# Influence des dermocorticoïdes sur la densité minérale osseuse chez les patients atteints de pemphigoïde bulleuse (dermos)

Théo Brochet

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Théo Brochet. Influence des dermocorticoïdes sur la densité minérale osseuse chez les patients atteints de pemphigoïde bulleuse (dermos). Dermatologie. 2023. dumas-04291633

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UNIVERSITE PICARDIE JULES VERNE AMIENS

FACULTE DE MEDECINE

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ANNEE 2023

N° 2023-115

INFLUENCE DES DERMOCORTICOÏDES SUR LA DENSITE
MINERALE OSSEUSE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE
PEMPHIGOÏDE BULLEUSE (DERMOS)

THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
SPECIALITE : DERMATOLOGIE

Présentée et soutenue publiquement le 28 Septembre 2023 par

M. Théo BROCHET

JURY :

Présidente du jury : Madame le Professeur Catherine LOK

Membres du jury :
Monsieur le Professeur Guillaume CHABY
Monsieur le Docteur Florian LOMBART
Monsieur le Professeur Youssef BENNIS

Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Benjamin BATTEUX
# REMERCIEMENTS

**A la Présidente du Jury,**

**Madame le Professeur Catherine Lok**

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Dermatologie et Vénéréologie

Membre du conseil de l'UFR de Médecine

Cheffe du Service de Dermatologie

Vous me faites l'honneur de présider ce jury.

Merci pour votre encadrement ainsi que votre enseignement.

Veuillez recevoir l'expression de ma haute considération.

**Aux membres du Jury,**

**Monsieur le Professeur Guillaume Chaby**

Professeur Associé – Praticien Hospitalier

Dermatologie et Vénéréologie

Merci d'avoir accepté de juger ce travail.

Merci infiniment pour votre enseignement si précieux en dermatologie.

Veuillez trouver ici l'expression de ma gratitude et de mon profond respect.

**Monsieur le Professeur Youssef Bennis**

Professeur des universités – Praticien Hospitalier

Pharmacologie Clinique

Merci à vous d'avoir accepté de siéger au sein de ce jury.

Veuillez accepter mes sincères remerciements.
Monsieur le Docteur Florian Lombart

Praticien Hospitalier

Dermatologie et Vénéréologie

Merci d'avoir accepté de juger ce travail.

Je te suis reconnaissant pour ta disponibilité et ta patience qui m'ont permis d'avoir des
réponses constructives à nombre de mes questions.

A mon Directeur de thèse,

Monsieur de Docteur Benjamin Batteux

Maître de conférence des universités – Praticien Hospitalier

Pharmacologie Clinique – Rhumatologie

Merci énormément de m'avoir confié ce travail et de m'avoir grandement aidé à le
mettre en œuvre grâce à ta sérénité et ton aide constante.

Veux-tu trouver ici l'expression de ma profonde gratitude.

A mes parents,

Puisque même dissociés vous êtes indissociables.

Merci d'avoir encadré d'amour et de confiance cette liberté que vous m'avez toujours laissée.

Je vous aime.

A ma sœur,

Toi l'allégorie de l'oxymore. Merci d'être d'un soutien indéfectible, un pilier de ma vie et, même si jamais je n'aurais pensé te remercier un jour pour cela, pour tes humeurs irascibles, merci pour cela aussi.

Je t'aime.

A mes grands-parents,

Je vous remercie d'avoir, tout au long de ma vie, soutenu, écouté et encouragé. Vous êtes un
phare dans ma vie.

A ma grand-mère,

Merci d'avoir toujours été présente et d'avoir été un exemple de courage pour moi.

A Alyssia,

Impossible de te remercier à ta juste valeur, je ne trouve pas les mots justes. Merci d'avoir
été et d'être la merveilleuse personne que tu es. Merci d'avoir fait en sorte qu'on puisse
toujours se soutenir mutuellement, s'entraider et surtout s'aimer.
**A Caroline,**

Merci de ton accueil, de ta gentillesse et de ta bonne humeur constante.

**A mes amis, Etienne, Augustin, Victorien et Alexandre,**

Jamais je n'aurais survécu à l'externat sans vous. A tous ces moments de fraternité à la BU, à toutes ces soirées avec vous, à toutes ces séances de padel, dans la bonne humeur et l'humour toujours mais dans la difficulté jamais. J'espère que nous continuerons à vivre ces moments.

**A mes co-internes mais surtout amis,**

A Clémence,

L'internat n'aurait définitivement pas eu la même saveur sans toi. Merci de m'avoir crié dessus par moments mais aussi écouté, aidé, conseillé et motivé si souvent. Cela durera encore longtemps je l'espère.

A Anna et Clément,

Anna pour ta sérénité et ton aide constantes et Clément pour ta folie et ta rigueur opposées, merci pour tous ces moments qui rendent la vie et le travail plus doux.

A Sarah,

Pour tous nos kilomètres parcourus le plus souvent à rire. Ta douceur, ton écoute, ta joie, ton rire, ton empathie font de toi l'amie et la collègue idéale. Je voudrais pouvoir toujours travailler avec toi.

A Clara,

Merci pour ton hospitalité et ta gentillesse sans pareille mais aussi encore plus pour ton esprit incisif et caustique.

A Marine,

Merci pour ta joie de vivre, ta folie, ton écoute et ton hospitalité. Tu rends les journées moins longues.

A Farrah, Camille, Jules et Alma ainsi que mes anciens co-internes, Eulalie, Quentin et Réda,

Merci d'avoir fait de mon internat un moment de ma vie agréable, studieux, enrichissant et drôle.

A Dhihia,

Merci pour ce semestre passé à rire en ta compagnie. Reste comme tu es, ta bonne humeur adoucie le travail.

**A mes chefs,**

Du service de dermatologie du CHU, Jean-Philippe, Ali, Camille et Constance,

Merci de m'avoir accompagné jusqu'à présent avec bienveillance, merci pour votre partage de connaissances ainsi que votre pédagogie.
A Amina et Mathilde,

Mes harpies, mes cheffes et amies, merci pour ce semestre passé à rire beaucoup, merci pour
vos compétences partagées, merci pour votre gentillesse.

Longues vies aux crabes.

A Mr Turc,

Pour votre passion de la dermatologie, pour votre expérience, pour votre bienveillance, pour
vos connaissances partagées, merci infiniment. Je vous en serais reconnaissant à vie.

En attendant avec hâte que cela se poursuive.

A Mme Delbarre,

Merci pour votre partage de connaissances et d'expériences. J'ai passé un superbe semestre

avec vous. Je vous en suis reconnaissant.

**A toute l'équipe de dermatologie du CHU d'Amiens paramédicale et administrative,**

Merci de m'avoir accompagné jusqu'à présent et d'avoir supporté mes facéties. Merci pour
votre bonne humeur mais aussi pour vos râleries.
Table des matières

<table><tr><td>I. Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>1. Epidémiologie et prise en charge de la pemphigoïde bulleuse</td><td>11</td></tr><tr><td>a) Epidémiologie de la pemphigoïde bulleuse</td><td>11</td></tr><tr><td>b) Diagnostic de la pemphigoïde bulleuse</td><td>11</td></tr><tr><td>c) Prise en charge thérapeutique de la pemphigoïde bulleuse</td><td>12</td></tr><tr><td>2. Mécanismes d'action et effets indésirables des dermocorticoïdes</td><td>15</td></tr><tr><td>a) Principes du mécanisme d'action des dermocorticoïdes</td><td>15</td></tr><tr><td>b) Modalités du passage percutané et donc systémique des dermocorticoïdes</td><td>15</td></tr><tr><td>c) Effets indésirables des dermocorticoïdes</td><td>17</td></tr><tr><td>3. Epidémiologie et morbidité de l'ostéoporose</td><td>19</td></tr><tr><td>a) Epidémiologie et coût social de l'ostéoporose</td><td>19</td></tr><tr><td>b) Diagnostic et prise en charge de l'ostéoporose</td><td>20</td></tr><tr><td>c) Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes</td><td>21</td></tr><tr><td>4. Objectifs de l'étude</td><td>24</td></tr><tr><td>II. Matériels et méthodes</td><td>25</td></tr><tr><td>1. Patients, inclusion et informations cliniques recueillies</td><td>25</td></tr><tr><td>2. Déroulement de l'étude</td><td>27</td></tr><tr><td>3. Critères de jugement</td><td>28</td></tr><tr><td>4. Analyses statistiques</td><td>29</td></tr><tr><td>III. Résultats</td><td>30</td></tr><tr><td>1. Patients inclus</td><td>30</td></tr><tr><td>2. Analyses descriptives</td><td>32</td></tr><tr><td>3. Variations des paramètres ostéodensitométriques</td><td>33</td></tr><tr><td>4. Corrélations entre les variations des T-scores et l'exposition totale aux dermocorticoïdes</td><td>35</td></tr><tr><td>5. Variations des paramètres biologiques</td><td>35</td></tr><tr><td>6. Corrélations entre les paramètres cliniques et biologiques et les données ostéodensitométriques</td><td>38</td></tr><tr><td>7. Prévalence des fractures</td><td>38</td></tr><tr><td>IV. Discussion</td><td>38</td></tr><tr><td>V. Conclusion</td><td>43</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>44</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>49</td></tr></table>
# Table des tableaux et des figures

## Tableaux :

**Tableau 1** : recommandations de 2022 du JEADV concernant le traitement de la pemphigoïde bulleuse. Page 14.

**Tableau 2** : rapport de l'absorption de l'hydrocortisone en fonction du site d'application. Page 16.

**Tableau 3** : tableau récapitulatif du suivi patient. Page 28.

**Tableau 4** : caractéristiques des patients à l'inclusion. Page 32.

## Figures :

**Figure 1** : illustration clinique de lésions de pemphigoïde bulleuse : bulles tendues sur peau érythémateuse avec érosions post-bulleuses. Page 11.

**Figure 2** : physiopathologie de l'ostéoporose cortico-induite. Page 22.

**Figure 3** : indications d'un traitement préventif de l'ostéoporose cortico-induite. Page 23.

**Figure 4** : diagramme de flux du centre d'Amiens de mai 2021 à août 2023. Page 31.

**Figure 5** : variations de la densité minérale osseuse et des T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale entre M0 et M3 et entre M0 et M6. Page 34.

**Figure 6** : corrélations entre l'exposition aux dermocorticoïdes et les variations des T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale entre M0 et M3 et entre M0 et M6. Page 35.

**Figure 7** : variations de la calcémie, de la phosphorémie, de la 25 OH vitamine D et de la cortisolémie de 8h entre M0 et M3 et entre M0 et M6. Page 37.

## Annexes :

**Annexe 1** : Bullous Pemphigoid Disease Area Index (BPDAI). Page 49.

**Tableau S1** : associations entre les paramètres cliniques et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6. Page 50.

**Figure S1** : corrélations entre la calcémie et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6. Page 50.

**Figure S2** : corrélations entre la phosphorémie et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6. Page 51.
**Figure S3** : corrélations entre la 25 OH vitamine D et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6. Page 51.

**Figure S4** : corrélations entre la cortisolémie de 8h et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6. Page 52.
## RESUME :

**Introduction** : La pemphigoïde bulleuse est la maladie bulleuse auto-immune la plus fréquente. Elle touche des personnes âgées et poly-pathologiques le plus fréquemment. Elle se traite durant plusieurs mois avec de grandes quantités de dermocorticoïdes d'activité très forte. Ceux-ci sont responsables de plusieurs effets indésirables locaux mais aussi systémiques identiques à ceux rencontrés lors de la corticothérapie par voie générale. Cependant, certains ne sont pas encore démontrés comme l'ostéoporose induite par les dermocorticoïdes. C'est l'objectif de ce travail portant sur la variation de la densité minérale osseuse au cours de la pemphigoïde bulleuse, pathologie dermatologique la plus exposée aux dermocorticoïdes.

**Patients & Méthodes** : Il s'agit d'une analyse intermédiaire d'une étude interventionnelle, prospective, bicentrique incluant des patients souffrant de pemphigoïde bulleuse ayant plus de 18 ans, n'ayant pas été traités depuis plus d'une semaine par dermocorticoïdes et n'ayant pas d'ostéoporose au diagnostic. Le critère de jugement principal est l'étude de la variation de la densité minérale osseuse au rachis lombaire entre le diagnostic et le sixième mois de traitement par dermocorticoïdes.

