Les acides gras oméga-3 influencent plusieurs aspects importants de la physiologie cardiovasculaire.

Les oméga-3 à longue chaîne (EPA et DHA) ont un effet hypotriglycéridémiant modéré.

EPA et DHA modulent la fréquence cardiaque.

L’EPA a un effet anti-inflammatoire au niveau artériel qui contribue à la stabilité d’éventuelles plaques athéromateuses.

Un essai clinique randomisé a montré une réduction significative des événements cardiovasculaires avec l’EPA 4g/j, chez des sujets à très haut risque cardiovasculaire, essentiellement en prévention secondaire, traités par statine, avec hypertriglycéridémie modérée.

Omega-3 fatty acids influence several important elements of cardiovascular physiology.

Long chain Omega-3 (EPA and DHA) have a moderate hypotriglyceridemic effect.

Long chain Omega-3 (EPA and DHA) modulate the heart rate.

EPA has an anti-inflammatory effect in arteries, which may contribute to atherosclerotic plaque stability.

A randomised clinical trial has reported a significant reduction in major cardiovascular events with EPA 4g/d in very high-risk subjects, mainly in secondary prevention, treated with statins and with a moderate hypertriglyceridemia.

# Que sont les oméga-3 ?

La famille des acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-3 constitue avec les AGPI oméga-6 l’une des deux grandes familles d’AGPI (figure 1
                     ) [1]. Ces deux familles comportent chacune un acide gras essentiel (non synthétisé par l’organisme, donc nécessairement apporté par l’alimentation), respectivement l’acide alpha linoléique (ALA) pour les oméga-3, et l’acide linoléique (AL) pour la famille oméga-6. À partir de ces deux acides gras essentiels peuvent être synthétisés les autres acides gras de la famille grâce à l’action des désaturases et des élongases. Les composés de ces deux familles sont en compétition pour ces enzymes. Au sein de la famille des oméga-3, il faut souligner qu’une faible fraction (1 à 5 %) d’ALA est convertie en AGPI oméga-3 à longue chaîne (AGPI–LC), notamment l’EPA (C20:5 n-3), et beaucoup moins pour le DHA (C22:6 n-3). Aussi ce dernier est-il considéré par certains comme « quasi essentiel ».

Les apports nutritionnels conseillés (ANC, encadré 1
                     ) en ALA sont de 1 % de l’apport énergétique total soit 2 à 2,5g/j. Il est apporté par des végétaux terrestres (noix, huile de colza, de soja, de lin, etc.). Il est également recommandé de maintenir un rapport ALA/AL<5 afin de maintenir un équilibre optimal entre les familles oméga-3 et oméga-6. Concernant les apports en AGPI – LC oméga-3, les apports conseillés en EPA et DHA sont de 250mg×2 par jour. Ces oméga-3 à longue chaîne ont pour source principale les poissons gras (saumon, thon, maquereau, hareng, sardine) et les produits de la mer. Par l’alimentation, on peut apporter jusqu’à 1g/j d’oméga-3 à longue chaîne. Pour des apports supérieurs, il faut recourir à une supplémentation de type pharmacologique.

Les composés à longue chaîne de ces deux familles sont à l’origine de nombreux médiateurs de grande importance pour la physiologie et la physiopathologie cardiovasculaire.

# Effet des oméga-3 sur la physiologie cardiovasculaire [3]

Effet sur les lipides et les lipoprotéines :
                        
                           •
                           l’ALA n’a pas d’effet hypolipémiant significatif [4] ;
                        
                        
                           •
                           EPA et DHA ont tous deux un effet hypotriglycéridémiant (−20 à 30 %) à forte posologie (2–4g/j) [5] ;
                        
                        
                           •
                           l’effet sur le LDL-cholestérol est neutre, avec dans certaines études parfois une légère augmentation ou une légère diminution ;
                        
                        
                           •
                           l’effet sur le cholestérol-non HDL est le plus souvent une réduction modeste −5 à 10 %. La baisse du cholestérol non HDL était plus importante avec l’EPA pur dans l’étude REDUCE-IT [6] (cf. ci-dessous) qu’avec l’association EPA+DHA (étude STRENGHT [7]) : −13 % vs −5 %.

EPA et DHA baissent la fréquence cardiaque de repos et d’effort et ont démontré des effets de prévention des arythmies ventriculaires en particulier dans des modèles animaux. En revanche, les études cliniques récentes avec de fortes posologies ont montré une augmentation légère mais significative de l’incidence de fibrillation atriale.

Les oméga-3 ont un effet de baisse mineure des chiffres tensionnels.

L’EPA et le DHA ont des propriétés antiagrégantes plaquettaires modestes.

