La sitostérolémie est une maladie rare caractérisée par des taux plasmatiques élevés de phytostérols (ou stérols végétaux), secondaire à leur absorption intestinale accrue en raison de mutations inactivatrices localisées sur les gènes codant pour 2 transporteurs (ABCG5 et ABCG8). Leur rôle est de rediriger les phytostérols de l’entérocyte vers la lumière intestinale afin d’en réduire l’absorption, en raison de la toxicité des phytostérols pour l’organisme. Les patients atteints de sitostérolémie présentent des dépôts lipidiques extravasculaires (xanthomes tendineux et cutanés) et des manifestations précoces d’athérosclérose. Par ailleurs, ces patients sont parfois atteints de désordres hématologiques et d’arthralgies. Le diagnostic de sitostérolémie repose sur des taux plasmatiques augmentés de sitostérol et de campestérol (dosés par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse). La prise en charge thérapeutique de la sitostérolémie repose sur une diététique réduisant les apports alimentaires en phytostérols et sur l’ézétimibe qui, en inhibant le transporteur NCP1L1 responsable de l’entrée du cholestérol libre mais aussi des phytostérols dans la cellule intestinale, permet de réduite les taux plasmatiques de sitostérol et campestérol.

Sitosterolemia is a rare disorder characterized by elevated plasma levels of plant sterols, secondary to their increased intestinal absorption due to inactivating mutations in the genes encoding two transporters (ABCG5 and ABCG8). These transporters normally function to efflux plant sterols from the intestinal cell back into the intestinal lumen, thereby limiting their absorption, which is needed because they are harmful for the body. Patients with sitosterolemia develop extravascular lipid deposits (tendinous and cutaneous xanthomas) and early manifestations of atherosclerosis. In addition, these patients may present with hematological disorders and arthralgia. The diagnosis of sitosterolemia is based on elevated plasma levels of sitosterol and campesterol, measured by gas chromatography coupled with mass spectrometry. Therapeutic management of sitosterolemia relies on a diet low in plant sterols and the use of ezetimibe, which inhibits the NPC1L1 transporter responsible for the intestinal uptake of both free cholesterol and plant sterols, thereby reducing plasma levels of sitosterol and campesterol.

# Rappel sur les stérols végétaux (ou phytostérols)

Les stérols végétaux, ou phytostérols sont des homologues du cholestérol synthétisés par les plantes, à partir de l’acétyl-CoA. Les principaux phytostérols produits sont le β-sitostérol, le campestérol et le stigmastérol. Ils possèdent une structure proche du cholestérol avec un noyau stéroïdien à 4 cycles, une fonction alcool (groupe–OH) en position 3 et une chaîne latérale sur le carbone 17. La différence entre le cholestérol et les phytostérols porte sur la chaîne latérale, qui est plus longue ou plus ramifiée avec des groupes méthyle ou éthyle supplémentaires (figure 1
                     ) [1]. Le β-sitostérol, le campestérol et le stigmastérol représentent, respectivement 65 %, 30 %, et 3 % de l’apport total en phytostérols de l’alimentation végétale [2]. Les phytostérols peuvent être transformés, naturellement ou artificiellement, par hydrogénation, en phytostanols (saturation double liaison sur cycle B), donnant ainsi le sitostanol, le campestanol et le stigmastanol.

Les phytostérols sont présents dans les huiles végétales : huile de maïs (830 à 968mg/100g), huile de tournesol (760mg/100g), huile de colza (584mg/100g), huile d’olive (225 à 258mg/100g). On les retrouve aussi dans les graines (sésame, lin….), les fruits oléagineux (amandes, pistaches, noix, noisettes, cacahuètes…) et les légumineuses. Les apports alimentaires moyens en phytostérols et phytostanols se situent entre 200 et 400mg/j. Dans l’étude EPIC Norfolk, réalisée au Royaume-Uni entre 1993 et 1997, la consommation de phytostérols était en moyenne de 300mg/j chez les hommes et de 293mg/j chez les femmes [3].

