# Hémorragie sévère sous ECMO veino-artérielle : une approche par phénotypage de données individuelles sur les paramètres biologiques de la coagulation

Robin Strouk

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Robin Strouk. Hémorragie sévère sous ECMO veino-artérielle : une approche par phénotypage de données individuelles sur les paramètres biologiques de la coagulation. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04215023

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNES

FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS

Année 2023

N° 2023 - 71

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

ANESTHESIE-REANIMATION

Hémorragie sévère sous ECMO veino-artérielle : une approche par phénotypage de données individuelles sur les paramètres biologiques de la coagulation

Présentée et soutenue publiquement le 05/07/2023
au pôle santé de la faculté de médecine d'Amiens.

Par Robin Strouk

JURY

Président :

Monsieur le Professeur Hervé DUPONT

Assesseurs :

Monsieur le Professeur Yazine MAHJOUB

Madame le Docteur Maïlys LE GUYADER

Directeur de thèse :

Monsieur le Docteur Osama ABOU ARAB
Remerciements

A mon Président de jury,

Monsieur le Professeur Hervé DUPONT

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Anesthésie-Réanimation)

Chef de Service d'Anesthésie

Chef de service de Réanimation Polyvalente

Chef du Pôle Anesthésie-Réanimations

Assesseur du Troisième Cycle des Etudes Médicales UFR de Médecine

Chevalier de l'Ordre des Palmes Académiques

Vous me faites le grand honneur de juger mon travail et de présider le jury de cette
thèse. Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et de mon profond respect.
A mon directeur de Thèse,

Monsieur le Docteur Osama Abou-Arab

Praticien Hospitalier,

(Anesthésie-Réanimation)

Réanimation Cardiaque Thoracique Vasculaire et Respiratoire

Je tiens à te remercier pour la confiance que tu m'as accordée et pour ton soutien incroyable tout au long de ma thèse Ton implication et ta pédagogie m'ont beaucoup apporté. Ton organisation et ta rigueur sont exemplaires. J'ai pu apprendre énormément à tes côtés.
A mon responsable pédagogique et membre de mon jury,

Monsieur le Professeur Yazine MAHJOUB

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence

Responsable de l'Unité de Réanimation Cardiaque Thoracique Vasculaire et

Respiratoire

Vous me faites l'honneur de juger mon travail, veuillez y trouver une marque de ma
reconnaissance et de mon profond respect. Je vous remercie pour votre accessibilité
et pour vos riches enseignements en réanimation CTVR.
Au membre de mon jury,

Madame le Docteur Maïlys LE GUYADER

Praticien hospitalier

(Biologie Médicale)

Centre de Biologie Humaine - Hémostase

Vous me faites l'honneur de juger mon travail. Veuillez y trouver une marque de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Je dédicace cette thèse :

A **Paula**, mi Amor, tu as toujours été là pour moi. Tu m'as suivie jusqu'à Amiens et on y a construit un foyer. Pour chaque aventure que la vie nous réserve je veux être à tes côtés pour les vivres avec toi. Te Amo Mucho !

A **mes parents**, vous m'avez toujours soutenu et encouragé. Pendant ces longues années d'étude vous vous êtes rendus disponible et pleins d'attentions. Merci pour tout.

A **Timothée**, tu es parti toi aussi dans de longues études, bon courage. Tes explications claires et ta pédagogie m'ont été essentielles pour cette thèse.

A **Papy Gilbert**, pour ton support et ta gentillesse.

A **Philippe** et **Nicole**, les meilleurs cyclistes de la baie de Somme.

A **Charlotte**, **Clara**, **Antoine**, **Paul** et **David** tout a commencé sur les bancs de la fac de larib' avec vous puis sur les quais. Malgré des chemins semés d'embûches nous avons réussi à rester soudés. J'ai hâte de vous retrouver encore une fois pour une escapade à Oléron.

A **Olga**, on se connait depuis bien longtemps, tu as toujours été une oreille attentive.

A **Thomas D.**, tu es à mes côtés et disponible depuis bien longtemps. Tu prends ton envol au Portugal je te souhaite pleins de réussites.

A la Pogoteam : **Achille**, **Odilon**, **Arthur**, **Daniel**, **Martin** et **Willy** vous êtes tous aux quatre coins du monde, vous retrouver dans le 18 est toujours incroyable.

A **Jérémy**, **Alexandre**, **Hicham** et **Paul** mes amis depuis que je suis tout petit.

A la meilleure promotion d'interne – DESAR Gotham City :

**Florian** mon gym bro, **Pierre** et **Jordan** mes acolytes de billard, **Julia** the co-intern depuis le début de l'internat, **Thomas** et **Arnaud** mes marseillais de cœur, **Souheil** le memeur fou, **Mathilde** la dancing queen lilloise, **Adel**, **Stefan**, **Guillaume**, **Antoine**, **Lou**, **Charlotte**, et **Hamza**.

Aux internes des autres promotions d'anesth-réa avec qui j'ai la joie de partager, rigoler et aussi travailler.

Aux équipes de mon tout premier stage à Abbeville, nous avons bataillés contre le covid ensemble puis nous nous sommes retrouvés récemment.

Aux équipes de Saint Quentin qui m'ont vu grandir, merci à **Alexandre Hutin** pour son compagnonnage et ses enseignements précieux. Aux brillants internes que j'ai croisés là-bas : **Alexandre**, **David**, **Clément**, **Sana** et **Oussama**.

Aux équipes médicales et paramédicales de la réanimation CTVR, ce stage m'a permis de prendre confiance en moi et c'est grâce à vous tous que cela a été possible. A l'équipe des Chiens Porcs dont les cardiologues : **Louis** et **Emilion**. A **Thomas Lefebvre** pour sa passion et sa force tranquille.

Au équipes médicales et paramédicales de la réanimation chirurgicale pour leur soutien et leur bonne humeur.

Aux équipes du bloc opératoires du CHU d'Amiens pour leurs enseignements constants et leur bienveillance au quotidien.
Et à toi **Pisco** après t'avoir recueilli sur le parking d'Abbeville, tu as été mon plus grand soutien et le plus doux
aussi !
# Sigles

