Schweiz. Gastroenterol. 2025 · 6:46–55
https://doi.org/10.1007/s43472-025-00168-7
Accepté: 28. Mai 2025
Publié en ligne: 26. Juin 2025
© The Author(s) 2025

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# Mise à jour concernant le traitement des hépatites virales

Marie Ongaro · Francesco Negro

Service de gastroentérologie et hepatology, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève, Suisse

## Résumé

Les hépatites virales sont une problématique majeure de santé publique, touchant environ 304 millions d'individus dans le monde. Les antiviraux directs ont révolutionné la prise en charge de l'hépatite C permettant une guérison dans >95 % des cas ; néanmoins, l'arsenal thérapeutique pour le traitement des hépatites B et D reste limité. Cette revue a pour objectif de revoir les traitements à disposition et leur efficacité ainsi que les nouvelles thérapies à l'étude.

## Mots clés

Hépatite B · Hépatite C · Hépatite D · Analogues nucléos(t)idiques · Bulevirtide

## Introduction

L'hépatite virale est une problématique majeure de santé publique. Environ 304 millions d'individus seraient chroniquement infectés par une hépatite virale. En 2022, les hépatites B et C étaient responsables de 1.3 millions de décès, autant que de décès liés à la tuberculose. De plus, on estime que 3'500 d'individus décèdent chaque jour d'une hépatite virale dans le monde. Plus étonnant encore, seules 13 % des personnes infectées chroniquement par le virus de l'hépatite B ont été diagnostiquées et 3 % ont reçu un traitement antiviral. Concernant l'hépatite C, seulement 20 % des personnes infectées chroniquement ont reçu un traitement curatif.

L'OMS a pour objectif l'élimination de l'hépatite virale d'ici 2030 mais on dispose actuellement d'un arsenal thérapeutique limité et la stratégie la plus efficace pour éliminer l'hépatite virale repose sur la prévention de sa transmission [1].

Nous allons revenir sur les traitements actuellement disponibles pour les hépatites B, C et D ainsi que les traitements en cours d'étude.

## Hépatite B

250 à 296 millions de personnes seraient atteintes d'une hépatite B chronique, caractérisée par la présence d'un antigène HBs positif [2]. La majorité des infections sont verticales (de la mère à l'enfant) et pourraient être évitées par une vaccinatio- n à la naissance du nourrisson né d'une mère porteuse du virus.

Concernant la suisse, l'hépatite B étant une maladie à déclaration obligatoire, 1129 cas d'hépatite B ont été déclarés en 2023, avec un taux de déclaration global de 12,7 cas pour 100'000 habitants. Les taux les plus élevés de déclaration se situaient dans la région lémanique et au Tessin [3].

Actuellement, il existe deux grandes catégories de traitements : l'Interféron alpha pegylée (PEG-IFN) et les analogues nucléos(t)idiques (AN). L'indication à un traitement dépend de la présence de fibro- se hépatique, de l'élévation de l'alanine aminotransférides (ALAT), de la valeur de la virémie et de l'anamnèse familia- le de carcinome hépato-cellulaire (CHC). Une prophylaxie est également néces- saire pour éviter une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) sous traitement immuno-suppresseur. Les traitements actuellement à disposition permettent généralement de diminuer la charge vi-

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<table><caption>**Tab. 1** Récapitulatif des traitements à disposition en Suisse et leur posologie</caption><thead><tr><th></th><th>DCI</th><th>Nom commercial</th><th>Posologie</th><th>Durée du traitement</th><th>Remarque</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Hépatite B</td><td>Interferon alpha-2a pégylé</td><td>Pegasys®</td><td>180 mcg / semaine, sous-cutané</td><td>48 semaines</td><td></td></tr><tr><td>Ténofovir disoproxil</td><td>Viread®</td><td>Un comprimé de 245mg 1x/j</td><td>Au long cours</td><td>Le seul AN recommandé pour les femmes enceintes</td></tr><tr><td>Ténofovir alaféna-mide</td><td>Vemlidy®</td><td>Un comprimé de 25mg 1x/j</td><td>Au long cours</td><td></td></tr><tr><td>Entécavir</td><td>Baraclude®</td><td>Un comprimé de 0,5mg 1x/j à jeûn</td><td>Au long cours</td><td>Peut être utilisé dans le contexte d'une insuffisance rénale</td></tr><tr><td rowspan="3">Hépatite C</td><td>Sofosbuvir + Velpa-tasvir</td><td>Epclusa®</td><td>Un comprimé par jour</td><td>Douze semaines</td><td>Possibilité de traiter les cirrhoses décompensées</td></tr><tr><td>Glécaprévir + Pi-brentasvir</td><td>Maviret®</td><td>Trois comprimés en une prise durant un repas</td><td>Huit (seize semai-nes pour le géno-type 3)</td><td></td></tr><tr><td>Sofosbuvir + Velpa-tasvir + Voxilaprevir</td><td>Vosevi®</td><td>Un comprimé 1x/j</td><td>12 semaines</td><td>Traitement de deuxième ligne après échec de traitement - Con-tre-indiqué dans le contexte d'une cirrhose</td></tr><tr><td rowspan="2">Co-infection hépatite B-Delta</td><td>Interferon alpha-2a pégylé</td><td>Pegasys®</td><td>180 mcg / semaine, sous-cutané</td><td>48 semaines</td><td></td></tr><tr><td>Bulevirtide</td><td>Hepcludex®</td><td>2mg 1x/j, sous-cutané</td><td>Durée indéter-minée</td><td></td></tr></tbody></table>

