# Etude des facteurs pronostiques de mortalité en soins intensifs et réanimation des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules de stade avancé au CHU d'Amiens

Margaux Chretien

► To cite this version:

Margaux Chretien. Etude des facteurs pronostiques de mortalité en soins intensifs et réanimation des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules de stade avancé au CHU d'Amiens. Pneumologie et système respiratoire. 2025. dumas-05409852

HAL Id: dumas-05409852

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-05409852v1

Submitted on 10 Dec 2025

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Année 2025 | Thèse n°67

Pour l'obtention du Diplôme d'État de Docteur en Médecine

**Spécialité** : Pneumologie

# Etude des facteurs pronostiques de mortalité en soins intensifs et réanimation des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules de stade avancé au CHU d'Amiens

Présentée et soutenue publiquement par
Margaux CHRETIEN
Le vendredi 4 juillet 2025

Président du jury :

**Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX**

Membres du jury :

**Madame le Professeur Claire ANDREJAK**

**Madame le Docteur Géraldine FRANCOIS**

**Monsieur le Docteur Nicolas STORME**

Directeur de thèse :

**Madame le Docteur Pauline LERICHE**
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
REMERCIEMENTS

A mon Président de Jury,

Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier de Pneumologie

Responsable du Service de Soins Continus Respiratoires Pôle « Anesthésie – Réanimations »

Vous me faites l'honneur de présider mon jury de thèse, je vous en remercie.

Merci pour toutes ces années que vous avez données à ce service. Je suis ravie d'avoir pu faire partie de votre équipe pendant 4 ans, et c'est un plaisir pour moi d'être porteuse d'une des dernières thèses que vous présiderez.

Vos enseignements étaient toujours avisés et au service du patient. Votre écoute attentive et vos précieux conseils tout au long de mon internat ont été déterminants pour m'orienter au mieux dans mes projets professionnels et trouver les meilleurs compromis pour les concrétiser.

Merci pour votre bienveillance et votre humanité. Je vous en suis reconnaissante et vous manifeste mon respect le plus sincère.
A mon Juge,

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier de Pneumologie
Chef du Service de Pneumologie, Pôle "Cœur - Thorax - Vaisseaux"
Chevalier dans l'Ordre National du Mérite
Présidente de la Société Française de Pneumologie

Tu me fais l'honneur de juger mon travail et je t'en remercie.

Merci pour tout ce que tu donnes à ce service depuis toutes ces années : ta force, ta pugnacité et ta diplomatie sont pour moi des modèles. J'apprécie ton écoute, ta sincérité et la simplicité (presque évidente) avec laquelle tu résous des problématiques qui semble de prime abord insolubles.

Malgré tous tes impératifs, tu as toujours su te rendre disponible pour m'aider, me conseiller, solutionner. C'est un plaisir de partager ton savoir et tes connaissances.

Enfin, merci pour ton temps, ton aide et ta réactivité sur ces dernières semaines d'écriture. J'espère que tu prendras plaisir à relire ce travail finalisé qui, sans toi, ne serait qu'un agglomérat d'un peu plus de 90 pages ... sans contenu.

J'ai hâte d'entamer la carrière qui m'appelle à tes côtés !
A mon Juge,

Madame le Docteur Géraldine FRANCOIS

Praticien Hospitalier de Pneumologie.

Tu me fais l'honneur de juger mon travail et je t'en remercie.

« Merci pour tous ces moments partagés » ; pourrait être la seule phrase de mes remerciements mais je tacherai d'être plus bavarde comme tu sais que je peux l'être (parfois... un peu trop ?).

Ce fut un plaisir d'évoluer à tes côtés et d'apprendre en ta compagnie durant ces 4 années : d'abord en oncologie thoracique puis en endoscopie. Tu as su me transmettre ta rigueur et ton systématisme dans les prises en charge des patients.

Au fil de nos multiples gardes, nous avons appris à nous connaitre, à nous apprécier et à découvrir nos vies respectives. Tu as toujours été de bon conseil, prenant en compte vies professionnelle et personnelle. Ta bienveillance, ton humanité, et ta joie de vivre ont presque rendu nos samedis plaisants !

Alors merci pour tout. Et, bien-sûr, merci d'avoir accepté de faire partie de ce jury (... ne serait-ce finalement pas si terrible ?).

J'ai hâte de poursuivre notre travail ensemble, de partager tes connaissances. Je suis heureuse de savoir que je pourrai toujours compter sur toi... Comme tu le sais, la réciproque sera toujours vraie !
A mon Juge,

Monsieur le Docteur Nicolas STORME

Chef de Clinique Assistant.

Tu me fais l'honneur d'être dans mon jury et je t'en remercie.

Merci à toi, mon mentor, mon collègue, mon ami !

Durant ces 4 ans à tes côtés, j'ai beaucoup appris... C'est avec toi que j'ai posé mes premiers cathéters artériels, mes premiers cathéters centraux, mes premiers des drains thoraciques, mon premier PleurX, ... Bref, j'aime à dire, pour satisfaire notre humour tout en finesse, que j'ai fait « toutes mes premières fois avec toi ». Ce qui est sûr, c'est que professionnellement, tu m'as apporté beaucoup et que tu as toujours été présent quand il le fallait.

Mais au-delà d'un « chef », c'est surtout un ami que j'ai découvert au fil du temps !

Merci pour nos discussions, nos moments partagés (au CHU, hors CHU, entre nos couples, ...) et merci pour tous ceux à venir. C'est un plaisir de travailler avec toi au quotidien car, si tu sais si bien soigner les patients, tu sais tout autant soigner tes amitiés.

Alors, comme d'habitude, « à demain, 8h10 ? ».
A ma Directrice de thèse,

Madame le Docteur Pauline LERICHE

Praticien Hospitalier de Pneumologie.

Tu me fais l'honneur de diriger ce travail et je t'en remercie.

Il y a quatre ans, lors de nos covoiturages entre Amiens-Compiègne, aurait-on pu deviner que ce
trajet marquerait le début d'une relation si précieuse ?

Tout au long de mon internat, tu as su m'accompagner avec bienveillance, m'écouter, me rassurer et m'encourager dans les moments de doute. Peu à peu, au-delà de la relation professionnelle, une véritable amitié s'est nouée entre nous — une amitié qui m'est chère.

Tu es pour moi un modèle, autant sur le plan professionnel que personnel. Ta force d'esprit, ton engagement, ton humanité et ta générosité sont une source d'inspiration constante.

C'est un honneur d'avoir été dirigée par toi. Je te remercie du fond du cœur pour le temps, l'énergie et la patience que tu as consacrés à ce travail (parfois trop long : « on élague ! »), ainsi que pour ta disponibilité sans faille : toujours présente, toujours à l'écoute.

Je te suis profondément reconnaissante pour tout ce que tu m'as apporté.
### A ma maman,

Merci d'avoir toujours été là depuis toutes ces années, à m'épauler, m'écouter, me soutenir... Même si, parfois, toi aussi tu doutais. Merci pour nos appels, quasiment quotidiens, qui persistent... malgré les années. Tu es la personne qui me connait le mieux au monde, et qui saura toujours trouver les mots quelle que soit la situation.

Car ce ne sont pas des mots dont j'ai besoin dans ces moments-là : c'est juste de toi ! Je t'aime Maman.

### A mon papa,

Il y a presque 28 ans, inspiré par une femme médecin qui luttait pour protéger ses patients et son hôpital, tu m'as donné le prénom de « Margaux ». Clin d'œil du destin, un vœu silencieux ou simplement un choix du cœur ? Aujourd'hui, je m'apprête à soutenir ma thèse de médecine, et je mesure tout ce que je te dois.

Depuis toujours, tu m'as appris à viser l'excellence, à persévérer quand le chemin se faisait rude, à rester debout quand le vent soufflait trop fort. Tu as cru en moi avec une constance inébranlable, même lorsque c'était toi qui aurais eu besoin d'un soutien. Merci pour cette force tranquille que tu m'as transmise, pour ton regard bienveillant, pour ton amour indéfectible.

Prends soin de toi, mon papa car je t'aime, et je souhaite que tu puisses me voir « Docteur » aussi longtemps que tu m'as vu « juste ta fille ».

### A Manlène,

J'aurai tant aimé que tu sois des nôtres en ce jour si particulier. Mais finalement, n'est-ce pas le cas ? Tu m'as toujours accompagnée, depuis ton départ, dans un coin de ma tête et de mon cœur. Alors dans ton petit paradis des Infirmières, aux côtés de Gilbert, j'espère que tu es fière de moi. Je t'aime Manlène.

### A ma mamie,

Je suis si heureuse que tu sois là pour voir s'achever ces longues années d'études. Elle en a fait du chemin, ta « tar à mamie » !

Merci pour ton soutien indéfectible, ta joie de vivre communicative et cette curiosité malicieuse qui t'anime toujours. Être près de toi, c'était ma parenthèse de douceur, mon refuge, mon souffle - et ce n'est pas peu dire venant d'une future pneumologue !

Et puisque le jour n'est pas encore venu où ton poème sur les étoiles se réalisera, je promets, cette épreuve passée, de tout faire pour multiplier ces instants en famille, si précieux.
À **Paulo**, aussi, un merci tout particulier : merci de m'avoir accueillie sans réserve, comme ta petite fille adoptive, d'avoir accepté d'être mon « Parrain de cœur ». Merci de mettre de l'amour dans le quotidien de ma mamie adorée.

**A Valentin,**

Merci de partager ma vie depuis bientôt six ans. Tu m'as toujours soutenue dans chacun de mes choix, même lorsqu'ils nous ont éloigné un temps. Tu as supporté mes retours tardifs, mes gardes à répétition, et mes trop récurrents « je suis fatiguée », avec une patience et une bienveillance sans faille. Ton soutien a été une véritable ancre, particulièrement durant ces dernières semaines.

Je ne pourrai jamais assez te remercier pour cette reprise à la guitare et ce tour de magie, il y a six ans sans lesquels notre belle histoire n'aurait peut-être jamais commencé.

Aujourd'hui, une grande étape se termine... Tant d'autres sont à venir. Alors vivons-les à fond, ensemble. Je t'aime, mon Valou.

**A Alexis, mon « frère de cœur ».** La plus belle rencontre de ces longues études médicales. Si le « coup de foudre amical » existe alors notre relation ne pourrait pas mieux le représenter. Tu es mon confident, mon meilleur ami, mon frère. Merci de tout ce que tu m'apportes, depuis toutes ces années. Sans toi, je ne serai pas devant ce jury aujourd'hui, à soutenir ma thèse de pneumologie. Merci d'avoir su me guider et m'accompagner dans mes choix de vie depuis 10 ans. Et comme le morceau que l'on écoutait quand j'ai choisi cette spécialité (qui me correspond tant), je le sais, notre relation sera toujours « Unbreakable ».

**A Yves,** merci d'être présent en ce jour si important. Ta présence auprès de maman durant toutes ces années a toujours été rassurante et bienveillante. Merci pour ce que tu nous as apporté, à toutes les deux.

**A Lucie,** merci d'avoir remis du soleil dans la vie de mon papa à un moment où son ciel était bien gris. Te rencontrer lui a donné l'opportunité d'entamer une nouvelle vie, pleine de projets (peut-être... un peu trop ?). Pour cela, je t'en serai toujours infiniment reconnaissante.

**A ma belle-famille, Nathalie et Philippe,** merci pour votre soutien constant tout au long de ces six années. Vos encouragements, vos attentions délicates (et chocolats !) ont souvent réchauffé les moments les plus intenses. *Etienne et Laurie*, merci pour cette ambiance toujours joyeuse, festive et pleine de vie que vous savez si bien créer. Merci de nous avoir fait découvrir la magnifique île Maurice, un souvenir de vacances inoubliable : aussi beau que précieux. Une pensée affectueuse à toute la famille mauricienne. *Pauline et Raphaël*, merci pour votre bonne humeur communicative
et votre amour des animaux, que je partage tant. Enfin, un grand merci à toute la famille Hartz, aussi nombreuse que généreuse. Je suis heureuse et fière de faire partie de cette belle tribu.

### A mon oncle Lionel et ma tante Florence,

Merci de m'avoir accueillie chez vous durant ces six derniers mois de stage. Vous y avez vu naître ma thèse, entre recueil de patients et écriture : page après page, soir après soir. Merci pour ces dîners, ces discussions, ces rencontres, ces partages. Merci de m'avoir offert bien plus qu'un toit : une parenthèse de culture, de fêtes, et surtout de votre vie. Je vous aime.

### A mes amis,

Tout d'abord au **groupe « Oh no ! »**. Merci Angélique et Audrey d'avoir toujours été là, parfois discrètement mais toujours de façon attentive dans toutes étapes professionnelles mais surtout personnelles. Je sais que je peux toujours compter sur vous pour les moments qui comptent, et c'est réciproque. A Lucas, heureuse que tu sois rentré dans la vie d'Audrey : donnes lui tout l'amour qu'elle mérite. A Hugo, merci pour ton amitié, ta profonde gentillesse, ta sensibilité et ton idéalisme rafraichissant. N'oublie jamais que le monde n'est pas toujours parfait, mais que bien entouré, il peut se vivre comme un paradis.

A **Raphaëlle**, merci pour ta joie de vivre, ta sincérité et ta fraîcheur qui illuminent chaque moment passé ensemble. Je suis profondément reconnaissante pour la belle relation que nous avons construite au fil de ces quatre années. Ton écoute, toujours bienveillante et dénuée de jugement, m'est précieuse. Tu es ma confidente, ma meilleure amie, et je ne pourrais rêver meilleur soutien. J'ai hâte que nos soirées jeux, nos discussions auront d'un petit verre et nos concerts partagés reprennent de plus belle. Je t'aime, ma Raphi.

A **Romain**, ou plutôt devrais-je dire « Rominou » ? Merci de ton humour, de ta bonhomie et de ta disponibilité sans faille. Tu es toujours présent quand on a besoin de toi, toujours prêt à tendre la main avec gentillesse et générosité. Tu es mon frérot, et je suis profondément heureuse de la relation unique que nous avons construite au fil de ces quatre années. Qui aurait imaginé qu'un simple message sur Messenger nous mènerait jusqu'ici ? Et même si tu plaisantes parfois sur ta fameuse « friendzone », tu sais qu'elle est le gage de la solidité de notre lien : elle le rend inaltérable et précieux. Je t'aime, mon Rominou.

Au **groupe « jeux de société »**, merci pour tous ces moments partagées, qu'ils soient des soirées jeux, des apéros, des discussions, ou des « grosses soirées ». C'est un plaisir d'avoir été adoptée dans ce groupe. *Gwen et Valentin*, merci de toujours aussi bien nous accueillir et d'avoir mis au
monde ce petit être qui nous donne un aperçu de la vie de parents. *Caro*, merci de ton amitié, de ton écoute toujours sensible et adaptée. Heureuse de ton « match » amoureux, c'est une belle excuse pour te voir plus souvent. *A Léo*, merci pour ces verres partagés et ta présence indéfectible. *A Cécilia* (je n'ai pas oublié ton prénom cette fois !) et *Sterenn*, merci pour votre joie de vivre et ce grain de folie si rafraichissant. *A Louis*, merci pour ton humour, pour nos soirées pizza au feu de bois. Et promis : tu n'es pas « que pède » ! *A Arthur*, merci pour ces moments : à l'escalade ou autour d'un verre (ou les 2 ?). Te voir est toujours un plaisir. *A Clément*, merci pour ton accueil lyonnais, toujours d'excellente qualité. A très vite pour un nouveau bouchon ! *A Camille* et *Baptiste*, heureuse de vous avoir vu (ré)intégrer ce groupe depuis votre retour sur l'amiénois : c'est une belle découverte amicale. Et à petit *Nathan*, tu pourras voir dans quelques années que tu avais ton nom dans ce long et ennuyeux travail que tu ne liras jamais. J'ai hâte de te voir grandir et t'épanouir.

**Au groupe de Grimp' à bloc**, et en particulier à *Cyril* et *Maxime*. Je suis heureuse d'avoir appris à vous connaitre par le biais de ce super sport. Alors avec un peu de « volonté », je vous le dis, on en passera des « noires » ! Et on n'oublie surtout pas le monaco pour Maxime et Valou !

**A Marion, Lucie, Hinat** (« les petits cochons »), et **Jihane** merci pour toutes ces soirées partagées. Ça sera toujours un plaisir d'aller danser avec vous ! Votre amitié et votre soutien me sont et me resteront précieux.

Mes amis de l'externat, **la team « happy »** : j'espère que vous êtes épanouis dans vos vies. Je me tarde de travailler aux côtés d'une partie d'entre vous lors des années à venir.

**A mes chefs,**

A **Damien**, merci pour ton calme rassurant. C'est un plaisir de pouvoir apprendre à tes côtés : « merci M. Le Professeur ». A **Claire** et **Lola**, merci de m'avoir accompagnée depuis mes débuts au CHU et merci pour votre optimisme débordant. A **Bénédicte**, merci pour encadrement tant en soins continus, qu'en garde ou en endoscopie. Il me tarde de poursuivre ma formation à tes côtés. A **Isabelle**, merci pour ta sérénité sans faille. J'ai hâte de pouvoir travailler à tes côtés, et pourquoi pas, de développer de jolis projets avec toi autour des neuro-musculaires. A **Mélanie**, merci de m'avoir initiée brièvement aux mondes de l'asthme et de la PID. Même si ce n'est pas mes domaines de prédilection, je suis heureuse de les avoir découverts par ton biais. A **Brahim**, merci de ta gentillesse, heureuse d'avoir travaillé à tes côtés, j'espère que tu t'épanouies au CHAM.
Aux plus jeunes cheffes,

**Julia**, merci de ta présence, ton aide toujours juste. Je suis heureuse de l'évolution de notre relation au fil des années, ça n'a pas toujours été simple mais je sais qu'en cas de besoin, je pourrais compter sur toi de manière fiable. Saches-le, c'est réciproque, car nous partageons la même passion de la pneumologie et du travail minutieux.

**Kelly**, merci d'être le « soleil breton » de ce service : entre « petite fraicheur » et chaleur amicale, tu es toujours au toujours au rendez-vous (bon, pas à 8h10... mais ça fait ton charme) ! Je suis heureuse d'avoir pu être ta co-interne, d'avoir appris à tes côtés et aussi d'avoir pu profiter de quelques soirées partagées toujours bien sympathiques. Hâte de continuer à travailler avec toi.

**A l'équipe de Compiègne**, mes « parents de la pneumologie » **Antoine** et **Stéphanie**, merci de m'avoir accompagnée sur mon début d'internat, d'avoir su me guider, me rassurer même dans les moments de grands doutes. A **Isabelle**, merci pour ton initiation aux pathologies du sommeil et, au-delà, à la vie par tes multiples anecdoctes toujours cocasses et riches d'enseignement. A **Lucie**, tu n'étais pas à Compiègne au moment de mon passage, mais je crois que maintenant tu y as toute ta place. Merci pour tous ces moments passés ensemble, c'est toujours un plaisir. A **Alexis**, merci, merci, et encore merci de m'avoir fait découvrir le monde de la ventilation. Grâce à toi, j'ai fait la découverte de cette surspécialité que je chéris et à laquelle j'ai pu me former de la meilleure façon possible.

A mes **chefs parisiens** et en particulier à **Capucine**, merci pour vos enseignements et pour l'expertise que vous avez su me partager. C'était un plaisir d'apprendre à vos côtés et je suis heureuse de savoir que ce n'est que le début d'une belle collaboration.

A mes chefs d'oncologie **médicale** et **radiothérapie**, merci de m'avoir fait découvrir un spectre plus large de la cancérologie. J'ai gagné en autonomie sur les semestres passés à vos côtés et j'ai appris beaucoup. Merci à vous, et hâte d'œuvrer à vos côtés.

A **Charles** et **Youcef**, merci pour tous les évènements que vous organisez pour les internes. Vous nous permettez de parfaire notre formation et de découvrir d'autres aspects de la pneumologie, pas toujours visibles en hospitalisation Et ce, bien-sûr, toujours en bonne compagnie !

**A tous mes co-internes.**

A **Camille**, le point d'honneur de notre quatuor des « plus bofun ds la pneumo ». Merci, c'est toujours un plaisir de partager du temps avec toi. J'apprécie ta sincérité et ta franchise souvent juste. J'espère que nous continuerons à travailler ensemble, encore longtemps !
Aux « DJ », merci à tous : à toi, **Céline**, pour nos gardes passées ensemble avec nos films de noël (d'une qualité parfois discutable) ; à toi, **Aurore**, pour ces débuts en U2 et pour nos discussions toujours appréciables ; à toi, **Lucas**, pour notre passion commune de l'oncologie (et parce que, mince, j'étais ton externe !) ; à toi, **Corentin**, pour toutes les soirées et congrès passés ensemble ; et enfin, à toi, **Chloé**, pour ta sensibilité et ton grain de folie.

A **Maxence**, merci pour ta rigueur dans le travail et notre amour partagé de la fête. A **Jules**, merci pour ton amitié, pour notre passion commune de la musique. Pleins de soirées à 4 en perspective, j'ai hâte. (Sans oublier un éventuel binôme en broncho ? Qui sait...). A **Safia**, merci pour ta joie de vivre, pour ton humour et tous les moments partagés ensemble. C'est toujours un plaisir.

A **Clarysse**, merci pour ta sensibilité et cette jolie amitié qui commence à se dessiner. (A bientôt sur quelques voies d'escalade ? ... ou quelques verres en terrasse !). A **Valentin**, merci de ton intérêt pour la ventilation et pour ton envie d'apprendre. Au plaisir de travailler avec toi. A **Samy**, merci pour ta bonne humeur indéfectible et ta curiosité débordante. A **Antoine**, merci de ces quelques soirées partagées. J'espère que tu t'épanouies autant en réanimation qu'a pu le faire Rominou.

Aux « petits nouveaux », Elise, Juliette, Zach et Julien, nous n'avons pour le moment pas eu beaucoup le loisir de travailler ensemble, mais j'ai hâte d'apprendre à vous connaitre.

A mes co-internes de Paris, la team « pipette d'or », c'était un plaisir de vivre ce semestre parisien à vos côtés. Vos petites têtes ne sont jamais très loin, autour d'un petit café (qui d'ailleurs manque d'eau de fleur d'oranger !). Au plaisir de vous revoir.

A mes co-internes d'oncologie médicale et radiothérapie, merci de ces 2 semestres passés ensemble. Ce n'était pas toujours simple mais je suis heureuse d'avoir passé ces moments avec vous.

A toutes les équipes paramédicales de pneumologie de Compiègne et d'Amiens, d'HDJ onco, de radiothérapie, d'endoscopie, de réanimation CTVR et soins continues, de l'UAARD, des EFR à Gosset, et d'HDJ mutualisé : merci pour tout le temps passés ensemble, la qualité de votre travail et les relations, souvent amicales, que j'ai pu nouer avec nombre d'entre vous. Pour les amiénois, hâte de travailler encore longtemps à vos côtés !
# ABREVIATIONS

* Ac : anticorps.

* AVC : accident vasculaire cérébral.

* ADN : acide désoxyribonucléique.

* ADK : adénocarcinome (pulmonaire).

* AMM : autorisation de mise sur le marché.

* APACHE II: acute physiology and chronic health evaluation (score pronostique de mortalité en réanimation).

* ARN : acide ribonucléique.

* ARC : association radio-chimiothérapie.

* BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

* CBPC : carcinome broncho-pulmonaire à petites cellules.

* CBNPC : carcinome broncho-pulmonaire non à petites cellules.

* CE : carcinome épidermoïde (pulmonaire).

* CIM-10 : 10ème classification internationale des maladies.

* CT : chimiothérapie cytotoxique.

* CTLA4 : cytotoxic T lymphocyte associated protein 4.

* CHU : centre hospitalo-universitaire.

* DIM : département d'information médical.

* EFR : épreuves fonctionnelles respiratoires.

* EGFR : epithelial growth factor receptor (récepteur aux facteurs de croissance épithéliaux).

* FEVG : fraction d'éjection du ventricule gauche.

* GOLF : groupe d'oncologie-thoracique de langue française.

* HTP : hypertension pulmonaire.

* HR : hazard ratio.

* IHC : immunohistochimie.

* IC95 % : intervalle de confiance à 95 %.

* ICI : immunothérapie point de contrôle immunitaire (anti-checkpoint).

* L1 : 1ère ligne de traitement systémique métastatique (même principe pour L2, L3, ...).

* LAT : local ablative therapy (traitement local ablatif).

* LATA : limitations et arrêt des thérapeutiques actives.

* NGS : next-generation sequencing (séquençage de nouvelle génération).

* NOS : not otherwise specified (type histologique de cancer broncho-pulmonaire).

* OR : odd-ratio.
* **PA** : paquet-année (unité de mesure de la consommation de tabac).

* **PCR** : polymerase chain reaction (réaction en chaîne par polymérase).

* **PD1** : programmed cell death protéin 1.

* **P/F** : pression de dioxygène dans le sang divisée par la fraction d'oxygène dans l'air inhalé.

* **PFS** : progression-free survival (survie sans progression).

* **PS** : performans statut.

* **RCP** : réunion de concertation pluridisciplinaire.

* **RECIST** : response evaluation criteria in solid tumors.

* **RT** : radiothérapie.

* **SAPS II** : simplified acute physiology score II (score pronostique de mortalité en réanimation).

* **SOFA score** : sequential organ Failure assessment (score de défaillance d'organe).

* **SSP** : survie sans progression.

* **TKI** : tyrosine kinase inhibitor (inhibiteur de tyrosine kinase).

* **TTF1** : facteur de transcription thyroïdien-1.

* **TNM** : tumor-nodes-metastasis (classification des cancers pulmonaires).

* **USC** : unité de soins continus.

* **USIC** : unité de soins intensifs de cardiologie.

* **USIN** : unité de soins intensifs de néphrologie.

* **CTVR** : cardiologique, thoracique, vasculaire et respiratoire.

* **VEMS** : volume (d'air) expiré maximum en une seconde.

* **VA** : voies aériennes.
# INTRODUCTION

## I. Généralités sur le cancer pulmonaire

### A. Epidémiologie

Le cancer pulmonaire est le **3ème cancer le plus fréquent** en France (2ème chez l'homme et 3ème chez la femme) avec une incidence de 52 777 nouveaux cas en 2023. L'âge médian au diagnostic est de 68 ans chez l'homme et de 66 ans chez la femme. C'est un cancer **principalement masculin** avec une incidence de deux cas masculins pour un cas féminin. Cependant, depuis 2010, nous notons une modification des tendances avec un taux d'incidence qui augmente chez la femme (+ 4,3 % par an contre une baisse de - 0,5 % chez l'homme). [1]

Cette observation est également visible sur la mortalité. Il s'agit de la **1ère cause de mortalité par cancer** en France avec 33 117 décès par cancer pulmonaire en 2018. Entre 2010 et 2018, nous constatons une augmentation de 3 % par an en moyenne chez la femme et une baisse de 1,6 % par an chez l'homme.

