# Phénotypes associés aux variants rares du gène AKAP9

Guillaume Viboud

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Guillaume Viboud. Phénotypes associés aux variants rares du gène AKAP9. Cardiologie et système cardiovasculaire. 2022. dumas-04010882

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# Phénotypes associés aux variants rares du gène AKAP9

## THESE DE MEDECINE
N° 2022 – 138

Pour obtenir le diplôme d'État de
**DOCTEUR EN MEDECINE**
Spécialité : Médecine cardiovasculaire

Présentée et soutenue par
**VIBOUD Guillaume**
Le 11 octobre 2022

## JURY :

Monsieur le Professeur Maciej KUBALA

Madame le Professeur Marie-Antoinette SEVESTRE-PIETRI

Monsieur le Docteur Guillaume JEDRASZAK

Monsieur le Docteur Alexis HERMIDA

Président du jury

Membre du jury

Membre du jury

Directeur de thèse
Table des matières

<table><tbody><tr><td>I. Revue de la littérature</td><td>5</td></tr><tr><td>A. Physiologie cellulaire</td><td>5</td></tr><tr><td>B. AKAP9 et le syndrome du QT long</td><td>7</td></tr><tr><td>C. Les autres phénotypes décrits</td><td>10</td></tr><tr><td>D. Conclusion de la revue</td><td>11</td></tr><tr><td>II. Article, Pénotypes associés aux variants rares du gène AKAP9</td><td>13</td></tr><tr><td>A. Introduction</td><td>13</td></tr><tr><td>B. Matériel et méthode</td><td>14</td></tr><tr><td>1. Design de l'étude et population</td><td>14</td></tr><tr><td>2. Évaluation du phénotype au diagnostic</td><td>14</td></tr><tr><td>3. Suivi des patients</td><td>16</td></tr><tr><td>4. Analyse statistique</td><td>16</td></tr><tr><td>5. Analyse génétique</td><td>16</td></tr><tr><td>6. Interprétation des variants</td><td>17</td></tr><tr><td>C. Résultats</td><td>18</td></tr><tr><td>1. Population étudiée</td><td>18</td></tr><tr><td>2. Caractérisation génétique</td><td>18</td></tr><tr><td>3. Clinique au diagnostic</td><td>19</td></tr><tr><td>4. Corrélation phénotype/génotype</td><td>20</td></tr><tr><td>5. Analyse familiale</td><td>21</td></tr><tr><td>6. Évolution clinique</td><td>21</td></tr><tr><td>D. Discussion</td><td>25</td></tr><tr><td>1. Les variants d'AKAP9 dans les syndromes arythmiques héréditaires</td><td>25</td></tr><tr><td>2. Les variants d'AKAP9 dans les cardiomyopathies</td><td>25</td></tr><tr><td>3. Limites et perspectives</td><td>27</td></tr><tr><td>E. Conclusion</td><td>27</td></tr><tr><td>III. Annexes</td><td>28</td></tr><tr><td>IV. Références</td><td>31</td></tr></tbody></table>
# I. Revue de la littérature

## A. Physiologie cellulaire

Le gène *AKAP9*, est situé sur le chromosome 7q21-7q22, fait une taille de 51 exons et contient plus de 170kB. Il code pour un ensemble de deux protéines, la protéine Yotiao et la protéine AKAP120. (1) La protéine Yotiao a été initialement décrite comme une protéine régulant les récepteurs N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) dans le cerveau de la souris par Lin et al en 1998. (2)

Elle fait partie d'une large famille de protéines : les *A-kinase Anchoring Proteins* (AKAP). Ces protéines ont des structures diverses mais une fonction commune : celle de la régulation des voies de signalisation des protéines kinases dépendantes de l'AMP-cyclique (PKA). Ces voies de signalisation sont activées par des neurotransmetteurs ou des hormones. Les AKAPs se lient à une PKA, à une protéine phosphatase et présentent ce complexe en s'ancrant aux protéines cibles. La création de ce complexe garantit à ces protéines cibles une exposition suffisante à l'AMP-cyclique et aux protéines régulatrices. L'ensemble permet la phosphorylation et la déphosphorylation de leurs sous-unités régulatrices et ainsi la modulation de l'action de diverses macromolécules dans l'ensemble du corps. (3-6)

En 2002, Marx et al. montrent que la protéine Yotiao régule les canaux potassiques lents KCNQ1-KCNE1 (IKs) ayant un rôle essentiel dans la repolarisation du myocarde. Lors d'une stimulation du système nerveux sympathique et l'activation des récepteurs Béta-Adrénergiques, les canaux IKs sont phosphorylés et activés grâce à la protéine Yotiao. En effet, Yotiao, en se liant via un motif Leucine Zipper (LZ) situé sur la partie C-terminale (C-ter) de la sous unité KCNQ1 et en présentant un complexe associant une PKA et une protéine phosphatase (PP1), permet la phosphorylation et la déphosphorylation de la Sérine27 située sur la partie N-terminale (N-ter) de KCNQ1 et la régulation du canal (Figure 1). (7)
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1: Interaction entre KCNQ1-KCNE1 et la protéine Yotiao. Chen et Kass, European Journal of Cell Biology</figcaption></figure>

La physiologie d'AKAP9 est progressivement décrite au cours des années suivantes. Il sera montré que le complexe formé par la protéine Yotiao interagit avec une Adényl-cyclase (AC-9) et une phosphodiestérase (PDE-4D3). L'AC-9 est responsable, suite à la stimulation Béta-Adrénergique, de la formation et d'une augmentation en concentration de l'AMP-cyclique au niveau du complexe KCNQ1-KCNE1-Yotiao. Les PDE sont des enzymes avec une action d'hydrolyse des nucléotides cycliques (GMPc ou AMPc). PDE-4D3 joue un rôle de rétrocontrôle en diminuant la concentration en AMPc au niveau du complexe. Les variations de concentration en AMP-c engendrées par ces deux enzymes permettent la régulation du canal IKs (Figure 2). (8,9)

Kurokawa et al. démontrent que la protéine Yotiao joue plus qu'un rôle passif. En effet, en plus de présenter le complexe nécessaire à la phosphorylation de KCNQ1, Yotiao a un rôle de régulation direct de l'action du canal en interagissant physiquement avec lui. En effet, Yotiao est elle-même phosphorylée par la PKA au niveau de la Sérine43 située sur sa portion N-ter, en réponse à une stimulation β-adrénergique. Cette phosphorylation permettrait une interaction et une activation d'IKs. La disparition de cette sérine diminue l'activité du canal IKs même si la phosphorylation de KCNQ1 est maintenue. La protéine Yotiao a donc un rôle de présentation au canal du complexe nécessaire à une bonne coordination des réactions enzymatiques mais aussi un rôle de régulateur qui affecte directement le canal. (10–12)
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2: Régulation du canal KCNQ1-KCNE1 : Chen et Kass, European Journal of Cell Biology</figcaption></figure>

## B. AKAP9 et le syndrome du QT long

Le syndrome du QT long (SQTL), est une pathologie qui touche près d'une personne sur 2000. Elle est caractérisée par un allongement de l'espace QT, responsable de la survenue de troubles du rythme ventriculaire, de torsades de pointe, de syncopes ou de morts subites. (13-15) Les mutations des gènes codant les sous unités du canal IKs sont connues depuis de nombreuses années pour être responsable de SQTL. La mutation de KCNQ1 p.(Ala341Val) dans le LQT1 et la mutation KCNE1 p.(Pro127Thr) dans le LQT5 sont responsables d'une diminution de la capacité de KCNQ1 à être phosphorylée. (16,17) Yotiao, interagissant et régulant le canal IKs via la phosphorylation de KCNQ1, l'hypothèse est émise qu'une mutation du gène AKAP9 peut être responsable d'un SQTL chez l'humain.

C'est sur ce postulat que Chen et al se basent dans une étude publiée en 2007. Dans une cohorte de 50 patients présentant un SQTL avec un génotypage ne retrouvant aucune mutation connue, il est recherché une mutation du gène AKAP9. Un variant d'intérêt p.(Ser1570Leu) est retrouvé chez une patiente de 13 ans avec une histoire de syncope et de QT allongé (1/50 soit 2% de la cohorte). L'action de cette mutation sur l'activité de Yotiao et d'IKs ont été testé en
laboratoire sur des cellules d'ovaires d'Hamster chinois. Ces modèles montrent que la mutation est responsable d'une réduction d'interaction entre la protéine Yotiao et de la sous-unité KCNQ1, d'une perte de réponse à l'AMPc ainsi qu'une diminution de l'activité du canal IKs (Figure 3). Cette mutation est classée comme VSI (Variant de Signification Indéterminée ; 3/5) selon la classification de l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), actuellement recommandée par la communauté scientifique. La sœur de la patiente présente également un SQTL, et la même mutation. (18) C'est ainsi que pour la première fois on associa une mutation du gène AKAP9 à l'apparition d'un SQTL chez l'Homme.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3: Conséquences de la mutation p.(Ser1570Leu) Chen et al. Journal of Biological Chemistry</figcaption></figure>