rale mais on observe rarement une cure fonctionnelle définie par la perte de l'antigène HBs (AgHBs) associée ou non à la présence d'anticorps anti-HBs. Les nouvelles thérapies à l'étude visent une cure fonctionnelle et ciblent différentes étapes du cycle viral.

## Traitements actuels

### Aanalogues nucléos(t)idiques

Les traitements antiviraux dirigés contre le VHB sont des analogues nulcéos(t)idiques (AN) à haute barrière de résistance et comprennent le Tenofovir disoproxil (TDF), le Tenofovir aléfénamide (TAF) et l'Entécavir (ETV). L'indication à débuter un traitement par AN dépend de la présence de fibro-se qui peut être évaluée de manière non invasive et/ou invasive, de l'activité inflam-matoire représentée par une élévation des ALAT, de la valeur de la virémie et de la pré-sence d'une anamnèse familiale de CHC [4]. Il existe d'autres indications à l'introduction du traitement antiviral et cela relève d'une consultation spécialisée en hépatologie.

L'objectif principal du traitement et d'obtenir une suppression à long terme de l'ADN du VHB. En effet, la progression de la maladie et les outcomes liés au VHB sont étroitement liés au taux de réplication du virus [5]. De plus, on sait

que l'inhibition de la réplication virale est associée à une diminution de l'activité nécrotique et de l'évolution de la fibro-se, réduisant ainsi le risque de CHC [6]. L'objectif optimal serait d'obtenir une « cure fonctionnelle », caractérisée par la perte de l'AgHBs. En effet, la perte de l'AgHBs réduit le risque de CHC lié au VHB avec un risque annuel de présenter un CHC chez un patient cirrhotique AgHBs négatif inférieur à 1% [7].

Les AN sont des comprimés à prendre quotidiennement au long terme et présen-tent peu d'effets indésirables (■ Tab. 1). On observe des réponses virologiques de 97 à 99% avec des très faibles taux de ré-sistance [8]. Concernant le choix de l'AN, l'ETV présente très peu d'effets indésira-bles et c'est généralement le traitement de choix en cas d'insuffisance rénale après adaptation de la posologie à la clairance de la créatinine. La contrainte principale de ce traitement est la nécessité d'être à jeun deux heures avant et deux heures après la prise du comprimé. Le TDF est le seul traitement possible durant la grossesse raison pour laquelle il est généralement favorisé chez les femmes en âge de pro-créer. Néanmoins, il est à proscrire chez les patients de plus de soixante-cinq ans, en présence d'ostéoporose ainsi que chez les insuffisants rénaux. Le TAF a l'avantage de

pouvoir être pris indépendamment des re-pas, en présence d'une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est supérie-re à 15 ml/min mais il n'a pas étudié chez les femmes enceintes [4].

Une fois débuté, l'AN doit être poursuiv-aiu long terme avec un suivi des tests hépatiques et de l'ADN du VHB tous les trois à quatre mois la première année puis tous les six mois par la suite. Cependant, l'interruption prudente du traitement peut être envisagée chez les patients non cir-rhotiques dans trois situations : 1) Perte de l'AgHBs (confirmé à deux reprises à six mois d'intervalle), 2) Séro-conversion HBe associée à un ADN du VHB indétectable pendant au moins 12 mois, 3) Patient HBe négatif présentant une suppression virolo-gique pendant au moins trois ans [4]. Dans tous les cas, l'interruption du traitement doit être associée à un suivi des ALAT et de l'ADN du VHB tous les mois pendant les six premiers mois puis tous les trois mois pendant douze à vingt-quatre mois afin d'exclure une réactivation du VHB à l'arrêt des AN.

