# Comorbidité schizophrénie et tabagisme : enjeux physiopathologiques et état des connaissances du pharmacien d'officine

Emma Gil

► To cite this version:

Emma Gil. Comorbidité schizophrénie et tabagisme : enjeux physiopathologiques et état des connaissances du pharmacien d'officine. Sciences pharmaceutiques. 2025. dumas-05354002

HAL Id: dumas-05354002

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-05354002v1

Submitted on 7 Nov 2025

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Année 2025 - 2026

N°

THESE D'EXERCICE

POUR LE

DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 12 septembre 2025

Par EMMA GIL

Comorbidité schizophrénie et tabagisme : enjeux physiopathologiques et état des connaissances du pharmacien d'officine.

**JURY :**

**Président du Jury** : Catherine Vilpoux, enseignante-chercheuse à l'Université Picardie Jules Verne à Amiens

**Directeur de thèse** : Jérôme Jeanblanc, ingénieur recherche à l'Université Picardie Jules Verne à Amiens

**Membres du Jury** : Franck Cohen, Docteur en pharmacie d'officine
Cyndie Tourte, Docteur en pharmacie d'officine
Comorbidité schizophrénie et
tabagisme : enjeux
physiopathologiques et état des
connaissances du pharmacien
d'officine.
## REMERCIEMENTS

**A mon directeur de thèse, Jérôme Jeanblanc.** Mes sincères remerciements pour tout, notamment d'avoir accepté de m'encadrer pour l'écriture de cette thèse, et d'avoir autant aimé que moi le sujet. Votre disponibilité, votre professionnalisme et vos conseils ont permis à ce travail d'être ce qu'il est aujourd'hui.

**A Catherine Vilpoux.** Merci d'avoir accepté la présidence du jury de cette thèse. Je vous témoigne également ma gratitude pour vos riches enseignements au cours de ces années d'étude.

**A Franck Cohen.** Merci pour votre confiance, et d'avoir accepté de siéger dans le jury de cette thèse. Merci pour m'avoir donnée l'opportunité de réaliser ma première année d'exercice en tant que pharmacien au sein de votre pharmacie, année enrichissante.

**A Cindy Tourte.** Merci d'avoir accepté sans hésiter de faire partie de ce jury de thèse. Premier pharmacien avec lequel j'ai travaillé et appris, je ne garde qu'un bon souvenir de l'été à tes côtés, mes tout débuts dans la pharmacie d'officine. Tu as été l'un de mes premiers repères dans cette belle profession qu'est pharmacien d'officine.

**A mes parents.** Merci de me supporter au quotidien (même si ça ne doit pas être si difficile que ça...). C'est grâce à vous, votre patience, votre soutien, votre présence, votre amour, que j'en suis là aujourd'hui. J'espère en retour vous rendre fiers, merci d'être qui vous êtes, mes meilleurs amis de toujours. Je vous aime.

**A ma sœur et mon frère, Margot et Axel.** A mon beau-frère et ma belle-sœur, Samson et Cassie. A ma toute nouvelle nièce, Aria. Merci d'être les personnes sur qui j'ai toujours pu compter, et je l'espère, pourrai toujours compter. Merci pour votre soutien, et tout simplement d'être vous, je vous aime.

**A mon chien, Hypsie.** Merci pour ta présence pendant la rédaction de cette thèse, en dormant sur la chaise à côté de la mienne à chaque fois que j'écrivais.

**A mes mamies,** merci pour tout votre amour et votre soutien apportés depuis toujours. A papi et pépère. J'aurais tant aimé que vous me voyiez arriver jusque-là, même absents, votre amour continue de m'accompagner quotidiennement. **Aux cousins Gil,** merci pour tous les souvenirs inoubliables crées ensemble au fil des années.

**A mon meilleur ami, Louis.** Pas besoin de beaucoup de mots, juste merci pour tout.

**A Firmin, Coni, Gabrielle.** Merci, d'être arrivés avec votre bienveillance dans une période qui était difficile pour moi. Depuis, vous êtes de ces personnes sur qui je peux compter à n'importe quel moment. Je vous dois beaucoup.

**A Yasmine.** Merci pour tous ces moments de qualité partagés ensembles, ces fous rires que je n'oublierai jamais ; et pour tous les futurs souvenirs que nous allons continuer de créer ensemble, c'est certain.

**A la famille Dias,** merci pour votre bienveillance. Particulièrement à **Alicia, ma peut-être cousine.** Depuis toutes ces années et malgré la distance, tu as su être là pour moi dans tous les moments, bons ou mauvais. Merci pour cette loyauté, cette affection et ce soutien constant sur lequel je peux compter.
Au reste de mes amis, au groupe « soirée jeux ». Merci pour tous ces moments de légèreté et de rigolade partagés ensemble. Les instants à vos côtés sont réellement précieux.

A mes collègues de Chambly Pharma. Travailler à vos côtés est un réel plaisir. Merci pour tous ces bons moments partagés ensembles. Des remerciements particuliers à Mélanie et à Emma, pour votre écoute infaillible, même dans mes moments de plaintes interminables.

Enfin, je fais mes remerciements sincères à toutes les personnes qui ont pris de leur temps pour répondre à mon questionnaire, et donc d'avoir participé indirectement à la rédaction de cette thèse.
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>Remerciements</td><td>4</td></tr><tr><td>Table des matières</td><td>6</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>10</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>Partie 1 : La schizophrénie</td><td>12</td></tr><tr><td>I – Points clé de la pathologie</td><td>12</td></tr><tr><td>I.1 – Définition</td><td>12</td></tr><tr><td>I.2 – Symptômes</td><td>12</td></tr><tr><td>I.2.1 – Phase prodromique</td><td>12</td></tr><tr><td>I.2.2 – Phase active</td><td>12</td></tr><tr><td>I.2.2.A – Symptômes positifs</td><td>12</td></tr><tr><td>I.2.2.B – Symptômes négatifs</td><td>13</td></tr><tr><td>I.2.2.C – Symptômes cognitifs</td><td>14</td></tr><tr><td>I.3 – Épidémiologie, prévalence et mortalité</td><td>14</td></tr><tr><td>I.4 – Étiologie de la schizophrénie</td><td>15</td></tr><tr><td>II – Physiopathologie de la schizophrénie</td><td>17</td></tr><tr><td>II.1 – Hypothèses neurobiologiques</td><td>17</td></tr><tr><td>II.1.1 – Hypothèse dopaminergique</td><td>17</td></tr><tr><td>III.1.1.A – Voies dopaminergiques</td><td>17</td></tr><tr><td>III.1.1.B – Déséquilibres dopaminergiques impliqués</td><td>18</td></tr><tr><td>II.1.2 – Hypothèse glutamatergique</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.3 – Hypothèse sérotoninergique</td><td>20</td></tr><tr><td>II.2 – Anomalies anatomiques du système nerveux</td><td>20</td></tr><tr><td>III – Prise en charge de la schizophrénie : les neuroleptiques</td><td>21</td></tr><tr><td>III.1 – Histoire</td><td>21</td></tr><tr><td>III.2 – Mécanisme d'action des neuroleptiques</td><td>22</td></tr><tr><td>III.2.1 – Généralités</td><td>22</td></tr><tr><td>III.2.2 – Système dopaminergique</td><td>23</td></tr><tr><td>III.2.3 – Système sérotoninergique</td><td>24</td></tr><tr><td>III.2.4 – Système muscarinique</td><td>25</td></tr><tr><td>III.2.5 – Système histaminique</td><td>25</td></tr><tr><td>III.2.6 – Système adrénergique</td><td>26</td></tr><tr><td>III.3 – Classification chimique des NL</td><td>26</td></tr><tr><td>III.3.1 – Neuroleptiques de 1ère génération : les typiques</td><td>26</td></tr><tr><td>III.3.2 – Neuroleptiques de 2ème génération : les atypiques</td><td>28</td></tr><tr><td>III.4 – Effets cliniques</td><td>29</td></tr><tr><td>III.5 – Effets indésirables</td><td>30</td></tr><tr><td>III.6 – Stratégie thérapeutique</td><td>33</td></tr><tr><td>Partie 2 : Le tabac</td><td>34</td></tr><tr><td>I – Epidémiologie du tabagisme</td><td>34</td></tr><tr><td>I.1 – Prévalence</td><td>34</td></tr><tr><td>I.2 – Morbi-mortalité par les cigarettes</td><td>35</td></tr></table>
<table><tbody><tr><td>II - Composition du tabac</td><td>36</td></tr><tr><td>II.1 - Origine</td><td>36</td></tr><tr><td>II.2 - Composition chimique du tabac, hors nicotine</td><td>36</td></tr><tr><td>II.3 - Nicotine</td><td>38</td></tr><tr><td>II.3.1 - Structure chimique et histoire</td><td>38</td></tr><tr><td>II.3.2 - Pharmacocinétique</td><td>39</td></tr><tr><td>II.3.3 - Récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine</td><td>40</td></tr><tr><td>II.3.4 - Pharmacodynamie</td><td>41</td></tr><tr><td>II.3.5 - Effets biologiques</td><td>42</td></tr><tr><td>Partie 3 : Le tabac pour le patient souffrant de schizophrénie</td><td>43</td></tr><tr><td>I - Impacts à court terme du tabac</td><td>43</td></tr><tr><td>I.1 - Dépendance</td><td>43</td></tr><tr><td>I.1.1 - Circuit de la récompense</td><td>43</td></tr><tr><td>I.1.2 - Perturbation du circuit de la récompense, naissance de l'addiction</td><td>45</td></tr><tr><td>I.2.3 - Modalités de la dépendance au tabac</td><td>47</td></tr><tr><td>I.1.4 - Sensibilité accrue aux effets addictifs de la nicotine dans la schizophrénie</td><td>50</td></tr><tr><td>I.2 - Action sur l'anxiété</td><td>51</td></tr><tr><td>I.3 - Hypothèse de l'automédication</td><td>51</td></tr><tr><td>I.3.1 - Symptômes positifs et négatifs</td><td>52</td></tr><tr><td>I.3.2 - Symptômes cognitifs</td><td>53</td></tr><tr><td>I.3.3 - Effets indésirables des traitements</td><td>54</td></tr><tr><td>I.4 - Interaction avec les médicaments</td><td>54</td></tr><tr><td>II - Les impacts à long terme</td><td>57</td></tr><tr><td>II.1 - Troubles cardiovasculaires</td><td>57</td></tr><tr><td>II.2 - Troubles respiratoires</td><td>58</td></tr><tr><td>II.3 - Cancers</td><td>59</td></tr><tr><td>II.4 - Autres conséquences sur l'organisme</td><td>59</td></tr><tr><td>Partie 4 : Le sevrage tabagique chez le patient souffrant de schizophrénie</td><td>60</td></tr><tr><td>I - Effets de l'arrêt du tabac sur le patient souffrant de schizophrénie</td><td>60</td></tr><tr><td>I.1 - Effets bénéfiques pour la santé</td><td>60</td></tr><tr><td>I.2 - Effets nécessitant une vigilance</td><td>61</td></tr><tr><td>I.2.1 - Craving et symptômes de sevrage</td><td>61</td></tr><tr><td>I.2.2 - Ajustements posologiques</td><td>61</td></tr><tr><td>I.2.3 - Influence du servage sur la symptomatologie de la schizophrénie</td><td>62</td></tr><tr><td>II - Prise en charge de l'arrêt du tabac, adaptabilité au patient souffrant de schizophrénie</td><td>62</td></tr><tr><td>II.1 - Evaluation de la dépendance</td><td>63</td></tr><tr><td>II.2 - Préparation au processus de sevrage : susciter la motivation</td><td>63</td></tr><tr><td>II.3 - Traitements médicamenteux d'aide au sevrage au tabac</td><td>65</td></tr><tr><td>II.3.1 - Traitements nicotiniques de substitution (TNS)</td><td>65</td></tr><tr><td>II.3.2 - Bupropion 150mg LP (Zyban®)</td><td>67</td></tr><tr><td>II.3.3 - Varénicline (Champix®)</td><td>68</td></tr><tr><td>II.4 - Maintien du sevrage, prévention de la rechute</td><td>68</td></tr><tr><td>II.5 - Discussion, meilleur moyen de sevrage chez une personne souffrant de schizophrénie</td><td>70</td></tr><tr><td>II.5.1 - Prise en charge psychosociale</td><td>70</td></tr><tr><td>II.5.2 - Optimisation du traitement</td><td>71</td></tr><tr><td>III - Rôle des professionnels de santé</td><td>72</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>III.1 – Personnels soignants des structures hospitalières</td><td>72</td></tr><tr><td>III.2 – Pharmacien d'officine</td><td>74</td></tr><tr><td>III.2.1 - Etude prospective : évaluation des connaissances du personnel de la pharmacie</td><td>74</td></tr><tr><td>III.2.1.A – Matériels et méthodes</td><td>74</td></tr><tr><td>III.2.1.B – Présentation des résultats</td><td>75</td></tr><tr><td>III.2.1.C - Discussion et limites</td><td>84</td></tr><tr><td>II.2.2 – Prise en charge du sevrage tabagique du patient souffrant de schizophrénie en pharmacie d'officine</td><td>88</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>91</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>92</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>99</td></tr></table>
## LISTE DES FIGURES

<table><tr><td>Figure 1 : Principales voies dopaminergiques nerveuses</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 2 : Prévalence du tabagisme selon la région de France</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 3 : Taux de tabagisme et proportion de fumeurs intensifs en fonction du nombre de diagnostic psychiatriques au cours de la vie</td><td>35</td></tr><tr><td>Figure 4 : Structure chimique 3D de la nicotine</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 5 : Principales voies métaboliques de la nicotine</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 6 : Les trois états physiologiques des nAChR</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 7 : Développement d'une addiction</td><td>47</td></tr><tr><td>Figure 8 : Répartition des réponses des différents groupes</td><td>75</td></tr><tr><td>Figure 9 : Moyenne d'expérience des différents groupes</td><td>76</td></tr><tr><td>Figure 10 : Répartition des réponses selon la zone géographique de l'officine</td><td>76</td></tr><tr><td>Figure 11 : Connaissance des comorbidités de la schizophrénie par l'ensemble des groupes</td><td>76</td></tr><tr><td>Figure 12 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict parmi l'ensemble des personnes ayant répondu oui</td><td>77</td></tr><tr><td>Figure 13 : Origine de la connaissance de la SCZ-Tab parmi l'ensemble des personnes ayant répondu oui</td><td>78</td></tr><tr><td>Figure 14 : Lieu d'exercice et connaissance de la SCZ-Addict</td><td>78</td></tr><tr><td>Figure 15 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict des pharmaciens</td><td>80</td></tr><tr><td>Figure 16 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict selon l'expérience des pharmaciens</td><td>80</td></tr><tr><td>Figure 17 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict des préparateurs en pharmacie</td><td>82</td></tr><tr><td>Figure 18 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict selon l'expérience des préparateurs en pharmacie</td><td>82</td></tr><tr><td>Figure 19 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict des étudiants en 6ème année</td><td>83</td></tr><tr><td>Figure 20 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict des étudiants en 5ème année</td><td>84</td></tr></table>

## LISTE DES TABLEAUX

<table><tr><td>Tableau 1 : Sous-type de RCPG, localisations et fonctions des différents récepteurs muscariniques</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Répartition des réponses des différents groupes</td><td>75</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Connaissance des SCZ-Addict et de la SCZ-Tab par l'ensemble des groupes</td><td>77</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Connaissance par les pharmaciens des comorbidités de la schizophrénie en fonction de l'expérience</td><td>79</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Estimation du pharmacien de la proportion de tabagisme chez les personnes souffrant de schizophrénie</td><td>79</td></tr><tr><td>Tableau 6 : Connaissance par les préparateurs en pharmacie des comorbidités de la schizophrénie en fonction de l'expérience</td><td>81</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Estimation du préparateur en pharmacie de la proportion de tabagisme chez les personnes souffrant de schizophrénie</td><td>81</td></tr><tr><td>Tableau 8 : Estimation de l'étudiant en 6ème année de pharmacie de la proportion de tabagisme chez les personnes souffrant de schizophrénie</td><td>83</td></tr></table>
LISTE DES ABREVIATIONS

Cardiovasculaire (CV)

Nouveau-né (NN)

Tétrahydrocannabinol (THC)

Dopamine (DA)

Aire tegmentale ventrale (ATV)

Noyau accumbens (NAc)

Système nerveux central (SNC)

N-methyl-D-aspartate récepteur (NMDAr)

α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionate récepteur (AMPAr)

Sérotonine (5-HT)

Récepteur de la sérotonine (5-HTR)

Acide lysergique diéthylamide (LSD)

Neuroleptique (NL)

Syndrome extra-pyramidal (SEP)

Système nerveux périphérique (SNP)

Récepteur couplé à une protéine G (RCPG)

Guanosine diphosphate (GDP)

Adénosine monophosphate cyclique (AMPc)

Adénylate cyclase (AC)

Protéine kinase A (PKA)

Récepteurs histaminique (RH)

Libération prolongée (LP)

Numération de la formule sanguine (NFS)

Broncho-pneumopathie obstructive chronique (BPCO)

4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)

Récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nAChR)

Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

Haute autorité de Santé (HAS)

Traitements nicotiniques de substitution (TNS)

Comorbidité schizophrénie-tabac (SCZ-Tab)

Comorbidité schizophrénie-addiction (SCZ-Addict)
# INTRODUCTION

Le tabac constitue la première cause d'excès de mortalité de la population souffrant de schizophrénie¹. En cause, environ 70% à 90% des personnes souffrant de schizophrénie fument, alors que, dans la population générale, le tabagisme concerne seulement 28% à 40% des personnes² ³ ⁴. En addition à cette prévalence de tabagisme importante, une personne souffrant de schizophrénie sur deux est considérée comme « gros fumeur » : avec plus de 25 cigarettes journalières, et des bouffées plus nombreuses et plus longues⁵ ³. Le tabagisme, donc important, de cette population s'accompagne d'un taux de réussite au sevrage tabagique deux fois moins élevé que pour une personne fumeuse de la population générale⁶, montrant une éventuelle carence dans la prise en charge de cette comorbidité.

Les effets apaisants, stimulants, l'amélioration de l'humeur et de la concentration du tabac permettent au patient souffrant de schizophrénie de trouver un certain plaisir à fumer⁷. Par ces effets, la nicotine constitue la substance psychoactivee la plus consommée par la population souffrant de schizophrénie, qui a un risque de base de développer une addiction 3,6 fois plus important qu'une personne de la population générale⁸. Ce tabagisme intensif n'est pas sans conséquence, il est associé à un risque accru de suicide, mais aussi une augmentation d'hospitalisations et de consommation d'autres substances addictives. Sur le long terme, les comorbidités induites par le tabac constituent l'un des principaux motifs de décès d'un patient souffrant de schizophrénie⁴ ⁵.

Ainsi, pour la population souffrant de schizophrénie, leur tabagisme marqué est un enjeu majeur de santé publique, sur lequel chaque professionnel de santé peut avoir un impact. Il est nécessaire de comprendre l'origine des tendances addictives marquées au tabac de cette population, pour ainsi optimiser la prise en charge de cette comorbidité.

Ancré dans le quotidien de la population et réparti sur l'ensemble du territoire, le pharmacien d'officine est un pilier central de santé pour les patients. Une meilleure connaissance de la comorbidité entre la schizophrénie et le tabagisme permettrait au pharmacien d'officine d'améliorer et de compléter la prise en charge de ses patients souffrant de schizophrénie, et éventuellement devenir acteur dans l'accompagnement du sevrage tabagique de cette population.
# PARTIE 1 : LA SCHIZOPHRENIE

## I – Points clé de la pathologie

### I.1– Définition

Le terme schizophrénie, par son étymologie, se divise en schizo (= « séparé) et phrên (= « esprit »).
Présente et considérée comme une entité pathologique à part entière depuis 1896, c'est en 1911 que
le terme schizophrénie est créé, par le psychiatre Eugen Bleuer<sup>9</sup>. La schizophrénie est une pathologie
psychiatrique plurifactorielle, se démarquant par trois types de symptômes principaux. Les plus
visibles, les symptômes positifs ou dits productifs, passent par des hallucinations, de la paranoïa ou
encore des délires du patient. En addition à ces symptômes, la pathologie se manifeste par des
symptômes dits négatifs, se manifestant par un appauvissement psychologique de la personne : replis
sur soi, syndrome dépressif. Ce cadre clinique caractéristique s'accompagne d'importants troubles
cognitifs, part entière de la symptomatologie de la schizophrénie<sup>10 11</sup>.

### I.2 – Symptômes

#### I.2.1 – Phase prodromique

La phase prodromique correspond à la phase précédant le premier épisode de psychose. Pouvant le
précéder de plusieurs semaines à plusieurs années, cette phase peut aussi bien se manifester à
l'enfance, qu'à l'âge adulte. Toutefois, sa présence n'est pas systématique. Lorsqu'elle est présente, la
phase prodromique s'installe de manière progressive par : une démotivation naissante, une diminution
de la concentration et de l'attention, une méfiance, de l'anxiété, un syndrome dépressif, une irritabilité,
des troubles du sommeil, des changements émotionnels ; mais pas de psychoses à part entière. La
méfiance naissante du patient et son isolement marqué sont des aspects caractéristiques de la phase
prodromique de la schizophrénie<sup>12 13</sup>. En l'absence de ces deux symptômes, le tableau clinique de cette
phase n'est pas réellement spécifique de la schizophrénie et peut ressembler à d'autres pathologies
affectant la santé mentale, elle peut être donc la manifestation d'autres psychoses chroniques. Les
psychoses chroniques, catégorie dans laquelle s'inscrit la schizophrénie, se définissent par des
difficultés de perception de la différence entre le réel et irréel pour une personne. Elles se manifestent
par des hallucinations et des délires<sup>14</sup>.

#### I.2.2 – Phase active

##### I.2.2.A – Symptômes positifs

Les symptômes positifs correspondent à une extravagance de la personnalité, accompagnée d'une
perception de la réalité différente à celle d'une personne ne souffrant pas de schizophrénie. Ils sont
dits positifs car ils vont au-delà de la normalité. Plusieurs troubles caractérisent ces symptômes<sup>10</sup> :
**Les hallucinations.** Elles ont la possibilité d'être perçues par tous les sens d'un individu. Elles peuvent donc être d'ordre visuel, olfactive, gustative, auditive (les plus répandues), cénesthésique/tactile (fourmillement, douleurs). Le type d'hallucination observé peut constituer un facteur prédictif important pour l'évolution et les caractéristiques cliniques de la maladie. En effet, les hallucinations gustatives, olfactives et tactiles sont par exemple les prémices de sévères délires. La présence d'hallucinations visuelles, elle, est un indicateur de sévérité plus globale de la schizophrénie. Enfin les hallucinations auditives sont associées à un âge plus jeune d'hospitalisation<sup>15</sup>.

**Les délires.** Souvent de nature incohérente et illogique, les délires modifient la perception qu'a la personne souffrant de schizophrénie de lui-même et de son environnement. Ils se manifestent de diverses manières : une sensation d'être persécuté, harcelé, contrôlé par les autres (l'impression que tous ses faits et gestes sont suivis) mais aussi une sensation de puissance (se suretime). Les délires sont un aspect central de la pathologie, sur lesquels il est difficile de raisonner le patient<sup>16</sup>.

**Les troubles psychomoteurs.** Ils se traduisent par des agitations, des mouvements anormaux et répétitifs : la personne se balance d'avant en arrière par exemple. L'activité est donc constante et marquée par des mouvements qui n'ont pas de sens. A l'inverse, la personne peut aussi rester complètement immobile<sup>10</sup>.

### I.2.2.B – Symptômes négatifs

Présents chez 50 à 90% des personnes qui ont un premier épisode psychotique<sup>17</sup>, les symptômes négatifs correspondent à une rupture avec le monde extérieur, accompagnés d'un repliement psychique et physique du patient<sup>10</sup>. Ces symptômes sont dits négatifs, car ils résultent de l'appauvrissement des fonctions psychologiques et comportementales normales. Plusieurs dysfonctionnements marquent la symptomatologie négative<sup>17 18</sup> :

**L'alogie.** Définie par un trouble de la communication, le discours du patient est appauvri. Pour communiquer, des ensembles de quelques mots sont utilisés plutôt que des phrases complètes.

**L'émoussement affectif.** Défini par un vide émotionnel, l'émoussement affectif se manifeste par une diminution des expressions faciales, de la gestuelle et des mouvements spontanés. Le regard du patient est souvent fuyant.

