Cet article est publié dans le cadre de la Nuit Sciences et Lettres : « Les Origines », qui se tiendra le 7 juin 2019 à l’ENS, et dont The Conversation France est partenaire. Retrouvez le programme complet sur le site de l’événement.

L’ADN est le support de notre histoire familiale et plus largement de l’histoire de l’évolution de notre espèce : comment sommes-nous liés à nos parents non-humains chimpanzés ; comment Homo sapiens a rencontré les Néandertaliens ; et comment les gens ont migré hors d’Afrique, s’adaptant à de nouveaux environnements et modes de vie au long de la route. Notre ADN contient également des indices sur le calendrier de ces événements clés dans l’évolution humaine.

Quand les scientifiques disent que les humains modernes ont émergé en Afrique il y a environ 200 000 ans et ont commencé leur expansion mondiale il y a environ 60 000 ans : comment estiment-ils ces dates ?

Traditionnellement, les chercheurs construisaient des chronologies de la préhistoire humaine en se basant sur des fossiles et des artefacts, qui peuvent être directement datés avec des méthodes telles que [ la datation par le Carbone 14 et la datation au potassium-argon. Cependant, ces méthodes nécessitent des vestiges antiques dans certaines conditions de conservation, ce qui n’est pas toujours le cas. De plus, des fossiles ou des artefacts pertinents n’ont pas été découverts pour décrire tous les jalons de l’évolution humaine.

L’analyse de l’ADN des génomes actuels et anciens fournit une approche complémentaire pour la datation des événements de l’évolution. Certains changements génétiques se produisent à un rythme constant par génération, ils fournissent ainsi une estimation du temps qui passe : une horloge moléculaire en somme. En comparant les séquences d’ADN, les généticiens peuvent non seulement reconstituer les relations entre différentes populations ou espèces, mais également déduire l’histoire de l’évolution sur des échelles très grandes.

Grâce à des techniques de séquençage d’ADN plus sophistiqués et à une meilleure compréhension des processus biologiques à l’origine des changements génétiques, les horloges moléculaires deviennent de plus en plus précises. En appliquant ces méthodes à des bases de données ADN toujours plus riches de diverses populations (d’aujourd’hui et du passé), les généticiens aident à construire une chronologie plus précise de l’évolution humaine.

## ADN et mutations

Les horloges moléculaires sont basées sur deux processus biologiques clés qui sont la source de toute variation héréditaire : la mutation et la recombinaison.

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>Les mutations sont des changements dans le code de l’ADN, comme quand une base (nucléotide) : A, T, C ou G sont remplacés par une autre par erreur. Shutterstock</figcaption></figure>

Les mutations sont des changements dans les lettres du code génétique de l’ADN – par exemple, un nucléotide guanine (G) devient une thymine (T). Ces changements seront hérités par les générations futures s’ils se produisent dans les cellules œufs issues de la fusion d’un spermatozoïde et d’un ovule. La plupart résultent d’erreurs commises lorsque l’ADN se copie au cours de la division cellulaire, bien que d’autres types de mutations surviennent spontanément ou à la suite de facteurs de risques tels que les radiations et les produits chimiques : des agents mutagènes.

Dans un génome humain, il y a environ 70 changements de nucléotides par génération – une paille quand l’on sait que notre génome est composé de six milliards de lettres. Mais globalement, sur plusieurs générations, ces changements entraînent une variation évolutive substantielle.

Les scientifiques peuvent utiliser les mutations pour estimer le moment où se créent des branches dans notre arbre évolutif, soit la différenciation entre deux espèces. D’abord, ils comparent les séquences d’ADN de deux individus ou espèces, en comptant les différences neutres qui ne modifient pas les chances de survie et de reproduction d’une personne. Puis, connaissant le taux de ces changements, ils peuvent calculer le temps nécessaire pour accumuler autant de différences.

La comparaison de l’ADN entre vous et votre fratrie montrerait relativement peu de différences mutations parce que vous partagiez des ancêtres – maman et papa – il y a seulement une génération. Cependant, il existe des millions de différences entre les humains et les chimpanzés : notre dernier ancêtre commun aurait vécu il y a plus de six millions d’années.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Des fragments des chromosomes de votre mère et de votre père se recombinent avant de vous être transmis. Chromosomes image via Shutterstock.</figcaption></figure>

La recombinaison, également connue sous le nom de crossing-over, est l’autre principale façon avec laquelle l’ADN accumule les changements dans le temps. Il conduit à un brassage des deux copies du génome (une de chaque parent), qui sont regroupées en chromosomes. Au cours de la recombinaison, les chromosomes correspondants (homologues) s’alignent et échangent des segments, de sorte que le génome que vous transmettez à vos enfants est une mosaïque de l’ADN de vos parents.

