# Quel bilan proposer après une grossesse compliquée de pathologie vasculo-placentaire ?

Claire de Moreuil, Annabelle Remoué, Jordan Pozzi, Christophe Trémouilhac, François Anouilh, Karine Morcel, Pascale Marcorelles

► To cite this version:

Claire de Moreuil, Annabelle Remoué, Jordan Pozzi, Christophe Trémouilhac, François Anouilh, et al. Quel bilan proposer après une grossesse compliquée de pathologie vasculo-placentaire?. La Revue de Médecine Interne, 2025, 46, pp.107 - 115. 10.1016/j.revmed.2024.09.001. hal-05049947

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# Quel bilan proposer après une grossesse compliquée de pathologie vasculo-placentaire ?

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## Which workup should be performed after a pregnancy complicated with vasculo-placental disorder?

Claire de Moreuil<sup>a,b,*</sup>, Annabelle Remoué<sup>c</sup>, Jordan Pozzi<sup>d</sup>, Christophe Trémouilhac<sup>e</sup>,
François Anouilh<sup>b,d,f</sup>, Karine Morcel<sup>b,d</sup>, Pascale Marcorelles<sup>c,g</sup>

## ARTICLE INFO

Article history:
Available online 21 septembre 2024

Mots clés:
Pré-éclampsie
Syndrome des antiphospholipides
Pathologie placentaire
Consultation post-natale
Médecine interne

Keywords:
Pre-eclampsia
Antiphospholipid syndrome
Placenta diseases
Postnatal care
Internal medicine

## RÉSUMÉ

Les pathologies vasculo-placentaires regroupent les complications de grossesse résultant d'une dysfonction placentaire d'origine vasculaire, c'est-à-dire la pré-éclampsie, le HELLP syndrome, le retard de croissance intra-utérin (RCIU) vasculaire, l'hématome rétro-placentaire et la mort fœtale in utero (MFIU) d'origine vasculaire. La pré-éclampsie doit faire rechercher un syndrome des antiphospholipides (SAPL) en cas de critères de sévérité et d'accouchement prématuré avant 34 SA. Au-delà de la recherche de SAPL, l'analyse anatomopathologique placentaire permet d'identifier certaines prédispositions anatomiques à la mal-perfusion vasculaire placentaire, ainsi que des lésions inflammatoires chroniques placentaires et des dépôts de fibrine en excès. Ces deux dernières sont associées au RCIU et la MFIU, volontiers récidi-vantes, reflet d'un processus dysmunitaire d'origine maternelle. La consultation conjointe de médecine interne-obstétrique, organisée deux mois après l'accouchement, permet de combiner la visite post-natale au bilan étiologique de pathologie vasculo-placentaire, et d'informer les patientes sur la prise en charge des grossesses futures et leur santé cardio-vasculaire.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## ABSTRACT

Vasculo-placental disorders include pregnancy complications resulting from placental dysfunction of vascular origin, i.e. pre-eclampsia, HELLP syndrome, intrauterine growth retardation (IUGR), placental abruption and stillbirth of vascular origin. Pre-eclampsia should be investigated for antiphospholipid syndrome (APS) in case of severe pre-eclampsia and premature delivery before 34 weeks of gestation. In addition to testing for APS, pathological report of the placenta can identify some anatomical predispositions to placental vascular malperfusion, as well as chronic placental inflammatory lesions and excess fibrin deposits. The latter two are associated with IUGR and recurrent stillbirth, reflecting a dysimmune

<footnote><sup>a</sup> Département de médecine vasculaire, médecine interne et pneumologie, CHU de Brest, hôpital La Cavale Blanche, Brest cedex, France</footnote>

<footnote><sup>b</sup> UMR1304, GETBO, Inserm, université de Brest, 29200 Brest, France</footnote>

<footnote><sup>c</sup> Service d'anatomopathologie, CHU de Brest, hôpital Morvan, Brest cedex, France</footnote>

<footnote><sup>d</sup> Service de gynécologie et d'obstétrique, CHU de Brest, hôpital Morvan, Brest cedex, France</footnote>

<footnote><sup>e</sup> Service de gynécologie et d'obstétrique, centre hospitalier des Pays de Morlaix, Morlaix cedex, France</footnote>

<footnote><sup>f</sup> École universitaire de Maieutique de Brest, université de Brest, 29200 Brest, France</footnote>

<footnote><sup>g</sup> EA4685, LIEN, Inserm, universiyé de Brest, 29200 Brest, France</footnote>

<footnote>* Auteur correspondant. Département de médecine vasculaire, médecine interne et pneumologie, UMR 1304, GETBO, UBO, hôpital de la Cavale Blanche, boulevard Tanguy-Prigent, 29609 Brest cedex, France.</footnote>

<footnote>E-mail address: claire.demoreuil@chu-brest.fr (C. de Moreuil).</footnote>
process of maternal origin. The internal medicine and obstetrics consultation, organized two months after delivery, combines the postnatal visit with an assessment of the causes of vasculo-placental disorders, and enables to inform patients about the management of future pregnancies and their cardiovascular health.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

# 1. Introduction

Le médecin interniste peut se voir adresser en consultation par les obstétriciens ou les sages-femmes des patientes après une grossesse compliquée de pathologie vasculo-placentaire, en particulier lorsque celle-ci est sévère et/ou précoce.

