Les liens entre le diabète et le métabolisme osseux, la densité minérale osseuse, les marqueurs osseux sanguins et le risque de fracture sont très complexes. Les effets des antidiabétiques oraux sur l’os rapportés dans la littérature sont hétérogènes, souvent avec des faiblesses méthodologiques des études. En dépit de résultats quelquefois encourageants, il n’existe pas de consensus sur l’effet positif ou protecteur de la metformine, ni sur le risque de fracture avec les inhibiteurs SGLT2. L’effet neutre des sulfamides sur l’os est souligné, les gliptines seraient plutôt favorables à l’os de même que les analogues GLP-1, et quant aux thiazolidinediones, elles sont confirmées comme ayant un effet délétère avec une perte osseuse. Il existe un besoin de recommandations pour prendre en charge la santé osseuse des patients diabétiques en tenant compte du profil clinique individuel, des comorbidités, et des effets propres des antidiabétiques oraux sur le métabolisme osseux et de leurs effets indésirables.

The links between diabetes and bone metabolism, bone mineral density, blood bone markers and fracture risk are very complex. The effects of oral antidiabetics on bone reported in the literature are heterogeneous, often with methodological weaknesses in the studies. Despite some encouraging results, there is no consensus on the positive or protective effect of metformin, nor on the risk of fracture with SGLT2 inhibitors. The neutral effect of sulfonamides on bone is highlighted, gliptins and GLP-1 receptor agonists are rather favorable to bone, and thiazolidinediones are confirmed as having a deleterious effect with significant bone loss. There is a need for guidelines to manage bone health of diabetic patients taking into account the individual clinical profile, comorbidities, and the specific effects of oral antidiabetic drugs on bone metabolism and their adverse effects.

# Introduction

Le diabète qu’il soit de type 1 ou 2 a un impact sur le métabolisme osseux avec un risque de fractures de fragilité qui augmente le fardeau de la maladie, la morbidité et la mortalité. Les recommandations internationales pour la prise en charge du diabète de type 2 soulignent, d’une part, les approches non pharmacologiques pour la prévention de l’ostéoporose (activité physique, arrêt du tabac, limitation de l’alcool, et une alimentation riche en calcium et vitamine D), et, d’autre part, la surveillance d’une glycémie optimale et des comorbidités pour limiter le risque de fracture. En cas d’échec des mesures hygiénodiététiques seules, et en complément de celles-ci, un traitement pharmacologique est recommandé avec des antidiabétiques oraux tout d’abord en monothérapie orale, puis en thérapie combinée orale, et en cas d’échec avec de l’insuline. La prise d’antidiabétiques oraux vise à favoriser l’utilisation de l’insuline endogène en cas de carence relative, soit au travers d’une augmentation de l’utilisation périphérique du glucose (metformine), soit par une augmentation de la sécrétion endogène (sulfamides hypoglycémiants, glinides et agonistes des récepteurs au GLP-1), à limiter la quantité de glucose absorbé (inhibiteurs de l’alphaglucosidase) ou augmenter l’excrétion urinaire de glucose (inhibiteurs de SGLT2). L’objectif de cet article est une mise au point sur les effets décrits des antidiabétiques oraux sur le métabolisme osseux et le risque de fracture osseuse.

# La metformine

La metformine (un biguanide) est l’antidiabétique oral de première intention. C’est un antihyperglycémiant qui améliore la sensibilité cellulaire à l’insuline chez les patients insulinorésistants, réduit la glycémie basale et postprandiale, ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque pas d’hypoglycémie. Elle réduit la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse, augmente la sensibilité à l’insuline, favorise l’utilisation périphérique du glucose au niveau musculaire et retarde l’absorption intestinale du glucose.

Son effet sur le métabolisme osseux semblait plutôt positif aussi bien en préclinique qu’en clinique [1], mais semble moins net aujourd’hui. Son action cellulaire passerait par plusieurs voies :
                        
                           •
                           la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est exprimée dans les précurseurs ostéoblastiques, les précurseurs macrophagiques, les ostéoclastes et d’autres lignées cellulaires osseuses [2]. Par la régulation de l’AMPK, la metformine affecte le métabolisme du glucose, réduit l’ostéoclastogenèse et agit sur la différenciation et la minéralisation des cellules ostéoblastiques (MC3T3-E1 et UMR106) [3] ;
                        
