# L'échographie associée à la calprotectine fécale est performante pour identifier les patients ayant atteint une cicatrisation muqueuse endoscopique au cours de la rectocolite hémorragique : résultats d'une étude transversale

Erica Meudjo

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Erica Meudjo. L'échographie associée à la calprotectine fécale est performante pour identifier les patients ayant atteint une cicatrisation muqueuse endoscopique au cours de la rectocolite hémorragique : résultats d'une étude transversale. Hépatologie et Gastroentérologie. 2023. dumas-04143264

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Année 2023

N° de thèse : 2023-15

L'échographie associée à la calprotectine fécale est performante pour identifier les patients ayant atteint une cicatrisation muqueuse endoscopique au cours de la rectocolite hémorragique : résultats d'une étude transversale.

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE

SPECIALITE : HEPATO-GASTROENTEROLOGIE

Présentée et soutenue publiquement le 10 mars 2023

Par Erica MEUDJO

Président du jury :

Monsieur le Professeur Éric NGUYEN-KHAC

Membres du jury :

Monsieur le Professeur Mathurin FUMERY

Monsieur le Docteur Raphaël PICHOIS

Directeur de thèse :

Madame le Docteur Clara YZET
Monsieur le Professeur Eric NGUYEN-KHAC

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Hépato-Gastroentérologue)

Chef du Service d'Hépato-Gastroentérologie

Chef du Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie" (D.R.I.M.E)

Directeur Adjoint Laboratoire GRAP INSERM U1247

Président du CRBSP CHU Amiens

Vous me faites l'honneur de présider ce jury et de juger mon travail.

Je vous remercie pour votre savoir transmis lors des différentes réunions de service.

Votre rigueur et votre professionnalisme sont un exemple à suivre.

Veuillez trouver ici l'expression de mon profond respect et de ma sincère gratitude.
Monsieur le Professeur Mathurin FUMERY

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
(Gastro-entérologie)

Mathurin, je te remercie de me faire l'honneur de participer à ce jury et de l'intérêt que tu portes à ce travail. Tes conseils et tes idées ont été d'une aide précieuse lors de la rédaction de ce manuscrit.

Je te remercie également pour tous les temps pédagogiques que tu accordes aux internes, ta disponibilité et ta bienveillance.

Tu trouveras ici l'expression de mon profond respect et ma gratitude.
Monsieur le Docteur Raphaël PICHOIS

Imagerie et radiologie médicale

Raphaël, je te remercie de m'avoir fait l'honneur d'accepter de siéger dans ce jury.

Je te suis reconnaissante pour ta sympathie et ta pédagogie.

Tu trouveras ici l'expression de mes sincères remerciements et de ma gratitude.
Madame le Docteur Clara YZET

Praticien Hospitalier des Universités

Hépato-Gastroentérologie

Clara, je te remercie de m'avoir confié ce sujet et de m'avoir accompagnée dans ce travail.

Je te remercie pour ta disponibilité, ta rigueur et tes conseils avisés tout au long de la préparation de cette thèse.

Tu m'as formée dans la bonne humeur et avec bienveillance au début de mon internat, j'ai beaucoup appris à tes côtés et je t'en suis sincèrement reconnaissante.

Tu trouveras ici l'expression de mon admiration et de ma gratitude.
## Remerciements :

A Eden,

Mon bébé d'amour, mon cadeau de Dieu, être maman a été pour moi la plus belle chose qui soit. Ton regard malicieux et ton joli sourire me donnent force et courage. Je t'aime fort.

A Alexis,

Mon cher époux, tu as joué tous les rôles : coach, supporter, assistant, « statisticien », secrétaire, relecteur...grâce à toi Word, Powerpoint, Excel n'ont plus aucun secret pour moi haha. Je te remercie pour ta patience infinie, ta foi inébranlable, pour tes encouragements constants et de toujours prendre du temps pour m'aider malgré tes propres défis. Je t'aime fort.

A ma mère,

Ma reine, ma lionne, merci pour tous les sacrifices que tu as fait pour moi durant toute ta vie. Tu veilles sur moi, même en étant à des milliers de kilomètres. Je n'y serai pas arrivée sans toi. J'espère que tu es fière de la femme que je suis devenue.

A ma tata adorée,

Nam's comme je t'appelle si affectueusement. Merci pour ton amour, ton soutien et tes prières. Merci de m'avoir transmis ton savoir-faire culinaire. Tu es une deuxième mère pour moi.

A mes oncles et à leurs épouses,

Tonton Maurice, Tonton Bernard et Tata Florence, Tonton Ben Decca et Tata Michèle, Tonton Christian, aucun mot n'est suffisant pour vous exprimer toute ma gratitude. Merci d'avoir cru en moi, d'avoir pourvu à tous mes besoins mêmes les plus primaires. Je n'y serai pas arrivée sans vous.

A Papa David,

Merci pour ton affection et pour toutes tes prières. J'espère que je représente valablement grand-mère.

A mon petit frère Anthony,

Merci de me montrer si régulièrement que je compte pour toi. Moi qui t'ai quitté alors que tu n'étais pas encore adolescent, je suis fière de l'homme que tu es devenu.
A mes cousins de France,

Dorian, Erwan, Katell, merci de m'avoir adoptée si rapidement et toujours considérée comme votre grande-sœur. Merci pour votre accueil chaleureux, pour nos fous rires, nos délires et aussi nos conversations intellectuelles. Je suis fière des personnes responsables et réfléchies que vous êtes devenues.

Melvin, Yéléna, Timaël, merci pour votre accueil et votre affection.

