# Facteurs prédictifs à long terme de mortalité et de progression vers l'insuffisance rénale terminale chez les patients atteints de glomérulonéphrite extramembraneuse primitive et secondaire: une étude multicentrique rétrospective française, la cohorte GEMO

Thibault Le Moulec

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Thibault Le Moulec. Facteurs prédictifs à long terme de mortalité et de progression vers l'insuffisance rénale terminale chez les patients atteints de glomérulonéphrite extramembraneuse primitive et secondaire: une étude multicentrique rétrospective française, la cohorte GEMO. Urologie et Néphrologie. 2025. dumas-05079827

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# Facteurs prédictifs à long terme de mortalité et de progression vers l'insuffisance rénale terminale chez les patients atteints de glomérulonéphrite extramembraneuse primitive et secondaire : une étude multicentrique rétrospective française, la cohorte GEMO

## THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE (DIPLOME D'ETAT)

### SPECIALITE NEPHROLOGIE

Présentée et soutenue publiquement le 16/04/2025 par

M. Thibault LE MOULEC

PRÉSIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN

JUGES : Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Alexandre CANDELLIER
A mon Maître, Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Néphrologie)

Chef du service de Néphrologie, Médecine interne, Dialyse, Transplantation (Pôle D.R.I.M.E)

Vous me faîtes l'honneur de présider mon jury de thèse.

Vous êtes l'initiateur et la tête pensante de ce projet, sans vous ce travail n'aurait pas vu le jour.

Je vous remercie pour votre bienveillance au quotidien ainsi que votre soutien pour la réalisation de mes différents projets que je n'aurais pu réaliser sans votre appui.

Soyez assuré de mon profond respect et de ma reconnaissance.
A mon Maître, Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

Chef du Pôle « Oncopôle »

Vous me faites l'honneur de juger ce travail de thèse.

Lors de mon passage en hématologie en tant qu'interne, j'ai été marqué par votre polyvalence dans une discipline aussi vaste que l'hématologie ainsi que par votre humour. Mon stage en hématologie a été une expérience mémorable, où j'ai été particulièrement marqué par la sévérité des pathologies, contrastant souvent avec la jeunesse des patients.

Soyez assuré de mon respect et de ma reconnaissance.
A mon Maître, **Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT**
Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Médecine interne

Vous me faites l'honneur de juger ce travail de thèse et je vous en remercie.

Soyez assuré de mon profond respect et de ma reconnaissance.
A Monsieur le Docteur Alexandre CANDELLIER

Praticien hospitalier (néphrologie)

Tu me fais l'honneur de m'encadrer pour cette thèse et je t'en remercie.

Ce travail voit le jour en grande partie grâce à toi et je suis très heureux que tu aies accepté de
me diriger tout au long de ce travail. J'ai apprécié nos sessions nocturnes studieuses et intenses pour
élaborer ce manuscrit.

Une de mes grandes satisfactions en arrivant à Amiens aura été de t'avoir croisé sur mon chemin.
J'ai eu de la chance car cela ne s'est joué à pas grand-chose. Tu m'as fait découvrir la belle médecine,
la néphrologie qui me plait, ou on se pose les questions du pourquoi et du comment, rien n'est acquis et
tout est sujet passionnant si on s'y intéresse. Tout cela aurait pu être moins amusant sans ton humour
cynique voire moqueur qui je l'avoue me parle beaucoup et garantit de bien rire au quotidien.

Sache que tu es et restera pour moi un modèle très marquant de mon internat.

J'espère que l'on continuera à échanger tout au long de nos carrières respectives.

Soit assuré de mon profond respect et de ma reconnaissance.
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>7</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>8</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLES SUPPLEMENTAIRES</td><td>9</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES SUPPLEMENTAIRES</td><td>10</td></tr><tr><td>LISTE DES ANNEXES</td><td>11</td></tr><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>12</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>13</td></tr><tr><td>I- LA GLOMERULONEPHRITE EXTRA-MEMBRANEUSE</td><td>13</td></tr><tr><td>1. Définitions et étiologies</td><td>13</td></tr><tr><td>2. Épidémiologie</td><td>13</td></tr><tr><td>3. Physiopathologie</td><td>14</td></tr><tr><td>4. Prise en charge</td><td>16</td></tr><tr><td>5. Pronostic</td><td>17</td></tr><tr><td>II- OBJECTIFS ET HYPOTHESES DE TRAVAIL</td><td>17</td></tr><tr><td>MATERIEL ET METHODES</td><td>19</td></tr><tr><td>I- POPULATION D'ETUDE</td><td>19</td></tr><tr><td>II- DONNEES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES</td><td>19</td></tr><tr><td>III- SUIVI ET CRITERES DE JUGEMENT</td><td>21</td></tr><tr><td>IV- ANALYSES STATISTIQUES</td><td>21</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>23</td></tr><tr><td>I- CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE</td><td>23</td></tr><tr><td>1.1 Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques à l'inclusion</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2 Caractéristiques à l'inclusion GEM secondaires en fonction des étiologies</td><td>25</td></tr><tr><td>1.3 Facteurs associés aux événements thromboemboliques veineux sur l'ensemble de la cohorte GEMO.</td><td>28</td></tr><tr><td>II- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE</td><td>28</td></tr><tr><td>2.1 Approche thérapeutique non immunosuppressive des patients atteints de GEM primitive</td><td>28</td></tr><tr><td>2.2 Délai d'instauration d'un IST dans les GEM primitives</td><td>29</td></tr><tr><td>2.3 Stratégie thérapeutique immunosuppressive en première ligne des patients atteints de GEM primitives</td><td>31</td></tr><tr><td>2.4 Stratégie thérapeutique immunosuppressive en deuxième ligne de traitement des patients atteints de GEM primitives</td><td>31</td></tr><tr><td>2.5 Stratégie thérapeutique immunosuppressive en première et deuxième ligne de traitement des patients atteints de GEM secondaires lupique</td><td>32</td></tr><tr><td>III- REPONSE CLINIQUE AU TRAITEMENT DES PATIENTS ATTEINTS DE GEM PRIMITIVES</td><td>33</td></tr><tr><td>3.1 Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques à l'inclusion des patients en fonction de l'évolution vers la rémission spontanée à six mois</td><td>33</td></tr><tr><td>3.2 Facteurs associés à l'absence de rémission spontanée en analyse univariée</td><td>35</td></tr><tr><td>3.3 Facteurs associés à l'absence de rémission après une première ligne d'IST en analyse univariée.</td><td>36</td></tr><tr><td>IV- CRITERES DE JUGEMENTS PRINCIPAUX A LONG TERME</td><td>37</td></tr><tr><td>4.1 Impact du type de GEM primitive ou secondaire sur la survie sans événement à long terme</td><td>37</td></tr><tr><td>4.1.1 Analyse univariée</td><td>37</td></tr><tr><td>4.1.2 Analyse multivariée</td><td>38</td></tr><tr><td>4.2 Analyse univariée des facteurs cliniques et biologiques à l'inclusion sur la survie sans événement à long terme chez les patients atteints de GEM primitives</td><td>39</td></tr><tr><td>4.3 Analyse univariée des facteurs cliniques et biologiques à l'inclusion sur la survie sans événement à long terme chez les patients atteints de GEM primitives</td><td>40</td></tr><tr><td>4.3.1 Impact de la présence d'un syndrome néphrotique au diagnostic</td><td>41</td></tr><tr><td>4.3.2 Impact de la fonction rénale (DFGe) au diagnostic</td><td>41</td></tr><tr><td>4.3.3 Impact de l'UPCR au diagnostic</td><td>42</td></tr><tr><td>4.3.4 Impact du titre d'anticorps anti-PLA2R au diagnostic</td><td>43</td></tr><tr><td>4.3.5 Impact de la réponse à la première ligne d'IST</td><td>44</td></tr></table>
<table><tr><td>4.3.6</td><td>Impact du traitement par rituximab ou agents alkylants en première ligne</td><td>45</td></tr><tr><td>4.4</td><td>Impact de la classification de risque KDIGO 2021</td><td>46</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td></td><td>48</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td></td><td>54</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td></td><td>55</td></tr><tr><td>TABLEAUX SUPPLEMENTAIRES</td><td></td><td>59</td></tr><tr><td>FIGURES SUPPLEMENTAIRES</td><td></td><td>61</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td></td><td>63</td></tr><tr><td>RESUME</td><td></td><td>68</td></tr><tr><td>ABSTRACT</td><td></td><td>68</td></tr></table>
LISTE DES TABLEAUX

<table><tr><td>Tableau 1 : Caractéristiques cliniques et biologiques de base de la population étudiée et comparaison entre la GEM primitive et secondaire.</td><td>24</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Étiologies des GEM secondaires.</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques de la cohorte GEMO en fonction de l'étiologie.</td><td>27</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Approches thérapeutiques non immunosoppressive dans la GEM primitive.</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Comparaison des patients atteints de GEM primitive traités ou non par immunosuppresseurs (IST) au cours des 6 premiers mois suivant la biopsie rénale.</td><td>30</td></tr><tr><td>Tableau 6 : Traitement immunosuppresseur de première ligne chez les patients atteints de GEM primitive.</td><td>31</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Traitement immunosuppresseur de 2ème ligne chez les patients atteints de glomérulonéphrite-extramembraneuse primitive en fonction de la réponse à la première ligne</td><td>32</td></tr><tr><td>Tableau 8 : Traitement immunosupresseur de première ligne chez les patients atteints d'une glomérulonéphrite secondaire à un lupus.</td><td>33</td></tr><tr><td>Tableau 9 : Comparaison des caractéristiques cliniques en fonction de l'absence de rémission spontanée chez les patients atteints de GEM primitive n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur (IST) au cours des 6 premiers mois suivant la biopsie.</td><td>34</td></tr><tr><td>Tableau 10 : Facteurs associés à l'absence de rémission spontanée chez les patients atteints de glomérulonéphrite extramembraneuse primitive n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur (IST) au cours des 6 premiers mois suivant la biopsie, identifiés par analyse de régression logistique univariée.</td><td>36</td></tr><tr><td>Tableau 11 : Facteurs associés à l'absence de rémission après un traitement immunosuppresseur de première ligne, identifiés par analyse de régression logistique univariée.</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau 12 : Analyse univariée par régression logistique de l'association entre les données démographiques, cliniques et biologiques et la survie sans événements dans la GEM primitive.</td><td>40</td></tr></table>
LISTE DES FIGURES

<table><tr><td>Figure 1 : Anatomopathologie de la GEM adaptée de Couser et al. 2017 (18)</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 2 : Mécanisme physiopathologique de la glomérulonéphrite extramembraneuse associée aux auto-anticorps anti-PLA2R, adapté de Ronco et al, 2021.</td><td>15</td></tr><tr><td>Figure 4 : Analyse de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du type de GEM primitive ou secondaire par la méthode de Kaplan-Meier.</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 5 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du type de GEM primitive ou secondaire par le modèle de Cox multivarié.</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 6 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction de la présence ou non d'un syndrome néphrotique à l'inclusion par le modèle de Cox multivarié.</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 7 : Analyse de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 15 ans en fonction du statut de la rémission après une première ligne IST par la méthode de Kaplan Meir.</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 8 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du DFGe par le modèle de Cox multivarié.</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 9 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 8 ans en fonction du taux d'anticorps anti-PLA2R par le modèle de Cox multivarié.</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 10 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 15 ans en fonction de la stratégie IST par Alkylant ou Rituximab par le modèle de Cox multivarié.</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 11 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du niveau de bas risque selon la classification KDIGO 2021 par le modèle de Cox multivarié.</td><td>47</td></tr></table>
LISTE DES TABLES SUPPLEMENTAIRES

<table><tr><td>Tableau supplémentaire 1 : Facteurs associés aux événements thromboemboliques veineux chez les GEM primitives et secondaires identifié par une analyse de régression logistique univariée</td><td>59</td></tr><tr><td>Tableau supplémentaire 2 : Traitement immunosuppresseur de 2ème ligne chez les patients atteints de GEM lupique en fonction de la réponse à la première ligne</td><td>60</td></tr></table>
LISTE DES FIGURES SUPPLEMENTAIRES

Figure supplémentaire 1 : A. Analyse ajustée de la survie sans événement (nécessité de suppléance rénale) à 20 ans par le modèle de Cox multivarié. B. Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité) par le modèle de Cox multivarié. ....................................................61

Figure supplémentaire 2 : A. Analyse ajustée de la survie sans événement (nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du stade d'insuffisance rénale par le modèle de Cox multivarié. B. Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité) à 20 ans en fonction du stade d'insuffisance rénale par le modèle de Cox multivarié. ....................................................62
LISTE DES ABREVIATIONS

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

**ARA 2** : Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

**CKD-EPI**: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

**CNI** : Inhibiteurs de la calcineurine

**CYP** : Cyclophosphamide

**DFGe** : Débit de filtration glomérulaire estimé

**GEM** : Glomérulonéphrite extramembraneuse, (Membranous nephropathy MN)

**GEMO** : Glomérulonéphrite extramembraneuse outcome (acronyme désignant la cohorte étudiée)

**IEC** : Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

**IF** : immunofluorescence

**Ig** : Immunoglobuline

**IRC** : Insuffisance rénale chronique

**IRT** : Insuffisance rénale terminale

**IST** : traitement immunosuppresseur

**KDIGO**: Kidney Disease: Improving Global Outcomes

**MTEV** : maladie thromboembolique veineuse

**UPCR** : Ratio protéinurie/créatininurie urinaire

**PLA2R**: Phospholipase A2 receptor

**THSD7A**: Thrombospondine type 1 domain-containing 7A
## I- LA GLOMERULONEPHRITE EXTRA-MEMBRANEUSE

### 1. Définitions et étiologies

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une pathologie du glomérule rénal définie histologiquement par la présence de dépôts immuns sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire (MBG) (1). La formation de ces dépôts entraîne une activation du complément responsable d'une augmentation de la perméabilité capillaire et de l'altération de la structure des podocytes. Cela se traduit biologiquement par une protéinurie souvent massive entrainant une diminution de l'albumine sérique et cliniquement par un tableau œdémateux. Cette association définit le syndrome néphrotique lorsque la protéinurie dépasse 3g/24h et que l'albuminémie passe sous le seuil des 30g/l. La GEM est la première cause de syndrome néphrotique de l'adulte dans le monde concernant 20 à 37% des séries de biopsie rénales de patients non diabétique avec syndrome néphrotique (1).

La classification actuelle distingue deux formes principales de GEM :

* Les formes primitives, qui représentent environ 80 % des cas, sont principalement associées à la présence d'auto-anticorps tels que les anti-PLA2R (phospholipase A2 receptor) qui sont retrouvés dans 70% des cas.

* Les formes secondaires, qui représentent environ 20 % des cas, peuvent être liées à des maladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, vascularites), des infections chroniques (hépatites B et C, VIH, syphilis), des néoplasies solides ou hématologiques, ou encore à la prise de certains médicaments (AINS, sels d'or).

La reconnaissance du caractère auto-immun des GEM primitives a radicalement modifié l'approche diagnostique de cette entité longtemps appelée GEM idiopathique. A l'inverse, les GEM secondaires forment une entité hétérogène, mal définie et peu décrite au sein de larges cohortes avec des étiologies variées dont l'imputabilité peut parfois être remise en question (2).

### 2. Épidémiologie
L'incidence annuelle des GEM est estimée entre 1 et 2 cas pour 100 000 habitants ce qui en fait une maladie rare (3,4). Il existe de larges variations d'incidence selon les séries rapportées. Pour autant, il ne semble pas y avoir d'ethnie plus touchées que d'autres, bien que les données de registre soient principalement issues d'Amérique du Nord et d'Europe. Cela peut refléter l'indication spécifique du pays/médecin pour la biopsie rénale mais aussi bien être due à de réelles différences liées à la situation socio-économique, à l'origine ethnique ou à l'environnement de la population. L'âge moyen au diagnostic est de 50-60 ans (5) avec une incidence plus élevée chez les hommes avec un ratio de 2:1 (6) pour des raisons qui restent inconnues.

