# Partie II -
Effets de l'ECT : de la cellule à l'homme

## 1
LES BASES BIOLOGIQUES DES EFFETS DES ECT. L'apport des modèles animaux

Marie-Françoise SUAUD-CHAGNY<fnref n="1" />, Annie ANDRIEUX<fnref n="2" />, Jérôme BRUNELIN<fnref n="1" />

Université Joseph Fourier, 38042 Grenoble Cedex 9, France

## Les voies de recherche

Depuis plusieurs dizaines d'années l'électroconvulsothérapie (ECT) est le traitement de choix pour traiter les dépressions sévères ou résistantes aux traitements pharmacologiques. L'ECT est reconnue pour induire des modifications structurales et fonctionnelles de longue durée, mais les bases biologiques qui sous-tendent ces modifications sont encore mal connues. Dans la mesure où dans certains cas les effets antidépresseurs de l'ECT s'accompagnent d'une interférence transitoire mais désagréable avec le fonctionnement de la mémoire, la question d'une possible dichotomie entre les bases biologiques impliquées dans les effets recherchés et secondaires de l'ECT se pose. Identifier et caractériser les bases biologiques qui sous-tendent les effets de l'ECT sont des étapes nécessaires pour modifier les protocoles de traitement dans le but t'atteindre une meilleure efficacité et une diminution des effets secondaires.

Les études pour évaluer l'efficacité de l'ECT ont été développées essentiellement chez l'Homme, tandis que les études portant sur la faisabilité, pour tester l'innocuité et rechercher les bases biologiques qui sous-tendent les effets de l'ECT font appel à des recherches menées chez l'Homme et l'animal. Ces études sont développées aux niveaux cognitif, neurophysiologique et biologique.

Au niveau cognitif, la recherche translationnelle a permis de développer un certain nombre de modèles adaptés pour mesurer chez l'animal des paramètres cognitifs apparentés aux paramètres cognitifs explorés chez l'Homme. Par exemple, le « Columbia University Primate Cognitive Profile (CUCP) » est une batterie de tests développée spécifiquement pour évaluer l'amnésie antérograde et rétrograde après ECT chez le singe rhésus. Ces tests permettent d'explorer plusieurs types de mémoire à court et à long terme, des capacités d'apprentissage et de rétention. (Moscrip et al, 2004).

<footnote n="1">¹ Stimulation in psychiatric and addictive disorders –SIPAD, EAM 4166, UCB-Lyon I, CH le Vinatier - 95 bd Pinel - 69677 BRON Cedex</footnote>

<footnote n="2">² Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 836, Institut des Neurosciences de Grenoble,</footnote>
Aux niveaux neurophysiologique et biologique, les études chez l'Homme consistent principalement à visualiser par des techniques non invasives les modifications cérébrales induites par l'ECT. Il s'agit soit d'études longitudinales qui comparent différentes activités cérébrales de patients avant et après traitement, soit d'études qui comparent différentes activités cérébrales entre des patients qui reçoivent le traitement et un groupe placebo. Les techniques d'exploration sont essentiellement des techniques d'imagerie cérébrale qui permettent de visualiser des modifications anatomiques (IRM, dTi), des modifications électrophysiologiques ou métaboliques des activités de base ou d'activations dans des tâches contrôlées (MEG, IRMf, SRM). Les études chez l'animal et plus particulièrement chez le rongeur permettent des explorations du gène à la fonction. Les études invasives réalisées peuvent donner un accès plus aisé aux bases biologiques qui sous-tendent les mécanismes d'action de l'ECT.

# A- Les modèles animaux et les effets des ECS/ECT

## A-1 Les modèles animaux de l'ECT

### A-1-1 Le modèle de l'ECT chez l'animal : les ECS

Par analogie à l'ECT qui utilise un courant électrique passant à travers le cerveau pour induire des crises convulsives généralisées, les crises tonico-cloniques généralisées provoquées par des stimulations électroconvulsives (ECS) fournissent un modèle animal utilisé pour étudier l'ECT. Plus rarement, certaines études utilisent des stimulations électriques qui induisent des crises subconvulsives via l'utilisation d'électrodes implantées dans des régions spécifiques du cerveau (Gersner et al., 2010). Les modèles font appel à des primates non-humains et des rongeurs.

**Primate non-humain** Comme chez l'Homme les ECS sont administrées au singe sous anesthésie générale, myorelaxation et ventilation continue. Les ECS sont administrées bilatéralement à environ 2.5 fois le seuil de crise convulsive établi pour chaque individu ce qui correspond approximativement aux fortes doses administrées chez l'Homme et les protocoles de cure sont comparables. Par exemple, Dwork and col. (2004 ; 2009) soumettent leurs singes à une session de 24 ECS à raison d'une session par jour, 4j/semaine pendant 6 semaines.

**Rongeurs** Les ECS sont généralement appliquées via des électrodes fixées bilatéralement par des clips sur les oreilles. Plus rarement sont utilisées des électrodes de cornée, qui induisent des crises électroconvulsives partielles, au niveau du système limbique par exemple (Burnham et al., 1995 ; Gombos et al., 1999 ; Li et al., 2007 ; Burnham et al., 1995). Les protocoles diffèrent par les paramètres de stimulation aigue (voltage, fréquence, intensité, forme et durée du pulse, nombre de pulses) et de répétition dans des conditions chroniques (nombre de sessions administrées, intervalle de temps entre les sessions). En général, l'activité de crise tonico-clonique induite dure moins d'une minute (Madsen et al., 2000a ; Hellsten et al., 2005 ; Elfving et al., 2008).
### A-1-2 Les modèles animaux associés aux ECS

Les modèles animaux associés aux ECS, essentiellement rats ou souris, impliquent soit des animaux « naïfs », soit des modélisations développées pour étudier la dépression ou des modélisations développées pour étudier les antidépresseurs.

La modélisation animale pour la dépression consiste à générer des animaux qui présentent un ensemble d'altérations liées à la pathologie aussi bien au niveau comportemental que neurobiologique. Les modèles animaux générés présentent ainsi un certain nombre de troubles comportementaux évocateurs des symptômes de la dépression qui peuvent être appréhendés en termes de traits. On retrouve une diminution de l'activité motrice, de l'activité sexuelle et des capacités hédoniques, une perte d'appétit et de poids corporel, une augmentation de la sensibilité au stress, une altération des phases de sommeil associée à une augmentation du sommeil paradoxal, des difficultés cognitives etc... Ces modifications comportementales sont associées à des modifications biologiques qui ont été observées chez les patients dépressifs comme des altérations des systèmes de neurotransmission (GABAergique, dopaminergique, sérotoninergique, peptidergique...) (Henn and Vollmayr, 2005 ; Jiménez-Vasquez et al., 2000 ; 2007 ; Luo et al., 2011 ; Overstreet et al., 2005 ; Sartorius et al., 2007), des altérations de l'axe hypothalamo hypophysaire (Hageman et al., 2009 ; Henn and Vollmayr, 2005), une diminution de la neuroplasticité dans l'hippocampe mise en évidence en particulier par une baisse des taux de facteur neurotrophique de type BDNF (Shirayama et al., 2002) associée à une diminution de la prolifération cellulaire corticale (Basnar et al., 2007) etc...

Les modèles pour la dépression sont obtenus en soumettant les animaux à des protocoles de stress chroniques ou subchroniques, comme dans certains modèles de résignation apprise dite « learned helplessness ») ou le modèle de stress chroniques multiples (pour revue voir Yan et al., 2010 ; Duman, 2010). Une souche de rats sélectionnée sur des critères pharmacologiques le rat FLS (« Flinder Sensitive Line ») (pour revue voir Overstreet et al., 2005) et une souche de rats sélectionnée sur des critères comportementaux (pour revue voir Henn and Vollmayr, 2005) considérées représentant des modèles génétiques pour la dépression, ont récemment été introduites dans l'étude des effets des ECS (Jiménez-Vasquez et al., 2000 ; 2007 ; Sartorius et al., 2007).

Dans le paradigme de résignation apprise, un animal est exposé initialement à une situation de stress incontrôlable via un stimulus aversif. Quand l'animal est ensuite placé dans une situation où le stress est contrôlable, c'est-à-dire quand il a la possibilité de l'éviter en s'échappant par exemple, l'animal non seulement n'acquière pas de réponse d'évitement mais souvent ne fait aucun effort pour éviter la situation de stress. Cette incapacité à apprendre l'évitement après avoir été soumis à un stress incontrôlable est commune à de nombreuses espèces y compris l'Homme. Dans le modèle de stress chroniques multiples, les animaux sont exposés à des séries de stress sociaux légers et des stress environnementaux imprévus (inclinaison de la cage d'élevage, inversion des cycles lumière-obscurité, contention, odeur de prédateurs ...). Ce type de stress chronique est connu pour induire une série de troubles comportementaux et physiologiques.

La modélisation animale pour développer des thérapeutiques antidépressives repose sur des tests comportementaux qui induisent en aigu un état apparenté à un état dépressif (voir ci-dessous « les évaluations comportementales des ECS »).

### A-2 Les paramètres évalués chez l'animal dans le modèle ECS
Les effets des ECS sont évalués chez l'animal à la fois au niveau comportemental, cognitif, neurobiologique et neurophysiologique.

### A-2-1 Au niveau comportemental et cognitif

Les études qui portent sur les effets comportementaux des ECS mettent en œuvre des tests qui évaluent des paramètres reliés à un état dépressif induit en aigu tels qu'ils sont couramment utilisés pour mettre en évidence les effets antidépresseurs des traitements pharmacologiques. Chez le rongeur, il s'agit principalement du test de la nage forcée (pour revue voir Petit-Demoulière et al., 2005), du test de suspension par la queue (pour revue voir Cryan et al., 2005) du test de résignation apprise (« learned helpness ») (pour revue voir Yan et al., 2010 ; Duman, 2010) et des tests d'interactions sociales entre congénères (pour revue voir Mitchell, 2005).

Les tests de nage forcée, de suspension par la queue et de résignation apprise sont basés sur l'observation que les rongeurs, quand ils sont placés dans une situation de stress à laquelle ils ne peuvent échapper, après une phase initiale de mouvements orientés, développent une posture d'immobilité. Le rapport entre les temps d'activité et d'immobilité est un index de résignation. Les traitements antidépresseurs et les ECS sont connus pour baisser l'index de résignation des animaux dans ce type de protocole (Li et al., 2007).

Les tests d'interactions sociales sont basés sur la mesure de différents éléments de comportement et de posture des rongeurs pendant une interaction sociale soit entre un résident et un intrus soit comme base d'une hiérarchie sociale dans un groupe. Ces éléments peuvent se décliner selon les catégories : investigation, agression, comportement sexuel. Les animaux résidents sont des animaux qui ont été isolés pendant plusieurs jours avant le test pour augmenter leur comportement « combatif ». Les différents éléments qui définissent les interactions sociales sont mesurés quand on introduit dans la cage du résident un congénère inconnu qui est alors considéré comme un intrus par le résident. Les antidépresseurs et les ECS modifient ces comportements. Dans ce paradigme, la potentialisation des comportements agressifs par les antidépresseurs est considérée comme prédictive des effets antidépresseurs des agents pharmacologiques testés. Cet effet est parfois mis en lien avec l'augmentation de confiance en soi et de l'expression des émotions qui accompagnent la rémission des patients dépressifs (Mitchell et al., 2003 ; Mitchell, 2005).

Les rongeurs peuvent également être testés au niveau cognitif pour explorer en particulier les effets des ECS sur les capacités mnésiques. A titre d'exemple nous décrirons brièvement un type de test basé une tâche de mémoire dans la piscine de Morris (Morris 1984) et utilisé pour tester les effets des ECS chez le rat (Lukoyanov et al., 2004). Un grand container (150-180cm de diamètre environ) est rempli d'eau rendu opaque par addition d'un produit non toxique. La piscine est divisée en cadran par des lignes imaginaires. Chaque cadran est associé à un repère visuel placé à l'extérieur mais à proximité de la piscine. Dans un premier temps, une plate-forme est placée dans la piscine au centre d'un des cadrans sous le niveau d'eau. En gardant la plate-forme dans la même position, les rats sont alors entraînés sur plusieurs jours à trouver en nageant la plate-forme sur laquelle ils peuvent se reposer en utilisant les repères visuels. Le temps mis par chaque animal pour rejoindre la plate-forme est mesuré. La décroissance du temps mis par les animaux pour rejoindre la plate-forme en fonction du nombre de jours d'essais témoigne des capacités d'apprentissage. La plate-forme est alors enlevée et dans un essai on mesure le nombre de fois et le temps que l'animal passe dans le voisinage du point où était placée la plate-forme. Ces paramètres témoignent des capacités de rétention des informations visuelles par les animaux. Les ECS ont été montrées altérer les capacités d'apprentissage et de mémoire des animaux dans ce type de test (Dong et al., 2010 ;
Lukoyanov et al., 2004 ; Luo et al., 2011). De nombreux autres paradigmes expérimentaux ont permis de mettre en évidence des déficits de mémoire rétrograde et antérograde chez des rongeurs qui ont reçu une seule stimulation électroconvulsive. Les effets obtenus avec une série d'ECS sont beaucoup plus variables (voire pour revue Fochtmann, 1994).

### A-2-2 Au niveau neurobiologique et neurophysiologique

Peu d'études sont développées au niveau biologique chez le primate non-humain. Elles mettent essentiellement en œuvre, comme chez l'Homme, des approches non invasives d'imagerie. Ce chapitre se focalisera donc sur les études mises en œuvre chez le rongeur. Ces études ont pour but pour détecter des modifications induites par les ECS tant aux niveaux anatomiques (histologie, cytologie), génétique et biochimique, qu'aux niveaux métabolique, énergétique et électrophysiologique. Elles font appel à l'ensemble des techniques usuelles qui permettent d'explorer *in vivo et in vitro post mortem*, du gène aux réseaux neuronaux. Les résultats de ces études sont présentés dans le paragraphe suivant.

## B- Les bases biologiques et les mécanismes d'action des ECS/ECT

Dans la mesure où l'administration répétée de séances d'ECT est nécessaire pour obtenir l'effet clinique, on peut postuler que les mécanismes qui sous-tendent les effets antidépresseurs vont reposer sur des changements neuronaux progressifs générés en réponse adaptative aux stimulations répétées. La relative stabilité des effets antidépresseurs induits par l'ECT longtemps après la fin du traitement suggère un remodelage neuronal sous tendu par des modifications des facteurs de transcription et de la régulation de l'expression des gènes neuronaux.

Les données actuellement disponibles montrent un certains nombre d'effets biologiques identiques quand ils sont induits par des traitements antidépresseurs pharmacologiques administrés à long terme ou par ECS/ECT. Néanmoins certains effets semblent spécifiques à chacun des traitements, voire démontrés comme opposés [pour exemple voir les effets de différents traitements pharmacologiques de type antidépresseur et des ECS sur la transmission sérotoninergique (Dremencov et al., 2003)]. Parmi les nombreux processus physiologiques qui pourraient être modifiés par les ECS/ECT, un grand nombre d'arguments est en faveur de modifications :

- en lien avec des activités fonctionnellement importantes, comme des modifications de la plasticité *via* des modifications de la neurogénèse, au niveau neuronal, glial et endothélial.

- de la neurotransmission, aussi bien au niveau des mécanismes qui régulent les mécanismes d'exocytose en général qu'au niveau des mécanismes qui contrôlent le niveau de certains types de neurotransmission (synthèse, expression des récepteurs et de leurs seconds messagers etc)

- de l'activation cérébrale au niveau métabolique et énergétique ;

- de l'axe hypothalamo-hypophysaire (HPA) et plus généralement des systèmes hormonaux.

Certaines de ces modifications sont ubiquitaires et peuvent toucher des fonctions cérébrales globales, d'autres sont ciblées et touchent particulièrement les régions impliquées dans la physiopathologie de la dépression, à savoir l'hippocampe, les structures parahippocampiques, comme le cortex enthorinal, le cortex piriforme et l'amygdale, l'hypothalamus et le cortex préfrontal (pour revue voir Nestler et al., 2002). L'ensemble des modifications biologiques
induites par l'ECT pourrait être liées, et leur co-occurrence, voire leur synergisme, concourir
aux bénéfices thérapeutiques induits.

Pour garder une certaine cohérence avec l'utilisation de cures d'ECT au niveau clinique, les données rapportées ici ne concerneront que les données obtenues après ECS répétées. En effet, certains effets rapportés après des ECS appliquées en condition aigue sont différents des effets induits par les ECS répétées. Ainsi certains paramètres biologiques sont trouvés modifiés en condition aigue en l'absence de modification ou avec des modifications inverses en condition chronique. A partir de ce type de résultats les auteurs proposent que les variation en condition aigue sont plutôt liées aux effets délétères transitoire de l'ECT, en particulier sur les problèmes de mémoire (pour exemple voir Larsen et al., 2005).

B-1 Innocuité des ECS/ECT

Au cours des séances d'ECT/ECS, ni le passage de l'électricité, ni l'effet thermique associé,
ni la rupture transitoire de la barrière hémato-encéphalique n'induit de dommages structuraux
dramatiques dans le cerveau (Devanand et al., 1994). Cependant, dans la mesure où les crises
électroconvulsives présentent un certain nombre d'homologies avec les crises d'épilepsie,
connues pour provoquer des dommages cérébraux, la question de l'innocuité de l'ECT est
posée de façon récurrente (Fink and Taylor, 2007), en particulier au niveau anatomique.
Pourtant, les conditions de stimulation qui provoquent une perte neuronale ne sont
généralement pas atteintes avec les protocoles d'ECT mis en œuvre au niveau clinique
(Devanand et al., 1994).

