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# Impact du risque viral sur le pronostic obstétrical et néonatal des grossesses issues d'AMP

David Azancot

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## To cite this version:

David Azancot. Impact du risque viral sur le pronostic obstétrical et néonatal des grossesses issues d'AMP. Gynécologie et obstétrique. 2022. dumas-04001998

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Submitted on 23 Feb 2023

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# IMPACT DU RISQUE VIRAL SUR LE PRONOSTIC
OBSTETRICAL ET NEONATAL DES GROSSESSES
ISSUES D'AMP

## THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Spécialité : Gynécologie Médicale

Présentée et soutenue publiquement le Vendredi 7 Octobre 2022

Par

David AZANCOT

PRESIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Moncef BEN KHALIFA

MEMBRES DU JURY : Madame le Professeur Rosalie CABRY
Monsieur le Docteur Jean Philippe LANOIX

DIRECTRICE DE THESE : Madame le Docteur Florence SCHEFFLER
Remerciements

Au président du Jury :

Monsieur le Professeur Moncef BEN KHALIFA

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Médecine et Biologie de la Reproduction et du Développement
CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Vous me faites l'honneur de présider ce jury de thèse. Veuillez trouver ici l'expression de mes
plus vifs remerciements et de mon profond respect.

Je vous remercie pour votre disponibilité et votre bienveillance lors de mon passage dans
votre service.
Aux membres du jury :

Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Histologie et Embryologie

Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie

CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Je vous remercie vivement d'avoir accepté de juger mon travail.

Un grand merci Pr Cabry, pour votre présence, de votre bienveillance, tout au long de mon
internat, depuis mes débuts et à mon apprentissage tout le long de l'internat

Merci pour votre enseignement et de votre gentillesse, qui me serviront tout au long de mon parcours professionnel.
Monsieur le Docteur Jean Patrick LANOIX

Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier

Maladies Infectieuses et Tropicales

Chef de Service des Maladies Infectieuses et Tropicales

CHU Amiens Picardie

Vous me faites l'honneur de juger mon travail. Je vous remercie pour votre présence et votre disponibilité, ainsi que pour votre accueil.

Veuillez trouver ici l'expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
A la directrice de thèse :

Madame le Docteur Florence SCHEFFLER

Praticien Hospitalier

Gynécologie médicale et Médecine de la reproduction

Médecine et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie

CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Je vous remercie sincèrement d'avoir accepté de diriger mon travail de thèse. J'ai beaucoup de reconnaissance pour toute l'aide que vous m'avez apporté dans son élaboration, ainsi que pour votre enseignement pendant ces quatre années d'internat.

Un immense merci, pour votre accompagnent dans ce travail, vos nombreuses relectures et vos précieux conseils.

Je vous remercie pour tout ce que vous m'avez appris lors de mon stage dans votre service, votre rigueur et votre discipline qui me serviront pour toujours.

Je vous souhaite un bel avenir professionnel là où vous comptez vous installer.
A ma famille tout d'abord sans qui je ne serais pas là actuellement :

- Ma femme Hanna et mes deux petits trésors Liv et Refael

- Mes parents

- A Mami Sarah

- Mes frères Benjamin, Lionel et leurs femmes Anaele, Laura

- A ma sœur Anna et son mari Jonathan

- Mes beaux-parents Haim et Ruth

- A Papi Mathias

- Mes belles sœurs Chirel, Lea et Noa et leurs maris que je dois supporter Noam, Roni et Natanael

A mes amis d'enfance qui se reconnaitront.

A tout ce que j'ai pu rencontrer lors de mon internat :

- Au service de Gynécologie Obstétrique de l'hôpital de Compiègne

- Au service de Gynécologie Obstétrique du CHU d'Amiens

- Au service Médecine de la reproduction du CHU d'Amiens

- Au service d'assistance médicale à la procréation de l'hôpital Jean Verdier APHP

- Au Dr Tilliard et à l'équipe du service d'assistance médicale à la procréation du GHPSO
Sommaire 12

Liste des abréviations 13

I. Introduction 14

A. <u>Hépatite B</u> 14

B. <u>Hépatite C</u> 16

C. <u>VIH</u> 17

D. <u>Risque viral et pathologies obstétricales</u> 18

1. VHB et VHC 18

2. VIH 21

E. <u>AMP et risque viral</u> 21

F. <u>Objectif de l'étude</u> 25

II. Matériel et méthodes 26

A. <u>Design de l'étude</u> 26

B. <u>Critères d'inclusion et d'exclusion</u> 26

C. <u>Constitutions des groupes et recueil de données</u> 26

D. <u>Critères de jugement</u> 27

E. <u>Analyses statistiques</u> 27

III. Résultats 28

1. <u>Flowchart</u> 28

2. <u>Population</u> 29

3. <u>Issues de grossesse</u> 31

1. Tout RV confondus 31

2. Impact de l'hépatite B 33

3. Impact de l'hépatite C 34

4. Impact du VIH 35

IV. Discussion 37

A. <u>Population et critères d'études</u> 37

B. <u>Impact du risque viral</u> 38

C. <u>Impact de l'hépatite B</u> 39

D. <u>Impact de l'hépatite C</u> 41

E. <u>Impact du VIH</u> 42

F. <u>Limites de l'études et perspectives</u> 44

V. Conclusion 45

Bibliographie 46

Annexe 50

Résumé 52
## Liste des abréviations

AAD : Antiviraux à action directe

AMP : Assistance médicale à la procréation

DG : Diabète gestationnel

FIV : Fécondation in vitro

HTLV : Virus lymphotrophique humain

ICSI : Injection intra cytoplasique

IMC : Indice de masse corporelle

MAP : Menace d'accouchement prématurée

OR : Odd ratio

PAG : Petit poids pour l'âge gestationnel

RCIU : Retard de croissance intra utérin

RPM : Rupture prématurée des membranes

RR : Risque relatif

RV : Risque viral

SIDA : Syndrome d'immunodéficience acquise

SOPK : Syndrome des ovaire polykystiques

VHB : Virus de l'hépatite B

VHC : Virus de l'hépatite C

VIH : Virus de l'immunodéficience acquise
# I. Introduction

L'assistance médicale à la procréation (AMP), représente l'ensemble des techniques médicales et biologiques utilisant des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) chez les couples infertiles, afin d'obtenir à une grossesse. Elle peut faire appel à différentes techniques comme l'insémination artificielle, la fécondation in vitro (FIV) et le recours à un tiers donneur de gamètes ou d'embryons. En 2018 en France, 758 590 enfants sont nés dont 25 120 (3,3 %) grâce à l'AMP après 148 711 tentatives (1).

L'arrêté ministériel du 10 mai 2001 ouvre officiellement l'AMP aux couples dont un ou les deux membres du couple sont porteurs d'une infection virale par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les virus des hépatites B et C (VHB et VHC) (2). Le principal objectif en risque viral (RV) est la prévention de la transmission virale dans le couple et le traitement de l'infertilité de l'un ou des deux membres du couple, que l'homme, la femme ou les deux soient porteurs du VIH et/ou des virus des hépatites B ou C.

## A. **Hépatite B**

Dans le monde, on estime à 2,5 milliards le nombre de personnes infectées ou ayant été infecté par le VHB, soit 1/3 de la population mondiale. Parmi eux, 350 à 400 millions de personnes souffrent d'une hépatite chronique (3) (4). En France métropolitaine, en 2016, le volet virologique « BaroTest » du Baromètre santé 2016 a permis d'estimer, en population générale adulte (18-75 ans), la prévalence de l'antigène HBs à 0,30% ce qui correspondait à 135 706 personnes ayant une hépatite chronique B (5).

Il existe 4 principaux **modes de contamination** par le VHB :

- la transmission verticale de la mère à l'enfant lors de l'accouchement ;

- les relations sexuelles, hétérosexuelles ou homosexuelles ;

- les contacts avec du sang ou des dérivés du sang lors d'actes médicaux (transfusion sanguine, chirurgie, hémodialyse, actes invasifs, acupuncture, soins dentaires, etc.) ou de toxicomanie intraveineuse, ou tatouages ou piercing ;

- les contacts dans la famille ou dans une collectivité. La transmission se fait le plus souvent par le partage d'objets de toilette ou par lésions cutanées (6).

Le diagnostic en laboratoire de l'infection par le virus de l'hépatite B est réalisé par la détection de son antigène de surface (HBsAg ou antigène HBs) :
- Une infection aiguë par le VHB se caractérise par la présence de l'antigène HBs et d'anticorps (immunoglobuline M ou IgM) dirigés contre l'antigène de capside (HBc). Au cours de la phase initiale de l'infection, les malades sont également séropositifs pour l'antigène e de l'hépatite B (HBe). Cet antigène est habituellement un marqueur de l'intensité de la réplication du virus. Sa présence indique que le sang et les liquides biologiques du sujet infecté sont fortement infectieux.

- Une infection chronique se caractérise par la persistance de l'antigène HBs pendant au moins 6 mois (avec ou sans présence concomitante de l'antigène HBe). La persistance de l'antigène HBs est le principal marqueur de risque pour l'apparition d'une maladie hépatique chronique et d'un cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) à un stade ultérieur de la vie (Tableau 1).

<table><caption>**Tableau 1** : Interprétation des marqueurs sérologiques de l'infection par le VHB (7)</caption><caption>TUE6-163-5 : Interprétation des marqueurs sérologiques de l'infection par le VHB</caption><thead><tr><th>Ag HBs</th><th>Ac anti HBc</th><th>Ac anti HBs</th><th>Interprétation</th></tr></thead><tbody><tr><td>-</td><td>-</td><td>+</td><td>Sujet vacciné</td></tr><tr><td>-</td><td>+</td><td>+</td><td>Infection guérie</td></tr><tr><td>+</td><td>+</td><td>-</td><td><ul><li>Infection évolutives, dont le caractère aigu ou chronique est déterminé par la clinique, la présence d'IgM anti-HBc (en faveur d'une infection aiguë) et l'évolution à 6 mois.</li><li>En cas d'infection chronique (&gt; 6 mois), le dosage des marqueurs HBe et de l'ADN VHB participent à guider la prise en charge.</li></ul></td></tr><tr><td>-</td><td>+</td><td>-</td><td>Infection guérie (cas le plus fréquent).<br/>Ou infection chronique AgHBe- avant séroconversion HBs ; dans ce cas, il existe un risque de réactivation en cas d'immunodépression.</td></tr></tbody></table>

L'histoire naturelle de l'infection par le VHB est variable, allant d'un état de porteur inactif à une hépatite B chronique, qui peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Dans le monde, l'infection par le virus B est responsable de plus de 0,5-1 millions de décès par an et représentent actuellement 5-10% des cas de transplantation hépatique. Les patients non traités atteints de cirrhose décompensée ont un mauvais pronostic avec une probabilité de survie de 14-35% à 5 ans. L'incidence annuelle du carcinome hépatocellulaire liée au VHB chez les patients est élevée, allant de 2% à 5% lorsque la cirrhose est établie (3) (4). Il n'existe pas de traitement spécifique contre l'hépatite B aiguë. Les infections chroniques par le virus de l'hépatite B peuvent être traitées par des médicaments, notamment des agents antiviraux par voie orale. Ce traitement peut ralentir la progression de la cirrhose, réduire l'incidence des cancers du foie et améliorer la survie à long terme. En 2021, l'OMS estimait qu'entre 12% et 25% des personnes porteuses d'une hépatite B
chronique (selon le contexte et les critères fixés) devraient être traitées (8). La protection vis-
à-vis de ce virus passe essentiellement par la vaccination, les recommandations actuelles vont
vers une vaccination précoce des enfants (9).

