# Renseignements cliniques

L’observation concerne une femme de 58 ans. Elle consulte pour une éruption cutanée évoluant depuis plusieurs années, faite de multiples plaques érythémateuses, poïkilodermiques ou érythémato-squameuses, d’aspect parfois lichénifié. Les lésions siègent sur le bras gauche, les cuisses, les flancs, et la région lombaire. Elle est en bon état général et l’examen clinique est par ailleurs normal, avec notamment absence d’adénopathies palpables. Une biopsie cutanée est réalisée sur une plaque de la face interne du bras gauche.

# Diagnostic

Mycosis fongoïde non transformé, de présentation histologique lichénoïde.

# Description histopathologique

L’examen histopathologique montre un épiderme d’épaisseur inégale, parfois un peu atrophique, mais souvent acanthosique avec une hyperkératose, une hypergranulose et une hypertrophie avec clarification des kératinocytes du corps muqueux épidermique, rappelant ce que l’on peut voir dans les papules du lichen plan. Il est le siège d’une atteinte lichénoïde de l’interface dermo-épidermique marquée, avec un relief basal aplati ou en « arcades », une vacuolisation de la couche basale, exocytose de lymphocytes de petite taille et présence de nombreux kératinocytes apoptotiques (Fig. 1
                     ). Le derme superficiel contient un infiltrat lymphocytaire dense formant une bande sous-épidermique fait de lymphocytes de petite taille, sans atypies, associé à une incontinence de pigment mélanique (Fig. 2
                     ). Cet infiltrat est également présent dans le derme profond en péri-vasculaire et péri-annexiel (Fig. 3
                     ), avec un syringotropisme. Il infiltre aussi les lobules adipeux de l’hypoderme sans former de couronnes péri-adipocytaires. La coloration par le PAS ne met pas en évidence d’agents infectieux ni d’épaississement de la membrane basale épidermique. La coloration par le bleu Alcian ne montre pas de dépôts de mucine interstitielle.

Les études immunohistochimiques montrent que l’infiltrat est constitué majoritairement de lymphocytes T (CD2+, CD3+, CD5+) avec quelques lymphocytes B (CD20+) et quelques plasmocytes (CD138+). Les lymphocytes T présentent une perte nette d’expression de CD7 (marquage superposable à celui de CD8) (Fig. 4
                     ). Le ratio CD4/CD8 est très élevé (estimé à environ 10 :1), et les lymphocytes épidermotropes et syringotropes sont majoritairement de phénotype CD4+, CD7-. De rares lymphocytes activés dispersés sont CD30+. L’immunomarquage anti-CD56 est négatif. De nombreux lymphocytes de l’infiltrat sont PD1+ mais CXCL13-. L’immunomarquage anti-tréponème est négatif. L’étude de clonalité lymphocytaire effectuée après extraction d’ADN de cette biopsie cutanée a permis d’identifier par technique de PCR gamma DGGE un clone T dominant.

# Commentaires

Le mycosis fongoïde (MF) est le plus fréquent des lymphomes T cutanés, représentant environ 40 % des cas. Il affecte généralement les sujets adultes d’âge moyen, avec une légère prédominance masculine, mais peut également se développer chez les enfants (formes pilotropes et hypopigmentées surtout). Dans la forme classique et au stade débutant, la maladie se manifeste par des plaques érythémateuses, plus ou moins disséminées, d’abord planes, volontiers digitiformes ou encochées, puis infiltrées. L’atteinte prédomine sur la racine des membres ou le tronc, en zones non photo-exposées [1]. Au stade débutant, la maladie est considérée comme indolente et le traitement permet souvent d’obtenir une rémission clinique complète. Cependant, le taux de rechute est important et la maladie progresse dans environ 10 à 20 % des cas, avec extension des plaques, envahissement ganglionnaire, voire atteinte viscérale, développement de tumeurs ou d’une érythrodermie (MF érythrodermique). L’apparition de tumeurs peut constituer un tournant évolutif, marquant le début d’une évolution plus agressive. Celle-ci est généralement associée à une transformation histologique en lymphome T de haut grade, à grandes cellules (par définition, plus de 25 % de grandes cellules) [2,3]. Au stade de transformation, le taux de survie à 5 ans ne dépasse pas 20 % [4], et aucun traitement curatif n’est encore disponible, même si l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques s’avère prometteuse [5].

Histologiquement, il existe classiquement un infiltrat lymphocytaire constitué d’un mélange de lymphocytes T néoplasiques, parfois mais pas toujours atypiques (noyaux irréguliers à contours cérébriformes) et de lymphocytes réactionnels, plus ou moins associés à des lésions inflammatoires [6]. Cet infiltrat forme typiquement une bande sous-épidermique et envahit de façon plus ou moins marquée l’épiderme (épidermotropisme) sous la forme de cellules regroupées en amas (« abcès de Pautrier ») ou de cellules alignées dans la couche basale (Fig. 5
                     ). Sur le plan immunophénotypique, le MF est dû à la prolifération d’un clone lymphocytaire T auxiliaire mémoire, habituellement de phénotype CD45RO+, CD3+, CD4+, CD8-, mais les formes CD8+ ne sont pas rares et semblent représenter jusqu’à 25 % des cas [7]. L’immunohistochimie peut aider au diagnostic en soulignant l’épidermotropisme et/ou en montrant une perte d’antigène T, celle du CD7 étant la plus fréquente [7]. Au stade de transformation, les lésions sont par définition constituées de plus de 25 % de lymphocytes atypiques de grande taille qui peuvent ou pas exprimer CD30 [8], et parfois exprimer de façon aberrante l’antigène CD20 [9].

