# Le nouveau vaccin antipoliomyélitique oral: un tournant décisif pour le programme d'éradication ?

Maël Bessaud

► To cite this version:

Maël Bessaud. Le nouveau vaccin antipoliomyélitique oral: un tournant décisif pour le programme d'éradication?. Medecine Tropicale et Sante Internationale, 2021, 1 (4), 10.48327/mtsi.2021.191. pasteur-03498185

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Submitted on 20 Dec 2021

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# VACCINOLOGIE/VACCINOLOGY

## LE NOUVEAU VACCIN ANTIPOLIOMYÉLITIQUE ORAL : UN TOURNANT DÉCISIF POUR LE PROGRAMME D'ÉRADICATION ?

### NEW ORAL POLIO VACCINE: A TURNING POINT FOR THE GLOBAL POLIO ERADICATION INITIATIVE?

Maël BESSAUD

**RÉSUMÉ** Lancé en 1988, le programme d'éradication de la poliomyélite vise à éradiquer les poliovirus, agents étiologiques de la maladie. Coordonné par l'Organisation mondiale de la santé, le programme repose sur des campagnes de vaccination de routine ciblant les enfants et sur la surveillance active de la circulation des virus. Il a permis l'éradication de deux des trois sérotypes de poliovirus sauvages et a circonscrit la circulation du sérotype restant à deux pays seulement.

Deux vaccins antipoliomyélitiques existent : le vaccin injectable et le vaccin oral. Si les deux vaccins offrent une protection similaire contre la maladie, seul le second est capable de bloquer la transmission des poliovirus. Le vaccin oral est donc indispensable pour endiguer les poliovirus et, finalement, les éradiquer. Dans certains contextes où la couverture vaccinale est faible, les souches atténuées qui composent le vaccin oral peuvent circuler durant des mois et recouvrer un phénotype pathogène par dérive génétique. Afin d'éviter ce phénomène, une nouvelle souche vaccinale a été développée par génie génétique : elle a été conçue pour être aussi immunogène que la souche vaccinale historique mais beaucoup plus stable génétiquement afin d'éviter la perte des déterminants génétiques de son atténuation. Après une phase d'évaluation *in vitro* et des essais cliniques visant à confirmer ses propriétés, la nouvelle souche a été mise en œuvre dans plusieurs pays africains et au Tadjikistan en 2021.

Mots clés : Poliomyélite, Poliovirus, VDPV, Vaccine-derived poliovirus, Vaccin polio oral, Éradication

**ABSTRACT** Launched in 1988, the Global Polio Eradication Initiative (GPEI) aims to eradicate polioviruses, which are the etiologic agents of poliomyelitis. Coordinated by the World Health Organization, this program relies on two pillars: mass vaccination campaigns that target children and active surveillance of the virus circulation. The GPEI has led to the eradication of two out of three serotypes of wild polioviruses and to the containment of the last serotype in two countries.

Two polio vaccines exist: the injectable vaccine and the oral one. Both induce an efficient protection against poliomyelitis, but only the oral vaccine is able to stop poliovirus transmission chains. Therefore, the oral vaccine is essential to contain polioviruses and, finally, to eradicate them. In some contexts where the vaccine coverage is not sufficient, the attenuated strains contained in the oral vaccine can circulate for months and recover a pathogenic phenotype through genetic drift. In order to prevent this phenomenon, a new vaccine strain has been developed through genetic engineering: it has been designed to be as immunogenic as the historical vaccine strain, but more genetically stable to prevent the loss of its attenuation determinants. After being evaluated in vitro and through clinical trials, the novel strain has been rolled out in several African countries and in Tajikistan in 2021.

