# Les résultats obtenus de la prise en charge des femmes enceintes infectées par le VIH au Centre Référent d'Oran

Fatima Zohra Bensadoun

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Fatima Zohra Bensadoun. Les résultats obtenus de la prise en charge des femmes enceintes infectées par le VIH au Centre Référent d'Oran. Sciences du Vivant [q-bio]. Faculté de Médecine d'Oran, Université Oran 1, 2023. Français. NNT: . tel-04089494

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Submitted on 4 May 2023

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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Ministère de l'Enseignement Supérieur et la Recherche Scientifique

Université Oran 1- Ahmed BENBELLA

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FACULTE DE MEDECINE

Département de Médecine

N° D'ordre : 503

## THESE DE DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES

Dr BENSADOUN BEKADA Fatima Zohra

Maitre Assistante en Maladies Infectieuses

# Les résultats obtenus de la prise en charge des femmes enceintes infectées par le VIH au Centre Référent d'Oran

Soutenue publiquement le 02 mars 2023

## Composition du jury

### Président du jury

- BENOUARET Azzedine

Professeur

Faculté de Médecine d'Alger

### Membres du jury

- MOULAY El Hadj

Professeur

Faculté de Médecine d'Oran

- TABET- DERRAZ Nargiss Féryel

Professeur

Faculté de Médecine de SBA

- ABDELOUAHAB Adnane

Professeur

Faculté de Médecine d'Oran

### Directeur de thèse

- MOUFFOK Najet

Professeur

Faculté de Médecine d'Oran

-Année 2023-
Remerciements
A
Monsieur le président de jury
Monsieur le Professeur Azzedine BENOUARET,
Professeur et Chef de service des Maladies Infectieuses

C'est un honneur pour moi d'avoir accepté de présider mon jury malgré
vos multiples occupations.

Votre bienveillance, votre exigence scientifique et votre qualité
humaine me sont des guides précieux dans mon travail.

Recevez cher maitre à travers ce travail toute ma gratitude pour vos
encouragements et vos conseils.
A

Madame le Professeur Najet MOUFFOK, Médecin chef de service des
Maladies Infectieuses du Centre Hospitalo-Universitaire d'Oran

Je suis très heureuse de pouvoir remercier mon Maitre et
Directeur de Thèse, le Professeur Najet MOUFFOK, de m'avoir
accompagné, soutenue et encouragé durant ce travail.

Votre soutien permanent, votre disponibilité et vos conseils ont
permis à ce travail de voir le jour.

Merci pour le rôle essentiel que vous avez joué pour affiner ce
travail.

Votre savoir, votre qualité humaine et professionnelle font de
vous un maître accompli.

Je souhaiterai cher maître que vous trouviez l'expression de ma
haute considération et ma profonde reconnaissance.
A

Notre Maître et co-Directeur de thèse

Madame Nargiss Féryel TABET-DERRAZ, Professeur et chef de
service des Maladies Infectieuses du Centre Hospitalo-

Universitaire de Sidi-Bel-Abbès,

C'est un grand honneur et plaisir que vous soyez dans mon jury.

Merci de m'avoir fait bénéficier de votre savoir et vos conseils qui
m'ont permis d'accomplir ce travail.

Je vous transmets ma très haute considération et ma très profonde
gratitude.
A
Notre Maître et Juge de Thèse
Monsieur El-Hadj MOULAY,
Professeur en Gynécologie-obstétrique,

Je suis très honorée que vous aillez accepter de siéger à mon jury.

Votre participation dans la prise en charge des patientes, votre
professionnalisme est à votre honneur.

Veuillez agréer, Professeur, l'expression de mes respects les plus
distingués.

Merci de m'avoir fait bénéficier de vos connaissances et pour vos
conseils qui m'ont été très précieux.

Que ce travail soit pour vous un témoignage de l'infinie
reconnaissance que je vous dois.
A
Notre Maître et Juge de Thèse
Monsieur le Professeur Adnane ABDELOUAHAB,
Service de biostatistique

Je tiens à vous remercier infiniment d'avoir accepté de siéger à mon jury sans hésitation.

Votre clairvoyance, votre dynamisme, votre curiosité scientifique, votre simplicité et votre passion pour aider l'autre, sont mon appui qui m'ont aidé à accomplir ce travail.

Vos conseils, vos qualités pédagogiques et votre disponibilité dans l'analyse des données de ce travail, m'ont beaucoup aidé.

Veuillez accepter à travers ce travail toute ma gratitude.
A toute l'équipe médical, paramédical, pharmaciens, laborantins du service des maladies infectieuses et du CDR d'Oran,

Merci à vous tous d'avoir contribué de près ou de loin dans ce travail, par l'accueil et les soins que vous avez prodigué aux patientes de l'étude.

A Madame le Professeur BELKHAROUBI Khadidja, chef de service de chirurgie générale CHUOran.

Je vous remercie Professeur, ainsi que toute votre équipe d'avoir accepté de prendre en charge les patientes et de les opérer sans hésitation.

Votre dynamisme et votre professionnalisme nous ont aidé à procurer les meilleurs soins pour les gestantes de l'étude.

A monsieur le Docteur Merabet, gynécologue et obstétricien au service de gynéco-obstétrique du CHU Oran.

Je vous remercie d'avoir répondu présent à chaque fois que je vous sollicite pour une patiente.

A tout le personnel médical et paramédical du service de gynéco-obstétrique du CHUOran. Merci à vous pour tous les soins que vous avez prodigué pour les gestantes de l'étude.

A Monsieur le Docteur Reguig, chef de service de néonatologie du CHU Oran.

Merci d'avoir pris en charge les nouveau-nés dès leur naissance et de leur fournir tous les soins nécessaires.

A Monsieur le Docteur Rahim, gynécologue et obstétricien libéral.

Merci à vous pour l'accueil et toute l'aide que vous avez apporté aux gestantes de l'étude.

A Madame le Docteur CHALABI, microbiologiste libéral.

Merci d'avoir aidé les patientes dans leurs bilans, quand s'était nécessaire.
A
Mes très chers parents

Ma chère mère, qui m'a aidé et soutenue durant toutes mes longues études, je lui dois beaucoup.

Mon cher père, qui nous a quitté, qui me manque à chaque instant, à
qui je lui dois tout.
A

Mon époux Mohamed Ali

Pour son aide, sa patience et son soutien permanent
A

Ma très chère fille Ikram Khadidja

Pour son amour,

Pour son aide précieuse,

Pour ses encouragements.
A mes chers frères

Ali et Madani pour leurs encouragements et leurs aides

A ma chère sœur

Pour son accompagnement permanent durant toute la
période de l'étude

A mes belles sœurs

Pour leur soutien

A mes neveux

Pour leur amour
A Mes beaux parents

A Mes amis et

Ceux qui me sont chers
TABLE DES MATIERE

<table><tr><td>INTRODUCTION</td><td>23</td></tr><tr><td>PARTIE THEORIQUE</td><td>29</td></tr><tr><td>I. ORIGINE ET DECOUVERTE DU VIRUS D'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE (VIH)</td><td>30</td></tr><tr><td>II. HISTOIRE DU VIRUS D'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE (VIH)</td><td>32</td></tr><tr><td>III. GENERALITES SUR LE VIRUS VIH</td><td>33</td></tr><tr><td>III.1. Classification</td><td>33</td></tr><tr><td>III.2. Structure du virus VIH</td><td>34</td></tr><tr><td>III.2.1. Morphologie du virus VIH</td><td>34</td></tr><tr><td>III.2.2. Structure génomique du virus VIH</td><td>34</td></tr><tr><td>III.2.3. Variabilité génétique du virus VIH</td><td>36</td></tr><tr><td>III.3. Cycle de réplication du VIH</td><td>37</td></tr><tr><td>III.3.1. Fixation sur la cellule hôte</td><td>37</td></tr><tr><td>III.3.2. Fusion, Pénétration, décapsidation</td><td>37</td></tr><tr><td>III.3.3. La transcription inverse du génome viral par la transcriptase inverse</td><td>39</td></tr><tr><td>III.3.4. Intégration de l'ADN proviral</td><td>39</td></tr><tr><td>III.3.5. Expression de l'ADN proviral</td><td>39</td></tr><tr><td>III.3.6. Synthèse et maturation des protéines virales</td><td>41</td></tr><tr><td>III.3.7. Bourgeonnement</td><td>41</td></tr><tr><td>IV. EPIDEMIOLOGIE</td><td>42</td></tr><tr><td>IV.1. Situation au niveau mondial</td><td>42</td></tr><tr><td>IV.2. Situation au niveau de la région MENA</td><td>46</td></tr><tr><td>IV.3. Situation en Algérie</td><td>47</td></tr><tr><td>IV.4. Evolution de l'épidémie dans le monde</td><td>49</td></tr><tr><td>IV.5. Voies de transmission du virus</td><td>51</td></tr><tr><td>IV.5.1. Transmission par la voie sexuelle</td><td>51</td></tr><tr><td>IV.5.2. Transmission par la voie sanguine</td><td>52</td></tr><tr><td>IV.5.2.1. Transmission lors d'une transfusion sanguine et/ou ses dérivés</td><td>52</td></tr><tr><td>IV.5.2.2. Transmission lors de consommation de drogues par voie injectable</td><td>52</td></tr><tr><td>IV.5.2.3. Transmission lors d'inoculation parentérale</td><td>52</td></tr><tr><td>IV.5.3. Transmission par la voie verticale mère-enfant</td><td>52</td></tr><tr><td>V. PHYSIOPATHOLOGIE</td><td>53</td></tr><tr><td>V.1. Les cellules cibles</td><td>53</td></tr><tr><td>V.1.1. Les cellules T CD4+</td><td>53</td></tr><tr><td>V.1.2. La lignée monocytaire « Monocytes /Macrophages »</td><td>54</td></tr><tr><td>V.1.3. Les cellules dendritiques</td><td>54</td></tr><tr><td>V.1.4. Les cellules NK « Natural Killer »</td><td>54</td></tr><tr><td>V.1.5. Les cellules endothéliales</td><td>54</td></tr><tr><td>V.1.6. Le système nerveux central</td><td>55</td></tr><tr><td>V.2. Latence et Persistance</td><td>55</td></tr><tr><td>V.3. Facteurs de restriction cellulaire et Mécanismes de la traversée des barrières immunitaires</td><td>55</td></tr><tr><td>V.4. Cinétique de la réponse immunologique</td><td>55</td></tr><tr><td>VI. IMMUNO PHYSIOPATHOLOGIE DES STADES EVOLUTIFS DE L'INFECTION A VIH</td><td>56</td></tr><tr><td>VI.1. La primo-infection</td><td>56</td></tr><tr><td>VI.2. La phase asymptomatique</td><td>58</td></tr><tr><td>VI.3. La phase Sida</td><td>58</td></tr><tr><td>VI.4. Les effets d'un traitement antirétroviral efficace</td><td>59</td></tr><tr><td>VII. HISTOIRE NATURELLE DE L'INFECTION A VIH</td><td>60</td></tr><tr><td>VII.1. La primo-infection</td><td>61</td></tr><tr><td>VII.2. La phase asymptomatique et la phase d'accélération</td><td>62</td></tr><tr><td>VII.3. La phase symptomatique ou SIDA</td><td>62</td></tr><tr><td>VIII. CLASSIFICATION DES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET ANOMALIES BIOLOGIQUES</td><td>63</td></tr><tr><td>VIII.1. Définition OMS/CDC de 1985 du cas de SIDA de l'adulte et de l'enfant</td><td>63</td></tr><tr><td>VIII.2. Définition de 1985 SIDA de BANGUI /OMS</td><td>63</td></tr><tr><td>VIII.3. Définition OMS/CDC révisée de 1987</td><td>64</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>VIII.4. Classification CDC Atlanta n1993/OMS</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VIII.5. Classification OMS 2000 d'infection VIH</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.DIAGNOSTIC DE L'INFECTION VIH</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.1. Méthodes directes</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.1.1. Recherche et l'isolement du virus</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.1.2. Détection de Antigène P24</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.1.3. Détection de l'ARN Plasmatique VIH</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2. Méthodes indirectes dites « sérologiques »</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2.1. Tests de dépistage</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2.1.1. Tests ELISA</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2.1.2. Les tests rapides d'orientation diagnostic « TROD »</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2.2. Tests de confirmation</td>
      <td>67</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2.2.1. Le Western Blot ou test d'immunoempreinte</td>
      <td>67</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.2.2.2. L'immuno-blot ou l'immuno-analyse en ligne</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IX.3. Stratégie nationale du diagnostic biologique de l'infection VIH</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.PREVENTION</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.1.Dépistage</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.2.Moyens de prévention à base d'Antirétroviraux</td>
      <td>70</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.2.1. Traitement de la prévention au VIH mère-enfant</td>
      <td>70</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.2.1.Traitement post-exposition (TasP)</td>
      <td>70</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.2.2. Traitement des personnes séropositives</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>X.2.4. Traitement Pré-Exposition (La PrEP)</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1. Les différentes classes thérapeutiques antirétrovirales</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.1. Inhibiteurs de la transcriptase inverse</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.1.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.1.2. Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.2. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.3. Inhibiteurs de la protéase</td>
      <td>73</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.4. Inhibiteurs de l'intégrase</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XI.1.5. Inhibiteurs d'entrée</td>
      <td>76</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII. GROSSESSE CHEZ LES FEMMES SEROPOSITIVES AU VIH</td>
      <td>76</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.1. Prise en charge des femmes enceintes séropositives en Algérie</td>
      <td>77</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.2. Mécanismes et moments de transmission</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.2.1. Transmission in utero précoce</td>
      <td>79</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.2.2. Transmission in utero tardive en ante partum</td>
      <td>79</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.2.3. Transmission au cours de l'accouchement en intra partum</td>
      <td>79</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.2.4. Transmission au cours de l'allaitement en post partum</td>
      <td>80</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3. Facteurs de risque de la TME du VIH</td>
      <td>80</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.1. Risque de la grossesse sur l'infection VIH</td>
      <td>80</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.2. Risque de l'infection VIH sur la grossesse</td>
      <td>81</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.2.1. Avortements et VIH</td>
      <td>81</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.2.2. Prématurité et VIH</td>
      <td>81</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.2.3-Rupture prématurée des membranes et VIH</td>
      <td>81</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.2.4. Retard de croissance intra utérin et VIH</td>
      <td>81</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3. Facteurs impliqués dans la transmission materno-infantile</td>
      <td>82</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.1. Facteurs liés à la femme enceinte</td>
      <td>82</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.1.1. Etat clinique des femmes séropositives au cours de la grossesse</td>
      <td>82</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.1.2. Charge virale plasmatique élevée chez la femme enceinte</td>
      <td>83</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.1.3. Marqueurs lymphocytaires des femmes enceintes VIH (Les CD4+)</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.1.4. Comportement à risque chez la femme enceinte lors de la grossesse</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.1.5. Allaitement maternel et la transmission post-natale</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.2. Facteurs viraux</td>
      <td>85</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.2.1. Les corécepteurs du VIH</td>
      <td>85</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.2.2. Les types du VIH</td>
      <td>85</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.3. Facteurs génétiques et réponse immunitaire des femmes enceintes VIH</td>
      <td>86</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.3.3.4. Facteurs de risques obstétricaux</td>
      <td>86</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>XII.4. Infection à VIH chez l'enfant né de mère séropositive au VIH</td>
      <td>86</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.4.1. Evolution naturelle de l'infection à VIH chez le nouveau-né</td>
      <td>87</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.4.1.1. La forme rapidement évolutive</td>
      <td>87</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.4.1.2. La forme lentement évolutive</td>
      <td>87</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.4.2. Diagnostic de l'infection à VIH chez les nouveau-nés</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.4.2.1. Techniques diagnostiques</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.5. Stratégies de prise en charge de la PTME</td>
      <td>90</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.5.1. Dans le monde</td>
      <td>91</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.5.2. Stratégie recommandée par l'OMS</td>
      <td>91</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.5.3. Stratégie nationale de prise en charge de PTME</td>
      <td>94</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>XII.6. Toxicité des ARV chez l'enfant</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td><strong>PARTIE PRATIQUE DE L'ETUDE</strong></td>
      <td><strong>95</strong></td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I. L'INTERET DE LA QUESTION</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II. BUT DU TRAVAIL</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.OBJECTIFS</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1. Objectif principal</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2. Objectifs secondaires</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV. MATERIEL ET METHODES</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1. Matériel</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1. Lieu de l'étude et les services participants à l'étude</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.1. Lieu de l'étude</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.2. Autres services participants à l'étude</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2. Type d'étude</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.3. Critères d'inclusion</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.4. Critères de non inclusion</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.5. Population de l'étude</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.6. Taille d'échantillon</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2. Méthodes</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.1. Période de l'étude</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.2. Déroulement de l'étude</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.3. Procédure de l'étude</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.4. Modalités de réalisation</td>
      <td>98</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.4.1- Concernant l'objectif principal</td>
      <td>98</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.4.2.- Concernant les objectifs secondaires</td>
      <td>98</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.5. Recueil des données et l'organisation de l'étude</td>
      <td>99</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.5.1. Le recueil des données</td>
      <td>99</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.5.2. L'organisation de l'étude</td>
      <td>101</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.5.2.1. La prise en charge des femmes enceintes PVIH</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.5.2.2. La prise en charge des nouveau-nés</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.6. Considérations éthiques</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.7. Moyens et équipements utilisés</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.7.1. Fourniture des médicaments antirétroviraux</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.7.2. Equipements utilisés</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.8. Techniques d'exploitation des résultats</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.8.1. Recueil et exploitation des résultats</td>
      <td>103</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.8.2. Méthodes d'analyse</td>
      <td>104</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.9. Définitions</td>
      <td>105</td>
    </tr>
    <tr>
      <td><strong>V-RESULTATS</strong></td>
      <td><strong>105</strong></td>
    </tr>
    <tr>
      <td>A. Les résultats des grossesses chez les femmes enceintes PVIH</td>
      <td>105</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I. Données sociodémographiques</td>
      <td>105</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.1. Répartition des grossesses par années</td>
      <td>105</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.2. Age des gestantes PVIH</td>
      <td>105</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.3. Répartition des femmes enceintes selon le lieu de résidence</td>
      <td>106</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.4. Niveau d'instruction</td>
      <td>106</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.5. Profession</td>
      <td>107</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>I.6. Etat matrimonial</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.7. Comportement sexuel à risque</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.8. Habitudes toxiques</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.9. Statut sérologie du conjoint</td>
      <td>108</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.10. Antécédents obstétricaux</td>
      <td>108</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II. Données cliniques et viro-immunologiques après la découverte de l'infection à VIH</td>
      <td>110</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.1. Découverte de la séropositivité VIH</td>
      <td>110</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.2. Mode de contamination et le type du VIH responsable</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.3. Orientation des femmes enceintes au CDR Oran</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.3.1. Différents secteurs orientant les femmes enceintes PVIH</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.3.2. Les médecins adressant les gestantes PVIH au CDR Oran</td>
      <td>113</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.4. Délai de découverte de la séropositivité VIH et la grossesse</td>
      <td>113</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.5. Stade CDC au diagnostic de l'infection à VIH</td>
      <td>114</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.6. Infections opportunistes au moment de la découverte la l'infection à VIH</td>
      <td>114</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.7. Infections sexuellement transmissibles dès la découverte de l'infection à VIH</td>
      <td>115</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.8. Coïnfection des patientes à la découverte de l'infection à VIH</td>
      <td>116</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.9. Statut immunitaire des femmes enceintes séropositives</td>
      <td>116</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.10. Charge virale plasmatique à la découverte de l'infection à VIH</td>
      <td>117</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II.11. Suivi au CDR Oran avant la grossesse de l'étude</td>
      <td>117</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III. Données sur la thérapeutique antirétrovirale</td>
      <td>118</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.1. Traitement ARV des patientes PVIH lors du diagnostic de l'infection à VIH</td>
      <td>118</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.1.1. - L'observance Thérapeutique au ARV avant la grossesse</td>
      <td>118</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.1.2. - Le changement du traitement ARV avant la grossesse</td>
      <td>119</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.2. Traitement ARV des patientes PVIH lors de la grossesse et à l'inclusion dans l'étude</td>
      <td>119</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV. Données pendant la grossesse de l'étude</td>
      <td>121</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.1. Diagnostic de la grossesse par année</td>
      <td>121</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2. Age de la grossesse à l'inclusion dans l'étude</td>
      <td>122</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.1. Les grossesses des gestantes connues PVIH</td>
      <td>123</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.2. Les nouvelles gestantes diagnostiquées PVIH</td>
      <td>125</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.3. Stade CDC des gestantes au cours de la grossesse</td>
      <td>127</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4. Surveillance clinique, biologique et immuno-virologique de la grossesse</td>
      <td>127</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.1. Bilan biologique</td>
      <td>127</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.2. Coïnfections</td>
      <td>128</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.3. Infections opportunistes</td>
      <td>129</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.4. Infections sexuellement transmissibles</td>
      <td>130</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.5. Manœuvres instrumentales</td>
      <td>130</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.6. Affections survenant au cours de la grossesse</td>
      <td>131</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.6.1. Infections cervico-vaginales</td>
      <td>131</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.6.2. Toxémie gravidique</td>
      <td>131</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.7. Suivi du statut immunitaire maternel</td>
      <td>131</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.8. Suivi du statut virologique maternel</td>
      <td>132</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.8.1. Charge virale plasmatique à l'inclusion</td>
      <td>132</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.4.8.2. Charge virale plasmatique au cours du control trimestriel</td>
      <td>134</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.5. Traitement ARV au cours de la grossesse</td>
      <td>136</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.6. Suivi des gestantes au cours de la grossesse</td>
      <td>137</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.6.1. Suivi des gestantes au CDR Oran au cours de la grossesse</td>
      <td>137</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.6.2. Suivi obstétrical</td>
      <td>138</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.7. Déroulement de la grossesse de l'étude</td>
      <td>138</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.7.1. Grossesses évolutives</td>
      <td>138</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.7.2. Grossesses arrêtées</td>
      <td>138</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.7.2.1. Avortements spontanés</td>
      <td>138</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>IV.7.2.2 Grossesses extra-utérines</td>
      <td>138</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.7.2.3 Morts fœtales in-utero</td>
      <td>138</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.8. Données immuno-virologiques à l'approche du terme sous ARV chez les gestantes PVIH</td>
      <td>139</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.8.1. Réponse immunitaire sous ARV</td>
      <td>139</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.8.2. Réponse virologique sous ARV</td>
      <td>140</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V. Données obstétricales</td>
      <td>142</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1. Terme de grossesse</td>
      <td>142</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2. Mode d'accouchement</td>
      <td>143</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.1. Accouchement par voie basse</td>
      <td>144</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.2. Accouchement par césarienne</td>
      <td>144</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.3. Lieu d'accouchement</td>
      <td>146</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.4. Le post-partum chez les gestantes</td>
      <td>146</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.4.1. Suites de couches</td>
      <td>146</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.4.2. Lactation</td>
      <td>146</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.4.3. Contraception</td>
      <td>147</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.5. Suivi au CDR après l'accouchement</td>
      <td>147</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>B. Les résultats des nouveau-nés</td>
      <td>147</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I. Caractéristiques des nouveau-nés à la naissance</td>
      <td>148</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.1. Répartition du nombre des nouveau-nés par année</td>
      <td>148</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.2. Age gestationnel à la naissance de l'ensemble de nouveau-nés</td>
      <td>148</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.3. Répartition des nouveau-nés vivants selon le sexe</td>
      <td>149</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.4. Score Apgar</td>
      <td>150</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.5. Répartition des nouveau-nés selon le poids</td>
      <td>151</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.6. Répartition des nouveau-nés selon la taille</td>
      <td>152</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.7. Répartition des nouveau-nés selon le périmètre crânien</td>
      <td>153</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.8. L'examen clinique à la naissance et l'évolution des nouveau-nés</td>
      <td>154</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.9. Mode d'allaitement des nouveau-nés</td>
      <td>154</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>I.10. Vaccination des nouveau-nés</td>
      <td>154</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>II. Prophylaxie antirétrovirale</td>
      <td>155</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III. Suivi des nouveau-nés</td>
      <td>156</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.1. Suivi biologique et virologique</td>
      <td>156</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.1.1. Paramètres hématologiques</td>
      <td>156</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.1.2. Mesure de la charge virale plasmatique</td>
      <td>157</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.2. Suivi de la tolérance médicamenteuse</td>
      <td>157</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.2.1. Surveillance du taux d'hémoglobine</td>
      <td>157</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.2.2. Surveillance du taux des polynucléaires neutrophiles</td>
      <td>158</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.2.3. Surveillance des transaminases</td>
      <td>158</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>III.2.4. Surveillance des LDH</td>
      <td>159</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV. Devenir des nouveau-nés</td>
      <td>160</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.1. Décès</td>
      <td>160</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2. Perdus de vus</td>
      <td>160</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.3. Nourrissons suivis jusqu'à 18 mois</td>
      <td>160</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V. Sérologie VIH</td>
      <td>161</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI. DISCUSSION</td>
      <td>163</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VII. CONCLUSION et RECOMMANDATIONS</td>
      <td>185</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VIII. ANNEXES</td>
      <td>188</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>BIBLIOGRAPHIE</td>
      <td>196</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
LA LISTE DE TABLEAUX

