# Étude de l'atteinte ganglionnaire occulte dans le staging thoracique par EBUS du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules opérable

Lucas Debève

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Lucas Debève. Étude de l'atteinte ganglionnaire occulte dans le staging thoracique par EBUS du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules opérable. Pneumologie et système respiratoire. 2024. dumas-04761846

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE DE MEDECINE

Année : 2024

Numéro de thèse : 2024-137

# Étude de l'atteinte ganglionnaire occulte dans le staging thoracique par EBUS du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules opérable

## THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Spécialité : Pneumologie

Présentée et soutenue publiquement le 4 octobre 2024

Par

Monsieur Lucas DEBEVE

Né le 14/03/1995 à Valenciennes

DEVANT LE JURY COMPOSE DE :

Président de jury :

Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Membres du jury :

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Madame le Docteur Aline HOUESSINON

Madame le Docteur Florence DE DOMINICIS

Monsieur le Docteur Damien BASILLE, directeur de thèse
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE DE MEDECINE

Année : 2024

Numéro de thèse : 2024-137

# Étude de l'atteinte ganglionnaire occulte dans le staging thoracique par EBUS du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules opérable

## THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Spécialité : Pneumologie

Présentée et soutenue publiquement le 4 octobre 2024

Par

Monsieur Lucas DEBEVE

Né le 14/03/1995 à Valenciennes

DEVANT LE JURY COMPOSE DE :

Président de jury :

Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Membres du jury :

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Madame le Docteur Aline HOUESSINON

Madame le Docteur Florence DE DOMINICIS

Monsieur le Docteur Damien BASILLE, directeur de thèse
<figure><img src="image_3.png" /></figure>
Remerciements

A mon Maître et Président de Jury,

Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Pneumologie)

Chef du Service de Pneumologie, Pôle "Cœur -Thorax - Vaisseaux"

Responsable du Service de Soins continus respiratoires

Pôle "Anesthésie - Réanimation"

CHU Sud Amiens-Picardie

Vous me faites l'honneur de présider mon jury et de juger mon travail.

Je vous remercie de votre bienveillance tout au long de mon internat.

Soyez assuré de l'expression de mon plus profond respect et de ma sincère gratitude.
A mon Maître et Directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Damien BASILLE

Praticien hospitalier

Service de Pneumologie

CHU Sud Amiens-Picardie

Tu me fais m'honneur de m'encadrer pour ce travail, avec calme et pédagogie.

Je te suis sincèrement reconnaissant pour les conseils éclairés et le soutien que tu m'as apportés.

Sois assuré de mon profond respect et de ma vive reconnaissance.
A mon Maître,

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier (Pneumologie)

Chevalier dans l'Ordre National du Mérite

CHU Sud Amiens-Picardie

Je tiens à vous exprimer ma profonde gratitude pour votre précieux encadrement (notamment avec les cours du jeudi matin) et votre disponibilité tout au long de mon internat.
Soyez assurée de mon profond respect et de ma vive reconnaissance.
A mon Maître,

Madame le Docteur Aline HOUESSINON

Praticien hospitalier

Service d'Oncologie Médicale

CHU Sud Amiens-Picardie

Je tiens à te remercier sincèrement pour l'accueil chaleureux et les précieux enseignements que j'ai reçus durant mon stage en oncologie médicale (qui fut un de mes préférés !).

Cette expérience a été extrêmement enrichissante et a marqué mon parcours.

Sois assurée de mon profond respect et de ma vive reconnaissance.
A mon Maître,

Madame le Docteur Florence DE DOMINICIS

Praticien Hospitalier

Service de Chirurgie Thoracique

Cheffe du Service de Chirurgie Thoracique

CHU Sud Amiens-Picardie

Je vous remercie pour votre éclairage bienveillant, lors des moments d'échange en RCP, ou en sortie de garde en USC CTV, qui ont été des moments inspirants.

Soyez assurée de mon profond respect et de ma vive reconnaissance.
## A ma famille :

**A mon père**, à qui je dois tout. De mes premiers mots, à mes réflexions métaphysiques, en passant par mes coups de panique à Gayant Expo, tu as été l'artisan silencieux de mon parcours, et s'il doit être rendu hommage à quelqu'un dans ces lignes, c'est bien à toi.

**A ma mère**, phare dont la lumière a éclairé chacun de mes pas. Aucun jour ne passe sans que je ne me remémore tes mots pour me guider. J'espère que de là où tu es, tu es fière de moi.

A mon frère **Simon**, membre de ma meute de deux loups, compagnon de voyage pour la traversée du Mordor avant l'ascension de la montagne du destin. Le boss, c'est toi !!!

A mes **grands-parents George et Francine**, vous m'avez inspiré les valeurs de travail, de résilience et d'altruisme, et j'espère vous rendre honneur avec mon parcours.

A ma tante **Sylvie**, tu as toujours veillé sur moi avec affection, et à **Eric**, équivalent de Wikipédia (belge), merci de ton humour bien à toi.

A mon parrain **Yves**, merci d'être toujours présent pour les moments importants malgré l'éloignement.

A la famille **Collard**, à Marie-Christine et Dominique, vous avez été un soutien sans faille lors de la 1ère année de mes études et je ne vous en serai jamais assez reconnaissant. A **Florian**, pour ton soutien et ta méthodologie (surtout les pauses X-Box) sans lesquelles la P1 n'aurait pas été la même !

A ma nouvelle famille, à **Yves** et **Marianne**, à **Juliette** (et les quadrupèdes I&F), vous me faites me sentir comme chez moi dans cette magnifique région qu'est le Var. J'espère vous avoir prouvé que l'on n'est pas si différent quand on vient du « Pôle Nord » !

## A mes amis :

A **Roelens**, mon bro', j'ai énormément de chance d'avoir un pote comme toi, dévoué (cf. article 11 du Bro Code), loyal (cf. article 33 du Bro Code) et généreux (cf. article 81 du Bro Code). Que de péripéties depuis presque 10 ans qu'on se connait, ne change jamais !

A **Val**, mon poto, camarade de galère comme de soirée, tu es un gars en or ! Ne t'arrête jamais d'explorer le monde, parce que c'est ton truc ... on essayera te suivre !!!

A **Clo**, merci pour amitié et la force de tes convictions, tu es une des personnes qui me comprend le mieux, et pour qui j'aurai toujours une tendresse particulière.

A **Chachou**, merci pour ta bonne humeur communicative, ne la perds pas sur les littoraux brumeux du Pas-de-Calais, au brave **Pierrot**, rendez-vous aux derbys !
A **Clément** B, avec qui on a usé nos pantalons sur les bancs de fac, mais moins que nos semelles sur les chemins du Monténégro ou des Cévennes. Merci d'être inspirant par tes convictions.

A **Max N**, **wingman** de talent durant nos années d'insouciance, tu as aussi montré ta grande âme dans les moments difficiles et je ne l'oublierai jamais.

A **Manon**, tu as été un soutien indéfectible pendant l'externat, et es partie vivre des jours radieux à Nantes. Je suis heureux pour toi, et j'espère que nous nous reverrons un jour.

A **Adri** et **Hugo**, merci les dudes pour ces après-midis de répètes, ces concerts qui ont été les meilleurs moments de mes années lycée ! Au plaisir de vous revoir à un festival ou un match du LOSC.

A mes camarades rencontrés sur les bancs de la fac, et qui le sont restés au-delà, **Lolotte**, **Anaïs**, **Clairouille**, **Laure-Anne**, **Camille L**, **Camille G**.

A **PAC**, **panoramix** du BIP, combattant sumo, Père Noël italien ... l'internat résonnent encore de nos imbécilités ! D'ailleurs, l'ingrédient secret du cocktail du BIP c'est le pimpmousse !

A **Kélian**, ami irremplaçable, ou plutôt « collègue », comme les gens du Sud aiment dire. J'admire la solidité de tes convictions et le courage que tu mets dans ce que tu entreprends, hâte de retourner suer sur un trail, déguster une Guinness bien fraîche ou taquiner la truite !

A **Pauline**, tu es une personne d'une exceptionnelle gentillesse, et je suis content que nos routes se soient rejointes pour les BBQ-parapluie Normandie, en haut des monts d'Irlande ... quelle sera la prochaine destination ?

Aux copains de l'internat et « lillois adoptifs », **Cécé**, **Grég**, **MP**, **Camille**, **Guillaume**, **Jeff** (le J), **Maéva**, **Carlos**, **Simon** (gars, arrête de me harceler avec la saison 5 de Samouraï Jack stp).

A m'sieu **Jérémie**, camarade oncoolque ; que jamais la modestie intellectuelle et l'émoussement des affects ne t'empêchent d'avoir une prise en charge enveloppante.

Aux camarades radiothérapeutes **Vincent** (m'sieu Vince), qui ne rate aucune occasion de visiter le monde, et **Amaury**, qui ne rate aucune soirée de l'internat.

## A mes co-internes et collègues de travail :

A **Céline**, merci pour ta sincérité dans tous ce que tu fais, à **Aurore**, moi aussi je suis content qu'on ait pu se suivre pendant tes 12 premiers mois au CHU ! A **Chloé**, qui m'a montré qu'on pouvait être hypé par les mycobactéries atypiques, à **Corentin**, ta fiabilité n'a d'égal que ta détermination, à **Margaux**, merci de ton écoute et ta compassion, tu es une vraie passionnée et tu iras loin ! A **Raph**, merci pour ces covoit à Saint Quentin passés plus vite avec ta bonne humeur, à **Julia**, qui m'impressionne toujours par son dévouement et son sens de la solidarité, à **MAM**, **Kelly**, **Romain**, **Camille**, **Maxence**, **Nicolas**, **Marie**, **Lucas**, **Jules**, **Safia**, **Lucie** et les autres !
Aux Dr **DRUCBERT**, Dr **LERICHE**, Dr **SORIOT**, Dr **POULET** et Dr **FRANCOIS**, merci de m'avoir guidé et accompagné pour mes débuts en services de pneumologie, et d'HDJ/HDS.

A **Nouara**, sans qui, chaque interne pourra en témoigner, l'internat serait beaucoup plus compliqué ! Merci pour ces cafés en sortie de garde, pour ces instants d'écoute dont tu as le secret, et ton énergie débordante.

Aux Dr **TOUBLANC**, Dr **MAYEUX**, Dr **HENRY** et Dr **TAGHBOULIT**, pour m'avoir encadré avec bienveillance au cours de mon semestre aux Soins Continus CTVR.

Aux Dr **LELEU**, Dr **BAUD**, Dr **HOGUET**, Dr **LENEL**, Dr **CLAROT** pour m'avoir accueilli lors de mon stage en service de pneumologie de ABBEVILLE.

Au Dr **BELKHIR**, dont les préceptes et dont l'ouverture d'esprit, m'ont marqué ; ainsi qu'aux Dr **OUESLATI** et Dr **LAIKHELI** et l'équipe du service de radiothérapie de Saint-Quentin.

Aux Dr **BOONE**, Dr **MOREIRA**, **Marine** et **Jihane**, à la formidable équipe d'oncologie médicale et d'HDJ du CHU AMIENS, ce semestre avec vous a été parmi mes préférés.

A l'équipe du service de Pneumologie du CHU de Lyon Sud, au Pr **COURAUD**, aux Dr **FREYMOND**, Dr **GERINIERE**, Dr **FONTAINE-DELARUELLE**, Dr **PERROT**, Dr **LOCATELLI-SANCHEZ**, à **Mehdi**, à **Andréa**, à **Max l'IPA** (alias marathon-man), à **Emmanuel**, à **Corentin**, et aux co-internes **Paul**, **Eva**, **Kadi**, **Lina**, ce semestre rhodanien a été un vrai bol d'air frais.