Ces changements épidémiologiques sont principalement dus aux modifications des consommations tabagiques chez les femmes depuis les années 1960 qui tendent à rejoindre celles des hommes [2].

Le **tabac est le facteur de risque principal** du cancer du poumon (multiplication du risque par 10 à 15 par rapport à un non-fumeur). On estime que 80 % de ces cancers sont liés au tabac. Il existe d'autres facteurs de risque rapportés comme l'alimentation faible en fruits (retrouvée dans 10 % des cas) ou les radiations diagnostiques (1,3 % des cas). [3]

Les **expositions professionnelles** sont également une cause de cancer bronchique reconnue (2ème cause après le tabac soit environ 15 % des cas). Sur ce point, le principal agent impliqué est l'amiante. Mais, d'autres substances telles que la silice ou le benzène ont été identifiées. Les expositions incriminées sont en réalité multiples. Les **expositions environnementales** liées à la pollution atmosphérique ou au radon (gaz noble, radio-actif, d'origine le plus souvent naturelle) peuvent également être en cause (respectivement 3,6 % et 9,8 % des cas) [4].

### B. Histologie

Le « cancer pulmonaire » est un terme générique qui regroupe en réalité de nombreuses pathologies aux pronostics bien différents.
Le diagnostic se fait sur l'anatomopathologie à partir de biopsies (souvent bronchiques ou trans-thoraciques) ou de chirurgie diagnostique (exemple : résection thoracique atypique (wedge)) de la lésion primitive ou d'une lésion secondaire (métastase). Nous différencions tout d'abord les **cancers bronchiques à petites cellules (CBPC)** et les cancers bronchiques **non à petites cellules (CBNPC)**.

Les CBPC sont des formes de tumeurs neuroendocrines pulmonaires. Ils représentent environ 15 % des cancers pulmonaires. Le pronostic est péjoratif que ce soit dans les formes localisées (survie globale de 12 à 16 mois) ou disséminées (7 à 11 mois). Ces tumeurs se caractérisent par une chimio-sensibilité initiale importante mais la rechute est quasiment systématique [5].

Les CBNPC étudiés dans ce travail, sont des tumeurs épithéliales. Ils représentent environ 85 % des cancers pulmonaires et regroupent de nombreuses histologies. Pour la prise en charge thérapeutique, nous les divisons en 2 entités : les **carcinomes épidermoïdes (CE)** (ou malpighiens) et les **carcinomes non-épidermoïdes**. Ces derniers sont majoritairement représentés par les **adénocarcinomes (ADK)** [Figure 1], mais comptent également les carcinomes à grandes cellules, les carcinomes adénosquameux, etc... [6].

Ces classifications reposent sur des **marqueurs recherchés principalement en immunohistochimie (IHC)**. Les carcinomes épidermoïdes expriment majoritairement le marqueur p40 et les adénocarcinomes le marqueur TTF1.

Il faut noter que, d'après les recommandations AURA 2024, le type NOS (à savoir : marqueurs p40 négatif et TTF1 négatif [Figure 1]) doit être utilisé le moins possible. Des marqueurs complémentaires doivent être utilisés afin de préciser le sous-type histologique pour déterminer le traitement le plus adapté au patient. [7]

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1.** Principaux types histologiques, leur proportion et leur caractérisation en IHC.</figcaption></figure>
### C. Oncogenèse et addictions oncogéniques

L'oncogenèse du cancer pulmonaire repose sur les grands principes décrits par Hanahan et Weinberg dans leur article *The Hallmarks of Cancer* en 2011 [8] (actualisé en 2022 [9]). Ils sont communs à la majorité des développements tumoraux. Ils ont été étudiés sous le spectre du cancer pulmonaire par Song et al. en 2023 [10], permettant de mieux comprendre les différentes thérapies innovatrices des dernières années. En voici le détail :

- **production tumorale de facteurs oncogènes** : la cellule tumorale produit ses propres signaux de croissance, notamment par activation de domaines intracellulaires de type « tyrosine-kinase »,

- **insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance** : inhibition des gènes suppresseurs de tumeur dont les deux principales mutations sont TP-53 et l'altération de PI3K présentes dans 50 % des cas de CBNPC ([11] et [12]),

- **résistance à l'apoptose** : développement de mécanismes de résistance à l'apoptose (exemple : activation de la voie des BCL-2 ou par « ferroptosis » [13]),

- **anti-sénescence tumorale** : activation des télomérides (qui limitent le vieillissement cellulaire),

- **angiogenèse induite** : production de facteurs pro-angiogéniques (exemple : VEGF),

- **invasion et métastase** : par passage des cellules tumorales dans les vaisseaux puis dissémination,

- **reprogrammation de l'énergie cellulaire** : modification du métabolisme cellulaire pour favoriser la glycolyse et donc, la prolifération rapide des cellules (effet Warburg),

- **échappement immunitaire** : expression de récepteurs inhibant la réponse immunitaire (exemple : expression de PDL1, inhibant l'activation des lymphocytes T),

- **instabilité génomique et mutation** : taux élevé de mutations génétiques et épigénétiques permettant l'adaptation aux traitements et favorisant l'échappement du système immunitaire,

- **inflammation tumorale** : microenvironnement tumoral pro-inflammatoire et donc, pro-angio-génique qui favorise la croissance tumorale et la diffusion de métastases,

- **plasticité tumorale** : il existe des cellules tumorales dites de « haute plasticité » qui se rapprochent des cellules souches (pouvant expliquer par exemple les transformations de certains adénocarcinomes en carcinomes neuroendocrines [14]),

Ces mécanismes sont acquis au fil de multiples anomalies moléculaires qui modifient l'ADN de la cellule tumorale. Il peut s'agir de mutations, de réarrangements, de translocations ou d'amplifications géniques. On parlera de manière générale « d'addictions oncogéniques ».
Il existe des altérations dites « driver » qui sont des altérations pilotes. Elles jouent un rôle essentiel dans l'acquisition du phénotype malin car elles confèrent un avantage sélectif de croissance aux cellules tumorales. D'autres altérations sont « passenger » et sont plutôt annexes car elles ont moins d'impact sur l'acquisition de ce phénotype malin. Dans l'étude TRACERx, pour chaque tumeur, il est rapporté en moyenne 4,2 altérations drivers dites « clonales » (c'est-à-dire présentes dans tous les clones tumoraux) et 2,8 altérations « sous-clonales » (présentes uniquement dans quelques groupes cellulaires). [15]

**Une partie de ces altérations sont les *cibles thérapeutiques des nouveaux traitements*** (exemple : inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI)). Elles sont dites « exclusives » quand une seule altération peut être détectée dans le clone tumoral. Elles sont plus fréquentes dans les adénocarcinomes et chez les patients non-fumeurs. Il existe des **altérations EGFR** dites « communes » (les délétions de l'exon 19 (del19) et la mutation faux-sens L858R de l'exon 21) et « non communes » (insertion de l'exon 20, mutation T790M de l'exon 20), ainsi que des **mutations BRAF** (V600E), des **mutations ou surexpressions HER2**, des **mutations et amplifications MET** et des **réarrangements ALK, ROS, RET et NTRK**.

Les **mutations KRAS**, contrairement aux mutations suscitées, sont plus fréquentes chez les patients fumeurs. Elles sont plutôt « sous-clonales » car non-systématiquement partagées entre la tumeur primitive et les métastases [16]. La mutation KRAS G12C est une altération pour laquelle des traitements ciblés ont été proposés mais ne sont actuellement plus remboursés par la sécurité sociale. Elle est présente chez 15 % des CBNPC.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2.** Fréquence des altérations moléculaires drivers dites « exclusives ». [17]</figcaption></figure>

Pour les stades avancés, il est maintenant recommandé que tout prélèvement caractéristique d'un adénocarcinome pulmonaire (ou d'un carcinome épidermoïde chez les patients non-fumeurs et/ou jeunes) soit envoyé en biologie moléculaire, pour analyse par PCR de l'ADN et de l'ARN tumoral (type NGS).
Il est recommandé d'utiliser un panel large pour ne pas méconnaitre une altération moléculaire potentiellement éligible à un essai thérapeutique. De plus, certaines altérations provoquent des résistances au traitement oncologique (exemple : mutation STK11 et résistance primaire à l'immunothérapie [13]). Il convient de les identifier.

## D. Stades et survie

La détermination du stade du CBNPC repose sur la classification TNM. Le « T » dépend de la taille de la tumeur, le « N » des sites ganglionnaires envahis et le « M » des localisations métastatiques. L'association de ces 3 variables permet de définir le stade du cancer. La dernière classification en date est la 9ème qui a été éditée en 2024. Pour notre travail, nous nous sommes basés sur la 8ème classification, utilisée à l'époque pour nos discussions en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) (ANNEXE 1).

<table><caption>**Tableau 1.** Stades en fonction de la classification TNM 8ème édition.
Issu du référentiel AURA (2018) [7]</caption><thead><tr><th></th><th>N0</th><th>N1</th><th>N2</th><th>N3</th><th>M1a-b<br>Tout N</th><th>M1c<br>Tout N</th></tr></thead><tbody><tr><th>T1a</th><td>IA-1</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th>T1b</th><td>IA-2</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th>T1c</th><td>IA-3</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th>T2a</th><td>IB</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th>T2b</th><td>IIA</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th>T3</th><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IIIC</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th>T4</th><td>IIIA</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IIIC</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr></tbody></table>

Les stades sont utiles dans l'approche pronostique du cancer : la survie du patient y est corrélée.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3.** Médiane de survie globale en fonction des stades TNM du cancer pulmonaire.</figcaption></figure>

Source : revue épidémiologique de vraie vie par E. Arriola et al (2021) [18].
Dans ce travail, nous avons étudié les patients porteurs d'un CBNPC dits « avancés », c'est-à-dire **non éligibles à une chirurgie curative d'emblée ou contre-indiqués à celle-ci**. Nous les avons défini par les stades III-A à IV-B. Ils représentent environ 80 % des CBNPC au diagnostic [18].

## E. Définition des patients oligo-métastatiques

Les CBNPC métastatiques de stade IV ont donc le pronostic le plus défavorable. Il existe néanmoins au sein de ce groupe, des sous-populations hétérogènes en termes de survie. Par exemple, les patients « oligo-métastatiques » :

- ≤ 5 métastases au total,

- dans ≤ 3 sites métastatiques différents (parmi cerveau, poumon, os, foie et surrénales).

Nous discuterons ici uniquement des métastases dites « synchrones » à savoir diagnostiquées dans le même temps que la tumeur primitive (en moins de 6 mois).

**L'incidence de ces cas oligo-métastatiques est discutée selon les séries : entre 1 à 25 %.** Cette variabilité résulte d'une population jusque-là mal définie. Par exemple, les études (souvent plus récentes) qui utilisent le TEP-scanner FDG et l'IRM cérébrale dans le bilan d'extension retrouvent une plus faible part d'oligo-métastases. La sensibilité de ces examens est plus importante avec un nombre de métastases détectées supérieur : le patient sort du cadre des « oligo-métastases ». Une autre explication à cette hétérogénéité est la définition de la population étudiée.

De nombreuses dénominations fusionnent au sein d'une même entité ([19]):

- les « oligométastases » (définition détaillée ci-dessus),

- les « oligo-persistances » : nombre limité de lésions persistantes sous traitement systémique,

- les « oligo-progressions » : progression d'un nombre limité de lésions sous traitement systémique.

L'identification de cette catégorie de patient est déterminante car la **survie peut être améliorée par un traitement local ablatif (LAT)** : radiothérapie ou chirurgie. D'après la méta-analyse de H.Kang et al publiée en 2024, la survie à 2 ans est de 60 % dans le groupe correspondant à notre définition contre 29 % dans le groupe contrôle (OR : 3,36 [2,45 ; 4,61]). Ces résultats sont concordants avec les résultats sur la survie sans progression (PFS) : 73 % contre 34,1 % (OR : 5,61 [2,45-12,93]). [20]

Depuis une dizaine d'années, les traitements locaux ablatifs (LAT) ont permis une amélioration du pronostic de nos patients métastatiques. Mais ils ne sont pas sans effets indésirables et peuvent donner lieu à des complications nouvelles, non constatées auparavant chez ce type de patient.
## II. <u>Prise en charge des CBNPC</u>

### A. <u>La prise en charge des CBPNC il y a 15 ans</u>

Il y a 15 ans, en 2010, la prise en charge des cancers pulmonaires non à petites cellules était moins personnalisée qu'aujourd'hui.

Les <b>cancers localisés</b> étaient pris en charge chirurgicalement jusqu'au stade IIIA. A partir du stade IB, on pouvait discuter d'un traitement adjuvant (<i>administré après traitement local</i>) par chimiothérapie (CT). Pour les stades II, ce dernier était recommandé de manière systématique. Enfin, pour les stades IIIA résécables (non-N2 et sans envahissement de la paroi thoracique), la chimiothérapie néo-adjuvante (<i>administrée avant traitement local</i>) était optionnelle mais la chimiothérapie adjuvante systématique. [21]

La prise en charge des <b>cancers localement avancés</b> était sensiblement identique à celle que nous proposons aujourd'hui. Elle était basée sur l'association radio-chimiothérapie (à base de sels de platine). La chimiothérapie pouvait être concomitante (dans le même temps que la radiothérapie) ou séquentielle (avant ou après le début de la radiothérapie). Elle concernait les stades IIIA non résécables et les IIIB. Les stades IIIC n'existaient pas dans le TNM 7ème édition.

Pour les <b>stades IV</b>, l'arsenal thérapeutique disponible en 2010 est rappelé dans le tableau 2. Les molécules annotées en couleur violette sont spécifiques aux CBNPC non-épidermoïdes. Pour les tumeurs avec altération de l'EGFR, les TKI étaient une option thérapeutique (GEFITINIB), au même titre que la chimiothérapie. Ils pouvaient également être utilisés en x-ème ligne, pour tous les CBNPC (y compris sans addiction oncogénique).

<table><caption>**Tableau 2.** Arsenal thérapeutique des CBNPC en 2010.</caption><thead><tr><th>Chimiothérapie cytotoxique (CT)</th><th>Anti-angiogénique</th><th>Inhibiteur tyrosine kinase (TKI)</th></tr></thead><tbody><tr><td><ul><li><u>Sels de platine</u> :<ul><li>Cisplatine</li><li>Carboplatine</li></ul></li><li><u>Anti foliques</u> :<ul><li>Pemetredex (ALIMTA®)</li></ul></li><li><u>Antagonistes pyrimidiques</u> :<ul><li>Gemcitabine (GEMZAR®)</li></ul></li><li><u>Alcaloïde de pervenche</u> :<ul><li>Vinorelbine (NAVELBINE®)</li></ul></li><li><u>Taxanes</u> :<ul><li>Paclitaxel (TAXOL®)</li><li>Docetaxel (TAXOTÈRE®)</li></ul></li></ul></td><td><ul><li><u>Anti-VEGF</u>:<ul><li>Bevacizumab (AVASTIN®)</li></ul></li></ul></td><td><ul><li><u>Inhibiteur EGFR</u>:<ul><li>Erlotinib (TARCEVA®)</li><li>Gefitinib (IRESSA®)</li></ul></li></ul></td></tr></tbody></table>
Enfin, la notion de **cancer oligométastatique** commençait à émerger mais était encore plus hétérogène qu'actuellement selon les centres. Elle était peu standardisée. Comme maintenant, la prise en charge consistait en un traitement local ablatif associé à un traitement curatif de la tumeur primitive.

## B. Les avancées thérapeutiques depuis 10 ans

### 1. L'immunothérapie, une révolution scientifique et thérapeutique en oncologie

La première autorisation de mise sur le marché d'une immunothérapie contre le cancer date de 2011 (IPILIMUMAB dans le mélanome). Néanmoins, la notion d'immunité anticancéreuse est ancienne.

En 1893, William B. Coley, chirurgien orthopédiste new-yorkais, découvre que les patients opérés de sarcomes qui contractent une **infection post-opératoire (type érysipèle) développent moins de récidive métastatique**. Par la suite, il injecte lui-même des souches de bactéries pyogènes inactivées par la chaleur (*Streptococcus pyogenes* et *Serratia marcescens*) : c'est la « **Toxine de Coley** ».

Les patients traités sont sélectionnés de manière précise (peu de comorbidités et capables de supporter une infection grave) et sont atteints de cancers divers. Il traite ainsi 170 patients. Trente d'entre eux sont toujours indemnes de cancer à 20 ans de suivi (soit 17%, principalement des sarcomes ou lymphomes). [22]

Néanmoins, la population traitée par W. Coley ne correspond qu'à une faible proportion des patients atteints de cancer. Ses recherches sont donc tombées progressivement dans l'oubli **au profit de thérapies immunosuppressives telles que les chimiothérapies**, plus « généralistes ».

Comme nous l'avons vu dans la partie sur l'oncogenèse du cancer, il existe un échappement vis-à-vis du système immunitaire. Il a fallu en comprendre les mécanismes pour savoir comment « réarmer » les cellules immunitaires contre le cancer. C'est ainsi que dans les années 2000, D. Leach [23] et Y. Iwai [24] démontrent respectivement **l'inhibition des lymphocytes T par la tumeur via les complexes CTLA-4/B7 et PD1/PDL1**.

Ces découvertes ont mené à l'élaboration des molécules qui inhibent cette inhibition lymphocytaire. Il s'agit des inhibiteurs anti-point de contrôle immunitaire (ICI), appelé communément et par abus de langage « immunothérapie ». C'est un sous-type d'immunothérapie (comme peuvent l'être les vaccins par exemple).

Nous les utilisons maintenant de manière quotidienne en oncologie thoracique :

* **Anti-PD1** : NIVOLUMAB (AMM en 2015), PEMBROLIZUMAB (2017), CEMIPLIMAB (2021),
* Anti-PDL1 : DURVALUMAB (2018), ATEZOLIZUMAB (2018),

* Anti-CTLA4 : IPILIMUMAB (en association avec le NIVOLUMAB 2018),

Ces traitements ont permis une amélioration de la survie des patients et les indications se sont élargies au fil du temps. Nous pouvons prendre l'exemple du PEMBROLIZUMAB.

<table><caption>**Tableau 3.** Survie globale dans les études sur le PEMBROLIZUMAB (aboutissant aux AMM).</caption><thead><tr><th>Indications</th><th>Gain de survie globale</th><th>Courbes de survie globale</th></tr></thead><tbody><tr><td>2ème ligne<br>(Juillet 2018)<br>[25]</td><td>1,9 mois<br>(soit 10,4 mois)*<br>HR=0,71<br>IC95 % [0,58 ; 0,88],<br>p=0,00076</td><td></td></tr><tr><td>1ère ligne<br>monothérapie<br>(Août 2018) [26]</td><td>4,6 mois<br>(soit 16,7 mois)*</td><td></td></tr><tr><td>1ère ligne<br>associé à la<br>chimiothérapie<br>(Mai 2020)<br>[27]</td><td>4,6 mois<br>(soit 15,9 mois)*</td><td></td></tr></tbody></table>

Comme nous pouvons le voir, **l'amélioration de la survie globale n'est pas majeure sur de courtes périodes** de suivi. En revanche, les données de survie à 5 ans de l'étude KEYNOTE-407 (PEMBROLIZUMAB associé à la chimiothérapie en 1ère ligne des carcinomes épidermoïdes) sont plus parlantes avec un gain de survie global de 5,6 mois (HR 0,71 [0,59-0,85]) comme illustré dans le tableau 4. L'immunothérapie semble avoir un effet magnifié sur le long terme.

<footnote>*Les résultats entre parenthèse correspondent aux médianes de survie sous ICI.</footnote>
En effet, il a été démontré qu’à l’instar des patients de W. Coley en 1900, l’immunothérapie a un effet durable. Nous pouvons alors individualiser un **groupe de patients appelés les « longs répondeurs »**.

L’étude coréenne de H. Kim en 2022 corrobore ce constat. Chez les **patients ayant arrêté l’immunothérapie** après 2 ans de maintenance, la survie sans progression est de 81,1 % et le **taux de survie à 1 an de 96,4 %**. De tels chiffres de survie dans le cancer pulmonaire métastatique sont, cette fois, révolutionnaires. [28]

<table><caption>**Tableau 4.** Gains de survie globale et sans progression (SSP) à 5 ans de l’association ICI-CT [29] et des longs répondeurs à l’ICI [28].</caption><thead><tr><th></th><th>Survie globale</th><th>Survie sans progression (SSP)</th></tr></thead><tbody><tr><td>KEYNOTE-407<br>Données à 5 ans<br>[29]</td><td><p>No. at risk:</p><p>Pembrolizumab plus chemo 278 180 100 83 60 10 0</p><p>Placebo plus chemo 281 137 84 50 33 7 0</p></td><td><p>No. at risk:</p><p>Pembrolizumab plus chemo 73 46 29 27 18 2 0</p><p>Placebo plus chemo 73 35 26 16 10 3 0</p></td></tr><tr><td>Longs répondeurs après<br>2 ans d'ICI<br>[28]</td><td><p>Overall survival (%)</p><p>Median OS: Not reached<br>3-year OS: 96.4%</p></td><td><p>Progression-free survival (%)</p><p>Median PFS: Not reached<br>3-year PFS: 81.1%</p></td></tr></tbody></table>

## 2. Les inhibiteurs de tyrosine kinase

Tout comme l’immunothérapie, les inhibiteurs de tyrosine kinase s’imposent dans la prise en charge des CBNPC et plus particulièrement chez ceux avec addictions oncogéniques.

Pour prendre l’exemple des TKI ciblant les altérations de l’EGFR, il y a 15 ans, seul le GEFITINIB (TKI de 1ère génération) était positionné en 1ère ligne thérapeutique. Il représentait une option de traitement, au même titre que le doublet de chimiothérapie. L’efficacité était intéressante sur les mutations communes mais les patients développaient rapidement (≈ 10 mois) des mécanismes de résistance. La principale mutation de résistance retrouvée était la mutation T790M de l’exon 20 de l’EGFR (50 à 60 %).
La principale évolution dans les thérapies ciblées anti-EGFR est l'apparition d'une **molécule capable de cibler cette mutation de résistance : l'OSIMERTINIB.** Il s'agit d'un TKI de 3ème génération. Il s'est d'abord positionné en 2ème ligne (AMM en 2017) pour les patients développant l'altération sus-citée sous un TKI de 1ère ou 2ème génération. Les résultats sur la survie sans progression étant satisfaisants (5,7 mois en comparaison à la chimiothérapie), l'étude FLAURA a été réalisée pour évaluer son intérêt en 1ère ligne. [30] Elle comparait l'OSIMERTINIB aux TKI anti-EGFR de 1ère génération.

Les résultats (présentés dans le tableau 5) sont sans appel sur la survie sans progression tout comme ceux de sur la survie globale. Ils débouchent en 2020 sur l'AMM de l'OSIMERTINIB en 1ère ligne des CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR.

<table><caption>**Tableau 5.** Résultats de l'étude FLAURA en SSP [30] et survie globale [31].</caption><thead><tr><th></th><th colspan="4">Survie sans progression (SSP)</th><th colspan="4">Survie globale</th></tr><tr><th></th><th colspan="4">No. of Patients</th><th colspan="4">Median Progression-free Survival (95% CI)</th></tr><tr><th></th><th colspan="4">Osimertinib</th><th colspan="4">mo</th></tr><tr><th></th><th colspan="4">Standard EGFR-TKI</th><th colspan="4">mo</th></tr><tr><th></th><th colspan="4">Hazard ratio for disease progression or death, 0.46 (95% CI, 0.37-0.57)<br/>P&lt;0.001</th><th colspan="4">Hazard ratio, 0.80 (95.05% CI, 0.64-1.00)<br/>P=0.046</th></tr><tr><th></th><th colspan="4">Probability of Progression-free Survival</th><th colspan="4">Probability of Overall Survival</th></tr><tr><th></th><th colspan="4">No. at Risk</th><th colspan="4">No. at Risk</th></tr><tr><th></th><th>Osimertinib</th><th>Standard</th><th>Standard EGFR-TKI</th><th>Standard</th><th>Osimertinib</th><th>Standard</th><th>Standard EGFR-TKI</th><th>Standard</th></tr></thead><tbody><tr><th>Courbes Kaplan-meyer</th><td>279<br/>277</td><td>262<br/>239</td><td>233<br/>197</td><td>210<br/>152</td><td>178<br/>107</td><td>139<br/>78</td><td>71<br/>37</td><td>26<br/>10</td><td>4<br/>2</td><td>0<br/>0</td></tr><tr><th>Gain de survie</th><td colspan="4">8,7 mois<br/>(soit 18,9 mois)*</td><td colspan="4">6,8 mois<br/>(soit 38,6 mois)*</td></tr></tbody></table>

Concernant les **réarrangements ALK**, le constat est identique avec le développement de multiples TKI au cours des dernières années. La principale évolution est l'obtention d'AMM pour **l'ALECTINIB en 1ère ligne** (2018). Il permet amélioration de la survie sans progression à 34,8 mois (contre 10,9 mois pour le CRIZOTINIB, anciennement recommandé) (HR 0,43 [0,32-0,58], p < 0,0001). La survie globale est quant à elle doublée avec 48 mois pour l'ALECTINIB contre 23 mois pour le CRIZOTINIB. [32]

En 2022, le LORLATINIB a également obtenu l'AMM dans ce type d'altération. L'étude CROWN montre des résultats impressionnants, en particulier à 5 ans de suivi : 60 % des patients du groupe LORLATINIB n'ont pas progressé, contre 8 % dans le groupe CRIZOTINIB. Il s'agit des meilleurs résultats d'une molécule d'oncologie utilisée dans un cancer de stade IV, tous cancers confondus. [33]

<footnote>*Les résultats entre parenthèse correspondent aux médianes de survie sous TKI.</footnote>
Toutes ces études montrent que le pronostic du CBNPC localement avancé ou métastatique a drastiquement changé depuis les 10 dernières années. Il est intéressant de noter qu'un **grand nombre d'autorisations de mise sur le marché a été délivré en 2018**. Il s'agit d'une année charnière dans les évolutions thérapeutiques.

