# Introduction

Le concept de la marche atopique décrit la progression séquentielle et stéréotypée des maladies allergiques, ou maladies atopiques, au cours de l’enfance. Classiquement, le jeune nourrisson commence par présenter des lésions de dermatite atopique (DA), avant 1 an, et même avant 4 mois, puis il peut développer des manifestations précoces d’allergie alimentaire (AA) IgE-médiée, des sifflements récurrents, puis un asthme [1]. L’incidence de ces maladies atopiques diminue entre les âges de 5 ans et 10 ans, alors que s’installent des symptômes de rhinite allergique (RA). L’œsophagite à éosinophiles, maladie émergente dont la prévalence est en augmentation pourrait compléter le spectre des maladies atopiques. Toutes ces maladies surviennent classiquement avant la fin de l’adolescence, et leur prévalence est fixée à l’âge adulte.

De nombreuses études appuient ce concept de la marche atopique. En pratique, cette hypothèse est cependant battue en brèche, car l’atopie peut se présenter sous différents tableaux cliniques et les manifestations peuvent apparaître de façon concomitante ou dans le désordre.

# La marche atopique : une progression étayée par des données épidémiologiques

De nombreuses études épidémiologiques illustrent le cumul précoce des comorbidités dans l’enfance. La dermatite atopique (DA), ou eczéma, est l’une des conditions pédiatriques les plus fréquentes avec une prévalence dans le monde estimée entre 10 et 21 % chez le jeune enfant. Dans la cohorte néonatale allemande Multicentre Allergy Study (MAS), ayant inclus 1300 enfants en période néonatale, dont plus d’un sur trois avait des antécédents familiaux d’atopie, la prévalence de la DA précoce, avant 1 an, était de 13,4 %, et de 21,5 % à l’âge de 2 ans [2]. La survenue d’une DA précoce augmentait le risque d’asthme à l’âge scolaire (7 ans). Les données de suivi jusqu’à 20 ans ont confirmé que l’asthme survenant avant l’âge de 20 ans était plus fréquent en cas de DA et de RA associés [3]. Une étude française à Toulouse ayant inclus 386 enfants (âge médian : 4 ans) avec une DA a montré que l’AA était présente chez 18 % des enfants, dont plus d’un tiers avait une AA multiple, et était associée à la DA précoce (survenue avant l’âge de 3 mois), et sévère [4]. Dans une autre étude française menée à Paris, 214 nourrissons avec une DA précoce (avant 1 an) étaient inclus. Trois clusters de patients ont été identifiés en fonction du phénotype de départ : cluster 1 (DA modérée et faibles niveaux de sensibilisation), cluster 2 (DA plus sévère et sensibilisations multiples, aux aéro-allergènes et allergènes alimentaires), et cluster 3 (DA modérée, mono-sensibilisation à un allergène alimentaire et antécédents familiaux d’asthme). Les 2 derniers clusters étaient ceux associés au risque d’asthme à l’âge de 6 ans, présent dans plus d’un 1/3 des cas dans ces 2 groupes.