A l'équipe de la Clinique de l'Europe de AMIENS, à **Stéphanie**, merci de m'inspirer par ta justesse et ta détermination, mais aussi par ta personnalité et ta gentillesse, à **Hortense**, de m'inspirer par ton humanité et ton élégance (qui d'autre accorde ses lunettes avec sa tenue ??), à **Youcef**, pour ton franc-parler et ton érudition, à **Charles**, pour incarner la force tranquille que chacun aimerait imiter, à **Olivier**, pour ta jovialité communicative et ta sincérité, à **Nicolas**, pour avoir soufflé l'idée du maigre à la Table du Marais (dommage que tu aies loupé ça !), à **David**, pour partager ma passion du foot et des calembours sur les noms de famille, et surtout à **Émilie**, merci de m'avoir prêté une oreille honnête quand il le fallait, et de m'avoir fait tellement rire par ton humour bien à toi !

A chaque personne que j'ai rencontré durant mes études, enseignant, collègue, et qui aura participé me former et à m'épanouir au cours de ce périple.

A toi, mon **Alice**, qui partage ma vie depuis qu'il t'a pris cette idée étonnante de s'aventurer loin des contrées chaudes du Var. Je me sens béni chaque matin où je me réveille avec ton sourire, chaque soir où je m'endors avec ton regard, où tu trouves une nouvelle idée pour m'ouvrir au monde (je suis allé à Marrakech, moi ??), où on réécoute la même chanson pour la 1000e fois pour que tu chantes au-dessus, où tu me pousses à donner le meilleur de moi. Je te dis souvent que mon amour est « comme l'Univers », c'est parce qu'il est toujours plus grand chaque seconde. Je t'aime.
## Tables des matières

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>1</td></tr><tr><td>TABLES DES MATIERES</td><td>9</td></tr><tr><td>INDEX DES ABBREVIATIONS</td><td>10</td></tr><tr><td>1. INTRODUCTION</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1. ÉLEMENTS DE CONTEXTE</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.1. Le cancer broncho-pulmonaire : un problème de santé publique</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.2. Les éléments pronostiques dans le cancer broncho-pulmonaire</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.3. Classification TNM : définition du staging et rôle dans la décision thérapeutique</td><td>12</td></tr><tr><td>1.1.4. Staging ganglionnaire : enjeu de décision thérapeutique</td><td>13</td></tr><tr><td>1.2. PRINCIPES DU STAGING GANGLIONNAIRE EN ONCOLOGIE THORACIQUE</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2.1. Cartographie des aires ganglionnaires</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2.2. Curage ganglionnaire et ganglion occulte</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2.3. Staging iconographique ou « clinique » (cTNM)</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.4. Staging par prélèvement ou « pathologique » (pTNM)</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.4.1. Médiastinoscopie</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.4.2. Ponction trans-bronchique à l'aiguille (PTBA) guidée par écho-endoscopie</td><td>17</td></tr><tr><td>1.2.4.3. Apports de la technique endoscopique</td><td>18</td></tr><tr><td>1.2.4.4. Recommandations officielles de l'ERS/ESTS de 2015</td><td>18</td></tr><tr><td>1.3. APPLICATION EN EUROPE, EN FRANCE ET DANS NOTRE CENTRE</td><td>19</td></tr><tr><td>1.4. PROBLEMATIQUES ACTUELLES</td><td>20</td></tr><tr><td>2. MATERIELS ET METHODES</td><td>23</td></tr><tr><td>2.1. OBJECTIFS</td><td>23</td></tr><tr><td>2.2. CRITERES D'INCLUSION ET DE NON-INCLUSION</td><td>23</td></tr><tr><td>2.3. PROCEDURES</td><td>23</td></tr><tr><td>2.4. PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE</td><td>24</td></tr><tr><td>3. RESULTATS ET ANALYSES STATISTIQUES</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1. DONNEES DESCRIPTIVES</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1.1. Description de l'inclusion</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1.2. Caractéristiques de la population</td><td>26</td></tr><tr><td>3.1.3. Caractéristiques de la maladie et de la prise en charge</td><td>27</td></tr><tr><td>3.1.3.1. Données de suivi</td><td>30</td></tr><tr><td>3.1.3.2. Description topographique de l'atteinte occulte oN+</td><td>31</td></tr><tr><td>3.2. DONNEES ANALYTIQUES</td><td>32</td></tr><tr><td>3.2.1. Analyse prédictive du statut oN+</td><td>32</td></tr><tr><td>3.2.2. Analyse de la survie globale</td><td>33</td></tr><tr><td>3.2.3. Analyse de la survie sans progression</td><td>34</td></tr><tr><td>4. DISCUSSION</td><td>37</td></tr><tr><td>4.1. L'ETUDE OCTOPUS PAR RAPPORT A LA LITTERATURE</td><td>37</td></tr><tr><td>4.2. FACTEURS PREDICTIFS ET AMÉLIORATION DE LA RENTABILITE DIAGNOSTIC</td><td>38</td></tr><tr><td>4.3. IMPACT SUR LE DEVENIR ONCOLOGIQUE</td><td>40</td></tr><tr><td>4.4. LIMITATIONS DE NOTRE ETUDE</td><td>42</td></tr><tr><td>5. CONCLUSION</td><td>43</td></tr><tr><td>6. REFERENCES</td><td>45</td></tr><tr><td>7. ANNEXES</td><td>51</td></tr><tr><td>7.1. ANNEXE N°1 : CLASSIFICATION TNM 8EME EDITION</td><td>51</td></tr><tr><td>7.2. ANNEXE N°2 : INDEX DE COMORBIDITE DE CHARLSON (ICC)</td><td>52</td></tr></table>
**Index des abbreviations:**

ACCP: American College of Chest Physicians

ADP : adénopathie

BPCO : Bronchopneumopathie chronique obstructive

CBNPC : cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules

CBPC : cancer broncho-pulmonaire à petites cellules

CPC : cancer broncho-pulmonaire

cTNM : stade TNM clinique

EBUS : écho-endoscopie bronchique

EUS (-B) : écho-endoscopie œsophagienne (avec bronchoscope)

ESTS: European Society of Thoracic Surgery

ERS: European Respiratory Society

HR: Hazard Ratio

INCa : Institut National de lutte contre le Cancer

PTBA : ponction trans-bronchique à l'aiguille

pTNM: stade TNM pathologique

IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer

ICC : Index de comorbidités de Charlson

IMC : indice de masse corporelle

IQR : écart interquartile

MAV : médiastinoscopie assistée par vidéo

oN : adénopathies médiastinales occultes

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

SG : survie globale

SSP : survie sans progression

SUV : Standardized Uptake Value
# 1. Introduction

## 1.1. Éléments de contexte

### 1.1.1. Le cancer broncho-pulmonaire : un problème de santé publique

Le cancer broncho-pulmonaire (CBP) est le 1er cancer en termes d'incidence et de mortalité au niveau mondial : en 2022 l'incidence est estimée à 2.5 millions de nouveaux cas par an (soit 12.4 % du nombre total de cancers diagnostiqués) et à 1.8 millions le nombre de décès annuels attribuables au cancer du poumon (18.7 % du nombre total de décès par cancer).

En France, l'incidence est estimée à 50 000 nouveaux cas par an, le classant au 4ème rang des cancers les plus fréquents. Il s'agit toujours du cancer le plus meurtrier, à l'origine de plus de 36 000 décès par an. (1)

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figures 1 et 2 : Incidence et mortalité du cancer en France métropolitaine, Globocan 2022 (1)</figcaption></figure>

### 1.1.2. Les éléments pronostiques dans le cancer broncho-pulmonaire

Au moment du diagnostic, les caractéristiques du patient et de sa maladie servent à décider de sa prise en charge. Les éléments cliniques principaux d'un individu sont son âge, son sexe, son état général (désigné par le score OMS), son état nutritionnel (désigné par l'IMC), la présence d'un tabagisme et sa quantification, ainsi que ses comorbidités. A propos des facteurs liés à la tumeur, les principaux éléments sont l'histologie du cancer, et son stade (2,3). Concernant l'histologie, les cancers du poumon sont répartis en deux familles distinctes : celle des carcinomes à petites cellules (CBPC), qui représente 15 % des cas, et celle des carcinomes non à petites cellules (CBNPC), qui est majoritaire avec 85 % des cas. Il s'agit de deux types de maladie aux caractéristiques et à l'évolution totalement différentes : les patients atteints d'un CBPC ont globalement une survie globale plus limitée (7 % à 5 ans) que le CBNPC (18 % à 5 ans). Nous parlerons uniquement ici des CBNPC, car pour les CBPC l'indication à une
chirurgie à but curatif est exceptionnelle. Au sein des CBPNC, les 2 principaux sous-types sont l'adénocarcinome (50 % des cancers pulmonaires) et le carcinome épidermoïde (20 % des cancers pulmonaires) (6,7,8).

### 1.1.3. Classification TNM : définition du staging et rôle dans la décision thérapeutique

Pour décrire le stade d'un cancer broncho-pulmonaire, une nomenclature est adoptée de façon universelle : la classification TNM (voir annexe 1). Le T (pour « tumor ») renseigne sur l'étendue de la tumeur primitive, le N (pour « node ») sur la propagation ganglionnaire et le M (pour « metastasis ») sur l'atteinte métastatique. Le staging désigne l'ensemble des étapes préthérapeutiques où est défini le stade TNM, allant de I à IV.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 : 8e classification TNM du cancer du poumon, d'après Goldstraw et al., 2016 (6)</figcaption></figure>

Le risque de décès est estimé en fonction du stade TNM : il y a une différence significative de survie globale à 5 ans entre les stades localisés (de IA1 jusqu'à IIB) généralement supérieure à 50%, et localement avancés (IIIA et IIIB), où elle diminue presque de moitié.
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 : courbes de survie globale à 5 ans selon le stade TNM 8e édition, d'après Goldstraw et al., 2016 (6)</figcaption></figure>

En termes de décision thérapeutique, le stade TNM est la référence principale : si la résection chirurgicale complète de la tumeur est le traitement de choix pour les stades précoces (généralement les stades IB à IIIA, avec des ganglions N0 ou N1), elle se complexifie avec leurs extensions (7). La lobectomie, résection limitée à un lobe, est le geste standard et le plus fréquemment effectué. Une résection sous lobaire (segmentectomie ou wedge) est possible pour les tumeurs de moins de 2 cm. Pour les tumeurs les plus volumineuses, une pneumonectomie se discute (8,9).