## C. Etat des lieux des prises en charge en fonction des histologies et du stade

### 1. Prise en charge des CBNPC localisés

Nous allons présenter, dans le tableau 6 ci-dessous, la prise en charge actuelle des CBNPC de forme localisée. Il s'agit des recommandations en vigueur au moment de l'écriture de ce travail (soit début 2025). Elles diffèrent légèrement de celles appliquées au moment où la plupart des patients de cette étude ont été traités. En effet, **l'immunothérapie néo-adjuvante n'était alors pas recommandée** pour la majorité des patients de notre cohorte. La **chimiothérapie néo-adjuvante seule était une option thérapeutique** à discuter en RCP (pour les stades II à IIIB).

<table><caption>**Tableau 6.** Synthèse de la prise en charge actuelle des CBNPC localisés [7].</caption><thead><tr><th colspan="5">CBNPC sans addiction oncogénique</th></tr><tr><th>STADES</th><th>IA</th><th>IB</th><th>II</th><th>IIIA et IIIB</th></tr></thead><tbody><tr><td>Standard</td><td colspan="3">Lobectomie avec curage ganglionnaire</td><td>Chirurgie adaptée après staging médiastinal</td></tr><tr><td>Option</td><td colspan="3">Segmentectomie avec curage</td><td></td></tr><tr><td rowspan="2">Traitement</td><td>néo-adjuvant</td><td rowspan="2">Non</td><td colspan="2">Chimio-immunothérapie si PDL1 ≥ 1%</td></tr><tr><td>adjuvant</td><td colspan="2">Si traitement néo-adjuvant non réalisable : <b>Chimiothérapie</b> (4 cycles)</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td colspan="2"><b>Radiothérapie</b> (optionnelle) : si envahissement médiastinale importante, si exérèse incomplète</td></tr><tr><th colspan="5">CBNPC avec addiction oncogénique</th></tr><tr><td>TKI adjuvant</td><td>Non</td><td colspan="3">OSIMERTINIB (EGFR) pendant 3 ans*<br/>ALECTINIB (ALK) pendant 2 ans jusqu'au stade IIIB</td></tr></tbody></table>

L'accès précoce pour la chimio-immunothérapie néo-adjuvante a été obtenu en novembre 2023 sur la base de l'étude Checkmate 816 [34]. Elle comparait cette combinaison à la chimiothérapie adjuvante seule.

Ainsi, ce traitement est recommandé chez les patients suscités en cas de **PDL1 ≥ 1 %** sans addiction oncogénique. Elle consiste **en 3 cycles de NIVOLUMAB associée à une chimiothérapie**.

Concernant la **chimiothérapie adjuvante**, elle est systématique pour les stades II à IIIA en cas de chimio-immunothérapie néo-adjuvante non accessible. Elle concerne les patients de ≤ 75ans, PS ≤ 1 avec peu de comorbidités.

<footnote>* valables pour les stades IIIA et stades IIIB (uniquement T4N2)</footnote>
La radiothérapie, quant à elle, n'a que peu d'indication en péri-opératoire. La seule indication en néo-adjuvant concerne les tumeurs de l'apex pulmonaire. En adjuvant, elle est indiquée (mais non systématique) en cas d'envahissement médiastinale important ou d'exérèse incomplète (effraction capsulaire notamment).

Récemment, la prise en charge des cancers localisés avec addictions oncogéniques a, elle aussi, évolué. Les études ADAURA en 2020 [35] et ALINA en 2024 [36] ont prouvées l'intérêt d'un traitement adjuvant par TKI (respectivement OSIMERTINIB et ALECTINIB) dans les stades pIB à pIIIB (IIIA pour ALINA). Dans les deux cas, l'amélioration de la survie globale et de la survie sans récidive est nette (médiane de survie non atteinte).

## 2. Prise en charge des CBNPC localement avancés

Le dogme thérapeutique pour les CBNPC localement avancés (stade IIIA-N2 à IIIC) ou chez les patients non opérables (état fonctionnel et/ou comorbidités) est la radiothérapie (RT). Pour les patients non-opérables avec des tumeurs ≤ 5 cm (limite variable selon les centres), le mode d'irradiation de choix est la stéréotaxie.

Pour les tumeurs plus volumineuses, le traitement se rapporte à celui des tumeurs localement avancées. Il s'agit de l'association radio-chimiothérapie (ARC) qui peut être soit séquentielle soit concomitante. Elle consiste en 2 à 4 cures de chimiothérapie à base de sel de platine associée à une radiothérapie conformationnelle de 60-66Gy (avec ± un boost sur les lésions hypermétaboliques résiduelles après 42Gy d'irradiation).

Depuis février 2019 (AMM), il est recommandé d'utiliser en consolidation le DURVALUMAB pendant 12 mois chez les patients avec PDL1 ≥ 1 % (Etude PACIFIC : + 11,2 mois de survie sans progression et médiane non atteinte pour la survie globale contre 28 mois pour le groupe placebo [0.68 (0.47-0.997), p 0,0025]). [37]

## 3. Prise en charge des CBNPC métastatiques

L'algorithme de traitement des CBNPC métastatiques s'est grandement complexifié depuis quelques années. Il tend vers des thérapies personnalisées en fonction du profil patient (biologie moléculaire, statut PDL1, histologie, âge, et PS). Le tableau 7 recense tout l'arsenal thérapeutique disponible en 2025.

En 1ère ligne de traitement pour les CBNPC de stade IV sans addiction oncogénique, avec un PDL1 < 50 %, nous pouvons proposer une bi-chimiothérapie (à base de sel de platine) associée à une immunothérapie pendant 4 à 6 cures. La réévaluation du traitement est faite sur la base de
critères radiologiques précis (critères RECIST). En cas de stabilité ou de réponse, et si l'état général est conservé, ces premières cures dites « d'induction » sont suivies d'une maintenance. Elle est à poursuivre pendant 2 ans ou jusqu'à progression ou toxicité. En cas de PDL1 ≥ 50 %, l'immunothérapie seule est une option thérapeutique, au même titre que l'association CT+ICI.

En 2ème ligne, la règle est de **privilégier des essais thérapeutiques** dès que possible. Pour le schéma conventionnel, il n'y a **pas de nombre limité de cycles** comme pour la première ligne. Le traitement est à poursuivre jusqu'à limite de dose (sels de platine), toxicité ou progression.

Pour les CBNPC avec addiction oncogénique, le traitement de référence sera la plupart du temps un TKI (voire une association TKI-CT ou CT + Ac bispécifique). Lors d'une progression sous ces thérapies ciblées, le maitre mot est la **documentation d'un mécanisme de progression**. Il peut s'agir d'une transformation histologique, de l'apparition d'une mutation de résistance ou de l'apparition de nouvelles mutations dans d'autres cibles thérapeutiques. Le recours à de nouvelles biopsies est recommandé.

<table><caption>**Tableau 7.** Arsenal thérapeutique des CBNPC en 2025</caption><thead><tr><th>Chimiothérapie cytotoxique (CT)</th><th>Anti-angiogénique</th><th>Inhibiteur tyrosine kinase (TKI)</th></tr></thead><tbody><tr><td><ul><li><b>Sels de platine :</b><ul><li>Cisplatine</li><li>Carboplatine</li></ul></li><li><b>Anti foliques :</b><ul><li>Pemetredex (ALIMTA®)</li></ul></li><li><b>Antagonistes pyrimidiques :</b><ul><li>Gemcitabine (GEMZAR®)</li></ul></li><li><b>Alcaloïde de pervenche :</b><ul><li>Vinorelbine (NAVELBINE®)</li></ul></li><li><b>Taxanes :</b><ul><li>Paclitaxel (TAXOL®)</li><li>Docetaxel (TAXOTÈRE®)</li></ul></li></ul></td><td><b>Immunothérapie (ICI)</b><ul><li><b>Anti-VEGF:</b><ul><li>Bevacizumab (AVASTIN)</li></ul></li><li><b>Anti-PD1:</b><ul><li>Nivolumab (OPTDIVO®)</li><li>Pembrolizumab (KEYTRUDA®)</li><li>Cémiplimab (LIBTAYO®)</li></ul></li><li><b>Anti-PD1L:</b><ul><li>Durvalumab (IMFINZI®)</li><li>Atezolizumab (TECENTRIQ®)</li></ul></li><li><b>Anti-CTLA4:</b><ul><li>Ipilimumab (YERVOY®)</li></ul></li></ul></td><td><ul><li><b>Inhibiteur EGFR (altérations communes):</b><ul><li>Erlotinib (TARCEVA®)</li><li>Gefitinib (IRESSA®)</li><li>Osimertinib (TAGRISSO®)</li></ul></li><li><b>Inhibiteur de ALK:</b><ul><li>Alectinib (ALECENSA®)</li><li>Lorlatinib (LORVIQUA®)</li><li>Brigatinib (ALUNBRIG®)</li><li>Crizotinib (XALKORI®)</li></ul></li><li><b>Inhibiteur de ROS:</b><ul><li>Crizotinib (XALKORI®)</li></ul></li><li><b>Inhibiteur de BRAF V600E (L2):</b><ul><li>Dabrafenib + Trametinib (TAFINLAR + MEKINIST®)</li></ul></li></ul></td></tr><tr><td><b>Anticorps bispécifique</b><ul><li><b>Cible EGFR et MET:</b><ul><li>Amivantamab (RYBREVANT®)</li></ul></li></ul></td><td><ul><li><b>Inhibiteur de RET:</b><ul><li>Selpercatinib (RETSEVMO®)</li></ul></li><li><b>Inhibiteur de MET (L2):</b><ul><li>Crizotinib (XALKORI®)</li></ul></li></ul></td><td><ul><li><b>Inhibiteur de KRAS G12C*:</b><ul><li>Adagrasib (KRAZATI®)</li><li>Sotorasib (LUMYKRAS®)</li></ul></li></ul></td></tr></tbody></table>

(en violet : pour les non-épidermoïdes ; * actuellement non disponibles)

La 2ème ligne (et les lignes ultérieures) repose, autant que possible, sur un traitement adapté au mécanisme sus-cité. Il conviendra de toujours tenter là aussi **l'inclusion dans un essai thérapeutique**, pour permettre au patient d'obtenir le traitement le plus personnalisé possible. En seconde intention, le traitement sera la chimiothérapie (avec un arrêt du TKI 7 jours avant devant le risque d'effet « rebond »).
## 4. Prise en charge des cancers oligo-métastatiques

Comme nous l'avons souligné dans la partie définition, les patients « oligo-métastatiques » constituent une population bien spécifique et hétérogène. Le traitement loco-ablatif dépend de plusieurs variables : la localisation des métastases, la présence d'addictions oncogéniques et des caractéristiques fonctionnelles du patient.

Pour les CBNPC sans addiction oncogénique, il est maintenant bien décrit que le traitement systémique doit s'accompagner d'un traitement local ablatif. Dans l'étude de D.R. Gomez publiée dans le Lancet oncology en 2016, on note une augmentation de la survie sans progression de + 7 mois (11,9 mois VS 3,9 mois [5,7-20,9]) dans le groupe traité par LAT après 3 mois de traitement systémique en 1ère ligne. Il était comparé à une maintenance simple du traitement systémique [38]. Dans les recommandations de l'ASCO et l'ESMO publiées en 2023, on préconise la réalisation d'un traitement loco-ablatif d'emblée en cas de localisation à risque ou symptomatique. [39]

Il est également recommandé de privilégier une résection chirurgicale dès qu'elle est possible, en particulier en cas de nécessité de biopsie et seulement si l'arrêt du traitement systémique est envisageable (le temps de la prise en charge chirurgicale). Pour les localisations uniques, on peut retenir que le traitement des métastases doit être au maximum concordant avec le traitement de la tumeur primitive. S'il s'agit d'une chirurgie, il faut favoriser cette voie pour la prise en charge des oligo-métastases si elle est possible. Pour les métastases multiples au sein d'un même organe (poumon, cerveau), on favorisera la radiothérapie stéréotaxique. C'est également le cas des surrénales, après une biopsie pour éliminer un incidentalome.

Pour les patients avec addiction oncogénique, la prise en charge des oligométastases au diagnostic était jusque-là discutée. En effet, la plupart des métastases sont éteintes par les TKI. Une des stratégies thérapeutiques était donc la mise en place du traitement systémique de premier abord et le traitement des métastases oligo-persistantes par la suite. Néanmoins, de récentes études ont montrées l'intérêt d'une prise en charge précoce. En effet, il est montré que les clones cancéreux résistants aux TKI, proviennent la majorité du temps de lésions préexistantes [40].

De ce fait, l'adjonction d'un traitement local permet de limiter le développement de ces clones et donc de leur dissémination. Dans l'étude publiée par Wang et al en 2023, la prise en charge par radiothérapie (des métastases et de la lésion primitive) associée aux TKI (1ère génération) permettait une augmentation de la survie sans progression de 7,7 mois (soit 20,2 mois au total) et de la survie globale de 8,1 mois (soit 25,5 mois) [41]. Les études NORTHSTAR et STEREO, actuellement en cours, devraient nous fournir des résultats complémentaires avec l'OSIMERTINIB, non étudiés dans les précédentes études citées.
### III. CBNPC et réanimation, les données actuelles

#### A. Une population présente en réanimation

A la lumière de tous ces éléments, il est pertinent de s'interroger sur le passage en réanimation de nos patients atteints d'un cancer pulmonaire. Celui-ci représente entre 8 à 25 % des admissions en soins critiques pour une cause aigüe chez des patients atteints de tumeurs solides. [42] [43] [44]. Il est l'un des cancers les plus représentés et l'un des plus mortels. Dans l'étude espagnole de J. Garnacho-Montero et al. se basant sur des données prospectives de 2018, le taux de mortalité chez cette population est de 40 % (versus 22 % pour les autres tumeurs solides). [43]

Ces chiffres s'expliquent par une prévalence élevée de défaillances respiratoires et de sepsis : deux principales causes de mortalité en réanimation. Ces deux étiologies sont prédominantes chez les cancers broncho-pulmonaires admis en soins critiques par comparaison avec d'autres localisations tumorales. [45]

Comprendre les caractéristiques des patients admis est donc primordial pour espérer optimiser leur survie. Les cancers broncho-pulmonaires nécessitant une prise en charge intensive regroupent un ensemble d'histologies, de stades et de manifestations cliniques variables avec des pronostics bien spécifiques pour chacun. La littérature sur le sujet est relativement restreinte et peu d'articles s'intéressent aux cancers de stades avancés.

#### B. L'étude de référence pour notre travail

En 2011, les équipes de pneumologie et soins intensifs des centres hospitalo-universitaires (CHU) d'Amiens et de Caen se sont associées pour réaliser une étude rétrospective, bi-centrique, observationnelle pour identifier les facteurs pronostiques de mortalité des cancers pulmonaires de stade IIIB à IVB (classification TNM n°7) admis en réanimation et soins intensifs. [46]

Cette étude a inclus 76 patients dans les deux centres, sur la période de janvier 1996 à décembre 2006. La population observée était relativement hétérogène (ANNEXE 2) avec deux tiers de cancers non-à petites cellules (avec majorité de stade IV) et un tiers de cancers à petites cellules (dont 35 % étaient localisés). A noter que l'histologie la plus fréquente des CBNPC était le carcinome épidermoïde. Le critère de jugement principal de l'étude était la mortalité en soins intensifs/réanimation et celle à la fin du séjour hospitalier.

Les taux de mortalité dans cette étude (47,4 % de décès dans les services de soins intensifs et 64,5 % de décès en intra-hospitalier) étaient concordants avec la littérature de l'époque [47] [48]. Seuls 10 patients étaient survivants à 3 mois de leur sortie de l'hôpital.
Les facteurs pronostiques ressortant de l'analyse univariée sont annotés en gras dans l'ANNEXE
2. En analyse multivariée, les facteurs associés à la mortalité sont :

- l'utilisation d'agents vasopresseurs (OR 6.81, [1.77-26.26], p = 0.005),

- le recours à la ventilation mécanique (OR 6.61, [1.4430.5], p = 0.015),

- un taux de plaquettes inférieur à 100 G/L (OR 5.13, [1.17-22.5]; p = 0.030).

En revanche, l'admission pour une complication du traitement du cancer était associée à une
meilleure survie (OR 0,205 [0.058-0.738], p = 0.015). La plupart du temps, il s'agissait de
problématique aigüe et réversible répondant rapidement à un traitement médical adapté.

Il est intéressant de noter que 80 % du panel des patients ont été inclus de 2002 à 2006, soit sur la 2ème moitié du recrutement. Aucune différence significative sur la mortalité n'a été montrée entre avant et après 2002. Ce gap est le reflet de la tendance croissante à admettre des patients oncologiques en réanimation.

C. <u>Les études récentes</u>

Depuis cet article, peu d'équipes se sont intéressées à cette problématique. Seules deux études
prospectives ont été réalisées, menées respectivement par les professeurs Soares (au Brésil, en
2014) et Toffart (en France, en 2015). [42] [49]

Ces études ne présentaient pas de restriction à l'inclusion sur l'histologie ou sur le stade du cancer.
Leurs objectifs n'étaient pas *strico-sensu* identiques à celle de notre étude de référence mais
permettaient d'étudier la mortalité en réanimation de nos patients : en critère de jugement primaire
(étude brésilienne) ou secondaires (étude française).

Les taux de mortalité retrouvés variaient de manière importante entre les 2 études. Ceci peut être
expliqué par une part importante de cancers métastatiques dans l'étude du Pr Toffart et *a contrario*
plus de cancers localisés ou de prises en charge post-chirurgicales dans l'étude du Pr Soares :

- *Etude brésilienne* : mortalité intra-USI (28 %), intra-hospitalière (39 %) et à 6 mois (55 %).

- *Etude française* : mortalité intra-USI (53 %), intra-hospitalière (63 %) et à 3 mois (75 %).

Les <u>facteurs pronostiques</u> retrouvés en analyse multivariée dans l'étude du Pr Soares étaient le score SOFA élevé, un PS à 3 ou 4 et un cancer récidivant ou en progression. Ils n'ont pas pu être étudiés dans l'étude du Pr Toffart car ce n'était pas le critère de jugement principal.

Bien que ces études aient mis en avant des éléments de réflexion, elles **ne prennent pas en compte**
**la révolution thérapeutique des 10 dernières années** dont nous avons parlé dans les parties
précédentes. Il est intéressant d'en étudier l'impact sur les prises en charge intensives. Pour cela,
nous pouvons citer quelques articles spécifiques pertinents.

Concernant les ICI, l'article du Pr Toffart publié en 2023 dans *Annals of Intensive Care* est une référence intéressante. L'objectif de cette étude était de décrire les admissions en soins critiques pour effets indésirables graves de ces traitements. En effet, les ICI ont grandement amélioré le pronostic de nos patients mais ils occasionnent aussi des effets indésirables qui peuvent mener à la réanimation. Il s'agit d'une étude prospective multicentrique (France et Belgique) de 115 patients. Le traitement par ICI devait être débuté depuis moins de 6 mois (au-delà de ce délai, les complications immuno-induites se faisant rares). Au total, 48 % des patients étaient hospitalisés en réanimation pour un potentiel effet indésirable. La mortalité globale intra-USI était bien plus faible que dans les études précitées : 21 %, laissant présager un meilleur pronostic chez ce profil de patient. Cependant, on ne trouvait pas de différence significative entre les patients admis pour un effet indésirable et ceux qui ne l'étaient pas. Cette faible mortalité globale pouvait en partie être expliquée par l'exclusion des patients admis pour cause infectieuse, facteur de mortalité important chez nos patients admis en réanimation. [50]

Concernant les thérapies ciblées, l'article publié par AP Meert et al. dans le *Bulletin du cancer* en 2022 permet d'observer à travers une étude rétrospective multicentrique la prévalence des admissions en soins critiques dans les 3 mois suivants l'introduction d'une thérapie ciblée [51]. Au total, 20 % des patients hospitalisés l'étaient pour une toxicité liée à leur thérapie. Bien que toutes les tumeurs solides aient été incluses dans cette étude, le cancer pulmonaire (15 % des patients) retrouvait un ratio similaire d'admissions que nous nommerons « iatrogènes ». Le taux de mortalité intra-USI était relativement bas : 24 %. Dans ce cas, contrairement aux ICI, l'admission liée à un effet indésirable d'une thérapie ciblée était de bon pronostic et améliorait significativement la survie à un mois des patients (5.733 [2.031-16.182] P < 0.001, en analyse multivariée).

## D. L'étude « MUSIC »

Pour conclure cette introduction, la littérature récente qui s'intéresse spécifiquement aux facteurs pronostiques de mortalité chez les cancers broncho-pulmonaires de stade avancé est peu développée. Depuis 2018, les profils des patients oncologiques et les traitements utilisés ont sensiblement évolué. Ils peuvent autant améliorer la survie que créer de nouveaux effets indésirables graves.

Motivés par ces constats, nous souhaitons actualiser les connaissances sur le sujet. Pour se faire,
nous avons mené l'étude MUSIC (Mortalité en Unité de Soins Intensifs des Cancers broncho-pulmonaire non à petites cellules) au sein des différents soins intensifs et réanimations du CHU Amiens-Picardie. Cette étude reprend en grande partie la méthodologie de notre étude de référence de 2011. Cependant, nous avons restreint la population aux cancers non à petites cellules (CBNPC) de stade IIIA à IVB exclusivement (histologie et stades où les prises en charge oncologiques ont le plus évolué sur les dernières années).

Le but de cette étude est d'identifier au mieux le profil des patients qui peuvent bénéficier d'une
prise en charge intensive maximale et à l'inverse, celui des patients à orienter plutôt vers des
secteurs conventionnels.
# MATERIEL ET METHODES

## I. Schéma de l'étude

### A. Type d'étude

L'étude MUSIC est une étude de cohorte rétrospective, observationnelle descriptive et monocentrique réalisée au sein du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Amiens-Picardie. Les services qui participent à l'étude sont les suivants :

- la réanimation cardiaque, thoracique, vasculaire et respiratoire (dite « CTVR »), la réanimation médicale, la réanimation neurologique et la réanimation chirurgicale,

- les soins continus dits « CTVR » (USC CTVR), les soins intensifs de néphrologie (USIN) et les soins intensifs de cardiologie (USIC).

Afin de mener cette étude en accord avec les recommandations éthiques de notre centre, nous avons fourni notre protocole à la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) du CHU d'Amiens. Dans le respect de la méthodologie de référence MR-004 de la CNIL appliquée aux projets n'impliquant pas la personne humaine (hors loi Jardé), les données des patients ont été anonymisées et transcrites sur un tableur sécurisé via Sharepoint.

### B. Objectifs et critères de jugement de l'étude

L'objectif principal de cette étude était de déterminer les facteurs pronostiques de mortalité des patients avec un CBNPC avancé admis en unité de soins critiques (unités détaillées ci-dessus). Le critère de jugement principal était le décès intra-réanimation / intra-soins intensifs. Pour la suite de ce travail, nous le nommerons décès « intra-USI »

Les objectifs secondaires de l'étude (et donc les critères de jugement secondaires) sont d'évaluer :

- la mortalité intra-hospitalière (via le décès intra-hospitalier),

- la mortalité à 28 jours (via le décès à 28 jours),

- la mortalité à 6 mois (via le décès à 6 mois),

- la prise en charge oncologique post-réanimation (reprise d'un traitement actif),

- la survie à 1 an, définie par le délai séparant l'admission en soins critique du premier des évènements suivants : décès, date de point (9 mai 2025) ou date de censure à 365 jours.
### C. Critères d'inclusion et de non-inclusions des patients

Les patients inclus dans cette étude devaient répondre à un certain nombre de critères d'inclusion, détaillés ci-après :

- âge ≥ 18 ans,

- diagnostic posé par anatomopathologie d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules,

- stade IIIA à IVB de la classification TNM 8ème édition pour les CBNPC,

- tumeur non-opérable ou patient non éligible à une chirurgie curative,

- cancer considéré comme actif, si surveillance en cours (< 5 ans),

- admission entre le 01/01/2018 et le 24/10/2024 dans un des services suivants du CHU d'Amiens : réanimation CTVR, réanimation médicale, réanimation neurologique, réanimation chirurgicale, USC CTVR, USIN et USIC.

Les critères de non-inclusion étaient les suivants :

- absence de diagnostic anatomopathologique à l'entrée en réanimation,

- admission en réanimation pour une intervention programmée (surveillance post-chirurgicale ou post-geste à risque),

- diagnostic de carcinome pulmonaire neuroendocrine (CBPC, carcinoïdes, ...),

- suivi oncologique en dehors du CHU,

- séjour ≤ 24h (sauf si décès).

### D. Recueil de données

L'inclusion des patients a été réalisée avec l'aide du Département d'Information Médical (DIM) du CHU d'Amiens. Nous les avons sollicités afin d'établir la liste de tous les séjours en réanimation (ou soins intensifs suscités) des patients avec un diagnostic principal, relié ou associé de cancer pulmonaire (selon la CIM10 : C34.0, C34.1, C34.2, C34.3, C34.8 et C34.9).

Une fois cette liste établie, nous avons étudié les dossiers via les logiciels DxCare et Diane. Nous avons inclus uniquement les patients correspondants aux critères d'inclusion et sans critère de non-inclusion. Si un patient avait eu plusieurs séjours en réanimation, seul le 1er séjour était pris en compte. Il n'y avait pas de restriction sur la cause de l'admission (liée au cancer, aux comorbidités ou autre).

## II. <u>Variables étudiées</u>

### A. <u>Choix des variables à étudier</u>

Afin de sélectionner au mieux les variables d'intérêt pour cette étude, nous avons souhaité faire l'état des lieux des connaissances récentes sur le sujet.
Nous avons réalisé une revue de la littérature via le site PUBMED (Figure 4). Nous avons utilisé la recherche suivante : "Lung Neoplasms"[Mesh] AND "Intensive Care Units"[Mesh], en filtrant les articles parus de 2018 à 2025. Les articles devaient traiter de la mortalité en réanimation (ou en soins intensifs) dans le cadre des cancers pulmonaires avancés.

Les articles étaient exclus : s'ils traitaient principalement de la prise en charge post-chirurgicale du cancer pulmonaire (donc en tant que cancer localisé), si le cancer pulmonaire n'était pas le seul cancer étudié, si l'étude traitait spécifiquement de la COVID 19, si la problématique étudiée n'était pas la mortalité et enfin si l'objectif de l'étude était d'étudier le rapport entre un traitement spécifique du cancer et la mortalité en réanimation. Au total, sur 49 articles identifiés, seul 6 textes complets correspondaient à notre recherche ([52], [53], [54], [55], [56], [57]).