**ACP** Analyse en Composante Principale

**ACR** Arrêt Cardio-Respiratoire

**ACT** Temps de Coagulation Activé

**AVC** Accident Vasculaire Cérébral

**BCPIA** Ballon de Contre Pulsion Intra Aortique

**CIVD** Coagulation Intra Vasculaire Disséminée

**CO2** Dioxyde de Carbone

**CRP** Protéine C réactive

**ECMO** Membrane d'oxygénation extra-corporelle

**ELSO** Extra-Corporeal Life Support Organization

**HNF** Héparine Non Fractionnée

**IGS2** Indice de Gravité Simplifié, deuxième version

**OAP** Œdème Aigu Pulmonaire

**OD** Oreillette Droite

**PAM** Pression Artérielle Moyenne

**ScvO2** Saturation veineuse centrale en oxygène

**SDRA** Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë

**SvO2** Saturation veineuse en oxygène

**TCA** Temps de Céphaline Activé
**TIH** Thrombopénie Induite par l'Héparine

**UMAC** Unité Mobile d'Assistance Circulatoire
# Sommaire

<table><tr><td>Remerciements</td><td>3</td></tr><tr><td>Sigles</td><td>9</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>11</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>13</td></tr><tr><td>1 Choc cardiogénique</td><td>13</td></tr><tr><td>1.1 Définition et épidémiologie</td><td>13</td></tr><tr><td>1.2 Etiologies</td><td>13</td></tr><tr><td>1.3 Physiopathologie</td><td>14</td></tr><tr><td>1.4 Prise en charge thérapeutique</td><td>15</td></tr><tr><td>2 L'ECMO-VA</td><td>16</td></tr><tr><td>2.1 Fonctionnement</td><td>16</td></tr><tr><td>2.2 Les modifications physiopathologiques</td><td>18</td></tr><tr><td>2.3 Les complications hémorragiques et thrombotiques</td><td>20</td></tr><tr><td>2.4 L'anticoagulation</td><td>20</td></tr><tr><td>3 Le phénotypage d'une population par cluster</td><td>21</td></tr><tr><td>3.1 Les données multi-dimensionnelles</td><td>21</td></tr><tr><td>3.2 La formation de clusters</td><td>23</td></tr><tr><td>3.3 Le k-means</td><td>25</td></tr><tr><td>3.4 Le choix du nombre de clusters</td><td>26</td></tr><tr><td>4 Objectif</td><td>26</td></tr><tr><td>Matériel et méthode</td><td>27</td></tr><tr><td>1 Design de l'étude</td><td>27</td></tr><tr><td>1.1 Patients et données</td><td>27</td></tr><tr><td>1.2 Définitions des complications hémorragiques et thrombotiques</td><td>28</td></tr><tr><td>1.3 Gestion de l'anticoagulation et objectifs thérapeutiques sous ECMO</td><td>28</td></tr></table>
<table><tr><td>1.4</td><td>Monitorages hémodynamiques</td><td>28</td></tr><tr><td>2</td><td>Analyse statistique</td><td>29</td></tr><tr><td>2.1</td><td>Création des Clusters</td><td>29</td></tr><tr><td>2.2</td><td>Imputation des données manquantes</td><td>29</td></tr><tr><td>2.3</td><td>Analyse des clusters</td><td>29</td></tr><tr><td>2.4</td><td>Significativité</td><td>30</td></tr><tr><td>3</td><td>Cadre réglementaire</td><td>30</td></tr><tr><td></td><td>Résultats</td><td>31</td></tr><tr><td>1</td><td>Flow chart</td><td>31</td></tr><tr><td>2</td><td>Analyse des clusters</td><td>32</td></tr><tr><td>3</td><td>Critère de jugement principal</td><td>35</td></tr><tr><td></td><td>Discussion</td><td>39</td></tr><tr><td>1</td><td>Limites de l'étude</td><td>41</td></tr><tr><td></td><td>Conclusion</td><td>42</td></tr><tr><td></td><td>Liste des tableaux</td><td>43</td></tr><tr><td></td><td>Liste des figures</td><td>44</td></tr><tr><td></td><td>Références</td><td>46</td></tr></table>
# Introduction

# 1 Choc cardiogénique

## 1.1 Définition et épidémiologie

Le choc cardiogénique est défini par l'incapacité de la pompe ventriculaire à générer un débit sanguin suffisant permettant aux organes périphériques de subvenir à leurs besoins métaboliques. Les tissus puis les cellules ne reçoivent plus l'oxygène dont ils ont besoin pour fonctionner. Sur le plan clinique on retrouve les signes reflétant l'insuffisance cardiaque aigüe : les marbrures cutanées, les extrémités froides, la cyanose, l'oligurie voire les troubles de conscience. Ces signes s'associent à une hypotension réfractaire au remplissage vasculaire ou la nécessité d'introduire des médicaments vasoactifs pour maintenir une pression artérielle systolique supérieure à 90mmHg. Des critères supplémentaires sont utilisés pour définir le choc cardiogénique, les critères biologiques comme l'élévation du lactate artériel (1) ou les critères hémodynamiques avec une baisse du débit cardiaque indexé inférieur à 2,2 L/min/m² (2). Il existe cependant différents phénotypes de chocs cardiogéniques où le débit cardiaque peut-être conservé mais avec une perfusion tissulaire et une oxygénation des tissus perturbés. Le choc cardiogénique peut évoluer par la suite vers une défaillance multi-viscérale. La mortalité hospitalière du choc cardiogénique reste importante avec 30 à 50% de décès, dont la moitié dans les premières 24 heures, selon l'étiologie sous-jacente (3).

## 1.2 Etiologies

La première cause du choc cardiogénique est l'infarctus du myocarde, elle représentait plus de 80% des causes il y a 10 ans, et à largement diminuée en proportion (4). Aujourd'hui, selon les registres l'incidence du choc cardiogénique secondaire à un infarctus du myocarde varie de 30 à 50%. Les autres causes sont les insuffisances cardiaques aiguës dans le cadre d'une insuffisance cardiaque chronique, les myocardites aiguës, les fuites valvulaires aiguës, les rétrécissements mitraux ou aortiques, les dysfonctions ventriculaires après circulation extra-corporelle, la
tamponnade, la cardiomyopathie du post-partum, le syndrome de Tako-Tsubo, les intoxications aux médicaments cardiotropes.

## 1.3 Physiopathologie

La baisse du débit cardiaque entraine une baisse de la pression artérielle qui est responsable d'une diminution de la perfusion coronaire qui entraine à son tour une diminution de la contractilité du myocarde. (Figure 1) Ce cercle vicieux est d'autant plus important que la cause de la baisse du débit cardiaque provient d'un infarctus du myocarde. L'adaptation à la baisse du débit cardiaque est une vasoconstriction pour maintenir une pression suffisante (5).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Le concept de la physiopathologie du cercle vicieux du choc cardiogénique. (d'après (5))</figcaption></figure>

eNOS : monoxyde d'azote synthase endothéliale ; iNOS : monoxyde d'azote synthase inductible ; LVEDP : pression télédiastolique du ventricule gauche ; NO : monoxyde d'azote ; SIRS : syndrome de réponse inflammatoire systémique ; SVR : résistance vasculaire systémique et TNF-α : facteur de nécrose tumoral-alpha.

Dans le cas où un débit cardiaque est maintenu lors du choc cardiogénique, l'altération de la circulation dans son ensemble est responsable de l'ischémie tissulaire par d'autres phénomènes. Une réponse neuro-hormonale de régulation se produit avec
une augmentation des catécholamines endogènes, une activation du système rénine-angiotensine et une production d'endothéline qui contribuent à l'augmentation des résistances vasculaires périphériques, ce qui aggrave l'ischémie myocardique. Dans 20 à 40% des cas il est retrouvé un important syndrome inflammatoire au deuxième jour du début du choc cardiogénique et il peut entrainer une baisse des résistances vasculaires systémiques (6). Cette réponse inflammatoire systémique provoquée par le choc cardiogénique engendre une libération de médiateurs inflammatoires, de monoxyde d'azote (NO) celui-ci entraine une altération de la microcirculation, une vasodilatation et une altération de la contractilité myocardique qui peuvent conduire à une défaillance d'organe. Il a été montré qu'il existe une association entre la modification de la microcirculation chez les patients en choc cardiogénique et la mortalité à 30 jours (7).

## 1.4 Prise en charge thérapeutique

La prise en charge thérapeutique du choc cardiogénique est d'une part étiologique. L'indication d'une reperfusion coronaire est un pilier de la prise en charge du choc cardiogénique lié à un infarctus du myocarde. Les méthodes de thrombolyses se sont montrées moins efficaces que les méthodes par angioplastie coronaires percutanées (8). La revascularisation par un pontage aorto-coronariens est une méthode bien moins utilisée lors d'un choc cardiogénique dans seulement 5 à 6% des cas (9). Les complications mécaniques de l'infarctus du myocarde peuvent nécessiter une prise en charge chirurgicale en urgence comme la tamponnade, une rupture septale avec communication ventriculaire, une insuffisance mitrale massive. Les autres indications à une prise en charge chirurgicale sont la tamponnade, l'insuffisance aortique ou mitrale aiguë ou le rétrécissement aortique serré responsable d'un œdème aiguë du poumon (OAP). En parallèle de la prise en charge étiologique on retrouve la prise en charge symptomatique qui consiste en la préservation de l'oxygénation des tissus. Une pression artérielle suffisante doit être maintenue pour permettre un transport en oxygène adéquat, sans qu'une cible précise de pression artérielle moyenne (PAM) ne soit indiquée, on prend généralement une cible à 65-70mmHg de PAM (10). Une adaptation en fonction des besoins en oxygène des tissus avec un suivi de la lactatémie, de la saturation veineuse en oxygène et du gradient artério-veineux en dioxyde de carbone (CO2) reste l'objectif du traitement (11). Le maintien de la PAM se fera via des vasopresseurs périphériques comme la noradrénaline et des inotropes comme la dobutamine (12). L'échec de l'administration d'oxygène aux tissus à cause
d'un défaut de la pompe cardiaque nécessitera la mise en place d'une assistance circulatoire. L'assistance de dernier recours est la membrane d'oxygénation extra-corporelle veino-artérielle (ECMO-VA) qui est une suppléance circulatoire et respiratoire. L'indication de l'ECMO-VA était initialement restreinte en post-opératoire de chirurgie cardiaque puis les indications se sont étendues au choc cardiogénique puis en sauvetage d'un arrêt cardio-respiratoire (ACR) (13).