1. Tableau 1 : Tranche d'âge des gestantes PVIH de l'étude

2. Tableau 2 : Nombre des femmes enceintes PVIH par wilayas de résidence

3. Tableau 3 : Nombre de grossesses antérieures

4. Tableau 4 : Répartition des enfants vivants issus des grossesses antérieures

5. Tableau 5 : Répartition des gestantes PVIH au moment de la découverte de la séropositivité

6. Tableau 6 : Circonstance de découverte de l'infection à VIH chez les gestantes séropositives lors de grossesse

7. Tableau 7 : Circonstances de découverte de l'infection à VIH chez les gestantes connues séropositives

8. Tableau 8 : Répartition des médecins adressant les femmes PVIH au CDROran

9. Tableau 9 : Délai entre la découverte de la séropositivité VIH et la grossesse

10. Tableau 10 : Stade CDC au diagnostic de la séropositivité VIH

11. Tableau 11 : Répartition des infections opportunistes chez les patientes PVIH dès la découverte de l'infection à VIH

12. Tableau 12 : Répartition d'ARV changés chez les patientes PVIH pendant leur suivi et avant la grossesse

13. Tableau 13 : Les ARV changés au cours de la grossesse

14. Tableau 14 : Age de la grossesse en terme trimestriel chez les gestantes connues PVIH

15. Tableau 15 : Age de grossesse en terme trimestriel chez les nouvelles gestantes découvertes PVIH

16. Tableau 16 : Hémogramme initial des gestantes PVIH de l'étude

17. Tableau 17 : les infections opportunistes des gestantes PVIH au cours de la grossesse

18. Tableau 18 : Répartition des toxémies gravidiques chez les 19 gestantes PVIH

19. Tableau 19 : Statut immunitaire des gestantes PVIH dès l'inclusion dans l'étude

20. Tableau 20 : Répartition des charges virales initiales dès l'inclusion dans l'étude chez les gestantes PVIH

21. Tableau 21 : Répartition des grossesses évolutives chez les femmes enceintes PVIH

22. Tableau 22 : Valeurs des charges virales plasmatiques chez les gestantes PVIH à terme de grossesse

23. Tableau 23 : Résultats des CVP au début de suivi de la grossesse et à l'approche du terme chez des gestantes PVIH

24. Tableau 24 : Age de grossesse en SA au moment d'accouchement chez les gestantes connues PVIH

25. Tableau 25 : Age de grossesse en SA au moment d'accouchement chez les nouvelles gestantes PVIH

26. Tableau 26 : Valeur de la CVP au moment de l'accouchement par voie basse

27. Tableau 27 : Valeur de la CVP au moment de l'accouchement par voie haute

28. Tableau 28 : Répartition des différents lieux d'accouchement des gestantes PVIH

29. Tableau 29 : Méthodes contraceptives choisies par les patientes PVIH

30. Tableau 30 : Différents âges gestationnels de tous les nouveau-nés à l'accouchement

31. Tableau 31 : Score d'Apgar de l'ensemble les nouveau-nés à la naissance

32. Tableau 32 : Poids de naissance des nouveau-nés issus des GME

33. Tableau 33 : Poids de naissance chez les jumeaux

34. Tableau 34 : Taille des nouveau-nés issus des GME à la naissance

35. Tableau 35 : Taille des jumeaux à la naissance

36. Tableau 36 : Répartition du traitement ARV prophylactique des nouveau-nés

37. Tableau 37 : Les caractéristiques des nourrissons décédés entre 2ème et 4ème mois de vie

38. Tableau 38 : les caractéristiques des enfants séropositives au VIH
LA LISTE DES FIGURES :

1. Figure 1. Répartition des grossesses des gestantes PVIH dans le temps durant l'étude

2. Figure 2. Age des gestantes PVIH au moment de la grossesse

3. Figure 3. Wilayas de résidence des gestantes PVIH

4. Figure 4. Niveau d'instruction des femmes enceintes PVIH

5. Figure 5. Activité professionnelle des femmes enceintes PVIH

6. Figure 6. Statut VIH des conjoints

7. Figure 7. Différents secteurs orientant les femmes enceintes PVIH

8. Figure 8. Secteurs orientant les gestantes PVIH

9. Figure 9. Infections opportunistes chez les gestantes de l'étude au moment dès la découverte VIH

10. Figure 10. Infections sexuellement transmissibles des FPVIH lors de la découverte de la séropositivité VIH

11. Figure 11. Taux des lymphocytes à la découverte de l'infection à VIH

12. Figure 12. Charge virale plasmatique dès la découverte de l'infection à VIH

13. Figure 13. Suivi au CDR des femmes PVIH avant la grossesse

14. Figure 14. ARV prescrits chez les gestantes PVIH avant la grossesse

15. Figure 15. ARV prescrits aux les gestantes PVIH à l'inclusion dans l'étude

16. Figure 16. Nombre évolutif de grossesse durant la durée de l'étude

17. Figure 17. Age de la grossesse des gestantes PVIH en termes de trimestre chez les gestantes PVIH

18. Figure 18. Age de grossesse en SA du 1er trimestre chez les gestantes connues PVIH

19. Figure 19. Age de grossesse en SA du 2ème trimestre chez les gestantes connues PVIH

20. Figure 20. Age de grossesse en SA du 3ème trimestre chez les gestantes connues PVIH

21. Figure 21. Age de grossesse en SA du 1er trimestre chez les gestantes nouvellement découvertes PVIH

22. Figure 22. Age de grossesse en SA du 2ème trimestre chez les gestantes nouvellement découvertes PVIH

23. Figure 23. Age de grossesse en SA du 3ème trimestre chez les gestantes nouvellement découvertes PVIH

24. Figure 24. Age de grossesse en SA à terme chez les gestantes nouvellement découvertes PVIH

25. Figure 25. Age de grossesse actuelle en terme trimestriel de l'ensemble des gestantes PVIH

26. Figure 26. Différents types d'anémie des gestantes PVIH au cours de la grossesse

27. Figure 27. Charge virale plasmatique des gestantes PVIH à l'inclusion

28. Figure 28. Répartition trimestrielle des charges virales plasmatiques des gestantes PVIH lors de la grossesse

29. Figure 29. Répartition trimestrielle des charges virales plasmatiques des gestantes connues PVIH

30. Figure 30. Répartition trimestrielle des charges virales plasmatiques chez les nouvelles gestantes découvertes PVIH

31. Figure 31. Répartition des ARV chez les gestantes PVIH au cours de la grossesse de l'étude

32. Figure 32. Répartition des ARV prescrits au moment de la grossesse par trimestre chez les gestantes PVIH

33. Figure 33. Suivi des gestantes PVIH au centre référent d'Oran

34. Figure 34. Suivi tardif du VIH sur grossesse près du terme chez les gestantes PVIH

35. Figure 35. Déroulement des grossesses chez les gestantes PVIH

36. Figure 36. Répartition du taux des lymphocytes chez les gestantes à terme de grossesse

37. Figure 37. Les valeurs des CVP à terme de grossesse chez les gestantes PVIH

38. Figure 38. Les valeurs des CVP à l'inclusion et à terme chez les gestantes PVIH

39. Figure 39. Terme de grossesse en SA chez les gestantes PVIH

40. Figure 40. Mode d'accouchement des gestantes PVIH

41. Figure 41. Répartition du mode d'accouchement des gestantes PVIH

42. Figure 42. Différentes indications de la césarienne chez les gestantes PVIH

43. Figure 43. Evolution du nombre des naissances selon le sexe durant l'étude

44. Figure 44. Répartition des nouveau-nés selon le poids de naissance

45. Figure 45. Répartition des nouveau-nés selon la taille à la naissance

46. Figure 46. Répartition des nouveau-nés selon le périmètre crânien à la naissance

47. Figure 47. Répartition trimestrielle du taux des CVP chez les nouveau-nés

48. Figure 48. Surveillance trimestrielle du taux d'Hb chez les nourrissons

49. Figure 49. Surveillance trimestrielle du taux des PNN chez les nourrissons

50. Figure 50. Surveillance trimestrielle des ASAT chez les nourrissons

51. Figure 51. Surveillance trimestrielle des ALAT chez les nourrissons

52. Figure 52. Surveillance trimestrielle du taux des Lactates chez les nourrissons

53. Figure 53. Sérologie VIH des nourrissons à 18 mois
## ACRONYMES ET ABREVIATIONS

ABC : Abacavir

Abrt : Avortement

ACGTG 076 ANRS 25 : Aids Clinical Trials

Group 076 Protocol

ADO : Anti-diabétiques oraux

ADN : Acide Désoxyribonucléique

ADN mt : ADN Mitochondrial

AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome

ALAT : Alanine Amino Transférase

ANRS : Agence nationale de recherche sur le sida

Apgar : apparence - poul - grimace - activité - réspiration

ARN : Acide Ribonucléique

ARNm : Acide Ribonucléique messager

ARV : Antirétroviral / Antirétroviraux

ASAT : Aspartate Amino Transférase

ATP : Adénosine Triphosphate

ATV : Atazanavir

AZT ou ZDV : Zidovudine

BIC : Bictégravir

BK : Bacille de KOCH

CAB : Cabotégravir

CCA : Capside

CCR5 : CC Chemokine Receptor 5

CD : Centre de dépistage

CD4 : Lymphocyte T CD4+

CDC : Center(s) for Disease Control

CDR : Centre(s) de Référence

CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

CMV : Cytomégalovirus

CPI : Complexe de Pré-Intégration

CPK : Créatine Phosphokinase

CRF : Circulating Recombinant Forms

CT : Cholestérol Total

CTL : Lymphocytes T Cytotoxiques

CV : Charge Virale

CVP : Charge Virale Plasmatique

CXCR4 : CXC Chemokine Receptor 4

ddC : Zalcitabine

ddI : Didanosine

DGPPS : Direction générale de la prévention et de la promotion de la santé

DRV : Darunavir

DS : Déviation

DTG : Dolutégravir

d4T : Stavudine

E : Effectif

EACS : European AIDS clinical society

EBV : Epstein-Barr Virus

EDTA : Acide Ethylène Diamine Tétracétique

EFV : Efavirenz

EHS : Etablissement(s) Hospitalier(s) Spécialisé(s)

ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

ENI : Enfuvirtide

ENF : Enfuvirtide = Pentafuside ou T-20

env : Enveloppe

EPE : Enquête périnatale Française

ETR : Etravine

EVG : Elvitégravir

eTME : élimination de la transmission mère-enfant

FDC : Follicular Dendritic Cell

FTC : Emtricitabine

FTR : Fostemsavir

gag : Group-Specific Antigen

GB : Globule(s) blanc(s)

GEU : Grossesse extra-uterine

gp : Glycoprotéine

GRID : Gay-Related Immune Disorder

GMA : grossesse monofoetale arrêtée

GME : grossesse monofoetale évolutive

GGA : grossesse gemellaire arrêtée

GGE : grossesse gemellaire évolutive

HAART : Highly Active Antiretroviral Therapy

Hb : Hémoglobine

HDJ : Hôpital de jour

HGPO : Hyperglycémie Provoquée Par Voie Orale

HHV8 : Herpes Virus Humain type 8

HIV : Human Immunodeficiency Virus

HSH : Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes

HTA : Hypertension Artérielle

HTLV : Human T Leukemia Lymphoma Virus

HTLV-1 : Human T-Lymphotropic Virus type 1

HTLV-3 : Human T-Lymphotropic Virus type 3

HVB : Hépatite virale B

HVC : Hépatite virale C

IAS : International AIDS Society

IBA : Ibalizumab

IDV : Indinavir

IF : Inhibiteur de Fusion

Ig : Immunoglobulines

IgG : Immunoglobuline type G

IgM : Immunoglobuline type M

IL2 : Interleukine 2

IL4 : Interleukine 4

IL5 : Interleukine 5

IL7 : Interleukine 7

INBI : inhibiteur de fixation

INI : Inhibiteur(s) d'Intégrase

INNTI : Inhibiteur(s) Non Nucléosidique(s) de la Transcriptase

Inverse

INSP : Institut National de Santé Publique

INSTI : inhibiteur de transfert de brin

INT : Inhibiteur d'Intégrase

INTI : Inhibiteur(s) Nucléosidique(s) de la Transcriptase

Inverse
INTTI : Inhibiteur(s) Nucléot(s)idique(s) de la Transcriptase Inverse

IO : Infection(s) Opportuniste(s)

IP : Inhibiteur(s) de Protéase

IPA : Institut Pasteur d'Alger

IP/r : Inhibiteur de Protéase potentialisé par le Ritonavir

IRIS : Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

IST : Infection(s) Sexuellement Transmissible(s)

ITI : Inhibiteur(s) de la Transcriptase Inverse

LAV : Lymphadenopathy Associated Virus

LDH : Lactate deshydrogénase

LNR : Laboratoire National de Référence

LPV/r : Lopinavir/ritonavir

LT CD4 : Lymphocyte T CD4+

LTR : Long Terminal Repeat

M : Groupe Majoritaire

MA : Matrice

MALT : Mucosae Associated Lymphoid Tissue

MENA : Middle East and North Africa

MVC : Maraviroc

M1 : 1er mois de vie des nouveau-nés

M3 : 2e mois de vie des nouveau-nés

M6 : 6e mois de vie des nouveau-nés

M12 : 12e mois de vie des nouveau-nés

M18 : 18e mois de vie des nouveau-nés

M24 : 24e mois de vie des nouveau-nés

N : Groupe non-M, non-O

Nbre : Nombre

NC : Nucléocapside

nef : Negative Expression Factor

NK : Natural Killer

NNé : Nouveau-né

ns : Non significatif

NVP : Névirapine

O : Groupe Outlier

OMD : Objectifs Mondiaux pour le Millénaire

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

ONUSIDA : Organisation des Nations-Unies concernant le sida

ONS : Office Nationale des Statistiques

p : Protéine(s)

PC : Périmètre crânien

PCR : Polymérase Chain Reaction

PEC : Prise En Charge

Per-os : par voie orale

PIC : Preintegration Complex

Pds : poids

Plq : Plaquettes

PNS : programme national stratégique

pol : Polymerase

PR : Protéase

PrEP : traitement pré-exposition

Pro : Proline

PS : Professionnelle(s) du Sexe

PTAP : Pro-Thr-Ala-Pro

P-TEFb : Positive TranscriptionElongation Factor b

PTME : prévention de la transmission mère-enfant

PVIH : patients ayant le virus de l'immuno-défiscience humaine

PVVIH : Personne(s) Vivant avec le Virus de l'Immunodéficience Humaine

R5 : CCR5-tropiques

RAL : Raltégravir

Ref : Référence(s)

rev : Régulateur of Expression of Viral proteins

RPM : Rupture prématurée des membranes

RPV : Rilpivirine

RRE : Rev Responsive Element

RT : Reverse Transcriptase ou Rétrotranscriptase

RTC : Reverse Transcription Complex

RT-PCR : Reverse Transcriptase- Polymerase Chain Reaction

RTV : Ritonavir

SA : Semaine d'aménorrhée

Sida : Syndrome d'Immunodéficience Acquise

SIV : Simian Immunodeficiency Virus

SIVcpz : Virus de l'Immunodéficience Simienne du Chimpanzé

SQV : Saquinavir

T : taille

T1 : 1er trimestre de grossesse

T2 : 2ème trimestre de grossesse

T3 : 3ème trimestre de grossesse

T-20 : Enfuvirtide

tat : Transactivator of Transcription

TBC : Tuberculose

3TC : Lamivudine

TDF : Ténofovir Disoproxil-Fumarate

TDR : Test de dépistage rapide

TFV : Ténofovir

TI : Transcriptase Inverse

TME : transmission mère-enfant

TROD : Tests rapide d'orientation diagnostic

UDI : Usager(s) de Drogues Injectables

URF : Unique Recombinant Forms

VHB : Virus de l'Hépatite B

VHC : Virus de l'Hépatite C

vif : Viral Infectivity Factor

VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine

vpr : Viral Protein R

vpu : Viral Protein U

vs : Versus

WB : Western Blot

% : Pourcentage
# INTRODUCTION
Depuis la découverte en 1981 de la maladie du Sida et le virus responsable le VIH « Virus de l'immunodéficience humaine » en 1983 ; cette affection commençait à se propager de jour en jour et d'années en années dans toutes les régions du monde, et on parlera rapidement d'épidémie, car en peu de temps, tous les continents sont atteints [1,11]. C'est La pandémie VIH/SIDA qui représente le défi infectieux le plus grave de santé publique dans le monde. Première cause de mortalité chez l'adulte dans certains pays en développement, elle pourrait être le principal déterminant macroscopique et social de la pauvreté ou de richesse [1,23].

En 1990, le nombre estimé de malades du SIDA dans le monde est de 1 million.... Après la principale voie d'acquisition de cette infection par transmission sexuelle ; rapidement le monde se voyait confronter à un autre mode de transmission verticale de la mère à l'enfant au cours de la période périnatale, avec une nouvelle épidémie [11,23]. À la 8ème conférence internationale en 1992, on indique que les femmes constituent le groupe le plus à risque et qu'elles doivent être ciblées davantage dans les campagnes de prévention ; car les cliniciens voyaient des jeunes femmes en bonne santé apparente, donnaient naissance à des enfants infectés par le VIH, qui devenaient elles même atteintes du sida après quelques années, laissant derrière elles des orphelins en bas âge [11].

Depuis, la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) prenait une place importante dans les différents programmes de lutte contre le VIH/SIDA des nations unies dans le but de guider, renforcer et soutenir les actions menées à l'échelle mondiale contre cette épidémie évolutive [11]. Les chercheurs scientifiques ont compris l'ampleur de la transmission verticale qui représente la cause quasi-exclusive de l'infection pédiatrique. En ce sens, des essais thérapeutiques sont arrivés à démontrer que la transmission du virus de la mère au fœtus peut être réduite avec l'utilisation de la première molécule antirétrovirale découverte « l'AZT ». C'était un tournant important permettant la réduction du taux de transmission de 20% à 6% [23].

Depuis, une prise en charge rapide a été entamée dans les pays riches vu la disponibilité des premiers traitements ARV par rapport aux pays pauvres, et le fossé s'est dramatiquement creusé entre ses pays dans ce domaine. Le VIH est devenu la principale cause de mortalité infantile en Afrique ou 1700 enfants y sont infectés chaque jour, principalement du fait de la transmission mère-enfant [14,27,67,68]. Selon le Rapport sur l'accès universel de 2011 ; en 2010 on estime à 1 360 000 le nombre de femmes vivant avec le VIH qui ont donné naissance à 400 000 nourrissons nouvellement infectés par le VIH. Par ailleurs, 91% des cas sont survenus en Afrique subsaharienne par transmission du ce virus de la mère à l'enfant (TME) [14,33].

Le VIH est aujourd'hui responsable de 7,5 % de la mortalité totale des enfants de moins de 5 ans dans les pays de l'Afrique. En dehors de toute intervention, le risque de TME est accru dans ces régions de prévalence élevée, compris entre 20 % et 45 % et en l'absence de traitement, environ la moitié des enfants infectés par le VIH mourront avant leur deuxième anniversaire [33].

**La prévention de ce risque constitue donc une priorité de santé publique.** Des progrès considérables ont été réalisés au cours de ses dix dernières années pour prévenir le risque de transmission mère-enfant du VIH au tour de l'accouchement en Afrique. L'utilisation de régimes courts d'antirétroviraux dès le 3ème trimestre de grossesse permet d'obtenir des taux de transmissions inferieurs à 0,5% [27,39]. L'allaitement maternel qui est largement pratiqué de manière prolongée en Afrique est responsable d'un grand nombre d'infections par VIH et diminue l'efficacité de ces
interventions conduites autour de l'accouchement [21, 27,37]. Des interventions de type alternatives à l'allaitement maternel prolongé qui sont acceptables tant socialement qu'en terme de santé infantile permettant de réduire efficacement ce risque de transmission du VIH en postnatal [19, 21,27].

Plus de trente ans après les premières descriptions de sida chez l'enfant en Mai 1983, le risque de transmission du virus de la mère à l'enfant est devenu presque nul dans les pays développés et la maladie des enfants infectés s'est transformée en une situation clinique et biologique stable sur le long terme grâce aux antirétroviraux. Ce résultat a été obtenu après un quart de siècle ou deux révolutions préventives et thérapeutiques ont totalement bouleversé le futur des enfants et leurs familles. Le premier tournant a eu lieu en 1994 lorsque le premier médicament l'AZT a montré son efficacité de réduire de 2/3 le risque de transmission ; le second tournant en 1996, l'avènement de la trithérapie [23].

Si de nombreuses femmes infectées par le VIH n'ont pas attendu ces progrès pour devenir enceintes, le désir d'enfant de ces personnes occupe aujourd'hui une place reconnue tout en posant des questions nouvelles [25,29,60]. En effet plusieurs cohortes épidémiologiques, des essais cliniques Américains et Français ainsi que des études faites en Afrique ont permis de mesurer le taux de transmission et de préciser les déterminants virologiques, immunologiques et obstétricaux. Les premières estimations de 1985 et 1988 donnaient un taux de 27% et le lien étroit du risque de transmission du VIH avec le niveau de la réplication virale plasmatique maternelle était rapidement mis en évidence, et les liens avec les conditions d'accouchement et d'allaitement maternel. Ce taux a commencé à baisser au début des années 1990 après l'amélioration des conditions d'accouchement (césarienne programmée) [23].

En 1994 les études ont démontré l'efficacité de la Zidovudine avec une réduction du taux de transmission à 6%. La fin de l'année 1995 a eu la généralisation de cette prescription avec des stratégies de prévention de la transmission verticale mises en place dans les pays les plus touchés. En 1995 à 1996 c'est l'ère des bi puis les trithérapies, ou la proportion des femmes ayant une charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies /ml) à l'accouchement a augmenté [23].

L'efficacité préventive d'un traitement antirétroviral administré pendant la grossesse a été démontré en 1994 pour la première fois lors d'un essai clinique multicentrique Américano-français ACTG076-ANRS024. Ainsi, le risque de transmission materno-fœtal en France a baissé à 6% au lieu de 20% suite à l'administration de la Zidovudine [23]. Un autre essai MOD-TRIAL/ANRS050 a démontré l'effet protecteur de la césarienne programmée dont l'effet synergique avec la Zidovudine a été mis en évidence dans la cohorte française [23]. Enfin l'essai clinique ANRS075 a montré l'efficacité préventive d'une association d'antirétroviraux (lamuvidine -Zidovudine) par rapport à la Zidovudine seule [13,23].