En effet, le syndrome des antiphospholipides (SAPL) fait partie des facteurs de risque classiques de pathologies vasculoplacentaires [1] et doit être diagnostiqué par le médecin interniste, spécialiste du diagnostic et de la prise en charge des maladies auto-immunes, après une pré-éclampsie et/ou un HELLP (Hemolysis, Elevated Low Liver enzymes and low Platelet count) syndrome avec accouchement prématuré avant 34 semaines d'aménorrhée (SA), pour permettre la mise en place de mesures thérapeutiques prophylactiques lors des grossesses ultérieures. Cependant le SAPL obstétrical reste un diagnostic peu fréquent et le médecin interniste doit pouvoir proposer un bilan étiologique complet, ne se limitant pas à la seule recherche d'anticorps antiphospholipides (APL), aux femmes qui ont présenté une complication de grossesse et qui seront en quête d'explications et demandeuses de conseils avisés pour leurs futures grossesses.

# 2. Définition et physiopathologie des pathologies vasculo-placentaires

Les pathologies vasculo-placentaires correspondent à l'ensemble des pathologies obstétricales résultant d'une fonction placentaire d'origine vasculaire [2,3], c'est-à-dire la pré-éclampsie, le HELLP syndrome, le retard de croissance intrautérin (RCIU) (d'origine vasculaire dans 80 % des cas), l'hématome rétro-placentaire et la mort fœtale in utero (MFIU), en particulier lorsque celle-ci est secondaire à un RCIU vasculaire sévère ou à un hématome rétro-placentaire massif [2].

Ces pathologies sont fréquentes (1-2 % de grossesses compliquées de pré-éclampsie, 5 % de RCIU) [3]. Elles sont diagnostiquées à partir du deuxième trimestre de grossesse, soit sur point d'appel échographique (infléchissement de la courbe de croissance, anomalies des dopplers des artères utérines), soit en raison d'une symptomatologie clinique maternelle (apparition d'une hypertension artérielle à partir de 20 SA ± associée à une protéinurie, prise de poids importante avec syndrome œdémateux) [4]. Elles résulteraient d'un défaut d'implantation du trophoblaste (précuseur du placenta) dans la muqueuse maternelle utérine, avec microscopiquement un défaut de transformation des artères maternelles utérines spiralées normalement colonisées en profondeur par les cellules du syncytiotrophoblaste [2]. L'hypothèse physiopathologique principale de ce défaut d'invasion trophoblastique précoce, qui s'exprimerait cliniquement à partir du deuxième trimestre de grossesse par la pré-éclampsie précoce avec accouchement prématuré, est la théorie du conflit immunitaire ou rejet de semi-allogreffe de grossesse [2-5]. Ainsi, tous les facteurs favorisant un défaut de tolérance du placenta semi-allogénique par le système immunitaire maternel pendant la grossesse sont considérés comme des facteurs de risque de pré-éclampsie : une faible durée d'exposition au sperme (couple récent ou utilisation

préalable prolongée de préservatifs), la primigestité (première grossesse de la femme), un intervalle long (> 10 ans) entre deux grossesses, la primipaternité (première grossesse pour le couple), la conception par assistance médicale à la procréation (AMP) avec don de gamètes, et les maladies auto-immunes systémiques telles que le lupus érythémateux systémique, la sclérodermie systémique ou le SAPL [6].

# 3. L'analyse anatomopathologique placentaire

L'analyse du placenta par le médecin anatomopathologiste est un examen important dans le bilan étiologique d'une pathologie vasculo-placentaire. En pratique, le placenta est adressé en anatomopathologie devant tout accident périnatal inexpliqué ou insuffisamment documenté [7]. Le compte-rendu d'examen doit pouvoir être interprété par le médecin interniste pour une transmission en termes simples à la patiente, en particulier afin d'éclairer les conseils thérapeutiques pour une future grossesse. En cas de MFIU, il est également réalisé après accord parental un examen autopsique du fœtus pour déterminer la cause du décès in utero. L'examen du placenta comprend une étape macroscopique, puis une étape microscopique avec réalisation de marquages en immunohistochimie et lecture des lames au microscope optique.

