# Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde: mythe ou réalité ?

Moustakim Mmadi

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

## To cite this version:

Moustakim Mmadi. Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde: mythe ou réalité?. Endocrinologie et métabolisme. 2024. dumas-04876659

HAL Id: dumas-04876659

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04876659v1

Submitted on 14 May 2025

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTÉ DE MÉDECINE

2024

THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

N° 2024 - 118

**Spécialité : Endocrinologie – Diabétologie – Nutrition**

# HYPERPROLACTINÉMIE AU DÉCOURS D'UNE HYPOTHYROÏDIE PRIMAIRE PROFONDE : MYTHE OU RÉALITÉ ?

Présentée et soutenue publiquement le 30 septembre 2024

Par Moustakim MMADI

**Jury de thèse :**

Président : Monsieur le Professeur Abdallah AL-SALAMEH

Assesseurs : Monsieur le Professeur Jacques YOUNG

Madame le Docteur Séverine TRABADO

Madame le Docteur Gwendoline BUISSART

Directeur : Monsieur le Docteur Luigi MAIONE
# REMERCIEMENTS

## À mes parents :

Papa pour ton soutien tout au long du chemin parcouru. Le moment que tu as tant attendu est enfin arrivé : ton fils va officiellement devenir docteur. Merci d'avoir été pour moi un exemple de persévérance. Tu resteras dans mes pensées à chacune de mes prescriptions.

Maman pour les efforts consentis à ma formation. Je te suis infiniment reconnaissant de m'avoir inculqué le sens des responsabilités et de m'avoir transmis la valeur du travail. Merci pour toutes les attentions que tu as pu avoir à mon égard depuis ma plus tendre enfance.

## À mes frères :

Nassuf et son goût du risque. À nos descentes de pentes en skateboard. À nos folles parties de Nintendo. À nos jeux loufoques. Merci pour ces instants de vie inoubliables.

Hakim et son sens de l'animation. À nos soirées Netflix passées. À nos séances de sport avortées. À ton art du rangement inégalé. Merci pour ces moments de joie partagés.

## À mes sœurs :

Sania, ce combat pour devenir soignant est aussi le tien. Merci d'avoir fait front à mes côtés. Je garde en souvenir tes mots de soutien, ainsi que tes afrobeats qui ont fini par me rendre misophone.

Sofia et sa passion pour la photographie et les voyages. Ne pas avoir pu capturer la tentative de vol que tu as subie par un primate au Sri Lanka est mon seul regret. Prix Pulitzer assuré !

Sabria, la littéraire de la famille. À ta collection de livres Harry Potter savamment dissimulée. À tes séries B qui n'ont pas fini de m'interroger. À ta boulimie de bonbons acidulés.

## À mes proches aux Comores et en France métropolitaine :

Nouria et son gâteau à l'ananas. Youssouf, le célèbre yamakasi. Tonton Dida (Jack) et son art du récit. Wafa et sa conduite approximative. Samira et son pouilleux massacreur. Soudjay et son esprit rusé. Siti et ses barbecues au lac de Sarcelles. Monera et sa casquette chinoise. Mama Soilha et ses koko trede. Karim, Keldi, Ali, Amir, Atufate, Ayzate, Myriam et nos soirées d'anniversaire détonantes. Hélène et nos parties de Switch. El Amin et ses réveils en fanfare.
À mes fidèles ami(e)s :

Adam, l'histrionique. Merci pour tes imitations inégalées, nian. Tu es un véritable remède antidépresseur.

Amine et son sens de l'hospitalité. Fier de ton parcours d'anesthésiste-réanimateur.

Aude, mon acolyte du G4 et bien plus encore. Mulțumesc frumos pentru tot și mai ales pentru muzicalitatea ta ! Hâte de te voir dans l'émission « N'oubliez pas les paroles ! » chanter du Djadja.

Bryan, l'intransigeant. Et nanani et nanana. Vivement que tu choisisses ma spécialité qu'on puisse commencer à faire de la moula sous les tropiques.

Djibril, b-boy hors pair avec qui j'ai vécu mes meilleurs années collège.

Fatah et Sarah, mes plus belles rencontres de Paris Sud.

Ibrahim et Inoussia pour leur aide précieuse et déterminante.

Ibtissam de Sousse, redoutable concurrente aux DM de SVT. Je te dois en partie mon parcours en médecine ; comme on dit, tous les chemins mènent à VG. Merci de m'avoir montré la voie.

Jonathan et Maxime, pour ces parties de Mario Kart et de Tekken d'un temps révolu.

Kawtar, mon Google Trad. Merci de m'avoir fait découvrir la paella de Kaufland : « vraiment, c'est vraiment délicieux ! »

Les équipes de Henri Dunant et Jean Lurçat pour leur fraîcheur et joie de vivre.

Marie-Léa et Vanina. À nos 400 coups et à ce voyage aux Alpes, à jamais gravés.

Marius, le radoteur de service que je prends plaisir à appeler sur le chemin de retour de l'hôpital pour échanger sur nos mésaventures en stage.

Mathieu, le trouble-fête. Merci d'avoir ponctué tous nos colloques et conférences de tes questions ardues qui ont le don de mettre dans l'embarras.
Aux cointernes avec qui j'ai eu plaisir à travailler :

- Amine, maître des tableaux Excel et filou du planning de garde.

- Alexandre et notre garde commune à Beauvais : qui d'autre que nous peut se targuer d'avoir pu vider le SAU entièrement ?

- Caterina, ma boussole lors de mon premier stage d'internat. Tu es un modèle de générosité.

- Christian et son initiation à l'ETT. Je te dois d'avoir réussi à franchir le timide cap de 40 mg de Lasilix en bolus chez les patients en OAP.

- Le duo cambodgien : Chhunhy le globe-trotteur, Measmanith l'instagrameur

- Giulio et son calme olympien : merci de ne pas t'être cassé une jambe cette fois-ci.

- Marine et ses cadeaux tout droit venus de Cancún. J'attends avec impatience de voir quelle sera ta prochaine destination maintenant que tu travailles en libéral.

- Mathilde et sa passion pour les pieds diabétiques. Cointerne rêvée pour ne plus avoir à mettre les mains dans le cambouis à l'approche de la soutenance de thèse.

- Najla et ses pâtisseries libanaises. J'espère que tu vis ta meilleure vie à Dubaï et que le salaire est à la hauteur de tes attentes. Garde-moi une place au soleil pour 2025.

- Rivana qui je l'espère pourra un jour passer une garde tranquille. À défaut, ça nous fera des anecdotes à raconter autour d'une pizza : Pepperoni pour toi et Norvégienne pour moi.

- Sean et ses bêtises de Cambrai : merci à ta grand-mère de notre part.

- Vincent qui aurait aimé dans son for intérieur être gériatre, je le sais.

- Zakaria et sa parfaite maîtrise de la DMS en néphrologie.

Aux externes croisés en chemin qui m'ont été d'une aide précieuse :

Aya, Chancerelle, Eleanor, Lindsay, Pauline, Théo, Valentin, Julien. Je vous souhaite à toutes et à tous de trouver votre voie et de vous épanouir dans votre vie personnelle et professionnelle.

Aux équipes médicales qui m'ont libéré du temps libre pour mener à bien ce projet.

Merci à Pierre, Hassen, Nacera, Justine, Claire, Valérie-Anne, Dr Afifi, Dr Hamid, Dr Colpart pour la formation dispensée, l'encadrement de qualité, votre amabilité et votre bienveillance.

À mon jury de thèse que je remercie d'avoir répondu favorablement à mon invitation.

Merci au Pr Young pour son enseignement riche et passionné de l'endocrinologie.

Merci au Pr Al-Salameh pour son expertise dans le domaine de l'endocrinologie adulte.

Merci au Dr Buissart pour son expertise dans le domaine de l'endocrinologie pédiatrique.

Merci au Dr Trabado pour sa contribution dans l'établissement des normes de prolactine.
Enfin, merci à mon directeur de thèse, le Dr Maione, qui m'a si bien encadré.

Il va sans dire, Luigi, que je te dois l'acquisition de mes fondamentaux, tant sur le plan théorique que pratique. Tu as d'abord su me transmettre, en tant que chef clinicien assistant, l'intérêt pour cette spécialité. Tu me fais maintenant le plaisir de diriger ma thèse.

Merci de m'avoir accordé ta confiance pour mener à bien ce projet.

Merci pour ton enthousiasme, ton écoute et ta disponibilité.

Merci pour les poke bowls offerts pendant nos pauses déjeuner.

J'espère pouvoir un jour acquérir une infime partie de ton expertise scientifique.
TABLE DES MATIÈRES

<table><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>8</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>9</td></tr><tr><td>LISTE DES ABRÉVIATIONS</td><td>10</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>11</td></tr><tr><td>Axes hypothalamo-hypophysaires et leur interaction</td><td>11</td></tr><tr><td>Hypothyroïdie primaire</td><td>14</td></tr><tr><td>Hyperprolactinémie</td><td>17</td></tr><tr><td>Hypothyroïdie primaire : une cause d'hyperprolactinémie ?</td><td>19</td></tr><tr><td>OBJECTIFS</td><td>22</td></tr><tr><td>MATÉRIEL ET MÉTHODES</td><td>23</td></tr><tr><td>Typologie de l'étude</td><td>23</td></tr><tr><td>Populations de l'étude</td><td>24</td></tr><tr><td>Recueil des données</td><td>25</td></tr><tr><td>Dosages hormonaux</td><td>26</td></tr><tr><td>Aspects éthiques et légaux</td><td>28</td></tr><tr><td>Analyses statistiques</td><td>30</td></tr><tr><td>RÉSULTATS</td><td>31</td></tr><tr><td>Description générale de la cohorte</td><td>31</td></tr><tr><td>Prévalence de l'hyperprolactinémie</td><td>35</td></tr><tr><td>Facteurs prédictifs de l'hyperprolactinémie</td><td>35</td></tr><tr><td>Analyses uni- et multivariées</td><td>41</td></tr><tr><td>Retentissement clinique de l'hyperprolactinémie</td><td>43</td></tr><tr><td>Évolution longitudinale des concentrations de prolactine</td><td>45</td></tr><tr><td>Étude de la variabilité des concentrations de prolactine</td><td>47</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>48</td></tr><tr><td>CONCLUSION ET PERSPECTIVES</td><td>53</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>54</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>58</td></tr><tr><td>RÉSUMÉ</td><td>70</td></tr><tr><td>ABSTRACT</td><td>71</td></tr></table>
LISTE DES FIGURES

**Figure 1** : Anatomie fonctionnelle des axes hypothalamo-hypophysaires

**Figure 2** : Principaux mécanismes de l'hyperprolactinémie

**Figure 3** : Mécanisme de l'hyperprolactinémie secondaire à l'hypothyroïdie primaire

**Figure 4** : Iconographie d'une galactorrhée : portrait de Madeleine revisité (M. G. Benoist)

**Figure 5** : Mode de découverte de l'HPP des patients inclus

**Figure 6** : Prévalence du nombre de signes cliniques des patients inclus

**Figure 7** : Corrélation entre les concentrations sériques de prolactine et celles de TSH, de T4L, de T3L, et la durée estimée de l'hypothyroïdie

**Figure 8** : Comparaison des concentrations sériques de TSH, de T4L, de T3L et de la durée de l'hypothyroïdie entre le groupe avec prolactine normale (Eu-PRL) et le groupe en hyperprolactinémie (Hyper-PRL)

**Figure 9** : Concentrations sériques de prolactine et prévalence de l'hyperprolactinémie en fonction du sexe

**Figure 10** : Concentrations sériques de prolactine et prévalence de l'hyperprolactinémie en fonction des grands groupes étiologiques de l'hypothyroïdie primaire

**Figure 11** : Concentrations sériques de prolactine en fonction de l'âge au diagnostic

**Figure 12** : Évolution des concentrations sériques de TSH, de T4L, de T3L et de prolactine avant et après traitement par lévothyroxine

**Figure 13** : Évolution longitudinale des concentrations sériques de prolactine avant et après traitement par lévothyroxine chez les patients ayant eu plusieurs déterminations : analyse de tendance

**Figure 14** : Évolution longitudinale des concentrations sériques de prolactine avant et après traitement par lévothyroxine stratifiée par âge
LISTE DES TABLEAUX

**Tableau 1 :** Les axes hypothalamo-hypophysaires et leur action

**Tableau 2 :** Sémiologie de l'hypothyroïdie

**Tableau 3 :** Étiologies de l'hypothyroïdie primaire

**Tableau 4 :** Étiologies de l'hyperprolactinémie

**Tableau 5 :** Normes des concentrations sériques de TSH, de T4L et de T3L du laboratoire d'hormonologie de l'hôpital Bicêtre (Service de GMPH) selon l'âge

**Tableau 6 :** Normes des concentrations sériques de prolactine du laboratoire d'hormonologie de l'hôpital Bicêtre (Service de GMPH) selon l'âge

**Tableau 7 :** Caractéristiques principales des patients en HPP inclus (N=58)

**Tableau 8 :** Facteurs précipitant le passage en HPP chez les patients déjà connus hypothyroïdiens à l'inclusion

**Tableau 9 :** Étiologies de l'hypothyroïdie primaire des patients inclus

**Tableau 10 :** Analyses uni- et multivariées

**Tableau 11 :** Comparaison des caractéristiques démographiques et clinico-biologiques entre les patients sans et avec hyperprolactinémie

**Tableau 12 :** Comparaison entre les patients ayant une faible et une forte fluctuation de la prolactinémie
LISTE DES ABRÉVIATIONS

ACTH : Adrénocorticotrophine

AP-HP : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

CEEDMM : Collège des Enseignants d'Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques

CERPed : Cercle d'Éthique en Recherche Pédiatrique

CRH : Corticolibérine

CV(s) : Coefficient(s) de variation

DFG : Débit de filtration glomérulaire

DPD : Délégué à la protection des données

DPI : Dossier patient informatisé

ETA : European Thyroid Association

FSH : Hormone folliculo-stimulante

GH : Hormone de croissance

GHRH : Somatocrinine

GMPH : Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie

GnRH : Gonadolibérine

HAS : Haute Autorité de Santé

HPP : Hypothyroïdie primaire profonde

IGF-1 : Somatomédine C

IMC : Indice de masse corporelle

INSERM : Institut national de la santé et de la recherche médicale

LH : Hormone lutéinisante

LT4 : Lévothyroxine

PRL : Prolactine

RNIPH : Recherche n'impliquant pas la personne humaine

SNDS : Système national des données de santé

T3L : Triiodothyronine libre

T4L : Thyroxine libre ou tétraiodothyronine libre

Tg : Thyroglobuline

TIDA : Neurones tubéro-infundibulaires à dopamine

TPO : Thyroperoxydase

TRH : Thyrotropin-releasing hormone

TSH : Thyroid stimulating hormone
# INTRODUCTION

## Axes hypothalamo-hypophysaires et leur interaction

L'hypophyse est un organe central du système endocrine situé à la croisée des chemins entre l'hypothalamus et les glandes périphériques placées sous son contrôle. Elle loge au sein de la selle turcique de l'os sphénoïde et se compose de deux lobes distincts : un lobe antérieur appelé anté-hypophyse et un lobe postérieur dit post-hypophyse [1]. L'anté-hypophyse est une glande constituée de plusieurs lignées cellulaires spécifiques impliquées dans la synthèse et le déversement d'hormones dont l'action s'exerce en périphérie sur des organes cibles. La post-hypophyse est composée de prolongements axonaux de corps somatiques situés au niveau hypothalamique, qui déversent directement le contenu de leurs vésicules de sécrétion (contenant les neuropeptides ocytocine et vasopressine) dans la circulation sanguine (Figure 1). Ainsi, si l'on écarte la post-hypophyse qui sert de réceptacle à l'ocytocine et à la vasopressine d'origine hypothalamique, 5 axes hypothalamo-hypophysaires sont classiquement décrits (Tableau 1).

Au-delà de leur action spécifique sur des organes cibles situés à distance de leur site de sécrétion, les axes hypothalamo-hypophysaires établissent des interactions directes ou indirectes entre eux. À titre d'exemple, une interaction fonctionnelle entre les axes lactotrope et gonadotrope est largement reconnue [2,3]. La prolactine, hormone de l'axe lactotrope, exerce un effet inhibiteur sur l'axe gonadotrope et freine la sécrétion des gonadotrophines LH et FSH. Cependant, l'action inhibitrice de la prolactine ne se situe pas directement au niveau hypophysaire selon un mode paracrine, mais passe par une inhibition des systèmes neuronaux de régulation hypothalamique (neurones à kisspeptine) en amont des neurones à GnRH. Par conséquent, les situations d'hyperprolactinémie sont responsables d'un hypogonadisme hypogonadotrope, qui entraîne une défaillance pubertaire, un déficit en stéroïdes sexuels et une infertilité.

Les axes thyréotrope et lactotrope, semblant éloignés de prime abord, seraient également soumis à une interaction fonctionnelle [4]. L'axe thyréotrope régit la fonction thyroïdienne, responsable d'une régulation multisystémique qui touche, entre autres, le métabolisme basal, la croissance staturo-pondérale, le développement psycho-moteur, la motilité gastro-intestinale, la thermogenèse, le système cardiovasculaire, la trophicité de la peau et des muqueuses. L'axe lactotrope joue un rôle essentiel chez la femme dans la lactation, tandis que son rôle dans le sexe masculin reste débattu [5].
Les données d'études expérimentales et cliniques font état d'une stimulation de la sécrétion de prolactine induite par des injections de thyréolibérine (TRH), ce qui corrobore l'hypothèse selon laquelle ces deux axes seraient intriqués [6,7,8].

Néanmoins, le fait que cette interaction fonctionnelle puisse se traduire cliniquement par la survenue d'une hyperprolactinémie réactionnelle à l'hypothyroïdie primaire est sujet à controverses.

Avant d'aborder plus en détails les données traitant de la relation entre hypothyroïdie primaire et hyperprolactinémie, nous allons brièvement présenter ces deux entités pathologiques d'un point de vue épidémiologique, physiopathologique, sémiologique et thérapeutique.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Anatomie fonctionnelle des axes hypothalamo-hypophysaires</figcaption></figure>

Tiré du référentiel d'endocrinologie, CEEDMM, version 5
<table><caption>Tableau 1 : Les axes hypothalamo-hypophysaires et leur action</caption><thead><tr><td>Dénomination de l'axe</td><td>Hormones hypothalamiques, action</td><td>Hormones hypophysaires (structure)</td><td>Effet périphérique</td></tr></thead><tbody><tr><td>Lactotrope</td><td>Dopamine, inhibitrice</td><td>Prolactine (peptide)</td><td>Lactogenèse</td></tr><tr><td>Thyréotrope</td><td>Thyréolibérine (TRH), stimulatrice</td><td>TSH (glycoprotéine)</td><td>Stimulation de la libération thyroïdienne de tri-iodothyronine (T3L) et de thyroxine (T4L)</td></tr><tr><td>Corticotrope</td><td>Corticolibérine (CRH), stimulatrice</td><td>ACTH (peptide)</td><td>Stimulation de la libération surrénalienne du cortisol et des androgènes surrénaliens</td></tr><tr><td rowspan="2">Somatotrope</td><td>Somatocrinine (GHRH), stimulatrice</td><td rowspan="2">GH (peptide)</td><td rowspan="2">Stimulation de la libération hépatique de la somatomédine C (IGF-1) : effet sur la croissance somatique et sur la composition corporelle</td></tr><tr><td>Somatostatine, inhibitrice</td></tr><tr><td>Gonadotrope</td><td>Gonadolibérine (GnRH), stimulatrice</td><td>LH et FSH (glycoprotéines)</td><td>Chez l'homme : stimulation de la spermatogenèse et de la synthèse et libération des stéroïdes sexuels.<br> Chez la femme : folliculogenèse et ovulation, synthèse et libération des stéroïdes sexuels</td></tr></tbody></table>
## Hypothyroïdie primaire

En raison de sa fréquence et du coût socio-économique qu'elle engendre, l'hypothyroïdie constitue un véritable enjeu de santé publique. Elle est au rang des affections endocrines les plus répandues en France, avec une prévalence en population générale de 1 à 2%, une incidence en hausse chez les sujets de 35 à 60 ans et une prédominance chez les femmes de plus de 65 ans [9]. Selon les chiffres du système national des données de santé (SNDS), près de 3 millions de sujets seraient traités en France par de la lévothyroxine [10].

