La fréquence des comorbidités est importante chez les personnes ayant une sclérose en plaques (SEP) et elle augmente avec l’âge, entraînant des situations complexes, qui sont mal connues. Ces comorbidités influencent défavorablement l’évolution de la SEP : retard de diagnostic, augmentation de la sévérité, modifient l’utilisation des ressources médicales, et ont un impact sur les décisions thérapeutiques : retard de traitement, sous-utilisation ou arrêt inapproprié, moins bonne tolérance et efficacité des traitements. Une meilleure connaissance de l’impact des comorbidités permettra à l’avenir de proposer une intégration plus systématique de leur évaluation et de promouvoir une approche transdisciplinaire de la prise en charge de ces situations complexes.

The frequency of comorbidities is high in people with multiple sclerosis (MS), and increases with age, leading to complex situations that are poorly understood. Comorbidities may have a negative impact on the course of MS: delayed diagnosis, increased severity, changes in the use of medical resources and an impact on therapeutic decisions: delayed treatment, under-use or inappropriate discontinuation, poorer tolerance and efficacy of treatments. A better understanding of the impact of comorbidities will allow proposing a more systematic integration of their assessment, and promoting a trans-disciplinary approach to the management of these complex situations.

# Introduction

La sclérose en plaques (SEP) touche environ 140 000 personnes en France. Si l’âge moyen au début de la maladie est d’environ 30 ans, l’espérance de vie est peu modifiée et l’âge moyen de la population prévalente est d’environ 47 ans [1]. Les comorbidités, définies comme la co-existence d’une autre affection physique ou psychique, sont fréquentes chez les personnes touchées par la SEP et leur prévalence augmente avec l’âge. L’intérêt des cliniciens et chercheurs pour ce sujet est récent et s’est accru au cours de la dernière décade. Ainsi, une recherche Pubmed avec les termes « multiple sclerosis and comorbidities » retrouve 56 publications entre 1975 et 2004, 563 entre 2005 et 2014 et 1699 depuis 2015 [2]. Néanmoins, les interactions entre comorbidités et SEP sont complexes et encore insuffisamment étudiées, et les données proviennent principalement d’Amérique du Nord et de quelques pays européens, essentiellement scandinaves.

En 2015, une analyse systématique de 249 études a été réalisée pour préparer un workshop de l’ECTRIMS sur les comorbidités. Elle a montré que des maladies chroniques étaient très fréquemment associées à la SEP, les affections les plus courantes étant la dépression (23,7 %), l’anxiété (21,9 %), l’hypertension (18,6 %), l’hyperlipidémie (10,9 %) et les maladies pulmonaires chroniques (10 %) [3]. Plusieurs de ces affections sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de sclérose en plaques que dans un échantillon apparié de la population générale, en particulier les maladies psychiatriques, cardio-vasculaires et auto-immunes [4].

Ce groupe international a donc recommandé d’établir des estimations de l’incidence et de la prévalence des comorbidités en fonction de l’âge et du sexe dans la population atteinte de SEP et de tenir compte des comorbidités dans la surveillance des médicaments après leur mise sur le marché. Dans ce contexte, il a été proposé que les études de phase 4 incluent des personnes porteuses de comorbidités, ce qui n’est pas ou peu le cas actuellement, et évaluent leur risque d’effets indésirables en comparaison à celui rapporté dans les essais de phase 3 ; il a aussi été proposé que les grandes bases de données en vie réelle soient utilisées pour évaluer spécifiquement le risque d’effets indésirables significatifs chez les personnes atteintes de comorbidités utilisant de nouveaux traitements.

# Interactions potentielles entre SEP et comorbidités

De nombreuses questions se posent sur l’impact possible des comorbidités sur la SEP, et vice-versa (Fig. 1
                     ). L’existence d’une comorbidité prévalente (présente avant la SEP) pourrait retarder le diagnostic de SEP [5]. Qu’elles soient prévalentes ou incidentes (survenant alors que la SEP est déjà présente), les comorbidités pourraient également augmenter l’activité inflammatoire, aggraver le handicap ou la mortalité. Les choix de traitement de la SEP sont susceptibles d’être déterminés, au moins en partie, par la présence d’une comorbidité. La comorbidité pourrait ainsi influer sur le délai de mise en route d’un traitement, sur le type de traitement, sur les raisons et les choix de changement de traitement. La présence de certaines comorbidités pourrait aussi avoir un impact sur l’efficacité, la tolérance et les risques des traitements de fond. Une méta-analyse récente d’essais cliniques de phase 3 a évalué l’effet des comorbidités sur l’efficacité des traitements de fond. Après ajustement sur différents facteurs, la présence de 3 comorbidités ou plus était associée à un risque plus élevé d’activité inflammatoire (adjusted hazard ratio AHR, 1,14 ; 95 % CI, 1,02–1,28) en comparaison à l’absence de comorbidité, de même que la présence de 2 comorbidités cardiométaboliques (AHR, 1,21 ; 95 % CI, 1,08–1,37) ou d’une maladie psychiatrique (AHR, 1,07 ; 95 % CI, 1,02–1,14) [6].

