# Facteurs de risque de sévérité et de mortalité liés au COVID19: focus sur la population cirrhotique

Par Aurélien Dejaeger

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Par Aurélien Dejaeger. Facteurs de risque de sévérité et de mortalité liés au COVID19: focus sur la population cirrhotique. Hépatologie et Gastroentérologie. 2022. dumas-03929059

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Université de Picardie – Jules Verne

UFR de Médecine d'Amiens

Année 2022

Thèse n°2022-95

# FACTEURS DE RISQUE DE SEVERITE ET DE MORTALITE LIES AU COVID19
FOCUS SUR LA POPULATION CIRRHOTIQUE

Thèse pour le Diplôme d'État de Docteur en Médecine spécialité Hépato-Gastroentérologie
Présentée et soutenue publiquement le 23 Septembre 2022

Par Aurélien DEJAEGER

**Président du Jury et Directeur de thèse :**

Monsieur le Professeur Nguyen-Khac

**Membres du Jury :**

Monsieur le Docteur Lanoix

Monsieur le Docteur Hautesfeuille
A mon président de jury et directeur de thèse,

Monsieur le Professeur Eric NGUYEN-KHAC

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Hépato-Gastroentérologue)
Chef du Service d'Hépato-Gastroentérologie
Chef du Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"
(D.R.I.M.E)
Directeur Adjoint Laboratoire GRAP INSERM U1247
Président du CRBSP CHU Amiens

Je vous remercie de m'avoir proposé ce travail de thèse et de m'avoir aidé à le mener à bien.
Je vous remercie de m'avoir transmis votre intérêt pour l'Hépatologie et j'espère poursuivre ma
formation auprès de vous.
Je vous témoigne ma profonde et respectueuse reconnaissance.

A Monsieur le Docteur Jean-Philippe LANOIX

Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier
Maladies infectieuses et tropicales
Chef de Service des Maladies Infectieuses et Tropicales

Je vous remercie de me faire l'honneur de faire partie de mon jury
Je vous témoigne ma profonde et respectueuse reconnaissance.

A Monsieur le Docteur Vincent HAUTEFEUILLE

Praticien Hospitalier
Hépato-Gastroentérologie

Vincent, tu me fais l'honneur de faire partie de mon jury de thèse. Merci pour ces années d'internat où tu as été un chef toujours disponible, formateur sur de nombreux sujets et un ami précieux
Témoigne de ma profonde et respectueuse reconnaissance.

A Monsieur Carl PICARD

Data Manager - DRCI - CHU AMIENS

Je vous remercie pour votre aide et votre disponibilité pour gérer la base de données COVID19BC et ses nombreuses queries

A Monsieur Jonathan MEYNIER

Méthodo-biostatisticien – DRCI CHU Amiens

Je vous remercie de votre aide et de votre disponibilité pour mener à bien ce travail
A mes parents, merci d'avoir été présents depuis le début. Sans votre éducation et les valeurs que vous m'avez transmises, je n'aurais pas pu arriver jusqu'ici. Merci d'être disponible et de m'aider (nous aider maintenant) à n'importe quel moment et pour n'importe quoi (on n'imagine pas à quoi ressemblerait notre future maison sans vous). J'espère que je vous rends fier, je suis fier et j'ai de la chance d'être votre fils

A Eva, merci d'être toi. Tu es la compagne dont tout le monde rêve et dont j'ai toujours rêvé. Mon amour pour toi est sans faille. Tu me pousses vers le haut et me soutiens même quand je râle (souvent). L'avenir sera radieux à 2 (mais pas très droit à travers notre velux) et on arrivera au bout de nos peines (l'hôpital, la maison) car on se complète parfaitement. Hâte de passer le reste de ma vie avec toi. Merci encore d'être toi.

A mon grand frère Coco, pour tous ces bons moments partagés dans notre enfance et ton sacré humour. On aura passé une enfance heureuse ! Ne pense pas que j'oublie pour la PSP aux Saisies (et que tu trichais en jouant aux cartes en me faisant croire que tu savais lire le japonais/chinois). Un jour, je serais devant toi à une course (s'il n'y a pas d'escaliers). A Gabriela, qui a une sacrée force mentale pour le supporter tous les jours ! Hâte de t'accueillir officiellement dans la famille en avril.

A ma petite sœur Léa. Ta petite bouille a sacrément changé notre vie (enfin surtout ton caractère de cochon). Sache que je serais toujours disponible pour toi car tu seras pour toujours ma « Minus » et que je serais toujours là pour te protéger si besoin

A Mamie, merci d'avoir été là pour me donner tous ces souvenirs. Sans votre rigueur à toi et Papy, je n'aurais été si loin. Papy, j'espère que tu es fier de moi de là où tu es. Discuter avec toi me manque. Tu me manques

A Pépé et Mémé, dont on ne peut pas rêver mieux comme grand parents. Vous êtes tellement gentils et disponibles. Les mercredis et les vacances aux Saisies et aux Issambres resteront des souvenirs gravés dans ma mémoire que je chérirais à jamais

A mon tonton Arnaud, mon parrain, que j'adore même s'il soutient les Verts (encore maintenant vu où ils sont?) et qu'il est un peu strict sur les origines des voitures. Merci à tonton Nicolas et Céline pour tous ces bons moments.
A mes oncles tonton Manu et tonton Jérôme et mes tantes Nanou et Sylvie pour tous ces bons moments partagés

A mes cousins/cousine Adrien, Maxime, Théophile, Eulalie, Séraphin et Archi pour tous ces bons moments dans les repas de famille, on en aura passé des moments à jouer à Call of, Smash, Mario Kart

A Antoine, de binôme de P1 tu es devenu un ami précieux (je me souviens de nos premières notes d'anatomie, toi avec tes schémas touts petits et moi mes notes qu'on arrivait pas à relire). Merci d'avoir été là pendant ces 5 années à la maison, sans toi je ne serais pas arrivé ici !

Aux Diab's et co : merci à Marie et Georges de m'accueillir dans la famille et surtout merci, merci de m'avoir fait découvrir le Liban (et de m'avoir sauvé la vie avec ma turista). Je me souviendrais toute ma vie de ce voyage. A Johanna, compagnon de voyage hors pair (sauf que tu m'écoutes pas pour tes chaussures), à Sarah et Maxime pour tous ces bons moments partagés et aux 3 petits monstres Arthur, Côme, Mila que j'adore. A Marc pour sa gentillesse, merci de nous avoir aidé. A Antoine et Vala pour leur générosité et accueil, mon estomac se souviendra longtemps des 18 ans de Pierre. A Marie-Hélène et Gilles pour leur aide (et à la remorque, sans qui on serait toujours en train de déblayer).

A Camille et Amandine, les deux meilleures cointernes du CHAM. Merci d'avoir été présentes pour égayer ce long semestre à l'internat. On en aura passé des soirées à manger des bonnes choses, à se soutenir et surtout à bitcher. J'espère que j'aurai aidé à ce que la pilule de votre stage de Med Po passe un peu mieux !

A Flo et Amandine, vous êtes devenus des amis précieux. Vous me faites rêver car pour moi vous formez la famille idéale avec Arthur et Apolline.

A Carole et Max(ime ? ence ?) pour tous ces bons moments et ces accueils chaleureux chez vous !
Hâte de voir votre famille s'agrandir.

Aux copains de la coloc : Pia la baroudeuse, reviens vite c'est pas pareil sans toi (mais change pas), à Renaud pour son humour qui fait toujours mouche (pas difficile avec moi), à Quentin pour ces bons moments à Séville (n'oublie pas qui est-ce qui a attrapé le bouquet), à Tristan et Cassandre un
couple un or (comme dirait Quentin, Cassandre : quand est-ce que tu te maries ??), à Loïc et Manon pour tous ces bons barbecues et soirées chez vous, on est toujours bien reçus (à tous les prochains escapes games si on vous oublie pas sur la conversation). A tous les autres : Antoine M super guitariste du duo avec Eva, Antoine (patron de l'URSSAF), Julie pour son grain de folie, Marie tu vous nous manquer mais on viendra, Zaza (bientôt ton tour), Solenne, Maxence

A mes cointernes et / ou chefs de Gastro, pour leur accueil incroyable

A Xixi, de cointerne tu es devenue une amie précieuse. Quel semestre en B ! On en aura bu des cafés en veux-tu en voilà et passer du temps à jouer à Clash Royale (coucou l'aérosol pour ta bronchite). Tellement triste que tu partes... Tout le bonheur pour toi et futur bébé. A Jacques pour toutes ces sessions de courses. Tu seras un futur super papa poule j'en doute pas. Ca me fait tellement plaisir de me dire que grâce à ma carte Aquapôle, tu as pu approcher une de tes idoles !

A Aline, ma « deuxième maman », merci d'avoir été là. D'une pour me soutenir durant tant de moments difficiles, de m'avoir hébergé quand j'étais en galère. Pour m'avoir appris à espionner les futurs internes. Et pour m'avoir tout appris dans la gastro en étant ma première chef. On était si stressés tous les 2 !! Triste que tu sois partie dans le 78 ! A Quentin pour ces bons moments et de m'avoir accueilli parmi ses filles.

A Albane, première cointerne. Quels semestres avec toi. Que de souvenirs. Merci à toi d'avoir été là pour me soutenir dans un des pires moments de ma vie (ça devait pas être facile avec ma coiffure de l'époque). Tu es mon coup de cœur de l'internat.

A Louise, de ma première externe à co-interne et amie puis de future interne sous ma responsabilité, on va en connaître des liens (pour ne pas tout citer)

Aux filles de l'épopée de *****, Capu pour ce semestre incroyable en HDJ onco/ B, où j'aurais appris à apprécier les parisiens (et toi les provinciaux ?), à Sydney et Camille C les deux inséparables pour ces souvenirs en soirée. Hâte d'être votre chef héhé

A Lucien pour toutes ces soirées foot où on est toujours bien accueillis, à Marco qui m'en aura fait voir des pas vertes en soirée, à Joséphine même si elle n'a pas de goût en foot et à tous les autres : Marie Val, Marion Tilmant, Oumi, Erica et son petit, Serge, Camille R, Charlotte et aux petits derniers dont j'ai eu le coup de cœur : Jérem Margaux et Mario. Merci à vous tous de faire que la gastro ait une ambiance si particulière. A Neila, pour sa gentillesse et surtout sa folie en soirée
A Clem et Clara, premières cheffes aussi, merci de m'avoir soutenu et appris tant de choses

A Clément et Anouck, qui ont si bien réussi la transition d'ami/cointerne à chef formateur et rigoureux.

