# Les unités de thérapie cellulaire à l'épreuve de la réglementation sur les médicaments de thérapie innovante

Florence Sabatier, Emmanuelle Rial-Sebbag, Boris Calmels, Julie Veran, Guy Magalon, Claude Lemarie, Aurélie Mahalatchimy

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Florence Sabatier, Emmanuelle Rial-Sebbag, Boris Calmels, Julie Veran, Guy Magalon, et al.. Les unités de thérapie cellulaire à l'épreuve de la réglementation sur les médicaments de thérapie innovante. Médecine/Sciences, 2014, 30 (5), pp.576 - 583. 10.1051/medsci/20143005022. halshs-05365958

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SYNTHESE

LES UNITES DE THERAPIE CELLULAIRE A L'EPREUVE DE LA REGLEMENTATION SUR
LES MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE (3337 mots / 22990 caractères).

ACADEMIC CELL THERAPY FACILITIES ARE CHALLENGED BY EUROPEAN REGULATION
ON ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS.

Christian CHABANNON ¹,²,³, Florence SABATIER ²,³,⁴, Emmanuelle RIAL-SEBBAG ⁵,⁶, Boris CALMELS ¹,³, Julie VERAN ³,⁴, Guy MAGALON ²,³,⁴, Claude LEMARIE ¹,³, Aurélie ⁵,⁶,⁷

¹ Centre de Thérapie Cellulaire, Département de Biologie du Cancer, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

² Aix-Marseille Université (AMU), Marseille, France

³ Inserm CBT-510, Centre d'Investigations Cliniques en Biothérapies, Marseille, France

⁴ Laboratoire de Culture et de Thérapie Cellulaire, Hôpital de la Conception, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, Marseille, France

5 Inserm UMR 1027, Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps, équipe : Génomique, biothérapies et santé publique : approche interdisciplinaire, Toulouse, France

⁶ Université Paul Sabatier – Toulouse 3, Toulouse, France

⁷ Institut de recherche en droit européen, international et comparé (IRDEIC), Université Toulouse 1- Capitole, Toulouse, France

Correspondance : Pr Christian Chabannon. Centre de Thérapie Cellulaire, Département de Biologie du Cancer & Inserm CBT-510. Institut Paoli-Calmettes. Centre de Lutte Contre le Cancer Provence-Alpes-Côte d'Azur. 232 bd Ste Marguerite. 13273 Marseille cedex 9. France. Phone : +33 491 223 441. Fax : +33 491 223 659. E-mail :
chabannonc@ipc.unicancer.fr; christian.chabannon@univ-amu.fr;
thercell@ipc.unicancer.fr
# GLOSSAIRE

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
(précédemment AFSSaPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé)

