# Un champignon aux propriétés bien cachées : le Clitocybe inversé (Paralepista flaccida)

Fabrice Lejeune, Antonia Gasch Illescas, Pierre-Arthur Moreau

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Fabrice Lejeune, Antonia Gasch Illescas, Pierre-Arthur Moreau. Un champignon aux propriétés bien cachées: le Clitocybe inversé (Paralepista flaccida). Ethnopharmacologia, 2024, Dossier spécial "Les champignons médicinaux", 70, pp.61-66. mnhn-05007430

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Submitted on 26 Mar 2025

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# Un champignon aux propriétés bien cachées : le Clitocybe inversé (*Paralepista flaccida*)

Lejeune F.¹,², Gasch Illescas A.³, Moreau P.-A.⁴

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1. Université de Lille, CNRS, Inserm, UMR9020-U1277 - CANTHER - Cancer Heterogeneity Plasticity and Resistance to Therapies, 59000 Lille, France

2. Unité tumorigènese et résistance aux traitements, Institut Pasteur de Lille, 59000 Lille, France

3. Service Santé Étudiants, Université d'Artois, 62030 Arras, France

4. Université de Lille, ULR 4515 - LGCgE - Laboratoire de Génie Civil et géo-Environnement, 59000 Lille, France

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## RÉSUMÉ

Les mutations non-sens conduisent à l'absence d'expression du gène mutant et sont responsables d'environ 10% des cas de maladies génétiques. Très peu de molécules connues sont capables d'induire la réexpression d'un gène porteur d'une mutation non-sens par ce qu'on appelle la translecture. C'est en criblant des extraits de plantes, de champignons et de micro-organismes marins que nous avons sélectionné l'extrait du Paralepista flaccida comme ayant une très forte activité de translecture. Ce champignon plutôt commun en Franche-semble se distinguer de champignons pourtant très proches mais qui ne possèdent pas cette activité de translecture. Nous avons identifié le principe actif responsable de l'activité de translecture. Il s'agit de la 2,6-diaminopurine (DAP), qui n'avait jamais été rapportée pour corriger les mutations non-sens. Cette molécule représente un espoir thérapeutique pour tous les patients atteints d'une maladie génétique causée par une mutation non-sens et qui sont sans traitement aujourd'hui. Ce genre d'étude montre l'intérêt d'aller rechercher dans la nature de futurs médicaments : cette démarche nous a fait tester 20 000 extraits pour faire émerger cette espèce, quand d'autres groupes de recherches ont dû tester plus de 800 000 molécules pour n'obtenir qu'une molécule à faible activité.

Mots-clés : Paralepista flaccida, Lepista inversa, traitement des maladies génétiques

## A MUSHROOM WITH WELL-HIDDEN PROPERTIES: THE TAWNY FUNNEL CAP (PARALEPISTA FLACCIDA)

Nonsense mutations lead to the absence of expression of the mutant gene and are responsible for approximately 10% of cases of genetic diseases. Very few recorded molecules are capable of inducing the re-expression of a gene carrying a nonsense mutation by what is called readthrough. It is by screening extracts from plants, mushrooms and marine microorganisms that we selected the extract of *Paralepista flaccida* as having very strong readthrough activity. This rather common mushroom in France seems to be distinguished from mushrooms that are closely related but which do not have this readthrough activity. We then

identified the active principle responsible for the readthrough activity. This is 2,6-diaminopurine (DAP) which had never been reported to correct nonsense mutations. This molecule represents a therapeutic hope for all patients suffering from a genetic disease caused by a nonsense mutation and who are without treatment today. This type of study illustrates the interest in searching in nature for future drugs: only 20,000 extracts were tested to reveal this species, when other research groups had to test more than 800,000 molecules to select a single molecule with low activity

Keywords: Paralepista flaccida, Lepista inversa, treatment of genetic diseases
## INTRODUCTION