Keywords: Poliomyelitis, Poliovirus, VDPV, Vaccine-derived poliovirus, Oral polio vaccine, Eradication
LA POLIOMYÉLITE ET LE PROGRAMME
MONDIAL D'ÉRADICATION

La poliomyélite est une maladie caractérisée
par une perte de tonus musculaire d'étendue
variable. La maladie est due aux poliovirus
appartenant à la famille des Picornaviridae,
genre Enterovirus. Il existe trois sérotypes
de poliovirus qui tous peuvent déclencher
la maladie. Les particules virales, de forme
icosaédrique, sont non enveloppées et
peuvent rester infectieuses relativement
longtemps dans l'environnement. Elles
contiennent une molécule unique d'ARN
monocaténaire qui constitue le génome
viral (Fig. 1). Le site de réplication principal
des poliovirus se situe dans l'intestin, et les
particules virales produites sont excrétées
dans les selles. La transmission se fait ainsi
par voie féco-orale en particulier via l'eau
ou les aliments souillés par des excréments
humains.

Dans la plupart des cas, l'infection par
un poliovirus est asymptomatique ou ne
déclenche qu'un syndrome fébrile sans
gravité. Dans de rares cas toutefois, le virus
atteint le système nerveux central dans
lequel sa réplication peut être à l'origine de
symptômes sévères. Ainsi, sa réplication dans

les motoneurones de la corne antérieure de
la moelle épinière entraîne leur destruction ;
le résultat est une faiblesse musculaire, voire
une paralysie totale des muscles commandés
par les neurones détruits. La localisation
des symptômes musculaires dépend de
l'étage médullaire atteint: la paralysie peut
toucher les membres, la face, les muscles
oculomoteurs, les muscles impliqués dans la
déglutition, etc. L'atteinte de fibres nerveuses
commandant le diaphragme conduit à une
paralysie diaphragmatique qui nécessite
un recours à la ventilation mécanique
pour éviter l'asphyxie du sujet atteint. La
destruction des neurones moteurs étant
irréversible, les survivants conservent
souvent des séquelles lourdes fortement
handicapantes.

Lancée en 1988, l'Initiative mondiale
pour l'éradication de la polio vise à
éradiquer les poliovirus, c'est-à-dire à
stopper définitivement la circulation des
trois sérotypes à l'échelle du globe. Leur
eradication est envisageable puisqu'il n'existe
aucun réservoir animal de ces virus. La
stratégie du programme consiste à établir une

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Représentation schématique du génome des poliovirus. Le génome est composé d'une molécule unique d'ARN monocaténaire d'environ 7500 nucléotides. Il sert directement d'ARN messager lors de l'infection. Il contient un long cadre de lecture qui code une polyprotéine comportant les protéines structurales qui composeront la capside du virion et les protéines non structurales indispensables au cycle viral. De part et d'autre de ce cadre de lecture, deux régions non codantes possèdent des structures tridimensionnelles (I à VI, X et Y) indispensables à la traduction et la réplication du génome. L'extrémité 3' du génome est polyadénylée</figcaption></figure>

<caption>Figure 1: Scheme of the poliovirus genome. The genome is made of a unique single-stranded RNA of about 7,500 nucleotides in length. It acts as a messenger RNA during the infection. It contains a long open reading frame that encodes a polyprotein from which the structural proteins that form the virus capsid and the non-structural proteins involved in the virus cycle are generated by cleavages. On either side of the open reading frame, two untranslated regions bear three-dimensional structures (I-VI, X and Y) that are crucial for the translation and the replication of the genome. The 3' genome extremity is poly-adenylated</caption>
immunité collective la plus élevée possible
par le biais de campagnes de vaccination
ciblant les enfants de moins de cinq ans.
En parallèle, un réseau de 150 laboratoires
coordonné par l'OMS assure la surveillance
de la circulation des poliovirus afin de
déclencher des ripostes vaccinales ciblées
dans le but d'endiguer le plus rapidement
possible les épidémies. Le programme
d'éradication a permis un net recul de la
maladie: estimé à plusieurs centaines de
milliers à la fin des années 1980, le nombre
annuel de cas de poliomyélite est tombé à
quelques centaines à la fin des années 2010.
Dans le même temps, l'aire de circulation
des virus sauvages a été réduite de façon
drastique: alors qu'ils circulaient sur tous les
continents au début du programme, ils sont
aujourd'hui circonscrits dans deux pays: le
Pakistan et l'Afghanistan. Enfin, deux des
trois sérotypes ont été éradiqués: aucun
virus sauvage de type 2 n'a été détecté depuis
1999, et le dernier isolement d'un poliovirus
sauvage de type 3 remonte à 2015.