ATMP : Advanced Therapy Medicinal Product

bpf / BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

CAT : Committee for Advanced Therapies

EMA : European Medicine Agency

ES : Embryonic Stem Cells ; cellules souches embryonnaires

FDA : Food and Drug Administration

GM-CSF : Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor

HAS : Haute Autorité de Santé

IND : Investigational New Drug

MTI : Médicament de Thérapie Innovante

MTI-PP : Médicament de Thérapie Innovante Préparé Ponctuellement

PAP : Phosphatase Acide Prostatique

PTC : Préparation de Thérapie Cellulaire

UTC : Unité de Thérapie Cellulaire
## RESUME

Le règlement Européen (CE) n°1394/2007 crée une nouvelle classe de médicaments dénommés « Médicaments de Thérapie Innovante » (MTI), issus de l'ingénierie cellulaire, tissulaire, de manipulations génétiques, et éventuellement combinés à des dispositifs médicaux. Les MTI font l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) centralisée délivrée par la Commission européenne, après évaluation de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA), et sont produits et distribués par des établissements pharmaceutiques. Plus de 6 ans après la publication du règlement, les AMM accordées sont peu nombreuses, et ne sont pas systématiquement accompagnées par un succès commercial, soulevant la question des spécificités et du modèle économique applicables aux MTI. Parallèlement, trois classes de produits thérapeutiques biologiquement et fonctionnellement proches coexistent : les MTI, les MTI préparés ponctuellement (MTI-PP), et les préparations de thérapie cellulaire (PTC) (cette dernière catégorie est spécifique au droit français) utilisées principalement dans les greffes de cellules hématopoïétiques autologues ou allogéniques. Le développement de ces produits soulève des problèmes en raison de la coexistence de trois jeux de règles distincts auxquels ils sont respectivement associés : alors que les MTI développés à l'échelle industrielle relèvent de la règlementation européenne, les PTC, généralement produites et distribuées par des unités de thérapie cellulaire (UTC) ou des banques de tissus, et les MTI-PP, sont en effet régulés par les autorités sanitaires nationales. Certains MTI et MTI-PP représentant une évolution ou un progrès technologique de PTC, les UTC se voient imposer partiellement ou totalement des règles applicables à l'industrie pharmaceutique pour pouvoir continuer à faire évoluer leurs pratiques et contribuer à la recherche clinique dans ce domaine. Elles vont en conséquence devoir engager des investissements considérables et être amenées à se réorganiser pour faire face à ces nouvelles contraintes (2036 caractères, espaces inclus).

## SUMMARY

Regulation (EC) n°1394/2007 from the European Parliament and the Council describes a new category of health products termed « Advanced Therapy Medicinal Products » (ATMPs). ATMPs derive of cell engineering, tissue engineering or genetic manipulations,
and can in some instances be combined with medical devices. ATMPs are distributed
and administered to patients, after biotechnology or pharmaceutical companies
obtained a marketing authorization that is granted by the European Commission on the
basis of the European Medicines Agency (EMA) assessment. More than 6 years after the
publication of the regulation defining ATMPs, few of these therapies have received a
marketing authorization, and even fewer have met medical and commercial success,
suggesting that a number of medical and economical issues still need to be sorted out in
order to achieve sustainability in this new field of medical innovations. However, the
coexistence of three sets of rules for three categories of health products that are
biologically and medically related constitutes a complex regulatory framework: ATMPs,
exempted ATMPs, and cell therapy “preparations” (CTPs) (a specific legal category in
France) that have long been used in autologous or allogeneic cell transplantation. Their
development already creates bottlenecks for cell therapy facilities or tissue banks that
work towards improving their practices and evaluating new types of cell or tissue
therapies that are obtained through extensive engineering. While ATMPs are regulated
at European level, national competent authorities regulate the production and
distribution of exempted ATMPs and CTPs. As certain ATMPs or exempted ATMPs
represent a stepwise increment in the complexity of cell or tissue engineering from
originally CTPs, cell therapy facilities find themselves in a situation where they must
comply with these three sets of rules, and adopt practices that derive from the
pharmaceutical industry. They must face the financial consequences of these emerging
and new constraints and establish new strategies and organizations in order to pursue
their contribution to clinical research in this field of biomedical sciences (2,177
characters, spaces included).
Une nouvelle classe de médicaments : les médicaments de thérapie innovante

Le règlement Européen (CE) n°1394/2007 (1), publié en 2007, définit une nouvelle
classe de médicaments, s'inscrivant dans la catégorie plus large des médicaments issus
des biothérapies (2). Les médicaments de thérapie innovante (MTI) - traduction
Française de « Advanced Therapy Medicinal Products » (ATMP) - regroupent les
médicaments de thérapie cellulaire somatique, les médicaments issus de l'ingénierie
cellulaire, de l'ingénierie tissulaire, de la thérapie génique, éventuellement couplés à des
dispositifs médicaux<fnref n="1" />. Ces médicaments représentent des promesses de progrès
importants notamment dans le domaine de la médecine régénérative, mais aussi dans
d'autres disciplines telles que la cancérologie, l'hématologie ou l'immunologie. Ils sont
également associés à des risques potentiels, mal connus en raison de leur nouveauté et
de la complexité de leurs procédés de fabrication. C'est pourquoi ils font l'objet d'une
réglementation européenne spécifique par rapport aux médicaments conventionnels
afin de favoriser leur développement tout en garantissant un haut niveau de protection
de la santé publique (3).