Aucun autre article « d'avis d'expert » n'a été identifié (en particulier via les publications annuelles du GOLF, groupe d'oncologie-thoracique de langue française).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 4.** Revue systématique de la littérature sur la mortalité chez les cancers pulmonaires avancés en réanimation</figcaption></figure>

Les 6 articles sélectionnés ainsi que notre étude de référence et les 2 articles prospectifs déjà évoqués (cf III. C) sont détaillés dans l'ANNEXE 3. Nous y avons spécifié le nombre de patients inclus, les années d'inclusion, le type de patients sélectionnés et le critère de jugement principal étudié pour chaque article. Nous avons rappelé les différents taux de mortalité disponibles (en soins critiques (intra-USI), en intra-hospitalier, à J28 et à 6 mois) ainsi que les facteurs pronostiques qui ressortent en analyse statistique (multivariée si disponible).

Ils nous ont permis de sélectionner les variables détaillées dans les parties suivantes. Elles se divisent en plusieurs catégories : terrain du patient, caractéristiques oncologiques, caractéristiques à l'admission, évolution dans le service et devenir des patients post-réanimation.
## B. Terrain du patient

Les variables générales correspondant au terrain du patient étaient :

- l'âge,

- le genre (homme ou femme),

- le **tabagisme** (actif, sevré, non-fumeur) et le nombre de **paquet-années (PA)** (nombre de cigarettes fumées par jour (20 cigarettes = 1 paquet) multiplié par le nombre d'années de tabagisme),

- le **Performans statut** (PS) (ANNEXE 6), en regroupant les PS 0 et 1 ainsi que les 2 et 3 pour homogénéiser les groupes (nous n'avions aucun patient PS 4),

- le **statut réanimatoire** (ou niveau de soins), tel qu'utilisé dans le service de Pneumologie du CHU d'Amiens à savoir des : soins de confort exclusifs (niveau 0), soins maximums en service conventionnel (niveau 1), surveillance continue envisageable et prise charge intensive à discuter avec un réanimateur (niveau 2), réanimation complète (niveau 3). Si nous n'avions pas de donnée ou que le statut n'était pas d'emblée évident aux vues des comorbidités (absence ou présence), le statut était noté comme « non renseigné ».

Les variables *relatives aux comorbidités* du patient étaient :

- une **pathologie respiratoire sévère** (restrictive ou obstructive) définie par un VEMS < 50 % sur les EFR (si disponibles) ou par l'utilisation d'oxygène ou de VNI au long cours (que nous avons recensé, le cas échéant),

- le **VEMS** exprimé en pourcentage sur les dernières EFR,

- l'**insuffisance cardiaque** (selon les antécédents rapportés dans les courriers du patient) avec si documentée, la dernière FEVG (en %),

- l'**insuffisance rénale chronique** et son stade, basée sur le débit de filtration glomérulaire (DFG), récupéré sur des biologies externes avant hospitalisation :

- grade 2 : IRC « légère » (DFG entre 60 et 89 ml/min),

- grade 3 : IRC « modérée » (DFG entre 30 et 59 ml/min),

- grade 4 : IRC « sévère » (DFG entre 15-29 ml/min),

- grade 5 : IRC « terminale » (DFG < 15 ml/min),

- le grade 1 n'a pas été répertorié car sans pertinence clinique pour cette étude,

- un antécédent d'**accident vasculaire cérébral** (AVC),

- un antécédent de **diabète**,

- une **lymphopénie chronique** (< 1 G/L, sur les biologies externes),

- un antécédent d'autre cancer, solide ou hématologique (quel que soit le stade),

- un score de **Charlson modifié** (ANNEXE 4),
- une **albumine** sur biologie externe $\leq 25g/l$ (reflet du profil nutritionnel).

### C. Suivi oncologique et les caractéristiques du cancer

Les variables relatives au suivi oncologique et aux caractéristiques du cancer étaient :

- le type **histologique** : épidermoïde, adénocarcinome ou autre,

- le statut **PDL1** et son niveau d'expression en pourcentage sur la biopsie diagnostique,

- la présence d'addictions oncogéniques (uniquement recherchées chez les cancers non-épidermoïdes) réparties en :

* altérations ciblables (EGFR, ALK, KRAS G12C, ROS-1, BRAF V600E),

* altérations non ciblables (hors essai clinique) (KRAS non G12C, SMARC4, TP-53, HER-2 et mécanismes de résistance à l'immunothérapie (STK-11 et KEAP-1)),

* absence d'altération ciblable,

- le temps écoulé depuis le diagnostic (en mois),

- l'âge du patient au moment du diagnostic,

- le stade (au moment de l'admission en réanimation) : détaillé en IIIA, IIIB, IIIC, IVA et IVB,

* regroupement en stade III et IV pour les analyses statiques,

* en cas de stade III, le statut $\geq$ N2 était renseigné,

* en cas de stade IV, le caractère oligométastatique au moment de la prise en charge en réanimation était renseigné,

- la présence de métastases avec précision sur la localisation : cérébrale, ganglionnaire, osseuse, pulmonaire, séreuse (plèvre, péricarde et péritoine), surrénalienne et hépatique,

- l'envahissement des gros vaisseaux thoraciques (artère pulmonaire, aorte, veine cave),

- l'antécédent de traitement local, s'il s'agissait d'une ARC, précision du nombre de Gray reçus au poumon,

- un antécédent de radiothérapie palliative : décompressive, antalgique... (peu importe la localisation),

- le type de traitement systémique actuel : chimiothérapie cytotoxique (CT), association chimio-immunothérapie (CT-ICI), immunothérapie seule (ICI) et inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) (le détail des molécules a été récupéré),

- le nombre de lignes de traitement systémique métastatique (ou en ARC) reçu,

- le temps depuis la dernière cure en jours (si CT, CT-ICI ou ICI),

- le « statut du cancer » au moment de l'admission, selon 4 phases :

* phase de diagnostic : diagnostic récent avec traitement systémique initié (ou non) dont la 1ère réévaluation n'a pas encore été faite,

* phase de réponse : notifiée sur la dernière RCP (selon les critères RECIST),
* phase de **stabilité** : notifiée sur la dernière RCP (selon les critères RECIST),

* phase de **progression** : notifiée sur la dernière RCP (selon les critères RECIST) ou progression manifeste sur les examens d'entrée (par rapport aux imageries « baselines » référencées en RCP),

* phase **palliative exclusive** : aucun traitement en cours car mauvaise tolérance et inéligibilité à toute thérapeutique,

- le suivi en **pneumologie** ou en **oncologie médicale**.

## D. Caractéristiques à l'admission

Les caractéristiques relatives à l'admission en réanimation étaient les suivantes :

- la date d'admission,

- l'admission en **réanimation ou en soins intensifs**,

- la **durée** du séjour,

- le **nombre de séjours** en réanimation et/ou USI depuis le diagnostic de cancer,

- la **durée cumulée totale** de tous les séjours,

- l'admission via les **urgences ou via un service hospitalier**.

La cause de l'admission a également été étudiée. Nous l'avons classée en fonction du type de défaillance d'organe et en fonction de sa relation (ou non) avec la pathologie oncologique sous-jacente. La cause de l'admission complète a également été préservée à des fins descriptives pures.

Les variables sont les suivantes :

- cause a priori **rapidement réversible** en moins de 72h lors du diagnostic à l'admission,

- en fonction du cancer : non liée au cancer, liée à la prise en charge du cancer (exemple : toxicité des traitements, etc...), liée à la progression du cancer et lié à un événement induit par le cancer (exemple : événement thrombotique, épanchement pleural au diagnostic, ...).

- par type de défaillance d'organe :

* **respiratoire** : obstruction des voies aériennes (VA), hémoptysie, atteinte pleurale, hypoxémie et acidose hypercapnique,

* **cardio-vasculaire** : arrêt cardio-respiratoire, atteinte ischémique, décompensation cardiaque aigue gauche (hors ischémie), atteinte myo-péricardique, hypertension pulmonaire (HTP) et atteinte thrombotique,

* **infectieuse** : d'origine urinaire, pulmonaire, digestive, endocardite et accès veineux,

* **hématologique** (aplasie, anémie sévère ≤ 7 g/l, thrombopénie ≤ 50G/L),

* **neurologique** (trouble de la vigilance, épilepsie, etc...),

* **digestive** (exemple : colite grave, ulcère, etc...),
* hépatique (définit par une cytolyse à 3N et/ou bilirubine directe > 3N),

* néphrologique (définit par une insuffisance rénale ≥ KDIGO 2 (créatinine sanguine doublée ou oligurie)),

* nécessité d'une **intervention chirurgicale** ou d'un **geste** (non programmé),

- suspicion d'une **toxicité spécifique** d'un traitement oncologique (TKI ou ICI).

Nous avons étudié les variables pouvant refléter la gravité de nos patients à l'admission. Pour cela, nous avons recensé :

- le score de GLASGOW (ANNEXE 7),

- le score IGS II et le score APACHE II, donnant une probabilité de mortalité à l'admission (ANNEXE 8 et 9),

- la présence d'un état de choc à l'admission (définit par une tension artérielle systolique < 90 mmHg, la présence d'une hypoperfusion périphérique ou l'utilisation de catécholamines),

- le débit d'oxygène (en l/min) si absence de ventilation mécanique,

- le rapport PaO₂/FiO₂ si ventilation mécanique (VM) ou oxygénothérapie à haut débit (OHD) à l'entrée,

- certaines valeurs de la biologie sanguine d'entrée :

* gaz du sang : pH, pCO₂, pO₂ et lactates,

* numération sanguine : hémoglobine (en g/dl), polynucléaires neutrophiles (en G/L), plaquettes (en G/L) (le cut-off de plaquettes < 100 G/L a également été étudié),

* calcium total (corrigé aux protides si ceux-ci n'étaient pas compris entre [50-70mmol/l] (formule de calcul de calcémie corrigée en ANNEXE 5),

* fonction rénale : urée (en mmol/l),

* troponine t ultrasensible (en ng/l),

* CRP (en mg/L),

## E. Evolution en réanimation

Par la suite, nous avons collecté des données concernant le séjour en réanimation et/ou en soins intensifs de nos patients. Ce sont les variables suivantes :

- l'utilisation d'une **ventilation mécanique** : ventilation non invasive (VNI) et intubation orotrachéale (IOT) avec, le cas échéant, les durées en jours de chacune de ces ventilations,

- l'utilisation d'**oxygénothérapie à haut débit** (OHD) et la durée (en jours),

- l'utilisation de **catécholamines** avec détail entre NORADRENALINE et DOBUTAMINE,

- l'utilisation d'**épuration extra-rénale**,
- l'utilisation d'antibiotique (le détail des molécules a été récupéré),

- l'utilisation d'une corticothérapie ainsi que sa dose en « équivalent PREDNISOLONE »,

- la réalisation d'un geste ou acte chirurgicale au bloc opératoire,

- la réalisation d'une bronchoscopie rigide,

- la réalisation d'une fibroscopie souple,

- la réalisation d'une cure de chimiothérapie et/ou d'immunothérapie,

- l'utilisation d'un TKI (initiation ou poursuite),

- limitations et/ou arrêts des thérapeutiques actives (LATA) établies au cours du séjour.

## F. Devenir des patients post-réanimation

Afin d'évaluer le devenir de nos patients dans les suites de la réanimation, nous avons recensé les données suivantes :

- les décès intra-USI,

- les décès intra-hospitaliers (avant la sortie de l'hôpital, dans les suites du séjour en réanimation),

- les décès à 6 mois (à compter du jour de l'admission en soins critiques),

- les décès à 1 an (à compter du jour de l'admission en soins critiques),

- PS à 6 mois (à compter du jour de l'admission en soins critiques),

- la poursuite d'un traitement oncologique dans les suites de la réanimation (si normalement indiquée dans la prise en charge du cancer avant le passage en réanimation).

## III. Analyse statistique

Une analyse descriptive a été réalisée. Les variables quantitatives étaient exprimées en moyennes avec leurs écarts-types ou en médianes associées aux 1ers et 3èmes quartiles selon leur distribution. Les variables catégorielles étaient exprimées en fréquences et en pourcentages. En l'absence de mention contraire, les pourcentages étaient calculés sur la population totale, soit sur 101 patients.

Pour répondre à l'objectif principal, une analyse de mortalité intra-USI/réanimation a été réalisée par régression logistique. Les variables présentant un p inférieur à 0,1 en analyse univariée étaient potentiellement testées dans un modèle multivarié.

Il était également prévu de pouvoir contraindre certaines variables présentant un p supérieur à 0,1 dans l'analyse (c'est-à-dire les ajouter d'office à l'analyse multivariée), lorsque les données de la littérature suggéraient un impact important de ces variables (exemple : âge, ventilation mécanique, utilisation de catécholamines, indice de comorbidité de Charlson modifié, scores prédictifs de mortalité en réanimation IGS II et APACHE II). Après ajustement sur les autres variables, un p inférieur ou égal à 0,05 était considéré comme significatif.
Pour répondre aux objectifs secondaires, une analyse de survie avec réalisation de courbes de Kaplan Meier et calcul du log rank a été effectuée pour l'analyse univariée. Un calcul de l'Hazard Ratio (HR) a été réalisé selon la méthode de Cox. Le logiciel utilisé pour les analyses statistiques était le logiciel SPSS 18.0.
# RESULTATS

## I. Présentation de la population étudiée

### A. Nombre de patients

Le Département d'Information Médical nous a transmis une liste de 1736 séjours dans les réanimations et soins intensifs d'intérêt avec un diagnostic principal, relié ou associé de « cancer pulmonaire » (selon la CIM10 : C34.0, C34.1, C34.2, C34.3, C34.8 et C34.9) pour la période du 1er janvier 2018 au 22 octobre 2024.

Parmi ces 1736 séjours, après examen des dossiers informatisés, nous avons exclus 1599 séjours sur la base des critères de non-inclusion. Il existait des erreurs de codage liées soit à une absence de séjour en soins critiques soit à l'absence de cancer pulmonaire. Au total, 137 séjours correspondaient aux critères d'inclusion.

Après exclusion des passages multiples en soins critiques et des séjours identiques doublés par erreur, **101 séjours ont été retenus dans notre étude. Chacun de ces séjours correspond à un patient.**

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5. Diagramme de flux**</figcaption></figure>

### B. Caractéristiques générales de la population

L'âge médian des patients était de 67 ans [61-73]. Parmi les 101 patients étudiés, 26 d'entre eux étaient des femmes, soit environ un quart de notre population. La majorité des patients étaient d'anciens fumeurs (60,4 %) avec une médiane de consommation de 44 PA.
L'état général des patients était équitablement réparti avec autant de patients PS 0-1 que de patients PS 2-3. Il est intéressant de noter qu'aucun patient n'était PS 4. Le statut réanimatoire n'était pas disponible (et non évident d'emblée) dans 26,7 % des cas. L'indication à une réanimation maximale d'emblée (renseignée ou évidente) concernait la majorité des patients (55,4 %).

Concernant les comorbidités, 25,7 % des patients présentaient une pathologie respiratoire sévère avec, pour un peu plus d'un quart d'entre eux, une oxygénothérapie au long cours. Le VEMS médian de notre population était de 64 % [54-76] par rapport à la théorique (sachant qu'il n'était disponible que chez 61 patients). Un peu plus d'un tiers des patients présentaient une insuffisance cardiaque chronique avec une FEVG médiane relativement préservée : 59,5 % [55-65].

Parmi les autres comorbidités recherchées, le diabète était particulièrement représenté (26,7 %) tout comme la présence d'un autre cancer (18,8 %). D'un point de vue biologique, près d'un tiers des patients présentaient une lymphopénie chronique. La fonction rénale de base était plutôt préservée avec seulement 16,8 % d'insuffisance rénale chronique, pour la plupart modérées.

<table><caption>**Tableau 8.** Caractéristiques générales de la population</caption><thead><tr><th>Caractéristiques des patients</th><th>Nombre de patient total n = 101*</th><th>Survivants n = 69*</th><th>Non-survivants n = 32*</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>GENERALITES</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>67 [61-73]</td><td>66 [57-73]</td><td>69 [65-73]</td><td><strong>0,065</strong></td></tr><tr><td>Sexe féminin</td><td>26 (25,7)</td><td>20 (29)</td><td>6 (18,8)</td><td>0,199</td></tr><tr><td>Tabagisme (oui/non)</td><td>90 (89,1)</td><td>61 (88,4)</td><td>29 (90,6)</td><td>0,518</td></tr><tr><td>• Actif</td><td>29 (28,7)</td><td>21 (30,4)</td><td>8 (25)</td><td></td></tr><tr><td>• Sevré</td><td>61 (60,4)</td><td>40 (58)</td><td>21 (65,6)</td><td></td></tr><tr><td>• Non-fumeur</td><td>11 (10,9)</td><td>8 (11,6)</td><td>3 (9,4)</td><td></td></tr><tr><td>• Nombre de paquet-année</td><td>44 [30-60]</td><td>40 [30-60]</td><td>45 [37-60]</td><td></td></tr><tr><td>Perfomans statut (n=100)</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>0,097</strong></td></tr><tr><td>• 0-1</td><td>50 (50)</td><td>38 (55,1)</td><td>12 (38,7)</td><td></td></tr><tr><td>• 2-3</td><td>50 (50)</td><td>31 (44,9)</td><td>19 (61,3)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Statut réanimatoire</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>• 2</td><td>18 (17,8)</td><td>11 (15,9)</td><td>7 (21,9)</td><td>0,322</td></tr><tr><td>• 3</td><td>56 (55,4)</td><td>37 (53,6)</td><td>19 (59,4)</td><td>0,373</td></tr><tr><td>• Non renseigné</td><td>27 (26,7)</td><td>21 (30,4)</td><td>6 (18,8)</td><td>0,161</td></tr><tr><td><strong>COMORBIDITES</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Pathologie respiratoire sévère</td><td>26 (25,7)</td><td>18 (26,1)</td><td>8 (25)</td><td>0,557</td></tr><tr><td>• OLD</td><td>10 (38,5)</td><td>6 (31,6)</td><td>4 (57,1)</td><td>0,230</td></tr><tr><td>• VNI</td><td>6 (23,1)</td><td>3 (15,8)</td><td>3 (42,9)</td><td>0,175</td></tr><tr><td>VEMS (en % de la th.) (n = 61)</td><td>64 [54-76]</td><td>64,5 [50-75,8]</td><td>63 [59-76]</td><td>0,975</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque chronique</td><td>36 (35,6)</td><td>26 (37,7)</td><td>10 (31,3)</td><td>0,346</td></tr><tr><td>• FEVG (en %)</td><td>59,5 [55-65]</td><td>60 [55,5-65,5]</td><td>59 [50-65]</td><td></td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique</td><td>17 (16,8)</td><td>10 (14,5)</td><td>7 (21,9)</td><td>0,258</td></tr><tr><td>• Stade 3A et 3B</td><td>13 (76,5)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>• Stade 4</td><td>2 (11,8)</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>• Stade 5</td><td>2 (11,8)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antécédent d'AVC</td><td>5 (5)</td><td>3 (4,3)</td><td>2 (6,3)</td><td>0,509</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>27 (26,7)</td><td>21 (30,4)</td><td>6 (18,8)</td><td>0,161</td></tr><tr><td>Lymphopénie chronique</td><td>33 (32,7)</td><td>23 (33,3)</td><td>10 (31,3)</td><td>0,512</td></tr><tr><td>Autre néoplasie</td><td>19 (18,8)</td><td>14 (20,3)</td><td>5 (15,6)</td><td>0,396</td></tr><tr><td>Score de Charlson modifié</td><td>2,3 ± 2,2</td><td>2,4 ± 2,3</td><td>2,1 ± 2,2</td><td>0,356</td></tr><tr><td>Albumine ≤ 25 g/l (n = 98)</td><td>17 (17,3)</td><td>10 (14,7)</td><td>7 (23,3)</td><td>0,224</td></tr></table>

* sauf précision en regard de la caractéristique concernée si valeur(s) manquante(s).

** pour les variables quantitatives, certaines données sont exprimées en « médiane [1er-3ème quartile] » et d'autre en « moyenne ± écart-type ».

### C. Caractéristiques relatives à la pathologie oncologique

Le type histologique majoritaire était l'adénocarcinome. Près de **80 % des patients étaient métastatiques** avec une faible proportion d'oligométastiques (16,1 %). Les principales localisations secondaires chez plus de 40 % de notre population étaient pulmonaires, ganglionnaires et/ou cérébrales. Il existait un envahissement des gros vaisseaux thoraciques par la tumeur dans 35,6 % des cas.

D'un point de vue anatomopathologique, **l'expression de PD-L1 était homogène** avec un PD-L1 négatif chez 27,5 % des patients, un PD-L1 situé entre 1 et 49 % chez 36,7 % des patients et un PD-L1 ≥ 50 % chez 35,7 % des patients. Les **addictions oncogéniques**, uniquement recherchées chez les cancers non-épidermoïdes, étaient retrouvées dans 65 % des cas mais n'étaient ciblables par un TKI que chez 28,7 % des patients. Les altérations les plus représentées étaient TP-53 (47,1 %) et KRAS (34,2 %). Parmi les mécanismes ciblables, l'addiction oncogénique la plus représentée était une mutation dite « commune » de l'EGR.

La **majorité des patients (59,4 %)** avait déjà reçu un traitement local, qu'il soit lié à une prise en charge chirurgicale (cancer anciennement localisé, prise en charge d'une oligo-métastase) ou une prise en charge par radiothérapie (stéréotaxique ou ARC). Pour les 27 patients traités par ARC, le nombre de grays médian reçu au poumon était de 65 Gy [30,6-66] soit proche des 66 Gy recommandés dans ce traitement.

Le **traitement systémique** le plus utilisé était la chimiothérapie seule (Figure 6). Néanmoins, si nous regroupons les patients sous immunothérapie seule et ceux sous association CT-IC, un tiers des patients a été traité par de l'immunothérapie. La plupart des patients étaient en 1ère ou 2ème ligne de traitement (moyenne à 1,5 ± 0,9) et à distance de leur dernière cure (moyenne à 29,9 jours ± 60,1).
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6.** Répartitions des traitements systémiques en cours (graphique en vert) et du statut du cancer à l'admission en réanimation (graphique multicolore).</figcaption></figure>

Le statut du cancer était équitablement réparti entre les 4 principales phases définies (phase de diagnostic, de réponse, de stabilité et de progression). Pour chacune d'entre elle, on note une proportion allant d'un quart à un tiers de notre population. Un seul patient était en phase palliative.