## LE VACCIN POLIO ORAL D'ALBERT SABIN

La vaccination repose sur deux vaccins
développés dans les années 1950-1960 : le
vaccin polio injectable (VPI) et le vaccin
polio oral (VPO). Le VPI contient des
virions des trois sérotypes produits en
cultures cellulaires puis inactivés par
traitement au formaldéhyde. Le VPO
contient trois souches vivantes atténuées,
appelées souches Sabin d'après le nom de
leur inventeur, Albert Sabin.

Ces dernières ont été développées selon
la technique d'atténuation par passages
successifs des virus, une technique empirique
qui repose sur le fait que l'adaptation
d'un virus à un environnement différant
substantiellement de son environnement
naturel s'accompagne souvent d'une
diminution de sa capacité à se répliquer
dans celui-ci [10]. Le virus que l'on souhaite
atténuer est inoculé à des animaux et/ou

cultivé *in vitro* jusqu'à perdre son pouvoir
pathogène chez l'Homme. Plusieurs vaccins
ont été développés selon cette stratégie, tels
ceux contre la fièvre jaune ou la varicelle
[16]. Dans le cas des poliovirus, les souches
vaccinales ont été obtenues par des schémas
complexes de cultures successives dans
différents types de cellules de singes,
d'inoculations à des singes de différentes
espèces et de purification par la technique
des plages de lyse (Fig. 2) [20]. Les souches
vaccinales Sabin conservent la capacité à
se répliquer dans l'intestin des personnes
auxquelles elles sont administrées, mais ne
peuvent pas se répliquer dans les cellules
nerveuses. Leur atténuation ne repose que
sur quelques modifications de la séquence
nucléotidique du génome viral [3]. Pour
les trois souches vaccinales, le déterminant
majeur de l'atténuation est une mutation
unique située dans le domaine V de la
région non codante 5' du génome (Fig. 3).
Cette mutation induit un changement de
la conformation du domaine V qui rend le
virus inapte à se répliquer efficacement dans
les cellules nerveuses.

Les avantages et inconvénients respectifs
du VPI et du VPO ont conduit les États à
privilégier l'un ou l'autre selon le contexte. Le
VPI offre l'avantage d'une innocuité complète
tandis que le VPO, comme tous les vaccins
vivants, peut induire des effets indésirables
chez les personnes immunodéprimées. Par
ailleurs, dans de très rares cas, les souches
vaccinales peuvent atteindre le système
nerveux et induire une poliomyélite suite à la
réversion des déterminants nucléotidiques
de l'atténuation lors de leur réplication dans
l'intestin du vacciné [19]. La fréquence de tels
cas de poliomyélite associée à la vaccination
est estimée à un pour 2,7 millions de doses.
Toutefois, le VPO présente de nombreux
avantages par rapport au VPI: en premier
lieu, son coût de production est inférieur; de
plus, ne requérant pas d'injection, il peut être
administré par du personnel non médical;
enfin, son conditionnement en flacons
multidoses permet de vacciner rapidement
de nombreux enfants les uns à la suite des
LE NOUVEAU VACCIN ANTIPOLIOMYÉLITIQUE ORAL : UN TOURNANT DÉCISIF POUR LE PROGRAMME D'ÉRADICATION ?
NEW ORAL POLIO VACCINE: A TURNING POINT FOR THE GLOBAL POLIO ERADICATION INITIATIVE?