A ma famille au Cameroun,

Tonton Man, Dadi, Lynne, Joël, Junior, Lohan, Tata Magui, Ryan, Ashley, merci pour votre soutien et vos prières. Merci pour nos échanges qui me redonnent courage.

A la famille Fotsoh,

Papa Joseph, Maman Ivonne, Grand-Père, Grand-Mère, Gladys, Christelle, Armel, Erica.

Merci de m'avoir accueillie affectueusement dans votre famille.

A ma famille et amis de Rouen

Lionel et Sandrine, merci de m'avoir prise sous votre aile dès mon arrivée en France, merci pour votre bienveillance et vos prières, de m'avoir aidée à prendre mon envol.

Christelle et Cédric, merci pour votre affection. Christelle, merci pour tes conseils et merci de t'être toujours comportée comme la grande-sœur que je n'ai jamais eue.

Yannick, Doc des docs merci pour ton soutien, tu as connu tous mes états d'âme quand j'étais en faculté de médecine et tu as toujours su m'encourager.

Elizabeth et Gérard, merci pour votre accueil chaleureux et vos prières. J'ai toujours pu trouver restauration et réconfort dans votre maison.

A mes amis, Fanny, Thierry, Iris, Georges, Déesse, Djouher, Sabrina, Sarra, Lilly, Joël, Willy
Aïcha, Céline, Emmanuel, Adji, Kiese, Inès, merci pour votre amitié sincère et pour votre
soutien tous les jours et lors des étapes-clés de ma vie, c'est une grâce de vous avoir.

A mes belles rencontres amiénoises,

Merci pour les moments de qualité passés ensemble.

A mes co-internes,
Marco, merci de m'avoir soutenue tout au long de nos stages passés ensemble. Pour ton calme légendaire et ta sympathie. Merci Marie-Alix pour ta gentillesse (tu es un peu ma co-interne aussi !), merci de nous avoir fourni en pizzas et kinder lors de nos soirées « comptes-rendus » en Gastro A.

Oumaïma, merci pour ta gentillesse et ta bienveillance.

Capucine et Camille R., merci pour votre sympathie et de m'avoir aidée pour le recueil des données.

Aurélien, Albane, Lucien, Joséphine, Marie, Louise, Serge, Charlotte, Camille C, Sydney, Margaux, Jérémy, Salim, Marion, merci pour votre sympathie et ces belles années passées ensemble.

A mes chefs et anciens chefs,

Franck, Vincent, Sami, Jean-Philippe, Ruxandra, Aline, Clémentine, Justine, Marion, Neïla, Clément, Xixi, Anouck, merci pour votre disponibilité, vos conseils et tout ce que vous m'avez appris tout au long de mon parcours.

A l'équipe de Compiègne, Virginie, Dumi, Quentin, Hend, Annie,

Merci de m'avoir accompagnée lors de mes premiers pas d'interne.

A l'équipe d'endoscopie du CHU,

Merci pour votre bonne humeur et convivialité, pour vos conseils avisés qui m'ont permis de progresser.

A Catherine Decrombecque,

Merci infiniment pour la formation en échographie.

A l'équipe d'hôpital de jour gastro, Valérie, Corinne, Lydie, Carole,

Merci pour votre gentillesse et votre efficacité.

A Catherine, Aurélie, Natacha, Séverine, Karine, Louisette, Elodie,

Merci pour votre bienveillance et votre bonne humeur.

A Jonathan Meynier,

Merci pour votre aide précieuse pour les statistiques de cette thèse.
Résumé :

Titre : L'échographie intestinale associée à la calprotectine fécale est performante pour identifier les patients ayant atteint une cicatrisation muqueuse au cours de la rectocolite hémorragique : résultats d'une étude transversale.

**Introduction** : A l'ère du treat-to-target, le développement de marqueurs non invasifs pour évaluer la cicatrisation endoscopique dans la rectocolite hémorragique (RCH) est indispensable. La calprotectine fécale et l'échographie intestinale sont des alternatives à la coloscopie pour évaluer l'activité de la RCH. L'objectif de cette étude était de déterminer les performances de l'échographie intestinale et de la calprotectine pour évaluer la cicatrisation muqueuse au cours de la RCH.

**Matériel et méthodes** : Tous les patients consécutifs entre janvier 2021 et septembre 2022 atteints de RCH ayant bénéficié (1) d'une coloscopie complète (2) d'une échographie intestinale et/ou (3) d'une calprotectine fécale (4) dans un délai de 4 semaines étaient inclus dans une cohorte prospective. L'épaisseur pariétale et le signal doppler étaient évalués sur chacun des segments. Deux définitions de cicatrisation muqueuse ont été évaluées : Mayo 0 et Mayo 0-1.

**Résultats** : Au total, 61 patients ont été inclus dont 60,6% en cicatrisation endoscopique (26 patients MAYO 0 et 11 MAYO 1). Trente-six (59%) étaient des femmes, l'âge médian et la durée de la maladie étaient respectivement de 43 ans (IQR, 30-58) et 11 ans (IQR, 7-19). Respectivement 26 (26/58, 44,8%) et 41 (47/58, 81%) patients présentaient une épaisseur pariétale < 3 mm et une absence de signal doppler. Les sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) de l'épaisseur pariétale < 3 mm pour prédire la cicatrisation muqueuse endoscopique étaient respectivement de 37%, 77%, 72% et 44%. L'association d'un doppler absent à l'épaisseur pariétale ne modifiait pas les performances. Les meilleurs valeurs seuils de la calprotectine fécale pour prédire une cicatrisation muqueuse Mayo 0 et Mayo 0-1 étaient respectivement 172 µg/g (Se 83%, Sp 69% AUC 0,79) et 265µg/g (Se 81%, Sp 78% AUC 0,83). L'association d'une calprotectine fécale < 150 µg/g, à une épaisseur pariétale < 3mm et à l'absence de signal doppler augmentait la spécificité et la VPP (Se 33%, Sp 94%, VPP 89%, VPN 48%). Les mêmes valeurs étaient retrouvées pour une cicatrisation classée MAYO 0 ou MAYO 0-1

**Conclusion** : il est possible d'éviter les évaluations invasives de l'activité endoscopique grâce au couple échographie intestinale et calprotectine fécale dans l'essentiel des situations cliniques au cours de la RCH.
**Mots-clés :** rectocolite hémorragique, cicatrisation muqueuse, échographie intestinale, calprotectine fécale, technique non invasive.
**Abstract :**

**Title :** Intestinal ultrasound combined to fecal calprotectin is effective to predict endoscopic mucosal healing in ulcerative colitis : a cross-sectional study.

