Thèse

2025

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# Chimiothérapie aérosolisée intrapéritonéale sous pression dans la prise en charge de la carcinose péritonéale d'origine colorectale : Revue systématique de la littérature

Sleiman, Marwan Julien

## How to cite

SLEIMAN, Marwan Julien. Chimiothérapie aérosolisée intrapéritonéale sous pression dans la prise en charge de la carcinose péritonéale d'origine colorectale : Revue systématique de la littérature. Thèse, 2025. doi: 10.13097/archive-ouverte/unige:189047

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Publication DOI: 10.13097/archive-ouverte/unige:189047
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UNIVERSITÉ
DE GENÈVE

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

UNIVERSITÉ
DE GENÈVE
FACULTÉ DE MÉDECINE

Section de médecine Clinique,
Département de chirurgie
Service de chirurgie viscérale

Thèse préparée sous la direction du Professeur Ris et du Professeur Toso

"Chimiothérapie Aérosolisée Intrapéritonéale sous Pression dans la Prise en Charge de la Carcinose Péritonéale d'Origine Colorectale : Revue Systématique de la littérature"

Thèse
présentée à la Faculté de Médecine
de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par

SLEIMAN Marwan-Julien

(Prénom(s) en minuscule(s) et nom en majuscules)
de

Paris France
(lieu d'origine)

Thèse n° 11311

Genève
(lieu de publication)
2025
(année)
# DOCTORAT EN MEDECINE

Thèse de :

Marwan-Julien SLEIMAN

originaire de Paris, France

Intitulée :

## Chimiothérapie aérosolisée intrapéritonéale sous pression dans la prise en charge de la carcinose péritonéale d'origine colorectale : revue systématique de la littérature

La Faculté de médecine, sur le préavis du Comité directeur des thèses, autorise l'impression de la présente thèse, sans prétendre par-là émettre d'opinion sur les propositions qui y sont énoncées.

Genève, le 3 novembre 2025

Thèse n° 11311

Antoine Geissbühler
Doyen

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

<footnote>N.B. - La thèse doit porter la déclaration précédente et remplir les conditions énumérées dans les "Informations relatives à la présentation des thèses de doctorat à l'Université de Genève".</footnote>
## Remerciements

Je tenais tout d'abord à remercier le Prof. Ris pour m'avoir supervisé tout au long de cette thèse avec des précieux conseils et son soutien.

Je tenais aussi à remercier le Prof Toso pour tous ces précieux conseils et son soutien.

Je remercie le Dr. Jeremy Meyer pour sa disponibilité, son aide et sa relecture rigoureuse de la publication qui a fait l'objet de cette thèse

Je remercie le Prof Meurette pour sa disponibilité, son aide et sa relecture rigoureuse de la publication qui a fait l'objet de cette thèse

Je remercie aussi le Dr Koessler Thibaud pour ces conseils, ses encouragements et ses précieuses corrections de la publication qui a fait l'objet de cette thèse.

Merci aux co-auteurs qui ont participé à l'élaboration de la publication.

## Conflits d'intérêt et financement

L'auteur ne déclare aucun conflit d'intérêt. Aucun financement n'a été requis pour la rédaction de ce travail.

## Publication

Le travail présenté a fait l'objet d'une publication dans le journal « Cancer » le 30 octobre 2024, Doi: 10.3390/cancers16213661
Table des matières

<table><tr><td>1 Résumé de la thèse</td><td>4</td></tr><tr><td>2. Introduction</td><td>5</td></tr><tr><td>2.1 Physiopathologie du cancer colorectale</td><td>5</td></tr><tr><td>2.2 Symptômes du cancer colorectal</td><td>6</td></tr><tr><td>2.3 Diagnostic du cancer colorectal</td><td>7</td></tr><tr><td>2.4 Le cancer colorectal métastatique</td><td>11</td></tr><tr><td>2.5 La carcinose péritonéale</td><td>12</td></tr><tr><td>2.6 La chimiothérapie intrapéritonéale sous forme d'aérosol pressurisé</td><td>13</td></tr><tr><td>3. Revue systématique</td><td>15</td></tr><tr><td>3.1 Abstract en français</td><td>16</td></tr><tr><td>3.2 Abstract</td><td>17</td></tr><tr><td>3.3 Introduction</td><td>18</td></tr><tr><td>3.4 Materials and methods</td><td>19</td></tr><tr><td>3.5 Results</td><td>20</td></tr><tr><td>3.5.1 Inclusion Process</td><td>20</td></tr><tr><td>3.5.2 Characteristics of Included Studies</td><td>20</td></tr><tr><td>3.5.3 Feasibility of PIPAC</td><td>21</td></tr><tr><td>3.5.4 Chemotherapeutic Agents Administered for PIPAC</td><td>22</td></tr><tr><td>3.5.5 Systemic Chemotherapeutic Treatment</td><td>22</td></tr><tr><td>3.5.6 Adverse Events and Safety of PIPAC</td><td>22</td></tr><tr><td>3.5.7 Peritoneal Carcinomatosis Index</td><td>23</td></tr><tr><td>3.5.8 Survival outcomes</td><td>23</td></tr><tr><td>3.5.9 Quality of life</td><td>24</td></tr><tr><td>3.6. Discussion</td><td>24</td></tr><tr><td>3.7 Conclusion</td><td>27</td></tr><tr><td>4. Discussion de la thèse</td><td>28</td></tr><tr><td>5. Conclusion</td><td>34</td></tr><tr><td>6. Références pour la thèse</td><td>36</td></tr><tr><td>7. Références de la publication</td><td>40</td></tr><tr><td>8. Annexe</td><td>43</td></tr></table>
# 1. Résumé de la thèse

Je vous présente mon projet de recherche sur le rôle de la chimiothérapie par aérosol intra-péritonéale sous pression (PIPAC) dans le traitement de la carcinose péritonéale d'origine colorectale. Notre objectif était d'évaluer la littérature existante concernant l'impact, les avantages et les risques associés à la PIPAC pour les patients afin de créer un projet de phase II sur la place de la PIPAC dans le traitement de la carcinose péritonéale d'origine colorectale. Les résultats sont encourageants et suggèrent que la PIPAC est une option sûre pour les patients. Cependant, le suivi de la progression de la carcinose péritonéale et l'évaluation des effets de la PIPAC peuvent s'avérer difficiles. Ces résultats renforcent la nécessité d'une étude randomisée pour mieux définir le rôle de la PIPAC dans le traitement de la carcinose péritonéale d'origine colorectale. En clarifiant les implications de cette thérapie innovante, cette recherche vise à fournir des informations précieuses pour les cliniciens, les patients et les décideurs, afin d'améliorer les soins et les résultats thérapeutiques de ces patients.
## 2. Introduction

### 2.1 Physiopathologie du cancer colorectal

Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent chez les hommes et le deuxième chez les femmes [1]. Aux États-Unis, 153 020 cas de cancer colorectal ont été diagnostiqués en 2023 [2].

Tous les cancers colorectaux proviennent d'adénomes ou de dysplasies planes, mais ils peuvent évoluer de manière différente avec une invasion et une expansion plus ou moins forte.

Les tumeurs du côlon proximal ou droit apparaissent souvent comme des masses exophytiques polypoïdes ou fongiformes (Figure 1).

Les saignements occultes peuvent provoquer une anémie ferriprive inexplicée [3].

Les tumeurs du côlon distal ou gauche sont plus souvent des lésions annulaires ou circonférentielles produisant un aspect en "trognon de pomme" ou "anneau de serviette". Le rétrécissement de la lumière intestinale entraîne des symptômes de dysfonctionnement intestinal (constipation, diarrhée ou obstruction). Une obstruction clinique ou une perforation de la paroi intestinale aggrave le pronostic global [4]. (Figure 2)

La grande majorité des tumeurs malignes du côlon et du rectum sont des carcinomes. Les autres types histologiques (tumeurs neuroendocrines (NET), hamartomes, tumeurs mésenchymateuses, lymphomes) sont relativement rares. Parmi les carcinomes, plus de 90 % sont des adénocarcinomes. Certains de ces sous-types morphologiques ont une signification pronostique, comme les carcinomes à cellules en bague à chaton, qui sont une forme agressive d'adénocarcinome avec un mauvais pronostic, tandis que les adénocarcinomes médullaires associés à des déficiences des protéines de réparation des mésappariements (MMR) ont un pronostic relativement favorable [5].
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 : Tumeur occlusive du colon gauche [7].</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

## 2.2 Symptômes du cancer colorectal

Les symptômes typiques associés au cancer colorectal comprennent l'hématochézie ou le méléna, des douleurs abdominales, une anémie ferriprive inexpliquée et/ou un changement du transit [8].

Des symptômes moins fréquents incluent la distension abdominale, ainsi que des nausées et vomissements, indicateurs possibles d'une obstruction.

Dans une étude rétrospective, les symptômes présentés par les 1 626 patients finalement diagnostiqués avec un cancer colorectal incluaient [9] :
* Un changement du transit (74 % des cas).

* Des saignements rectaux associés à un changement du transit (51 % de tous les cancers et 71 % des cas présentant des saignements rectaux).

* Une masse rectale (24,5 %) ou abdominale (12,5 %).

* Une anémie ferriprive (9,6 %).

* La douleur abdominale comme symptôme unique, qui était la présentation la moins fréquente (3,8 %).

## 2.3 Diagnostic du cancer colorectal

Le diagnostic d'un cancer colorectal est établi par l'examen histologique d'une biopsie, prélevée lors d'une endoscopie du tractus gastro-intestinal inférieur ou à partir d'un échantillon chirurgical.

Sur le plan histopathologique, la majorité des cancers du côlon et du rectum sont des adénocarcinomes.

Un cancer colorectal peut être suspecté à partir d'un ou plusieurs des symptômes et signes décrits précédemment, ou peut être asymptomatique et découvert lors d'un dépistage de routine.

Une fois le CRC suspecté, le prochain examen à réaliser devrait être une coloscopie ou une colо-CT par tomodensitométrie (CT).

