# Quarante ans de médecine et de science en hépatologie...

Hélène Gilgenkrantz, Pierre-Emmanuel Rautou

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Hélène Gilgenkrantz, Pierre-Emmanuel Rautou. Quarante ans de médecine et de science en hépatologie.... Médecine/Sciences, 2025, 41, pp.73-76. 10.1051/medsci/2025126. hal-05308894

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Submitted on 10 Oct 2025

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## Quarante ans de médecine et de science en hépatologie...

Hélène Gilgenkrantz<fnref n="1" /> & Pierre-Emmanuel Rautou<fnref n="2" />

Quarante ans, pour une discipline médicale, c'est très long ! Que retenir des révolutions en hépatologie depuis 1985 ? Imaginez : au beau milieu des années 1980, on venait à peine de découvrir la lithotritie, ces ondes de choc ultrasonores pour détruire les calculs biliaires par voie transcutanée (1983), on attendait la première greffe multiple foie/cœur/poumon (1986), la première transplantation hépatique française à partir d'un donneur vivant ne se ferait pas avant 7 ans, le virus de l'hépatite C s'appelait « virus non A- non B », et les premières machines d'imagerie par résonance magnétique, auxquelles contribuèrent les futurs prix Nobel Peter Mansfield et Paul Lauterbur (2003), venaient à peine de faire leur entrée à l'hôpital. Et que dire de cette nouvelle discipline qu'est la radiologie interventionnelle ? Elle n'existait tout simplement pas. La radiofréquence, qui consiste à administrer un courant à l'aide d'une électrode dans une tumeur hépatique par voie percutanée, apparue au début des années 1990, est pourtant désormais, après la transplantation et la chirurgie, une des approches les plus à même de traiter et guérir le carcinome hépatocellulaire. Et, en 2020, c'est l'intelligence artificielle qui pilotera pour la première fois en France la thermo-ablation de métastases hépatiques par radiofréquence pour en améliorer la précision et la reproductibilité. On mesure, à lire cet inventaire à la Prévert, le chemin parcouru...

### Une aide au diagnostic et au pronostic améliorée

Cette période des années 1980 à nos jours correspond également à l'explosion du « tout génétique », une ère fantastique de biologie moléculaire qui a vu la découverte de la plupart des gènes et, par ricochet, de mutations qui gouvernent les maladies héréditaires. Ce fut donc le cas en hépatologie, comme dans d'autres disciplines. On peut citer ici l'hémochromatose génétique<fnref n="1" /> dont le gène HFE (high fer), gène le plus fréquemment muté, a été

découvert en 1996 et dont la mutation C282Y est désormais couramment recherchée en clinique. La découverte de l'implication de l'hepcidine dans le métabolisme du fer a également contribué à une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie [1]. La miniaturisation et l'amélioration des techniques de séquençage, en particulier accélérée par la technique PCR mise en œuvre à la fin des années 1980, a permis d'entreprendre des études pangénomiques (GWAS pour genome-wide association studies) et de faire évoluer notre compréhension des prédispositions génétiques à l'ensemble des affections, dont celles des maladies du foie. Ainsi, une association entre la dépendance à l'alcool et des variants des gènes GABRA2 (GABA receptor, A2), AUTS2 (autism susceptibility candidate 2) ou des alcool-déshydrogénases ADH1B et ADHIC a été mise en évidence [2]. Des polymorphismes génétiques associés à la survenue et à la progression des maladies du foie vers la fibrose hépatique et ses complications, ont été identifiés, formant des scores polygéniques [3,4]. Le séquençage à haut débit a également apporté une aide majeure au diagnostic. Une meilleure classification des tumeurs bénignes et malignes a été rendue possible par l'identification de nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans la carcinogenèse hépatique. Le carcinome hépatocellulaire est le plus fréquent des cancers du foie. C'est une tumeur hétérogène de mauvais pronostic (5e cause de cancer dans le monde et 4e cause de mortalité par cancer) qui se développe le plus souvent sur un foie cirrhotique. Les mutations somatiques qu'on y trouve touchent en moyenne une quarantaine de gènes. Des signatures moléculaires permettent désormais de mieux classer ces tumeurs malignes et d'en mieux définir le pronostic [5]. Les signatures moléculaires ont aussi pris une grande place dans la classification des tumeurs et la prise en charge des adénomes hépatiques, des tumeurs hépatiques rares, considérées comme bénignes mais pouvant se compliquer d'hémorragies ou de cancer. On distingue ainsi les adénomes stéatosiques avec mutation du gène HNF1-α (hepatocyte nuclear factor 1-α) qui ont un faible risque de complications, les adénomes avec mutations du gène de la β-caténine qui sont associés à un risque