Un « règlement » constitue l'instrument juridique le plus élevé dans la hiérarchie des textes de droit dérivé européen. Un tel texte s'applique directement et s'impose aux Etats membres dès son entrée en vigueur, leur laissant une possibilité réduite et strictement délimitée de maintien des spécificités nationales. Paradoxalement, la France dont les réglementations nationales ont inspiré le texte, ne s'est conformée à cette réglementation que tardivement par rapport à d'autres Etats membres, avec la publication en 2011 d'une loi d'adaptation du droit français au droit de l'UE, comportant des dispositions très variées parmi lesquelles un article est dévolu aux MTI<fnref n="2" />. Elle a été complétée par le décret n°2012-1236 du 6 novembre 2012 relatif aux médicaments de thérapie innovante <fnref n="3" />, suivi quelques mois plus tard de la publication de l'arrêté du 4 février 2013 fixant le contenu des demandes d'autorisation initiale, de renouvellement d'autorisation ou de modification d'autorisation des médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement<fnref n="4" /> et des établissements ou organismes qui préparent ces

<footnote n="1">¹ La notion de « thérapie innovante » apparue en 2003, au niveau de l'Union européenne, ne couvrait initialement que la thérapie génique et la thérapie cellulaire.</footnote>

<footnote n="2">² Article 8 de la Loi n°2011-302 du 22 Mars 2011, JORF n°69 du 23/03/2011, p. 5186, texte n°6.</footnote>

<footnote n="3">³ JORF n°260 du 8 novembre 2012, p. 17479, texte n°7.</footnote>

<footnote n="4">⁴ Voir plus bas</footnote>
produits <fnref n="5" />.

Comme leur dénomination le laisse à entendre, les MTI sont des « médicaments » et en tant que tels, leur commercialisation nécessite au préalable l'octroi d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Les MTI fabriqués à l'échelle industrielle sont règlementés au niveau européen. Ils relèvent de la procédure centralisée selon laquelle l'AMM est délivrée par la Commission européenne après évaluation de l'Agence Européenne du Médicament (European Medicines Agency, EMA). Les conditions de production et de distribution des MTI s'appuient sur les bonnes pratiques de fabrication (bpf) « médicaments » applicables à l'industrie pharmaceutique, et relèvent des prérogatives d'établissements pharmaceutiques autorisés au niveau national. En France, conformément au monopole pharmaceutique, les MTI sont fabriqués sous le contrôle d'un pharmacien responsable<fnref n="6" />, soit dans des établissements pharmaceutiques privés<fnref n="7" />, soit - nouveauté majeure de la loi française n°2011-302 - dans des établissements pharmaceutiques créés au sein d'organismes à but non lucratif ou d'établissements publics autres que les établissements de santé<fnref n="8" />. Les établissements de santé (hôpitaux, cliniques) restent donc exclus, sauf exception, du statut d'établissement pharmaceutique<fnref n="9" />. Cette situation maintient une dichotomie entre la production et la distribution des médicaments d'une part, leur dispensation et leur administration d'autre part, qui relèvent de compétences distinctes. Par ailleurs, les MTI sont soumis au principe de libre circulation des marchandises et peuvent donc être exportés hors du pays hébergeant la structure de production. Leur surveillance post-AMM relève de la pharmacovigilance.

Nous ne traiterons pas ici des médicaments de thérapie génique, dont la production et la commercialisation s'inscrit naturellement dans les missions d'établissements pharmaceutiques issus de sociétés pharmaceutiques ou de biotechnologies et assez peu dans celles de laboratoires localisés au sein d'établissements de soins ou de recherche, mais seulement des MTI dont la production nécessite l'accès à des éléments dérivés du

<footnote n="5">⁵ JORF n°37 du 13 février 2013 page 2481, texte n° 6. Voir les rubriques relatives aux MTI sur le site de l'ANSM : http://www.ansm.sante.fr</footnote>

<footnote n="6">⁶ Michel Duneau, Monopole pharmaceutique, Fascicule 11, Traité de droit pharmaceutique, LexisNexis, 2013.</footnote>