Chez les humains, environ 36 événements de recombinaison se produisent chaque génération, un ou deux par chromosome. Comme cela se produit à chaque génération, les segments hérités d’un individu particulier se brisent en morceaux de plus en plus petits. Les généticiens peuvent donc se baser sur la taille de ces morceaux et la fréquence des croisements pour estimer à quel moment de l’histoire deux individus ont partagé un ancêtre commun.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Le flux de gènes entre des populations divergentes conduit à des chromosomes avec une ascendance en mosaïque. Comme la recombinaison se produit à chaque génération, les morceaux d’ascendance néandertalienne dans les génomes humains modernes deviennent de plus en plus petits au fil du temps. Bridget Alex, CC BY-ND</figcaption></figure>

## Construire une frise chronologique avec des mutations

Les changements génétiques issus de la mutation et de la recombinaison fournissent deux horloges distinctes, chacune adaptée à la datation de différents événements évolutifs et échelles de temps.

Les mutations s’accumulent très lentement donc cette horloge fonctionne mieux pour les événements très anciens, comme pour les différenciations entre espèces. D’autre part, l’horloge de recombinaison est utile pour dater des évènements ayant eu lieu ces 100 000 dernières années. Ces événements « récents » (en temps évolutif) incluent le flux de gènes entre des populations humaines distinctes, la montée d’adaptations bénéfiques ou l’émergence de maladies génétiques.

Le cas des Néandertaliens illustre bien comment les horloges de mutation et de recombinaison peuvent être utilisées ensemble pour nous aider à démêler des relations ancestrales complexes. Les généticiens estiment qu’il existe entre 1,5 et 2 millions de différences de mutation entre les Néandertaliens et les humains modernes. L’application de l’horloge de mutation à ce compte suggère que les groupes se sont séparés initialement il y a 750 000 à 550 000 ans.

À cette époque, une population – les ancêtres communs des deux groupes humains – s’est séparée géographiquement et génétiquement. Quelques individus du groupe ont migré vers l’Eurasie et au fil du temps ont évolué en Néandertaliens. Ceux qui sont restés en Afrique sont devenus des humains anatomiquement modernes.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Un arbre phylogénétique affiche les dates de divergence et de croisement que les chercheurs ont estimées avec des méthodes d’horloge moléculaire pour ces groupes. Bridget Alex, CC BY-ND</figcaption></figure>

Cependant, leurs interactions n’étaient pas terminées : les humains modernes ont finalement colonisé l’Eurasie et se sont accouplés avec des Néandertaliens. En appliquant l’horloge de recombinaison à l’ADN néandertalien conservé chez les humains actuels, les chercheurs estiment que les groupes se sont croisés entre 54 000 et 40 000 ans. Lorsque les scientifiques ont analysé un fossile d’Homo sapiens, connu sous le nom d’Oase 1, ayant vécu il y a environ 40 000 ans, ils ont trouvé de grandes régions d’ascendance néandertalienne dans le génome d’Oase 1, suggérant que Oase 1 avait un ancêtre néandertalien il y a seulement quatre ou six générations. En d’autres termes, l’arrière-arrière-grand-parent d’Oase 1 était un néandertalien.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Comparaison du chromosome 6 du fossile Oase vieux de 40 000 ans à un humain d’aujourd’hui. Les bandes bleues représentent des segments d’ADN de Néandertal issus de croisements antérieurs. Les segments d’Oase sont plus longs parce qu’il a eu un ancêtre néandertalien juste 4-6 générations avant qu’il ait vécu, basé sur des estimations utilisant l’horloge de recombinaison. Bridget Alex, CC BY-ND</figcaption></figure>

## Des horloges instables

Les horloges moléculaires sont un pilier des calculs évolutifs, non seulement pour les humains mais pour toutes les formes d’organismes vivants. Mais il existe des facteurs rendant complexes les estimations.

Le principal défi provient du fait que les taux de mutation et de recombinaison ne sont pas restés constants au fil de l’évolution humaine. Les taux eux-mêmes évoluent, ils varient donc avec le temps et peuvent différer entre les espèces et même entre les populations humaines. C’est comme si l’on essayait de mesurer le temps avec une horloge qui tourne à différentes vitesses dans différentes conditions.