Trois variantes de MF sont reconnues dans la classification OMS :
                        
                           •
                           la variante pilotrope (ou folliculotrope) se manifeste par l’apparition de papules, de lésions acnéiformes, parfois de plaques, avec fréquemment une alopécie, notamment sur le visage et le cou. Histologiquement, les infiltrats lymphocytaires sont plus profonds, associés à une infiltration de la gaine épithéliale pilaire (pilotropisme), avec ou sans mucinose folliculaire, ce qui expliquerait leur moins bonne réponse aux thérapeuties locales [10]. Cette forme serait plus agressive notamment dans les stades cutanés avancés [11] ;
                        
                        
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                           la forme pagétoïde (maladie de Woringer-Kolopp) [12], se présente généralement sous la forme d’une plaque érythémato-squameuse localisée sur une extrémité [13] Les cellules néoplasiques sont toutes regroupées dans l’épiderme, et sont de grande taille, à cytoplasme clarifié, et de phénotype T, CD3+ CD8+ ou CD3+ CD4+, et expriment volontiers le CD30 ainsi que des marqueurs de cytotoxicité ;
                        
                        
                           •
                           enfin, la variante granulomateuse chalazodermique, très rare, atteint les grands plis, réalisant des lésions cutanées dystrophiques, avec une hyperlaxité cutanée (d’où la dénomination anglaise de granulomatous slack skin) [14]. Cet aspect s’explique par l’association au contingent lymphocytaire T néoplasique d’un infiltrat de cellules macrophagiques résorbant les fibres élastiques du derme (élastophagie).

À côté de ces trois variantes reconnues dans la classification OMS, de très nombreuses autres formes cliniques et histologiques sont décrites (érythrodermique, hypopigmentée, ichtyosiforme, vésiculo-bulleuse, pustuleuse, à type de capillarite, palmo-plantaire…) (Fig. 6
                     ), faisant du MF un grand simulateur. La plupart de ces variantes sont listées dans le Tableau 1
                     , avec leurs principaux diagnostics différentiels respectifs. Parmi elles, la forme lichénoïde, qui n’est pas une entité à part entière mais seulement une variante histologique de MF, puisqu’elle n’a pas de traduction clinique spécifique. Dans la grande série de Massone et al., des lésions d’interface lichénoïdes vacuolaires focales étaient identifiées dans 59 % des cas, mais des lésions lichénoïdes plus caractéristiques et diffuses que dans 4 % des cas [6]. Il a été suggéré que ces formes lichénoïdes pourraient être associées à un pronostic plus péjoratif [15], mais cela n’a pas été confirmé dans des études méthodologiquement satisfaisantes. S’il n’y a pas de grandes séries portant sur les formes lichénoïdes de MF, l’expérience montre que les lésions peuvent ressembler très fortement à celles du lichen plan, avec notamment des modifications épidermiques typiques (hyperkératose avec hypergranulose, acanthose, hypertrophie avec pâleur kératinocytaire, relief jonctionnel « en arcade »), comme cela était le cas dans l’observation présentée. D’un point de vue immunophénotypique, l’infiltrat néoplasique peut aussi bien être CD8+ que CD4+, comme dans le cas présenté. Dans ces formes lichénoïdes, le diagnostic différentiel est représenté par les autres dermatoses lichénoïdes d’évolution chronique ou récidivante et la confrontation anatomo-clinique est souvent requise pour porter un diagnostic de certitude. Le lichen plan se manifeste par des lésions papuleuses et non des plaques. Le lupus s’accompagne plus volontiers d’une mucinose dermique interstitielle et la biologie pourra aider en montrant des anomalies auto-immunes plus ou moins spécifiques. L’érythème pigmenté fixe quant à lui se manifeste par une ou plusieurs lésions arrondies récidivantes après prise médicamenteuse, avec parfois une évolution bulleuse. Un des diagnostics différentiels les plus difficiles est représenté par le pityriasis lichénoïde (PL), mais dans ce cas, les lésions sont plutôt des papules squameuses à évolution parfois nécrotique, et il existe un trouble de maturation parakératosique psoriasiforme histologiquement [16]. Le lien entre MF et PL reste par ailleurs débattu, car des formes de MF à type de pityriasis lichénoïde et des évolutions vers le MF de PL ont été décrites. Enfin, le MF lichénoïde doit être distingué d’autres lymphomes T ou lymphoproliférations T d’expression lichénoïde ou nécrotique, incluant la papulose lymphomatoïde de type D [17] et le lymphome T cutané primitif CD8+ épidermotrope agressif cytotoxique [18].

Sur le plan moléculaire, un clone T n’est identifié qu’inconstamment dans les formes débutantes de MF (environ 60 à 90 % des cas) avec les techniques usuelles de PCR couplée à l’électrophorèse, y compris avec les amorces consensuelles du protocole BIOMED-2 [19–22]Un clone T est plus fréquemment identifié au stade de transformation ou de tumeurs [23]. Les techniques de séquençage de nouvelle génération (next generation sequencing) améliorent la sensibilité diagnostique et facilitent l’identification des cellules tumorales résiduelles dans la peau [24,25]. Par ailleurs, une fréquence supérieure à 25 % du clone tumoral présente une valeur pronostique péjorative [26]. Aucune anomalie moléculaire récurrente d’intérêt diagnostique n’a été identifiée, même si l’étude du paysage mutationnel du MF a montré des altérations de gènes se situant toujours sur les mêmes voies de signalisation (régulateurs épigénétiques, stabilité génomique, voie JAK-STAT et signalisation du TCR), comme celles de PLCG1 
                     [27].