Le présent article constitue une revue non exhaustive des données de la littérature des 6 dernières années portant sur le diagnostic et le traitement de l’ostéoporose associée à la maladie rénale chronique.

The present paper is a non-exhaustive review of recent literature of the last 6 years related to the diagnosis and treatment of osteoporosis associated with chronic kidney disease.

# Introduction

Le rein est l’organe clé de la régulation du métabolisme minéral. La maladie rénale chronique (MRC) induit des anomalies phosphocalciques qui associent une augmentation progressive de la sécrétion de FGF23, une hyperphosphatémie, une hyperparathyroïdie secondaire et un déficit en vitamine D qui conduisent à des lésions osseuses définissant « l’ostéodystrophie rénale » (ODR). Ces lésions histologiques combinent à des degrés divers des anomalies du remodelage ou turnover osseux (TO) qui peut être haut (lié à l’hyperparathyroïdie) ou bas (os dit « adynamique »), de minéralisation (ostéomalacie) et de la masse osseuse. Anomalies biologiques, lésions osseuses et calcifications vasculaires définissent les troubles minéraux et osseux (TMO) de la MRC. Sur le plan clinique, les TMO-MRC accroissent le risque d’événements cardiovasculaires et de fractures qui impactent la morbi-mortalité. L’ostéoporose associée à la MRC est une maladie osseuse métabolique dont le diagnostic et la prise en charge ne sont pas encore complètement formalisés.

# Est-ce que la maladie rénale chronique augmente le risque de fractures ?

Il est maintenant démontré que la MRC augmente le risque de fractures ostéoporotique. Une étude danoise [1] incluant sujets non urémiques, dialysés et transplantés rénaux (TR) rapporte un risque relatif (RR) pour toute fracture de 3,14, chez les dialysés et de 1,94 chez les TR (1,85 et 1,82 après ajustement, respectivement), soit un risque un peu inférieur à ceux décrits avant l’an 2000. Dans une méta-analyse [2] rassemblant 250 millions de sujets dont 6 millions souffrant d’une MRC stade 3-5D, le RR de fracture fémorale est de 2,36 et de 1,47 pour les fractures non vertébrales. Le risque de fracture fémorale est majoré, de façon attendue, chez les sujets plus jeunes (<65 ans, RR=7,66) et plus réduit chez les sujets âgés (>65 ans, RR=2,11). Ce surrisque concerne aussi les fractures vertébrales, souvent négligées dans cette population [3]. Tout comme dans la population générale, les fractures sévères augmentent la mortalité [4]. Cependant, on observe une diminution du risque de fracture chez les TR sur les 20 dernières années, probablement liée à l’introduction des régimes immunosuppresseurs d’épargne cortisonique [5,6].

Plusieurs facteurs de risques de fracture peuvent se combiner chez un même patient MRC : ceux de l’ostéoporose primaire (âge, sexe féminin, faible poids, chutes, fracture prévalente…), ceux des ostéoporoses secondaires (hypogonadisme, diabète), les facteurs iatrogènes (glucocorticoïdes, diurétiques, IPP…) et ceux spécifiques de la MRC (antécédent de transplantation ou de parathyroïdectomie, ancienneté de la dialyse, sévérité de la MRC ou de l’hyperparathyroïdie secondaire [HPT2], phosphatémie [7]). Du fait de l’ODR, l’os cortical est plus sévèrement affecté dans l’ostéoporose associée à la MRC [8] notamment en cas d’HPT2 non contrôlée [9] et la microarchitecture se détériore avant la baisse de DMO [10].

# Comment fait-on le diagnostic de l’ostéodystrophie rénale ?

L’outil diagnostique de référence est la biopsie osseuse à visée histomorphométrique après double marquage à la tétracycline. Une enquête européenne récente a montré cette pratique s’est réduite du fait de nombreux obstacles incluant la faible disponibilité du trocart de 8mm, la perte d’expertise pour le geste, le remboursement, les coûts explosifs de la tétracycline, le caractère trop invasif [11], etc. De plus, le TO peut être correctement prédit par les marqueurs biologiques (MTO) chez une majorité de patients [12].