En 2014, De Villiers et al étudient AKAP9 comme un modificateur de gravité dans le SQTL. En effet, le SQTL présente une grande hétérogénéité dans ses présentations et sa sévérité pour les mêmes mutations présentées. (13,16) L'auteur s'intéressent pour cela à des familles sud-africaines d'origine européenne porteuses de la mutation de KCNQ1 p.(Ala341Val), responsable d'un SQTL de type 1. Il est recherché chez 350 membres de ces familles la présence de la mutation p.(Ala341Val) et 4 Single Nucleotide Polymorphism (SNP) du gène AKAP9. La fréquence des SNPs dans cette population va de 10% à 46%. Il est montré chez les patients
mutés p.(Ala341Val) que l'allèle mineur d'AKAP9 rs11772585 est associé à un doublement du risque de présenter un évènement cardiaque (syncope, arrêt cardiaque avorté ou mort subite) alors que l'allèle rs2282972 le divise par deux. L'allèle rs2961024 est associé à un allongement de la repolarisation quel que soit le statut p.(Ala341Val). L'auteur conclut qu'AKAP9 joue un rôle dans la variabilité phénotypique des patients porteur d'un SQTL. (19)

En 2013, la mutation du gène AKAP9 sera étudiée dans une cohorte s'intéressant à une population ayant présenté une torsade de pointe induite par un traitement médicamenteux. Il sera mis en évidence divers variants rares de différents gènes dont un variant d'AKAP9, p.(Gln3531Glu), chez une patiente de 18 ans ayant présenté une torsade de pointe sous Métoclopramide. La mutation est classée VSI. L'auteur émet l'hypothèse que les variants d'AKAP9 pourrait accroitre la susceptibilité aux médicaments allongeurs du QT. (20)

En 2015, une cohorte espagnole tente de proposer un nouvel algorithme de diagnostic chez les patients ayant présenté une mort subite inexplicuée. Un séquençage génétique sur 126 gènes est réalisé en cas d'absence de diagnostic après la réalisation d'ECG, imageries conventionnelles et/ou avancées et de tests pharmacologiques. Il est mis en évidence le variant d'intérêt p.(Arg3450Gln) chez une patiente de 23 ans ayant présenté une mort subite récupérée. Un proche de la patiente a été testé et est positif au même variant mais il n'est pas précisé son phénotype. Cette mutation est elle aussi classée VSI. (21)

Nous noterons que 5 autres cohortes, s'intéressant à des morts subites inexplicuées et/ou des SQTL, retrouvent divers variants d'AKAP9 mais classés Bénins ou Probablement Bénin (1 ou 2 ACMG). (22-26)

L'amélioration des techniques de séquençages génétiques et de leur accessibilité a permis de mettre en évidence des mutations d'AKAP9 et d'autres gènes pouvant avoir un lien, sans les prouver, avec le SQTL. Dans ce contexte qu'Adler et al publient une revue de la littérature sur un ensemble de 17 gènes, dont AKAP9, décrits comme pouvant être responsables d'un SQTL. (27) Trois équipes séparées ont évalué chaque gène en fonction des preuves apportées par la littérature et les ont notés à partir d'un score prédéfini. Les gènes sont alors classés dans une échelle allant en décroissance selon le niveau de preuve : Defenitive, Strong, moderate, Limited et Disputed. Comme 9 autres gènes, AKAP9 est classé comme « Limited » sur une base de 8 articles. (7,8,17,18,21,23,24,28).
C. Les autres phénotypes décrits

Les mutations du gène *AKAP9* ont été recherchées dans d'autres syndromes arythmiques héréditaires et notamment dans le syndrome de Brugada (SB). En 2015, Allegue et al. publient une étude s'intéressant à des patients porteurs d'un SB non muté SCN5A. Une analyse est réalisée sur 28 gènes. Sur 45 patients, 4 variants d'*AKAP9* sont mis en évidence dont 3 variants d'intérêt classé 3 ACMG. L'un des variants présentait une ségrégation familiale non convaincante. (29)

Un quatrième patient porteur d'un SB et d'une mutation d'AKAP9, p.(Glu747Lys), classée VSI est décrit dans un case report en 2019. L'auteur précise qu'on ne peut conclure au rôle de cette mutation sur la pathologie du patient. (30)

La physiopathologie permettant de lier *AKAP9* au SB reste à décrire. Il n'est pas rapporté de lien entre le SB et KCNQ1 dans la littérature. (31) On peut noter que les mutations d'un autre canal potassique, le canal Kv4.3 codé par le gène *KCND3*, sont connues pour être responsables du syndrome de Brugada. (32,33)

Bien qu'*AKAP9* soit avant tout décrit dans le SQTL et les canalopathies, il est supposé qu'il existe un chevauchement phénotypique entre les cardiomyopathies et les syndromes arythmiques bien que ce lien soit sujet à débat. (34–36) En 2017, Forleo et al cherchent à établir de nouvelles corrélations géotype/phénotype dans le spectre des cardiomyopathies. Ils évaluent chez 38 patients atteints de cardiomyopathies, un panel de 115 gènes dont *AKAP9*. Dans cette population, ils identifient un variant d'intérêt p.(Tyr3870Ter) chez un patient porteur d'une cardiomyopathie hypertrophique (CMH) et un variant d'intérêt p.(Arg3435Ter) chez un patient porteur d'une cardiomyopathie dilatée (CMD). Ces deux variants sont classés PP (Probablement Pathogène ; 4/5) ACMG mais les 2 patients présentaient également un variant Pathogène dans un gène reconnu de cardiomyopathie (respectivement DSP et MYL2). (37) Il s'agit, à ce jour, de la seule étude supposant un lien entre *AKAP9* et des cardiomyopathies.
D. Conclusion de la revue

Donc, en reprenant l'état actuel des connaissances sur la protéine Yotiao et la mutation du gène *AKAP9*, on se rend compte que malgré une physiologie bien décrite, les preuves d'un lien entre la mutation de ce gène et le SQTL restent faibles, de même pour l'ensemble des syndromes arythmiques et quasi anecdotiques pour ce qui est des cardiomyopathies. Le SQTL et le syndrome de Brugada sont les phénotypes les plus décrits dans la littérature. Nous retenons 17 de variants d'*AKAP9* décrits dans les syndromes arythmiques ou cardiomyopathies héréditaires, dont seulement 9 sont classés 3 ou plus, selon la classification ACMG. Peu de ces variants présentent par ailleurs une pathogénicité avérée et/ou une ségrégation familiale convaincante. L'ensemble des variants décrits sont recensés dans le Tableau 1.

C'est dans ce contexte que nous avons cherché à étudier les phénotypes des variant rares du gène *AKAP9*.
<table><caption>Tableau 1: Variants d'AKAP9 et phénotypes publiés.</caption><thead><tr><td>Publication</td><td>cNomen</td><td>pNomen</td><td>Ht / Hm</td><td>ACMG</td><td>Phénotype</td></tr></thead><tbody><tr><td>Chen 2007</td><td>c.4709C>T</td><td>p.(Ser1570Leu)</td><td>2</td><td>3</td><td>Syndrome du QT long</td></tr><tr><td>Ramirez 2013</td><td>c.10591C>G</td><td>p.(Gln3531Glu)</td><td>4</td><td>3</td><td>Torsade de pointe médicamenteuse</td></tr><tr><td>Jimenez 2015</td><td>c.10349G>A</td><td>p.(Arg3450Gln)</td><td>1</td><td>3</td><td>Syndrome du QT long</td></tr><tr><td>Allegue 2015</td><td>c.8573A>G</td><td>p.(Tyr2858Cys)</td><td>0</td><td>3</td><td>Brugada (Ségrégation familiale non convaincante)</td></tr><tr><td>Allegue 2015</td><td>c.5246T>C</td><td>p.(Ile1749Thr)</td><td>178</td><td>3</td><td>Brugada</td></tr><tr><td>Allegue 2015</td><td>c.3827G>A</td><td>p.(Arg1276Gln)</td><td>2047 / 21</td><td>1</td><td>Brugada</td></tr><tr><td>Allegue 2015</td><td>c.8656A>G</td><td>p.(Ile2886Val)</td><td>47</td><td>3</td><td>Brugada</td></tr><tr><td>Maltese 2017</td><td>c.139C>T</td><td>p.(His47Tyr)</td><td>2021 / 12</td><td>1</td><td>Syndrome du QT long</td></tr><tr><td>Maltese 2017</td><td>c.4826G>A</td><td>p.(Arg1609Lys)</td><td>129</td><td>2</td><td>Syndrome du QT long</td></tr><tr><td>Zhang 2016</td><td>c. 1642A>G</td><td>p.(Arg548Gly)</td><td>29</td><td>2</td><td>Mort subite nocturne</td></tr><tr><td>Zhang 2016</td><td>c.11135G>A</td><td>p.(Arg3712Gln)</td><td>175/2</td><td>2</td><td>Mort subite nocturne</td></tr><tr><td>Forleo 2017</td><td>c.10303C>T</td><td>p.(Arg3435Ter)</td><td>0</td><td>4</td><td>CMD (Associé à un variant P de DSP)</td></tr><tr><td>Forleo 2017</td><td>c.11610C>G</td><td>p.(Tyr3870Ter)</td><td>1</td><td>4</td><td>CMH (Associé à un variant P de MYL2)</td></tr><tr><td>Neubauer 2018</td><td>c.6134A>G</td><td>p.(Asn2045Ser)</td><td>181</td><td>2</td><td>Mort subite</td></tr><tr><td>Bottigliero 2019</td><td>c.3448C>T</td><td>p.(Leu1150Phe)</td><td>33</td><td>2</td><td>Syndrome du QT long</td></tr><tr><td>Garris 2019</td><td>c.2239G>A</td><td>p.(Glu747Lys)</td><td>1</td><td>3</td><td>Brugada</td></tr><tr><td>Li 2020</td><td>c.3827G>A</td><td>p.(Arg1276Gln)</td><td>2047 / 21</td><td>1</td><td>Mort subite</td></tr></tbody></table>

ACMG : American College of Medical Genetics and Genomics, CMD : Cardiomyopathie dilatée, CMH : Cardiomyopathie hypertrophique, Ht : hétérozygotes, Hm : homozygotes, P : Pathogène.
## II. Article, Phénotypes associés aux variants rares du gène AKAP9

### A. Introduction

La protéine Yotiao, codée par le gène *AKAP9*, fait partie de la grande famille des A-kinase Anchoring Proteins (AKAP) jouant un rôle important dans l'organisation de la signalisation spatiale et temporelle, permettant la régulation de nombreuses macromolécules. Dans le cœur, Yotiao se lie directement au canal potassique de repolarisation KCNQ1-KCNE1 (IKs) et recrute à la fois une protéine kinase A (PKA) et la protéine phosphatase 1 (PP1). Ceci permet de réguler la phosphorylation et l'activation du canal IKs.