L'hypothyroïdie primaire, aussi appelée hypothyroïdie périphérique ou insuffisance thyroïdienne, est définie par un déficit en hormones thyroïdiennes secondaire à une atteinte organique ou fonctionnelle de la glande thyroïde. Elle se distingue de l'hypothyroïdie secondaire, plus rare, induite par un défaut de synthèse et sécrétion de la TSH d'origine hypophysaire.

L'expression clinique de l'hypothyroïdie est très polymorphe et varie en fonction de l'âge, de l'étiologie et de la profondeur du déficit hormonal, avec de nombreux signes et symptômes non spécifiques fréquemment rencontrés dans la population en euthyroïdie [11]. Elle peut passer inaperçue ou se manifester par un cortège de symptômes résultant d'une baisse du métabolisme de base, auxquels se greffent parfois des manifestations systémiques retentissant sur la qualité de vie des individus atteints (Tableau 2).

Le diagnostic biologique de l'hypothyroïdie primaire repose, selon les recommandations de l'HAS, sur un dosage sérique de la TSH supérieur à 4 mUI/L. S'y associe dans les formes frustes, des concentrations normales de T4 libre (T4L), et dans les formes franches, des concentrations basses de T4L [12]. Les étiologies de l'hypothyroïdie primaire sont nombreuses et dominées de loin par la thyroïdite lymphocytaire auto-immune et par la thyroïdectomie (Tableau 3) [13].

En cas de TSH supérieure à 10 mUI/L, une supplémentation par lévothyroxine est recommandée en veillant aux bonnes conditions de prise du traitement (à jeun, 30 minutes avant le petit-déjeuner ou 2 heures après le dîner, à distance de la prise de fer, calcium, magnésium, inhibiteur de la pompe à protons) [14,15]. L'ATA recommande chez l'adulte une dose-poids journalière moyenne de 1,6 à 1,8 µg/kg/jour, à adapter en fonction du dosage de la TSH [16].
Tableau 2 : Sémiologie de l'hypothyroïdie

<table><tr><td>Hypométabolisme</td><td>Asthénie<br>Somnolence<br>Ralentissement psycho-moteur<br>Hypothermie<br>Frilosité<br>Constipation<br>Prise de poids<br>Retard de croissance staturale<br>Retard de fermeture des fontanelles</td></tr><tr><td>Myxœdème cutanéo-muqueux</td><td>Faciès lunaire<br>Hypoacousie<br>Voix rauque<br>Macroglossie<br>Syndrome du canal carpien</td></tr><tr><td>Atteinte cutanée et des phanères</td><td>Peau sèche, pâle ou jaunâtre<br>Dépilation pubienne, axillaire, de la queue des sourcils<br>Cheveux secs et cassants<br>Hypohidrose</td></tr><tr><td>Atteinte neuro-musculaire et neurologique</td><td>Paresthésies<br>Hypotonie<br>Faiblesse musculaire, myalgies<br>Tendinites<br>Neuropathies périphériques<br>Syndrome cérébelleux<br>Coma myxœdémateux</td></tr><tr><td>Atteinte articulaire</td><td>Enraidissement, arthralgies</td></tr><tr><td>Atteinte cardiologique</td><td>Bradycardie<br>Blocs de conduction cardiaque (bloc atrio-ventriculaire)<br>Coronaropathie<br>Épanchement péricardique</td></tr><tr><td>Stigmates biologiques</td><td>Anémie normocytaire ou macrocytaire<br>Hypercholestérolémie<br>Hyponatrémie de dilution<br>Élévation du titre des CPK<br>Perturbation du bilan hépatique (cytolyse)</td></tr></table>
<table><caption>Tableau 3 : Étiologies de l'hypothyroïdie primaire</caption><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Hypothyroïdie congénitale</strong></td><td></td></tr><tr><td>Atteinte organique</td><td>Athyréose<br>Ectopie thyroïdienne</td></tr><tr><td>Atteinte fonctionnelle</td><td>Troubles de l'hormonogenèse (plusieurs formes, génétiques ou non)</td></tr><tr><td><strong>Hypothyroïdie acquise</strong></td><td></td></tr><tr><td>Nutritionnelle</td><td>Carence en iode</td></tr><tr><td>Auto-immune</td><td>Thyroïdite lymphocytaire auto-immune<br>Maladie de Basedow à anticorps bloquants<br>Thyroïdite du post-partum</td></tr><tr><td>Iatrogène</td><td>Thyroïdectomie<br>Ablation radio-isotopique (iode-131)<br>Radiothérapie cervicale externe<br>Médicaments (amiodarone, anti-thyroïdiens de synthèse, certaines immunothérapies, interféron, lithium)</td></tr><tr><td>Non auto-immune, non iatrogène</td><td>Séquelles de thyroïdite de De Quervain<br>Thyroïdite du post-partum<br>Métastases intra-thyroïdiennes<br>Maladies de système (hémochromatose, maladie à IgG4, autres causes plus rares)</td></tr></tbody></table>
Hyperprolactinémie

La prolactine est une hormone polypeptidique de 199 acides aminés synthétisée par les cellules lactotropes de l'anté-hypophyse et impliquée dans la lactation [17]. Une élévation anormale de la concentration sérique de prolactine, définie par le terme d'hyperprolactinémie, est retrouvée assez fréquemment dans la population générale avec une prévalence aux alentours de 1,5% [18].

Les états d'hyperprolactinémie entraînent dans les deux sexes des signes cliniques résultant de l'effet trophique sur la glande mammaire et de l'effet inhibiteur sur l'axe gonadotrope [19]. Néanmoins, les manifestations cliniques varient en fonction du sexe, de l'âge au diagnostic et de la profondeur du déficit engendré. Ainsi, les sujets atteints d'hypogonadisme peuvent présenter une défaillance du développement pubertaire, une perturbation des cycles menstruels (spanioménorrhée, aménorrhée) chez la femme, une infertilité et des anomalies de la fonction sexuelle, parmi lesquelles une baisse de la libido, une dysfonction érectile et une diminution de l'idéation, de la fréquence et de la qualité des rapports sexuels. La gynécomastie chez l'homme peut être une conséquence à la fois d'un effet de l'hypogonadisme et d'un effet propre de la prolactine. La galactorrhée est, elle, induite par l'action de la prolactine sur la glande mammaire.

Contrairement aux autres axes hypophysaires, la régulation de la prolactine, au niveau hypothalamique, est essentiellement inhibitrice, via l'action de fibres dopaminergiques faisant partie des neurones TIDA de l'hypothalamus [20]. La dopamine exerce son effet directement sur la cellule lactotrope de l'hypophyse, dotée sur sa membrane plasmatique, du sous-type D2R des récepteurs à la dopamine. Une levée de cette inhibition, par quelconque noxa pathologique, est à l'origine d'une forme d'hyperprolactinémie. Ainsi, des processus expansifs suprasellaires peuvent comprimer la tige pituitaire entraînant une hyperprolactinémie de déconnexion (Figure 2). Certains médicaments (neuroleptiques, antiémétiques, antidépresseurs) augmentent les concentrations de prolactine par antagonisme du récepteur D2R. Autres formes d'hyperprolactinémie incluent les adénomes hypophysaires à prolactine, la sécrétion ectopique de prolactine, une résistance à l'action de la prolactine au niveau de son récepteur [21], les traumatismes thoraciques, une insuffisance rénale avancée (Tableau 4). Un excès de prolactine s'observe également dans certaines situations physiologiques telles que la grossesse et l'allaitement. Le seuil communément admis pour définir l'hyperprolactinémie est entre 20 et 25 ng/mL. En cas d'hyperprolactinémie sans signe clinique, sans cause retrouvée et sans image pathologique au niveau de l'hypophyse, particulièrement chez la femme en âge de procréer, des formes de prolactine anormale (macroprolactinémie) peuvent être recherchées [22, 23].
Le traitement d'une hyperprolactinémie est avant tout étiologique et vise à normaliser les concentrations sériques de prolactine afin de restaurer la fonction gonadotrope [24] et réduire ainsi les risques osseux, métabolique et cardiovasculaire [25]. Les médicaments agonistes du récepteur D2R, à visée anti-sécrétoire et/ou anti-tumorale, font partie de l'arsenal thérapeutique à disposition, tout comme la chirurgie trans-sphénoïdale et la radiothérapie, retenues dans certaines situations bien définies (tumeurs à l'origine d'une hyperprolactinémie de déconnexion, prolactinomes résistants au traitement médicamenteux).

<table><caption>**Tableau 4 : Étiologies de l'hyperprolactinémie**</caption><thead><tr><th>Étiologies de l'hyperprolactinémie</th></tr></thead><tbody><tr><td>Grossesse</td></tr><tr><td>Allaitement</td></tr><tr><td>Plusieurs médicaments et drogues</td></tr><tr><td>Macroprolactinémie</td></tr><tr><td>Hyperprolactinémie de déconnexion</td></tr><tr><td>Adénome hypophysaire à prolactine</td></tr><tr><td>Sécrétion ectopique de prolactine</td></tr><tr><td>Résistance à la prolactine</td></tr><tr><td>Traumatisme thoracique (brûlures mammaires)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique</td></tr><tr><td>Insuffisance hépatique chronique</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 : Principaux mécanismes de l'hyperprolactinémie**</figcaption></figure>

Tiré du référentiel d'endocrinologie, CEEDMM, version 5
# Hypothyroïdie primaire : une cause d'hyperprolactinémie ?

Selon plusieurs manuels d'endocrinologie, l'hypothyroïdie primaire constituerait une cause d'hyperprolactinémie [4,18]. Le mécanisme à la base de cette association serait représenté par l'action stimulatrice du neuropeptide hypothalamique TRH, élevé en cas de déficit en T4 et T3 libres, sur la cellule lactotrope de l'hypophyse qui exprime, tout comme la cellule thyréotrope, le récepteur TRHR1 [26,27] (Figure 3). La hausse de la prolactine induite par la TRH, bien connue après administration pharmacologique du neuropeptide, est à la base d'un test de stimulation autrefois utilisé dans le processus diagnostique des hyperprolactinémies [28,29].

L'association entre hypothyroïdie primaire et hyperprolactinémie était déjà suggérée dans les années 1960. Van Wyk et Grumbach ont décrit trois patientes en hypothyroïdie primaire entre 7 et 12 ans qui présentaient une galactorrhée et un syndrome tumoral (troubles visuels sans céphalées) en lien avec une hyperplasie hypophysaire. L'hypothèse, émise sur la base des travaux de Roger Guillemin et Andrew Schally dans les années 1970, tenait à l'action de la TRH sur le contingent thyréotrope et lactotrope de l'hypophyse. Les effets de l'hypothyroïdie primaire sur l'hypophyse antérieure semblaient même plus étendus, compte tenu de la présence, en plus de ces symptômes, d'une puberté précoce paradoxale avec des ovaires multi-kystiques et un retard statural. De façon notable, les anomalies anté-hypophysaires se normalisaient suite à la supplémentation par de la lévothyroxine [30,31].

Depuis ces descriptions initiales, plusieurs cas ont été rapportés faisant le lien entre hypothyroïdie primaire et hyperprolactinémie. En population pédiatrique, Sharma et al ont observé une fréquence d'hyperprolactinémie significativement plus élevée chez les enfants hypothyroïdiens en comparaison à une population contrôle [32]. La limite de ces études repose néanmoins sur l'absence de consensus sur les normes de prolactine établies dans les tranches d'âge pédiatrique, en particulier chez les nouveau-nés [33,34,35].

En population adulte masculine, Iranmanesh et al ont observé des concentrations de prolactine similaires entre un groupe de patients en hypothyroïdie primaire et un en euthyroïdie. Ils évoquaient une résistance de l'axe lactotrope chez l'homme aux stimuli induits par la baisse des hormones thyroïdiennes. Néanmoins, ils ont observé une baisse significative des taux de prolactine chez la moitié des hommes traités par de la lévothyroxine, renforçant les données sur l'existence d'une relation fonctionnelle entre les axes thyréotrope et lactotrope [36].

En population adulte féminine, Meier et al ont mené une étude randomisée en double aveugle analysant les taux de prolactine initiaux, à 24 et 48 semaines de 31 femmes sous lévothyroxine et
32 femmes sous placebo, soit un total de 63 femmes de 18 à 75 ans initialement en hypothyroïdie primaire fruste avec une TSH entre 5 et 50 mUI/L et une réponse de la TSH à plus de 35 mUI/L au test à la TRH. L'étude objectivait une baisse faible mais significative de la prolactinémie de 18,3 à 16,1 ng/mL (p <0,05) et du pic de prolactine après test à la TRH de 104,1 à 89,6 ng/mL (p <0,005) après traitement par de la lévothyroxine. L'analyse en sous-groupes montrait que cette baisse était observée uniquement chez les femmes avec une TSH entre 11,4 et 50 mUI/L et chez les femmes non ménopausées ou ménopausées sous substitution œstrogénique, suggérant un rôle des œstrogènes dans la régulation des taux de prolactine rapportés [37].

En pratique clinique, l'attribution de l'hypothyroïdie primaire comme cause d'hyperprolactinémie se fait de plus en plus rare de nos jours. Cela tient probablement du fait que, selon le Collège des Enseignants d'Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques (CEEDMM), l'hypothyroïdie primaire constituerait une cause d'hyperprolactinémie dans les formes profondes, définies par des valeurs de TSH supérieures à 50 mUI/L [18]. Or, force est de constater qu'avec la diffusion des dosages hormonaux, l'enrichissement en iode du sel alimentaire et la commercialisation en officine de la lévothyroxine, il est moins commun de prendre en charge des patients en hypothyroïdie avec de telles valeurs de TSH [38]. Cela se reflète dans les études récentes qui ont tendance à inclure le plus souvent des patients avec un déficit infraclinique se manifestant par une TSH bien inférieure à 50 mUI/L et des fractions libres dans l'intervalle de normalité [32,36,37]. En outre, il n'existe pas de consensus sur les normes de prolactine en population pédiatrique [33,34,35].

Au stade actuel des connaissances, existe par conséquent un débat qui impacte à la fois l'enseignement de notre métier et la pratique clinique auprès des patients. Concernant l'enseignement, particulièrement auprès des collègues en formation médicale, il est incertain qu'il faille continuer à indiquer l'hypothyroïdie primaire comme une cause d'hyperprolactinémie. Concernant les aspects pratiques, pour les patients présentant une hyperprolactinémie, il est incertain, au plan de la balance coût-bénéfice, qu'il soit légitime de demander un test de fonction thyroïdienne à titre systématique. Il est d'autre part incertain qu'il faille réaliser un dosage de prolactine chez tout patient en hypothyroïdie primaire, ce d'autant plus que l'hypothyroïdie est une pathologie assez fréquente dans la population générale.
**Figure 3 : Mécanisme de l'hyperprolactinémie secondaire à l'hypothyroïdie primaire.** La baisse de production des hormones thyroïdiennes T4 et T3 induit une hausse de la TRH en raison de la perte de rétroaction négative sur l'axe thyréotrope. Le neuropeptide TRH, par sa liaison au récepteur TRHR1 présent sur les cellules thyréotropes et lactotropes de l'anté-hypophyse, est à l'origine d'une hausse de la TSH d'une part et de la prolactine de l'autre.

<figure><img src="image_5.png" /></figure>
OBJECTIFS

L'objectif principal de cette thèse est de fournir des éléments nouveaux sur l'association entre hypothyroïdie primaire et hyperprolactinémie. Pour ce faire, nous nous appuierons sur des données cliniques et biologiques collectées dans un seul centre, le Centre Hospitalier Universitaire de Bicêtre (AP-HP, GHU Paris-Saclay). Les dosages ont été réalisés dans le Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie (GMPH) de l'hôpital Bicêtre, AP-HP GHU Paris-Saclay, depuis 2015 – année à partir de laquelle un protocole entre le Service d'Endocrinologie Adulte et le Service de GMPH a démarré demandant un dosage de prolactine de façon concomitante aux dosages de TSH supérieurs à 50 mUI/L. À travers cette thèse, nous chercherons à évaluer s'il existe un intérêt à généraliser cette pratique à plus grande échelle.

Les objectifs spécifiques sont de :

- Déterminer la prévalence de l'hyperprolactinémie au sein d'une population en hypothyroïdie primaire profonde (HPP), définie par des valeurs de TSH >50 mUI/L.

- Identifier les facteurs anthropométriques, biologiques et socio-démographiques associés à la survenue d'une hyperprolactinémie dans un contexte de HPP.

- Décrire le retentissement clinique de l'hyperprolactinémie associée à l'HPP.

- Analyser l'évolution longitudinale des concentrations de prolactine après mise en route du traitement par lévothyroxine dans un sous-groupe de patients.
# MATÉRIEL ET MÉTHODES

## Typologie de l'étude

« Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ? », déposée sous l'acronyme PROLACT-IT, est une étude rétrospective (de janvier 2015 à avril 2023) et prospective (d'avril 2023 à janvier 2024) portant sur les données issues du soin de patients suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction et dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'hôpital Bicêtre (AP-HP, GHU Paris-Saclay). PROLACT-IT entre dans la catégorie des recherches n'impliquant pas la personne humaine.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 : Iconographie d'une galactorrhée : portrait de Madeleine revisité (M.G. Benoist)</figcaption></figure>
# Populations de l'étude

## Critères d'inclusion

Patients en HPP de tout âge et de tout sexe suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction et/ou dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'hôpital Bicêtre (AP-HP GHU Paris-Saclay) et dont :

- Un dosage hormonal de TSH a objectivé une concentration sérique >50 mUI/L.

- Un dosage hormonal de prolactine a été réalisé sur le même prélèvement.

- Les dosages hormonaux de TSH et de prolactine ont été effectués au sein du même laboratoire du Service de GMPH de l'hôpital Bicêtre (AP-HP) entre janvier 2015 et 2024.

Le choix de cette période est motivé par le fait que la méthode de dosage de la prolactine au sein du laboratoire du Service de GMPH a été inchangée depuis janvier 2015.

## Critères de non-sélection

Les critères de non-sélection sont les suivants :

- Patients s'opposant à l'utilisation de leurs données de santé pour cette recherche.

- Patients dont les dosages hormonaux proviennent d'autres laboratoires.

- Patients dont les données trouvées dans le dossier médical sont partielles ou non disponibles.
# Recueil des données

## Données sources

Les données nécessaires au bon déroulé de l'étude (et uniquement celles-ci) ont été collectées à partir du dossier médical des patients (DPI ORBIS et/ou dossier papier).

