# L'hérédité étendue en biomédecine

## Briser le silence

Gaëlle Pontarotti

> L'extension du concept d'hérédité au-delà du tout génétique a fait l'objet de nombreux débats en biologie de l'évolution, mais elle a été relativement ignorée dans le champ de la biomédecine. L'objectif de cet article prospectif est de souligner les conséquences potentielles d'une vision renouvelée de l'hérédité sur la théorie médicale, notamment sur le concept de maladie héréditaire, ainsi que de mettre en évidence certains enjeux pratiques et sociaux connexes. <

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Institut d'histoire et de
philosophie des sciences et des
techniques (IHPST), université
Paris 1 Panthéon-Sorbonne,
13 rue du Four, Paris 75006,
France.

pontarottigaelle@gmail.com

Si la génétique a dominé les études relatives à l'hérédité biologique au cours du xxᵉ siècle, une littérature très fournie conduit aujourd'hui à considérer que la transmission des traits, au fil des générations, n'est pas simplement une affaire de gènes. Dans ce contexte, le concept d'hérédité étendue permet de souligner que les ressemblances entre parents et descendants sont causées par un ensemble de mécanismes génétiques mais aussi non génétiques.

L'extension du concept d'hérédité a fait l'objet de nombreux débats en biologie de l'évolution, mais elle a été relativement ignorée dans le champ de la biomédecine. Autrement dit, le monde biomédical n'a étonnamment pas interrogé l'incidence d'une vision élargie de l'hérédité sur ses modèles théoriques et ses pratiques. Quelles que soient les raisons d'un tel silence, cet article invite à le briser de toute urgence. Il entend particulièrement souligner que la transformation du concept d'hérédité biologique engage à repenser la notion de maladie héréditaire au-delà de toute approche strictement génétique, et à revoir, en conséquence, le statut de certaines maladies, ainsi que les grandes catégories de la nosographie actuelle. Enfin, cet essai s'attache à décrire quelques enjeux pratiques et sociaux connexes, sachant que ces derniers sont liés à des questions majeures de santé publique.

## L'hérédité au-delà des gènes

Depuis la redécouverte des lois de Mendel, en 1900, et le développement consécutif de la génétique (→), l'hérédité est devenue une affaire de gènes. De ce point de vue, la transmission des variations phénotypiques au fil des générations ne s'explique que par la réplication des génotypes. En d'autres termes, si les enfants tendent à ressembler à leurs parents plus qu'aux autres individus d'une population donnée, c'est parce qu'ils partagent un ensemble de gènes avec eux. D'abord envisagés comme des entités théoriques, les gènes ont été associés à des portions d'ADN dès les années 1940¹ [1].

(→) Voir le Forum de
J. Gayon, m/s n° 2,
février 2004, page 248

Tandis que la théorie (strictement) génétique de l'hérédité a été questionnée dès le début du xxᵉ siècle [2], l'hégémonie causale du gène dans les processus héréditaires s'est vue plus sérieusement contestée à partir des années 1980. Un ensemble de travaux scientifiques s'attache en effet depuis lors à mettre en évidence des mécanismes non génétiques qui seraient impliqués dans le retour de certains traits (ou caractères) d'une génération à l'autre. Dans ce contexte, l'hérédité est alors envisagée comme plurielle ou « étendue ».

L'hérédité étendue se décline en plusieurs catégories. L'hérédité épigénétique désigne le maintien, au fil des générations d'organismes, de marques moléculaires modifiant l'expression de l'ADN. Ces marques, dont la

<footnote n="1">¹ Notons cependant l'éclatement du concept de gène à partir des années 1970.</footnote>
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méthylation<fnref n="2" /> est l'exemple le plus connu, peuvent avoir une incidence sur les caractères observables [3] (→). L'hérédité comportementale fait quant à elle référence au retour de certains comportements par l'intermédiaire d'interactions sociales, chez les animaux capables d'apprendre de leurs semblables [4]. La transmission de microorganismes à la descendance peut être envisagée comme un autre mode d'hérédité non génétique [5]. Enfin, certains auteurs incluent des parties de l'environnement dans les bagages héréditaires [6]. Ces parties, très diverses, sont souvent désignées comme les constituants de niches environnementales construites : états des sols dans lesquels évoluent les vers de terre, nids d'oiseaux, terriers de mammifères, plantes de ponte et d'éclosion des insectes, ressources alimentaires, environnements sociaux, etc. [7, 8].