A Rux qui m'a transmis sa passion pour l'hépato. A Franck, une grosse voix qui cache un grand cœur, toujours prêt à nous protéger. A Sami et Jean Phi, si gentils et si disponibles pour nous aider.

A Mathurin, tu es un exemple de rigueur et de sérieux. Tu es un modèle. Merci pour tout ce que tu m'as appris et pour tout ce que tu m'apprendras.

A Vincent, qui mérite bien un deuxième message. Comme dit précédemment, tu es un ami précieux sur qui on peut compter. Hâte de travailler avec toi !

A l'équipe de Gastro A/B/SC : Charlotte, Anne, Brigitte, Claire-Laetitita-Bérengère (grâce à qui une grande partie du CHU m'appelle chaton), Juliette, Sophie, Jessica, Léon, Romane, Margaux, Alexia... Merci à vous d'aider les petits internes que nous sommes dans tant de moments difficiles.

On (je) râle parfois sur vous et on vous en demande beaucoup, mais je vous aime tous !

A l'équipe des endoscopies : Elodie, Nathalie et Nathalie, Véro, Sévèrine, Carine, Aurélie, Estelle, Camille

Mais surtout merci à Colin et Vincent de me démontrer leur amour de leur manière si spéciale à eux.

Ca va changer (on y croit)

Vous êtes une équipe incroyable qui fait pour chaque interne du stage des endos le meilleur des stages !

A Louisette, la meilleure des secrétaires et le meilleur déhanché en soirée d'Amiens. Merci d'éclairer les journées en salle quand tu passes discuter avec des potins !

A Monsieur Vandermolen, pour votre dévouement et votre gentillesse. Vous êtes un homme incroyable et un modèle que j'espère approcher. Merci pour tout ce que vous m'avez appris (et pas qu'en gastro). Vous allez être un super grand père. Vous me faites l'honneur de me remettre l'épitoge.

A Amar, si gentil aussi et si dévoué aussi ! Le CHAM a tellement de chance de vous avoir

A l'équipe du CHAM : Stéphanie, Peggy, Patricia, Annabelle, Marion, Fiona, Laurence, Jennifer, Johanna, Suzanne, Justine, Aurore, Cathie, Céline, Emilie, Ludivine, Marine, Caroline, Olivier, Alain, Antoine... Travailler avec vous 2 fois fut un réel plaisir. Vous êtes une équipe si compétente
et si joviale qu'on est heureux de venir travailler. Continuer à bichonner les internes de gastro comme vous le faites pour soutenir les 2 chefs !

A l'équipe d'Hépatologie du Pr DURAND à Beaujon (Shanta, Sophie, Nicolas, Olivier, Claire, Aurélie, Sabrina, Audrey, Clémence, Mohamed et les Prs Rautou Castéra Durand), merci de votre accueil. Pouvoir apprendre et travailler avec vous aura été un honneur. A mes cointernes, Manon, Victor, Guillaume, Leonardo, Tristan si spécial et mon binôme Hugo/Tic, merci d'avoir égayé mon semestre en salle de garde
ABBREVIATIONS :

SD : déviation standard

BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive

NASH : non-alcoholic steatohepatitis

Moy : moyenne

AVC : accident vasculaire cérébral

CHC : carcinome hépatocellulaire

HTA : hypertension artérielle

SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë

SpO2 : saturation périphérique en oxygène

PaO2/FiO2 : rapport Pression artérielle en oxygène sur fraction inspirée en oxygène

TDM : scanner

Score MELD : Model for End-stage-Liver-Disease
# RESUME

**Introduction** : Les données épidémiologiques en France sur l'infection à SARS-Cov2 et la COVID-19 restent peu nombreuses et son impact sur les hépatopathies peu étudié. Les objectifs de notre étude sont d'analyser les facteurs de risque de la forme sévère de la COVID-19 et la mortalité intra-hospitalière avec un focus sur les patients porteurs d'une cirrhose.

**Matériels et méthodes** : Tous les patients hospitalisés de Mars à Mai 2020 au CHU Amiens ont été inclus prospectivement dans une cohorte. L'infection par le SARS-Cov2 était définie par une PCR COVID-19 positive ou une symptomatologie clinique et un scanner thoracique compatible en dehors d'une autre cause. Les formes sévères étaient définies par un des critères de pneumonie sévère de l'OMS : fréquence respiratoire > 30/min, saturation en oxygène < 93% en air ambiant, nécessité d'oxygène, hospitalisation en réanimation, rapport PaO2/FiO2<300mmHg, ventilation assistée. Les principales caractéristiques cliniques, biologiques, virologiques, morphologiques et le statut vital étaient reportés.

**Résultats** : 525 patients étaient inclus avec un âge médian de 70 ans, 55% d'hommes. Les principales comorbidités étaient : IMC ≥ 25 kg/m2 (70,6%), diabète (25%), cardiopathie ischémique (17,7%), BPCO (9,1%), cancer dans les 5 ans (19%), antécédent d'accident vasculaire cérébral (13%) et Cirrhose (2,8%). 433 (83%) ont développé une forme sévère. Les facteurs de risques de forme sévère étaient le sexe masculin (p=0,0001, OR 2.99 IC95% [1.74-5.27]), un IMC ≥25 kg/m2 (p=0,012, OR 1.06 [1.01-1.11]) et la BPCO (p=0,024, OR 10.3 [2.09-186.86]).

La mortalité hospitalière était de 24,7% (n=130). Les facteurs de risque de décès étaient l'âge (p<0,0001, OR 1.05 [1.03-1.07]), la BPCO (p=0,02, OR 2.5 [1.15-5.39]), la cirrhose (p=0,0004, OR 9.4 [2.74-32.25]), l'antécédent d'AVC (p=0,049, OR 2.5 [1.15-5.39]), l'instauration de corticoïdes (P=0,001, OR 3.4 [1,69-6.77]) et l'infection surajoutée (p=0,008, OR 2.2 [1.23 - 3.83]). Parmi les 13 patients cirrhotiques, la mortalité était de 61,5% à J30 versus 22.3% pour les patients sans cirrhose (p=0.003, OR à 5.5 IC95% [1.57-22.04]). La fonction hépatique se dégradait significativement au cours de l'infection COVID-19 sur les scores de CHILD (p=0,002) et MELD (p=0,005).

Un modèle pronostic incorporant les 5 facteurs indépendant de mortalité avait une AUC de 0.76 IC95% [0.71 – 0.80]).

**Conclusion** : Sur une population large et non sélectionnée de patients hospitalisés pour la COVID-19, la cirrhose est un facteur de risque indépendant de mortalité. Ce groupe de patients avec une cirrhose devrait bénéficier de la vaccination et des thérapeutiques curatives dès qu'une infection par la COVID-19 est démontrée.

## MOTS CLEFS :

**Maladie à COVID19, facteurs de risque, décès, forme sévère, modèle pronostic, cirrhose, fonction hépatique**
# ABSTRACT

**Introduction**

Epidemiological data in France about COVID19 infection remain scarce as its impact on chronic liver disease. The mains outcome of our study was to identify the risk factors of severe COVID19 and of related deaths then we will focus on patients with chronic liver disease.

**Materials and methods:**

Every patients hospitalised from March to May 2020 at Amiens University Hospital were prospectively included in a cohort. SARS-COV2 infection was defined with positive COVID19 PCR or compatible symptoms and compatible CT scan without other cause. Severe forms were defined with one of the following OMS criteria: respiratory rate > 30, oxygen saturation <93%, need of oxygen supply, need in ICU, PaO2/FiO2<300mmHg, mechanical ventilation. Clinical, biological, viral datas and results of medical imaging were noted.

**Results:**

525 were included, 55% were male and median age was 70 years and 55% were men. Main comorbidities were: overweight with BMI>25kg.m² (70.6%), diabetes (25%), ischemic heart disease (17.7%), COPD (9.1%), cancer in the last 5 years (19%), stroke (13%) and cirrhosis (2.8%). Male sex (OR 2.99 [1.74 - 5.27], BMI (OR 1.06 [1.01 - 1.11]) and COPD (OR 10.3 [2.09- 186.86]) were independent risk factors of severe disease.

130 (24.7%) of our patients died. Significative risk factors of death were age (OR 1.05 [1.03-1.07]), COPD (OR 2.5 [1.15-5.39]), cirrhosis (OR 9.4 [2.74-32.25]), history of stroke (OR 2.5 [1.15-5.39]), initiation of steroids (OR 3.4 [1.69-6.77]) and additional infection (OR 2.2 [1.23 - 3.83]).

Among 13 cirrhotic hospitalized patients, rate of mortality at day 30 was 61.5% versus 22.3% for those without cirrhosis (p=0.003, OR 5.5 IC95% [1.57-22.04]). MELD (p=0.002) and CHILD (p=0.002) significantly decreased due to COVID.

Our prognosis score incorporating the five risk factor of mortality had a ROC curve with AUC of 0.76 ([0.71 – 0.80]).

**Conclusion:**

On a large and unselected population of hospitalised COVID19 patients, cirrhosis was a risk factor of mortality. Cirrhotic patients should receive vaccination and curative therapeutics as soon as a COVID19 infection is diagnosed.

**Keywords:** COVID19 disease, risk factors, death, severe form, prognosis score, cirrhosis, hepatic function
# SOMMAIRE

I. INTRODUCTION..................................................................................................................12

II. PATIENTS ET METHODE ....................................................................................................14

A. Sélection des patients........................................................................................................14

B. Recueil des données........................................................................................................14

C. Analyse statistique ........................................................................................................15

D. Ethique et Législation ........................................................................................................16

E. Financement........................................................................................................................16

III. RESULTATS ..........................................................................................................................16

A. Description de la population................................................................................................16

B. Facteurs de risque de forme sévère de COVID-19 ................................................................18

C. Facteurs de risque de mortalité au COVID-19..................................................................21

D. Analyse de la population cirrhotique ............................................................................25

E. Développement d'un score prédictif de décès ..................................................................27

IV. DISCUSSION ........................................................................................................................29

V. CONCLUSION........................................................................................................................31

REFERENCES : ............................................................................................................................32

ANNEXES : ............................................................................................................................34
# I. INTRODUCTION

La maladie COVID-19 liée au SRAS-CoV2 a émergé à partir de décembre 2019 dans la ville de Wuhan dans la province de Hubei en Chine, se propageant très rapidement aux 5 continents, responsable d'un état de pandémie toujours active près de 3 ans après. Au 31 août 2022, 600 millions de cas de COVID-19 ont été recensés dans le monde dont 250 millions en Europe, ayant entraîné respectivement 6,5 et 2 millions de décès selon l'organisation Mondiale de la Santé. En France, 33,5 millions de personnes ont contracté le virus SARS-CoV2 et 150 000 personnes en sont décédées [1].