Nous nous sommes intéressés aux données démographiques et cliniques incluant âge, sexe, indice de masse corporelle (IMC), étiologie de l'hypothyroïdie primaire et ancienneté estimée de la maladie, les signes cliniques et stigmates biologiques de l'hypothyroïdie et de l'hyperprolactinémie, les données relatives à la substitution en hormones thyroïdiennes dont la posologie de lévothyroxine, la cinétique du bilan thyroïdien et la cinétique de la prolactine. En présence d'une hyperprolactinémie, les étiologies communes ont été dépistées à travers la relecture des dossiers cliniques : grossesse et allaitement, administration de médicaments anti-dopaminergiques, antidépresseurs et antiacides gastriques, traumatismes mammaires, histoire d'un adénome hypophysaire. Si disponible dans les dossiers, la présence d'un artefact de dosage (macroprolactinémie) a été prise en compte.

## Fichiers de données

Le logiciel utilisé pour la collecte et le stockage des données extraites de la base source est Excel. À partir de la collecte des données retrouvées sur la base source des deux services impliqués dans la recherche, deux fichiers ont été générés :

- Un fichier de données pseudonymisées, dans lequel chaque patient est représenté par un code alphanumérique de type « code centre - Code à 3 chiffres ». Ce fichier est protégé par un mot de passe commun aux deux services impliqués dans la recherche.

- Un fichier de type table de correspondance entre l'identité du patient et son code alphanumérique. Ce fichier est protégé par un mot de passe unique qui diffère pour les deux services impliqués dans la recherche.

## Durée de conservation des données

Les données de la recherche seront conservées deux ans après la publication relative à l'étude. Aucun archivage ne sera réalisé et les données seront détruites une fois ce délai passé.
# Dosages hormonaux

## Prolactine

La prolactine sérique a été mesurée par un dosage immunofluorescent compétitif automatisé à deux étapes (Brahms Kryptor GmbH, Hennigsdorf, Allemagne). Cette méthode est exempte d'effet de saturation lié à des doses élevées. Les coefficients de variation (CVs) intra- et inter- essais étaient respectivement de 8,5% et 13% pour une concentration de prolactine à 1,8 ng/mL et de 2,4% et 4,3% pour une concentration de prolactine à 10,3 ng/mL. La limite de détection inférieure était de 0,2 ng/mL.

## TSH

De 2015 au 16 juin 2021, la TSH a été mesurée à l'aide d'un dosage immunométrique chimiluminescent sensible (Centaur, Siemens, Deerfield, États-Unis). Les CVs intra- et inter- essais étaient respectivement de 4,69% et 3,62% pour la TSH à 0,026 UI/L et de 1,95% et 4,28% pour la TSH à 4,17 UI/L. La limite de détection inférieure était de 0,01 UI/L.

Après le 16 juin 2021, la TSH a été mesurée à l'aide d'un dosage immunométrique chimiluminescent sensible (Cobas e801, Roche Diagnostic, Mannheim). Les CVs intra- et inter- essais étaient respectivement de 1,2% et 2,1% pour la TSH à 0,017 UI/L et de 0,7% et 2,2% pour la TSH à 4,09 UI/L. La limite de détection inférieure était de 0,005 UI/L.

## Autres dosages hormonaux

De 2015 au 16 juin 2021, les concentrations de T4L et de T3L ont été déterminées par un dosage immunoenzymatique chimiluminescent compétitif en phase solide (Centaur, Siemens, Deerfield, États-Unis). Les CVs intra- et inter-essais étaient respectivement de 3,33% et 2,5% pour la T4L à 9,29 pmol/L ; 2,23% et 4% pour la T4L à 19 pmol/L ; 3,08% et 4,05% pour la T3L à 2,9 pmol/L ; et 2,35% et 2,87% pour la T3L à 6,6 pmol/L. Les limites de détection étaient de 1,3 pmol/L pour la T4L et de 0,3 pmol/L pour la T3L.

Après le 16 juin 2021, les concentrations de T4L et de T3L ont été déterminées par un dosage immunoenzymatique chimiluminescent compétitif en phase solide (Cobas e801, Roche Diagnostic, Mannheim). Les CVs intra- et inter-essais étaient respectivement de 2,4% et 2,6% pour la T4L à 12,9 pmol/L ; 2,2% et 2,4% pour la T4L à 22,6 pmol/L ; 7,6% et 8,3% pour la T3L à 1,47 pmol/L ; et 2,1% et 2,5% pour la T3L à 6,89 pmol/L. Les limites de détection étaient de 0,5 pmol/L pour la T4L et de 1,5 pmol/L pour la T3L.
Les normes des dosages hormonaux selon l'âge sont indiquées dans les **Tableaux 5 et 6**.

<table><caption>**Tableau 5 :** Normes des concentrations sériques de TSH, de T4L et de T3L du laboratoire d'hormonologie de l'hôpital Bicêtre (Service de GMPH) selon l'âge</caption><thead><tr><th>Âge</th><th>TSH (mUI/L)</th><th>T4L (pmol/L)</th><th>T3L (pmol/L)</th></tr></thead><tbody><tr><td>0 à 2 mois</td><td>0,01-9,40</td><td></td><td></td></tr><tr><td>2 mois à 1 an</td><td>0,10-6,70</td><td>12,6-26,4</td><td>4,30-9,00</td></tr><tr><td>1 an à 3 ans</td><td>0,70-5,40</td><td>13,0-20,0</td><td>5,00-7,50</td></tr><tr><td>3 ans à 13 ans</td><td>0,80-5,10</td><td>12,0-20,0</td><td>4,70-7,70</td></tr><tr><td>13 ans à 18 ans</td><td>0,30-4,10</td><td>11,6-20,0</td><td>3,90-7,20</td></tr><tr><td>&gt;18 ans</td><td>0,20-4,20</td><td>12,0-22,0</td><td>3,10-6,80</td></tr></tbody></table>

En l'absence de consensus sur les normes de prolactine en population pédiatrique [33,34,35], le Service de GMPH a établi des valeurs de référence entre le 5e et le 95e percentile, à partir des données rétrospectives de 1507 sujets euthyroïdiens de moins de 18 ans, suivis à l'hôpital Bicêtre sur la même période que notre population d'étude. Ont été exclus les sujets connus avec une lésion hypothalamo-hypophysaire et les sujets sous traitement hyperprolactinémiant (**Tableau 6**).

<table><caption>**Tableau 6 :** Normes des concentrations sériques de prolactine du laboratoire d'hormonologie de l'hôpital Bicêtre (Service de GMPH) selon l'âge</caption><thead><tr><th>Âge</th><th>PRL (ng/mL)</th><th>Nombre de sujets</th></tr></thead><tbody><tr><td>0 à 1 an</td><td>4,83-70,53</td><td>32</td></tr><tr><td>1 an à 2 ans</td><td>4,28-25,91</td><td>74</td></tr><tr><td>2 ans à 3 ans</td><td>3,27-18,63</td><td>37</td></tr><tr><td>3 ans à 13 ans</td><td>3,56-17,85</td><td>689</td></tr><tr><td>13 ans à 18 ans</td><td>3,90-17,91</td><td>675</td></tr><tr><td>&gt;18 ans</td><td>5,00-20,00</td><td></td></tr></tbody></table>
# Aspects éthiques et légaux

## Promoteur de l'étude

L'étude entrant dans le champ des recherches n'impliquant pas la personne humaine (RNIPH, ou encore étude hors Loi-Jardé), il n'y a pas de promoteur. L'Assistance Publique – Hôpitaux de Paris est le responsable de traitement des données à caractère personnel.

## Modalités d'information de la population concernée

L'information des patients s'est faite à deux niveaux : information collective et individuelle. Concernant l'information collective, tous les patients et/ou représentants légaux de patients de l'AP-HP sont informés de l'utilisation potentielle de leurs données à des fins scientifiques et de leurs droits par un affichage dans les services de l'hôpital, ainsi que sur tous les courriers de type « convocation » et « compte-rendu » de consultation et/ou d'hospitalisation. En annexes, nous présentons le modèle de note d'information individuelle à destination des patients majeurs et les notices d'information pour les mineurs et leurs parents (Annexes I à V).

### A. Note d'information individuelle aux patients majeurs

Le patient est informé de la tenue de l'étude par une note d'information individuelle qui lui a été remise en main propre lors d'une visite de routine dans le service. En cas d'impossibilité de remise en main propre, un courrier postal ou électronique lui a été envoyé. Dans cette note lui sont expliqués le contexte de l'étude, les objectifs de l'étude, le déroulement de l'étude, ses droits vis-à-vis de la recherche, et en particulier le droit de s'opposer à l'utilisation de ses données.

### B. Note d'information individuelle aux patients mineurs

Les responsables légaux du patient sont informés de la tenue de l'étude par une note d'information qui leur a été remise en main propre lors d'une visite de routine dans le service. En cas d'impossibilité de remise en main propre, un courrier postal ou électronique leur a été envoyé. Dans cette note leur sont expliqués le contexte de l'étude, l'hypothèse générale du travail de recherche, les objectifs de l'étude, le déroulement de l'étude, leurs droits et les droits de leur enfant vis-à-vis de la recherche, et en particulier le droit de s'opposer à l'utilisation des données de leur enfant. Il leur est demandé, dans la mesure du possible et en tenant compte de la possibilité de compréhension de celui-ci, de veiller à discuter de la recherche avec leur enfant, et de respecter son choix.
Trois notes d'information simplifiées à destination des patients mineurs ont été rédigées en tenant compte des recommandations du CERPed :

* Une pour les enfants âgés de 6 à 10 ans

* Une pour les jeunes adolescents âgés de 11 à 14 ans

* Une pour les adolescents de 15 à 17 ans

## Démarches relatives à la réglementation informatique et liberté

Le protocole de recherche, les notes d'information et une analyse d'impact ont été envoyés au DPD du Groupement Hospitalo-Universitaire AP-HP Université Paris-Saclay. Sur la base de ces documents, le DPD a jugé l'organisation de la recherche conforme avec la « Méthodologie de Référence pour les traitements de données à caractère personnel mis en œuvre dans le cadre des recherches dans le domaine de la santé » (MR-004 modifiée). L'AP-HP a signé un engagement de conformité à cette « Méthodologie de Référence ».

Le traitement de données mis en œuvre dans le cadre de cette recherche a fait l'objet d'une inscription au registre du traitement des données de l'AP-HP, placé sous la responsabilité du Référent pour la Protection des Données de l'AP-HP, conformément aux dispositions du RGPD (Règlement Général sur la Protection des Données).

## Demande d'avis éthique

La recherche a obtenu un avis favorable du Comité d'Évaluation Éthique de l'INSERM (IRB00003888) le 10 octobre 2023.
## Analyses statistiques

La distribution des valeurs de prolactine (PRL) de la population étudiée a été établie. Selon les données du laboratoire d'hormonologie, nous avons retenu une limite supérieure de la normale de la PRL à 75 ng/mL pour les <1 an et à 25 ng/mL pour les >1 an. Les variables quantitatives sont exprimées en médianes, interquartiles et intervalles (min-max, dans les tableaux), ainsi qu'en moyennes et écart-types (dans le texte). Les variables qualitatives sont exprimées en nombres d'évènements et pourcentages. Des régressions linéaires entre les niveaux de PRL et ceux de TSH ont été conduites selon la méthode de Pearson, avec calcul du coefficient de régression (r). Des corrélations ont également été réalisées entre les niveaux de PRL et d'autres paramètres clinico-biologiques, tels que l'âge, la durée estimée de l'hypothyroïdie, les valeurs de T4L et de T3L.

Dans un second temps, nous avons individualisé les patients hypothyroïdiens ayant une hyperprolactinémie et nous les avons comparés à ceux avec PRL normale, afin d'identifier les prédicteurs de survenue de l'élévation de la prolactine. Un test de normalité a été réalisé sur les variables. Des tests non paramétriques (test de Mann-Whitney) ont été envisagés sur les variables quantitatives continues (âge, niveaux des marqueurs biologiques autres que la prolactine, durée de la maladie) et des tests de contingence (test de Fisher) sur les variables catégorielles (sexe, étiologie de l'hypothyroïdie), entre la sous-population de patients ayant une hyperprolactinémie et celle où il n'y en a pas, dans le cas où la distribution ne suivrait pas une loi normale. Une analyse univariée et multivariée par régression logistique (avec calculs de l'odds ratio, intervalle de confiance et p value) a été réalisée en vue de prédire, après ajustements sélectifs, les facteurs associés à l'apparition d'une hyperprolactinémie. Dans un premier temps, l'analyse univariée a permis d'identifier les variables à intégrer dans les modèles multivariés. Puis, différents modèles ont été réalisés avec comme contrainte l'intégration d'un nombre limité de 4 variables quantitatives ou binaires.

Des tests de moyenne appariés (t-tests) ont été réalisés chez les patients avant et après traitement. La variabilité des concentrations sériques de prolactine a été exprimée en coefficient de variation, selon la formule : CV (%) = [écart-type]$_n$ / [moyenne]$_n$ * 100, où n = nombre de mesures.

Le logiciel pour la réalisation des tests statistiques et pour la production graphique a été le GraphPad Prism, version 6.0 (La Jolla, Californie, États-Unis). Nous avons défini le seuil pour affirmer une différence comme statistiquement significative par une valeur de p inférieure à 0,05 (*), 0,01 (**), 0,001 (***), 0,0001 (****). Le logiciel pour la réalisation des modèles de régression linéaire et pour la production des Forest Plot a été le logiciel R version 4.1.0 (R Core Team, 2021). Nous avons fixé le seuil de risque alpha à 5 %.
# RÉSULTATS

## Description générale de la cohorte

Des 62 patients initialement identifiés, 4 ont été écartés devant un dosage de prolactine effectué à distance (3 à 6 mois en moyenne) du prélèvement de la TSH. Ainsi, 58 sujets ont été inclus dans l'étude : 38 (65,5%) étaient suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction et 20 (34,5%) dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'hôpital Bicêtre. Aucun d'entre eux ne s'est opposé à l'utilisation de ses données.

Les caractéristiques principales des patients inclus sont résumées dans le **Tableau 7**.

Sur l'ensemble des 58 patients inclus, il y avait 29 femmes (50%). L'âge moyen au diagnostic était de 37±28 ans, avec une durée passée en hypothyroïdie estimée à 7±13 mois. La TSH moyenne était de 218±239 mUI/L (range 50-1020). La T3L était de 3,3±3,2 pmol/L, la T4L 6,5±4,6 pmol/L, avec une prédominance des hypothyroïdies franches (87,9%) sur les formes frustes (12,1%).

L'HPP, définie par des valeurs de TSH supérieures à 50 mUI/L, était le mode d'entrée dans la maladie chez 29 patients (50%). L'autre moitié avait déjà un diagnostic d'hypothyroïdie en amont de l'inclusion ; les facteurs précipitant le passage en HPP dans ce sous-groupe sont indiqués dans le **Tableau 8**.

Le retentissement de l'HPP était marqué, avec des manifestations cliniques rapportées chez 50 patients (86,2%). Les trois signes et symptômes cliniques les plus fréquents étaient l'asthénie (51,7%), le myxœdème (29,3%) et la constipation (24,1%). L'ensemble des manifestations cliniques et leur prévalence sont répertoriés dans la **Figure 5**. Dans 15,5% des cas, l'HPP était découverte sur un test de Guthrie à J3 de vie. Chez 9 patients (15,5%), la découverte était fortuite. Sur le plan biologique, en plus des anomalies du bilan thyroïdien, 55,2% des patients présentaient une perturbation du bilan hépatique (cytolyse et/ou cholestase), 50% une anémie, 13,7% une hyponatrémie et 12% une rhabdomyolyse.
<table><caption>Tableau 7 : Caractéristiques principales des patients en HPP inclus (N=58)</caption><thead><tr><th></th><th>Cohorte entière</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Aspects cliniques</strong></td><td></td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>58</td></tr><tr><td>Âge (ans)</td><td>33 (12-57)</td></tr><tr><td>Sexe, F (%)</td><td>29 (50)</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>23,7 (20,3-31,3)</td></tr><tr><td>Durée de l'hypothyroïdie (mois)</td><td>2 (0,9-6)</td></tr><tr><td>Pression artérielle systolique (mmHg)</td><td>113 (102-140)</td></tr><tr><td>Pression artérielle diastolique (mmHg)</td><td>73 (53-83)</td></tr><tr><td>Fréquence cardiaque (bpm)</td><td>80 (66-85)</td></tr><tr><td><strong>Paramètres hormonaux et biochimiques</strong></td><td></td></tr><tr><td>TSH (mUI/L)</td><td>116 (76-228)</td></tr><tr><td>T4L (pmol/L)</td><td>5,2 (3,9-7,9)</td></tr><tr><td>T3L (pmol/L)</td><td>2,5 (1,5-3,8)</td></tr><tr><td>Prolactine (ng/mL)</td><td>19 (11-38)</td></tr><tr><td>Cholestérol total (g/L)</td><td>1,7 (1,5-2,5)</td></tr><tr><td>HDL-cholestérol (g/L)</td><td>0,6 (0,5-0,8)</td></tr><tr><td>LDL-cholestérol (g/L)</td><td>1,0 (0,9-1,6)</td></tr><tr><td>Triglycérides (g/L)</td><td>0,5 (0,3-0,7)</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>12,4 (11-13,7)</td></tr><tr><td>Volume globulaire moyen (fL)</td><td>88,8 (85,9-93,4)</td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/L)</td><td>139 (138-141)</td></tr><tr><td>Aspartate aminotransférase (U/L)</td><td>40 (29-65)</td></tr><tr><td>Alanine aminotransférase (U/L)</td><td>28 (19-52)</td></tr><tr><td>Phosphatase alcaline (U/L)</td><td>82 (60-113)</td></tr><tr><td>Gamma-GT (U/L)</td><td>19 (11-38)</td></tr><tr><td>Bilirubine totale (µmol/L)</td><td>5 (4-7)</td></tr><tr><td>Créatininémie (µmol/L)</td><td>81 (64-91)</td></tr><tr><td>Urémie (mmol/L)</td><td>5,5 (4,7-6,7)</td></tr><tr><td>DFG (mL/min)</td><td>92 (79-119)</td></tr><tr><td>CPK (U/L)</td><td>224 (125-1154)</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en médianes (écarts interquartiles) ou en nombres (pourcentages). Abréviations : F : femme, IMC : indice de masse corporelle, DFG : débit de filtration glomérulaire estimé par la formule de Schwartz pour les <18 ans et la formule MDRD pour les >18 ans non gériatriques, CPK : phosphocréatine kinase (normes : <195 U/L).

Les caractéristiques principales des patients en HPP en fonction de l'âge au diagnostic sont présentées en Annexe VI.
<caption>**Figure 5 :** Mode de découverte de l'HPP des patients inclus</caption>

Myxœdème : infiltration de la peau et des muqueuses par des mucopolysaccharides.

Le mode de découverte de l'HPP en fonction de l'âge au diagnostic figure en Annexe VII.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 6 :** Prévalence du nombre de signes cliniques des patients inclus</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>
<table><caption>**Tableau 8 : Facteurs précipitant le passage en HPP chez les patients déjà connus hypothyroïdiens à l'inclusion**</caption><thead><tr><td>Facteurs precipitants</td><td>N=29</td></tr></thead><tbody><tr><td>Inobservance thérapeutique avérée</td><td>9 (31)</td></tr><tr><td>Inobservance thérapeutique suspectée</td><td>8 (27,6)</td></tr><tr><td>Interaction médicamenteuse</td><td>4 (13,8)</td></tr><tr><td>Dose de lévothyroxine inadéquate</td><td>2 (6,9)</td></tr><tr><td>Syndrome néphrotique</td><td>1 (3,4)</td></tr><tr><td>Malabsorption sévère</td><td>1 (3,4)</td></tr><tr><td>Maladie de Biermer</td><td>1 (3,4)</td></tr><tr><td>Indéterminé</td><td>3 (10,3)</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en nombres (pourcentages)

Dans la série entière, l'hypothyroïdie était congénitale chez 9 patients (15,5%) et acquise chez 49 (84,5%). La première cause était représentée par la thyroïdite lymphocytaire auto-immune (41,4%) dont le diagnostic a reposé sur la positivité des anticorps anti-thyroperoxydase et/ou des anticorps anti-thyroglobuline. Suivaient les causes iatrogènes, les immunothérapies et d'autres causes plus rares détaillées dans le **Tableau 9**. L'étiologie restait indéterminée chez 2 patients (voir Annexe VIII pour plus de détails).

