## Article pédagogique

# Prescription en odontologie : le point sur les interactions médicamenteuses

Ève Malthiéry<fnref n="1" />, Béatrice Clarivet<fnref n="2" />, Marie-Alix Fauroux<fnref n="1" />, Dominique Hillaire-Buys<fnref n="2" />, Jacques-Henri Torres<fnref n="1" />*

(Reçu le 18 mars 2016, accepté le 8 juin 2016)

**Mots clés :**
interaction
médicamenteuse /
macrolides /
imidazolés

**Résumé – Introduction :** L'association de plusieurs médicaments peut mener à des situations dangereuses, voire fatales. **Objectifs pédagogiques :** Cet article propose de faire le point sur les interactions médicamenteuses existant avec les substances prescrites par les chirurgiens-dentistes (antibiotiques, antifongiques, antalgiques, anti-inflammatoires). Un tableau synoptique expose l'ensemble des interactions contre-indiquées et déconseillées par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), en détaillant leurs mécanismes et les répercussions cliniques pour chaque association dangereuse. Parmi ces médicaments, les plus impliqués sont de loin les macrolides et les imidazolés (miconazole et métronidazole), suivis par les AINS et le tramadol. Cette revue est illustrée par quatre cas cliniques tirés de la base nationale de pharmacovigilance. Deux des personnes intéressées par ces accidents sont décédées (interaction colchicine-clarithromycine et interaction antivitamine K-miconazole). Dans un autre cas d'interaction AVK-miconazole, on a observé une valeur d'INR à 27, mais sans toutefois conduire au décès de la patiente. **Conclusion :** La bonne connaissance des mécanismes de ces interactions devrait permettre d'éviter ces situations. En retour, l'odontologiste doit contribuer à la mise à jour des connaissances en signalant systématiquement tout effet indésirable aux centres de pharmacovigilance.

**Key words:**
drug interactions /
macrolides /
imidazoles

**Abstract –** Medical prescription in Dentistry: focus on drug interactions. **Introduction:** Association of several drugs can lead to hazardous or even fatal situations. **Pedagogical objectives:** The aim of this paper is to focus on drug interactions with the substances used in the dental field (such as antibiotics, antifungals, analgesics and anti-inflammatories). A synoptic table presents all the contraindicated and inadvisable interactions, according to the ANSM data (the French National Security Agency of Medicines and Health Products). Mechanisms and clinical concerns are detailed for each dangerous association. Among these medications, macrolides and imidazoles (miconazole and metronidazole) are by far the most involved, followed by NSAIDs and tramadol. This review is illustrated by 4 clinical cases from the French national pharmacovigilance database. Two of the people involved in these accidents died (colchicine-clarithromycin and vitamin K antagonist-miconazole interactions). In another case, an INR value of 27 was recorded without, however, leading to the patient's death. **Conclusion:** A good knowledge of the mechanisms of these interactions would avoid such situations. In turn, dentists should contribute to updating the knowledge by systematically reporting any adverse effect to the pharmacovigilance centres.

### Introduction

Parmi les traitements médicaux suivis par les patients pour diverses pathologies, il en est qui doivent être bien connus des odontologistes. Certains peuvent induire des

effets indésirables d'expression buccale, tels que des accroissements gingivaux, des aphtes géants ou des hyposialies. Des médicaments prescrits peuvent aussi avoir des interactions avec les principes actifs des ordonnances rédigées par les odontologistes ou ceux des injections effectuées en cabinet

<footnote n="1">¹ Service d'odontologie du CHU, 34295 Montpellier cedex 5, France</footnote>

<footnote n="2">² Centre régional de pharmacovigilance, CHU, 34295 Montpellier cedex 5, France</footnote>

<footnote>* Correspondance : j-torres@chu-montpellier.fr</footnote>
<caption>**Tableau I.** Les quatre niveaux de contrainte des interactions médicamenteuses.</caption>

Table I. Four drug interaction stress levels: Contraindication, Unadvisable interactions, Precaution for use and To take into account.