### 1.1.4. Staging ganglionnaire : enjeu de décision thérapeutique

<table><caption>Figure 5 : définition du stade N, d'après Goldstraw et al., 2016 (6)</caption><tr><td>Nx</td><td>Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent pas être évalués</td></tr><tr><td>N0</td><td>Pas de métastases ganglionnaires régionales</td></tr><tr><td>N1</td><td>Métastases dans les ganglions lymphatiques intrapulmonaires, péribronchiques ou hilaires ipsilatéraux, y compris l'atteinte par extension directe</td></tr><tr><td>N2</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux ipsilatéraux et/ou sous-carinaires</td></tr><tr><td>N3</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux ou hilaires controlatéraux, les ganglions scalènes et supra claviculaires ipsilatéraux ou controlatéraux.</td></tr></table>

Les structures ganglionnaires constituent le premier relai des cellules métastatiques au départ de la tumeur pulmonaire. Leurs atteintes sont synonymes d'une maladie circulante et l'étape précédent une affection généralisée, donc un tournant en termes de survie quelle qu'elle soit. Il
existe une association directe entre le statut N et la survie globale à 5 ans : de 75% pour un N0 et d'environ 49% pour N1, elle diminue à 36% pour N2 et 20% pour N3 (10).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : survie globale des CBPNC selon le statut N d'après Asamura et al., 2015 (10)</figcaption></figure>

Le staging ganglionnaire désigne les différentes techniques de caractérisation de l'envahissement ganglionnaire. C'est une étape déterminante quand l'option d'un traitement curatif est discuté :

- en l'absence d'extension à une aire ganglionnaire (N0), la résection complète est généralement possible

- en cas d'atteinte restreinte aux ganglions homolatéraux péribronchiques ou hilaires (N1), le traitement peut encore être chirurgical, mais doit comporter un traitement systémique néoadjuvant et/ou adjuvant (c'est-à-dire avant et/ou après le geste opératoire)

- en cas d'atteinte des aires médiastinale homolatérale ou sous-carinaire (N2), situation qui représente 15 à 20% des cas au diagnostic de CBPNC, il n'y a pas de définition universelle de la résecabilité, ni donc de traitement standardisé comme les études historiques n'ont pas montré de différence significative en survie entre leur résection ou non (11,12).

- en cas d'atteinte des aires hilaire ou péri-bronchique controlatérales (N3), le stade est au minimum IIIB, et la résection chirurgicale est généralement contre-indiquée.

Il est donc crucial que le staging ganglionnaire soit exact afin de proposer le bon traitement adapté au stade de la maladie (13–16).
## 1.2. Principes du staging ganglionnaire en oncologie thoracique

### 1.2.1. Cartographie des aires ganglionnaires

La carte des aires ganglionnaires thoraciques est à la base du staging : le statut N est établi en fonction de la position et de la latéralité de ganglion pathologique par rapport à la tumeur (6).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6 : cartographie des aires ganglionnaires thoraciques, d'après l'ATS 1997 (6)</figcaption></figure>

### 1.2.2. Curage ganglionnaire et ganglion occulte

L'exérèse de la tumeur s'associe à celle d'au moins trois loges ganglionnaires médiastinales, c'est le curage. A droite il s'agira des loges paratrachéale, sous-carénaire et le site du ligament triangulaire ; à gauche des loges pré- et sous-aortiques, sous-carénaire et le site du ligament triangulaire. Les techniques de staging sont décrites selon leurs capacités (sensibilité et spécificité) à définir le statut (malade ou non) d'un ganglion concordant avec ce qui est observé lors du curage (17). Une adénopathie occulte est un ganglion pathologique au moment de la chirurgie alors qu'il était considéré bénin au moment du staging.
### 1.2.3. Staging iconographique ou « clinique » (cTNM)

Une adénopathie sera suspecte sur le scanner si elle a une morphologie anormale, le plus souvent lorsque son plus petit axe est supérieur ou égal à 10 mm. En plus du critère de taille, d'autres signes, comme la prise de contraste du ganglion ou l'absence de calcifications en son sein, sont utilisés (18,19). Une adénopathie sera suspecte sur le TEP-TDM quand leur activité (en unité standardisée, ou SUV pour *Standardized Uptake Value*) dépasse le niveau de fond, ou certain seuil (SUV max ≥ 2,5) (20).

La combinaison de ces deux examens permet d'établir un staging dite « clinique », ou cTNM, avec en théorie, une sensibilité excellente (82-100 %), et une bonne spécificité (78-92%) (21). Cependant en pratique, le défaut de spécificité fait courir le risque de récuser à tort une chirurgie potentiellement curatrice, en cas de faux positif comme une adénopathie inflammatoire (22). Une confirmation histologique de l'atteinte ganglionnaire, permettant une classification « pathologique » ou pTNM, est donc nécessaire pour optimiser la prise de décision thérapeutique des CBNPC potentiellement opérables.

### 1.2.4. Staging par prélèvement ou « pathologique » (pTNM)

#### 1.2.4.1. Médiastinoscopie

La médiastinoscopie constitue la technique historique de staging ganglionnaire : il s'agit d'un acte chirurgical développé à la fin des années 1950 par Carlens, qui repose sur l'abord du médiastin par incision cutanée médiale au-dessus du sternum, et introduction d'un optique (médiastinoscope). Elle permet d'accéder aux faces latérales droite et gauche et antérieure de la trachée, à la carène et à l'axe de la bronche souche droite, c'est à dire aux aires ganglionnaires 2R, 2L, 4R et 4L, 7, 10R (23). Cette méthode est très efficace pour l'identification des adénopathies pathologiques avec une sensibilité moyenne de 82 % et une spécificité proche de 100 % (24).

Ce geste est effectué sous anesthésie générale, et nécessite une courte surveillance périopératoire. En effet, la médiastinoscopie est à l'origine de complications, devenues rares (fréquence proche de 1% selon les séries) avec notamment l'utilisation de la vidéo (MAV), mais qui reste potentiellement graves. Le pneumothorax, la rupture de la trachée ou de l'œsophage, des hémorragies sévères ou une dissection de nerf laryngé récurrent à l'origine de paralysie des cordes vocales, sont les plus redoutées (26-28).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7 : voie d'abord de la médiastinoscopie axiale cervicale. A. cervicotomie basse, transversale et symétrique. B. passage sous la lame prétrachéale, d'après Marcheix et al., 2004. (28)</figcaption></figure>

Du fait du développement des techniques endoscopiques, et du caractère invasif de la chirurgie, le staging endoscopique s'est progressivement imposé comme une alternative à la méthode historique chirurgicale.

#### 1.2.4.2. Ponction trans-bronchique à l'aiguille (PTBA) guidée par écho-endoscopie

La technique endoscopique consiste en un prélèvement de tissu ganglionnaire par aspiration à l'aide d'une aiguille fine (ponction trans-bronchique à l'aiguille ou PTBA) de 21 ou 22 gauges, au travers de la lumière d'un endoscope linéaire. Le médecin préleveur navigue d'abord par bronchoscopie vidéo, puis repère le ganglion de l'aire à prélever en plaquant contre la paroi une sonde d'échographie linéaire à basse fréquence (7,5 MHz), avec un angle de 30°, placée au bout du fibroscope. Le prélèvement, au minimum par 3 passages, est ensuite réalisée sous contrôle échographique, comme décrit par Yasufuku (29).

L'échographie endo-bronchique (EBUS) permet l'accès aux adénopathies immédiatement adjacentes à la trachée et aux voies ariennes (bronches souches et lobaires) : les aires latérales de la trachée, hautes (aires 2R et 2L) puis basses (aires 4L et 4R), et l'aire sous-carinaire (aire 7). Au plus distal, les hiles pulmonaires (aires 10R, 10L) ainsi que les ganglions intra-pulmonaires (11R et 11L, 12R et 12L) sont aussi accessibles. Cette méthode aurait une sensibilité moyenne de 93 % et une spécificité de 100% pour le staging médiastinal. L'EBUS peut être complété par une exploration par voie œsophagienne (EUS) permettant l'exploration du bas médiastin (aires 8 et 9) (30).
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8 : sondes d'EUS (gauche) et d'EBUS (droite) ; Figure 6 : Image ultrasonographique obtenue pendant une ponction à l'aiguille (needle) l'EBUS d'un ganglion (LN). (31)</figcaption></figure>

Concernant les complications, elles sont rares (entre 0,16-2,2% selon les séries). Elles sont essentiellement liées au risque hémorragique (0,68 %), maitrisé par la gestion des anticoagulants et anti-agrégants, et l'utilisation du mode doppler de la sonde. Viennent ensuite les infections (0,19 – 0,5 %) à type de médiastinite, de pneumopathie, de pleuropéricardite ou d'abcès médiastinal. Ce geste nécessite en effet un passage par voie orale, du fait du calibre de la sonde (7 mm). Afin de limiter ce risque, le patient doit être à jeun depuis 6 heures. Enfin, les pneumothorax secondaires peuvent survenir de manière exceptionnelle (0,02-1,7%) et justifient une surveillance clinique attentive, voire un contrôle radiographique en cas de doute (32).

### 1.2.4.3. Apports de la technique endoscopique

Dans l'étude de Silvestri de 2013, 16% des patients sans adénopathie suspecte à l'imagerie avaient une métastase prouvée par l'EBUS : l'apport du staging par EBUS par rapport à l'imagerie seule était donc indéniable. Mais son utilisation à la place de la médiastinoscopie a été très progressive (30). Méthode peu invasive et peu morbide, nécessitant peu de matériel, et très rarement une hospitalisation, elle est moins onéreuse (33,34). Concernant l'impact thérapeutique, des études ont comparé les deux méthodes et montré que l'usage de l'EBUS réduit le nombre de thoracotomies inutiles comparativement à la médiastinoscopie du fait d'une meilleur sensibilité (diminution du nombre de faux négatif) (35).

### 1.2.4.4. Recommandations officielles de l'ERS/ESTS de 2015

En 2015, les sociétés européennes de pneumologie (ERS) et de chirurgie thoracique (ESTS) recommandent que l'EBUS soit la technique d'approche principale du staging ganglionnaire par rapport à la chirurgie. Ce staging invasif est indiqué dans les situations suivantes :
- Si médiastin pathologique à l'imagerie (cN1 à cN3).

- Si médiastin normal à l'imagerie, mais que la tumeur a un grand axe $\ge$ 30 mm et/ou a une localisation centrale.

Dans les autres situations, le traitement curatif peut être engagé sans plus d'exploration. Concernant la procédure, il faut une exploration échographique complète de toutes les aires médiastinales et hilaires, et le prélèvement d'au minimum 3 aires différentes (4R, 4L et 7), en plus des aires pathologiques à l'imagerie. L'utilisation combiné de l'EBUS et de l'EUS est recommandé, mais l'utilisation de l'EBUS seule est acceptée si EUS n'est pas disponible. Concernant la place de la médiastinoscopie, elle est réservée à la confirmation en cas d'envahissement médiastinal suggéré à l'imagerie, mais non obtenue à la ponction endoscopique. En effet, à la suite d'une exploration négative par EBUS, une atteinte médiastinale serait malgré tout identifiée dans environ 15 % des cas (36).

## 1.3. Application en Europe, en France et dans notre centre

Les différentes sociétés savantes européennes (ESMO) et françaises (AURA, SPLF), ainsi que les instances publiques dans le domaine de la santé en France (HAS) recommandent un algorithme similaire (37–39).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9 : algorithme décisionnel pour le staging ganglionnaire du CBPNC, d'après les dernières recommandations AURA, 2024. (40)</figcaption></figure>
Les hôpitaux français se sont progressivement dotés de cette technique, depuis l'essai médico-économique multicentrique EVIEPEB, organisé par l'Institut National du Cancer (INCa) (41).
Le CHU d'Amiens-Picardie en est équipé depuis 2008, et le nombre d'actes augmente progressivement : en septembre 2024, plus de 1 900 examens avaient été réalisés, toute indication confondue. Les principales indications sont l'EBUS à visée diagnostique, puis l'EBUS pour staging d'un CBNPC.

## 1.4. Problématiques actuelles

En pratique, les guidelines se heurtent à des difficultés d'application, et sont débattues. Dans une étude menée en 2017 à une échelle nationale, l'équipe de Bousema a montré que seul un tiers des patients avec l'indication aurait eu un staging ganglionnaire adapté (20% contre 69% en théorie). Cela aurait pour effet une augmentation du taux d'envahissement ganglionnaire occulte par rapport à la théorie, avec un impact sur la survie des patients (42).