**L'anhédonie.** Caractérisée par un dysfonctionnement de la capacité à ressentir du plaisir, les loisirs du patient s'en trouvent limités. L'émoussement affectif et l'anhédonie sont des symptômes importants de la phase négative.
**L'avolition.** Par un manque de motivation, le patient présente des difficultés à entamer et à achever des activités, telles que des tâches du quotidien : se doucher, faire le ménage, cuisiner... S'en découle de cette absence de motivation, un manque d'hygiène.

**L'asociabilité.** Marquée par une dysfonction sociale, les interactions sociales du patient sont très limitées. Cette dysfonction est la conséquence d'une démotivation et d'un manque d'envie de côtoyer les autres. La personne souffrant de schizophrénie se replie sur elle-même, préfère rester seule¹⁰.

### I.2.2.C - Symptômes cognitifs

Les troubles cognitifs sont un aspect à part entière de la symptomatologie de la schizophrénie. Ces troubles touchent plusieurs aspects du quotidien du patient tels que : l'apprentissage verbal et visuel, la mémorisation, l'attention, le raisonnement, la résolution de problèmes ou encore les interactions sociales¹¹. La cognition est d'autant plus déficitaire que l'âge du patient au moment du diagnostic est jeune. Dans la même logique, pour les schizophrénies plus tardives, les troubles cognitifs peuvent être minimes, voire inexistants²⁰. Une certaine désorganisation de la pensée peut être associée aux troubles cognitifs, entraînant des troubles dissociatifs. Avec la pensée perturbée, la personne affectée de schizophrénie a une syntaxe incomplète, avec des phrases décousues, dénuées de sens et sans suite logique. La conséquence étant une difficulté à se faire comprendre par les autres, mais également une difficulté à maintenir son attention sur des tâches¹⁶ ¹⁰.

### I.3 – Épidémiologie, prévalence et mortalité

La schizophrénie touche environ 0,3% de la population mondiale²⁰. En France, c'est à peu près 600 000 personnes qui sont concernées par cette maladie⁹. La population souffrant de schizophrénie reste relativement peu nombreuse et est répartie inégalement, avec une prédominance dans les milieux socio-économiques moins élevés²¹. La manifestation de la pathologie survient le plus souvent initialement chez les adolescents et jeunes adultes (12 – 30 ans), par la phase prodromique (pas obligatoire, vu précédemment). Cette dernière évolue dans un tiers des cas vers un premier épisode de psychose, constituant ainsi la première manifestation de la schizophrénie¹⁴. Une disparité hommes-femme existe quant à l'âge de survenue de la schizophrénie, avec un pic de survenue pour l'homme entre le début et le milieu de la vingtaine, et pour la femme, un pic de survenue plutôt sur le milieu et la fin de la trentaine¹².

En ce qui concerne l'espérance de vie, d'une manière générale, la présence de troubles psychiatriques graves est associée à une diminution de l'espérance de vie. Ce qui est le cas donc pour une personne souffrant de schizophrénie, qui voit son espérance de vie réduite en moyenne de 10 à 25 années. Cette surmortalité est principalement la conséquence d'une composante cardiovasculaire (CV), avec un
surrisque particulier de développer et/ou de mourir d'une affection de ce type pour une personne souffrant de schizophrénie⁸ ²². Cette prévalence plus importante peut s'expliquer notamment par les comportements addictifs (tabac, alcool, drogue) du patient souffrant de schizophrénie ou par son mode de vie (surpoids et syndrome métabolique plus important chez ces patients) ou encore par son statut socio-économique, pouvant impacter son accès aux soins. Contribuant également à leur surmortalité, les personnes souffrant de schizophrénie présentent un risque trois fois plus élevé de développer une maladie respiratoire liée au tabac⁵. Enfin la surmortalité de cette population découle du risque élevé de dépression, et de suicide associé. Jusque 20% des personnes souffrant de schizophrénie ont fait au moins une tentative de suicide et environ, 5 à 6% d'entre eux meurent d'un suicide¹².

## I.4 – Étiologie de la schizophrénie

La schizophrénie est une pathologie plurifactorielle, dont la probabilité de manifestation est plus importante lorsque certaines conditions sont présentes.

Une part de prédisposition génétique entre premièrement en jeu dans le développement de la schizophrénie, avec un certain nombre de gènes impliqués. L'hérédité étant donc un facteur de risque notable, la probabilité que la schizophrénie soit transmise à la descendance est de 13% lorsque l'un des deux parents est atteint de schizophrénie, et monte jusqu'à plus de 20% quand les deux parents sont atteints. Par ailleurs, chez des jumeaux homozygotes, si l'un des deux est atteint de schizophrénie, la probabilité pour que l'autre jumeau la développe au cours de sa vie est de 50%²¹. Toutefois, il existe des variantes à ces susceptibilités génétiques, montrées notamment par les études portées sur l'adoption des enfants prédisposés génétiquement. En effet, des études montrent qu'un enfant adopté, issu d'un parent biologique schizophrène, aura des chances élevées de le devenir aussi si l'environnement d'adoption n'est pas sain. À contrario, si l'environnement est sain, l'enfant a moins de risque de développer une schizophrénie. La part génétique de la schizophrénie ne serait donc exprimée que lors d'une interaction avec un environnement défavorable²³. La génétique n'est pas l'unique responsable de survenue de schizophrénie, d'autres facteurs de risque peuvent intervenir tout au long de la vie de l'individu : de sa vie fœtale jusque l'âge adulte.

Dès la vie in-utero et selon les conditions de naissance, le fœtus peut être soumis à des facteurs de risque de développer la schizophrénie. En effet, les nouveau-nés (NN) nés fin hiver/printemps, ont plus de risque de développer par la suite des épisodes psychotiques en comparaison à un NN né à une autre période de l'année. Jusque 10% des cas de schizophrénie pourraient être attribuables à cette saisonnalité. Ce lien semble être la conséquence du plus grand nombre d'infections virales contractées par la mère pendant sa grossesse en période hivernale (notamment la grippe). L'inflammation conséquente à l'infection indurait des anomalies dans le développement nerveux du fœtus²⁴. En
parallèle, la carence en vitamine D, entraînée par le manque de luminosité solaire de cette période,
pourrait être une autre explication du lien de causalité entre la saison de naissance et le
développement d'une schizophrénie. Influençant la production de facteurs de croissance fœtaux
impliqués dans le développement du système nerveux du NN, une carence en vitamine D compromet
donc le bon développement du système nerveux<sup>21 25</sup>. Toutefois, il est essentiel de rappeler que la
majorité des enfants nés dans la période hivernale ne développeront pas de schizophrénie<sup>12</sup>. Les
conditions de naissance du NN sont tout autant un facteur de risque pour un potentiel développement
futur de psychoses. En effet, les accouchements compliqués augmentent les risques de survenue d'une
schizophrénie chez le NN : prééclampsie, malformation du NN, extraction par aspiration, compatibilité
rhésus, faible poids de naissance, petit périmètre crânien<sup>21 25</sup>.

En outre, l'enfance est aussi un élément impactant dans le développement d'une schizophrénie. Des traumatismes tels que la séparation des parents, le décès d'un des deux parents, un foyer conflictuel, une maltraitance physique et/ou émotionnelle, ou encore le harcèlement, constituent des facteurs de risque au développement des psychoses<sup>25</sup>. L'évolution de l'enfant dans un milieu urbain constitue aussi un facteur de risque<sup>12</sup>.

Au cours de la vie adulte, la consommation chronique de cannabis constitue un facteur de risque au développement de la pathologie. En effet, le tétrahydrocannabinol (THC), composant du cannabis, est un agent causal et aggravant de la pathologie. Induisant une certaine euphorie, recherchée lors de la consommation de cannabis, le THC peut également induire de la paranoïa, de l'angoisse, des hallucinations, des troubles du comportement, une dépersonnalisation. De ce fait, une personne ayant été exposée au cannabis une fois dans sa vie, a plus de chances de devenir schizophrène qu'une personne n'ayant jamais été exposée. Le risque est d'autant plus important si la personne est prédisposée génétiquement ou à risque de développer une maladie psychiatrique, ou lorsque la consommation est fréquente (quotidienne) et commencée à un jeune âge. Parmi les personnes souffrant de schizophrénie, environ 27% ont des antécédents de consommation de cannabis au cours de leur vie<sup>26</sup>. Concernant les troubles de l'usage des substances, la consommation pathologique d'alcool est aussi un facteur de risque. Une étude danoise a montré que le risque de développer la schizophrénie était multiplié d'un facteur de 3 lorsqu'il existe une consommation pathologique d'alcool<sup>27</sup>. En addition aux potentielles conduites addictives, durant sa vie d'adulte, un individu peut être confronté à des stresses de courte durée, auxquels l'organisme sait être confronté (examens, prendre l'avion, rendez-vous médicaux...). Toutefois, quand le stress devient chronique, celui-ci n'est plus physiologiquement normal et peut être un facteur de risque de survenue de psychoses. En République Tchèque, un suivi de 5000 couples et leur enfant a mis en évidence l'impact du stress sur des éventuelles psychoses futures. En effet, 46% des personnes suivies ont vécu un moment
stressant/traumatisant dans les trois mois précédant leur premier épisode psychotique²¹. Ce type d'évènement peut se rapporter au décès d'un proche, à de la maltraitance, à une agression, à une migration forcée... Le mode de vie socio-économique, notamment le mode de vie urbain pourrait avoir aussi son impact sur la survenue de la maladie. Par la pollution sonore et atmosphérique, un taux de délinquance plus élevé, une disponibilité des drogues, une personne vivant en ville est plus susceptible d'avoir un épisode psychotique. Encore plus, si la personne est en isolement social : chômage, vie en solitaire, interactions sociales limitées ou personne racisé dans un environnement où peu de personnes du groupe racisé sont présentes dans le milieu¹² ²¹ ²⁵.

Les anomalies neurodéveloppementales de la schizophrénie sont donc la conséquence d'interactions complexes entre l'environnement (stress psychosocial, post-traumatique, traumatismes lors de l'enfance) et la génétique.

## II – Physiopathologie de la schizophrénie

### II.1 – Hypothèses neurobiologiques

Trois systèmes de neurotransmetteurs sont à ce jour potentiellement mis en cause dans la physiopathologie de la schizophrénie. Toutefois, ceux-ci ne sont pas seuls responsables de la pathologie et agissent en synergie. La schizophrénie reste une pathologie d'origine complexe et plurifactorielle.

#### II.1.1 – Hypothèse dopaminergique

##### III.1.1.A – Voies dopaminergiques

La dopamine (DA) est une monoamine issue de l'acide aminé tyrosine. Pour cela, la tyrosine hydroxylase catalyse l'ajout d'une fonction hydroxyle à la tyrosine, donnant naissance à la L-Dopa. Par la dopa décarboxylase, La L-Dopa est convertie en DA²⁸.

Le système dopaminergique est complexe et répandu dans tout le système nerveux. Quatre voies principales le définissent²⁹ ³⁰ ²⁸:

**La voie mésolimbique.** Les corps cellulaires de neurones dopaminergiques de cette voie se localisent dans l'aire tegmentale ventrale (ATV)³¹. Leurs projections se font vers le noyau accumbens (NAc), le cortex piriforme, le noyau du lit de la strie terminale, les noyaux septaux latéraux, le tubercule olfactif, et l'amygdale. Le rôle principal de cette voie réside dans la régulation émotionnelle et dans l'orientation des comportements de l'individu pour obtenir du plaisir : circuit de la récompense.

**La voie méso-corticale.** Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques de cette voie se situent dans l'ATV et projettent vers le cortex préfrontal, le cortex cingulaire et les régions septo-
hippocampiques mais également le NAc, le tubercule olfactif et le septum. Cette voie est impliquée
dans la réalisation d'actions intentionnelles (planification et déclenchement), la mémoire, et les
comportements émotionnels et cognitifs.

**La voie nigro-striée.** Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques de cette voie se situent dans la substance noire. Ils projettent vers le noyau caudé et le putamen (striatum dorsal). Le rôle principal de cette voie est le contrôle des mouvements moteurs. Cette voie jouerait également un rôle dans la réponse aux stimuli environnementaux, réponse qui est défaillante dans la schizophrénie.

**Voie tubéro-infundibulaire.** Les corps cellulaires de neurones dopaminergiques de cette voie se localisent dans le noyau arqué de l'hypothalamus et projettent dans la glande pituitaire. La DA de cette voie possède un rôle de contrôle inhibiteur de la sécrétion de prolactine.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1: Principales voies dopaminergiques nerveuses</figcaption></figure>

Source: Meltzer HY, Stahl SM. The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: A Review. Schizophr Bull. 1 janv 1976;2(1):19-76. (30)

### III.1.1.B – Déséquilibres dopaminergiques impliqués

L'hypothèse dopaminergique suggère un déséquilibre du système dopaminergique. Cette hypothèse s'est développée grâce à deux observations cliniques. La première fait suite à l'administration de substances connues pour augmenter le taux de DA cérébrale, telles que les amphétamines. En plus de l'augmentation dopaminergique, des psychoses similaires à celles de la schizophrénie sont observées à la prise de ces substances. Inversement, lorsque des substances bloquant la transmission dopaminergique, comme la réserpine, sont administrées, une diminution des épisodes psychotiques est constatée³². Ces deux observations avancent donc un potentiel excès de DA dans le système nerveux, responsable des troubles psychotiques de la schizophrénie.

Toutefois la schizophrénie ne résulte pas d'un excès simple d'activité dopaminergique. L'hypothèse dopaminergique est plus complexe, marquée par des déséquilibres non uniformes de DA au sein du système nerveux. Le déséquilibre est notamment marqué par une hypoactivité dopaminergique
corticale et une hyperactivité dopaminergique sous-corticale, les deux étant étroitement liées ;
plusieurs études montrent que l'une ne va pas sans l'autre³¹.

L'hyperactivité dopaminergique sous-corticale est marquée par une hyperactivité de la voie
mésolimbique, avec en conséquence la survenue des symptômes positifs. L'hyperactivité de cette zone
est la conséquence d'une libération excessive de DA dans le striatum (notamment donc le NAc) et d'une
sensibilité plus élevée des récepteurs D2 de ce dernier³³. Des études post-mortem ont montré un plus
grand nombre de récepteurs dopaminergiques D2 dans les régions sous-corticales d'une personne
souffrant de schizophrénie par rapport à une personne en bonne santé³¹. En association à la survenue
de symptômes positifs, l'hyperactivité dopaminergique du striatum est associée a de moins bonnes
performances cognitives³², et pourrait jouer un rôle dans la susceptibilité au tabagisme des patients
souffrant de schizophrénie.

L'hypoactivité dopaminergique corticale est définie par le moins bon fonctionnement de la voie méso-corticale de la personne souffrant de schizophrénie. Cette hypoactivité, secondaire à l'hyperactivité sous-corticale, se localise principalement au niveau du lobe frontal. Les symptômes négatifs et les troubles cognitifs de la schizophrénie seraient liés à l'hypoactivité dopaminergique de la voie méso-corticale³² ³¹ ³³.

II.1.2 – Hypothèse glutamatergique

La seconde hypothèse neurobiologique de la physiopathologie de la schizophrénie concerne le système glutamatergique. Le glutamate figure parmi les neurotransmetteurs les plus abondants du système nerveux. Ce dernier possède un haut potentiel excitateur (excitateur majeur du système nerveux central (SNC)), ce qui le rend essentiel pour les transmissions nerveuses. En effet, une grande partie des synapses nerveuses utilisent le glutamate³⁴.

Le glutamate est le ligand endogène de nombreux récepteurs : les N-methyl-D-aspartate récepteurs (NMDAr), les α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionate récepteurs (AMPAr), kainate récepteurs, (récepteurs ionotropiques) et les récepteurs métabotropiques du Glutamate. Les NMDAr, par leur probable dysfonctionnement, ont une importance particulière dans la physiopathologie de la schizophrénie³⁴.

L'hypothèse glutamatergique nait par l'observation à la fois des symptômes positifs, négatifs et des
troubles cognitifs lors de l'administration d'antagonistes (phéncycline, dizocilpine, kétamine) des
NMDAr. Dès lors, un hypofonctionnement des NMDAr est suggéré, notamment ceux du thalamus. Le
mécanisme qui lie l'hypofonctionnement des NMDAr aux symptômes de la schizophrénie est encore
incertain. Il est supposé que l'hypofonctionnement des NMDAr entraîne la réduction du
fonctionnement des interneurones GABAergiques. Cette réduction entraînerait alors une augmentation paradoxale de glutamate, notamment marquée dans les aires frontales. Cette augmentation de glutamate est confirmée par certaines études, qui ont noté une augmentation du glutamate dans le noyau caudé et dans le cortex cingulaire antérieur des familles à risque de schizophrénie et des personnes qui font un premier épisode de psychose. Les traitements antipsychotiques normaliseraient ce taux de glutamate anormalement élevé³² ³⁴.

La dysrégulation dopaminergique pourrait être secondaire à l'hypofonctionnement des NMDAr³².

### II.1.3 – Hypothèse sérotoninergique

Le troisième système de neurotransmetteur potentiellement impliqué dans la neurobiologie de la schizophrénie est le système sérotoninergique. La sérotonine (5-hydroxytryptamine : 5-HT) est une monoamine, résultante d'une synthèse endogène en deux étapes. La première étape concerne l'hydroxylation du tryptophane en 5-hydroxytryptophane par le tryptophane hydroxylase. Le 5-hydroxytryptophane est ensuite décarboxylé en 5-HT par la tryptophane décarboxylase³⁵. Les neurones sérotoninergiques sont principalement regroupés dans les noyaux raphé du tronc cérébral, avec des projections amples qui touchent toutes les zones du SNC³⁶.

Cette dernière théorie neurobiologique est issue de l'observation de l'effet des psychédéliques hallucinogènes, plus particulièrement de l'acide lysergique diéthylamide (LSD). Le LSD provoque des hallucinations et des délires similaires aux symptômes positifs de la schizophrénie. Ces effets sont la conséquence de son action agoniste sur les récepteurs 5-HT 2A (5-HTR₂A). Toutefois, par la suite, les psychoses induites par le LSD ne sont pas considérées ressemblantes à celles de la schizophrénie. L'hypothèse sérotoninergique de la schizophrénie n'en est pour autant pas écartée, notamment par l'introduction des neuroleptiques (NL) de 2ème génération, dont le spectre d'action inclut le système sérotoninergique³⁶.

Le rôle de la 5-HT dans les manifestations cliniques de la schizophrénie est encore incertain, mais elle serait responsable par son faible taux dans les régions corticales des symptômes positifs et cognitifs de la schizophrénie³⁶.

## II.2 – Anomalies anatomiques du système nerveux

En addition aux hypothèses neurobiologiques, la schizophrénie semble également conséquente à des anomalies structurelles du SNC. En effet, les personnes souffrant de schizophrénie ont plusieurs zones cérébrales plus petites que la normale, notamment la substance grise : amygdale, thalamus, NAc, hippocampe. La réduction de la substance grise est surtout marquée au niveau du lobe frontal, temporal et occipital (environ 10 à 15% de réduction). A l'inverse des structures comme les ventricules
latéraux et les sillons sont souvent plus volumineux chez une personne souffrant de schizophrénie. Certaines de ces anomalies structurales ont montré un lien de causalité avec les symptômes de la schizophrénie au sein d'études. Par exemple, la réduction du gyrus temporal supérieur est associée aux symptômes positifs, et notamment à la sévérité des hallucinations auditives. La réduction du lobe frontal est l'une des causes des troubles cognitifs et les symptômes négatifs. Les symptômes négatifs sembleraient liés également à l'expansion ventriculaire observée chez les patients souffrant de schizophrénie, notamment le 3ème ventricule. Par ailleurs des anomalies fonctionnelles telles qu'une altération du flux sanguin sont observées dans certaines zones : diminution du flux dans la région frontale et dans certains gyri et une augmentation du flux dans le putamen³⁷ ³⁸.

# III – Prise en charge de la schizophrénie : les neuroleptiques

## III.1 – Histoire

Éléments essentiels de la stratégie thérapeutique actuelle de certaines affections psychiatriques, les NL se sont intégrés dans les recommandations en passant par plusieurs étapes. Tout commence en 1891, par l'étude d'un dérivé phénothiazinique pour ses propriétés antipaludiques : le bleu de méthylène. À la suite de divers travaux de recherche réalisés sur la famille des phénothiazines, elles commencent à être développées non pas pour leurs propriétés antipaludiques initiales mais pour leurs propriétés antihistaminiques. En 1950, par ces nouvelles propriétés, le Pr Laborit utilise trois phénothiazines (la Chlorpromazine, la Phétidine et la Prométhazine) dans l'objectif de faire une anesthésie et une « hibernation artificielle » dans le cadre de chirurgie. Dès lors, l'utilisation de ces molécules révèlent leur caractère sédatif et la création d'un état de dés intérêt du patient. Avec la mise en lumière de ces deux effets, le potentiel dans le traitement des pathologies psychiatriques des phénothiazines est suggéré. La Chlorpromazine est alors utilisée sur un patient au comportement incontrôlable et agité au Val de Grâce. La molécule fait rapidement son effet, et permet enfin un contact entre le personnel soignant et le patient, et rend au patient un comportement « normal ». Dès lors, d'autres essais sont réalisés sur le même type de patient, agités, avec des effets similaires observés. En 1952, le groupe pharmaceutique Rhône-Poulenc décide de commercialiser la Chlorpromazine sous le nom de Largactil®, signifiant « large effet », marquant le début des NL. Une fois la structure active de la Chlorpromazine identifiée, d'autres NL sont développés, et arrivent sur le marché³⁰ ³⁹. Rapidement, suite à leur intégration dans le traitement des pathologies psychiatriques, une série d'effets indésirables relativement fréquente est observée et décrite entre 1954 et 1959 ; définie alors par le terme de syndrome extra-pyramidal (SEP)⁴⁰. Ce syndrome se manifeste par les symptômes de la triade parkinsonienne, c'est-à-dire tremblements, akinésie, hypertonie musculaire³⁰ ³⁹. Par la physiopathologie de la maladie de Parkinson, le SEP est considéré comme une preuve de l'effet
thérapeutique des NL sur la schizophrénie, en confirmant l'hypothèse dopaminergique. En effet, l'état parkinsonien, crée par les NL, est à l'origine un état caractéristique associé à la manifestation clinique de la maladie de Parkinson, maladie neurodégénérative. La dégénération présente dans la maladie de Parkinson se traduit par une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire et donc une diminution de la DA dans la voie nigro-striée, entraînant des troubles moteurs⁴¹. L'hypothèse de l'hyperactivité dopaminergique sous-corticale de la schizophrénie se confirme.

Ainsi, largement développés à partir des années 1950, l'efficacité clinique des NL est connue, mais le mécanisme d'action ne l'est pas immédiatement.

## III.2- Mécanisme d'action des neuroleptiques

### III.2.1 - Généralités

Comme vu précédemment, le mode d'action des NL commence à être compris avec le SEP induit par les premières molécules sur le marché, en se basant sur la physiopathologie de la maladie de Parkinson. La création d'un état parkinsonien permettrait d'avoir un effet atténuant sur les symptômes positifs observés dans la schizophrénie⁴⁰. Les NL agiraient et trouveraient une efficacité par une inhibition de la DA. De ce fait, l'objectif (avant l'arrivée de la Clozapine) était de trouver la dose qui déclenchait un état parkinsonien afin d'obtenir, derrière, l'effet d'atténuation des symptômes positifs du NL⁴².

Aujourd'hui, l'origine des symptômes positifs est connue : elle est en partie liée à une hyperactivité dopaminergique sous-corticale. De ce fait, c'est par le blocage des récepteurs dopaminergiques du SNC, plus précisément les D2, que les NL améliorent les symptômes positifs de la schizophrénie, tout en induisant un SEP⁴³. Ce mécanisme d'action permet de définir une première famille de NL : les NL typiques ou aussi appelés de 1ère génération. En 1990, avec l'arrivée de la Clozapine sur le marché, la perception des NL est modifiée. En effet, la Clozapine possède, à l'instar des NL typiques qui la précèdent, un effet atténuant sur les symptômes positifs mais également sur les symptômes négatifs, à la différence ici des autres NL typiques. Par ailleurs, la Clozapine est considérée comme innovante par l'absence de SEP. Avec ses caractéristiques, elle marque l'émergence de nouveaux NL dits « atypiques » ou de seconde génération³⁹. Ces NL de seconde génération, en plus de leur action antagoniste sur les récepteurs D2, se démarquent par leur action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques, principalement les 5-HTR₂A⁴³.