**Résultats** : Au total, 13 patients (5 femmes et 8 hommes) ont été inclus et analysés sur la période du 10/12/2020 au 15/02/2023. Parmi eux, 10 ont complété les 6 mois de l'étude et 3 sont en cours de suivi. L'âge médian est de 80 ans et l'IMC médian était de 30kg/m². Sept patients présentaient une pemphigoïde bulleuse multi-bulleuse à l'inclusion et le score BPDAI médian était de 22 à l'inclusion.

A six mois, la densité minérale osseuse au rachis lombaire a diminué de façon significative d'une différence moyenne de 0,04 g/cm². Dix pour cent des patients ont présenté une fracture vertébrale à six mois.

**Discussion** : Les résultats préliminaires de cette étude prospective, interventionnelle et bicentrique montrent que l'exposition prolongée aux dermocorticoïdes de forte intensité sur une grande surface corporelle chez des patients atteints de pemphigoïde bulleuse est associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire à 6 mois.

Si ces résultats intermédiaires se confirment en fin d'étude (nombre de patients à inclure : 50), notamment en termes d'incidence fracturaire élevée, un essai thérapeutique contrôlé et randomisé comparant un traitement spécifique anti-ostéoporotique (par exemple un bisphosphonate) à un placebo, avec comme critère de jugement principal la survenue d'une fracture ostéoporotique, parait justifié compte-tenu de la morbimortalité associée aux fractures ostéoporotiques.

**Conclusion** : L'analyse intermédiaire présentée dans ce travail montre des résultats intéressants restant à confirmer sur la totalité de la cohorte (inclusions en cours). En effet, l'exposition prolongée aux dermocorticoïdes de très forte intensité sur une grande surface corporelle chez des patients atteints de pemphigoïde bulleuse semble associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire et à une incidence élevée de fractures.
**ABSTRACT:**

**Introduction** : Bullous pemphigoid is the most common autoimmune bullous disease. It most frequently affects elderly, poly-pathological individuals. It is treated for several months with large quantities of highly potent dermocorticoids. These are responsible for many of the same local and systemic side-effects as those encountered with systemic corticosteroids. However, some of these, such as dermocorticoid-induced osteoporosis, remain unproven. The aim of this study was to investigate variations in bone mineral density in bullous pemphigoid, the dermatological condition most exposed to dermocorticoids.

**Patients & Methods** : This is an interim analysis of an interventional, prospective, bicentric study including bullous pemphigoid patients over 18 years of age, who had not been treated for more than one week with dermocorticoids and had no osteoporosis at diagnosis. The primary endpoint was the change in bone mineral density at the lumbar spine between diagnosis and the sixth month of dermocorticoid treatment.

**Results** : A total of 13 patients (5 women and 8 men) were included and analyzed over the period from 10/12/2020 to 15/02/2023. Of these, 10 completed the 6-month study period and 3 are currently being followed up. The median age was 80 years and the median BMI was 30kg/m². Seven patients had multi-bullous pemphigoid at inclusion, and the median BPDAI score was 22 at inclusion.

At six months, bone mineral density at the lumbar spine decreased significantly by a mean difference of 0.04 g/cm². Ten percent of patients developed a spinal fracture at six months.

**Discussion** : The preliminary results of this prospective, interventional, bicentric study show that prolonged exposure to high-intensity dermocorticoids over a large body surface area in patients with bullous pemphigoid is associated with a significant decrease in bone mineral density in the lumbar spine at 6 months.

If these preliminary results are confirmed at the end of the study (number of patients to be included: 50), particularly in terms of fracture incidence, a randomized, controlled therapeutic trial comparing a specific anti-osteoporotic treatment (e.g. a bisphosphonate) to placebo, with the occurrence of an osteoporotic fracture as the primary endpoint, would seem justified in view of the morbimortality associated with osteoporotic fractures.

**Conclusion** : The interim analysis presented in this work shows interesting results that remain to be confirmed on the entire cohort (inclusions in progress). Prolonged exposure to high-intensity dermocorticoids over a large body surface area in patients with bullous pemphigoid appears to be associated with a significant decrease in bone mineral density in the lumbar spine and a high incidence of fractures.
# I. Introduction

## 1. Epidémiologie et prise en charge de la pemphigoïde bulleuse

### a) Epidémiologie de la pemphigoïde bulleuse

La pemphigoïde bulleuse est la maladie bulleuse sous épidermique la plus fréquente¹. En France, son incidence a pu être estimée à 21.7 cas par million d'habitants et à 162 cas par million d'habitants de plus de 70 ans¹. Les facteurs de risque de cette pathologie sont les pathologies neurologiques dégénératives et les prises médicamenteuses²,³. Parmi celles-ci les associations les plus fortes sont avec les gliptines²,³, les immunothérapies, les diurétiques de l'anse et les neuroleptiques³. La majorité des patients sont dans un état général précaire avec une prévalence élevée de comorbidités comme l'hypertension artérielle, le diabète de type 2, des pathologies cardio-vasculaires et neurologiques dégénératives⁴.

### b) Diagnostic de la pemphigoïde bulleuse

Cliniquement, la pemphigoïde bulleuse se présente classiquement par une éruption très prurigineuse de bulles tendues reposant sur une peau érythémateuse pseudo-urticarienne avec une localisation préférentielle aux faces de flexion des membres, aux faces internes des cuisses et à l'abdomen⁵. De manière atypique elle peut aussi se manifester par des placards eczématiformes ou urticariens sans bulles mais aussi uniquement par des érosions ou des lésions de prurigo. Plus rarement, dans 10 à 20% des cas, la muqueuse buccale est atteinte⁵.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1** : Illustration clinique de lésions de pemphigoïde bulleuse : bulles tendues sur peau érythémateuse avec érosions post-bulleuses. 6e édition du traité de dermatologie et infections sexuellement transmissibles. Par J.-H. Saurat, D. Lipsker, L. Thomas, L. Borradori, J.-M. Lachapelle. p. 519.</figcaption></figure>
Pour confirmer le diagnostic de pemphigoïde bulleuse, il faut s'appuyer sur plusieurs critères cliniques, anatomopathologiques et biologiques.

Les critères cliniques de Vaillant donnent une valeur prédictive positive de pemphigoïde bulleuse lorsque trois des quatre critères cliniques suivant sont présents : absence de cicatrice atrophique, absence d'atteinte prédominante de la tête et du cou, absence d'atteinte muqueuse et un âge supérieur à 70 ans⁶.

L'analyse anatomopathologique doit être réalisée de préférence à cheval sur une bulle tendue et la peau saine. Elle montre un décollement sous épidermique avec présence de cellules polynucléaires éosinophiles et/ou neutrophiles associé à une infiltration du derme par ces mêmes cellules. En l'absence de bulle, cette analyse est non spécifique⁵.

L'analyse en immunofluorescence directe, réalisée à partir d'un prélèvement cutané en peau saine péri-lésionnelle, est essentielle au diagnostic. Elle objective classiquement des dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale⁵.

Les tests sérologiques pouvant être utiles au diagnostic montrent une fixation sur le versant épidermique en immunofluorescence indirecte des anticorps IgG anti-jonction dermoépidermique ou bien la détection d'anticorps IgG anti-BP180 ou anti-BP230 par ELISA⁵.

L'hyperéosinophilie sanguine est également un argument supplémentaire pour le diagnostic de pemphigoïde bulleuse⁷.

Une fois le diagnostic de pemphigoïde bulleuse posé il est possible d'en évaluer l'activité grâce à un score clinique validé appelé BPDAI score (Bullous Pemphigoid Disease Area Index) (Annexe 1). Celui-ci peut permettre de classer les pemphigoïdes bulleuses en activité légère (BPDAI inférieur ou égal à 19), modérée (BPDAI entre 20 et 56) ou sévère (BPDAI supérieur ou égal à 57)⁸. Le BPDAI évalue les pemphigoïdes bulleuses en fonction du nombre et de la taille d'érosions post-bulleuses ou de bulles, en fonction du nombre et de l'étendue des lésions érythémateuses et/ou urticariennes et en fonction du nombre et de la taille de lésions muqueuses.

### c) Prise en charge thérapeutique de la pemphigoïde bulleuse

Le traitement de la pemphigoïde bulleuse est bien codifié et les dernières recommandations européennes (Tableau 1) placent la corticothérapie locale en première
intention de toutes les formes de pemphigoïdes bulleuses⁹. Cette corticothérapie locale doit être d'intensité forte (propionate de clobetasol) appliquée en une ou deux fois par jour sur l'ensemble du tégument sain ou non sauf la tête pour une durée d'au moins quatre mois⁹.

L'alternative de première intention est la corticothérapie générale à la dose de 0,5mg/kg/j pour la même durée de traitement⁹,¹⁰.

Lorsque la pemphigoïde bulleuse est de sévérité légère à modérée, il est possible d'introduire en seconde intention un traitement par doxycycline ou dapsone. Les immunosuppresseurs (méthotrexate, mycophénolate mofetil ou azathioprine) peuvent être utiles en cas de pemphigoïdes bulleuses récidivantes ou réfractaires au traitement de première intention en combinaison au traitement corticostéroïde local ou général ou bien dans le but d'une épargne des corticostéroïdes⁹.

D'autres traitements peuvent être intéressants malgré le fait que leur place ne soit pas validée dans la stratégie thérapeutique de la pemphigoïde bulleuse comme l'omalizumab¹¹, le dupilumab¹² ou le rituximab¹³ par exemple.
<table><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Mild and moderate BP (BPDAI score &lt;20 and BPDAI score ≥ 20 &lt; 57, respectively)<sup>1</sup></strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>First choice</strong></td><td></td></tr><tr><td>O In localized BP, apply potent or super potent topical corticosteroids on lesions only (may be considered<sup>1</sup>)</td><td></td></tr><tr><td>O In non-localized mild and moderate BP</td><td></td></tr><tr><td>O Superpotent topical corticosteroids applied twice or once a day, on whole body except the face (is recommended)</td><td></td></tr><tr><td>O Oral corticosteroids, at an initial dose of 0.5 mg/kg/day prednisone or prednisolone (is recommended);</td><td></td></tr><tr><td><strong>Second choice (may be recommended)</strong></td><td></td></tr><tr><td>O Doxycycline</td><td></td></tr><tr><td>O Dapsone</td><td></td></tr><tr><td><strong>Severe BP (BPDAI score ≥ 57)</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>First choice, two treatments are recommended</strong></td><td></td></tr><tr><td>O Superpotent topical corticosteroids, twice or once a day, on whole body (except the face), or</td><td></td></tr><tr><td>O Oral corticosteroids at an initial dose of oral prednisone 0.5 mg/kg/day</td><td></td></tr><tr><td>– Note: in patients who do not achieve disease control within 1-3 weeks with 0.5 mg/kg prednisone, two options may be considered</td><td></td></tr><tr><td>• to increase the dose of prednisone up to 0.75 mg /kg</td><td></td></tr><tr><td>• to add superpotent topical corticosteroids</td><td></td></tr><tr><td><strong>Corticosteroid-dependent or relapsing BP</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>Several alternative choices as adjunctive therapy may be considered</strong></td><td></td></tr><tr><td>O Combination with or introduction of a conventional immunosuppressive drug</td><td></td></tr><tr><td>– Methotrexate</td><td></td></tr><tr><td>– Azathioprine</td><td></td></tr><tr><td>– Mycophenolate</td><td></td></tr><tr><td><strong>In patients in poor general condition and/or in those with contraindications to immunosuppressive drugs, the following options may also be considered</strong></td><td></td></tr><tr><td>O Doxycycline</td><td></td></tr><tr><td>O Dapsone</td><td></td></tr><tr><td>O Omalizumab</td><td></td></tr><tr><td><strong>Treatment-recalcitrant BP (resistant to 0.75 mg/kg/day of prednisone)</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>Combination with and/or introduction of conventional immunosuppressants may be considered</strong></td><td></td></tr><tr><td>O Methotrexate</td><td></td></tr><tr><td>O Azathioprine</td><td></td></tr><tr><td>O Mycophenolate mofetil</td><td></td></tr><tr><td><strong>Other therapeutic options, which have not been validated in this setting, may be considered (without any prioritization)</strong></td><td></td></tr><tr><td>O B-cell depletion therapy with anti-CD20 mAb (rituximab)</td><td></td></tr><tr><td>O Omalizumab</td><td></td></tr><tr><td>O Dupilumab</td><td></td></tr><tr><td>O Intravenous immunoglobulins</td><td></td></tr><tr><td>O Immunoadsorption</td><td></td></tr></tbody></table>

**Tableau 1 : recommandations de 2022 du JEADV concernant le traitement de la pemphigoïde bulleuse⁹.**

Le rôle des soins locaux est primordial, même en dehors de l'application des dermocorticoïdes avec l'utilisation de bains d'antiseptiques et de pansements types tulle gras pour éviter les surinfections locales voire générales⁹,¹⁴.

