Les immunoglobulines humaines normales polyvalentes (IgHN) sont des médicaments dérivés du sang, utilisées pour leur activité substitutive et modulatrice dans diverses pathologies.

Cet article examine l’évolution de l’utilisation des IgHN sur une période de 25 ans (1999–2023) dans un centre hospitalo-universitaire français, en tenant compte des recommandations de hiérarchisation de leur usage en cas de pénurie.

Une augmentation continue du nombre de patients traités (170 en 1999 vs 590 en 2023) et de la quantité totale d’IgHN consommée (29,4kg en 1999 vs 147,3kg en 2023) ont été observés au cours de la période d’étude. Une hausse marquée de l’utilisation des IgHN a été particulièrement notée pour les déficits immunitaires, les troubles neurologiques et les transplantations. En 2023, plus de 90 % de la consommation est dédiée aux indications prioritaires ou d’urgence vitale. On observe l’émergence de nouvelles indications (hors référentiel) telles que l’utilisation durant la COVID-19, le virus BK et les encéphalites auto-immunes au cours des dernières années.

Cette étude, réalisée sur une période de 25 ans, souligne l’importance de la surveillance continue et de l’adaptation des pratiques cliniques pour une utilisation efficace des IgHN dans un contexte de pratiques médicales en évolution et de tensions d’approvisionnement de plus en plus prégnant.

Normal human polyclonal immunoglobulins (HNIg) are blood-derived medications used for their substitutive and modulatory activity in various pathologies.

This article examines the temporal evolution of HNIg use over a 25-year period in a French university hospital, taking into account recommendations for the prioritization of HNIg use in the event of a shortage.

A significant increase in the number of treated patients (170 in 1999 vs. 590 in 2023) and the total quantity of HNIg consumed (29.4kg in 1999 vs. 147.3kg in 2023) was observed. A marked rise in HNIg use was particularly noted for immune deficiencies, neurological disorders, and transplantations. In 2023, over 90% of consumption was dedicated to priority or life-threatening indications. The emergence of new off-label indications, such as during COVID-19, BK virus, and autoimmune encephalitis, is noteworthy.

This study provides insight into the evolution of HNIg use over a 25-year period, highlighting trends across various pathological areas, emphasizing the importance of continuous monitoring and the adaptation of clinical practices to ensure effective HNIg use in an evolving medical landscape and increasingly significant supply constraints.

# Introduction

Les immunoglobulines polyvalentes humaines normales (IgHN) sont des médicaments dérivés du sang (MDS) largement utilisés en médecine pour leur action substitutive et leur fonction modulatrice [1,2]. Malgré cette utilisation étendue, des alertes concernant leur disponibilité ont toujours existé, en raison de plusieurs facteurs [3,4] : une matière première rare et précieuse (plasma de donneurs), un procédé de fabrication complexe, et un élargissement notable des indications. Pour accompagner les établissements de santé, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a proposé en 2019 un document sur la hiérarchisation des indications des IgHN en cas de pénurie [5]. Cette hiérarchisation peut être fondée sur divers critères : cliniques et/ou biologiques, un dosage effectif minimal, des recommandations, des posologies, l’avis d’un spécialiste, ou la validation par un centre de référence. Chaque indication est classée comme suit : prioritaire, à réserver aux urgences vitales et/ou fonctionnelles et/ou en cas d’échec des alternatives thérapeutiques, ou non prioritaire. De plus, certaines indications apparaissent comme non justifiées ou non acceptables au regard des données disponibles, ou caduques (comme la rétinoïdopathie de Birdshot ou les infections bactériennes récidivantes chez l’enfant infecté par le VIH). Malgré le contenu de ce document et sa publication relativement récente, les indications spécifiques et émergentes requièrent une attention particulière, comme l’a montré la pandémie récente de SARS-CoV-2. Il existe peu de données sur l’évolution de l’utilisation des IgHN ; celles-ci sont souvent limitées à certaines populations, indications ou voies d’administration, et concernent de courtes périodes [6–12]. L’objectif de ce travail était de décrire l’évolution de l’utilisation des IgHN au cours des 25 dernières années dans un centre hospitalo-universitaire (CHU).

