# Le cancer peut-il limiter la préservation de la fertilité féminine ?

Gaëlle Marteil, Florence Brugnon

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Gaëlle Marteil, Florence Brugnon. Le cancer peut-il limiter la préservation de la fertilité féminine?. Séminaire "Préservation de la fertilité chez les patients atteints d'un cancer: quelles priorités pour la recherche?", Agence de la Biomédecine (ABM); Institut National du Cancer (INCA), May 2023, Paris, France. **hal-05248093**

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Submitted on 10 Sep 2025

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# Le cancer peut-il limiter la préservation de la fertilité féminine ?

Dr Gaëlle Marteil
Maître de Conférences des Universités
Task group Fertilité et Cancer
IMoST UMR1240 INSERM/Université Clermont Auvergne

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IMST

Imagerie Moléculaire
et Stratégies Théranostiques

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# Fertilité féminine

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Séminaire « Préservation de la fertilité chez les patients atteints d'un cancer : quelles priorités pour la recherche ? »
# Altération de la fertilité féminine

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Séminaire « Préservation de la fertilité chez les patients atteints d'un cancer : quelles priorités pour la recherche ? »
# Préservation de la fertilité féminine

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# Cancer et fertilité féminine

## Limites ? Maladie résiduelle présente dans les fragments ovariens

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Cellules CD99+ dans l'ovaire → métastases du sarcome d'Ewing

## Amélioration des techniques de détection

Chaput *et al*, 2019

## Techniques expérimentales en cours de développement

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### Folliculogenèse *in vitro*

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A

50 µm

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McLaughlin *et al*, 2018

### Ovaire artificiel

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Fibrin clot

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Fibrin clot

### Maturation *ex vivo*

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c

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b

Cadenas *et al*, 2021

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# Cancer et fertilité féminine

<table><caption>Table 1 - Population characteristics and ovarian stimulation outcomes.</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer patients (n = 90)</th><th>Controls (n = 180)</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>29 ± 5</td><td>29 ± 5</td><td>NS</td></tr><tr><td>Body mass index</td><td>23.1 ± 4.3</td><td>23.9 ± 4.3</td><td>NS</td></tr><tr><td>AMH (pmol/l)</td><td>34.5 ± 42.2</td><td>44 ± 26.1</td><td>&lt;0.05</td></tr><tr><td>Total AFC</td><td>23.9 ± 17.5</td><td>33.6 ± 16.6</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Recombinant FSH starting dose (IU)</td><td>303.2 ± 93.5</td><td>183.6 ± 95.2</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Recombinant FSH cumulative dose (IU)</td><td>3260 ± 1258</td><td>2026 ± 1111</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Duration of ovarian stimulation (days)</td><td>10.5 ± 1.7</td><td>11 ± 1.7</td><td>NS</td></tr><tr><td>Oestradiol level at triggering day (pg/ml)</td><td>1618 ± 1336</td><td>2056 ± 915.2</td><td>&lt;0.001</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 2 - Oocyte cohort.</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer patients (n = 90)</th><th>Controls (n = 180)</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Total oocytes</td><td>11.1 ± 7.8</td><td>11.1 ± 5</td><td>NS</td></tr><tr><td>Number of mature MII oocytes</td><td>6.2 ± 4.7</td><td>8.8 ± 4.2</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Number of immature oocytes (MI + germinal vesicle oocyte)</td><td>1.2 ± 1.4</td><td>1 ± 1.2</td><td>NS</td></tr><tr><td>Number of mature MII oocytes/ total oocytes</td><td>56% ± 27%</td><td>78% ± 16%</td><td>&lt;0.0001</td></tr></tbody></table>

Decanter et al, 2018

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 2 - Comparison of the oocyte cohort in cancer patients and controls (*P < 0.0001).</figcaption></figure>

Réponse ovarienne à la stimulation hormonale moins bonne chez les femmes atteintes de cancer

Diminution du nombre d'ovocytes recueillis (Friedler et al 2011; Domingo et al 2012), du pourcentage d'ovocytes matures (Friedler et al 2011, Volodarsky 2019; Porcu et al 2019; Decanter et al, 2018)

et de la qualité ovocytaire (Fabiani et al, 2021; Decanter et al, 2018)

Réserve ovarienne altérée chez les patientes souffrant de cancer ? diminution AMH et compte des follicules antraux (Decanter et al 2018; Porcu et al 2019; Lawrenz et al, 2012; Paradisi et al, 2016)
# Cancer et fertilité féminine