L’Organisation mondiale de la Santé souligne que l’absence d’une bonne continuité ou coordination des soins, dans les situations de maladies chroniques ou complexes, entraîne des soins fragmentés et mal intégrés de la part des multiples intervenants, avec souvent des résultats sous-optimaux et un risque de préjudice en raison de défauts de communication, d’un partage inadéquat des informations cliniques, d’une mauvaise conciliation des médicaments, d’une duplication des investigations et d’admissions ou de réadmissions à l’hôpital qui auraient pu être évitées [7].

Les personnes atteintes de SEP ont un taux d’utilisation élevé du système de santé, et plus élevé quand ils ont une comorbidité. Dans deux études canadiennes, les personnes présentant une comorbidité avaient un taux d’hospitalisation toutes causes confondues plus élevé que ceux ne présentant pas de comorbidité (aRR 1,72 ; 95 %CI 1,48–1,99), mais la comorbidité n’augmentait pas le risque d’hospitalisation spécifique à la SEP. Toutes les comorbidités étudiées étaient associées à un risque multiplié par 2 de taux d’hospitalisation non liés à la SEP, et à une augmentation de près de 4 fois des taux d’hospitalisation par rapport à la population générale appariée [8,9]. Une étude française, réalisée à partir des données administratives de l’assurance maladie, a montré une forte utilisation des ressources de santé, avec un nombre médian de visites à un professionnel de santé de 16,3 (10,2–26,9) par patient-année. Le nombre de visites à un médecin généraliste était de 6,6 par patient-année, et était presque doublé dans en cas de comorbidité. Une grande partie des hospitalisations n’était pas liée à la SEP (71,9 %) [10].

Si on constate une utilisation accrue du système de santé, les raisons de cette utilisation ne sont pas bien connues. En effet, on peut émettre l’hypothèse que les patients ont davantage recours à des soins en lien avec la SEP, mais que cela peut cacher une sous-utilisation pour d’autres problèmes de santé, par exemple les problèmes cardiovasculaires ou le dépistage du cancer. Il a été démontré, en dehors du domaine de la SEP, que les personnes handicapées ont moins recours aux programmes de dépistage ou de prévention primaire [11,12]. Peu d’études sont disponibles sur la SEP, mais elles ont également montré que les femmes atteintes de SEP sont moins susceptibles de participer au dépistage de routine du cancer du sein que la population générale appariée [1]. Cette sous-utilisation du dépistage du cancer du sein peut contribuer aux taux plus élevés de diagnostic de cancer du sein à un stade plus avancé, ce qui se traduit par un taux de mortalité plus élevé.

# Comorbidités d’intérêt particulier

Certaines comorbidités ont un intérêt particulier, non seulement en raison de leur fréquence, mais surtout du fait de l’intrication étroite avec la prise en charge de la SEP, avec des conséquences sur le diagnostic, l’évolution et le pronostic, les choix thérapeutiques, l’efficacité et les risques liés aux traitements immunoactifs.
                        