<table><caption>**Tableau 9 : Étiologies de l'hypothyroïdie primaire des patients inclus**</caption><thead><tr><th>Congénitale</th><th>N=9 (15,5)</th><th>Sexe, F (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Ectopie thyroïdienne</td><td>3 (5,2)</td><td>3 (100)</td></tr><tr><td>Athyréose</td><td>3 (5,2)</td><td>3 (100)</td></tr><tr><td>Trouble de l'hormonogenèse</td><td>2 (3,4)</td><td>1 (50)</td></tr><tr><td>Indéterminée</td><td>1 (1,7)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><th>Acquise</th><th>N=49 (84,5)</th><th></th></tr><tr><td>Hashimoto et atrophique</td><td>24 (41,4)</td><td>13 (54,1)</td></tr><tr><td>Immunothérapie *</td><td>6 (10,3)</td><td>2 (33,3)</td></tr><tr><td>Thyroïdectomie</td><td>5 (8,6)</td><td>1 (20)</td></tr><tr><td>Irathérapie</td><td>5 (8,6)</td><td>3 (60)</td></tr><tr><td>Amiodarone</td><td>2 (3,4)</td><td>1 (50)</td></tr><tr><td>Antithyroïdien de synthèse</td><td>1 (1,7)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Irradiation cervicale</td><td>1 (1,7)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Lithium</td><td>1 (1,7)</td><td>1 (100)</td></tr><tr><td>Thyroïdite de De Quervain</td><td>1 (1,7)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Thyroïdite du post-partum</td><td>1 (1,7)</td><td>1 (100)</td></tr><tr><td>Hémangiomatose disséminée</td><td>1 (1,7)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Indéterminée</td><td>1 (1,7)</td><td>0 (0)</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en nombres (pourcentages) *Immunothérapie : cures de pembrolizumab pour un adénocarcinome colique chez un patient porteur d'un syndrome de Lynch, traitement par ipilimumab et nivolumab pour un carcinome rénal droit à cellules claires et association anti-BRAF/anti-MEK pour des mélanomes récidivants.
## Prévalence de l'hyperprolactinémie

Sur l'ensemble de la série, la prolactine était à 47±70 ng/mL avec un range entre 5 et 323 ng/mL. Toutefois, en tenant compte des normes de prolactine, qui varient en fonction de l'âge, un total de 18 patients (31%) présentait une hyperprolactinémie. Chez les patients en hyperprolactinémie, nous avons cherché à identifier d'autres étiologies à travers la relecture des dossiers médicaux. Nous avons identifié la prise de neuroleptiques chez un patient et une macroprolactinémie couplée à la prise d'un antidépresseur chez un autre. Par conséquent, l'hyperprolactinémie n'avait pas de cause identifiée chez 16 patients (27,6%).

## Facteurs prédictifs de l'hyperprolactinémie

Les concentrations sériques de prolactine corrélaient faiblement mais significativement à celles de la TSH (r=0,28, p=0,03, **Figure 7a**). En revanche, aucune corrélation n'était retrouvée entre les concentrations de prolactine et celles de T4L (r=0,17, p=0,19, **Figure 7b**), et de T3L (r=0,14, p=0,32, **Figure 7c**). Afin de pouvoir déterminer si l'installation de l'hyperprolactinémie était liée à la durée de la maladie, comme cela était suggéré par certaines études, nous avons tenté d'estimer l'ancienneté de l'hypothyroïdie quand faisable (n=43). Chez ces individus, la prolactinémie n'était pas corrélée à la durée estimée de la maladie (r=-0,07, p=0,68, **Figure 7d**).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 7 :** Corrélation entre les concentrations sériques de prolactine et celles de TSH (a), de T4L (b), de T3L (c), et la durée estimée de l'hypothyroïdie (d). Les données individuelles sont représentées. Les lignes de tendance expriment les résultats de la régression linéaire selon la méthode de Pearson (voir Analyses statistiques). Prière de noter une échelle logarithmique (log₂) sur l'axe des abscisses du panel a.</figcaption></figure>

Au vu de la dispersion des valeurs de prolactine au sein de notre cohorte et de la faible corrélation entre prolactine et TSH, nous avons voulu approfondir les analyses en cherchant d'autres prédicteurs de survenue de l'hyperprolactinémie chez ces patients. Pour ce faire, nous avons séparé les patients avec prolactine normale de ceux ayant une hyperprolactinémie.

Comme attendu, les concentrations sériques de TSH étaient plus élevées dans le groupe avec hyperprolactinémie (417±286 mUI/L) que dans celui avec prolactine normale (142±169 mUI/L, p=0,0001, **Figure 8**). Néanmoins, aucune différence n'était retrouvée, entre ces deux groupes, pour les valeurs de T4L (6,8±4,9 vs 6,5±4,7 pmol/L, p=0,93), de T3L (3,2±2,3 vs 3,4±3,5 pmol/L, p=0,85) et pour la durée de l'hypothyroïdie (9±13,2 vs 5,7±12,6 mois, p=0,98).
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 8** : Comparaison des concentrations sériques de TSH (a), de T4L (b), de T3L (c) et de la durée de l'hypothyroïdie (d) entre le groupe avec prolactine normale (Eu-PRL) et le groupe en hyperprolactinémie (Hyper-PRL). *** p<0,001, ns : non significatif.</figcaption></figure>

Aucune différence de prolactinémie n’était objectivée entre les hommes (32±48 ng/mL) et les femmes (62±86 ng/mL, p=0,06, **Figure 9a**). La fréquence de l’hyperprolactinémie était de 17,2% chez les hommes et de 37,9% chez les femmes (p=0,14, **Figure 9b**).
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 9 :** Concentrations sériques de prolactine (a) et prévalence de l'hyperprolactinémie (b) en fonction du sexe. Ns : non significatif.</figcaption></figure>

Les concentrations sériques de prolactine étaient plus élevées chez les patients ayant une HPP congénitale (141±97 ng/mL) que chez les patients ayant une forme acquise (29±49 ng/mL, p<0,0001). Toutefois, cette différence n'était pas expliquée par les valeurs de TSH, qui étaient similaires entre ces deux formes (275±232 et 211±243 mUI/L, respectivement, p=0,07). Au sein des HPP acquises, les concentrations de prolactine ne différaient pas entre les formes autoimmunes et celles iatrogènes (34±62 vs 20±24 ng/mL, p=0,23, **Figure 10a**). En appliquant les normes de prolactine selon l'âge, la fréquence de l'hyperprolactinémie était établie à 75% dans les formes congénitales, 31,8% dans les formes auto-immunes (p=0,049 vs congénitale) et 9,5% dans les formes iatrogènes (p=0,0014 vs congénitale, p=0,1324 vs auto-immune, **Figure 10b**).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 10 :** Concentrations sériques de prolactine (a) et prévalence de l'hyperprolactinémie (b) en fonction des grands groupes étiologiques de l'hypothyroïdie primaire. \*\*\* p<0,001, \* p<0,05, ns : non significatif.</figcaption></figure>
Suivant ces résultats, nous avons cherché et retrouvé une robuste corrélation négative entre l'âge au diagnostic et les concentrations sériques de prolactine (r=-0,54, p<0,0001, **Figure 11a**). Nous avons donc stratifié les groupes selon les âges au diagnostic. Les concentrations de prolactine étaient dégressives de 155±84, 57±86 et 18±19 ng/mL, chez les sujets avec des tranches d'âge <1 an, 1-18 ans et >18 ans, respectivement. La prolactinémie était maximale chez les patients <1 an et minimale chez les patients diagnostiqués après 18 ans (p<0,0001, **Figure 11b**). Dans le box, figurent les mêmes données représentées sur une échelle logarithmique (log₁₀). En appliquant les normes de prolactine selon l'âge, la fréquence de l'hyperprolactinémie était établie à 77,8% dans la tranche d'âge <1 an, 63,6% dans celle 1-18 ans (p=0,64 vs tranche d'âge <1 an), et 5,3% dans la tranche d'âge >18 ans (p≤0,0001 vs les deux autres, **Figure 11c**).

Nous signalons que les concentrations sériques de TSH étaient similaires entre les <1 an (342±270 mUI/L) et les 1-18 ans (501±324 mUI/L, p=0,26), mais qu'elles demeuraient plus basses chez les adultes (107±63 mUI/L, p=0,007 vs <1 an et p<0,0001 vs 1-18 ans).
**Figure 11 : Concentrations sériques de prolactine en fonction de l'âge au diagnostic.**

a) Régression linéaire entre concentrations de prolactine (PRL, axe des ordonnées) et âge au diagnostic (axe des abscisses).

b) Valeurs individuelles des concentrations de prolactine (PRL) dans plusieurs tranches d'âge. Dans l'encart, l'axe des ordonnées est exprimé en échelle logarithmique (log10). L'aire en gris montre les normes des tranches d'âge 1-18 et >18 ans ; l'aire beige désigne les normes des enfants <1 an. À noter que les valeurs normales de prolactine des enfants <1 an s'étendent en réalité de 5 à 70 ng/mL, ce qui inclut également une partie de la plage grise.

c) Prévalence de l'hyperprolactinémie dans plusieurs tranches d'âge. **** p<0,0001, *** p<0,001, ** p<0,01, ns : non significatif.

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

<figure><img src="image_15.png" /></figure>
Analyses uni- et multivariées

L'analyse univariée conduite sur la présence ou non de l'hyperprolactinémie dans la série de 56 patients montre que les prédicteurs étaient l'âge au diagnostic, la concentration de TSH et l'étiologie congénitale (qui est directement liée à la première variable). Nous avons voulu vérifier si ces associations multiples tenaient après des ajustements sélectifs, en réalisant trois modèles d'analyses multivariées. Après ajustement sur l'âge au diagnostic, toutefois, toutes les autres variables n'étaient plus associées de manière significative à la survenue de l'hyperprolactinémie (Tableau 10).
<table><caption>Tableau 10 : Analyses uni- et multivariées</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variables</th><th colspan="3">Univariée</th><th colspan="3">Multivariée (M1)</th><th colspan="3">Multivariée (M2)</th><th colspan="3">Multivariée (M3)</th></tr><tr><th>OR</th><th>IC (95%)</th><th>P</th><th>OR</th><th>IC (95%)</th><th>P</th><th>OR</th><th>IC (95%)</th><th>P</th><th>OR</th><th>IC (95%)</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge au diagnostic</td><td>0,89</td><td>[0,83-0,94]</td><td>&lt;0,001</td><td>0,85</td><td>[0,71-0,95]</td><td>0,021</td><td></td><td></td><td></td><td>0,91</td><td>[0,84-0,96]</td><td>0,005</td></tr><tr><td>Sexe, F (H)</td><td>2,7</td><td>[0,82-10,0]</td><td>0,114</td><td>1,61</td><td>[0,20-13,4]</td><td>0,642</td><td>2,14</td><td>[0,40-12,98]</td><td>0,375</td><td>1,44</td><td>[0,20-10,88]</td><td>0,714</td></tr><tr><td>IMC</td><td>0,88</td><td>[0,73-1,00]</td><td>0,079</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Durée de l'hypothyroïdie</td><td>1,02</td><td>[0,97-1,08]</td><td>0,406</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Étiologie, C (A)</td><td>7,4</td><td>[1,66-40,34]</td><td>0,011</td><td>0,09</td><td>[0,00-2,31]</td><td>0,179</td><td>7,83</td><td>[1,25-57,33]</td><td>0,031</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PAS</td><td>0,97</td><td>[0,92-1,02]</td><td>0,276</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PAD</td><td>0,98</td><td>[0,94-1,03]</td><td>0,523</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FC</td><td>1,00</td><td>[0,95-1,05]</td><td>0,933</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>TSH</td><td>1,01</td><td>[1,00-1,01]</td><td>&lt;0,001</td><td>1,00</td><td>[1,00-1,01]</td><td>0,329</td><td>1,01</td><td>[1,00-1,01]</td><td>0,001</td><td>1,00</td><td>[1,00-1,01]</td><td>0,083</td></tr><tr><td>TSH catégorisée *</td><td>7,22</td><td>[1,95-35,41]</td><td>0,006</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T4L</td><td>1,01</td><td>[0,88-1,14]</td><td>0,884</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T3L</td><td>1,00</td><td>[0,79-1,22]</td><td>0,999</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>LDL-cholestérol</td><td>1,16</td><td>[0,87-1,61]</td><td>0,291</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>HDL-cholestérol</td><td>0,69</td><td>[0,10-3,86]</td><td>0,677</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Triglycérides</td><td>0,89</td><td>[0,44-1,35]</td><td>0,653</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hémoglobine</td><td>1,03</td><td>[0,77-1,38]</td><td>0,826</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>VGM</td><td>1,08</td><td>[0,98-1,21]</td><td>0,121</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Natrémie</td><td>0,93</td><td>[0,79-1,11]</td><td>0,416</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ASAT</td><td>1,01</td><td>[0,99-1,02]</td><td>0,280</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ALAT</td><td>1,01</td><td>[0,99-1,03]</td><td>0,195</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PAL</td><td>1,00</td><td>[0,98-1,01]</td><td>0,671</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Gamma-GT</td><td>0,98</td><td>[0,94-1,00]</td><td>0,174</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bilirubine totale</td><td>1,02</td><td>[0,98-NA]</td><td>0,357</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Créatininémie</td><td>0,99</td><td>[0,96-1,02]</td><td>0,506</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Urémie</td><td>0,86</td><td>[0,59-1,11]</td><td>0,312</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>DFG</td><td>1,01</td><td>[0,97-1,04]</td><td>0,646</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CPK</td><td>1,00</td><td>[1,00-1,00]</td><td>0,973</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Un odds ratio (OR) >1 indique une augmentation, un OR <1 indique une diminution des chances de l'évènement avec l'augmentation de la variable. Seuil de significativité : p<0,05.

Modèle M1 (âge au diagnostic, sexe, étiologie de l'hypothyroïdie, TSH). Après ajustement, chaque année supplémentaire diminue les chances de l'évènement de 15%.

Modèle M2 (sexe, étiologie de l'hypothyroïdie, TSH). Les patients avec une hypothyroïdie congénitale ont des chances d'évènement 7,83 fois plus élevées que ceux avec une hypothyroïdie acquise. La TSH initiale reste associée à l'issue, avec une augmentation de 1 unité de la TSH augmentant les chances d'évènement de 1%

Modèle M3 (âge au diagnostic, sexe, TSH). Chaque année supplémentaire diminue les chances d'évènement de 9%. IC : intervalle de confiance.

<footnote>* TSH initiale dichotomisée en deux catégories selon la valeur médiane : <116 (vs >116 mUI/L). Abréviations : F : femme, H : homme, C : congénitale, A : acquise, IMC : indice de masse corporelle, PAS : pression artérielle systolique, PAD : pression artérielle diastolique, FC : fréquence cardiaque, VGM : volume globulaire moyen, ASAT : aspartate aminotransférase, ALAT : alanine aminotransférase, PAL : phosphatase alcaline, DFG : débit de filtration glomérulaire, CPK : phosphocréatine kinase</footnote>
# Retentissement clinique de l'hyperprolactinémie

Nous avons analysé les retombées cliniques de l'excès de prolactine chez les patients en HPP. La problématique majeure demeurait le fait que les répercussions de l'hyperprolactinémie sur l'axe gonadotrope varient en fonction de l'âge et du sexe. Nous avons donc établi des analyses distinctes en tenant compte de cette variabilité.

Aucun des nouveau-nés de sexe masculin avec HPP (n=3) n'exhibait de micropénis ou de cryptorchidie – signes d'hypovirilisation observés en cas de carence congénitale profonde en GnRH. Le dosage des gonadotrophines chez deux d'entre eux, alors âgés de 9 et 14 jours, objectivait des concentrations normales de LH (5,01 et 3,27 IU/L) et de FSH (2,67 et 2,35 IU/L). Il y avait deux garçons avec HPP diagnostiquée à l'âge de 14 ans, dont l'un était en hyperprolactinémie. Les deux avaient un volume testiculaire (6 et 9 mL) et des concentrations de testostérone (1,7 et 3,6 ng/mL) adaptés au stade de développement pubertaire.

Parmi les quatre filles ayant eu un diagnostic d'HPP dans l'adolescence (entre 12 et 14 ans), trois ont consulté pour aménorrhée primaire. Toutes étaient en hyperprolactinémie. Aucune autre cause ne fût retrouvée pour expliquer leur aménorrhée. Chez une de ces filles, l'on constatait même l'absence de développement mammaire à l'âge de 13,5 ans. À noter, aucune des filles évaluées entre 5 et 14 ans (n=7) n'a présenté de puberté précoce, de signes d'hyperstimulation ovarienne ou de douleurs abdominales récurrentes. Une échographie pelvienne conduite chez 5 filles (entre 8 et 14 ans) n'a décelé aucun kyste ovarien.

En accord avec nos données biologiques, le retentissement de l'hyperprolactinémie chez les adultes semblait moins manifeste. Parmi les 22 hommes adultes avec HPP, aucune gynécomastie n'était rapportée. Les signes évocateurs d'hypogonadisme (troubles de la libido, dysfonction érectile) étaient plus prévalents dans le groupe avec prolactine normale que dans celui avec hyperprolactinémie (Tableau 11). Parmi les 16 femmes adultes avec HPP, deux patientes consultant pour infertilité avaient une hyperprolactinémie sans trouble des règles. Une patiente de 31 ans présentant une aménorrhée secondaire avait une prolactinémie normale. Aucun cas de galactorrhée n'a été rapporté, quelque soit les valeurs de prolactine.

