Le diabète de type 2 (DT2) affecte actuellement plus de 537 millions de personnes dans le monde et sa prévalence continue de croître à un rythme alarmant. Le DT2 est une maladie hétérogène dont il n’existe pas de marqueur biologique étiologique. La prise en charge du DT2 nécessite des stratégies de caractérisation précises pour personnaliser les traitements et améliorer les résultats cliniques. Les recherches récentes ont exploré diverses approches à sous-classifier le diabète en endotypes, allant des méthodes simples aux approches complexes utilisant l’apprentissage automatique appliqué aux biomarqueurs, aux paramètres cliniques et aux données comme la génétique et la transcriptomique. Il est impératif de développer des nouvelles approches reposant sur un modèle stable au cours de la progression du diabète, l’utilisation de paramètres accessibles en contexte clinique quotidien et hautement prédictifs des complications, et qui soient réplicables dans des populations d’origines géographiques différentes. Cette nouvelle approche pourrait permettre l’utilisation de la médecine de précision en diabétologie et permettrait d’optimiser précocement la prise en charge du DT2 pour limiter le développement des complications.

Type 2 diabetes (T2D) impacts over 537 million people worldwide, and its prevalence continues to increase at an alarming rate. T2D is a heterogeneous disease with no biological marker of its etiology. T2D management requires precise stratification strategies to personalize treatments and improve clinical outcomes. Recent research has explored various approaches to subclassify diabetes into endotypes, ranging from simple methods to more complex approaches using machine learning applied to biomarkers, clinical parameters and data such as genetics and transcriptomics. It is imperative to develop new approaches that consider a stable model throughout the progression of diabetes, the use of parameters accessible in routine clinical settings with a high capacity to predict complications, and that are replicable in populations of different geographical origins. This new approach could enable the use of precision medicine in diabetology and help optimize the early management of type 2 diabetes to limit the development of complications.

# Épidémie du diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique fréquente qui affecte 537 millions de personnes dans le monde, soit un individu sur dix. Sa prévalence a plus que doublé au cours des deux dernières décennies, et son incidence continue d’augmenter à un rythme alarmant. Par ailleurs, 541 millions d’adultes présentent une intolérance au glucose, qui sont à un risque élevé de développer un diabète de type 2. En France, la prévalence du diabète dans la population âgée de 20 à 79 ans est de 5,3 %, sans inclure les 4,9 % supplémentaires de personnes présentant une intolérance au glucose et exposées à un risque accru de développer un diabète franc [1]. Cette maladie exerce une pression considérable sur les individus et la société, car les complications à long terme associées au DT2 entraînent des défis majeurs en termes de bien-être général et de dépenses de santé [2].

# Classification du diabète

Le diabète couvre un spectre de maladies parmi lesquelles le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2 (DT2) sont les deux formes les plus fréquemment observées en clinique. Le DT1 est une maladie auto-immune caractérisée par une destruction sélective des cellules bêta des îlots de Langerhans, responsables de la sécrétion d’insuline, tandis que les autres cellules endocrines du pancréas restent préservées. En revanche, le DT2 est une maladie métabolique résultant d’une réponse insulinique inadaptée (dysfonction de la cellule bêta) aux besoins accrus en insuline secondaires à une insulinorésistance périphérique. L’incidence spectaculaire du DT2, qui représente au moins 85 % de toutes les formes de diabète, est en forte augmentation à l’échelle mondiale, en corrélation avec la prévalence croissante de l’obésité, ce qui lui confère le statut d’« épidémie mondiale ». Le DT1, quant à lui, concerne environ 10 % des patients diabétiques et la moitié des DT1 sont découverts à un âge pédiatrique. L’augmentation annuelle moyenne de l’incidence du diabète de type 1 au fil du temps était relativement faible, variant entre 2 % et 5 % sur une période de cinq ans, et a été observée à travers le monde dans différentes populations.