Les maladies génétiques sont des troubles causés par des altérations des gènes ou des chromosomes. Ces altérations peuvent être héritées des parents ou survenir spontanément au cours du développement de l'individu. Elles peuvent affecter différents systèmes du corps et présenter une grande variété de symptômes. Parmi les maladies génétiques, certaines sont dites rares comme la mucoviscidose, la myopathie de Duchenne, l'hémophilie, le syndrome de Rett, etc.... Il en existe plus de 7 000 à ce jour et la plupart n'ont pas de traitement et se développent dès l'enfance. Ces maladies sont le plus souvent dites monogéniques car le dysfonctionnement d'un seul gène est suffisant pour entraîner la maladie. D'autres maladies génétiques sont plus fréquentes comme certains désordres neurologiques (Alzheimer, Parkinson par exemple) ou métaboliques (le diabète) et bien sûr, certaines formes de cancer. Les maladies génétiques fréquentes sont le plus souvent dites polygéniques car elles nécessitent que plusieurs gènes ne fonctionnent pas correctement (Benhabiles et al., 2016).

L'événement qui va impacter l'expression d'un gène est appelé mutation et peut se présenter sous différentes formes comme des insertions ou des délétions du matériel génétique mais aussi des changements ponctuels d'une base en une autre, à un endroit donné. Certaines de ces mutations ponctuelles transforment un codon en un arrêt prématuré de la traduction, c'est ce qu'on appelle une mutation non-sens. En théorie, les mutations non-sens conduisent à la synthèse d'une protéine plus courte et donc non fonctionnelle dans la plupart des cas. En fait, le plus souvent il n'y a pas d'expression du gène porteur de la mutation du fait de l'activation de mécanismes de contrôle qualité. Les mutations non-sens sont à l'origine d'environ 10% des cas de maladies génétiques et il n'existe actuellement aucun traitement prenant en

charge les mutations non-sens (Mort et al., 2008). Cependant, plusieurs approches sont en développement dans les laboratoires de recherche afin d'induire la réexpression du gène porteur de la mutation non-sens. L'une d'entre elles est appelée translucture et consiste à faire ignorer le signal d'arrêt prématuré de la traduction afin que la synthèse de la protéine puisse s'effectuer jusqu'à la fin du gène (Palma & Lejeune, 2021).

Certaines molécules ont la capacité d'induire la translucture mais ce type de molécules est extrêmement rare. Pour en identifier une, il faut en tester des dizaines voire des centaines de milliers grâce à ce qu'on appelle un criblage, qui permet de tester des molécules pour une activité donnée, dans notre cas la translucture (Figure 1).

Une fois la molécule sélectionnée par le criblage, elle va subir un ensemble d'autres tests afin de mieux la caractériser, comprendre comment elle fonctionne et évaluer son potentiel thérapeutique. C'est en effectuant un criblage d'environ 20 000 extraits de plantes, champignons et micro-organismes marins issus de la chimiothèque nationale que nous avons sélectionné un seul extrait possédant la capacité à induire la translucture. Cet extrait est issu du champignon *Paralepista flaccida* (Sow.) Vizzini & Ercole.

## LE CLITOCYBE INVERSÉ, UNE ESPÈCE PARMI D'AUTRES

Le Clitocybe inversé est une espèce de champignon assez banale, qui attire peu l'attention. Il n'a même pas de nom vernaculaire qui traduirait une tradition mycophagique même locale. Il n'a ni le rouge flamboyant de l'Amanite tue-mouches, ni le vert inquiétant de l'Amanite phalloïde, ni la forme arrondie et rassurante du Cèpe de Bordeaux ou le jaune lumineux des Girolles. S'il attire l'attention dans les forêts et les parcs d'Europe tempérée, c'est parce qu'il y

