# Troubles métaboliques chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral

Kouiad Belkadi

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## To cite this version:

Kouiad Belkadi. Troubles métaboliques chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral. Maladies infectieuses. Université Oran 1 Ahmed Ben Bella (Algérie), 2023. Français.

NNT: tel-04093254

HAL Id: tel-04093254

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Submitted on 10 May 2023

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République algérienne démocratique et populaire
MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
UNIVERSITÉ D'ORAN I - AHMED BENBELLA -

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Numéro: ........

FACULTÉ DE MÉDECINE D'ORAN
Département de Médecine

# Thèse de Doctorat en Sciences Médicales

## Troubles métaboliques chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral

Soutenue publiement le 27 Février 2023

Dr. KOUIAD BELKADI Ahmed

Maître Assistant en Infectiologie

— Année 2023 —

## Composition du Jury

<table><tr><td>Prof. ACHOUR Nassima</td><td>Présidente</td><td>Faculté de Médecine d'Alger</td></tr><tr><td>Prof. FERAOUN Khadra</td><td>Membre</td><td>Faculté de Médecine d'Oran</td></tr><tr><td>Prof. TABET DERRAZ Nardjiss Féryel</td><td>Membre</td><td>Faculté de Médecine de Sidi Bel Abbes</td></tr><tr><td>Prof. ZEMOUR Lakhdar</td><td>Membre</td><td>Faculté de Médecine d'Oran</td></tr><tr><td>Prof. MOUFFOK Najet</td><td>Directrice de thèse</td><td>Faculté de Médecine d'Oran</td></tr></table>
Le secret dans le serment
d'Hippocrate

« Admis dans l'intérieur des maisons,
mes yeux ne verront pas ce qui s'y
passe, ma langue taira les secrets
qui me seront confiés, et mon état ne
servira pas à corrompre les mœurs,
ni à favoriser le crime. »
Remerciements

Tout d'abord, j'adresse toute ma reconnaissance à ma directrice de
thèse, Madame le Professeur Mouffok Najet d'avoir dirigé ce travail de
thèse. Je vous remercie pour vos conseils, vos corrections attentives, et
votre disponibilité. Que ce travail soit le témoignage de ma
reconnaissance envers vous.

Je tiens également à remercier la Présidente du Jury, Madame le Professeur Achour Nassima pour avoir accepté d'évaluer ce travail. Madame, Vous m'avez fait l'honneur de présider mon jury de thèse. Je vous adresse ici l'expression de mon plus grand respect et ma gratitude.

Je remercie Madame le Professeur Féraoun Khadra d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. Je la remercie sincèrement pour son soutien et sa bienveillance et son expertise dans le domaine des maladies métaboliques.

Je remercie Madame le Professeur Tabet Derraz Nargiss Féryel d'avoir accepté d'évaluer ce travail.

Mes sincères remerciements vont également à Monsieur le Professeur Zemour Lakhdar, d'avoir accepté de juger ce travail mais aussi pour ses précieux conseils en épidémiologie.

Je n'oublie surtout pas Professeur Messid Houria qui n'a ménagé aucun effort pour son soutien durant toute la préparation de ce travail ainsi dr malek samia qui m'aidée dans la prise en charge de nos patients sur le plan troubles metaboliques.
Je remercie tout mes collègues de service ainsi 'ensemble du personnel du Service des maladies infectieuse CDR Oran pour les nombreux efforts accomplis dans la prise en charge des patients ; A, à nos résidents, au personnel Paramédical,

Je dédie cette thèse ...

A Mes Parents, avec tout mon amour et ma reconnaissance pour m'avoir éternellement soutenue. Rien au monde ne pourrait compenser les sacrifices que vous avez consentis pour notre éducation, votre dévouement et votre patience; puisse Dieu le toutpuissant vous procurer santé et longue vie.

A Mon Epouse, à Mes Enfants adorés merci pour votre aide, votre compréhension, votre patience

A Mes Frère et à mes sœurs, c'est grâce à vous que j'ai réussi à accomplir cette tâche.

A tous Mes Ami(e)s, mes proches

A toutes les personnes qui vivent avec le VIH/SIDA et toutes celles qui s'investissent pour leurs causes.
## SOMMAIRE

<table><tr><td>Abréviations et sigles</td><td>i</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>iii</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>vi</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>01</td></tr><tr><td>PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE</td><td>04</td></tr><tr><td>CHAPITRE 1 : Generalites sur l'infection a VIH</td><td>05</td></tr><tr><td>1. Historique</td><td>06</td></tr><tr><td>2. Epidémiologie</td><td>10</td></tr><tr><td>2.1. Epidémiologie mondiale</td><td>10</td></tr><tr><td>2.2 En Algérie</td><td>12</td></tr><tr><td>3. Rappel virologique</td><td>13</td></tr><tr><td>3.1. Taxonomie</td><td>13</td></tr><tr><td>3.2. Sturcture du VIH-1</td><td>13</td></tr><tr><td>3.3. Cycle de replication du VIH</td><td>13</td></tr><tr><td>3.3.1. Attachement</td><td>14</td></tr><tr><td>3.3.2. Penetration par fusion</td><td>14</td></tr><tr><td>3.3.3. Replication et decapsidation</td><td>14</td></tr><tr><td>3.4. Cellules cible du VIH</td><td>15</td></tr><tr><td>3.5. Le deficit immunitaire acquis</td><td>16</td></tr><tr><td>3.6. Mode de transmission du VIH</td><td>17</td></tr><tr><td>3.6.1. Transmission sexuelle</td><td>17</td></tr><tr><td>3.6.2. Transmission par voie sanguine</td><td>18</td></tr><tr><td>3.6.2.1. Transmission par usage de drogues injectables</td><td>18</td></tr><tr><td>3.6.2.2. Transmission par les produits sanguins</td><td>19</td></tr><tr><td>3.6.2.3. Transmission dans le cadre professionnel</td><td>19</td></tr><tr><td>3.6.3. Transmission verticale mere enfant</td><td>19</td></tr><tr><td>3.7. Histoire naturelle de l'infection par le VIH</td><td>20</td></tr><tr><td>3.7.1. La phase aigue</td><td>20</td></tr><tr><td>3.7.2. La phase chronique</td><td>20</td></tr><tr><td>3.7.3. La phase finale</td><td>20</td></tr><tr><td>3.8. Classification de l'infection a VIH</td><td>21</td></tr><tr><td>3.9. Diagnostic de l'infection par le VIH</td><td>22</td></tr><tr><td>3.9.1. Methodes indirectes de detection des anticorps anti-VIH</td><td>22</td></tr><tr><td>3.9.2. Methodes de detection directe du VIH</td><td>24</td></tr><tr><td>3.10. Tests de résistance aux antirétroviraux</td><td>25</td></tr><tr><td>CHAPITRE 2 : Antirétroviraux et mécanisme d'action</td><td>27</td></tr><tr><td>1. Antirétroviraux et mécanisme d'action</td><td>28</td></tr><tr><td>1.1. Les inhibiteurs d'entree du VIH</td><td>29</td></tr><tr><td>1.1.1. Les inhibiteurs de fusion (IF)</td><td>29</td></tr><tr><td>1.1.2. Les inhibiteurs de CCR5</td><td>29</td></tr><tr><td>1.2. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI)</td><td>29</td></tr><tr><td>1.2.1. Les inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)</td><td>29</td></tr><tr><td>1.2.1.1. Les analogues nucléosidiques de la thymidine</td><td>30</td></tr><tr><td>1.2.1.2. Les analogues nucléosidiques de la cytidine</td><td>30</td></tr><tr><td>1.2.1.3. Les analogues nucléosidiques de l'adénosine et de la guanosine</td><td>30</td></tr><tr><td>1.2.1.4. Les analogues nucléotidiques de l'adénosine monophosphate</td><td>31</td></tr><tr><td>1.3. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)</td><td>31</td></tr></table>
<table>
  <tr>
    <td>1.3.1. Les INNTI de 1ère génération</td>
    <td>31</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>1.3.2. Les INNTI de 2ème génération</td>
    <td>31</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>1.4. Les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)</td>
    <td>32</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>1.5. Les inhibiteurs de l'intégrase (INI)</td>
    <td>33</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2. Les combinaisons antiretrovirales fixes</td>
    <td>34</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1. Association de 02 molécules</td>
    <td>34</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.2. Association de 03 molécules antirétrovirales</td>
    <td>34</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3. Interactions médicamenteuses</td>
    <td>35</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4. La strategie therapeutique nationale</td>
    <td>35</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1. Les recommandations nationales</td>
    <td>36</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.2. Indications du traitement ARV</td>
    <td>37</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.2.1. Patients asymptomatiques</td>
    <td>37</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.2.2. Primo-infection</td>
    <td>37</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.2.3. Stade symptomatique et stade sida</td>
    <td>37</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.3. La stratégie thérapeutique nationale</td>
    <td>38</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.3.1. Choix du premier traitement antirétroviral</td>
    <td>38</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.3.2. Suivi du patient infecté par le VIH</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.3.2.1. Bilan pré thérapeutique</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.3.2.2. Bilan de suivi régulier</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.4. Echec thérapeutique</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.4.1. L'échec virologique</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.4.2. L'échec immunologique</td>
    <td>43</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.4.3. L'échec clinique</td>
    <td>44</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>5. Evaluation de l'observance</td>
    <td>44</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>6. Effets indésirables des antirétroviraux</td>
    <td>44</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>6.1. Toxicité mitochondriale</td>
    <td>44</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>6.2. Hypersensibilité</td>
    <td>45</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>CHAPITRE 3 : Lipodystrophie, troubles métaboliques et risque cardiovasculaire</td>
    <td>47</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1. La lipodystrophie</td>
    <td>48</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.1. Définition</td>
    <td>48</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.2. Epidémiologie</td>
    <td>48</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.3. Etiopathogenie</td>
    <td>48</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.4. Diagnostic de la lipodystrophie</td>
    <td>48</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.5. Conséquences de la lipodystrophie</td>
    <td>50</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.6. Prise en charge d'une lipodystrophie</td>
    <td>50</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2. Troubles métaboliques</td>
    <td>50</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.1. Troubles du métabolisme des lipides</td>
    <td>50</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.1.1. Physiopathologie</td>
    <td>50</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.1.2. Epidémiologie</td>
    <td>51</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.2. Prise en charge d'une dyslipidémie</td>
    <td>52</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.2.1. Prise en charge de l'hypertriglycéridémie</td>
    <td>52</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.2.2. Prise en charge de l'hypercholestérolémie</td>
    <td>52</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.3. Troubles du métabolisme des glucides</td>
    <td>55</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.3.1. Définition</td>
    <td>55</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.3.2. Facteurs de risque de survenue d'un diabète chez les PVIH</td>
    <td>55</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.3.3. Epidémiologie</td>
    <td>55</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.3.4. ARV et diabète ou résistance à l'insuline</td>
    <td>56</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.3. Le syndrome métabolique</td>
    <td>57</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.3.1. Définition</td>
    <td>57</td>
  </tr>
</table>
<table><tr><td>3.3.2. Physiopathologie</td><td>58</td></tr><tr><td>3.3.3. Etiopathogénie du syndrome métabolique</td><td>58</td></tr><tr><td>3.3.4. Le syndrome metabolique et IMC</td><td>58</td></tr><tr><td>3.3.5. Prise en charge du syndrome métabolique</td><td>58</td></tr><tr><td>3.3.5.1. Substitution des molécules antirétrovirales</td><td>59</td></tr><tr><td>3.3.5.2. Prise en charge médicamenteuse des dyslipidémies</td><td>59</td></tr><tr><td>3.3.5.3. Prise en charge du diabète</td><td>59</td></tr><tr><td>3.3.5.4. Traitement de l'hypertension artérielle</td><td>59</td></tr><tr><td>3.4. Risque cardiovasculaire</td><td>60</td></tr><tr><td>3.4.1. Epidémiologie et facteurs de risque</td><td>60</td></tr><tr><td>3.4.2. Comment mesure le risque cardiovasculaire</td><td>61</td></tr><tr><td>3.4.3. Prise en charge et prévention du risque cardio-vasculaire</td><td>62</td></tr><tr><td>3.3. Thyroide et VIH</td><td>63</td></tr><tr><td>3.3.1. Fonction thyroidienne</td><td>63</td></tr><tr><td>3.3.2. VIH et dysthyroïdie</td><td>63</td></tr><tr><td>3.3.3. Prise en charge des dysthyroïdies</td><td>63</td></tr><tr><td>DEUXIEME PARTIE : PARTIE PRATIQUE</td><td>64</td></tr><tr><td>Chapitre 1</td><td>65</td></tr><tr><td>I. Objectifs</td><td>66</td></tr><tr><td>1. Objectif principal</td><td>67</td></tr><tr><td>2. Objectifs secondaires</td><td>67</td></tr><tr><td>3. But de la recherche</td><td>67</td></tr><tr><td>II. Sujets et méthodes</td><td>68</td></tr><tr><td>I. Protocole d'étude</td><td>69</td></tr><tr><td>1. Type de l'étude</td><td>69</td></tr><tr><td>2. Population d'étude</td><td>69</td></tr><tr><td>3. Définition des cas</td><td>69</td></tr><tr><td>3.1. Critères d'inclusion</td><td>69</td></tr><tr><td>3.2. Critères de non inclusion</td><td>69</td></tr><tr><td>4. Recueil des informations et déroulement pratique de l'étude</td><td>69</td></tr><tr><td>4.1. Rythme de suivi</td><td>69</td></tr><tr><td>4.2. Modalités de prise en charge prospective des PVVIH avec troubles métaboliques</td><td>70</td></tr><tr><td>4.2.1. Partie d'identification et de renseignements socio démographiques</td><td>70</td></tr><tr><td>4. 2.2. Partie des données diagnostiques</td><td>70</td></tr><tr><td>4.2.2.1. Données anamnestiques</td><td>70</td></tr><tr><td>4.2.2.2. Données de l'examen clinique</td><td>70</td></tr><tr><td>4.2.2. 3. La recherche biologique</td><td>70</td></tr><tr><td>4. 2. 3. Suivi biologique immuno-virologique par un bilan, comportant</td><td>71</td></tr><tr><td>4.2.4. Traitements ARV</td><td>71</td></tr><tr><td>4.2.5. Traitements associés</td><td>71</td></tr><tr><td>5. Recueil, saisie et enregistrement des données</td><td>72</td></tr><tr><td>6. Analyse des données et application des tests statistiques</td><td>72</td></tr><tr><td>6.1. Analyse uni variée</td><td>72</td></tr><tr><td>6.2. Analyse bivariée</td><td>73</td></tr><tr><td>Chapitre 2 : Résultats & discussion</td><td>74</td></tr><tr><td>A. Résultats</td><td>75</td></tr><tr><td>1. Description générale de la population de l'étude</td><td>75</td></tr><tr><td>2. Analyse descriptive des PVVIH avec troubles métaboliques au moment du recrutement</td><td>75</td></tr></table>
<table>
  <tr>
    <td>2.1. Caractéristiques sociodémographiques et épidémiologiques des cas</td>
    <td>75</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.1. Le sexe</td>
    <td>75</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.2. L'Âge</td>
    <td>75</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.3. La nationalité</td>
    <td>76</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.4. La wilaya de résidence</td>
    <td>76</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.5. Le statut matrimonial</td>
    <td>77</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.6. La profession</td>
    <td>78</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.7. Le mode de vie</td>
    <td>78</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.1.8. Les circonstances de découverte de l'infection à VIH</td>
    <td>78</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.2. Caractéristiques anthropométriques de la population de l'étude à l'inclusion</td>
    <td>79</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.2.1. Le poids</td>
    <td>79</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.2.2. L'indice de masse corporelle (IMC)</td>
    <td>79</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.2.3. Tour de taille</td>
    <td>79</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.3. Caractéristiques cliniques à l'inclusion</td>
    <td>81</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.3.1. Modifications morphologiques</td>
    <td>81</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.3.2. Chiffres de la pression artérielle à l'inclusion</td>
    <td>81</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.3.3. Stade clinique OMS de l'infection par le VIH</td>
    <td>82</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.3.4. Caractéristiques biologiques à l'inclusion</td>
    <td>82</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.1. La charge virale plasmatique VIH (CVP VIH) à l'inclusion</td>
    <td>82</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.2. Les anomalies de la CRP</td>
    <td>83</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.3. Les anomalies de l'hémogramme chez les PVVIH avec troubles métaboliques à l'inclusion</td>
    <td>83</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.4. Les anomalies métaboliques chez les PVVIH avec trouble métaboliques à l'inclusion</td>
    <td>85</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.4.1. Bilan hépatique</td>
    <td>85</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.4.2. Glycémie</td>
    <td>85</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.4.3. Bilans lipidiques</td>
    <td>86</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.4.4.4. Les anomalies endocriniennes chez les PVVIH avec troubles métaboliques à l'inclusion</td>
    <td>87</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.5. Description des facteurs de risque cardio-vasculaire au sein de la population d'étude</td>
    <td>87</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.5.1. Facteurs de risque cardio-vasculaire selon l'AFSSAPS</td>
    <td>87</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.5.2. Facteurs de risque cardio-vasculaire selon le score de Framingham</td>
    <td>87</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.5.3. Description des cas en fonction de la présence d'un syndrome métabolique selon les critères de l'IDF</td>
    <td>88</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.5.4. Syndrome métabolique selon les critères de la NCEP-ATP III</td>
    <td>90</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>2.6. Caractéristiques électro-cardiographiques et radiologiques à l'inclusion</td>
    <td>91</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3. Caractéristiques du suivi des patients</td>
    <td>93</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1. Suivi des paramètres anthropométriques et cliniques</td>
    <td>94</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.1. Poids</td>
    <td>94</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.2. Indice de masse corporelle (IMC)</td>
    <td>94</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.3. Tour de taille (TT)</td>
    <td>95</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.4. Evolution de la lipodystrophie</td>
    <td>97</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.1.5. Evolution de la pression artérielle Suivi des paramètres biologiques</td>
    <td>98</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2. Suivi des paramètres biologiques</td>
    <td>99</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.1. Evolution de la Charge Virale Plasmatique VIH (CVP VIH)</td>
    <td>99</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.2. Evolution de la CRP</td>
    <td>100</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.2.3. Evolution de l'hémogramme</td>
    <td>101</td>
  </tr>
</table>
<table>
  <tr>
    <td>3.2.4. Evolution du bilan hépatique</td>
    <td>103</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>3.3. Evaluation du risque cardio-vasculaire selon le score de Framingham à M18</td>
    <td>104</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4. Description des troubles métaboliques diagnostiqués chez les PVVIH recrutés et leur évolution de M0 à M18</td>
    <td>105</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1. Caractéristiques des troubles métaboliques diagnostiqués chez les PVVIH recrutés et leur évolution</td>
    <td>105</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1. Hyperglycémie</td>
    <td>105</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.1. Répartition des cas d'hyperglycémie selon l'âge</td>
    <td>105</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.2. Répartition des cas d'hyperglycémie selon le sexe</td>
    <td>106</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.3. Répartition des cas d'hyperglycémie selon le stade clinique CDC</td>
    <td>107</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.4. Répartition des troubles glycémiques</td>
    <td>107</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.5. Evolution du taux moyen glycémique chez les cas présentant une hyperglycémie</td>
    <td>108</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.6. Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hyperglycémie</td>
    <td>109</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.7. Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hyperglycémie</td>
    <td>109</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.1.8. Répartition des cas de troubles glucidiques selon le type du traitement de l'hyperglycémie</td>
    <td>110</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2. Hyper-cholestérolémie totale</td>
    <td>112</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.1. Répartition des cas d'hyper-cholestérolémie totale selon l'âge</td>
    <td>112</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.2. Répartition des cas d'hyper-cholestérolémie totale selon le sexe</td>
    <td>112</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.3. Répartition des cas d'hyper-cholestérolémie totale selon le stade clinique</td>
    <td>112</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.4. Le tabagisme chez les cas d'hypercholestérolémie totale</td>
    <td>113</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.5. L'alcoolisme chez les cas d'hyper-cholestérolémie totale</td>
    <td>113</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.6. La notion de toxicomanie chez les cas d'hyper-cholestérolémie totale</td>
    <td>114</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.7. Evolution du nombre des cas d'hyper-cholestérolémie totale</td>
    <td>114</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.8. Evolution du taux moyen du cholestérol total</td>
    <td>114</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.9. Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hyper-cholestérolémie totale</td>
    <td>115</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.10. Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hypercholestérolémie totale</td>
    <td>115</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.2.11. Répartition des cas d'hyper-cholestérolémie totale selon le type du traitement</td>
    <td>116</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3. Hyper-LDL cholestérolémie</td>
    <td>117</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.1. Répartition des cas d'hyper-LDL-cholestérolémie selon l'âge</td>
    <td>117</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.2. Répartition des cas d'hyper-LDL-cholestérolémie selon le sexe</td>
    <td>117</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.3. Répartition des cas d'hyper-LDL-cholestérolémie selon le stade clinique</td>
    <td>118</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.4. Evolution du nombre des cas d'hypo-LDL-cholestérol sous traitement</td>
    <td>118</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.5. Evolution du taux moyen du LDL-cholestérol</td>
    <td>118</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.6. Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hyper-LDL-cholestérolémie</td>
    <td>119</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.7. Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hyper-LDL-cholestérolémie</td>
    <td>120</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.3.8. Répartition des cas d'hyper-LDL-cholestérolémie selon le type du traitement</td>
    <td>121</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4. Hypo-HDL-cholestérolémie</td>
    <td>121</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.1. Répartition des cas d'hypo-HDL-cholestérolémie selon l'âge</td>
    <td>121</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.2. Répartition des cas d'hypo-HDL-cholestérolémie selon le sexe</td>
    <td>122</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.3. Répartition des cas d'hypo-HDL-cholestérolémie selon le stade clinique</td>
    <td>123</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.4. Evolution du nombre des cas d'hypo-HDL-cholestérolémie</td>
    <td>123</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.5. Evolution du taux moyen du HDL-cholestérol</td>
    <td>123</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.6. Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hypo-HDL-cholestérolémie</td>
    <td>125</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.7. Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hypo-HDL-cholestérolémie</td>
    <td>125</td>
  </tr>
  <tr>
    <td>4.1.4.8. Type du traitement chez les cas d'hypo-HDL-cholestérolémie</td>
    <td>126</td>
  </tr>
</table>
<table><tr><td>4.1.5. Hypertriglycéridémie</td><td>126</td></tr><tr><td>4.1.5.1. Répartition des cas d'hypertriglycéridémie selon l'âge</td><td>126</td></tr><tr><td>4.1.5.2. Répartition des cas d'hypertriglycéridémie selon le sexe</td><td>126</td></tr><tr><td>4.1.5.3. Classification des cas d'hypertriglycéridémie selon le stade clinique</td><td>127</td></tr><tr><td>4.1.5.4. Le tabagisme chez les cas d'hypertriglycéridémie</td><td>128</td></tr><tr><td>4.1.5.5. La consommation d'alcool chez les cas d'hyper-triglycéridémie</td><td>128</td></tr><tr><td>4.1.5.6. La notion de toxicomanie chez les cas d'hypertriglycéridémie</td><td>128</td></tr><tr><td>4.1.5.7. Evolution du nombre de cas d'hypertriglycéridémie</td><td>128</td></tr><tr><td>4.1.5.8. Evolution du taux moyen des TG</td><td>129</td></tr><tr><td>4.1.5.9. Evolution du taux des lymphocytes chez les cas d'hypertriglycérides</td><td>130</td></tr><tr><td>4.1.5.10. Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hypertriglycéridémie</td><td>130</td></tr><tr><td>4.1.5.11. Type de traitement chez les cas d'hypertriglycéridémie</td><td>131</td></tr><tr><td>4.1.6. HTA</td><td>132</td></tr><tr><td>4.1.6.1. Répartition des cas d'HTA selon l'âge</td><td>132</td></tr><tr><td>4.1.6.2. Répartition des cas d'HTA selon le sexe</td><td>133</td></tr><tr><td>4.1.6.3. Le tabagisme chez les cas d'HTA</td><td>133</td></tr><tr><td>4.1.6.4. Notion de toxicomanie chez les cas d'HTA</td><td>134</td></tr><tr><td>4.1.6.5. Evolution du taux moyen de la PAS et de la PAD</td><td>134</td></tr><tr><td>4.1.6.6. Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'HTA</td><td>134</td></tr><tr><td>4.1.6.7. Evolution de la CVP VIH chez les cas d'HTA</td><td>135</td></tr><tr><td>4.1.6.8. Anomalies de l'ECG chez les cas d'HTA</td><td>135</td></tr><tr><td>4.1.6.9. Répartition des cas d'HTA selon le type de traitement de l'HTA</td><td>136</td></tr><tr><td>4.1.7. Dysthyroidie</td><td>136</td></tr><tr><td>4.1.7.1. Répartition des cas de dysthyroïdie selon l'âge</td><td>136</td></tr><tr><td>4.1.7.2. Répartition des cas de dysthyroidie selon le sexe</td><td>136</td></tr><tr><td>4.1.7.3. Répartition des cas de dysthyroidie selon le stade clinique de l'infection à VIH</td><td>136</td></tr><tr><td>4.1.7.4. Evolution de la TSHus</td><td>137</td></tr><tr><td>4.1.7.5. Evolution du taux de lymphocytes chez les cas de dysthyroidie</td><td>137</td></tr><tr><td>4.1.7.6. Evolution de la CVP VIH chez les cas de dysthyroidie</td><td>138</td></tr><tr><td>4.1.7.7. Répartition des cas selon le type de traitement de la dysthyroidie</td><td>139</td></tr><tr><td>4.2. Description des nouveaux troubles métaboliques diagnostiqués au cours du suivi des PVVIH</td><td>139</td></tr><tr><td>4.2.1. Description globale des nouveaux troubles diagnostiqués au cours du suivi des PVVIH</td><td>139</td></tr><tr><td>4.2.2. Description des nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants à l'inclusion A M6</td><td>140</td></tr><tr><td>4.2.3. Description des nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants à l'inclusion A M12</td><td>141</td></tr><tr><td>4.2.4. Description des nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants à l'inclusion A M18</td><td>142</td></tr><tr><td>4.3. Caractéristiques de la prise en charge thérapeutique par les ARV des cas de troubles métaboliques au cours du suivi</td><td>145</td></tr><tr><td>4.3.1. Caractéristiques de la prise en charge thérapeutique par les ARV des cas detroubles métaboliques à l'inclusion</td><td>145</td></tr><tr><td>4.3.1.1. La durée du traitement ARV à l'inclusion</td><td>145</td></tr><tr><td>4.3.1.2. La nature du traitement ARV à l'inclusion</td><td>145</td></tr><tr><td>4.3.1.3. Interruption du traitement et observance à l'inclusion</td><td>149</td></tr><tr><td>4.3.2. Caractéristiques du suivi du traitement antirétroviral</td><td>149</td></tr></table>
<table><tr><td>4.3.2.1. Notion d'Interruption du traitement</td><td>149</td></tr><tr><td>4.3.2.2. Observance du traitement</td><td>149</td></tr><tr><td>4.3.2.3. Modification de combinaisons ARV au cours du suivi</td><td>150</td></tr><tr><td>4.3.2.4. Combinaison ARV et changement thérapeutique ARV selon le type du trouble métabolique</td><td>151</td></tr><tr><td>4.3.3. Description des combinaisons ARV nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants</td><td>166</td></tr><tr><td>4.3.3.1. Description des combinaisons ARV nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants à l'inclusion A M6</td><td>166</td></tr><tr><td>4.3.3.2. Description des nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants à M12</td><td>166</td></tr><tr><td>4.3.3.3. Description des nouveaux troubles diagnostiqués et leur croisement avec les troubles préexistants à M18</td><td>169</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>171</td></tr><tr><td>Limite</td><td>194</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>195</td></tr><tr><td>Références bibliographiques</td><td>198</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>218</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>228</td></tr></table>
LISTE DES ABREVIATIONS

3TC : Lamivudine

ABC : Abacavir

AELB : Accident d'exposition à un liquide biologique

AES : Accident d'exposition au sang

AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

AIDS : acquired immunodeficiency syndrome

ANRS : Agence nationale de recherche sur le SIDA

ATV : Atazanavir

AZT : Zidovudine

CDC : center for disease control

CDR : centre de référence

CVP : Charge virale plasmatique

D4T : Stavudine

DAD : The data collection on adverse effects of anti HIV drugs

DDC : Zalcitabine

DDL : Didanosine

DRV : Darunavir

DTG : Dolutegravir

EAS : European atherosclerosis society

EFV : Efavirenz

ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay

EGIR : European Group For The Study of Insulin Resistance

ETV : Etravirine

FHDH : French Hospital Database on HIV

HAART : Highly Active Antiretroviral Therapy

HDL-C : High Density Lipoprotein -Cholestérol

HSH : Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes.

