# Discussion Générale

L'évolution des technologies de l'information a abouti à une explosion de la quantité de données produites et stockées. Le domaine de la santé n'échappe pas à ce phénomène de massification des données. La disponibilité de ces données constitue une véritable aubaine pour la recherche en santé, notamment dans le domaine de la surveillance épidémique, la prévention des maladies, ou encore la pharmacovigilance.

Nous avons développé des exemples d'application de technologies et de méthodes relatives aux données massives en santé. Durant ce travail de thèse, nous avons implémenté deux outils de visualisation et de fouille de données médicales et testés sur des cas d'usage de pharmacovigilance ou de suivi de pertinence des soins. En modélisant de façon simple une trajectoire patient, nous avons tenté de répondre à des questions cliniques de pharmacovigilance ou encore de surveillance de bon usage du médicament. Cependant, ces outils ne sont pas adaptés à tous les aspects de la pharmacovigilance, notamment la recherche d'effets secondaires non décrits.

La première application est un outil de visualisation sous forme de timeline. Cet outil permet d'afficher sur une frise chronologique toutes les informations contenues dans le dossier patient. Celle-ci résume l'information de façon originale en agrégeant l'information structurée et en intégrant des données hétérogènes avec chacune leur représentation visuelle. Elle permet aussi la recherche de termes dans les documents textuels. L'application a démontré son utilisabilité et son efficience lors des évaluations de l'utilisabilité et de mesure de l'impact sur les pratiques. Ces évaluations ont été réalisées avec des cas d'usage issus de la vie réelle sur des dossiers patients.

La deuxième application permet d'extraire, de visualiser, et d'explorer une cohorte de séquences de patients. Il est apparu que les choix faits en matière de traitement des données étaient primordiaux pour pouvoir vérifier correctement une hypothèse posée. L'outil a donc été conçu pour supporter toutes les étapes de visualisation : de la recherche de séquences dans la base de données, en passant par le traitement et la transformation des données, jusqu'à l'affichage à l'écran. Grâce à l'implémentation de différents algorithmes (Smith-Waterman, Apriori, et GSP), nous avons permis à l'utilisateur de rechercher des séquences similaires à une séquence de référence, ou de visualiser toutes les séquences d'événements récurrentes dans une cohorte. L'évaluation que nous avons réalisée montre que l'application aide à retrouver plus rapidement des cas de non-suivi des bonnes pratiques d'administration médicamenteuse. Le clustering des séquences est une fonctionnalité en cours d'étude qui permettrait de regrouper des séquences similaires automatiquement, ceci dans une approche plus exploratoire des données, afin de retrouver des variables discriminantes entre les groupes de patient (la prise d'un médicament ou un diagnostic spécifique à un groupe de patients par exemple).

Les travaux réalisés dans cette thèse montrent le potentiel des outils de visualisation et de fouilles de données pour la pharmacovigilance. D'autres outils pourraient être mis en place notamment pour la détection automatique du signal en
pharmacovigilance. Ces outils sont utiles pour une analyse avec des hypothèses déjà connues, une approche de type apprentissage automatique pourrait être pertinente pour détecter des séquences d'événements dans une cohorte par exemple.

D'autre part, l'impact de ces outils pourrait être beaucoup plus large que le domaine de la pharmacovigilance et les bonnes pratiques de prescriptions et il serait peut-être pertinent de les tester sur des cas d'usage d'autres domaines tels que la qualité des soins ou le phénotypage de patients.
Conclusion Générale

Le travail de cette thèse a porté sur l'analyse et visualisation de trajectoires de soins par l'exploitation de données massives hospitalières pour la pharmacovigilance. Nous avons retracé rapidement l'historique du développement des technologies de l'information ayant abouti au phénomène des données massives. L'essor du Big Data en santé est en effet corrélaté à l'informatisation des systèmes d'information hospitaliers et à l'augmentation du périmètre couvert par ces systèmes. L'apparition des entrepôts de données biomédicaux a permis de stocker et réutiliser toutes les informations numérisées produites à l'hôpital par la capacité de traitement facilité (intégration et traitement en amont), et la possibilité de faire des outils facilement connectables à leurs données. Le Big Data en santé constitue aujourd'hui un marché en pleine explosion dirigé par le besoin de contrôler la hausse du coût des soins de santé et améliorer la prise en charge des patients.

Dans ce travail, nous nous sommes essentiellement concentrés sur le domaine de la
pharmacovigilance, qui est une activité de surveillance du médicament après son
autorisation de mise sur le marché, ou encore à des cas d'usage de suivi du bon usage
du médicament. Le domaine d'utilisation de ces outils pourrait être élargi à des
problématiques de groupage ou de phénotypage de patients. L'hypothèse posée
dans cette thèse est qu'une approche visuelle interactive serait adaptée pour
l'exploitation des données biomédicales hétérogènes et multi-domaines dans le
champ de la pharmacovigilance.

