Les trois variétés les plus fréquentes d’amyloses systémiques sont les amyloses à transthyrétine (ATTR), l’amylose immunoglobulinique (AL) et l’amylose inflammatoire (AA). Il existe deux formes d’amyloses à transthyrétine : la forme sauvage, la plus fréquente, « wild type » en anglais, représente environ 15 % des cardiopathies et la forme génétique, ou « mutée », qui est une maladie rare et se manifeste principalement par une neuropathie périphérique et une cardiopathie. Des avancées thérapeutiques majeures ont été réalisées dans les dernières années grâce à des molécules qui stabilisent la transthyrétine et/ou qui empêchent sa traduction en détruisant l’ARN messager. L’amylose immunoglobulinique (AL) est une maladie hématologique dont la gravité est due à la toxicité des chaînes légères d’immunoglobulines formant des dépôts amyloïdes toxiques pour les tissus, en particulier cardiaque et rénal. Les traitements de l’amylose immunoglobulinique sont de plus en plus efficaces, et ciblent le plasmocyte permettant une amélioration globale du pronostic, l’atteinte cardiaque étant l’atteinte la plus préoccupante. Les amyloses inflammatoires (AA) compliquent moins souvent les maladies inflammatoires chroniques en raison de l’efficacité des biothérapies anti-inflammatoires dans les rhumatismes inflammatoires, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et les maladies auto-inflammatoires génétiques. Les causes de l’amylose inflammatoire sont maintenant plus diverses avec une augmentation des cas de cause indéterminée associés ou non à l’obésité.

The three most common varieties of systemic amyloidosis are transthyretin amyloidosis (ATTR), immunoglobulin amyloidosis (AL) and inflammatory amyloidosis (AA). There are two forms of transthyretin amyloidosis: the wild type, the most common, represents approximately 15% of heart diseases and the genetic, or “mutated” form, which is a rare disease and manifests mainly by peripheral neuropathy and heart disease. Major therapeutic advances have been made in recent years thanks to molecules that stabilize transthyretin and/or prevent its translation by destroying messenger RNA. Immunoglobulin amyloidosis (AL) is a hematological disease whose severity is due to the toxicity of immunoglobulin light chains forming amyloid deposits that are toxic to tissues, particularly the heart and kidneys. Treatments for immunoglobulin amyloidosis are increasingly effective, and target the plasma cell, leading to an overall improvement in the prognosis, with cardiac involvement being the most worrying condition. Inflammatory amyloidosis (AA) complicates chronic inflammatory diseases less often due to the effectiveness of anti-inflammatory biotherapies in inflammatory rheumatism, chronic inflammatory bowel diseases and genetic auto-inflammatory diseases. The causes of inflammatory amyloidosis are now more diverse with an increase in cases of unknown cause associated or not with obesity.

# Introduction

Evoquer une amylose systémique relève de nombreuses spécialités au premier rang desquelles la cardiologie pour les amyloses cardiaques à transthyrétine ou immunoglobuliniques, la néphrologie pour les amyloses AL et AA, la neurologie pour les formes à transthyrétine mutée et la médecine interne pour toutes les formes [1]. Cette liste n’est bien sûr pas exhaustive et grâce aux nombreux efforts des cardiologues et des associations de patients, en lien avec les filières de santé maladies rares, ces maladies sont mieux connues et davantage suspectées, en particulier les amyloses à transthyrétine sauvage [2]. Le diagnostic repose sur une analyse microscopique qui en France, en 2024, est principalement faite via une biopsie des glandes salivaires accessoires, une biopsie rénale ou digestive et l’aspiration de graisse sous-cutanée de l’abdomen dans certains centres. Le typage de l’amylose nécessite une approche rigoureuse qui repose sur la confrontation des données cliniques, anatomopathologiques, d’imagerie, voire génétiques en cas de suspicion d’amylose à transthyrétine. La détermination du type d’amylose est indispensable car les traitements sont spécifiques de chaque variété [3,4]. Cette mise au point propose pour les anatomopathologistes une mise à jour des principaux éléments cliniques à connaître sur les amyloses systémiques.

# Les amyloses à transthyrétine

Les amyloses à transthyrétine (ATTR) existent sous deux formes : une forme sauvage, ou wild type en anglais (ATTRwt), anciennement appelée sénile, et une forme génétique rare (ATTRm) [5–7].