IDF : International Diabetes Federation

IDV : Indinavir

IF : Inhibiteur de Fusion

IMC : Indice de masse corporelle

INI : Inhibiteur(s) d'Intégrase

INTI : Inhibiteur Nucléosidique de la Transcriptase Inverse.

INNTI : Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse

IP : Inhibiteur(s) de Protéase

IPA : Institut Pasteur d'Alger

IRIS : Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

IST : Infection(s) Sexuellement Transmissible

LDL-C : Low Density Lipoprotein- Cholesterol

LNR : Laboratoire National de Référence
LPV/r : Lopinavir/ritonavir

MVC : Maraviroc

NCEP-ATP III : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

NFV : Nelfinavir

NVP : Névirapine

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

ONUSIDA : Organisation des Nations-Unies concernant le sida

RAL : Raltegravir

RPV : Rilpivirine

SIDA : syndrome d'immunodéficience acquise

SQV : Saquinavir

TASC : Trans-atlantic inter society consensus

TDF : Ténofovir Disoproxil Fumarate

TFV : Ténofovir

TROD : Test Rapide d'orientation Diagnostique

UDI : Usager(s) de Drogues Injectables

VHB : Virus de l'Hépatite B

VHC : Virus de l'Hépatite C

VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine

VLDL : very low density lipoprotein

WB : Western Blot
LISTE DES TABLEAUX

<table><thead><tr><td>N°</td><td>Intitulés</td><td>Page</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Interactions des ARV-Statines.</td><td>35</td></tr><tr><td>2</td><td>Associations recommandées en 1ère ligne.</td><td>39</td></tr><tr><td>3</td><td>Combinaisons ARV en première intention chez les PVVIH naïves de TARV.</td><td>40</td></tr><tr><td>4</td><td>Changement de 1ère ligne vers la 2ème ligne chez l'adulte.selon consensus 2017.</td><td>41</td></tr><tr><td>5</td><td>Changement de 1ère ligne vers la 2ème ligne chez l'adulte.selon consensus 2021.</td><td>42</td></tr><tr><td>6</td><td>Proposition de niveaux d'intervention pour l'hyper-triglycéridémie.</td><td>52</td></tr><tr><td>7</td><td>Les valeurs cibles du LDL-c selon les recommandations de l'ESC/EAS en fonction du risque cardiovasculaire.</td><td>53</td></tr><tr><td>8</td><td>recommandations de l'ESC/EAS pour la prise en charge du LDL-C.</td><td>54</td></tr><tr><td>9</td><td>recommandations de l'ESC/EAS pour la prise en charge du LDL-C.</td><td>54</td></tr><tr><td>10</td><td>la prise en charge du LDL-c chez le patient infecté par le VIH.</td><td>54</td></tr><tr><td>11</td><td>Distribution des troubles métaboliques dans la population d'étude.</td><td>75</td></tr><tr><td>12</td><td>Statut pondéral selon l'IMC à l'inclusion.</td><td>80</td></tr><tr><td>13</td><td>Répartition des cas selon l'IMC et le sexe à l'inclusion.</td><td>80</td></tr><tr><td>14</td><td>Répartition des lipodystrophie selon l'anomalie morphologique et le sexe à l'inclusion.</td><td>81</td></tr><tr><td>15</td><td>Répartition des cas de pression artérielle à l'inclusion.</td><td>82</td></tr><tr><td>16</td><td>Répartition des cas en fonction du stade clinique de la classification 1993 du CDC d'Atlanta de l'infection par le VIH à l'inclusion.</td><td>82</td></tr><tr><td>17</td><td>Répartition des cas selon la CVP VIH à l'inclusion.</td><td>83</td></tr><tr><td>18</td><td>Valeurs moyennes des hémogrammes des PVVIH à l'inclusion.</td><td>84</td></tr><tr><td>19</td><td>Principales anomalies hématologiques des cas à l'inclusion.</td><td>84</td></tr><tr><td>20</td><td>Répartition des cas selon le type de l'hyperglycémie à l'inclusion.</td><td>85</td></tr><tr><td>21</td><td>Description du taux moyen glycémique en fonction du sexe à l'inclusion.</td><td>85</td></tr><tr><td>22</td><td>Les résultats du bilan lipidique à l'inclusion des cas.</td><td>87</td></tr><tr><td>23</td><td>Répartition des cas selon du score de Framingham et par sexe à l'inclusion.</td><td>88</td></tr><tr><td>24</td><td>Caractéristiques du syndrome métabolique selon les critères de l'IDF chez les hommes.</td><td>88</td></tr><tr><td>25</td><td>Caractéristiques des femmes avec un syndrome métabolique selon les critères de l'IDF.</td><td>89</td></tr><tr><td>26</td><td>Caractéristiques des 25 PVVIH avec un syndrome métabolique selon la définition de la NCEP-ATP III.</td><td>90</td></tr><tr><td>27</td><td>Evolution de l'IMC moyen de M0 à M18 en fonction du sexe.</td><td>94</td></tr><tr><td>28</td><td>Evolution des classes IMC de M0 à M18.</td><td>95</td></tr><tr><td>29</td><td>Evolution des classes IMC de M0 à M18 selon le sexe.</td><td>96</td></tr><tr><td>30</td><td>Description de l'évolution du tour de taille moyen de M0 à M18 selon le sexe.</td><td>96</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>31</td><td>Evolution de la lipodystrophie.</td><td>98</td></tr><tr><td>32</td><td>Description de l'évolution des PAS et PAD moyennes du J0 au M18.</td><td>99</td></tr><tr><td>33</td><td>Evolution de la PAS et PAD moyenne en fonction du sexe.</td><td>99</td></tr><tr><td>34</td><td>Evolution du taux moyen des GB.</td><td>101</td></tr><tr><td>35</td><td>Evolution du taux moyen d'Hb.</td><td>101</td></tr><tr><td>36</td><td>Evolution du taux moyen d'Hb selon le sexe de J0 au M18.</td><td>102</td></tr><tr><td>37</td><td>Evolution du taux moyen des lymphocytes.</td><td>102</td></tr><tr><td>38</td><td>Description de l'évolution de la lymphopénie du J0 au M18.</td><td>102</td></tr><tr><td>39</td><td>Evolution du taux moyen des polynucléaires neutrophiles.</td><td>103</td></tr><tr><td>40</td><td>Evolution du taux moyen des plaquettes.</td><td>103</td></tr><tr><td>41</td><td>Evolution du taux moyen des ALAT. ASAT ensemble.</td><td>103</td></tr><tr><td>42</td><td>Evolution des cas selon score de Framingham selon le sexe a M0 et M18.</td><td>104</td></tr><tr><td>43</td><td>Répartition des cas en fonction des troubles métaboliques à l'inclusion.</td><td>106</td></tr><tr><td>44</td><td>Répartition des cas d'hyperglycémie selon le stade clinique.</td><td>107</td></tr><tr><td>45</td><td>Evolution des cas avec hyperglycémie.</td><td>108</td></tr><tr><td>46</td><td>Evolution du taux moyen glycémique.</td><td>108</td></tr><tr><td>47</td><td>Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hyperglycémie.</td><td>109</td></tr><tr><td>48</td><td>Le tabagisme chez les cas d'hyperCT.</td><td>112</td></tr><tr><td>49</td><td>Evolution du nombre de cas selon le taux du cholestérol total.</td><td>114</td></tr><tr><td>50</td><td>Evolution du taux moyen du cholestérol total chez les cas d'hyper-c.</td><td>114</td></tr><tr><td>51</td><td>Répartition des cas d'hyper-ct selon le type du traitement.</td><td>116</td></tr><tr><td>52</td><td>Evolution du taux du LDL-c.</td><td>118</td></tr><tr><td>53</td><td>Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hyper-LDL-c.</td><td>120</td></tr><tr><td>54</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hyper-LDL-c.</td><td>120</td></tr><tr><td>55</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hyper-LDL-c.</td><td>120</td></tr><tr><td>56</td><td>Répartition des cas d'hyper-LDL-c selon le type du traitement.</td><td>121</td></tr><tr><td>57</td><td>Evolution du nombre des cas d'hypo-HDL-c.</td><td>123</td></tr><tr><td>58</td><td>Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hypo-HDL-c.</td><td>125</td></tr><tr><td>59</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hypo-HDL-c.</td><td>126</td></tr><tr><td>60</td><td>Type du traitement chez les cas d'hypo-HDL-c.</td><td>126</td></tr><tr><td>61</td><td>Tabagisme et hyperTG.</td><td>128</td></tr><tr><td>62</td><td>Evolution du taux des lymphocytes chez les cas d'hyperTG.</td><td>130</td></tr><tr><td>63</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hypertg.</td><td>131</td></tr><tr><td>64</td><td>Evolution du taux moyen de la PAS et de la PAD.</td><td>134</td></tr><tr><td>65</td><td>Répartition des cas d'HTA selon la prise en charge de l'HTA.</td><td>136</td></tr><tr><td>66</td><td>Evolution du de lymphocytes chez les cas de dysthyroidie.</td><td>138</td></tr><tr><td>67</td><td>Évolution de la CVP VIH chez les cas de dysthyroidie.</td><td>138</td></tr><tr><td>68</td><td>Répartition des nouveaux troubles métaboliques diagnostiqués lors du suivi.</td><td>141</td></tr></table>
<table><tr><td>69</td><td>Répartition des nouveaux troubles métaboliques diagnostiqués à M6.</td><td>141</td></tr><tr><td>70</td><td>Croisement entre les nouveaux cas de troubles métaboliques à M6 qui ont nécessité une modification du traitement ARV et les troubles initiaux (inclusion).</td><td>142</td></tr><tr><td>71</td><td>Répartition des nouveaux troubles métaboliques à M12.</td><td>143</td></tr><tr><td>72</td><td>Croisement entre les nouveaux cas de troubles métaboliques à M12 qui ont nécessité une modification du traitement ARV et les troubles initiaux (inclusion) à M12.</td><td>143</td></tr><tr><td>73</td><td>Répartition des nouveaux troubles métaboliques diagnostiqués à M18.</td><td>144</td></tr><tr><td>74</td><td>Croisement entre les nouveaux cas de troubles métaboliques à M18 qui ont nécessité une modification du traitement ARV et les troubles initiaux (inclusion).</td><td>144</td></tr><tr><td>75</td><td>Description des différentes molécules antirétrovirales (ARV) à l'inclusion.</td><td>145</td></tr><tr><td>76</td><td>Description des combinaisons initiales d'ARV à l'inclusion.</td><td>147</td></tr><tr><td>77</td><td>Répartition globale des troubles métaboliques et des combinaisons ARV à l'inclusion.</td><td>148</td></tr><tr><td>78</td><td>Description de l'observance du traitement au cours du suivi.</td><td>150</td></tr><tr><td>79</td><td>Description des combinaisons du traitement modifié à M6.</td><td>151</td></tr><tr><td>80</td><td>Suivi des cas présentant une hyperglycémie selon le régime thérapeutique ARV.</td><td>153</td></tr><tr><td>81</td><td>Évolution des Combinaisons ARV modifiées.</td><td>154</td></tr><tr><td>82</td><td>Combinaisons ARV chez les cas d'hyper-CT.</td><td>156</td></tr><tr><td>83</td><td>Combinaisons ARV chez les cas d'hyper-LDL-c.</td><td>157</td></tr><tr><td>84</td><td>Combinaisons ARV chez les cas d'hypo-HDL-c.</td><td>160</td></tr><tr><td>85</td><td>Combinaisons ARV chez les cas d'hyperTG.</td><td>162</td></tr><tr><td>86</td><td>Combinaison ARV modifiées chez les cas d'hyperTG.</td><td>163</td></tr><tr><td>87</td><td>Combinaison ARV et leurs modifications chez les cas d'HTA.</td><td>164</td></tr><tr><td>88</td><td>Répartition des cas selon les combinaisons ARV.</td><td>166</td></tr><tr><td>89</td><td>Croisement entre les combinaisons ARV prescrites initialement chez les cas qui ont présenté de nouveaux troubles métaboliques à M6.</td><td>167</td></tr><tr><td>90</td><td>Modification de combinaisons ARV chez les cas qui ont présenté de nouveaux troubles métaboliques à M6.</td><td>167</td></tr><tr><td>91</td><td>Croisement entre les combinaisons prescrites initialement chez les cas qui ont présenté de nouveaux troubles à M12</td><td>167</td></tr><tr><td>92</td><td>Modification de combinaisons ARV chez les cas qui ont présenté de nouveaux troubles métaboliques à M12</td><td>168</td></tr><tr><td>93</td><td>Croisement entre combinaison prescrite initialement chez les cas qui ont présentes des nouveaux troubles à M18</td><td>170</td></tr><tr><td>94</td><td>Modification de combinaisons ARV chez les cas qui ont présenté de nouveaux troubles métaboliques à M18</td><td>170</td></tr></table>
LISTE DES FIGURES

<table><thead><tr><td>N</td><td>Figure</td><td>Page</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Schéma de la structure du VIH-1</td><td>14</td></tr><tr><td>2</td><td>Cycle réplicatif du virus VIH</td><td>15</td></tr><tr><td>3</td><td>Fixation et pénétration du VIH dans la cellule hôte</td><td>15</td></tr><tr><td>4</td><td>Évolution naturelle de l'infection par le VIH</td><td>21</td></tr><tr><td>5</td><td>Cinétique d'apparition des marqueurs viraux de l'infection</td><td>24</td></tr><tr><td>6</td><td>Schéma des sites d'action des antirétroviraux</td><td>28</td></tr><tr><td>7</td><td>Distribution des troubles métaboliques dans notre population d'étude</td><td>75</td></tr><tr><td>8</td><td>Répartition des cas des troubles métaboliques selon le sexe</td><td>76</td></tr><tr><td>9</td><td>Répartition des cas des troubles métaboliques par tranche d'âge</td><td>76</td></tr><tr><td>10</td><td>Répartition des cas par tranche d'âge et sexe</td><td>76</td></tr><tr><td>11</td><td>Répartition des cas selon l'origine géographique par wilaya</td><td>77</td></tr><tr><td>12</td><td>Répartition des cas selon le Statut Matrimonial par sexe</td><td>77</td></tr><tr><td>13</td><td>Répartition des cas selon l'activité professionnelle</td><td>78</td></tr><tr><td>14</td><td>Répartition des cas en fonction du motif de dépistage du VIH par sexe</td><td>79</td></tr><tr><td>15</td><td>Diagramme en boîtes de l'IMC selon le sexe</td><td>80</td></tr><tr><td>16</td><td>Diagramme en boîtes du tour de taille selon le sexe</td><td>81</td></tr><tr><td>17</td><td>Répartition des cas selon la CRP à l'inclusion en fonction du sexe</td><td>83</td></tr><tr><td>18</td><td>Diagramme en boîtes de la glycémie selon le sexe</td><td>86</td></tr><tr><td>19</td><td>Caractéristiques électro-cardiographiques</td><td>91</td></tr><tr><td>20</td><td>Caractéristiques écho-cardiographiques</td><td>91</td></tr><tr><td>21</td><td>Caractéristiques de la radiographie pulmonaire</td><td>92</td></tr><tr><td>22</td><td>Particularités à l'échographie abdominale</td><td>92</td></tr><tr><td>23</td><td>Evolution du poids moyen de M0 à M18</td><td>93</td></tr><tr><td>24</td><td>Diag ramme en boîtes de l'IMC selon le sexe de M0 à M18</td><td>94</td></tr><tr><td>25</td><td>Diag Classes d'IMC à J0 et à M18</td><td>96</td></tr><tr><td>26</td><td>Diagramme en barres d'erreurs de l'évolution du tour de taille selon le sexe</td><td>97</td></tr><tr><td>27</td><td>Evolution de la CVP VIH de M0 à M18.</td><td>100</td></tr><tr><td>28</td><td>Evolution de la CRPpositive selon le sexe.</td><td>100</td></tr><tr><td>29</td><td>Diagramme en barres d'erreurs de l'évolution du taux des ALAT et des ASAT.</td><td>103</td></tr><tr><td>30</td><td>Répartition des cas d'hyperglycémie selon l'âge.</td><td>106</td></tr><tr><td>31</td><td>Répartition des cas d'hyperglycémie selon le sexe.</td><td>106</td></tr><tr><td>32</td><td>Répartition des cas selon le type d'hyperglycémie.</td><td>108</td></tr><tr><td>33</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hyperglycémie.</td><td>110</td></tr><tr><td>34</td><td>Evolution du taux de lymphocytes chez les cas d'hyperglycémie.</td><td>110</td></tr><tr><td>35</td><td>Répartition des cas selon le type du traitement de l'hyperglycémie.</td><td>111</td></tr><tr><td>36</td><td>Répartition des cas d'hyper-cholestérolémie totale selon l'âge.</td><td>112</td></tr><tr><td>37</td><td>Répartition des cas d'hyper-cholestérolémie totale selon le sexe.</td><td>113</td></tr><tr><td>38</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'hyper-cholestérolémie totale.</td><td>116</td></tr><tr><td>39</td><td>Répartition des cas d'hyper-LDL-cholestérolémie selon l'âge.</td><td>117</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>40</td><td>Répartition des cas d'hyper-LDL-cholestérolémie selon le sexe.</td><td>117</td></tr><tr><td>41</td><td>Evolution du taux moyen du LDL-cholestérol chez les cas d'hyper-LDL-C.</td><td>119</td></tr><tr><td>42</td><td>Répartition des cas d'hypo-HDL-cholestérolémie selon l'âge.</td><td>122</td></tr><tr><td>43</td><td>Répartition des cas d'hypo-HDL-cholestérolémie selon le sexe.</td><td>122</td></tr><tr><td>44</td><td>Evolution du taux moyen du HDL-C chez les cas d'hypo-HDL-Cde sexe masculin.</td><td>124</td></tr><tr><td>45</td><td>Evolution du taux moyen du HDL-C chez les cas d'hypo-HDL-C de sexe feminin.</td><td>124</td></tr><tr><td>46</td><td>Répartition des cas d'hypertriglycéridémie selon l'âge.</td><td>127</td></tr><tr><td>47</td><td>Répartition des cas d'hypertriglycéridémie selon le sexe.</td><td>127</td></tr><tr><td>48</td><td>Nombre des cas d'hypertriglycérides</td><td>129</td></tr><tr><td>49</td><td>Evolution du taux moyen des TG.</td><td>129</td></tr><tr><td>50</td><td>Evolution du Type de traitement chez les cas d'hypertriglycéridémie.</td><td>132</td></tr><tr><td>51</td><td>Répartition des cas d'HTA selon l'âge.</td><td>133</td></tr><tr><td>52</td><td>Répartition des cas d'HTA selon le sexe.</td><td>133</td></tr><tr><td>53</td><td>Evolution de la CVP VIH chez les cas d'HTA.</td><td>135</td></tr><tr><td>54</td><td>Répartition des cas de dysthyroidie selon l'âge.</td><td>137</td></tr><tr><td>55</td><td>Répartition des cas de dysthyroidie selon le sexe.</td><td>137</td></tr></table>
# INTRODUCTION
# INTRODUCTION

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) demeure un problème de santé publique mondial avec 38,4 millions (33,9 - 43,8 millions) de personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde (2020) ; 28.7 millions de personnes ont accès à la thérapie antirétrovirale (2021) [1].

En Algérie, selon le dernier rapport émis par le Laboratoire National de Référence (LNR) de l'Institut Pasteur d'Algérie (01 janvier au 31 décembre 2019), 670 nouveaux cas d'infection à VIH-1 ont été notifiés. Le nombre total cumulé de 1985 au 31 décembre 2019 est de 16.000 cas séropositifs [2], dont 1300 cas pour la seule année 2019.

Depuis l'avènement du traitement antirétroviral vers le milieu des années 1990, la morbi-mortalité des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine a diminué de façon spectaculaire dans le monde [3], avec un gain considérable de l'espérance de vie et une réduction considérable du risque des infections opportunistes [4].

Cependant des troubles métaboliques et une distribution anormale des graisses (dyslipidémie, insulino-résistance et lipodystrophie) sont fréquemment observés après quelques années de combinaison de traitement antirétroviral selon une étude faite par l'unité VIH et centre d'immunologie, à l'hôpital Saint Vincent de Sydney, Australie [5,6]. Par ailleurs, des anomalies morphologiques (zones liparatrophiques touchant le visage et les fesses et zones lipo-hypertrophiques affectant l'abdomen et la région cervicale postérieure) et métaboliques qui pourraient entrer dans le cadre d'un syndrome métabolique selon la définition du Applicability of the National Cholestérol Education Program III (NCEP-III) ont été constatées à court terme du suivi. Ainsi, ces complications métaboliques qui sembleraient évoluer pour leur propre compte, malgré la stabilisation de l'infection virale sous traitement antirétroviral, soulèvent naturellement la question d'un risque plus élevé de mortalité et de morbidité cardiovasculaire [7].

Trois raisons peuvent expliquer ce risque élevé chez les patients infectés par VIH :

- Une fréquence élevée de facteur de risque cardiovasculaire chez ces patients, en particulier le tabagisme [8,9].

- L'exposition aux antirétroviraux [10] en particulier la durée d'exposition aux inhibiteurs de la protéase [11,12]. Aussi, des études suggèrent le rôle possible de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) [13].

- L'infection à VIH elle-même pourrait être un facteur de risque supplémentaire dans le processus physiopathologique du développement du syndrome métabolique [14]. Ces effets propres ont été mis en lumière par des résultats inattendus de l'essai SMART [15].
En outre, des études récentes suggèrent que d'autres facteurs jouent un rôle important dans l'apparition de ces perturbations métaboliques ; parmi eux la production de cytokines pro-inflammatoires dont le rôle est bien reconnu dans la survenue de l'insulinorésistance et l'hypertriglycéridémie [16].