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2: Processus ayant permis d'obtenir les 3 souches atténuées Sabin à partir d'une souche sauvage de chacun des sérotypes. Figure réalisée en utilisant le logiciel BioRender (https://biorender.com)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3: Représentation schématique du génome des souches atténuées Sabin 2 et S2/S15domV/cre5/rec1/hifi3. L'atténuation de la souche Sabin 2 ne repose que sur deux positions nucléotidiques (indiquées par un disque rouge) dont celle située dans le domaine V de la région non codante 5' est la plus importante. Le génome de la souche S2/S15domV/cre5/rec1/hifi3 possède des mutations supplémentaires dans ce domaine afin d'en stabiliser la conformation tridimensionnelle qui est responsable de l'atténuation</figcaption></figure>

<caption>Figure 3: Scheme of the genomes of the attenuated Sabin 2 and S2/S15domV/cre5/rec1/hifi3 strains. Sabin 2 attenuation relies on two nucleotides only (red circles), among which the major one is located in the V domain of the 5' untranslated region. In the S2/S15domV/cre5/rec1/hifi3 genome, additional mutations were introduced in this domain to stabilize its three-dimensional conformation, which is responsible for the attenuated phenotype</caption>
autres et de procéder à des campagnes de «
ratissage » durant lesquelles tous les enfants
rencontrés par les vaccinateurs reçoivent
une dose de vaccin. Ces caractéristiques
ont fait du VPO le vaccin de choix dans
de nombreux pays où le système sanitaire
n'est pas suffisamment performant pour
garantir la vaccination de tous les enfants
par le VPI. De surcroît, le VPO possède un
avantage décisif sur le VPI : en se multipliant
dans l'intestin des personnes vaccinées, les
souches qui composent le VPO induisent
une immunité mucosale qui limite la
réinfection des vaccinés par une souche de
poliovirus sauvage. Le VPI quant à lui induit
une immunité sérique qui prévient l'accès
des poliovirus au système nerveux central
mais il n'induit qu'une faible immunité
intestinale; celle-ci est insuffisante pour
empêcher la réplication d'un poliovirus
sauvage en cas d'exposition. Les personnes
vaccinées avec le VPI sont donc protégées
contre la maladie mais restent susceptibles
de transmettre le virus sauvage. Seul le VPO
étant capable de bloquer la transmission
du virus, son utilisation est incontournable
pour stopper les épidémies. Ainsi, une
souche sauvage de type 1 (probablement
importée du Pakistan) a pu circuler en
Israël durant un an (2013-2014) malgré
une excellente couverture vaccinale [4].
Le pays ayant abandonné le VPO quelques
années plus tôt, tous les enfants nés après
2005 n'avaient été immunisés que par le
VPI et constituaient ainsi une population
susceptible de permettre la circulation du
virus tout en étant protégée de la maladie.
La circulation du virus n'a pu être stoppée
que par la réintroduction du VPO, qui a été
administré à plus de la moitié des enfants
nés après 2005 [11].

LE PROBLÈME DES SOUCHES DÉRIVÉES
DU VACCIN

Le VPO présente un défaut majeur du fait
de l'instabilité génétique des souches qui le
composent. Lorsque la couverture vaccinale
est trop faible, les souches vaccinales

peuvent être transmises d'une personne
non immunisée à une autre durant de
longues périodes. La circulation des
souches s'accompagne d'une accumulation
de mutations dans leur génome. De grandes
régions de celui-ci peuvent même être
brusquement modifiées par des événements
de recombinaison. Ces derniers se
produisent lorsque deux virus se répliquent
simultanément dans la même cellule; ils
aboutissent à l'apparition de génomes
chimériques constitués de séquences
provenant des deux virus parentaux (Fig. 4).
De tels événements sont très fréquents au
sein des écosystèmes que constituent les
entérovirus [17] . Les poliovirus en général
et les souches vaccinales en particulier
peuvent recombiner avec de nombreux
entérovirus de l'espèce C pour donner des
génomes fonctionnels [6]. Les mutations
et les événements de recombinaison
peuvent entraîner la perte des marqueurs
d'atténuation et donner ainsi naissance à
des souches dérivées du vaccin (VDPV,
pour vaccine-derived polioviruses) aussi
neurovirulentes que les souches sauvages.