### Coloscopie :

La coloscopie est l'examen diagnostique de référence pour le cancer colorectal, car elle permet de localiser et de biopsier les lésions sur l'ensemble du gros intestin, de détecter des néoplasmes synchrones et de retirer des polypes.

Les cancers colorectaux synchrones sont définis comme deux ou plusieurs tumeurs primaires distinctes diagnostiquées dans les six mois suivant un premier cancer colorectal, séparées par un segment d'intestin normal et non dues à une extension directe ou à des métastases. Ils surviennent chez 3 à 5 % des patients [10]. La présence de cancers synchrones doit susciter une suspicion clinique du syndrome de Lynch ou de la polypose associée au gène *MUTYH* [11].

Lorsqu'ils sont observés à travers un endoscope, la grande majorité des cancers du côlon et du rectum apparaissent comme des masses endoluminales provenant de la muqueuse et se projetant dans la lumière. Ces masses peuvent être exophytiques ou polypoïdes. Des saignements
(suintants ou abondants) peuvent être observés avec des lésions friables, nécrotiques ou ulcérées. Une minorité de lésions néoplasiques du tractus gastro-intestinal sont non polypoïdes, relativement plates ou déprimées. Les cancers issus d'adénomes plats non polypoïdes peuvent être plus difficiles à visualiser lors d'une coloscopie que les lésions polypoïdes, mais dans ce cas, la coloscopie offre une sensibilité supérieure au colo-CT [12].

Pour les lésions visibles par endoscopie, les méthodes d'échantillonnage tissulaire incluent les biopsies et les polypectomies.

Pour les lésions entièrement retirées par endoscopie (avec polypectomie, résection muqueuse endoscopique ou dissection sous-muqueuse endoscopique), le tatouage est important pour permettre une localisation ultérieure si une néoplasie invasive est découverte et si une thérapie locale supplémentaire est nécessaire.

Les tatouages sont généralement placés à proximité ou à quelques centimètres en aval de la lésion, en prenant soin de ne pas inclure la lésion elle-même dans le tatouage. L'emplacement est documenté dans le rapport de coloscopie.

Chez les patients asymptomatiques, le taux d'échec de détection du cancer colorectal lors de coloscopies réalisées par des opérateurs expérimentés varie de 2 à 6 %, les cancers manqués se trouvant le plus souvent sur le côté droit du côlon [13].

Les taux d'inachèvement des coloscopies diagnostiques chez les patients symptomatiques sont d'environ 11 à 12 % [14]. Les raisons incluent l'incapacité de l'endoscope à atteindre la tumeur ou à visualiser la muqueuse en amont de la tumeur pour des raisons techniques (par exemple, cancer partiellement ou complètement obstructif, côlon tortueux, préparation inadéquate) ainsi que l'intolérance du patient à l'examen.

Dans ce contexte, le colo-CT est utile pour la détection du cancer colorectal et peut fournir un diagnostic radiographique. Cependant, cette méthode peut interpréter de façon erronée des matières fécales comme des masses dans des colons mal distendus ou mal préparés, et elle ne permet ni la biopsie ni l'ablation de polypes [15].

Le colo-CT doit être réservée aux patients capables d'évacuer les gaz intestinaux et de tolérer la préparation orale.

## Le colo CT

Le colo-CT par tomodensitométrie également appelée coloscopie virtuelle ou colographie CT, permet d'obtenir une vision endoluminale simulée par ordinateur d'un côlon distendu rempli d'air. Cette technique utilise un scanner conventionnel à spirale ou hélicoïdal sous forme d'un volume de données continu. Elle s'appuie sur un logiciel de post-traitement sophistiqué pour générer des images permettant à l'opérateur de naviguer dans un côlon nettoyé dans la direction de son choix.

Le colo-CT nécessite une préparation mécanique de l'intestin similaire à celle utilisée pour un lavement baryté, car les matières fécales peuvent être confondues avec des polypes.

Cette méthode a été évaluée chez des patients ayant une coloscopie incomplète et comme test diagnostique initial chez des patients présentant des symptômes évocateurs d'un cancer colorectal.

**Scanner par tomodensitométrie (CT)** : Aux États-Unis et dans d'autres pays, la pratique standard consiste à ce que tous les patients atteints de cancer colorectal subissent un scanner du thorax, de l'abdomen et du pelvis, avant ou après résection. Cette approche est soutenue par le *National Comprehensive Cancer Network* [16]. En général, il est préférable de réaliser ces
examens avant la chirurgie, car leurs résultats peuvent parfois modifier la planification chirurgicale.

## CT de l'abdomen et du pelvis

Chez les patients avec un diagnostic récent de cancer colorectal, les scanners abdominaux et pelviens préopératoires peuvent mettre en évidence l'extension tumorale régionale, les métastases régionales et à distance, ainsi que des complications liées à la tumeur (par exemple, obstruction, perforation, formation de fistules) [17].

La sensibilité du CT pour détecter les métastases à distance est élevée (75 à 87 %), mais elle est plus faible pour l'implication ganglionnaire (45 à 73 %) ou l'invasion transmurale (environ 50 %) [18].

Pour les cancers rectaux, la sensibilité du scanner pour détecter les ganglions malins est supérieure à celle des cancers du côlon. L'adénopathie péri rectale est présumée maligne, car les adénopathies bénignes sont généralement absentes dans cette région en l'absence d'un processus inflammatoire démontrable (par exemple, proctite, fistule, abcès péri rectal) [19].

Toutefois, l'IRM pelvienne offre une meilleure évaluation des stades tumoraux et ganglionnaires cliniques, ainsi que de la proximité de la tumeur avec la marge de résection circonférentielle, ce qui en fait la méthode de référence pour la stadification du cancer rectal.

Le CT n'est pas fiable pour détecter les tumeurs de faible volume sur les surfaces péritonéales [20]. Sa sensibilité dépend de la taille et de la localisation des implants péritonéaux, atteignant seulement 11 % pour des nodules <0,5 cm et 37 % pour des implants de 0,5 à 5 cm [21].

## Thorax

L'intérêt clinique du scanner thoracique systématique pour la stadification est controversé, en particulier pour le cancer rectal, où les métastases pulmonaires peuvent être plus fréquentes en raison du drainage veineux via la veine cave inférieure. Cependant, les nodules pulmonaires indéterminés sont fréquents (10 à 30 %), mais rarement malins (7 à 20 %) [22].

## IRM hépatique

L'IRM avec contraste du foie permet d'identifier davantage de lésions hépatiques que le CT, en particulier chez les patients ayant un foie stéatosique. Une méta-analyse a conclu que l'IRM est l'examen de premier choix pour évaluer les métastases hépatiques chez les patients n'ayant pas encore été traités Toutefois, les scanners CT de nouvelle génération et l'imagerie en triple phase ont amélioré la sensibilité pour détecter les métastases hépatiques. Actuellement, l'IRM hépatique est principalement utilisée pour clarifier les résultats suspects mais non concluants du CT [23].

## PET CT scan

Le PET/CT (Tomographie par Émission de Positons couplée à la Tomodensitométrie) joue un rôle important mais spécifique dans la prise en charge du cancer colorectal. Il est particulièrement utile pour l'évaluation des récidives, la stadification préopératoire dans certains cas avancés et la détection de métastases occultes.

Dans le cadre de l'évaluation des récidives, le PET/CT permet d'identifier des lésions métaboliques suspectes, qu'il s'agisse de récidives locales ou de métastases à distance, notamment lorsque les marqueurs tumoraux comme le CEA (antigène carcinoembryonnaire) augmentent
sans qu'une anomalie claire ne soit détectée sur les autres modalités d'imagerie. Cette approche est précieuse pour ajuster la surveillance des patients après traitement [24].

Pour la stadification préopératoire, le PET/CT est souvent utilisé afin de détecter des métastases occultes dans des organes comme le foie, les poumons ou les os. Cela est particulièrement pertinent avant une intervention chirurgicale lourde, comme une métastasectomie, car il permet de confirmer l'absence d'autres lésions pouvant modifier la stratégie thérapeutique. Dans les cancers colorectaux avancés, il est prouvé que le PET/CT peut influencer les décisions de traitement dans environ 30 % des cas [25].

Un cas particulier concerne la TEP/CT colonographique, recommandée pour les patients présentant un cancer colorectal obstructif où la coloscopie complète est impossible. Cette modalité offre des informations supplémentaires pour mieux planifier la prise en charge [26].

Cependant, l'utilisation du PET/CT reste limitée en raison de son coût élevé et de sa sensibilité variable. Par exemple, il peut manquer certaines petites lésions ou celles présentant une faible activité métabolique. Par ailleurs, il n'est pas systématiquement indiqué dans la stadification initiale des cancers colorectaux localisés, où des examens comme la coloscopie et la TDM standard sont souvent suffisants.

Le PET/CT est principalement recommandé pour l'évaluation des récidives suspectées de cancer colorectal ou dans des cas complexes où d'autres examens ne fournissent pas de réponses concluantes. Bien qu'il ne soit pas utilisé systématiquement, il constitue un outil essentiel dans des situations spécifiques pour optimiser la prise en charge des patients. [24-25-26].

## Il conviendra de réaliser aussi des tests sanguins

Bien que le cancer colorectal soit souvent associé à une anémie ferriprive, l'absence de cette dernière n'exclut pas de manière fiable la maladie. Les autres analyses de laboratoire de routine, y compris les tests de la fonction hépatique, n'ont pas de rôle diagnostique, car leur sensibilité pour détecter les métastases hépatiques est faible.

## Marqueurs tumoraux

Divers marqueurs sériques ont été associés au CRC, en particulier l'antigène carcinoembryonnaire CEA) ou le CA 19-9.