### 3. Physiopathologie

La GEM se caractérise par l'accumulation de dépôts immuns sur le versant externe de la MBG constitués d'IgG, principalement d'IgG4 et de complément (Figure 1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Anatomopathologie de la GEM adaptée de Couser et al. 2017 (18)</figcaption></figure>

a) Coupe histologique d'un glomérule de patient atteint de GEM primitive, en coloration argentique, montrant les "spikes" caractéristiques de la MBG, visibles sous forme de projections (flèches) à la surface externe de la MBG (grossissement original ×40). b) Marquage en immunofluorescence révélant des dépôts granuleux fins d'IgG, principalement d'IgG4, disposés de manière uniforme en localisation sous-épithéliale dans l'ensemble des glomérules d'un patient atteint de GEM associée aux anticorps anti-PLA2R (grossissement original ×40). MBG : membrane basale glomérulaire.

Les complexes immuns se forment sur une cible podocytaire entrainant une activation de la cascade du complément aboutissant via le complexe d'attaque membranaire à l'altération de la MBG, à la fuite de protéines dans les urines et à terme une insuffisance rénale terminale (Figure 2).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2 : Mécanisme physiopathologique de la GEM associée aux auto-anticorps anti-PLA2R, adapté de Ronco et al, 2021.**</figcaption></figure>

(a) L'initiation de la réponse auto-immune entraîne la formation de dépôts immuns sous-épithéliaux, déclenchant une activation du complément et des modifications cytosquelettiques du podocyte. (b) La persistance de cette activation conduit à une altération de l'ultrastructure podocytaire, avec la perte des diaphragmes de fente, une augmentation de la perméabilité aux protéines et un remodelage délétère du cytosquelette. (c) À un stade plus avancé, l'accumulation continue de dépôts immuns s'accompagne d'une production excessive de matrice extracellulaire, entraînant un épaississement progressif de la membrane basale glomérulaire.

Ces vingt dernières années, des avancées immunologiques majeures ont permis de progresser dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie. En effet, en 2009, une cible antigénique podocytaire a été identifiée : le récepteur de la phospholipase A2. Les anticorps dirigés contre ce récepteur qui sont spécifiques de la GEM sont retrouvés dans 70% des cas de formes primitives (7). D'autres antigènes podocytaires ont depuis été découvert comme le THSD7A (Thrombospondin type-1 domain-containing 7A) notamment dans les
formes associées aux tumeurs malignes (8,9). Récemment, de nouveaux auto-anticorps et antigènes podocytaires ont été décrits à l'aide de la microdissection par capture laser/spectrométrie de masse comme l'exostosine (10,11), ou NELL1 (12). Une liste exhaustive est proposé en **Annexe 1** (13–16).

En pratique, la présence d'anticorps change l'approche diagnostique et thérapeutique. Dans leur dernière version, les KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) vont jusqu'à proposer dans un point de pratique de surseoir à la biopsie rénale pour le diagnostic de GEM se basant uniquement sur la présence des anti-PLA2R (17,18). De plus, certains auteurs suggèrent que le taux d'anticorps anti-PLA2R serait corrélé à l'activité de la maladie (19,20). Cependant, certaines études récentes soulignent l'importance de ne pas limiter la réflexion thérapeutique à la réponse immunologique mais bien d'associer les anticorps anti-PLA2R avec d'autres marqueurs (albuminémie, protéinurie) d'évolution clinique et d'activité de la maladie (21,22).

## 4. Prise en charge

L'histoire naturelle de la GEM primitive était caractérisée dans années 1990 par la règle des tiers (un tiers de rémission spontanée, un tiers de protéinurie persistante et un tiers d'insuffisance rénale progressive) (23,24).

En raison du fort taux de rémission spontanée et des risques non négligeables associés aux traitements immunosuppresseurs (IST) comme les infections, la toxicité médullaire, la néphrotoxicité, les néoplasies et les complications métaboliques, un traitement symptomatique seul avec bloqueur du système rénine, angiotensine, aldostérone (SRAA), diurétiques, statines, anticoagulation était proposé pour une durée de 3 à 6 mois. Un traitement spécifique pouvait être initié d'emblée en cas de syndrome néphrotique sévère ou de dégradation de la fonction rénale rapide (25). Cependant la tendance actuelle est d'initier de plus en plus précocement un IST notamment si les anticorps anti-PLA2R présentent un titre élevé.

L'IST de référence a été développé dans les années 1980 et associe une combinaison de corticoïdes et d'agent alkylant (chloraminophène, ou cyclophosphamide CYP) en schéma séquentiel (26,27). D'autres IST ont depuis été évalués au cours d'essais randomisés. GEMRITUX (28) évaluait le rituximab, MENTOR (29) un inhibiteur de calcineurine (CNI) : le tacrolimus, STARMEN (30) l'association du rituximab et tacrolimus, RI-CYCLO le rituximab par rapport au CYP (31). Il persiste des incertitudes quant à l'utilisation du CYP plutôt que du rituximab, le CYP semblant plus efficace mais
aussi plus toxique en matière d'effets secondaires (risque accru de malignité). Les CNI quant à eux, semblent induire un taux de rémission élevé mais avec un taux élevé de rechutes et des effets indésirables rénaux (32). Le suivi trop court, l'utilisation de critère de jugement biologiques peu robuste, le manque de puissance et l'incertitudes sur les posologies optimales sont probablement responsable de cette absence de recommandation claire.

## 5. Pronostic

Le pronostic à long terme des patients avec une GEM semble hétérogène. Les différentes cohortes récentes de GEM primitive concordent sur un taux de rémission spontanée (sans IST) autour de 30% à 5 ans. Le pronostic sous IST est variable. Selon les études, la progression vers l'insuffisance rénale terminale (IRT) concerne de 10 à 20% des patients à 5 ans (19-22,33).

La mortalité des patients avec une GEM primitive ou secondaire a été très peu étudiée. Une étude de faible effectif de GEM primitives rapporte un taux de mortalité moyen de 10% à 10 ans (15% quand les patients sont traités par IST vs. 4% chez les patients avec traitement antiprotéinurique non IST) (34). Aucune étude n'a réévalué le pronostic rénal à long terme depuis la généralisation des anticorps anti-PLA2R et l'avènement du Rituximab.

## II- OBJECTIFS ET HYPOTHESES DE TRAVAIL

La mise en évidence récente des PLA2R et d'autres auto-antigènes dans la GEM primitive a radicalement modifié la prise en charge de ces patients ouvrant l'ère d'une médecine de précision. Cependant, l'enjeux majeur pour ces patients reste l'identification des profils de GEM à risque d'évolution défavorable vers la suppléance rénale à long terme ou le décès.

L'arrivée de biothérapies comme le rituximab dans l'arsenal thérapeutique a montré une bonne efficacité pour induire une rémission à court terme au prix de complications parfois sévère. A ce jour aucune étude n'a évalué le pronostic à long terme des patients atteint de GEM primitive ou secondaire sur des critères durs (mortalité, suppléance rénale) depuis l'avènement de ces traitements. Les données sur les stratégies thérapeutiques utilisées en vie réelle en cas d'échec ou de rechute sont aussi limitées.

Notre objectif principal était d'analyser les facteurs prédictifs à long terme de mortalité et de progression vers l'insuffisance rénale terminale au sein d'une large
**cohorte multicentrique de patients présentant une GEM primitive ou secondaire.** Nos objectifs secondaires étaient (1) de comparer les caractéristiques cliniques des patients avec une GEM primitive et secondaire à l'inclusion dans la cohorte GEMO, (2) de décrire les traitements utilisés en vie réelle dans la prise en charge des GEM primitives, (3) d'évaluer la réponse clinique des GEM primitives aux traitements.

Pour notre objectif principal, nous avions émis l'hypothèse que la sévérité de l'atteinte clinique et immunologique au diagnostic (protéinurie, hypoalbuminémie, sévérité de l'insuffisance rénale et titre des anti-PLA2R pour les GEM primitives) était prédictive d'un pronostic péjoratif à long terme.
# MATERIEL ET METHODES

## I- POPULATION D'ETUDE

L'étude GEMO est une étude rétrospective, observationnelle, multicentrique, française, incluant des patients dans 12 centres tertiaires. Nous avons inclus dans une base de données électronique les patients consécutifs de 1990 à 2020, âgés de plus de 18 ans, avec un diagnostic de GEM primitive ou secondaire prouvé par biopsie rénale. Nous avons rétrospectivement identifié les patients qui avaient bénéficié d'une prise en charge et d'un suivi au sein de ces centres experts. Le recueil des données de suivi s'est étendu jusqu'au 1er janvier 2022. Les critères d'exclusion étaient : 1) refus d'utilisation des données personnelles dans le cadre de la recherche ; 2) biopsie d'inclusion retrouvant la récidive d'une GEM déjà connue ; 3) GEM sur greffon rénal ; 4) nécessité d'épuration extrarénale préalable à l'inclusion, 5) grossesse ou allaitement au diagnostic, 6) patients perdus de vue dans les 6 premiers mois du suivi.

L'ensemble des données cliniques et paracliniques des patients atteints de GEM suivis dans des centres tertiaires proviennent de leur prise en charge habituelle en accord avec les recommandations internationales et les protocoles établis au sein des centres au moment de leur prise en charge.

Le protocole a été approuvé par les comités d'éthique indépendants (numéro d'enregistrement : PI2023_843_0115) et réalisé conformément aux réglementations institutionnelles, dans le respect des exigences légales et en accord avec les principes de la déclaration révisée d'Helsinki.

## II- DONNEES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

Les données cliniques et démographiques à l'inclusion étaient collectées à partir des dossiers médicaux. Nous avons précisé l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, les antécédents de maladie cardio-vasculaire, de maladie pulmonaire, de maladie auto-immune, de maladie infectieuse, de cancer et les facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, tabagisme).

Le diagnostic de GEM primitive ou secondaire établi par le néphrologue en charge du patient suite à un bilan exhaustif comprenant au minimum l'évaluation de l'anamnèse, l'examen clinique, un bilan auto-immun et viral et après exclusion d'un cancer ou d'une maladie de système. Par opposition, la GEM secondaire était définie par la présence d'une néoplasie (recherchée selon les situations cliniques par Tomodensitométrie-thoraco-abdominopelvienne,
bilan endoscopique, mammographie ou bilan médullaire et confirmée selon les critères habituellement recommandés), d'une infection (hépatite B ou C, VIH, syphilis, paludisme, tuberculose), d'un lupus (définis selon les critères clinico-biologiques des classifications en vigueur au moment de l'inclusion) ou d'une autre pathologie dysimmunitaire ou de la prise d'un traitement médicamenteux imputable.

Les traitements chroniques des patients étaient recueillis à l'inclusion. Au décours de la biopsie rénale, nous avons relevé la nature des traitements symptomatiques et associés dont les patients ont bénéficié : inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), inhibiteur calcique, diurétique, statine, anticoagulation. Nous avons recueilli l'éventuel IST reçu, la posologie, le mode et la date d'administration ainsi que les traitements associés (antibiothérapie, chimiothérapie) lorsqu'ils étaient utilisés.

Nous rapportons les données biologiques au moment de la biopsie mais également à 6 mois, 12 mois puis chaque année jusqu'à la fin du suivi quand ces données étaient disponibles. Le débit de filtration glomérulaire a été estimé (DFGe) par l'équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) à partir des valeurs de créatininémie à l'inclusion (35). La population d'étude a été divisée en fonction du DFGe, selon la classification KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (36). Pour corriger les collectes d'urine de 24 heures inappropriés des patients ambulatoires, la protéinurie a été exprimée sous la forme d'un ratio protéine/créatinine urinaire (UPCR) en g de protéine/g créatinine). Nous avons stratifié les protéinuries en trois catégories couramment utilisées (UPCR<3 ; 3≤UPCR <8 ; 8≤UPCR). L'albuminémie était mesurée selon les centres par la technique du pourpre de bromocresol ou par immunonéphélémétrie.

Nous avons défini la présence d'Ac anti-PLA2R comme un résultat positif obtenu soit par un test ELISA avec un titre ≥ 20 RU/ml soit par un test d'immunofluorescence (IF) indirecte avec une valeur ≥ 1/10. Pour la valeur seuil qui distingue les titres élevés et bas d'anticorps anti PLA2R, nous avons utilisé celle communément admises dans la littérature à savoir ≥ 150 RU/ml en ELISA et ≥ 1/100 en IF (21).

La présence d'anticorps antinucléaire, anti-ADN, et les sérologies virales hépatite B, hépatite C ont été recueillies rétrospectivement à partir de bilans biologiques réalisés dans un délai de 2 mois par rapport à la date d'inclusion. Les données biologiques suivantes : gammaglobulines, complément (C3, C4, CH50), hémoglobine, high-density lipoprotein (HDL) cholestérol, low-density lipoprotein (LDL) cholestérol, triglycérides, hématurie, leucocyturie ont été recueillie lorsqu'elles étaient disponibles. Il n'y avait pas de données manquantes dans les variables d'intérêt au diagnostic (UPCR, albumine, DFGe).
### III- SUIVI ET CRITERES DE JUGEMENT

Tous les patients ont bénéficié d'un suivi régulier par l'intermédiaire de consultations au sein des CHU de référence. Quelques patients ont bénéficié d'un suivi clinique intercurrent dans les hôpitaux publics ou privés travaillant en collaboration avec les centres référents. Les informations concernant la survenue d'évènements (complications, pathologies intercurrentes, décès) étaient collectées à partir de l'analyse des dossiers médicaux via une formulaire de recueil standardisé. L'ensemble des modifications de traitement au cours du suivi ont été obtenus à partir des dossiers patient et colligés dans la base de données informatique.

Nous avons étudié le pronostic à long terme des patients avec une GEM. Le critère de jugement principal était composite associant la mortalité et la survie rénale définie comme le besoin de suppléance rénale (dialyse ou transplantation préemptive). Les critères de jugement secondaires se basaient sur l'évolution clinique de la maladie (rémission partielle, rémission complète, rechute, échec de traitement).

Ces critères ont été définis à 6 mois de prise en charge selon les recommandations KDIGO à savoir :

* Échec : UPCR > 3,5 g/g ou réduction de l'UPCR <50% par rapport à la base ou décroissance du DFGe ≥ 15%.

* Rémission partielle : réduction de l'UPCR ≥ 50% par rapport à la base, avec 0,3 g/g > UPCR ≤ 3,5 g/g, et une amélioration de l'albuminémie et une fonction rénale stable.

* La rémission complète comme : un UPCR < 0,3 g/g, une albuminémie normale et une fonction rénale stable.

Pour mémoire, l'amélioration de l'albuminémie et la fonction rénale stable n'étant pas définis par des seuils dans les recommandations KDIGO, nous avons fait le choix de définir l'amélioration de l'albuminémie comme une augmentation de l'albuminémie initiale ≥ 5 g/l, et la fonction rénale stable comme une variation de moins de 15% du DFGe initial.

### ANALYSES STATISTIQUES

Les analyses statistiques ont été réalisées au moyen du logiciel SPSS version 29 (IBM, New York, USA). La population d'étude a été divisée en 2 groupes en fonction du statut primitif ou secondaire de la GEM. Le groupe GEM primitive a été utilisé comme référence. La normalité des séries a été vérifiée grâce au test de Kolmogorov-Smirnov ou de Shapiro-Wilk lorsque cela
était approprié. Les variables continues étaient exprimées en moyenne ± écart type et les variables catégorielle en nombre et pourcentage. Les relations entre les variables continues des de deux groupes étaient étudiées en utilisant le test t de student pour échantillons indépendants. Lorsque le nombre de groupe était supérieur à deux, le test ANOVA à un facteur était utilisé, les différences individuelles intergroupe ont été comparées par le test de Mann Whitney (avec correction de Bonferroni pour comparaison multiple). Les relations entre les variables catégorielles étaient étudiées en utilisant le test du $\chi^2$ de Pearson.

Le taux de survie globale sans événement (décès, insuffisance rénale terminale) a été estimé grâce à la méthode de Kaplan Meir, au cours du suivi et comparé grâce au test du Log-Rank bilatéral. Les données étaient censurées à la date du premier évènement (décès, épuration extrarénale, transplantation préemptive) ou à la date du dernier contact. L'incidence cumulée d'instauration des IST au cours du suivi a été représentée grâce à la méthode de Kaplan Meir.