## L’amylose ATTR sauvage

Cette variété est actuellement la plus fréquente des amyloses systémiques, responsable en particulier d’une cardiopathie fréquente chez le sujet âgé. Il s’agit d’une maladie acquise où les dépôts d’amylose sont observés dans quasiment tous les tissus chez des sujets de plus de 80 ans, avec une prédominance pour le cœur [8]. On estime qu’elle touche 1 % des femmes de plus de 75 ans et 4,5 % des hommes de plus de 75 ans [2,9].

Sur un plan clinique, l’âge médian des symptômes cardiaques est de 78 ans avec une prédominance masculine [5,6,10,11]. La cardiopathie est au premier plan et peut être évoquée devant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection du ventricule gauche préservée, un rétrécissement aortique et une cardiopathie hypertrophique [12]. Les manifestations cardiaques sont précédées de 5 à 10 ans par des signes extra-cardiaques, en particulier le syndrome du canal carpien, la surdité de transmission, la rupture du tendon bicipital ou le canal lombaire rétréci [13–17].

L’amylose cardiaque peut fixer des traceurs utilisés en scintigraphie osseuse, en particulier les diphosphonates [18,19]. Cette fixation myocardique est très spécifique de l’amylose par rapport aux autres cardiopathies, et au sein des amyloses elle est spécifique de l’amylose ATTRwt (Fig. 1
                        ) [18]. Ainsi, la confirmation microscopique de l’amylose par biopsie endomyocardique n’est pas indispensable au diagnostic d’amylose ATTRwt lorsque la fixation cardiaque du traceur est forte et qu’il n’y a pas d’immunoglobuline monoclonale [18]. La prévalence de l’amylose ATTRwt diagnostiquée par scintigraphie osseuse dans une population de patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection conservée a été estimée à 13 % [20]. La médiane de survie actuelle de l’ATTRwt est de 3,6 ans.

## L’amylose à transthyrétine génétique

Il s’agit d’une maladie génétique rare, autosomique dominante avec une prévalence estimée à (1/100000) mais avec une pénétrance faible [21]. Elle est présente dans toutes les populations avec des régions de prédilection, en particulier le Portugal, la Suède et le Japon. En France, 50 % des patients atteints de ATTRm sont d’origine portugaise. Plus de 130 mutations ont été rapportées. On estime qu’il y a environ 50 000 patients atteints dans le monde dont 500 cas recensés en France.

Les manifestations cliniques sont dominées par la neuropathie qui est habituellement axonale longueur dépendante, essentiellement sensitive et secondairement motrice ; toutes les fibres nerveuses sont atteintes. La dysautonomie est majeure et caractéristique ; elle est parfois révélatrice via des troubles du transit intestinal ou une impuissance. L’hypotension orthostatique à fréquence cardiaque fixe est évocatrice, et constitue un facteur de gravité [22].

Les autres atteintes d’organe sont principalement la cardiopathie. L’atteinte rénale est rare.

Certaines mutations entraînent une atteinte cardiaque majoritaire, en particulier p.Thr60Ala et p.Val122Ile. La pénétrance est variable en fonction des mutations, des populations et du parent transmetteur.

Avant l’avènement des nouveaux traitements, le décès pouvait survenir dans un délai médian de 2 à 6 ans en cas d’atteinte cardiaque et de 4 à 17 ans en cas d’atteinte neurologique sans atteinte cardiaque [22].

## Traitements des amyloses à transthyrétine

Les traitements découlent d’une meilleure connaissance des mécanismes de l’amylose ATTR et de l’avancement des techniques de génétique appliquée. La transthyrétine circule dans le sang sous forme de tétramère. Les mutations de la TTR déstabilisent ce tétramère, ce qui libère des monomères instables aptes à l’auto-agrégation amyloïde. Les chercheurs ont développé des stratégies pour stabiliser in vivo le tétramère physiologique. Plusieurs molécules ont montré une efficacité clinique, en particulier le tafamidis, sur la neuropathie et la cardiopathie, aussi bien dans l’amylose ATTRwt que ATTRm [23–25].

L’autre principe du traitement repose sur la suppression de la production de TTR qui est majoritairement assurée par le foie ; au début des années 1990, avait ainsi été développée la transplantation hépatique [26]. Ce traitement a fourni de bons résultats, essentiellement dans les neuropathies débutantes liées à la mutation TTRV30M (p. TTRV50M), mais est d’efficacité limitée dans les formes avec atteinte cardiaque ou cérébrale. Cette forme de thérapie génique particulièrement lourde est maintenant remplacée par les médicaments inhibant la production de la TTR en agissant sur l’ARN messager [8].