Cependant, ces marqueurs, y compris le CEA, présentent une faible capacité diagnostique pour détecter un cancer colorectal primaire, en raison d'un chevauchement important avec des maladies bénignes et d'une sensibilité faible pour les stades précoces de la maladie [27]. Une méta-analyse a conclu que la sensibilité globale combinée du CEA pour le diagnostic du cancer colorectal n'était que de 46 % (IC 95 % 0,45-0,47) [28]. Aucun autre marqueur tumoral conventionnel, y compris l'antigène glucidique 19-9 (CA 19-9, sensibilité globale de 0,30, IC 95 % 0,28-0,32), n'a montré une sensibilité diagnostique supérieure.

Cependant, le taux du CEA a montré avoir dans le prognostic et le suivie des patients atteint d'un cancer colorectal [29].
## 2.4 Le cancer colorectal métastatique

Le cancer colorectal peut se propager par dissémination lymphatique et hématogène, ainsi que par une extension contiguë et trans péritonéale. Les sites métastatiques les plus fréquents sont les ganglions lymphatiques régionaux, le foie (Figure 3) et les poumons. En raison du drainage veineux du tractus intestinal via le système porte, le foie est généralement le premier site de dissémination hématogène, suivi des poumons, des os et d'autres sites, notamment le cerveau et la cavité péritonéale [30].

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure trois : Image de métastase hépatique sur un CT abdominal [31].</figcaption></figure>
## 2.5 La carcinose péritonéale

La carcinose péritonéale (CP) représente la dissémination des cellules tumorales dans la cavité péritonéale (Figure 5). Elle est retrouvée chez environ 5 % des patients lors du diagnostic initial de CCR et apparaît chez 5 % des patients comme une maladie métastatique à distance secondaire [32,33].

Les facteurs de risque incluent une maladie localement avancée (stade T4), une perforation tumorale, des histologies mucineuses ou à cellules en bague à chaton, un stade ganglionnaire positif, une localisation à droite et une résection chirurgicale avec des marges positives (R1 ou R2) [34].

La CP peut entraîner des symptômes tels qu'une obstruction intestinale ou une ascite, affectant donc la qualité de vie.

Sans traitement, la CP est associée à une survie globale aussi courte que 5,2 mois [35]. Avec une chimiothérapie systémique, la survie globale médiane n'excède pas 16,3 mois [36], et la survie sans progression varie de 5,7 à 5,8 mois [37,38]. Cela est dû à une pénétration limitée de la chimiothérapie dans le péritoine en raison d'un faible flux sanguin, d'une fibrose interstitielle et de la barrière plasma-péritonéale [36].

Pour pallier ces limitations, la chirurgie de cytoréduction et la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) ont été développées.

La valeur ajoutée de la CRS et de la HIPEC a été étudiée pour la première fois par Cashin et al., qui ont observé une survie globale améliorée de 54 % dans le groupe chirurgical par rapport à 24 % dans le groupe contrôle [39]. Cela a été confirmé par l'étude contrôlée randomisée de Verwall et al., qui ont démontré une amélioration de la survie globale dans le groupe CRS + HIPEC par rapport au groupe de chimiothérapie systémique (22,3 mois contre 12,3 mois) [40, 41].

Cependant, l'impact individuel de la CRS et de la HIPEC reste débattu : Elias et al. ont comparé la CRS et la HIPEC précoce à la CRS associée à une chimiothérapie systémique et ont démontré qu'il n'y avait pas de bénéfice en termes de survie globale (OS) pour l'ajout de la HIPEC précoce [42]. L'essai Prodige 7 a confirmé que la survie globale médiane était de 41,7 mois dans le groupe CRS plus HIPEC à base d'oxaliplatine et de 41,2 mois dans le groupe CRS seul.

La HIPEC à base d'oxaliplatine n'a apporté aucun bénéfice de survie supplémentaire à la CRS [43]. De plus, la HIPEC est associée à une morbidité élevée (33 %) et à une mortalité élevée (2,8 %) [44].

Ces essais nous ont permis de conclure que les résultats de la HIPEC à base d'oxaliplatine après CRS peuvent être bénéfiques pour un sous-groupe de patients ayant un indice de carcinomatose péritonéale (PCI) de 11 à 15 et que l'effet sur la survie globale est principalement dû à la CRS [43-44].

L'étude Prophylochip a montré que la chirurgie systématique de seconde intention associée à l'oxaliplatine-HIPEC n'a pas amélioré la survie sans maladie par rapport à la surveillance standard [45].
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5 : Image de carcinose péritonéale [46].</figcaption></figure>

## 2.6 La chimiothérapie intrapéritonéale sous forme d'aérosol pressurisé (PIPAC)

Une nouvelle approche de chimiothérapie intrapéritonéale a été développée, consistant à administrer cette chimiothérapie sous pression : la **chimiothérapie intrapéritonéale sous forme d'aérosol pressurisé (PIPAC)** (Figure 6). Cette méthode améliore l'effet de la chimiothérapie grâce aux propriétés physiques de l'aérosol et de la pression.

Contrairement à la HIPEC, qui agit par la chaleur, la PIPAC maximise l'effet de la chimiothérapie grâce à la pression [47]. L'avantage de la PIPAC par rapport à la HIPEC est qu'elle est réalisable chez la majorité des patients et peut être répétée. Sa faisabilité inclut un accès abdominal par laparoscopie [48]. Étant donné que la PIPAC est souvent répétée plusieurs fois, elle offre l'opportunité d'évaluer la réponse au traitement et d'échantillonner les tissus tumoraux restants [49].

La procédure de la PIPAC se déroule selon le protocole suivant :

1. Intervention sous anesthésie générale.

2. Prophylaxie antibiotique avec une céphalosporine administrée lors de l'induction anesthésique.

3. Introduction d'une optique de 5 mm après insufflation avec la technique de Hasson.

4. Insufflation d'un capnoperitoine à 12 mmHg et insertion de trocarts :

- 1 trocart de 10/12 mm pour le nébuliseur.

- 1 trocart pour la caméra.

- 1 trocart pour les manipulations (retrait d'ascite, biopsies, péritonectomie).

5. Évacuation de l'ascite et documentation de son volume et de la cytologie.

6. Évaluation de l'indice de carcinose péritonéale (score PCI chirurgical).

7. Réalisation de 7 biopsies péritonéales dans les 4 quadrants de l'abdomen et d'une péritonectomie de 1 cm².

8. Connexion du nébuliseur (Capnopen®, Capnomed GmbH, Villigendorf, Allemagne) à un injecteur haute pression (Accutron HP-D Injecteur, Medtron AG) et insertion dans l'abdomen.
9. Application d'une dose pressurisée d'oxaliplatine à 92 mg/m² via le nébuliseur, avec un débit de 0,6-0,7 ml/s et une taille moyenne de gouttelettes de 11 µm (3-15 µm).

10. Pression maximale amont de 300 psi.

11. Maintien du traitement pendant 30 minutes à température ambiante et à une pression de 12 mmHg.

La protection du personnel est assurée de la manière suivante:

1. Vérification de l'étanchéité abdominale via un débit maximal de CO₂ de 0-0,4 L/min, correspondant à l'absorption corporelle de CO₂.

2. Réalisation de l'opération dans une salle équipée d'un système de ventilation en dépression.

3. Contrôle à distance avec une télécommande de l'injection de la chimiothérapie.

4. Élimination de la chimiothérapie par exsufflation via une ligne fermée à travers deux filtres à microparticules séquentiels vers le système de gestion des déchets aériens de l'hôpital.

5. Retrait des trocarts et élimination dans des bacs cytostatiques adaptés.

6. Enregistrement vidéo de chaque procédure.

7. Utilisation d'une liste de contrôle pour vérifier les mesures de sécurité avant l'administration des cytostatiques.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6 : chimiothérapie intrapéritonéale sous forme d'aérosol pressurisé (PIPAC) [50].</figcaption></figure>
<figure><img src="image_9.png" /></figure>

cancers

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Systematic Review

# Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis in Colorectal Cancer Patients: A Systematic Review of the Evidence

Marwan-Julien Sleiman <fnref n="1" />,* [ID], Annamaria Jelip <fnref n="1" />, Nicolas Buchs <fnref n="2" />, Christian Toso <fnref n="1" />, Emilie Liot <fnref n="1" />, Thibaud Koessler <fnref n="3" />, Jeremy Meyer <fnref n="1" />, Guillaume Meurette <fnref n="1" /> and Frederic Ris <fnref n="1" />[ID]

<footnote n="1">¹ Division of Digestive Surgery, University Hospitals of Geneva, 1205 Geneva, Switzerland; annamaria.jelip@hug.ch (A.J.); christian.toso@hug.ch (C.T.); emilie.liot@hug.ch (E.L.); jeremy.meyer@hug.ch (J.M.); guillaume.meurette@hug.ch (G.M.); frederic.ris@hug.ch (F.R.)</footnote>

<footnote n="2">² Division of Digestive Surgery, Hôpital La Tour, 1217 Meyrin, Switzerland; nicolas.buchs@hug.ch</footnote>

<footnote n="3">³ Division of Oncology, University Hospitals of Geneva, 1205 Geneva, Switzerland; thibaud.koessler@hug.ch</footnote>

<footnote>* Correspondence: marwan.sleiman@hcuge.ch; Tel.: +41-766933138</footnote>
## 3.1 Abstract en français

### Introduction :

La chimiothérapie intrapéritonéale sous forme d'aérosol pressurisé (PIPAC) consiste en l'administration de chimiothérapie sous forme d'aérosol dans la cavité abdominale de patients atteints de carcinose péritonéale. Notre objectif était de passer en revue les données soutenant l'utilisation de la PIPAC chez les patients atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale.

### Méthodes :

Une revue systématique a été réalisée conformément aux directives PRISMA 2020. Une recherche a été effectuée dans les bases de données MEDLINE et CENTRAL à l'aide de combinaisons de termes tels que « carcinose péritonéale », « métastase péritonéale », « PIPAC », « chimiothérapie intrapéritonéale sous forme d'aérosol pressurisé » et « cancer colorectal ». Les études originales en anglais, incluant des patients traités par PIPAC pour une carcinose péritonéale colorectale, ont été jugées éligibles. Les études de cas, les articles en langues autres que l'anglais ou le français, et les analyses secondaires ont été exclus.