Les analyses en régression logistique ont été réalisées pour identifier les facteurs associés au décès, au besoin de suppléance rénale et à la maladie thromboembolique. Les covariables en lien avec la sévérité initiale de l'atteinte rénale (créatinine, DFGe, stade d'insuffisance rénale chronique IRC) ou du syndrome néphrotique (UPCR, albuminémie, protidémie) mesurent le même phénomène, l'analyse multivariée n'a pas été réalisée pour ces variables afin d'éviter toute colinéarité.

Dans un deuxième temps nous avons analysé l'impact des données biologique initiale (stade d'IRC, niveau de protéinurie UPCR, niveau d'anticorps anti-PLA2R) et clinique (évolution sous traitement) sur la survenue d'événements (décès, suppléance rénale) à l'aide d'un modèle de Cox ajusté. Nous avons utilisé dans le modèle les covariables reconnues sur base épidémiologique, comme ayant un impact sur la mortalité et l'évolution de l'IRC. Ces covariables étaient l'âge, le sexe, la présence d'une hypertension artérielle ou d'un diabète.

Pour tous les tests, une valeur de p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Toutes les valeurs de p sont issues de tests bilatéraux.
# RESULTATS

## I- CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE

La population étudiée comportait 565 patients, 367 (65 %) avaient une GEM primitive et 198 (35%) avaient une GEM secondaire. L’âge moyen au diagnostic anatomopathologique était de 52,7 ± 12,8 ans avec 38,8 % de femmes sur l’ensemble de la cohorte.

### 1.1 Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques à l'inclusion.

Les caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques de la population d'étude à l'inclusion sont résumées dans le **Tableau 1**.

Les patients avec une GEM primitive étaient plus âgés (55,0 ± 15,6 ans) en comparaison aux patients atteints de GEM secondaire (48,7 ± 18,4 ans), (p<0,001). Le sexe féminin était significativement plus représenté dans les GEM secondaires avec 55,6% de femmes (p<0,001). L'indice de masse corporelle était plus élevé chez les patients atteints de GEM primitive (p=0,001).

Concernant les antécédents médicaux, l'hypertension artérielle et la dyslipidémie étaient significativement plus fréquentes dans la GEM primitive que dans la GEM secondaire (p<0,001 et p=0,005, respectivement). Le tabagisme était plus fréquent chez les patients atteints de GEM primitive (p=0,005). Les pathologies auto-immunes étaient plus fréquentes dans la GEM secondaire (p<0,001).

Sur le plan biologique, l'UPCR était significativement supérieur à 6,87 ± 4,39 g/g dans la GEM primitive contre 4,94 ± 4,98 g/g dans la GEM secondaire (p<0,001). L'albuminémie était plus basse dans la GEM primitive (23,3 ± 7,8 vs. 26,5 ± 8,4 g/l, p<0,001). Un syndrome néphrotique était plus fréquemment retrouvé dans la GEM primitive (p<0,001). Dans les GEM primitives, le DFGe moyen était de 68.7 ± 32.1 vs. 78.5 ± 32,6 ml/min/1,73 m² (p = 0,02) dans les GEM secondaires. Aucune différence significative n'était retrouvée concernant les stades d'IRC. Enfin, la présence d'anticorps anti-PLA2R était significativement plus élevée chez les patients atteints de GEM primitive par rapport à ceux atteints de GEM secondaire, avec 64,5% des cas de GEM primitive vs 8,6% de GEM secondaires (p<0,001).
Les événements thromboemboliques avant la biopsie étaient plus fréquents dans la GEM primitive (p<0,001).

<table><caption>**Tableau 1 :** Caractéristiques cliniques et biologiques à l'inclusion (soit au moment du diagnostic anatomopathologique) de la population étudiée et comparaison entre la GEM primitive et secondaire.</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>All<br>(n=565)</th><th>Primary MN<br>(n=367)</th><th>Secondary MN<br>(n=198)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Demographics and baseline data</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>52,7 ± 16,8</td><td>55,0 ± 15,6</td><td>48,7 ± 18,4</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Female sex (n, %)</td><td>219 (38,8)</td><td>109 (29,7)</td><td>110 (55,6)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>26,7 ± 4,9</td><td>27,4 ± 5,1</td><td>25,4 ± 4,6</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Systolic blood pressure (mmHg)</td><td>131 ± 24</td><td>131 ± 26</td><td>130 ± 18</td><td>0,71</td></tr><tr><td><strong>Prior medical history</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hypertension (n, %)</td><td>246 (43,5)</td><td>179 (48,8)</td><td>67 (33,8)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Diabetes mellitus (n, %)</td><td>53 (9,4)</td><td>42 (11,4)</td><td>11 (5,6)</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>Dyslipidemia (n, %)</td><td>150 (26,5)</td><td>119 (32,4)</td><td>31 (15,7)</td><td><strong>0,005</strong></td></tr><tr><td>Smoking history (n, %)</td><td>126 (22,3)</td><td>88 (24,0)</td><td>38 (19,2)</td><td>0,205</td></tr><tr><td>Cardiovascular disease (n, %)</td><td>101 (17,9)</td><td>73 (19,9)</td><td>28 (14,1)</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Severe lung disease (n, %)</td><td>46 (8,1)</td><td>29 (7,9)</td><td>17 (8,6)</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Neoplasia (n, %)</td><td>75 (13,3)</td><td>26 (7,1)</td><td>49 (24,7)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Auto-immune disease (n, %)</td><td>82 (14,5)</td><td>10 (2,7)</td><td>72 (36,4)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Infectious disease (n, %)</td><td>55 (9,7)</td><td>35 (9,5)</td><td>20 (10,1)</td><td>0,88</td></tr><tr><td>Thyroid disorder (n, %)</td><td>57 (10,1)</td><td>39 (10,6)</td><td>18 (9,1)</td><td>0,66</td></tr><tr><td><strong>Biologic characteristics at biospy</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>6,19 ± 4,7</td><td>6,87 ± 4,39</td><td>4,94 ± 4,98</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3 (n, %)</td><td>156 (27,6)</td><td>67 (18,3)</td><td>89 (44,9)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8 (n, %)</td><td>237 (41,9)</td><td>164 (44,7)</td><td>73 (36,9)</td><td></td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR (n, %)</td><td>172 (30,4)</td><td>136 (36,8)</td><td>36 (18,2)</td><td></td></tr><tr><td>Hematuria ≥ 1+ (n, %)</td><td>140 (57,9)</td><td>98 (56,3)</td><td>42 (61,8)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum albumin, (g/l)</td><td>24,4 ± 8,21</td><td>23,3 ± 7,8</td><td>26,5 ± 8,4</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l (n, %)</td><td>432 (76,5)</td><td>304 (82,8)</td><td>128 (64,6)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>53,1 (11,4)</td><td>55,4 ± 9,5</td><td>61,2 ± 10,7</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Gammaglobulin (g/l) ‡</td><td>7,0 ± 5,2</td><td>5,9 ± 3,1</td><td>7,9 ± 3,8</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>78,7 ± 31,2</td><td>68,7 ± 32,1</td><td>78,5 ± 32,6</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR (n, %)</td><td>406 (71,9)</td><td>266 (72,5)</td><td>140 (70,7)</td><td>0,12</td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60 (n, %)</td><td>111 (19,6)</td><td>65 (19,7)</td><td>46 (23,2)</td><td></td></tr><tr><td>eGFR &lt;30 (n, %)</td><td>48 (8,5)</td><td>36 (9,8)</td><td>12 (6,1)</td><td></td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl)</td><td>12,5 ± 1,9</td><td>12,4 ± 1,8</td><td>12,1 ± 2,4</td><td>0,25</td></tr><tr><td>LDL cholesterol (mmol/L) $</td><td>5,3 ± 2,6</td><td>3,9 ± 2,2</td><td>3,7 ± 2,1</td><td>0,59</td></tr><tr><td>PLA2R Ab + (n, %) §</td><td>138 (45,2)</td><td>129 (64,5)</td><td>9 (8,6)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td><strong>Adverse event</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Thromboembolism before biopsy (n, %)</td><td>46 (8,1)</td><td>34 (9,3)</td><td>12 (6,1)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>PE (n, %)</td><td>24 (4,2)</td><td>16 (4,4)</td><td>8 (4,0)</td><td>0,86</td></tr><tr><td>DVT (n, %)</td><td>34 (6,0)</td><td>26 (7,1)</td><td>8 (4,0)</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome (n, %)</td><td>390 (69,0)</td><td>287 (78,2)</td><td>103 (52,0)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues normalement distribuées sont exprimées en moyenne ± 1 écart-type et les variables catégorielles en effectifs et pourcentages.

eGFR : Estimated Glomerular Filtration Rate, LDL: Low-Density Lipoprotein, PE : Pulmonary Embolism : DVT Deep Vein Thrombosis . ‡ Donné disponible pour 334 patients, § Donnée disponible pour 183 patients. $ Donnée disponible pour 305 patients.
## 1.2 Caractéristiques à l'inclusion GEM secondaires en fonction des étiologies.

La cohorte GEMO a inclus 198 (35%) patients atteints de GEM secondaire. Les étiologies les plus fréquentes identifiées étaient les GEM auto-immunes, paranéoplasiques, infectieuses ou médicamenteuses (Tableau 2).

Parmi les causes auto-immunes, le lupus représentait la majorité des cas (43,4%), suivi de la polyarthrite rhumatoïde (3,0%), du psoriasis (4,0%), des vascularites (2,0%), du syndrome de Gougerot-Sjögren (1,5%) et de la sarcoïdose (1,5%) Les pathologies malignes étaient retrouvées dans 24,1% des cas, avec des hémopathies malignes (9,6%), suivies des cancers du poumon (4,5%), du sein (4,0%), du côlon (4,0%) et de la prostate (3,0%). Les maladies infectieuses étaient plus rares, avec des cas de syphilis (3,0%), de VIH (1,0%), d'hépatite virale (1,0%), de tuberculose (1,0%) et de paludisme (0,5%).

Enfin, les causes médicamenteuses étaient identifiées chez 4,5% des patients, principalement liées aux AINS (1,0%) et à la D-pénicillamine (1,0%).

<table><caption>Tableau 2 : Étiologies des GEM secondaires au sein de la cohorte GEMO.</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Secondary MN (n=198)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Autoimmunity</strong></td><td></td></tr><tr><td>Lupus (n, %)</td><td>86 (43,4)</td></tr><tr><td>Gougerot-Sjögren syndrome (n, %)</td><td>3 (1,5)</td></tr><tr><td>Sarcoidosis (n, %)</td><td>3 (1,5)</td></tr><tr><td>Vasculitis (n, %)</td><td>4 (2,0)</td></tr><tr><td>Rheumatoid arthritis (n, %)</td><td>6 (3,0)</td></tr><tr><td>Psoriasis (n, %)</td><td>8 (4,0)</td></tr><tr><td>Other (n, %)</td><td>6 (3,0)</td></tr><tr><td><strong>Malignancies</strong></td><td></td></tr><tr><td>Hematological (n, %)</td><td>19 (9,6)</td></tr><tr><td>Colon (n, %)</td><td>8 (4,0)</td></tr><tr><td>Lung (n, %)</td><td>9 (4,5)</td></tr><tr><td>Prostate (n, %)</td><td>6 (3,0)</td></tr><tr><td>Breast (n, %)</td><td>8 (4,0)</td></tr><tr><td>Digestive - except colon (n, %)</td><td>1 (0,5)</td></tr><tr><td>Other (n, %)</td><td>19 (9,6)</td></tr><tr><td><strong>Infectious disease</strong></td><td></td></tr><tr><td>Hepatitis (n, %)</td><td>2 (1,0)</td></tr><tr><td>HIV (n, %)</td><td>2 (1,0)</td></tr><tr><td>Tuberculosis (n, %)</td><td>2 (1,0)</td></tr><tr><td>Syphilis (n, %)</td><td>6 (3,0)</td></tr><tr><td>Malaria (n, %)</td><td>1 (0,5)</td></tr><tr><td><strong>Medication</strong></td><td></td></tr><tr><td>NSAID (n, %)</td><td>2 (1,0)</td></tr><tr><td>D-Penicillamine (n, %)</td><td>2 (1,0)</td></tr><tr><td>Other (n, %)</td><td>5 (2,5)</td></tr></tbody></table>

Les variables sont exprimées en effectifs et pourcentages. HIV: Human immunodeficiency Virus, NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug)
Les caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques des patients atteints de GEM secondaire ont ensuite été analysées en fonction de l'étiologie (auto-immune, maligne, infectieuse ou médicamenteuse) et sont rapportées dans le **Tableau 3**.

Les patients présentant une GEM secondaire d'origine auto-immune étaient significativement plus jeunes (40,4 ± 16,2 ans) que les patients présentant une GEM secondaire néoplasique (62,6 ± 12,7 ans, p<0,001). Une proportion plus importante de femmes était observée dans le groupe de GEM auto-immunes (67,2%) comparé aux groupes de GEM néoplasiques et infectieuses (36,7 % et 30,6 % respectivement, p < 0,001).

L'hypertension artérielle, les dyslipidémies, le diabète et la présence d'une maladie cardiovasculaire étaient plus fréquentes dans le groupe des GEM associées à une néoplasie (respectivement p < 0,001 et p < 0,05). Aucune différence significative n'était retrouvée concernant le tabagisme, les antécédents de maladie pulmonaire ou thyroïdienne.

Sur le plan biologique, l'UPCR à la biopsie était significativement plus élevée chez les patients avec une GEM associée à une néoplasie (7,32 ± 6,33 g/g, p = 0,002) par rapport aux GEM auto-immunes. De même, une hypoalbuminémie sévère (< 30 g/l) était plus fréquente dans les groupes de GEM néoplasiques, infectieuses et médicamenteuses par rapport aux GEM auto-immunes (p < 0,001 pour tous). Enfin, la positivité des anticorps anti-PLA2R était rare dans l'ensemble des GEM secondaires mais retrouvée dans 9,7% des GEM d'origine néoplasique, 4,7% des GEM auto-immunes et 33,3% des GEM infectieuses (p < 0,05).
<table><caption>Tableau 3 : Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques des GEM secondaires en fonction de l'étiologie.</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Auto-immunity (n=116)</th><th>Malignancies (n=60)</th><th>Infectious (n=13)</th><th>Medication (n=9)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Demographics and baseline data</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>40,45 ± 16,2</td><td>62,6 ± 12,7 §</td><td>52,0 ± 18,4</td><td>57 ± 17,16</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Female sex (%, n)</td><td>78 (67,2)</td><td>22 (36,7) §</td><td>4 (30,8) *</td><td>6 (66,7)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>24,9 ± 4,2</td><td>26,2 ± 6,5</td><td>25,2 ± 3,7</td><td>26,4 ± 3,2</td><td>0,56</td></tr><tr><td>Systolic blood pressure (mmHg)</td><td>129 ± 19</td><td>141 ± 20 *</td><td>131 ± 14</td><td>135 ± 21</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Thromboembolism before biopsy (n, %)</td><td>8 (6,9)</td><td>2 (3,3)</td><td>1 (7,7)</td><td>1 (11,1)</td><td>0,71</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome (n, %)</td><td>44 (37,9)</td><td>44 (73,3) §</td><td>10 (76,9) *</td><td>5 (55,6)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td><strong>Prior medical history</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hypertension (n, %)</td><td>26 (22,4)</td><td>34 (56,7) §</td><td>5 (38,5)</td><td>2 (22,2)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Diabetes mellitus (n, %)</td><td>2 (1,7)</td><td>7 (11,7) *</td><td>1 (7,7)</td><td>1 (11,1)</td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td>Dyslipidemia (n, %)</td><td>9 (7,8)</td><td>19 (31,7) §</td><td>0</td><td>3 (9,7)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Smoking history (n, %)</td><td>20 (17,2)</td><td>14 (23,3)</td><td>3 (23,1)</td><td>1 (11,1)</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Cardiovascular disease (n, %)</td><td>10 (8,6)</td><td>15 (25) *</td><td>3 (23,1)</td><td>0 (0)</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Severe lung disease (n, %)</td><td>7 (6)</td><td>5 (8,3)</td><td>3 (23,1)</td><td>2 (22,2)</td><td>0,09</td></tr><tr><td>Thyroid disorder (n, %)</td><td>10 (8,6)</td><td>6 (10,0)</td><td>2 (15,4)</td><td>0</td><td>0,66</td></tr><tr><td><strong>Biologic characteristics at biopsy</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>3,61 ± 3,60</td><td>7,32 ± 6,33*</td><td>6,5 ± 5,9</td><td>4,0 ± 1,6</td><td><strong>&lt; 0,01</strong></td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3 (n, %)</td><td>70 (60,3)</td><td>12 (20,0) §</td><td>4 (30,8)</td><td>4 (33,3)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8 (n, %)</td><td>33 (28,4)</td><td>28 (46,7) §</td><td>6 (46,2)</td><td>6 (66,7)</td><td></td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR (n, %)</td><td>13 (11,2)</td><td>20 (33,4)</td><td>3 (23,1)</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Serum albumin, (g/l)</td><td>28,1 ± 8,7</td><td>24,5 ± 8,7 *</td><td>23,4 ± 8,0</td><td>24,2 ± 9,4</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l (n, %)</td><td>62 (53,4)</td><td>48 (80) §</td><td>11 (84,6) §</td><td>7 (77,8) §</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>60,9 ± 12,4</td><td>55,1 ± 10,9 §</td><td>59,1 ± 17,2</td><td>48,2 ± 9,6</td><td><strong>&lt; 0,01</strong></td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>85,9 ± 33,4</td><td>74,3 ± 28,2</td><td>83,9 ± 33,4</td><td>64,9 ± 33,8</td><td>0,06</td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR (n, %)</td><td>87 (75,0)</td><td>40 (66,7)</td><td>9 (69,2)</td><td>4 (44,4)</td><td>0,54</td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60 (n, %)</td><td>24 (20,7)</td><td>15 (25,0)</td><td>2 (23,1)</td><td>4 (44,4)</td><td></td></tr><tr><td>eGFR &lt;30 (n, %)</td><td>5 (4,3)</td><td>5 (8,3)</td><td>1 (7,7)</td><td>1 (11,1)</td><td></td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl) $</td><td>11,8 ± 1,8</td><td>12,2 ± 2,0</td><td>12,9 ± 2,2</td><td>12,3 ± 2,9</td><td>0,36</td></tr><tr><td>PLA2R Ab + (n, %) †</td><td>3 (4,7)</td><td>3 (9,7)</td><td>3 (33,3) *</td><td>0</td><td><strong>0,04</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues normalement distribuées sont exprimées en moyenne ± 1 écart-type et les variables catégorielles en effectifs et pourcentages. UPCR: Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate. *: p<0,05 versus auto-immunity, §: p<0,001 versus auto-immunity $: Donnée disponible pour 133 patients; †: Donnée disponible pour 105 patients
## 1.3 Facteurs associés aux événements thromboemboliques veineux sur l'ensemble de la cohorte GEMO.