# Matériel et méthodes

Une étude observationnelle, monocentrique (centre hospitalo-universitaire français de plus de 2000 lits de médecine, chirurgie, obstétrique toutes spécialité confondues), rétrospective a été réalisée sur 25 ans, avec une analyse couvrant sept années : 1999, 2002, 2007, 2011, 2015, 2018, 2020 et 2023. L’objectif principal était de décrire l’évolution de l’utilisation des IgHN en termes de consommation et de patients traités. Les objectifs secondaires consistaient à identifier les indications émergentes, à évaluer l’évolution de l’utilisation par rapport aux recommandations de l’ANSM et à examiner les dépenses de santé associées. Les données ont été extraites du logiciel de traçabilité des MDS de la pharmacie (Cristal-Link®) et classées selon la voie d’administration (intraveineuse [IV] ou sous-cutanée [SC]), la population (adulte ou pédiatrique), l’indication, le groupe de pathologie (neurologie, déficits immunitaires, médecine interne, hématologie, transplantation d’organes solides, autres) et les recommandations de l’ANSM (prioritaire, urgence vitale, non prioritaire, non recommandé, hors référentiel). La priorisation des indications définies par l’ANSM en 2019 a été appliquée rétrospectivement à chaque année étudiée. Les coûts utilisés (hors taxes) pour la perspective du centre hospitalier correspondaient à ceux des marchés hospitaliers négociés pour l’année d’utilisation des IgHN (ex. : pour les immunoglobulines administrées en 1999, le prix du marché de 1999 a été utilisé). Cette étude a été réalisée conformément à la méthodologie de référence française (MR004), telle que décrite dans la loi du 16 janvier 2016 (2016-41), et a reçu un avis favorable de la direction de la recherche de notre centre.

# Résultats

## Utilisation générale des IgHN

Le nombre de patients traités par IgHN a été multiplié par 3,5 entre 1999 et 2023 (170 vs 590), avec une stabilité de la part de la population pédiatrique. En parallèle, la consommation d’IgHN a été multipliée par 5 (29,4kg vs 147,3kg, figure 1
                        ).

L’administration SC des IgHN a commencé en 2007 avec 7 patients (1,6kg d’IgHN consommées). Le nombre de patients traités par voie SC a augmenté régulièrement, atteignant un plateau avec 77 patients en 2018 (26,9kg d’IgHN consommées), 68 patients en 2020 (27,0kg d’IgHN consommées) et 80 patients en 2023 (29,3kg d’IgHN consommées, figure 1). Les indications retrouvées pour les IgHN SC étaient principalement liées aux déficits immunitaires et aux indications neurologiques.

## Utilisation des IgHN par sphère de pathologies

L’augmentation de consommation a été particulièrement marquée dans trois domaines :
                           
                              •
                              déficits immunitaires : le nombre de patients traités a été multiplié par 3,3 (figure 2) et la consommation d’IgHN par 3,4 (figure 3) entre 1999 et 2023, principalement en raison de l’augmentation des déficits immunitaires secondaires (DIS) ;
                           
                           
                              •
                              troubles neurologiques : le nombre de patients a été multiplié par 3,4 (figure 2) et la consommation par 7,9 (figure 3), en lien avec l’augmentation des cas de polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) et d’encéphalites auto-immunes ;
                           
                           
                              •
                              transplantation : le nombre de patients traités a été multiplié par 12,5 (figure 2) et la consommation par 61 (figure 3) entre 1999 et 2023, principalement en lien avec la prise en charge du virus BK et de rejets humoraux en transplantation rénale.

En revanche, l’utilisation des IgHN pour des indications en hématologie (purpura thrombopénique idiopathique, érythroblastopénie, etc.) est restée stable, tout comme celle en médecine interne (dermatomyosite, maladie de Kawasaki, etc.) depuis 2007.

## Hiérarchisation des indications recommandées par l’ANSM

En 1999, les proportions de patients recevant des IgHN pour des indications prioritaires (47,6 %) et d’urgences vitales (47,1 %) étaient similaires, tout comme la consommation des IgHN (51,4 % et 44,5 % respectivement). En 2023, les proportions sont devenues déséquilibrées, avec une proportion plus élevée de patients recevant des IgHN pour des urgences vitales (64,0 %) et plus faible pour des indications prioritaires (25,8 %). La consommation d’IgHN a suivi la même tendance (75,1 % pour les urgences vitales et 16,2 % pour les indications prioritaires, tableau I
                        ). L’utilisation des IgHN pour des indications non recommandées a diminué à partir de 2007, pour atteindre deux patients en 2023 (lupus et syndrome d’activation macrophagique), après l’échec des traitements recommandés. Le traitement par IgHN pour ces patients était conditionné à son efficacité (tableau I). Le nombre de patients traités pour des indications hors référentiel est passé de cinq en 1999 à 54 en 2023. En 2020, sur les 49 patients présentant des indications hors référentiel, 14 ont été traités pour un syndrome immunitaire médié par la COVID (COVID-IMS). En 2023, parmi les 54 patients hors référentiel, 30 ont été traités pour des infections au virus BK post-transplantation rénale et 12 pour un choc toxique (tableau I).

## Dépenses liées aux IgHN

Les dépenses liées aux IgHN (exprimées en euros) ont augmenté continuellement : un million d’euros en 1999, 1,2 en 2002, 2,5 en 2007, 3,3 en 2011, 3,6 en 2015, 4,4 en 2018, 4,7 en 2020 et 5,1 en 2023, soit une augmentation de 500 % entre 1999 et 2023. Ces dépenses représentaient une part constante (5 %) des dépenses médicamenteuses de l’établissement.