Le virus SARS-CoV2 initial (variant alpha) était responsable d'un syndrome pseudo grippal accompagné de signes respiratoires, digestifs, neurologiques, dermatologiques, avec une évolution bénigne dans 81% des cas sans nécessité d'hospitalisation. Dans 14% des cas une hospitalisation pour oxygénothérapie était nécessaire, et un passage en réanimation dans 5% des cas [2]. La létalité est liée principalement au développement d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les taux de mortalité variaient de 5 à 15 % en fonction de la population [3] voire 19% en août 2020 aux Etats-Unis [4]. Les premiers facteurs de risque reconnus de la forme sévère étaient l'âge élevé, le diabète de type 2, l'immunosuppression sous-jacente, les pathologies rénales et respiratoires chroniques, l'hypertension artérielle et la présence d'un cancer actif [2].

L'atteinte hépatique est théoriquement possible, le virus rentrant dans la cellule humaine via le récepteur ACE₂ très ubiquitaire et présent sur les cholangiocytes et les hépatocytes [5]. Les infections aux coronavirus précédents (MERS, SRAS-CoV1) pouvaient être marquées par des cytolyses modérées avec parfois des tableaux d'hépatite aiguë [6]. Avec le SARS-CoV2, les premières données histologiques hépatiques post-mortem chez des patients présentant des anomalies du bilan hépatique retrouvaient des foyers de nécrose hépatique sans inflammation, des microthromboses sinusoïdales et une stéatose micro ou macrovésiculaire, ne traduisant pas de spécificité [7]. Une série plus importante de 48 patients avec une wedge biopsie post mortem montrait des altérations vasculaires portales et sinusoïdales avec des phénomènes de thrombose [8]. Les hypothèses physiopathologiques pour expliquer les lésions hépatiques sont multifactorielles associant les effets sur les hépatocytes et les cholangiocytes de l'augmentation systémique des cytokines pro inflammatoires, l'hypoxie, des lésions d'endothélite favorisant les thromboses, et les toxicités médicamenteuses [9].
Selon que le COVID-19 survienne chez des patients sans maladie connue du foie, ou avec une maladie chronique du foie non-cirrhotique ou enfin sur une cirrhose compensée ou décompensée, les conséquences semblent différentes [10].

Dans une population sans maladie du foie, des anomalies du bilan hépatique ont été notées, à type de cytolyse hépatique dans 30% et des anomalies cholestatiques dans 6% des cas [10]. Ces anomalies étaient plus fréquentes (43% vs 28%, p<0.001) chez les patients avec une maladie sévère et les patients décédés, pouvant être un marqueur de sévérité. Mais d'autres études ne confirmaient pas ces données avec une absence de lien entre le taux des enzymes hépatiques et la dégradation clinique [11]. Les méta-analyses ont montré que la cytolyse hépatique était plus fréquente chez les groupes de patients sévères et que des taux élevés des transaminases (>3 fois la valeur normale) et de la bilirubine étaient un facteur de risque de mortalité [12]. De manière intéressante, le fait d'avoir une maladie chronique du foie (CLD) n'augmentait pas la fréquence d'anomalie du bilan hépatique dans les cohortes [13].

Chez des patients avec une maladie chronique du foie, les premières séries chinoises soulignaient qu'il s'agissait d'un facteur de risque de forme sévère de COVID-19, mais pas de mortalité, mais les effectifs étaient faibles [14]. Dans la cohorte déclarative nationale anglaise, le risque de décès liés au COVID-19 était de 1.61 (hazard ratio) chez des patients avec une maladie chronique du foie [15]. Par la suite, il a été rapporté en Italie un taux de mortalité de 36% en cas de cirrhose, 3 fois plus élevé que la mortalité constatée dans la même région chez des patients non-cirrhotiques porteur du COVID-19 [16]. Le risque de décompensation hépatique de patients porteurs d'une cirrhose après un COVID-19 était confirmé (46%) dans une autre série, ainsi que la mortalité significativement plus élevée à 32% [17]. En France, les données du PMSI sur 259110 patients hospitalisés pour COVID-19 en 2020, dont 15476 avec une maladie chronique du foie ont rapporté des odds ratio de mortalité de 1,79 pour la présence d'une hépatopathie chronique non-cirrhotique, 0,71 pour la cirrhose compensée, 2,21 pour la cirrhose décompensée, 1,39 pour le CHC et 1,11 pour le fait de consommer de l'alcool. [18]. L'étiologie liée à l'alcool semble être un facteur de risque émergent de morbidité et de mortalité au COVID-19 [19].

L'objectif de notre étude est d'étudier l'impact pronostic de la cirrhose chez les patients hospitalisés pour une maladie COVID-19, sur une cohorte monocentrique prospective française constituée lors de l'émergence de la pandémie à SARS-Cov2. Les facteurs de risque de la forme sévère et de mortalités sont étudiés.
## II. PATIENTS ET METHODE

De mars à mai 2020 au début de la pandémie à SARS-Cov2, tous les patients diagnostiqués avec une infection à COVID19 admis au Centre Hospitalier Universitaire d'Amiens ont été prospectivement inclus dans une cohorte observationnelle. A cette date, le CHU Amiens était le seul centre hospitalier en Picardie autorisé à recevoir des patients susceptibles d'être infectés par le virus SARS-Cov2, la pandémie en France ayant précisément débuté dans le sud de l'Oise. L'identification des cas a été systématique par le Département d'information médicale (DIM) du CHU d'Amiens en se basant sur une organisation spécifique à la Pandémie avec 9 services d'hospitalisation spécialisés pour la prise en charge des patients ayant le COVID 19 et dans les 7 services de réanimations.

### A. Sélection des patients

Les critères d'inclusion étaient la présence d'une PCR COVID19 positive ou la présence d'une pneumopathie à SARS-CoV2 avec une imagerie thoracique TDM compatible et l'absence d'une autre cause. Les critères de non-inclusion étaient la grippe confirmée, ou une autre cause de pneumopathie et une PCR COVID négative. La forme sévère de COVID19 était définie par les critères OMS (25) avec un des signes suivants : une fréquence respiratoire > 30/mn, une saturation en oxygène SpO2<93% en air ambiant, Pao2/FiO2< 300 mm Hg, oxygénothérapie, hospitalisation en réanimation, décès. La pneumopathie COVID 19 était définie par la présence au scanner d'aspects de verre dépoli multifocal et bilatérale. La cirrhose était définie par des arguments cliniques, biologiques, élastométrie, radiologique, et endoscopiques, sur des cas déjà diagnostiqués et connus ou repérés lors de l'examen approfondi de chaque dossier.

### B. Recueil des données

Les paramètres étaient enregistrés prospectivement : l'âge, le sexe, le poids, la taille, la consommation de tabac et d'alcool, la présence de comorbidités (diabète, hypertension artérielle (HTA), bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), asthme, apnée du sommeil, cancer, hémopathie, insuffisance rénale chronique, cardiopathies, accident vasculaire cérébral, neuropathie, hépatopathies virales B, C, consommation d'alcool, auto immunité, hémochromatose génétique). Le score CCI (Charlson's Comorbidity Index) était calculé (score de cumul de comorbidités, plus le patient a des comorbidités, plus son score est élevé). Les signes cliniques comportaient la température, la fatigue, une myalgie, l'anosmie, la dysgueusie, la tension artérielle, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire, la toux, des expectorations, la dyspnée, une rhinite, une
pharyngite, nausée, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, vertiges, décès et cause, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), les scores de Glasgow, IGSII, le SOFA, l'Apache II, la SpO2 en air ambiant, une oxygénothérapie, la PaO2, le ratio PaO2/FiO2. Les symptômes hépatiques étaient l'ictère, l'encéphalopathie hépatique, l'hémorragie digestive, des œdèmes des membres inférieurs, les scores de Child Pugh, le MELD, et les scores non-invasifs de fibrose hépatique : Fib-4 score (AST, ALT, Age et plaquettes), et NAFLD Fibrosis score (Age, IMC, Diabète, AST, ALT, Albumine, plaquettes). Les résultats de biologie comportaient la PCR COVID-19, la numération formule sanguine et plaquettes, TP, INR, ionogramme sanguin, l'urée, la créatininémie, les transaminases (ASAT, ALAT), la bilirubine, la gamma glutamyl transférase, les phosphatases alcalines, l'albumine, les LDH, les DDimères, CRP, gazs du sang artériels, et les lactates sériques. Les résultats du TDM thoracique, radiographie du thorax, échographie du foie étaient notés. Enfin les traitements médicamenteux et réanimatoires étaient reportés parmi glucocorticoïdes, lopinavir/ritonavir, hydrochloroquinine, antibiotiques, oxygénothérapie seule, ventilation non-invasive, intubation trachéale, ventilation assistée.

### C. Analyse statistique

Les paramètres continus sont exprimés en moyenne et SD (déviation standard), et comparés par les tests Kuskall Wallis ou Mann Whitney selon la distribution. Les paramètres catégoriels seront exprimés en pourcentage et comparés par le test du chi2.

Les facteurs de risques de la forme sévère sont étudiés en comparant le groupe des patients sévères versus le groupe des patients non sévères en analyse univariée, puis en analyse multivariée. Les facteurs de risques de mortalité intra-hospitalière sont étudiés en comparant le groupe des patients décédés versus celui des patients vivants en analyse univariée (test de student, chi2, Kuskall Wallis, et Mann Whitney selon la distribution des items), puis en analyse multivariée. Les facteurs statistiquement significatifs (p<0.1) en régression logistique univariée sont étudiés en régression logistique multivarié via la méthode backward, avec une valeur significative de p<0.05. Une courbe actuarielle de survie intra hospitalière sera tracée.