## 3.1. L'examen macroscopique

L'examen macroscopique comporte la pesée du placenta avec comparaison aux tables de références selon le terme, une évaluation à l'œil nu de chaque face du placenta : la face choriale côté fœtal et la face basale côté maternel, et une évaluation à la coupe de la tranche de section. La forme du placenta est décrite, ainsi que le type d'insertion des membranes, le lieu d'insertion du cordon ombilical, la présence éventuelle d'un nœud au niveau du cordon ombilical, le nombre de vaisseaux contenus dans le cordon ombilical, la présence éventuelle d'infarctus macroscopiques placentaires (Fig. 1), de thromboses sous-choriales ou intervilleuses, de dépôts de fibrine en excès, et en cas d'hématome rétro-placentaire la présence d'un hématome de type décidual basal constitué adhérent ± associé à une déformation de la face basale dite « en cupule » (Fig. 2) [8].

Ainsi, le placenta est le plus souvent de petite taille en cas de RCIU [8]. Un placenta bipartita, une insertion des membranes circummarginée, une insertion vélamenteuse du cordon ombilical, la présence d'une artère ombilicale unique sont des causes classiques « anatomiques » de RCIU vasculaire puisqu'elles ont comme conséquence une diminution du flux ou de la surface des échanges sanguins entre la mère et le fœtus [8].

Une artère ombilicale unique peut par ailleurs être associée à un syndrome malformatif fœtal et doit faire rechercher une pathologie génétique par analyse du caryotype fœtal en cas de malformations fœtales associées [8].
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Fig. 1.** Schéma des lésions anatomopathologiques observables sur un placenta « vasculaire », en particulier en cas de pré-éclampsie et/ou de RCIU vasculaire.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Fig. 2.** Image d'une coupe transversale de placenta mettant en évidence un hématome décidual basal (entité clinique appelée hématome rétro-placentaire).</figcaption></figure>

### 3.2. La présence d'un infarctus macroscopique à terme (après 37 SA) de localisation périphérique faisant moins de 5 % de la surface n'est pas pathologique, mais sa présence en cas d'accouchement prématuré signe l'origine vasculaire de la complication de grossesse

#### 3.2.1. L'examen microscopique

##### 3.2.1.1. Les lésions de malperfusion vasculaire.
Les lésions microscopiques de malperfusion vasculaire sont classées selon leur origine maternelle ou fœtale, sont volontiers associées, et plus ou moins marquées selon la sévérité et la chronicité du processus vasculaire. Elles se rencontrent dans le contexte de pathologie vasculo-placentaire, avec des anomalies plus marquées en cas de pré-éclampsie sévère et précoce et/ou de RCIU vasculaire sévère et précoce.

Les lésions de malperfusion vasculaire d'origine maternelle comportent l'avance de maturation des villosités choriales, l'hypotrophie et la raréfaction des villosités, les infarctus microscopiques et les dépôts de fibrine inter-villositaires [8].

Les lésions de malperfusion vasculaire d'origine fœtale comportent les thromboses des vaisseaux fœtaux intra-villositaires, les lésions d'endartérite fibreuse (Fig. 3) et les villosités avasculaires

[8]. Elles peuvent être associées à des anomalies du cordon ombilical, visibles à l'examen macroscopique et dont elles sont le reflet (par exemple un cordon vélamenteux, particulièrement long, ou hyper-spiralé).

#### 3.2.2. Les lésions inflammatoires chroniques

L'inflammation chronique placentaire, le plus souvent d'origine non infectieuse contrairement à l'inflammation aiguë, peut se manifester sous la forme de cinq entités histologiques distinctes : la villite chronique, l'intervillite chronique histiocytaire, la chorioamnionitite chronique, la déciduite chronique et la vascularite à éosinophiles (Fig. 4) [9]. Ces entités ont en commun la présence de lymphocytes au niveau des différents compartiments du placenta. Elles correspondent à une inflammation du placenta par des cellules effectrices de l'immunité adaptative, à savoir les lymphocytes T CD8+ et les plasmocytes, mais également par les histiocytes (macrophages du tissu conjonctif), et sont le reflet d'un processus dysimmunitaire d'origine maternelle, en lien avec une rupture des mécanismes de tolérance immunitaire maternelle vis-à-vis des allo-antigènes fœto-paternels [10].

##### 3.2.2.1. La villite chronique d'étiologie indéterminée.
La villite chronique est une lésion histologique assez fréquente, rapportée dans 5 à 15 % des placentas du troisième trimestre de grossesse examinés [11]. Elle a été décrite pour la première fois en 1975 par G. Altshuler et al. en association au RCIU de cause non infectieuse [12].

La villite chronique d'étiologie indéterminée est définie par une inflammation chronique non infectieuse par des lymphocytes maternels T CD8+ (immunomarquage positif pour le CD3 et le CD8), des lymphocytes B (immunomarquage positif pour le CD20) et des histiocytes majoritairement d'origine fœtale (immunomarquage positif pour le CD68), en quantité inhabituelle, dans les villosités choriales du placenta, après une enquête exhaustive visant à exclure les agents infectieux, en particulier la toxoplasrose, la rubéole, la syphilis et le cytomégalovirus [10,11].