Au-delà de ces deux entités cliniques, il existe d’autres formes de diabète [3] :
                        
                           •
                           les formes monogéniques du diabète, impliquant des mutations de gènes majeurs contrôlant la fonction des cellules β, telles que les formes de diabète de la maturité chez les jeunes (MODY) ou certaines maladies génétiques complexes. Dans certains cas, le diabète est intégré à un syndrome multi-organes, tandis que dans d’autres, il constitue la seule manifestation d’une mutation génétique (GCK, HNF1, HNF4). De plus, une même mutation peut induire des phénotypes variés au sein d’une même famille, allant du diabète néonatal au DT2 tardif ;
                        
                        
                           •
                           des maladies endocriniennes affectant les hormones clés impliquées dans le contrôle de la glycémie, telles que le syndrome de Cushing et l’acromégalie ;
                        
                        
                           •
                           des maladies du pancréas exocrine conduisant finalement à la perte fonctionnelle ou anatomique du pancréas endocrine ;
                        
                        
                           •
                           l’induction médicamenteuse du diabète, notamment par l’usage de corticoïdes ou plus récemment par l’immunothérapie ciblant les points de contrôle immunitaire [4] ;
                        
                        
                           •
                           les formes spécifiques de diabète observées dans certaines populations telles que le diabète de type 2 à tendance cétosique chez les Afro-Américains et les Hispaniques ou d’autres groupes ethniques minoritaires [5] et le diabète fulminant principalement dans les populations asiatiques [6].

Des marqueurs biologiques sont utilisés pour le diagnostic du DT1 ; il s’agit principalement de la détection d’auto-anticorps spécifiques, témoignant d’un processus auto-immun détruisant les cellules bêta-pancréatiques. En parallèle, certaines formes monogéniques de diabète peuvent être bien identifiées par recherche et identification de mutations de gènes connus, permettant une prise en charge spécifique. D’autres formes étiologiques bien définies incluent le diabète pancréatique, diagnostiqué par imagerie pancréatique, ainsi que le diabète secondaire à une endocrinopathie, dont l’évaluation repose sur des dosages hormonaux. Toutefois, plusieurs formes de diabète restent mal caractérisées en raison de l’absence de marqueurs diagnostiques spécifiques. Parmi celles-ci figurent le DT1B et le DT2 cétonurique, les diabètes monogéniques non identifiés et regroupés sous l’appellation MODYx, représentant une proportion significative des diabètes monogéniques (50 à 80 %), certains diabètes induits ou révélés par l’usage de médicaments, et le DT2 qui constitue pourtant la majorité des diabètes, sans marqueur biologique étiologique et qui ne repose donc que sur l’exclusion des autres formes de diabète.

Ce diagnostic par défaut conduit, dans les faits, à une maladie hétérogène de par sa grande diversité clinique : âge au diagnostic, poids, origine ethnique, apparition aiguë sans facteur déclenchant, capacité résiduelle de sécrétion de l’insuline, sensibilité à l’insuline, nécessité d’utiliser de l’insuline rapidement après le diagnostic et délai d’apparition des complications. Face à cette hétérogénéité étiologique, une stratification plus précise permettrait d’assurer une prise en charge adaptée, sur les plans de la thérapeutique, de la surveillance et de la prévention.

# Stratégies de stratification du diabète de type 2

Caractériser des sous-groupes homogènes de patients constitue un objectif central de la médecine de précision appliquée au diabète. C’est dans cette perspective qu’une prise de position intitulée « Initiative pour la Médecine de Précision dans le Diabète » (PMDI – precision medicine in diabetes initiative) a été publiée en 2018 par l’Association américaine du diabète (ADA), en collaboration avec l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD) [7]. Elle souligne la nécessité d’une approche de médecine de précision, reposant sur des diagnostics et des traitements adaptés (qu’ils soient préventifs ou curatifs) à des sous-groupes de populations présentant des caractéristiques similaires. Une telle approche vise à minimiser les erreurs et les risques tout en maximisant l’efficacité thérapeutique. Il a été suggéré d’appliquer la médecine de précision aux quatre piliers fondamentaux : la prévention, le diagnostic, le traitement et le pronostic, tout au long du parcours de vie du patient. Cette approche permet une prise en charge plus ciblée et efficace, en tenant compte des particularités individuelles et des facteurs spécifiques influençant l’évolution du diabète.