Concernant la combinaison de l'EBUS et de l'EUS, elle est très peu effectuée en pratique (moins de 10% des indications). Pourtant, une méta-analyse montrait un gain de sensibilité (12%) en cas d'ajout, les adénopathies occultes étant en effet parfois situées dans des aires accessibles uniquement par cette technique (43,44).

Concernant la médiastinoscopie de confirmation, elle ne serait faite que dans moins de la moitié des cas où elle est indiquée. Sa présence dans les recommandations repose sur l'essai randomisé ASTER, qui montrait un gain de sensibilité à l'association endoscopie puis médiastinoscopie (94%, contre 85% et 79 % individuellement) (45). Cependant l'étude prospective multicentrique randomisée MEDIASTrial suggère que le gain serait marginal (1%), pour un allongement du délai pour la chirurgie et une augmentation de la morbi-mortalité (46).

Concernant la procédure, l'essai SCORE a montré l'avantage d'une analyse systématique (des aires 7, 4R, 4L, 10R, 10L) plutôt que ciblée (analyse et ponction uniquement des ganglions suspects à l'imagerie) (47). Les résultats de la littérature sous-entendent que certaines situations plus à risque (histologie non-épidermoïde, tumeur latéralisée à gauche, cN1-N3) pourraient justifier d'un protocole plus complet (42,44,48).

Concernant les conséquences sur la survie, il est généralement recommandé de considérer un patient selon son nouveau stade TNM incrémenté en post-opératoire. Ces patients bénéficient
donc souvent d'un traitement adjuvant, le plus souvent une chimiothérapie à base de sels de platine, ce qui permettrait en théorie une survie similaire aux autres patients opérés (49). Mais il y a lieu de se demander si cet événement marque ou non un tournant en termes de survie et de risque de récidive dans ce groupe de patient unique.
## 2. Matériels et méthodes

### 2.1. Objectifs

L'étude OCTOPUS avait pour objectif principal de déterminer le taux d'adénopathies médiastinales occultes N2 ou N3 (désignées oN+) après un staging ganglionnaire par EBUS. Nous avions comme objectifs secondaires la recherche de facteurs prédictifs de la survenue de oN, et de déterminer l'impact cet événement sur la survie globale (SG) et sans progression (SSP).

### 2.2. Critères d'inclusion et de non-inclusion

Notre recueil portait sur la base de données de patients ayant eu à la fois un EBUS et une chirurgie thoracique au CHU Amiens-Picardie entre août 2008 et novembre 2023. Les patients qui avaient bénéficié d'un EBUS à visée diagnostique uniquement, ou pour une histologie autre qu'un CBNPC, n'étaient pas inclus. De même, les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant entre l'EBUS et la première confirmation chirurgicale (médiastinoscopie ou chirurgie curatrice) n'étaient pas inclus.

### 2.3. Procédures

Les informations suivantes étaient recueillies :

- Sexe, âge, IMC et score OMS au moment du diagnostic, statut tabagique et quantification en paquet-années (P/A), exposition à des toxiques professionnels,

- TNM final, recours à un traitement adjuvant,

- L'index de comorbidités de Charlson (ICC) était calculé pour chaque patient (50).

- Concernant l'imagerie, la date du scanner thoracique et du TEP-scanner, la taille et l'activité métabolique de chaque aire était recueillie.

- Concernant l'anatomopathologie, nous avons récupéré l'histologie de la tumeur, sa taille, sa latéralité et sa position (centrale ou périphérique).

- Concernant l'EBUS, sa date de la réalisation, les aires prélevées, le nombre de ponction et leur statut étaient référencées.

- Concernant la chirurgie thoracique, la date et le type de chirurgie étaient recueillies.

- Concernant les données de suivi, la date de la récidive était récupérée, en distinguant les récidives locales ou métastatiques.

- Statut vital, date des dernières nouvelles.
Pour chaque aire ganglionnaire, les résultats du staging endoscopique étaient comparés à ceux du curage, et étaient définis comme oN+ tout sujet classé N0 ou N1 après le staging endoscopique, mais reclassé N2 ou N3 à l'issue de la chirurgie.

## 2.4. Plan d'analyse statistique

Une analyse descriptive a été réalisée. Les variables quantitatives étaient exprimées en moyennes avec leurs écarts-types ou en médianes [écart interquartile] selon leur distribution. Les variables catégorielles étaient exprimées en fréquence et en pourcentages. Les données manquantes ont été signalées.

Pour identifier les variables associées à la présence de oN+, des analyses comparatives univariées ont été réalisées : au moyen d'un test du Khi-2 ou d'un test exact de Fisher pour les variables catégorielles ; d'un test non paramétrique U de Mann-Whitney pour les variables quantitatives (test bilatéral). Les variables présentant un *p* inférieur à 0,1 en analyse univariée étaient testées dans un modèle de régression logistique multivarié (dans la limite d'une variable pour 10 événements). Un *p* inférieur ou égal à 0,05 était considéré comme significatif.

La survie globale (SG), définie comme le temps écoulé entre la date de la réalisation de l'EBUS et le décès quelle qu'en soit la cause, et la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la date de la réalisation de l'EBUS et le date de la récidive ou de décès, ont été estimées au moyen d'un modèle de survie de Cox univarié. Les variables présentant un *p* inférieur à 0,1 en analyse univariée étaient testées dans un modèle de Cox multivariée (dans la limite d'une variable pour 10 événements). Après ajustement sur les autres variables, un *p* inférieur ou égal à 0,05 était considéré comme significatif.

Les analyses étaient réalisées à partir du logiciel SPSS stastistics 27.
# 3. Résultats et analyses statistiques

## 3.1. Données descriptives

### 3.1.1. Description de l'inclusion

Pendant la période étudiée, 260 patients ont été pris en charge pour une exploration par EBUS et pour une chirurgie thoracique, quelle que soit l'indication. Parmi ceux-ci, 111 dossiers correspondaient aux critères d'inclusions pré-spécifiés : sujets ayant bénéficié d'un EBUS pour staging préopératoire dans le cadre d'un CBNPC, suivi d'une médiastinoscopie de confirmation et/ou d'une exérèse chirurgicale à visée curative avec un curage ganglionnaire (figure 10).

Les autres néoplasies (hors-CBNPC) étaient majoritairement des CBPC (15%) ou des lymphomes (12,5%) et des néoplasies d'origine extrathoracique, principalement mammaires (12,5%) et rénales (10%).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10 : diagramme de flux du processus de sélection des patients de notre population d'étude</figcaption></figure>
### 3.1.2. Caractéristiques de la population

Notre population était majoritairement composée d'hommes, âgés de 65 ans en moyenne, avec un tabagisme estimée à 40 paquets/années (actifs ou sevrés). Une exposition toxique professionnelle possiblement cancérigène était retrouvé chez 17% des patients. L'état général était globalement bon au diagnostic, avec un score OMS principalement à 0, un IMC moyen au diagnostic à 25,9.

Il s'agissait en revanche d'une population présentant de nombreuses comorbidités, avec un ICC médian à 6 ; la présence d'une pathologie respiratoire chronique (BPCO post-tabagique) était retrouvé chez 64% des patients. Les caractéristiques de notre population sont présentées dans le tableau 1.

<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des 117 patients ayant eu un staging par EBUS et une chirurgie curatrice pour un CBNPC</caption><thead><tr><th></th><th>N = 117</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sexe</strong></td><td></td></tr><tr><td>Masculin/Féminin</td><td>96 (82,1%) / 21 (17,9%)</td></tr><tr><td><strong>Age (années)</strong></td><td>65,31 ± 9,540</td></tr><tr><td><strong>Statut OMS au diagnostic</strong></td><td></td></tr><tr><td>0</td><td>83 (70,9%)</td></tr><tr><td>&gt;1</td><td>33 (28,2%)</td></tr><tr><td><strong>IMC au diagnostic</strong></td><td>25,9 ± 4,0</td></tr><tr><td><strong>Tabagisme actif</strong></td><td>111 (94,9%)</td></tr><tr><td><strong>Consommation tabagique (paquets/années)</strong></td><td>40 [30-50]</td></tr><tr><td><strong>Exposition professionnelle</strong></td><td>20 (17%)</td></tr><tr><td><strong>Index de comorbidité de Charlson</strong></td><td>6 (5-7)</td></tr><tr><td><strong>Antécédents</strong></td><td></td></tr><tr><td>Pathologie pulmonaire chronique (BCPO, PID)</td><td>77 (65,8%)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>17 (14,5%)</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>20 (17,1%)</td></tr><tr><td>Pathologie vasculaire périphérique</td><td>24 (20,5%)</td></tr><tr><td>Pathologie ulcéreuse (UGD)</td><td>12 (10,3%)</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont exprimés sous forme d'effectif (pourcentage) pour les variables catégorielles. Pour les variables quantitatives, ils sont exprimés en moyenne ± écart-type ou en médiane [écart interquartile] selon la distribution.
### 3.1.3. Caractéristiques de la maladie et de la prise en charge

Les caractéristiques de la maladie et de la prise en charge sont résumées dans le tableau 2. Les adénocarcinomes représentaient le type histologique majoritaire, présent chez plus de 50 % des patients, suivi du carcinome épidermoïde (37,6%), et d'histologies plus rares (carcinoïdes, carcinome neuroendocrine à grandes cellules, voire sarcome).

La répartition entre les stades pTNM à l'issue de la chirurgie thoracique était équilibrée entre les stades I (30,8%), II (28,2%) et III (39,3%). Seulement 2 patients de stade IV présentaient une atteinte métastatique unique ayant pu bénéficier d'un traitement local.

La tumeur primitive pulmonaire était la plupart du temps considérée périphérique (environ 80 % des cas) et était latéralisée du côté droit du thorax dans 2/3 des cas.