<footnote n="1">¹Centre de recherche sur l'inflammation, Inserm U1149, Université Paris Cité, faculté de médecine Bichat, Paris, France.</footnote>

<footnote n="2">²Université de Paris, AP-HP, Hôpital Beaujon, service d'hépatologie, DMU DIGEST, centre de référence des maladies vasculaires du foie, FILFOIE, ERN RARE-LIVER, centre de recherche sur l'inflammation, Inserm UMR 1149, Paris, France.</footnote>

<footnote>helene.gilgenkrantz@inserm.fr</footnote>

<footnote>pierre-emmanuel.rautou@inserm.fr</footnote>

<footnote n="1">¹ L'hémochromatose de type 1 est une maladie génétique caractérisée par une hyperabsorption du fer par l'intestin entraînant son accumulation au niveau de certains tissus et organes. Elle peut se manifester, entre autres par une atteinte hépatique, avec une élévation des transaminases, une hépatomégalie et une fibrose, pouvant évoluer vers une cirrhose et conduire à un hépatocarcinome. C'est l'une des maladies génétiques les plus fréquentes dans les populations originaires d'Europe du Nord (ndlr).</footnote>
## Hélène Gilgenkrantz

Membre du comité éditorial depuis 1998.

Hélène Gilgenkrantz, lauréate de la faculté de médecine de Nancy, a obtenu son diplôme de doctorat en médecine en 1990 et son doctorat en sciences en 1992 à l'Université Paris Des- cartes dans le domaine de la thérapie génique. Nommée directrice de recherches à l'INSERM en 2002, elle a effectué une grande partie de sa carrière scientifique sous la direction d'Axel Kahn à l'Institut Cochin, dont elle a été la directrice adjointe. Tout en poursuivant une activité clinique dans le service d'hépatologie à l'Hôpital Cochin, elle dirige actuellement une équipe de recherche au Centre de recherche sur l'inflammation (Inserm UMRS 1149) à l'Université Paris Cité. Ses travaux de recherche portent sur divers aspects des maladies chroniques du foie et de la régénération hépatique.

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## Pierre-Emmanuel Ratou

PE Rautou a une double formation en médecine (hépatologie) et en biologie. Il a obtenu son diplôme de doctorat en 2011 dans le domaine de la biologie vasculaire. Après un post-doctorat à l'Université de Caroline du Nord (Chapel Hill, États-Unis), dans le domaine de l'hémostase, il est nommé professeur à l'hôpital Beaujon où il est nommé chef de service en hépatologie en 2025. Il dirige actuellement une équipe Inserm au Centre de recherche sur l'inflammation. Sa recherche est axée sur le rôle des vaisseaux dans les maladies du foie. Sur le plan clinique, il s'intéresse aux maladies vasculaires hépatiques primitives (syndrome de Budd-Chiari, throm- bose de la veine porte extra-hépatique et maladie des petits vaisseaux du foie), ainsi qu'à l'implication vasculaire dans le développement des maladies fréquentes du foie (stéatose, cirrhose) et de leurs complica- tions. Sur le plan fondamental, ses objectifs sont d'identifier le rôle des vésicules extracellulaires et des cellules endothé- liales dans les maladies du foie.