### Résultats :

Sur un total de 385 articles examinés, 374 ont été exclus, laissant 11 publications incluses dans l'analyse qualitative. Ces études comprenaient un total de 949 patients ayant reçu une PIPAC pour une carcinose péritonéale d'origine colorectale. Le score médian de l'indice de carcinose péritonéale (PCI) variait de 10 à 31. Dans toutes les études, le protocole complet de PIPAC a été réalisé, avec une moyenne de deux à trois séances de PIPAC par patient. L'oxaliplatine (OX) était utilisé comme agent chimiothérapeutique dans toutes les études et pouvait être associé à du 5-FU et du leucovorine administrés par voie intraveineuse.

La plupart des événements indésirables postopératoires étaient considérés comme légers à modérés, sans complications peropératoires. Seules quatre études ont rapporté une diminution du score PCI moyen chez 50 % des patients. La survie globale médiane variait de 8 à 37,8 mois. Les indicateurs de qualité de vie restaient stables entre les cycles de PIPAC-OX, avec une légère amélioration des échelles fonctionnelles, non statistiquement significative.

### Conclusions :

La PIPAC pour la carcinose péritonéale d'origine colorectale est faisable, sûre et tolérable. Son impact sur la survie ou la qualité de vie reste à démontrer par des essais randomisés
## 3.2 Abstract en anglais

### Introduction:

Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) consists of the administration of aerosolized chemotherapy into the abdominal cavity of patients suffering from peritoneal carcinomatosis. Our aim was to review the evidence supporting PIPAC in patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer.

### Methods:

A systematic review was performed in accordance with the 2020 PRISMA guideline. MEDLINE and CENTRAL were searched using combinations of terms including "Peritoneal carcinomatosis", "Peritoneal metastasis", "PIPAC", "Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy" and "Colorectal cancer". Original studies, in English, including patients treated with PIPAC for colorectal peritoneal carcinomatosis, were considered eligible. Case reports, non-English language articles and secondary analyses were excluded.

### Results:

A total of 385 articles were screened and 374 articles were excluded, leaving 11 publications for inclusion in the qualitative analysis. The included studies totalized 949 patients who received PIPAC for peritoneal carcinomatosis due to colorectal cancer. The median peritoneal carcinomatosis index (PCI) ranged from 10 to 31. In all studies, the complete PIPAC protocol was achieved with an average of two to three 3 PIPAC sessions per patient. Oxaliplatin (OX) was used as a chemotherapeutic agent in all studies and could be associated with intravenous 5-FU and leucovorin. Most post-operative adverse events were recorded as mild to moderate with no intraoperative complications. Only four studies reported a decrease in the average PCI score for 50% of the patients. Median overall survival ranged from 8 to 37.8 months. Quality of life indicators were stable between PIPAC-OX cycles with a small but not statistically significant trend of improvement of most functional scales.

### Conclusions:

PIPAC for peritoneal carcinomatosis from colorectal origin is feasible, safe and tolerable. Its impact on survival outcomes or quality of life remains to be demonstrated by randomized trials.
3.3 Introduction

Colorectal cancer is the third most common cancer in men and the second most common cancer in women [1]. In the USA,153'020 incidental cases of colorectal cancer have been diagnosed in 2023 [2]. Peritoneal carcinomatosis (PC) is found in approximately 5% of patients at the time of diagnosis of colorectal cancer and appears in 5% of patients as metachronous distant disease [3,4].

Risk factors for developing PC are locally advanced disease (T4 stage), tumor perforation, mucinous and signet ring cell histologies, positive nodal stage, right-sided tumor location and surgical resection with positive margins (R1 or R2) [5]. PC can be symptomatic with bowel obstruction or ascites and therefore associated with decreased quality of life [3]. Untreated, PC is associated with poor overall survival as low as 5.2 months [6]. With systemic chemotherapy, the overall survival does not reach more than a median of 16.3 months [7], with progression-free survival (PFS) from 5.7 to 5.8 months [8,9] due to a weak penetration of chemotherapy into the peritoneum due to limited blood flow, interstitial fibrosis and the plasma-peritoneal barrier [7].

Therefore, cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) were developed to overcome this limitation. The added value of CRS and HIPEC was first studied by Cashin et al. who showed an improved 2-year overall survival of 54% in the CRS+HIPEC arm when compared to 24% in the control arm with systemic chemotherapy alone [10]. This was subsequently confirmed by Verwall et al., who demonstrated improved overall survival in the CRS + HIPEC group when compared to systemic chemotherapy (22.3 months versus 12.3 months) [11,12]. To determine if the observed benefits were the effect of CRS or HIPEC, Elias et al. compared CRS+HIPEC to CRS associated with systemic chemotherapy and demonstrated no survival benefit in adding HIPEC [13]. Finally, in the PRODIGE 7 trial, Quenet et al. confirmed these latest results by using oxaliplatin-based HIPEC [14]. Furthermore, HIPEC is associated with a high morbidity (33%) and a high mortality (2.8%) [15].

Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) has been developed as an alternative to HIPEC. While HIPEC mediates its effect through heat, PIPAC enhances the effect of chemotherapy through pressure [16]. The advantage of PIPAC, compared to HIPEC, is that PIPAC is feasible in most patients and could be repeated. The feasibility of PIPAC includes abdominal access by laparoscopy [17]. As PIPAC is usually repeated several times, it offers the opportunity to assess response to treatment and sample remaining disease [18].

In order to assess the safety and efficacy of PIPAC in peritoneal carcinomatosis from colorectal primary cancer, we conducted a systematic literature review.
## 3.4 Materials and methods

A systematic review was performed in accordance with the 2020 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systemic Reviews and Meta-analyses) guidelines [19]. MEDLINE (through Pubmed) and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) were searched using combinations of terms including “Peritoneal carcinomatosis”, “Peritoneal metastasis”, “PIPAC”, “Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy” and “Colorectal cancer”. The search strategy is summarized in Table 1. Articles were initially screened based on titles and abstracts. Original studies, in English, including patients treated with PIPAC for colorectal peritoneal carcinomatosis, were considered eligible. Case reports, non-English articles and secondary analyses were excluded. The literature search was performed up to August 2024. Two authors (MJS and JA) performed the literature screening. Eligible publications were explored after their full texts had been obtained. Any discrepancies were resolved by consensus with a third author (JM).

The following variables were extracted from included studies and reported in tables: author, year of publication, country of the first author, study design, study population, primary tumor location, synchronous or metachronous peritoneal metastases, number of included patients, number of colorectal patients, study duration, primary outcome, chemotherapy agent used for PIPAC, systemic chemotherapy and agents, concomitant systemic chemotherapy while PIPAC, adverse effects, evolution of PCI and evolution of median OS.

<table><caption>Table 1. Literature search strategy.</caption><thead><tr><th colspan="2">Literature Search Strategy</th></tr><tr><th></th><th>Search Terms</th><th>Occurrence</th></tr></thead><tbody><tr><td>Medline</td><td>(ROD[All fields] AND ((‘Peritoneal carcinomatosis’ [MeSH Terms] OR Peritoneal Metastasis)) AND ((PIPAC) OR (Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy)) AND ((Colorectal cancer))</td><td>82</td></tr><tr><td>Cochrane</td><td></td><td>303</td></tr></tbody></table>
## 3.5 Results

### 3.5.1 Inclusion Process

Three-hundred and eighty-five publications were identified via database search. Three hundred and fifty-eight publications underwent additional scrutiny after duplicates were removed. Title and abstract screening resulted in the exclusion of 342 articles. Sixteen publications underwent full-text screening. This resulted in the exclusion of 5 articles, leaving 11 publications for inclusion in the qualitative analysis (Figure 1). Of the five excluded articles, three were research protocols, one was a systematic review and one was a research letter.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 1. Prisma 2020 flow diagram.</figcaption></figure>

### 3.5.2 Characteristics of Included Studies

Table 2 summarizes the main characteristics of the included studies. Five studies were retrospective cohorts [20–24], five were randomized controlled trials [25–29] and one was a prospective cohort [30]. Ten studies were European [20–28,30] and one study was from the USA [29]. The number of patients included ranged from 5 to 342 patients, with a total of 587 patients treated with PIPAC. All studies included patients with unresectable PC from colorectal cancer [20–30]. Four studies added appendiceal cancer to their populations [25–27,29]. Five studies documented whether PC was synchronous or
metachronous [22,24–27] and six studies did not provide any information regarding the temporality of PC [20,21,23,28–30]. Synchronous PC was present in 75% of the population in three studies [25–27]. Four studies excluded patients with distant metastases other than PC [21,24,26,27], while three studies included distant metastases other than PC [22,23,28]. This information was not available for four studies [20,25,29,30].