**Background:** In the era of treat-to-target the development of non-invasive markers to assess endoscopic healing in ulcerative colitis (UC) is essential. Fecal calprotectin (FC) and intestinal ultrasound (IUS) are alternatives to colonoscopy for assessing UC activity. The objective of this study was to evaluate the performance of IUS and FC to assess endoscopic mucosal healing in UC patients.

**Methods:** All consecutive patients between January 2021 and September 2022 with UC who underwent (1) a complete colonoscopy (2) an intestinal ultrasound and/or (3) a fecal calprotectin (4) within 4 weeks were included in a prospective cohort. Bowel wall thickness (BWT) and color doppler signal (CDS) were assessed on each segment. Two definitions of mucosal healing: Mayo 0 and Mayo 0-1.

**Results:** A total of 61 patients were included, 60.6% had endoscopic healing (26 MAYO 0 and 11 MAYO 1 patients). Thirty-six (59%) were female, median age and duration of disease were respectively 43 years (IQR, 30-58) and 11 years (IQR, 7-19). Respectively 26 (26/58, 44.8%) and 41 (47/58, 81%) patients had BWT<3 mm and absence of CDS. The sensitivity (Se), specificity (Sp), positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) of BWT<3 mm to predict endoscopic mucosal healing were 37%, 77%, 72%, and 44%, respectively. The association of the absence of CDS with normal BWT did not affect this performance. The best threshold values for fecal calprotectin to predict Mayo 0 and Mayo 0-1 mucosal healing were 172µg/g (Se 83%, Sp 69% AUC 0.79) and 265µg/g (Se 81%, Sp 78% AUC 0.83), respectively. The association of a fecal calprotectin < 150 µg/g, BWT < 3mm and the absence of CDS increased specificity and PPV (Se 33%, Sp 94%, PPV 89%, NPV 48%). The same values were found for healing classified as MAYO 0 or MAYO 0-1.

**Conclusion:** Invasive assessments of endoscopic activity can be avoided with the combination of intestinal ultrasound and fecal calprotectin in most of the clinical situations in UC.

**Keywords:** ulcerative colitis, mucosal healing, intestinal ultrasound, fecal calprotectin, non-invasive technique.
# Abréviations

**CF** Calprotectine fécale

**IC** Intervalle de confiance

**IQR** Interquartile Range

**MICI** Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin

**OR** Odds Ratio

**PRO** Patient reported outcome

**RCH** Rectocolite hémorragique

**SD** Standard Deviation

**Se** Sensibilité

**Sp** Spécificité

**VPN** Valeur prédictive négative

**VPP** Valeur prédictive positive
# Table des matières

<table><tr><td>Abréviations</td><td>19</td></tr><tr><td>Table des matières</td><td>21</td></tr><tr><td>1 Introduction</td><td>23</td></tr><tr><td>2 Matériel et méthodes</td><td>24</td></tr><tr><td>2.1 Population d'étude</td><td>24</td></tr><tr><td>2.2 Données endoscopiques</td><td>24</td></tr><tr><td>2.3 Données échographiques</td><td>24</td></tr><tr><td>2.4 Données cliniques et biologiques</td><td>25</td></tr><tr><td>2.5 Analyses statistiques</td><td>25</td></tr><tr><td>3 Résultats</td><td>26</td></tr><tr><td>3.1 Caractéristiques de la population</td><td>26</td></tr><tr><td>3.2 Performance de l'échographie associée à la calprotectine fécale pour prédire la cicatrisation muqueuse</td><td>27</td></tr><tr><td>3.3 Performance de l'échographie pour prédire la cicatrisation muqueuse</td><td>28</td></tr><tr><td>3.4 Performance de la calprotectine fécale pour prédire la cicatrisation muqueuse</td><td>29</td></tr><tr><td>3.5 Facteurs associés à la cicatrisation muqueuse</td><td>31</td></tr><tr><td>4 Discussion</td><td>32</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>35</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>36</td></tr><tr><td>Références</td><td>37</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>40</td></tr></table>
# 1 Introduction

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie chronique intestinale atteignant le rectum et/ou le colon caractérisée par une alternance de période de poussée et de rémission pouvant entraîner des lésions organiques et altérer la qualité de vie [1,2]. La prise en charge des patients atteints de RCH a été bouleversée par l'avènement de biothérapies améliorant ainsi le pronostic des patients. Le suivi est actuellement bien codifié notamment grâce au consensus STRIDE définissant des objectifs thérapeutiques clairs pour prévenir à long terme les complications de la maladie [3,4]. La cicatrisation muqueuse définie comme un MAYO endoscopique score égal à 0 est actuellement l'objectif thérapeutique à atteindre afin de limiter le risque de rechute de la maladie et de complication [5-9]. L'évaluation de cette cicatrisation muqueuse doit être réalisée par coloscopie 3 à 6 mois après initiation ou modification d'un traitement. La répétition de ces examens endoscopiques invasifs, n'est pas dénuée de risque, génère des coûts importants, et reste peu acceptée par le patient pouvant entraîner un défaut d'observance [10,11].

