d’obtenir une rémission ou une activité minimale de la maladie sous traitement compatible avec la grossesse. En cas de maladie active, il est recommandé de différer la conception jusqu’à l’obtention d’un contrôle suffisant de la pathologie [3,4,12]. Le risque potentiel du traitement médicamenteux pour le fœtus ou l’enfant doit être pesé face au risque d’une maladie maternelle non traitée. Le choix du traitement doit faire l’objet d’une décision partagée entre les professionnels de santé et le/la patient(e). Enfin, compte tenu des bienfaits de l’allaitement, les femmes ne doivent pas être dissuadées d’allaiter dès lors que leur traitement est compatible avec la grossesse [3,4,12].

# Recommandations thérapeutiques avant et pendant la grossesse

## AINS et glucocorticoïdes

Les AINS et les glucocorticoïdes peuvent être utilisés durant la grossesse s’ils sont nécessaires pour contrôler l’activité de la maladie. Cependant, leur emploi doit être limité dans le temps et à la dose minimale efficace. Pour épargner leur prescription, l’ajout ou le relais par des traitements antirhumatismaux de synthèse conventionnels (conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs [csDMARDs]) ou des biothérapies (biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs [bDMARDs]) compatibles doit être envisagé [4]. Les AINS doivent être arrêtés en période préconceptionnelle chez les patientes rencontrant des difficultés à concevoir, à condition que l’arrêt n’altère pas le contrôle de la maladie [4]. Pendant la grossesse, leur utilisation doit être limitée à des prises ponctuelles. Un arrêt formel est requis à partir de 28 semaines d’aménorrhée afin de prévenir le risque de fermeture prématurée du canal artériel. Il est recommandé de privilégier les AINS non sélectifs à demi-vie courte tels que l’ibuprofène [4]. Concernant les glucocorticoïdes, la prednisone ou la prednisolone sont à préférer en raison de leur métabolisme hépatique, limitant le passage placentaire. Les glucocorticoïdes à fortes doses (≥5–10mg/j de prednisone) sont associés à des effets indésirables fœto-néonataux (prématurité et faible poids de naissance), indépendamment de la maladie elle-même, ainsi qu’à un risque accru d’infections maternelles sévères [13]. Leur prescription doit être strictement limitée à la dose minimale efficace, en privilégiant autant que possible des alternatives thérapeutiques compatibles avec la grossesse. En pratique, une dose d’entretien ≤5mg/j est recommandée, à ajuster à la baisse ou à interrompre si l’état clinique le permet [4]. À noter que les bolus intraveineux de méthylprednisolone ne sont pas contre-indiqués durant la grossesse et peuvent être utilisés en cas de maladie maternelle sévère [4].

## Médicaments antirhumatismaux de synthèse conventionnels (csDMARDs)

Certains csDMARDs, détaillés dans le tableau I
                        , peuvent être poursuivis en période pré-conceptionnelle et pendant la grossesse. Ils permettent de maintenir une rémission ou de traiter une poussée, sans augmentation du risque malformatif ou de complications fœtales [4,13].

Certains médicaments ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse en raison d’un manque de données cliniques solides, même si leur potentiel tératogène n’est pas avéré. Il est donc recommandé d’éviter les molécules suivantes chez les patientes enceintes ou désirant une grossesse : inhibiteurs de janus kinase (JAKi) (e.g., tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib), avacopan et voclosporine [4,13].

En période préconceptionnelle chez la femme et durant la grossesse, l’utilisation du méthotrexate, du mycophénolate mofétil, du léflunomide et du cyclophosphamide est formellement contre-indiquée. Ils doivent être arrêtés suffisamment tôt avant toute tentative de conception (tableau II
                        ). Une contraception efficace est ainsi obligatoire durant ces traitements [3,4,13].

## Biothérapies (bDMARDs)

Les biothérapies peuvent être envisagées pendant la grossesse, à condition d’évaluer attentivement leur efficacité et leur capacité de passage transplacentaire. Les immunoglobulines (Ig) G et, dans une moindre mesure, les IgA sont les seules classes d’anticorps qui traversent la barrière placentaire de la mère au fœtus par un processus actif impliquant le récepteur Fc néonatal dans le syncytiotrophoblaste. Ce processus débute à partir du 2e trimestre, s’intensifie au cours du troisième trimestre et se poursuit jusqu’à la fin de la grossesse [30]. La plupart des biothérapies sont des IgG monoclonales ou des fractions protéiques actives liées au fragment Fc d’une Ig. Le passage placentaire et l’exposition in utero aux biothérapies dépendent ainsi de la structure moléculaire du médicament et de sa demi-vie in vivo (tableau III
                        ) [4]. Pour limiter l’exposition fœtale, la date d’arrêt doit être adaptée à la nature de la biothérapie (tableau IV
                        ) [4].

Tous les inhibiteurs du tumor necrosis factor (TNFi) (i.e., infliximab, adalimumab, golimumab, étanercept, certolizumab) peuvent être poursuivis pendant la grossesse, idéalement selon le calendrier d’arrêt mentionné dans le tableau IV 
                        [4]. Les données actuelles sont rassurantes : ces traitements n’augmentent pas le risque de malformations, de fausse couche, ni d’autres complications obstétricales. Même en cas d’exposition au troisième trimestre, aucune augmentation du risque d’infections graves chez l’enfant n’a été observée durant sa première année de vie [13].