Une diffusion massive depuis 1996 dans les pays industrialisés, des combinaisons d'antirétroviraux puissantes par les anti-transcriptase reverse (cART), introduite pendant la grossesse associée à une césarienne en cas de charge virale élevée, à une prophylaxie par la Zidovudine intrapartum et post-natale et à la proscription de l'allaitement maternel. Toute cette démarche a conduit à une chute spectaculaire du taux de transmission verticale du VIH atteignant environ 01% en Europe et aux Etats-Unis. Le taux de transmission est d'autant plus bas que la durée de traitement est
longue et la charge virale plasmatique contrôlée précocement. Ce taux est presque nul chez les femmes traitées par les combinaisons anti-transcriptase reverse (cART) de manière efficace en début de grossesse. Ceci a conduit à l'intensification des politiques de dépistage et des traitements antirétroviraux administrés aux femmes enceintes séropositives [13]. A la base des données scientifiques, il semblerait évident que l'accès à la prévention de la transmission mère-enfant constitue un enjeu important de santé publique, d'autant plus avec l'efficacité des multi thérapies se profile désormais l'espoir d'une possible éradication de cette transmission, comme en témoigne le titre de l'UNICEF : « Pour éliminer la transmission de la mère à l'enfant ». Ainsi que le plan mondial de l'ONUSIDA : « pour éliminer les nouvelles infections à VIH chez les enfants à l'horizon 2015 et maintenir leurs mères en vie »[10,12,13].

Des progrès remarquables ont été menés en matière de prévention de transmission mère-enfant du VIH (PTME) dans de nombreux pays, notamment en Afrique subsaharienne. Cette voie de transmission continue à être pendant la grossesse, le travail, l'accouchement ou l'allaitement [3]. Pour la lutte contre cette transmission verticale, beaucoup de pays ont mis en place des réseaux de dépistage- traitement des femmes enceintes à chaque grossesse en consultations prénatales ; les pays qui disposent de moyens suffisants avec un plan de riposte efficace ont été en mesure de réduire le taux de transmission à moins de 2% [10]. La pandémie d'infection par le VIH a marqué la fin du XXème siècle et persistera encore longtemps. Début 2000, il était estimé que plus de 35 millions de personnes étaient porteuses du VIH dans le monde. Chaque jour, environ 1600 mères transmettent le virus à leur enfant. L'Afrique et l'Asie du sud sont les continents les plus touchés ou l'épidémie progresse le plus rapidement et ou la progression des femmes parmi les sujets séropositifs est la plus élevée [23].

Près de 30 ans après la découverte du premier cas pédiatrique, la pandémie à VIH/sida demeure d'une extrême gravité chez l'enfant infecté. En effet, la mortalité infantile est élevée surtout en Afrique où l'accès au traitement des enfants demeure encore insuffisant. Selon les estimations récentes de L'OMS/ONUSIDA fin 2015, 36.7 millions de personnes vivaient avec le VIH dans le monde ; 1.1 millions de décès liés au Sida. Concernant les enfants, 150 000 enfants de moins de 15 ans ont été nouvellement infectés par le VIH, contre 290 000 en 2010 [28].

À l'échelle mondiale, on dénombre 15,7 millions de femmes vivaient avec le VIH, dont 12 millions (60%) vivent en Afrique subsaharienne selon le rapport d'ONUSIDA 2010 [36]. Environ 91 % des femmes porteuses du VIH de par le monde vivent dans 25 pays dont 23 se situent dans la région africaine de l'OMS. Dans ces pays durement touchés, la prévalence du VIH chez les femmes enceintes varie entre 5% et 42 %. Par ailleurs, en 2010, on estime que 91% des cas sont survenus en Afrique subsaharienne par transmission de la mère à l'enfant (TME), au cours de la grossesse, pendant le travail et l'accouchement ou l'allaitement maternel, selon le Rapport sur l'accès universel de 2011 [33].

Selon le rapport d'ONUSIDA de 2014 ; il y a eu 24,7 millions de personnes vivaient avec le VIH en Afrique subsaharienne en 2013. Les femmes représentaient 58% du nombre total, avec 210 000 nouvelles infections à VIH parmi les enfants africains [31]. L'OMS évalue à plus de 1700 le nombre d'enfants nouvellement infectés quotidiennement par le virus dans le monde. Il y aurait ainsi 5000 enfants infectés en Europe, 30 000 en Amérique du nord, 2100 en Moyen-Orient et Afrique du Nord
et plus d'un million dans le reste du monde, principalement en Afrique sub-saharienne, où l'épidémie est plus concentrée [15].

L'ONUSIDA estime qu'en **2010** « 290.000 enfants nouvellement infectés par VIH » ; en **2013** « 210.000 enfants infectés » et en **2015** « 150.000 enfants infectés ». En comparant ses chiffres ; on constate une **diminution de 50 %** des nouvelles infections à VIH chez les enfants depuis 2010. Cela est en rapport avec les nombreux programmes nationaux de prévention de la transmission mère-enfant qui ont été mis en place ses dernières années. Leur efficacité est très variable d'un pays à l'autre et d'une région à l'autre [28,31]. En absence de traitement antirétroviral, le taux de transmission est estimé à 20-25 % pour **VIH 1** et plus faible de 1-4 % pour le **VIH 2**. Le diagnostic prénatal de l'infection VIH n'est pas possible, le risque de transmission est variable en fonction de différents facteurs maternels viraux, fœtaux ainsi que les évènements survenant pendant la grossesse. Il n'y a pas de relation entre ce risque de transmission et le mode de contamination de la mère, la parité ou l'origine ethnique. Le risque de la transmission materno-fœtal augmente avec la charge virale plasmatique VIH élevée et/ou une immunodépression maternelle, surtout dans le dernier trimestre de la grossesse (principal élément pronostic) ; une infection choriale ; une durée prolongée depuis l'ouverture de l'œuf ; une absence de multi thérapies antirétrovirales [8].

Dans les pays développés, le risque de TME est pratiquement maitrisé avec des taux de transmissions inférieurs à 2%, voire moins de 0,5% dans les situations optimales ; grâce aux stratégies associant les multi thérapies antirétrovirales, la césarienne programmée en cas de charge virale non contrôlée et des mesures nutritionnelles de substitution de lait maternel [9,13]. Depuis, cette prise en charge thérapeutique adéquate des nourrissons nés de mères séropositives suivies et traitées, a amélioré l'espérance et la qualité de vie, leur permettant d'atteindre l'âge adulte en bonne santé [360, 375, 276]. Pour la région d'Afrique du Nord et le Moyen-Orient (Région MENA) : C'est une région classée de faible prévalence, néanmoins elle reste la moins couverte en matière de traitement du VIH par rapport au reste du monde. Tandis que le nombre de décès associé au VIH continue à diminuer, le nombre de personnes qui décèdent de causes associées au VIH a augmenté de 13% entre 2001 et 2012. La région MENA est l'une des deux régions dans le mode ou le nombre de cas de nouvelles infections à VIH augmente [33].

Concernant la transmission verticale du VIH, la région MENA a adopté la vision internationale visant à éliminer les nouveaux cas d'infection par le VIH chez les enfants et faire en sorte que les mères restent vivantes ; cela par des objectifs internationaux globaux visant à réduire d'ici 2015, le nombre de nouveaux cas chez les enfants de 90% et de réduire le nombre de décès maternels associés au sida de 50% également. Le nombre d'action de l'ONUSIDA fournit à la région une approche systématique commune pour l'élimination de la transmission mère-enfant [33,61].

En Algérie, des progrès énormes ont été mis en œuvre concernant la prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant (PTME), car La vision actuellement adoptée est celle d'une Algérie indemne de toute nouvelle infection à VIH chez l'enfant, secondaire à la transmission verticale du virus ; cela grâce à une prise en charge gratuite, débutée par le conseil-dépistage systématique chez toute femme enceinte suivi de la prise en charge thérapeutique antirétrovirale selon aux directives nationales dès que le diagnostic de l'infection à VIH est posé [2,3,4]. Pour cela depuis 2002, la lutte contre la transmission du VIH mère-enfant est devenue une priorité nationale,
renforcée par différents stratégies et plans nationaux avec des enquêtes de surveillance séro-sentinelles dirigées par la direction de la prévention du MSRH de 2000, 2004 et de 2007 [2,3,5].

Après l'adoption de l'Algérie des déclarations de l'assemblée des nations unies en juin 2011, un engagement a été pris pour réaliser l'objectif principal : « **L'élimination de la transmission materno-fœtale (eTME)** », à travers le plan national stratégique de lutte contre les ISI/VIH/SIDA de 2013-2015, ainsi que le programme national de la santé publique apparu en 2016 [1,3,10,24,48]. Actuellement, l'Algérie a acquis une expérience dans la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) et de la prise en charge de l'infection pédiatrique par le VIH [2,3,4]. En décembre 2010, il a été rapporté dans la revue de l'accès universel, qu'entre 2006-2010 le taux de transmission était arrivé à environ 21% [3,24,26]. En 2014 : le taux de couverture national de l'eTME était estimé à 32% avec un taux de transmission maternofoetale de 11, 28% [3,20]. En 2015, le taux de transmission était estimé à 5,55% [30,113].

Le nombre de cas est toujours en ascension en Algérie. Fin 2019, Le nombre de personnes vivant avec le VIH Sida (PVVIH) était de l'ordre de 22.000, dont 9500 femmes et plus de 800 enfants de moins de 15 ans. On dénombre 15.000 patients qui sont soumis sous traitement antirétroviral [6]. Plus de 2000 nouvelles infections liées au Sida en 2019 et 1.700 nouvelles infections en 2020, selon le directeur de l'ONUSIDA en Algérie [6,42].

## Au niveau du Centre de Reference d'Oran IST/VIH/Sida (CHU Oran)

L'infection à VIH pédiatrique a émergé dans notre région à partir de l'année 1997, où on a déclaré le premier enfant infecté par le VIH au centre de référence d'Oran IST/VIH/SIDA (CDR Oran). Depuis, le nombre est en croissance. La pathologie demeure méconnue par les praticiens de ville et le diagnostic reste toujours tardif. On recevait des enfants de tous les âges mais surtout les plus jeunes enfants avec des signes cliniques en rapport avec le sida maladie. De là, a débuté le suivi de la femme enceinte séropositive au VIH au niveau du CDR d'Oran depuis 2006, en appliquant des directives nationales de la PTME avec une collaboration multidisciplinaire et selon les recommandations de l'OMS. Malgré que le nombre de gestantes suivies augmentaient d'année en année ; mais on recevait toujours des enfants infectés qui n'ont bénéficié d'aucune prise en charge durant la période prénatale (dépistage de la maman, prise en charge et suivi de la mère et son enfant). On estime, fin 2016 ; 382 enfants dont 251 vivants et suivis à ce jour au niveau du CDR Oran (données non publiés).

Vu ce nombre en croissance continue, on a voulu faire cette étude sur la femme enceinte infectée par le VIH qui nous permettra d'améliorer nos connaissances sur cette problématique et envisager une bonne prise en charge avec un dépistage, un suivi et une évaluation de ces patientes pour aboutir à nos objectifs.
# PARTIE THEORIQUE
# I. Origine et Découverte du Virus d'Immunodéficience Humaine (VIH)

L'infection à VIH est une maladie émergente de lourdes conséquences, dont ses premiers cas ont été initialement découvertes au cours des années 1980 et décrites aux Etats-Unis [69]. Depuis, cette affection est devenue en quelques années une pandémie ; plus concentrée en Afrique subsaharienne[69,70]. L'équipe française de l'institut Pasteur a isolé pour la première fois l'agent causal de nature virale en 1983, nommé initialement, Lymphadenopathy -Associated- Virus ‘‘LAV’’: c'était le VIH-1 [69,72,73] et en 1984, un rétrovirus nommé HTLV-III, comparable au LAV, a été isolé par l'équipe américaine de l'institut national de cancer [72,73].

Un deuxième virus, a été isolé par une équipe française en 1986, qui dérive du virus initial ; c'est le VIH-2, dont le génome possède 40 à 60 % d'homologie avec le VIH-1 [69]. Depuis, deux sérotypes du virus VIH sont identifiés à ce jour : le VIH de type1(VIH-1) le plus répandu isolé en 1983 et le VIH de type2 (VIH-2) isolé en 1986 [76]. De nouvelles particules moléculaires des virus VIH ont été découvertes avec le temps, permettant de classer les virus en plusieurs groupes distincts. Les virus VIH-1, classés en quatre groupes selon l'ordre croissant de leur découverte ; en premier le groupe M (Major), puis le groupe O (Outlier), ensuite le groupe N (non-M/non-O), enfin le groupeP. Par ailleurs, les virus VIH-2 classés en neuf groupes successifs de A à I [69].

Plusieurs recherches ont été effectuées pour retrouver l'origine de ses virus VIH. Grâce aux analyses phylogénétiques, en 1989 des liens ont pu être établi entre les virus VIH et les virus de l'immunodéficience simienne (les SIV) qui sont trouvés chez des primates non-humains, différentes espèces de singes ; en précisant que tous les virus VIH qui infectent l'espèce humaine dérivent des SIV[69]. Les VIH-1 groupe M et N ont pour origine le virus d'immunodéficience simien SIVcpz qui infecte une sous-espèce de Chimpanzés dite ‘‘Pan troglodytes'', les VIH-1 groupe O et P sont originaires des SIVgor qui infectent les gorilles. Quant au VIH-2, il a pour origine le SIVsm du Sooty mangabey (Cercacebus Atys), petits singes d'Afrique de l'Ouest, du Sénégal à la Côte-d'Ivoire ; région considérée comme l'épicentre endémique du VIH-2 [72,77,69].

Ainsi, chaque groupe de VIH-1 et VIH-2 représente une introduction séparée d'une souche de SIV à l'homme. Le passage des différentes souches de SIV du singe à l'homme est expliqué par le fait que les singes ont été chassés (sont parfois encore braconnes) comme gibier (Chimpanzé, Gorille, Sooty mangabey) ou comme animal de compagnie (Sooty mangabey) [69]. Sur la base des études moléculaires et de la distribution des séquences génomiques, le VIH serait passé du singe à l'homme dès 1900 de manière successive selon le type du virus VIH et leurs différents groupes ; alors pour le VIH-1 : environ dès 1908 pour le groupe M, dès 1630 pour le groupe O, dès 1960 pour le groupe N ainsi que dès 1980 pour le groupe P ; alors que pour le VIH-2 dès environ 1930 [72]. Cependant, le SIV ne provoque ni le Sida, ni la déplétion des cellules CD4+ chez l'hôte naturel, même avec une forte charge virale [72] ; mais en revanche, la transmission de ce virus SIV à une autre espèce telle que l'Homme, provoque une perte progressive des cellules T CD4+ et une forte prédisposition aux infections opportunistes [72].
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Origine simienne des Virus VIH-1 et VIH-2</figcaption></figure>

Sources : A/- Futura-sciences.com (https://www.futura-sciences.com)
B/-World Wildlife Fund (https://www.google.dz)
C/- New England Primate Conservancy (https://www.google.dz)
## II. Histoire du Virus d'Immunodéficience Humaine « VIH »

Depuis quatre décennies, une nouvelle maladie se propage de jour en jour et d'années en années dans toutes les régions du monde. En peu de temps, le monde est confronté à la pandémie du Sida. Tous les continents sont atteints [1,11]. Très vite, elle soulèvera un vrai défi de santé publique et mobilisera tant d'énergies, de moyens et de travaux de recherches à l'échelle mondiale [1]. En 1980, le premier rétrovirus humain a été isolé chez des patients souffrant d'ATL « Adult T -cell Leukemia et a été nommé « Human T-Lymphotropic virus type -1 » (HTLV-I). Plus tard, un autre virus a été isolé (HTLV-II) chez des patients atteints de « T-hairy cell Leukemia » a été identifié. En 1981 les premières descriptions du syndrome d'Immuno- Déficience Acquise « Sida » sont apparues dans la littérature médicale [72].

Les premiers rapports ont été décrits en 1981 aux USA, concernant cinq personnes homosexuelles qui présentaient une infection opportuniste type pneumocystose pulmonaire associée à immunodépression sévère [73,78]. Au cours de la même année, une infection nouvelle vient d'être découverte appelée Gay-Related-Immune-Disorder « GRID », liée aussi à un déficit immunitaire[82,83]. Progressivement, d'autres cas seront décrits aussi bien aux Etats-Unis que dans d'autres pays du monde. Une maladie infectieuse à transmission sexuelle et sanguine est aussitôt suspectée [73,78].

En mai 1982, le GRID prend pour le CDC (Centers for Control) le nom « d'Acquired Immune-Deficiency-Syndrome » (AIDS) aux USA et celui du Syndrome d'Immunodéficience acquise (Sida) en France. En 1983, une équipe du Pr Montagnier de l'institut Pasteur à Paris, a isolé un virus chez des patients souffrant du syndrome lymphadénopatique que l'on a nommé « Lymphadenopathy-associated-virus » (LAV) [72]. Ce virus infectait et tuait de manière sélective les lymphocytes T CD4+ ; c'était le VIH-1. En mai 1984, une équipe de l'institut national de la santé du Maryland du Pr Gallo, du National Cancer Institute des USA isole un rétrovirus nommé HTLV-III, qui s'est révélé plus tard être le même que le LAV déjà identifié à l'institut Pasteur et qui cause le sida [72]. Depuis une polémique entre la France et les USA sur la paternité de la découverte de ce virus qui durera jusqu'à l'année 2000 [72,73,84].

Depuis la maladie prenait de l'ampleur et en 1985, la classification clinique de Bangui du sida a été approuvée et les premiers tests de dépistage VIH ont été mis sur le marché permettant un diagnostic rapide [85, 87]. En mai 1986, le comité international de la nomenclature des virus attribue une dénomination à ce même virus qui est son nom actuel : Human Immunodeficiency Virus (HIV) en anglais et le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) en français [72]. En mars 1986, un second type du VIH, le VIH-2 a été isolé par les équipes de l'hôpital Claude Bernard de Paris, de l'hôpital Ergas Moniz de Lisbonne et de l'institut Pasteur de Paris chez des patients d'Afrique de l'ouest [72,88]. Désormais c'est le virus VIH qui est l'agent responsable du Sida. Il a connu une propagation mondiale en un temps relativement court. Cette pandémie silencieuse, découvre des milliers de personnes vivant avec le VIH quotidiennement et des milliers de décès dans le monde [72]. Depuis le début de l'épidémie, plusieurs organisations de la santé à travers le monde contribuent jusqu'à ce jour à la riposte au VIH/Sida avec l'engagement des différents gouvernements. Des progrès énormes sont accomplis pour élargir l'accès au traitement et aux soins, car l'épidémie continue à avancer en particulier dans les pays en voie de développement et le virus continu à muter sans arrêt [72].
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2 : Histoire du VIH dans le monde** [72]</figcaption></figure>

Source: [72]

### III. Généralités sur le Virus d'Immunodéficience Humaine

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est responsable de l'infection VIH/Sida. C'est un virus à ARN appartenant à la famille des rétrovirus, il a été isolé en 1983, à partir des lymphocytes de malades présentant un syndrome d'immunodéficience acquise d'où son nom [89].

#### III.1. Classification

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus à ARN monocaténaire du genre Lentivirus, appartenant à la famille des Rétroviridae, composé de plusieurs groupes de virus retrouvés chez tous les vertébrés [80]. Ces rétrovirus ont un cycle de multiplication unique, les différenciant de toutes les autres familles virales. Leur génome constitué d'ARN (à l'exception des spumavirus) est retro transcrit en ADN viral par une enzyme nommée la transcriptase inverse (TI ou RT pour reverse transcriptase) [69]. L'ADN viral synthétisé s'insère dans l'ADN cellulaire. Le matériel génétique d'ARN en ADN complémentaire est dit « proviral » [90, 271]. L'information génétique virale se trouve ainsi intégrée définitivement dans le génome cellulaire grâce à l'intégrase virale sous forme d'un ADN proviral [69, 80].

La classification des rétrovirus a évolué et s'est élargi selon de nouveaux critères formalisés par l'International Committee on Taxonomy of Viruses. Ainsi, la famille des Rétroviridae regroupe actuellement deux sous-familles :

- Orthoretrovirinae avec les genres : Lentivirus, Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus et Gamma rétrovirus,

- Spumaretrovirinae avec le genre Spumavirus [69] : C'est des virus identifiés chez de nombreux mammifères mais aucune pathologie ne leur a été impliquée [76].

Les Lentivirus auxquels appartiennent les virus VIH sont responsables de maladies à évolution lente, telles que l'affection VIH/Sida, souvent mortelle.
### III.2. Structure du virus VIH

#### III.2.1. Morphologie

Au microscope électronique, La morphologie du virus VIH présente une structure sphérique de taille comprise entre 80 à 100 nanomètres de diamètre, à noyau caractéristique [⁶⁹].

Sa composition est la suivante :

* Une enveloppe externe formée d'une bicouche lipidique d'origine cellulaire qui renferme deux glycoprotéines ; la glycoprotéine d'enveloppe externe gp120 du VIH-1 (gp105 pour le VIH-2) recouverte à sa surface (SU) et qui reconnaitra la molécule CD4 lors de l'attachement du virus et la glycoprotéine d'enveloppe qui est transmembranaire (TM) gp41 du VIH-1 (gp35 pour VIH-2) [69,76] ;

* Une matrice (MA) tapissant l'intérieur de l'enveloppe, constituée de la protéine P17 du VIH-1, (P16 pour le VIH-2) ;

* Une capside (CA) se trouvant au centre de la particule virale, présentant une forme trapézoïdale, constituée de protéines structurales dont la protéine P24 du VIH-1 (P26 pour VIH-2) sécrétée dans le sang [⁷⁶].

Les virions sont sensibles à la chaleur, aux détergents et au formaldéhyde.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 :** Représentation schématique de la structure du VIH</figcaption></figure>

#### III.2.2. Structure génomique du virus VIH

Le génome viral est un dimère linéaire d'ARN identique monocaténaire de polarité positive, chaque monomère présentant une taille de 7 à 13 kb et comportant environ 9200 nucléotides porteurs de l'information génétique nécessaire à la synthèse des protéines virales. L'ARN génomique viral est présent sous la forme d'un homodimère de deux séquences identiques et ainsi les virions sont fonctionnellement diploïdes. Le génome ARN est généré par la machine transcriptionnelle normale
de la cellule de l'hôte et il présente donc de nombreuses caractéristiques d'un ARNm cellulaire classique [90, 69].

Le génome viral du VIH partage une organisation génomique identique aux autres rétrovirus. Il présente à chacune de ses deux extrémités 5' et 3' une même séquence terminale appelée les LTR « Long Terminal Repeat » [90,69] qui interviennent dans l'intégration du virus dans les cellules humaines. Ces LTR sont composés de 3 régions : U3, R, U5 et encadrent les régions codantes du génome : gag, pol, env [69].

* Gène **gag** « group antigen » codant les protéines de structure du virus : P24 CA, P17MA, P7 NC (nucléocapside)... ;

* Gène **pol** « polymérase » codant les enzymes nécessaires au cycle viral : Transcriptase Inverse, Protéase et Intégrase ;

* Gène **env** « enveloppe » codant les glycoprotéines de structure externe ; l'enveloppe du virus : la gp120 SU, la gp41 TM, à partir d'un précurseur qui est la protéine gp160 [80].

Le génome viral comporte, en plus des gènes classiques de structure (gag, pol et env), d'autres gènes codant pour les protéines de régulation ayant un rôle essentiel dans le pouvoir pathogène du virus lors de la réplication virale. Il s'agit des gènes suivants pour les deux VIH-1 et VIH-2 [80] :

- Gène **tat** « transactivator of transcription » qui est un activateur puissant de la transcription en ARN-m et en ARN viral ; en sa présence les cellules infectées produisent 1000 fois plus d'ARN viraux ;

- Gène **rev** « régulation of expression of viral proteins » qui permet l'expression des ARN-m codant pour les protéines de structure et les enzymes virales ;

- Gène **nef** « negative regulatory factor » qui favorise la réplication virale ;

- Gène **vif** « virion infectivity factor » qui augmente l'infectivité des nouveaux virions ;

- Gène **vpr** « viral protein r » qui est un activateur de la transcription.