Enfin, il est recommandé de doser les anticorps anti-BP180 par ELISA avant d'interrompre le traitement des patients en rémission puisque si leur concentration est inférieure à 23UI/mL, le taux de non-rechute est de 90%⁹.

<footnote n="1">¹For details, see specific sections in the text; ²BPDAI, Bullous Pemphigoid Disease Activity Index; ³Syntax for specific recommendations: recommendations from large randomized prospective multicentre studies: 'is recommended'; recommendations from small randomized or non-randomized prospective multicentre or large retrospective multi-centre studies: 'may be recommended'; recommendation pending from case series, or small retrospective single-centre studies: 'may be considered'; We have also used: 'may be considered' when a consensus could not be reached among experts.</footnote>
## 2. Mécanismes d'action et effets indésirables des dermocorticoïdes

### a) Principes du mécanisme d'action des dermocorticoïdes

Les dermocorticoïdes sont donc le traitement de référence de la pemphigoïde bulleuse. Les corticostéroïdes, indépendamment de leur voie d'administration, ont un mécanisme d'action complexe. La molécule, liée à la transcortine au niveau plasmatique, traverse la membrane cellulaire par diffusion simple puis se lie à un récepteur cytosolique. Ce récepteur spécifique est ubiquitaire et est inactivé dans le cytoplasme par une liaison à un complexe protéique nommé HSP-90 associé à la protéine p59. La liaison du ligand au récepteur permet la dissociation de ce complexe protéique et par la suite la translocation nucléaire du récepteur<sup>15</sup>. Une fois l'interaction avec l'ADN rendue possible, il s'effectue une régulation de la transcription avec augmentation de production de certaines protéines dont des protéines anti-inflammatoires (IkB ; IL-10 ; lipocortine) et une inhibition de production de protéines pro-inflammatoires (IL-2 ; IL-4 ; IL-6 ; IL-13 ; phospholipases ; cyclo-oxygénases ; endothéline-1 ; chémokines)<sup>16,17</sup>. Mais cette interaction permet aussi indirectement la production de cytokines et de collagénases en empêchant l'activator protein-1 (AP-1) et le NF-κB de produire ces facteurs pro-inflammatoires<sup>15,16</sup>.

Les dermocorticoïdes ont trois grands effets pharmacologiques que sont l'activité anti-inflammatoire, l'activité anti-mitotique et l'activité immunosuppressive locale<sup>15</sup>. Parmi les nombreux effets, il est possible de citer, au niveau moléculaire, la stimulation de TGF-beta et de lipocortine tous deux anti-inflammatoires ainsi que l'inhibition de nombreuses interleukines pro-inflammatoires, des cyclo-oxygénases et des phospholipases<sup>15,16</sup>. Au niveau cellulaire, il est observé l'inhibition de l'adhésion des polynucléaires neutrophiles, inhibition de prolifération des lymphocytes T et B entre autres et au niveau des cellules endothéliales une diminution de la perméabilité vasculaire et une vasoconstriction<sup>15</sup>.

### b) Modalités du passage percutané et donc systémique des dermocorticoïdes

Après diffusion dans les différentes couches de la peau, une partie des dermocorticoïdes intègre la circulation systémique. La quantité de principe actif passant dans la circulation systémique dépend donc des facteurs qui influencent le passage percutané<sup>15</sup>. Ceux-ci sont nombreux.
Tout d'abord en fonction de la variabilité des produits. Selon la galénique les dermocorticoïdes ne seront pas absorbés de manière équivalente¹⁸. Les pommades sont mieux absorbées que les crèmes par exemple¹⁵. Logiquement, lorsque la concentration augmente, l'absorption également¹⁹. L'ajout d'agents promoteurs comme l'urée ou le polyéthylène glycol permet également une meilleure absorption des topiques²⁰.

Ensuite plusieurs facteurs de variabilité existent en fonction des différents téguments des patients. L'âge du patient module l'absorption. En effet les nourrissons, de surcroit chez les prématurés qui ont une couche cornée immature, voient l'absorption de topiques nettement augmentée par rapport aux adultes et plus encore par rapport aux personnes âgées²¹. Le passage transcutané est également modifié entre différents groupes ethniques ce qui peut être expliqué par la différence d'hydratation cutanée de ces différentes ethnies²²,²³. En effet, plus le tégument est hydraté plus la pénétration des topiques est augmentée²⁴. Il existe une différence entre différentes dermatoses sur cette question de passage transcutané¹⁵,²⁵. Le psoriasis cutané altérant la couche cornée augmente logiquement l'absorption des topiques.

Enfin, l'absorption cutanée est modifiée par les différences d'application des topiques. Le site d'application en est un exemple frappant (Tableau 2). Les topiques sont plus facilement absorbés s'ils sont appliqués sur les paupières ou les joues par rapport à une application dorsale ou palmo-plantaire²⁶.

<table><caption>Tableau 2 : rapport de l'absorption de l'hydrocortisone en fonction du site d'application.</caption><tr><td>Face antérieure avant-bras :</td><td>1</td></tr><tr><td>Plantes :</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Paumes :</td><td>0,83</td></tr><tr><td>Dos :</td><td>1,7</td></tr><tr><td>Cuir chevelu :</td><td>3,5</td></tr><tr><td>Aisselles :</td><td>3,6</td></tr><tr><td>Front :</td><td>6</td></tr><tr><td>Joue :</td><td>13</td></tr><tr><td>Scrotum/paupières :</td><td>42</td></tr></table>
L'occlusion de la peau est un facteur bien connu d'augmentation de la pénétration percutanée des dermocorticoïdes en augmentant l'humidité et donc l'hydratation, la température et le débit sanguin sous jacent<sup>27</sup>. Le nombre d'application par jour est un facteur évident de par l'effet réservoir de la couche cornée qui accumule les dermocorticoïdes avant de les relarguer progressivement vers les couches sous-jacentes de la peau<sup>28</sup>. Ceci explique qu'une seule application par jour est suffisante dans un grand nombre de dermatoses, celles dont la couche cornée est altérée exceptées.

### c) Effets indésirables des dermocorticoïdes

#### α) Effets indésirables locaux

Les dermocorticoïdes ont de nombreuses indications et sont utiles dans de nombreuses pathologies dermatologiques. Il ne faut toutefois pas méconnaître que ceux-ci sont responsables d'effets indésirables locaux en cas d'utilisation répétée sur des périodes longues d'autant plus qu'ils sont appliqués sous occlusion.

Parmi ces effets indésirables locaux, l'atrophie épidermique est fréquente mais réversible à l'arrêt alors que l'atrophie dermique se manifestant par des vergetures ou un purpura dénommé purpura de Bateman notamment est définitive mais beaucoup plus rare<sup>15,29</sup>. Des télangiectasies peuvent être objectivées lors d'utilisations prolongées de dermocorticoïdes de classe très forte<sup>29</sup>. Lorsque l'application péri-orbitaire est fréquente et prolongée, il est rarement observé des effets indésirables oculaires tels que des cataractes ou des glaucomes<sup>29</sup>. L'hypertrichose localisée est un effet transitoire et est réversible à l'arrêt du traitement tout comme l'hypopigmentation qui est très rarement observée chez des patients au prototype élevé et avec des dermocorticoïdes de classe très forte<sup>29</sup>. Certaines dermatoses du visage comme l'acné, la rosacée ou encore la dermite péri-orificielle peuvent être aggravées et entretenues par l'application de dermocorticoïdes<sup>15,17,29</sup>. Ils peuvent entraîner une susceptibilité plus importante aux infections cutanées bactériennes, virales, parasitaires ou fongiques mais également en réduire le risque en restaurant la fonction barrière cutanée dans la dermatite atopique par exemple<sup>17,29</sup>. Rarement, des cas d'allergies de contact aux dermocorticoïdes ont été décrits chez des patients présentant des dermatoses résistantes voire s'aggravant sous traitement alors qu'elles répondent habituellement bien aux dermocorticoïdes<sup>15,29</sup>.
Il faut noter également deux phénomènes ne s’intégrant pas réellement parmi les effets indésirables que sont la tachyphylaxie et le phénomène de rebond. La tachyphylaxie se caractérise par l’apparition d’une tolérance, d’une diminution progressive de l’efficacité des dermocorticoïdes vis à vis d’une dermatose suite à des applications prolongées de surcroit s’il s’agit de l’utilisation d’une classe très forte¹⁵,²⁹. Le phénomène de rebond se voit dans certaines dermatoses et se caractérise par l’aggravation subite de la dermatose suite à l’arrêt brutal de l’application de dermocorticoïdes¹⁵.

## β) Effets indésirables systémiques

De par le passage transcutané déjà décrit précédemment découle un passage systémique des dermocorticoïdes. Celui-ci procure théoriquement les mêmes effets que la corticothérapie systémique qui sont nombreux.

Parmi ceux-ci, les effets sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien sont classiques avec les corticoïdes systémiques et ont été plus rarement décrits avec les dermocorticoïdes, avec des insuffisances surrénaliennes, des retards de croissance chez l’enfant, des syndromes de Cushing ainsi que des troubles minéralocortidoïdes³⁰⁻³². Plus fréquemment, lorsque des dermocorticoïdes sont utilisés sur le long terme avec une dose cumulée importante, le risque de diabète de type II est démontré³³. D’autres effets sont moins bien étayés dans la littérature comme les effets neuropsychiques ou bien l’ostéoporose cortico-induite.

L’ostéoporose induite par les dermocorticoïdes, qui est le cœur de ce travail, a initialement été réfutée par Vestergaard et al. en 2005³⁴ et en 2008³⁵. Puis Egeberg et al. en 2021³⁶ a montré, sur une cohorte rétrospective de plus de 700 000 patients danois entre 2003 et 2017, un sur-risque d’ostéoporose et de fracture ostéoporotique majeure dès 500g de dose cumulée de dermocorticoïdes d’intensité forte et/ou très forte. Une augmentation de 3% du risque relatif d’ostéoporose a été observée par doublement de la dose cumulée des dermocorticoïdes. Seulement cette étude est rétrospective et présente donc un biais de surveillance classique dans ce design d’étude ainsi qu’un possible biais de confusion. Enfin Jackson en 2021 a aussi démontré une relation entre dermocorticoïdes et ostéoporose cortico-induite mais faible puisque le nombre de patients-années d’utilisation de dermocorticoïdes est quatre fois plus élevé que pour les corticoïdes systémiques³⁷. Ainsi,
l'ostéoporose induite par les dermocorticoïdes parait logique et intuitive mais elle n'a jamais été démontrée par des études interventionnelles de fort niveau de preuve.

### 3. Epidémiologie et morbidité de l'ostéoporose

#### a) Epidémiologie et coût social de l'ostéoporose

L'ostéoporose est définie par une pathologie squelettique caractérisée par une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et/ou une altération de la microarchitecture osseuse qui induit une fragilité osseuse et pré dispose aux fractures. Les sites les plus fréquents d'ostéoporose sont le rachis, l'extrémité proximale du fémur, l'extrémité distale du poignet et l'extrémité proximale de l'humérus. Elle prédomine massivement chez les femmes ménopausées. C'est une cause majeure de morbidité pour la population puisque les fractures ostéoporotiques du col du fémur sont de rééducation longue, complexe et souvent incomplète au contraire des fractures ostéoporotiques du poignet³⁸.

La prévalence de l'ostéoporose en Europe est estimée à 21% des femmes entre 50 et 84 ans soit environ 22 millions de femmes mais également environ 5,5 millions d'hommes³⁸.

L'ostéoporose est donc un enjeu majeur de santé public puisqu'elle atteint énormément en qualité de vie des patients ainsi qu'en argent pour la société.

En effet, l'ostéoporose et les fractures associées entraînent une augmentation de la mortalité avec par exemple 30% de mortalité dans les 3 à 6 mois suivant une fracture du col du fémur³⁸.

En 2010, en Europe, 43 000 décès étaient directement imputables aux fractures ostéoporotiques.

De même, la qualité de vie est fortement impactée par l'ostéoporose. La perte en années de vie ajustée à la qualité de vie est estimée à 1 180 000 années de vie en Europe³⁸.

En 2010, en Europe, l'ostéoporose a coûté près de 37 milliards d'euros. Cette somme compte deux tiers pour la prise en charge des fractures elle-mêmes³⁸. Si l'on prend en compte la perte en années de vie ajustée à la qualité de vie, la somme de 61 milliards d'euros est atteinte.

