# État des lieux de l'utilisation de la biantiagrégation plaquettaire après la pose de stent

Maxence Lefebvre

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Maxence Lefebvre. État des lieux de l'utilisation de la biantiagrégation plaquettaire après la pose de stent. Sciences pharmaceutiques. 2025. dumas-05484245

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UFR de Pharmacie

Année universitaire 2024-2025
N°

THÈSE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 19 Juin 2025

Par Maxence Lefebvre

ÉTAT DES LIEUX DE L'UTILISATION DE LA
BIANTIAGRÉGATION PLAQUETTAIRE
APRÈS LA POSE DE STENT

JURY

Président du Jury : Sophie LIABEUF, Maitre de conférence des universités – Praticien hospitalier

Directeur de thèse : Sophie MEMBRÉ, Pharmacien Praticien hospitalier

Membres du jury : Victor LEHOUELLEUR, Pharmacien d'officine
## REMERCIEMENTS :

Je tiens à remercier ma directrice de thèse Madame Membré, qui m'a énormément aidé durant la rédaction, que ce soit pour ses idées lors de la relecture ou la mise en page. Un grand merci pour vos conseils, votre bienveillance, vos encouragements et votre soutien.

A Madame Liabeuf, merci beaucoup d'accepter la présidence de mon jury et de l'attention que vous portez à mon travail.

A Victor, merci de me faire l'honneur d'accepter d'être membre de mon jury et d'être là pour moi lors de ce grand évènement.

A mes parents, merci d'être vous-mêmes. Merci pour tout ce que vous avez fait pour Bastien et moi. De vos sacrifices pour notre réussite et bonheur. On ne peut pas tout exprimer en trois lignes, mais vous êtes très importants à nos yeux. Je ne le dirai jamais assez mais merci d'être là pour moi.

A Bastien, même si je ne sais pas si tu mérites des remerciements, avec ton gros ventre à bière là. Non sans blague, merci de m'avoir aidé dans ces études et m'avoir fait découvrir ce métier, merci pour tout ce que tu as fais pour moi et d'être là même dans les mauvais moments. Ne change surtout pas, je t'adore tel que tu es.

A toute ma famille, mes grands-parents, mes cousins, mon oncle, ma tante et mon filleul, merci de m'avoir soutenu durant ces études. Je réalise la chance que j'ai de vous avoir encore tous à mes côtés. Je me sens privilégié. Et une attention un peu plus particulière à Papou. Je ne sais pas si tu pourras venir à ma soutenance mais sache qu'on est tous de tout cœur avec toi durant cette période difficile.

A Thomas et Meghann, vous êtes comme un grand frère et une grande sœur pour moi. Je vous aime, je suis heureux de faire partie de votre vie et que vous puissiez venir à ma thèse.

Au FC pharmaciens sous la terrasse, les « garçons du fond », à Quentin (alias Kévin), à Gaël (alias Mickael), à Nicolas (alias tête de canaillou), à Quentin (alias Doacteur Jean Motte), merci pour ces années d'études passées à vos côtés, nos fous rires, nos soirées mémorables (ou pas). Je sais qu'on restera encore en contact pendant longtemps et ça, j'apprécie énormément.

A Guillaume, on se connait depuis tellement longtemps, merci d'être toujours présent. Même si on ne se voit pas souvent je sais que je peux toujours compter sur toi.

A la team les couilles, Louis, Lola, Camille, Phoebé, heureux d'avoir fait votre connaissance en PACES et de vous avoir toujours à mes côtés. Je vous adore, restez comme vous êtes. A Jeanne, heureux d'avoir fait ta connaissance par la suite grâce à cette team, je suis enchanté que tu sois là aussi. Par contre Phoebé si tu pouvais ne pas venir à la thèse ce serait cool !

Aux bi de Doullens, Valentin, Marius et JB, merci pour les soirées sur St-Leu, à Lucheux ou même chez le Gaulois. J'adore passer du temps avec vous, vous êtes une belle rencontre. Restez comme vous êtes !
A Eva, tu es une belle personne, et j'apprécie énormément le fait qu'on soit là l'un pour l'autre. Merci de ta présence au cours de ces derniers mois, voire ces dernières années. Tu pourras toujours compter sur moi.

A mon poulain, Mathilde, je t'ai aidé durant tes études, maintenant tu me vois passer ma thèse, j'espère que tu vas suivre rapidement le même chemin ! Mais sinon merci d'être là, à mes côtés.

A Victoria et à Victor (encore une fois), merci de m'avoir invité à tous les évènements importants de votre vie. Aujourd'hui j'en fais de même. Ne changez pas vous êtes top et je suis heureux de vous avoir auprès de moi.

A la pharmacie Clémenceau, merci pour votre accueil durant ces années où j'ai travaillé à vos côtés et durant mon stage de 6ᵉ année. J'ai été content de vous connaitre et surtout de passer ma thèse avant Aline pour lui mettre un coup de pression !

A la pharmacie d'Holnon, merci pour votre bonne humeur et votre accueil lors de mon stage de 2ᵉ année, et pour toutes ces journées passées ensemble par la suite.

A la pharmacie Brigaudeau, ces quelques mois passés ensemble sont incroyables, merci pour l'opportunité que vous m'avez offert. J'espère passer encore pas mal de moment à vos côtés.
# Table des matières :

## Sommaire

<table><tr><td>REMERCIEMENTS :</td><td>3</td></tr><tr><td>Liste des abréviations :</td><td>7</td></tr><tr><td>Index des tableaux :</td><td>9</td></tr><tr><td>Index des figures :</td><td>10</td></tr><tr><td>Introduction :</td><td>11</td></tr><tr><td>I. Les stents :</td><td>12</td></tr><tr><td>a. Généralités:</td><td>12</td></tr><tr><td>b. La mise en place et le fonctionnement:</td><td>13</td></tr><tr><td>i. La coronarographie:</td><td>13</td></tr><tr><td>ii. L'angioplastie:</td><td>15</td></tr><tr><td>iii. L'apparition des stents:</td><td>16</td></tr><tr><td>c. Les recommandations sur la pose des stents coronaires:</td><td>17</td></tr><tr><td>d. Les complications:</td><td>18</td></tr><tr><td>i. Complications liées à l'intervention:</td><td>18</td></tr><tr><td>ii. La resténose intra-stent:</td><td>20</td></tr><tr><td>iii. La thrombose de stent:</td><td>22</td></tr><tr><td>II. Les antiagrégants plaquettaire:</td><td>24</td></tr><tr><td>a. Mécanisme d'action:</td><td>24</td></tr><tr><td>L'acide acétylsalicylique (AAS) : (Aspirine®, Aspirine protect®, Kardegic®, Aspegic®):</td><td>25</td></tr><tr><td>Les antagonistes des récepteurs P<sub>2</sub>Y<sub>12</sub>:</td><td>26</td></tr><tr><td>b. Indications:</td><td>28</td></tr><tr><td>c. Posologie:</td><td>30</td></tr><tr><td>d. Effets indésirables:</td><td>31</td></tr><tr><td>e. Précautions d'emploi et contre-indications:</td><td>31</td></tr><tr><td>f. Interactions médicamenteuses:</td><td>33</td></tr><tr><td>III. La durée de la bithérapie:</td><td>36</td></tr><tr><td>a. Les recommandations en France et en Europe:</td><td>36</td></tr><tr><td>b. Les recommandations internationales:</td><td>40</td></tr><tr><td>i. Aux États-Unis:</td><td>40</td></tr><tr><td>ii. En Océanie (Australie et Nouvelle-Zélande):</td><td>41</td></tr><tr><td>c. Synthèse des études:</td><td>42</td></tr></table>
<table><tr><td>i.</td><td>EXCELLENT</td><td>42</td></tr><tr><td>ii.</td><td>OPTIMIZE</td><td>44</td></tr><tr><td>iii.</td><td>ISAR-SAFE</td><td>47</td></tr><tr><td>iv.</td><td>PRODIGY</td><td>48</td></tr><tr><td>v.</td><td>SMART-DATE</td><td>49</td></tr><tr><td>vi.</td><td>SMART-CHOICE</td><td>50</td></tr><tr><td>vii.</td><td>STOPDAPT-2</td><td>51</td></tr><tr><td>viii.</td><td>STOPDAPT-3</td><td>52</td></tr><tr><td colspan="2">Conclusion</td><td>54</td></tr><tr><td colspan="2">Annexe(s)</td><td>55</td></tr><tr><td colspan="2">Bibliographie</td><td>56</td></tr></table>
## Liste des abréviations :

AAP = antiagrégant plaquettaire

AAS = Acide acétylsalicylique

ACC = American College of Cardiology

AHA = American Heart Association

ADP = adénosine diphosphate

AINS = anti-inflammatoire non stéroidien

AIT = Accident Ischémique Transitoire

ARC = Academic Research Consortium

AVC = accident vasculaire cérébral

BARC = Bleeding Academic Research Consensus

BPCO = BronchoPneumopathie Chronique Obstructive

COX = cyclo-oxygenase

CSANZ = Cardiac Society of Australia and New Zealand

CYP = cytochrome P

DAAP = double antiagrégation plaquettaire

ECG = électrocardiogramme

FA = Fibrillation Auriculaire

FDA = Food and Drug Administration

G6PD = Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase

HAS = Haute Autorité de Santé

HTA = hypertension artérielle

IC = Insuffisance Coronarienne

ICS = Insuffisance Cardiaque Sévère

ICP = Intervention coronarienne percutanée

IDM = Infarctus du myocarde

IHS = Insuffisance Hépatique Sévère

IPP = Inhibiteur de la pompe à proton

IRM = Imagerie par résonnance magnétique
**IRS** = Insuffisance Rénale Sévère

**MCS** = Maladie Coronaire Stable

**NHFA** = National Heart Foundation of Australia

**NSTEMI** = Infarctus du Myocarde sans élévation du segment ST

**OMS** = Organisation Mondiale de la Santé

**PET** = Polyéthylène-téraphtalate

**PTFE** = Polytérafluoroéthylène

**SCA** = Syndrome Coronarien Aigu

**SCAI** = Society for Cardiovascular Angiography and Interventions

**SEC** = Société Européenne de Cardiologie

**SiC** = Carbure de silicium

**STEMI** = Infarctus du myocarde avec élévation du segment ST

**TiNxOy** = Oxynitrure de titane
Index des tableaux :

<table><tr><td>Tableau 1 : Tableau représentant les différentes caractéristiques des stents actifs (6)</td><td>12</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Tableau représentant l'ensemble des études menées durant les années 1980 à 1990 sur les patients ayant eu une angioplastie au ballonnet (17)</td><td>16</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Les principales complications majeures secondaires à l'angioplastie (29)</td><td>20</td></tr><tr><td>Tableau 4 : différence de la resténose entre un stent nu (Bare Metal Stent stenosis) et un stent actif (Drug Eluting Stent restenosis) (31)</td><td>21</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Classification des thromboses de stent selon l'ARC (34)</td><td>22</td></tr><tr><td>Tableau 6 : tableau représentant les différentes indications des AAP</td><td>28</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Liste de certains effets indésirables par médicaments</td><td>31</td></tr><tr><td>Tableau 8 : Précautions d'emploi et contre-indications absolues des AAP</td><td>32</td></tr><tr><td>Tableau 9 : Les interactions médicamenteuses des AAP</td><td>34</td></tr><tr><td>Tableau 10 : Le niveau de risque thrombotique après une pose de stent (57)</td><td>36</td></tr><tr><td>Tableau 11 : Liste des facteurs appliqués pour calculer le "score DAPT"(63)</td><td>40</td></tr><tr><td>Tableau 12 : Résultats obtenus par l'étude EXCELLENT (68)</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 13 : Résultats obtenus par l'étude OPTIMIZE concernant les critères principaux et secondaires (69)</td><td>44</td></tr><tr><td>Tableau 14 : Résultats obtenus par l'étude ISAR-SAFE (73)</td><td>46</td></tr><tr><td>Tableau 15 : Résultats de l'étude PRODIGY (74)</td><td>47</td></tr><tr><td>Tableau 16 : Résultats de l'étude SMART-DATE (75)</td><td>48</td></tr><tr><td>Tableau 17 : résultats de l'étude SMART-CHOICE (78)</td><td>49</td></tr><tr><td>Tableau 18 : Les différents pourcentages d'apparition des effets néfastes en fonction de la durée de la bithérapie (81)</td><td>50</td></tr><tr><td>Tableau 19 : Les résultats obtenus par l'étude STOPDAPT-3 (84)</td><td>51</td></tr><tr><td>Tableau 20 : Résultats concernant le sous-ensemble d'ICP complexe</td><td>52</td></tr></table>
Index des figures :

Figure 1 : Schéma représentant les artères radiales et fémorales et le trajet vers les coronaires (13)........14

Figure 2 : Images de coronarographie représentant : une coronaire « normale » sans sténose (A) ; une sténose serrée au niveau de la coronaire droite avec une persistance du flot sanguin (B) ; une occlusion thrombotique de la coronaire droite avec absence de circulation sanguine (C) (14)............15

Figure 3 : La classification des thromboses en fonction de leur période de survenue..................22

Figure 4 : Mécanisme d'action des AAP (37)..................................................................................25

Figure 5 : Mécanisme d'action de l'acide acétylsalicylique (39)....................................................25

Figure 6 : Figure représentant les nouvelles recommandations de la DAAP (58).................................37
## Introduction :

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les maladies cardiovasculaires seraient responsables d'environ 17,9 millions de morts chaque année(1). Parmi ces maladies, on a les maladies coronariennes et cérébrovasculaires. Un des facteurs de risque le plus important concernant l'apparition de ces pathologies est l'athérosclérose : c'est-à-dire le rétrécissement du diamètre des artères lié à une accumulation de plaque d'athérome. Ce dernier est un résidu collant composé de graisse, de cholestérol, de calcium et d'autres substances (2).

Le stent est donc utilisé chez les patients souffrants de maladies provoquées par le rétrécissement des artères coronaires. Ce dernier peut être progressif (apparition d'une plaque d'athérome) ou brutal (l'artère se déchire et se bouche provoquant l'infarctus du myocarde ou IDM)(3). Le stent se met en place après une coronographie et une angiographie. Toutefois la pose de stent peut être liée à certaines complications, soit au moment de l'intervention soit après (resténose intra-stent ou thrombose).

Pour éviter ces complications ultérieures, cette pose doit être associée à une bithérapie par antiagrégant plaquettaire (AAP). Ces derniers sont des médicaments très utilisés en cardiologie avec la commercialisation de cinq molécules : l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrélor. Ils ciblent les plaquettes(4). Celles-ci, aussi appelées thrombocytes, sont des fragments cellulaires provenant de la moelle osseuse et circulant dans le sang. Elles ont un rôle clé dans la coagulation.

D'après les recommandations, la durée de la bithérapie par antiagrégant plaquettaire doit être généralement de six mois au minimum à douze mois au maximum. Cela dépend des antécédents, des facteurs de risque et de la pathologie ayant engendré la pose de stent.

Mais ces recommandations ont évolué avec le temps. En effet, ces dernières ont changé avec l'amélioration des endoprothèses et les découvertes réalisées sur les AAP.

Au cours de cette thèse, nous analyserons les études mentionnant cette durée de biantiagrégation plaquettaire afin de voir si le temps a un réel effet sur les risques de complications. Ainsi ce travail se fera en trois temps.

Tout d'abord, un rappel sur les stents sera réalisé avec les généralités, la mise en place, le fonctionnement, les recommandations et les complications.

Dans un deuxième temps, nous présenterons les AAP : les mécanismes d'actions, les indications, la posologie, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et les contre-indications.

Enfin, nous discuterons de la durée de la bithérapie par antiagrégant plaquettaire avec les recommandations en France et leur évolution, les recommandations dans les autres pays, une analyse des études lues concernant cette diminution de durée et les risques encourus.
# I. Les stents :

## a. Généralités

Un stent ou endoprothèse coronaire est une « prothèse endovasculaire destinée à conserver un calibre suffisant à une artère, coronaire ou périphérique, après sa reperméabilisation.

Constituée par un treillis métallique, qui maintient en place les parois de l'artère traitée tout en permettant le passage du sang, elle est introduite après dilatation (angioplastie) d'une sténose artérielle, habituellement de nature athéromateuse, pour en prévenir la récidive. » (5)

Il est souple et de petite taille (8 à 40mm de longueur pour 2 à 5mm de diamètre) (6). C'est un dispositif médical, donc pour être mis sur le marché, il lui suffit juste d'avoir le marquage « CE ».