<footnote n="7">⁷ Article L5124-1 du code de la santé publique (CSP).</footnote>

<footnote n="8">⁸ Article L5124-9-1 du CSP.</footnote>

<footnote n="9">⁹ Articles L5124-1, L5124_9 et L5124-10 du CSP.</footnote>
corps humain, qui font ensuite l'objet de transformations plus ou moins sophistiquées. Le règlement Européen ne prévoit pas cette distinction ; ces MTI peuvent néanmoins être subdivisés en deux grandes catégories de thérapies cellulaires et tissulaires qui posent des problèmes très différents en termes de production. Les thérapies cellulaires issues de l'ingénierie de lignées cellulaires d'origine humaine, stables, « réplicables » et bien caractérisées en termes de propriétés et de sécurité sanitaire par des critères génétiques, phénotypiques et fonctionnels, dériveront dans le futur des progrès des connaissances sur les cellules souches embryonnaires (cellules ES) ou sur les cellules somatiques reprogrammées (cellules iPS) ou immortalisées ; elles devraient permettre de produire des MTI reproductibles sous forme de lots, et d'appliquer des règles de libération des lots calquées sur celles des médicaments conventionnels (les molécules et anticorps monoclonaux). Quinze ans après la première description des cellules ES humaines, la recherche préclinique dans ce champ d'investigation est intense et vectrice d'espoirs, mais seuls deux essais cliniques ont été ouverts, et le retrait récent de la société Géron suggère que le retour sur investissement n'est probablement pas à portée de l'industrie à court terme.

Une seconde situation est technologiquement plus à la portée des UTC : dans ce cas, des cellules ou tissus sont obtenus d'un individu, patient ou donneur, font l'objet de transformations plus ou moins complexes, avant d'être réimplantés soit au même patient (usage autologue), soit à un patient receveur pour lequel le donneur a été préalablement sélectionné et recruté (usage allogénique). Dans la plupart des cas, le caractère unique et non « réplicable » des éléments dérivés du corps humain qui constituent la « matière première biologique » soumise à ingénierie cellulaire ou tissulaire, ne permet ni d'envisager la production de lots ni de bloquer la libération de l'unique produit thérapeutique disponible lorsque celui-ci n'est pas conforme à la totalité des spécifications préalablement définies pour garantir sa qualité, son efficacité et sa sécurité.

Quatre MTI de natures et d'applications très différentes ont à ce jour reçu une AMM Européenne (voir Tableau 2).
La coexistence de trois classes de produits thérapeutiques partageant des pratiques d'ingénierie cellulaire ou tissulaire, mais devant être mises en œuvre dans des contextes réglementaires différents, suscite des difficultés pratiques et financières pour la poursuite de l'activité des UTC et banques de tissus, acteurs historiques du développement des thérapies cellulaires et tissulaires au cours des dernières décennies.

Médicaments de thérapie innovante ou préparations de thérapie cellulaire : une distinction fondamentale pour les unités de thérapie cellulaire françaises

Les PTC et les MTI représentent, pour certains d'entre eux, des produits biologiquement et médicalement proches. Les éléments du corps humains <fnref n="10" /> sont obtenus par des procédures médicales ou chirurgicales identiques, supposant l'intervention d'équipes et de personnels soignants. Les indications thérapeutiques des PTC ou des MTI peuvent être proches. Le règlement (CE) n°1394/2007 établit deux critères essentiels, appliqués par le « Committee for Advanced Therapies » (CAT) dans le cadre de ses recommandations scientifiques définissant à quelle catégorie appartiennent des produits thérapeutiques existants ou innovants : d'une part le degré de complexité de l'ingénierie cellulaire ou tissulaire, c'est-à-dire le recours à une « manipulation substantielle » pour transformer les cellules et tissus initiaux, et d'autre part le caractère homologue ou hétérologue du site d'injection ou d'implantation du produit thérapeutique. Une manipulation substantielle vise à « obtenir des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés »<fnref n="11" />. Afin d'illustrer la signification de cette notion vague, le législateur européen a établi une liste non exhaustive de manipulations non substantielles. Les critères de complexité du procédé d'ingénierie cellulaire ou tissulaire qui permettent de classer un produit comme « PTC » (faisant l'objet de manipulations non substantielles, c'est-à-dire de transformations minimales, n'altérant pas significativement les propriétés fonctionnelles des cellules initiales) ou comme « MTI » (faisant l'objet de « manipulations substantielles », c'est-à-dire de transformations « plus que minimales », résultant en une modification des

<footnote n="10">¹⁰ Nous ne traiterons pas dans cet article de MTI ou de PTC dérivant de cellules ou tissus animaux (xénogreffes), dont il n'existe pas d'exemple actuel ayant fait l'objet ou proche d'obtenir une AMM.</footnote>