Au cours des dermatoses bulleuses auto-immunes et donc de la pemphigoïde bulleuse, il a été montré une augmentation de l'incidence et de la prévalence de l'ostéoporose³⁹. Plus particulièrement les patients atteints de pemphigoïde bulleuse sont plus souvent ostéoporotiques que les patients de mêmes caractéristiques sans pemphigoïde bulleuse avec
un odd ratio de 1.55 (1.39-1.73)³⁹. Les différentes hypothèses concernant cette association sont les suivantes. La résorption osseuse peut être secondaire à l'état pro-inflammatoire avec l'augmentation du TNF-alpha, IL-1 et 6. Une diminution de l'activité physique durant l'hospitalisation, chez ces personnes âgées le plus souvent, pourrait être une hypothèse également. Le déficit en vitamine D, fréquent dans la population générale et encore plus dans cette population âgée, est une des pistes à envisager. La dernière hypothèse, sur laquelle nous travaillons dans cette étude, est que la pemphigoïde bulleuse est l'une des pathologies dermatologiques durant laquelle les dermocorticoïdes sont les plus utilisés en quantité et en durée.

b) Diagnostic et prise en charge de l'ostéoporose

Le diagnostic de l'ostéoporose repose principalement sur la mesure de la densité minérale osseuse via l'absorptiométrie des rayons X par l'os le plus souvent au niveau du rachis lombaire et du col du fémur le plus souvent. La mesure du T-score (nombre d'écarts types entre la valeur du sujet et la valeur moyenne des adultes jeunes de même sexe) utilisée chez les personnes âgées surtout mais aussi du Z-score (nombre d'écarts types entre la valeur du sujet et la valeur moyenne des adultes du même sexe et même âge) utilisée chez les personnes jeunes permet de poser ce diagnostic lorsque ces scores sont inférieurs à -2,5 DS³⁸. Le diagnostic d'ostéoporose est également posé lors de toute fracture survenant en dehors d'un traumatisme violent, sauf pour les fractures du crâne, du rachis cervical, des trois premières vertèbres thoraciques, des doigts et orteils.

La prise en charge de l'ostéoporose est multifactorielle. Elle repose à la fois sur des mesures pharmacologiques et sur d'autres non pharmacologiques. Les mesures non pharmacologiques sont une activité physique régulière puisque l'immobilisation est une cause de diminution de la densité minérale osseuse. La prévention du risque de chute est évidemment essentielle pour limiter le risque fracturaire avec possibilité d'aménagement de l'habitat. La nutrition est essentielle également dans la prise en charge ostéoporotique grâce au maintien de l'homéostasie du calcium, de la vitamine D et des protéines. La prise en charge pharmacologique repose principalement sur les bisphosphonates. D'autres molécules comme le raloxifène qui est un modulateur sélectif du récepteur aux œstrogènes, le dénosumab qui
est un anti-RANKL ou encore le tériparatide qui agit comme analogue de la PTH sont utilisées pour prendre en charge les patients ostéoporotiques³⁸.

### c) Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes

Parmi les différentes causes d'ostéoporose, il existe l'iatrogénie aux glucocorticoïdes connue depuis plus de 80 ans⁴⁰. Les corticoïdes systémiques sont les principaux en cause dans l'ostéoporose iatrogène. Le risque de fracture vertébrale et de fracture du col du fémur est multiplié par 15 et par 7 respectivement, lorsque les patients sont traités par un équivalent de 10mg de prednisone par jour pendant au moins 3 mois⁴¹. Cette perte en densité minérale osseuse est plus rapide sur l'os trabéculaire comparativement à l'os cortical⁴¹.

Sur le plan physiopathologique, il est démontré que, *via* l'augmentation des PPARs et de la sclérostine, il existe une diminution en nombre et en activité des ostéoblastes provoquant une diminution de la formation osseuse⁴⁰. De même, via l'augmentation du RANKL et du M-CSF, il existe une augmentation de l'activité et du nombre d'ostéoclastes entraînant une augmentation de la résorption osseuse⁴⁰. Indirectement, l'hypogonadisme, la réduction de l'activité physique, l'augmentation de l'excrétion rénale du calcium ainsi que la réduction de l'absorption gastrique, la réduction en IGF-1 ou encore la diminution de la masse musculaire entrainant des chutes sont autant de résultantes de l'utilisation de glucocorticoïdes qui peuvent provoquer des fractures ostéoporotiques⁴⁰ (Figure 2).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 :** Physiopathologie de l'ostéoporose cortico-induite (d'après Briot et al.⁴²)</figcaption></figure>

Afin de prévenir cette ostéoporose secondaire aux glucocorticoïdes, il est recommandé de prescrire des apports journaliers en calcium de 1000 à 1500mg et en vitamine D de 400 à 800UI minimum⁴¹. Parmi les autres moyens pharmacologiques, les traitements anti-résorption comme les bisphosphonates peuvent prévenir la perte additionnelle en densité minérale osseuse sans restaurer celle-ci. Le tériparatide permettrait de restaurer cette perte surtout au niveau de l'os trabéculaire chez les sujets avec une densité minérale osseuse faible et/ou avec des antécédents de fracture avec un relai par un agent anti-résorption⁴¹.

En France, le seuil pour l'instauration d'un traitement spécifique anti-ostéoporotique (bisphosphonate, dénosumab ou tériparatide) en prévention de l'ostéoporose cortico-induite est de 7,5 mg par jour équivalent prednisone pour les femmes ménopausées et les hommes âgés de plus de 50 ans. Dans les autres cas de figure (corticothérapie < 7,5 mg/jour, femmes non ménopausées et hommes de moins de 50 ans), l'instauration d'un traitement spécifique anti-ostéoporotique dépend du risque de fracture à 10 ans (FRAX®), prenant en compte notamment les antécédents de fracture à faible niveau d'énergie et les résultats de l'ostéodensitométrie (Figure 3)⁴³.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3 :** Indications d'un traitement préventif de l'ostéoporose cortico-induite⁴³.</figcaption></figure>

Ainsi, lorsque les corticoïdes se retrouvent au niveau systémique, ils sont susceptibles d'induire une ostéoporose secondaire qui se trouve être socio-économiquement un enjeu majeur de santé publique. Les dermocorticoïdes peuvent diffuser plus ou moins efficacement jusque dans la circulation systémique et pourraient donc, en théorie, provoquer une ostéoporose secondaire. Ceci étant, cet effet n'a jamais été prouvé par une étude prospective, et par conséquent il n'existe aucune recommandation concernant la prise en charge d'une éventuelle ostéoporose induite par les dermocorticoïdes. Au cours du traitement de la pemphigoïde bulleuse les dermocorticoïdes appliqués sont ceux avec la plus forte concentration en principe actif de la pharmacopée, sont utilisés au long cours, quotidiennement, sur l'ensemble du tégument avec une peau lésée. Tout ceci fait de cette pathologie, la situation clinique où l'exposition aux dermocorticoïdes est la plus extrême. Ce travail étudie la modification de la densité minérale osseuse chez les mêmes sujets après six mois d'application de dermocorticoïdes d'activité anti-inflammatoire très forte au cours du traitement de pemphigoïde bulleuse.
## 4. Objectifs de l'étude

### a) Design de l'étude

L'étude DERMOS (NCT03926377) est une étude de cohorte prospective, interventionnelle, multicentrique sur deux centres (CHU d'Amiens et CHU de Rouen). Initialement, ce travail devait s'étendre sur deux ans repartis en deux phases : une phase de 18 mois réservée à l'inclusion des patients et une phase de 6 mois dédiée au suivi des derniers patients inclus. Devant des difficultés d'inclusion, sur lesquelles nous reviendrons par la suite, une extension de deux ans supplémentaires a été autorisée. La décomposition est désormais de 42 mois pour l'inclusion des patients et 6 mois pour le suivi de ceux-ci.

### b) Objectifs de l'étude

L'objectif principal de ce travail est l'évaluation de la variation de la densité minérale osseuse des patients atteints de pemphigoïde bulleuse suite à un traitement prolongé de six mois par dermocorticoïdes très forts.

Parmi les objectifs secondaires, il est étudié la corrélation entre l'exposition totale aux dermocorticoïdes par patient et la variation de la densité minérale osseuse. Les études des variations des paramètres biologiques phosphocalciques ainsi que de la cortisolémie de 8h associées à l'application prolongée de dermocorticoïdes très forts sont également des objectifs secondaires. Enfin, l'association entre l'exposition aux dermocorticoïdes et les fractures axiales et périphériques est analysée.
## II. Matériels et méthodes

### 1. Patients, inclusion et informations cliniques recueillies

#### a) Critères d'inclusion

Les patients qui peuvent être inclus doivent avoir plus de 18 ans et avoir reçu une information écrite et orale.

Lors des premières versions du protocole, les patients ne devaient pas être sous tutelle ou curatelle ou être dans l'impossibilité de donner un consentement éclairé. Ceci a pu être modifié devant l'association forte entre les troubles neuro-cognitifs et la pemphigoïde bulleuse, le 21/02/2023 après accord du comité de protection des personnes.

Ils doivent avoir une ostéodensitométrie interprétable au niveau vertébral sur plusieurs vertèbres de L1 à L4 ou au niveau de la hanche. Si toutefois la densité minérale osseuse est ininterprétable sur une ou plusieurs de ces vertèbres pour diverses raisons (lombarthrose importante, antécédent de vertébroplastie lombaire ou matériel d'ostéosynthèse) les données seront interprétées sur les vertèbres restantes. Si la densité minérale osseuse d'aucune vertèbre (de L1 à L4) n'est exploitable, seule la densité minérale osseuse au niveau de la hanche sera interprétée.

Initialement, les patients devaient présenter une pemphigoïde bulleuse multi-bulleuse (plus de 10 bulles et/ou un score BPDAI supérieur à 64) nouvellement diagnostiquée selon le protocole national de diagnostic et de soins émis par le centre de référence des maladies bulleuses auto-immunes d'avril 2016. Par la suite, avec la version 1.1 du protocole du 21/09/2021, il a été autorisé d'inclure des patients présentant simplement une pemphigoïde bulleuse nouvellement diagnostiquée sans restriction sur la sévérité.

#### b) Critères de non inclusion

Ne pouvaient pas être inclus les patients bénéficiant d'un traitement de fond anti-ostéoporotique (bisphosphonate, dénosumab, tériparatide), nécessitant d'emblée un traitement de fond anti-ostéoporotique (T-score inférieur à - 3 déviations standard sur au moins 1 site ou calcul du FRAX® supérieur au seuil d'intervention thérapeutique).

Les patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque majeur d'ostéoporose n'étaient pas inclus. Ceux-ci sont, pour les hommes et les femmes non ménopausées, la découverte ou
la confirmation radiologique d'une fracture vertébrale sans contexte traumatique ni tumoral évident, un antécédent personnel de fracture périphérique survenue sans traumatisme majeur, une corticothérapie systémique prescrite pour une durée d'au moins trois mois consécutifs (à une dose supérieure ou égale à 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone), un hypogonadisme prolongé, une hyperthyroïdie évolutive non traitée, un hypercorticisme, une hyperparathyroïdie primitive et une ostéogenèse imparfaite.

Pour les femmes ménopausées, l'on peut retrouver une ménopause précoce avant 40 ans, un IMC inférieur 19 kg/m², un antécédent de facture du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent au premier degré, un antécédent de prise de corticoïdes d'une durée d'au moins trois mois consécutifs (à une dose supérieure ou égale à 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone).

Initialement, les patients ayant bénéficié de dermocorticoïdes pendant plus d'une semaine durant les 3 mois précédant l'inclusion ne pouvaient pas être inclus. Après modification du protocole avec la version 1.1 du 21/09/2021, les patients ne devaient plus recevoir de dermocorticoïdes pendant plus d'une semaine durant les deux dernières semaines.

### c) Informations cliniques recueillies

Lors de la visite d'inclusion, étaient recueillis l'âge, le sexe, le poids en kilogrammes, la taille en centimètres, la notion de tabagisme actif ou passif sevré ou non en paquets-années et la notion d'exogénose chronique actuelle ou passée. Étaient colligés les traitements inducteurs d'ostéoporose, les antécédents de diabète de type 1, d'hypogonadisme, d'hyperparathyroïdie, de dysthyroïdie, de maladie chronique du foie, d'ostéogénèse imparfaite, de fracture osseuse de localisation atypique ainsi que d'antécédents de prise de corticoïdes oraux ou topiques avec la date de la dernière prise. Chez les femmes, étaient collectés l'âge de la ménarche, l'âge de la ménopause ainsi que la notion de traitement hormonal substitutif passé ou actuel.