En 2007, Chen et al. ont identifié la mutation p.(Ser1570Leu) d'AKAP9 chez l'un des 50 sujets caucasiens présentant un phénotype de syndrome du QT long (SQTL) et un test génétique négatif sur l'ensemble des gènes connus responsables de SQTL. Sa sœur présentait également la même mutation et un phénotype de SQTL. (18) Par la suite, 2 autres observations ont établi un lien entre les variants d'intérêt d'AKAP9 et le SQTL. (20,21) En 2014, De Villiers et al. ont identifié AKAP9 comme un gène jouant un rôle dans la variabilité phénotypique du LQT1. (19) En 2020, Adler et al. ont classé AKAP9 comme ayant des preuves limités d'imputabilité dans le SQTL. (27)

Des variants d'intérêt d'AKAP9 ont également été identifiés dans le syndrome de Brugada (SB) et dans certaines cardiomyopathies. (29,30,37)

Ainsi, il n'y a pas de preuve claire de l'implication du gène *AKAP9* dans le phénotype des arythmies cardiaques héréditaires et encore moins dans les phénotypes de cardiomyopathie.

La prévalence et les phénotypes associés aux variants d'AKAP9 n'ont jamais été évalués dans une grande cohorte. L'inclusion ou non de ce gène dans les panels pour le diagnostic moléculaire des maladies cardiaques héréditaires est débattue.

Dans cette étude, nous présentons une cohorte de 17 cas index porteurs d'un seul variant d'intérêt du gène *AKAP9*, identifié après un séquençage génétique sur un large panel. Les objectifs étaient d'établir la prévalence, de décrire les phénotypes et le pronostic des patients porteurs d'un variant rare du gène *AKAP9*.
# B. Matériel et méthode

## 1. Design de l'étude et population

Depuis 2015 les laboratoires de l'hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris et du CHU Amiens-Picardie séquentent le gène *AKAP9* dans les panels de cardiomyopathies héréditaires et de syndromes arythmiques héréditaires. Nous avons identifié tous les patients testés porteur d'un variant rare d'**AKAP9** ainsi que les apparentés. Les critères d'exclusions étaient la présence d'un autre variant d'intérêt classé 4 ou 5 selon les recommandations *American College of Medical Genetics and Genomics* (ACMG) et l'absence de consentement à la participation de l'étude.

Tous les patients et/ou familles de patients ont donné leur accord écrit pour la réalisation d'un prélèvement génétique et la réalisation d'étude à partir des résultats. Le protocole de l'étude est conforme aux recommandations éthiques de la déclaration d'Helsinki de 1975 et a été approuvé par un comité compétent pour la recherche clinique de l'hôpital de la Pitié Salpêtrière. Les données ont été anonymisées et l'étude enregistrée auprès de la CNIL (Commission nationale de l'informatique et des libertés. Paris ; France). Référence : PI2022_843_0059.

## 2. Évaluation du phénotype au diagnostic

L'évaluation clinique initiale des patients, obtenue rétrospectivement, incluait l'histoire médicale personnelle et familiale, un ECG avec mesure du QT, au moins un examen morphologique (échocardiographie trans-thoracique (ETT), IRM ou scanner cardiaque), ainsi que les autres examens paracliniques invasifs (exploration électro-physiologique (EEP), coronarographie) ou non (Holter ECG, épreuve d'effort).

Les données suivantes ont été recueillies par l'examen des dossiers médicaux et des entretiens auprès des patients : âge, sexe, symptôme principal, troubles du rythme ou de la conduction, dimensions et fonctions des ventricules droit et gauche, présence d'un rehaussement tardif du ventricule gauche en IRM et le statut coronarien.

Les patients étaient considérés comme symptomatiques au moment du diagnostic lorsqu'ils présentaient une dyspnée, une insuffisance cardiaque (IC) aiguë, des palpitations, une syncope, une tachycardie ventriculaire soutenue (TV) ou une mort subite récupérée (MSR).

L'insuffisance cardiaque a été définie comme un syndrome clinique caractérisé par des symptômes et/ou des signes cliniques typiques (par exemple : dyspnée, fatigue, turgescence
jugulaire, crépitants pulmonaires ou œdèmes périphériques). (38) La syncope a été définie comme une perte de conscience brutale, transitoire et complète, en excluant les mécanismes orthostatiques et vasovagaux. La TV soutenue a été définie comme une TV durant plus de 30 secondes ou nécessitant une interruption en raison d'une mauvaise tolérance hémodynamique. La MSR est définie comme un arrêt cardio-respiratoire sans cause prévisible dans les 24h le précédent, récupéré après la réalisation des manœuvres de réanimation.

La dilatation du ventricule gauche a été diagnostiquée en ETT selon les recommandations de l'American Society of Echocardiography (ASE), ou en IRM cardiaque selon le consensus d'experts de l'European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). (39,40) La dysfonction ventriculaire gauche a été définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %, évaluée par la méthode Simpson. Une dysfonction ventriculaire droite a été diagnostiquée lorsque la fraction de raccourcissement du ventricule droit (FRVD) était ≤ 40 % en ETT ou lorsque la fraction d'éjection (FEVD) était ≤ 45 % en IRM cardiaque. Une dilatation du ventricule droit a été diagnostiquée lorsque le volume diastolique, indexé à la surface cutanée, en IRM était ≥ 90 ml/m² chez la femme et ≥ 100 ml/m² chez l'homme, ou en ETT lorsque la mesure de la chambre de chasse du VD en grand axe était ≥ 29 mm.

Les diagnostics de cardiomyopathie dilatée (CMD) et de cardiomyopathie hypertrophique (CMH) ont été posés conformément aux recommandations actuelles des sociétés savantes, de même pour le diagnostic du syndrome de Brugada (SB) et du SQTL. (41–43)

La fibrillation ventriculaire idiopathique (FVI) a été définie comme un arrêt cardiaque avorté, de préférence avec documentation de la fibrillation ventriculaire (FV), dont les causes cardiaques, respiratoires, métaboliques et toxicologiques ont été exclues.

Nous avons défini la cardiomyopathie ventriculaire droite (CVD) comme une cardiomyopathie impliquant uniquement le ventricule droit, avec une dilatation ou un dysfonctionnement du VD. Nous avons préféré utiliser cette terminologie plutôt que celle de dysplasie du ventricule droit arythmogène (DVDA) qui est un diagnostic très spécifique.

Cependant, nous avons calculé le score de diagnostic de DVDA pour chaque patient atteint de CVD. (44) Nous avons également donné les valeurs du score de Schwartz et du score de Shanghai, respectivement pour les patients atteints de SQTL et de SB. (15,45) Les scores sont présentés en Annexe.
### 3. Suivi des patients

La période de suivi s'étend entre la date de diagnostic et la date du dernier contact médical ou du décès. Le dernier ECG et les derniers examens morphologiques ont été recueillis.

La prise en charge thérapeutique, y compris le traitement médicamenteux, l'implantation d'un défibrillateur automatique implantable (DAI) ou l'ablation de la TV, a été laissée à la discrétion du cardiologue référent du patient.

La survenue d'un évènement hémodynamique ou rythmique, a été recherchée au cours du suivi. Étaient considérés comme évènements hémodynamiques : une hospitalisation pour IC aiguë, une transplantation cardiaque, l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche ou le décès par IC. Étaient considérés comme évènements rythmiques : Syncope, TV soutenue, FV, MSR ou mort subite cardiaque.

### 4. Analyse statistique

Les variables continues ont été exprimées sous forme de médiane ± écart interquartile (EIQ). Ces données ont été comparées à l'aide du test de Mann-Whitney-Wilcoxon. Les variables qualitatives ont été exprimées en fréquence (pourcentage) et ont été comparées à l'aide d'un test du chi2 ou du test exact de Fisher. Tous les tests étaient bilatéraux, et le seuil de signification statistique a été fixé à p < 0,05. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SPSS pour Windows (version 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

### 5. Analyse génétique

L'ADN a été extrait d'un prélèvement de sang périphérique (ou d'un tissu pour les patients décédés) à l'aide d'un kit « Qiagen Tissue ». Les échantillons d'ADN des patients ont été préparés conformément aux instructions du fabricant (Roche NimbleGen Madison, Wisconsin, USA) et séquencés avec un programme Illumina (NextSeq ou Miseq).