<table><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Contre-indication</td><td>La contre-indication revêt un caractère absolu. Elle ne doit pas être transgressée.</td></tr><tr><td>Association déconseillée</td><td>L'association déconseillée doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/ risque. Elle impose une surveillance étroite du patient.</td></tr><tr><td>Précaution d'emploi</td><td>C'est le cas le plus fréquent. L'association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les recommandations simples permettant d'éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc.).</td></tr><tr><td>À prendre en compte</td><td>Le risque d'interaction médicamenteuse existe. Il correspond le plus souvent à une addition d'effets indésirables. Aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Il revient au prescripteur d'évaluer l'opportunité de l'association.</td></tr></tbody></table>

dentaliste. Les plus importantes de ces interactions sont présentées ci-après. Il est classique de graduer les conséquences de ces effets indésirables en fonction de leur sévérité (Tab. I).

## Objectifs pédagogiques

Avant toute prescription, comme avant tout geste chirurgical, il est capital, au cours de l'interrogatoire médical de recueillir la liste des traitements médicaux suivis par le patient. La dénomination commune internationale (DCI) des médicaments doit être ensuite recherchée à l'aide d'un logiciel d'aide à la prescription agréé par la HAS (ou à défaut dans la base du dictionnaire des spécialités Vidal [1] ou du guide pratique des médicaments Dorosz [2]). La classe pharmaco-thérapeutique précise doit être identifiée afin de mieux évaluer les autres pathologies présentées par le patient. Chaque classe est en général identifiée par un segment clé explicitant en miroir une cible pharmacologique. La recherche la plus exacte possible des cibles pharmacologiques permet de différencier au sein d'une même classe les différents médicaments. Par exemple : la notion généraliste d'antithrombotique, si elle attire l'attention sur un risque majoré de saignement lors d'un acte chirurgical, ne renseigne pas suffisamment sur les médicaments impliqués : s'agit-il d'un agent antiagrégant plaquettaire (segment clé « grel », à l'exception de l'aspirine), d'une héparine, d'un antivitamine K (AVK), d'un anticoagulant oral direct (AOD, segment clé « gatran » pour les anti II et « xaban » pour les anti X). Si un risque est détecté, la règle reste bien entendu de ne jamais interrompre brutalement ou modifier un traitement mis en place par un autre praticien [3]. En cas de doute sur l'attitude à adopter, il faut contacter le médecin prescripteur.

## Les interactions

Le tableau II rapporte les interactions reconnues les plus importantes avec nos prescriptions, répertoriées à partir du

Thesaurus des interactions médicamenteuses de l'Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM) [4], et dont les mécanismes ont été précisés lorsqu'ils sont connus.

Une analyse numérique de ce tableau n'a bien entendu pas beaucoup de sens. Elle permet toutefois de remarquer que les **macrolides** (spiramycine exceptée) comptent parmi les médicaments que nous prescrivons qui entraînent le plus d'interactions médicamenteuses. Ils sont en effet impliqués dans 11 interactions contre-indiquées ou déconseillées (dont 4 avec des médicaments allongeant le segment QTc et pouvant en conséquence induire des torsades de pointe). Sept de ces interactions sont considérées comme des contre-indications. À dessin, les anciennes formes de macrolides (érythromycine) ainsi que la josamycine, qui ne sont pas recommandées par l'ANSM [5], n'ont pas été prises en compte dans ce tableau. La **clarithromycine** (Zeclar®) est de loin la molécule la plus impliquée, avec 13 interactions, dont 6 contre-indications. Elle est suivie de l'**azithromycine** (4 interactions dont 2 contre-indications). Il est à noter que la spiramycine jouit parmi les macrolides d'un statut très particulier, puisqu'elle n'a pratiquement aucune interaction connue. Concernant l'interaction avec les AVK, il est à noter que tous les antibiotiques peuvent augmenter les effets anticoagulants par diminution de la synthèse de la vitamine K par déséquilibre de la flore digestive.