                           •
                           le cancer : l’incidence des cancers n’est globalement pas augmentée chez les personnes ayant une SEP par rapport à la population générale, en dehors des cancers de la vessie (sur-risque lié à la présence d’une vessie neurologique, aux infections et aux effet de certains traitements) et du système nerveux central (probable biais de détection du fait des IRM fréquentes réalisées dans le suivi de la SEP) [13]. Cependant, les traitements de fond de la SEP sont souvent immunosuppresseurs et peuvent entraîner une diminution de la protection contre le cancer. Par conséquent, la gestion des traitements de fond chez les patients atteints de SEP ayant des antécédents de cancer ou qui développent un cancer est une question importante et délicate. De nombreux traitements de la SEP sont « officiellement » contre-indiqués en cas de cancer évolutif, mais le risque théorique d’aggravation du cancer sous immunosuppresseur doit être mis en balance avec le risque d’évolution de la SEP (poussées, accumulation du handicap) lors de l’arrêt ou de la modification d’un traitement efficace. Les cliniciens et les patients pourraient aussi être réticents à utiliser des médicaments immunoactifs dans le contexte du cancer. Le traitement du cancer lui-même pourrait également modifier l’évolution de la SEP, de manière favorable ou défavorable. Ainsi, on pourrait émettre l’hypothèse que les chimiothérapies classiques, en raison de leur effet cytotoxique, pourraient induire une rémission à moyen ou long terme de la SEP. Cependant, l’évidence scientifique soutenant cette hypothèse est actuellement faible. A contrario, l’immunothérapie (inhibiteurs des check-points et CAR-T cells) peut provoquer des épisodes inflammatoires aigus du système nerveux central dans la population générale et leur utilisation chez les patients atteints de SEP est discutée, même si des études récentes rapportent des résultats plus rassurants [14,15]. Enfin, l’adhésion des personnes ayant une SEP aux programmes nationaux de dépistage du cancer, notamment du sein, du col et du cancer colorectal, est réduite, notamment en cas de handicap important [16,17] ;
                        
                        
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                           les maladies auto-immunes : Les décisions thérapeutiques pour la SEP sont certainement modifiées en cas de coexistence avec une autre maladie auto-immune, notamment celles nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une biothérapie. C’est principalement le cas pour les rhumatismes inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique) et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, recto-colite ulcéro-hémorragique). Le scénario optimal est celui où la SEP et la maladie auto-immune peuvent être traitées avec le même médicament (anti-CD20 pour la polyarthrite rhumatoïde, natalizumab pour la maladie de Crohn, immunosuppresseurs non spécifiques comme le méthotrexate ou l’azathioprine). Un scénario plus défavorable est celui où deux médicaments différents sont nécessaires pour traiter les deux maladies, ce qui pourrait augmenter le risque d’effets indésirables, ou lorsque le médicament utilisé pour traiter la maladie auto-immune pourrait augmenter le risque de poussées de SEP (anti-TNF alpha par exemple). Dans ce dernier cas, les cliniciens sont souvent contraints de donner la priorité à une maladie, avec un effet potentiellement néfaste du traitement sur l’autre pathologie. Cependant, dans des domaines qui évoluent très rapidement en termes d’arsenal thérapeutique, on manque d’informations sur l’impact des nouvelles biothérapies sur l’évolution de la SEP, ou sur l’utilisation de combinaisons thérapeutiques ;
                        
                        
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                           les maladies psychiatriques semblent retarder l’initiation du traitement, mais pas le choix du médicament et être associées à une augmentation de l’activité inflammatoire comme de l’accumulation du handicap [6,18] ;
                        
                        
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                           les maladies cardiovasculaires augmentent le délai de diagnostic de la SEP et la mortalité et seraient associées également à une augmentation de l’activité inflammatoire et à un pronostic plus grave [5,6,19] ;
                        
                        
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                           les infections sont rarement étudiées comme des comorbidités, car ce ne sont pas des maladies chroniques. Elles interagissent pourtant dans les choix thérapeutiques pour la SEP et comme risque associé aux traitements.

# Quel impact dans le futur sur la prise en charge de la SEP

La plupart des centres experts en SEP proposent des soins multidisciplinaires pour la SEP [20]. Cependant, cela fait référence au fait que plusieurs professionnels de la santé sont impliqués simultanément dans la gestion de la SEP, mais ne signifie pas que les comorbidités (peut-être à l’exception des affections psychiatriques) sont évaluées.

Une meilleure connaissance de la fréquence des comorbidités et de leurs conséquences sur la SEP impliquerait un changement dans les prises en charge, incluant le dépistage, la prévention et la gestion de la comorbidité de manière plus routinière. Cette nécessité d’évaluer et de traiter la comorbidité a déjà été reconnue dans d’autres maladies chroniques auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde [21]. La charge des soins ne doit cependant pas reposer entièrement sur le système de santé, mais aussi sur une attitude pro-active et préventive des patients.

Ainsi, à l’avenir, une vision plus globale des pises en charge pourrait reposer sur les objectifs suivants.