# 2 L'ECMO-VA

## 2.1 Fonctionnement

L'ECMO-VA est une assistance dérivée des circuits de circulation extra-corporelle développés en chirurgie cardiaque dans les années 50. Le système se compose d'une pompe centrifuge associé à des canules misent en place dans une veine et une artère. Le plus souvent les canules sont situées dans l'artère et la veine fémorale. Pour limiter le risque d'ischémie du membre inférieur une canule de reperfusion est mise en place dans l'artère fémorale superficielle (Figure 2).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2.** Représentation schématique d'une canulation périphérique jugulo-fémorale pour une membrane d'oxygénation veino-artérielle. (d'après (14))</figcaption></figure>

(1) Canule de drainage veineux depuis l'OD ; (2) pompe centrifuge ; (3) oxygénateur ; (4) Canule de réinjection dans l'artère fémorale puis dans l'aorte et canule de reperfusion au niveau de l'artère fémorale superficielle (4).

La canule d'admission veineuse s'abouche au niveau de l'oreillette droite (OD) ou de la veine cave inférieure (VCI), le sang veineux est drainé par la pompe puis oxygéné et un débit de gaz frais permet d'éliminer le CO2 du sang. Le sang arrive ensuite par la canule de réinjection artérielle dans l'aorte thoracique descendante. Il s'opère donc une perfusion rétrograde par rapport au flux cardiaque qui permet une oxygénation des organes périphérique mais oppose une résistance à l'éjection cardiaque.

Il existe également une assistance respiratoire qui est l'ECMO veino-veineuse (ECMO VV) qui permet d'oxygéner le sang veineux, cette assistance est uniquement respiratoire et non circulatoire mais se compose des mêmes parties que l'ECMO VA à savoir les canules, la pompe centrifugeuse et l'oxygénateur. Quand on s'intéresse aux modifications rhéologiques et hématologiques les données de l'ECMO VV sont similaires et largement utilisées pour étudier les conséquences de l'ECMO.
## 2.2 Les modifications physiopathologiques

La mise en place de cette suppléance d'organe entraine des modifications hémodynamiques. Le sang veineux drainé va baisser la pré-charge du ventricule droit, la pression transpulmonaire et donc une baisse du volume et de la pression télé-diastolique du ventricule droit. Cela entraine une baisse du travail que le myocarde doit fournir. L'amélioration hémodynamique de la mise de l'ECMO-VA permet aussi de diminuer les besoins en amines vasoactives et en médicaments inotropes qui sont responsables d'une consommation accrue en oxygène du myocarde. Le retour de sang au niveau de la circulation artérielle améliore la PAM et la perfusion d'organes.

Le contact du sang dans les canules en polyuréthane déclenche une cascade inflammatoire et de coagulation. (Figure 3) Il y a une activation du complément, les protéines C3 et C5 augmentent puis forment le complexe d'attaque membranaire. Une production de facteur XII activé qui déclenche l'activation de la coagulation et la formation de thrombine. Une activation des polynucléaires neutrophiles dues à la présence de cytokines pro-inflammatoires elle-même produites à cause de la dégradation plaquettaire liée au contact avec les canules et la pompe de centrifugeuse (15). Si l'inflammation persiste elle peut entrainer des lésions endothéliales, une perturbation de la microcirculation et des dysfonctions d'organes.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3. La réponse inflammatoire à l'ECMO au niveau du vaisseau sanguin (d'après (15))</figcaption></figure>

L'activation de la coagulation par le système du contact puis de la coagulation
intrinsèque et enfin de la coagulation extrinsèque avec le facteur Xa active la
thrombine puis forme à partir du fibrinogène de la fibrine qui permet de constituer le
caillot sanguin. La thrombine joue également un rôle dans l'inflammation avec une
activation endothéliale qui enclenche le facteur d'activation plaquettaire qui attire les
polynucléaires neutrophiles ce qui active aussi des cytokines pro-inflammatoire. Il y a
une activation plaquettaire en réponse à la formation de thrombine, l'activation du
complément et les caractéristiques physiques du circuit. Donc les plaquettes
s'agrègent avec le fibrinogène formé dans le circuit de l'ECMO. Les plaquettes libèrent
ensuite le contenu de leur granulation qui contient de nombreux médiateurs de
l'inflammation.

En même temps que cette activation de la coagulation l'ECMO peut entrainer une
majoration des saignements à cause d'une thrombocytopénie, d'une baisse de
l'expression des protéines GPVI-GPIb, du fibrinogène et du facteur de Willebrand qui
permettent une adhésion plaquettaire. Ces protéines sont diminuées dans l'ECMO à
cause du passage du sang dans les canules et dans la pompe ce qui entraine des
contraintes de cisaillement (16).
## 2.3 Les complications hémorragiques et thrombotiques

Ces modifications physiopathologiques de la coagulation entrainent une majoration importante des complications hémorragiques et thrombotiques sous ECMO. La proportion des événements hémorragiques est élevée avec selon une méta-analyse récente avec des ECMO VV et VA qui retrouvait de 17% à 51% d'évènements hémorragiques. (17) Certaines études retrouvent jusqu'à 60% d'évènements hémorragiques avec en premier lieu les saignements au niveau des canules d'ECMO (18). La proportion d'évènements thrombotiques est plus difficile à quantifier, elle se situe autour de 40% des ECMO dont 10 et 16% de thrombose retrouvée sur l'oxygénateur selon le registre de l'ELSO (Extra-Corporeal Life Support Organization) (19). On retrouve 18% de thrombose veineuse profonde si on réalisait de manière systématique un échodoppler des axes veineux à la fin de l'ECMO (20,21). Une analyse multicentrique créée à partir du registre de l'ELSO trouvait une fréquence deux fois plus élevée des évènements hémorragiques par rapport aux évènements thrombotiques. Cette étude retrouvait aussi qu'une incidence cumulée de ces évènements était associée à un risque de décès trois fois plus importante à partir de la survenue de trois événements hémorragiques ou thrombotiques. Les événements qui influençaient le plus la mortalité étaient les AVC (Accidents Vasculaires Cérébraux) hémorragiques et les AVC ischémiques (22).

Le suivi de l'anticoagulation des ECMO est donc essentiel pour maintenir le meilleur équilibre entre la coagulation du circuit et les événements hémorragiques ou thrombotiques.

## 2.4 L'anticoagulation

Une des solutions envisagées pour lutter contre ce phénomène est la mise en place de circuit d'ECMO s. En effet l'héparine par son rôle de co-facteur de l'antithrombine va activer celle-ci qui a une action inhibitrice sur le facteur IIa et le facteur Xa. L'anticoagulation au long cours du circuit est essentielle. Les examens biologiques pour guider l'anticoagulation peuvent être : le temps de coagulation activé (ACT), le temps de céphaline activé (TCA) ou l'activité de l'anti-Xa (23).

L'ACT est mesuré à partir du sang total qui réagit avec un activateur de surface puis le temps de formation du caillot est calculé en secondes. Il s'agit d'une méthode
historique sans identification spécifique de comment se fait la coagulation. Sa mesure est centre dépendant et opérateur dépendant (23).

