La prise en charge de la fragilité osseuse des sujets diabétiques de type 2 (T2D) présente certaines particularités. Déterminer la population à évaluer et à traiter est un préliminaire indispensable car tous les sujets T2D ne justifient pas une évaluation de leur santé osseuse et encore moins l’introduction d’un traitement spécifique de l’ostéoporose. Parmi les femmes ménopausées et les hommes≥50 ans, les patients aux antécédents de fracture de fragilité et/ou ayant des valeurs densitométriques basses représentent le cœur de la population à traiter. Il faut cependant insister sur les mesures non pharmacologiques chez tous les sujets T2D. Cela comprend la prévention des chutes qui sont particulièrement fréquentes dans cette population. Un bon contrôle glycémique est également un élément fondamental pour éviter les hypoglycémies et la toxicité osseuse liée à l’accumulation des produits avancés de glycation. Il faut également privilégier les traitements anti-diabétiques avec un effet supposé neutre ou bénéfique pour la santé osseuse comme la metformine ou les agonistes des récepteurs du GLP-1. Enfin, l’efficacité antifracturaire des traitements spécifiques de l’ostéoporose semble identique chez les sujets avec ou sans T2D.

The management of bone fragility in patients with type 2 diabetes (T2D) has some specific characters. Determining the population to be evaluated and treated is an essential preliminary step, as not all T2D subjects warrant the introduction of specific osteoporosis treatments. Among postmenopausal women and men aged≥50 years, those with a history of fragility fractures and/or low T-scores values represent the core of the population to be treated. However, we must insist on non-pharmaceutical management for all T2D patients. This includes the prevention of falls, which are particularly frequent in this population. Optimal glycemic control is essential to avoid hypoglycaemia and bone quality impairment due to the accumulation of advanced glycation products. Antidiabetic treatments with a presumed neutral or beneficial effect on bone health, such as metformin or GLP-1 receptor agonists, should also be preferred. Finally, the anti-fracture efficacy of specific osteoporosis treatments seems identical between patients with and without T2D.

# Introduction

Le diabète de type 2 (T2D) est à l’origine d’un retentissement osseux délétère avec une augmentation du risque fracturaire tout particulièrement à la hanche [1]. Sa physiopathologie est complexe ce d’autant que bon nombre de patients atteints de T2D sont obèses et l’obésité peut également être à l’origine d’un retentissement osseux délétère indépendamment du T2D [2]. Par ailleurs, le T2D s’accompagne d’un bas niveau de remodelage osseux et d’une augmentation des valeurs densitométriques plus ou moins marquée ce qui devrait théoriquement améliorer la résistance osseuse. Cela constitue le paradoxe de la fragilité osseuse au cours du T2D qui s’explique par une altération de la qualité osseuse liée en partie à l’accumulation des produits avancés de la glycation. Peu de données sont disponibles quant à la prise en charge de la fragilité osseuse chez les sujets T2D. Globalement, elle ne diffère que peu de la prise en charge habituelle des sujets ayant une fragilité osseuse même s’il existe certaines spécificités [3]. Nous rappellerons dans une première partie les critères de mise en place d’un traitement avant de discuter spécifiquement du traitement de la fragilité osseuse ce qui peut se résumer par les trois points suivants :
                        
                           •
                           les mesures non pharmacologiques ;
                        
                        
                           •
                           une meilleure prise en charge du diabète et de ses traitements qui s’appliquent à tous les patients ;
                        
                        
                           •
                           l’efficacité des traitements spécifiques de l’ostéoporose dans le cadre de cette fragilité osseuse avérée et secondaire au T2D.

# Qui traiter ?

Selon certaines recommandations internationales parfois débattues [4], il convient de dépister les patients ayant des antécédents de fracture(s) de fragilité ET/OU un âge>50 ans ET/OU des facteurs de risque spécifique : durée de la maladie>5 ans, des traitements comme l’insuline, possiblement les gliflozines (inhibiteurs du SGLT2), une HbA1c>7 % et des complications macro- et microangiopathiques. Ce dépistage comprend l’évaluation des facteurs de risque traditionnels et non traditionnels ainsi que la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA). Les critères de mise en place d’un traitement spécifique de l’ostéoporose sont rappelés sur la figure 1
                     .

# Comment traiter ?

Assez peu de données spécifiques dans cette population sont disponibles. Les mesures appliquées sont donc beaucoup plus des mesures de bon sens pouvant se résumer en 3 parties : mesures non pharmacologiques, une meilleure prise en charge du diabète et de ses traitements et enfin les traitements spécifiques de l’ostéoporose.