En plus, les gènes vpu « viral protein U » pour le VIH-1 et vpx « viral protein X » pour le VIH-2 ont des fonctions non encore élucidées [90].

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3 : La particule virale du VIH**</figcaption></figure>

Le nom des protéines virales de structure et d'enveloppe : en bleu pour le VIH-1 et en rouge pour le VIH-2.
Source : CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr. - Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library (PHIL) (Image de microscopie électronique) ; Dr Benoit Viseaux [69,80].
### III.2.3. Variabilité génétique

Il existe une particularité majeure au sein des virus VIH qui est la variabilité génétique due à leur grande diversité et cela est à l'origine de l'émergence de la résistance aux antirétroviraux. Cette variabilité représente aussi un obstacle important à la mise en place d'un vaccin [88,69]. Ce phénomène est attribué à plusieurs facteurs :

- Un taux d'erreur élevé de copies effectuées par la transcriptase inverse autour de 1 à 2 mutations par génome et par cycle (dû à l'absence d'activité exonucléasique qui permet de corriger les erreurs lors de la transcription). Sachant que le génome viral est de 10.000 nucléotides environ, une mutation est incorporée à chaque cycle viral.

- Un taux élevé de réplication virale ($10^9$ à $10^{10}$ nouveaux virus renouvelés par jour) qui génère une quantité importante de nouveaux variants par jour, Il en résulte que la population virale est un mélange de virus génétiquement différents mais voisins, appelés « quasi-espèces » ;

- Un nombre important de recombinaisons environ 7 à 30 cross - over par génome viral et par cycle[73].

Il existe deux types de virus VIH, le VIH-1 et le VIH-2. Au niveau de ces deux types de virus, les études génétiques ont montré qu'il existe 42% d'homologie entre leur séquence nucléotidique. Des différences existent au sein de chaque type viral [69,73] :

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

**Pour le VIH-1 :**

- Il présente une grande variabilité génomique qui est à l'origine de la définition en groupes, sous-types et formes recombinantes circulantes (CRFs pour "circulating recombinant forms") et dont la répartition diffère d'un continent à l'autre et même d'une région à l'autre ;

- Actuellement le VIH-1 est classé en quatre (04) groupes, suivant la chronologie de leur découverte: le groupe M (Major, responsable de la pandémie), O (Outlier), N (non-M, non-O) et le groupe P (le dernier, identifié au Gabon en 2009) [69,91].

On compte à l'intérieur de chaque groupe, des sous-types. Ainsi à titre illustratif, le groupe M dont la plupart des VIH-1 lui appartiennent, renferme 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J et K). Du fait de leur variabilité, certains sous-types comme le A, le D ou le F peuvent être subdivisés en sous-sous-type [69,92].

En Afrique centrale, circulent tous les sous-types du groupe M aboutissant à une pandémie, par contre les infections par les VIH-1 non M restent localisées en Afrique centrale, principalement au Cameroun [69].

- L'analyse des différents gènes de souches virales a permis de mettre en évidence l'existence des virus recombinants (CRF : *circulating recombinant forms*) qui répondent à des critères de classification. Actuellement, plus de 96 CRF ont été rapportés. Entre autres de nombreuses formes recombinantes ne répondant pas à ces critères de classification sont appelées URF (*unique recombinant forms*). Les formes recombinantes proviennent d'évènements de recombinaison intervenus lors de la rétrotranscription de leur ARN dans une cellule coinfectée par différents sous-types [69,94].

En Afrique centrale, circulent la majorité des formes recombinantes. Parmi les CRF, les plus connues et fréquemment retrouvées sont le CRF01-AE (recombinaison entre les virus de sous-type A et les virus de sous-type E, virus probablement ancestral mais non décrit à ce jour), responsable d'une partie de l'épidémie en Asie du sud-Est (5,3%), et le CRF02-AG (recombinaison entre les virus de sous-type A et les virus de sous-type G), responsable de l'épidémie en Afrique de l'Ouest
(7,7%) [69]. La proportion des virus recombinants est de 23 %, 17 % de CRF et 6 % d'URF.
Depuis la découverte du VIH, l'épidémie est en constante évolution [69].

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

Pour le VIH-2 :

* Il prédomine surtout en Afrique de l'Ouest avec 1 à 2 millions d'infections, dans les pays du Nord, la circulation de VIH-2 se trouve surtout en France (1-2% des nouveaux diagnostics) et au Portugal ;

* Il a un potentiel épidémique moins que le VIH-1 avec une évolution lente vers le Sida

* Il est plus proche du point de vue phylogénique, du virus du singe (SIV) que le VIH-1 ;

* Il est classé en 9 sous types de A à I, représentant chacun une transmission inter-espèce et une progression de l'infection VIH/Sida. Seuls les groupes A et B sont épidémiques, et le groupe A peut-être subdivisé en deux sous-types distincts [69].

### III.3. Cycle de réplication du VIH (Figure 4)

La multiplication virale du VIH se déroule sur plusieurs étapes, mais cette réplication ne se fait que si le virus VIH infecte une cellule hôte [69,95]. Le VIH a un cycle viral de réplication complexe ; sa connaissance est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de l'infection VIH, d'autant plus que chacune de ces étapes constitue une cible potentielle pour une thérapeutique antirétrovirale [96,97,98,99].

Les étapes du cycle réplicatif du VIH sont les suivantes :

#### III.3.1. Fixation sur la cellule cible

Le cycle de réplication virale commence par la reconnaissance des glycoprotéines virales de surface gp120 (gp105 pour le VIH-2) des récepteurs CD4, présentes à la surface des cellules cibles : lymphocytes T CD4+ ; macrophages, monocytes, pour y assurer leur fixation, grâce à une interaction de haute affinitée (Kd=10⁻⁹ M) qui est réalisée par des complexes trimériques de glycoprotéines gp120 présents dans l'enveloppe virale [69,72,96]. L'attachement du VIH exige, à côté du récepteur CD4, un corécepteur CXCR4 ou CCR5, qui est une molécule protéique insérée dans la membrane cytoplasmique et indispensable à l'entrée dans la cellule hôte. Sur les monocytes-macrophages infectables par les souches monocytotropes (M-tropes ou R5), c'est la molécule CCR5 (récepteur des chimiokines RANTES, MIP1-a et MIP1-b) ; sur les lymphocytes T infectables par les souches lymphotropes (L-tropes ou X4), c'est la molécule CXCR4 (récepteur de la chimiokine SDF-1) [69,72].

#### III.3.2. Fusion, pénétration et décapsidation

Au cours de cette seconde étape, l'entrée du virus se fait par une fusion entre les membranes virales et cellulaires. Le processus d'entrée se déroule en plusieurs étapes. La liaison de la protéine virale gp120 au CD4 induit un changement de conformation qui permet à la gp120 de se lier au corécepteur (CCR5 ou CXCR4). Suite à cette liaison, la gp41 change de conformation conduisant à l'accessibilité de fusion lui permettant de s'insérer dans la membrane de la cellule hôte. Commence alors le raccourcissement de la gp41 permettant de rapprocher les membranes virales et cellulaires, avec un phénomène dynamique de fusion-lyse qui crée un trou (pore) [69,72].

La capside virale et son contenu s'introduisent dans la cellule hôte à travers ce pore. La nucléocapside virale peut alors libérer les deux brins d'ARN viral et les enzymes qu'elle contiennent
dans le cytoplasme et initier les premières étapes de la transcription inverse [102,103,104,105]. Donc, la gp120 est responsable de l'attachement et la gp41 de la fusion-lyse [69]. Toutefois le contact des virions avec les lymphocytes T CD4+, provoque de façon simultanée l'endocytose des parties virales. Seule l'entrée par fusion des virions semble mener une infection productive dans les lymphocytes T CD4+ [72].

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 4 : Cycle de la réplication virale du VIH**</figcaption></figure>

Source: Barre-Sinoussi F, Ross AL, Delfraissy J-F. Past, present and future: 30 years of HIV research. Nat Rev Microbiol 2013;11: 877-83 [69]

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 5 : Etape de fusion entre VIH-1 et cellule cible**</figcaption></figure>

Modifiée d'après Chan, DC. Et al., 1998 Cell [72]
### III.3.3. La transcription inverse du génome viral par la transcriptase inverse

La transcription inverse de l'ARN viral en ADN double brin est la caractéristique principale des rétrovirus [72]. C'est un processus complexe et ordonné qui commence immédiatement après l'entrée du core du virion dans le cytoplasme de la cellule infectée. La réaction a lieu au sein d'un grand complexe contenant les protéines, l'ARN viral et plusieurs protéines de la cellule hôte [72]. En forme de main droite, la transcriptase inverse (TI) reçoit la matrice d'ARN entre le « pouce » et la base des « autres doigts ». Elle synthétise, par son activité ADN polymérase-ARN dépendante, l'ADN proviral ou cADN (ADN complémentaire) à partir de l'ARN génomique. Le brin d'ARN est ensuite dégradé par l'activité RNAse H de la TI. Par son activité ADN polymérase-ADN dépendante, elle produit un ADN bicaténaire à partir de l'ADN monocaténaire. La TI doit donc, de façon répétée, s'attacher et se détacher de l'ADN et de l'ARN viral, avec un risque d'erreur par dérapage (frame shift) à chaque re-attachement. Ces erreurs non corrigées expliquent son « infidélité » [69]. C'est lors de cette étape que les antirétroviraux (ARV) de la famille des inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse interviennent en inhibant la transcriptase inverse au cours du traitement de l'infection à VIH [96,97,78,106].

### III.3.4. Intégration de l'ADN proviral

Avant de pouvoir s'intégrer, le génome viral doit d'abord traverser la membrane nucléaire[72]. Cet ADN rétro transcrit est ensuite importé dans le noyau au sein d'un complexe de pre-integration et intégré dans le génome cellulaire par l'intégrase virale. Il est appelé ADN proviral. Le processus d'intégration se déroule en deux étapes indépendantes, le 3'-processing et le transfert de brins, catalysées par l'intégrase au sein de nucléoprotéines successives [69,72]. Dans un premier temps, l'intégrase se fixe sur une séquence courte située aux deux extrémités de l'ADN viral, sur les LTR. Puis, elle catalyse une maturation endonucléolytique, le 3'-processing, des extrémités 3'-OH de l'ADN viral, qui se traduit par l'élimination d'un dinucléotide à chaque extrémité. Enfin, l'ADN génomique clive sert de substrat pour l'intégration stricto sensu ou transfert de brins, qui conduit à l'insertion covalente de l'ADN viral dans le génome de la cellule infectée. Cette seconde réaction a lieu de façon concomitante pour les deux extrémités de l'ADN viral, avec un décalage précis de 5 paires de bases entre les deux points d'insertion opposés.

Dans une cellule infectée, le génome viral existe sous forme intégrée mais aussi non intégrée, sous forme circulaire (épisomale) ou linéaire [69,72]. Les ARV des inhibiteurs de l'intégrase interviennent à cette étape. Il s'agit de la première phase vers la synthèse de nouveaux virus, mais ce provirus peut toutefois, rester à l'état latent pendant des années dans les cellules quiescentes, pouvant à tout moment se réactiver en réponse à une stimulation et ainsi induire la réplication du provirus intégré. Ces phénomènes constituent une limitation pour les traitements ARV actuels qui ne sont actifs que sur les virus en réplication [72].

### III.3.5. Expression de l'ADN proviral

Elle est soumise à un mécanisme complexe de régulation. L'activation cellulaire est un élément essentiel pour débuter l'expression virale. La régulation de l'expression des gènes dépend à la fois de l'activité des protéines régulatrices virales et de la coopération de facteurs cellulaires. Au début de l'expression du provirus, seuls les gènes de régulation s'expriment [69,107,108].

Puis les protéines régulatrices et des facteurs cellulaires orientent l'activité de l'ARN-polymérase vers la transcription des gènes codant les protéines de structure et les enzymes. C'est au niveau du LTR que s'initie la transcription par l'ARN polymérase II cellulaire. Le LTR est sensible
à différents facteurs de transcription, certains viraux comme les protéines Tat et Rev, d'autres cellulaires comme NF-κappa B. Ce dernier est activé par des mitogènes, des cytokines ou par la surinfection par un autre virus ; il se fixe alors sur un site spécifique du LTR. Quant à la protéine Tat, elle se fixe sur la région TAR du LTR et augmente la transcription de l'ADN viral. La protéine Rev intervient plus tard sur le transport des messagers tardifs traduits en précurseurs des protéines de structure, ce qui permet l'expression des protéines de structure et la constitution de particules virales matures [69].

Le rôle des autres facteurs viraux, Nef, Vif, Vpr et Vpu est complexe. La traduction par les ribosomes du transcrit ARN primaire non épissé donne naissance à deux poly protéines précurseurs: la poly protéine Gag et la poly protéine Gag-Pol. C'est Gag-Pol qui contient un «domaine protéase» qui, par autocatalyse se détache de la poly protéine et se dimérise (homodimère), ce qui rend la protéase véritablement fonctionnelle. Les deux poly-protéines migrent vers la membrane cytoplasmique ou elles s'assemblent avec deux ARN viraux génomiques en virions immatures. Sous l'action de la protéase virale, ces poly protéines seront découpées en protéines de matrice, de capside, de nucléocapside et en enzymes (la transcriptase inverse, l'intégrase, la protéase) et conduiront aux virions matures [69].

C'est la forme transcrit primaire ayant subi une seule excision-épissage qui permet la synthèse des glycoprotéines de l'enveloppe. La traduction, par les ribosomes, de cet ARNm épissé conduit à une poly protéine qui possède un peptide signal permettant la fixation du complexe au réticulum rugueux puis une glycosylation par l'appareil de Golgi. On obtient ainsi la glycoprotéine précurseur « Pr gp160 », qui sera finalement hydrolysée en gp120 et gp41 par une protéase cellulaire. La gp120 et la gp41 sont insérées au niveau de la membrane plasmique cellulaire et se retrouveront finalement comme glycoprotéines d'enveloppes des virions néoformés. La maturation du virus s'achève ainsi après libération des particules virales néoformées [109].

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 6 : Transport intracellulaire du VIH**</figcaption></figure>

Source: [72]
### III.3.6. Synthèse et maturation des protéines virales

Les nouveaux virus sont synthétisés dans le cytoplasme de la cellule hôte infectée via l'ARN messager [101,96]. Alors que peux de molécules d'enzymes virales (protéase, transcriptase inverse et intégrase) sont synthétisées, de fortes quantités de précurseurs Pr55gag (plus de 2000 molécules) sont ainsi générées pour servir à la formation de la matrice et de la capside du virion [72].

La maturation a recours à la protéase, enzyme indispensable, pour l'assemblage et la production de virus viables. Cette protéase est la cible des ARV de la famille des Inhibiteurs de protéase (IP), qui en bloquant la maturation des virus nouvellement produits par les cellules infectées, empêche leur dissémination [88,106].

### III.3.7. Bourgeonnement

Il représente la dernière étape du cycle de la réplication virale où La capside sort de la cellule infectée avec une partie de la membrane cellulaire contenant les protéines virales de surface (gp120 et gp41). Les nouveaux virions ainsi produits, sont alors prêt à infecter d'autres cellules [96]. Il se produit alors à chaque heure la libération des centaines voire des milliers de particules virales et cela pendant toute la vie [97,106,99,98,105].

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 7 : Maturation de la particule virale</figcaption></figure>

Source : ¹⁷
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 8 : Bourgeonnement des virions</figcaption></figure>

Source: [72]

# IV. EPIDEMIOLOGIE

## IV.1. Situation au niveau mondial

Depuis la découverte de la maladie du Sida en 1981 et le virus responsable VIH en 1983, cette affection se propage de jour en jour et d'année en année dans toutes les régions du monde et on parlera vite d'épidémie. En peu de temps, tous les continents sont atteints [1,11]. Dès son apparition au début des années 80, l'infection à VIH s'est propagée progressivement à travers les continents pour devenir une pandémie. Le sida devenait ainsi une maladie qui infectait plusieurs milliers de personnes et provoquaient plusieurs milliers de décès dans le monde.

En 1986, les Nations Unis agissent contre le sida, L'OMS a créé le premier programme spécial de lutte contre le sida qui a pris fin en 1996 avec la création de l'ONUSIDA. Depuis l'ONUSIDA met en place une surveillance de qualité pour apprécier l'étendue et l'évolution de l'épidémie mondiale de cette affection et met sur pied de nouveaux programmes mondiaux de lutte contre le SIDA jusqu'à ce jour [110,11]. Au fil des années, l'épidémie VIH/Sida continue d'émerger et en fin de l'année 1998, on estimait 33,4 millions de personnes vivant avec le VIH avec l'atteinte de 43% de femmes en âge de procréer sur l'ensemble des nouveaux cas infectés par le VIH. Le nombre de décès lié au sida dépassait les 95% [110]. Des progrès énormes ont été réalisés ses plusieurs années dans la lutte contre cette maladie permettant l'accès universel aux services de traitement, de prévention, de soins et d'accompagnement liés au VIH, dans le but de réaliser le sixième objectif du
Millénaire pour le développement : stopper et commencer à renverser l'épidémie de VIH d'ici 2015, avec une chute des nouvelles infections et des décès [111]. Ses progrès ont touché également les femmes enceintes vivant avec le VIH et cela a débuté depuis la découverte d'un nouveau mode de transmission du VIH, celui de la mère qui infecte son enfant [7,16].

En 1990, le nombre estimé de malades du SIDA dans le monde est de 1 million.... Après la principale voie d'acquisition de cette infection par transmission sexuelle ; rapidement le monde se voyait confronter à un autre mode de transmission verticale maternofoetale au cours de la grossesse et la période périnatale, avec l'éclosion d'une nouvelle épidémie [11,23]. À la 8ème conférence internationale en 1992, on indique que les femmes constituent le groupe le plus à risque et qu'elles doivent être ciblées davantage dans les campagnes de prévention ; car les cliniciens voyaient des jeunes femmes en bonne santé apparente donnaient naissance à des enfants infectés par le VIH ; des patientes qui devenaient atteintes du sida après quelques années, laissant derrière elles des orphelins en bas âge [11]. Depuis, la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) prenait une place importante dans les différents programmes de lutte contre le VIH/SIDA des nations unies dans le but de guider, renforcer et soutenir les actions menées à l'échelle mondiale contre cette épidémie évolutive [11].

Les chercheurs ont compris l'ampleur de la transmission verticale qui représente la cause quasi-exclusive de l'infection pédiatrique. En ce sens, des essais thérapeutiques sont arrivés à démontrer que la transmission du virus de la mère au fœtus peut être réduite par l'utilisation de la première molécule antirétrovirale découverte « l'AZT ». C'était un tournant important permettant la réduction du taux de transmission de 20% à 6% des cas [17,23]. Depuis, une prise en charge rapide a été entamée dans les pays riches vu la disponibilité des premiers traitements antirétrovirales par rapport aux pays pauvres et le fossé s'est dramatiquement creusé entre ses pays dans ce domaine. Le VIH est devenu la principale cause de mortalité infantile en Afrique ou 1700 enfants y sont infectés chaque jour, principalement du fait de la transmission mère-enfant [14,27,67,68].

Selon le Rapport sur l'accès universel de 2011 ; on estime qu'en 2010 le nombre de femmes vivant avec le VIH était arrivé à 1.360.000, qui ont donné naissance à 400.000 nourrissons nouvellement infectés par le VIH. Par ailleurs, 91 % des cas sont survenus en Afrique subsaharienne suite à la transmission du ce virus de la mère à l'enfant (TME). En l'absence de toute intervention, le risque de TME est compris entre 20 % et 45 % et environ la moitié des enfants infectés mourront avant leur deuxième anniversaire [14].

**La prévention de ce risque constitue donc une priorité de santé publique.** Depuis, des progrès considérables ont été réalisés au cours de ces dix dernières années pour prévenir le risque de transmission mère-enfant du VIH au tour de l'accouchement en Afrique. L'utilisation de régimes courts d'ARV dès le 3ème trimestre de grossesse permettait d'obtenir des taux de transmissions inferieurs à 0,5% [27,39,65].

L'allaitement maternel qui est largement pratiqué de manière prolongée en Afrique est responsable d'un grand nombre d'infections par VIH et diminue l'efficacité de ces interventions conduites autour de l'accouchement [21,27,37,57,63]. Pour cela, des interventions entrepris de type alternatif à l'allaitement maternel prolongé qui sont acceptables tant socialement qu'en terme de santé infantile permettait de réduire efficacement ce risque de transmission du VIH en post-natal[19,21,27].
Plus de trente ans après les premières descriptions de sida chez l'enfant en Mai 1983, dans les pays développés, le risque de transmission du virus de la mère à l'enfant est devenu presque nul et la maladie des enfants infectés s'est transformée en une situation clinique et biologique stable sur le long terme grâce aux antirétroviraux [61]. Ce résultat a été obtenue après un quart de siècle ou deux révolutions préventives et thérapeutiques ont totalement bouleversé le futur des enfants et leurs familles [23,44,45,47]. Le premier tournant a eu lieu en 1994 lorsque le premier médicament l'AZT (Zidovudine) a montré son efficacité de réduire de 2/3 le risque de transmission ; le second tournant en 1996 par l'avènement de la trithérapie antirétrovirale [23]. Si de nombreuses femmes infectées par le VIH n'ont pas attendu ces progrès pour devenir enceinte, le désir d'enfant de ces personnes occupe aujourd'hui une place reconnue tout en posant des questions nouvelles [25,29,60].

En effet plusieurs cohortes épidémiologiques, des essais cliniques Américains et Français ainsi que des études faites en Afrique ont permis de mesurer le taux de transmission et de préciser les déterminants virologiques, immunologiques et obstétricaux. Les premières estimations de 1985 et 1988 donnaient un taux de 27% et le lien étroit du risque de transmission du VIH avec le niveau de la réplication virale plasmatique maternelle était rapidement mis en évidence, en même temps que les liens avec les conditions d'accouchement et d'allaitement maternel [23]. Ce taux a commencé à baisser au début des années 1990 après l'amélioration des conditions d'accouchement (césarienne programmée) [23].

En 1994 les études ont démontré l'efficacité de la Zidovudine (AZT) avec une réduction du taux de transmission à 6%. La fin de l'année 1995 a eu la généralisation de cette prescription avec des stratégies de prévention de la transmission verticale mises en place dans les pays les plus touchés. En 1995-1996 c'est l'ère des bi puis les trithérapies, ou la proportion des femmes enceintes séropositives au VIH ayant une charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies /ml) à l'accouchement a augmenté [23]. L'efficacité préventive d'un traitement antirétroviral administré pendant la grossesse a été démontré en 1994 pour la première fois lors d'un essai clinique multicentrique Américano-français ACTG076-ANRS024. Ainsi, le risque de transmission materno-fœtal en France a baissé à 6% au lieu de 20% suite à l'administration de la Zidovudine [23].

L'essai MOD-TRIAL/ ANRS050 a démontré l'effet protecteur de la césarienne programmée dont l'effet synergique avec la Zidovudine a été mis en évidence dans la cohorte française [23]. Enfin, l'essai clinique ANRS075 a montré l'efficacité préventive d'une association d'antirétroviraux (lamuvidine-Zidovudine) par rapport à la Zidovudine seule [13,23]. Une diffusion massive depuis 1996 dans les pays industrialisés, des combinaisons d'antirétroviraux puissantes ou anti-transcriptase reverse (cART), introduite pendant la grossesse associée à une césarienne en cas de charge virale élevée, à une prophylaxie par la Zidovudine en intra-partum puis en post-natale et à la proscription de l'allaitement maternel [13].