<table><caption>**Tableau 9.** Caractéristiques relatives à la pathologie oncologique</caption><thead><tr><th>Caractéristiques des patients</th><th>Nombre de patient total n = 101*</th><th>Survivants n = 69*</th><th>Non-survivants n = 32*</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>ANATOMOPATHOLOGIE</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Types histologique</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>• Epidermoïde</td><td>24 (23,8)</td><td>15 (21,7)</td><td>9 (28,1)</td><td>0,322</td></tr><tr><td>• Adénocarcinome</td><td>64 (63,4)</td><td>43 (62,3)</td><td>21 (65,6)</td><td>0,464</td></tr><tr><td>• Autre histologie (CBNPC)</td><td>13 (12,9)</td><td>11 (15,9)</td><td>2 (6,3)</td><td>0,150</td></tr><tr><td>PD-L1 (en %) (n = 98)</td><td>33,3 ± 38,7</td><td>10 ± 38,5</td><td>31,2 ± 39,7</td><td></td></tr><tr><td>• PD-L1 négatif</td><td>27 (27,5)</td><td>18 (26,9)</td><td>9 (29)</td><td>0,502</td></tr><tr><td>• PD-L1 entre 1 et 49 %</td><td>36 (36,7)</td><td>24 (35,8)</td><td>12 (38,7)</td><td>0,477</td></tr><tr><td>• PD-L1 ≥ 50 %</td><td>35 (35,7)</td><td>25 (37,3)</td><td>10 (32,3)</td><td>0,401</td></tr><tr><td>Altération ciblable par un TKI</td><td>29 (28,7)</td><td>21 (30,4)</td><td>8 (25)</td><td>0,377</td></tr><tr><td>Altération non ciblable par un TKI</td><td>37 (36,6)</td><td>28 (40,6)</td><td>9 (28,1)</td><td></td></tr><tr><td>Pas d'altération moléculaire</td><td>35 (34,7)</td><td>20 (29)</td><td>15 (46,9)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Détails des altérations retrouvées</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>• EGFR (ciblable) (n = 73)</td><td>8 (11)</td><td>8 (15,4)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,056</strong></td></tr><tr><td>• ALK (n = 76)</td><td>4 (5,3)</td><td>3 (5,6)</td><td>1 (4,5)</td><td>0,672</td></tr><tr><td>• KRAS (n = 73)</td><td>25 (34,2)</td><td>16 (21,9)</td><td>9 (12,3)</td><td>0,236</td></tr><tr><td>dont KRAS G12C (n = 25)</td><td>15 (60)</td><td>9 (36)</td><td>6 (24)</td><td>0,659</td></tr><tr><td>• ROS-1 (n = 73)</td><td>3 (4,1)</td><td>3 (4,1)</td><td>0 (0)</td><td>0,355</td></tr><tr><td>• SMARC4 (n = 68)</td><td>5 (7,4)</td><td>4 (5,9)</td><td>1 (1,4)</td><td>0,538</td></tr><tr><td>• BRAF V600E (n = 69)</td><td>2 (1,4)</td><td>2 (1,4)</td><td>0 (0)</td><td>0,481</td></tr><tr><td>• TP-53 (n = 68)</td><td>32 (47,1)</td><td>24 (35)</td><td>8 (11,8)</td><td>0,314</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>• HER-2 (n = 67)</td><td>1 (1,5)</td><td>0 (0)</td><td>1 (1,5)</td><td>0,299</td></tr><tr><td>• STK-11 et KEAP-1 (n = 67)</td><td>10 (14,9)</td><td>10 (21,3)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,021</strong></td></tr><tr><td>• Sans significativité clinique (n = 67)</td><td>19 (28,4)</td><td>14 (29,8)</td><td>5 (25)</td><td>0,467</td></tr><tr><td>Temps depuis le diagnostic (en mois)</td><td>10,3 ± 14,5</td><td>9,7 ± 15,2</td><td>11,6 ± 13,1</td><td>0,547</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>STADES ET LOCALISATIONS</strong></td></tr><tr><td>Stade III</td><td>20 (19,8)</td><td>15 (21,7)</td><td>5 (15,6)</td><td>0,276</td></tr><tr><td>• III-A</td><td>11 (10,8)</td><td>7 (10,1)</td><td>4 (4)</td><td>0,518</td></tr><tr><td>• III-B</td><td>9 (8,9)</td><td>8 (11,5)</td><td>1 (0,9)</td><td>0,155</td></tr><tr><td>• <em>dont N ≥ 2 (n = 21)</em></td><td>13 (65)</td><td>10 (66,7)</td><td>3 (60)</td><td>0,594</td></tr><tr><td>Stade IV</td><td>81 (80,1)</td><td>54 (78,3)</td><td>27 (84,4)</td><td>0,276</td></tr><tr><td>• IV-A</td><td>25 (24,8)</td><td>15 (21,7)</td><td>10 (31,3)</td><td>0,144</td></tr><tr><td>• IV-B</td><td>56 (55,4)</td><td>38 (55,1)</td><td>17 (53,1)</td><td>0,566</td></tr><tr><td>• <em>dont oligométastique</em></td><td>15 (18,5)</td><td>13 (24,5)</td><td>2 (7,1)</td><td><strong>0,048</strong></td></tr><tr><td>Oligométastatique + stade III</td><td>35 (34,7)</td><td>29 (42)</td><td>6 (18,8)</td><td><strong>0,018</strong></td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Localisations métastatiques (n = 81)</strong></td></tr><tr><td>• Cérébrales</td><td>35 (43,2)</td><td>22 (41,5)</td><td>13 (46,4)</td><td>0,424</td></tr><tr><td>• Ganglionnaires</td><td>38 (46,9)</td><td>23 (43,4)</td><td>15 (53,6)</td><td>0,261</td></tr><tr><td>• Osseuses</td><td>29 (35,8)</td><td>17 (32,1)</td><td>12 (42,9)</td><td>0,235</td></tr><tr><td>• Pulmonaires</td><td>45 (55,6)</td><td>28 (52,8)</td><td>17 (60,7)</td><td>0,330</td></tr><tr><td>• Séreuses</td><td>23 (28,4)</td><td>14 (26,4)</td><td>9 (32,1)</td><td>0,384</td></tr><tr><td>• Surrénaliennes</td><td>20 (24,7)</td><td>12 (22,6)</td><td>8 (28,6)</td><td>0,371</td></tr><tr><td>• Hépatiques</td><td>14 (17,3)</td><td>10 (18,9)</td><td>4 (14,3)</td><td>0,425</td></tr><tr><td>Envahissement gros vaisseaux</td><td>36 (35,6)</td><td>25 (36,2)</td><td>11 (34,4)</td><td>0,520</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>TRAITEMENTS</strong></td></tr><tr><td>Antécédent de traitement local</td><td>60 (59,4)</td><td>42 (60,9)</td><td>18 (56,3)</td><td>0,410</td></tr><tr><td>• Chirurgie</td><td>9 (8,9)</td><td>8 (11,6)</td><td>1 (3,1)</td><td></td></tr><tr><td>• ARC avec Gray reçus au poumon</td><td>28 (27,7)<br>65 [23,5-66]</td><td>16 (23,2)<br>60 [0-66]</td><td>12 (37,5)<br>66 [44-66]</td><td></td></tr><tr><td>• RT stéréotaxique</td><td>23 (22,8)</td><td>18 (26,1)</td><td>5 (15,6)</td><td></td></tr><tr><td>Radiothérapie antalgique (n=100)</td><td>16 (16)</td><td>11 (16,2)</td><td>5 (15,6)</td><td>0,597</td></tr><tr><td>Nombre de ligne de traitement</td><td>1,5 ± 0,9</td><td>1,4 ± 0,8</td><td>1,7 ± 1,1</td><td><strong>0,097</strong></td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Traitement actuel</strong></td></tr><tr><td>• CT seule</td><td>34 (33,7)</td><td>22 (31,9)</td><td>12 (37,5)</td><td>0,368</td></tr><tr><td>• CT-ICI</td><td>14 (13,9)</td><td>10 (14,5)</td><td>4 (12,5)</td><td>0,527</td></tr><tr><td>• ICI seul</td><td>18 (17,8)</td><td>11 (15,9)</td><td>7 (21,9)</td><td>0,322</td></tr><tr><td>• TKI</td><td>14 (13,9)</td><td>12 (17,4)</td><td>2 (6,3)</td><td>0,112</td></tr><tr><td>• Non traité</td><td>21 (20,8)</td><td>14 (20,3)</td><td>7 (21,9)</td><td>0,524</td></tr><tr><td>Temps depuis la dernière cure (en J)</td><td>29,9 ± 60,1</td><td>30 ± 69,9</td><td>29,7 ± 40</td><td><strong>0,989</strong></td></tr><tr><td>Suivi en oncologie médicale</td><td>5 (5)</td><td>1 (1,4)</td><td>4 (12,5)</td><td><strong>0,034</strong></td></tr><tr><td colspan="5"><strong>STATUT FONCTIONNEL</strong></td></tr><tr><td>Phase diagnostique</td><td>32 (31,7)</td><td>22 (31,9)</td><td>10 (31,3)</td><td>0,570</td></tr><tr><td>Phase de réponse</td><td>16 (15,8)</td><td>11 (15,9)</td><td>5 (15,6)</td><td>0,608</td></tr><tr><td>Phase de stabilité</td><td>25 (25)</td><td>17 (24,6)</td><td>8 (25)</td><td>0,576</td></tr><tr><td>Phase de progression</td><td>27 (26,7)</td><td>18 (26,1)</td><td>9 (28,1)</td><td>0,565</td></tr><tr><td>Phase palliative</td><td>1 (1)</td><td>1 (1,4)</td><td>0 (0)</td><td></td></tr></tbody></table>

<footnote>* sauf précision en regard de la caractéristique concernée si valeur(s) manquante(s).</footnote>

<footnote>** pour les variables quantitatives, certaines données sont exprimées en « médiane [1er-3ème quartile] » et d'autre en « moyenne ± écart-type »</footnote>
## D. Caractéristiques relatives à l'admission en réanimation ou soins intensifs

Un tiers des patients était admis dans un service de réanimation, les deux tiers restants étaient en soins intensifs. L'admission se faisait aussi bien par le biais des urgences que par un service intra-hospitalier (50,5 % vs 49,5 %). La durée de séjour moyenne était de 6,3 jours ± 5,5. Si l'on comptabilise tous les jours passés dans un service de soins critiques depuis le diagnostic du cancer, la moyenne passe à 8 jours ± 7,8.

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

En étudiant les causes d'admission en fonction de leur relation à la pathologie oncologique (figure 7), dans 31,7 % des cas, les admissions n'étaient pas liées au cancer. Une majorité des entrées (37, 6%) était liée à la prise en charge oncologique et un peu moins d'un quart (23,8 %) était liée à une progression de la maladie. Seul 13,9 % était liés à un évènement en lien avec le cancer. Au total, 42,6 % des causes d'admission étaient considérées comme rapidement réversibles.

<caption>**Figure 7.** Répartition des admissions en fonction de leur lien ou non avec le cancer.</caption>

En utilisant le **spectre des défaillances d'organes** pour étudier nos types d'admissions en réanimation (figure 8), on note qu'une majeure partie des patients étaient admis pour des **causes respiratoires (70,3 %)**, principalement pour une hypoxémie (83,1 %). Seul 5 patients ont présenté une obstruction des voies aériennes. Près d'un quart des patients étaient admis pour une acidose hypercapnique.

Les **causes cardiaques** représentaient la moitié des admissions avec comme étiologies dominantes les décompensations cardiaques gauches (hors ischémie) (39,2 %) et les hypertensions pulmonaires (21,6 %).

Les **causes infectieuses** étaient à l'origine de la prise en charge de 53,5 % des patients. Le point d'appel principal était pulmonaire (rejoignant une part des hypoxémies sus-citées).

Les **autres défaillances d'organe** (hématologiques, neurologiques, hépatiques et digestives) représentaient chacune entre 8 et 15% des patients. Vingt-cinq patients présentaient une insuffisance rénale aigue ≥ KDIGO 2.

Enfin, 20 patients ont été admis pour des surveillances de gestes invasifs et 14 patients présentaient une suspicion de toxicité à un traitement spécifique du cancer (TKI ou ICI). Le détail des étiologies pour chacune des défaillances d'organes est rapporté dans le tableau 10.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 8.** Répartitions des admissions en fonction des défaillances d'organe</figcaption></figure>

Concernant la **gravité du tableau clinique à l'entrée**, les scores de gravité IGS II et APACHE II moyens de notre population se rapportaient à un risque de mortalité intra-USI intermédiaire, aux alentours de 35%. Un tiers de nos patients (31,7 %) présentaient un état de choc à l'admission et, chez les patients sous OHD, VNI ou intubés, le ratio PaO₂/FiO₂ médian était de 146 [119-266]. Le débit d'oxygène médian sous oxygénothérapie conventionnelle et haut débit était de 3 L/min [0-10]. Les données biologiques médianes sont détaillées dans le tableau 10.

<table><caption>**Tableau 10.** Caractéristiques des patients à l'admission</caption><thead><tr><th>Caractéristiques des patients</th><th>Nombre total de patients n = 101</th><th>Survivants n = 69</th><th>Non-survivants n = 32</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>GENERALITES</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Admission en réanimation</td><td>31 (30,7)</td><td>17 (24,6)</td><td>14 (43,8)</td><td><strong>0,045</strong></td></tr><tr><td>Durée de séjour (en jours)</td><td>6,3 ± 5,5</td><td>7,1 ± 5,9</td><td>4,5 ± 4,1</td><td><strong>0,032</strong></td></tr><tr><td>Durée de séjour total (en jours)</td><td>8 ± 7,8</td><td>8,7 ± 7,5</td><td>6,4 ± 8,4</td><td>0,208</td></tr><tr><td>Lieu d'admission</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>• Urgences</td><td>51 (50,5)</td><td>37 (53,6)</td><td>14 (43,8)</td><td>0,239</td></tr><tr><td>• Intra-hospitalier</td><td>50 (49,5)</td><td>32 (46,4)</td><td>18 (56,3)</td><td>0,239</td></tr><tr><td><strong>CAUSE D'ADMISSION</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cause rapidement réversible</td><td>43 (42,6)</td><td>33 (47,8)</td><td>10 (31,3)</td><td><strong>0,088</strong></td></tr><tr><td>En fonction du cancer</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>• Non liée au cancer</td><td>32 (31,7)</td><td>22 (31,9)</td><td>10 (31,3)</td><td>0,570</td></tr><tr><td>• Liée à la prise en charge du cancer</td><td>38 (37,6)</td><td>24 (34,8)</td><td>13 (43,8)</td><td>0,258</td></tr><tr><td>• Liée à la progression</td><td>24 (23,8)</td><td>16 (24,6)</td><td>7 (21,9)</td><td>0,486</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>• Evènement induit par le cancer</td><td>14 (13,9)</td><td>10 (14,5)</td><td>4 (12,5)</td><td>0,527</td></tr><tr><td>En fonction de la défaillance d'organe</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Respiratoire</td><td>71 (70,3)</td><td>48 (69,6)</td><td>23 (71,9)</td><td>0,504</td></tr><tr><td>• Obstruction des VA</td><td>5 (7)</td><td>3 (6,3)</td><td>2 (8,7)</td><td>0,525</td></tr><tr><td>• Hémoptysie</td><td>7 (9,9)</td><td>6 (12,5)</td><td>1 (4,3)</td><td>0,268</td></tr><tr><td>• Atteinte pleurale</td><td>15 (21,1)</td><td>11 (22,9)</td><td>4 (17,4)</td><td>0,420</td></tr><tr><td>• Hypoxémie</td><td>59 (83,1)</td><td>38 (79,2)</td><td>21 (91,3)</td><td>0,175</td></tr><tr><td>• Acidose hypercapnique</td><td>19 (26,8)</td><td>11 (22,9)</td><td>8 (34,8)</td><td>0,219</td></tr><tr><td>Cardiaque</td><td>51 (50,5)</td><td>31 (44,9)</td><td>20 (62,5)</td><td><strong>0,076</strong></td></tr><tr><td>• Arrêt cardio-respiratoire</td><td>8 (15,7)</td><td>4 (12,9)</td><td>4 (20)</td><td>0,381</td></tr><tr><td>• Ischémie</td><td>10 (19,6)</td><td>5 (16,1)</td><td>5 (25)</td><td>0,334</td></tr><tr><td>• Myo-péricardique</td><td>9 (17,6)</td><td>5 (16,1)</td><td>4 (20)</td><td>0,501</td></tr><tr><td>• Décompensation cardiaque gauche (hors ischémie)</td><td>20 (39,2)</td><td>12 (38,7)</td><td>8 (40)</td><td>0,578</td></tr><tr><td>• Hypertension pulmonaire</td><td>11 (21,6)</td><td>6 (19,4)</td><td>5 (25)</td><td>0,443</td></tr><tr><td>• Atteinte thrombotique</td><td>6 (11,8)</td><td>4 (12,9)</td><td>2 (10)</td><td>0,562</td></tr><tr><td>Infectieuse</td><td>54 (53,5)</td><td>35 (50,7)</td><td>19 (59,4)</td><td>0,276</td></tr><tr><td>• Pulmonaire</td><td>41 (75,9)</td><td>27 (77,1)</td><td>14 (73,7)</td><td>0,512</td></tr><tr><td>• Urinaire</td><td>3 (5,6)</td><td>1 (2,9)</td><td>2 (10,7)</td><td>0,280</td></tr><tr><td>• Digestive</td><td>5 (9,3)</td><td>3 (8,6)</td><td>2 (10,5)</td><td>0,583</td></tr><tr><td>• Endocardite</td><td>1 (1,9)</td><td>0 (0)</td><td>1 (5,3)</td><td>0,352</td></tr><tr><td>• Accès veineux</td><td>5 (9,3)</td><td>3 (8,6)</td><td>2 (10,5)</td><td>0,583</td></tr><tr><td>Hématologique</td><td>14 (13,9)</td><td>6 (8,7)</td><td>8 (25)</td><td><strong>0,032</strong></td></tr><tr><td>Neurologique</td><td>15 (14,9)</td><td>6 (8,7)</td><td>9 (28,1)</td><td><strong>0,014</strong></td></tr><tr><td>Néphrologique</td><td>25 (24,8)</td><td>12 (17,4)</td><td>13 (40,6)</td><td><strong>0,013</strong></td></tr><tr><td>Digestive</td><td>12 (11,9)</td><td>10 (14,5)</td><td>2 (6,3)</td><td>0,198</td></tr><tr><td>Hépatique</td><td>9 (8,9)</td><td>3 (4,3)</td><td>6 (18,8)</td><td><strong>0,027</strong></td></tr><tr><td>Intervention en urgence</td><td>20 (19,8)</td><td>13 (18,8)</td><td>7 (21,9)</td><td>0,457</td></tr><tr><td>Toxicité spécifique suspectée d'une thérapie anti-cancéreuse (n = 100)</td><td>14 (14)</td><td>12 (17,6)</td><td>2 (6,3)</td><td>0,107</td></tr><tr><td>VARIABLE D'ENTREE</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Score de Glasgow</td><td>12,6 ± 4,7</td><td>13,4 ± 4</td><td>10,8 ± 5,6</td><td></td></tr><tr><td>IGS II</td><td>46,3 ± 23,5</td><td>38,5 ± 16,6</td><td>63,3 ± 27,3</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>APACHE II</td><td>19,6 ± 8,4</td><td>16,9 ± 6,7</td><td>25,5 ± 8,9</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Présence d'un état de choc</td><td>32 (31,7)</td><td>13 (18,8)</td><td>19 (59,4)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Débit d'oxygène (en l/min)</td><td>3 [0-10]</td><td>3 [0-10]</td><td>6 [0-40,5]</td><td>0,243</td></tr><tr><td>PaO2/FiO2 (si IOT ou VNI ou OHD)</td><td>146 [119-266]</td><td>271 [140-294]</td><td>127 [110-172]</td><td><strong>0,034</strong></td></tr><tr><td>BIOLOGIE D'ENTREE</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>pH</td><td>7,40 [7,26-7,46]</td><td>7,40 [7,30-7,45]</td><td>7,31 [7,20-7,47]</td><td>0,232</td></tr><tr><td>PaCO2 (mmHg)</td><td>39 [32,8-47]</td><td>39 [34,2-45,7]</td><td>39,1 [32,1-52,8]</td><td>0,249</td></tr><tr><td>PaO2 (mmHg)</td><td>78,8 [63-107]</td><td>77,5 [63-104]</td><td>83 [71-107,8]</td><td>0,907</td></tr><tr><td>Lactates (mmol/l)</td><td>1,8 [1,4-3,3]</td><td>1,6 [1,3-2,1]</td><td>2,9 [1,8-4,2]</td><td><strong>0,036</strong></td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dl)</td><td>10,4 [9,1-12,2]</td><td>10,7 [9,3-12,6]</td><td>9,4 [8,6-11,7]</td><td><strong>0,028</strong></td></tr><tr><td>Polynucléaire neutrophile (G/L)</td><td>8,9 [5,2-15,1]</td><td>8,7 [6,1-14,1]</td><td>9,9 [2,1-17,4]</td><td>0,622</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Plaquettes (G/L)</td><td>231 [139-321]</td><td>253 [160-326]</td><td>164 [64-269]</td><td>0,180</td></tr><tr><td>Calcium (mmol/l)</td><td>2,2 [2,1-2,4]</td><td>2,21 [2,14-2,37]</td><td>2,17 [1,98-2,27]</td><td><strong>0,053</strong></td></tr><tr><td>Urée (mmol/l)</td><td>7,4 [5,3-11,3]</td><td>6,7 [4,6-10]</td><td>9 [7,2-13,6]</td><td><strong>0,052</strong></td></tr><tr><td>Troponine Ic (ng/l)</td><td>30 [0,8-176]</td><td>19 [3-116,5]</td><td>57 [0-741]</td><td>0,233</td></tr><tr><td>CRP (mg/l)</td><td>117 [50-191]</td><td>103 [27-171]</td><td>140 [82-216]</td><td><strong>0,063</strong></td></tr></table>

## E. Caractéristiques liées à l'évolution en réanimation ou en soins intensifs

Sur le **plan ventilatoire**, 32,7 % des patients ont reçu une ventilation mécanique dont 16 patients une ventilation non invasive (VNI) et 26 patients une ventilation invasive (patients intubés). La durée moyenne d'utilisation était de 2,1 jours ± 1,5 pour la VNI et de 3,8 jours ± 4 pour l'intubation. L'OHD a été utilisée chez 22 patients (21,8 %) pour une moyenne de 6,6 jours ± 5,2.

Sur le **plan thérapeutique**, 31,7 % des patients ont nécessité un support par catécholamines en raison d'un état de choc (majoritairement par NORADRENALINE). Les ¾ de notre population ont reçu des antibiotiques au cours de leur séjour et quasiment la moitié (45,5 %) ont été traités par une corticothérapie systémique (avec une médiane de 70 mg d'équivalent PREDNISONE). Seuls 7 patients ont été traités par épuration extra-rénale.

D'un point de vue **carcinologique**, 7 cures de chimiothérapie et/ou d'immunothérapie ont été réalisées en réanimation. Ces traitements étaient systématiquement documentés par une histologie et n'étaient pas réalisés « à l'aveugle ». Ce n'était pas des traitements de « sauvetage ». L'utilisation des TKI était retrouvée chez 7 patients également. Il s'agissait de la poursuite du TKI en cours, pour éviter tout rebond de la maladie à l'arrêt du traitement. Aucune introduction de TKI sans preuve n'a été réalisée.

Au **niveau interventionnel**, 2 bronchoscopies rigides ont été réalisées et 22 patients (21,8 %) ont bénéficiés de bronchoscopies souples (principalement pour lavage broncho-alvéolaire pour documentation infectieuse et parfois pour réalisation de biopsies). Concernant les gestes au bloc opératoire, cela concernait 23,8 % de notre population.

Enfin, des **limitations thérapeutiques** ont été réalisées chez 31,7 % des patients au cours de leur séjour.

<table><caption>**Tableau 11.** Caractéristiques liées à l'évolution en réanimation des patients</caption><thead><tr><th>Caractéristiques des patients</th><th>Nombre total de patients n = 101</th><th>Survivants n = 69</th><th>Non-survivants n = 32</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Ventilation mécanique</td><td>33 (32,7)</td><td>14 (20,3)</td><td>19 (59,4)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>• VNI</td><td>16 (38,1)</td><td>8 (11,6)</td><td>8 (25)</td><td><strong>0,080</strong></td></tr></tbody></table>

<footnote>** pour les variables quantitatives, certaines données sont exprimées en « médiane [1er-3ème quartile] » et d'autre en « moyenne ± écart-type »</footnote>
<table><thead><tr><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée (en jours)</td><td>2,1 ± 1,5</td><td>2,5 ± 2</td><td>1,6 ± 0,7</td><td></td></tr><tr><td>• IOT</td><td>26 (61,9)</td><td>10 (14,5)</td><td>16 (50)</td><td rowspan="2"><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Durée (en jours)</td><td>3,8 ± 4</td><td>4 ± 5</td><td>3,6 ± 3,4</td></tr><tr><td>Oxygène haut débit</td><td>22 (21,8)</td><td>12 (17,4)</td><td>10 (31,7)</td><td rowspan="2"><strong>0,097</strong></td></tr><tr><td>Durée (en jours)</td><td>6,6 ± 5,2</td><td>6 ± 3,9</td><td>7,2 ± 6,4</td></tr><tr><td>Catécholamines</td><td>32 (31,7)</td><td>14 (20,3)</td><td>18 (56,3)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>• NORADRENALINE</td><td>29 (90,6)</td><td>13 (7,1)</td><td>16 (11,1)</td><td>0,596</td></tr><tr><td>• DOBUTAMINE</td><td>3 (9,4)</td><td>1 (4,3)</td><td>2 (12,5)</td><td>0,141</td></tr><tr><td>Epuration extra-rénale</td><td>7 (6,9)</td><td>3 (3)</td><td>4 (4)</td><td>0,141</td></tr><tr><td>Utilisation d'antibiotique</td><td>75 (74,3)</td><td>50 (72,5)</td><td>25 (78,1)</td><td>0,364</td></tr><tr><td>Utilisation de corticoïdes</td><td>46 (45,5)</td><td>29 (42)</td><td>17 (53,1)</td><td>0,204</td></tr><tr><td>• Equivalent prednisone (en mg)</td><td>70 [40-95]</td><td>70 [40-80]</td><td>70 [40-100]</td><td>0,124</td></tr><tr><td>Cure de CT et/ou ICI</td><td>7 (6,9)</td><td>7 (10,1)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,063</strong></td></tr><tr><td>Utilisation de TKI</td><td>7 (6,9)</td><td>7 (10,1)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,063</strong></td></tr><tr><td>Geste au bloc opératoire</td><td>24 (23,8)</td><td>18 (26,1)</td><td>6 (18,8)</td><td>0,294</td></tr><tr><td>Bronchoscopie rigide</td><td>2 (2)</td><td>2 (2,9)</td><td>0 (0)</td><td>0,465</td></tr><tr><td>Bronchoscopie souple</td><td>22 (21,8)</td><td>12 (17,4)</td><td>10 (31,7)</td><td><strong>0,097</strong></td></tr><tr><td>LATA</td><td>32 (31,7)</td><td>7 (10,1)</td><td>25 (78,1)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr></tbody></table>

## II. Critère de jugement principal : la mortalité intra-USI

### A. Facteurs pronostiques de mortalité intra USI : analyse univariée

Le critère de jugement principal de notre étude était la mortalité au sein du service de réanimation ou soins intensifs. Sur les 101 patients de l'étude, 69 étaient survivants à la sortie de soins critiques et 32 sont décédés au cours du séjour. **La mortalité intra-USI était donc de 31,7 %**.

Les patients survivants à la réanimation étaient des patients significativement **plus jeunes** (médiane d'âge de 66 ans contre 69 ans chez les non-survivants, p = 0,054) et plutôt en **meilleur état général** (55,1 % de PS 0-1 contre 38,7 % de PS 2-3, p = 0,097).

Il n'existait **pas de différence significative en fonction du type histologique ou du taux d'expression de PD-L1** par la tumeur. En revanche, les altérations communes de l'EGFR étaient exclusivement exprimées chez des patients survivants (8 patients, p = 0,056). Les mutations de « résistance à l'immunothérapie » (STK-11 et KEAP-1) étaient également uniquement présentes chez les patients survivants (10 patients, p = 0,021).

Le stade du cancer ne ressort pas comme un facteur pronostique, mais le **statut oligo-métastatique** semble être protecteur car plus fréquent dans le groupe des survivants (24,5 % contre 7,1 %, p = 0,048). Le suivi en oncologie médicale était inégal entre les 2 groupes (suivis en pneumologie et oncologie) mais avec de probables facteurs confondants du fait du faible nombre de patients concernés (patients plus graves à l'arrivée, PS plus avancé et en bout de ligne thérapeutique oncologique).

<footnote>** pour les variables quantitatives, certaines données sont exprimées en « médiane [1er-3ème quartile] » et d'autre en « moyenne ± écart-type »</footnote>
**L'admission en réanimation** était plus fréquente dans le groupe non-survivant (43,8 % des patients contre 24,6 % dans le groupe survivant, p = 0,045), de façon logique car les patients y sont, de fait, plus graves (ventilation mécanique en particulier). L'admission pour une **cause rapidement réversible** semble quant à elle plutôt protectrice (47,8 % contre 31,3 % dans le groupe non-survivant, p = 0,088). En outre, les **causes cardiologiques** sont associées à un pronostic plus défavorable (44,9 % contre 62,5 % dans le groupe non-survivant, p = 0,076). C'est également le cas des causes hématologiques, néphrologiques et des défaillances neurologiques et hépatiques.

Les scores pronostiques de mortalité **APACHE II et IGS II** sont, de façon rassurante, corrélés à la mortalité de nos patients en réanimation (p < 0,001 pour les deux scores). La présence d'un état **de choc, l'utilisation de catécholamines et la ventilation mécanique (en particulier l'IOT)** sont également pourvoyeurs de mortalité dans cette analyse univariée (p < 0,001 pour toutes ces valeurs).

Concernant les **valeurs biologiques**, le rapport PaO₂/FiO₂ ressort comme marqueur de mortalité avec un rapport médian de 271 dans le groupe survivant contre 127 dans le groupe non-survivant (p = 0,034). L'hémoglobine semble également jouer un rôle pronostique négatif avec une valeur médiane à 10,7 g/dl [9,3-12,6] contre 9,4 g/dl [8,6-11,7] dans le groupe non-survivant (p = 0,028). De même, les lactates et la CRP semblent corrélés au pronostic (avec respectivement p = 0,036 et p = 0,063).

