# Facteurs environnementaux associés au trouble du spectre de l'autisme : étude de délimitation portant sur les années 2003 à 2013

Michelle Ng, M.P.H. (1,2); Joanne G. de Montigny, M.H.A. (3); Marianna Ofner, Ph. D. (1,2); Minh T. Do, Ph. D. (1,2)

Cet article a fait l'objet d'une évaluation par les pairs.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

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## Résumé

**Introduction** : Le nombre d'enfants chez lesquels on diagnostique un trouble du spectre de l'autisme (TSA) grimpe rapidement depuis une décennie. L'étiologie de ce trouble est toutefois en grande partie inconnue, même si la contribution de l'environnement est importante par rapport à celle de la génétique. Nous avons procédé à une étude de délimitation pour évaluer en détail l'état actuel des connaissances sur les facteurs environnementaux présents depuis le stade de la préconception jusqu'au début de la vie que l'on associe au TSA et pour dégager les lacunes de la recherche.

**Méthodologie** : Nous avons cherché dans les bases de données électroniques MEDLINE, PsycINFO et ERIC des articles portant sur des facteurs de risque potentiels ou des facteurs de protection des environnements physiques et sociaux associés au TSA et à ses sous-catégories entre le 1er janvier 2003 et le 12 juillet 2013. Nous avons regroupé les articles en thèmes généraux en fonction de l'exposition environnementale : facteurs chimiques, physiologiques, nutritionnels et sociaux.

**Résultats** : Nous avons trouvé plus de 50 000 publications, mais après élimination des études inadmissibles il est resté 315 articles. La plupart de ces études portaient sur les facteurs psychologiques, suivis de près par les facteurs chimiques et, à un degré beaucoup moindre, les facteurs nutritionnels et sociaux associés au TSA. En dépit d'une masse importante de publications et de nombreuses études hétérogènes, quelques facteurs de risque se sont démarqués régulièrement : facteurs chimiques comme les polluants atmosphériques causés par la circulation; facteurs physiologiques, dont l'âge avancé des parents, les naissances prématurées, l'insuffisance de poids à la naissance, l'hyperbilirubinémie et les grappes de complications de la grossesse et enfin le statut de la mère vis-à-vis de l'immigration. En dépit de recherches poussées sur les vaccins, les faits révèlent de façon écrasante que rien n'appuie l'existence d'un lien avec le TSA.

**Conclusion** : Le manque d'uniformité, de temporalité et de spécificité des liens entre les facteurs environnementaux et le TSA demeure l'obstacle le plus important dans l'établissement de liens de cause à effet. Une recherche plus robuste s'impose pour supprimer le manque d'uniformité dans les publications. Les recherches futures devraient porter sur des mécanismes sous-jacents des liens entre facteurs de risque que nous avons identifiés et le TSA.

**Mots-clés** : TSA, trouble du spectre de l'autisme, autisme, exposition environnementale, étiologie

## Introduction

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) s'entend d'un groupe de troubles du

développement neurologique dont la gravité varie sur les plans du déficit de la communication et de l'interaction sociale et avec des intérêts, des activités et des

## Points saillants

* Les facteurs physiologiques et chimiques sont les facteurs environnementaux les plus souvent étudiés à l'égard du TSA. La recherche sur les facteurs nutritionnels et sociaux est limitée.

* Des parents plus âgés, une insuffisance de poids à la naissance, la pré-maturité, la jaunisse du nouveau-né et les grappes de complications de la grossesse ont été régulièrement associés au TSA.

* On commence à dégager des éléments de preuve sur le lien entre les polluants atmosphériques causés par la circulation et le TSA.

* Un lien constant a été établi entre le statut vis-à-vis de l'immigration de la mère et le TSA.

* Le manque d'uniformité, de temporalité et de spécificité des liens entre les facteurs environnementaux et le TSA demeure l'obstacle le plus important à l'établissement de liens de cause à effet.

comportements répétitifs limités¹. Le nombre d'enfants avec un TSA augmente rapidement depuis une décennie². Aux États-Unis, le nombre de cas a augmenté de 123 % entre 2002 et 2010 et l'on en estime la prévalence à 1 enfant de huit ans sur 68³. Au Canada, entre 2003 et 2010, on a signalé des augmentations de 70 % à l'île-du-Prince-Édouard et de 95 % dans le sud-est de l'Ontario et une prévalence correspondante en 2010 d'un enfant de 6 à 9 ans sur 106 et d'1 sur 63⁴. Une plus grande sensibilisation au TSA et des modifications des

## Rattachement des auteurs :

1. École de santé publique Dalla Lana, Université de Toronto, Toronto (Ontario), Canada

2. Agence de la santé publique du Canada, Ottawa (Ontario), Canada

3. Institut de recherche sur la santé des populations, Université d'Ottawa, Ottawa (Ontario), Canada

**Correspondance** : Minh T. Do, Division de la surveillance de la santé et de l'épidémiologie, Agence de la santé publique du Canada, 785, avenue Carling, Ottawa (Ontario) K1A 0K9; tél. : 613-946-6958; courriel : Minh.T.Do@phac-aspc.gc.ca
critères de diagnostic peuvent avoir con-
tribué à cette augmentation⁵, mais ces
facteurs expliquent une partie seulement
de la montée de la prévalence⁶,⁷. Même si
la contribution de la génétique à l'étiologie
du TSA est connue⁸, la montée rapide de la
prévalence du TSA ne peut être attribuée
complètement à la génétique seule.

Une étude de concordance jumelée a mon-
tré que les facteurs environnementaux
communs causent 58 % de la variation de
la sensibilité au TSA⁸. De plus, on sait que
la période prénatale et celle de la petite
enfance constituent des périodes crucales
de la croissance au cours desquelles les
enfants sont particulièrement vulnérables
aux effets nocifs des dangers environ-
nementaux qui peuvent causer des malala-
dies infantiles⁹. Le rôle des facteurs
environnementaux dans l'apparition du
TSA demeure toutefois en grande partie
inconnu. Aucune des études portant sur
des facteurs de risque possibles de TSA
réalisées jusqu'à maintenant¹⁰⁻¹⁶ n'a analysé
en détail la portée complète de la contribu-
tion de l'environnement au TSA.

La présente étude de délimitation vise à évaluer en détail l'état actuel des connaissances sur les facteurs environnementaux associés à l'incidence du TSA et à dégager les lacunes de la recherche. Nous visons plus précisément à déterminer toute exposition environnementale en lien avec le TSA, que ce soient les facteurs chimiques, physiologiques, nutritionnels ou sociaux, et ce, depuis la période qui précède la conception jusqu'à celle du début de la vie.

Méthodologie

Cet examen a suivi le cadre de délimitation
d'Arksey et O'Malley¹⁷. Nous avons cher-
ché dans les bases de données électro-
niques MEDLINE, PsycINFO et ERIC des
études principales ou des revues de la litté-
rature portant sur les facteurs de risque
modifiables potentiels ou sur des facteurs
de protection provenant de l'environnement
physique ou social associés au TSA. Nous
avons dressé une liste détaillée de
rubriques et de mots clés médicaux avec
l'aide d'un bibliothécaire de l'Université
d'Ottawa. Les termes de recherche visaient
deux concepts principaux : (1) le TSA et
ses sous-catégories, dont le trouble enva-
hissant du développement non spécifié
(TED-NS), l'autisme et le syndrome
d'Asperger et (2) les expositions ou facteurs
de risque environnementaux, l'état de la

mère avant et pendant la grossesse et l'état
du père avant la conception. Nous avons
adapté la stratégie de recherche à d'autres
bases de données, soit PsycINFO et ERIC,
en utilisant leurs rubriques correspondan-
tes. Les recherches ont été limitées aux
articles comportant un résumé publié en
anglais entre le 1er janvier 2003 et le 12 juil-
let 2013, afin de concentrer la recherche sur
les publications actuelles. Nous avons exclu
les articles si les liens épidémiologiques
qu'ils décrivaient comportaient des comor-
bidités, les conséquences d'une vie avec le
TSA ou des voies biochimiques non liées
directement à l'étiologie. Nous aussi exclu
les études utilisant des modèles animaux,
les études cellulaires et des études stricte-
ment génétiques. Nous avons aussi filtré
les commentaires, les éditoriaux, les lettres,
les articles d'actualité et ceux qui ne por-
taient pas principalement sur l'étiologie du
TSA.

Nous avons classé les articles de revues en
thèmes généraux : facteurs chimiques,
physiologiques, nutritionnels, sociaux et
autres, en fonction de la nature de
l'exposition à l'environnement analysé.
Dans chaque grand thème, nous avons
dégagé des sous-thèmes. Nous avons fait
un résumé incluant l'année de publication,
la conception de l'étude, la population à
l'étude, l'exposition, les facteurs confusion-
nels, la définition des cas et les principales
constatations que nous avons tirées de la
version intégrale de chaque article. Notre
processus d'évaluation a permis de dégager
315 articles pour analyse finale (figure 1).
Nous avons ciblé principalement les études
originales et les examens systématiques.

Résultats

La littérature englobait un vaste éventail de
recherches portant sur les facteurs de ris-
que environnementaux potentiellement
associés au TSA. Des recherches ont été
conduites dans le monde entier, mais de
nombreuses études ont été réalisées dans
les pays nordiques, aux États-Unis, au
Royaume-Uni, en Australie et au Japon. La
plupart des études ont porté sur des
facteurs physiologiques, suivis de près par
des facteurs chimiques puis des facteurs
nutritionnels et sociaux associés au TSA
(tableau 1 et figure 2). Ces domaines se
chevauchaient, car plusieurs études ont
porté sur une combinaison de facteurs :
environ 14 % des articles (44/315) ont
exploré plus d'un thème. Le pourcentage le
plus important d'études a porté sur les

facteurs chimiques et nutritionnels (exposition aux métaux lourds et carences en minéraux). La figure 3 présente la fréquence des articles publiés en fonction du domaine de recherche et de la période de publication. La plupart des articles sont parus entre 2009 et 2013, sauf ceux sur les vaccins, surtout publiés entre 2003 et 2008.

Dimension chimique

Les facteurs chimiques analysés en lien
avec le TSA comprenaient des substances
chimiques environnementales, des vaccins,
des médicaments et l'abus de substances.
Les articles sur l'exposition aux substances
chimiques de l'environnement et aux vac-
cins (principalement sur l'exposition post-
natale dans les deux cas) ont compté pour
environ 40 % de la dimension chimique
(figure 2).

Substances chimiques de l'environnement

Les substances chimiques de l'environne-
ment analysées dans le contexte du TSA
étaient principalement les métaux lourds,
qui ont été trouvés dans des échantillons
biologiques prélevés chez les enfants, sui-
vis des polluants atmosphériques. Dans les
deux cas, l'analyse s'est déroulée dans le
contexte d'études cas-témoins (tableau 2).
Quelques études ou examens ont porté sur
les liens entre l'exposition prénatale ou
périnatale et des substances chimiques¹⁸,¹⁹
et antiparasitaires²⁰,²¹ utilisées au travail.