Des biothérapies non-TNFi peuvent également être utilisées si nécessaire pour contrôler la maladie. Elles incluent abatacept, anakinra, bélimumab, canakinumab, ixekizumab, rituximab, sarilumab, secukinumab, tocilizumab et ustekinumab [4]. Les données disponibles suggèrent que ces biothérapies ne sont pas associées à une augmentation du risque de complications pendant la grossesse. Toutefois, les preuves restent plus limitées que pour les TNFi [13]. Une vigilance particulière est recommandée avec le rituximab et le bélimumab : leur administration au cours de la seconde moitié de la grossesse peut entraîner une déplétion transitoire des lymphocytes B chez le nouveau-né. Cet effet, sans conséquence clinique grave rapportée, se résout généralement spontanément dans les six premiers mois de vie [4,13].

Certaines molécules sont encore peu étudiées pendant la grossesse, incluant anifrolumab, eculizumab, guselkumab, mépolizumab et risankizumab [4,13]. Bien que les données actuellement disponibles ne révèlent pas de signaux de sécurité majeurs, elles restent limitées. L’utilisation de ces biothérapies ne devrait donc être envisagée qu’en l’absence d’alternative compatible avec la grossesse et en cas d’échec des options disponibles. Un avis spécialisé et une évaluation individualisée du rapport bénéfice/risque sont donc indispensables [4,13].

# Recommandations thérapeutiques chez la femme allaitante

Plusieurs traitements peuvent être utilisés pendant l’allaitement, en raison d’une excrétion très faible dans le lait maternel et/ou d’une biodisponibilité orale négligeable pour l’enfant [4,13]. Les AINS peuvent être utilisés, en privilégiant l’ibuprofène et le célécoxib. La prednisone et la prednisolone sont également compatibles à faibles ou moyennes doses [4]. En cas de fortes doses (>50mg/j) ou ou de bolus de méthylprednisolone, un délai de 2 à 4h est recommandé avant la reprise de l’allaitement [4,12]. Parmi les csDMARDs, l’hydroxychloroquine, la chloroquine, la sulfasalazine, l’azathioprine, la mercaptopurine, la ciclosporine, le tacrolimus et la colchicine sont compatibles avec l’allaitement [4]. Les biothérapies (TNFi et autres) sont également considérées comme sûrs, leur passage dans le lait étant extrêmement faible, sans détection sérique chez les nourrissons allaités [4,13].

Concernant les médicaments à données limitées, les recommandations récentes de l’EULAR autorisent l’utilisation du méthotrexate à faible dose (≤25mg/semaine) en l’absence d’alternative compatible, compte tenu de son excrétion très faible dans le lait maternel (liée à sa faible solubilité lipidique à pH physiologique) et de l’absence de signal de toxicité chez le nourrisson [4,12]. Toutefois, par précaution, le centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) recommande d’attendre 24h après l’administration avant de reprendre l’allaitement.

Les traitements à éviter, en raison d’effets indésirables rapportés ou d’un manque de données suffisantes, incluent le mycophénolate mofétil, le léflunomide, les JAKi, l’avacopan, la voclosporine, l’étoricoxib et le cyclophosphamide. Ce dernier a été associé à des cas de toxicité médullaire chez des nourrissons exposés via le lait maternel [4,13].

# Recommandations thérapeutiques chez l’homme souhaitant concevoir

Chez l’homme, la majorité des traitements immunomodulateurs sont compatibles avec un projet de conception. Peuvent être poursuivis les glucocorticoïdes et les AINS, l’azathioprine, la mercaptopurine, la colchicine, la ciclosporine, l’hydroxychloroquine, la chloroquine, la sulfasalazine, le tacrolimus, ainsi que de nombreuses biothérapies (à l’exception de celles citées ci-dessous). Contrairement aux recommandations chez la femme, les médicaments tels que le méthotrexate (≤25mg/semaine), le léflunomide et le mycophénolate mofétil peuvent également être poursuivis chez l’homme sans effet tératogène démontré à ce jour [4,13]. Il convient toutefois de noter que la sulfasalazine peut altérer temporairement la qualité du sperme. Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement. En cas de retard de conception, son interruption peut être envisagée après évaluation, et l’ajout d’acide folique pourrait être bénéfique [4,13].

En revanche, pour certains médicaments, les données disponibles chez l’homme sont trop limitées pour garantir une sécurité optimale en cas de conception [13]. Il est alors préférable de les remplacer par un traitement mieux documenté. Cela concerne le cyclophosphamide (qui doit être interrompu au moins 3mois avant la conception), les JAKi, l’avacopan la voclosporine ainsi que les biothérapies suivantes : anifrolumab, eculizumab, guselkumab, mepolizumab et risankizumab [4].

# Conclusion

Grâce aux données récentes et aux recommandations actualisées, de nombreux traitements antirhumatismaux peuvent aujourd’hui être poursuivis en période pré-conceptionnelle, pendant la grossesse et l’allaitement. Une planification anticipée, une concertation multidisciplinaire et une information claire permettent de sécuriser le projet parental.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          L’activité de la maladie reste le principal facteur de risque obstétrical.
                                       
                                       
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                                          La grossesse doit être planifiée en période de rémission ou avec une activité minimale.
                                       
                                       
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                                          La stratégie treat-to-target permet de réduire l’impact de l’activité sur la fertilité.
                                       
                                       
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                                          Une consultation préconceptionnelle est indispensable, avec une décision partagée avec le couple.
                                       
                                       
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                                          Les biothérapies anti-TNF sont considérés comme sûrs pendant la grossesse, avec une éventuelle adaptation selon le trimestre.
                                       
                                       
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                                          La mise à jour des recommandations de l’EULAR (2024) élargit l’utilisation des biothérapies pendant la grossesse.
                                       
                                       
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                                          La majorité des traitements sont compatibles avec l’allaitement, à l’exception du mycophénolate mofétil, du léflunomide, du cyclophosphamide, des JAKi, de l’avacopan et de la voclosporine.