Parmi les autres médicaments, ce sont essentiellement les dérivés azolés qui posent le plus de problèmes. Qu'ils soient antifongiques (**miconazole**) ou antibactériens (**métronidazole**), ils sont responsables de 7 interactions dont 4 contre-indications. Toutes les formes de miconazole sont concernées, y compris les formes locales (comprimé muco-adhésif, gel à usage local).

Suivent enfin les **AINS** (3 interactions) et le **tramadol** (2 interactions).

L'amoxicilline ne présente que très peu d'interactions dangereuses en pratique (association déconseillée avec le méthotrexate). Le risque d'apparition d'éruptions cutanées provoquées par l'amoxicilline chez les patients sous allopurinol (Zyloric®), bien connu des odontologistes, n'est pas mentionné dans ce tableau car il ne présente pas de critère de gravité.
<caption>**Tableau II.** Interactions reconnues les plus importantes avec les prescriptions des chirurgiens-dentistes, répertoriées à partir du Thesaurus des interactions médicamenteuses de l'Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM) [4], et dont les mécanismes ont été précisés lorsqu'ils sont connus.</caption>

<table><caption>**Table II.** Major interactions with the dentist's prescriptions, according to the ANSM data (the French National Security Agency of Medicines and Health Products) [4]. For each dangerous association, mechanisms and clinical concerns are detailed when known.</caption><thead><tr><th>Dénomination commune internationale (indication)</th><th>Exemples de spécialités</th><th>Prescription de l'odontologiste</th><th>Type d'interaction : pharmacocinétique (PK) et conséquences pharmacologiques</th><th>Risque(s) engendré(s)</th><th>Symptomatologie clinique</th><th>Recommandations</th></tr></thead><tbody><tr><td>Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques : bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide (antiparkinsoniens, inhibition de la lactation)</td><td>Parlodel®, Dostinex®, Arolac®, Dopergine®, Celance®</td><td>Macrolides (sauf spiramycine) : clarithromycine, azithromycine</td><td>PK : augmentation des taux des agonistes dopaminergiques</td><td>Effets dopaminergiques accrus</td><td>Nausées, hypotension, tachycardie, somnolence, sueurs et hallucinations</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Ergotamine (traitement de la crise de migraine), dihydroergotamine</td><td>Gynergène caféïne®</td><td></td><td>PK : augmentation des taux d'ergotamine PD : inhibition de facleurs vasodilatateurs</td><td>Vasoconstriction</td><td>Froideur, nérose des extrémités, confusion, HTA</td><td>CONTRE-INDICATION</td></tr><tr><td>Halofantrine et luméfantrine (antipaludéens)</td><td>Halfan®, Riamet®</td><td>Clarithromycine</td><td>PK : augmentation des taux des antipaludéens PD : Allongement du segment QT par les 2 classes (fantrines et macrolides)</td><td>Risque majoré d'allongement du segment QT et de torsades de pointes</td><td>Malaise, syncope</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Colchicine (traitement de la goutte)</td><td>Colchimax®</td><td>Miconazole</td><td>PK : augmentation des taux de colchicine</td><td>Augmentation des effets indésirables liés à la colchicine : toxicité digestive, toxicité rénale</td><td>Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, hémorragies, inféctions, confusion, détresse respiratoire, coma</td><td>CONTRE-INDICATION</td></tr><tr><td>Simvastatine et, dans une moindre mesure, atorvastatine (traitement de l'hypercholestérolémie)</td><td>Zocor®, Tahor®</td><td>Azithromycine</td><td>PK : augmentation des taux de statines PD : effet additif sur muscle</td><td>Risque accru de troubles musculaires Augmentation de l'incidence des rhabdomyolyse</td><td>Douleurs musculaires, nausées, vomissements, troubles du rythme cardiaque, urines sombres, anurie, CIVD, confusion, coma</td><td>CONTRE-INDICATION (pour clarithromycine + Zocor®)</td></tr><tr><td>Antivitamines K (prévention des thromboses)</td><td>Coumadine®, Sintrom®, Previscan®</td><td>Clindamycine, macrolides : clarithromycine, azithromycine</td><td>PK : augmentation des taux d'AVK</td><td>Augmentation de l'INR, augmentation du risque hémorragique</td><td>Saignements extériorisés ou digestifs (hématéméase, mélèna, rectorragie...), Signes d'hémorragie interne, pôleur, tachycardie, hyperprénée, anxété, sueurs, Signes neurologiques : céphalée brutale, vomissements en jet, déficit neurologique</td><td>Précaution d'emploi : contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement après son arrêt</td></tr><tr><td></td><td>AINS (Ibuprofène, féroprofène, acide tiaprofénique, etc.)</td><td>Miconazole</td><td>PK : augmentation des taux d'AVK</td><td></td><td></td><td>CONTRE-INDICATION</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td>PD : effet antiagrégant plaquettaire des AINS</td><td></td><td></td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau II. Suite.**