# Discussion

Cette étude observationnelle rétrospective, sur une durée de 25 ans, a mis en évidence une augmentation significative de l’utilisation des IgHN, reflétant l’élargissement et l’évolution des indications approuvées et émergentes.

Au fil des ans, la consommation d’IgHN et le nombre de patients traités ont augmenté de manière constante, en lien avec l’expansion des pratiques médicales. L’administration SC des IgHN, qui a débuté en 2007, a progressivement augmenté pour atteindre un plateau d’environ 20 % de la consommation totale à partir de 2018. Plusieurs patients sont passés de l’administration IV à SC en raison de la rareté de l’approvisionnement en IgHN. Ce changement a contribué à freiner l’augmentation de la consommation IV, tout en promouvant les soins ambulatoires et en améliorant potentiellement la qualité de vie des patients. De plus, ce changement de voie d’administration a facilité la prise en charge et réduit les coûts [13], notamment dans les situations où la capacité des hôpitaux de jour était limitée en raison du nombre élevé de patients nécessitant des soins [14]. Ce changement a non seulement répondu à un besoin immédiat en contexte de tensions d’approvisionnement, mais il a également favorisé l’accès à ces nouvelles modalités d’administration pour les patients bénéficiant d’une extension d’AMM. Cela témoigne de l’importance d’élargir les stratégies d’utilisation des IgHN pour optimiser la prise en charge des patients tout en s’adaptant aux contraintes logistiques.

Par ailleurs, la stabilité observée dans la population pédiatrique au cours de la période d’étude souligne que les DIP ne constituent pas une problématique centrale dans l’augmentation globale de la consommation d’IgHN. Cependant, les tensions croissantes sur les approvisionnements pourraient, à l’avenir, impacter indirectement cette population, en tant que dommage collatéral. Ce point met en évidence l’importance d’un dialogue accru entre prescripteurs, pharmaciens, patients et associations de patients, afin d’anticiper et de minimiser les répercussions potentielles des contraintes d’approvisionnement sur les populations vulnérables.

Les déficits immunitaires sont des indications historiques pour la prescription des IgHN. Une attention particulière a été portée aux IgHN dans le traitement des DIS [15], pour lequel ils ont montré une réduction des taux d’infection et une amélioration de la qualité de vie des patients. Toutefois, il est nécessaire de considérer l’arrêt du traitement par IgHN dans certains cas de DIS en fonction de critères cliniques et biologiques, bien qu’il n’existe actuellement aucun consensus à ce sujet [16]. Dans un contexte de tensions d’approvisionnement et de ressources limitées, la réévaluation du traitement devient cruciale. Bien que la consommation relative par patient soit restée stable au fil du temps, un meilleur contrôle des indications pourrait alléger la pression sur les indications vitales pendant les périodes de pénurie. Le caractère hors AMM de ces prescriptions pour des DIS n’a pas pu être apprécié dans cette étude (ce qui est une limite notable) mais devra être investigué de manière prioritaire dans un contexte de tension d’approvisionnement des IgHN et de manière continue lors des validations quotidiennes des prescriptions médicamenteuses.

Les maladies neurologiques représentaient une part importante de l’augmentation de l’utilisation des IgHN dans notre étude. Parmi elles, les PIDC ont connu la plus forte augmentation de patients et de consommation depuis leur introduction en 2007. Cette hausse s’explique par un nombre croissant de diagnostics et la certification de notre centre comme centre de référence pour les maladies neuromusculaires rares. De plus, depuis 2007, les prescriptions pour l’encéphalite auto-immune et les syndromes neurologiques paranéoplasiques ont significativement augmenté, en lien avec l’augmentation des cancers bronchiques à petites cellules et les progrès du diagnostic [17]. L’identification d’anticorps spécifiques ciblant la membrane cellulaire et les composants intracellulaires a facilité l’évaluation étiologique de ces encéphalites, permettant un diagnostic plus précis et un traitement ciblé [18]. Bien que le nombre de patients atteints soit encore limité, il a été multiplié par six en 17 ans, atteignant 22 patients en 2023, soit 6 % de la consommation. Il est donc crucial de surveiller l’évolution de ces indications vitales, en particulier l’encéphalite auto-immune, afin de mieux comprendre et répondre aux besoins.