- En effet, selon une méta-analyse publiée en 2016 portant sur la population mondiale infectée par le VIH incluant 65 études sur les 5 continents et comprenant 55.094 participants infectés par le VIH âgés de 17 à 73 ans, la prévalence du syndrome métabolique était de 27,9% selon ATPIII (Progame-Adult Treatment PaneIII, 2005) et de 31,3% selon EGIR (European Group for Study of Insuline Resistance, 2009) [17].

- En France, la prévalence du syndrome métabolique chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral est estimée à 18,2% [18], en Afrique, Eholié dans l'étude Lipo-Afri estimait la prévalence du syndrome métabolique chez les personnes vivant avec le VIH à 17,8% [19].

- En Algérie, une première étude prospective menée en 2006 s'est intéressée, à 50 PVVIH sous ARV depuis 25 mois [17-42], aux anomalies de la répartition des graisses, des glucides et des lipides liés aux thérapeutiques antirétrovirales. Une lipodystrophie a été retrouvé chez un patient sur deux de type mixte dans 70 % des cas et liée à des perturbations du métabolisme lipidique dans 75 % des cas. Les anomalies lipidiques de type mixte (20%), une hypocholestérolémie HDL (20%) et une hypertriglycéridémie (35 %) ont été observées [20].

A noter qu'en 2006, le choix d'ARV était réduit à 4 INTI (AZT, 3TC, ddI et d4T) et une IP de première génération, l'indinavir (IDV). Les INTI, surtout la ddI et la d4T, exposent à une toxicité mitochondriale qui peut se manifester entre autre par une lipoatrophie et l'IDV, en plus de sa mauvaise tolérance, expose au risque de survenue de dyslipidémies, de lipodystrophies ou d'insulinorésistance. Lors de l'actualisation du consensus thérapeutique en 2010, le groupe d'experts a décidé de ne plus retenir la d4T et la ddI dans les shémas thérapeutiues. Une prise en charge clinique adaptée et la prévention des maladies cardiovasculaires restent justifiées par la recherche systématique des troubles métaboliques chez les PVVIH [21]. Il serait utile que le dépistage et la prise en charge des troubles métaboliques ne soient pas dissociés de la prise en charge globale des patients.

En raison de l'absence d'études réalisées dans ce sens dans la population algérienne, nous trouvons judicieux de mener des études afin d'évaluer ces troubles métaboliques en Algérie. Dans ce contexte, nous nous proposons de réaliser un travail chez les PVVIH sous traitement ARV et pris en charge au Centre Hospitalo-Universitaire « CHU » d'Oran afin d'étudier leurs particularités épidémiologiques, cliniques et biochimiques, et d'évaluer l'impact du traitement vis-à-vis de ces troubles métaboliques. Notre contribution a pour but d'élucider certains de ces aspects et d'envisager des solutions de prise en charge de ces patients.
# PREMIERE PARTIE

## REVUE DE LA LITTERATURE
# CHAPITRE 1
## GENERALITES SUR L'INFECTION A VIH
# 1. Historique

L'histoire de l'épidémie du VIH et du SIDA a commencé dans la maladie, la peur et la mort, alors que le monde était confronté à un virus nouveau et inconnu.

Nous passons en revue les moments historiques clés qui ont défini l'épidémie de VIH au cours des 30 dernières années.

**Avant 1980** : On pense généralement que le VIH est né à Kinshasa dans la république démocratique du Congo (R.D. C) vers 1920, lorsque le virus a effectué un passage des espèces du chimpanzé à l'homme. Puisque la plus ancienne infection au VIH prouvée, par un séquençage ultérieur, a été trouvée dans le plasma d'un homme adulte à Kinshasa en 1959. Les données disponibles suggèrent que l'épidémie a commencé dans les années 1970. En 1980, le VIH s'était peut-être déjà propagé sur cinq continents (Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique et Australie). Au cours de cette période, entre 100 000 et 300 000 personnes pourraient avoir déjà été infectées [22].

**1981** : Aux Etats-Unis, des cas d'infection pulmonaire rare appelée pneumonie à *Pneumocystis carinii* sont découverts chez des hommes homosexuels [23] et chez des personnes s'injectant des drogues [24], ainsi que des cas de sarcome de Kaposi [25]. À la fin de l'année, 270 cas de déficience immunitaire grave ont été signalés chez les hommes homosexuels dont 121 décès [26].

**1982** : L'origine sexuelle de cas de déficience immunitaire chez des homosexuels est suggérée d'où l'appellation initiale de déficience immunitaire liée à l'homosexualité (Gay Related Immune Deficiency ; GRID) [27]. La maladie a été signalée chez des hémophiles et des Haïtiens, amenant à penser qu'elle était originaire d'Haïti [28, 29]. Le CDC a utilisé le terme "SIDA" (syndrome d'immunodéficience acquise) pour la première fois, alors que des cas de SIDA étaient aussi signalés en Europe [30, 31, 32]. En Ouganda, des médecins ont signalé des cas d'une nouvelle maladie mortelle de dépérissement, connue localement sous le nom de "slim" [33].

**1983** : En janvier, le SIDA a été signalé chez des partenaires féminins d'hommes atteints de la maladie, suggérant une transmission hétérosexuelle [34]. En mai, des médecins de l'Institut Pasteur en France ont signalé la découverte d'un nouveau rétrovirus appelé Lymphadenopathy-Associated Virus (ou LAV) qui pourrait être la cause du SIDA [35]. En juin, les premiers cas de sida sont signalés chez des enfants en période périnatale [36]. En septembre, les CDC ont identifié toutes les principales voies de transmission du VIH [37]. À la fin de l'année, le nombre de cas de sida aux États-Unis s'élevait à 3 064 dont 1 292 décès [26].
**1984** : En avril, le National Cancer Institute aux USA, a annoncé la découverte du rétrovirus HTLV-III, cause du SIDA, et conjointement avec l'Institut Pasteur de Paris. Ils ont annoncé que le LAV et le HTLV-III sont identiques ; ce rétrovirus est la cause du SIDA [38]. Un test sanguin a été mis au point pour dépister le virus dans l'espoir qu'un vaccin soit développé en deux ans [39]. À la fin de l'année 1984, on comptait 7 699 cas de sida et 3 665 décès dus au sida aux États-Unis, 762 cas ayant été signalés en Europe [40].

**1985** : Barin et collaborateurs ont individualisé en Afrique de l'Ouest un second virus apparenté, génétiquement distinct responsable du SIDA appelé par la suite VIH-2. La Food and Drug Administration (FDA) a homologué le premier test sanguin commercial, ELISA, pour détecter les anticorps au virus [41]. Durant cette année, le premier cas de sida est signalé en Algérie.

**1986** : Le virus responsable du SIDA est officiellement appelé VIH (virus de l'immunodéficience humaine) au lieu de HTLV-III/LAV [42]. Quatre-vingt-cinq pays avaient signalé 38.401 cas de SIDA à l'OMS, par région, Afrique (2323), Amériques (31.741), Asie (84), Europe (3858) et Océanie (395) [43].

**1987** : La FDA a approuvé le premier médicament antirétroviral, la zidovudine (AZT), comme traitement du VIH [44] et le kit de test sanguin Western Blot, un test plus spécifique de détection des anticorps du VIH [45]. L'OMS a confirmé la transmission du VIH lors de l'allaitement [46] et estimait que 5 à 10 millions de personnes vivaient avec le VIH dans le monde [47].

**1988** : L'OMS a déclaré le 1er décembre comme la première Journée mondiale du sida [48].

**1989** : L'OMS estimait qu'il y avait jusqu'à 400.000 cas dans le monde [49]. Le CDC a publié les premières directives pour prévenir la pneumocystose à *Pneumocystis carinii* [50].

**1990** : La FDA a approuvé l'utilisation de la zidovudine (AZT) pour traiter les enfants atteints du SIDA [51]. Plus de 307.000 cas de SIDA avaient été officiellement déclarés, le nombre réel étant estimé à près d'un million [52].

**1991** : Le ruban rouge est devenu un symbole international de sensibilisation au sida [26].

**1992** : La FDA a autorisé un kit de test de 10 minutes pouvant être utilisé par les professionnels de la santé pour détecter le VIH-1 [53].

**1993** : Le CDC a ajouté la tuberculose pulmonaire, la pneumonie récurrente et le cancer invasif du col de l'utérus à la liste des indicateurs du SIDA [54].

On estimait à 2,5 millions le nombre de cas de SIDA dans le monde [55].
**1994** : L'utilisation de l'AZT est recommandée pour prévenir la transmission du VIH de la mère à l'enfant [56].

**1995** : Le premier inhibiteur de protéase est approuvé, ouvrant ainsi une nouvelle ère de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) [57]. La trithérapie est née, qui a révolutionné la thérapie et l'évolution de la maladie. A cette époque, le nombre de nouvelles infections par le VIH dans le monde est estimé à 4,7 millions[58].

**1996** : Le Programme commun des Nations Unies sur le sida (ONUSIDA) a été créé pour plaider en faveur d'une action mondiale contre l'épidémie [59]. La FDA a approuvé le premier médicament inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase (INNTI), la Névirapine (NVP) ainsi que le premier test urinaire du VIH [26].

**1997** : La FDA a approuvé le Combivir, une combinaison de deux antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase réverse), pris en un seul comprimé quotidien [26]. Durant cette année, l'ONUSIDA a estimé que 30 millions de personnes étaient séropositives dans le monde correspondant à 16.000 nouvelles infections par jour [60].

**1998** : Les premières descriptions portant sur les modifications de répartition du tissu adipeux corporel sont publiées. Elles sont regroupées sous le terme de syndrome lipodystrophique [61, 62]. Cette même année, les ARV sont introduits en Algérie.

**2001** : Fabrication de médicaments antirétroviraux génériques.

**2002** : Le premier test rapide sanguin du VIH (Sensibilité à 99,6 % ; résultat en 20 minutes) a été approuvé (FDA) [26].

**2003** : La première tentative de candidat-vaccin s'avère être un échec.

**2006** : Il a été constaté que la circoncision réduisait de 60 % le risque de transmission du VIH de la femme à l'homme [63]. Un guide national de prise en charge de l'infection VIH/sida en Algérie a été élaboré lors d'un consensus d'expert[64].

**2007** : Approbation du dépistage volontaire dans les établissements de santé (OMS et ONUSIDA) [65].

**2010** : Essai du microbicide CAPRISA 004 (gel au Tenofovir) ; réduction de 40 % le risque d'infection par le VIH chez les femmes [66]. L'Essai iPrEx a confirmé la réduction de 44 % de l'acquisition du VIH chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes qui prenaient une prophylaxie pré-exposition (PrEP) [67]. Durant cette année, a eu lieu la réactualisation du guide nationale de prise en charge de l'infection VIH/sida en Algérie recommandant la mise sous traitement pour toute PVVIH ayant un taux de lymphocytes TCD4 inférieur ou égal à 500/mm3 [68].
**2011 :** l'Essai HPTN 052 a confirmé que le traitement antirétroviral précoce réduisait le risque de transmission du VIH de 96 % chez les couples sérodiscordants [69]. La FDA a approuvé le 2ᵉ comprimé combiné à dose fixe tout-en-un « Emtricitabine – Rilpivirine – Ténofovir » [26].

**2012 :** La FDA a approuvé la PrEP (prévention pré-exposition) par les antirétroviraux pour les personnes séronégatives afin de prévenir la transmission sexuelle du VIH [70].

**2013 :** Les décès liés au sida avaient chuté de 30 % depuis leur pic en 2005 [71].

**2014 :** De nouveaux objectifs "Fast Track" de l'ONUSIDA visent à intensifier des programmes de prévention et de traitement du VIH pour éviter 28 millions de nouvelles infections et mettre fin à l'épidémie en tant que problème de santé publique d'ici 2030 [72]. L'ONUSIDA a également lancé les ambitieux objectifs 90-90-90 pour éradiquer le VIH en 2030, visant à diagnostiquer 90 % des PVVIH, à traiter 90 % des personnes diagnostiquées et à obtenir une viro-suppression chez 90 % des personnes traitées en 2020 [73].

**2015 :** Les résultats des essais Temprano et START [74,75] démontrent un réel bénéfice individuel à recevoir un traitement ARV le plus tôt possible après l'infection. Dans ce contexte, de nouvelles directives de traitement (OMS) recommandent de traiter toutes les PVVIH, quel que soit leur taux de CD4, et le plus tôt possible après leur diagnostic, "Test and Treat" [76].

**2016 :** Le nombre de PVVIH en Russie a atteint un million et 64 % de tous les nouveaux diagnostics de VIH en Europe ont eu lieu en Russie [77]. L'ONUSIDA a annoncé que 18,2 millions de personnes étaient sous traitement antirétroviral, dont 910 000 enfants, soit deux fois plus que cinq ans auparavant [78].

**2017 :** Un record de 19,5 millions de personnes reçoivent un traitement antirétroviral soit plus de la moitié de la population mondiale vivant avec le VIH [79]. Des organisations du monde entier approuvent le slogan "Undetectable = Untransmittable" (U=U), un slogan anti-stigmatisation, devenu un message déterminant de la riposte au VIH dans de nombreux pays disposant de ressources suffisantes, mais n'a pas eu le même impact dans les pays à faibles ressources [80].

**2021 :** Réactualisation du guide national de prise en charge de l'infection à VIH en Algérie.
## 2. Epidémiologie

### 2.1 Epidémiologie mondiale du VIH

Fin 2021, les données de l'ONUSIDA relève dans le monde [1] :

* 38,4 millions [33,9 millions-43,8 millions] de PVVIH.

* 1,5 million [1,1 million-2 millions] nouvelles infections par le VIH.

* 650 000 [510 000-860 000] de personnes sont décédées de maladies liées au sida.

* 28,7 millions de personnes avaient accès à la thérapie antirétrovirale.

* 84,2 millions [64 millions-113 millions] de personnes ont été infectées par le VIH depuis le début de l'épidémie.

* 40,1 millions [33,6 millions-48,6 millions] de personnes sont décédées de suite de maladies liées au sida depuis le début de l'épidémie.

**❖ Personnes vivant avec le VIH**

* En 2021, 38,4 millions [33,9 millions-43,8 millions] de PVVIH

* 36,7 millions [32,3 millions-41,9 millions] d'adultes (de 15 ans et plus).

* 1,7 million [1,3 million-2,1 millions] d'enfants (0-14 ans).

* 54 % de l'ensemble des PVVIH sont des femmes et des filles.

* 85 % [75-97 %] de toutes les PVVIH connaissaient leur statut sérologique.

* Environ 5,9 millions de personnes ne savaient pas qu'elles vivaient avec le VIH.

**❖ PVVIH ayant accès à un traitement antirétroviral**

* À la fin décembre 2021, 28,7 millions de personnes avaient accès au traitement ARV, soit une augmentation de 7,8 millions par rapport à 2010.

* En 2021, 75 % [66-85 %] de toutes les PVVIH avaient accès au traitement.

* 76 % [67-87 %] des adultes de 15 ans et plus vivant avec le VIH ont eu accès au traitement, tout comme 52 % [42-65 %] des enfants de 0-14 ans.

* 80 % [72-91 %] des femmes adultes de 15 ans et plus ont eu accès au traitement, cependant seulement 70 % [61-82 %] des hommes adultes de 15 ans et plus y avaient accès.

* 81 % [63-97 %] des femmes enceintes vivant avec le VIH avaient accès à des médicaments antirétroviraux pour prévenir la transmission du VIH à leurs bébés.

**❖ Nouvelles infections à VIH**

* Les nouvelles infections au VIH ont été réduites de 54 % depuis le pic de 1996.

* En 2021, environ 1,5 million [1,1 million-2 millions] de nouvelles infections, contre 3,2 millions [2,4 millions-4,3 millions] en 1996.

* Les femmes et les filles représentaient 49 % de toutes les nouvelles infections au VIH en 2021.
* Depuis 2010, les nouvelles infections au VIH ont diminué de 32 %, passant de 2,2 millions [1,7 million-2,9 millions] à 1,5 million [1,1 million-2 millions] en 2021.

* Depuis 2010, les nouvelles infections au VIH chez les enfants ont diminué de 52 %, passant de 320 000 [220 000-480 000] en 2010 à 160 000 [110 000-230 000] en 2021.

❖ Décès liés au sida

* Les décès liés au sida ont été réduits de 68 % depuis le pic de 2004 et de 52% depuis 2010.

* En 2021, environ 650 000 [510 000-860 000] personnes mourront de maladies liées au sida dans le monde, contre 2 millions [1,6 million-2,7 millions] de personnes en 2004 et 1,4 million [1,1 million-1,8 million] de personnes en 2010.

* La mortalité liée au sida a diminué de 57 % chez les femmes et les filles et de 47 % chez les hommes et les garçons depuis 2010.

❖ Populations clés

* En 2021, les populations clés (les travailleuses du sexe et leurs clients, les hommes gays et autres hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, les consommateurs de drogues injectables, les femmes transgenres) et leurs partenaires sexuels représentaient 70 % de toutes les nouvelles infections au VIH :

- 94 % des nouvelles infections au VIH en dehors de l'Afrique subsaharienne.

- 51 % des nouvelles infections au VIH en Afrique subsaharienne.

* Le risque de contracter le VIH est :

- 35 fois plus élevé chez les personnes qui s'injectent des drogues que chez les adultes qui ne s'injectent pas de drogues.

- 30 fois plus élevé pour les professionnelles du sexe que chez les autres femmes.

- 28 fois plus élevé chez les homosexuels et les autres hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes que chez les autres hommes.

- 14 fois plus élevé pour les femmes transgenres que chez les autres femmes.

❖ Les femmes

* Chaque semaine, environ 4 900 jeunes femmes âgées de 15 à 24 ans sont infectées par le VIH.

* En Afrique subsaharienne, six nouvelles infections au VIH sur sept chez les adolescents âgés de 15 à 19 ans concernent des filles. Les filles et les jeunes femmes âgées de 15 à 24 ans sont deux fois plus susceptibles de vivre avec le VIH que les jeunes hommes.

* En Afrique subsaharienne, les femmes et les filles représentaient 63 % de toutes les nouvelles infections au VIH en 2021.
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## L'objectif 90-90-90

* En 2021, 85 % [75-97 %] des personnes vivant avec le VIH connaissent leur statut sérologique.

* Parmi les personnes qui connaissaient leur statut, 88 % [78- >98 %] avaient accès à un traitement.

* Et parmi les personnes ayant accès au traitement, 92 % [81- >98 %] ont une charge virale indétectable.

* Sur l'ensemble des personnes vivant avec le VIH, 85 % [75-97 %] connaissaient leur statut, 75 % [66-85 %] avaient accès à un traitement et 68 % [60-78 %] avaient une charge virale indétectable.

## 2.2 Epidémiologie du VIH en Algérie

Le profil épidémiologique de l'infection VIH est toujours celui d'une épidémie de type peu active avec une faible prévalence dans la population générale -inférieure à 0.1% - mais concentrée dans certains groupes de population les plus exposés au risque comme les professionnelles du sexe (PS avec une prévalence de 5.1%), les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes (HSH avec une prévalence de 6.8%) et les consommateurs de drogues injectables (CDI avec une prévalence de 1.1 %) ; le sérotype majoritaire le VIH-1 ( > 99%) [1, 81, 82].

Selon les données de l'ONUSIDA en fin 2021 en Algérie :

* 21.000 [19.000-23.000] personnes vivaient avec le VIH dont 9300 femmes [8600-10.000] et 1400 enfants [1300-1500].

* 2000 [1700-2200] personnes sont devenues nouvellement infectées.

* Moins de 500 [<500 -<500] personnes sont décédées de maladies liées au sida.

* 17.000 personnes soit 82% [75-89%] avaient accès à la thérapie ARV.
# 3. Rappel Virologique

## 3.1 Taxonomie

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus à ARN appartenant au sous-groupe des lentivirus. Les lentivirus sont caractérisés par leur cytopathogénicité et leur faculté à produire des infections lentes. Deux types de VIH ont été identifiés à ce jour : le VIH-1 et le VIH-2.

- Le VIH-1 est subdivisé en 03 groupes M, N, O. Le groupe M (Major) compte 09 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K) à ce jour et 20 formes recombinantes circulantes. Les VIH-1 du groupe M sont responsables de la pandémie de SIDA.

En Algérie, le sous type B représente 50 % des isolats du nord du pays (60,4%) [83].

-Le VIH-2 est subdivisé en 07 sous-types (A à G). L'évolution naturelle de l'infection par le VIH-2 est plus lente que celle par le VIH-1 [84].

## 3.2 Structure du VIH-1 (Fig1)

Schématiquement, le VIH-1 se présente sous la forme de particule sphérique de 90 à 120 nm de diamètre comportant :

- **Une double couche** : lipidique externe, dérivée de la membrane de la cellule hôte. A l'intérieur de la couche lipidique, se trouvent la glycoprotéine de surface (gp120) et la protéine d'enveloppe (gp41), qui facilitent l'entrée du virus dans la cellule hôte.

- **La capside** : comporte les protéines p24, p17, p9 et p7. Dans cette capside se trouvent deux simples brins d'acide ribonucléique (ARN) identiques qui constituent le matériel génétique du virus.

- **La transcriptase inverse (TI)** : qui convertit l'ARN viral simple brin en acide désoxyribonucléique (ADN) double brin, lequel s'intégrera ensuite facilement aux cellules hôtes sous forme d'ADN proviral.

- **L'intégrase** : qui permet l'intégration de l'ADN nouvellement formé à l'ADN chromosomal de la cellule hôte.

- **La protéase** : qui sépare les protéines générées qui pourront alors être assemblées et utilisées pour la formation de nouveaux virions.

## 3.3 Cycle de réplication du VIH (fig2)

Pour pouvoir se répliquer, le virus VIH doit infecter une cellule hôte [85]. Les étapes de réplication du virus VIH sont communes à tous les rétrovirus. Leur connaissance est indispensable à la compréhension de la physiopathologie de l'infection VIH et à la recherche de molécules actives bloquant une ou plusieurs étapes de ce cycle [86, 87].
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Fig 1 :** schéma de la structure du VIH-1
gp : glycoprotéine, p : protéine, RNA : Ribonucleic Acid, CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité</figcaption></figure>

**3.3.1. Attachement : (fig3)**

Le virus utilise les Env (glycoprotéines d'enveloppe) comme une clef pour se fixer et s'introduire à l'intérieur des cellules-cibles. La gp120 fixe l'Ag CD4 sur une cellule-cible, cette liaison CD4-gp120 (de très haute affinité) entraîne un changement conformationnel de la gp120, qui permet à une région spécifique de cette protéine (la boucleV3) de se fixer à des co-récepteurs «Cysteine-Chemokine Receptor type 4 ou 5» (CXCR4 ou CCR5) à la surface de la membrane cellulaire, et sur la base de l'utilisation d'un co-récepteur plutôt qu'un autre, un virus est dit de tropisme R5 (CCR5) ou X4 (CXCR4) [88].

**3.3.2 Pénétration par fusion (fig 3)**

Cette interaction entre la gp120 et le corécepteur met en contact la gp41 du virus, qui contient un peptide de fusion (FP) hydrophobe et deux régions en hélice (HR1 et HR2) avec la membrane cellulaire. Une fois le FP inséré dans la membrane, les régions HR1 et HR2 changent de conformation et conduisent ainsi, à la formation d'une structure à six hélices. Cette structure crée un canal dans la membrane cellulaire permettant l'injection de la capside virale dans le cytosol et il en résulte une fusion entre l'enveloppe virale et la membrane de la cellule hôte [90].

**3.3.3 Réplication et décapsidation**

Une fois entré dans la cellule, l'ARN viral (encore associé à des protéines de capside) est converti en acide désoxyribonucléique (ADN) double brin par le complexe de rétrotranscription [91]. L'achèvement de la rétrotranscription conduit à la décapsidation et la formation du complexe de préintégration (PIC) avec des protéines (dont la Vpr). Le PIC se déplace sur les microtubules par glissement vers le noyau, pour enfin s'amarrer aux pores nucléaires où il est transloqué, grâce à l'interaction de la Vpr avec les protéines du pore nucléaire et par la suite intégré dans l'ADN chromosomique grâce à l'IN virale [92].
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 2 :** cycle replicatif du virus VIH</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Fig 3 :** Fixation et pénétration du VIH dans la cellule hôte [89].</figcaption></figure>

## 3.4 Cellules cibles du VIH

Bien qu'il puisse infecter la plupart des cellules humaines, le VIH est un virus lympho-Trophique qui se fixe préférentiellement sur les cellules présentant un récepteur CD4 [94]. Il existe deux types de cellules cibles :

- Les LT CD4+ dans lesquels le VIH se réplique rapidement,
- Les cellules présentatrices d'antigène (Ag) où le VIH se réplique peu, comme les cellules de la lignée monocytaire et macrophagique, ainsi que les cellules dendritiques [⁹⁵].

Les monocytes-macrophages jouent un rôle important dans la dissémination du virus au cerveau et à d'autres organes, puisque les monocytes possèdent la capacité de migrer dans les différents tissus et se différencient par la suite en macrophages tissulaires matures : les cellules microgliales dans le cerveau, les cellules de Langerhans de la peau, les cellules de Kupffer dans le foie, les macrophages alvéolaires dans les poumons ou muqueux dans l'intestin ou le vagin [⁹⁶]. Les cellules de Langerhans et les cellules dendritiques jouent un rôle crucial dans la transmission du virus au niveau des muqueuses génitales [⁹⁷]. Les cellules microgliales du cerveau sont relativement nombreuses et sont infectées précocement.