Pour le TCA on utilise le plasma auquel on ajoute un phospholipide, du calcium et un
activateur de surface (céphaline) puis on calcule en seconde le temps de formation du
caillot de fibrine. Sa mesure dépend de la quantité d'héparine mais aussi des
anomalies de la voie intrinsèque de la coagulation avec les facteurs VIII, IX, XI, XII, la
présence d'inhibiteurs de la coagulation comme les anticoagulants circulants de type
lupiques ou un fibrinogène bas (24). L'anti-Xa s'obtient via un substrat chromophore
du facteur Xa. L'enzyme, le facteur Xa, va cliver le substrat qui va libérer un composé
coloré. L'avantage de cette mesure c'est qu'elle n'est pas influencée par les autres
facteurs de la coagulation. L'ACT et le TCA élevés ont été montré comme facteurs de
risque d'hémorragie chez les patients avec une ECMO (18). Et récemment l'anti-Xa a
été montré lui aussi comme facteur de risque indépendant de la survenue
d'hémorragie sous ECMO (25). L'avantage de l'anti-Xa est qu'il convient mieux aux
patients de réanimation car c'est une mesure plus spécifique, indépendante des
déficits en facteurs de la coagulation. L'anti-Xa a également une meilleure corrélation
avec la concentration de l'héparine que l'ACT ou le TCA (26). Une recommandation
récente du Comité Scientifique et de Standardisation en Périopératoire et en
Réanimation sur l'Hémostase et la Thrombose préconise d'utiliser la mesure de l'anti-
Xa pour monitorer l'héparine non fractionnée chez les patients sous ECMO (27).

3 Le phénotypage d'une population par cluster

3.1 Les données multi-dimensionnelles

Nous avons analysé plusieurs variables quantitatives chez nos patients, la
représentation de deux variables quantitatives pour un même patient se réalise
facilement avec un graphique avec deux dimensions. Lorsqu'on rajoute des variables
le nombre de dimensions augmentent. Une représentation graphique simple devient
difficile quand il y a plus de deux dimensions. Une des solutions est de réaliser une
analyse en composante principale (ACP). Dans l'ensemble des points formés par nos
variables on recherche la dimension qui contient la plus grande variance, la première
composante principale. Puis on recherche la seconde dimension avec la plus grande
variance, la seconde composante principale. On obtient alors deux axes, on va pouvoir
projeter chaque point sur ces axes. (Figure 4) La distance entre les points et l'axe
correspond aux coordonnées qui serviront à construire la représentation graphique à
deux composantes.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4. Exemple d'un nuage de points en 3 dimensions avec deux composantes principales et la mesure de la distance entre chaque point et la composante principale. La distance entre les deux composantes principales de chaque point permettra de construire le graphique de l'analyse en composante principale (d'après (28))</figcaption></figure>

On obtient un graphique avec nos données en deux dimensions, ce qui est utile pour
visualiser la répartition des clusters. (Figure 5)

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5. Exemple d'un nuage de points en 3 dimensions puis représentation selon deux composantes principales (Casey Chung)</figcaption></figure>

On passe d'une représentation en trois dimensions des données à une représentation en deux dimensions (bi-plot) après avoir retrouvé les deux composantes principales. PC1 : la première composante principale qui est le plan qui regroupe les points avec la variance la plus grande. PC2 : la seconde composante principale qui est le plan qui regroupe les points avec la seconde plus grande variance. Cette méthode nous permet d'obtenir un graphique qui montre les clusters bien séparés.
## 3.2 La formation de clusters

La création de clusters en statistique n'est pas une notion nouvelle. Les premiers algorithmes ont été développé dans les années 50 (29). Les patients en réanimation forment un groupe très hétérogène avec des comorbidités variées. La réussite d'une prise en charge peut être liée à des facteurs confondants nombreux et difficiles à identifier. Des études cherchent à identifier des sous-phénotypes de patients dans le choc septique en utilisant des paramètres cliniques et échographiques (30) ou les profils de patients en réanimation au cours du choc septique (31). Ces études utilisent des méthodes de clusters pour identifier ces populations. Le but de ces méthodes est de trouver des sous-groupes homogènes et qui présentent des caractéristiques cliniques différentes, des devenirs différents et des réponses différentes aux thérapeutiques. Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) représente par exemple un sujet de recherche de sous-groupe (32).

On retrouve dans l'éditorial de Castela Forte et al. (Figure 6) une méthodologie de l'utilisation de l'analyse par cluster. Il faut choisir en premier une méthode dure ou souple de mise en place du cluster. Celle-ci se fait en fonction du chevauchement possible entre les sous-groupes et de la taille de la base de données. Dans les méthodes « dures » les patients ne peuvent appartenir qu'à un seul cluster tandis que les méthodes « souples » les patients peuvent appartenir à plusieurs clusters. Parmi les méthodes « dures », on retrouve la méthode de partition en k-moyenne ou *k-means*. Une fois les clusters identifiés il faut vérifier leur validité interne avec par exemple la méthode de la « silhouette ». Puis les mesures de validité externe peuvent confirmer les résultats en appliquant les mesures de clusters à une base de données similaire. Et enfin l'application pratiques des clusters consiste à observer les différentes réponses au traitements appliquées en fonction des clusters.
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6.** Schéma des algorithmes de cluster pour l'exploration des données et identifier des sous-groupes de patients (d'après (33))</figcaption></figure>
## 3.3 Le k-means

Le but de la création de cluster est de trouver des observations similaires dans les groupes tout en ayant des groupes les plus distincts possible. La méthode *k-means* est une méthode non supervisée car elle cherche une relation entre les observations sans avoir une variable de référence. Il convient de centrer et réduire les données selon une loi normale pour pouvoir comparer des données de différentes unités. On définit au préalable le nombre de clusters. Puis les centres des clusters sont mis au hasard dans la représentation graphique des données. Pour chaque observation dans les données, l'algorithme calcule la distance entre une observation et les centres de clusters. Il assigne ensuite l'observation au cluster dont le centre est le plus proche. Après avoir attribué chaque observation à un cluster, l'algorithme calcule de nouveaux centres pour chaque cluster. Ces nouveaux centres sont calculés en trouvant la moyenne des valeurs des observations appartenant à chaque cluster. Le but de l'algorithme est de trouver une somme des distances, au carré, entre les observations et le centre calculé la plus faible possible. Ces étapes sont répétées de manière itérative jusqu'à ce que les centres ne changent presque plus ou jusqu'à ce qu'un critère d'arrêt prédéfini soit atteint. (Figure 7)

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7. Illustration d'un « k-means »</figcaption></figure>

(a) Données initiales en deux dimensions ; (b) trois points choisis comme centre des clusters ; (c) et (d) calcul des distances entre les données et les centres pour trouver la plus petite distance ; (e) résultat final de l'algorithme. (d'après(33))
## 3.4 Le choix du nombre de clusters

Pour trouver le meilleur nombre de clusters on peut utiliser la méthode du coude, où on calcule la somme des carrés de chaque distance entre une observation et le centre du cluster. Plus la somme totale est faible et plus le cluster est compact. Il est ensuite réalisé un graphique de cette somme des carrés en fonction du nombre possible de clusters. On peut aussi utiliser la méthode de la silhouette (Figure 8) où on mesure le coefficient de silhouette qui est la similitude d'un point de données à l'intérieur d'un groupe par rapport à d'autres groupes. On calcule « a » la distance moyenne d'un point avec tous les autres points du cluster puis « b » la plus petite valeur que pourrait prendre a(i), si i était assigné à un autre cluster et on calcule le coefficient de silhouette

$$ \text{« s » : } s(i)=b(i)-a(i) / \max(a(i), b(i)) $$

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8. Représentation de a(i) et b(i) de la formule pour mesurer le coefficient de silhouette – s(i) (d'après (35))</figcaption></figure>

Ce coefficient est compris entre -1 et 1 et d'autant plus proche de 1 que l'assignation de i à son cluster est satisfaisante. Pour évaluer un cluster, on peut calculer son coefficient de silhouette moyen qui correspond à la moyenne des coefficients de silhouette de chaque point du cluster.

## 4 Objectif

Nous avons vu dans l'introduction que les patients qui peuvent bénéficier d'une ECMO-VA regroupent des étiologies diverses, la mise en place d'une ECMO-VA va perturber la cascade de la coagulation et de l'inflammation et le suivi de l'anticoagulation chez ces patients s'avère être difficile. La fréquence des hémorragies et des thromboses reste très élevée comme exposée dans l'introduction. L'objectif principal serait d'identifier les facteurs de risques de l'apparition d'une thrombose ou d'une hémorragie chez les patients sous ECMO VA. Les objectifs secondaires seraient d'identifier dans ces groupes de patients qui présentent plus de thromboses ou d'hémorragie les différences de pronostics, de morbidité et de transfusion.
# Matériel et méthode

## 1 Design de l'étude

Il s'agit d'une étude rétrospective multicentrique qui s'est déroulée dans deux centres hospitalo-universitaire (CHU) dans les services de Réanimation Cardio-Thoracique, Vasculaire et Respiratoire à Amiens et dans la Réanimation Cardio-Vasculaire, Institut Cœur-Poumon à Lille. Les patients inclus dans l'étude devaient avoir plus de 18 ans et avoir une pose d'ECMO-VA pour un choc cardiogénique réfractaire.