La PTH sérique est un faible indicateur du TO chez les patients MRC 3-5D sauf si elle est très élevée (>600ng/L) ou « basse » (<100ng/L) du fait d’une résistance osseuse à la PTH par perte de ses récepteurs [13]. La phosphatase alcaline osseuse (BSAP, formation) et la phosphatase acide tartrate résistante 5b (TRACP5b, résorption), qui ne dépendent pas du débit de filtration glomérulaire (DFG), ont une meilleure précision diagnostique que la PTH pour prédire un TO bas [14], mais cela dépend des séries [15]. De plus, une BSAP élevée prédit les fractures chez les patients dialysés [16]. Le propeptide-N-terminal du procollagène de type 1, (formation, PINP) trimérique (ou intact) semble, lui aussi, plus performant que la PTH. Dans une cohorte de patients MRC 4-5D, Jørgensen et al. [17] montrent que la combinaison BSAP+TRACP5b a la meilleure aire sous la courbe (sensibilité : 60 %, spécificité : 81 %) pour le diagnostic de TO bas (valeurs seuils BSAP<24,2μg/L, TRACP5b<3,44U/L). La meilleure combinaison prédictive de haut TO était PINP+TRACP5b (sensibilité : 82 %, spécificité : 94 %, valeurs seuils : PINP>120ng/mL, TRACP5b>5,05U/L). L’ostéomalacie est en revanche plus difficile à diagnostiquer avec les MTO. On peut tout au plus l’éliminer si BSAP/PINP sont bas. Il est par ailleurs très fortement recommandé de suivre l’évolution des paramètres dans le temps (semaines ou mois selon les cas) avant de prendre des décisions thérapeutiques [13].

# Quel est l’apport de la mesure de densité minérale osseuse (DMO) dans la MRC ?

La DMO prédit les fractures dans la MRC 2-5 et un T score<−2,5 est discriminant [16,18–20]. Cependant, elle manque de spécificité, comme dans la population générale. On essaye donc d’améliorer la prédiction soit en combinant les facteurs de risques, soit en exploitant les données de la DXA. Ainsi, l’utilisation du score FRAX (avec ou sans DMO) prédit les fractures mais en sous-estime le plus souvent l’incidence, dans la MRC [20–22]. L’usage du Trabecular Bone Score (TBS), un paramètre de texture [23–25] ou l’analyse de la géométrie de la hanche (Hip Structural Analysis, 3D Shaper®…) [26,27] est encore discuté. Puisque l’ODR sous-jacente joue un rôle dans la fragilisation du squelette, des approches combinant logiquement DMO et MTO sont à l’étude [20].

# Qui traite-t-on et quand ?

Les KDIGO TMO-MRC de 2017 recommandent que la prise en charge des patients ostéoporotiques MRC 1-3a soit identique à celle de la population générale [13]. Chez les patients MRC 3b-5d, il est suggéré que le « choix des traitements tienne compte de l’ampleur et de la réversibilité des anomalies biologiques et de la progression de l’IRC ». Il semblerait pertinent de prendre aussi en compte le fait que les patients au stade 5 sont ou pas en attente de TR compte tenu de l’augmentation transitoire du risque de fracture après la transplantation.

Il est clairement contre-indiqué de donner un traitement anti-ostéoporotique si on a une suspicion d’ostéomalacie ou si l’HPT2 n’est pas contrôlée. De plus, on conseille « intuitivement » de donner un traitement anabolique si le TO est bas et des anti-résorbants si le TO est élevé, les anti-résorbants étant logiquement contre-indiqués (ou supposés inefficaces ?) en cas d’os adynamique. Ainsi, il a été recommandé de faire une biopsie osseuse avant de donner un traitement anti-résorbant pour éliminer un os adynamique [13]. Ce geste étant devenu rare dans de nombreux pays, cette recommandation reste lettre morte pour beaucoup, malgré des tentatives de simplification de la procédure [28–30]. Amerling et al. rapportent que les biopsies osseuses de 13 patients IRC stade 2 à 4 sous bisphosphonates (BPs) depuis 4 à 60 mois montrent toutes un « os adynamique », ce qui en soi n’est pas surprenant puisque ce que l’on attend des BPs c’est qu’ils ralentissent le remodelage osseux [31]. Cependant, il existe certainement une différence entre l’os adynamique de la MRC et la simple réduction du remodelage osseux observée sous anti-résorbants [32]. Il n’y a pas de recommandations concernant la prévention primaire et secondaire des fractures dans les stades MRC 3b-5, mais des conseils de prise en charge pragmatique sont proposés [33,34].