La maladie veineuse thromboembolique (MTEV) est une complication fréquente et parfois sévère communément décrite dans la GEM. Afin de déterminer les facteurs associés, des analyses univariés ont été réalisées et sont présentées dans le **Tableau supplémentaire 1**.

Un UPCR élevée entre 3 et 8 g/g était associée à un risque accru de MTEV (OR = 2,93 [1,17-7,31], p = 0,02), cette augmentation de risque n'était pas significative pour les patients présentant une UPCR >8 g/g (OR = 2,36 [0,89-6,24], p=0,08). Une hypoalbuminémie < 30 g/L était également un facteur de risque de thrombose (OR = 3,47 [1,22-9,87], p = 0,02). Par ailleurs, chaque augmentation d'1g/l d'albumine sérique était associé à une réduction du risque thromboembolique accru (OR = 0,94 [0,91-0,98], p = 0,01). Enfin, la présence d'un syndrome néphrotique était associée aux événements thromboemboliques (OR = 3,99 [1,55-10,31], p = 0,04).

# II- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

## 2.1 Approche thérapeutique non immunosuppressive des patients atteints de GEM primitive.

L'utilisation d'un bloqueur du système rénine-angiotensine, aldostérone (SRAA) visant à limiter la protéinurie était retrouvée chez l'ensemble des patients avec une GEM primitive non traités par IST dans les 6 premiers mois du diagnostic (Tableau 4). Parmi les patients pour lesquels une approche immunosuppressive était proposée d'emblée, seuls 85,7 % avaient un inhibiteur du SRAA. L'utilisation d'un IEC était significativement moins fréquente chez les patients traités par IST avant 6 mois (50,4 % vs. 69,3 %, p = 0,01). Aucune différence significative n'a été observée pour les ARA II. Un double blocage par inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) était retrouvé chez 6,2 % des patients.

L'usage des anticoagulants était significativement plus fréquent chez les patients traités précocement par IST (38,7 % vs. 20,0 %, p = 0,01). Aucune différence significative n'était retrouvée pour les inhibiteurs calciques, les diurétiques, les antiagrégants plaquettaires et les statines.
<table><caption>**Tableau 4 :** Approches thérapeutiques non immunosoppressive dans la GEM primitive.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="3">Primary MN (n=367)</th><th rowspan="2">p value</th></tr><tr><th>No IST (n=140)</th><th>IST before 6 months (n=115)</th><th>IST after 6 months (n=112)</th></tr></thead><tbody><tr><td>RAAS blocade</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ACE inhibitors (n, %)</td><td>97 (69,3)</td><td>58 (50,4) *</td><td>72 (64,3)</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>ARB (n, %)</td><td>51 (36,4)</td><td>44 (38,3)</td><td>50 (44,6)</td><td>0,39</td></tr><tr><td>Calcium channel blockers (n, %)</td><td>39 (27,9)</td><td>22 (19,1)</td><td>28 (25,0)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Diuretics (n, %)</td><td>86 (61,4)</td><td>84 (73,0)</td><td>78 (69,6)</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Antiplatelets (n, %)</td><td>26 (18,6)</td><td>12 (10,4)</td><td>15 (13,4)</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Anticoagulant (n, %)</td><td>27 (19,3)</td><td>45 (39,1) *</td><td>41 (36,6) *</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Statins (n, %)</td><td>87 (62,1)</td><td>64 (55,7)</td><td>69 (61,9)</td><td>0,52</td></tr></tbody></table>

Les variables sont exprimées en effectif et pourcentage. RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosterone System blockers, ACE : Angiotensin-Converting Enzyme ARB : Angiotensin II Receptor Blocker * : p<0,05 versus no IST

## 2.2 Délai d'instauration d'un IST dans les GEM primitives.

Parmi les patients avec une GEM primitive, la probabilité d'être traité par IST était de 32,3% ± 2,4% à six mois, elle était de 49,6% ± 2,6% un an, et de 60,0% ± 3,6% à trois ans. Le délai médian d'instauration d'un traitement IST était de 12,2 (7,7 ; 16,7) mois (Figure 3).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3 :** Probabilité d'initier un IST au cours du temps chez les patients atteints de GEM primitive.</figcaption></figure>
Nous avons par la suite comparé les patients qui ont reçu un IST avant ou après un délai de 6 mois suivant la biopsie rénale (Tableau 5). Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes concernant l'âge au moment de la biopsie, le sexe, l'IMC, la survenue d'un événement thromboembolique, la pression artérielle systolique ni la présence d'un syndrome néphrotique. Concernant les caractéristiques biologiques, les patients traités par IST avant 6 mois avaient un DFG estimé significativement plus bas que ceux traités plus tard (75,8 ± 31,1 vs. 83,5 ± 24,6 ml/min/1,73 m² ; p = 0,04), avec une proportion plus importante de patients ayant un DFG ≥ 60 ml/min/1,73 m² (p = 0,03). Le taux d'hémoglobine était plus faible chez les patients traités précocement (12,7 ± 1,8 vs. 13,5 ± 1,7 g/dl ; p = 0,01). Enfin, dans le groupe traité avant 6 mois, les patients avec un taux élevé d'anticorps anti-PLA2R étaient significativement plus nombreux (76,3 % vs. 49,0 % ; p = 0,01).

<table><caption>**Tableau 5 :** Comparaison des patients atteints de GEM primitive traités ou non par IST au cours des 6 premiers mois suivant la biopsie rénale.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="3">Primary MN</th></tr><tr><th>IST before 6 months (n=115)</th><th>IST after 6 months (n=112)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Demographics, baseline data and symptoms</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>54,9 ± 15,7</td><td>52,8 ± 15,1</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Female sex (n, %)</td><td>34 (29,6)</td><td>26 (23,2)</td><td>0,27</td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>28,0 ± 5,1</td><td>26,9 ± 4,9</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Thromboembolic event (n, %)</td><td>13 (11,3)</td><td>14 (12,5)</td><td>0,84</td></tr><tr><td>Systolic blood pressure (mmHg) > 160mmHg</td><td>129 ± 30</td><td>127 ± 24</td><td>0,80</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome (n, %)</td><td>102 (88,7)</td><td>95 (84,8)</td><td>0,43</td></tr><tr><td><strong>Biologic characteristics</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>7,9 ± 4,8</td><td>7,2 ± 4,1</td><td>0,20</td></tr><tr><td>UPCR < 3 (n, %)</td><td>12 (10,4)</td><td>22 (21)</td><td>0,15</td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR < 8 (n, %)</td><td>53 (46,1)</td><td>44 (39,3)</td><td></td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR (n, %)</td><td>50 (43,5)</td><td>47 (42)</td><td></td></tr><tr><td>Serum Albumin, (g/l)</td><td>20,6 ± 7,2</td><td>22,0 ± 6,4</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Serum albumin <30 g/l (n, %)</td><td>106 (92,2)</td><td>102 (91,1)</td><td>0,81</td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>47,6 ± 8,8</td><td>48,9 ± 8,7</td><td>0,27</td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>75,8 ± 31,1</td><td>83,5 ± 24,6</td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR (n, %)</td><td>82 (71,3)</td><td>89 (79,5)</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR < 60 (n, %)</td><td>21 (18,3)</td><td>21 (18,8)</td><td></td></tr><tr><td>eGFR <30 (n, %)</td><td>12 (10,4)</td><td>2 (1,8)</td><td></td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl)</td><td>12,7 ± 1,8</td><td>13,5 ± 1,7</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>High PLA2R titer (n, %)</td><td>29 (76,3)</td><td>24 (49,0)</td><td><strong>0,01</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues normalement distribuées sont exprimées en moyenne ± 1 écart-type et les variables catégorielles en effectifs et pourcentages. UPCR : Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate, IST : immunosuppressive treatment. $ Données disponibles pour 87 patients.
## 2.3 Stratégie thérapeutique immunosuppressive en première ligne des patients atteints de GEM primitives.

Les traitements les plus fréquemment utilisés en première ligne étaient le rituximab (48,5 %) et les agents alkylants (28,6 %) comprenant le CYP (14,1%) et le chloraminophène (14,5%) (Tableau 6). Les corticostéroïdes seuls (10,6 %), et les CNI (7,5 %) étaient moins fréquemment utilisés en première ligne d'IST. De rares patients ont reçu du mycophénolate mofétil (2,6 %) ou une combinaison d'IST incluant les corticostéroïdes (1,8 %).

Le délai médian entre la biopsie rénale et le début du traitement variait selon la stratégie thérapeutique : 195 (95-413) jours pour le rituximab, 203 (147-318) jours pour le CYP, 165 (73-241) jours pour le chloraminophène, et 153 (4-484) jours pour les CNI.

<table><caption>Tableau 6 : IST de première ligne chez les patients atteints de GEM primitive.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="2">Primary MN (n=227)</th></tr><tr><th>(n, %)</th><th>Days from biopsy until onset, median (IQR)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Steroids alone</td><td>24 (10,6)</td><td>46 (4;184)</td></tr><tr><td>Alkylant agent-based therapy</td><td>65 (28,6)</td><td>183 (113;285)</td></tr><tr><td>Chloraminofene-based therapy</td><td>33 (14,5)</td><td>165 (73;241)</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide-based therapy</td><td>32 (14,1)</td><td>203 (147;318)</td></tr><tr><td>Calcineurin inhibitors-based therapy</td><td>17 (7,5)</td><td>153 (4;484)</td></tr><tr><td>Mycophenolate Mofetil-based therapy</td><td>6 (2,6)</td><td>44 (14;118)</td></tr><tr><td>Rituximab-based therapy</td><td>110 (48,5)</td><td>195 (95;413)</td></tr><tr><td>Azathioprine-based therapy</td><td>1 (0,4)</td><td>153 (153;153)</td></tr><tr><td>Combination of IST (excluding association with steroids)</td><td>4 (1,8)</td><td>181 (10;1257)</td></tr></tbody></table>

Les variables sont exprimées en effectifs et pourcentages. Le délai entre la biopsie et l'instauration du traitement est exprimé en jours (médiane et quartiles).

## 2.4 Stratégie thérapeutique immunosuppressive en deuxième ligne de traitement des patients atteints de GEM primitives.

Parmi les 227 patients avec une GEM primitive traité par une première ligne d'IST, 107 (47,1%) ont reçu une deuxième ligne d'IST. Cette deuxième ligne était indiquée chez 55 patients par un échec (sans évolution vers la suppléance rénale), chez 33 patients par une rémission partielle et pour 19 patients par une rechute au terme du traitement.

Le rituximab était plus fréquemment utilisé en cas de rechute (84,2%) ou de rémission partielle (48,5%) (p< 0,001). Les CNI n'étaient pas utilisés en cas de rechute (p=0,03). Les agents alkylants étaient utilisés chez 25,5% des patients en échec d'une première ligne d'IST.
Les stéroïdes seuls ont été utilisés pour 4 patients. Une combinaison de traitements IST a été utilisée chez un patient (1,8%) en échec de traitement initial. Les stéroïdes seuls, les inhibiteurs de calcineurine, le mycophénolate mofétil et l'azathioprine n'ont pas été utilisés en cas de rechute.

<table><caption>**Tableau 7 :** IST de 2ème ligne chez les patients atteints de GEM primitive en fonction de la réponse à la première ligne</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="4">Clinical outcome after first line IST<br>(n=107)</th></tr><tr><th>No remission<br>(n=55)</th><th>Partial remission<br>(n=33)</th><th>Relapse<br>(n=19)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Steroids alone</td><td>1 (1,8)</td><td>3 (9,1)</td><td>0</td><td>0,14</td></tr><tr><td>Alkylant agent-based therapy</td><td>14 (25,5)</td><td>2 (6,1) *</td><td>1 (5,3)</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>Chloraminofene-based therapy</td><td>4 (7,3)</td><td>1 (3,0)</td><td>0</td><td>0,37</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide-based therapy</td><td>10 (18,2)</td><td>1 (3,0)</td><td>1 (5,3)</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Calcineurin inhibitors-based therapy</td><td>16 (29,1)</td><td>8 (24,2)</td><td>0</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>Mycophenolate Mofetil-based therapy</td><td>4 (7,3)</td><td>3 (9,1)</td><td>0</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Rituximab-based therapy</td><td>17 (30,9)</td><td>16 (48,5)</td><td>16 (84,2) §</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Azathioprine-based therapy</td><td>1 (1,8)</td><td>1 (3,0)</td><td>0</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Combination of IST (excluding association<br>with steroids)</td><td>1 (1,8)</td><td>0</td><td>1 (5,3)</td><td>0,40</td></tr></tbody></table>

Les variables sont exprimées en effectifs et pourcentages. § : p<0,001 versus no remission, * : p<0,05 versus no remission.

## 2.5 Stratégie thérapeutique immunosuppressive en première et deuxième ligne de traitement des patients atteints de GEM secondaires lupique.