Il n'existe pas de consensus sur le concept même d'hérédité étendue [9]. De surcroît, les ressorts de l'hérédité épigénétique chez les mammifères ne sont pas encore pleinement compris [10]. Enfin, l'extension tous azimuts de l'hérédité, qui entraîne l'effacement de la distinction entre hérédité et environnement, se heurte à de sérieuses critiques [11]. Néanmoins, l'hérédité ne peut désormais plus être réduite à ce qu'en dit la génétique ; les termes « héréditaire » et « génétique » ne peuvent plus être considérés comme de stricts synonymes.

## L'hérédité étendue en médecine : un silence assourdissant

La transformation, ou l'extension annoncée du concept d'hérédité, a fait l'objet de nombreux débats en biologie de l'évolution [12, 13]. La question, dans ce domaine, est notamment de savoir si l'abandon d'une vision strictement génétique de l'hérédité implique la réhabilitation d'une forme de Lamarckisme. Autrement dit, il s'agit ici d'évaluer dans quelle mesure la prise en compte de différents mécanismes de transmission héréditaire étaye l'idée selon laquelle la transformation des espèces est en partie causée par la capacité des organismes à s'adapter à leur environnement au cours du développement et à transmettre des variations acquises et avantageuses à leurs descendants.
En biomédecine, au contraire, l'extension du concept d'hérédité semble n'avoir suscité aucun débat. Certes, des travaux de plus en plus nombreux pointent le rôle des marques épigénétiques dans le développement de certaines maladies, par exemple le cancer colorectal héréditaire [14]. Des études mettent par ailleurs en lumière des transmissions non génétiques, notamment hormonales ou microbiennes, qui seraient impliquées dans l'apparition de troubles psychiatriques [15]. Certains auteurs évoquent « l'hérédité transgénérationnelle non-génomique des risques de maladie » [16]. Enfin, toute une littérature apparentée aux études sur les origines développementales de la santé et de la maladie (DOHaD) [17] (→) enquête

(→) Voir la Synthèse de M. Morange, m/s n° 4, avril 2005, page 367

(→) Voir la Synthèse de M.A. Charles et al., m/s n° 1, janvier 2016, page 15

sur la programmation maternelle transgénérationnelle des troubles métaboliques [18, 19] (→).

Pour autant, ces travaux restent en grande partie descriptifs et ne sont pas liés à un questionnement global sur la transformation du concept d'hérédité biologique. Le champ biomédical continue d'ailleurs d'admettre une équivalence entre « héréditaire » et « génétique ». L'hérédité reste associée au terrain génétique et tout ce qui est autre que les gènes est placé dans l'environnement. Par exemple, l'équipe de recherche « Exposome et hérédité » du Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP) étudie comment « l'exposome (comportements de santé, mode de vie, environnement professionnel, exposition environnementale à des polluants chimiques ou physiques, caractéristiques biologiques, etc.) et le terrain génétique interagissent pour influencer la survenue et l'évolution de maladies chroniques fréquentes » (→).

(→) Voir également le numéro thématique DOHaD, m/s n° 1, janvier 2016

(→) Voir également la série Exposome, de m/s n° 8-9, août-septembre 2021 à m/s n° 3, mars 2022

Les réflexions relatives à l'incidence d'une nouvelle vision de l'hérédité sur le concept de maladie héréditaire semblent limitées, ou pour le moins peu prises en compte à ce jour. Le site de l'Inserm définit par exemple les maladies héréditaires comme des maladies génétiques, dues « à une ou plusieurs anomalies de gènes, affectant un ou plusieurs chromosomes et qui sont transmises à la descendance ». Le dictionnaire médical de Stedman<fnref n="3" /> assimile pareillement les maladies héréditaires aux maladies génétiques.

Ainsi, si l'idée d'une transmission non génétique est bien présente dans la littérature biomédicale, elle n'est pas associée à une vision renouvelée de l'hérédité. Plus précisément, elle ne s'accompagne pas de débats relatifs à l'incidence de l'extension du concept d'hérédité sur la théorie médicale, notamment sur la notion de maladie héréditaire. Or le temps est sans doute venu de voir émerger de tels débats.