A notre connaissance, aucune donnée d'imagerie chez l'Homme (Coffey et al., 1991) ou
donnée histologique chez le primate non-humain (Dwork et al., 2004 ; 2009) ne montre de
perte cellulaire ou d'altération structurale flagrante qui pourrait être imputable à l'ECT
appliquée dans des conditions cliniques. Une étude récente sur le macaque, utilisant des
marqueurs immunohistochimiques spécifiques des neurones et des cellules gliales n'a pu
mettre en évidence de modifications pouvant être considérées comme pathologiques alors que
les stimulations appliquées étaient volontairement intenses par rapport aux conditions d'usage
thérapeutique (Dwork et al., 2009).

Néanmoins certaines études récentes rapportent des altérations structurales après des
administrations répétées d'ECS qui, bien que limitées, pourraient être considérées comme
pathologiques. Ces altérations semblent très ciblées. Elles concernent essentiellement
l'hippocampe, et plus particulièrement l'hilus du girus denté, et des structures para-
hippocampiques, comme le cortex piriforme ou le cortex enthorinal, qui sont particulièrement
vulnérables aux crises convulsives. Ainsi, il a été montré une diminution du volume total des
couches II, III et V-VI du cortex enthorinal. Cette diminution est associée à une diminution
nombre de neurones essentiellement dans la couche III du cortex enthorinal et dans l'hilus du
girus denté et une diminution du nombre de synapses entre les neurones de la couche II du
cortex enthorinal et leurs cibles, les cellules granulaires, qui, elles subissent une atrophie de
leur arborisation dendritique (dendate granule cells) (Cardoso et al., 2008 ; Lukoyanov et al.,
2004 ; Zarubenko et al., 2005). Néanmoins, il est souvent estimé que ces études utilisent des
stimulations (ECS) très élevées en nombre et en fréquence et donc des conditions très
éloignées des études cliniques et pré-cliniques qui montrent l'innocuité de l'ECT. Par
exemple dans leurs études Cardoso et col (2008) et Lukoyanov et col (2004) répètent les ECS
toutes les 2-4 heures.
En parallèle, des études se sont intéressées aux modifications de certaines cellules gliales qu'on observe en réponse à des dégâts cérébraux, phénomène connu sous le nom de « gliose réactive ». Dans une phase précoce la réactivité gliale va participer à la protection neuronale via la sécrétion de facteurs trophiques tandis qu'après un dommage sévère la microglie et les astrocytes vont secréter des toxines qui vont accentuer les dégâts cérébraux. Dans ce domaine les études s'accordent sur le fait que les ECS induisent des réactivités gliales qui sont très subtiles en intensité et en durée par rapport à ce qui est peut être mesuré dans le cas de crises d'épilepsie qui durent plusieurs minutes. En effet, une augmentation massive de prolifération astrocytaire n'a soit pas été démontrée après ECS (Wennstrom et al., 2003 ; 2004 ; Jinno and Kosaka, 2008 ; Dwork, 2009), soit été trouvée comme présente très transitoirement dans l'hippocampe, dans des structures parahippocampiques et le cortex préfrontal (Jansson et al., 2009). Le caractère transitoire de l'activation astrocytaire lui suggère plutôt un rôle protecteur. Quelques études montrent que les ECS peuvent induire une augmentation de prolifération de la microglie (Wennstrom et al 2003 ; 2004) dans l'hippocampe et l'amygdale et des altérations morphologiques de cette microglie dans l'hippocampe (Jinno and Kosaka, 2008). L'induction, si elle existe, de la phagocytose microgliale, pourrait être adaptive en vue de l'élimination des cellules apoptotiques correspondant aux neurones hippocampiques nouvellement formés et non intégrés dans les circuits pré-existants. Une étude qui a mesuré des marqueurs périphériques de l'intégrité neuronale aboutit à la même conclusion (Busnello et al., 2006).

## B-2 Modifications biologiques par les ECS/ECT et effets thérapeutiques

### B-2-1 Modification de l'activité métabolique cérébrale

Contrairement aux études chez l'Homme qui présentent des résultats contradictoires (voir meta-analyse Schmidt et al., 2008), les études chez l'animal suggèrent que les ECS augmentent le métabolisme énergétique et oxydatif dans l'hippocampe, l'hypothalamus, le cortex piriforme et de façon générale dans les structures limbiques (Biedermann et al., 2011 ; Nobrega et al., 1993 ; Orzi et al., 1987 ; Sartorius et al., 2003a ; 2003b).

### B-2-2 Prolifération cellulaire et Neuroplasticité

Les ECS/ECT chroniques sont connues pour stimuler à l'âge adulte la neurogénèse et la neuroplasticité, et plus globalement la prolifération cellulaire au niveau du système nerveux central, chez les mammifères y compris les primates (pour revue voir Perera et al., 2007). L'utilisation de modèles rongeur a permis d'étendre et de détailler ce type d'effets. Des marqueurs directs et indirects de la neurogénèse et de la neuroplasticité après ECS ont été étudiés au niveau morphologique, génique, biologique et électrophysiologique. Les modifications induites sont de longue durée et touchent majoritairement les régions impliquées dans la physiopathologie de la dépression, à savoir l'hippocampe et les régions para-hippocampiques comme l'amygdale, le cortex enthorinal et le cortex piriforme, l'hypothalamus et le cortex préfrontal.

1. Au niveau morphologique, la neurogénèse est souvent étudiée par l'analyse histologique d'un marquage spécifique de la prolifération cellulaire (marquage des cellules nouvellement formées par le bromodeoxyuridine-BrdU un analogue de la thymidine qui permet de mettre en évidence tout phénomène de synthèse d'ADN). L'association du marquage BrdU avec un marqueur spécifique de la différentiation neuronale permet alors de différencier la
neurogénèse des autres proliférations cellulaires. Quand on veut étudier directement la neuroplasticité on utilise une analyse histologique de facteurs neurotrophiques comme le BDNF (brain derived neurotrophic factor). Il est couramment admis que le BDNF facilite la prolifération et la différentiation cellulaire pendant le développement normal et dans les processus de remodelage du cerveau après un traumatisme quelconque. D'autres types de facteurs de croissance sont également étudiés, comme les facteurs de la famille TGF-β qui jouent un rôle dans la régulation des évènements clés du développement, dans l'altération et la réparation du cerveau adulte.

• Dans l'hippocampe,

Dans l'hippocampe, en particulier au niveau du girus denté, siège d'une neurogénèse continue à l'âge adulte chez l'Homme et l'animal, les ECS induisent, comme les traitements pharmacologiques de la dépression, une augmentation du nombre de neurones, du nombre de synapses et/ou de l'arborisation dendritique qui peut être responsable d'une augmentation de volume de la structure. Au niveau histologique, les ECS sont connues pour augmenter la neurogénèse des cellules granulaires (Scott et al., 2000 ; Madsen et al., 2000a). Ainsi un mois après la dernière stimulation, un grand nombre de cellules nouvellement formées sont des neurones (Scott et al., 2000). La stimulation de la neurogénèse est visible à tous les niveaux : prolifération accrue des cellules progénitrice dans la zone sous-granulaire, augmentation du nombre de précurseurs neuronaux, augmentation du nombre de neurones indifférenciés et du nombre de nouveaux neurones (Hellsten et al., 2004 ; Segi-Nishida et al., 2008). D'autre part, les ECS augmentent l'arborisation dendritique des fibres moussues dans la couche moléculaire (Gombos et al., 1999 ; Vaidya et al., 1999 ; Lamont et al., 2001). Il est à noter que ce bourgeonnement des fibres moussues n'est pas retrouvé avec les traitements pharmacologiques antidépresseurs, en particulier avec la fluoxetine et la desipramine (Lamont et al., 2001).La neurogénèse induite par les ECS est associée à une synaptogénèse et à un remodelage des synapses pré-existentes (Chen et al., 2009).

La prolifération cellulaire concerne également, les cellules gliales et endothéliales (Wennström et al., 2003 ; 2004 ; Jansson et al., 2009 ; Scott et al., 2000).

Plusieurs marqueurs plus ou moins spécifiques des différents types cellulaires de la glie ont permis de mettre en évidence globalement une activation et une prolifération des progéniteurs gliaux, des cellules gliales de type oligodendrocytes et microglie (Jansson et al., 2009 ; Wennström et al., 2003 ; 2004 ; 2006).

Comme les antidépresseurs pharmacologiques, les ECS induisent une prolifération des cellules endothéliales dans l'hippocampe associée à une angiogénèse (Ekstrand et al., 2008 ; Hellsten et al., 2005 ; Newton et al., 2003 ; 2006 ; Warner-Schmidt and Duman, 2007). Une étude a montré, après une séries d'ECS, une augmentation des cellules endothéliales de 30% associée à une augmentation de 16% de la longueur des vaisseaux (Hellsten et al., 2005). L'augmentation des cellules endothéliales dans la couche granulaire, l'hilus et la couche moléculaire de l'hippocampe est positivement corrélée avec le nombre de sessions d'ECS et corrèle avec le nombre de précurseurs neuronaux (Hellsten et al., 2004 ; Segi-Nishida et al., 2008). Des études mécanistiques récentes ont par ailleurs montré que les voies de signalisation liées au facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) via son récepteur de type Flk-1 étaient nécessaires et suffisantes pour que les ECS induisent la prolifération de précurseurs neuronaux quiescents (Segi-Nishida et al., 2008). Ainsi le VEGF, caractérisé initialement pour son rôle dans l'angiogénèse notamment au niveau des cellules endothéliales, aurait un rôle direct sur la neurogénèse.

Au final, l'augmentation de la prolifération des cellules endothéliales pourrait entretenir l'augmentation de la prolifération neuronale et l'activité neuronale et vice versa conduisant ainsi à des changements structuraux dans l'hippocampe (Hellsten et al., 2004).
• *Dans l'hypothalamus*

Les études chez l'animal ont permis de montrer que les ECS induisaient une augmentation de la prolifération des cellules endothéliales corrélée avec une augmentation de l'activation neuronale dans de nombreuses sous régions de l'hypothalamus comme le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, le noyau supra optique, le noyau ventromédian. Il est fait l'hypothèse que la prolifération des cellules endothéliales pourrait être liée à des facteurs angiogéniques libérés par activation neuronale (Jansson et al., 2006) qui en augmentant l'afflux en sang au voisinage des neurones activés permettrait une influence positive réciproque entre activation neuronale et prolifération de cellules endothéliales.

• *Dans le cortex préfrontal*

Il semblerait que l'augmentation de la prolifération cellulaire induite dans le cortex préfrontal ne serait pas de type neuronal. En effet, les cellules nouvellement divisées qui ont été observées après ECS dans cette structure expriment des marqueurs spécifiques des cellules endothéliales, des olygodendrocytes et très transitoirement de type astrocytaire et microglie (Madsen et al., 2005 ; Jansson et al., 2009).

2-Au niveau génique, les ECS sont connues pour modifier des facteurs qui régulent directement ou indirectement l'expression de certains facteurs trophiques comme le BDNF, le NGF (nerve growth factor) (Nibuya et al., 1995 ; Newton et al., 2003 ; Sartorius et al., 2009), et des membres de la famille des TGF (Dow et al., 2005). L'expression du BDNF et de ses récepteurs, tyrosine receptor kinase B (TrkB) est augmentée après ECS dans l'hippocampe mais également dans le cortex piriforme et préfrontal (Nibuya et al, 1995). Ces effets se différentient en partie de ceux obtenus avec les traitements pharmacologiques antidépresseurs. En effet, ils seraient 10 fois plus importants après ECS chroniques qu'avec des antidépresseurs pharmacologiques, apparaîtraient plus précocement au cours du traitement et réguleraient différemment la transcription du gène BDNF (Nibuya et al., 1995 ; Zetterström et al., 1998, Dias et al., 2003)

Comme la majorité des antidépresseurs, les ECS sont connues pour augmenter dans l'hippocampe et le cortex les niveaux de la protéine CREB (AMPc response element binding protein) et de la transcription des gènes médiée par CREB (Nibuya et al., 1996 ; Thome et al., 2000 ; Tsankova et al., 2004). Certains des gènes cibles régulés par CREB sont des gènes codant pour des facteurs trophiques comme le BDNF (brain-derived neurotrophic factor), ses récepteurs trkB et le VEGF.

**3-Au niveau biochimique** Suggérant que les augmentations de l'expression génique de facteurs qui régulent les facteurs trophiques sont traduites au niveau protéique, il a été montré que les ECS augmentent les niveaux de facteurs trophiques. L'augmentation de BDNF par les ECS a été montrée aussi bien chez l'animal « naïf » que dans des modèles animaux de dépression dans lesquels les niveaux endogènes de BDNF sont diminués (Gesner et al., 2010 ; Li et al., 2007 ; Sartorius et al., 2009 ; Shirayama et al., 2002). De façon intéressante, dans ces modèles, les modifications de BDNF, sont spécifiques d'un certain nombre de régions comme la partie dorsale et non ventrale de l'hippocampe (Gesner et al., 2010). Les modifications comportementales et biologiques induites par des infusions de BDNF dans des modèles animaux pour la dépression renforcent le rôle antidépresseur de ce facteur neurotrophique (Ye et al., 2011).

En dehors des facteurs trophiques les ECS sont aussi connues pour augmenter les facteurs de croissance de type nerve growth factor (NGF) ou fibroblast growth factor (FGF-2) (Balu et
al., 2008 ; Conti et al., 2009 ; Gwinn et al., 2002 ; Kim et al., 2010). Enfin, l'augmentation de l'arborisation dendritique des fibres moussues après ECS a pu être corrélée à des modifications du cytosquelette et plus particulièrement à une augmentation de protéines spécifiques des neurofilaments (Vaidya et al., 2000) et de protéine associée aux microtubules (Pei et al., 1998).

L'utilisation de marqueurs peu spécifiques comme la glial fibrillary acidic protein (GFAP) a permis de suggérer que les ECS induisaient une activation astrocytaire dans l'hippocampe et les structures parahippocampiques (Kragh et al., 1993). Le développement récent de marqueurs considérés comme plus spécifiques a permis de confirmer cette activation et de montrer son caractère très transitoire (Jansson et al., 2009).

L'augmentation du niveau d'un certain nombre de facteurs trophiques par l'ECT n'est pas toujours retrouvée chez l'Homme, mais ces mesures sont réalisées au niveau périphérique et les corrélations périphérique vs central de ces marqueurs ne sont pas toujours avérées (voir par exemple Gronli et al., 2009).

## 4-Au niveau électrophysiologique
En dehors de l'évaluation des facteurs trophiques, la neuroplasticité peut être évaluée fonctionnellement par des mesures électrophysiologiques de l'efficacité synaptique à court (potentiels évoqués) et à long terme (potentialisation à long terme-LTP). La LTP hippocampique est un processus qui est souvent proposé comme associé aux processus d'apprentissage et de mémoire, en particulier en termes de stockage d'information. Dans l'hippocampe, les potentiels évoqués et la LTP sont couramment induits expérimentalement par des stimulations des voies afférentes (un pulse de stimulation pour générer des potentiels évoqués et des trains brefs de pulses de stimulation à haute fréquence pour générer une LTP). L'expression des potentiels évoqués et de la LTP peut être mesurée par son amplitude et sa durée.

En témoignage d'une augmentation de la connectivité synaptique, les ECS induisent, in vivo, des augmentations d'amplitude et de durée des potentiel évoqués qui conduit à un processus de type LTP (LTP-like), avec un effet cumulatif, session de ECS après session de ECS, qui dure pendant plusieurs semaines (Gombos et al., 1997 ; Burnham et al., 1995 ; Stewart et al., 1994 ; Stewart and Reid, 2000). Il est proposé que l'augmentation de l'efficacité synaptique hippocampique induite par les ECS soit liée, au moins en partie, à une modification de la transmission glutamatergique via des modifications structurales et fonctionnelles de ses récepteurs de type NMDA (Stewart and Reid, 1994), AMPA (Naylor et al., 1996), kaïnate (Porter et al., 1996) et/ou de type métabotropique (mGlu) (Watkins et al., 1998). Cependant l'augmentation de efficacité synaptique par les ECS, comme après traitement avec des antidépresseurs, réduit l'occurrence de nouvelles LTP ou du moins réduit leurs amplitudes (Kato, 2009 ; Stewart and Davies, 1996 ; Stewart and Reid, 1993 ; 2000).

Au total, les données montrent clairement que les ECS induisent une plasticité cellulaire en particulier au niveau cortical et hippocampique. Il est fait l'hypothèse que cette plasticité serait liée à des facteurs trophiques qui joueraient un rôle clef dans la prolifération cellulaire et qui seraient libérés par activation neuronale. L'augmentation de l'afflux sanguin au voisinage des neurones activés permettrait une influence positive réciproque entre activation neuronale et angiogénèse qui favoriserait la prolifération neuronale et gliale.
B-2-3 Modifications de la neurotransmission

Au-delà des théories monoaminergiques de la dépression, d'autres systèmes de neurotransmission pourraient être la cible de l'ECT, à savoir, les neurotransmissions glutamatergique, GABAergique et peptidergique. Des mécanismes qui régissent les processus de neurotransmission pourraient également être affectés.

* *Les mécanismes de neurotransmission*

De manière générale, la neurotransmission repose sur des mécanismes d'exocytose où la fusion membranaire des vésicules est régulée par un certain nombre de protéines vésiculaires (SVPs). Après ECS répétées, les expressions des protéines SNAP29, synapsine I, synapsine III, Vamp2 et Vamp5 sont régulées positivement tandis que l'expression de la synaptotagmine III est régulée négativement dans l'hippocampe. Ce résultat suggère que la modulation de ces gènes est très importante dans l'effet des ECS à long terme (Elfving et al., 2008). En parallèle, les ECS peuvent affecter les réponses postsynaptiques en modifiant le niveau fonctionnel des récepteurs *via* des modifications de voies de signalisation. Ainsi, les expressions de gènes qui codent pour de nombreuses protéines impliquées dans diverses voies de signalisation intracellulaire ont été trouvées modifiés souvent spécifiquement en fonction de la région anatomique considéré et du temps après ECS (Hjaeresen et al., 2008 ; Pei et al., 1997 ; 1999 ; Rosa et al 2007a ; 2007b ; Yamada et al. 2005)

* *La neurotransmission sérotoninergique (5HT)*

Les effets des ECS sur la transmission sérotoninergique ont été principalement mis en évidence au niveau des corps cellulaires des raphés dorsal et médian et des régions de terminaisons de l'hippocampe et du cortex préfrontal qui reçoivent une innervation dense.