Il faut savoir qu'il existe différents types de stent :

- Le stent nu, constitué d'une plateforme métallique dont la composition a beaucoup évolué, depuis son apparition, pour réduire le risque de resténose. Dorénavant, il est constitué d'une association chrome-cobalt, platine-chrome, ou nickel-titane. (6)

- Le stent actif, recouvert par une substance pharmacologiquement active. Cette dernière possède des propriétés immunosuppressives ou antiprolifératives. Apparu au début des années 2000, il a subi de nombreuses évolutions. Les stents actifs sont donc classés en fonction de trois grandes caractéristiques :

1. L'alliage métallique : acier inoxydable, chrome-cobalt ou platine-chrome,

2. Le principe actif (ou médicament) : évérolimus, zotarolimus, biolimus, sirolimus

3. Le système de relargage du médicament, souvent sous forme de polymère non résorbable ou biorésorbable, ou alors sans polymère. (6)

<table><caption>Tableau 1 : Tableau représentant les différentes caractéristiques des stents actifs (6)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Gammes de stents actifs<sup>2</sup></th><th rowspan="2">Fabricant</th><th colspan="3">Plate-forme</th><th colspan="2">Principe actif</th><th colspan="2">Matériel de relargage</th><th rowspan="2">Année d'admission au remboursement du premier dispositif dans la gamme</th></tr><tr><th>Alliage métallique</th><th>Epaisseur (µm)</th><th>Molécule</th><th>Type</th><th>Adaptation sur la plate-forme</th><th>Délai de disparition</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gamme XIENCE</td><td>Abbott</td><td>Cr-Co</td><td>80</td><td>éverolimus</td><td>Polymère non érodable</td><td>Couverture totale</td><td>Reste à vie jusqu'à réendothélialisation de la plate-forme</td><td>2009</td></tr><tr><td>Gamme PROMUS</td><td>Boston</td><td>Pt-Cr</td><td>80</td><td>zotarolimus</td><td></td><td></td><td></td><td>2009</td></tr><tr><td>Gamme RESOLUTE</td><td>Medtronic</td><td>Cr-Co</td><td>81-91</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>2011</td></tr><tr><td>Gammes Flex/NeoFlex</td><td>Biosensors</td><td>Acier inoxydable</td><td>120</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>BIOMATRIX/LUMENO Alpha</td><td></td><td>Cr-Co</td><td>84-88</td><td>biolimus</td><td></td><td></td><td></td><td>2010</td></tr><tr><td>Gamme NOBORI</td><td>Terumo</td><td>Acier inoxydable</td><td>125</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>2010</td></tr><tr><td>Gamme ORSIRO</td><td>Biotronik</td><td>Cr-Co</td><td>70-80</td><td>sirolimus</td><td>Polymère biorésorbable</td><td>Couverture exclusive</td><td>Entre 6 mois et 2 ans</td><td>2014</td></tr><tr><td>Gamme SYNERGY</td><td>Boston</td><td>Cr-Co</td><td>70-80</td><td>éverolimus</td><td></td><td>abluminale</td><td></td><td>2015</td></tr><tr><td>Gamme ULTIMASTER</td><td>Terumo</td><td>Cr-Co</td><td>80</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>2015</td></tr><tr><td>Gamme YUKON</td><td>Transilumina</td><td>Acier inoxydable</td><td>87-95</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>2016</td></tr><tr><td>Gamme CRE8</td><td>CID vascular</td><td>Cr-Co</td><td>70-80</td><td>sirolimus</td><td></td><td></td><td></td><td>2015</td></tr><tr><td>Gamme COROFLEX</td><td>B Braun</td><td>Cr-Co</td><td>50-65</td><td></td><td>Sans polymère - surface métallique rendue micro-poreuse</td><td>Réservoirs avec solution amphiphile</td><td>NA</td><td>2015</td></tr><tr><td>Gamme FREE</td><td>Biosensors</td><td>Acier inoxydable</td><td>120</td><td>biolimus</td><td></td><td>Surface micro-structurée</td><td>3 mois</td><td>2017</td></tr></tbody></table>

Tous les principes actifs sont des analogues de la rapamycine ou sirolimus, le relargage du principe actif quel que soit le type polymère est effectif entre 3 et 6 mois dont 80% sont élués dans les 60 premiers jours suivant l'implantation du stent.
- Le stent non actif, un stent recouvert par une substance non pharmacologiquement active. Cette substance aura pour but de diminuer le phénomène d'agrégation plaquettaire. Donc le stent sera constitué d'une association chrome-cobalt. Il sera enrobé soit de carbure de silicium (SiC) soit par de l'oxynitrure de titane (TiNxOy).

- Le stent dit couvert d'une membrane synthétique. Il existe différentes membranes, en polytérafluoroéthylène (PTFE) ou en siloxane-polyuréthane ou en polyéthylène-téraphtalate (PET). Cette membrane peut être placée soit en sandwich entre deux plateformes, soit pour recouvrir la plateforme. Ces stents sont utilisés dans des situations d'urgence, en cas de perforation ou de rupture coronaire lors de la procédure d'angioplastie pouvant engendrer un hémopéricarde.

- Le stent biorésorbable, composé d'un polymère biorésorbable. Il aurait les mêmes effets qu'un stent actif, tout en se résorbant avec le temps. Ainsi, il permettrait à l'organisme d'être débarrassé de tout corps étranger.

Les endoprothèses coronaires sont utilisées lors d'une insuffisance coronaire (IC). Cette dernière se distingue de deux façons(7) :

- Une maladie coronaire stable avec l'apparition d'une plaque d'athérome, et un rétrécissement progressif, tel que l'angor stable,

- Ou une maladie instable liée à une obstruction coronaire, à cause d'une rupture de plaque et une formation de caillots provoquant des syndromes coronariens aigus (SCA) exemple : IDM.(8)

## b. La mise en place et le fonctionnement

Lors d'une maladie coronaire stable, deux étapes sont nécessaires avant la mise en place du stent : la coronarographie et l'angioplastie.

### i. La coronarographie

Aussi appelé angiographie(9), la coronarographie est une technique d'imagerie médicale réalisée par un cardiologue pour visualiser les artères coronaires (9). C'est une intervention qui dure vingt à trente minutes(10) sous anesthésie locale. L'examen est invasif puisqu'il y a la ponction d'une artère. Il permet de localiser les zones de sténoses dans l'artère qui ont besoin d'être revascularisées(11). C'est un examen effectué après la réalisation de plusieurs tests : l'électrocardiogramme (ECG) de repos, l'ECG d'effort, la scintigraphie myocardique d'effort, l'échocardiographie d'effort (ou de stress), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) myocardique de stress ou le coro-scanner (9).

Étant invasif, il n'est réalisé que chez les personnes ayant des douleurs thoraciques dites typiques (une barre ou un serrement dans la poitrine irradiant vers la mâchoire ou le bras gauche) ou atypiques (douleurs thoraciques n'ayant pas les caractéristiques d'une
douleur typique). De plus, elle nécessite, le consentement éclairé du patient (daté et signé), la recherche d'antécédents cardiovasculaires et un bilan biologique (12).

La coronarographie permet de visualiser précisément les deux artères du cœur, grâce à l'injection d'un produit de contraste introduit à l'aide d'un cathéter, muni d'une valve empêchant le reflux du sang (9), à l'embouchure des coronaires.

L'examen se déroule donc en plusieurs étapes :

- Une anesthésie au niveau du point de ponction,

- L'introduction de sondes par cathéter au niveau de l'artère fémorale ou au niveau de l'artère radiale. Depuis les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie (SEC) en 2018, la voie radiale est privilégiée. La voie fémorale est certes plus confortable, facile à ponctionner, mais des règles strictes et des taux de complication non négligeables (2 à 6%) (13) font qu'elle n'est pas recommandée en première intention.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Schéma représentant les artères radiales et fémorales et le trajet vers les coronaires (13)</figcaption></figure>

- Ces cathéters sont opaques aux rayons X et le cardiologue peut suivre leurs progressions à l'intérieur des vaisseaux.

- Une fois arrivé dans les coronaires, le produit de contraste est libéré pour rechercher toute anomalie ou rétrécissement des artères.(13)
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Images de coronarographie représentant : une coronaire « normale » sans sténose (A) ; une sténose serrée au niveau de la coronaire droite avec une persistance du flot sanguin (B) ; une occlusion thrombotique de la coronaire droite avec absence de circulation sanguine (C) (14)</figcaption></figure>

Une fois les sténoses mises en évidence, l'angioplastie peut être réalisée.

## ii. L'angioplastie

C'est une intervention permettant de dilater les artères coronaires. Elle se pratique à l'aide d'un ballonnet gonflable repoussant les plaques d'athéromes. Elle est complétée par la pose de stent (14). Dans le cas de maladie coronaire stable, la réalisation de cette chirurgie est faite après une évaluation de la balance bénéfice-risque pour le patient. Mais elle est effectuée en priorité, sans la coronarographie, en cas de SCA comme un IDM ou un angor instable (11).

L'angioplastie se réalise sous anesthésie locale et est réalisée par un cardiologue. La sonde avec le ballonnet est insérée par les mêmes voies que celles empruntées par les cathéters lors de la coronarographie (voie fémorale ou radiale).

Lorsque le chirurgien réalise une angioplastie sans pose de stent, le ballonnet va écraser la plaque d'athérome et élargir le diamètre de l'artère. Lors de cet agrandissement le flux sanguin est restauré. L'amélioration des techniques médicales et une meilleure formation des médecins ont permis de résoudre les deux problèmes rencontrés au début de cette pratique : l'occlusion aiguë en per ou post-opératoire et la « resténose ». L'occlusion est due à un traumatisme provoqué par le ballonnet qui en écrasant la plaque d'athérome sur les parois de l'artère, peut entrainer une dissection. La resténose quant à elle est liée à une rétractation élastique de l'artère et à une prolifération des cellules de l'intima et de la média appelé hyperplasie néo-intimale. Cette resténose se caractérise par une diminution
de la lumière artérielle supérieure ou égale à 50% par rapport au résultat obtenu après la mise en place du stent (15). En effet, à la fin des années 1980 et durant les années 1990 différentes études, ont montré que le risque de resténose, pouvait, après six mois, atteindre 50% (16).

<table><caption>Tableau 2 : Tableau représentant l'ensemble des études menées durant les années 1980 à 1990 sur les patients ayant eu une angioplastie au ballonnet (17)</caption><thead><tr><th>Etude</th><th>Année</th><th>Nombre de patients</th><th>Traitement</th><th>% de resténose à 6 mois</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5">Angioplastie au ballon</td></tr><tr><td>Raizner et al. (78)</td><td>1988</td><td>539</td><td>Prostacyclin</td><td>47</td></tr><tr><td>Schwartz et al. (79)</td><td>1988</td><td>625</td><td>ASA-dipyridamole</td><td>39</td></tr><tr><td>Ellis et al. (80)</td><td>1989</td><td>416</td><td>Intravenous heparin sodium</td><td>39</td></tr><tr><td>M-HEART (81)</td><td>1990</td><td>1,235</td><td>Corticosteroid</td><td>43</td></tr><tr><td>Franzen et al. (82)</td><td>1990</td><td>329</td><td>Fish oil</td><td>35</td></tr><tr><td>Knudtson et al. (83)</td><td>1990</td><td>494</td><td>Prostacyclin</td><td>30</td></tr><tr><td>CAVEAT (73)</td><td>1993</td><td>500</td><td>PTCA vs. DCA</td><td>57</td></tr><tr><td>BENESTENT (71)</td><td>1994</td><td>257</td><td>PTCA vs. stent</td><td>32</td></tr><tr><td>STRESS (70)</td><td>1994</td><td>202</td><td>PTCA vs. stent</td><td>42</td></tr><tr><td>Weintraub et al. (84)</td><td>1994</td><td>404</td><td>Lovastatin</td><td>41</td></tr><tr><td>MHEART II (85)</td><td>1995</td><td>752</td><td>Thromboxane antagonist</td><td>45</td></tr><tr><td>MARCATOR (86)</td><td>1995</td><td>1,436</td><td>Cilazapril</td><td>36</td></tr><tr><td>BOAT (87)</td><td>1996</td><td>492</td><td>PTCA vs. DCA</td><td>40</td></tr><tr><td>BENESTENT-II (88)</td><td>1996</td><td>410</td><td>PTCA vs. stent</td><td>21</td></tr><tr><td>START (89)</td><td>1999</td><td>223</td><td>PTCA vs. stent</td><td>37</td></tr><tr><td>Pooled</td><td></td><td>8,314</td><td></td><td>40</td></tr></tbody></table>

### iii. L'apparition des stents

Ces complications ont, ainsi, causé des difficultés jusqu'en 1985. Cette année-là, le Dr Julio Palmaz a déposé le brevet du stent. L'année suivante, en 1986, le Pr Jacques Puel a réalisé une première française en implantant un stent métallique nu (17). Le stent a pu lutter contre l'occlusion, la dissection et le retour élastique. Cela a été une révolution dans la cardiologie interventionnelle. Il a même été nommé parmi les dix inventions ayant changé le monde durant le vingtième siècle par un magasine anglais, l'Intellectual property international magazine (18). Toutefois, un nouveau problème a vu le jour, la thrombose. Cette dernière pouvait intervenir jusque dans 10% des cas. C'est pourquoi la mise en place de stent a été réservée durant de nombreuses années à des situations de complications majeures.

Les stents ont subi diverses améliorations, pour arriver en 2002, au stent dit actif (18). Ce dernier, comme expliqué précédemment, est un stent recouvert par un principe actif antiprolifératif. Il évitait ainsi la resténose provoqué par le stent nu. Malheureusement avec
la première génération de ces stents, on observa une apparition de thrombose tardive. Les laboratoires ont donc amélioré les trois composants du stent pour former les stents actifs de deuxième, troisième et quatrième génération (18).

Le stent biorésorbable est la dernière invention en termes d'endoprothèses coronaires. Pendant plus de dix ans, ces stents étaient restés dans le domaine des recherches précliniques et cliniques. Mais depuis peu, mars 2023 en Suisse (18) et avril 2024 en France (à l'hôpital de Saint-Nazaire) (19), des patients ont pu avoir accès à ce stent de dernière génération. Composé d'une armature à base de magnésium (18), en acide polylactique (20) ou d'anhydre d'acide salicylique et d'acide adipique (18), le premier cité se dissout dans le sang au bout de douze mois. Le deuxième disparait totalement entre deux et trois ans. Quant au troisième, il est éliminé dans le sang entre quinze et dix-huit mois (pour la première génération) et entre deux et trois ans (pour la deuxième génération) (18). Ceux en magnésium vont se dissoudre dans le sang alors que les autres vont se dégrader en deux étapes :

* Tout d'abord, il y aura une hydrolyse qui va réduire le poids moléculaire, sans effet sur la solidité du stent.

* Ensuite, l'endoprothèse va subir une dissolution avec une phagocytose. Le dispositif médical va se transformer en monomère soluble puis en pyruvates. Ces derniers pourront être incorporés au cycle de Krebs pour se transformer en CO2 et H2O pour être éliminés par les reins et les poumons (18).

Malgré cette différence au niveau de la composition, ils offrent tous les trois une nouvelle opportunité aux patients : celle d'avoir un traitement sans métal. Contrairement aux autres stents, composés de métal, les stents biodégradables ne le sont pas. Ainsi, selon une étude suisse, il y aura une réponse inflammatoire chronique réduite mais aussi une diminution d'événements cardiovasculaires. L'autre avantage de cette dégradation progressive est le retour des artères à leurs états physiologiques au bout de douze mois environ (19).

### c. Les recommandations sur la pose des stents coronaires

Cette partie va concerner l'évolution des recommandations des stents.

En 2012, le choix entre un stent nu et un stent actif dépendait de plusieurs critères. Ainsi le stent actif était écarté s'il y avait une contre-indication concernant une double antiagrégation plaquettaire prolongée (21) mais aussi en fonction du risque hémorragique individuel. En effet, la cicatrisation était plus lente avec un stent actif, malgré la diminution du risque de rétrécissement de l'artère. C'est pourquoi, la durée de la bithérapie par antiagrégant plaquettaire devait être plus longue.(22)

En 2015, la Haute Autorité de Santé (HAS) a réévalué la place des différents stents dans l'arsenal thérapeutique. En suivant les recommandations de la société européenne de cardiologie (SEC) datant de 2014 et de 2015, elle a privilégié l'utilisation des stents actifs dits « de dernière génération » dans le cas d'un patient en situation d'IC nécessitant une revascularisation. Pour les malades à haut risque hémorragique sous traitement
anticoagulant oral à long terme, le choix se pose entre un stent actif de dernière génération et un stent nu : l'alternative dépend du risque hémorragique individuel. Par contre, le stent non actif, n'a toujours pas sa place dans les recommandations.(23)

En 2018, la SEC décide que l'angioplastie par ballonnet simple ne sera réalisée que si l'implantation de stent est techniquement impossible ou si l'artère (ou le vaisseau) est trop petit pour accueillir le stent. S'il s'avère qu'aucune de ces situations n'existe, alors la priorité sera donnée à la pose de stent car en trente ans, cette endoprothèse, a montré plus d'intérêts. Cependant, des études ont été menées pour savoir quel type de stent est à recommander. Ces études ont montré que l'utilisation des stents actifs de dernière génération, composé d'analogue de sirolimus (versus sirolimus ou paclitaxel pour ceux de première génération) a une efficacité et une sécurité supérieures. En effet, même si le risque de décès ou d'IDM à moyen et long terme est identique, la menace de thrombose de stent subaiguë et tardive est, quant à elle, plus faible. Pour ce qui est de la thrombose très tardive des stents nus, les complications sont plus rares et plus faibles qu'avec les stents actifs de première génération. Par conséquent, le stent actif de dernière génération est considéré comme le type de stent par défaut en cas d'intervention coronarienne percutanée (ICP) et, ce, quelque soit le type de lésion, de traitements concomitants ou de comorbidités (24).