Parmi les IST de première ligne chez les patients atteints de GEM lupique, les stéroïdes seuls ont été utilisés chez 26 patients (30,2%), tandis que 21 patients (24,4%) ont reçu une thérapie à base d'agents alkylants comprenant majoritairement le CYP (16 patients, 18,6%) (Tableau 8). Le mycophénolate mofétil a été prescrit à 16 patients (18,6%). Le rituximab a été utilisé chez 7 patients (8,1%), et les CNI chez 4 patients (4,7%). L'azathioprine a été prescrit à 2 patients (2,3%). Enfin, 10 patients (11,6%) n'ont reçu aucun IST ou ont été traités seulement avec de l'hydroxychloroquine.
<table><caption>**Tableau 8 :** IST de première ligne chez les patients atteints d'une GEM secondaire à un lupus.</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Lupus MN (n=86)</th></tr><tr><th>First line treatment</th><th>(n, %)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Steroids alone</td><td>26 (30,2)</td></tr><tr><td>Alkylant agent-based therapy</td><td>21 (24,4)</td></tr><tr><td>Chloraminofene-based therapy</td><td>5 (5,8)</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide-based therapy</td><td>16 (18,6)</td></tr><tr><td>Calcineurin inhibitors-based therapy</td><td>4 (4,7)</td></tr><tr><td>Mycophenolate Mofetil-based therapy</td><td>16 (18,6)</td></tr><tr><td>Rituximab-based therapy</td><td>7 (8,1)</td></tr><tr><td>Azathioprine-based therapy</td><td>2 (2,3)</td></tr><tr><td>No IST or hydroxychloroquine alone</td><td>10 (11,6)</td></tr></tbody></table>

Les variables sont exprimées en effectifs et pourcentages.

En seconde ligne, les agents alkylants ont été utilisés de la manière suivante : 4 patients (30,8%) en échec, 2 (13,3%) en rémission partielle et 4 (66,7%) en rechute dont 10 patients (18,2%) ont reçu du CYP et 1 patient (7,7%) a été traité avec du chloraminophène (**Tableau supplémentaire 2**). Les stéroïdes seuls ont été utilisés pour 4 patients (30,8%) en échec et 7 (46,7%) en rémission partielle. Le mycophénolate mofétil a été prescrit à 3 patients (23,1%) en échec et 3 (20,0%) en rémission partielle, tandis que le rituximab a été utilisé chez 1 patient (7,7%) en échec et 2 (13,3%) en rémission partielle. Les CNI ont été prescrits à 1 patient (6,7%) en rechute.

### III- REPONSE CLINIQUE AU TRAITEMENT DES PATIENTS ATTEINTS DE GEM PRIMITIVES

#### 3.1 Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques à l'inclusion des patients en fonction de l'évolution vers la rémission spontanée à six mois.

Nous avons comparé les caractéristiques cliniques à l'inclusion des patients atteints de GEM primitive n'ayant pas reçu d'IST au cours des six premiers mois suivant la biopsie rénale, selon l'évolution clinique. Parmi ces patients, 29 ont présenté une rémission spontanée complète, 73 une rémission spontanée partielle et 152 un échec du traitement non IST.

La proportion de femmes était significativement plus élevée chez les patients en rémission complète (48,3 %) et partielle (31,5 %) par rapport à ceux n'ayant pas présenté de rémission complète (25,7 %, p = 0,04). Un syndrome néphrotique était moins fréquent chez les patients en rémission complète (48,3 %) et partielle (54,8 %) que chez ceux en échec (86,7 %, p < 0,001). L'UPCR était significativement plus bas chez les patients qui ont évolué vers la rémission complète (4,7 %).
± 3,6 g/g) et partielle (4,3 ± 3,2 g/g) spontanée comparé à celui des patients sans rémission (7,7 ± 4,0 g/g, p < 0,001). Une proportion plus élevée de patients en rémission complète et partielle avait un UPCR < 3 g/g au diagnostic (respectivement 37,9 % et 42,5% vs 9%, p<0,001). Une albuminémie élevée était plus souvent retrouvée chez les patients qui évolueraient vers la rémission complète et partielle par rapport aux patients sans rémission (respectivement 27,5 ± 10,5 ; 27,7 ± 8,4 et 22,4 ± 6,1 g/l, p < 0,001). De même, l'albuminémie < 30 g/l était plus fréquente chez les patients sans rémission (91,4 %) que chez ceux en rémission complète (55,2 %) et partielle (60,3 %), p < 0,001. Le DFGe était plus élevé chez les patients en rémission complète que chez ceux en rémission partielle ou en échec (respectivement 86,2 ± 28,0 ; 84,0 ± 27,2 et 74,6 ± 31,4 ml/min/1,73 m², p = 0,02). Il n'a pas été retrouvé de différence entre un titre élevé d'anticorps anti-PLA2R au diagnostic et l'évolution clinique après 6 mois de traitement non-IST (p = 0,76) (Tableau 9).

<table><caption>**Tableau 9** : Comparaison des caractéristiques des patients avec une GEM primitive n'ayant pas reçu d'IST au cours des 6 premiers mois en fonction de la réponse clinique.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="4">Clinical outcome after 6 months of supportive treatment</th></tr><tr><th>No Spontaneous remission (n=152)</th><th>Complete Spontaneous remission (n=29)</th><th>Partial Spontaneous remission (n=73)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Demographics and baseline data</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>55,5 ± 15,7</td><td>53,4 ± 15,9</td><td>54,2 ± 14,8</td><td>0,71</td></tr><tr><td>Female sex (n, %)</td><td>39 (25,7)</td><td>14 (48,3) *</td><td>23 (31,5)</td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>27,0 ± 4,7</td><td>28,1 ± 6,9</td><td>27,0 ± 5,2</td><td>0,71</td></tr><tr><td>Thromboembolic event (n, %)</td><td>17 (11,2)</td><td>1 (3,4)</td><td>3 (4,1)</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome (n, %)</td><td>132 (86,7)</td><td>14 (48,3) §</td><td>40 (54,8) §</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td><strong>Biologic characteristics at baseline</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>7,7 ± 4,0</td><td>4,7 ± 3,6 §</td><td>4,3 ± 3,2 §</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3 (n, %)</td><td>14 (9,2)</td><td>11 (37,9) *</td><td>31 (42,5) §</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8 (n, %)</td><td>72 (47,4)</td><td>11 (37,9) *</td><td>29 (39,7)</td><td></td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR (n, %)</td><td>66 (43,4)</td><td>7 (24,1)</td><td>13 (17,3) *</td><td></td></tr><tr><td>Hematuria (n, %)</td><td>38 (48,7)</td><td>4 (33,3)</td><td>19 (63,3)</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Serum Albumin, (g/l)</td><td>22,4 (6,1)</td><td>27,5 (10,5) *</td><td>27,7 (8,4) §</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l (n, %)</td><td>139 (91,4)</td><td>16 (55,2)</td><td>44 (60,3)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>74,6 ± 31,4</td><td>86,2 ± 28,0</td><td>84,0 ± 27,2 *</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR (n, %)</td><td>105 (69,1)</td><td>24 (82,8)</td><td>57 (78,1)</td><td>0,13</td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60 (n, %)</td><td>27 (17,8)</td><td>5 (17,2)</td><td>12 (16,4)</td><td></td></tr><tr><td>eGFR &lt;30 (n, %)</td><td>20 (13,2)</td><td>0 (0)</td><td>4 (5,5)</td><td></td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>48,9 ± 8,4</td><td>55,0 ± 8,7 *</td><td>55,2 ± 10,9§</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl)</td><td>12,6 ± 2,1</td><td>12,3 ± 1,5</td><td>13,6 ± 1,8 *</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>High PLA2R titer (n, %) ‡</td><td>27 (52,9)</td><td>5 (41,7)</td><td>6 (54,5)</td><td>0,76</td></tr></tbody></table>

Les variables continues normalement distribuées sont exprimées en moyenne ± 1 écart-type et les variables catégorielles en effectifs et pourcentages. UPCR : Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate ‡ Donnée disponibles pour 74 patients.
§ p<0,001 versus no spontaneous remission * p<0,05 versus no spontaneous remission
## 3.2 Facteurs associés à l'absence de rémission spontanée en analyse univariée.

Les facteurs associés à l'absence de rémission spontanée chez les patients atteints de GEM primitive au cours des six premiers mois suivant la biopsie ont été identifiés par analyse de régression logistique. En analyse univariée, l'UPCR élevé au diagnostic était associée à l'absence de rémission spontanée (p < 0,001). Une augmentation de l'UPCR entre 3 et 8 g/g (OR = 5,40 IC 95% [2,63-11,07], p < 0,001) et au-delà de 8 g/g (OR = 9,90 IC 95% [5,51-21,70], p < 0,001) était associés à l'absence de rémission spontanée. L'albuminémie était également un facteur prédictif de rémission spontanée, avec une diminution du risque d'échec de 9% par g/l d'albumine plasmatique gagné (OR = 0,91 IC 95% [0,87-0,94], p < 0,001). L'association était encore plus marquée lorsque l'albuminémie était < 30 g/l (OR = 7,49 IC 95% [3,75-15,0], p < 0,001). Une protidémie basse était également associée à l'absence de rémission spontanée (OR = 0,93 IC 95% [0,91-0,96], p < 0,001). Un DFGe altéré était associé à une évolution défavorable (OR = 0,98 [0,97-0,99], p = 0,005), notamment pour un DFGe < 30 ml/min/1,73 m² (OR = 3,85 IC 95% [1,27-11,73], p = 0,02). La présence d'un taux d'antiplaques élevée au diagnostic n'était pas associé à l'évolution clinique à 6 mois chez les patients sous traitement non-IST. Cliniquement, un événement thromboembolique survenu avant la biopsie était également un facteur de risque (OR = 3,09 [1,01-9,45], p = 0,04) d'évolution défavorable (Tableau 10).
<table><caption>**Tableau 10** : Facteurs associés à l'absence de rémission spontanée chez les patients atteints de GEM primitive n'ayant pas reçu d'IST au cours des 6 premiers mois suivant la biopsie, identifiés par régression logistique univariée.</caption><thead><tr><th rowspan="3">Variable</th><th colspan="2">No remission</th></tr><tr><th colspan="2">Univariate analysis</th></tr><tr><th>OR [95% CI]</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3"><strong>Demographics and baseline data</strong></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>1,01 [0,99-1,02]</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Female sex</td><td>0,61 [0,35-1,04]</td><td>0,07</td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>0,99 [0,94-1,05]</td><td>0,76</td></tr><tr><td>Systolic blood pressure (mmHg)</td><td>1,00 [0,99-1,01]</td><td>0,87</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Biologic characteristics at biospsy</strong></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>1,30 [1,19-1,41]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8</td><td>5,40 [2,63-11,07]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR</td><td>9,90 [5,51-21,70]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Hematuria ≥ 1+ (n, %)</td><td>0,79 [0,37-1,67]</td><td>0,52</td></tr><tr><td>Serum albumin, (g/l)</td><td>0,91 [0,87-0,94]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l</td><td>7,49 [3,75-15,0]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>0,93 [0,91-0,96]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>0,98 [0,97-0,99]</td><td><strong>0,005</strong></td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60</td><td>1,23 [0,63-2,40]</td><td>0,55</td></tr><tr><td>eGFR &lt;30</td><td>3,85 [1,27-11,73]</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl)</td><td>0,78 [0,65-0,94]</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>LDL cholesterol (g/l)</td><td>1,3 [1,03-1,63]</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Membranous nephropathy characteristics</strong></td></tr><tr><td>High PLA2R titer</td><td>1,23 [0,46-3,29]</td><td>0,68</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome</td><td>5,87 [3,19-10,81]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Thromboembolic event before biopsy</td><td>3,09 [1,01-9,45]</td><td><strong>0,04</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues sont analysées par 1-point d'incrément. UPCR : Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate, OR : odd ratio, IC : intervalle de confiance. ‡ Donnée disponible pour 74 patients.

### 3.3 Facteurs associés à l'absence de rémission après une première ligne d'IST en analyse univariée.

Dans un second temps, nous avons identifiés par analyse de régression logistique univariée les facteurs associés à l'absence de rémission après IST de première ligne.

L'altération de la fonction rénale était associée à un risque accru d'échec d'une première ligne d'IST (p = 0,003). Nous n'avons pas mis pas en évidence d'association pour l'UPCR (p = 0,17), l'albuminémie (p = 0,12), ni le taux d'anti-PLA2R (p = 0,06) au diagnostic. Parmi les IST, l'utilisation de rituximab était associée à une diminution du risque d'absence de rémission (OR = 0,52 IC 95% [0,30-0,91], p = 0,02) (Tableau 11).
<table><caption>**Tableau 11** : Facteurs associés à l'absence de rémission après un IST de première ligne, identifiés par analyse de régression logistique univariée.</caption><thead><tr><th rowspan="3">Variable</th><th colspan="2">No remission after first line IST</th></tr><tr><th colspan="2">Univariate analysis</th></tr><tr><th>OR [95% CI]</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3"><strong>Demographics, baseline data and symptoms</strong></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>1,02 [0,99-1,03]</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Female sex</td><td>0,98 [0,53-1,84]</td><td>0,97</td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>1,04 [0,97-1,11]</td><td>0,23</td></tr><tr><td>Thromboembolic event</td><td>1,58 [0,70-3,58]</td><td>0,27</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome</td><td>1,99 [0,82-4,85]</td><td>0,13</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Biologic characteristics</strong></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>1,04 [0,98-1,11]</td><td>0,17</td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8</td><td>2,04 [0,84-4,98]</td><td>0,12</td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR</td><td>1,75 [0,72-4,30]</td><td>0,22</td></tr><tr><td>Hematuria ≥ 1+</td><td>1,12 [0,47-2,66]</td><td>0,81</td></tr><tr><td>Serum Albumin, (g/l)</td><td>0,97 [0,93-1,01]</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l</td><td>1,67 [0,58-4,78]</td><td>0,34</td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>1,01 [0,97-1,04]</td><td>0,68</td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>0,99 [0,98-0,99]</td><td><strong>0,003</strong></td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60</td><td>1,58 [0,79-3,15]</td><td>0,19</td></tr><tr><td>eGFR &lt;30</td><td>1,58 [0,52-4,78]</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl)</td><td>1,02 [0,84-1,24]</td><td>0,83</td></tr><tr><td>High PLA2R titer ‡</td><td>2,68 [0,94-7,65]</td><td>0,06</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>First line IST</strong></td></tr><tr><td>Steroids alone</td><td>2,23 [0,97-5,16]</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Chloraminophene-based therapy</td><td>0,93 [0,42-2,02]</td><td>0,85</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide-based therapy</td><td>1,14 [0,53-2,49]</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Calcineurin inhibitors-based therapy</td><td>1,74 [0,64-4,70]</td><td>0,28</td></tr><tr><td>Mycophenolate Mofetil-based therapy</td><td>0,94 [0,17-5,22]</td><td>0,94</td></tr><tr><td>Rituximab-based therapy</td><td>0,52 [0,30-0,91]</td><td><strong>0,02</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues sont analysées par 1-point d'incrément. UPCR: Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate OR : odd ratio, IC : intervalle de confiance. ‡ Donnée disponible pour 86 patients.

## IV- CRITERES DE JUGEMENTS PRINCIPAUX A LONG TERME

La durée moyenne de suivi de l'ensemble de notre cohorte était de 7,7 ± 6,1 ans. Elle était de 8,1 ± 6,1 ans pour les GEM primitives et 6,9 ± 6,1 ans pour les GEM secondaires (p = 0,03). Au cours du suivi global, 80 patients avec une GEM primitive et 41 patients avec une GEM secondaire avaient évolué vers la suppléance rénale ou étaient décédés.

