# Généralités sur les valvulopathies

Les valvulopathies désignent l’ensemble des pathologies affectant le fonctionnement des valves cardiaques et sont à l’origine de nombreuses complications cardiovasculaires [1,2]. Leur prévalence augmente significativement avec l’âge, pour atteindre jusqu’à 15 % des personnes de plus de 75 ans. Les valves du cœur gauche, aortique ou mitrale, sont le plus souvent atteintes, avec le développement de valvulopathies de type sténosantes, telles que le rétrécissement aortique calcifié, ou fuyantes, telles que l’insuffisance mitrale associée au prolapsus valvulaire mitral [1,2]. À l’heure actuelle, aucun traitement pharmacologique ne permet de modifier l’histoire naturelle de ces pathologies ; seules des approches invasives, telles que le remplacement des valves par voie chirurgicale ou percutanée, permet de réduire leurs impacts sur le devenir des patients [3]. Avec le vieillissement de la population et l’augmentation associée de la prévalence des valvulopathies, le fardeau socio-économique de ces pathologies va continuer de croître, représentant un enjeu majeur pour nos sociétés dans les prochaines années.

## Le rétrécissement aortique calcifié

Le rétrécissement aortique calcifié est la valvulopathie cardiaque la plus fréquente affectant près de 2 % de la population de plus de 65 ans, une prévalence qui atteint 5 % de la population de plus de 75 ans [1]. Cette pathologie se caractérise par un dépôt accru de sels de phosphate de calcium au niveau des feuillets valvulaires, rigidifiant alors le tissu valvulaire et obstruant le passage du flux sanguin, ce qui entraînent, à terme, une augmentation de la postcharge du ventricule gauche et un remodelage néfaste de celui-ci. Des facteurs de risques communs avec d’autres pathologies telles que l’athérosclérose ont été identifiés : l’âge, le tabagisme, un indice de masse corporelle élevé, l’hypercholestérolémie ou encore le diabète ont notamment été décrits. De plus, l’hypertension artérielle est aussi un des facteurs de risque favorisant le rétrécissement aortique calcifié (tout en exacerbant le remodelage cardiaque défavorable), via deux potentiels mécanismes :
                           
                              •
                              une augmentation du stress mécanique imposé aux feuillets valvulaires favorisant la dysfonction endothéliale, l’activation de voies de signalisation mécano-sensitives, et l’infiltration dans le tissu valvulaire de protéines ou cellules circulantes ;
                           
                           
                              •
                              et un effet des médiateurs de l’hypertension, tels que l’angiotensine II, impliqués dans l’activation des cellules valvulaires ainsi que dans remodelage tissulaire [1].

En effet, le processus de fibro-calcification valvulaire repose sur l’activation des cellules interstitielles valvulaires (cellules de type fibroblastique), passant d’un phénotype quiescent à un phénotype myofibroblastique puis ostéoblastique, tous deux impliquées dans le remodelage de la valve [1]. La dysfonction endothéliale, l’un des facteurs initiateurs du processus de dégénérescence, favorise l’inflammation locale via l’infiltration de lipides et de cellules immunitaires dans les feuillets valvulaires. L’oxydation des lipides exacerbe le recrutement de cellules immunitaires dont la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires participe à la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, conduisant alors à la fibrose du feuillet valvulaire. Sous l’influence de diverses voies pro-calcifiantes, les myofibroblastes se différencient en ostéoblastes. Ce processus de différenciation, par un mécanisme semblable à la formation osseuse, conduit in fine à la calcification valvulaire [1].

## Le prolapsus valvulaire mitral

Le prolapsus de la valve mitrale (PVM) touche, quant à lui, 1 individu sur 40 et se caractérise par un épaississement des feuillets valvulaires associé à une accumulation de protéoglycanes [2]. L’évolution au long court de ce remodelage valvulaire mène au développement d’un prolapsus de la valve mitrale et d’une potentielle insuffisance mitrale. En condition physiologique, l’interaction entre les cellules endothéliales, les cellules interstitielles et la matrice extracellulaire permet de maintenir l’homéostasie du tissu valvulaire. Ces interactions se font, en partie, grâce à des senseurs de stress mécanique tels que les intégrines, les cils primaires ou encore les canaux ioniques mécano-sensibles. Dans le contexte pathologique, la dérégulation de ces voies de signalisation entraîne une activation des cellules interstitielles valvulaires qui se différencient en myofibroblastes, responsable du remodelage myxoïde de la valve [2]. Au cours des 20 dernières années, des études génétiques ont permis de mettre en évidence des mutations sur des gènes impliqués dans la mécano-transduction (tels que FLNA, DCHS1, DZIP1, TNS1), supportant ainsi le rôle central du stress mécanique dans le processus de développement du prolapsus valvulaire mitral [2,4]. Plus récemment, l’analyse d’un modèle murin unique présentant un prolapsus valvulaire mitral a permis de mettre en évidence le rôle central du chimiotactisme et de l’activation des cellules immunitaires, dans cette pathologie considérée comme non-inflammatoire [5]. Ces résultats sont concordants avec les données obtenues dans le contexte du syndrome de Marfan [6]. Le stress mécanique et le recrutement de cellules immunitaires associés au développement d’un environnement valvulaire pro-inflammatoire semblent être les deux principaux mécanismes impliqués dans le développement de cette pathologie.