## 3.5 Le déficit immunitaire acquis

L'importante réplication virale estimée entre 1 et 10 milliards de particules/jour est responsable de la disparition progressive des lymphocytes T CD4 par différents mécanismes :

### ➤ Un mécanisme direct

Il s'agit d'un effet cytopathogène du VIH sur les lymphocytes T CD4. En effet, les lymphocytes T CD4 qui, une fois infectés, expriment à leur surface les antigènes du VIH, sont détruits par des lymphocytes cytotoxiques CD8 [⁹⁸].

### ➤ Des mécanismes indirects

Il s'agit soit :

* D'une perturbation de l'homéostasie lymphocytaire : les lymphocytes CD4 sont progressivement détruits et renouvelés rapidement dans un premier temps à hauteur environ de 5 milliards de cellules par jour. Secondairement, après quelque temps, la destruction des CD4 devient plus rapide sans qu'ils puissent être régénérés du fait de l'altération des organes lymphoïdes. C'est cette prolifération lymphocytaire qui perpétue l'infection virale dans l'organisme ;

* D'une destruction des lymphocytes CD4 par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques activées. La réponse immunitaire de l'hôte est apte, pendant une bonne période, à inhiber la réplication virale. Par la suite, l'effondrement de la réponse immune spécifique et l'apparition de mutants résistant s'échappant au système immunitaire font que la multiplication virale reprend activement. Sans traitement antirétroviral, la perte annuelle des lymphocytes CD4 varie de 50 à 70 cellules/mm³ en moyenne pour mener au stade de sida en 6 à 10 ans.
## 3.6 Modes de transmission du VIH

Le VIH a été isolé principalement dans le sang, le sperme et les sécrétions vaginales des personnes infectées, ainsi que dans le lait et les liquides pleural, amniotique, broncho-alvéolaire ou cérébrospinal. Il a aussi été retrouvé dans d'autres liquides biologiques que sont la salive, les larmes et les urines, mais en faible concentration et avec la présence de composants qui tendent à inactiver le virus. C'est pourquoi, les trois principaux modes de transmission du VIH sont les rapports sexuels, la transmission par le sang et la transmission de la mère à l'enfant (pendant la grossesse, au cours de l'accouchement ou lors de l'allaitement).

### 3.6.1 Transmission sexuelle

La transmission sexuelle de l'infection VIH se fait par l'intermédiaire des muqueuses buccale, génitale ou rectale, lorsqu'elles sont en contact avec des sécrétions sexuelles ou du sang contenant du virus. La muqueuse présente une certaine perméabilité vis-à-vis du VIH, et on peut retrouver des cellules infectées (cellules dendritiques) dans la sous-muqueuse après une exposition non traumatique de l'épithélium vaginal au VIH. La muqueuse rectale, de par son épithélium monocellulaire, est la plus susceptible à l'infection. La totalité des études publiées s'accordent sur le fait que les rapports ano-génitaux (sodomie) représentent un risque majeur de contamination. L'estimation du risque de transmission du VIH chez les HSH lors d'un rapport anal réceptif (pénétration par un partenaire séropositif) est comprise entre 0,65 % (0,15-1,53) et 1,43 % (0,48-2,85), qu'il y ait ou non éjaculation [99-100]. Lors d'un rapport anal insertif, l'estimation du risque est comprise entre 0,11 % (0,02-0,24) chez les hommes circoncis et 0,62% (0,07-68) chez les autres [99].

Le risque de transmission du VIH au cours d'un seul rapport vaginal est extrêmement faible comparé à d'autres IST, il est estimé à 0,1 % [101-102]. Selon le sexe du partenaire séropositif, les estimations sont de 0,15 % par acte dans le sens homme-femme et de 0,09 % dans le sens femme-homme [102]. Ces estimations reposent sur des études, maintenant anciennes, réalisées chez des couples séro-différents. Elles n'ont néanmoins jamais été remises en cause, mais ont été affinées notamment en fonction du stade de l'infection VIH et de la charge virale du partenaire [103].

Une seule étude a chiffré le taux de transmission au cours des rapports anaux chez les couples hétérosexuels, il pourrait être environ 50 fois supérieur à celui estimé pour un rapport vaginal [103]. Enfin, même si quelques cas de transmission par rapports oro-génitaux ont été décrits, les études de cohorte chez les couples hétérosexuels n'ont pas permis de chiffrer le risque lié à ces pratiques [104,105]. Chez les couples homosexuels, la quantification précise de ce risque est également difficile, compte tenu de la diversité des pratiques sexuelles engagées par un même individu et du faible risque de transmission du VIH lors de ces rapports. Cependant,
lors d'une fellation réceptive avec éjaculation du partenaire (de statut positif ou inconnu), le risque de transmission a été estimé à 0,04% (0,01-0,17) [106].

Certains facteurs augmentent le risque de transmission du VIH au cours d'un rapport sexuel, le plus important étant l'infectiosité du partenaire séropositif, et donc le niveau de charge virale dans les sécrétions génitales [107], qui est globalement assez bien corrélé avec la charge virale plasmatique. Du fait de l'importance de la virémie, la phase de primo-infection [108] et un stade avancé de la maladie sont des périodes à haute transmissibilité du VIH [109,110]. L'étude menée en Ouganda, à Rakai, entre 1994 et 1999, a permis de montrer que le risque de transmission du VIH était multiplié par 12 dans les 5 mois qui suivent la contamination par rapport à la phase chronique de la maladie (respectivement 0,82 % pour un rapport sexuel versus 0,07%) [109].

La présence de sang durant les rapports sexuels, en raison des règles de la femme ou de rapports traumatiques, constitue aussi un facteur augmentant le risque de contamination. Les infections ou les lésions génitales sont également des facteurs qui augmentent d'une part l'infectiosité du partenaire séropositif et d'autre part la susceptibilité de la personne exposée [110]. En effet, une infection ou lésion génitale chez le partenaire infecté, notamment chez l'homme, augmente la quantité de virus dans les sécrétions génitales et donc son infectiosité. La susceptibilité au VIH de la personne exposée augmente en cas d'IST, par divers mécanismes que sont la présence d'ulcères génitaux (chancre mou, syphilis, herpès), l'inflammation locale (par le recrutement de cellules réceptrices) ou l'augmentation du pH des sécrétions vaginales (gonorrhée, chlamydiose, trichomonase ou infections vaginales bactériennes).

### 3.6.2. Transmission par voie sanguine :

La transmission par voie sanguine concerne principalement trois groupes de population : les UDI, les hémophiles, les transfusés, et plus rarement les professionnels de santé en milieu de soins et laboratoires, victimes d'accidents exposant au sang (AES). Quelques transmissions nosocomiales survenues chez des patients lors de soins ont aussi été décrites, liées à la séropositivité d'un patient pris en charge de façon concomitante ou éventuellement à celle d'un soignant [111, 112]. Enfin, quelques cas anecdotiques ont été publiés suite à des contacts sanguins lors de bagarres ou de sports violents notamment, ou suite à l'utilisation d'aiguilles souillées ou de morsures profondes avec saignement [113].

#### 3.6.2.1 Transmission par usage de drogues injectables

Les pratiques de partage du matériel d'injection entre les UD peuvent conduire à la transmission de l'infection à VIH. Les pratiques à haut risque de contamination sont le partage de la seringue et/ou de l'aiguille et le partage de la
préparation (drogue). Le risque de contamination a été évalué dans une seule étude à 0,67%, en cas de partage de la seringue et/ou de l'aiguille [114]. Les pratiques à risque intermédiaire sont l'utilisation du reste du matériel d'injection, alors qu'il a déjà été utilisé par d'autres UD (récipient ou cuillère, eau de rinçage ou de dilution, filtre ou coton). Un certain nombre de facteurs, liés à la pratique de l'injection ou aux caractéristiques de l'usager, peuvent augmenter ou diminuer le risque de transmission du VIH.

### 3.6.2.2 Transmission par les produits sanguins

En France, la contamination des hémophiles a été liée à l'utilisation de facteurs de coagulation, produits extraits du sang et préparés, depuis le début des années 1980, à partir de pools de milliers de dons de sang. Les techniques d'inactivation virale applicables à ces produits, depuis la fin 1985, ont aboli tout risque de contamination. La mise en place, en août 1985, du dépistage obligatoire des anticorps anti-VIH pour tout don de sang a considérablement diminué le risque de contamination lors de la transfusion des autres produits sanguins [115]. Depuis 1985, la sécurité virale des produits sanguins labiles n'a cessé de s'améliorer, notamment grâce à l'amélioration de la sélection des donneurs, d'une meilleure sensibilité des tests sérologiques, et de la mise en place du dépistage génomique viral (DGV) du VIH sur les dons de sang en juillet 2001.

### 3.6.2.3. Transmission dans le cadre professionnel

Les accidents d'exposition au sang (AES), liés à des blessures percutanées (piqûres ou coupures) ou à des contacts cutanéo-muqueux (projection de sang sur une peau lésée ou dans les yeux par exemple) sont des accidents de travail relativement fréquents chez les personnels de santé, dont l'incidence a néanmoins fortement diminué dans les années 1990 grâce aux efforts de prévention. Ces AES exposent les soignants à un risque de contamination virale, notamment par le VIH, mais aussi par le VHC et éventuellement le VHB (chez les non-répondeurs ou les non-vaccinés). Les études de cohortes menées auprès des personnels de santé victimes d'AES ont permis d'estimer le risque de transmission du VIH après exposition percutanée à 0,32 % [116]. Le risque après exposition cutanéomuqueuse serait environ dix fois plus faible, de 0,03 %.

### 3.6.3 Transmission verticale de la mère a l'enfant

Cette transmission peut survenir à des moments différents, soit in utero dans les semaines précédant l'accouchement dans 1/3 des cas, soit au moment de l'accouchement sans 2/3 des cas, ou pendant l'allaitement [117, 118]. A noter que le virus peut se transmettre sous forme de particules virales libres, et aussi sous formes de cellules infectées, qu'il s'agisse de transmission à partir du sang lors des échanges sanguins fœto-maternels en fin de grossesse, au cours de l'accouchement ou à partir du lait maternel [119]
## 3.7 Histoire naturelle de l'infection par le VIH

L'histoire naturelle désigne l'ordre habituel et prévisible dans lequel se déroulent
Les manifestations cliniques et biologiques de l'infection par le VIH en l'absence de
traitement antirétroviral. Cette évolution spontanée de l'infection par le VIH peut être
divisée en trois phases (Fig 4).

### 3.7.1 La phase aigüe ou de primo-infection [120,121]

Le délai moyen entre la contamination et les premiers symptômes est de 15 à 31 jours (avec des extrêmes de 3 à 180 jours). La durée des symptômes de la primo-infection est de 14-21 jours, mais les valeurs extrêmes varient de 2 à 75 jours. Les manifestations cliniques sont peu spécifiques et apparaissent dans 45 à 85 % des cas (Cette fréquence varie selon le mode de contamination, la fréquence d'exposition, l'importance de l'inoculum et selon la méthodologie des études rapportées dans la littérature) et réalisent un syndrome pseudo grippal. Des signes cutanéomuqueux, ganglionnaires, digestifs et neurologiques peuvent accompagner ce syndrome.

Le diagnostic positif de la primo-infection repose essentiellement sur la biologie.
Trois marqueurs virologiques plasmatiques peuvent être utilisés pour orienter ou
affirmer le diagnostic de primo-infection. Il s'agit par ordre chronologique
d'apparition de :

- L'ARN-VIH : c'est le marqueur le plus précocement détectable. Il apparaît dès le 10ème jour après la contamination.

- L'antigène p24 : il est détectable environ 15 jours après la contamination et persiste 1 à 2 semaines avant de disparaître.

- Les anticorps anti-VIH : ils deviennent détectables par les tests ELISA en moyenne 22 à 26 jours après le comptage.

### 3.7.2 La phase chronique asymptomatique [122]

Cette phase est silencieuse sur le plan clinique. Elle dure plusieurs années et est caractérisée par sa latence clinique mais pas virologique. Cliniquement, un syndrome de lymphadénopathie généralisée peut être noté.

A la biologie, on note une sérologie VIH positive, une baisse du taux d'anticorps dirigés contre l'antigène p24, une lymphopénie T CD4. On estime en moyenne la perte de lymphocytes entre 60 à 80 cellules/ml et par an.

### 3.7.3 La phase finale ou phase SIDA [122]

Cette phase est symptomatique et dure de quelques mois à peu d'années. Elle correspond à la phase de grande déplétion immunitaire exposant ainsi à la survenue des affections opportunistes. La figure 4 présente la chronologie de survenue de certaines affections opportunistes en fonction de l'évolution de l'infection par le VIH.
## Évolution naturelle

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Fig 4 : Evolution naturelle de l'infection par le VIH [123]</figcaption></figure>

### 3.8 Classification de l'infection à VIH

En 1993, les centres de contrôle des maladies infectieuses (Centers ForDiseases Control pour les anglo-saxons) ont proposé une classification de l'infection par le VIH en trois stades de sévérité croissante. Cette classification est basée sur des paramètres cliniques et sur la numération des lymphocytes TCD4.

En 2000, l'OMS a proposé une autre classification (modifiée en 2007) selon 4 stades. Celle-ci n'intègre pas le taux de lymphocytes T CD4 et est actuellement la plus utilisée dans les pays en développement [124].

La classification de l'OMS de l'infection par le VIH pour les adultes et adolescents ≥ 15 ans (révision 2007) voir annexe 1.
## 3.9 Diagnostic de l'infection par le VIH

Le diagnostic biologique du VIH repose sur des méthodes :

### 3.9.1 Méthodes indirectes de détection des anticorps anti-VIH

Le diagnostic sérologique de l'infection VIH qui repose sur la détection des anti-corps anti-VIH dans le sérum reste, dans la majorité des cas, la méthode diagnostique la plus accessible et la plus utilisée dans le monde [125].

#### La méthode immuno-enzymatique (ELISA)

La détection des anticorps anti VIH repose sur la réaction et la visualisation d'une réaction antigène-anticorps entre les anticorps sériques du sujet infecté et des antigènes viraux produits en laboratoire. Les méthodes de référence pour la visualisation de la réaction antigène-anticorps sont actuellement les méthodes immuno-enzymatiques de type enzyme-linked immuno-sorbentassay (ELISA). Globalement, les tests homologués actuellement sont très sensibles et spécifiques.

En fonction des composants antigéniques utilisés et des particularités techniques de la réaction, on distingue différentes générations de tests ELISA selon la date de leur mise sur le marché :

* Les tests sérologiques de première et deuxième génération : ces tests ne sont plus utilisés car ne permettent de mettre en évidence que des anticorps de type Ig G.

* Les tests sérologiques de troisième génération : ces tests, très largement employés[126], détectent toutes les classes d'anticorps y compris les IgM. La mise au point de protéines recombinantes ou synthétiques en lieu et place d'antigènes ont nettement, amélioré leur sensibilité et spécificité. De ce fait, ils permettent de détecter une primo-infection en moyenne 22 jours après le comptage.

* Les tests de quatrième génération dits « combinés », qui sont les derniers nés des tests Elisa, détectent simultanément les anticorps anti-VIH-1/2 de type IgM et IgG ainsi que l'Ag p24, ce qui permet le dépistage précoce des primo-infections.

Tout test positif en ELISA doit être adressé au Laboratoire National de Référence pour l'infection à VIH (LNR) pour confirmation.

#### Les Tests Rapides d'Orientation Diagnostique ou TROD

Les TROD permettent la détection des anticorps anti-VIH en trente (30) minutes environ par lecture à l'œil nu. Cependant, ils n'offrent pas le même niveau de sensibilité que les tests de troisième et quatrième générations dans la primo-infection. Ils sont surtout employés dans les situations d'urgence :

* Accident d'Exposition à un Liquide Biologique (AELB) contaminé : le TROD est proposé à la personne source ;
* Femme enceinte dont le statut sérologique est inconnu ou ayant été exposée à un risque de contamination par le VIH ;

* Pathologie aiguë évocatrice.

* Le dépistage généralisé à la population ou population clé.

Quel que soit le résultat, tout TROD doit être confirmé par un test ELISA de quatrième génération.

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

## Les tests de confirmation sérologique

La technique de référence est le Western Blot (WB) ou Immuno-Blot. Le WB est une technique de transfert sur nitrocellulose de protéines d'un lysat viral VIH-1 ou VIH-2 après leur migration électrophorétique en gel de polyacrylamide. Les différentes protéines constituantes du virus vont être reconnues par les anticorps spécifiques présents dans le sérum et former des bandes révélées par une réaction immuno-enzymatique sous la forme d'une bande colorée.

* Un résultat est négatif lorsqu'aucune bande ne correspond à une protéine virale.

* Un sérum riche en anticorps anti-VIH-1, tels ceux des témoins positifs, donne en revanche de nombreuses bandes. Selon l'OMS, un sérum est considéré positif s'il présente au moins: deux (02) anticorps dirigés contre des glycoprotéines d'enveloppe codées par le gène env. (gp 160, gp120, gp41) pour le VIH-1 et (gp300, gp140, gp 125, gp80 et gp36) pour le VIH-2 associés à Un (01) anticorps dirigé contre une protéine interne du virus (protéines de core codées par le gène gag p55, p24, p17) ou une protéine enzymatique par le gène pol p66, p51, p31.

* Un WB qui ne présente pas ces critères est dit indéterminé.

## Stratégie diagnostique de l'infection à VIH en Algérie [64]

Elle consiste à réaliser :

* Un test ELISA sur un premier prélèvement sanguin si le résultat est négatif, la personne est déclarée séronégative pour le VIH ;

* Un deuxième test ELISA sur un deuxième prélèvement sanguin si le résultat du premier test Elisa est positif : Si le résultat est positif, la personne est déclarée positive pour le VIH.

* Une confirmation par la technique de référence du WB sur un troisième prélèvement sanguin si le résultat du deuxième test Elisa est négatif : Si le résultat est positif, la personne est déclarée séropositive pour le VIH, et si le résultat est négatif, la personne est déclarée séronégative pour le VIH.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Fig 5 : Cinétique d'apparition des marqueurs viraux de l'infection [127].</figcaption></figure>

### 3.9.2 Méthodes de détection directe du VIH

#### ➤ Détection de l'antigène p24

L'antigène p24 est habituellement détectable deux semaines après la contamination (figure 5) mais sa présence dans le sang n'est que transitoire. Sa recherche peut être réalisée par ELISA ou par immuno-capture, une technique cependant peu sensible. Avec les tests sérologiques combinés, les fractions d'antigènes sont détectées en même temps que les anticorps anti-p24.

#### ➤ Détection de l'ADN et de l'ARN viraux

L'amplification génique ou la Polymérase Chain Réaction (PCR) est employée pour la détection de l'ADN proviral ou de l'ARN génomique contenu dans les particules virales.

##### ▪ La mesure de la charge virale plasmatique « CVP »

Le terme de « charge virale » ou quantification de l'ARN-VIH plasmatique est directement corrélé au nombre de particules virales circulantes dans le plasma sanguin. Elle reflète essentiellement la réplication active du virus dans l'organisme et est exprimée en copies/ml ou sous forme logarithmique décimale. La quantification peut porter sur le virus libre dans le plasma.

##### ▪ La mesure de l'ADN pro-viral

Il s'agit de la quantification du virus intégré dans les cellules sanguines mononuclées par la mesure de l'ADN proviral intégré.
La mesure directe par RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymérase Chain Réaction) de l'ARN viral dans le plasma mesure la CVP alors que celle de l'ADN viral évalue le réservoir viral. La CVP est utilisée dans le suivi des PvVIH traitées ou non, en cas de suspicion de Primo-infection puisque l'ARN viral est le marqueur le plus précoce, apparaissant en général 10 jours, après le comptage. La recherche de l'ARN viral ou de l'ADN viral permet, par ailleurs, le diagnostic précoce du nouveau-né de mère séropositive.

## ➤ Isolement du virus dans les cultures cellulaires

C'est une technique fastidieuse et coûteuse réservée aux laboratoires hautement sécurisés P3 qui n'a pas sa place en pratique courante dans le diagnostic de l'infection à VIH [127,128] mais qui pourrait être intéressante en cas de virus variant non reconnus par les techniques moléculaires.

L'isolement du virus peut être réalisé in vitro, par co-culture de cellules mononuclées du patient suspect d'infection ou de cellules mononuclées provenant d'un sujet sain. La multiplication virale est détectée par la mise en évidence, au bout de 10 à 30 jours, d'une activité « reverse transcriptase » ou par la présence d'Ag p24 dans le surnageant de culture.

## 3.10 Tests de résistance aux antirétroviraux

La résistance préexiste à tout traitement ARV pour la simple raison que la TI est une enzyme peu fiable qui commet systématiquement des erreurs quand elle recopie l'ARN viral en ADN viral lors de la rétro-transcription. Par le fait du hasard, il est possible dans certains cas que des mutations surviennent sur un endroit du génome viral, qui code pour la TI dont la modification fait émerger une résistance aux médicaments ARV.

La résistance aux INTI est due à deux mécanismes :

* Soit par une diminution d'incorporation : l'enzyme TI modifiée présente moins d'affinité pour les INTI ;

* Soit par excision : la TI détache l'inhibiteur nucléosidique de la chaine d'ADN viral pour recommencer son travail d'élongation.

Le mécanisme de résistance est classique pour les INN, les INI et les IP par blocage de l'enzyme. Les tests classiques de résistance sont les tests phénotypiques, c'est une technique très lourde qui nécessite des laboratoires sécurisés au moins P3 car il s'agit de mettre en culture des rétrovirus ; c'est aussi une technique non reproductible et difficile à mettre en place en pratique routinière. Ce qui est fait, en revanche, ce sont des tests génotypiques qui sont beaucoup plus simples à réaliser.
Après extraction de l'ARN viral à partir du plasma, on va faire une étape de retranscription puis une PCR pour amplifier le produit transcrit qu'on va mettre dans un séquenceur d'intérêt avec des amorces spécifiques. Une fois les séquences obtenues, elles sont comparées à des séquences de référence qui seront soumises à des algorithmes d'interprétation pour le rendu des résultats.

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

## Barrière génétique à la résistance :

C'est le nombre de mutations nécessaires pour que le virus devienne résistant aux médicaments ARV.

* Les INN ont une barrière génétique faible contre la résistance car une seule mutation suffit pour que le virus devienne résistant ;

* Les IN ont une barrière génétique intermédiaire à la résistance car il faut 2 à 3 mutations pour que le virus devienne résistant ;

* Les IP ont une barrière génétique élevée à la résistance car il faut 4-5-6mutations pour que le virus devienne résistant.

La résistance est liée à la sélection de virus comportant des mutations dans les gènes cibles des ARV lorsque la réplication virale persiste sous traitement ARV. Les mutations diminuent la sensibilité thérapeutique des ARV.

La sélection de mutations de résistance dépend à la fois de la puissance virologique et de la barrière génétique du virus vis-à-vis des différents ARV.

L'étude de la résistance des ARV est réalisée par amplification génique des régions cibles du traitement ARV (transcriptase inverse, protéase, intégrase) suivie par la détermination de la séquence nucléotidique dans le but de mettre en évidence des mutations responsables d'une diminution de la sensibilité aux molécules antirétrovirales.

Actuellement, bon nombre d'experts recommandent les tests génotypiques de résistance dès le diagnostic de l'infection par le VIH et évidemment en cas d'échappement thérapeutique pour guider le choix des ARV.

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

## Tests de tropisme CCR5

Les souches de VIH peuvent utiliser comme corécepteur soit la molécule CCR5 (souches dites à tropisme R5) ou la molécule CXCR4 (souches dites à tropisme X4), soit indifféremment l'une ou l'autre de ces molécules (souches dites à tropisme double X4R5). Avant d'utiliser un traitement par inhibiteur du corécepteur CCR5, il est donc nécessaire de déterminer le tropisme viral pour garantir son efficacité.
# CHAPITRE 2

## LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL ET
### MECANISMES D'ACTION
# 1. Antirétroviraux et mécanisme d'action

Les ARV ont profondément changé le cours de l'infection par le VIH notamment depuis l'avènement des trithérapies en 1996 qui ont transformé le pronostic d'une maladie constamment mortelle en une maladie chronique qu'on stabilise sous traitement [129]. Les médicaments vont avoir pour but de bloquer le cycle viral à différentes étapes (figure 6). On dispose actuellement de six classes d'antirétroviraux définies par leur mécanisme d'action :

* Soit blocage d'un récepteur du VIH, ce sont les inhibiteurs d'entrée.

* Soit inhibition d'une enzyme virale, ce sont les inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d'intégrase et les inhibiteurs de protéases (figure 6).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Fig 6 :** Schéma des sites d'action des antirétroviraux [130].</figcaption></figure>
## 1.1. Les inhibiteurs d'entrée du virus VIH

Les inhibiteurs d'entrée empêchent l'entrée du virus dans les cellules cibles de l'infection. Actuellement deux molécules seulement sont utilisées :

### 1.1.1. Les inhibiteurs de fusion (IF)

La glycoprotéine d'enveloppe est composée de 2 dimères en miroir l'un de l'autre HR1 et HR2 qui vont se rapprocher l'un de l'autre, se coller et permettre la fusion des 2 membranes virale et cellulaire.