Au niveau du raphé, les ECS induisent une diminution de l'expression du transporteur de la sérotonine (Shen et al., 2001). Diminution que l'on retrouve au niveau au niveau protéique dans le cortex préfrontal (Shen et al., 2003) associée à une augmentation des concentrations du métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxyindoleacetique (5-HIAA) (Yoshida et al., 1998). Pourtant la densité de site de liaisons au transporteur de la sérotonine a été montrée augmentée au niveau du cortex préfrontal (Hayakawa et al., 1995). A notre connaissance les antidépresseurs qui bloquent les transporteurs de la sérotonine ne modifient pas son expression, mais agirait plutôt sur l'activité électrique des neurones sérotoninergiques et sur la sensibilité des récepteurs.

Au niveau de l'hippocampe, contrairement aux antidépresseurs pharmacologiques, les ECS ne modifient pas la sensibilité des autorécepteurs de type 5HT1A mais, comme la plupart des antidépresseurs, augmentent la sensibilité de ces récepteurs quand ils sont situés au niveau postsynaptique (Chaput et al, 1991). Cette augmentation de sensibilité pourrait être liée à une augmentation du nombre de récepteurs (Burnet et al, 1995 ; Hayakawa et al, 1994). De plus, des effets opposés entre antidépresseurs et ECS ont été rapportés au niveau de l'activité d'autres récepteurs sérotoninergiques comme les récepteurs 5HT2A (Burnet et al., 1995 ; Mitchell et al., 2003) et dans une moindre mesure les récepteurs 5HT3 (Ishihara and Sasa, 2001 ; Mongeau et al., 1997). Des études comportementales, pharmacologiques et électrophysiologiques montrent que la régulation positive des récepteurs 5HT2A induites par les ECS s'accompagne de modifications fonctionnelles adaptatives différentes suivant les structures (Marek 2008 ; Mitchell et al., 2003). L'augmentation des comportements
d'agressivité dans un test d'interaction sociale est considérée comme un marqueur d'une activité antidépresseur (Mitchell et al., 2003). Les dosages tissulaire de la sérotonine n'ont montré aucune modification par les ECS aussi bien au niveau cortical qu'au niveau de l'hippocampe (Stenfors et al., 1995).

* *La neurotransmission catécholaminergique*

La neurotransmission de type catécholaminergique (dopamine-DA et noradrénaline-NA) chez les patients qui présentent une dépression majeure est connue pour être sensible aux traitements antidépresseurs pharmacologiques et par ECT (Nikisch and Mathé, 2008), même si toutes les conclusions ne sont pas consensuelles (Markianos et al., 2002). Chez l'animal, les études in vivo menées dans le cortex préfrontal, ont montré que chaque ECS induisait une augmentation de la concentration extracellulaire des principaux métabolites de la dopamine, à savoir l'acide dihydroxyphenylacetique (DOPAC) et l'acide homovanilique (HVA). En répétant les ECS, l'augmentation de DOPAC évoquée par chaque ECS diminue, mais les concentrations de base augmentent. Les concentrations extracellulaires de DA ne seraient pas modifiées dans le cortex préfrontal (Yoshida et al., 1998) tandis que les concentrations tissulaires seraient augmentés au niveau frontal (Stenfors et al., 1995). Ces résultats sont opposés à ceux qui ont été obtenus dans les mêmes conditions dans le striatum (Stenfors et al., 1995 ; Yoshida et al., 1998) et dont l'interprétation pourrait se placer préférentiellement dans le cadre des troubles du mouvement (Yoshida et al., 1997). En parallèle, les ECS induiraient une régulation positive des sites de fixation des récepteurs dopaminergiques dans les régions limbiques (Barkai et al, 1990) associée à une augmentation de l'expression de ces récepteurs (Smith et al., 1995). Ces augmentations pourraient être traduites fonctionnellement puisqu'il a été observé, après ECS, une exacerbation de l'activité locomotrice qui impliquerait les deux sous-types de récepteurs dopaminergiques (D1 et D2) (Smith and Sharp 1997 ; Suzuki and Masuda, 1999).

Il a été montré, chez l'animal naïf, que les ECS pouvaient augmenter l'expression de la tyrosine hydroxylase, enzyme de synthèse de la NA, au niveau des corps cellulaires du locus coeruleus (Brady et al., 1994) alors que les quantités tissulaire de NA étaient diminuées au niveau des terminaisons du cortex et l'hippocampe (Stenfors et al., 1995).

* *La neurotransmission glutamatergique*

Les données disponibles tendent à suggérer une contribution importante de la neurotransmission glutamatergique dans les effets antidépresseurs ou délétères des ECS au niveau de l'hippocampe. Cependant, les études rapportent souvent des effets complexes.

Les quatre types de récepteurs au glutamate ont été étudiés, à savoir les récepteurs de type NMDA, AMPA, Kainate et métabotropiques (mGlu). L'ensemble de ces récepteurs est impliqué dans les mécanismes de plasticité synaptique et l'activation répétée de ces récepteurs par les ECS conduit à un renforcement de la transmission synaptique. Le fait qu'un traitement par un antagoniste des récepteurs glutamatergique de type NMDA bloque l'augmentation de l'efficacité synaptique induite par les ECS suggère l'implication de ces récepteurs dans les effets des ECS. Par analogie avec d'autres types de stimulation, la stimulation répétée des récepteurs NMDA par les ECS est supposée les modifier structurellement, et modifier en particulier l'expression des différentes sous-unités qui les composent. Ainsi il a été montré que les ECS augmentent l'expression des ARNm qui codent pour sous-unités des récepteurs NMDA (NR2A et NR2B) et ceci de manière distincte au niveau temporel et spatial au sein même de l'hippocampe (Dong et al., 2010 ; Watkins et al., 1998). En parallèle, il a été montré
que les ECS augmentaient l'expression des ARNm des récepteurs de type AMPA (Naylor et al., 1996). En ce qui concerne les 2 sous types de récepteurs kaïnate, il a été montré que non seulement les ECS pouvaient les modifier dans des directions opposées (augmentation pour le type 1 et diminution pour le type 2) mais que les modifications étaient distinctes quand on considérait les différentes régions de l'hippocampe et différents temps après les ECS (Porter et al., 1996). Enfin parmi les différents sous types de récepteurs métabotropiques, il est connu que les ECS diminuent l'expression des ARNm des sous-types mGlu5b (Watkins et al., 1998).

En ce qui concerne l'effet des ECS sur les niveaux de glutamate, les résultats disponibles ne permettent pas de conclure dans la mesure où les paramètres mesurés et les conditions expérimentales sont très variables. L'augmentation de l'expression d'un certain nombre de transporteurs du glutamate au niveau astrocytaire (GLT1) et neuronal (EAAC-1) et de la glutamine synthétase par les ECS suggère une augmentation de la libération de glutamate en tant que neurotransmetteur mais aussi en tant qu'acteur majeur dans le métabolisme (Newton et al., 2006 ; Ploski et al., 2006). Cette augmentation pourrait participer à l'augmentation de glutamate total vue *in vivo* par imagerie spectroscopique par résonnance magnétique (Biedermann et al., 2011). Des études suggèrent suggère que la part tissulaire du glutamate est aussi affectée par les ECS en sens inverse. En effet, des mesures *post mortem* montrent que les taux tissulaires hippocampiques de glutamate, très élevés dans un modèle animal pour la dépression par rapport à des animaux naïfs, sont significativement diminués, voire régularisés par les ECS (Dong et al., 2010 ; Luo et al., 2011).

* *La neurotransmission GABAergique*

Très tôt il a été suggéré que les ECS pouvaient induire une augmentation des taux de GABA (Ferraro et al., 1990 ; Green and Vincent, 1987). Après ECS, une augmentation des contenus en GABA a été montrée au niveau de l'hippocampe dans un modèle animal pour la dépression (Luo et al., 2011). Cette augmentation pourrait participer à l'augmentation de GABA total mesurée chez l'Homme après ECT (Sanacora et al., 2003). Des études plus précises au niveau des enzymes de synthèse du GABA, à savoir les deux isoformes de l'acide glutamique décarboxylase (GAD65 et GAD67), suggèrent que cette augmentation pourrait être liée à une augmentation spécifique de la densité de GAD65 dans les neurones de l'hippocampe plutôt qu'à une modification du nombre de neurones GABAergiques (Jinno and Kosaka, 2009 ; Luo et al., 2011). De façon intéressante, il est à noter que la GAD65 régule préférentiellement la synthèse du pool de neurotransmetteur suggérant que les effets des ECS se répercutent préférentiellement sur la neurotransmission GABAergique et peu sur le métabolisme. Les données sur les niveaux extracellulaires de GABA en lien avec la dépression et les ECS/ECT manquent cruellement. Une étude qui a mesuré les taux sériques chez l'Homme suggère que la dépression s'accompagne d'un déficit de GABA circulant, déficit qui serait régularisé par ECT (Esel et al., 2008)

Les neurotransmissions glutamatergique et GABAergique peuvent être vues comme un équilibre entre excitation et inhibition et appréciées par le rapport glutamate/GABA. Ce rapport, établi au niveau tissulaire, est augmenté dans l'hippocampe et le cortex préfrontal d'animaux modèles pour la dépression par rapport à des animaux contrôles (Luo et al., 2011 ; Sartorius et al., 2007). La diminution de ce rapport par les ECS (Luo et al., 2011 ; Sartorius et al., 2007) est compatible avec les diminutions de glutamate et les augmentations de GABA tissulaires rapportées ci-dessus.

* *La neurotransmission peptidergique*
Comme les antidépresseurs pharmacologiques, les ECS semblent induire, dans l'hippocampe et l'hyptothalamus des activations de l'expression, des niveaux biochimiques d'un certain nombre de neuropeptides et ou de leurs récepteurs comme le neuropeptide Y (NPY), la somatostatine, les tachykinines et la cholecytokinine qui s'accumulent avec la répétition des ECS pour atteindre un plateau après une quinzaine de séances. (Burnet et al., 2001 ; Husum et al 2000 ; Jimenez- Vasquez et al., 2000 ; 2007 ; Orzi et al., 1990 ; Stenfors et al 1994 ; 1995 ; Vasquez et al., 2000 ; Wahlestedt et al 1990 ; Zachrisson et al 1995). Cette accumulation pourrait donc jouer un rôle important dans les effets antidépresseurs de l'ECT. L'induction par les ECS du NPY est aussi retrouvée au niveau de cortex frontal (Stenfors et al 1994 ; 1995). La régulation positive du NPY par les ECS est largement étayée par la mise en évidence d'augmentations de la synthèse, de la libération du peptide et de l'expression de ses récepteurs. Bien que ces augmentations sont accompagnées par une diminution de la sensibilité de fixation du NPY à ses récepteurs, la permanence des capacités de signalisation post-synaptique suggère au total, une augmentation de la transmission NPY (Christensen et al., 2006 ; Husum et al., 2000 ; Jimenez-Vasquez et al., 2007 ; Madsen et al., 2000b) Le NPY pourrait intervenir en aval des régulations du BDNF et ainsi être un des signaux qui conduit à la formation de nouveaux neurones (Mikkelsen and Woldbye, 2006)

Au total, les données montrent clairement que les ECS peuvent activer la plasticité neuronale en particulier au niveau cortical et hippocampique et que cette activation peut conduire à une réorganisation fonctionnelle des réseaux neuronaux pour une meilleure adaptation aux conditions environnementales. L'augmentation de l'expression de facteurs trophiques est surement un facteur important des effets des ECS sur la plasticité corticale. Les interactions réciproques positives entre ces facteurs et les neurotransmissions monoaminergiques et peptidergiques pourraient jouer un rôle dans la promotion ou le maintien des caractéristiques fonctionnelles des cellules où cette plasticité est induite. Ainsi tandis que l'application corticale de BDNF favorise la survie et la régénération d'axones sérotoninergiques préalablement lésés, une augmentation de sérotonine au niveau extracellulaire va stimuler l'expression génique de BDNF.

## B-2-4 Modification de l'axe hypothalamo-hypophysaire (HPA)

Le stress est connu pour induire une augmentation d'un certain nombre d'hormones dites hormones du stress, dont les glucocorticoïdes (corticostérone chez le rat) via l'activation de l'axe HPA. Une des anormalités biologiques la plus courante dans les dépressions majeures, puisqu'on la retrouve chez plus de 50 % des sujets déprimés, est une hyperactivité de l'axe HPA (Goodwin, 2000). Ainsi, il a été proposé que les stress et les glucocorticoïdes soub tendent les symptômes aussi bien que la physiopathologie des troubles de l'humeur. Chez le rat, le stress augmente la taille des glandes surrénales et entraine une diminution de l'expression des récepteurs aux glucocorticoïdes (Hageman et al., 2009). Le stress et les glucocorticoïdes diminuent la neurogénèse dans l'hippocampe avec une rétraction de l'arborisation dendritique (Hageman et al., 2008 ; Hellsten et al., 2002), les cellules les plus atteintes étant celles qui sont en contact étroit avec la microcirculation sanguine (Heine et al., 2005), et la prolifération des cellules gliales et endothéliales dans le cortex préfrontal (Basnar et al., 2007). Bien que les effets des ECS/ECT sur l'axe HPA ne sont pas très bien décryptés, le succès du traitement chez l'Homme semble associé à une réduction des niveaux d'hormones du stress (Kling et al., 1994). Pourtant chez le rat, les ECS ont été montrées activer l'axe HPA, avec une augmentation des niveaux plasmatiques d'ACTH, de corticosterone et de la taille des surrénales (Brady et al., 1994 ; Young et al., 1990). Ce type de résultats a été obtenu chez le rat naïf. Quand un modèle de rat stressé chroniquement est
utilisé, les ECS normalisent les déficits biologiques présents dans l'hippocampe (Hageman et al., 2008 ; 2009). Au niveau hypothalamique, plusieurs études chez le rat suggèrent que les ECS modifient un certain nombre de neuropeptides et d'hormones tels que le neuropeptide Y (NPY), l'hormone corticotropin-releasing (CRH), la vasopressine et l'ocytocine (Brady et al., 1994 ; Herman et al., 1989 ; Stenfors et al., 1989) *via* des modifications anatomiques (prolifération des cellules endothéliales) et fonctionnelles (augmentation de l'activité neuronale-Cfos) dans un certain nombre de sous régions hypothalamiques comme le noyau paraventriculaire (PVN), le noyau supra optique (SON) et le noyau ventromédian de l'hypothalamus (VMH).

Le PVN de l'hypothalamus est une région clé dans les troubles de l'humeur de par son rôle de régulation de l'axe HPA. Dans le PVN on distingue la partie parvocellulaire qui en réponse au stress va libérer le CRH et entraîner la sécrétion de glucocorticoïdes au niveau des glandes surrénales. La partie magnocellulaire du PVN et le SON contiennent les neurones à ocytocine qui présente des propriétés anxiolytiques et à vasopressine qui agit en synergie avec le CRH sur la sécrétion des glucocorticoïdes. Au niveau périphérique, l'ECT augmente les niveaux plasmatiques d'ocytocine et de vasopressine, niveaux souvent altérés chez les patients qui présentent une dépression majeure (Devanand et al 1998 ; Smith et al 1994). Au niveau central, les ECS induisent dans la partie parvocellulaire du PVN une augmentation de la prolifération des cellules endothéliales et une amplitude de l'activation neuronale (mesurée par C-Fos) plus importante que dans la partie magnocellulaire du PVN (Jansson et al., 2006). Ce résultat est en faveur d'une corrélation entre ces 2 paramètres.

Le VMH est une région hypothalamique impliquée dans la régulation de l'appétit, les neurones y secrètent entre autres facteurs du NPY. En dehors de stimuler l'appétit le NPY a des propriétés anxiolytiques. Ainsi il a été montré que les patients avec une dépression sévère ont des taux plasmatiques de NPY réduits et que l'ECT augmente la production de ce peptide. De plus, en réponse aux ECS, le VMH présente une très forte augmentation de la prolifération des cellules endothéliales combinée à une forte activation neuronale (Jansson et al., 2006). Dans la mesure où le NPY stimule l'angiogénèse en agissant à plusieurs niveaux, la forte réponse angiogénique aux ECS dans le VMH pourrait être au moins en partie due à une augmentation de la sécrétion de NPY dans ce noyau.

D'autres noyaux hypothalamiques médians, comme le noyau arqué, le noyau suprachiasmatique etc très intimement connectés avec les PVN, le SON et le VMH partagent avec ces noyaux la régulation de nombreuses fonctions altérées dans la dépression sévère. Ces arguments sont en faveur d'un trouble des interactions entre ces noyaux plutôt qu'à des troubles indépendants dans quelques uns de ces noyaux.