En utilisant les facteurs de risque significatifs en analyse multivariée, un score prédictif sera développé avec calcul de ses performances (AUC). L'adéquation entre probabilité observée de décès et probabilité de décès prédite par le score sera calculée par le test d'adéquation d'Hosmer-Lemeshow (adéquation satisfaisante si p>0.2). Une description de l'évolution de la fonction hépatique des patients avec une cirrhose sera réalisée.
## D. Ethique et Législation

La cohorte COVID19 est une étude classée catégorie 3 (observationnelle, non-interventionnelle) selon la loi Jarde en France. L'étude a obtenu l'accord du comité d'éthique (CPP-NOII) et est classée MR003 selon la loi française « Informatique et Liberté » (CNIL). L'étude est conduite selon les recommandations de bonne pratique de la recherche clinique de Helsinski 2000. Tous les patients inclus n'ont pas émis d'opposition à une étude de leurs données cliniques et para cliniques obtenus en soins courants.

## E. Financement

L'étude n'a pas bénéficié de financement direct. La cohorte COVID19 spécifique au CHU Amiens ne bénéficie d'aucun financement.

# III. RESULTATS

## A. Description de la population

De mars à mai 2020, 525 patients ont été hospitalisés durant la première vague dans les 16 services dédiés à la prise en charge du COVID-19 au CHU d'Amiens (Tableau 1). L'âge médian était de 70 ans, avec 55,2 % d'hommes. Les facteurs de risques étaient un surpoids pour 70% des patients, une consommation d'alcool excessive dans 13% des cas et de tabac pour 14,6% des patients. Les comorbidités comportaient 25% de patients diabétiques, 60% avec une hypertension artérielle, 9,1% de patients BPCO, 11% de patients avec une insuffisance rénale chronique et 2,8% avec une maladie avancée du foie au stade de cirrhose. Plus de la moitié des patients avaient de la fièvre, une toux et une dyspnée à l'admission. 28% avaient des signes digestifs à type de douleurs abdominale ou de la diarrhée aigue. La présentation biologique comportait une élévation de la CRP à 103 mg/L, une élévation minime des transaminases et de la gammaGT et une hypoalbuminémie. Sur le plan respiratoire, 26% des patients avaient une Sa02 < 93%, et 22% ont été transférés en réanimation au cours de l'hospitlisation. L'atteinte pulmonaire était respectivement unilatérale ou bilatérale dans 11,6% et 77,2% respectivement.
<table><caption>**Tableau 1 : Caractéristiques cliniques et biologiques des patients en baseline**</caption><thead><tr><th>Caractéristiques de la population<br>(N =525)</th><th>Résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ans) Moyenne (Moy) (± SD)</td><td>70.24 (±16.87)</td></tr><tr><td>Sexe masculin, n (%)</td><td>290 (55.2%)</td></tr><tr><td>Poids (kg) Moy (± SD)</td><td>79.17 (±20.64)</td></tr><tr><td>IMC (kg/m2) Moy (± SD)</td><td>27.85 (±6.49)</td></tr><tr><td>IMC ≥ 25, n (%)</td><td>300 (70.6%)</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool, n (%)</td><td>38 (13%)</td></tr><tr><td>Consommation de tabac, n (%)</td><td>58 (14.6%)</td></tr><tr><td colspan="2">Comorbidités</td></tr><tr><td>Diabète, n (%)</td><td>128 (25%)</td></tr><tr><td>Hypertension artérielle, n (%)</td><td>311 (60.2%)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique, n (%)</td><td>89 (17.7%)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse dans les 5 ans, n (%)</td><td>34 (6.7%)</td></tr><tr><td>BPCO, n (%)</td><td>46 (9.1%)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique – Dialyse, n (%)</td><td>58 (11.5%) –11(2.2%)</td></tr><tr><td>Cancer dans les 5 ans, n (%)</td><td>96 (19%)</td></tr><tr><td>Hémopathie maligne (%)</td><td>17 (3.4%)</td></tr><tr><td>Accident Vasculaire Cérébral, n (%)</td><td>66 (13%)</td></tr><tr><td>Cirrhose, n (%)</td><td>13 (2.8%)</td></tr><tr><td>Immunodépression (congénitale ou acquise), n (%)</td><td>17 (3.4%)</td></tr><tr><td>Grossesse, n (%)</td><td>6 (1.1%)</td></tr><tr><td>Score CCI (Moy ±SD)</td><td>3.22 (±2.5)</td></tr><tr><td>Score de NEWS (Moy ±SD)*</td><td>5.65 (±3.5)</td></tr><tr><td colspan="2">Présentation clinique COVID 19</td></tr><tr><td>Fièvre, n (%)</td><td>311 (60.4%)</td></tr><tr><td>Toux sèche, n (%)</td><td>280 (54.1%)</td></tr><tr><td>Dyspnée, n (%)</td><td>304 (58.8%)</td></tr><tr><td>Céphalées, n (%)</td><td>48 (9.8%)</td></tr><tr><td>Asthénie, n (%)</td><td>181 (35.9%)</td></tr><tr><td>Douleurs abdominales / diarrhées, n (%)</td><td>146 (28%)</td></tr><tr><td>Anosmie, n (%)</td><td>26 (5.4%)</td></tr><tr><td>Douleur thoracique, n (%)</td><td>30 (6%)</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th colspan="2">Paramètres respiratoires à l'entrée</th></tr></thead><tbody><tr><td>SaO2 &lt; 93%, n (%)</td><td>135 (26%)</td></tr><tr><td>En air ambiant, n (%)</td><td>265 (50.8%)</td></tr><tr><td>Intubé et ventilé, n (%)</td><td>25 (4.8%)</td></tr><tr><td>Sous oxygénothérapie, n (%)</td><td>232 (44.4%)</td></tr><tr><td>Fréquence respiratoire &gt; 30, n (%)</td><td>53 (10.1%)</td></tr><tr><td>TDM : Atteinte unilatérale / bilatérale, n (%)</td><td>36 (11.6%) / 240 (77.2%)</td></tr><tr><th colspan="2">Biologie</th></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL) Moy (± SD)</td><td>12.7 (±1.9)</td></tr><tr><td>Leucocytes Moy (10<sup>3</sup>éléments/mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>13.7 (±9.7)</td></tr><tr><td>Lymphocytes Moy (éléments/mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>1215 (± 2700)</td></tr><tr><td>Polynucléaires neutrophiles (éléments/mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>6375 (± 4146)</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/L) Moy (± SD)</td><td>112 (±121)</td></tr><tr><td>CRP (mg/L) Moy (± SD)</td><td>103 (±91)</td></tr><tr><td>ASAT (UI/L) Moy (± SD)</td><td>57.5 (±99)</td></tr><tr><td>ALAT (UI/L) Moy (± SD)</td><td>42.4 (±41)</td></tr><tr><td>GammaGT (UI/L) Moy (± SD)</td><td>88 (±99)</td></tr><tr><td>Phosph. Alc. (UI/L) Moy (± SD)</td><td>96.8 (±61)</td></tr><tr><td>Bilirubine (µmol/L) (Moy (± SD))</td><td>13.3 (±20)</td></tr><tr><td>Albumine (g/L) Moy (± SD)</td><td>27.9 (±5.5)</td></tr><tr><td>Temps de prothrombine (%) Moy (±SD)</td><td>74 (±19)</td></tr><tr><th colspan="2">Prise en charge</th></tr><tr><td>Traitement par corticoïdes, n (%)</td><td>66 (13.1%)</td></tr><tr><td>Traitement antibiotiques, n (%)</td><td>363 (71%)</td></tr><tr><td>Traitement par hydroxychloroquine, n (%)</td><td>72 (14%)</td></tr><tr><td>Patients vivants fin d'hospitalisation, n (%)</td><td>395 (75%)</td></tr><tr><td>Durée d'hospitalisation (J), Moy (± SD)</td><td>12.8 (±11)</td></tr><tr><td>Infections surajoutées, n (%)</td><td>125 (24.1%)</td></tr><tr><td>Transfert en réanimation (à l'entrée ou en cours d'hospitalisation) n (%)</td><td>113 (22%)</td></tr></tbody></table>

## B. Facteurs de risque de forme sévère de COVID-19

Quatre-cent trente trois (433 soit 83%) patients ont présenté une forme sévère, avec un passage en réanimation pour 113 (22%) malades. Les patients avec une forme sévère étaient plus souvent du sexe masculin (p=0.0001, OR 2.47 IC95% [1.56-3.96]), avec un IMC plus élevé (p=0.004, OR 1.07 [1.02-1.12]), avec une BPCO (p=0.019, OR 11.01 [2.35-196.28]), un score de sévérité initiale

<footnote>* Score de NEWS : score de gravité des pathologies aux urgences : fréquence respiratoire, saturation en oxygène, besoin en O2, température, pression artérielle systolique, fréquence cardiaque, conscience. Plus le score est élevé, plus la prise en charge doit être rapide</footnote>
NEWS plus élevé (p<0.0001, OR 1.65 [1.37-2.05]), ainsi que ceux fragilisés par un antécédent de cancer (p=0.024, OR 0.55 [0.32-0.93]) (Tableau 2). Le diabète, l'hypertension artérielle, l'insuffisance rénale, la cirrhose, une hémopathie, l'immunodépression et la grossesse n'étaient pas associés à la sévérité du COVID-19.