Pour l'ensemble des patients, le score BPDAI à l'inclusion, le questionnaire calcique ainsi que le compte de bulles étaient réalisés. Le bilan biologique prélevé comprenait la calcémie, l'albuminémie, la phosphorémie, la 25OHvitamine D mais également la cortisolémie de 8h.
Les examens paracliniques réalisés étaient les radiographies du rachis thoracique et lombaire de face et de profil ainsi qu'évidemment une ostéodensitométrie.

Lors de la visite de suivi à trois mois, l'examen clinique collectait le poids et la taille, le score BPDAI, le nombre de bulles, la recherche d'une fracture récente non traumatique dans les trois premiers mois ainsi que la prise d'un nouveau traitement inducteur d'ostéoporose durant cette période. Le même bilan biologique qu'à l'inclusion était réalisé ainsi qu'une ostéodensitométrie. L'évaluation de l'exposition aux dermocorticoïdes *via* le compte du nombre de tubes appliqués durant cette période était également effectuée.

Lors de la visite de suivi à six mois (visite de fin d'étude), le poids, la taille, le compte du nombre de bulles, la recherche d'une fracture récente non traumatique et la prise d'un traitement inducteur d'ostéoporose entre le troisième et le sixième mois étaient collectés ainsi que le compte du nombre de tubes appliqués. Parmi les examens paracliniques, le patient bénéficiait de radiographies du rachis thoracique et lombaire de face et de profil, d'une ostéodensitométrie et d'un bilan biologique identique aux bilans réalisés préalablement.

Le recueil des données s'effectuait via un e-CRF.

## 2. Déroulement de l'étude

L'étude s'est déroulée en trois temps comme décrit précédemment : visite d'inclusion, visite de suivi à trois mois et visite de suivi à six mois qui correspondait à la visite de fin de recherche. L'ensemble des données cliniques et paracliniques recueillies lors de ces visites est listée ci-dessous (Tableau 3).

Lors de l'ensemble des six mois de suivi, les patients ont été traités par propionate de clobétasol (dermoval® ou clarelux®) selon les recommandations en vigueur pour la pemphigoïde bulleuse. Les tubes de dermocorticoïdes ont été délivrés par la pharmacie hospitalière lors de l'hospitalisation des patients puis par les pharmacies de ville selon les ordonnances remises aux patients.

Au cours de la période de suivi, la supplémentation vitamino-calcique orale, représentée par le calcium et la vitamine D (cholécalciférol), était autorisée. En effet, un apport journalier en calcium compris entre 900 et 1200mg est attendu pour les patients ainsi que la supplémentation en vitamine D pour tous les patients carencés. Pour ce qui est des
traitements systémiques de la pemphigoïde bulleuse, comme le méthotrexate, la doxycycline, l'omalizumab ou encore le dupilumab, ceux-ci étaient autorisés puisqu'ils ne sont pas connus comme étant inducteurs d'ostéoporose. Les corticoïdes oraux, comme expliqué précédemment, n'étaient pas autorisés et représentaient un critère d'exclusion s'ils étaient nécessaires aux soins des patients pour l'investigateur. De même, la prise d'un traitement de fond anti-ostéoporotique était considérée comme un critère d'exclusion au cours du suivi. En cas de complication infectieuse liée à la pemphigoïde bulleuse, les traitements antibiotiques étaient autorisés.

Etaient notifiés toute manifestation nocive survenant chez le patient, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte la recherche, tout évènement indésirable lorsque cet évènement était lié à la recherche ou au produit sur lequel porte la recherche, tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concordait pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées au cours de la recherche. Tous les effets indésirables étaient déclarés dans l'e-CRF et les effets indésirables graves attendus ou nouveaux étaient rapportés sans délai.

<table><caption>**Tableau 3 :** Tableau récapitulatif du suivi patient.</caption><thead><tr><th></th><th>Inclusion<br>M0</th><th>Visite<br>M3</th><th>Visite<br>M6</th></tr></thead><tbody><tr><td>Consentement éclairé</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Examen clinique <sup>1</sup></td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Ostéodensitométrie</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Bilan biologique <sup>2</sup></td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Radiographies du rachis</td><td>✓</td><td></td><td>✓</td></tr><tr><td>Observance/exposition <sup>3</sup></td><td></td><td>✓</td><td>✓</td></tr></tbody></table>

Intervalle de temps toléré : M3 +/- 1 semaine, M6 +/- 1 semaine

### 3. Critères de jugement

**Critère de jugement principal :**

<footnote n="1">¹Score BPDAI, nombre de bulles, poids, taille, facteurs de risque d'ostéoporose, médicaments, recherche de fracture, questionnaire calcique</footnote>

<footnote n="2">²Bilan biologique : calcémie, albuminémie, phosphorémie, 25 OH vitamine D, cortisolémie</footnote>

<footnote n="3">³Nombre de tubes prescrits et nombre de tubes consommés</footnote>
* Variation de la densité minérale osseuse exprimée en g/cm² au niveau du rachis lombaire entre la densité minérale osseuse initiale à M0 et celle mesurée à la fin du traitement théorique à M6.

## Critères de jugement secondaires :

* Corrélation entre l'exposition totale aux dermocorticoïdes et la diminution de la densité minérale osseuse

* Variation de la densité minérale osseuse entre M0 et M3 au niveau du rachis lombaire

* Variation de la densité minérale osseuse entre M0 et M3 et M6 au niveau du col fémoral

* Variation des concentrations plasmatiques de la calcémie corrigée, de phosphore, de 25 OH vitamine D et de cortisolémie à 8h entre M0, M3 et M6

* Fréquence des fractures (axiales et/ou périphériques) en fonction de l'exposition aux corticoïdes à M6

* Corrélation entre ces différents paramètres biologiques et la densité minérale osseuse à M0, M3 et M6

## 4. Analyses statistiques

En analyses descriptives, les variables quantitatives ont été exprimées en termes de moyenne ± déviation standard (DS) ou médiane [intervalle interquartile (IIQ)] en fonction de leur distribution. Les variables qualitatives ont été exprimées en termes de nombre (pourcentage).

Les comparaisons des densités minérales osseuses et des T-scores au rachis lombaire et au col fémoral entre M0 et M3 et entre M0 et M6 ont été réalisées à l'aide d'un test de Wilcoxon apparié, ainsi que les comparaisons des paramètres biologiques (calcémie, phosphorémie, 25 OH vitamine D et cortisolémie de 8h) entre M0 et M3 et entre M0 et M6.

Les corrélations entre l'exposition totale aux dermocorticoïdes et les variations des T-scores entre M0 et M3 et entre M0 et M6 ont été calculées par le coefficient de corrélation de Spearman, ainsi que les corrélations entre les différents paramètres biologiques et les T-scores à M0, M3 et M6.
Le seuil de significativité statistique a été fixé à p<0,05. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel R (version 4.0.5, R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche).

### III. Résultats

#### 1. Patients inclus

Au total, 13 patients ont été inclus et analysés sur la période du 10/12/2020 au 15/02/2023. Parmi eux, 10 ont complété les 6 mois de l'étude et 3 sont en cours de suivi et ont complété 3 mois de suivi. Sept patients ont été inclus au CHU Amiens-Picardie et 6 au CHU de Rouen.

Parmi les 10 patients ayant complété le protocole de recherche jusqu'à M6, tous ont des données ostéodensitométriques exploitables à M0, M3 et M6 au col fémoral (excepté la valeur de la densité minérale osseuse à M6 chez un patient), et 9 au rachis lombaire (ostéodensitométrie ininterprétable au rachis lombaire chez un patient) (Tableau 4).

Les 3 patients en cours de suivi et ayant complété le M3 du protocole ont tous des données ostéodensitométriques exploitables à M0 et à M3 au col fémoral et au rachis lombaire, excepté les valeurs de la densité minérale osseuse au col fémoral et au rachis lombaire à M0 et à M3 chez un patient.

Concernant les paramètres biologiques, il existe des données manquantes chez tous les patients (13,8% de données manquantes au total). Concernant les données cliniques, il n'y a aucune donnée manquante (Tableau 4).
Au sein du centre d'Amiens, 59 patients ayant présenté une pemphigoïde bulleuse ont été observés (Figure 4). Cependant, de nombreux patients présentaient des critères de non inclusion. 13 patients bénéficiaient déjà de plus d'une semaine de dermocorticoïdes sur les deux dernières semaines ou sur les trois derniers mois avant que l'amendement au protocole soit autorisé. De même, avant l'amendement concernant l'inclusion des patients déments ou sous mesure de protection, un total de 15 patients qui n'ont pas été inclus du fait de démence ou de mesure de protection en cours. 13 patients n'ont pas été inclus puisqu'ils présentaient déjà une ostéoporose, une indication à un traitement anti-ostéoporotique ou bénéficiaient d'un traitement anti-ostéoporotique. Enfin, 5 patients ont refusé de participer à l'étude.

Une fois inclus, il y a eu 6 patients exclus du protocole. Parmi ceux-ci, 4 patients l'ont été car il y a eu nécessité d'introduire des corticoïdes oraux pour contrôler la maladie et 2 patientes sont décédées dont une ayant eu l'ostéodensitométrie du troisième mois.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 4 :** Diagramme de flux du centre d'Amiens de mai 2021 à août 2023. CO, corticothérapie orale.</figcaption></figure>
## 2. Analyses descriptives

Parmi les 13 patients analysés, 5 (38,5 %) étaient des femmes. L'âge médian [IIQ] était de 80 [73 ; 83] ans et l'IMC médian [IIQ] de 30,1 [28,7 ; 34,4] kg/m². Un seul (7,7 %) patient avait un antécédent de fracture et un seul (7,7 %) était diabétique (Tableau 4).

<table><caption>Tableau 4 : Caractéristiques des patients à l'inclusion.</caption><thead><tr><th></th><th>N=13</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="2"><strong>Données cliniques</strong></td></tr><tr><td>Age (années), med [IIQ]</td><td>80 [73 ; 83]</td></tr><tr><td>Sexe (femmes), n (%)</td><td>5 (38,5)</td></tr><tr><td>Age de la ménopause, med [IIQ]</td><td>N'=4<br>50 [49.5 ; 50.75]</td></tr><tr><td>Traitement hormonal substitutif, n (%)</td><td>N'=5<br>1 (25,0)</td></tr><tr><td>Indice de masse corporelle (kg/m²), med [IIQ]</td><td>30,1 [28,7 ; 34,4]</td></tr><tr><td>Tabagisme, n (%)</td><td>3 (23,1)</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool, n (%)</td><td>4 (30,8)</td></tr><tr><td>Diabète, n (%)</td><td>1 (7,7)</td></tr><tr><td>Hypogonadisme, n (%)</td><td>0</td></tr><tr><td>Hyperparathyroïdie, n (%)</td><td>0</td></tr><tr><td>Hypothyroïdie, n (%)</td><td>0</td></tr><tr><td>Pathologie hépatique, n (%)</td><td>0</td></tr><tr><td>Ostéogenèse imparfaite, n (%)</td><td>0</td></tr><tr><td>Antécédent de fracture, n (%)</td><td>1 (7,7)</td></tr><tr><td colspan="2"><strong>Données biologiques</strong></td></tr><tr><td>Calcémie (mmol/L), med [IIQ]</td><td>2,35 [2,30 ; 2,56]</td></tr><tr><td>Phosphorémie (mmol/L), med [IIQ]</td><td>N'=12<br>1,00 [0,98 ; 1,13]</td></tr><tr><td>25 OH vitamine D (ng/mL), med [IIQ]</td><td>N'=10<br>33,5 [23,7 ; 43,3]</td></tr><tr><td>Cortisolémie (µg/dL), med [IIQ]</td><td>N'=11<br>5,7 [2,1 ; 9,3]</td></tr><tr><td colspan="2"><strong>Densité minérale osseuse</strong></td></tr><tr><td>Rachis, med [IIQ]</td><td>N'=12<br>-1,084 [0,979 ;<br>1,182]<br>N'=12</td></tr><tr><td>Col fémoral, med [IIQ]</td><td>0,810 [0,774 ;<br>0,889]</td></tr></tbody></table>

IIQ, intervalle interquartile ; med, médiane.
L'exposition totale aux dermocorticoïdes exprimée en termes de médiane [IIQ] de nombre de tubes utilisés sur toute la période de suivi était de 156,5 [111,75 ; 165,75] entre M0 et M3 (données disponibles chez 12 patients) et de 188,5 [134,3 ; 200,0] entre M0 et M6 (données disponibles chez 10 patients).