Métaux lourds

Beaucoup d'études ont analysé les biomar-
queurs de l'exposition postnatale aux
métaux lourds, en particulier le mercure,
chez les enfants vivant avec le TSA ou
l'autisme comparativement aux enfants sans
TSA. L'évaluation des dents du bébé, en
particulier de l'émail dentaire, qui com-
mence à prendre forme dans l'utérus et
continue de se former jusqu'à un an après
la naissance²², peut aussi aider à détermi-
ner l'exposition prénatale. Les cinq métaux
lourds les plus étudiés étaient le mercure,
le plomb, le cadmium, l'aluminium et
l'arsenic.

Mercure : biomarqueurs et sources
d'exposition

Le mercure a beaucoup attiré l'attention à
cause des similitudes entre les symptômes
de l'hydrargisme et ceux de l'autisme²³. On
a analysé les biomarqueurs de l'exposition
au mercure chez les enfants atteints
d'autisme principalement en mesurant les
concentrations dans les cheveux (14 études),
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>FIGURE 1
Processus de recherche et de sélection d'études publiées entre 2003 et 2013 sur les troubles du spectre de l'autisme, dans trois bases de données électroniques</figcaption></figure>

le sang (4), l'urine (4), les dents (2) et les ongles (1). Les résultats d'analyse manquait toutefois en grande partie d'uniformité (tableau 3). On a aussi étudié les porphyrines urinaires, intermédiaires de la biosynthèse des thèmes, comme biomarqueurs possibles de l'exposition au mercure chez les personnes vivant avec l'autisme, car on a établi un lien entre l'élévation de la concentration de porphyrine et une exposition prolongée au mercure²⁴. On a découvert des concentrations élevées de porphyrines chez les enfants vivant avec l'autisme comparativement à ceux vivant sans autisme²⁵⁻²⁹, et les concentrations pourraient augmenter en fonction de la gravité des symptômes d'autisme³⁰,³¹. Même si presque toutes les études ont

attribué ces constatations à l'exposition au mercure, aucune n'a mesuré vraiment cette exposition sauf dans un cas, où l'on n'a constaté aucun lien avec le TSA, même si l'on a découvert un lien entre l'élévation des concentrations de porphyrines et le TSA²⁷.

Quelques études portant sur l'exposition au mercure visées par notre examen s'intéressaient à d'autres sources que le thimérosal dans les vaccins et les immunoglobulines Rh. Des études écologiques ont démontré l'existence d'un lien entre des émissions de mercure dans l'environnement et des augmentations importantes des taux d'autisme³², qui peuvent être liées à la distance entre le domicile et les sources de

pollution par le mercure comme des installations industrielles ou des centrales d'énergie³³. D'autres études ont porté sur des sources d'exposition prénatale et postnatale au mercure en lien avec le TSA, comme les amalgames dentaires de la mère²⁷,³⁴,³⁵ et la consommation par la mère ou l'enfant de produits de la mer²⁷,³⁶,³⁷, mais les résultats manquent d'uniformité.

Une revue systématique de la littérature réalisée en 2012 a conclu qu'à cause de problèmes méthodologiques, comme la petite taille de l'échantillon et la détermination de cas manquant d'uniformité, le lien entre l'exposition au mercure et le TSA demeure flou³⁸. Selon une méta-analyse, il se peut en outre que l'analyse du mercure
<table><caption>TABLEAU 1
Sélection finale de 315 articles de recherche portant sur les liens entre facteurs environnementaux et trouble du spectre de l'autisme, selon la dimension et le type d'article</caption><thead><tr><td>Dimension</td><td>N<sup>bre</sup> d'études</td><td>N<sup>bre</sup> de revues de la littérature</td></tr></thead><tbody><tr><td>Chimique</td><td>94</td><td>44</td></tr><tr><td>Physiologique</td><td>125<sup>a</sup></td><td>36</td></tr><tr><td>Nutritionnelle</td><td>23</td><td>10</td></tr><tr><td>Sociale</td><td>25</td><td>7</td></tr><tr><td>Autre</td><td>4</td><td>2</td></tr></tbody></table>

Remarque : Des études ou revues de la littérature portant sur plus d'un thème et d'autres études comportant aussi un volet méta-analyse, les totaux n'équivalent pas à 315.

dans les cheveux ne soit pas fiable³⁹. L'utilisation des concentrations de mercure dans le sang ou les cheveux comme mesure exacte de l'exposition prénatale et au début de la vie est douteuse³⁸ compte tenu de la demi-vie relativement courte du mercure⁴⁰,⁴¹.

## Autres métaux lourds

Seize études ont porté sur le lien entre l'exposition à d'autres métaux lourds et le TSA ou l'autisme en mesurant les concentrations dans des échantillons principalement de cheveux. Le plomb, le cadmium, l'aluminium et l'arsenic ont été les métaux lourds les plus étudiés chez les enfants vivant avec le TSA ou l'autisme, mais les études ont produit des résultats contradictoires (tableau 3). La plupart des études n'ont révélé aucun lien important entre l'aluminium et le TSA. Aucune des études en cause n'a porté sur les sources possibles d'exposition.

## Polluants

Quelques études seulement ont porté sur le lien entre le contenu de l'eau potable et l'autisme⁴²,⁴³. Cinq études de population avec cas-témoins, réalisées pour la plupart en Californie, ont toutefois traité de l'exposition aux polluants atmosphériques tout en tenant compte de facteurs sociodémographiques. Ces études ont révélé des éléments de preuve relativement uniformes d'un lien entre les expositions prénatales, périnatales ou au début de la vie à des

polluants atmosphériques causés par la circulation et le TSA ou l'autisme⁴⁴⁻⁴⁸ (tableau 4). L'exposition à la pollution atmosphérique liée à la circulation automobile peut causer des maladies respiratoires et cardiovasculaires et certains problèmes neurologiques en déclenchant un stress oxydatif⁴⁹⁻⁵¹, anomalies physiologiques courantes observées chez les enfants avec un TSA. On a établi un lien entre le lieu de résidence de la mère dans des secteurs où l'on a établi un lien entre le niveau d'exposition au dioxyde d'azote⁴⁴,⁴⁷, aux particules de moins de 2,5 µm⁴⁴,⁴⁷ et à l'oxyde nitrique⁴⁴ au cours de la gestation ou du début de la vie de l'enfant et la présence d'autisme chez un enfant. On a établi un lien aussi entre le fait d'habiter à proximité d'une autoroute au cours de la grossesse, en particulier au cours du troisième trimestre, et l'autisme chez les enfants⁴⁶. Les conclusions portant sur l'exposition prénatale à d'autres polluants, dont l'ozone troposphérique et les particules de moins de 10 µm⁴⁴,⁴⁷, ou l'exposition prénatale ou périnatale à des solvants et des métaux chlorés en particulier⁴⁵,⁴⁸ en

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>FIGURE 2
Sélection finale d'articles<sup>a</sup> sur les liens entre facteurs environnementaux et trouble du spectre de l'autisme, selon le sujet et le type d'article</figcaption></figure>

<footnote><sup>a</sup> 124 études uniques. Deux études ont utilisé les mêmes données.</footnote>

<footnote><sup>a</sup> Inclut un article qui constituait une étude de recherche primaire et une méta-analyse.</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Inclut l'ordre de naissance ou la parité, l'espacement des naissances, la saisonnalité et les naissances multiples.</footnote>

<footnote><sup>c</sup> Inclut l'échographie prénatale, les rayonnements électromagnétiques et les grappes géographiques.</footnote>
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**FIGURE 3**
Sélection finale d'articles sur les liens entre facteurs environnementaux et trouble du spectre de l'autisme, selon le sujet et la période, 2003 à 2008 et 2009 à 2013</figcaption></figure>

lien avec l'autisme ou le TSA manquent jusqu'à maintenant d'uniformité.

## Vaccins et médicaments

### Vaccins

#### Vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR)

Depuis la publication de l'étude sur la série de cas de Wakefield⁵², qui a révélé une prévalence accrue d'une nouvelle variante d'autisme caractérisée par des troubles gastro-intestinaux et une régression du développement, l'innocuité du vaccin ROR a été remise en question, même si l'étude en cause a été retirée par la suite à cause de fausses données. Neuf études cas-témoins, deux études de séries chronologiques⁵³⁻⁶³ et deux revues systématiques de la littérature⁶⁴,⁶⁵ n'ont révélé aucun lien important entre le vaccin ROR et le TSA ou l'autisme, même si une autre étude de séries chronologiques en a révélé un⁶⁶. Un examen systématique a révélé que les études comportant le biais le plus faible basé sur les critères de qualité de l'étude n'ont pas permis d'établir l'existence d'un lien de cause à effet⁶⁴. Il n'y avait en outre aucun élément de preuve portant sur un

lien entre la nouvelle variante de TSA⁵⁸,⁵⁹,⁶⁵ et le vaccin ROR, pas plus qu'entre la rougeole et l'autisme⁶¹,⁶⁷.

### Vaccins contenant du thimérosal et immunoglobulines

De nombreuses recherches ont porté sur le thimérosal, agent de conservation contenant 50 % d'éthylmercure et utilisé dans des vaccins à flacons multiples comme le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche, à cause de préoccupations soulevées par la surexposition au mercure découlant de l'expansion des calendriers de vaccination infantile survenue au cours des dernières décennies. D'autres recherches ont porté sur le thimérosal contenu dans les immunoglobulines Rh administrées aux femmes enceintes qui ont des problèmes d'incompatibilité Rh comme source d'exposition prénatale au mercure.

### Exposition postnatale au thimérosal : vaccins au cours de la petite enfance

Sept études n'ont démontré aucun lien important entre les vaccins infantiles contenant du thimérosal et le TSA⁶⁸⁻⁷⁴, tandis que quatre en ont démontré un⁶⁶,⁷⁵⁻⁷⁷. La plupart des études qui ont étayé l'existence

d'un lien, toutes réalisées par les mêmes auteurs, n'ont toutefois pas tenu compte de facteurs confusionnels potentiels comme l'âge et le sexe de l'enfant, contrairement à la plupart des études n'ayant révélé l'existence d'aucun lien. Les deux études de cohorte qui ont constaté l'existence de liens positifs importants ont toutes deux utilisé une base de données sur le système de déclaration des effets secondaires et ont soulevé des critiques parce qu'elles pourraient être biaisées et ne pas être fiables, étant donné que n'importe qui peut déclarer un effet après avoir reçu un vaccin et que les diagnostics n'ont pas été validés sur le plan médical⁷⁸. De plus, on n'a trouvé aucun lien entre les marqueurs auto-immuns et l'autisme chez les enfants ayant reçu des vaccins contenant du thimérosal⁷⁹,⁸⁰.