L’effet anti-inflammatoire au niveau artériel a été mieux documenté au cours des dernières années pour les oméga-3 à LC, EPA et DHA. L’ALA d’origine végétale semble aussi exercer un effet anti-inflammatoire potentiel, mais les études ont été beaucoup moins nombreuses.

Les oméga-3-LC sont à l’origine d’importants médiateurs de la physiologie cardiovasculaire en particulier des prostaglandines et des leucotriènes. Les médiateurs issus des oméga-3 réduisent l’effet pro-agrégant plaquettaire des dérivés de l’acide arachidonique, de la famille « rivale » constituée par les oméga-6.

Les oméga-3-LC sont également des précurseurs de médiateurs lipidiques qui participent activement à la résolution de l’inflammation : les résolvines [8]. Au sein de la plaque d’athérosclérose, la « stabilité » est assurée par un équilibre entre les facteurs pro-inflammatoires que représentent notamment les lipoprotéines athérogènes, et les résolvines anti-inflammatoires générées à partir des oméga-3. Cette stabilité peut être compromise en présence d’un excès de lipoprotéines et de médiateurs pro-inflammatoires, ou au contraire lorsqu’il existe un déficit des défenses anti-inflammatoires représentées par les résolvines, notamment si l’apport en oméga-3 est insuffisant. La réduction d’inflammation et d’oxydation lipidique dans la paroi artérielle est associée à une préservation des fonctions de l’endothélium, notamment de vasorelaxation.

# Des différences entre EPA et DHA ?

Vis-à-vis des paramètres lipidiques, l’effet hypotriglycéridémiant est similaire : environ −20 % avec des fortes posologies d’EPA et DHA, 4g/j. La baisse du cholestérol-non HDL (qui reste modeste) semble un peu plus marquée avec l’EPA que le DHA.

Les marqueurs d’inflammation comme la CRP US, la LP-PLA2 et les LDL oxydées sont diminués après 12 semaines de fortes posologies d’EPA, 4g/j.

L’oxydation des LDL est réduite de façon dose-dépendante en présence d’EPA [5] et cet effet n’est pas retrouvé en présence d’autres agents hypotriglycéridémiants comme les fibrates. Par contre, cet effet de protection d’EPA vis-à-vis de la peroxydation lipidique se potentialise avec celui des statines, ce qui contribue à diminuer la dysfonction endothéliale associée à l’athérosclérose.

Les oméga-3 s’intègrent dans la bicouche membranaire phospholipidique mais de façon différente en raison de leurs propriétés physicochimiques [8] :
                        
                           •
                           l’EPA s’incorpore de façon régulièrement ordonnancée dans la membrane grâce à ses propriétés physicochimiques ce qui lui permet de concourir à bloquer les radicaux libres et leur progression intramembranaire exerçant ainsi un effet antioxydant ;
                        
                        
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                           le DHA subit des modifications de conformation dans la membrane qui favorisent la fluidité en particulier au niveau des neurones. Par contre, ces propriétés vont favoriser la constitution de domaines membranaires riches en cholestérol, davantage susceptibles de subir l’oxydation.

Des modèles cellulaires ont montré que cet effet de protection membranaire vis-à-vis de la constitution de domaines riches en cholestérol était spécifique de l’EPA et de façon dose-dépendante.

Ces propriétés différentes entre EPA et DHA peuvent expliquer les résultats divergents d’études cliniques.

# Relation avec les études cliniques de réduction des événements cardiovasculaires

Avec l’acide α-linoléique (ALA), peu d’études ont été réalisées et les résultats sont plus complexes à analyser, car l’ALA est consommé conjointement à d’autres nutriments (viandes…), notamment d’autres acides gras, ce qui rend l’interprétation de ces études plus délicate. L’étude lyonnaise [9] était une étude randomisée qui comparait l’effet d’une alimentation méditerranéenne vs groupe contrôle après un premier infarctus du myocarde. L’alimentation méditerranéenne incluait la fourniture d’une margarine à base d’huile de colza riche en ALA (4,8 % vs 0,6 %). Les événements cardiovasculaires ont été réduits de plus de 60 % dans le groupe intervention. Il est toutefois difficile d’imputer ce bénéfice à l’ALA, car le groupe intervention consommait également davantage de fruits, de légumes, de poissons et de céréales.

L’essai Alpha–Omega [10] comparait 4 groupes, également en post-infarctus, ALA (2g/j), une combinaison EPA+DHA (400mg/j), la combinaison des deux interventions, et un groupe avec une margarine placebo. La réduction de risque cardiovasculaire dans les deux groupes recevant de l’ALA était non significative. Cependant, dans le petit groupe des patients ne recevant pas de statine, il était noté une réduction des événements (−54 %), à la limite de significativité, lorsque les effets des groupes EPA+DHA et ALA étaient combinés. Il n’y avait pas d’impact de la supplémentation dans le groupe traité par statine.