# Métabolisme et phytostérols

Après action des enzymes pancréatiques, le cholestérol libre et les phytostérols sont isolés du bol alimentaire et pénètrent dans l’entérocyte via le transporteur NPC1L1 (Niemann Pick C1 Like 1). Au sein de l’entérocyte, alors que le cholestérol libre est rapidement estérifié sous l’action de l’ACAT (acyl-coenzyme A (CoA) : cholestérol acyltransférase), la majorité des phytostérols sont redirigés hors de la cellule vers la lumière intestinale sous l’action de 2 transporteurs ABCG5 (ATP binding Cassette G5) et ABCG8 (ATP binding Cassette G8) (figure 2
                     ). Ainsi, une très faible partie des phytostérols alimentaires est absorbée et très peu de phytostérols passent dans la circulation sanguine. Le taux d’absorption intestinale des phytostérols est compris entre 0,05 et 0,2 % et celui des phytostanols compris entre 0,04 et 0,2 % [4]. En conséquence, la concentration moyenne plasmatique des phytostérols (0,3 à 1mg/dL) et phytostanols (0,002 à 0,012mg/dL) est très faible. Comparés au cholestérol, les niveaux de phytostérols sont 500 fois plus faibles et ceux de phytostanols 10 000 fois plus faibles. Comme nous le verrons ultérieurement, les phytostérols ont tendance à se déposer et s’accumuler facilement dans les tissus et les parois artérielles et il apparaît que le mécanisme de relargage des phytostérols vers la lumière intestinale via ABCG5/ABCG8 est un mécanisme « protecteur » visant à limiter leur absorption intestinale (figure 2). En effet, les phytostérols ne peuvent être utilisées par les cellules des mammifères et doivent donc être exclus de l’organisme, en raison de leur toxicité à forte concentration. Dans le foie, les transporteurs ABCG5/ABCG8 favorisent l’excrétion des phytostérols dans les sels biliaires.

# Sitostérolémie. Données générales et présentation clinico-biologique

Les deux premiers cas de sitostérolémie, chez deux sœurs, ont été rapportés en 1974 [5]. Il s’agit d’une maladie rare, dont la fréquence a été évaluée à moins de 100 cas dans le monde [6]. Cependant, l’analyse des données du Consortium Exome Aggregation (ExAG) suggèrent une fréquence plus élevée de 1 pour 200 000 [6]. Dans une étude réalisée dans une population de 207 926 personnes, il était retrouvé un taux de β-sitostérol>15mg/L, typique d’une sitostérolémie, chez 0,050 % de l’ensemble de la population et chez 0,334 % des sujets avec un LDL-cholestérol>1,90g/L, indiquant une fréquence plus élevée de la sitostérolémie en cas de franche hypercholestérolémie [7]. Le diagnostic de sitostérolémie est fait le plus souvent dans l’enfance et l’adolescence, mais aussi à l’âge adulte [6]. Dans une série japonaise, le diagnostic de sitostérolémie a été porté chez des sujets entre 0 et 64 ans avec une médiane à 13 ans [8]. Plusieurs cas de sitostérolemie diagnostiqués chez des nourrissons ont aussi été rapportés [9,10].

La sitostérolémie est secondaire à une mutation inactivatrice (perte de fonction) touchant les gènes ABCG5 ou ABCG8, bloquant le renvoi des phytostérols vers la lumière intestinale avec pour conséquence un passage important des phytostérols dans la circulation sanguine. Les sujets atteints de sitostérolémie sont homozygotes vrais ou hétérozygotes composites. Plusieurs mutations ont été décrites dans la sitostérolémie avec une plus grande fréquence des mutations du gène d’ABCG8 que du gène ABCG5 
                     [11].

D’un point de vue clinique, les patients atteints de sitostérolémie présentent des dépôts lipidiques extravasculaires et des manifestations précoces d’athérosclérose. Par ailleurs, il n’est pas rare d’observer des manifestations hématologiques et des arthralgies.

Les dépôts lipidiques extravasculaires sont extrêmement fréquents : xanthomes cutanés ou tendineux, xanthelasma. Ceux-ci sont composés de cholestérol et phytostérols [5]. Dans la série japonaise de 36 patients atteints de sitostérolémie, les xanthomes cutanés et/ou tendineux étaient observés chez 100 % des patients [8]. Dans une série chinoise, 93 % des enfants atteints de sitostérolémie présentaient des xanthomes [12]. Les xanthomes sont parfois très volumineux [5]. De larges xanthogranulomes orbitaires ont été observés chez une patiente atteinte de sitostérolémie [13].