### Exposition prénatale au thimérosal : immunoglobulines Rh et anti-D

Certaines études, pour la plupart des études cas-témoins de plus grande envergure, ont réfuté l'existence d'un lien entre l'exposition prénatale de la mère à des immunoglobuline Rh contenant du thimérosal et le TSA après contrôle des

<footnote>a Inclut l'ordre de la naissance et la parité, l'espacement des naissances, la saisonnalité et les naissances multiples.</footnote>

<footnote>b Inclut l'échographie prénatale, les rayonnements électromagnétiques et les grappes géographiques.</footnote>
<table><caption>TABLEAU 2
Facteurs chimiques étudiés entre 2003 et 2013 dans le contexte du trouble du spectre de l'autisme, selon le type d'article et le sous-thème</caption><thead><tr><th>Sous-thème</th><th>N<sup>bre</sup> d'études</th><th>N<sup>bre</sup> de revues de la littérature</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Substances chimiques dans l'environnement</strong></td><td></td><td>1<sup>a</sup></td></tr><tr><td><strong>Métaux lourds</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Mercure</td><td>31<sup>b</sup></td><td>13<sup>c</sup></td></tr><tr><td>Autres métaux lourds</td><td>15</td><td>6</td></tr><tr><td><strong>Polluants</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Air</td><td>5</td><td>1</td></tr><tr><td>Eau</td><td>2</td><td>0</td></tr><tr><td>Substances chimiques en contexte professionnel</td><td>2</td><td>0</td></tr><tr><td>Produits antiparasitaires</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td><strong>Vaccins et médicaments</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vaccin ROR</td><td>13<sup>d</sup></td><td>19</td></tr><tr><td>Vaccins contenant du thimérosal/Ig</td><td>17<sup>e</sup></td><td>16</td></tr><tr><td>Autres facteurs liés aux vaccins<sup>f</sup></td><td>2</td><td>0</td></tr><tr><td>Valproate</td><td>1</td><td>4</td></tr><tr><td>Antibiotiques</td><td>3</td><td>1</td></tr><tr><td>Acétaminophène</td><td>2</td><td>4</td></tr><tr><td>Terbutaline</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td>Antidépresseurs</td><td>2</td><td>2</td></tr><tr><td><strong>Abus de drogues</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Alcool</td><td>3</td><td>0</td></tr><tr><td>Fumée de tabac</td><td>10</td><td>3</td></tr></tbody></table>

Abréviations : Ig, immunoglobuline; ROR, rougeole, oreillons, rubéole; TSA, trouble du spectre de l'autisme.

Remarque : Certains articles de recherche pouvant être fondés sur de multiples concepts et des études ayant porté sur de multiples expositions, il peut y avoir chevauchement entre les sous-thèmes.

caractéristiques de la mère ou de la naissance<sup>37,69,81,82</sup>, tandis que d'autres ont trouvé des liens importants, mais sans contrôle de facteurs confusionnels possibles<sup>83,84</sup>.

## Médicaments

Le recours croissant aux antidépresseurs, aux antibiotiques<sup>85</sup> et à l'acétaminophène<sup>86</sup> est à l'origine d'hypothèses au sujet de

liens potentiels entre l'usage de ces médicaments et la montée simultanée de la prévalence du TSA au cours de la décennie 1980.

On effectue depuis peu des recherches sur le lien entre les inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (ISRS, une catégorie d'antidépresseurs) et le TSA, et des analyses vont dans le sens d'éléments de preuve biologiquement plausibles découlant d'un lien fondé sur des études réalisées sur des animaux et au stade préclinique<sup>87,88</sup>. Deux études cas-témoins ont révélé un lien modéré entre l'usage pré-natal d'ISRS et le TSA<sup>89,90</sup>. S'il y avait un lien de cause à effet, l'utilisation prénatale d'antidépresseurs expliquerait toutefois moins de 1 % des cas de TSA<sup>90</sup>.

Trois revues systématiques de la littérature ont cité plusieurs études cliniques ayant produit des éléments de preuve d'une prévalence accrue de TSA chez les enfants exposés à l'acide valproïque (ou au valproate), anti-épileptique tératogène à spectre large et normothymique, au début de la grossesse, par rapport aux enfants non exposés<sup>91-93</sup>. Une étude de cas prospective d'envergure a en outre démontré l'existence d'un lien entre l'exposition prénatale au valproate et un risque absolu de TSA de 4,42 % sur une période de 14 ans<sup>94</sup>.

Des études ont laissé entendre qu'il pouvait exister un lien entre l'usage d'antibiotiques au stade prénatal ou au début de la vie et l'autisme<sup>85,95,96</sup>. Des études ont constaté l'existence de liens contextuels entre l'usage prénatal d'acétaminophène<sup>97</sup> et le taux de circoncision (substitut de l'acétaminophène, utilisé généralement à la suite d'une circoncision)<sup>97</sup> et d'un lien avec l'usage de l'acétaminophène après l'administration d'un vaccin ROR<sup>98</sup>. On a laissé entendre qu'il existait des mécanismes biologiquement plausibles liés au système endocannabinoïde qui auraient un effet sur le développement du système nerveux central (SNC)<sup>98,99</sup> ou sur une déficience de la capacité de détoxification<sup>86</sup> à la suite d'une surdose.

## Usage de drogues

### Fumée de tabac

Une méta-analyse n'a fait état d'aucun lien important entre l'usage du tabac au cours de la grossesse et le TSA<sup>100</sup>. De même, des études ultérieures n'ont révélé l'existence d'aucun lien<sup>101-105</sup>. On a toutefois démontré

<footnote><sup>a</sup> La revue de la littérature porte sur l'ensemble des substances chimiques dans l'environnement et n'établit pas de distinction entre différents types.</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Exclut deux études qui ont réanalysé des données tirées de recherches publiées antérieurement.</footnote>

<footnote><sup>c</sup> Une revue systématique de la littérature a examiné l'exposition au mercure en général, et a inclus finalement des études sur l'exposition au thimérosal.</footnote>

<footnote><sup>d</sup> Deux études ont évalué le lien avec une infection par le virus de la rougeole.</footnote>

<footnote><sup>e</sup> Quatre études sur l'exposition prénatale au thimérosal causée par l'immunoglobuline Rh, 12 études portant sur l'exposition postnatale au thimérosal par des vaccins pour enfants et une étude portant sur l'exposition prénatale et postnatale au thimérosal.</footnote>

<footnote><sup>f</sup> Études sur l'exposition à l'adjuvant d'aluminium, la fièvre suivant le vaccin et maladie mitochondriale, et les effets indésirables suivant la vaccination.</footnote>
<table><caption>TABLEAU 3
Existence de liens entre la présence de métaux lourds chez les enfants avec trouble du spectre de l'autisme ou autisme, selon des études ou des revues de la littérature publiées entre 2003 et 2013</caption><thead><tr><th rowspan="2">Métaux</th><th colspan="3">Liens</th><th rowspan="2">Commentaires</th></tr><tr><th>Positifs</th><th>Négatifs</th><th>Non significatifs</th></tr></thead><tbody><tr><td>Mercure</td><td>11<br>Réf. :<br>1. Majewska et coll. (2010)<sup>260</sup><br>2. Geier et coll. (2010)<sup>261</sup><br>3. DeSoto et Hitlan (2007)<sup>262</sup><br>4. Adams et coll. (2007)<sup>95</sup><br>5. Fido et Al-Saad (2005)<sup>263</sup><br>6. Blaurock-Busch et coll. (2012)<sup>219</sup><br>7. Blaurock-Busch et coll. (2011)<sup>37</sup><br>8. Al-Ayadhi (2005)<sup>223</sup><br>9. Priya et Geetha (2011)<sup>220,c,d</sup><br>10. Geier et coll. (2012)<sup>264,d</sup></td><td>4<br>Réf. :<br>1. Majewska et coll. (2010)<sup>260</sup><br>2. Holmes et coll. (2003)<sup>34</sup><br>3. Obrenovich et coll. (2011)<sup>216</sup><br>4. DeSoto et Hitlan et coll. (2007)<sup>262</sup></td><td>11<br>Réf. :<br>1. Rahbar et coll. (2012)<sup>118</sup><br>2. Wright et coll. (2012)<sup>226</sup><br>3. Williams et coll. (2008)<sup>265</sup><br>4. De Palma et coll. (2012)<sup>225</sup><br>5. Albizzati et coll. (2012)<sup>266,b</sup><br>6. Kern et coll. (2007)<sup>267</sup><br>7. Abdullah et coll. (2012)<sup>229</sup><br>8. Blaurock-Busch et coll. (2011)<sup>37</sup><br>9. Woods et coll. (2010)<sup>27</sup></td><td>Constatations : Tendance aux constatations positives ou nulles.<br>Renseignements généraux sur le mercure<br>Sources d'exposition<sup>a</sup>:<ul><li>Principalement le méthylmercure (mercure organique) provenant de poissons et produits de la mer contaminés.</li><li>Mercure inorganique provenant de sources comme les amalgames dentaires à concentration beaucoup plus faible. Inhalation de vapeurs de mercure dans l'atmosphère provenant d'industries qui brûlent des combustibles contenant du mercure et d'expositions au travail.</li></ul>Tendances<sup>a</sup>:<ul><li>Baisse de l'usage du mercure dans les produits de consommation à cause de l'élimination de la plupart des produits (p. ex., thermomètres).</li><li>Augmentation de l'utilisation dans les ampoules à cause de la généralisation des fluorescents compacts.</li></ul>Évaluation globale:<ul><li>Constatations non concluantes.</li><li>Les études n'identifient pas les sources d'exposition ni la forme de mercure (organique ou inorganique).</li></ul></td></tr><tr><td>Plomb</td><td>9<br>Réf. :<br>1. Fido et Al-Saad (2005)<sup>263</sup><br>2. El-Ansary et coll. (2011)<sup>268</sup><br>3. Al-Farsi et coll. (2013)<sup>222</sup><br>4. Blaurock-Busch et coll. (2012)<sup>219</sup><br>5. Priya et Geetha (2011)<sup>220,c</sup><br>6. Blaurock-Busch et coll. (2011)<sup>37,e</sup><br>7. Al-Ayadhi (2005)<sup>223</sup></td><td>2<br>Réf. :<br>1. Kern et coll. (2007)<sup>267</sup><br>2. Yorbik et coll. (2010)<sup>228</sup></td><td>8<br>Réf. :<br>1. Vergani et coll. (2011)<sup>215</sup><br>2. De Palma et coll. (2012)<sup>225</sup><br>3. Adams et coll. (2007)<sup>95</sup><br>4. Albizzati et coll. (2012)<sup>266,b</sup><br>5. Abdullah et coll. (2012)<sup>229</sup><br>6. Wright et coll. (2012)<sup>226</sup></td><td>Constatations : Tendance aux constatations positives ou nulles.<br>Renseignements généraux sur le plomb<br>Sources d'exposition<sup>a</sup>:<ul><li>Aliments, eau potable, sol et poussière domestique causée par l'abondance naturelle dans l'environnement.</li><li>Les conduits d'eau dans les vieilles maisons peuvent contenir de la soudure au plomb.</li><li>Les enfants peuvent être exposés en mangeant des copeaux de peinture au plomb ou en jouant avec du sol contaminé au plomb.</li><li>Inhalation de poussières contaminées provenant probablement d'environnements de travail.</li></ul>Tendances<sup>a</sup>: Depuis le début des années 1970, l'exposition au plomb au Canada a diminué de façon spectaculaire, principalement à cause de l'élimination graduelle de l'essence au plomb et des peintures au plomb, ainsi que de la soudure au plomb dans les conserves d'aliments.<br>Évaluation globale:<ul><li>Constatations non concluantes.</li><li>À cause de la diminution des expositions au plomb, le risque est faible au Canada.</li></ul></td></tr></tbody></table>