## B-2-5 Modification de l'expression génique

Les études sur l'expression génique dites ciblées (évaluation de l'expression des ARNm d'un ou au mieux de quelques gènes), tout comme les études à haut débit (évaluation de l'expression des ARNm de plusieurs milliers de gènes à partir de puces à haute densité d'oligonucléotides) ont mis en évidence des modifications de plusieurs centaines de gènes impliqués dans des processus physiologiques distincts. Néanmoins, la grande majorité de la trentaine de gènes significativement modifiés dans l'hippocampe et le cortex frontal par des ECS chroniques (Altar et al., 2004 ; 2009 ; Conti et al 2007 ; Kodama et al., 2005 ; Newton et al., 2003 ; Ploski et al., 2006 ; Yamada et al, 2002), sont impliqués dans les processus qui ont été décrits comme sensibles aux ECS/ECT par d'autres approches à savoir des mécanismes de neuroplasticité ou de neurotransmission de type aminergique, acide aminé et neuropeptidique.
En lien avec l'hypothèse d'une activation par les ECS/ECT des mécanismes de neuroplasticité, on trouve en général une régulation positive de l'expression des gènes qui codent directement les facteurs neurotrophiques, facteurs de croissance, facteurs angiogéniques, facteurs de neuroprotection ou anti-apoptiques, comme une régulation négative de gènes qui codent pour des facteurs pro-apoptotiques (Zarubenko et al., 2005) mais aussi un grand nombre de facteurs qui interviennent dans les cascades de signalisation intracellulaire qui modulent la division et différentiation cellulaire, la régulation de l'arborisation dendritique et de la formation des synapses (Altar et al, 2004 ; Kodama et al 2005 ; Niyuba et al 1995; Madsen et al 2003 ; Ploski et al 2006). Certains de ces gènes sont connus pour coder des agents trophiques puissants de certaines catégories cellulaires. Ainsi l'expression des récepteurs du GDNF (glial-derived neurotrophic factor), connu pour être un agent trophique puissant des neurones dopaminergiques, est augmentée par les ECS (Chen et al., 2001). En lien avec l'hypothèse d'une régulation par les ECS/ECT de la neurotransmission, on trouve une modification de l'expression des gènes qui régulent la transmission de type aminergique (dopamine, sérotonine, noradrénaline), de type acide aminé (glutamate et GABA) et de type neuropeptidergique (comme le neuropeptide Y et la somatostatine) (Mikkelsen and Woldbye, 2006 ; Ploski et al., 2006). De plus, les ECS/ECT entraînent des modifications de l'expression d'un certain nombre de gènes qui codent des protéines intracellulaires impliquées dans les mécanismes de plasticité synaptique et d'activation neuronale. On trouve par exemple des modifications de l'expression de gènes précoces (immediate early genes) comme Homer 1a qui ont été confirmées au niveau protéique (Kato, 2009). Les régulations par les ECS des facteurs de transcription liés à l'activation neuronale et la plasticité, c-Fos et ΔFosB, semblent opposées. Ainsi, après une activation transitoire, l'expression de c-fos est diminuée à long terme (Tsankova et al., 2004 ; Winston et al., 1990). Cet effet s'accompagne de variations parallèles des niveaux de la protéine Fos (Winston et al., 1990). A l'inverse les ECS favorisent l'expression graduelle du facteur de transcription ΔFosB dans l'hippocampe et le cortex cérébral (Chen et al., 2004a ; Hiroi et al., 1998) L'étude des processus qui sous-tendent les régulations géniques positives ou négatives induites par les ECS montrent un remodelage à long terme de la chromatine (Tsankova et al., 2004). Ainsi c-Fos favoriserait la transcription d'un certain nombre de gènes cibles et ΔFosB réprimerait la transcription d'autres gènes cibles.

La mise en évidence des différents niveaux de régulation génique par les ECS/ECT permettent d'élaborer de nouvelles hypothèses à la fois pour expliquer les effets bénéfiques des traitements (pour exemple voir Kato, 2009), pour proposer des stratégies qui permettraient de potentialiser les effets bénéfiques de l'ECT (pour exemple voir Kodama et al., 2005) mais aussi pour décrire les bases moléculaires physiopathologiques de la dépression (pour exemple voir Kato, 2009).

## C- Les bases biologiques de l'amnésie transitoire, effet secondaire des ECS/ECT

Le principal effet secondaire de l'ECT est l'induction, pour certains patients, d'une amnésie plus ou moins durable. On repère couramment un trouble d'amnésie rétrograde qui se manifeste par une diminution des mémoires autobiographique et épisodique. L'observation que les modifications d'EEG pendant l'ECT et celles associées à aux réponses cliniques présentaient des topographies différentes a conduit à l'idée que les effets recherchés et délétères de ce type de traitement impliqueraient des réseaux neuronaux distincts. De
nombreuses études ont été développées pour repérer les mécanismes modifiés par l'ECT et qui seraient responsables des troubles de mémoire (Pour revue voir Gregory-Roberts et al., 2010). Plusieurs hypothèses sont avancées : un effet direct du courant appliqué sur les aires du lobe temporal médian impliquées dans la mémoire, une libération massive des neurotransmetteurs excitateurs et l'activation excessive de leurs récepteurs, une diminution de la transmission cholinergique ou encore une altération des mécanismes de LTP... En fait la plupart des mécanismes sous-tendant les effets bénéfiques de l'ECT ont été soupçonnés comme impliqués dans les effets délétères induits sur la mémoire. Plusieurs hypothèses ont été testées chez l'animal en utilisant essentiellement des approches pharmacologiques avec pour but de diminuer les effets secondaires des ECS. Des molécules qui modulent la pression artérielle, la transmission noradrénergique, les processus inflammatoires au niveau du système nerveux central ont donné des résultats non conclusifs ou contradictoires (pour revue voir Andrate et al., 2008).

Les recherches sur l'amnésie rétrograde suggèrent qu'elle pourrait être liée à l'envahissement du lobe medio temporal par la crise, avec l'implication particulière de l'hippocampe siège de différent mécanismes impliqués dans la mémoire.

Parmi l'ensemble des phénomènes biologiques modifiés au niveau de l'hippocampe par les ECS/ECT, ceux qui sont souvent impliqués dans les effets secondaires sur la mémoire sont retenus sur la base que les modifications induites suivent un décours temporel qui se calque sur le décours temporel des amnésies transitoires induites par ces traitements. Ainsi sont souvent retenues les modifications biologiques qui interviennent après des stimulations aigues sans qu'elles soient maintenues à long terme. Par exemple, le fait que l'expression d'une protéine qui joue un rôle critique dans la phase de maintenance de la LTP (Arc pour activity-regulated cytoskeletal-associated protein) soit augmentée dans le girus denté de l'hippocampe après ECS aigues mais diminuée après ECS chroniques a incité Larsen et al. (2005) a suggéré son implication dans le déclin de consolidation de mémoire plutôt que dans les effets bénéfiques de la thérapie électroconvulsive. Plus généralement, de part ses caractéristiques, les effets sur la plasticité synaptique hippocampique mis en évidence par des modifications de la LTP sont souvent considérées comme susceptibles d'expliquer les problèmes de mémoire après ECS/ECT (voir par exemple Kato, 2009). Les arguments avancés sont de différents ordres. La LTP hippocampique est un mécanisme impliqué dans les mécanismes de mémoire. Ses modifications par les ECS/ECT ont une durée moyenne comparable au trouble d'amnésie transitoire induit par ce traitement. De part le lien fonctionnel entre LTP et transmission glutamatergique, il a d'ailleurs été proposé que la kétamine, antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA et donc bloqueur des mécanismes de LTP, utilisée comme agent anesthésique pourrait permettre d'obtenir l'effet antidépresseur de l'ECT tout en minimisant les effets secondaires (Pour revue voir Gregory-Roberts et al., 2010).

Une piste de plus en plus suivie pour étudier les effets biologiques des ECS/ECT sur la mémoire est de considérer les effets biologiques induits spécifiquement par les ECS/ECT par comparaison avec les effets biologiques induits par des traitements chroniques pharmacologiques. Ainsi, parce qu'ils retrouvent les mêmes modifications de plasticité synaptique, y compris de LTP, après un traitement à la fluoxétine et par électroconvulsothérapie, Stewart and Reid (2000) suggèrent que les modifications décrites sont liées aux propriétés antidépresseurs que ces traitements partagent et pas aux effets secondaires qui les distinguent. Par contre, au niveau histologique, les ECS comparées aux traitements pharmacologiques antidépresseurs entraînent un bourgeonnement des fibres moussues dans l'hippocampe, qui n'est pas observé avec les traitements pharmacologiques antidépresseurs (Lamont et al., 2001). Une telle spécificité pourrait être impliquée dans les déficits de mémoire antérograde qui affectent transitoirement certains patients traités par ECT, mais pourrait aussi expliquer la plus grande efficacité du traitement pas stimulation.
Plus généralement, si certains mécanismes liés à la plasticité neuronale, modifiés par les stimulations électroconvulsives peuvent être impliqués dans les effets secondaires induits par ce type de traitement, ils ne peuvent l'être globalement. Par exemple il est clairement établi que le BDNF stimulé par les ECS/ECT joue un rôle antidépresseur. En dehors de l'augmentation de cette protéine et de son expression par les traitements antidépresseurs de type électroconvulsif et pharmacologique, il a été montré que le BDF infusé dans le cerveau de 2 modèles animaux de dépression avait un effet antidépresseur et qu'enfin le stress diminuait son expression (Siuciak et al 1994; Shirayama et al, 2002).

Au total, nous proposons que les effets thérapeutiques et les effets secondaires des stimulations électroconvulsives reposent sur les mêmes mécanismes biologiques liés à la neuroplasticité et à la neurogénèse. Dans ce domaine, les résultats présentés ici tendent à montrer que les effets des stimulations sont de plus grandes amplitudes que les effets induits par les traitements pharmacologiques. Cette potentialisation pourrait contribuer à une meilleure efficacité des stimulations tout en dépassant le niveau seuil de plasticité et de neurogénèse à partir duquel l'effet délétère sur la mémoire est atteint. Si cette hypothèse est confirmée l'étude précise des amplitudes et des cinétiques des différentes modifications biologiques induites par les ECS/ECT devrait permettre d'adapter les protocoles chez l'Homme pour garder les effets bénéfiques tout en minimisant les effets secondaires.

## Ce qu'il faut retenir

Comme, nous l'avons vu les ECS/ECT semblent modifier un très grand nombre de paramètres biologiques impliqués dans plusieurs grandes fonctions cérébrales mais ceci dans un nombre limité de structures cérébrales qui incluent l'hippocampe et les structures parahippocampiques, l'hypothalamus et le cortex préfrontal. La difficulté est de trouver le lien entre ces différentes modifications et d'envisager les cascades d'évènements mises en jeu. La diversité des paramètres de stimulation utilisés dans chaque étude, le manque de consensus sur le type de paramètres qui mimerait au mieux l'ECT et le choix du modèle animal sont des facteurs limitant pour ce type de synthèse.

Au niveau de l'hippocampe, une des hypothèses est que la prolifération endothéliale induite par les ECS/ECT pourrait fournir les éléments de construction d'une nouvelle vascularisation en réponse à une augmentation des exigences en ressources métaboliques et énergétiques liée à l'induction d'une stimulation synaptique. Cette prolifération endothéliale pourrait stimuler une prolifération cellulaire de type neuronal et glial. La prolifération neuronale serait liée à la fois à une augmentation de la division des précurseurs neuronaux et à une augmentation de la survie neuronale soit de neurones matures soit des neurones nouvellement formés. Les effets neuroprotecteurs des ECS/ECT pourraient être liés à une régulation positive de certains facteurs de croissance comme à une régulation négative de facteurs pro-apoptotiques. En dehors de son rôle dans la phagocytose locale de débris neuronaux en lien avec le renouvellement des synapses et la mort d'un certain nombre de cellules nouvellement formées, l'activation gliale induite par les ECS/ECT, participerait aux processus de neurogénèse et de neuroprotection.

La régulation positive d'un grand nombre de paramètres qui interviennent dans la régulation du glutamate est en faveur de l'hypothèse d'une augmentation du métabolisme énergétique mais aussi de la neurotransmission glutamatergique après ECS/ECT. L'augmentation de la neurotransmission glutamatergique pourrait être impliquée dans l'augmentation des capacités
de LTP des cellules granulaires. Cet effet pourrait alors être potentialisé par la plus grande sensibilité de ces cellules quand elles sont nouvellement formées conduisant à des modifications structurales et fonctionnelles de l'hippocampe.

Au total, les modifications hippocampiques pourraient se répercuter fonctionnellement sur les structures cérébrales directement connectées comme le cortex préfrontal et l'hypothalamus. Par exemple, dans la mesure où l'hippocampe est connu pour fournir une rétro-action négative sur l'axe hypothalamo-hypophysaire une activation hippocampique par les ECS/ECT pourrait entraîner une réduction de l'hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophysaire.

La majorité des résultats décrits dans ce chapitre a été obtenue chez l'animal « naïf ». Par principe il n'est pas acquis que les modifications biologiques induites par les ECS chez ces animaux soient de même nature et/ou de même amplitude que chez des animaux qui présentent à l'état basal les modifications biologiques liées à la maladie. Pour qu'ils soient définitivement validés, les résultats doivent être confirmés dans des modèles animaux qui miment un spectre large des troubles apparentés à la dépression et au final chez l'Homme. Dans cette perspective, le développement de modèles animaux qui présentent des altérations comportementales associées aux modifications biologiques évocatrices de la dépression est une étape incontournable. Dans une grande partie des études citées dans ce chapitre, les auteurs ont pris soin de montrer que les effets biologiques des ECS mis en évidence étaient associés à des effets comportementaux en utilisant des tests qui induisent en aigu un trouble focalisé (voir pour exemples Li et al., 2007 ; Shirayama et al., 2002 ; Sartorius et al., 2003b). Mais seulement quelques études ont utilisé des modèles développés pour la dépression (Biedermann et al., 2011 ; Dong et al., 2010 ; Gersner et al., 2010 ; Jiménez-Vasquez et al., 2000 ; 2007 ; Luo et al, 2011 ; Sartorius et al., 2007). La validation de modèles animaux en particulier de souris modifiées génétiquement est en cours et devrait permettre des avancées dans la compréhension des mécanismes biologiques liés aux effets bénéfiques et secondaires de l'ECT (pour exemple voir Kasahara et al., 2008). Chez l'Homme, les données les plus cruellement absentes concernent les effets biochimiques de l'ECT. Leur exploration en toute innocuité dépend du développement de techniques spécifiques. Les espoirs reposent en grande partie sur le développement de l'imagerie moléculaire actuellement en plein essor, comme l'imagerie du proton par spectroscopie de résonance magnétique (SRM). Dans cette perspective, certaines équipes développent une recherche translationnelle pour proposer à la recherche clinique des marqueurs prouvant l'absence de perte neuronale et des marqueurs de l'efficacité thérapeutique des ECT (Busnello et al., 2006 ; Sartorius et al., 2003a ; 2003b ; 2009).
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RUSTOM M., GUILLIN O.

Mahmoud RUSTOM, interne en psychiatrie –Université de Rouen.

Olivier GUILLIN, Praticien Hospitalier du Rouvray, Psychiatre et Docteur en Neuroscience. Unité INSERM 614 - CHU Charles Nicolle Université de Rouen.

L'électroconvulsivothérapie (ECT) est un moyen thérapeutique qui utilise le courant électrique afin d'induire une dépolarisation neuronale et une crise d'épilepsie généralisée. Ce procédé fut découvert par Bini et Cerletti dans les années 1930 et fut très largement utilisé par la suite. Néanmoins, les mécanismes qui sous-tendent ses effets thérapeutiques sont incomplètement élucidés et de nouvelles pistes de recherche se poursuivent encore.

En dehors des effets directs des antidépresseurs sur les neurotransmetteurs classiques comme la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine, les évidences expérimentales se sont accumulées sur les dernières années pour montrer que les neurotrophines pouvaient, au moins en partie participer à l'effet des antidépresseurs. C'est donc tout naturellement que des études ont évalué les effets de l'ECT sur les neurotrophines chez l'animal et chez l'homme.

L'objet de cette revue est d'exposer les résultats sur les effets de l'ECT sur les neurotrophines chez l'homme. Pour ce faire, nous commencerons par un rappel sur les neurotrophines, puis nous nous intéresserons aux liens entre « stress, dépression et neurotrophines » avant de présenter les différentes études concernant les effets des ECT sur les différentes neurotrophines.

Les Neurotrophines

Les neurotrophines constituent une famille de protéines dont le chef de file est le nerve growth factor (NGF) et qui comprend le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), la neurotrophine 3 (NT-3), la neurotrophine 4/5 (NT-4/5). Cette famille est définie par une haute homologie de séquence entre ses membres et une haute affinité pour une famille de récepteurs tyrosine kinase, les Trk (tropomyosin-related kinase) (Thoenen et al. 1991; Thoenen et al. 1995).

La mise en évidence d'une protéine dont la fonction est de permettre la survie des neurones date des années 40 avec les travaux de Bueker qui isole une protéine dont les propriétés sont de permettre le développement des neurones. Il sera appelé le Nerve Growth Factor (NGF) (Levi-Montalcini et al. 1987). Les travaux ultérieurs montreront que cette protéine de 140 kDA, extraite de la glande sous maxillaire de souris, forme un pentamère composé de trois sous unités (2α,1β,2γ), seule la sous-unité β étant responsable de l'activité biologique de la protéine.

Les neurones, que l'on dit sensibles au NGF, peuvent être séparés en deux groupes : ceux qui dérivent de la crête neurale et ceux qui appartiennent au système nerveux central, parmi lesquels les neurones cholinergiques semblent être une cible préférentielle (Maness et al. 1994). L'effet du NGF sur les cellules dérivant de la crête neurale est de permettre la différenciation, la pousse dendritique et la stimulation de la synthèse de catécholamines ainsi que de neuropeptides (Maness et al. 1994). Dans le système nerveux central, l'administration exogène de NGF induit la prolifération et la survie des neurones alors que celle d'un antisérum anti-NGF induit l'interruption du développement, de la différenciation et de la survie des cellules sensibles au NGF (Maness et al. 1994) (Gnahn et al. 1983).
La question de l'existence d'autres facteurs neurotrophiques s'est posée lorsqu'il a été observé que le NGF exerçait son rôle trophique sur une catégorie particulière de neurones, sans modifier la survie d'autres catégories de neurones centraux (Konkol et al. 1987), et que le NGF n'avait pas d'effet central après la naissance sur des neurones sensibles à cette neurotrophine durant le développement (Gnahn et al. 1983). La purification d'extraits de cerveau de porc permit alors l'isolement d'un polypeptide ayant un poids moléculaire et un point isoélectrique très proche de celui du NGF, que l'équipe de Barde appela le BDNF (Barde et al. 1982).