<footnote n="11">¹¹ Article 2 c) du règlement (CE) n°1394/2007.</footnote>
propriétés fonctionnelles des cellules ou tissus initiaux) sont décrits dans le tableau 1. Comme toute tentative de classification, celle-ci est rapidement mise en difficulté par les évolutions scientifiques et technologiques; le dispositif médical *in vitro* CliniMACS Prodigy, récemment commercialisé par la société Miltenyi GmbH, permet de sélectionner des cellules immunes qui produisent de l'interféron gamma en réponse à une stimulation par un antigène : bien que la mise en œuvre de la technique soit très comparable à une procédure d'immuno-sélection basée sur l'expression d'antigènes membranaires comme CD34, CD3, CD56 ou CD25, et que les personnels des UTC soient formés et compétents pour leur réalisation, le produit cellulaire issu de la sélection de cellules sécrétant de l'interféron gamma a été classé comme MTI en ce qu'il résulte d'une manipulation substantielle, et devra en conséquence être produit dans des conditions *bpf* « médicaments ». Par ailleurs, l'irradiation des cellules, bien que considérée comme une manipulation non substantielle, peut avoir un effet substantiel sur les caractéristiques biologiques et les fonctions physiologiques, pertinent dans le cadre d'une application thérapeutique (4).

Le deuxième critère utilisé pour distinguer les PTC des MTI : leur usage homologue ou non du produit, soulève également des interrogations. Lorsqu'un prélèvement de moelle osseuse est réalisé en vue d'une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques, le produit cellulaire prélevé et utilisé à des fins homologues est considéré comme une PTC, dans la mesure où il ne fait pas l'objet de manipulations substantielles. Si le même prélèvement et la même ingénierie cellulaire sont réalisés en vue de l'injection des cellules médullaires mononucléées autologues dans le cadre d'une indication autre qu'une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques, donc d'un usage non homologue, alors la production et la distribution de ce produit cellulaire doivent prendre place dans les conditions propres aux MTI. Ainsi, la catégorisation juridique du produit repose sur des critères fragiles, dont l'application concrète s'avère complexe, et implique des exigences distinctes vis-à-vis de l'infrastructure de production. Pourtant, la logique voudrait que ce soit surtout la qualité des données précliniques et cliniques qui soit ici prise en compte.
Les médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement : un choix contraignant pour les unités de thérapie cellulaire françaises

Le règlement Européen sur les MTI a prévu un régime dérogatoire pour prendre en compte ces situations actuellement fréquentes où aucun acteur industriel n'est prêt à assurer un service médical, et qui peut être assuré par une UTC moyennant une évolution et une adaptation de ses infrastructures et de ses modes de fonctionnement. Il s'agit de l« hospital exemption », traduite en Français par « Médicaments de Thérapie Innovante Préparés Ponctuellement » (MTI-PP). Avant l'adoption du règlement (CE) n°1394/2007, les produits de thérapie innovante qui correspondaient aux critères de l'exemption hospitalière étaient règlementés, en France, sous le régime des PTC. Ce dernier constituait le régime national applicable aux thérapies innovantes non développées à l'échelle industrielle. Il reste applicable aux PTC (production à petite échelle, manipulation non substantielle, et usage homologue) n'entrant pas dans le cadre de l'exemption hospitalière et relève de la règlementation tissus/cellules<fnref n="12" />. En droit français, les PTC d'origine humaine ne sont pas des médicaments : elles doivent répondre aux bonnes pratiques tissus/cellules et sont développées par des établissements autorisés par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé (ANSM), qui ne sont pas des établissements pharmaceutiques. Mais dorénavant, aux MTI (soumis à la règlementation européenne), et aux PTC (soumises à la règlementation nationale), s'ajoutent les MTI-PP, catégorie juridique française issue de l' « hospital exemption » européenne et règlementée au niveau national<fnref n="13" />. Les MTI-PP sont des médicaments qui, comme les MTI, font l'objet d'une manipulation substantielle, ou d'une utilisation non homologue, mais qui, comme les PTC, sont développés à une