## Redéfinir l'hérédité avec les outils conceptuels de la philosophie de la biologie

Les philosophes de la biologie se sont emparés de la réflexion sur l'hérédité étendue. Certains ont proposé de définir l'hérédité en termes de transmission d'informations génétiques et non génétiques [6, 20]. D'autres, inspirés par la théorie des systèmes en développement [21], ont décrit le phénomène en termes de mise à

<footnote n="2">² La méthylation désigne l'ajout d'un groupe méthyle (CH3) sur une base de l'ADN, principalement la cytosine, notamment lorsqu'elle est présente dans le contexte des dinucléotides CpG. L'adénine peut également être méthylée.</footnote>

<footnote n="3">³ Dictionnaire médical de Stedman pour les professions de la santé et les soins infirmiers.</footnote>
disposition de ressources développementales génétiques et non géné-
tiques [22]. Enfin, des auteurs ont adopté une approche organisa-
tionnelle fondée sur l'idée de causalité circulaire [23, 24]. Selon cette
approche, l'hérédité apparaît comme un phénomène de conservation
transgénérationnelle de réseaux fonctionnels incluant des éléments
divers et interdépendants, tels que des gènes, des organes, des arte-
facts, des microorganismes ou encore des comportements acquis par
voie sociale.

Ces cadres conceptuels, ainsi que d'autres
visions étendues de l'hérédité développées dans
la littérature [25, 26] (→) ont des implications
différentes et élargissent plus ou moins les legs

biologiques. Pour autant, toutes ces approches incluent davantage
que la réplication des gènes dans l'hérédité. À ce titre, toutes invitent
à échafauder des modèles explicatifs intégratifs et dynamiques. Elles
suggèrent en effet que la causalité héréditaire englobe la recon-
struction d'éléments divers, comme des marques épigénétiques, des
microorganismes, ou encore des comportements acquis par voie
sociale (impliquant parfois la production ou l'usage d'artefacts). Or
ces éléments sont plus ou moins plastiques par rapport aux gènes
(même si la stabilité intrinsèque de l'ADN peut être contestée, dès
lors qu'elle repose sur l'activité d'une machinerie cellulaire complexe
[27]). Ils sont en outre reconstruits à différentes étapes du cycle de
vie : fécondation, naissance, petite enfance, etc.

Finalement, les cadres conceptuels qui dessinent l'hérédité étendue semblent indiquer qu'il pourrait convenir – en règle générale – d'identifier plusieurs mécanismes pour comprendre le retour des traits au fil des générations. Certains modèles explicatifs mettent déjà en évidence des dynamiques de reconstruction impliquant des comportements et des marques épigénétiques [28]. Ils montrent comment, chez le rat, le comportement maternel peut modifier les patrons épigénétiques des petits, et comment ces patrons sont corrélés, lorsque les petits deviennent adultes, au même type de comportement maternel, qui induira le même profil épigénétique chez les descendants, et ainsi de suite, d'une génération à l'autre. Dans ce cas, la transmission du comportement maternel est pensée comme médiatisée par des mécanismes épigénétiques. Au-delà de cet exemple, rien n'empêche d'imaginer des modèles intégrant plus de deux facteurs causaux héréditaires, notamment des habitudes alimentaires acquises par voie sociale, des microorganismes dont le profil pourrait dépendre du régime alimentaire [29], des gènes et des marques épigénétiques.

De la redéfinition de l'hérédité à la redéfinition de la maladie héréditaire

Redéfinir l'hérédité après le tout génétique ouvre la voie à la redé-
finition de la maladie héréditaire, et à la mise en cause de l'équi-
valence entre maladie héréditaire et maladie génétique en vigueur
au xxᵉ siècle. Cette mise en cause ne doit toutefois pas conduire à
renouer avec une approche métaphorique qui impliquerait que toutes
les maladies pouvant être pensées sur le modèle des biens légués dans
les familles devraient être qualifiées d'héréditaires. On se souviendra

ici qu'au Moyen Âge, les médecins empruntent l'adjec-
tif héréditaire au vocabulaire juridique, pour rendre
compte de façon métaphorique de certaines maladies
qui traversent les générations [30].

