# Épigénétique et infertilité/fertilité

## Epigenesis and fertility/infertility

V. Grandjean

Reçu le 5 juillet 2010 ; accepté le 7 septembre 2010

© SALF et Springer-Verlag France 2010

### Hérédité épigénétique chez les mammifères : preuves de l'impact des effets environnementaux défavorables

Franklin TB, Mansuy IM (2010) Epigenetic inheritance in mammals: evidence for the impact of adverse environmental effects. Neurobiol Dis 39(1):61-5

L'épigénome correspond à l'ensemble des marques épigénétiques — méthylation de l'ADN et/ou modification de la chromatine — transmises au cours des divisions cellulaires. Il est communément admis chez les mammifères qu'un développement normal de l'embryon, ainsi que les processus de différenciation nécessitent l'effacement de l'information épigénétique dans les cellules germinales. De multiples données concordantes suggèrent que des modifications épigénétiques altérant durablement l'expression génique pourraient être transmises aux générations suivantes par des effets transgénérationnels. Ainsi, l'épigénome constitue un patrimoine héréditaire important qui permet une adaptation rapide à divers changements environnementaux. Néanmoins, ces effets sont, dans certains cas, néfastes à la différenciation des cellules germinales et peuvent être la cause de certaines infertilités. Dans d'autres, ils altèrent le développement normal d'un organisme provoquant la survenue de pathologies chez l'adulte. C'est à cette facette encore mal connue de l'hérédité que les auteurs se sont intéressés. Leur revue comporte deux parties. Dans la première, il relate des exemples de transmission transgénérationnelle d'informations épigénétiques. Dans la seconde, il cite des exemples concrets de transmission transgénérationnelle d'un phénomène donné induit par un stress environnemental. Dans le cas de transmission transgénérationnelle d'informations

épigénétiques, plusieurs exemples sont abordés : 1) la pararamutation, modification épigénétique héréditaire découverte chez des plantes, puis récemment trouvée chez la souris. Chez ce dernier organisme, la modification épigénétique est induite et transmise par des molécules d'ARN. Il reste à définir, dans ce cas précis, si d'autres marques épigénétiques sont impliquées et comment ces molécules d'ARN peuvent induire et transmettre de telles modifications ; 2) la transmission épigénétique de l'expression variable aux deux loci *agouti viable yellow* (A<sup>VY</sup>) et *axin-fused* (Axin<sup>Fu</sup>) où l'expression de ces loci dépend de la méthylation de séquences répétées ; 3) ils décrivent ensuite les effets nocifs que peuvent avoir certains produits chimiques sur la transmission de l'information épigénétique. Ils citent, à ce propos, trois exemples. Le premier exemple décrit concerne les effets de l'exposition durant la vie fœtale ou la vie néonatale à des composés présents dans l'environnement capables d'interférer avec le système hormonal (perturbateurs endocriniens). Ces effets sont dans certains cas transmis à la descendance. L'exemple dramatique le plus connu étant celui du diéthylstilbestrol qui fut prescrit dans les années 1970 aux femmes enceintes pour prévenir des fausses couches et qui s'est avéré par la suite induire des anormalités développementales avec des risques accrus de cancer du sein. Plus important, ces défauts sont transmissibles. Les autres exemples décrits sont ceux montrant une forte association entre le régime alimentaire des parents et grands-parents et le risque, chez les descendants, de développer des maladies telles que l'obésité ou le diabète de type II. Ils citent également des exemples où la qualité de l'environnement dans la petite enfance a une incidence sur la survenue de maladies mentales. Dans tous les cas, ces syndromes sont transmissibles à la descendance.

<footnote>V. Grandjean (✉)
Université de Nice, Inserm U636, Parc Valrose,
F-06100 Nice, France
e-mail: grandjea@unice.fr</footnote>
L'hypométhylation et l'instabilité génomique de la lignée
germinale, des personnes exposées à des génotoxiques
et de leur descendance, sont associées à une modification
de l'expression de miRNA

Filkowski JN, Ilnytskyy Y, Tamminga J, et al (2010)
Hypomethylation and genome instability in the germline
of exposed parents and their progeny is associated with
altered miRNA expression. Carcinogenesis 31(6):1110-5

L'exposition à des agents génotoxiques tels que les radia-
tions ionisantes, les substances toxiques environnementales,
et les médicaments chimiothérapiques constitue une grande
menace pour la descendance des parents exposés en provo-
quant une instabilité génomique héréditaire. La transmission
de ces anomalies est attribuée à des modifications épigéné-
tiques, présentes dans les cellules germinales et maintenues
après fécondation. Dans leurs précédents travaux, le groupe
de Kovalchuk avait montré que l'irradiation de souris indui-
sait sur le génome des cellules germinales des dommages
importants sur l'ADN associés à une perte globale de la
méthylation et une dérégulation importante de l'expression
des microRNA. Plus important, ces défauts étaient en partie
transmissibles à la descendance. Dans la présente étude, le
même groupe montre que l'irradiation de souris mâles

conduit à une surexpression des microRNA appartenant à
la famille miR-29 dans les cellules germinales de parents
exposés. Or cette famille de petits ARNs régule négative-
ment l'expression de l'ADN méthyltransférase de novo,
Dnmt3a, enzyme nécessaire à l'établissement de nouveaux
profils de méthylation. Cela expliquerait l'hypométhylation
observée aux séquences répétées LINE1 et SINE B2. D'une
manière tout aussi importante, les auteurs observent que les
changements observés dans les cellules germinales se retrou-
vent dans le thymus des descendants des mâles irradiés.
Dans ce tissu, l'hypométhylation des séquences répétées
n'est pas associée à une diminution de l'expression des
Dnmts ni à celle du microRNA 29 mais à celle de la protéine
LSH, protéine qui coopère avec les ADN méthyltransférases
pour l'établissement de nouveaux profils de méthylation.
Cette diminution est alors associée à l'augmentation du
microRNA 468, microRNA qui cible la protéine LSH.
Même si les mécanismes moléculaires impliqués dans la
transmission de l'hypométhylation des séquences répétées ne
sont pas compris, ces observations démontrent que l'irradia-
tion de cellules germinales induit chez les descendants
des effets héréditaires délétères associés à une instabilité
génomique.

Conflit d'intérêt : aucun.