# Mosaïcisme de TNFRSF1A : élargissement du spectre moléculaire et clinique du TRAPS

Aphrodite Daskalopoulou, Eman Assrawi, Farah Diab, Alexis Mathian, Anne-Cécile Rameau, William Piterboth, Sonia A Karabina, Serge Amselem, Irina Giurgea

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Aphrodite Daskalopoulou, Eman Assrawi, Farah Diab, Alexis Mathian, Anne- Cécile Rameau, et al. Mosaïcisme de TNFRSF1A : élargissement du spectre moléculaire et clinique du TRAPS. Assises de génétique humaine et médicale, Jan 2026, Cannes, France. inserm-05492487

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Submitted on 4 Feb 2026

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#49513 - Mosaïcisme de TNFRSF1A : élargissement du spectre moléculaire et clinique du TRAPS

Aphrodite Daskalopoulou¹, Eman Assrawi², Farah Diab¹, Alexis Mathian³, Anne-Cécile Rameau⁴, William Piterboth², Sonia A Karabina¹, Serge Amselem¹,², Irina Giurgea¹,². aphrodite.daskalopoulou@inserm.fr, irina.giurgea@inserm.fr

1. Maladies Génétiques d'expression pédiatrique, Hôpital Trousseau, Sorbonne Université, INSERM, Paris.

2. Département de Génétique Médicale, APHP, Hôpital Trousseau, Paris. 3. Médecine interne département, Hôpital Pitié-Salpetrière, Paris. 4. Service de pédiatre générale, CH de Mulhouse, Hôpital Emile Muller, Mulhouse.

## Introduction

Le TRAPS est une maladie auto-inflammatoire autosomique dominante causée par des variants hétérozygotes de TNFRSF1A (12p13). Le mosaïcisme somatique représente une cause émergente mais sous-diagnostiquée nécessitant des approches moléculaires spécifiques.

## Objectif

Déterminer l'origine moléculaire d'un phénotype TRAPS chez deux patients et évaluer la contribution du mosaïcisme somatique de TNFRSF1A.

## Matériels et méthodes

(i) Séquençage de nouvelle génération (NGS) haute profondeur à travers un panel de gènes de maladies auto-inflammatoires

(ii) Distribution de la fréquence allélique du variant dans les sous-populations sanguines périphériques

(iii) Analyses in silico des variants mosaïques en utilisant la structure cristalline de TNFRSF1A

(iv) Revue des variants mosaïques de TNFRSF1A précédemment rapportés

### 1 Diagnostic moléculaire

**Séquençage Sanger** : Négatif chez les deux patients.

**NGS haute profondeur** : Identification de la même délétion en mosaïque chez deux patients non apparentés (P1 et P2) : TNFRSF1A c.291_302del, p.(Arg97_Leu100del), localisée dans l'exon 3 (domaine CRD2).

* La délétion en phase emporte 4 acides aminés (Arg97-Ala98-Cys99-Leu100) dont Cys99, résidu critique impliqué dans le pont disulfure Cys53-Cys99 (S-S1 du CRD2).

* La délétion est absente de gnomAD.

### 2 Variants de TNFRSF1A et leur impact au niveau protéique

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SP: Signal peptide; CRD: Cysteine-rich domain; TM: Transmembrane region; DD: Intracellular death domain

### 3 Revue de la littérature : variants mosaïques de TNFRSF1A

<table><thead><tr><td>Référence</td><td>TNFRSF1A variants mosaïques</td><td>Domaine</td><td>VAF (%)</td><td>Âge de début (ans)</td><td>Manifestations cliniques</td></tr></thead><tbody><tr><td>Assrawi 2022</td><td>c.176G&gt;A, p.(Cys59Tyr)</td><td>CRD1</td><td>14</td><td>24</td><td>Fièvre, lombalgies péricardite aiguë</td></tr><tr><td>Rowczenio 2016</td><td>c.255_278del, p.(Ser86_Glu93del)</td><td>CRD2</td><td>21</td><td>adolescence précoce</td><td>Fièvre, douleurs abd. + thor.</td></tr><tr><td>Kontzias 2019</td><td>c.265T&gt;C, p.(Phe89Leu)</td><td>CRD2</td><td>30</td><td>54</td><td>Fièvre intermittente prolongée</td></tr><tr><td>Kant 2019</td><td>c.269C&gt;A, p.(Thr90Asn)</td><td>CRD2</td><td>1,3</td><td>ND</td><td>ND</td></tr><tr><td>P1</td><td>c.291_302del, p.(Arg97_Leu100del)</td><td>CRD2</td><td>2,8</td><td>60</td><td>Fièvre, polyarthrite, myalgies</td></tr><tr><td>P2</td><td>c.291_302del, p.(Arg97_Leu100del)</td><td>CRD2</td><td>3,2</td><td>4</td><td>Fièvre, purpura cutané, douleurs abd.</td></tr></tbody></table>

## Conclusion

Le mosaïcisme somatique de TNFRSF1A est une cause sous-estimée de TRAPS, pouvant se manifester de l'enfance à l'âge avancé. La détection de mosaïcisme de faible niveau (<5% VAF) nécessite un séquençage NGS à haute profondeur (≥600X). La prédominance des variants dans le domaine CRD2 confirme son rôle clé dans la pathogenèse du TRAPS, tandis que l'absence de corrélation entre le taux de mosaïcisme et la sévérité clinique suggère l'intervention d'autres facteurs modulant l'expression phénotypique.

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### Références :

1. Rowczenio DM et al. Arthritis Rheumatol 2016 Aug;68(8):2044-9.

2. Kontzias A et al. Mol Genet Genomic Med, 2019 Aug;718:e791.

3. Kant S et al. J Mol Diagn. 2019 Nov;21(6):943-333 50.

4. Assrawi E et al. Rheumatology 2022 Dec 23;62(1):473-479.