Elle est classifiée en deux catégories : la villite de bas grade et la villite de haut grade. La villite de haut grade est définie par la présence d'une inflammation touchant plus de 10 villosités contiguës sur un champ, avec plus d'un champ touché [8]. Elle peut également être définie selon la localisation de l'infiltrat
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Fig. 3.** Image au microscope optique de lésions d'endartérite fibreuse fœtale sur un vaisseau allanto-chorial. Thrombus partiel obstruant la lumière vasculaire à environ 40 %. Coloration HES, grossissement × 2,5.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Fig. 4.** Schéma des lésions histologiques d'inflammation chronique placentaire. Inspiré de P.J. Katzman, Seminars in Perinatology, 2015 (9).</figcaption></figure>

inflammatoire : atteinte des villosités choriales proximales (et parfois de la plaque choriale), atteinte des villosités distales ou atteinte des villosités crampons au niveau de la plaque basale. La villite distale est la plus fréquente (environ 50 % des cas), suivie par la villite proximale (30 % des cas) et par la villite basale.

La villite proximale peut entraîner des lésions de malperfusion vasculaire d'origine fœtale par vascularite des troncs villositaires. Elle est ainsi plus volontiers diagnostiquée en cas de RCIU et est associée aux complications neurologiques centrales du nouveau-né [11-13]. La villite basale est quant à elle fréquemment associée à des lésions de déciduite chronique.

M. Becroft et al. ont identifié une association épidémiologique entre la villite chronique d'étiologie indéterminée et l'obésité maternelle, la multiparité et l'ethnie, sur une série de 509 placentas issus de grossesses avec enfants de petit poids pour l'âge gestationnel (PAG) comparés à 529 placentas de grossesses avec enfant de poids approprié pour l'âge gestationnel (AGA) [14]. Dans cette étude, la villite chronique était un facteur de risque indépendant de PAG, avec un *Odd Ratio* (OR) ajusté à 2,35 (IC95 % = 1,55-3,56). Une revue systématique de la littérature publiée en 2013 a confirmé l'association entre le RCIU et la villite chronique d'étiologie indéterminée [15]. Ainsi, dans cette revue, la prévalence globale de
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Fig. 5.** Images au microscope optique de lésions histologiques d'intervillite chronique histiocytaire. A. Coloration HES. Grossissement × 10. B. Anticorps anti-CD68 clone PG-M1, 1 : 100 dilution, Dako. Les histiocytes de l'espace intervilleux sont marqués par le CD68 en immunohistochimie. On note un infiltrat cellulaire composé de macrophages/histiocytes (sous la forme de grains gris) et de lymphocytes, situé essentiellement dans la chambre intervilleuse (image empruntée à P. Marcorelles).</figcaption></figure>

la villite chronique en cas de nouveau-né atteint de RCIU était de 28,6 % sur 359 cas en comparaison à une prévalence de 15,6 % sur 159 cas chez les nouveau-nés AGA (p < 0,0001).

Une étude rétrospective comparant 76 placentas de grossesses compliquées de pré-éclampsie précoce (accouchement avant 32 SA) à 353 placentas de grossesses compliquées d'accouchement prématuré a également retrouvé une fréquence significativement supérieure des lésions de villite chronique d'étiologie indéterminée en cas de pré-éclampsie [16].

Enfin, la villite chronique d'étiologie indéterminée de localisation basale a également été décrite en association aux grossesses issues de fécondation in vitro avec don d'ovocytes.

### 3.2.2.2. L'intervillite chronique d'étiologie indéterminée.
L'intervillite chronique histiocytaire est une lésion histologique rare (0,6 pour 1000 placentas examinés des deuxième et troisième trimestres) (Fig. 5). Elle a été décrite pour la première fois en 1987 par C. Labarrere et al. [17]. Elle est définie par une inflammation chronique par des histiocytes dans l'espace intervilleux, et occasionnellement par des lymphocytes T, après exclusion des agents infectieux (paludisme, cytomégalovirus, herpesviridae). Lorsqu'elle est de cause non infectieuse, elle est dénommée intervillite chronique d'étiologie indéterminée. Une équipe s'est intéressée à l'origine des histiocytes présents dans l'espace intervilleux et a conclu à une origine maternelle de ceux-ci [18].

Cette pathologie peut survenir à tous les trimestres de grossesse et est volontiers récidivante. L'infiltrat peut être localisé ou massif, quantifiable selon trois grades : focal (10 %), modéré (entre 10 et 50 %) ou massif (> 50 %) [19]. Lorsque l'infiltrat est modéré ou massif,

le risque de récidive d'intervillite, et par conséquent de complacements obstétricales, est élevé au cours des grossesses suivantes. Elle peut s'associer à des lésions de villite chronique, en particulier lorsque l'infiltrat histiocytaire présent dans l'espace intervilleux est focal.

