Les syndromes myélodysplasiques (SMD) peuvent être associés à des manifestations extra-hématologiques inflammatoires ou auto-immunes dans 10 à 30 % des cas. Ces atteintes comprennent des tableaux articulaires, cutanés, systémiques ou inclassables. Les formes articulaires incluent des polyarthrites non érosives, des tableaux de PPR, de RS3PE ou des atteintes axiales liées au syndrome VEXAS. Les manifestations cutanées fréquentes regroupent les dermatoses neutrophiliques et les vascularites. Certaines formes miment des connectivites ou des vascularites systémiques comme la maladie de Behçet ou l’artérite giganto-cellulaire, parfois associées à des anomalies cytogénétiques comme la trisomie 8. La physiopathologie implique des mutations somatiques clonales (TET2, IDH1/2, KRAS, UBA1). Le traitement repose sur une approche ciblant soit l’inflammation (biothérapies) soit le clone myéloïde (hypométhylants), selon la sévérité clinique, le profil mutationnel et l’évolution hématologique.

Myelodysplastic syndromes (MDS) can be associated with inflammatory or autoimmune extra-hematologic manifestations in 10 to 30 % of cases. These include articular, cutaneous, systemic, or unclassifiable presentations. Joint involvement encompasses non-erosive polyarthritis, PMR-like symptoms, RS3PE, or axial disease often linked to VEXAS syndrome. Cutaneous manifestations are frequent, including neutrophilic dermatoses and leukocytoclastic vasculitis. Some forms mimic systemic vasculitis or connective tissue diseases such as Behçet or giant-cell arteritis, sometimes associated with cytogenetic anomalies like trisomy 8. The pathophysiology involves clonal somatic mutations (TET2, IDH1/2, KRAS, UBA1). Treatment strategies rely on either anti-inflammatory approaches (biologics) or targeting the myeloid clone (hypomethylating agents), depending on clinical severity, mutational profile, and hematologic evolution.

# Introduction

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies hématologiques de cellules souches médullaires qui sont caractérisées par une hématopoïèse déficiente responsable de cytopénies sanguines et une progression possible vers une leucémie aiguë myéloïde [1,2]. La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une hémopathie maligne clonale de la cellule souche caractérisée par un versant prolifératif et un versant dysplasique. Elle est évoquée en présence d’une monocytose persistante supérieure à 1000/μl. L’incidence des manifestations extra-hématologiques au cours des SMD/LMMC varie de 10 à 30 %. La description récente de syndrome VEXAS associé à la mutation UBA1 a permis de mieux caractériser une partie de ces manifestations [3].

# Manifestations extra-hématologiques des SMD

Les manifestations associées aux SMD peuvent être classées de façon schématique en deux types : les formes systémiques, de type vascularites et connectivites, et des formes avec une atteinte d’organe prédominante, tel que les dermatoses neutrophiliques, les atteintes rhumatologiques inflammatoires ou les cytopénies immunes. Certaines manifestations resteront inclassées, du fait des symptômes peu spécifiques, tels qu’une fièvre non-infectieuse persistante, sans présence d’autoanticorps, ni d’anomalies histologiques caractéristiques ou la présence d’une inflammation non-spécifique. La fréquence des autres causes, en particulier infectieuse et microcristalline devra toujours faire évoquer celles-ci en priorité avant de considérer une manifestation dysimmunitaire en lien avec la pathologie myéloïde. Jusqu’à récemment le raisonnement était basé principalement sur le type de manifestations cliniques, leur atypie, la fréquence de certaines atteintes d’organes, l’évolution émaillée de corticodépendance et de rechutes en faisant du point de vue du clinicien une forme inhabituelle de maladie immunologique idiopathique. L’avènement de la génétique et en particulier la généralisation du NGS (le séquençage à haut débit ou next-generation sequencing) permettant de rechercher les mutations somatiques myéloïdes a ouvert une nouvelle ère permettant de mieux caractériser certaines manifestations en rapport avec des mutations spécifiques, dont par exemple celle d’UBA1.