<table><caption>Table 1 - Population characteristics and ovarian stimulation outcomes.</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer patients (n = 90)</th><th>Controls (n = 180)</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>29 ± 5</td><td>29 ± 5</td><td>NS</td></tr><tr><td>Body mass index</td><td>23.1 ± 4.3</td><td>23.9 ± 4.3</td><td>NS</td></tr><tr><td>AMH (pmol/l)</td><td>34.5 ± 42.2</td><td>44 ± 26.1</td><td>&lt;0.05</td></tr><tr><td>Total AFC</td><td>23.9 ± 17.5</td><td>33.6 ± 16.6</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Recombinant FSH starting dose (IU)</td><td>303.2 ± 93.5</td><td>183.6 ± 95.2</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Recombinant FSH cumulative dose (IU)</td><td>3260 ± 1258</td><td>2026 ± 1111</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Duration of ovarian stimulation (days)</td><td>10.5 ± 1.7</td><td>11 ± 1.7</td><td>NS</td></tr><tr><td>Oestradiol level at triggering day (pg/ml)</td><td>1618 ± 1336</td><td>2056 ± 915.2</td><td>&lt;0.001</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 2 - Oocyte cohort.</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer patients (n = 90)</th><th>Controls (n = 180)</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Total oocytes</td><td>11.1 ± 7.8</td><td>11.1 ± 5</td><td>NS</td></tr><tr><td>Number of mature MII oocytes</td><td>6.2 ± 4.7</td><td>8.8 ± 4.2</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Number of immature oocytes (MI + germinal vesicle oocyte)</td><td>1.2 ± 1.4</td><td>1 ± 1.2</td><td>NS</td></tr><tr><td>Number of mature MII oocytes/ total oocytes</td><td>56% ± 27%</td><td>78% ± 16%</td><td>&lt;0.0001</td></tr></tbody></table>

Decanter et al, 2018

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 2 - Comparison of the oocyte cohort in cancer patients and controls (*P < 0.0001).</figcaption></figure>

## Réponse ovarienne à la stimulation hormonale moins bonne chez les femmes atteintes de cancer

Diminution du nombre d'ovocytes recueillis (Friedler et al 2011; Domingo et al 2012), du pourcentage d'ovocytes matures (Friedler et al 2011, Volodarsky 2019; Porcu et al 2019; Decanter et al, 2018) et de la qualité ovocytaire (Fabiani et al, 2021; Decanter et al, 2018)

Réserve ovarienne altérée chez les patientes souffrant de cancer ? diminution AMH et compte des follicules antraux (Decanter et al 2018; Porcu et al 2019; Lawrenz et al, 2012; Paradisi et al, 2016)

## Influence du grade et du stade du cancer ?

Peu d'impact du **stade** sur la réponse à la stimulation (Volodarsky et al. 2019; wald et al, 2022; Cioffi et al, 2021; Kocsuta et al, 2023)

High grade versus Low grade : moins bonne réponse à la stimulation → ↓ ovocytes matures (Volodarsky et al. 2019)
# Cancer du sein et fertilité féminine

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* Premier cancer à toucher les femmes en âge de procréer

* Survie nette à 5 ans estimée à environ 87%

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* Cancers du sein **triple négatifs** → réponse ovarienne la plus faible
  → ↓ **ovocytes matures** (Balayla et al. 2020)

* Mutation BRCA1 : facteur aggravant la **mauvaise réponse** à la **stimulation ovarienne** (Porcu et al 2019, Taylan et Oktay 2017) et association avec une **insuffisance ovarienne** (Oktay et al. 2015)

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# Impact du cancer du sein sur la fertilité féminine

## Objectif

Évaluation de l'impact du cancer du sein in vivo
sur les voies de signalisation de la
folliculogénèse et de l'ovogenèse

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# Impact du cancer du sein sur la fertilité féminine

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Séminaire « Préservation de la fertilité chez les patients atteints d'un cancer : quelles priorités pour la recherche ? »
# Pourquoi la voie de biosynthèse du cholestérol ?