# Mesures non pharmacologiques

À l’heure actuelle, il existe peu de preuves concernant les mesures non pharmacologiques visant à prévenir ou à traiter la fragilité osseuse chez les sujets T2D.

## Règles hygiéno-diététiques

Cependant, comme pour les sujets non diabétiques, les mesures relatives aux règles hygiéno-diététiques, y compris une activité physique adaptée, l’arrêt du tabac, l’absence de consommation excessive d’alcool et des apports suffisant en calcium et en vitamine D, devraient être mises en œuvre en tant que pilier de la prévention et du traitement de la fragilité osseuse chez les sujets T2D.

## Perte de poids

Concernant la perte de poids chez des sujets diabétiques en situation d’obésité, les résultats de l’essai Look AHEAD montrent qu’une intervention intensive sur le mode de vie entraînant une perte de poids conséquente (∼8 %) augmente le risque de fractures de fragilité [5]. Il convient donc d’envisager un programme de prévention de la perte osseuse et des fractures, en particulier avec des exercices en charge et contre résistance, pour compenser les effets négatifs sur la santé osseuse de la perte de poids chez les sujets diabétiques en situation d’obésité. Il en est de même en cas de chirurgie bariatrique car au-delà des nombreux bénéfices pour la santé, il y a un retentissement osseux négatif bien identifié avec une augmentation du remodelage osseux, une perte osseuse, une altération de la microarchitecture osseuse, une diminution de la résistance osseuse aboutissant à une augmentation du risque fracturaire [6]. C’est tout particulièrement le cas pour les techniques malabsorptives comme le Roux-en-Y gastrique bypass [6].

## Risque accru de chutes

Les sujets diabétiques présentent un risque accru de chutes, de sorte que les facteurs de risque de chutes, y compris la baisse d’acuité visuelle due à la rétinopathie diabétique, la neuropathie périphérique, le manque d’équilibre, la sarcopénie, les maladies cardiovasculaires, les séquelles d’accidents vasculaires cérébraux (troubles neurologiques et cognitifs) et les événements hypoglycémiques, doivent être inclus dans l’évaluation du risque de fracture chez les sujets diabétiques [7]. Le risque de chute doit être rigoureusement évalué et, le cas échéant, des mesures préventives doivent être mises en place. Une revue systématique de la littérature a démontré que les programmes de prévention des chutes chez les sujets diabétiques atteints de neuropathie périphérique amélioraient l’équilibre sans risque d’effets indésirables chez les adultes plus âgés (≥60 ans) [8].

# Une meilleure prise en charge du diabète et de ses traitements

Comme nous l’avons déjà mentionné, le maintien d’un bon équilibre glycémique et l’évitement des hypoglycémies pourvoyeuses de chutes devraient réduire le risque de fracture. Bien qu’aucun essai prospectif n’ait été réalisé spécifiquement sur les effets des traitements anti-diabétiques sur le risque fracturaire, les données issues des études épidémiologiques et de la surveillance des effets indésirables dans les essais cliniques ont fourni des informations précieuses sur les effets potentiellement bénéfiques ou délétères des traitements anti-diabétiques sur le risque de fracture (voir chapitre spécifique).

Les traitements anti-diabétiques ayant un effet neutre ou potentiellement bénéfique sur le métabolisme osseux, tels que la metformine et les agonistes des récepteurs du GLP-1, devraient être privilégiés chez les sujets diabétiques présentant un risque accru de fragilité osseuse [9]. Il est intéressant de noter que l’une des revues systématique de la littérature avec méta-analyse sur les agonistes des récepteurs du GLP-1, qui comprenait 38 études avec 39 795 patients (241 fractures incidentes, 107 dans le groupe des agonistes des récepteurs du GLP-1 et 134 dans le groupe témoin), a révélé que, par rapport au placebo et à d’autres traitements anti-diabétiques, le liraglutide et le lixisénatide étaient associés à une réduction statistiquement significative du risque de fractures et que les effets bénéfiques dépendaient de la durée du traitement (>52 semaines) [10]. La plupart des revues systématique de la littérature avec méta-analyse sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont retrouvé un effet neutre sur le risque fracturaire chez des sujets diabétiques en comparant ce traitement à un placebo ou à d’autres traitements anti-diabétiques [11]. Nous ne disposons pas de données fracturaires concernant l’utilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1 aux doses employées chez des sujets en situation d’obésité [11].

En outre, les traitements concomitants liés aux comorbidités doivent également être soigneusement pris en compte en raison de leurs effets possibles sur le risque de fracture.

# Mesures pharmacologiques

En ce qui concerne la prise en charge médicamenteuse, comme indiqué précédemment, assez peu de données sont disponibles concernant les traitements spécifiques de l’ostéoporose.