<table><caption>**Tableau 2 :** Facteurs de risque de la forme sévère de COVID-19</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Formes non-sévères (n=92)</th><th>Formes sévères (n=433)</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ans) Moy (± SD)</td><td>68.6 (± 20.1)</td><td>70.6 (±16.1)</td><td>0.308</td></tr><tr><td>Sexe masculin, n (%)</td><td>34 (37%)</td><td>256 (59%)</td><td>0.0001</td></tr><tr><td>Poids (kg) moy (± SD)</td><td>69.8 (±19.7)</td><td>81.1 (±20.3)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²) Moy (± SD)</td><td>25.9 (±6.2)</td><td>28.3 (±6.5)</td><td>0.004</td></tr><tr><td>IMC &gt;25, n (%)</td><td>42 (58%)</td><td>258 (73.5%)</td><td>0.0007</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool, n (%)</td><td>6 (11%)</td><td>32 (13%)</td><td>0.646</td></tr><tr><td>Consommation de tabac, n (%)</td><td>6 (9%)</td><td>52 (16%)</td><td>0.157</td></tr><tr><td colspan="4">Comorbidités</td></tr><tr><td>Diabète, n (%)</td><td>22 (23.9%)</td><td>106 (25.2%)</td><td>0.8</td></tr><tr><td>Hypertension artérielle, n (%)</td><td>49 (53.3%)</td><td>262 (61.6%)</td><td>0.137</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique, n (%)</td><td>12 (13.5%)</td><td>77 (18.6%)</td><td>0.26</td></tr><tr><td>Thromboses veineuses dans les 5 ans, n (%)</td><td>3 (3.3%)</td><td>31 (7.4%)</td><td>0.171</td></tr><tr><td>BPCO, n (%)</td><td>1 (1.1%)</td><td>45 (10.9%)</td><td>0.019</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique – Dialyse, n (%)</td><td>11 (12.4%) - 2 (2.2%)</td><td>47 (11.3%) - 9 (2.2%)</td><td>0.776</td></tr><tr><td>Cancer dans les 5 ans, n (%)</td><td>25 (27.5%)</td><td>71 (17%)</td><td>0.024</td></tr><tr><td>Hémopathie maligne, n (%)</td><td>4 (4.4%)</td><td>13 (3.1%)</td><td>0.546</td></tr><tr><td>Accident Vasculaire Cérébral, n (%)</td><td>11 (12.1%)</td><td>55 (13.2%)</td><td>0.771</td></tr><tr><td>Cirrhose, n (%)</td><td>3 (3.3%)</td><td>11 (2.7%)</td><td>0.751</td></tr><tr><td>Immunodépression, n (%)</td><td>5 (5.5%)</td><td>12 (2.9%)</td><td>0.09</td></tr><tr><td>Grossesse, n (%)</td><td>3 (3.4%)</td><td>3 (0.7%)</td><td>0.051</td></tr><tr><td>Score CCI Moy (± SD)</td><td>2.98 (±2.6)</td><td>3.3 (±2.5)</td><td>0.299</td></tr><tr><td>Score de gravité NEWS* Moy (± SD)</td><td>2.6 (±2.3)</td><td>6.2 (±3.5)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td colspan="4">Présentation clinique COVID19</td></tr><tr><td>Fièvre, n (%)</td><td>44 (47.8%)</td><td>267 (63.1%)</td><td>0.007</td></tr><tr><td>Toux sèche (%)</td><td>38 (41.3%)</td><td>242 (57%)</td><td>0.007</td></tr><tr><td>Dyspnée, n (%)</td><td>20 (21.7%)</td><td>284 (66.8%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Céphalées, n (%)</td><td>10 (11.2%)</td><td>38 (9.5%)</td><td>0.6</td></tr><tr><td>Asthénie, n (%)</td><td>34 (37.4%)</td><td>147 (35.6%)</td><td>0.75</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Douleurs abdominales / diarrhées, n (%)</td><td>9 (9.8%) / 14 (15.6%)</td><td>24 (5.8%) / 99 (23.9%)</td><td>0.17 / 0.088</td></tr><tr><td>Anosmie, n (%)</td><td>5 (5.6%)</td><td>21 (5.3%)</td><td>0.9</td></tr><tr><td>Douleur thoracique, n (%)</td><td>8 (8.8%)</td><td>22 (5.4%)</td><td>0.227</td></tr></table>

## Paramètres respiratoires à l'entrée

<table><tr><td>SaO2<93%, n (%)</td><td>0</td><td>135 (31.2%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>En air ambiant, n (%)</td><td>92 (100%)</td><td>178 (41%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Intubé et ventilé, n (%)</td><td>0</td><td>25 (6%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Sous oxygénothérapie, n (%)</td><td>0</td><td>230 (53.1%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Fréquence respiratoire >30, n (%)</td><td>0</td><td>53 (12.2%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>TDM <sup>(1)</sup> : atteinte unilatérale / bilatérale, n (%)</td><td>7 (19%) / 22 (59%)</td><td>29 (10.6%) / 218 (79%)</td><td>0.019</td></tr></table>

## Biologie

<table><tr><td>Hémoglobine (g/dL), moy (± SD)</td><td>12.3 (±2.1)</td><td>12.7 (±1.9)</td><td>0.063</td></tr><tr><td>Leucocytes (10<sup>3</sup>éléments /mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>7.9 (±6.4)</td><td>14.8 (±10.6)</td><td>0.49</td></tr><tr><td>Lymphocytes (éléments /mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>1798 (± 530)</td><td>1108 (±190)</td><td>0.105</td></tr><tr><td>Polynucléaires Neutrophiles (éléments /mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>6224 (±462)</td><td>6403 (±406)</td><td>0.728</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/L), moy (± SD)</td><td>110 (±127)</td><td>112 (±121)</td><td>0.857</td></tr><tr><td>CRP (mg/L) Moy (± SD)</td><td>59 (±71)</td><td>111 (±92)</td><td>&lt;0.00001</td></tr><tr><td>ASAT (UI/L) Moy (± SD)</td><td>39 (±24)</td><td>61 (±108)</td><td>0.010</td></tr><tr><td>ALAT (UI/L) Moy (± SD)</td><td>35 (± 29)</td><td>44 (±43)</td><td>0.151</td></tr><tr><td>GammaGT (U/L), moy (± SD)</td><td>79.2 (±85.6)</td><td>90.5 (±102.3)</td><td>0.48</td></tr><tr><td>Phosph. Alc (U/L), moy (± SD)</td><td>105.2 (±74.5)</td><td>95.1 (±58.3)</td><td>0.312</td></tr><tr><td>Bilirubine (µmol/L) (Moy (± SD)</td><td>13.7 (± 26.3)</td><td>13.2 (±18.8)</td><td>0.878</td></tr><tr><td>Albumine (g/L) Moy (± SD)</td><td>30 (±5.1)</td><td>28 (±5.5)</td><td>0.023</td></tr><tr><td>Temps de prothrombine (%) (±SD)</td><td>77 (±20)</td><td>73 (±20)</td><td>0.199</td></tr></table>

## Prise en charge

<table><tr><td>Traitement Corticoïdes, n (%)</td><td>2 (2.2%)</td><td>64 (15.4%)</td><td>0.005</td></tr><tr><td>Traitement antibiotiques, n (%)</td><td>43 (47.8%)</td><td>320 (75.8%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>HCQ, n (%)</td><td>3 (3.4%)</td><td>69 (16.6%)</td><td>0.004</td></tr><tr><td>Transfert en réanimation, n (%)</td><td>2 (2.2%)</td><td>110 (15.4%)</td><td>0.0001</td></tr><tr><td>Patients vivants fin hospitalisation, n (%)</td><td>86 (93.5%)</td><td>310 (71.4%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Infection surajoutée, n (%)</td><td>14 (15.7%)</td><td>111 (25.8%)</td><td>0.045</td></tr><tr><td>Durée hospitalisation (J) Moy (± SD)</td><td>10.3 (± 9)</td><td>13.5 (± 11)</td><td>0.019</td></tr></table>

Une analyse multivariée a été réalisée pour déterminer les facteurs de risque de forme sévère de COVID-19, en excluant les critères respiratoires spécifiques dans le modèle de régression logistique.

<footnote>(1) données manquantes : 55 (soit 60%) patients non sévères et 139 (soit 37%) des formes sévères</footnote>
Le sexe masculin (p=0,0001, OR 2.99 [1.74 - 5.27]), un IMC ≥ 25 kg/m2 (p=0,012, OR 1.06 [1.01 - 1.11]) et une BPCO (p=0,024, 10.30 [2.09 - 186.86]) étaient associés à une évolution vers une forme sévère de COVID-19.

### C. Facteurs de risque de mortalité au COVID-19

Cent trente patients (130 soit 24,7%) sont décédés suite à une maladie à COVID-19 avec une médiane à 7 jours d'hospitalisation (Figure 1A). Les patients décédés avaient un âge plus élevé (p<0.0001, OR 1.06 IC95% [1.04-1.07]), et des comorbidités associées : la BPCO (p=0.01, OR 2.79 [1.50-5.19]), une HTA (p=0.009, OR 1.77 [1.15-2.72]), une cardiopathie ischémique (p=0.004, OR 2.04 [1.25-3.32]), un antécédent d'AVC (p=0.025 1.88 [1.08 – 3.24]), une cirrhose (p=0.002, OR 5.68 [1.87-17.27]), une insuffisance rénale chronique (p=0.01, OR 2.56 [1.46-4.51]), un score élevé CCI (p=0.003, OR 1.13 [1.04–1.22]), et le score de gravité NEWS élevé (p=<0.0001, OR 1.31 [1.18–1.45]), et IMC moins élevé (p=0.043 OR 0.96 [0.93-0.99]). Il est à noter que la grossesse, les antécédents de cancers solides ou d'hémopathie n'étaient pas associés à la mortalité.

Parmi les critères cliniques, la dyspnée (p=0.002, OR 1.97 [1.28 - 3.03]) et les critères respiratoires étaient sans surprise associés à la mortalité : SaO2<93% (p<0.0001, OR 2.51 [1.64-3.84]), une fréquence respiratoire > 30/mn (p=0.0004, OR 2.86 [1.60-5.12]), le recours à l'oxygénothérapie (p<0.001, OR 2.72 [1.78-4.15]), et le recours à l'intubation trachéale pour ventilation assistée (p<0.0001, OR 2.01 [0.7 - 5.10]). Inversement la fièvre (p=0.015, OR 0.61 [0.40-0.91]), la toux sèche (p=0.008, OR 0.57 [0.38-0.86]) et les céphalées (p=0.026, OR 0.34 [0.13-0.88]) étaient protectrices.

Parmi les paramètres biologiques, les patients décédés avaient une créatinine plus élevée (p=0.0001, OR 1.004 [1.002-1.005]), une CRP plus élevée (p=0.001, OR 1.004 [1.001-1.006]), des phosphatases alcalines plus élevées (p=0.013, OR 1.005 [1.00-1.010]) et une bilirubine plus élevée (p=0.057, OR 1.01 [1.00-1.03]) mais une hémoglobine (p=0.04, OR 0.90 [0.81-0.99]) et une albumine plus basses (p=0.011, OR 0.92 [0.86-0.98]) et un TP abaissé (p=0.001, OR 0.98 [0.97-0.99]).