Il reviendra dès lors aux philosophes des sciences, aidés
des médecins et des sociologues, d'élaborer plusieurs
critères permettant de qualifier une maladie d'hérédi-
taire, notamment un critère phénoménologique (récur-
rence transgénérationnelle) et un critère causal (cette
récurrence est sous-tendue par une causalité hérédi-
taire). Des critères institutionnels et sociaux seront
également sans doute mobilisés pour identifier des
états qui, avant d'être qualifiés d'héréditaires, doivent
être considérés comme pathologiques.

Ce travail définitionnel engagera par la suite à esquis-
ser des sous-catégories de maladies héréditaires :
génétiques, épigénétiques, maladies infectieuses héré-
ditaires lorsque des microorganismes sont impliqués,
maladies héréditaires bio-sociales lorsque des facteurs
sociaux sont en jeu. Compatible avec la science du
xIXᵉ siècle, mais invalidée par la génétique, cette der-
nière catégorie redeviendrait pertinente à une époque
où l'épigénétique, entre autres, permet de conce-
voir une interpénétration des facteurs biologiques et
sociaux, où l'on parle de biologie de l'adversité sociale
[31] et où la médecine bio-sociale constitue un champ
de recherche actif [32]. L'analyse induira aussi des
modifications dans la liste des maladies héréditaires,
qui ne pourra plus être restreinte aux maladies géné-
tiques, comme la mucoviscidose ou l'anémie falciforme.
Ces quelques pistes de réflexion laissent penser que
l'intégration d'un concept élargi d'hérédité en biomé-
decine et l'évolution consécutive de la théorie médicale
pourraient finalement entraîner des révisions majeures
dans la nosographie. La frontière étanche entre maladies
héréditaires et maladies infectieuses pourrait être rom-
pue par la catégorie des maladies infectieuses hérédi-
taires évoquée plus haut. Par ailleurs, certaines maladies
traversant les générations mais étant aujourd'hui géné-
ralement qualifiées de chroniques, comme l'obésité ou la
dépression, seraient susceptibles de changer de statut et
de devenir, par exemple, des maladies héréditaires bio-
sociales, d'autant plus qu'il existe déjà une littérature
conséquente sur la programmation transgénérationnelle
des troubles métaboliques [18, 19].

Des enjeux pratiques et sociaux majeurs

L'intégration d'une vision étendue de l'hérédité dans le
champ biomédical n'est pas sans enjeux pratiques et
sociaux, et donc sans lien avec des considérations de
santé publique. Une vision renouvelée de la causalité

(→) Voir le Forum de
J. Griesemer, m/s n° 12,
décembre 2005,
page 1106
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héréditaire pourrait tout d'abord avoir une incidence sur la prise en
charge des patients, inspirer une réforme des pratiques de prévention
et de thérapie. Elle serait susceptible d'encourager des équipes médi-
cales, composées de différents spécialistes, à agir sur des facteurs
causaux divers (génétiques, épigénétiques, microbiens, comportemen-
taux), à plusieurs étapes du cycle de vie.

Les regards portés sur les maladies héréditaires seraient par ailleurs
sans doute modifiés dans ce nouveau contexte théorique. Si la mala-
die génétique apparaît aujourd'hui comme une sorte de fatalité, les
gènes étant généralement (quoique souvent à tort) pensés comme une
cause rigide et impérieuse, la maladie héréditaire, à l'ère de l'hérédité
étendue, se présenterait comme un mal évitable car déterminé par
des causes plus ou moins labiles. La question est toutefois de savoir si
cette nouvelle donne sera de nature à libérer les familles, en leur don-
nant du pouvoir sur ce qu'elles transmettent à leurs enfants, ou si elle
contribuera, au contraire, à les stigmatiser davantage [33] compte
tenu, par exemple, de leurs modes de vie pathogènes.

Enfin, le fait d'envisager la transmission non génétique comme une
affaire d'hérédité et non de programmation développementale trans-
générationnelle, permettrait d'accorder une égale attention aux
transmissions maternelles et paternelles. En effet, tandis que l'héré-
dité est généralement envisagée comme l'affaire des deux parents,
les études sur les origines développementales de la santé et de la
maladie, qui sont nées de celles consacrées aux origines fœtales des
états sains et pathologiques à l'âge adulte, mettent principalement en
evidence le rôle des mères. Un tel biais est non seulement susceptible
d'entraîner une culpabilisation de ces dernières [34], mais il peut
egalement conduire à ignorer les traits paternels impliqués dans les
cycles de reconstruction de certaines maladies.