# La marche atopique et l’histoire naturelle de l’asthme

L’atopie joue un rôle majeur dans l’histoire naturelle de l’asthme, comme cela a été illustré par les données des cohortes néonatales. Ainsi, différents profils d’évolution de l’asthme ont été décrits au cours de l’enfance ; et les facteurs susceptibles d’influencer l’histoire naturelle de l’asthme sont multiples. D’abord, il n’est plus à démontrer que les infections virales précoces, notamment à VRS et rhinovirus sont associées à la survenue de l’asthme ultérieure [5]. Ensuite, dans la cohorte historique de Tucson, le profil “sifflements à début précoce” (avant 3 ans) était associé au tabagisme maternel, à l’absence d’atopie personnelle et familiale, et à une altération fonctionnelle précoce et persistante [6] ; alors que le profil “sifflements à début tardif” (après 3 ans) était associé au sexe masculin, aux antécédents maternels d’asthme, à l’atopie et à une RA comme comorbidité. Le profil “sifflements persistants” cumulait les facteurs de risque des 2 précédents groupes, en particulier une dégradation précoce de la fonction respiratoire. Dans la cohorte néonatale en population générale Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) au Royaume-Uni, six profils d’évolution étaient décrits, et les cinq profils avec sifflements étaient associés à l’asthme maternel alors que l’hyperréactivité bronchique était uniquement associée aux profils avec asthme persistant dans le temps [7]. L’atopie était également associée aux profils d’asthme qui persistaient dans le temps, avec des profils de sensibilisation différents en fonction de l’âge de début. Dans la cohorte néonatale Manchester Asthma and Allergy Study (MAAS), le risque d’admission à l’hôpital pour crise dans les 11 premières années de vie était le plus important pour les enfants avec un profil de sensibilisation précoce et multiple, et dans une moindre mesure avec une sensibilisation aux acariens [8]. La cohorte MAS, précédemment décrite, a également bien démontré le rôle des sensibilisations allergiques précoces et multiples, vis-à-vis de plusieurs allergènes et plusieurs déterminants allergéniques au sein du même allergène (acariens en particulier) dans le risque de récurrence des crises d’asthme, de la persistance de l’asthme, de l’altération de la fonction respiratoire à long terme, et l’association à une RA [9]. Dans la cohorte nationale française CobraPed (Pediatric Cohort of Bronchial Obstruction and Asthma) ayant inclus 348 enfants, l’asthme sévère à l’âge scolaire (6–11 ans), caractérisé par une altération de la fonction respiratoire, était associé aux antécédents de DA et d’AA [10]. L’atopie apparait donc associée à la survenue de l’asthme dans l’enfance, mais aussi à sa sévérité, à sa persistance, et à la dégradation précoce de la fonction respiratoire.

# Pas une, mais des marches atopiques

Dans notre pratique clinique, ce concept de marche atopique peut être remis en question. En effet nous observons souvent la co-occurrence de maladies atopiques, mais pas nécessairement leur progression séquentielle, qui suggère une relation causale. Cela a également été bien démontré dans les études longitudinales menées depuis la naissance. En particulier, on peut citer une étude ayant repris les données de 9801 enfants issus de deux cohortes de naissance au Royaume-Uni précédemment citées (ALSPAC et MAAS), avec étude des profils évolutifs de survenue des maladies atopiques jusqu’à l’âge de 11 ans par un modèle en classes latentes [11]. Huit profils d’évolution des maladies atopiques au cours de l’enfance ont été identifiés : absence de maladie atopique (51 %), marche atopique (3 %), DA associée à des sifflements récurrents persistants (3 %), DA persistante avec une RA de début plus tardif (5 %), sifflements récurrents persistants avec une RA de début plus tardif (6 %), et trois profils de maladies atopiques isolées : sifflements transitoires résolutifs avant 6 ans (8 %), DA isolée (15 %), RA isolée (10 %). Ces techniques de machines Learning appliquées à des cohortes de naissance avec de grands effectifs démontrent que la marche atopique n’est pas une progression linéaire d’un symptôme à un autre. Les maladies atopiques surviennent fréquemment en même temps, et leurs histoires naturelles évoluent en parallèle chez les patients. Ainsi le terme de marche atopique pourrait plutôt refléter la multimorbidité ou la multi-atopie, probablement en lien avec des mécanismes multiples et souvent intriqués.

# Une marche qui s’appuie sur des arguments physiopathologiques

Les maladies atopiques reposent sur des mécanismes physiopathologiques communs [12]. Aux interfaces avec l’environnement (peau, tube digestif, et voies aériennes), l’exposition à des antigènes diverses, en particulier allergènes, et agents microbiens : S. aureus pour la DA, virus respiratoires comme les rhinovirus et VRS pour l’asthme, entraîne une rupture de la barrière épithéliale, un état pro-inflammatoire, et un défaut d’immunité innée. L’épithélium sécrète alors des molécules d’alerte, ou alarmines épithéliales, comme l’interleukine (IL)-25, l’IL-33 et le thymic stromal lymphopoeitin protein (TSLP). Ces alarmines vont, via l’activation de cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2), permettre une migration des cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques. Elles vont présenter l’antigène et stimuler l’immunité adaptative de type T helper 2 (Th2) avec l’activation de lymphocytes Th2 sécréteurs d’IL-4, IL-5 et IL-13. Ces cytokines vont médier le recrutement de cellules inflammatoires, comme des lymphocytes T, des éosinophiles et des neutrophiles, et les réponses effectrices tissulaires à distance. Celles-ci sont à l’origine de l’inflammation chronique et du remodelage. Les cytokines Th2 vont aussi activer la prolifération de lymphocytes B producteurs d’immunoglobines de type E (IgE), spécifiques de l’allergène, qui se lieront secondairement à la surface de mastocytes et reconnaîtront l’antigène en cas de contact ultérieur.