Sur le plan méthodologique, les champs disciplinaires abordés durant cette thèse ont porté sur la visualisation et la fouille de données ainsi que les méthodes de conception et d'évaluation d'interface homme-machine.

Ce travail de thèse s'est effectué en plusieurs étapes. Nous avons tout d'abord réalisé un état de l'art sur le sujet des trajectoires de soins. Ce travail nous a permis de pouvoir définir formellement une trajectoire de soins. Nous avons ensuite commencé le développement de deux prototypes. Une fois le développement des applications suffisamment avancé, des tests d'utilisabilité ou d'impact sur les pratiques ont été fait pour valider l'intérêt de ces outils. Ces évaluations ont été réalisées par des praticiens sur des cas d'usages de la vie réelle.

La première application est un outil de visualisation du dossier patient sous forme de
frise chronologique ( timeline). Cette application permet de résumer l'information
contenue dans le dossier ainsi que de l'explorer de façon plus rapide et plus adaptée
aux besoins de la pharmacovigilance. Les évaluations de l'utilisabilité et de l'impact
sur les pratiques ont montré des résultats satisfaisants, résultats qui ont été conforté par
la mise en production de l'application pour le service de pharmacovigilance.

La deuxième application est un outil de visualisation et fouille d'une cohorte de séquences patient. Cette application permet de rechercher des séquences similaires entre elles ainsi que de retrouver les motifs récurrents dans une cohorte. Ces fonctionnalités sont rendues possibles grâce à l'implémentation des algorithmes
Smith-Waterman, Apriori, et GSP. L'évaluation de l'application nous a montré qu'elle permettait de gagner du temps sur l'activité de repérage des séquences pouvant correspondre à des cas de non-respect des bonnes pratiques d'administrations médicamenteuses.

Parmi les perspectives de cette thèse, pour la partie mono-patient, il serait pertinent de centrer les développements futurs sur la visualisation et l'exploration des documents textuels. Pour l'analyse et la visualisation d'une cohorte de séquences, il s'agira d'approfondir le travail réalisé sur la reconnaissance de séquences similaire entre elles. Ces futurs travaux pourront portés sur le clustering de ces séquences ou une détection automatique de séquences anormales par apprentissage automatique.
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Table des figures

<table><tr><td>Figure 1 Evolution du volume des données stockées au cours des 30 dernières années (Source : Hilbert M, Lopez P, The World's Technological Capacity to Store, Communicate, and Compute Information, Science, 332(6025), 60-65, 2011</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 2 Schéma clé-valeur</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 3 Schéma orientée document</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 4 Illustration de l'algorithme Map Reduce Par Clém IAGL — Travail personnel, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=22688163</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 5 Intégration des données dans eHOP</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 6 Illustration du fonctionnement de l'algorithme Apriori</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 7 Illustration du fonctionnement de l'algorithme GSP</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 8 Représentation de séquences sous formes de bitmap</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 9 Représentation des séquences sous forme de bases de données verticales</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 10 Illustration de fonctionnement de l'algorithme PSP</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 11 Alignement des séquences produites avec le programme libre ClustalW entre deux séquences de protéines, publiquement disponibles dans GenBank, Opabinia regalis</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 12 Illustration du fonctionnement de l'algorithme Needleman-Wunsch</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 13 Parcours de la matrice pour calculer l'alignement (Exemple tiré de la page wikipedia :https://en.wikipedia.org/wiki/Smith%E2%80%93Waterman_algorithm)</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 14 Alignement obtenu</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 15 Données du quartet d'Anscombe</td><td>33</td></tr><tr><td>Figure 16 Illustration du quartet d'Anscombe</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 17 Diagramme de Sankey représentant les flux d'energie au Canada au cours de l'année 2010</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 18 Exemple d'un diagramme de Venn avec trois ensembles</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 19 Exemple d'un diagramme de Venn à quatre ensembles. Reproduction de la figure 4b de Genome Biology, 14(3):R30, 2013</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 20 Carte de chaleur représentant l'évolution des températures au cours des heures de la journée et des mois pour l'année 2013</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 21 Visualisation de l'occupation de l'espace disque dans le logiciel TreeSize</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 22 Nuage de mots représentant la population de chaque pays proportionnellement à la police de caractère</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 23 Exemple d'icône VCM</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 24 Illustration du fonctionnement du langage VCM</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 25 Attributs de changement d'état</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 26 Classes de changement d'état</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 27 Tableau des iconographies des événements</td><td>43</td></tr><tr><td>Figure 28 Interface de CareCruiser</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 29 Illustration des modes de mises en valeur des effets des traitements sur CareCruiser</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 30 Interface de VisuExplore</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 31 Illustration des règles de sémiologie graphique</td><td>47</td></tr><tr><td>Figure 32 Exemple d'icône VCM</td><td>48</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Figure 33 Modèle de données</td>
      <td>48</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 34 Archirecture de la timeline</td>
      <td>49</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 35 Interface de la timeline</td>
      <td>50</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 36 Blocs de prescriptions</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 37 Bloc des diagnostics</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 38 Bloc des actes</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 39 Bloc des documents textuels</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 40 Bloc des analyses biologiques</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 41 Mini-timeline pour la navigation temporelle</td>
      <td>53</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 42 Filtrage par type de données</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 43 Menu de recherche de concepts dans les terminologies</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 44 Menu de choix du profil utilisateur</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 45 Prescriptions avant agrégation</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 46 Prescriptions après agrégation</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 47 Menu d'agrégation globale</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 48 Illustration de la recherche dans les documents textuels</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 49 Schéma de randomisation des dossiers de l'évaluation</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 50 Box-plot affichant le temps passé par cas selon la méthode</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 51 Box-plot montrant le temps passé par cas en fonction de la méthode et du participant</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 52 Intégration des données du SNIIRAM</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 53 Capture d'écran du logiciel CoCo</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 54 Capture d'écran du logiciel CoCo</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 55 Interface principale d'Eventflow</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 56 Recherche et visualisation de séquences individuelles dans Eventflow</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 57 Interface de requêtage d'Eventflow</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 58 Interface de Peerfinder</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 59 Interface d'Outflow</td>
      <td>76</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 60 Interface de Peekquence</td>
      <td>77</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 61 Workflow de création de séquences</td>
      <td>80</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 62 Etapes d'application du Smith-Waterman adapté</td>
      <td>80</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 63 Schéma de l'architecture de l'application</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 64 Interface de sélection de concepts et de méthodes de traitement des données</td>
      <td>86</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 65 Interface d'affichage des séquences</td>
      <td>87</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 66 Interface de recherche de séquences</td>
      <td>87</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 67 Affichage des résultats de la séquence similaire</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 68 Evolution du temps de calcul en fonction de la longueur de la séquence de référence et du nombre de séquences</td>
      <td>91</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 69 Courbe ROC montrant les performances de classification de l'algorithme Smith-Waterman adapté</td>
      <td>92</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 70 Boxplot montrant la distribution du temps passé sur une séquence par utilisateur et par méthode</td>
      <td>92</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 71 Exemple de classification hiérarchique des séquences réalisés avec R</td>
      <td>96</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
**Titre** : Analyse et visualisation de trajectoires de soins par l'exploitation de données massives hospitalières pour la pharmacovigilance