<table><caption>Table 2. Main characteristics of the studies with colorectal cancer patients receiving all PIPAC-OX. NA: Not available.</caption><thead><tr><th>Studies</th><th>Years</th><th>Countries</th><th>Authors</th><th>Study Design</th><th>Study Population</th><th>Primary Tumor</th><th>Synchronous PC</th><th>Metachronous PC</th></tr></thead><tbody><tr><td>A.Taibi et al., Ann Surg Oncol [20]</td><td>2022</td><td>France</td><td>A.Taibi</td><td>RC</td><td>Unresectable and isolated cPM</td><td>CRC</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>RJ Lurvink et al., Surgical endoscopy [25]</td><td>2021</td><td>Netherland</td><td>Lurvink RJ</td><td>RCT</td><td>Isolated unresectable PM</td><td>CRC or appendiceal carcinoma</td><td>75%</td><td>25%</td></tr><tr><td>K.P Rovers et al., Ann Surg Oncol [26]</td><td>2021</td><td>Netherland</td><td>K.P. Rovers</td><td>RCT</td><td>Unresectable PM</td><td>CRC or appendiceal carcinoma</td><td>75%</td><td>25%</td></tr><tr><td>C. Demtröder et al., Colorectal Disease [21]</td><td>2015</td><td>Germany</td><td>C. Demtröder</td><td>RC</td><td>Advanced therapy resistant PM</td><td>CRC</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>N. Tabchouri et al., Ann Surg Oncol [22]</td><td>2021</td><td>France</td><td>N Tabchouri</td><td>RC</td><td>PM with progression under SC</td><td>CRC</td><td>44%</td><td>56%</td></tr><tr><td>R.I. Lurvink et al., Ann Surg Oncol [27]</td><td>2020</td><td>Netherland</td><td>RJ. Lurvink</td><td>RCT</td><td>Unresectable PM</td><td>CRC or appendiceal carcinoma</td><td>75%</td><td>25%</td></tr><tr><td>SB Ellebaek, Pleura and Peritoneum [23]</td><td>2020</td><td>Denmark</td><td>SB Ellebaek</td><td>RC</td><td>Unresectable PM</td><td>CRC</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>M.Hubner et al., Annals of surgery [24]</td><td>2022</td><td>Switzerland</td><td>M.Hubner</td><td>RC</td><td>CRC PM</td><td>CRC</td><td>61%</td><td>39%</td></tr><tr><td>P.Kyle et al., Pleura and Peritoneum [28]</td><td>2023</td><td>UK</td><td>P.Kyle</td><td>RCT</td><td>CRC PM with no CRS +/– HIPEC</td><td>CRC</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>M.Raoof, Ann Surg Oncol [29]</td><td>2023</td><td>USA</td><td>M.Raoof</td><td>RCT</td><td>Appendiceal or CRC PM</td><td>CRC or appendiceal carcinoma</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Van de Vlasakker, Scientific reports [30]</td><td>2023</td><td>Netherland</td><td>Van de Vlasakker</td><td>Prospective</td><td>CRC</td><td>CRC</td><td>NA</td><td>NA</td></tr></tbody></table>

### 3.5.3 Feasibility of PIPAC

The feasibility and tolerability of PIPAC were described as primary outcomes in three studies [22,27,29]. Raouf et al. described no technical failures in completing the laparoscopies, with 58% of patients completing two or more PIPAC sessions and 50% completing at least three PIPAC sessions [29]. In the study by Ellebaek et al., 79% of patients received two PIPAC sessions, 62% had three PIPAC sessions and 4% had seven PIPAC sessions [23]. Rovers et al. showed that 20% of patients had one PIPAC session, 15% had two PIPAC sessions, 35% had three PIPAC sessions, 15% had four PIPAC sessions, 10% had five PIPAC sessions and 5% had six PIPAC sessions [26]. Demtroder et al. showed that 82% of patients received several sessions of PIPAC with a mean number of 2.8 PIPAC sessions per patient [21]. Taibi et al. reported a median number of 2 PIPAC sessions per patient in the PIPAC-Ox group and 2.5 in the PIPAC-Ox + 5-FU/L group [20]. Lurvink et al. found an average of three PIPAC sessions per patient [25]. In terms of non-access rate, Tabchouri et al. reported a primary non-access rate for the first sessions of the PIPAC-Ox cycle of 21.6%. Secondary non-access for a second or third PIPAC-ox session was observed in 13.7% of patients [22]. Demtroder et al. had access to
the abdominal cavity in all cases [21].

### 3.5.4 Chemotherapeutic Agents Administered for PIPAC

Oxaliplatin at 92 mg/m2 for 30 min was used as the single chemotherapy agent in PIPAC in all studies [20–23,25–30]. No adverse event reactions were described [20–23,25–30]. PIPAC-based oxaliplatin (PIPAC-OX) was first developed by Demtroder et al. with 17 patients [21]. A per-operative systemic chemotherapy agent (5FU + leucovorin) was used in five studies [20,25–27,29]. Taibi et al. showed that the adjunction of intravenous 5 FU + Leucovorin (PIPAC-OX + 5 FU/L) appears to have similar safety and feasibility to PIPAC-OX [20]. This result was further confirmed by Raoof et al. [29].

### 3.5.5 Systemic Chemotherapeutic Treatment

All studies included patients with previous systemic chemotherapeutic treatment including several lines of systemic chemotherapy [20–30]. Concomitant systemic chemotherapy treatment with PIPAC was part of the protocol in five studies [20–23,28]. All studies showed no difference in the safety and tolerance of PIPAC-OX associated with concomitant systemic chemotherapy [20–23,28].

### 3.5.6 Adverse Events and Safety of PIPAC

Adverse events after PIPAC procedure were described in six studies [20–22,26,28,29]. Using the common terminology criteria for adverse events (CTCAE), in the PIPAC-OX + 5 FU/L group, Taibi et al. showed 43.3% of grade 2 or higher [20]. Rovers et al. reported 15% of CTCAE grade 3 or higher [26]. Raoof et al. reported only grade 1 to 3 adverse effects of CTCAE [29]. In comparison, in the PIPAC-OX group, Taibi et al. showed 47.5% of grade 2 or higher [20]. Demtroder et al. observed CTCAE grade 3 symptoms in 23% of patients and no CTCAE grade 4 symptoms [21]. Tabchouri et al. reported 3.8% of grade 3 or higher CTCAE [22]. Kyle et al. confirmed the same results with 100% of grade 1 or 2, 40% of grade 3 and 0% of grade 4 or 5 [28].

In the two studies comparing both groups, adverse events had no significant differences between the two groups [20,29]. The most common toxicities were gastrointestinal with abdominal pain, nausea, vomiting, constipation, abdominal distention and diarrhea in both groups [20–22,26,28,29]. According to the Clavien–Dindo classification, grade 3 or higher post-operative complications occurred in the 10% of patients representing 3% of the procedure in the study by Rovers et al. [26]. Demtroder et al., Raoof et al. and Kile et al. noted no intraoperative complications [21,28,29]. Tabchouri et al. showed that redo surgery was necessary in 2 % with a procedure-related mortality of 0.5% [22]. Ellebaek et al. recorded most of the post-operative adverse events were recorded as mild to moderate with no intraoperative complications. Only one reoperation was necessary due to iatrogenic perforation of the jejunum on day one post-surgery [23].
### 3.5.7 Peritoneal Carcinomatosis Index

Initial median PCI, previous to any PIPAC treatment, was reported in 7 studies [20,21,23,24,26,28,29] as seen in Table 3. Median PCI ranged from 10.7 to 31 [20,21,23,24, 26,28,29]. Three studies reported a decrease in the average PCI after repeated sessions of PIPAC [20,21,26]. Rovers et al. had a median PCI of 30 at baseline and 25 post-treatment [26]. The two other studies did not quantify the decrease in PCI [20,21]. PCI did not decrease in three studies [22,28,29]. Downstaging of the PCI allowed for performing CRS and HIPEC in three studies [21,24,29].

<table><caption>Table 3. Results from the included studies with colorectal cancer patients receiving all PIPAC-OX. NA: Not available.</caption><thead><tr><td>Studies</td><td>Nbr of Patients</td><td>Study Duration</td><td>Primary Outcome</td><td>Previous SC</td><td>PCI</td><td>CRS</td></tr></thead><tbody><tr><td>A.Taibi et al., Ann Surg Oncol [20]</td><td>131</td><td>Jan 2015-April 2020</td><td>OS and PFS</td><td>Yes</td><td>18</td><td>NA</td></tr><tr><td>RJ Lurvink et al., Surgical endoscopy [25]</td><td>20</td><td>Oct 2017-Sept 2018</td><td>PROS</td><td>Yes</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>K.P Rovers et al, Ann Surg Oncol [26]</td><td>20</td><td>Oct 2017-Sept 2018</td><td>Adverse events</td><td>Yes</td><td>31</td><td>NA</td></tr><tr><td>C. Demtröder et al., Colorectal Disease [21]</td><td>17</td><td>Oct 2012-Feb 2014</td><td>Pathological response, Adverse effect</td><td>Yes</td><td>16</td><td>No</td></tr><tr><td>N. Tabchouri et al., Ann Surg Oncol [22]</td><td>102</td><td>April 2014-June 2018</td><td>Tumor response/adverse effect</td><td>Yes</td><td>NA</td><td>Yes</td></tr><tr><td>R.L Lurvink et al., Ann Surg Oncol [27]</td><td>20</td><td>Oct 2017-April 2019</td><td>Feasibility, Safety, Efficacy</td><td>Yes</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>SB Ellebaek, Pleura and Peritoneum [23]</td><td>24</td><td>Oct 2015-Feb 2019</td><td>Objective tumors responses</td><td>Yes</td><td>10.7</td><td>No</td></tr><tr><td>M.Hubner et al., Annals of surgery [24]</td><td>256</td><td>NA</td><td>OS</td><td>Yes</td><td>18</td><td>Yes</td></tr><tr><td>P.Kyle et al., Pleura and Peritoneum [28]</td><td>5</td><td>Jan 2019-Jan 2022</td><td>PFS</td><td>Yes</td><td>25.7</td><td>No</td></tr><tr><td>M.Raof, Ann Surg Oncol [29]</td><td>12</td><td>Aug 2020-Jan 2023</td><td>Safety</td><td>Yes</td><td>28</td><td>Yes</td></tr><tr><td>Van de Vlasakker, Scientific reports [30]</td><td>342</td><td>Oct 2015-Febr 2019</td><td>PROS</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td></tr></tbody></table>

### 3.5.8 Survival Outcomes

Overall survival was reported in 8 studies and ranged from 8 to 37.8 months [20–24, 26,28,29]. In the PIPAC-OX + 5 FU/L group, Rovers et al. described an OS of 8 months [26]. Raouf et al. confirmed a median OS of 12 months in the PIPAC trial [29]. Taibi et al. showed that a median OS was 13 months [20].

In comparison, in the PIPAX-OX group, OS was 17 months [20]. Ellebaek et al. recorded a median survival rate of 20.5 months following the start of the first PIPAC session [23]. Hubner et al. found a median OS from the first PIPAC of 9.4 months [24]. Kyle et al. reported a median OS of 11.6 months from the first PIPAC [28].
Only one study of randomized PIPAC-OX + 5 FU/L vs. PIPAX-OX with no significant differences in OS between the two groups [20].