## Responsabiliser/mieux impliquer les personnes atteintes de SEP

Les patients doivent être encouragés à adopter des comportements positifs en matière de santé. Les professionnels de la santé peuvent leur apporter leur soutien, notamment en leur donnant des conseils diététiques et en les orientant vers des exercices physiques. Il a été démontré que ces interventions sur le mode de vie constituent un moyen efficace de lutter contre les maladies cardiovasculaires [22]. Il est également essentiel que les personnes atteintes de SEP prennent conscience de l’importance des autres maladies sur le pronostic et la prise en charge de la SEP, et qu’ils deviennent plus proactifs sur ce sujet dans leurs discussions avec les professionnels de la santé.

## Proposer de nouveaux modèles de soins pour la SEP

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                              permettre l’intégration des informations relatives aux comorbidités dans les processus de décision, notamment le choix des traitements de la SEP en fonction de leur efficacité et de leur innocuité dans un contexte clinique spécifique ;
                           
                           
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                              encourager une meilleure collaboration entre les spécialistes de la SEP et les autres professionnels de la santé, en particulier les médecins généralistes et les psychiatres. Une évaluation des maladies chroniques les plus répandues – dépression, anxiété, mais aussi troubles cardiovasculaires qui peuvent être prévenus/traités efficacement – devraient être effectuées au moment du diagnostic de la SEP et à intervalles réguliers tout au long de la vie, afin de surveiller l’état de ces maladies chroniques ;
                           
                           
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                              inclure la prévention, le dépistage et le traitement des comorbidités dans les consultations pluridisciplinaires effectuées pour la SEP ;
                           
                           
                              •
                              promouvoir des discussions interdisciplinaires systématiques et un suivi concerté des patients atteints de maladies chroniques spécifiques. Il s’agit d’une préoccupation particulière pour le cancer et les maladies auto-immunes nécessitant des biothérapies.

## Sensibiliser les cliniciens à l’impact des comorbidités

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                              publier les résultats de nouvelles études dans des revues médicales et les diffuser lors des congrès,
                           
                           
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                              promouvoir l’organisation de recommandations fondées sur des données probantes pour la prise en charge des comorbidités dans la SEP, comme cela a été fait pour la polyarthrite rhumatoïde. Cela pourrait se faire sous l’égide de l’ECTRIMS et de l’EAN, ou de la SFSEP en France.

## Initier une collaboration avec les autorités de santé (Agence Européenne du Médicament, Haute Autorité de Santé) pour améliorer l’évaluation des traitements de fond

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                              améliorer la description des comorbidités dans les essais cliniques de phase 2 et 3, différencier les résultats en termes d’efficacité, de tolérance et de sécurité chez les patients présentant des comorbidités d’intérêt,
                           
                           
                              •
                              étendre les objectifs secondaires des études post-commercialisation, menées en vie réelle, à l’analyse de l’efficacité/de la sécurité chez les patients présentant une comorbidité d’intérêt.

# Conclusion

Si les comorbidités sont fréquentes chez les personnes ayant une SEP et augmentent avec l’âge, leurs conséquences sur la maladie et les traitements de fond restent peu connues, notamment en France. Il est donc primordial d’en faire une thématique prioritaire de recherche pour les années à venir. Plusieurs projets sont déjà en cours ou en préparation, s’appuyant sur les données de l’observatoire français de la sclérose en plaques et/ou sur celles de l’assurance maladie, isolément ou chaînées. Ils devraient permettre d’améliorer dans le futur la prise en charge personnalisée des personnes ayant une SEP, et donc leur pronostic global.

# Déclaration de liens d’intérêts

S. Vukusic a reçu des honoraires de consultation et de conférence non personnels, des bourses de voyage et un soutien à la recherche inconditionnel de Biogen, Janssen, Merck, Novartis, Roche, Sandoz et Sanofi.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          La fréquence des comorbidités est importante chez les personnes ayant une sclérose en plaques (SEP) et elle augmente avec l’âge.
                                       
                                       
                                          •
                                          L’association de la SEP avec une ou plusieurs comorbidités entraîne une situation médicale complexe.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les comorbidités influencent défavorablement l’évolution de la SEP : retard de diagnostic, augmentation de la sévérité, modifient l’utilisation des ressources médicales.
                                       
                                       
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                                          Les comorbidités ont aussi un impact sur les décisions thérapeutiques : retard de traitement, sous-utilisation ou arrêt inapproprié, moins bonne tolérance et efficacité des traitements, risques graves plus fréquents.