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<table><caption>TABLEAU 3 (suite)
Existence de liens entre la présence de métaux lourds chez les enfants avec trouble du spectre de l'autisme ou autisme, selon des études ou des revues de la littérature publiées entre 2003 et 2013</caption><thead><tr><th rowspan="2">Métaux</th><th colspan="3">Liens</th><th rowspan="2">Commentaires</th></tr><tr><th>Positifs</th><th>Négatifs</th><th>Non significatifs</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Cadmium</strong></td><td>5</td><td>2</td><td>7</td><td><strong>Constatations</strong> : Tendance aux constatations positives ou nulles.<br><strong>Renseignements généraux sur le cadmium</strong><br><strong>Sources d'exposition<sup>a</sup></strong>:<ul><li>Surtout aliments (p. ex., légumes à feuilles, grains) et sources professionnelles. L'exposition au cadmium est faible dans tous les aliments.</li><li>Eau potable et produits de consommation (piles, plastiques) en faible quantité.</li><li>La fumée de cigarette constitue une source importante chez les fumeurs.</li></ul><strong>Évaluation globale</strong>:<ul><li>Constatations non concluantes.</li><li>Les fumeurs risquent davantage d'être exposés.</li><li>On associe de fortes concentrations de cadmium inorganique au cancer du poumon, à l'irritation gastro-intestinale grave, ainsi qu'à des problèmes rénaux.</li><li>Les études n'identifient pas les sources d'exposition ni la forme de cadmium.</li></ul></td></tr><tr><td><strong>Aluminium</strong></td><td>3</td><td>0</td><td>8</td><td><strong>Constatations</strong> : Aucun lien important avec l'aluminium dans la plupart des études.<br><strong>Renseignements généraux sur l'aluminium</strong><br><strong>Sources d'exposition<sup>a</sup></strong>:<ul><li>Provient principalement des aliments et de l'absorption orale de médicaments contenant de l'aluminium (p. ex., antiacides). L'adulte moyen consomme de 7 à 9 mg d'aluminium par jour dans son alimentation.</li><li>L'inhalation et le contact dermique ont légèrement contribué à l'exposition quotidienne.</li><li>Exposition à de faibles quantités d'aluminium provenant de vaccins.</li><li>L'exposition importante à l'aluminium (provenant probablement de sources au travail) peut causer des problèmes respiratoires et neurologiques.</li></ul><strong>Évaluation globale</strong>: Il n'y a probablement aucun lien entre l'aluminium et le TSA.</td></tr></tbody></table>

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l'existence d'un lien entre l'usage du tabac par la mère au cours de la grossesse et certaines sous-catégories de TSA, comme le syndrome d'Asperger ou le TED-NS<sup>106-108</sup>. Deux études cas-témoins d'envergure modeste<sup>37,109</sup> indiquent qu'il peut y avoir un lien entre l'exposition de la mère à la fumée de tabac ambiante et le TSA ou l'autisme chez les enfants.

## Alcool

Deux études, dont une étude de cohorte prospective, n'ont trouvé aucun lien entre la consommation prénatale d'alcool et le TSA ou l'autisme<sup>106 110</sup>, tandis qu'un modeste échantillon clinique<sup>111</sup> a démontré l'existence d'un lien important avec une consommation prénatale importante.

## Dimension physiologique

La dimension physiologique regroupe de nombreux thèmes liés à la physiologie des parents et de l'enfant avec un TSA. Les caractéristiques des parents, en particulier leur âge, et les complications de la grossesse, spécialement le faible poids à la naissance et la prématurité, constituent
<table><caption>TABLEAU 3 (suite)
Existence de liens entre la présence de métaux lourds chez les enfants avec trouble du spectre de l'autisme ou autisme, selon des études ou des revues de la littérature publiées entre 2003 et 2013</caption><thead><tr><th rowspan="2">Métaux</th><th colspan="3">Liens</th><th rowspan="2">Commentaires</th></tr><tr><th>Positifs</th><th>Négatifs</th><th>Non significatifs</th></tr></thead><tbody><tr><td>Arsenic</td><td>5</td><td>1</td><td>3</td><td><strong>Constatations</strong> : La plupart des échantillons à l'étude ont révélé un lien positif même s'il existe des incohérences.</td></tr><tr><td></td><td>Réf. :</td><td>Réf. :</td><td>Réf. :</td><td><strong>Renseignements généraux sur l'arsenic</strong></td></tr><tr><td></td><td>1. Al-Ayadhi (2005)<sup>223</sup></td><td>1. Kern et coll. (2007)<sup>267</sup></td><td>1. Blaurock-Busch et coll. (2011)<sup>37</sup></td><td><strong>Sources d'exposition<sup>c</sup></strong> :</td></tr><tr><td></td><td>2. Blaurock-Busch et coll. (2011)<sup>37</sup></td><td></td><td>2. Fido et Al-Saad (2005)<sup>263</sup></td><td><ul><li>Principalement des aliments (p. ex., viande et poisson), mais provient aussi de l'eau potable, du sol, de l'air et de la poussière domestique, même si l'exposition est habituellement faible.</li><li>L'eau potable peut constituer une source importante pour les populations vivant à proximité d'une source d'arsenic.</li><li>Présence d'arsenic dans les cigarettes, même si l'exposition est mineure.</li><li>Exposition importante habituellement au travail, à proximité de sites de déchets dangereux ou de secteurs contenant des concentrations naturelles élevées.</li></ul></td></tr><tr><td></td><td>3. Blaurock-Busch et coll. (2012)<sup>219</sup></td><td></td><td>3. De Palma et coll. (2012)<sup>225</sup></td><td><strong>Évaluation globale</strong> :</td></tr><tr><td></td><td>4. Obrenovich et coll. (2011)<sup>216</sup></td><td></td><td></td><td><ul><li>Constatations non concluantes.</li><li>L'exposition à l'arsenic inorganique à forte concentration constitue un problème de santé. L'exposition de longue durée peut être cancérogène.</li><li>La forme d'arsenic détectée dans le cadre de ces études est inconnue.</li></ul></td></tr><tr><td></td><td>5. Vergani et coll. (2011)<sup>215</sup></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Abréviation : réf., références.

Remarque : Les études peuvent analyser des liens avec différents métaux lourds ou spécimens.

les facteurs de TSA les plus étudiés (tableau 5).

## Caractéristiques des parents

### Âge des parents

Cinq revues systématiques de la littérature ont fait état d'un lien entre l'âge avancé des parents et le TSA<sup>13,100,112,114</sup>. Une méta-analyse réalisée en 2011 a calculé un coef-ficient de probabilité (CP) regroupé d'autisme de 1,78 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,52 à 2,07) chez les pères âgés de 40 à 49 ans comparativement aux pères âgés de 29 ans ou moins<sup>113</sup>. Depuis la revue systématique de la littérature la plus récente<sup>13</sup>, quatre études ont constaté l'existence d'un lien important avec le TSA

ou l'autisme<sup>115-118</sup>, tandis qu'une étude n'en a trouvé aucun<sup>119</sup>. Des mutations de novo et des variations du nombre de copies du génome ont été mises en cause comme mécanisme sous-jacent possible, parce qu'elles augmentent en fonction de l'âge des parents<sup>120,121</sup>. On n'a trouvé aucun lien entre les hommes présentant des caractéristiques semblables à l'autisme et le fait de devenir parent plus tard<sup>122,123</sup>.

Une méta-analyse réalisée en 2012 a calculé que le risque relatif (RR) de TSA s'établissait à 1,31 (IC à 95 % : 1,19 à 1,45)<sup>114</sup> chez les mères de 35 ans ou plus par rapport à celles de 25 à 29 ans. Depuis la revue systématique de la littérature la

plus récente<sup>114</sup>, quatre études ont constaté l'existence de liens importants entre l'âge avancé de la mère et le TSA<sup>117,118,124,125</sup> et une autre n'en a trouvé aucun<sup>106</sup>.

Des études ont révélé que l'âge du père et celui de la mère constituaient des facteurs de risque indépendants de TSA une fois qu'on a tenu compte de l'âge du conjoint<sup>126-128</sup> et n'ont trouvé aucun élément de preuve d'un effet synergique<sup>117</sup>. D'autres études ont tenu compte de la multicoliné-arité de l'âge de la mère et de celui du père et constaté que l'âge avancé de la mère constituait le principal facteur indépendant qui contribuait à l'effet de l'âge des parents<sup>118,129,130</sup>.

<footnote>a Réf. : Santé Canada<sup>269,270</sup> et Agency for Toxic Substances and Disease Registry<sup>40,271-273</sup>.</footnote>

<footnote>b Les analyses de sang, d'urine et de cheveux ont produit les mêmes résultats.</footnote>

<footnote>c Les analyses de cheveux et d'ongles ont produit les mêmes résultats.</footnote>

<footnote>d Indique un lien avec la gravité du TSA.</footnote>

<footnote>e Les analyses d'urine et de cheveux ont produit les mêmes résultats.</footnote>
<table><caption>TABLEAU 4
Existence de liens entre l'exposition prénatale, périnatale et postnatale aux polluants atmosphériques chez les enfants avec un trouble du spectre de l'autisme ou l'autisme, selon des études publiées entre 2003 et 2013</caption><thead><tr><th rowspan="2">Auteur (Année)</th><th rowspan="2">Taille de l'échantillon Caractéristiques</th><th rowspan="2">Exposition</th><th rowspan="2">Résultat</th><th colspan="2">Liens</th></tr><tr><th>Positifs</th><th>Non significatifs</th></tr></thead><tbody><tr><td>Becerra et coll. (2013)<sup>44</sup></td><td>7 603 cas<br>10 témoins/cas<br>3 à 5 ans<br>LA, Californie</td><td>Exposition des parents aux polluants causés par la circulation : CO, NO<sub>2</sub>, NO, O<sub>3</sub>, PM<sub>10</sub>, PM<sub>2,5</sub> dans la résidence de la mère</td><td>Autisme</td><td>O<sub>3</sub><br>PM<sub>2,5</sub><br>NO<br>NO<sub>2</sub></td><td>PM<sub>10</sub><br>CO</td></tr><tr><td>Kalkbrenner et coll. (2010)<sup>45</sup></td><td>383 cas<br>2 829 témoins (déficience de l'élocution/du langage)<br>8 ans<br>Caroline du Nord<br>Virginie occidentale</td><td>Exposition prénatale à des métaux dans l'air ambiant, des particules et des composés organiques polluants atmosphériques dans le secteur de recensement de la résidence où l'enfant est né</td><td>TSA</td><td>Quinolone<br>Styrène</td><td>HAP<br>Chlorure de vinyle<br>Trichloréthylène<br>Chlorure de méthylène<br>Perchloroéthylène<br>Mercure<br>Cadmium<br>Nickel<br>Arsenic<br>Plomb<br>Toluène<br>Particules de diesel</td></tr><tr><td>Volk et coll. (2011)<sup>46</sup></td><td>304 cas<br>259 témoins (fréquence jumelée selon le sexe, l'âge, la région géographique)<br>2 à 5 ans<br>Californie</td><td>Distance de l'autoroute la plus proche et distance de l'artère principale la plus proche</td><td>Autisme</td><td>Fait de vivre à proximité de l'autoroute<br>(≤ 309 m) au cours de toute la grossesse et du troisième trimestre</td><td>—</td></tr><tr><td>Volk et coll. (2013)<sup>47</sup></td><td>279 cas<br>245 témoins (fréquence jumelée selon le sexe, l'âge, la zone géographique)<br>2 à 5 ans<br>Californie</td><td>Exposition prénatale et pendant la première année de la vie aux polluants atmosphériques causés par la circulation : PM<sub>2,5</sub>, PM<sub>10</sub>, O<sub>3</sub>, NO<sub>2</sub></td><td>Autisme</td><td>Exposition du quartile élevée aux polluants NO<sub>2</sub>, PM<sub>2,5</sub>, PM<sub>10</sub> pendant la gestation et la première année</td><td>O<sub>3</sub></td></tr><tr><td>Windham et coll. (2006)<sup>48</sup></td><td>284 cas<br>657 témoins (jumelés 2:1 selon le sexe et le mois de la naissance)<br>Cohorte de naissance 1994<br>Région de la baie de San Francisco</td><td>Exposition prénatale et au début de la vie à des polluants atmosphériques dangereux</td><td>TSA</td><td>Métaux (contribution la plus importante du mercure, du cadmium et du nickel)<br>Solvants chlorés (produits par le trichloroéthylène, le chlorure de vinyle)<br>Particules de diesel</td><td>Chlorure de méthylène<br>Perchloroéthylène<br>Arsenic<br>Plomb<br>Manganèse<br>Chrome<br>Solvants aromatiques</td></tr></tbody></table>

Abréviations : CO, monoxyde de carbone; HAP, hydrocarbures aromatiques polycycliques; NO, oxyde nitrique; NO<sub>2</sub>, dioxyde d'azote; O<sub>3</sub>, ozone; PM<sub>2,5</sub>, particules < 2,5 µm; PM<sub>10</sub>, particules <10 µm; TSA, trouble du spectre de l'autisme.