B. <u>Hépatite C</u>

Dans le monde, on estime qu'environ 130 à 210.000.000 d'individus, soit 3% de la population mondiale, ont une infection chronique par le virus de l'hépatite C et que 3 à 4 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque année. En France métropolitaine, en 2016, le volet virologique « Barotest » du Baromètre santé 2016 a permis d'estimer, dans la population générale adulte (18-75 ans), la prévalence de l'ARN VHC à 0,30% ce qui correspondait à 133 466 personnes ayant une hépatite C chronique (10).

Le virus de l'hépatite C est transmis par le sang. Cette transmission s'opère le plus souvent par :

- la réutilisation ou la stérilisation incomplète du matériel médical, en particulier des seringues et des aiguilles, en milieu de soins,

- la transfusion de sang et de produits sanguins n'ayant pas fait l'objet d'un dépistage,

- la consommation de drogues injectables avec partage du matériel d'injection.

Le VHC peut également se transmettre d'une mère infectée à son bébé, ainsi que par des pratiques sexuelles qui entraînent une exposition au sang. Cependant, ces modes de transmission sont plus rares.

Les tests sérologiques (ELISA de 3e génération) permettent de détecter avec une très grande sensibilité et spécificité, les anticorps dirigés contre le VHC. L'ARN du VHC est détecté dans le sérum par PCR (6).

Les nouvelles infections par le VHC étant habituellement asymptomatiques, peu de personnes sont diagnostiquées lorsque leur infection est encore récente. Chez celles dont l'infection évolue vers une hépatite C chronique, celle-ci échappe souvent au diagnostic, car elle reste asymptomatique pendant des décennies avant que n'apparaissent des symptômes résultant d'une lésion hépatique grave. On considère que le VHC est responsable d'environ 20 % des cas d'hépatites aiguës et de 70 % des cas d'hépatites chroniques. L'hépatite chronique C est une cause majeure de cirrhose et de cancer primitif du foie (carcinome hépato-cellulaire).
L'évolution silencieuse de la maladie et la fréquence élevée de passage à la chronicité expliquent l'existence d'un grand réservoir de sujets infectés. Le dépistage des personnes potentiellement exposées à un risque d'infection accru est fortement recommandé.

Une nouvelle infection par le VHC ne doit pas toujours être traitée, car, chez certaines personnes, la réponse immunitaire éliminera l'infection. Néanmoins, lorsque l'infection par le VHC devient chronique, le traitement s'impose et vise la guérison. L'OMS recommande de traiter par antiviraux à action directe (AAD) pangénotypiques toutes les personnes de plus de 12 ans atteintes d'une infection chronique par le VHC. Il n'existe pas de vaccin efficace contre l'hépatite C, c'est pourquoi la prévention de l'infection par le VHC passe par la réduction du risque d'exposition à ce virus dans les lieux de soins et parmi les populations à plus haut risque (11).

### C. VIH

En décembre 2007, dans le monde, 33,2 millions de personnes vivaient avec le VIH, dont 2,5 millions d'enfants. Au sein de nombreuses régions, l'épidémie touche particulièrement les jeunes adultes (40% des nouvelles infections dans la tranche d'âge de 15 à 24 ans) (12). En France, 150000 personnes sont infectées par le VIH avec environ 6400 nouvelles contaminations par an. Ce nombre est stable depuis 2010. Un quart des personnes est diagnostiqué au stade sida ou avec moins de 200 CD4/mm3. Ce chiffre est malheureusement stable depuis des années (13).

Les voies de transmission du VIH sont les « les 3S » (sang, sexe et seringue) avec la transmission mère-enfant. Le dépistage chez l'adulte repose sur la sérologie avec un seul test combiné Ag/Ac. Le diagnostic doit être confirmé par un Western-blot et sur un second prélèvement. Le diagnostic de la primo-infection ou de l'infection chez le nouveau-né et nourrisson nécessite la détection directe du virus par PCR.

L'infection à VIH entraîne un déficit immunitaire grave appeler syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) avec survenue d'infections opportunistes et de cancers. Le SIDA est la forme la plus grave de l'infection par le VIH. L'infection par le VIH est considérée comme étant au stade de SIDA quand il apparaît au moins une complication sévère ou quand le nombre de lymphocytes CD4+ a considérablement diminué.

Sans éradication possible en raison de la persistance du réservoir viral, le traitement de l'infection repose sur une trithérapie d'antirétroviraux. Il doit être instauré précocement quel
que soit le stade, le taux de CD4 et le niveau de la charge virale en raison des bénéfices sur la
morbi-mortalité et sur le risque de transmission du VIH. Le suivi des patients infectés et
traités repose sur la charge virale ARN VIH, marqueur de la réplication virale. La recherche
de mutations de résistance est recommandée avant la mise sous traitement et en cas d'échec
virologique pour adapter le traitement antirétroviral ultérieur. En l'absence actuelle de vaccin,
plusieurs stratégies de prévention existent et ont fait preuve de leur efficacité (14).

D. <u>Risque viral et pathologies obstétricales</u>

L'objectif de l'AMP étant d'obtenir une grossesse avec naissance d'un enfant en bonne santé, on peut se poser la question du risque obstétrical chez les patientes porteuses d'hépatites ou du VIH lors de grossesse spontanée avant de s'intéresser à l'impact d'une prise en AMP en risque viral sur le pronostic obstétrical.

1. VHB et VHC

La survenue d'une hépatite B aiguë au cours de la grossesse entraine une augmentation du risque à des complications obstétricales : fausses couches spontanées, le diabète gestationnel (DG), le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et l'accouchement prématuré (16).

L'hépatite B chronique favorise les pathologies hémorragiques de la délivrance en raison des troubles de la coagulation secondaires à l'insuffisance hépato-cellulaire associée (16). Par ailleurs, les méta-analyses publiées en 2018 ont suggéré que l'infection chronique par le VHB de la mère augmentait aussi le risque de DG (17) et d'accouchement prématuré (18).

Les indications de traitement antiviral se discutent chez une femme jeune en fonction
de la gravité de l'atteinte hépatique et du désir de grossesse (figure 1). Les deux types de
traitement de l'hépatite B recommandés en première ligne en cas de maladie hépatique
significative sont soit l'interféron-pégylé, soit un analogue de 2e génération en monothérapie
(15). L'interféron-pégylé est contre-indiqué au cours de la grossesse mais il a l'avantage chez
une femme jeune d'être un traitement de durée limitée (12 mois habituellement). Parmi les
deux analogues de 2e génération disponibles, l'entécavir est contre- indiqué pendant la
grossesse. Le ténofovir, quant à lui, est utilisé au cours de la grossesse chez les femmes VIH +
ou coinfectées VIH-VHB (19).
Lors d'une hépatite B aigue pendant la grossesse, le risque de transmission materno-
foetale est élevé, surtout au cours du troisième trimestre (19). En cas de multiplication virale
élevée chez la mère, le risque de contamination de l'enfant, en l'absence de sérovaccination,
atteint 90 % avec un taux de passage à la chronicité de l'ordre également de 80 à 90 %. La
prévention de la transmission mère-enfant du VHB repose en France sur 3 recommandations :

-le dépistage de l'AgHBs obligatoire chez toute femme enceinte au 6ème mois de grossesse.

-sérovaccination chez tout enfant né de mère AgHBs + qui doit être débutée dans les 12 premières heures de vie. Elle comporte l'administration en IM a deux endroits différents, d'immunoglobulines anti-HBs (100 UI ou 30 UI/kg) associée au vaccin enfant à 10 µg (vaccins répétés à M1 et M6).

-vérification de la sérologie VHB de l'enfant à partir du 7e mois pour vérifier l'absence de contamination et la protection vaccinale efficace.

Le mode d'accouchement ne doit pas être modifié du fait de la positivité de l'AgHBs +. Enfin, le fait que la femme soit AgHBs + et la réalisation d'une sérovaccination ne contre-indiquent pas l'allaitement maternel (19).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1** : Dépistage et conduite à tenir en cas d'hépatite B aigue en cours de grossesse (19)</figcaption></figure>
Concernant l'infection maternelle chronique par le VHC, la méta-analyse d'Huang et al réalisé en 2018 a montré un risque significativement augmenté d'accouchement prématurée (20). Par ailleurs une seconde étude réalisée en 2016 démontre que l'infection maternelle chronique par le VHC était significativement associée à un risque accru de RCIU (21).

Le traitement de l'hépatite C fait actuellement appel à l'interféron-pégylé et à la ribavirine, éventuellement associé à un inhibiteur de protéase de 1ère génération (bocéprévir ou télaprévir), pendant une durée de 6 à 12 mois. Ces trois molécules sont contre-indiquées pendant la grossesse (23).

Le risque de transmission mère-enfant du VHC dépend essentiellement de la multiplication virale et de l'existence d'une co-infection associée par le VIH. Le dépistage de l'hépatite C n'est pas recommandé au cours de la grossesse en dehors des facteurs de risque habituels. En cas de sérologie VHC + mais avec une PCR du VHC -, le risque de transmission est nul. En cas de PCR du VHC +, le risque est grossièrement corrélaté à la charge virale mais sans qu'un seuil puisse être donné et sans que ce risque puisse être diminué. (19). Par ailleurs, le mode d'accouchement n'influence pas le risque de transmission qui est de l'ordre de 3 à 5 %. L'allaitement maternel n'augmente pas le risque de contamination et n'est donc pas contre-indiqué. En revanche, ce risque est augmenté en cas de co-infection par le VIH, atteignant 15 à 20 % (22).

Les recommandations concernant le dépistage et conduite à tenir face à une hépatite virale au cours de la grossesse sont résumées dans le tableau 2.

<table><caption>**Tableau 2** : Dépistage et conduite à tenir face à une hépatite virale au cours de la grossesse (19)</caption><thead><tr><td></td><td>Virus B</td><td>Virus C</td></tr></thead><tbody><tr><td>Dépistage chez la femme enceinte</td><td>Obligatoire</td><td>Non recommandé</td></tr><tr><td>Tests à réaliser chez la femme enceinte</td><td>AgHBs<br>(si + : ADN-VHB)</td><td>Ac anti-VHC<br>(si + : PCR-VHC)</td></tr><tr><td>Mode d'accouchement</td><td>Non modifié</td><td>Non modifié</td></tr><tr><td>Prévention à la naissance</td><td>Sérovaccination recommandée<br>(+ analogue anti-VHB si ADN-VHB > 7 log UI/mL ?)</td><td>Non</td></tr><tr><td>Allaitement</td><td>Non déconseillé</td><td>Non déconseillé</td></tr><tr><td>Dépistage chez l'enfant né de mère infectée</td><td>Recommandé</td><td>Recommandé</td></tr></tbody></table>
## 2. VIH

En France, environ 2/1000 grossesses surviennent chez des femmes infectées par le VIH, soit 1500 naissances annuelles (24). La grossesse au cours de l'infection VIH est considérée comme une grossesse à risque et doit faire l'objet d'un suivi multidisciplinaire. En 2014, O Wedi et al ont montré dans leur méta-analyse que l'infection maternelle par le VIH est associée à un risque accru d'accouchement prématuré, de faible poids à la naissance, de petit poids pour l'âge gestationnel (PAG) et de mort-né (25).