Toute cette démarche a conduit à une chute spectaculaire du taux de la transmission verticale du VIH atteignant environ 1% en Europe et aux Etats-Unis. Ce taux est d'autant plus bas que la durée de traitement est longue et la charge virale est contrôlée précocement. Cependant, le taux devient presque nul chez les femmes traitées par les combinaisons anti-transcriptase reverse (cART) de manière efficace en début de grossesse. Ceci a conduit à l'intensification des politiques de dépistage et des traitements antirétroviraux administrés aux femmes enceintes séropositives [13,16].
A la base des données scientifiques il semblerait évident que l'accès à la prévention de la transmission mère-enfant constitue un enjeu important de santé publique, d'autant plus avec l'efficacité des multi thérapies se profile désormais l'espoir d'une possible éradication de cette transmission, comme en témoigne le titre de l'UNICEF : « Pour éliminer la transmission de la mère à l'enfant ». Ainsi que le plan mondial de l'ONUSIDA « pour éliminer les nouvelles infections à VIH chez les enfants à l'horizon 2015 et maintenir leurs mères en vie » [10,12,13].

Des progrès remarquables ont été menés en matière de PTME dans de nombreux pays, notamment en Afrique subsaharienne. Cette voie de transmission continue à être pendant la grossesse, le travail et l'accouchement ou l'allaitement [3,55,56,57]. Pour la lutte contre cette transmission verticale, beaucoup de pays ont mis en place des réseaux de dépistage-traitement des femmes enceintes à chaque grossesse en consultations prénatales ; les pays qui disposent de moyens suffisants avec un plan de riposte efficace ont été en mesure de réduire le taux de transmission à moins de 2% [10].

La pandémie d'infection VIH a marqué la fin du XXème siècle et persistera encore longtemps. Début 2000, il était estimé que plus de 35 millions de personnes étaient porteuses du VIH dans le monde. Chaque jour, environ 1600 mères transmettent le virus à leur enfant. L'Afrique et l'Asie du sud sont les continents les plus touchés ou l'épidémie progresse le plus rapidement et où la progression des femmes parmi les sujets séropositifs est la plus élevée [23]. Près de 30 ans après la découverte du premier cas pédiatrique, la pandémie à VIH/Sida demeure d'une extrême gravité chez l'enfant infecté. En effet, la mortalité infantile est élevée surtout en Afrique où l'accès au traitement des enfants demeure encore insuffisant [15,16,17]. À l'échelle mondiale, on dénombre 15,7 millions de femmes vivant avec le VIH, dont 12 millions (60%) vivent en Afrique subsaharienne selon les rapports d'ONUSIDA en 2010 [36].

Environ 91 % des femmes porteuses du VIH de par le monde vivent dans 25 pays dont 23 se situent dans la Région africaine de l'OMS. Dans ces pays durement touchés, la prévalence du VIH chez les femmes enceintes varie entre 5 % et 42 %. Selon le Rapport sur l'accès universel de 2011 ; on estime à 1.360.000 le nombre de femmes vivant avec le VIH en 2010 et qui ont donné naissance à 400.000 nourrissons nouvellement infectés par le VIH. Par ailleurs, 91 % des cas sont survenus en Afrique subsaharienne par transmission de la mère à l'enfant (TME), au cours de la grossesse, pendant le travail et l'accouchement ou l'allaitement maternel [33].

Selon le rapport d'ONUSIDA de 2014 ; il y a eu 24,7 millions de personnes vivaient avec le VIH en Afrique subsaharienne en 2013. Les femmes représentaient 58% du nombre total, avec 210.000 nouvelles infections à VIH parmi les enfants africains [28,31]. Selon les estimations récentes de L'OMS/ONUSIDA fin 2015 ; 36,7 millions de personnes vivaient avec le VIH dans le monde ; 1,1 millions de décès liés au Sida. Concernant les enfants, 150.000 enfants de moins de 15 ans ont été nouvellement infectés par le VIH, contre 290.000 en 2010 [28]. L'OMS évalue à plus de 1700 le nombre d'enfants nouvellement infectés quotidiennement par le virus dans le monde. Il y aurait ainsi 5000 enfants infectés en Europe, 30.000 en Amérique du nord, 2100 en Moyen-Orient et Afrique du Nord et plus d'un million dans le reste du monde, principalement en Afrique subsaharienne.

L'ONUSIDA estime qu'en 2010 « 290.000 enfants nouvellement infectés par VIH » ; en 2013 « 210.000 enfants infectés » et en 2015 « 150.000 enfants infectés ». En comparant ses
chiffres ; on constate une diminution de 50 % des nouvelles infections à VIH chez les enfants depuis 2010. Cela est en rapport avec les nombreux programmes nationaux de prévention de la transmission mère-enfant qui ont été mis en place ses dernières années. Leur efficacité est très variable d'un pays à l'autre et d'une région à l'autre [28,46].

Le VIH est aujourd'hui responsable de 7,5 % de la mortalité totale des enfants de moins de 5 ans dans les pays de l'Afrique. En dehors de toute intervention, le risque de TME est accru dans ces régions de prévalence élevée, compris entre 20 % et 45 % et en l'absence de traitement, environ la moitié des enfants infectés par le VIH mourront avant leur deuxième anniversaire [22,33,52,55,56,59]. En absence de traitement antirétroviral, le taux de transmission est estimé à 20-25 % pour **VIH 1** et plus faible de 1-4% pour le **VIH 2**. Le diagnostic prénatal de l'infection VIH n'est pas possible, le risque de transmission est variable en fonction de différents facteurs maternels viraux, fœtaux ainsi que d'évènement survenant pendant la grossesse. Il n'y a pas de relation entre ce risque de transmission et le mode de contamination de la mère, la parité ou l'origine ethnique [8,32,43,50,51].

Le risque de la transmission materno-fœtal augmente avec la charge virale plasmatique VIH élevée et/ou une immunodépression maternelle, surtout dans le dernier trimestre de la grossesse (principal élément pronostic) ; une infection choriale ; une durée prolongée depuis l'ouverture de l'œuf ; une absence de multi thérapies antirétrovirales [8].

Dans les pays développés, le risque de TME est pratiquement maitrisé avec des taux de transmission inférieure à 2%, voire moins de 0,5% dans les situations optimales ; grâce aux stratégies associant les multi thérapies antirétrovirales, la césarienne programmée en cas de charge virale non contrôlée et des mesures nutritionnelles de substitution de lait maternel [9,13]. Depuis, cette prise en charge thérapeutique adéquate des nourrissons nés de mères séropositives suivies et traitées [285, 297] a amélioré l'espérance et la qualité de vie, leur permettant d'atteindre l'âge adulte en bonne santé [18].

## IV.2. Situation au niveau de la région MENA

Pour la région Afrique du Nord et Moyen-Orient (Région MENA), C'est une région classée de faible prévalence inférieure à 1% [361], Compte tenu du caractère concentré de l'épidémie dans ses pays à des populations clés qui jouent un rôle important dans la dynamique de la transmission du VIH avec des séroprévalences élevées que celle de la population générale, atteignant 10 à 100 fois plus et donc l'accès aux soins est plus difficile. Dans les pays de cette région, près de 24% à 67% des nouvelles infections proviennent de personnes appartenant aux populations clés [361].

Néanmoins, la région MENA elle reste la moins couverte en matière de traitement du VIH par rapport au reste du monde. Tandis que le nombre de décès associé au VIH continue à diminuer ; dans la région MENA le nombre de personnes qui décèdent de causes associées au VIH a augmenté de 13% entre 2001 et 2012. Alors même que la couverture régionale du traitement est la traine, elle est l'une des deux régions dans le mode ou le nombre de cas de nouvelles infections augmentent [33,61]. Concernant la transmission verticale du VIH, la région MENA a adopté la vision internationale visant à éliminer les nouveaux cas d'infection par le VIH chez les enfants et faire en sorte que les mères restent vivantes ; cela par des objectifs internationaux globaux visant à réduire le nombre de nouveaux cas d'infection par le VIH chez les enfants de 90% d'ici 2015 et à réduire le
nombre de décès maternels associés au sida de 50% également d'ici 2015 en renforçant les moyens de dépistage et accélérer la mise en route du traitement contre le VIH [33,34,61].

Le nombre d'action de l'ONUSIDA, fournit à la région une approche systématique commune pour l'élimination de la transmission mère-enfant [33,61]. Concernant la région du Moyen-Orient et de l'Afrique du Nord (MENA), le rapport ONUSIDA de 2015 relève, en revanche, que les résultats obtenus ne sont pas ceux attendus. En fin 2014 [170,114] :

* 240 000 [150 000-320 000] personnes vivaient avec le VIH ;

* 22 000 [13 000-33 000] nouvelles infections à VIH étaient estimées soit une augmentation de 26% par rapport à l'année 2000 [18 000 (12 000-23 000)] ;

* 12 000 [5300-24 000] personnes sont décédées de causes liées au sida soit un triplement du nombre de décès entre 2000 [3 600 (1 600-7 100)] et 2014 ;

* La couverture du traitement était de 14% [9%-19%] chez les adultes vivant avec le VIH et de 15% [11%-18%] parmi les enfants de 0 à 14 ans ;

* Il y a eu 2400 [1800-3300] nouvelles infections à VIH parmi les enfants [31,170].

### IV.3. Situation en Algérie

En Algérie, l'épidémie VIH est peu active avec une faible prévalence entre 0,1 à 0,3%; stable au sein de la population générale caractérisée par une transmission sexuelle prédominante, concentrée au sein des populations clés et vulnérables chez lesquelles la séroprévalence est nettement plus élevée [361]. La séroprévalence au VIH est proche de celle des pays du Maghreb ; 0,015% en Tunisie, 0,1% au Maroc et 0,48% en Mauritanie [361].

Devant l'éclosion de l'épidémie VIH par transmission verticale, l'Algérie a fait des progrès remarquables en matière de prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant, par l'application des programmes de la PTME. La nouvelle vision Algérienne est celle d'une Algérie indemne de toute nouvelle infection à VIH chez l'enfant secondaire à la transmission verticale du virus de sa mère ; cela grâce à un conseil-dépistage systématique chez toute femme enceinte et à une mise sous traitement antirétroviral conformément aux directives nationales de toute femme enceinte séropositive au VIH [3,61].

Les principes fondamentaux visent le respect des valeurs d'équité et de solidarité dans l'accès à la prévention, aux soins et aux traitements des femmes enceintes et des enfants vivants avec le VIH, le control des services offerts et la durabilité des acquis [24]. En Algérie, la dynamique de la TME nous laisse observer que selon les estimations du logiciel « Spectrum Algérie 2015 » 3900 [3000-4800] femmes vivent avec le VIH en 2015 en Algérie et que parmi ces femmes infectées, il y aurait environ moins de 500 grossesses et sur ces 500 grossesses, environ moins de 100 enfants acqueriront l'infection à VIH transmise par leur mère [235]. La lutte contre la transmission du VIH de la mère à l'enfant est devenue une priorité nationale, dont plusieurs plans et stratégies nationales ont été établie (2002-2006), (2007-2012), puis (2012-2015) qui considèrent que la transmission verticale du VIH est un facteur majeur de santé de la mère et de l'enfant ; adoptant comme priorité le renforcement de la PTME [3].

Depuis 2013, le programme national stratégique (PNS) de lutte contre les ISI/VIH/SIDA de 2013-2015 vise comme l'objectif principal : L'élimination de la transmission materno-fœtale (eTME), ainsi que le programme national de la santé publique apparu en 2016. Ceci conformément
aux engagements de l'Algérie, après l'adoption des déclarations de l'assemblée des nations unies dont la plus récente est en juin 2011 qui s'est concrétisée entre autres stratégies par le plan mondial d'élimination de la transmission mère-enfant du VIH [1,3,10,24,48]. Pour atteindre cet objectif, l'Algérie a engagé plusieurs dispositifs et de multiples processus stratégiques nationaux et s'est investi profondément dans la PTME du VIH par [35,165,236,359] :

1°-2006 : Intégration de la prévention de transmission mère-enfant (PTME) dans le guide national de prise en charge de l'infection VIH.

2°- 2007 : Séminaire atelier sur la prise en charge de la transmission mère-enfant pour élaborer des propositions et des principes généraux concernant la prise en charge de la TME en Algérie.

3°- 2008 : Elaboration d'une stratégie nationale de PTME sous l'appui de l'UNICEF. Organisation des formations du personnel soignant par des séminaires régionaux.

4°- 2010 : Actualisation du guide national de prise en charge y compris le volet de la Prévention de transmission mère-enfant, notamment dans son aspect obstétrical.

5°- 2011 : Elaboration du dispositif opérationnel de mise en œuvre de la stratégie nationale de PTME, avec la constitution de 06 réseaux régionaux de PTME pour la prise en charge des femmes enceintes séropositives au VIH dans 06 centres de références (CDR) : Alger, Annaba, Constantine, Oran, Sétif et Tamanrasset.

6°- 2012 : Atelier national d'implication de la société civile dans la mise en œuvre de la stratégie nationale de PTME, Elaboration d'un PNS de lutte contre les IST/VIH/Sida de 2012-2015 ayant comme priorité le renforcement de la prévention voire e-TME VIH.

7°- 2013 : Elaboration d'un Plan National Stratégique de lutte contre les IST/VIH/Sida de 2013-2015 qui veut être la traduction de l'engagement de l'Algérie à la déclaration politique international du VIH/Sida, prenant comme priorité l'eTME VIH [3,10].

8°- 2015 : Publication de l'instruction ministérielle par le MSPRH pour la généralisation de la mise en œuvre de la stratégie nationale « eTME ».

9°- 2016 : Inclusion de l'eTME parmi les axes stratégiques du PNS IST/VIH/Sida 2016-2020.

10°- 2017 : Actualisation du guide national de prise en charge de l'infection à VIH/Sida, notamment le volet « Prévention de transmission mère-enfant » [165].

11°- 2018 : Elaboration par le MSPRH dans la cadre de la subvention du Fonds Mondial, du Plan National de suivi et d'évaluation du PNS IST/VIH/Sida 2016-2020 en y associant des organisations de la société civile, des personnes de CDR et de CD et des agences du SNU [359].

12°- 2020 : Elaboration du PNS lutte contre IST/VIH/Sida 2020-2024 sous l'appui de l'ONUSIDA[64].

13°- 2021 : Actualisation du guide national de prise en charge de l'infection à VIH/Sida et des infections opportunistes de l'adulte et de l'enfant, notamment le volet « PTME » [236].

Actuellement, l'expérience Algérienne de la PTME et de la prise en charge de l'infection pédiatrique par le VIH est essentiellement celle de CDR et de quelques maternités [3]. Dans la revue de l'accès universel, en décembre 2010, il a été rapporté qu'entre 2006-2010 ; 111 femmes enceintes séropositives pour le VIH dont 15 à quelques jours du terme ; prise en charge selon le consensus, ont donné naissance à 87 nouveaux nés non infectés [3,24] ; Soit environ 21% le taux de transmission.

En 2014, 95 femmes enceintes séropositives, versus 112 en 2013, ont donné 94 naissances vivantes dont 12 ont été infecté soit (11,28%). Parmi ces femmes enceintes, 32 ont découvert leurs séropositivités suite à la grossesse en cours et 80 étaient déjà suivies avec une charge virale
plasmatique indétectable. Il est à noter que pour l'année 2014, le taux de couverture eTME est estimé à 32% [3,20]. Malgré que les données actuellement recueillies ne permettent pas d'analyser finement la situation ; les indicateurs de la riposte nationale au VIH/SIDA indiquent dans le rapport d'activité de 2014 que le pourcentage estimé d'enfants infectés par le VIH nés de mères PVVIH ayant accouché au cours des 12 derniers mois est de 19.8% [20].

## IV.4. L'évolution de l'épidémie dans le monde

L'évolution de l'épidémie VIH dans le monde continue, mais les différents programmes de lutte contre ce fléau mondial visent à mettre en place de nouvelles stratégies dans le but d'éliminer la progression du VIH dans le monde. Après plusieurs années, l'épidémiologie VIH a changé dans le monde. En effet en 2015, 121 femmes enceintes séropositives versus 112 en 2014. Parmi ces dernières, 67 ont découvert leur séropositivité suite à la grossesse en cours et 45 étaient déjà suivies avec une charge virale plasmatique indétectable et sur les 108 naissances, 06 enfants (5,55%) ont été contaminés [113].

En 2016, au cours de la déclaration politique sur le VIH et le sida de l'Assemblée générale des Nations Unies, de nouveaux objectifs ont été proposés et devaient être atteints d'ici fin 2020.

Ces objectifs concernaient les trois 90 qui visent [159] :

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

- 90% des personnes vivant avec le VIH connaissent leur statut sérologique

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

- 90% des personnes connaissant leur statut, reçoivent un traitement antirétroviral

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

- 90% des personnes sous traitement antirétroviral ont une charge virale indétectable

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 9 : Objectifs de l'ONUSIDA – Les Trois 90**</figcaption></figure>

L'objectif, qu'en 2020, 30 millions de PVVIH devraient être sous ARV, cela par le fait d'apporter les tests de dépistage du VIH et le traitement à l'immense majorité de personnes vivant avec le VIH d'ici fin 2020, ainsi qu'à réduire le taux du VIH dans leur organisme à un niveau indétectable afin qu'elles puissent vivre en bonne santé sans propager le virus [159].

Cependant en 2017, l'OMS présente les chiffres suivants [69,111,114,159] :

- 36,9 millions [de 31,1 à 43,9 millions] de PVVIH dans le monde, versus 36,7 millions en 2015.

- 21,7 millions [de 19,1 à 22,6 millions] de personnes avaient accès à un traitement, contre 15,8 à 17 millions en 2015 et 13,6 millions en 2014.

- 1,8 million [1,4 à 2,4 millions] de personnes ont contracté nouvellement le VIH.

- 940 000 [670 000 - 1,3 million] de personnes sont décédées de maladies liées au sida en 2017.
* 77,3 millions [59,9 millions - 100 millions] de personnes ont été infectées par le VIH depuis le début de l'épidémie.

* 35,4 millions [25,0 millions - 49,9 millions] de personnes décédées de suite de maladies liées au sida depuis le début de l'épidémie.

## Concernant les femmes enceintes et les enfants (< 15 ans) dans le monde :

* 2017 :1,8 million [1,3 million - 2,4 millions] d'enfants (< 15 ans) PVVIH

* Les nouvelles infections à VIH chez les enfants 180 000 [110 000 - 260 000] en 2017, versus 110 000 [78 000-150 000] en 2015.

* 43 % des 2,1 millions d'enfants vivant avec le VIH dans le monde reçoivent un traitement antirétroviral en 2017, contre 32% [30%-34%] de l'ensemble des enfants vivants avec le VIH entre 2014-2015,

* 80 % [61 - > 95 %] soit 1,4 Millions de femmes enceintes vivants avec le VIH en 2017 avaient accès aux médicaments antirétroviraux pour prévenir la transmission du VIH à leurs enfants versus 77% [67%-80%] en 2015 et 73% [68%-79%] en 2014.

## Pour les objectifs 90-90-90 :

La combinaison du dépistage suivi d'un traitement contre le VIH enregistre d'excellents résultats.

* En 2017, 3/4 des PVVIH (75 %) connaissaient leur statut. Parmi les personnes connaissant leur statut, 4/5 (79 %) avaient accès au traitement antirétroviral. Des personnes qui avaient accès au traitement, 4/5 (81 %) ont vu leur charge virale supprimée [159].

* Fin de l'année 2019, avec la menace de répercussion de la pandémie de COVID-19, l'ONUSIDA révèle que 81 % des personnes vivants avec le VIH connaissaient leur statut sérologique, plus des deux tiers (67 %) suivaient une thérapie antirétrovirale, soit environ 25,4 millions sur les 38 millions de personnes vivants avec le VIH et 59% présentaient une charge virale plasmatique indétectable [159].

* Les cibles pour 2020 étaient de [159] :

- Ramener le nombre d'infections par le VIH à moins de 500.000 ;

- Zéro nouveau cas d'infection chez le nourrisson.

- Ramener le nombre de décès à moins de 500.000 ;

- 90 % des personnes vivants avec le VIH soumises à un test de dépistage ;

- 90 % sous traitement ;

- Suppression de la charge virale chez 90 % des personnes sous traitement.

Cependant, fin 2020 les objectifs 90-90-90 n'ont pas été atteints, vu les circonstances de la covid19 ; par contre l'ONUSIDA réclame que le monde a enrayé et inversé la propagation du VIH par la chute des nouvelles infections et des décès, cela peut envisager de mettre fin à l'épidémie de sida d'ici 2030 [159].

## Les données de l'ONUSIDA les plus récentes sur le VIH pour 2021 [159] :

* 38,4 millions de personnes vivant avec le VIH

* 1,2 millions de nouvelles infections au VIH

* 650.000 des personnes décédées d'une maladie opportuniste liée au sida.

En effet, le directeur exécutif de l'ONUSIDA a déclaré que « Nous devons continuer d'innover dans notre riposte au VIH », « Disposer d'informations fiables et actualisées est vital si le
monde veut pouvoir respecter son engagement d'en finir avec le sida et atteindre les Objectifs de développement durable » [159].

Le Programme commun de l'ONUSIDA guide et mobilise la communauté internationale en vue de concrétiser sa vision commune [159] :

* Zéro nouvelle infection à VIH.

* Zéro discrimination.

* Zéro décès lié au sida.

Par conséquent, l'ONUSIDA prévoit de veiller dans l'avenir à ce que les pays disposent d'un appui technique de façon à pouvoir continuer de faire fonctionner leurs cellules de surveillance et encourager les approches innovantes dans la riposte au sida pour pouvoir l'éliminer, avec la mise en place des nouvelles stratégies mondiales de lutte contre le sida, « 2016-2021 » puis « 2021-2026 » ; ayant un but ultime : c'est de mettre fin à l'épidémie comme menace pour la santé publique d'ici à 2030 [159, 362].

## IV.2 Voies de transmission du virus VIH

Depuis la découverte du virus VIH, sa transmission se fait par trois voies principales ; la voie sexuelle, voie sanguine et la voie verticale mère-enfant. Notons que Le virus a été isolé en grande quantité dans le sang et ses dérivés, le sperme ainsi que le liquide séminal, les secrétions vaginales et le lait maternel chez les personnes porteurs du virus et c'est à partir de ces liquides biologiques qu'il peut se transmettre. Par contre il peut être présent dans autres liquides biologiques comme la salive, les larmes et les urines ; mais en très faible quantité, qui ne représente aucun risque de contamination [8,90]. Par ailleurs, les gestes de la vie courante (embrasser une personne séropositive ou la caresser ou serrer sa main), l'utilisation des mêmes objets quotidiens (verres, plats ustensiles de cuisine, serviettes, savonnettes, objets du travail,) ou les sanitaires publics (douches, toilettes, piscine, hammam) et les piqures d'insectes ne transmettent pas le virus et ne comportent pas de risque de contamination [116,90]. C'est un virus très fragile, sensibles à la chaleur, aux détergents et au formaldéhyde. Il peut être inactivé par la chaleur dès 56° C et par la plupart des désinfectants courants (eau de javel, alcool à 70°). Cependant, il est résistant aux rayons ultraviolets et aux rayons X [90].

### IV.2.1. Transmission par la voie sexuelle

La transmission par voie sexuelle reste le mode le plus répandu de toutes les transmissions et le plus prédominant à plus de 70% à l'échelle mondiale [117, 118, 119]. Le virus est présent en quantité importante dans le sperme et les sécrétions vaginales d'une personne séropositive. Pour le VIH, il peut être transmis à l'occasion d'un rapport hétérosexuel ou homosexuel [116] par l'intermédiaire des muqueuses génitales, rectales ou buccales, lorsqu'elles sont en contact avec des secrétions sexuelles ou du sang [116,117].