L'implication de VDPV dans des épidémies de poliomyélite n'a été découverte qu'au début des années 2000 lors d'une épidémie à Saint-Domingue. Depuis, de nombreuses épidémies ont été attribuées à des VDPV dans des régions où le VPO était utilisé et où il était difficile d'atteindre et de maintenir une couverture vaccinale élevée [5]. Tandis que l'aire de circulation des virus sauvages et le nombre de cas de poliomyélite dont ils étaient responsables diminuaient, la proportion de cas de poliomyélite attribuables à des VDPV augmentait. En 2016 pour la première fois, le nombre de cas de poliomyélite dus à des VDPV a excédé celui des cas dus aux virus sauvages.

Alors qu'aucun virus sauvage de type 2
n'a été détecté depuis 1999, plus de 90 %
des cas de poliomyélite dus à des VDPV
depuis leur découverte en 2000 étaient
causés par des VDPV de type 2 (VDPV-
2). La décision a donc été prise de ne plus
utiliser la souche vaccinale Sabin 2 et de
<figure><img src="image_5.png" /></figure>

Figure 4: Événements de recombinaison entre un poliovirus et un entérovirus non polio infectant la même cellule. La réplication simultanée du génome des deux virus conduit à l'apparition de génomes chimériques. Ceux-ci sont constitués de séquences provenant des deux génomes parentaux. Les points de recombinaison (indiqués ici par des triangles) se trouvent généralement à la fin de la région non codante 5' ou au sein de la partie du génome codant les protéines non structurales. La succession d'événements de recombinaison impliquant de nombreux entérovirus génère en permanence de nouveaux génomes viraux. Lors de leur circulation au sein d'une population insuffisamment vaccinée, les souches vaccinales de poliovirus participent elles aussi à ces événements de recombinaison. Dans certains génomes de VDPV, seule la séquence codant la capside provient d'une souche Sabin, le reste du génome provenant d'entérovirus non polio

Figure 4: Recombination events between a poliovirus and a non-polio enterovirus infecting the same cell. The concomitant replication of the genomes of both viruses generates chimeric genomes made of sequences coming from the two parental viruses. The breakpoints (indicated by triangles) are generally located at the very end of the 5' untranslated region and within the genomic region that encodes the non-structural proteins. Successive recombination events between numerous enteroviruses continuously generate new genomes. When circulating among populations with insufficient vaccine coverage, the poliovirus vaccine strains are involved in these recombination events. In some VDPV genomes, only the capsid-encoding region comes from the poliovirus vaccine strain while the rest of the genome is from non-polio enteroviruses

passer du VPO trivalent historique à un VPO bivalent ne contenant que les souches Sabin 1 et 3 [9]. Mondialement synchronisé, le passage de l'un à l'autre a eu lieu en avril 2016 [7,24]. Cette stratégie comporte toutefois un risque car, dans les pays où seul le VPO est utilisé, aucun enfant né après cette date n'est immunisé contre le sérotype 2. Afin de faire face à l'éventuelle résurgence de VDPV-2, un stock de VPO monovalent ne contenant que la souche Sabin 2 a été constitué. Celui-ci ne devait en théorie être utilisé qu'avec parcimonie car, dans un monde où de nombreux enfants