Aucun patient n'a présenté de céphalées ou de troubles visuels traduisant la présence d'une masse hypophysaire. En revanche, les signes d'hypothyroïdie étaient plus prévalents dans le groupe en hyperprolactinémie (Tableau 11).
<table><caption>Tableau 11 : Comparaison des caractéristiques démographiques et clinico-biologiques entre les patients sans et avec hyperprolactinémie</caption><thead><tr><th>Aspects cliniques</th><th>Normoprolactinémie</th><th>Hyperprolactinémie</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de patients</td><td>40</td><td>16</td><td></td></tr><tr><td>Âge (ans)</td><td>51 (32-68)</td><td>8,5 (0,035-14)</td><td>&lt;0,0001</td></tr><tr><td>Sexe, F (%)</td><td>18 (45)</td><td>11 (68,8)</td><td>0,14</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>25,7 (22-34,8)</td><td>21,4 (18,4-23,4)</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Durée de l'hypothyroïdie (mois)</td><td>2 (1-5)</td><td>2 (0,4-13,5)</td><td>0,87</td></tr><tr><td>Étiologie de l'hypothyroïdie, C (%)</td><td>3 (7,5)</td><td>6 (37,5)</td><td>0,01</td></tr><tr><td>Nombre de signes cliniques d'hypothyroïdie</td><td>2 (1-3)</td><td>3 (2-5)</td><td>0,03</td></tr><tr><td>PAS (mmHg)</td><td>120 (103-144)</td><td>112 (102-118)</td><td>0,28</td></tr><tr><td>PAD (mmHg)</td><td>75 (51-88)</td><td>65 (54-80)</td><td>0,60</td></tr><tr><td>Fréquence cardiaque (bpm)</td><td>82 (75-85)</td><td>70 (63-86)</td><td>0,50</td></tr><tr><td>Micropénis (hommes)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>NS</td></tr><tr><td>Cryptorchidie (hommes)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>NS</td></tr><tr><td>Trouble des règles/Aménorrhée (femmes)*</td><td>1 (16,7)</td><td>3 (60)</td><td>0,24</td></tr><tr><td>Retard pubertaire (les deux sexes)</td><td>0 (0)</td><td>1 (20)</td><td>NS</td></tr><tr><td>Gynécomastie (hommes)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>NS</td></tr><tr><td>Galactorrhée (les deux sexes)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>NS</td></tr><tr><td>Dysfonction érectile (hommes, adultes)</td><td>2 (9,5)</td><td>0 (0)</td><td>NS</td></tr><tr><td>Troubles de la libido (les deux sexes, adultes)</td><td>3 (9)</td><td>1 (33,3)</td><td>0,31</td></tr><tr><td><strong>Paramètres hormonaux et biochimiques</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>TSH (mUI/L)</td><td>89 (66-136)</td><td>367 (129-666)</td><td>&lt;0,0001</td></tr><tr><td>T4L (pmol/L)</td><td>5,6 (3,9-8)</td><td>4,7 (3,9-8,3)</td><td>0,78</td></tr><tr><td>T3L (pmol/L)</td><td>2,4 (1,5-3,3)</td><td>2,9 (1,3-5,3)</td><td>0,73</td></tr><tr><td>LDL-cholestérol (g/L)</td><td>1,1 (0,9-1,6)</td><td>1,1 (1-1,9)</td><td>0,69</td></tr><tr><td>HDL-cholestérol (g/L)</td><td>0,6 (0,5-0,7)</td><td>0,6 (0,5-0,7)</td><td>0,67</td></tr><tr><td>Triglycérides (g/L)</td><td>0,5 (0,4-0,8)</td><td>0,5 (0,3-0,7)</td><td>0,87</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>12,5 (11,2-13,2)</td><td>11,3 (9,9-14,2)</td><td>0,67</td></tr><tr><td>Volume globulaire moyen (fL)</td><td>88 (84,4-93)</td><td>90,7 (88,4-93,7)</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/L)</td><td>140 (137-142)</td><td>139 (138-140)</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Aspartate aminotransférase (U/L)</td><td>37 (28-52)</td><td>50 (32-90)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Alanine aminotransférase (U/L)</td><td>27 (20-49)</td><td>29 (18-58)</td><td>0,91</td></tr><tr><td>Phosphatase alcaline (U/L)</td><td>82 (60-119)</td><td>86 (61-109)</td><td>0,77</td></tr><tr><td>Gamma-GT (U/L)</td><td>23 (13-67)</td><td>12 (9-27)</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Bilirubine totale (µmol/L)</td><td>6 (5-8)</td><td>5 (3-5)</td><td>0,07</td></tr><tr><td>Créatininémie (µmol/L)</td><td>81 (65-97,5)</td><td>75 (59-83)</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Urémie (mmol/L)</td><td>5,6 (4,7-7,1)</td><td>5,1 (4,8-5,6)</td><td>0,42</td></tr><tr><td>DFG (mL/min)</td><td>87 (76-124)</td><td>102 (90-116)</td><td>0,38</td></tr><tr><td>CPK (UI/L)</td><td>175 (120-1248)</td><td>191 (158-1564)</td><td>0,80</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en médianes (écarts interquartiles) ou en nombres (pourcentages). * Calcul sur le total des femmes en âge de procréation (12-48 ans). NS : non significatif. Abréviations : F : femme, IMC : indice de masse corporelle, C : congénitale, PAS : pression artérielle systolique, PAD : pression artérielle diastolique, DFG : débit de filtration glomérulaire estimé par la formule de Schwartz pour les <18 ans et la formule MDRD pour les >18 ans non gériatriques, CPK : phosphocréatine kinase (normes : <195 U/L).
# Évolution longitudinale des concentrations de prolactine

Nous avons voulu analyser l'évolution des concentrations de prolactine dans un sous-groupe de patients chez qui on disposait d'une prolactine de contrôle après mise en route du traitement par lévothyroxine. Les caractéristiques générales de cette population et la comparaison avec la cohorte entière sont présentées dans l'Annexe IX.

Dans ce sous-groupe comportant 18 patients, les concentrations de TSH diminuaient de 288±313 à 22±32 mUI/L (Figure 12a). En parallèle, les concentrations de T4L et de T3L se normalisaient sous traitement (passant de 5,9±3,6 à 14±3,3 pmol/L et de 2,9±2 à 4,7±2 pmol/L, respectivement, Figure 12b et 12c) et les concentrations de prolactine baissaient de 38±39 à 17±18 ng/mL (p=0,0004, Figure 12d).

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 12 :** Évolution des concentrations sériques de TSH (a), de T4L (b), de T3L (c) et de prolactine (d) avant et après traitement par lévothyroxine. Les données individuelles (avant-après) de 18 patients sont représentées. **** p<0,0001, *** p<0,001.</figcaption></figure>

Chez des patients ayant eu plusieurs déterminations (>2) de prolactine, nous avons pu confirmer la tendance à une baisse des concentrations de prolactine (p de tendance =0,007, **Figure 13**).
<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>**Figure 13 : Évolution longitudinale des concentrations sériques de prolactine avant et après traitement par lévothyroxine chez les patients ayant eu plusieurs déterminations : analyse de tendance.** Prière de noter le nombre de déterminations de la prolactine sur l'axe des abscisses. ** p<0,01.</figcaption></figure>

Étant donné l'impact de l'âge au diagnostic sur les paramètres statiques, nous avons voulu séparer les données longitudinales en fonction des tranches d'âge. Dans le sous-groupe de 8 patients avec âge au diagnostic <18 ans, on observait une baisse significative de la prolactinémie de 54±41 à 22±26 ng/mL (p=0,008, **Figure 14a**) en regard d'une baisse de la TSH de 509±363 à 15±19 mUI/L (p=0,008). En écartant les patients de moins de 1 an, chez qui une baisse physiologique de la prolactinémie est rapportée dans la littérature, et en se limitant aux patients de 1-18 ans, on confirmait la baisse significative des concentrations de prolactine de 38±18 à 11±5 ng/mL (n=6, p=0,03). En revanche, dans le sous-groupe de 10 patients de plus de 18 ans, les variations de prolactinémie n'étaient pas significatives (de 13±7 à 9±5 ng/mL, p=0,11, **Figure 14b**) malgré une baisse de la TSH de 95±39 à 18±24 mUI/L (p=0,002). En conséquence, le delta de prolactine entre la deuxième et la première détermination était différent entre les sujets <18 ans (-28±19 ng/mL) et les adultes (-4±31 ng/mL, p=0,009, **Figure 14c**). Aucune différence en termes de délai entre la première et la dernière mesure de la prolactine n'était retrouvée entre les patients de moins de 18 ans et les adultes (386±196 vs 599±1022 jours, respectivement, p=0,9).

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 14 : Évolution longitudinale des concentrations sériques de prolactine avant et après traitement par lévothyroxine stratifiée par âge.** Les données individuelles des patients de moins (a) et de plus de 18 ans (b) sont représentées. Des analyses appariées (avant-après) ont été réalisées. Le panneau c montre les différences entre la deuxième (après traitement par lévothyroxine) et la première détermination de prolactine. Des analyses de moyennes non appariées (Mann-Whitney) ont été réalisées chez ces patients. ** p<0,01, ns : non significatif.</figcaption></figure>
# Étude de la variabilité des concentrations de prolactine

La variabilité a été calculée comme CV (%, voir section Analyses statistiques). Les coefficients de variation de la prolactinémie étaient calculés à 52,4±37% dans la population de patients en HPP ayant eu des dosages répétés de prolactine. L'analyse de la variabilité de la prolactine nous a permis de découvrir une dispersion de points assez importante. Nous avons, par conséquent, séparé les patients ayant de fortes fluctuations (CV >50%) de ceux avec de faibles fluctuations (CV <50%) de la prolactinémie.

Le **Tableau 12** montre les caractéristiques principales de ces deux groupes.

<table><caption>**Tableau 12 : Comparaison entre les patients ayant une faible et une forte fluctuation de la prolactinémie.**</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>Basse fluctuation (CV &lt;50%)</th><th>Haute fluctuation (CV &gt;50%)</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de patients</td><td>9</td><td>9</td><td></td></tr><tr><td>Prolactine au diagnostic (ng/mL)</td><td>11 (9-20)</td><td>46 (27-59)</td><td>0,0770</td></tr><tr><td>TSH au diagnostic (mUI/L)</td><td>68 (60-131)</td><td>390 (226-664)</td><td>0,0028</td></tr><tr><td>T4L au diagnostic (pmol/L)</td><td>7 (2,9-11,6)</td><td>6,2 (3,8-6,8)</td><td>0,9147</td></tr><tr><td>T3L au diagnostic (pmol/L)</td><td>3,2 (1,8-8,9)</td><td>2,3 (1,7-3,9)</td><td>0,6943</td></tr><tr><td>Âge au diagnostic (ans)</td><td>49 (18-61)</td><td>14 (14-25)</td><td>0,1174</td></tr><tr><td>Durée de l'hypothyroïdie (mois)</td><td>1 (1-6)</td><td>18 (8-27)</td><td>0,0037</td></tr><tr><td>Sexe, F (%)</td><td>3 (33,3)</td><td>6 (66,7)</td><td>0,3469</td></tr><tr><td>Étiologie, C (%)</td><td>1 (11,1)</td><td>1 (11,1)</td><td>1,0000</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en médianes (écarts interquartiles) ou en nombres (pourcentages). Abréviations : F : femmes, C : congénitale.

Les concentrations de TSH étaient plus élevées dans le groupe de patients ayant de fortes fluctuations de la prolactine (481±351 vs 94±41 mUI/L, p=0,028). La durée de la maladie était plus courte chez les patients ayant une faible fluctuation. Les autres paramètres ne différaient pas entre les deux groupes (Tableau 12).
DISCUSSION

L'association entre hypothyroïdie primaire et hyperprolactinémie ne fait pas l'objet d'un consensus au sein de la communauté scientifique. En effet, un débat persiste entre les tenants de l'enseignement médical, qui continuent à indiquer l'hypothyroïdie primaire comme une cause d'hyperprolactinémie, et les praticiens qui ne recherchent pas toujours les signes cliniques d'hyperprolactinémie ni ne dosent en systématique la prolactine chez les patients hypothyroïdiens.

L'objectif principal de notre étude était d'apporter des éléments nouveaux sur cette association afin d'orienter les pratiques cliniques. Pour ce faire, nous avons colligé, grâce aux données fournies par le Service de GMPH et les Services d'Endocrinologie Adulte et Pédiatrique de l'hôpital Bicêtre, une série de 58 patients ayant eu un dosage concomitant de TSH >50 mUI/L et de prolactine au sein du même laboratoire.

Dans cette série de patients avec HPP, nous rapportons une prévalence de l'hyperprolactinémie de 27,6%, en cohérence avec celle indiquée par Meier et al (19% au sein d'individus avec TSH entre 5 et 50 mUI/L [37]) et celle mentionnée par Honbo et al (39% chez des patients ayant une TSH moyenne de 106±19,3 mUI/L [39]). Bien qu'une faible corrélation entre TSH et PRL ait été retrouvée, aucune corrélation n'a été identifiée entre PRL et fractions libres (T4L et T3L). Au vu du rôle clef de la T4 et de la T3 dans la régulation de l'axe thyréotrope, ces résultats semblaient suggérer que d'autres variables étaient associées à la survenue de l'hyperprolactinémie chez ces patients.

Nous démontrons, pour la première fois, que l'âge est le facteur déterminant de la survenue d'une hyperprolactinémie au décours d'une HPP. En effet, une corrélation négative robuste était retrouvée entre l'âge au diagnostic et la prolactinémie. Toutefois, les normes de prolactine variant en fonction de l'âge, le laboratoire d'hormonologie de Bicêtre a pu nous fournir des normes de prolactine dans les différentes tranches d'âge étudiées. Même en tenant compte des normes établies en fonction de l'âge, le taux d'hyperprolactinémie diminuait de manière très significative, passant de 78 à 5%, entre les enfants de moins de 1 an et les adultes. C'est à notre sens la raison pour laquelle l'hyperprolactinémie était plus prévalente dans les formes congénitales d'HPP, qui, par définition, concernent les nouveau-nés.

Nous avons voulu identifier d'autres facteurs déterminant la survenue d'une hyperprolactinémie chez les patients atteints d'HPP. Au-delà des concentrations de TSH, qui ne sont pas toujours
rapportées comme un facteur déterminant dans la littérature [40], nous nous sommes demandé si le sexe pouvait influer sur les concentrations de prolactine, comme suggéré par certaines études [36,37,41]. Nous n'avons pas trouvé de différence dans les valeurs de PRL en fonction du sexe. À titre de comparaison, Bahar et al ont rapporté, dans une cohorte de 481 patients en hypothyroïdie primaire fruste, une fréquence d'hyperprolactinémie de 11% chez les hommes et de 22% chez les femmes (p=0,05) [42].

Contreras et al ont rapporté une forte corrélation positive entre les niveaux de prolactine et la durée de l'hypothyroïdie (r=0,53, p<0,001, [43]). Néanmoins, la manière dont a été déterminée la durée de la maladie n'a pas été définie par les auteurs. Ont-ils tenu compte du temps réel passé en hypothyroïdie ou bien sont-ils remontés jusqu'à la date du diagnostic de l'hypothyroïdie ? Dans ce dernier cas de figure, l'instauration d'une supplémentation par lévothyroxine a vraisemblablement permis une normalisation de l'hypothyroïdie sur une période de temps indéterminée, au cours de laquelle les patients n'ont plus été exposés aux élévations de TRH-TSH. Partant de ce constat, nous avons décidé, dans le cadre de notre étude, de calculer la durée de la maladie en considérant la permanence dans un état d'hypothyroïdie, mais nous n'avons pas retrouvé de corrélation entre ce paramètre et les valeurs de prolactine. Les mêmes auteurs ont observé que l'hyperprolactinémie était plus prévalente dans leur groupe de patients avec hypothyroïdie auto-immune en comparaison aux patients ayant une hypothyroïdie iatrogène. Dans notre étude, nous n'avons pas retrouvé de différence dans la fréquence de l'hyperprolactinémie entre les formes auto-immunes et iatrogènes.

Nous avons voulu vérifier, par des analyses uni- et multivariées, si ces associations multiples tenaient après des ajustements sélectifs. Après ajustement sur l'âge au diagnostic, aucune variable ne sortait plus significative. À notre connaissance, le rôle de l'âge sur l'association entre hyperprolactinémie et HPP n'a jamais fait l'objet d'investigations. Pour cause, nombreux auteurs ont inclus des populations exclusivement pédiatriques ou adultes dans leurs études [32,37].

Nous soulevons plusieurs hypothèses pour expliquer le rapport entre âge et hyperprolactinémie liée à l'HPP. Il est possible que les cellules lactotropes du nouveau-né et de l'enfant aient des caractéristiques différentes de celles de l'adulte, en termes de différenciation ou d'expression moléculaire. Selon le modèle communément accepté, l'élévation de la prolactine au décours de l'hypothyroïdie serait induite par la stimulation de la sécrétion de TRH. Cette hyperprolactinémie, que l'on retrouve aussi suite à l'administration pharmacologique d'un bolus de TRH, semble dépendre de l'expression du récepteur TRHR1 au niveau des cellules lactotropes. Il est donc
possible que le nombre de ces récepteurs sur les cellules lactotropes ou les niveaux des effecteurs intracellulaires diminuent avec le temps ou finissent par devenir résistants à l'âge adulte.

Néanmoins, il reste que les doses de TRH administrées lors du test dynamique sont supra-physiologiques ; il est donc possible qu'elles ne reflètent pas les concentrations sécrétées par les neurones à TRH en réponse à un état d'HPP. De plus, aucune donnée n'est disponible sur les différences de concentrations de prolactine entre les enfants et les adultes suite au test à la TRH.

Ainsi, il est possible que l'explication soit autre, passant par l'action de médiateurs inhibiteurs susceptibles de contrecarrer l'effet stimulateur de la TRH de façon âge-dépendante. Il est admis que les fibres dopaminergiques des neurones TIDA maintiennent un tonus inhibiteur basal sur les cellules lactotropes de l'anté-hypophyse. Des évènements lésionnels à ce niveau ou des interférences pharmacologiques sur les récepteurs à la dopamine constituent des causes très connues d'hyperprolactinémie chez l'adulte. Les concentrations physiologiques plus élevées de la prolactine chez le nouveau-né à terme pourraient, donc, aussi refléter l'absence de maturation du tonus inhibiteur dopaminergique à cet âge. Il est intéressant d'observer que la prévalence de l'hyperprolactinémie diminue qu'après l'âge de 18 ans, suggérant que les systèmes de régulation de la prolactine et/ou la maturation de la cellule lactotrope surviennent plutôt tardivement. Enfin, une expression différente entre les enfants et les adultes de *THRB*, médiateur de l'inhibition exercée par la T3 au niveau du neurone à TRH, ne peut pas être exclue.

Dans un sous-groupe de patients, nous avons pu étudier l'évolution des concentrations de prolactine après mise en route d'un traitement substitutif par lévothyroxine. Nous avons constaté une réduction significative de la prolactinémie de 38 à 17 ng/mL au cours du traitement. Ce résultat était confirmé chez les patients ayant plusieurs dosages de prolactine au cours du temps. Toutefois, compte tenu de l'effet âge observé sur les analyses statiques, nous avons voulu analyser l'évolution longitudinale de la prolactinémie en fonction de l'âge au diagnostic. Nous avons observé une baisse significative des concentrations de prolactine chez les individus de moins de 18 ans mais pas chez les adultes, ce qui renforce l'hypothèse d'un effet essentiellement lié à l'âge.

Des études antérieures ont évalué l'évolution de la prolactinémie au cours de la supplémentation thyroxinique chez les patients hypothyroïdiens. Une baisse très modérée (de 18 à 16 ng/mL), mais qui demeurait significative, avait été retrouvée sous lévothyroxine dans une série de 31 patientes adultes avec hypothyroïdie primaire fruste caractérisée par une TSH comprise entre 5-50 mUI/L [37]. Il est donc possible que l'élévation de la prolactine secondaire à un état d'hypothyroïdie primaire survienne, en réalité, à tout âge, mais que l'intensité de cette élévation reste très modérée chez les adultes, ne dépassant pas, dans la grande majorité des cas, la limite supérieure de la norme biologique. Dans notre étude, nous n'avons pas retrouvé de baisse significative de la prolactinémie
chez les sujets adultes avec HPP, mais nous sommes limités par le faible effectif de patients ayant
eu une évaluation longitudinale.