En 2023, la voie radiale et l'utilisation des stents actifs sont toujours utilisés en première intention(25). Lors d'une angioplastie primaire, la pose de stent est recommandée au niveau de la lésion coupable. Lors d'une dissection spontanée, l'angioplastie sera privilégiée seulement chez un malade symptomatique avec une large zone d'ischémie et un flux antérograde réduit au sein de l'artère(26).

## d. Les complications

### i. Complications liées à l'intervention

La coronarographie et l'angioplastie sont toutes les deux, des interventions réalisées régulièrement par les cardiologues. Toutefois, ce sont des examens présentant certaines complications.

Tout d'abord, il y a les complications vasculaires liées à la ponction. On peut retrouver l'apparition d'un hématome (ou ecchymose) qui va disparaitre au bout de quelques jours ou semaines. C'est la complication la plus fréquente lors de ces interventions (27). C'est donc pour cette raison que la voie radiale est privilégiée car l'apparition d'hématome est exceptionnelle (28).

Mais d'autres complications plus rares peuvent se présenter, comme le pseudo ou faux-anévrisme, un hématome pulsatile en expansion, provoqué par une rupture des trois feuillets de l'artère(29). Ce faux-anévrisme peut être soigné avec une chirurgie vasculaire(29) ou alors, dans certains cas, une longue compression manuelle.

La dissection artérielle, la plus importante est celle de la paroi de l'intima (28). Elle peut se recoller de façon spontanée mais dans tous les cas, elle doit être surveillée attentivement au retour du patient en chambre(28). Il faut éviter l'apparition d'une dissection trop étendue, et pour cela, certains médecins vont fermer la porte d'entrée et de
sortie de la dissection avec deux stents. Puis ils vont la recoller à l'aide d'une longue inflation au ballonet (28).

Il existe aussi un risque d'infection. C'est certainement la plus rare des complications. Mais elle montre l'importance d'un environnement stérile, du point de ponction et d'une préparation respectant les bonnes règles d'asepsie (par exemple l'usage unique des matériaux). Les causes peuvent être liées à un problème d'hygiène de la part du patient mais aussi du chirurgien. En effet, ce dernier peut réaliser une répétition de ponction sur le même site, et peut ne pas respecter les règles d'asepsie, ou laisser l'introducteur en place trop longtemps. (28)

On retrouve aussi la perforation coronaire. Cette dernière peut être causée à trois moments (28) :

- A la création d'un mauvais chenal par le guide,

Souvent provoqué par des guides trop rigides et recouvert d'un emballage hydrophile, ils ne glissent plus et peuvent créer cette perforation.

- A l'inflation du ballonnet d'angioplastie,

Cette complication arrive lors d'une angioplastie au ballonnet seul, quand ce dernier à un diamètre supérieur à celui de l'artère. C'est pourquoi, la taille du ballonnet est très importante et doit respecter un ratio 1/1. Mais elle peut apparaitre aussi lorsque le ballonnet est gonflé mais le guide ne se situe pas dans la lumière de l'artère.

- A l'impaction du stent

Le stent doit être apposé contre la paroi de l'artère, surtout si c'est un stent actif pour une meilleure libération du principe actif. Malheureusement, lorsque ce dernier est posé trop brusquement contre la paroi, il peut déchirer les feuillets de l'artère.

Au début des années 2000-2010, des études américaines ont été réalisées pour mettre en avant les principaux risques de l'angioplastie.
<table><caption>Tableau 3 : Les principales complications majeures secondaires à l'angioplastie (29)</caption><thead><tr><th>Groupe de complications</th><th>Mécanisme</th><th>Événements cardiaques et cérébraux majeurs</th></tr></thead><tbody><tr><td>Complications coronaires</td><td>Occlusion coronaire aiguë<br>Embolisation distale (thrombus, athérome)<br>Perforation coronaire<br>Embolisation de matériel (guide, stent)<br>Arythmie ventriculaire grave</td><td>Décès</td></tr><tr><td>Complications non coronaires</td><td>Dissection aortique<br>Lésion vasculaire périphérique<br>Embolisation périphérique (AVC, ischémie de membre)<br>Insuffisance rénale<br>Lésion de radiodermite</td><td>Infarctus du myocarde<br>Accident vasculaire cérébral</td></tr><tr><td>Événements systémiques</td><td>Réaction vasovagale<br>Choc anaphylactique<br>Hémorragie<br>Œdème pulmonaire aigu<br>Sepsis</td><td>Revascularisation en urgence ou non programmée</td></tr></tbody></table>

Les études portant sur l'angioplastie prennent en compte les événements CV majeurs, cardiaques mais aussi cérébraux (appelés MACCE pour Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events).

## ii. La resténose intra-stent

La resténose est la principale complication de l'angioplastie. Elle provient d'un processus de prolifération cellulaire entrainant un rétrécissement artériel et donc une récidive (30). Elle a déjà été décrite dans la partie II.b.ii. C'était un phénomène récurrent au début de l'angioplastie lors de l'utilisation du ballonnet seul. La mise sur le marché des endoprothèses coronaires a pu limiter cette resténose.

L'apparition de la première génération des stents actifs n'a pas entrainé la diminution voulue de ce risque par rapport aux stents nus. En effet, selon une méta-analyse regroupant 18 023 patients issus de 38 études sur les stents actifs(31), la resténose des stents de première génération entrainait une diminution de 70% du taux de revascularisation du vaisseau après quatre ans pour les stents à base de sirolimus et une perte de 58% pour ceux au paclitaxel.

Les stents actifs de deuxième, troisième et quatrième génération ont diminué ce taux à 33%(17).

Une étude de 2014 a montré les différences entre une resténose avec un stent nu et un stent actif :
<table><caption>Tableau 4 : différence de la resténose entre un stent nu (Bare Metal Stent restenosis) et un stent actif (Drug Eluting Stent restenosis) (31)</caption><thead><tr><td></td><td>Bare Metal Stent restenosis</td><td>Drug Eluting Stent restenosis</td></tr></thead><tbody><tr><td>Aspect angiographique le plus fréquent</td><td>Resténose diffuse</td><td>Resténose focale</td></tr><tr><td>OCT</td><td>Homogène</td><td>Hétérogène</td></tr><tr><td>Délai de stabilisation du processus de resténose</td><td>Late loss maximal à 6-8 mois</td><td>Late loss maximal jusqu'à 5 ans</td></tr><tr><td>Présence de fibrine et marqueurs d'inflammation</td><td>Pauvre</td><td>Fréquent</td></tr><tr><td>Endothélialisation complète</td><td>3-6 mois</td><td>> 48 mois</td></tr><tr><td>Néo-athérosclérose</td><td>Rare et tardive</td><td>Relativement fréquente, d'évolution accélérée</td></tr></tbody></table>

Une étude au Japon, au département de cardiologie à Toyohashi, a montré que la resténose peut se manifester de différentes manières. Sur place, après avoir comparé 838 patients, les médecins ont remarqué qu'un patient sur cinq (18% des patients) présentait un SCA à cause de la resténose. Mais aussi 2% des malades avaient un IDM avec sus-décalage du segment ST(32).

Un des outils pour lutter contre cette resténose intra-stent est le ballonnet recouvert d'un principe actif. Tout comme le stent actif, il sera recouvert d'un médicament possédant une propriété antiproliférative. Ici la molécule sera le paclitaxel. Ce dernier altère l'efficacité des microtubules impliqués dans la division cellulaire, ce qui permet d'arrêter le cycle cellulaire au niveau de la mitose(31). Ce dispositif était recommandé depuis plusieurs années en Europe. Il vient d'être approuvé le 29 février 2024 par la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis (33).
### iii. La thrombose de stent

La thrombose est considérée comme le talon d'Achille de la pose de stent. Elle est peu fréquente mais peut entraîner des complications importantes comme l'IDM et le décès.

Selon l'Academic Research Consortium (ARC), une thrombose peut se définir de trois façons (34) :

- La thrombose certaine,

- La thrombose probable,

- La thrombose possible

<table><caption>Tableau 5 : Classification des thromboses de stent selon l'ARC (34)</caption><thead><tr><td>Classes</td><td>Définitions</td></tr></thead><tbody><tr><td>Thrombose certaine</td><td>1. Confirmation angiographique basée sur le flux TIMI et un au moins des paramètres suivants:<ul><li>Récidive de symptômes ischémiques au repos.</li><li>Apparition de modifications électrocardiographiques.</li><li>Elévation puis décroissance typique des marqueurs de myolyse.</li></ul>2. Confirmation autopsique de la thrombose ou démonstration histologique de fragments thrombotiques après thrombo-aspiration.</td></tr><tr><td>Thrombose probable</td><td>1. Décès inexplicité au cours des 30 premiers jours.<br>2. Infarctus myocardique dans le territoire correspondant à l'implantation du stent sans confirmation angiographique.</td></tr><tr><td>Thrombose possible</td><td>Tout décès inexplicité survenu au-delà de J30 (et la fin de l'essai clinique pour les thromboses évaluées dans des études).</td></tr></tbody></table>

Parmi ces thromboses, on peut les différencier selon leur temps d'apparition (34) :

- L'aiguë,

- La subaiguë (avec une incidence de 0,5%),

- La tardive (avec une incidence de 0,8 à 5,8%),

- Et enfin la très tardive.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : La classification des thromboses en fonction de leur période de survenue</figcaption></figure>
De plus, il faut savoir que ce risque perdure tant que le processus de réendothélialisation n'est pas terminé. Ce dernier dure généralement trois mois pour les stents nus et environ douze mois pour les stents actifs (34).

Pour rappel, les stents actifs de première génération entrainaient un risque de thrombose tardive supérieur aux stents nus. En effet, des analyses des registres hollandais, suédois et japonais mettaient en avant une augmentation potentielle de la mortalité et une thrombose rapide et tardive. D'autres études ont montré un taux annuel de thrombose très tardive allant de 0,36% à 0,6% par an, persistant au-delà de cinq ans (32).

Les stents de dernières générations ont montré une diminution de 45% du risque relatif de thrombose par rapport aux stents actifs de première génération, que ce soit aiguë ou tardive.

Différentes études ont montré l'avantage des dernières générations sur le risque de thrombose mais aussi sur les décès cardiovasculaires, l'IDM et la revascularisation du vaisseau.
## II. Les antiagrégants plaquettaires

La coagulation est un processus naturel où les plaquettes réparent un vaisseau sanguin endommagé. Elle s'effectue en trois étapes (35) :

- En premier lieu, les plaquettes se fixent à la paroi lésée,

- Puis, des substances comme l'adénosine diphosphate (ADP) sont libérées et s'unissent aux récepteurs présents à la surface des plaquettes. Certains de ces récepteurs sont ainsi modifiés ce qui permet leurs attaches avec les molécules de fibrinogène.

- Ces molécules vont créer des liens entre les plaquettes et fabriquer la fibrine : protéine filamenteuse qui va capturer les globules rouges et des plaquettes pour former le caillot, aussi appelé thrombus.

C'est un phénomène physiologique. Toutefois, si un nombre trop important de plaquettes est impliqué, il peut y avoir une formation de caillot non désiré. Ces thrombus peuvent bloquer ou diminuer le flux sanguin et entraîner la mort cellulaire. Cela provoquera, entre autre, un IDM, un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un angor (stable ou non).

Dans le cas d'une pose de stent, le vaisseau est endommagé. Comme vu précédemment, le risque de thrombose existe, avec l'apparition d'un caillot, qui peut reboucher l'artère. C'est pourquoi des antiagrégants plaquettaires (AAP) sont prescrits. Ces derniers vont prévenir la formation de caillots en agissant à différents moments du processus de coagulation (35).

### a. Mécanisme d'action

Parmi les AAP, il existe cinq molécules : l'acide acétylsalicylique, le clopidogrel, le prasugrel, le ticagrelor et la ticlopidine. Cette dernière n'est plus utilisée actuellement (36). Elles font parties de deux grandes familles :

- Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire (COX), bloquant la production de thromboxane A2 un puissant activateur plaquettaire dont fait partie l'acide acétylsalicylique (Aspirine®),

- Les antagonistes des récepteurs P₂Y₁₂, qui sont des inhibiteurs de la voie de l'ADP dont le chef de file est le clopidogrel. Ils se séparent en deux sous-familles :

- Les thiénopyridines, des antagonistes irréversibles, composés du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine.

- Les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines, avec le ticagrélor, un antagoniste réversible.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Mécanisme d'action des AAP (37)</figcaption></figure>

**L'acide acétylsalicylique (AAS) : (Aspirine®, Aspirine protect®, Kardegic®, Aspegic®)**

C'est une molécule qui appartient à la famille des salicylés. Il s'agit d'un principe actif possédant des propriétés antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques. Il est donc souvent utilisé comme anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (4). Toutefois, à faible posologie, c'est un antiagrégant plaquettaire.

Il agit en empêchant la synthèse des prostaglandines par son action sur les COX (38). Il va inhiber la COX1 et à un moindre niveau la COX2 (38). De plus, il va diminuer le taux de thromboxane A2, un proagrégant. Son effet sur les plaquettes est irréversible et va durer toute la vie des plaquettes (7-10 jours) (38).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5 : Mécanisme d'action de l'acide acétylsalicylique (39)</figcaption></figure>
## Les antagonistes des récepteurs P₂Y₁₂ :

### Les thiénopyridines :

On retrouve le clopidogrel (Plavix®), le prasugrel (Efient®) et la ticlopidine (Ticlid®). Ils bloquent la voie de l'ADP de manière irréversible, donc ils auront une durée de vie d'environ 7 à 10 jours (40).

### CLOPIDOGREL :

Il s'agit du chef de file de cette classe. Le clopidogrel est une prodrogue, cela veut dire qu'il est inactif. C'est un de ses métabolites qui l'est. Le métabolisme de cette molécule passe par la voie du cytochrome P(CYP)450 et en particulier celui du CYP2C19 (36). Malheureusement, chez 15 à 25% des patients le métabolisme se fait mal et le médicament n'est pas ou peu actif. Il peut aussi y avoir des interférences avec d'autres médicaments agissant sur ce CYP et ainsi limiter ou potentialiser son effet.

La concentration plasmatique maximale du clopidogrel est obtenue en 45 minutes. De plus, sa biodisponibilité est de 50% (36).

C'est un médicament possédant une demi-vie d'élimination de 6h et cette dernière se fait au niveau rénale et hépatique (36). Il disparait totalement du corps en 5 jours.

### PRASUGREL :

Tout comme le clopidogrel, le prasugrel est une prodrogue. Il nécessite une bioconversion hépatique pour être actif (36). Il est principalement biotransformé par les CYP3A4 et 2B6, mais aussi faiblement par le CYP2C9 et 2C19 (41). C'est aussi un médicament fortement lié aux protéines plasmatiques comme l'albumine sérique. En effet, cette liaison est de 98% (41).

Contrairement au clopidogrel, sa concentration plasmatique maximale est obtenue en 30 minutes et sa biodisponibilité est de 80% (36). Ainsi, sa métabolisation est plus rapide et plus complète. Cela permet une inhibition plus rapide et plus intense de l'agrégation plaquettaire. De plus, d'après ses résumés de caractéristiques, il n'y a aucune réduction de la variabilité interindividuelle, concernant les CYP, que ce soit sur sa pharmacocinétique ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (41).

Quant à son élimination, elle est équivalente au clopidogrel (5 jours).

### TICLOPIDINE :

C'est l'ancêtre de cette famille, il s'agit de la première molécule à être sortie. Son pic plasmatique est atteint au bout de deux heures. Et sa biodisponibilité est optimale après un repas.

Il subit une importante métabolisation hépatique. Il agit sur les CYP, en inhibant fortement le 2B6 et un peu moins le 2C19 et 2D6.

Son élimination se fait au bout de 7 à 10 jours. Et elle est réalisée par les urines et les selles (42).
Comme son pic plasmatique est atteint plus tard par rapport aux nouvelles
générations (clopidogrel et prasugrel), sa métabolisation hépatique et son élimination sont
retardées. Les risques d'interactions sont plus nombreux, et ses effets indésirables plus
importants. C'est pourquoi son utilisation est nulle dorénavant.

Les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines :

Parmi les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines, on retrouve le ticagrelor (Brilique®). Il a un mécanisme d'action équivalent aux thiénopyridines. La différence est qu'il bloque la voie ADP et se lie au récepteur de manière réversible.

TICAGRELOR :

Il agit comme un antagoniste sélectif du P₂Y₁₂ et du récepteur de l'ADP. Il se lie donc de manière sélective et de façon réversible. Par contre, il ne se rattache pas sur le site de fixation de l'ADP mais interagit avec le récepteur plaquettaire de l'ADP-P₂Y₁₂. De ce fait, il empêche la transduction du signal (43).