Tous les variants identifiés par *Next-Generation Sequencing* (NGS) ont été validés par la méthode de séquençage Sanger. La recherche des variants chez les apparentés a été réalisé par deux analyses indépendantes, par méthode de séquençage Sanger.
## 6. Interprétation des variants

L'interprétation des variants a suivi les recommandations de l'ACMG. Ont été pris en compte : les publications dans la littérature, la fréquence GnomAD, la tolérance de perte de fonction pour les variants non-sens (GnomAD), les outils de prédiction pour les variants faux-sens (CADD, REVEL, PolyPhen, Mutation Taster, Align, SIFT) et les outils de prédiction de l'épissage (SpiceAI, MaxENT, SPIP) pour les variants d'épissages.

Après interprétation, les variants sont classifiés en 5 classes différentes en fonction de leur pathogénicité supposée : classe 5 (Pathogène ; P), classe 4 (Probablement Pathogène ; PP), classe 3 (Variant de Signification Indéterminée ; VSI), classe 2 (Probablement Bénin ; PB) et classe 1 (Bénin ; B). (46) La ségrégation familiale et/ou les autres patients présentant un même phénotype dans notre cohorte ont contribué à définir le rôle causal du variant dans le phénotype.

Nous avons considéré comme variant d'intérêt ceux qui présentaient les critères suivants : variant très rare avec un nombre d'allèles < 10 hétérozygotes dans la base de données GnomAD et avec un score CADD (*Combined AnnotationDependent Depletion*) > 20 pour les mutations faux-sens (https://cadd.gs.washington.edu).
# C. Résultats

## 1. Population étudiée

Nous avons recensé 4500 patients atteints de cardiomyopathie ou de syndromes arythmiques héréditaire, adressés pour un test génétique sur un large panel. Trente-cinq patients étaient porteurs d'une mutation d'AKAP9. Dix-huit patients présentaient un autre variant classé P ou PP (double hétérozygotes) sur les gènes DSP, CACNA1C, KCNH2, KCNQ1, PKP2, SCN5A ou TMEM43, et ont été exclus afin d'éviter un biais d'interprétation sur la causalité des variants d'AKAP9 (patients double hétérozygotes). Au total, 17 patients ont été inclus.

## 2. Caractérisation génétique

Dix-sept variants d'intérêt ont été sélectionnés, tous interprétés comme des VSI, soit une prévalence de 0.4% dans l'ensemble de notre population. Parmi eux, 2 étaient des variants nonsens, 1 présentait une délétion (perte de 2 acides aminés), et les 14 autres variants étaient classés faux-sens dont 2 affectaient la première ou la dernière base de l'exon.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4: Phénotypes des variants d'intérêt AKAP9 inclus. C-C : Domaine Coiled-Coil</figcaption></figure>
### 3. Clinique au diagnostic

Sur les 17 patients, 13 étaient des hommes soit 76% de la population. Cinq patients présentaient un phénotype de CVD, 2 un SQTL, 2 un SB, 3 une CMD, 2 une CMH, 2 un bloc atrio-ventriculaire (BAV) et 1 une FVI (Figure 4).

Dans le groupe de patients atteints de CVD, 3/5 étaient des hommes et tous les patients étaient symptomatiques au moment du diagnostic. Les patients n°2 et 3 présentaient une onde Epsilon. Les patients n°1 et 2 présentaient une dilatation du ventricule droit au moment du diagnostic, tandis que le patient n°5 l'a présentée au cours du suivi. Les patients n°2, 3 et 5 présentaient une dysfonction du ventricule droit au diagnostic. Une akinésie/dyskinésie segmentaire ou globale du VD était présente au moment du diagnostic chez les patients n°1, 2, 3 et 5. Le patient n°3 présentait des critères de diagnostic suffisants pour correspondre à un diagnostic certain de DVDA. Les trois autres patients vivants avaient un diagnostic de DVDA jugé comme probable. Le patient restant (n°4.1), qui a présenté une mort subite dans sa voiture après la réalisation d'une séance de sport, avait un score à 2 (diagnostic possible), seule l'autopsie ayant pu être réalisée.

Dans le groupe SQTL, il y avait un homme (n°6.1) diagnostiqué après une syncope et une femme (n°7) diagnostiquée fortuitement. Les deux patients avaient une ETT normale. Le QTc maximal observé était de 465 et 480 ms pour les patients n°6.1 et n°7. Leur score de Schwartz était respectivement de 4 et 3 rendant une probabilité diagnostic forte et intermédiaire.

Dans le groupe SB, les deux patients étaient des hommes diagnostiqués fortuitement. Le patient n°9 avait un ECG spontané de Brugada de type 1 alors que le patient n°8 avait un ECG évocateur de type 2 avec un test à l'Ajmaline positif. Les ETT étaient normales. Le score de Shanghai était de 4 (n°8) et de 3,5 (n°9) rendant des diagnostics probables.

Dans le groupe CMD, 2 patients sur 3 étaient des hommes. Deux patients étaient symptomatiques au moment du diagnostic (mort subite récupérée et décompensation cardiaque) et le dernier a été diagnostiqué après une enquête familiale (son père ayant subi une transplantation cardiaque). Les patients n°11 et 12 présentaient une dilatation du ventricule gauche. La FEVG en ETT était estimée à 50% pour le patient n°10 et 11 et à 45% pour le patient n°12.

Dans le groupe CMH, les 2 patients étaient des hommes. Le patient n°14 a présenté une mort subite inaugurale. Le deuxième patient avait un diagnostic fortuit. Les deux patients n'avaient pas d'obstruction. L'IRM cardiaque n'était pas disponible pour ces patients.
Dans le groupe présentant un BAV, les deux diagnostics étaient fortuits, chez des jeunes hommes (l'âge au diagnostic était de 24 et 34 ans). Le patient n°15 présentait un BAV de premier degré avec un bloc de branche droit, et un bloc intra-hisien (HV=89ms) à l'exploration électro-physiologique. Il présentait également une hyperexcitabilité ventriculaire significative (ESV=4000 au holter sur 24h). Le patient n°16 présentait un BAV nodal typique avec un BAV de premier degré qui diminuait à l'exercice. Les deux patients présentaient une ETT et une IRM cardiaque normales.

Le patient n°17 a présenté une MSR au collège, à distance d'une séance de sport. Il présentait un ECG normal, une IRM et une échographie cardiaque, normales. Un test à l'Ajmaline a été réalisé et est revenu négatif.

Aucun des patients sans diagnostic de SQTL ne présentait une repolarisation prolongée sur l'ECG au moment du diagnostic.

L'ensemble des caractéristiques des patients sont résumées dans le Tableau 2.

## 4. Corrélation phénotype/génotype

En ce qui concerne le lien entre la nature du variant et le phénotype, les 2 variants non-sens ont été identifiés chez les patients CVD, la délétion est également associée à un patient CVD. Les mutations faux-sens sont identifiées chez les patients présentant aussi bien un phénotype de syndrome arythmique qu'une cardiomyopathie.

Huit sur les 17 variants (7 faux-sens et une délétion) affectent les acides aminés situés dans le domaine coiled-coil (C-C), les phénotypes présentés par les patients étaient principalement des cardiomyopathies avec 3 CVD, 2 CMH, et 2 CMD. Le dernier patient présentait un SB.

Les variants sont décrits dans le Tableau 3.
## 5. Analyse familiale

Le variant a été recherché chez les apparentés lorsqu'ils étaient disponibles.

Le patient n°4.2 était le père du n°4.1 qui présentait un diagnostic post mortem de CVD. Il était porteur du même variant. Il ne présentait aucune anomalie morphologique à l'ETT ni à l'IRM cardiaque. Cependant, il présentait une hyperexcitabilité ventriculaire significative (ESV=3400 au holter sur 24h). Son score diagnostic de DVDA était de 3, revenant comme diagnostic probable.

Trois parents au premier degré du patient n°6.1, asymptomatiques, ont été testés et sont porteurs du même variant. Deux d'entre eux présentaient une repolarisation prolongée (QTc maximum=480 ms pour 6.2 et 470 ms pour n°6.3) alors que le troisième parent (n°6.4) avait un ECG normal. Les scores des patients n°6.2 et n°6.3 étaient respectivement de 4 et 3. Le score du n°6.4 était seulement de 1.

Le père du patient n°15, porteur d'un un bloc infrahisien, a eu une implantation de pacemaker à l'âge de 53 ans mais n'a pas été testé.

Le frère du patient n°8, atteint du syndrome de Brugada, présentait également le même phénotype, mais n'a pas été testé.

Le père du patient n°12, atteint de CMD, a subi une transplantation cardiaque pour insuffisance cardiaque terminale dans un contexte de CMD mais n'a pas été testé. La sœur, le frère et le père du patient n°10 avaient également un diagnostic de CMD mais n'ont pas été testés.

Il n'y avait que peu de données familiales et celles-ci n'ont pas permis de conclure sur la pénétrance et la variabilité d'expression d'AKAP9 dans notre population.

## 6. Évolution clinique

Le patient n°4.1 présentant une CVD a eu un diagnostic à l'autopsie après la survenue d'une mort subite. Le patient n°11 avec une CMD a présenté une MSR mais est décédé des suites dans une unité de soins intensifs. Des données de suivi étaient disponibles pour 11 des 15 patients restants. Le suivi médian était de 6 ans (EIQ 2-11).