Selon les recommandations actuelles, toutes les femmes infectées doivent recevoir un traitement antirétroviral quel que soit le statut immunitaire tout en étant le moins toxique possible pour le fœtus (24). L'association recommandée est deux inhibiteurs de la reverse transcriptase (tenofovir + emtricitabine ou abacavir + lamivudine ou zidovudine + lamivudine) avec un inhibiteur de protéase (lopinavir, atazanavir, éventuellement le darunavir). La zidovudine est la molécule la plus étudiée, il existe un risque de toxicité mitochondriale chez le nouveau-né exposé à type de cardiopathies ou de troubles neurologiques. Par ailleurs, il a été démontré que le ténofovir ne présente aucun danger pendant la grossesse et pour les femmes allaitantes. Dans le cas où le ténofovir ne serait pas efficace, le médecin pourra prescrire de la telbivudine ou de la lamivudine (26).

Le mode d'accouchement peut se faire par voie basse si la charge virale maternelle est < 400 copies/ml et s'il n'y a pas d'indication obstétricale. On peut sursoir à la perfusion de zidovudine si la charge virale maternelle est < 400 copies au dernier bilan réalisé vers 35 semaines. Le taux actuel de transmission du VIH de la mère à l'enfant est de 0,5%. Les échecs actuels sont surtout des échecs de prise en charge des patientes plus que des échecs au traitement. L'allaitement reste contre-indiqué. La contraception du post partum doit être évoqué dès la naissance (24).

## E. AMP et risque viral

Les conditions actuelles générales de l'AMP et celles spécifiques au RV sont définies par les lois de bioéthique de 2021 dont le décret d'application est paru le 03 août 2021 au *Journal officiel* (27). Elles sont encadrées par les règles de bonnes pratiques en AMP de l'Agence de la Biomédecine. Le guide des bonnes pratiques cliniques et biologiques encadre cette prise en charge par des recommandations spécifiques pour ces couples. Il porte notamment sur les conditions d'accès à la prise en charge, l'organisation du laboratoire et l'élaboration de
procédures spécifiques dédiées au RV, en particulier la manipulation des échantillons à
risque. L'ensemble des recommandations vise à garantir un circuit à RV séparé, dans le temps
ou dans l'espace, du circuit indemne de RV (28). Seul une dizaine de centre d'AMP en France
possède les autorisations pour l'activité RV, on note une répartition graphique disparate sur
territoire avec de nombreux départements où il n'existe pas de centre autorisé à l'activité RV
notamment pour le VIH (Figure 2a et b).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 2** : Répartition territoriale de l'AMP en risque viral VHB-VHC (a) et VIH (b) en 2019 (31)</figcaption></figure>

La prise en charge débute par une consultation pré-conceptionnelle qui exposera clairement au couple toutes les modalités possibles de procréation, de la procréation naturelle à l'AMP et leurs risques. Elle comporte une évaluation initiale du ou des membres du couple infectés avec analyse de la situation médicale de l'infection, évaluation des traitements antérieurs et actuels et du contexte de fertilité (29).

Pour le VHB et le VHC, l'AMP concerne quasi exclusivement des couples présentant une infertilité. Lorsqu'un membre du couple est porteur d'un Ag HBs, il convient de d'assurer pour le ou la partenaire non infecté(e), de la vaccination et de vérifier l'acquisition de l'immunisation protectrice (Ac HBs > 10 UI/l) (3). Certains traitements des hépatites, tel que la ribavirine, sont tératogènes et une autoconservation de paillettes de spermatozoïdes doit également être proposée avant la mise sous traitement. Par ailleurs il est indispensable de
mettre en place une contraception efficace autant chez l'homme que chez la femme durant toute la durée du traitement et au moins 4 mois après l'arrêt du traitement (30).

En cas d'infection par le VIH, si le couple sera adressé en consultation d'AMP s'il ne souhaite pas d'auto-insémination ou de procréation naturelle ou en cas d'échec de celles-ci. L'AMP est indiquée d'emblée s'il existe une infertilité associée.

En 2019, 1 661 tentatives d'AMP ont été réalisées pour des couples dont au moins l'un des membres était infecté par le VHC et/ou le VHB et ont permis la naissance de 241 enfants (Tableau 3). Cette activité augmente régulièrement au cours de ces dernières années : on comptabilisait 1 201 tentatives en 2015 (31).

<table><thead><tr><th></th><th>Couples dont au moins un des deux membres est infecté par le VHC et/ou le VHB</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tentatives*</td><td>1661</td></tr><tr><td>Grossesses évolutives</td><td>237</td></tr><tr><td>Accouchements</td><td>223</td></tr><tr><td>Enfants nés vivants</td><td>241</td></tr></tbody></table>

<caption>**Tableau 3** : Tentatives d'AMP chez des patients infectés par VHB/VHC en France en 2019 (31)</caption>

Les chances de grossesse et d'accouchements par tentatives en AMP RV restent inférieures aux moyennes nationales en dehors du RV (Figure 3 et 4) et sont présentées dans le tableau 4.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3** : Taux de grossesses échographiques par tentative d'AMP selon type d'AMP en France en 2019 (31)</figcaption></figure>

<footnote>* Tentatives : cycles d'insémination intra-utérines; ponctions d'ovocytes dans le cadre des fécondations in vitro (FIV, ICSI) ; décongélations d'embryons (TEC)</footnote>
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 4** : Taux de d'accouchements par tentative d'AMP selon type d'AMP en France en 2019 (31)</figcaption></figure>

<table><thead><tr><th></th><th>IIU</th><th>FIV</th><th>ICSI</th><th>TEC</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Tentatives*</th><td>384</td><td>214</td><td>545</td><td>518</td></tr><tr><th scope="row">Grossesses évolutives</th><td>45</td><td>25</td><td>61</td><td>106</td></tr><tr><th scope="row">% Grossesses/tentative</th><td>11,7</td><td>11,7</td><td>11,2</td><td>20,5</td></tr><tr><th scope="row">Accouchements</th><td>41</td><td>24</td><td>57</td><td>101</td></tr><tr><th scope="row">Uniques</th><td>37</td><td>21</td><td>50</td><td>95</td></tr><tr><th scope="row">Gémellaires</th><td>4</td><td>3</td><td>6</td><td>6</td></tr><tr><th scope="row">Triples ou plus</th><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><th scope="row">Issues inconnues</th><td>0</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td></tr><tr><th scope="row">Enfants nés vivants</th><td>45</td><td>27</td><td>62</td><td>107</td></tr></tbody></table>

<caption>**Tableau 4** : Résultats des tentatives d'AMP VHB en France en 2019 (31)</caption>

Concernant les patients infectés par le VIH, 418 tentatives d'AMP toutes techniques confondues ont été réalisé en France en 2019. Ces patients étaient majoritairement des femmes (55,5%) (Tableau 5) (33). On observe une diminution de l'activité de FIV dans le contexte VIH : 596 tentatives d'AMP en 2015 contre 480 en 2018. Ceci peut s'expliquer par la mise en place de nouvelles thérapeutiques entrainant la négativation prolongée de la charge virale chez les patients traités permettant les essais de grossesse sans AMP. L'AMP est dorénavant plus souvent proposée pour répondre à un problème d'infertilité que pour éviter le risque de transmission virale au conjoint ou à l'enfant.

<footnote>* Tentatives : cycles d'insémination intra-utérines; ponctions d'ovocytes dans le cadre des fécondations in vitro (FIV, ICSI) ; décongélations d'embryons (TEC)
(1) avec RNA viral+ ; (2) antigènes HBs+ avec ou sans détection de DNA viral</footnote>
<table><thead><tr><th></th><th>Homme VIH+</th><th>Femme VIH+</th><th>Homme et femme VIH+</th><th>Total</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tentatives*</td><td>151</td><td>232</td><td>35</td><td>418</td></tr><tr><td>Grossesses évolutives</td><td>21</td><td>24</td><td>3</td><td>48</td></tr><tr><td>Accouchements</td><td>20</td><td>23</td><td>3</td><td>46</td></tr><tr><td>Enfants nés vivants</td><td>24</td><td>24</td><td>3</td><td>51</td></tr></tbody></table>

<caption>**Tableau 5** : Tentatives d'AMP chez des patients infectés par le VIH en 2019 (31)</caption>

Comme pour les patients infectés par une hépatite les résultats des tentatives d'AMP en RV liées à une infection à VIH sont inférieurs aux moyennes nationales. En 2019, ces tentatives ont conduit à un accouchement dans 11,5% des cas et ont permis la naissance de 51 enfants (Tableau 6).

<table><thead><tr><th></th><th>Homme VIH+</th><th>Femme VIH+</th><th>Homme et femme VIH+</th><th>Total</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tentatives*</td><td>151</td><td>232</td><td>35</td><td>418</td></tr><tr><td>Grossesses évolutives</td><td>21</td><td>24</td><td>3</td><td>48</td></tr><tr><td>Accouchements</td><td>20</td><td>23</td><td>3</td><td>46</td></tr><tr><td>Enfants nés vivants</td><td>24</td><td>24</td><td>3</td><td>51</td></tr></tbody></table>

<caption>**Tableau 6** : Résultats des tentatives d'AMP VIH en France en 2019 (31)</caption>

## F. Objectifs de l'étude

Aux vues des très faibles données de la littérature sur le sujet, nous nous sommes intéressés au devenir obstétricale et néonatale des tentatives d'AMP chez des patientes porteuses d'une infection par l'hépatite B, C ou VIH. En effet, peu d'études sur les grossesses issues de FIV dans un parcours RV VHB sont été publiées : quelques cohortes rétrospectives et prospectives publiée entre 2013 et 2021 et une méta-analyse en 2021 (42) (44) (45). A notre connaissance nous n'avons pas trouvé d'étude dans la littérature évaluant l'impact du VHC et du VIH sur des grossesses issues de FIV.

L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'impact sur le pronostic obstétrical et néonatal des grossesses issues de FIV chez des patientes risque viral.

<footnote>*Tentatives : inséminations, ponctions ou décongélations</footnote>

<footnote>*Tentatives : inséminations, ponctions ou décongélations</footnote>
## II. Matériel et méthodes

### A. Design de l'étude

Nous avons mené une étude rétrospective, unicentrique, au sein du service de médecine et biologie de la reproduction, CECOS de Picardie, du CHU d'Amiens Picardie. Le service possède un agrément spécifique de l'ARS pour la prise en charge des couples ayant un risque viral (VIH, VHB et VHC) avec un circuit dédié. Les couples porteurs d'une infection par VHB/VHC/VIH étaient prise en charge en circuit risque viral dont les modalités sont expliquées en annexe n°1.