Selon différentes études, la probabilité de transmission du VIH de l'homme vers la femme est plus facile estimée entre 10 et 30% (par la structure anatomique des organes génitaux de la femme) ; mais celle de la femme vers l'homme, elle est estimée à 12,1% [117]. Le risque de transmission (en dehors de toute protection) est différent selon le type de rapport : anal plus à risque que vaginal (le rapport sexuel est plus traumatisant, la muqueuse anal faite d'épithélium monocellulaire, est plus fragile) ; vaginal plus à risque qu'oro-génital, le rapport sexuel vaginal présente un risque de 1/400 à 1/10.000 selon la virémie). Le rapport oro-génital est à moindre risque, estimé à 0,04% lors d'une fellation réceptive [116,94].

Le rapport réceptif est plus à risque qu'insertif. Le risque de transmission est compris entre 0,5-3,2% lors d'un rapport anal réceptif avec un partenaire contaminé, alors que le vaginal réceptif
est de 0,05 à 0,15% ; mais lors d'un rapport vaginal ou anal insertif, le risque est de 0,03 à 0,09%
[116,94,121,123]. Le risque de transmission sexuelle est influencé par de nombreux facteurs comme Les
IST(augmentant la quantité de VIH dans le sperme), les lésions génitales, les rapports traumatiques,
le premier rapport, le rapport au moment des menstruations (présence de sang) et la quantification
élevée de la charge virale VIH, qui augmentent le risque. Cependant la circoncision réduit le risque
pour l'homme de 40 à 60 % en raison de la protection qu'elle confère vis à vis de l'inflammation et
de l'ulcère génital [116,120,122].

IV.2.2 Transmission par la voie sanguine

La transmission par voie sanguine peut se faire par transfusion de sang et/ou les dérivés stables du sang, par consommation de drogue par voie injectable ou par inoculation parentérale.

IV.2.2.1 Transmission lors d'une transfusion sanguine et/ou ses dérivés

Historiquement, de nombreux cas d'infection à VIH ont été causés par la transmission du virus à l'occasion d'une transfusion de sang ou de dérivés du sang contaminé. Actuellement, ce risque transfusionnel est sous contrôle dans la majorité des pays, notamment l'Algérie et cela depuis la mise en place par arrêté ministériel en 1991 qui rend le dépistage obligatoire de tout don de sang et de ses dérivés d'une part et une meilleure sélection des donneurs de sang d'autre part. Ainsi Les poches de sang sont testées avec des techniques très sensibles rendant le risque de transmission du virus HIV par transfusion de sang réduit à zéro [116,124,125]. Néanmoins le seul risque résiduel de transmission du VIH est lié à la possibilité que le donneur soit en phase de séroconversion. Il reste très faible mais non nul (1/2 000 000) [116,124,125,126].

La « sécurité » transfusionnelle doit être assurée en réalisant un test de dépistage VIH pour tout don de sang [116].

IV.2.2.2 Transmission lors d'une consommation de drogue par voie injectable

C'est le plus fréquent des modes de transmission sanguine dans les pays industrialisés.
L'échange de matériel (seringues ou autres objets) chez les utilisateurs de drogue par voie
intraveineuse constitue aussi des circonstances de transmission du VIH [116]. Après le partage d'une
seringue contaminée, la probabilité de contamination est estimée à 0,67% [127].

IV.2.2.3. Transmission lors d'une inoculation parentérale

C'est un mode de transmission rencontré surtout en milieu de soins. Il s'agit d'accidents
survenant au cours de piqûres ou de blessures avec du matériel médicochirurgical contaminé et plus
rarement de projections sur une peau lésée ou sur une muqueuse. Le risque de contamination après
une piqûre avec une aiguille souillée de sang infecté par le VIH est estimé à 0,3 % (alors qu'il est de
3 % pour le virus de l'hépatite C et de 30 % pour celui du virus de l'hépatite B) [116]. Le risque après
projection sur les muqueuses serait de 0,03% [124] et celui après projection de sang sur une peau
lésée est considéré encore plus faible [85]. L'exposition accidentelle au sang, peut se produire en
milieu de soins, mais également en dehors de l'hôpital (accident sur la voie publique,
circoncision...) [116].

Quelques centaines de cas documentés, environ cent six cas de contamination de soignants suite à
un accident d'exposition au sang ont été répertoriés à travers le monde (57 cas aux USA, 35 cas en
Europe et 14 cas le reste du monde) [116].
#### IV.2.3. Transmission par la voie verticale mère-enfant (TME)

En l'absence de mise en œuvre de mesures de prévention efficaces, une femme enceinte séropositive risque de transmettre le virus à son enfant à un taux global de 20-45% des cas dans les pays en voie de développement et de 15 à 25% dans les pays industrialisés. C'est le mode de transmission le plus fréquent chez l'enfant, survenant à trois moments différents durant la grossesse et au cours de la période d'allaitement [116,128,129]. La transmission peut survenir pendant la grossesse dans 15 à 30% des cas ; au cours du 3ème trimestre, le risque est de 5 à 10 % et durant le travail et l'accouchement, le risque s'élève aux alentours de 10 à 20 %. L'allaitement augmente aussi le risque de 5 à 20% par le biais du lait maternel infecté [116,129].

Des facteurs différents interviennent dans cette transmission ; l'état viro-immunologique de la mère de façon importante, surtout sa charge virale plasmatique et les infections génitales associées (elles seront détaillés dans un chapitre à part). Si aucune mesure de prévention n'est prise pour la gestante séropositive, ce taux de transmission est estimé entre 20 à 25 % pour le VIH-1 et de l'ordre de 1 à 4% pour le VIH-2 et pour l'allaitement, le risque est de 10 à 15% [81]. Ces taux sont réduits à moins de 1% en cas de traitement de la mère et de son enfant au bon moment [130,95,131].

## V. PHYSIOPATHOLOGIE

### V.1. Cellules cibles

Les cellules cibles du VIH sont impliquées dans l'entrée et la dissémination virale. Elles doivent exprimer à la fois la molécule CD4 et l'un des deux corécepteurs d'entrée CCR5 ou CXCR4 à leurs membranes. Les souches de VIH qui utilisent le corécepteur CCR5 sont dites à tropisme « R5 » et sont majoritaires, ceux sont les cellules de la lignée monocytaire. Celles qui utilisent le corécepteur CXCR4 sont dites à tropisme « X4 », ce sont les cellules lymphocytaires. Celles qui utilisent l'un ou l'autre de ces corécepteurs sont dites à « double tropisme » [76,100]. Trois principales catégories de cellules sont infectées par le virus : les lymphocytes T CD4+ (en particulier les cellules T CD4+ mémoires), les cellules dendritiques et les cellules du système monocyte/macrophage. Ces dernières exprimant la molécule CD4 à un niveau moindre que les lymphocytes T CD4+ [69]. Il existe d'autres cellules cibles comme les cellules microgliales, les astrocytes, les cellules de Langherans et les progéniteurs hématopoïétiques [132].

#### V.1.1. Les cellules T CD4+

La plupart des cellules CD4+ sont à l'état quiescent. La moitié de ses cellules quiescentes sont naïves, alors que les autres sont des cellules CD4+ mémoires qui ont déjà répondu à un antigène. En plus du CD4, les cellules T naïves expriment les corécepteurs CXCR4 avec une demi-vie dépassant six mois ; alors que les cellules T mémoires expriment le corécepteur CCR5 avec une demi-vie de six mois. Le virus VIH infecte principalement les lymphocytes T CD4. Ainsi, l'infection par le VIH-1 se caractérise par une déplétion progressive des cellules T CD4+ avec l'évolution de la maladie dans la majorité des cas vers le stade Sida, car elle a un effet létal sur les lymphocytes T CD4+ qui consiste en un effet cytopathogène (ECP) à type de syncytie et aboutit le plus souvent à la mort des cellules [72,69]. En effet, le virus se réplique fréquemment dans les cellules T CD4+ activées qui ont une durée de vie de 24 à 48 heures. A cause de ECP du virus et la cytotoxicité des cellules T CD8+ activées, le nombre des cellules T helper spécifique du VIH diminue, conduisant à un affaiblissement du control de la réplication virale par le système immunitaire. Les cellules T CD4+ activées se caractérisent aussi par le fait qu'une petite fraction de ces cellules infectées, s'arrête de proliférer et redevient des cellules quiescentes, formant ainsi un
réservoir latent. Ceci participe à assurer la persistance du virus dans l'organisme à long terme et ceux même en présence des traitements antirétroviraux [72].

### V.1.2. La lignée monocytaire « Monocytes /Macrophages »

Le virus VIH infecte dans une moindre intensité les cellules de la lignée monocytaire (les monocytes mais surtout les macrophages) [73]. Les macrophages sont à la fois une cible du VIH-1 et un acteur essentiel dans la défense antivirale. L'infection des macrophages par le VIH-1 altère la production des cytokines, leurs capacités de présentation des antigènes et de destruction par phagocytose des pathogènes intra cellulaires. Ces dysfonctionnements alimentent l'infection chronique et les dommages observés chez les sujets porteurs du VIH-1[72]. Les monocytes et les macrophages sont résistants à l'effet cytopathogène (ECP) du VIH et des antiviraux, donc ils peuvent supporter l'infection, sans ECP et sans dommage, constituant ainsi un réservoir viral, mais aussi un véhicule pour infecter précocement divers compartiments de l'organisme (en produisant du virus de manière prolongée) et donc, ils représentent un acteur principal dans la persistance de l'infection [69,72].

### V.1.3. Les cellules dendritiques

Ces cellules sont faiblement susceptibles à l'infection par le virus VIH-1, probablement parce qu'elles expriment très peu de CD4, CCR5 et de CXCR4. Il semblerait qu'elles jouent un rôle crucial lors de la primo-infection du VIH-1 en capturant le virus au niveau du site initial de l'infection dans les muqueuses et en le propageant vers les organes lymphoïdes où le virus est présenté aux lymphocytes T helper. Les cellules de Langerhans expriment le récepteur CD4 et le récepteur CCR5. Elles sont susceptibles à l'infection par le VIH-1. Ces cellules migrent de la surface des épithéliums aux ganglions lymphatiques ou elles transmettent le VIH-1 aux lymphocytes T CD4+ [72]. Enfin, les cellules dendritiques folliculaires sont situées dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires où le virus est opsonisé par des anticorps et/ou des protéines du complément. Dans la pathogénèse du VIH-1, les tissus lymphoïdes deviennent un réservoir majeur du virus contribuant ainsi à la persistance virale [72].

### V.1.4. Les cellules NK « Natural Killer »

Les cellules NK sont des cellules lymphoïdes dérivées de la moelle osseuse, représentant 5 à 10% de la population des lymphocytes circulants. Elles expriment des marqueurs membranaires typiques des cellules T et aussi des monocytes et des granulocytes. Lors d'une infection virale, le taux des cytokines augmentent rapidement atteignant son maximum en trois jours environ, suivi de près par une production des cellules NK [72]. Ces dernières constituent la première ligne de défense contre l'infection virale en contrôlant la réplication des virus pendant la période nécessaire à l'activation, la prolifération et la différentiation des cellules T qui nécessite environ une durée d'une semaine [72]. Les cellules NK expriment le CD4 et peuvent entre infectées de manière productive par les virus CCR5 et CXCR4 tropiques. L'ADN viral peut persister dans ces cellules même après deux ans de trithérapie anti-VIH. Donc les NK semble constituer aussi un réservoir potentiel du virus [72].

### V.1.5. Les cellules endothéliales

Elles participent également à la pathogénèse du VIH-1, tapissant le système cardiovasculaire dans son ensemble et sont en contact fréquent avec les cellules T CD4+ mémoires [72]. Cette proximité permet aux lymphocytes infectés de migrer à travers les cellules endothéliales et d'exporter des particules infectieuses y compris le VIH-1 vers divers tissus et organes [72]. L'entrée du virus dans ses cellules est faite par des divers récepteurs y compris le CD4. Une cytotoxicité est
produite dans les cellules endothéliales infectées qui est à l'origine de la libération de la gp120 et d'autres protéines virales dans le sérum et le tissu cérébral [72].

### V.1.6. Le système nerveux central

Chez plus de 25% des sujets infectés, le VIH-1 cause des troubles neurologiques, dont la sévérité varie de désordres cognitifs et moteurs légers à la démence [72]. Les principales cibles d'infection par le VIH-1 dans le cerveau sont les macrophages et les cellules microgliales qui produisent des protéines virales (telles que la gp120, Tat et Vpr), des chimiokines et des cytokines responsables de la dysfonction des neurones causant ainsi des troubles neurologiques [72]. Donc pour qu'il y ait infection, les virions doivent passer la barrière hémato-encéphalique soit directement ou indirectement via des monocytes et/ou des lymphocytes infectées par le VIH-1, pour qu'ils puissent atteindre le cerveau [72].

### V.2. Latence et Persistance

Si le virus n'exprime pas son génome et s'il réside dans des « sanctuaires » cellulaires sans induire un effet cytopathique, il peut établir une infection persistante. Le VIH est capable d'échapper au système immunitaire dans au moins deux sites : les cellules microgliales du système nerveux central, dans lesquelles la réponse immunitaire est réduite ; mais aussi dans les lymphocytes T quiescents au niveau des organes lymphoïdes ou il adopte un état de latence proviral. Des facteurs cellulaires et viraux peuvent contribuer à cette latence [72]. Dans les conditions normales, les cellules infectées per le virus sont aussitôt reconnues et éliminées par le système immunitaire ; mais le VIH peut inhiber ce processus de reconnaissance dès la phase précoce et ainsi les cellules infectées par le VIH peuvent échapper au control immunitaire, ce qui contribue très probablement à la chronicité de l'infection virale [72].

### V.3. Facteurs de restriction cellulaire et Mécanismes de la traversée des barrières immunitaires

Pour empêcher le virus de pénétrer dans l'organisme, les barrières muqueuses jouent un rôle mécanique protecteur important. Ces muqueuses épithéliales possèdent également des défenses innées grâce à des protéines antivirales naturelles appelées « facteurs de restriction » qui s'opposent précocement à la multiplication locale du virus, notamment par la sécrétion de peptides antimicrobiens, de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires à la phase aiguë qui permet le recrutement de nombreuses cellules immunocompétentes dont les cellules dendritiques ayant un effet antiviral par la production d'interférons de type I et de MIP-1 et d'amplification des réponses immunes innées et adaptatives (IFN, IL15, IL18). Ainsi, elles inhibent certaines étapes de la réplication virale. Dans le même temps, ces réponses précoces facilitent la dissémination du VIH en augmentant la quantité de cellules cibles du virus [69,115,103,98,99].

### V.4. Cinétique de la réponse immunologique

Lors de l'infection par le VIH, la contamination par le virus conduit en deux semaines à un mois environ à un tableau clinique aigu assez similaire à une infection virale avec souvent de la fièvre et une lymphadénopathie. Pendant cette phase, le virus se multiplie souvent de façon importante avec un maximum vers les 21-28 jours. Une puissante réponse immune spécifique est déclenchée par cette multiplication afin de contrôler la réplication virale sans toutefois l'éliminer. Quant à la réponse des lymphocytes B, elle est dirigée contre toutes les protéines virales d'enveloppe et de capside et la séroconversion survient habituellement 3 à 12 semaines après la
contamination. La production d'anticorps neutralisants est faible ; elle est détectée tardivement entre le 2ème et le 6ème mois après l'infection [134,135,136,133]. Dès le vingtième jour, les lymphocytes T CD8, en particulier cytotoxiques, deviennent détectables et leur fréquence s'amplifie progressivement. Cette réponse T CD8 est dirigée, initialement, contre les protéines virales 'env' et 'nef' pour s'élargir après le contrôle du pic viral aux autres protéines du virus. Ces cellules T CD8 jouent un rôle majeur en permettant une réduction considérable de la réplication virale pendant la primo-infection en détruisant les cellules dans lesquelles le virus se réplique. Ces cellules T CD8 anti-VIH persistent en quantité importante tout au long de l'évolution de la maladie, mais dès le 30e jour post-infection, au moment de réplication virale la plus intense, apparaissent les premiers virus mutants échappant à la pression de sélection imposée par les lymphocytes T CD8. Cette course-poursuite entre la réponse CD8 spécifique et le virus se déroule tout au long de la phase asymptomatique de l'infection. Ce phénomène est précoce au cours de l'évolution de la maladie, bien avant l'apparition d'anticorps neutralisants [134,135,136,133].

Les réponses CD4 auxiliaires spécifiques sont indispensables à la génération des réponses T CD8 cytotoxiques et à la production d'anticorps. Ces lymphocytes prolifèrent précocement au stade de primo-infection où leur présence est indispensable à l'amplification rapide des réponses CD8 qui contrôle la réplication virale. Leurs cibles antigéniques principales semblent être les protéines virales de capside (P24), de matrice (P17) et d'enveloppe ; en l'absence de réponses CD4 adéquates, la course-poursuite entre le virus et les cellules CD8 anti-VIH épuisant le système immunitaire par l'activation qu'elle induit et le rend incapable de contrôler le virus efficacement. Ceci conduit à l'accumulation de cellules CD8 anti-VIH mémoires très différenciées et activées, ayant perdu l'expression des molécules de co-activation et exprimant de façon très augmentée la molécule inhibitrice PD1 [107].

En phase terminale, la destruction complète de la réponse auxiliaire anti-VIH aboutit à la disparition concomitante de l'ensemble des réponses immunes anti-VIH. L'infection par le VIH sollicite donc tous les acteurs essentiels du système immunitaire, mais la destruction des lymphocytes T CD4, et la rapidité d'évolution du virus et l'activation généralisée du système immunitaire qui s'ensuit conduisent la réponse immune spécifique anti-VIH à l'échec [137].

# VI. Immuno physiopathologie des stades évolutifs de l'infection à VIH

## VI.1. La primo-infection

Au cours de l'infection à VIH, l'entrée du virus est souvent par la voie muqueuse génitale ou rectale, due probablement à la structure de l'épithélium qui est très mince et facilitée par la présence de brèches au niveau de la muqueuse ou les coïnfections génitales. Le virus traverse l'épithélium en quelques heures, mais reste indétectable pendant une dizaine de jours [138,73]. Très vite la réponse immunitaire stimulée, multiplie le nombre de cellules localement pour combattre ce virus, mais en revanche, elle lui fournit toutes les cibles possibles pour se multiplier [72,138]. La pénétration du virus à l'intérieur de l'hôte conduira à l'infection des cellules cibles (lymphocytes T CD4+ muqueux :LT CD4+) ; mais à ce stade le nombre de virions présent est faible et infecte un nombre limité de cellules cibles locales [69].

La pénétration du virus en premier lieu dans les lymphocytes T naïfs, ensuite dans les lymphocytes T mémoires sollicite une interaction entre la glycoprotéine d'enveloppe virale « la
Gp120 », le récepteur CD4 de la cellule cible et le corécepteur CXCR4 ; alors que le corécepteur CCR5 est exprimé sur les LT CD4+ effecteurs mémoires, en particulier muqueux [69]. Après, Le virus met une semaine pour atteindre les ganglions lymphatiques et infecte les lymphocytes T CD4+ qui s'y trouvent [138]. Les tissus ganglionnaires et muqueux ont un grand niveau d'activation cellulaire et sont ainsi le siège principal de la réplication virale [69]. Les macrophages sont considérés aussi comme des cellules cibles du virus, notamment dans le système nerveux central. Les virus capables d'infecter efficacement ces macrophages présentent des spécificités de leur Gp120 qui leur confèrent un tropisme particulier [69]. De plus en plus de cellules sont infectées et le virus est produit en très grande quantité (10⁶ – 10⁸ copies d'ARN/ ml) [72].

Entre la 2ème et la 4ème semaine de l'infection, le virus peut disséminer à l'ensemble des organes lymphoïdes secondaires, notamment le tissu lymphoïde associé aux muqueuses « mucosal associated lymphoid tissue » (MALT), qui contient la plus grande partie des lymphocytes T CD4+ de l'organisme et qui joue un rôle primordial dans les infections locales. Il en détruira plus de 60% de ses cellules lymphocytaires de cette muqueuse durant l'infection [131,73]. Ainsi au cours de La primo-infection, on assiste à une importante déplétion des lymphocytes T CD4 muqueux avec une destruction d'environ 80% des T CD4+ de l'organisme en quelques semaines, entrainant une lymphopénie T CD4 sanguine observée à cette période [73]. Une forte réponse immunitaire innée se met en place très rapidement à cette période par l'activation des cellules phagocytaires qui entraine la phagocytose du virus d'une part et le déclenchement d'une réponse inflammatoire d'autre part, caractérisée par la synthèse de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires permettant le recrutement et l'activation de nombreuses cellules immunitaires au site de l'infection et l'inhibition de la réplication virale dans les lymphocytes T CD4+, sans causer leur lyse [69,72].

Malheureusement le nombre de cellules cibles du virus augmente suite à l'attraction locale de cellules immunitaires conduisant ainsi une augmentation rapide du nombre de cellules infectées. Donc à ce stade, les réponses innées ne peuvent plus contrôler l'infection ; elles vont alors mettre en place secondairement des réponses immunitaires adaptatives [69]. En effet, la cellule dendritique (CD), va migrer vers le relais ganglionnaire le plus proche et va présenter le virus au lymphocyte T CD4+ anti-VIH, conduisant ainsi à l'infection des LT CD4+, Les cytokines secrétées par les LT CD4+ permettent la maturation dans les organes lymphoïdes secondaires des réponses T CD8+ et B. En effet, en deux à trois semaines, la contamination par le virus VIH fait apparaître un tableau clinique aigu de type virale « C'est la primo-infection », caractérisée par une fièvre et une poly adénopathie qui traduisent la mise en œuvre de ses réponses immunitaires spécifiques [69]. Au cours de cette phase, on assiste à une importante réplication virale. Cette virémie entraine la dissémination générale du virus, surtout aux tissus lymphoïdes et c'est ainsi que les réservoirs de virus se constituent de manière irréversible [69].

Ces lymphocytes T CD8+ (LTCD8+) jouent un rôle principal dans le contrôle de la multiplication virale pendant la primo-infection en détruisant ainsi les cellules infectées par cytotoxicité et en assurant aussi leur fonction effectrice protectrice par la production de chimiokines qui vont interagir avec leur récepteur CCR5 [139,69]. Cependant la réponse des lymphocytes B (LB) est retardée dans le temps par rapport à la réponse des lymphocytes T CD8+ [140,69]. Dans trois à six semaines après la contamination par la VIH, apparaît la séroconversion qui est dirigée contre toutes les protéines virales d'enveloppe et de capside. Ainsi, dès que ces anticorps sont détectés le diagnostic de la séropositivité du VIH est posé [69].
Cette réponse lymphocytaire B peut être peu efficace. Cela s'explique par la structure des protéines d'enveloppe qui empêchent leurs reconnaissances par les LB à de nombreuses régions, par les modifications glycoprotéiques de l'enveloppe virale et par la forte réplication du virus avec un grand nombre de mutations [69]. Cependant, la production d'anticorps neutralisants est ainsi très faible, se fait tardivement, six mois après l'infection, ne neutralisant que quelques variants viraux dans la plupart du temps ; mais il est possible parfois dans moins de 1% des patients de neutraliser un nombre important de souches virales par la production naturelle d'anticorps efficaces, constituant un domaine de recherche considérable pour un vaccin anti-VIH [69].