Le score BPDAI médian [IIQ] était de 22 [18 ; 34] à M0, 0 [0 ; 2] à M3 et 0 [0 ; 0,5] à M6. Sept patients présentaient une pemphigoïde multi-bulleuse (définie par l'apparition d'au moins 10 bulles par jour) à l'inclusion. Deux patients ont bénéficié d'un traitement systémique par omalizumab, les autres patients n'ont pas bénéficié d'autre traitement pour la pemphigoïde bulleuse que le traitement local par dermocorticoïdes d'intensité très forte.

### 3. Variations des paramètres ostéodensitométriques

#### a) Rachis lombaire

Chez les 9 patients analysés entre M0 et M6 (critère de jugement principal), la densité minérale osseuse [IIQ] au rachis lombaire a diminué de façon significative (1,081 [0,956 ; 0,1,160] vs. 1,041 [0,936 ; 1,088] g/cm² respectivement, p=0,048, soit une différence moyenne de 0,04 g/cm²), correspondant à une variation de T-score de -0,1 [-0,5 ; +0,2] vs. -0,5 [-0,7 ; 0,0] respectivement, p=0,028 (Figure 5).

Entre M0 et M3, il n'y avait pas de variation significative de la densité minérale osseuse [IIQ] parmi les 12 patients analysés (1,084 [0,979 ; 1,182] vs. 1,090 [0,990 ; 1,180] g/cm² respectivement, p=0,910), correspondant à une variation de T-score [IIQ] de -0,2 [-0,6 ; +0,4] vs. 0,0 [-0,9 ; +0,75] respectivement, p=0,299. (Figure 5).

#### b) Col fémoral

Entre M0 et M3, la densité minérale osseuse [IIQ] au col fémoral n'a pas varié de façon significative chez les 12 patients analysés (0,810 [0,774 ; 0,889] vs. 0,797 [0,727 ; 0,914] g/cm² respectivement, p=0,134), correspondant à une variation de T-scores [IIQ] de -1,0 [-1,8 ; 0,0] vs. -1,0 [-1,9 ; -0,2] respectivement, p=0,195. Il n'y avait pas non plus de variation significative des paramètres ostéodensitométriques au col fémoral entre M0 et M6 (Figure 5).
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5** : Variations de la densité minérale osseuse et des T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale entre M0 et M3 et entre M0 et M6.</figcaption></figure>

DMO, densité minérale osseuse ; N, nombre de patients analysés.
4. Corrélation entre les variations des T-scores et l'exposition totale aux dermocorticoïdes

Il n'y avait pas de corrélation significative entre l'exposition totale aux dermocorticoïdes et les variations des T-scores au rachis lombaire entre M0 et M3 (rho = -0,19, p=0,567) ou entre M0 et M6 (rho = +0,14, p=0,752) ou à la hanche totale entre M0 et M3 (rho = +0,16, p=0,624) ou entre M0 et M6 (rho = +0,05, p=0,912, **Figure 6**).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6** : Corrélation entre l'exposition aux dermocorticoïdes et les variations des T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale entre M0 et M3 et entre M0 et M6.
N, nombre de patients analysés ; rho, coefficient de corrélation de Spearman.</figcaption></figure>

5. Variations des paramètres biologiques

Les variations des concentrations de la calcémie corrigée et de la phosphorémie n'étaient pas significatives entre M0 et M3 ou entre M0 et M6 (**Figure 7**).

Les concentrations de 25 OH vitamine D [IIQ] avaient augmenté de façon significative entre M0 et M3 (21,6 [13,5 ; 34,0] vs. 63,0 [58,0 ; 69,0] respectivement, analyses réalisées chez 5 patients, p=0,014) et entre M0 et M6 (33,0 [13,5 ; 34,0] vs. 69,8 [54,0 ; 73,5] respectivement, analyses réalisées chez 5 patients, p=0,028, **Figure 7**).
La cortisolémie de 8h [IIQ] n'avait pas augmenté de façon significative entre M0 et M3, mais avait augmenté de façon significative entre M0 et M6 (2,6 [1,2 ; 6,8] vs. 14,0 [12,2 ; 17,1] respectivement, analyses réalisées chez 6 patients, p=0,031, **Figure 7**).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 7** : Variations de la calcémie, de la phosphorémie, de la 25 OH vitamine D et de la cortisolémie de 8h entre M0 et M3 et entre M0 et M6.
N, nombre de patients analysés.</figcaption></figure>
6. Corrélations entre les paramètres cliniques et biologiques et les données ostéodensitométriques

L'âge, le sexe, la consommation d'alcool, le tabagisme, le diabète, l'antécédent de fracture et le score BPDAI à l'inclusion n'étaient pas associés aux T-scores au rachis lombaire ou à la hanche totale à M0, M3 et M6 (**Tableau supplémentaire S1**).

La calcémie corrigée, la phosphorémie, la 25 OH vitamine D et le cortisol de 8h n'étaient pas corrélés aux T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 ou M6 (**Annexe, Figures Supplémentaires S1, S2, S3 et S4**).

7. Prévalence des fractures

Parmi les 10 patients analysés jusqu'à M6, 5 n'ont pas eu de radiographies du rachis à M6. Un patient (10%) a présenté 2 fractures vertébrales asymptomatiques visualisées sur les radiographies du rachis réalisées à M6. Ce patient était un homme non tabagique. Le score BPDAI à l'inclusion était de 32. La valeur de densité minérale osseuse au rachis était de 1,248 g/cm² à M0, soit un T-score de 1,6. Au sixième mois, la densité minérale osseuse n'était pas interprétable au niveau du rachis. Au niveau du col fémoral, le T-score a varié de 1,3 à M0 à 0,5 à M6 soit une diminution de 0,8 déviation standard.

## IV. Discussion

Les résultats préliminaires de cette étude prospective, interventionnelle et bicentrique montrent que l'exposition prolongée aux dermocorticoïdes de forte intensité sur une grande surface corporelle chez des patients atteints de pemphigoïde bulleuse est associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire à 6 mois. Par ailleurs, une incidence d'au moins 10% de fractures vertébrales a été observée à 6 mois.

Cette perte significative au rachis lombaire (composé majoritairement d'os trabéculaire) et non retrouvée au col fémoral (composé majoritairement d'os cortical) est expliquée par le fait que la corticothérapie a un effet toxique osseux plus rapide sur l'os trabéculaire comparativement à l'os cortical⁴¹.
Les résultats de cette étude portent sur 13 patients, dont 10 ayant eu la visite de fin d'étude. Le nombre de patients à inclure était fixé à 50. Si ces résultats intermédiaires se confirment, notamment en termes d'incidence fracturaire élevée, un essai thérapeutique contrôlé et randomisé comparant un traitement spécifique anti-ostéoporotique (par exemple un bisphosphonate) à un placebo, avec comme critère de jugement principal la survenue d'une fracture ostéoporotique, parait justifié compte-tenu de la morbimortalité associée aux fractures ostéoporotiques³⁸.

A notre connaissance, aucune autre étude prospective et interventionnelle ne porte sur la fragilité osseuse induite par les dermocorticoïdes. Dans la littérature, peu d'études évaluent le risque ostéoporotique chez les patients traités par dermocorticoïdes.

En 2005, une étude pharmacoépidémiologique de type cas-témoin réalisée en population générale au Danemark n'a pas montré d'augmentation significative du risque de fractures après administration de dermocorticoïdes³⁴. Or, dans cette étude, il existait de nombreux biais : en effet, il n'y avait pas d'information sur le niveau d'énergie des fractures et donc les patients présentant une fracture traumatique non ostéoporotique ont pu être inclus, il n'y avait pas d'information concernant les étiologies pour lesquelles les dermocorticoïdes étaient administrés, il n'était pas possible de s'assurer de l'observance des patients, il n'y avait pas de données sur les traitements anti-ostéoporotiques chez les patients présentant une fracture antérieure, le délai de survenu de la fracture après administration des dermocorticoïdes n'était pas précisé et les traitements reçus au cours d'une hospitalisation n'ont pas pu être collectés.

Aalto-Korte et al. a montré une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire chez des patients adultes présentant une dermatite atopique sévère et bénéficiant de dermocorticoïdes à fortes doses comparativement à des patients atteints de la même pathologie et n'ayant pas bénéficié de dermocorticoïde l'année précédant la réalisation de l'ostéodensitométrie⁴⁴. Cette étude comporte plusieurs faiblesses méthodologiques puisqu'il s'agit d'une étude rétrospective, que l'estimation de la consommation de dermocorticoïdes était basée sur l'interrogatoire des patients (biais de mémoire) et que cette estimation n'était réalisée que sur l'année précédant la réalisation de l'ostéodensitométrie alors que l'évolution de la maladie était en moyenne de 27 ans et qu'il n'y avait que 28 patients inclus dans cette étude.
Pedreira *et al.* a également montré une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire chez des enfants présentant une dermatite atopique comparativement à des témoins sains, après une année d'utilisation de dermocorticoïdes⁴⁵. Les principales limites méthodologiques de cette étude étaient la comparaison à des sujets sains et donc ne prenant pas en compte l'éventuelle influence de la pathologie sous-jacente sur la densité minérale osseuse, et l'absence d'évaluation ostéodensitométrique avant la mise en place de la corticothérapie locale.

Dans notre étude, les concentrations de 25 OH vitamine D augmentaient significativement au troisième et au sixième mois comparativement à l'inclusion. Cette augmentation est expliquée par une supplémentation en vitamine D quasi systématique des patients par les rhumatologues au décours de la première ostéodensitométrie. En effet, les patients étant très souvent carencés au diagnostic, ils ont été supplémentés pour la grande majorité. Ceci est intéressant puisque malgré une supplémentation en vitamine D, il existe tout de même une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis.

La cortisolémie de 8h était significativement augmentée à M6 comparativement à M0. Cette augmentation peut être expliquée d'une part par le freinage minute qu'une grande quantité de dermocorticoïdes peut réaliser sur une peau lésée à M0 via un important passage systémique. D'autre part, à M6, l'axe corticotrope a pu reprendre sa pleine activité après une décroissance lente et progressive des dermocorticoïdes sur plusieurs mois. Ce résultat traduit bien le passage systémique des dermocorticoïdes.

Cette étude présente une bonne validité extrinsèque. En effet, l'âge médian de 80 ans au diagnostic observé dans ce travail est superposable à celui retrouvé dans la littérature¹,⁹. Le sex-ratio des patients de la présente étude était de 2,6 hommes pour une femme alors que dans la littérature celui-ci est d'1,5 femmes pour un homme. Mais compte tenu du faible effectif de notre étude, un tel écart est possible. L'indice de masse corporel médian était de 30,1 kg/m² dans notre étude, ce qui est corroboré par plusieurs études⁴⁶,⁴⁷. Par ailleurs, en augmentant le volume de distribution et donc la clairance de la molécule, l'obésité pourrait diminuer la biodisponibilité des dermocorticoïdes une fois passés au niveau sanguin⁴⁸. Ainsi, le fait que les patients soient en moyenne obèses pourrait diminuer les effets systémiques des dermocorticoïdes incluant la toxicité osseuse, sous-estimant ainsi la diminution de la densité minérale osseuse. Les patients atteints de pemphigoïde bulleuse ont été traités conformément aux recommandations ce qui renforce cette validité extrinsèque.
Les forces de ces études sont multiples. Tout d'abord, il s'agit d'une étude de cohorte interventionnelle prospective bicentrique permettant de s'affranchir des biais des études rétrospectives et de diminuer le biais de sélection grâce au multicentrisme malgré une faible puissance lors de cette analyse intermédiaire. Au cours de cette étude, chaque patient était son propre témoin, ce qui a permis de s'affranchir de nombreux facteurs de confusion et de diminuer fortement le biais de confusion résiduelle.

Par ailleurs, étaient exclus, les patients présentant des antécédents et des facteurs favorisants d'ostéoporose mais également les patients prenant un traitement anti-ostéoporotique, réduisant ainsi d'autant plus les facteurs de confusion et permettant de réduire le biais de sélection. De plus, au cours du suivi, les autres traitements autorisés pour prendre en charge la pemphigoïde bulleuse, ne sont pas connus comme étant associés à une diminution de la densité minérale osseuse, n'induisant pas de biais de confusion.