### B. Critères d'inclusion et d'exclusion

Les patientes incluses furent celles ayant bénéficié d'une FIV avec ou sans injection intra cytoplasmique (ICSI) aboutissant à une naissance vivante sur la période du 1er Janvier 2009 au 31 Décembre 2019.

Les critères d'exclusions ont concerné les tentatives avec les caractéristiques suivantes :

- Femmes de plus de 40 ans au moment de la ponction,

- Couples dont l'un des membres a présenté une autre infection virale hors VHB, VHC, et VIH : type HTLV (virus lymphotrophique humain) et virus ZIKA,

- Couple pris en charge en don de gamètes type don de sperme, don d'ovocytes, ou accueil d'embryon.

### C. Constitutions des groupes et recueil de données

Les tentatives FIV +/- ICSI avec naissances vivantes ont ensuite été séparées en deux groupes :

- un groupe RV + : tentatives des couples dont la femme étaient porteuses du VHB et/ou VHC et/ou VIH,

- un groupe contrôle RV - : tentatives des couples dont aucun membre ne présentait de RV.

Dans un second temps au sein du groupe RV+, nous avons différencié les patientes en fonction des atteintes virales :

- un groupe VHB + : tentatives dont la femme était porteuse d'une hépatite B,

- un groupe VHC + : tentatives dont la femme était porteuse d'une hépatite C,

- un groupe VIH + : tentatives dont la femme était porteuse du VIH.
Le recueil de données a été réalisé à partir des dossiers médicaux via le logiciel Médifirst grâce à l'outil d'extraction et saisies de façon anonyme dans un tableur Excel®. Pour chaque tentative, les données cliniques ainsi que le déroulement de la grossesse et de la naissance ont été recueillis :

- Données générales féminines : âge à l'accouchement, indice de masse corporelle (IMC), consommation de tabac, type d'infertilité, présence d'endométriose, bilan de la réserve ovarienne,

- Données générales masculines : âge, IMC, consommation de tabac

- Déroulement de la grossesse : grossesse simple ou gémellaire et type de placentation, métrorragies, HTA gravidique, pré-éclampsie, diabète gestationnel (sous insuline, sous régime), cholestase gravidique, placenta prævia, rupture prématurée des membranes (RPM) avant 37 semaines d'aménorrhée (SA), menace d'accouchement prématuré (MAP), thrombopénie, oligoamnios et hydramnios, hématome rétroplacentaire, chorioamniotite,

- Déroulement de l'accouchement : terme d'accouchement, mise en travail, accouchement voie basse (AVB) ou césarienne, hémorragie du post partum, complication thromboembolique,

- Données concernant le nouveau-né : retard de croissance intra utérin (RCIU), petit pour l'âge gestationnel (PAG), macrosomie, présence d'une malformation fœtale, prématurité, poids de naissance, transfert en réanimation et/ou en néonatalogie.

## D. Critères de jugements

Le critère jugement de principal défini pour cette étude était le taux de pathologies obstétricales toutes confondues. Les critères de jugement secondaire étaient les taux pour chaque pathologie obstétricale et néonatales.

## E. Analyses statistiques

Le logiciel *pvalue.io* a été utilisé pour la réalisation des analyses statistiques. Nous avons réalisé une analyse univariée permettant de comparer les deux groupes RV- et RV + ainsi que les trois sous-groupes correspondant aux infections virales. La comparaison des données quantitatives a été réalisée par un test t de Welch ou de Mann-Whitney. Les données
qualitatives ont été comparées par un test du Chi² ou un test de Fisher en fonction des effectifs concernés. Le seuil de significativité a été fixé à p = 0.05. Enfin, afin de gommer les différents facteurs de confusion, une analyse multivariée par régression logistique a été menée sur les résultats significatifs.

### III. Résultats

#### A. Flowchart

480 tentatives de FIV et FIV-ICSI avec naissances vivantes ont été analysées entre le 1er Janvier 2009 et le 31 Décembre 2019. Au cours du recueil de données, ont été exclus 43 tentatives liées à des données manquantes sur les données de la grossesse dans le groupe témoin. Au final, 437 tentatives avec naissances vivantes ont été pu être incluses (Figure 5) :

- 414 tentatives dont aucun des membres du couple étaient porteurs d'Hépatite B, C ou VIH,

- 12 tentatives dont la femme était atteinte d'hépatite B,

- 3 tentatives dont la femme était atteinte d'hépatite C,

- 8 tentatives dont la femme était atteinte de VIH.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 5** : Flowchart de l'étude</figcaption></figure>
## B. Population

Les caractéristiques cliniques des populations des différents groupes sont détaillées dans les tableaux 8. Concernant l'analyse des patientes tout RV confondu, les femmes du groupe RV + étaient significativement plus âgées (34 vs 31 ans ; p = 0,01) que celles du groupe contrôle. Nous n'avons pas mis en évidence d'autre différence significative pour les autres caractéristiques de la population (Tableau 7).

<table><caption>**Tableau 7** : Paramètres de la population des groupes RV + vs RV-
Les résultats sont présentés en médiane [Q25-75] ou en pourcentage. IMC : indice de masse corporelle ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques</caption><thead><tr><th></th><th>Groupe RV +<br>n = 23</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Paramètres féminin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>34.0 [30.5 ; 37.0]</td><td>31.0 [29.0 ; 34.0]</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>IMC</td><td>23.6 (2.98)</td><td>23.9 (5.27)</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>4 (18 %)</td><td>98 (24 %)</td><td>0,55</td></tr><tr><td>Infertilité primaire</td><td>13 (57 %)</td><td>277 (67 %)</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Endométriose diagnostiquée</td><td>3 (21 %)</td><td>33 (16 %)</td><td>0,48</td></tr><tr><td>Réserve ovarienne altérée</td><td>1 (4.3 %)</td><td>29 (7.1 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>SOPK</td><td>3 (13 %)</td><td>66 (16 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Paramètres masculin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>35.5 [33.2 ; 38.5]</td><td>33.0 [30.0 ; 36.8]</td><td>0,07</td></tr><tr><td>IMC</td><td>24.1 [22.6 ; 27.4]</td><td>25.3 [22.9 ; 28.3]</td><td>0,38</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>7 (32 %)</td><td>142 (34 %)</td><td>0,8</td></tr></tbody></table>

Nous avons par la suite individualisé les patientes en sous-groupe en fonction du type virus (VHB/VHC/VIH). Concernant les patientes VHB +, nous n'avons pas mis en évidence de différence significative entre les groupes (Tableau 8).
<table><caption>**Tableau 8** : Paramètres de la population des groupes VHB + vs RV -
Les résultats sont présentés médiane [Q25-75] ou en pourcentage. IMC : indice de masse corporelle ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques</caption><thead><tr><th></th><th>Groupe VHB +<br>n = 12</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Paramètres féminin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>33.0 [29.2 ; 36.0]</td><td>31.0 [29.0 ; 34.0]</td><td>0,47</td></tr><tr><td>IMC</td><td>24.4 [22.9 ; 27.2]</td><td>23.1 [20.8 ; 26.6]</td><td>0,61</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>0 (0 %)</td><td>98 (24 %)</td><td>0,077</td></tr><tr><td>Infertilité primaire</td><td>8 (67 %)</td><td>277 (67 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Endométriose diagnostiquée</td><td>2 (25 %)</td><td>33 (16 %)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Réserve ovarienne altérée</td><td>1 (8.3 %)</td><td>29 (7.1 %)</td><td>0,34</td></tr><tr><td>SOPK</td><td>0 (0 %)</td><td>66 (16 %)</td><td>0,34</td></tr><tr><td><strong>Paramètres masculin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>35.5 [33.2 ; 38.5]</td><td>33.0 [30.0 ; 36.8]</td><td>0,077</td></tr><tr><td>IMC</td><td>22.9 [22.6 ; 25.8]</td><td>25.3 [22.9 ; 28.3]</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>2 (17 %)</td><td>142 (34 %)</td><td>0,35</td></tr></tbody></table>

Concernant les patientes VHC +, nous avons observé que les patientes du groupe VHC + étaient significativement plus âgées (38 vs 31 ans ; p = 0,02), et que l'intoxication tabagique était plus importante dans le groupe VHC+ (100 % vs 24 % ; p = 0,01) (Tableau 9).

<table><caption>**Tableau 9** : Paramètres de la population des groupes VHC + vs RV -
Les résultats sont présentés médiane [Q25-75] ou en pourcentage. IMC : indice de masse corporelle ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques</caption><thead><tr><th></th><th>Groupe VHC +<br>n = 3</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Paramètres féminin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>38.0 [36.0 ; 38.0]</td><td>31.0 [29.0 ; 34.0]</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>IMC</td><td>25.1 [22.9 ; 25.1]</td><td>23.1 [20.8 ; 26.6]</td><td>0,95</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>3 (100 %)</td><td>98 (24 %)</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Infertilité primaire</td><td>1 (33 %)</td><td>277 (67 %)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Endométriose diagnostiquée</td><td>0 (0 %)</td><td>33 (16 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Réserve ovarienne altérée</td><td>0 (0 %)</td><td>29 (7.1 %)</td><td>0,55</td></tr><tr><td>SOPK</td><td>1 (33 %)</td><td>66 (16 %)</td><td>0,55</td></tr><tr><td><strong>Paramètres masculin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td></td><td>33.0 [30.0 ; 36.8]</td><td></td></tr><tr><td>IMC</td><td>22.6 [22.6 ; 25.6]</td><td>25.3 [22.9 ; 28.3]</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>2 (67 %)</td><td>142 (34 %)</td><td>0,28</td></tr></tbody></table>
Concernant les patientes VIH +, nous n'avons pas mis en évidence de différence significative entre les groupes (Tableau 10).

<table><caption>**Tableau 10** : Paramètres de la population des groupes VIH + vs RV -
Les résultats sont présentés médiane [Q25-75] ou en pourcentage. IMC : indice de masse corporelle ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques</caption><thead><tr><th></th><th>Groupe VIH +<br>n = 8</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Paramètres féminin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>34.0 [33.5 ; 36.0]</td><td>31.0 [29.0 ; 34.0]</td><td>0,06</td></tr><tr><td>IMC</td><td>22.5 [20.5 ; 25.1]</td><td>23.1 [20.8 ; 26.6]</td><td>0,53</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>1 (14 %)</td><td>98 (24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Infertilité primaire</td><td>4 (50 %)</td><td>277 (67 %)</td><td>0,45</td></tr><tr><td>Endométriose diagnostiquée</td><td>1 (33 %)</td><td>33 (16 %)</td><td>0,41</td></tr><tr><td>Réserve ovarienne altérée</td><td>0 (0 %)</td><td>29 (7.1 %)</td><td>0,79</td></tr><tr><td>SOPK</td><td>2 (25 %)</td><td>66 (16 %)</td><td>0,79</td></tr><tr><td><strong>Paramètres masculin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td></td><td>33.0 [30.0 ; 36.8]</td><td></td></tr><tr><td>IMC</td><td>24.1 [24.1 ; 27.1]</td><td>25.3 [22.9 ; 28.3]</td><td>0,91</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>3 (43 %)</td><td>142 (34 %)</td><td>0,7</td></tr></tbody></table>

### C. Issues de grossesse

#### 1. Tout RV confondus

Concernant notre critère de jugement de principal, nous n'avons pas mis en évidence de différence significative entre les différents groupes sur le taux de pathologies obstétricales toutes confondues :

- Groupe RV + : 52 % (12) vs 56 % (230) pour le groupe RV - ; p = 0,75,

- Groupe VHB + : 58 % (7) vs 56 % (230) pour le groupe RV - ; p = 0,85,

- Groupe VHC + : 0 % (0) vs 56 % (230) pour le groupe RV - ; p = 0,08,

- Groupe VIH + 62 % (5) vs 56 % (230) pour le groupe RV - ; p = 1.