Les patients étaient exclus de l'étude s'il existait une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) prouvée ou une suspicion de TIH, les ECMO VA centrales, les patients moribonds, les patients avec plusieurs ECMO lors d'un même séjour.

Le critère principal était la survenue d'une complication hémorragique ou thrombotique lors du séjour en réanimation.

Les critères secondaires étaient la mortalité à 28 jours, à 90 jours, la durée de séjour et la transfusion de produits sanguins labiles.

### 1.1 Patients et données

Les patients étaient suivis depuis leur admission en réanimation puis jusqu'à leur sortie de réanimation ou leur décès. L'inclusion des patients pouvait se faire soit au CHU Amiens Picardie, soit au CHU de Lille, soit dans un centre périphérique si la pose d'ECMO VA était réalisée par l'équipe d'unité mobile d'assistance circulatoire (UMAC). Le suivi des patients était interrompu si le patient était transféré dans un autre centre pour la suite de la prise en charge.

Les caractéristiques de base comprenaient le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC), les affections comorbides telles que la broncho-pneumopathie obstructive chronique (BPCO), l'asthme, l'hypertension, la cardiomyopathie dilatée, la cardiomyopathie ischémique, la maladie rénale chronique (IRC). La gravité de la maladie selon le score simplifié de physiologie aiguë (SAPS II) (34) ont également été recueilli le jour de la canulation de l'ECMO. Les données biologiques avant la canulation de l'ECMO telles que le taux d'hémoglobine, la numération plaquettaire, le TCA, l'anti-Xa, la bilirubinémie et la créatininémie. Nous avons également collecté les
données concernant l'ECMO VA, l'indication de l'ECMO VA, le site de la canulation, la durée de l'ECMO VA, le type de matériel d'ECMO VA mis en place.

## 1.2 Définitions des complications hémorragiques et thrombotiques

La survenue d'une complication thrombotique était définie par un critère composite d'un accident vasculaire ischémique avec une image scanographique compatible avec une échelle de Rankin modifiée au moment de la sortie de l'hospitalisation supérieure à 2, une ischémie aiguë de membre, du changement du circuit d'ECMO à cause d'une thrombose de l'oxygénateur ou des canules ou n'importe quelle thrombose qui menait à une intervention médicale ou chirurgicale ou au décès. La survenue d'une complication hémorragique était définie selon la définition de l'ELSO (23) par un saignement cliniquement significatif qui nécessite l'administration de 2 ou plus concentrés de globules rouges (CGR) en moins de 24h ou une baisse de l'hémoglobine d'au moins 2 g/dL en 24h en dehors d'une hémolyse et / ou un saignement caractérisé par sa localisation (hémothorax, saignement intracrânien, saignement rétropéritonéal) et / ou un saignement nécessitant une prise en charge spécifique chirurgicale ou par embolisation.

## 1.3 Gestion de l'anticoagulation et objectifs thérapeutiques sous ECMO

Toutes les ECMO VA recevaient une anticoagulation par de l'héparine non fractionnée (HNF) initiée avec un bolus de 100ui/kg commencé avant la canulation si le patient n'avait pas de circulation extra-corporelle avant l'ECMO-VA, puis l'HNF était administrée en continue. L'objectif de d'anticoagulation était un anti-Xa compris entre 0,3 et 0,7 UI/mL dans les deux centres. Chaque changement de dose d'héparine était suivi d'un contrôle d'anti-Xa dans les 4 à 6h. La modification de la dose d'héparine était laissée à l'appréciation du clinicien.

## 1.4 Monitorages hémodynamiques

Le débit de l'ECMO était ajusté pour obtenir une PAM > 60 mmHg (35), une saturation veineuse en oxygène (SvO2) > 65% ou une saturation veineuse centrale en oxygène (ScvO2) > 70%, une ouverture de la valve aortique et une décharge satisfaisante du ventricule droit. Le sevrage de l'ECMO était considéré quand le débit cardiaque était
convenable (intégrale temps vitesse aortique ou pulmonaire > 12cm/s ou > 10cm/s respectivement) après avoir diminuer le débit d'ECMO ou réduit les supports inotropes.

# 2 Analyse statistique

## 2.1 Création des Clusters

Nous avons utilisé les paramètres suivants pour créer les clusters : le dosage après la pose de l'ECMO VA de l'anti-Xa, l'hémoglobine, la numération plaquettaire et le fibrinogène. L'IGS2 (Indice de Gravité Simplifié 2), les valeurs minimums de l'hémoglobine, la numération plaquettaire, le TCA, le fibrinogène, l'anti-Xa à J0 et J1 après la pose de l'ECMO. Pour choisir le nombre optimal de clusters nous avons utilisé la méthode du « coude » et la méthode de la « silhouette ». Puisque l'analyse en cluster est non supervisée, le libellé des groupes est choisi à posteriori selon les caractéristiques trouvées dans chaque sous-groupe (36).

## 2.2 Imputation des données manquantes

Pour réaliser une analyse par clusters, les variables que nous avons choisies ne devaient pas comporter de données manquantes, pour cela nous avons réalisé une imputation des données manquantes avec une Imputation Multiples par Equation en Chaîne (mice) (37). La méthode d'imputation multiple consiste à créer différentes bases de données dont les données manquantes sont issues de différents modèles de régression pour chaque variable manquante. En pratique, la variable manquante est calculée par une imputation de la moyenne pour commencer puis on effectue une régression sur cette variable qui est la variable dépendante et les autres données les variables indépendantes. Puis les variables imputées servent de variables indépendantes pour définir les autres données manquantes et ainsi de suite (38). Pour les données sélectionnées pour réaliser les clusters il n'y avait pas de données manquantes ou de patients exclus de l'analyse par manque de données.

## 2.3 Analyse des clusters

La formation du cluster se faisait avec les données imputées, une fois les clusters formés les autres données des patients étaient ajoutées pour l'analyse finale. Les patients se voyaient attribuer un cluster, puis le critère de jugement principal de la
survenue d'une thrombose ou d'une hémorragie a été analysé dans chaque groupe pour tous les patients, ainsi que toutes les données cliniques et paracliniques. Les différences entre les groupes étaient analysées par un test de Student, de Wilcoxon-Mann-Whitney, de chi-2 ou de Fischer exact selon la variable étudiée. La comparaison du risque hémorragique à 30 jours a été avec un modèle temps-dépendent pour élaborer la courbe de Kaplan Meier. La comparaison a été effectuée par un test de log-rank.

## 2.4 Significativité

Toutes les variables continues étaient représentées avec la médiane et l'écart interquartile, toutes les variables discrètes étaient représentées avec des nombres entiers et relatifs. Le seuil de significativité alpha était fixé à 5%. Toutes les analyses ont été effectuées avec R version 4.3.0 (R Foundation for Statistical Computing).