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Figure 1. Principe du criblage. Des molécules contenues dans une plaque multi-puits sont transférées dans une nouvelle plaque multi-puits contenant des cellules qui n'expriment l'enzyme firefly luciférase (qui produit de la lumière) que si le mécanisme de translucture est activé, comme cela est le cas dans certains puits de la plaque de droite après 24 heures d'incubation dont notamment les puits contenant les contrôles positifs
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>*Paralepista flaccida*, sporophores *in situ* : à gauche, spécimens très colorés, sur litière de pins ; à droite, spécimens pâles, sur litière de feuilles</figcaption></figure>

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© Pierre-Arthur Moreau (les deux photos)

pousse en troupes denses de dizaines d'exemplaires, en lignes ou en cercles, dans la litière épaisse de feuilles ou d'aiguilles, aussi bien sous feuillus que sous conifères, en général vers la fin de l'automne quand les premiers frôids surviennent.

Donné comme comestible dans tous les ouvrages grand public, jamais accusé d'intoxications jusqu'à présent, il est pourtant absent de la liste des espèces commercialisables de la plupart des pays européens (Peintner et al., 2013).

Il attira toutefois un peu de lumière sur lui à cause de l'imprudence commise par des récolteurs qui, croyant le reconnaître comme espèce comestible, l'avaient en réalité confondu avec une espèce alors méconnue et gravement toxique : le Clitocybe à bonne odeur (*Paralepistopsis amoenolens* (Malençon) Vizzini (Moreau et al., 2001 ; Saviuc et al., 2002 ; Vizzini & Ercole, 2012). La mise en garde qui avait alors été largement diffusée avait sans doute contribué à éloigner davantage encore le Clitocybe inversé de ses consommateurs potentiels.

Le Clitocybe inversé, sur le plan mycologique, se reconnaît assez facilement à sa couleur orangée uniforme, tendant tantôt vers le jaune tantôt vers le rouge brique, d'autant plus sombre que les spécimens sont défraîchis ; le chapeau déprimé et les lames décurrentes et blanches rappellent la silhouette des Lactaires ou des Girolles, mais il se distingue aisément des premiers par sa chair fibreuse résistante (et ni cassante ni lactescente) et des secondes par les lames très serrées mêlées de nombreuses lamellules (et non des plis ramifiés). Il est relativement facile de cultiver son mycélium en laboratoire, en isolant un fragment de chair du chapeau sur un milieu nutritif simple (milieu de Sabouraud, par exemple, éventuellement enrichi d'antibiotiques pour éviter les contaminations bactériennes).

Comme beaucoup d'espèces, le Clitocybe inversé a changé de dénominations latines au gré des reclassements dans la famille des « Clitocybes » (regroupant les champignons à spores blanches

et lames décurrentes, dans les classifications du XXème siècle). La systématique actuelle fondée sur des marqueurs génétiques (Vizzini & Ercole, 2012) l'isole dans une lignée originale au sein des Tricholomataceae où il est désormais classé dans le genre *Paralepista*, créé pour quelques espèces à spores verruqueuses dissidentes des « vrais clitocybes » à spores lisses. Il y coexiste avec une espèce voisine, *Paralepista gilva* (Fr.) Vizzini, et quelques autres plus rares et mal connues. Après avoir longtemps tenté de distinguer deux espèces, l'une croissant dans les feuilles (*P. flaccida*) et l'autre dans les aiguilles de conifères (*P. inversa*), la biologie moléculaire semble n'y voir qu'une même espèce polyphage et polymorphe, dont le nom légitime en usage est donc désormais *Paralepista flaccida*, synonyme prioritaire de *Lepista inversa*, bien plus connu. Ainsi vit la taxinomie !