### 4.1 Impact du type de GEM primitive ou secondaire sur la survie sans événement à long terme

#### 4.1.1 Analyse univariée
Nous avons comparé l'impact du type de GEM (primitives ou secondaires) sur un critère composite (décès toutes causes ou suppléance rénale) par la méthode de Kaplan-Meier. La durée médiane sans événement pour les patients atteints de GEM primitive est de 20,4 ± 1,0 ans, tandis que pour ceux atteints de GEM secondaire, elle est de 19,2 ± 1,2 ans. Aucune différence significative n'est retrouvée entre les 2 groupes (p=0,62). La survie cumulée à 10 ans était respectivement de 77,6 ± 2,6 % et 72,5 ± 4,4 % pour les GEM primitive et secondaires. A 20 ans, la survie cumulée était de 53,6 ± 5,9 % et 58,7 ± 7,1 % pour les GEM primitive et secondaires respectivement (Figure 4).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3** : Survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 20 ans en fonction du type de GEM primitive ou secondaire par la méthode de Kaplan-Meier.
p global = 0,62 (log-rank)</figcaption></figure>

4.1.2 Analyse multivariée

En analyse multivariée après ajustement sur l'âge, le sexe, l'hypertension artérielle et le diabète, les patients avec une GEM secondaire présentaient un sur-risque d'événements, HR 1,56 IC 95% [1,06-2,30], p=0,02 (Figure 5). En analysant séparément la mortalité et la nécessité d'un traitement de suppléance rénale, nous avons constaté que la différence ne persistait que pour la mortalité, HR 2,73 [1,64-4,54], p<0,001 (figure supplémentaire 1).
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 4** : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 20 ans en fonction du type de GEM primitive ou secondaire par le modèle de Cox multivarié. Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion. GEM secondaires vs GEM primitives : HR 1,56 IC 95% [1,06-2,30], p=0,024</figcaption></figure>

**4.2 Analyse univariée des facteurs cliniques et biologiques à l'inclusion sur la survie sans événement à long terme chez les patients atteints de GEM primitives.**

Nous avons analysé l'impact des paramètres clinico-biologiques à l'inclusion sur la survie sans événement (mortalité, suppléance rénale) en régression linéaire ou logistique univariée (Tableau 12). L'âge à l'inclusion était prédictif d'évènement (OR = 1,04 IC 95% [1,02-1,06], p = 0,02). Sur le plan biologique, un UPCR ≥ 8 g/g était prédictive d'évènement en comparaison à un UPCR < 3 g/g (OR = 2,56 IC 95% [1,12-5,87], p = 0,03). Le DFGe (p < 0,001) ou une insuffisance rénale avec un DFGe compris entre 30 et 60 ml/min/1.73 m² ou < 30 ml/min/1,73m² étaient associés à un risque accru d'événements, respectivement (OR = 3,87 IC 95% [2,07-7,23], p<0,001et OR =14,12 IC 95% [6,45-30,90], p < 0,001). Aucune association significative n'était retrouvée pour les taux d'albumine sérique moyens (p = 0,19) ou inférieurs à 30 g/l (p = 0,93) ni pour les anticorps anti-PLA2R à titre élevé (p = 0,2).

Une rémission complète spontanée (OR = 0,17 IC 95% [0,04-0,75], p = 0,002) ou partielle spontanée (OR = 0,41 IC 95% [0,20-0,85], p = 0,002) était associée à une réduction du risque d'événement à long terme.
L'absence de réponse après une première ligne de traitement IST était associée à une évolution défavorable (OR = 6,39 IC 95% [2,88-14,19], p < 0,001). Parmi les traitements utilisés en première ligne, le rituximab était associé à une réduction d'événements (OR = 0,30 IC 95% [0,11-0,81], p = 0,002), à l'inverse, un traitement par corticoides seul était associé à un pronostic péjoratif à long terme (OR = 3,16 [1,13-8,80], p = 0,03).

<table><caption>**Tableau 12 :** Analyse univariée par régression logistique de l'association entre les données clinico-biologiques et la survie sans événements dans la GEM primitive.</caption><thead><tr><th rowspan="3">Variable</th><th colspan="2">Long term event</th></tr><tr><th colspan="2">Univariate analysis</th></tr><tr><th>OR [95% CI]</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3"><strong>Demographics, baseline data and symptoms</strong></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>1,04 [1,02-1,06]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Female sex</td><td>0,91 [0,53-1,58]</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>1,01 [0,95-1,07]</td><td>0,83</td></tr><tr><td>Thromboembolic event</td><td>0,92 [0,38-2,21]</td><td>0,86</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome</td><td>1,15 [0,62-2,12]</td><td>0,66</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Biologic characteristics</strong></td></tr><tr><td>UPCR (g/g)</td><td>1,03 [0,97-1,09]</td><td>0,30</td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8</td><td>2,15 [0,94-4,90]</td><td>0,07</td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR</td><td>2,56 [1,12-5,87]</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>Serum Albumin, (g/l)</td><td>1,02 [0,99-1,05]</td><td>0,19</td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l</td><td>0,97 [0,51-1,97]</td><td>0,93</td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>1,02 [0,99-1,05]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>0,96 [0,95-0,97]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR</td><td>Ref.</td><td>0,254</td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60</td><td>3,87 [2,07-7,23]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>eGFR &lt;30</td><td>14,12 [6,45-30,90]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Hemoglobin (g/dl)</td><td>0,60 [0,49-0,74]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>High PLA2R titer ‡</td><td>0,45 [0,13-1,53]</td><td>0,20</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Clinical course without IST</strong></td></tr><tr><td>No response after 6 months of conservative treatment</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>Complete remission after 6 months of conservative treatment</td><td>0,17 [0,04-0,75]</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>Partial remission after 6 months of conservative treatment</td><td>0,41 [0,20-0,85]</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td colspan="3"><strong>First line IST</strong></td></tr><tr><td>Alkylant-based therapy</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>Steroid alone</td><td>3,16 [1,13-8,80]</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>Calcineurin inhibitors-based therapy</td><td>0,95 [0,23-3,82]</td><td>0,94</td></tr><tr><td>Mycophenolate Mofetil-based therapy</td><td>0,88 [0,09-8,23]</td><td>0,91</td></tr><tr><td>Rituximab-based therapy</td><td>0,30 [0,11-0,81]</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>No response after first line IST</td><td>6,39 [2,88-14,19]</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues sont analysées par 1-point d'incrément. UPCR : Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate, OR : odd ratio, IC : intervalle de confiance, IST : immunosuppressive treatments ‡ Donnée disponible pour 110 patients.

**4.3 Analyse univariée des facteurs cliniques et biologiques à l'inclusion sur la survie sans événement à long terme chez les patients atteints de GEM primitives.**
### 4.3.1 Impact de la présence d'un syndrome néphrotique au diagnostic.

En analyse multivariée, après ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète, la présence d'un syndrome néphrotique au diagnostic n'était pas associée à un sur-risque d'événement à long terme (HR : 1,15 IC 95% [0,66-2,00], p = 0,63) (Figure 6).

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

**Figure 5** : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 20 ans en fonction de la présence ou non d'un syndrome néphrotique à l'inclusion par le modèle de Cox multivarié.

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion.

Présence d'un syndrome néphrotique vs absence d'un syndrome néphrotique : HR 1,14 [0,65-2,00], p=0,63

### 4.3.2 Impact de la fonction rénale (DFGe) au diagnostic

Nous avons évalué l'impact de la fonction rénale estimée par le DFGe à l'inclusion sur la survie sans événement. En analyse multivariée, les patients avec une insuffisance rénale modérée (30 ≤ DFGe < 60 mL/min/1,73m²), ou sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73m²) avaient un sur-risque d'événement respectivement HR 2,69 [1,53-4,74], p<0,001 et HR 10,15 [5,59-18,42], p<0,001 par rapport aux patients avec DFGe ≥ 60 mL/min/1,73m² (Figure 7). Cette différence était retrouvée en analysant la survie sans événement sur la mortalité seule (30 ≤ DFGe < 60 mL/min/1,73m² : HR 3,48 [1,76-6,90], p<0,001 et DFGe < 30 mL/min/1,73m² : HR
15,34 [7,61-30,95], p<0,001). En analysant la survie sans événement sur la nécessité d'un traitement de suppléance rénal, cela n'était plus significatif pour les patients avec $30 \le \text{DFGe} < 60 \text{ mL/min/1,73m}^2$, mais restait significatif pour les patients avec $\text{DFGe} < 30 \text{ mL/min/1,73m}^2$ (HR 5,92 [2,28-15,39], p<0,001), **(Figure supplémentaire 2)**.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 7 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du stade d'insuffisance rénale par le modèle de Cox multivarié.**</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion. DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé.

$\text{DFGe} \ge 60 \text{ mL/min/1,73m}^2 \text{ vs. } 30 \le \text{DFGe} < 60 \text{ mL/min/1,73m}^2$: HR 2,69 [1,53-4,74], p<0,001

$\text{DFGe} \ge 60 \text{ mL/min/1,73m}^2 \text{ vs. } \text{DFGe} < 30 \text{ mL/min/1,73m}^2$: HR 10,15 [5,59-18,42], p<0,001

### 4.3.3 Impact de l'UPCR au diagnostic

Nous avons ensuite examiné l'impact du niveau de protéinurie au diagnostic sur la survie sans événement (**Figure 8**). En analyse multivariée, les patients avec protéinurie sévère (UPCR $\ge 8 \text{ g/g}$) présentaient un sur-risque d'événement HR 2,26 IC 95% [1,04-4,91], p=0,04 par rapport aux patients avec un UPCR < 3g/g. Un $3 \le \text{UPCR} < 8 \text{ g/g}$ n'était pas significativement associé aux événements à long terme.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 8 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 20 ans en fonction de l'UPRC par le modèle de Cox multivarié.**</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion. UPCR: Urinary Protein-to-Creatinine Ratio

UPCR < 3 g/g vs. 3 ≤ UPCR < 8 g/g HR 2,04 [0,94-4,41], p=0,07

UPCR < 3 g/g vs. UPCR ≥ 8 g/g: HR 2,26 [1,04-4,91], p=0,04

#### 4.3.4 Impact du titre d'anticorps anti-PLA2R au diagnostic

Nous avons également examiné comment les niveaux d'anticorps anti-PLA2R influencent la survie sans événement chez les patients atteints de GEM primitive. Nous n'avons pas retrouvé de différence significative (p = 0,13) entre les patients présentant un taux élevé et ceux ayant un taux faible d'anticorps anti-PLA2R, bien qu'une tendance à une survie sans événement légèrement meilleure soit observée dans le groupe à haut titre de manière assez surprenante. (Figure 9). Aucune différence n'était observée en ajoutant le DFGe et l'UPCR aux variables d'ajustement dans notre modèle (p=0,19).
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 9 :** Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 8 ans en fonction du taux d'anticorps anti-PLA2R par le modèle de Cox multivarié.</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion.

PLA2R haut vs PLA2R bas : HR 0,38 IC 95% [0,11-1,31], p=0,13

#### 4.3.5 Impact de la réponse à la première ligne d'IST

En analyse multivariée, après ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète, les patients en rémission complète ou partielle après une première ligne d'IST montraient une survie sans événement significativement meilleure que ceux qui n'avaient pas répondu HR 5,90 IC 95% [2,66-13,10], p<0,001 (Figure 10). Cela restait significatif (HR 6,49 IC 95% [2,86-14,70], p<0,001) lorsque l'on ajoutait le DFGe et l'UPCR aux variables d'ajustement dans notre modèle multivarié.
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 10 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 20 ans en fonction du statut de la rémission après une première ligne par le modèle de Cox multivarié.**</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion.
Rémission vs. Absence de rémission : HR 5,90 IC 95% [2,66-13,10], p<0,001

### 4.3.6 Impact du traitement par rituximab ou agents alkylants en première ligne

Nous avons comparé la survie sans événement entre les patients traités par agents alkylants et ceux traités par rituximab. L'analyse en régression de Cox ajustée sur l'âge, le sexe, le diabète et l'hypertension artérielle ne retrouve pas de différence significative selon le type de traitement (p = 0,11), mais une tendance en faveur du rituximab est observée (HR 0,44 IC 95% [0,16-1,20]). (Figure 11).
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 11 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 15 ans en fonction de la stratégie IST par Alkylant ou Rituximab par le modèle de Cox multivarié.**</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion.

Alkylant vs. Rituximab : HR 0,44 IC 95% [0,16-1,20], p=0,11

## 4.4 Impact de la classification de risque KDIGO 2021

Nous avons évalué l'association entre le statut « bas risque » défini par les KDIGO et la survie sans événement par l'analyse multivariée de Cox ajustée sur l'âge, le sexe, le diabète et l'HTA. Aucune différence significative n'était retrouvée entre le groupe bas risque et les autres strates de risque (HR 0,19 IC 95 % [0,03-1,38], p=0,10).
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 6 : Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité ou suppléance rénale) à 20 ans en fonction du niveau de bas risque selon la classification KDIGO 2021 par le modèle de Cox multivarié.</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion.
Risque ≥ intermédiaire vs. Bas risque : HR 0,19 IC 95 % [0,03-1,38], p=0,10
DISCUSSION

L'étude GEMO représente un large effort de collaboration multicentrique visant à identifier
les facteurs de risque de mortalité et d'évolution vers la suppléance rénale à long terme des
patients atteints de GEM. À notre connaissance, ce travail rapporte les données cliniques et
biologiques complètes et détaillées de la plus grande cohorte de patients atteints d'une GEM
avec un suivi à long terme. Une des caractéristiques uniques de cette cohorte est le large éventail
de patients inclus, comprenant à la fois des GEM primitives et secondaires. En outre, la durée
d'inclusion et de suivi de trente ans permet d'explorer l'évolution naturelle de la maladie, la
réponse thérapeutique et les facteurs de mauvais pronostic au cours d'une période charnière
dans la GEM avec la généralisation de l'utilisation des biothérapies comme le rituximab et la
découverte des anticorps anti-PLA2R. En tirant parti de la diversité de cette cohorte, nous
sommes en mesure de démontrer des différences importantes dans les caractéristiques cliniques
et leur impact dans le pronostic à long terme des GEM primitives et secondaires. La sévérité de
l'atteinte rénale initiale, sur la base du DFGe et de l'UPCR au moment de la biopsie, est associée
à un risque élevé de mortalité et d'évolution vers la suppléance rénale. Dans les GEM
primitives, l'activité immunologique de la maladie au diagnostic ( titre des anti-PLA2R) n'est
pas prédictive du pronostic à long terme. Le pronostic des GEM secondaire reste péjoratif en
comparaison aux GEM primitive avec une évolution défavorable pour les GEM associés aux
cancers. Nous décrivons également les différences de traitements au cours du suivi des patients.
Les patients avec une atteinte rénale sévère au diagnostic reçoivent principalement un
traitement agressif basé sur les IST dans les premiers mois de prise en charge. Une rémission
complète ou partielle à la suite d'une première ligne d'IST est prédictive d'un pronostic
favorable à long terme.

Sur le plan épidémiologique, la répartition entre les GEM primitives (65%) et secondaire
(35%) diffère légèrement des publications plus anciennes qui retrouvaient une proportion de 70
% et 30 % respectivement (2). Cette différence s'explique probablement par l'amélioration des
techniques d'identification de causes secondaires comme le TEP-Scanner. Les caractéristiques
démographiques et cliniques de notre cohorte de GEM primitives sont semblables à celles
retrouvées dans la littérature, avec une prédominance masculine et un âge moyen de 55 ans au
diagnostic (5,6). Dans notre étude, un UPCR élevé entre 3 et 8 g/g, une hypoalbuminémie
sévère et la présence d'un syndrome néphrotique étaient significativement associés à un sur
risque d'événement thrombotique en analyse univariée. Dans la littérature, l'albumine sérique
est le seul élément qui après ajustement sur l’âge, le sexe et la protéinurie semble être un facteur pronostic indépendant de survenue d’événements thromboemboliques (37). Nos résultats confirment que l’albuminémie au diagnostic doit rester l’élément clé dans la décision d’instaurer une anticoagulation préventive de la MTEV chez les patients atteints de GEM, même si une analyse plus détaillée de nos sous-groupes devrait être réalisé en raison des facteurs confondants inhérents à la cause (sur risque de MTEV en cas de syndrome des anti-phospholipides associé au lupus et en cas de cancer par exemple).