<footnote n="12">12 Directive 2004/23/CE du Parlement Européen et du Conseil, du 31 Mars 2004, relative à l'établissement des normes de qualité et de sécurité pour le don, l'obtention, le contrôle, la transformation, la conservation, le stockage, et la distribution des tissus et cellules humains, JO L102, 07/04/2004, pp. 48-58 ; Directive 2006/17/CE de la Commission, du 8 février 2006, portant application de la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil concernant certaines exigences techniques relatives au don, à l'obtention et au contrôle de tissus et de cellules d'origine humaine, JO L 38 du 09/02/2006, pp. 40-52 ; Directive 2006/86/CE de la Commission, du 24 octobre 2006, portant application de la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les exigences de traçabilité, la notification des réactions et incidents indésirables graves, ainsi que certaines exigences techniques relatives à la codification, à la transformation, à la conservation, au stockage et à la distribution des tissus et cellules d'origine humaine, JO L 294 du 25/10/2006, pp. 32-50.</footnote>

<footnote n="13">13 Sur cette « mosaïque des statuts » juridiques, voir: Florence Taboulet, Les médicaments de thérapie innovante : quelles spécificités en droit pharmaceutique ?, pp. 15-27 in « l’Humain médicament », Aurélie Mahalatchimy et Emmanuelle Rial-Sebbag (Coord.), Quaderni n°81, Printemps 2013, Éditions de la Maison des sciences de l’homme, Paris.</footnote>
échelle non industrielle. Ils répondent à la définition européenne des MTI mais sont préparés de façon ponctuelle : ils ne peuvent être produits et délivrés que pour un nombre limité de patients, sur la base d'une prescription médicale nominative, et doivent être administrés dans un hôpital <fnref n="14" /> ; ils ne peuvent quitter le pays dans lequel leur production a pris place. Le régime juridique des MTI-PP repose principalement sur des autorisations d'établissements et de procédés délivrées par l'ANSM. En effet, les établissements pharmaceutiques (comme pour les MTI) mais aussi, par dérogation au monopole pharmaceutique, les établissements ou les entités expressément autorisés par l'ANSM, après avis de l'Agence de la Biomédecine, peuvent préparer, conserver, distribuer ou céder des MTI-PP conformément à des bonnes pratiques qui doivent être définies par les Agences françaises <fnref n="15" />. Ces établissements sont les établissements de santé, l'Etablissement Français du Sang, le Centre de Transfusion Sanguine des Armées ainsi que les établissements publics à caractère scientifique et technologique, les fondations de coopération scientifique, les fondations d'utilité publique, et les associations lorsque ces dernières ont pour objet la santé ou la recherche biomédicale<fnref n="16" />. Pour poursuivre certaines de leurs activités, et prendre en compte le « reclassement » de produits cellulaires du statut de PTC en celui de MTI-PP, les UTC concernées doivent dorénavant obtenir de nouvelles autorisations d'activité pour ces produits fabriqués à une échelle non industrielle, et qu'elles n'auront pas l'autorisation d'exporter. Ce cadre dérogatoire (par rapport à celui applicable aux MTI) permet déjà à de nombreuses UTC européennes de poursuivre la production et la distribution à petite échelle de produits thérapeutiques répondant à la définition des MTI, de répondre à des indications thérapeutiques orphelines ou de poursuivre ou initier des recherches biomédicales évaluant ces produits innovants. Le règlement (CE) n°1394/2007 impose que les exigences nationales applicables aux MTI exemptés (MTI-PP en France) assurent un niveau de qualité équivalent à celui des MTI. En France, les UTC hospitalières et de l'EFS ont récemment soumis leurs premières demandes d'autorisation auprès de l'ANSM, et sont dans l'attente d'une expérience concrète de l'application des exigences des bpf à des

<footnote n="14">¹⁴ Le règlement (CE) n°1394/2007 définit les MTI couverts par l'exemption hospitalière (MTI-PP en France) comme des « médicaments de thérapie innovante qui sont préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques, et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d'un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l'intention d'un malade déterminé » Article 28§2 du règlement (CE) n°1394/2007.</footnote>

<footnote n="15">¹⁵ Voir notamment les articles L 4211-9, L 5124-1, L 5121-5 du CSP.</footnote>

<footnote n="16">¹⁶ Article R.4311-32, I, alinéa 2 du CSP.</footnote>
activités qu'elles assuraient jusqu'à une période très récentes en respectant les « bonnes pratiques tissus/cellules ». Les UTC se préparent à s'adapter à des règles plus rigoureuses, initialement prévues pour l'industrie pharmaceutique, afin de « maintenir sur le territoire français des structures capables de fabriquer ces produits dans un environnement qui s'inscrit dans un cadre harmonisé européen » (5). Concrètement, ces évolutions vont nécessiter la rénovation ou la reconstruction de tout ou partie des UTC existantes, mais également une réorganisation significative des process de travail et de la répartition des responsabilités, ainsi que l'introduction de nouveaux contrôles, tous ces éléments contribuant à augmenter le coût de ces activités dans des proportions qui restent à précisément déterminer.