La réalisation d'une **cure de chimiothérapie et/ou d'immunothérapie** (7 patients) ainsi que l'utilisation d'un **TKI** en soins critiques (7 patients) apparaissent comme des facteurs pronostiques positifs. En effet, tous les patients ayant reçu ces types de traitement sont dans le groupe survivant (p = 0,063). La réalisation d'une **bronchoscopie souple** revient comme étant de mauvais pronostic (17,4 % contre 31,7 % dans le groupe non-survivant, p = 0,097).

Enfin, l'élaboration de **limitations et/ou arrêt des thérapeutiques actives** au sein du service de soins critiques est associée avec une mortalité plus importante (10,1 % contre 78,1 % chez les patients décédés, p < 0,001).

<table><caption>**Tableau 12.** Analyse univariée sur la mortalité intra-USI.</caption><thead><tr><th>Caractéristiques des patients</th><th>Nombre de<br>patient total<br>n = 101</th><th>Survivants<br>n = 69</th><th>Non-survivants<br>n = 32</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>GENERALITES</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>67 [61-73]</td><td>66 [57-73]</td><td>69 [65-73]</td><td>0,065</td></tr><tr><td>Perfomans statut (n=100)</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>0,097</strong></td></tr><tr><td>• 0-1</td><td>50 (50)</td><td>38 (55,1)</td><td>12 (38,7)</td><td></td></tr><tr><td>• 2-3</td><td><strong>50 (50)</strong></td><td><strong>31 (44,9)</strong></td><td><strong>19 (61,3)</strong></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>EGFR (ciblable) (n = 73)</td><td>8 (11)</td><td>8 (15,4)</td><td>0 (0)</td><td>0,056</td></tr><tr><td>STK-11 et KEAP-1 (n = 67)</td><td>10 (14,9)</td><td>10 (21,3)</td><td>0 (0)</td><td>0,021</td></tr><tr><td>Patients oligo-métastatiques</td><td>15 (18,5)</td><td>13 (24,5)</td><td>2 (7,1)</td><td>0,048</td></tr><tr><td><strong>Oligométastatique + stade III</strong></td><td><strong>35 (34,7)</strong></td><td><strong>29 (42)</strong></td><td><strong>6 (18,8)</strong></td><td><strong>0,018</strong></td></tr><tr><td>Nombre de ligne de traitement</td><td>1,5 ± 0,9</td><td>1,4 ± 0,8</td><td>1,7 ± 1,1</td><td>0,097</td></tr><tr><td>Nb de J depuis la dernière cure</td><td>29,9 ± 60,1</td><td>30 ± 69,9</td><td>29,7 ± 40</td><td><strong>0,989</strong></td></tr><tr><td>Suivi en oncologie médicale</td><td>5 (5)</td><td>1 (1,4)</td><td>4 (12,5)</td><td>0,034</td></tr><tr><td><strong>CAUSE D'ADMISSION</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Admission en réanimation</td><td>31 (30,7)</td><td>17 (24,6)</td><td>14 (43,8)</td><td>0,045</td></tr><tr><td><strong>Cause rapidement réversible</strong></td><td><strong>43 (42,6)</strong></td><td><strong>33 (47,8)</strong></td><td><strong>10 (31,3)</strong></td><td><strong>0,088</strong></td></tr><tr><td>Cardiaque</td><td>51 (50,5)</td><td>31 (44,9)</td><td>20 (62,5)</td><td>0,076</td></tr><tr><td>Hématologique</td><td>14 (13,9)</td><td>6 (8,7)</td><td>8 (25)</td><td>0,032</td></tr><tr><td>Neurologique</td><td>15 (14,9)</td><td>6 (8,7)</td><td>9 (28,1)</td><td>0,014</td></tr><tr><td>Néphrologique</td><td>25 (24,8)</td><td>12 (17,4)</td><td>13 (40,6)</td><td>0,013</td></tr><tr><td>Hépatique</td><td>9 (8,9)</td><td>3 (4,3)</td><td>6 (18,8)</td><td>0,027</td></tr><tr><td>Durée de séjour (en jours)</td><td>6,3 ± 5,5</td><td>7,1 ± 5,9</td><td>4,5 ± 4,1</td><td>0,032</td></tr><tr><td><strong>STATUT A L'ADMISSION</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>IGS II</td><td>46,3 ± 23,5</td><td>38,5 ± 16,6</td><td>63,3 ± 27,3</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>APACHE II</td><td>19,6 ± 8,4</td><td>16,9 ± 6,7</td><td>25,5 ± 8,9</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>Présence d'un état de choc</td><td>32 (31,7)</td><td>13 (18,8)</td><td>19 (59,4)</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>PaO2/FiO2<br>(si IOT ou VNI ou OHD)</td><td>146 [119-266]</td><td>271 [140-294]</td><td>127 [110-172]</td><td>0,034</td></tr><tr><td>Lactates</td><td>1,8 [1,4-3,3]</td><td>1,6 [1,3-2,1]</td><td>2,9 [1,8-4,2]</td><td>0,036</td></tr><tr><td>Hémoglobine</td><td>10,4 [9,1-12,2]</td><td>10,7 [9,3-12,6]</td><td>9,4 [8,6-11,7]</td><td>0,028</td></tr><tr><td>CRP</td><td>117 [50-191]</td><td>103 [27-171]</td><td>140 [82-216]</td><td>0,063</td></tr><tr><td><strong>EVOLUTION EN USI</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Ventilation mécanique</strong></td><td><strong>33 (32,7)</strong></td><td><strong>14 (20,3)</strong></td><td><strong>19 (59,4)</strong></td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>• VNI</td><td>16 (38,1)</td><td>8 (11,6)</td><td>8 (25)</td><td>0,080</td></tr><tr><td>• IOT</td><td>26 (61,9)</td><td>10 (14,5)</td><td>16 (50)</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>Oxygène haut débit</td><td>22 (21,8)</td><td>12 (17,4)</td><td>10 (31,7)</td><td>0,097</td></tr><tr><td>Amines</td><td>32 (31,7)</td><td>14 (20,3)</td><td>18 (56,3)</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>Cure de CT et/ou ICI</td><td>7 (6,9)</td><td>7 (10,1)</td><td>0 (0)</td><td>0,063</td></tr><tr><td>Utilisation de TKI</td><td>7 (6,9)</td><td>7 (10,1)</td><td>0 (0)</td><td>0,063</td></tr><tr><td>Bronchoscopie souple</td><td>22 (21,8)</td><td>12 (17,4)</td><td>10 (31,7)</td><td>0,097</td></tr><tr><td>LATA</td><td>32 (31,7)</td><td>7 (10,1)</td><td>25 (78,1)</td><td>&lt;0,001</td></tr></tbody></table>

## B. Facteurs pronostiques de mortalité intra USI : analyse multivariée

Pour l'analyse multivariée, nous avons dû nous limiter à 4 variables maximum en raison de notre nombre total de décès en réanimation (en gras dans le tableau 12).

Les variables ont été sélectionnées en fonction de leur pertinence clinique, de leur impact dans l'analyse univariée et des données de la littérature. Lorsque plusieurs variables ressortaient en univarié mais qu'elles étaient colinéaires (exemple : ventilation mécanique, IOT, PaO2/FiO2, ...), une seule était retenue.

Les variables choisies sont la **ventilation mécanique**, un **PS 2-3**, l'association des **stades III et**

<footnote>** variables quantitatives : certaines données sont exprimées en « médiane [1er-3ème quartile] » et d'autre en « moyenne ± écart-type »</footnote>
**oligométastique** et les **causes rapidement réversibles**. Nous n'avons volontairement pas sélectionné les catécholamines et l'IOT bien que leur impact en analyse univariée soit majeur car elles sont redondantes avec la VM (patients identiques). Les résultats sont renseignés dans le tableau 13.

<table><caption>**Tableau 13.** Analyse multivariée sur la mortalité intra-USI.</caption><thead><tr><td>Variables analysées</td><td>p-value univarié</td><td>Odd-ratio (OR)</td><td>Intervalle de confiance</td><td>p-value multivarié</td></tr></thead><tbody><tr><td>PS 2-3</td><td>0,097</td><td>3,15</td><td>[1,00-9,9]</td><td>0,050</td></tr><tr><td>Stade III et oligométastiques</td><td>0,018</td><td>0,20</td><td>[0,07-0,78]</td><td>0,018</td></tr><tr><td>Ventilation mécanique</td><td>&lt;0,001</td><td>10,3</td><td>[3,21-32,9]</td><td>&lt; 0,001</td></tr><tr><td>Cause rapidement réversible</td><td>0,088</td><td>0,47</td><td>[0,16-1,35]</td><td>0,161</td></tr></tbody></table>

La ventilation mécanique confirme son impact majeur sur la mortalité intra-USI avec un odds ratio (OR) à 10,3 [3,21-32,9] (p < 0,001). Le performans statut à 2-3 ressort également comme facteur de risque de mortalité dans cette analyse multivariée avec un OR à la limite de la significativité à 3,15 [1,00-9,9] (p = 0,050).

Le fait d'avoir un cancer de stade III ou oligométastatique est un facteur fortement protecteur avec un OR à 0,20 [0,07-0,78] (p = 0,018). En revanche, l'admission pour une cause réversible n'apparait pas comme un facteur pronostique après ajustement en analyse multivariée (p = 0,161).

### III. Critères de jugement secondaires

#### A. Mortalités intra-hospitalière, à 28 jours, 6 mois et 12 mois

Dans ce travail, nous avons étudié la mortalité intra-USI, la mortalité intra-hospitalière, la mortalité à 28 jours (J28), la mortalité à 6 mois (M6) et la mortalité à 12 mois (M12). Elles sont présentées dans la figure 9.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 9.** Différentes mortalités étudiées (en %)</figcaption></figure>

Les mortalités intra-hospitalière et à J28 sont quasiment identiques. En effet, seul un patient est décédé en hospitalisation après plus de 28 jours de prise en charge. Nous étudierons donc spécifiquement la mortalité à J28 pour plus de comparabilité avec les études de la littérature et pour ne pas multiplier les tests statistiques.
Les caractéristiques des patients décédés à J28, M6 et M12 sont détaillées dans l'ANNEXE 10.

La **mortalité à 28 jours est de 39,7 %**. Elle est intéressante car elle reflète les conséquences de l'hospitalisation en réanimation dans les suites proches de celle-ci. La **mortalité à 6 mois est de 60,4 %**. Elle permet d'évaluer l'évolution des patients sur le long terme et d'apprécier l'impact de l'hospitalisation sur la survie. Les données de survie à un an sont détaillées plus loin dans le travail (pour limiter les redondances, nous n'analyserons donc pas celles à 6 mois.)

Les **variables liées au patient et à sa pathologie oncologique** qui semblent être **prédictives d'une survie à J28** (p < 0,1 pour toutes les variables) en analyse univariée sont : l'âge jeune, le sexe féminin, le PS bas, un statut réanimatoire de niveau 3, l'antécédent de traitement local, les mutations communes de l'EGFR, les réarrangements de ALK, les stades III et les oligométastatiques.

Pour les **variables liées à la réanimation**, il existe une tendance rassurante (p < 0,1 pour toutes les variables) pour les causes rapidement réversibles, pour les causes non-liées au cancer, pour une toxicité spécifique d'un traitement anti-cancéreux et enfin pour la réalisation d'un geste au bloc opératoire durant l'hospitalisation.

Pour les facteurs laissant présager un **pronostic plus défavorable à J28**, on peut noter toutes les variables binaires opposées aux facteurs de bon pronostic (sexe masculin, PS élevé, etc ...). En outre, les variables suivantes ressortent (p < 0,1) : albumine ≤ 25 g/l, les atteintes des séreuses, une admission liée à la progression du cancer, les admissions de cause respiratoire (en particulier les atteintes pleurales, les hypoxémies et acidose hypercapnique), les causes cardiaques (toutes sauf l'ischémie et la défaillance cardiaque gauche), les causes hématologiques, neurologiques et hépatiques.

Concernant les **traitements réalisés en réanimation**, les variables fortement associées à un mauvais pronostic en intra-USI le sont tout autant à J28 (VM, catécholamines, épuration extra-rénale, etc...). Néanmoins, le nombre de décès dans ces groupes n'a quasiment pas augmenté entre la sortie d'hospitalisation et la date de censure à J28, ce qui les rend peu interprétables. En outre, l'OHD apparaît de mauvais pronostic.

## B. Poursuite du traitement oncologique

Nous avons évalué la poursuite du traitement oncologique dans les 6 mois suivant le passage en soins critiques. Sur les 69 patients survivants à la réanimation, 46 patients (66,6%) ont pu
poursuivre leur traitement oncologique si celui-ci était indiqué.

Ces patients représentent ceux ayant un état général plutôt préservé initialement et qui le maintiennent dans les suites de l'hospitalisation. En effet, la majeure partie de ces patients avait un PS initial entre 0 et 1 (60%). Au fil du temps, celui-ci se maintient avec un PS à 6 mois identique (60% des patients survivants à 6 mois et poursuivant leur traitement oncologique). L'état nutritionnel de base était également meilleur que dans la population totale de notre étude avec une albumine > 25 g/l chez 87 % des patients (contre 83 % dans le groupe total).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 10.** Types de traitement oncologique dans la suite des soins critiques</figcaption></figure>

Le type de traitement repris dans les suites de l'hospitalisation en soins critiques est représenté dans la figure 10. Le traitement en cours au moment de l'admission en réanimation était poursuivi chez 46 % des patients. Un traitement de 1ère ligne était initié dans 9 % des cas (patients initialement non traités). Dans 26 % des cas, un changement de ligne était nécessaire car le patient présentait une progression (cause de l'hospitalisation ou visualisée au bilan de réévaluation programmé). Dans 15 % des cas, de la radiothérapie à visée « curative » était réalisée (soit ARC soit radiothérapie stéréotaxique). Enfin, une simple surveillance était réalisée chez 4 % des patients (fin du traitement par ARC avec consolidation et fin de la prise en charge oligométastatique).

### C. Survie à 12 mois

Comme nous l'avons vu, la mortalité à 1 an de l'admission en réanimation est de 74,2 %. La médiane de survie de notre population est de 70 jours [1-139]. Avec de nombreux décès en début
de prise en charge durant l'hospitalisation et une phase de plateau par la suite (figure 11). En effet,
cela se reflète par une nette différence entre la médiane et la durée moyenne de survie qui est
de 148,6 jours [119-177]. Au total, sur les 69 patients survivants en sortie de soins critiques, 26
sont toujours vivants à 1 an (soit 37,6 %). On note parmi notre cohorte un nombre non négligeable
de patients que nous pouvons qualifier de « longs survivants ». Le patient avec la survie la plus
longue a été hospitalisé en réanimation il y a plus de 6 ans. Nous notons au total 6 patients avec
une survie supérieure à 3 ans, toujours vivants à notre date de point.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Figure 11.** Courbe de Kaplan-Meyer, survie à 1 an de notre population</figcaption></figure>

Certaines variables, rassemblées dans la Figure 12, semblent avoir un impact sur la survie des patients à 1 an (p < 0,1). Dans notre graphique, les barres affiliées à chaque variable représentent la différence entre la mortalité à 1 an au sein de cette variable par rapport à celle de la population totale. Exemple : la mortalité à un an des patients PDL1 ≥ 50% est de 65,7 %. Nous calculons 65,7 - 74,4 = - 8,5%. Cette valeur est représentée sur la barre en regard de la variable PDL1 ≥ 50%. Nous n'avons que les variables dont le nombre de patients étaient > 15 pour plus de lisibilité et de reproductibilité statistique.

Les caractéristiques semblant avoir un **pronostic protecteur** sont : un PS à 0-1, un PDL1 ≥ 50%,
le statut oligométastatique, un antécédent de traitement local (ARC, stéréotaxie ou chirurgie), la
réalisation d'un geste au bloc opératoire en réanimation et enfin la reprise du traitement oncologique.

Les variables semblant avoir un **pronostic défavorable** sont : les stades IV-B, l'absence d'expression de PDL1, la progression du cancer au moment de l'admission en réanimation, les métastases osseuses et des séreuses, la réalisation d'une radiothérapie antalgique avant l'hospitalisation, l'admission pour une hypoxémie et enfin les limitations thérapeutiques établies au cours du séjour.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 12.** Variables avec impact pronostique en analyse univariée sur la survie à 1 an</figcaption></figure>
# DISCUSSION

## I. Rappels des principaux résultats et comparaison à la littérature

### A. Caractéristiques de la population

La population de notre étude était représentative de la population des patients atteints de cancer pulmonaire en France : sexe masculin, médiane d'âge entre 66 et 68 ans (67 ans pour notre étude), avec un cancer d'emblée métastatique dans 80% des cas (80% de patients métastatiques dans notre étude). La majorité des patients étaient fumeurs ou avaient fumé (89%).

Nos patients étaient principalement admis en unités de soins intensifs (ou continus). Seuls 30,7 % de nos patients ont été hospitalisés dans un secteur de réanimation. Pour autant, cela n'est pas synonyme d'une gravité moins importante que dans d'autres études. Pour exemple, dans le travail multicentrique du Pr Soares, où tous les patients étaient admis en réanimation, le score IGS II médian était de 46,1 ± 19.1 pour 229 patients. A titre de comparaison, l'IGS II médian de notre population était également de 46,3 ± 23,5.

Nous avons fait le choix d'étudier les **causes d'admission sous différents angles** : en fonction du cancer et en fonction de la défaillance d'organe. Cette dichotomie a été introduite par JH Song dans son article publié en 2019 dans PLOS One [53] afin de différencier la vision de l'oncologue et de celle du réanimateur. Si on prend le spectre du cancer, la majeure partie de nos patients étaient admis sur des étiologies en lien avec la prise en charge du cancer (37,6 %) ou pour un évènement non lié à celui-ci (31,7 %). Du point de vue défaillance d'organe, c'est l'atteinte respiratoire qui était au premier plan. Au deuxième plan, on retrouve les **infections graves** (les deux pouvant être associées en cas de pneumopathie hypoxémiante par exemple). C'est une constante dans la littérature. C'est d'ailleurs ce qui démarque le cancer pulmonaire des autres cancers, avec un taux de mortalité plus important [45].

Les **atteintes cardiaques** s'expliquent par une association fréquente entre défaillance pulmonaire et cardiaque. Elles étaient plus importantes qu'à l'accoutumée (50,5 % contre 12 % dans l'article de Song et al. [53], 15% dans l'étude de SN Ozpinar [56], ...). Une des explications possibles est la prise en compte des hospitalisations en secteur USIC, peu fréquemment intégrées dans ce type d'étude.

Nous avons inclus dans notre réflexion la notion de **toxicité supposée à une thérapie anticancéreuse spécifique (TKI ou ICI)**. Quatorze de nos patients faisaient partie de cette catégorie. Le diagnostic de toxicité induite (tous organes confondus) n'a été finalement retenu que chez 8 d'entre eux.
D'un point de vue thérapeutique en réanimation, **32,7 % de nos patients ont nécessité une ventilation mécanique**. C'est un facteur de risque de mortalité majeure dans la plupart des études sur le sujet (ANNEXE 3). Cependant, nous avons vu plus haut que la gravité de nos patients n'était pas nécessairement inférieure à celles d'études où la ventilation mécanique est massivement utilisée (53 % dans l'étude de M. Soares que nous avons cité) [42]. Pourtant, la défaillance principale reste respiratoire. L'une des pistes à étudier pour expliquer cette différence est l'usage grandissant de l'oxygénothérapie à haut débit (21,8 % dans notre étude), peu utilisée il y a une dizaine d'années mais en plein essor depuis la période de la COVID-19 (période par ailleurs incluse dans notre recrutement). Elle permet parfois de passer le cap d'une insuffisance respiratoire aiguë de type I (hypoxémique pure), sans recourir à une intubation oro-trachéale ou à une VNI.

En raison d'un état de choc, 31,7 % de nos patients ont bénéficié d'un **support vasopresseur** par catécholamines. Là aussi c'est un facteur de risque de mortalité bien décrit (ANNEXE 3), quoique peu recueilli dans nos différents articles de référence (2 des 6 articles de notre revue). Notre utilisation est néanmoins un peu plus faible que dans ces papiers (47 % dans l'article de SN. Ozpinar et al. [56] et 78 % pour l'article du Dr Chatelain [57]).

Une faible proportion de patients a reçu une **cure de chimiothérapie et/ou d'immunothérapie** au cours de leur séjour. Il en va de même pour l'utilisation des TKI. Les traitements oncologiques sont rarement utilisés en cours de prise en charge en soins intensifs, les quelques cas dans la littérature étaient pour des chimiothérapies urgentes dites « de sauvetage », parfois même sans anatomopathologie complète. Les résultats de ces études ont souvent été décevants [58]. Ce n'est pas l'utilisation qui a été faite chez nos patients. Les traitements ont été réalisés, une fois les patients stabilisés, pour ne pas perdre de temps avant le retour en service conventionnel. Concernant les TKI, il s'agissait la plupart du temps de leur traitement au long cours, maintenu pour éviter un effet « rebond » à l'arrêt.

## B. Critère de jugement principal : analyse univariée

Sur notre cohorte, nous avons trouvé une mortalité en soins intensifs/réanimation de 31,7 %. C'est **un taux plus élevé qu'en population générale** pour des admissions de gravité quasi identique à notre étude (dans l'article de N. Boulet et al. publié en 2023 sur l'évolution de la mortalité en soins critiques en France : mortalité intra-USI à 17.1 % pour un IGS II à 42 ± 22).

Nous l'expliquons par un état général plus vulnérable des patients atteints d'un cancer (dénutrition, état inflammatoire chronique, immunodépression, ...), prédisposant ainsi à la mortalité en réanimation. Le cancer métastatique (quel que soit sa localisation) fait d'ailleurs parti du calcul du score prédictif de mortalité APACHE II (ajout de + 9 points).
Par ailleurs, nos données de mortalité intra-USI sont **concordantes avec notre revue de la littérature sur le sujet** (ANNEXE 3) : 28 % pour des cancers pulmonaires tout stade [42] à 69 % pour les stades plus avancés [56].

L'étude dont nos résultats sont les plus proches est celle que nous avons citée à de multiples reprises dans ce travail : C. Vigneron et al., publiée dans Chest en 2021 [54] avec une mortalité intra-USI à 32 %. C'est une comparaison intéressante car il s'agissait d'une étude rétrospective de grande ampleur (379 patients) avec une comparaison de période allant de 2007 à 2018, soit juste avant le début de notre étude. La dernière période d'inclusion (2017-2018) retrouve des caractéristiques de patient proches de celles que nous avons retrouvées chez nos patients. Néanmoins, le profil d'inclusion reste légèrement différent car il autorisait les stades localisés (20 %), donc potentiellement moins graves. Notre étude montre donc **une tendance à une amélioration** de la mortalité intra-USI par rapport à la littérature.

Dans notre analyse univariée, nous pouvons distinguer **2 types de variables ayant un impact pronostique** : celles qui sont congruentes à toutes les hospitalisations en réanimation (quel que soit le terrain sous-jacent) et celles spécifiques de notre population cancéreuse de stade avancé.

Parmi les variables pronostiques de mortalité chez tout type de patient, nous pouvons noter l'âge plus avancé, une altération de l'état général (bien que l'on rediscutera cette notion), un score pronostique de mortalité plus élevé, la présence d'un état de choc (et donc l'augmentation des lactates et l'utilisation de catécholamines), l'utilisation de ventilation mécanique (et plus particulièrement l'IOT) ou encore une durée de séjour plus courte (décès des patients). Toutes ces variables sont bien décrites dans la littérature des soins critiques de manière générale ([59], [60], [61]).

Les autres variables significatives dans l'analyse univariée (tableau 12) se rapportent plus spécifiquement à notre population de patients. Le type histologique et le stade ne semblent pas avoir d'influence sur la mortalité, de même que la présence d'altération moléculaire cibleable.

Néanmoins, on note une tendance du statut EGFR à être protecteur (100% des patients mutés étaient dans le groupe survivant). En effet, si on en croit l'étude taïwanaise de I. Lee et al., publiée en 2021 [62], l'utilisation de TKI chez les patients EGFR-muté est un facteur protecteur de mortalité en réanimation (mortalité intra-USI à 23 %). C'est une donnée intéressante ce d'autant que l'utilisation de l'OSIMERTINIB n'était pas encore démocratisée à l'époque (1 patient sur les 35 de leur étude). Dans notre étude, 5 des 8 patients EGFR-mutés ont poursuivis leur TKI durant l'hospitalisation (deux arrêts pour progressions avec mutation de résistance, un arrêt pour toxicité supposée (syndrome de tako-stubo) et un arrêt non expliqué). L'utilisation d'un TKI semble
également avoir un apport positif sur la mortalité dans notre étude (p 0,063). En outre, les mutations STK-11 et KEAP-1 (non ciblables) ressortent comme protectrices de mortalité. Il s'agit probablement d'un manque de puissance de notre étude. En effet, ces mutations sont considérées comme des mutations de résistance à l'immunothérapie. Elles sont habituellement considérées comme de mauvais pronostic dans la survie globale des patients atteints d'un CBNPC [63].

Nous étions étonnés de l'absence de significativité entre **stades III et stades IV** (p = 0,276). Nous l'attribuons principalement à un manque de puissance (seuls 20 % des patients de stade III dans notre population). Or, le statut oligométastatique (patients classés en stade IV) semblaient être un facteur majeur de bon pronostic (p = 0,048). Ce type de patient est pourtant bien différent d'un stade IV classique et se rapproche plus, dans la présentation clinique et le traitement, d'un stade III. Nous avons donc décidé d'associer ces 2 catégories, permettant cette fois de montrer une nette significativité de cette tendance protectrice (p = 0,018).

Le **nombre de lignes de traitement et le nombre de jours depuis la dernière cure** semblent avoir un impact sur la mortalité en réanimation. Or, comme on peut le voir dans le tableau 12, les différences entre les 2 groupes sont, certes significatives, mais très proches en terme de valeur absolue. L'intérêt en pratique clinique n'est donc que très modéré.

Dans ces prochaines lignes, nous nous attarderons sur les causes d'admission et leur impact sur la mortalité. En effet, les défaillances cardiaques, hématologiques, neurologiques, néphrologiques et hépatiques semblent être associées à une mortalité plus importante.