Enfin concernant la prise en charge thérapeutique durant l'hospitalisation, l'usage de corticoïdes (p=0.021, OR 1.91 [1.11 - 3.31]) et d'antibiotiques (p=0.007, OR 1.97 [1.21 - 3.20]) étaient associés à un risque de décès plus élevé, au contraire de l'hydroxychloroquine (p=0.38).
<table><caption>Tableau 3 : Facteurs de risque de mortalité liée au COVID-19</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Patients Vivants<br>(n=395)</th><th>Patients décédés<br>(n=130)</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ans) Moy (± SD)</td><td>67.3 (±17.3)</td><td>79.3 (±11.5)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Sexe masculin, n (%)</td><td>213 (53.9%)</td><td>77 (59.2%)</td><td>0.29</td></tr><tr><td>Poids (kg) Moy (± SD)</td><td>80.2 (±20.7)</td><td>75.6 (±19.9)</td><td>0.051</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²) Moy (± SD)</td><td>28.2 (±6.7)</td><td>26.61 (±5.7)</td><td>0.043</td></tr><tr><td>IMC &gt;25, n (%)</td><td>239 (71.3%)</td><td>61 (68.5%)</td><td>0.605</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool, n (%)</td><td>26 (12%)</td><td>12 (15.8%)</td><td>0.404</td></tr><tr><td>Consommation de tabac, n (%)</td><td>42 (14%)</td><td>16 (16.5%)</td><td>0.546</td></tr><tr><td colspan="4">Comorbidités</td></tr><tr><td>Diabète, n (%)</td><td>98 (25.3%)</td><td>30 (24%)</td><td>0.778</td></tr><tr><td>Hypertension artérielle, n (%)</td><td>228 (56.9%)</td><td>89 (70.1%)</td><td>0.009</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique, n (%)</td><td>56 (14.8%)</td><td>33 (26.2%)</td><td>0.004</td></tr><tr><td>Thromboses veineuses ≤ 5ans, n (%)</td><td>22 (5.8%)</td><td>12 (9.5%)</td><td>0.146</td></tr><tr><td>BPCO, n (%)</td><td>25 (6.6%)</td><td>21 (16.5%)</td><td>0.01</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique – Dialyse, n (%)</td><td>33 (8.7%) .77 (1.9%)</td><td>25 (19.7%)–94 (3.1%)</td><td>0.01</td></tr><tr><td>Cancer dans les 5 ans, n (%)</td><td>68 (17.9%)</td><td>28 (22.0%)</td><td>0.308</td></tr><tr><td>Hémopathie maligne, n (%)</td><td>14 (3.7%)</td><td>3 (2.4%)</td><td>0.475</td></tr><tr><td>Accident Vasculaire Cérébral, n (%)</td><td>42 (11.1%)</td><td>24 (18.9%)</td><td>0.025</td></tr><tr><td>Cirrhose, n (%)</td><td>5 (1.3%)</td><td>9 (7.1%)</td><td>0.002</td></tr><tr><td>Immunodépression, n (%)</td><td>10 (3.2%)</td><td>4 (3.9%)</td><td>0.779</td></tr><tr><td>Grossesse, n (%)</td><td>6 (1.5%)</td><td>0 (0%)</td><td>0.982</td></tr><tr><td>Score CCI, Moy (± SD)</td><td>3.0 (±2.4)</td><td>3.8 (±2.6)</td><td>0.003</td></tr><tr><td>Score de gravité NEWS Moy (± SD)</td><td>4.9 (±2.9)</td><td>8.3 (±4.3)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td colspan="4">Présentation clinique COVID-19</td></tr><tr><td>Fièvre, n (%)</td><td>246 (63.4%)</td><td>65 (51.2%)</td><td>0.015</td></tr><tr><td>Toux sèche, n (%)</td><td>226 (57.4%)</td><td>54 (43.5%)</td><td>0.008</td></tr><tr><td>Dyspnée, n (%)</td><td>215 (55%)</td><td>89 (70.6%)</td><td>0.002</td></tr><tr><td>Céphalées, n (%)</td><td>43 (11.5%)</td><td>5 (4.2%)</td><td>0.026</td></tr><tr><td>Asthénie, n (%)</td><td>138 (36.2%)</td><td>43 (35%)</td><td>0.8</td></tr><tr><td>Douleurs abdominales / diarrhées, n (%)</td><td>117 (30.6%)</td><td>29 (23.9%)</td><td>0.23</td></tr><tr><td>Anosmie, n (%)</td><td>23 (6.3%)</td><td>3 (2.5%)</td><td>0.13</td></tr><tr><td>Douleur thoracique, n (%)</td><td>27 (7.2%)</td><td>3 (2.5%)</td><td>0.075</td></tr><tr><td colspan="4">Paramètres respiratoires à l'entrée</td></tr><tr><td>SaO2&lt;93%, n (%)</td><td>83 (21%)</td><td>52 (42%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>En Air ambiant, n (%)</td><td>222 (56%)</td><td>43 (33.1%)</td><td>&lt;0.001</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>Intubé et ventilé, n (%) (versus en AA)</td><td>18 (4.6%)</td><td>7 (5.4%)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Sous oxygénothérapie, n (%) (versus en AA)</td><td>152 (38.8%)</td><td>80 (61.5%)</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Fréquence respiratoire &gt;30, n (%)</td><td>29 (7.3%)</td><td>24 (18.5%)</td><td>0.0004</td></tr><tr><td>TDM : atteinte unilatérale / bilatérale, n (%)</td><td>30 (12.7%) / 177 (75%)</td><td>6 (8%) / 63 (84%)</td><td>0.28</td></tr><tr><td colspan="4">Biologie</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL), moy (± SD)</td><td>12.8 (±1.9)</td><td>12.3 (±2.1)</td><td>0.04</td></tr><tr><td>Leucocytes (10<sup>3</sup>éléments /mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>14.9 (±11.2)</td><td>9.9 (±5.4)</td><td>0.66</td></tr><tr><td>Lymphocytes (éléments /mm<sup>3</sup>) Moy (± SD)</td><td>1279 (±311)</td><td>1024 (±833)</td><td>0.45</td></tr><tr><td>Polynucléaires Neutrophiles (éléments /mm<sup>3</sup>)<br>Moy (± SD)</td><td>5985 (±3900)</td><td>7569 (±4500)</td><td>0.0004</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/L), moy (± SD)</td><td>96.5 (±98)</td><td>160 (±166)</td><td>0.0001</td></tr><tr><td>CRP (mg/L) Moy (± SD)</td><td>95 (±88)</td><td>127.5 (±97)</td><td>0.001</td></tr><tr><td>ASAT (U/L), moy (± SD)</td><td>57.5 (±113)</td><td>57.35 (±36)</td><td>0.98</td></tr><tr><td>ALAT (U/L), moy (± SD)</td><td>43.4 (±44)</td><td>39.3 (±32)</td><td>0.45</td></tr><tr><td>Gamma-GT (U/L), moy (± SD)</td><td>86.1 (±93)</td><td>95 (±116)</td><td>0.52</td></tr><tr><td>Phosphatases Alcalines (U/L), moy (± SD)</td><td>91 (±55)</td><td>113 (±75)</td><td>0.013</td></tr><tr><td>Albumine (g/L) Moy (± SD)</td><td>28.4 (±5.3)</td><td>25.9 (±6)</td><td>0.011</td></tr><tr><td>Bilirubine (µmol/L) Moy (± SD)</td><td>11.8 (±14.2)</td><td>18.5 (±32.9)</td><td>0.057</td></tr><tr><td>Temps de prothrombine (%) (±SD)</td><td>76 (±18)</td><td>68 (±23)</td><td>0.98</td></tr><tr><td colspan="4">Prise en charge</td></tr><tr><td>Traitement corticoïdes, n (%)</td><td>42 (11.2%)</td><td>24 (19.2%)</td><td>0.021</td></tr><tr><td>Traitement antibiotiques, n (%)</td><td>260 (67.7%)</td><td>103 (80.5%)</td><td>0.007</td></tr><tr><td>Traitement par hydroxychloroquine, n (%)</td><td>57 (15%)</td><td>15 (12%)</td><td>0.38</td></tr><tr><td>Transfert en réanimation, n (%)</td><td>77 (19.9%)</td><td>36 (28.8%)</td><td>0.054</td></tr><tr><td>Infections surajoutées, n (%)</td><td>84 (21%)</td><td>41 (32%)</td><td>0.019</td></tr><tr><td>Durée d'hospitalisation, (J) Moy (± SD)</td><td>11.2 (±10)</td><td>9.2 (±9)</td><td>0.24</td></tr></tbody></table>

En analyse multivariée, les facteurs indépendants associés à la mortalité du COVID-19 étaient l'âge (p=<0.0001, OR 1.05[1.03-1.07]), la BPCO (p=0.020, OR 2.49 [1.15-5.39]), un antécédent d'accident vasculaire cérébral (p=0.049, OR 2.49 [1.15-5.39]), une cirrhose (p=0.0004, OR 9.39 [2.74-32.25]), une infection surajoutée au COVID-19 (p=0.008, OR 2.16 [1.23 - 3.83]) et un traitement par corticostéroïdes (p=0.001, OR 3.38 [1.69-6.77]). D'autres comorbidités n'étaient pas des critères indépendants de mortalité, comme l'IMC (p=0.93), l'hypertension artérielle (p=0.90), la cardiopathie ischémique (p=0.41), l'insuffisance rénale chronique (p=0.33), l'usage d'antibiotique p=0.45) et le score CCI (p=0.59).
Des courbes de survie actuarielle ont été tracées selon les deux facteurs ayant le plus de poids : la cirrhose et la BPCO (Fig 1B et 1C).

Le groupe cirrhotique n'a pas une survie différente en fonction du temps (p=0.061) au contraire des patients BPCO qui ont une survie impactée et différente (p= 0.031).

<table><caption>**Figure 1** : Courbes actuarielles de survie : Fig 1A ensemble de la cohorte, Fig 1B groupes avec une BPCO versus sans, Fig 1C groupes avec une cirrhose versus sans</caption><tr><td><p>Probabilité de survie</p><p>Time (days)</p></td><td><p>Fig 1A : Survie actuarielle pour l'ensemble de la cohorte</p></td></tr><tr><td><p>Probabilité de survie</p><p>Time (days)</p></td><td><p>Fig 1B : Survie actuarielle des patients avec une BPCO versus sans (log rank test p=0.031)</p></td></tr><tr><td><p>Probabilité de survie</p><p>Time (days)</p></td><td><p>Fig 1C : Survie actuarielle des patients avec une cirrhose versus sans (log rank test p=0.061)</p></td></tr></table>
D. Analyse de la population cirrhotique

Parmi les 13 patients avec une cirrhose, 1 (7,7%), 8 (61,5%) et 10 (77%) étaient décédés à J7, J30 et au-delà du 30ème jour, en comparaison respectivement à 65 (12.7%) (p=1) décès à J7, 114 (22.3%) à J30 (p=0.003, OR 5.5 IC95% [1.57-22.04]) et 122 (23.8%) décès au-delà de J30 (p<0.0001 OR 15.8 [3.32 - 150.9]) pour les patients sans cirrhose.