Tabchouri et al. showed a median OS of 13 months with a variation in the function of the number of PIPAC procedures. Patients who underwent one or two PIPAC-OX cycles had a median OS of 8.8 months compared with those who underwent three or more cycles, who had a median OS of 17.2 months [22].

Only three studies could compare OS in the PIPAC-OX group with patients not receiving PIPAC from other studies [22,23,29]. They all found a better OS in the PIPAC-OX group but, due to the limitations of each study, no conclusions could be determined

### 3.5.9 Quality of Life

Quality of life (QOL) was reported in four studies representing 147 patients [22,25,28,30] by using three questionnaires: the EuroQol EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C 29 and EORTC QLQ-CR30 as seen in Table 4. Tabchouri et al. recorded that QOL indicators were stable between PIPAC-OX cycles with a small but not statistically significant trend of improvement of most functional scales [22]. Kyle et al. observed that no statistical assessment can be performed but the patient's global health status did not show any deterioration following PIPAC. Similarly, physical, emotional and cognitive functioning scales showed no clear trend in any direction [28]. Lurvink et al. showed that the majority of patient-reported outcomes (PRO) worsened 1 week after the first procedure and returned to baseline at all subsequent time points [25].

<table><caption>Table 4. Further Results from the included studies with colorectal cancer patients receiving all PIPAC-OX. NA: Not available.</caption><thead><tr><td>Studies</td><td>OS</td><td>Adverse Effects (&gt;Grade 3)</td><td>Quality of Life</td></tr></thead><tbody><tr><td>A.Taibi et al., Ann Surg Oncol [20]</td><td>13 to 17</td><td>9-10%</td><td>No</td></tr><tr><td>RJ Lurvink et al., Surgical endoscopy [25]</td><td>NA</td><td>NA</td><td>yes</td></tr><tr><td>K.P Rovers et al., Ann Surg Onco [26]</td><td>8</td><td>8%</td><td>No</td></tr><tr><td>C. Demtroder et al., Colorectal Disease [21]</td><td>15.7</td><td>23%</td><td>No</td></tr><tr><td>N. Tabchouri et al., Ann Surg Oncol [22]</td><td>13</td><td>3.80%</td><td>yes</td></tr><tr><td>R.L Lurvink et al., Ann Surg Oncol [27]</td><td>NA</td><td>NA</td><td>No</td></tr><tr><td>SB Ellebaek, Pleura and Peritoneum [23]</td><td>37.6</td><td>3</td><td>No</td></tr><tr><td>M.Hubner et al., Annals of surgery [24]</td><td>11.9</td><td>NA</td><td>No</td></tr><tr><td>P.Kyle et al., Pleura and Peritoneum [28]</td><td>11.6</td><td>30%</td><td>yes</td></tr><tr><td>M.Raof, Ann Surg Oncol [29]</td><td>12</td><td>0%</td><td>No</td></tr><tr><td>Van de Vlasakker, Scientific reports [30]</td><td>NA</td><td>NA</td><td>yes</td></tr></tbody></table>

## 3.6 Discussion

We conducted a systematic literature review to assess the safety and efficacy of PIPAC in the treatment of patients with unresectable colorectal PC.

The feasibility of PIPAC has been demonstrated since 2015 by Demtroder et al. [21].

This result has now been confirmed by all retrospective and RCT studies included in this review. In 2021, Tabchouri et al. showed the primary non-access rate for the first PIPAC-Ox cycle was 21.6% [22]. More recently, Raouf et al. reported evidence from phase I of the PIPAC trial in the USA, where no technical failure was reported. This demonstrates the
feasibility of the PIPAC procedure and of repeatedly obtaining laparoscopic access [29].

Furthermore, formal training, adherence to the standardized procedure and established safety protocol allow for the safe implementation of PIPAC with no learning curve [31]. On the contrary, CRS and HIPEC can usually be performed only once due to the high risk of surgical complications [10–12].

For colorectal PC, two regimens of intraperitoneal (IP) agents of PIPAC were usually described as cisplatin with doxorubicin or oxaliplatin. Oxaliplatin is more routinely administered currently, and eleven studies assess oxaliplatin exclusively. Oxaliplatin was first used with fear due to toxicity, which was encountered after IP administration in the form of HIPEC [32]. PIPAC-Ox was first developed by Demtroder et al. with the largest study on 17 patients with colorectal PC. PIPAC-OX was then further used in all different studies and showed a majority of grade 1 toxicity confirming the tolerability of PIPAX-OX [20,29].

By comparison, Sgarbura et al. included 101 patients with 251 PIPAC-OX procedures from gastrointestinal tract cancer. A total of 65.4% of patients had colorectal primary cancer and no major toxicity was described in the global population [33]. On the contrary, the HIPEC hematological toxicity rate was lower; present in 18% of patients in the PROPHYLOCHIPPRODIGE 15 study [34] and leading to 28% of patients discontinuing treatment early, due to toxicity, in PRODIGE 7 [14]. This result was not encountered in the PIPAC trial In this review, all retrospective cohorts and RCT selected used PIPAC-OX at the same dosage of 92 mg/m2 for 30 min. Dumont et al. observed two dose-limiting toxicities of systemic therapy with repetitive PIPAC-OX at 140 mg/m2. The investigators defined a maximum tolerated dose (MTD) of 92 mg/m2 for 30 min [35]. This dosage of PIPAC-OX is low, compared to the one used in HIPEC (200–460 mg/m2) but similar to the IV dose of oxaliplatin (85 mg/m2) [14]. This was explained for two reasons: PIPAC-OX is repeated and so gives a median cumulated oxaliplatin dose of 697 mg, which is higher than HIPEC [36].

Then, higher plasma oxaliplatin concentrations were observed after PIPAC. These plasma concentrations are slightly lower than with high oxaliplatin doses (260 mg/m2) used in HIPEC [37]. Lurvink et al. reported similar high plasma concentrations using electrostatic PIPAC with oxaliplatin (92 mg/m2) [27]. Finally, Dumont et al. suggested the feasibility and low toxicity rate of PIPAC-OX with intraoperative intra-venous 5 fluorouracil and leucovorin in patients with unresectable colorectal PC [35]. Taibi et al. also confirm that the safety and feasibility of PIPAX-OX + 5 FU/L appears to be similar to the safety and feasibility of PIPAC-OX alone [20].

All the studies suggested that PIPAC is usually safe and well tolerated. A majority of grade 2 or lower CTCAE adverse effects with no intraoperative complication have been described [20–23,26,28,29]. The interpretation of these results is subject to debate. The adverse effects reports were not stratified for PIPAC-OX monotherapy and for PIPAC-OX with concomitant systemic therapy. A systemic review by Lurvink et al. found a rate of adverse effect of 19% and already evocated this stratification issue [38]. Nevertheless, these results are still better than HIPEC, which is associated with high morbidity (33%) and high mortality (2.8%) [15], compared to 59.4% of grade 3 events in the systemic chemotherapy group [39].

Initially, PCI has been described as an independent prognostic factor for PC [40]. The evolution of response using laparoscopies PCI was not correlated with OS [29]. Indeed, we observed that PCI is a suboptimal tool for the evaluation of the response to PIPAC, as it is difficult to differentiate macroscopic progression and treatment-induced fibrosis. This is a limitation not only specific to PIPAC. In the PROPHYLOCHIP-PRODIGUE 15 study, the macroscopic diagnosis of peritoneal recurrence was not histologically confirmed in 31% of patients [34]. Furthermore, repeated PIPAC-OX appeared to develop significant adhesion formation limiting visual PCI assessment. The peritoneal regression grading score (PRGS)
has been proposed to evaluate response after locoregional peritoneal therapies and grade
the histological appearance of tumor biopsies from 1 to 4. PRGS 1 is a complete response
with no tumor cell and PRGS 4 is no response with a tumor cell present with any regression.
In fact, Raouf et al. demonstrated no correlation between response by PCI or mean PGRS
with OS. OS was correlated by imaging RECIST criteria and stable disease [29]. This result
was confirmed by Hubner et al., who showed that PRGS and PCI were no independent
prognostic values [24]. For comparison, De Simone et al. evaluated the disease control
rate (DCR), the proportion of patients achieving complete radiological response, a partial
response and stable disease divided by the total number of patients enrolled, according
to the RECIST criteria after two cycles of PIPAC. They reported a DCR of 35% and the
median OS of the PIPAC population was 18.1 months without any statistically significant
differences due to systemic chemotherapy [41]. Currently, RECIST criteria are suggested as
potential surrogate markers for survival [29]. Another limitation of PRGS was that it can be
challenging to make a distinction between intermediate categories of PRGS 2 and 3.
In 2015, Odendahl et al. showed stabilization of QOL under PIPAC with a functional
score remaining stable and a non-deterioration of gastrointestinal symptoms [42].
Lurvink et al. showed that the majority of PRO worsened 1 week after the first procedure
and returned to baseline at all subsequent time points [25].

In comparison, Cashin et al. and Andre et al. both reported a worsening of several
PROs during treatment with systemic chemotherapy [43,44]. After cytoreductive surgery
and HIPEC, Cashin et al. demonstrated a deterioration of several PROs [43]. A second
study reported that several PROs deteriorated shortly after surgery but recovered rapidly and
remained stable during follow-up [45]. No studies comparing PROs during PIPAC and
systemic chemotherapy or HIPEC were found. Only Van de Vlasakkler et al. compared
PROs between PIPAC and primary tumoral surgery. It showed that PIPAC-OX resulted in
significantly worse abdominal pain than primary tumor surgery. This is mainly explained
due to chemical peritonitis after the PIPAC procedure. A better control of abdominal pain
after the PIPAC procedure is then recommended [30].

