Depuis la fin des années 1990, de nombreuses études ont suggéré l’implication de l’accumulation cérébrale anormale de l’alphasynucléine dans le processus dégénératif de la maladie de Parkinson. L’immunothérapie anti-alphasynucléine apparaît donc une piste attractive pour réduire cette accumulation et ainsi freiner la progression de la maladie. À ce jour, les essais thérapeutiques basés sur cette approche sont négatifs. Des résultats encourageants ont toutefois été obtenus avec le prasinézumab, un anticorps monoclonal anti-alphasynucléine. Est-ce un réel espoir de traitement neuroprotecteur dans la maladie ou la simple illusion d’une hypothèse pathogénique un peu trop séduisante ?

Since the late 1990s, numerous studies have suggested the involvement of abnormal cerebral accumulation of alphasynuclein in the degenerative process of Parkinson's disease. Anti-alphasynuclein immunotherapy therefore appears to be an attractive way to reduce this accumulation and thus slow the progression of the disease. To date, drug trials based on this approach have been negative. However, encouraging results have been obtained with prazinezumab, a monoclonal anti-alphasynuclein antibody. Is this a real hope for a neuroprotective treatment in the disease, or merely the illusion of an overly appealing pathogenic hypothesis?

# Introduction

Réduire les agrégats anormaux d’alphasynucléine dans le cerveau des personnes atteintes de maladie de Parkinson par immunothérapie (utilisation d’anticorps monoclonal) est une des voies thérapeutiques actuelles les plus avancées pour freiner le processus dégénératif. De nombreux arguments suggèrent une place clé de l’alphasynucléine dans la pathogénie de la maladie et des premiers résultats prometteurs bien qu’encore préliminaires et non démonstratifs ont été obtenus dans un essai de phase 2 d’immunothérapie récent qui ciblait cette protéine. L’histoire de cette cible n’est-elle toutefois pas un peu trop belle et influencée par la course à obtenir au plus vite un traitement neuroprotecteur dans cette maladie ?