Dans ce contexte, des biomarqueurs non invasifs sont disponibles avec notamment le dosage de la calprotectine fécale (CF). Cette dernière est fortement corrélée à l'activité de la maladie et permet de prédire les rechutes [12-15]. Néanmoins ce biomarqueur n'est pas parfait avec un risque de faux négatifs de 25% et de faux positifs de 10% [13]. De plus son acceptabilité et accessibilité restent limitées avec des taux de retour entre 30% et 60% selon les études [11].

L'échographie intestinale est une technique d'imagerie accessible, non invasive, réalisable en temps réel à la consultation, peu onéreuse et bien acceptée par les patients [11]. Elle est performante pour évaluer l'activité de la maladie et la réponse thérapeutique, avec une sensibilité de 89% et une spécificité de 92% pour discriminer une cicatrisation muqueuse Mayo 0-1 d'un Mayo 2-3 [16-22]. Son utilisation en pratique courante devrait se généraliser dans les années à venir, puisqu'elle semble être un outil de monitoring efficace et simple d'utilisation.

L'association de ces deux outils non invasifs pourrait ainsi permettre d'améliorer la fiabilité de ces tests permettant ainsi de limiter le nombre d'examen endoscopique lors du suivi de nos patients atteints de RCH [16,17,23].

L'objectif de notre étude est d'évaluer en vie réelle les performances de l'échographie intestinale associée à la CF pour prédire la cicatrisation muqueuse au cours de la RCH.
# 2 Matériel et méthodes

## 2.1 Population d'étude

II s'agit d'une étude prospective monocentrique réalisée au CHU d'Amiens. Ont été inclus de façon consécutive tous les patients adultes atteints de RCH ayant bénéficiés d'une coloscopie complète, d'une échographie intestinale et/ou d'une CF dans un délai de 4 semaines sur la période de janvier 2021 à septembre 2022. Etaient exclus les patients de moins de 18 ans, suivis pour une maladie de Crohn ou colite indéterminée, ayant une coloscopie incomplète, n'étant pas suivis au CHU d'Amiens et sous tutelle ou curatelle.

## 2.2 Données endoscopiques

L'activité endoscopique a été évaluée par coloscopie selon le sous-score endoscopique Mayo (Annexe 1). Celui-ci a été calculé globalement et pour chaque segment digestif. Deux définitions de cicatrisation muqueuse ont été évaluées : un score Mayo 0 et un score Mayo 0-1 sur tous les segments coliques (caecum, colon droit, colon transverse, colon gauche, sigmoïde et rectum). L'extension de la maladie a été définie selon la classification de Montréal en proctite (E1), colite gauche (E2) et colite étendue (E3). Les coloscopies (coloscope Fujifilm ou Olympus) étaient réalisées sous anesthésie générale.

## 2.3 Données échographiques

Tous les patients ont bénéficié d'une échographie intestinale dans les 4 semaines précédant ou suivant la coloscopie. Le jeûne ou la prise d'une préparation n'étaient pas nécessaires. Celle-ci a été réalisée par 4 échographistes (3 gastroentérologues et 1 échographiste) avec un échographe Hitachi Hivision Avius en utilisant une sonde convexe [1-5MHz] et linéaire [3-7MHz]. Afin de pouvoir comparer les différentes procédures, le tractus intestinal était divisé en 5 segments (caecum-colon droit, colon transverse, colon gauche, sigmoïde et rectum). En s'inspirant des données de la littérature [16,21,24,25], les paramètres suivants ont été évalués sur chacun des segments : épaisseur pariétale (valeur normale <3 mm) et signal doppler (0=absent, 1=présent, 2=fort, 3=avec prise de contraste périphérique). L'échographie était donc considérée comme
normale si l'épaisseur pariétale était inférieure à 3 mm avec signal doppler à 0 sur tous les segments.

## 2.4 Données cliniques et biologiques

Des données concernant l'âge à l'inclusion, le sexe, le poids, la taille, le statut tabagique, l'histoire de la RCH ainsi que le Mayo score partiel ont été recueillies.

Des échantillons de selles ont été collectés et analysés pour la calprotectine fécale moins de 6 semaines avant la coloscopie. Nous avons choisi le seuil de 150 µg/g pour évaluer la performance de la calprotectine pour prédire la rémission endoscopique [15,26].

## 2.5 Analyses statistiques

Les données qualitatives ont été exprimées en effectif et pourcentage tandis que les données quantitatives ont été décrites par leur moyenne et écart-type si distribuées normalement ou par leur médiane et écart interquartile dans le cas contraire. La différence entre deux variables qualitatives était évaluée par le test du khi-2 ou le test exact de Fisher selon le cas. Un test de Student ou un test de Wilcoxon selon la normalité des données était utilisé pour comparer les variables quantitatives entre deux groupes.

Des modèles de régression logistique univariés ont été utilisés pour rechercher les facteurs susceptibles d'être associés (variables indépendantes ou explicatives) à la cicatrisation muqueuse (variable dépendante).

La sensibilité (Se), la spécificité (Sp), la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) de l'échographie intestinale et/ou de la CF étaient calculées avec un intervalle de confiance (IC) de 95% en utilisant la coloscopie comme référence.

Des courbes ROC (receiver operating characteristic) ont été construites et les meilleures valeurs seuils de la CF pour prédire la cicatrisation muqueuse ont été recherchées (la valeur optimale étant définie comme celle se trouvant dans le coin supérieur gauche du graphique). La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative correspondantes à ces valeurs seuils étaient calculées avec un intervalle de confiance de 95%.