# Comment traite-t-on l’ostéoporose dans la MRC ?

Il était admis que les patients MRC 1-3 (DFG>30mL/min) pouvaient être traités de façon conventionnelle. Ceci résultait de la ré-analyse des études pivots des différentes molécules anti-ostéoporotiques dans lesquelles le DFG est calculé à partir des créatininémies. Toutefois, ces patients avaient une baisse du DFG liée à l’âge, sans ODR floride, et la proportion de patients ayant une véritable MRC stade 4-5 était faible ou nulle. Ainsi, les patients MRC sous bisphosphonates (BPs) oraux ou IV [35,36], raloxifene [37], denosumab [38,39] ou teriparatide [40] augmentent leur DMO et les secondaires sont similaires à ceux des patients non urémiques. La plupart de ces études n’avaient pas la puissance nécessaire pour démontrer une efficacité anti-fracturaire dans la MRC. Cependant, plusieurs éléments récents doivent être mentionnés. Une méta-analyse [41] de 7 essais contrôlés randomisés (RCT) comparant tout médicament anti-ostéoporotique à un placebo ou une absence de traitement, chez près de 10 000 patients MRC 3-5D, montre que ces médicaments réduisent le risque de fracture vertébrale (RR 0,52) mais pas de fracture clinique (RR 0,91) et augmentent la DMO vertébrale. Le risque d’événements indésirables est similaire dans les deux populations (RR 0,99). Dans une méta-analyse de réseau, [42] Chen et al. (17 essais contre placebo dans la MRC2-5) montrent un effet contre les fractures cliniques significatives pour alendronate, teriparatide, raloxifene et denosumab.

## Du nouveau concernant les bisphosphonates ?

Les effets néphrotoxiques des BPs IV sont connus [43]. Le zoledronate est contre-indiqué quand le DFG est<30mL/min [44] et on recommande un ajustement des doses en fonction du DFG pour le zoledronate [43]. Robinson et al. ont rapporté un suivi médian de 4,5 ans de deux cohortes indépendantes où les sujets ont été appariés par score de propension. Le résultat principal concernait l’aggravation de la MRC. Les patients sous BPs oraux augmentent leur risque de progression de la MRC de 15 % dans les deux cohortes, sans que l’on observe une augmentation de la mortalité [45]. Bien qu’il y ait des critiques méthodologiques de ce travail [46], on conclut que des données supplémentaires, incluant un meilleur phénotypage des patients, sont nécessaires. Il est peu probable que des RCTs testant les BPs et dédiés aux patients MRC 4-5 voient jamais le jour. Une étude récente prospective a montré que le risédronate augmentait significativement la DMO et réduisait l’incidence des fractures vertébrales, sans effet indésirable sur la fonction rénale chez des patientes ayant une MRC 3-4 [47]. Dans une autre cohorte de patients MRC (30<DFG<90mL/min) un an de risédronate augmentait la DMO rachidienne sans détérioration significative du DFG [48]. Enfin, une étude observationnelle montre que les BPs augmentent la DMO fémorale chez des patients MRC 1-4 suivis 3 ans, alors qu’elle baisse chez les non traités [49]. Aucun cas d’insuffisance rénale aiguë ou de mise en dialyse n’a été observé.

## Qu’en est-il du denosumab ?

Les données concernant l’efficacité et la tolérance des patients IRC du denosumab, non contre-indiqué dans cette population, sont encore rares. Dans une cohorte rétrospective, Iseri et al. ont montré que chez 124 hémodialysés sous denosumab, la DMO fémorale et les paramètres biomécaniques estimés par le logiciel 3D Shaper®, s’amélioraient pendant 3,5 ans puis se stabilisaient sur un suivi total de 5 ans [27]. L’interruption du traitement induisait une diminution rapide de ces paramètres. Le même groupe a comparé de façon prospective sur un an, l’effet du denosumab ou de l’alendronate IV chez 78 patients HD diabétiques. L’augmentation de la DMO rachidienne est identique entre les deux groupes (∼ +5,5 %), mais avec une distribution de réponse plus ample dans le groupe alendronate que dans le groupe denosumab (SD=10,5 % et 4,5 %, respectivement) [50]. Dans une méta-analyse de 12 études portant sur des 348 dialysés [51], le denosumab augmente la DMO fémorale et lombaire de l’ordre de 9 %.