Les manifestations articulaires sont principalement décrites sous 4 formes :
                        
                           •
                           un rhumatisme inflammatoire périphérique de type oligo-, mono- ou polyarticulaire, le plus souvent associé à des synovites [1] pouvant également se présenter sous forme de RS3PE ;
                        
                        
                           •
                           une pseudopolyarthrite rhizomélique [2] ;
                        
                        
                           •
                           une polyarthrite rhumatoïde, le plus souvent non érosive pouvant être séropositive [3] ;
                        
                        
                           •
                           les atteintes axiales, le plus souvent d’apparition tardive, et associées à un syndrome inflammatoire important, et le plus souvent associées au syndrome VEXAS [1,4].

L’atteinte cutanée fréquente est caractéristique dans ces pathologies dysimmunitaires. Les manifestations sont polymorphes, variées, les plus fréquentes étant les dermatoses neutrophiliques, sous forme du syndrome de Sweet ou plus rarement du pyoderma gangrenosum, les vascularites leucocytoclasiques. La démonstration d’un clone similaire dans la peau à celui de la moelle peut permettre de rattacher sur le plan physiopathologique cette atteinte cutanée à la manifestation systémique du SMD [5].

D’autres formes sont possibles, notamment des manifestations de type vascularites, en particulier celles des gros vaisseaux, telles que l’artérite giganto-cellulaire, des tableaux évoquant la maladie de Behçet d’apparition tardive avec des atteintes digestives prédominantes associées à une trisomie 8 [6–9]. Les autres vascularites telles que l’artérite de Takayasu, les vascularites cryoglobulinémiques, les vascularites à ANCA sont beaucoup plus exceptionnelles, l’association fortuite ne pouvant être exclue. Les caractéristiques principales de ces vascularites sont une présentation inhabituelle et la corticodépendance fréquente. Au cours de ces artérites giganto-cellulaires associées aux SMD, les formes temporales sont rares, l’atteinte oculaire quasi-absente, avec une prédominance des formes systémiques avec aortite [8]. De même devant une suspicion de syndrome de Behçet, l’âge tardif, l’absence d’atteinte neurologique ou ophtalmologique, et la prédominance digestive doivent faire évoquer un SMD sous-jacent [6].

L’un des éléments importants est la meilleure caractérisation cytogénétique de ces pathologies associées avec certaines mutations clonales somatiques, telles que par exemple TET2 et IDH1-2 [9,10]. Les principales mutations myéloïdes à rechercher au cours de SMD/LMMC sont décrites dans le tableau I
                     . Leur fréquence et le nombre ainsi que l’importance quantitative (VAF : variant allele frequency) sont variables au cours des manifestations dysimmunitaires, mais les plus fréquents étant TET2 (pour « Ten-eleven-translocation 2 ») une méthylcytosine dioxygénase dont le gène, TET2 est situé sur le chromosome 4 humain), IDH1-2 (mutations de l’isocitrate déshydrogénase), DNMT3A ((pour « DNA methyl-transferase ») une enzyme dont le gène est le DNMT3A situé le chromosome 2 humain) ; ASLX1 (The Additional sex combs [Asx] gene encodes a chromatin-binding protein) (tableau I). Les patients porteurs de mutations IDH1/2 pourraient présenter beaucoup plus fréquemment des rhumatismes inflammatoires indifférenciés [11]. Certaines mutations telles que KRAS pourraient être associées avec les formes systémiques fébriles et des manifestations de type pleurésie ou péricardite.

Par ailleurs, VEXAS a récemment été individualisé au sein de ces formes immunes associées à une mutation caractéristique dans le gène UBA1. Les caractéristiques cliniques sont variables, et polymorphes, mais la présence de chondrites, d’atteinte interstitielle pulmonaire, de thrombose récidivante, d’atteinte cutanée en présence de cytopénies avec en particulier une macrocytose doivent faire rechercher la mutation UBA1. Les atteintes articulaires restent également très variées, allant de tableaux polyarticulaires périphériques aux atteintes axiales inflammatoires.