Un traitement antiviral est également indiqué en cas d'immuno-suppression. L'indication au traitement va dépendre du type et de la durée de l'immuno-suppres-sion ainsi que de la présence ou non d'un AgHBs. Les patients avec un AgHBs positif
<table><caption>**Tab. 2** Risque de réactivation sous traitement immunosuppresseur (liste non exhaustive), adapté de « EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection ». Les traitements immunosuppresseurs représentés en italiques sont les traitements pour lesquels une prophylaxie est recommandée durant l'immunosuppression. Pour les autres traitements, une attitude pré-emptive est recommandée. TACE (transarterial chemoembolisation), R-CHOP (Rituximab-Cyclophosphamide, Doxorubicine hydrochloride, Vincristine sulfate, Prednisone), CHC (carcinome hépatocellulaire)</caption><thead><tr><th>Risque de réactivation</th><th>HBsAg-positif ou HBsAg-négatif / anti-HBc-positif mais ADN VHB positif</th><th>HBsAg-négatif / anti-HBc-positif (ADN VHB négatif)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="7">Élevé (&gt;10%)</td><td>Immunosuppression dans le cadre d'une greffe de cellules souches</td><td>Immunosuppression dans le cadre d'une greffe de cellules souches</td></tr><tr><td>Chimiothérapie combinée (ex. R-CHOP)</td><td>Chimiothérapie combinée (ex. R-CHOP)</td></tr><tr><td>Thérapies déplétant les lymphocytes B (Rituximab)</td><td>Thérapies déplétant les lymphocytes B (Rituximab)</td></tr><tr><td>Immunothérapie CAR-T ciblant les cellules B (BCMA, CD19)</td><td>TACE pour le traitement du CHC</td></tr><tr><td>Traitements du CHC (TACE, radiothérapie, résection, ablation, traitements systémiques)</td><td>Anthracyclines</td></tr><tr><td>Anthracyclines</td><td>Thérapie déplétant les lymphocytes T</td></tr><tr><td>Anti-TNF</td><td></td></tr><tr><td>Corticoides (&gt; 4 semaines, &gt; 20 mg/jour)</td><td></td></tr><tr><td>Cyclophosphamide</td><td></td></tr><tr><td>JAK-Inhibiteurs</td><td></td></tr><tr><td>Antagonistes du récepteur IL-6</td><td></td></tr><tr><td>Anti-IL-17</td><td></td></tr><tr><td>Inhibiteurs de tyrosine kinase</td><td></td></tr><tr><td rowspan="4">Modéré ou intermédiaire (1-10%)</td><td>Anti-IL-12/23 (ex. ustekinumab)</td><td>Corticoides (&gt; 40 mg)</td></tr><tr><td>Thérapies inhibant l'activation des cellules T (ex. abatacept, belatacept)</td><td>Thérapies anti-TNF</td></tr><tr><td rowspan="5">Inhibiteurs de mTOR</td><td>Anti-IL-12/23</td></tr><tr><td>Anti-IL-17</td></tr><tr><td>JAK-inhibiteurs</td></tr><tr><td>Inhibiteurs de tyrosine kinase (ex. ibrutinib)</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide</td></tr><tr><td rowspan="5">Faible (&lt;1%)</td><td>Azathioprine</td><td>Azathioprine</td></tr><tr><td>Méthotrexate</td><td>Méthotrexate</td></tr><tr><td>Mycophénolate mofétil</td><td>Mycophénolate mofétil</td></tr><tr><td>Corticoides (faible dose &lt;10 mg/jour)</td><td>Inhibiteurs de mTOR</td></tr><tr><td>Check-point inhibiteurs</td><td>Corticoides (&lt;40 mg/jour pendant ≤1 semaine)</td></tr></tbody></table>

et/ou un ADN du VHB détectable recevant un traitement immunosuppresseur associé à un risque élevé ou modéré de réactivation, ainsi que les patients AgHBs négatifs sous traitement immunosupresseur à haut risque de réactivation doivent bénéficier d'une prophylaxie par AN. Pour les autres patients (patients AgHBs positif et/ou ADN du VHB détectable avec un traitement immunosuppresseur associé à faible risque de réactivation, patients AgHBs négatifs avec un traitement à risque modéré ou faible de réactivation),

un suivi trimestriel de l'ADN du VHB est recommandé (■ Tab. 2). Le TDF, le TAF et l'ETV peuvent être utilisés pour la prophylaxie. Celle-ci doit être débutée lors de l'introduction de l'immuno-supresseur et poursuivie six à dix-huit mois après l'arrêt de l'immuno-suppression [9].