En complément de l'interaction des NL avec les systèmes sérotoninergique et dopaminergique, leur spectre d'action concerne également d'autres systèmes de neurotransmetteurs : histaminique, adrénergique et cholinergique.
### III.2.2 – Système dopaminergique

Le système dopaminergique joue des rôles multiples au sein à la fois du SNC et du système nerveux périphérique (SNP) : sécrétion neuroendocrine, système de récompense, régulation des émotions, immunité, régulation système sympathique, motivation, prise alimentaire, olfaction, fonction rénale, perceptions, contrôle des mouvements, comportements adaptatifs⁴⁴ ⁴⁵.

Les quatre principales voies dopaminergiques (décrites dans Parti 1 ; III.1.1.A) sont dirigées par cinq récepteurs couplés à une protéine G (RCPG) : D1, D2, D3, D4, D5. La protéine G, couplée aux récepteurs, a une structure hétérotrimérique avec comme sous-unités : α, β et γ. Au total il existe 16 sous-types de protéine G, qui sont classés en fonction de leur sous-unité α et de leurs caractéristiques fonctionnelles. En l'absence de ligand la sous-unité α est liée aux deux autres sous-unités et à une guanosine diphosphate (GDP). Lorsqu'un ligand se lie au RCPG, la sous-unité α se délie des deux autres sous-unités et du GDP, ce qui lui permet d'être libre et d'avoir son action biologique⁴⁵. Dans le cas des récepteurs de la DA, l'action biologique de α se traduit par la régulation d'un messager secondaire, l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Cette action permet de distinguer deux familles de récepteurs dopaminergiques : les D1-like (produisent l'AMPc) et les D2-like (bloquent la formation d'AMPc)⁴⁴.

La **famille des D1-like** réunit les récepteurs D1 et D5, présents majoritairement en post-synaptique des cellules à activité dopaminergique. Les sous-types de RCPG correspondant sont principalement $G\alpha_s$ et $G\alpha_{olf}$. La sous-unité α de ces deux sous-types stimule l'adénylate cyclase (AC) avec une activation de la formation d'AMPc et une stimulation de l'activité de la protéine kinase A (PKA)⁴⁵. Les récepteurs D1 sont les plus répandus dans le système nerveux avec une fonction importante dans le système de récompense, l'apprentissage et la mémoire, et l'activité locomotrice (voie mésolimbique, méso-corticale et nigro-striée)²⁸ ⁴⁴ ⁴⁶.

La **famille des D2-like** regroupent les récepteurs D2, D3 et D4 et sont à la fois présents en pré et post synaptique⁴⁴ ⁴⁶. Les sous-types de RCPG correspondant sont généralement $G\alpha_i$ et $G\alpha_o$. La sous-unité α de ces deux sous-types freine la production d'AMPC par inhibition de l'activité de l'AC. S'en suit donc une diminution d'activité de la PKA⁴⁵. Les récepteurs D2 présents en grande quantité au niveau des différentes voies (essentiellement dans le NAc³⁰), sont l'un des principaux sites d'action des NL, tant pour leurs effets bénéfiques, que pour leurs effets indésirables tels que la génération du SEP⁴⁴. Les D3, en plus petite quantité, ont une faible affinité pour les NL. Toutefois, leur blocage contribuerait à la diminution des symptômes positifs et à la réduction du risque de SEP⁴⁶ ⁴⁷. Les récepteurs D4 sont les moins abondants dans le SNC⁴⁴.
L'action antagoniste des NL sur les quatre voies décrites leur procure leurs effets³⁰ :

<table><tr><td>Blocage de la voie mésolimbique (D2)</td><td>Atténuation symptômes positifs</td></tr><tr><td>Blocage de la voie méso corticale</td><td>Possible aggravation des symptômes cognitifs et négatifs</td></tr><tr><td>Blocage de la voie nigro striée</td><td>Possible apparition du SEP</td></tr><tr><td>Blocage de la voie tubéro-infundibulaire</td><td>Possible hyperprolactinémie (III.4)</td></tr></table>

### III.2.3 – Système sérotoninergique

Le système sérotoninergique est régi par quatorze types de 5-HTR, dont treize sont des RCPG ; le quatorzième, le 5-HTR₃, est un Cys-Loop récepteur (canal cationique activé par liaison du ligand, famille décrite dans Partie 2 II.3.3)⁴⁸ ⁴⁹. La distribution des 5-HTR se fait tout aussi bien dans le tissu nerveux, qu'au sein d'autres tissus biologiques. Ils se situent par exemple, au niveau des vaisseaux sanguins et cardiaque, des plaquettes, du tractus gastro-intestinal, des muscles lisses, des reins ou encore des poumons⁵⁰ ³⁵. Par la présence de tous les types de 5-HTR dans leur structure, l'hippocampe et le cortex préfrontal sont deux zones importantes du système sérotoninergique⁵⁰. D'une manière générale, la large localisation du système sérotoninergique, lui permet une implication dans diverses fonctions, tels que la régulation de la température corporelle, le sommeil, la douleur, l'appétit, la motricité, les comportements émotionnels, la navigation spatiale, les relations sociales, la cognition ou encore l'agrégation plaquettaire⁵⁰ ³⁵.

Les NL avec une affinité plus spécifique pour le système sérotoninergique induisent moins de SEP et ont une action bénéfique sur les symptômes négatifs⁴⁶. C'est par leur action antagoniste sur les 5-HTR₂, induisant une libération de DA, que les NL corrigent le SEP³⁰. La modulation des 5-HTR aurait des effets bénéfiques sur la cognition de la personne atteinte de schizophrénie⁵⁰. Trois types de récepteurs sont particulièrement impliqués dans le spectre d'action des NL, avec des degrés d'affinité différents selon les molécules : les 5-HTR₁A, les 5-HTR₂A et les 5-HTR₂C³⁶.

Les 5-HTR₁A sont des RCPG, principalement de sous-type : Gαᵢ et Gαₒ. L'action biologique résultante de la sous-unité α est une inhibition de l'AC. Ces récepteurs sont localisés en post-synaptique mais également sur les dendrites et le soma des neurones sérotoninergiques eux-mêmes³⁶. Avec leur présence importante en post-synaptique des neurones du système limbique et du système cortical, les 5-HTR₁A jouent un rôle important de médiateur dans le processus cognitif. L'action agoniste sur ces récepteurs augmente la libération de DA dans le cortex préfrontal⁵⁰. La libération de la DA de cette zone permet ainsi d'améliorer les symptômes cognitifs et négatifs de la personne souffrant de schizophrénie, en palliant l'hypoactivité dopaminergique corticale⁵¹.
Les 5-HTR₂A, RCPG, se situent principalement dans le noyau caudé, le NAc, l'hippocampe, le tubercule olfactif et les zones corticales. L'activation des 5-HTR₂A entraîne une augmentation du Ca<fnref n="2" />⁺ intracellulaire et permet une libération de DA, de glutamate et de GABA. Les NL atypiques ont une plus grande affinité pour ces derniers que pour les récepteurs D2. L'action antagoniste des NL sur ces récepteurs permet une amélioration de la cognition du patient souffrant de schizophrénie³⁶ ⁵⁰.

Les 5-HTR₂C se situent principalement en post-synaptique au niveau du cortex limbique, du cortex frontal et de l'hippocampe. L'activation de ces RCPG entraîne une augmentation de l'activité de la phospholipase C. Autant les agonistes que les antagonistes de ces récepteurs ont des effets bénéfiques sur la cognition du patient atteint de schizophrénie³⁶ ⁵⁰.

### III.2.4- Système muscarinique

Le système muscarinique est régi par cinq RCPG : M1, M2, M3, M4 et M5. La liaison du ligand endogène, l'acétylcholine, à ces récepteurs module la réponse parasympathique de l'organisme : ralentissement du rythme cardiaque, stimulation de la sécrétion glandulaire et contraction des muscles lisses⁵². Les cinq récepteurs sont concernés par l'interaction avec les NL, avec une préférence pour les M1. L'action antagoniste des NL sur les M1 est notamment susceptible d'aggraver les troubles cognitifs du patient. Les fonctions et localisations principales des récepteurs muscariniques sont assez variées⁵².

<table><thead><tr><th></th><th>Sous-type RCPG</th><th>Principales localisations</th><th>Principales fonctions</th></tr></thead><tbody><tr><td>M1</td><td>Gα<sub>q</sub><sup>1</sup></td><td>Cortex cérébral, hippocampe, striatum, muscles lisses, lymphocytes</td><td>Processus cognitifs</td></tr><tr><td>M2</td><td>Gα<sub>i</sub><sup>2</sup></td><td>SNC, SNP, muscles lisses, myocytes, endothéliums, lymphocytes</td><td>Effets chronotrope et ionotrope négatif cardiaque, contraction détrusor, constriction des voies respiratoires</td></tr><tr><td>M3</td><td>Gα<sub>q</sub></td><td>SNC, myocytes, muscles lisses</td><td>Régulation prise alimentaire, flux salivaire, contraction muscles lisses, constriction des voies respiratoires</td></tr><tr><td>M4</td><td>Gα<sub>i</sub></td><td>Corps strié</td><td>Implication possible dans les psychoses</td></tr><tr><td>M5</td><td>Gα<sub>q</sub></td><td>ATV, substance noire, iris, œsophage, lymphocytes, muscles lisses, endothélium</td><td>Régulation flux salivaire</td></tr></tbody></table>

<caption>Tableau 1 : Sous-type de RCPG, localisations et fonctions des différents récepteurs muscariniques</caption>

### III.2.5 - Système histaminique

Le système histaminique est dirigé par quatre récepteurs histaminiques (RH), qui sont des RCPG : RH₁, RH₂, RH₃, RH₄⁵³. Les RH ont des localisations très variables, principalement sur les muqueuses gastriques, nasale, le tissu cardiaque, les muscles lisses, le SNC, le SNP, les cellules immunitaires⁵³. Cette

<footnote n="1">¹Le sous-type Gαq induit une activation de la phospholipase Cβ et une augmentation de Ca²⁺ intracellulaire.</footnote>

<footnote n="2">²Le sous-type Gαi induit une inhibition de l'AC.</footnote>
localisation variée leur confère une action dans diverses fonctions biologiques : sommeil-éveil, prise alimentaire, apprentissage, mémoire, mécanisme allergique<sup>54</sup>.

Les RH₁ ont une importance particulière dans le spectre d'action des NL. Répandus dans le SNC, leur blocage induit des effets de somnolence et sédatif et participe au syndrome métabolique, par l'induction de troubles alimentaires tels que la prise compulsive de nourriture<sup>53 54 55</sup>.

### III.2.6 – Système adrénergique

Le système adrénergique permet la réponse sympathique de l'organisme, médiant notamment une contraction des muscles lisses vasculaires et une contraction du muscle cardiaque. Possédant comme ligands endogènes l'adrénaline et la noradrénaline, le système adrénergique est régi par des RCPG avec un total de neuf sous-types. Trois familles principales se distinguent, ayant chacune 3 sous-types : α₁, α₂, β<sup>56</sup>.

Le système adrénergique a une importance dans le spectre d'action des NL, principalement les sous-types α, et ce notamment pour un effet indésirable : l'hypotension orthostatique<sup>55 56</sup>.

Les α₁ se situent sur divers tissus tels que le foie, les muscles lisses, les myocytes, le SNC, les glandes salivaires, le tissu adipeux. Cette diversité de localisation leur confère plusieurs fonctions : relaxation des muscles lisses intestinaux, contractibilité du muscle cardiaque, de l'utérus, de la vessie, de l'urètre, du pilomotor, des sphincters, des yeux, régulation glucidique et sécrétion salivaire<sup>57</sup>.

Les α₂ se situent eux sur diverses structures telles que les nerfs sympathiques, les muscles lisses vasculaires, le SNC, les plaquettes, le tissus adipeux, les reins, ou encore les yeux. Cette vaste localisation leur confère également plusieurs implications, notamment dans l'agrégation plaquettaire, la contraction cardiaque, la vasodilatation, l'inhibition de libération de noradrénaline, d'insuline et de rénine, la réduction de la pression oculaire<sup>57</sup>.

### III.3 – Classification chimique des NL

#### III.3.1 – Neuroleptiques de 1<sup>ère</sup> génération : les typiques

Bien qu'ils aient révolutionné la prise en charge des psychoses au cours du XX<sup>ème</sup> siècle par leur effet atténuant sur les symptômes positifs, leur spectre d'action en reste limité. Les molécules de la classe des typiques n'agissent ni sur les symptômes négatifs, ni sur les troubles cognitifs<sup>55</sup>. Cette efficacité restreinte est la conséquence de leur affinité pour la plupart limitée au système dopaminergique, aux D2 principalement. Avec une affinité importante et une dissociation lente des D2 du striatum, les NL typiques ont un potentiel non négligeable d'induire un SEP. Les chances de manifestation du SEP sont plus importantes lorsque 75% à 80% des D2 sont occupés. Or, il est nécessaire d'avoir une occupation
allant de 60 à 80% des récepteurs D2 du striatum pour avoir une efficacité clinique sur les symptômes positifs. Pour limiter le SEP, il est préférable de viser une dose de NL induisant une occupation inférieure à 80%. En addition à l'action des NL typiques sur les D2 du striatum, ils agissent également sur les D2 limbiques et corticaux<sup>43 51</sup>. Plusieurs familles chimiques composent les NL typiques, listées ci-dessous.
(Annexe I)

Les **phénothiazines**, découvertes grâce à la Chlorpromazine, sont l'une des premières familles de NL à avoir vu le jour. Elles sont constituées d'une structure tricyclique : association de deux noyaux benzéniques par un atome de soufre et un atome d'azote. La chaîne latérale associée à l'atome d'azote définit les propriétés de la molécule, notamment en termes d'affinité pour les différents récepteurs. D'une manière générale, en plus de leur affinité pour les D2, les phénothiazines partagent une affinité pour les $\alpha_1^{30}$. Les phénothiazines commercialisées et principalement prescrites en France sont : la Cyamémazine (Tercian®), la Lévopromazine (Nozinan®), la Propériciazine (Neuleptil®), la Chlorpromazine (Largactil®) et la Pipotiazine (Piportil®)<sup>58</sup>.

Les **thioxanthènes** sont dérivés des phénothiazines, par remplacement de l'atome d'azote (celui liant les deux noyaux benzéniques) de la structure tricyclique par un atome de carbone<sup>30</sup>. Deux NL sont commercialisés en France dans cette famille le Zuclopenthixol (Clopixol®) et le Flupenthixol (Fluenxol®). Le Zuclopenthixol est uniquement antagoniste des récepteurs D2 tandis que le Flupenthixol est antagoniste à la fois des D2 et des 5-HTR<sub>2</sub><sup>58</sup>.

Les **butyrophénones**, avec comme principal représentant l'**Halopéridol** (Haldol®), mais comprennent également le **Dropéridol** (Droleptan®). Ces deux molécules se caractérisent par leur noyau phényl lié à un atome de fluor. Par la présence d'un phényl fluoré supplémentaire, se distinguent deux autres spécialités, les dérivés diphénylbutylpipéidine : la **Pimozide** (Orap®) et **Penfluridol** (Semap®). Ces deux dernières molécules ont une affinité plus élevée et plus spécifique vis-à-vis des récepteurs D2 que les butyrophénones. L'Halopéridol a une efficacité particulière dans la suppression les hallucinations. Par ailleurs, il existe sous forme de decanoate, lui offrant la possibilité d'exister en libération prolongée (LP)<sup>30</sup>. En plus de son tropisme dopaminergique, l'Halopéridol interagit avec le système sérotoninergique et adrénergique : agoniste partiel des 5-HTR<sub>1A</sub> et antagoniste et agoniste inverse des 5-HTR<sub>2A</sub> et 5-HTR<sub>2C</sub>. Son spectre d'action concerne aussi les $\alpha_1^{36 51}$.

Les **dibenzo-oxazépines**, avec comme principal représentant la **Loxapine** (Loxapac®). La structure chimique de cette dernière est proche des phénothiazines mais également très semblable à celle de la Clozapine<sup>30</sup>. La Loxapine est communément classée dans les NL typiques, mais elle a des propriétés de NL atypiques : forte activité antagoniste pour les récepteurs D2 mais aussi une forte activité antagoniste pour les 5-HTR<sub>2A</sub>. Elle possède également une affinité pour les D4 et aussi les récepteurs des autres
systèmes cités précédemment : M1, RH₁ et α₁. Cette diversité d'action donnerait à la Loxapine sa capacité à supprimer les comportements agressifs mais également la présence d'un certain nombre d'effets indésirables : SEP, somnolence, bouche sèche, constipation, modification du poids⁵⁹.

### III.3.2 – Neuroleptiques de 2ème génération : les atypiques

Comme vu en début de partie, au cours des années 1990, les NL atypiques commencent à émerger et montrent de meilleurs profils de tolérance que les NL typiques³⁰. La Clozapine (Leponex®) est le premier NL de cette catégorie commercialisé³⁹. En complément de l'absence de SEP et de son action sur les symptômes négatifs, la clozapine montre une efficacité sur les cas de schizophrénie réfractaire. Toutefois, du fait d'agranulocytoses importantes, la clozapine connaît un retrait du marché en 1975, puis est réintroduite en 1988, avec une législation plus stricte⁴³. D'une manière générale, l'action des NL atypiques est basée sur leur action antagoniste sur les 5-HTR (5-HTR₂A principalement) et dopaminergiques (D2-like principalement, avec une moins bonne spécificité que les typiques⁴⁶ ⁵⁵)⁶⁰. Cette seconde génération de NL est associée à des effets indésirables non présents avec la première génération : troubles métaboliques et prise de poids⁵⁵. L'efficacité clinique des NL par leur action sur les 5-HTR n'est pas encore bien comprise⁵¹. La particularité des NL atypiques repose aussi sur leur facilité de rompre leur liaison aux récepteurs dopaminergiques, et donc de limiter le SEP⁴³. Tout comme les NL typiques, plusieurs familles chimiques se distinguent dans les NL atypiques³⁰. (Annexe II)

Les dibenzodiazépines sont représentées par la Clozapine (Leponex®), la Quétiapine (Xeroquel®), l'Olanzapine (Zyprexa®). Cette famille de NL a une structure tricyclique, semblable aux phénothiazines, composée de deux cycles benzènes fixés sur un cycle diazépine⁵⁵. Concernant leur spectre d'action, les trois molécules possèdent les propriétés antagonistes des NL atypiques, donc sur les récepteurs D2 et les 5-HTR₂A⁶¹. La Quétiapine possède une faible affinité pour les D2 par rapport au 5-HTR₂A³⁶ ⁶¹. La Clozapine est antagoniste, avec une plus forte affinité pour les 5-HTR₂A, les 5-HTR₂C et les récepteurs D4 que pour les D2 (ce ratio d'affinité est la raison d'absence de SEP)³⁶ ⁶¹ ⁴³ ⁴⁶. L'Olanzapine possède une affinité, en plus des D2, sur les D4, et une affinité sur tous 5-HTR, avec une importante action agoniste sur les 5-HTR₁A et antagoniste les 5-HTR₂A³⁶ ⁶¹. Les trois molécules de cette classe interagissent avec les autres systèmes de neurotransmission par l'intermédiaire de α₁, RH₁, M1⁵¹. Par son affinité pour les 5-HTR₂C et les 5-HTR₆, et son faible tropisme adrénergique et muscarinique, l'Olanzapine montre une amélioration des troubles cognitifs⁶².

Les benzamides, cette classe chimique de NL atypique peut être parfois considérée comme appartenant aux NL typiques, par leur faible interaction avec le système sérotoninergique. Les trois molécules les plus communément prescrites en France sont : le Sulpiride (Dogmatil®), l'Amisulpride (Solian®), le Tiapride (Tiapridal®). Les benzamides n'interagissent que très peu avec les D1 et les autres
systèmes de neurotransmetteurs, leur action est plus marquée sur les D2 et D3. Ce spectre d'action
leur confère une tolérance convenable<sup>30 63 51 47</sup>. L'action plutôt ciblée de l'Amisulpride sur la zone
mésolimbique plutôt que le striatum est également un facteur favorisant pour diminuer le risque de
SEP, et améliorer les fonctions cognitives. Avec des doses allant de 25mg à 300mg, l'Amisulpride a
montré une réduction des symptômes négatifs<sup>63</sup>. Par la faible affinité de l'Amisulpride pour les systèmes
muscarinique, adrénergique et histaminique, l'Amisulpride permet une amélioration des fonctions
cognitives<sup>62</sup>.

Les **benzioxazoles** possèdent un unique représentant sur le marché français : la **Rispéridone** (Risperdal®). Cette dernière est apparentée aux butyrophénones, plus particulièrement avec le Dropéridol. Un des avantages de la Rispéridone réside dans son format LP, plus adapté pour les patients avec une mauvaise observance, par l'absence de prise orale quotidienne. La forme LP est administrée en intra-musculaire, permettant la diffusion lente de la molécule³⁰. La Rispéridone a une action antagoniste des 5-HTR₂A (forte affinité), des 5-HTR₂C et des 5-HTR₇ ; et des D2. Ce NL interagit également avec α₁ et α₂, et très légèrement avec le système histaminique³⁶ ⁶¹ ⁵¹.

La **Palipéridone**, métabolite majeur de la Rispéridone, est également commercialisée comme NL atypique. La Palipéridone trouve son effet par son action antagoniste sur les D2 et, une plus grande affinité pour les 5-HTR2A. Ce NL interagit également avec α1, α2, RH1 et que très peu avec le système muscarinique. La Palipéridone est aussi commercialisée sous forme LP61 60.

Enfin, les dérivés de **quinolinones**, représentés par L'Aripiprazole (Abilify®). Cette molécule, par ses
propriétés, réussit à se distinguer des NL typiques et atypiques, et est souvent classée comme NL de
3ème génération. En effet, l'Aripiprazole est antagoniste mais également agoniste partiel des D2 et D3.
L'action d'agoniste partiel permet de limiter le SEP induit par le blocage des récepteurs
dopaminergiques. Des études montrent que un blocage des D2 pouvant aller jusque 90% par
l'Aripiprazole n'induit pour autant pas de SEP, grâce à l'action agoniste partielle³⁰ ⁵¹. Concernant les
interactions de l'Aripiprazole avec le système sérotoninergique, l'affinité avec ce dernier est moins
importante qu'avec le système dopaminergique, le distinguant des NL atypiques. Toutefois,
l'Aripiprazole reste un antagoniste puissant des 5-HTR₂A et un agoniste partiel des 5-HTR₁A, 5-HTR₂C. Ce
spectre d'action vaste lui confère une efficacité sur les symptômes négatifs et les potentiels symptômes
dépressifs associés. L'Aripiprazole possède également des interactions avec les RH₁ et les α₁³⁶ ⁶¹ ⁵¹ et
existe sous forme LP, en injection intramusculaire pour une meilleure observance⁶¹.

III.4 – Effets cliniques

Les NL ont été classés à plusieurs reprises selon leurs effets cliniques. Bobon et ses collègues proposent
une classification selon trois effets bénéfiques et deux effets indésirables. Les NL se rangent selon une
ou plusieurs propriétés cliniques. Ici, nous allons détaillés les effets bénéfiques, avec les trois propriétés cliniques suivantes des NL<sup>30 64</sup>:

**Propriétés ataraxiques** : correspondent à l'effet sédatif. Elles confèrent au NL des propriétés bénéfiques sur les agitations, l'anxiété et les angoisses ; en réduisant la tension émotionnelle et l'activité psychomotrice induites par la psychose. Ces propriétés sont généralement les premières à survenir à l'instauration du NL et permettent d'atténuer une psychose aiguë.

**Propriétés anti-maniaques** : regroupent la composante anti-délirante, antipsychotique du NL. L'effet anti-délirant parvient généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement.

**Propriétés anti-autistiques** : correspondent à un effet désinhibiteur du NL, avec une reprise d'initiative par le patient. L'effet anti-autistique est plus compliqué à atteindre.

Un autre exemple de classification des NL, par Deniker et Delay qui ont représenté les propriétés des NL sur un histogramme en les classant en quatre catégories : sédatifs, moyens, polyvalents ou désinhibiteurs<sup>30</sup>. (Annexe III)

### III.5 – Effets indésirables

Les effets indésirables, nombreux, sont susceptibles d'impacter négativement l'observance du patient.

**Sédation, création d'un état végétatif** : L'effet sédatif est généralement conséquent aux propriétés ataraxiques d'un NL. Les phénothiazines ont un effet ataraxique poussé et donc induisent un état végétatif important. L'action du NL sur le système histaminique est un mécanisme en cause de l'effet sédatif. La Clozapine et la Quétiapine ont un effet sédatif particulièrement marqué<sup>30 55 58</sup>.