### Procréation assistée

La procréation assistée et le TSA ont des facteurs de risque communs, comme un âge avancé des parents, un taux élevé de prématurité et un faible poids à la naissance¹³¹. Une revue systématique de la littérature a cité des limites méthodologiques comme cause du manque d'uniformité des constatations sur le lien entre la procréation assistée et le TSA¹³². Depuis, deux études ont fait état d'un lien positif entre le recours à la procréation médicalement assistée et le TSA¹³³,¹³⁴, tandis que cinq autres n'en ont trouvé aucun¹³¹,¹³⁵⁻¹³⁸. On a toutefois constaté l'existence de liens positifs importants entre certains sous-groupes, comme les femmes de plus de 34 ans¹³⁶, les naissances multiples¹³⁷ et les sujets exposés
<table><caption>TABLEAU 5
Facteurs physiologiques étudiés entre 2003 et 2013 dans le contexte d'un
trouble du spectre de l'autisme, selon le type d'article et le sous-thème</caption><thead><tr><th>Sous-thème</th><th>N<sup>bre</sup> d'études</th><th>N<sup>bre</sup> de revues de la littérature</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Caractéristiques des parents</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Âge des parents</td><td>39</td><td>7</td></tr><tr><td>Procréation assistée</td><td>8</td><td>1</td></tr><tr><td>Problèmes chroniques de la mère :</td><td>16</td><td>2</td></tr><tr><td>Agrégés</td><td>3</td><td>0</td></tr><tr><td>Diabète<sup>a</sup></td><td>10</td><td>2</td></tr><tr><td>Poids/prise de poids pendant la grossesse</td><td>4</td><td>0</td></tr><tr><td><strong>Complications durant la grossesse</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Faible poids à la naissance</td><td>16</td><td>6</td></tr><tr><td>Faible âge gestationnel</td><td>19</td><td>6</td></tr><tr><td>Naissance postmaturée</td><td>2</td><td>1</td></tr><tr><td>Enfant petit ou gros pour l'âge gestationnel</td><td>6</td><td>2</td></tr><tr><td>Croissance du fœtus<sup>b</sup></td><td>2</td><td>0</td></tr><tr><td>Grappe de complications</td><td>12</td><td>6</td></tr><tr><td>Toutes les complications</td><td>39</td><td>11</td></tr><tr><td><strong>Hormones</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Testostérone</td><td>2</td><td>1</td></tr><tr><td>Thyroïde</td><td>3</td><td>3</td></tr><tr><td><strong>Caractéristiques de la naissance</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ordre de la naissance et espacement des naissances</td><td>15</td><td>4</td></tr><tr><td>Naissances multiples</td><td>3</td><td>1</td></tr><tr><td>Saisonnalité des naissances</td><td>7</td><td>2</td></tr><tr><td><strong>Anomalies immunitaires</strong></td><td></td><td>1<sup>c</sup></td></tr><tr><td>Maladie auto-immune</td><td>10</td><td>8</td></tr><tr><td>Inflammation du cerveau</td><td>5</td><td>10</td></tr><tr><td>Autre</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td><strong>Infection</strong></td><td>14</td><td>5</td></tr><tr><td><strong>Maladies et problèmes infantiles connexes</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Jaunisse néonatale</td><td>6</td><td>3</td></tr><tr><td>Troubles épileptiques</td><td>5</td><td>2</td></tr><tr><td>Stress oxydatif</td><td>6</td><td>2</td></tr></tbody></table>

Abréviation : AG, âge gestationnel.

Remarque : Il y a chevauchement de sous-thèmes entre études.

à des méthodes spécifiques de procréation assistée¹³¹,¹³⁵.

## Maladies et problèmes chroniques de la mère

Il existe des éléments de preuve d'un lien entre certains problèmes chroniques de la mère comme la prise de poids, l'obésité et le diabète, d'une part, et le TSA chez les enfants, de l'autre. Deux¹⁰⁹,¹³⁹ études sur quatre ont fait état d'un lien positif entre des problèmes chroniques de la mère (mesure agrégée) et le TSA ou l'autisme¹⁰⁶,¹⁰⁹,¹³⁹,¹⁴⁰. Deux¹⁴¹,¹⁴² études de cohorte sur trois¹⁴¹-¹⁴³ ont fait état d'un lien important entre le poids avant la grossesse, la prise de poids au cours de la grossesse et l'obésité au début de la vie, d'une part, et le TSA, de l'autre. Une méta-analyse réalisée en 2009 a fait état d'un lien positif entre le diabète gravidique de la mère et le TSA¹⁰⁰. Depuis, les conclusions se con-tredisent¹⁰²,¹²⁴,¹³⁹,¹⁴¹,¹⁴⁴,¹⁴⁵, même si certaines de ces études n'ont pas établi de distinc-tion entre le diabète gravidique et le diabète antérieur à la grossesse.

## Hormones

### Testostérone prénatale

Une revue de la littérature de trois méta-analyses¹⁴⁶ et une étude cas-témoins¹⁴⁷ ont cité un lien entre l'élévation des concentra-tions de testostérone avant la naissance et le TSA ou l'autisme. Une étude de cohorte¹⁴⁸ n'a toutefois découvert aucune corrélation importante avec les concentra-tions néonatales de testostérone.

### Hormones thyroïdiennes

La dysfonction de la thyroïde, qu'elle soit attribuable à l'exposition avant la naissance ou au début de la vie, aux effets antithyroï-diens des métaux lourds, à des produits chimiques perturbateurs du système endo-crinien ou à des carences alimentaires, peut avoir un effet sur le développement neurologique¹⁴⁹⁻¹⁵¹. Les éléments de preuve sur le lien entre les concentrations néona-tales ou maternelles d'hormone thyroï-dienne et le TSA sont toutefois limités et manquent d'uniformité¹⁵²⁻¹⁵⁴.

## Complications au cours de la grossesse

Une revue systématique de la littérature réalisée en 2012 a fait état d'un lien impor-tant entre les complications prénatales et néonatales de la grossesse et le TSA¹³. Les faits n'étaient toutefois pas concluants dans le cas de l'éclampsie ou de l'hypertension induite par la grossesse. Les constatations de plusieurs autres études¹⁰²,¹⁰³,¹²⁴,¹²⁵,¹⁴⁵,¹⁵⁵,¹⁵⁶ manquaient aussi d'uniformité.

<footnote>a Diabète préalable à la grossesse ou gestationnel.</footnote>

<footnote>b Mesure composite du poids à la naissance et de l'AG; circonférence de la tête dans les cas de faible poids à la naissance et enfants AG.</footnote>

<footnote>c La revue de la littérature n'établit pas de distinction entre les diverses anomalies immunitaires.</footnote>
## Poids à la naissance et âge gestationnel

Deux revues systématiques de la littérature<sup>112,157</sup> ont constaté que l'insuffisance de poids à la naissance constituit un important facteur de risque de TSA et, dans une d'elles (une méta-analyse), on a constaté un risque relatif (RR) de 1,63 (IC à 95 % : 1,19 à 2,33)<sup>157</sup>. Une revue systématique de la littérature plus récente<sup>13</sup> a toutefois produit des constatations mitigées. Depuis, trois<sup>158-160</sup> études sur cinq<sup>106,109,158-160</sup> ont fait état d'un lien important entre le faible poids à la naissance et le TSA. Dans la plupart des études, le seuil de l'insuffisance de poids à la naissance s'établissait à 2 500 g.

Deux<sup>13,112</sup> revues systématiques de la littérature sur trois<sup>13,112,157</sup> ont étayé l'existence du lien entre un âge gestationnel peu avancé et le TSA. Depuis la revue systématique de la littérature de 2012<sup>13</sup>, la plupart des études ont produit davantage d'éléments de preuve sur ce lien<sup>145,159,161-163</sup>, même si deux études<sup>106,125</sup> n'en ont produit aucun. Les estimations de l'effet sur le TSA ou l'autisme ont varié de 1,4 à 4,7 en fonction des études positives et de la revue systématique de la littérature<sup>13</sup>. Beaucoup d'études ont utilisé le seuil de 37 semaines pour définir les naissances « prématurées » et de 32 semaines pour définir les naissances « extrêmement prématurées ».

Des revues systématiques de la littérature<sup>13,157</sup> et des études subséquentes<sup>159,164</sup> ont aussi fait état d'un lien important entre les enfants petits pour l'âge gestationnel et le TSA. D'autres études ont laissé entendre qu'il pourrait y avoir un lien entre une déviation de la croissance du fœtus<sup>165</sup> et de son développement physique<sup>140</sup>, d'une part, et l'apparition du TSA, de l'autre.

## Grappe de complications de la grossesse

Onze études, dont quatre études de cohorte, ont révélé qu'il y avait un lien important entre la mise en grappe des complications de la grossesse et le TSA<sup>102,104,106,109,124,141,143,166-169</sup>, et une seule étude cas-témoins n'en a trouvé aucun<sup>140</sup>. Quatre revues systématiques de la littérature ont aussi appuyé l'existence de ce lien<sup>13,100,112,157</sup> et les chercheurs s'entendaient en général pour dire qu'il y avait un lien entre la présence de multiples facteurs et le TSA. Les types de complications de la grossesse analysées variaient toutefois selon les études. Beaucoup d'études ont exploré le lien entre les résultats de l'optimalité (mesures composées de la santé prénatale, périnatale et néonatale compromise dans l'ensemble) et

le TSA. Des revues systématiques de la littérature<sup>100,157</sup> ont constaté qu'une baisse de l'optimalité prénatale et néonatale est plus évidente qu'une sous-optimalité périnatale dans les cas de TSA. Depuis ces revues de la littérature, une étude de cohorte prospective a toutefois révélé qu'il y avait un lien important entre la présence d'au moins quatre facteurs de sous-optimalité obstétrique (principalement prénataux et périnataux) lors d'une première naissance et le TSA<sup>124</sup>. Trois autres études ont constaté que les problèmes de naissance sous-optimale<sup>101,105,141</sup> et des complications prénatales de la grossesse<sup>102,106,141</sup> étaient plus courants chez les enfants avec le TSA que ceux sans ce trouble.