Le dosage de la prolactine, comme celui de beaucoup d'hormones circulantes, est soumis à un
certain degré de variabilité, qui est lié aux conditions de dosage et aussi probablement aux
fluctuations intrinsèques de sécrétion. L'analyse de la variabilité de la prolactine au sein de notre
cohorte nous a permis d'identifier deux profils de patients : un avec de fortes fluctuations (CV
>50%) et un avec de faibles fluctuations (CV <50%) de la prolactinémie. Les patients qui variaient
fortement leur taux de prolactine étaient ceux dont les concentrations de TSH étaient les plus
élevées et dont l'exposition à l'hypothyroïdie était la plus longue. Malgré une tendance, l'âge au
diagnostic n'était pas associé à la fluctuation de la prolactinémie. Cependant, cette analyse a été
faite sur un effectif très faible de patients. Il n'est donc pas possible de tirer des conclusions
définitives. Il aurait été intéressant de comparer la variabilité de la prolactinémie de nos patients
avec HPP à celle d'une population contrôle. Malheureusement, nous ne disposons pas de
population contrôle avec des dosages répétés de prolactine.

Restent à comprendre les conséquences et les retombées cliniques de ces observations. Certains auteurs ont établi un lien entre excès de prolactine et puberté précoce, sans parvenir à préciser les mécanismes sous-jacents [44]. Des données plus récentes ont laissé suggérer qu'une hypersécrétion persistante de TSH pourrait stimuler les récepteurs des gonadotrophines [31,45]. Toutefois, au sein de notre cohorte, aucune puberté précoce n'a été observée. Notre constat s'accorde davantage avec le consensus selon lequel les états d'hyperprolactinémie entraînent chez les adolescents un retard pubertaire et une aménorrhée [46,47,48]. Ainsi, dans notre série, trois quarts des filles diagnostiquées pendant la période pubertaire ont présenté une aménorrhée primaire. Une fille présentait même une absence de développement mammaire à l'âge de 13,5 ans. Toutes présentaient une hyperprolactinémie et aucune autre cause expliquant leurs troubles menstruels n'a été identifiée. Nous n'avons observé aucun impact clinique chez les garçons diagnostiqués avec une HPP pendant la période pubertaire, quel que soit le taux de prolactine, mais nous sommes limités par le faible effectif de patients. Par ailleurs, aucun signe d'hypovirilisation n'était retrouvé chez les garçons nouveau-nés atteints d'HPP, semblant indiquer que l'hyperprolactinémie secondaire à l'HPP ne détermine pas l'apparition des signes d'hypovirilisation observés chez les patients ayant une carence congénitale profonde en GnRH. Néanmoins, il reste à déterminer si les aspects cliniques et biologiques de la minipuberté sont préservés chez les nouveau-nés atteints d'HPP.
Les répercussions cliniques à l'âge adulte étaient moins manifestes, quel que soit le sexe, et sans lien évident avec la présence ou non d'une hyperprolactinémie. En cela, nos données corroboraient celles des études antérieures menées chez l'adulte [49].

Notre étude présente des forces et des limites. Le recrutement a été réalisé au sein du même hôpital, ce qui a permis la minimisation des biais d'inclusion et une homogénéité des données cliniques et biologiques. En effet, nous avons mesuré la prolactinémie au sein du même laboratoire. De plus, nous avons sélectionné exclusivement les patients ayant une hypothyroïdie profonde, avec des concentrations de TSH >50 mUI/L, bien supérieures aux critères d'inclusion des études antérieures [32,36,37,39,40,43]. De nos jours, cette entité est de moins en moins diagnostiquée, probablement en raison de la diffusion des dosages de TSH dans la communauté médicale. Nos conclusions ne sont donc pas applicables à la population de patients avec une TSH entre 5 et 50 mUI/L, qui représente actuellement la grande majorité des patients suivis en médecine générale et en endocrinologie. Par ailleurs, nous avons inclus des patients de tout âge et de tout sexe, offrant donc une approche qui la distingue des études antérieures souvent limitées à des populations spécifiques (enfants ou adultes, hommes ou femmes). Cette inclusivité a permis d'obtenir une vue d'ensemble assez complète de la relation entre HPP et hyperprolactinémie. De plus, les dosages actuels de la TSH et de la prolactine sont plus sensibles que ceux utilisés au cours des années 1980.

Notre étude a ses limites. En dehors du recueil essentiellement rétrospectif de la plupart des données, il est à noter un manque de données pour certains paramètres, tels que la durée de l'hypothyroïdie. En outre, le sous-groupe de patients avec des dosages de prolactine avant et après traitement substitutif comportait un faible effectif. Enfin, il serait pertinent de réévaluer les normes de la prolactine sur un effectif plus important de nouveau-nés.

Le recueil des données clinico-biologiques nous a permis, aussi bien, de noter quelques informations supplémentaires. Notre population de patients avec HPP était similaire à d'autres publiées dans la littérature, notamment la série de Khawaja et al. [40]. Les étiologies de l'hypothyroïdie restaient dominées par la thyroïdite lymphocytaire auto-immune, suivies par les causes iatrogènes, en particulier par les immunothérapies, qui n'ont pas été rapportées dans les études antérieures. L'expression clinique de l'HPP était très variable, les symptômes les plus prévalents étant l'asthénie, le myxœdème et la constipation. Comme cela a déjà été signalé auparavant, le coma myxœdémateux restait rare [39,40,50].
CONCLUSION ET PERSPECTIVES

En conclusion, nous avons établi, dans une cohorte de patients en hypothyroïdie primaire profonde, une prévalence de l'hyperprolactinémie de l'ordre de 27,6%. Parmi les facteurs associés à la survenue de cette hyperprolactinémie, l'âge au diagnostic était le plus robuste et celui qui tenait aux ajustements dans les analyses multivariées.

Nous montrons pour la première fois que la survenue de l'hyperprolactinémie au décours de l'HPP est une problématique essentiellement pédiatrique. En accord avec ces observations, le retentissement lié à l'excès de prolactine concerne typiquement les sujets jeunes. Ce faisant, nous recommandons de rechercher une hyperprolactinémie chez tout enfant ou adolescent avec une HPP. Chez les sujets adultes avec HPP, la problématique de l'hyperprolactinémie semble mineure voire négligeable.

Des recherches visant à étudier la maturation de la cellule lactotrope d'une part et des systèmes neuronaux de régulation de l'autre seraient, à notre sens, utiles pour comprendre le mécanisme à la base de l'association âge-dépendante qui semble lier HPP et hyperprolactinémie.
BIBLIOGRAPHIE

[1] Barkhoudarian G, Kelly DF. The Pituitary Gland: Anatomy, Physiology, and its Function as the Master Gland. In: Laws ER, editor. Cushing's Disease. Academic Press; 2017. p. 1-41. ISBN: 9780128043400.

[2] Sonigo C, Bouilly J, Carré N, Tolle V, Caraty A, Tello J, Simony-Conesa FJ, Millar R, Young J, Binart N. Hyperprolactinemia-induced ovarian acyclicity is reversed by kisspeptin administration. J Clin Invest. 2012 Oct; 122(10):3791-5. doi: 10.1172/JCI63937. Epub 2012 Sep 24. PMID: 23006326.

[3] Hoskova K, Kayton Bryant N, Chen ME, Nachtigall LB, Lippincott MF, Balasubramanian R, Seminara SB. Kisspeptin Overcomes GnRH Neuronal Suppression Secondary to Hyperprolactinemia in Humans. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jul 14; 107(8):e3515-e3525. doi: 10.1210/clinem/dgac166. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jul 14;107(8):e3543. doi: 10.1210/clinem/dgac302. PMID: 35323937.

[4] Chanson P, Young J et al. Traité d'Endocrinologie (2ème édition). Paris : Médecine Sciences Publications ; 2018. ISBN : 9782257204738.

[5] Goffin V, Binart N, Touraine P, Kelly PA. Prolactin: the new biology of an old hormone. Annu Rev Physiol. 2002;64:47-67. doi: 10.1146/annurev.physiol.64.081501.131049. PMID: 11826263.

[6] Tashjian AH, Barowsky NJ, Jensen DK. Thyrotropin releasing hormone: direct evidence for stimulation of prolactin production by pituitary cells in culture. Biochem Biophys Res Commun. Volume 43 (3). 516-523. 1971 May 7;43(3):516-23. doi: 10.1016/0006-291x(71)90644-9. PMID: 4327442.

[7] Onishi T, Miyai K, Kumahara Y. Serum prolactin response to thyrotropin-releasing hormone in normal subjects and in patients with thyroid diseases. Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1975 Mar 20;51(3):161-5. Japanese. doi: 10.1507/endocrine1927.51.3_161. PMID: 808433.

[8] Kanasaki H, Oride A, Mijiddorj T, Kyo S. Role of thyrotropin-releasing hormone in prolactin-producing cell models. Neuropeptides. 2015 Dec;54:73-7. doi: 10.1016/j.npep.2015.07.001. Epub 2015 Aug 5. PMID: 26297348.

[9] Haute Autorité de Santé (HAS). Prise en charge des hypothyroïdies chez l'adulte. Recommandation de bonne pratique. Décision n•2022.0474/DC/SBP du 15 décembre 2022. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2023-03/recommandation_prise_enCharge_des_hypothyroidies_chez_ladulte_mel.pdf

[10] EPI-PHARE, épidémiologie des produits de santé. Conséquences du passage à la nouvelle formule du Lévothyrox en France – Étude de pharmaco-épidémiologie à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS). Rapport final, juin 2019. Disponible sur : https://archive.ansm.sante.fr/content/download/162063/2120345/version/1/file/Rapport_Etude_Levothyrox_SNDS_Juin2019.pdf

[11] Zamwar UM, Muneshwar KN. Epidemiology, Types, Causes, Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment of Hypothyroidism. Cureus. 2023 Sep 30;15(9):e46241. doi: 10.7759/cureus.46241. PMID: 37908940.

[12] Haute Autorité de Santé (HAS). Pertinence des soins. Hypothyroïdie. Rapport d'élaboration, mars 2019. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-03/rapport_pertinence_hypothyroidie_vf.pdf
[13] Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30703-1. Epub 2017 Mar 20. PMID: 28336049.

[14] Caron P, Grunenwald S, Persani L, Borson-Chazot F, Leroy R, Duntas L. Factors influencing the levothyroxine dose in the hormone replacement therapy of primary hypothyroidism in adults. Rev Endocr Metab Disord. 2022 Jun;23(3):463-483. doi: 10.1007/s11154-021-09691-9. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34671932.

[15] Bolk N, Visser TJ, Kalsbeek A, van Domburg RT, Berghout A. Effects of evening vs morning thyroxine ingestion on serum thyroid hormone profiles in hypothyroid patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Jan;66(1):43-8. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02681.x. PMID: 17201800.

[16] Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, Cooper DS, Kim BW, Peeters RP, Rosenthal MS, Sawka AM; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi: 10.1089/thy.2014.0028. PMID: 25266247.

[17] Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New insights in prolactin: pathological implications. Nat Rev Endocrinol. 2015 May;11(5):265-75. doi: 10.1038/nrendo.2015.36. Epub 2015 Mar 17. PMID: 25781857.

[18] Collège des Enseignants d'Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques. Endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques (5ème édition). Paris : Elsevier Masson ; 2021. ISBN : 9782294773587.

[19] Brue T, Delemer B et al. Diagnostic et prise en charge des hyperprolactinémies – Consensus d’experts de la Société Française d’Endocrinologie (SFE). Paris : Annales d’Endocrinologie. Volume 68. Février 2007. Disponible sur : https://www.em-consulte.com/article/135092/diagnostic-et-prise-en-charge-des-hyperprolactinem

[20] Binart N. Chapter 5 – Prolactin, Editor(s) : Shlomo Melmed, The Pituitary (Fourth edition), Academic Press, 2017, Pages 129-161. ISBN : 9780128041697.

[21] Newey PJ, Gorvin CM, Cleland SJ, Willberg CB, Bridge M, Azharuddin M, Drummond RS, van der Merwe PA, Kelerman P, Bountra C, Thakker RV. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia. N Engl J Med. 2013 Nov 21;369(21):2012-2020. doi: 10.1056/NEJMoa1307557. Epub 2013 Nov 6. PMID: 24195502.

[22] Jackson RD, Wortsman J, Malarkey WB. Macroprolactinemia presenting like a pituitary tumor. Am J Med. 1985 Feb;78(2):346-50. doi: 10.1016/0002-9343(85)90448-6. PMID: 3918443.

[23] Vallette-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A, Gunz G, Morange S, Enjalbert A, Martin PM, Jaquet P, Brue T. Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb:87(2):581-8. doi: 10.1210/jcem.87.2.8272. PMID: 11836289.

[24] Carlier L, Chanson P, Cazabat L, Daclin S, Salenave S, Hage M, Trabado S, Young J, Maione L. Increase in Testosterone Levels and Improvement of Clinical Symptoms in Eugonadic men With a Prolactin-secreting Adenoma. J Endocr Soc. 2024 Jul 16;8(9):bvar135. doi: 10.1210/jendso/bvae135. PMID: 39109291.

[25] Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. PMID: 21296991.
[26] Fröhlich E, Wahl R. The forgotten effects of thyrotropin-releasing hormone: Metabolic functions and medical applications. Front Neuroendocrinol. 2019 Jan;52:29-43. doi: 10.1016/j.yfrne.2018.06.006. Epub 2018 Jun 22.
PMID: 29935915.

[27] Kanasaki H, Oride A, Mijiddorj T, Kyo S. Role of thyrotropin-releasing hormone in prolactin-producing cell models. Neuropeptides. 2015 Dec;54:73-7. doi: 10.1016/j.npep.2015.08.001. Epub 2015 Aug 5. PMID: 26297348.

[28] Le Moli R, Endert E, Fliers E, Mulder T, Prummel MF, Romijn JA, Wiersinga WM. Establishment of reference values for endocrine tests. II: Hyperprolactinemia. Neth J Med. 1999 Aug;55(2):71-5. doi: 10.1016/S0300-2977(99)00040-6. PMID: 10474275.

[29] Le Moli R, Endert E, Fliers E, Prummel MF, Wiersinga WM. Evaluation of endocrine tests. A: the TRH test in patients with hyperprolactinaemia. Neth J Med. 2003 Feb;61(2):44-8. PMID: 12735420.

[30] Van Wyk JJ, Grumbach MM. Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: An example of hormonal overlap in pituitary feedback. J Pediatrics. 1960;57:416-435. doi: 10.1016/S0022-3476(60)80250-8. Disponible sur : https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(60)80250-8/abstract

[31] Kusuma Boddu S, Ayyavoo A, Hebbal Nagarajappa V, Kalenahalli KV, Muruda S, Palany R. Van Wyk Grumbach Syndrome and Ovarian Hyperstimulation in Juvenile Primary Hypothyroidism : Lessons From a 30-Case Cohort. J Endocr Soc. 2023 May 15;7(6):bvad042. doi: 10.1210/jendso/bvad042. PMID: 37197410.

[32] Sharma N, Dutta D, Sharma LK. Hyperprolactinemia in Children with Subclinical Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 15;9(4):350-354. doi: 10.4274/jcrpe.4536. Epub 2017 May 22. PMID: 28529200.

[33] Guyda HJ, Friesen HG. Serum prolactin levels in humans from birth to adult life. Pediatric res. 1973 May;7(5):534-40. doi: 10.1203/00006450-197305000-00007. PMID: 4704745.

[34] Konforte D, Shea JL, Kyrizkopoulou L, Colantonio D, Cohen AH, Shaw J, Bailey D, Chan MK, Armbruster D, Adeli K. Complex biological pattern of fertility hormones in children and adolescents : a study of healthy children from the CALIPER cohort and establishment of pediatric reference intervals. Clin Chem. 2013 Aug;59(8):1215-27. doi: 10.1373/clinchem.2013.204123. Epub 2013 May 1. PMID: 23637248.

[35] Aitkenhead H, Heales SJ. Establishment of paediatric age-related reference intervals for serum prolactin to aid in the diagnosis of neurometabolic conditions affecting dopamine metabolism. Ann Clin Biochem. 2013 Mar;50(Pt 2):156-8. doi: 10.1258/acb.2012.012080. Epub 2013 Feb 12. PMID: 23404929.

[36] Iranmanesh A, Lizarralde G, Veldhuis JD. Robustness of the male lactotropic axis to the hyperprolactinemic stimulus of primary thyroidal failure. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Mar;74(3):559-64. doi: 10.1210/jcem.74.3.1740490. PMID: 1740490.

[37] Meier C, Christ-Crain M, Guglielmetti M, Huber P, Staub JJ, Müller B. Prolactin dysregulation in women with subclinical hypothyroidism: effect of levothyroxine replacement therapy. Thyroid. 2003 Oct;13(10):979-85. doi: 10.1089/105072503322511391. PMID: 14611708.

[38] Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, Gutierrez-Buey G, Lazarus JH, Dayan CM, Okosieme OE. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018 May; 14(5):301-316. doi: 10.1038/nrendo.2018.18. Epub 2018 Mar 23. PMID: 29569622.
[39] Honbo KS, van Herle AJ, Kellett KA. Serum prolactin levels in untreated primary hypothyroidism. Am J Med. 1978 May;64(5):782-7. doi: 10.016/0002-9343(78)90517-x. PMID: 645742.

[40] Khawaja NM, Taher BM, Barham ME, Naser AA, Hadidy AM, Ahmad AT, Hamamy HA, Yaghi NA, Ajlouni KM. Pituitary enlargement in patients with primary hypothyroidism. Endocr Pract. 2006 Jan-Feb;12(1):29-34. doi: 10.4158/EP.12.1.29. PMID: 16524860.

[41] Dzialach L, Sobolewska J, Zak Z, Respondek W, Witek P. Prolactin-secreting pituitary adenomas: male-specific differences in pathogenesis, clinical presentation and treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Feb 2;15:1338345. doi: 10.3389/fendo.2024.1338345. PMID: 38370355.

[42] Bahar A, Akha O, Kashi Z, Vesgari Z. Hyperprolactinemia in association with subclinical hypothyroidism. Caspian J Intern Med. 2011 Spring;2(2):229-33. PMID: 24024022.

[43] Contreras P, Generini G, Michelsen H, Pumarino H, Campino C. Hyperprolactinemia and galactorrhea: spontaneous versus iatrogenic hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1981 Nov;53(5):1036-9. doi: 10.1210/jcem-53-5-1036. PMID: 7197286.

[44] Hemady ZS, Siler-Khodr TM, Najjar S. Precocious puberty in juvenile hypothyroidism. J Pediatr. 1978 Jan;92(1):55-9. doi: 10.1016/s0022-3476(78)80070-5. PMID: 412937.

[45] Chen CP, Chen CW, Wang KG. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome and hyperprolactinemia in primary hypothyroidism. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996 Jan;75(1):70-1. doi: 10.3109/00016349609033288. PMID: 8561002.

[46] Matalliotakis M, Koliarakis I, Matalliotaki C, Trivli A, Hatzidaki E. Clinical manifestations, evaluation and management of hyperprolactinemia in adolescent and young girls: a brief review. Acta Biomed. 2019 Jan 23;90(1):149-157. doi: 10.23750/abm.v90i1.8142. PMID: 30889169.

[47] Fideleff HL, Boquete HR, Suárez MG, Azaretzky M. Prolactinoma in children and adolescents. Horm Res. 2009;72(4):197-205. doi: 10.1159/000236081. Epub 2009 Sep 29. PMID: 19786791.

[48] Colao A, Loche S, Cappa M, Di Sarno A, Landi ML, Sarnacchiaro F, Facciolli G, Lombardi G. Prolactinomas in children and adolescents. Clinical presentation and long-term follow up. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Aug;83(8):2777-80. doi: 10.1210/jcem.83.8.5001. PMID: 9709946.