Toujours est-il que cette espèce banale ne laissait aucunement deviner qu'elle produisait des molécules qui intéresseraient un jour l'être humain. Mais, en réalité et contrairement à tant d'idées reçues et de superstitions, l'immense majorité des molécules produites, que ce soit par les champignons, les plantes ou les animaux, ne se laissent deviner par des signes extérieurs de nocivité ou d'intérêt... Alors comment fait-on pour découvrir leurs propriétés cachées ? Soit on expérimente au hasard (et aux risques et périls du cobaye), soit on fouille par des enquêtes ethnomycologiques les traditions et pratiques ancestrales (souvent décevantes concernant les champignons), soit on « crible » des milliers d'échantillons à la recherche d'éventuelles molécules intéressantes grâce aux techniques de plus en plus performantes.

## COMMENT PASSE-T-ON D'UN CHAMPIGNON À UN POTENTIEL FUTUR MÉDICAMENT ?

### La spécificité du *Paralepista flaccida* à corriger les mutations non-sens

Au cours du criblage, l'extrait du *Paralepista flaccida* s'est montré particulièrement efficace dans la correction des mutations non-
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 2. Résultat du criblage de la plaque contenant l'extrait de *P. flaccida* (activité de l'extrait en H07 à comparer au contrôle positif G418 dans les puits B01, C01 et D01)</figcaption></figure>

sens UGA et UAA car l'activité observée est bien supérieure à celle obtenue par le contrôle positif qui est la molécule G418, un aminoglycoside connu pour être une des molécules de translecture les plus efficaces (Figure 2) (Benhabiles et al., 2017).

Ce résultat suggère que l'extrait du champignon *Paralepista flaccida* possède une activité de correction sélective des mutations non-sens puisque seulement 2 types de mutations non-sens sur les trois sont corrigées. De manière très intéressante, cette activité semble restreinte au *Paralepista flaccida* car aucune activité de correction des mutations non-sens n'a été observée avec d'autres

champignons de la même famille. Ainsi, d'autres Clitocybes poussant au voisinage de notre espèce dans la forêt domaniale de Saint-Amand (Nord) et proches cousins dans l'évolution (tels que *Clitocybe metachroa*, *C. subspadicea*, *Infundibulicybe gibba* ou le célèbre Pied-bleu, *Lepista nuda*, que nous avons testés en même temps que *P. flaccida*) n'ont pas montré d'activité de translecture. Cette activité était en revanche présente sur toutes les souches testées de *P. flaccida*, mais d'activité variable, qui nous a semblée associée à la nature du substrat (feuilles mortes ou aiguilles de conifères). Il nous reste à tester d'autres espèces encore plus proches de *P. flaccida*, à savoir les autres espèces de *Paralepista*, montagnardes ou méditerranéennes, pour lesquelles il n'existe pas encore de souches disponibles. Les mycologues et leur connaissance du « terrain » ont encore un rôle à jouer !

## Identification de la DAP dans l'extrait de *Paralepista flaccida*

Les extraits, que ce soit de plantes ou de champignons, sont très rarement utilisés tels quels pour des développements thérapeutiques, pour plusieurs raisons. Tout d'abord, un extrait tel que celui du *Paralepista flaccida* peut contenir plusieurs centaines voire milliers de molécules différentes, dont beaucoup sont sans doute encore inconnues, et dont certaines pourraient conduire à des effets non souhaités ; par exemple une toxicité à long terme, incompatible avec un traitement chronique. Or, un traitement pharmacologique contre une maladie génétique est attendu pour être pris durant toute la vie du patient. Ensuite, lors du développement thérapeutique, il faudrait pouvoir tester isolément chacun des constituants de l'extrait pour vérifier son innocuité. Les coûts engendrés devraient être répercutés sur le prix du médicament, qui deviendrait exorbitant. Enfin, les concentrations du ou des composés actifs dans l'extrait sont très souvent très

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>*Clitocybe metachroa* (Clitocybe à centre brun) et *Infundibulicybe gibba* (Clitocybe en entonnoir) deux « cousins » de *Paralepista flaccida* sans activité de correction de mutations</figcaption></figure>