Le seuil de significativité est fixé à 5%, bilatéral, pour l'ensemble de l'analyse.
# 3 Résultats

## 3.1 Caractéristiques de la population

Au total, 61 patients ont été inclus dont 58 (95,1%) ont bénéficié d'une échographie intestinale et 44 (72,1%) avaient une calprotectine fécale à l'inclusion.

Les caractéristiques des patients sont résumées dans le **Tableau 1**. L'âge médian à l'inclusion était de 43 ans [IQR, 30-58] et 59% des sujets étaient de sexe féminin (36/61). La durée d'évolution de la maladie était de 11 ans [IQR, 7-19]. Les patients en cicatrisation endoscopique représentaient 60,6% de la population (26 patients Mayo 0 et 11 patients Mayo 1). Respectivement 26 (44,8%) et 47 (81%) patients présentaient une épaisseur pariétale <3 mm et une absence de signal doppler. La **Figure 1** illustre un exemple d'échographie et de coloscopie chez un patient avec RCH en poussée.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1** : Colite gauche ulcérée. [A] En échographie, haut : signal doppler fort avec prise doppler extra pariétale, bas : épaississement pariétal à 6mm. [B] A la coloscopie : perte de la trame vasculaire, saignement intraluminal, érosions, ulcérations superficielles (Mayo 3).</figcaption></figure>
<table><caption>**Tableau 1 :** Caractéristiques de la population à l'inclusion (IQR : interquartile range / SD : Standard Deviation ou écart-type).</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>N = 61</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age à l'inclusion, médian [IQR]</td><td>43 [30-58]</td></tr><tr><td>Femme, n (%)</td><td>36 (59)</td></tr><tr><td>Tabagisme, n (%)</td><td>29 (47,5)</td></tr><tr><td>• Ancien</td><td>10 (16,4)</td></tr><tr><td>• Actif</td><td>19 (31,1)</td></tr><tr><td>Ancienneté de la maladie (années), médiane [IQR]</td><td>11 [7-19]</td></tr><tr><td>Étendue de la maladie au diagnostic, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>• E1</td><td>7 (12)</td></tr><tr><td>• E2</td><td>22 (36)</td></tr><tr><td>• E3</td><td>32 (52)</td></tr><tr><td>Biothérapie au moment de la coloscopie, n (%)</td><td>43 (70,5)</td></tr><tr><td>• Infliximab</td><td>16 (26,2)</td></tr><tr><td>• Vedolizumab</td><td>13 (21,3)</td></tr><tr><td>• Ustekinumab</td><td>11 (18)</td></tr><tr><td>• Golimumab</td><td>2 (3,3)</td></tr><tr><td>• Adalimumab</td><td>1 (1,6)</td></tr><tr><td>Immunosuppresseurs (en combothérapie), n (%)</td><td>12 (19,7)</td></tr><tr><td>Activité clinique selon le Mayo score partiel, médian [IQR]</td><td>0 [0-1]</td></tr><tr><td>Mayo score partiel>2, n (%)</td><td>11 (18)</td></tr><tr><td>Calprotectine fécale(µg/g), médiane [IQR]</td><td>147 [42-627,75]</td></tr><tr><td>Sous-score Mayo endoscopique, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>• 0</td><td>26(42,62)</td></tr><tr><td>• 1</td><td>11(18,02)</td></tr><tr><td>• 2</td><td>12(19,67)</td></tr><tr><td>• 3</td><td>12(19,67)</td></tr><tr><td>Cicatrisation endoscopique (Mayo 0 ou 1), n (%)</td><td>37 (60,6)</td></tr><tr><td>Épaisseur pariétale <3 mm, n (%)</td><td>26 (44,8)</td></tr><tr><td>Absence de signal doppler, n (%)</td><td>47 (81,03)</td></tr></tbody></table>

## 3.2 Performance de l'échographie associée à la calprotectine fécale pour prédire la cicatrisation muqueuse

La sensibilité, spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de l'association d'une CF<150 µg/g à une épaisseur pariétale <3 mm et à l'absence de signal doppler pour prédire une cicatrisation muqueuse Mayo 0-1 sont respectivement de 33%, 94%,
89%, 48%. Les mêmes valeurs étaient retrouvées pour une cicatrisation classée Mayo 0 ou Mayo 0-1 (Tableau 2).

La combinaison d'une échographie normale, d'une rémission clinique et d'une CF <172 µg/g permet de détecter tous les patients en cicatrisation endoscopique (Figure 2).

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

*asymptomatique : absence de rectorragies

**Figure 2 :** Proposition d'algorithme de prise en charge avec échographie en première intention (RS : rectosigmoïdoscopie).