                        
                           •
                           la metformine agirait aussi de manière préventive sur l’interaction entre les produits terminaux de glycation avancée (AGEs : advanced glycation end products) et leurs récepteurs (RAGE). En effet, chez les patients diabétiques, l’hyperglycémie induit une accumulation des AGES, au niveau des tissus, qui après liaison à leurs récepteurs initient des voies de signalisation du stress oxydant, conduisant à une augmentation de l’expression des gènes de cytokines, du gène codant pour RAGE et à une augmentation de la signalisation par RAGE, favorisant une réponse inflammatoire ;
                        
                        
                           •
                           la metformine aurait aussi un effet ostéogénique in vivo et in vitro, médié par l’activation de Runx2/Cbfa1 et de AMPK suggérant un passage vers la différentiation ostéoblastique des cellules progénitrices de la moelle osseuse ;
                        
                        
                           •
                           la metformine a été suggérée comme accélérant la réparation de fracture osseuse en favorisant la formation de vaisseaux de type H, des vaisseaux récemment identifiés qui favorisent l’ostéogenèse. La metformine augmente l’expression de HIF-1α, un important régulateur positif de la formation des vaisseaux de type H, ce qui pourrait faire de la metformine un agent thérapeutique intéressant pour les fractures par l’inhibition du complexe YAP1/TAZ (Yes-associated protein 1/transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) [4].

Une méta-analyse [5] récente de 15 études (3394 participants) a étudié l’effet du traitement par metformine sur la densité minérale osseuse (DMO) et les marqueurs du remodelage osseux, et les résultats ont indiqué que la metformine n’avait aucun effet statistiquement significatif sur la DMO au niveau de la colonne lombaire (7 études, 810 participants, différence moyenne [DM] standardisée=−0,05, IC95 % [−0,19 à 0,09], p
                     =0,47), au niveau du fémur (3 études, 601 participants, DM=−0,01g/cm2, IC95 % [−0,04 à 0,01g/cm2], p
                     =0,25) et au niveau de la hanche (4 études, 634 participants, DM=0,01g/cm2, IC 95 % [−0,02 à 0,03g/cm2], p
                     =0,56). La metformine a induit des diminutions du P1NP (propeptide N-terminal du procollagène de type I) (7 études, 2316 participants, DM=−6,09μg/L, IC95 % [−9,38 à −2,81μg/L], p
                     =0,0003) et du CTX (télopeptide C-terminal du collagène de type I) (7 études, 2325 participants, DM=−55,80ng/L, IC95 % [−97,33 à −14,26ng/L], p
                     =0,008), mais pas de l’ostéocalcine, de l’ostéoprotégérine ou de la phosphatase alcaline osseuse. Cette étude ne montre ni effet négatif de la metformine sur la DMO, ni effet protecteur mais souligne l’hétérogénéité des études et appelle à d’autres travaux spécifiques.

En ce qui concerne l’effet de la metformine sur le risque fracturaire, les résultats sont mixtes. Une étude coréenne n’a montré aucun avantage clinique, une autre étude une amélioration possible du risque de fracture. Dans une méta-analyse récente de 11 études [6], la metformine n’est pas associée à une diminution du risque de fracture (RR=0,91, IC95 % [0,81–1,02]), point confirmé dans des études de cohortes mais sur un nombre total limité d’études.

# Les sulfamides hypoglycémiants

Les sulfamides hypoglycémiants (sufonylurées) sont indiqués dans le diabète de type 2 en deuxième intention après échec des biguanides, en mono ou bithérapie avec la metformine. Ils sont à longue (glibenclamide, gliclazide à libération modifiée, glimépiride) ou courte durée d’action (gliquidone). Ils diminuent la glycémie en stimulant la sécrétion insulinique endogène et l’hypoglycémie est l’un de leurs effets indésirables principaux. Les études aussi bien précliniques que cliniques n’ont pas montré d’effet bénéfique ni vraiment néfaste sur le remodelage osseux et sur la DMO [1]. Une revue systématique [7] de 117 essais cliniques randomisés avec 221,364 participants a montré que le glipizide (RR 0,67 ; IC95 % [0,12–3,74]), le gliclazide (RR 0,75 ; IC95 % [0,05–9,46]), le glibenclamide (RR 0,98 ; IC95 % [0,22–4,25]), et le glimepiride (RR 0,45 ; IC95 % [0,09–2,17]) n’étaient pas significativement supérieurs au placebo. Toutefois, il a été souligné que les sulfamides peuvent augmenter le risque de chute en raison du risque élevé d’épisodes hypoglycémiques, et aussi le risque de fracture chez les personnes âgées atteinte de diabète de type 2 [8], sans qu’un lien causal n’ait été vraiment montré.