Concernant la fonction hépatique, avant l'infection à COVID-19 le score médian de Child-Pugh était à 8 [5 - 9] (Q1-Q3). Il augmentait au J0 de l'infection à 9 [7 - 11] puis à 10 [8,75 - 12,25] à J7, pour diminuer à 9 [9 - 10] à J30 puis 5,5 [5,25 - 5,75] au-delà de J30 chez les patients vivants (ANOVA, p=0,002). La même évolution était constatée avec le score de MELD, avec une médiane à 12 [10 - 12] avant l'infection, augmenté à 14 [14 - 18] au J0 de l'infection, puis 20 [13 - 24] à J7, pour diminuer à 13 [13 - 22] à J30 puis 10,5 [9,75 - 11,25] après J30 pour les patients vivants (ANOVA, p=0,005) (Figure 3).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Fig 2A : Evolution du Child Pugh avant et au cours du Covid 19 (13 patients cirrhotiques)</figcaption></figure>
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Fig 2B : Évolution du MELD avant et au cours du Covid 19 (13 patients cirrhotiques)</figcaption></figure>

Concernant les causes de décès des malades cirrhotiques, 5 (38.5%) ont présenté une insuffisance respiratoire, fatale pour 4 d'entre eux. Le patient survivant est sorti de l'hôpital avec une récupération de sa fonction hépatique et a développé un carcinome hépatocellulaire plus d'un an après. Six patients (46.1%) ont présenté une insuffisance hépatique, fatale pour 5 d'entre eux. Un patient parmi les 6 a développé une encéphalopathie hépatique et une décompensation oedématoascitique ayant induit un hémopéritoine post ponction d'ascite à J35. Un autre patient (7.7%) a présenté une encéphalopathie isolée sur sa cirrhose liée à l'alcool lors de l'infection à COVID, sans défaillance d'organe et récupération ad integratum de sa fonction hépatique. Enfin un patient (7.7%) n'a pas présenté de décompensation ou de signe respiratoire lors de son hospitalisation, mais a développé ensuite une encéphalopathie sans facteur étiologique devenant chronique et responsable d'une fausse route avec inhalation massive à 6 mois de l'infection COVID

Parmi les étiologies de cirrhose, 8 (62%) étaient liées à l'alcool et 5 (38%) étaient liées à un autre facteur de risque (3 NASH, 1 hépatite B chronique et une cause indéterminée).

Parmi les cirrhoses liées à l'alcool, 7 patients sur 8 (87%) décédaient lors de leur hospitalisation liée au COVID-19. Parmi les cinq cirrhoses non liées à l'alcool, 3 patients sur 5 (60%) décédaient du COVID-19 (p=0.51, OR 4 IC95% [0.15 ; 312,8].
## E. Développement d'un score prédictif de décès

Un modèle prédictif du décès par le COVID-19 a été construit à partir des facteurs de risque significatifs en analyse multivariée : âge, BPCO, cirrhose, accident vasculaire cérébral, traitement par corticoïdes et l'infection surajoutée. La formule du score est la suivante (score pondéré par les facteurs de risque, si le patient ne présente pas de facteur de risque, la valeur à ajouter est 0) :

$$ \text{Score} = (-4) + (0.05*\text{Age}) + (0.46 \text{ si BPCO}) + (0.35 \text{ si AVC}) + (1,12 \text{ si cirrhose}) + (0,61 \text{ si traitement par corticoïdes}) + (0,38 \text{ si infection surajoutée}) $$

Les valeurs du score varient de -3.2 à 2. Pour obtenir une probabilité de décès à partir du score, la formule est la suivante :

$$ \text{Probabilité de décès} = \frac{1}{1 + e^{- (\text{score})}} $$

Par exemple, pour un patient de 75 ans qui est BPCO et qui a une cirrhose sans autre antécédent, son score est 1.33 et la probabilité calculée de décès est $1/(1+0.26)= 1/1.26= 0.79$ donc 79% de probabilité calculée de décès. Autre exemple : un patient de 60 ans, non BPCO ni cirrhotique mais ayant un antécédent d'AVC et traité par corticoïdes et présentant une infection lors de l'hospitalisation aura un score calculé à 0.34 soit une probabilité de décès à $1/(1+0.71) = 1/1.71 = 0.58$ soit 58% de probabilité de décès.

L'AUC du score est à 0.76 avec un intervalle de confiance 95% [0.71 – 0.80], (Figure 3).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1** : Courbe ROC pour le modèle pronostic</figcaption></figure>
L'adéquation du score prédictif a été vérifiée en réalisant le test de Hosmer-Lemeshow. La partition en déciles de données par ordre croissant a permis de calculer un p=0,318 ce qui correspond à une adéquation satisfaisante entre les probabilités observées de décès et les probabilités prédites par le score (Annexe - Tableau 4).
## IV. DISCUSSION

Cette étude a inclus prospectivement 525 patients hospitalisés pour une maladie à COVID-19, en 2 mois au tout début de la pandémie à SARS-Cov2. A cette période, seul le centre hospitalier universitaire d'Amiens pouvait recevoir les patients COVID-19 positifs, pour le sud de la région des Hauts-de-France, l'épidémie débutant en France dans le proche département de l'Oise. Ainsi il n'y avait pas de biais de sélection, avec de surcroit des prises en charge diagnostique et thérapeutique standardisées sur l'ensemble des 16 unités dédiées au COVID-19.

Les caractéristiques des patients de notre étude sont comparables aux données issues de l'analyse globale du PMSI des patients COVID-19 hospitalisés de janvier à décembre 2020 en France [18] avec respectivement 52% et 55% d'hommes et le même âge médian de 70 ans. De même les comorbidités métaboliques sont comparables avec respectivement 25% et 24% de patients diabétiques, mais plus de patients sont hypertendus (60% contre 45%) dans l'étude de Mallet et al [18]. Une autre différence est la fréquence plus importante de 2.8% de patients avec une cirrhose contre 1.3% de cirrhotiques (0.8% cirrhose compensée et 0.5% cirrhose décompensée) dans la cohorte du PMSI. Nous n'avons pas étudié les patients avec une maladie du foie non-cirrhotiques du fait de la difficulté de leur diagnostic, les tests non-invasifs répandus tels que le Score Fib-4 pouvant être mis en défaut par l'élévation des transaminases liée au COVID-19.

Dans notre étude, 83% des patients avaient une forme sévère, ce qui est une fréquence très élevée en comparaison avec la littérature. Dans une méta-analyse de 35 études, la fréquence de la forme sévère était de 22,9% [4] et seulement de 15,7% dans la série chinoise de Guan et al [20]. Ces différences tiennent aux critères de jugement retenus par les études souvent définis par un passage en réanimation et/ou une ventilation mécanique. La fréquence de passage en réanimation était de 22% plus élevée que celle de la méta-analyse à 10,9%, et 4,8% versus 7,1% pour la ventilation mécanique respectivement [4]. D'autre part les définitions utilisées dans les études COVID-19 de la forme sévère se réfèrent souvent aux recommandations de l'American Thoracic Society pour la prise en charge de la pneumonie communautaire [21]. Or ces critères concernent des pneumonies bactériennes uniquement, et ne sont pas applicables à des agents pathogènes émergents tel que le COVID-19, et ne tiennent pas compte de critères biologiques pronostiques plus spécifiques au COVID-19 comme la lymphopénie et l'hyperleucocytose [22]. Nous avons ainsi préféré retenir les critères OMS définis spécifiquement pour l'infection émergente à COVID-19 en 2020 [23] et centrés sur la pneumonie sévère (fréquence respiratoire > 30 /mn, dyspnée, SpaO2<93%) et le syndrome de détresse respiratoire aigüe (PaO2/FiO2 ≤ 300, et toute forme d'assistance respiratoire)
ainsi que le transfert en réanimation. Les 3 facteurs prédictifs d'une forme sévère dans notre étude étaient le sexe masculin, le surpoids et la présence d'une BPCO. Malgré les différences de critères de la forme sévère, le sexe masculin et le surpoids sont des critères de risque rapportés par 4 méta-analyses [24, 25, 26 et 18]. Inversement, la BPCO est un facteur de risque indépendant dans notre série, alors qu'elle est rarement le cas dans 5 méta-analyses [24, 25, 26, 3 et 15]. Concernant les comorbidités, aucune autre maladie n'était un facteur de risque de forme sévère dans notre étude. Le diabète [3, 24, 26] l'hypertension artérielle et les maladies cardiovasculaires [24], un cancer actif [25] et une insuffisance rénale chronique [3] sont des facteurs de risque selon certaines études mais ils ne sont pas consensuels, contrairement à un critère épidémiologique comme l'âge [22-26].

La mortalité intra-hospitalière était de 25%, proportion plus élevée que la cohorte française du PMSI avec 15% de décès à J30 [18] et aussi plus élevée qu'une cohorte américaine avec 11% de décès à la première vague en mars-avril 2020 [4]. Dans une méta-analyse de plus de 42 études portant sur 423 117 patients, le taux poolé de mortalités était de 17,6%, [27] mais variait considérablement entre 3,14% et 61,5%, dépendant des populations étudiées et des délais de jugement pour la mortalité. Les facteurs de risque de mortalité du COVID-19 dans notre étude étaient l'âge, la BPCO, un antécédent d'accident vasculaire cérébral, tous souvent rapportés par d'autres études de cohorte [15]. Des facteurs de risque plus inhabituels dans notre cohorte étaient un traitement par corticoïdes et la présence d'une infection surajoutée avec des OR de 3.4 et 2.2 respectivement, traduisant la sélection probable de formes d'infections plus sévères.