## 3.3 Performance de l'échographie pour prédire la cicatrisation muqueuse

La sensibilité, spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de l'épaisseur pariétale <3 mm pour prédire une cicatrisation muqueuse sont respectivement de 43%, 77%, 75% et 46%. L'association d'un doppler absent à l'épaisseur pariétale ne modifiait pas les performances. Les mêmes valeurs étaient retrouvées pour une cicatrisation classée Mayo 0 ou Mayo 0-1 (Tableau 2).
<table><caption>**Tableau 2 :** Performance diagnostique de l'échographie en comparaison à la coloscopie pour évaluer la rémission endoscopique dans la RCH. (Les données sont exprimées en %. Se : sensibilité, Sp : spécificité, VPP : valeur prédictive positive, VPN : valeur prédictive positive, VPN : valeur prédictive négative. Ep : épaisseur pariétale en mm, dop : doppler.CF : calprotectine fécale).</caption><thead><tr><th colspan="5">Cicatrisation endoscopique Mayo 0</th></tr><tr><th></th><th>Se</th><th>Sp</th><th>VPP</th><th>VPN</th></tr></thead><tbody><tr><th>Ép. &lt;3</th><td>48</td><td>75</td><td>60</td><td>65</td></tr><tr><th>Ép. &lt;3 et dop. 0</th><td>44</td><td>78</td><td>61</td><td>64</td></tr><tr><th>Ép. &lt;3, dop.0, CF&lt;150</th><td>47</td><td>96</td><td>89</td><td>71</td></tr></tbody><thead><tr><th colspan="5">Cicatrisation endoscopique Mayo 0 ou 1</th></tr><tr><th></th><th>Se</th><th>Sp</th><th>VPP</th><th>VPN</th></tr></thead><tbody><tr><th>Ép. &lt;3</th><td>43</td><td>77</td><td>75</td><td>46</td></tr><tr><th>Ép. &lt;3 et dop. 0</th><td>37</td><td>77</td><td>72</td><td>45</td></tr><tr><th>Ép. &lt;3, dop.0, CF&lt;150</th><td>33</td><td>94</td><td>89</td><td>48</td></tr></tbody></table>

L'association d'une échographie anormale et d'une activité clinique identifiait 100% des patients avec une maladie active en endoscopie (Figure 2).

## 3.4 Performance de la calprotectine fécale pour prédire la cicatrisation muqueuse

Les valeurs moyennes de CF étaient statistiquement différentes entre Mayo 0 et Mayo 1-3 [p=0,001] et entre Mayo 0-1 et Mayo 2-3 [p=0,0002] (Figure 3).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3** : Valeurs moyennes de la calprotectine fécale. [A] Mayo 0 vs Mayo 1-3 [B] Mayo 0-1 vs Mayo 2-3.</figcaption></figure>

Les meilleures valeurs seuil de CF pour prédire une cicatrisation muqueuse Mayo 0 et Mayo 0-1 étaient respectivement de 172 µg/g [sensibilité 83% ; spécificité 69% ; AUC 0,79] et de 265 µg/g [sensibilité 81% ; spécificité 78% ; AUC 0,83] (Figure 4).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 4** : Courbes ROC de la calprotectine fécale. [A] Courbe ROC de la calprotectine fécale pour Mayo 0 vs Mayo 1-3. [B] Courbe ROC de la calprotectine fécale pour Mayo 0-1 vs Mayo 2-3.</figcaption></figure>
En cas de CF<172 µg/g et de rémission clinique seul 5% de patients étaient mal classés **(Figure 5)**. La CF peut être augmentée >265 µg/g alors que le patient est en rémission clinique classant ainsi à tort dans 33% des cas des malades en rémission endoscopique. La réalisation d'une échographie complémentaire permet de réduire le taux de patients mal classés à 12,5% **(Figure 5)**.

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

*rectite seule

**Figure 5 :** Proposition d'algorithme de prise en charge avec calprotectine fécale en première intention (RS : rectosigmoïdoscopie).

L'algorithme de prise en charge pour une cicatrisation muqueuse Mayo 0 est disponible en annexe.

## 3.5 Facteurs associés à la cicatrisation muqueuse

En analyse univariée les facteurs associés à la cicatrisation muqueuse (p<0,05) étaient le Mayo score partiel (OR 1,36 [0,49 ;0,95]) la localisation colique gauche (E2 vs E1 OR 5,88 [0,01 ;1,20] ; E3 vs E1 OR 14,28 [0,01 ;0,45]), l'absence de doppler (OR 4,98 [1,21 ;25,69]).
# 4 Discussion

Cette étude prospective en vie réelle confirme les performances des outils non invasifs dans le suivi de nos patients atteints de RCH. L'échographie associée à la CF est performante pour identifier les patients ayant atteint une cicatrisation muqueuse endoscopique au cours de la RCH. La combinaison de ces deux paramètres améliore la spécificité et la VPP qui étaient respectivement de 96% et 89% suggérant que seulement moins de 5% des patients avec des lésions endoscopiques n'avaient pas été identifiés par cette association et que près de 90% des patients avec échographie normale et CF<150 µg/g ont une cicatrisation endoscopique.

Notre étude confirme les données déjà connues sur les seuils de CF à obtenir pour prédire une cicatrisation endoscopique Mayo 0 et Mayo 0-1 avec des seuils retrouvés respectivement à 172 et 265 µg/g contre des valeurs allant de 100 à 250 µg/g dans la littérature avec des sensibilités et spécificités identiques [27-29]. La CF a une très bonne VPN mais une mauvaise VPP, il y a donc un intérêt à l'utiliser en combinaison à l'échographie pour prédire au mieux la cicatrisation muqueuse. Cependant, son acceptabilité est mauvaise et les taux de retour sont faibles donc il y a une place pour l'utilisation de l'échographie seule si ses performances le permettent. A notre connaissance, de rares études ont déjà suggéré la performance de la CF associée à l'échographie au cours de la RCH [16,17,23]. Allocca et al, dans une étude prospective de 2018 portant sur 56 patients atteints de RCH, avait évalué la performance de l'association d'une épaisseur pariétale >3 mm à une CF>101 µg/g pour prédire l'activité endoscopique (Mayo≥2), la spécificité était de 93% et la sensibilité de 84%, la VPP était de 94% et la VPN de 82% [16]. Bots et al, dans une étude prospective de 2021 évaluant sur 54 patients l'association d'une épaisseur pariétale >2 mm et d'une CF>200 µg/g pour prédire l'activité endoscopique retrouvait une spécificité de 93% et une sensibilité de 77% [17]. Contrairement à ces études, la sensibilité de notre test était moins bonne, cela peut être expliqué d'une part, par notre seuil de CF qui était prédéfini en se basant sur les données de la littérature [15,26] et surtout par le seuil d'épaisseur pariétale à 3 mm qui au vu des données récentes de la littérature ne permet pas de discriminer le Mayo 0 vs 1. Une définition plus stricte de la cicatrisation échographique comme suggérée par l'étude de Bots et al (seuil de 2,1 mm pour prédire un Mayo 0) aurait pu améliorer les performances de notre test.