### 1.1.2. Les inhibiteurs de CCR5

Comme il a été dit précédemment, le VIH a un tropisme cellulaire pour les cellules qui expriment CCR5 ou CXCR4 ou indifféremment l'un ou l'autre d'où l'importance au préalable de s'assurer que le virus VIH utilise le corécepteur CCR5 avant de prescrire un inhibiteur de CCR5. Il faut, pour cela, séquencer le gène de l'enveloppe du VIH et, en fonction de la séquence on va prédire si la séquence va coder pour tel Acide Aminé(AA) et qu'ils reconnaissent CCR5 ou plutôt CXCR4.

Le maraviroc (MVC) est le premier de cette famille mis sur le marché en 2007[131]. Cette molécule n'est active que sur les souches virales qui vont utiliser le corécepteur CCR5 [132]. On va s'aider, pour ce faire, d'algorithmes de prédiction du tropisme génotypique. Le MVC va venir se fixer sur la région transmembranaire du corécepteur CCR5 pour modifier sa conformation tridimensionnelle. Les sites de liaison avec la glycoprotéine virale sont alors masqués et le virus ne peut plus ainsi reconnaitre le corécepteur. Le site est alors bloqué d'où l'appellation d'inhibiteur d'entrée du virus VIH dans la cellule hôte.

## 1.2. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI)

Ce sont les ARV les plus classiques. Ils agissent au niveau d'une étape essentielle du cycle de réplication virale. Ils empêchent la synthèse d'ADN à partir de l'ARN viral, en bloquant l'action de la transcriptase inverse. On distingue 2 classes complètement distinctes qui toutes 2 vont avoir la même cible : la transcriptase inverse (TI) avec des mécanismes d'action totalement différents [133]

### 1.2.1. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Les INTI sont la première classe d'ARV mise sur le marché. Ils sont moyennement puissants, pourvus d'une barrière génétique intermédiaire et sont actifs sur le VIH1 et leVIH2. Ils représentent la base du traitement ARV. Ce sont des analogues des nucléosides naturels. L'AZT, le premier découvert, est un analogue de la thymidine, la didanosine (ddI) est un analogue de l'adénine, la zalcitabine (ddC) est un analogue de la cytidine.
Les INTI sont des pro drogues qui agissent après avoir été bi ou tri phosphorylés par
des kinases cellulaires. Les INTI vont entrer ensuite en compétition avec les
nucléotides naturels. Ces médicaments une fois incorporés par la transcriptase
inverse (TI) agissent comme des terminateurs de chaine avec impossibilité de
raccrocher un autre nucléotide derrière. L'enzyme TI fonctionne, mais son produit
est défectueux fait de brins d'ADN tronqués et inactifs. Actuellement, cinq INTI sont
disponibles (la Zidovudine, la Lamivudine, l'Abacavir, l'Emtricitabine, le Le
tenofovir disoproxil-fumarate) [131].

1.2.1.1. Les analogues nucléosidiques de la thymidine

* La zidovudine (AZT ou ZDV) est encore très largement utilisée dans les pays à ressources limitées en raison de son cout modéré mais tend à être supplanté par d'autres INTI de moindre toxicité mitochondriale dans les pays riches. Cette molécule, qui peut entrainer une anémie grave, diffuse bien à travers la barrière hémato-encéphalique avec un score de Charter maximal à 4.

* La stavudine (d4T) est aujourd'hui mondialement abandonnée du fait de sa toxicité mitochondriale responsable de neuropathies périphériques, de pancréatites, de cytolyse hépatique et de lipoatrophies.

1.2.1.2. Les analogues nucléosidiques de la cytidine

Ces molécules ont une barrière génétique très faible

* La lamivudine (3TC) est active à la fois sur le VIH-1, leVIH-2 et le VHB ce qui en fait un des traitements de la coïnfection VIH-VHB. Elle est très largement utilisée en association avec l'AZT ou l'ABC. Elle diffuse mal à travers la barrière hémato encéphalique avec un score de charter à 2. Son élimination est rénale sous forme active et, sa posologie est fonction de la clearance à la créatinine sanguine. Sa longue demi-vie permet une prise unique journalière.

* L'emtricitabine (FTC) se distingue du 3TC par la présence d'une molécule de fluor. Elle est aussi active sur le VHB. Elle est souvent utilisée sous forme combinée TDF/FTC ou TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/rilpivirine. Comme la lamivudine, le FTC a une élimination rénale, une longue demi-vie et une bonne diffusion hémato encéphalique avec un score de Charter à 3 (annexe 2).

1.2.1.3. Les analogues nucléosidiques de l'adénosine et de la guanosine

* La didanosine (ddI) est un analogue nucléosidique de l'adénosine actif sur le VIH-1 et le VIH-2. Elle n'est plus utilisée dans de nombreux pays du fait de sa toxicité mitochondriale dont notamment les pancréatites pouvant être fatales, les neuropathies périphériques et les troubles digestifs. Sa demi-vie est longue
permet une mono prise journalière mais à jeun parce que les aliments diminuent sa biodisponibilité.

* **L'abacavir (ABC)** est un analogue nucléosidique de la didéoxyguanosine, actif sur le VIH-1 et le VIH-2, indiqué dans le traitement de première ligne pour des PVIH naïfs dont la charge virale est < 100 000 cop/ml. Sa longue demi-vie permet une prise unique journalière. Il est crédité d'une bonne diffusion hémato encéphalique avec un score de Charter évalué à 3. Il est métabolisé essentiellement au niveau hépatique.

#### 1.2.1.4. Les analogues nucléotidiques de l'adénosine monophosphate

Le tenofovir disoproxil-fumarate (TDF) est un analogue nucléotidique actif à la fois sur le VIH1, le VIH2 et le virus de l'hépatite B (VHB). Il représente un INTI de choix dans le traitement ARV de 1ère ligne notamment en cas de coïnfection VIH-VHB [134].

Le ténofovir alafénamide (TAF) a des propriétés pharmacocinétiques plus avantageuses que celles du TDF, avec une affinité élevée pour les cellules mononucléées du sang périphérique [135] et la possibilité d'atteindre une concentration intracellulaire supérieure au sein de ces dernières avec une concentration sérique inférieure de 90 % à celle requise pour le TDF.

### 1.3. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Les INNTI sont des ARV globalement bien tolérés et actifs uniquement sur les souches de VIH-1. Ils présentent une barrière génétique faible puisqu'une seule mutation leur confère une résistance de haut niveau. Leur pharmacocinétique se caractérise par une longue demi-vie et un métabolisme important par le cytochrome CYP3A, voie de métabolisme de nombreux autres médicaments. Inducteurs enzymatiques, les INNTI nécessitent une vigilance accrue lors des co-médications. Les INNTI bloquent la TI en se fixant dans son site actif et ainsi empêchent l'élongation de la chaine d'ADN viral lors de la rétro transcription.

#### 1.3.1. Les INNTI de 1ère génération

* **L'efavirenz (EFV)** est l'INNTI le plus utilisé dans le monde en initiation de traitement. Sa longue demi-vie autorise une prise unique quotidienne. Par ailleurs, l'EFV entraine des troubles de la série neuropsychique (vertiges, rêves désagréables...) généralement passagers.

* **la névirapine (NVP)** a été préconisée chez les femmes en âge de procréer en raison du risque de tératogénicité soulevé par l'EFV. La NVP diffuse bien à travers la barrière hémato encéphalique avec un score de Charter à 4 et son profil lipidique est l'un des meilleurs parmi les ARV disponibles. Par contre, des effets secondaires cutanés graves comme le syndrome de Lyell peuvent survenir au cours du premier mois de mise sous traitement.
### 1.3.2. Les INNTI de 2ème génération

* **L'etravirine (ETV)** a montré qu'elle conserve une activité antirétrovirale sur des virus ayant acquis des mutations de résistance à l'efavirenz ou à la névirapine. Son avantage principal est aussi une meilleure tolérance que l'efavirenz et la névirapine avec en particulier l'absence de troubles neurologiques.

* **La rilpivirine (RPV)** est utilisée sous forme combinée en association avec l'emtricitabine et le tenofovir en un comprimé unique journalier chez des PVIH avec une CVP < 100 000 cop/ml.

* **La doravirine** est un nouvel INNTI, elle est active contre les mutations de résistance communes aux INNTI (K103N, Y181C, G190A, E138K). elle possède une bonne diffusion dans le LCR, les sécrétions cervico-vaginales et le liquide séminal. Elle peut être prise une fois par jour, avec ou sans alimentation.

## 1.4. Les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

L'apparition de cette nouvelle classe d'ARV, en 1995, a constitué un élément majeur, dans le développement de HAART. Les IP bloquent la maturation des particules virales et conduisent à la production de virions incapables d'infecter de nouvelles cellules et donc à l'interruption du cycle viral.

Les IP sont des ARV très puissants qui réduisent la CVP de 2 à 5 log10 copies/ml. Actifs sur le VIH-1 et le VIH-2, leur biodisponibilité est quasi nulle ce qui nécessite plusieurs prises journalières. Pour améliorer leur pharmacocinétique, les IP doivent toujours être prescrits avec une molécule booster le ritonavir (RTV), à la dose de 100 mg, pour augmenter leur demi-vie. Les IP, en plus de leur capacité antivirale, sont des inhibiteurs très puissants des cytochromes hépatiques p450 et par conséquent un risque d'interactions médicamenteuses à prendre toujours en considération. De surcroit, les IP sont caractérisés par une barrière génétique élevée et une bonne diffusion hémato-encéphalique avec un score de Charter à 3 (annexe 2). Il existe un certain degré de résistance croisée entre les différentes anti-protéases d'autant plus large que le nombre de mutations accumulées est important.

Les IP actuellement disponibles pour le traitement de l'infection par le VIH sont:

Parmi les IP dites de première génération

* **L'indinavir (IDV)** est une IP, très puissante la moins liée aux protéines ce qui lui permet d'avoir une bonne diffusion hémato-encéphalique. L'IDV a été utilisé pendant plusieurs années avec ou sans RTV. Il n'est plus aujourd'hui utilisé en raison notamment de sa toxicité.
* Le ritonavir (RTV) est utilisé à faible dose pour potentialiser l'action des autres IP (molécule booster).

* Le nelfinavir (NFV) a été largement utilisé sans être boosté avec notamment un bon profil de tolérance. Cependant, sa demi-vie très courte, nécessite de nombreuses prises de plusieurs comprimés par jour. Cette molécule n'est plus produite aujourd'hui.

* Le saquinavir (SQV) est actuellement de moins en moins utilisé malgré un bon profil métabolique et un coût relativement modéré.

* Le lopinavir/ritonavir (LPV/r) demeure l'IP la plus administrée dans le monde notamment dans les pays d'Afrique. Son intérêt est d'être associé au RTV dans un même comprimé.

Parmi les IP dites de deuxième génération :

* L'atazanavir (ATV) est une IP des plus utilisés compte tenu de son efficacité, de sa prise unique journalière boostée par le RTV et de son bon profil métabolique.

* Le fosamprenavir (FPV) est une IP d'efficacité et de tolérance comparables au

* Lopinavir, Il est très peu utilisé aujourd'hui.

* tipranavir

* Letipranavir (TPV) est une IP non peptidique très peu prescrite.

* Le darunavir (DRV) est la dernière-née de cette classe thérapeutique. C'est une molécule non peptidique conçue pour augmenter encore la barrière génétique. Sa biodisponibilité en plus du boost est majorée de 30% en cas d'administration au cours d'un repas [131].

## 1.5. Les inhibiteurs de l'intégrase (INI)

Les INI sont une nouvelle classe d'ARV qui agit sur l'enzyme intégrase, laquelle permet l'intégration du double brin d'ADN viral dans le génome cellulaire, en bloquant son site actif. Ce sont des ARV puissants de l'ordre de 1,5 à 2 log10 cop/ml, bien tolérés notamment au plan métabolique mais qui ont, par contre, une barrière génétique faible comparée aux IP.

Le raltégravir (RAL) est le premier INI mis sur le marché. Il est actif à la fois sur le VIH-1, le VIH-2 et sur les souches résistantes aux autres classes thérapeutiques d'ARV (INNTI, IP). Une résistance croisée avec les INTI est décrite.

* L'elvitégravir offre l'avantage d'une seule prise quotidienne et possède un profil de résistance similaire à celui du raltégravir.
* Le **dolutegravir** dits INI de deuxième génération, offre une meilleure tolérance, moins de réactions indésirables aux médicaments, moins d'interactions médicamenteuses et une plus grande barrière génétique à la résistance.

* Le **cabotégravir**, nouveau INI, associé à la rilpivirine, chez les patients indétectables et sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois et sans antécédents d'échec virologique ou résistance, permet une seule prise mensuelle en injection intramusculaire à libération prolongée grâce à l'allongemet de la demi-vie ce qui simplifie le traitement. Sa barrière génétique semble intermédiaire et sa tolérance est bonne.

* Le **bictégravir**, nouveau INI, commme le dolutégravir possède une barrière génétique plus élevée que les INI de première génération il offre également l'avantage d'une seule prise quotidienne. Sa tolérance est bonne.

## 2. Les combinaisons antirétrovirales fixes

Elles ont été conçues et souvent développées pour améliorer l'observance. Il peut s'agir d'une :

### 2.1. Association de 02 molécules

* Zidovudine 300 mg + lamivudine 150 mg, la première combinaison mise sur le marché en 1998

* Abacavir 600 mg + lamivudine 300 mg

* Emtricitabine 200 mg + tenofovir disoproxil 245 mg

* Lopinavir 200 mg + ritonavir 50 mg.

* Lamivudine 300mg+ dolutégravir 50mg

* Dolutégravir 50mg+ rilpivirine 25mg.

* Cabotégravir 30mg + rilpivirine 25 mg.

### 2.2. Association de 03 molécules antirétrovirales

* **abacavir 600mg+ lamivudine 300mg+ zidovudine 600mg**: cette association de trois IN, la première trithérapie fixe à avoir eu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2000, n'est plus utilisée aujourd'hui en raison de sa faible puissance qui l'expose à un risque élevé de résistance.

* **Efavirenz 600mg+ emtricitabine 200mg+ tenofovir disoproxil 245mg**: cette association est encore largement prescrite. Actuellement, du fait de la tendance à utiliser de moins en moins l'EFV, son avenir risque d'être hypothéqué.

* **Rilpivirine 25mg+ emtricitabine 200mg + tenofovir disoproxil 245mg**: cette association récent semble séduisante par son profil de tolérance.

* Abacavir 600mg+ lamivudine 300mg+ dolutégravir 50mg.
* Emtricitabine 200mg+ ténofovir alafénamide 25mg+ bictégravir 50mg

* Lamivudine 300mg+ ténofovir disoproxil 245mg+ doravirine 100mg

* Emtricitabine 200mg + ténofovir alafénamide 10mg + elvitégravir 150 mg + cobicistat, (le cobicistat n'a pas d'action antivirale mais permet de ralentir l'élimination de l'elvitégravir).

### 3. Interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses possibles doivent être prises en compte lors de la sélection d'un traitement antirétroviral (ARV) tableau 1

Les inhibiteurs de la protéase sont métabolisés dans le foie par les isoenzymes CYP3A; par conséquent, leur métabolisme peut être altéré par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4. La plupart des inhibiteurs de la protéase ainsi que le nouveau booster le cobicistat inhibent les cytochromes.

Le boost pharmacologique par le RTV et le cobicistat a fait tout le succès de la famille des IP en apportant une pharmacocinétique plus confortable pour ces molécules à demi-vie courte en permettant des prises mono ou biquotidiennes dont l'importance pour l'adhérence a été démontrée mais le corolaire de ceboost se paye par un potentiel d'interactions médicamenteuses significatives puisque ce boost n'est qu'en définitive qu'une interaction médicamenteuse contrôlée. Les IP boostés ou non ont été associés à des perturbations lipidiques en particulier une élévation du cholestérol total et du LDLc et un risque majoré de pathologies cardiovasculaires et coronariennes indépendamment de ces perturbations lipidiques. La liste des statines qui peuvent avoir des interactions significatives avec les IP est vaste. La fluvastatine est la seule statine avec la pitavastatine (non disponible) à ne pas présenter d'interactions significatives cliniquement.

Ce risque n'a pas été démontré avec les associations récentes utilisant des doses plus faibles de RTV.

<table><caption>Tableau 1 : Interactions des ARV-Statines</caption><caption>Drug-Drug Interactions With ART and Diabetes and Lipid-Lowering Therapy</caption><thead><tr><th>Antiretroviral</th><th>Contre indiqué</th><th>Attention dose</th><th>OK</th></tr></thead><tbody><tr><td>RPV</td><td></td><td></td><td>Atorvastatin</td></tr><tr><td>EVG/COBI/FTC/TDF</td><td>Lovastatin<br>Simvastatin</td><td>Atorvastatin<br>Rosuvastatin</td><td></td></tr><tr><td>DTG</td><td></td><td>Metformin</td><td></td></tr><tr><td>ATV/r</td><td>Lovastatin<br>Simvastatin</td><td>Atorvastatin<br>Rosuvastatin</td><td></td></tr><tr><td>DRV/r</td><td>Lovastatin<br>Simvastatin</td><td>Atorvastatin<br>Pravastatin<br>Rosuvastatin</td><td></td></tr><tr><td>EFV</td><td></td><td>Atorvastatin<br>Simvastatin<br>Pravastatin<br>Rosuvastatin</td><td></td></tr><tr><td>RAL</td><td></td><td>RAS</td><td></td></tr><tr><td>ATV/COBI or DRV/COBI</td><td>Lovastatin<br>Simvastatin</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
Tous les INNTI, sauf la rilpivirine, sont aussi métabolisés dans le foie par les isoenzymes du CYP3A4 qu'ils induisent.

Les INI présentent peu d'interactions médicamenteuses sauf l'elvitégravir qui doit être boosté par le cobiscistat. Le RAL et le DTG sont métabolisés par une glyconyl transférase, une UGT1A1 qui leur permette justement de s'affranchir d'un avec les ARV et certain nombre d'interactions habituelles dans le cortège des interactions rencontrées avec les ARV et les médicaments des comorbidités (statines, antituberculeux, oestroprogestatifs, coinfection VIH/VHC...).

* Les INTI ne subissent pas de transformation hépatique par le CYP450.

* Il est aussi important de signaler que beaucoup de ces ARV (étravirine, atazanavir...) interagissent avec les transporteurs de médicaments.

# 4. La stratégie thérapeutique

## 4.1. Les recommandations

Les objectifs généraux du traitement ARV selon les recommandations nationales [68] sont :

* Atteindre et maintenir l'indétectabilité de la CVP sous le seuil de 50 cop/ml le plus longtemps possible chez le maximum de PVIH

* Maintenir ou restaurer l'immunité à un taux supérieur à 500 L TCD4/mm3

* Allonger la survie des patients en assurant une meilleure qualité de vie

* Réduire la transmission du VIH.

Au cours des premiers mois de traitement ARV, le suivi consiste à s'assurer que l'objectif CVP indétectable est atteint en vérifiant à [134, 136] :

* À M1 que la CVP a baissé d'au moins 2 log10 cop/ml ;

* À M3 que la CVP est inférieure à 400 cop/ml ;

* À M6 que la CVP est inférieure à 50 cop/ml ;

* Après six (06) mois de traitement, les contrôles successifs de la CVP s'assurent du maintien de l'indétectabilité.

Le traitement ARV actuel ne permet pas d'obtenir l'éradication du virus même s'il est prescrit au cours de la primo-infection mais seulement un blocage de cette réplication. En effet, la réplication virale résiduelle persistante dans certains réservoirs tissulaires (cerveau, organes lymphoïdes) difficilement inaccessibles aux ARV et au système immunitaire et ajouté au fait que le virus s'intègre au génome cellulaire, font que le traitement ARV doit être administré, en l'état actuel, à vie. C'est pourquoi l'interruption du traitement, quelle qu'en soit la raison ou le moment, peut conduire à la reprise de la réplication virale à un niveau très voisin du niveau pré thérapeutique avec une baisse des lymphocytes CD4.
## 4.2. Indications du traitement ARV

### Initiation d'un premier traitement antirétroviral

Les recommandations ont évolué au cours de ces dernières années. Actuellement, elles optent pour une PEC la plus précoce possible de l'infection à VIH indépendamment du taux de CD4 et de la CVP [137, 138, 139, 140, 141].

### 4.2.1. Patients asymptomatiques [137]

Jusqu'en 2012, le nombre de lymphocytes CD4 a été le principal paramètre de décision pour débuter le traitement ARV. L'étude internationale START a clairement démontré que l'instauration systématique d'un traitement ARV chez des PVIH adultes avec un taux de CD4 > 500 /mm3 apporte un bénéfice net en termes de réduction des comorbidités, de transmission par rapport à l'initiation d'un traitement à moins de 350/mm3 [142, 143].

Depuis de nombreuses sociétés savantes et l'OMS recommandent d'instaurer un traitement ARV à toute PVVIH, quel que soit le nombre de lymphocytes CD4, même supérieur à 500 /mm3 [136].

### 4.2.2. Primo-infection

Le diagnostic d'une primo-infection est suspecté devant l'association d'une notion d'exposition à risque et de signes « grippaux ». La confirmation est apportée par la PCR ARN. Les tests Elisa et les tests rapides, en effet, peuvent être faussement négatifs et la recherche de l'antigène p24 est aujourd'hui abandonnée.

Le traitement ARV d'une primo-infection symptomatique est recommandé par toutes les stratégies thérapeutiques internationales. Dans certains pays, cette recommandation est également valable pour les formes asymptomatiques révélées à l'occasion d'un dépistage, quel que soit le niveau des CD4 et de la CV [137].

### 4.2.3. Stade symptomatique et stade sida

Toute infection symptomatique par le VIH est une indication au traitement ARV dans les meilleurs délais et ce quel que soit le taux de CD4. Cependant, en cas d'infection opportuniste (IO) pour laquelle il existe un traitement spécifique (pneumocystose, tuberculose, toxoplasmose cérébrale), il est recommandé de la traiter en premier puis d'introduire le traitement ARV dans les 10 à 15 jours suivants.

Lorsque l'infection à VIH est révélée par une IO pour laquelle il n'existe pas de traitement spécifique (microsporidiose, leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP], encéphalite à VIH), la mise sous traitement ARV ne doit souffrir d'aucun délai.

Le traitement ARV permet une restauration de la réponse immunitaire. Cependant,
cette restauration peut être exagérée notamment en cas de déficit immunitaire important et être à l'origine de manifestations cliniques regroupées sous le terme de syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SRIS).

### 4.3. La stratégie thérapeutique nationale

Dans le cadre de la stratégie universelle « Test & Treat », tout patient (adulte et enfant) dépisté est éligible au traitement ARV. Ce traitement doit être mis en place après une préparation. Le succès thérapeutique est en grande partie conditionné par l'intégration de l'éducation thérapeutique dans la prise en charge globale du patient qui permettra de faciliter l'observance et l'adaptation des prises d'ARV au rythme de vie du patient.

Chez les patients dépistés à l'occasion d'une IO ou d'une façon générale lorsque le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 350/mm, il faut débuter le traitement ARV rapidement en tenant compte des spécificités propres à chaque IO.

**La trithérapie est la règle.**

Pour une gestion optimale des régimes thérapeutiques et afin de ne pas hypothéquer l'avenir du patient, le choix des associations d'ARV devrait se faire dans un contexte de pluridisciplinarité, tout particulièrement lors des changements de ligne thérapeutique.

**CRITÈRES POUR LE CHOIX DES ARV :**

* La puissance antirétrovirale ;

* La barrière génétique à la résistance des ARV ;

* Le profil de tolérance à court et long terme ;

* Le risque d'interactions ;

* La simplicité de prise ;

* Le " terrain " : nourrisson, enfant, femme enceinte, comorbidités ;

* L'éventualité d'options thérapeutiques futures justifiant la définition des trois lignes thérapeutiques.

#### 4.3.1. Choix du premier traitement antirétroviral

Le panier d'ARV actuel comprend quatre classes thérapeutiques (tableau 2) :

* Les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) ;

* Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ;

* Les inhibiteurs de l'intégrase (INI) ;

* Les inhibiteurs de la protéase (IP).

La trithérapie repose sur l'association de 02 INTI + 01 INNTI ou 02 INTI + 01 IP selon les combinaisons suivantes :
<table><caption>**Tableau 2 : Associations recommandées en 1ère ligne**</caption><thead><tr><th>2 INTI</th><th>1 INNTI</th><th>REMARQUES</th></tr></thead><tbody><tr><td>TDF + 3TC/FTC*</td><td>EFV</td><td>Choix préférentiel*</td></tr><tr><td>ABC + 3TC**</td><td>EFV</td><td>Insuffisance rénale**<br>anémie*</td></tr><tr><td>AZT + 3TC***</td><td>EFV</td><td>Choix alternatif***</td></tr></tbody><thead><tr><th>2 INTI</th><th>1 IP</th><th>REMARQUES</th></tr></thead><tbody><tr><td>TDF + 3TC/FTC*</td><td>ATV/r</td><td>Choix recommandé si :<br>- CV > 100 000 cop/ml</td></tr><tr><td>AZT + 3TC**</td><td>LPV/r</td><td>- Et / ou risque<br>d'inobservance.</td></tr><tr><td>ABC + 3TC***</td><td></td><td>- Grossesse ou désir de<br>grossesse</td></tr></tbody></table>

**Selon le consensus de 2021 :**

Les arguments du choix de la première trithérapie se basent sur :

* Le choix des 2 INTI : TDF/FTC versus (vs). ABC/3TC

* Le choix du 3ème agent : IP/r vs. INNTI vs. INI

En raison de la haute barrière génétique et du faible potentiel de résistance transmise aux inhibiteurs de la protéase ou de l'intégrase mais aussi des profils de tolérance et de toxicité favorables et de la facilité/commodité de prise, les schémas thérapeutiques préconisés, dans l'attente des résultats des tests génotypiques de résistance, du test HLA B5701 et du test de l'AgHBs reposent sur l'association préférée de 2 INTI + 1 INI (DTG). Chez des patients naïfs d'antirétroviraux, le dolutégravir, en effet, dans les essais cliniques de phase III,

- s'est montré non inférieur au raltégravir dans l'essai SPRING-2 [144] à la semaine 96. L'efficacité virologique du DTG associé au TDF/FTC ou à

<footnote>*3 TC : à adapter à la fonction rénale.</footnote>
ABC/3TC était identique et le profil de tolérance comparable. Aucune mutation n'a été décelée sous DTG pendant ces 96 semaines.