**Table II. Continued.**</caption><thead><tr><th>Dénomination commune internationale (indication)</th><th>Exemples de spécialités</th><th>Prescription de l'odontologiste</th><th>Type d'interaction : Pharmacocinétique (PK) Pharmacodynamique (PD) et conséquences pharmacologiques</th><th>Risque(s) engendré(s)</th><th>Symptomatologie clinique</th><th>Recommandations</th></tr></thead><tbody><tr><td>Ticagrelor(antiagrégant plaquettaire)</td><td>Brilique®</td><td>Clarithromycine</td><td>PK : augmentation des taux de ticagrelor, avec baisse du taux de métabolite actif</td><td>Augmentation du risque hémorragique</td><td>Confusion (AVC potentiel) dyspnée (à explorer)</td><td>CONTRE-INDICATION</td></tr><tr><td>Méthotrexate (anticancéreux et traitement des maladies auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante)</td><td>Novatrex®, Imeth®</td><td>Amoxicilline</td><td>PK : diminution de l'élimination rénale du méthotrexate</td><td>Augmentation de la toxicité hématologique, néphrotoxicité (AINS)</td><td>Anémie, thrombopénie, leucopénie, pancytopénie, infections, saignements, insuffisance rénale (AINS)</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>IMAO : iproniazide, moclobémide (mécamaments de la dépression)</td><td>Marsilid®, Mocamine®</td><td>Tramadol</td><td>AINS (Ibuprofène, Fénoprofène, Acide tiaprofénique, etc.)</td><td>Addition des effets sérotoninergiques Risque accru de syndrome sérotoninergique</td><td>Diarrhée, sueurs, tremblements, confusion, voire coma</td><td>Association DÉCONSEILLÉE pour les doses de méthotrexate > à 20 mg/semaine</td></tr><tr><td>Rétinoides et vitamine A : acitrétine, alitrétinoïne, étrétinate, isotrétinoïne, trétinoïne, vitamine A > 10 000 UI/l (traitement du psoriasis, de l'eczéma chronique)</td><td>Soriatane®, Tocino®, Curacne®, Contracne®, Acnetrait®, Procuta®</td><td>Cyclines : Doxycycline, etc.</td><td></td><td>Risque accru d'hypertension intracranienne</td><td>Céphalées, vomissements, troubles visuels, somnolence, coma</td><td>CONTRE-INDICATION</td></tr><tr><td>Disopyramide (antiarythmique cardiaque)</td><td>Rythmodan®</td><td>Clarithromycine</td><td></td><td>PK : augmentation des taux de disopyramide PD : augmentation QT</td><td>Risque augmenté de torsades de pointes, augmentation QT, hypoglycémie sévère(pour laclarythromycine)</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Pimozide (antipsychotique)</td><td>Orap®</td><td>Miconazole</td><td></td><td>PK : augmentation des taux de pimozide</td><td>Risque accru de torsades de pointes</td><td>Précaution d'emploi : Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau II. Suite.**
Table II. Continued.</caption><thead><tr><th>Dénomination commune internationale (indication)</th><th>Exemples de spécialités</th><th>Prescription de l'odontologiste</th><th>Type d'interaction : Pharmacocinétique (PK) et conséquences pharmacologiques</th><th>Risque(s) engendré(s)</th><th>Symptomatologie clinique</th><th>Recommandations</th></tr></thead><tbody><tr><td>Immunosupresseurs : ciclosporine, everolimus, sirolimus</td><td>Sandimmun® Neora®, Certican®, Afinitor®, Votubia®, Rapamune®</td><td>Clarithromycine</td><td>PK : augmentation des taux des immunosupresseurs</td><td>Augmentation de l'immunosuppression</td><td>Inféctions</td><td>Association DÉCONSEILLÉE. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosupresseur et adaptation éventuelle de la posologie</td></tr><tr><td>Immunosupresseurs : tacrolimus</td><td>Prograf®, Modigraf®, Advagraf®, Adoport®</td><td>Josamycine</td><td>PK : augmentation des taux de carbamazépine. Diminution des taux de clarithromycine</td><td>Surdosage en carbamazépine</td><td>Sonnolence, agitation, convulsions, coma, vision trouble, dyskinésie, hypothermie, dépression respiratoire, arythmie cardiaque, vomissements, anurie</td><td>Précaution d'emploi : réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine</td></tr><tr><td>Carbamazépine (antiépileptique)</td><td>Tegretol®</td><td>Clarithromycine</td><td>PD : allongement du segment QT par les 2 classes (antihistaminiques et macrolides)</td><td>Allongement du segment QT Risque de torsadés de pointes</td><td>Malaise, syncope</td><td>CONTRE-INDICATION<br>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Mizolastine(antihistaminique)</td><td>Mizollen®</td><td>Clarithromycine</td><td>PK : augmentation des taux de fésorérodine, de toléródine</td><td></td><td>Hallucinations, convulsions</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Ébastine (antihistaminique)</td><td>Kestin®</td><td>Clarithromycine</td><td>PD : agissent tous sur les récepteurs opioides</td><td>Augmentation du risque de dépression du système nerveux central</td><td>Dépression respiratoire, séduction, confusion, ataxie</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Fésorérodine, toléródine (médicaments de l'incontinence urinaire)</td><td>Toviaz®, Detrusitol®</td><td>Clarithromycine</td><td>PD : diminution de l'effet du vaccin</td><td>Diminution de l'immunité</td><td>Maladie vaccinale généralisée potentiellement mortelle</td><td>CONTRE-INDICATION : si posologie > 10 mg/d équivalent prédnisone pendant plus de 2 semaines et pour les bolyss.</td></tr><tr><td>Morphine sulfate (traitement de la douleur)</td><td>Actiskenan®</td><td>Codéine, dihydrocodéine, tramadol</td><td>PD : diminution de l'effet du vaccin</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vaccins vivants atténués</td><td></td><td>Glucocorticoïdes (par voie générale)</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau II. Suite.**
**Table II. Continued.**</caption><thead><tr><th>Dénomination commune internationale (indication)</th><th>Exemples de spécialités</th><th>Prescription de l'odontologiste</th><th>Type d'interaction : pharmacocinétique (PK) et conséquences pharmacologiques</th><th>Risque(s) engendré(s)</th><th>Symptomatologie clinique</th><th>Recommandations</th></tr></thead><tbody><tr><td>Busulfan (agent anticancéreux)</td><td>Myleran®</td><td rowspan="2">Métronidazole</td><td>PK : augmentation des taux de busulfan</td><td>Augmentation des effets indésirables dose- dépendants type aplasie méduftaire</td><td>Infections, élevation des transaminases et de la bilrubine</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Disulfirame (sevrage alcoolique)</td><td>Esperal®</td><td>PK : diminution du métabolisme du métronidazole</td><td>Augmentation des effets neurologiques du métronidazole</td><td>Confusion, psychose aiguë</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td rowspan="2">Sulfamides hypoglycémiants (diabète sucré)</td><td rowspan="2">Amarel® Daoni®, Diamicron®, Minidab®, Glibenese®, Ozidia®, Glutri®, Glucidora®</td><td rowspan="2">Miconazole</td><td rowspan="2">PK : augmentation des taux de sulfamides hypoglycémiants</td><td rowspan="2">Risque augmenté d'hypoglycémies</td><td rowspan="2">Sueurs, agitation, confusion, coma</td><td rowspan="2">CONTRE-INDICATION</td><td rowspan="2">Précaution d'emploi : réduction éventuelle de la posologie des sulfamides hypoglycémiants, surveillance renforcée de la glycémie</td></tr><tr><td>PK : augmentation de la lithémie par diminution de l'excrétion rénale</td><td>Nausées, tremblements, soif, troubles de l'équilibre</td></tr><tr><td>Lithium (traitement de l'humeur et des psychoses)</td><td>Téralithe®</td><td>Clarithromycine</td><td>PK : augmentation des taux d'avanafil</td><td>Surdosage en lithium</td><td>Hypotension</td><td>Association DÉCONSEILLÉE</td></tr><tr><td>Avanafil (inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5, traitement de la dysfonction érectile)</td><td>Viagra® Spedra®</td><td>Clarithromycine</td><td>PK : augmentation des taux d'avanafil</td><td>Hypotension</td><td>Chutes, vertiges</td><td>CONTRE-INDICATION</td></tr></tbody></table>
Pour illustrer les dangers de certaines prescriptions, des cas réels d'interaction ont été extraits de la base nationale de pharmacovigilance.