Le patisiran est un ARNi (ARN interférent) qui altère les transcrits du gène TTR et réduit considérablement la production de la protéine TTR normale et mutée, permettant de stabiliser la neuropathie et réduire les symptômes [24]. L’inotersen est un oligonucléotide anti-sens qui supprime aussi la production de la TTR avec des résultats cliniques probants [25].

Dans l’ATTRwt, des stabilisateurs du tétramère de la TTR sont actuellement proposés. Ces prises en charge complexes nécessitent une discussion collégiale pluridisciplinaire dans un centre expert des amyloses pour évaluer le bénéfice cardiaque et neurologique en cas d’initiation ou de remplacement d’un des deux médicaments.

# Amylose AL

L’incidence annuelle de l’amylose AL est stable autour de 10 cas pour un million d'habitants, et sa prévalence augmente régulièrement avec l’efficacité des nouveaux traitements [27–30]. Les symptômes évocateurs d’amylose AL sont dominés par l’asthénie, la dyspnée, les œdèmes des membres inférieurs (Fig. 2
                     ), le syndrome du canal carpien, l’hépatomégalie, la macroglossie (Fig. 3
                     ) et l’agueusie. Plus rarement on peut observer une polyneuropathie périphérique sensitivo-motrice douloureuse longueur dépendante plus ou moins associée à une dysautonomie, une thrombocytose et une élévation des phosphatases alcalines [27,28].

Le diagnostic de l’atteinte cardiaque dans l’amylose AL repose sur l’échographie cardiaque montrant une cardiopathie diastolique avec fraction d’éjection systolique conservée, un aspect hyperbrillant et granité du parenchyme cardiaque, l’épaississement de la paroi du ventricule droit (signes tardifs) et l’épaississement de septum interventriculaire (utile si présent mais non spécifique). La mesure du strain longitudinal qui est un témoin plus précoce d’un défaut de déformabilité du cœur est très important pour le diagnostic mais également le pronostic. L’IRM cardiaque montre un rehaussement tardif sous-endocardique après l’injection de gadolinium [15,19,31–34]. Le dosage des biomarqueurs cardiaques comme le NT-proBNP et la troponine sont également très importants pour le pronostic et pour suivre l’efficacité du traitement [28,35,36].

Certaines manifestations cliniques sont évocatrices comme le purpura, en particulier des paupières. Les atteintes musculosquelettiques, rares, peuvent donner un aspect pseudo-athlétique des épaules. L’aspect des ongles striés et cassants est caractéristique s’il est présent (Fig. 4
                     ). Des troubles de l’hémostase peuvent entraîner des hématomes par fragilité capillaire secondaire à l’infiltration amyloïde (Fig. 5 et 6
                     
                     ) [27,28,37]. De façon intéressante, 50 % des amyloses AL présentent une translocation t(11;14) ; cette dernière est présente dans 70 % des cas s’il y a uniquement des chaînes légères ; on peut la détecter en faisant un caryotype [38–40].

La survie des patients atteints d’amylose AL est hétérogène et dépend en grande partie de l’atteinte cardiaque. Il existe des critères de mauvais pronostic comme le NT-proBNP >332ng/L, la troponine US>50ng/L et la pression artérielle systolique<100mmHg [31,32,35]. En absence d’atteinte cardiaque, la survie même dans les cas de non-réponse au traitement peut être de plusieurs années. Concernant l’atteinte rénale, les critères de gravité sont l’intensité de la protéinurie et de l’insuffisance rénale [41,42].

Le traitement de l’amylose AL vise à contrôler le clone plasmocytaire qui produit la protéine monoclonale. Des traitements efficaces dans le myélome en cas de prolifération plasmocytaire, ou dans les lymphomes en cas de prolifération lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire, peuvent être utilisés, en tenant compte de leur toxicité potentielle et de l’impact sur les organes atteints, en particulier le cœur et les reins. Le choix du traitement initial dépend de la gravité des atteintes d’organe, ainsi que de l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale et du type de prolifération B [28,43–45]. Les ajustements sont effectués en fonction de la réponse hématologique, généralement évaluée par l’évolution du taux sérique des chaînes légères libres. La réponse cardiaque est évaluée par la baisse du NT-proBNP ou l’amélioration de la dyspnée selon la classification NYHA et la réponse rénale par la baisse de la protéinurie en absence de progression de la fonction rénale [28,36,44,46].