Nous sommes conscients des nombreuses limites de notre étude. Tout d'abord, il s'agit d'une étude monocentrique. L'évaluation de la reproductibilité inter et intra-opérateur de l'échographie n'a pas été réalisée mais des études précédentes ont déjà montré la bonne
reproductibilité de la mesure de l'épaisseur pariétale quel que soit le niveau d'expérience [25].
Par ailleurs, les opérateurs n'étaient pas en aveugle des résultats des différents examens ce qui
aurait pu induire des biais d'interprétation. De plus, le seuil d'épaisseur pariétale fixé à 3 mm
et utilisé en pratique courante semble moins performant pour évaluer la cicatrisation muqueuse
endoscopique Mayo 0 qui est l'objectif thérapeutique actuel et a ainsi pu biaiser nos résultats.
D'autre part, malgré la faible performance de l'échographie trans abdominale pour l'analyse du
rectum nous n'avons pas exclus les patients avec rectite isolée à la coloscopie mais ceux-ci
représentaient un faible effectif de notre population (3%). Enfin, seul 72% de notre cohorte a
eu un dosage de la calprotectine fécale diminuant ainsi la puissance de nos tests mais ceci est
en accord avec les données de la littérature [30].

Notre étude a de nombreuses forces, il s'agit d'une étude prospective en vie réelle ayant inclus 61 patients. Il existe peu de données manquantes hormis sur la calprotectine fécale mais le taux de participation est en accord avec la littérature. Les valeurs seuils de calprotectine fécale pour prédire la cicatrisation muqueuse sont cohérentes avec celles d'autres études [27-29,31]. La réalisation des échographies par des gastroentérologues et échographistes dans un centre non expert confirme la possibilité de monitorer simplement nos patients ayant une RCH par échographie.

A partir de ces résultats, nous proposons un algorithme de prise en charge basé sur la réalisation
soit d'une calprotectine fécale dans le suivi soit d'une échographie pour le monitoring non
invasif des patients en fonction des disponibilités locales. Lorsque la CF est dosée en première
intention, les associations CF<172 µg/g-rémission clinique et CF>265 µg/g-activité clinique
semblent performantes pour prédire l'activité endoscopique et ne nécessitent donc pas la
réalisation d'examens complémentaires (5 et 0% de patients mal classés) (Figure 5). En cas de
doute, la présence d'anomalie à l'échographie permettait de trancher et de modifier le
traitement. Lorsque l'échographie est réalisée en première intention (Figure 2), l'association
d'une échographie anormale et d'une activité clinique semble suffisante pour modifier le
traitement. L'ajout de la CF pourrait avoir une valeur complémentaire en cas de résultats limites
à l'échographie afin de mieux discriminer une maladie quiescente d'une activité légère.

En conclusion, il est possible d'éviter les évaluations invasives de l'activité endoscopique grâce
au couple échographie intestinale et calprotectine fécale dans l'essentiel des situations cliniques
au cours de la RCH.
# Liste des tableaux

Tableau 1 : Caractéristiques de la population à l'inclusion (IQR : interquartile range / SD : Standard Deviation ou écart-type). 27

Tableau 2 : Performance diagnostique de l'échographie en comparaison à la coloscopie pour évaluer la rémission endoscopique dans la RCH. (Les données sont exprimées en %. Se : sensibilité, Sp : spécificité, VPP : valeur prédictive positive, VPN : valeur prédictive positive, VPN : valeur prédictive négative. Ep : épaisseur pariétale en mm, dop : doppler.CF : calprotectine fécale). 29
# Liste des figures

Figure 1 : Colite gauche ulcérée. [A] En échographie, haut : signal doppler fort avec prise doppler extra pariétale, bas : épaississement pariétal à 6mm. [B] A la coloscopie : perte de la trame vasculaire, saignement intraluminal, érosions, ulcérations superficielles (Mayo 3). 26

Figure 2 : Proposition d'algorithmme de prise en charge avec échographie en première intention (RS : rectosigmoïdoscopie). 28

Figure 3 : Valeurs moyennes de la calprotectine fécale. [A] Mayo 0 vs Mayo 1-3 [B] Mayo 0-1 vs Mayo 2-3. 30

Figure 4 : Courbes ROC de la calprotectine fécale. [A] Courbe ROC de la calprotectine fécale pour Mayo 0 vs Mayo 1-3. [B] Courbe ROC de la calprotectine fécale pour Mayo 0-1 vs Mayo 2-3. 30

Figure 5 : Proposition d'algorithmme de prise en charge avec calprotectine fécale en première intention (RS : rectosigmoïdoscopie). 31
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# Annexes

<table><caption>Annexe 1. Sous-score endoscopique Mayo. (CREGG)</caption><tr><td>Normale</td><td>0</td></tr><tr><td>Anomalies légères (érythème, diminution de la vascularisation, légère fragilité)</td><td>1</td></tr><tr><td>Anomalies modérés (érythème franc, vascularisation non visible, fragilité, érosions)</td><td>2</td></tr><tr><td>Anomalies sévères (saignement spontané, ulcérations)</td><td>3</td></tr></table>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Annexe 2. Algorithme de prise en charge avec échographie en première intention pour une cicatrisation muqueuse Mayo 0 (RS : rectosigmaïdoscopie).</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Annexe 3. Algorithme de prise en charge avec calprotectine fécale en première intention pour une cicatrisation muqueuse Mayo 0 (RS : rectosigmoïdoscopie).</figcaption></figure>

*rectite seule
Résumé :

**Titre** : L'échographie intestinale associée à la calprotectine fécale est performante pour identifier les patients ayant atteint une cicatrisation muqueuse au cours de la rectocolite hémorragique : résultats d'une étude transversale.