[49] Raber W, Gessl A, Nowotny P, Vierhapper H. Hyperprolactinaemia in hypothyroidism: clinical significance and impact of TSH normalization. Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Feb;58(2):185-91. doi: 10.1046/j.1365-2265.2003.01694.x. PMID: 12580934.

[50] Kucharska AM, Witkowska-Sędek, Labochka D, Rumińska M. Clinical and Biochemical Characteristics of Severe Hypothyroidism Due to Autoimmune Thyroiditis in Children. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Jul 8;11:364. doi: 10.3389/fendo.2020.00364. PMID: 32733376.
# ANNEXES

## Annexe I : Note d'information à l'adresse des patients mineurs de 6 à 10 ans

ASSISTANCE
PUBLIQUE

HÔPITAUX
DE PARIS

### Titre complet de recherche :

Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ?

### NOTE D'INFORMATION

#### Patients mineurs – Enfants de 6 – 10 ans

Bonjour,

Le Docteur Luigi Maione travaille à l'hôpital Bicêtre et il te propose de participer à une étude.

Avant de décider si tu veux participer ou non, prends bien le temps de lire ou te faire lire cette fiche. Tu peux aussi en parler avec tes parents.

N'hésites pas à poser des questions si tu ne comprends pas tout.

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

#### Pourquoi on te demande de participer ?

Cette recherche est proposée à toutes les personnes qui sont venues à l'hôpital Bicêtre à cause d'une maladie qui s'appelle l'hypothyroïdie primaire.

Le Docteur Luigi Maione veut en savoir plus sur cette maladie.

Pour cela il fait une recherche dans laquelle il va demander à plein de personnes de participer.

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

#### Comment le médecin fait son étude ?

Il va regarder dans ton dossier médical et prendre les informations dont il a besoin.

Toi, tu n'auras rien à faire.

Tous les renseignements te concernant seront rendus secrets grâce à un code.

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

Tu n'es pas obligé de participer, c'est seulement si tu veux. Et si tu ne veux pas, personne ne sera fâché contre toi.

Si tu n'as pas tout compris, tu peux demander à tes parents et au médecin.
Annexe II : Note d'information à l'adresse des patients mineurs de 11 à 14 ans

NOTE D'INFORMATION
Patients mineurs de 11 à 14 ans

Bonjour,

Nous vous contactons car vous êtes suivi(e) dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'Hôpital Bicêtre. Le Docteur Luigi Maione, exerçant dans ce même hôpital, vous propose de participer à une recherche scientifique intitulée « Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ? ».

Il est important de lire attentivement cette note d'information avant de prendre votre décision ; n'hésitez pas à demander des explications si vous ne comprenez pas tout. Il est aussi important de discuter avec vos parents à propos de cette recherche.

1) Quel est le but de cette recherche ?

L'hypothyroïdie primaire, aussi appelée insuffisance thyroïdienne, résulte d'un déficit de production en hormones thyroïdiennes causé par un problème au niveau de la thyroïde (une petite glande située à la base du cou). Autrefois, les médecins pensaient que l'hypothyroïdie primaire entraînait parfois un dérèglement d'une autre hormone que l'on appelle « prolactine ». Toutefois, cette affirmation fait aujourd'hui l'objet de débats. C'est pourquoi le Dr Luigi Maione et son équipe de recherche ont décidé de mener une étude sur l'hypothyroïdie primaire et la prolactine.

Pour cela, ils ont prévu de recueillir des données de patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction ou dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'Hôpital Bicêtre, AP-HP Université Paris-Saclay.

2) Quel est le calendrier de la recherche ?

La durée prévisionnelle de la recherche est de 18 mois à compter de l'obtention des autorisations réglementaires.

3) Si vous participez, comment vont être utilisées les données recueillies pour la recherche ?

Cette étude porte sur l'analyse de données recueillies lors de votre prise en charge médicale habituelle. Si vous voulez participer, vous n'aurez rien à faire car nous irons collecter et utiliser les données de votre dossier médical à l'hôpital Bicêtre. Quand la recherche sera terminée, nous écrirons un article scientifique afin d'en présenter les résultats. Les données que nous avons collectées seront détruites au maximum deux ans après l'écriture de cet article.

Un numéro vous sera attribué de façon à ce que votre identité soit protégée, et personne, hormis le médecin qui vous prend en charge habituellement, ne saura que vous participez. Les données seront conservées dans un endroit protégé, et seuls les membres de l'équipe de recherche y auront accès.

4) Comment cette recherche est-elle encadrée ?

Nous avons tout fait pour que cette recherche soit menée conformément à la loi et nous avons reçu un avis favorable du Comité d'Évaluation Éthique de l'INSERM.

5) Quels sont vos droits ?

Votre participation à cette recherche est entièrement libre et volontaire. Si vous ne voulez pas participer, vous pouvez en parler à vos parents et ils nous en informeront. Vous pouvez également le dire directement à votre médecin référent à l'hôpital Bicêtre. Nous respecterons votre choix. Si vous étiez d'accord pour participer au début mais que vous changez d'avis avant que la recherche ne soit terminée, vous pouvez vous retirer de la recherche sans avoir à vous justifier. Cela sera sans conséquence sur la suite de votre prise en charge, ni sur la qualité des soins qui vous seront fournis.

Vous (ou vos parents) pourrez demander des informations sur les résultats de cette recherche au médecin qui vous suit à l'hôpital.

Si vous n'avez pas bien compris cette note d'information ou que vous désirez avoir des renseignements supplémentaires concernant l'étude, vous pouvez poser vos questions à vos parents, à votre médecin référent à l'hôpital Bicêtre et/ou au Dr Luigi Maione (vos parents ont ses coordonnées).

Nous vous remercions d'avoir pris le temps de lire cette note.
# Annexe III : Note d'information à l'adresse des patients mineurs de 15 à 17 ans

ASSISTANCE
PUBLIQUE

HÔPITAUX
DE PARIS

Titre complet de recherche :
Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ?

## NOTE D'INFORMATION

### Patients mineurs de 15 à 17 ans

Bonjour,

Nous vous contactons car vous êtes suivi(e) dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique ou dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction de l'hôpital Bicêtre (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris). Le Docteur Luigi Maione, exerçant dans cet hôpital, vous propose de participer à une recherche intitulée « *Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ?* ».

Il est important de lire attentivement cette note avant de prendre votre décision ; n'hésitez pas à demander des explications si vous en ressentez le besoin. Nous vous encourageons également à en discuter avec vos parents.

#### 1) Quel est le but de cette recherche ?

L'hypothyroïdie primaire, aussi appelée insuffisance thyroïdienne, est un état caractérisé par un déficit de production en hormones thyroïdiennes secondaire à une atteinte de la glande thyroïde. Autrefois, l'hypothyroïdie primaire était considérée comme une cause classique d'hyperprolactinémie (une élévation anormale de la concentration sanguine de prolactine). C'est pourquoi certains professionnels de santé demandent un dosage de prolactine dans le sang de façon concomitante au dosage des hormones thyroïdiennes. Toutefois, cette affirmation fait aujourd'hui l'objet de controverses.

Dans cette recherche, nous nous fixons comme objectifs :

* D'analyser la présence ou non d'une hyperprolactinémie chez des patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire profonde.

* De déterminer les facteurs prédictifs de la survenue d'une hyperprolactinémie chez des patients avec une hypothyroïdie primaire profonde.

* D'analyser les effets du contrôle médical de l'hypothyroïdie sur les taux sanguins de prolactine.

Pour cette recherche, il est prévu de recueillir des données de patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire profonde suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction ou dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'Hôpital Bicêtre, AP-HP Université Paris-Saclay.

#### 2) Quel est le calendrier de la recherche ?

La durée prévisionnelle de la recherche est de 18 mois à compter de l'obtention des autorisations réglementaires.

#### 3) Si vous participez, comment vont être traitées les données recueillies pour la recherche ?

Cette étude porte sur l'analyse de données recueillies lors de votre prise en charge habituelle.

Dans le cadre de la recherche, un traitement de vos données personnelles va être mis en œuvre pour permettre d'en analyser les résultats. À cette fin, des données médicales et démographiques nécessaires à l'étude vous concernant seront recueillies par l'équipe de recherche. À l'issue de la recherche, les données seront conservées jusqu'à deux ans après la date de dernière publication scientifique relative à l'étude ou de la publication du rapport final de la recherche, puis détruites.

Les données utilisées seront pseudonymisées de façon à ce qu'aucun renseignement ne révèle votre identité. Un numéro vous sera attribué. Les données recueillies seront conservées dans un espace de stockage sécurisé de l'Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (75). Les seuls destinataires de ces données seront les membres de l'équipe de la recherche dirigée par le Dr Luigi Maione.
Les fichiers informatiques utilisés pour cette recherche seront mis en œuvre conformément à la réglementation française (loi Informatique et Libertés modifiée) et européenne (au Règlement Général sur la Protection des Données - RGPD). Vous disposez d'un droit d'accès, de rectification et d'opposition au traitement des données couvertes par le secret professionnel utilisées dans le cadre de cette recherche. Ces droits s'exercent auprès du médecin en charge de la recherche, le Dr Luigi Maione.

Si vous décidez d'arrêter de participer à la recherche avant que celle-ci ne soit terminée, les données recueillies vous concernant seront retirées de l'étude et détruites.

En cas de difficultés dans l'exercice de vos droits, vous et vos parents pouvez saisir le Délégué à la Protection des données de l'AP-HP à l'adresse suivante : [protection.donnees.dsi@aphp.fr](mailto:protection.donnees.dsi@aphp.fr), qui pourra notamment vous expliquer les voies de recours dont vous disposez auprès de la CNIL.

### 4) Comment cette recherche est-elle encadrée ?

Le traitement de données à caractère personnel est dans ce cas nécessaire pour l'exécution d'une mission d'intérêt public.

La recherche a obtenu l'avis favorable du Comité d'Évaluation Éthique de l'INSERM (IRB00003888), le 10/10/2023.

### 5) Quels sont vos droits ?

Votre participation à cette recherche est entièrement libre et volontaire. Si vous ne voulez pas que les données médicales et démographiques relatives à votre prise en charge soient recueillies et utilisées pour cette étude, vous et/ou vos parents pouvez vous y opposez en contactant le Dr Luigi Maione par téléphone, courrier ou par mail :

Dr MAIONE Luigi
Service d'Endocrinologie Adulte et Médecine de la Reproduction
Hôpital Bicêtre (AP-HP)
78 rue du Général Leclerc
94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
luigi.maione@aphp.fr
N° tel secrétariat 01 45 21 37 09

L'étude débutera après la remise ou l'envoi de cette note d'information. Vous pouvez vous retirer de la recherche et demander l'effacement des données vous concernant avant que celle-ci ne soit terminée, sans justification, sans conséquence sur la suite de votre traitement ni sur la qualité des soins qui vous seront fournis et sans conséquence sur la relation avec votre médecin.

Vous pourrez demander des informations sur les résultats de cette recherche au médecin qui vous suit à l'hôpital.

Si vous n'avez pas bien compris cette note d'information ou que vous désirez avoir des renseignements supplémentaires concernant l'étude, vous pouvez contacter le Dr Luigi Maione et lui poser toutes les questions que vous jugerez nécessaires.

Nous vous prions Madame, Monsieur, d'accepter nos salutations les plus distinguées.
## NOTE D'INFORMATION
Responsables légaux des patients mineurs

Madame, Monsieur,

Nous vous contactons car votre enfant est suivi dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'hôpital Bicêtre. Le Docteur Luigi Maione, exerçant dans ce même hôpital, propose à votre enfant de participer à une recherche intitulée « Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ? ».

Il est important de lire attentivement cette note avant de prendre votre décision ; n'hésitez pas à demander des explications si vous en ressentez le besoin. Nous vous recommandons d'en discuter avec votre enfant et de respecter ses choix.

### 6) Quel est le but de cette recherche ?

L'hypothyroïdie primaire constitue un véritable enjeu de santé publique : on estime qu'elle touche 1 à 2 % de la population française. Il s'agit d'un état caractérisé par un déficit de production en hormones thyroïdiennes secondaire à une atteinte de la glande thyroïde. Autrefois, l'hypothyroïdie primaire était considérée comme une cause classique d'hyperprolactinémie (une élévation anormale de la concentration sanguine de prolactine). C'est pourquoi certains professionnels de santé demandent un dosage de prolactine de façon concomitante au dosage des hormones thyroïdiennes. Toutefois, cette affirmation fait aujourd'hui l'objet de controverses.

Dans cette recherche, nous nous fixons comme objectifs :

* D'analyser la présence ou non d'une hyperprolactinémie chez des patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire profonde.

* De déterminer les facteurs prédictifs de la survenue d'une hyperprolactinémie chez des patients avec une hypothyroïdie primaire profonde.

* D'analyser les effets du contrôle médical de l'hypothyroïdie sur les taux sanguins de prolactine.

Pour cette recherche, il est prévu de recueillir des données de patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire profonde suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction ou dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'Hôpital Bicêtre, AP-HP Université Paris-Saclay.

### 7) Quel est le calendrier de la recherche ?

La durée prévisionnelle de la recherche est de 18 mois à compter de l'obtention des autorisations réglementaires.

### 8) Si vous participez, comment vont être traitées les données recueillies pour la recherche ?

Cette étude porte sur l'analyse de données recueillies lors de la prise en charge habituelle de votre enfant.

Dans le cadre de la recherche, un traitement des données personnelles de votre enfant va être mis en œuvre pour permettre d'en analyser les résultats. À cette fin, des données médicales et démographiques nécessaires à l'étude le concernant seront recueillies par l'équipe de recherche. À l'issue de la recherche, les données seront conservées jusqu'à deux ans après la date de dernière publication scientifique relative à l'étude ou de la publication du rapport finale de la recherche, puis détruites.

Les données utilisées seront pseudonymisées de façon à ce qu'aucun renseignement ne révèle l'identité de votre enfant. Un numéro lui sera attribué. Les données recueillies seront conservées dans un espace de stockage sécurisé de l'Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (75). Les seuls destinataires de ces données seront les membres de l'équipe de la recherche dirigée par le Dr Luigi Maione.
Les fichiers informatiques utilisés pour cette recherche seront mis en œuvre conformément à la réglementation française (loi Informatique et Libertés modifiée) et européenne (au Règlement Général sur la Protection des Données - RGPD). Vous et votre enfant disposez d'un droit d'accès, de rectification et d'opposition au traitement des données couvertes par le secret professionnel utilisées dans le cadre de cette recherche. Ces droits s'exercent auprès du médecin en charge de la recherche, le Dr Luigi Maione.

Si vous décidez d'interrompre la participation de votre enfant à la recherche avant que celle-ci ne soit terminée, les données recueillies vous concernant seront retirées de l'étude et détruites.

En cas de difficultés dans l'exercice de vos droits, vous pouvez saisir le Délégué à la Protection des données de l'AP-HP à l'adresse suivante : [protection.donnees.dsi@aphp.fr](mailto:protection.donnees.dsi@aphp.fr), qui pourra notamment vous expliquer les voies de recours dont vous disposez auprès de la CNIL.

## 9) Comment cette recherche est-elle encadrée ?

Le traitement de données à caractère personnel est dans ce cas nécessaire pour l'exécution d'une mission d'intérêt public.

La recherche a obtenu l'avis favorable du Comité d'Évaluation Éthique de l'INSERM (IRB00003888), le 10/10/2023.

## 10) Quels sont vos droits ?

La participation de votre enfant à cette recherche est entièrement libre et volontaire. Si vous et/ou votre enfant ne voulez pas que les données médicales et démographiques relatives à sa prise en charge soient recueillies et utilisées pour cette étude, vous pouvez vous y opposez en contactant le Dr Luigi Maione par téléphone, courrier ou par mail :

Dr MAIONE Luigi
Service d'Endocrinologie Adulte et Médecine de la Reproduction
Hôpital Bicêtre (AP-HP)
78 rue du Général Leclerc
94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
[luigi.maione@aphp.fr](mailto:luigi.maione@aphp.fr)
N° tel secrétariat 01 45 21 37 09

L'étude débutera après la remise ou l'envoi de cette note d'information. Vous pouvez retirer votre enfant de la recherche et demander l'effacement des données le concernant avant que celle-ci ne soit terminée, sans justification, sans conséquence sur la suite de sa prise en charge ni sur la qualité des soins qui lui seront fournis et sans conséquence sur vos relations avec son médecin.

Vous pourrez demander des informations sur les résultats de cette recherche au médecin qui suit votre enfant dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'hôpital Bicêtre.

Si vous n'avez pas bien compris cette note d'information ou que vous désirez avoir des renseignements supplémentaires concernant l'étude, vous pouvez contacter le Dr Luigi Maione et lui poser toutes les questions que vous jugerez nécessaires.

Nous vous prions Madame, Monsieur, d'accepter nos salutations les plus distinguées.
# Annexe V : Note d'information à l'adresse des patients majeurs

ASSISTANCE
PUBLIQUE

HÔPITAUX
DE PARIS

## Titre complet de recherche :

Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ?

## NOTE D'INFORMATION
Patients majeurs

Madame, Monsieur,

Nous vous contactons car vous êtes suivi(e) dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction de l'hôpital Bicêtre (Assistance Publique - Hôpitaux de Paris). Le Docteur Luigi Maione, exerçant à l'hôpital Bicêtre, vous propose de participer à une recherche intitulée « Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ? ».

Il est important de lire attentivement cette note avant de prendre votre décision ; n'hésitez pas à demander des explications si vous en ressentez le besoin.

### 11) Quel est le but de cette recherche ?

L'hypothyroïdie primaire constitue un véritable enjeu de santé publique : on estime qu'elle touche 1 à 2 % de la population française, notamment les femmes de plus de 60 ans. Il s'agit d'un état caractérisé par un déficit de production en hormones thyroïdiennes secondaire à une atteinte de la glande thyroïde. Autrefois, l'hypothyroïdie primaire était considérée comme une cause classique d'hyperprolactinémie (une élévation anormale de la concentration sanguine de prolactine). C'est pourquoi certains professionnels de santé demandent un dosage de prolactine de façon concomitante au dosage des hormones thyroïdiennes. Toutefois, cette affirmation fait aujourd'hui l'objet de controverses.

Dans cette recherche, nous nous fixons comme objectifs :

* D'analyser la présence ou non d'une hyperprolactinémie chez des patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire profonde.

* De déterminer les facteurs prédictifs de la survenue d'une hyperprolactinémie chez des patients avec une hypothyroïdie primaire profonde.

* D'analyser les effets du contrôle médical de l'hypothyroïdie sur les taux sanguins de prolactine.

Pour cette recherche, il est prévu de recueillir des données de patients avec un diagnostic d'hypothyroïdie primaire profonde suivis dans le Service d'Endocrinologie et Maladies de la Reproduction ou dans le Service d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique de l'Hôpital Bicêtre, AP-HP Université Paris-Saclay.

### 12) Quel est le calendrier de la recherche ?

La durée prévisionnelle de la recherche est de 18 mois à compter de l'obtention des autorisations réglementaires.

### 13) Si vous participez, comment vont être traitées les données recueillies pour la recherche ?

Cette étude porte sur l'analyse de données recueillies lors de votre prise en charge habituelle.

Dans le cadre de la recherche, un traitement de vos données personnelles va être mis en œuvre pour permettre d'en analyser les résultats. À cette fin, des données médicales et démographiques nécessaires à l'étude vous concernant seront recueillies par l'équipe de recherche. À l'issue de la recherche, les données seront conservées jusqu'à deux ans après la date de dernière publication scientifique relative à l'étude ou de la publication du rapport final de la recherche, puis détruites.