**Mots clés** : Données Massives Hospitalières – Visualisation de données – Trajectoires de soins - Analyse de séquences - Pharmacovigilance

**Résumé** : Dans les travaux effectués au cours de cette thèse, nous présenterons des approches permettant d'exploiter la richesse et le volume des données intra hospitalières pour des cas d'usage de pharmacovigilance et de surveillance de bon usage du médicament. Cette approche reposera sur la modélisation de trajectoires de soins intra hospitalières adaptées aux besoins spécifiques de la pharmacovigilance. L'hypothèse posée dans cette thèse est qu'une approche visuelle interactive serait adaptée pour l'exploitation de ces données biomédicales hétérogènes et multi-domaines dans le champ de la pharmacovigilance.

Nous avons développé deux prototypes permettant la visualisation et l'analyse des trajectoires de soins. Le premier prototype est un outil de visualisation du dossier patient sous forme de frise chronologique. La deuxième application est un outil de visualisation et fouille d'une cohorte de séquences d'événements. Ce dernier outil repose sur la mise en œuvre d'algorithmes d'analyse de séquences (Smith-Waterman, Apriori, GSP) pour la recherche de similarité ou de motifs d'événements récurrents. Ces interfaces homme-machine ont fait l'objet d'études d'utilisabilité sur des cas d'usage tirées de la pratique réelle qui ont prouvé leur potentiel pour un usage en routine.

**Title**: Analysis and visualization of care trajectories by using hospital big data for
pharmacovigilance

**Keywords**: Hospital Big Data – Data Visualization – Care Trajectories – Sequence Analysis –
Pharmacovigilance

**Abstract**: In this thesis work, we will present approaches to exploit the diversity and volume of intra-hospital data for pharmacovigilance use and monitoring the proper use of drugs. This approach will be based on the modelling of intra-hospital care trajectories adapted to the specific needs of pharmacovigilance. Using data from a hospital warehouse, it will be necessary to characterize events of interest and identify a link between the administration of these health products and the occurrence of adverse reactions, or to look for cases of misuse of the drug.

We have developed two prototypes allowing the visualization and analysis of care trajectories. The first prototype is a tool for visualizing the patient file in the form of a timeline. The second application is a tool for visualizing and searching a cohort of event sequences. The latter tool is based on the implementation of sequence analysis algorithms (Smith-Waterman, Apriori, GSP) for the search for similarity or patterns of recurring events. These human-machine interfaces have been the subject of usability studies on use cases from actual practice that have proven their potential for routine use.