## Répercussions ventriculaires des valvulopathies

La surcharge de pression ou de volume imposée au ventricule gauche, en présence respectivement d’un rétrécissement aortique calcifié ou d’un prolapsus valvulaire mitral, impacte significativement le remodelage et la fonction ventriculaire [7]. Ainsi, afin de faire face à ces contraintes et de maintenir un débit cardiaque adéquat, une hypertrophie ventriculaire compensatrice se développe, qui au long cours et dans certaines conditions entraîne le développement de fibrose myocardique et une insuffisance cardiaque, altérant significativement le pronostic des patients présentant une valvulopathie [7].

# Inhibiteurs SGLT2 dans un contexte de valvulopathies

Une nouvelle classe d’agents pharmacologiques, les inhibiteurs du transporteur sodium/glucose de type 2 (iSGLT2), initialement développés comme antidiabétiques oraux, a montré son efficacité pour réduire les évènements cardiovasculaires chez les patients présentant une insuffisance cardiaque [8,9]. De plus, certains mécanismes d’actions de ce type de molécule pourraient avoir un bénéfice direct sur les processus physiopathologiques impliqués dans le développement des valvulopathies ou indirect en ciblant les répercutions extra-valvulaires de ces pathologies.

## Mécanismes d’action des inhibiteurs de SGLT2

Les iSGLT2 sont des agents pharmacologiques utilisés pour réduire la réabsorption rénale du glucose en inhibant le transporteur sodium/glucose de type 2 présent dans la partie initiale du tube contourné proximal du rein [10]. Les transporteurs SGLT2 sont responsables de 90 % de cette réabsorption glucidique. Ces agents hypoglycémiants, également appelés gliflozines (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine), ont initialement été développés pour la prise en charge des patients atteints de diabète de type 2. Cependant, ces derniers sont maintenant largement préconisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chez les patients non diabétiques. En effet, les gliflozines ont montré leur efficacité dans plusieurs études en réduisant la mortalité et les hospitalisations liées à une insuffisance cardiaque notamment via la diminution de l’inflammation, du stress oxydatif, de la pression et rigidité artérielle, et en assurant une meilleure fonction vasculaire [11,12]. Ces facteurs ont également été décrits dans le contexte du développement et de la progression des pathologies valvulaires, procurant ainsi un potentiel double bénéfice sur le remodelage et la fonction ventriculaire, ainsi que l’évolution de la pathologie valvulaire intrinsèque. Cependant, les mécanismes d’actions restent encore, à ce jour, non élucidés.

## Potentiels effets directs des inhibiteurs SGLT2 sur les processus physiopathologiques impliqués dans le développement des valvulopathies

Certaines études ont montré que la dapagliflozine réduisait la fibrose cardiaque après un infarctus chez le rat, via une diminution de la synthèse de collagène, une augmentation des macrophages anti-inflammatoires (macrophages de type M2), et l’inhibition de la différenciation des fibroblastes cardiaques en myofibroblastes [13]. Par exemple, les gliflozines diminuent l’activation des fibroblastes cardiaques humains induit par le TGF-β et réduit l’expression de marqueurs pro-fibrotiques, limitant ainsi le remodelage cardiaque pathologique [14,15]. La différenciation des cellules interstitielles valvulaires en myofibroblastes étant un phénomène central dans le développement des valvulopathies aortiques ou mitrales, les iSGLT2 pourraient ainsi atténuer ce mécanisme.

Les iSGLT2 ont aussi un important effet anti-inflammatoire, un mécanisme central dans le processus de développement des valvulopathies aortiques ou mitrales [16]. En effet, dans une cohorte de patients diabétiques, la prise de canagliflozine pendant 52 semaines réduisait significativement les niveaux circulants de leptine et d’interleukine 6, tout en augmentant ceux de l’adiponectine, comparativement à un autre traitement hypoglycémiant [12]. L’action hypoglycémiante des iSGLT2 est aussi associée à une diminution de la glucotoxicité, un facteur promoteur d’inflammation chronique, mais aussi à une réduction de la masse du tissu adipeux péricardique, source locale de cytokines pro-inflammatoires. De plus, il a également été observé que les gliflozines amélioraient la fonction mitochondriale et limitaient le stress oxydant, un activateur bien connu des voies inflammatoires [17]. Dans le même ordre d’idée, l’inhibition par la natriurèse de l’échangeur sodium-hydrogène dans les cardiomyocytes diminue la charge de sodium et de calcium, en partie responsable d’une inflammation et d’un stress cellulaire myocardiaque [18].

Les iSGLT2 exercent également un effet antihypertenseur, potentiellement bénéfique pour les patients atteints de valvulopathies. Ce mécanisme repose aussi sur l’augmentation de la natriurèse et de la diurèse osmotique secondaire à la glycosurie, induisant une réduction de la volémie et une élévation de l’hématocrite. En moyenne, les iSGLT2 réduisent la pression artérielle systolique et diastolique d’environ 4mmHg et 2mmHg respectivement, sans modification notable de la fréquence cardiaque [19].