Les données utilisées seront pseudonymisées de façon à ce qu'aucun renseignement ne révèle votre identité. Un numéro vous sera attribué. Les données recueillies seront conservées dans un espace de stockage sécurisé de l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (75). Les seuls destinataires de ces données seront les membres de l'équipe de la recherche dirigée par le Dr Luigi Maione.

Les fichiers informatiques utilisés pour cette recherche seront mis en œuvre conformément à la réglementation française (loi Informatique et Libertés modifiée) et européenne (au Règlement Général sur la Protection des Données - RGPD). Vous disposez
d'un droit d'accès, de rectification et d'opposition au traitement des données couvertes par le secret professionnel utilisées dans
le cadre de cette recherche. Ces droits s'exercent auprès du médecin en charge de la recherche, le Dr Luigi Maione.

Si vous décidez d'arrêter de participer à la recherche avant que celle-ci ne soit terminée, les données recueillies vous concernant
seront retirées de l'étude et détruites.

En cas de difficultés dans l'exercice de vos droits, vous pouvez saisir le Délégué à la Protection des données de l'AP-HP à
l'adresse suivante : [protection.donnees.dsi@aphp.fr](mailto:protection.donnees.dsi@aphp.fr), qui pourra notamment vous expliquer les voies de recours dont vous
dispersez auprès de la CNIL.

## 14) Comment cette recherche est-elle encadrée ?

Le traitement de données à caractère personnel est dans ce cas nécessaire pour l'exécution d'une mission d'intérêt public.

La recherche a obtenu l'avis favorable du Comité d'Évaluation Éthique de l'INSERM (IRB00003888), le 10/10/2023.

## 15) Quels sont vos droits ?

Votre participation à cette recherche est entièrement libre et volontaire. Si vous ne voulez pas que les données médicales et démographiques relatives à votre prise en charge soient recueillies et utilisées pour cette étude, vous pouvez vous y opposez en contactant le Dr Luigi Maione par téléphone, courrier ou par mail :

Dr MAIONE Luigi
Service d'Endocrinologie Adulte et Médecine de la Reproduction
Hôpital Bicêtre (AP-HP)
78 rue du Général Leclerc
94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
luigi.maione@aphp.fr
N° tel secrétariat 01 45 21 37 09

L'étude débutera après la remise ou l'envoi de cette note d'information, vous pouvez vous retirer de la recherche et demander
l'effacement des données vous concernant avant que celle-ci ne soit terminée, sans justification, sans conséquence sur la suite
de votre traitement ni sur la qualité des soins qui vous seront fournis et sans conséquence sur la relation avec votre médecin.

Vous pourrez demander des informations sur les résultats de cette recherche au médecin qui vous suit dans le Service
d'Endocrinologie et Maladie de la Reproduction de l'hôpital Bicêtre.

Si vous n'avez pas bien compris cette note d'information ou que vous désirez avoir des renseignements supplémentaires
concernant l'étude, vous pouvez contacter le Dr Luigi Maione et lui poser toutes les questions que vous jugerez nécessaires.

Nous vous prions Madame, Monsieur, d'accepter nos salutations les plus distinguées.
Annexe VI : Caractéristiques principales des patients en HPP selon l'âge (n=58)

<table><thead><tr><th>Aspects cliniques</th><th>Âge &lt;1 an</th><th>Âge 1-18 ans</th><th>Âge &gt;18 ans</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de patients</td><td>9</td><td>11</td><td>38</td></tr><tr><td>Âge (j ou ans) *</td><td>14 (8-24)</td><td>11 (10-14)</td><td>52 (35-69)</td></tr><tr><td>Sexe, F (%)</td><td>6 (66,7)</td><td>7 (63,6)</td><td>16 (42,1)</td></tr><tr><td>Taille (cm)</td><td>49 (47-50)</td><td>133 (121-136)</td><td>168 (164-175)</td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>3,31 (2,98 - 3,51)</td><td>32 (21-35)</td><td>74 (61-108)</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td></td><td>18,1 (14,3-18,9)</td><td>26,2 (22,7-35,3)</td></tr><tr><td>Périmètre crânien (cm)</td><td>35 (34-36)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Terme (SA+j)</td><td>39+4 (39+2-41)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Durée de l'hypothyroïdie (mois)</td><td>0,5 (0,3-0,8)</td><td>18 (8-23)</td><td>2 (1-5)</td></tr><tr><td>Pression artérielle systolique (mmHg)</td><td>87 (84-90)</td><td>110 (99-111)</td><td>120 (108-144)</td></tr><tr><td>Pression artérielle diastolique (mmHg)</td><td>40 (38-41)</td><td>77 (55-82)</td><td>75 (55-88)</td></tr><tr><td>Fréquence cardiaque (bpm)</td><td>120 (116-124)</td><td>63 (62-70)</td><td>82 (70-85)</td></tr></tbody></table>

Paramètres hormonaux et biochimiques

<table><tbody><tr><td>TSH (mUI/L)</td><td>289 (113-609)</td><td>542 (180-671)</td><td>88 (63-133)</td></tr><tr><td>T4L (pmol/L)</td><td>13,2 (5,2-14,8)</td><td>4,2 (3,8-5,2)</td><td>5,2 (3,9-7,1)</td></tr><tr><td>T3L (pmol/L)</td><td>5,8 (4,2-6,3)</td><td>2,1 (1,8-3)</td><td>2,3 (1,4-3,2)</td></tr><tr><td>Prolactine (ng/mL)</td><td>144 (124-201)</td><td>29 (24-48)</td><td>14 (10-19)</td></tr><tr><td>Cholestérol total (g/L)</td><td></td><td>1,9 (1,7-2,8)</td><td>1,7 (1,4-2,4)</td></tr><tr><td>LDL-cholestérol (g/L)</td><td></td><td>1,1 (1-1,9)</td><td>1,0 (0,8-1,5)</td></tr><tr><td>HDL-cholestérol (g/L)</td><td></td><td>0,7 (0,6-0,8)</td><td>0,6 (0,5-0,7)</td></tr><tr><td>Triglycérides (g/L)</td><td></td><td>0,5 (0,3-0,5)</td><td>0,4 (0,3-0,9)</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>12,9 (10,9-14,9)</td><td>11,5 (11-13,2)</td><td>12,5 (11,1-13,5)</td></tr><tr><td>Volume globulaire moyen (fL)</td><td>96,8 (91,4-101)</td><td>88,4 (87,9-92,5)</td><td>87,9 (84,2-92,6)</td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/L)</td><td>138 (138-138)</td><td>140 (139-141)</td><td>140 (137-141)</td></tr><tr><td>Aspartate aminotransférase (U/L)</td><td>55 (46-89)</td><td>43 (32-77)</td><td>35 (27-52)</td></tr><tr><td>Alanine aminotransférase (U/L)</td><td>27 (24-63)</td><td>39 (18-55)</td><td>29 (19-50)</td></tr><tr><td>Phosphatase alcaline (U/L)</td><td>157 (109-219)</td><td>102 (65-117)</td><td>76 (58-95)</td></tr><tr><td>Gamma-GT (U/L)</td><td>37 (13-66)</td><td>11 (9-12)</td><td>24 (15-68)</td></tr><tr><td>Bilirubine totale (µmol/L)</td><td>61 (33-89)</td><td>5 (5-5)</td><td>6 (4-8)</td></tr><tr><td>Créatininémie (µmol/L)</td><td></td><td>71 (49-83)</td><td>82 (73-100)</td></tr><tr><td>Urémie (mmol/L)</td><td></td><td>5,2 (4,9-5,5)</td><td>5,8 (4,5-7,1)</td></tr><tr><td>DFG (mL/min)</td><td></td><td>112 (94,5-140)</td><td>87,5 (76,8-102)</td></tr><tr><td>CPK (U/L)</td><td></td><td>191 (128-751)</td><td>256 (120-1248)</td></tr><tr><td>SHBG (nmol/L)</td><td></td><td></td><td>36 (21-42)</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en médianes (écarts interquartiles) ou en nombres (pourcentages). * En jours pour les moins de 1 an et en années pour les plus de 1 an. Abréviations : F : femme, IMC : indice de masse corporelle, SA+j : semaines d'aménorrhée + jours, DFG : débit de filtration glomérulaire estimé par la formule de Schwartz pour les <18 ans et la formule MDRD pour les >18 ans non gériatriques, CPK : phosphocréatine kinase (normes : <195 U/L), SHBG : sex hormone-binding protein (normes : homme 15-35, femme cyclée 25-70, femme en âge ménopausique 20-50 nmol/L).
Annexe VII : Mode de découverte de l'hypothyroïdie primaire profonde chez les <1 an (figure du haut), 1-18 ans (figure du milieu) et >18 ans (figure du bas)

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

<figure><img src="image_25.png" /></figure>
# Annexe VIII : À propos des deux patients avec HPP d'étiologie indéterminée

## Patient 1

Nouveau-né de sexe masculin dont l'accouchement a été déclenché à 36 SA pour retard de croissance intra-utérin. Il s'agissait d'un enfant issu d'une mère pakistanaise diagnostiquée d'une hypothyroïdie primaire au troisième trimestre et d'un père centrafricain en euthyroïdie.

Le bilan réalisé à J3 de vie objectivait une TSH élevée à 119 mUI/L avec T4L à 21,5 ng/mL et T3L à 3 ng/mL. Les anticorps anti-thyroperoxydase (TPO) et anti-thyroglobuline (Tg) étaient négatifs. L'échographie montrait une thyroïde eutopique de 0,67 cc, d'échostructure et de vascularisation normale, avec présence d'une formation colloïde banale de 1,3 mm au pôle supérieur du lobe droit. Si le diagnostic de résistance à la TSH avait été retenu chez sa mère, aucun variant pathogène dans le gène TSHR ne fût retrouvé chez ce patient.

Une supplémentation par 3 gouttes de lévothyroxine (6,1 µg/kg/j) a été instaurée permettant une normalisation du bilan thyroïdien. Le patient a par la suite été perdu de vue et, ce faisant, la scintigraphie thyroïdienne n'a pu être réalisée.

## Patient 2

Homme de 24 ans, suivi pour une tumeur neuro-endocrine du pancréas au stade métastatique et adressé pour équilibration de sa fonction thyroïdienne. À la consultation, le bilan hormonal objectivait une TSH à 138 mUI/L, une T4L à 9 pmol/L et une T3L à 2,3 pmol/L. Il était porteur d'un goitre homogène non auto-immun (anticorps anti-TPO, anti-Tg et anti-récepteur de la TSH négatifs).

Plusieurs pistes diagnostiques furent évoquées : une atteinte thyroïdienne inflammatoire, une infiltration tumorale massive, une anomalie fonctionnelle liée à une épuration des taux de T4L par hyperexpression de l'enzyme désiodase de type 3 (retrouvée dans certains cancers), ou la présence d'anticorps bloquant le récepteur de la TSH (TRAK-b). Néanmoins, suite au décès prématuré du patient, le contrôle de l'échographie thyroïdienne et le dosage des anticorps TRAK-b n'ont pu être réalisés. Il s'agissait d'un patient qui présentait une malabsorption sévère suite à la pose de TIPS et une embolisation par coils et colle devant une rupture de varices œsophagiennes qui fût compliquée d'un choc hémorragique.
Annexe IX : Comparaison des caractéristiques phénotypiques entre la cohorte longitudinale et la cohorte entière.

<table><thead><tr><th></th><th>Cohorte longitudinale</th><th>Cohorte entière</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Aspects cliniques</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>18</td><td>58</td><td></td></tr><tr><td>Âge (ans)</td><td>22 (14-51)</td><td>33 (12-57)</td><td>0,63</td></tr><tr><td>Sexe, F (%)</td><td>9 (50)</td><td>29 (50)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>22 (19,6-32)</td><td>23,7 (20,3-31,3)</td><td>0,83</td></tr><tr><td>Durée de l'hypothyroïdie (mois)</td><td>6 (1-18)</td><td>2 (0,9-6)</td><td>0,10</td></tr><tr><td>Étiologie de l'hypothyroïdie, C (%)</td><td>2 (11,1)</td><td>9 (15,5)</td><td>&gt;0,99</td></tr><tr><td>Pression artérielle systolique (mmHg)</td><td>105 (99-113)</td><td>113 (102-140)</td><td>0,20</td></tr><tr><td>Pression artérielle diastolique (mmHg)</td><td>60 (54-79)</td><td>73 (53-83)</td><td>0,85</td></tr><tr><td>Fréquence cardiaque (bpm)</td><td>63 (58-74)</td><td>80 (66-85)</td><td>0,09</td></tr><tr><td><strong>Paramètres hormonaux et biochimiques</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>TSH (mUI/L)</td><td>139 (70-364)</td><td>116 (76-228)</td><td>0,59</td></tr><tr><td>T4L (pmol/L)</td><td>6,4 (3,8-10,2)</td><td>5,2 (3,9-7,9)</td><td>0,94</td></tr><tr><td>T3L (pmol/L)</td><td>2,4 (1,8-5,3)</td><td>2,5 (1,5-3,8)</td><td>0,53</td></tr><tr><td>Prolactine (ng/mL)</td><td>25 (11-50)</td><td>19 (11-38)</td><td>0,68</td></tr><tr><td>HDL-cholestérol (g/L)</td><td>0,7 (0,6-0,8)</td><td>0,6 (0,5-0,8)</td><td>0,34</td></tr><tr><td>LDL-cholestérol (g/L)</td><td>1,2 (0,9-1,8)</td><td>1,0 (0,9-1,6)</td><td>0,67</td></tr><tr><td>Triglycérides (g/L)</td><td>0,4 (0,3-0,5)</td><td>0,5 (0,3-0,7)</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>12,3 (11-13,7)</td><td>12,4 (11-13,7)</td><td>0,99</td></tr><tr><td>Volume globulaire moyen (fL)</td><td>91,2 (86,9-93,8)</td><td>88,8 (85,9-93,4)</td><td>0,49</td></tr><tr><td>Natrémie (mmol/L)</td><td>140 (139-142)</td><td>139 (138-141)</td><td>0,13</td></tr><tr><td>Aspartate aminotransférase (U/L)</td><td>38 (28-65)</td><td>40 (29-65)</td><td>0,91</td></tr><tr><td>Alanine aminotransférase (U/L)</td><td>32 (23-55)</td><td>28 (19-52)</td><td>0,55</td></tr><tr><td>Phosphatase alcaline (U/L)</td><td>77 (57-104)</td><td>82 (60-113)</td><td>0,45</td></tr><tr><td>Gamma-GT (U/L)</td><td>18 (10-36)</td><td>19 (11-38)</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Bilirubine totale (µmol/L)</td><td>5 (4-6)</td><td>5 (4-7)</td><td>0,53</td></tr><tr><td>Créatininémie (µmol/L)</td><td>75,5 (66,5-102)</td><td>81 (64-91)</td><td>0,89</td></tr><tr><td>Urémie (mmol/L)</td><td>5,5 (4,5-6,9)</td><td>5,5 (4,7-6,7)</td><td>0,95</td></tr><tr><td>DFG (mL/min)</td><td>97 (82,5-102)</td><td>92 (79-119)</td><td>0,98</td></tr><tr><td>CPK (U/L)</td><td>751 (224-2465)</td><td>224 (125-1154)</td><td>0,28</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en médianes (écarts interquartiles) ou en nombres (pourcentages). Abréviations : F : femme, IMC : indice de masse corporelle, C : congénitale, DFG : débit de filtration glomérulaire estimé par la formule de Schwartz pour les <18 ans et la formule MDRD pour les >18 ans non gériatriques, CPK : phosphocréatine kinase (normes : <195 U/L).
# RÉSUMÉ

## Hyperprolactinémie au décours d'une hypothyroïdie primaire profonde : mythe ou réalité ?

**Contexte.** Établie dans les années 1960, la relation entre hyperprolactinémie et hypothyroïdie primaire suscite encore la controverse, ce qui peut avoir des conséquences en termes de pratique clinique ou d'enseignement de l'endocrinologie.

**Objectifs.** Déterminer la prévalence d'une hyperprolactinémie chez des patients en hypothyroïdie primaire profonde. Identifier les facteurs prédisposant à la survenue d'une hyperprolactinémie chez ces patients. Préciser l'évolution de la prolactinémie sous lévothyroxine.

**Méthodes.** Étude rétrospective et prospective (2015-2024) incluant des patients avec un dosage concomitant de TSH >50 mUI/L et de prolactine, dont les dosages ont été répétés, chez un sous-groupe de patients, sous lévothyroxine.

**Résultats.** 58 patients (29 femmes, âge 37±28 ans, TSH 218±239 mUI/L) ont été inclus. La prolactinémie était à 47±70 ng/mL (range 5-323). La corrélation entre TSH et prolactine était faiblement positive (r=+0,28, p=0,03). Le prédicteur principal de survenue de l'hyperprolactinémie était l'âge au diagnostic, avec une corrélation négative robuste (r=-0,54, p<0,0001). Les prolactinémies étaient de 155±84, 57±86 et 18±19 ng/mL, chez les sujets âgés de <1 an, 1-18 ans et >18 ans, respectivement. La prévalence de l'hyperprolactinémie était de 77,8%, 63,6% et 5,3% dans les mêmes tranches d'âge. Sous lévothyroxine, une réduction significative des concentrations de prolactine était observée chez les sujets <18 ans (p=0,008) mais pas chez les adultes (p=0,11).

**Conclusion.** Pour la première fois, nous démontrons que l'hyperprolactinémie dans l'hypothyroïdie primaire profonde est essentiellement une problématique pédiatrique qui s'améliore sous traitement substitutif. Chez les adultes, l'hyperprolactinémie est finalement trouvée de manière exceptionnelle.

**Mots-clés :** hypothalamus, TRH, hypothyroïdie primaire, prolactine, syndrome de Van Wyk-Grumbach
**Hyperprolactinemia and severe peripheral hypothyroidism: myth or reality?**

**Context.** Established in the 1960s, the relationship between hyperprolactinemia and severe peripheral hypothyroidism (SPH) remains controversial. This has implications either in clinical practice or in pedagogic activities.

**Objectives.** To determine the existence and the extent of hyperprolactinemia in patients with SPH. To identify factors intervening in the occurrence of hyperprolactinemia in these patients. To specify the evolution of prolactin levels in those under levothyroxine substitutive treatment.

**Methods.** A retrospective and prospective study (2015-2024) including patients with concomitant TSH >50 mUI/L and prolactin measurements. Repeated measurements were taken under levothyroxine treatment in a subgroup of patients.

**Results.** 58 patients (29 women, age 37±28 years, TSH 218±239 mUI/L) were included. Serum prolactin was 47±70 ng/mL (range 5-323). The correlation between TSH and prolactin was weak (r=0,28, p=0,03). The main predictor of hyperprolactinemia was the age at diagnosis, with a robust negative correlation (r=-0,54, p<0.0001). Prolactin levels were 155±84, 57±86, and 18±19 ng/mL, in subjects aged <1, 1-18 and >18 years, and the frequency of hyperprolactinemia was 77,8%, 63,6% and 5,3% in the same age segments, respectively. Under levothyroxine treatment, a significant reduction in prolactin levels was observed in subjects <18 years (p=0,008) but not in adults (p=0,11).

**Conclusion.** For the first time, we demonstrate that hyperprolactinemia in patients with SPH is mainly a pediatric issue that improves with replacement therapy. In adulthood, hyperprolactinemia is barely prevalent.

**Keywords:** hypothalamus, TRH, peripheral hypothyroidism, prolactin, Van Wyk-Grumbach syndrome