# Cas cliniques

## Cas n° 1

Un patient de 66 ans, diabétique de type 2, était bien équilibré par un traitement par gliclazide (sulfamide hypoglycémiant) 160 mg/j par voie orale. Son traitement habituel comprenait aussi du bénazépril (un inhibiteur de l'enzyme de conversion, segment clé « pril »). Du miconazole en gel lui a été prescrit pour une mycose buccale. Le patient a alors ressenti des étourdissements accompagnés de sueurs profuses. Deux jours après l'introduction du miconazole, il a sombré dans un coma hypoglycémique profond qui a nécessité deux jours de perfusion de soluté glucosé.

Ce cas, de par la chronologie suggestive, illustre l'interaction bien connue entre le miconazole (même par voie locale) et les sulfamides hypoglycémiants responsables d'hypoglycémies importantes qui peuvent engager le pronostic vital du patient.

## Cas n° 2

Une patiente de 85 ans présentait comme antécédents une thrombose veineuse profonde, un cancer de la vessie, un syndrome démentiel et dépressif. Son traitement habituel comprenait de la warfarine (AVK), de la mirtazapine (antidépresseur) du paracétamol (3 g/j), du macrogol (laxatif osmotique), de l'oxycodone (opioïde), de la passiflore, de l'oxazépam (benzodiazépine, segment clé « zépam »), du fentanyl (opioïde) et du phloroglucinol (antispasmodique). La patiente a été hospitalisée durant une semaine pour la prise en charge d'une hématurie macroscopique. Quatre semaines avant son hospitalisation, une mycose buccale avait été diagnostiquée et traitée par miconazole en gel, en association 10 jours plus tard avec du diclofenac (AINS) en gel 1 % pour douleurs rhumatismales. À l'admission dans le service, l'INR de la patiente était de 27. Les AVK, le miconazole et le diclofenac ont été arrêtés. Du complexe prothrombique humain (avec protéine C et protéine S) a été perfusé en urgence, ainsi que la vitamine K. Une heure après les traitements correcteurs, l'INR était redescendu à 1,3. L'évolution a été favorable. Le miconazole a été remplacé par de l'amphotéricine B. Les AVK n'ont pas été reconduits.