L'identification de facteurs pronostiques robustes à long terme est cruciale pour orienter la stratégie thérapeutique dans la GEM primitive. Dans notre étude, le marqueur le plus robuste pour prédire la survenue du critère de jugement principal est le DFGe au diagnostic. Une stratification très nette du risque apparaît chez les patients ayant un DFGe < 60 ml/min/1,73m² à l'inclusion. Jusqu'alors, seuls Kanichigerla et al., avaient suggéré cette association en montrant que les patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73 m² au diagnostic avaient une survie globale inférieure à 20 ans (38). Par ailleurs, un UPCR > 8 g/g au diagnostic est un facteur de mauvais pronostic significativement associé à la survenue du critère de jugement principal. De manière intéressante, la présence d'un syndrome néphrotique au diagnostic n'est pas associée à la survenue d'événements à long terme, remettant en cause sa place comme élément central de stratification du risque. L'utilisation d'un seuil d'UPCR à 3 g/g tel qu'il est défini dans le syndrome néphrotique ne semble pas permettre d'améliorer la prédiction du risque. Nos résultats suggèrent qu'une évaluation du risque basée sur le fonction rénale, l'UPCR et l'albuminémie pourrait identifier avec robustesse des patients à bon pronostic. Nous avons évalué la capacité de la classification KDIGO à identifier les patients à bas risque évolutif (définis comme ayant un DFG > 60 ml/min/1,73 m², l'UPCR < 3,5 g/j et l'albuminémie > 30 g/l) parmi les GEM primitive. Contrairement à nos attentes, nous n'avons pas observé de différence significative de survie à long terme entre les patients classés à « bas risque » selon les critères KDIGO 2021 et les autres groupes. Un nombre d'évènement faible dans le groupe « bas risque » a pu contribuer au manque de puissance statistique. De plus, la classification KDIGO 2021 reste imprécise, sans seuils définis pour les patients de risque intermédiaire ou élevé et ne peut être évaluée ici. Cependant, on ne peut exclure que la stratification non pondérée proposée par les KDIGO, bien qu'utile en théorie pour guider la prise en charge thérapeutique initiale, pourrait manquer de robustesse pour prédire le pronostic à long terme.
Des travaux ultérieurs pourraient permettre de construire un score pronostic robuste basé sur
les paramètres significatifs de notre étude.

Sans surprise, l'utilisation d'antagonistes du SRAA était quasi systématique chez les patients inclus dans la cohorte GEMO. Devant la proportion importante de rémission spontanée les recommandations de prise en charge de la GEM ont longtemps proposé une période de 6 mois de « watch and wait ». Dans notre travail, parmi les 367 patients avec une GEM primitive, 115 avaient débuté un IST dans les 6 premiers mois après la biopsie. Les explications possibles à l'utilisation d'un IST plus tôt que recommandé restent incertaines et pourraient dépendre des pratiques locales. En effet, il n'y avait pas de différence significative en termes d'UPCR, de niveau d'albuminémie ou de sévérité du syndrome néphrotique en fonction du délai d'instauration de l'IST. Dans notre étude, un UPCR > 8 g/g au diagnostic était un facteur de mauvais pronostic significativement associé initialement à l'absence de rémission spontanée à 6 mois. Ces résultats vont dans le sens de l'étude de Polanco et al., qui montraient que seuls 25 % des patients avec un UPCR > 8 g/g au diagnostic pouvaient atteindre une rémission spontanée à deux ans (39). Contrairement aux recommandation actuelles (annexe 3, annexe 4), notre analyse suggère que l'instauration d'un IST pourrait être envisagé dès le diagnostic en cas d'UPCR >8 g/g. Par ailleurs, les patients avec une fonction rénale altérée bénéficient plus souvent d'un IST précocement ce qui est en accord avec les recommandations des KDIGO 2021 qui suggèrent d'instaurer un IST d'emblée chez les patients avec un DFGe < 60 ml/min/1,73m² (17).

Notre étude est également la première à mettre en évidence l'importance de la réponse au traitement immunosuppresseur de première ligne : l'absence de rémission (à un an du début de l'IST) était significativement associée à une survie sans événement plus basse. À l'inverse, les patients obtenant une première rémission complète ou partielle avaient un pronostic nettement plus favorable à long terme. Des résultats semblables étaient retrouvés dans une cohorte ancienne de 166 patients avec une GEM primitive et un syndrome néphrotique, Huh et al., avaient montré que les patients qui ne répondaient pas au traitement (qui comprenait IST ou non IST) avait une survie inférieure à 20 ans (40).

Concernant les IST, le rituximab est le traitement le plus utilisé en première ligne dans notre cohorte. En comparaison aux alkylants (protocole Ponticelli ou dérivés), le rituximab était associé à une réduction des événements à long terme en analyse univariée. En analyse multivariée ajustée sur l'âge, le sexe, l'antécédent de diabète et d'HTA, ce résultat n'était pas
significatif à 15 ans probablement en lien avec une utilisation plus faible du rituximab au début de la période d'inclusion et un nombre d'évènement insuffisant. Le traitement par rituximab est aussi associé à un meilleur taux de rémission (partielle et complète) à 1 an (OR : 0.52 IC 95% [0.30-0.91], p=0,02). Ces données vont dans le sens d'essais randomisés récents qui avaient comparé le rituximab aux traitements immunosuppresseurs traditionnels dans la GEM primitive. L'étude MENTOR (29) avait démontré une supériorité du rituximab à 24 mois face à la ciclosporine, tant en termes de rémission que d'absence de rechute. L'étude pilote RI-CYCLO (31) avec un effectif faible de 74 patient n'a pas révélé de supériorité d'efficacité du protocole Ponticelli (combinaison glucocorticoïde-CYP) par rapport au rituximab. Au contraire, l'utilisation des corticoïdes seuls, était associée à un sur risque de non-réponse au traitement et d'évolution défavorable à long terme. Bien que non recommandée, l'utilisation des stéroïdes en monothérapie d'attaque était retrouvée chez plus de 10% des patients de notre étude. Des résultats similaires ont été décrits par O'Shaughnessy et al. (41). Lorsqu'une deuxième ligne de traitement était nécessaire, le Rituximab était significativement plus utilisé chez les « rechuteurs », tandis que les agents alkylants étaient plus utilisés en cas d'échec de première ligne. Cela met en lumière les pratiques cliniques hétérogènes dans la prise en charge des patients atteints de GEM primitive pour qui un deuxième traitement IST est requis. Kanigicherla et al. montrent que 30 % des patients rechutaient après une rémission, qu'elle soit spontanée ou post-traitement, après une médiane de 6 ans, soulignant l'importance de recommandations claires pour ces patients très peu représentés dans les protocole randomisés (38).

Enfin, l'analyse des anticorps anti-PLA2R dans notre cohorte révèle plusieurs éléments. Un titre élevé d'anticorps anti-PLA2R était associé à l'initiation plus fréquente d'un IST dans les six mois, alors que cette tendance n'était pas retrouvée pour les marqueurs d'activité clinique comme l'albuminémie ou à la protéinurie. Cependant, en analyse multivariée, un haut titre d'anticorps n'était ni prédictif de rémission spontanée, ni d'un mauvais pronostic à long terme. D'autres études ont montré que le suivi des anticorps anti-PLA2R ne surpassaient pas les marqueurs biologiques classiques (protéinurie, DFGe) pour évaluer le risque de progression (22) et qu'ils n'étaient pas un facteur prédictif indépendant de réponse au traitement après ajustement pour la protéinurie et le DFGe (21). En définitive, bien qu'utile pour le diagnostic et la décision thérapeutique, l'apport du niveau des anticorps anti-PLA2R dans la prédiction du risque à long terme reste incertaine. Dans notre travail, nous avons observé qu'un haut niveau d'anticorps anti-PLA2R c'est-à-dire >150 RU/mL en ELISA ou > 1/100 en IF indirecte n'était
pas associé à une diminution de la survie sans événement à long terme. Cette tendance
surprenante pourrait traduire un effet indirect, lié à l'IST précoce souvent administré à ces
patients par les cliniciens. L'absence de dosage d'anti-PLA2R chez les patients inclus
antérieurement à 2012 peut également être responsable d'un manque de puissance statistique.

Parallèlement aux GEM primitives, nous avons évalué les caractéristiques des patients avec
une GEM secondaire. La survie sans événement n'était pas différente en analyse non ajustée,
mais était significativement plus faible pour les patients atteints de GEM secondaire en analyse
multivarié. Cette différence est principalement attribuable à l'hétérogénéité des formes
secondaires avec une surmortalité des formes néoplasiques, classiquement décrite en
comparaison des GEM primitives (42) et une prévalence importante de GEM lupiques, observés
chez des patients plus jeunes avec une meilleure espérance de vie. L'analyse des étiologies de
GEM secondaire pourtant déterminante est rarement rapportée dans la littérature au sein d'une
cohorte européenne, mais provient souvent de petites séries de cas ou de reports de cas (42–
49). Dans une méta-analyse d'études observationnelle incluant 785 GEM, la prévalence des
formes secondaires associées au cancer était de 10% (50). A l'inverse, au sein de la plus grande
cohorte asiatique incluant 266 GEM secondaires la proportion de tumeur était faible (5,5%) au
profit de causes infectieuse plus fréquentes (17,7%) (51). Dans notre travail le lupus est de loin
l'étiologie la plus fréquente, suivi des néoplasies, incluant cancers solides et hémopathies
(lymphoïdes principalement). Les causes infectieuses et médicamenteuses étaient rares. La
prévalence faible des causes infectieuses dans notre cohorte peut s'expliquer par la meilleure
prise en charge en France des infections, notamment par le biais de la vaccination contre
l'hépatite B, les antiviraux dans l'hépatite C ou le VIH. De plus, la diminution de la prescription
de certains médicaments historiques comme le D-pénicillamine a probablement contribué à
rendre quasi anecdotiques ces étiologies classiquement décrites.

Le phénotype clinico-biologique des patients atteints de GEM néoplasique était
significativement plus sévère que celui des lupus : protéinurie plus élevée, DFGe plus bas,
comorbidités plus marquées. Par ailleurs, nous avons observé des anticorps anti-PLA2R positifs
dans 10 % des GEM néoplasiques, sans qu'il nous soit possible de déterminer s'il s'agit d'un
biais de classification (formes primitives avec néoplasie associée non imputable) ou un double
mécanisme pathogène.

Notre étude présente un certain nombre de points forts, mais il convient de reconnaître ici
les limites classiques inhérentes à l'analyse d'une cohorte rétrospective. Cependant, l'étude
prospective de l'évolution à long terme dans les maladies rares, comme la GEM, est
extrêmement difficile, surtout lorsque les critères de jugements d'intérêt « suppléance rénale,
décès » se produisent après plusieurs années. Le caractère multicentrique de notre travail est
une force indéniable mais conduit à quelques écueils. L'accès aux dosages des anti-PLA2R
n'était pas homogène entre les centres avec des premières utilisations allant de 2012 à 2014.
Différentes méthodes de dosage ont pu être utilisées (ELISA ou Immunofluorescence) et nous
avons dû essayer de classer les titres mesurés sur deux échelles différentes avec une division
arbitraire de la cohorte en niveaux d'anticorps élevés et faibles. Cela devra être validé dans les
études futures. Les données biologiques proviennent d'un recueil issu de bilans réalisés en
pratique courante et n'étaient pas exhaustives au cours du suivi pour tous les patients. Les
pratiques cliniques pouvaient être hétérogènes entre les centres. Les posologies de certains
traitements comme le rituximab ou les alkylants ont évolué au cours de la période d'inclusion,
ces modifications d'administration ont pu induire des différences de réponse clinique pour une
même classe thérapeutique. Pour certains critères d'évaluation, notre étude a un nombre
d'événements faible ce qui a pu conduire à un manque de puissance statistique pour des OR ou
HR calculés qui semblent pourtant importants. Malgré ces limites, nos résultats fournissent
plusieurs informations nouvelles sur les caractéristiques cliniques et pronostiques des GEM et
mettent en évidence des différences importantes dans les stratégies de traitement.
CONCLUSION

Cette large cohorte multicentrique, avec un suivi à long terme décrit les caractéristiques
clinico-biologiques et le pronostic des GEM primitives et secondaires prouvées par biopsie
rénale. Elle met en évidence le rôle central de la fonction rénale et de la protéinurie au diagnostic
dans la stratification du risque de décès et de suppléance rénale des patients avec une GEM
primitive. Le rituximab semble s'imposer en pratique courante comme le traitement de première
ligne de la GEM primitive avec des résultats à long terme encourageant. Les anticorps anti-
PLA2R apparaissent utiles pour guider la prise en charge mais ne constituent pas un facteur
pronostique indépendant sur le long terme. Ces résultats confirment la nécessité de redéfinir et
de développer de nouveaux outils de stratification du risque à long terme pour une prise en
charge personnalisée.
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TABLEAUX SUPPLEMENTAIRES

**Tableau supplémentaire 1** : Facteurs associés aux événements thromboemboliques veineux au cours des GEM primitives et secondaires identifiés par une analyse de régression logistique univariée.

<table><thead><tr><th rowspan="3">Variable</th><th colspan="2">Thromboembolism</th></tr><tr><th colspan="2">Univariate analysis</th></tr><tr><th>OR [95% CI]</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Demographics and baseline data</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age at biopsy (years)</td><td>0,99 [0,97-1,01]</td><td>0,26</td></tr><tr><td>Female sex</td><td>1,21 [0,64-2,27]</td><td>0,56</td></tr><tr><td>Body mass index (kg/m²)</td><td>1,02 [0,95-1,09]</td><td>0,65</td></tr><tr><td>Systolic blood pressure (mmHg)</td><td>0,98 [0,96-1,01]</td><td>0,06</td></tr><tr><td><strong>Biologic characteristics at biospsy</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>UPCR, (g/g)</td><td>1,05 [0,99-1,11]</td><td>0,11</td></tr><tr><td>UPCR &lt; 3</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>3 ≤ UPCR &lt; 8</td><td>2,93 [1,17-7,31]</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>8 ≤ UPCR</td><td>2,36 [0,89-6,24]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Hematuria ≥ 1+</td><td>1,33 [0,56-3,15]</td><td>0,51</td></tr><tr><td>Serum albumin, (g/l)</td><td>0,94 [0,91-0,98]</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Serum albumin &lt;30 g/l</td><td>3,47 [1,22-9,87]</td><td><strong>0,02</strong></td></tr><tr><td>Serum protein, (g/l)</td><td>0,98 [0,95-1,00]</td><td>0,07</td></tr><tr><td>eGFR CKD-EPI (ml/min/1.73 m²)</td><td>1,01 [0,99-1,01]</td><td>0,33</td></tr><tr><td>60 ≤ eGFR</td><td>Ref.</td><td></td></tr><tr><td>30 ≤ eGFR &lt; 60</td><td>0,38 [0,13-1,10]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>eGFR &lt;30</td><td>1,46 [0,58-3,58]</td><td>0,41</td></tr><tr><td>Hemoglobin</td><td>1,13 [0,91-1,40]</td><td>0,26</td></tr><tr><td><strong>MN characteristics</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Secondary MN</td><td>0,63 [0,32-1,25]</td><td>0,19</td></tr><tr><td>Lupus MN</td><td>0,98 [0,37-2,60]</td><td>0,98</td></tr><tr><td>Neoplasia MN</td><td>1,19 [0,51-2,76]</td><td>0,69</td></tr><tr><td>High PLA2R titer ‡</td><td>0,61 [0,19-1,9]</td><td>0,41</td></tr><tr><td>Nephrotic syndrome</td><td>3,99[1,55-10,3]</td><td><strong>0,04</strong></td></tr></tbody></table>

Les variables continues sont analysées par 1-point d'incrément. UPCR : Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, eGFR : estimated Glomerular Filtration Rate, OR : odd ratio, IC : intervalle de confiance, Donnée disponible pour 110 patients.
<table><caption>**Tableau supplémentaire 2 :** IST de 2ème ligne chez les patients atteints de GEM lupique en fonction de la réponse à la première ligne</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="4">Clinical outcome after first line IST</th></tr><tr><th>Echec<br>(n= 13)</th><th>Partial remission<br>(n= 15)</th><th>Relapse<br>(n=6)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Second line treatment (n,%)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Steroids alone</td><td>4 (30,8)</td><td>7 (46,7)</td><td>0</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Alkylant agent-based therapy</td><td>4 (30,8)</td><td>2 (13,3)</td><td>4 (66,7)</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Chloraminofene-based therapy</td><td>1 (7,7)</td><td>1</td><td>1 (16,7)</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide-based therapy</td><td>10 (18,2)</td><td>1 (3,0)</td><td>1 (5,3)</td><td>0,20</td></tr><tr><td>Calcineurin inhibitors-based therapy</td><td>0</td><td>1 (6,7)</td><td>1 (16,7)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Mycophenolate Mofetil- based therapy</td><td>3 (23,1)</td><td>3 (20,0)</td><td>1 (16,7)</td><td>0,94</td></tr><tr><td>Rituximab-based therapy</td><td>1 (7,7)</td><td>2 (13,3)</td><td>0</td><td>0,61</td></tr><tr><td>Azathioprine-based therapy</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Combination of IST (excluding association with steroids)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr></tbody></table>

Les variables sont exprimées en effectifs et pourcentages.
FIGURES SUPPLEMENTAIRES

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure supplémentaire 1 : A. Analyse ajustée de la survie sans événement (nécessité de suppléance rénale) à 20 ans par le modèle de Cox multivarié. B. Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité) par le modèle de Cox multivarié.</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion.