Nous avons par la suite individualisé les pathologies obstétricales, les pathologies liées à l'accouchement au nouveau-né et comparer leur proportion entre nos différents groupes.

L'analyse univariée a montré qu'il existe un risque significativement plus élevé de thrombopénie dans le groupe RV + (8.7 % vs 0,49 % ; p = 0,01). Il n'y avait pas de différence significative concernant le reste des pathologies obstétricales, liées à l'accouchement et au
nouveau-né (Tableau 11). Il n'a pas été possible de réaliser une analyse multivariée sur la présence d'une thrombopénie du fait d'une trop faible variabilité des données. Par ailleurs, il existe un risque significativement plus élevé de transfert néonatal en réanimation et / ou néonatologie dans le groupe RV+ (21.7 % vs 17 % ; p = 0,03). Il n'y avait pas de différence significative concernant le reste des pathologies liées au nouveau-né.

<table><thead><tr><th></th><th>Groupe RV +<br>n = 23</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Pathologies obstétricales</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Métrorragies</td><td>2 (8.7 %)</td><td>55 (13 %)</td><td>0,75</td></tr><tr><td>HTA gravidique</td><td>0 (0 %)</td><td>26 (6.3 %)</td><td>0,38</td></tr><tr><td>Pré-éclampsie</td><td>0 (0 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>1 (4.3 %)</td><td>53 (13 %)</td><td>0,34</td></tr><tr><td>Cholestase gravidique</td><td>1 (4.3 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Placenta praevia</td><td>2 (8.7 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>0,22</td></tr><tr><td>RPM</td><td>3 (13 %)</td><td>60 (15 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>MAP</td><td>5 (22 %)</td><td>47 (11 %)</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Thrombopénie</td><td>2 (8.7 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Oligoamnios</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hydramnios</td><td>0 (0 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pyélonéphrite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hématome rétroplacentaire</td><td>0 (0 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Chorioamniotite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Pathologies liées à l'accouchement</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Déclenchement</td><td>3 (13 %)</td><td>95 (23 %)</td><td>0,27</td></tr><tr><td>Césarienne</td><td>6 (26 %)</td><td>124 (30 %)</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>0 (0 %)</td><td>14 (3.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Pathologies liées au nouveau-né</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>RCIU</td><td>0 (0 %)</td><td>11 (2.7 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>PAG</td><td>0 (0 %)</td><td>10 (2.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Macrosome</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Malformations fœtales</td><td>2 (8.7 %)</td><td>16 (3.9 %)</td><td>0,24</td></tr><tr><td>Amniocentèse</td><td>3 (13 %)</td><td>27 (6.5 %)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>5 (22 %)</td><td>59 (14 %)</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 1</td><td>2986 (571)</td><td>3006 (643)</td><td>0,87</td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 2</td><td>2500 [2010 ; 2870]</td><td>2278 [1926 ; 2522]</td><td>0,44</td></tr><tr><td>Transfert en réa-néonatologie</td><td>5 (21.7 %)</td><td>69 (17 %)</td><td><strong>0,03</strong></td></tr></tbody></table>

**Tableau 11** : Impact obstétrical et néonatal des groupes RV + vs RV -

Les résultats sont présentés en pourcentage ou en médiane [Q25-75]. RPM : rupture prématurée des membranes ; MAP : menace d'accouchement prématurée ; RCIU : retard de croissance intra utérin ; PAG : Petit pour l'âge gestationnel
## 2. Impact de l'hépatite B

L'analyse chez les patientes VHB + n'a pas montré de différences significatives concernant les pathologies obstétricales et les pathologies liées à l'accouchement. Par ailleurs, l'analyse univariée a montré une différence significative concernant le poids de l'enfant 2 (en cas de grossesse gémellaire ; 2278 vs 2885 ; p = 0,044). Il n'y avait pas de différence significative concernant le reste des pathologies néonatales (Tableau 12).

<table><caption>**Tableau 12** : Impact obstétrical et néonatal des groupes VHB + vs RV -</caption><thead><tr><th></th><th>Groupe VHB +<br>n = 12</th><th>Groupe RV -<br>n= 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Pathologies obstétricales</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Métrorragies</td><td>0 (0 %)</td><td>55 (13 %)</td><td>0,38</td></tr><tr><td>HTA gravidique</td><td>0 (0 %)</td><td>26 (6.3 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pré-éclampsie</td><td>0 (0 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>1 (8.3 %)</td><td>53 (13 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Cholestase gravidique</td><td>0 (0 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Placenta praevia</td><td>1 (8.3 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>0,37</td></tr><tr><td>RPM</td><td>3 (25 %)</td><td>60 (15 %)</td><td>0,4</td></tr><tr><td>MAP</td><td>1 (8.3 %)</td><td>47 (11 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Thrombopénie</td><td>1 (8.3 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>0,083</td></tr><tr><td>Oligoamnios</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hydramnios</td><td>0 (0 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pyélonéphrite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hématome rétroplacentaire</td><td>0 (0 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Chorioamniotite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Pathologies liées à l'accouchement</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Déclenchement</td><td>1 (8.3 %)</td><td>95 (23 %)</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Césarienne</td><td>2 (17 %)</td><td>124 (30 %)</td><td>0,52</td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>0 (0 %)</td><td>14 (3.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Pathologies liées au nouveau-né</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>RCIU</td><td>0 (0 %)</td><td>11 (2.7 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>PAG</td><td>0 (0 %)</td><td>10 (2.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Macrosome</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Malformations fœtales</td><td>2 (17 %)</td><td>16 (3.9 %)</td><td>0,087</td></tr><tr><td>Amniocentèse</td><td>2 (17 %)</td><td>27 (6.5 %)</td><td>0,19</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>1 (8.3 %)</td><td>59 (14 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 1</td><td>3065 [2465 ; 3500]</td><td>3075 [2650 ; 3450]</td><td>0.83</td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 2</td><td>2885 [2878 ; 2892]</td><td>2278 [1926 ; 2522]</td><td><strong>0,044</strong></td></tr><tr><td>Transfert en réa-néonatologie</td><td>3 (25 %)</td><td>69 (17 %)</td><td>0,23</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont présentés en pourcentage ou en médiane [Q25-75]. RPM : rupture prématurée des membranes ; MAP : menace d'accouchement prématurée ; RCIU : retard de croissance intra utérin ; PAG : Petit pour l'âge gestationnel
### 3. Impact de l'hépatite C

L'analyse chez les patientes VHC + n'a pas montré de différences significatives concernant les pathologies obstétricales, les pathologies liées à l'accouchement et au nouveau-né (Tableau 13).

<table><caption>**Tableau 13** : Impact obstétrical et néonatal des groupes VHB + vs RV -</caption><thead><tr><th></th><th>Groupe VHC +<br>n = 3</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Pathologies obstétricales</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Métrorragies</td><td>0 (0 %)</td><td>55 (13 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>HTA gravidique</td><td>0 (0 %)</td><td>26 (6.3 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pré-éclampsie</td><td>0 (0 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>0 (0 %)</td><td>53 (13 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Cholestase gravidique</td><td>0 (0 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Placenta praevia</td><td>0 (0 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>RPM</td><td>0 (0 %)</td><td>60 (15 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>MAP</td><td>0 (0 %)</td><td>47 (11 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Thrombopénie</td><td>0 (0 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Oligoamnios</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hydramnios</td><td>0 (0 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pyélonéphrite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hématome rétroplacentaire</td><td>0 (0 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Chorioamniotite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Pathologies liées à l'accouchement</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Déclenchement</td><td>0 (0 %)</td><td>95 (23 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Césarienne</td><td>0 (0 %)</td><td>124 (30 %)</td><td>0,56</td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>0 (0 %)</td><td>14 (3.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Pathologies liées au nouveau-né</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>RCIU</td><td>0 (0 %)</td><td>11 (2.7 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>PAG</td><td>0 (0 %)</td><td>10 (2.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Macrosome</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Malformations fœtales</td><td>0 (0 %)</td><td>16 (3.9 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Amniocentèse</td><td>0 (0 %)</td><td>27 (6.5 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>0 (0 %)</td><td>59 (14 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 1</td><td>3225 [3222 ; 3342]</td><td>3075 [2650 ; 3450]</td><td>0.37</td></tr><tr><td>Transfert en réa-néonatologie</td><td>0 (0 %)</td><td>69 (17 %)</td><td>1</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont présentés en pourcentage ou en médiane [Q25-75]. RPM : rupture prématurée des membranes ; MAP : menace d'accouchement prématurée ; RCIU : retard de croissance intra utérin ; PAG : Petit pour l'âge gestationnel
4. Impact du VIH