Le clonage du BDNF de porc (Leibrock et al. 1989), de souris (Hofer et al. 1990) et humain (Rosenthal et al. 1990) fut suivi de celui de protéines ayant des homologies de séquence importantes avec le NGF et le BDNF que l'on nomma NT-3 (Ernfors et al. 1994) (Hohn et al. 1990) (Jones et al. 1990) (Maisonpierre et al. 1990 a) et NT-4/5 (Berkemeier et al. 1991) (Ip et al. 1992).

Le niveau d'expression de la NT-3 est supérieur à celui du NGF et du BDNF aux stades embryonnaire et néonatal, régressant au stade adulte. Par contre, l'expression du BDNF augmente de façon linéaire au cours du développement atteignant son niveau maximal à l'âge adulte (Maisonpierre et al. 1990 b).

Chez l'homme, la protéine du BDNF est présente dans toutes les régions corticales, le marquage étant plus important dans les cellules pyramidales des couches V-VI et II-III (Murer et al. 2001). Dans l'hippocampe, ce sont les cellules granulaires du gyrus denté et de la corne d'Ammon qui sont le plus fortement marquées, les fibres des couches CA3 et CA4 l'étant également (Murer et al. 2001). Le claustrum et le complexe amygdalien expriment fortement la protéine du BDNF comme c'est le cas du noyau caudé, du putamen et du noyau accumbens (Murer et al. 2001). Dans les ganglions de la base, le marquage est particulier puisque apparaissant sous forme de patches, ce qui correspond à une localisation striosomale (Murer et al. 2001). En périphérie, l'ARNm du BDNF est exprimé dans le cœur et le poumon (Hofer et al. 1990) et sur les plaquettes sanguines (Yamamoto et al. 1990). Une synthèse de BDNF a également été mise en évidence dans les cellules de Schwann (Acheson et al. 1991).

Par ailleurs, l'expression génique des neurotrophines est régulée par l'activité électrique du neurone. Les approches d'épileptogénèse, pharmacologiques et physiologiques, permettent de soutenir l'existence de ce mécanisme de régulation génique. En effet, le "kindling" induit par la répétition de stimulations électriques infraliminaires entraîne une amplification de l'activité électrique du neurone qui culmine en une crise généralisée. L'application de stimulations électriques induisant un kindling dans l'hippocampe ventral entraîne une augmentation de l'expression de l'ARNm du NGF et du BDNF dans le gyrus denté, le cortex pariétal et pyriforme (Ernfors et al. 1991). Secondairement à ce même type de stimulation, l'expression de l'ARNm du BDNF augmente dans la couche des cellules pyramidales de l'hippocampe et dans l'amygdale (Ernfors et al. 1991). L'induction d'une activité épileptiforme dans l'hippocampe entraîne une augmentation de l'expression de l'ARNm du NGF dans l'hippocampe et le néocortex (Gall et al. 1989), ainsi que de l'ARNm du BDNF dans l'hippocampe, le néocortex, l'amygdale, le claustrum, le tubercule olfactif antérieur et l'hypothalamus ventromédian (Isackson et al. 1991).

En ce qui concerne les fonctions des différentes neurotrophines, les différentes expérimentations ont pu mettre en évidence plusieurs rôles dont les principaux sont i) un rôle neurotrophique favorisant à la fois la survie mais également la repousse neuronale ii) la modulation de la transmission synaptique (GABAergique, glutamatergique et dopaminergique) iii) une implication du BDNF dans la « potentialisation à long terme » des synapses.

Les différentes neurotrophines ne permettent pas la survie et la différentiation des
mêmes populations de neurones dans le système nerveux central (Thoenen et al. 1991). Par exemple, le BDNF, la NT-3 et la NT-4/5 possèdent un rôle trophique pour les neurones dopaminergiques au stade embryonnaire, ce qui n'est pas le cas du NGF (Hyman et al. 1991). Les neurones cholinergiques sont par contre sensibles au NGF comme au BDNF (Alderson et al. 1990). Le BDNF est également indispensable à la survie et à la différentiation des neurones corticaux et hippocampiques (Ghosh et al. 1994) (Lindholm et al. 1996) (Lowenstein et al. 1996).

Par ailleurs, les neurotrophines, et notamment le BDNF, modifient la transmission synaptique de façon différente selon le type de neurones et de neurotransmetteurs. Elles potentialisent les réponses au glutamate des synapses hippocampiques immatures, les réponses dopaminergique via son rôle dans le contrôle de l'expression génique du récepteur D3 et diminuent les réponses GABAergiques.

**Neurotrophines et dépression** (Monteggia et al. 2004)(Duman et al. 2006)(Sahay et al. 2007)(Groves et al. 2007)(Krishnan et al. 2008)

Au cours des 50 dernières années, la recherche dans le domaine de la dépression était dominée par l'hypothèse monoaminergique, postulant qu'une baisse du seuil basal de sérotonine, noradrénaline et probablement de dopamine pouvait être à l'origine de la physiopathologie et du maintien des symptômes dépressifs. Cependant, l'absence d'efficacité absolue ainsi que la latence (2 à 3 semaines) des traitements antidépresseurs spécifiques des monoamines a amené à supposer que les déficits monoaminergiques ne reflètent pas la physiopathologie de la dépression mais sont un reflet du dysfonctionnement synaptique. Ceci a conduit à de nouvelles pistes de recherche dont les neurotrophines.

Au cours des quinze dernières années, de nombreuses études se sont dans un premier temps intéressées à l'action du stress sur les neurotrophines dans des modèles animaux. Le stress est un modèle utilisé pour étudier les altérations des structures et des fonctions cérébrales car les troubles de l'humeur sont souvent précipités par le stress aigu ou chronique. Le stress chronique entraine entre autre une atrophie neuronale dans certaines régions cérébrales, en particulier l'hippocampe. Ce constat fut le prémisse à la recherche dans le domaine des neurotrophines.

Par la suite, il a été démontré chez le rongeur que le stress induisait une diminution de l'expression de certaines neurotrophines, dont le BDNF, le NGF, la NT-3, ainsi que le VEGF, un facteur de croissance de l'endothélium vasculaire. Dans la suite, il fut constaté des modifications de l'expression du BDNF dans le sérum de populations de patients déprimés ainsi qu'une atrophie neuronale et plus particulièrement une diminution du volume hippocampique chez des patients déprimés. Par ailleurs, la majorité des études sont concordantes dans les sens où les traitements antidépresseurs, toutes classes confondues, augmentent l'expression des neurotrophines (Nibuya et al. 1995) et plus particulièrement du BDNF, mais également du GDNF qui se trouverait diminué chez les patients déprimés et maniaques (Zhang et al. 2008)(Zhang et al. 2010), ainsi qu'une augmentation de la neurogénèse hippocampique (Sahay et al. 2007). A noter également que des études en post mortem retrouvaient une expression diminuée dans l'hippocampe de sujets ayant souffert de dépression ainsi qu'une augmentation de l'expression du BDNF chez les patients traités par antidépresseurs en comparaison de ceux qui n'étaient pas traités au moment du décès (Dunham et al. 2009)(Chen et al. 2001).

Ces résultats indiquent que les neurotrophines pourraient jouer un rôle dans la physiopathologie de la dépression et dans le mode d'action des thérapeutiques utilisées dans la dépression.
# Neurotrophines, dépression et électroconvulsivothérapie chez l'Homme : revue de la littérature

L'éléctroconvulsivothérapie est un traitement de choix dans les dépressions sévères résistantes avec ou sans éléments psychotiques. La plupart des études retrouvent un taux d'efficacité entre 60 et 80% et ce, même dans les dépressions résistantes aux antidépresseurs (voir Partie III chapitre 2).

La neurotrophine la plus étudiée dans la dépression est le BDNF et nous présenterons dans un premier temps les études portant sur l'ECT et le BDNF chez l'Homme.

## BDNF et ECT

Toutes les études présentées ci-dessous ((Bocchio-Chiavetto et al. 2006) (Marano et al. 2007) (Okamoto et al.,2008) (Ferandes et al. 2009) (Gronli et al. 2009) (Piccini et al.,2009)) ont plusieurs caractéristiques communes, à savoir qu'il s'agit de dépressions résistantes aux antidépresseurs, chez des patients bipolaires ou unipolaires. Par ailleurs dans toutes ces études, les traitements antidépresseurs ont été maintenus entre 1 semaine (Okamoto et al.,2008) et 4 semaines (Piccini et al.,2009) avant l'étude puis maintenus sans modification de posologie ou de classe pendant toute la durée de l'étude sauf pour l'étude de Marano et al. publiée en 2007 dans laquelle 14 patients sur 15 sont sous traitement antidépresseur et 10 d'entre eux à posologie stable. Seule l'étude de Piccini fait mention des traitements thymorégulateurs (Piccini et al.,2009); ils ont étés interrompus 3 jours avant la première ECT puis pendant toute la durée de l'étude. Il faut savoir que les traitements thymorégulateurs de type antiépileptiques augmentent le seuil épileptogène et qu'il est par conséquent préférable de ne pas les délivrer la veille de l'ECT. En ce qui concerne le traitement par lithium, il est souhaitable d'abaisser la posologie afin d'abaisser la concentration plasmatique pour éviter des signes d'intolérance après la séance d'ECT. Les traitements antipsychotiques quant à eux abaissent le seuil épileptogène et étaient arrêtés avant le début des ECT.

Certaines études ont utilisés comme échelle d'évaluation de la dépression la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (Bocchio-Chiavetto et al. 2006), d'autres l'échelle de Hamilton (HRSD) (Marano et al. 2007) (Ferandes et al. 2009) (Piccini et al.,2009), et pour certaines les 2 échelles (Gronli et al. 2009). Toutes les études ont étés effectuées chez l'adulte.

Dans toutes les études, les séances d'ECT étaient effectuées à un rythme de 2 à 3 séances par semaine. Le nombre total de séances variaient en fonction des études allant de 4 à 12 séances en fonction de l'efficacité clinique. La durée de la crise d'épilepsie était jugée satisfaisante au-dessus de 20 ou 25 secondes selon les études. Le positionnement des électrodes était bilatéral dans les études de Marano et al. (2007), Bocchio-Chiavetto et al. (2006), Okamoto et al. (2008), Piccini et al. (2009) ; unilatéral dans les études de Gronli et al. (2009), et Ferandes et al. (2009).

Les paramètres de réglage de la machine à ECT étaient identiques pour Bocchio-Chiavetto et al., Ferandes et al., à savoir qu'ils utilisaient un « Brief pulse square wave », une fréquence F = 30-70 Hz, une intensité I = 0,9 A, un pulse width = 1 ms, Durée maximale Dmax = 8 s, une charge maximale Cmax = 504 mC. Les réglages dans l'étude de Okamoto et al. étaient sensiblement identiques avec : « Brief pulse square wave », une fréquence F = 10-70 Hz, une intensité I = 0,9 A, un pulse width = 0,5 ms, Durée maximale Dmax = 8 s, une charge maximale Cmax = 504 mC. Pour les études de Marano et al. ainsi que Gronli et al., la charge est calculée en fonction de l'âge. Quant à l'étude de Piccini et al., les paramètres ne sont pas mentionnés dans l'article. L'ensemble des études recense une amélioration significative des ECT sur les symptômes dépressifs avec des taux de patients « répondeurs » compris entre 67% (Okamoto et al. 2008) et 87% (Marano et al.2007) et en « rémission »
compris 33% (Okamoto et al. 2008) et 80% (Gronli et al.) des patients.

Les concentrations de BDNF initiaux variaient en fonction des études essentiellement selon qu’il s’agissait d’un dosage du BDNF sérique ou plasmatique. En effet, le taux de BDNF sérique est plus élevé car le BDNF est stocké en partie non négligeable dans les plaquettes. La durée du renouvellement du stock sérique de BDNF est évaluée à 10 jours ce qui correspond au renouvellement des plaquettes, et de 6 minutes pour le pool plasmatique de BDNF.

Nous avons résumé les résultats de la revue de la littérature dans le tableau qui suit.

INSERER ICI

tableau intitulé **<u>Partie II Chapitre 2 O Guillain – Histologie et biochimie chez l'homme</u>**
Dans les études d'Okamoto et al. et de Piccini et al., deux sous-groupes étaient définis en fonction de la réponse thérapeutique. Okamoto et al. avaient distingué le sous-groupe « répondeurs » (définit par les patients qui ont une baisse de 50% sur l'échelle de la Hamilton) et le sous-groupe des « non répondeurs ». Piccini et al. avaient quant à eux différencié les 2 sous-groupes de patients en « rémission » et « non rémission » définis par un score à l'échelle de Hamilton à 21 items inférieur à 10 pendant au moins une semaine. Dans ces 2 études, les 2 sous-groupes correspondant aux patients « répondeurs » et « en rémission » présentaient une augmentation significative des concentrations de BDNF entre le début et la fin des ECT alors que dans les 2 autres sous-groupes, ils ne retrouvaient pas d'augmentation significative des concentrations de BDNF. Il est à noter également que dans l'étude d'Okamoto et al, 5 patients sur 18 présentaient une dépression avec symptômes psychotiques et que ces 5 patients ont tous baissés leur score à l'échelle de Hamilton de plus de 50%. L'étude de Marano et al. montrait un résultat à peu près similaire puisque ils retrouvaient une augmentation significativement plus importante du taux de BDNF chez les patients présentant des symptômes psychotiques après le terme de l'étude.

Sur l'ensemble des études, 3 études parmi les 6 retrouvaient une augmentation significative des concentrations de BDNF (Marano et al., Piccini et al., Bocchio-Chiaveto et al.) et 3 études sur 6 ne le montraient pas (Okamoto et al., Gronli et al., Fernandes et al.). Pour les études positives, l'augmentation des concentrations de BDNF était comprise entre 14% (Bocchio-Chiavetto et al.) et 42% (Piccini et al.).

Dans l'étude d'Okamoto et al., les auteurs ne retrouvaient pas d'augmentation des concentrations de BDNF sur l'ensemble des patients mais cela peut s'expliquer par le fait que les auteurs avaient recrutés des patients particulièrement résistants comme en témoigne les taux bas de patients répondeurs (67%) et en rémission (33%). De plus, ils retrouvaient une augmentation significative des concentrations de BDNF (p=0,025) dans le sous-groupe correspondant aux patients répondeurs. On peut donc considérer que cette étude est tout de même positive. Quant à l'étude de Gronli et al., elle ne porte que sur 10 patients ce qui peut expliquer le fait qu'ils ne retrouvaient pas cette augmentation significative des concentrations de BDNF.

Au final, nous constatons ainsi qu'au vu de la littérature, la majorité des études rapporte une augmentation des concentrations de BDNF au terme d'une série de séances d'ECT.

Par ailleurs, de nombreuses études ont constatées un taux bas de BDNF dans les dépressions, qu'elles soient unipolaires ou bipolaires, qui peut être corrélaté à une diminution de la matière grise, en particulier de l'hippocampe chez les patients déprimés. Le volume hippocampique étant lui-même corrélaté à l'expression des facteurs neurotrophiques et plus particulièrement du BDNF. Par conséquent, l'augmentation du taux de BDNF est une des hypothèses de l'action « antidépressive » des ECT pouvant également expliquer l'augmentation du volume hippocampique chez les patients en rémission (Taylor et al. 2008).

## GDNF (Glial cell-line derived neurotrophic factor) et ECT

Le GDNF est une neurotrophine impliquée dans la survie des neurones dopaminergiques (Lin et al. 1993). Une étude récente de Zhang et al. de 2009 (Zhang et al. 2009) retrouvait des concentrations sériques basses de GDNF chez des patients déprimés alors que d'autres études retrouvaient des concentrations normales de GDNF chez des patients déprimés traités au long cours par antidépresseurs suggérant que les traitements antidépresseurs peuvent normaliser les concentrations de GDNF.

Il s'agit de la seule étude qui porte sur les effets des ECT sur le GDNF chez l'Homme : 16 patients présentant un épisode dépressif majeur (échelle de Hamilton ≥ 18) résistant (stade III de Thase et Rush de 1997) étaient traités par ECT, à raison de 3 séances par semaine pendant 4
semaines consécutives avec un positionnement bilatéral des électrodes. Les paramètres de réglage de la machine à ECT étaient « Brief pulse square wave », une fréquence F = 10-70 Hz, une intensité I = 0,9 A, un pulse width = 0,5 ms, Durée maximale Dmax = 8 s, une charge maximale Cmax = 504 mC. Les différents traitements antidépresseurs étaient maintenus une semaine avant le début des séances puis pendant toute la durée de l'étude. Le dosage du GDNF était effectué avant le début des ECT (To) puis 7 jours après la fin de la douzième séance (T1).

Les auteurs retrouvaient une augmentation significative des concentrations de GDNF entre To et T1 (p=0,02). De plus, cette augmentation était également significative chez les patients répondeurs (diminution de plus de 50% de l'échelle de Hamilton, soit 69% de l'effectif) (p=0,033) et elle n'était pas significative dans le groupe des patients non répondeurs (p=0,135).