Des études récentes ont proposé de stratifier des sous-groupes distincts en termes d’anomalies métaboliques sous-jacentes (déficit de l’insulinosécrétion vs insulinorésistance) et dans les trajectoires vers les complications. Ces études ont adopté deux types d’approches : (1) des approches « simples » reposant sur la catégorisation de simples mesures cliniques de routine avec des seuils prédéfinis stricts ; (2) des approches « complexes » intégrant l’apprentissage automatisé appliqué aux paramètres cliniques, omiques et génomiques.

Les approches « simples » reposent sur l’utilisation de mesures cliniques telles que l’indice de masse corporelle (IMC), l’âge lors du diagnostic, le bilan lipidique, les mesures de la glycémie et de la fonction des cellules bêta, afin d’identifier des sous-groupes homogènes de patients atteints de diabète de type 2, et étudient leur association avec la survenue de complications [8–10]. En revanche, la qualité des preuves de ces méthodes est très faible à modérée car les conceptions des études, les seuils spécifiques et les résultats étaient hétérogènes, et peu de méthodes ont été reproduites de manière adéquate. Ces approches ne prennent en compte qu’un à trois paramètres à la fois, qui ne reflètent pas l’ensemble de la physiopathologie de la maladie et peuvent être influencés par d’autres facteurs.

Les approches « complexes » intègrent l’apprentissage automatisé appliqué aux paramètres cliniques, omiques et génomiques (figure 1
                     ). Les sous-types les plus fréquemment répliqués correspondent aux clusters initialement décrits par Ahlqvist et al. [11], reproduits dans 22 études incluant des individus d’origine géographique diverses [12]. Ce clustering a appliqué l’algorithme de classification k-means à partir de paramètres recueillis lors du diagnostic du diabète, tels que la présence d’auto-anticorps anti-GAD-65, l’âge, l’HbA1c, l’IMC, l’indice HOMA2-B – la capacité de sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas – et l’indice HOMA2-IR – la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques. La classification k-means est une méthode d’apprentissage non supervisée permettant de partitionner un ensemble de données en un nombre prédéfini de sous-groupes, appelés clusters. Chaque cluster regroupe des individus partageant des caractéristiques similaires. L’équipe d’Ahlqvist a décrit quatre sous-types de diabète non auto-immun : le diabète avec un déficit insulino-sécrétoire sévère, le diabète avec une insulinorésistance périphérique sévère, le diabète modéré (insulinorésistance et défaut d’insulinosécrétion) associé à l’obésité et le diabète modéré (insulinorésistance et défaut d’insulinosécrétion) lié à l’âge. Les associations entre ces sous-types et la survenue des complications microvasculaires, des complications macrovasculaires et de la mortalité ont été confirmées dans certaines études [11,13,14]. En revanche, ce modèle n’est pas stable au cours de la progression du diabète, un quart des patients nouvellement diagnostiqués avec un diabète de type 2 ayant changé de groupe d’origine après un suivi de cinq ans [14]. En outre, un essai clinique a montré que les clusters d’Ahlqvist ne permettent pas d’informer sur la réponse distincte aux traitements antidiabétiques actuels [15].

La classification k-means utilisée par l’équipe d’Ahqvist n’est pas une méthode de « classification stricte », où un individu est définitivement assigné à un sous-groupe. D’autre part, plusieurs études récentes ont adopté des approches d’apprentissage automatisé privilégiant la « classification permissive », permettant ainsi à un individu d’appartenir à plusieurs sous-groupes en fonction des caractéristiques. La classification génétique du diabète de type 2 proposée par Udler et al. a été reproduite, avec des associations entre certains sous-types génétiques et des caractéristiques cliniques observées dans plusieurs cohortes d’ascendance européenne [16,17]. Cependant, ces associations présentaient des effets faibles, dont l’utilité clinique pour la prise en charge individuelle des patients reste incertaine. Il est intéressant de noter qu’un des clusters identifiés, caractérisé par des loci associés à la stéatose hépatique non alcoolique, comprend des loci situés dans la région de l’antigène leucocytaire humain (HLA) qui présentaient la force la plus élevée. Ces loci sont connus pour leur rôle dans la réponse immunitaire et l’inflammation, ce qui suggère qu’un sous-groupe de diabète de type 2 pourrait être en relation avec les processus inflammatoires décrits dans le diabète de type 2. Nair et al. ont utilisé la « classification permissive » incluant neuf variables sous forme de structure d’arbre (DDRTree – data dimensionality reduction tree), avec une réplication dans deux grandes bases de données [18]. Cette approche a permis d’associer l’hétérogénéité sous-jacente du diabète au risque de complications : les patients à risque de maladies cardiovasculaires présentaient un phénotype distinct de ceux présentant des complications microvasculaires, ainsi qu’une réponse différente aux traitements [18,19]. Wesolowska-Andersen et al. ont ainsi appliqué une approche de la « classification permissive » à partir de 32 variables cliniques, identifiant quatre archétypes du diabète couvrant environ un tiers de la population étudiée. Le reste de la population était classé comme présentant un phénotype mixte [20].