nés après l'abandon du VPO trivalent ne sont plus immunisés contre le type 2, le risque de voir essaimer la souche atténuée qu'il contient était grand. Le scénario redouté s'est malheureusement déroulé en Afrique: en République démocratique du Congo, plusieurs cas de poliomyélite ont été attribués en 2017 et 2018 à des VDPV-2 probablement dérivés de souches vaccinales administrées avant l'abandon du VPO trivalent [15]. Pour stopper la circulation de ces VDPV-2, l'OMS a dû recourir à l'utilisation du vaccin monovalent de type 2. Or la souche Sabin 2 qu'il contient a pu
diffuser dans les pays voisins où seul le vaccin bivalent immunisant contre les types 1 et 3 était utilisé. De nouveaux VDPV-2 ont alors émergé dans ces pays, nécessitant l'utilisation de nouvelles doses de VPO monovalent. De proche en proche, de nombreux pays d'Afrique subsaharienne, du Sénégal à la Somalie, ont connu l'émergence de VDPV-2 depuis l'abandon du VPO trivalent [2]. Des VDPV-2 ont également émergé durant cette période dans la région composée du Pakistan, de l'Afghanistan et du Tadjikistan. En compromettant la qualité de la surveillance et en compliquant la mise en place de ripostes vaccinales, la crise sanitaire due à la Covid-19 a facilité ces émergences.

Le programme d'éradication s'est alors trouvé pris dans un cercle vicieux : l'extinction des épidémies de VDPV-2 requiert l'utilisation de la souche Sabin 2 alors que celle-ci constitue la source de ces épidémies. Deux stratégies étaient envisageables pour sortir de cette situation. La première consiste à réintroduire la souche Sabin 2 dans le vaccin de routine et à atteindre une couverture vaccinale suffisamment élevée à l'échelle mondiale pour empêcher la circulation de cette souche et interdire ainsi l'émergence de VDPV-2. Cette stratégie semble illusoire puisque c'est précisément l'impossibilité d'atteindre une couverture élevée dans certaines régions du monde qui a conduit à abandonner la souche Sabin 2. La deuxième stratégie consiste à développer une nouvelle souche vaccinale de type 2 : à l'instar de la souche Sabin 2, elle doit être capable d'induire une réponse immunitaire intestinale mais ne pas pouvoir recouvrer un phénotype neurovirulent, même en cas de circulation au sein d'une population insuffisamment immunisée.

## UNE NOUVELLE SOUCHE VACCINALE

Une nouvelle souche vaccinale (S2/S15domV/cre5/rec1/hifi3) a été conçue par génie génétique à partir du génome de la souche Sabin 2 [25]. L'objectif était de

stabiliser la conformation du domaine V de la région non codante 5' à l'origine du phénotype atténué. Plusieurs mutations ont été introduites dans ce domaine afin que la réversion d'une seule position nucléotidique ne suffise pas à restaurer la capacité du virus à se répliquer dans des cellules nerveuses (Fig. 3). Afin d'éviter que la région 5' non codante responsable de l'atténuation ne soit substituée par une autre au cours d'un évènement de recombinaison avec un entérovirus non polio, une courte région indispensable à la réplication du génome a été déplacée. Cette séquence (appelée *cre* pour *cis-replicating element*) se situe normalement dans la deuxième moitié du génome viral. Une copie de la séquence *cre* a été introduite au sein de la région 5' non codante de la nouvelle souche vaccinale tandis que la fonctionnalité de la séquence *cre* native a été abolie par une série de mutations. Les événements de recombinaison entre entérovirus entraînant généralement la substitution de la région 5' non codante entière, la recombinaison de la nouvelle souche vaccinale avec un autre entérovirus au niveau de cette région donnerait naissance à un génome rendu non fonctionnel par l'absence de séquence cre. La nouvelle souche contient également deux mutations ponctuelles au sein de la région codant la polymérase virale, une enzyme responsable de la réplication du génome viral : l'une augmente la fidélité de la polymérase (et donc diminue le risque d'incorporer des mutations lors de la réplication du génome) tandis que l'autre diminue la fréquence de recombinaison.