L’ensemble de ces mécanismes modulés positivement par les iSGLT2 étant également impliqués dans le développement et/ou la progression du rétrécissement aortique calcifié et du prolapsus valvulaire mitral, les gliflozines pourraient alors avoir des effets bénéfiques sur ces valvulopathies (Fig. 1
                        ). Ce bénéfice pourrait être attribué à :
                           
                              •
                              une réduction des contraintes mécaniques imposées aux valves ;
                           
                           
                              •
                              un effet protecteur sur la fonction et la perméabilité endothéliale ;
                           
                           
                              •
                              des propriétés anti-inflammatoires (réduction de l’inflammasome NLRP3 et de cytokines telles que l’interleukine 6) ;
                           
                           
                              •
                              la diminution de l’expression de molécules d’adhésion par les cellules endothéliales ;
                           
                           
                              •
                              une diminution des processus de différenciation des cellules interstitielles valvulaires ;
                           
                           
                              •
                              et la réduction de l’expression de métalloprotéinases matricielles et de la signalisation du TGF-β.

Récemment, une étude observationnelle multicentrique incluant des patients présentant un rétrécissement aortique calcifié léger à modéré a permis de montrer une réduction de 39 % du risque de développer un rétrécissement aortique calcifié sévère au cours du suivi [20]. Bien que d’autres études soient nécessaires pour confirmer ces données et identifier les mécanismes d’action précis impliqués, l’utilisation d’iSGLT2 pourraient ainsi permettre de moduler le développement et/ou la progression des valvulopathies, via une approche pharmacologique non-invasive (Fig. 1).

## Impact des iSGLT2 sur le ventricule gauche dans un contexte de valvulopathies

L’efficacité des iSGLT2 sur le remodelage cardiaque dans un contexte de valvulopathie a été démontrée dans divers modèles expérimentaux. Notamment, une étude récente basée sur l’analyse d’un modèle de rat présentant une régurgitation mitrale induite par chirurgie (perforation des feuillets mitraux) a permis de montrer que l’administration de dapagliflozine (10mg/kg/jour pendant 6 semaines) prévenait la dysfonction cardiaque et atténuait le développement de fibrose cardiaque [21]. Ces effets bénéfiques observés ont été attribués à une inhibition de l’apoptose, une réduction du stress du réticulum endoplasmique ainsi qu’une régulation de la signalisation calcique et des mécanismes de conductions. Ces données ont ensuite été confirmées en clinique où une étude récente rapporte une amélioration de la fonction ventriculaire longitudinale chez des patients présentant une insuffisance mitrale et traités pendant 12 mois avec un iSGLT2 [22]. Dans cette étude, les auteurs ont aussi observé une réduction du remodelage de l’oreillette gauche chez les patients traités, qui était associée à une réduction de l’insuffisance mitrale [22].

Chez les patients âgés, ayant bénéficié d’une implantation percutanée d’une prothèse valvulaire aortique, l’ajout d’un iSGLT2 comme la dapagliflozine est associé à une réduction significative des décès et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque [23]. En effet, le traitement a permis de stabiliser ou d'améliorer les attentes cardiaques non-valvulaires chez 93 % des patients traités. A l’opposé, ces lésions s’aggravaient chez 22 % des patients non traités par iSGLT2. La réversion du remodelage ventriculaire gauche post remplacement valvulaire était également améliorée par le traitement. Comme discuté précédemment, l’effet antihypertenseur des iSGLT2 pourraient aussi participer à une diminution de la postcharge ventriculaire gauche, modulant ainsi le remodelage ventriculaire associé aux pathologies valvulaires [19].

Ces données suggèrent un effet des iSGLT2 sur la fonction et le remodelage cardiaque subséquent au développement de valvulopathies, que ce soit dans un contexte de surcharge de pression ou de volume (Fig. 1).

# Conclusion

De nombreuses données récentes supportent un potentiel effet des iSGLT2 dans un contexte de valvulopathies, que ce soit via des mécanismes d’actions ciblant directement les processus impliqués dans le remodelage valvulaire ou de façon indirecte via des effets sur le remodelage et la fonction ventriculaire ou vasculaire (Fig. 1). Cependant, des études sont nécessaires pour confirmer la pertinence de cette approche thérapeutique chez les patients présentant une valvulopathie.
                        
                           
                              En pratique
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          Les processus physiopathologiques impliqués dans le développement des valvulopathies sont complexes et multifactoriels.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les répercutions myocardiques des valvulopathies sont une des sources de mauvais pronostic pour les patients.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les iSGLT2, via un effet direct sur les mécanismes impliqués dans le développement des pathologies valvulaires, ainsi qu’un impact positif sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche dans ce contexte, présentent de potentiels bénéfices pour les patients atteints de valvulopathies
                                       
                                       
                                          •
                                          Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués restent encore peu décrits et des études cliniques sont nécessaires pour confirmer la pertinence d’un traitement à base d’iSGLT2 des valvulopathies.