Des revues systématiques de la littérature<sup>112,157</sup> ont mis en cause l'hypoxie fœtale (privation intra-utérine d'oxygène) dans l'étiologie du TSA, sur la base de plusieurs facteurs périnataux pouvant servir de marqueurs de l'hypoxie, en particulier un indice d'Apgar faible, une césarienne et un retard de croissance. Une étude de cohorte en population<sup>170</sup> a néanmoins établi un lien ténu entre l'hypoxie fœtale et le TSA.

## Caractéristiques de la naissance

### Ordre et espacement des naissances

Des revues systématiques de la littérature constatent que l'on est plus susceptible de diagnostiquer un TSA chez les enfants aînés que chez les enfants nés au troisième rang ou plus tard<sup>13,100</sup>. La méta-analyse a révélé que les enfants aînés présentaient un risque d'autisme plus élevé de 61 % que les enfants nés au troisième rang ou plus tard<sup>100</sup>. Cette constatation concorde aussi avec certaines études plus récentes<sup>106,140,171,172</sup>, dont une a porté seulement sur des patients qui avaient le syndrome d'Asperger<sup>171</sup>. On a établi un lien entre la parité sous-optimale (plus de deux naissances) et le TSA<sup>124</sup>. Le fait d'être né plus tôt et une plus grande parité semblent constituer des facteurs de risque contradictoires, parce que les aînés des familles de deux enfants et les enfants nés plus tard dans des familles plus nombreuses sont plus susceptibles d'avoir le TSA<sup>100</sup>. Des études ont en outre indiqué qu'il peut y avoir un lien entre la gravité des symptômes du TSA et l'ordre de naissance, même si ces études ne s'entendaient pas sur un lien plus étroit entre l'ordre des naissances et la gravité des symptômes<sup>173,174</sup>, peut-être parce que les intervalles entre les grossesses peuvent aussi constituer un facteur<sup>174</sup>. On a aussi établi un lien entre un intervalle de moins de

28 mois<sup>141</sup> entre les grossesses ou de moins d'un an et l'autisme chez le deuxième enfant<sup>175</sup>.

## Autres caractéristiques de la naissance

On a établi un lien entre des naissances multiples et le TSA, d'après une méta-analyse<sup>157</sup> ainsi que d'après une étude de cohorte<sup>176</sup>, tandis qu'une étude écologique n'a pas révélé de lien<sup>177</sup>. Une méta-analyse a aussi révélé un lien important entre les naissances estivales et le TSA<sup>157</sup>. Des faits contradictoires sont toutefois présents dans plusieurs études<sup>144,178-181</sup>.

## Anomalies immunitaires

Une analyse des tendances de la recherche révèle que la dysrégulation immunitaire a fait l'objet de nombreuses études, qui ont produit les éléments de preuve les plus solides des anomalies physiologiques dans les cas de TSA<sup>12</sup>. Les premiers éléments de preuve ont indiqué l'existence d'un lien possible entre le TSA et deux types principaux de dysfonction immunitaire, soit l'auto-immunité et l'inflammation du cerveau<sup>182</sup>. On a en outre observé une réduction importante de la concentration d'immunoglobuline G dans le sang des nouveau-nés dans des spécimens archivés provenant de nouveau-nés chez lesquels on a diagnostiqué par la suite un TSA, par rapport aux nouveau-nés chez lesquels on n'a diagnostiqué aucun TSA par la suite<sup>183</sup>.

## Maladies auto-immunes

Plusieurs études ont porté sur le rôle de l'auto-immunité dans le TSA. Trois études cas-témoins ont démontré de façon uniforme que la réactivité des anticorps aux protéines du cerveau du fœtus humain a une prévalence supérieure chez les mères d'enfants avec le TSA, ou plus précisément avec l'autisme, que chez les mères d'enfants qui n'ont pas de TSA ou plus précisément d'autisme<sup>184-186</sup>. On peut en outre constater une élévation des concentrations d'auto-anticorps des récepteurs du folate sérique chez les enfants atteints d'autisme limité, avec ou sans déficit neurologique, par rapport aux sujets témoins qui ne souffrent pas d'autisme<sup>187</sup>. Ces résultats laissent entendre que le transfert du folate au fœtus au cours de la grossesse peut être bloqué, ce qui peut accroître les risques d'anomalies du tube neural<sup>188</sup>. Comme on a constaté ces concentrations élevées d'auto-anticorps aussi chez au moins un parent d'enfants atteints d'autisme, il se peut que certains parents contribuent à l'étiologie de l'autisme<sup>189</sup>.
Deux études de cohorte et une étude cas- témoins ont révélé l'existence d'un lien entre les antécédents maternels ou fami- liaux de maladies auto-immunes et le TSA¹²⁴,¹⁹⁰ ou la régression autistique¹⁹¹, tan- dis qu'une autre étude cas-témoins n'a découvert aucun lien¹⁹². Les maladies auto- immunes spécifiques associées au TSA étaient toutefois différentes selon les études. Les auteurs de revues de la littéra- ture ont discuté d'éléments de preuve de plus en plus nombreux en lien avec le rôle de l'auto-immunité dans le TSA, éléments tirés principalement de modèles animaux et d'études cliniques portant sur des sujets humains, mais ils ont indiqué qu'il fallait déterminer les fonctions des auto-anticorps susceptibles d'avoir une incidence sur le développement neurologique¹⁹³⁻¹⁹⁶.

### Inflammation du cerveau

On a aussi mis en cause l'inflammation du cerveau dans l'étiologie du TSA. Selon les revues de la littérature basées principale- ment sur des études cliniques portant sur des animaux et des humains, des accidents immunitaires au début de la vie, comme des substances toxiques, des additifs ali- mentaires ou le stress, peuvent entraîner une cascade d'excitotoxicité dans le cer- veau¹⁹⁷⁻¹⁹⁹ et peuvent être liés à une dysrégulation de la neurotransmission du glutamate¹⁹⁹,²⁰⁰. Cette cascade peut déclencher la production de cytokines pro- inflammatoires, ce qui entraîne une inflam- mation chronique qui a des répercussions sur le développement neurologique.

De nouveaux éléments de preuve, tirés principalement d'études cas-témoins, ont fait état d'une production accrue de cyto- kines pro-inflammatoires dans le sérum ou le liquide céphalorachidien d'enfants vivant avec le TSA ou dans le liquide amniotique de leur mère²⁰¹⁻²⁰³, même si l'on a aussi observé une baisse de la concentration néonatale de cytokines²⁰⁴. Une altération importante de la fonction immunitaire cel- lulaire adaptative chez les enfants avec un TSA peut refléter une activation défec- tueuse du système immunitaire, qu'il est possible de relier en retour à l'incapacité attribuable au TSA²⁰³. On n'a en outre sign- alé aucune différence importante en matière de concentrations de certaines chi- miokines dans le sang du nouveau-né et le liquide amniotique²⁰¹,²⁰⁵, sauf dans un sous- groupes avec un diagnostic de TSA basé sur les critères de diagnostic les plus récents²⁰¹.

### Infection

Les infections peuvent déclencher une inflammation chronique du SNC, qui a des répercussions sur le développement et la maturation du cerveau, ce qui participe à l'étiologie du TSA¹⁹⁸. Selon une méta- analyse¹⁰⁰ et une recherche documentaire effectuée en 2012²⁰⁶, il n'y avait toutefois aucun lien important entre cette infection chez la mère et le TSA. Une revue systéma- tique réalisée en 2012 a indiqué que d'autres recherches sont nécessaires pour explorer ce lien¹³. Depuis, une seule étude cas-témoins a découvert un lien impor- tant¹⁰⁶, tandis qu'une étude de cohorte et trois études cas-témoins n'en ont découvert aucun⁹⁶,¹²⁵,¹⁴⁰,²⁰⁷. La définition de l'infection chez la mère varie selon les études : elle peut englober toute infection survenue au cours de la grossesse ou seulement cer- taines infections précises, par exemple la grippe²⁰⁷. Des études ont laissé entendre qu'il existait un lien entre de la fièvre chez la mère au cours de la grossesse²⁰⁷ ou des épisodes fébriles prolongés⁹⁶ et le TSA, même si les faits sont mitigés¹⁴⁵,²⁰⁸.

### Maladies infantiles associées

#### Jaunisse néonatale

La jaunisse néonatale, causée par une élé- vation des concentrations de bilirubine sérique (hyperbilirubinémie) est préoccu- pante parce que la bilirubine non con- juguée peut être toxique pour le SNC en développement. Cinq études¹²⁵,¹⁴⁴,²⁰⁹,²¹¹ et deux revues systématiques de la littéra- ture¹³,¹⁵⁷ ont porté sur ce facteur de risque. D'après les revues systématiques de la litt- érature, on a établi un lien entre l'hyper- bilirubinémie et un risque plus élevé d'autisme¹³,¹⁵⁷, avec un effet sommaire estimé à 1,87 (IC à 95 % : 1,01 à 3,47) d'après la méta-analyse¹⁵⁷.

### Troubles épileptiques

Une méta-analyse n'a indiqué aucun lien important entre les crises d'épilepsie néo- natales et le TSA¹⁵⁷, mais quatre études d'envergure modeste ont produit des élé- ments de preuve d'un lien potentiel¹²⁵,²¹²,²¹⁴.

### Stress oxydatif

Selon une revue de la littérature consacrée aux tendances de la recherche, le stress oxydatif a constitué une des anomalies physiologiques les plus étudiées dans les cas de TSA, avec l'une des assises fac- tuelles les plus solides, principalement con- stituée d'études cliniques et animales¹². Six études cas-témoins ont indiqué que le

stress oxydatif jouait un rôle chez les patients ayant un TSA²⁹,³⁰,²¹⁵⁻²¹⁸ compte tenu de différents biomarqueurs du stress oxy- datif et de déficits des systèmes antioxy- dants. Les biomarqueurs indiquaient une altération des niveaux des systèmes de défense contre le stress oxydatif, dont des métallothionéines et des enzymes antioxy- dants²¹⁵. Les autres marqueurs du stress oxydatif associés à la toxicité des métaux lourds ou à une faible capacité de détoxifi- cation étaient les marqueurs anormaux du métabolisme des thiols²¹⁶, des anomalies de la transsulfuration³⁰, la présence d'acides organiques urinaires²⁹ et l'élévation des concentrations des ions plomb et potas- sium, de l'activité de l'ATPase et des con- centrations de produits de la peroxydation des lipides²¹⁷.

### Dimension nutritionnelle

Les carences en minéraux et les concentra- tions d'oligoéléments ont constitué les facteurs nutritionnels les plus étudiés dans le contexte du TSA, suivis de la carence en vitamine D (tableau 6).