Le patient n°10 (CMD) a été hospitalisé pour une insuffisance cardiaque aiguë due à une fibrillation auriculaire rapide qui a entraîné une dégradation de la FEVG (de 50% à 40%), la FEVG est revenue à 50% après contrôle de la fréquence cardiaque. Le patient n°13 est décédé en 2015, la cause du décès n'est pas connue.
Les patients n°3 et 5 (CVD) ont présenté des malaises et ont bénéficié d'une stimulation ventriculaire programmée toutes les deux revenues négatives. Les patients n°1 et 5 ont été implanté d'un REVEAL suite à la survenue, respectivement, d'épisodes de syncopes avec palpitations et de malaises atypiques. Les derniers contrôles des REVEAL ne montraient pas d'évènement rythmique. Le patient n°17 (FVI) a été implanté d'un DAI suite à sa MSR. Au cours de son suivi, il n'y a pas eu de thérapie appropriée délivrée par l'appareil. Aucun patient n'a été implanté d'un pacemaker. Les patients présentant des BAV sont restés asymptomatiques jusqu'au dernier suivi.

Le traitement médical était disponible pour 10/17 patients. 9/17 patients étaient traités par β-bloquants. Les patients n°1 et 3 (CVD) étaient traités par Flécaïne. La patiente n°10 présentant une CMD avec une décompensation cardiaque sur une fibrillation atriale (FA) rapide était traitée par une triple association β-bloquants, Amiodarone et Digoxine.
Tableau 2: Récapitulatif des phénotypes décrits

<table><thead><tr><th>Numéro du patient</th><th>Variant</th><th>Sexe</th><th>Phénotype</th><th>Age au diagnostic (années)</th><th>Temps de suivi (années)</th><th>Evènement</th><th>DCI</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>p.(Ile394Met)</td><td>F</td><td>CVD (dilatation, dysfonction du VD et akinésie apicale)</td><td>26</td><td>5</td><td>Palpitations et syncopes</td><td>Reveal</td></tr><tr><td>2</td><td>p.(Gln1457*)</td><td>M</td><td>CVD (dilatation, dysfonction du VD et dyskinésie de l'infundibulum)</td><td>36</td><td>15</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>3</td><td>p.(Arg1591Lys)</td><td>M</td><td>CVD (dysfonction du VD)</td><td>25</td><td>9</td><td>Syncope atypique</td><td>0</td></tr><tr><td>4.1</td><td>p.(Arg2099*)</td><td>M</td><td>CVD (autopsie)</td><td>30</td><td>0</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>4.2</td><td>p.(Arg2099*)</td><td>M</td><td>ESV fréquentes</td><td>56</td><td>2</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>5</td><td>p.(Leu2611_Glu2612del)</td><td>F</td><td>CVD (dilatation, dysfonction du VD, et akinésie apicale)</td><td>16</td><td>15</td><td>Lipothymie</td><td>Reveal</td></tr><tr><td>6.1</td><td>p.(Arg135Ser)</td><td>M</td><td>SQTL</td><td>53</td><td>6</td><td>Syncopes</td><td>0</td></tr><tr><td>6.2</td><td>p.(Arg135Ser)</td><td>F</td><td>SQTL</td><td>60</td><td>6</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>6.3</td><td>p.(Arg135Ser)</td><td>F</td><td>SQTL</td><td>39</td><td>Perdu de vue</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>6.4</td><td>p.(Arg135Ser)</td><td>M</td><td>Apparenté sain</td><td>47</td><td>Perdu de vue</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>7</td><td>p.(Leu3862Ser)</td><td>F</td><td>SQTL</td><td>69</td><td>3</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>8</td><td>p.(Leu2129Phe)</td><td>M</td><td>SB</td><td>48</td><td>7</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>9</td><td>p.(Thr3477Ala)</td><td>M</td><td>SB</td><td>33</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>10</td><td>p.(Leu2261Met)</td><td>F</td><td>CMD</td><td>68</td><td>6</td><td>Décompensation cardiaque (FA rapide et baisse de la FEVG à 40%)</td><td>0</td></tr><tr><td>11</td><td>p.(Asp3430Tyr)</td><td>M</td><td>CMD</td><td>34</td><td>0</td><td>Décès en unité de soins intensifs</td><td>NA</td></tr><tr><td>12</td><td>p.(Arg3832His)</td><td>M</td><td>CMD</td><td>16</td><td>7</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>13</td><td>p.(Ala1852Ser)</td><td>F</td><td>CMH</td><td>67</td><td>17</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>14</td><td>p.(Glu2071Lys)</td><td>M</td><td>CMH</td><td>17</td><td>2</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>15</td><td>p.(Asp1567Gly)</td><td>M</td><td>BAV</td><td>24</td><td>2</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>16</td><td>p.(Cys1895Tyr)</td><td>M</td><td>BAV</td><td>34</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>17</td><td>p.(Arg1679His)</td><td>M</td><td>FVI</td><td>17</td><td>11</td><td>0</td><td>DAI</td></tr></tbody></table>

BAV : Bloc Auriculo-Ventriculaire, CMD : Cardiomyopathie Dilatée, CMH : Cardiomyopathie hypertrophique, CVD : Cardiopathie du Ventricule Droit, ESV : Extrasystole Ventriculaire, FA : Fibrillation atriale, FEVG : Fraction d'Éjection du Ventricule gauche, FVI : Fibrillation Ventriculaire Idiopathique, SQTL : Syndrome du QT long, NA : Non Assigné, SB : Syndrome de Brugada, VD : Ventricule Droit.
<table><caption>Tableau 3: Les variants d'AKAP9 inclus dans l'étude</caption><thead><tr><td>N° de patient et phénotype</td><td>Nombre de cas indexes</td><td>cNomen</td><td>pNomen</td><td>Type de variant</td><td>Exon</td><td>CADD</td><td>Nombre d'allèles gnomAD</td><td>ACMG</td><td>Domaine</td></tr></thead><tbody><tr><td>1 (CVD)</td><td>1</td><td>c.1182A>G</td><td>p.(Ile394Met)</td><td>Faux-sens</td><td>8</td><td>22.9</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>2 (CVD)</td><td>1</td><td>c.4369C>T</td><td>p.(Gln1457*)</td><td>Non-sens</td><td>17</td><td>37</td><td>1</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>3 (CVD)</td><td>1</td><td>c.4772G>A</td><td>p.(Arg1591Lys)</td><td>Faux-sens</td><td>18</td><td>25.7</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>4.1 (CVD)</td><td>1 (1)</td><td>c.6295C>T</td><td>p.(Arg2099*)</td><td>Non-sens</td><td>26</td><td>39</td><td>2</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>5 (CVD)</td><td>1</td><td>c.7831_7836 delTTAGAA</td><td>p.(Leu2611_Glu2612del)</td><td>Délétion</td><td>31</td><td>/</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>6.1 (SQTL)</td><td>1 (3)</td><td>c.405G>C</td><td>p.(Arg135Ser)</td><td>Faux-sens</td><td>5</td><td>33</td><td>1</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>7 (SQTL)</td><td>1</td><td>c.11585T>C</td><td>p.(Leu3862Ser)</td><td>Faux-sens</td><td>49</td><td>23.1</td><td>0</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>8 (SB)</td><td>1</td><td>c.6387G>T</td><td>p.(Leu2129Phe)</td><td>Faux-sens</td><td>27</td><td>24.5</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>9 (SB)</td><td>1</td><td>c.10429A>G</td><td>p.(Thr3477Ala)</td><td>Faux-sens</td><td>42</td><td>23.8</td><td>0</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>10 (CMD)</td><td>1</td><td>c.6781C>A</td><td>p.(Leu2261Met)</td><td>Faux-sens</td><td>30</td><td>24.9</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>11 (CMD)</td><td>1</td><td>c.10288G>T</td><td>p.(Asp3430Tyr)</td><td>Faux-sens</td><td>41</td><td>27.2</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>12 (CMD)</td><td>1</td><td>c.11495G>A</td><td>p.(Arg3832His)</td><td>Faux-sens</td><td>48</td><td>29.5</td><td>8</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>13 (CMH)</td><td>1</td><td>c.5554G>T</td><td>p.(Ala1852Ser)</td><td>Faux-sens</td><td>22</td><td>23.8</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>14 (CMH)</td><td>1</td><td>c.6211G>A</td><td>p.(Glu2071Lys)</td><td>Faux-sens</td><td>26</td><td>33</td><td>0</td><td>3</td><td>CC</td></tr><tr><td>15 (BAV)</td><td>1</td><td>c.4700A>G</td><td>p.(Asp1567Gly)</td><td>Faux-sens</td><td>26</td><td>33</td><td>0</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>16 (BAV)</td><td>1</td><td>c.5684G>A</td><td>p.(Cys1895Tyr)</td><td>Faux-sens</td><td>23</td><td>22.7</td><td>0</td><td>3</td><td>/</td></tr><tr><td>17 (FVI)</td><td>1</td><td>c.5036G>A</td><td>p.(Arg1679His)</td><td>Faux-sens</td><td>19</td><td>25.6</td><td>8</td><td>3</td><td>/</td></tr></tbody></table>

ACMG : American College of Medical Genetics and Genomics, BAV : Bloc Auriculo-Ventriculaire, CC : Coiled-Coil, CMD : Cardiomyopathie Dilatée, CMH : Cardiomyopathie hypertrophique, CVD : Cardiopathie du Ventricule Droit, FVI : Fibrillation Ventriculaire Idiopathique, SQTL : Syndrome du QT long, SB : Syndrome de Brugada.
# D. Discussion

Nous rapportons 17 cas index porteurs d'un variant unique et rare d'AKAP9 après la réalisation d'un dépistage sur un large panel pour cardiomyopathies et syndromes arythmiques héréditaires. Il s'agit actuellement de la plus importante cohorte de patients porteurs d'un variant d'AKAP9. La prévalence des variants d'AKAP9 est très faible dans notre population.