# L’alphasynucléine : une piste thérapeutique des plus séduisantes

C’est la génétique qui a révélé le rôle potentiel de l’alphasynucléine dans la maladie de Parkinson. En 1997, en effet, à travers l’étude d’une forme autosomique dominante de maladie au sein d’une grande famille américano-italienne, une mutation est identifiée au niveau d’un gène qui code pour une protéine à la fonction encore mal connue : l’alphasynucléine [1]. Rapidement, cette protéine est reconnue comme une des composantes importantes des corps de Lewy [2], le stigmate neuropathologique caractéristique de la maladie, identifié par FH Lewy en 1912 [3]. L’alphasynucléine apparaît donc comme un possible acteur clé dans la pathogénie de la maladie. La recherche s’accélère alors sur cette protéine de 140 acides aminés particulièrement abondante au niveau cérébral. Sa fonction se précise : impliquée dans le transport vésiculaire et la libération des neurotransmetteurs, elle participe à la régulation synaptique [4]. D’autres formes autosomiques dominantes de maladie secondaires à une duplication ou triplication du gène de l’alphasynucléine [5] suggèrent qu’une production anormalement élevée de cette protéine peut être en cause dans le processus dégénératif. Une conformation tridimensionnelle particulière de l’alphasynucléine est identifiée comme à l’origine de son agrégation anormale, au départ sous forme d’oligomères puis de filaments qui s’accumulent alors dans le cytoplasme [6]. Au niveau du corps cellulaire, cette accumulation de filaments forment les corps de Lewy. Ils sont retrouvés aussi au niveau des prolongements de certaines cellules nerveuses : les neurites de Lewy [7]. Les agrégats anormaux sont présents dans des cellules à dopamine mais aussi des neurones d’autres natures, au niveau cérébral et en extra-cérébral [8]. Les oligomères peuvent être retrouvés dans le liquide céphalospinal et dans la circulation sanguine [9]. De nombreuses études vont montrer la toxicité potentielle des agrégats anormaux d’alphasynucléine au niveau cellulaire [10]. Les travaux de Braak, un neuropathologiste allemand, sont alors une étape clé. Avec son équipe, il étudie la distribution post mortem des corps et neurites de Lewy dans le cerveau de personnes ayant été atteintes de maladie de Parkinson et de personnes sans manifestations cliniques neurologiques de leur vivant, possiblement des formes présymptomatiques de maladie. Dans les cerveaux issus de ce dernier groupe, les agrégats anormaux sont observés surtout dans la medulla oblongata au niveau des noyaux du IX et du X, et parfois aussi au niveau du noyau antérieur du bulbe olfactif. Dans d’autres cerveaux, les agrégats sont observés dans ces structures mais aussi dans le reste du tronc cérébral en particulier au niveau du mésencéphale ventral où se situent les corps cellulaires de neurones à dopamine. Parfois, les agrégats sont diffus dans les structures sous-corticales mais aussi abondants au niveau du cortex. Lorsque les agrégats sont présents au niveau du mésencéphale, il y a le plus souvent une perte importante des cellules à dopamine et les personnes présentaient de leur vivant une symptomatologie parkinsonienne. À partir de ces observations est extrapolée une possible diffusion progressive de la maladie : le processus dégénératif débuterait au niveau de la partie basse du tronc cérébral, en lien, par les afférences du X, au tractus digestif, et parfois aussi au niveau du bulbe olfactif. Il s’étendrait ensuite vers les autres régions du tronc cérébral, le pont puis le mésencéphale, et enfin vers l’ensemble du cerveau [11]. À cette progression lésionnelle correspondrait une progression symptomatologique avec les signes prémoteurs de la maladie de Parkinson, troubles digestifs et olfactifs, puis les troubles du comportement en sommeil paradoxal, la symptomatologie parkinsonienne motrice et enfin l’atteinte axiale et cognitive aux stades avancés de la maladie. Les études épidémiologiques qui montrent que certains signes non-moteurs, comme la constipation, l’hypotension ou des troubles génito-urinaires sont plus fréquents chez les personnes qui vont développer la maladie supportent l’hypothèse de Braak [12]. Il en est de même de la reconnaissance du trouble du comportement en sommeil paradoxal comme facteur de risque majeur de la maladie de Parkinson, et aussi de la maladie à corps de Lewy diffus et de l’atrophie multisystématisée, une maladie neurodégénérative rare dans laquelle il existe des dépôts anormaux d’alphasynucléine [13] ; ces différentes maladies sont désormais regroupées sous le terme de synucléopathie. Une autre observation importante est faite dans l’analyse post mortem du cerveau de personnes qui avaient reçu des greffes de cellules à dopamine au niveau du striatum pour traiter leur maladie de Parkinson, un traitement qui était proposé dans les années 90 mais qui s’est révélé d’efficacité modeste au regard du risque opératoire et des difficultés pour obtenir des cellules fœtales. Dix à quinze ans après la transplantation, des agrégats anormaux d’alphasynucléine sont observés au sein du greffon [14,15]. Cette observation suggère que le processus pathogénique de la maladie de Parkinson s’est transmis de l’hôte malade aux cellules greffées. Des travaux expérimentaux, in vitro et in vivo chez la souris, le rat et le primate non-humain, montrent alors la possibilité d’une transmission transcellulaire de l’alphasynucléine humaine anormale avec possibilité de passage du système nerveux périphérique vers le système nerveux central et la transformation par alphasynucléine anormale injectée de alphasynucléine normale de l’hôte en protéine anormale [16–18]. Ainsi, est née l’hypothèse prion de la maladie de Parkinson : l’alphasynucléine pour diverses raisons, génétiques mais surtout environnementales, acquerrait une conformation tridimensionnelle anormale susceptible de se transmettre de proche en proche : elle entrerait dans le cerveau par les afférences digestives du X ou par le bulbe olfactif, puis diffuserait par étapes successives dans les structures cérébrales selon le modèle de propagation suggéré par Braak. À noter que des mécanismes similaires sont susceptibles d’être en jeux dans les autres maladies neurodégénératives vues désormais sous l’angle des protéinopathies : amyloidotauopathie pour la maladie d’Alzheimer, tardopathie dans la plupart des dégénérescences lobaires frontotemporales et tauopathie dans la paralysie supranucléaire progressive pour ne citer que les plus fréquentes [19]. Avec une telle histoire, similaire à celle de la bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, l’alphasynucléine devient une cible thérapeutique prometteuse dans la maladie de Parkinson…