# 3 Cadre réglementaire

L'étude a été approuvée par le comité de protection des personnes de la Société Française d'Anesthésie-Réanimation et de Médecine Péri-opératoire (Paris, France) le 17 janvier 2022 (référence : CERAR IRB 00,010,254-2022-009). En accord avec la législation française, toutes les bases de données utilisées dans cette étude ont été enregistrées auprès de la Commission nationale de l'informatique et des libertés (Paris, France, méthodologie MR-004 ; référence : 2208336v0 pour le Centre Hospitalo-Universitaire d'Amiens et DEC2015-14 pour le Centre Hospitalo-Universitaire de Lille.)
# Résultats

## 1 Flow chart

Entre janvier 2013 et août 2022 771 patients avec une ECMO-VA pour un choc cardiogénique réfractaire étaient éligibles pour cette étude, 172 patients n'avaient pas les critères d'inclusions, un total de 599 patients ont été inclus dans l'analyse finale.
(Figure 9)

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9. Flow chart de la répartition en cluster.</figcaption></figure>
## 2 Analyse des clusters

La méthode du « coude » montrait un nombre optimal de clusters entre deux et trois.
(Figure 10)

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10. Nombre optimal de clusters selon la méthode du « coude »</figcaption></figure>

La méthode de la « silhouette » montrait un nombre optimal de deux clusters.
(Figure 11)

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11. Nombre optimal de clusters selon la méthode de la « silhouette »</figcaption></figure>

Les patients étaient répartis dans l'un ou l'autre cluster selon leurs caractéristiques. Une analyse en composante principale (Figure 12) montre la représentation des clusters formés selon le partitionnement en k-moyenne.-Les noms ont été attribués aux clusters selon le résultat du critère de jugement principal qui les représentait le mieux. Nous avons identifié avec les résultats deux clusters : « saignement faible » et
« saignement important ». Les caractéristiques des patients inclus dans l'étude étaient significativement différentes dans les deux groupes (Tableau 1).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12. Représentation graphique en deux dimensions des deux clusters identifiés.</figcaption></figure>

Cluster 1 : Saignement faible

Cluster 2 : Saignement important
<table><caption>Tableau 1. Caractéristiques initiales des patients avant la pose de l'ECMO selon l'importance du saignement. SDRA: syndrome de détresse respiratoire aigu; IMC: indice de masse corporelle; ECMO: membrane d'oxygénation extra corporelle; FEVG: fraction d'éjection du ventricule gauche.</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>Saignement faible<br>(n=229)</th><th>Saignement important<br>(n=370)</th><th>Valeur-P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age ; années</td><td>55 [44 ; 62]</td><td>58 [47 ; 66]</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>Homme ; n (%)</td><td>144 (72)</td><td>210 (63)</td><td><strong>0,025</strong></td></tr><tr><td>IMC ; kg m<sup>-2</sup></td><td>26,6 [24,1 ; 31,0]</td><td>26.8 [23,3 ; 31,3]</td><td>0,985</td></tr><tr><td>Antécédents ; n (%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>AVC</td><td>12 (6)</td><td>18 (5)</td><td>0,910</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>55 (28)</td><td>74 (22)</td><td>0,169</td></tr><tr><td>Hypertension</td><td>84 (42)</td><td>170 (51)</td><td>0,062</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>62 (31)</td><td>106 (32)</td><td>0,984</td></tr><tr><td>Coronaropathie</td><td>86 (43)</td><td>130 (39)</td><td>0,351</td></tr><tr><td>Maladie valvulaire</td><td>19 (10)</td><td>82 (25)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Cardiomyopathie dilatée</td><td>23 (11)</td><td>35 (10)</td><td>0,793</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale aiguë</td><td>87 (45)</td><td>158 (48)</td><td>0,446</td></tr><tr><td>Etiologie du choc cardiogénique réfractaire ; n (%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Syndrome de bas débit cardiaque</td><td>19 (10)</td><td>110 (33)</td><td></td></tr><tr><td>Dysfonction primaire du greffon</td><td>2 (1)</td><td>19 (6)</td><td></td></tr><tr><td>Syndrome coronarien aigu</td><td>81 (41)</td><td>66 (20)</td><td></td></tr><tr><td>Cardiomyopathie dilatée</td><td>32 (16)</td><td>31 (9)</td><td></td></tr><tr><td>Myocardite virale</td><td>10 (5)</td><td>9 (3)</td><td></td></tr><tr><td>Embolie pulmonaire</td><td>14 (7)</td><td>22 (7)</td><td></td></tr><tr><td>Maladie congénitale</td><td>4 (2)</td><td>2 (1)</td><td></td></tr><tr><td>Intoxication cardiotrope</td><td>7 (4)</td><td>8 (2)</td><td></td></tr><tr><td>SDRA</td><td>5 (3)</td><td>11 (3)</td><td></td></tr><tr><td>Autres</td><td>25 (13)</td><td>58 (17)</td><td></td></tr><tr><td>Pré-ECMO FEVG ; (%)</td><td>10 [10 ; 20]</td><td>15 [10 ; 30]</td><td><strong>0,029</strong></td></tr><tr><td>Pré-ECMO lactate ; mmol l<sup>-1</sup></td><td>4 [3 ; 8]</td><td>6 [3 ; 11]</td><td><strong>0,003</strong></td></tr><tr><td>SAPS II à l'admission</td><td>54 [43 ; 73]</td><td>59 [46 ; 76]</td><td>0,051</td></tr></tbody></table>
Dans les caractéristiques de départ le groupe « saignement faible » par rapport au groupe « saignement important » était composé de plus d'hommes, plus jeunes (55 [44 ; 62] contre 58 [47 ; 66] ans ; P = 0,002). Ils avaient moins d'antécédents de valvulopathies (10 contre 25% ; P<0,001). Le groupe « saignement faible » se composait de plus de choc cardiogénique secondaire à un infarctus du myocarde (41 contre 20%). Le groupe « saignement important » comptait plus de patient en post-opératoire de chirurgie cardiaque (10 contre 33% ; P<0,001).

## 3 Critère de jugement principal

Les évènements hémorragiques diffèrent significativement entre les deux groupes (48 contre 71%; P <0,001) alors qu'il n'y a pas de différence entre les évènements thrombotiques (40 contre 42%; P=0,639). Les facteurs associés aux groupes « saignement importants » étaient après la pose de l'ECMO : une thrombopénie (200 000 [150 000 ; 255 000] contre 84 000 /mm³ [58 000 ; 118 000] ; P<0,001) et un taux de fibrinogène significativement plus bas (3, 80 [2,70 ; 5,35] contre 2,40 g/L [1,70 ; 3,20] ; P<0,001) (Tableau 2).