Dans la littérature, cette entité est associée aux fausses couches récurrentes du premier trimestre de grossesse, au RCIU, à la MFIU et à la prématurité induite (l'accouchement étant le plus souvent déclenché du fait de la sévérité du RCIU) [20,21]. La MFIU est habituellement secondaire à un RCIU sévère. Cette entité est également sur-représentée chez les nouveau-nés atteints de thrombopénie allo-immune, à l'origine de thrombopénie sévère néonatale à risque hémorragique, tout comme la villite chronique basale et la chorioamniotite chronique [22]. Enfin, elle semble plus fréquente lorsque la mère est atteinte d'une pathologie autoimmune (syndrome de Gougerot Sjögren, lupus érythémateux systémique, SAPL, thyroïdite de Hashimoto, maladie cœliaque) [23].

Étant donné qu'il s'agit d'une pathologie récidivante, certains auteurs proposent aux femmes qui ont un antécédent de complication obstétricale en lien avec une intervillite chronique des traitements médicamenteux agissant sur les processus de coagulation tels que l'aspirine et l'héparine, ou sur les processus immunologiques tels que les corticoïdes oraux, l'hydroxychloroquine, voire les anti-TNFα ou les anti-interleukine 1, mais avec un faible niveau de preuve [24,25]. Des associations médicamenteuses sont également proposées par analogie à ce qui est prescrit au cours du SAPL obstétrical [25].

### 3.2.2.3. La chorioamniotite chronique.
C'est une lésion fréquente, définie par un infiltrat de cellules mononucléées (macrophages et lymphocytes T CD8+) dans les membranes ou au niveau de la plaque choriale [10]. Elle s'oppose à la chorioamniotite aiguë d'origine infectieuse dont l'infiltrat est composé majoritairement de polynucléaires neutrophiles. L'infiltrat lymphocytaire peut être épars ou diffus.

La chorioamniotite chronique est fréquemment associée à des lésions de villite chronique [26].

Elle est décrite principalement au décours des accouchements prématurés, en particulier en cas de rupture prématurée des membranes [26]. J. Lee et al. l'ont décrite en association à la MFIU inexpliquée survenant avant terme [27]. Elle peut aussi se rencontrer à l'issue de grossesses physiologiques avec accouchement à terme, avec une proportion allant de huit à 19 % des placentas examinés dans une étude prospective portant sur 200 grossesses [26]. Une autre étude prospective de la même équipe a comparé 150 placentas de grossesses physiologiques avec accouchement à terme à 150 placentas de grossesses avec accouchement prématuré et a retrouvé un taux de chorioamniotite chronique significativement plus élevé dans le groupe des accouchements prématurés (44 % versus 14 %, p < 0,001) [28]. Les femmes qui présentent des lésions histologiques de chorioamniotite chronique n'ont a priori pas de caractéristiques particulières, si ce n'est un possible niveau socio-économique plus bas que les femmes sans lésions inflamma-toires chroniques placentaires, d'après les travaux d'une équipe de chercheurs américains, ce qui suggère un rôle de l'environnement dans la genèse de ce type d'inflammation [29].

### 3.2.2.4. La déciduite chronique.
Cette entité est définie par la présence de lymphocytes et de plasmocytes au niveau de la plaque basale du placenta [30]. La densité de l'infiltrat plasmocytaire peut être évaluée selon trois grades. Elle a été décrite initialement par R.L. Naeye et al. en 1987 avec une fréquence de 1 à 2 % des placenta examinés, en association au RCIU et à la MFIU [31]. En 2009, N. Edmondson et al. ont également noté une association entre cette entité histologique et l'accouchement prématuré [32]. Enfin,
la déciduite chronique fait partie des lésions histologiques sur-représentées dans les placentas de grossesses issues de fécondation in vitro avec don d'ovocytes [33].

3.2.2.5. **La vascularite à éosinophiles.** Il s'agit d'une vascularite focale touchant généralement les vaisseaux fœtaux allantochoriaux de la plaque choriale, composée d'un infiltrat polymorphe d'origine fœtale mêlant des lymphocytes T, des plasmocytes et des polynucléaires éosinophiles [34]. Elle a été décrite pour la première fois en 2002, est une entité histologique rare, décrite habituellement sur des placentas à terme, le plus souvent isolée, même si parfois des lésions de villite chronique peuvent s'y associer [35]. Il ne semble pas y avoir d'association fœtales [34,36], sous réserve du peu de données de la littérature sur le sujet, avec seulement 16 articles référencés dans Pubmed au 25 août 2024 contenant cette pathologie comme mot-clé dans leur titre ou résumé. Parmi ces articles, un seul mentionne un cas de MFIU associé, survenu à 34 SA, avec la particularité d'une atteinte multifocale des vaisseaux chorioniques, dont le caractère péjoratif restera à confirmer sur un plus grand nombre de cas [37].