# L’immunothérapie anti-alphasynucléine : des résultats prometteurs ?

L’immunothérapie est la principale méthode actuellement envisagée pour essayer de réduire les agrégats intracérébraux anormaux d’alphasynucléine. Elle peut être active, c’est-à-dire, comme pour un vaccin, en administrant à la personne un fragment protéique d’alphasynucléine anormale pour que se développe une réaction immunitaire, comme des anticorps, capable d’éliminer la protéine anormale. Elle peut être passive avec l’administration directe d’anticorps monoclonaux dirigés contre l’alphasynucléine anormale et permettre secondairement son élimination. C’est la deuxième approche qui est actuellement la plus avancée avec deux études de phase 2, contrôlées versus placebo en double aveugle. Elles ont inclus des sujets en tout début de maladie. Chacune évaluait un anticorps particulier : le cimpanémab (étude SPARK ; 357 sujets inclus de novo strict, i.e. aucun traitement symptomatique reçu ; critère principal : changement du score total MDS-UPDRS après 52 semaines de traitement par rapport à l’état neurologique à l’inclusion) [20] ; et le prasinézumab (étude PASADENA ; 316 sujets inclus, aucun traitement symptomatique à l’exception de la possibilité d’un traitement par inhibiteur de monoamine oxydase B, critère principal : changement de la somme des scores des parties I, II et III de MDS-UPDRS après 52 semaines de traitement par rapport à l’état neurologique à l’inclusion) [21]. Aucune de ces deux études n’a démontré l’efficacité de cette approche [20,21]. Avec le prasinézumab, toutefois, même s’il n’y avait pas de différence significative entre le traitement actif et le placebo pour le critère principal de l’étude, l’analyse de certains résultats suggère un possible effet bénéfique. Une efficacité est observée pour des critères secondaires, dont une évaluation de l’activité motrice par l’intermédiaire d’une montre connectée et d’exercices réguliers fait avec l’aide d’un smartphone par les sujets de l’étude [21]. Des analyses complémentaires dans le sous-groupe des personnes avec des formes plus rapidement évolutives (présence à l’inclusion d’un traitement par inhibiteur de la monoamine oxydase B, d’un score de Hoehn & Yahr de 2, de troubles du comportement en sommeil paradoxal ou d’un phénotype de symptomatologie diffuse) montraient alors un effet significatif pour le critère de jugement principal [22]. Par ailleurs, 271 des sujets inclus dans l’étude PASADENA ont été suivis dans une étude d’extension dans laquelle tous ont reçu le traitement actif. La comparaison de la progression de la maladie [score III de la MDS-UPDRS en OFF et en ON (au cours de l’étude un traitement symptomatique pouvait être initié)] chez ces personnes se révèle après 4 ans plus lente que celle observée dans une population similaire de personnes en début de maladie, la cohorte PPMI (Parkinson Progression Marker Initiative) [23]. Une autre étude contrôlée versus placebo (PADOVA ; 248 sujets inclus, critère principal : temps pour atteindre une aggravation de plus de 5 points du score III de la MDS-UPDRS, lors d’un suivi de 76 semaines) est en cours avec le prasinézumab pour tenter de démontrer l’efficacité de cette approche. Cette étude, pour éviter l’écueil d’une moindre sensibilité au traitement de formes peu évolutives de maladie, a inclus des personnes en début de maladie mais déjà sous traitement symptomatique [24]. Les résultats en cours d’analyse devraient être prochainement publiés.

À côté de l’immunothérapie, d’autres approches pharmacologiques visent la synucléopathie. Un traitement susceptible de réduire la conformation anormale de l’alphasynucléine est ainsi en cours d’évaluation dans une étude de phase II [25].