L’étude REDUCE-IT [6] a évalué l’effet de la supplémentation en EPA 4g/j par rapport à un placebo (huile minérale) chez des sujets à très haut risque cardiovasculaire (dont 70 % avec une maladie cardiovasculaire avérée), traités par statine, ayant une hypertriglycéridémie modérée (1,5 à 5g/L) et un LDLc<1g/L. La supplémentation en EPA a entraîné une réduction de 25 % des événements cardiovasculaires majeurs (figure 2
                     ). Des résultats similaires avaient été observés dans l’étude japonaise JELIS (étude randomisée mais non contrôlée) avec également de l’EPA pur 1,8g/j (mais du fait de l’alimentation japonaise, les concentrations plasmatiques d’EPA étaient similaires à celles obtenues dans REDUCE-IT).

Au contraire, l’étude STRENGHT [7] qui proposait également une forte posologie d’oméga-3, 4g/j, mais sous forme d’une association EPA+DHA (donc en pratique près de 50 % d’EPA en moins), n’a montré aucun bénéfice cardiovasculaire chez des patients dont le profil était similaire à celui des patients de l’étude REDUCE-IT.

Or, les études EPA pur (REDUCE-IT et JELIS) résultaient en une concentration plasmatique d’EPA qui était environ le double de celle observée dans l’étude STRENGHT.

Une autre étude OMEMI [11] a randomisé 2 groupes de patients post-infarctus âgés de plus de 70 ans entre oméga-3 (1,8g EPA+DHA) et un placebo. Il n’y a pas eu de réduction des événements cardiovasculaires.

Notons cependant qu’une méta-analyse [12] de 13 essais randomisés utilisant différentes posologies et sources d’oméga-3 retrouvait (hors étude REDUCE-IT) une baisse significative bien que modeste du risque d’infarctus (−8 %) ou de décès coronaire (−8 %). Bien sûr l’inclusion dans cette méta-analyse de l’étude REDUCE-IT renforçait très fortement l’effet favorable des oméga-3.

Des études avec EPA forte dose 4g/j, en association avec une statine, ont également montré une évolution favorable (régression) des plaques d’athérosclérose au niveau coronaire avec une diminution des plaques non calcifiées riches en lipides (donc à plus haut risque évolutif), ce qui n’a pas été le cas dans des études associant EPA et DHA.

# Quelles recommandations pour les oméga-3 ?

En prévention primaire, la consommation de poisson est encouragée, 2 portions de poissons par semaine, dont un poisson gras à raison de 2 repas hebdomadaires de poisson, dont un avec du poisson gras (à forte teneur en oméga 3 à longue chaîne) – saumon, sardine, maquereau, hareng, truite fumée [1].

L’apport nutritionnel conseillé pour l’ALA est de 1 % de l’apport énergétique total, en association à un ratio AL/ALA<5. L’apport en ALA est obtenu à partir de certaines huiles (colza, noix) ou des noix.

Les compléments alimentaires à base d’oméga-3 apportent le plus souvent des quantités trop faibles d’EPA et DHA (quand la composition est précisée ce qui n’est pas toujours le cas), souvent<500 à 1000mg/j, et il est peu probable qu’ils apportent un bénéfice en matière de protection cardiovasculaire. Il est certainement préférable de couvrir les besoins en ALA et oméga-3 à LC par l’alimentation. Soulignons que la consommation d’aliments riches en oméga-3 fait partie intégrante de modèles alimentaires protecteurs au plan cardiovasculaire : poissons et produits de la mer dans l’alimentation méditerranéenne, soja (riche en ALA) et poissons dans l’alimentation de type Okinawa.

Par contre, la prescription d’une forte posologie d’EPA pur (icosapent ethyl, 4g/j) peut être envisagée chez les sujets à très haut risque cardiovasculaire (prévention secondaire surtout) conservant une hypertriglycéridémie modérée (1,5 à 5g/L), en association avec une statine, sur la base des résultats de l’étude REDUCE-IT (recommandation ESC 2019 de classe IIa : [13]). Toutefois, cette formulation n’est pas disponible à l’heure actuelle en France fin 2023.

# Conclusion

Les acides gras oméga-3 ont un rôle modulateur favorable sur plusieurs aspects de la physiologie cardiovasculaire. La consommation régulière d’aliments riches en oméga-3 d’origine végétale (ALA) ou animale (poisson gras) est recommandée et des apports nutritionnels conseillés ont été précisés. La prescription d’EPA à forte posologie (non encore disponible en France) a récemment montré un bénéfice cardiovasculaire complémentaire important chez les sujets hypertriglycéridémiques à très haut risque, essentiellement en prévention secondaire.

# Sources de financement

aucune.

# Déclaration de liens d’intérêts

F. Paillard déclare des interventions ponctuelles pour Amarin, Amgen, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Sanofi.