Concernant l'atteinte ganglionnaire à l'imagerie, 74% des patients présentaient au minimum une adénopathie médiastinale hypertrophique au scanner (L'information concernant l'atteinte ganglionnaire au scanner était toutefois manquante chez 21 patients). Il existait au minimum une adénopathie hyper-métabolique au TEP dans 86% des cas.
<table><caption>Tableau 2 : Caractéristiques anatomopathologiques et d'imagerie du cancer, type de chirurgie et caractéristiques de la prise en charge</caption><thead><tr><th>Caractéristiques (N= 111)</th><th>No. (%) ou moyenne ± écart-type / médiane (IQR)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Histologie</td><td></td></tr><tr><td>Adénocarcinome</td><td>61 (52,1%)</td></tr><tr><td>Carcinome épidermoïde</td><td>44 (37,6%)</td></tr><tr><td>Autres</td><td>12 (10,3%)</td></tr><tr><td>Stade pTNM</td><td></td></tr><tr><td>Stade I</td><td>36 (30,8%)</td></tr><tr><td>Stade II</td><td>33 (28,7%)</td></tr><tr><td>Stade III</td><td>46 (39,3%)</td></tr><tr><td>Stade IV</td><td>2 (1,7%)</td></tr><tr><td>Tumeur primitive</td><td></td></tr><tr><td>Taille (cm)</td><td>28 [19 – 51]</td></tr><tr><td>Côté droit</td><td>75 (64,1%)</td></tr><tr><td>Position centrale</td><td>24 (20,5%)</td></tr><tr><td>Au moins 1 adénopathie positive</td><td></td></tr><tr><td>Au TDM (≥ 10 mm)</td><td>71/96 (74%)</td></tr><tr><td>Au TEP (hypermétabolisme)</td><td>101 (86,3%)</td></tr><tr><td>EBUS</td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'aires ponctionnées</td><td>1,96+0,95</td></tr><tr><td>Nombre de ponctions par aire</td><td>3[3 – 4]</td></tr><tr><td>Médiastinoscopie de confirmation</td><td>33 (28%)</td></tr><tr><td>Délai EBUS – médiastinoscopie (jours)</td><td>31,4 ± 10,7</td></tr><tr><td>Type de chirurgie</td><td></td></tr><tr><td>Lobectomie</td><td>77 (65,8%)</td></tr><tr><td>Pneumonectomie/bilobectomie</td><td>20 (12%)</td></tr><tr><td>Sous-lobaire (wedge, segment)</td><td>14 (12%)</td></tr><tr><td>Délai EBUS – chirurgie curatrice (jours)</td><td>45 [32 – 69]</td></tr><tr><td>Adp médiast. occulte (oN+)</td><td>20 (17,1%)</td></tr><tr><td>Chimiothérapie adjuvante</td><td>44 (37%)</td></tr><tr><td>Cisplatine Navelbine</td><td>21 (18%)</td></tr><tr><td>Cisplatine Pemetrexed</td><td>6 (5%)</td></tr><tr><td>Selon stade pTNM</td><td></td></tr><tr><td>Stade I</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Stade II</td><td>12 (37,5%)</td></tr><tr><td>Stade III</td><td>29 (63,0%)</td></tr><tr><td>Stade IV</td><td>2 (100%)</td></tr><tr><td>Récidive</td><td>47 (40,2%)</td></tr><tr><td>Locale</td><td>30 (25,6%)</td></tr><tr><td>Métastatique</td><td>17 (15%)</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont exprimés sous forme d'effectif (pourcentage) pour les variables catégorielles. Pour les variables quantitatives, ils sont exprimés en moyenne ± écart-type ou en médiane [écart interquartile] selon la distribution.
Concernant la pratique de l'EBUS, il y avait en moyenne 2 aires ponctionnées (1,96 ± 0,95) par examen, avec 3 passages par aire prélevée. Les aires les plus souvent prélevées étaient 10R (31% des staging), 4L (38%), 4R (54%), et surtout 7 (55%). A l'inverse, l'aire 2R n'était ponctionnée que dans 2,7% des cas et l'aire 2L n'a jamais été ponctionnée. La proportion de ponction de chaque aire selon la latéralité est présentée en **figure 11**.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11 : Proportion d'aires médiastinales ponctionnées à l'EBUS, selon la latéralité de la tumeur primitive, à droite (figure 11a) et à gauche (figure 11b)</figcaption></figure>

A propos de la médiastinoscopie de confirmation, 33 patients en ont bénéficié, avec un délai moyen de 31 jours après l'EBUS. Nous avons constaté un délai significativement plus long entre l'EBUS et la réalisation de la chirurgie thoracique à visée curative lorsqu'une médiastinoscopie de confirmation était réalisée (60,5 jours [46 - 83] vs. 42 jours [31 - 61] ; *p*=0,02). Au total, 58 aires ont été prélevées au cours de ces médiastinoscopie, le plus souvent les aires 4R (48%), 7 (27%), 2R (10%), 10R (10%). Sur les 33 médiastinoscopies réalisées, 6 (18%) ont mis en évidence une adénopathie médiastinale occulte, qui était située dans les aires 4R (3 cas), 2R (1 cas), 2L (1 cas) et 7 (1 cas).

Concernant le curage ganglionnaire réalisé au cours des chirurgies curatrices, les aires les plus souvent prélevées étaient les aires 7 (84% des curages), 4R (62%), 10R (52%), 6 (30%), 10L (27%), 4L (22%), 5 (19%) et 10R (15,4%).
Sur les 117 patients opérés, 44 (21%) ont ensuite reçu un traitement adjuvant, essentiellement un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients de stade III en recevaient plus souvent (63%) que les stade II (37,5%), alors qu'aucun stade I n'en a reçu. Ces taux semblent relativement stables quel que soit la période d'étude : en prenant 2015 comme repère, le taux passe de 36,4% à 38,1% pour le stade II, et de 69,9% à 56,6% pour le stade III.

#### 3.1.3.1. Données de suivi

La médiane de survie globale était estimée à 85 mois [57 – 112]. Environ 40 % des patients ont connu une récidive à distance de l'intervention, 25% étaient localisées et 15% métastatiques. La médiane de survie sans progression était de 40,7 mois [25.2 - 69,7].

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12a : Courbe de survie globale (SG) en fonction du temps (mois)</figcaption></figure>
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 12b : Courbe de survie sans progression (SSP) en fonction du temps (mois)</figcaption></figure>

### 3.1.3.2. Description topographique de l'atteinte occulte oN+

Dans notre population, 20 patients n'avaient pas été classés correctement par le staging ganglionnaire par écho-endoscopie bronchique, donnant un taux de faux négatifs (oN+) à 17% pour la période étudiée, dont 12,8% de oN2 et 4,2% de oN3.

La majorité de la survenue de oN+ avaient lieu sur la période allant de 2008 à 2013 (11 sur 40 EBUS, soit un taux de faux négatif de 27,5%) et diminuaient ensuite durant la période de 2014 à 2018 (5/35 soit 14,3%) puis sur la période 2019 à 2023 (4/42 soit 9,5%) ; *p* = 0,084.

25 aires différentes ont été ponctionnées, dont 15 unisites et 5 multisites. Une médiastinoscopie de confirmation a permis d'identifier une adénopathie médiastinale occulte chez 6 des 33 sujets sur lesquelles elle a été réalisée. À l'issue de la prise en charge chirurgicale curatrice, 14 sujets supplémentaires ont été classés oN+, dont 3 pour lesquels la médiastinoscopie était négative.

Il s'agissait essentiellement d'atteinte de zones explorables en écho-endoscopie bronchique, avec par ordre de fréquence les aires : 4R (6,8%) ; 7 (6,8%) ; 4L (3,4%) ; 2R (1,7%) ; 2L (0,8%) et 6 (0,8%). Le tableau 3 résume les atteintes en fonction de la latéralité de la tumeur.
<table><caption>Tableau 3 : Répartition de l'atteinte oN+ selon la latéralité de la tumeur primitive</caption><thead><tr><th>Latéralité</th><th>No. (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tumeur à droite (n = 75)</td><td></td></tr><tr><td>2R</td><td>2 (2,7%)</td></tr><tr><td>2L</td><td>1 (1,3%) *</td></tr><tr><td>4R</td><td>7 (9,3%)</td></tr><tr><td>4L</td><td>3 (4,0%) *</td></tr><tr><td>7</td><td>5 (6,7%)</td></tr><tr><td>10/11 R</td><td>9 (12,0%) **</td></tr><tr><td>10/11L</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>6</td><td>1 (1,3%)</td></tr><tr><td>5, 8, 9</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Tumeur à gauche (n = 42)</td><td></td></tr><tr><td>2R</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>2L</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>4R</td><td>1 (2,4%) *</td></tr><tr><td>4L</td><td>2 (4,8%)</td></tr><tr><td>7</td><td>3 (7,1%)</td></tr><tr><td>10/11 R</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>10/11L</td><td>9 (21,4%) **</td></tr><tr><td>6</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>5, 8, 9</td><td>0 (0%)</td></tr></tbody></table>

* classant oN3

** classant oN1

Les résultats sont exprimés sous forme d'effectif (pourcentage).

## 3.2. Données analytiques

### 3.2.1. Analyse prédictive du statut oN+

Aucun facteur prédictif n'a été associé significativement à la découverte d'un statut oN+ parmi les différentes variables étudiées. Néanmoins, l'absence de ponction de l'aire 4L (p=0,074) présentait une tendance à être plus retrouvée chez les patients oN.

Concernant les caractéristiques de la tumeur, le caractère central tendait à être plus présent dans ce groupe, de manière non significative (p=0.078). La médiastinoscopie de confirmation tendait à être plus fréquemment réalisée chez les oN+ (p=0.076).
<table><caption>Tableau 4 : comparaison des caractéristiques des patients oN+ (n=20) par rapport aux non-oN+ (n=97)</caption><thead><tr><th></th><th>Pas de oN+<br>(n = 97)</th><th>oN+<br>(n = 20)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe masculin</td><td>78 (80,4)</td><td>18 (90,0)</td><td>0.522</td></tr><tr><td>Score OMS ≥ 1</td><td>24 (25)</td><td>14,3 (55)</td><td>0.101</td></tr><tr><td>Age au diagnostic</td><td>66 [61 - 72]</td><td>66 [54 - 73]</td><td>0.658</td></tr><tr><td>Données de l'imagerie</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>≥ 1 adénopathie ≥ 10 mm (TDM)</td><td>58 (73,4)</td><td>12,6 (76,5)</td><td>0.793</td></tr><tr><td>≥ 1 adénopathie fixante (TEP)</td><td>84 (87)</td><td>17 (85)</td><td>*</td></tr><tr><td>Données liées à la tumeur</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Localisation centrale de la tumeur</td><td>17 (17,5)</td><td>7 (35)</td><td>0.078</td></tr><tr><td>Tumeur localisée à droite</td><td>60 (62,2)</td><td>15 (75)</td><td>0.265</td></tr><tr><td>Tumeur de taille ≥ 3 cm</td><td>44 (45,4)</td><td>10 (50)</td><td>0.807</td></tr><tr><td>Taille de la tumeur (mm)</td><td>27 [18,5 - 50,0]</td><td>29,5 [20,3 - 58,0]</td><td>0.489</td></tr><tr><td>Sous-type histologique</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adénocarcinome</td><td>48 (49,5)</td><td>13 (65,0)</td><td>*</td></tr><tr><td>Carcinome épidermoïde</td><td>38 (39,2)</td><td>6 (30,0)</td><td></td></tr><tr><td>Données liées à l'EBUS</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'aires ponctionnée</td><td>2 [1 - 3]</td><td>1,5 [1 - 2]</td><td>0.120</td></tr><tr><td>Nombre de passages par aire</td><td>3 [2,7 - 4]</td><td>3,25 [3 - 4]</td><td>0.336</td></tr><tr><td>Absence de ponction de 2R</td><td>94 (97)</td><td>20 (100)</td><td>*</td></tr><tr><td>Absence de ponction de 2L</td><td>97 (100)</td><td>20 (100)</td><td>*</td></tr><tr><td>Absence de ponction de 4R</td><td>44 (45,5)</td><td>10 (50)</td><td>0.705</td></tr><tr><td>Absence de ponction de 4L</td><td>57 (58,8)</td><td>16 (80)</td><td>0.074</td></tr><tr><td>Absence de ponction de 7</td><td>45 (46,4)</td><td>8 (40)</td><td>0.603</td></tr><tr><td>Médiastinoscopie de confirmation</td><td>24 (25,3)</td><td>9 (45,0)</td><td>0.076</td></tr><tr><td>Données liées à la chirurgie</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Type de chirurgie curatrice</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Non réalisée</td><td>0 (0,0)</td><td>6 (30,0)</td><td>*</td></tr><tr><td>Résection sous-lobaire</td><td>11 (11,3)</td><td>3 (15,0)</td><td></td></tr><tr><td>Résection lobaire &amp; supra-lobaire</td><td>86 (88,7)</td><td>11 (55,0)</td><td></td></tr><tr><td>Délai EBUS-chirurgie (jours)</td><td>45 [32 - 70,25]</td><td>48,5 [33,5 - 68,5]</td><td>0.854</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont exprimés sous forme d'effectif (pourcentage) pour les variables catégorielles. Pour les variables quantitatives, ils sont exprimés en moyenne ± écart-type ou en médiane [écart interquartile] selon la distribution.