En résumé, il existe actuellement de nombreuses propositions de classifications du diabète de type 2, variant tant par la méthode de regroupement et par les paramètres pris en compte. Toutefois, les preuves soutenant leur application clinique restent d’une qualité modérée [21].

# Perspectives de la stratification du diabète de type 2

L’hétérogénéité du diabète de type 2 requiert une optimisation des stratégies de sous-classification, en tenant compte des éléments suivants :
                        
                           •
                           la stratification devrait inclure des paramètres stables au cours de la progression du diabète, garantissant ainsi la robustesse du modèle utilisé et permettant son application aux individus indépendamment de la durée d’évolution de la maladie ;
                        
                        
                           •
                           l’intégration de paramètres facilement accessibles en pratique clinique quotidienne, tout en garantissant une forte capacité prédictive des complications, est essentielle pour optimiser la stratification du diabète de type 2 ;
                        
                        
                           •
                           les sous-groupes identifiés devraient refléter des trajectoires distinctes sur le plan de la physiopathologie sous-jacente, en intégrant une caractérisation approfondie aux niveaux organique, cellulaire et moléculaire. Une telle approche permettrait d’établir les bases nécessaires au développement de traitements ciblés, adaptés aux spécificités de chaque sous-type de diabète.

Par ailleurs, la majorité des études existantes se sont concentrées sur des populations d’origine européenne, ce qui soulève la question de la généralisation des approches actuelles à d’autres groupes ethniques. Bien que certaines études aient intégré des populations originaires de l’est de l’Asie, les recherches demeurent limitées chez les populations d’origine africaine, sud-asiatique et hispanique. Il est donc essentiel de mener des études incluant une diversité ancestrale et reposant sur des données de haute qualité afin de valider ces approches.

Dans la physiopathologie du DT2, l’inflammation métabolique joue un rôle clé dans le développement du diabète de type 2 [22,23]. Une étude a notamment démontré que le taux de monocytes circulants chez les patients atteints de diabète de type 2 constitue un facteur prédictif des maladies cardiovasculaires [24]. Ainsi, l’intégration de paramètres immunitaires dans les modèles de stratification du diabète apparaît comme une piste prometteuse à explorer.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          Le diabète de type 2 touche plus de 537 millions de personnes dans le monde, et sa prévalence continue de croître rapidement.
                                       
                                       
                                          •
                                          Il n’existe pas de marqueur biologique étiologique du DT2.
                                       
                                       
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                                          La prise en charge du DT2 nécessite des stratégies de sous-classification adaptées, tenant compte de sa grande hétérogénéité clinique.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les recherches récentes ont appliqué des approches simples et complexes pour identifier des sous-types de DT2 reproductibles, principalement dans des populations d’origine européenne.
                                       
                                       
                                          •
                                          Des approches complexes utilisant l’apprentissage automatique ont permis de mieux comprendre les trajectoires de survenue, de réponses aux traitements et de complications du DT2.
                                       
                                       
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                                          La sous-classification du DT2 devrait intégrer des paramètres stables au cours de la progression de la maladie, ainsi que des paramètres accessibles en pratique clinique quotidienne, tout en garantissant une forte capacité prédictive des complications.
                                       
                                       
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                                          Les sous-groupes identifiés devraient refléter des trajectoires physiopathologiques distinctes, constituant ainsi une base pour le développement de traitements ciblés.
                                       
                                       
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                                          Des études incluant des populations d’origines géographiques différentes et des données de haute qualité sont nécessaires pour valider ces approches et étendre leur applicabilité.