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inférieures aux concentrations conduisant à un bénéfice thérapeutique. Même si les plantes dites médicinales sont classées parmi les médicaments (la liste des plantes médicinales autorisées en France est fixée par la Pharmacopée européenne EDQM, 2023) ou la Pharmacopée française (ANSM, 2023), il s'agit de plantes ou de parties de plantes à utilisation « traditionnelle » dont les composés actifs et les effets indésirables sont parfaitement connus, telles que la passiflore, la valériane ou l'échinacée. *Paralepista flaccida*, dépourvu d'usage traditionnel, ne sera donc vraisemblablement pas classé comme médicament, et de toute façon, il est tout à fait irréaliste d'imaginer exposer quotidiennement une personne atteinte d'une maladie génétique à de fortes quantités d'un extrait de champignon.

L'étape suivante a donc consisté à identifier le ou les composés actifs dans l'extrait de *Paralepista flaccida*. Pour cela, en collaboration avec une équipe du Muséum national d'histoire naturelle (Pr. Sylvie Rebuffat, Christine Bailly et Séverine Amand), des fractions contenant à plus de 95% un seul constituant de l'extrait de *Paralepista flaccida* de départ ont été testées pour détecter une activité de correction des mutations non-sens. De cette analyse, deux molécules ont été identifiées comme ayant une activité de correction des mutations non-sens : la clitocine qui était déjà connue pour avoir cette activité mais qui malheureusement présente une toxicité cellulaire et la 2,6-diaminopurine (DAP) qui n'avait jamais été identifiée comme correcteur de mutations non-sens (Trzaska *et al.*, 2020).

De manière intéressante, la DAP corrige exclusivement les mutations non-sens UGA. Ceci est lié à son mode d'action qui va interférer avec l'activité d'une enzyme qui modifie certains ARN de transfert (ARNt) et en particulier celui qui porte l'acide aminé tryptophane. En effet, sous l'action de la DAP, l'ARNt porteur du tryptophane devient capable de décoder dans certaines conditions le codon stop prématuré UGA uniquement. Cela signifie que sous l'action de la DAP, un tryptophane est introduit dans la chaîne peptidique au moment de traduire la position de la mutation non-sens (Trzaska *et al.*, 2020). Il s'agit d'une donnée très importante puisque cela veut dire que l'acide aminé retrouvé après action de la DAP n'est pas obligatoirement l'acide aminé original trouvé dans la protéine sauvage. On ne peut donc exclure la possibilité que la présence d'un tryptophane à la position de la mutation non-sens dans la chaîne peptidique interfère avec la fonction de la protéine.

## Principaux résultats montrant l'intérêt thérapeutique de la DAP

L'étape suivante a consisté à évaluer la capacité de la DAP à restaurer la fonction de la protéine issue d'un gène porteur d'une mutation non-sens. Nous nous sommes principalement intéressés au contexte physiopathologique de la mucoviscidose qui est la maladie rare la plus fréquente, touchant une naissance sur 2500. Dans environ 10% des cas de mucoviscidose, une mutation non-sens dans le gène CFTR est à l'origine de la pathologie.

Nous avons ainsi montré que la DAP conduit à la synthèse d'une protéine fonctionnelle à partir d'un gène porteur d'une mutation non-sens dans différents modèles d'étude. Le premier que nous

avons utilisé est la cellule de patients. Pour cela, des patients atteints de mucoviscidose liée à une mutation non-sens UGA ont accepté de nous transmettre leurs cellules obtenues à partir d'un frottis nasal. En incubant ces cellules avec de la DAP, nous avons montré que nous restaurions la fonction de la protéine CFTR (Leroy *et al.*, 2023).

Cette démonstration s'est poursuivie en testant la DAP sur des organoïdes, cellules qui s'assemblent pour former une structure mimant les propriétés d'un organe. Les organoïdes que nous avons utilisés sont dérivés de cellules de patients atteints de mucoviscidose et porteurs d'une mutation non-sens UGA dans le gène CFTR. Là encore, la DAP a permis de restaurer la fonction CFTR (Leroy *et al.*, 2023). Ce travail s'est fait en collaboration avec l'équipe du professeur Beekman aux Pays-Bas, spécialiste du modèle organoïdes dans la mucoviscidose.