* Effectif insuffisant

### 3.2.2. Analyse de la survie globale

En analyse univariée, la survenue d'un oN+ était être associé significativement à une surmortalité (HR 2,84 [1,55 – 5,20] ; *p*<0,001), de même que le score OMS ≥1 (HR 2,86 [1,65 – 4,86] ; *p*< 0.001), l'ICC (HR 1,30 [1,13 – 1,49] ; *p*< 0,001), le stade TNM III et IV (HR 2,76 [1,42 – 5,39] ; *p*=0,003), et le stade pN1 (HR 2,35 [1,12-4,93] ; *p*=0,024) ou pN2/3 (HR 4,41 [1,81-6,45] ; *p*<0,001).

Par rapport à la lobectomie ou aux résections plus étendues, l'absence de chirurgie curatrice (en cas de médiastinoscopie positive par exemple), était significativement associée à une baisse de la survie globale (HR 3,69[1,43 – 9,53] ; *p*=0,007). La résection sous-lobaire avait tendance à l'être aussi (HR 1,80 [0,90 – 3,59] ; *p*=0,094).

Après ajustement, 5 covariables ont été intégrées au modèle multivarié : l'âge, l'ICC, le statut OMS, le type de chirurgie et le statut oN+ qui était notre variable d'intérêt. Les variables stade
TNM et stade N, qui étaient associées de manière significative avec la survie en analyse univariée, n'ont pas été incluses dans le modèle du fait d'un problème de colinéarité avec la variable d'intérêt oN+. En analyse multivariée, seuls le statut OMS, l'ICC et le type de chirurgie étaient associés de manière indépendante et significative à la survie globale. Les analyses uni- et multivariées de la survie globale sont présentées dans le **tableau 5**.

<table><caption>Tableau 5 : Analyses uni- et multivariée des facteurs pronostics associé à la survie globale</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="2">Univariée</th><th colspan="2">Multivariée</th></tr><tr><th>HR (95% CI)</th><th>p-value</th><th>HR (95% CI)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age au diagnostic #</td><td>1,02 (0,99 – 1,05)</td><td>0,151</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sexe féminin</td><td>0,58 (0,26 – 1,28)</td><td>0,175</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Index de comorbidité de Charlson #</td><td>1,30 (1,13 – 1,49)</td><td>&lt; 0,001</td><td>1,18 (1,01 – 1,38)</td><td>0,049</td></tr><tr><td>Statut OMS ≥ 1 #</td><td>2,86 (1,65 – 4,86)</td><td>&lt; 0,001</td><td>2,42 (1,22 – 4,80)</td><td>0,011</td></tr><tr><td>IMC</td><td>0,94 (0,88 – 1,01)</td><td>0,092</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade TNM</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade I</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade II</td><td>1,47 (0,67 – 3,23)</td><td>0,335</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade III ou IV</td><td>2,76 (1,42 – 5,39)</td><td>0,003</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Statut oN+ #</td><td>2,84 (1,55 – 5,20)</td><td>&lt; 0,001</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade N anatomopathologique</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>pN0</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>pN1</td><td>2,35 (1,12 – 4,93)</td><td>0,024</td><td></td><td></td></tr><tr><td>pN2 ou pN3</td><td>3,41 (1,81 – 6,45)</td><td>&lt; 0,001</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Type histologique (réf : ADK)</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adénocarcinome</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Carcinome épidermoïde</td><td>1,09 (0,62 – 1,91)</td><td>0,776</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Autres histologies</td><td>1,30 (0,59 – 2,87)</td><td>0,515</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Type de chirurgie curatrice #</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Résection lobaire &amp; supra-lobaire</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Résection infra-lobaire</td><td>1,80 (0,90 – 3,59)</td><td>0,094</td><td>2,73 (1,13 – 5,82)</td><td>0,010</td></tr><tr><td>Non réalisée</td><td>3,69 (1,43 – 9,53)</td><td>0,007</td><td>3,47 (1,30 – 9,28)</td><td>0,013</td></tr><tr><td>Délai EBUS-chirurgie</td><td>1,06 (1,00 – 1,02)</td><td>0,139</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

# covariables intégrées au modèle multivarié

### 3.2.3. Analyse de la survie sans progression

En analyse univariée, la survenue d'un oN était associée significativement à la survenue de récidive (HR 2,79 [1,64 – 4,75] ; *p*<0,001), de même le score OMS ≥1 (HR 2,44 [1,51 – 3,94] ; *p*<0,001), l'ICC (HR 1,18 [1,04 – 1,35] ; *p*=0,012), le stade TNM III & IV (HR 2,11 [1,20 – 3,71] ; *p*=0,009) et le stade pN2/3 (HR 2,95 [1,71 – 5,12] ; *p*<0,001).

Après ajustement seuls le statut OMS et le type de chirurgie ressortaient comme associés significativement à la survie sans progression. Les analyses uni- et multivariées de la survie sans progression sont présentées dans le **tableau 6**.
<table><caption>Tableau 6 : Analyses uni- et multivariée des facteurs pronostiques associé à la survie sans progression</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="2">Univariée</th><th colspan="2">Multivariée</th></tr><tr><th>HR (95% CI)</th><th>p-value</th><th>HR (95% CI)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age au diagnostic</td><td>1,01 (0,99 – 1,03)</td><td>0,325</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sexe féminin</td><td>0,55 (0,28 – 1,11)</td><td>0,097</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Index de comorbidité de Charlson <sup>#</sup></td><td><strong>1,18 (1,04 – 1,35)</strong></td><td><strong>0,012</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Statut OMS ≥ 1 <sup>#</sup></td><td><strong>2,44 (1,51 – 3,94)</strong></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td><td><strong>2,66 (1,52 – 4,65)</strong></td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>IMC</td><td>0,98 (0,92 – 1,04)</td><td>0,464</td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Stade TNM</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade I</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade II</td><td>1,62 (0,85 – 3,09)</td><td>0,147</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stade III ou IV</td><td><strong>2,11 (1,20 – 3,71)</strong></td><td><strong>0,009</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Statut oN+ <sup>#</sup></strong></td><td><strong>2,79 (1,64 – 4,75)</strong></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Stade N anatomopathologique</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>pN0</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>pN1</td><td>1,37 (0,68 – 2,75)</td><td>0,383</td><td></td><td></td></tr><tr><td>pN2 ou pN3</td><td><strong>2,95 (1,71 – 5,12)</strong></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Type histologique (réf : ADK)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adénocarcinome</td><td>ref</td><td>ref</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Carcinome épidermoïde</td><td>0,88 (0,54 – 1,44)</td><td>0,608</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Autres histologies</td><td>0,83 (0,40 – 1,73)</td><td>0,624</td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Type de chirurgie curatrice <sup>#</sup></strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Résection lobaire &amp; supra-lobaire</td><td>ref</td><td>ref</td><td>ref</td><td>ref</td></tr><tr><td>Résection infra-lobaire</td><td>1,61 (0,86 – 3,01)</td><td>0,133</td><td><strong>2,67 (1,36 – 5,25)</strong></td><td><strong>0,004</strong></td></tr><tr><td>Non réalisée</td><td><strong>4,46 (1,87 – 10,67)</strong></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td><td><strong>4,49 (1,81 – 11,14)</strong></td><td><strong>0,001</strong></td></tr><tr><td><strong>Délai EBUS-chirurgie</strong></td><td>1,01 (1,00 – 1,01)</td><td>0,208</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

<footnote># covariables intégrées au modèle multivarié</footnote>
# 4. Discussion

## 4.1. L'étude OCTOPUS par rapport à la littérature

Nous avons mené, à notre connaissance, une des plus grandes séries en France sur le sujet. Notre population avait des caractéristiques similaires à celles de la littérature, notamment la prédominance d'individus de sexe masculin, et l'âge au diagnostic proche de 65 ans. Nous avons aussi noté l'omniprésence d'un antécédent de tabagisme actif, responsable de 8 cancers pulmonaire sur 10 d'après l'INCa (51).

Nous avons utilisé l'index de comorbidité de Charlson (ICC), qui donne une probabilité de décès à 10 ans (bas de 0 à 1, intermédiaire entre 2 et 4, et élevé à partir de 5) et qui est calculé en attribuant une pondération à chaque comorbidité (voir annexe 2). Dans notre étude, l'ICC moyen était relativement élevé (6 [5-7]), signe que notre population avait de nombreuses comorbidités, souvent secondaires au tabagisme (BPCO, AOMI, AIT/AVC) (50). A noter cependant que le critère « tumeur sans métastase », présent chez tous nos patients, comptait déjà pour 4 points : l'utilisation d'un ICC modifié, en supprimant ce critère, pourraient être utile pour mieux marquer les disparités entre patients. Il s'agissait cependant d'individus en bon état général, avec un stade OMS à 0 pour plus des 2/3 de notre cohorte, concordant avec le fait que la plupart des patients étaient concernés par un projet de chirurgie curatrice.

A propos des modalités techniques de l'EBUS, elles étaient en cohérence avec la procédure technique décrite dans les articles de référence, en particulier, le nombre moyen de passage à 3 par aire correspond bien aux standards définis dans les recommandations internationales, comme celle du CHEST (52).

Au sujet de la chirurgie curatrice, la répartition des actes est conforme à la littérature, basée en France sur la base de données EPITHOR : nous avons ainsi constaté la prédominance de la lobectomie (72%, contre 65% dans notre étude, différence qui peut s'expliquer par le regroupement des bilobectomie avec les pneumonectomies en tant que résections supra-lobaires) (53).

En ce qui concerne les résultats de l'histologie, la prépondérance du sous-type adénocarcinome, par rapport au carcinome épidermoïde a bien été identifiée. C'est une tendance observée depuis les années 1980-2000 et qui seraient due à l'évolution du tabagisme (inhalation plus distale avec les filtres) et démographiques (plus de patients féminins) (54).
Concernant la chimiothérapie post-opératoire, d'après les recommandations, l'indication est
systématique chez tous les patients en état physique et physiologique de la recevoir pour les
tumeurs de plus de 4cm soit les stades pII et pIII (55). Les proportions de nos patients la
recevant, concordent avec la littérature. Les facteurs défavorables à sa prescription seraient un
mauvais état général, la présence de comorbidités et un âge avancé (56,57).

La proportion globale de oN+ retrouvée (17 %) était proche de celle décrite comme acceptable d'après l'ESTS , mais supérieure à celle retrouvée dans les articles récents (42,58,59). Notre étude a été menée sur une période vaste, de 2008 à 2023, avec une tendance non significative à la réduction du taux de faux négatif avec le temps. Cela peut s'expliquer par l'effet d'apprentissage, c'est-à-dire l'amélioration progressive des performances du staging par EBUS par les équipes. La littérature récente suggère l'importance de l'expérience de l'opérateur : il est nécessaire de mener entre 10 et 100 procédures, avec une estimation moyenne située entre 37 et 44, pour atteindre une sensibilité de 80% (60).

4.2. Facteurs prédictifs et amélioration de la rentabilité diagnostic

Bien qu'aucun élément ne se dégage de manière significative comme un facteur prédictif du statut oN+, notre étude retrouvait une proportion 2 fois plus importante de tumeur centrale dans ce groupe, nous incitant à considérer celle-ci comme plus à risque. Les études de *Casal et al.* pour les tumeurs T1, puis de *Guinde et al.* pour les T2-T4, montraient une association du caractère central à l'augmentation du statut N en post-opératoire 61,62). Une latéralité de la tumeur primitive à gauche, un sous-type non-épidermoïde, une taille de la tumeur > 3 cm voire un âge < 70 ans sont des facteurs de risque retrouvés dans la littérature récente, mais pas de manière marquante dans notre étude (63,64). Certains auteurs proposent de se baser sur la présence de ces facteurs pour établir des nomogrammes cliniques, afin d'appuyer la décision des thérapies néoadjuvantes (65) voire de sélectionner les patients pour le staging invasif (66).