**Syndrome métabolique** : Le syndrome métabolique comprend : gain de poids, hyperglycémie, hypertension artérielle, dyslipidémie<sup>30</sup>. Le syndrome métabolique serait en parti conséquent au blocage des D2 de l'hypothalamus et du pancréas<sup>65</sup>. L'action antagoniste des NL sur les 5-HT<sub>2C</sub> et ceux possédant une affinité pour les RH, sont à l'origine d'une augmentation de l'appétit, pouvant conduire aussi au syndrome métabolique<sup>30</sup>. Par exemple, l'Halopéridol, à l'instar des NL de seconde génération (particulièrement l'Olanzapine et la Clozapine<sup>61</sup>), a tendance à faire augmenter le poids<sup>55</sup>. Les NL typiques peuvent également être à l'origine d'un gain de poids, notamment la Chlorpromazine<sup>58</sup>.

**Hypotension orthostatique** : Plus fréquente en début de traitement, c'est l'une des raisons pour laquelle il est nécessaire de commencer à la dose minimale pour atteindre une dose minimale efficace<sup>55</sup>. L'hypotension orthostatique résulte d'une baisse de pression artérielle par inhibition du système sympathique, par l'intermédiaire des récepteurs α₁. Elle se manifeste par une hypoperfusion nerveuse : céphalées, sensation vertigineuse, étourdissements. Les complications de l'hypotension
orthostatique sont diverses : syncope, incidents ischémiques. Les NL à forte affinité pour le système
adrénergique sont plus susceptibles d'induire de l'hypotension orthostatique⁶⁶. Par exemple, les
phénothiazines ont un effet d'hypotension orthostatique important, dû à leur affinité avec le système
adrénergique, par leur structure (chaîne aliphatique liée à la structure tricyclique)³⁰.

**Effet atropinique** : Le syndrome atropinique se manifeste par divers symptômes : constipation, rétention urinaire, bouche sèche, yeux secs, confusion, anxiété accrue, tachycardie, troubles de la mémoire. Les NL à effets anticholinergiques particulièrement marqués sont les dibenzodiazépines, notamment la Clozapine⁵⁵ ⁵⁸.

**SEP** : Le système extra-pyramidal est une voie motrice indirecte sous le contrôle de la voie nigro-striée, dont l'activité commence dans le SNC pour ensuite atteindre par l'intermédiaire de plusieurs synapses les neurones moteurs inférieurs. Ce système trouve donc son origine dans les ganglions de la base sous-corticaux : le noyau caudé, le putamen et le globus pallidus ; et trois structures annexes des ganglions de la base : la substance noire, le noyau rouge et le noyau subthalamique. Une carence dopaminergique du système-extrapyramidal est responsable de troubles moteurs, de type parkinsonien, le SEP⁶⁷. L'affinité des NL atypiques pour le système sérotoninergique, supérieure à celle pour le système dopaminergique, permet de diminuer considérablement l'incidence de SEP à doses thérapeutiques. L'action antagoniste sur les 5-HTR permet de conserver un stock de DA et pallier l'hypoactivité dopaminergique du striatum à l'origine du SEP⁴². Toutefois le risque de SEP n'est pas inexistant avec les NL atypiques, par exemple, à doses élevées l'Olanzapine et la Rispéridone sont susceptibles d'induire un SEP⁴⁰. De même, l'Halopéridol possède un haut risque d'incidence de SEP⁵⁵ ⁵⁸. Vu précédemment également, l'Aripiprazole conserve une activité dopaminergique par son action agoniste partielle des D2, permettant de limiter le SEP⁴².

**Dyskinésies tardives** : Persistantes et parfois irréversibles à la suite de l'arrêt d'un traitement NL, les dyskinésies tardives se définissent par des mouvements anormaux involontaires⁴⁰. Elles sont une des conséquences du SEP⁴³. Les mouvements les plus communs de cet effet indésirable sont : torsion de la langue, grimaces, froncement et claquement des lèvres, mouvement de mastication. Toutefois, tous les muscles peuvent être touchés, notamment ceux de l'appareil respiratoire entraînant des troubles respiratoires (respiration irrégulière et rapide)⁴⁰ ⁴³. Les dyskinésies tardives sont présentes dans environ 17 à 30% des personnes traitées par NL typiques et 16-43% des personnes traitées par NL atypiques, avec un risque de survenu plus élevé chez la personne âgée⁴⁰.

**Syndrome malin des NL** : C'est un effet indésirable rare mais grave, se manifestant par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une confusion, une tachycardie, une tension artérielle variable et une tachypnée. Le syndrome malin peut survenir à n'importe quelle dose et pour n'importe quel NL.
Il peut s'installer en quelques jours comme en plusieurs semaines. Lors de l'établissement du diagnostic de syndrome malin des NL, des examens paracliniques sont nécessaires pour écarter les diagnostics différentiels possibles⁶⁸.

**Cardiotoxicité et allongement de l'intervalle QT:** Tous les NL peuvent être responsables d'un allongement de l'intervalle QT, et sont donc à risque torsadogène. Ce risque est potentialisé en fonction des traitements concomitants du patient et de la présence de facteurs de risque physiopathologiques dans l'allongement du QT⁶⁹. L'Amisulpride est un des NL à fort risque d'allongement du QT⁵⁸. En complément du risque d'allongement de l'intervalle QT, les NL peuvent induire d'autres types de cardiotoxicité. Notamment la Clozapine, qui est à haut risque d'induire une myocardite ; quelques cas ont été rapportés également avec la Quétiapine⁵⁵.

**Hyperprolactinémie:** Les récepteurs D2 de la voie tubéro-infundibulaire régulent la sécrétion de prolactine dans la glande pituitaire⁴⁶. Le blocage de ces récepteurs par les NL entraîne une hyperprolactinémie : aménorrhée et galactorrhée chez la femme, et impuissance chez l'homme³⁰. La Rispéridone, la Plipéridone et les benzamides sont des NL majoritairement responsables⁵⁸ ⁶¹. A l'inverse, l'Aripiprazole peut induire une diminution de la libération de prolactine³⁰.

**Agranulocytose:** Effet indésirable rare mais grave propre à la Clozapine, l'agranulocytose se définit par une baisse des polynucléaires neutrophiles dans le sang et donc un risque accru d'infections. Les polynucléaire neutrophiles doivent être supérieurs à 2000/mm³. Face à ce risque, lors de l'instauration de la Clozapine chez un patient, une numération de la formule sanguine (NFS) doit être réalisée toutes les semaines pendant 18 semaines. La Clozapine ne peut être délivrée donc uniquement de manière hebdomadaire durant cette période, avec une mention du médecin qui atteste du contrôle de la formule leucocytaire sur l'ordonnance. Une fois ces 18 semaines passées, la NFS doit se maintenir une fois par mois, avec donc une prescription et une délivrance qui ne peut excéder le mois⁷⁰.

**Troubles cognitifs:** Les symptômes cognitifs sont liés à une hypo fonction des récepteurs dopaminergiques et à une faible concentration de DA dans le lobe frontal⁷¹. Encore peu étudiés, il est probable que le SEP induise, ou empire les troubles cognitifs. En effet, des troubles de la mémoire du travail ont montré un lien avec le parkinsonisme induit par les NL. Ce défaut de mémoire du travail pourrait être la conséquence du blocage frontal des D2. Toutefois une confusion dans la survenue des troubles est présente : les troubles cognitifs probablement associés aux NL, sont peut-être aussi la conséquence des anticholinergiques prescrits pour pallier le SEP⁷². Dans la logique des propriétés atropiniques qui empirent les troubles cognitifs, les troubles cognitifs peuvent être présents lors de l'utilisation de hautes doses de NL, avec des propriétés anticholinergiques et antagonistes D2. L'Aripiprazole a cependant montré une potentielle amélioration des fonctions cognitives⁵⁵.
### III.6 – Stratégie thérapeutique

Le traitement de la schizophrénie commence par une monothérapie par voie orale, de préférence avec des NL atypiques (hors clozapine). Lorsque le patient est stable avec les traitements par voie orale, il est possible de basculer sur les formes injectables pour pallier les éventuels soucis d'observance<sup>73</sup>. Les NL typiques sont utilisés pour leur forme LP généralement, il est préférable sinon d'utiliser les NL atypiques avec leurs EI moindres<sup>51</sup>.

En complément des NL, bien entendu un accompagnement psycho-éducatif est nécessaire. Par ailleurs, un suivi cardio-métabolique est essentiel pour les patients traités par NL ; avec surveillance des constantes : hémoglobine glyquée et glycémie, tension artérielle, indice de masse corporelle, bilan lipidique<sup>73</sup>. Il est également nécessaire d'avoir des thérapies complémentaires telles que la thérapie cognitivo-comportementale, la psychoéducation, d'aide à l'emploi<sup>51</sup>.
# PARTIE 2 : LE TABAC

## I – Epidémiologie du tabagisme

### I.1 – Prévalence

Aujourd'hui, la consommation de tabac et ses risques sont relativement bien connus en France. En 2022, le nombre de fumeurs était estimé à 12 millions de personnes. Après une baisse de la consommation entre 2016 et 2019, la prévalence est désormais stable<sup>74</sup>. Il existe une variation de consommation de tabac en fonction de la région. L'Ile-de-France et le Pays de la Loire ont les prévalences les plus faibles ; contrairement à l'Occitanie et la région Provence-Alpes-Côte d'Azur, qui possèdent les prévalences les plus importantes de la France<sup>75</sup>.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Prévalence du tabagisme selon la région de France</figcaption></figure>

Être de classe populaire est un facteur de risque de consommation quotidienne et intensive de tabac. De ce fait, être au chômage, ne pas avoir fait d'études supérieures ou encore avoir un revenu mensuel faible augmentent le tabagisme. Les affections psychiatriques ont également été démontrées comme facteur de risque. En effet, d'après une étude menée en 2000 aux Etats-Unis, une personne ayant souffert d'une maladie mentale au cours de sa vie est bien plus susceptible de devenir fumeuse qu'une personne n'ayant jamais été malade. De même, une pathologie psychiatrique augmente le nombre moyen de cigarettes fumées par jour. Sur un mois, un total de 26,2 cigarettes sont en moyenne consommées par une personne malade contre 22,6 pour une personne non malade. Chez une personne, la quantité de cigarettes fumées est proportionnelle au nombre de diagnostics psychiatriques établis au cours de sa vie<sup>76</sup>.
<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Mantel-Haenszel $\chi^2$, P<.001. Heavy smokers are defined as those whose peak consumption exceeded 24 cigarettes a day and moderate and light smokers as those whose peak consumption was 24 or less cigarettes a day.

<caption>Figure 3 : Taux de tabagisme et proportion de fumeurs intensifs en fonction du nombre de diagnostic psychiatriques au cours de la vie</caption>

Source : Lasser K, Boyd JW, Woolhandler S, Himmelstein DU, McCormick D, Bor DH. Smoking and Mental IllnessA Population-Based Prevalence Study. JAMA. 22 nov 2000;284(20):2606-10.

## I.2 – Morbi-mortalité par les cigarettes

Les morts imputées à la cigarette sont la première cause de mortalité évitable. Plus de 75 000 morts en France sont dues au tabac selon les chiffres de 2015, représentant 13% des décès. De manière plus précise, le tabac serait responsable de 19,3% des décès masculins et 6,9% des décès féminins<sup>77</sup>.

Concernant les problèmes de santé induits par le tabac, ceux-ci sont très variés. Les premières causes de morbi-mortalité sont les cancers ainsi que les maladies respiratoires. Parmi les maladies respiratoires, la broncho-pneumopathie obstructive chronique (BPCO) ainsi que le cancer du poumon sont les pathologies les plus représentées<sup>78</sup>. Le lien entre la consommation de tabac et le cancer du poumon a été établi au sein de nombreuses études. Il est ainsi estimé qu'environ 90% des cancers du poumon masculins et 80% des cancers du poumon féminins sont imputables au tabac<sup>79</sup>. En plus des pathologies respiratoires, le tabac constitue un facteur de risque majeur à la survenue de pathologies CV (accidents ischémiques, hypertension artérielle, artérite,...)<sup>78</sup>.

Une personne fumeuse perd environ 20 à 25 ans d'espérance de vie par rapport à une personne non fumeuse. Les impacts graves du tabac sur la santé mettent du temps à survenir, il faut compter une trentaine d'années<sup>80</sup>.
## II – Composition du tabac

### II.1 – Origine

Le tabac est une plante utilisée depuis des siècles, notamment par les indiens qui en faisaient déjà usage avant la découverte de l'Amérique à des fins cérémoniales, médicales et récréatives⁸¹ ⁸². Membres de la famille des Solanacées, les plantes *Nicotiana tabacum* et *Nicotiana rusticum* sont donc originaires les Andes, où elles étaient largement cultivées, notamment pour leurs grandes feuilles et leur forte concentration en nicotine⁸¹. En 1520, avec son importation en Europe par les explorateurs, le tabac est utilisé comme plante médicinale sur ces nouveaux territoires. En France, le tabac est apporté par Jean Nicot, en provenance du Portugal. Dès lors, le tabac est cultivé dans quelques régions de France, sous l'ordre de la reine Catherine de Medicis, et est utilisé pour soigner les migraines. C'est au XIXᵉ siècle, que les premières machines fabriquant du tabac sont mises en place, ce qui marque le début de sa commercialisation, mais plus à des fins médicales. C'est seulement après la seconde guerre mondiale que la consommation du tabac fait un réel bond. Au même moment, différents travaux de recherche montrant le caractère toxique et la dangerosité du tabac commencent à émerger⁸².

De nos jours, sur le plan de sa production, le tabac vient principalement de *Nicotiana tabacum*⁸¹.

### II.2– Composition chimique du tabac, hors nicotine

Le contenu d'une cigarette (association de tabac et différents additifs) est hautement toxique, incluant notamment des agents mutagènes, cancérigènes et irritants ; et une forte proportion de radicaux libres et de substances les générant.

Une fois allumée, la cigarette, qu'elle soit industrielle ou roulée, produit une fumée. Issue de la combustion incomplète des feuilles de tabac, cette fumée se forme à une température variant de 1000 à 1500 degrés Celsius. Outre la formation de fumée, la combustion accroit grandement le nombre de substances présentes dans la feuille de tabac, avec un passage d'un total de 2500 substances à environ 4000 substances⁷⁹ ⁸³.

La fumée formée par la combustion du tabac est un aérosol hétérogène, constitué d'une phase particulaire dispersée dans une phase gazeuse⁸³. La phase particulaire compte un grand nombre de substances dont une grande partie est à caractère cancérigène et mutagène, comme le benzène, le nickel, le cadmium, le goudron, le radium ou encore le polonium 210. De même, la phase gazeuse contient un certain nombre de particules nocives pour la santé. En effet, elle compte environ 1.10¹⁵ de radicaux libres libérés par bouffée. Les radicaux libres sont plus ou moins réactifs, et provoquent un stress oxydatif, à l'origine des diverses pathologies induites par le tabac. Les radicaux libres sont soit directement présents dans la fumée ou alors la conséquence de réactions chimiques. Par exemple,
l'espèce radicalaire du monoxyde d'azote (NO\*) connue, de par ses réactions, comme cancérigène est un radical libre déjà présent dans la phase gazeuse<sup>84 85</sup>. Tandis que le monoxyde d'azote (NO), issu des nitrates, est un exemple de précurseur de radicaux libres. Trouvé à de hautes concentrations dans la fumée, lorsque le NO est oxydé par le dioxygène en dioxyde d'azote (NO<sub>2</sub>), il réagit avec l'isoprène (composant important de la fumée) pour former divers radicaux libres réactifs<sup>79</sup>. Dès lors, la fumée naissante contient plus de NO, qui au fur et à mesure est remplacé par le NO<sub>2</sub>, marqué par une plus grande réactivité avec les composés de la cigarette. Le NO venant des nitrates, le taux de nitrate présent dans le tabac influence la quantité de radicaux libres gazeux produits suite à la réaction de combustion. Ainsi, les nitrates, composants majeurs du tabac, ont, par le NO, un rôle clé dans la production des radicaux libres mais également dans la formation de nitrosamines, comme le 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK). Le NNK est reconnu comme cancérigène<sup>85</sup>.

En fonction de la localisation de l'aérosol sur la cigarette, deux types de fumée se distinguent : la fumée principale et la fumée secondaire. La fumée principale correspond à la fumée inhalée à chaque bouffée, se situant donc entre le bout de la cigarette et la bouche. La fumée secondaire, elle, est émise entre chaque bouffée, au point de combustion de la cigarette<sup>79</sup>.

La fumée principale est constituée majoritairement d'une phase gazeuse, avec environ 0,3 à 3,3 billions de particules/mL d'une taille moyenne de 0,2 à 0,5 micromètre de diamètre, leur permettant un accès jusqu'aux alvéoles pulmonaires<sup>79</sup>. Les particules de la phase gazeuse correspondent le plus souvent à des composés organiques volatiles, des gaz toxiques ou à de petits radicaux libres. Abondants dans la phase gazeuse, les radicaux libres de cette dernière possèdent de bas poids moléculaires, une courte durée de vie et sont particulièrement réactifs<sup>85</sup>. La phase particulaire est, elle, composée de goudron dispersé donc dans la phase gazeuse. A l'instar de la phase gazeuse, le goudron est marqué par une forte concentration de radicaux libres (hydrocarbures polycycliques aromatiques, semiquinone), avec une durée de vie plus longue mais moins réactifs que ceux présents dans la phase gazeuse. Les particules de goudron mesurent entre 0,1 et 1,0 micromètre, leur permettant aussi un accès aux alvéoles de l'arbre pulmonaire. Le goudron possède une phase aqueuse réactive. En présence d'oxygène, cette phase aqueuse peut produire des radicaux superoxyde (O<sub>2</sub><sup>•</sup>), du peroxyde d'hydrogène (H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>) et des radicaux hydroxyde réactifs (HO\*). Ces composée sont responsables de dommages oxydatifs cellulaires sur l'ADN, sur les membranes cellulaires et sur les protéines<sup>79 84 85</sup>. En somme, cette grande quantité de radicaux libres actifs dans la fumée principale est en partie responsable des effets néfastes du tabac sur l'arbre respiratoire. Les radicaux libres se forment préférentiellement au niveau du cône du combustion, dans lequel les températures avoisinent les 900 degrés. Par leur durée de vie courte, les radicaux libres en début de cigarette n'atteignent qu'en petite quantité la bouche du fumeur. C'est seulement au fil des bouffées et donc l'avancée de la cigarette, que
les radicaux libres augmentent dans la fumée principale pour atteindre leur maximum en 1 à 2 minutes⁷⁹.

La fumée secondaire est également divisée en une phase particulaire, comprenant du goudron, et une phase gazeuse. Elle contient une quantité plus importante de composés toxiques et cancérigènes. Par ailleurs, elle est aussi le lieu de concentration de radicaux libres très réactifs et à courte durée de vie.
La fumée secondaire est impliquée dans le processus de tabagisme passif⁸⁴.

La composition du tabac est variable en fonction de la marque, des additifs, de la technique d'extraction, de séchage, .... Toutefois, certains composés sont présents de manière constante : la nicotine, le goudron, des métaux lourds (cadmium, plomb, chrome, mercure), les gaz toxiques (monoxyde de carbone, oxyde d'azote, acide cyanhydrique, ammoniac)⁸³. Le taux de radicaux libre dans la phase gazeuse dépend également des mêmes variables que les autres composés mais aussi des paramètres relatifs aux bouffées⁸⁵.

## II.3 – Nicotine

### II.3.1 – Structure chimique et histoire

Découverte en 1809 par Louis Nicolas Vauquelin, la nicotine (de formule brute $C_{10}H_{14}N_2$) est un agent psychotrope responsable de la composante addictive de la cigarette⁸¹,⁸².

La nicotine est un métabolite secondaire de la plante. Un métabolite secondaire n'est, par définition, pas essentiel aux processus fondamentaux de la plante tels que la croissance, la reproduction, ou encore son développement. La fonction du métabolite secondaire réside plutôt dans des fonctions accessoires : de parfum, de pigmentation, d'attirance des pollinisateurs, de fertilité, de protection UV. La nicotine, comme métabolite secondaire, possède un rôle d'insecticide. Sa synthèse se fait dans les racines de la plante, pour être ensuite transportée par l'intermédiaire du xylème à destination des feuilles (lieu de l'action). La concentration de nicotine peut aller jusque 3% dans les feuilles séchées de *Nicotinia tabaccum*, et dans celles de *Nicotinia rustica* la concentration peut aller jusque 14%⁸¹.

Concernant sa structure chimique, la nicotine est un alcaloïde bicyclique composé d'un noyau pyridine et d'un noyau pyrrolidine. La nicotine existe donc sous deux formes d'énantiomères S et R. La forme S-nicotine est largement dominante par rapport à la R-nicotine. Par ailleurs, la nicotine peut exister sous une forme ionique et sous une forme non ionique. Sa forme non ionique lui permet de traverser les membranes, puis une fois chargée, la nicotine a la possibilité de se lier aux récepteurs⁸⁶.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Structure chimique 3D de la nicotine</figcaption></figure>

Source : Nicotine, PubChem

## II.3.2 – Pharmacocinétique

La nicotine inhalée suit les quatre grandes étapes de pharmacocinétique, avec :

### L'absorption
se fait, grâce au caractère hydrophile et lipophile de la nicotine, au travers de différentes barrières biologiques : tissus pulmonaires, tissus muqueux, tissus cutanés. Dans le cas du tabac, le pH de la fumée de la cigarette, se situant entre 5,5 et 6,0, est acide. A ce pH, la nicotine est majoritairement présente sous forme ionique, entraînant une faible absorption buccale. C'est l'action d'inhaler, qui permet l'absorption de la nicotine. En effet, par l'action de fumer la nicotine atteint rapidement les alvéoles pulmonaires. Dès lors, le pH physiologique (7,4) induit une prédominance de la forme non ionique de la nicotine, lui permettant de traverser les membranes. Une fois les membranes passées, la nicotine est absorbée à travers le système veineux pulmonaire pour passer dans la circulation systémique. Sa biodisponibilité par cette voie d'administration peut s'élever jusque 80 à 90%. Toutefois, l'absorption varie en fonction des individus et des modalités de bouffées⁸⁷ ⁸⁶ ⁸⁸.

### La distribution
suit rapidement l'étape d'absorption. En effet, la nicotine atteint le sang artériel en 7 à 34 secondes et se distribue dans tous les tissus, avec une prédominance dans le foie, la rate, les poumons, le système nerveux et les reins mais peut également traverser le placenta ou encore le lait maternel. Son volume de distribution est de l'ordre de 2,6kg/L. Il faut compter 10 à 19 secondes pour que la nicotine atteigne le système nerveux, ce qui permet au fumeur de moduler rapidement la consommation de sa cigarette en fonction de la réponse perçue. Au bout de 5 à 8 minutes (Temps maximal = Tmax), les concentrations veineuses de nicotine s'élèvent de 15 à 30 ng/mL (Concentration maximale = Cmax) ; le pic plasmatique est donc atteint en fin de cigarette⁸⁷ ⁸⁶ ⁸⁸ ⁸⁹.

### Le métabolisme
de la nicotine se déroule à 80% dans le foie, mais également dans les poumons et les reins. Le métabolite principal de la nicotine est la cotinine, issue de l'oxydation de la nicotine par la famille des cytochromes p450⁸⁶ ⁸⁷.

### L'élimination
se fait principalement au niveau du rein, dans lequel environ 10 à 15% de la nicotine est éliminée de manière inchangée. Le reste correspond donc aux métabolites de la nicotine. La clairance rénale de la nicotine est de 35 à 90 mL/min et sa demi-vie varie entre 1 heure et 2 heures. La nicotine
est également éliminée par d'autres fluides biologiques : les fèces, la sueur, la salive, les sucs gastriques, le lait maternel et la bile⁸⁶ ⁹⁰.

Dans une cigarette, la dose de nicotine est de 11,0mg à 14,4mg, mais seulement 0,3 à 2mg en total est absorbé et extrait par le fumeur (en moyenne 1mg)⁸¹ ⁸⁹. Au cours de la journée, suivant ces étapes de pharmacocinétique, la nicotinémie du fumeur varie entre des concentrations plus hautes, sous forme de pics de nicotine, et des concentrations plus basses⁸⁷.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5 : Principales voies métaboliques de la nicotine</figcaption></figure>

Source : Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), Pharmacocinétique et pharmacodynamie de la nicotine

### II.3.3 – Récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine

La nicotine est un ligand exogène des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR). Abondants dans le système nerveux, les nAChR peuvent autant se situer en pré ou en post synaptique ; sur les axones, sur le soma, ou encore sur les dendrites des neurones. Ces récepteurs jouent un rôle clé dans certains processus physiologiques nerveux, tels que l'addiction, la cognition ou la régulation de la croissance cellulaire. Parallèlement à la sphère nerveuse, les nAChR peuvent se situer sur les tissus épithéliaux et endothéliaux, ou les diverses cellules immunitaires⁸¹.