Il n'y a pas de recommandation claire pour les patients au bénéfice d'une immunothérapie. Une étude rétrospective chez des patients avec un antigène Hbs positif ayant reçu des anticorps anti-PD-1/PDL-1 a montré une réactivation de l'hépatite B

de six patients sur les cent quatorze inclus, correspondant à 5,3 % de réactivation [10]. En parallèle, ces molécules sont étudiées afin d'utiliser leurs potentiels dans la réponse immune spécifique dirigé contre le VHB. Les recommandations actuelles préconisent un suivi rapproché des tests hépatiques et de la virémie chez les patients avec un antigène Hbs positif et l'introduction d'un AN en présence d'une réactivation du VHB [9].

Les femmes enceintes avec une virémie supérieure ou égale à 200'000 IU/ml doivent recevoir un traitement par TDF dès la 24ème – 28ème semaine de gestation afin d'éviter la transmission pendant la grossesse. Si un traitement est débuté, il doit être poursuivi douze semaines après l'accouchement et ne contre-indique pas l'allaitement [4].

## IFN-alpha 2a pegylé

Le mécanisme d'action de l'interféron alfa-2a pegylé (PEG IFN) n'est pas totalement connu mais il semblerait que la molécule présente des propriétés antivirales directes ainsi qu'une modulation du système immunitaire.

Il s'agit d'un traitement hebdomadaire administré en sous-cutané pour une durée de quarante-huit semaines. Il est contreindiqué chez les patients avec une cirrhose décompensée et chez les femmes enceintes et présente de nombreux effets indésirables (leucopénie, asthénie, perte de cheveux, décompensation psychiatrique...) limitant son utilisation (■ Tab. 1).

Son bénéfice est principalement reconu chez les patients positifs pour l'AgHBe avec une séro-conversion HBe d'environ 30 % après traitement. Le taux de séro-conversion AgHBs est de 3 à 7 % chez les patients initialement AgHBe positifs alors qu'il est inférieur à 1 % sous AN [4].

En raison du profil de sécurité et de la bonne réponse virologique, le traitement par AN est généralement privilégié mais le PEG IFN doit toujours être évalué, en particulier chez les patients jeunes sans co-morbidités et positifs pour l'AgHBe.

## Nouvelles thérapies

Les thérapies actuellement en évaluation visent chacune à intervenir sur l'une des six étapes du cycle cellulaire (■ Fig. 1). À
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ce jour, la majorité des essais en cours se trouvent en phase pré-clinique, phase 1 ou phase 2.

**Inhibiteurs de l'entrée.** L'entrée du VHB et du virus de l'hépatite D (VHD) dans l'hépatocyte se fait par une liaison spécifique au récepteur NTCP [11]. Le Bulevirtide est un inhibiteur de l'entrée du virus qui se lie au récepteur NTCP. C'est un traitement recommandé pour le traitement des co-infections aux VHB et VHD mais son efficacité n'a pas pu être démontrée dans le cadre d'une mono-infection au VHB. Une étude comparant plusieurs posologies de Bulevirtide avec l'Entecavir n'a pas permis de montrer une supériorité du Bulevirtide concernant la séro-conversion HBs et la réponse virologique (définie comme une négativation de l'ADN du VHB ou une baisse de > 1 log par rapport à la valeur de base). Les résultats ont été rendus publics mais n'ont pas été publiés [12].

**Cibler l'ADNccc.** La persistance du VHB dans les hépatocytes est en partie liée à la présence d'ADN circulaire clos covalent (ADNccc). Les études en cours sont uniquement au stade pré-clinique. Certaines molécules permettent de cibler directement l'ADNccc par une technologie d'édition de gène permettant d'inactiver l'ADNccc. Les résultats sont impressionnants avec une réduction de l'ADNccc de 90% dans les cellules infectées mais de nombreuses contraintes doivent être surmontées afin de cibler spécifiquement l'ADNccc [13]. D'autre molécules ciblent la protéine HBx essentielle à la transcription virale [14] ou encore l'interferon alpha qui inhibe la transcription des ARN messagers (ARNm) venant de l'ADNccc.

**Cibler les ARNm.** Une autre voie explorée pour éradiquer le virus de l'hépatite B consiste à cibler les ARN messagers (ARNm). Parmi les molécules actuellement à l'essai figurent les short interfering RNA (siRNA), dont le mécanisme repose sur l'inhibition post-transcriptionnelle des ARNm ou « silencing » en anglais, entrainant la dégradation des ARNm et empêchant ainsi la traduction des protéines indispensables à la formation des particules virales [15]. Une étude combinant l'interferon-alpha 2a à un siRNA nommé Elebsiran testé sur

un petit collectif de patients, a permis de montrer une séro-conversion HBs allant jusqu'à 39% avec une réponse virale soutenue vingt-quatre semaines après la fin du traitement [16].