Concernant les modalités de l'EBUS, nos résultats suggèrent qu'une exploration incomplète du médiastin, notamment l'absence de prélèvement de 4L, voire dans une moindre mesure, 4R et 7, tend à être associé à l'occurrence de oN+. Plusieurs éléments peuvent expliquer ce phénomène. D'une part, cela peut être due à une procédure trop ciblée par l'imagerie, avec l'absence d'examen échographique de certaines aires, plus rapide mais plus adaptée à un EBUS
à but diagnostique uniquement (67). L'étude prospective SCORE a démontré un gain de sensibilité de l'analyse morphologique systématique des ganglions 7, 4R, 4L, 10R, 10L, avec ponction si la taille est supérieure à 8 mm, plutôt qu'une analyse ciblée (77% [95% CI 67-84%] contre 73% [95% CI 63-81%]) (47).

D'autre part, le critère de taille peut être mis en défaut par l'axe de la sonde ou l'effet des structures adjacentes (vaisseaux, voies aériennes). Si d'autres critères existent (localisation prétrachéale, forme ronde, marges nettes, échogénicité basse ou hétérogène, présence de nécrose) leur validité est contestée (68,69).

L'élastographie, technique récente qui mesure la dureté des tissus, peut distinguer un tissu malin de bénin avec une sensibilité de 90% [95% CI 84-94%] et une spécificité de 79% [95% CI 73-84%]. Grevé du même problème de reproductivité interobservateur que l'échographie, elle ne permet pas non plus de remplacer un prélèvement tissulaire, mais constitue une perspective pour améliorer son guidage (60).

Concernant la ponction à l'aiguille, il y avait une homogénéité de leur nombre dans notre population. L'étude de Lee *et al* montrait que réaliser trois ponctions par aire permettait d'obtenir une sensibilité à 95,3% et une valeur prédictive négative (VPN) à 97,6% (70). L'utilisation d'une technique rapide d'analyse sur site par le pathologiste (technique « ROSE »), similaire au principe d'extemporané en chirurgie, permettrait de diminuer le nombre de ponctions nécessaire (71). Cette technique n'est cependant pas disponible dans notre centre.

Des auteurs se sont intéressés à l'intérêt de la taille des aiguilles, à l'avantage du développement d'aiguille de 19G plutôt que les 21G ou 22G classiquement utilisées, ou ont remis en question l'utilisation d'une aspiration (72,73). Ces données étaient généralement absentes des compte-rendu d'examens et n'ont pas pu être prises en compte dans notre étude.

Dans notre étude, aucune des aires oN+ n'étaient accessible exclusivement par voie œsophagienne, c'est-à-dire les aires 8 et 9. Cela est aussi retrouvé dans la plupart des études où l'atteinte occulte est précisée (44,58). Pourtant, une méta-analyse de Vilmann montrait un gain de sensibilité de 13 % à l'utilisation de l'association EBUS et EUS par rapport à EBUS seul, et un gain de 21% par rapport à EUS seul (74). Korevaar *et al*. montraient eux aussi un gain de sensibilité de 12% lors de la réalisation d'un EUS après un EBUS. Pour l'exploration des aires communes aux deux techniques, L'EUS montrerait plusieurs avantages par rapport à l'EBUS, elle offrirait une durée de procédure plus courte, nécessiterait des doses réduites d'anesthésique
intra-trachéale, entraînerait moins fréquemment des épisodes de désaturation en oxygène, et procurerait une meilleure satisfaction aux opérateurs (75). Une autre étude a révélé que, en s’intéressant aux aires 7 et 4L uniquement, les taux d'aspirations adéquates (92 % pour l'EBUS et 96 % pour l'EUS) et diagnostiques (76 % pour l'EBUS et 74 % pour l'EUS) étaient comparables entre les deux méthodes (76). Les deux études ont conclu que l'approche EUS offrait un meilleur confort pour les patients, selon l'évaluation des opérateurs, tout en étant plus rapide. Le principal obstacle à l'utilisation de l'EUS est son accessibilité, et la nécessité d'un apprentissage dédié. Si une procédure en deux examens contribuerait à l'allongement des délais, l'équipe de Clementsen et al. décrit une méthode pour mener les explorations avec le même endoscope, l'EUS-B, par rapport à l'EUS (77). Cette technique apparaît comme faisable et sans majoration de la morbidité mais reste toutefois peu utilisée (78).

Nos résultats semblent indiquer la persistance de la valeur ajoutée de la médiastinoscopie de confirmation, avec une proportion non négligeable de oN+ découverts par cette technique. Comme dans MEDIAST, dans notre étude, il est retrouvé un allongement du délai pour la chirurgie pour ces patients (45 contre 42 jours). L'INCa recommande que les délais entre le diagnostic d'un cancer pulmonaire et la prise en charge thérapeutique ne dépassent pas 30 à 42 jours (79). Bien qu'il ne semble pas avoir d'impact direct sur la survenue de oN+ ou la survie, le délai d'intervention est important dans la décision : il apparaît même comme le 1er critère lorsque le de choix de technique est laissé au patient, devant même le critère d'efficacité de la méthode ou le risque de séquelle chirurgicale (80). La tendance actuelle va donc vers son abandon, et les dernières recommandations proposent de réserver la médiastinoscopie de confirmation, non plus en cas de négativité de l'EBUS, mais uniquement de non-contributivité de celle-ci (matériel ganglionnaire insuffisant à l'anatomopathologie). (81)

### 4.3. Impact sur le devenir oncologique

Concernant le survie globale (SG), un risque accru de mortalité semble être associé aux patients oN+, avec un HR à 2,84 en analyse univariée, mais ceci n'est pas confirmé en analyse multivariée, probablement due à la présence de facteurs confondants. La littérature semble indiquer que les patients présentant une maladie clinique N0 ou N1, qui ont subi une chirurgie initiale, et chez qui une maladie pathologique N2 a été découverte, ont un excellent taux de survie à cinq ans (49). Dans ce contexte, il est généralement recommandé de traiter un oN+ selon le « nouveau stade », sans adaptation particulière (38).
Concernant la survie sans progression, on assiste à un phénomène similaire, ce qui semble indiquer que le risque métastatique pourrait être compensé en post-opératoire, notamment par le traitement adjuvant.

Nous n'avons pas analysé l'impact sur la survie globale et sans progression du fait de la réalisation des différents traitements adjuvants, qui ont beaucoup évolué sur la période étudiée : par exemple l'utilisation de thérapie ciblée comme l'Osimertinib depuis l'essai ADAURA, paru en 2020, a bénéficié aux patients stade IB à IIIA porteurs d'anomalie moléculaire activatrice EFGR ; de même avec le développement des immunothérapies post-chirurgie, avec les essais PEARLS pour le Pembrolizumab ou IMPower 010 pour l'Atézolizumab, sont prometteurs en terme de survie, bien que non encore dotés d'une autorisation d'utilisation officielle (82-84).

Nous avons choisi de regrouper les atteintes oN2 et oN3 sous la définition de oN+, qui donne une idée fiable d'une atteinte « médiastinale » occulte, synonyme d'extension régionale où le patient n'est plus opérable d'emblée. Les patients oN3 constituent possiblement un sous-groupe de patients de moins bon pronostic, comme décrit dans l'étude d'Asamura (10). Le nombre d'individus oN3 était toutefois trop petit (N = 5) pour que nous puissions faire des analyses en sous-groupes.

N'entraient pas en revanche pas dans notre définition de oN+, les patients classés N0 sur la base de l'EBUS et qui étaient finalement classé N1 à l'issue de la chirurgie. En effet, cette situation ne correspondait pas à une atteinte médiastinale. Une augmentation du statut T, due à la sous-estimation ou de l'extension de la masse tumorale, peut aussi être observée. De manière plus générale, le problème de oN+ entre dans le cadre du upstaging TNM dont l'ampleur et l'impact pronostique sont importants : une étude américaine montrait par exemple que 17% des patients de stade I en en préopératoire avaient une maladie plus avancée à l'anatomopathologie finale (85).

L'intérêt de l'amélioration du staging préopératoire est renforcé par le développement des thérapeutiques néoadjuvantes. Par exemple l'immunothérapie néoadjuvante par Nivolumab, testée dans l'essai Chekmate 77T, a montré une amélioration de la survie sans évènement pour les patients de stade II à IIIB PD-L1≥1% sans anomalie moléculaire (HR : 0,58 (IC95% 0,42 – 0,81) (86).
### 4.4. Limitations de notre étude

Plusieurs limites sont à prendre en compte dans l'évaluation de nos résultats.

D'abord, le caractère rétrospectif du recueil de données, nous expose d'une part à un biais de sélection, avec une sur-représentation de certains groupes de patients due à l'absence de randomisation, et d'autre part à une biais d'information, dues aux données manquantes dans les dossiers.

Notre étude semblait manquer de puissance pour montrer des différences entre les sous-groupes oN- et oN+. Toutefois, il convient de noter que l'effectif de 117 sujets de notre étude monocentrique était relativement conséquent, en comparaison aux autres études sur le sujet. Si l'étude ASTER était par exemple réalisée sur environ 240 patients, et l'étude SCORE sur 229 patients, des effectifs d'une centaine individus étaient fréquemment rapportés (45,47,58,87). Il pourrait dès lors être intéressant d'étendre notre étude à d'autres centres pour en augmenter la puissance.

Concernant notre définition de oN+, elle reste imparfaite, car correspondant à une maladie très hétérogène, comme le suggère l'étude de Kim et al. (49). Nous n'avons pas distingué les atteintes oN2 unisite de multisite, car nous avons utilisé la 8ᵉ édition de la classification TNM qui est la référence actuellement. Dans la 9ᵉ édition à paraître, les N2a unisites, sont distingués des N2b, multisites, qui correspondent désormais respectivement aux stades IIB à IIIB, et IIIA à IIIB. Dans le cas d'une atteinte N2 unisite, les sujets peuvent être éligibles à une chirurgie d'exérèse d'emblée, alors qu'un N2 multisite devra nécessairement avoir un traitement d'induction (88).

Concernant le caractère central de la tumeur, il était établi selon les données disponibles des comptes-rendus d'imagerie ; cependant plusieurs définitions existent : la plus populaire est celle des radiothérapeutes, qui définissent les tumeurs centrales comme celles situées à proximité (moins de 2 cm) de l'arbre bronchique proximal, du cœur, des gros vaisseaux, de la trachée ou d'autres structures médiastinales (89) ; L'ACCP propose d'utiliser le 1/3 interne du thorax, alors que l'ESTS utilise les 2/3 internes (30,36) . Dans l'étude de Casal et al. pas moins de 8 définitions différentes sont testées, de valeur variable en termes d'association à l'envahissement ganglionnaire, avec un avantage pour l'utilisation du 1/3 interne en coupe
transversale (OR 5.96 (2.39–14.85) p <0.001) (61,90). Cette dernière définition est celle que nous avons utilisée dans notre étude, mais une uniformisation de la définition est nécessaire afin de permettre une bonne comparabilité des études.

A l'inverse des études prospectives sur le sujet, le design de l'étude ne nous permet pas de calculer les performances du test (sensibilité, spécificité, VPP, VPN), car nous avons considéré une population de sujets qui avaient tous bénéficiés d'une chirurgie (au minimum une médiastinoscopie de confirmation), et non pas une population de sujets éligibles à une chirurgie curatrice sur les bases des résultats de l'imagerie (TDM et PET).

Enfin, notre étude était basée sur les seules données recueillies au CHU d'Amiens-Picardie, et nous sommes donc exposés à un effet centre, limitant l'extrapolation de nos résultats.