Il possède une biodisponibilité assez faible, de 35%, mais qui peut être améliorée par
la prise de repas. C'est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P. Il a une fixation
protéique d'environ 99%. Son métabolisme et son élimination sont principalement
hépatiques avec le CYP3A4. Il a une demi-vie d'élimination de 7 à 8,5 heures et un effet qui
dure pendant 96 heures (36).
b. Indications

<table><caption>Tableau 6 : tableau représentant les différentes indications des AAP</caption><thead><tr><th rowspan="3">Principes actifs</th><th colspan="2">Indications</th><th rowspan="3">Autre</th></tr><tr><th colspan="2">Affections cérébrocardiovasculaires</th></tr><tr><th>Seul</th><th>En association avec l'aspirine</th></tr></thead><tbody><tr><td>Acide acétylsalicylique (AAS)<br>(44,45)</td><td>Traitement préventif de:<br><ul><li>Accident thromboembolique en chirurgie vasculaire</li><li>En 2<sup>e</sup> intention, de l'AVC en cas de fibrillation atriale</li><li>Complication secondaire des maladies athéromateuses ischémique</li></ul></td><td></td><td><ul><li>Affection rhumatismale</li><li>Douleur d'intensité légère à modérée</li><li>Fièvre</li><li>Réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronarien</li></ul></td></tr><tr><td>Clopidogrel (44,46)</td><td>Traitement préventif de l'athérothrombose:<br><ul><li>en cas d'artériopathie oblitrante des membres inférieurs</li><li>en cas d'AVC ischémique de plus de 7j et moins de 6 mois</li><li>en cas d'IDM de quelques</li></ul></td><td><ul><li>Accident ischémique transitoire (AIT) de risque modéré à élevé</li><li>Accident thromboembolique en cas de fibrillation auriculaire (FA), en 2<sup>e</sup> intention</li><li>AVC ischémique mineur</li><li>Prévention de l'athérothrombose:</li><li>en cas d'infarctus avec sus-décalage ST,</li></ul></td><td>A des posologies supérieures à 300 mg par prise et par jour</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td>jours à moins de 35j</td><td><ul><li>en cas de FA, en 2<sup>e</sup> intention</li><li>en cas de SCA avec ou sans sus-décalage ST (angor instable ou IDM sans onde Q)</li></ul></td><td></td></tr><tr><td>Prasugrel (47)</td><td></td><td>Prévention de l'athérothrombose en cas :<ul><li>d'angor instable ou,</li><li>d'infarctus avec sus-décalage ST ou,</li><li>d'infarctus sans sus-décalage ST</li></ul></td><td></td></tr><tr><td>Ticagrélor (43,48)</td><td></td><td>En prévention des évènements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant :<ul><li>Un SCA ou,</li><li>Des antécédents d'IDM et à haut risque de développer un évènement athérothrombotique</li></ul></td><td></td></tr></table>
### c. Posologie

Concernant l'acide acétylsalicylique, il peut être utilisé soit en prévention primaire, soit en prévention secondaire. Mais il doit être pris à faible dose pour bénéficier de cette propriété antiagrégante. La prévention primaire se fait à une posologie de 75 à 160mg par jour. Ce dosage est recommandé lorsqu'un risque cardiovasculaire est élevé mais qu'aucun accident vasculaire n'est arrivé. Pour la prévention secondaire, après la survenue d'un problème cardiovasculaire, la posologie varie de 75 à 325mg par jour (49).

Il existe plusieurs médicaments composés de cette molécule et possédant des dosages et formes différents :

- KARDEGIC® 75mg, 160mg et 300mg, ASPEGIC® 100mg ou 250mg

1 sachet par jour

- ASPIRINE PROTECT® 100mg, RESITUNE® 75mg et 100mg

1 comprimé par jour

Le comprimé ou le sachet sera toujours à prendre au même moment et de préférence 30 minutes avant le repas.

Pour le clopidogrel, il existe une dose de charge allant de 300 à 600mg à prendre une seule fois en cas d'IDM, d'ICP, de SCA ou d'angor. Après, la posologie d'entretien est de 75mg à prendre une fois par jour (46) et ce, à partir de 15 ans. Pour les patients de plus de 75 ans, un ajustement pourrait être effectué au moment de la dose charge, et en ce qui concerne l'entretien on restera à 75mg.

C'est un médicament à prise unique. En cas d'oubli, on peut tout de même prendre le comprimé mais en respectant certaines règles. Si cela fait 12 heures ou moins, le patient prend le comprimé oublié et reprend les autres comprimés à l'heure habituelle. Au-delà de 12 heures, le malade saute la prise. Et surtout il ne devra pas doubler la dose le lendemain. On reste à un comprimé par jour.

Le ticagrélor a une dose charge de 180mg en une fois. On passe ensuite à 90mg matin et soir au moment des repas (48). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques faibles à modérés. Le manque d'études chez l'enfant de moins de 18 ans est handicapant, il est donc recommandé de ne pas leur prescrire ce traitement. Dans le cas d'oubli de dose, le patient ne devra pas prendre son comprimé et ne doublera pas sa dose à la prochaine prise. On reste à un comprimé par prise.

Tout comme les autres médicaments, le prasugrel possède une dose charge. Celle-ci est à 60mg à prise unique. Ensuite, on passe à 10mg en une fois par jour pour les patients de plus de 60kg sinon la posologie est de 5mg (47).
### d. Effets indésirables

L'effet indésirable commun à tous les antiagrégants plaquettaire est l'hémorragie, un écoulement de sang hors des veines, des artères et des capillaires (50). Il peut être à l'origine d'épistaxis, d'ecchymoses, d'hématomes, de gingivorragies, etc.

Il existe aussi des effets indésirables spécifiques à chaque molécule. Cette liste n'est pas exhaustive.

<table><caption>Tableau 7 : Liste de certains effets indésirables par médicaments</caption><thead><tr><td>Médicaments</td><td>Effets indésirables</td></tr></thead><tbody><tr><td>Acide acétylsalicylique (Kardegic®, Aspirine®,...)(45)</td><td>Troubles digestifs représentés surtout par des saignements ou des intolérances gastriques, raison pour laquelle on associe de plus en plus l'Aspirine avec un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) dans les situations à risque (4)</td></tr><tr><td>Clopidogrel (Plavix®) (44,46)</td><td>Troubles hématologiques : thrombopénie, neutropénie, anémie aplasique, purpura thrombotique thrombocytopénique, et hémophilie acquise (entrainant l'arrêt immédiat du médicament)<br>Troubles digestifs avec de la dyspepsie et des troubles neurologiques comme des céphalées ou des sensations vertigineuses</td></tr><tr><td>Prasugrel (Efient®) (47)</td><td>Risque de purpura thrombopénique thrombotique,<br>Réactions allergiques : éruption cutanée ou risque d'œdème de Quincke</td></tr><tr><td>Ticagrélor (Brilique®) (43,48)</td><td>Hyperuricémie (crise de goutte ou arthrite goutteuse), créatinine sanguine augmentée à une surveillance clinique et biologique peut être préconisée à cause de ces effets néfastes.<br>Dyspnée, hypotension, vertige ou sensation vertigineuse, syncope, céphalées</td></tr></tbody></table>

### e. Précautions d'emploi et contre-indications

Appartenant à la même famille, ces cinq molécules possèdent des contre-indications et des précautions d'emplois similaires. En effet, elles ne doivent pas être utilisées en cas de saignements, ou de présence d'hémorragie, des troubles de l'hémostase avec un haut risque hémorragique et en cas d'hypersensibilité à la molécule. A cause d'un manque d'étude, les cinq médicaments doivent être utilisés avec précaution chez la femme enceinte ou allaitante.

La liste de précaution d'emploi et de contre-indication n'est pas complète. Seulement les contre-indications absolues seront citées.
<table><caption>Tableau 8 : Précautions d'emploi et contre-indications absolues des AAP</caption><thead><tr><td>Molécules</td><td>Précautions d'emploi</td><td>Contre-indications absolues</td></tr></thead><tbody><tr><td>Acide acétylsalicylique (45)</td><td>Antécédent d'ulcère gastrique ou gastroduodénal, Enfants de moins de 18ans, Antécédents d'insuffisance cardiaque, Antécédents de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, Déficit en glucose-6-phosphatédéshydrogénase (G6PD)</td><td>Insuffisance cardiaque sévère (ICS), Insuffisance hépatique sévère (IHS), Insuffisance rénale sévère (IRS), Mastocytose, ulcère gastroduodénale (antécédents ou évolutif) ou antécédents de perforation gastro-intestinale liée à une prise d'AINS</td></tr><tr><td>Clopidogrel (44,46)</td><td>Être attentif et repérer les métaboliseurs lents du CYP2C19 (risque d'inactivité du clopidogrel), Insuffisance hépatique modérée, Antécédents d'AVC ischémique</td><td>IHS, Ulcère gastroduodénal évolutif</td></tr><tr><td>Prasugrel (41,44,47)</td><td>Traitement concomitant par opiacé, Ulcère gastroduodénal évolutif, Patient de plus de 75ans et/ou de moins de 60kg, Prise concomitante de morphine et autre opioïde (diminution de l'efficacité du prasugrel), Patient présentant une intolérance au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit total en lactase (présence de lactose dans les comprimés)</td><td>IHS, Antécédents d'AIT et/ou d'AVC</td></tr><tr><td>Ticagrélor (43,48)</td><td>Patients ayant un risque d'évènements bradycardiques (syndrome de dysfonctionnement sinusal ne portant pas de pacemaker, un bloc auriculoventriculaire du 2e ou du 3e degré), Patients présentant des risques de dyspnée (asthmatique ou patient avec une bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO]) ou faisant de l'apnée du sommeil, Antécédents de crise de goutte</td><td>IHS, Administration concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4</td></tr></tbody></table>
## f. Interactions médicamenteuses

Parmi les interactions, il en existe quatre types : à prendre en compte, précaution d'emploi, déconseillée et contre-indiquée. Pour les deux premières, il s'agit très souvent d'une addition d'effets thérapeutiques ou d'effets indésirables. Il faut donc être vigilant à cette synergie mais elles sont rarement dangereuses. C'est pourquoi, dans cette partie on ne citera que les interactions les plus graves, c'est-à-dire les déconseillées et les contre indiquées.

Ces molécules possèdent aussi des associations déconseillées identiques, comme : l'association de deux AAP entre eux. En effet, ils sont prescrits avec vigilance dans les SCA. En dehors de ces indications, il est déconseillé de les prendre en même temps. Il faut aussi rester vigilant quant à l'utilisation de topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants. Ces derniers diminuent l'effet des antiagrégants plaquettaires. Il conviendra de les prendre à 2 heures d'intervalle.
<table><caption>Tableau 9 : Les interactions médicamenteuses des AAP</caption><thead><tr><th rowspan="2">Molécules</th><th colspan="2">Niveau de gravité</th></tr><tr><th>Déconseillée</th><th>Contre indiquée</th></tr></thead><tbody><tr><td>Acide acétylsalicylique (AAS) (45)</td><td><ul><li>Acétazolamide (majoration de l'acidose métabolique)</li><li>AINS, Métamizole et Nicorandil (majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif)</li><li>Benzbromarone et Probénécide (diminution de l'effet uricosurique par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux)</li><li>Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) (majoration du risque hémorragique pour des doses d'AINS)</li><li>Héparines à dose curative et/ou chez le sujet âgé (augmentation du risque hémorragique avec une inhibition de la fonction plaquettaire et une agression de la muqueuse gastroduodénale par l'AAS)</li><li>Pémétrexed (risque de majoration de la toxicité du Pémétrexed due à une diminution de sa clairance rénale par l'AAS à dose anti-inflammatoire)</li><li>Anagrélide, Défibrotide (majoration du risque hémorragique)</li></ul></td><td><ul><li>Les anticoagulants oraux (majoration du risque hémorragique)</li><li>Seulement pour l'AAS à des doses d'AINS (≥1g par prise et/ou ≥3g par jour) ou d'antalgiques/antipyrétiques (≥ 500mg par prise et/ou <3g par jour), sinon l'interaction est à prendre en compte pour les doses d'AAP</li><li>Méthotrexate (majoration de la toxicité hématologique du méthotrexate)</li><li>Seulement pour des doses > 20mg par semaine de méthotrexate et des doses d'AINS, antalgiques ou antipyrétique pour l'AAS</li></ul></td></tr><tr><td>Clopidogrel (46)</td><td><ul><li>Anagrélide, Défibrotide (majoration du risque hémorragique)</li><li>Les IPP (privilégier le pantoprazole en cas de nécessité car les autres ont un effet sur le CYP2C19)</li></ul></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td>Les inhibiteurs du CYP2C19 (les statines, les inhibiteurs calciques, les IPP et en particulier l'oméprazole, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les benzodiazépines et les antifongiques (51))</td><td></td></tr><tr><td>Prasugrel (47)</td><td>Anagrélide, Défibrotide (majoration du risque hémorragique)</td><td></td></tr><tr><td>Ticagrélor (48)</td><td>Anagrélide, Défibrotide (majoration du risque hémorragique)<br/>Crizotinib (risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité)<br/>Idélalisib (augmentation des concentrations plasmatiques du Brilique)</td><td>Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :<br/>Ritonavir, antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, fluconazole et posaconazole), macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine), amiodarone, diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse (52) (augmentation des concentrations plasmatique du ticagrélor par diminution de son métabolisme hépatique)<br/>Inducteur puissant du CYP3A4 :<br/>Millepertuis, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, oxcarbazépine, etc.) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, éfavirenz, névirapine, griséofulvine) (risque de diminution importante des concentrations plasmatiques du ticagrélor et donc diminution de son effet thérapeutique)</td></tr></table>
### III. La durée de la bithérapie

Après une pose de stent, une bithérapie par antiagrégant plaquettaire est recommandée pendant plusieurs mois. Cette association est importante car elle permet une diminution du risque de nombre de décès cardiovasculaires et d'IDM de 75%. Elle permet aussi une baisse de 86% du nombre de thrombose de stent par rapport à une utilisation de l'aspirine seule (53).

Cette double antiagrégation plaquettaire fait partie des domaines les plus étudiés en cardiologie (54). En effet, régulièrement la durée de ce traitement est remise en question. Un traitement trop long, réduit certes les évènements ischémiques, mais n'a pas d'impact réel sur la mortalité. Il pourrait même entrainer un sur-risque hémorragique (55). Toutefois, un arrêt trop rapide, pourrait entrainer l'apparition d'une thrombose ou d'un IDM. (56)

#### a. Les recommandations en France et en Europe

Les recommandations en France ont évolué au cours des dernières années. En effet, au fur et à mesure des études réalisées sur cette bithérapie, les consignes des autorités de santé ont pu être modifiées.

Tout d'abord, en 2012, la HAS nous rappelle le risque important de thrombose durant le premier mois pour les stents nus et pendant la première année pour ceux actifs. Cette différence est liée à la durée de ré-endothélialisation plus rapide des stents nus. Ainsi, après une pose de ces endoprothèses, en dehors d'un infarctus, les directives étaient une association d'aspirine à dose de 75 à 160mg par jour et de clopidogrel dosé à 75mg par jour (53). Concernant la durée de cette association, elle était décidée au cas par cas. C'est-à-dire en fonction du type de stent et selon le risque majeur ou mineur :

<table><caption>Tableau 10 : Le niveau de risque thrombotique après une pose de stent (57)</caption><thead><tr><td></td><td>Risque majeur</td><td>Risque moindre</td></tr></thead><tbody><tr><td>Pose d'un stent nu*</td><td>&lt; 6 semaines</td><td>&gt; 6 semaines</td></tr><tr><td>Pose d'un stent actif*</td><td>moins de 6 à 12 mois</td><td>au-delà de 6 à 12 mois</td></tr><tr><td>Syndrome coronarien aigu (SCA) : STEMI ou NSTEMI</td><td>&lt; 6 semaines</td><td>de 6 semaines à 1 an</td></tr></tbody></table>

Le risque majeur peut être aussi lié (57):

- Aux antécédents du patient : diabète, insuffisance rénale, antécédents de thrombose de stent et de l'altération de la fonction ventriculaire gauche.

- Au variant du cytochrome CYP2C19 chez le patient pouvant entrainer une diminution de l'effet du clopidogrel.

- A la procédure : si plusieurs vaisseaux subissent la pose de stents, s'il y a l'utilisation d'un stent actif en dehors des indications, ou si ce sont des stents de petits calibres (2,5mm)

Ainsi, selon ce risque, les recommandations diffèrent. Pour un risque majeur, la bithérapie est conseillée pendant six semaines minimum pour le stent nu et pendant six à

<footnote>* le risque de thrombose est maximal dans les suites de la pose du stent.</footnote>
douze mois pour l'actif. En cas de risque mineur, une monothérapie par acide acétylsalicylique (AAS) à vie est préconisée.

Pour la Société Européenne de Cardiologie (SEC), la durée doit être de six à douze mois après la mise en place d'un stent actif ou de neuf à douze mois en cas d'IDM (53).

La réalisation de certaines études a mis en avant le faible taux de thrombose au-delà de six mois quand la bithérapie est correctement suivie. C'est pourquoi l'utilisation de ces traitements après le sixième mois peut être réévalué (53).