# Une prédisposition génétique aux maladies atopiques

Les études pangénomiques (genome-wide association studies : GWAS) ont permis d’identifier des variants mononucléotidiques (SNP) dans des gènes associés à la prédisposition aux maladies atopiques (Tableau I
                     ) [13]. Ces gènes codent pour des protéines intervenant dans les mécanismes physiopathologiques communs de la voie Th2 (barrière épithéliale, prolifération et différenciation épithéliale, immunité muqueuse, molécules de l’immunité innée intervenant dans la reconnaissance des pathogènes, alarmines épithéliales, présentation antigénique, déséquilibre Th1-Th2, tolérance, apoptose) et peuvent être associés à plusieurs maladies atopiques.

Par ailleurs, les mutations perte de fonction dans le gène de la fillagrine (FLG), mutations autosomiques dominantes, prédisposent à la fois à la dermatite atopique et à l’allergie alimentaire. La fillagrine est une protéine clef dans la différenciation terminale des cellules épithéliales de la peau et dans la formation de la barrière cutanée. Elle en prévient la déshydratation. Deux mutations perte de fonction (R510X et 2282del4) dans le gène FLG sont présentes chez 9 % de la population d’origine européenne. L’hypothèse de la double exposition aux allergènes, complémentaire à celle de la marche atopique, suggère un dialogue entre les différentes interfaces, avec l’idée que la tolérance aux antigènes chez le nouveau-né est induite par le biais d’une exposition orale à forte dose alors que la sensibilisation allergique se produit par le biais d’une exposition cutanée à faible dose, favorisée par une altération de la barrière cutanée, en particulier chez les patients porteurs d’une mutation perte de fonction FLG 
                     [14]. Cette interaction pourrait être limitée à la peau et au tube digestif, dans la mesure où il n’a pas été montré d’effet des mutations FLG sur la barrière épithéliale respiratoire. Dans une étude regroupant les données de deux cohortes pédiatriques (une cohorte irlandaise d’enfants inclus pour DA et une cohorte écossaise de réplication d’enfants inclus pour asthme), les auteurs ont mis en évidence que les deux variants perte de fonction FLG étaient sélectivement présents chez les patients cumulant une DA et un asthme, mais pas associés à l’asthme en l’absence de DA [15].

# L’avenir : les interventions préventives pour barrer le chemin à l’atopie ?

Restaurer la barrière cutanée pourrait être une première stratégie de prévention des maladies atopiques. Dans ce but, un premier essai contrôlé a été mené en 2014 incluant 124 nouveau-nés à risque de DA (atopie au premier degré), randomisés en 2 groupes : application quotidienne d’émollients (de 3 semaines à 6 mois de vie) vs pas d’intervention [16]. L’étude a montré un effet protecteur de l’application quotidienne d’émollients, avec une réduction de moitié du risque de survenue d’une DA. Cependant, ces résultats n’ont pas été reproduits dans d’autres études, comme repris dans une méta-analyse publiée en 2021, non en faveur d’un effet préventif de l’application d’émollients sur la survenue de DA et de sensibilisation alimentaire [17]. Il est à noter que le type d’émollients, la fréquence d’application, les mesures hygiéniques associées sont des facteurs confondants et difficile à reproduire d’une étude à l’autre.