L'enquête Européenne réalisée dans le cadre du programme « Academic GMP » financé par le 7° programme cadre Européen, visant à évaluer les conséquences de l'introduction du règlement (CE) n°1394/2007 et dont les résultats ont été récemment publiés (6) fait apparaître l'hétérogénéité de l'interprétation de cette situation dérogatoire entre les Etats membres, conduisant à des situations contrastées pour les UTC selon qu'elles appartiennent à un Etat membre ou à un autre. L'exemption hospitalière a également été le sujet le plus commenté à l'occasion de l'enquête publique réalisée au début de l'année 2013 par la Commission Européenne sur le sujet des MTI.
## Conclusions

Le règlement Européen (CE) n°1394/2007 soulève aujourd'hui un certain nombre d'interrogations, exprimées, pour partie, dans l'enquête publique conduite en 2013. A posteriori, on peut considérer la publication de cette réglementation comme prématurée par rapport à « l'état de l'art » dans le domaine biomédical qu'elle prétend réguler, au motif en particulier des enjeux de sécurité sanitaire, mais aussi culturels, éthiques, religieux, philosophiques et socio-culturels associés à l'utilisation à des fins thérapeutiques d'éléments dérivés du corps humain. A ces enjeux cruciaux pour les futurs patients bénéficiaires de ces traitements, s'ajoutent les enjeux économiques pour les acteurs économiques de la biologie santé : de ce point de vue, la construction précoce – et en avance sur les réglementations élaborées par d'autres agences sanitaires comme la FDA (7) – d'un cadre réglementaire favorisant le développement de ces thérapeutiques peut représenter un avantage pour les sociétés Européennes. Le bilan reste cependant mitigé à l'heure actuelle : peu de MTI sont commercialisés, alors que des contraintes et difficultés supplémentaires sont imposées aux acteurs historiques du développement de ces thérapeutiques qu'ont été les UTC et banques de tissus au cours des 20 dernières années. Cette situation est perçue comme induisant une « distorsion de concurrence » entre structures industrielles et structures publiques, de même qu'entre les UTC implantées dans différents Etats membres, et entre les acteurs « académiques » Européens participant au développement des biothérapies et leurs homologues d'autres régions du monde. Un des objectifs du règlement est de favoriser l'accès des citoyens européens à ces thérapies innovantes; en l'état actuel des connaissances et des techniques, les acteurs industriels sont peu présents dans ce domaine d'activité, alors que les acteurs du monde hospitalier et scientifique public se voient opposer de nouvelles exigences pour poursuivre les activités auxquels ils contribuaient déjà et qui seront ultérieurement transférées vers le secteur marchand lorsque la preuve de leur utilité médicale aurait pu être apportée. Il serait dommage que ces difficultés réglementaires et financières contribuent à aggraver la différence perçue entre les potentialités et la réalité de ces thérapies innovantes, et favorise l'intérêt de patients pour des thérapeutiques non éprouvées, mais plus facilement accessibles dans un contexte de mondialisation et de « tourisme cellulaire ». La problématique des médicaments de thérapie innovante constitue un des éléments de réflexion sur la
réorganisation de la recherche clinique en Europe, et illustre la nécessité d'associer une
réflexion éthique aux développements biologiques et technologiques.
REFERENCES

1. Regulation (EC) No 1394/2007 of The European Parliament and of The Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004.

2. Peigné J. Le droit des biothérapies : entre subsidiarité éthique et harmonisation techniqueLe droit des biothérapies : entre subsidiarité éthique et harmonisation technique. RDSS. 2008;04:292-306.

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6. Pearce KF, Hildebrandt M, Greinix H, Scheding S, Koehl U, Worel N, et al. Regulation of advanced therapy medicinal products in Europe and the role of academia. Cytotherapy. 2013.