La nouvelle souche vaccinale a tout d'abord été étudiée in vitro [25]. En premier lieu, il a été vérifié que le virus issu du génome modifié par génie génétique se multipliait aussi bien dans des cultures cellulaires que la souche Sabin 2. Une souche présentant un pouvoir réplicatif trop faible pourrait en effet entraîner une réponse immunitaire insuffisante. La stabilité des mutations incorporées dans le génome a également été vérifiée par des passages successifs du virus
en cultures cellulaires. Enfin, l'atténuation du virus, même après de nombreux passages en cultures cellulaires, a pu être vérifiée dans un modèle murin.

L'immunogénicité et la stabilité génétique de la nouvelle souche vaccinale ont été testées par administration à un groupe de 15 volontaires [22]. Afin de prévenir tout risque de survenue de poliomyélite en cas de réversion, tous les participants avaient été vaccinés avec le VPI. Pour éviter la dissémination de la nouvelle souche vaccinale dans l'environnement, les volontaires ont été confinés durant quatre semaines au sein d'un bâtiment spécialement construit en Belgique. Ce bâtiment a été conçu afin de collecter tous les déchets et les effluents liquides en vue de leur décontamination [23]. Aucun effet indésirable sévère n'a été observé parmi les volontaires. Tous ont excrété la souche vaccinale durant au moins une semaine avec une durée maximale d'excrétion de 89 jours chez l'un des volontaires. L'utilisation d'un modèle murin a permis de montrer que les virus excrétés n'étaient pas neurovirulents tandis que le séquençage de leur génome ne montrait aucune réversion au niveau des nucléotides modifiés. Enfin, une augmentation du titre d'anticorps neutralisants dirigés contre le sérotype 2 a été observée chez quasiment tous les volontaires. Des essais cliniques impliquant quelques centaines de volontaires préalablement vaccinés avec le VPO ou le VPI ont ensuite confirmé la bonne tolérance de la nouvelle souche vaccinale et son immunogénicité [8,21].

Les résultats obtenus *in vitro* et lors des essais cliniques ont conduit le Groupe stratégique consultatif d'experts sur la vaccination à approuver l'utilisation de la nouvelle souche atténuée dans le cadre du protocole EUL (pour Emergency Use Listing). Ce protocole permet à l'OMS d'autoriser l'utilisation de vaccins, de médicaments ou de tests de diagnostic non homologués en réponse à une situation d'urgence. L'autorisation délivrée par l'OMS le 13 novembre 2020 s'accompagne de la définition d'un cadre strict qui prévoit

notamment une surveillance renforcée de la circulation des poliovirus et le recueil des effets indésirables associés à la vaccination par la nouvelle souche vaccinale.

Pour l'heure, une seule compagnie fabrique le nouveau vaccin (Bio Farma en Indonésie). Plus d'une vingtaine de pays ont entamé les démarches auprès de l'OMS pour pouvoir mettre en œuvre le nouveau vaccin en réponse à des épidémies de VDPV-2. Le Nigéria, le Libéria, le Bénin, la Sierra Leone et le Tadjikistan sont les premiers à l'avoir effectivement utilisé au cours de campagnes organisées à partir du deuxième trimestre 2021.

La collecte des données concernant l'effet de la nouvelle souche vaccinale sur la circulation des VDPV-2 existants est en cours. Si l'immunogénicité de la nouvelle souche vaccinale ne laisse aucun doute, sa capacité à limiter l'émergence de VDPV-2 reste à déterminer. Malgré les modifications apportées à son génome, il existe un scénario qui permettrait l'émergence de VDPV-2 pathogènes à partir de la nouvelle souche vaccinale: celui d'une succession d'évènements de recombinaison avec des entérovirus non polio dont l'un permettrait d'abord au génome de la souche vaccinale de recouvrer une séquence *cre* fonctionnelle à sa localisation normale avant qu'un deuxième n'entraîne la perte du domaine V modifié. Une intense surveillance de la circulation de la nouvelle souche vaccinale et de l'évolution de son génome est effectuée en collectant des eaux usées dans les pays qui utilisent le nouveau vaccin afin d'évaluer le risque d'émergence de VDPV-2 à partir de la nouvelle souche vaccinale.