A. GEM secondaires vs GEM primitives : HR 0,95 [0,55-1,65], p=0,87

B. GEM secondaires vs GEM primitives : HR 2,73 [1,64-4,54], p<0,001
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure supplémentaire 2 : A. Analyse ajustée de la survie sans événement (nécessité de suppléance rénale) à 20 ans en fonction du stade d'insuffisance rénale par le modèle de Cox multivarié. B. Analyse ajustée de la survie sans événement (mortalité) à 20 ans en fonction du stade d'insuffisance rénale par le modèle de Cox multivarié.</figcaption></figure>

Ajustement sur l'âge, le sexe, l'antécédent d'hypertension et de diabète à l'inclusion. DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé.

A. $DFGe \ge 60 \text{ ml/min/1,73m}^2 \text{ vs. } 30 \le DFGe < 60 \text{ ml/min/1,73m}^2 : \text{HR } 1,97 [0,89-4,35], p=0,10, \\ DFGe \ge 60 \text{ ml/min/1,73m}^2 \text{ vs. } DFGe < 30 \text{ ml/min/1,73m}^2 : \text{HR } 5,92 [2,28-15,39], p<0,001$

B. $DFGe \ge 60 \text{ ml/min/1,73m}^2 \text{ vs. } 30 \le DFGe < 60 \text{ ml/min/1,73m}^2 : \text{HR } 3,48 [1,76-6,90], p<0,001 \\ DFGe \ge 60 \text{ ml/min/1,73m}^2 \text{ vs. } DFGe < 30 \text{ ml/min/1,73m}^2 : \text{HR } 15,34 [7,61-30,95], p<0,001$
ANNEXES

<table><thead><tr><td>Centre Hospitalier Universitaire (CHU) / Hôpital</td><td>Référent</td></tr></thead><tbody><tr><td>CHU de Brest</td><td>Pr Yannick LE MEUR</td></tr><tr><td>CHU de Reims</td><td>Pr Vincent VUIBLET</td></tr><tr><td>CHU de Tours</td><td>Pr Jean-Michel HALIMI</td></tr><tr><td>CHU de Strasbourg</td><td>Pr Bruno MOULIN</td></tr><tr><td>Hôpital Tenon (AP-HP)</td><td>Pr Jean-Jacques BOFFA</td></tr><tr><td>Hôpital Européen Georges Pompidou (AP-HP)</td><td>Pr Eric THERVET</td></tr><tr><td>CHU de Limoges</td><td>Pr Fatouma TOURE</td></tr><tr><td>CHU de Rennes</td><td>Pr Cécile VIGNAUT</td></tr><tr><td>CHU de Besançon</td><td>Pr Didier DUCLOUX</td></tr><tr><td>CHU de Caen</td><td>Pr Thierry LOBBEDEZ</td></tr><tr><td>CHU de Rouen</td><td>Pr Dominique GUERROT</td></tr><tr><td>CHU de Poitiers</td><td>Pr Franck BRIDOUX</td></tr></tbody></table>

Annexe 1: liste des centres participants et référents associés.
<table><thead><tr><th>Anticorps</th><th>Fonction</th><th>Taille de l'antigène (kDa)</th><th>Structure</th><th>Expression podocytaire</th><th>Association clinique / maladie</th><th>IF/IHC</th><th>Sous-type IgG</th><th>Complément</th><th>Microscopie électronique</th><th>Autres</th></tr></thead><tbody><tr><td>PLA2R</td><td>Récepteur</td><td>169</td><td>Mannose</td><td>Oui, TM</td><td>Aucune</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG4</td><td>C1q -, C3 2+</td><td>Sous-épithélial</td><td>-</td></tr><tr><td>THSD7A</td><td>Angiogenèse</td><td>185</td><td>Répétitions EGF</td><td>Oui, TM</td><td>Malignité</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG4</td><td>C1q -, C3 2+</td><td>Sous-épithélial</td><td>-</td></tr><tr><td>NELL1</td><td>Croissance cellulaire</td><td>90</td><td>Inconnu, sécrété</td><td>Inconnu</td><td>Malignité, médicaments, auto-immunité</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG1, IgG3</td><td>C1q 0-2+, C3 2-3+</td><td>Sous-épithélial</td><td>Dépôts TBM possibles</td></tr><tr><td>SEMA3B</td><td>Développement neuronal</td><td>83</td><td>Famille des sémaphorines</td><td>Inconnu</td><td>Pédiatrique</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG1, IgG3</td><td>C1q 0, C3 0-1+</td><td>Sous-épithélial</td><td>-</td></tr><tr><td>PCDH7</td><td>Reconnaissance cellulaire</td><td>116</td><td>Famille des cadhérines</td><td>Inconnu, TM</td><td>Maladie auto-immune</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG4</td><td>C1q -, C3 1-3+</td><td>Sous-épithélial</td><td>-</td></tr><tr><td>EXT1/EXT2</td><td>Glycosyltransférase</td><td>86/82</td><td>Famille des exostosines</td><td>Oui, TM et sécrété</td><td>Lupus</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG1, IgG2</td><td>C1q -, C3 2-3+</td><td>Sous-épithélial, sous-endothélial, mésangial</td><td>Classe IV Lupus possible</td></tr><tr><td>NCAM1</td><td>Développement neuronal</td><td>95</td><td>Superfamille Ig</td><td>Inconnu, TM</td><td>Lupus</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG4</td><td>C1q 1-3+, C3 2-3+</td><td>Sous-épithélial</td><td>Peut coexister avec classe IV Lupus</td></tr><tr><td>CNTN1</td><td>Développement neuronal</td><td>113</td><td>Superfamille Ig</td><td>Oui, TM</td><td>Hommes, Syphilis</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG4</td><td>C1q -, C3 2+</td><td>Sous-épithélial</td><td>-</td></tr><tr><td>FAT1</td><td>Adhésion cellulaire</td><td>506</td><td>Famille des cadhérines</td><td>Oui, TM</td><td>Greffes de cellules souches (HSCT)</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG4, IgG2</td><td>C1q -, C3 0+</td><td>Sous-épithélial</td><td>Dépôts TBM possibles</td></tr><tr><td>NIDNF</td><td>Facteur neurotrophique</td><td>65</td><td>Protéine-like fibronectine III</td><td>Inconnu</td><td>Lupus</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG variable</td><td>C1q 1-3+, C3 3+</td><td>Sous-épithélial</td><td>Dépôts mésangiaux et sous-endothéliaux possibles</td></tr><tr><td>PCSK6</td><td>Protéase sérine</td><td>106</td><td>Famille des subtilisines</td><td>Sécrété</td><td>Utilisation prolongée d'AINS</td><td>MBG granulaire</td><td>IgG1, IgG4</td><td>C3 1-3+</td><td>Sous-épithélial</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Annexe 2: Caractéristiques des nouvelles cibles antigéniques dans la GEM (Adapté de Sethi et al. 2024 (52)).
<table><thead><tr><th>Low risk</th><th>Moderate risk</th><th>High risk</th><th>Very high risk</th></tr></thead><tbody><tr><td><ul><li>Normal eGFR, proteinuria &lt;3.5 g/d and serum albumin &gt;30 g/l OR</li><li>Normal eGFR, proteinuria &lt;3.5 g/d or a decrease &gt;50% after 6 months of conservative therapy with ACEi/ARB</li></ul></td><td><ul><li>Normal eGFR, proteinuria &gt;3.5 g/d and no decrease &gt;50% after 6 months of conservative therapy with ACEi/ARB AND</li><li>Not fulfilling high-risk criteria</li></ul></td><td><ul><li>eGFR &lt;60 ml/min/1.73 m²* and/or proteinuria &gt;8 g/d for &gt;6 months OR</li><li>Normal eGFR, proteinuria &gt;3.5 g/d and no decrease &gt;50% after 6 months of conservative therapy with ACEi/ARB AND at least one of the following:<ul><li>Serum albumin &lt;25 g/l†</li><li>PLA2Rab &gt;50 RU/ml‡</li><li>Urinary α₁-microglobulin &gt;40 µg/min</li><li>Urinary IgG &gt;1 µg/min</li><li>Urinary β₂-microglobulin &gt;250 mg/d</li><li>Selectivity index &gt;0.20§</li></ul></li></ul></td><td><ul><li>Life-threatening nephrotic syndrome OR</li><li>Rapid deterioration of kidney function not otherwise explained</li></ul></td></tr></tbody></table>

Annexe 3 : Recommandations KDIGO 2021, critères cliniques d'évaluation du risque de progression de la GEM. L'évaluation du risque repose sur le DFG estimé et la protéinurie. D'autres biomarqueurs peuvent être utilisés mais ne sont pas disponibles partout. Un DFG < 60 ml/min/1,73m² ou une protéinurie persistante > 8 g/j après 6 mois de traitement conservateur sont des indicateurs de haut risque de progression. Les anticorps anti-PLA2R doivent être surveillés tous les 3 à 6 mois car leur diminution précède la rémission clinique. L'albuminémie et les marqueurs urinaires (IgG, α1-microglobuline) complètent l'évaluation. L'âge du patient doit être pris en compte dans l'interprétation du DFGe.
<figure><img src="image_16.png" /></figure>

Annexe 4: KDIGO 2021, stratégie thérapeutique en fonction du risque d'évolution de la GEM.

La prise en charge est adaptée au niveau de risque, **Faible risque** : surveillance seule (wait and see). **Risque modéré** : surveillance ou traitement par rituximab, inhibiteurs de la calcineurine (CNI) ± glucocorticoides. **Risque élevé** : rituximab, cyclophosphamide + glucocorticoides, ou CNI + rituximab après 6 mois si progression. **Très haut risque** : cyclophosphamide + glucocorticoides.
<table><thead><tr><td>Essai clinique</td><td>Durée de suivi (CJP)</td><td>Critère de jugement principal</td><td>Effectif total</td><td>Données sur non-répondeurs / rechuteurs</td><td>Résultats à long terme</td></tr></thead><tbody><tr><td>GEMRITUX (Dahan et al., 2017, JASN) (28)</td><td>6 mois</td><td>Rémission complète ou partielle à 6 mois</td><td>75 patients</td><td>Oui, suivi des rechutes après 6 mois</td><td>Pas d'évaluation au-delà de 6 mois</td></tr><tr><td>MENTOR (Fervenza et al., 2019, NEJM) (29)</td><td>24 mois</td><td>Rémission complète ou partielle à 24 mois</td><td>130 patients</td><td>Oui, analyse des rechuteurs sur 2 ans</td><td>Évaluation à 24 mois, suivi prolongé</td></tr><tr><td>STARMEN (Fernández-Juárez et al., 2021, Kidney Int) (30)</td><td>24 mois</td><td>Rémission complète ou partielle à 24 mois</td><td>86 patients</td><td>Oui, analyse des échecs et des rechuteurs</td><td>Évaluation à 24 mois, données sur rechutes</td></tr><tr><td>RI-CYCLO (2021, Kidney Int) (31)</td><td>12 mois</td><td>Rémission complète ou partielle à 12 mois</td><td>57 patients</td><td>Oui, rechuteurs identifiés et suivis</td><td>Évaluation à 12 mois, suivi limité</td></tr></tbody></table>

Annexe 5: Essais cliniques récents sur la prise en charge thérapeutique des patients atteint de GEM
## RESUME

**Contexte** : La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une cause fréquente de syndrome néphrotique chez l'adulte. La présentation clinique est hétérogène et les données sur son pronostic à long terme restent limitées en dépits des progrès récent dans la compréhension des mécanismes de cette maladie. L'objectif de notre étude était d'identifier les facteurs pronostiques à long terme au sein d'une large cohorte de patients atteints de GEM primitive ou secondaire.

**Méthodes** : Il s'agit d'une étude multicentrique, rétrospective, incluant 565 patients (367 GEM primitives, 198 GEM secondaires) diagnostiquées entre 1990 et 2020. Le critère de jugement principal était composite associant le risque de décès ou de suppléance rénale. Les facteurs prédictifs d'évolution ont été analysés en régression logistique univariée et la survie sans événement selon un modèle de Cox ajusté.

**Résultats** : En analyse multivariée, les patients avec une GEM secondaire présentaient un sur-risque d'événement par rapport aux patients avec une GEM primitive (HR= 1,56 IC 95% [1,06-2,30], p=0,02). Dans la GEM primitive, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) au diagnostic était un facteur pronostic majeur HR = 2,69 IC 95% [1,53-4,74] et HR = 14,1 IC 95% [6,45-30,9] respectivement pour un DFGe entre 30 et 60 ou < 30 ml/min/1,73 m² en comparaison aux patients avec une fonction rénale normale (tous p<0,001). Une protéinurie (UPCR) > 8 g/g au diagnostic était également associée à un sur-risque d'événement (HR = 2,26 IC 95% [1,04-4,91], p=0,04) par rapport aux patients avec un UPCR < 3 g/g. Un titre élevé d'anti-PLA2R n'était pas associé au pronostic à long terme. Le rituximab utilisé en première ligne apportait une réponse clinique plus favorable que les autres immunosuppresseurs, (HR 0,30 [0,11-0,81], p=0,02), cependant son impact à long terme n'était pas significatif en comparaison aux agents alkylants.

**Conclusion** : La fonction rénale et la protéinurie au diagnostic ont un rôle central dans la stratification du risque de décès et de suppléance rénale des patients avec une GEM primitive. Les anticorps anti-PLA2R ne constituent pas un facteur pronostique indépendant. Le rituximab semble s'imposer en pratique courante comme le traitement de première ligne de la GEM primitive. Ces résultats confirment la nécessité de redéfinir et de développer de nouveaux outils de stratification du risque à long terme pour une prise en charge personnalisée.

**Mots clés** : Glomérulonéphrite extra-membraneuse, anti-PLA2R, Rituximab, pronostic, mortalité.

## ABSTRACT

**Background:** Membranous nephropathy (MN) is a common cause of nephrotic syndrome in adults. Its clinical presentation is heterogeneous, and long-term prognostic data remain limited despite recent advances in the understanding of this disease. The objective of our study was to identify long-term prognostic factors in a large cohort of patients with primary or secondary MN.

**Methods:** We conducted a multicenter, retrospective study including 565 patients (367 primary MN, 198 secondary MN) diagnosed between 1990 and 2020. The primary outcome was a composite of death or need for renal replacement therapy. Predictive factors were analyzed using univariate logistic regression, and event-free survival was assessed using adjusted Cox models.

**Results:** In multivariate analysis, patients with secondary MN had an increased risk of adverse outcomes compared to those with primary MN (HR = 1.56, 95% CI [1.06-2.30] p = 0.02). In primary MN, estimated glomerular filtration rate (eGFR) at diagnosis was a major prognostic factor (HR = 2.69, 95% CI [1.53-4.74] for eGFR between 30-60, and HR = 14.1, 95% CI [6.45-30.9] for eGFR < 30 ml/min/1.73 m², both p < 0.001), compared to patients with normal renal function. Proteinuria (UPCR) > 8 g/g at diagnosis was also associated with increased risk (HR = 2.26, 95% CI [1.04-4.91], p = 0.04) compared to UPCR < 3 g/g. High anti-PLA2R antibody titers were not associated with long-term prognosis. Rituximab, used as first-line therapy, was associated with a more favorable initial clinical response than other immunosuppressive treatments (HR = 0.30, 95% CI [0.11-0.81], p = 0.02), although it did not significantly improve long-term outcomes compared to alkylating agents.

**Conclusion:** Renal function and proteinuria at diagnosis remain the key prognostic factors for death or renal replacement therapy in primary MN. Anti-PLA2R antibodies do not represent an independent prognostic marker. Rituximab appears to be emerging as a preferred first-line treatment for primary MN. These findings highlight the need to redefine and develop new tools for long-term risk stratification and personalized management.

**Keywords** : Membranous nephropathy, anti-PLA2R, Rituximab, prognosis, mortality.