Pour les **défaillances cardiaques**, les résultats sont mitigés dans la littérature. Dans l'article publié dans la revue des maladies respiratoires de J. Gorham [52], seuls les malaises, embolies pulmonaires et arythmies étaient prises en compte. Les arrêts cardiorespiratoires, les complications ischémiques et les décompensations cardiaques de notre étude ne l'étaient pas. L'arrêt cardio-respiratoire a d'ailleurs été prouvé dans la littérature comme facteur de risque de mortalité chez nos patients (article français de E. Chatelain, 2024, avec un OR à 0.048 [0.006-0.401], p = 0,005 en analyse multivariée [57]).

Pour les **défaillances neurologiques**, qui semblent aussi associées à un pronostic défavorable dans notre analyse, il existe un facteur confondant majeur : la quasi-totalité des défaillances neurologiques ont finalement été intubées (13 patients sur 15). Or comme nous l'avons vu, il s'agit d'un facteur pronostic de mortalité majeur en réanimation.

Pour les **défaillances hépatiques**, là aussi des précautions sont à prendre pour l'interprétation des résultats : aucun patient n'était admis pour une défaillance hépatique uniquement. Ces patients étaient majoritairement sujets à une défaillance multi-viscérale, là encore, de mauvais pronostic.

Concernant les **défaillances rénales**, comme pour les causes cardiaques, elles étaient plus
nombreuses que dans les données de la littérature (24,8 % de nos patients contre 2,3 % dans l'étude de J. Song [53], 10 % dans l'étude de J. Gorham [52]). Deux hypothèses peuvent être émises :

- l'inclusion de patients en soins intensif de néphrologie (avec une mono-défaillance rénale), secteur peu étudié dans notre revue de la littérature,

- l'association de défaillance multiviscérale, expliquant, comme pour les défaillances hépatiques, un pronostic défavorable de ces patients.

Par ailleurs, les défaillances **hématologiques** sont en réalité le reflet d'hospitalisation pour aplasie post-chimiothérapie (9 patients), pour hémoptysie avec thrombopénie (2 patients) et pour infarctus du myocarde (3 patients). Ces trois étiologies sont associées dans la littérature à un pronostic défavorable pour les patients de réanimation ([55], [64], [65]).

Enfin, il est intéressant de noter que la **classification des admissions en fonction du statut du cancer** ne montre aucune différence significative sur la mortalité. Contrairement à l'étude de M. Soares publiée en 2014 [42], la progression du cancer ne montre pas d'augmentation de la mortalité intra-USI.

Concernant les variables liées à la gravité et à l'évolution en réanimation, le rapport PaO₂/FiO₂ faible semble être associé à une mortalité importante (médiane à 127 chez les non-survivants, contre 271 chez les survivants, p = 0,034). Ce constat est retrouvé dans l'étude taïwanaise de C. Shen [55], où le ratio PaO₂/FiO₂ < 150 est un facteur de risque de mortalité, confirmé en analyse multivariée (OR 0.38 [0.17-0.82], p = 0.014). Cet article est particulièrement intéressant pour l'étude de cette variable car il traite de patients chez qui des limitations thérapeutiques sur l'intubation ont été faites. Nous constatons donc que ce ratio possède une valeur prédictive, indépendamment de l'IOT.

Pour finir, nous avons étudié l'impact de **l'oxygénothérapie à haut débit**, en vogue depuis quelques années. Dans notre étude, elle semble être associée à un pronostic péjoratif. Cela peut s'expliquer par son utilisation préférentielle chez des patients où une limitation à l'intubation a été réalisée. C'est un résultat que l'on retrouve dans l'étude de Song et al. ([53]) qui est, en revanche, la seule étude de notre revue décrivant l'utilisation de cette thérapeutique. C'est une thérapie innovante dans un contexte réanimatoire chez nos patients oncologiques mais elle ne l'est pas dans le contexte palliatif chez les patients en fin de vie avec un cancer pulmonaire. Dans une étude chinoise publiée en 2022 [66], où les critères de jugement principaux étaient l'amélioration de la dyspnée, de la xérostomie et de la qualité de sommeil à 72h de l'introduction de l'OHD chez des patients en phase terminale de cancer pulmonaire, son efficacité était sans conteste (p = 0,001). Il peut donc s'agir d'une piste intéressante pour les patients chez qui des limitations thérapeutiques ont été établies.
En effet, ces patients chez qui des **LATA** ont été posées ont un pronostic péjoratif dans notre étude (p < 0,001 en analyse univariée). Néanmoins, 21,8 % d'entre eux sont tout de même sortis de réanimation et 3 patients étaient toujours vivants à J28. Si on met en commun ces patients et ceux avec un niveau de soin à 2 (limitation sur l'IOT avant l'arrivée en soins critique), on obtient 38 patients avec une mortalité à J28 à 78,9 %. A titre de comparaison, c'est un peu plus important que dans l'étude de Song et al. ([53]), où tous les patients inclus étaient limités (mortalité à J28 à 68,6 %).

### C. Critère de jugement principal : analyse multivariée

Dans notre analyse multivariée, nous avons fait le choix de sélectionner 4 variables dont l'impact sur la mortalité en analyse univariée semblait pertinent, avec des retentissements possibles dans notre pratique clinique quotidienne.

La **ventilation mécanique** sort de façon significative, avec un OR à 10,3 ([3,21-32,9], p < 0,001). Son inclusion au modèle est essentielle à l'interprétation des données car c'est un facteur confondant majeur. C'est une variable qui est quasiment retrouvée de manière constante dans la littérature sur notre sujet d'étude (et aussi en population générale). On peut citer par exemple l'étude turque de SN. Ozpinar [56], où la survie intra-hospitalière est réduite significativement par la ventilation mécanique (HR = 0,04 ([0,01-0,51], p = 0,013). Un des tableaux de cet article est particulièrement intéressant. Il s'agit d'une revue de la littérature de l'époque, montrant une corrélation entre le pourcentage de patient sous VM et le taux de mortalité intra-USI.

Le **PS supérieur ou égal à 2** est un facteur intéressant à discuter chez nos patients. En effet, c'est un cut-off décisif sur l'état général car la majorité des traitements systémiques des CBNPC ne sont pas recommandés après ce stade. Les patients admis avec un état général altéré ont très peu de chance de pouvoir reprendre un traitement systémique par la suite. C'est pourquoi, nous l'avons associé à notre modèle multivarié. Là aussi, comme dans de nombreuses études de la littérature, un PS ≥ 2 est associé un pronostic péjoratif (OR = 0,097, [1,00-9,9], p = 0,050). Notre résultat est à la limite de la significativité, probablement par un manque de puissance. En effet, il est corroboré par l'ensemble des études de notre revue de la littérature (au moins par une tendance statistique forte si ce n'est une significativité en analyse multivariée) et ce, y compris pour les études prospectives ([42], [54], [53], ...).

Pour essayer de faire ressortir un type de cause d'admission spécifique, nous avons inclus dans notre modèle les **causes dites « rapidement réversibles »**. Pour rappel, il s'agit d'un statut subjectif, déterminé par le médecin, à l'entrée du patient en réanimation. C'est une notion souvent entendue dans les services hospitaliers (intensifs ou non), mais mal standardisée. En analyse
univariée, une tendance se dessinait avec 47,8 % du groupe survivant admis dans ce cadre et 31,3 % dans le groupe non-survivant (p = 0,088). En analyse multivariée, ce résultat n'est pas du tout confirmé avec un OR à 0,47 [0,16-1,35], non significatif (p = 0,161). Nous n'avons pas retrouvé ce regroupement nosologique dans la littérature. Seuls Chalelain et al. dans leur article [57] parlent de : « causes d'hypoxémie rarement réversibles (obstruction des voies aériennes proximales, lymphangites carcinomateuses, pathologies pulmonaires associées au tabac, ...) » pour parler des hypoxémies du groupe non survivant. C'est donc une notion qui semble être explicite et « parlante » pour beaucoup de cliniciens mais sans définition systématisée. Elle est manifestement sous-tendue par de nombreuses autres variables, plus pertinentes pour prédire la mortalité en réanimation.

Pour finir, l'association des **stades III et des patients oligométastiques** est fortement associée à une baisse de la mortalité en analyse multivariée (OR à 0,20 [0,07-0,78], p = 0,018). C'est une donnée novatrice dans la prise en charge des patients avec un CBNPC avancé en réanimation. Le stade de la maladie n'est la plupart du temps pas un facteur pronostique significatif de la mortalité dans les différentes études. Il existe tout de même une tendance en défaveur des stades métastatiques (exemple : dans l'étude de J. Gorham, 18 % des patients non métastatiques sont décédés contre 28 % chez les métastatiques (p = 0,2) [52]). Notre résultat est donc essentiel car il apporte un argument pronostic indépendant de la gravité du malade en réanimation et de sa cause d'admission. Il permet de remettre en doute le dogme : « pas de patient métastatique en réanimation ».

## D. Critères de jugement secondaires

La **poursuite du traitement oncologique** après l'hospitalisation a été peu étudiée dans la littérature. Dans notre revue, seule l'étude de C. Vigneron la décrit [54]. C'est pourtant un marqueur majeur de la qualité de vie des patients et de leur état général en sortie de réanimation. Cette étude décrit bien la corrélation entre la reprise de la chimiothérapie et la survie des patients à un an (HR, 0,23 [0,13-0,42], p = 0,001). On retrouve cette même tendance dans notre étude (p = 0,038), avec deux tiers des survivants à la réanimation qui ont pu poursuivre leur traitement.

Nous avons regardé la **médiane de survie des patients survivants à la réanimation, depuis leur diagnostic histologique de cancer**. Elle est de 18 mois [9,9-26,1]. C'est **identique à la survie des patients avec un CBNPC métastatique traités par association chimio-immunothérapie** (tableau 4).

En outre, c'est la présence de patients « longs survivants » qui est novatrice dans notre étude. Au total, 13% des patients de notre cohorte initiale étaient vivants à au moins 2 ans de leur passage en réanimation et 6% étaient toujours vivants à la fin de notre recueil. Ces patients n'existaient peu
(ou pas) dans le monde de l'oncologie thoracique avant l'utilisation de l'immunothérapie et des thérapies ciblées. Ce sont d'ailleurs les thérapies retrouvées chez ces patients toujours vivants : immunothérapie, LORLATINIB (et surveillance post-ARC). Constater que ce type de profil reste d'actualité après un passage en réanimation est une nouveauté dans ce type d'étude.

Enfin, nous avons vu que certaines variables semblent protectrices sur la mortalité à un an. Nous citerons principalement la réalisation d'un **geste au bloc opératoire au cours de l'hospitalisation**. C'est une variable pour le moment peu décrite dans la littérature. Le geste réalisé était la plupart du temps curatif (coronarographie avec pose de stent, chirurgie d'urgence par exemple) ou à visée carcinologique palliative (talcage, pose de drain tunnelisé, ...). On note un fort retentissement de cette intervention sur la survie à 1 an de nos patients (p = 0,041). Les patients nécessitants un geste thérapeutique sur une complication de leur cancer ne devraient donc pas être limités (en l'absence de facteurs de mauvais pronostic confondants).

## II. Comparaison avec notre étude de référence

Notre étude s'est basée sur la méthodologie de celle publiée en 2011 dans *BMC cancer* par le Pr Andréjak et ses co-auteurs [46]. Nos résultats comportent certaines similitudes. Premièrement, le nombre d'inclusions. Nous avons inclus 101 patients et l'étude précédente 76 patients. La majeure partie de nos patients présentait des défaillances respiratoires et la plupart de nos inclusions étaient liées au cancer (68,3 % dans notre étude, 78,9 % dans celle de 2011). Les gravités de nos patients étaient comparables : score IGS II de notre étude à 46,3 ± 23,5 et 43 ± 16,5 pour l'étude précédente.

Nos critères de jugement étaient similaires et nos variables recherchées très proches (en particulier sur les types d'admissions en fonction du cancer). Sur le critère de jugement principal, en analyse univariée, le ratio PaO₂/FiO₂, la ventilation mécanique (en particulier l'intubation) et l'utilisation de catécholamines étaient communes à nos deux études. En analyse multivariée, nous retrouvons la ventilation mécanique comme principal facteur prédictif de mortalité intra-USI.

Bien que proches, nos deux études comportent aussi des différences notables. Tout d'abord, notre étude était monocentrique et incluait toutes les réanimations et soins intensifs du CHU d'Amiens-Picardie. Ensuite, notre étude ne comptait que des CBNPC contre 64,5 % dans l'étude précédente (les CBPC étaient inclus). De plus, le nombre de patient intubés était beaucoup plus conséquent dans l'étude initiale : 65,8 % des patients contre 25,7 % dans notre étude. Concernant le critère de jugement principal, en analyse univariée, l'étude du Pr. Andréjak retrouvait un impact pronostique de certaines variables, non retrouvées dans notre travail : la radiothérapie (antérieure à l'admission des patients), les causes liées à la prise en charge du cancer ou à une infection respiratoire, un taux
de plaquettes < 100 G/L et une albumine ≤ 25 g/l. En analyse multivariée, la thrombopénie se confirmait comme un facteur pronostique de mortalité, ce qui n'a pas été retrouvé dans notre étude.

Enfin, une des différences majeures de notre étude est la différence de mortalité retrouvée :

- en intra-USI : 47,4 % de mortalité dans l'étude précédente (31,7 % dans notre étude),

- en intra-hospitalier : 64,5 % de mortalité dans l'étude précédente (40,6 % dans notre étude).

Ces différences peuvent s'expliquer par une proportion de patients intubés plus importante dans l'étude antérieure, mais aussi par une éventuelle et probable amélioration du pronostic de nos patients en secteur de soins critiques.

### III. Points forts de l'étude

Les points forts de notre étude sont multiples. Tout d'abord, nous sommes la seule étude récente qui s'intéresse spécifiquement aux cancers pulmonaires non à petites cellules de stade avancé, sans restriction sur un sous-type histologique et la prise en charge en réanimation. Elle permet de pouvoir alimenter le dialogue entre réanimateurs et pneumologues avec des données actualisées.

C'est également une des seules études qui ne prend pas seulement en compte les passages en réanimation des patients, mais aussi leurs passages en soins intensifs. Ces secteurs sont souvent spécifiques d'un organe (pulmonaire, cardiologique et néphrologique) ce qui permet d'étudier des profils précis de patients qu'on ne retrouve pas toujours dans les réanimations classiques.

Malgré cela, notre population reste comparable avec les autres études sur le sujet et surtout, à la population générale. C'est un atout majeur pour la reproductibilité des résultats et leur utilisation en pratique courante.

En effet, nous avons présenté des résultats novateurs avec, par exemple, l'impact des stades III et oligométastatiques sur l'hospitalisation en soins-intensifs. Jusque-là les caractéristiques du cancer ne préjugeaient pas de la mortalité en réanimation mais seulement sur celle à plus long terme (6 mois, 1 an, ...). De plus, les médianes de survie des patients survivants à la réanimation se rapprochent fortement de celles des CBNPC métastatiques en population générale, soulignant l'impact quasi-nul de l'hospitalisation sur la survie globale de ces patients.

Enfin, c'est également une des premières études où le nombre de patients « longs survivants » est étudié (et est aussi important). Cela corrobore l'amélioration de nos traitements oncologiques dans la vie quotidienne de nos patients, y compris pour ceux passés en réanimation.
## IV. Points faibles de l'étude

Une des limites de notre étude est qu'il s'agit d'une étude rétrospective. Comme nous l'avons vu en introduction, c'est souvent le cas dans cette thématique où nous ne disposons que de 2 études prospectives sur les 20 dernières années. De plus, certains de nos résultats montrent une tendance pronostique forte mais sont à la limite de la significativité statistique. Il est probable qu'avec une puissance un peu plus importante, certaines variables seraient ressorties, ce d'autant qu'il aurait été possible d'incorporer plus de variables à l'analyse multivariée.

Par ailleurs, nous avons inclus uniquement des patients suivis au CHU d'Amiens. Il est donc possible qu'il existe un effet centre de ce recrutement. Nous avons fait ce choix pour homogénéiser la prise en charge oncologique des patients dans l'étude et ne pas avoir de facteur confondant sur ces variables. Cela limite également l'extrapolation de nos résultats à l'échelle nationale.

Un autre point faible de notre étude est le faible pourcentage de patients intubés (25,7 % de notre cohorte). Il est inhérent à notre choix d'inclure les patients des secteurs de soins intensifs et pas seulement de réanimation. Néanmoins, il s'agit d'un facteur pronostique majeur.

Enfin, un point regrettable de notre étude, ou plutôt de nos pratiques, est l'absence de directives anticipées ou de niveau de soins facilement identifiables dans le dossier de nos patients. Ce sont des discussions qui ne sont pas simples à aborder avec le patient. Le moment opportun n'est pas aisé à déterminer dans la prise en charge oncologique : au moment de la consultation d'annonce, en cas de progression de la maladie... Ce qui est certain, c'est qu'une dégradation aigue n'est jamais un moment adapté pour aborder cette notion.

## V. Impact de notre étude dans notre pratique

L'intérêt de notre étude est donc de mieux cibler les patients qui peuvent sortir vivants de réanimation après un épisode aigu. Il pourrait être pertinent de créer un outil simple qui nous permettrait plus facilement d'orienter les patients vers un secteur de soins.

Il pourrait par exemple s'agir d'un score d'orientation clinique, à l'instar de celui pour les pneumopathies communautaires (score CRB-65). Il pourrait contenir 3 paramètres principaux, basés sur :

- le patient (score PS préalable),

- le cancer (stade III et oligométastatiques, présence d'altération moléculaire ciblable, ...)

- l'évènement aigu (cause rapidement réversible, score pronostic de mortalité type IGS II, ...).
De plus, une autre piste pourrait bien voir le jour avec la démocratisation de l'intelligence artificielle dans nos hôpitaux. De nombreux modèles sont développées depuis plusieurs années dans le but de faciliter les prises de décision médicales pour optimiser les prises en charge (mais aussi les coûts hospitaliers). La question de l'admission en réanimation a d'ailleurs été explorée par une équipe d'HEC à Paris [67]. L'extrapolation d'un tel modèle pourrait se développer dans quelques années.

Finalement, l'important consiste à retenir qu'il ne faut pas récuser de la réanimation un patient qui pourrait en tirer profit, même si son cancer pulmonaire est avancé. Pour cela, il faut communiquer efficacement avec nos équipes de réanimation et de soins intensifs, afin de les tenir informés des avancées thérapeutiques. Cela pourrait par exemple consister en journées ou demi-journées de formation régulières entre nos 2 équipes pour y aborder les nouveautés en oncologie thoracique mais également les prises en charge en réanimation pour nos patients. Nous pourrions même imaginer étendre cette formation à l'oncologie générale (tout cancer confondu). De nouvelles classes thérapeutiques sont actuellement à l'essai dans le cancer du poumon, promettant une nouvelle amélioration des survies mais faisant découvrir de nouveaux effets secondaires qu'il nous faudra apprendre à manager.

Enfin, s'il est important d'admettre en réanimation un patient qui le nécessite, il est tout aussi essentiel d'offrir un accompagnement de fin de vie adapté aux patients dont le pronostic est dépassé. L'évaluation du niveau de soins en amont d'un épisode aigu et la discussion des directives anticipées doivent être optimisés. C'est une pratique que nous cherchons à développer dans notre service de pneumologie depuis quelques mois avec un niveau de soins clairement statué pour chaque hospitalisation, spécifié dans le dossier informatique. Pour autant, en cas de dégradation aigue, il n'est pas si évident qu'un médecin réanimateur sache où trouver cette information. Là encore, la communication est essentielle, tout en se rappelant que limiter un patient sur un transfert ne signifie pas forcément une prise en charge moins optimale.
CONCLUSION

Le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules de stade avancé est une pathologie fréquente en France dont le pronostic s'est grandement amélioré sur les 10 dernières années, en particulier avec l'avènement de l'immunothérapie et des thérapies ciblées. L'admission de ces patients en réanimation est devenue pratique courante, pour autant tous les patients n'en tirent pas bénéfice.

Notre étude permet de mieux cibler le profil des patients qui peuvent tirer profit de la réanimation. Deux facteurs pronostics indépendants semblent protecteurs de la mortalité en réanimation ou en soins-intensifs : le performans statut (0-1) et le stade du cancer (stade III du TNM 8ème édition ou patients oligométastatiques). Un facteur pronostic semble indépendamment associé à une mortalité en réanimation plus importante : la ventilation mécanique.

Enfin, en analyse secondaire, nous retrouvons une médiane de survie chez les patients survivants à la réanimation proche de celle des patients avec un cancer du poumon n'étant jamais passé dans ces secteurs. Une fois l'épisode aigu passé, en sélectionnant bien les patients éligibles, le séjour en réanimation ne semble pas altérer le pronostic de nos patients, ni leur capacité à poursuivre leur traitement oncologique. L'enjeu à venir sera donc d'orienter de manière optimale les patients lors d'un épisode aigu.
# ANNEXES

## ANNEXE 1 – CLASSIFICATION TNM 8ème édition

Issu du référentiel AURA (2018) [7]

<table><thead><tr><th>Classification</th><th>Description</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="2"><strong>T - Tumeur</strong></td></tr><tr><td>Tx</td><td>Tumeur primitive non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires (mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques).</td></tr><tr><td>T0</td><td>Absence de tumeur identifiable.</td></tr><tr><td>Tis</td><td>Carcinome in situ.</td></tr><tr><td>T1</td><td>Tumeur ≤ 3 cm de grand axe, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans envahir les bronches souches à la bronchoscopie.</td></tr><tr><td>T1a(mi)</td><td>Adénocarcinome à invasion minime : &lt; 1 cm.</td></tr><tr><td>T1a</td><td>Tumeur ≤ 1 cm.</td></tr><tr><td>T1b</td><td>Tumeur &gt; 1 cm et ≤ 2 cm.</td></tr><tr><td>T1c</td><td>Tumeur &gt; 2 cm et ≤ 3 cm.</td></tr><tr><td>T2</td><td>Tumeur &gt; 3 cm, mais de ≤ 5 cm OU avec un des éléments suivants :<br/>- envahissement d'une bronche souche sans envahissement de la carène.<br/>- envahissement de la plèvre viscérale.<br/>- existence d'une électasie ou pneumonie obstructive.</td></tr><tr><td>T2a</td><td>Tumeur &gt; 3 cm mais ≤ 4 cm.</td></tr><tr><td>T2b</td><td>Tumeur &gt; 4 cm mais ≤ 5 cm.</td></tr><tr><td>T3</td><td>Tumeur &gt; 5 cm et ≤ 7 cm, ou associée à un ou des nodules tumoraux distincts dans le même lobe.<br/>→ Peut envahir : la paroi thoracique, le nerf phrénique, la plèvre ou le péricarde pariétal.</td></tr><tr><td>T4</td><td>Tumeur &gt; 7 cm, ou associée à des nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon.<br/>→ Peut envahir : le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le diaphragme, le nerf récurrent, l'œsophage ou les corps vertébraux.</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th colspan="2"><strong>N - Adénopathies</strong></th></tr></thead><tbody><tr><td>Nx</td><td>Envahissement locorégional inconnu.</td></tr><tr><td>N0</td><td>Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux.</td></tr><tr><td>N1</td><td>Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales, incluant une extension directe.</td></tr><tr><td>N2</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou sous-carinaires.</td></tr></tbody></table>
## N - Adénopathies

<table><tr><td>N3</td><td>Métastases ganglionnaires médiastinales ou hilaires controlatérales, ou scaléniques, sus-claviculaires homolatérales ou controlatérales.</td></tr></table>

## M - Métastase

<table><tr><td>M0</td><td>Pas de métastase à distance.</td></tr><tr><td>M1</td><td>Existence de métastase</td></tr><tr><td>M1a</td><td>Nodule(s) tumoral(aux) dans un lobe controlatéral, ou nodules pleuraux, pleurésie maligne ou péricardite maligne.</td></tr><tr><td>M1b</td><td>Une seule métastase extra-thoracique dans un seul organe.</td></tr><tr><td>M1c</td><td>Plusieurs métastases extra-thoraciques dans un ou plusieurs organes.</td></tr></table>
ANNEXE 2 – CARACTERISTIQUES PATIENT DE L'ETUDE DE REFERENCE DE 2011 [46]

Caractéristiques cliniques, biologiques et étiologiques des patients avec détail sur les non-survivants et survivants dans l'étude d'Andrejak. C et al, publiée en 2011 [46].