## CONCLUSION

Le programme d'éradication polio a obtenu d'indéniables succès: éradication de deux des trois sérotypes sauvages, réduction drastique de l'aire de circulation des virus et du nombre annuel de cas. Il est aujourd'hui
confronté à deux défis : éradiquer le dernier sérotype sauvage qui subsiste encore au Pakistan et en Afghanistan, et prévenir l'émergence de VDPV.

Le premier défi est dû à la situation politique des deux pays qui cumulent de nombreuses difficultés : le manque d'influence du pouvoir central dans certaines régions, les difficultés logistiques, l'insécurité, le rejet de la vaccination, les attaques ciblant les équipes de vaccination et les attentats suicides dans les centres de vaccination compromettent la mise en place de campagnes exhaustives [12]. L'exemple africain permet néanmoins d'être optimiste puisque le continent a été déclaré exempt de poliovirus sauvages l'an dernier [14] : la dernière région où circulaient encore les virus sauvages était le Nigéria où la situation présentait de nombreux traits communs avec celle du Pakistan et de l'Afghanistan [1,18].

Le problème que posent aujourd'hui les VDPV nous rappelle que la pertinence des outils mis en œuvre dans le cadre de programmes de santé publique n'est pas une propriété intrinsèque mais varie en fonction du contexte et avec le temps. Le VPO d'Albert Sabin était un outil adapté à l'époque où les poliovirus sauvages circulaient activement sur tout le globe et causaient des centaines de milliers de cas de poliomyélite annuellement; alors que ce nombre de cas est de l'ordre de quelques centaines, le VPO est aujourd'hui obsolète. La modification

par génie génétique de la souche vaccinale historique offre une nouvelle solution prometteuse. La conception de cette souche contraste avec celle des souches atténuées historiques qui relevait d'une démarche empirique. Elle a été rendue possible par l'immense travail de recherche fondamentale qui a été effectué durant des décennies sur les poliovirus et qui a permis d'expliquer les mécanismes sous-tendant l'atténuation, de comprendre les processus à l'origine de la réversion et d'identifier des mutations ponctuelles associées à une fréquence de réversion moindre. Dans le cas où les modifications apportées à Sabin 2 pour obtenir la nouvelle souche vaccinale se révéleraient insuffisantes pour prévenir l'émergence de VDPV-2, des modifications génétiques supplémentaires pourraient y être introduites afin de constituer des freins additionnels à la réversion [13].

Si cette stratégie fonctionne, elle sera appliquée à la conception de nouvelles souches atténuées des sérotypes 1 et 3 qui remplaceront les souches Sabin 1 et 3. De telles souches, construites sur le modèle de la nouvelle souche vaccinale de type 2, ont déjà été produites et sont en cours d'évaluation (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04529538?term=nopv&draw=2&rank=6).

## LIEN D'INTÉRÊTS

L'auteur ne déclare aucun lien d'intérêt.

## AUTEURS

Maël BESSAUD

Institut Pasteur, Unité pathogenèse & populations virales, 25-28, rue du Dr Roux, 75015 Paris, France

Mael.bessaud@pasteur.fr

## RÉFÉRENCES

1. Adebisi YA, Eliseo-Lucero Prisno D 3rd, Nuga BB. Last fight of wild polio in Africa: Nigeria's battle. Public Health Pract (Oxf). 2020 Nov;1:100043. doi: 10.1016/j.puhip.2020.100043. Epub 2020 Dec 22. PMID: 34173577; PMCID: PMC7528738.

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