L’autogreffe de moelle osseuse peut encore être proposée mais de nombreux nouveaux traitements ont été développés ; ils comportent le daratumumab, un anticorps monoclonal anti-CD38 chez des patients réfractaires ou en rechute des thérapies conventionnelles [12], les inhibiteurs du protéasome comme le bortezomib, les inhibiteurs de la voie Bcl2 comme le venetoclax, en particulier en cas de translocation t(11;14), les anticorps monoclonaux ciblant le récepteur de surface des plasmocytes tumoraux (BCMA), les anticorps monoclonaux bispécifiques et enfin les CAR-T cells ciblant les BCMA. La chimiothérapie conventionnelle comme le melphalan est de moins en moins utilisée, de même que le thalidomide et le lénalinomide [26,28]. Des combinaisons de traitements peuvent être effectuées, en particulier l’association VCD (bortezomib cyclophosphamide dexaméthasone), plus ou moins daratumumab. Le choix du traitement dépend du patient et des réunions d’experts sont organisées au plan régional et national pour guider les choix thérapeutiques [28,33,39,40,44,47,48].

# Amylose AA

L’incidence de l’amylose AA dans les pays occidentaux est en diminution par rapport aux amyloses systémiques ATTR et AL [49–51]. Les maladies inflammatoires chroniques constituent une cause importante, en particulier les rhumatismes inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthropathies, rhumatisme psoriasique, fièvre méditerranéenne familiale. Les infections chroniques ont diminué mais la tuberculose et les dilatations des bronches restent une cause assez fréquente, notamment chez les patients venant de pays émergents. La proportion de causes tumorales a diminué [52]. Une cause émergente est l’obésité ; enfin, il n’est pas rare de ne pas identifier de pathologie inflammatoire sous-jacente [52–55].

L’amylose AA reste habituellement longtemps asymptomatique et est le plus souvent révélée par une atteinte rénale notamment un syndrome néphrotique responsable d’œdème des membres inférieurs (Fig. 2) accompagné ou non d’insuffisance rénale [3,51,52,55]. Les symptômes de l’amylose AA sont non spécifiques ; une des seules manifestations qui ne se retrouve pas dans les autres variétés d’amylose systémiques est la présence d’un goitre par infiltration amyloïde de la glande thyroïde (Fig. 7
                     ) [56].

Lorsque le diagnostic d’amylose AA est confirmé par l’examen microscopique et qu’un syndrome inflammatoire est objectivé sur la prise de sang, en particulier en dosant la C réactive protéine (CRP), on recherche la cause de l’inflammation chronique par une anamnèse minutieuse, la recherche d’antécédents personnels ou familiaux et un examen clinique rigoureux. Le dosage de la sérum amyloïde A protéine (SAA) est utile au diagnostic initial et au suivi de l’efficacité du traitement [55].

Le traitement étiologique doit être adapté à la cause : antibiotiques en cas d’infection chronique, colchicine et/ou biothérapie anti-interleukine-1 dans la fièvre méditerranéenne familiale, biothérapies ciblées anti-cytokine pro-inflammatoire en cas de maladie inflammatoire chronique rhumatismale ou digestive ou de maladie auto-inflammatoire [57–59]. En l’absence de maladie inflammatoire identifiée, les inhibiteurs de l’interleukine-1 et de l’interleukine-6 sont à privilégier ; la transplantation rénale est aussi un traitement efficace en cas d’insuffisance rénale terminale [55,58,60,61]. Des réunions de concertation pluriprofessionnelles permettent de discuter les cas de façon collégiale au plan national [55].

# Conclusion

La forte prévalente de l’amylose ATTRwt en fait une maladie non rare de nos jours ; il s’agit de la seule variété d’amylose où l’on peut se passer d’une biopsie si la scintigraphie osseuse est fortement positive et que les autres variétés peuvent être éliminées. Des progrès thérapeutiques majeurs ont été réalisés dans l’amylose ATTR permettant d’améliorer significativement la qualité de vie des maladies et leur pronostic. Dans l’amylose AL, des progrès thérapeutiques importants ont été réalisés ces dernières années ciblant le clone plasmocytaire. La prise en charge des amylose AA a été améliorée par les biothérapies anti-cytokines pro-inflammatoires et l’accès à la transplantation rénale.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.