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 13. Box plot du fibrinogène, de la numération plaquettaire et du TCA ratio à l'admission et au premier jour de la pose de l'ECMO selon l'importance du saignement.</figcaption></figure>
<table><caption>Tableau 2 Analyses biologiques et critère de jugement selon l'importance du saignement</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>Saignement faible<br>(n=229)</th><th>Saignement important<br>(n=370)</th><th>Valeur-P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Analyses biologiques</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hémoglobine Jour 0 ; g dl<sup>-1</sup></td><td>11,1 [9,7 ; 12,3]</td><td>8,2 [7,2 ; 9,5]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Hémoglobine Jour 1 ; g dl<sup>-1</sup></td><td>9,2 [8,3 ; 10,4]</td><td>8,3 [7,5 ; 9,2]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Fibrinogène Jour 0 ; g l<sup>-1</sup></td><td>3,5 [2,4 ; 5,0]</td><td>1,9 [1,4 ; 2,7]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Fibrinogène Jour 1 ; g l<sup>-1</sup></td><td>3,4 [2,3 ; 4,7]</td><td>2,2 [1,7 ; 3,1]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Plaquettes Jour 0 ; 10<sup>3</sup> mm<sup>-3</sup></td><td>200 [150 ; 255]</td><td>84 [58 ; 118]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Plaquettes Jour 1 ; 10<sup>3</sup> mm<sup>-3</sup></td><td>137 [99 ; 191]</td><td>70 [52 ; 95]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Bilirubine totale Jour 0 ; µmol l<sup>-1</sup></td><td>15 [10 ; 22]</td><td>22 [14 ; 37]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Anti-Xa Jour 0 ; UI/mL</td><td>0,63 [0,34 ; 1,04]</td><td>0,27 [0,10 ; 0,69]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Anti-Xa Jour 1 ; UI/mL</td><td>0,24 [0,13 ; 0,44]</td><td>0,17 [0,09 ; 0,32]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>TCA ratio Jour 0</td><td>1,5 [1,2 ; 2,3]</td><td>1,4 [1,2 ; 1,8]</td><td>0,141</td></tr><tr><td>TCA ratio Jour 1</td><td>2,3 [1,6 ; 3,5]</td><td>2,4 [1,7 ; 3,7]</td><td>0,374</td></tr><tr><td>Globules blancs Jour 0 ; x 10<sup>3</sup> mm<sup>-3</sup></td><td>18 [13 ; 24]</td><td>15 [11 ; 20]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>CRP Jour 0 ; mg l<sup>-1</sup></td><td>47 [7 ; 144]</td><td>32 [9 ; 119]</td><td>0,463</td></tr><tr><td>Produits sanguins ; unit</td><td>11 [4 ; 22]</td><td>24 [11 ; 38]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Concentré de globules rouges (CGR) ; unit</td><td>8 [4 ; 14]</td><td>14 [8 ; 24]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Concentré plaquettaire ; unit</td><td>0,5 [0,0 ; 2,0]</td><td>2,0 [1,0 ; 4,0]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Plasma frais congelé ; unit</td><td>2 [0 ; 8]</td><td>6 [11 ; 15]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Critère de jugement ; n (%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Saignement ; n (%)</td><td>108 (48)</td><td>263 (71)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Evènements thrombotiques ; n (%)</td><td>89 (40)</td><td>153 (42)</td><td>0,639</td></tr><tr><td>Mortalité à 28 jours</td><td>71 (36)</td><td>155 (46)</td><td><strong>0,023</strong></td></tr><tr><td>Mortalité à 90 jours</td><td>89 (45)</td><td>191 (57)</td><td><strong>0,009</strong></td></tr></tbody></table>
On observe une différence significative sur la mortalité à 28 jours et à 90 jours entre les deux groupes avec une survie moins importante dans le groupe « saignement important » : respectivement, 36 contre 46% ; P=0,023 et respectivement, 45 contre 57% ; P=0,009. Il y a plus de transfusion de tous les produits sanguins labiles dans le groupe « saignement important ». Le syndrome inflammatoire était plus important dans les premiers jours de l'ECMO dans le groupe « Saignement faible ». La mesure de l'anti-Xa ne semble pas avoir un lien avec le saignement, on observait même des mesures d'anti-Xa plus élevées dans le groupe « saignement faible » durant les premiers jours après la pose de l'ECMO (0,63 [0,34 ; 1,04] contre 0,27 [0,10 ; 0,69] ; P <0,001). L'hémoglobine était plus basse dans le groupe « saignement important » (11,1 [9,7 ; 12,3] contre 8,20 [7,2 ; 9,5] g dl⁻¹ ; P <0,001).

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 14.** Courbe de Kaplan-Meier de la probabilité de saignement en fonction du groupe « saignement faible » ou « saignement important »</figcaption></figure>

La courbe de Kaplan-Meier (Figure 14) représentant la survenue d'un évènement hémorragique au cours du temps montre une différence significative entre les groupes « saignement faible » et « saignement important » (P = 0,0071). La survenue du saignement est plus précoce dans le groupe « saignement important ». La différence significative d'incidence est présente jusqu'à 30 jours après la pose de l'ECMO.
Discussion

Dans cette étude des patients sous ECMO-VA pour un choc cardiogénique réfractaire ont été répartis dans des clusters selon des caractéristiques biologiques pour évaluer les facteurs liés à la survenue d'un évènement hémorragique ou d'un évènement thrombotique en utilisant un algorithme de machine learning. Nous avons trouvé deux clusters « saignement faible » et « saignement important » qui diffèrent significativement par l'importance du saignement. Il n'y avait pas différence sur les évènements thrombotiques, ni de troisième cluster avec plus de thromboses. Les patients du cluster « saignement important » avaient plus de thrombopénies, de déficit en fibrinogène et une hémoglobine plus basse à la pose de l'ECMO. La mesure de l'anti-Xa était plus importante dans le groupe « saignement faible ». Les deux groupes avaient des pronostics et des mortalités significativement différentes. La transfusion de tous les produits sanguins labiles était plus fréquente et la mortalité à 28 jours et à 90 jours était plus importante dans le groupe « saignement important ».

Le nombres de complications hémorragiques, 48% et 71,3% dans notre étude est similaire au taux de complications hémorragiques attendu de 40 à 60% selon les séries. (39) On retrouve que les complications hémorragiques chez les patients sous ECMO sont associées à une mortalité plus importante comme dans de nombreuses études que ce soit pour les patients avec une ECMO-VV et une infection à covid-19 (40) ou pour les patients en post-cardiotomie (41) et pour les patients sous ECMO-VA et ECMO-VV. (18) Dans ces études les évènements thrombotiques jouent un rôle moins important sur la mortalité que l'hémorragie, voire ne sont pas associés à plus de mortalité. D'autres études retrouvent que les complications hémorragiques seraient plus problématiques que les complications thrombotiques. (42,43) Les variables utilisées pour l'analyse n'ont pas permis de distinguer un nombre d'évènements thrombotiques différents entre les clusters. Ceci peut s'expliquer par une survenue plus tardive des complications thrombotiques. La proportion de patients post-cardiotomie dans le groupe « hémorragie importante » est significative avec 41% contre 13,7%. Les patients qui ont recours à une ECMO après une CEC ont plus de saignement, lié probablement à des doses d'héparines plus importantes, à une inflammation majorée par la chirurgie et à une plus grande fibrinolyse. (41) La thrombocytopénie et l'hypofibrinogénémie retrouvées chez les patients avec plus de
saignement correspondent à l'activation plaquettaire et à la consommation du fibrinogène retrouvée dans l'ECMO. (16) D'autres études ont retrouvé un lien entre la thrombopénie et la dysfonction plaquettaire avec le surrisque de saignement et la mortalité. (44) Le fibrinogène bas a aussi été retrouvé comme facteur de risque de saignement chez les patients sous ECMO. (40) La présence d'un anti-Xa plus élevé chez le groupe à faible risque de saignement à la pose de l'ECMO et les jours suivants peut-être expliqué par une résistance à l'héparine. Elle peut survenir chez les patients avec un déficit en anti-thrombine-III. Ce déficit est plus fréquent chez les patients en sepsis, avec une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou sous ECMO. La résistance à l'héparine peut aussi être liée à une thrombopénie ou s'il existe une thrombopénie induite à l'héparine. (45) Les marqueurs de l'inflammation comme la CRP ou les leucocytes sont majorés dans le groupe « saignement faible », un suivi sur un temps plus long nous aurait renseigné sur l'évolution du syndrome inflammatoire dans le temps. Les débit d'ECMO n'étaient pas recueillis de manière systématique dans le centre de Lille et n'ont pas pu être utilisés dans notre étude alors qu'il a été montré qu'il y a un lien entre le débit d'ECMO et les troubles de l'hémostase. (46) Nous avons choisi une méthode non supervisée par clusters pour identifier les phénotypes de patients. Ces études émergent dans le sepsis pour mieux caractériser des populations hétérogènes. (30,31) Cette méthode requiert de choisir les variables qui vont réaliser les clusters. Le choix de ces variables est laissé à l'appréciation du clinicien. Les variables que nous avons choisies ont toutes été significativement différentes entre les deux groupes sauf pour le TCA. La forte implication de ces variables entre les deux modèles montre un choix adéquat de celles-ci. Il n'existe pas d'essai clinique comparant l'efficacité des différentes stratégies d'anticoagulation, de monitorage de cette anticoagulation, de seuil transfusionnel plaquettaire ou de fibrinogène. (47) La mise en place de cluster est une méthode robuste pour personnaliser la prise la prise des patients, les clusters formés pourront servir à avoir des groupes plus homogènes pour mener des essais randomisés contrôlés voire jusqu'à identifier différentes réponses à des traitements selon leurs clusters comme dans cette étude qui évalue la réponse aux corticostéroïdes en fonction de phénotypes de patients trouvés par cluster. (48) La création de score par des méthodes de cluster avec l'utilisation d'un *k-means* s'est montrée plus performante pour prédire la mortalité des patients en réanimation que les scores utilisés à présent. (49) De plus la balance à trouver pour l'anticoagulation des ECMO reste délicate, la mise en place actuellement des tests viscoélastiques ne permet pas de réduire l'incidence des
saignements ou des thromboses, (50) une revue systématique de la littérature des ECMO sans anticoagulation retrouvait une incidence d'évènements thrombotiques et d'hémorragie similaires aux autres études avec une anticoagulation. (51) L'identification des facteurs de risques de saignement peuvent permettre d'adapter les doses d'héparine administrées.