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de transformation maligne élevé, et les adénomes avec activation de la voie Sonic Hedgehog pour lesquels le risque hémorragique est plus important. Quant aux adénomes inflammatoires, ils sont généralement associés à une activation de la voie IL6/JAK/STAT (interleukin 6/Janus kinase 2/ signal transducer and activator of transcription 3) et ne dégénèrent que très rarement [6]. Ces études s'appuient sur la constitution de grandes cohortes de patients, suivis de façon prospective. Celles-ci accélèrent le développe- ment de l'épidémiologie moléculaire, cette nouvelle discipline qui consiste à identifier des facteurs extérieurs, par exemple environ- nementaux, influençant l'évolution des maladies. Ainsi, des poly- morphismes de certains gènes (Wnt3a, Wnt 9a, TM6SF2 et HSD17B13) ont-ils déjà été associés à un risque accru de développer un can- cer du foie chez les consommateurs de boissons alcoolisées [7]. Gageons que de nouveaux marqueurs sanguins corrélés au phéno- type des tumeurs et/ou à la réponse au traitement permettront d'ouvrir des perspectives thérapeutiques personnalisées du cancer du foie et agrandiront le champ de la pharmacogénomique. En 40 ans, l'imagerie médicale a également fait des progrès considé- rables. Il faut savoir que toutes les hépatopathies chroniques, quelle qu'en soit l'origine (toxique, virale, métabolique, auto-immune, etc.),

partagent une même évolution : l'agression chronique du foie induit une accumulation anormale et pro- gressive de tissu cicatriciel, la fibrose, dont le stade terminal est la cirrhose. En 1985, la cirrhose était une maladie irréversible. Différentes observations, notamment consécutives à l'efficacité des traitements contre le virus de l'hépatite C chronique, ont permis de démontrer que dans certaines conditions, la cirrhose peut régresser. C'est dire l'importance d'évaluer cor- rectement le stade de la maladie. L'imagerie classique du foie (échographie, IRM) n'était pas en mesure de quantifier cette fibrose, que seule la biopsie hépatique permettait d'appréhender. Depuis les années 2000, les tests non invasifs de fibrose ont changé le paysage de l'hépatologie, avec des tests sanguins (FibroTest, Fibro- mètre) et des tests basés sur les ultrasons (élastogra- phie impulsionnelle ultrasonore, FibroScan). En effet, l'élastographie impulsionnelle ultrasonore est devenue le « stéthoscope de l'hépatologue », en quantifiant de manière fiable la dureté du foie et, par là même, le stade de la maladie du foie. La prise en charge pratique
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des malades est désormais fondée sur ces chiffres de dureté du foie. Néanmoins, pour les 500 000 patients en France atteints de cirrhose, des progrès restent à faire dans la prédiction des complications sévères, en particulier la décompensation de cirrhose (ascite, hémorragie digestive, encéphalopathie) et le carcinome hépatocellulaire. Des programmes de recherche français et européens sont en cours pour tenter d'identifier de nouveaux marqueurs prédictifs<fnref n="2" />.

Et s'il nous est permis, sans conflit d'intérêt aucun, d'honorer les équipes françaises, soulignons qu'elles ont été au premier plan dans la plupart de ces découvertes !

## Le fabuleux destin de l'hépatite C chronique !

Mais de tous ces progrès majeurs sur moins d'un demi-siècle, « s'il n'en restait qu'un seul... », c'est probablement le fabuleux destin du virus de l'hépatite C (VHC) « qui serait celui-là<fnref n="3" /> ! ». Il est, en effet, remarquable que moins de 30 années séparent la découverte du VHC en 1988 par le britannique Michael Houghton et les américains Charlie Rice et Harvey Alter - qui leur valut le prix Nobel de médecine en 2020 -, de celle d'un traitement efficace. Un peu plus de deux décennies pour séquencer le génome de ce virus à ARN, développer des modèles d'infection -alors que le VHC n'est hépatotrope quasiment que pour l'être humain et certains primates non humains, ce qui complique les modèles expérimentaux visant à identifier les fonctions des protéines qu'il code et leur structure tridimensionnelle, et enfin développer des molécules antivirales inhibant ces protéines. Ainsi, une combinaison de molécules ciblant différentes régions du virus, les antiviraux directs (AAD), permet l'éradication virale et une réponse virologique soutenue. Pour un clinicien, il est rare de voir une telle révolution thérapeutique : passer d'un traitement injectable qui durait presqu'un an (interféron seul puis associé à la ribavirine), grevé de nombreux effets secondaires (fatigue, modification de l'humeur voire idées suicidaires, anémie, neutropénie...) qui guérissait moins de 50 % des patients (en fonction de l'état de leur foie et du génotype viral) à un traitement oral de 8 semaines maximum, pangéotypique (efficace sur tous les génotypes viraux), sans effet secondaire et guérissant définitivement plus de 95 % des patients. Quel thérapeute peut rêver mieux [8] ? A tel point que l'Organisation mondiale de la santé a fixé à 2030 la fin de l'aventure, c'est-à-dire l'élimination de cette infection chronique qui touchait, aux débuts de l'histoire de médecine/sciences, 1 % de la population mondiale !