L'étude REEF-1 a testé l'efficacité et la sécurité d'un siRNA (JNJ-73763989) associé au Bersacapavir, un modulateur allostérique de la protéine Core (ou Core protein Allosteric Modulators en anglais, CpAMs). Dix pourcents des patients ont atteints les critères d'arrêt des AN définis par des ALAT inférieures à trois fois la norme, un ADN du VHB indétectable et un AgHBs inférieur à 10 UI/ml. Cependant, aucune sero-conversion AgHBs n'était observée et l'ajout des CpAMs n'apportait pas de bénéfice significatif [17]. L'objectif de cure fonctionnelle n'a pas été atteint dans l'étude REEF-2 comparant une tri-thérapie par siRNA, CpAMs et AN comparé à un groupe d'AN seul. Cependant, on observait plus fréquemment une baisse de l'AgHBs dans le groupe sous tri-thérapie par rapport au groupe AN seuls [18].

Une étude de phase 2b a testé l'efficacité et la sécurité du Bepirovirsen, un oligonucléotide ciblant les ARNm, permettant de diminuer le taux de protéines virales. Après vingt-quatre semaines de traitement, 9 à 10% des patients traités présentaient une réponse virale soutenue avec un ADN du VHB sous le seuil de quantification et un titre d'antigène HBs sous le seuil de détection. Peu d'effets indésirables sont observés et il s'agit principalement de fièvre, douleurs au site d'injection et élévation des ALAT [19]. Une étude de phase 3 est attendue.

**Protéine Core.** La protéine Core est la protéine structurelle de la nucléocapside, lieu de la transcription réverse du génome et de la réplication du génome. Cette protéine serait également responsable de réguler le trafic du génome du VHB, le métabolisme de l'ARN et la transcription de l'ADNccc. Les modulateurs allostériques de la protéine Core (ou Core protein Allosteric Modulators en anglais, CpAMs) sont des inhibiteurs de la protéine Core [20]. Une étude récente de phase 1b a comparé un placebo à trois posologies d'un CpAMs nommé « EDP-514 ». Après vingt-huit jours de traitement oral, on observait une franche diminution de l'ADN du

VHB sans modification du titre de l'AgHBs. Sur vingt-cinq patients inclus, neuf ont présenté des effets indésirables de grade léger à modéré sans discontinuation du traitement [21]. Des études de phase 2 sont attendues.

**Inhibition de la polymérase.** L'inhibition de la polymérase permet d'empêcher la transcription reverse. Les AN à disposition (TDF, TAF et ETV) ciblent la transcription reverse mais d'autres molécules sont actuellement à l'étude. Le Pradefovir est un analogue nucléos(t)idique dont l'activité est dirigée contre la polymérase à ADN du VHB. Après vingt-quatre semaines de traitement, la baisse de l'ADN du VHB était similaire aux patients traités par TDF ; cependant, on observait une séro-conversion AgHBe plus fréquente dans les groupes traités par 45-, 60 et 75mg de Pradefovir que pour les patients traités par TDF mais ces résultats n'étaient pas significatifs [22]. Une étude de phase 3 est en cours.

Une étude de phase 1b portant sur l'ATI-2173, un inhibiteur du site actif de la polymérase, a montré une baisse de -2.72 à -2.78 log10 IU/ml de l'ADN du VHB après seulement vingt-huit jours de traitement. On observait également une baisse des marqueurs de l'ADNccc [23]. L'étude de phase 2a dont les résultats n'ont pas été publiés a montré une réponse virale soutenue après 90 jours de traitement et une rechute plus tardive dans les groupes traités par ATI-2173 par rapport au groupe traité par TDF [24].