Dans l'attente de tels essais, notre travail a permis de démontrer que les profils biologiques des premiers jours de l'ECMO-VA semblent déterminants sur la survenue d'évènements hémorragiques.

# 1 Limites de l'étude

Cette étude par sa construction rétrospective comporte de nombreux biais de recueil qui ne nous permettent pas de montrer un lien de causalité, nous avons voulu réduire ce biais avec une méthode d'imputation des données. Nous n'avons pas réalisé de réduction des variables avec une analyse en composante principale (ACP). En effet cette méthode peut permettre de sélectionner les variables qui contribuent le plus à la variance des données. La méthode de la silhouette ne semble pas être la meilleure méthode pour trouver le nombre de cluster, surtout si le nombre de cluster à identifier est important. (52) Notre méthode de répartition par cluster nécessitera une validation externe sur une autre base de données composée d'une population similaire. (53) Le suivi des paramètres biologiques se faisait depuis la pose de l'ECMO et pendant 48h. Un suivi centré sur le temps de l'apparition des évènements hémorragiques ou thrombotiques pourraient être plus pertinent pour trouver les facteurs de risques de ces évènements. (47) Il n'y a pas de différence entre les évènements impactant fortement le devenir du patient comme les AVC ou les ischémies de membres et des évènements transitoires et réversibles comme les saignements ORL. L'utilisation de critères plus spécifiques bénéficierait dans de prochaines études. (54)
Conclusion

Notre étude montre qu'une méthode d'apprentissage automatique non supervisée a permis de regrouper les patients avec une ECMO-VA selon l'incidence du saignement.
Les résultats ont mis en évidence une association entre des saignements plus précoces et plus importants chez les patients présentant des plaquettes et du fibrinogène bas dès la mise en place de l'ECMO-VA.
# Liste des tableaux

Tableau 1. Caractéristiques initiales des patients avant la pose de l'ECMO selon l'importance du saignement. 34

Tableau 2. Analyses biologiques et critère de jugement selon l'importance du saignement. 36
# Liste des figures

Figure 1. Le concept de la physiopathologie du cercle vicieux du choc cardiogénique. (d'après (5)) .................................................................................................................. 14

Figure 2. Représentation schématique d'une canulation périphérique jugulo-fémorale pour une membrane d'oxygénation veino-artérielle. (d'après (14))......... 17

Figure 3. La réponse inflammatoire à l'ECMO au niveau du vaisseau sanguin (d'après(15)) .................................................................................................................. 19

Figure 4. Exemple d'un nuage de points en 3 dimensions avec deux composantes principales et la mesure de la distance entre chaque point et la composante principale. La distance entre les deux composantes principales de chaque point permettra de construire le graphique de l'analyse en composante principale (d'après (28)).................................................................................. 22

Figure 5. Exemple d'un nuage de points en 3 dimensions puis représentation selon deux composantes principales (Casey Chung).................................................. 22

Figure 6. Schéma des algorithmes de cluster pour l'exploration des données et identifier des sous-groupes de patients (d'après (33)).................................. 24

Figure 7. Illustration d'un « k-means » .................................................................................................................. 25

Figure 8. Représentation de a(i) et b(i) de la formule pour mesurer le coefficient de silhouette – s(i) (d'après (35)).................................................................................. 26

Figure 9. Flow chart de la répartition en cluster.................................................................................................. 31

Figure 10. Nombre optimal de cluster selon la méthode du « coude ».................................................. 32

Figure 11. Nombre optimal de cluster selon la méthode de la « silhouette ».................................... 32

Figure 12. Représentation graphique en deux dimensions des deux clusters identifiés. .................................................................................................................................................................................. 33

Figure 13. Box plot du fibrinogène, de la numération plaquettaire et du TCA ratio à l'admission et au premier jour de la pose de l'ECMO selon l'importance du saignement. .................................................................................................................. 35

Figure 14. Courbe de Kaplan-Meier de la probabilité de saignement en fonction du groupe « saignement faible » ou « saignement important » .................................... 37
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# Hémorragie sévère sous ECMO veino-artérielle : une approche par phénotypage de données individuelles sur les paramètres biologiques de la coagulation

## Résumé :

**Contexte** : Les complications hémorragiques et thrombotiques restent nombreuses chez les patients sous oxygénation extracorporelle sur oxygénateur à membrane veino-artérielle (ECMO-VA) pour un choc cardiogénique réfractaire. L'identification de facteurs de risques biologiques prédictifs pourrait permettre une meilleure gestion de ces complications. Le but était de réaliser un phénotypage de cette population hétérogène par la construction de clusters.

**Matériel et Méthodes** : Nous avons réalisé une analyse rétrospective dans deux CHU français (Amiens et Lille, France). Une analyse par cluster avec un *k-means* a été réalisée à partir des paramètres biologiques collectés dès la mise en place de l'ECMO-VA. L'objectif principal était la survenue d'un saignement selon les définitions standards.

**Résultats** : Entre janvier 2013 et août 2022, 599 patients ont été inclus. Nous avons identifié deux clusters, le cluster « saignement faible » et le cluster « saignement important ». La thrombocytopénie (203 000 [159 000 ; 256 500] contre 86 000/mm³ [59 000 ; 116 500] ; *P* <0,001) et l'hypofibrinogénémie (3,80 [2,70 ; 5,35] contre 2,40 g/L [1,70 ; 3,20] ; *P* <0,001) étaient les facteurs biologiques les plus importants pour différencier les deux groupes. La quantité de produits sanguins labiles reçue était plus importante dans le groupe « saignement important ». Le cluster « saignement important » avait une probabilité de décès à 30 jours plus élevée. La mortalité à 28 jours (35,9% contre 46,0% ; *P* = 0,028) et à 90 jours (46,0 % contre 56,0% ; *P* = 0,030) étaient plus importantes dans ce groupe.

**Conclusion** : Nous avons utilisés une méthode d'apprentissage automatique non supervisée (k-means) pour regrouper les patients en clusters en se basant sur les paramètres biologiques sanguins. Les résultats ont mis en évidence une association entre des saignements plus précoces et plus importants chez les patients présentant des plaquettes et du fibrinogène bas dès la mise en place de l'ECMO-VA.

Mots clés: ECMO; k-means; saignement; cluster; coagulation; choc cardiogénique

## Summary:

**Background:** Bleeding and thrombotic complications remain numerous in patients with veno arterial (VA) extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) admitted for refractory cardiogenic shock. The identification of predictive biological risk factors could lead to better management of these complications. The goal was to achieve phenotyping of coagulation disorders in a heterogeneous critically ill patient to assess bleeding events.

**Materials and Methods:** We conducted a retrospective study in 2 French academic hospitals (Amiens and Lille, France). The population study was adult patient admitted for refractory cardiogenic shock with VA ECMO. A cluster analysis with a k-means was performed from the biological parameters collected at the start of the ECMO-VA was implemented. The endpoints were the occurrence of bleeding according to standard definitions.

**Results:** Between January 2013 and August 2022, 599 patients were enrolled. We identified two clusters, “low bleeding” and “high bleeding”. Thrombocytopenia (203 000 [159 000; 256 500] vs 86 000/mm³ [59 000; 116 500] ; *P* <0.001) and hypofibrinogenemia (3.80 [2.70;5.35] vs 2.40 g/L [1.70;3.20] ; *P* <0.001) were the most important biological factors in differentiating the two groups. The “high bleeding cluster” was at higher risk of 30-day mortality (*P*=0.071). The amount of blood products received was greater in the "high bleeding" cluster. Mortality at 28 and 90 days were higher in this group.

Key words: bleeding; ECMO; ECLS; cluster; phenotyping; k-means; mortality

**Conclusion:** We used an unsupervised machine learning method (k-means) to group patients into separate clusters based on blood biological parameters. The results showed an association between earlier and heavier bleeding in patients with low platelets and fibrinogen from the initiation of ECMO-VA.

Key words: ECMO; k-means; bleeding; cluster; coagulation; cardiogenic shock