Dans ce cas, sur le plan chronologique, 3 médicaments sont susceptibles d'avoir provoqué l'augmentation importante de l'effet de l'AVK : le miconazole, mais aussi l'anti-inflamma-toire non stéroïdien (diclofenac) et le paracétamol qui, donné à dose maximale pendant au moins 4 jours, peut faire varier

l'INR. À noter qu'il est tout à fait inhabituel d'observer un INR aussi élevé ; il est heureux que la patiente de 85 ans ait pu réchapper de ce surdosage.

## Cas n° 3

Un autre cas, celui d'une patiente de 88 ans, illustre de façon dramatique l'interaction qui existe entre le miconazole et la warfarine. Elle avait pour antécédents un accident vasculaire cérébral ischémique, une fibrillation auriculaire, un athérome bi-carotidien, une cardiopathie dilatée sinusale, une hypertension artérielle, une démence et une hypothyroïdie. Son traitement habituel comprenait de la warfarine, du sotalol (bêtabloquant), de la galantamine (anti-démentiel), de la L-thyroxine, du calcium et de la vitamine D3. À la suite d'une chute à son domicile, la patiente a été hospitalisée en neurologie pour un malaise sans perte de connaissance, dans un contexte de syndrome confusionnel et d'arythmie. Elle souffrait alors de douleurs de la fosse iliaque droite pour lesquelles du paracétamol lui a été administré. Une masse iliaque dure et allongée a été notée à l'examen clinique. La tomodesitométrie thoraco-abdomino-pelvienne a montré qu'il s'agissait d'un hématome du psoas à droite sur toute la longueur du muscle. La patiente se plaignant aussi de la bouche du fait d'une mycose, des applications de gel buccal de miconazole ont été effectuées. L'INR, à une valeur de 2 lors de l'admission, a progressivement augmenté jusqu'à 10, malgré la diminution de posologie de la warfarine. La patiente est décédée trois semaines après le début de son hospitalisation, dans un tableau de pause respiratoire et de défaillance multiviscérale.

Les administrations de miconazole et, à un moindre degré celles de paracétamol, sont dans des délais suggestifs pour la survenue de l'interaction avec la warfarine, ce qui a entraîné une aggravation de l'hématome apparu à la suite de la chute.

## Cas n° 4

En raison d'un épisode infectieux, une femme de 79 ans a été placée sous clarithromycine (1 g/j), prednisolone (60 mg/j) et tramadol/paracétamol. Cette patiente, autonome, avait comme antécédents une hypertension artérielle, une arthrose et une dyslipidémie (traitée par rosuvastatine). De plus, elle était traitée pour des crises de goutte depuis deux mois par colchicine (1 mg/j), en attente d'une consultation par un rhumatologue. Soixante-douze heures après le début du traitement, aucune amélioration n'était constatée. De plus, l'état général de la patiente a commencé à s'altérer (diarrhée, fièvre, asthénie, toux). Une numération de la formule sanguine a alors été effectuée, qui a montré des taux de leucocytes à 1 650/mm³, de polynucléaires neutrophiles (PNN) à 825/mm³ et de plaquettes à 42 000/mm³. La patiente a alors été hospitalisée. Les PNN ont continué à diminuer, ainsi que les plaquettes. La fonction rénale s'est dégradée (insuffisance
rénale modérée, avec une clairance à 52 mL/min). Un myélo-
gramme a montré une aplasie médullaire. Les transaminases
étaient augmentées (ASAT à 284 et ALAT à 167 UI/L), ainsi
que la créatine kinase (1 543 UI/L). L'état général de la
patiente s'est rapidement dégradé avec une fièvre à 40 °C,
une polypnée (26/min) et des marbrures importantes des deux
genoux. Elle a été transférée en unité de soins continus dans
la même journée. Elle présentait alors des râles crépitants à la
base pulmonaire droite et une hypoventilation de la base
gauche, une polypnée à 45/min et des troubles de la
conscience modérés mais s'aggravant. La patiente est décédée
trois jours après son hospitalisation, d'un choc septique
réfractaire dans un contexte d'aplasie et de syndrome de
détresse respiratoire.