The limitations observed across these 14 studies are significant and must be carefully
considered when interpreting their findings. One major limitation is the relatively small
sample size of colorectal cancer patients, which reduces the statistical power and may limit
the generalizability of the results to a broader population. On the other hand, there is
considerable heterogeneity in the treatment regimens employed, with some studies using
PIPAC-OX as a monotherapy while others combine it with systemic chemotherapy. This
variation complicates direct comparisons between studies and makes it challenging to draw
definitive conclusions about the efficacy of PIPAC-OX.

Another important limitation is the inconsistent reporting of outcomes, with some
studies failing to stratify results based on treatment regimens, which hinders a clear
understanding of the specific benefits or drawbacks of PIPAC-OX when combined with
systemic therapy versus when used alone. Beyond these, other potential biases that may
affect these studies include selection bias, where the patient populations may not fully
represent the broader colorectal cancer population, and publication bias, where studies
with positive or more favorable results are more likely to be published, while negative
or inconclusive findings may be underreported. To complete, performance bias is also a
concern, as differences in how treatments are administered or monitored across centers can
influence outcomes. Detection bias, where variations in how outcomes are measured or
assessed, may lead to inconsistencies in evaluating the true effectiveness of PIPAC-OX.
These limitations and potential biases highlight the need for more standardized,
larger-scale randomized studies with clear, uniform protocols to provide more reliable
and comparable data, ultimately improving the evidence base for PIPAC-OX in colorectal
peritoneal carcinomatosis.

To the best of our knowledge, there is no phase III prospective RCT comparing the
effect of systemic chemotherapy alone versus PIPAX-OX and systemic chemotherapy for
unresectable colorectal PC. On a personal side of view, we recognize an urgent need for
this trial is necessary to confirm the effectiveness of PIPAC-OX. Indeed, at the molecular
level, PC is very similar to the primary tumor, contributing to the idea that the problem is
not drug sensitivity but drug distribution. There is a clear unmet medical need in the field
of metastatic CRC with PC, which we want to address with this trial proposal.

This literature review was not registered, and no protocol was prepared. No financial
support was received, and all authors declare no conflicts of interest. All data can be found
in Table 1 or Table 2 as presented in this study.

3.7 Conclusion

This systematic review of the literature confirmed that PIPAC is feasible, safe and
tolerable. Many questions remained open, the first and most important is the true impact
of PIPAC on overall survival, which needs to be explored by a randomized clinical trial.

Other aspects such as imagery assessment of response, pathology markers for surrogacy of
survival and multi-drug testing should also be investigated.
## 4. Discussion de la thèse

La littérature dans le domaine médical est vaste, et le nombre de publications concernant la PIPAC ne cesse d'augmenter sur les dernières années. A l'heure actuelle, il n'y a pas eu d'étude prospective randomisé permettent de connaitre le véritable effet de la PIPAC sur la survie des patients. Le clinicien, voulant s'informer sur ce sujet, peut ainsi se retrouver face à une information considérable et sans réel fondement scientifique. C'est ainsi que les revues systématiques de la littérature prennent toute leur importance ; en rassemblant les méta-analyses, les abstracts, les études de cohorte, prospectives ou randomisées ou encore la littérature grise disponibles, elles permettent d'offrir au lecteur une synthèse à jour sur un sujet spécifique. Elles soulignent également les lacunes dans un domaine qui pourraient faire l'objet de recherches futures comme l'exemple de notre revue de littérature qui a permis de justifier la réalisation d'une étude phase II sur la place de la PIPAC dans le traitement de la carcinose péritonéale d'origine colorectale.

Dans notre revue systématique de la littérature, nous avons effectué une recherche de la littérature à travers COCHRANE et MEDLINE en incluant tous les articles publiés traitant de la PIPAC dans la carcinose péritonéale d'origine colorectale. De cette façon, nous avons pu offrir une vue d'ensemble de la place actuelle de la PIPAC en chirurgie colorectale.

La faisabilité de la PIPAC a été démontrée dès 2015 par Demtröder et al. [51]. Ce résultat a été confirmé par l'ensemble des études rétrospectives et des essais contrôlés randomisés (RCT) inclus dans cette revue. En 2021, Tabchouri et al. ont montré que le taux d'échec d'accès primaire pour le premier cycle de PIPAC-Ox était de 21,6 % [52]. Plus récemment, Raouf et al. ont rapporté des résultats de la phase I de l'essai PIPAC aux États-Unis, où aucun échec technique n'a été signalé. Cela démontre la faisabilité de la procédure PIPAC ainsi que l'accès répété par laparoscopie [53].

Par ailleurs, une formation structurée, le respect de la procédure standardisée et des protocoles de sécurité établis permettent une mise en œuvre sûre de la PIPAC sans courbe d'apprentissage [54]. À l'inverse, la CRS et la HIPEC ne peuvent généralement être réalisées qu'une fois en raison du risque élevé de complications chirurgicales [40-41].

Pour les carcinoses péritonéales (PC) d'origine colorectale, deux schémas d'administration intrapéritonéale (IP) de PIPAC sont habituellement décrits : cisplatine avec doxorubicine ou oxaliplatine. Actuellement, l'oxaliplatine est administré de manière plus courante. En témoigne nos onze études de la revue qui ont tous utilisée exclusivement l'oxaliplatine.

Le PCI (Peritoneal Cancer Index) a été décrit comme un facteur pronostique indépendant pour les PC [55]. Cependant, l'évolution de la réponse à la PIPAC, évaluée par PCI laparoscopique, n'a pas été corrélée avec la survie globale (OS) [53].

En effet, nous avons observé que le PCI est un outil sous-optimal pour évaluer la réponse à la PIPAC, car il est difficile de différencier une progression macroscopique d'une fibrose induite par le traitement. Cette limitation n'est pas spécifique à la PIPAC. Dans l'étude PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15, le diagnostic macroscopique de récidive péritonéale n'a pas été confirmé histologiquement chez 31 % des patients [45]. De plus, la répétition des PIPAC-OX
semble favoriser une formation significative d'adhérences, limitant ainsi l'évaluation visuelle du PCI. 53].

Le score de régression péritonéale (PRGS) a été proposé pour évaluer la réponse après des thérapies locorégionales péritonéales et graduer la réponse histologique des biopsies tumorales de 1 à 4. En fait, Raouf et al. ont démontré qu'il n'y avait pas de corrélation entre la réponse mesurée par le PCI ou le PRGS moyen et la survie globale (OS). La survie globale était plus corrélée aux critères RECIST d'imagerie et à une maladie stable [51].

Sur la base de cette meta-analyse, nous souhaitons mener un essai multicentrique, randomisé et prospective de phase 2, comparant le traitement standard (chimiothérapie systémique seule) au traitement standard associé à la PIPAC, en deuxième ligne de traitement pour le cancer colorectal métastatique avec carcinose péritonéale non résécable nommé Second line oxaliplatin based chemotherapy alone versus oxaliplatin based PIPAC and chemotherapy in colorectal cancer with peritoneal carcinomatosis : A phase II randomize multi-centric study : the OPAC study (NCT04734691)

Nous avons élaboré le design de l'étude avec le Professeur Ris et le Dr Koessler. Nous avons effectué les calculs de taille de l'échantillon, mis en place le processus de randomisation, de suivie des patients et de stockage des données en partenariat avec le centre de recherche clinique des Hôpitaux Universitaire de Genève
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 7 : Design de l'étude OPAC</figcaption></figure>

L'objectif de cette étude est d'aider ce groupe de patients à profiter de leurs derniers mois de vie avec une certaine qualité de vie, à domicile, proches de leur famille, et avec la capacité de consommer des aliments solides.

Par ailleurs, cette étude aura un impact international significatif, car elle sera la première étude randomisée en double bras rapportant les bénéfices (ou non) de l'ajout de la PIPAC au traitement systémique chez les patients atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale. La recherche clinique suisse serait perçue comme pionnière dans ce domaine médical.

L'étude prévue vise à améliorer la survie sans progression (PFS) chez les patients atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale.

L'hypothèse est que la PIPAC permettrait une meilleure distribution de la chimiothérapie dans le péritoine, offrant ainsi un meilleur contrôle local de la maladie avec pour objectif de stabiliser ou
de ralentir la progression de la maladie et d'augmenter la survie sans progression (PFS) de 3 mois.

Les patients atteints de carcinose péritonéale non résécable seront traités lors de leur première ligne de chimiothérapie systémique avec de l'irinotécan.

Lors de la progression, les patients seront de nouveau bilanté avec un scanner thoraco-abdominal et une IRM péritonéale.

Les patients souhaitant participer à l'essai seront randomisés.

Les patients du bras 1 commenceront par une laparoscopie exploratrice pour établir le PCI, puis suivront le traitement standard avec une chimiothérapie systémique à base de capécitabine et d'oxaliplatine (XELOX) avec un agent biologique, ou de 5-fluorouracil et d'oxaliplatine (FOLFOX) avec un agent biologique – soit un anti-VEGF ou un anti-EGFR.

Après 3 mois de traitement, un restaging sera réalisé par scanner thoraco-abdominal, IRM péritonéale et laparoscopie exploratrice.

Les patients du bras 2 suivront le traitement expérimental avec la PIPAC à base d'oxaliplatine à 92 mg/m² pendant 30 minutes, associée à 2 cycles de chimiothérapie systémique avec capécitabine et oxaliplatine (XELOX) avec un agent biologique, ou de 5-fluorouracil et d'oxaliplatine (FOLFOX) avec un agent biologique – soit un anti-VEGF ou un anti-EGFR.

Cette séquence sera répétée 3 fois.

Après 3 mois de traitement, un restaging sera réalisé par scanner thoraco-abdominal et IRM péritonéale. La troisième PIPAC servira de laparoscopie exploratrice de restaging (Figure 7).

L'amélioration de 3 mois de la PFS a été établies sur à des discussions avec des patientes atteint de carcinose péritonéale, qui ont estimé qu'il s'agissait de l'amélioration minimale justifiant les risques et la nécessité d'une anesthésie générale.

Notre PFS repose sur des signes cliniques et radiologiques visant à capturer l'effet global de l'ajout de la PIPAC au traitement systémique.