Un problème concerne un gène appelé Prdm9, qui détermine l’emplacement des cross-overs de l’ADN. Il a été montré que la modification des endroits de l’ADN où ont lieu les recombinaisons est due à la variation de ce gène, et cela chez les humains, les chimpanzés et les souris. En raison de l’évolution de Prdm9, les taux de recombinaison diffèrent entre les humains et les chimpanzés, et peut-être aussi entre les Africains et les Européens. Cela implique que sur des échelles de temps et des populations différentes, l’horloge de recombinaison varie légèrement à mesure que les zones de recombinaisons évoluent.

L’autre problème est que les taux de mutation varient selon le sexe et l’âge. À mesure que les pères vieillissent, ils transmettent quelques mutations supplémentaires à leur progéniture. Le sperme des pères plus âgés a subi plus de cycles de division cellulaire, donc plus de possibilités de mutations. Les mères transmettent moins de mutations (environ 0,25 par an), car les ovules d’une femelle sont formés globalement en même temps, avant sa propre naissance.

Les taux de mutation dépendent également de facteurs tels que le début de la puberté, l’âge à la reproduction et le taux de production de spermatozoïdes. Ces facteurs de vie varient chez les primates vivants et ont probablement aussi différé entre les espèces éteintes des ancêtres humains.

Par conséquent, au cours de l’évolution humaine, le taux de mutation moyen semble avoir considérablement ralenti. Le taux moyen sur des millions d’années depuis la séparation des humains et des chimpanzés a été estimé à environ 1 x10⁻⁹ mutations par site et par an – soit environ six lettres d’ADN modifiées par an.

Ce taux est déterminé en divisant le nombre de différences de nucléotides entre les humains et les autres singes par la date de leurs divisions évolutives, déduite à partir de fossiles. Mais lorsque les généticiens mesurent directement les différences nucléotidiques entre parents vivants et enfants, le taux de mutation est moitié moins important : environ 0,5x10⁻⁹ par site et par an, soit seulement environ trois mutations par an.

Pour la divergence entre les Néandertaliens et les humains modernes, le taux le plus lent fournit une estimation entre 765 000 à 550 000 ans. Le taux le plus rapide, cependant, suggérerait la moitié de cet âge : 380 000 à 275 000 ans.

Pour savoir quel taux utiliser, les chercheurs ont développé de nouvelles méthodes d’horloges moléculaires, qui répondent aux défis de l’évolution des taux de mutation et de recombinaison.

## Une meilleure horloge

Une approche consiste à se concentrer sur les mutations qui surviennent à un rythme constant, indépendamment du sexe, de l’âge et de l’espèce. Cela peut être le cas pour un type particulier de mutation que les généticiens appellent les transitions CpG par lesquelles les nucléotides C deviennent spontanément des T. Les transitions CpG ne résultent généralement pas d’erreurs de copie d’ADN pendant la division cellulaire, leurs taux devraient ainsi être plus uniformes dans le temps.

En se concentrant sur les transitions CpG, les généticiens ont récemment estimé que la fracture entre les humains et les chimpanzés s’était produite entre 9,3 et 6,5 millions d’années, ce qui concorde avec l’âge attendu des fossiles. Même si ces mutations semblent se comporter plus comme une horloge, elles ne sont toujours pas complètement stables.

Une autre approche consiste à développer des modèles qui ajustent les rythmes d’horloge moléculaire en fonction du sexe et d’autres facteurs de la vie. En utilisant cette méthode, les chercheurs ont calculé une divergence chimpanzé-humain compatible avec l’estimation CpG et les dates des fossiles. L’inconvénient ici est que, en ce qui concerne les espèces ancestrales, nous ne pouvons pas être sûrs de certaines caractéristiques, comme l’âge à la puberté ou la durée de vie d’une génération, conduisant à une certaine incertitude dans les estimations.

La solution la plus directe provient des analyses de l’ADN ancien récupéré des fossiles. Les spécimens fossiles sont indépendamment datés par des méthodes géologiques, les généticiens peuvent alors les utiliser pour calibrer les horloges moléculaires pour une période donnée ou une population.

Cette stratégie a récemment résolu le débat sur le moment de notre divergence avec les Néandertaliens. En 2016, des généticiens ont extrait de l’ADN ancien de fossiles de 430 000 ans, ancêtres de Néandertal, après que leur lignée a été séparée de l’Homo sapiens. Sachant où ces fossiles se situent sur l’arbre de l’évolution, les généticiens pourraient confirmer que pour cette période de l’évolution humaine, le taux d’horloge moléculaire plus lent de 0,5 x 10⁻⁹ fournit des dates précises. Cela place la fracture entre 765 000 et 550 000 ans.

À mesure que les généticiens comprennent les subtilités des horloges moléculaires et séquencent toujours plus de génomes, ils sont prêts à comprendre l’évolution humaine, directement à partir de notre ADN.