# Démarche diagnostique

En présence d’une manifestation extra-hématologique inhabituelle chez un patient présentant un SMD/LMMC, la démarche diagnostique comprendra plusieurs étapes :
                        
                           •
                           décrire et caractériser les symptômes et les signes à l’examen clinique : l’atteinte est-elle localisée à un organe ou existe-t-il des signes associés (signes constitutionnels, signes cutanés, neurologiques, articulaires, sérites, etc.). Ainsi en présence de manifestations articulaires sans autres signes associés, avec un caractère inflammatoire des arthralgies et/ou des synovites, la topographie permettra d’évoquer un tableau de type PPR (atteinte des ceintures), un RS3PE (présence d’œdèmes des extrémités) ou d’allure rhumatoïde (atteinte symétrique des mains avec synovites). Certaines manifestations permettent d’emblée d’orienter le tableau clinique, tel que les chondrites auriculaires ou nasales (évoquant un VEXAS) ou une aphtose bipolaire évoquant une forme de Behcet ;
                        
                        
                           •
                           rechercher une étiologie infectieuse et/ou médicamenteuse aux manifestations associées, avec une enquête infectieuse habituelle du sujet immunodéprimé, la liste des traitements utilisés et un bilan orienté selon le contexte ;
                        
                        
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                           réaliser un bilan immunologique, un bilan radiologique et/ou selon le contexte une biopsie d’un site accessible. Ainsi, la recherche des anticorps anti-CPP chez un patient avec une atteinte articulaire inflammatoire permettra en cas de positivité de poser le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde, et en leur absence un rhumatisme inflammatoire indifférencié. Une imagerie abdominale peut mettre en évidence des microanévrysmes artériels évoquant une périartérite noueuse. En cas de suspicion de dermatose neutrophilique, une biopsie cutanée permettra de conforter le diagnostic en montrant une infiltration par les polynucléaires neutrophiles non-altérés. L’interprétation du bilan immunologique devra tenir compte de la présence au cours du SMD en l’absence même de toute manifestation clinique associée d’autoanticorps détectables. L’absence d’anomalies immunologiques, radiologiques et/ou histologiques ne permettra pas néanmoins d’exclure une manifestation dysimmunitaire associée, l’ensemble des examens pouvant être normal, par exemple dans un RS3PE, une polychondrite atrophiante ou une maladie de Behcet ;
                        
                        
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                           déterminer le lien des manifestations dysimmunitaires avec le SMD sous-jacent, une association fortuite ne pouvant être exclue. Il n’existe pas de critère formel permettant de rattacher de façon causale les manifestations dysimmunitaires au SMD sous-jacent. Certains arguments tels que la survenue chez un homme, le type de pathologie dysimmunitaire associée, un délai d’apparition concomitant des deux pathologies, l’absence d’autres étiologies évoquées, une corticodépendance ou résistance de la maladie dysimmunitaire sous-jacente et la réponse des manifestations dysimmunitaires au traitement hématologique, et en particulier aux agents hypométhylants, pourraient éventuellement évoquer un lien physiopathologique commun des deux maladies associées. La recherche de la mutation clonale similaire à celle retrouvée dans la moelle dans un tissu et en particulier la peau peut être un élément déterminant pour évoquer un lien physiopathologique commun.

# Prise en charge

De façon générale, le traitement des manifestations associées va comporter habituellement une corticothérapie de 0,5 à 1 mg/kg/j pouvant être précédée par des bolus de corticoïdes en cas d’atteinte sévère. La prise en charge thérapeutique a été bouleversée en intégrant une stratégie qui vise soit l’inflammation soit le clone muté. Ces deux stratégies aujourd’hui se discriminent principalement en fonction de la présence ou non d’une maladie hématologique associée et de sa sévérité, du profil des mutations et de la présence potentiellement d’un traitement spécifique ciblé tels que les inhibiteurs d’IDH1-2. De façon générale, en l’absence de gravité de la manifestation inflammatoire, un traitement par biothérapie se discute en première intention, particulièrement dans les manifestations articulaires. Il est à rappeler que les inhibiteurs de TNF-α ont été utilisés dans des essais thérapeutiques au cours des SMD sans sur-risque infectieux constaté, et sont donc à privilégier aux DMARDs classiques pouvant aggraver les cytopénies. D’autre part, en cas d’échec, en cas d’indication hématologique ou dans les formes sévères inflammatoires, un traitement ciblant le clone, en particulier l’azacitidine peut être nécessaire voir une allogreffe de moelle [12–14].