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* Résultats obtenus par l'équipe montrent l'implication de la voie dans la compétence ovocytaire à la fécondation et au développement embryonnaire précoce
(manuscrit en cours de rédaction)

* Importance de la voie de biosynthèse du cholestérol dans la fonction reproductive

* Rôle du FF-MAS, intermédiaire de synthèse, dans la maturation ovocytaire (Byskov et al. 2002, Grondahl et al. 2000, Cavilla et al. 2001)

* Excès de cholestérol peut induire une activation ovocytaire prématurée (Yesilaltay et al. 2014)
# Impact du cancer du sein → voie de biosynthèse du cholestérol

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<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Donneuses d'ovocytes (n=30)</th><th>Cancer du sein (n=23)</th><th>TNBC (n=8)</th><th>HR+ (n=6)</th><th>HER2+ (n=9)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (années)</td><td>32.31 ± 3.49</td><td>31.89 ± 3.98</td><td>31.26 ± 4.09</td><td>31.87 ± 5.39</td><td>32.46 ± 3.15</td><td>NS</td></tr><tr><td>IMC (kg/cm²)</td><td>22.97 ± 4.29</td><td>24.43 ± 7.32</td><td>23.63 ± 4.34</td><td>26.33 ± 13.19</td><td>23.89 ± 4.28</td><td>NS</td></tr><tr><td>Dose totale de FSH (UI)</td><td>1838 ± 450,1</td><td>1848 ± 544,3</td><td>2278 ± 507,1</td><td>1658 ± 329,3</td><td>1592 ± 486.2</td><td>A p= 0.93<br>B p= 0.02<br>C p= 0.43<br>D p= 0.11</td></tr><tr><td>Nombre d'ovocytes recueillis</td><td>12.87 ± 7.02</td><td>8.57 ± 5.29</td><td>7.13 ± 4.39</td><td>10,5 ± 7.87</td><td>8.56 ± 4.07</td><td>A p= 0.01<br>B p= 0.02<br>C p= 0.33<br>D p= 0.07</td></tr><tr><td>Mutation BRCA1</td><td>NA</td><td>2/20</td><td>2/8</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr></tbody></table>

* TNBC → réponse ovarienne la plus faible malgré une stimulation ovarienne plus forte

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# Impact du cancer du sein → voie de biosynthèse du cholestérol

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* HR+/HER2+ : ↓ de l'expression de SQLE, DHRC7

* TNBC : ↑ de l'expression du CYP51

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# Impact du cancer du sein → voie de biosynthèse du cholestérol

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Xuxu et al. 2013

<figure><img src="image_42.png" /></figure>

* TNBC : ↑ de l'expression de la **voie activatrice de la biosynthèse du cholestérol**

* Voie inhibitrice (LXR) : pas modulée

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# Impact du cancer du sein → voie de biosynthèse du cholestérol

## Cancer du sein triple négatif

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## Cancer du sein HR+ / HER2+

<figure><img src="image_45.png" /></figure>
# Conclusions et Perspectives

* Meilleure compréhension de la physiopathologie de l'impact du cancer du sein sur la fonction ovarienne

→ Approches globales (Rna seq, protéomique) → évaluer l'ensemble des voies dérégulées par le cancer

→ Etudes in vitro et in vivo → lien de causalité entre le cancer et l'altération de la fonction ovarienne

Co-culture de cortex ovarien humain avec des cellules cancéreuses mammaires
→ Impact sur la croissance folliculaire

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Injection de cellules cancéreuses mammaires
→ impact sur l'ovaire et la fertilité

<figure><img src="image_47.png" /></figure>

→ Autres cancers ? Lymphomes, leucémies ...
Perspectives cliniques

* Optimisation de la prise en charge de la préservation de la fertilité des patientes atteintes d'un cancer du sein

* Renforcer l'adaptation des protocoles de stimulation ovarienne en fonction du sous-type de cancer du sein

* Adaptation du milieu utilisé au laboratoire de biologie de la reproduction pour le traitement et la conservation des prélèvements d'ovocytes ou de tissu ovarien de ces patientes atteintes d'un cancer du sein

* Renforcer le suivi de leur fertilité post-cancer et post-traitement afin d'évaluer leur réserve ovarienne après rémission

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# Merci !

## Task group : Fertilité et cancer

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Imagerie Moléculaire
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UNIVERSITÉ
Clermont
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**Pr. Florence Brugnon**
**Dr. Gaëlle Marteil**
Dr. Hanae Pons
Dr. Laure Chaput
Dr. Cécily Rodrigues
Dr. Sabrina Boudon
**Sandra Carlet-Dollet**

Mélanie Fiot
Oriana Carcy
**Alice Poitrinal**
Chloé Puceat

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