### Minéraux et oligoéléments

Les éléments de preuve portant sur les carences en minéraux et les concentrations d'oligoéléments chez les enfants avec un TSA ou plus spécifiquement l'autisme sont tirés principalement d'études cas-témoins au cours desquelles on a analysé des échan- tillons de cheveux, et ils demeurent non concluants. Les études portant sur des liens entre les concentrations de zinc³⁷,⁹⁵,²¹⁵,²¹⁹⁻²²³, de fer³⁷,²¹⁵,²¹⁶,²¹⁹,²²²⁻²²⁴, de magnésium³⁷,²¹⁹,²²⁰,²²²,²²³, de cuivre³⁷,²¹⁵,²¹⁶,²¹⁹,²²⁰,²²²,²²³,²²⁵,²²⁶, de molyb- dène³⁷,²¹⁹,²²²,²²³,²²⁵, de nickel²¹⁵,²¹⁹,²²²,²²³,²²⁵ et de

<table><caption>TABLEAU 6
Facteurs nutritionnels étudiés entre 2003 et 2013 dans le contexte d'un trouble du spectre de l'autisme, selon le type d'article et le sous-thème</caption><thead><tr><td>Sous-thème</td><td>N<sup>bre</sup> d'études</td><td>N<sup>bre</sup> de revues de la littérature</td></tr></thead><tbody><tr><td>Minéraux et oligoéléments</td><td>16</td><td>2</td></tr><tr><td>Vitamine D</td><td>5</td><td>5</td></tr><tr><td>Alimentation du nourrisson</td><td>3</td><td>2</td></tr><tr><td>Acide folique</td><td>2</td><td>1</td></tr></tbody></table>

Remarque : Il y a un peu de chevauchement entre les sous-thèmes des études ou revues de la littérature.
sélénium<sup>37,219,220,223,225</sup> et le TSA ont produit des résultats contradictoires. On a aussi documenté des carences en calcium reliées au TSA ou à l'autisme chez des enfants<sup>219,222,223,227</sup>, mais avec un manque de cohérence<sup>37,215</sup>. Outre ce manque d'uniformité, les différences au niveau des concentrations de cobalt<sup>37,215,222,223,225,226</sup>, de chrome<sup>37,215,222,223,225,228</sup> et de manganèse<sup>37,215,219,223,225,226,229</sup> chez les enfants avec et sans TSA ou autisme étaient pour la plupart non significatives.

## Vitamine D

La vitamine D joue un rôle crucial dans diverses fonctions comme le développement neurologique, la réaction anti-inflamatoire et les modes de détoxification<sup>230,231</sup>. Les éléments de preuve portant sur l'association entre une carence en vitamine D et le TSA demeurent toutefois limités et indirects. Deux études écologiques<sup>63,232</sup> et une étude cas-témoins<sup>227</sup> ont fait état d'un lien entre une carence en vitamine D chez les mères ou chez leurs enfants atteints d'autisme, d'une part, et l'appariation de l'autisme, de l'autre. On a laissé entendre que la migration peut jouer un rôle dans l'étiologie du TSA parce que les taux de prévalence de l'autisme sont plus élevés chez les immigrants des pays du nord de l'Europe et parce que les immigrants à la peau foncée sont plus sensibles à la carence en vitamine D à cause de la pigmentation de leur peau<sup>233</sup>. Une étude cas-témoins d'envergure modeste<sup>234</sup> et une récente étude de cohorte prospective réalisée en Australie<sup>235</sup> n'ont toutefois constaté aucun lien important entre les concentrations de vitamine D dans le sérum de la mère et le TSA ou une majorité de caractéristiques analogues à l'autisme chez ses descendants. De plus, une revue systématique de la littérature a conclu qu'il n'y avait pas suffisamment d'éléments de preuve d'un lien et que d'autres études de population longitudinales s'imposent, étant donné le caractère plausible des éléments de preuve biologiques<sup>230</sup>.

## Alimentation des nourrissons

Nous avons trouvé peu d'études sur les méthodes d'alimentation des nourrissons dans le contexte du TSA, même si deux études cas-témoins ont établi un lien important entre l'absence d'allaitement ou le début tardif de l'allaitement et le TSA ou l'autisme<sup>236,237</sup>, ce qui ne concorde pas avec les résultats d'une étude écologique<sup>63</sup>.

## Acide folique

Les éléments de preuve à l'appui d'un lien entre l'apport en acide folique et le TSA sont très rares, même si une récente étude de cohorte prospective a révélé que l'absorption d'acide folique par la mère peut agir contre le TSA<sup>238</sup>, à l'inverse d'une étude écologique qui a découvert des corrélations positives entre le pourcentage de prescriptions de vitamines prénatales et de vitamines pédiatriques contenant de l'acide folique et l'incidence de TSA<sup>239</sup>.

## Dimension sociale

La situation socioéconomique (SSE), l'origine ethnique, le statut vis-à-vis de l'immigration et le stress sont les facteurs sociaux analy-sés de façon récurrente dans le contexte du TSA (tableau 7).

## Situation socioéconomique

Neuf études<sup>102,119,172,240-245</sup> ont dégagé l'importance de la SSE comme prédicteur du risque de TSA, mais les constatations ont été mitigées. Des études, surtout américaines<sup>172,240-242</sup>, ont établi un lien entre une meilleure SSE, mesurée par des substituts comme le revenu de la mère, sa profession et ses études, et le TSA. Lorsque les chercheurs de l'une de ces études<sup>242</sup> ont procédé à une sous-analyse par détermination des cas, ils n'ont établi aucun lien avec la SSE à partir des cas provenant de sources scolaires seulement. Une étude réalisée en Australie<sup>172</sup> a établi une corrélation négative entre la résidence de la mère en région éloignée et des cas de TSA sans déficience intellectuelle (DI). D'autres études ont toutefois produit des résultats différents<sup>102,119,243,244</sup>. Dans des pays dotés de programmes universels de soins de santé,

comme la Suède et le Canada, un lien a été établi entre le revenu familial ou maternel moins élevé et le TSA, ce qui indique que les liens entre une SSE élevée et le TSA constatés principalement dans des études réalisées aux États-Unis peuvent être le reflet des inégalités d'accès aux services de santé (p. ex., sous-diagnostic du TSA dans les familles dont la SSE est moins bonne)<sup>102,244</sup>. De plus, une analyse spatiale de l'incidence de l'autisme dans des régions de la Californie a révélé une incidence plus élevée, corrélée de manière indépendante aux études plus poussées faites par les parents<sup>245</sup>.

## Origine ethnique

Le plupart des études réalisées sur le lien entre l'origine ethnique de la mère et le TSA ont fait état d'un lien important<sup>102,119,172,242,243,246</sup>, à l'exception d'une étude réalisée au Royaume-Uni<sup>247</sup>. On a plus particulièrement établi un lien entre l'origine ethnique minoritaire de la mère, par exemple le fait d'être Autochtone, et une diminution du nombre de diagnostics de TSA chez ses descendants<sup>102,119,172,243</sup> et calculé un CP variant de 0,33 à 0,83 pour certains groupes ethniques non blancs comparativement aux personnes blanches d'origine non hispanique. De plus, les enfants d'origine ethnique noire, hispanique ou « autre » étaient moins susceptibles que les enfants blancs d'avoir le TSA, qui était plus prononcé chez les enfants de certains groupes ethniques atteints de DI, selon une étude américaine<sup>246</sup>. La constatation selon laquelle les groupes minoritaires seraient moins susceptibles de recevoir un diagnostic de TSA est peut-être attribuable à un biais de détermination. L'évaluation différentielle des problèmes intellectuels et développementaux des enfants peut expliquer ces disparités entre les ethnies. En effet, une autre étude américaine a constaté un lien entre la race noire et des risques accrus de TSA, en particulier combiné avec une DI, mais la détermination des cas relevait sans doute davantage de sources scolaires<sup>242</sup>. Ces études laissent entendre qu'il pourrait exister des disparités raciales ou ethniques au niveau du diagnostic de TSA dans certains groupes, une DI comorbide pouvant avoir des répercussions sur la détection du trouble.

## Statut vis-à-vis de l'immigration

Le fait que la mère soit immigrante est un des facteurs sociaux répertorié dans huit études<sup>104,208,243,247-251</sup> et deux revues systématiques de la littérature<sup>13,100</sup> établissant un

<table><caption>TABLEAU 7
Facteurs sociaux étudiés entre 2003 et 2013 dans le contexte d'un trouble du spectre de l'autisme, selon le type d'article et le sous-thème</caption><thead><tr><td>Sous-thème</td><td>N<sup>bre</sup> d'études</td><td>N<sup>bre</sup> de revues de la littérature</td></tr></thead><tbody><tr><td>Situation socioéconomique</td><td>9</td><td>0</td></tr><tr><td>Origine ethnique</td><td>8</td><td>1</td></tr><tr><td>Statut vis-à-vis de l'immigration</td><td>9</td><td>5</td></tr><tr><td>Stress</td><td>8</td><td>3</td></tr></tbody></table>

Remarque : Il y a chevauchement entre les divers sous-thèmes d'études ou revues de la littérature.
lien avec le TSA ou un sous-type de TSA. Les mères migrantes présentaient une prévalence plus élevée de descendants avec un TSA selon des études réalisées en Suède, au Royaume-Uni et en Australie. La méta-analyse a révélé un lien marginal entre une mère immigrante et l'autisme (estimation de l'effet sommaire = 1,28; *p* = 0,06)¹⁰⁰. Dans les pays nordiques, ce lien se révélait statistiquement significatif, le risque augmentant de 58 % chez les enfants dont la mère était d'origine étrangère¹⁰⁰. Selon une étude réalisée en Suède, il se pourrait que les parents migrants provenant de pays classés au bas de l'échelle selon l'indice du développement humain risquent davantage d'avoir des enfants ayant le TSA avec une DI comorbide que les parents d'origine suédoise, particulièrement lorsque la migration s'est produite au cours de la grossesse, ce qui sous-entend un lien potentiel avec le stress chez la mère²⁴⁹. Cependant, les parents migrants provenant de pays en développement risqueraient moins d'avoir des enfants atteints de TED-NS ou du syndrome d'Asperger²⁵⁰. Il a aussi été démontré que le contexte sociopolitique, en particulier les changements dans la politique d'immigration, a un effet sur les tendances du taux de diagnostic de l'autisme²⁵¹. Par exemple, une baisse des taux d'autisme chez les enfants hispaniques aux États-Unis a été attribuée à une réticence des parents qui sont des immigrants sans papier à faire appel à des services de diagnostic de peur d'être signalés à la police et déportés, dans un contexte d'application de politiques anti-immigration.

## Stress chez la mère

L'exposition prénatale à des facteurs de stress environnementaux, en particulier des anomalies immunologiques et neuroinflammatoires liées au stress et une fonction placentaire susceptibles d'avoir un effet sur le développement neurologique du fœtus, pourrait jouer un rôle dans l'étiologie du TSA²⁵²,²⁵³. Un examen systématique réalisé en 2012 a conclu qu'il fallait étudier ce lien plus à fond pour produire des éléments de preuve concluants¹³. Depuis, une étude de cohorte et une étude cas-témoins ont fait état d'un lien entre le stress chez la mère durant la grossesse et la conception d'un enfant atteint de TSA¹⁰⁶,²⁵⁴, tandis que trois études cas-témoins n'ont trouvé aucun lien¹⁴⁰,¹⁴⁵,²⁵⁵. Dans beaucoup de ces études, les « facteurs de stress » sont définis soit de manière générale comme tout type d'événement

stressant¹⁰⁶,¹⁴⁰,¹⁴⁵,²⁵⁵, soit plus spécifiquement en lien avec certains événements stressants comme la violence au cours de la petite enfance²⁵⁴.