<table><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Tous les patients (n=76)</th><th>Survivants (n=40)</th><th>Non-survivants (n=36)</th><th>Valeur P</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (ans), moyenne ± écart-type</td><td>62,95 ± 9,9</td><td>62,94 ± 9,7</td><td>62,96 ± 10,3</td><td>0,99</td></tr><tr><td>Hommes, n (%)</td><td>69 (90,8)</td><td>36 (90)</td><td>33 (91,7)</td><td>0,56</td></tr><tr><td>Période : avant janvier 2002, n (%)</td><td>17 (22,4)</td><td>10 (25)</td><td>7 (19,4)</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Comorbidités</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tabagisme, n (%)</td><td>71 (95,9)</td><td>39 (97,5)</td><td>32 (94,1)</td><td>0,43</td></tr><tr><td>Score de Charlson (CCI), moyenne ± écart-type [étendue]</td><td>1,61 ± 1,16 [0–7]</td><td>1,69 ± 1,54 [0–11]</td><td>1,63 ± 1,71 [0–14]</td><td>0,87</td></tr><tr><td>CCI faible, n (%)</td><td></td><td>13 (32,5)</td><td>8 (22,2)</td><td>0,83</td></tr><tr><td>CCI modéré, n (%)</td><td></td><td>14 (35)</td><td>11 (27,5)</td><td></td></tr><tr><td>CCI élevé, n (%)</td><td></td><td>5 (12,5)</td><td>8 (22,2)</td><td></td></tr><tr><td>BPCO, n (%)</td><td>24 (32)</td><td>12 (30)</td><td>12 (33,3)</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Insuffisance respiratoire chronique, n (%)</td><td>4 (5,3)</td><td>3 (7,5)</td><td>1 (2,8)</td><td>0,37</td></tr><tr><td>Diabète, n (%)</td><td>9 (11,8)</td><td>5 (12,5)</td><td>4 (11,1)</td><td>0,57</td></tr><tr><td>Néoplasie non pulmonaire, n (%)</td><td>16 (21)</td><td>10 (25)</td><td>6 (16,6)</td><td>0,28</td></tr><tr><td>Type de cancer pulmonaire</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CBNPC, n (%)</td><td>49 (64,5)</td><td>28 (70)</td><td>21 (58,3)</td><td>0,21</td></tr><tr><td>Carcinome épidermoïde, n (%)</td><td>30/49 (61,2)</td><td>18/29 (62,1)</td><td>12/20 (60)</td><td>0,56</td></tr><tr><td>Adénocarcinome, n (%)</td><td>14/49 (28,6)</td><td>7/29 (24,1)</td><td>7/20 (35)</td><td>0,30</td></tr><tr><td>Carcinome indifférencié, n (%)</td><td>2 (4,1)</td><td>2/29 (6,9)</td><td>0</td><td>0,34</td></tr><tr><td>CBPC, n (%)</td><td>29 (38,2)</td><td>13 (32,5)</td><td>15 (41,7)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Stade du cancer</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CBNPC stade IIIB, n (%)</td><td>20/49 (40,8)</td><td>10/28 (35,7)</td><td>10/21 (47,6)</td><td>0,29</td></tr><tr><td>CBNPC stade IV, n (%)</td><td>29/49 (59,2)</td><td>18/28 (64,3)</td><td>11/21 (52,4)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>CBPC localisé, n (%)</td><td>11/29 (37,9)</td><td>6/14 (42,9)</td><td>5/15 (33,3)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>CBPC disséminé, n (%)</td><td>18/29 (62,1)</td><td>8/14 (57,1)</td><td>10/15 (66,7)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>Métastases, n (%)</td><td>45 (59,2)</td><td>24 (60)</td><td>21 (58,3)</td><td>0,53</td></tr><tr><td>Traitements oncologiques reçus</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chimiothérapie, n (%)</td><td>43 (56,5)</td><td>19 (47,5)</td><td>24 (66,7)</td><td>0,073</td></tr><tr><td><strong>Radiothérapie, n (%)</strong></td><td><strong>22 (28,9)</strong></td><td><strong>8 (20)</strong></td><td><strong>14 (38,9)</strong></td><td><strong>0,05</strong></td></tr><tr><td>Chirurgie, n (%)</td><td>6 (7,9)</td><td>2 (5)</td><td>4 (11,1)</td><td>0,28</td></tr><tr><td>Raisons d'admission en réanimation</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Non liées au cancer du poumon</td><td>16 (21,1)</td><td>8 (20)</td><td>8 (22,2)</td><td>0,51</td></tr><tr><td>Liées au cancer du poumon</td><td>60 (78,9)</td><td>32 (80)</td><td>28 (77,8)</td><td>0,51</td></tr><tr><td><strong>Complication de la prise en charge oncologique, n (%)</strong></td><td><strong>30 (39,5)</strong></td><td><strong>20 (50)</strong></td><td><strong>10 (27,8)</strong></td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td>Progression du cancer, n (%)</td><td>14 (18,4)</td><td>7 (17,5)</td><td>7 (19,4)</td><td>0,53</td></tr><tr><td>Événements liés au cancer du poumon, n (%)</td><td>17 (22,4)</td><td>6 (15)</td><td>11 (30,6)</td><td>0,089</td></tr><tr><td><strong>Infection, n (%)</strong></td><td><strong>41 (53,9)</strong></td><td><strong>15 (37,5)</strong></td><td><strong>26 (72,2)</strong></td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td><strong>Infection respiratoire, n (%)</strong></td><td><strong>31 (40,8)</strong></td><td><strong>10 (25)</strong></td><td><strong>21 (58,3)</strong></td><td><strong>0,003</strong></td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>Sepsis avec aplasie, n (%)</td><td>12 (15,8)</td><td>6 (15)</td><td>6 (16,7)</td><td>0,54</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque, n (%)</td><td>7 (9,2)</td><td>3 (7,5)</td><td>4 (11,1)</td><td>0,44</td></tr><tr><td>Troubles pulmonaires non infectieux, n (%)</td><td>28 (36,8)</td><td>18 (45)</td><td>10 (27,8)</td><td>0,09</td></tr><tr><td>Défaillance neurologique, n (%)</td><td>4 (5,3)</td><td>3 (7,5)</td><td>1 (2,8)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Embolie pulmonaire, n (%)</td><td>2 (2,6)</td><td>1 (2,5)</td><td>1 (2,8)</td><td>0,72</td></tr><tr><td colspan="5">Scores de gravité à l'admission</td></tr><tr><td>SAPS II</td><td>43 ± 16,5</td><td>40 ± 13</td><td>46 ± 19</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Apache II</td><td>22 ± 7,7</td><td>21 ± 6,8</td><td>23,5 ± 8,5</td><td>0,11</td></tr><tr><td colspan="5">Caractéristiques biologiques</td></tr><tr><td>Numération globulaire (mm³)</td><td>11616 ± 8688</td><td>12899 ± 9250</td><td>10226 ± 7931</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>10,7 ± 2,2</td><td>10,5 ± 2,2</td><td>10,9 ± 2,2</td><td>0,4</td></tr><tr><td>Numération plaquettaire (×1000/mm³)</td><td><strong>240 ± 236</strong></td><td><strong>304 ± 294</strong></td><td><strong>173 ± 126</strong></td><td><strong>0,016</strong></td></tr><tr><td>Plaquettes ≤ 100 000/mm³, n (%)</td><td><strong>19 (25,7)</strong></td><td><strong>4 (10,5)</strong></td><td><strong>15 (41,7)</strong></td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>Calcium (mmol/L)</td><td>2,1 ± 0,1</td><td>2,11 ± 0,19</td><td>2,08 ± 0,24</td><td>0,54</td></tr><tr><td>Albumine (g/L)</td><td>25 ± 6,4</td><td>27 ± 6</td><td>23 ± 6</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Albumine ≤ 25 g/L, n (%)</td><td><strong>16 (51,6)</strong></td><td><strong>4 (30,8)</strong></td><td><strong>12 (66,7)</strong></td><td><strong>0,05</strong></td></tr><tr><td>PaO₂/FiO₂</td><td><strong>177 ± 102</strong></td><td><strong>201 ± 104</strong></td><td><strong>149 ± 93</strong></td><td><strong>0,05</strong></td></tr><tr><td colspan="5">Défaillance d'organes et traitements spécifiques</td></tr><tr><td>Nombre d'organes défaillants</td><td><strong>2 ± 1,2</strong></td><td><strong>1,7 ± 1</strong></td><td><strong>2,3 ± 1,3</strong></td><td><strong>0,036</strong></td></tr><tr><td>Défaillance respiratoire aiguë, n (%)</td><td><strong>66 (86,8)</strong></td><td><strong>30 (75)</strong></td><td><strong>36 (100)</strong></td><td><strong>0,001</strong></td></tr><tr><td>Ventilation mécanique, n (%)</td><td><strong>56 (73,7)</strong></td><td><strong>23 (57,5)</strong></td><td><strong>33 (91,7)</strong></td><td><strong>0,001</strong></td></tr><tr><td>Ventilation non invasive, n (%)</td><td>17 (22,4)</td><td>6 (15)</td><td>11 (30,6)</td><td>0,089</td></tr><tr><td>Ventilation invasive, n (%)</td><td><strong>50 (65,8)</strong></td><td><strong>19 (47,5)</strong></td><td><strong>31 (86,1)</strong></td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td>Durée de ventilation mécanique (jours)</td><td>9,8 ± 14</td><td>12 ± 17</td><td>8,5 ± 12,4</td><td>0,41</td></tr><tr><td>Agents vasopresseurs, n (%)</td><td><strong>25 (32,9)</strong></td><td><strong>5 (12,5)</strong></td><td><strong>20 (55,6)</strong></td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td>Défaillance rénale aiguë n (%)</td><td>22 (28,9)</td><td>11 (27,5)</td><td>11 (30,6)</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Hémodialyse, n (%)</td><td>9 (11,9)</td><td>2 (5)</td><td>5 (13,9)</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Défaillance neurologique, n (%)</td><td>16 (21,1)</td><td>8 (20)</td><td>8 (22,2)</td><td>0,82</td></tr><tr><td>Chimiothérapie en réanimation, n (%)</td><td>4 (5,5)</td><td>1 (2,7)</td><td>3 (8,3)</td><td>0,29</td></tr><tr><td>Corticostéroïdes en réanimation, n (%)</td><td>9 (7,9)</td><td>5 (12,5)</td><td>2 (5,7)</td><td>0,27</td></tr></tbody></table>
ANNEXE 3 – Revue de la littérature depuis 2018 et articles prospectifs depuis l'étude de référence de 2011.

<table><thead><tr><th rowspan="2">Articles</th><th rowspan="2">Résultat</th><th rowspan="2">Pros/rétrospectif nombre de centre</th><th rowspan="2">Pays</th><th rowspan="2">Années d'inclusion</th><th rowspan="2">Nombre de patients</th><th rowspan="2">Critères d'inclusion (stade, histologie, prévalence) et d'exclusion</th><th rowspan="2">Critère de jugement principal</th><th colspan="4">Mortalité (%)</th><th rowspan="2">Facteurs pronostiques de mortalité (en analyse multivarié si disponible)</th><th rowspan="2">Références dans le texte</th></tr><tr><th>Intra-USI</th><th>Intra-hospitalier</th><th>J28</th><th>6 mois</th></tr></thead><tbody><tr><td>Andréjak et al. BMC Cancer 2011</td><td>Rétrospectif, bicentrique</td><td>France</td><td>1996-2006</td><td>76</td><td></td><td>Stade IIIB à IV, CBNCP (65%) et CPC (35%)</td><td>Mortalité USI et hospitalière</td><td>46</td><td>65</td><td></td><td></td><td>Amines, VM, thrombopénie</td><td>[46]</td></tr><tr><td>M. Soares et al, Annals of Oncology, 2014</td><td>Prospectif, monocentrique</td><td>Amérique du sud et Europe</td><td>2011</td><td>229</td><td></td><td>CBNPC et ≈ 20% CPC, tout stade (y compris post op = 41%)</td><td>Mortalité USI, hospitalière et J30</td><td>28</td><td>39</td><td>41</td><td>55</td><td>SOFA haut, mauvais PS, cancer récidivant ou progressant et complication liée au cancer</td><td>[42]</td></tr><tr><td>Toffart et al. ERJ, 2015</td><td>Prospectif, monocentrique</td><td>France</td><td>2010-2012</td><td>140</td><td></td><td>Tout stade, toute histologie</td><td>Facteur associé à l'éligibilité en USI</td><td>50</td><td>63</td><td></td><td>3 mois: 86</td><td></td><td>[49]</td></tr><tr><td>Gorham et al. RMR, 2018</td><td>Rétrospectif, monocentrique</td><td>France</td><td>2009-2013</td><td>180</td><td></td><td>Tout stade, toute histologie (CPC 20%), complications médico-chirurgicales ++ stade IV = 81%</td><td>Mortalité hospitalière</td><td>/</td><td>26</td><td>/</td><td>/</td><td>IGS II, complication respiratoire et LATA à l'admission</td><td>[52]</td></tr><tr><td>JH Song et al, PLOS ONE, 2019</td><td>Rétrospectif, monocentrique</td><td>Corée</td><td>2 périodes: 2005-2011 et 2011-2016</td><td>246</td><td></td><td>IIIB et IV, toute histologie (15% CPC)</td><td>Mortalité hospitalière</td><td></td><td>71</td><td>41,3</td><td>/</td><td>Risque: PS ≥ 2<br>Protecteur: admission après 2011</td><td>[53]</td></tr><tr><td>C.Vigneron et al, Chest, 2021</td><td>Rétrospectif, monocentrique</td><td>France</td><td>2007-2018</td><td>379</td><td></td><td>Exclusion chirurgie programmée ou simple surveillance / inclus: quelques CPC (12%) et quelques localisés (20%).</td><td>Mortalité USI</td><td>32</td><td>53</td><td>/</td><td>1 an: 68,9</td><td>PS ≥ à 3, IOT, VNI</td><td>[54]</td></tr><tr><td>C. Shen et al, BMC Pulmonary Medicine, 2022</td><td>Rétrospectif, monocentrique</td><td>Taiwan</td><td>2014-2016</td><td>140</td><td></td><td>CBNPC, stade III et IV LATA sur IOT avant entrée en USI</td><td>Mortalité J28</td><td>/</td><td>/</td><td>68,6</td><td>88,6</td><td>P/F, APACHE II (&lt;16), âge</td><td>[55]</td></tr><tr><td>SN. Ozpinar et al, Tuberculosis and thorax, 2023</td><td>Rétrospectif, monocentrique</td><td>Turquie</td><td>2017-2020</td><td>100</td><td></td><td>Tout stade (mais 90% avancé), toute histologie (CPC 18%)</td><td>Mortalité USI</td><td>69</td><td>/</td><td>/</td><td>87</td><td>Risque: Age, VM, dialyse, APACHE II haut, Charlson haut, Protecteur: antécédent opératoire ou de radiothérapie</td><td>[56]</td></tr><tr><td>E. Chatelain et al, medicina intensiva, 2024</td><td>Rétrospectif, monocentrique</td><td>France</td><td>2007-2017</td><td>136</td><td></td><td>Tout stade (2/3 de méta), toute histologie (CPC 15%), uniquement patient IOT</td><td>Sevrage IOT</td><td>62</td><td>71</td><td>/</td><td>79</td><td>Protecteur: P/F &gt; 175, IOT avant admission<br>Risque: IOT sur arrêt cardio-vasculaire</td><td>[57]</td></tr></tbody></table>

CBNPC : cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules ; CBPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; IOT : intubation oro-trachéale ; USI : unité de soins intensifs (et réanimation) ; LATA : limitations et arrêt des thérapeutiques actives ; VM : ventilation mécanique ; PS : performans statut ; VNI : ventilation non invasive ; APACHE II : Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (score pronostic de mortalité en réanimation) ; P/F : pression de de dioxygène dans le sang divisé par la fraction d'oxygène dans l'air inhalé ; SOFA score : Sequential Organ Failure Assessment (score de défaillance d'organe)
# ANNEXE 4 – SCORE DE CHARLSON MODIFIE

Le score de Charlson est un outil prédictif de la mortalité à un an chez les patients hospitalisés. Il est utilisé pour appréhender les comorbidités d'un patient au moment de son hospitalisation. Historiquement, il était conçu pour prédire la mortalité à un an des patients hospitalisés. Pour les besoins de notre étude, les items « cancer non métastatique » et « cancer métastatique » sont modifiés pour exclure les cancers pulmonaires.

<table><thead><tr><td>Comorbidités - Antécédents</td><td>Score</td></tr></thead><tbody><tr><td>Antécédent d'infarctus du myocarde</td><td>1</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque congestive</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie vasculaire périphérique</td><td>1</td></tr><tr><td>AVC ou AIT, avec ou sans séquelles</td><td>1</td></tr><tr><td>Démence</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie pulmonaire chronique</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie systémique</td><td>1</td></tr><tr><td>Ulcère gastroduodénal</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie hépatique légère</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète (avec ou sans complication, exclue le simple régime)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hémiplégie</td><td>2</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale modérée à sévère</td><td>2</td></tr><tr><td>Diabète avec complications chroniques</td><td>2</td></tr><tr><td>Cancer non métastatique &lt; 5 ans (non pulmonaire)</td><td>2</td></tr><tr><td>Leucémie (aigue ou chronique)</td><td>2</td></tr><tr><td>Lymphome</td><td>2</td></tr><tr><td>Maladie hépatique modérée ou sévère</td><td>3</td></tr><tr><td>Tumeur solide métastatique (non pulmonaire)</td><td>6</td></tr><tr><td>Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA maladie)</td><td>6</td></tr></tbody></table>

# ANNEXE 5 – FORMULE DE CALCEMIE CORRIGEE

Pour corriger les valeurs de calcémie sur la protidémie si celle-ci n'était pas comprise entre 50 et 70 g/l, nous avons utilisé un calculateur automatique : [CALCÉMIE CORRIGÉE (PROTIDÉMIE)](https://www.cdc.gov/cdc-epidemic-cases/calcemie-corrige.html). La formule utilisée par ce calculateur est la suivante :

$$Ca = Ca_{mesurée} / (0,55 + P / 160)$$
# ANNEXE 6 – PERFORMANS STATUT

Le Performance Status est une échelle utilisée pour évaluer l'état général et le niveau d'activité d'un patient atteint de cancer. Il nous permet de mesurer la capacité du patient à effectuer des activités quotidiennes et de déterminer le traitement approprié.

Il peut être calculé par différent type d'échelle. La plus fréquemment utilisée est l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Il est également appelé « score OMS ».

<table><thead><tr><th>Grade</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>Patient complètement autonome. Il peut réaliser toutes ses activités sans restriction.</td></tr><tr><td>1</td><td>Patient capable de réaliser la plupart de ses activités normales, mais avec une certaine fatigue ou gêne. Il peut réaliser toutes des activités légères ou sédentaires.</td></tr><tr><td>2</td><td>Patient capable de se lever et de se déplacer seul, mais incapable de travailler ou de faire des activités. Il passe &lt; 50 % de la journée au lit ou assis.</td></tr><tr><td>3</td><td>Patient alité ≥ 50 % de la journée, mais capable de réaliser certains soins personnels.</td></tr><tr><td>4</td><td>Patient complètement grabataire, incapable de réaliser ses soins personnels.</td></tr></tbody></table>

# ANNEXE 7 – SCORE DE GLASGOW

Le score de Glasgow était initialement fait pour l'évaluation des traumatismes crâniens, cependant il permet de bien décrire l'état du malade à un instant donné et surtout de suivre l'évolution de son état de conscience. Le score de Glasgow se cote de 3 à 15 et doit être décomposé en ses trois paramètres noté $Y + V + M = 3$ à 15.

<table><thead><tr><th></th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>4</th><th>5</th><th>6</th></tr></thead><tbody><tr><th>Ouverture des yeux</th><td>Aucune</td><td>À la douleur</td><td>À la demande</td><td>Spontanée</td><td></td><td></td></tr><tr><th>Réponse verbale</th><td>Aucune</td><td>Sons incompréhensibles</td><td>Paroles inappropriées</td><td>Confuse</td><td>Orientée</td><td></td></tr><tr><th>Réponse motrice</th><td>Aucune</td><td>Extension anormale = décérébration</td><td>Flexion anormale = décortication</td><td>Retrait à la douleur</td><td>Localise à la douleur</td><td>Obéit aux commandes</td></tr></tbody></table>
# ANNEXE 8 – SCORE IGS II

Le score IGS II est calculé à partir des données recueillies durant les 24 premières heures suivant l'admission en réanimation. Il prend en compte 12 variables, chacune se voyant attribuer un nombre de points. Nous l'avons obtenu via les comptes-rendus d'hospitalisation (si renseigné) ou calculé sur la base des données d'entrée du patient à l'admission s'il n'était disponible.

<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Valeur</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="6">Âge (ans)</td><td>&lt; 40</td><td>0</td></tr><tr><td>40-59</td><td>7</td></tr><tr><td>60-69</td><td>12</td></tr><tr><td>70-74</td><td>15</td></tr><tr><td>75-79</td><td>16</td></tr><tr><td>≥ 80</td><td>18</td></tr><tr><td rowspan="4">Score de Glasgow</td><td>3-5</td><td>26</td></tr><tr><td>6-8</td><td>13</td></tr><tr><td>9-10</td><td>7</td></tr><tr><td>11-13</td><td>5</td></tr><tr><td rowspan="4">Fréquence cardiaque (bpm)</td><td>14-15</td><td>0</td></tr><tr><td>&lt; 40</td><td>11</td></tr><tr><td>40-69</td><td>2</td></tr><tr><td>70-119</td><td>0</td></tr><tr><td rowspan="3">Pression Artérielle systolique (mmHg)</td><td>120-160</td><td>4</td></tr><tr><td>&gt; 160</td><td>7</td></tr><tr><td>&lt; 70</td><td>13</td></tr><tr><td rowspan="4">Température centrale (°C)</td><td>70-99</td><td>5</td></tr><tr><td>100-199</td><td>0</td></tr><tr><td>≥ 200</td><td>14</td></tr><tr><td>&lt; 39</td><td>0</td></tr><tr><td rowspan="4">Maladies chroniques</td><td>≥ 39</td><td>3</td></tr><tr><td>Sida (maladie)</td><td>17</td></tr><tr><td>Hémopathie maligne</td><td>10</td></tr><tr><td>Cancer métastasé</td><td>9</td></tr><tr><td></td><td>Aucune citée</td><td>0</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Valeur</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Diurèse (ml/24h)</td><td>&lt; 500</td><td>11</td></tr><tr><td>500-100</td><td>4</td></tr><tr><td>≥ 1000</td><td>0</td></tr><tr><td rowspan="4">PaO2/FiO2</td><td>Patient non ventilé</td><td>0</td></tr><tr><td>&lt; 100</td><td>11</td></tr><tr><td>100-199</td><td>9</td></tr><tr><td>≥ 200</td><td>6</td></tr><tr><td rowspan="3">Urée (mmol/l)</td><td>&lt; 10</td><td>0</td></tr><tr><td>10-29</td><td>6</td></tr><tr><td>≥ 30</td><td>10</td></tr><tr><td rowspan="3">Sodium (mmol/l)</td><td>&lt; 125</td><td>5</td></tr><tr><td>125-144</td><td>0</td></tr><tr><td>≥ 145</td><td>1</td></tr><tr><td rowspan="3">Potassium (mmol/l)</td><td>&lt; 3</td><td>3</td></tr><tr><td>3-4,9</td><td>0</td></tr><tr><td>≥ 5</td><td>3</td></tr><tr><td rowspan="3">Bicarbonates (mmol/l)</td><td>&lt; 15</td><td>6</td></tr><tr><td>15-19,9</td><td>3</td></tr><tr><td>≥ 20</td><td>0</td></tr><tr><td rowspan="3">Bilirubinémie totale (mg/l)</td><td>&lt; 40</td><td>0</td></tr><tr><td>40-59</td><td>4</td></tr><tr><td>≥ 60</td><td>9</td></tr><tr><td rowspan="3">Type d'admission</td><td>Chirurgie programmée</td><td>0</td></tr><tr><td>Raison médicale</td><td>6</td></tr><tr><td>Chirurgie urgente</td><td>8</td></tr></tbody></table>

Il suffit d'additionner les points obtenus pour chaque variable. Le score IGS II final est la somme de ces points. Plus le score IGS II est élevé, plus l'état du patient est grave.
ANNEXE 9 – SCORE APACHE II

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="5">Valeurs anormales basses</th><th colspan="4">Valeurs anormales hautes</th></tr><tr><th>4</th><th>3</th><th>2</th><th>1</th><th>0</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>4</th></tr></thead><tbody><tr><td>Température (°C)</td><td>&lt; 30</td><td>30-31,9</td><td>32-33,9</td><td>34-35,9</td><td>36-38,4</td><td>38,5-38,9</td><td></td><td>39-40,9</td><td>≥ 41</td></tr><tr><td>Pression artérielle moyenne (mmHg)</td><td>&lt; 50</td><td></td><td>50-69</td><td></td><td>70-109</td><td></td><td>110-129</td><td>130-159</td><td>≥ 160</td></tr><tr><td>Fréquence cardiaque (bpm)</td><td>&lt; 40</td><td>40-54</td><td>55-69</td><td></td><td>70-109</td><td></td><td>110-139</td><td>140-179</td><td>≥ 180</td></tr><tr><td>Fréquence respiratoire (/min)</td><td>&lt; 5</td><td></td><td>6-9</td><td>10-11</td><td>12-24</td><td>25-34</td><td></td><td>35-49</td><td>≥ 50</td></tr><tr><td>Si FiO2 &lt; 50 %, PaO2 (mmHg)</td><td>&lt; 55</td><td>55-60</td><td></td><td>61-70</td><td>&gt; 70</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Si FiO2 ≥ 50 %, gradient A-a en O2</td><td>≥ 500</td><td>350-499</td><td>200-349</td><td></td><td>&lt; 200</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>pH artériel</td><td>&lt; 7,15</td><td>7,15-7,24</td><td>7,25-7,32</td><td></td><td>7,33-7,49</td><td>7,50-7,59</td><td></td><td>7,60-7,69</td><td>≥ 7,70</td></tr><tr><td>Sodium (mmol/l)</td><td>≤ 110</td><td>111-119</td><td>120-129</td><td></td><td>130-149</td><td>150-154</td><td>155-159</td><td>160-179</td><td>≥ 180</td></tr><tr><td>Potassium (mmol/l)</td><td>&lt; 2,5</td><td></td><td>2,5-2,9</td><td>3-3,4</td><td>3,5-5,4</td><td>5,5-5,9</td><td></td><td>6-6,9</td><td>≥ 7</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/l)</td><td></td><td></td><td>&lt; 54</td><td></td><td>54-129</td><td></td><td>130-169</td><td>170-304</td><td>≥ 305</td></tr><tr><td colspan="10">X2 si insuffisance rénale aigue</td></tr><tr><td>Hématocrite (%)</td><td>&lt; 20</td><td></td><td>20-29</td><td></td><td>30-45</td><td>46-49</td><td>50-60</td><td></td><td>&gt; 60</td></tr><tr><td>Leucocytes (G/L)</td><td>&lt; 1,0</td><td></td><td>1,0-2,9</td><td></td><td>3,0-14,9</td><td>15,0-19,9</td><td>20,0-39,9</td><td></td><td>≥ 40,0</td></tr></tbody></table>

<table><tr><td>Si insuffisance d'organe chronique ou immunodépression</td><td>Post-chirurgie programmée</td><td>2</td><td>Post-chirurgie en urgence cause médicale</td><td>5</td></tr></table>

<table><tr><td rowspan="5">Glasgow</td><td>15</td><td>0</td><td>10</td><td>5</td><td>5</td><td>10</td></tr><tr><td>14</td><td>1</td><td>9</td><td>6</td><td>4</td><td>11</td></tr><tr><td>13</td><td>2</td><td>8</td><td>7</td><td>3</td><td>12</td></tr><tr><td>12</td><td>3</td><td>7</td><td>8</td><td></td><td></td></tr><tr><td>11</td><td>4</td><td>6</td><td>9</td><td></td><td></td></tr></table>

<table><tr><td rowspan="5">Age</td><td>&lt;44</td><td>0</td></tr><tr><td>45-54</td><td>2</td></tr><tr><td>55-64</td><td>3</td></tr><tr><td>65-74</td><td>5</td></tr><tr><td>≥ 75</td><td>6</td></tr></table>

Le score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) est un système de classification de la gravité de la maladie. Il est utilisé pour évaluer l'état des patients en soins intensifs et pour estimer leur risque de mortalité.

Il varie de 0 à 71, un score élevé indiquant une plus grande gravité de la maladie et un risque de mortalité plus élevé. Le score est généralement calculé dans les 24 heures suivant l'admission. Nous avons utilisé le calculateur automatique suivant pour faire nos calculs : Medicalcul - Score APACHE II ~ Réanimation.