## La MASH : une croissance épidémique

Parmi les autres maladies chroniques du foie, la MASH (metabolic associated steatohepatitis pour stéatohépatite dysmétabolique), caractérisée par un excès de triglycérides hépatiques, a un statut tout particulier tant sa prévalence a dramatiquement augmenté au cours

des 20 dernières années. En effet, cette affection touche actuellement 25 à 30 % de la population mondiale, en raison notamment de notre mode de vie devenu très sédentaire alors que notre alimentation s'est enrichie, notamment en sucrés. Étant souvent associée à une hypertension artérielle, un diabète, un surpoids ou une obésité, et une dyslipidémie, de nouvelles concertations multidisciplinaires impliquant cardiologues, diabétopologues et hépatologues ont vu le jour. La découverte de gènes de prédisposition génétique continue d'améliorer notre prise en charge des patients. Des approches classiques avaient précédemment permis d'identifier des polymorphismes génétiques du gène PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3), codant pour l'adiponutrine, une protéine d'expression adipocytaire et hépatique, comme étant associés à la progression de la maladie [9,10]. Depuis, des travaux très récents ont permis d'établir des scores de risque polygénique et d'identifier sur cette base deux grands types de MASH, l'un plus agressif mais restreint au foie et l'autre systémique, avec un plus haut risque cardiovasculaire [11,12]. Ces deux groupes présentent d'ailleurs des profils transcriptomiques différents et des signatures métabolomiques distinctes. Il est probable qu'à l'avenir de nouvelles approches de transcriptomique spatiale permettront d'améliorer notre compréhension de la physiopathologie de la maladie. En attendant, la recherche de nouveaux traitements visant à diminuer la stéatose<fnref n="4" /> et à faire régresser la fibrose du foie va bon train et les premières molécules efficaces, comme l'agoniste beta-sélectif du récepteur de l'hormone thyroïdienne, ont été validées par l'Agence européenne des médicaments [13].

## Thérapeutique du cancer du foie et de l'insuffisance hépatocellulaire : peut mieux faire...

Si dans le domaine thérapeutique, on peut noter d'autres succès marquants, comme le traitement de patients porteurs de la maladie de Crigler-Najjar par thérapie génique via un adeno-associated virus de sérotype 8 (AAV8) portant le gène de l'UDP-glycosyl-transferase 1 polypeptide A1 (UGTIA1), qui est muté chez les patients [14], en revanche, en oncologie, la route semble encore semée d'embûches... En effet, le carcinome hépatocellulaire répond mal aux nouveaux traitements systémiques. Les inhibiteurs de l'angio-genèse (anti-tyrosine kinases ou multikinases), ou de facteurs de croissance comme l'EGFR (epidermal growth

<footnote n="2">² Projets européens DECISION (https://decision-for-liver.eu/) et LIVER-TRACK (https://www.liver-track.com/) (ndlr)</footnote>

<footnote n="3">³ Victor HUGO, Les Châtiments (1853).</footnote>

<footnote n="4">⁴ La stéatose hépatique est une lésion du foie correspondant à la surcharge de graisse dans le cytoplasme des hépatocytes (ndlr).</footnote>
factor receptor), certes, améliorent la survie des patients mais de quelques mois seulement. Quant à l'immunothérapie, elle ne permet actuellement d'obtenir de réponse que chez environ un quart des patients. Des essais de phase III combinant inhibiteurs multikinase et immunothérapie ou utilisant des cellules de type « CAR-T cells » sont en cours d'évaluation [15,16]. En attendant, la transplantation reste encore le seul traitement curatif du carcinome hépatocellulaire. Mais devant la pénurie de greffons, alors que le foie possède cette extraordinaire capacité de régénération, peut-on se prendre à rêver ? Rêver de mini-organoïdes que l'on implanterait chez un patient en attente de greffe, dans un ganglion par exemple, comme l'a récemment proposé la firme LyGenesis, ou après encapsulation dans la cavité péritonéale, comme récemment publié par une équipe chinoise [17]. Rêver que les approches multimodales permettront de mieux comprendre les processus de régénération chez l'être humain [18] afin de la stimuler en cas d'insuffisance hépatique aiguë, sans pour autant induire de processus oncogénique [19]. Rêver d'un foie bio-imprimé en 3D qui, implanté chez l'animal en insuffisance hépatique aiguë, augmenterait sa survie [20]. Il n'est jamais interdit de rêver, surtout quand ces rêves sont si tangibles qu'ils permettent déjà d'esquisser les grandes lignes de l'éditorial des 50 ans d'hépatologie pour médecine/sciences... ◊