La supplémentation vitamino-calcique orale (calcium et vitamine D) était autorisée. En effet, concernant la supplémentation calcique, un apport journalier de calcium compris entre 900 et 1200 mg était attendu pour tous les patients. Concernant la supplémentation en vitamine D, il était attendu que pratiquement tous les patients soient déficitaires en vitamine D à l'inclusion en l'absence de traitement par vitamine D au préalable, et donc que tous les patients bénéficient d'une supplémentation en vitamine D par la suite. C'est une force non négligeable puisque ces supplémentations sont censées atténuer la diminution de la densité minérale osseuse, ce qui renforce l'action ostéopéniante des dermocorticoïdes observée dans cette étude.

Le critère de jugement principal était mesuré de manière objective *via* des valeurs d'ostéodensitométrie, il n'existait donc pas de biais de mesure du critère de jugement principal. Par ailleurs, les ostéodensitométries étaient réalisées sur le même appareil à l'inclusion et lors du suivi pour limiter les variations de mesures entre les différents appareils. Par ailleurs, une perte de masse osseuse est considérée comme significative lorsqu'elle est supérieure à la plus petite valeur significative (liée à l'erreur de mesure entre deux examens sur le même appareil), soit 0,03 g/cm²²⁴⁹. Dans cette étude, la perte osseuse médiane au rachis lombaire à 6 mois était considérée comme significative (non liée à l'erreur de mesure) car égale 0,04 g/cm².
Il existe également plusieurs limites liées à cette étude.

Les personnes en situation de démence n'étaient pas inclues initialement entraînant un biais de sélection puisque la démence est un facteur de risque indépendant d'ostéoporose<sup>50</sup>. Ainsi, l'effet sur la baisse de la densité osseuse peut avoir été sous-estimé.

Par ailleurs, l'exclusion des patients ostéoporotiques entraîne également un biais de sélection. En effet, les patients de la présente étude ne reflètent pas l'ensemble des patients atteints de pemphigoïde bulleuse puisqu'au CHU Amiens-Picardie, entre mai 2021 et août 2023, 11 patients sur les 55 dépistés (20%) n'ont pas été inclus car ils présentaient une ostéoporose nécessitant la mise en place d'un traitement spécifique anti-ostéoporotique. Néanmoins, en vie réelle, ces patients ostéoporotiques sont, nous le supposons, plus à risque de diminution de leur masse osseuse et de fractures, justifiant d'autant plus la réalisation ultérieure d'un essai contrôlé randomisé évaluant l'efficacité d'un traitement anti-ostéoporotique dans ce contexte.

Le recrutement n'a été que quasiment hospitalier ce qui peut entrainer un biais de recrutement. En effet, ce recrutement hospitaliser regroupe des cas de pemphigoïdes bulleuses plus sévères que celles suivies uniquement *via* des consultations itératives. Ainsi, avec de nombreuses lésions cutanées, le passage transcutané des dermocorticoïdes est probablement augmenté transitoirement lors des premiers jours de traitement. Cet effet est transitoire puisque le nombre de bulles et donc d'érosions post-bulleuses diminue rapidement lors de l'instauration du traitement. Ceci a donc pu diminuer davantage la densité osseuse des patients inclus vis-à-vis des patients présentant des pemphigoïdes bulleuses suivies en ville. Ce recrutement a également entraîné un nombre plus important de patients secondairement exclus puisqu'il était nécessaire d'introduire des corticoïdes oraux pour ces cas de pemphigoïdes bulleuses sévères ne répondant pas à la corticothérapie locale et les autres thérapeutiques comme le méthotrexate, la doxycycline ou l'omalizumab étant plus longues à agir.

Une des limites également est la quantification du nombre de tubes de dermocorticoïdes d'intensité très forte réellement appliqués par les patients. Bien que des carnets de décompte du nombre de tubes appliqués par les patients étaient fournis, ceux-ci n'ont pas été bien remplis. De ce fait, l'étude est tributaire d'un biais de mémorisation. Les prescriptions de dermocorticoïdes étaient effectuées pour 3 mois, il semble peu probable que ce biais ait
entrainé une surexposition aux dermocorticoïdes mais plutôt une sous-exposition et donc une diminution de la densité minérale osseuse moins importante.

De plus, l'utilisation de traitements systémiques a pu aider au contrôle de la maladie. De ce fait, une sous-exposition aux dermocorticoïdes est envisageable, ce qui sous-estime donc l'effet ostéoporotique des dermocorticoïdes. Cependant, ce biais est très limité sur cette analyse intermédiaire puisque seulement deux patients sur les 13 analysés ont bénéficié d'un traitement systémique.

Pour ce qui est de l'étude des critères de jugements secondaires, il existait une difficulté de prélèvement pour le cortisol de 8h. En effet, les patients, pour la plupart, avaient commencé le traitement local avec les dermocorticoïdes moins d'une semaine avant le prélèvement.

## V. Conclusion

Les résultats de cette analyse intermédiaire d'une étude prospective montrent qu'une exposition prolongée aux dermocorticoïdes de très forte intensité sur une grande surface corporelle chez des patients atteints de pemphigoïde bulleuse est associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire à 6 mois du début de l'exposition, et à une incidence de fractures vertébrales d'au moins 10%. Si cette diminution de la densité minérale osseuse et cette importante incidence de fractures se confirment, un essai thérapeutique contrôlé et randomisé comparant un traitement spécifique anti-ostéoporotique à un placebo chez les patients atteints de pemphigoïde bulleuse pourrait trouver sens au vu de la morbi-mortalité associée aux fractures ostéoporotiques.
Bibliographie

1. Joly P, Baricault S, Sparsa A, et al. Incidence and mortality of bullous pemphigoid in France. *J Invest Dermatol*. 2012; 132(8): 1998-2004.

2. Plaquevent M, Tétart F, Fardet L, et al. Higher Frequency of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Intake in Bullous Pemphigoid Patients than in the French General Population. *J Invest Dermatol*. 2019; 139(4): 835-841.

3. Verheyden MJ, Bilgic A, Murrell DF. A systematic review of drug-associated bullous pemphigoid. *Acta Derm Venereol*. 2020; 100(15): 1-9.

4. Sánchez-García V, Pérez-Alcaraz L, Belinchón-Romero I, Ramos-Rincón JM. Comorbidities in Patients with Autoimmune Bullous Disorders: Hospital-Based Registry Study. *Life*. 2022; 12(4): 595.

5. Feliciani C, Joly P, Jonkman MF, et al. Management of bullous pemphigoid: The European Dermatology Forum consensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology. *Br J Dermatol*. 2015; 172(4): 867-877.

6. Bernard P, Joly P, Prost C, et al. Evaluation of Clinical Criteria for Diagnosis of Bullous Pemphigoid. *Arch Derm*. 1998; 134(9): 1075-1080.

7. Kridin K. Peripheral eosinophilia in bullous pemphigoid: prevalence and influence on the clinical manifestation. *Br J Dermatol*. 2018; 179(5): 1141-1147.

8. Masmoudi W, Vaillant M, Vassileva S, et al. International validation of the Bullous Pemphigoid Disease Area Index severity score and calculation of cut-off values for defining mild, moderate and severe types of bullous pemphigoid. *Br J Dermatol*. 2021; 184(6): 1106-1112.

9. Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, et al. Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology. *JEADV*. 2022; 36(10): 1689-1704.

10. Hébert V, Bastos S, Drenovska K, et al. International multicentre observational study to assess the efficacy and safety of a 0·5 mg kg⁻¹ per day starting dose of oral corticosteroids to treat bullous pemphigoid. *Br J Dermatol*. 2021; 185(6): 1232-1239.

11. Chebani R, Lombart F, Chaby G, et al. Intérêt de l'omalizumab dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse. *Ann Dermatol Vénéréol*. 2021; 1(8): A99-A100.
12. Abdat R, Waldman RA, de Bedout V, et al. Dupilumab as a novel therapy for bullous pemphigoid: A multicenter case series. *J Am Acad Dermatol*. 2020; 83(1): 46-52.

13. Cao P, Xu W, Zhang L. Rituximab, Omalizumab, and Dupilumab Treatment Outcomes in Bullous Pemphigoid: A Systematic Review. *Front Immunol*. 2022; 13: 928621.

14. Le Roux-Villet C, Prost-Squarcioni C, Oro S, Roujeau JC, Joly P, Lemercier C. Role of the nurse in care of bullous pemphigoid. *Rev Infirm*. 2010; (160): 38-40.

15. Lebrun-Vignes B, Chosidow O. Topical corticosteroids. *Ann Dermatol Venereol*. 2004; 131(1 Pt 1): 39-48.

16. Barnes PJ. Glucocorticosteroids. *Handb Exp Pharmacol*. 2017; 237: 93-115.

17. Mehta AB, Nadkarni NJ, Patil SP, Godse KV, Gautam M, Agarwal S. Topical corticosteroids in dermatology. *Indian J Dermatol Venereol Leprol*. 2016; 82(4): 371-378.

18. Fini A, Bergamante V, Ceschel GC, Ronchi C, Moraes CAF. Control of transdermal permeation of hydrocortisone acetate from hydrophilic and lipophilic formulations. *AAPS PharmSciTech*. 2008; 9(3): 762-768.

19. Pellett MA, Roberts S, Hadgraft J. Supersaturated Solutions Evaluated with an in Vitro Stratum Corneum Tape Stripping Technique. *Int J Pharm*. 1997; Vol 151: 91-98.

20. Valenta C, Wedenig S. Effects of penetration enhancers on the in-vitro percutaneous absorption of progesterone. *J Pharm Pharmacol*. 1997; 49(10): 955-959.

21. Roskos K V, Maibach HI, Guy RH. The Effect of Aging on Percutaneous Absorption in Man. *J Pharmacokinet Biopharm*. 1989; Vol 17: 617-630.

22. Elshoff JP, Cawello W, Andreas JO, Mathy FX, Braun M. An update on pharmacological, pharmacokinetic properties and drug-drug interactions of rotigotine transdermal system in Parkinson's disease and restless legs syndrome. *Drugs*. 2015; 75(5): 487-501.

23. Diridollou S, de Rigal J, Querleux B, Leroy F, Holloway Barbosa V. Comparative study of the hydration of the stratum corneum between four ethnic groups: influence of age. *Int J Dermatol*. 2007; 46 Suppl 1: 11-14.

24. Ishida M, Takeuchi H, Endo H, Yamaguchi JI. Impact of humidity on in vitro human skin permeation experiments for predicting in vivo permeability. *J Pharm Sci*. 2015; 104(12): 4223-4231.
25. Lin YK, Yang SH, Chen CC, Kao HC, Fang JY. Using imiquimod-induced psoriasis-like skin as a model to measure the skin penetration of anti-psoriatic drugs. *PLoS One*. 2015; 10(9): e0137890.

26. Bormann JL, Maibach HI. Effects of anatomical location on in vivo percutaneous penetration in man. *Cutan Ocul Toxicol*. 2020; 39(3): 213-222.

27. Qiao GL, Riviere JE. Significant Effects of Application Site and Occlusion on the Pharmacokinetics of Cutaneous Penetration and Biotransformation of Parathion in Vivo in Swine. *J Pharm Sci*. 1995; 84(4): 425-32.

28. Roberts MS, Cross SE, Anissimov YG. Factors Affecting the Formation of a Skin Reservoir for Topically Applied Solutes. *Skin Pharmacol Physiol*. 2004; 17(1): 3-16.

29. Mooney E, Rademaker M, Dailey R, et al. Adverse effects of topical corticosteroids in paediatric eczema: Australasian consensus statement. *Australasian Journal of Dermatology*. 2015; 56(4): 241-251.

30. Katsura M, Sato T, Morita K, Ishii T, Kishi K, Hasegawa T. Iatrogenic Cushing syndrome due to topical corticosteroids after skin graft surgery for giant nevus: A case report. *Pediatr Dermatol*. 2022; 39(1): 147-148.

31. Castela E, Archier E, Devaux S, et al. Topical corticosteroids in plaque psoriasis: A systematic review of risk of adrenal axis suppression and skin atrophy. *JEADV*. 2012; 26: 47-51.

32. Hintong S, Phinyo P, Chuamanochan M, Phimphilai M, Manosroi W. Novel Predictive Model for Adrenal Insufficiency in Dermatological Patients with Topical Corticosteroids Use: A Cross-Sectional Study. *Int J Gen Med*. 2021; 14: 8141-8147.

33. Phan K, Smith SD. Topical corticosteroids and risk of diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. *J Dermatolog Treat*. 2021; 32(3): 345-349.

34. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with systemic and topical corticosteroids. *J Intern Med*. 2005; 257(4): 374-384.