**Inhibition du relargage de l'AgHBs.** La dernière étape du cycle viral consiste en l'exocytose des particules de DANE et des protéines virales. Les polymères d'acides nucléiques (ou Nucleic acid polymers en anglais (NAPs)) interfèrent avec l'assemblage des particules virales empêchant leur assemblage et la sécrétion de l'AgHBs. Une étude de phase 2 a comparé une tri-thérapie par NAPs, TDF et PEG-INF avec une bi-thérapie de TDF et PEG-IFN. Après quarante-huit semaines de traitement, 24/40 patients ont présenté une sero-conversion AgHBs et cette sero-conversion persistait 48 semaines après la fin du traitement pour 14 patients. Néanmoins, on observe une élévation des transaminases asymptomatique plus
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Fig. 1** ▲ Cycle viral du virus de l'hépatite B (VHB) et cibles des traitements en développement. Le cycle viral débute par l'attachement du VHB au cotransporteur NTCP, suivi de l'endocytose du virus dans l'hépatocyte. Le virus subi une décapSIDATION dans le cytoplasme, puis il est transporté vers le noyau où le génome est relaché. L'ADN relâché circulaire (ADNrc) partiellement double brin est réparé en ADNccc par les enzymes cellulaires. L'ADNccc est ensuite utilisé pour la transcription de tous les ARN messagers. Les ARNm sont traduits dans le cytoplasme où la nucléocapside est formée par une étape d'encapsidation caractérisée par un assemblage des protéines cores entourant l'ARN pré-génomique et la polymérase virale. La réplication virale a lieu dans la nucléocapside par une étape de transcription reverse. La capside virale contenant l'ADNrc est enveloppée par les petites, moyennes et grandes protéines de surface dans le reticulum endoplasmique (RE) puis sécrétée à l'extérieur de la cellule infectée. Les thérapies en développement ciblent : 1) Liaison au transporteur NTCP, 2) ADNccc, 3) Transcription, 4) Protéine core, 5) Transcription reverse, 6) Sécrétion des antigènes HBs</figcaption></figure>
fréquente et plus élevée chez les patients traités par NAPS [25].

Actuellement, l'arsenal thérapeutique se compose de PEG-IFN et des trois AN (ETV, TDF et TAF) qui permettent dans la majorité des cas d'atteindre une virémie indétectable. De nombreuses molécules sont étudiées dans le but d'atteindre une cure fonctionnelle se caractérisant pas une perte de l'AgHBs.

## Hépatite Delta

Le VHD est un virus à ARN de petite taille, composé de 1680 nucléotides. Ce virus n'encode pas sa protéine de surface et dépend de l'expression de l'antigène de surface du VHB pour compléter son cycle viral [26]. On estime qu'environ 5% des patients avec une hépatite B chronique sont co-infectés par le VHD, ce qui correspond à environ 0.16% de la population mondiale et 12 millions d'individus co-infectés par les virus de l'hépatite B et D [27]. La présence d'une co-infection B-Delta expose le patient à un risque augmenté de CHC [28] et une progression plus rapide vers la cirrhose [26].

Les recommandations européennes proposent de considérer un traitement antiviral dirigé contre le VHD pour tous les patients avec une hépatite D chronique quel que soit le degré de fibrose, à l'exception des cirhotiques décompensés pour lesquels une évaluation en transplantation doit être discutée. Le PEG-IFN et le Bulevirtide sont les deux traitements actuellement proposés par les sociétés savantes. Nous allons détailler ces deux options thérapeutiques et exploser brièvement les nouvelles molécules à l'essai.

## Traitements actuels

### IFN-alpha 2a pegylé

Le mécanisme d'action du PEG-IFN n'est pas totalement compris mais on sait qu'il interfère avec la réplication virale et inhibe la propagation du virus d'une cellule à l'autre. Il s'agit d'un traitement hebdomadaire sous-cutané de 48 semaines connu pour de nombreux effets indésirables détaillés précédemment (table 1) [29]. Le traitement est contre-indiqué pour les

patients présentant une cirrhose décompensée.

La réponse virologique à la fin du traitement est généralement de 15 à 40% et les données issues d'une revue systématique et méta-analyse indiquent une réponse virale soutenue chez 19% des patients [30]. Par ailleurs, les rechutes tardives sont fréquentes et peuvent se manifester plusieurs années après l'arrêt du traitement [31].

Le traitement par PEG-IFN est principalement limité par ses effets indésirables et la présence d'une cirrhose décompensée.

### Bulevirtide

Le Bulevirtide (nom commercial Hepcludex) est un inhibiteur du co-transporteur NTCP à la surface des hépatocytes.

Dans une étude de phase 3, le traitement a été évalué en monothérapie à la posologie de 2 ou 10mg chez des patients chroniquement infectés par les virus de l'hépatite B et D. Après 96 semaines de traitement, on observait un ARN du VHD indétectable chez 20% et 36% des patients traités par Bulvertide 2mg et 10mg respectivement [32]. On ne connaît pas encore l'évolution à l'arrêt du traitement, l'étude étant en cours.

Une étude de phase 2 a comparé l'efficacité du Bulevirtide en monothérapie avec le Bulevirtide combiné au PEG-IFN et un groupe contrôle avec le PEG-IFN en monothérapie. Après 96 semaines de traitement, 17% des patients traités par PEG-IFN en monothérapie et 22% des patients traités par Bulevirtide 10mg en monothérapie présentaient un ARN indétectable. L'ARN était indétectable chez 44% des patients traités par bi-thérapie de PEG-IFN et Bulevirtide 2mg et chez 70% des patients traités par bi-thérapie de PEG-IFN et Bulevirtide 10mg. La réponse virologique soutenue évaluée 48 semaines après la fin du traitement était de 25% dans le groupe PEG-IFN en monothérapie, 26% chez les patients sous PEG-IFN et Bulevirtide 2mg, 46% pour le groupe PEG-IFN et Bulevirtide 10 mg et seulement 12% des individus traités par Bulevirtide 10mg en monothérapie [33].