- a démontré une efficacité virologique supérieure à celle :

* du darunavir / ritonavir dans l'étude FLAMINGO où le taux de succès virologique à S48 est supérieur dans le bras DTG que dans le bras DRV/r en association à TDF/FTC ou ABC/3TC [145]

* de l'éfavirenz dans l'étude NAMSAL/ANRS 12313 de phase 3 randomisée, en ouvert, conduite au Cameroun qui a confirmé le bon choix du DTG en traitement initial avec l'avantage principal qu'il n'a pas été observé, en cas d'échec virologique, d'émergence de mutations de résistance, contrairement à l'EFV où cette émergence de mutation est quasi systématique. Déjà, dans l'essai Single [146,147], le dolutégravir comparé à l'efavirenz en trithérapie affichait une meilleure efficacité viro-immunologique légitimant une révision des recommandations par l'OMS [148]

La trithérapie continue à être, en première ligne, la stratégie la plus éprouvée. Elle repose, chez les PVVIH naïves de tout TARV, sur les combinaisons de molécules dont la barrière génétique est très élevée pour éviter l'émergence de résistance (Tableau 12). Le DTG fait son entrée, conformément aux lignes directrices de l'OMS, en tant que première ligne préférentielle à la place de l'EFV [148]. selon les combinaisons suivantes (tableau 3)

<table><caption>**Tableau 3** : Combinaisons antirétrovirales préconisées en première intention chez les PVVIH naïves de tout TARV.</caption><thead><tr><th>2 INTI</th><th>1 INI</th><th>Remarques</th></tr></thead><tbody><tr><td>TDF+3TC/FTC*</td><td rowspan="2">DTG (A-I)</td><td>choix préférentiel 1</td></tr><tr><td>ABC+3TC/FTC**</td><td>si insuffisance rénale</td></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC*</td><td rowspan="2">RAL (A-I)</td><td>choix préférentiel 2</td></tr><tr><td>ABC+3TC/FTC**</td><td>si insuffisance rénale</td></tr><tr><th>2 INTI</th><th>1 INNTI</th><th>Remarques</th></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC*</td><td rowspan="2">EFV</td><td>choix alternatif 1</td></tr><tr><td>ABC + 3TC**</td><td>si insuffisance rénale</td></tr><tr><th>2 INTI</th><th>1 IP</th><th>Remarques</th></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC*</td><td rowspan="2">DRV/r (A-I)</td><td>choix alternatif 2</td></tr><tr><td>ABC+3TC/FTC</td><td>si insuffisance rénale</td></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td rowspan="2">ATV/r</td><td>si risque d'inobservance</td></tr><tr><td>ABC + 3TC/FTC</td><td></td></tr></tbody></table>

<footnote>*3 TC : à adapter à la fonction rénale.</footnote>
## EN DEUXIEME LIGNE :

Le traitement de 2ème ligne est indiqué en cas d'échec virologique qui se définit par le constat d'une charge virale > 1 000 copies/ml après au moins 6 mois d'un traitement bien suivi sur deux prélèvements à 15 jours d'intervalle. La confirmation de la détectabilité sur le deuxième prélèvement se justifie par la possibilité d'une élévation transitoire et modérée (< 1000copies/ml) de la charge virale à l'occasion d'un événement intercurrent, indépendamment de tout relâchement de l'observance (blip).

La conduite à tenir dans cette situation est :

1. D'abord évaluer l'observance.

2. Vérifier l'absence d'interactions médicamenteuses et la conformité de la posologie.

3. Si l'une de ces situations est en défaut, il convient d'apporter les corrections puis de reconstrôler la charge virale un mois après.

4. Réaliser un test de résistance pour adapter de façon optimale la deuxième ligne thérapeutique.

Dans le cas où le résultat du test de résistance est différé, il convient de procéder au changement de la combinaison thérapeutique initiale. La règle de base est de changer au moins 02 molécules de classes différentes en tenant compte des résistances croisées selon les combinaisons suivantes (tableau 4)

<table><caption>Tableau 4 : Changement de 1ère ligne vers la 2ème ligne chez l'adulte.</caption><thead><tr><th colspan="2">Association de 1ère ligne</th><th>Association de 2ème ligne</th></tr><tr><th>2 INTI</th><th>1 INNTI</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td rowspan="3">EFV</td><td>ABC ou AZT+3TC / FTC+ ATV / r ou LPV/r</td></tr><tr><td>ABC+3TC</td><td>TDF ou AZT+3TC / FTC+ATV / r ou LPV/r</td></tr><tr><td>AZT+3TC</td><td>TDF ou ABC+3TC / FTC +ATV / r ou LPV/r</td></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td rowspan="3">ATV /r*</td><td>ABC ou AZT+3TC/ FTC+EFV</td></tr><tr><td>ABC+3TC</td><td>TDF ou AZT+3TC/FTC+EFV</td></tr><tr><td>AZT+3TC</td><td>TDF ou ABC+3TC/ FTC+EFV</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="3">* Si le choix pour ATV/r ou LPV/r a été fait pour non indication à EFV, la molécule de remplacement sera soit DRV/r soit RAL.</td></tr></tfoot></table>

## Selon le consensus national de 2021

n cas d'échec virologique des TARV de 1ère ligne, le passage au TARV de 2ème ligne se fait selon les modalités suivantes :

- En cas d'échec virologique sous raltégravir, avec une notion de résistance présumée ou prouvée à l'intégrase, dolutégravir (50 mg x2/jour) associé à au
moins un autre ARV actif s'est s'avéré efficace [149]. L'échec virologique sous dolutégravir est, en effet, rarement rapporté dans les essais cliniques. Un régime à base d'IP boosté et 2 INTI dont un actif est une option thérapeutique susceptible d'être efficace (B-III).

- En cas d'échec d'un traitement initial à base d'IP boosté, une mauvaise adhérence est souvent la raison la plus probable de l'échec. La poursuite du même schéma est recommandée dans un premier temps avec une aide à l'observance plutôt que de passer à un nouveau TARV (A-I). Une association ARV basée sur un autre IP boosté, ou sur DTG plus 1 ou 2 INTIs actifs peut être également préconisée dans l'attente d'un test de résistance (B-III).

- En cas d'échec d'un traitement initial à base d'INNTI, un TARV à base de DTG plus 1 ou 2 INTI actifs est supérieur au LPV/r plus 2 INTI (A-I) [150].

- En cas d'échec virologique avec suspicion de multirésistance, la réalisation d'un test de résistance est plus qu'indispensable pour adapter d'une façon optimale le schéma thérapeutique. Il faut introduire, si cela est possible, au moins 02 molécules actives de différentes classes et, l'ajout d'un seul ARV actif au régime défaillant n'est pas recommandé (A-II). Dans ces situations extrêmes, l'optimisation du schéma TARV à même de maintenir une charge virale aussi faible que possible est l'issue recherchée [144]

<table><caption>**Tableau 5 :** Changement des régimes ARV de 1ère ligne vers les régimes ARV de 2ème ligne chez l'adulte Selon le consensus national de 2021</caption><thead><tr><th colspan="2">Associations de 1ère ligne</th><th>Associations de 2ème ligne</th></tr></thead><tbody><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td>DTG*</td><td>ABC +3TC/FTC+DRV/r (B-III)</td></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td>RAL</td><td>ABC +3TC/FTC+DTG (50 mgx2/jour) [A-I]</td></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td>EFV</td><td>ABC +3TC/FTC+DTG (50 mgx1/jour) [A-I]</td></tr><tr><td>TDF+3TC/FTC</td><td>DRV/r</td><td>Résistance rare<br/>-Aide à l'observance et poursuivre le même régime (A-I)<br/>ou<br/>-ABC +3TC/FTC+DTG (50 mgx1/jour) [B-III]</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="3">*la recherche d'une résistance est importante pour déterminer si un INI pourrait être inclus dans des régimes ultérieurs (AII).</td></tr></tfoot></table>

## EN TROISIEME LIGNE :

### Chez l'adulte :

Le traitement de 3ème ligne est indiqué en cas d'échec virologique du traitement de 2ème ligne. La conduite à tenir est la même que lors de l'échec de 1ère ligne. La disponibilité d'un test de résistance est encore plus essentielle pour adapter
d'une façon optimale le traitement ARV. Il faut introduire au moins 02 molécules parmi les ARV suivants : DRV/r, DLG, RAL et RLP s'ils n'ont pas été utilisés chez le patient

### 4.3.2. Suivi du patient infecté par le VIH

#### 4.3.2.1. Bilan pré thérapeutique

Les directives nationales [68] à l'instar de tous les consensus internationaux recommandent de disposer d'un bilan pré thérapeutique (biologique et clinique) avant l'instauration d'un premier traitement antirétroviral (annexe 3).

#### 4.3.2.2. Bilan de suivi régulier

Une fois la thérapeutique antirétrovirale instituée, une surveillance étroite permettra de s'assurer de son efficacité, de détecter et prendre en charge d'éventuels effets indésirables et d'évaluer l'observance (annexe 4).

Des consultations rapprochées sont préconisées en début de traitement, 2 à 4 semaines après l'instauration du traitement ARV, puis tous les trimestres. Pendant cette période, on veillera que l'objectif d'indétectabilité de la CVP à six mois de traitement est atteint [134]. Un bilan biologique de surveillance notamment une CVP et un taux de lymphocytes T CD4 sera effectué à un mois puis à trois mois de traitement et ensuite trimestriellement.

La persistance d'une réplication virale doit faire évoquer isolément ou en Association [134,151] une mauvaise observance au traitement ou une interaction médicamenteuse éventuelle, ou une résistance du virus.

### 4.4. Echec thérapeutique

On distingue trois situations :

#### 4.4.1. L'échec virologique

C'est la situation la plus fréquente qui peut être constatée dès le troisième (03) mois après le début du traitement ARV. Il se traduit par une CVP détectable sur deux (02) examens successifs à trois (03) mois d'intervalle [64].

Toute valeur de CVP au-dessus de 50 cop/ml après 6 mois de traitement n'est pas optimale demande vérification et toute valeur au-dessus du seuil de 200 cop/ml doit être considérée comme un échec virologique certain [136]. Cet échec virologique résulte d'une inhibition sub-optimale de la réplication virale [152] qui peut être attribué à :

* Un défaut d'observance, de posologies inadaptées ou d'interactions médicamenteuses défavorables ;

* Un développement de la résistance vis-à-vis d'une ou de plusieurs molécules ARV.

Ces mutations émergent du fait d'une réplication résiduelle elle aussi liée à une mauvaise observance ou à une faible efficacité des traitements [151]

#### 4.4.2. L'échec immunologique

Il s'observe entre trois (03) et six (06) mois après le début du traitement ARV. Il se
traduit par l'absence de restauration immunitaire avec stagnation du taux de CD4 en dessous de 200 éléments/mm3 et/ou inférieurs à 15% des lymphocytes totaux à deux examens successifs à un mois d'intervalle. Celui-ci s'observe en cas d'échec virologique et quand le taux de CD4 initial est trop bas [64].

#### 4.4.3 L'échec clinique

Il s'observe entre trois (03) et six (06) mois après le début du traitement ARV. Il se manifeste par la progression clinique de la maladie malgré le traitement par l'apparition de nouveaux symptômes liés au VIH survenue d'une nouvelle IO, rechute d'une infection préexistante ou survenue de tumeurs [64].

### 5. Evaluation de l'observance

L'observance est définie comme un comportement par lequel la personne prend son traitement avec une assiduité et une régularité optimale selon les conditions prescrites et expliquées par le médecin [152]. Un niveau optimal d'observance est requis. L'observance est un élément déterminant dans le succès thérapeutique et le maintien de l'indétectabilité de la CVP. Le niveau d'observance nécessaire à une efficacité ARV durable se situe au-dessus de 90 % [152]. Pour certains auteurs, un niveau d'observance inférieur à 95% augmenterait fortement le risque d'échappement virologique et l'apparition de virus résistants [153].

Plusieurs facteurs influent sur l'observance thérapeutique telle :

- les contraintes de prises médicamenteuses,

- les effets indésirables perçus par le patient,

- l'adhésion à la stratégie thérapeutique,

- les conditions de vie du patient et leur évolution,

- la santé mentale du patient (dépression, anxiété, prise d'alcool ou de drogue).

Un défaut d'observance peut être détecté :

* Au cours des consultations de suivi, c'est pour cela qu'il est important d'instaurer une relation de confiance avec le patient dès le début de la prise en charge.

* Par la mesure régulière de la CVP dont l'indétectabilité est associée à une bonne observance ; l'inverse n'est pas forcément vrai dans le sens où un patient ayant une observance parfaite peut se trouver en échec virologique en cas de résistance primaire.

L'amélioration de l'observance dépend de la possibilité et de la volonté du patient à suivre les conseils prodigués à chaque consultation mais aussi de la relation qu'il a notamment, avec le médecin.

## 6. Effets indésirables des antirétroviraux

### 6.1. Toxicité mitochondriale

La toxicité mitochondriale des traitements ARV est connue depuis l'utilisation des premiers traitements par les INTI notamment la zidovudine, la stavudine et la didanosine [154, 155, 156]. La lamivudine est, en revanche, la moins toxique et la mieux tolérée. Les INTI ont une affinité 100 fois plus grandes pour la TI que les nucléotides naturels mais aucunement sur les polymérides cellulaires sauf pour la polymérase
gamma mitochondriale. Ceci est à la base de la survenue de certains effets délétères au niveau de la synthèse de l'ADN mitochondrial. Une des toxicités mitochondriales se traduit par une fatigabilité à l'effort, des douleurs musculaires, une lipoatrophie et une évolution insidieuse avec diminution des capacités globales de l'individu, fatigabilité musculaire, sexuelle et aspect de vieillissement accéléré.

Le possible survenu d'une acidose lactique parfois fatale est l'évolution à craindre. Ce sont en général les analogues de la thymidine (d4T, AZT) qui ont plus d'affinité pour la polymérase gamma beaucoup que les autres (3TC) ce qui explique qu'ils ne sont plus utilisés aujourd'hui.

## Aspects cliniques

La toxicité mitochondriale se manifeste par la survenue de :

* Myopathies décrites essentiellement avec la zidovudine. Il s'agit d'une myopathie proximale associant initialement fatigabilité et douleurs musculaires (spontanées ou provoquées lors de la palpation), puis amyotrophie et déficit moteur [154] ;

* Neuropathies périphériques rapportées avec la stavudine et didanosine avec une prévalence de 10 à 30%. Il s'agit d'une neuropathie axonale, sensitivo-motrice, ascendante, le plus souvent symétrique [157] confirmée par l'électromyographie (EMG). L'arrêt des INTI incriminés est impératif et l'évolution peut être émaillée de séquelles de type déficitaire en cas de sévérité des symptômes ;

* Pancréatite d'évolution généralement favorable, observée avec la stavudine et la didanosine [158, 159] ;

* Acidose lactique décrite chez les PVIH traitées par stavudine, didanosine et zidovudine. Le tableau clinique est celui d'une défaillance multiviscérale avec altération majeure de l'état général avec hyperlactatémie sur le plan biologique. Elle peut être associée à une stéatose hépatique [160,161]. Le diagnostic est histologique, le traitement symptomatique avec arrêt des molécules responsables et la mortalité est élevée [154] ;

* Lipoatrophie périphérique : tous les INTI mais préférentiellement la stavudine peuvent entrainer dans 50 % des cas [156], des lipoatrophies très stigmatisantes notamment au visage [156].

## 6.2. Hypersensibilité

L'hypersensibilité est décrite particulièrement avec les INNTI, mais aussi avec l'abacavir et le fosamprenavir. La survenue d'une hypersensibilité avec les INTI et IP est rare. Les PVIH porteuses de HLA-B*5701 sont prédisposées à une hypersensibilité à l'abacavir [162].
## Diagnostic

Le diagnostic est clinique. Il s'agit fréquemment d'un érythème maculo-papuleux prurigineux (75% des cas) [154] avec ou sans fièvre, prédominant au niveau du tronc et des bras qui survient habituellement après une à trois semaines de traitement.

Concernant la toxicité cutanée liée à l'EFV, l'éruption est modérée et d'évolution spontanément résolutive ne nécessitant pas l'arrêt des ARV. Dans 3 à 5% des cas de traitement par EFV [163], une atteinte des muqueuses avec conjonctivite, atteinte de la muqueuse buccale et oedème laryngé peut être notée.

Avec l'abacavir, les signes généraux (fièvre, frissons, arthralgies et myalgies) sont fréquents ainsi que des ulcérations buccales. Les autres manifestations sont plus rares (<5% des cas) : syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique, hépatite anictérique, hypotension, néphropathie, pneumopathie interstitielle. Ces atteintes sont souvent rencontrées avec l'abacavir et la névirapine [164].
# CHAPITRE 3

## LIPODYSTROPHIE, TROUBLES METABOLIQUES ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE
# 3. Lipodystrophie, troubles métaboliques et risque cardiovasculaire

## 3.1. Lipodystrophie

La lipodystrophie ou modification de la répartition du tissu adipeux corporel représente une complication historique du traitement antirétroviral, dont la fréquence et les signes cliniques se sont beaucoup améliorés dans le temps, en particulier chez les patients qui ont initié un traitement avec les stratégies thérapeutiques recommandées depuis 2010, qui préconisaient l'abandon des INTI et des IP les plus pourvoyeurs d'anomalies métaboliques cliniques et biologiques.

### 3.1.1. Définition

On appelle lipodystrophie une ou des transformations morphologiques issues d'un trouble de la répartition des graisses observées chez les PVVIH sous traitement ARV. La lipodystrophie regroupe trois entités [68, 165] :

**La lipoatrophie** : il s'agit d'une fonte totale ou partielle du tissu adipeux sous-cutané. Elle se traduit cliniquement par une réduction du pli cutané. Elle siège au niveau des membres (bras, jambes) avec une visibilité particulière des masses musculaires et des veines (donnant un aspect de pseudo hypertrophie musculaire et de phlébomégalie), au niveau des fesses (donnant des fesses plates), du ventre et du visage, donnant un aspect émacié particulier, avec creusement des joues dû à la disparition des boules de Bichat.

**La lipohypertrophie** : il s'agit d'une accumulation de tissu adipeux. Elle se localise essentiellement au niveau du tronc et/ou de l'abdomen, touchant les compartiments sous-cutanés ou profonds. Elle peut avoir d'autres localisations :au niveau des seins donnant une hypertrophie mammaire, au cou donnant un aspect de bosse de bison. On peut également voir apparaître de petites boules de graisses sous la peau sur d'autres régions du corps (lipomes).

Les deux formes coexistent fréquemment chez un même sujet réalisant une Forme mixte ou syndrome mixte, avec une lipoatrophie périphérique et une lipohypertrophie centrale.

### 3.1.2. Données épidémiologiques

La prévalence de la lipodystrophie dans la population infectée par le VIH est variable au cours du temps et très dépendante de l'utilisation de certaines molécules antirétrovirales. La survenue de nouvelles lipoatrophies est aujourd'hui rare du fait de l'arrêt de l'utilisation des nucléosidiques thymidiniques (INTI) comme la stavudine et la zidovudine.

Dans une publication issue de la cohorte suisse en 2008, les modifications de répartition des graisses étaient estimées à environ 17 % des patients recevant un traitement depuis plus de 6 ans [166]. Ces modifications de répartition du tissu adipeux étaient dépendantes de l'âge, la prévalence de la lipohypertrophie passant de 14,3 % chez les patients de moins de 50 ans à 27,6 % chez les plus de 65 ans. Les
modifications de répartition du tissu adipeux étaient significativement associées aux
troubles métaboliques glucidiques et lipidiques et à une augmentation du risque
cardiovasculaire.

**3.1.3. Etiopathogénie**

Le mécanisme d'apparition de la lipodystrophie est mal connu. L'étiopathogénie de la lipoatrophie est complexe et fait intervenir plusieurs facteurs [167, 68] :

* **Le rôle propre du VIH :** l'infection par le VIH entrainerait une baisse des facteurs de différenciation adipocytaire comme le facteur de transcription PPARγ. Aussi, l'hypothèse que les macrophages résidents du tissu adipeux soient infectés par le VIH est probable. Ces macrophages présenteraient ainsi un phénotype pro-inflammatoire et une dysfonction mitochondriale. Tous ces facteurs rapportés au virus participeraient à l'apparition d'une lipodystrophie.

**Le rôle des ARV :** leur rôle est majeur dans l'apparition de la lipoatrophie. Les analogues de la thymidine (la Stavudine en premier et la Zidovudine en second) sont ceux qui induisent le plus une lipoatrophie. Ces molécules agissent en induisant une dysfonction mitochondriale qui entraîne une augmentation du stress oxydant. Leur administration sur le long terme va aboutir à une apoptose des adipocytes. Un rôle joué par les autres INTI (Ténofovir, Abacavir, Lamivudine) est probable même si leur toxicité sur le tissu adipeux est moindre que celle des thymidiniques comme attestée par l'étude ANRS 136 MONOI[168] qui montre un gain de tissu adipeux des membres à l'arrêt de ces INTI. Sont aussi incriminés, certains inhibiteurs de la protéase de première génération (Indinavir, Ritonavir, Saquinavir).

L'étiopathogénie de l'accumulation du tissu adipeux sous-cutané et viscéral en réponse aux ARV reste mal comprise. Sont évoquées une dysfonction mitochondriale modérée, une inflammation et une activation du système du cortisol [167, 68].

**3.1.4. Diagnostic de la lipodystrophie**

Le diagnostic de la lipodystrophie est avant tout clinique. Il peut être évident à l'inspection du patient devant un changement suffisamment important de la morphologie corporelle d'une consultation à l'autre. Toutefois, il est également nécessaire d'associer le patient à cette démarche. Des mesures anthropométriques, plus objectives, sont parfois utilisées pour évaluer la lipoatrophie périphérique et l'accumulation du tissu adipeux intra-abdominal comme le poids, la taille, le tour de taille, ou le rapport tour de taille sur tour de hanche. Actuellement, la tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique permettent une mesure précise de la densité graisseuse viscérale et sous-cutanée, mais restent des examens coûteux et de pratique peu courante. Le DEXA-scan permet une évaluation quantitative de la répartition segmentaire de la masse grasse et de la masse
maigre[169, 170]. L'examen clinique initial avant l'instauration du traitement ARV et au cours du suivi est, à ce titre, essentiel [171].

### 3.1.5. Conséquences de la lipodystrophie

Les lipodystrophies ont un impact négatif sur la qualité de vie des PVIH. Ce changement d'apparence physique peut, en effet, entraîner un mal-être physique et psychologique : les douleurs à la position assise lors d'une atrophie des fessiers, la stigmatisation, l'auto stigmatisation, la perte de l'estime de soi, l'anxiété, la dépression, l'impact négatif sur les loisirs et sur la vie sexuelle.

Dans certains cas, les lipodystrophies peuvent avoir un impact sur l'observance du traitement et provoquer des conséquences métaboliques [172].

### 3.1.6. Prise en charge de la lipodystrophie

Le traitement univoque de la lipodystrophie n'existe pas. C'est un ensemble d'options thérapeutiques qui permettra peut-être dans l'avenir une correction visible de ces troubles de répartition des graisses. Plusieurs niveaux d'intervention peuvent être distingués [167, 68, 173].

**Intervention sur le mode de vie** : La pratique d'un exercice physique régulier, de type endurance (par exemple 45 minutes 2 fois par semaine) doit être proposée. Elle permet une réduction du tissu adipeux viscéral et une amélioration des paramètres métaboliques. De même un régime hypocalorique et équilibré doit être proposé en cas d'excès pondéral.

## 3.2. Troubles métaboliques

La dyslipidémie, la résistance à l'insuline et le diabète sont les principales anomalies métaboliques biologiques associées au traitement ARV [174, 175]. Ces anomalies sont souvent associées à la lipodystrophie.

### 3.2.1. Troubles du métabolisme des lipides

Les anomalies lipidiques sont très fréquentes chez les PVVIH sous ARV. Elles varient selon l'âge, l'état nutritionnel, le terrain génétique, l'état d'immunodépression et les ARV utilisés.