7. Sipp D, Turner L. Stem cells. U.S. regulation of stem cells as medical products. Science. 2012;338(6112):1296-7.

8. Bryant LM, Christopher DM, Giles AR, Hinderer C, Rodriguez JL, Smith JB, et al. Lessons learned from the clinical development and market authorization of Glybera. Human gene therapy Clinical development. 2013;24(2):55-64.

9. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. The New England journal of medicine. 2010;363(5):411-22.
<table><caption>Table 1 : Nature des procédés d'ingénierie cellulaire permettant de distinguer les PTC et les MTI. † Liste non exhaustive mentionnée à l'annexe 1 du règlement (CE) n°1394/2007. ‡ Manipulations généralement considérées comme substantielles par le CAT dans ses recommandations scientifiques concernant la classification en tant que MTI.</caption><thead><tr><th>Préparations de thérapie cellulaire<br>Manipulations non substantielles<sup>†</sup></th><th>Médicaments de thérapie innovante<br>Manipulations substantielles<sup>‡</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td><ul><li>découpage,</li><li>broyage,</li><li>façonnage,</li><li>centrifugation,</li><li>trempage dans des solutions antibiotiques ou antimicrobiennes,</li><li>stérilisation,</li><li>irradiation,</li><li>séparation, concentration ou purification de cellules,</li><li>filtration,</li><li>lyophilisation,</li><li>congélation,</li><li>cryoconservation,</li><li>vitrification</li><li>......</li></ul></td><td><ul><li>culture ex-vivo</li><li>expansion / activation ex-vivo</li><li>manipulation génétique (transfert de gènes, modification du génome)</li><li>altération du phénotype</li><li>...</li></ul></td></tr></tbody></table>
<table><caption>Table 2 : MTI ayant reçu une AMM. Voir les rapports Européens publics d'évaluation (EPAR) et les résumés des caractéristiques du produit (RCP) publiés par l'EMA. † Voir l'avis du 6 octobre 2010 de la Commission de Transparence de la HAS. ‡ Avis favorable pour la commercialisation obtenu de la FDA le 29 avril 2010.</caption><thead><tr><td>Nom commercial du MTI (Fabricant)</td><td>Date de l'AMM Européenne</td><td>Nature</td><td>Domaine d'application</td><td>Indication</td><td>Population candidate potentielle</td></tr></thead><tbody><tr><td>ChondroCelect® (Tigenix NV)</td><td>05/10/2009</td><td>Chondrocytes autologues</td><td>Médecine régénérative (orthopédie)</td><td>Réparation des lésions cartilagineuses localisées et symptomatiques des condyles fémoraux du genou</td><td>Grande, mais pas de remboursement en France†</td></tr><tr><td>Glybera® (uniQure Biopharma B.V.)</td><td>25/10/2012</td><td>Virus modifié pour transporter le gène de la lipoprotéine lipase jusque dans les cellules de l'organisme (alipogène tiparvovec)</td><td>Médecine interne. Nutrition.</td><td>Déficit génétique en lipoprotéine lipase (à l'origine d'épisodes récurrents de pancréatites aiguës) (8)</td><td>Petite : médicament orphelin</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Maci®<br>(Genzyme Europe<br>B.V.)</td><td>27/06/2013</td><td>Chondrocytes<br>autologues<br>implantés sur une<br>membrane collagène</td><td>Médecine<br>régénérative<br>(orthopédie)</td><td>Implant utilisé pour réparer<br>les défauts du cartilage du<br>genou</td><td>Grande</td></tr><tr><td>Provenge®<br>(Dendreon<br>Corporation)</td><td>06/09/2013<sup>‡</sup></td><td>Cellules<br>dendritiques<br>autologues activées<br>par le GM-CSF-PAP<br>(Sipuleucel-T)</td><td>Oncologie</td><td>Vaccin anti-tumoral pour les<br>patients atteints de cancers de<br>prostate androgéno-résistants.<br>L'efficacité clinique de<br>Sipuleucel-T a été démontrée<br>dans l'une des rares études de<br>recherche biomédicale de<br>phase III évaluant une<br>thérapie cellulaire (9)</td><td>Importante</td></tr></table>