Les nAChR sont membres d'une famille de récepteurs, commune à la glycine, à la 5-HT, au GABA-A et à d'autres : les Cys-loop récepteurs⁹¹. Les Cys-loop récepteurs se caractérisent par une structure pentamérique, avec chacune des sous-unités de même forme spatiale⁹¹. Une sous-unité se constitue d'un long domaine N-terminal extracellulaire (les 5 domaines N-terminaux forment la zone de liaison du ligand) et d'un court domaine C-terminal extracellulaire. Entre ces deux extrémités, le récepteur est constitué de quatre domaines transmembranaires (M1, M2, M3, M4). C'est entre M3 et M4 qu'une centaine d'acides aminés forment la boucle cytoplasmique spécifique des Cys-loop récepteurs⁴⁸ ⁹¹. Les cinq sous-unités ensembles forment un canal ionique. Dans le cas des nAChR, ce canal ionique est une voie d'accès, lors de son activation, pour les cations $Ca^{2+}$, $K^+$, $Na^+$ ⁴⁸.
En fonction du type de sous-unité et de la fonction physiologique, deux catégories de nAChR se distinguent : les neuronaux et les musculaires. Les nAChR neuronaux, cibles de la nicotine dans le processus addictif, sont constitués de sous-unités α et de sous-unités β ; chacune de ces deux sous-unités possède plusieurs isoformes, donnant une grande variabilité de récepteurs. Les nAChR peuvent être homopentamériques ou hétéropentamériques. Dans les deux cas, deux sous-unités α doivent impérativement être présentes pour avoir un récepteur fonctionnel. En fonction des sous-unités présentes, l'affinité des nAChR pour un ligand donné diffère. Dans le cas de la nicotine, le sous-type ($\alpha_4\beta_2\beta_2$) possède une forte affinité pour cette dernière[^81].

Le nAChR neuronal existe sous trois états : inactivé et sensible aux ligands, inactivé et insensible aux ligands, activé, avec présence d'un flux ionique. A la liaison du ligand, le canal ionique s'ouvre laissant passer le flux de cations vers le cytoplasme. Ce passage de cations induit une dépolarisation de la membrane plasmique et donc la création d'un potentiel d'action. Le flux cationique diminue ensuite, jusqu'à la fermeture et l'inactivation du canal ionique ; restant à l'état sensible ou insensible[^48].

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Les trois états physiologiques des nAChR</figcaption></figure>

Source : Nicotinic Acetylcholine Receptors and Nicotine Addiction: A Brief Introduction. Neuropharmacology ; Wittenberg RE, Wolfman SL, De Biasi M, Dani JA. (50)

### II.3.4 – Pharmacodynamie

Une fois distribuée, la nicotine agit en se liant aux nAChR de tout le corps, et induit la libération de divers neurotransmetteurs : DA, bêta endorphines, acétylcholine, noradrénaline, 5-HT[^89]. Les mécanismes par lesquels la nicotine induit une addiction sont décrits dans la Partie 3, I.2.3.
II.3.5 – Effets biologiques

L'effet biologique de la nicotine posant le plus de préoccupations en matière de santé publique est sa capacité à induire une addiction. En plus de sa composante addictive, la nicotine impacte de nombreux processus biologiques.

Au niveau des endothéliums, la nicotine fait preuve d'effets néfastes. En effet, elle est inductrice du phénomène d'athérosclérose. Pour cela, elle crée des troubles multiples sur les endothéliums tels qu'une inflammation, la création d'un stress oxydatif, une dégénérescence cellulaire, une dyslipidémie, une augmentation de la pression artérielle.... Son action sur la sphère CV se manifeste également sur le tissu cardiaque, où elle entraîne une tachycardie<sup>81 90</sup>.

Sur le plan de l'immunité, la nicotine inhibe les réponses immunitaires innées et acquises, augmentant la vulnérabilité face aux infections<sup>81</sup>.

Par ailleurs, la nicotine est responsable de la prolifération cellulaire et de l'angiogenèse, deux mécanismes nettement impliqués dans le processus de cancérogénèse. La nicotine est notamment contributive au développement du cancer du poumon<sup>81 90</sup>.

Enfin, étant psychoactive, la nicotine agit sur les émotions telles que le stress et l'anxiété. La libération des différents neurotransmetteurs conséquente à sa liaison aux nAChR donne les propriétés à la nicotine : de coupe-faim, d'amélioration des fonctions cognitives, d'augmentation de la concentration, d'anxiolytique. Ces effets peuvent être recherchés lors de la consommation de tabac<sup>89 81 86</sup>.
# PARTIE 3 : LE TABAC POUR LE PATIENT SOUFFRANT DE SCHIZOPHRENIE

## I - Impacts à court terme du tabac

### I.1 - Dépendance

#### I.1.1 - Circuit de la récompense

Le circuit de la récompense est mis en évidence dans les années 1950 par Milner et Olds, grâce à des travaux de recherche sur les animaux. Ces derniers étaient prêts à accomplir diverses tâches, comme baisser un levier par exemple, pour recevoir une stimulation cérébrale, localisée spécifiquement dans les structures sous-corticales. Certaines zones cérébrales susciteraient donc du plaisir et inciteraient à la réalisation de certains comportements pour avoir un plaisir conséquent. Le plaisir est si récompensant, que les animaux pouvaient délaisser les activités simples de leur survie : manger et boire ; pour avoir la stimulation⁹².

Chez les animaux, dont l'être humain fait partie, l'activation du circuit de la récompense est un mécanisme neurophysiologique lui permettant de pallier ses besoins les plus fondamentaux tels que manger, boire, se reproduire, de vivre. En créant un effet récompense, sous forme de plaisir ou de dégout, suite aux actions menées par l'individu, le circuit l'incite ou non à reproduire certains comportements⁹³. Ainsi, au fil de différentes expérimentations, le lien associant une action/stimulus à une récompense est appris et suscite le désir de retrouver les récompenses plaisantes déjà expérimentées⁹⁴ ⁹⁵. Cet apprentissage possède donc un impact sur les comportements humains, sur le choix des actions à réaliser pour obtenir une récompense : il peut inciter à réitérer certains comportements et parfois d'en augmenter leur intensité⁹⁶. Ce circuit, pour permettre un apprentissage complet de la réactivité aux stimuli, est compléter par des punitions. La punition, à l'instar de la récompense, participe à l'apprentissage. Elle permet une accélération de l'apprentissage sur le court terme, tandis que la récompense favorise elle une mise en mémoire. Le but étant la recherche de la récompense, et éviter la punition⁹⁷.

Le mécanisme physiologique principalement impliqué dans la sensation de plaisir, de récompense, est la projection des neurones dopaminergiques, donc une libération de DA, de l'ATV sur le NAc⁹⁸ (voie mésolimbique). Pour cela, lors de la présentation d'un stimulus avec une signification motivationnelle, des entrées cholinergiques et glutamatergiques se font dans le système mésolimbique et provoquent le « *burst firing* » de l'ATV, ou décharge en salve de la DA sur le NAc, responsable de perception positive de la récompense⁹⁹ ⁹⁴. La voie mésolimbique est ainsi un élément clé du circuit de la récompense³¹, avec différentes structures cérébrales impliquées : l'ATV, le NAc, le striatum mais également le cortex
préfrontal, l'amygdale, l'hippocampe. Associée à ces structures, la DA est le neurotransmetteur central du circuit de la récompense⁹⁴.

### La dopamine

L'augmentation dopaminergique de la voie mésolimbique, plus précisément au sein du striatum, crée l'effet de plaisir⁹³ ⁹⁶. Son implication dans le circuit de la récompense est mise en avant au sein d'études, montrant que l'absence de DA chez les animaux leur enlève la faculté d'apprentissage de nouveaux comportements associés à une récompense et supprime leurs réflexes conditionnés. Sans dopamine, ils ne réagissent plus aux potentiels stimuli qui induisent un effet récompense, impactant leur survie. Ainsi, l'activation des neurones dopaminergiques, notamment de l'ATV, à la suite d'un stimulus est le processus central pour la mémorisation et la production de la récompense⁹⁹.

### L'ATV

L'ATV se compose majoritairement de neurones à DA (60-65%), le restant correspondant à des neurones GABAergiques et à des neurones glutamatergiques. Les neurones dopaminergiques de l'ATV réagissent au glutamate et à l'acétylcholine, libérés par la présence d'un stimulus annonciateur de récompense⁹³ ⁹⁴. Ils répondent alors par le *burst firing* dopaminergique sur les différentes zones sur lesquelles ils projettent : le NAc, le cortex préfrontal, l'amygdale, l'hippocampe⁹⁸ ⁹⁹.

### Le striatum ventral, NAc

La partie ventrale du striatum, le NAc a une place centrale dans le circuit de la récompense : dans la sensation de plaisir mais aussi pour le traitement cognitif de la récompense, du caractère désirable d'un stimulus et l'acquisition des comportements conditionnés⁹³. Ses différents rôles se répartissent entre les deux parties qui le composent : son enveloppe et son cœur⁹⁶. Le cœur du NAc est principalement lié aux capacités motrices et cognitives, l'évaluation du stimulus et de la récompense. La coquille, elle, est liée aux effets de récompense directs : permet de donner le plaisir, lors de l'élévation de DA de cette zone⁹⁵ ⁹⁹. Le type cellulaire principal du NAc est le neurone GABAergique : neurones épineux moyens, possédant des récepteurs D1 et D2, lieu d'action de la DA. Comme vu précédemment, le NAc reçoit principalement des afférences dopaminergiques de l'ATV mais également des afférences glutamatergiques du cortex préfrontal, de l'amygdale (dorsolatéral), de l'hippocampe (ventral). Ces dernières influencent les comportements et l'exécution des actions dirigées par la récompense et renforcent les effets plaisir de la DA dans le NAc⁹³ ⁹⁸.

### Le striatum dorsal, noyau caudé et putamen

Le rôle du striatum dorsal réside principalement dans l'apprentissage des comportements qui aboutissent à une récompense, et donc à l'exécution répétée des comportements pour avoir la
récompense (rôle dans le réflexe conditionné). Cet apprentissage induit par la DA du striatum dorsal est montré par des études chez le rat : lors de la présentation d'un stimulus conditionné, le taux de DA du striatum dorsal s'élève. Ainsi, c'est le renforcement induit par l'action ou le comportement conduisant à la récompense, et non la récompense elle-même, qui induit un *burst firing* dopaminergique sur le striatum dorsal, entraînant une recherche de la récompense⁹⁶ ⁹⁹.

### Les autres structures cérébrales du circuit de la récompense

Le cortex préfrontal, par l'intermédiaire des projections dopaminergiques venant de l'ATV, joue un rôle d'estimation et de choix de la bonne action à mener pour avoir une récompense⁹⁵.

L'amygdale, par ses connexions avec différentes structures cérébrales (ATV, NAc, cortex frontal, hypothalamus) influence le circuit de la récompense par sa capacité à faire le tri, et lien si nécessaire, entre divers stimuli afin d'éviter la réaction à des stimuli inappropriés⁹⁵. Il intervient également dans l'apprentissage conditionné d'une récompense¹⁰⁰.

L'hippocampe participe à la mise en mémoire du lien stimulus / environnement – récompense. Il permet ainsi, une meilleure reproduction future des mécanismes aboutissant à une récompense⁹³. Il participe également au mécanisme d'apprentissage conditionné¹⁰⁰.

### I.1.2 – Perturbation du circuit de la récompense, naissance de l'addiction

L'addiction peut se définir par la règle des « 5 C » : consommation *Continue* et *Compulsive* malgré des *Conséquences* néfastes, accompagnée d'une perte de *Contrôle* et d'un *Craving* persistant. L'addiction étudiée ici est celle à une drogue. La drogue est, par définition, une substance psychoactive, caractérisée pour être un puissant agent activateur du système de la récompense, et créant de l'accoutumance chez un individu⁹² ⁹³.

Lors des premières expositions à une drogue, l'effet plaisir du circuit de la récompense est ressenti et incite naturellement à réitérer le comportement. C'est le renforcement positif de la drogue, défini par une quête de la récompense et du plaisir ressenti. L'addiction n'est pas immédiate, mais est conséquente à l'administration répétée de la drogue. En effet, la répétition des expositions à la drogue occasionne des perturbations du circuit de la récompense, induisant le développement d'une certaine tolérance à ses effets et d'une dépendance à la substance. L'une des perturbations conséquente à l'administration répétée de la drogue, est l'inhibition du circuit de la récompense naturel. La recherche des récompenses naturelles est nettement diminuée, et incite à la consommation de la drogue pour sentir un semblant de plaisir. Un semblant de plaisir, car lors de l'usage prolongé, les effets bénéfiques de plaisir ressentis dans les premières prises de la drogue laissent leur place à des effets aversifs. Lorsque la drogue n'est pas administrée, des symptômes désagréables de sevrage sont ressentis,
incitant la personne à consommer de nouveau la drogue. Ce sont les renfortements négatifs de la drogue, survenant donc lors de l'usage chronique d'une drogue⁹³ ¹⁰⁰.

L'addiction résulte ainsi d'une corruption du circuit naturel de la récompense, par la consommation répétée de la substance addictive. L'une des perturbations du circuit de la récompense induite par les substances addictives se caractérise par une libération de DA dans le striatum très supérieure à celle produite par les récompenses naturelles. Pour induire cet important *burst firing* de DA, de la même façon que les récompenses naturelles, les substances addictives stimulent l'activité des neurones dopaminergiques de l'ATV. La récompense conséquente à la prise d'une drogue donne la sensation tout particulièrement agréable à l'individu, constituant le renforcement positif vu précédemment, induit par l'enveloppe du NAc⁹⁵. Le renforcement positif incite, dans les premiers temps de la consommation, à la recherche de la récompense, plus intense que les récompenses naturelles⁹⁸ ¹⁰⁰. La recherche de la drogue est d'autant plus marquée lorsque les concentrations de DA diminuent dans le système mésolimbique⁹³.

Au stade de la prise chronique de drogue, le circuit de la récompense est altéré globalement, avec des modifications structurelles de la plasticité des synapses du circuit ⁹⁸. Les récepteurs dopaminergiques sont également affectés par l'usage chronique des drogues, avec une possible baisse de sensibilité des récepteurs dopaminergiques (dû à leur surstimulation), et donc de la transmission dopaminergique. Dès lors, le déséquilibre entre les récompenses naturelles et celles induites par les drogues naît. La sensibilité de la voie mésolimbique est diminuée pour les récompenses naturelles, et parallèlement, implique une prise de plus grandes doses de drogue pour avoir un effet récompense. La perte de sensibilité pour les récompenses naturelles se reflète dans une perte d'intérêt pour toute activité qui ne concerne pas la recherche ou la consommation de la drogue. La consommation chronique de drogue induit également la perturbation des autres systèmes de neurotransmetteurs, responsables d'une augmentation du stress et d'une diminution de la récompense : GABAergique, opioïdes, cholinergique⁹³ ⁹⁵ ¹⁰⁰. Le stade de prise chronique est aussi marqué par une consommation compulsive de la drogue, malgré les potentiels effets punitifs. La compulsion est principalement médiée par les neurones dopaminergiques de l'ATV⁹⁸.

Les différentes structures du circuit de la récompense ont leur rôle dans les troubles addictifs. Le cortex préfrontal permet d'évaluer le désir du stimulus et est impliqué dans la fonction exécutive. L'hippocampe et le striatum dorsal jouent un rôle crucial dans l'apprentissage et la mémoire, notamment de l'environnement, d'un stimulus associé. L'amygdale est aussi impliqué dans l'apprentissage, mais surtout celui des récompenses elles-mêmes et des aversions passées⁹² ⁹³.
En addition au *burst firing* dopaminergique plus intense induit par les drogues, le système glutamatergique joue également un rôle dans l'addiction⁹⁸. En effet l'exposition à une drogue, en plus d'augmenter l'activité dopaminergique, augmente l'activité glutamatergique. Le rôle du système glutamatergique réside notamment dans le *craving* (besoin irrépressible de drogue) et la rechute suivant une période d'abstinence. Dans le processus d'addiction l'hippocampe et cortex préfrontal induisent une libération de glutamate sur le NAc⁹² ⁹³. Cette libération de glutamate favorise l'apprentissage de l'environnement et des facteurs associés à la consommation chronique des drogues. Cette mémorisation est un facteur de *craving* et de rechute. Le *craving* et la rechute peuvent être la conséquence de facteurs environnementaux, de l'exposition à la drogue elle-même ou du stress. En fonction de la modalité de rechute, les circuits nerveux responsables sont différents. Cependant le point commun à toute rechute, quelle que soit son étiologie, ce sont les afférences glutamatergiques sur le NAc ⁹² ⁹³ ¹⁰⁰.

En somme le processus addictif, sur le plan clinique, se déroule en plusieurs étapes ⁹² ⁹⁸ :

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Développement d'une addiction</figcaption></figure>

### I.2.3 – Modalités de la dépendance au tabac

La nicotine est une substance psychoactive, avec laquelle il est possible de développer une addiction. Lors des premières expositions au tabac, suivant le processus de naissance d'une addiction, la nicotine induit un renforcement positif. Celui-ci incite à renouveler la consommation de tabac pour retrouver les effets plaisants de la première consommation : plaisir, effet anxiolytique, suppression de la faim, gain d'énergie, sensation d'excitation et d'éveil et amélioration des fonctions cognitives. Ainsi, cet effet positif est responsable du passage de la consommation du tabac pour le plaisir à la consommation pathologique. Au stade avancé du processus addictif, le patient ne consomme plus pour ces aspects positifs, mais pour contrer les aspects négatifs du manque de nicotine, c'est ce qu'on appelle le renforcement négatif : ce n'est plus la sensation de plaisir initialement ressentie qui incite à renouveler et maintenir la consommation, mais l'état désagréable crée par l'absence de nicotine, correspondant
aux symptômes de sevrage<sup>100 101</sup>. Le syndrome de sevrage au tabac inclut plusieurs symptômes : gain de poids par une augmentation de l'appétit, irritabilité, insomnie, cauchemars, mal de gorge, anxiété, frustration, difficultés de concentration et de mémorisation<sup>101 102</sup>.

La création des renforcements positifs et négatifs de la nicotine sur une personne est en partie la conséquence de son action directe sur la voie mésolimbique. Pour cela, la nicotine active les nAChR situés sur les dendrites et les corps cellulaires des neurones dopaminergiques de l'ATV. De ce fait, elle induit le *burst firing* dopaminergique sur le NAc, responsable de la récompense. D'une manière beaucoup moins importante et durable, la nicotine peut se fixer aux nAChR directement présents sur le NAc<sup>101</sup>. En matière de structure des nAChR, la présence de la sous-unité β₂ est nécessaire pour induire la libération de DA. Cette sous-unité, avec l'α₄, est grandement présente au niveau de la voie mésolimbique. Ainsi, le sous-type α₄β₂ est le principal site d'action de la nicotine sur l'ATV<sup>48 101</sup>. Une diminution de la DA, pouvant aller jusque 32% en comparaison à un sujet sain, dans le NAc est associée au syndrome de sevrage<sup>101 102</sup>. Cette diminution est donc responsable du renforcement négatif, incitant à fumer de nouveau.

En addition à son action directe sur la voie mésolimbique, la nicotine module d'autres systèmes de neurotransmetteurs, impliqués également dans l'addiction. Par exemple, l'interaction de la nicotine avec le système glutamatergique permet de potentialiser la libération de DA sur le NAc. Pour cela, elle se fixe sur les nAChR des neurones glutamatergiques de l'ATV. Avec cette liaison, la nicotine induit la libération du glutamate, qui lorsqu'il se fixe sur ses récepteurs (NMDA principalement) potentialise le *burst firing* dopaminergique sur le NAc<sup>101</sup>. L'interaction avec le système glutamatergique potentialise donc les renforcements positifs de la nicotine. La sous-unité principalement responsable de l'interaction de la nicotine avec le système glutamatergique est l'α<sub>7</sub><sup>8</sup>.

La nicotine module en plus du glutamate et de la DA d'autres neurotransmetteurs : GABA, noradrénaline, peptides opioïdes, 5-HT, tous impliqués de manière plus minime mais complémentaire dans le processus addictif. Le GABA, par son caractère inhibiteur diminue la transmission dopaminergique. La nicotine réduit l'activité de GABA, induisant une potentialisation de l'activité dopaminergique<sup>7 101</sup>.

Vu précédemment, la prise chronique d'une drogue est associée à une baisse de sensibilité des récepteurs dopaminergiques. Pour la nicotine, lors d'un usage chronique, une diminution des D2 est constatée, donc synonyme d'une diminution de la réponse dopaminergique aux nouveaux stimulus ou aux stimulus naturels<sup>99</sup>.

La sensibilité des nAChR est également impactée de plusieurs manières par la prise chronique de nicotine, et participe au maintien des renforcements positifs et négatifs de la nicotine.
Avec sa demi-vie de 2 heures, la nicotine peut s'accumuler jusque 6 à 8 heures chez le fumeur régulier⁸⁹. Un phénomène de désensibilisation des nAChR se produit alors en conséquence à l'exposition continue à la nicotine, qui n'est naturellement pas éliminée dans les synapses⁴⁸. Lorsque ce phénomène se produit, les nAChR subissent une régulation à la hausse : un fumeur possède plus de nAChR que un non-fumeur⁸⁸. Parallèlement, les nAChR désensibilisés juste après une cigarette peuvent retrouver leur sensibilité entre deux prises, ou entre deux moments de la journée. Ce retour de sensibilité contribue au besoin de reprendre une cigarette⁸⁹. Dans cette logique, durant la nuit, les nAChR désensibilisés par la consommation de nicotine de la veille retrouvent leur sensibilité. Ce rétablissement de sensibilité rend la cigarette du matin plus plaisante par une libération de DA plus importante, qu'au cours du restant de la journée¹⁰¹. La désensibilisation et de la réactivation des nAChR se font à des rythmes différents selon les sous-unités. Par cette hétérogénéité de rythmes, les divers nAChR présentent des sensibilités différentes aux concentrations de la nicotine. Certains nAChR nécessitent seulement de faibles concentrations de nicotine pour être désensibilisés, tandis que d'autres nécessitent de fortes concentrations. Ainsi, au cours de la journée et d'une exposition continue à la nicotine, les nAChR sensibles à de faibles concentrations de nicotine sont pour la plupart désensibilisés. Ne restant quasiment que les nAChR nécessitant de fortes concentrations de nicotine pour être activés, ces derniers incitent à fumer plus, pour un apport plus important de nicotine. Par ces différentes sensibilités l'apport de nicotine est continu¹⁰¹. Lors d'une période d'abstinence, le rétablissement de sensibilité des nAChR se fait, potentiellement responsable des symptômes désagréables de sevrage. De même, le phénomène de régulation à la hausse des récepteurs amplifierait le sevrage, et donc les renfortements négatifs¹⁰¹.

La dépendance au tabac est décrite dans le DSM-V (Annexe IV). Elle peut se diviser en trois type de dépendance¹⁰³ ⁸⁹:

- **Dépendance physique**, caractérisée par la tolérance à la nicotine et par le syndrome de sevrage lors de la suppression du tabac⁹². Le phénomène de tolérance dans l'addiction est le fait de ne plus avoir les effets de la première dose, pour une même quantité et le besoin donc d'augmenter les doses pour retrouver les effets escomptés⁹⁹.

- **Dépendance psychologique**, le tabac agirait comme un anxiolytique.

- **Dépendance comportementale/environnementale** : le tabac est associé par le fumeur à divers aspects du quotidien, comme par exemple la prise d'une cigarette avec du café : c'est le conditionnement. Cette association est issue de l'effet récompense de la cigarette et du comportement/environnement associé.
I.1.4 – Sensibilité accrue aux effets addictifs de la nicotine dans la schizophrénie

Ces deux affections distinctes aux premiers abords, ont une neurobiologie bien semblable. En effet, l'addiction à la nicotine et la schizophrénie sont principalement la conséquence de déséquilibres des systèmes dopaminergique et glutamatergique. Ces déséquilibres caractéristiques de la schizophrénie, rendent une personne affectée plus sensible aux renforcements de la nicotine⁸ ¹⁰⁴. Associés à ces deux systèmes de neurotransmissions, d'autres systèmes de neurotransmetteurs sont également impliqués dans les deux pathologies mais de manière plus minime et peuvent participer à l'explication de la plus grande vulnérabilité à l'addiction à la nicotine des personnes souffrant de schizophrénie⁸.