#### 3.2.1.1. Physiopathogénie

La physiopathologie des dyslipidémies est multifactorielle. Ces altérations résultent de l'action des ARV sur le métabolisme lipidique hépatique d'une part et de l'hypertrophie du tissu adipeux d'autre part. Les ARV ont, un impact direct sur la lipidémie qui varie selon la classe et la molécule ARV. La responsabilité de chaque ARV est toutefois difficile à évaluer en raison de l'association de molécules au sein des multithérapies. Certains IP, en particulier le ritonavir, sont capables même en
dehors de toute infection VIH, d'induire en quelques semaines une dyslipidémie [176] avec hypertriglycéridémie et augmentation des « very low density lipo-protein (VLDL) » secondaires à une stimulation de leur production hépatique [177]. Son utilisation en «booster » peut suffire à modifier à lui seul les paramètres lipidiques en particulier une hyper-LDLémie. L'atazanavir et le darunavir sont les IP qui entraînent le moins de troubles lipidiques [178, 179].

Des anomalies lipidiques peuvent aussi s'observer avec les INTI du fait de leur toxicité mitochondriale. Concernant les INNTI, l'efavirenz peut être également responsable d'une augmentation des triglycérides et du cholestérol total, alors que la névirapine a un profil lipidique favorable avec une augmentation du cholestérol HDL. L'etravirine et la rilpivirine ont un profil lipidique neutre [171, 180, 181].

### 3.2.1.2. Epidémiologie

Les PVVIH sous traitement ARV présentent fréquemment des anomalies lipidiques dont :

* Cette anomalie lipidique est la plus préoccupante en raison du risque de pancréatite, 15 à 70 % développent une hypertriglycéridémie ;

* Et 20 à 50 % développent une hypercholestérolémie totale(CT) avec augmentation du LDL-c et baisse du HDL-c.

Toutes les classes d'ARV (IP - INTI - INNTI) peuvent perturber le métabolisme lipidique mais avec un effet très différent d'une classe à l'autre et à l'intérieur d'une même classe d'une molécule à l'autre. Les IP représentent la principale classe ARV pourvoyeuse de dyslipidémie [182, 183].

Dans la cohorte australienne, après un traitement de 14 mois sous IP, 50% des PVVIH ont présenté une hypertriglycéridémie (TG) supérieure à 2mmol/l versus 22% sans IP et chez 60% d'entre elles, une hypercholestérolémie totale supérieure à 5,5mmol/l versus 11% sans IP [107]. Certains IP comme le ritonavir ont un effet direct hépatique sur la production de VLDL (very low density lipoprotein). Ces molécules sont petites et denses et augmentent le pouvoir athérogène. Parmi les INTI, les analogues de la thymidine en particulier la stavudine peuvent générer une dyslipidémie portant surtout sur les triglycérides [174]. Les INI et les antagonistes du CCR5 semblent avoir un bon profil lipidique [171, 184, 185].

### 3.2.2. Prise en charge d'une dyslipidémie

La prise en charge de la dyslipidémie fait appel à :

#### 1- Mesures hygiéno-diététiques

Les erreurs diététiques comme la consommation excessive d'alcool, des produits sucrés ou de graisses animales doivent être recherchées et corrigées. Si le patient est en surpoids, une perte de poids doit être systématiquement proposée. Le recours à une consultation diététique permet d'établir un diagnostic personnalisé et de proposer un régime diététique adapté. La correction diététique peut, en effet, suffire en quelques semaines à corriger le surpoids et les troubles métaboliques.
La pratique d'un exercice physique régulier de type endurance (jogging, natation ...), doit être constante et encouragée. L'arrêt du tabac est également impératif dans la prise en charge de dyslipidémies.

## 2-Modification du traitement antirétroviral

Plusieurs options de modification sont possibles :

* Remplacement de l'IP/r incriminé par un IP/r moins délétère (ATV, DRV) ;

* Remplacement de l'IP/r incriminé par un INNTI peu lipidogène (NVP), en dehors de tout échec virologique ; les INNTI de 2ème génération (ETV) semblent, également, avoir un bon profil lipidique ;

Remplacement de l'IP/r incriminé par un INI.

## 3-Introduction d'un hypolipémiant

Lorsque les deux mesures précédentes (mesures hygiéno-diététiques et modification ARV) n'ont pas permis d'améliorer les perturbations lipidiques, le recours aux agents hypolipémiants est alors nécessaire. Cependant, ces médicaments ne sont pas dénués de risques d'interactions médicamenteuses avec les ARV ce qui peut entrainer une rhabdomyolyse et/ou une cytolyse hépatique via la voie 3A4 du cytochrome P450.

### 3.2.2.1. Prise en charge de l'hypertriglycéridémie (tableau 6)

En cas d'hypertriglycéridémie isolée supérieure à 4 g/l (4.56mmol/l), un traitement par fibrates s'impose (fénofibrate ou gemfibrozil) sous surveillance stricte du bilan hépatique et des enzymes musculaires. Les niveaux d'intervention sont listés dans le tableau 6.

<table><caption>Tableau 6 : Proposition de niveaux d'intervention pour l'hyper-triglycéridémie</caption><thead><tr><td>Triglycéridémie</td><td>Niveaux d'intervention</td></tr></thead><tbody><tr><td>&lt; 2 g/l</td><td>Pas de traitement</td></tr><tr><td>2 à 4g/l</td><td>Mesures hygiéno-diététiques</td></tr><tr><td>&gt; 4 g/l</td><td>Fibrates</td></tr></tbody></table>

### 3.2.2.2. Prise en charge de l'hypercholestérolémie

Les objectifs de PEC d'une hypercholestérolémie obéissent aux mêmes recommandations édictées pour la population générale. Toutefois, dans certaines conditions, l'infection VIH semble constituer un facteur de risque à part entière à considérer notamment devant :

* Une CVP détectable [171] ;

* Un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3 ;

* Un taux de lymphocytes T CD8 > 800/mm3 ;

* Une exposition cumulée aux IP supérieure à 10 ans.

En prévention cardiovasculaire, le dosage du cholestérol LDL est le marqueur
lipidique de référence. Un taux élevé de LDL-c est associé à une augmentation du risque de maladie cardio-vasculaire. La réduction de ce taux est donc associée à une diminution de ce risque. Aussi, la réduction du LDLc est considérée comme la cible la plus appropriée du traitement dans les recommandations (tableau 7, 8, 9,10).

<table><caption>**Tableau 7 :** Les valeurs cibles du LDL-c selon les recommandations de l'ESC/EAS en fonction du risque cardiovasculaire [186].</caption><thead><tr><th>Niveau de risque cardiovasculaire</th><th>Objectif de C-LDL</th><th>Intervention de 1ère intention</th><th>Intervention de 2ème intention</th></tr></thead><tbody><tr><td>Faible</td><td>Score &lt; 1%</td><td>&lt; 1,9 g/L (4,9 mmol/L)</td><td>Modification du mode de vie</td><td>Modification du mode de vie + Traitement hypolipémiant</td></tr><tr><td>Modéré</td><td>1% ≤SCORE &lt; 5%<br>Diabète de type 1 ou 2 &lt; 40 ans sans facteur de RCV ni atteinte d'organe cible</td><td>&lt; 1,3 g/L (3,4 mmol/L)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Elevé</td><td>5% ≤SCORE &lt;10%<br>Diabète de type 1 ou 2 : &lt;40 ans avec au moins un facteur de RCV ou atteinte d'organe cible ; ≥40 ans sans facteur de risque ni atteinte d'organe cible<br>Patient ayant une insuffisance rénale chronique modérée<br>TA ≥180/110 mmHg<br>LDL-C &gt; 3,1 g/L (8,0 mmol/L)<br>(ex : Hypercholesterolémie familiale)</td><td>&lt; 1,0 g/L (2,6 mmol/L)</td><td>Modification du mode de vie + Traitement hypolipémiant</td><td>Modification du mode de vie + Intensification du traitement hypolipémiant</td></tr><tr><td>Très élevé</td><td>Score ≥ 10%<br>Diabète de type 1 ou 2 ≥40 ans avec au moins un facteur de RCV ou atteinte d'organe cible<br>Patient ayant une insuffisance rénale chronique sévère<br>Maladie cardio-vasculaire documentée (prévention secondaire)</td><td>&lt; 0,7 g/L (1,8 mmol/L)</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

<caption>**Tableau 8 :** Recommandations de l'ESC/EAS pour la prise en charge du LDL-C</caption>
<table><thead><tr><th rowspan="2">Médicament</th><th colspan="5">Posologie (mg/j)</th></tr><tr><th>5</th><th>10</th><th>20</th><th>40</th><th>80</th></tr></thead><tbody><tr><td>Fluvastatine</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Pravastatine</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Simvastatine</td><td></td><td>√</td><td>√</td><td>√</td><td></td></tr><tr><td>Atorvastatine</td><td></td><td>√</td><td>√</td><td>√</td><td>√</td></tr><tr><td>Rosuvastatine</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

Intensité basse (% de réduction du LDL-C : 20-29%)

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

Intensité basse (% de réduction du LDL-C : 30-39%)

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

Intensité basse (% de réduction du LDL-C : > 40%)

<figure><img src="image_17.png" /></figure>

Hors AMM/ non recommandé

V : Statines les plus efficientes

L'atorvastatine et la rosuvastatine ne possèdent pas d'indication validée (AMM) en prévention secondaire.

<table><caption>**Tableau 9 :** le choix de la statine en fonction du taux du LDL</caption><thead><tr><th>Niveau du risque</th><th>Facteur de risque*</th><th>Objectif de LDLc à atteindre</th></tr></thead><tbody><tr><td>Très faible</td><td>Sans FDR</td><td>LDLc &lt; 2,2 g/L (&lt;5,7 mM/L)</td></tr><tr><td>Faible - Risque de survenue d'un évènement CV dans les 10 ans &lt; 5%</td><td>1 FDR</td><td>LDLc &lt; 1,9 g/L (&lt;4,9 mM/L)</td></tr><tr><td>Modéré - Risque de survenue d'un évènement CV dans les 10 ans : 5 à 10%</td><td>2 FDR**</td><td>LDLc &lt; 1,6 g/L (&lt;4,1 mM/L)</td></tr><tr><td>Intermédiaire -Risque de survenue d'un évènement CV dans les 10 ans : 10 à 20%</td><td>&gt; 2FDR**</td><td>LDLc &lt; 1,3 g/L (&lt;3,4 mM/L)</td></tr><tr><td>Elevé - Risque de survenue d'un évènement CV dans les 10 ans ≥ 20%</td><td>- Antécédents CV ***<br/>- Dt2</td><td>LDLc &lt; 1,0 g/L (&lt;2,6 mM/L)</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 10 :** la prise en charge du LDL-cholestérol chez le patient infecté par le VIH.</caption><thead><tr><th>Niveau de risque</th><th>Facteur de risque (FDR)</th><th>Objectif de LDL-<br/>Cholestérol à atteindre</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Patient à risque<br/>intermédiaire</td><td>Infection par le VIH sans autre<br/>FDR</td><td>LDL-cholestérol &lt; 1,9 g/l<br/>(&lt;4,9 mmol/l)</td></tr><tr><td>Infection par le VIH avec 1 autre<br/>FDR</td><td>LDL-cholestérol &lt; 1,6 g/l<br/>(&lt;4,1 mmol/l)</td></tr><tr><td>Infection par le VIH &gt; 2 autres<br/>FDR</td><td>LDL-cholestérol &lt; 1,3 g/l<br/>(&lt;3,4 mmol/l)</td></tr><tr><td>Patient à haut risque</td><td>Infection par le VIH avec<br/>antécédents CV avérés, ou Dt2 à<br/>haut risque</td><td>LDL-cholestérol &lt; 1,0 g/l<br/>(&lt;2,6 mmol/l)</td></tr></tbody></table>

Rapport Yeni (2008)
### 3.2.3. Troubles du métabolisme des glucides

Les anomalies glucidiques sont constatées de plus en plus régulièrement depuis 1996 avec l'introduction des IP dans l'arsenal thérapeutique [187].

#### 3.2.3.1. Définition

Plusieurs niveaux d'hyperglycémie sont à distinguer :

* L'hyperglycémie modérée à jeun :

- Glycémie veineuse à jeun supérieure ou égale à 1,10 g/l (6,1 mmol/l) et inférieure à 1,26 g/l (7 mmol/l)

- Glycémie veineuse 2 heures après une charge en glucose inférieure à 1,40 g/l (7,8 mmol/l).

* L'intolérance au glucose :

- Glycémie veineuse à jeun inférieure à 1,26 g/l (7 mmol/l) et glycémie veineuse 2 heures après une charge en glucose entre 1,4 g/l et 1,99 g/l.

* Le diabète sucré défini par :

- une glycémie à jeun (jeûne de 8 h) ≥ 1,26 g/l (7 mM/l) ou

- une glycémie à n'importe quel moment de la journée ≥ 2 g/l (11,1 mM/l), la glycémie devant être vérifiée à deux reprises en l'absence de signes évocateurs (polyuro-polydipsie, amaigrissement) ;

- une glycémie effectuée 120 min après prise de 75 g de glucose à jeun (hyperglycémie provoquée par voie orale ou HGPO) ≥ 2 g/l (11,1 mM/l) [188].

#### 3.2.3.2. Facteurs de risque de survenue d'un diabète chez les PVVIH

Les principaux facteurs de risque de survenue d'un diabète chez les PVVIH sont ceux retrouvés dans la population générale :

* L'âge,

* L'augmentation de l'index de masse corporelle (IMC),

* Le sexe masculin,

* Les facteurs génétiques prédisposants,

* La présence d'une lipodystrophie (lipoatrophie ou lipohypertrophie tronculaire).

#### 3.2.3.3. Epidémiologie

L'insulinorésistance a, très tôt, été objectivée, se compliquant souvent d'intolérance au glucose et voire d'un diabète [189, 190]. La plupart des études montrent que l'hyper insulinémie après hyperglycémie provoquée par voie orale est en faveur d'une insulinorésistance surtout périphérique [189, 191]. Les données de l'étude Aproco Copilote [156] rapportent des cas d'intolérance au glucose chez 20 à 30 % des PVIH sous IP entre 12 et 20 mois. Dans une autre étude, la prévalence de l'intolérance au sucre est, également, trouvée augmentée avec la durée du traitement sous IP passant de 17 à 27 % au bout de 3 ans d'exposition [174].
En 2005, la prévalence de l'insulinorésistance était de 36 % dans une série de PVVIH (dont 59% sous IP) contre 22 % chez des patients séronégatifs pour le VIH. Dans l'étude APROCO [175], le diabète est retrouvé chez environ 3,8 % des patients sous IP depuis 12 à 20 mois et sa prévalence augmente avec la durée d'exposition à ces ARV pour atteindre 9 % après 8 ans de traitement. Certains auteurs ont montré que la plupart des IP (IDV, RTV, NFV, SQV, LPV/r), à l'exception de l'atazanavir, induisaient une insulinorésistance surtout musculaire et adipocytaire associée à une détérioration de la fonction insulino-sécrétoire [192,193].

Des études épidémiologiques récentes suggèrent que certains INTI participent aussi au risque d'insulinorésistance et de survenue d'un diabète [194,195]. Alors que l'infection à VIH, elle-même, ne semble pas conférer de sur-risque de diabète [196], les patients sous ARV ont une prévalence de diabète significativement plus élevée de développer un diabète indépendamment des facteurs de risque classiques connus.

### 3.2.3.4. ARV et diabète ou résistance à l'insuline [197]

Parmi les mesures à prendre en cas de survenue d'un diabète, une modification du traitement ARV doit être envisagée. Néanmoins, il n'existe pas d'études ayant démontré le bénéfice d'une telle stratégie. Les IP/r sont souvent associés à une augmentation des chiffres glycémiques et de l'index de résistance à l'insuline [198,199], même si aucun impact sur la résistance à l'insuline pour l'atazanavir et le darunavir chez l'adulte non infecté par le VIH n'a été mis en évidence [200]. Le DRV/r semble être l'IP ayant le moins d'impact métabolique et sur la résistance à l'insuline en particulier [201]. La névirapine a contrairement à l'EFV [198] un profil glucido-lipidique favorable [202].

En cas de diabète, il est recommandé [197] :

* De prescrire en première intention la metformine. Une méta-analyse a montré qu'elle permet de diminuer l'insulinémie, l'hypertriglycéridémie, l'IMC et le rapport taille/hanche dans le contexte des lipodystrophies associées au traitement de l'infection à VIH [203] ;

* De substituer les ARV jugés responsables du diabète (le plus souvent l'IP/r et EFV) par des ARV censés avoir un moindre impact métabolique [197]. Toutefois, aucune modification en faveur d'un ARV précis n'a fait la preuve d'une efficacité à grande échelle ;

* D'assurer le suivi classique associant un dépistage périodique des complications micro vasculaires : rétinopathie, néphropathie, neuropathie, microalbuminurie, et fond d'œil.

* De mettre en place des mesures hygiéno-diététiques adaptées.
## 3.3. Le syndrome métabolique

### 3.3.1. Définition

Le syndrome métabolique ou syndrome d'insulinorésistance se définit par l'association d'anomalies morphologiques, biologiques et cliniques. Il expose à l'augmentation du risque cardiovasculaire [204, 205] et, il se caractérise par une intolérance à la graisse viscérale laquelle est à l'origine d'un ensemble de perturbations notamment métabolique, inflammatoire et vasculaire. Le syndrome métabolique désigne plus précisément un désordre général, incluant à des degrés divers, des perturbations du métabolisme glucido-lipidique, des anomalies vasculaires, un état inflammatoire, un état pro thrombotique, en rapport avec un excès de graisse viscérale [206]. Des anomalies hépatiques pouvant conduire à une stéato-hépatite non alcoolique (NASH) peuvent également être associées [207].

Ces désordres métaboliques observés après une exposition prolongée aux ARV sont souvent associés à une lipodystrophie sous forme de lipoatrophie périphérique ou plus volontiers de lipohypertrophie. L'association hypertrophie du tissu adipeux viscéral, dyslipidémie et intolérance au sucre pourrait s'inscrire dans le cadre d'un syndrome d'insulino-résistance ou syndrome métabolique [208].

Plusieurs définitions du syndrome métabolique ont été proposées rendant ainsi son diagnostic peu aisé. En pratique quotidienne, deux définitions très différentes font référence : celle de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) revue en 1999, et celle du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) [170, 207]. Plus récemment, le rôle pathogénique de l'obésité abdominale a conduit les experts à faire de ce critère un élément incontournable de la définition. Ainsi, en 2005, la Fédération Internationale du Diabète (IDF) a établi de nouveaux critères correspondant à une adaptation de l'ATP III incluant des particularismes ethniques [208].

Selon les critères de l'IDF (2005) en annexe 9, le syndrome métabolique est défini par un tour de taille ≥ 94 cm chez l'homme et ≥ 80 cm chez la femme, associé au moins à deux des quatres autres critères suivants :

* Triglycéridémie > 1,5 g/l (1,7mmol/l) ou traitement hypolipémiant en cours,

* HDL-cholestérolémie < 0,40 g/l (1 mmol/l) chez l'homme et < 0,50 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme,

* PAS > 130 mmHg et/ou PAD > 85 mm Hg ou traitement antihypertenseur encours,

* Glycémie à jeun > 1,0 g/l (5,6 mmol/l) ou traitement antidiabétique en cours.
### 3.3.2. Physiopathologie

La physiologie des adipocytes varie selon leur localisation. En effet, la lipolyse qui entraine la libération d'acides gras (AG) dans la circulation sanguine est plus importante dans les adipocytes viscéraux que sous-cutanés. Ces AG, une fois libérés en trop grande quantité, vont, ensuite, atteindre le foie et entraîner une activation de la synthèse des triglycérides sous forme surtout de VLDL circulants et pour d'autres, être stockés dans le foie qui devient alors stéatosique. L'exposition chronique des cellules hépatiques à des fortes concentrations d'AG entraîne une inhibition de leur réponse à l'insuline et par voie de conséquence l'utilisation du glucose. Cependant, la production hépatique de glucose, physiologiquement inhibée par l'insuline, est mal régulée dans cette situation : la conséquence est une augmentation de l'apport de glucose aux cellules pancréatiques qui répondront par une sécrétion accrue d'insuline. Ainsi, l'excès de graisse viscérale s'associe à une résistance à l'insuline, une stéatose hépatique pouvant évoluer vers une cirrhose et une dyslipidémie mixte avec surproduction de VLDL. Plusieurs études ont, en effet, retrouvé chez les patients avec lipoathrophie sévère, un syndrome majeur d'insulinorésistance. L'utilisation de certains IP (RTV, IDV, LPV/r) et certains INTI (D4T, AZT) qui engendrent des phénomènes de lipodystrophie, sont à sur-risque d'apparition d'anomalies glucidiques.

### 3.3.3. Etiopathogénie du syndrome métabolique

Il n'existe pas de données probantes sur l'origine des troubles métaboliques. Plusieurs pistes de recherche ont été explorées et les mécanismes en cause sont plurifactoriels. On peut citer le traitement ARV, l'altération du tissu adipeux, le régime alimentaire, l'âge, l'infection VIH, et les facteurs individuels [209].

### 3.3.4. Le syndrome métabolique et l'IMC :

Plusieurs études ont démontré une relation proportionnelle entre l'indice de masse corporelle « IMC » et le risque cardio-vasculaire et le syndrome métabolique [210]. Un IMC élevé est linéairement associé à un risque cardio-vasculaire plus important ainsi qu'au risque d'athérosclérose [211, 212, 213, 214] et à un risque de développer des troubles métaboliques. L'indice de masse corporelle (IMC) est le seul indice validé par l'Organisation mondiale de la santé « OMS » pour évaluer la corpulence d'une personne ; il permet de déterminer si l'on est en situation d'insuffisance pondérale, de surpoids ou d'obésité. Le calcul de l'IMC repose sur une formule identique pour les hommes et pour les femmes et ne tient pas compte de l'âge. L'OMS définit plusieurs seuils d'alerte :

* Poids < 18,4 kg/m² correspond à une insuffisance pondérale.

* Poids compris entre 18,5 et 24,9 kg/m² correspond à une corpulence normale.

* Poids compris entre 25 et 29,9 kg/m² correspond à un surpoids.

* Poids > 30 kg/m² correspond à une obésité.

### 3.3.5. Prise en charge du syndrome métabolique

La survenue du syndrome métabolique doit faire envisager sa prise en charge en raison du risque potentiel de survenue, à long terme, de complications
cardiovasculaires et hépatiques. Toute PVVIH doit être considérée à risque
cardiovasculaire. Par conséquent, il est nécessaire d'estimer ce risque en recherchant
les autres facteurs. L'approche médicale de ces troubles métaboliques comporte
plusieurs niveaux d'intervention [209].

Il est impératif de proposer un régime équilibré en lipides et en glucides en évitant les graisses animales, en privilégiant les acides gras polyinsaturés et en supprimant les apports sucrés excessifs. Un régime hypocalorique est pertinent si une perte de poids est souhaitable. L'arrêt de l'alcool et du tabac, est plus que conseillé et la pratique d'un exercice physique régulier d'endurance est recommandée.

3.3.4.1. Substitution des molécules antirétrovirales

En cas de troubles métaboliques, le remplacement des molécules ARV en
cause par d'autres ARV avec un profil meilleur doit être examiné tout en veillant à
maintenir une CVP indétectable : ainsi le LPV/r peut être remplacé par l'ATV ou le
DRV. La substitution de l'IP incriminé par un INNTI, en particulier la névirapine,
comme la substitution d'un analogue de la thymidine (AZT) par le TDF ou l'ABC
s'est révélée également bénéfique sur le métabolisme glucido-lipidique.
Les INI sont aussi une alternative.

3.3.4.2. Prise en charge médicamenteuse des dyslipidémies

La PEC des dyslipidémies fait appel, selon le type d'hyperlipidémie, à deux
classes médicamenteuses : les fibrates et les statines. Du fait des interactions
médicamenteuses, notamment avec les IP et les INNTI, seules la pravastatine et la
rosuvastatine, qui ne sont pas métabolisées par la voie CYP3A4, sont, aujourd'hui,
préconisées.

3.3.4.3. Prise en charge du diabète

Le diagnostic d'un diabète doit conduire au plus tôt à une consultation de diabétologie. Du fait de la prédominance de l'insulinorésistance dans le diabète chez les PVIH, il est logique de commencer le traitement médicamenteux par des molécules insulino-sensibilisatrices (metformine), en plus des mesures hygiéno-diététiques.

3.3.4.4. Traitement de l'hypertension artérielle

Compte tenu des interactions médicamenteuses, la connaissance du traitement ARV est impérative pour le choix des antihypertenseurs pour éviter d'éventuelles interactions médicamenteuses.
## 3.4. Risque cardiovasculaire

C'est en 1998 que les premiers cas d'infarctus du myocarde (IDM) ont été rapportés chez des PVIH traitées par IP [215]. Aujourd'hui, les maladies cardiovasculaires représentent la 3ème cause de mortalité chez les PVIH dans les pays industrialisés. Les études prospectives conduites aux Etats-Unis et en Europe rapportent un nombre croissant d'accidents ischémiques du myocarde parmi la population des PVIH [216, 217,218]. Aussi, le risque cardiovasculaire est une problématique majeure à prendre en compte dans le suivi des PVIH. En effet, l'infection à VIH est en soi un facteur de risque cardiovasculaire et cette donnée est une raison supplémentaire pour traiter l'infection efficacement et durablement.