En 2016, le docteur Delahaye exerçant à l'hôpital Louis Pradel à Bron, dans la banlieue lyonnaise, nous décrit les nouvelles recommandations concernant la double antiagrégation plaquettaire (DAAP). Jusqu'alors, les recommandations étaient basées sur les stents nus et les stents actifs dit de « première génération ». Dorénavant, il existe les stents actifs de dernières générations entrainant moins de complications. Ainsi, ces nouvelles consignes prennent en compte cette différence. On trouve deux instructions différentes (58):

- La recommandation de classe I, avec une DAAP pendant six à douze mois dans la plupart des situations,

- La recommandation de classe IIb, à évaluer au cas par cas, avec une DAAP prolongée au-delà de douze mois.
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Figure représentant les nouvelles recommandations de 2016 de la DAAP (58)</figcaption></figure>

Néanmoins, cette durée peut changer si le patient a une maladie coronaire stable (MCS) ou s'il a eu un syndrome coronarien aigue (SCA). En cas de MCS, la bithérapie varie entre un et six mois au minimum alors que pour un SCA, la durée minimale du traitement est de douze mois. Une fois la bithérapie terminée, l'AAS devra être maintenu à vie (58).

L'interruption de la bithérapie lors d'une intervention chirurgicale, ne peut survenir que si plusieurs conditions sont respectées (58):

- Pour un stent nu : après une durée de traitement d'au moins trente jours au minimum,

- Pour un stent actif : entre trois et six mois, on ne peut procéder à l'opération que si le risque lié au report est supérieur et plus grave au risque de thrombose de stent. Au-delà de six mois, l'arrêt de la DAAP peut avoir lieu.

En 2017, le docteur Delahaye nous confirme que la durée de la double antiagrégation plaquettaire (DAAP) doit être individualisée. Toutefois, le type de stent utilisé n'affecte plus la durée de la DAAP. Précédemment, la prescription d'un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) était recommandée aux patients possédant un risque élevé d'hémorragie gastro-intestinale. Dorénavant, il est fortement conseillé de le prescrire à tous les patients (54). L'arrêt de la bithérapie, en cas de pose de stent ou de SCA, ne peut se faire qu'après un mois de DAAP.
Pour l'inhibiteur du P₂Y₁₂ associé à l'aspirine, le ticagrélor sera préféré en cas de SCA. En cas d'intervention coronarienne percutanée (ICP) en plus du SCA, le choix se portera sur le prasugrel. Quant au clopidogrel il sera administré, lors d'une MCS avec pose de stent ou en cas de SCA, que si les deux premiers ne peuvent être pris (54).

En 2023, la SEC a actualisé les recommandations sur la prise en charge du SCA. En effet qu'il s'agisse du diagnostic, de la prise en charge initiale, pour les reperfusions mais aussi pour les traitements antithrombotiques, l'aspirine sera toujours administrée en prise au long cours à une posologie de 75 à 100mg par jour. L'inhibiteur du P₂Y₁₂ est préconisé en association avec l'AAS. Le prasugrel est recommandé pour les patients de moins de 75 ans et de plus de 60kg sans antécédents d'angioplastie coronaire. Le ticagrélor peut être prescrit dans toutes les situations. Le clopidogrel est plutôt conseillé quand les deux premiers ne peuvent pas être pris à cause d'une contre-indication ou en cas d'intolérance (59). Toutefois, c'est ce dernier qui est généralement utilisé lors de la bithérapie.

Plus récemment, le 5 septembre 2024, sont sorties les dernières recommandations de la SEC. Selon ses instructions « la tendance est au raccourcissement du traitement ». En effet, la durée par défaut est passée à six mois. Pour les patients à haut risque hémorragique mais à faible risque ischémique, la DAAP sera administrée pendant un à trois mois (60).

L'association à utiliser en première intention est l'aspirine avec le clopidogrel. Mais, le prasugrel et le ticagrélor seront prescrits en cas de haut risque thrombotique. La nouveauté de ces directives est la monothérapie à base de clopidogrel à la fin de la DAAP en alternative à l'AAS.
## b. Les recommandations internationales

### i. Aux États-Unis

Déjà en 2007, aux États-Unis, l'American Heart Association (AHA) démontrait l'intérêt d'utiliser une bithérapie après une pose de stent pendant au minimum douze mois. L'association clopidogrel, ou ticlopidine, avec l'aspirine réduisait considérablement l'incidence des événements cardiaques indésirables majeurs par rapport à l'aspirine seule ou accompagné de la warfarine. Malheureusement les patients ou les prestataires de soins arrêtaient précocement cette bithérapie entrainant souvent des thromboses de stent (61).

Cette année-là, les recommandations de l'American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) sont une bithérapie à base de clopidogrel 75mg et d'aspirine 325mg pendant un mois pour la pose d'un stent métallique nu. La durée est différente pour un stent à élution médicamenteux (dit actif), au minimum trois mois si c'est du sirolimus et six mois pour le paclitaxel mais idéalement il faut douze mois de traitement. Ce laps de temps a été décidé en fonction des données sur la ré-endothélisation des stents remis par les laboratoires à la Food and Drug Administration (FDA) (61).

En 2012, l'American College of Cardiology (ACC) et l'American Heart Association (AHA) recommandaient une bithérapie pendant une durée de douze mois au minimum après une mise en place de stents actifs (53).

Deux ans plus tard, en 2014, l'AHA stipule qu'il ne faut pas réaliser de chirurgie non cardiaque dans les trente jours qui suivent la mise en place d'un stent nu et dans les douze premiers mois si c'est un stent actif (62).

En 2016, l'ACC et l'AHA émettent les recommandations suivantes. Tout d'abord, les patients atteints de SCA avec ou sans sus-décalage du segment ST auront la même prise en charge. Ensuite, la bithérapie se fera pendant six à douze mois minimum et une prolongation au-delà de cette durée se fera au cas par cas. Pour les personnes qui bénéficieront de l'allongement de la DAAP, les directives ne notifient pas la durée optimale. L'un des changements important de ce document est la diminution de l'aspirine. Auparavant, la posologie recommandée était de 325mg. Dorénavant, les études ont montré qu'une dose plus faible au quotidien réduisait les complications hémorragiques tout en apportant une protection ischémique comparable. Ainsi, la dose conseillée est de 81mg (entre 75 et 100mg) (63).

Pour la première fois, le « score DAPT » est utilisé. Ce score permet de comprendre si le rapport bénéfice/risque d'un prolongement de la DAAP est favorable ou non. Il est propice lorsque le score est supérieur ou égal à 2, en deçà la prolongation n'est pas avantageuse. Un résultat élevé permet une diminution importante au niveau ischémique et hémorragique. Au contraire, si le score est faible, l'allongement de cette bithérapie, augmente le risque hémorragique sans réduire pour autant le risque ischémique. Ce résultat est calculé en fonction de certains facteurs que l'on retrouve dans le tableau 11.
<table><caption>Tableau 11 : Liste des facteurs appliqués pour calculer le "score DAPT"(63)</caption><thead><tr><td>Variable</td><td>Points</td></tr></thead><tbody><tr><td>Âge ≥75 ans</td><td>-2</td></tr><tr><td>Âge 65 à &lt;75 ans</td><td>-1</td></tr><tr><td>Âge &lt; 65 ans</td><td>0</td></tr><tr><td>Fumeur actuel de cigarettes</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète sucré</td><td>1</td></tr><tr><td>MI à la présentation</td><td>1</td></tr><tr><td>Antécédent d'ICP ou d'IDM</td><td>1</td></tr><tr><td>Diamètre du stent &lt; 3 mm</td><td>1</td></tr><tr><td>Stent à élution de paclitaxel</td><td>1</td></tr><tr><td>CHF ou FEVG &lt; 30 %</td><td>2</td></tr><tr><td>Greffe de veine saphène ICP</td><td>2</td></tr></tbody></table>

En 2021, l'ACA, l'AHA et la SCAI recommandent une bithérapie d'un à trois mois chez les patients ayant subi une ICP et présentant une MCS. Ensuite, une évaluation des risques ischémiques et hémorragiques devra être réalisée pour passer à une monothérapie par inhibiteur $P_2Y_{12}$ (64).

## ii. En Océanie (Australie et Nouvelle-Zélande)

En 2013, en Australie, l'utilisation de la bithérapie par antiagrégant plaquettaire après la pose de stent est l'aspirine avec le clopidogrel pendant une durée de douze mois. Le prasugrel et le ticagrélor peuvent être envisagés pour les personnes ayant un haut risque d'événements ischémiques comme les diabétiques par exemple (65). Cette durée ne change pas selon la stratégie adoptée par les médecins. Concernant l'arrêt de la bithérapie, elle peut se faire plus tôt en fonction des situations : réaction indésirable, une intervention chirurgicale, etc... Elle peut avoir lieu au bout de trois mois s'il y a eu une pose de stent. Mais dans le cas d'un SCA, il faut un minimum de douze mois de traitement (65).

En 2016, la National Heart Foundation of Australia (NHFA) et la Cardiac Society of Australia and New Zealand (CSANZ) ont dévoilé leurs principales lignes directrices. Ils en ont profité pour parler de la DAAP. Tout d'abord, ils ont évoqué le choix de l'inhibiteur de $P_2Y_{12}$ avec l'aspirine. Le ticagrelor est conseillé chez de nombreux malades : ceux atteints de SCA avec STEMI, infarctus du myocarde avec élévation du segment ST, ou NSTEMI, sans élévation, mais présentant un risque intermédiaire à élevé d'événement ischémique. Le prasugrel, quant à lui, peut être recommandé chez les personnes n'ayant pas eu d'inhibiteur $P_2Y_{12}$ et avec une ICP programmée. De plus, ces deux molécules sont préconisées chez les malades présentant
des événements indésirables ou une thrombose sous clopidogrel (66). Le clopidogrel est suggéré pour les patients ayant une contre-indication ou une intolérance au prasugrel et ticagrélor.

La posologie recommandée pour chaque antiagrégant plaquettaire est :

* Pour la dose charge :

* Pour l'aspirine, une dose de 300mg,

* Pour le ticagrélor, 180mg,

* Pour le prasugrel, 60mg,

* Pour le clopidogrel, 300 à 600mg

* Pour la dose d'entretien :

* Pour l'aspirine, 100 à 150mg,

* Pour le ticagrélor, 90mg deux fois par jour,

* Pour le prasugrel, 10mg,

* Pour le clopidogrel, 75mg

Concernant la durée de la DAAP, la NHFA et la CSANZ expliquent que certaines études tendent vers une diminution par rapport aux douze mois. Une baisse à six mois peut être envisagée pour les malades à haut risque hémorragique mais à faible risque ischémique. Toutefois, à l'aide du score DAPT, une prolongation peut être prévue chez certains patients. Avec le clopidogrel et le ticagrélor, la durée peut aller jusqu'à trois ans pour les patients à haut risque d'événements ischémiques récurrents mais ayant un faible risque hémorragique (66).

En 2024, la NHFA a publié les lignes directrices concernant la prise en charge du syndrome coronarien. Pour la bithérapie, rien n'a changé depuis les recommandations de 2016 (67).

### c. Synthèse des études

La double antiagrégation plaquettaire après la pose de stent est un des domaines les plus travaillés en cardiologie et dans le monde. Cette sous-partie va regrouper les différentes études montrant l'intérêt d'une diminution de cette bithérapie.

#### i. EXCELLENT

L'une des premières études à s'intéresser à la diminution de la bithérapie après une pose de stent a été l'essai Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting, aussi appelé EXCELLENT. Elle a été publiée au début des années 2010 mais a été réalisée entre juin 2008 et juillet 2009. Il s'agissait d'observer une éventuelle augmentation des effets indésirables majeurs, chez les patients recevant un stent à élution médicamenteux, après passage d'une bithérapie de douze à six mois (68).

Menée en Corée du Sud, elle s'appuyait sur 1443 patients ayant subi l'implantation de stent actif. Pour en faire partie, le malade devait avoir une lésion à un vaisseau coronaire, et des signes d'ischémie myocardique comme (68):
* Une angine de poitrine stable ou instable,

* Un IDM récent,

* Une ischémie silencieuse,

* Des modifications réversibles sur l'ECG,

Toutefois, étant une des premières à se pencher sur le sujet, certains critères d'exclusion ont été définis, pour limiter tous risques (68):

* une dysfonction ventriculaire sévère avec une fraction d'éjection inférieure à 25%,

* la pose de stent avant leur inscription à l'étude,

* un IDM de moins de 72h,

* une anémie (hémoglobine inférieur à 10g/dL),

* une thrombopénie (plaquettes < 100 000/µL),

* une insuffisance rénale modérée (≥265,2µmol/L) ou sévère nécessitant une dialyse,

* une maladie hépatique grave,

* un saignement majeur dans les 3 mois ou une intervention chirurgicale importante dans les 2 derniers mois,

* une allergie aux antiplaquettaires, à l'héparine, à l'acier inoxydable, aux agents de contraste, à l'évérolimus ou au sirolimus,

* une intervention chirurgicale élective prévue dans les douze prochains mois,

* une espérance de vie inférieure à un an,

* une intervention nécessitant la pose de 2 stents,

* une occlusion totale chronique.

Les patients ont par la suite été séparés en deux groupes : un groupe avec une DAAP de six mois (722 patients) sous aspirine à une dose de 100 à 200mg/j et du clopidogrel à 75mg/j puis passage à une monothérapie sous aspirine et un deuxième groupe avec une DAAP de douze mois aux doses identiques (721 malades).

L'observation de cette étude était basée principalement sur la défaillance du vaisseau cible pouvant se présenter sous la forme d'un décès cardiaque, d'un IDM ou d'une revascularisation du vaisseau. D'autres critères étaient aussi évalués : décès toutes causes confondues, décès ou IDM, thrombose de stent, saignement majeur, évènements cardio-cérébraux indésirables majeurs (AVC). Les résultats obtenus au bout de douze mois sont (68):
<table><caption>Tableau 12 : Résultats obtenus par l'étude EXCELLENT (68)</caption><thead><tr><th>Critères d'observations</th><th>DAAP de 6 mois (n=722)</th><th>DAAP de 12 mois (n=721)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Défaillance du vaisseau cible</td><td>34 (4,8 %)</td><td>30 (4,3 %)</td></tr><tr><td>Mort totale</td><td>4 (0,6 %)</td><td>7 (1,0 %)</td></tr><tr><td>Mort cardiaque</td><td>2 (0,3 %)</td><td>3 (0,4 %)</td></tr><tr><td>IDM</td><td>13 (1,8 %)</td><td>7 (1,0 %)</td></tr><tr><td>Décès/infarctus du myocarde</td><td>17 (2,4 %)</td><td>14 (1,9 %)</td></tr><tr><td>IDM du vaisseau cible</td><td>12 (1,7 %)</td><td>6 (0,8 %)</td></tr><tr><td>AVC</td><td>3 (0,4 %)</td><td>5 (0,7 %)</td></tr><tr><td>Revascularisation de la lésion cible</td><td>17 (2,4 %)</td><td>18 (2,6 %)</td></tr><tr><td>Revascularisation du vaisseau cible</td><td>22 (3,1 %)</td><td>22 (3,2 %)</td></tr><tr><td>Thrombose de stent</td><td>6 (0,9 %)<br/>Dont 5 qui ont eu lieu durant les 6 mois de la DAAP</td><td>1 (0,1 %)</td></tr><tr><td>Tout saignement</td><td>4 (0,6 %)</td><td>10 (1,4 %)</td></tr><tr><td>Saignement majeur</td><td>2 (0,3 %)</td><td>4 (0,6 %)</td></tr></tbody></table>

Ainsi, pour le critère principal, les résultats de la bithérapie de six mois sont semblables à celle de douze mois. Il n'existe pas non plus de différences significatives concernant les critères secondaires. Cependant, durant cette étude, on constate une différence dans la thrombose du stent dans le groupe de la bithérapie pendant six mois. Mais la plupart de ces thromboses ont eu lieu pendant la bithérapie et non durant la monothérapie. Une apparition plus fréquente de saignement, majeur ou non, est observée pour le groupe de DAAP de douze mois.

Cette étude démontre qu'une association prolongée des deux antiagrégants plaquettaire de plus de six mois après une pose de stent actif n'est pas forcément nécessaire. Malheureusement cet essai manquait de patients, à cause des nombreux critères d'exclusions. Malgré un résultat intéressant, il faut donc réaliser d'autres études avec davantage de moyens (moins de critères d'exclusion, plus de patients) pour le confirmer.

## ii. OPTIMIZE

L'essai OPTIMIZE, ou Optimized Duration of Clopidogrel Therapy Following Treatment With the Zotarolimus-Eluting Stent in Real-World Clinical Practice, a eu lieu au Brésil entre avril 2010 et mars 2012. Cette étude a recherché l'intérêt d'une courte bithérapie de trois mois par rapport aux recommandations de l'époque (douze mois). Elle a été réalisée chez des patients ayant une maladie coronaire stable ou un antécédent de SCA. L'endoprothèse mise en place, chez ces malades, est un stent actif de deuxième génération libérant du zotarolimus (69).
La DAAP était constituée d'aspirine à une dose de 100 à 200mg par jour, avec une dose charge de 300 à 500 mg administrée 24h avant l'intervention, et de clopidogrel à une posologie de 75mg par jour. Ce dernier avait une dose charge de 300mg.