La cirrhose était un facteur de risque indépendant de décès avec un OR à 9.39 [2.7 – 32.3] jamais rapporté à notre connaissance. Dans l'analyse du PMSI, l'OR pour le risque de décès était de 2,21 [1,94 - 2,51] pour la cirrhose décompensée [18]. Dans 2 cohortes américaines de patients avec une maladie chronique du foie ou une cirrhose, les OR étaient de 2,91 [28] pour la cirrhose décompensée versus des patients avec une maladie chronique du foie non-cirrhotique. Dans une autre série, les OR étaient à 2,48 et 3,31 pour les patients avec une cirrhose compensée COVID-19 positifs selon la comparaison versus cirrhotiques non-infectés, ou non-cirrhotiques non-infectés [19]. La mortalité liée au COVID-19 croit avec le score de Child-Pugh A, B et C respectivement rapportées à 19%, 35% et 51% dans une étude [17]. Nos patients cirrhotiques avaient des scores médians de Child Pugh B8 et de MELD à 12 et un taux de mortalité hospitalière à J30 plus élevé à 61,5%, néanmoins proche des 69 % de l'étude de Iavaronne et al. pour les patients avec un MELD > 15 [16]. Enfin nous confirmons pour nos patients cirrhotique, une décompensation de la fonction hépatique induite par l'infection à COVID-19 [17]. Les causes de décès des cirrhotiques étaient
dans l'ordre l'insuffisance respiratoire aigüe dans 38% et l'insuffisance hépatique aigue principalement, comme rapporté par d'autres études (18).

Concernant le développement d'un modèle prédictif de décès par le COVID-19, outre l'âge, 4 autres critères sont liés à des comorbidités dont la cirrhose, plus un critère thérapeutique, l'usage des corticoïdes. L'aire sous la courbe de notre modèle était à 0,76. Notre score prédictif devra encore faire l'objet d'une validation externe sur une cohorte indépendante. D'autres modèles pronostics tels que « APOP » (Acute Presenting Older Patient, basé sur un questionnaire sur la fragilité) et CFS (basé sur le score de Charlson) avaient des AUC faibles de 0,59 ou 0,54 [29]. Un modèle incluant l'âge, une SaO2 ≤ 93%, une CRP élevée ainsi que la fonction rénale, rapporte une performance intéressante avec une AUC de 0,81 [30]. Les scores basés sur le machine-learning et l'intelligence artificielle donnent de meilleures performances avec des AUC de 0.81 pour un score basé sur l'âge, la FiO2 à l'admission, la dyspnée, des anomalies d'imagerie [31], voire une AUC à 0,90 dans 2 autres études [32]. Tous ces modèles pronostics doivent encore être confrontés aux caractéristiques des patients infectés par les nouveaux variants du SARS-Cov2 sur des populations ayant de surcroit bénéficié d'une vaccination et d'un niveau d'immunité collective aujourd'hui totalement différente par rapport à celle initiale au début de la pandémie.

## IV. **CONCLUSION** :

En conclusion, sur une population large et non sélectionnée de patients hospitalisés pour la COVID-19, la cirrhose est un facteur de risque indépendant de mortalité. Ce groupe de patients avec une cirrhose devrait bénéficier de la vaccination et des thérapeutiques curatives dès qu'une infection par la COVID-19 est démontrée.
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# ANNEXES :

<table><caption>**Tableau 4** : Tableau de partition pour le test d'Hosmer – Lemeshow (p=0.318) (rappel : adéquation satisfaisante si p>0.2)</caption><thead><tr><th colspan="7">Partition pour les tests de Hosmer et de Lemeshow</th></tr><tr><th rowspan="2">Groupe</th><th rowspan="2">Total</th><th colspan="2">STATUT_PATIENT = Décédé</th><th colspan="2">STATUT_PATIENT = Vivant</th></tr><tr><th>Observé</th><th>Attendu</th><th>Observé</th><th>Attendu</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>48</td><td>0</td><td>0.87</td><td>48</td><td>47.13</td></tr><tr><td>2</td><td>49</td><td>1</td><td>2.58</td><td>48</td><td>46.42</td></tr><tr><td>3</td><td>51</td><td>5</td><td>5.23</td><td>46</td><td>45.77</td></tr><tr><td>4</td><td>49</td><td>9</td><td>7.62</td><td>40</td><td>41.38</td></tr><tr><td>5</td><td>50</td><td>13</td><td>10.85</td><td>37</td><td>39.15</td></tr><tr><td>6</td><td>49</td><td>10</td><td>13.18</td><td>39</td><td>35.82</td></tr><tr><td>7</td><td>54</td><td>22</td><td>17.12</td><td>32</td><td>36.88</td></tr><tr><td>8</td><td>50</td><td>22</td><td>18.38</td><td>28</td><td>31.62</td></tr><tr><td>9</td><td>48</td><td>20</td><td>21.53</td><td>28</td><td>26.47</td></tr><tr><td>10</td><td>43</td><td>22</td><td>26.65</td><td>21</td><td>16.35</td></tr></tbody></table>
# FACTEURS DE RISQUE DE MORTALITE ET DE SEVERITE LIES AU COVID. FOCUS SUR LA POPULATION CIRRHOTIQUE

**Introduction** : Les données épidémiologiques en France sur l'infection à SARS-Cov2 et la COVID-19 restent peu nombreuses et son impact sur les hépatopathies peu étudié. Les objectifs de notre étude sont d'analyser les facteurs de risque de la forme sévère de la COVID-19 et la mortalité intra-hospitalière avec un focus sur les patients porteurs d'une cirrhose.

**Matériels et méthodes** : Tous les patients hospitalisés de Mars à Mai 2020 au CHU Amiens ont été inclus prospectivement dans une cohorte. L'infection par le SARS-Cov2 était définie par une PCR COVID-19 positive ou une symptomatologie clinique et un scanner thoracique compatible en dehors d'une autre cause. Les formes sévères étaient définies par un des critères de pneumonie sévère de l'OMS : fréquence respiratoire > 30/min, saturation en oxygène < 93% en air ambiant, nécessité d'oxygène, hospitalisation en réanimation, rapport PaO2/FiO2<300mmHg, ventilation assistée. Les principales caractéristiques cliniques, biologiques, virologiques, morphologiques et le statut vital étaient reportés.

**Résultats** : 525 patients étaient inclus avec un âge médian de 70 ans, 55% d'hommes. Les principales comorbidités étaient : IMC ≥ 25 kg/m2 (70,6%), diabète (25%), cardiopathie ischémique (17,7%), BPCO (9,1%), cancer dans les 5 ans (19%), antécédent d'accident vasculaire cérébral (13%) et Cirrhose (2,8%). 433 (83%) ont développé une forme sévère. Les facteurs de risques de forme sévère étaient le sexe masculin (p=0,0001, OR 2.99 IC95% [1.74-5.27]), un IMC ≥25 kg/m2 (p=0,012, OR 1.06 [1.01-1.11]) et la BPCO (p=0,024, OR 10.3 [2.09-186.86]).

La mortalité hospitalière était de 24,7% (n=130). Les facteurs de risque de décès étaient l'âge (p<0,0001, OR 1.05 [1.03-1.07]), la BPCO (p=0,02, OR 2.5 [1.15-5.39]), la cirrhose (p=0,0004, OR 9.4 [2.74-32.25]), l'antécédent d'AVC (p=0,049, OR 2.5 [1.15-5.39]), l'instauration de corticoïdes (P=0,001, OR 3.4 [1,69-6.77]) et l'infection surajoutée (p=0,008, OR 2.2 [1.23 - 3.83]). Parmi les 13 patients cirrhotiques, la mortalité était de 61,5% à J30 versus 22.3% pour les patients sans cirrhose (p=0.003, OR à 5.5 IC95% [1.57-22.04]). La fonction hépatique se dégradait significativement au cours de l'infection COVID-19 sur les scores de CHILD (p=0,002) et MELD (p=0,005).

Un modèle pronostic incorporant les 5 facteurs indépendant de mortalité avait une AUC de 0.76 IC95% [0.71 – 0.80]).

**Conclusion** : Sur une population large et non sélectionnée de patients hospitalisés pour la COVID-19, la cirrhose est un facteur de risque indépendant de mortalité. Ce groupe de patients avec une cirrhose devrait bénéficier de la vaccination et des thérapeutiques curatives dès qu'une infection par la COVID-19 est démontrée.

## MOTS CLEFS :

Maladie à COVID19, facteurs de risque, décès, forme sévère, modèle pronostic, cirrhose, fonction hépatique

# RISK FACTORS OF SEVERE FORMS AND OF MORTALITY IN COVID19 PATIENTS. FOCUS ON CIRRHOTIC PATIENTS

## Introduction

Epidemiological data in France about COVID19 infection remain scarce as its impact on chronic liver disease. The mains outcome of our study was to identify the risk factors of severe COVID19 and of related deaths then we will focus on patients with chronic liver disease.

## Materials and methods:

Every patients hospitalised from March to May 2020 at Amiens University Hospital were prospectively included in a cohort. SARS-COV2 infection was defined with positive COVID19 PCR or compatible symptoms and compatible CT scan without other cause. Severe forms were defined with one of the following OMS criteria: respiratory rate > 30, oxygen saturation <93%, need of oxygen supply, need in ICU, PaO2/FiO2<300mmHg, mechanical ventilation. Clinical, biological, viral datas and results of medical imaging were noted.

## Results:

525 were included, 55% were male and median age was 70 years and 55% were men. Main comorbidities were: overweight with BMI>25kg.m² (70.6%), diabetes (25%), ischemic heart disease (17.7%), COPD (9.1%), cancer in the last 5 years (19%), stroke (13%) and cirrhosis (2.8%). Male sex (OR 2.99 [1.74 - 5.27], BMI (OR 1.06 [1.01 - 1.11]) and COPD (OR 10.3 [2.09- 186.86]) were independent risk factors of severe disease.

130 (24.7%) of our patients died. Significative risk factors of death were age (OR 1.05 [1.03-1.07]), COPD (OR 2.5 [1.15-5.39]), cirrhosis (OR 9.4 [2.74-32.25]), history of stroke (OR 2.5 [1.15-5.39]), initiation of steroids (OR 3.4 [1.69-6.77]) and additional infection (OR 2.2 [1.23 - 3.83]).

Among 13 cirrhotic hospitalized patients, rate of mortality at day 30 was 61.5% versus 22.3% for those without cirrhosis (p=0.003, OR 5.5 IC95% [1.57-22.04]). MELD (p=0.002) and CHILD (p=0.002) significantly decreased due to COVID.

Our prognosis score incorporating the five risk factor of mortality had a ROC curve with AUC of 0.76 ([0.71 – 0.80]).

## Conclusion:

On a large and unselected population of hospitalised COVID19 patients, cirrhosis was a risk factor of mortality. Cirrhotic patients should receive vaccination and curative therapeutics as soon as a COVID19 infection is diagnosed.

**Keywords:** COVID19 disease, risk factors, death, severe form, prognosis score, cirrhosis, hepatic function