### 3.4.1. Epidémiologie et facteurs de risque

Trois facteurs peuvent être proposés dans l'augmentation du risque cardio-vasculaire antérieurement décrite des PVVIH par rapport à la population générale :

* Une fréquence plus élevée de facteurs de risque cardiovasculaires, en particulier le tabagisme, et la prise de substances illicites telles que la cocaïne [219].

* L'exposition aux antirétroviraux :

- les INTI : dans l'étude DAD et l'étude française réalisée au sein de la FHDH publiée en 2010, une association avec l'exposition cumulée aux analogues de la thymidine était mise en évidence, sans association observée pour les autres INTI [220, 221]. Les données les plus récentes concernant le risque accru d'évènements cardiovasculaires avec l'abacavir ne retrouvent pas de lien entre cette molécule et le risque d'IDM ou de récidive d'IDM [222, 68].

- les INNTI : aucun effet de l'exposition aux INNTI n'a été, à ce jour, mis en évidence sur le risque d'IDM [220, 221].

- les Inhibiteurs de la protéase : l'exposition cumulée aux IP, indinavir, lopinavir, fosamprénavir, darunavir est associée à un risque accru d'IDM [220, 221, 223]. Cet effet ne s'explique qu'en partie par la dyslipidémie induite par les IP, l'insulinorésistance et le diabète de type 2 et n'est pas constaté avec l'utilisation de l'atazanavir dans l'inter cohorte DAD [68].

Dans l'étude française, l'augmentation du risque (Odds ratio) d'IDM est de 1,15 (IC à 95 % : 1,06-1,26) par année d'exposition. Pour un patient dont le risque de base est celui observé dans la cohorte ANRS CO4, soit 1,2 % après 10 ans, il faut traiter 29 patients avec un IP pendant 10 ans pour observer un infarctus de plus. Si le risque de base d'évènement cardiovasculaire est de 20 % à 10ans, il suffit de traiter 3 patients pendant 10 ans avec un IP pour observer un infarctus en plus. Il est donc recommandé d'éviter les IP pour une durée longue chez un patient ayant un niveau de risque élevé [221]. Il est particulièrement important d'évaluer le risque d'évènement
cardiovasculaire chez tous les patients en identifiant et en comptabilisant le nombre
de facteurs de risque cardiovasculaire sans oublier les antécédents familiaux de
maladie coronaire précoce.

Il n'existe pas de données à moyen-long terme évaluant l'impact des anti-
intégrase et du maraviroc sur le risque CV, mais l'impact faible ou absent de ces
molécules sur les paramètres métaboliques pourrait être favorable en termes de
risque CV.

* Les effets propres de l'infection à VIH, mis en évidence par les résultats de l'essai SMART [224]. Plusieurs études utilisant un marqueur de risque intermédiaire comme l'épaisseur intima-media(IMT) montrent que le VIH lui-même est un facteur de risque d'athérosclérose et mettent en évidence le rôle possible de la réplication virale et d'un rapport CD4/CD8 bas comme des facteurs favorisant l'athérosclérose [225, 226]. De plus en plus d'études insistent sur le rôle de l'activation immune persistante comme facteur de risque accru de développer de l'athérosclérose et un IDM [227-228].

* D'autres études suggèrent que l'élévation manifeste des marqueurs d'inflammation comme l'IL-6, la CRP ultrasensible, les D-dimer, et la cystatin participent à la modification du profil du risque cardiovasculaire chez les PVVIH.

3.4.2. Comment mesurer le risque cardiovasculaire ?

L'interrogatoire doit rechercher :

* Les facteurs classiques qui doivent impérativement figurer dans le dossier médical du patient et être réévalués régulièrement en particulier pour les facteurs modifiables ;

* Des facteurs spécifiques tels que l'utilisation de cocaïne ou autres drogues illicites.

L'examen clinique doit rechercher activement à l'interrogatoire des arguments pour :

* Un accident ischémique cérébral transitoire ;

* Une claudication intermittente des membres inférieurs ;

* Des signes d'athérosclérose infracliniques (absence d'un pouls, souffle vasculaire, anévrisme de l'aorte abdominale...).

Cette démarche de dépistage doit conduire à une prévention active avec en priorité
une éducation au respect des règles hygiéno-diététiques, dont l'efficacité a été
prouvée, puis à une prévention médicamenteuse si nécessaire si le risque
cardiovasculaire du patient est élevé
- Afin d'orienter la PEC thérapeutique, les PVIH seront stratifiées selon le risque cardiovasculaire en :

* patients à haut risque d'événement cardiovasculaire [prévention secondaire et/ou plus de trois facteurs de risque associés] à qui une épreuve d'effort, après avis spécialisé, sera proposée;

* Patients à risque intermédiaire ;

* Patients à risque faible [moins de deux facteurs de risque cardiovasculaire]. L'estimation du risque d'IDM à 10 ans est calculée selon le score de Framingham (annexe 5). Le calcul se fait en attribuant des points pour six variables: âge, cholestérol total, cholestérol HDL, tension artérielle systolique, traitement antihypertenseur, et le statut de fumeur pour les hommes ou les femmes. D'après certaines études ce score peut sous-estimer le risque à 10 ans dans certains sous-groupes et le suretime dans d'autres - en fonction des facteurs de risque et de l'origine géographique [229].

Pour les européens, le score DAD, un calculateur de risque cardiovasculaire spécifique au VIH serait plus approprié. Ce score exclut les antihypertenseurs mais prend en compte le cumul du nombre d'années sous indinavir ou lopinavir; le traitement actuel par indinavir, lopinavir, ou abacavir; le tabagisme, le diabète; et les antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire. Ce score estime le risque à 5 ans. ce risque est considéré faible quand il est inférieur à 1, modéré entre 1 et 5, élevé entre 5 et 10 et très élevé quand il est supérieur à 10 [229, 230].

### 3.4.3. Prise en charge et prévention du risque cardio-vasculaire

En prévention primaire, l'objectif principal est de proposer une prise en charge thérapeutique dont l'efficacité sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire a été démontrée dans la population générale. Cette démarche doit faire partie du bilan régulier des PVVIH, en particulier après 50 ans :

* Prise en charge du sevrage du tabagisme. Celle-ci doit être une priorité compte tenu de son impact fort sur le risque d'IDM avec une réduction du risque de 20 %, et sur les autres complications (cancers).

* L'éducation hygiéno-diététique doit pouvoir s'appuyer sur une consultation spécialisée. L'exercice physique régulier et soutenu doit être proposé.

* Envisager une modification du traitement antirétroviral avec remplacement de l'IP (s'il est prescrit).

* Prise en charge d'une dyslipidémie et/ou d'une hypertension artérielle selon les nouvelles recommandations en population générale.
* Chez les patients à risque élevé ou très élevé de présenter un évènement cardiovasculaire, une faible posologie d'aspirine est recommandée (75-100 mg/j) comme dans la population générale en prévention primaire si le risque hémorragique est faible [209].

### 3.3. Thyroïde et VIH

Au début de l'épidémie, les maladies de la thyroïde étaient principalement liées aux infections opportunistes. À l'avènement des HAART la restauration immunitaire inadapté devient la première cause de problème thyroïdien chez les patients souffrant d'infection à VIH [231, 232, 233].

#### 3.3.1. Fonction thyroïdienne

La glande thyroïde secrète deux hormones triiodothyronine T3, tétraïodothyronine T4 qui agissent sur la quasi-totalité des tissus de l'organisme, elles régulent le métabolisme glucidique, lipidique et protéique. La formation et la libération des hormones thyroïdienne sont contrôlées par la TSH secrétée au niveau de l'hypophyse par les cellules thyréotrope, le système d'équilibration est régulé par un mécanisme de rétrocontrôle négatif au niveau de l'hypophyse assurant ainsi la normalité des taux des différentes hormones. Quand ce système est rompu il peut y avoir une hypothyroïdie (déficit de sécrétion des hormones thyroïdiennes) ou alors une hyperthyroïdie (excès de sécrétion de hormones thyroïdiennes).

#### 3.3.2. VIH et dysthyroïdie

Avant l'arrivée des multi thérapies ARV, les affections thyroïdiennes ont été majoritairement liée aux infections opportunistes, il s'agissait notamment de thyroïdites au cours des infections à cytomégalovirus ou à pneumocystis ou encore des atteintes de kaposi au niveau de la glande thyroïde, devenues rare après l'avènement des HAART, elles sont cependant remplacées par des dysthyroïdies liées principalement au phénomène de la restauration immunitaire et survenant le plus souvent à distance de celui-ci.

#### 3.3.3. Prise en charge des dysthyroïdies

Il convient de contrôler la fonction thyroïdienne à distance de la restauration immunitaire afin de dépister au plutôt une dysthyroïdie et la traiter.
DEUXIEME PARTIE

PARTIE PRATIQUE
# CHAPITRE 1
# I. OBJECTIFS
Les objectifs assignés à ce travail se résument ainsi :

**1.- Objectif principal :**

Etudier la prise en charge des troubles métaboliques chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral au niveau du centre de référence IST/VIH/SIDA d'Oran.

**2.- Objectifs secondaires :**

* Décrire les aspects épidémiologiques, cliniques, biologiques et radiologiques des PVVIH avec troubles métaboliques au moment de l'inclusion à l'étude.

* Déterminer les facteurs de risque cardio-vasculaire de la population d'étude.

* Décrire les aspects de la prise en charge thérapeutique de la population d'étude par les ARV.

* Montrer les caractéristiques évolutives cliniques et biologiques de la population d'étude.

**3.- But de la recherche :**

Il s'agit d'une recherche action visant à dépister les troubles métabolique associé à l'infection VIH sous traitement antirétroviral et de mettre en place un protocole de prise en charge de ces troubles afin d'améliorer le pronostic et la qualité de vie de ces patients.
II. SUJETS ET METHODES
# I. Protocole d'étude :

## 1. Type de l'étude :

Pour répondre aux objectifs de la recherche nous avons réalisé une étude descriptive prospective monocentrique au niveau du service des maladies infectieuses - centre de référence IST/VIH/SIDA d'Oran du 01 juin 2016 au 01 juillet 2018.

## 2. Population d'étude :

La population d'étude a été colligée de façon exhaustive et le recueil de l'information, sur les personnes vivantes avec le VIH (PVVIH) sous traitement anti rétroviral hospitalisées ou se présentant en consultation chez les quelles nous avons diagnostiqué un trouble métabolique, s'est fait prospectivement durant la période de recrutement des cas du 01/06/2016 au 31/12/2016.

Les PVVIH ont été pris en charge et suivis au niveau du service des maladies infectieuses - centre de référence IST/VIH/SIDA d'Oran pendant une durée de 18 mois (dernière date de suivi 01/07/2018).

## 3.- Définition des cas :

### 3.1.- Critères d'inclusion :

Ont été inclus dans notre étude, les :

- PVVIH présentant des troubles métaboliques âgés de 18 ans et plus des 2 sexes.

- Patients sous traitement ARV selon le guide national de prise en charge de l'infection VIH et des infections opportunistes de l'adulte et de l'enfant pendant au moins 10 mois.

- PVVIH ayant donné leur consentement de participation à l'étude.

### 3.2.- Critères de non inclusion :

- Femmes enceintes.

- PVVIH avec antécédents personnels de diabète, d'Hypertension artérielle, de dyslipidémies et/ou de dysthyroïdie.

- PVVIH présentant une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque.

- Prise de médicaments pouvant affectés le métabolisme des lipides et des glucides.

- PVVIH ne souhaitant pas participer à l'étude.

# 4.- Recueil des informations et déroulement pratique de l'étude

## 4.1.- Rythme de suivi :

Les patients ont été suivis régulièrement à M6, M12 et M18.
## 4.2.- Modalités de prise en charge prospective des PVVIH avec troubles métaboliques

Les informations concernant la prise en charge des PVVIH avec des troubles métaboliques étaient rapportées sur une fiche pré-établie uniformisé avec un numéro d'ordre, comportant les données suivantes :

### 4.2.1. Partie d'identification et de renseignements socio démographiques :

Numéro du dossier, le nom et prénom, le sexe, la date de naissance, la situation matrimoniale, les coordonnées (adresse et numéro de téléphone), la wilaya de résidence, et l'activité professionnelle.

### 4.2.2. Partie des données diagnostiques :

4.2.2.1. **Données anamnestiques** : comportant la date et les circonstances de découverte de la séropositivité la VIH, la profession exposée, les habitudes toxiques (tabac, Alcool, Toxicomanie), les facteurs de risques cardiovasculaires familiaux, la classification CDC à l'inclusion des PVVIH.

4.2.2.2. **Données de l'examen clinique** : Nous avons essayé de préciser les données anthropométriques et cliniques. Les mesures anthropométriques prises en compte sont : le poids, la taille, le tour de taille, et le calcul de l'indice de masse corporelle (IMC = poids en Kg/taille en mètre élevée au carré). Les IMC des patients sont classés selon les recommandations OMS. La mesure de la taille à l'aide d'une toise chez des patients déchaussés et en position debout. L'évolution du poids est appréciée par la pesée des PVVIH et l'évolution de l'indice de masse corporelle (IMC) selon la classification OMS. La mesure du tour de taille (cm) par un mètre ruban placé horizontalement à mi-chemin entre le bord inférieur de la dernière cote et la crête iliaque après une expiration normale du patient en position debout. Les valeurs considérées comme normales pour la population générale sont inférieures ou égales à 93 cm chez l'homme et 79 cm chez la femme. Elles sont augmentées entre 94 et 101 cm chez l'homme et entre 80 et 87 cm chez la femme et pathologiques au-delà. La tension artérielle systolique et diastolique est recherchée. Nous recherchons également une lipodystrophie clinique à l'inclusion, puis au cours du suivi sous traitement ARV à M0 puis tous les 06 mois jusqu'à la fin de l'étude par l'inspection, La perte du tissu adipeux au niveau des pommettes (joues creuses), la constatation au niveau des membres inférieurs d'un réseau veineux visible et d'une hypertrophie des masses musculaires, la recherche au niveau de la région cervico-dorsale d'une bosse de bison (buffalo-neck), de lipomes et, chez l'homme d'une adipomastie.

4.2.2.3. La recherche biologique :

- Dyslipidémie par le dosage, après un jeûne de 12 heures par la technique calorimétrique enzymatique.

- Cholestérol total (CT) et de la fraction HDL.

- Triglycérides (TG) [automate Cobas Intégra 400 plus].

- LDL-c [calculé selon la formule de Friedwald : $LDLc = CT - (TG/5 + HDLc)$].
- Troubles du métabolisme du glucose par le dosage de la glycémie veineuse chez un patient à jeun depuis au moins 08 heures. Ce dosage s'effectue par une technique calorimétrique, la glucose-oxydase- peroxydase (GODPOD).

### 4. 2. 3. Suivi biologique immuno-virologique par un bilan, comportant :

- Une numération formule sanguine (globules blancs (/mm3), lymphocytes (/mm3) hémoglobine (g/dl)) +plaquettes (/mm3).

- Une charge virale VIH

**-D'autre paramètre biologique :**

* CRP.

* Bilan hépatique (ASAT (UI/l), ALAT (UI/l).

**- L'évaluation du risque cardiovasculaire par :**

Le score de Framingham(annexe 5). ,Selon les critères de l'AFSSAPS 2005 (annexe8)

Un électrocardiogramme (ECG) chez tous nos patients est pratiqué à l'inclusion et à M6, M12, M18, ainsi une échocardiographie

La recherche d'un syndrome métabolique :

* Selon la définition de la NCEP-ATP III.

* Selon les critères de l'IDF.

**-.les autre explorations**

- La radiographie pulmonaire et l'échographie abdominale sont pratiquées à l'unité de radiologie à M0, M6, M12, M18

### 4.2.4.- Traitements ARV :

Les schémas thérapeutiques proposés aux PVIH sont ceux recommandés par le guide national soit une association de :

-02 INTI + 01 INNTI Ou 02 INTI + 01 IP Ou 02 INTI + 01 I d'intégrase.

### 4.2.5. Traitements associés :

La prophylaxie des infections opportunistes mise en place (modalités, molécules et arrêt du / des traitements) est celle recommandée par le guide national de PEC thérapeutique de l'infection VIH/sida et des infections opportunistes de l'adulte et de l'enfant.
En cas d'allergie au cotrimoxazole, une désensibilisation est proposée 06 semaines après l'allergie selon le protocole appliqué dans le service (annexe 6).

- les antis hypertenseurs

- Les ADO

- Insuline

- Hypolipémiemt

* Rosivastatine 5 10 20 mg

* Fibrate lepanthyne 160mg

- Antithyroïdien de synthèse : carbimazole

- les hormones thyroïdiennes : Lévothyrox

**5.- Recueil, saisie et enregistrement des données :**

Les données sont recueillies sur des fiches uniformisées établies à partir d'un questionnaire (annexe7), puis saisies sur des fiches uniformisées comportant des informations sur les différentes variables de l'étude, et servant de support pour le traitement et l'exploitation ultérieure des résultats.

Les valeurs obtenues à partir des données et/ou support d'information sont codées soit selon un mode binaire (Oui/Non, présence ou absence) soit selon une progression géométrique pour les réponses multiples.

La validation des données retranscrites sur le questionnaire s'est faite sur la base de la consultation des différents documents médicaux du malade.

La saisie des données est effectuée sur le logiciel SPSS version 20, avec un codage au préalable permettant ainsi de réduire les incohérences et les incompatibilités dans la définition de la variable et de faire respecter les critères d'éligibilité.

Un tri à plat a permis de corriger les données incohérentes et de compléter les données manquantes.

**6.- Analyse des données et application des tests statistiques :**

L'analyse descriptive et analytique des données ont été effectuées à l'aide du logiciel Spss20.0.

L'analyse descriptive des données est basée sur la transformation des variables : par regroupement en utilisant soit le codage, soit des transformations conditionnelles pour la mise en tableau et l'analyse.

**6.1.- Analyse uni variée :**

* Pour les variables quantitatives : on calcule les paramètres de position et les paramètres de dispersion (Moyenne, Etendue, Ecart type, variance). Les valeurs obtenues sont représentées avec un intervalle de confiance à 95%.

* Pour les variables qualitatives : le calcul des fréquences et des prévalences ; l'estimation de la précision est représentée par l'intervalle de confiance autour d'une proportion.
## 6.2.- Analyse bivariée :

Elle est utilisée pour la recherche de l'association entre deux variables indépendantes, ou encore entre une variable dépendante (à expliquer) et d'autres variables indépendantes (explicatives).

Les tests utilisés sont :

- Le test $\chi^2$ de Pearson pour rechercher la relation entre deux variables qualitatives

- Le test de Student pour la comparaison des moyennes et le test ANOVA pour la comparaison de deux variances et plus.

Une relation est considérée comme significative si le seuil était de p < 0,05.
# Chapitre 2
## Résultats & Discussion
# A. RESULTATS :

## 1. Description générale de la population de l'étude :

Notre étude a porté sur 129 PVVIH sous traitement ARV, avec une durée moyenne d'exposition aux ARV de 57 ± 19,4 mois, chez qui nous avons diagnostiqué des troubles métaboliques, isolés ou croisés, durant la période de recrutement des cas (figure 7). Dans notre cohorte, les troubles dyslipidémiques étaient prédominants, une hypercholestérolémie totale était diagnostiquée chez 47 cas (36,50%), une hypo-HDL-cholestérolémie chez 51 cas (39,53%), une hyper-LDL-cholestérolémie chez 25 cas (19,50%) et une Hypertriglyceridemie chez 63 cas (49%) ; le diabète était diagnostiqué chez 42 cas (32,50%) ; l'hypertension artérielle « HTA » chez 18 cas (14%) et la dysthyroidie chez 08 cas (6%).

<table><caption>Tableau 11: Distribution des troubles métaboliques dans notre population d'étude</caption><thead><tr><th>Troubles métaboliques</th><th>Nbre</th><th>%</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hyperglycemie</td><td>42</td><td>32,5</td></tr><tr><td>HTA</td><td>18</td><td>14,0</td></tr><tr><td>HyperCT</td><td>47</td><td>36,5</td></tr><tr><td>Hyper-LDL-c</td><td>25</td><td>19,5</td></tr><tr><td>Hypo-HDL-c</td><td>51</td><td>39,5</td></tr><tr><td>HyperTG</td><td>63</td><td>49,0</td></tr><tr><td>Dysthyroidie</td><td>08</td><td>6,0</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Fig 7: Distribution des troubles métaboliques</figcaption></figure>

## 2. Analyse descriptive des PVVIH avec troubles métaboliques au moment du recrutement :

### 2.1. Caractéristiques sociodémographiques et épidémiologiques des cas :

#### 2.1.1. Le sexe : parmi les 129, les femmes ont représenté plus de la moitié des cas (54,3%) avec un sex-ratio de 0,84 (Figure 8).

#### 2.1.2. L'âge : la moyenne d'âge était de 46,21± 13,14 ans avec des extrêmes de 19 et 89 ans, sans distinction du sexe. Les patients âgés de moins de 50 ans se concentrant dans la tranche d'âge entre 30 et 49 ans représentaient 61,3% des cas ; Une prédominance féminine était observée dans toutes les tranches d'âge. (Figure 9, 10).
<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Fig 8 : Répartition des cas selon le sexe</figcaption></figure>

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Fig 9 : Répartition par tranche d'âge</figcaption></figure>

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Fig 10 : Répartition des cas de troubles métaboliques selon l'âge et le sexe</figcaption></figure>

### 2.1.3. La nationalité :

Tous les patients étaient de nationalité algérienne.

### 2.1.4. La wilaya de résidence :

L'ensemble des patients résidaient dans 14 wilayas de l'ouest et du sud-ouest de l'Algérie. La majorité provenait de Tiaret (23 cas), d'Oran et Saida (21 cas) Mascara (18cas) Sidi-Belabes (15cas) Mosataganem (11cas) et d'Ain-Temouchent et Relizane chacune avec 05 cas. Les autres wilayas à savoir : Tlemcen, S, Chlef, Adrar, Elbayadh, Naama, Ghardaia, dénombrent de 1 à 4 cas. (Figure 11).
<figure><img src="image_22.png" /></figure>

2.1.5. Le statut matrimonial :

Parmi les patients de l'étude, 59,7% (77cas) étaient mariés, 16,3% célibataires (21 cas), 14% divorcés (18 cas) et 10% veufs (13 cas) (Figure 12).

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Fig 12 : répartition des cas selon le statut Matrimonial par sexe</figcaption></figure>
### 2.1.6. La profession :

Dans notre population d'étude, seulement 39,5% des patients occupaient un emploi et 13,9% étaient en retraite contre 45,8% qui se trouvaient au chômage. Parmi les travailleurs, 3 cas (2.3%) exerçaient une profession médicale. Un seul patient (0,8%) était étudiant à l'université (Figure 13).

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Fig 13 : Répartition des cas selon la profession</figcaption></figure>

### 2.1.7. Le mode de vie :

Les profils clés de notre population d'étude étaient représentés essentiellement par :

- Les travailleurs de sexe : 5 cas (3.8%), tous de sexe féminin.

- Les toxicomanes : 2 cas (1.6%).

- La consommation d'alcool était observée chez 09cas (11.4%) et la consommation active du tabac était notée chez 17 des cas (22%), cependant le tabagisme passif était noté chez 15des cas (11,6%).

### 2.1.8. Les circonstances de découverte de l'infection à VIH :

Chez les patients, L'infection à VIH a été découverte en grande partie suite à des signes cliniques évocateurs du VIH à un stade assez avancé notamment ceux liés à des infections opportunistes dans 46.5% des cas (60 cas dont 32 femmes et 28 hommes), tandis que 34.9% (45 cas dont 27 femmes et 18 hommes) ont été diagnostiqués dans le cadre d'un dépistage systématique suite au diagnostic de la séropositivité chez le conjoint. La réalisation de la sérologie VIH en préopératoire a mené au dépistage du VIH chez 9.3% de nos patients (12 cas dont 7 femmes et 5 hommes). La séropositivité a été découverte de façon fortuite lors d'un bilan prénuptial dans 2.3% des cas (3 patients de sexe masculin). Diverses autres circonstances ont été retrouvées dans 7% des cas (9 patients dont 6 femmes et 3 hommes) (Figure 14).
<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>**Figure 14** : Répartition des cas en fonction du motif de dépistage du VIH par sexe</figcaption></figure>

## 2.2. Caractéristiques anthropométriques de la population de l'étude a l'inclusion :

### 2.2.1. Le poids :

Le poids moyen lors du recrutement chez les femmes est de 79,83 kg ±14,02 alors qu'il est de 73,26 kg ± 13,60 chez les hommes avec une différence significative (0,01).

### 2.2.2. L'indice de masse corporelle (IMC) :

Dans notre étude, le calcul de l'IMC au moment de recrutement des cas a montré que 37,9% des patients avaient un poids dans les normes alors que 42,2% des patients étaient en surpoids et 17,5% étaient obèses, cependant seulement 6,4% (3 cas) étaient maigres avec une différence non significative entre les hommes et les femmes, dans le groupe des sujets obèses, les femmes étaient prédominantes (tableau 12,13). L'IMC moyen était de l'ordre de 25,90 ±5,08 Kg/m².

### 2.2.3. Tour de taille (TT) en cm

Chez nos patients, le TT moyen au moment du recrutement des cas était de 97,51cm± 11,57 chez les hommes avec des extrêmes allant de 73 à 132cm et de 93,66cm± 12,92 chez les femmes avec des extrêmes de 65 à 123cm.