Certaines indications récentes ne sont pas encore mentionnées dans le document de hiérarchisation de l’ANSM, en raison de l’émergence de nouvelles utilisations des IgHN. Par exemple, le Covid-IMS a conduit à recommander les IgHN comme traitements de première intention (pour la population pédiatrique, l’utilisation PIMS est plus couramment employée) [19]. Cependant, l’essai SWISS-RECOVERY n’a pas observé de différence significative dans le rétablissement des patients entre l’utilisation exclusive de glucocorticoïdes et celle d’IgHN pour cette indication [20], ce qui a limité son usage à une période transitoire. Un autre exemple est celui du choc toxique, dont l’incidence a fortement augmenté depuis 2022, sans cause clairement identifiée mais possiblement liée à la dette immunitaire post-COVID. Enfin, l’infection au BK virus, qui provoque une défaillance du greffon chez 1 à 10 % des patients transplantés rénaux, a émergé comme une indication pour les IgHN. Bien que la réduction de l’immunosuppression soit la première étape, les IgHN, en association avec d’autres traitements comme le cidofovir et le léflunomide, se sont révélées bénéfiques pour réduire la virémie du BK virus [21,22].

Cette étude a montré qu’un petit nombre de patients et une fraction de la consommation d’IgHN étaient consacrés à des indications non recommandées ou non prioritaires, comme le lupus, la myosite et les vascularites. Cependant, la gestion locale a facilité le traitement de ces patients. Cela a inclus la validation de toutes les prescriptions par un pharmacien ou un interne, ainsi que la dispensation réalisée par un préparateur en pharmacie hospitalière. Des demandes de réévaluation des traitements chroniques ont également été formulées, en particulier concernant la poursuite du traitement et la posologie. En outre, un plafonnage des doses par kilogramme a été appliqué pour les patients présentant des poids extrêmes. Des switches réguliers vers des formes SC ont été discutés avec les prescripteurs et patients. Cette organisation a permis, de traiter l’ensemble des patients, et de justifier les demandes de remboursement en mettant en évidence l’efficacité des traitements chez ces patients, notamment en l’absence de bénéfice des alternatives thérapeutiques disponibles. Cette étude présente certaines limites, inhérentes à son design rétrospectif monocentrique, qui pourrait restreindre la généralisation des résultats à d’autres établissements. De plus, l’analyse s’appuie sur des données de traçabilité qui, bien que précises sur le plan de la consommation, ne permettent pas de capturer des informations cliniques détaillées. Par ailleurs, la classification des indications selon les critères de hiérarchisation de l’ANSM a été appliquée de manière rétrospective, ce qui peut introduire un biais lié à l’évolution des pratiques médicales et des connaissances scientifiques au cours de la période étudiée. Enfin, le suivi limité à certaines années pourrait omettre des variations annuelles plus subtiles dans l’utilisation des IgHN et la prise en charge des patients.

Cette étude souligne une évolution significative de l’utilisation des IgHN au cours des dernières décennies, avec l’expansion des indications approuvées et émergentes. La transition vers l’administration SC a été perçue comme une stratégie temporaire pour gérer les pénuries d’IgHN, offrant des avantages en termes de qualité de vie et de réduction des coûts, avant que ces tensions d’approvisionnement ne rattrapent également ce mode d’administration.

# Conclusion

En conclusion, les nouvelles indications, associées aux progrès diagnostiques, soulignent le rôle croissant des IgHN dans de multiples domaines. Néanmoins, des recherches supplémentaires, des lignes directrices et des essais cliniques sont nécessaires pour optimiser l’utilisation des IgHN et garantir un accès équitable aux patients. En ce sens, une mise à jour des recommandations ANSM est nécessaire. Enfin, la réévaluation régulière des pratiques cliniques et une collaboration accrue entre les cliniciens, chercheurs et décideurs sont essentielles pour relever les défis posés par l’évolution des indications et les contraintes d’approvisionnement en IgHN.

# Protection des droits des sujets humains et animaux

les auteurs déclarent que la conduite de la recherche décrite dans cet article est en accord avec la Déclaration d’Helsinki de l’Association Médicale Mondiale révisée en 2013 concernant les expérimentations sur les patients ou sujets, ainsi qu’avec la directive européenne 2010/63/EU concernant les expérimentations animales.

# Consentement éclairé et confidentialité des données

les auteurs déclarent que l’article ne contient aucune donnée personnelle pouvant identifier le patient ou le sujet.

Sans objet.

# Financement

cette étude n’a reçu aucun financement spécifique d’une agence publique, commerciale ou à but non lucratif.

# Contribution et responsabilité des auteurs

l’ensemble des auteurs attestent du respect des critères de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) en ce qui concerne leur contribution à l’article.

# Contribution des auteurs

Quentin Perrier : conceptualisation, collecte des données, analyse des données, méthodologie, écriture du manuscrit, Vianney Tuloup : collecte des données, écriture du manuscrit, Sébastien Chanoine : méthodologie, analyses, Christine Chevallier Brilloit : conceptualisation, méthodologie, supervision du projet, tous les auteurs : contribution à la discussion et approbation de la version finale du manuscrit.