Le critère principal étudié dans cet essai était l'apparition d'évènements cliniques et cérébraux indésirables nets. Ces derniers sont : IDM, décès toutes causes confondus, AVC ou hémorragies majeures. D'autres critères secondaires, pouvaient se manifester comme la thrombose du stent, la revascularisation de la lésion cible et/ou du vaisseau cible, des évènements cardiaques indésirables majeurs (IDM, un pontage aortocoronarien d'urgence) et l'apparition de saignement (69).

L'étude portait sur 3 119 patients, 1 563 malades avaient une bithérapie courte et 1 556 une longue. Les résultats obtenus par cette étude concernant le critère principal sont représentés dans le tableau 13 ci-dessous.
<table><caption>Tableau 13 : Résultats obtenus par l'étude OPTIMIZE concernant les critères principaux et secondaires (69)</caption><thead><tr><th colspan="3">Apparition des critères principaux</th></tr><tr><th></th><th></th><th>DAAP de 3 mois (n = 1 563)</th><th>DAAP de 12 mois (n= 1 556)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Décès toutes causes confondues</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>15 (1,0%)</td><td>19 (1,2%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>43 (2,8%)</td><td>45 (2,9%)</td></tr><tr><td rowspan="2">IDM</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>37 (2,4%)</td><td>33 (2,1%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>49 (3,2%)</td><td>42 (2,7%)</td></tr><tr><td rowspan="2">AVC</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>1 (0,1%)</td><td>3 (0,2%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>5 (0,3%)</td><td>5 (0,3%)</td></tr><tr><td rowspan="2">Hémorragies majeures</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>7 (0,5%)</td><td>8 (0,5%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>10 (0,6%)</td><td>14 (0,9%)</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th colspan="3">Apparition des critères secondaires</th></tr><tr><th></th><th></th><th>DAAP de 3 mois (n= 1 563)</th><th>DAAP de 12 mois (n= 1 566)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Thrombose du stent (défini ou probable)</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>9 (0,6%)</td><td>11 (0,7%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>13 (0,8%)</td><td>12 (0,8%)</td></tr><tr><td rowspan="2">Revascularisation du vaisseau cible</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>7 (0,4%)</td><td>10 (0,6%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>70 (4,6%)</td><td>57 (3,8%)</td></tr><tr><td rowspan="2">Revascularisation de la lésion cible</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>3 (0,2%)</td><td>9 (0,6%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>53 (3,5%)</td><td>49 (3,2%)</td></tr><tr><td rowspan="2">Évènements cardiaques majeurs</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>50 (3,2%)</td><td>50 (3,2%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>128 (8,3%)</td><td>114 (7,4%)</td></tr><tr><td rowspan="2">Saignements</td><td>Au bout de 90 jours</td><td>29 (1,9%)</td><td>31 (2,0%)</td></tr><tr><td>Au bout de 360 jours</td><td>35 (2,3%)</td><td>45 (2,9%)</td></tr></tbody></table>

On peut apercevoir qu'aucune différence significative n'est présente entre les deux concernant la survenue de décès, d'IDM, d'AVC ou d'hémorragie majeure. En effet, qu'il s'agisse des trois premiers mois où les deux sont en DAAP ou, lors de la monothérapie d'un côté et de la bithérapie de l'autre, les principaux critères observés sont équivalents. L'arrêt du clopidogrel à trois mois n'est donc pas associé à une augmentation d'effets indésirables graves. De même pour les critères secondaires, le résultat est le même, aucune différence n'est repérée.
En outre, les chercheurs se sont penchés sur les sous-groupes c'est-à-dire les patients atteints de diabète, ayant des antécédents de SCA à faible risque ou de maladies vasculaires et là aussi les résultats sont identiques (69).

### iii. ISAR-SAFE

L'étude allemande ISAR-SAFE, *Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen trial : SAFETY and efficacy of 6 months dual antiplatelet therapy after DES* (70), a été publiée le 16 Novembre 2014 (71). Son objectif était de mettre en évidence les bienfaits d'arrêter la bithérapie à six mois au lieu de douze et donc de confirmer le résultat d'EXCELLENT.

Cet essai a connu un arrêt prématuré. Seul 4 000 patients avaient été inclus contre 6 000 attendus (72). Cette expérience prévue à la base pour quinze mois, n'a finalement duré que neuf mois. D'autant plus que parmi les malades présents, les femmes ne représentaient que 19% des patients, soit un total de 760. 2 003 patients ont été répartis dans le groupe de DAAP pendant 12 mois et 1 997 dans le groupe de 6 mois. Cette répartition a été randomisée. Son intérêt a été le maniement de différents stents comme les stents métalliques nus, à élution d'évérolimus, de zotarolimus, de biolimus ou encore à sirolimus (stent de nouvelle génération).

Les critères principaux observés de cet essai étaient :

* Le décès du patient,

* L'apparition d'un IDM,

* L'apparition d'un AVC,

* La thrombose du stent,

* Une hémorragie majeure.

Des saignements majeurs et mineurs ont aussi été documentés. Les résultats obtenus par cette analyse ont été les suivants :

<table><caption>Tableau 14 : Résultats obtenus par l'étude ISAR-SAFE (73)</caption><thead><tr><th></th><th></th><th>6 mois de DAAP (n= 1 997)</th><th>12 mois de DAAP (n= 2 003)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Mortalité</td><td></td><td>8 (0,4%)</td><td>12 (0,6%)</td></tr><tr><td>IDM</td><td>13 (0,7%)</td><td>14 (0,7%)</td></tr><tr><td rowspan="2">Thrombose du stent</td><td></td><td>5 (0,3%)</td><td>4 (0,2%)</td></tr><tr><td>AVC</td><td>7 (0,4%)</td><td>5 (0,3%)</td></tr><tr><td rowspan="3">Saignements</td><td>Majeurs</td><td>4 (0,2%)</td><td>5 (0,3%)</td></tr><tr><td>Mineurs</td><td>2 (0,1%)</td><td>8 (0,4%)</td></tr><tr><td>BARC ≥ 2</td><td>20 (1,0%)</td><td>40 (2,0%)</td></tr></tbody></table>

(BARC = Bleeding Academic Research Consensus on retrouve la classification à l'Annexe 1)

Ces résultats nous montrent qu'une DAAP de six mois n'est pas inférieure à douze mois. Une tendance à une diminution des saignements a même été rapportée. Cette étude a été toutefois arrêtée prématurément car le taux d'effets indésirables était plus faible que celui escompté, seulement 1,6% d'évènements indésirables contre 10% attendus initialement.
Arrêtée au bout de neuf mois, les résultats doivent donc être considérés comme tels. Peut-être que les conclusions auraient pu être différentes avec les six mois supplémentaires (71).

#### iv. PRODIGY

Dans les études précédemment étudiées, le faible taux de femmes participantes aux essais a été signalé. C'est pourquoi l'étude italienne PRODIGY (Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study) a comparé les résultats cliniques chez les femmes et chez les hommes deux ans après une ICP, tout en divisant les malades en deux groupes : d'un côté une DAAP de 6 mois et de l'autre une longue bithérapie de 24 mois. Cette dernière était composée d'aspirine dosée entre 80 et 160mg par jour et de clopidogrel à 75mg par jour (74).

Sur 1 970 participants, 1 511 étaient des hommes (76,7%) et 459 des femmes (23,3%). Alors que les hommes étaient plus nombreux, les femmes, étaient, quant à elles, plus âgées et avaient une prévalence plus importante pour l'hypertension artérielle (HTA), une clairance de la créatinine plus faible et un risque plus élevé de SCA (74).

Cet essai comparait différents critères. Le principal était une combinaison de décès, d'IDM, d'AVC ou de thrombose de stent. Les critères secondaires étaient les saignements de type 2, 3 et 5 selon BARC. Les résultats ont été présentés en fonction du sexe du patient et de la durée de sa bithérapie. On peut les retrouver ci-dessous :

<table><caption>Tableau 15 : Résultats de l'étude PRODIGY (74)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Hommes (n = 1 511)</th><th colspan="2">Femmes (n = 459)</th></tr><tr><th>DAAP de 24 mois (n = 764)</th><th>DAAP de 6 mois (n = 747)</th><th>DAAP de 24 mois (n = 223)</th><th>DAAP de 6 mois (n = 236)</th></tr></thead><tbody><tr><th>Combinaison décès, IDM, AVC</th><td>72 (9,4%)</td><td>68 (9,1%)</td><td>28 (12,6%)</td><td>30 (12,7%)</td></tr><tr><th>Décès toutes causes confondues</th><td>46 (6,0%)</td><td>43 (5,8%)</td><td>19 (8,5%)</td><td>22 (9,3%)</td></tr><tr><th>IDM</th><td>23 (3,0%)</td><td>30 (4,0%)</td><td>16 (7,2%)</td><td>11 (4,7%)</td></tr><tr><th>AVC</th><td>19 (2,5%)</td><td>6 (0,8%)</td><td>1 (0,4%)</td><td>6 (2,5%)</td></tr><tr><th>Saignements de type 2,3 ou 5 selon BARC</th><td>60 (7,9%)</td><td>17 (2,3%)</td><td>13 (5,8%)</td><td>17 (7,2%)</td></tr><tr><th>Saignements majeurs de type 3 ou 5 selon BARC</th><td>26 (3,4%)</td><td>12 (1,6%)</td><td>8 (3,6%)</td><td>7 (3%)</td></tr></tbody></table>

D'après ces chiffres, plusieurs constats ont été faits. Tout d'abord, une durée de 24 mois de bithérapie n'est pas associée à des bénéfices ischémiques que ce soit chez la femme ou chez l'homme. Ensuite, une différence au niveau des saignements a été remarquée. En effet, l'individu masculin risque davantage une hémorragie lors d'une bithérapie au long cours
que la femme où le risque est plus élevé lors d'une courte DAAP. Par contre, le taux des saignements majeurs de type 3 ou 5 selon BARC restait identique chez la femme.

Alors que le but de cette étude était justement de comparer les résultats entre les deux sexes, il est regrettable que le taux de participation féminin soit si faible (74).

## v. SMART-DATE

L'essai SMART-DATE a été réalisé en Corée du Sud entre le 5 septembre 2012 et le 31 décembre 2015 (75). Il a été publié le 12 mars 2018. Son ambition était de relever une éventuelle différence entre une DAAP de six mois et une de douze mois minimum. Cette étude a été menée sur des patients atteints de SCA pour lesquels un stent actif de deuxième génération à élution d'évérolimus, de zotarolimus ou de biolimus avait été mis en place (76).

Cette étude regroupait 2 712 patients qui ont été séparés en 2 groupes : la DAAP de six mois avec 1 357 malades et la DAAP de longue durée avec 1 355 individus. Elle comptait 651 participantes soit 24% de l'effectif. Les patients ont alors reçu de l'aspirine et pour l'inhibiteur du P₂Y₁₂ 80% des malades ont eu du clopidogrel. En effet, les autres agents n'étaient pas ou peu disponibles en Corée au début de cette recherche (77).

Le critère d'évaluation principal dans cette analyse était l'apparition d'évènements cardiaques et cérébrovasculaires indésirables majeurs (décès, IDM ou AVC) 18 mois après la pose du stent. Les résultats obtenus sont présentés ci-dessous :

<table><caption>Tableau 16 : Résultats de l'étude SMART-DATE (75)</caption><thead><tr><th></th><th>DAAP de 6 mois (n=1 357)</th><th>DAAP ≥ 12 mois (n= 1 355)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Évènements cardiaques et cérébrovasculaires indésirables majeurs</td><td>63 (4,7%)</td><td>56 (4,2%)</td></tr><tr><td>Décès</td><td>35 (2,6%)</td><td>39 (2,9%)</td></tr><tr><td>AVC</td><td>11 (0,8%)</td><td>12 (0,9%)</td></tr><tr><td>IDM</td><td>24 (1,8%)</td><td>10 (0,8%)</td></tr><tr><td>Thrombose du stent</td><td>15 (1,1%)</td><td>10 (0,7%)</td></tr><tr><td>Saignement BARC ≥ 2</td><td>35 (2,7%)</td><td>51 (3,9%)</td></tr></tbody></table>

Cette étude nous révèle qu'il n'y a pas de grandes différences dans l'apparition des évènements cardiaques et cérébrovasculaires indésirables majeurs. Le risque d'apparition d'IDM parait légèrement plus élevé chez les patients ayant une courte DAAP. A contrario, des saignements mineurs et/ou majeurs sont présents en plus grand nombre dans le deuxième groupe. C'est pourquoi chez les patients à haut risque hémorragique, une DAAP de courte durée est recommandée (77).
## vi. SMART-CHOICE

L'étude SMART-CHOICE, Smart Angioplasty Research Team : Comparison Between P2Y12 Antagonist Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy in Patients Undergoing Implantation of Coronary Drug-Eluting Stents, a été menée en Corée du Sud (78). Elle a été présentée le 18 Mars 2019 et publiée le 21 Mars 2019 (79). Sa finalité était la comparaison des résultats entre une bithérapie de trois mois suivie d'une monothérapie par inhibiteur de P₂Y₁₂ et une DAAP de douze mois.

Cet essai inclut 2 993 patients ayant eu une ICP avec une pose de stent actif. Le suivi a duré douze mois et s'est terminé le 19 Juillet 2018. Parmi les malades, on comptait 795 femmes (soit 26,6% des participants). Les participants ont été divisés en deux groupes, 1 495 dans le groupe de la monothérapie par inhibiteur du P₂Y₁₂ et 1 498 dans la bithérapie.

Les patients ont reçu une dose charge de 300mg d'aspirine. Pour le clopidogrel, la posologie était de 300mg pour une opération prévue dans les 12 heures, ou 600mg pour un délai plus court. Pour les SCA, les chercheurs ont utilisé le prasugrel avec une dose charge de 60mg et le ticagrelor à 180mg. De ce fait, la DAAP était l'association de l'aspirine à 100mg par jour avec : le clopidogrel à 75mg par jour, ou le prasugrel à 10mg par jour, ou le ticagrelor à 90mg deux fois par jour (78).

Le critère principal d'évaluation dans cette étude est l'apparition d'évènements cardiaques et cérébrovasculaires indésirables majeurs, c'est-à-dire un ensemble de décès toutes causes confondues, d'IDM, d'AVC. Ensuite le critère secondaire sera les saignements de type 2 à 5 selon BARC (78). Les résultats obtenus durant cette étude sont présentés dans le tableau 17.

<table><caption>Tableau 17 : résultats de l'étude SMART-CHOICE (78)</caption><thead><tr><th></th><th>DAAP de 3 mois (n = 1 495)</th><th>DAAP de 12 mois (n = 1 498)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Évènements indésirables<br>cardiaques et<br>cérébrovasculaires majeurs</td><td>42 (2,9%)</td><td>35 (2,5%)</td></tr><tr><td>Décès toutes causes<br>confondues</td><td>21 (1,4%)</td><td>18 (1,2%)</td></tr><tr><td>IDM</td><td>11 (0,8%)</td><td>17 (1,2%)</td></tr><tr><td>AVC</td><td>11 (0,8%)</td><td>5 (0,3%)</td></tr><tr><td>Thrombose du stent</td><td>3 (0,2%)</td><td>2 (0,1%)</td></tr><tr><td>Saignements de type 2 à 5<br>selon BARC</td><td>28 (2,0%)</td><td>49 (3,4%)</td></tr><tr><td>Saignements majeurs, de<br>type 3 à 5 selon BARC</td><td>12 (0,8%)</td><td>14 (1,0%)</td></tr></tbody></table>

Les résultats de l'étude ne montrent aucune différence significative dans le critère principal, c'est-à-dire, le décès toutes causes confondues, l'IDM et l'AVC. C'est le même constat pour la thrombose du stent. Toutefois, une différence dans les saignements est observée : ils sont plus fréquents avec la DAAP qu'avec la monothérapie. Mais ce ne sont pas
des saignements majeurs puisque les types 3 à 5 selon BARC sont identiques entre la monothérapie et la bithérapie.

## vii. STOPDAPT-2

Ensuite, il y a l'étude Short and Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Everolimus-Eluting Cobalt-Chromium Stent-2 dit STOPDAPT-2 présentée le 11 Mai 2021 (80), mais publiée dès le 25 juin 2019 (81).

Réalisée entre décembre 2015 et décembre 2017 dans 90 hôpitaux au Japon, son objectif était de relever les différences entre une DAAP d'un mois, avec 1 523 malades et une de douze mois composée de 1 522 patients (81). Sur 3 045 patients seuls 639 était des femmes (soit 21%). Cette étude regroupe surtout des patients à faible risque hémorragique et atteints de maladie coronaire stable pour 62% des participants soit 1 888 malades. Après une année de suivi, les chercheurs ont pu établir les résultats de ces deux cohortes en fonction des effets indésirables provoqués par la bithérapie ou le risque lié à la pose de stent. Le critère principal était un composite d'évènements cardiovasculaires tels que le décès cardiaque, l'IDM, l'AVC ischémique ou hémorragique, la thrombose de stent ou une hémorragie majeure ou mineure. Les réponses obtenues sont présentées dans le tableau 18 (80).