L'addiction et la schizophrénie se caractérisent toutes deux par une hyperactivité dopaminergique de la voie mésolimbique¹⁰⁴. Par cette hyperactivité, le circuit de la récompense de la personne souffrant de schizophrénie présente un déséquilibre de base. La conséquence de ce déséquilibre de base est une réactivité cérébrale aux stimuli neutres réduite par rapport à un sujet sain : il existe une neutralité du plaisir de base. Cette réduction de réactivité, donne une certaine sensibilité aux renforcements positifs de la nicotine du patient souffrant de schizophrénie et peut constituer une première explication à leur consommation excessive de tabac⁸. Cette possibilité a été constatée chez le rat, dont un déséquilibre de la DA dans les aires corticales et sous-corticales entraîne une sensibilité plus importante aux renforcements positifs des psychostimulants, dont la nicotine¹⁰⁴. L'une des conséquences des renforcements positifs de la nicotine plus importants pour une personne souffrant de schizophrénie, est un syndrome de sevrage plus important comparé à une personne en bonne santé¹¹. En complément de l'hyperactivité dopaminergique sous-corticale, la schizophrénie se caractérise par une hypoactivité dopaminergique corticale, notamment du cortex préfrontal. La nicotine induisant une augmentation de l'activité dopaminergique de cette zone pourrait participer au rétablissement du déséquilibre dopaminergique de base, incitant à fumer⁷.

Concernant l'hypothèse glutamatergique de la schizophrénie, caractérisée par une diminution du glutamate, la nicotine stimulant les afférences glutamatergiques, résoudrait les troubles glutamatergiques de la schizophrénie⁷.

À côté des deux hypothèses neurobiologiques, le tabac et la schizophrénie seraient liés génétiquement, d'une manière relativement complexe. La présence d'anomalies génétiques codant les nAChR peut expliquer la sensibilité accrue aux propriétés addictives de la nicotine de la personne souffrant de schizophrénie. Ces anomalies entraîneraient un dysfonctionnement des nAChR. Ce probable dysfonctionnement des nAChR est associée à une réduction de leur expression, des sous-types contenant la sous-unité α₇ notamment. Cette dysrégulation peut être une cause de la sévérité du tabagisme des personnes atteintes de schizophrénie⁸ ⁵.
Les anomalies anatomiques hippocampiques et celles du cortex préfrontal de la personne atteinte de schizophrénie participeraient également à leur plus grande vulnérabilité au tabac⁸.

## I.2 – Action sur l'anxiété

Vu précédemment, la nicotine possède un spectre d'action large et complexe, par modulation des divers systèmes de neurotransmetteurs et aussi par les modifications de statut de nAChR. Cette complexité donne des résultats inconstants quant à la caractéristique anxiolytique de la nicotine. En effet, dans les interactions sociales du rat, la nicotine s'est montrée anxiolytique mais aussi anxiogène, en fonction de la dose administrée et en fonction de la distance de la prise¹⁰⁵.

L'hippocampe et le septum latéral seraient les zones responsables des effets de la nicotine sur l'anxiété. L'augmentation de l'acétylcholine de cette zone aurait un effet anxiolytique. Son effet sur l'anxiété est également médié par la stimulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire, mais avec un effet anxiogène. Le cortisol circulant pourrait provoquer l'anxiété plus importante chez les patients fumeurs¹⁰⁵ ¹⁰⁶.

La nicotine induirait surtout un effet anxiolytique, par le soulagement induit sur l'état anxieux crée par le manque entre deux cigarettes. Autrement dit elle aurait surtout un effet anxiolytique sur le sevrage. D'autant plus, que d'une manière générale, les personnes qui ont arrêté de fumer, donc plus en sevrage, se sentent moins stressées que les personnes qui fument¹⁰⁵. Cette idée est confirmée par une étude rétrospective portant sur 38 patients souffrant de schizophrénie. Cette étude rapporte des états d'anxiété et des états d'agitation plus prépondérants chez les patients fumeurs que chez les non-fumeurs¹⁰⁶. En plus de son rôle anxiolytique sur les symptômes de sevrage, l'effet anxiolytique de la nicotine résiderait dans la modulation de la réponse à une peur conditionnée, un stimulus connu associé à une émotion de peur. Son effet serait anxiolytique en réponse au stress aigüe¹⁰⁵.

## I.3 – Hypothèse de l'automédication

L'hypothèse d'automédication est émise par Khantzian, en 1985. Cette hypothèse n'est, à l'origine, pas associée seulement à la comorbidité schizophrénie - tabac. En effet, Khantzian émet l'idée que pour soulager ses symptômes, une personne souffrant d'affection psychiatrique fait l'usage de substances illicites dont les effets sont liés à ses symptômes. Cette hypothèse est ensuite étendue aux drogue licites, telles que le tabac. Suivant cette hypothèse d'automédication, pour le patient souffrant de schizophrénie, le tabac lui permettrait de soulager ses symptômes positifs, négatifs et cognitifs, mais également les effets indésirable des NL¹⁰⁷. L'industrie du tabac a joué un rôle dans le financement des études soutenant cette idée. Notamment, en affirmant une nécessité pour un patient souffrant de schizophrénie, de consommer du tabac pour soulager ses symptômes. Concernant les effets
indésirables à long terme du tabac, l'industrie du tabac confirmait les moindres effets nocifs du tabac pour les patients souffrant de schizophrénie par rapport à la population générale¹⁰⁸.

L'hypothèse de l'automédication peut être remise en question de plusieurs manières. La logique de l'hypothèse aimerait que le patient souffrant de schizophrénie commence à consommer du tabac lors de sa phase prodromique ou de la première vraie manifestation de la pathologie. Or, le tabac est très souvent déjà chronique avant le premier épisode de psychose, jusque 90% des patients souffrant de schizophrénie ont commencé avant la manifestation de la maladie. Il n'existerait donc pas une recherche à soulager les symptômes de la pathologie dans l'origine de la consommation du tabac par le patient souffrant de schizophrénie¹⁰⁷ ¹⁰⁹.

Par la suite, de nombreuses études ont su montrer l'absence de relation significative des effets positifs du tabac sur les symptômes de la schizophrénie. Une relation inverse existe même potentiellement, le tabagisme serait susceptible d'aggraver les symptômes du patient²² ⁷. Dans cette logique d'aggravation de la schizophrénie, une étude menée en Chine sur 374 patients, a montré que le tabagisme était associé à une détérioration de la pensée, à des hospitalisations plus fréquentes, une durée plus longue de la maladie et à des symptômes négatifs plus importants¹¹⁰. Par ailleurs, si fumer permettait au patient d'atténuer ses symptômes, l'arrêt du tabac devrait entraîner une exacerbation des symptômes. Or, il n'existe pas d'altération significative des symptômes psychiatriques lors de l'arrêt du tabac¹⁰⁷ ⁷.

Ainsi cette hypothèse est source d'importantes fausses idées, induisant un réel manque de prise en charge du tabagisme des patients souffrant de schizophrénie. La crainte d'exacerbation des symptômes psychiatriques ne doit donc pas constituer un frein à une démarche de sevrage tabagique chez ces patients.

### I.3.1 - Symptômes positifs et négatifs

La nicotine, par son induction du *burst firing* de la DA sur le cortex préfrontal, restaurerait l'hypoactivité dopaminergique corticale et diminuerait donc les symptômes négatifs. Toutefois, les études restent incertaines quant au rôle de la nicotine sur les symptômes négatifs. Probablement la surstimulation du circuit de la récompense, et le plaisir conséquent, pourrait être responsable de l'atténuation des symptômes négatifs¹¹¹ ¹¹².

Les symptômes positifs sont associés à une hyperactivité dopaminergique mésolimbique et la nicotine stimule ce même système. Dans la logique de ces deux mécanismes, la nicotine potentialiserait les symptômes positifs. Les études ne trouvent pas forcément de liens entre les deux¹¹¹ ¹¹². Toutefois une aggravation probable pourrait être conséquente de l'inhibition enzymatique provoquée par le tabac, et donc une diminution des concentrations de certains NL¹¹³.
### I.3.2 – Symptômes cognitifs

Le système cholinergique est un élément important du processus cognitif. Les régions cérébrales principalement impliquées dans la cognition sont le cortex préfrontal et l'hippocampe, tous deux régulés par des afférences cholinergiques provenant d'autres structures cérébrales, telles que le prosencéphale¹¹. La présence du sous-type de nAChR α₇ dans ces deux zones est importante pour les processus cognitifs. Déficitaires chez le patient souffrant de schizophrénie, les α₇ sont l'une des causes des troubles cognitifs et du défaut de filtrage sensoriel de cette population¹⁰⁹. Le défaut de filtrage sensoriel, l'une des origines des troubles cognitifs de la personne souffrant de schizophrénie, entraîne une accumulation d'informations parasites d'origine externe et interne. Plusieurs études soutiennent une amélioration de cette anomalie de filtrage par le tabagisme chez le patient souffrant de schizophrénie. Cette amélioration observée chez les fumeurs se ferait probablement grâce à l'action de la nicotine sur les α₇ ⁷ ¹⁰⁷ ²² ¹⁰⁹.

Les perturbations des performances cognitives ne sont pas seulement issues du défaut de filtrage sensoriel, mais sont aussi associées d'une manière plus globale au système cholinergique dysfonctionnel de la personne souffrant de schizophrénie. Ainsi, la nicotine, par son action sur le système cholinergique, présenteraient des effets pro-cognitifs. Tous les aspects de la cognition n'en sont pas sensibles, un certain nombre d'études rapportent une amélioration, en particulier de la mémoire de travail et de l'attention. Ces deux aspects cognitifs, probablement améliorés par le tabac, ne constituent pas une motivation suffisante pour justifier à eux seuls la consommation de tabac par le patient souffrant de schizophrénie. D'autant plus que, l'amélioration de la cognition par le tabac n'est pas un effet à long terme¹⁰⁹ ⁸ ¹¹ ¹⁰⁷ ¹¹².

Enfin, en application de l'hypothèse de l'automédication, la suppression de la nicotine chez le patient souffrant de schizophrénie devrait augmenter ses troubles cognitifs. Toutefois, cette idée ne semble pas applicable dans la réalité. En effet une étude portée sur les effets de l'abstinence du tabac, puis de sa reprise sur les fonctions cognitives de patients souffrants de schizophrénie, montre aucune différence significative des fonctions cognitives entre les différents statuts tabagiques. Cette même étude ne rapporte non plus, pas d'aggravation des symptômes de la pathologie lors de l'arrêt¹¹⁴. L'amélioration probable de la cognition par la cigarette, à l'instar de l'anxiété, peut être juste une amélioration des troubles cognitifs induits par le sevrage¹⁰⁹.

La cognition reste un processus complexe. La nicotine du tabac ne peut suffire à elle-même pour espérer une amélioration des troubles cognitifs du patient souffrant de schizophrénie. Cela ne doit pas constituer donc un frein au sevrage tabagique de cette population.
### I.3.3 – Effets indésirables des traitements

Les patients tabagiques traités par NL présenteraient moins de SEP que les patients non-fumeurs. L'action de la nicotine sur les nAChR de l'ATV serait le mécanisme neurophysiologique à l'origine de cette amélioration, par la restauration de la DA manquante dans le striatum, conséquence de l'action des NL. La prévalence plus faible de SEP chez les fumeurs est également certainement la conséquence de l'inhibition enzymatique du tabac, réduisant les concentrations de certains NL, et donc leurs effets indésirables<sup>22 115 113</sup>.

La nicotine, tout comme certains NL, interagit avec le système cholinergique. La consommation de tabac par le patient souffrant de schizophrénie, lui permettrait de moduler les effets anticholinergiques provoqués par les traitements. En effet, une étude portant sur l'évaluation de la motivation à fumer pour des patients souffrant de schizophrénie face à des témoins, rapporte un relation positive significative entre la charge anticholinergique des NL et la motivation du patient souffrant de schizophrénie à fumer pour se calmer, chercher un effet anxiolytique. L'effet anticholinergique, augmentant l'anxiété, fumer permet ainsi une sorte d'apaisement au patient. Par ailleurs, cette étude montre que lorsque les doses de NL sont augmentées, le tabagisme du patient souffrant de schizophrénie est surtout motivé par la caractéristique de stimulation. La nicotine, psychostimulant, permettrait de pallier les effets sédatifs des NL<sup>116</sup>.

L'hypothèse d'automédication inclut l'amélioration des troubles cognitifs induit par les NL. Par l'action antagoniste des NL sur les D2, les troubles cognitifs déjà existant dans la schizophrénie sont susceptibles d'être aggravés par les NL. En restaurant la DA, la nicotine serait susceptible de pallier les troubles cognitifs aggravés par les NL. Elle a par exemple montrée une amélioration significative des troubles cognitifs induits par l'Halopéridol<sup>117</sup>.

Toutefois, l'atténuation du effets indésirables des NL par la nicotine reste assez inconstante au sein des diverses études et est dépendante du NL étudié. Plusieurs études ne trouvent pas de différence de prévalence des effets indésirables pour les patients fumeurs et ceux non-fumeurs. Les résultats sont globalement incertains<sup>107 112</sup>. Les effets indésirables restent tout donc importants à prendre en compte dans le sevrage tabagique, notamment dans la gestion des troubles cognitifs du patient, et de potentiellement une probable augmentation de prévalence du SEP.

### I.4 – Interaction avec les médicaments

Les médicaments sont soumis à la pharmacocinétique, ils sont absorbés, puis distribués dans l'organisme, métabolisés, et enfin éliminés. Le métabolisme est assuré par de nombreuses enzymes, dont une famille répandue : les cytochromes P450. Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines, ubiquitaires, avec une prédominance hépatique<sup>118</sup>. Responsables d'un bon nombre d'interactions
(augmentation de la toxicité ou baisse d'efficacité d'une substance) avec les xénobiotiques, les cytochromes P450 peuvent être induits (augmentation de leur activité) ou inhibés (diminution de leur activité).

Le tabac, principalement par la présence d'hydrocarbures polycycliques aromatiques, peut être un inducteur enzymatique de plusieurs cytochromes, dont : CYP1A2, CYP1A1, CYP2E1. Le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme hépatique de nombreux médicaments, notamment des NL, tels que la Clozapine et l'Olanzapine<sup>119 120</sup>. Suite à leur liaison au récepteur aryl hydrocarbone du CYP1A2, les hydrocarbures polycycliques aromatiques et les récepteurs forment un ensemble actif, migrant jusqu'au noyau, dans lequel ils induisent une augmentation de la transcription du CYP1A2. L'induction enzymatique met quelques jours à se mettre en place, et perdure quelques jours après l'arrêt du tabac<sup>121</sup>. Une fois l'induction de CYP1A2 en place, elle entraine une augmentation du métabolisme des médicaments et en conséquence, des concentrations sanguines de métabolites actifs diminuées. Ainsi, l'Olanzapine et la Clozapine, chez une personne fumeuse, ont des concentrations sanguines plus basses que pour une personne non fumeuse. Une étude portant sur les différences de concentrations d'Olanzapine et de Clozapine entre une personne fumeuse et une personne non-fumeuse, rapporte une concentration sérique d'Olanzapine chez les fumeurs, diminuée jusque 67%, et une concentration de Clozapine jusque 50%, en comparaison aux doses chez les non-fumeurs. Une consommation de 7 à 12 cigarettes par jour suffit à induire une diminution des concentrations sanguines des deux principes actifs. Cependant il n'existe pas de différence significative dans la baisse des concentrations entre les fumeurs qui fume 7 cigarettes et ceux qui en fument plus de 20<sup>122</sup>. Ainsi, la quantité de cigarettes fumées est un faible facteur d'induction plus ou moins forte de l'enzyme CYP1A2. D'autres facteurs impactent d'une manière plus conséquente l'induction enzymatique comme le polymorphisme génétique de l'enzyme ou la prise de contraceptif chez une femme<sup>119</sup>. L'induction enzymatique connaît donc une variation interindividuelle, indépendamment du nombre de cigarette. A l'arrêt du tabac pour une personne traitée par Clozapine ou Olanzapine, les concentrations sanguines de ces dernières augmentent. La conséquence est une augmentation des effets indésirables. Pour la Clozapine ce sont plutôt les effets muscariniques qui sont observés, tandis que pour l'Olanzapine une augmentation du SEP est observée<sup>119</sup>.

Sur le plan de la pharmacocinétique, la phase d'élimination, notamment la clairance rénale, des NL peut également être affectée par la consommation de tabac<sup>111</sup>. Par exemple, l'Halopéridol et l'Olanzapine ont leur clairance augmentée par le tabac, et donc des concentrations sanguines diminuées. Toutefois cette modification de clairance n'a pas montré de conséquences claires sur le plan clinique, avec notamment des concentrations pour l'Halopéridol situées pour patients fumeurs et non-fumeurs dans la fenêtre thérapeutique<sup>120</sup>.
D'autres NL sont affectés par la consommation de tabac. Comme la Rispéridone dont les concentrations varient en fonction de la consommation de cigarettes ou non par le patient. Les concentrations plus basses de Rispéridone chez un fumeur, nécessitent l'instauration donc de doses plus élevées. La raison de cette différence n'est pas bien connue, mais pourrait venir du métabolisme par les cytochromes (CYP3A4n CYP3A5 et CYP2D6)¹²³.

Dans les NL typiques, la Chlorpromazine est aussi impactée par le tabagisme du patient. Chez les fumeurs les concentrations sanguines de Chlorpromazine sont diminuées par rapport à une personne non fumeuse. Les effets thérapeutiques, comme les effets indésirables de somnolence et d'hypotension orthostatiques sont donc diminués chez les patients fumeurs. Pour avoir les mêmes effets thérapeutiques qu'un non-fumeur, les doses nécessitent d'être augmentées. L'arrêt du tabac impacte donc les concentrations de Chlorpromazine, qui peuvent être multipliées par trois, avec des effets de somnolence importants¹¹⁵ ¹²⁰.

En somme, le tabac influence la pharmacocinétique d'un bon nombre de NL. Une importance particulière doit donc être accordée aux NL cités ci-dessus lors de l'initiation d'un sevrage tabagique, d'autant plus qu'aucune recommandation officielle n'existe quant à l'ajustement des doses de NL. Pour les professionnels de santé, l'interaction du tabac avec le métabolisme par les CYP des médicaments peut être évaluée à l'aide du site web https://www.ddi-predictor.org/. Ce site ne constitue pas une base de données officielle, mais un outil pouvant se montrer utile dans la pratique pour une prédiction des interactions.

Dans l'interaction avec les traitements, le choix du NL, semble pouvoir influencer la consommation de tabac par le patient. En effet, l'Halopéridol (antagoniste majeur des D2) est identifié comme un facteur augmentant la consommation de cigarettes. A contrario, la Clozapine (antagoniste mineure des D2) induit une diminution de la consommation de tabac¹¹² ¹¹⁷. D'une manière générale, il est probable qu'avec des NL typiques, le patient est plus susceptible de fumer que s'il est traité avec des NL atypiques. Toutefois les études sur l'influence des NL sur le tabagisme sont majoritairement centrées sur la Clozapine et l'Halopéridol. Le mécanisme de diminution du tabagisme par les NL est encore abstrait. Par la diminution des symptômes de la pathologie, la Clozapine induirait parallèlement une diminution des renforcements de la nicotine³. La forte prévalence de tabagisme avec l'Halopéridol peut probablement être lié aux troubles cognitifs induit par ce dernier.
## II – Les impacts à long terme

La nature des impacts à long terme du tabac pour le patient souffrant de schizophrénie sont les mêmes que pour une personne en bonne santé. Toutefois quelques différences se démarquent, notamment sur le surrisque pour une personne souffrant de schizophrénie de développer des pathologies liées au tabac<sup>108</sup>. Jusque deux tiers des décès chez les personnes souffrant de schizophrénie sont la conséquence d'une mort naturelle ; mort non naturelle étant le suicide. Le comportement tabagique caractéristique de cette population est l'étiologie principale de leur surmortalité naturelle prématurée, avec une estimation d'environ 53% des décès de cette population conséquents aux pathologies induites par le tabac<sup>8 7</sup>.

### II.1 – Troubles cardiovasculaires

Les maladies CV sont jusque deux fois plus fréquentes chez les patients souffrant de schizophrénie que pour une personne de la population générale<sup>7 5</sup>. Elles sont la première cause de mort prématurée naturelle des personnes souffrant de schizophrénie, en étant responsable d'environ deux tiers des décès<sup>22</sup>. Les maladies CV sont significativement augmentées dans cette population<sup>124</sup>.

Les risque CV induits par le tabac sont très larges, avec une augmentation de divers risques : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, anévrisme de l'aorte abdominale, mort subite, hypertension artérielle, tachycardie<sup>125</sup>.

L'implication du tabac se fait à toutes les étapes de l'athérosclérose, de la formation d'une plaque d'athérome jusque sa rupture. La première étape, sa genèse, est favorisée par l'inflammation et le stress oxydatif des endothéliums induits par le tabac. En accompagnement de ce déséquilibre endothélial, le tabac est responsable d'autres troubles impliqués dans la physiopathologie de l'athérosclérose, tels qu'un défaut de vasodilatation artérielle, la création d'une dyslipidémie et une augmentation de de l'activité des plaquettes sanguines ; le tout participant ainsi à la formation de la plaque d'athérome. La plaque pouvant se rompre, un thrombus se forme à la suite de cette rupture, obstruant les vaisseaux et pouvant migrer dans le cœur ou le SNC. Le tabac favorise la rupture de la plaque et donc la création du thrombus. Dans des conditions physiologiques normales le thrombus peut être dissout et donc sans conséquences délétères. Le tabagisme, par une perturbation des mécanismes de coagulation, empêche cette dissolution normal du thrombus<sup>125</sup>. Les principales substances responsables sont les espèces réactives de l'oxygène, la nicotine et le monoxyde de carbone<sup>125</sup>.
## II.2 – Troubles respiratoires

Le risque de mortalité par maladie respiratoire est jusqu'à trois fois plus élevé chez le patient souffrant de schizophrénie, par rapport à une personne de la population générale⁵. Les patients souffrant de schizophrénie sont, par exemple, plus susceptibles de développer une BPCO, conséquence de leur tabagisme. Le taux de BPCO est jusque deux fois supérieur chez les personnes souffrant de schizophrénie, en comparaison au reste de la population¹²⁶. D'une manière générale la mortalité par maladies respiratoires non cancéreuses chez la personne souffrant de schizophrénie est significativement supérieure à celle de la population générale¹²⁴. Les maladies respiratoires non cancéreuses découlant de la consommation du tabac sont assez variables et nombreuses.

Par la consommation chronique de tabac, une inflammation et une irritation des voies respiratoires se créent. Cet effet pro-inflammatoire du tabac entre ainsi en cause de façon plus ou moins importante dans la genèse de pathologies de la sphère pulmonaire¹²⁷.

La BPCO, selon un rapport de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2021, est la 4ème cause de mortalité dans le monde¹²⁸. Le tabac est le principal facteur de risque modifiable et connu de cette pathologie, avec une éviction impérative pour limiter l'évolution vers une insuffisance respiratoire chronique, nécessitant un apport d'oxygène externe. La BPCO se définit par une diminution du débit d'air et d'une inflammation chronique des voies respiratoires¹²⁹ ¹³⁰. Le tableau clinique typique est le suivant : toux persistante et chronique, expectorations matinales, dyspnée et oppression thoracique à l'effort (en stade avancé cette dyspnée peut être présente pour des gestes simples du quotidien). Les personnes atteintes de BPCO sont également beaucoup plus susceptibles de développer des infections des voies pulmonaires ; pouvant être à l'origine d'une exacerbation de la pathologie et donc d'une hospitalisation¹²⁹. La BPCO est une maladie d'évolution progressive : elle est asymptomatique un certain temps, pour ensuite transiter vers la forme clinique avec une déclinaison progressive de la fonction respiratoire ¹³⁰.