## 1. Les variants d'AKAP9 dans les syndromes arythmiques héréditaires

Le SQTL a été le premier phénotype lié à un variant d'AKAP9 décrit dans la littérature par Chen et al. en 2007. (18) La physiopathologie est bien décrite. Malgré cela, les preuves d'une causalité entre les variants et ce phénotype restent limitées. (27) Dans notre étude, nous rapportons deux patients porteurs d'un variant d'intérêt d'AKAP9 et atteint de SQTL. L'un d'entre eux présentait une ségrégation familiale du variant convaincante avec 2 apparentés au premier degré sur 3 avec un allongement anormal de la repolarisation et le même variant. Nos deux patients viennent s'ajouter aux trois variants d'intérêts publiés et apportent de nouveaux arguments en faveur d'une causalité des variants rares AKAP9 dans le phénotype SQTL.

Pour les autres syndromes arythmiques, nous rapportons 2 patients porteurs d'un variant rare d'AKAP9 et présentant un SB avec des probabilités diagnostiques fortes. Ils sont à ajouter aux 3 variants d'intérêt déjà décrits dans la littérature. La physiopathologie reste à être décrite.

La FVI et le BAV sont de nouveaux phénotypes décrits.

## 2. Les variants d'AKAP9 dans les cardiomyopathies

Dans la littérature, les variant d'AKAP9 ont avant tout été décrits dans le SQTL et les syndromes arythmiques. Malgré cela, la majorité des patients de notre cohorte (10/17) présentaient un phénotype de cardiomyopathie.

Nous rapportons 3 patients avec un phénotype de CMD et deux patients présentant un phénotype de CMH. La ségrégation familiale n'a malheureusement pas pu être étudiée mais deux des patients présentant une CMD ont des antécédents familiaux de CMD au premier degré. L'ensemble de ces patients sont à associer aux 2 patients décrits dans l'étude de 2017 menée par Forleo et al. (37)

Il est notable que dans notre cohorte, le phénotype le plus décrit soit la CVD (5/17). Ce phénotype n'a jamais été rapporté comme associée à un variant d'AKAP9. Les phénotypes avaient des diagnostics majoritairement décrits comme probables de DVDA. Le patient ayant
présenté une mort subite présentait une autopsie évocatrice de DVDA et nous notons une
possible ségrégation familiale avec le père de ce patient porteur du même variant et présentant
une hyper excitabilité ventriculaire.

Dans ce travail, nous avons rapporté 2 variants non-sens, 1 délétion et 14 variants faux-
sens. Il est intéressant de noter que les 2 variants non-sens ont été identifiés chez des patients
souffrant de CVD. Ces variants pourraient conduire à une haplo-insuffisance et, selon la base
de données GnomAD, *AKAP9* semble être sensible à l'haplo-insuffisance.

En ce qui concerne les phénotypes identifiés chez les patients présentant des variants faux-sens et la délétion dans les domaines C-C, nous avons observé 3 CVD, 2 CMH, 2 CMD et 1 SB, donc principalement des cardiomyopathies. Ces domaines sont connus pour être des segments protéiques impliqués dans l'espacement, et qui jouent un rôle de règles moléculaires, positionnant les activités catalytiques à des distances fixes. (47) Ainsi, dans la protéine Yotiao, la modification de ces domaines pourrait changer sa conformation et/ou ses interactions avec ses partenaires du fait de distances moléculaires modifiées.

Il n'existe pas de mécanisme physiopathologique décrit qui pourrait expliquer directement une implication des variants rares d'AKAP9 dans les différentes cardiomyopathies. Cependant, Yotiao, en présentant la PKA à d'autres protéines, joue un rôle important dans l'organisation de la signalisation spatiale et temporelle. L'implication des PKA dans le développement et la modulation de cardiomyopathies a été décrite dans plusieurs articles. Il est montré que les PKA sont impliquées dans la phosphorylation de la sous unité de la troponine TnI et permet une accélération de la relaxation des cellules musculaires cardiaques. Les mutations de cette sous unité, aboutissant à une diminution de sa phosphorylation par les PKA, peuvent être responsables du phénotype de CMH. (48) De plus, une autre AKAP Cypher/ZASP, est impliquée dans le développement de CMD. La modification de cette protéine entraîne une diminution de la phosphorylation et de l'activation de la β-Catenine. Cette protéine est impliquée dans modulation de la prolifération des cardiomyocytes. (49) Nous pouvons donc émettre l'hypothèse que l'altération d'AKAP9 pourrait modifier les activités de Yotiao et être impliquée dans le développement des cardiomyopathies. Ainsi, nos observations, si elles sont basées sur quelques patients, encouragent à établir un lien entre les mutations du gène AKAP9 et la survenue de cardiomyopathies.
### 3. Limites et perspectives

Dans cette cohorte, nous avons décrit l'association entre divers phénotypes et les variants d'AKAP9, mais la causalité n'a pas pu être établie en raison du manque de données de ségrégation. La raison est qu'il n'est pas permis de réaliser des diagnostics pré-symptomatiques avec des variants de signification inconnue, leur implication dans la survenue du phénotype étant incertaine. Les données de ségrégation, et plus encore, les données fonctionnelles, devraient être obtenues et partagées dans un réseau national de laboratoires afin d'établir la causalité des variantes d'AKAP9.

Le petit nombre de patients, et donc d'événements au cours du suivi, n'a pas permis de se prononcer sur un risque rythmique ou hémodynamique spécifique lié aux pathologies cardiaques médiées par AKAP9.

### E. Conclusion

Les variants d'intérêt d'AKAP9 ont une prévalence très faible chez les patients atteints de cardiomyopathies ou d'arythmies cardiaques héréditaires. Avec 17 patients porteurs de variants rares d'AKAP9, notre cohorte est la plus importante étudiant ce gène. Nous apportons de nouveaux arguments pour l'implication d'AKAP9 dans les phénotypes du SQTL notamment avec une famille porteuse d'un variant et présentant un allongement de la repolarisation. Nous avons également décrit des patients atteints de SB, CMD, CMH et ceux-ci s'ajoutent aux quelques cas déjà décrits dans la littérature. Dans cette cohorte, nous décrivons de nouveaux phénotypes chez les porteurs d'un variant d'AKAP9 : le BAV, la FVI et surtout la CVD. Les données de ségrégation n'étaient pas suffisantes pour établir une causalité entre les variants AKAP9 et ces phénotypes, et devront être plus largement recherchées dans l'avenir. La physiopathologie doit encore être explorée.
III. Annexes

<table><thead><tr><th>Données ECG</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td>A - QTc<br/>480 ms</td><td>3</td></tr><tr><td>460-479 ms</td><td>2</td></tr><tr><td>450-459 ms (masculin)</td><td>1</td></tr><tr><td>B - QTc 480 ms à la 4ème minute de récupération du test d'effort</td><td>1</td></tr><tr><td>C - Torsade de pointes</td><td>2</td></tr><tr><td>D - Alternance onde T</td><td>1</td></tr><tr><td>E - T double bosse dans 3 dérivations</td><td>1</td></tr><tr><td>F - Bradycardie / âge</td><td>0.5</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Histoire clinique</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td>A - Syncope<br/>Avec stress</td><td>2</td></tr><tr><td>Sans stress</td><td>1</td></tr><tr><td>B - Surdité congénitale</td><td>0.5</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Antécédents familiaux</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td>A - Membres de la famille avec SQTL</td><td>1</td></tr><tr><td>B - MS 30 ans chez les apparentés 1er degré</td><td>0.5</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>SCORE</th></tr></thead><tbody><tr><td>1 point : faible probabilité de SQTL</td></tr><tr><td>1.5 à 3 points : probabilité intermédiaire de SQTL</td></tr><tr><td>> 3 points : probabilité élevée</td></tr></tbody></table>

Annexe 1: Score de Schwartz, Reproduction de Cardiogen basée sur Schwartz et al. Circulation 2009
<table><thead><tr><th></th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>I. ECG* (12-lead/ambulatory)</strong></td><td></td></tr><tr><td>A. Spontaneous type 1 Brugada ECG pattern at nominal or high leads</td><td>3.5</td></tr><tr><td>B. Fever-induced type 1 Brugada ECG pattern at nominal or high leads</td><td>3</td></tr><tr><td>C. Type 2 or 3 Brugada ECG pattern that converts with provocative drug challenge</td><td>2</td></tr><tr><td><strong>II. Clinical history†</strong></td><td></td></tr><tr><td>A. Unexplained cardiac arrest or documented VF/polymorphic VT</td><td>3</td></tr><tr><td>B. Nocturnal agonal respirations</td><td>2</td></tr><tr><td>C. Suspected arrhythmic syncope</td><td>2</td></tr><tr><td>D. Syncope of unclear mechanism/unclear etiology</td><td>1</td></tr><tr><td>E. Atrial flutter/fibrillation in patients &lt;30 yrs without alternative etiology</td><td>0.5</td></tr><tr><td><strong>III. Family history</strong></td><td></td></tr><tr><td>A. First- or second-degree relative with definite BrS</td><td>2</td></tr><tr><td>B. Suspicious SCD (fever, nocturnal, Brugada aggravating drugs) in a first- or second-degree relative</td><td>1</td></tr><tr><td>C. Unexplained SCD &lt;45 yrs in first- or second-degree relative with negative autopsy</td><td>0.5</td></tr><tr><td><strong>IV. Genetic test result</strong></td><td></td></tr><tr><td>A. Probable pathogenic mutation in BrS susceptibility gene</td><td>0.5</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="2">*One item from this category must apply. †Only award points once for highest score within this category. Score (requires at least 1 electrocardiographic (ECG) finding): &gt;3.5 points: probable and/or definite Brugada syndrome (BrS); 2 to 3 points: possible BrS; &lt;2 points: nondiagnostic. Reproduced with permission from Antzelevitch et al (6).</td></tr><tr><td colspan="2">SCD = sudden cardiac death; VF = ventricular fibrillation; VT = ventricular tachycardia.</td></tr></tfoot></table>