A l'heure actuelle, l'Agence Européenne des médicaments (EMA) et Swiss medic se conforment aux recommandations européennes et ont approuvé l'utilisation

du Bulevirtide à la posologie de 2mg par jour (table 1). La durée du traitement n'a pas encore déterminée. Lorsque le traitement est débuté, l'ARN du VHD et l'ADN du VHB doivent être contrôlés tous les six mois. Tous les trois à six mois, un bilan biologique comprenant les tests hépatiques et une formule sanguine complète doivent être programmés (29). Chez les patients traités par Bulevirtide, la réponse au traitement est définie par une réduction de l'ARN du VHD d'au moins 2 logs. Dans l'idéal, on souhaite atteindre un ARN du VHD indétectable six mois après l'arrêt du traitement avec une normalisation des ALAT et une perte de l'antigène HBs.

## Nouvelles thérapies

### Anticorps monoclonal BJT-778.
Comme son nom l'indique, le BJT-778 est un anticorps monoclonal ciblant l'AgHBs et étudié dans le contexte d'une co-infection par le VHB et le VHD. Ce traitement permet une neutralisation des AgHBs, limitant l'infection de nouveaux hépatocytes mais également une amélioration de la réponse immunitaire. L'étude de phase 1 a montré un bon profil de sécurité [34]. Concernant l'étude de phase 2, 50% des patients traités avaient un ARN du VHD indétectable après 24 semaines de traitement et 100% avaient une réponse virologique avec une baisse moyenne de 3 logs à la fin du traitement. Des études de phase 3 sont attendues [35].

### Combinaison de siRNA et anticorps monoclonal.
L'étude SOLSTICE combine le VIR-2218 au VIR-3434 pour le traitement des co-infections par le VHB et le VHD. Le VIR-2218 est un siRNA permettant de réduire la production d'antigène HBs et le VIR-3434 est un anticorps monoclonal capable de neutraliser les virus avant leur entrée dans l'hépatocyte ainsi que l'élimination des virions par opsonisation. Malgré de très petits collectifs, on observe un ARN du VHD indétectable après douze semaines de traitement chez 80% des patients.

## Hépatite C

On estime que 58 millions d'individus sont infectés par le virus de l'hépatite C, ce qui correspond à 0.8% de la population mondiale adulte. Le VHC était responsable de 290'000 décès en 2019 avec 1,5 million de
nouvelle infection chaque année [36]. En suisse, on recense 1046 cas d'hépatite C déclarées en 2023 avec un taux de déclaration de 11,8 cas pour 100'000 habitant, taux similaires à ceux de l'hépatite B [3]. L'hépatite C non traitée peut mener à des complications telles que le cirrhose et le CHC ; on estime que l'hépatite C serait à l'origine de 21% des décès liés au cancer du foie [37].

Les antiviraux directs (Direct-acting Antivirals en anglais (DAA)) ont révolutionné la prise en charge des patients chroniquement infectés par le VHC. Actuellement, tous les patients présentant une infection par le VHC peuvent bénéficier d'un DAA, y compris les patients présentant une cirrhose décompensée, sous réserve d'une surveillance étroite. Plusieurs combinations de traitements sont disponibles et les plus fréquemment utilisées pour les patients sans cirrhose et les cirrhose compensées (CHILD A) sont le Glecaprevir et Pibrentasvir pour une durée de 8 semaines (16 semaines de traitement pour le génotype 3) ou le Sofosbuvir et Velpatasvir pour une durée de douze semaines (table 1). Les patients présentant une cirrhose décompensée (CHILD B et C) doivent généralement être traités dans des centres experts avec un accès facilité à la transplantation. Dans ce cas particulier, seule la formulation par Sofosbuvir et Velpatasvir est recommandée pour une durée de 12 à 24 semaines, généralement associée à la Ribavirine [38].

Des précautions doivent être prises afin d'éviter certaines interactions médicamentuses mais la réponse virologique soute-nue est généralement supérieure à 95% après un traitement par DAA. Néanmoins, pour les patients présentant un échec par un traitement de DAA, un traitement comprenant une triple thérapie de Sofosbuvir, Velpatasvir et Voxilaprevir (Vosevi®) peut être proposée pour une durée de 12 semaines [38].