## Autres dimensions

Outre les dimensions chimique, physiologique, nutritionnelle et sociale, plusieurs autres facteurs ont été dégagés dans les analyses de leurs liens potentiels avec le TSA. Deux études ont montré que les naisances d'enfants vivant avec l'autisme se produisent par grappes géographiques, ce qui pourrait indiquer que des facteurs locaux interviennent dans la prévalence²⁴⁷,²⁵⁶. Une autre étude a montré que même si l'hypothèse que les rayons électromagnétiques pourraient constituer un facteur de risque est plausible du point de vue biologique, il n'existe encore aucun élément de preuve épidémiologique²⁵⁷. D'autres études n'ont trouvé aucun lien important entre l'exposition prénatale aux ultrasons et le TSA²⁵⁶,²⁵⁸.

## Analyse

La recherche sur la contribution de l'environnement à l'étiologie du TSA a porté surtout sur les facteurs de risque physiologiques ou chimiques, et moins sur les facteurs sociaux et nutritionnels. Dans le contexte de ces dimensions, l'importante littérature disponible est largement criblée de résultats sans cohérence. L'hétérogénéité dans les groupes d'étude, l'exposition et l'évaluation des résultats, l'évolution des critères de diagnostic ou des phénotypes du TSA est évidente, et tous ces facteurs varient entre études et sont susceptibles d'avoir une incidence sur la validité des constatations.

Les biomarqueurs de l'exposition aux métaux lourds, et en particulier au mercure, tirés des concentrations mesurées dans des spécimens biologiques comme les cheveux, le sang et l'urine, ont fait l'objet d'études intensives, mais le lien entre l'exposition et le TSA demeure incertain parce que les constatations sont contradictoires. Comme le plupart de ces études mesurent seulement les biomarqueurs des métaux lourds et ne déterminent pas les sources réelles d'exposition, on ne connaît pas la temporalité du lien. De plus, beaucoup d'études sur les biomarqueurs ont porté sur des échantillons de petite taille. Ces constatations concordent avec une revue systématique de la littérature récente

(publiée en 2014, après la fin de notre étude) de Rossignol et ses collaborateurs¹¹ portant sur le lien entre l'exposition à des substances toxiques environnementales et le TSA.

Par ailleurs, les éléments de preuve, de plus en plus nombreux, sur le lien entre les polluants atmosphériques causés par la circulation et le TSA ou l'autisme sont relativement constants, même si des recherches plus poussées s'imposent pour établir la spécificité du lien et en améliorer la validité externe au-delà du paysage américain. Ces constatations concordent aussi avec l'étude de Rossignol, qui a constaté que la pollution atmosphérique constitue le facteur de risque chimique présentant les éléments de preuve les plus solides d'un lien avec le TSA, même si le lien avec les produits antiparasitaires s'est révélé aussi relativement solide.

En dépit de nombreuses études sur le lien entre le vaccin ROR ou les vaccins contenant du thimérosal et le TSA, il n'y a pas suffisamment d'éléments de preuve convaincants à l'appui de ce lien. En outre, les éléments de preuve d'un lien entre l'exposition du fœtus ou de l'enfant à divers médicaments et le TSA sont limités à quelques études. On constate aussi un manque de lien entre l'exposition à la fumée de tabac et le TSA, même si des études ont signalé un lien potentiel avec le TED-NS, ce qui justifie une étude plus poussée des sous-groupes de TSA séparément si l'on veut clarifier des liens de cause à effet. Les études sur l'exposition aux produits chimiques dans un cadre professionnel, aux produits antiparasitaires et à l'alcool se sont révélées en outre limitées.

Les facteurs physiologiques incriminés le plus généralement et le plus souvent dans l'apparition du TSA sont l'âge avancé des parents, une insuffisance de poids à la naissance, la prématurité et une grappe de complications de la grossesse. On a démontré aussi un lien constant entre l'hyperbilirubinémie et le TSA. Compte tenu des constatations préliminaires, il faut pousser la recherche au sujet des effets de l'âge avancé des grands-parents sur le TSA¹¹⁵,²⁵⁹. Il faut de plus procéder à d'autres études pour comprendre les mécanismes des liens entre ces facteurs physiologiques et le TSA. On a aussi signalé chez les enfants vivant avec le TSA ou leur mère l'apparition
d'éléments de preuve épidémiologiques
portant sur des anomalies immunitaires
liées à l'auto-immunité et à l'inflammation
du cerveau. D'autres travaux s'imposent
toutefois pour déterminer la temporalité du
lien et préciser le rôle potentiel de ces
facteurs dans l'étiologie du TSA.

Des recherches plus poussées s'imposent
aussi pour comprendre d'autres facteurs
physiologiques comme les caractéristiques
de la naissance, les problèmes chroniques
de la mère, les hormones et les problèmes
infantiles liés au TSA. Des études ont révélé
l'existence d'un lien potentiel entre des
problèmes chroniques comme la prise de
poids au cours de la grossesse ou le diabète
de la mère, d'une part, et le TSA, de l'autre.
À cause de l'hétérogénéité et du manque
de spécificité des expositions, une recher-
che plus poussée est toutefois nécessaire. Il
existe des éléments de preuve sur
l'existence d'un lien entre l'ordre de nais-
sance plus précoce, des naissances plus
nombreuses et de brefs intervalles entre les
grossesses, d'une part, et le TSA, de l'autre,
même si la contribution de ces facteurs à
son étiologie n'est pas claire. Quelques
études épidémiologiques d'envergure
modeste ont démontré un lien entre le
stress oxydatif et le TSA.

Le lien entre les facteurs nutritionnels et le TSA n'a pas fait l'objet d'études minutieuses, contrairement à celles qui ont porté sur les facteurs chimiques et physiologiques. Même si plusieurs études ont analysé les liens avec des carences en minéraux ou oligoéléments et en vitamine D, les éléments de preuve manquent de cohérence et sont indirects. Par exemple, on a utilisé la naissance à l'étranger de la mère ou son origine ethnique comme substituts de la concentration en vitamine D basée sur l'hypothèse, qui pourrait être inexacte, selon laquelle les femmes de ces catégories auraient une pigmentation cutanée plus foncée, ce qui aurait un effet sur leurs concentrations de vitamine D²³³. On pourrait trouver des éléments de preuve plus directs d'un lien entre la vitamine D et le TSA en mesurant l'exposition directe.

La littérature actuelle indique que les liens
entre les facteurs sociaux comme la SSE et
l'origine ethnique, d'une part, et le TSA, de
l'autre, seraient variables selon les pays, en
fonction des biais potentiels de détermina-
tion des cas. On a toutefois établi un lien

constant avec le fait que la mère soit immi-
grante, et d'autres études s'imposent pour
déterminer si ce lien peut être attribuable à
la SSE, à l'adaptation à un nouvel envi-
ronnement, au stress ou à des change-
ments d'exposition à la vitamine D, comme
le laissent entendre certaines études.

Dans l'ensemble, le manque de cohérence,
de temporalité et de spécificité des associa-
tions observées dans le cadre de nom-
breuses études empêche d'établir un lien
de cause à effet. Des études longitudinales
seraient utiles pour définir ces liens de
cause à effet potentiels, en contribuant à
en déterminer la temporalité. Des méthodes
uniformes de mesure de l'exposition et de
détermination des cas ainsi que la prise en
considération des facteurs de confusion
potentiels pourraient réduire l'hétérogénéité
des données. Les mécanismes qui sous-
tendent certains de ces liens doivent être
étudiés dans le cadre de recherches
biologiques plus poussées.

Forces et limites

Parmi les études qui ont porté sur les
facteurs potentiels de risque de TSA
jusqu'à maintenant, aucune n'a analysé la
portée complète de la contribution de
l'environnement au TSA. Nous avons
procédé à une recherche documentaire sys-
tématique et détaillée, ce qui fait que
même si elle n'a pas recensé tous les arti-
cles pertinents, ont été sélectionnés de
nombreux facteurs potentiellement impor-
tants, qui sont susceptibles de contribuer à
brosser un tableau exact de l'envergure de
la contribution de l'environnement à
l'étiologie du TSA.

Par ailleurs, même si la stratégie de recher-
che d'articles pertinents sur le TSA visait
l'intégralité, nous n'avons pas effectué de
recherche manuelle dans des revues scien-
tifiques clés ni de recherche sur les cita-
tions mentionnées dans les études et la
littérature grise incluse. De plus, d'autres
renseignements sur les facteurs envi-
ronnementaux n'ont peut-être pas été
sélectionnés si les articles à leur sujet
traitaient aussi de modèles animaux prove-
nant d'études génétiques, ces dernières
ayant été exclues. Ce phénomène est évi-
dent dans le cas de la recherche sur les
anomalies du système immunitaire et le
stress oxydatif, parce que les articles
extraits étaient moins nombreux alors

même que les revues de la littérature indi-
quaien t un volume important de recherche
à leur sujet, ces recherches étant probable-
ment tirées d'études cliniques et animales.
Comme notre étude de délimitation visait à
évaluer l'état actuel des connaissances sur
les facteurs de risque potentiels de TSA liés
à l'environnement, nous n'avons pas éva-
lué la qualité de ces études pour déter-
miner la solidité des éléments de preuve.

Conclusion

Notre étude de délimitation a porté sur la
recherche effectuée entre 2003 et 2013 à
propos des facteurs environnementaux
potentiellement reliables au TSA, regrou-
pés en quatre catégories : facteurs chi-
miques, physiologiques, nutritionnels et
sociaux. Nous avons constaté que les
facteurs physiologiques étaient en particu-
lier un âge avancé des parents, une insuffi-
sance de poids à la naissance, la
prématurité, une hyperbilirubinémie et des
grappes de complications de la grossesse,
éléments toujours signalés comme facteurs
de risque de TSA. Des éléments de preuve
d'un lien avec des polluants atmosphéri-
ques causés par la circulation commencent
à se dégager, mais les recherches sur les
facteurs nutritionnels associés au TSA
demeurent limitées. Parmi les facteurs de la
dimension sociale, le lien entre l'immi-
gration et le TSA a été régulièrement con-
firmé, ce qui justifie une recherche plus
poussée. D'autres liens avec des facteurs
sociaux comme la SSE et l'origine ethnique
peuvent être le reflet de disparités au
niveau du diagnostic de TSA. Des études
prospectives d'envergure tenant compte de
facteurs confusionnels sociodémographiques
s'imposent pour éliminer le manque
d'uniformité, particulièrement dans le
domaine de l'exposition aux métaux lourds,
où les éléments de preuve d'un lien avec le
TSA demeurent non concluants.

Comme il existe tout un éventail de liens
avec le TSA, l'étiologie de ce dernier est
probablement multifactorielle. Les études
futures devraient continuer à chercher à
déterminer les modalités d'interdépendance
de ces différents facteurs. Dans l'ensemble,
le manque d'uniformité, de temporalité et
de spécificité de ces liens entre facteurs
environnementaux et TSA demeure l'obstacle
le plus important à l'établissement de rela-
tions de cause à effet.
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