Annexe 2: Score de Shangaï, Kawada et al. JACC. Clinical electrophysiology 2018
<table><thead><tr><th colspan="2">CRITERES DIAGNOSTIQUES</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">I. Dysfonction segmentaire ou globale et anomalies structurelles</td><td>Majeur<br/>Echo 2D<br/>• Akinésie segmentaire, dyskinésie ou anévrysme du VD<br/>• Et un critère suivant :<br/>○ CCVD (grand axe ≥ 32 mm<br/>○ CCVD (petit axe) ≥ 36 mm<br/>○ ou fraction de raccourcissement ≤ 33%<br/>IRM:<br/>• Akinésie segmentaire, dyskinésie ou asynchro-nisme de contraction du VD<br/>• Et un critère suivant:<br/>○ Volume télé diastolique du VD indexé ≥ 110 ml/m2 (homme) ou ≥ 100 ml/m2 (femme)<br/>○ ou FEVD ≤ 40%<br/>Angiographie:<br/>Akinésie, dyskinésie ou anévrysme du VD</td></tr><tr><td>Mineur<br/>Echo 2D<br/>• Akinésie segmentaire ou dyskinésie du VD<br/>• Et un critère suivant:<br/>○ CCVD (grand axe) ≥ 29 et < 32 mm<br/>○ CCVD (petit axe) ≥ 32 et < 36 mm<br/>○ ou fraction de raccourcissement > 33 % et ≤ 40%<br/>IRM<br/>• Akinésie segmentaire, dyskinésie ou asynchro-nisme de contraction du VD<br/>• Et un critère suivant:<br/>○ Volume télé diastolique du VD indexé ≥ 100 et < 110 ml/m2 (homme) ou ≥ 90 et < 100 ml/m2 (femme)<br/>○ ou FEVD > 40% et ≤ 45%</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th colspan="2">CRITERES DIAGNOSTIQUES</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">V. Arythmies</td><td>Majeur<br/>• TV soutenue ou non soutenue avec retard gauche et axe supérieur</td></tr><tr><td>Mineur<br/>• TV soutenue ou non soutenue avec retard gauche et axe inférieur ou inconnu<br/>• > 500 ESV/24 h (holter)</td></tr><tr><td rowspan="2">VI. Histoire familiale</td><td>Majeur<br/>• DVDA confirmée chez un apparenté du 1er degré selon les critères actuels de la Task Force<br/>• CVDA confirmée anatomopathologiquement (autopsie ou chirurgie) chez un apparenté du 1erdegré<br/>• Identification d'une mutation pathogénique considérée comme associée ou probablement associée à la maladie chez le patient</td></tr><tr><td>Mineur<br/>• Histoire de DVDA chez un apparenté du 1er degré chez qui il n'est pas possible de confirmer si cet individu répond aux critères diagnostic actuels de la Task Force<br/>• Mort subite < 35 ans possiblement lié à une DVDA chez un apparenté du 1er degré<br/>• DVDA confirmée anatomopathologiquement ou répondant aux critères actuels chez un apparenté du 2èmedegré.</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th colspan="2">CRITERES DIAGNOSTIQUES</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">II. Anatomopathologie</td><td>Majeur<br/>• Myocytes résiduels < 60% par analyse morphométrique (ou < 50 % si estimée) associée à un remplacement fibreux au niveau de la paroi libre du VD sur au moins 1 échantillon avec ou sans infiltration adipeuse sur la biopsie endomyocardique</td></tr><tr><td>Mineur<br/>• Myocytes résiduels de 60 à 75 % par analyse morphométrique (ou de 50 à 65% si estimé) associé à une infiltration fibreuse de la paroi libre du VD sur au moins 1 échantillon en présence ou non d'infiltration adipeuse.</td></tr><tr><td rowspan="2">III. Anomalies de la repolarisation</td><td>Majeur<br/>• Inversion des ondes T dans les dérivations précordiales (V1, V2 et V3) ou au-delà chez les sujets > 14 ans en absence de BBD complet ≥120ms</td></tr><tr><td>Mineur<br/>• Inversion des ondes T dans les dérivations V1 et V2 chez les sujets > 14 ans en absence de BBD complet<br/>• Inversion des ondes T dans les dérivations V1, V2, V3 et V4 chez les individus > 14 ans en présence d'un BBD complet</td></tr><tr><td rowspan="2">IV. Anomalies de la dépolarisation</td><td>Majeur<br/>• Onde epsilon dans les dérivations précordiales (V1 à V3)</td></tr><tr><td>Mineur<br/>• Présence de potentiels tardifs dans ≥ 1/3 critères en absence de prolongation du QRS ≥ 110 ms sur l'ECG standard<br/>○ Durée du QRS filtrée CCVD ≥ 114 ms<br/>○ Durée du QRS terminal < 40 μV ≥ 38 ms<br/>○ RMS40 ≤ 20 μV<br/>• Activation terminale du QRS ≥ 55 ms (entre le nadir de l'onde S et la fin du QRS, y compris R') en V1, V2 ou V3 en absence de BBD complet</td></tr></tbody></table>

Dans chaque catégorie, les critères sont classés en critères mineurs (1 pt) et majeurs (2pts) en fonction de leur caractère spécifique. Le diagnostic est considéré comme certain en présence d'un score ≥4, comme probable en présence d'un score de 3 et considéré comme possible en présence d'un score de 2

<caption>Annexe 3 : Score de DVDA, Reproduction de Cardiogen basée sur Marcus et al. European Heart Journal 2010</caption>
IV. Références

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Remerciements
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A Monsieur le Professeur Maciej KUBALA

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Chef de service du service de cardiologie, rythmologie et de stimulation cardiaque

Je vous suis très reconnaissant d'avoir accepté d'être le président de mon jury de thèse. Je vous sais toujours disponible et bienveillant. C'est un honneur de pouvoir continuer à me former à vos côtés en tant que Docteur Junior dans le service de rythmologie.

A Madame le Professeur Marie-Antoinette SEVESTRE-PIETRI

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Chef du Service de Médecine Vasculaire

Merci pour votre enseignement et votre disponibilité au cours de mon stage en médecine vasculaire. Ces 6 mois auront été important dans mon cursus. Merci de me faire l'honneur de juger mon travail.

A Monsieur le Docteur Guillaume JEDRASZAK

Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier

Service de Génétique clinique et d'oncogénétique

Merci pour votre disponibilité. Souhaitant me former aux pathologies cardiaques héréditaires, j'espère que l'on sera amené à travailler ensemble ces prochaines années. Merci de me faire l'honneur de juger mon travail.

A Monsieur le Docteur Alexis HERMIDA

Praticien Hospitalier

Service de Cardiologie, Rythmologie et Stimulation cardiaque

Merci de m'avoir fait confiance en acceptant de diriger mon travail de thèse. Merci pour ton encadrement, pour ta présence au cours de mon internat. Je pense que j'ai encore énormément (tout ?) à apprendre de toi. J'espère pouvoir continuer à me former à tes côtés ces prochaines années.
Je remercie l'ensemble de mes **professeurs** et des **praticiens hospitalier** qui, tout au long de mon cursus, ont été disponibles et investis dans ma formation. Vous avez été les exemples qui m'ont aidé à progresser.

A tous les médecins et jeunes chefs qui m'ont encadré et aidé toutes ces années. **Gagan, Floriane, Fanny. Sensei Audrey** l'As de la rythmologie, seulement quand de la nourriture ne se trouve pas trop loin, au maitre **Thomas Landemaine** qui débouche tous mes patients, le bon Dr **Ahmad**. L'équipe de Compiègne **Valentin, Pierre, Jérôme, Fred, Patrick**. Les réanimateurs, **Bertrand, Thomas B, Yohan, Alexis** (excellent !). Les médecins vasculaires. Merci à tous pour le soutien et l'aide que vous m'avez apportée.

A mes co internes. On aura traversé beaucoup d'épreuves ensemble. On aura appris, grandi, un peu souffert et surtout beaucoup rigolé au cours de ces 4 années. La promo 2018 : **Nicolas**, le meilleur d'entre nous, **Romain** el patron, **Léa** et son petit Gabriel, **Vanessa** toi et moi on sait ce que veut dire procrastiner, **Karina** (Dr Rhamina, Karima ...) mes épaules garderont un excellent souvenir de toi. **Michael** (Michel pour les intimes) ensemble nous deviendrons les rois de la rythmologie ! Tous les autres futurs cardiologues : **Yoni** et ses œufs, **Emilion** qui envoie ses patients en cure de désintox, **Pierre** et **Louis V** les patrons de l'USIC, **Louis Perrard** qui pose beaucoup de questions ! Les non-cardiologues que j'apprécie tout autant : **Rosalie**, réanimatrice mais malgré tout amie, la bière nous réunit. **Shérine** le twerk c'est la vie. Toute la Team de réa : ces 6 mois à vos côtés auront été trop courts. **Antonine** ma victime préférée, **Nour** la meilleure des pneumologues, **Yacoub** l'anesthésie c'est la vie ! **Hortense** et **Julien**, ainsi que tous les autres. Merci pour tout.