L’exposition précoce à des allergènes alimentaires pourrait induire des mécanismes de régulation conduisant à une tolérance à long terme. L’étude LEAP (Learning Early About Peanut Allergy), menée chez 640 nourrissons de moins de 1 an, à risque de développer une AA à l’arachide (DA, et/ou AA à l’œuf) a démontré que l’introduction précoce d’arachide dans le régime alimentaire des nourrissons pouvait prévenir le développement d’une AA à l’arachide à l’âge de 5 ans [18]. L’étude a été poursuivie avec l’arrêt de la consommation d’arachide pendant 12 mois chez les enfants qui en consommaient jusqu’à 5 ans, démontrant que la protection persistait au-delà. Malheureusement cette stratégie n’est pas suffisante pour prévenir la marche atopique, et l’introduction précoce pourrait être spécifique de l’allergène. En effet, il n’y avait pas de différence entre les groupes consommation et éviction en termes de survenue des autres maladies atopiques (DA, asthme, RA, autre allergie alimentaire). Cette stratégie spécifique centrée sur un allergène pourrait être complétée par une stratégie d’introduction plus globale, comme cela a été proposé dans d’autres études, avec des résultats suggérant un effet préventif de l’introduction précoce sur la survenue d’AA. Ces études ont mené à des recommandations de diversification précoce émises par les sociétés savantes internationales, dont la Société française d’allergologie [19].

Comme les sensibilisations aux aéro-allergènes précèdent l’apparition de l’asthme et de la rhinite allergique, on pourrait évaluer l’impact de l’immunothérapie allergénique sur la progression des maladies atopiques respiratoires. C’est la question posée par l’étude GAP, menée en Europe chez 812 enfants avec une RA aux graminées, non asthmatiques à l’inclusion, randomisés pour recevoir une immunothérapie sublinguale vis-à-vis des graminées vs placebo [20]. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’impact sur le risque de survenue d’un asthme au cours du traitement, sur la base d’une définition fonctionnelle (présence d’une réversibilité). Sur ce critère de jugement principal, il n’a pas été mis en évidence d’effet significatif de l’immunothérapie vis-à-vis des graminées. Cependant, les auteurs ont observé une diminution des symptômes d’asthme et du recours aux corticostéroïdes inhalés dans la population traitée par immunothérapie versus placebo. De plus, l’impact préventif était d’autant plus important que l’enfant était jeune.

Par ailleurs, le rôle des facteurs déclenchants microbiologiques, en particulier viraux, dans l’initiation d’une inflammation et la physiopathologie des maladies atopiques est bien démontré. La prévention passive de la bronchiolite à VRS par le nirsévimab, proposée en France depuis l’automne 2023 et largement acceptée, pourrait avoir un impact à long terme en modifiant l’écologie virale, les interactions entre infections respiratoires, système immunitaire immature, et prédisposition génétique dont le terrain atopique est la traduction clinique.

Enfin, les mécanismes physiopathologiques communs aux maladies atopiques sont ciblés par certaines biothérapies, offrant des opportunités potentielles pour modifier l’histoire naturelle. Fin 2025, quatre molécules sont disponibles en France chez l’enfant et l’adolescent : l’omalizumab, anticorps monoclonal anti-IgE (AMM dans l’asthme sévère à partir de 6 ans et dans l’urticaire chronique à partir de 12 ans, efficacité démontrée dans l’AA bien qu’absence d’AMM actuelle) ; le dupilumab, anticorps monoclonal anti IL-4 et IL-13 récépteur (AMM dans la DA sévère à partir de 6 mois, dans l’asthme sévère à partir de 6 ans, efficacité démontrée dans l’œsophagite à éosinophiles), le mépolizumab, anticorps anti-IL-5 (AMM dans l’asthme sévère à partir de 6 ans) ; et enfin le tézépélumab, anticorps anti-alarmine TSLP (AMM dans l’asthme sévère à partir de 12 ans) [12]. Ces stratégies ciblées pourraient donc inhiber la marche atopique, bien que nous ne disposions pas d’études à l’heure actuelle qui aient testé de manière prospective ce concept. Une question importante sera de savoir si ces biothérapies ont juste un rôle de suppression des mécanismes Th2 à l’origine de la marche atopique, ou bien si elles inhibent la progression des maladies atopiques et le dialogue d’une interface tissulaire à l’autre.

# Conclusion

La marche atopique est un concept ancien, décrit il y a 25 ans, et défini par la progression au cours de l’enfance de la dermatite atopique vers d’autres maladies atopiques, dont l’asthme allergique, l’allergie alimentaire, la rhinite allergique, et même l’œsophagite à éosinophiles. Ce concept a été remis en question, et le terme de multi-morbidité atopique, regroupant différents phénotypes, est à privilégier. À l’avenir, notre rôle de pédiatre sera de mieux définir la place de stratégies préventives ciblées, et le rôle exact des biothérapies ciblant la voie Th2.