Le tissu conjonctif des poumons, l'interstitium, est source de divers troubles, avec un risque augmenté par la consommation chronique de tabac. Les pathologies inertielles des poumons sont marquées par des infiltrats interstitiels diffus et un altération des échanges gazeux entraînant une diminution et une inflammation globale de la fonction pulmonaire ¹²⁷. La résultante clinique se définit par une dyspnée et une toux, pour la plupart des troubles. D'autres signes cliniques accompagnent la toux et la dyspnée, dépendant de la physiopathologie de chaque trouble. Elles nécessitent toutes un arrêt du tabac pour éviter une évolution défavorable de l'état de santé du patient. Quelques exemples de troubles : l'histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans, pneumonie interstitielle desquamative, fibrose pulmonaire idiopathique, hémorragie pulmonaire diffuse du syndrome de Goodspature¹³¹.
## II.3 – Cancers

Les résultats quant à l'incidence de cancers chez la personne souffrant de schizophrénie par rapport à une personne de la population générale sont assez inconstants, mais il ne semble pas exister un risque accru. Ces résultats peuvent être biaisés par une mauvaise évaluation de l'incidence des cancers chez la personne souffrant de schizophrénie, de par la mortalité prématurée de cette population¹²⁴.

Cependant, le tabac est tout de même démontré comme facteur de risque dans la survenue de nombreux cancers ; pouvant toucher : sphère ORL, sphère vésicale, tractus aéro-digestif, glandes, sein, col de l'utérus ; ainsi que certaines types de leucémies, dont la leucémie myéloïde¹³². Jusque 1 cancer sur 3 est la conséquence du tabagisme¹³³. Le cancer du poumon étant le cancer prédominant découlant de la consommation de tabac¹²⁷. Le surrisque de développer un cancer est influencé par la durée de consommation et du nombre de cigarettes fumées. L'arrêt permet une diminution de ce surrisque¹³⁴.

Plus de 60 composants du tabac ont un potentiel cancérigène connu. Ces substances sont impliquées dans plusieurs mécanismes de cancérogénèse : dommages de l'ADN, mutation des gènes codant des suppresseurs de tumeurs et des enzymes réparant l'ADN, diminution du mécanisme d'apoptose, augmentation de l'angiogenèse.... Comme mécanisme biomoléculaire, la formation d'adduit à l'ADN est connue pour être cancérigène. La création d'une liaison entre une substance cancérigène et le brin d'ADN modifie son expression, source au développement d'une tumeur. Une personne fumeuse présente plus d'adduits à l'ADN qu'une personne non fumeuse¹³⁴.

Les espèces radicalaires présentes dans la fumée de tabac sont également un exemple de substance cancérigène, par leur dommages sur l'ADN. Les hydrocarbures polycycliques aromatiques sont aussi connus pour leur potentiel cancérigène, par l'induction de CYP1A1, qui est pro-oncogène et dont la suractivité est associée au cancer du poumon¹²⁰. D'autres substances à fort potentiel cancérigène peuvent être citées : 1,3-butadiene, benzène, aldéhydes, oxyde d'éthylène, N-nitrosamines et amines aromatiques¹³⁴.

## II.4 – Autres conséquences sur l'organisme

Les dommages principaux causés par le tabagisme sur l'organisme sont cités ci-dessus, toutefois le tabagisme est responsable de divers autres troubles. D'autres aspects de la santé sont impactés tels que : la fertilité, les affections de la sphère ORL (buccale notamment avec le jaunissement des dents, risque infectieux), des carences vitaminiques, altération de l'épiderme, syndrome métabolique (obésité, hypertension artérielle, insulino-résistance), maladies auto-immunes¹³³.
# PARTIE 4 : LE SEVRAGE TABAGIQUE CHEZ LE PATIENT SOUFFRANT DE SCHIZOPHRENIE

Le DSM-V-TR définit le sevrage comme « un syndrome qui se produit quand les concentrations sanguines ou tissulaires d'une substance diminuent à la suite d'une consommation massive et prolongée » ; ensemble de symptômes qui occasionne un risque de rechute¹³⁵. (Annexe V)

## I - Effets de l'arrêt du tabac sur le patient souffrant de schizophrénie

### I.1 - Effets bénéfiques pour la santé

La prise en charge du tabagisme est un impératif de santé publique, il réduit l'espérance de vie tout en créant des coûts de santé. Chez la personne souffrant de schizophrénie, la consommation de tabac est une comorbidité d'importance non négligeable à prendre en charge. L'arrêt du tabac présente des bénéfices pour l'ensemble de la population.

En moyenne pour un ancien fumeur, chaque journée passée sans fumer entraîne une augmentation de 4 à 6 h de l'espérance de vie. De même, pour chaque année passée sans fumer, l'espérance de vie est augmentée de 2 à 3 mois¹³⁶. En somme, pour espérer avoir une santé similaire à une personne n'ayant jamais fumé, il faut environ 10 ans d'arrêt pour une femme et 20 ans d'arrêt pour un homme. Peu importe l'âge auquel te tabagisme est arrêté, l'espérance de vie de l'ancien fumeur sera toujours améliorée. En effet, un arrêt avant 30 ans permet un gain d'une décennie, un arrêt à environ 40 ans permet un gain de 9 ans, un arrêt à 50 ans permet une augmentation d'espérance de vie de 6 ans, enfin à 60 ans, l'espérance de vie est augmentée de 3 ans¹³⁷ ¹³⁸.

L'arrêt de la consommation de tabac est ressenti par l'organisme dès les premières 20 minutes d'abstinence, avec une diminution de la pression artérielle et une régularisation du rythme cardiaque. Ensuite au fil des mois et des semaines, les différentes fonctions dégradées par le tabac se restaurent : une circulation sanguine améliorée, un meilleur souffle, un risque CV diminué¹³⁷. Il faut compter 12 mois d'arrêt pour obtenir une réduction de 50% le risque de faire un IDM. Avec un risque CV cinq à six fois plus élevé pour une personne atteinte de schizophrénie par rapport à la population générale, l'arrêt du tabac permet une réduction de ce risque sur 10ans¹³⁹.

Concernant le risque cancérigène, l'arrêt du tabac ne réduit pas réellement le risque, mais évite la croissance du surrisque déjà existant¹³⁶.

Enfin, sur un long terme, l'arrêt du tabac a montré un effet positif sur le stress et les troubles du comportement, avec une augmentation de bonheur. Les anciens fumeurs de longue période rapportent moins de stresse depuis leur arrêt du tabac¹³⁶.
## 1.2 – Effets nécessitant une vigilance

### 1.2.1 – Craving et symptômes de sevrage

Au cours des 72 premières heures d'abstinence, les symptômes de sevrage et le craving sont plus prononcés pour une personne souffrant de schizophrénie que pour une personne de la population générale. De ce fait cette période initiale d'arrêt est fortement prédictive de la réussite du sevrage<sup>140</sup>. Si aucune thérapie n'est mise en place, les symptômes de sevrage durent en moyenne entre 2 et 3 semaines, et dans certains cas peuvent aller au-delà<sup>135</sup>. Une attention particulière doit être portée sur certains symptômes du sevrage, qui se rapprochent du tableau clinique de la schizophrénie, notamment l'anxiété, l'irritabilité, la dysphorie et l'insomnie<sup>135 139</sup>. L'intensité des symptômes du sevrage et les symptômes dépressifs sous-jacents peuvent être des facteurs de rechute<sup>140</sup>.

Par ailleurs, c'est durant la période d'abstinence que le patient est le plus susceptible de ressentir le craving. Il concerne une envie irrépressible de tabac, mais peut également concerner une envie irrépressible de sucreries, à l'origine de la prise de poids. Par ce type de craving, une potentielle prise de poids variant de 2 à 4kg peut être observée dans la première année d'arrêt<sup>135 141</sup>. Un suivi du poids peut être abordé, notamment du fait que les NL peuvent eux aussi induire une prise de poids. Des conseils diététiques et la mise en place d'une activité physique peuvent être proposés.

### 1.2.2 – Ajustements posologiques

Lors du processus d'arrêt du tabac, il est nécessaire de prévoir des ajustements posologiques des NL métabolisés par CYP1A2 : l'Olanzapine et la Clozapine. En effet, l'activité du CYP1A2 peut être diminuée jusque 40% lors d'un sevrage tabagique. Cette baisse d'activité, sans ajustement posologique, entraîne une augmentation des effets indésirables tels que des effets atropiniques, le SEP, des troubles sexuels ou encore des crises tonic-cloniques. Il n'existe pas de plan défini de réduction des posologies, du fait que l'induction du CYP1A2 est dépendants de divers autres facteurs : du genre, de l'origine, de facteurs génétiques, de la co-médication<sup>119</sup>. Un suivi d'au moins 6 mois après l'arrêt du tabac est nécessaire pour les concentrations plasmatiques de la Clozapine<sup>141</sup>. Après l'arrêt du tabac, ses concentrations peuvent augmenter de jusque de moitié. Les effets indésirables liés à l'augmentation des doses de Clozapine et d'Olanzapine sont observés dès 4 jours et peuvent paraître jusque 1mois après l'arrêt du tabac. Une réduction progressive quotidienne d'au moins 10% de la dose devrait se faire pour ces médicaments jusqu'au moins au 4ème jour d'abstinence. Le nouvel état stable du CYP1A2 met jusqu'à 7 jours à se mettre<sup>142</sup>. De même, les posologies de l'Halopéridol doivent également être surveillées, notamment du fait que le tabac augmente sa clairance rénale (Olanzapine aussi à sa clairance rénale augmentée par le tabac)<sup>139 4</sup>.
### I.2.3 – Influence du servage sur la symptomatologie de la schizophrénie

La population souffrant de schizophrénie est une population avec un faible taux de réussite de sevrage tabagique. Cette difficulté marquée peut s'expliquer par la physiopathologie de la schizophrénie et la tendance de cette population à développer des troubles de l'usage des substances. L'encadrement du sevrage doit donc être particulièrement strict.

Contrairement à ce qui est pensé avec l'hypothèse de l'automédication, à l'arrêt du tabac aucune aggravation de la symptomatologie de la schizophrénie n'est constatée. La cognition n'est pas affectée de manière négative ou positive par l'abstinence du tabac, alors même que de nombreuses études ont montré une amélioration des fonctions cognitives par la nicotine<sup>143 140</sup>. Les troubles cognitifs induits par l'arrêt du tabac pour un patient souffrant de schizophrénie ne diffèrent pas des potentiels troubles cognitifs (attention, concentration) pour un fumeur en bonne santé<sup>6</sup>.

L'hypothèse de l'automédication n'est pas la réelle raison de persistance de tabagisme dans la population souffrant de schizophrénie, mais plus le syndrome de sevrage plus important et l'étroit-lien entre la physiopathologie de l'addiction et de la schizophrénie. L'hypothèse constitue en somme juste un frein au sevrage ; des idées reçues. D'une manière générale il n'existe pas d'altérations des symptômes psychiatriques lors du sevrage. Cependant, par la physiopathologie de la schizophrénie, et la particularité de cette population à fumer, une surveillance doit être mise en place. Les symptômes liés au sevrage, de court terme et plus importants pour cette population, sont un risque bien moins important que les effets à long terme du tabac.

## II – Prise en charge de l'arrêt du tabac, adaptabilité au patient souffrant de schizophrénie

En complément d'un traitement pharmacologique pour soutenir le sevrage, la Haute autorité de Santé (HAS) recommande un accompagnement par un professionnel de santé. Cet accompagnement a pour but de soutenir et de suivre la démarche d'arrêt du tabac du patient<sup>144</sup>. Le but final de la prise en charge de l'arrêt du tabac est une abstinence durable, au mieux une réduction des risques liés au tabac, pour ainsi diminuer les comorbidités associées au tabagisme. La réduction des risques du tabac se définit notamment par une diminution de la consommation de tabac, permettant d'avoir une étape de transition vers l'abstinence. Les conseils axés sur une réduction transitoire se sont montrés plus efficaces sur les patients souffrant de schizophrénie que ceux visant une abstinence totale d'emblée<sup>4</sup>. Toutefois la mesure de diminution du tabac n'est pas suffisante sur un long terme, les effets néfastes du tabac s'installant surtout sur la durée de consommation<sup>134</sup>. Quel que soit l'objectif fixé, arrêt total
ou diminution des risques, une évaluation primaire de la dépendance est indispensable pour adapter
au mieux la prise en charge.

II.1 – Evaluation de la dépendance

L'évaluation préalable de la dépendance au tabac d'un patient peut se faire par plusieurs échelles à disposition¹⁴⁵ (Annexe VI) :

Le test de Fagerström, le test de référence pour évaluer la dépendance, se constitue de 6 questions donnant un score variant de 0 à 10. Ce test met l'accent sur la dépendance physique, mais n'aborde pas tous les critères mentionnés dans le DSM-V-TR. La dépendance est considérée comme forte lorsque le score se situe entre 6 et 10. Un score entre 0 et 2 exclu la dépendance au tabac.

L'Index de fort tabagisme ou test de Fagerström simplifié, retient les deux items les plus importants du test de Fagerström : le nombre de cigarettes fumées quotidien et le délai entre le réveil et la première cigarette fumée. Le score maximal est de 6, la dépendance est considérée comme forte à partir d'un score de 4. Entre 0 et 2 la dépendance est très faible.

L'Echelle de dépendance à la cigarette en 12 items, moins utilisée, ses 12 items possèdent l'avantage d'apporter des informations sur le craving si le tabac est arrêté. Ce test constitue un meilleur reflet des critères de dépendance décrits dans le DSM-V-TR.

L'évaluation de la dépendance en clinique se fait le plus souvent à l'aide du test de Fagerström. Associé à ce test, il est bien également de porter un intérêt à l'historique des tentatives d'arrêt du patient. Comprendre les raisons de ses rechutes et connaître par exemple le nombre de ses tentatives permet d'avoir un autre aperçu de son statut de dépendance au tabac ¹⁴¹.

II.2 – Préparation au processus de sevrage : susciter la motivation

Des études montrent que les intentions positives telles que la motivation sont sources de réussite de l'abstinence. A l'inverse, le dés intérêt du patient quant aux mesures d'arrêt est prédicteur d'un échec du sevrage¹⁴⁶. Concernant l'ensemble de la population, près de 40% des fumeurs ne désirent pas arrêter de fumer ¹⁴⁷. Cette absence de motivation est encore plus marquée dans la population souffrant de schizophrénie, avec probablement les troubles cognitifs et les symptômes négatifs en cause. La conséquence est qu'une personne souffrant de schizophrénie aura plus de difficultés à arrêter le tabac. Dès lors, susciter la motivation et l'envie d'arrêter est essentiel pour un sevrage réussi, constituant la première phase de prise en charge⁴ ¹⁴⁸.

Pour susciter au mieux de la motivation chez une personne souffrant de schizophrénie, il lui faut un environnement qui soutienne ses efforts d'abstinence : une stabilité des symptômes psychiatriques est
notamment requise. Cette stabilité limite toutes exacerbations des symptômes lors du servage. Dans cette même optique d'environnement favorable, les autres comorbidités du trouble de l'usage doivent être traitées d'une manière distincte¹⁴⁹. Dans cette optique, la présence d'un trouble de l'usage de l'alcool doit être traité en premier¹⁴⁷.

Pour pouvoir travailler sur la motivation d'un patient à arrêter le tabac, il faut dépister le tabagisme. Les recommandations d'experts préconisent la mise en place d'un dépistage systématique individuel de trouble de l'usage du tabac, et des autres troubles de l'usage, pour les personnes souffrant d'affections mentales¹⁴⁴.

Un bilan motivationnel peut être réalisé à l'aide du modèle transthéorique du changement comportemental de Prochaska et Diclemente, constitué de cinq étapes ¹⁴⁴ :

1. La **pré-intention**, la personne n'a pas encore décidé d'arrêter de fumer. Le rôle du professionnel de santé consiste à lui soumettre l'idée d'arrêt. Le test de dépendance peut être effectué à ce stade. La majorité des patients souffrant de schizophrénie se trouvent à ce stade¹⁴⁸.

2. **L'intention**, qui se marque par l'ambivalence du patient. Le rôle du professionnel est donc de comprendre les arguments qui constituent la motivation à l'arrêt et ceux qui empêchent le passage à l'action.

3. La **décision**, d'arrêter, prise par le patient, un plan de sevrage doit être mis en place. Seulement une minorité de patients souffrant de schizophrénie sont à ce stade¹⁴⁸.

4. **L'action**, le servage est en cours, un suivi régulier doit être mis en place.

5. Le **maintien**, synonyme de la liberté du patient par rapport au tabac mais une vigilance doit rester quant au risque de rechute.

Pour les différents stades de motivation de changement du modèle transthéorique, Santé publique France met à disposition des documents pour appuyer la prise de décision d'abstinence, avec par exemple la mise à disposition d'un kit pour arrêter de fumer. Un programme en 40 jours pour arrêter de fumer est disponible pour tous. Ce programme se montre intéressant par la proposition de diverses actions à réaliser pendant les 10 premiers jours pour trouver une motivation suffisante à arrêter. Les 30 derniers jours ciblent le maintien de l'abstinence en proposant diverses activités. Pour l'accès à ce kit il faut s'inscrire au mois sans tabac¹⁵⁰.

La préparation au processus de sevrage intervient donc dans le stade de pré-intention, d'intention et de décision, du modèle transthéorique. Aux stades de pré-intention et d'intention, il est intéressant de définir l'origine de l'histoire du tabac pour le patient. Ce processus permet d'avoir la connaissance des facteurs qui déclenchent la consommation ainsi que le contexte qui a amené le patient à commencer à fumer.
Rassurer quant aux symptômes du sevrage et quant à la stabilité des symptômes de la schizophrénie durant l'abstinence est un point important du processus motivationnel. Ces aspects correspondent à l'éducation thérapeutique du patient, enlever ses éventuels freins au désir d'abstinence. Par exemple, pour la prise de poids, l'initiation d'une activité sportive peut être proposée. D'une manière générale, les associations psychiatriques Françaises et Européennes suggèrent un suivi et un encadrement du sevrage tabagique plus important pour les personnes affectées de schizophrénie par rapport au reste de la population¹⁴¹ ¹⁴⁷.

D'autres méthodes existent pour évaluer la motivation d'un patient. La méthode des « 5R » et celle des « 5A » sont deux méthodes motivantes décrites dans les recommandations actualisées de 2008 pour traiter le trouble de l'usage au tabac du Service de Santé Publique des Etats-Unis. Ces deux méthodes ont pour objectif de rendre le patient désireux d'arrêter¹⁵¹.

<table><thead><tr><td>Méthode des « 5R »</td><td>Méthode des « 5A »</td></tr></thead><tbody><tr><td><p><strong>Relevance, pertinence.</strong> Faire exprimer au patient pour quelles raisons l'abstinence tabagique peut être pertinente pour lui.</p><p><strong>Risk, risque.</strong> Le patient doit identifier les effets négatifs qu'à le tabac sur lui (risque à court et long terme)</p><p><strong>Reward, récompense.</strong> Demander au patient quels seront les bénéfices à l'abstinence</p><p><strong>Roadblocks, barrières.</strong> Le patient doit identifier les barrières qui ne le font pas passer à l'action, le but étant de retirer ces barrières.</p><p><strong>Repetitive, répétition.</strong> La stratégie doit être répétée pour le patient pas motivé, à chaque entrevue.</p></td><td><p><strong>Ask, questionner.</strong> Chaque patient doit se voir être interrogé sur sa consommation de tabac.</p><p><strong>Advice, conseiller.</strong> Apporter des conseils pour inciter les patients qui fument à arrêter</p><p><strong>Asses, évaluer.</strong> Evaluer la volonté à arrêter de fumer.</p><p><strong>Assist, assister.</strong> Aider le patient en mettant en place la meilleure stratégie pour atteindre l'abstinence à l'aide de conseils et de médicaments</p><p><strong>Arrange, organiser.</strong> Organiser un suivi du sevrage.</p></td></tr></tbody></table>

## II.3 – Traitements médicamenteux d'aide au sevrage au tabac

### II.3.1 – Traitements nicotiniques de substitution (TNS)

De par leur bonne tolérance et leur spectre d'effets indésirables minimes, les TNS sont les traitements de 1ère intention. Avec plusieurs formes galéniques disponibles, ils permettent le maintien d'une abstinence d'au moins 6 mois¹⁴⁴. Le mécanisme d'action des TNS repose sur l'action de la nicotine contenue dans les différentes formes, sur les nAChr de l'ATV. Par cette action agoniste, la nicotine permet la libération de la dopamine vers le NAc. Ainsi les symptômes de sevrage sont diminués et la sensation de plaisir normalement entraînée par la cigarette est ressentie¹⁵².
Les différentes formes galéniques de TNS présentes sur le marché permettent une adaptation aux besoins spécifiques de chaque patient : gommes à mâcher, patchs, pastilles à sucer, comprimés sublinguaux, inhalateur buccal et spray pour pulvérisation buccale <sup>153</sup>. Toutefois, la pharmacocinétique d'absorption de la nicotine contenue dans le tabac n'est pas reproduite par les différents TNS disponibles. L'absorption moins rapide des TNS peut être l'un des facteurs de difficultés d'observance de ces derniers <sup>152</sup>. Avec une pharmacocinétique d'absorption plus longue que les autres formes galéniques, les patchs permettent un maintien stable de la nicotinémie sur une durée 16h ou 24h. La HAS, recommande donc l'association des patchs, assurant un apport basal de nicotine, avec des formes à libération plus rapide pour prendre en charge les craving<sup>154 155</sup>.

La stratégie thérapeutique utilisée avec les TNS repose sur le nombre de cigarettes fumées par jour et sur le résultat du test Fagerström. L'équivalence d'une cigarette qui libère environ 1 milligrame de nicotine, permet d'établir une base de la stratégie thérapeutique, avec donc une estimation du nombre de milligrammes apportés par les TNS nécessaire en fonction du nombre de cigarettes fumées<sup>154</sup>. Cependant cette base n'est que le point de départ de la stratégie thérapeutique et doit être suivie, et ajustée, si nécessaire, au mieux toutes les 2 semaines. En effet les facteurs tels que les modalités de tirage des bouffées, la marque des cigarettes, ou encore la teneur en nicotine sont des variables pas prises en compte dans cette base. Un sous-dosage des TNS se manifeste par une persistance de l'envie de fumer et quelques symptômes de sevrage comme une irritabilité, une frustration ou encore une insomnie <sup>154</sup>. Un surdosage de TNS se traduit, lui, par des céphalées et des vertiges, une bouche pâteuse, de la transpiration, une insomnie, une tachycardie, des troubles digestifs (diarrhées, nausées, douleurs abdominales)<sup>152</sup>.

L'éducation thérapeutique des patients utilisant les TNS est un point clé de la réussite de la prise en charge. En effet, un patient stable avec des TNS, pensera qu'il peut arrêter le traitement car il ne fume plus, entraînant donc une rechute. Le TNS permet justement d'éviter le syndrome de sevrage et de limiter le craving, en reproduisant l'effet du tabac sur le système nerveux sans tous les composants néfastes<sup>155</sup>.

L'efficacité des TNS est surtout montrée sur la réduction du nombre de cigarettes fumées. Seule, cette thérapie a donc un intérêt dans le but d'une réduction du nombre de cigarettes, mais n'est pas forcément suffisante pour une abstinence totale chez le patient souffrant de schizophrénie <sup>149</sup>. Pour les patients pas motiver à arrêter, il peut être bénéfique de tout de même leur proposer les TNS, sans exiger une diminution du tabagisme à côté<sup>6</sup>.
II.3.2 – Bupropion 150mg LP (Zyban®)

La HAS considère le Bupropion comme une thérapie de 2ème attention. Il agit par inhibition de la recapture de la DA et de la noradrénaline<sup>153</sup>. Le traitement par Bupropion doit être entamé au moins deux semaines avant la date définie d'arrêt du tabac, et poursuivi ensuite sur 7 à 9 semaines. Les six premiers jours de traitement se font à une posologie de 150mg par jour, qui évolue à partir du 7ème jour à une posologie de 150mg le matin et le soir (posologie max, minimum 8h entre les deux prises)<sup>153</sup>.

Le Bupropion est contre-indiqué chez les personnes possédant des antécédents de convulsions, et une attention particulière doit être portée lorsque d'autres substances abaissant le seuil épileptogène sont administrées. Dans le cas de la personne souffrant de schizophrénie il faut donc prendre en compte sa consommation d'alcool, qui baisse le seuil épileptogène. Un suivi de l'Electro Encéphalogramme est recommandé<sup>156 147 157</sup>. Une symptomatologie dépressive peut être induite transitoirement en début de traitement par Bupropion, nécessitant donc une vigilance. L'effet indésirable le plus commun du Bupropion est l'insomnie. Elle peut être minimisée par le décalage du comprimé du soir, en respectant toujours 8h entre deux doses. Les autres effets indésirable du Bupropion sont d'ordre atropinique : constipation, sècheresse buccale, tachycardie, nausées et vomissements ; et des maux de tête<sup>141 156 147</sup>.