<table><caption>Tableau 18 : Les différents pourcentages d'apparition des effets néfastes en fonction de la durée de la bithérapie (81)</caption><thead><tr><th></th><th>DAAP à un mois<br>(n=1 523)</th><th>DAAP à douze mois<br>(n=1 522)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Décès, IDM, thrombose du stent, AVC ou hémorragie majeure ou mineure</td><td>2,36% (35)</td><td>3,70% (55)</td></tr><tr><td>Décès</td><td>1,42% (21)</td><td>1,21% (18)</td></tr><tr><td>IDM</td><td>0,88% (13)</td><td>0,75% (11)</td></tr><tr><td>Saignement majeur et mineur</td><td>0,4% (6)</td><td>1,5% (23)</td></tr><tr><td>Saignement selon les critères BARC de type 3 ou 5</td><td>0,54% (8)</td><td>1,81% (27)</td></tr><tr><td>Thrombose probable ou certaine</td><td>0,3% (4)<br>Dont 2 survenues lors de la DAAP</td><td>0,07% (1)</td></tr></tbody></table>

En cinq ans, un constat intéressant a pu être établi entre une monothérapie à base de clopidogrel versus aspirine. Les problèmes cardiovasculaires (8,6% vs 11,5%), les décès (11,8% vs 13,6%) et les hémorragies (4,4% vs 4,9%) sont moins présents chez les patients sous clopidogrel. Cet essai a mis en avant l'avantage d'une DAAP pendant un mois suivi d'une monothérapie par clopidogrel. Toutefois, cet essai doit être relativisé car il n'a été réalisé que chez des patients ayant un stent actif à base d'évérolimus en cobalt-chrome (80).
L'aspect positif de ces recherches est la possibilité de réduire encore, même légèrement, la durée de la DAAP chez les patients à bas risque. Cependant, le choix de la monothérapie ne semble pas être si déterminant car quelque soit le traitement prescrit il aura le même effet (82).

## viii. STOPDAPT-3

Une autre étude, réalisée en Corée du Sud, a vu le jour, la Short and Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Everolimus-Eluting Cobalt-Chromium Stent-3 ou STOPDAPT-3 dévoilée le 26 Août 2023 (83). Elle s'appuyait sur 5 966 malades dont 23% de femmes, soit 1 372 des participants. Les grandes différences avec l'étude précédente étaient sa durée et la population ciblée. En effet, l'objectif ici était de comparer une DAAP à base d'aspirine et de prasugrel, sur 2 982 malades, face à une monothérapie par prasugrel chez 2 984 patients à haut risque, c'est-à-dire, des personnes à risque hémorragique élevé selon les classifications ou ayant un syndrome coronarien aigu, et ce pendant 30 jours. Le dosage de l'aspirine était compris entre 81 et 100mg par jour et celui du prasugrel à 3,75mg par jour.

A la fin du mois, une évaluation sur les critères observés a pu être réalisée. Les chercheurs disposaient de deux critères principaux : l'apparition d'évènements hémorragiques majeurs et la survenue d'événements cardiovasculaires importants (décès par cause cardiovasculaire, un infarctus du myocarde, une thrombose définitive du stent, ou un accident vasculaire cérébral) et de critères secondaires : les revascularisations coronaires inattendues, les thromboses subaiguës ou probables et la mortalité toutes causes confondues. Les résultats sont représentés dans le tableau 19 ci-dessous (83).

<table><caption>Tableau 19 : Les résultats obtenus par l'étude STOPDAPT-3 (84)</caption><thead><tr><th></th><th>Monothérapie par prasugrel (n=2 984)</th><th>DAAP par prasugrel et aspirine (n= 2 982)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Événements hémorragiques majeurs</td><td>4,47% (133)</td><td>4,71% (140)</td></tr><tr><td>Événements cardiovasculaires importants (décès par cause cardiovasculaire, IDM, thrombose du stent, AVC)</td><td>4,12% (123)</td><td>3,69% (110)</td></tr><tr><td>Revascularisation coronaire inattendue</td><td>1,05% (31)</td><td>0,57% (17)</td></tr><tr><td>Thrombose subaiguë ou probable</td><td>0,58% (17)</td><td>0,17% (5)</td></tr><tr><td>Thrombose de stent certaine ou probable</td><td>0,71% (21)</td><td>0,44% (13)</td></tr><tr><td>Mortalité toutes causes confondues</td><td>2,28% (68)</td><td>2,11% (63)</td></tr></tbody></table>
Parallèlement à l'étude sur des patients à haut risque hémorragique, une autre observation a été réalisée sur des patients présentant une intervention coronarienne percutanée complexe. Pour être pris en considération, la présence d'un ou de plusieurs des critères suivants étaient nécessaires (83) :

* Trois vaisseaux traités,

* Trois, ou plus, stents implantés,

* Trois, ou plus, lésions traitées,

* Une bifurcation avec deux stents insérés,

* Une longueur du stent supérieure à 60mm,

* Une occlusion totale chronique comme cible lors de l'intervention

Cette analyse portait sur 1 229 malades (20,6% de l'étude) et les conclusions sont représentées dans le **tableau 20** ci-dessous :

<table><caption>Tableau 20 : Résultats concernant le sous-ensemble d'ICP complexe</caption><thead><tr><th></th><th>Monothérapie par prasugrel</th><th>DAAP par prasugrel et aspirine</th></tr></thead><tbody><tr><td>Événements hémorragiques majeurs</td><td>5,3%</td><td>3,7%</td></tr><tr><td>Événements cardiovasculaires importants (décès par cause cardiovasculaire, IDM, thrombose du stent, AVC)</td><td>5,8%</td><td>5,9%</td></tr><tr><td>Thrombose de stent</td><td>0,67%</td><td>0,81%</td></tr></tbody></table>

Le mois écoulé, le groupe sous bithérapie est passé à une monothérapie par aspirine et le groupe sous prasugrel à une monothérapie par clopidogrel. Ces traitements ont duré un an. A la fin de l'année, un récapitulatif des critères principaux a été réalisé (83) :

* L'apparition du risque cardiovasculaire : 4,5% pour l'aspirine vs 4,5% pour le clopidogrel,

* La présence de saignement : 2% pour l'aspirine vs 2% pour le clopidogrel,

Cette étude démontre que l'utilisation de l'aspirine ou du clopidogrel n'a pas une réelle importance puisque les résultats sont identiques. Par contre, l'utilisation d'une bithérapie ou d'un inhibiteur de P₂Y₁₂ durant le premier mois a une incidence : le risque d'apparition d'un effet indésirable dangereux est plus fréquent lors d'une monothérapie par prasugrel qu'une DAAP.

En effet, non seulement cette monothérapie n'a pas permis de diminuer l'apparition d'événements hémorragiques, mais elle a été associée à une augmentation de problèmes cardiovasculaires et de thromboses. C'est pourquoi l'utilisation de la DAAP lors du premier mois doit être la stratégie recommandée (83).
Conclusion

On a pu constater au fil des ans une tendance à la diminution de la durée de la biantiagrégation plaquettaire grâce à l'amélioration des stents actifs, à l'apparition des biorésorbables mais aussi à une meilleure connaissance des antiagrégants plaquettaires.

Il est très important de déterminer la durée optimale, minimale nécessaire à la DAAP. En effet, dans une période de situation financière particulièrement dégradée et de restrictions budgétaires, une bithérapie de longue durée peut retarder des interventions endoscopiques, dentaires ou chirurgicales. Ce temps de latence peut altérer la qualité de vie du patient (68). En effet, plus la bithérapie est longue, plus le patient risque une hémorragie. De surcroît, les coûts liés aux soins vont aussi être plus élevés.

C'est pourquoi les dernières recommandations privilégient une bithérapie de 1 à 3 mois en fonction des antécédents et des stents utilisés. Concernant les molécules utilisées, l'aspirine reste associée à un inhibiteur de P<sub>2</sub>Y<sub>12</sub>.

Le clopidogrel continue à être le traitement le plus approprié même si dans certains cas le prasugrel ou le ticagrélor peuvent être préconisés. En effet, les études ont surtout porté sur l'association clopidogrel et aspirine. L'apparition du Duoplavin® 75mg/75mg (acide acétylsalicylique et clopidogrel) a simplifié la prise de la bithérapie puisque le patient n'a qu'un comprimé à prendre par jour. De ce fait, l'observance est meilleure, le coût du médicament et le risque de complication plus faibles.

Toutefois, malgré cette tendance à la diminution, le choix de la durée dépendent surtout des antécédents du patient et du risque hémorragique et ischémique. C'est pour cela, qu'un malade à haut risque hémorragique aura une DAAP de courte durée (un à trois mois) et un patient à haut risque ischémique aura une DAAP plus longue. Pour la grande majorité, cette bithérapie ne dépassera pas douze mois.
# Annexe(s) :

Type 1 : Hémorragie ne nécessitant aucune prise en charge

Type 2 : Hémorragie non classé ailleurs, mais nécessitant une prise en charge médicale. Évolution rapide

Type 3 : Hémorragie avec baisse d'Hb > 3g/dl nécessitant transfusion, traitement vasoactif ou chirurgie

- Hémorragie intraoculaire

- Hémorragie intracrânienne

- Tamponnade

Type 4 : Hémorragie après pontage coronarien

Type 5 : Hémorragie fatale

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

## What are the essential results?

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

2019
euro
PCR

### consensus

HBR =

BARC 3 or 5 bleeding
risk of ≥4%
and/or

risk of intracranial
hemorrhage (ICH) ≥ 1%

within 1 year after PCI

SO...

### major criterion

In isolation, confers:

1) BARC3 or 5 bleeding
risk
of ≥4% at one year

and/or

2) risk of ICH of ≥ 1%
at one year

and

### minor criterion

In isolation confers
increased bleeding risk,
but:

risk of BARC 3 or 5
bleeding of <4% at one
year

and
risk of ICH < 1%

HBR status conferred if:

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

1 major criterion

or

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

2 minor criteria

Le processus précédemment décrit a permis de mettre en avant 14 critères majeurs et 6 mineurs.

## 14 critères majeurs

- Anticoagulants oraux

- Insuffisance rénale chronique sévère (EGFR < 30ml/min)

- Anémie avec Hb < 11g/dl

- Saignement ayant entraîné une hospitalisation dans les 6 derniers mois (si saignement récurrent la notion des 6 derniers mois disparait)

- Thrombopénie < 100 x 10⁹/L

- Trouble de la coagulation inné ou acquis

- Cirrhose avec hypertension portale

- Cancer actif dans les 12 derniers mois

- Antécédent de saignement intracrânien spontané à n'importe quel moment

- Saignement intracrânien liée à un traumatisme dans les 12 mois

- Malformation arterio-veineuse connue

- AVC modéré à sévère dans les 6 mois

- Chirurgie à risque ou traumatisme dans les 30 jours

- Chirurgie à risque prévue chez un patient sous double anti agrégation plaquettaire

## 6 critères mineurs

- Age ≥ 75 ans

- Insuffisance rénale chronique modérée (eGFR 30-59 ml/min)

- Anémie modérée (11-12,9g/L pour les hommes et 11-11,9g/L pour les femmes)

- Saignement spontané nécessitant une hospitalisation et/ou une transfusion au cours des 12 derniers mois

- Utilisation chronique d'anti inflammatoire

- AVC ischémique de plus de 6 mois

# Annexe 1 : classification BARC (85)
Bibliographie :

1. Maladies cardiovasculaires [Internet]. [cité 2 août 2024]. Disponible sur: https://www.who.int/fr/health-topics/cardiovascular-diseases

2. Elsan [Internet]. [cité 2 août 2024]. Athérosclérose : symptômes et traitements. Disponible sur: https://www.elsan.care/fr/pathologie-et-traitement/maladies-cardiovasculaires/atherosclerose-definition-causes-traitement

3. Les stents coronaires: données générales et évolutions récentes | Cardiologie Interventionnelle [Internet]. 2015 [cité 1 août 2024]. Disponible sur: https://cardiologie-interventionnelle.com/les-stents-coronaires-donnees-generales-et-evolutions-recentes/

4. Durand éric, Isnard R, Trochu JN. Collège national des enseignants de cardiologie Société française de cardiologie. 2ème. Elsevier Masson; 611 p.

5. Dictionnaire médical de l'Académie de Médecine [Internet]. [cité 2 août 2024]. Disponible sur: https://www.academie-medecine.fr/le-dictionnaire/index.php?q=stent%2Cendoproth%C3%A8se%20coronaire

6. rapports_devaluation_endoprotheses_stents_coronaires_2018-05-18_16-37-11_73.pdf [Internet]. [cité 2 août 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-05/rapports_devaluation_endoprotheses_stents_coronaires_2018-05-18_16-37-11_73.pdf

7. feuille_de_route_stents_coronaires.pdf [Internet]. [cité 6 août 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2016-08/feuille_de_route_stents_coronaires.pdf

8. La maladie coronaire. collège National des enseignants de Cardiologie.

9. Coronarographie. In: Wikipédia [Internet]. 2024 [cité 6 août 2024]. Disponible sur: https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Coronarographie&oldid=216586795

10. Elsan [Internet]. [cité 3 sept 2024]. Coronarographie. Disponible sur: https://www.elsan.care/fr/pathologie-et-traitement/maladies-vasculaires/coronarographie-examen-deroulement-suite

11. L'angioplastie coronaire [Internet]. FFC. 2021 [cité 6 août 2024]. Disponible sur: https://fedecardio.org/je-m-informe/l-angioplastie/

12. Cardio paramed [Internet]. [cité 3 sept 2024]. Le déroulement de l'examen. Disponible sur: https://www.cardio-paramed.com/coronagraphie/le-deroulement-de-lexamen/

13. MaladieCoronaires-FR_2024_web.pdf [Internet]. [cité 3 sept 2024]. Disponible sur: https://www.ccm.mc/wp-content/uploads/2024/04/MaladieCoronaires-FR_2024_web.pdf

14. Medtronic. Treating Coronary Artery Disease with Stents and Balloons [Internet]. [cité 6 août 2024]. Disponible sur: https://www.medtronic.com/be-fr/patients/traitements-therapies/maladie-des-arteres-coronaires/stent-et-pontage.html

15. Cardio paramed [Internet]. [cité 4 sept 2024]. Le stenting. Disponible sur: https://www.cardio-paramed.com/angioplastie-coronaire-2/le-stenting/
16. Cardio paramed [Internet]. [cité 12 août 2024]. Résultats et problème de la resténose. Disponible sur: https://www.cardio-paramed.com/angioplastie-coronaire-2/resultats-et-probleme-de-la-restenose/

17. Silvain J, Cayla G, Collet JP, Fargeot C, Montalescot G. Stents coronaires - 30 ans de progrès médical. Med Sci (Paris) [Internet]. 1 mars 2014 [cité 24 août 2024];30(3):303-10. Disponible sur: https://www.medecinesciences.org/articles/medsci/abs/2014/03/medsci20143003p303/medsci20143003p303.html

18. Pulsations [Internet]. 2024 [cité 2 sept 2024]. Première genevoise prometteuse aux HUG avec le stent biorésorbable. Disponible sur: https://pulsations.hug.ch/article-pro/premiere-genevoise-prometteuse-aux-hug-avec-le-stent-bioresorbable

19. ici par France Bleu et France 3 [Internet]. 2024 [cité 2 sept 2024]. Saint-Nazaire : des stents biorésorbables, une révolution pour des milliers de patients aux artères bouchées - France Bleu. Disponible sur: https://www.francebleu.fr/infos/sante-sciences/saint-nazaire-des-stents-bioresorbables-une-revolution-pour-des-milliers-de-patients-aux-arteres-bouchees-5828771

20. Koegler F, De Benedetti E. Stents coronariens biorésorbables : une révolution ? Rev Med Suisse [Internet]. 10 avr 2013 [cité 2 sept 2024];381(14):775-8. Disponible sur: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2013/revue-medicale-suisse-381/stents-coronariens-bioresorbables-une-revolution

21. Recommandations de la Société Européenne de Cardiologie sur les infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.pdf [Internet]. [cité 4 sept 2024]. Disponible sur: https://www.realites-cardiologiques.com/wp-content/uploads/sites/2/2013/02/09.pdf

22. Balavoine M. Le type de stent actif doit être adapté aux profils des patients. Rev Med Suisse [Internet]. 18 mai 2016 [cité 4 sept 2024];519:1000-1. Disponible sur: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2016/revue-medicale-suisse-519/le-type-de-stent-actif-doit-etre-adapte-aux-profils-des-patients

23. utilisation_des_endoprotheses-stents-coronaires_en_france_en_2014_etude_a_partir_des_donnees_du_sniiram.pdf [Internet]. [cité 4 sept 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2016-08/utilisation_des_endoprotheses-stents-coronaires_en_france_en_2014_etude_a_partir_des_donnees_du_sniiram.pdf

24. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal [Internet]. 7 janv 2019 [cité 5 sept 2024];40(2):87-165. Disponible sur: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394

25. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal [Internet]. 7 sept 2021 [cité 5 sept 2021];42(34):3227-337. Disponible sur: https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/34/3227/6358713

26. Cardiologie Pratique [Internet]. 2023 [cité 9 sept 2023]. Recommandations ESC 2023 sur la prise en charge des syndromes coronariens aigus. Disponible sur: https://www.cardiologie-pratique.com/journal/article/0035846-recommandations-esc-2023-sur-prise-en-charge-syndromes-coronariens-aigus
27. Cardio paramed [Internet]. [cité 9 sept 2024]. Complications. Disponible sur: https://www.cardio-paramed.com/coronagraphie/complications/

28. Cardio paramed [Internet]. [cité 9 sept 2024]. Les complications. Disponible sur: https://www.cardio-paramed.com/angioplastie-coronaire-2/les-complications/

29. Cardiologie Pratique [Internet]. 2014 [cité 9 sept 2024]. Les complications de l'angioplastie coronaire : ce que le cardiologue clinicien doit connaître. Disponible sur: https://www.cardiologie-pratique.com/journal/article/0011363-les-complications-de-langioplastie-coronaire-ce-que-le-cardiologue-clinicien

30. Cardiologie Pratique [Internet]. 2015 [cité 10 sept 2024]. Le ballon actif : traitement de référence de la resténose intrastent ? Disponible sur: https://www.cardiologie-pratique.com/journal/article/0011682-le-ballon-actif-traitement-de-reference-de-la-resténose-intrastent

31. Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 15 sept 2007;370(9591):937-48.