Cependant les deux voies de réponse immunitaires spécifiques « T CD8+ et humorale B », nécessitent de bonnes réponses T CD4+ auxiliaires (nommées aussi réponses T helper) qui prolifèrent en primo-infection et qui sont nécessaires à l'amplification rapide des réponses T CD8+ qui sont responsables du contrôle de la réplication virale [69]. Les LT CD4+ T helper anti-VIH disparaissent rapidement au cours de la primo-infection conduisant à leur apoptose. Par contre La réponse des LT CD8+ anti-VIH reste durant toutes l'évolution de la maladie ; mais son incapacité à contrôler complètement la réplication virale entrainera rapidement l'apparition de virus mutants qui échappent aux réponses T CD8+ et nécessitent la stimulation de lymphocytes T CD8+ nouveaux[140]. Par ailleurs, autres situations cliniques d'évolution favorable spontanément peuvent se voir aussi chez les patients contrôlant le VIH et les patients non-progresseurs à long terme, ayant la capacité d'assurer un rôle protecteur, suite aux réponses intenses des lymphocytes T CD4, T CD8 et les cellules NK qui assurent des multiples fonctions effectrices simultanées. La plupart de ses patients ont un phénotype HLA particulier, type B25 et/ou B57 [140].

## VI.2. La phase asymptomatique

La phase dite asymptomatique ou chronique succédant à la primo infection, peut durer une dizaine d'années. Elle est caractérisée par un contrôle relatif de la multiplication virale par à la mise en place de fortes réponses spécifiques T CD8+ cytotoxiques. Cependant, au décours de cette phase, on assiste à une diminution progressive du taux des lymphocytes T CD4+, parallèlement à une réplication virale qui persiste toute au long de la vitesse progressive de la maladie [69,137]. En effet, le virus ayant le pouvoir de muter, échappe au système immunitaire et continue sa multiplication dans les organes lymphoïdes. Les personnes infectées restent longtemps asymptomatiques malgré le dommage continuel de leur immunité, avec un déclin quotidien permanent du nombre des LT CD4 aux alentours de 2.10⁸ cellules et la perte progressive de la fonction des lymphocytes T qui perdent d'abord la capacité de la réponse aux antigènes, puis aux allo-antigènes et enfin aux mitogènes spécifiques [72].

L'évolution naturelle de la maladie, s'accompagne par une phase ultime entrainant une aggravation de la lymphopénie T CD4 qui caractérise en dehors de tout traitement antirétroviral, le stade Sida (syndrome d'immunodéficience acquise) [69,73]. Plusieurs facteurs directs participent à cette déplétion des lymphocytes T CD4 progressive comme [69,72,73] :

* L'effet cytopathogène direct du VIH suite à leur infection, tel que la rupture de la membrane cellulaire lors de la libération des virions nouveaux et la formation de syncitia, l'apoptose ;

* L'effet cytotoxique spécifique des lymphocytes T CD8+ anti-VIH qui entraine la lyse des lymphocytes T CD4+ infectées après leur reconnaissance ;

* L'apoptose de lymphocytes T CD4 non infectées liée à l'activation chronique ;
* L'effets pro-apoptotique des protéines Gp120 libres virales de contribuer à la déplétion des LT CD4+, par leur liaison aux récepteurs CD4 au niveau des cellules non infectées, faisant d'elles des cibles potentielles de l'immunité cellulaire et humorale ;

* L'activation du système immunitaire qui tend de plus à favoriser la différenciation des lymphocytes T CD4+ en lymphocytes mémoires effecteurs de courte durée de vie au détriment des lymphocytes mémoires centraux de longue durée de vie.

## VI.3. La phase Sida

L'évolution naturelle de la maladie, passe par une phase ultime entrainant une aggravation de la lymphopénie T CD4, induisant la baisse de l'activité anti-VIH des cellules CD8+ ; ceux qui caractérise en dehors de tout traitement antirétroviral, le stade Sida « syndrome d'immunodéficience acquise » [6,72,73]. Quand les lymphocytes T CD4+ sont en baisses, les monocytes, les cellules dendritiques (exprimant les récepteurs CD8) et les cellules T CD8+ sont infectées, ce qui augmente encore plus la charge virale [72]. Cette phase finale de la maladie est caractérisée du fait de l'immunodépression, par la réactivation de plusieurs pathogènes qui sont habituellement contrôlés par le système immunitaire des sujets immunocompétents ; comme le virus CMV ou le virus EBV, les mycobactéries, les parasites, les champignons et les cancers viro-induits, entrainant ainsi des infections dites opportunistes et/ou des tumeurs, suite à l'immunodépression. Ainsi l'évaluation du taux des lymphocytes CD4+ représente le seul biomarqueur qui détermine le déficit immunitaire et une valeur de LT CD4+ inférieur à 200/µl (15 %) marque l'entrée dans le stade Sida nécessitant la prescription de traitement préventif contre les infections opportunistes ou tumeurs qui peuvent conduire au décès [69,142,73].

Des facteurs indirects renforcent aussi cette activation des lymphocytes T anti-VIH, aux stades avancés de l'infection, notamment la réactivation de certains pathogènes, comme le virus CMV, quand la déplétion lymphocytaire T CD4+ est majeure. L'activation chronique du système immunitaire a des conséquences majeures, principalement les anomalies fonctionnelles des cellules T CD4+ auxiliaires qui apparaissent précocement au cours de l'infection, avant tout déficit quantitatif [134,135, 136]. La sécrétion de taux élevé de cytokines pro-inflammatoires est responsable d'un vieillissement prématuré du système immunitaire (accélérant la lymphopénie T CD4) et d'une désorganisation progressive des tissus lymphoïdes. Cette destruction de l'architecture du tissu lymphoïde participe à la déficience des réponses immunes anti-VIH ou d'autres spécificités. Ainsi les lymphocytes actives et différenciés en cellules effectrices mémoires sont alors destinés à mourir par un phénomène appelé mort cellulaire [69,135,136,73].

L'infection par le VIH fait participer tous les acteurs principaux du système immunitaire, mais l'évolution rapide du virus, la destruction progressive et permanente des lymphocytes T CD4+, suivie de l'activation immunitaire ; fait évoluer les réponses immunitaires anti-VIH spécifiques à l'échec [69].

## VI.4. Les effets d'un traitement antirétroviral efficace

Le traitement du SIDA est à base d'une combinaison de molécules antirétrovirales actives de manière efficace sur les diverses étapes du cycle du virus VIH [72]. L'efficacité du traitement antirétroviral (ARV) est de bloquer la réplication virale afin d'avoir une charge virale plasmatique
(CVP) indétectable au bout de trois à six semaines et par conséquent il y aura une augmentation du taux des lymphocytes T CD4 dans le sang chez le patient atteint [73,61,143].

Cette ascension des taux des CD4 se fait en deux étapes :

* Dans la première étape, au début de traitement, on assista à une redistribution des lymphocytes T CD4 mémoires anergiques à partir des organes lymphoïdes secondaires, entrainant l'augmentation des lymphocytes T CD4 en périphérie [144,73].

* Dans une deuxième étape, la restauration immunitaire consiste à une production thymique importante des lymphocytes T et à une prolifération de cellules mémoires effectrices sous l'effet des stimulations par les antigènes de l'environnement, d'où une augmentation des lymphocytes T CD4.

Donc, cette reconstitution immunitaire aide les patients à récupérer un système immunitaire fonctionnel plus ou moins efficace [73]. Par contre cette reconstitution immunologique peut être partielle chez quelques patients avec des réponses immunologiques incomplètes. Cela s'explique par l'altération des organes lymphoïdes et la réplication progressive et persistante du VIH à bas bruit [73].

Cependant, à ce jour un traitement antirétroviral même efficace ne peut pas éliminer complètement le virus VIH ; car il persiste sous forme de virus latent (un ADN viral intégré à l'ADN cellulaire) dans les réservoirs cellulaires des lymphocytes T CD4+ mémoires quiescents et des macrophages. Pour cela, tout arrêt du traitement ARV, entraine la réactivation de la réplication virale qui revient à son niveau initial, en quelques semaines. En effet, l'enjeu thérapeutique actuelle dans le domaine de la recherche est la diminution ou l'élimination de ces réservoirs de virus quiescents [73,133,145].

# VII. HISTOIRE NATURELLE DE L'INFECTION A VIH

L'infection à VIH est une maladie virale chronique qui évolue spontanément en quatre phases consécutives, se déroulant comme suite :

- La phase de primo-infection,

- La phase asymptomatique,

- La phase d'accélération,

- La phase symptomatique ou Sida.

## VII.1. La primo-infection

La primo-infection est la première phase de l'infection à VIH qui débute dès l'entrée du virus par voie sexuelle ou sanguine et son invasion dans un organisme « nouveau ». Une fois la contamination, le virus atteint les premiers ganglions près de la porte d'entrée, puis se propage progressivement à tout l'organisme [69,73]. Un envahissement général se produit en quelques jours avec l'atteinte des tissus lymphoïdes, des ganglions, des tissus digestifs, du cerveau, du poumon, de la rate, du foie et des reins. Durant cette phase, l'infection se généralise, constituée de cellules infectées essentiellement des lymphocytes CD4 actives (contenant un provirus intégré dans leur génome) qui produisent une quantité importante de virus, à l'origine de nouvelles infections cellulaires [69].
<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 10 : Histoire naturelle de l'infection VIH [271]</figcaption></figure>

Pantaleo et al, NEJM, 1993

L'infection latente s'installe progressivement touchant l'ensemble de l'organisme associé à un haut niveau d'inflammation [69]. Ainsi, ce stade initial de l'infection virale établit un cercle vicieux très marqué où la persistance virale cause l'inflammation qui elle-même participe à entretenir la réplication et la persistance du virus. Suivant la contamination, la primo-infection se traduit par un ensemble de signes cliniques et biologiques qui sont la conséquence de l'importante activation immunitaire liée à « un afflux » de cytokines pro-inflammatoires [69].

Elle dure deux à six semaines et elle est symptomatique chez la moitié des personnes contaminées développant un syndrome aigu, tandis qu'elle est asymptomatique ou paucisymptomatique chez l'autre moitié [69,73]. Pour cela, le diagnostic clinique reste difficile car les symptômes sont non spécifiques, transitoires, voire même absents [69]. Les signes cliniques surviennent souvent dans les 10 à 15 jours et peuvent durer en l'absence de traitement ARV, jusqu'à six à dix semaines en moyenne après la contamination [69,73].

Un ensemble de signes cliniques et biologiques apparaissent suite à la contamination virale, correspondant à la primo-infection. Un syndrome pseudo-grippal inaugure le tableau clinique, avec la fièvre (présente dans 90 % des cas) associée à la pharyngite, la dysphagie, les poly-adénopathies, les myalgies, les éruptions maculo-papuleuses, les céphalées, l'asthénie avec amaigrissement. Les troubles digestifs sont moins fréquents et les manifestations neurologiques sévères sont plus rares à type de méningite lymphocytaire ou paralysie faciale, indiquant un risque élevé de progression vers un déficit immunitaire [69,73,148,146,147].

Biologiquement, une lymphopénie est décelée au début de la primo-infection qui est passagère et remplacée ensuite par un syndrome mononucléosique objectivant une élévation du taux des lymphocytes T CD8 et une chute des lymphocytes T CD4. A côté de cette perturbation lymphocytaire, se produit une virémie importante responsable d'une propagation virale large à l'ensemble des organes lymphoïdes et au niveau du tissu nerveux central. Ce niveau élevé de charge virale expose à un risque majeur de transmission sexuelle : 52 à 90% des contaminations seraient dues à des sujets en période de primo-infection [146]. La CVP est détectée à partir du onzième (11éme) jour. La sérologie VIH se positive dès la troisième (3éme) semaine après le comptage [98].

En primo-infection, le niveau global de réservoir des cellules infectées s'élève progressivement, estimé par la quantification d'ADN-VIH dans le sang périphérique qui revient très élevé ; ce qui
favorise le risque de progression de l'infection à VIH [160]. En revanche, certaines formes de primo-infection sont asymptomatiques ou pauci-symptomatiques selon les résultats de nombreuses études qui ont démontré qu'environ 70 % de personnes infectées ne présentaient aucun symptôme au cours de la primo-infection à VIH-1. Cela permettra d'élargir le dépistage au-delà des patients symptomatiques [149].

Devant ce type de patients, il est important de penser à l'infection à VIH et donc tout praticien est amené à proposer un test sérologique VIH combiné AgP24/Ac en urgence pour poser le diagnostic comme les tests ELISA de 4e génération qui peuvent détecter l'antigène P24 et les anticorps anti-VIH, ainsi que la mesure de la charge virale plasmatique qui permet la quantification de l'ARN-VIH-1 plasmatique même si le résultat du test ELISA revient négatif ou douteux [69,150]. En effet, 15 jours après la contamination par le VIH, les tests sérologiques combinés peuvent être positifs grâce à la détection de l'antigène P24, alors que le Western blot VIH peut être négatif ou incomplet. Ces méthodes diagnostiques et la cinétique d'apparition de l'AgP24 et des anticorps a permis de confirmer la primo-infection à VIH et pouvoir la classer en des stades différents pour le diagnostic, selon la classification «Fiebig» [151]. En revanche, l'absence d'infection à VIH doit être confirmée par un test VIH négatif au-delà de six semaines après avoir eu un risque d'exposition au VIH [69,151].

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 11 : Cinétique des marqueurs viraux au cours de la primo-infection à VIH-1</figcaption></figure>

Source : [69,80]

## VII.2. La phase asymptomatique et la phase d'accélération

Elle est cliniquement latente mais biologiquement active avec une réplication virale constante. Cette phase de séropositivité asymptomatique séparant la primo-infection du Sida, dure plusieurs années. Le nombre de lymphocytes CD4 dont la numération normale est de l'ordre de 1000/mm³, commence à chuter à la vitesse variable de 50 à 100 CD4 par an en moyenne. Cette chute induit une détérioration progressive du système immunitaire et conduit au stade de sida [152].
### VII.3. La phase symptomatique ou Sida

Cette phase survient dans un délai médian de huit ans après la contamination. Le sida est un ensemble syndromique défini par des manifestations dites opportunistes (infections bactériennes, virales, parasitaires ou fungiques et/ou tumeurs). En l'absence de traitement ARV, la quasi-totalité des patients infectés par le VIH évolue vers le Sida qui est l'expression clinique de la phase ultime de l'infection [154], avec une survie médiane de 11 mois en moyenne [152,153].

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 12 : Evolution des TCD4 et la CVP aux différents stades évolutifs de l'infection à VIH [271]</figcaption></figure>

## VIII. CLASSIFICATION DES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

En 1982, la première définition du cas de sida a été proposée par le CDC aux Etats-Unis, puis reprise par l'OMS en 1983 qui est : « une affection pouvant annoncer un déficit de l'immunité cellulaire, qui frappe une personne dépourvue de toute autre cause connue de résistance à cette affection ».

### VIII.1. Définition OMS/CDC de 1985 du cas de sida de l'adulte et de l'enfant [annexe 1]

La définition de 1985 résulte de la révision de la première de 1982-1983, qui est plus précise englobant les manifestations les plus caractéristiques à des fins d'une bonne surveillance ; cependant elle ne peut être utilisée que dans les pays disposant de moyens diagnostiques appropriés [73,87, 237].

### VIII.2. Définition de 1985 du Sida de l'adulte de BANGUI [annexe 1]

La première définition du SIDA africain a été élaborée lors des ateliers OMS/BANGUI en république centrafricaine du 22 au 24 octobre 1985 pour une bonne surveillance épidémiologique dans une zone de forte endémicité [73, 87]. C'est une définition clinique réservée pour les pays en développement ne pouvant pas disposer des moyens de laboratoire adapté au diagnostic de l'infection à VIH. Elle comprenait 4 critères "majeurs", 6 critères "mineurs", et un critère "suffisant" est le sarcome de Kaposi (SK) disséminé qui à lui seul peut poser le diagnostic clinique [157,87].

L'interprétation était comme suit :

1. Définition OMS/Bangui provisoire, proposée en octobre 1985 [155] : SIDA = 3 critères majeurs et au moins un critère mineur, le SK disséminé étant un critère suffisant.
2. Définition OMS/Bangui provisoire, révisée en décembre 1985 [156] : SIDA = 2 critères majeurs et au moins 1critère mineur, le SK disséminé et la méningite à Cryptocoque étant des critères suffisants.

La définition OMS/Bangui de l'adulte en Afrique a une sensibilité faible (60 %), sa spécificité est acceptable (90 %) ; sa valeur prédictive positive vis-à-vis de la possibilité d'infection par le VIH est élevée. Elle est considérée comme un bon outil de surveillance épidémiologique des cas de SIDA, mais relativement peu performant [157], en attendant le développement des moyens de laboratoire [157].

### VIII.3. Définition OMS/CDC révisée de 1987

C'est la définition OMS/CDC de 1985 qui a été révisée et actualisée en 1987. Cette classification est clinico-biologique qui prend en considération le statut sérologique avec les nouvelles pathologies indicatives et admet un diagnostic présomptif pour certaines autres pathologies. Son inconvénient est celui de ne pas définir le stade sida [158].

### VIII.4. Classification CDC d'Atlanta en 1993

Une classification de l'infection VIH a été proposé en 1993 par le CDC (Centers for Disease Control), faite de 3 stades de sévérité croissante, sans possibilité pour un même patient d'appartenir simultanément à 2 stades, ni de revenir à un stade classant antérieur [237]. Cette classification est fondée à la fois sur des paramètres cliniques et sur la numération des lymphocytes T CD4+. Elle est devenue la référence internationale lorsque la mesure du taux de lymphocytes CD4 est possible [237].

### VIII.5. Classification OMS 2000 de l'infection à VIH

Une autre classification a proposé l'OMS en l'an 2000, faite en 4 groupes basée sur des stades cliniques n'intégrant pas le taux de lymphocytes CD4 [237]. Elle est devenue la plus utilisée, notamment dans les pays à faible ressource. Elle a été révisée en 2007 [153].

## IX. DIAGNOSTIC DE L'INFECTION AVIH

Le diagnostic de l'infection à VIH représente l'un des enjeux majeurs dans la lutte contre la pandémie virale ; pour cela tous les moyens sont mis en œuvre pour assurer des méthodes efficaces pour le diagnostic. La connaissance de la cinétique des marqueurs virologiques et immunologiques détermine la connaissance des indications, ainsi que les limites des différents outils de diagnostic. On dispose actuellement de deux types de tests biologiques pour détecter le VIH ; les méthodes directes qui visent à détecter le virus et des méthodes indirectes qui visent à détecter les anticorps du système immunitaire ciblant les antigènes viraux [69].

### IX.1. Méthodes directes

#### IX.1.1. Recherche et l'isolement du virus

C'est une méthode longue et coûteuse. La mise en évidence du virus peut se faire en microscopie électronique. La culture est possible sur cellules en lignée continue : T4 lymphoblastoïdes humaines [363]. Cette recherche peut se faire à partir du sang, des ganglions... Elle
nécessite un laboratoire très performant, bien équipé, avec des enceintes de sécurité de type P3 [363].
La détection d'une activité « transcriptase inverse » ou de l'Ag P24 dans le surnageant de culture
signe la présence du virus VIH-1 ou VIH-2, dans un délai de 10 à 30 jours [85,161].

## IX.1.2. Détection des antigènes P24

Utilise la méthode immuno-enzymatique pour la recherche des antigènes, essentiellement
l'Ag P24. C'est une technique Elisa, délicate mais réalisable dans des laboratoires de référence[363].
Chez l'adulte, on peut trouver l'antigène en phase précoce de l'infection, pré sérologique. Il a un
intérêt essentiel dans le diagnostic précoce de la primo-infection VIH avant la séroconversion
anticorps, car l'antigène P24 qui est la protéine de capside du VIH est détectable environ 15 jours
après le contage, alors que les anticorps sont présents seulement 21 à 26 jours après ; mais s'avère
insuffisant et en outre très onéreux. En autre, c'est une technique qui ne donne pas satisfaction chez
le nouveau-né. Les tests combinés antigène-anticorps remplacent la recherche isolée de l'antigène
P24 [69,363].

## IX.1.3. Détection de l'ARN plasmatique VIH

C'est un marqueur détecté précocement, suite à une éventuelle contamination en 7-10 jours
après, la présence de cet ARN génomique sous sa forme d'acide ribonucléique (ARN) témoigne de
la réplication virale dans l'organisme. Son intérêt est surtout pour le diagnostic précoce de la primo-
infection et de l'infection chez le nouveau-né de mère séropositive. C'est la quantification de
l'ARN-VIH dans le plasma par à la technique de la biologie moléculaire très sensible, mesurée en
copies/ml qui permet aussi le suivi thérapeutique des patients sous traitement antirétroviral
(ARV)[363]. Le taux d'ARN-VIH est variable et peut atteindre des valeurs élevées 10⁶-10⁷
copies/ml. Il réalise un pic entre le 20ème et le 30ème jour pour décroître et se stabiliser vers le 4ème –
6ème mois ; la virémie reste détectable tout au long de la maladie en l'absence de traitement ARV[73].

Chez l'enfant né de mère séropositive VIH, la technique PCR est recommandée dans le
diagnostic de l'infection à VIH dès la naissance. La PCR ADN-VIH à partir des cellules sanguines
et la PCR ARN-VIH plasmatique offrent des performances comparables et complémentaires, dans
la majorité des cas [162]. C'est une méthode plus sensible que celle de la détection de l'antigénémie
P24, elle remplace de plus en plus celle-ci, notamment en cas de suspicion de primo-infection [69,163].

## IX.2. Méthodes indirectes dites « sérologiques »

C'est la séropositivité ou la présence des anticorps spécifiques anti-VIH dans le sérum du
patient infecté, produits par le système immunitaire contre les antigènes du virus, témoignant de
l'infection à VIH évolutive [363].

### IX.2.1. Tests de dépistage

La détection des anticorps anti-VIH1/VIH2 repose sur la mise en évidence (réalisation et
visualisation) de la réaction « anticorps du patient – antigène du kit test ». Ainsi, le dépistage
sérologique fait appel aux tests ELISA et aux tests rapides/simples (TDR) [49,164].
### IX.2.1.1. Tests ELISA

L'ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) est une méthode de référence, faite par un test immuno-enzymatique, révélateur de la réaction antigène-anticorps qui peut détecter les anticorps sériques du sujet infecté dirigés contre les protéines constitutives du virus [363]. Cette méthode utilise comme antigène soit des lysats viraux, soit de protéines recombinantes, soit de peptides de synthèse. Grace à un appareillage spécifique, elle permet l'analyse de grandes séries d'échantillons et donne des résultats reproductibles et automatisables. Les tests ELISA possèdent une excellente sensibilité (réduisant la fenêtre pré-sérologique) et une bonne spécificité [363,165]; ils ont été développés en quatre générations différentes selon l'antigène utilisé depuis 1985 ; on distingue :

- Tests Elisa 1ère génération : l'antigène utilisé est constitué d'un lysat de cellules infectées correspondant à un mélange de protéines virales et cellulaires. Ces tests de 1ère génération détectaient tardivement la séroconversion avec un nombre important de faux positifs [73].

- Tests Elisa 2e génération : l'antigène utilisé est constitué de peptides synthétiques et/ou de protéines recombinantes ayant été obtenus par génie génétique. Grace à ces tests, le délai de détection de la séroconversion est devenu plus court à une dizaine de jours. On note une amélioration de la sensibilité et la spécificité ; néanmoins, la sensibilité reste moindre, car ils ne mettent pas en évidence les anticorps de la classe des IgM [73].

- Tests Elisa 3e génération : ils utilisent un conjugué d'antigène marqué pouvant détecter toutes les classes d'immunoglobulines anti-VIH. Ainsi, les IgG et IgM spécifiques du VIH sont positifs en moyenne vingt-trois jours après la contamination [166]. Ces tests ont permis aussi de raccourcir le délai de détection de la séroconversion de cinq jours. Actuellement, Ils représentent la majorité des tests utilisés en routine [73,166].

- Tests Elisa 4e génération : ils peuvent détecter de manière combinée l'antigène P24 et les deux anticorps anti-VIH-1 et anti-VIH-2 de type IgM et IgG. Ils possèdent un grand avantage par rapport aux autres tests, celui de pouvoir détecter l'infection à VIH cinq jours avant l'apparition des premiers anticorps de la classe IgM [164]. C'est des tests très sensibles pouvant dépister une infection récente, en moyenne dix-huit jours après la contamination. Ils sont automatisables et peu couteux, avec une sensibilité supérieure à 99 % [69,166].