# Les glinides

Les « -glinides » sont des antidiabétiques oraux de structure différente mais de mécanisme d’action similaire aux sulfamides hypoglycémiants (sécrétion d’insuline et inhibition des canaux potassiques des cellules ß-pancréatiques.). Une seule molécule est commercialisée en France, le répaglinide par voie orale, dans le diabète de type 2 en deuxième intention après échec des biguanides en monothérapie, toujours sous forme de bithérapie (metformine+glinide) notamment en cas de prise alimentaire irrégulière. Il n’existe pas de données spécifiques sur l’effet sur le métabolisme osseux.

# Les inhibiteurs de l’alphaglucosidase

Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose, miglitol, voglibose) agissent en diminuant l'absortion des glucides et en faisant baisser la glycémie post-prandiale chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Ce sont des inhibiteurs compétitifs des enzymes nécessaires à la digestion des glucides produites dans la bordure en brosse des entérocytes de l’intestin. Il n’existe pas de données spécifiques de leur l’effet sur le métabolisme osseux.

# Les inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) ou gliptines (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine) permettent l’amélioration du contrôle glycémique par l’augmentation des taux des hormones incrétines actives, le glucagon-like peptide 1 (GLP-1) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Les incrétines sont libérées par l’intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, les incrétines augmentent la synthèse et la libération d’insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire faisant intervenir l’AMP cyclique. Les gliptines empêchent l’hydrolyse des hormones incrétines par la DPP-4, d’où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes actives des incrétines, augmentation de la libération d’insuline et diminution des taux de glucagon glucose-dépendante. Le mécanisme d’action est différent de celui des sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d’insuline même lorsque la glycémie est basse, avec un risque d’hypoglycémie. La sitagliptine peut être associée à la metformine, pour améliorer le contrôle glycémique. L’impact des gliptines sur la croissance et le remodelage osseux est complexe. Il a lieu par le biais des incrétines et par une voie liée à la vitamine D. De plus, les gliptines induisent l’augmentation de nombreuses molécules dont l’insuline, l’adiponectine et la protéine kinase activée par les mitogènes p38, ce qui entraîne une moindre formation d’ostéoclastes [9].

Les résultats des méta-analyses d’essais cliniques randomisés [10,11] et des études cliniques indiquent une augmentation de la DMO et un risque plus faible de fractures. Par exemple, la sitagliptine [9] qui est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de la DPP-4, a un effet positif sur la DMO et la qualité osseuse et a été corrélée positivement avec des marqueurs de formation osseuse comme l’ostéocalcine et la phosphatase alcaline. Il a été rapporté que cet effet positif sur l’os pourrait être également lié d’une part à la durée du traitement et dans une étude rétrospective, amplifié par l’ajout de metformine. En conclusion, les DPP-4i ont un effet bénéfique sur la santé osseuse des patients diabétiques.

# Les analogues GLP-1

Les analogues GLP-1 ne sont administrés et remboursés que sous forme injectable en France (sémaglutide, liraglutide, dulaglutide), mais la forme orale du sémaglutide est commercialisée dans d’autres pays. Le GLP-1 est un peptide produit par les cellules épithéliales intestinales de type L lors de la prise de nutriments à effet prébiotique conduisant à la production d'acides gras à chaîne courte via le métabolisme bactérien, ou suite à une augmentation de la concentration sérique de glucose. Les analogues du GLP-1 augmentent la synthèse et la sécrétion d’insuline et inhibent l’appétit. Un effet anabolique a été observé mais les mécanismes sous-jacents sont mal connus. Les agonistes GLP ont un impact positif sur la santé osseuse car ils réduisent l’accumulation de produits finaux de glycation avancée (AGEs) et régulent diverses cascades moléculaires qui induisent l’activation, la prolifération et la différenciation des ostéoblastes ainsi que l’inhibition des ostéoclastes et la formation de masse osseuse [12,13]. Les études cliniques ont montré que les agonistes du GLP-1 (liraglutide et lixisenatide) sont associés à une réduction du risque de fracture osseuse (respectivement OR=0,56, IC95 % [0,38–0,81] et 0,55, IC95 % [0,31–0,97]) et que l’effet positif sur l’os serait corrélé à la durée du traitement [14].