32. Rathore S, Kinoshita Y, Terashima M, Katoh O, Matsuo H, Tanaka N, et al. A comparison of clinical presentations, angiographic patterns and outcomes of in-stent restenosis between bare metal stents and drug eluting stents. EuroIntervention. févr 2010;5(7):841-6.

33. Resténose coronaire intra-stent: l'intérêt des ballonnets recouverts de paclitaxel confirmé par une étude américaine [Internet]. [cité 10 sept 2024]. Disponible sur: https://www.cardio-online.fr/Actualites/Depeches/Restenose-coronaire-intra-stent-l-interet-des-ballonnets-recouverts-de-paclitaxel-confirme-par-une-etude-americaine

34. Thromboses de stents: facteurs favorisants.pdf [Internet]. [cité 10 sept 2024]. Disponible sur: https://www.realites-cardiologiques.com/wp-content/uploads/sites/2/2010/11/018.pdf?fbclid=IwAR1dOPcVEn7sks7Qpol6HKM6yNIFVTCsXU1sooM3kAtCRj7FbwDEETS_X9s

35. Antiagrégant plaquettaire - HUG [Internet]. [cité 11 sept 2024]. Disponible sur: https://www.hug.ch/atlas-sante/traitement/antiagrégant-plaquettaire

36. Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire [Internet]. [cité 11 sept 2024]. Disponible sur: https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/inhibiteurs-de-l-agregation-plaquettaire

37. Robino P. Fonction plaquettaire au cours de l'activité physique chez le patient coronarien sous antiagrégants plaquettaire. In 2016 [cité 11 sept 2024]. Disponible sur: https://www.semanticscholar.org/paper/Fonction-plaquettaire-au-cours-de-l%E2%80%99activit%C3%A9-chez-Robino/6d8651cc615c3b40608443bb768276aee04ece09

38. Aspirine [Internet]. [cité 11 sept 2024]. Disponible sur: https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/aspirine

39. Hermans C. La bonne utilisation de l'aspirine à faible dose en prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires.
40. Résumé des Caractéristiques du Produit [Internet]. [cité 11 sept 2024]. Disponible sur: http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0245911.htm

41. Résumé des caractéristiques du produit - PRASUGREL EG 10 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 17 sept 2024]. Disponible sur: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=67461428&typedoc=R#RcpPropPharmacinetiques

42. Résumé des caractéristiques du produit - TICLOPIDINE TEVA 250 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 17 sept 2024]. Disponible sur: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=61276643&typedoc=R#RcpPropPharmacinetiques

43. VIDAL [Internet]. [cité 18 sept 2024]. Ticagrélor : substance active à effet thérapeutique. Disponible sur: https://www.vidal.fr/medicaments/substances/ticagrelor-23365.html

44. Vital Durand D, Le Jeune C, Aslangul E, Bertin P, Chosidow O, Ennezat PV, et al. Dorosz : Guide pratique des Médicaments. 37ème. Maloine; 1934 p.

45. VIDAL [Internet]. [cité 2 oct 2024]. Acide acétylsalicylique : substance active à effet thérapeutique. Disponible sur: https://www.vidal.fr/medicaments/substances/acide-acetylsalicylique-20.html

46. VIDAL [Internet]. [cité 24 sept 2024]. CLOPIDOGREL MYLAN 75 mg cp pellic [ADP1]. Disponible sur: https://www.vidal.fr/medicaments/clopidogrel-mylan-75-mg-cp-pellic-adp1-175421.html

47. VIDAL [Internet]. [cité 24 sept 2024]. PRASUGREL BGR 10 mg cp pellic. Disponible sur: https://www.vidal.fr/medicaments/prasugrel-bgr-10-mg-cp-pellic-219308.html

48. VIDAL [Internet]. [cité 24 sept 2024]. BRILIQUE 90 mg cp orodispers. Disponible sur: https://www.vidal.fr/medicaments/brilique-90-mg-cp-orodispers-185688.html

49. 12irp06_reco_agents_antiplaquettaires.pdf [Internet]. [cité 19 sept 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2012-07/12irp06_reco_agents_antiplaquettaires.pdf

50. Elsan [Internet]. [cité 24 sept 2024]. Hémorragie : Symptômes et traitements. Disponible sur: https://www.elsan.care/fr/pathologie-et-traitement/urgences-medicales/hemorragie

51. Inhibiteur du cytochrome P450 2C19 - un aperçu | ScienceDirect Topics [Internet]. [cité 26 sept 2024]. Disponible sur: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/cytochrome-p450-2c19-inhibitor

52. Interactions médicamenteuses et cytochromes - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 26 sept 2024]. Disponible sur: https://archive.ansm.sante.fr/Dossiers/Interactions-medicamenteuses/Interactions-medicamenteuses-et-cytochromes/(offset)/1

53. argumentaire-aap_bon_usage_agents_antiplaquettaires.pdf [Internet]. [cité 3 nov 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2012-07/argumentaire-aap_bon_usage_agents_antiplaquettaires.pdf
54. Delahaye\
Double_antiagregation_dans_coronaropathies.pdf [Internet]. [cité 4 déc 2024].
Disponible sur: https://www.realites-cardiologiques.com/wp-
content/uploads/sites/2/2018/10/Delahaye
Double_antiagregation_dans_coronaropathies.pdf

55. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal [Internet]. 14 janv 2020 [cité 13 nov 2024];41(3):407-77. Disponible sur: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425

56. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal [Internet]. 7 janv 2019 [cité 13 nov 2024];40(2):87-165. Disponible sur: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394

57. fiche_de_synthese_antiagregants_plaquettaire.pdf [Internet]. [cité 4 déc 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2013-12/fiche_de_synthese_antiagregants_plaquettaire.pdf

58. Delahaye recommandations DAAP 2016 [Internet]. [cité 13 déc 2024]. Disponible sur: https://www.realites-cardiologiques.com/wp-content/uploads/sites/2/2017/01/Delahaye_Decembre.pdf

59. Cardiologie Pratique [Internet]. 2023 [cité 14 déc 2024]. Recommandations ESC 2023 sur la prise en charge des syndromes coronariens aigus. Disponible sur: https://www.cardiologie-pratique.com/journal/article/0035846-recommandations-esc-2023-sur-prise-en-charge-syndromes-coronariens-aigus

60. Medscape [Internet]. [cité 14 déc 2024]. Nouvelles recommandations européennes sur la prise en charge des syndromes coronaires chroniques. Disponible sur: https://francais.medscape.com/voirarticle/3611863

61. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Gardner TJ, Lockhart PB., Moliterno DJ, et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. Circulation [Internet]. 13 févr 2007 [cité 15 déc 2024];115(6):813-8. Disponible sur: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.180944

62. Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, Barnason SA, Beckman JA, Bozkurt B, et al. 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation [Internet]. déc 2014 [cité 15 déc 2024];130(24):e278-333. Disponible sur: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/cir.0000000000000106

63. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD., Fleisher LA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery.
Circulation [Internet]. 6 sept 2016 [cité 18 déc 2024];134(10):e123-55. Disponible sur:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000404

64. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, Bates ER, Beckie TM, Bischoff JM, et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation [Internet]. 18 janv 2022 [cité 18 déc 2024];145(3):e18-114. Disponible sur: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.00000000000001038

65. Practitioners TRAC of general. Australian Family Physician. The Royal Australian College of general Practitioners; [cité 29 déc 2024]. Dual antiplatelet therapy. Disponible sur: https://www.racgp.org.au/afp/2013/october/dual-antiplatelet-therapy

66. Chew DP, Scott IA, Cullen L, French JK, Briffa TG, Tideman PA, et al. National Heart Foundation of Australia & Cardiac Society of Australia and New Zealand: Australian Clinical Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes 2016. Heart, Lung and Circulation [Internet]. 1 sept 2016 [cité 29 déc 2024];25(9):895-951. Disponible sur: https://www.heartlungcirc.org/article/S1443-9506(16)31061-7/fulltext

67. Acute coronary syndromes (ACS) clinical guidelines | Heart Foundation [Internet]. [cité 29 déc 2024]. Disponible sur: https://www.heartfoundation.org.au/for-professionals/fp-acis-guidelines

68. Gwon HC, Hahn JY, Park KW, Song YB, Chae IH, Lim DS, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation. 24 janv 2012;125(3):505-13.

69. Feres F, Costa RA, Abizaid A, Leon MB, Marin-Neto JA, Botelho RV, et al. Three vs Twelve Months of Dual Antiplatelet Therapy After Zotarolimus-Eluting Stents: The OPTIMIZE Randomized Trial. JAMA [Internet]. 18 déc 2013 [cité 5 févr 2025];310(23):2510-22. Disponible sur: https://doi.org/10.1001/jama.2013.282183

70. Article-ISAR-SAFE.pdf [Internet], [cité 5 févr 2025]. Disponible sur: https://www.e-cordiam.fr/wp-content/uploads/2014/12/Article-ISAR-SAFE.pdf

71. American College of Cardiology [Internet]. [cité 5 févr 2025]. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety and Efficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting. Disponible sur: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2014/11/15/15/28/http%3a%2f%2fwww.acc.org%2fLatest-in-Cardiology%2fClinical-Trials%2f2014%2f11%2f15%2f15%2f28%2fISAR-SAFE

72. Schulz-Schüpke S, Byrne RA, ten Berg JM, Neumann FJ, Han Y, Adriaenssens T, et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. European Heart Journal [Internet]. 21 mai 2015 [cité 5 févr 2025];36(20):1252-63. Disponible sur: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu523

73. Cardiologie Pratique [Internet]. 2015 [cité 5 févr 2025]. DAPT, ITALIC, ISAR-SAFE... Quelle durée de bithérapie antiplaquettaire après angioplastie avec stent actif ? Disponible sur: https://www.cardiologie-pratique.com/cathlab/article/dapt-italic-isar-safe-quelle-duree-de-bitherapie-antiplaquettaire-apres-angioplastie

74. Gargiulo G, Ariotti S, Santucci A, Piccolo R, Baldo A, Franzone A, et al. Impact of Sex on 2-Year Clinical Outcomes in Patients Treated With 6-Month or 24-Month Dual-Antiplatelet Therapy
Duration: A Pre-Specified Analysis From the PRODIGY Trial. JACC: Cardiovascular Interventions [Internet]. 12 sept 2016 [cité 6 févr 2025];9(17):1780-9. Disponible sur: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936879816307476

75. Hahn JY, Song YB, Oh JH, Cho DK, Lee JB, Doh JH, et al. 6-month versus 12-month or longer dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (SMART-DATE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet [Internet]. 31 mars 2018 [cité 6 févr 2025];391(10127):1274-84. Disponible sur: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30493-8/abstract

76. American College of Cardiology [Internet]. [cité 6 févr 2025]. Safety of 6-Month Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Coronary Syndromes. Disponible sur: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2018/03/11/14/21/http%3a%2f%2fwww.acc.org%2fLatest-in-Cardiology%2fClinical-Trials%2f2018%2f03%2f11%2f14%2f21%2fSMART-DATE

77. DAPT Duration (SMART-DATE Trial) - Clinical Trials [Internet]. ISCP. [cité 6 févr 2025]. Disponible sur: https://www.iscpcardio.org/clinical-trials/smart-datetrial/

78. Hahn JY, Song YB, Oh JH, Chun WJ, Park YH, Jang WJ, et al. Effect of P2Y12 Inhibitor Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular Events in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: The SMART-CHOICE Randomized Clinical Trial. JAMA [Internet]. 25 juin 2019 [cité 12 févr 2025];321(24):2428-37. Disponible sur: https://doi.org/10.1001/jama.2019.8146

79. American College of Cardiology [Internet]. [cité 12 févr 2025]. P2Y12 Inhibitor Monotherapy vs. Dual Antiplatelet Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Disponible sur: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2019/03/17/00/03/http%3a%2f%2fwww.acc.org%2fLatest-in-Cardiology%2fClinical-Trials%2f2019%2f03%2f17%2f00%2f03%2fSMART-CHOICE

80. American College of Cardiology [Internet]. [cité 8 janv 2025]. Short and Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Everolimus-Eluting Cobalt-Chromium Stent-2. Disponible sur: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2019/03/17/00/01/http%3a%2f%2fwww.acc.org%2fLatest-in-Cardiology%2fClinical-Trials%2f2019%2f03%2f17%2f00%2f01%2fSTOPDAPT-2

81. Watanabe H, Domei T, Morimoto T, Natsuaki M, Shiomi H, Toyota T, et al. Effect of 1-Month Dual Antiplatelet Therapy Followed by Clopidogrel vs 12-Month Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular and Bleeding Events in Patients Receiving PCI: The STOPDAPT-2 Randomized Clinical Trial. JAMA [Internet]. 25 juin 2019 [cité 27 févr 2025];321(24):2414-27. Disponible sur: https://doi.org/10.1001/jama.2019.8145

82. STOPDAPT-2 : raccourcir la durée du la DAPT en stoppant l'aspirine chez le patient à bas risque, c'est possible... [Internet]. [cité 16 janv 2025]. Disponible sur: https://www.cardio-online.fr/Actualites/A-la-une/Congres-ACC-2019-STOPDAPT-2-double-anti-agregant-plaquettaire-monotherapie-clopidogrel-stent-actif

83. American College of Cardiology [Internet]. [cité 16 janv 2025]. Short and Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Everolimus-Eluting Cobalt-Chromium Stent-3. Disponible sur: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2023/08/24/00/08/http%3a%2f%2fwww.acc.org%2fLatest-in-Cardiology%2fClinical-Trials%2f2023%2f08%2f24%2f00%2f08%2fstopdapt-3
84. Natsuaki M, Watanabe H, Morimoto T, Yamamoto K, Obayashi Y, Nishikawa R, et al. An Aspirin-Free Versus Dual Antiplatelet Strategy for Coronary Stenting: STOPDAPT-3 Randomized Trial. Circulation [Internet]. 20 févr 2024 [cité 27 févr 2025];149(8):585-600. Disponible sur: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066720

85. Définition du haut risque hémorragique dans le cadre d'une angioplastie – le consensus ARC-HBR [Internet]. [cité 5 févr 2025]. Disponible sur: https://www.cardio-online.fr/Actualites/A-la-une/Definition-du-haut-risque-hemorragique-dans-le-cadre-d-une-angioplastie-le-consensus-ARC-HBR
# États des lieux de l'utilisation de la biantiagrégation plaquettaire après la pose de stent

Thèse pour le diplôme d'état de Docteur en Pharmacie
Université Picardie Jules Verne
Année 2025

**RÉSUMÉ** : Les antiagrégants plaquettaires sont des médicaments très utilisés en cardiologie. Leur utilisation en bithérapie après une pose de stent est nécessaire pour éviter l'apparition de thrombose. Toutefois, le traitement au long cours peut entraîner des effets indésirables tels que des hémorragies majeures. Avec l'évolution des stents et des médicaments, des études pour déterminer la durée optimale de la bithérapie ont vu le jour et ont permis d'éviter les complications liées à la prise de ce traitement. Des comparaisons entre des thérapies de longues et de courtes durées ont pu être réalisées. Finalement, au fils des ans, une diminution de la double antiagrégation plaquettaire a été mise en évidence. Les dernières recommandations sont donc une bithérapie de un à trois mois, qui devra, évidemment, être individualisée selon les antécédents du patient.

**MOTS-CLÉS** : antiagrégants plaquettaires - stent - durée - bithérapie

**JURY :**

**Président du jury** : LIABEUF Sophie, Maitre de conférence des universités - Praticien hospitalier

**Directrice de thèse** : MEMBRE Sophie, pharmacien praticien hospitalier

**Membre du jury** : LEHOUELLEUR Victor, pharmacien d'officine

**SOUTENANCE** : le Jeudi 19 Juin 2025