A toutes les équipes paramédicales qui ont pu et dû me supporter toutes ces années.

A Compiègne, **Kelly** et **Blanblan, Bétou, Marie**, les filles d'écho. L'équipe d'USIC, les meilleurs des meilleurs, **Totor** et **Loïc**, mes photos on continuera à daber sans se casser de bras si possible. **Marie, Cyril**, les **Maxime**. Les équipes de coro que je réveille régulièrement en garde et tout particulièrement le Professeur **Thomas Lafolie**. L'équipe de Stim et d'HC, **Marie-Charlotte** la plus dingue des IDE ! **Julie, Pauline, Elise, Clémence** ce sera un plaisir de continuer à rire (et de temps en temps à travailler) à vos côtés. Les équipes de médecine vasculaire et d'échocardiographie. Et tous ceux et celles que j'oublie de citer. Merci pour votre patience et votre bonne humeur au quotidien.
A l'équipe de réanimation médicale, ces 6 mois avec vous auront été parmi les plus géniaux de toute ma formation médicale. Matthieu « mon petit chat, le monsieur est en arrêt », Sophie, Julie, Alexandre, Chouabie, Camille (ex de rythmo !). A Elodie, la BEST des IDE (quand il s'agit de râler sur les médecins), ça me manque énormément de REFLECHIR sur les prises en charge à tes côtés !

A **Paul**, on aura commencé à se connaitre à Compiègne et depuis ça a toujours été un plaisir de travailler à tes cotés. Je suis heureux de me dire que l'on sera docteur junior au CHU en même temps. De nombreuses batailles de biscottes s'annoncent !

A **Agathe**, tu auras été une véritable amie et un exemple pour moi au cours de toutes ces années. Merci d'avoir été là dans les moments difficiles. J'espère qu'on se retrouvera (peut-être dans la ville impériale !) pour faire plein d'échocardiographies cardiaques du cœur. LVCP, mais un peu moins quand on se rigoule bien !

A mes deux meilleurs amis, **Nicolas** et **Louis-Antoine**. On s'est connu sur les bancs de la fac et on est toujours là 10 ans après. Que ce soit dans les pires ou les meilleurs moments, nous sommes toujours restés soudés. De la BU de Châtenay, aux caves alliées, de la Bretagne à la Rochelle... On ne compte plus le nombre de soirées (jeux vidéo !), de bières (associées à plus ou moins d'hydromel, plus ou moins artisanal), de chants de marins chantés plus ou moins faux, de références débiles à des vidéos qui le sont plus encore. Vous avez toujours été une source intarissable de rires et de bonheurs. Même si ces dernières années nos carrières nous ont éloignés, on a su rester des amis et c'est toujours un très grand plaisir de vous retrouver aux cours de ces semaines de voiles. Vous gardez et garderez toujours une place toute particulière pour moi.

A mes cousins et cousines, **FX**, **Azeline**, **PH**, **Virginie**, **Elodie**, **Justine**, **Caroline** et **Eleonore**, on a bien grandi maintenant et vous voir me manque terriblement. Vous avez égayé ma vie pendant toutes ces années. Merci !

A mes grands-parents, **Papy**, **Mamie**, **Minane**, mes oncles et tantes, **Françoise**, **Bertrand**, **Olivier**, **Alexandrine** et **Fabienne**. Merci pour votre soutien inconditionnel tout au long de ma vie et d'avoir toujours répondu présent pour moi, pour nous tous.
A mon grand-père **Papy Jean** qui est parti cette année. Tu m'as donné le goût de la voile, tu m'as accompagné à la fac tous les matins, juste pour m'éviter d'avoir à prendre les transports. Tu as toujours été d'une grande gentillesse et d'une grande patience avec moi. J'aurai aimé que tu sois là aujourd'hui. Merci pour tout.

A mes frères **Jean-Baptiste et Thomas**, grandir à vos côtés a été un grand bonheur. C'est avec vous que j'ai créé mes plus beaux souvenirs d'enfant, d'adolescent et c'est ensemble que nous sommes devenus des hommes. Vous avez été là pour moi, vous m'avez soutenu aux cours de ces longues années d'études. Vous me manquez et vous retrouver est toujours pour moi une immense joie. Merci !

A **Maman**, merci d'avoir toujours été là, tout au long de mon cursus, du premier jour en maternelle jusqu'à aujourd'hui, jour de ma thèse. Merci pour l'amour et la tendresse que tu m'as apportés, pour ton soutien infaillible. Merci de m'avoir accompagné, d'avoir été compréhensive dans les moments difficiles. Même si cela fait 4 ans que j'ai quitté la maison, c'est toujours avec bonheur que j'y reviens. Je ne serais pas celui que je suis aujourd'hui si tu n'avais été si présente dans ma vie. Alors mille mercis !

A **Lauralie**, voilà bientôt 8 ans que l'on fait notre bout de chemin ensemble. Tous les deux on a grandi, changé et un peu (juste un petit peu) muri. On aura traversé de nombreuses épreuves et on est toujours là à rire ensemble, à s'aimer comme au premier jour. Tu es restée patiente et compréhensive quand j'étais noyé dans mes bouquins, quand j'étais perdu dans les révisions pour l'ECN, quand je rentrais de garde fatigué et démoralisé. Que ce soit à Saint-Cloud, à Guyancourt ou maintenant à Moreuil, tu as été là, malgré tout, malgré moi, pour me soutenir. Je ne te le dis pas assez mais tu as été mon pilier (mon rock !) pendant toutes ces années. Je sais que je n'aurais pas réussi sans toi à mes côtés, sans ta gentillesse, ta tendresse ou ton humour (incisif !). J'espère que ce chemin sera encore long, aux côtés de notre gros Léon et du petit démon Flyp-Floup.

Merci pour tout, merci de me supporter, merci d'être ce que tu es !
# RESUME : Phénotypes associés aux variants rares du gène AKAP9

**Mots clés** : AKAP9, Yotiao, Syndrome du QT long, Brugada, Cardiomyopathie, Canalopathie.

**Contexte** : Le gène *AKAP9* a été décrit dans le syndrome du QT long (SQTL) mais les preuves de sa pathogénicité restent limitées. Des variants d'intérêt d'**AKAP9** ont également été décrit dans le syndrome de Brugada (BS) et certaines cardiomyopathies.

**Objectif** : L'objectif est d'évaluer la prévalence, de décrire le phénotype et d'étudier le pronostic des patients porteurs d'un variant d'intérêt du gène *AKAP9*.

**Méthodes** : Les patients affectés par une cardiomyopathie ou des arythmies cardiaques héréditaires ont été séquencés sur un large panel de gènes. Les patients porteurs d'un variant unique d'intérêt, dans le gène *AKAP9* ont été sélectionnés. Les données cliniques au moment du diagnostic et les événements au cours du suivi ont été collectées rétrospectivement.

**Résultats** : Au total, 17 patients ont été inclus (13 hommes ; soit 76%). Cinq présentaient une cardiomyopathie ventriculaire droite, 2 un SQTL, 2 une BS, 2 une cardiomyopathie dilatée, 2 une cardiomyopathie hypertrophique, 2 un bloc atrio-ventriculaire et 1 une fibrillation ventriculaire idiopathique. Trois parents d'un patient atteint de SQTL ont été trouvés comme porteurs du même variant, et deux d'entre eux ont montré un allongement de la repolarisation. Les données familiales n'étaient pas disponibles pour les autres patients. Un évènement sévère est survenu avec un patient décédé en réanimation.

**Conclusion** : Les variants rares d'**AKAP9** sont associés à des phénotypes divers. A l'avenir, des données de ségrégation familiale et une meilleure compréhension de la physiopathologie seront nécessaires afin de mieux décrire le rôle d'**AKAP9** dans la survenue des maladies cardiaques héréditaires.

# ABSTRACT: phenotypes associated with rare variants in AKAP9

**Keywords** : AKAP9, Yotiao, Long QT syndrome, Brugada, Cardiomyopathy, Channelopathy

**Background** : *AKAP9* gene is classified as disputed for genetic evidence in causing Long QT Syndrome (LQTS). Variants of interest in *AKAP9* were also identified in Brugada syndrome (BS).

**Aim** : The objective is to evaluate the prevalence, to describe the phenotype and the prognosis of patients carrying a variant of interest in the *AKAP9* gene.

**Methods** : Patients affected by cardiomyopathy or inherited cardiac arrhythmias have been sequenced on a custom panel of genes. Index cases carrying a single heterozygous variant of interest in the *AKAP9* gene were selected and clinical data at diagnosis and events during follow-up were collected retrospectively.

**Results** : Overall, 17 index cases patients were included (13 males ; 76%). 5 presented with right ventricular cardiomyopathy, 2 with LQTS, 2 with BS, 2 with dilated cardiomyopathy, 2 with hypertrophic cardiomyopathy, 2 with AV block and 1 with idiopathic ventricular fibrillation. Three relatives of a patient with LQTS were found as carriers of the variant, and two of them showed prolongation of repolarisation. Segregation date were not available for the other patients. A severe event happened with one patient dying in the intensive care unit.

**Conclusion** : Rare variants in *AKAP9* are associated with various phenotypes. Segregation and functional data are necessary to better explain the role of *AKAP9* in these phenotypes.