Ainsi, une seule étude rapporte l'effet des ECT sur le GDNF et montrait une augmentation du taux de GDNF après ECT chez l'Homme. D'autres études sont nécessaires pour confirmer ce résultat. Néanmoins, certaines études montrent une augmentation du GDNF par les traitements antidépresseurs et les traitements thymorégulateurs chez les patients déprimés (mais également en accès maniaque) suggérant la possible implication du GDNF à la fois dans la pathophysiologie de la dépression et de l'effet antidépresseur des différentes thérapeutiques (Zhang et al. 2008)(Zhang et al. 2010). Les deux études mettent en évidence des concentrations de GDNF significativement plus basses chez les patients présentant un trouble de l'humeur et une augmentation de ces concentrations après instauration d'un traitement, qu'il soit médicamenteux ou par ECT.

## NGF (Nerve growth factor), NT-3 (Neurotrophin-3), NPY (Neuropeptide Y) et ECT

Le NGF, NT-3 et NPY sont tous les 3 différentes neurotrophines impliqués dans la neurogénèse et potentiellement dans la dépression. L'effet de l'ECT et de l'épilepsie sur ces trois neurotrophines a été largement étudié chez le rongeur et on citera par exemple la revue de Mathé (Mathé et al. 1999).

Chez l'Homme, Gronli et al. (2009) ont étudié l'effet des ECT sur les concentrations sériques de ces trois neurotrophines chez des patients présentant des dépressions résistantes traités par ECT. Nous vous renvoyons au chapitre ci-dessus « BDNF et ECT » en ce qui concerne la méthodologie de cet article. Dans cet article portant sur 15 patients dont 10 traités par ECT, des bilans biologiques avec dosage des concentrations des différentes neurotrophines avaient été effectués avant le début de l'étude, à J10, et à la fin de l'étude. Par ailleurs, certains dosages supplémentaires avaient été effectués juste avant l'ECT puis à 5 minutes après la fin de l'ECT.

Les auteurs ne retrouvaient pas d'augmentation significative du NGF, et NT-3 à la fin de l'étude. Une augmentation statistiquement significative du NPY était constatée mais elle était incertaine compte tenu du fait que cette augmentation ne concernait que 2 patients sur les 10. A noter également qu'une augmentation significative de la concentration sérique du NPY avait été retrouvée sur les dosages effectués 5 minutes après la séance d'ECT (p< 0,05).

Par ailleurs, les auteurs retrouvaient une corrélation significative entre le score à l'échelle de Hamilton au début de l'étude et la concentration initiale de NGF (p<0,01), ainsi que pour le score final à l'échelle de Hamilton et les concentrations de NT-3 et NPY à la fin de l'étude (p<0,01).

Cette étude ne retrouvait pas les résultats constatés chez l'animal à savoir une augmentation des différentes neurotrophines après des séances d'ECT.

En conclusion, les ECT entraînent des modifications des concentrations des neurotrophines chez les patients déprimés avec en particulier une augmentation des concentrations sériques et plasmatiques de BDNF pouvant expliquer en partie l'effet antidépresseur des ECT. Cela permet également de comprendre les effets neurtrophiques avec augmentation du volume de certaines régions cérébrales dont l'hippocampe des différentes thérapeutiques antidépressives. Les ECT ont donc des effets semblables aux traitements antidépresseurs sur les neurotrophines. Cependant, d'avantage d'études est nécessaire afin de confirmer ces résultats.
## Ce qu'il faut retenir

* Les neurotrophines ont un rôle :

- neurotrophique favorisant à la fois la survie des neurones

- sur la modulation de la transmission synaptique

- dans la « potentialisation à long terme » des synapses

- dans le mécanisme d'action des antidépresseurs.

* Les concentrations des neurotrophines sont abaissées dans la dépression.

* Les ECT entraînent une augmentation des concentrations de BDNF et GDNF.

* L'augmentation des concentrations des neurotrophines par les ECT est corrélée à l'efficacité des ECT.

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Excitabilité corticale et ECT : la théorie de l'effet anticonvulsivant

André GALINOWSKI

Inserm U797, CEA – INSERM U1000 ‘Neuroimagerie & Psychiatrie’, I2BM, IFR49 ; Université Paris-Sud & Université Paris Descartes, Service Hospitalier Frédéric Joliot, F-91400 Orsay, France
andre.galinowski@cea.fr

Le relatif discrédit de l'ECT (électroconvulsivothérapie), en dépit de sa grande efficacité et d'une tolérance améliorée par les conditions actuelles de son administration, repose en partie sur notre ignorance de ses mécanismes d'action à la différence des médicaments psychotropes. Avant de provoquer une cascade de réactions biochimiques, endocriniennes et neuroplastiques, les effets de l'ECT sont électrophysiologiques. L'hypothèse erronée d'une incompatibilité entre épilepsie et schizophrénie (von Meduna), qui allait conduire au déclenchement thérapeutique de crises convulsives induites par le cardiazol puis par l'électricité, témoignait déjà du rôle joué par l'excitabilité corticale dans les conceptions physiopathologiques de l'époque. Il n'est pas rare de voir la dépression d'un patient épileptique améliorée par une crise spontanée. Dans les années 1980, Harold Sackheim s'interroge sur la brièveté (moins d'une minute) de la crise d'épilepsie généralisée observée chez les malades qui guérissent, alors que les crises prolongées sont inefficaces (Sackheim et al, 1983 ; Sackheim, 1999). Pour lui le mécanisme thérapeutique de l'ECT doit être recherché non dans la crise elle-même mais dans les processus inhibiteurs qui mettent fin à cette crise. Même si la majorité des travaux qui seront ici résumés date de cette époque, l'étude plus récente de l'excitabilité corticale modulée par l'ECT et de ses soubassements neurobiologiques au niveau tissulaire (imagerie en particulier) et cellulaire (biologie moléculaire) jette une lumière nouvelle sur la théorie de l'effet anticonvulsivant de l'ECT.

## La crise convulsive

La crise convulsive, décharge synchrone des neurones corticaux, ne s'arrête pas à la suite d'un épuisement des ressources énergétiques cellulaires. Les ondes lentes (EEG) de la phase clonique correspondent sur le plan neurocellulaire à un état de dépolarisation puis d'hyperpolarisation induite par le choc électrique. C'est alors que se mettent en place les processus inhibiteurs. Le tableau 1 résume les arguments en faveur de cette inhibition active (d'après Sackheim, 1999).

Augmentation du seuil convulsivant tout au long du traitement ECT

Diminution de la durée de la crise tout au long du traitement ECT

Diminution localisée du flux sanguin cérébral et de la consommation de glucose

Persistance d'ondes lentes (delta) de grande amplitude à l'EEG

Effet anticonvulsivant de l'ECS dans les modèles animaux d'épilepsie
# Effet anticomitial de l'ECT en cas d'état de mal

* ECS: électrochoc chez l'animal

## Tableau 1: effets anticonvulsivants de l'ECT

### Le seuil convulsivant

Le seuil convulsivant correspond à la charge électrique minimale qui déclenche une crise généralisée de durée suffisante. Ce seuil, qui peut rester stable mais ne diminue jamais, augmente en moyenne de 40 à 100% pendant la durée de la cure ECT (Shapira et al, 1996, Sackheim, 1999). Alors que la mesure du seuil à la première séance varie en fonction de la morphologie de la boîte crânienne, les mesures suivantes chez un même patient représentent la résistance croissante à l'induction d'une crise.

L'augmentation du seuil n'est pas durable (au mieux quelques semaines). Elle semble nécessaire à un effet thérapeutique. En utilisant un seuil initial efficace mais peu élevé, Sackheim et al (1986) ont montré que l'ECT bilatéral entraînait une plus grande augmentation de ce seuil que l'ECT unilatéral et que les patients améliorés par l'ECT unilatéral avaient les seuils les plus hauts au cours du traitement. Même si les patients qui rechutent et auxquels on propose une nouvelle cure d'ECT ont généralement le même seuil que lors de la première série, la baisse du seuil n'apparaît pas comme un marqueur prédisant la rechute.

L'augmentation du seuil au cours de l'ECT est significativement liée à l'âge (de façon non linéaire, surtout au delà de 55 ans), au nombre de séances et à l'amélioration thérapeutique. Ces associations sont surtout retrouvées avec l'ECT unilatéral administré à un seuil élevé. Paradoxalement, le seuil convulsivant initial est plus bas en cas d'administration unilatérale (40 % des patients nécessitent moins de 50 mC) par rapport au placement bilatéral (le seuil est inférieur à 50 mC chez seulement 7% des patients), mais l'ECT unilatéral exige des niveaux d'énergie plus élevés pour être efficace (Sanchez et al, 2009). Mukherjee (1989) observe le même lien entre augmentation du seuil au cours de la cure et efficacité thérapeutique sur une série de patients maniaques, dont l'affection répond pourtant à d'autres mécanismes physiopathologiques. Les études négatives (comme Shapira et al, 1996) partent d'un seuil initialement trop élevé chez la majorité des patients, ne permettant plus de mesurer l'augmentation au cours de la cure. Ces études cliniques reposent sur une titration du seuil qui reste empirique et ne permet pas la multiplication des stimulations proches du seuil qui permettrait une mesure plus exacte, en particulier par crainte de déclencher un état de mal épileptique.

## Rôle du GABA et des opioïdes endogènes : arguments neurobiologiques.
L'ECS (électrochoc chez l'animal), qui libère du GABA dans le cortex et le striatum (Green et Vincent, 1987) lors d'administrations répétées, élève le seuil convulsivant de toute une série de susbtances d'activité GABAergique administrées à l'animal (dont la bicuculline et le pentylènetétrazol), sauf si la charge électrique est elle-même infraconvulsivante. L'ECS supraseuil n'a quant à lui aucun effet si les convulsions sont déclenchées par des substances convulsivantes sans activité GABAergique directe comme la strychnine (antagoniste de la glycine) ou la quizapine (agoniste sérotoninergique) (Green et al, 1982). A la suite des ECS la densité des récepteurs GABA<sub>B</sub> tissulaires est augmentée (Lloyd et al, 1985).

Lors d'une série d'ECS, la quantité d'opioïdes endogènes augmente ainsi que la densité de plusieurs sous-types de récepteurs opioïdes (Tortella et al, 1989). L'injection intraventriculaire de LCR prélevé chez des chats ayant reçu des ECS, à des chats naïfs d'ECS, augmente le seuil convulsivant des chafs naïfs ayant reçus l'injection. Tortella et Long ont fait la même expérience chez le rat en déclenchant la crise convulsive avec du flurothyl: l'effet disparaît lorsqu'ils administrent de la naloxone (antagoniste opiacé). Une substance opioïde, libérée dans le LCR pendant les crises convulsives, intervient dans l'effet anticonvulsivant.

Chez les patients déprimés, l'analyse post-mortem montre une baisse du nombre de neurones GABAergiques dans le cerveau (Rajkowska et al, 1999).

Le taux de GABA tissulaire mesuré par ¹H-MRS (spectroscopie par résonnance magnétique protonique) est diminué dans le cortex occipital des patients déprimés et ce taux est multiplié par 2 après l'ECT (Sanacora et al, 2003). Une thérapie cognitive qui améliore l'état dépressif ne produit pas ces effets sur le GABA (Sanacora et al, 2006). L'imagerie SPECT (Mervaala et al, 2001) avant et 7 jours après une cure d'ECT jugée efficace montre un accroissement marqué de la capture au niveau des récepteurs GABA benzodiazépiniques (figure 3).

Ces expériences montrent l'implication des systèmes GABA et opioïdes dans l'effet anticonvulsivant. Le dysfonctionnement durable du contrôle GABAergique diminuerait l'activité des canaux sodiques en cas de syndrome dépressif, mais l'hyperpolarisation cellulaire serait ainsi facilitée en cas d'augmentation du tonus GABA ergique après la crise électrique (Kato, 2009). La crise électrique facilite également l'ouverture de canaux potassiques dans le cortex de rat, ce qui diminue l'excitabilité cellulaire, témoignant aussi d'un processus inhibiteur. S'il est maintenant bien établi que la neuroplasticité se modifie au cours de l'ECT (neurogénèse), les gènes immédiats précoces (immediate early genes) sont aussi activés par la stimulation électrique. Homer-1a, une famille de ces molécules (son taux est x 6 dans le néocortex après ECS), a fait l'objet de plusieurs travaux expérimentaux qui mettent en évidence ses effets électrophysiologiques: hyperpolarisation des membranes neuronales (Sakagami et al, 2005) et modification de la dépression à long terme (LTD) (Ueta et al, 2008). L'ECS favorise la neurogénèse, inhibe la LTD et, au moins au niveau de l'hippocampe et peut aussi inhiber la LTP (potentialisation à long terme), ce qui expliquerait l'apparition de troubles cognitifs transitoires (Sanchez et al, 2009). Comme l'hyperpolarisation cellulaire antagonise l'activité des récepteurs glutamatergiques de type NMDA, l'effet thérapeutique de l'ECT chez l'homme pourrait s'expliquer par une modulation de l'équilibre entre les influences glutamatergiques et GABAergiques. L'étude de ces molécules ne peut toutefois conduire à des théories bottom-up de l'ECT en l'absence d'expériences montrant leur effet à un niveau intermédiaire sur des circuits neuronaux. Il faut également tenir compte de variables physiologiques macroscopiques comme l'induction d'une prolifération vasculaire au sein des structures cérébrales au cours de l'ECT (Newton et al, 2006). La pharmacologie animale plaide en faveur du rôle du GABA : dans un modèle de Learned Helplessness, (Sartorius et al, 2007), l'ECS
comparativement au placebo corrige au niveau du néocortex et de l'hippocampe le déséquilibre glutamate/GABA induit par l'immobilisation forçée.

## Durée de la crise

Lorsque la charge électrique augmente, la durée de la crise est plus courte (Ziss et al, 1996, Sackheim, 1999). La durée de la crise motrice observée lors des 2 premières séances comparativement aux 2 dernières d'une cure d'ECT diminue en moyenne de 27% et la durée de la crise électrique (EEG) diminue parallèlement de 28%. Quatre vingt huit pour cent des patients montrent ce raccourcissement de la durée de la crise (Sackheim, 1999). La durée des crises convulsives , si l'on procède à une analyse intraindividuelle, reste stable au cours des ECT en schéma de maintenance (Jarvis, 1993), ce qui reflète la persistance des processus inhibiteurs à un niveau relativement constant.

Le meilleur critère prédictif de la durée moyenne des crises au cours d'une cure d'ECT est le seuil convulsivant initial. Plus il est élevé, plus les crises seront courtes. Cette covariation témoigne de la validité du seuil convulsivant comme mesure de l'excitabilité corticale. En revanche, il n'existe pas de relation entre l'amplitude de l'augmentation du seuil et l'amplitude de la diminution de la durée (motrice ou EEG) au cours du traitement. De même, la taille de l'effet thérapeutique n'est pas liée à l'importance du raccourcissement de la crise (Kales et al, 1997).

## Relation entre seuil convulsivant et durée de la crise

La dissociation entre seuil convulsivant et durée de la crise appelle plusieurs remarques. Les deux mécanismes peuvent se recouper seulement en partie. La pharmacologie met en évidence un effet différencié. Les doses de lorazepam prescrites aux patients en cours d'ECT n'ont pas de relations avec le seuil convulsif observé, seulement avec la durée de la crise (Krueger et al, 1993). La même observation a été faite avec le methohexital, barbiturique d'action brève utilisé pour l'anesthésie (Sackheim et al, 1991). On sait aussi que les antagonistes de l'adénosine (caféine, théophylline) allongent la durée de la crise (Leentjens et al, 1996) mais que la caféine n'a pas d'effet sur le seuil (Fochtmann, 1994). Lorsque les ECS sont répétés chez l'animal, la densité des récepteurs à l'adénosine A1 augmente (Gleiter et al, 1989), un mécanisme biochimique modulant la durée de la crise et qui semble indépendant de l'effet thérapeutique (Sackheim, 1999). La relation entre seuil convulsivant et durée de la crise est compliquée par l'interaction avec la charge électrique choisie relativement au seuil de chaque patient. La durée de la crise diminue davantage pour des stimulation très supérieures au seuil comparativement aux stimulations voisines de ce seuil (Sackheim et al, 1991; Riddle et al, 1993; Zis et al, 1996) si bien qu'on ne peut établir de relation linéaire entre ces deux paramètres.

## Expression électroencéphalographique de la crise

Le postulat selon lequel pour être efficace une crise devait être longue reposait sur les premières études d'Ottoson (1960) qui avait montré que l'administration de lidocaïne diminuait l'efficacité et la durée des crises. Mais ces travaux ne tenaient pas compte de l'action de la lidocaïne sur le seuil (augmenté), l'amplitude du traçé de l'EEG percritique (moins ample) et la probabilité d'obtenir un silence électrique postcritique (moindre) (Devanand et al, 1988). La morphologie de l'EEG au cours
de l'ECT, en particulier l'amplitude des ondes et la qualité du silence électrique, a été très étudiée dans les années 1990 (Krystal et al, 1996).

Pendant la phase clonique, les pointes (spikes)/ondes (waves) correspondent à l'entrée du calcium dans les dendrites déclenchée par l'influx excitatoire. La sommation des dépolarisations de membrane se traduit par une pointe négative à l'EEG, suivie d'une onde lente qui traduit l'hyperpolarisation secondaire. Cette phase d'hyperpolarisation reflète le courant potassique transmembranaire. Les canaux potassiques sont de deux types: activés par les protéines G ou ATP dépendants, ces derniers mobilisant le zinc neuronal dont le rôle serait de limiter l'excitotoxicité (Sanchez et al, 2009). Parallèlement au cours de cette phase inhibitrice, des boucles de rétroaction (feedback et feedforward) dépendent de courants d'ions chlore. On voit apparaître des ondes ondes lentes négatives à l'EEG. Ces ondes lentes proviennent des couches corticales II, III et V et reflètent l'activité GABAergique des interneurones inhibant les cellules pyramidales (Steriade et Buzsaki, 1990). Elles peuvent aussi correspondre à une sommation durable liée aux courants ioniques dans les cellules pyramidales profondes.