On distingue différents tests selon la méthode utilisée :

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

Test ELISA « indirect » : ne permet pas de détecter les anticorps anti-VIH des autres classes d'immunoglobulines, ce qui donne au test une sensibilité insuffisante.

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

Test ELISA « sandwich » : test de troisième génération qui possède une bonne spécificité dépassant 95% et une excellente sensibilité proche de 100% [162]. Il est soit mono-spécifique [VIH-1 ou VIH-2] soit mixte [VIH-1 et VIH-2] et constitut actuellement la majorité des tests utilisés [69].

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

Le test ELISA par « immun capture » : il est à la fois spécifique et sensible, mais ne convient pas quand on analyse des échantillons dilués avec du sérum humain normal [162].

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

Test ELISA « combiné sandwich » de 4ème génération, réalise à la fois la détection antigène/anticorps, dont l'antigène P24 et les anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2 [162].
### IX.2.1.2. Tests rapides d'orientation diagnostique 'TROD'

C'est des tests unitaires à lecture visuelle subjective, facilement réalisables sans appareillage, dont la réponse est courte en moins de 30 minutes. Il s'agit de tests immuno-chromatographiques ou d'immuno-concentrations pour la détection qualitative des anticorps anti-VIH-1 et anti-VIH-2, durant la phase chronique seulement, à partir du sang total, du sérum, du plasma ou de la salive. La sensibilité de ces tests est supérieure à 95 % pour le plasma et le sang capillaire et de 85 à 90 % pour la salive [363] ; donc une sensibilité très proche de 100% durant la phase chronique ; mais de 65 à 85% en cas d'infection récente [167].

Après la contamination, les TROD anticorps se positivent entre 26 jours (25%) à 37 jours (75%) avec une médiane de 31 jours, intéressant pour les situations d'urgence [364]. Il existe actuellement des tests, combinant la recherche simultanée de l'Ag P24 et d'Ac anti-VIH-1 et anti-VIH-2, c'est les TROD 4ème génération (TROD combinés Ag/Ac), très sensibles durant la période de la primo-infection [363,167]. Le taux de faux positifs est estimé entre 1 à 5 % et impose alors l'utilisation d'un second test de dépistage pour la confirmation (soit rapide, soit ELISA) [69,164, 164]. Autres tests rapides, d'utilisation pratique réalisés sur le sang total ou la salive ; ceux sont les autotests, qui exploitent la même technologie que les TROD. Ils sont destinés à être utilisés à domicile à usage personnel. Le prélèvement et l'interprétation sont effectués directement par l'intéressé [168].

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 13 : Marqueurs viraux au cours de la primo-infection à VIH</figcaption></figure>

Source : D'après B. Visseaux [69]

### IX.2.2. Tests de confirmation

Vu les résultats des faux positifs au cours de la recherche d'anticorps anti-VIH, autres tests complémentaires plus spécifiques ont été développé pour la confirmation de l'infection à VIH.
On distingue plusieurs types de tests :

#### IX.2.2.1. Le Western Blot ou test d'immuno- empreinte

Le Western Blot (WB) est un test de référence pour la confirmation de l'infection à VIH. La technique est réalisée sur une bandelette contenant toutes les protéines constitutives du VIH et dispose d'un contrôle interne. Il y a le WB pour les anticorps anti-VIH-1, celui pour les anticorps anti-VIH-2 et celui pour la détection des deux types d'anticorps sur la même bande [69].
Son principe consiste à faire réagir les anticorps anti-VIH avec toutes les protéines du virus ce qui permet d'identifier les anticorps dirigés contre les différentes protéines structurales et non structurales du VIH. Après la contamination, le WB se positive en moyenne entre 31jours (25%) à 43jours (75%), avec une médiane de 36 jours [364]. Le Western Blot est basé sur une procédure de migration/séparation. Il utilise comme antigène des protéines virales déposées au préalable sur une bandelette de nitrocellulose et séparées par migration électrophorétique selon leur poids moléculaire par ordre décroissant de haut en bas sur la bandelette [69,152]. La présence d'anticorps spécifiques anti-VIH-1 ou anti-VIH-2, révélée par une réaction immuno-enzymatique sur la bandelette se matérialise par l'apparition sous la forme d'une bande colorée de la position de la protéine constitutive du virus ainsi reconnue.

Les critères d'interprétation des résultats utilisés sont ceux définis par l'OMS [169,170] : un WB est dit positif, quand des anticorps dirigés contre 2 protéines d'enveloppe (env : gp160, gp120 ou gp41), sont associées à des anticorps dirigés contre soit d'une protéine de structure (gag : p55, p24, p18), soit une protéine enzymatique (pol : p 68, p52, p34) [169,170].

L'inconvénient majeur du WB en plus du coût, est la difficulté d'interprétation dans le cas d'un profil indéterminé [152, 172]. Il se fait dans des centres de référence ; il n'est pas utilisé dans certains pays à ressources limitées [69].

Par ailleurs, il faut noter que des tests de confirmation de type WB à partir des urines ont été développés. C'est le cas du *Cambridge Biotech HIV-1 Urine Western Blot Kit* (Calypte Biomédical Corporation-California USA) qui a été testé par l'OMS. Sa sensibilité est de 98,9%, sa spécificité n'a pas été rapportée [152]. Un des intérêts de ces tests est de mettre en évidence des cas de primo-infection sur la base de profils incomplets : par exemple, réactivité contre les protéines gp160 et p24 ou contre les glycoprotéines gp160 et gp120 [172,374].

### IX.2.2.2. L'Immunoblot ou l'immun analyse en ligne

C'est aussi une technique de confirmation, comparable au WB, avec les mêmes principes, il peut constituer une alternative moins onéreuse. Ce test est fabriqué à partir de protéines recombinantes et de peptides de synthèse spécifiques du VIH-1 ou VIH-2 déposées sur des bandelettes de nylon ou de nitrocellulose. Néanmoins, l'utilisation d'un nombre restreint d'antigènes conduit à une moindre capacité de datation de l'infection en phase précoce [69,173].

### IX.2.2.3. Test de différenciation VIH-1/VIH-2

Il existe des tests immuno-chromatographiques ou utilisant la technique Lumineux permettant de détecter les Ac spécifiques du VIH-1 (anti-gp120, anti-gp41, anti-P24) et les Ac VIH-2 (anti-gp36) dans le sérum ou le sang. Ces tests sont réalisés en amont du Western Blot VIH-1 ou VIH-2[69].

## IX.3. Stratégie nationale du diagnostic biologique de l'infection à VIH

- Le sérum est déclaré négatif, lorsque le premier test ELISA est négatif [173].

- En cas de positivité du premier test ELISA, il faudra réaliser un deuxième test ELISA :

* Si ce deuxième test ELISA est positif, le sérum est déclaré positif,

* Si le second test ELISA est négatif, un second prélèvement est demandé au patient pour confirmation, par la technique de référence le WB :

* Si le WB est positif, le sérum est déclaré positif,

* Si le WB est négatif, le sérum est déclaré négatif.
# X. PREVENTION

La prévention primaire représente un enjeu majeur dans la prise en charge de l'infection VIH/Sida, elle vise à réduire la transmission du virus d'une personne infectée à une autre non infectée, dans le but d'éviter de nouvelles infections, espérant ainsi le contrôle de l'épidémie [174,118]. En quatre décennies, les moyens de prévention ont fortement évolué, reposant actuellement sur l'association de méthodes de préventions combinées, de stratégies de dépistage et du traitement ARV [118]. Ils concernent les différentes voies de transmission du virus : Transmission de la mère à l'enfant ; Transmission par voie sanguine ; Transmission par voie sexuelle. La plus éloquente des transmissions est la transmission mère-enfant qui est la première des stratégies de prévention (PTMe) à avoir suscité un intérêt majeur depuis la découverte de cette transmission verticale, dans l'espoir de l'éliminer par l'application des programmes de PTMe voire ETMe qui se basent sur le traitement et le suivi des femmes enceintes et leur accompagnement avec les nouveau-nés après la naissance. Actuellement, la mise en œuvre de ses programmes a permis d'atteindre un taux de transmission largement inférieur à 1 % [174,118].

Les autres axes de prévention, comme La prévention de la transmission sanguine portant essentiellement sur la prévention de la transmission liée au partage de seringues chez les usagers de drogues injectables (programmes de réduction des risques, dont les programmes d'échange de seringues et prise en charge de l'addiction aux drogues) ; le risque de transmission virale en milieu de soins où sont traités les différents outils mis en place pour réduire la transmission du VIH dans un contexte de soins et la gestion des accidents d'exposition au sang ainsi que la sécurité transfusionnelle [69].

Quant à la prévention sexuelle, elle est fortement évoluée au cours de ses dernières décennies. Pendant longtemps, la prévention sexuelle a été envisagée principalement sous l'angle des politiques centrées sur l'Abstinence, Fidélité et Condom (préservatif), avec comme objectif, modifier de manière durable les comportements individuels. L'application des programmes sur l'Abstinence et Fidélité sur le terrain étaient difficile faisant l'objet de nombreuses critiques [175,176] et leur efficacité n'ayant jamais été démontrée [177]. Par contre le préservatif (prévention mécanique), constitue un outil de prévention très efficace s'il est utilisé systématiquement et de manière adéquate, comme cela a été démontré très tôt dans l'épidémie [178]. Cependant, son utilisation est rarement parfaite ; son efficacité a été estimée, dans une méta-analyse, à environ 80 % en comparant les taux d'infections observés entre les personnes déclarant utiliser systématiquement le préservatif et celles déclarant ne jamais l'utiliser [179].

## X.1. Dépistage

Devant la réalisation de la stratégie des 3 X 90 prônée par l'ONUSIDA, le dépistage est la première perspective dans la prise en charge. Actuellement pour détecter les personnes séropositives au VIH, les moyens de dépistage sont plus développés ; soit par un dépistage généralisé, soit par un dépistage ciblé et régulier destiné aux populations les plus exposées au risque IST/VIH (HSH, PS, UDI) et les populations vulnérables tels que les femmes enceintes, les jeunes, les hommes en uniforme et les détenus. Le dépistage permet de commencer le traitement ARV afin de rendre la CVP indétectable [69,180]. Les dernières recommandations nationales préconisent un dépistage large mais ciblé de l'infection VIH par l'utilisation des tests de diagnostic rapides (TDR) comme alternative aux tests sérologiques. Plusieurs acteurs principaux doivent participer et s'impliquer dans la mise en place de cette stratégie de dépistage y compris le médecin généraliste,
la sage-femme ou tout médecin recevant un patient à risque d'infection à VIH, cela au côté des acteurs de la société civile [164,180,182].

Concernant la femme enceinte infectée par le VIH, la PTMe repose sur le dépistage. A l'ère des ARV efficaces, la première cause de TME est l'ignorance de la femme enceinte de sa séropositivité au VIH, à cause de la sérologie qui n'est pas réalisée systématiquement au cours de la grossesse. La majorité des cas de TME est due à l'absence de dépistage ou à une primo-infection pendant la grossesse. Cette sérologie doit être prescrite suite à un conseil dépistage systématique en début de sa grossesse ; s'accompagnant de l'information de la femme enceinte [69]. Les recommandations de l'OMS sont de renouveler le dépistage au 6e mois en cas de risque particulier de primo-infection pendant la grossesse. Un test rapide de dépistage est recommandé au début de travail, en cas de facteurs de risques accrus ou si la femme n'a pas bénéficié d'un test pendant sa grossesse. Le dépistage doit être prescrit aux futurs pères ou aux partenaires sexuels des femmes enceintes [69].

## X.2. Moyens thérapeutiques de prévention à base d'Antirétroviraux

La réduction de la transmission du VIH est réalisée par l'introduction du traitement ARV dès le dépistage ; cette thérapeutique déterminera le succès de la prévention du VIH. Le control de l'épidémie sur le plan mondial se fait par l'application des mesures de prévention pour obtenir une charge virale plasmatique indétectable. Cela en effet, reste le moyen disponible et le plus efficace aujourd'hui pour réduire le risque de transmission à condition de respecter une bonne observance au cours du traitement. La prévention a des dimensions individuelles et collectives et doit reposer à la fois sur les méthodes comportementales, le dépistage et l'utilisation des traitements ARV[107,182,183,184]. Les moyens de prévention thérapeutiques par les ARV sont variés, comme le traitement post exposition « TasP » en cas d'exposition professionnelle ou sexuelle et plus récemment la prophylaxie préexposition ou « PrEP ».

### X.2.1. Traitement de la prévention au VIH mère-enfant

La première application de la prophylaxie a été la PTMe. On en dispose de trois volets :

1. Le traitement ARV de la mère pendant la grossesse pour réduire la charge virale plasmatique (CVP), correspondant au TasP (*Treatment as Prevention*), c'est le volet le plus important car un traitement ARV maternel qui traverse bien le placenta constitue une prophylaxie préexposition (PrEP) pour le fœtus [69].

2. Le traitement prophylactique in utero et intra partum du fœtus à l'accouchement, constitue pour l'enfant une PrEP.

3. Le traitement post-exposition du nouveau-né, par l'utilisation en monothérapie de l'un des 2 ARV qui ont été largement étudiés en prophylaxie, la zidovudine (AZT) et la névirapine [69,181,182,183,184,185].

L'efficacité de la prévention est liée au succès virologique, conduisant en effet à un résultat spectaculaire qui est la diminution actuelle du taux de TME largement inférieur à 1% [185].

### X.2.2. Traitement post-exposition (TasP)

Le traitement post-exposition est préconisé pour réduire le risque d'infection par le VIH après une prise de risque élevée, notamment lors d'un rapport sexuel avec une PVIH ou un partenaire de sérologie inconnue : la première prise d'ARV doit avoir lieu au mieux dans les 4h et au plus tard 48h après le risque et sera poursuivi durant 4 semaines [186].
### X.2.3. Traitement des personnes séropositives

Le traitement par les ARV des personnes infectées au VIH, apporte un bénéfice net en termes de qualité de vie et de réduction de la morbi-mortalité ainsi que la transmission du VIH aux partenaires sexuels [183,187,184].

### X.2.4. Traitement pré-exposition

Le traitement pré-exposition (la PrEP) est un moyen de prévention contre l'infection à VIH[376] qui correspond à l'indication à des personnes séronégatives mais à haut risque d'acquérir le VIH, le traitement antirétroviral à titre préventif. L'efficacité de la stratégie de la PrEP, réside dans le choix des molécules d'ARV qui doivent avoir une bonne diffusion au niveau des sites d'entrée du virus et une demi-vie suffisamment longue pour assurer une meilleure protection durant l'exposition et même au-delà. Ce moyen de protection reste le meilleur choix au sein des couples discordants qui désire la procréation [41,54]. En effet, l'utilisation par voie orale de la combinaison (connue sous le nom commercial de Truvada) Tenofovir disoproxil fumarate + Emtricitabine (TDF/FTC) qui sont deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, a été évaluée [69]. Certains pays l'on adopté et commencé son utilisation ; en 2015 en France et bien avant aux Etats Unis et au Canada[378].

Depuis 2019, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a intégré la PrEP dans ses recommandations de traitement [379] pour les populations dites « à risque substantiel », devant l'incidence de l'infection à VIH qui reste toujours importante par la persistance des nouvelles infections virales, soit une incidence de plus de 2 ou 3 % en l'absence de PrEP [377] et après les résultats satisfaisants des essais cliniques. En cas d'un bon suivi et une meilleure observance, l'OMS reconnait l'efficacité de la PrEP comme étant une méthode efficace de prévention contre les infections par le VIH par les voies vaginale, rectale et pénienne [69].

## XI. TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX

Les antirétroviraux agissent à différentes étapes de la réplication du VIH en diminuant le virus dans le sang avec une suppression maximale et durable de la charge virale plasmatique et améliorant ainsi la fonction immunitaire en augmentant le taux des lymphocytes T CD4+. L'objectif de cette thérapie est de maintenir l'état de santé des PVIH et de diminuer le risque de développer des infections qui apparaissent lorsque le système de défense est faible [188].

Les ARV disponibles en Algérie, agissent à différents niveaux du cycle viral pour limiter sa multiplication en bloquant trois enzymes nécessaires à sa réplication intracellulaire :

* La transcriptase inverse qui permet la synthèse d'ADN viral à partir de l'ARN viral ;

* L'intégrase virale qui permet l'intégration de l'ADN viral au sein de l'ADN de la cellule ;

* La protéase virale qui permet le clivage et l'assemblage des protéines virales, processus indispensable pour la production de nouveaux virions infectieux [189,190,186].

### XI.1. Les différentes classes thérapeutiques antirétrovirales

L'effet efficace du traitement antirétroviral est réalisé suite à la combinaison de molécules qui bloquent différentes étapes du cycle viral permettant de stopper sa réplication et d'obtenir en 3 à 6 mois une charge virale plasmatique indétectable. Depuis, l'état immunitaire s'améliore et le taux des lymphocytes T CD4 augmentent dans le sang. A ce jour il existe quatre classes thérapeutiques et cinq familles de molécules.
XI.1.1 Inhibiteurs de la transcriptase inverse

C'est les molécules d'ARV qui inhibent la transcriptase inverse, l'enzyme qui permet à l'acide ribonucléique (ARN) viral de se retranscrire en acide désoxyribonucléique (ADN) avant son intégration dans le génome de la cellule infectée [73]. On regroupe deux familles thérapeutiques très différentes :

XI.1.1.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse « INTI »

C'est une classe très ancienne d'ARV, dont le premier antirétroviral mis sur le marché en 1986 appartenait à cette classe, c'est la zidovudine (ZDV ou AZT) qui a donné l'espoir aux patients séropositifs au VIH après avoir démontré sa place dans la limitation de la progression vers le stade Sida avec un bénéfice en termes de survie chez ses personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Ils sont actifs à la fois sur le VIH-1 et le VIH-2. Ce sont des dérivés des nucléosides naturels. Ils empêchent l'élongation de la chaine d'ADN, après avoir subi une triple phosphorylation intra cellulaire en bloquant la synthèse de l'ADN viral par la transcriptase inverse en entrant en compétition avec les nucléosides naturels [69,73].

Jusqu'en 1996, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) ont été les seuls ARV disponibles sur le marché (ZDV, ddI, d4T, ddC et 3TC) utilisés en monothérapie. Cependant cette efficacité a été transitoire, remplacée rapidement par l'émergence d'une résistance au traitement ; d'où le passage en fin 1995, à une bithérapie, dont les résultats de plusieurs essais ont montré la supériorité de ses bithérapies d'INTI (ZDV/ddI ; ZDV/d4T) et depuis ils ont ouvert la voie aux associations d'ARV en trithérapie qui deviendront dès 1996 la règle avec l'utilisation des IP et des INNTI [69].

L'arrivée au début des années 2000, de nouveaux INTI sur le marché, tels que : ABC, FTC et TDF, a permis de retirer progressivement des INTI à lourde toxicité mitochondriale comme : ddC, ddI et d4T [69]. En 2016, l'apparition du TAF marque l'innovation la plus récente au sein de cette classe [69]. En effet, jusqu'à ce jour les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) conservent une place importante au sein des associations antirétrovirales, représentant le socle de toutes les trithérapies d'ARV (deux INTI associés à une 3ème molécule d'une autre classe), malgré les stratégies actuelles d'éviction des INTI, en particulier chez les patients qui vieillissent avec le VIH au long des années [69,73]. Actuellement, l'association par paire des INTI TYPE : TDF/FTC ou TAF/FTC ou ABC/3TC ou ZDV/3TC, a permis d'alléger le nombre des comprimés pris par le patient quotidiennement [69].

Les INTI ont une puissance antivirale satisfaisante, une tolérance moyenne et une barrière génétique à la résistance faible pour le 3TC et FTC, mais plus élevée pour les autres molécules [91], impliquant un phénomène complexe réalisant une résistance croisée entre INTI [366].

XI.1.1.2. Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI)

Un seul INTI, le Tenofovir disoproxil-fumarate (TDF) qui est commercialisé. C'est un analogue de l'adénosine qui possède un groupement phosphaté et ne nécessite donc que deux étapes de phosphorylation pour être actif. Son mécanisme d'action est identique à celui des INTI [192,365].
### XI.1.2. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Les INNTI restent l'une des classes majeures de l'arsenal thérapeutique dans l'infection à VIH. Leur place principale est aujourd'hui dans le traitement de relais, chez les patients virologiquement contrôlés. Les INNTI sont des molécules de petite taille, liposolubles, constituant une famille différente des INTI [69]. Ils inhibent la transcriptase inverse par un mécanisme non compétitif, en se fixant au niveau d'une poche hydrophobe dans le domaine P66 de l'enzyme, à proximité de son site catalytique [69].

La classe des INNTI a évolué, avec l'apparition de nouvelles molécules de 2ème génération intéressantes en termes de spécificité de profil de résistance :

- Éfavirenz (EFV) et Névirapine (NVP) : molécules de 1ère génération, avec une faible barrière génétique à la résistance et un niveau élevé de résistance croisée ;

- Etravirine (ETR) et Rilpivirine (RPV) : molécules de 2ème génération, actives sur les virus K103N mais avec un niveau élevé de résistance croisée ;

- Doravirine (DOR) : molécule de 2ème génération, ayant un profil d'activité diffèrent de celui d'ETR et RPV (active sur les virus Y181C) présentant un profil de résistance distinct [69].

En effet, les INNTI ont une importante puissance antivirale et une excellente tolérance au long cours ; par contre une très faible barrière génétique à la résistance et une résistance croisée entre les molécules [193,183]. Ils sont dépourvus d'activité sur la transcriptase inverse de la grande majorité des VIH-1 du groupe O et sur l'ensemble des virus VIH-2 [69].

### XI.1.3. Inhibiteurs de la protéase (IP)

En 1996, il y a eu l'arrivée d'une nouvelle classe thérapeutique, les IP puissants et actifs sur les virus résistants aux INTI, a marqué le début de l'ère des Highly Active Antiretroviral Therapies "HAART" qui ont fait obtenir aux patients séropositifs au VIH une charge virale indétectable, une restauration immunitaire avec l'augmentation du taux des CD4+, ainsi que la régression des infections opportunistes et la diminution du taux de mortalité [69]. Les IP inhibent la protéase du VIH au niveau du processus d'assemblage des protéines virales nouvellement synthétisées en agissant sur des cellules déjà infectées, ils bloquent ainsi la phase tardive de la maturation virale [69]. Les IP sont actifs sur le VIH-1 et le VIH-2 et se caractérisent par une activité antivirale importante, celle qui a révolutionné la thérapeutique antirétrovirale en les utilisant en association à d'autres ARV[69,73].

Ces molécules sont métabolisées au niveau hépatique par l'intermédiaire du complexe cytochrome P450, conduisant à une toxicité importante et à des taux résiduels sous-optimaux, conduisant à l'émergence de résistance [194,195]. La mesure des concentrations plasmatiques des IP ainsi que l'adaptation des doses soit de l'IP, soit du ritonavir (RTV) associé peuvent réduire une toxicité ou optimiser leurs performances vis-à-vis de virus extrêmement muté [196]. L'association d'un IP au ritonavir, un puissant inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 (surtout le CYP3A4) et des transporteurs d'efflux, localisés principalement aux deux niveaux intestinal et hépatique a permis d'augmenter la demi-vie de cette association [194,198,195,199]. Les IP sont de pourvoyeurs d'interactions médicamenteuses ; le RTV ne doit pas être utilisé avec la rifampicine[197].

La résistance aux IP est émergée par l'accumulation de mutations primaires dites « majeures » qui exerce un effet important sur la diminution de la sensibilité du virus à l'IP concerné et de mutations secondaires dites « compensatoires » qui peuvent renforcer la résistance