**5. Conclusion**

L'EBUS, examen de première intention dans le staging ganglionnaire médiastinal préopératoire du CBNPC, reste associé à un taux de faux négatif non négligeable, malgré une tendance à un effet d'apprentissage au cours de la période étudiée. Bien que sur les bases de nos résultats, l'impact sur la survie de cette atteinte médiastinale occulte soit incertain, il semble recommandé de réaliser un staging systématique comprenant l'évaluation des aires 2R, 2L, 4R, 4L et 7, et d'autant plus en cas de tumeur de localisation centrale. Le bénéfice d'associer un staging par EUS(-B) semble limité. En cas de staging négatif (ou non contributif) par écho-endoscopie (EBUS +/- EUS-B), une médiastinoscopie de confirmation reste utile.

Proposer un meilleur staging échographique pourrait permettre de diminuer le nombre de faux négatif et ainsi de diminuer les indications de médiastinoscopie, tout en proposant une prise en charge thérapeutique plus conforme aux recommandations.
# 6. Références

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# 7. Annexes

## 7.1. Annexe n°1 : classification TNM 8ème édition

<table><tbody><tr><td rowspan="11">T-Tumeur</td><td>Tx</td><td>Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques.</td></tr><tr><td>T0</td><td>Absence de tumeur identifiable.</td></tr><tr><td>Tis</td><td>Carcinome in situ.</td></tr><tr><td>T1</td><td>Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence d'invasion plus proximale que les bronches lobaires à la bronchoscopie (c'est-à-dire pas dans les bronches souches).</td></tr><tr><td>T1a(mi)</td><td>Adénocarcinome minimalement-invasif</td></tr><tr><td>T1a</td><td>≤ 1cm</td></tr><tr><td>T1b</td><td>> 1 cm et ≤ 2 cm</td></tr><tr><td>T1c</td><td>> 2 cm et ≤ 3 cm</td></tr><tr><td>T2</td><td>Tumeur de plus de 3 cm, mais de moins de 5 cm<br>OU avec un quelconque des éléments suivants<br>-envahissement d'une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène,<br>-envahissement de la plèvre viscérale,<br>-existence d'une atélectasie ou pneumonie obstructive</td></tr><tr><td>T2a</td><td>> 3 cm mais ≤ 4 cm</td></tr><tr><td>T2b</td><td>> 4 cm mais ≤ 5 cm</td></tr><tr><td>T3</td><td>Tumeur de plus de 5 cm et de moins de 7 cm,<br>OU associée à un(des) nodule(s) tumoral(aux) distinct(s) dans le même lobe,<br>OU envahissant directement:<br>-la paroi thoracique (incluant les tumeurs du sommet),<br>-le nerf phrénique,<br>-la plèvre pariétale ou le péricarde pariétal.</td></tr><tr><td>T4</td><td>Tumeur de plus de 7 cm<br>OU associée à des nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon,<br>OU envahissant directement:<br>-le médiastin,<br>-le cœur ou les gros vaisseaux,<br>-la trachée, ou la carène<br>-le diaphragme,<br>-le nerf récurrent,<br>-l'œsophage,<br>-un(des) corps vertébral(ux).</td></tr><tr><td rowspan="5">N - Adénopathies</td><td>Nx</td><td>Envahissement locorégional inconnu.</td></tr><tr><td>N0</td><td>Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux.</td></tr><tr><td>N1</td><td>Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe.</td></tr><tr><td>N2</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires</td></tr><tr><td>N3</td><td>Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scaléniques, sus-claviculaires homo- ou controlatérales.</td></tr><tr><td rowspan="5">Métastases</td><td>M0</td><td>Pas de métastase à distance.</td></tr><tr><td>M1</td><td>Existence de métastases :</td></tr><tr><td>M1a</td><td>Nodule(s) tumoral(ux) séparés dans un lobe controlatéral, ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne</td></tr><tr><td>M1b</td><td>Une seule métastase extra-thoracique dans un seul organe</td></tr><tr><td>M1c</td><td>Plusieurs métastases extrathoraciques dans un seul ou plusieurs organes</td></tr></tbody></table>
## 7.2. Annexe n°2 : Index de comorbidité de Charlson (ICC)

# Index de Comorbidité de Charlson

Cochez les cases des pathologies que présente votre malade, puis cliquez sur "Calcul", n'oubliez pas d'indiquer l'âge en tout premier

AGE en années :

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☐ Infarctus du myocarde (antécédent, pas seulement un changement électrique)

☐ Insuffisance cardiaque congestive

☐ Pathologie vasculaire périphérique (incluant anévrysme aortique > 6 cm)

☐ Accident vasculaire cérébral avec ou sans séquelle ou accident ischémique transitoire

☐ Démence

☐ pathologie pulmonaire chronique

☐ Maladie de système

☐ Pathologie ulcéreuse peptique

☐ Pathologie hépatique modérée (sans hypertension portale, en incluant hépatite chronique)

☐ Diabètes avec ou sans complication (exclue le diabète traité par régime uniquement)

☐ Hémiplégie

☐ insuffisance rénale

☐ Diabète compliqué (rétinopathie, néphropathie, neuropathie,

☐ Tumeur sans métastases (exclue tumeurs diagnostiquées depuis plus de 5 ans)

☐ Leucémie (aigüe ou chronique)

☐ Lymphome

☐ Pathologie hépatique modérée ou sévère

☐ Tumeur solide métastatique

☐ SIDA (non pas sérologie positive uniquement)

Calcul

<figure><img src="image_17.png" /></figure>

Remise à zero

Cet index a été validé récemment en DP par Linda Fried, MD, MPH, Judith Bernardini, RN, and Beth Piraino, MD American Journal of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February), 2001: pp 337-342. Il a été validé uniquement pour les patients incidents (nouveaux patients) et non pas ceux en cours de traitement. Son utilisation et son interprétation ne peuvent être faits que par un néphrologue expérimenté.
Thèse de Médecine
Spécialité du DES : PNEUMOLOGIE

Date de soutenance de thèse prévue le :
04/10/2024

RESUME (FR) :

Introduction

Le staging ganglionnaire des CBNPC repose sur les recommandations ERS/ESTS datant de 2015, qui se heurtent à des difficultés d'application en pratique. L'étude OCTOPUS avait pour objectif principal de déterminer le taux d'adénopathies médiastinales (N2 ou N3) occultes (désignées oN+) après un staging ganglionnaire par EBUS. Nos objectifs secondaires étaient la recherche de facteurs prédictifs de la survenue d'oN+ et la détermination de l'impact de cet événement sur la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP).

Méthodes

Étude rétrospective, monocentrique, portant sur des patients ayant eu à la fois un EBUS et une chirurgie thoracique (médiastinoscopie de confirmation et/ou chirurgie d'exérèse) pour un CBNPC jugé opérable au CHU Amiens-Picardie entre août 2008 et novembre 2023.

Résultats

Au total, 117 sujets ont été inclus, dont 81,1% d'hommes. L'âge moyen était de 65,1±9,5 ans et le score OMS était à 0 pour 70,9% des patients. Le type histologique prédominant était l'adénocarcinome (52,1%), suivi du carcinome épidermoïde (37,6%). Une médiastinoscopie de confirmation a été réalisée chez 33 sujets (28%) et a permis d'identifier une adénopathie médiastinale occulte dans 6 cas. À l'issue de la prise en charge chirurgicale curatrice, 14 autres sujets ont été classés oN+, dont 3 pour lesquels la médiastinoscopie était négative. Les aires ganglionnaires concernées étaient, par ordre de fréquence : 4R (6,8%); 7 (6,8%); 4L (3,4%); 2R (1,7%); 2L (0,8%) et 6 (0,8%). Ainsi, le taux de faux négatifs de l'EBUS est estimé à 17% sur l'ensemble de la cohorte. Le taux de faux négatifs de la stratégie « médiastinoscopie de confirmation après un staging négatif par EBUS » était de 9,1% (3/33 sujets). Aucun facteur prédictif du statut oN+ n'a pu être identifié parmi les variables étudiées. L'aire 4L semblait toutefois moins souvent ponctionnée (20% vs. 41,2%; p=0,074) en cas de statut oN+. La médiane de la SG était estimée à 84,9 [57,2 – 112,0] mois et celle de la SSP à 40,7 [25,2 – 69,7] mois. En analyse univariée, le statut oN+ semblait associé significativement à une diminution de la SG (HR=2,84 [1,55 – 5,20]; p < 0,001) et de la SSP (HR=2,79 [1,64 – 4,75]; p < 0,001), mais ces résultats n'étaient pas confirmés en analyse multivariée.

Conclusion

L'EBUS, examen de première intention dans le staging ganglionnaire médias庭 pré-opératoire du CBNPC, reste associé à un taux de faux négatif non négligeable, qui n'est que partiellement corrigé par la réalisation d'une médiastinoscopie de confirmation. Bien que sur les bases de nos résultats, l'impact sur la survie de cette atteinte médias庭ale occulte soit incertain, il semble recommandé de réaliser un staging systématique comprenant l'évaluation des aires 2R, 2L, 4R, 4L et 7, quelles que soit les données de l'imagerie.

ABSTRACT (EN) :

Introduction:

The lymph node staging of non-small cell lung cancer (NSCLC) is based on the 2015 ERS/ESTS guidelines, which face challenges in practical application. The primary objective of the OCTOPUS study was to determine the rate of occult mediastinal lymph nodes (N2 or N3, referred to as oN+) after lymph node staging using EBUS. Our secondary objectives were to identify predictive factors for the occurrence of oN+ and to assess the impact of this event on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS).

Methods:

This is a retrospective, single-center study including patients who underwent both EBUS and thoracic surgery (confirmation mediastinoscopy and/or resection surgery) for operable NSCLC at Amiens-Picardie University Hospital between August 2008 and November 2023.

Results:

A total of 117 subjects were included, 81.1% of whom were male. The average age was 65.1±9.5 years, and the ECOG performance status was 0 in 70.9% of the patients. The predominant histological type was adenocarcinoma (52.1%), followed by squamous cell carcinoma (37.6%). A confirmation mediastinoscopy was performed in 33 subjects (28%), identifying occult mediastinal lymphadenopathy in 6 cases. Following curative surgical treatment, 14 additional subjects were classified as oN+, including 3 cases where mediastinoscopy had been negative. The most frequently affected lymph node stations were: 4R (6.8%); 7 (6.8%); 4L (3.4%); 2R (1.7%); 2L (0.8%); and 6 (0.8%). Thus, the false-negative rate of EBUS was estimated at 17% across the entire cohort. The false-negative rate for the strategy of "confirmation mediastinoscopy after negative EBUS staging" was 9.1% (3/33 subjects). No predictive factors for oN+ status were identified among the variables studied. However, station 4L appeared less frequently sampled (20% vs. 41.2%; p=0.074) in oN+ cases. The median OS was estimated at 84.9 [57.2–112.0] months and PFS at 40.7 [25.2–69.7] months. In univariate analysis, oN+ status was significantly associated with reduced OS (HR=2.84 [1.55–5.20]; p<0.001) and PFS (HR=2.79 [1.64–4.75]; p<0.001), though these results were not confirmed in multivariate analysis.

Conclusion:

EBUS, as the first-line examination for preoperative mediastinal lymph node staging in NSCLC, remains associated with a significant false-negative rate, which is only partially corrected by confirmation mediastinoscopy. Although based on our results, the impact of occult mediastinal involvement on survival remains uncertain, it seems advisable to perform systematic staging including the evaluation of stations 2R, 2L, 4R, 4L, and 7, regardless of imaging findings.