L'objectif est de maintenir une qualité de vie pour le patient afin d'éviter les hospitalisations pour obstruction intestinale ou d'autres complications dues à la progression locale de la maladie.

Cela prouvera l'hypothèse selon laquelle, pour le péritoine, le problème de la chimiothérapie n'est pas la sensibilité au médicament mais sa distribution.

Le critère principal est la survie sans progression (PFS), définie par tout signe clinique et/ou morphologique de progression péritonéale, définie comme :

* Signes cliniques : Iléus (> 72h postopératoires) / Ascite (apparition ou progression) / Dilatation pyélocalicielle / Compression des voies biliaires

* Signes morphologiques : Carcinose péritonéale en progression sur le scanner abdominal et/ou lors d'une laparoscopie exploratrice ou décès

La progression péritonéale radiologique sera définie comme l'apparition de nouvelles lésions supérieures à 5 mm sur l'IRM avec un protocole dédié aux maladies péritonéales ou sur un scanner abdominal. Les autres signes radiologiques de progression incluent la compression de l'uretère ou des voies biliaires et le développement d'une ascite (> 500 ml).

Nous allons aussi évaluer plusieurs critères secondaires comme :

* Qualité de vie évaluée à l'aide de l'EORTC QLQ-C30

* Résultats rapportés par les patients (PRO)

* Survie globale
* Taux de résécabilité secondaire (atteindre un PCI < 15 pour être éligible à une chirurgie de cytoréduction et/ou une CHIP)

* Score de régression pathologique PRGS

* Complications (score de Dindo-Clavien)

Le temps médian de PFS est supposé être de 4 mois avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine seule (intervention de contrôle). L'étude vise à détecter une amélioration de 3 mois du temps médian de PFS avec une PIPAC à base d'oxaliplatine et une chimiothérapie c'est-à-dire un temps médian de PFS de 7 mois dans le bras d'intervention expérimental.

Cette amélioration correspond à un rapport de risque de 0,57. En supposant un risque alpha unilatéral de 0,10 et sur la base du test du log-rank, 39 patients par bras sont nécessaires pour atteindre une puissance de 80 % dans la détection de l'efficacité de l'intervention expérimentale. Avec ce calcul de la taille de l'échantillon, nous supposons qu'aucun patient ne sera perdu de vue. Au final, la taille d'échantillon estimée est de 78 patients au total (39 dans chaque bras). Les critères d'inclusion et d'exclusions sont présentés dans le tableau 1.

<table><caption>Tableau 1 : Critère d'inclusion et critère d'exclusion</caption><thead><tr><td>Critère d'inclusion :</td><td>Critère d'exclusion</td></tr></thead><tbody><tr><td>Patients âgés de 18 à 75 ans avec un statut de performance (OMS) ≤ 2</td><td>Patients avec une ascite cliniquement significative (> 3000 cc)</td></tr><tr><td>Carcinose péritonéale synchrone ou métachrone d'un cancer colorectal avec un PCI ≥ 15</td><td>Épanchement pleural nécessitant une évacuation pour insuffisance respiratoire</td></tr><tr><td>CP synchrone ou métachrone d'un cancer colorectal avec un PCI < 15 + métastases hépatiques ou pulmonaires non résécables</td><td>Occlusion intestinale</td></tr><tr><td>PCI < 15 mais avec progression lors du restaging après la première ligne de chimiothérapie</td><td>Présence de comorbidités, notamment de maladies chroniques graves ou d'insuffisance d'organique</td></tr><tr><td>Récidive péritonéale non résécable après une chirurgie de cytoréduction</td><td>Ne doit pas avoir reçu d'oxaliplatine pendant la première ligne de chimiothérapie</td></tr><tr><td>Patient présentant une maladie péritonéale et extra-péritonéale remplissant les critères d'inclusion.</td><td>Antécédent de chirurgie de cytoréduction avec CHIP</td></tr><tr><td></td><td>Antécédent de PIPAC</td></tr><tr><td></td><td>MSI-H positif</td></tr></tbody></table>
En principe, la bonne pratique, fait que chaque patient soit présenté lors d'une réunion multidisciplinaire (MDT) avant l'initiation de tout traitement oncologique. Les patients nouvellement diagnostiqués avec une carcinose péritonéale d'origine colorectale seront signalés. L'équipe médicale traitante sera contactée et informée de l'essai. Étant donné que les oncologues et chirurgiens impliqués dans la carcinose péritonéale participent à l'étude, cela facilitera le recrutement des patients.

Nous prévoyons de recruter 16 patients au total (8 patients par an et par institution) aux HUG-Genève et au CHUV-Lausanne. Nous prévoyons de recruter 10 patients au total (5 à 6 patients par an et par institution) à l'Inselspital-Berne, au Kantonsspital-Winterthour, au Kantonsspital-St-Gall et à l'UniversitätsSpital-Zurich.

Nous avons exclu les centres qui n'étaient pas en mesure de répondre aux critères de recrutement (Bâle).

Nous pensons qu'en fonction du nombre de nouveaux patients diagnostiqués avec une carcinose péritonéale chaque année en Suisse, le nombre de patients recrutés par chaque centre est réalisable. Nous discutons dans nos MDT chaque année de 30 à 50 patients présentant des tumeurs péritonéales de toutes origines. Un nombre de 8 par an à Genève et Lausanne semble réalisable.

La séquence d'allocation sera générée entre les 6 sites de l'étude à l'aide d'une randomisation informatique. La randomisation sera réalisée par centre avec un ratio de 1/1. Nous prévoyons d'utiliser une randomisation informatique pour créer notre allocation. Une liste sera générée dans chaque centre. Sur les conseils de notre centre de recherche clinique et de notre unité statistique, une stratification sera réalisé en fonction de la localisation des métastases (péritonéales seules ou péritonéales + organe solide) et pour chaque centre secondaire.

Bien que la véritable valeur pronostique de la mutation KRAS soit inconnue, il est possible qu'elle joue un rôle pronostique négatif dans le cancer colorectal, et nous la stratifierons aussi. La liste sera générée de manière anonyme et indépendante dans chaque centre.

Cette étude a été présentée à plusieurs fonds, comme le FNS, le Fonds Studer et le Fonds SAKK. Le projet a été sélectionné et nous attendons les résultats du processus de sélection.
## 5. Conclusion

Ce travail de thèse a confirmé que la PIPAC est une approche faisable, sûre et bien tolérée pour le traitement des métastases péritonéales d'origine colorectales. Cependant, plusieurs questions essentielles demeurent sans réponse, la première et la plus importante étant l'impact réel de la PIPAC sur la survie globale, un aspect qui nécessite une exploration approfondie à travers des essais cliniques randomisés tel que notre projet d'étude OPAC.

Les premiers résultats suggèrent donc que la PIPAC offre des bénéfices notables en termes de tolérance et de faisabilité, il est impératif de confirmer son effet sur la survie à long terme des patients. À ce jour, la plupart des données disponibles proviennent d'études rétrospective ou de petites séries, ce qui limite leur capacité à établir un lien définitif entre la PIPAC et l'amélioration de la survie globale. Par conséquent, des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour évaluer l'efficacité de la PIPAC en comparaison avec les traitements standards, et déterminer si cette technique peut réellement améliorer la survie des patients atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale.

De plus, plusieurs autres aspects doivent être étudiés afin d'optimiser l'utilisation de la PIPAC. L'évaluation de la réponse au traitement par des méthodes d'imagerie reste un défi, car il est souvent difficile de différencier la progression macroscopique de la maladie de la fibrose induite par le traitement. Des techniques d'imagerie plus avancées et précises pourraient permettre une évaluation plus fiable de l'efficacité du traitement.

L'identification de marqueurs pathologiques pouvant servir d'indicateurs de la survie des patients est un autre domaine de recherche crucial. Des biomarqueurs spécifiques, détectables après traitement, pourraient être utilisés pour prédire la réponse au traitement et ajuster la prise en charge des patients. Ces marqueurs pourraient également faciliter la sélection des patients les plus susceptibles de bénéficier de la PIPAC, en affinant les critères d'inclusion dans les essais cliniques.

Enfin, la possibilité d'élargir l'utilisation de la PIPAC en la combinant avec d'autres agents chimiothérapeutiques mérite également une attention particulière. Des tests multi-médicamenteux pourraient permettre de trouver les associations les plus efficaces pour maximiser les résultats thérapeutiques tout en réduisant les effets secondaires. Ces recherches sur l'association de plusieurs traitements sont essentielles pour améliorer la réponse clinique et la survie des patients.

En conclusion, bien que la PIPAC soit une méthode prometteuse et bien tolérée, elle nécessite encore des recherches approfondies pour évaluer son impact réel sur la survie globale des patients. Les essais cliniques randomisés, ainsi que l'amélioration des outils diagnostiques et thérapeutiques, sont des étapes essentielles pour valider et affiner cette technique dans le traitement des métastases péritonéales d'origine colorectale. Seules ces démarches permettront d'établir si la PIPAC deviendra une approche thérapeutique standard dans la prise en charge des patients atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale.
Notre étude OPAC a pour objectif de répondre directement à cette question cruciale. En démontrant ou infirmant un bénéfice sur la survie globale, elle apportera des éléments clés pour guider les décisions cliniques et thérapeutiques.

Par ailleurs, l'étude ne se limitera pas à évaluer la survie globale. Elle abordera également des enjeux complémentaires mais tout aussi importants, tels que l'utilisation de l'imagerie pour une meilleure évaluation de la réponse tumorale.

Enfin, l'essai explorera le potentiel d'une approche multi drogue, en testant diverses combinaisons de chimiothérapies administrées par PIPAC pour maximiser l'effet thérapeutique tout en minimisant les toxicités.

Ainsi, l'étude OPAC s'inscrit dans une démarche pionnière et ambitieuse, visant à répondre à des besoins médicaux non satisfaits et à ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement des patients atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale
6. Référence pour la thèse

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