En conclusion, les agonistes GLP-1 ont un effet positif sur la formation osseuse et inhibent la résorption. Ils sont une option thérapeutique intéressante pour traiter l’hyperglycémie sans risque d’hypoglycémie, et pour perdre du poids sans augmentation directe du risque fracturaire.

# Thiazolidinediones

Les thiazolodinediones (TZD) sont des hypoglycémiants oraux dont le mécanisme moléculaire principal est axé sur l’activation du PPAR-γ (récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes) intracellulaire qui oriente les cellules souches mésenchymateuses vers une différentiation en ostéoblastes ou adipocytes médullaires [15]. Les TDZ induisent une différentiation adipogénique au détriment de l’ostéoblastogénèse et ce déséquilibre conduit à une perte osseuse.

Les résultats cliniques concourent vers la description d’une perte osseuse et un risque accru de fractures chez les femmes. Plusieurs études ont en effet montré, par une méta-analyse [16] de 22 essais contrôlés randomisés avec la pioglitazone, une augmentation significative de l’incidence des fractures et avec la rosiglitazone une réduction significative de la DMO et l’accélération de la perte osseuse après 3 mois de traitement [17]. Cette perte osseuse pourrait être irréversible. Considérant les effets délétères des TDZ sur l’os, ils sont contre-indiqués chez les patients avec ou à risque d’ostéoporose, avec un risque initial élevé de fracture ou de pathologie osseuse et ils ne sont plus disponibles en France.

# Inhibiteurs de SGLT2

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) [18] induisent une glycosurie en inhibant la réabsorption du glucose et du sodium au niveau du tube contourné proximal. Ils ont un impact transitoire sur l’homéostasie phosphocalcique et favorisent la réabsorption du phosphate au niveau du tube proximal. L’augmentation sérique de phosphate se résout en 3 mois, après augmentation de PTH et de FGF23.

En dehors de leur action hypoglycémiante, ils peuvent induire une hypovolémie mineure initiale, voire une hypotension orthostatique et une déshydratation, avec un potentiel risque de chutes et de fracture. Toutefois, la large étude de pharmacovigilance FAERS [19] n’a pas conclu à un signalement particulier de fractures mais les inhibiteurs de SGLT2 doivent être utilisés avec précaution chez les sujets âgés. Plusieurs méta-analyses ont conclu à aucun effet sur la DMO ou les marqueurs osseux, sauf peut-être pour la canaglifozine avec une diminution de la DMO et un risque accru de fracture dans certaines études, mais pas dans la méta-analyse [7], où comparées au placebo la canagliflozine (RR 0,62 ; 0,13–3,08) et la dapagliflozine (RR 0,9 ; 0,16–5,14) diminuent au contraire le risque de fracture. En conclusion cette classe médicamenteuse ne semble pas associée à un risque augmenté de fracture mais doit être utilisée avec précaution.

# Conclusion

Les liens entre le diabète et le métabolisme osseux, la densité minérale osseuse, les marqueurs osseux sanguins et le risque de fracture sont très complexes, d’autant plus que la densité osseuse est souvent élevée chez les diabétiques mais avec des changements structuraux et une fragilité osseuse paradoxale. Les effets des antidiabétiques oraux sur l’os rapportés dans la littérature (figure 1
                     ) sont hétérogènes, souvent avec des faiblesses méthodologiques des études. En dépit de résultats quelquefois encourageants, il n’existe pas de consensus sur l’effet positif ou protecteur de la metformine, ni sur le risque de fracture avec les inhibiteurs SGLT2. L’effet neutre des sulfamides sur l’os est rapporté, les gliptines seraient plutôt favorables à l’os de même que les analogues GLP-1, et quant aux thiazolidinediones, elles sont confirmées comme ayant un effet délétère avec une perte osseuse. Des recommandations sont nécessaires pour prendre en charge la santé osseuse des patients diabétiques en tenant compte du profil clinique individuel, des comorbidités, et des effets propres des antidiabétiques oraux sur le métabolisme osseux et de leurs effets indésirables.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 Effet des antidiabétiques oraux sur la santé osseuse :
                                       
                                          •
                                          metformine : pas de consensus sur l’effet positif ou protecteur ;
                                       
                                       
                                          •
                                          inhibiteurs SGLT2 : pas de consensus sur le risque fracturaire ;
                                       
                                       
                                          •
                                          sulfamides : effet neutre ;
                                       
                                       
                                          •
                                          gliptines ; analogues GLP-1: plutôt positif ;
                                       
                                       
                                          •
                                          thiazolidinediones : effet délétère.