**Introduction** : A l'ère du treat-to-target, le développement de marqueurs non invasifs pour évaluer la cicatrisation endoscopique dans la rectocolite hémorragique (RCH) est indispensable. La calprotectine fécale et l'échographie intestinale sont des alternatives à la coloscopie pour évaluer l'activité de la RCH. L'objectif de cette étude était de déterminer les performances de l'échographie intestinale et de la calprotectine pour évaluer la cicatrisation muqueuse au cours de la RCH.

**Matériel et méthodes** : Tous les patients consécutifs entre janvier 2021 et septembre 2022 atteints de RCH ayant bénéficié (1) d'une coloscopie complète (2) d'une échographie intestinale et/ou (3) d'une calprotectine fécale (4) dans un délai de 4 semaines étaient inclus dans une cohorte prospective. L'épaisseur pariétale et le signal doppler étaient évalués sur chacun des segments. Deux définitions de cicatrisation muqueuse ont été évaluées : Mayo 0 et Mayo 0-1.

**Résultats** : Au total, 61 patients ont été inclus dont 60,6% en cicatrisation endoscopique (26 patients MAYO 0 et 11 MAYO 1). Trente-six (59%) étaient des femmes, l'âge médian et la durée de la maladie étaient respectivement de 43 ans (IQR, 30-58) et 11 ans (IQR, 7-19). Respectivement 26 (26/58, 44,8%) et 41 (47/58, 81%) patients présentaient une épaisseur pariétale < 3 mm et une absence de signal doppler. Les sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) de l'épaisseur pariétale < 3 mm pour prédire la cicatrisation muqueuse endoscopique étaient respectivement de 37%, 77%, 72% et 44%. L'association d'un doppler absent à l'épaisseur pariétale ne modifiait pas les performances. Les meilleurs valeurs seuils de la calprotectine fécale pour prédire une cicatrisation muqueuse Mayo 0 et Mayo 0-1 étaient respectivement 172 µg/g (Se 83%, Sp 69% AUC 0,79) et 265µg/g (Se 81%, Sp 78% AUC 0,83). L'association d'une calprotectine fécale < 150 µg/g, à une épaisseur pariétale < 3mm et à l'absence de signal doppler augmentait la spécificité et la VPP (Se 33%, Sp 94%, VPP 89%, VPN 48%). Les mêmes valeurs étaient retrouvées pour une cicatrisation classée MAYO 0 ou MAYO 0-1

**Conclusion** : il est possible d'éviter les évaluations invasives de l'activité endoscopique grâce au couple échographie intestinale et calprotectine fécale dans l'essentiel des situations cliniques au cours de la RCH.

**Mots-clés** : rectocolite hémorragique, cicatrisation muqueuse, échographie intestinale, calprotectine fécale, technique non invasive.

**Abstract** :

**Title** : Intestinal ultrasound combined to fecal calprotectin is effective to predict endoscopic mucosal healing in ulcerative colitis : a cross-sectional study.

**Background** : In the era of treat-to-target the development of non-invasive markers to assess endoscopic healing in ulcerative colitis (UC) is essential. Fecal calprotectin (FC) and intestinal ultrasound (IUS) are alternatives to colonoscopy for assessing UC activity. The objective of this study was to evaluate the performance of IUS and FC to assess endoscopic mucosal healing in UC patients.

**Methods** : All consecutive patients between January 2021 and September 2022 with UC who underwent (1) a complete colonoscopy (2) an intestinal ultrasound and/or (3) a fecal calprotectin (4) within 4 weeks were included in a prospective cohort. Bowel wall thickness (BWT) and color doppler signal (CDS) were assessed on each segment. Two definitions of mucosal healing: Mayo 0 and Mayo 0-1.

**Results** : A total of 61 patients were included, 60.6% had endoscopic healing (26 MAYO 0 and 11 MAYO 1 patients). Thirty-six (59%) were female, median age and duration of disease were respectively 43 years (IQR, 30-58) and 11 years (IQR, 7-19). Respectively 26 (26/58, 44.8%) and 41 (47/58, 81%) patients had BWT<3 mm and absence of CDS. The sensitivity (Se), specificity (Sp), positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) of BWT< 3 mm to predict endoscopic mucosal healing were 37%, 77%, 72%, and 44%, respectively. The association of the absence of CDS with normal BWT did not affect this performance. The best threshold values for fecal calprotectin to predict Mayo 0 and Mayo 0-1 mucosal healing were 172µg/g (Se 83%, Sp 69% AUC 0.79) and 265µg/g (Se 81%, Sp 78% AUC 0.83), respectively. The association of a fecal calprotectin < 150 µg/g, BWT < 3mm and the absence of CDS increased specificity and PPV (Se 33%, Sp 94%, PPV 89%, NPV 48%). The same values were found for healing classified as MAYO 0 or MAYO 0-1.

**Conclusion** : Invasive assessments of endoscopic activity can be avoided with the combination of intestinal ultrasound and fecal calprotectin in most of the clinical situations in UC.

**Keywords** : ulcerative colitis, mucosal healing, intestinal ultrasound, fecal calprotectin, non-invasive technique.