Dans l’étude ouverte d’extension du RCT FREEDOM de 7 ans, le denosumab n’a eu pas d’effet délétère sur la fonction rénale [52] chez les patients IRC stades 2–3. En revanche, le denosumab induit des hypocalcémies plus fréquentes (20 à 42 % des patients selon les séries) [53] et plus profondes que dans la population générale. Ce risque est d’autant plus important que la MRC est avancée et l’HPT2 sévère [54]. Ceci implique que, chez les patients IRC, il est nécessaire de monitorer la calcémie de façon plus rapprochée, notamment en début du traitement, de prévenir l’hypocalcémie par une augmentation transitoire des apports en calcium et en vitamine D avant et après l’injection et de retarder la prescription de denosumab si l’HPT2 n’est pas contrôlée. La nécessité d’augmenter, parfois substantiellement, les apports en calcium et en vitamine D active chez des patients IRC, alors que leur TO est effondré du fait du traitement, pose la question de potentiels effets délétères vasculaires comme l’accroissement des calcifications ou des événements cardiovasculaires [55]. Iseri et al. [50] ont étudié des patients dialysés ostéoporotiques (60<PTH sérique<240pg/mL), mis sous denosumab ou alendronate pendant un an, avec à T0, 0,25μg/j de calcitriol et 1,5g de lactate de calcium pendant 2 semaines. Les patients sous denosumab ne développent pas plus d’anomalies vasculaires que ceux sous alendronate et leurs calcifications vasculaires ne progressent pas. Cependant, on doit rester vigilant et attendre des données de suivi à plus long terme pour nous assurer de la sécurité vasculaire de la prescription du denosumab sur plusieurs années dans cette population à très haut risque cardiovasculaire [56]. Enfin, reste le problème posé par l’interruption du denosumab qui induit un rebond majeur et rapide de la résorption osseuse, associée à un risque de fractures vertébrales multiples d’autant plus accru que les patients ont des fractures vertébrales prévalentes [57] qu’ils n’ont pas reçu de BPs avant et que la durée de traitement était>3 ans [58]. La poursuite du denosumab sans interruption comme cela est proposé dans les populations d’ostéoporotiques âgées non urémiques repose le problème de la charge calcique importante parfois nécessaire pour éviter l’hypocalcémie pouvant induire une toxicité vasculaire [59,60]. Ainsi, il est recommandé de mettre en place un traitement par BPs juste après l’interruption du denosumab sachant que les BPs les plus freinateurs du remodelage (zoledronate, alendronate) sont plus efficaces que le risédronate sur la prévention des fractures [61,62]. Cependant, aucune recommandation ou publication n’est encore disponible pour ce qui concerne les patients IRC. On peut tout au moins recommander de ne pas prescrire de denosumab chez des patients IRC non observants ou de s’assurer du respect des dates d’injection (lors d’une séance de dialyse par exemple) et communiquer avec les néphrologues afin que la dose de denosumab soit administrée sans retard en cas d’hospitalisation prolongée non programmée, événement non rare dans cette population.

## Le romososumab pourrait-il être envisagé comme traitement de l’ostéoporose de la MRC ?

Le romosozumab, un anticorps anti-sclérostine, est un puissant agent ostéo-anabolique y compris chez des patientes ménopausées avec une MRC stades 2–3 [63] et chez des dialysés [64]. Dans les populations non urémiques, il est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral. La sclérostine peut provenir des vaisseaux chez les patients IRC. Sato et al. ont rapporté une série de 78 patients dialysés sous romosozumab [65] qui développaient en 1 an deux fois plus d’événements cardiovasculaires que les patients non traités.

# Conclusion

La prise en charge de l’ostéoporose associée à la MRC est assez bien balisée dans les stades précoces mais reste encore mal définie dans les stades plus tardifs. L’évaluation optimale du rapport bénéfice/risque de traiter ou de ne pas traiter l’ostéoporose, qui doit être faite avec le patient, son néphrologue et son rhumatologue, permet alors de choisir la meilleure option de prise en charge. On doit rester prudent lors de l’utilisation des molécules à visée anti-ostéoporotique dans cette population en renforçant le suivi des patients.

# Déclaration de liens d’intérêts

l’auteure déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          La maladie rénale chronique (MRC) est un facteur de risque d’ostéoporose et augmente le risque de fracture.
                                       
                                       
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                                          La MRC induit des troubles du métabolisme phosphocalcique, et des lésions osseuses définissant l’ostéodystrophie rénale.
                                       
                                       
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                                          La densité minérale osseuse mesurée par DXA prédit le risque de fracture dans la MRC quel que soit le stade.
                                       
                                       
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                                          Les marqueurs du remodelage osseux, notamment ceux ne dépendant pas du débit de filtration glomérulaire, prédisent le niveau de turnover osseux chez la majorité des patients.
                                       
                                       
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                                          Les patients ostéoporotiques aux stades précoces de la MRC peuvent être traités de façon conventionnelle. Dans tous les cas, c’est l’évaluation optimale du rapport bénéfice/risque du traitement qui permet de choisir la meilleure option thérapeutique.