### 3.2.3. Les dépôts de fibrine en excès

Des dépôts de fibrine anormalement abondants au niveau des espaces intervilleux peuvent être constatés dans le cadre de deux descriptions anatomopathologiques témoignant d'un même processus pathologique de nature ischémique : le « maternal floor infarct » et le « massive perivillous fibrinoid deposition ». Ces deux entités, plus fréquemment rencontrées en cas de thrombophilie maternelle (en particulier de SAPL), sont associées au RCIU et à la MFIU, et sont volontiers récidivantes [38].

Le « maternal floor infarct » correspond à des dépôts de fibrine abondants encerclant les villosités choriales au niveau de la face basale du placenta, côté maternel, sur une épaisseur minimum de 3 mm et sur au moins une coupe histologique [38,39]. Il est associé à un pronostic fœtal péjoratif lorsque les dépôts de fibrine sont présents sur plus de 40 % de la face basale.

Le « massive perivillous fibrinoid deposition » est une entité voisinie du « maternal floor infarct », qui se caractérise par des dépôts de fibrine plus diffus, touchant toute l'épaisseur du placenta, et encerclant au moins 25 % des villosités sur au moins une coupe histologique [40].

Romero et al. décrivent ces lésions comme associées à la déciduite chronique [41].

Les dépôts massifs de fibrine périvillositaires et l'intervillite chronique histiocytaire sont les deux lésions histologiques placentaires de plus mauvais pronostic pour le fœtus [38,39,42].

### 3.2.4. Le défaut de maturation villositaire

Le défaut de maturation villositaire est une entité histologique placental rare associée à la MFIU sans RCIU, survenant généralement à terme, décrite pour la première fois en 2001 par Stallmach et al. [43]. Il est en lien avec une dysfonction placental aiguë, ayant comme conséquence une altération brutale du rythme cardiaque fœtal chez un fœtus eutrophe, aboutissant au décès in utero en l'absence d'extraction fœtale en urgence. Cette pathologie est différente du retard de maturation villositaire de certaines maladies maternelles comme le diabète non équilibré, et sa cause reste inconnue à ce jour [44].

L'examen histologique met en évidence un placenta anormalement pâle et au niveau microscopique un retard de maturation au niveau des villosités choriales, qui restent peu développées, de petite taille, peu denses, volontiers fibreuses, avec des capillaires éloignés de la membrane basale sous-trophoblastique, en position centrale, peu propice aux échanges sanguins fœto-maternels [45].

Le risque de récidive lors des grossesses ultérieures serait faible, estimé à 10 %, mais pourrait justifier en cas d'antécédent de MFIU un déclenchement de l'accouchement à 37 SA [45].

## 4. Le bilan de thrombophilie

Le bilan de thrombophilie correspond à un bilan biologique comportant une analyse des paramètres sanguins d'hémostase procoagulants (numération formule sanguine-plaquettes, TP, TCA, fibrinogène, dosages des protéines C, S et de l'antithrombine), une recherche d'APL (anticorps anti-β2-glycoprotéine 1 de type IgM et IgG, anticorps anti-cardiolipine de type IgM et IgG, recherche d'anticoagulant circulant lupique), ainsi qu'une recherche des mutations génétiques les plus fréquentes associées à la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) (mutations des facteur II et V Leiden) [46]. La réalisation complète de ce bilan biologique, avec comme seule indication un antécédent de pathologie vasculoplacental, n'est plus recommandée par les sociétés savantes de gynécologie-obstétrique françaises et internationales [47-50].

En effet, les données de la littérature sont en faveur d'un surrisque très modeste de pathologies vasculo-placentaires chez les femmes porteuses d'une thrombophilie constitutionnelle, ce risque étant maximal pour l'hématome rétro-placental. Or les essais thérapeutiques ayant évalué l'adjonction d'une thromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant la grossesse, ± associée à l'aspirine, en prévention secondaire des pathologies vasculo-placentaires chez les femmes porteuses d'une thrombophilie constitutionnelle, n'ont pas montré de bénéfice à une telle association thérapeutique [51]. Ainsi, le diagnostic d'une thrombophilie constitutionnelle chez une femme après une grossesse compliquée de pathologie vasculo-placental n'ayant pas d'impact sur la stratégie de prévention des pathologies vasculoplacentaires lors des grossesses ultérieures, son dépistage n'est plus recommandé [47-49].