Plusieurs études montrent une bonne tolérance et une certaine sécurité dans l'utilisation du Bupropion chez une personne souffrant de schizophrénie. Toutefois un risque d'exacerbation des psychoses est possible, dans le cas où le patient souffrant de schizophrénie n'est pas stabilisé. Pour un patient totalement stable avec ses NL, il n'y aura pas de risque d'exacerbations de ses épisodes psychotiques, en revanche une surveillance doit se faire pour les plus « vulnérables » <sup>157</sup>.

En termes de stratégie de sevrage, le Bupropion en association aux NRT chez le patient souffrant de schizophrénie a montré une certaine efficacité dans l'abstinence au tabac. Le Bupropion a montré une efficacité dans le maintien de l'abstinence sur un cours terme et au-delà de 6 mois après l'arrêt du traitement. Peu d'études ont évalué les stades supérieurs. Par ailleurs, le Buproprion en combinaison à des NL atypiques a montré une réduction du syndrome dépressif parfois présent chez la personne souffrant de schizophrénie<sup>157</sup>.

Le Bupropion, par son inhibition de la recapture de la DA, pourrait théoriquement combler l'hypoactivité dopaminergique du cortex frontal à l'origine des troubles cognitifs. Il pourrait jouer un rôle dans l'amélioration des fonctions cognitives du patient souffrant de schizophrénie, cependant les différentes études ne sont pas certaines à propos d'une amélioration de la cognition. Le Bupropion ne doit pas être pris dans le l'objectif d'une amélioration des troubles cognitifs du patient souffrant de schizophrénie<sup>4 157</sup>.
En somme, pour le patient souffrant de schizophrénie, le Bupropion a une efficacité et une sécurité montrée quant à l'abstinence tabagique, avec des effets indésirables mineurs. Toutefois, une vigilance est nécessaire quant aux modifications de l'humeur en initiation de traitement par Bupropion.

### II.3.3 – Varénicline (Champix®)

La HAS recommande un traitement par Varénicline, à l'instar du Bupropion, en 2ème intention, mais seulement pour les personnes possédant un score de Fagerström supérieur ou égal à 7. Le traitement doit être commencé 2 semaines avant la date définie d'arrêt du tabac et se poursuivre pendant 12 semaines, renouvelable une fois. L'atteinte de la posologie maximale, qui est de 1mg deux fois par jour, s'obtient par pallier répartis sur une semaine¹⁵³.

<table><tr><td>J1-J3</td><td>0,5mg une fois par jour</td></tr><tr><td>J4-J7</td><td>0,5mg deux fois par jour</td></tr><tr><td>A partir de J8</td><td>1mg deux fois par jour</td></tr></table>

La Varénicline est à la fois agoniste partiel des récepteurs du sous-type α₄β₂ nAChr et également agoniste total des sous-type α₇ nAChr². Cette double action permet à la fois de bloquer l'accès des nAChR à la nicotine (diminue le renforcement positif de la cigarette) et permet la libération de DA dans l'ATV (diminue les symptômes de sevrage et empêche le craving)².

La sécurité et la tolérance de la Varénicline ont été étudiées dans la population souffrant de schizophrénie, mais les études restent limitées. L'effet indésirable d'origine nerveux le plus commun est l'insomnie¹⁵⁸. D'autres effets indésirables peuvent accompagner l'insomnie tels que des nausées, une constipation, des céphalées ou des cauchemars. Des aggravations des pathologies psychiatriques ont également été rapportées² ¹⁵³. En effet, en 2008, la Food and Drug Administration met en alerte sur les changements comportementaux induits par la Varénicline tels que la survenue de pensées suicidaires, avec dans certains cas rapportés, un passage à l'acte. Un patient affecté par la schizophrénie traité par la Varénicline doit faire l'objet d'une surveillance particulière. Les différentes études menées par la suite ne sont toutes unanimes sur l'absence ou la présence d'exacerbations des symptômes psychotiques ou dépressifs pour les personnes souffrant de schizophrénie¹⁴¹ ².

### II.4 – Maintien du sevrage, prévention de la rechute

Le DSM-V-TR définit les deux notions suivantes ¹³⁵ :

« Rémission précoce : Après que tous les critères du trouble de l'usage du tabac aient été préalablement remplis, aucun ne l'a été pendant au moins 3 mois mais pendant moins de 12 mois » (à l'exception du craving).
« Rémission complète : Après que tous les critères du trouble de l'usage du tabac aient été préalablement remplis, aucun ne l'a été à aucun moment pendant au moins 12 mois » (exception faite au craving).

L'objectif pour chaque individu qui fume est la rémission complète. Dans cette optique, une fois le processus de sevrage initié, une évaluation des envies de fumer et plus spécialement du craving du patient est nécessaire pour affiner la prise en charge. Pour cela, diverses échelles traduites et validées en français existent : le Questionnaire des Envies Urgentes de Fumer (32 items), le Questionnaire de Manque Tabagique en version longue (47 items) et en version courte (12 items). De même, qu'une évaluation du craving, une évaluation de sevrage est possible à l'aide de l'Echelle de Sevrage Tabagique, composée de 21 items. (Annexe VII) Cette dernière évalue la symptomatologie du sevrage en abordant les différentes composantes qui le constituent. Ces différents outils permettent d'avoir une orientation plus précise dans la stratégie de prise en charge du patient, en possédant une meilleure connaissance de ses ressentis personnels. L'optimisation de la prise en charge à l'aide de ces échelles limite le risque de rechute et permet d'individualiser la prise en charge¹⁴⁵. D'autant plus que le craving, constitue une source d'échec notable chez les patients atteints de schizophrénie¹³⁵.

En complément, pour maintenir une abstinence sur un long terme, il est nécessaire d'identifier et de connaître les facteurs de risque de rechute afin de pouvoir les anticiper et les limiter¹⁴⁷. A noter que le « faux-pas », non synonyme de rechute, fait partie du processus d'abstinence, et ne doit pas être la cause d'un découragement¹⁴⁴. Des rendez-vous réguliers sont donc nécessaires pour le suivi du sevrage tabagique, notamment dans l'objectif de rassurer le patient et de le rendre autonome face aux situations à risque de rechute. Entre deux rendez-vous une ligne téléphonique peut être proposée aux fumeurs et anciens fumeurs, le 3989. Cette ligne de Tabac Info Service propose des entretiens téléphoniques avec des professionnels de l'arrêt du tabac. Un suivi du patient est fait au fil des appels, par le même professionnel¹⁴⁴. Par ailleurs, d'une manière générale, au cours de son sevrage le site Tabac-info-services.fr est un outil ne nécessitant pas l'intervention d'un professionnel et sur lequel le patient peut s'informer en autonomie.

Pour les patients souffrant de schizophrénie, les conseils d'arrêt en complément des thérapies augmentent les chances de réussite des tentatives de sevrage. Une intervention psychosociale est importante¹⁴¹. Pour cela, un suivi régulier et un encadrement stricte par un professionnel de santé optimisent les chances d'une abstinence sur un long terme¹⁴⁴. Dans le début de son sevrage, il est préférable pour le patient de consulter le professionnel de santé qui le suit toutes les semaines, puis des rendez-vous mensuels pendant une période de 3 à 6 mois¹⁵³. Du fait de l'importance des symptômes de sevrage et du craving, un contrôle clinique hebdomadaire pourrait se mettre en place
pour la surveillance notamment de l'adhésion au traitement, de la tolérance des traitements et du suivi des symptômes psychiatriques¹³⁹.

## II.5 – Discussion, meilleur moyen de sevrage chez une personne souffrant de schizophrénie

Le tabagisme est un facteur signifiant du mode de vie d'une personne souffrant de schizophrénie pouvant être modifié. D'une manière générale, au vu des symptômes de sevrage plus importants pour une personne souffrant de maladies psychiatriques, il est plus intéressant d'arrêter de manière progressive, avec de mini tentatives et donc des objectifs de court terme pour aboutir à une abstinence finale. S'y ajoute la combinaison d'une prise en charge psychosociale et d'une prise en charge médicamenteuse pour encadrer au mieux l'arrêt. Le contact avec le professionnel pour une personne souffrant de schizophrénie est essentiel, en ce qui concerne le maintien de la motivation, la gestion des effets indésirables du sevrage, l'évaluation de la stabilité de la schizophrénie. Par les risques qu'induit le tabac, notamment la surmortalité, sa prise en charge doit faire partie entièrement de la prise en charge de la schizophrénie.

### II.5.1 – Prise en charge psychosociale

L'apport de conseils, et l'aspect psychosocial de la prise en charge d'une manière générale, sont essentiels dans le projet de sevrage tabagique du patient souffrant de schizophrénie⁶. Le soutien émotionnel, notamment, a une place importante dans le sevrage ¹⁴¹. Le manque de confiance en eux sur leur capacité à arrêter de fumer, constitue un frein au sevrage pour ces patients¹⁴⁸. Pour commencer, il est possible d'orienter le patient plutôt sur une réduction de sa consommation plutôt qu'un arrêt complet, permettant d'y aller par étapes. Cette approche de sevrage tabagique par une réduction des risques, permettra un meilleur maintien de l'abstinence du patient souffrant de schizophrénie dans le futur. La réduction des risques peut se faire en limitant l'accès aux cigarettes et en augmentant l'accès en parallèle aux TNS¹⁴⁹.

L'ennui est l'une des raisons majeures responsable du tabagisme des patients souffrant de schizophrénie. Le tabac lui permet de faire face à l'ennui, et de combler son affect négatif. Trouver des activités, occuper ces patients fait donc parti du processus de sevrage, notamment au sein des unités de soin¹⁴⁸. Proposer une activité physique, limitant la prise de poids induite par le tabac, peut aussi soulager l'ennui. Le rôle du professionnel de santé est de motivé le patient, qui par sa physiopathologie peut avoir du mal à réaliser de nouvelles activités. L'exercice physique a d'ailleurs montré une efficacité sur l'abstinence tabagique, en induisant une diminution de la consommation de cigarette¹⁴¹.

La communication, en abordant les échecs d'une manière bienveillante, les motifs d'échec et leur résolution, peuvent permettre de donner au patient confiance en lui ¹⁴⁸.
Dans les 6 mois qui suivent l'arrêt des pharmacothérapies pour le sevrage au tabac, 35% de la population générale rechute contre environ 60% de la population souffrant de schizophrénie <sup>159</sup>. Un suivi en post thérapie semble nécessaire, et une révision peut être des facteurs de rechute lors du processus de sevrage parait important.

### II.5.2. – Optimisation du traitement

Idéalement, commencer la pharmacothérapie par TNS 4 semaines avant la date butoir d'arrêt du tabagisme permet une meilleure observance des traitements par la suite<sup>139</sup>. Pour la Varénicline et le Bupropion, il suffit de suivre les recommandations quant au commencement de la thérapie.

En termes de pharmacothérapies d'aide au sevrage tabagique du patient souffrant de schizophrénie, le Bupropion, la Varénicline et les TNS ont tous montré une efficacité sur le sevrage tabagique, notamment en termes de taux d'arrêt. Toutefois de manière plus spécifique, la combinaison du Bupropion et des TNS, associant patchs transdermiques ou pastilles à sucer, a démontré de meilleurs résultats dans le maintien de l'abstinence, tout en prouvant une bonne tolérance<sup>139 159</sup>. Vu précédemment, les TNS permettent surtout une réduction de la consommation. La Varéanicline du fait de ses effets indésirables graves ne semblent pas être le traitement idéal pour une personne souffrant de schizophrénie.

L'utilisation des TNS seule est meilleure avec une association de deux formes galéniques des TNS a plus de chance de réussite que l'utilisation d'une seule forme galénique <sup>136</sup>. Le taux d'abstinence et la réussite du sevrage par les TNS est assez contradictoire, mais ne ressort pas comme la méthode la plus efficace <sup>141</sup>. Comme vu précédemment, seuls, ils permettent juste une réduction des risques.

Les NL peuvent être ajuster lors du sevrage, mais dans la pratique ça reste délicat étant donné que pour commencer un sevrage chez les patients souffrant de schizophrénie, il faut une stabilité psychiatrique. D'une manière générale, par rapport à leur spectre d'action, il est plus intéressant d'utiliser des NL atypiques, mais aussi par leur impact sur le tabagisme. En effet, sur 3 mois les NL atypiques ont montré de meilleurs taux d'abstinence que les NL typiques, toutefois cette meilleure abstinence avec NL atypique n'est pas significativement plus importante au bout de 6 mois <sup>159</sup>. De manière plus spécifique, des études ont montré une diminution des symptômes de sevrage et de craving pour les patients traités par l'Olanzapine<sup>4</sup>. En revanche, l'Halopéridol ne se montre peut-être pas comme un NL idéal pour un projet de sevrage tabagique, par l'augmentation de tabagisme qu'il induit. Éventuellement pour un patient traité par Halopéridol qui souhaite arrêter de fumer, le changement de NL peut faire partie de la prise en charge de son sevrage tabagique.
Plusieurs études ont montré que le taux de tabagisme était diminué chez les patients traités par Clozapine. Cette modulation du tabagisme par la Clozapine semble variée avec les doses : de fortes concentrations de Clozapine diminuent le tabagisme, tandis que des concentrations plus faibles ne diminuent pas autant le tabagisme. D'une manière générale la transition d'un NL typique vers un NL atypique est associée à une diminution du tabagisme. Par exemple, l'Olanzapine et Rispéridone sont associés à de meilleures réussites des tentatives de sevrage tabagique. Résultats cependant qui n'ont pas été démontré par toutes les études qui n'ont pas identifié de différence de réussite en fonction du traitement ⁶,³. Un changement de NL n'est pas une étape essentielle au sevrage, toutefois l'Halopéridol par les troubles cognitifs qu'il induit et la plus forte prévalence de tabagisme, est peut-être intéressant à modifier.

# III – Rôle des professionnels de santé

## III.1 – Personnels soignants des structures hospitalières

Depuis le 1er février 2007 il est strictement interdit de fumer dans les lieux publics, incluant les structures hospitalières publiques¹. La consommation de tabac et sa perception n'en est pas forcément améliorée. En effet, il existe une banalisation du tabagisme à l'intérieur des structures psychiatriques, responsable du moins bon soutien apporté aux patients souffrant d'affections psychiatriques, notamment de schizophrénie. Une étude montre qu'environ 60% du personnel soignant pensent qu'ils doivent fumer avec leur patient souffrant de schizophrénie, 54% pensent que fumer à un rôle thérapeutique pour le malade et 93% pensent que l'état du patient se détériorait sans fumer141. La cigarette a donc une place particulière dans les structures de soin : un moment partagé entre le personnel et les patients, un moyen de récompense par rapport à l'approche thérapeutique ou encore dans le relationnel avec les soignants⁴. Dans une étude menée dans un hôpital caritatif au Royaume-Unis, 53% des infirmières pensent que fumer avec le patient est bénéfique pour lui contre seulement 26% des psychiatres. Dans cette même étude, tous les psychiatres considéraient qu'il fallait aider le patient à arrêter. La majeure partie des infirmières pensaient pareil, avec 12,1% qui n'étaient pas en accord avec cette idée d'arrêt160. L'esprit de banalisation du tabac se reflète aussi dans le taux de tabagisme plus élevé au sein du personnel soignant des unités psychiatriques par rapport au reste de la population161. Pour les personnes hospitalisées en hôpital psychiatrique, fumer avec les soignants est l'une de leur meilleure activité¹. Ce qui se lie à l'ennuie particulier ressenti par les personnes souffrant de schizophrénie.

Avec cette atmosphère de banalisation du tabac dans les unités psychiatriques, les patients ont tendance à rechercher plus facilement ou même à commencer à consommer des cigarettes pour certains.
Le tabagisme faisant parti à part entière des structures psychiatriques, il n'est pas toujours considéré comme une priorité de prise en charge. Montrée à travers diverses études, une personne souffrant de schizophrénie ne se voit pas apporter autant de soutien dans ses démarches pour arrêter le tabac, contrairement au reste de la population. L'état des prescriptions de médicaments d'aide au sevrage en fait preuve : 4,37% des fumeurs sans pathologie psychiatrique s'en voient prescrire contre seulement 2,75% des patients souffrant de schizophrénie<sup>141 161</sup>. Dans une autre étude menée auprès des psychiatres, seulement 9,1% des patients psychiatriques ont reçu un traitement pour le sevrage tabagique. Ce chiffre montre une probable sous-détection et négligence de la consommation du tabac par les professionnels de santé des unités psychiatriques, alors même que le tabac est la cause de jusque 50% de ses problèmes de santé. Le tabagisme semble être considéré comme moins grave que les autres affections psychiatriques du patient. Par ailleurs, au sein de cette étude, les psychiatres rapportent que les patients non-fumeurs avaient une santé globale meilleure que les patients fumeurs. Dans la même logique, les symptômes dépressifs, les psychoses, les limitations sociales, les limitations dans le travail étaient significativement plus fréquents chez les patients fumeurs<sup>162</sup>.

Une étude menée par Porchaska et al.<sup>163</sup>, sur des patients sortis d'hospitalisation d'une unité psychiatrique où il était strictement interdit de fumer, affirme la négligence du tabagisme. Dans le dossier médical des patients, seulement 1% ont la mention d'objectif de prise en charge du tabagisme, 2% mentionne un conseil d'arrêt pendant leur hospitalisation, 3% avait un diagnostic de tabagisme dans leur compte rendu de sortie et 4% se sont vu prescrire des TNS à leur sortie. À la sortie de l'institut 76% ont déclaré fumer juste à leur sortie d'hospitalisation. Des facteurs tels qu'une forte envie de fumer pendant l'hospitalisation, moins de tentatives d'arrêts au cours de leur vie, un manque de confiance en sa capacité à arrêter de fumer, moindre désir d'arrêter de fumer rendent la personne plus susceptible à fumer à la sortie d'hospitalisation. Par ces chiffres, cette étude met en évidence la non-efficacité de la prise en charge du sevrage tabagique au sein des structures de soin.

Le patient considère qu'il est difficile d'arrêter lorsque du monde autour de lui fume. Alors que fumer pour le personnel soignant est perçu comme une action qui permet de tisser des liens sociaux. La sensibilisation quant à l'usage du tabac dans les unités de soin n'est pas suffisante, ce qui peut être la conséquence à un manque de connaissance du personnel soignant sur le sevrage tabagique du patient souffrant de schizophrénie. L'idée reçue d'une aggravation des symptômes lors du sevrage tabagique du patient souffrant de schizophrénie est un facteur freinant à la mise en place du sevrage tabagique (motivation notamment). L'ennui dans les structures de soin est un facteur d'échec. Lorsque les professionnels de santé ont les connaissances sur le lien entre la consommation de tabac et le patient souffrant de schizophrénie, l'engagement sur la thématique de sevrage tabagique est favorisé<sup>146</sup>.
Selon les recommandations du réseau de prévention des addictions (RESPADD), idéalement, l'entrée en institution d'une personne souffrant de schizophrénie devrait s'accompagner systématiquement d'une prescription de TNS. Dans cette même logique, chaque professionnel devrait aborder la question du sevrage tabagique avec un patient souffrant de schizophrénie ¹⁶⁴.

### III.2 – Pharmacien d'officine

#### III.2.1 - Etude prospective : évaluation des connaissances du personnel de la pharmacie

Dans le cadre de cette thèse, un questionnaire a été soumis au personnel de la pharmacie d'officine, dans l'objectif d'évaluer l'état des connaissances quant à la comorbidité schizophrénie-tabac (SCZ-tabac).

##### III.2.1.A – Matériels et méthodes

### Questionnaire – Thèse d'exercice

Bonjour,

Dans le cadre de la rédaction de ma thèse d'exercice, portant sur *La schizophrénie*, j'ai élaboré ce questionnaire à destination des pharmaciens, des préparateurs en pharmacie et des étudiants en 5ème et 6ème année de pharmacie.

Je sollicite votre participation afin d'évaluer les connaissances actuelles en pharmacie d'officine sur le lien entre le tabac et la schizophrénie. Ce questionnaire est totalement anonyme.

En vous remerciant par avance d'avoir pris le temps de répondre à ce questionnaire.

1) Fonction :

* Pharmacien

* Préparateur en pharmacie

* Etudiant en 5ème année de pharmacie

* Etudiant en 6ème année de pharmacie

2) Nombre d'années d'expérience en officine

* Réponse libre

3) Localisation

* Centre-ville

* Village

* Quartiers sensibles

* Centres commerciaux

* Autre : réponse libre

4) Connaissez-vous des comorbidités associées à la schizophrénie ?

* Réponse libre

5) Si oui, quelle(s) comorbidité(s) connaissez-vous ?

* Réponse libre

6) D'après-vous, quel est le pourcentage de patients atteint de schizophrénie souffrant d'addiction au tabac ?
* Réponse libre

7) Dans quel contexte avez-vous entendu parler de comorbidités addictives de la schizophrénie ?

* Jamais

* Formation initiale

* Formation continue

* Congrès

* Journaux scientifiques

* Autre : réponse libre

La population cible est la suivante : pharmaciens, préparateurs en pharmacies, étudiants en 5ème année et étudiants en 6ème année. Le questionnaire a été mis en page sur un Google Doc. La récolte des données pour cette étude prospective s'est faite du 24 mars 2025 au 29 avril 2025. Le Google Doc a été transmis à la population cible par différentes méthodes : post sur les groupes privés de pharmacie des réseaux sociaux, partage sur le groupe de la pharmacie dans laquelle j'exerce et auprès de mes connaissances et envoie de mails à des pharmacies. Les post sur les groupes privés est le moyen qui a permis d'apporter le plus de réponses. Afin d'avoir la population cible, il était précisé dans le questionnaire quelles personnes étaient habilitées à y répondre.

### III.2.1.B – Présentation des résultats

#### Réponses obtenues

Un total de 214 réponses a été obtenu au cours de l'étude, avec :

<table><caption>Tableau 2 : Répartition des réponses des différents groupes</caption><thead><tr><td>Etudiants en 5ème année de pharmacie</td><td>Etudiants en 6ème année de pharmacie</td><td>Pharmaciens</td><td>Préparateurs en pharmacie</td></tr></thead><tbody><tr><td>25 réponses</td><td>35 réponses</td><td>99 réponses</td><td>55 réponses</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Répartition des réponses des différents groupes</figcaption></figure>
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Moyenne d'expérience des différents groupes</figcaption></figure>

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10 : Répartition des réponses selon la zone géographique de l'officine</figcaption></figure>

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11 : Connaissance des comorbidités de la schizophrénie par l'ensemble des groupes</figcaption></figure>
La plus grande partie des personnes ayant répondu au questionnaire n'ont pas connaissance des comorbidités de la schizophrénie, et donc n'ont probablement pas connaissance de la comorbidité SCZ-Tab. Dans ceux qui connaissent les comorbidités, ils savent, très peu ont donné de fausses informations. Les fausses informations qui ont pu être données sont les effets indésirables des traitements ou le risque de suicide, ce dernier étant lui plus une conséquence de la maladie qu'une comorbidité.

La comorbidité schizophrénie-addiction (SCZ-Addict) a été mentionnée à l'item « *Si oui, quelle(s) comorbidité(s) connaissez-vous ?* » par 54 personnes, soit 64,29% des personnes ayant répondu oui à « *Connaissez-vous des comorbidités associées à la schizophrénie ?* ». Rapporté à l'ensemble des personnes ayant répondu, ça représente environ 25,23% (environ 1 personne sur 4). Parmi ces personnes, l'estimation moyenne des personnes souffrant de schizophrénie qui fument est de 65% (légèrement en-dessous de la réelle estimation). Le minimum est de 10% et le maximum est de 100%.

Sur les personnes qui ont répondu oui, 11 ont mentionné le tabac à l'item « *Si oui, quelle(s) comorbidité(s) connaissez-vous ?* », soit environ 13,01% des réponses « oui » et sur l'ensemble des personnes ayant répondu au questionnaire ça amène à environ 5,14% des personnes qui ont mentionné le tabac. Les personnes ayant mentionné le tabac, leur estimation moyenne quant à la proportion de patients souffrant de schizophrénie tabagique est de 77% (dans les valeurs), avec un minimum de 50% et un maximum de 100%.

<table><caption>Tableau 3 : Connaissance des SCZ-Addict et de la SCZ-Tab par l'ensemble des groupes</caption><thead><tr><th></th><th>Personnes ayant répondu oui (n=84)</th><th>Population totale (n=214)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Mention SCZ-Addict (n=54)</td><td>64,29%</td><td>25,23%</td></tr><tr><td>Mention SCZ-Tab (n=11)</td><td>13,01%</td><td>5,14%</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12 : Origine de la connaissance de la SCZ-Addict parmi l'ensemble des personnes ayant répondu oui</figcaption></figure>