Progressivement, les pointes cèdent la place aux ondes lentes. Lorsque les ondes lentes sont nombreuses (rythme delta), la probabilité d'observer un silence électrique (tracé plat) est élevée (Nobler et al, 1993). On peut en conclure, en suivant l'hypothèse de l'effet anticonvulsivant de l'ECT, que l'ECT sera thérapeutique en cas de:

5) apparition précoce d'ondes lentes

6) amplitude élevée et basse fréquence des ondes lentes

7) silence électrique post-ictal

En effet, dans le cas le mieux étudié en clinique (ECT unilatéral droit), la morphologie EEG est en tous points contraire lorsque la stimulation électrique est proche du seuil et peu efficace.

Les travaux sur l'efficacité de l'ECT montrent que la qualité du silence électrique post-ictal, et à un moindre degré l'amplitude des ondes lentes observées (Nobler et al, 1993; Krystal et al, 1996) sont des critères prédictifs robustes de cette efficacité, quel que soit le mode de stimulation (Krystal et al, 1996; Suppes et al, 1996).

## Relation entre seuil convulsivant et morphologie EEG

La relation entre le seuil convulsivant et ces paramètres morphologiques est aussi complexe que la relation entre le seuil et la durée de la crise. Le seuil convulsivant initial covarie avec la morphologie EEG: plus ce seuil est élevé, moins la durée de la crise électrique, la durée de la phase d'ondes lentes et l'amplitude du pic des ondes lentes seront importantes (Nobler et al, 1993) et moins la probabilité d'observer un silence électrique sera grande (Mc Call et al, 1996a). En étudiant par EEG quantitatif la deuxième et l'avant dernière séances d'une cure d'ECT, le groupe de Sackheim (Sackheim, 1999 ; Nobler et al, 2000 ; Luber et al, 2000) constate également que plus le seuil convulsivant est élevé moins les ondes delta, theta, alpha et beta sont amples et moins il apparaît de silence électrique. La morphologie EEG prédirait alors une moins bonne réponse thérapeutique.

## Evolution de la crise EEG au cours de la cure
En réalité, la morphologie des crises électriques change au cours du traitement: l'ictus devient moins marqué et sa morphologie moins stéréotypée et moins rythmique (Krystal et al, 1996; Mc Call et al, 1996b; Nobler et al, 2000). La diminution d'amplitude des déflections EEG est plus visible pour les fréquences basses (delta, theta) et le silence électrique post-ictal moins fréquent en fin de cure. Cet affaiblissement de l'inhibition se manifeste essentiellement si le seuil de stimulation est élevé (2.5 fois le seuil convulsivant initial) et non si la titration fixe un seuil de stimulation proche du seuil convulsivant. Un seuil de stimulation élevé serait donc gage d'efficacité thérapeutique mais amènerait aussi une réponse thérapeutique plus lente. Pour le groupe de Sackheim ceci s'expliquerait (1) soit parce qu'à chaque nouvelle séance l'écart entre le seuil de stimulation élevé mais fixe et le seuil convulsivant du patient se réduirait, (2) soit parce qu'à chaque nouvelle séance la morphologie EEG typique de l'effet anticonvulsivant se dégraderait. En réanalysant ses résultats (Sackheim, 1999), l'équipe de Sackheim confirme la corrélation négative entre le changement du seuil convulsivant chez un patient donné et le changement de l'intensité de l'ictus électrique (power) ainsi que de l'amplitude du pic des ondes lentes. Ce lien statistique persiste si l'on fait entrer comme covariables dans l'analyse de régression l'âge, le nombre de séances et le type de stimulation ECT. En revanche, le silence électrique n'a pas de lien significatif avec l'excitabilité telle qu'elle est mesurée par le seuil convulsivant. Sur le plan thérapeutique, Sackheim conclue qu'il faut augmenter la charge électrique au cours du traitement parallèlement à l'augmentation du seuil convulsivant du patient.

## Mesure de l'excitabilité intracorticale et ECT

Alors que le seuil convulsivant est mesuré par l'induction électrique d'une crise généralisée, plusieurs indices sont utilisés pour évaluer de façon plus précise l'excitabilité intracorticale à l'aide de stimulations magnétiques (Transcranial Magnetic Stimulation ou Stimulation Magnétique Transcrânienne). Ces indices sont relativement indépendants les uns des autres car ils sont sous le contrôle de boucles de régulation différentes.

### Les indices d'excitabilité mesurés par TMS

Le sujet reçoit une série de stimulations magnétiques au niveau du cortex, uniques ou doubles, au moyen d'une bobine délivrant un champ magnétique concentré en un point.

Pour les doubles chocs, 2 modules de stimulation séparés doivent pouvoir délivrer des stimulations magnétiques avec un intervalle de quelques millisecondes. Le recueil de la réponse, motrice est réalisé par un appareil d'électromyographie. Des électrodes de surface au niveau de la main controlatérale sont reliées à cet électromyographe (une électrode active sur la zone motrice, par exemple muscle court abducteur du pouce ou premier interosseux).

Tout d'abord, l'investigateur doit trouver le site optimal de stimulation sur le cortex moteur qui permettra d'obtenir par stimulation unique les réponses musculaires de la main contro-latérale d'amplitude maximale pour une intensité de stimulation donnée. Puis les différents indices d'excitabilité sont recueillis en stimulant un hémisphère puis l'autre. Un modèle de protocole a été validé par Ziemann et al (1998).
Le *seuil moteur* SM (en anglais Motor Threshold ou MT) représente l'énergie minimale nécessaire pour déclencher un potentiel évoqué moteur ou PEM (en anglais Motor Evoked Potential ou MEP) dans le muscle stimulé. On admet que ce SM repose sur la conductivité des canaux ioniques membranaires mais dépend aussi du tonus inhibiteur du cortex (Ziemann et al, 1996). Il correspond à un indice global de l'influence des circuits cortico-spinaux, afférents et efférents. La diminution du SM par exemple signifie qu'il faut moins d'énergie pour déclencher un PEM, généralement en raison d'une plus grande excitabilité du cortex.

Le *seuil moteur au repos* se mesure par le niveau d'énergie (défini en pourcentage de la capacité maximale de la machine de stimulation magnétique) nécessaire pour déclencher 5 PEM (d'amplitude au moins égale à 50 microvolts) sur 10 tentatives, en état de relaxation musculaire (figure 1). Il existe plusieurs méthodes pour parvenir au résultat. La plus courante consiste à stimuler le sujet à des niveaux décroissants d'énergie magnétique (100 % représentant le niveau d'énergie maximal délivré par l'appareil de TMS). On peut aussi mesurer un *seuil moteur en activité* au cours d'une contraction isométrique.

La *période de silence cortical* SC (en anglais Silent Period ou SP) correspond à la cessation transitoire d'activité électromyographique en réponse à la stimulation magnétique d'un muscle contracté et traduisant l'influence de circuits cortico-spinaux sur les récepteurs $GABA_B$ (figure 2). Au-delà d'un certain pourcentage de la capacité maximale de contraction, la réponse est identique. Raccourci, le SC traduit une augmentation de l'excitabilité corticale. Allongé, le SC correspond à un processus inhibiteur traduisant au contraire une baisse de cette excitabilité.

La *double stimulation* (en anglais paired-pulse TMS) permet d'évaluer la capacité du cortex à inhiber et à faciliter une réponse musculaire. Lorsque les deux stimulations (stimulation conditionnante infra-seuil, par exemple 80% du SM, suivie d'une stimulation test supra-seuil, par exemple 120% du SM) sont séparées par un intervalle de temps inférieur à 5 ms, l'amplitude du PEM test est réduite : on parle de *SICI* (ShortInterval Intra Cortical Inhibition) ou inhibition intracorticale dépendant des récepteurs $GABA_A$ d'interneurones à bas seuil de stimulation. Par exemple, 2 intervalles inter-stimuli (ISI) sont étudiés (2 et 4 ms). Quatre réponses sont évoquées dans le muscle au repos et moyennées pour chaque ISI. L'amplitude des réponses obtenues par les doubles stimulations est exprimée en pourcentage des réponses témoins obtenues en stimulation unique (à 100% ou 120% du seuil moteur). Lorsqu'au contraire, les deux stimulations sont séparées par un intervalle de temps allant de 10 à 20 ms, l'amplitude du PEM test est augmentée : on parle alors d'*ICF* (Intra Cortical Facilitation) ou facilitation intracorticale dépendant des récepteurs NMDA et glutamatergiques d'interneurones à seuil de stimulation élevé (Ziemann et al, 1996 ; Ilic et al, 2002) (figure 1). Il existe aussi un SICF (Short Interval Intracortical Facilitation) mesuré avec un stimulus test de même intensité que le stimulus conditionnant, ce qui déclenche des ondes I transynaptiques. Cet indice est moins utilisé. On choisit par exemple de stimuler à un intervalle de 10 et 15 ms. Quatre réponses sont évoquées dans le muscle au repos et moyennées pour chaque ISI. L'amplitude des réponses obtenues par les doubles stimulations est exprimée en pourcentage des réponses témoins obtenues en stimulation unique (à 100% ou 120% du seuil moteur). Un indice SICI et/ou un indice ICF augmenté(s) correspondent à une hyperexcitabilité corticale.
L'inhibition intracorticale, mesurée par ces différents index, est diminuée chez les patients déprimés (Bajbouj et al, 2005a et 2006a). Chez 2 patients traités successivement par ECT et rTMS, l'excitabilité diminue en cas de réponse favorable et reste inchangée en cas de non réponse aux traitements (Bajbouj et al, 2005a). En réalité, la cure ECT rétablit cette excitabilité à son niveau normal (Bajbouj et al, 2005b et c, 2006b ; Chistyakov et al, 2005). Par exemple, après ECT unilateral droit (Cf Tableau 2), l'ICI diminue et la durée du SC augmente traduisant bien une relance des phénomènes d'inhibition intracorticale relayées respectivement par les récepteurs GABA<sub>A</sub> et GABA<sub>B</sub>, alors que le SM (indice global) et l'ICF (récepteurs glutamatergiques) restent inchangés. Il existe une corrélation entre le degré d'amélioration clinique et l'ICI, qui apparaît comme l'indice le plus robuste. Cependant ces indices restent peu étudiés dans leur relation avec l'ECT et les résultats n'ont pas été répliqués par tous les auteurs.

## Imagerie fonctionnelle au cours de l'ECT

Comme dans l'épilepsie, l'ECT provoque une augmentation du flux sanguin cérébral (Cerebral Blood Flow ou CBF) et du métabolisme cellulaire (Cerebral Metabolic Rate ou CMR) pendant la crise (environ 300% pour le CBF et 200 % pour le CMR) suivie d'une diminution post-ictale (Nobler et Sackheim, 1998).

Cette réaction fonctionnelle touche essentiellement les régions frontales antérieures. Elle est bilatérale en cas d'ECT bilatéral et latéralisée à droite en cas d'ECT unilateral droit. Le groupe de Sackheim a confirmé, en étudiant le CBF après inhalation de Xenon 133 (Nobler et al, 1994) chez des patients sans chimiothérapie, que la baisse de perfusion frontale antérieure était particulièrement marquée chez les répondeurs, indépendamment du placement des électrodes et de l'intensité de la stimulation, en aigu (30 minutes avant et 50 minutes après la 6e séance) et en chronique (avant et 7 jours après). Après 3 mois, la baisse persiste (7 à 13% par rapport au niveau initial) chez les répondeurs qui sont alors euthymiques sous chimiothérapie antidépressive de relais. Nobler et al (2001) ont fait la même observation d'une baisse d'activité essentiellement frontale, préfrontale et pariétale avec une technique de PET scan (18 FDG) dont la résolution est supérieure et qui permet d'étudier le métabolisme, sans toutefois permettre de quantification, précise, l'ECT modifiant la perfusion cérébrale.

Les résultats de CBF sont également rapportés dans la manie (Sackheim, 1999), la baisse d'activité cérébrale n'apparaissant pas spécifique de l'effet antidépresseur, mais les études en dehors de la dépression sont rares.

A l'exception d'une étude SPECT rapportant une élévation du CBF post-ictal, l'ensemble des travaux d'imagerie montre une baisse d'activité fonctionnelle, autre manifestation d'un processus inhibiteur (Sackheim, 1999 ; revue des études de PET-Scan par Schmidt et al, 2008).

L'augmentation du seuil convulsivant est significativement corrélée à la baisse du CBF global (Nobler et al, 1994). Comme pour les paramètres électrophysiologiques, la baisse du CBF après chaque séance d'ECT diminue au fil des séances (Silverskiöld et al, 1986). Les crises deviennent progressivement moins franches et les processus inhibiteurs moins puissants.

La cartographie EEG reflète également l'effet de l'ECT sur la fonction cérébrale. Le lien entre l'augmentation du ralentissement EEG post-ictal, témoignant de l'inhibition corticale, et la réponse thérapeutique a donné lieu à des résultats contradictoires (Abrams et al, 1987 et 1992), probablement en raison du manque de quantification des EEG et de la forte intensité de
stimulation dans ces études anciennes: des ondes lentes apparaissent chez presque tous les patients et il n'est pas possible d'établir une corrélation. Cependant, le groupe de Sackheim (Sackheim et al, 1996; Sackheim, 1999) a comparé les enregistrements EEG avant une cure d'ECT, puis 48 heures après la 7e séance, enfin 1 semaine puis 2 mois après la fin de la cure. Le plus mauvais répondeurs montrent la plus faible augmentation des ondes delta et theta pendant et après la cure d'ECT, indépendamment du placement des électrodes et de l'intensité de la stimulation. Krystal et al (2000) ont également trouvé une relation entre l'activité delta préfrontale antérieure au cours de la cure et un pronostic favorable.

## Ce qu'il faut retenir

La théorie anticonvulsivante de l'ECT n'a pas été récisée même si une autre théorie insiste sur la généralisation de la crise électrique au diencéphale, centre de la vie émotionnelle (Sanchez et al, 2009). Des arguments en clinique, en électrophysiologie, en imagerie fonctionnelle, et aujourd'hui en neurobiologie plaident en sa faveur. Un jour nouveau viendra probablement de techniques de stimulation plus focales. La Magnetic Seizure Therapy (MST) induit une crise convulsive à partir d'une stimulation magnétique localisée, mais la crise est généralisée (Lisanby et al, 2003). La "Focal Electrically Administered Seizure Therapy" (FEAST) (Merkl et al, 2009) a été utilisée chez les primates. Elle permet de déclencher une crise limitée à la région préfrontale. Il sera intéressant d'étudier la phase postcritique dans cette région cérébrale déterminante pour la physiopathologie de la dépression et l'action de l'ECT, et de confirmer que des processus adaptatifs inhibiteurs viennent modeler la réponse biologique à la stimulation électrique parallèlement à l'amélioration clinique.

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# Apport de l'imagerie médicale dans la compréhension des mécanismes d'actions de l'ECT

Jérôme Holtzmann. Praticien Hospitalier.

Unité Troubles de l'Humeur, Pathologies des Emotions.

Service de Psychiatrie de l'Adulte. CHU de Grenoble BP 38043 Grenoble cedex 9

jholtzmann@chu-grenoble.fr

## Introduction

Bien que l'électroconvulsivothérapie (ECT) soit le traitement le plus ancien utilisé de nos jours, la question des mécanismes d'action sous-tendant ses différents effets thérapeutiques est encore aujourd'hui très ouverte.

L'imagerie médicale apporte des éléments de compréhension nouveaux qui viennent s'intégrer aux données provenant d'autres sources comme l'électrophysiologie, l'histologie et la biochimie ainsi que les études provenant des différents types de modèles animaux. Ainsi le développement et l'amélioration technique de différents procédés d'imagerie permettent aujourd'hui d'approcher de nombreux domaines du fonctionnement du cerveau qui étaient jusqu'alors inaccessibles chez l'homme vivant et qui enrichissent les hypothèses concernant les mécanismes d'action sous tendant les effets thérapeutiques de l'ECT.

L'imagerie anatomique a évolué en précision avec les nouveaux imageurs par résonnance magnétique (à 1,5 et maintenant 3 Tesla) et les techniques d'analyse permettent de travailler certains aspects comme le volume des structures ou les faisceaux de myéline en imagerie par tenseur de diffusion.

L'imagerie fonctionnelle, grâce au développement de nouvelles techniques d'acquisition s'est considérablement diversifiée. L'activité du cerveau peut ainsi être approchée par la consommation de glucose grâce à la Tomographie par Emission de Positrons (TEP) au glucose marqué au Fluor 18, ou à l'étude du débit sanguin cérébral (DSC) au moyen de l'étude du signal BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) en IRM fonctionnelle (IRMf) ou au moyen de la TEP avec l'eau marquée à l'oxygène 15 ou encore en SPECT (Single Photon Computered Tomography) avec plusieurs marqueurs possibles.
Grâce à la TEP, l'imagerie fonctionnelle permet aussi d'approcher certains aspects biochimiques du fonctionnement du système nerveux central. En effet, des marqueurs ont été développés permettant d'étudier de nombreux neurotransmetteurs et leurs récepteurs (en particulier les monoamines), mais aussi la vitalité de certains neurones (comme les neurones dopaminergiques).

Enfin, le développement de la technique de spectroscopie par Résonnance Magnétique Nucléaire (spectroRMN) permet de quantifier un certain nombre de molécules (Glutamate, choline, N Acétyl Aspartate...) qui donne un reflet des processus complexes en jeu dans les phénomènes de neuroplasticité

Toutes ces techniques ont bien évidemment des limites concernant l'interprétation des données qu'elles produisent de par les contraintes inhérentes aux processus qu'elles utilisent (nature et limites physiques du signal traité) et les biais méthodologiques qui concernent en particulier les méthodes d'analyse et de traitement statistique du signal.