La colchicine, utilisée dans le traitement de la goutte, est
contre-indiquée en association avec les antibiotiques de la
classe des macrolides dont fait partie la clarithromycine. Les
effets indésirables de la colchicine sont alors augmentés, avec
des conséquences potentiellement fatales, comme dans le cas
de cette patiente décédée quelques jours après l'introduction
de la clarithromycine. L'ANSM conseille aux médecins d'être
particulièrement vigilants et d'interrompre le traitement ou de
réduire la posologie de la colchicine en cas de signe de surdo-
sage (vomissement, nausées, diarrhée profuse) tout en contrô-
lant la NFS-plaquettes, l'ionogramme et la fonction rénale [6].
Bien entendu, le chirurgien-dentiste a lui aussi un rôle impor-
tant à jouer dans la prévention de ces accidents d'interaction
en procédant à un interrogatoire rigoureux afin de mettre en
evidence tout traitement par colchicine et en s'assurant de
l'absence de contre-indication avec sa propre prescription. À
noter également que d'autres associations avec la colchicine
nécessitent des précautions d'emploi, les inhibiteurs de l'HMG-
CoA réductase notamment, dont fait partie la rosuvastatine.

Conclusion

Il est donc du devoir de l'odontologiste de s'informer de la
nature du traitement habituel suivi par son patient avant toute
prescription (en particulier pour le miconazole, les macrolides,
les AINS et les morphiniques). Il faut également insister sur
le fait que tout praticien doit se tenir au courant de l'évolution

des connaissances en matière de médicament : l'actualité ne
se prive pas de nous le rappeler, par exemple avec la survenue
des ostéonécroses provoquées par les inhibiteurs de la résorp-
tion osseuse et les anti-angiogéniques, ou le retrait chaque
année de la commercialisation de certaines spécialités à la
suite de la prise de conscience d'effets indésirables. À ce titre,
l'odontologiste doit, comme tous les autres professionnels de
santé, contribuer à la mise à jour des connaissances : il lui
incombe de signaler systématiquement tous les effets indési-
rables qu'il observe (qu'il ait ou non prescrit les médicaments
suspects) au Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) cor-
respondant à sa domiciliation. À l'heure actuelle, la plupart
des CRPV ont des sites de télédéclarations. Pour mémoire, le
site internet de l'ANSM (http://ansm.sante.fr/Declarer-un-
effet-indesirable/Votre-declaration-concerne-un-medica-
ment/Vous-etes-un-professionnel-de-sante) oriente aussi les
déclarations vers les CRPVs.

Conflits d'intérêt : aucun

Références

1. Vidal 2016 Le dictionnaire. Éditions Vidal, Paris, 2016.

2. Dorosz. Guide pratique des médicaments, 35ᵉ ed., Éditions Maloine, Paris, 2016.

3. Gestion péri-opératoire des patients traités par antithrombo-tiques en chirurgie orale. Med Buccale Chir Buccale 2015;21:S15-S81.

4. Thesaurus des interactions médicamenteuses, mise à jour juin 2015, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, http://www.ansm.sante.fr (consulté le 20/12/2015).

5. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, Prescription des antibiotiques en pratique bucco-dentaire. Juillet 2011, http://ansm.sante.fr/Dossiers/Antibiotiques/Odonto-Stomatologie/(offset)/5 (consulté le 16/04/2016).

6. ANSM, Mise en garde pour les spécialités à base de colchicine - Point d'information, 26/09/2011 (http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Mise-en-garde-pour-les-specialites-a-base-de-colchicine-Point-d-information, consulté le 20/12/2015).