Les sujets atteints de sitostérolémie sont exposés à un risque élevé d’accidents cardiovasculaire, en particulier coronariens [6,8]. La survenue d’accidents coronariens, à un âge précoce, est fréquemment rapportée dans la littérature [14,15]. Dans la série japonaise de Tada et al., 25 % des patients avaient présenté un accident ischémique coronarien précoce [8]. Dans une série brésilienne de 12 patients avec sitostérolémie, âgés en moyenne de 42 ans, la survenue d’un accident cardiovasculaire était notée chez 75 % d’entre eux [16]. Dans la série chinoise de Xia et al., des accidents athérosclérotiques étaient observés chez 10 % des enfants et 100 % des adultes [12]. L’augmentation des phytostérols plasmatiques est un mécanisme direct de l’augmentation du risque cardiovasculaire observé chez les sujets atteints de sitostérolémie. En effet, dans la population générale, le taux plasmatique de sitostérol est associé de façon indépendante au risque d’évènements cardiovasculaires. Ainsi, dans l’étude PROCAM (PROspective CArdiovascular Münster), le taux plasmatique de sitostérol est un facteur indépendant associé au risque d’événement cardiovasculaire [17].

Des anomalies hématologiques sont fréquemment observées au cours de la sitostérolémie. Les anomalies observées les plus fréquentes sont l’anémie hémolytique avec stomatocytose (hématies de morphologie anormale avec zone claire centrale en forme de bouche) et la macrothrombocytopénie, accompagnée parfois de manifestations hémorragiques et d’une splénomégalie. Il est retrouvé une corrélation négative forte entre le taux de plaquettes et la sitostérolémie plasmatique [18]. L’accumulation des phytostérols dans la paroi membranaire des cellules circulantes modifieraient leur morphologie et leur fonction [8,19]. Par ailleurs, l’enrichissement de la membrane érythrocytaire en sitostérol favoriserait leur hydrolyse. Dans la série japonaise de Tada et al., les anomalies hématologiques étaient observées chez 25 % des patients [8]. Dans la série chinoise de Xia et al., les anomalies hématologiques étaient présentes chez 30 % des enfants et 60 % des adultes [12].

Il est parfois observé, chez les patients atteints de sitostérolémie, des manifestations articulaires à type d’arthralgies ou d’arthrite au niveau de différentes articulations (genoux, coudes, en particulier). La fréquence des manifestations articulaires dans les différentes séries de la littérature se situe entre 14 % et 27 % [8].

D’un point de vue biologique, les patients atteints de sitostérolémie présentent des taux élevés de sitostérol et campestérol. Ceux-ci sont dosés par chromatographie gazeuse couplée à la spetcrométrie de masse dans des laboratoires spécialisés. Dans les deux premières observations en 1974, les taux de sitostérol des 2 sœurs étaient de 271 et 171mg/mL (norme<10mg/mL) et ceux de campestérol de 97 et 82μg/mL (norme <15mg/mL) [5]. Dans la série japonaise de Tada et al., la valeur médiane de sitostérolémie était de 100μg/mL [8] et dans la série chinoise de 58 patients atteints de sitostérolémie, la valeur moyenne de sitostérol plasmatique était de 93μg/mL [12]. Par ailleurs, le taux de LDL-cholestérol est souvent augmenté chez les patients atteints de sitostérolémie. Ainsi, dans la série chinoise de Xia et al., une augmentation du LDL-cholestérol était notée chez 93 % des patients et de l’apoB chez 92 % des patients [12]. Dans la série japonaise, le taux médian de LDL-cholestérol des patients atteints de sitostérolémie était de 1,93g/L [8].