Vers un interactionnisme amélioré

L'importation de l'idée d'hérédité étendue dans le champ biomédical ne doit pas mener à considérer l'environnement « transmis » comme héréditaire. L'objectif d'une telle opération n'est en effet pas de dissoudre le concept d'environnement dans celui d'hérédité, et d'appauvir ainsi l'ontologie théorique de la médecine. Il est bien plutôt de mieux décrire les dynamiques causales héréditaires complexes qui sont à l'œuvre dans des environnements plus ou moins pathogènes.

Si l'hérédité étendue inclut davantage que des gènes, elle reste une
cause distincte de l'environnement, qui joue lui-même un rôle important
dans le retour des maladies, y compris dans la plupart des maladies
dites génétiques. Aussi les recherches sur l'hérédité étendue en médecine doivent-elles être envisagées comme complémentaires aux travaux consacrés aux environnements pathogènes, par exemple obésogènes [35], qui peuvent être conçus en termes de niches<fnref n="4" />. Une meilleure compréhension de l'hérédité, conjuguée à une meilleure compréhension de l'environnement, permettra l'élaboration d'un nouvel interactionnisme

qui ne sera plus fondé sur l'opposition gène/environne-
ment, mais plus généralement sur la distinction hérédité/
environnement, l'hérédité ne se résumant pas à la trans-
mission génétique, et l'environnement étant construit de
façon dynamique à différentes échelles.

En définitive, l'enjeu n'est pas de dédouaner les acteurs sociaux et politiques (État, collectivités, entreprises) qui sont responsables de la construction d'un environnement pathogène, et de sur-responsabiliser par là même les individus qui transmettent des éléments divers à leurs descendants. Il est de mieux comprendre les dynamiques causales impliquées dans le développement des maladies, ainsi que la façon dont elles interagissent, afin d'intervenir de façon efficace au niveau le plus adéquat. Une telle perspective s'inscrit dans le sillage des approches socio-écologiques en santé, qui sont sous-tendues par l'idée d'une complémentarité entre les études centrées sur l'environnement, et celles qui s'intéressent aux individus [36].

Conclusion : de l'impérieuse nécessité
de construire un nouveau champ de recherche

Cet article prospectif visait à souligner l'importance et
l'urgence d'une réflexion consacrée aux conséquences
de la transformation du concept d'hérédité sur la théorie
médicale, et plus précisément sur la notion de maladie
héréditaire. Son objectif était d'offrir des perspectives
sur un champ de recherche qu'il convient désormais
de bâtir, en complément des travaux sur les DOHaD
et sur les environnements pathogènes. Ce nouveau
domaine d'étude est associé à des enjeux majeurs de
santé publique. Sa mise en place nécessitera un travail
conceptuel philosophique, mais ne pourra se faire sans le
concours des médecins. Plus généralement, la recherche
sur l'incidence d'une vision renouvelée de l'hérédité en
biomédecine impliquera la création d'équipes pluridis-
ciplinaires comprenant notamment des spécialistes en
épigénétique, en nutrition, en microbiologie, en sciences
du comportement, en sociologie et en éthique. ◊

SUMMARY

Extended heredity in biomedicine: Breaking the
silence

The extension of biological inheritance beyond gene-
centrism is at the center of many debates in evolutio-
nary biology, but it has been relatively ignored in the
field of biomedicine. The purpose of this prospective
paper is to highlight the potential impact of a new vision
of inheritance on medical theory, notably on the concept
of hereditary disease. It is also to underline some rela-
ted practical and social issues. ◊

<footnote n="4">⁴ Pontarotti G, Merlin F. From exposome to pathogenic niche. Looking for an operational account of the environment in health studies. In: Integrative approaches in environmental health: Épistemological and practical issues. Londres: Palgrave MacMillan (à paraître).</footnote>
## REMERCIEMENTS

La recherche à été financée par l'ANR Envirobiosoc.

## LIENS D'INTÉRÊT

L'auteure déclare n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

## RÉFÉRENCES

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TIRÉS À PART

G. Pontarotti

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