Seule la recherche d'APL est donc indiquée en cas de prééclampsie sévère et précoce avec accouchement avant 34 SA selon le Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF) [50,52] et selon la Société française d'hypertension artérielle (SFHTA) [49]. Le CNGOF recommande également la recherche d'APL en cas de RCIU sévère avec accouchement avant 34 SA, mais cette recommandation est ancienne et mériterait d'être réactualisée aux vues des données épidémiologiques récentes. En effet, la recherche d'APL n'est plus recommandée par la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) depuis 2021 en cas de RCIU vasculaire isolé en l'absence d'antécédent de MVTE ou de pertes fœtales [47]. Cette recommandation est fondée sur les résultats de l'essai thérapeutique FRUIT qui n'a montré aucun bénéfice des HBPM pendant la grossesse pour prévenir le RCIU chez les femmes porteuses d'APL [53]. De la même manière, les nouveaux critères de classification du SAPL publiés en 2023 donnent peu de poids au critère clinique du RCIU vasculaire isolé, même en cas d'accouchement avant 34 SA [54].

## 5. Intérêt de la consultation conjointe de médecine interne-obstétrique

La consultation conjointe de médecine interne-obstétrique est le lieu idéal pour proposer un bilan étiologique approfondi aux femmes ayant présenté une grossesse compliquée de pathologie vasculo-placental.

Au CHU de Brest, cette consultation se déroule au sein de la maternité et est réalisée par un binôme constitué d'un médecin interniste et d'un médecin gynécologue-obstétricien. Elle permet de coupler la consultation médicale post-natale, prise en charge à 100 % par l'assurance maladie, au bilan étiologique de pathologie
vasculo-placentaire, et cela deux mois après l'accouchement. Les patientes ayant présenté des formes sévères et/ou précoces de pathologies vasculo-placentaires sont repérées par l'équipe soignante de la maternité et se voient proposer cette modalité de consultation à leur sortie d'hospitalisation.

## 5.1. Recherche de facteurs de risque de pathologies vasculo-placentaires

Lors de la consultation, il est tout d'abord recherché l'existence de facteurs de risque classiques de pathologies vasculo-placentaires dans le dossier obstétrical et à l'anamnèse. Ainsi, un âge ≥ 35 ans, l'obésité, l'HTA chronique, la primiparité, une grossesse multiple, une conception par AMP ave don de gamètes, un antécédent de pathologie vasculo-placentaire, des antécédents familiaux au premier degré de MVTE, d'HTA et/ou de pré-éclampsie sont des facteurs de risque facilement identifiables de pré-éclampsie [6].

Le tabagisme maternel, lorsqu'il est poursuivi pendant la grossesse, est un facteur de risque classique de RCIU et d'hématome rétro-placentaire [55]. La consommation d'autres toxiques pendant la grossesse, tels que le cannabis ou la cocaïne exposent également à un sur-risque de RCIU, d'hématome rétro-placentaire et de MFIU [56].

## 5.2. Recherche d'éléments en faveur d'un SAPL

Ensuite, il est recherché à l'anamnèse et à l'examen clinique des éléments en faveur d'un SAPL. Ainsi, la présence d'un livedo non infiltré, ramifié, à mailles ouvertes, relativement fines, ou d'hémorragies en flammèches sous-unguéales, sera très évocatrice d'un SAPL. La recherche d'APL est généralement anticipée et réalisée lors du séjour en maternité en cas de pré-éclampsie ou de HELLP syndrome sévère et précoce avec accouchement avant 34 SA.

## 5.3. Interprétation du rapport histologique placentaire

Le rapport histologique placentaire est ensuite interprété et transmis oralement à la patiente en termes simples. Des schémas du placenta et du cordon ombilical peuvent être utilisés à des fins didactiques pour faciliter la compréhension de la patiente, ce qui devrait faciliter une bonne adhésion aux propositions thérapeutiques préventives lors des futures grossesses.

Enfin, en cas de MFIU, l'examen autopsique du fœtus permet d'apporter aux parents des réponses concernant la cause du décès de leur enfant.

## 5.4. Bilan rénal et contrôle tensionnel après une pré-éclampsie

Il est admis que la protéinurie et l'HTA en lien avec une pré-éclampsie doivent avoir régressé à trois mois de l'accouchement.

Si la protéinurie persiste au-delà du seuil de 0,3 grammes/24 heures (ou ratio protéinurie/créatinurie ≥ 30 mg/mmol) à trois mois, elle devra être reconstrôlée à six mois et la patiente sera adressée en consultation de néphrologie [49,57].

Si l'hypertension artérielle persiste au-delà de six semaines après l'accouchement, la patiente doit bénéficier d'un bilan cardiovasculaire complet, à la recherche d'une part d'une cause d'HTA secondaire (dosages hormonaux et doppler des artères rénales), et d'autre part de complications en lien avec une HTA chronique ancienne potentiellement méconnue (échographie cardiaque par voie transthoracique, fond d'œil) [49]. Ce bilan peut être réalisé en hôpital de jour de médecine interne.