En ce qui concerne les études réalisées dans le domaine de l'ECT, quelque soit la technique d'imagerie utilisée, le biais principal toujours retrouvé est le faible effectif. Ce biais est du à la sévérité clinique des patients bénéficiant des ECT, sévérité clinique à laquelle se rajoute souvent la lourdeur des protocoles d'imagerie pour de tels patients (durée de l'examen, contraintes techniques et déroulement des examens souvent anxiogènes). Ceci limite de fait les inclusions dans les protocoles de recherche et affecte bien entendu la portée des résultats obtenus. Par ailleurs la comparaison des études traitant le même sujet est rendue très difficile de par la variabilité du design des études, des méthodes d'imagerie employées pour la même technique mais surtout la variabilité de la technique d'ECT elle-même : positionnement des électrodes de stimulation, type de machine et de courant délivré, type d'anesthésie, utilisation concomitante de psychotropes ou pas...

Néanmoins, les données acquises dans ces différents domaines que couvre l'imagerie apportent un éclairage unique sur les mécanismes d'action sous-tendant les effets thérapeutiques de l'ECT, même si les études réalisées ne concernent quasi exclusivement que les effets thérapeutiques de l'ECT sur l'épisode dépressif caractérisé. Nous proposons de passer en revue les différents domaines que permettent d'explorer l'imagerie médicale concernant le cerveau : l'anatomie, et sur le plan fonctionnel l'activité cérébrale, la neurotransmission et l'aspect cellulaire.

## Données d'imagerie anatomique

Les effets de l'ECT sur l'encéphale ont longtemps suscité des questionnements alimentant la crainte que ce traitement puisse avoir des effets lésionnels sur le plan structurel. La crainte que les troubles mnésiques secondaires à l'ECT ne soient liés à une altération organique reste encore présente, y compris dans le corps médical. Les progrès de l'imagerie anatomique, en particulier
avec l'avènement de l'IRM, ont permis d'avancer des réponses quant à ces questions : plusieurs études prospectives dans le début des années 90 se sont intéressées à l'effet d'une ou plusieurs cures d'ECT sur l'encéphale.

Scott et al. en 1990 ont étudiés l'effet d'une séance d'ECT bilatérale chez 20 patients dépressifs unipolaires sur le temps de relaxation T1 en comparant la valeur obtenue sur l'hémisphère mineur avant et immédiatement après la séance, puis à 24 heures (pour seulement 13 patients alors). Ils n'ont pas observé de modifications significatives de cette valeur.

Coffey et al. en 1991 ont étudiés l'effet d'une cure d'ECT bilatérale chez 35 patients dépressifs en comparant l'IRM anatomique obtenue avant la cure à celles réalisées à 2 jours et à 6 mois après la cure. L'analyse portant sur le volume cérébral total, le volume des espaces ventriculaires latéraux, le 3ème ventricule, le complexe amygdalo-hippocampique ne retrouvait pas d'effet lésionnel de l'ECT immédiatement ou à 6 mois. Certains patients présentant des hypersignaux avant la cure ont cependant présentés une aggravation de ces signaux à 6 mois mais cela ne peut être rattaché à l'effet de l'ECT.

Scott et al en 1991 ont étudié l'effet de plusieurs cures d'ECT (entre 2 et 3) sur une période d'en moyenne 13 mois chez 5 patients. L'IRM de comparaison était réalisée en période d'euthymie. Une seconde IRM anatomique était ensuite réalisée après la fin de la dernière cure. Ils n'observaient pas de modifications du temps de relaxation T1 et T2 pour chaque hémisphère et aucune modification structurelle anatomique n'a été observée en dehors de l'apparition d'un hypersignal de la capsule interne pour un patient, dont l'origine pourrait être vasculaire.

Les études d'imagerie anatomique les plus récentes ne montrent donc pas d'effet lésionnel de l'ECT sur le plan structurel.

Les progrès de l'IRM ont notamment permis d'augmenter la résolution spatiale et apportent aujourd'hui la possibilité d'étudier plus finement certains effets de l'ECT.

Ainsi, Nordanskog et al. en 2010 ont étudié l'effet d'une cure de l'ECT sur le volume de l'hippocampe chez des patients dépressifs. Les épisodes dépressifs caractérisés sont connus pour affecter la neuroplasticité ce qui se traduit entre autre par une réduction du volume de l'hippocampe. Un certain nombre de traitements, dont des traitements antidépresseurs et thymorégulateurs, ont montré un effet neuroplastique (Malberg, 2004). Cet effet est observé entre autre sur le plan anatomique par une augmentation du volume de l'hippocampe obtenue après rémission d'un épisode dépressif. Plusieurs types d'études menées chez l'animal (cf. chapitre 2.1) permettent de penser que l'ECT possèderait aussi des propriétés de neuroplasticité, soutenant son effet antidépresseur.

Ces auteurs ont donc proposé d'étudier le volume de l'hippocampe grâce à une IRM haute résolution avant et après une cure d'ECT chez 12 patients dépressifs (uni et bipolaires). La cure d'ECT pouvait être uni ou bilatéral, les psychotropes n'étant pas interrompus. Les résultats montrent une augmentation significative de l'hippocampe à droite et à gauche après la cure d'ECT, bien que cette augmentation ne soit pas perceptible sur les images « à l'œil nu ». Ces
résultats viennent corroborer les études faites chez l'animal laissant penser que les mécanismes d'action de l'ECT concernant l'effet antidépresseur pourraient être sous-tendues en partie par des phénomènes de neuroplasticité.

Enfin, l'imagerie anatomique permet d'aborder la question des facteurs de prédiction de réponse à l'ECT. En effet, la réponse aux ECT de certaines formes de dépression comme les dépressions vasculaires reste peu claire. Très peu d'études se sont intéressées à ce sujet car la population concernée est plus difficile à investiguer. L'étude de Steffens et al. en 2001 s'intéresse à l'effet thérapeutique de l'ECT chez 41 patients dépressifs unipolaires âgés de 71 ans en moyenne, en fonction de la présence d'hyperintensités localisées au niveau de la substance grise sub-corticale, de la substance blanche profonde et en périventriculaire. Les patients présentant des hyperintensités de la substance grise sub-corticale ont significativement besoin de plus de séances d'ECT et sont moins bon répondeurs que les sujets sans anomalie, alors qu'ils n'observent pas de différence significative chez les patients présentant d'autres types d'anomalies. Ces résultats suggèrent un rôle possible de facteur prédictif des lésions sub-corticales dans la qualité de la réponse aux ECT et la durée du traitement. Cependant, il est difficile d'interpréter les résultats sur un plan physiopathologique tant les variables sont nombreuses : type de lésion, nombre, sévérité...Des études complémentaires sont donc nécessaires pour avancer dans ce domaine.

## Données d'imagerie fonctionnelle

### Données concernant l'activité cérébrale

Un des aspects le plus essentiel mais aussi le plus compliqué à approcher techniquement en imagerie fonctionnelle est l'activité cérébrale. Plusieurs techniques d'imagerie permettent d'approcher indirectement l'activité de populations de neurones : sur le plan métabolique la TEP avec [$^{18}$F]glucose, sur le plan du Débit Sanguin Cérébral (DSC) l'IRMf avec le signal BOLD, la TEP avec [$^{15}$O]H$_2$O et la SPECT avec différents marqueurs. Ces différentes techniques présentent des avantages et des inconvénients. Il est important de conserver l'idée que ces méthodes ne donnent qu'un reflet de l'activité cérébrale à travers l'observation de deux phénomènes (le métabolisme du glucose ou le DSC) qui sont susceptibles d'être modifiées par l'activité neuronale, mais aussi les pathologies psychiatriques, les psychotropes...

Concernant l'ECT, les études les plus anciennes ont utilisé la SPECT et depuis seulement une dizaine d'années la TEP pour l'activité métabolique. L'activité de débit sanguin cérébral n'a été que très peu explorée en dehors de la SPECT, malgré les limites de résolution temporelle et spatiale de cet outil.

Mc Nally et Blumenfeld en 2003 ont fait une présentation de la littérature très complète concernant les modifications du DSC en SPECT en présentant leurs résultats fondamentaux sur
l'effet per-critique d'une séance d'ECT selon les différentes modalités de placement des électrodes. Cette revue fait apparaître des observations communes, les différentes études étant réalisées principalement avec deux marqueurs (133Xe et 99mTc-HMPAO) : une cure d'ECT bilatérale entraîne une réduction bilatérale frontale du DSC alors qu'une cure unilatérale induit une réduction frontale prédominante à droite. Il y a par contre une divergence concernant une possible corrélation entre cette réduction et l'effet thérapeutique antidépresseur de l'ECT ; certains auteurs reliant cette réduction à une réponse clinique favorable à l'ECT.

Les résultats de Mc Nally et Blumenfeld sur l'étude de l'effet per-critique d'une séance d'ECT sur le DSC apporte d'autres résultats. Il s'agit d'une étude en 99mTc-HMPAO, comparant l'effet d'une séance en bifrontotemporal, bifrontal, et unilatéral droit chez des patients dépressifs ; l'injection du radiotraceur est effectuée durant la crise (avec une résolution temporelle de 30 s), l'acquisition du signal étant réalisée plus tard alors que le patient est au repos. Le premier résultat ne montre pas de modification globale au niveau du cerveau mais plutôt des modifications de différents réseaux en fonction de l'endroit où est « initié » la crise. Ainsi, la séance en bifrontotemporal induit une augmentation maximale bilatérale dans le cortex frontal et temporal, et dans des régions distantes comme le cortex pariétal et le cervelet. La séance en unilatéral induit une augmentation très majoritaire dans l'hémisphère droit et l'on remarque que le cortex temporal gauche apparaît épargné. La crise bifrontale induit une augmentation maximale dans le cortex préfrontal bilatéral et cingulaire antérieur en épargnant le cortex temporal de façon bilatérale.

Cette étude montre aussi une augmentation du DSC bilatérale du thalamus médian par la stimulation bifrontotemporal, et unilatéral droit par la stimulation unilatérale droite. Par ailleurs, d'autres structures sous-corticales comme le tronc cérébral et le mésencéphale sont activées de façon bilatérale pour les deux stimulations. Cela pourrait indiquer que la propagation de la crise ne se ferait pas de proche en proche sur le plan cortical mais par des boucles cortico-sous-corticales.

Cette étude du DSC d'une séance d'ECT a été confirmée par l'étude de Takano et al. en 2007 utilisant cette fois la TEP avec [15O]H2O, qui présente une résolution spatiale et temporelle bien supérieure. Cette étude a été réalisée chez 6 patients souffrant de dépression unipolaire, durant la première session de la cure. Les résultats globaux du DSC montraient une réduction après l'anesthésie (par rapport à l'éveil), une augmentation durant la séance d'ECT, qui revient à la valeur de base une demi-heure après la séance. Durant la séance, l'augmentation (par rapport à la valeur basale sous anesthésie) du DSC est localisée au ganglions de la base, au thalamus, l'hypothalamus, l'amygdale, le vermis ainsi que le cortex frontal inférieur, le cortex pariétal et le temporal. Après la séance, ils observaient une augmentation dans le thalamus et une réduction dans le cortex préfrontal médial, dorsolatéral et le cingulaire antérieur par rapport à l'état basal.

Schimdt et al. en 2008 reprennent la littérature concernant les modifications du métabolisme cérébrale en glucose liées à l'ECT. Seules cinq études peuvent être utilisées pour cette revue, bien que souffrant encore d'une grande hétérogénéité (dépression uni et bipolaire, ECT bilatéral ou unilatérale, présence ou non de psychotropes, variabilité du moment quand est
réalisé le deuxième TEP, différences dans les méthodes de traitement du signal...). Néanmoins des résultats généraux ressortent de façon très claire : il existe une réduction du métabolisme du glucose de façon bilatérale dans le cortex frontal antérieur et postérieur ; une augmentation dans les ganglions de la base et le lobe occipital. L'étude de Nobler et al. en 2001, qui est certainement l'étude la plus robuste sur le plan méthodologique, retrouve aussi une réduction au niveau pariétal, dans le gyrus cingulaire et temporal gauche. Cependant, la corrélation entre l'évolution de profil d'activation et l'amélioration clinique n'est pas clairement élucidée, puisque cette corrélation n'est retrouvée que dans deux études.

L'apport de l'imagerie fonctionnelle sur l'effet de l'ECT dans la dépression en terme de modifications de l'activité cérébrale est donc importante. Un certain nombre de ces données, en particulier l'effet d'une cure d'ECT sur un épisode dépressif, apporte des éléments de compréhension venant s'intégrer aux données notamment d'électrophysiologie qui ont permis de formuler l'hypothèse « anticonvulsivante » (cf. Chapitre 2.3) concernant les mécanismes d'action de ce traitement. Ainsi l'hypoactivité cérébrale en particulier préfrontale induite par une cure d'ECT reflèterait ces mécanismes d'action.

## Données concernant la neurotransmission

L'approche in vivo de la neurotransmission et en particulier de la neurotransmission mono-aminergique est d'une grande importance dans la compréhension des mécanismes d'action de l'ECT. En effet, les mécanismes d'action des traitements antidépresseurs semblent en partie concernée par des modifications de la neurotransmission mono-aminergique et cela pourrait être aussi le cas pour l'ECT. Ainsi, des études chez l'animal semblent confirmer cette hypothèse, en particulier en ce qui concerne la neurotransmission sérotoninergique.

Avec l'avènement de la TEP et la possibilité de créer avec différents isotopes des radiomarqueurs variés pouvant étudier des récepteurs des neurotransmetteurs, l'étude in vivo chez les patients traités par ECT est devenue possible.

Concernant la neurotransmission sérotoninergique, deux études récentes se sont intéressées au sujet.

Saijo et al. en 2010 (b) rapportent une étude du récepteur 5-HT₁A avec le marqueur [¹¹C]WAY-100635 chez 9 patients dépressifs unipolaires traités par ECT bilatérale. Ces patients bénéficient d'une TEP avant et après la cure d'ECT alors qu'ils sont toujours traités par ISRS. Comparés à des témoins, le potentiel de liaison du récepteur 5-HT₁A (qui est le paramètre modélisable et analysable des données obtenues) est abaissé chez les patients que ce soit avant ou après ECT dans le raphé (où se trouvent le corps cellulaire des neurones sérotoninergique). A noter que les patients ont tous répondu, de façon significative, sur le plan clinique au traitement. Par contre, il n'est pas observé de modifications chez les patients entre avant et après la cure d'ECT, dans aucune des régions analysées.
Yatham et al. en 2010 ont eux étudié les récepteurs 5-HT₂ avec le marqueur [¹⁸F]setoperone chez 18 patients dépressifs unipolaires pharmacorésistants traités par ECT unilatérale. Ces patients bénéficient d'une TEP avant et après la cure d'ECT alors qu'ils ont été sevrés des traitements antidépresseurs. Les résultats obtenus sont une réduction significative du potentiel de liaison des récepteurs 5-HT₂ globale, plus marquée dans l'hémisphère non dominant. Ces résultats apparaissent en contradiction avec les résultats obtenus chez l'animal pour l'ECT mais en rapport avec ceux obtenus pour les antidépresseurs chez l'homme (études faites sur la desipramine, paroxetine, nefazodone).

Concernant la neurotransmission dopaminergique, seule l'étude de Saijo et al. en 2010 (a) s'est intéressée à ce sujet. Grâce au [¹¹C]FLB 457, ils ont pu étudier l'évolution des récepteurs D₂ chez 7 patients dépressifs unipolaires traités par ECT bilatérale. Ces patients ont bénéficié d'une TEP avant et après la cure d'ECT alors qu'ils étaient toujours traités par ISRS. En comparaison à la TEP avant la cure d'ECT, le potentiel de liaison du récepteur D₂ était abaissé dans le cortex cingulaire antérieur droit. Il n'a pas été pas observé d'autres modifications du potentiel de liaison, ni de modifications par rapport aux témoins. A noter que les patients avaient tous répondu, de façon significative, sur le plan clinique au traitement.

La neurotransmission GABAergique est aussi un sujet d'une grande importance au regard de l'hypothèse « anticonvulsivante » et des données biochimiques (taux plasmatique de GABA s'élevant après une séance d'ECT) en ce qui concerne les mécanismes d'action de l'ECT. L'imagerie n'apporte pour l'instant que peu d'éléments concernant cette hypothèse.

Sanacora et al. en 2003 ont étudié chez des patients dépressifs souffrant d'un trouble unipolaire le taux de GABA grâce à la spectroRMN. Cette étude, pour des raisons techniques concernant la spectroRMN, n'a pu être réalisée que dans le lobe occipital qui est une région peu impliquée dans la physiopathologie de la dépression. Les patients bénéficiaient d'une spectroRMN avant et après la cure d'ECT bilatérale alors que tout traitement antidépresseur et GABAergique avait été arrêté au préalable. Les résultats montrent une augmentation significative du taux de GABA dans le lobe occipital, mais ne retrouve pas de corrélation avec l'amélioration clinique des patients.

L'étude antérieure de Mervaala et al. en 2001, qui s'intéressait au DSC en SPECT chez 20 patients dépressifs unipolaires sans changement de traitement médicamenteux (y compris les benzodiazépines) pour une cure d'ECT bilatérale, a permis chez 5 de ces patients d'étudier les modifications au niveau des récepteurs aux benzodiazépines (qui reflètent les récepteurs GABA de type A), grâce à l'iomazénil. Ils ont retrouvé une augmentation significative chez ces 5 patients des récepteurs aux benzodiazépines de façon bilatérale dans les lobes frontaux, pariétaux et occipitaux ainsi que dans le cortex préfrontal droit. Il est à noter que les résultats concernant le DSC chez les 20 patients de l'étude sont en opposition avec le reste de la littérature puisqu'ils retrouvaient une augmentation du débit sanguin cérébral dans le lobe temporal droit et les lobes pariétaux en l'absence d'autre modification.