Enfin, nous avons montré que la DAP pouvait être donnée oralement à une souris malade de la mucoviscidose due à une mutation non-sens dans le gène CFTR. Après trois jours de traitement, de la protéine CFTR a été retrouvée dans les poumons et les intestins et nous avons montré que cette protéine CFTR est fonctionnelle. Il faut par ailleurs savoir que l'absence de la protéine CFTR chez la souris conduit à une très forte léthalité. L'exposition des sourceaux très tôt au cours du développement permet d'effacer cette léthalité démontrant que la DAP est capable de corriger une mutation non-sens dans un organisme complexe comme celui de la souris (Leroy *et al.*, 2023).

## Perspective de développement thérapeutique

La démonstration que la DAP peut corriger une mutation non-sens UGA chez la souris n'est pas une preuve absolue de l'efficacité de cette molécule à traiter des patients. Pour le démontrer, il faut tester la DAP dans des essais cliniques. Cependant, avant de pouvoir la tester chez l'Homme, plusieurs étapes supplémentaires sont indispensables à réaliser. En particulier, il faut empaqueter la molécule pour qu'elle puisse être assimilée par l'organisme, c'est ce qu'on appelle la formulation et il faut évaluer la toxicité de la DAP par des mesures réglementaires très précises. C'est seulement une fois que la DAP aura passé ces étapes avec succès qu'elle pourra être produite de manière industrielle dans des conditions répondant à des critères sanitaires stricts avant de pouvoir rentrer dans les différentes phases d'essais cliniques. C'est actuellement l'objectif de la start-up Genvade Therapeutics.

## CONCLUSION

Dix ans d'étude environ ont été nécessaires au laboratoire pour identifier, à partir d'un champignon, une molécule ayant les propriétés de corriger des mutations non-sens dans un contexte pathologique. Une donnée intéressante à savoir est que d'autres groupes dans le monde recherchent le même type de molécules et en testent des milliers pour trouver ce type d'activité. C'est ainsi que des équipes ont identifié plusieurs autres molécules après avoir testé plus de 800 000 composés (Sharma *et al.*, 2021; Welch *et al.*, 2007) mais aucune d'entre elles n'est aussi efficace que la
DAP. Par ailleurs, cette dernière a été révélée après avoir passé au crible seulement 20 000 extraits de plantes, champignons et microorganismes (Benhabiles et al., 2017). Cette étude est aussi une belle démonstration de l'intérêt de tester dans un premier temps des extraits dans lesquels on retrouve plusieurs centaines voire milliers de molécules en une seule fois.

Était-il prévisible que *Paralepista flaccida* soit une espèce si intéressante ? A la vérité, non ; la comestibilité de cette espèce (ou plutôt son absence de toxicité supposée) n'avait jamais permis de présager des propriétés pharmacologiques aussi spécifiques. D'ailleurs, faudra-t-il recommander la consommation de ce champignon aux personnes atteintes des dramatiques pathologies pour lesquelles il représente aujourd'hui un espoir ? Certainement pas ! Il est bien entendu inimaginable de cuisiner un médicament ; mais au-delà de cette caricature, la présence de ces composés dans le champignon ne dit rien sur leurs concentrations, ni sur leur efficacité ou leur éventuelle transformation en cas d'ingestion. Au départ du processus, il constitue certes une source de molécules, mais il est devenu surtout source d'inspiration pour la science pharmacologique, qui conduira les chercheurs à suivre la direction donnée pour comprendre l'action des molécules elles-mêmes, et peut-être, nous l'espérons, déboucher sur un traitement dont la posologie sera parfaitement maîtrisée.

## RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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