## Les inhibiteurs de la résorption osseuse

Les études post-hoc menées dans le cadre des principaux essais pivotaux effectués avec l’alendronate et le raloxiféne sont en faveur de gains densitométriques comparables pour ces 2 molécules chez les sujets diabétiques et non diabétiques [12,13]. Dans un ordre d’idée comparable, une étude de grande envergure menée à partir des registres danois a montré une efficacité antifracturaire identique pour les bisphosphonates et le raloxiféne chez des patients atteints de T2D et des sujets non diabétiques [14].

Les études évaluant l’efficacité antifracturaire des traitements spécifiques de l’ostéoporose chez les sujets T2D ne sont pas si nombreuses. De plus, étant donné que l’ostéoporose chez les sujets T2D se caractérise par un bas niveau de remodelage osseux, les inhibiteurs de la résorption osseuse, pourraient ne pas être l’option privilégiée. Toutefois, une méta-analyse évaluant les traitements spécifiques de l’ostéoporose, y compris les bisphosphonates, a révélé une efficacité similaire à celle obtenue chez les sujets atteints d’ostéoporose mais ne souffrant pas de T2D [15]. Dans les analyses post-hoc des études FIT (alendronate) et HORIZON (acide zolédronique), la réduction du risque de fracture était identique chez les participants avec ou sans T2D [16].

Néanmoins, des essais randomisés et contrôlés supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l’efficacité antifracturaire des traitements antiostéoporotiques chez les sujets T2D. Dans un grand nombre de cas, les bisphosphonates restent le traitement de premier choix. Cependant, pour certains auteurs, la possibilité que le dénosumab ait des effets favorables sur le métabolisme glucidique pourrait en faire une option plus attrayante que les bisphosphonates pour les sujets T2D [17].

## Les ostéoformateurs

À travers l’étude DANCE menée avec le tériparatide, l’efficacité antifracturaire semblait comparable chez les sujets avec ou sans T2D [18,19].

Enfin, une analyse post-hoc des patientes diabétiques de l’étude ACTIVE menée avec l’abaloparatide, un essai de phase III, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, a montré que chez les patientes ayant une ostéoporose post-ménopausique et un T2D, le traitement par abaloparatide a entraîné des améliorations statistiquement significatives de la DMO par rapport au placebo, similaires aux améliorations observées dans l’ensemble de la population de l’étude [20].

# Conclusions

Dans le T2D, il y a une augmentation des valeurs de la DMO et une diminution des marqueurs du remodelage osseux mais le risque de fracture est globalement augmenté et cela tout particulièrement pour les fractures de hanche. La physiopathologie de la fragilité osseuse au cours du T2D reste incomplètement élucidée mais l’influence de l’accumulation des produits avancés de la glycation sur la matrice osseuse et les complications du diabète sont impliquées dans l’augmentation du risque de fracture. L’augmentation du risque de chutes est un facteur de risque à prendre en considération. Les traitements spécifiques de l’ostéoporose semblent aussi efficaces dans la prévention du risque de nouvelles fractures que dans la population générale.

Les cliniciens doivent être conscients de la particularité de l’évaluation du risque fracturaire et de la prise en charge des patients âgés présentant des comorbidités telle le T2D.

En conclusion, il faut tenir compte du risque osseux au cours du T2D. Le but n’est pas d’évaluer systématiquement le statut osseux de tous les patients diabétiques mais de focaliser notre attention sur les patients les plus à risque à savoir les patients ayant déjà fracturé et ceux avec un diabète déséquilibré et/ou compliqué.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          Des mesures non pharmacologiques sont nécessaires chez tous les sujets ayant un diabète de type 2 : une activité physique adaptée, l’arrêt du tabac, l’absence de consommation excessive d’alcool et des apports suffisant en calcium et en vitamine D.
                                       
                                       
                                          •
                                          La prévention des chutes est un élément essentiel tout comme la prévention de la perte osseuse induite par une perte de poids conséquente en lien avec une restriction calorique ou un traitement anti-diabétique.
                                       
                                       
                                          •
                                          Une meilleure prise en charge du diabète est également nécessaire en évitant les hypoglycémies et un diabète déséquilibré. Il faut favoriser les traitements anti-diabétiques avec un effet neutre, voire bénéfique sur la santé osseuse.
                                       
                                       
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                                          Les traitements spécifiques de l’ostéoporose que ce soit les inhibiteurs de la résorption osseuse ou les agents ostéoformateurs semblent avoir une efficacité antifracturaire identique chez les sujets avec ou sans diabète.