## 5.5. Information et éducation de la patiente

Un des objectifs principaux de la consultation conjointe de médecine interne-obstétrique est d'informer la patiente sur les causes et les conséquences des pathologies vasculo-placentaires, et sur les mesures préventives à adopter en termes de traitements médicamenteux, d'hygiène de vie et de surveillance médicale, pour vieillir en bonne santé, éviter les événements cardio-vasculaires, et mener de futures grossesses en limitant les risques de récidive de complications vasculo-placentaires.

En effet, plusieurs études de cohortes longitudinales ont mis en évidence un sur-risque de pathologies cardio-vasculaires telles que l'HTA chronique (risque relatif (RR)=3,7, IC95 % =2,7-5,1), l'infarctus du myocarde (RR=2,2, IC95 % =1,9-2,5), l'insuffisance cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux (RR=1,8, IC95 % =1,5-2,3) et la MVTE après une grossesse mono-fœtale compliquée de pré-éclampsie [58,59].

En l'absence d'HTA persistante lors de la visite post-natale, la patiente sera ainsi informée du risque d'apparition d'une HTA chronique ultérieure et de la nécessité d'une surveillance tensionnelle au minimum annuelle [49,57].

Par ailleurs, il lui sera rappelé les conseils d'hygiène de vie habituels relatifs à la prévention des pathologies cardio-vasculaires, à savoir la nécessité d'un sevrage tabagique, d'une alimentation équilibrée, d'une consommation de sel limitée, d'une activité physique régulière, d'une perte pondérale en cas de sur-poids ou d'obésité, etc.

Enfin, la patiente sera informée en cas de pré-éclampsie ou de RCIU vasculaire de l'indication d'une prophylaxie médicamenteuse par aspirine lors des grossesses ultérieures, à la posologie de 100 mg par jour dès 10-12 SA et jusqu'à 35 SA [48]. Il lui sera également rappelé la nécessité d'un sevrage tabagique avant d'envisager une nouvelle grossesse, en particulier en cas d'antécédent de RCIU ou d'hématome rétro-placentaire.

En cas de diagnostic de SAPL obstétrical, ce qui nécessitera systématiquement une confirmation de l'anomalie biologique authentifiée 12 semaines après sa première détection, on préconisera pour les grossesses ultérieures une prophylaxie médicamenteuse double, associant l'aspirine à faible dose à une HBPM à dose préventive (généralement enoxaparine 4000 UI/jour en sous-cutané), prescrite dès le diagnostic de grossesse et poursuive jusqu'à 35 SA pour l'aspirine, et jusqu'à six semaines post-partum pour l'HBPM, afin de prévenir la MVTE du post-partum.

Enfin, en cas de diagnostic d'intervillite chronique histiocytaire, aucune thérapeutique médicamenteuse supplémentaire ne peut être recommandée du fait du faible niveau de preuve des études publiées, au caractère rétrospectif, et portant sur un faible nombre de cas [25].

Dans tous les cas, on pourra proposer aux femmes qui ont un projet de future grossesse de les revoir ultérieurement à l'occasion d'une consultation pré-conceptionnelle dédiée, afin de reparer du risque de récidive de pathologie obstétricale, et des mesures spécifiques préventives et de suivi à mettre en place à l'occasion de cette future grossesse.

# 6. Conclusion

Le bilan d'une pathologie vasculo-placentaire est l'occasion d'aborder le sujet de la santé cardio-vasculaire future de la femme.

Le médecin interniste, de par son approche globale centrée sur le patient et de par sa connaissance des pathologies auto-immunes telles que le SAPL, ou dysimmunitaires telles que l'intervillite chronique histiocytaire, est le spécialiste idéal pour réaliser le bilan de pathologies vasculo-placentaires, au mieux en tandem avec le
gynécologue-obstétricien, à l'occasion d'un consultation conjointe dédiée dans le post-partum.

Il évalue ainsi les facteurs de risque cliniques de pathologies vasculo-placentaires inhérents à la femme et à la grossesse, interprète le rapport anatomopathologique placentaire et complète le bilan par la recherche d'APL en cas de pré-éclampsie sévère et précoce. Il s'abstient par contre de réaliser un bilan de thrombophilie constitutionnelle en l'absence d'antécédents thromboemboliques veineux. Enfin, il informe la patiente en termes simples et la conselle pour ses grossesses futures et pour sa santé cardio-vasculaire à long terme.

## Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

## Droits de l'homme et des animaux

Les auteurs déclarent que ce manuscrit n'a pas impliqué d'expérimentation sur l'homme ou les animaux.

## Consentement

Les auteurs déclarent que ce manuscrit ne contient aucune information personnelle susceptible de mener à l'identification d'un patient.

## Financement

Les auteurs n'ont reçu aucun financement pour ce travail.

## Contribution des auteurs

Tous les auteurs attestent qu'ils remplissent les critères de l'Internation Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).

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