# Diagnostic de la sitostérolémie

Le diagnostic de la sitostérolémie est fait sur l’augmentation des taux de sitostérolémie (>10mg/mL) et de campestérolémie (>15mg/mL) et sera confirmé par une analyse génétique objectivant une mutation d’ABCG5/ABCG8 
                     [6,20]. Il n’est pas facile d’évoquer la sitostérolémie sur la simple présentation clinique de dépôts extravasculaires et d’accidents cardiovasculaires précoces, qui est une situation évoquant aussi une hypercholestérolémie familiale. Le fait que les taux de LDL-cholestérol, bien que fréquemment augmentés au cours de la sitostérolémie, ne soient pas aussi élevés que dans l’hypercholestérolémie familiale peut être un indice. Il faudra systématiquement rechercher une sitostérolémie devant un tableau évocateur d’hypercholestérolémie familiale mais dont l’analyse génétique n’a pas objectivé de mutations typiques de l’hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL, apoB, PCSK9). Par ailleurs, la mise en évidence d’anomalies hématologiques évocatrices (stomatocytose, macrothrombocytopénie) doit faire rechercher une éventuelle sitostérolémie.

# Traitement de la sitostérolémie

La prise en charge thérapeutique repose sur une combinaison de mesures diététiques et d’un traitement médicamenteux.

Il faut, en théorie, réduire les aliments riches en phytostérols : huiles d’olive, de maïs, de soja, de colza, les graines de sésame, de lin, les fruits oléagineux (amandes, pistaches, noix, noisettes, cacahuètes…) et certains légumes (choux, carottes, petits pois). Il sera aussi nécessaire de réduire les aliments riches en cholestérol (jaune d’œufs, foie) [6,20]. En pratique, la mise en place d’une telle diététique est complexe et il sera nécessaire de se faire aider par un(e) diététicien(ne) spécialisé(e). Plusieurs données de la littérature indiquent que l’efficacité de la diététique seule pour réduire les taux plasmatiques de sitostérol est faible ou nulle [12,21], alors que ses effets sont significatifs en association avec un traitement médicamenteux [12].

Le traitement médicamenteux repose sur l’utilisation de résines chélatrices comme la cholestyramine (Questran®) ou l’ézétimibe [6,20]. La cholestyramine a été le premier traitement utilisé dans la sitostérolémie avec des réductions des taux plasmatiques de sitostérol comprise entre 29 et 58 % [22,23]. Actuellement l’ézétimibe est plus largement prescrit. Dans l’étude de Salen et al., l’ézétimibe a réduit, en moyenne, la sitostériolémie de 21 % et la campestérolémie de 24 % [24]. Dans l’étude de Xia et al., il était observé, sous ézétimibe en association avec la diététique, une réduction de la sitostérolémie de 64 % et de la campestérolémie de 67 % [12]. Dans une étude contre placebo, le traitement quotidien par 10mg d’ézétimibe a réduit le sitostérol de 43,9 %, le campéstérol de 50,8 % et l’apoB de 10,1 %, avec un effet maintenu au long des deux années de suivi [25]. Il faut savoir qu’il est parfois nécessaire d’utiliser des doses d’ézetimibe de 20mg/j. Il est observé une amélioration des anomalies hématologiques et une régression de la thrombopénie sous cholestyramine ou ézétimibe [18,23]. Ainsi, dans l’étude d’Othman et al., il était noté, chez les patients avec sitostérolémie, une augmentation du taux plaquettaire de 23 % et une réduction du volume plaquettaire de 10 %, sous ézétimibe [18].

Les statines ne sont pas un traitement de la sitostérolémie. Leur utilisation sera réservée aux patients en prévention secondaire ou à très haut risque cardiovasculaire, mais toujours en association avec l’ézétimibe [6].
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          La sitostérolémie est une maladie rare, caractérisée par des taux plasmatiques élevés de phytostérols : sitostérol (> 10mg/mL) et campestérol (>15mg/mL).
                                       
                                       
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                                          Elle est la conséquence de mutations inactivatrices de gènes codant pour des transporteurs (ABCG5 et ABCG8), qui redirigent les phytostérols de l’entérocyte vers la lumière intestinale, afin d’en réduire l’absorption.
                                       
                                       
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                                          Les sujets atteints de sitostérolémie présentent des dépôts lipidiques extravasculaires (xanthomes tendineux et cutanés), des manifestations précoces d’athérosclérose et, parfois, des manifestations hématologiques et articulaires.
                                       
                                       
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                                          Le traitement de la sitostérolémie repose sur une diététique limitant les apports alimentaires en phytostérols et sur l’ézétimibe, qui réduit la captation des phytostérols par la cellule intestinale.