35. Vestergaard P. Skeletal Effects of Systemic and Topical Corticosteroids. *Current Drug Safety*. 2008; 3: 190-193.

36. Egeberg A, Schwarz P, Harsløf T, et al. Association of Potent and Very Potent Topical Corticosteroids and the Risk of Osteoporosis and Major Osteoporotic Fractures. *JAMA Dermatol*. 2021; 157(3): 275-282.
37. Jackson RD. Topical Corticosteroids and Glucocorticoid-Induced Osteoporosis—Cumulative Dose and Duration Matter. *JAMA Dermatol*. 2021; 157(3): 269.

38. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. *Osteoporosis International*. 2019; 30(1): 3-44.

39. Chovatiya R, Silverberg JI. Association of pemphigus and pemphigoid with osteoporosis and pathological fractures. *Arch Dermatol Res*. 2020; 312(4): 263-271.

40. Compston J. Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. *Endocrine*. 2018; 61(1): 7-16.

41. Lane NE. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: New Insights into the Pathophysiology and Treatments. *Curr Osteoporos Rep*. 2019; 17(1): 1-7.

42. Briot K, Roux C. Glucocorticoid-induced osteoporosis. *RMD Open*. 2015; 1(1): e000014.

43. Briot K, Cortet B, Roux C, et al. 2014 update of recommendations on the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. *Joint Bone Spine*. 2014; 81(6): 493-501.

44. Aalto-Korte K, Turpeinen M. Bone mineral density in patients with atopic dermatitis. *Br J Dermatol*. 1997; 136(2): 172-175.

45. Pedreira CC, King E, Jones G, et al. Oral cyclosporin plus topical corticosteroid therapy diminishes bone mass in children with eczema. *Pediatr Dermatol*. 2007; 24(6): 613-620.

46. Kwa MC, Silverberg JI. Association Between Inflammatory Skin Disease and Cardiovascular and Cerebrovascular Co-Morbidities in US Adults: Analysis of Nationwide Inpatient Sample Data. *Am J Clin Dermatol*. 2017; 18(6): 813-823.

47. Zhang B, Chen X, Liu Y, Chen F, Yang N, Li L. Relationship between bullous pemphigoid and metabolic syndrome: a 12-year case-control study conducted in China. *Ther Adv Chronic Dis*. 2022; 13: 20406223221130707.

48. Milsap RL, Plaisance KI, Jusko WJ. Prednisolone disposition in obese men. *Clin Pharmacol Ther*. 1984; 36(6): 824-831.

49. Ravaud P, Reny JL, Giraudeau B, Porcher R, Dougados M, Roux C. Individual smallest detectable difference in bone mineral density measurements. *J Bone Miner Res*. 1999; 14(8): 1449-1456.
50. Bliuc D, Tran T, Adachi JD, et al. Cognitive decline is associated with an accelerated rate of bone loss and increased fracture risk in women: a prospective study from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study. *J Bone Miner Res*. 2021; 36(11): 2106-2115.
Annexes

<table><caption>BULLOUS PEMPHIGOID DISEASE AREA INDEX (BPDAI)</caption><thead><tr><th>SKIN</th><th colspan="2">ACTIVITY</th><th colspan="2">ACTIVITY</th><th>DAMAGE</th></tr><tr><th>Anatomical location</th><th>Erosions/Blisters</th><th>Number of lesions if&lt;3</th><th>Urticaria/Erythema/other</th><th>Number of lesions if&lt;3</th><th>Pigmentation/Other</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>0 absent</td><td></td><td>0 absent</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>1 1-3 lesions, none &gt;1cm diameter</td><td></td><td>1 1-3lesions, none &gt; 6cm diameter</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>2 1-3 lesions, at least one &gt; 1cm diameter</td><td></td><td>2 1-3 lesions, at least one lesion &gt; 6cm diameter</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>3 &gt;3 lesions, none &gt; 2cm diameter</td><td></td><td>3 &gt; 3 lesions, or at least one lesion &gt;10cm</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>5 &gt;3lesions,and at least one &gt; 2cm</td><td></td><td>5 &gt; 3lesions and at least one lesion &gt; 25cm</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>10 &gt; 3lesions, and at least one lesion &gt;5cm diameter or entire area</td><td></td><td>10 3 lesions, and at least one lesion &gt; 50 cm diameter or entire area</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Head</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Neck</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chest</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Left arm</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Right arm</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hands</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Abdomen</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Genitals</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Back/Buttocks</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Left leg</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Right leg</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Feet</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Total Skin</td><td>/120</td><td></td><td>/120</td><td></td><td></td></tr><tr><th>MUCOSA</th><th>Erosions/Blisters</th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr><tr><td></td><td>1 1 lesion</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>2 2-3 lesions</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>5 &gt;3lesions, or 2 lesions &gt; 2cm</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>10 Entire area</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Eyes</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Noses</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Buccal mucosa</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hard palate</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Soft palate</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Upper gingiva</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Lower gingiva</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tongue</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Floor of mouth</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Labial mucosa</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Posterior Pharynx</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Anogenital</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Total Mucosa</td><td>/120</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

**Annexe 1 :** Bullous Pemphigoid Disease Area Index (BPDAI).
<table><caption>**Tableau S1 :** Associations entre les paramètres cliniques et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6.</caption><thead><tr><th rowspan="3"></th><th colspan="8">T-scores</th></tr><tr><th colspan="4">Rachis lombaire</th><th colspan="4">Hanche totale</th></tr><tr><th colspan="2">M0</th><th colspan="2">M3</th><th colspan="2">M6</th><th colspan="2">M0</th><th colspan="2">M3</th><th colspan="2">M6</th></tr><tr><th></th><th>Coeff.</th><th>p</th><th>Coeff.</th><th>p</th><th>Coeff.</th><th>p</th><th>Coeff.</th><th>p</th><th>Coeff.</th><th>p</th><th>Coeff.</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>0,02</td><td>0,727</td><td>0,02</td><td>0,729</td><td>-0,01</td><td>0,888</td><td>-0,05</td><td>0,262</td><td>-0,04</td><td>0,297</td><td>0</td><td>0,974</td></tr><tr><td>Sexe (homme)</td><td>1,38</td><td>0,129</td><td>1,56</td><td>0,124</td><td>1,92</td><td>0,090</td><td>0,72</td><td>0,349</td><td>0,38</td><td>0,568</td><td>0,06</td><td>0,953</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool</td><td>1,31</td><td>0,172</td><td>1,8</td><td>0,085</td><td>1,38</td><td>0,217</td><td>0,22</td><td>0,792</td><td>-0,17</td><td>0,809</td><td>-0,19</td><td>0,831</td></tr><tr><td>Tabac</td><td>-0,48</td><td>0,662</td><td>-0,69</td><td>0,571</td><td>-0,14</td><td>0,919</td><td>0,69</td><td>0,434</td><td>0,62</td><td>0,415</td><td>0,64</td><td>0,558</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>0,19</td><td>0,912</td><td>0,82</td><td>0,669</td><td>-0,35</td><td>0,851</td><td>0,22</td><td>0,879</td><td>-0,1</td><td>0,934</td><td>0,84</td><td>0,561</td></tr><tr><td>Antécédent de fracture</td><td>-0,35</td><td>0,837</td><td>-0,16</td><td>0,932</td><td>-0,35</td><td>0,851</td><td>-1,19</td><td>0,394</td><td>-1,08</td><td>0,367</td><td>-2,38</td><td>0,072</td></tr><tr><td>Score BPDAI (inclusion)</td><td>-0,03</td><td>0,192</td><td>-0,03</td><td>0,219</td><td>-0,02</td><td>0,531</td><td>0</td><td>0,773</td><td>0</td><td>0,978</td><td>-0,02</td><td>0,499</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure S1 :** Corrélation entre la calcémie et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6.</figcaption></figure>

N, nombre de patients analysés ; rho, coefficient de corrélation de Spearman.
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure S2** : Corrélation entre la phosphorémie et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6.</figcaption></figure>

N, nombre de patients analysés ; rho, coefficient de corrélation de Spearman.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure S3** : Corrélation entre la 25 OH vitamine D et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6.</figcaption></figure>

N, nombre de patients analysés ; rho, coefficient de corrélation de Spearman.
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Figure S4** : Corrélation entre la cortisolémie de 8h et les T-scores au rachis lombaire et à la hanche totale à M0, M3 et M6.</figcaption></figure>

N, nombre de patients analysés ; rho, coefficient de corrélation de Spearman.
# INFLUENCE DES DERMOCORTICOÏDES SUR LA DENSITE MINERALE OSSEUSE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE PEMPHIGOÏDE BULLEUSE (DERMOS)

**Mots clés :** pemphigoïde bulleuse ; ostéoporose ; dermocorticoïdes

## RESUME :

**Introduction :** La pemphigoïde bulleuse (PB) est la maladie bulleuse auto-immune la plus fréquente et se traite durant plusieurs mois avec de grandes quantités de dermocorticoïdes (DC) d'activité très forte. Ceux-ci sont responsables de plusieurs effets indésirables locaux et systémiques. Cependant, certains ne sont pas démontrés comme l'ostéoporose induite par les DC. C'est l'objectif de ce travail portant sur la variation de la densité minérale osseuse (DMO) au cours de la PB.

**Patients & Méthodes :** Il s'agit d'une analyse intermédiaire d'une étude interventionnelle, prospective, bicentrique incluant des patients souffrant de PB. Le critère de jugement principal (CJP) est la variation de la DMO au rachis lombaire entre le diagnostic et le sixième mois de traitement par DC.

**Résultats :** Au total, 13 patients ont été inclus et analysés. Dix ont complété les 6 mois de l'étude et 3 sont en cours de suivi. Sept patients présentaient une PB multi-bulleuse à l'inclusion et le score BPDAI médian était de 22 à l'inclusion. A six mois, la DMO au rachis lombaire a diminué de façon significative d'une différence moyenne de 0,04 g/cm2. Dix pour cent des patients ont présenté une fracture vertébrale à 6 mois.

**Discussion :** L'exposition prolongée aux DC chez des patients atteints de PB est associée à une diminution significative de la DMO au rachis lombaire à 6 mois. Si ces résultats intermédiaires se confirment, un essai thérapeutique contrôlé et randomisé comparant un traitement spécifique anti-ostéoporotique à un placebo, avec comme CJP la survenue d'une fracture ostéoporotique, parait justifié compte-tenu de la morbimortalité associée aux fractures ostéoporotiques.

**Conclusion :** L'analyse intermédiaire présentée montre que l'exposition prolongée aux DC de très forte intensité chez des patients atteints de PB semble associée à une diminution significative de la DMO au rachis lombaire et à une incidence élevée de fractures. Ces résultats sont à confirmer sur l'ensemble de la cohorte.

# INFLUENCE OF DERMOCORTICOIDS ON BONE MINERAL DENSITY IN PATIENTS WITH BULLOUS PEMPHIGOID (DERMOS)

**Key words :** bullous pemphigoid ; osteoporosis ; dermocorticoids

## ABSTRACT :

**Introduction :** Bullous pemphigoid (BP) is the most common autoimmune bullous disease, and is treated for several months with large quantities of highly potent dermocorticoids (DCs). These are responsible for a number of local and systemic side effects. However, some of these, such as DC-induced osteoporosis, remain unproven. The aim of this study was to investigate variations in bone mineral density (BMD) during PB.

**Patients & Methods :** This is an interim analysis of an interventional, prospective, bicentric study including patients with PB. The primary endpoint (PEC) was the change in BMD at the lumbar spine between diagnosis and the sixth month of treatment with DC.

**Results :** A total of 13 patients were included and analyzed. Ten completed the 6-month study period and 3 are currently being followed up. Seven patients had multi-bulbar LBP at inclusion, and the median BPDAI score was 22 at inclusion. At six months, BMD at the lumbar spine had decreased significantly by a mean difference of 0.04 g/cm2. Ten percent of patients developed a vertebral fracture at 6 months.

**Discussion :** Prolonged exposure to DC in patients with PB is associated with a significant decrease in lumbar spine BMD at 6 months. If these interim results are confirmed, a randomized controlled trial comparing a specific anti-osteoporotic treatment to placebo, with the occurrence of an osteoporotic fracture as the CJP, would seem justified in view of the morbimortality associated with osteoporotic fractures.

**Conclusion :** The interim analysis presented shows that prolonged exposure to very high intensity DC in patients with PB appears to be associated with a significant decrease in BMD at the lumbar spine and a high incidence of fractures. These results need to be confirmed for the whole cohort.