> « Je rêve sur le bord du monde et de la nuit. Que vouliez-vous donc me dire, hommes dans l'éloignement, criant la main en porte-voix, riant des gestes du dormeur ?... Qui est là ? Ah très bien : faites entrer l'infini. »

Louis ARAGON. Une vague de rêves (1924).

## Forty years of medicine and science in hepatology...

### LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

### RÉFÉRENCES

1. Nicolas G, Vaulont S. L'hepcidine, un contrôle essentiel de l'absorption du fer. *Med Sci (Paris)* 2002; 18: 270-1.

2. N. Ramoz, P. Gordwood. Les addictions sous l'angle de la génétique *Med Sci (Paris)* 2015; 31: 432-438

3. Ghouse J, Sveinbjörnsson G, Vujkovic M et al. Integrative common and rare variant analyses provide insights into the genetic architecture of liver cirrhosis. *Nat Genet* 2024; 56(5): 827-37.

4. De Vicentis A, Tavaglione F, Jamialahmadi O et al. A polygenic risk score to refine risk stratification and prediction for severe live rdisease by clinical fibrosis scores. *Clin Gastroenterol Hepatol* 2022; 20: 658-73.

5. Schulze K, Imbeaud S, Letouzé E et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. *Nat Genet* 2015; 47: 505-11.

6. Nault JC, Paradis V, Cherqui D et al. Molecular classification of hepatocellular adenoma in clinical practice. *J Hepatol* 2017; 67: 1074-83.

7. Trépo E, Caruso S, Yang J et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case control genome-wide association study. *Lancet Oncol* 2022; 23: 161-71.

8. S. Pol Virus de l'hépatite C – 25 ans, la fin de l'histoire ? *Med Sci (Paris)* 2013; 29: 998-1003

9. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. *Nat Genet* 2008; 40: 1461-5.

10. Baulande S Polymorphismes génétiques de l'adiponutrine et stéatose hépatique ? *Med Sci (Paris)* 2009; 25: 130-2.

11. Jamialahmadi O, De Vicentis A, Tavaglione F et al. Partitioned polygenic risk scores identify distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. *Nat Med* 2024; 30: 3614-23.

12. Raverdy V, Tavaglione F, Chatelain E et al. Data-driven cluster analysis identifies distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. *Nat Med* 2024; 30: 3624-33.

13. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD et al. A phase 3, randomized controlled trial of Resmetriom in NASH with liver fibrosis. *N Engl J Med* 2024; 390: 497-509.

14. Ferry N La maladie de Crigler-Najjar : un nouveau succès pour la thérapie génique. *Med Sci (Paris)* 2023; 39: 833-5.

15. Rimassa L, Finn RS, Sangro B Combination immunotherapy for hepatocellular carcinoma. *J Hep* 2023; 79: 506-15.

16. Fu Q., Zheng Y., Fang W et al. RUNX-3-expressing CAR T cells targeting glypican-3 in patients with heavily pretreated advanced hepatocellular carcinoma: A phase I trial. *EClinicalMedicine*. 2023; 63: 102175.

17. Yuan X, Wu J, Cen J et al. Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure. *Cell Stem Cell* 2024; 31: 484-98.

18. Matchett KP, Wilson-Kanamori JR, Portman JR et al. Multimodal decoding of human liver regeneration. *Nature* 2024; 630: 158-65.

19. Gilgenkrantz H. Un inhibiteur de kinase pour stimuler la régénération du foie ? *Med Sci (Paris)* 2024; 40: 807-9.

20. Deng B, Ma Y, Huang J. Revitalizing liver function in mice with liver failure through transplantation of 3D-bioprinted liver with expanded primary hepatocytes. *Sci Ad. 2024*; 10, eado1550.