Concernant les évolution futures, les formulations à longue durée d'action sont envisagées pour le traitement de l'hépatite C et permettront une administration hebdomadaire facilitant l'adhérence des patients [39].

Malgré les traitements à dispositif, l'objectif d'éradication du virus de l'hépatite C n'est pas atteint. Environ 74% des patients infectés ne sont pas diagnostiqués et les individus les plus fréquemment touchés sont les consommateurs de drogues intra-veineuses (39.2% positifs pour le VHC) [36]. De nombreux efforts restent à fournir dans le dépistage de la maladie mais également dans la prévention de la transmission.

Le risque de CHC persiste après l'élimination du virus et les patients qui présentent une cirrhose, une fibrose avancée au stade F3, une comorbidité hépatique (consommation d'alcool à risque, stéatose, hémochromatose, syndrome métabolique...) doivent bénéficier d'un dépistage semestriel au CHC [40].

## Conclusion

Les hépatites virales restent une problématique de santé publique majeure. Contrairement au virus de l'hépatite C pour lequel un traitement curatif et efficace dans >95% existe depuis une dizaine d'année, la prise en charge des hépatites B et D est plus complexe. Les thérapies à disposition pour l'hépatite B permettent de réduire la charge virale mais rarement d'atteindre

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le stade de cure fonctionnelle. Cependant, de nouvelles thérapies à l'étude visent un objectif de cure fonctionnelle avec des résultats prometteurs. Concernant les co-infections par les virus de l'hépatite B et D, le Bulevirtide est actuellement disponible en monothérapie sur le marché suisse et permettrait une négativation de l'ARN du virus de l'hépatite D. Néanmoins, la durée du traitement n'est pas encore définie à ce jour. De nouvelles molécules sont actuellement évaluées pour le traitement des co-infections B-Delta.

Conclusion pratique

- Pour tout patient présentant une hépatite C, un traitement par DAA doit être envisagé après vérification des interactions.

- Concernant le traitement de l'hépatite B, deux classes de traitements sont possibles : le PEG-IFN qui est associé à de nombreux effets indésirables et les AN bien tolérés mais rarement associés à une cure fonctionnelle.

- Le Bulevirtide est une nouvelle classe de traitement disponible pour le traitement des hépatites B-Delta.

Adresse de correspondance

Dre Marie Ongaro
Service de gastroentérologie et hepatology,
Hôpitaux Universitaires de Genève
1205 Genève, Suisse
marie.ongaro@hug.ch

**Funding.** Open access funding provided by University of Geneva

Conformité aux directives éthiques

**Conflit d'intérêts** M. Ongaro et F. Negro déclarent ne pas avoir de conflit d'intérêt.

Pour cet article, les auteurs n'ont réalisé aucune étude sur les humains ou les animaux. Les études réalisées étaient conformes aux normes éthiques indiquées dans chaque cas.

**Open Access.** Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern

Update zur Behandlung der viralen Hepatitiden

Virale Hepatitiden betreffen weltweit ca. 304 Millionen Personen und stellen ein grosses Problem für das Gesundheitswesen dar. Direkt wirkende antivirale Arzneimittel haben die Therapie der Hepatitis C revolutioniert; sie ermöglichen in >95 % der Fälle eine Heilung. Bei Hepatitis B oder D sind die Therapieoptionen jedoch immer noch begrenzt. Dieser Bericht soll einen Überblick zu den verfügbaren Therapien und deren Wirksamkeit sowie zu aktuell studierten neuen Therapien geben.

Schlüsselwörter

Hepatitis B · Hepatitis C · Hepatitis D · Nukleosidanaloga/Nukleotidanaloga · Bulevirtid

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## Aggiornamento sulla terapia delle epatiti virali

Le epatiti virali colpiscono circa 304 milioni di persone in tutto il mondo e rappresentano un grave problema per la sanità pubblica. I farmaci antivirali ad azione diretta hanno rivoluzionato il trattamento dell'epatite C, permettendo la guarigione in oltre il 95 % dei casi. Tuttavia, per l'epatite B e D le opzioni terapeutiche rimangono ancora limitate. Questo rapporto fornisce una panoramica delle terapie attualmente disponibili, della loro efficacia e delle nuove terapie attualmente in fase di studio.

## Parole chiave

Epatite B · Epatite C · Epatite D · Analoghi nucleosidici/Analoghi nucleotidici · Bulevirtide

combined with pegylated interferon for chronic hepatitis D. N Engl J Med 391(2):133–143. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2314134

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**Note de l'éditeur.** Springer Nature conserve une position neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes géographiques et les affiliations institutionnelles figurant dans ses publications.