L'analyse chez les patientes VIH + a montré qu'il existe un risque significativement plus élevé de MAP dans le groupe VIH (50 % vs 11 % ; p < 0,01). Il n'y avait pas de différence significative concernant le reste des pathologies obstétricales. L'analyse analyse multivariée, ajustant sur les facteurs confondants, confirme l'augmentation du risque de MAP dans le groupe VIH + (OR = 9.29 ; p = < 0.01). Il existe également un risque significativement plus élevé de prématurité chez les patientes porteuses du VIH (50 % vs 14 % ; p = 0,02). L'analyse multivariée, après ajustement sur les facteurs confondants, confirme l'augmentation du risque de prématurité dans le groupe VIH+ (OR = 5.89 ; p = 0.014) (Tableau 14). Il n'a pas été mis évidence d'autre différence significative entre les groupes.
<table><thead><tr><th></th><th>Groupe VIH +<br>n = 8</th><th>Groupe RV -<br>n = 414</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><strong>Pathologies obstétricales</strong></td></tr><tr><td>Métrorragies</td><td>2 (25 %)</td><td>55 (13 %)</td><td>0,3</td></tr><tr><td>HTA gravidique</td><td>0 (0 %)</td><td>26 (6.3 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pré-éclampsie</td><td>0 (0 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète gestationnel</td><td>0 (0 %)</td><td>53 (13 %)</td><td>0,6</td></tr><tr><td>Cholestase gravidique</td><td>1 (12 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>0,07</td></tr><tr><td>Placenta praevia</td><td>1 (12 %)</td><td>15 (3.6 %)</td><td>0,27</td></tr><tr><td>RPM</td><td>0 (0 %)</td><td>60 (15 %)</td><td>0,61</td></tr><tr><td>MAP</td><td>4 (50 %)</td><td>47 (11 %)</td><td><strong>&lt;0,01</strong></td></tr><tr><td>Thrombopénie</td><td>1 (12 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>0,05</td></tr><tr><td>Oligoamnios</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hydramnios</td><td>0 (0 %)</td><td>3 (0.73 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Pyélonéphrite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hématome rétroplacentaire</td><td>0 (0 %)</td><td>2 (0.49 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Chorioamnionite</td><td>0 (0 %)</td><td>1 (0.24 %)</td><td>1</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Pathologies liées à l'accouchement</strong></td></tr><tr><td>Déclenchement</td><td>2 (25 %)</td><td>95 (23 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Césarienne</td><td>4 (50 %)</td><td>124 (30 %)</td><td>0,25</td></tr><tr><td>Hémorragie de la délivrance</td><td>0 (0 %)</td><td>14 (3.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Pathologies liées au nouveau-né</strong></td></tr><tr><td>RCIU</td><td>0 (0 %)</td><td>11 (2.7 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>PAG</td><td>0 (0 %)</td><td>10 (2.4 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Macrosome</td><td>0 (0 %)</td><td>5 (1.2 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Malformations fœtales</td><td>0 (0 %)</td><td>16 (3.9 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Amniocentèse</td><td>1 (12 %)</td><td>27 (6.5 %)</td><td>0,43</td></tr><tr><td>Prématurité</td><td>4 (50 %)</td><td>59 (14 %)</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 1</td><td>3000 [2468 ; 3370]</td><td>3075 [2650 ; 3450]</td><td>0.6</td></tr><tr><td>Poids de naissance enfant 2</td><td>2010 [1798 ; 2255]</td><td>2278 [1926 ; 2522]</td><td>0,53</td></tr><tr><td>Transfert en réa-néonatologie</td><td>2 (25 %)</td><td>69 (17 %)</td><td>0,36</td></tr></tbody></table>

**Tableau 14** : Impact obstétrical et néonatal des groupes VIH + vs RV -

Les résultats sont présentés en pourcentage ou en médiane [Q25-75]. RPM : rupture prématurée des membranes ; MAP : menace d'accouchement prématurée ; RCIU : retard de croissance intra utérin ; PAG : Petit pour l'âge gestationnel
## IV. Discussion

L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'impact du RV sur le pronostic obstétrical et néonatal de grossesses issues de FIV.

### A. Population et critères d'études

Nous avons mené une étude rétrospective unicentrique sur des patients venant des Hauts de France. Les caractéristiques des populations dans nos deux groupes étaient assez comparables en dehors de l'âge. En effet, les femmes du groupe RV + étaient significativement plus âgées que celles du groupe RV - (34 ans vs 31 ans ; p = 0,01), tout comme les femmes du groupe VHC + (38 ans vs 31 ans ; p = 0,02). Le reste des caractéristiques cliniques n'étaient pas différentes significativement.

Cette différence peut en partie être expliquée par l'allongement du délai de prise en charge chez les patients RV. En effet, les patients multiplient généralement les sites de consultation : le premier bilan d'infertilité est réalisé dans le centre d'AMP proche du domicile, et ce sont les praticiens de celui-ci qui orientent ensuite le couple vers un centre habilité à la prise en charge RV. Dans certaines zones françaises, les patients doivent changer de départements au de la faible répartition des centres AMP habilités au RV, ce qui augmente le délai avant la première consultation. L'éloignement géographique peut, de plus, être un frein pour certains patients (absence de moyen de transport ou de ressources financières suffisantes pour réaliser des trajets itératifs).

Outre la problématique de l'éloignement géographique, le délai entre la première consultation et la première stimulation ovarienne pour FIV est généralement plus long en circuit RV. Ceci est dû aux exigences particulières de ce parcours. En effet, en cas de RV VHB et VHC, il est demandé aux patients des éléments supplémentaires (bilan biologique différent, examen d'imagerie hépatique, consultation(s) avec un hépatologue). De plus, dans un couple où le conjoint sain ne serait pas immunisé contre l'hépatite B par exemple, il est recommandé à ce conjoint de réaliser le schéma vaccinal complet avant de débuter la prise en charge. En cas de RV VIH, un bilan complet auprès de l'infectiologue doit aussi être réalisé, pour vérifier la stabilité du VIH et l'innocuité des traitement antirétroviraux (32).

Enfin, les couples consultant en AMP à RV ont parfois des parcours de vie complexes nécessitant une prise en charge globale, notamment sur le plan social. Certains patients entreprennent des démarches administratives lourdes et fastidieuses pour l'obtention d'un titre
de séjour ou d'une protection sociale adaptée et l'accès aux techniques d'AMP n'est pas facilité. Dans ce contexte, il faut parfois attendre plusieurs mois pour débuter une tentative d'AMP (33).

## B. Impact obstétrical et néonatal du risque viral

Afin d'évaluer l'impact du RV sur le pronostic obstétrical et néonatal des grossesses issues de FIV chez des patientes RV, nous avons comparé le taux de pathologies obstétricales toutes confondues entre nos groupes. Nous n'avons pas mis en évidence de différence significative pour les taux de pathologies obstétricales entre les groupes RV + (52%) vs RV - (56%) p = 0,75. Le taux de pathologies obstétricales pour chaque infection distincte étaient également comparables par rapport au groupe RV -; VHB +: 58% vs 56% (p = 0,85); VHC +: 0% vs 56% (p = 0,08); VIH +: 62% vs 56% (p = 1).

Lorsque nous individualisons les pathologies obstétricales, nous observons chez les patientes RV + une augmentation significative du risque de thrombopénie (8.7% vs 0,49%; p = 0,01), et de transfert néonatal en réanimation et / ou néonatologie (21.7% vs 17%; p = 0,03).

La thrombopénie peut s'expliquer par l'infection chronique des hépatites préexistantes et la diminution des facteurs de la coagulation, cependant cette pathologie n'est pas significative dans le sous-groupe des hépatites. La présence fréquente d'une thrombopénie chez les patients infectés chroniquement par le VHB et VHC, peut relever de plusieurs mécanismes : atteinte périphérique (hypersplénisme, thrombopénie auto-immune par anticorps anti-plaquettes ou anticorps anti-phospholipides, ARN du VHC dans les plaquettes), ou atteinte centrale (ARN du VHC dans les mégacaryocytes, lymphoprolifération maligne, diminution de la production hépatique de thrombopoïétine). Au cours des purpuras thrombopéniques immunologiques, la présence d'anticorps anti-VHC est retrouvée chez 10 à 19% des patients. Inversement, une thrombopénie est retrouvée chez 41% des patients présentant une hépatite C chronique versus 19% de patients infectés par le virus de l'hépatite B (35) (36).

L'augmentation du risque de transfert néonatal en réanimation et / ou néonatologie peut être liée à l'état inflammatoire dû à l'infection virale chronique au cours de la grossesse. Cela a pour conséquence, dans d'augmenter le taux de complications obstétricales et donc la morbidité néonatale bien que non significative dans notre étude.
Lors de l'analyse de la littérature, nous observons que peu d'études ont été réalisées sur le sujet et les données sont sur l'impact du pronostic obstétrical et néonatal des infections à VHB, VHC et VIH concernant essentiellement les grossesses spontanées.

Concernant les risques obstétricaux et périnataux en AMP hors RV, la méta-analyse de Pinborg et al en 2012 a montré qu'il y avait une augmentation des accouchements prématurés des grossesses issues de FIV vs grossesses spontanées (RR = 1,73, IC à 95 % : 1,54 - 1,94) (34). En 2015, Qin et al ont montré dans leur méta-analyse qu'il y avait une augmentation de la morbidité obstétricale ainsi que de la morbidité et mortalité périnatale (37). En effet, les grossesses simples issues d'AMP présentaient un risque significativement accru d'hypertension gravidique (RR = 1,30, IC à 95 % : 1,04 - 1,62), de diabète gestationnel (RR = 1,31, IC à 95% :1,13 - 1,53), placenta praevia (RR = 3,71, IC à 95 % : 2,67 - 5,16), de décollement placentaire (RR = 1,83, IC à 95 % : 1,49 - 2,24), hémorragie antepartum (RR = 2,11, IC à 95 % : 1,86-2,38), hémorragie post-partum (RR= 1,29, IC à 95 %: 1,06 - 1,57), hydramnios (RR= 1,74, IC à 95 % : 1,24 - 2), oligohydramnios (RR = 2,14, IC à 95 % : 1,53 - 3,01), césarienne (RR = 1,58, IC à 95 % : 1,48 - 1,70), naissance prématurée (RR = 1,71, IC à 95 % : 1,59 - 1), faible poids à la naissance (RR = 1,61, IC à 95 % : 1,49 - 1,75), petit poids pour l'âge gestationnel (RR = 1,35, IC à 95 % : 1,20 - 1,52) mortalité périnatale (RR = 1,64, IC à 95 % : 1,41 - 1,90) et malformation congénitale (RR = 1,37, IC à 95 %: 1,29 - 1,45). Il est donc observé des différences significatives sur les principales complications obstétricales. Les grossesses uniques issues d'AMP sont associées à des risques plus élevés d'issues obstétriques indésirables, ces grossesses devant être considérées comme étant à risque.

### C. Impact de l'hépatite B

Concernant le VHB, notre analyse n'a pas mis en évidence d'augmentation du risque de pathologies obstétricales ni néonatales en présence du VHB. Nous avons uniquement mis en évidence une différence significative sur le poids de l'enfant numéro 2 en cas de grossesse gémellaire (2278 g vs 2885 g ; p = 0,044).

Dans la littérature, peu d'études sur les grossesses issues de FIV dans un parcours RV VHB sont été publiées. En 2013, Feng Ye et al ont étudié l'impact du VHB sur les issues de grossesse en FIV. Il a comparé 2 groupes : 25 couples (groupe A) dont au moins le mari ou la femme était infecté par le VHB, et 50 couples (groupe B) avec des marqueurs sériques négatifs du VHB du mari et de la femme. Le taux de fausse couche précoce avec la mère
infectée par le VHB dans le groupe A étaient significativement plus élevés que dans le groupe B (p = 0,043). Les taux de grossesses cliniques étaient comparables. Le taux de malformation néonatale, le taux d'infection néonatale par le VHB et le taux d'infection par le VHB des nourrissons de six mois du groupe A et du groupe B étaient tous de 0 (42).

En 2019, Wang et al. ont réalisé une étude de cohorte rétrospective de Janvier 2010 à Avril 2018 chez des femmes infertiles suivie en FIV porteuses du VHB (n = 894) vs VHB - (n = 7 656). Ils ont démontré que la présence du VHB induit une augmentation de la durée d'infertilité et un taux d'implantation inférieur au groupe contrôle. Il n'y avait pas d'impact sur le taux de grossesse, le taux de fausse couche et le risque de complications obstétricales et néonatales (43).

Xiong et al en 2021, ont mené une étude de cohorte rétrospective sur des tentatives de FIV chez 795 patientes porteuses du VHB vs 6216 VHB -. Ils ont observé que l'infection maternelle par le VHB augmente le risque de cholestase hépatique. Par ailleurs, aucune association n'a été trouvé chez ces patientes sur les autres complications de la grossesse étudiée (c'est-à-dire DG, prééclampsie, placenta praevia, décollement placentaire, RPM, naissance prématurée et faible poids à la naissance) (44).