# L’histoire de la synucléopathie n’est-elle pas trop belle ?

Même avec quelques données encourageantes, les résultats des essais thérapeutiques qui cherchent à agir sur les dépôts anormaux d’alphasynucléine restent négatifs. Certaines explications sont apportées : choix de critères d’évaluation peu sensibles en début de maladie ou population d’étude non optimale [22]. Pour l’immunothérapie, la pénétration des anticorps monoclonaux dans le système nerveux central est peut-être insuffisante. La cible de l’alphasynucléine est-elle toutefois une bonne piste thérapeutique ? Il est important d’avoir en tête que la progression lésionnelle suggérée par les travaux de Braak est le résultat d’une extrapolation de données individuelles de personnes à des stades différents de maladie. Elle ne résulte pas de l’observation chez un individu donné de la réelle progression de la maladie avec le temps. L’étude de Braak part aussi du postulat que des personnes asymptomatiques avec des corps de Lewy correspondent à des stades précoces de maladie, point sur lequel il n’y a pas de certitude [26]. Comme pour les dépôts intracérébraux de bêta-amyloïde, ces stigmates neuropathologiques sont fréquents avec l’âge [27], augmentent le risque de développement de maladies neurodégénératives, mais ne sont peut-être pas le primum novens de ces affections. Plusieurs études ont montré, par ailleurs, qu’il n’y avait en fait pas de corrélation entre la distribution des agrégats anormaux d’alphasynucléine et les lésions neuronales [28,29]. Au schéma de progression de Braak se substituent actuellement d’autres modèles de progressions de maladie. Au moins deux grands modes pourraient exister : un mode à début périphérique (body first) qui suit la progression proposée par Braak mais aussi un mode d’emblée central (brain first) qui part de l’amygdale, progresse vers le mésencéphale à l’origine de forme initiale motrice avec un éventuel développement secondaire de symptômes périphériques [30,31]. Là encore, ces modalités de progression n’impliquent pas une responsabilité causale de l’alphasynucléine, et en tout cas de son accumulation [32]. Pour certains auteurs, c’est plutôt un déficit en alphasynucléine intracellulaire qui serait en fait associé au processus dégénératif [33]. Les agrégats anormaux intracérébraux observés ne seraient qu’un épiphénomène. Selon cette hypothèse, tenter de réduire l’alphasynucléine pourrait même être délétère.

# Conclusions

Depuis la fin des année 1990, l’implication de l’alphasynucléine dans le processus dégénératif de la maladie de Parkinson est une des hypothèses phares. Effet de mode, biais de confirmation et soutien de l’industrie pharmaceutique contribuent toutefois à la mise en avant de cette piste thérapeutique. Comme toujours, et c’est encore plus vrai dans des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et de Parkinson qui sont spécifiques de l’espèce humaine, les modèles donnent des pistes intéressantes. Ils suggèrent l’intérêt d’éliminer l’alphasynucléine anormalement accumulée dans le cerveau des personnes malades. Mais ce ne sont que des modèles et des hypothèses. Seule au final compte la démonstration claire de l’efficacité de cette approche dans des essais thérapeutiques bien conduits avec un niveau d’effet prolongé et pertinent sur le plan clinique. Même si des résultats encourageants ont été obtenus dans un essai clinique avec un anticorps anti-alphasynucléine, le prasinézumab, à ce jour, cette ultime étape démonstrative n’est pas encore franchie.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          Des nombreux arguments suggèrent l’implication de l’accumulation cérébrale anormale de l’aphasynucléine dans le processus dégénératif de la maladie de Parkinson.
                                       
                                       
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                                          Les essais thérapeutiques qui visent à réduire l’accumulation anormale d’alphasynucléine sont à ce jour négatifs.
                                       
                                       
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                                          Des résultats encourageants ont été obtenus dans un essai qui a évalué l’intérêt du prasinézumab, un anticorps monoclonal anti-alphasynucleine.
                                       
                                       
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                                          L’hypothèse de la responsabilité de l’accumulation anormale de l’alphasynucléine dans la maladie de Parkinson n’est toutefois pas dénuée de critiques et doit rendre prudent vis-à-vis de l’espoir suscité par l’immunothérapie dans la maladie de Parkinson.

# Déclaration de liens d’intérêts

Honoraires pour conférences : Abbvie, Novartis, Roche, Téva ; honoraires pour conseils médicoscientifiques : Téva, Kyowa-Kirin.