Pour finir, Farsimadan et al a réalisé une méta-analyse en 2021 sur les effets de l'infection par le virus de l'hépatite B sur la grossesse naturelle et par FIV. Un total de 42 études concernant l'effet de l'infection par le VHB sur la grossesse naturelle (33 études) et par FIV (9 études) ont été incluses dans cette étude. Ils ont révélé que l'infection par le VHB augmente le risque de DG (OR = 1,32, IC à 95 % : 1,17 - 1,48) et d'accouchement prématuré (OR = 1,26, IC 95 % : 1,14 - 1,40) en cas de grossesse naturelle ; cependant, l'infection par le VHB n'était pas significativement associée à une diminution des taux de fertilité chez les patientes ayant subi une FIV, il n'y avait pas de différence significative entre le taux de grossesse (OR = 1,12, IC à 95 % : 0,88 - 1,41) et le taux de naissance vivantes chez les femmes infectées par le VHB ayant eu un traitement de FIV (OR = 1,25, IC à 95 % : 0,82 - 1,90). Les complications obstétricales n'ont pas été étudiées en FIV (45).

Ces données de la littérature et celles de notre étude du fait des faibles effectifs ne peuvent permettre de réellement conclure sur l'impact obstétrical et néonatal des grossesses issues d'AMP en RV VHB. Les données concluantes pour l'instant sont celles issues de grossesse spontanées chez des patientes porteuses du VHB.

La méta-analyse de Tan J en 2018, de 23 études de cohorte, a montré que la positivité de l'HBsAg pendant la grossesse était associée à un risque plus élevé de développer un DG
(OR = 1,47, IC à 95 % : 1,22 - 1,76) (17). Ils évoquent comme mécanismes pouvant expliquer l'augmentation du risque de DG le statut HBeAg et la charge virale maternelle au troisième trimestre mais elles n'ont pas été significatives dans cette étude. D'autres études sont donc nécessaires pour clarifier ces mécanismes (40). Ma X and al ont réalisé une méta-analyse également en 2018 sur 22 études observationnelles portant sur 6 141 146 femmes enceintes. L'infection chronique par le VHB était significativement associée à une augmentation du risque d'accouchement prématuré (OR = 1.16, IC à 95 % : 1.04 - 1.29) (18).

A contrario, d'autres méta analyses ne retrouvent pas d'impact négatifs sur certaines complications. Qt Huang et al de 2014 n'ont trouvé aucune preuve d'association significative entre l'infection à l'hépatite B et le risque accru de décollement placentaire ainsi que de placenta praevia (39). Une autre métanalyse publié en 2016 indiquent que l'infection à VHB reduirait le risque de prééclampsie dans la population asiatique (OR = 0,77, IC à 95 % : 0,65 - 0,90) (38).

Par ailleurs, les complications de la grossesse peuvent interagir avec l'infection maternelle par le VHB et les poussées d'hépatite, entraînant des complications graves et mortelles. Les poussées d'hépatite sont courantes, en particulier après l'accouchement, et elles sont imprévisibles et impossibles à prévenir avec un traitement antiviral. L'évaluation de la fonction hépatique, ainsi que des marqueurs de l'activité virale, seront nécessaires pour le suivi de ces grossesses à plus haut risque obstétrical (41).

En conclusion, selon les données disponibles, l'impact de l'infection maternelle par le VHB sur les complications de la grossesse ou les issues néonatales dans les grossesses issues de FIV et spontanée est peu concluantes. En grossesse spontanée, il est démontré une augmentation du risque de DG et d'accouchement prématuré.

## D. Impact de l'hépatite C

Concernant le VHC, notre étude n'a pas mis en évidence de différences significatives sur l'impact obstétrical et néonatal. Cela peut s'expliquer par notre faible effectif des naissances vivantes avec une infection à VHC chez la femme.

A notre connaissance nous n'avons pas trouvé d'étude dans la littérature évaluant l'impact du VHC sur des grossesses issues de FIV. En revanche, comme pour le VHB, de nombreuses études sur les grossesses spontanées et infection par le VHC ont été publiées. Huang et al ont réalisé en 2015 une méta analyse sur neuf études démontrant une augmentation significative du risque d'accouchement prématuré (OR = 1,62, IC à 95 % : 1,48
- 1,76) (20). Une seconde méta analyse d'études observationnelles publié en 2016 par Huang et al a observé une augmentation significative du risque de RCIU (OR = 1,53, IC à 95 % : 1,40 - 1,68) (21).

E. Impact du VIH

Notre étude a permis de mettre en évidence chez les patientes VIH+ une augmentation du risque de MAP (50 % vs 11 % ; p < 0,01), confirmée en analyse multivariée (OR = 9.29, p = < 0.01). Nous avons aussi mis en évidence une augmentation du risque de prématurité (50 % vs 14 % p = 0,02), confirmée en analyse multivariée (OR = 5.89 ; p = 0.014).

A notre connaissance, notre étude est la première qui évalue les complications obstétricales sur les grossesses issues de FIV chez les femmes infectées par le VIH. En effet les données de la littérature portent uniquement sur des études observationnelles sans groupe contrôle, elles évaluent les résultats en AMP chez les couples sérodiscordants avec des hommes infectés par le VIH. Molina et al ont réalisé en 2014 une étude rétrospective observationnelle chez 93 hommes séropositifs pour le VIH, le VHC ou le VHB et ayant suivi un parcours AMP (46). Le taux d'accouchement par césarienne était plus élevé dans le groupe dont le partenaire masculin était infecté par le VHC, mais ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. De plus, le taux global de césariennes dans l'étude (35,7 %) était inférieur à celui décrit par d'autres auteurs pour ce type de couple (53) (54). Une étude similaire menée par Goldman and al a étudié en 2003 a regardé les résultats obstétricaux après FIV chez de couples sérodiscordants pour le VIH (femme non atteinte). Les couples sérodiscordants (n = 25) ont conçu avec succès 27 grossesses avec 40 nouveau-nés (16 singletons, 9 jumeaux et 2 triplés). L'âge gestationnel moyen à l'accouchement était de 37 semaines +/- 3. Le poids moyen à la naissance était de 2646 g +/- 952 g. Le taux de césarienne était de 70 %. Un accouchement prématuré (<37 semaines) est survenu dans 7 grossesses et un faible poids à la naissance (<2500 g) a été observé dans 8 grossesses. Aucune séroconversion VIH-1 n'a été détectée à l'accouchement. 100 % des mères et des nouveau-nés étaient au-delà de 3 mois post-partum séronégatifs (53). Dans une revue, Sauer et al, en 2009, a analysé 420 cycles (355 cycles frais et 65 cycles congelés) chez 181 couples sur 10 ans dont l'homme est infecté par le VIH. La complication obstétricale la plus fréquente était la grossesse multiple (41 %), avec 5 % d'accouchements multiples de rang élevé. Un taux élevé d'accouchements prématurés a été noté, puisque 43 % des nourrissons sont nés prématurés. Aucune infection à VIH ou décès maternel ou néonatal n'est survenu. Le mode
d'accouchement était voie basse dans 39 % (45 sur 116) et césarienne dans 61 % (71 sur 116)
(54).

Comme pour le VHB et le VHC, les données de la littérature sont bien plus importantes sur l'impact du VIH lors de grossesse spontanée. Les femmes infectées par le VIH étaient plus à risque d'avoir un bébé de faible poids à la naissance (RR : 1,73, IC à 95 % : 1,64 - 1,82) ou d'accoucher prématurément (RR : 1,56, IC à 95 % : 1,49 - 1,63) par rapport aux femmes non infectées. Ces associations n'ont pas changé de manière significative au fil du temps ou n'ont pas été significativement affectées par l'utilisation de médicaments antirétroviraux (51). La métanalyse de Chrystelle OO Wedi et al a confirmé le risque accru d'accouchement prématuré (OR = 1,50, IC à 95 % : 1,24 - 1,82), de faible poids à la naissance (OR = 1,62, IC à 95% : 1,41-1,86), petit poids pour l'âge gestationnel (OR = 1,31, IC à 95% : 1,14 - 1,51) et mort-né (OR = 1,67, IC à 95% : 1,05 - 2,66) (52).

Le RCIU et la prématurité associée au VIH pourraient être liés à l'altération du système immunitaire, en particulier à la réduction des lymphocytes T CD4+ et à l'immunosuppression. Des études antérieures ont documenté que les femmes avec un nombre de cellules CD4 <350 cellules/mm³ avaient un risque accru d'avoir des nourrissons de faible poids de naissance (RR = 1,57, IC à 95% : 1,16 - 2,12) par rapport aux femmes avec un nombre de cellules CD4 plus élevé (47). Il existe une immunosuppression naturelle chez la femme pendant la grossesse, et chez les porteuses du VIH, la progression de la maladie pourrait être accélérée. Simultanément, les infections de l'appareil reproducteur, qui contribuent à l'incidence des issues défavorables de la grossesse, se produiraient plus fréquemment en raison de l'immunosuppression. Certaines études ont rapporté que le VIH-1 peut se répliquer dans le placenta, et il a également été démontré que l'infection par le VIH-1 peut modifier le profil des cytokines dans le placenta (57). Cela peut affecter la fonction du placenta pendant la grossesse, puis restreindre le développement du fœtus, ce qui pourrait être une autre incitation au RCIU et à la prématurité.

De plus, l'utilisation de l'AMP pour les grossesses issues de FIV avec la femme infectées par le VIH, était associée à un taux accru de gestations multiples, responsables de plus d'accouchement prématurée et donc de prématurité.
## F. Limites de l'étude et perspectives

Notre étude n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative entre les différents groupes sur le taux de pathologies obstétricales toutes confondues. Néanmoins, nous avons pu mettre en évidence qu'il y a un risque significativement plus élevé de thrombopénie et de transfert néonatal en réanimation et / ou néonatologie dans le groupe RV + tout risque viral confondus. L'analyse chez les patientes VIH + a montré qu'il existe un risque significativement plus élevé de MAP et de prématurité dans le groupe VIH. Cependant notre étude comporte certaines limites, son faible effectif dans le groupe RV + et son design rétrospectif peuvent générer un manque de puissance et un biais de sélection. Notre faible effectif s'explique par plusieurs facteurs : le faible taux de naissances vivantes issues de FIV +/- ICSI avec RV ; mais aussi le caractère monocentrique de notre étude. En effet il est bien décrit dans la littérature que la présence du VHB (43), du VHC (59) et du VIH (60) (61) chez la femme induisait une diminution du taux de grossesse et de naissance par transfert en FIV par rapport à des patientes non RV. Selon un rapport de l'Agence de la biomédecine de 2019, 1 661 tentatives d'AMP ont été réalisées pour des couples dont au moins l'un des membres était infecté par le VHC et/ou le VHB et ont permis la naissance de 241 enfants (30). 418 tentatives d'AMP toutes techniques confondues ont eu lieu pour les patients infectés par le VIH. Ces tentatives ont conduit à un accouchement dans 11,5% des cas et ont permis la naissance de seulement 51 enfants (35). Dans notre étude sur 10 ans, seulement 12 naissances vivantes chez la femme VHB + ont été obtenues, 3 naissances vivantes chez la femme VHC + et 8 naissances vivantes chez la femme VIH +. Ce faible effectif peut être à l'origine d'une sous-estimation de l'incidence de certaines pathologies, d'autant plus que ces pathologies sont rares dans la population générale.

Pour poursuivre et améliorer et notre travail, et afin d'augmenter les effectifs, il pourrait être intéressant de réaliser une étude prospective et multicentrique concernant les naissances vivantes des patientes avec risque viral en AMP. L'autre donnée intéressante serait d'individualiser les virus séparément avec de limiter le biais sur les résultats. En effet, il peut être difficile de distinguer la part de responsabilité de l'un ou l'autre des virus sur les résultats. Il serait également intéressant d'étudier l'effet de l'activité virale de chaque virus et du traitement antiviral sur les complications obstétricales et néonatales.
V. Conclusion

L'AMP dans le cadre viral de l'hépatite B et C et VIH permet, depuis 2001, en France, une prise en charge adaptée avec une triple consultation : clinique, biologique et hépatologique/infectiologique. Cette prise en charge répond à plusieurs missions : répondre à la demande du désir d'enfant et d'une infertilité et limiter une éventuelle contamination virale de l'un des membres du couple et de l'enfant à venir.

Cette prise en charge en AMP permet dans la majorité des cas d'offrir aux patients des chances équivalentes de grossesse aux patients non viraux.

Le but de notre étude était d'analyser si le RV avait un impact sur le pronostic obstétrical et néonatal supplémentaire par rapport aux grossesses issues de FIV sans RV.
Le taux de pathologies obstétricales n'était pas significativement différent avec le groupe RV +, tout risque viral confondus. Cependant nous avons observé un risque significativement plus élevé de thrombopénie et de transfert néonatal en réanimation et / ou néonatologie dans le groupe RV + tout risque viral confondus. L'analyse univariée puis multivariée chez les patientes VIH + a montré qu'il existe un risque significativement plus élevé de MAP et de prématurité chez les patientes porteuses du VIH.

Ces données sont concordantes avec les précédentes études réalisées en grossesse spontanées où le RV semble avoir davantage de complications obstétricales et néonatales.
D'autres investigations sont donc nécessaires avec des études prospectives multicentriques pour montrer qu'il existe ou non un surrisque sur les grossesses issues de FIV avec RV.
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La présence des deux membres du couple est obligatoire à toutes ces consultations

## 1. Consultation multidisciplinaire avec le Gynécologue et le Biologiste de la Reproduction

- Information spécifique délivrée concernant l'AMP à risque viral

- Remise du dossier infectieux à faire remplir par l'infectiologue/ l'hépatologue de référence (remis au couple) et faire un courrier pour l'infectiologue/ l'hépatologue

- Bilan initial à réaliser et conditions de prise en charge selon le virus :

### ➤ Risque viral VIH :

- En cas d'infection :

- Par le VIH 1 le patient doit être porteur d'une souche détectable.

- Par le VIH 2, la recherche d'ARN viral est faite dans un laboratoire ayant l'expertise de la technique de mesure de la CV VIH 2.

- La CV VIH doit être contrôlée et indétectable dans les six mois précédant l'AMP (sur 2 contrôles à 3 mois).

- Le taux de CD4 doit être > 200/mm3 au cours de deux bilans espacés d'au moins trois mois et dans les six mois précédant l'AMP.

- Le suivi de l'infection doit être tri voire semestriel en fonction de l'évolution du VIH : CV VIH, CD4 et compte rendu de consultation.

- Utilisation du sperme :

- Si utilisation de sperme frais : le patient doit être observant et traité > 6 mois

- Si Cryopréservation de spermatozoïdes avec détection de la CV VIH dans liquide séminal :

- CV indétectable ou CV < 100 000 copies et CV dans la fraction finale négative : AMP autorisée

- CV > 100 000 copies : AMP différée. CAT : revoir l'infectiologue pour traitement ARV

**Rappel :**

- Si sérodiscordance VIH : sérologie VIH négative du conjoint non atteint à réaliser moins de 15 jours avant la tentative.

- En cas d'homme infecté par le VIH, un dépistage VIH est effectué à 1 mois, 3 mois chez la conjointe après le prélèvement ovocytaire ou l'insémination.

### ➤ Risque viral VHB :

- Circuit risque viral si : Ag HBs + ou Ac anti HBc + isolés avec CV VHB +

- Evaluation objective hépatique datant de moins d'un an avec avis favorable de l'hépatologue.
- **Bilan à réaliser**: Ag HBs Ac anti HBs Ac anti HBc
  CV VHB
  Ag HBe Ac anti HBe
  Sérologie hépatite delta
  BHC, αFP, TP, albuminémie
  Échographie hépatique
  Evaluation de la fibrose hépatique (fibrotest, fibroscan, actitest, PBH)

- **Vaccination du conjoint** à réaliser si non vacciné (risque de transmission sexuelle), 3 injections à faire à M0, M1 et M6. Si Ac anti HbS négatif, possibilité de refaire 1 rappel de vaccin tous les mois jusqu'à positivité des Ac anti HbS (jusque maximum 6 injections).

- **En cas de traitement par Baraclude®** chez l'homme : pas d'utilisation des spermatozoïdes (tératogène).

## ➤ **Risque viral VHC :**

- Circuit risque viral si : Ac anti VHC et CV VHC +

- **Sont exclus du circuit risque viral** les patients CV VHC - en l'absence de tout traitement antiviral (après 2ème contrôle à 1 mois) ou en cas de CV VHC restant indétectable dans le sérum après un délai de six mois suivant un traitement combinant interféron et ribavirine.

- **Evaluation objective hépatique** datant de moins d'un an avec avis favorable de l'hépatologue

- **Bilan à réaliser** : CV VHC
  BHC, αFP, TP, albuminémie
  Échographie hépatique
  Evaluation de la fibrose hépatique (fibrotest, fibroscan, actitest, PBH)

- **Lorsqu'un traitement antiviral** est jugé nécessaire au vu de l'état hépatique, il est nécessaire de différer la tentative d'AMP.

- Pour la ribavirine : chez l'homme différer de 7 mois et chez la femme de 4 mois.

- Pour les autres traitements anti VHC : différer de 6 mois la tentative.

- Si la prise en charge en AMP ne doit pas être retardée, une autoconservation spermatique préalable est recommandée afin de ne pas retarder la mise en route du traitement antiviral.

## ➤ **Risque viral HTLV :**

Circuit risque viral si sérologie positive.

Consultation annuelle avec un infectiologue.

## ➤ **Risque viral ZIKA :**

PEC selon la procédure et dernières recommandations de l'ABM : V5 2018

2. **Passage du dossier du couple au Staff RIVIR pour validation du versant infectieux** (gynécologue et biologiste référents risque viral, infectiologue référent VIH, hépatologue référent VHB/VHC)

3. **Passage du dossier du couple au Staff AMP pour validation finale**
# Titre : Impact du risque viral sur le pronostic obstétrical et néonatal

## Résumé :

**Introduction** : L'assistance médicale à la procréation (AMP) en risque viral (RV) a pour objectifs la prévention de la transmission virale dans le couple et le traitement de l'infertilité, que l'homme, la femme ou les deux soient porteurs du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou des virus des hépatites B ou C (VHB et VHC). L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'impact sur le pronostic obstétrical et néonatal des grossesses issues de FIV chez des patientes RV.

**Matériel et méthodes** : Nous avons mené une étude rétrospective, unicentrique, au sein du service de médecine et biologie de la reproduction, CECOS de Picardie, du CHU d'Amiens Picardie. Les patientes incluses furent celles ayant bénéficié d'une fécondation *in vitro* (FIV) aboutissant à une naissance vivante sur la période du 1er janvier 2009 au 31 décembre 2019. Deux groupes ont été constitué en fonction de la présence d'un RV. Les issues obstétricales et néonatales ont été comparées entre ces groupes et en fonction de chaque virus (VIH, VHB, VHC).

**Résultats** : 437 tentatives avec naissances vivantes ont été pu être incluses (414 RV - vs 23 RV +). Le taux de pathologies obstétricales toutes confondues n'était pas significativement différent (RV + 52 % vs RV - 56 % ; p = 0,75). Nous avons observé un risque significativement plus élevé dans le groupe RV+ de thrombopénie (8.7 % vs 0,49 % ; p = 0,01) et de transfert néonatal en réanimation et/ou néonatologie (21.7 % vs 17 % ; p = 0,03). Par ailleurs, chez les patientes VIH +, il existe un risque significativement plus élevé de menace d'accouchement prématurée (OR = 9.29; p = <0.01) et de prématurité (OR = 5.89; p = 0.014).

**Conclusion** : Nous observons que le RV semble associé à un risque supérieur de pathologies obstétricales et néonatales. Ces données sont concordantes avec les précédentes études réalisées en grossesse spontanées. D'autres investigations sont nécessaires pour confirmer ces données.

**Mots-clés** : Assistance médicale à la procréation – Fécondation *in vitro* – Risque viral – Hépatite B – Hépatite C – VIH – Complications obstétricales – Complications néonatales

## Abstract:

**Background** : The objectives of Assisted reproduction technology (MAP) in viral risk (VR) are to prevent viral transmission in the couple and the treatment the infertility, whether the man, woman or both are carriers of the human immunodeficiency virus (VR) and/or hepatitis B or C viruses (HBV and HCV). The main objective of this study was to evaluate the impact on the obstetrical and neonatal prognosis of pregnancies resulting from IVF in VR patients.

**Material and methods** : We conducted a retrospective, single-center study, in the department of reproductive medicine and biology, CECOS de Picardie, of the Amiens Picardie University Hospital. The patients included were those who underwent in vitro fertilization (IVF) resulting a live birth during the period from January 1, 2009 to December 31, 2019. Two groups were formes based on the presence of an VR. Obstetric and neonatal outcomes were compared between these groups and according to each virus (HIV, HBV, HCV).

**Results** : 437 IVF with live births were included (414 VR - vs 23 VR +). The rate of all obstetric pathologies combined was not significantly different (VR + 52 % vs VR - 56 %; p = 0.75). We observed a significantly higher risk in the VR + group of thrombocytopenia (8.7 % vs 0.49 %; p = 0.01) and of neonatal transfer to intensive care and/or neonatology (21.7 % vs 17 %; p = 0.03). Moreover, in HIV + patients, there was a significantly higher risk of premature delivery (OR = 9.29; p = <0.01) and prematurity (OR = 5.89; p = 0.014).

**Conclusion** : We observe that VR seems to be associated with a higher risk of obstetric and neonatal pathologies. These data are consistent with previous studies carried out in spontaneous pregnancies. Further investigations are needed to confirm these data.

**Keywords** : Assisted reproductive technology – In vitro Fertilization – Viral risk – Hepatitis B – Hepatitis C – HIV – Obstetrical outcomes – Neonatal outcomes